TW200936184A

TW200936184A - An orally disintegrating tablet

Info

Publication number: TW200936184A
Application number: TW098106341A
Authority: TW
Inventors: Hidekazu Okazaki; Naoki Kamada; Masafumi Toda; Tadashi Fukami; Haruka Koizumi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-02-29
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2009-09-01
Also published as: JP2011513194A; WO2009107864A2; AR070530A1; CL2009000452A1; EP2262487A2; PE20091560A1; WO2009107864A3

Description

200936184 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關包含西洛他吃之口服錠劑，該錠劑可在口腔中分解。【先前技術】西洛他唑為下式（1)所示之6-[4-(1-環己基-in—四唑 5基）丁氧基]~3, 4-二氫-2-羥基喹啉，其不僅展現高度之血小板凝集抑制作用，亦展現磷酸二酯酶抑制作用、抗潰 ❹瘍活性、降血壓作用、消炎作用等，因而其於臨床上廣泛地使用作為因慢性動脈阻塞所引起之各種缺血性症狀的治療藥物。再者，亦已額外地核准西洛他唑作為預防腦梗塞 (心因性腦梗塞除外）治療後復發的適效藥劑（參見 JP~~A-56(1981)-49378)。稱為 Pletaal 錠劑 50®、Pletaal 旋劑 100®、Pletaal 粉末 20% (OTSUKA PHARMACEUTICAL 有限公司）的西洛他哇旋劑業已上市。

於使用西洛他唑之患者中，以高齡者估絕大部分，這是因為西洛他峻所適用的疾病特性之故。一般而言，可預想到隨著年齡增加時’進食/吞鳴功能將會降低。此外，已知某些腦梗塞（自2003年起已核准作為西洛他唑的新適用疾病)患者在腦梗塞後會有輕微至中等程度的吞嚥困難。對 3 321051 200936184 此等患者投予藥物時，在輕微至中等程度失調（吸入水、間歇性吸入）的情況下，該藥物實際上是配合某些構想而經口提供，舉例而言，與果凍、布丁或稀飯等一起提供，或使用濃稠液體代替水而投予。已知患有吸入水或間歇性吸入症狀的患者可吞嚥唾液，但該等患者卻難以飲水。本發明人廣泛研究各種不需事先飲水即可服用之西洛他嗤製劑調配物，並且發現調配有甘露糖醇之西洛他唑粉末調配物可為D中可分解調配物。（W0 2007/001086)。然而’粉末調配物或顆粒調配物仍存在某些問題，例 © 如，投藥時難以操控以及會黏附於口腔，因而此等調配物無法永遠滿足高齡患者或患有吞嚥失調的患者。為了解決 - 此等問題期望能開發出不需要水而可於任何時間輕易服用之西洛Μ之口巾可分解錠劑。雨 JP Β 3841804、WO 2005/037254、以及 WO 2005/037319 〇

揭路=了 f括特定tb例之賴、崩解劑與無機賦形劑的組成物’<等、、且成物係適用於製造口中可分解錠劑。此外’ WO 2007/029376 楹 @ 7 π ..山姑☆ 露了此專組成物可進一步藉由添加潤滑劑、崩解劑、斑黏έ士撕^ 〇黏、而加以改良，以製備更有利之口中可分解錠劑。鈇而 _ 其僅可使用有=，5、估此等經揭示之口中可分解錠劑， ^之化合物作為活性成分。再者，包含於此等口中可分解錠劑之媒·u Μ刀料包含於此廣泛的選擇且其、d、、·且成物中的各種賦形劑具有相當否可使用料經揭於較顚。因此仍不清楚是中可分解錠劑，或、、成物來製備有用的西洛他唑之口 "疋否可從廣大範圍之賦形劑中選擇出 321051 4 200936184 用；西洛他唉之口中可分解鍵劑的賦形劑。因此，熟習此項技藝之人士需要進行相當大量的試驗才能得到有用的西洛他坐之口中可分解錠劑，故而無法預期可輕易地自廣大範圍中尋得適用於此種錠劑的組成物。尤其，相較於此等參考文獻中所揭示之實際例子，可理解欲製備西洛他唑之此種錠劑將更力口困難因為：(a)西洛他唾不溶於水；⑹ 由於西洛他坐的單一劑量單位高，因此需要製造具有高劑量之錠劑或是大的錠劑；以及（c)由於西洛他唑之難分解性，因此於投藥時在口腔中會有沙粒感或不適感。【發明内容】如上所述’期望可開發出不需要水即可輕易處理服用且於口腔中可快速分解之西洛他唑之口中可分解錠劑；尤其是對於許多施用西洛他唾之患者（特別是高齡患者與患有吞嚥困難之患者）而言易於處理之西洛他唑口中可分解錠劑。 q 為解決上述問題，本發明人經廣泛研究，發現可使用 W0 2007/029376中所述之組成物來製備有用的西洛他唑之口中可分解錠劑；且可自恥2007/029376中所述之賦形劑及其含量比例的範圍中選擇出一具體限定範圍而製備出具有更有利之口中分解性、調配性質以及製程步驟的西洛他。坐之口中可分解疑劑。基於此新發現，因而完成了本發明。本發明係有關下列發明。本發明提供包括西洛他唑與粒化顆粒（Sranulated particles)之口中可分解錠劑’該粒化顆粒係藉由將無機 ( · 5 -321051 200936184 物質與崩解劑均勾分散至包含兩種或更多難類之複粒（complex particles)中而製備，該口中可分解錠劑;

口腔_展現！好分散性並在投料於口巾呈料適且介具有充分之硬度。 W 再者，本發明提供包括西洛他唾、粒化顆粒與滑 (glniant)之口中可分解錠劑’該粒化顆粒係藉由將並機物質與崩_均勻分散至包含兩種或更多種義之複合〇中而製備。同時，本發明提供之口中可分較劑復機赋形劑。 $ .此外’本發明提供包括西洛他唾、粒化顆粒、滑動 (glidant)與有機賦形劑之口中可分解鍵劑，該粒化顆粒係藉由將錢物f與崩解_勻分散至包含兩種或更多種糖類之複合難中而製備，以及該口中可分解_可視需要進一步包括選自潤滑劑、甜味劑、調味料、香料、黏結劑以及著色劑所組成群組之—種或多種添加劑。 ❹ 而且’本發明提供藉由下述方式所製備之口中可分解錠劑： ⑴將滑動劑充分混合於西洛他哇中，然後 (2) 於該t物巾添加⑴粒化顆粒，該粒化顆粒係藉由將機物質，、崩解_勻分散至包含兩種或更多種醣類之複口顆粒中而製備；（⑴有機賦形劑；（iii)潤滑劑；以及（iv)甜味劑， (3) 混合所得之混合物，以及 ⑷藉由外部賴壓料（如伽丨 321051 6 200936184 compression)來模製該混合物。口中可分解錠劑之較佳組成物包括： (1) 西洛他唑， (2) 藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至醣類之複合顆粒中所製備之組成物，該醣類之複合顆粒係使用甘露糖醇與木糖醇經喷霧乾燥方法所形成，其中，（a)該醣類包括甘露糖醇與木糖醇之組合，且其含量為40至90重量份，（b)該無機賦形劑之含 ® 量為1至30重量份，（c)該崩解劑之含量為5至 40重量份，惟成分（a)、（b)與（c)之總量為100重量份，且甘露糖醇與木糖醇之重量比為98 : 2至 67 : 33，以及 (3) 選自下列所組成群組之至少一種成分：（i)選自澱粉以及纖維素所組成群組之一種或多種有機賦形劑，以及（ii)選自水合二氧化矽、輕質無水矽酸 @ 以及重質無水矽酸所組成群組之一種或多種滑動劑。更佳地，於上述組成物中，作為有機賦形劑時，該澱粉為選自玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預糊化澱粉以及羥丙基澱粉所組成群組之一糧或多種澱粉；該纖維素為選自結晶纖維素以及羧曱基纖維素所組成群組之一種或多種纖維素。最佳地，該澱粉為玉米澱粉，以及該纖維素為結晶纖維素。此外，更佳之滑動劑為選自下列所組成群組之一者或 7 321051 200936184 夕者.水合二氧化矽、輕質無水矽酸以及重質無水矽酸，且最佳者為水合二氧化矽及/或輕質無水矽酸。本發明提供口中可分解錠劑，其對於許多施用西洛他唑之患者（特別是高齡患者與患有吞嚥困難之患者）而言，可快速地於口腔中分解、在投予時於口中呈現舒適感且亦具有充分之硬度。本發明提供西洛他唑之口中可分解錠劑，其可快速地於口腔中分解並在投予時於口中呈現舒適感且亦展現與市售西洛他唑錠劑相同的溶解性質。

【實施方式】 [實施本發明之最佳模式] 口中可77解錠劑意指藉由將下述顆粒添加至西洛他嗤中而製備之旋劑’該顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勾刀散至包含兩種或更多種軸之複合顆粒中而製備；尤其

Ja藉由將下述物質添加至西洛他嗤中而製備之口中可分解錠J (1)藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至包含兩種或更多種醣類之複合難中所製備之顆粒；⑴）滑動劑；以及（iii)有機賦形劑。舉例而5 ’西洛他唾可藉由JP-A-56(1981)-49378中所述之方法予以製備。所使狀#由將無機物質與崩解劑均勾分包含兩種或更多種醣類之複人 (後文中稱A「㈣麻粒中製備之粒化顆^ 曼文中稱為粒化難」）可藉由將甘露糖醇 ^醇以外之賴、崩_、無機物質分散於水進仃喷霧乾燥而製備。舉例而言，其為口中可分解_ 321051 8 200936184 組成物，可藉由WO 2005/037254或Wo 2005/037319中所述之方法予以製備。包含於粒化顆粒中之「兩種或更多種醣類」為甘露糖醇與非甘露糖醇之醣類的組合。該醣類聋指糖或糖醇。 ~ 除了甘露糖醇以外的醣類包含，舉例而言，選自下組，一者或多者:木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、麥核醇、乳糖、嚴糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、 ❹ 〇 ⑧以及Palatin〇se⑧等。較佳地，該糖類為、= ^醇與木糖醇之組合。甘露糖醇與除了甘露_&^路 Ϊ 露糖醇:除了甘露糖醇以外_類4_2 包含於粒化顆粒中之「無機物質」較佳受之無機酸化合物，該無機酸化合物包_醫藥上可接之任何一者或多者。該無機物質包含選自下以及_中成分，例如：鎂鋁偏矽酸鹽、鎂鋁矽酸睡、“之至少〜種 :磷酸氫㈣水磷酸氫輸、水滑:、石夕::鈣、無、碎酸舞、石夕酸鎮、氧化鎂、氣氣化名、鱗駿 -鎂、乾燥氫氧化鋁凝膠、碳酸鎂、'、氳氣 =自鎂師夕酸鹽、鎮㈣酸叟、、磷酸^物質更隹 2、無水磷酸氫鈣顆粒、水滑石、碳酸鈣無水磷酸氮氧化銘凝膠之至少-者。該無機物質酸鹽、水滑石、無水嶙酸心^ 者。無機物質之平均粒徑為〇1至_微米（^)之至 321〇5! 200936184 佳為1至60#111，更佳為1至40//m。為了獲得所欲之平均粒徑，可使用經習知方法研磨之無機物質。包含於粒化顆粒中之「崩解劑」較佳為選自下列之至少一種成分：交聯聚維酮（crospovidone)、交聯羧曱基纖維素鈉、低取代之羥丙基纖維素、以及結晶纖維素；雖然可單獨使用其等之任一者，但較佳為使用其等之兩者或更多者的混合物。其中，更佳為使用交聯聚維酮與結晶纖維素。當使用交聯聚維酮與結晶纖維素時，交聯聚維酮與結晶纖維素之重量比為5 : 8至15 : 22，較佳為5 : 10至14 : 22，更佳為6 : 12至13 : 21。為了使本發明組成物具有均勻分散性並避免於口腔中產生砂粒感，上述崩解劑之平均粒徑較佳為0. 1至100/zm，更佳為1至60 μ m，尤更佳為 1至40 μιη。所欲之平均粒徑可藉由使用經習知方法微粉化 (micronize)之崩解劑而獲得。關於各成分在粒化顆粒中之含量，對每100重量份（總量）之粒化顆粒而言，醣類之含量為40至90重量份，無機物質之含量為1至30重量份，崩解劑之含量為5至40重量份；且較佳地，醣類之含量為50至80重量份，無機物質之含量為2至15重量份，崩解劑之含量為10至36重量份。更佳地，對每100重量份（總量）之粒化顆粒而言，醣類之含量為62至78重量份，無機物質之含量為3至8重量份，崩解劑之含量為18至34重量份。粒化顆粒可藉由習知方法（諸如，喷霧乾燥方法、流體化床造粒法、攪拌造粒法以及濕式造粒法（例如，濕式擠壓造粒法））製備，亦可 200936184 藉由WO 2007/029376中所述之方法製備。此等粒化顆粒可自市面上購得，例如，市售之F-MELT® (FUJI CHEMICAL • INDUSTRY CO.， LTD.)。對每100%(w/w)之口中可分解鍵劑而言，粒化顆粒之摻混量通常為約1〇至6〇%(w/w)，較佳為約20至40% (w/w) 〇本文所使用之「滑動劑」包含水合二氧化石夕、輕質無 ❹水矽酸、重質無水矽酸等；較佳為輕質無水矽酸、或水合一氣化矽；更佳為輕質無水矽酸。滑動劑可包括上述成分 .=〜者或多者。對每l〇〇%(w/w)之口中可分解錠劑而々， :(動财劑)之摻混量為約0.2至2%(w/w)，較佳為約摻混於本發明之固體調配物中的「有機_劑」包含，，纖維素以及澱粉。該纖維素包含，彳素、鉍田甘i 例如，結晶纖維 ❹ 竣曱基纖維素、乙基纖維素、_基& 土纖雄素鈉、羥乙基纖維素、經乙基其祕一” 基纖維素以及經丙基甲基纖維素等。纖:素、經丙 =晶纖維素或羧曱基纖維素’且更佳為杜::維素為粉包含玉米_、米_、馬料卿;該殿預糊化搬粉以及經丙基澱粉等。較，,；叔、部分以粉：^铃薯澱粉、部分預糊化凝: 者。較佳地，係使贼日日日纖維素與之一者或 %(W/w)之口中可分解錠劑而言，有機賦^ ^。對每100 有機Η形劑之摻混量為約 321051 11 200936184 5 至 60%(W/W)’ 較佳為約 10 至 30%(w/w)d ^發明可包含以慣常❹於製辆劑之添加劑要該等添加劑不會對_之可分散性以及成形 t只響即可。該等添加劑包含，例如，潤滑劑、甜味劑2 料、香料、黏結劑以及著色劑^ 碉味

，閏/月劑包s，例如，硬脂酸、金屬硬脂酸鹽（例如脂酸鎮以及硬脂_)、反丁稀二酸硬脂§旨納（咖咖 fumarate sodium)、滑石、膠質氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、氫化油、以及聚乙二醇。其中，較佳者為硬脂酸及金屬硬脂酸鹽，更佳者為硬脂酸鎂。對每1〇〇%(w/w)之口中可分解錠劑而言，潤滑劑之摻混量通常為約〇. 〇1至1%(w/wf，較佳為 0. 1 至 0. 6%(w/w)。甜味劑包含，例如，醋磺内酯鉀（acesulfame potassium)、阿斯巴甜（aSpartame)、糖精（saccharin)或

其鹽、甘草酸(glycyrrhizinic acid)或其鹽、甜菊（stevia) 或其鹽、蔗糖素（sucralose)、以及索馬甜（thaumatin)。調味料包含，例如，抗壞血酸或其鹽、甘胺酸、氣化鈉、氣化鎂、鹽酸、稀釋之鹽酸、檸檬酸或其鹽、檸檬酸酐、L-麩胺酸或其鹽、琥珀酸或其鹽、乙酸、酒石酸或其鹽、碳酸氫鈉、反丁烯二酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、冰醋酸、肉苦酸二鈉（disodium inosinate)、以及蜂蜜。香料包含調味劑，例如，柳橙香精、橙油、焦糖、樟腦、肉桂油、綠薄荷油、草莓香精、巧克力香精、櫻桃香料、雲杉油、松香油、薄荷油、香草香料、苦味香精、水 12 321051 200936184 果香料、胡椒薄荷㈣、混合香料、薄荷香料、薄荷腦、檸檬粉、檸檬油、以及玫瑰油。黏結劑包含，例如，阿拉鄉、㈣_粉末、明膠、洋菜膠、鞠精、聚三葡萄糖（puuulan>、聚維酮 (povidone)、以及聚乙烯醇。著色劑包含，例如，食用色素（諸如，食用色素紅色3 號、食用色素黃色5號、以及食用色素藍色】號）、黃色氧

匕：、紅色氧化鐵、褐色氧化鐵、黑色氧化鐵、鋼葉綠素、銅葉綠素鈉、核黃素、綠茶粉末。此等添加劑成分之使用量通常可為任何量，且可單獨 ^用或齡❹。本發明口巾可分解㈣之例稀製程包含下述方法’該方法包括：〇)秤取西洛他唑以及調配物之其他材料，（2)於混合器（諸如，V型摻合機）中混合該等成分以製備錠劑之混合粉末，以及（3)直接壓縮該粉末。為了製備錠劑用混合粉末，可使用下述方法：使用攪 ®拌&粒機之強力混合法；或使用碾磨機之現合與礙磨法。此外’亦可使用下述方法：使用乾式造粒機之壓實-造敉法；使用水、丙酮、乙醇、丙醇、或其混合物之濕式造雜法’其中’可視需要分散或溶解黏結劑；或經由將鎵劑博混合粉末分成兩個或更多個群組而製備該錠劑用混舍粉米之方法。於製備錠劑用混合粉末時，可視需要添加潤潸舞I ’ 甜味劑、調味料、香料、黏結劑、著色劑等。較佳地，先充分地混合西洛他唑與滑動劑，然後再添加有機職形劑、粒化顆粒、甜味劑以及潤滑劑，接著再兔 13 32J〇51 200936184 分混合該混合物。所得之錠劑用混合粉末係使用例如單一打錠機或旋式打錠機於200 kg至600 kg/衝頭的壓力進行壓縮。卷田力低於上述範圍時，可能會使錠劑的硬度下降並因而無、、達到可處理之^夠硬度。然而，當壓力高於上= 可能會不利地延遲鍵:劑的崩解。 ' 就壓實-調配而言’可使用習知之打錠方法以及滑壓縮法。外部潤滑壓躲可降低潤滑劑的用量、择= 解速度、以及提高錠劑硬度。關於該口中可分解_之频，其可形成任如，圓形、橢圓形、球形、县攸^1諸 n . +.·, 長條形與圈形）以及層合錠劑 (lamination layer tablet)、钇塗叙劑（dry-c〇ated 等。广該錠劑可使用習知用於調配物領域之會佈方法加以塗佈。再者，二？如，符號或字母）以及分裂線。 d铩記（諸該口中可分解錠劑可於口糾丄可順利地服用藥物。典型地，使=唾^快速分解，因而其硬度為30 N或更高。於口=錠齊硬f驗儀測量時，以内’較佳在60秒以内，更^之分解時間通常在9〇秒又佳在40秒以内。本文所疋義之任何添加劑（—… 式（Pl_l 不為形式或複數形

^ . …、機物質、崩解劑、聽類、、、A 動劑、有機賦形劑、澱粉、纖 _ 、 /月 X 士屬雖素、添加劑、潤滑劑、糾味劑、調味料、香料、黏結劑二甜成分、複數種成分、以及福餐種叹複數種成分之混合物。 200936184 [實施例] 後文中，本發明係藉由所示之實施例與參考例加以說明，但不應理解為本發明受限於該等實施例與參考例。 (實施例1) 於40重量份之西洛他嗤粉末中添加39. 2重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)、20 重量份之羧曱基纖維素（NS-300，GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. )、0.2 重量份之薄荷腦（Takasago 〇

International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.，INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)。混合後，使用旋轉式打錠機（HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS C0. LTD.，9 mmf，平衝頭）壓縮模製該混合物，以提供具有錢劑硬度為50 N之250 mg錠:劑。 (實施例2) ❹ 於40重量份之西洛他嗤粉末中添加39. 2重量份之教化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD)、1() 重量份之結晶纖維素（Ceolus PH-101，Asahi Kasei

Chemi ca 1 s Corporat ion)、10 重量份之玉米澱粉（Ni ssh〇ku corn starch (XXI6)W，Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.)、 0. 2 重量份之薄荷腦（Takasago International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜（AJINOMOTO C〇.， INC.)以及0. 4重量份之硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)。混合後，使用旋轉式打錠機 15 321〇5i 200936184 (HT-AP18SSII type，HATA IRON WORKS CO.，LTD·，9 mmf，平衝頭）壓縮模製該混合物，以提供具有錠劑硬度為50 N 之250 mg鍵劑。 (實施例3) 於40重量份之西洛他唾粉末中添加39. 2重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)、20 重量份之米澱粉（Micropearl，Shimada Chemical Company)、0.2 重量份之薄荷腦（Takasago International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜（AJINOMOTO CO., Ο INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)。混合後，使用旋轉式打錠機 (HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO., LTD., 9 mmf, 平衝頭）壓縮模製該混合物，以提供具有錠劑硬度為50 N 之250 mg鍵劑。 (實施例4) 混合40重量份之西洛他嗤粉末與〇. 5重量份之水合二 a 产 ❹ 氧化石夕（Adsolider-102，Freund Corporation)。然後，添加33.7重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)、15重量份之結晶纖維素（Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量份之玉米澱粉（Nisshoku corn starch (XX16)W，Nihon ShokuhinKakoCo.，Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦（Takasago International Corporation)、0_ 2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.，INC·)以及0.4重量份之硬脂酸鎮 16 321051 200936184 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)，並混合之。使用旋轉式打錠機（HT-AP18SSII type，HATA IRON WORKS CO.，LTD·，9 mmf，平衝頭）壓縮模製所得之混合物，以提供具有旋劑硬度為50 N之250 mg旋劑。 (實施例5) 混合40重量份之西洛他唑粉末與〇. 5重量份之輕質無水矽酸（Adsolider-101，Freund Corporation)。然後，添加33. 7重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL ❹INDUSTRY CO.，LTD)、15重量份之結晶纖維素（Ce〇ius PH-101，Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量份之玉米殿粉（Nisshoku corn starch (XX16)W，Nihon ShokuhinKakoCo.，Ltd.)、0.2 重量份之薄荷腦（Takasago International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.，INC.)以及0.4重量份之硬脂酸錢 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)，並混合之。 ❹使用旋轉式打錠機（HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO.，LTD.，9 mmf，平衝頭）壓縮模製所得之混合物，以提供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (實施例6) 混合40重量份之西洛他峻粉末與〇. 5重量份之輕質無水矽酸（AER0SIL 380, NIPPON AER0SIL C0·，LTD.)。然後，添加33·7重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)、15重量份之結晶.纖維素（Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量 17. 321051 200936184 份之玉米殿粉（Nisshoku corn starch (XX16)W，Nihon Shokuhin Kako Co. , Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦（Takasago International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.，INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)，並混合之。使用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type，HATA IRON WORKS CO., LTD.，9 mmf，平衝頭）壓縮模製所得之混合物，以提供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (實施例7) ❹ 混合40重量份之西洛他唑粉末與〇. 5重量份之水合二氧化石夕（Adsolider-102，Freund Corporation)。然後，添加33.7重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)、10重量份之結晶纖維素（Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation)、15 重量份之玉米澱粉（Nisshoku corn starch (XXI6)W，Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦（Takasago 〇 International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.，INC.)以及0. 4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.)，並混合之。使用旋轉式打錠機（HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO·，LTD.，9 mmf，平衝頭）壓縮模製所得之混合物，以提供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (參考例1) 將 192 g 之赤藻糖醇（Nikken Chemicals Co.，Ltd) 18 321051 200936184 與 100 g 之玉米澱粉（Nisshoku corn Starch UX16)W，

Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd. )、8 g 之經丙基纖維素 (HPC-L，NIPPON SODA CO·, LTD)以及 100 g 之西洛他嗤粉末引入流體化之造粒乾燥機（Multiplex MP-1 model POWREX CORPORATION)中，並喷灑純化水作為黏結液體以進行造粒。將顆粒直接乾燥以提供顆粒A。於每"4〇〇 g之顆粒A中添加40 g之PVP-XL (ISP company)作為崩解劑以及添加2 g之硬脂酸鎮作為潤滑劑。使用連續打錠機 (812HUK，Kikusui Seisakusho Ltd. )壓縮模製該混合物，以提供含有100 mg西洛他峻之錠劑（錢劑之重量為442 mg 且直徑為12 mm) 〇 (參考例2) 將 94 g 之玉米殿粉（Nisshoku corn starch

Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd. )、6 g 之經丙基纖維素 (HPC-L, NIPPON SODA CO.，LTD)以及 100 g 之西洛他嗤粉 ❹末引入流體化之造粒乾燥機（Muitiplex MP-i mc)del POWREX CORPORATION)中，並喷灑純化水作為黏結液體以進行造粒。將顆粒直揍乾燥以提供顆粒B。添加硬脂酸鎂作為潤滑劑’其添加比例為顆粒B之0.5%(w/w)。使用連續打錠機（812HUK，Kikusui Seisakusho Ltd.)壓縮模製該混合物，以提供含有1〇〇 mg西洛他唑之錠劑（錠 201 mg且直徑為g mm) 〇 (試驗1) 將實施例1至7之1 〇〇 mg西洛他β坐錠劑放入口腔中， 321051 19 200936184 並使其於舌上分解。測量各錠劑完全分解路啦 ^ %所需之時間以作為口中分解時間，並相互比較之。亦測量實施例i至7之藥物分解時間（pharmacopoeia disintegration time)以及硬度。根據日本藥典第15版中之分解試驗，使用Monsanto 硬度試驗儀（Kayagaki IrikaKougy0)測量硬度，並且將藥物分解時間測量為各錠社全分解所需之時間（秒）。該分解試驗是在；1有盤子的情況下使用水作為試驗溶液而進行。 ❹

321051 20 200936184 [表l] __________ _______ —ρ中分解時間藥物分解時間 Ο

表1所示，相較於參考例丨及2之彼等旋劑，使用本發明實施例1至7之口中可分解疑劑的口中分解時間係大幅縮短。於實施例1至7之各製程中，特別是實施例4至7之包3 ’月動劑的預打錠組成物（pre-tableted composition) 係具有比實施例1至3之組成物更佳之流動性且可輕易地經壓縮模愈』 . 、表。此外，亦對實施例4至7之錠劑進行投予時截覺試驗。該等錠劑於投予時之口腔感覺均為良好仁實施例7之感覺比實施例4之感覺更佳。 (實施例§ ) 重量份之西洛他唑粉末與丨.2重量份之輕質無水 321051 21 200936184 石夕酸（Adsolider-101，Freund Corporation)於高速直立式造粒機（VG-10，POWREX CORPORATION，主槳：400 rpm，造粒槳：1500 rpm)中混合攪拌15分鐘。於混合粉末中添加 15 重量份之玉米澱:粉（Nisshoku corn starch (XX16)W，

Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.)，並將混合物於相同條件下攪拌15分鐘。於混合粉末中添加35. 12重量份之粒化顆粒（F-MELT，FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)，並將混合物於相同條件下攪拌15分鐘。此外，再添加8重量份之結晶纖維素（Ceolus KG802，Asahi Kasei Chemicals ❹ Corporation)以及0. 2重量份之阿斯巴甜（AJINOMOTO CO.， INC.)，並於相同條件下攪拌15分鐘，以提供錠劑之粉末。接著，使用裝備有外部潤滑裝置（Kikusui Seisakusho Ltd.) 之旋轉式打錠機’在須使1. 2 mg之硬脂酸鎂黏附於錠劑上之條件下，製備出每錠重量為250 mg之錠劑。衝頭形狀為圓形，其直徑為9 mm，且打錠壓力為400至500 kg。 (實施例9)

Q 將40重量份之西洛他唑粉末與1· 2重量份之輕質無水矽酸（Adsolider-101，Freund Corporation)於高速直立式造粒機（FM-VG-120P，POWREX CORPORATION,主槳：240 rpm，造粒槳：1500 rpm)中混合攪拌15分鐘。於混合粉末中添加 15 重量份之玉米殿粉（Nisshoku corn starch (XX16)W，

Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.)以及8重量份之結晶纖維素（Ceolus KG802，Asahi Kasei Chemicals Corporation) 作為有機賦形劑，並添加0.2重臺份之阿斯巴甜 22 321051 200936184 (AJINOMOTO CO.，INC.)作為其他添加劑，將混合物於相同 * 條件下攪拌15分鐘。於混合粉末中添加35. 12重量份之粒 « 化顆粒（F-MELT，FUJr CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD)，並將混合物於滚筒型混合器（Ishitobi Manufacture，12rpn〇中混合10分鐘。於混合粉末中添加〇. 16重量份之硬脂酸鱗（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL C0·，LTD.)，並於相同條件下授拌15分鐘’以提供錠劑之粉末。接著，使用裝備 ❽有外部潤滑裝置（Kikusui Seisakusho Ltd.)之旋轉式打錠機’在須使〇· 8 mg之硬脂酸鎮黏附於錠劑之條件下，製備出每錠重量為250 mg之錄:劑。衝頭形狀為圓形，其直徑為 9咖，且打錠壓力為400至500 kg。 (試驗2) 測試實施例8與9所製備之錢劑的某些調配物性質， I將結果顯示於表2中。根據日本藥典第15版中之分解試驗，使用錢劑硬度試驗儀（Schleuniger)測量硬度，並且將 ©藥物分解時間測量為各錠劑完全分解所需之時間（秒）。該分解試驗是在沒有盤子的情況下使用水作為試驗溶液而進行。以6片錠劑進行試驗’報告中係顯示其平均值。此外，將錠劑經口投予至6位健康男性成人，並測量各錠劑於α腔中僅使用唾液完全分解所需之時間。結果以其平均值顯示於下文中。 321051 23 200936184 [表2] 實施例8 實施例9 硬度（N) 53 53 藥物分解時間（秒） 22 22 口中分解時間（秒） 29 24 (試驗3) 使用實施例7與9之錠劑以及市售含有100 mg西洛他唑之錠劑進行溶解試驗，並將其結果顯示於表3中。溶解試驗係根據日本藥典第15版中之溶解試驗進行，其中該試驗溶液為900 ml之十二烷基硫酸鈉水溶液（3 g於1000 ml中），該方法為槳法，且旋轉速率為50 rpm。各樣品之含量係藉由紫外光-可見光光譜儀（257 nm)分析。該試驗係使用3錠實施例7之錠劑、6錠實施例9之錠劑、以及6錠市售含有100 mg西洛他唑之錠劑進行。結果係以其平均值顯示於下文中。 200936184 [表3] 溶解試驗釋放之西洛他唑（％) 時間（分鐘）實施例7 實施例9 10 0 mg西洛他唾鍵:劑 0 0 0 0 10 39 43 44 20 54 61 62 30 62 70 70 45 70 78 78 60 75 82 82 根據實施例9所示之組成物與製程所製備之口中可分解錠劑與市售含有1〇〇 mg西洛他唑之錠劑具有相同之溶解特性。【圖式簡單說明】益〇 ”、、【主要元件符號說明】無0 25 321051

Claims

200936184 七、申請專利範圍： 1. 一種口中可分解疑劑，包括西洛他唑（cilostazol)以及粒化顆粒，該粒化顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至包含兩種或更多種醣類之複合顆粒中而製備。 2. 如申請專利範圍第1項之口中可分解錠劑，其復包括滑動劑。 3. 如申請專利範圍第2項之口中可分解錠劑，其中，該滑動劑之含量為〇. 2至2%(w/w)。 4. 如申請專利範圍第3項之口中可分解錠劑，其中，該滑 ❹ 動劑為選自水合二氧化矽、輕質無水矽酸以及重質無水矽酸所組成群組之一種或多種滑動劑。 5·如申請專利範圍第4項之口中可分解錠劑，其中，該滑動劑為水合二氧化矽及/或輕質無水矽酸。如申请專利範圍第1至5項中任一項之口中可分解旋 7劑，其復包括有機賦形劑。如申明專利範圍第6項之口中可分解錠劑，其中，該有機賦形劑為選自殿粉以及纖維素所組成群組之一種或〇多種賦形劑。 ^申5月專利範圍第7項之口中可分解錠劑’其中，該澱矣$選自玉米幾粉、米殿粉、馬鈐薯澱粉、部分預糊化 g如卷以及羥丙基殿粉所組成群組之一種或多種殿粉。申明專利範圍第8項之口中可分解錠劑，其中，該澱私為玉米澱粉。申明專利範圍第7項之口中可分解錠劑，其中，該纖 321051 26 200936184 維素為選自結晶纖維素以及羧甲基纖維素所組成群組之一種或兩種纖維素。 11. 如申請專利範圍第10項之口中可分解錠劑，其中，該纖維素為結晶纖維素。 12. 如申請專利II圍第7項之口中可分解錠劑，其中，該有機賦形劑為結晶纖維素與玉米澱粉。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之口中可分解錠劑，其可視需要進一步包括選自潤滑劑、甜味劑、調味料、香料、黏結劑以及著色劑所組成群組之一種或多種添加劑。 14. 如申請專利範圍第13項之口中可分解錠劑，其中，該甜味劑為阿斯巴甜。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之口中可分解錠劑，其係藉由外部潤滑壓縮而調配。 16. —種製備口中可分解錠劑之方法，包括： (a) 混合西洛他唾與滑動劑， (b) 於步驟（a)所製備之混合粉末中混合有機賦形劑、粒化顆粒與其他添加劑，以及 (c) 壓縮模製步驟（b)所製備之混合物。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中，於步驟（c)之該壓縮模製方法為外部潤滑壓縮。 18. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之口中可分解錠劑，其中，該粒化顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至包含兩種或更多種醣類之複合顆粒中而製備，且 27 321051 200936184 該複合顆粒中之該醣類為甘露糖醇與選自下列所組成群組之一種或多種醣類的組合：木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、Palatinit®以及 Palatinose®。 19. 如申請專利範圍第18項之口中可分解錠劑，其中， (a)該醣類之含量為40至90重量份，（b)該無機物質之含量為1至30重量份，（c)該崩解劑之含量為5 至40重量份，且成分（a)、（b)與（c)之總量為100重量份，以及 ◎ 該醣類（a)包含甘露糖醇以及除了甘露糖醇以外的醣（類），且該甘露糖醇與該除了甘露糖醇以外的醣（類）之重量比為98 : 2至67 : 33。 20. 如申請專利範圍第19項之口中可分解錠劑，其中，該醣類為甘露糖醇與木糖醇。

28 321051 200936184 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：本案無化學式。 ❹ 2 321051