WO2007029376A1

WO2007029376A1 - 口腔内速崩壊性錠剤

Info

Publication number: WO2007029376A1
Application number: PCT/JP2006/309706
Authority: WO
Inventors: Tadashi Fukami; Yoshiro Nagai; Kanemasa Takado; Hitoshi Machimura
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-05-16
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2008-03-02
Also published as: JP5074190B2; JPWO2007029376A1

Abstract

【課題】　高い活性成分の含有率でありながら、製造や輸送に欠けや粉化といった問題が生じない程度の充分な硬度と高い成形性を有し、良好な口腔内での崩壊性を有する口腔内速崩壊錠、ならびに通常の製剤設備を用いて圧縮成型することによって得られる口腔内速崩壊錠の製法を提供する。【解決手段】　（ａ）（イ）２種以上の糖類の複合粒子中に、（ロ）無機物及び（ハ）崩壊剤が均質に分散してなるか、又はこれらに活性成分を含有する造粒粒子、（ｂ）滑沢剤、（ｃ）崩壊助剤、賦形剤及び／又は結合剤から選ばれる少なくとも１種以上、（ｄ）活性成分を混合したのち、通常の製剤設備を用いて圧縮成型することによって、また、滑沢剤を予め杵表面・臼表面に塗布する方法（外部滑沢法）を用いることによって、高い活性成分含有においても、優れた成形性、良好な崩壊性及び充分な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤を提供することができる。

Description

明細書

口腔内速崩壊性錠剤

技術分野

[0001] 本発明は，口腔内において速や力な崩壊性及び適度な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤および生産性の高いその製造方法に関する。本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、医薬の分野において用いることができる。

背景技術

[0002] 口腔内速崩壊錠は、口腔内で約 60秒以内の崩壊時間を有しつつ、錠剤製造時や輸送中に錠剤の欠けや粉化がな、程度の硬度を有する必要がある。硬度と崩壊時間は反する要素であり、崩壊時間を速くした場合は硬度が低くなり、硬度を高くした場合は崩壊時間が遅くなる。崩壊時間と硬度の問題を解決するため、口腔内速崩壊性錠剤の製法としてはいくつかの方法が知られており、湿式打錠法、打錠加温法、直接打錠法などがある。湿式打錠法、打錠加温法では、通常の圧縮成型による製剤設備を用いることができず、加温装置や加湿装置、乾燥装置が必要であり、特別な設備を必要とする。また、工程も通常の圧縮成型以外に、加湿、加温、乾燥などのェ程を行うため、生産性にも問題があり、水溶性の活性成分には不向きである。

[0003] 一方、直接打錠法による口腔内速崩壊性錠剤の製法は、通常の製剤設備を用いることができる。しかし、直接打錠法では、活性成分の含量を多くしながら、成形性、適度な硬度ならびに崩壊性を併せて持たせるのは困難であり、これらを改善した製法が知られている。例えば、活性成分と噴霧乾燥マンニトールとクロスポビドンおよび医薬品に使用可能な賦形剤を乾式で混合した後、圧縮成型し、口腔内速崩壊性錠剤を製する方法がある (特許文献 1参照)。

直打用に適した噴霧乾燥マン-トールとスーパー崩壊剤であるクロスポビドンを用いることによって製した錠剤は、適度な成形性と崩壊性を有するが、口腔内速崩壊性錠剤としての利用を考えた場合、得られる錠剤の口腔内崩壊時間と硬度とのノランスが必ずしも充分なものではなヽと、う問題があった。

[0004] 薬効成分、平均粒子径が 5 μ m〜90 μ m未満のマン-トール、平均粒子径が 90 μ πι〜500 /ζ mのマン-トール、崩壊剤および結晶セルロースを流動層造粒した後

、圧縮成型してなる口腔内速崩壊性錠剤を製する方法がある (特許文献 2参照)。この方法は、粒径の異なる 2種類の粒子を流動層造粒し、混合後圧縮成型するという、複雑な工程を必要とした。また、これらの流動層造粒による粒子は原料由来の粒子力 Sバインダーによって結合した非球形の顆粒状であり、粒子の各成分は粒子内に均質に分散されていないため、口腔内速崩壊性錠剤に適した成形性'崩壊性を、必ずしも充分に満足させるものではな力つた。

[0005] また、本発明者らは以前、糖類の複合粒子に、崩壊剤、無機物を水に均質に分散させたことを特徴とする口腔内速崩壊性錠用組成物を発明した (特許文献 3、 4参照）。これらは、噴霧乾燥した造粒粒子を用いているため、圧縮成型機への計量性ゃ充填性もよぐまた崩壊剤、無機物を均質に分散させた粒子であるため、良好な崩壊性を示した。しかし、特許文献 3、 4の実施例にある活性成分と噴霧乾燥造粒物とを混合圧縮した錠剤は、所望の崩壊性は得られるが硬度が充分ではなく（30— 40N)、錠剤製造時や輸送中に錠剤の欠けや粉化と、つた問題が生じる場合があった。また、活性成分の含有率が高い場合、杵への貼り付きなどの打錠障害を起こす場合があつた o

特許文献 1：国際公開 00Z57857号パンフレット

特許文献 2：特開 2001— 58944号公報

特許文献 3：国際公開 2005Z037319号パンフレット

特許文献 4 :国際公開 2005Z037254号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明は、前述の従来技術における口腔内速崩壊性錠剤と比べて、活性成分の含有率が高い場合に生じる問題がなぐ製造や輸送中に問題を生じない充分な硬度と口腔内での良好な崩壊性を有する口腔内速崩壊性錠剤、及び生産性の高い口腔内速崩壊性錠剤の製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、（a) 2種以上の糖類、無機物、崩壊剤を特定の割合で噴霧乾燥するか、又はさらに活性成分を加えて噴霧乾燥することによって製した造粒粒子、（b)滑沢剤、（C)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分を含有する錠剤が、意外にも活性成分の含有率が高い場合に生じる問題がなぐまた、製造や輸送中に問題を生じない充分な硬度と、良好な口腔内での崩壊性有すること、更には生産性の高、製造方法であることを発見するに至った。

[0008] 本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で迅速に、例えば 40秒以内で、より好ましくは 30秒以内で、さらに好ましくは 20秒以内で崩壊し得る錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後述の口腔内速崩壊錠の条件や実施例の方法で得られる時間である。口腔内での崩壊時間は、錠剤の大きさや、錠剤形状によって異なるが、これも本願発明に含まれる。

発明の効果

[0009] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤用の組成物を用いて得られる錠剤は、従来の速崩壊性錠剤に比べて、活性成分の含有が高ぐ製造や輸送中に問題を生じない充分な硬度を有するにもかかわらず、良好な口腔内崩壊時間を有しているという特長を持つ。したがって、該組成物に薬効成分を配合して得られる本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で速や力な崩壊性が要求される医薬品に適している。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、 (a) 2種以上の糖類の複合粒子中に、無機物及び崩壊剤が均質に分散してなるか、及びさらに活性成分を含有する造粒粒子、 (b) 滑沢剤、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤カゝら選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分からなる口腔内速崩壊性錠剤である。

[0011] 以下、本発明に用いる造粒粒子について説明する。本発明に用いる造粒粒子は、マン-トールとその他の糖類力もなる複合粒子中に、無機物、崩壊剤が均質に分散してなるか、又はさらに活性成分を含有する造粒粒子である。この造粒粒子は、（ィ）糖類、（口)崩壊剤、（ハ)無機物を水に分散させたあと噴霧乾燥するか、又は更に活性成分を分散し噴霧乾燥することによって得られる。具体的には、国際公開 2005Z 037319号パンフレットまたは国際公開 2005Z037254号パンフレットに記載方法よって製造される口腔内速崩壊性錠剤用の組成物である。これらの組成物は F— M ELT〔商標〕として富士化学工業 (株）によって、数種のタイプが製造販売されており、いずれのタイプも用いることができる。

[0012] 本発明にお、て、糖類とは糖および糖アルコールを、う。本発明に用いる造粒粒子に含まれる糖類は、マン-トールとマン-トール以外の糖類の組み合わせとなる。マン-トール以外の糖類とは、例えば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニットおよびパラチノースなど力も選ばれる少なくとも 1種以上である。マン-トールとマン-トール以外の糖類との重量比は、マン-トール：マン-トール以外の糖類 = 98〜67： 2〜3 3、好ましくはマン-トール：マン-トール以外の糖類 = 97〜87： 3〜13、更に好ましくはマン-トール：マン-トール以外の糖類 = 96〜89： 4〜 11である。これらの糖類のうち水に易溶性のものは平均粒子径がいずれのものを用いることができる。

[0013] 本発明の造粒粒子に含まれる無機物としては、アルミニウム、マグネシウムおよび力ルシゥムのいずれかを 1種以上含有する医薬上許容される無機酸ィ匕物が好ましぐ例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイド口タルサイト、ケィ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシゥム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウムなど力選ばれる少なくとも 1種以上である。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイド口タルサイト、炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウムおよび乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル力選ばれる少なくとも 1種以上であり、さらに好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイド口タルサイト、無水リン酸水素カルシウムおよび炭酸カルシウム力も選ばれる少なくとも 1種以上である。これらの無機物の平均粒子径としては 0. 1〜100 /ζ πιであり、好ましくは 1〜60 /ζ πιであり、更に好ましくは 1〜40 mである。所望の平均粒径を得るために、常法によって粉砕処理したものを用!/、ることができる。 [0014] 本発明の造粒粒子に含まれる崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロース力選ばれる少なくとも 1種以上が好ましぐこれらのいずれかを単独で用いてもよいが、複数の混合物として用いることがより好ましい。中でもクロスポビドンと結晶セルロースを用いることがさらに好ましい。クロスポビドンと結晶セルロースを用いる場合、クロスポビドンと結晶セルロースの重量比は、 5〜15 : 8〜22、好ましくは5〜14 : 10〜22、更に好ましくは6〜13 : 12〜21でぁる。上記の崩壊剤は、本発明の組成物内での均質分散性や口腔内でのざらつきを防ぐため、平均粒径が 0. 1〜： LOO /z mであるのが好ましく、より好ましくは 1〜60 μ m、更に好ましくは 1〜40 μ mである。所望の平均粒径を得るために、常法によって粉砕処理したものを用いることができる。

[0015] 本発明の造粒粒子の各成分の配合量は、造粒粒子全体の 100重量部に対して、糖類 40〜90重量部、無機物 1〜30重量部、崩壊剤 5〜40重量部であり、好ましくは造粒粒子全体の 100重量部に対して、糖類 50〜80重量部、無機物 2〜 15重量部、崩壊剤 10〜36重量部である。更に好ましくは、造粒粒子全体の 100重量部に対して、糖類 62〜78重量部、無機物 3〜8重量部、崩壊剤 18〜34重量部である。

[0016] 本発明の造粒粒子は、マン-トールとマン-トール以外の糖類力もなる複合粒子中に、崩壊剤および無機物を均質に分散した構造を有する。構成成分である糖類を複合粒子にすることによって、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物に適した高成形性、速崩壊性及び錠剤硬度を与えることができる。更に、崩壊剤及び無機物を均質に分散した構造を有することにより、口腔内での微少な水分をより多ぐそしてより速く錠剤内部へ導入することができる。つまり、特定の無機物が持つ導水性の細孔が微少な水分を錠剤内部へ呼び込み、共に分散している崩壊剤に有効に作用することで、口腔内での良好な速崩壊性を与えることができる。

[0017] 本発明に用いる造粒粒子には、後述の活性成分、及び後述で示す崩壊性を損なわない範囲で医薬品に配合可能なその他の成分を配合することができ、活性成分の配合量は、糖類、無機物と崩壊剤の合計 100重量部に対して、 0. 01〜80重量部であり、好ましくは 0. 05〜70重量部であり、より好ましくは 0. 1〜60重量部である。後述で詳細に述べるが活性成分は造粒粒子に含まず、造粒粒子に乾式で混合してもよい。

[0018] 本発明に用いる造粒粒子は、所望の物性を得られる製造方法により製造することができ、一般に用いられている方法、例えば噴霧乾燥法、流動層造粒乾燥法、攪拌造粒法、湿式押出造粒法などの湿式造粒法で製造することができる。製造方法の容易さ、および所望の物性を得やすい点から、噴霧乾燥法が好ましい。

[0019] 以下噴霧乾燥法を具体的に述べる。糖類、無機物及び崩壊剤を含む水性溶液又は水性分散液を常法に従って噴霧乾燥することにより製造することができる。より具体的には、糖類を予め水性溶媒に溶解又は分散させた後、崩壊剤及び無機物を均質に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することにより製造することができる。また、活性成分を含有するものは、上記成分の他に、活性成分を任意に添加してもよく、また、崩壊性を損なわない範囲で後述に示す医薬品に配合可能なその他の成分の 1種以上添加し均質分散させた分散液を、噴霧乾燥することにより製造することができる。

[0020] 上記溶媒としては、造粒粒子の特性に影響を及ぼさず、医薬的に許容される溶媒であればよぐ例えば水、エタノール、メタノールなどが挙げられる。分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、通常の撹拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザ一、超音波照射などが挙げられるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法であればよい。分散液中の濃度としては、分散液の粘土などによって噴霧乾燥できる範囲であればよぐすなわち 5〜50重量％であり、好ましくは 10〜45重量％、より好ましくは 25〜45重量％である。

[0021] 噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥機としては、円盤式またはノズル式の噴霧乾燥機を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約 120〜220°Cであり、出口温度は約 80〜130°Cが好ましい。噴霧乾燥する際における水性分散液の固形物の濃度としては、噴霧乾燥できる範囲であればよい。

[0022] このようにして得られる本発明に用いる造粒粒子の平均粒子径は、水性溶液または水性分散液の濃度、噴霧乾燥方式、乾燥条件などにより適宜調製することができる力 1〜500 μ m、好ましくは 5〜300 μ m、より好ましくは 10〜200 μ m、さらに好ましくは 30〜200 μ mであれば、口腔内でのざらつきを防ぐことができて好まし！/、。

[0023] 上記の造粒粒子の静的比容積は、好ましくは 1. 5〜4. Og/ml、より好ましくは 1.

5〜3. 5gZml、さらに好ましくは 1. 5〜2. 5gZmlである。該造粒粒子は、このような静的比容積を有することにより、錠剤に成形する場合に臼に充填しやすいので製剤化工程がスムーズに進み、また錠剤が均一に圧縮され、優れた打錠性を示すことができる。静的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。また、良好な流動性を有する粒子であるため、製剤化工程において優れた打錠性を示すことができる。

[0024] 本発明に用いる滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルナウバロゥ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロぺプタイド、含水二酸化ケィ素、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、グリセリン、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケィ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、ジメチルポリシロキサン、酒石酸力リウムナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、シリコーン榭脂、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸アルミ- ゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、乳糖、ノ、ードフアット、白糖、バレイショテンプン、ヒドロキシプロピルセル口ース、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシェチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モクロウ、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、流動パラフィン、リン酸などがあげられる。

好ましくは、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクである

[0025] 本発明における賦形剤、崩壊助剤、結合剤とは、本発明の口腔内速崩壊性錠剤の崩壊性及び成形性を高めることができる成分であり、一般に賦形剤、崩壊剤、結合剤、崩壊助剤などに区分されるものが該当するが、ここではそれら用途に特に限定されるものではない。

本発明における賦形剤とは、例えば、アクリル酸デンプン、 Lーァスパラギン酸、アミノエチノレスノレホン酸、ァミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、ァノレギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファ一化デンプン、イノシトール、ェチルセルロース、エチレン酢酸ビュルコポリマー、エリスリトール、塩化ナトリウム、オリブ油、カオリン、力カオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸ィ匕ケィ素、乾燥酵母、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシゥム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸ニナトリウム、グリセリン、グリセ口リン酸カルシウム、ダルコン酸ナトリウム、 L—ダルタミン、クレー、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸ァルミ-ゥム ·ヒドロキシプロピルスターチ ·結晶セルロース、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、軽質流動パラフィン、ケィヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム、微粒子結晶セル口ース、ゲンマイコウジ、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシゥム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、 j8—シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、 2, 6 ジ—tーブチルー 4 メチルフエノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコゥ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸ィ匕アルミナマグネシゥム、水酸ィ匕アルミニウムゲル、水酸ィ匕アルミニウム炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸ィ匕マグネシウム、スクヮラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシゥム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、精製モンタンワックス、ゼイン、セスキォレイン酸ソルビタン、セタノール、セッコゥ、セトステアリルアルコール、セラック、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、 D—ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆油不けん化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモ-ゥム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケィ酸アルミニウム、トウモロコシシロップ、トウモロコシデンプン、トレハロース、トラガント、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、ハイド口タルサイト、麦芽糖、白色セラック、白色ワセリン、ノ、クド、白糖、白糖デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、ハダカムギ緑葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラチ- ット、パラチノース、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファ一化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水ァメ、粉末セルロース、ぺクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン 'ポリオキシプロピレン'グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリビニルァセタールジェチルアミノアセテート、ポリビュルピロリドン、マルチトール、マルトース、 D—マン-トール、水ァメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシゥム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、無水ケィ酸、薬用炭、ラッカセィ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシゥム、粒状石灰石、粒状トウモロコシデンプン、流動パラフィン、 dl—リンゴ酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウムなどの 1種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、 2種以上を配合することができる。

好ましくは、結晶セルロース、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイド口タルサイト、ベントナイト、ケィ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシゥム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、コムギデンプン、コメデンプン（ライススターチ）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプンゝ部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース、カンテン、セラック、トラガントである。より好ましくは、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素力ルシゥム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ケィ酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム、無水ケィ酸、ハイド口タルサイトである。

本発明における崩壊助剤とは、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリゥム、アルファ一化デンプン、エリスリトール、果糖、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、グァーガム、クェン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピノレセルロース、結晶セルロース、結晶セルロース '力ノレメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジォクチルソジゥムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸ィ匕アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキォレイン酸ソルビタン、ゼラチン、セラック、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシゥム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント、トレハロース、乳糖、麦芽糖、白糖、ハイド口タルサイト、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、バレイショデンプン、ヒドロキシェチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ブドウ糖、ベントナイト、部分アルファ一化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポリエチレンダルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン 'ポリオキシプロピレン 'グリコール、ポリソルベート、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルピロリドン、マルチトール、 D—マン-トール、無水クェン酸、無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウムなどの 1種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、 2種以上を配合することができる。

好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミ- ゥム、沈降炭酸カルシウム、水酸ィ匕アルミナマグネシウム、炭酸マグネシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ一ィ匕デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース、カンテン、セラック、トラガントである。

より好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロ一ス、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、コメデンプン、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウムである。

本発明における結合剤とは、例えば、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル共重合体乳濁液、ァセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマ一 E、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、アミノエチルスルホン酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルファ一化デンプン、エステルガム H、ェチルセルロース、ォゥバタ末、加水分解ゼラチン末、カゼインナトリウム、果糖、カラメル、カラャガム末、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチルェチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、寒梅粉、キサンタンガム、牛脂硬化油、グァーガム、グリセリン、合成ケィ酸アルミニウム、軽質無水ケィ酸、軽質無水ケィ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、硬化油、コポリビドン、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸ビュル榭脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、酸化デンプン、ジォクチルソジゥムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムァミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキォレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、 D—ソルビトール、大豆レシチン、炭酸力ルシゥム、単シロップ、デキストリン、デンプン（溶性）、トウモロコシデンプン、トラガント、パラフィン、バレイショデンプン、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシェチルメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート、ピぺ口-ルブトキシド、ブチルフタリルブナルグリコレート、ブドウ糖、部分アルファ一化デンプン、フマル酸、プルラン、プロピレンダリコール、ぺクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン.ポリオキシプロピレン.グリコール、ポリソルベート、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ポリブテン、ポリリン酸ナトリウム、 D—マン-トール、水ァメ、軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの 1種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、 2種以上を配合することができる。

[0029] 本発明に用いる活性成分としては、特に限定されず、末梢神経用剤、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神神経用剤などの中枢神経用薬剤;骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経用薬剤;強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血管拡張剤などの循環器用薬剤;気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬剤;消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化管用薬剤;ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤などの代謝性薬剤;抗潰瘍剤;抗生物質;化学療法剤；生薬エキス剤;微生物類などが挙げられる。

[0030] 活性成分は、苦味の隠蔽や放出制御を目的として、コーティングなどの公知の方法で処理したものを用いることができる。また消化管内での放出を行わせるために公知の方法で放出制御したものであってもよい。活性成分は、口腔内でのざらつき感ゃ服用感を高めるために粉砕したものを配合することができ、平均粒径 0. 1〜： LOO m が好ましい。

活性成分は、上記造粒粒子内外のいずれ力もしくは両方に含まれていれば良ぐ造粒粒子中に含まれない場合には、（a)造粒粒子、（b)滑沢剤、及び (c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上と混合する時点で配合すればよい。

[0031] 本発明の口腔内速崩壊錠は、錠剤全体 100重量部に対して、（a)造粒粒子 1〜98 重量部、（b)滑沢剤 0. 01〜5重量部、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上 1〜98重量部、（d)活性成分 0. 01〜60重量部からなる。より好ましくは、錠剤全体 100重量部に対して、（a)造粒粒子 5〜90重量部、（b)滑沢剤 0. 1〜3重量部、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上 5〜90重量部、（d)活性成分 0. 1〜50重量部力もなる。

[0032] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤には崩壊性を損なわない範囲で医薬品に配合可能なその他の成分を配合することができる。本発明の口腔内速崩壊性錠剤に配合することができる崩壊性を損なわなヽ成分としては、界面活性剤 (例えばポリオキシェチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等）

、酸味料 (例えばクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸など）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、甘味剤 (サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、香料（例えばレモン油、オレンジ油、メントールなど）、着色剤（例えば食用赤色 2号、食用青色 2号、食用黄色 5号、食用レーキ色素、三二酸ィ匕鉄など）、安定化剤（例えばェデト酸ナトリウム、トコフエロール、シクロデキストリンなど）、矯味剤、着香剤などが挙げられる。

[0033] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、（a)造粒粒子、（b)滑沢剤、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分、その他の医薬品に配合可能な成分を混合したのち、圧縮成型することによって製造することができる。圧縮成型は、直接打錠法によるのが好ましぐその際の打錠圧は、錠剤の大きさにより異なり、製剤可能な打錠圧の範囲内で選ぶことができる。

[0034] その他の製法としては、（a)造粒粒子、（b)滑沢剤、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z 又は結合剤カゝら選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分を湿式造粒したのち、圧縮成型してもよい。湿式造粒の方法としては、噴霧乾燥法、流動層造粒乾燥法、攪拌造粒法、湿式押出造粒法があげられる。また、圧縮成型後、常法に従って加温や加湿などのエージングを行って、所望の硬度'崩壊性を付与することができる。

[0035] 本発明における口腔内速崩壊性錠剤の製造においては、上述のように滑沢剤を他の成分と一緒にほかの配合成分と混合した後に圧縮成型してもよいが、滑沢剤を他の成分と混合することなぐ圧縮成型機の杵の表面および臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成型する方法 (外部滑沢法)で製造することが可能で、所望の硬度や崩壊性を付与することができる。滑沢剤を杵臼に塗布する方法は、従来の公知の方法や機械で行うことができる。

[0036] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、通常 40〜200N、好ましくは 40〜150N、より好ましくは 40〜120Nの硬度である。また、打錠圧は錠剤の大きさによって変わるため、上述の硬度とするように打錠圧を適時調整することができる。直径 8mmの杵を用い、 200mgの錠剤を打錠するとき、打錠圧力 300〜2400kgfのときに 40〜70Nの硬度を有する。

[0037] 本発明において、薬剤含量が多ぐ十分な硬度、良好な崩壊性並びに良好な成形性を有することは、詳細は不明であるが、造粒粒子の性質 (構造と形状)を維持していること、並びに特定の賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤自体の特性による造粒粒子との相乗効果のためである考えられる。

[0038] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、速崩壊性を目的としたもの以外の錠剤 (例えばチユアブル錠）に成型するなど、他の固形製剤としても用いることができる。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、少量の水で直ちに崩壊することから、医薬品のみならず、食品や健康食品や特定機能食品、ペットフードや飼料、農薬に用いることも可能である。

実施例

[0039] 以下に、本発明を実施例により説明する力これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例で得られた各錠剤にっヽての評価は、次の方法により行った。

[口腔内崩壊時間]

錠剤（1錠ずつ n=6)を、 3〜8人の被験者が口腔内に入れてから完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。

[錠剤の硬度]

ロードセル式錠剤硬度計〔PC— 30、岡田精ェ (株)製〕を用いて測定した。 [打錠障害] 打錠機の臼杵、打錠後の錠剤を観察し、ステイツキングやキヤッビングを評価した。

[0040] [比較例 1] 乾式混合後打錠

噴霧乾燥造粒 D—マン-トール〔Pearlitol 200 SD、 Roquette社製〕 51. 2重量部、キシリトール〔キシリット XC、東和化成工業 (株)製〕 3. 2重量部、クロスポビドン〔コリドン CL、 BASF武田ビタミン (株）製〕 7. 2重量部、結晶セルロース〔セォラス PH— 101 、旭化成 (株)製〕 13. 6重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリン UFL2、富士化学工業 (株)製〕 4. 8重量部を混合し、アスピリン 20重量部を添加混合し、次 V、で適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機 [HT -API 8SS— II、（株)畑鉄工所製〕により、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を設定硬度 50Nとして打錠した力打錠中ステイツキングが生じ、錠剤を得ることはできなかつた。

[0041] [参考例 1] 造粒粒子の製造

マン-トール〔マンニット p、東和化成工業 (株)製〕 64重量部、キシリトール 4重量部、クロスポビドン 9重量部、結晶セルロース 17重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 6重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔L— 8型、大川原化工機 (株）製〕を用いて、出口温度 90°Cで噴霧乾燥し、流動性の良!、白色の球状の造粒粒子を得た。

[0042] [比較例 2]

参考例 1で得られた造粒粒子 95重量部にアスピリン 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0043] [実施例 1]

参考例 1で得られた造粒粒子 88重量部にアスピリン 5重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔LH— Bl、信越化学工業 (株)製〕 1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 1重量部及びクロスカルメロースナトリウム〔Kiccolate ND200、旭化成製〕 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。 [0044] [実施例 2]

参考例 1で得られた造粒粒子 88重量部にアスピリン 5重量部、ポリビニルピロリドン〔コリドン 30、 BASF武田ビタミン (株)製〕 1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 1重量部及びクロスポビドン 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0045] [実施例 3]

参考例 1で得られた造粒粒子 88重量部にアスピリン 5重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔TC— 5R、信越化学工業 (株)製〕 1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 1重量部及びクロスポビドン 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシゥムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200 mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0046] [実施例 4]

参考例 1で得られた造粒粒子 88重量部にアスピリン 5重量部、ヒドロキシプロピルセルロース〔HPC SL、日本曹達 (株)製〕 1重量部、ケィ酸カルシウム〔フローライト RE、エーザィフードケミカル (株)製〕 1重量部及びクロスカルメロースナトリウム 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0047] [比較例 3]

参考例 1で得られた造粒粒子 80重量部にアスピリン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0048] [実施例 5]

参考例 1で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 20重量部と結晶セルロース 20 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0049] [実施例 6]

参考例 1で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 20重量部とトウモロコシデンプン〔日本コーンスターチ (株)製〕 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0050] [比較例 4]

参考例 1で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 40重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0051] [実施例 7]

参考例 1で得られた造粒粒子 50重量部にアスピリン 40重量部と結晶セルロース 10 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0052] [表 1]

[0053] 比較例 1が打錠障害を起こし、錠剤を得ることができな力つたことから、本発明で用いる造粒粒子が重要な働きをしていることがわかる。実施例 1〜7と比較例 2〜4より、本発明における賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、良好な崩壊性、良好な成形性及びより高い硬度とが得られることがゎカゝる。

[0054] [参考例 2] 造粒粒子の製造

マン-トール 65重量部、キシリトール 4重量部、クロスポビドン 9重量部、結晶セル口ース 17重量部、無水リン酸水素カルシウム 5重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔L— 8型、大川原化工機社 (株)製〕を用いて、出口温度 90°Cで噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。

[0055] [比較例 5]

参考例 2で得られた造粒粒子 90重量部にアスピリン 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0056] [実施例 8]

参考例 2で得られた造粒粒子 70重量部にアスピリン 10重量部と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8m m、 9Rの錠剤を得た。

[0057] [実施例 9]

クロスカルメロースナトリウム〔Ac-Dト Sol、旭化成 (株)製〕 50gと軽質無水ケィ酸〔ァドソリダ一— 101、フロイント産業 (株)製〕 50gを乳鉢にて、水を適量加えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Aを得た。

参考例 2で得られた造粒粒子 80重量部にアスピリン 10重量部と顆粒 A10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0058] [比較例 6]

参考例 2で得られた造粒粒子 80重量部にアスピリン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9R錠剤を得た。

[0059] [実施例 10]

参考例 2で得られた造粒粒子 70重量部にアスピリン 20重量部とクロスカルメロースナトリウム 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0060] [実施例 11]

参考例 2で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 20重量部とカルメロース〔NS — 300、五徳薬品製〕 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8m m、 9Rの錠剤を得た。

[0061] [実施例 12]

参考例 2で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 20重量部と結晶セルロース 20 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0062] [実施例 13]

参考例 2で得られた造粒粒子 32重量部にアスピリン 20重量部と結晶セルロース 48 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0063] [実施例 14]

参考例 2で得られた造粒粒子 70重量部にアスピリン 20重量部とトウモロコシデンプン 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0064] [比較例 7]

参考例 2で得られた造粒粒子 70重量部にアスピリン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0065] [実施例 15]

参考例 2で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 30重量部とクロスポビドン 10 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0066] [比較例 8] 参考例 2で得られた造粒粒子 60重量部にアスピリン 40重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0067] [実施例 16]

参考例 2で得られた造粒粒子 50重量部にアスピリン 40重量部とカルメロース 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0068] [実施例 17]

参考例 2で得られた造粒粒子 40重量部にアスピリン 40重量部とトウモロコシデンプン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0069] [実施例 18]

参考例 2で得られた造粒粒子 40重量部にアスピリン 40重量部とコメデンプン〔ミクロパール、島田化学工業 (株)製〕 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシゥムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg 、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0070] [実施例 19]

参考例 2で得られた造粒粒子 50重量部にアスピリン 40重量部とクロスポビドン 10 重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0071] [表 2] 打圧錠剤硬度打錠障害口腔内崩壊試験

[kgf] [N] [sec]

比較例 5 440-470 50.9 なし 54.7

実施例 8 540-635 40.9 なし 37.8

実施例 9 470-507 49.4 なし 21.1

比較例 6 360-380 41.6 なし 98.9

実施例 1 0 45.1 なし 36.5

実施例 1 1 560-595 41.0 なし 18.0

実施例 1 2 336-365 49.1 なし 21.2

実施例 1 3 205-225 44.6 なし 23.2

実施例 1 4 500-540 48.1 なし 26.2

比較例 7 425-460 48.0 杵に付着あり 210.9

実施例 1 5 698-791 44.9 なし 32.6

比較例 8 425-460 48.0 杵に付着あり 210.9

実施例 1 6 680-470 43.6 なし 21.2

実施例 1 7 890-960 49.2 なし 22.8

実施例 1 8 490-530 57.7 なし 21.2

実施例 1 9 580-610 41.6 なし 1 9.1

[0072] 表 2の結果より、本発明における造粒粒子に賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、薬剤の含有量を多くしてもより高い硬度としながら良好な崩壊性、良好な成形性が得られることがわかる。

[0073] [参考例 3] 造粒粒子の製造

マン-トール〔マンニット p、東和化成工業 (株)製〕 65重量部、キシリトール 5重量部、クロスポビドン 8重量部、結晶セルロース 15重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 7重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔L— 8型、大川原化工機 (株）製〕を用いて、出口温度 80°Cで噴霧乾燥し、流動性の良!、白色の球状の造粒粒子を得た。

[0074] [比較例 9]

参考例 3で得られた造粒粒子 70重量部にァセトァミノフェン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0075] [実施例 20]

参考例 3で得られた造粒粒子 65重量部にァセトァミノフェン 30重量部とカルメロ一ス 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た

[0076] [実施例 21]

参考例 3で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 30重量部とヒドロキシプロピルセルロース 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm ゝ 9Rの錠剤を得た。

[0077] [実施例 22]

参考例 3で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 30重量部とカルメロ一ス 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た

[0078] [比較例 10]

参考例 3で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 50重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 N、重量 200mg、直径 8mm、 9Rとして打錠を試みた力打錠機の上限打圧 2400k gfを超え装置が停止したたため、錠剤を得ることはできな力つた。

[0079] [実施例 23]

参考例 3で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 40重量部とクロスポビドン 10重量部を混合し、適量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0080] [実施例 24]

参考例 3で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部とカルメロ一ス 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た [0081] [実施例 25]

参考例 3で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部とコメデンプン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0082] [実施例 26]

参考例 3で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部とトウモロコシデンプン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0083] [実施例 27]

参考例 3で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部とコメデンプン 20重量部とトウモロコシデンプン 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシゥムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200m g、直径 8mm、 9Rの淀剤を得た。

[0084] [実施例 28]

参考例 3で得られた造粒粒子 10重量部にァセトァミノフェン 60重量部と結晶セル口ース 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0085] [実施例 29]

参考例 3で得られた造粒粒子 10重量部にァセトァミノフェン 60重量部とカルメロ一ス 10重量部とコメデンプン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0086] [実施例 30]

参考例 3で得られた造粒粒子 10重量部にァセトァミノフェン 60重量部とクロスポビドン 25重量部と結晶セルロース 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0087] [表 3]

[0088] 表 3の結果より、本発明における造粒粒子に賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、薬剤の含有量を多くしてもより高い硬度としながら良好な崩壊性、良好な成形性が得られることがわかる。

[0089] [参考例 4] 造粒粒子の製造

マン-トール 65重量部、キシリトール 5重量部、クロスポビドン 8重量部、結晶セル口ース 18重量部、無水リン酸水素カルシウム 4重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔L— 8型、大川原化工機社 (株)製〕を用いて、出口温度 80°Cで噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。

[0090] [比較例 11]

参考例 4で得られた造粒粒子 80重量部にァセトァミノフェン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0091] [実施例 31]

参考例 4で得られた造粒粒子 64重量部にァセトァミノフェン 20重量部と結晶セル口ース 16重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0092] [比較例 12]

参考例 4で得られた造粒粒子 70重量部にァセトァミノフェン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0093] [実施例 32]

参考例 4で得られた造粒粒子 65重量部にァセトァミノフェン 30重量部とクロスポビドン 5重量部を混合し、適量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合したのち、ロータリ一打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0094] [実施例 33]

参考例 4で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 30重量部とカルメロ一ス 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た

[0095] [比較例 13]

参考例 4で得られた造粒粒子 60重量部にァセトァミノフェン 40重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0096] [実施例 34]

参考例 4で得られた造粒粒子 35重量部にァセトァミノフェン 40重量部と結晶セル口ース 25重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0097] [実施例 35]

参考例 4で得られた造粒粒子 35重量部にァセトァミノフェン 40重量部とコメデンプン 25重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0098] [実施例 36]

参考例 4で得られた造粒粒子 35重量部にァセトァミノフェン 40重量部、コメデンプン 20重量部及び結晶セルロース 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0099] [実施例 37]

参考例 4で得られた造粒粒子 35重量部にァセトァミノフェン 40重量部、コメデンプン 20重量部及びカルメロース 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0100] [実施例 38]

参考例 4で得られた造粒粒子 35重量部にァセトァミノフェン 40重量部、カルメロ一ス 25重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た

[0101] [比較例 14]

参考例 4で得られた造粒粒子 50重量部にァセトァミノフェン 50重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 N、重量 200mg、直径 8mm、 9Rとして打錠を試みた力打錠機の上限打圧 2400k gfを超え装置が停止したため、錠剤を得ることはできな力た。

[0102] [実施例 39]

参考例 4で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部、コメデンプン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。 [0103] [実施例 40]

参考例 4で得られた造粒粒子 20重量部にァセトァミノフェン 50重量部、カルメロス 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得 Λ

[0104] [実施例 41]

参考例 4で得られた造粒粒子 10重量部にァセトァミノフェン 60重量部、カルメロス 10重量部とコメデンプン 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを 2 合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直 ί 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0105] [実施例 42]

参考例 4で得られた造粒粒子 10重量部にァセトァミノフェン 60重量部、カルメロス 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た

[0106] [表 4]

打圧錠剤硬度打錠障害口腔内崩壊試験 [kgf] [N] [sec] 比較例 1 1 620-650 55.9 なし 84 実施例 31 480-510 52.5 なし 22 比較例 1 2 820-900 51.1 なし 167 実施例 32 1 1 10-1260 50.4 なし 21 実施例 33 1 180-1280 44.7 なし 25 比較例 1 3 2280-2376 43.0 杵に付着あり 298 実施例 34 680-730 55.2 なし 18

実施例 35 600-670 55.3 なし 23

実施例 36 580-630 50.0 なし 22

実施例 37 690-730 55.1 なし 24

実施例 38 660-730 58.2 なし 21

比較例 1 4 2400超過 ― 打錠不可 ― 実施例 39 760-900 49.3 なし 24

実施例 40 780-870 58.0 なし 18

実施例 41 800-899 48.9 なし 1 9

実施例 42 2000-2290 66.2 なし 27 [0107] 表 4の結果より、本発明における造粒粒子に賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、薬剤の含有量を多くしてもより高い硬度としながらも非常に良好な崩壊性、良好な成形性が得られることがわかる。

[0108] [参考例 5] 薬剤を含む造粒粒子の製造

マン-トール 64. 5重量部、キシリトール 5重量部、クロスポビドン 8重量部、結晶セルロース 18重量部、無水リン酸水素カルシウム 4重量部、塩酸口ペラミド（日本薬局方外医薬品規格) 0. 5重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機 (L 8型、大川原化工機社製)を用いて、出口温度 90°Cで噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。

[0109] [比較例 15]

参考例 5で得られた造粒粒子に適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0110] [実施例 43]

参考例 5で得られた造粒粒子 80重量部にヒドロキシプロピルスターチ 20重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0111] [実施例 44]

参考例 5で得られた造粒粒子 93重量部にヒドロキシプロピルセルロース 1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 1重量部及びクロスポビドン 5重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50 Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0112] [実施例 45]

クロスポビドン 5g、トレハロース〔旭化成 (株)製〕 10g及び参考例 5で得られた造粒粒子 85gを乳鉢にて、エタノール（99. 5%)を適量カ卩えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Bを得た。顆粒 Bに適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0113] [実施例 46]

クロスポビドン 50gとマルチトール〔東和化成工業 (株)製〕 10gを乳鉢にて、エタノール（99. 5%)を適量カ卩えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Cを得た。

参考例 5で得られた造粒粒子 88重量部に顆粒 C12重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0114] [実施例 47]

クロスポビドン 10gと参考例 5で得られた造粒粒子 90gを乳鉢にて、エタノール (99 . 5%)を適量カ卩えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18 時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Dを得た。

顆粒 Dに適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0115] [実施例 48]

クロスポビドン 50gとマルチトール 50gとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 10gを乳鉢にて、エタノール（99. 5%)を適量カ卩えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Eを得た。

参考例 5で得られた造粒粒子 89重量部に顆粒 El 1重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0116] [実施例 49]

クロスポビドン 5g、マルチトール 20g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 5g及びヒドロキシプロピルスターチ 70gを乳鉢にて、エタノール（99. 5%)を適量カ卩えながら混練した。これを 22メッシュの篩にて造粒し、 60°Cにて 18時間乾燥後に 22メッシュの篩にて整粒し、顆粒 Fを得た。

参考例 5で得られた造粒粒子 90重量部に顆粒 F10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0117] [表 5]

[0118] 表 5の結果より、本発明における造粒粒子に賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、より高い硬度としながらも良好な崩壊性が得られることがわかる。

[0119] [参考例 6] 造粒粒子の製造

マン-トール〔マンニット p、東和化成工業 (株)製〕 63重量部、キシリトール 6重量部、クロスポビドン 7重量部、結晶セルロース 19重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 5重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔L— 8型、大川原化工機 (株）製〕を用いて、出口温度 90°Cで噴霧乾燥し、流動性の良!、白色の球状の造粒粒子を得た。

[0120] [比較例 16]

参考例 6で得られた造粒粒子 70重量部にァスコルビン酸 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0121] [実施例 50]

参考例 6で得られた造粒粒子 40重量部にァスコルビン酸 30重量部とコメデンプン 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た [0122] [実施例 51]

参考例 6で得られた造粒粒子 40重量部にァスコルビン酸 30重量部とコメデンプン 20重量部とトウモロコシデンプン 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシゥムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg 、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0123] [実施例 52]

参考例 6で得られた造粒粒子 40重量部にァスコルビン酸 30重量部とコメデンプン 20重量部と結晶セルロース 10重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mmゝ 9Rの錠剤を得た。

[0124] [実施例 53]

参考例 6で得られた造粒粒子 40重量部にァスコルビン酸 30重量部と結晶背セル口ース 30重量部を混合し、適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度 50Nとして打錠し、重量 200mg、直径 8mm、 9Rの錠剤を得た。

[0125] [表 6]

[0126] 表 6の結果より、本発明における造粒粒子に賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上を添加することによって、より高い硬度としながらも良好な崩壊性が得られることがわかる。

[0127] [参考例 7] 造粒粒子の製造

マン-トール 65重量部、乳糖 5重量部、クロスポビドン 8重量部、結晶セルロース 18 重量部、リン酸水素カルシウム 4重量部を水に均質に分散させたのち、噴霧乾燥機〔 L— 8型、大川原化工機 (株)製〕を用いて、出口温度 90°Cで噴霧乾燥し、流動性の良ヽ白色の球状の粒子を得た。

[0128] [比較例 17]

参考例 7で得られた造粒粒子 80重量部、アスピリン 20重量部及び適量の適量のステアリン酸マグネシウムを混合したのち、打錠機〔小型高速回転式打錠機 VIRGO, (株)菊水製作所製〕を用いて打錠し、錠剤重量 200mg、直径 8mm、平スミ角の錠剤を得た。

[0129] [実施例 54]

参考例 7で得られた造粒粒子 80重量部に対して、アスピリン 20重量部を混合し、顆粒を打錠機の臼に充填する前に適量のステアリン酸マグネシウムを杵表面および臼壁に塗布する装置を装着した外部滑沢装置付き打錠機〔小型高速回転式打錠機 VIRGO, (株)菊水製作所製〕を用いて打錠し、錠剤重量 200mg、直径 8mm、平スミ角の錠剤を製造した。

[0130] [表 7]

[0131] 表 7の結果より、外部滑沢法により打錠した口腔内速崩壊性錠剤は良好な成形性 · 崩壊性が得られ、予め滑沢剤と混合し打錠した口腔内速崩壊性錠剤よりも、崩壊時間が短ぐ崩壊性が優れていることがわかる。

産業上の利用可能性

[0132] 充分な硬度を有し、口腔内での良好な崩壊性を有する錠剤として提供することができる。

活性成分の含有率が高い場合に生じる問題がなぐまた、製造や輸送に欠けや粉化 t 、つた問題が生じな!/、程度の充分な硬度と高!、成形性を有しながら、良好な口腔内での崩壊性を有する口腔内速崩壊錠、ならびに通常の製剤設備を用いて圧縮成型することに得る口腔内速崩壊錠の製法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] (a) (ィ) 2種以上の糖類の複合粒子中に、（口)無機物及び (ハ)崩壊剤が均質に分散してなる造粒粒子、（b)滑沢剤、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分からなる口腔内速崩壊性錠剤。

[2] 造粒粒子の糖類が、マン-トールと下記の群力選ばれる少なくとも 1種以上力なる複合粒子である請求項 1の口腔内速崩壊性錠剤；

キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニットおよびパラチノース。

[3] 造粒粒子の無機物力メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ノ、イド口タルサイト、ケィ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミナマグネシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム力も選ばれる少なくとも 1種以上力もなる、請求項 1〜2の口腔内速崩壊性錠剤。

[4] 造粒粒子の崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム力選ばれる少なくとも 1種以上力なる、請求項 1〜3の口腔内速崩壊性錠剤。

[5] 請求項 1〜4の造粒粒子の各成分力（ィ)糖類 40〜90重量部、（口）無機物 1〜30 重量部、（ハ)崩壊剤 5〜40重量部であって、成分 (ィ）〜 (ハ）の総量が 100重量部からなり、（ィ）の糖類がマン-トール：マン-トール以外の糖類 = 98〜67： 2〜33の割合カゝらなる造粒粒子を含む請求項 1〜4の口腔内速崩壊性錠剤。

[6] 請求項 1〜4の造粒粒子の各成分力（ィ)糖類 50〜80重量部、（口）無機物 2〜15 重量部、（ハ)崩壊剤 10〜36重量部であって、成分 (ィ）〜 (ハ）の総量が 100重量部からなり、（ィ）の糖類がマン-トール：マン-トール以外の糖類= 97〜87 : 3〜13の割合カゝらなる造粒粒子を含む請求項 1〜4の口腔内速崩壊性錠剤。

[7] 請求項 1〜4の造粒粒子の各成分が、（ィ)糖類 62〜78重量部、（口）無機物 3〜8重量部、（ハ)崩壊剤 18〜34重量部であって、成分 (ィ）〜 (ハ）の総量が 100重量部からなり、（ィ）の糖類がマン-トール：マン-トール以外の糖類 = 96〜89： 4〜 11の割合力ゝらなる造粒粒子を含む請求項 1〜4の口腔内速崩壊性錠剤。

[8] 請求項 1〜7の造粒粒子が、（ィ) 2種以上の糖類、（口)無機物及び (ハ)崩壊剤を水に懸濁させたのち、噴霧乾燥して得られる造粒粒子である請求項 1〜7の口腔内速崩壊性錠剤。

[9] 請求項 1〜8の造粒粒子が、活性成分を含む造粒粒子である請求項 1〜8の口腔内速崩壊性錠剤。

[10] 滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク力選ばれる少なくとも 1種以上である請求項 1〜9の口腔内速崩壊性錠剤。

[11] 賦形剤が、粉末セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシゥム造粒物、ハイド口タルサイト、ベントナイト、ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸アルミニゥム 'ヒドロキシプロピルスターチ '結晶セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミナマグネシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース、カンテン、セラック、トラガントから選ばれる少なくとも 1種以上である請求項 1〜10の口腔内速崩壊性錠剤。

[12] 崩壊助剤が、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチから選ばれる少なくとも 1種以上である請求項 1〜11の口腔内速崩壊性錠剤。

[13] 結合剤が、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランカゝら選ばれる少なくとも 1種以上である請求項 1〜 12の口腔内速崩壊性錠剤。

[14] 錠剤全体 100重量部に対して、（a)造粒粒子 1〜98重量部、（b)滑沢剤 0. 01〜5重量部、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上 1〜 98重量部、（d)活性成分 0. 01〜60重量部力もなる請求項 1〜13の口腔内速崩壊性錠剤。

[15] 錠剤全体 100重量部に対して、（a)造粒粒子 5〜90重量部、（b)滑沢剤 0. 01〜3重量部、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤力選ばれる少なくとも 1種以上 5〜 90重量部、（d)活性成分 0. 1〜50重量部力もなる請求項 1〜13の口腔内速崩壊性錠剤。

[16] (a)造粒粒子、 (b)滑沢剤、 (c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤から選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分を混合したのち圧縮成型してなる請求項 1〜1 5の口腔内速崩壊性錠剤の製法。

[17] 圧縮成型機の杵表面、臼壁面に予め (b)滑沢剤を塗布し、（a)造粒粒子、（c)賦形剤、崩壊助剤及び Z又は結合剤カゝら選ばれる少なくとも 1種以上、及び (d)活性成分を混合'充填し圧縮成型してなる請求項 1〜15の口腔内速崩性壊錠剤の製法。