TW200936133A

TW200936133A - N-heterocyclic-6-heterocyclic-imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Info

Publication number: TW200936133A
Application number: TW097151696A
Authority: TW
Inventors: Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-01-02
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2009-09-01
Also published as: CA2710794A1; ATE533767T1; WO2009106751A3; PA8810201A1; FR2925904B1; MX2010007352A; JP2011508762A; CO6331311A2; WO2009106751A2; IL206672A0; FR2925904A1; AR070075A1; MA32058B1; AU2008351929A1; US20100317686A1; EP2225243A2; CN101959885A; ZA201004646B; BRPI0821823A2; KR20100103660A

Description

200936133 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於嘯β坐并[1，2-α] °比咬-2-甲酿胺衍生物、其製備及其在治療或預防涉及Nurr· 1核受體（亦稱為NR4 Α2、 NOT、TINUR、RNR-1及HZF3)之疾病中的治療用途。【發明内容】本發明之一個目標係式（I)之化合物：

其中： X表示雜環基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：鹵素、（Cl_C6)烷氧基、（Ci_c6)烷基、NRaRb、氰基、氧離子基、COOR8，該烷基及烷氧基可能經一個或多個齒素原子取代； R,表示氫原子、鹵素原子、基團（Ci_C6)烷氧基、基團 (Ci-C6)烧基、胺基或NRaRb ;該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素原子、羥基或胺基、或基團（Ci_C0)烷氧基取代； R2表示雜環基’此基團可能經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：羥基、烷基、（Ci_C6)烷氧基、_ 素、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO_NR6R7、_CC)_ 136360.doc 200936133 〇-R8、-NR9-c〇-R10，該基團（Cl_C6)烷基及（Ci_C6)烷氧基視情況經一個或多個鹵素原子或羥基、NRaRb或氧離子基取代； R3表不氫原子、基團（CrC6)烷基、基團（(ν(：6)烷氧基或鹵素原子； I表示氫原子、基團（Cl_C4)烷基、基團（Ci_c4)烷氧基或氟原子； ❹

R·5表不氫原子、苯基或基團（C「C6)烷基； I及I可為相同或不同，表示氫原子或基團（Ci C6)烷基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、〇及8之另一雜原子的4-至7-員環； R8表示基團（CVC6)烷基；心及R1〇可為相同或不同，表示氫原子或基團（Ci_C6)烷基；

Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子、基團（c】_c6)燒基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、〇及§之另一雜原子的4-至7-員環；呈驗或酸加成鹽之形式。【實施方式】式⑴之化合物可包括一個或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物) 構成本發明之一部分。式⑴之化合物可錢或酸加成鹽之形式存在^該等加成 136360.doc 200936133 鹽構成本發明之一部分。該等鹽可用醫藥上可接受之酸製備，但用於（例如）純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。式（I)之化合物亦可以水合物或溶合物形式（即，以與一個或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式）存在。此等水合物及溶合物亦構成本發明之一部分。在本發明之上下文中，使用下列定義：鹵素原子：氟、氣、溴或碘； •烷基：直鏈、具支鏈或環狀飽和脂肪族基團，其視情況經直鏈、具支鏈或環狀飽和烷基取代。可提及之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基等基團； •烷氧基：基團-〇-烷基，其中該烷基係如先前所定義； •雜環基團：包含5個至10個原子且包括丨個至4個選自 N、0及S之雜原子的單環或二環基團，此環基係不飽和或部分不飽和或經氧化芳香族基團且藉由碳原子連接。可提及之雜環基團之實例包括：β比咯、呋喃、嗔吩、吡嗤、咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、吡咯并吡咯、吡咯并咪唑、吡咯并吡唑、吡咯并三唑、咪唑并咪唑、咪唑并吼唑、咪唑并三唑、吲哚、異吲哚苯并咪唑、吲唾、吲嗪、苯并咳喃、異苯并吱喃、苯并噻吩苯 136360.doc -8- 200936133 开[C]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并比定四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并㈣、三料対、四料Μ、唾并吨嗪嗪嗪嗪嗪 ❹ 。比嗤并吡噪咪唾并健嗓 0比咯并三噪四唑并三嗪 °夫喊并建嗓 β 惡。坐并β比噪三〇坐并η比„秦 11比》坐并建噪咪唑并三f °夫味并°比π定呋喃并三| 噁唑并噠嘻四嗤并°比嗓三唾并連嗓 B比唑并三嗪呋喃并嘧啶嚼嗤并"比咬 0比咯并噠四哇并健三唑并三呋喃并吡噁唑并嘧 ❹ 啶異〜坐并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并：秦二、坐并噠嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并吡 Ί嗟哇并錢、異嗔d秦、異㈣并建嗓、異嘆坐开二嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、：-唑并噠嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并異噻 4 '苯并'«二》坐、喧琳、異啥琳、吟琳、吹噪、啥喔琳、喹坐啉、萘啶、笨并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡咬并健唤、対并三嗓、^定并㈣、料并响嗪、嘴咬并健嗪、対并三嗪、啦嗪并㈣、対并健嗪"比嘻并一秦、噠嗪并噠嗪、噠嗪并三嗪。在本發明化合物中所用雜環基係（例如）單環狀雜環基噁嗤并三嗪、異噁唑并吡 136360.doc 200936133 團。亦形成本發明一部分之各化合物亞群界定於下文中。在作為本發明目標之式⑴化合物中，第一組化合物係由如下化合物組成，其中·· . X表示視情況經一個或多個彼此獨立地選自函素原子之基團取代的雜環基；其他取代基係如先前所界定。 Φ 在作為本發明目標之式⑴化合物中，第二組化合物係由如下化合物組成，其中： X表示吡啶、異噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、噻吩或噁唑基團，此等基團視情況經齒素原子取代；其他取代基係如先前所界定。在作為本發明目標之式⑴化合物中，第三組化合物係由如下化合物組成，其中： R1、R*3及R4表示氫原子；〇其他取代基係如先前所界定。在作為本發明目標之式⑴化合物中，第四組化合物係由 - 如下化合物組成，其中： . R2表示雜環基，此基團可能經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：烷基、NRaRb、視情況經個或多個鹵素原子或羥基取代之基團（Ci_C6)烷基，

Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團（Ci_c6)烷基；其他取代基係如先前所界定。 136360.doc 200936133 在作為本發明目標之式⑴化合物中，第五組化合物係由如下化合物組成，其中： R2表不吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、呋喃、噁唑、三唑或 °比唑基團，此等基團視情況經Nh2或羥基甲基取代；其他取代基係如先前所界定。在作為本發明目標之式⑴化合物中，第六組化合物係由如下化合物組成，其中： X表示吡啶、異噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、噻吩或噁唑基團，此等基團視情況經氟原子取代， R2表示吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、呋喃、噁唑、三唑或吡唑基團，此等基團視情況經NHz或羥基甲基取代，

Ri、R·3及R_4表示氫原子。在作為本發明目標之式⑴化合物中，第七組化合物係由如下化合物組成，其中： X表示吡啶、異噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑或噻吩基團’此等基團視情況經氟原子取代； R2表不吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、呋喃、噁唑或三唑基團，此等基團視情況經NH2或羥基甲基取代；

Ri、R3及R4表示氫原子，呈驗或酸加成鹽之形式。在作為本發明目標之式⑴化合物中，尤其可提及下列化合物： • 6-(6-胺基吡啶-2-基）_沁（吡啶·2•基）咪唑并吡啶_2· 曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 136360.doc -11 - 200936133 • 6-(///-味。坐-4-基）-iV-O比咬-2-基）咪嗤并[1,2-β]0比咬-2-甲醯胺 • #，6-二（0比咬-2-基）咪嗤并[1,2-α]0比啶-2-甲醯胺 • ·Ζν~(π比β定-2-基）-6-(嗔吩-3-基）11米β坐并[l，2-fl]°比σ定-2-曱酿胺 • #-(異噁唑-4-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • iV~(6-乱D比Β定-2-基）-6-(°比咬-2-基）Β米0坐并[1，2-α] °比α定-2-甲酿胺 • 6-(吡啶-2-基-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • ΛΚ異噁唑-3-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-ίζ]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(吡啶-2-基-ΛΑ-(1，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺 • 吡唑-3-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6 - ( 0比咬-2 -基-_/V-(嗔吩-3 -基）11米0坐并[1，2 - α ]0比0定-2 -甲酿胺 • 6-(///-吡咯-3-基）-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酿胺 • W-(異噁唑-4-基）-6-(7//-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(異噁唑-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(噁唑-2-基）(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 136360.doc -12- 200936133 • #-(異噁唑-3-基）-6-(噁唑-2-基）咪唑并[1，2-β]吡啶-2-甲醯胺 • #-(異噁唑-4-基）-6-(噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(呋喃-3-基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-3-基）-#-(異噁唑-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[5-(羥基曱基）呋喃-2-基]-#(噻唑-2-基）咪唑并[1,2-ω] ® 吡啶-2-甲醯胺 * · 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2- α]0比咬-2-甲酿胺 • 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-#-(異噁唑-4-基）咪唑并[1,2-α]°比咬-2-甲醯胺 • 6-(///-咪唑-4-基）-7V-(異噁唑-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6 - ( 6 -胺基α比ϋ定-2 -基）-#- (°塞0坐-2 -基）0米吐并[1，2 - ]0比σ定-2 _ 曱醯胺 • 6- (7 //-0比洛-3 -基）-iV-(嗟吩-3 -基）°米0圭弁[1，2 -£?]0比咬-2-甲酿胺 • 6-(呋喃-2-基）-ΛΚ吡啶-2-基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-曱醯胺 • ·Ζν~ ( 6 -氣0比咬-2 -基）-6 - ( 0夫喊-2 -基）p米0坐并[1，2 - or]0比咬-2 -甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 136360.doc -13- 200936133 醢胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(噁唑-2-基）-iV-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 • ΛΚ6-氟吡啶-2-基）-6-(噁唑-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-曱酿胺 • 6-(°惡》坐-2-基）-#-(嗟吩-3-基）咪唾并[1,2-α]°比咬-2-甲酿胺 • 6-(0夫喃-3-基）-Λ^-(η比0定-2-基）味σ坐弁[1，2-a]D比咬-2-甲酿胺 • ·Ζν~(6-乱n比咬-2-基）-6-(π夫喃-3 -基）味°坐并[1，2-β]π比咬-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-3-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-3-基）-iV-(異噁唑-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-3-基）#-(1,3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺 _ · 6-[5-(羥基曱基）呋喃-2-基]-N-(°比啶-2-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 • 6-[5-(經基甲基）°夫啥-2 -基]_·/ν·(Β塞吩-3-基）σ米唾并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 7V-(噻吩-3-基）-6-(///-1,2,4-三唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6 - ( 6 -胺基ntb 17定-2 -基）-7V· (6 -氣α比咬-2 -基）味σ坐并[1，2 - a] σ比 136360.doc -14- 200936133 • 啶-2-甲醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 6 - ( 6 -胺基π比咬-2 -基）-#-(嗔吩-3 -基）味π坐并[1，2 - a]α比咬-2 - • 曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 6-(6-胺基》比啶-2-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[l，2-a]吡參啶-2-曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 6-(6-胺基吡啶-2-基）-7V-(l,3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1,2- • a]吡啶-2-曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 6-(6-胺基。比啶-2-基）-#-(異噁唑-4-基）咪唑并[l，2-a]"比 ❹ 啶-2-曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) • 7V-(吡啶-2-基）-6-(///-吡咯-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 • 醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) #-(異噁唑-3-基）-6-(7//-吡咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 吡咯-3-基）-#-(1，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • #-(噁唑-2-基比咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺參 • ΛΚ異噁唑-4-基）-6-(1//-吡咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 6-(7//-吡唑-3-基）-#(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(///-吡唑-3-基）-iV-(噻吩-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 • 醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) 6-(7//-吡唑-3-基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 136360.doc -15- 200936133 醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) • #-(異噁唑-3-基）-6-(7//-吡唑-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(///-吡唑-3-基）-iV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡 _ 啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) •愚6-二（///-吡唑-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(1,3-噁唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) ® · 6-(噁唑-2-基）-TV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶- 2-曱醯胺 • 6-(噁唑-2-基吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酿胺 • 6-(呋喃-3-基）噁唑-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) • 6-[5-(羥基曱基）呋喃-2-基]"比唑-3-基）咪唑并 ▲ [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(7//-咪唑_4_基）_#-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酿胺 • 6-(///-咪唑-4-基）-iV-(l，3-噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 ·-#-(吡啶-2-基）-6-(7//-1,2,3-三唑-4-基）咪唑并[1，2-α]吡咬-2-甲醯胺 • #-(噻吩-3-基）-6-(7//-1，2,3-三唑-4-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺； 136360.doc -16- 200936133 及其酸加成鹽。根據本發明，通式⑴之化合物可按照反應圖1中所述方法來製備。

反應圖1 第一合成途徑（轉化法AO包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法製備式（II)之2-胺基吡啶（其中R,、r2、尺3及尺4 係如先前所界定）且隨後類似（例如）J-J. Bourguignon等人在 Aust. J. Chem.，50，719 (1997)中及 J.G. Lombardino在 J. Org. Chem·，30, 2403 (1965)中所述方法，與2-侧氧基芳基丙醯胺之鹵化衍生物（111)(其中Hal表示氣、溴或碘原子且X係如先前所定義）縮合，形成咪唑并[1，2-α]«比啶環。可按照（例如）R. Kluger等人在 J. Am. Chem. Soc，106, 136360.doc 17 200936133 4017 (1984)中所述方法來獲得鹵化衍生物（ΠΙ>。 2-側氧基-ΑΓ-芳基丙醯胺之其中R】、R2、係如先前所界定之式（ΙΙ) 2·胺基咐啶可藉由（例如）轉化法Αι製備，即： -藉由式（IV)之2_胺基吼咬衍生物（其中Ri、心及^係如先前所界定且Z表示氧棚基、甲錫院基或甲石夕院基)與衍 Ο ❹ 生物r2_z (V)(其中r2係如先前所定義且z，表示諸如溴或碘等鹵素原子或磺醯基氧基）之偶合反應， -藉由式（IV)之2-胺基吡啶衍生物（其中Ri、心及心係如先刖所界定且Z表示諸如溴或碘等鹵素原子）與衍生物 Rz-Z (V)(其中&係如先前所定義且z，表示諸如氧硼基曱錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子）之偶合反應，或藉由彼等熟習此項技術者已知之任一其他方法。第二合成途徑（轉化法包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法偶合式（VI)之咪唑并吡啶_2_甲酸或其衍生物 (其中Ri、R2、R3及&係如先前所界定，Y表示羥基、鹵素或（C〗-C6)烧氧基）與式（VII)之芳基胺χ_ΝΗ2(其中X係如先前所定義）。因此’該酸可預先轉變成其反應性衍生物（例如，醯基齒化物、酸酐、混合酸酐或活化酯）且隨後於諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或吡啶等鹼存在時，在諸如 THF、DMF或二氣甲烷等惰性溶劑中，與胺（VII)反應。該偶合亦可於諸如CDI、EDCI、HATU或HBTU等偶合劑存在時在相同條件下且無需分離反應中間體的情況下實施。或者，該胺（VII)可與式（VI)之酸的酯於諸如三甲基鋁（按照 136360.doc •18· 200936133 臂6化^1)，8.等人之方法（丁61,1^«.(1977)，18,4171))或第三丁醇錯荨觸媒存在時反應。其中R!、R2、R_3及R4係如先前所界定且Y表示基團（Ci_ Co烷氧基、羥基或鹵素原子之式（VI)咪唑并吼啶_2_甲酸衍生物可藉由下述來製備♦•在類似式（11)衍生物與式（ΙΠ) 衍生物之縮合反應所用彼等條件下，由式（11)之2_胺基吡啶（其中R〗、R2、&及R4係如先前所界定）與式（νιπ)之3_鹵素-2-側氧基丙酸（其中Hal表示鹵素且γ表示基團（Ci_C6)烧 ® 氧基）縮合，然後，當需要時，將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯氣或另一種反應性衍生物（轉化法81)。第二合成途徑（轉化法C：2)包括偶合通式（IX)之衍生物（其中Ri、R·3、R4及X係如先前所界定且Z表示諸如溴或峨等鹵素原子、磺醯基氧基或諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團）與式RrZ，（V)之衍生物（其中R2係如先前所定義），且 ❹ -當2表示鹵素原子或磺醯基氧基時，Z'表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子，或 -當2表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子時’ Z’表示諸如溴或峨等自素原子。可藉由下述製備其中K、R3、R4、X及Z係如先前所界定之通式（IX)之衍生物： -按照對式（Π)化合物轉變成式⑴化合物所述方法，由 2-側氧基雜芳基丙酿胺衍生物（111)(其中Hal表示氣、漠或碘原子且X係如先前所定義）與式（IV)之2_胺基吡啶（其中 136360.doc -19- 200936133

Ri、R_3、. R·4及Z係如先剛所界定）進行縮合反應（轉化法 C,) > -按照對式（VI)化合物轉變成式⑴化合物所述方法，由式（VII)之芳基胺X-NH2(其中X係如先前所界定）與式（χ)之咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物（其中Rl、R2、1及心係如先刚所界定，Y表示經基、卤素原子或基團（c丨_c6)烧氧基）進行醯胺化反應（轉化法d2)。其中R〗、R3及R4係如先前所界定，γ係（Ci_C6)烧氧基、 OH或鹵素且Z表示氧硼基、曱錫烷基或甲矽烷基或南素原子之式（X)咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物可藉由下述（轉化法Di)來製備.按照轉化法B!’由式（iv)之2 -胺基β比咬（直中Ri、R3及R·4係如先前所界定且Ζ表示氧硕基、曱錫院基或曱矽烷基或鹵素原子）與式（VIII)之3-鹵素-2-側氧基丙酸酯（其中Hal表示鹵素且Y表示基團（C!-C6)烷氧基）在無似先前式（II) 2_胺基》比啶與式（VIII)衍生物縮合獲得式（VI)咪唾并吡啶-2-甲酸或其衍生物所述彼等條件條件下縮合，然後，當需要時，將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯氣或另一種反應性衍生物。其中R〗、R2、R3及R4係如先前所界定且Y係（cvco烷氧基、羥基或鹵素之式（VI)咪唑并比啶-2-甲酸或其衍生物亦可藉由下述（轉化法丑!）來製備：由通式（X)之衍生物（其中 Ri、R3且R4係如先前所界定，Y表示基團（CrC6)烷氧基且 Z表示諸如溴或峨等_素原子、續醯基氧基或諸如氧, 基、曱錫烷基或甲矽烷基等反應性基團）與式R：i-Z，（V)之 136360.doc -20- 200936133 衍生物（其中尺2係如先前所定義）偶合，且 '當z表示幽素原子或磺醯基氧基時，z，表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子，或 _當Z表示諸如氧硼基、曱錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子時，Z’表示諸如溴或碘等鹵素原子，然後’ 當需要時’將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯氣或另一反應性衍生物（轉化。式（IV)、（ΙΧ)或（X)之衍生物與式（v)之產物的偶合反應可藉由任一為彼等熟習此項技術者已知之方法來實施具體而言，藉由於基於鋼之觸媒或基於鈀之觸媒或諸如膦等配體存在時，按照闡述於（例如）下列參考文獻及引用參考文獻中之方法或類似該等方法的方式進行： -對於Suzuki 型反應：N. Miyaura，A Suzu]d,

Rev., 95, 2457, (1995) > -對於 Stille 型反應：V. Farina等人，〇rg ^紙，s〇, i 〇 (1997)， -對於Hiyama型反應：T· Hiyama等人，T〇p Curr

Chem.，2002，219，61 (2002)， -對於 Negishi 型反應：E. Negishi等人 ’ Chem Rey， 103, 1979 (2003)， -對於Beilina型反應：M. Miura等人，Chem. Lett，2〇〇 (2007)° 為了實施該偶合反應，亦可能形成作為中間體之諸如辞衍生物等有機金屬衍生物但無需分離之。 136360.doc 200936133 根據本發明’通式⑴、（VI)及（II)之化合物亦可按照反應圖2中所述方法來製備。 ❹

_環尺2之構建 F,

環r2之構建 G, Η3|^Υ^Υ (VIII) ο

環R2之構建 η, 反應圓2

此合成途徑包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法轉變通式（XI)、（XII)或（xm)之化合物（其中R丨、R3、X 團）及Y係如先前所界定且w表示可構建式&雜環^前體'基作為實例，W可表示： -諸如溴乙醯基等2-齒代醢基或諸如^溴^ —側氧基乙基等1-齒素·2·側氧基炫基’其可藉由用硫腺、硫代醯胺、 136360.doc -22- 200936133 胍、脲或醯胺衍生物處理而轉變成（例如）噻唑基、咪唑基或"惡°坐基， -諸如乙炔基等炔基’其可轉變成ι，2,3-三唑-4-基， -諸如甲醯基等醯基，其可轉變成（例如”，^二氧戊環基-2或噁唑基， "氰基，其可轉變成（例如）二氫咪唑基（2)或1，3,4-三唑-2-基。通式（XI)之化合物可自式（ΧΠ)化合物在對化合物⑴製備 ® (自式（VI)之咪唑并吡啶-2-甲酸衍生物開始藉由轉化32獲得）所述條件下獲得。通式（XII)之咪唑并吡啶·2_甲酸衍生物可自式（χιπ)之胺基°比咬在對式（II)胺基吼啶藉由轉化八2轉變成通式⑴化合物所述條件下獲得。為了獲得式（I)產物或轉變成其他式G)產物，倘若需要且倘若必需可對式（I)之產物及其前體式（η)、（IV)、（VI)、 g (IX)或（X)以任一順序實施一個或多個下列轉化反應：往）對酸官能團實施酯化或酿胺化之反應， b) 對胺官能團實施醯胺化之反應， c) 對醋官能團實施水解以生成酸官能團之反應，句將經基官能團轉化成烷氧基官能團之反應， e) 將醇官能團氧化成醛或酮官能團之反應， f) 藉由諸如有機鎂試劑等有機金屬試劑之還原反應或作用將搭或酮官能團還原成醇官能團之反應， g) 將腈基團轉化成醛官能團之反應， 136360.doc -23- 200936133 h) 將腈基團轉化成酮官能團之反應， i) 將烯基氧化成醛或酮官能團之反應， j) 可催化偶合諸如硼、錫或矽衍生物等有機金屬衍生物與鹵化衍生物以導入烷基、烯基、炔基、芳基或芳基取代基之反應， k) 藉由還原性胺化或烷基化將一級或二級胺基轉變成二級或三級胺基之反應， l) 保護反應性官能團之反應， m) 去除可由經保護反應性官能團產生的保護基團之反應， n) 用礦物酸或有機酸或用驗鹽化以獲得對應鹽之反應，〇)將外消旋形式拆分成對映異構體之反應，因此所獲得該等式（I)產物在需要時可呈任一可能的同分異構體形式：外消旋混合物、對映異構體及非對映異構體。在反應圖1中，起始化合物及試劑當未闡述其製備模式時可購得或闞述於文獻中，或者可按照其中所述或為彼等熟習此項技術者已知之方法來製備。以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制而僅用於闌明本發明。所闞明化合物之編號係指彼等下文表中所給出者，其闡明本發明許多化合物之化學結構及物理性質。實例1 : 6-(6-胺基吡啶_2_基(吡啶_2_基）咪唑并H a】吡啶-2-甲醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) 136360.doc -24- 200936133 將276 mg 6-三甲基甲錫烧基-iV-(〇比咬-2-基）咪ο坐并[1 2_ α]吼啶-2-甲醯胺（中間體18)、476 mg 6-溴-2-胺基吡咬、 111 mg肆（三苯基膦）_鈀及4 mL iV,#-二甲基甲醯胺置於微波試管中。將該混合物在設定為150。〇之微波機中加熱45 分鐘且隨後冷卻並傾注於100 mL二氣曱烷中。過據出不溶性物質且隨後使其溶於大量甲醇、二氣甲烷與乙酸乙酯混合物中直至溶解《於矽膠存在時蒸發該溶液且藉助矽膠管柱對因此沈積於矽膠上之粗製產物實施層析，用二氣甲烷 ® 與氨甲醇之90/10混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。藉助戊烷研磨殘留物且隨後過濾出以獲得108 mg呈灰白色固體形式之6_(6_胺基吡啶·2_ 基）(吡啶-2-基）咪唑并[i，2-a]吡啶_2_甲醯胺。將此產物溶於沸騰二噁烷中並向該熱溶液中添加氣化氫存於一噁烷中之4 N溶液（150 μι)。藉由抽吸過濾出沉澱，用戊烷沖洗且隨後乾燥以獲得13〇 mg呈灰白色固體形式之 φ 6-(6-胺基吡啶-2·基）-AK吡啶-2-基）咪唑并[na]吡啶·2_曱醯胺氫氣酸鹽（1:2)。實例2: 6-α好-咪唑-4-基）·λγ_(吼咬_2_基）味唑并山2〜】吡啶-2-甲醢胺 2.1: 6-(1.节基°米峻-4_基）-外比咬-2-基）咪。坐并π，2寸比啶-2-甲醯胺向405 mg (1-节基味唑·4·基）三丁基錫烷存於乃mL甲苯之溶液中添加300 mg 6_碘_#_(吡啶_2_基）咪唑并[i2a]吡咬-2-甲醯胺（中間體丨7)及48 mg_ (三苯基膦）鈀（〇)。將該 136360.doc -25- 200936133 反應混合物在回流下加熱3.5小時且隨後在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氣甲院中並用飽和氟化卸水溶液洗蘇兩次。乾燥有機相並在減壓下蒸發至乾燥，且用二氣甲烧使殘留物析出以獲得220 mg呈白色固體形式之6_(ι_节基P米 °坐-4-基咬-2-基）》米唾并[i，2-a]D比咬_2_甲醯胺。 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：5 26 (s，2H)，7 18 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.91 (d, J=l.〇 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J=4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 111)，8.99(寬3，1印，9.78(8，111)。質譜（El) : m/z 395 [M]+。 2.2: 6-(7//-咪唑-4-基）-AT-(吡啶-2-基）味唑并[1,2-(3]吡咬- 2-曱醯胺將10 mL乙醇、5 mL二氣曱烷、220 mg 6-(1-苄基咪唑_ 4-基）比咬-2-基）咪唑并[ij-a]吡啶_2_甲醯胺、50 mg 10%活性炭載鈀及6.8 mL環己烯之混合物在設定為15(rCi 微波機中加熱10分鐘且在添加2〇 mg活性炭載把及2 mL環己烯後在150 C再加熱1〇分鐘（兩次> 過濾該反應混合物，用乙醇洗滌不溶性物質且於矽膠存在時將合併濾液濃縮至乾燥。藉助矽膠管柱對因此沈積於矽膠上之粗製產物實施層析，用二氣甲烷與甲醇（95/5且隨後為90/10)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以. 獲知13 mg呈灰白色固體形式之6_〇付_味唾_4基）_(〇比咬-2_ 基）咪0坐并[1，2-α]"比咬-2-曱醯胺。 136360.doc •26· 200936133 實例3 ·· ΛΓ,6-二（咕啶_2_基）咪唑并【1，2_^]咕啶_2·甲醢胺向280 mg 6-(吡啶-2-基）咪唑并[i，2_a]吡啶_2_曱酸（中間體2)、239 mg 1-羥基-7-氮雜苯并三唑（H〇At)、667 mg 1_ [雙（一曱基胺基）亞甲基]_·/丑-1，2,3-三t»坐并[4,5-6]nbt»定鑌ι_ 氧化物六氟磷酸鹽（HATU)及600 μΐ二異丙基乙基胺存於2 mL Ν,Ν.一曱基甲酿胺之混合物中添加165 mg 2-〇比咬基胺。將該反應混合物在20°C下攪拌16小時且隨後過渡。用水洗滌不溶性物質且隨後使其溶於二氣曱烷中。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。用甲醇研磨該殘留物以獲得70 mg呈白色固體形式之％ 6_ 二（吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2·曱醯胺。實例4 : 7V-(吼啶-2-基）-6-(嘍吩-3-基）味唑并[υ-α】吡咬_ 2-甲醢胺將0.5 5 mL 2 Μ碳酸卸水溶液及3 mL 1,2-二甲氧基乙烧置於微波管中且在用氬氣實施脫氣後，添加2〇〇 mg 6_碘_ #-(吡啶-2-基）咪嗤并[i，2-a]吡啶甲醯胺（中間體17)、84 mg 3-噻吩-二羥硼酸及39 mg二氣雙（三苯基膦）鈀（π)β該反應混合物在設定為12〇°C之微波機中加熱2〇分鐘且隨後在乙酸乙酯與水之混合物中稀釋並濃縮。使殘留物溶於乙醚與水之混合物中。相繼用水（兩次）、醚（兩次）、2 mL甲醇與5 mL醚之混合物隨後用異丙醇（兩次）且最後用甲醇洗滌該固體。由於因此所獲得粗製產物含有約7%未反應之6_ 碘-#·(吡啶-2-基）咪唑并[na]吡啶甲醯胺雜質，因此其可在可完成該轉變（藉由微波在l〇crc下將〇 22 mL 2 μ碳 136360.doc •27· 200936133 酸鉀、3 mL 1,2-二甲氧基乙烷、28 mg 3-噻吩二羥硼酸與 30 mg二氣雙（三苯基膦）鈀（II)之混合物加熱10分鐘）之相似條件下回收。相繼用水（兩次）、甲醇（兩次）、醚且最後用戊烷洗滌在蒸發該反應混合物後所獲得固體並乾燥以獲得 103 mg呈淺灰色固體形式之(吡啶-2-基）-6-(噻吩-3-基）味 0坐并[1，2-a]0比咬-2-甲酿胺。實例5 : iV-(異噁峻-4-基）-6-(nt咬-2-基）味咬并[l，2-al°* 啶-2-甲醢胺向65 mg 6-("比啶-3-基）咪唑并[ΐ，2-β]吡啶-2-甲酸（中間體 2)及104 mg 1-(3-二甲基胺基丙基）·3·乙基碳化二亞胺氫氣酸鹽存於2 mL無水吡啶之懸浮液（置於氬蒙氣中）中添加68 mg異噁唑-4-基胺。將該反應混合物在5〇它下攪拌丨6小時且隨後在減壓下濃縮。將殘留物溶解於二氣甲烷中並用水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥以獲得 49 mg呈灰色固體形式之(異噁唑·4_基）_6_(吡啶_2_基）咪唑并[1，2-α]吡咬-2-甲醯胺。實例6至23 : 6•(雜環基）咪唑并u，2_a】吡啶_2甲酸舆雜芳香族胺之偶合按照實例5之程序藉由偶合6_(雜環基）咪唑并吡咬-2-甲酸（中間體u14)與適當雜芳香族胺來獲得實例6至 23之化合物。倘若必需’則所獲得產物可藉由謂管柱層析再純化。實例24 : 6·(他味嗤_4_基）善(異嗔峰_3基）味嗅并【n <*]吡咬-2-甲醢胺 ’ 136360.doc • 28 · 200936133 24.1: 6-(1-三苯基甲基咪唑_4_基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶_2_甲醯胺按照實例5之程序藉由偶合6-(1-三苯基曱基-//f-咪唑-4- 基）味唾并[l,2-a]吡啶_2_甲酸與異噁唑-3-基胺來獲得此化合物。 24·2: 6-(///-咪唑_4-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡咬-2 _甲釀胺向137 mg 6-(1-三苯基曱基-///-咪唑_4·基）-#-(異噁唑-3- 基）咪嗤并H，2-a]吡啶-2-曱醯胺存於3 mL乙醇之溶液中添加3 mL 4 N氫氣酸水溶液。將該反應混合物在251下攪拌 16小時且隨後用2 N碳酸鈉水溶液處理直至獲得8-9之pH。對在減壓下蒸發後所獲得殘留物實施矽膠層析，用二氣甲坑與甲醇（自96/4至90/10)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得丨3 mg呈灰色固體形式之6-(7//-咪唑-4·基）-#-(異噁唑-3·基）咪唑并[1，2-α] 吼咬-2 -甲酿胺。 Ο 實例25 : 6-(6-胺基吡啶_2_基）-iv嘍唑-2-基）味唑并【ι，2-a】吡啶-2-甲醢胺 25.1: 6-(6-{[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]胺基比啶-2_基）_ • #-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺按照實例5之程序藉由偶合二甲基乙氧基）羰基]-胺基}"比咬-2-基）咪唑并[i，2-a]吡咬-2-甲酸與2-噻唑基胺來獲得此化合物。 25.2: 6-(6-胺基吡啶-2-基）-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡 136360.doc -29- 200936133 咬-2-甲酿胺向124 mg 6-(6-{[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基}吡啶_2_ 基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]"比啶_2-曱醯胺存於0.5 mL 二噁烷之溶液（冷卻至〇°C )中添加1.5 mL 4 N氫氣酸水溶液。將該反應混合物在25°C下攪拌3小時且隨後濃縮至乾燥。用5 mL乙醚洗滌該固體且隨後使其溶於2〇 mL二氣甲烷中，該二氣甲烷會在減壓下蒸發出（3次），且隨後再次用 5 mL乙醚洗滌並乾燥以獲得114 mg呈白色固體形式之6-(6-胺基°比咬-2-基）__/V>嗟。坐-2-基）味β坐并[1，2-a] u比咬_2-甲酿胺。下文所述中間體可用於製備本發明之化合物。中間髏1 : 6-(6-{【（1，1-二甲基乙氧基）羰基】胺基丨吡啶·2_ 基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸 1.1: 6-(6-胺基D比咬-2-基h米β坐并[ι，2_β]π比咬_2_曱酸乙醋在真空中對350 mg 2-胺基-6-溴吡啶、750 mg 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-β]吡啶-6-二羥硼酸及57 mg [1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀實施脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於20 mL經脫氣二》惡炫中《«在添加2 mL 2 N碳酸納水溶液後，在真空中對該混合物實施脫氣且隨後將其置於氬蒙氣中並在90°C下加熱5小時，隨後冷卻，稀釋且在50 mL飽和碳酸氫鈉溶液與50 mL二氣甲烷之混合物中攪拌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析’用乙酸乙酯與己烷之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得446 mg 136360.doc -30· 200936133 6-(6-胺基"比咬-2-基）咪11圭并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。 NMR譜（d6-DMSO，δ，以 ppm計）：9.13 (dd，J=l.〇, 1.6 1H), 8.61 (d5 J=0.7, 1H), 7.94 (dd, J=1.8, 9.6, 1H), 7.65 (d，J=9.6, 1H)，7.50 (t，J = 8.1，1H)，7,07 (d，J=7.0, 1H)，6.48 (<!(1，1=0.3，8.1，111)，6.08(寬3,211)，4.33(4，卜7.1’21^)， 1.33 (t，J=7.1，3H)。質譜（APCI) : m/z=283 [M+H]+。 1.2: 6-(6-{[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基”比啶-2·基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯及6-(6-{雙[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基}吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯向700 mg 6-(6-胺基吡啶-2-基）咪唑并[i，2-fl]吡啶-2-甲酸乙酯及25 mg 4·二甲基胺基吡啶存於5 mL乙腈之懸浮液中添加1.14 mL二碳酸二第三丁基酯。將該混合物在25°C下攪拌16小時且隨後濃縮。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷梯度（自50/50至100/0)洗脫以獲得370 mg 6-(6-{雙[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基}吼啶-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。 'H NMR譜（d6_DMSO，δ，以 ppm計）：9.23 (s，1Η), 8.65 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.95 (d, J=7.7, 1H), 7.76 (d, J=9.6, 1H), 7.43 (d, J=7.8, 1H), 4.33 (q, J=7.0, 2H), 1-43 (s, 18H)，1.34 (t，J=7,1，3H) 〇質譜（APCI) : m/z=483 [M+H]+。及163 mg 6-(6-{[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基}吡啶_2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯 136360.doc -31 - 200936133 4 NMR譜（d6-DMSO，δ，以 ppm計）：9.28 (s，1H) 8 50 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.95 (d, 1=7.8, 1H), 7.70 (d, J=9.6, 1H), 7.38 (d, J=7.9, 1H), 4.31 (q, J=7.〇, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.1, 3H) ° 質譜（APCI) : m/z=383 [M+H]+。 1.3: 6-(6-{[(l，l-二曱基乙氧基）幾基]胺基比咬_2_基）味 "坐并[l，2-a]"比咬-2-甲酸將0.9 mL 2 Μ氫氧化鋰水溶液添加至292 mg 6-(6-{雙 [(1，1-二甲基乙氧基）幾基]胺基}°比17定-2-基）味>»坐并[1，2-<2]»比啶-2-曱酸乙酯存於四氫呋喃與甲醇之5〇/1混合物（4.73 mL) 的溶液中。將該反應混合物在251：下攪拌7小時且隨後在 0°C下用2 N氫氣酸逐滴處理之直至獲得pH 3。藉由抽吸過濾出在20分鐘後所形成沉澱並用水（20 mL)及二乙醚（20 ml)洗滌且隨後在減壓下乾燥以獲得195 mg呈褐色固體形式之6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基}吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]°比咬-2-甲酸。 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：13.5-12.0 (br，1Η), 9.80 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J=1.5, 9.6 1H), 7.88 (app, t, J=8.0, 7.8, 1H), 7.77 (d, J=8.2, 1H), 7.73 (d, J=9.6, 1H), 7.62 (d, J=7.5, 1H), 1.50 (s, 9H) 中間禮2 : 6-(咬咬-2-基）味哮并【ΐ，2-α】®Λ咬甲酸 2.1: 6-(0比咬-2-基）味0坐并[1，2-β]°比〇定-2-曱酸乙醋將 3.18 g碳酸絶、25 mL二〇惡焼、9.3 mL水、500 mg 2-埃吡啶、89 mg [Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣把及848 136360.doc -32- 200936133 mg 6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基）咪唑并[丨，]-^]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽（1:丨）之混合物在u 〇。〇下加熱2小時且隨後部分濃縮，用二氣曱烷稀釋並過濾。有機相用水洗務且經硫酸鎂乾燥’過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉助石夕膠管柱對殘留物實施層析，用二氣甲烷與環己烷（8〇/2〇)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得317 mg呈褐色油狀物形式之6-(吡啶_2_基）咪唑并[1，2-〇]吡啶-2-甲酸乙酯。 1h NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.34 (t，J=7.0 Hz， 3H), 4.33 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=7.5, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.85-8.02 (m, 2H), 8.07 (dd, !=9.3,2.0 1^，111)，8.64(3，111)，8.70(寬£1，】=5.5 1!2，111)， 9.36(寬 s，1H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+ » 2.2: 6-(吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟1.3)相似的條件下對317 mg 6-(°比咬-2-基）咪唑并[1，2-α]"比啶-2-曱酸乙酯實施皂化以獲得280 mg呈粉色糊狀固體形式之6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸。 'H NMR譜（DMSO-d6, δ，以 ppm計）：7.47 (m，1Η)，7·83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H)，8.31(寬 d，J=9.8 Hz, 1H), 8.73 (m, 2H)， 9.52(寬 s，1H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 240 [M+H]+。 136360.doc -33- 200936133 中間想3 · 6-(1-三苯基甲基-1H-咪峻-4-基）味峻并[i，2_fl] 吡啶_2_甲酸 3.1: 6-0-三苯基曱基付·咪唑-4-基）咪唑并[12_α]咬啶_ 2-曱酸乙酯在真空中對873 mg 4-破-1 -三苯基甲基咪峻、750 mg 2_ 乙氧基羰基-咪唑并[1，2-ίζ]吡啶-6-二羥硼酸、23 mg乙酸鈀及70 mg (2-聯苯基）-二環己基膦進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於15 mL曱苯、5 mL水與5 mL N-甲基吡洛咬明 w 之經脫氣混合物中。在添加950 mg磷酸卸後，在真空中對該混合物實施脫氣且隨後將其置於氬蒙氣中並藉由微波在 l〇〇°C下加熱15分鐘’隨後冷卻、稀釋並在50 mL飽和碳酸氫納溶液與50 mL二氣曱烷之混合物中攪拌。有機相經硫酸納乾燥、過遽並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施石夕膠層析’用乙酸乙酯與己烷之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得5〇8 mg 6-( 1 - ❹三苯基甲基咪唑-4-基）咪唑并[丨，^]吡啶·2_甲酸乙 δ旨。 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：8.97 (s, 1Η)，8.54 (s，1H)，7.76-7.72 (m，1H)，7.56-7.52 (m，3H), 7.47-7.37 (m, 9H), 7.20-7.17 (m, 6H), 4.31-4.27 (m, 2H), 1.34-1.20 (m，3H) » 質譜（APCI) : m/z=499 » 3.2: 6-(1 -三苯基甲基- 咪峻-4-基）咪嗤并[i，2-a]"比咬- 2-甲酸 136360.doc -34- 200936133 在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨.3)相似的條件下對500 mg 6-(1-三苯基甲基-///»味〇坐_4-基）味〇坐并[ι，2_α] 0比咬-2-甲酸乙醋實施皂化以獲得346 mg 6-(1-三苯基甲義 ///-咪唑-4-基）咪唑并[1，2-α]°比啶-2·甲酸。 1h NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：9.01 (s，1Η)，8 51 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 9H), 7.20-7.17 (m，6H)。沒有觀測到可交換之質子。質譜（APCI) : m/z=471 [M+H]+。中間«4 : 6-(2-{[(l，l-二甲基乙氧基）羰基】胺基}噻唑心基）咪唑并丨1，2-«]吡啶-2-甲酸 4.1: 6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基}噻唑_4_基）咪唑并[1，2-β]吡啶-2-曱酸乙酯在真空中對465 mg 4-碘噻唑-2-基胺基甲酸第三丁基 δ曰、434 mg 2-乙氧基数基米唾并[i，2-〇f]n比〇定二經爛酸及104 mg [1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]•二氣鈀實施脫氣。在添加10 mL經脫氣四氫呋喃及0.66 mL 2 N碳酸鈉水溶液後，將該反應混合物在l〇〇°C下加熱2小時，隨後冷卻，用一氣甲燒稀釋並用半飽和碳酸氫納水溶液洗務。有機相經硫酸鎂乾燥’過濾並於減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用二氣甲烷：甲醇（99:1至99:2)之混合物洗脫°合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。用5 mL二乙醚洗滌所獲得固體以獲得125 mg呈灰白色固髏形式之6-(2-{[(1，1_二曱基乙氧基）羰基]胺基}噻唑_4_基）咪唑并[1,2-ap比啶-2-甲酸乙酯。 136360.doc -35- 200936133 NMR譜（DMSO-d6, δ，以 ppm計）：u 65 (s，1H)，8 84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 4.32 (q，J=7.1，2H), 1.51 (s，9H)，1.33 (t，J=7,l，3H)。質譜（APCI) : m/z=389 [M+H]+。 4.2: 6-(2-U(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基}噻唑_4_基）咪唑并[l，2-ap比啶-2-甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟L3)相似的條件下對125 mg 6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基}噻唑_4_ ® 基）咪唑并[1,2-α]11比咬-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得9〇 mg呈褐色固體形式之6-(2-{[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基}噻 0坐-4-基）咪嗤并[1，2-α]0比咬-2-甲酸。 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：11.66 (s，1Η)，8.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。質譜（APCI) : m/z=361 [M+H]+。 ❾ 中間艘5 : 洛-3_基）味嗤并[l，2-a】*tt咬_2·甲酸 5.1： 6-[1-(三異丙基甲矽烷基）-/孖_吡咯-3-基]咪唑并[12_ α]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對100 mg 6-蛾咪唑并[1，2-α]吡咬_2_曱酸乙 SI、135 mg 1-(三異丙基甲石夕烧基）》比嘻-3-二經蝴酸及a mg肆（三苯基膦）鈀（0)實施脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於1.5 mL 1，2-二曱氧基乙烧、1.5 mL乙醇及316 μι 2 N碳酸納水溶液之經脫氣混合物中。將該反應混合物在回流下* 加熱4小時，隨後冷卻’稀釋並與5 mL半-¼和碳酸氫納水 136360.doc -36- 200936133 溶液及5 mL二氣甲烧之混合物一起授拌。有機相經硫酸納乾燥、過渡並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施㈣層析，用乙酸乙酿與己烧（50/50)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得12 ^ 6_ [H三異丙基曱石夕烧基比略基]_味〇坐并[12身比咬_ 2-曱酸乙S旨。咕 NMR譜（DMSO_d6, δ，以 ppm計）：8 % (s，ih)，8 42 (s, 1H), 7.70 (dd, J=1.9, 9.7 1H), 7.59 (d, J=9.7 1H), 7.37(寬 s, 1H)，6.94 (m，1H)，6.63 (m，1H)，4 33 (q，；=6 9, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.33 (t, J=6.9, 3H), 1.10-1.03 (m, 18H)。質譜（APCI) : m/z=412 [M+H]+。 5.2. 6-(7好-吡咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶_2_甲酸氫氣酸鹽 (1:1) 在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟i 3)相似的條件下對292 mg 6-[1-(三異丙基甲矽烷基）_;仏吡咯_3_基]咪唑并[1，2-α]°比咬-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得14〇 mg呈白色固體形式之6-(///-吡咯-3-基）咪唑并吡啶_2_甲酸氫氣酸鹽（1:1)。 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以卩卩爪計）：11.〇7(寬3，iH)， 8.73 (s，1Η)，8·39 (s, 1Η)，7.69 (dd，J=l,3，9.5，1Η)，7.59 (d，J=9.5，1H)，7.31 (s，1H)，6.86 (s，1H)，6.46 (s，1H)。質譜（APCI) : m/z=228 [M+H]+。中間髏6 : 6-(2仏吡唑-3-基）咪唑并[ι，2_α】吡啶_2•甲酸 136360.doc -37- 200936133 6·1: 坐-3-基）^坐并tl，2外比咬·2_甲酸乙酿在與對製備中間體5所述彼等條件（步驟Μ)相似的下製備此產物，用…·二_酸代替W三異丙基甲石夕烷基）吡咯-3-二羥硼酸。以 Ppm計）：8 89 (t，J=1 2 及 1H NMR譜（MeOD-d4，δ 2,4, 1H)，8.45 (d，J=0.6, 1H)，7.89 (d，j=9.〇, 1H)，7 76(寬 s 1H)，7.67 (d，J=9.5, 1H)，6.77 (d，J=2 4, ih)，4 42 (q j=7」 2H)，1.43 (t，J=7.1，3H)。

質譜（APCI) : m/z=257 [M+H]+。 6,2: 吡唑基）咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨3)相似的條件下對128 mg 吡唑-3-基）咪唑并n，2_a]吡啶_2_曱酸乙酯實施皂化以獲得113 mg 吡唑_3_基）咪唑并[12_a]吡

咬-2_甲酸D H NMR譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：13 50_i2,50(寬 s， 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J=9.4, 1H)，6.74 (s，1H)。中間艟7 : 6-(/好-吡唑-4-基）咪唑并[i，2-fl】吡啶-2-甲酸 7.1: 6-(7//-吡唑-4-基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體5所述彼等條件（步驟5.1)相似的條件下製備此產物，用"比唑-4-二經蝴酸代替1-(三異丙基甲石夕燒基）吡咯-3-二羥硼酸並藉由微波在90〇C下加熱37分鐘。 1 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：13.10(寬 s，1H)， 8·83 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.25(寬 s，1H)，7.94(寬 s，1H), 136360.doc -38 - 200936133 7.69-7.61 (m, 2H), 4.31 (q, J—7.1, 2H), 1.32 (t, J=7 1 3H)。質譜（APCI) : m/z=257 [M+H]+。 7.2: 6-(7//-吡唑-4-基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶_2_曱酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨.3)相似的條件下對128 mg 吡唑-4-基）咪唑并Π，2_β]吡啶_2_甲酸乙 S旨實施皂化以獲得60 mg 比唾米嗤并[ι，2_β]Β比啶-2-甲酸。 H NMR 譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）：14.0-12.0(寬3, 1H)，8.84 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.1〇 (s，2H)，7.64 (s，2H)。中間髏8 : 6-(咬喃_2·基）味嗅并【1，2_<|】吼咬_2_甲酸 8.1: 6-(呋喃-2-基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶_2_甲酸乙酯在與對製備中間體5所述彼等條件（步驟$. 1)相似的條件下製備此產物，用咬喃-2-二羥硼酸代替丨_(三異丙基曱矽烷基）吡咯-3-二羥硼酸。 4 NMR 譜（DMSO-d6，δ，以ppn^) : 8 78 (s, 1H)，8 44 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 9.6, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 6.89 (d, J=3.4, 1H), 6.57 (dd, J=1.8, 3.4, 1H), 4.42 (q, J=7.1, 2H)，1.42 (t，J=7.1, 3H)。質譜（APCI) : m/z=257 [M+H]+。 8.2: 6-(呋喃-2-基）咪唑并[i，2-a]吡啶_2_曱酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟i.3)相似的條件下對384 mg 6-呋喃-2-基）咪唑并n，2_a]吡啶_2_甲酸乙酯實施皂化以獲得256 mg 6-咳喃·2-基）咪吐并[12_a]0比咬_2_甲 136360.doc -39- 200936133 酸。 iHNMR 譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：8 86 (s，ιΗ)，838 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 9.5, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J=3.4, 1H), 6.60 (dd, J=1.8, 3.4, 1H) ° 中間: 6-(哇喃-3-基）咪唑并甲酸 9.1: 6-(呋喃-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酸乙酯在與對製備中間體5所述彼等條件（步驟5 〇相似的條件下製備此產物，用呋喃-3-二羥硼酸代替丨_(三異丙基甲矽烷基）吡咯-3-二羥硼酸。 1h NMR譜（d6-DMSO，δ ,以 ppm計）：8.86 (s，1H)，8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.31 (q，J = 7.1，2H), 1.33 (t, J=7.1，3H)。質譜（APCI) : m/z=257 [M+H]+。 9.2: 6-(°夫喃-3-基）味《坐并[1,2-a]e比咬-2 -甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟1.3)相似的條件下對384 mg 6-(呋喃-3-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱酸乙酯實施皂化以獲得287 mg 6-(β夫味-3-基）咪β坐并[i，2-<3]n比咬_ 2-甲酸。 'H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：8·86 (s，1H)，8.38 (s, 1Η), 8.27 (s, 1Η), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)。質譜（APCI) : m/z=229 [M+H]+。中間艘10 : 6-【5_(羥基甲基）呋喃-2-基】咪唑并[1,2-d】》* 啶-2-甲酸 136360.doc -40- 200936133 10.1: 6-(5-甲醯基呋喃-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸乙酯在真空中對2 g 6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯、 1.42 g 5-曱醯基呋喃-2-二羥硼酸及231 mg [1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於30 mL二噁烷與9·4 mL 2 N碳酸鈉水溶液之經脫氣混合物中。將該反應混合物在90°C下加熱5小時，隨後在20°C 下攪拌16小時並濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷（90/10)之混合物、乙酸乙酯且隨後用乙酸乙酯與甲醇之混合物（99/1)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得884 mg 6-(5-甲醯基呋喃-2-基）咪吐并[1，2-α]"比啶-2-甲酸乙酯。 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：9.64 (s，1Η)，9·20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J=3.8, 1H), 7.37 (d, J=3.8, 1H), 4.33 (q, J=7.0, 2H), 1.33 (t, J=7.1, 3H)。質譜（APCI) : m/z=285 [M+H]+。 10.2·· 6-[5-(羥基f基）呋喃_2_基]咪唑并[丨，〗〜]吡啶·2_甲酸乙酯向770 mg 6-(5-曱醯基呋喃_2_基）咪唑并吡啶_2_曱酸乙酯存於15 ml乙醇之懸浮液中添加123 mg硼氫化鈉。將該反應混合物在25。(；下攪拌9〇分鐘且，隨後稀釋並與1〇 mL 一氣曱烷及3 mL半-飽和碳酸鈉水溶液一起攪拌。分離出有機相，經硫酸鎂乾燥.，過濾並於減壓下濃縮。對殘留物實施矽膠層析’用二氣曱烷與甲醇(98/2)之混合物洗 136360.doc 41 200936133 脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。在5 mL二氣甲烷中研磨所獲得固體，過濾出並乾燥以獲得 403 mg呈白色固體形式之6-(5-甲醯基呋喃-2-基）咪嗅并 [1，2 - ίϊ ] 0比咬-2 -甲酸乙醋。 ipi NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：8.89 (s，1Η)，8 60 (s，1H)，7.70 (m, 2H)，6.98 (d，J=3.3，1H)，6.45 (d，J=3 3 1H)，5.30 (t，J-5.3，1H)，4·47 (d，J=5.6，2H), 4.32 (q; j=7 i 2H)，1.32 (t, J=7.1，3H)。 ’ ❹

質譜（APCI) : m/z=287 [M+H]+。 10.3: 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]咪唑并吡啶_2_甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟i 3)相似的條件下對400 mg 6-[5-(羥基曱基）呋喃_2_基]咪唑并[12_β]吡啶_ 2-甲酸乙酯實施皂化以獲得346 mg呈白色固體形式之6_[5_ (經基甲基）呋喃-2-基]咪唑并[1,2-司吼咬甲酸。 H >iMR 譜（d6-DMSO，δ，以？？111計）：9.06 (s，1H)，8.73 (s，1Η)，8.03 (d，J=9.5, 1Η)，7.82 (d，J=9.5, 1Η)，7·〇9 (d， J=3.3, 1H)，6.49 (d，J = 3.2, 1H)，4.49 (s，2H)。質譜（APCI) : m/z=259 [M+H]+。中間«11 : 6-(噻吩-3-基）咪唑并丨12-i|】吡啶_2甲酸 11 · 1. 6-(嗟吩-3-基）咪哇并[1，2·α]„比咬·2甲酸乙酯在與對製備中間體5所述彼等條件（步驟51)相似的條件下製備此產物，用噻吩二羥硼酸代替卜（三異丙基甲矽烷基）吡咯-3-二羥硼酸（觸媒：二氣雙（三苯基膦）鈀）。 1.34 (d, J=7.1 Hz, H NMR譜（DMSO-d6, δ，以 ppnuf) 136360.doc -42- 200936133 3H)，4.32 (q，J=7.1 Hz，2H)，7·5ό (dd，J=5.0，1.4 Hz，ijj) 7.68 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7 ?8 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 8 4g (s，1H),8.98(^s，1H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 273 [M+H]+。 11.2: 6-(噻吩-3-基）咪唑并[ΐ，2_α]吡啶_2_甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟1.3)相似的條件下對310 mg 6-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙 ’實施皂化對以獲得250 mg 6-(噻吩-3-基）咪唑并[l，2_a]Dtt 咬-2-甲酸。 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：7.57 (d，J=5.4 Hz 1H)，7.66 (d，J=9.8 Hz，1H)，7.73 (dd，J=5.4, 2.8 Hz，in) 7.76((1(1，卜9.8,2.0 1^，111)，7,97(寬(1，1=2.0他，111),8.41 (s，1H), 8.99(寬 s，1H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 245 [M+H]+。 p 中間體12 : 6-(噁唑-2-基）咪唑并【ι，2_α]吡咬_2-甲酸 12.1: 6-(°惡嗤-2-基）味0坐并[1，2-α]0比咬-2-甲酸乙醋在真空中對lg 6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯、350 mg肆-(三苯基膦）鈀（〇)及360 mg氣化鋰進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於15 mL經脫氣二η惡炫中。在添加5 g 2 _ (二-正丁基甲錫烧基）-惡坐後’將該反應混合物在9〇°c下加熱3.5小時，隨後冷卻’稀釋並跟1 〇〇 mL 1 Μ氟化鉀水溶液與200 mL乙酸乙酯之混合物一起搜拌。水性相用2〇〇 mL 乙酸乙酯萃取且合併有機相用鹽水洗蘇且經硫酸鈉乾燥， 136360.doc -43- 200936133 過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙醋與己烷梯度（自80/20至1〇〇/〇)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得53〇 mg呈黃色粉末形式之6-(噁唑-2-基）咪唑并ny吡啶_2甲酸乙酯。 H NMR 譜（DMSO-d6，δ ’ 以？？111計）：93〇 (山 J=〇8, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.7, 9.5, 1H), 7.79 (d, J=9.5, 1H), 7.44 (d, J=〇.6, 1H), 4.33 (q, J=7.0, 2H)，1.33 (t，J=7.1，3H)。質譜（APCI) : m/z=258 [M+H]+。 12.2: 6-(0惡。坐_2-基）'1米唾并[1，2-<2]>»比咬_2_甲酸在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨3)相似的條件下對512 mg 6-(噁唑-2-基）咪唑并[ι,2·α]吡啶_2_甲酸乙酯實施皂化以獲得365 mg呈白色固體形式之6_(噁唑_2_基）咪唑并[1，2-β]吡啶-2-甲酸。 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：9.41 (s，1Η), 8.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd, J=1.5, 9.5, 1H), 7.86 (d, J=9.5, 1H), 7.48 (s，1H)。中間體13 : 6-(7丑-1，2,4-三唆-3-基）咪嗅并咬-2_ 甲酸 13.1: 6-[乙氧基（亞胺基）甲基]咪唑并[ι，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯將470 mg乙烧硫醇鈉添加至1 g 6-氰基咪坐并[1，2-〇]〇比啶-2·曱酸乙酯（J. Med. Chem. (1998)，41(22)，43 17)存於 15 136360.doc -44· 200936133 mL乙醇與10 mL 一氣甲烷之混合物中的溶液（冷卻至〇。〇中。將該反應混合物在2rcT授掉5小時並過遽且將滤液蒸發至乾燥。對殘留物實施發膠層析，用二氣甲烧與甲醇 (98/2)之混合物洗脫以獲得625 mg呈淺黃色固體形式之6_ [乙氧基（亞胺基）曱基]咪唑并π，2_β]吡啶_2_甲酸乙酯。 NMR譜（DMSO-d6, δ，以 ppm計）：9 17 (s，1Η)，9 〇4 (s，1Η)，8.64 (s，1Η)，7.84 (m，1Η)，7.68 (m，1Η)，4.33 (q， J=7.1，4H)，1.34 (t=7.2, 6H)。質譜（APCI) : m/z=262 [M+H]+ 〇 13.2: 6-[肼基（亞胺基）甲基]咪唑并[12a]吡啶_2甲酸乙酯在0-5C下，向625 mg ό-[乙氧基（亞胺基）甲基]咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯存於12 mL乙醇之溶液中逐滴添加 0.2 mL水合肼。將該反應混合物攪拌2小時，隨後添加73 μί水合肼並將該混合物再攪拌2小時同時將溫度升高至 25 C。將該反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並乾燥殘留物以獲得600 mg 6-[肼基（亞胺基）甲基]咪唑并[12_^^比啶_2_ 曱酸乙酯’其未經進一步純化即可用於下列合成。 NMR譜（DMSO-d6, δ，以 ppm計）：8.77(寬 s，1H)，8.49 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (d, J=9.6, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.15as，2H)，4.33(q，J=7.1，2H)，1.32(t=7.1，3H)。質譜（APCI) : m/z=248 [M+H]+。 13.3: 6-(7//-1，2,4-三0坐-3-基）咪。坐并[1，2-α]»比咬-2-甲酸乙酯將580 mg 6-[肼基（亞胺基）甲基]咪唑并[ΐ，2-α]吡咬_2_甲酸乙酯存於6 mL甲酸中之懸浮液在85°C下加熱20小時》將 136360.doc -45 - 200936133 該反應混合物濃縮至不足其初始體積之2〇%且用2〇 mL水稀釋。在0-5 °C下添加固體碳酸鈉直至獲得8_9之pH。藉由抽吸過遽出沉澱且隨後藉由矽膠層析純化之，用二氣甲烷與甲醇（98/2)之混合物洗脫以獲得32〇 mg 6_(//Μ，2 4_三唑-3-基）咪唑并[ι，2_β]吡啶_2_甲酸乙酯。 iH NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：14.5-14,0(寬8, 1H)，9.25 (s，1H)，8.69 (s，1H)，8.63(寬 s，1H)，7.94 (dd， J=9.5, 1.5, 1H), 7.73 (d, J=9.5, 1H), 4.33 (q, J=7.〇, 2H), 1.33 (t=7.0, 3H) 質譜（APCI) : m/z=258 [M+H]+。 13.4: 三唑-3-基）咪唑并[i，2-y吡啶_2_甲酸乙酯在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨3)相似的條件下對320 mg 6-(///-1，2,4·三唑·3_*)咪唑并π，2_闰吡啶_2_ 甲酸乙酯實施皂化以獲得238 mg呈灰白色固體形式之6_ (i//-l，2,4-二 β坐-3-基）咪唾并[ι，2-β]<7比咬 _2-曱酸。 4 NMR 譜（d6_DMSO, δ，以 ppm 計）：14 5 14 2(寬3, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 7.91 (d, J=9.1, 1H), 7.73 (d, J=9.6, 1H) 中間親U ·· 6·(他H3-三嗅_4-基）咪峻并【u,啶_2_ 甲酸 14.1: 6-[(三甲基曱矽烷基）乙炔基]咪唑并[丨2〜]吡啶-2_ 甲酸乙酯在真空中對4 g 6_碘咪唑并^一乂]吡啶_2_曱酸乙酯、 2.63 mL乙炔基三甲基矽烷及888 mg二氣雙（三苯基膦）鈀之 136360.doc -46- 200936133 混合物實施脫氣。添加240 mg經脫氣N，N-二甲基甲醯胺及 3.52 mL三乙胺。在氬蒙氣中對該反應混合物進行脫氣且隨後在5 0 °C下搜拌5 0小時，冷卻並用20 mL水稀釋。藉由抽吸過濾出沉澱並用5 mL水洗滌且隨後實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷（自50/50至90/10)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得3 6 g呈灰白色固體形式之6-[(三曱基甲矽烷基）乙炔基]咪唾并 [1，2-«]吡啶-2-曱酸乙酯。 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：8.61 (s，1Η)，8 22 (s，1H)，7.36 (d，J=9.5, 1H)，7.07 (dd，JN9.5, 1.7, 1H)，4.07 (q，J=7.1，2H)，1.08 (t，J=7.1，3H), 0.01 (s，9H)。質譜（APCI) : m/z=287 [M+H]+。 14.2: 6-乙炔基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸乙醋向500 mg ό-[(三甲基曱矽烷基）乙炔基]咪唑并[12 α]^ 咬-2-甲酸乙知存於1〇 mL無水四氫β夫喊之溶液（冷卻至〇。〇) 中逐滴添加四丁基氟化錄存於四氫吱0南中之1 Μ溶液（us mL)。將該反應混合物攪拌3〇分鐘，隨後添加5 mL水並用 20 mL二氣甲烷將所得混合物萃取三次。藉由矽膠層析純化該產物，用乙酸乙酯與己烷（自1/3至ιη)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得280 mg呈黃色固體形式之6-乙炔基咪唑并[丨一〜]吡啶_ 2-甲酸乙酯。 *H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ρρϊη計）：8.86 (d，J=l.〇, 1H)，8.50 (d，J=0.6，1H)，7.63 (d，J=9.4，1H), 7.37 (d， 136360.doc -47- 200936133 J=1.7, 9.4, 1H)，4.32 (m，3H)，1·32 (t，J=7.1 Hz，3H)。質譜（APCI) : m/z=2i5 [m+h]+。 14.3: 6-(7/ί·1，2,3-三唑_4_基）0米唑并吡啶_2_甲酸乙酯向220 mg 6-乙炔基咪唑并[12_β]吡啶·2_甲酸乙酯及0.21 mL疊氮基三甲基矽烷存於Ν，Ν_二甲基甲醯胺與甲醇之4 mL^合物（9/1)的溶液中添加9 8 mg碘化亞銅《將該反應混合物在100°C下攪拌2小時且隨後冷卻，用4 mL二氣甲烷稀釋’經由礬土過濾並濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析’用二氣甲烷與乙醇（97/3)之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得125 mg呈灰白色固體形式之6-(///-1，2,3-三唆-4-基）味吐并[1，2-α]0比咬_ 2-曱酸乙酯。 4 NMR 譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）：15.5-15.0(寬 s， 1H)，9.14 (dd，J=l.l，1.5，1H)，8.60 (d，J=0.5, 1H)，8.40(寬 s, 1H), 7.82 (dd, J=1.7, 9.5, 1H), 7.75 (d, J=9.5, 1H), 4.33 (q，J = 7.1，2H)，1.33 (t，J=7.1，3H)。質譜（APCI) : m/z=258 [M+H]+。 14·4: 6-(7//-1,2,3-三唑-4-基）咪唑并[ny吡啶_2-曱酸乙酯在與對製備中間體1所述彼等條件（步驟丨·3)相似的條件下對 125 mg 6-(/i/-l，2,3-三唑-3-基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶曱酸乙酯實施皂化以獲得72 mg呈白色固體形式之6·(/仏 1，2,3-三吐-3-基）_峻并[1，2-(3]〇比咬-2-曱酸。】H NMR 譜（DMSO-d6，δ ’ 以 ppm 計）：16.0-15.0(寬3 1H)，9.23 (s，1H)，8.62 (s，1H)，8.46(寬 s，1H)，7.96 (dd， 136360.doc -48. 200936133 J=1.4, 9.5, 1Η)，7·80 (d，J=9.5, 1H。中間艟15 : 6-碘-iV-(異噁唑-4-基）咪唑并[1,2-α】吡啶-2-甲醢胺向200 mg 6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸及266 mg 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氣酸鹽存於1 mL無水吡啶之懸浮液中添加175 mg異噁唑-4-基胺。將該反應混合物在50°C下攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮。使殘留物溶於氣仿與水（1/1)之10 mL混合物中。用3 mL水研磨固體，藉由抽吸過濾出並相繼用3 mL水及3 mL乙醚洗滌且乾燥以獲得280 mg呈灰色固體形式之6-碘-iV-(異噁唑-4-基）咪 °坐并[l，2-a]0比咬-2-甲醯胺。】H NMR譜（DMSO-d6，5，以 ppm計）：10.93(寬 s，1H)， 9.24(寬 s，1H)，9.02(寬 s，1H)，8.81(寬 s，1H), 8.43(寬 s，1H)， 7.60-7.48 (m，2H)。質譜（APCI) : m/z=258 [M+H]+。中間體l6 : 6-碘-ΛΓ-(噻唑-2-基）咪唑并[i，2-a】吡啶-2-甲醮胺在與對製備中間體1 5所述彼等條件相似的條件下製備此產物，用噻唑-2-基胺代替異噁唑-4-基胺。 1 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：11.95 (br s, 1H)， 9.04 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J=3.4, 1H) » 質譜（APCI): m/z=371 [M+H]+。中間艘I7 : 6-蛾咬基）咪唑并[l，2-a】吡咬-2-甲 136360.doc • 49· 200936133 醢胺將1 g 6-块咪唑并^"吡啶·2_甲酸乙酯、do mg 2_〇比咬基胺、92 mg 1_羥基_7_氮雜苯并三唑（H〇At^787吨第二丁基錯存於12 mL甲苯中之懸浮液在室溫下攪拌16小時且隨後回流6小時》在冷卻後，用乙酸乙酯稀釋該介質並過濾。一方面，使該固體溶於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液中。另一方面，將該濾液濃縮至乾燥且隨後使其溶於水及二氣曱烷中並分離出有機相、乾燥且濃縮至乾燥。合併自兩個來源獲得的固體並藉助二氣曱烷研磨以獲得142 g呈淺黃色固體形式之6-碘-N-(吡啶-2-基）咪唑并比 °定-2 -曱醜胺。 iji NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：7.19 (dd，J=5 0及 8.0Hz，lH)，7.55(d，J=9.5HZ，lH)，7.60(dd，J=2.(^9.5

Hz, 1H), 7.89 (dt, J=2.0^8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H)，8.38 (dd，J=2.0及 5.0 Hz，1H)，8.51 (s，iH)，9 〇1(寬3 1H)，9.79 (s，1H)。質譜（IC) : m/z=365 [M+H]+。中間艘18 : 6·三甲基甲錫烷基(吡啶-2_基）味嗅并 [1，2-«]吡啶-2-甲醢胺向300 mg 6-碘-iV-(吡啶-2-基）咪唑并吡啶_2曱醯胺存於16 mL曱苯之懸浮液中添加423 pL六甲基二錫燒及 50 mg肆-(三苯基膦）鈀（0卜將該反應混合物在回流下加熱 2小時且隨後在室溫下攪拌16小時並過濾出。在減壓下濃縮該濾液並藉助矽膠管柱對殘留物實施層析，用二 136360.doc •50· 200936133 與乙酸乙酯之混合物（1/1)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥且藉助少量二氣曱坑、戊院及乙醚使殘留物析出以獲得276 mg呈灰白色固體形式之6-三甲基錫烷基(吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2·甲醯胺。 4 NMR 譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）：0.37 (m，9H) 7.19(寬dd，J=5.0及 8.0 Hz，1H)，7.42(寬 d，J=9.5 Hz，1H), 7.67 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 111)，8.39(寬(1，卜5.0^12，1^1)，8.53(111，211)，9.80(3，出）。質譜（LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 403, [M+H] + 中間醴19:6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）咪唑并-[1，2-α】吡啶-2-甲酸乙酯氩溴酸盥（1:1) 向4 g 2-胺基-5-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧蝴咪_2_基）-n比咬存於40 mL 1，2_二甲氧基乙烷之溶液中添加4_26 g 3-漠- 2-侧氧基丙酸乙酯。將該反應混合物在2〇°c下授拌4〇小時。藉由抽吸過濾出沉澱，用少量1，2·二甲氧基乙烧及戊烧洗滌且隨後使其溶於50 mL乙醇中並回流1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將所獲得油狀物再溶於乙喊中並在減壓下濃縮該溶液。藉由抽吸過濾該固體並用少量乙醚洗滌以獲得3.78 g呈白色固體形式之6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧味-2-基）咪嗤并[1，2-α] 比咬_2-甲酸乙酯氫溴酸鹽（1:1)。 H NMR 譜（DMSO-d6，δ ’ 以 ppm 計）：1.27-1,38 (m 15H), 4.36 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.67 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.68 (s，1H)，8.97 (s，1H)。 136360.doc -51- 200936133 質譜（EI) : m/z 316 [M] +，244 [M- C02Et+H]+。中間髏20 : 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-二羥硼酸向2.5 g 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基） °比啶存於50 mL 1，2·二甲氧基乙烷之溶液中添加2,14 mL 3-溴-2-側氧基丙酸乙酯。將該反應混合物在25°C下攪拌3.5 小時，隨後添加50 mL乙醇並將該混合物回流16小時。冷卻該反應混合物並濃縮至乾燥。在〇。(：下將殘留物懸浮於 100 mL水中並邊劇烈攪拌邊用固體碳酸鈉處理直至獲得8_ 9之pH。藉由抽吸過濾出沉澱並在〇。〇下用1〇〇 mL水洗滌且隨後將其溶於1 50 mL甲醇中。該溶液經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮並在真空中乾燥以獲得2.36 g呈乳白色固體形式之2-乙氧基羰基咪唾并[i，2-fl]n比咬_6_二經棚酸。 NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：8.82 (d，J=0.9, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 2H) 7.61 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 1.32 (m, 3H) 質譜（APCI) : m/z=235 [M+H]+。下列各表闞明本發明化合物之許多實例的化學結構（表 1)及光譜特徵（表2)。在此等表中-"2 HC1"意指氫氣酸鹽（1:2) ; "TFA"意指三氟乙酸鹽（ι:ι);"-"意指呈驗形式之化合物。 136360.doc -52- 200936133

實例 Ri r2 r3 R4 X Ά 1 Η Η Η Ό 2HC1 2 Η kK^/NH Η Η X) 3 Η Ό Η Η Ό 4 Η Η Η X) - 5 Η Ό Η Η - 6 Η X) Η Η 7 Η Ό Η Η ό - 8 Η X) Η Η - 9 Η Ό Η Η - 10 Η Ό Η Η - 11 Η Ό Η Η - 12 Η νν〇Η Η Η Ό 13 Η Η Η wN' - 136360.doc •53- 200936133 實例 Ri r2 r3 R4 X 盥 14 Η Η Η - 15 Η "Ο Η Η - 16 Η Η Η - 17 Η Η Η 18 Η Η Η vVu^sp - 19 Η Η Η - 20 Η Η Η - 21 Η Η Η - 22 Η νΛ^!τΝ〇Η Η Η - 23 Η 、!γ"〇η Η Η 24 Η Ν=/ Η Η 25 Η Η Η - 26 Η Η Η - 27 Η Η Η - 28 Η Η Η - 29 Η Η Η - 30 Η Η Η - 31 Η Η Η Ν-Ν - 136360.doc -54- 200936133 實例 Ri r2 r3 R. X 盥 32 Η Η Η Ό - 33 Η Η Η - 34 Η Η Η ^0 - 35 Η Η Η Ό _ 36 Η Η Η "CrF 37 Η Η Η - 38 Η Η Η ^C° - 39 Η Η Η Χι - 40 Η ^!γ"〇η Η Η Ό 41 Η 、!γ"〇η Η Η 42 Η Η Η 43 Η Ίΐ Η Η 44 Η ^Ν^ΝΗ2 Η Η UrF 2HC1 45 Η χτ Η Η "0 2HC1 46 Η ΧΓ2 Η Η 2HC1 47 Η ^Ν^ΝΗ2 Η Η 、S> N-N 2HC1 48 Η >^ν^νη2 Η Η 2HC1 136360.doc -55- 200936133

實例 Ri r2 r3 R4 X Ά 49 Η ^ΝΗ H H Ό TFA 50 Η 力Η H H - 51 Η ν^^ΝΗ H H N-N 52 Η H H - 53 Η "CNH H H - 54 Η H H Ό - 55 Η vt^%H H H TFA 56 Η H H TFA 57 Η 'Λν^ΝΗ H H - 58 Η 'λ^%ΙΗ H H TFA 59 Η H H 两 60 Η H H TFA 61 Η H H - 62 Η Yi H H Wv^NH - 63 Η H H TFA 64 Η H H - 65 Η νΚ^ΝΗ N=^ H H - 66 Η H H - 136360.doc -56- 200936133 實例 Ri Ri R3 R4 X 67 Η Ν=^Ν Η Η Ό 68 Η '<V>H Ν=Ν Η Η

表 _ 2 實例特徵分析 1 ]H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.90(寬m，1H)，自 7.30至7.39 (m， 2H)，自 7.84至8.00 (m，4H)，8.25 (d，J=8_0 Hz，1H)，8.42(寬d，J=5.0 Hz，1H)， 8.78 (s，1H)，9.28(寬s，1H)，10.25(寬m, 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 331 [M+H]+。 2 ]H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.09 (m，1H)，自 7_64至7.95 (m，5H)， 8.26 (m，1H)，8.39 (m，1H)，8.65 (s，1H)，9.01 (s，1H), 9.79 (s，1H)，12.3(寬m， 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 305 [M+H]' m/z 303 [M-H]·。 3 ]Η NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.20 (ddd，J=7.3, 4.9, 1.2 Hz，1H)，7.43 (ddd, J=7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dt, J=9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.02 (dt, J-8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dt, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J=4.9, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.73 (m，1H), 9.43 (dd，J=1.8, 0.9 Hz，1H)，9_83 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z316 [M+H]+。 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·19(寬dd，J=7_3, 4.9 Hz, 1H)，7·59 (dd，J=5.9, 1.0 Hz，1H)，7.72-7.79 (m，2H)，7.82-7.92 (m，2H)，8.01(寬d，J=3.4 Hz, 1H)，8.25(寬d，J=8.5 Hz，1H)，8.39(寬d，J=4.9 Hz，1H)，8.55 (s，1H)， 9.05(寬s，1H)，9.82 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 321 [M+H]+。 5 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.43 (ddd，J=7.6, 4.8, 1.3 Hz，1H)，7.75 (dt, J-9.6, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (td, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J=4.8, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.43 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 306 [M+H]+，m/z 350 [M+HC02H-H]_。 6 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6·95 (dd，J=8.0, 2.5 Hz, 1H)，7.43 (m， 1H)，7.80 (d，J=9.6 Hz，1H)，7.88-8.16 (m，5H)，8.68 (s，1H)，8.70(寬d，J=5.0 Hz，1H)，9.35(寬s，1H)，9.80(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 334 [M+Hf，m/z 378 [M+HC02H-H]·。 136360.doc -57- 200936133 實例特徵分析 7 】H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.30 (d，J=3.6 Hz, 1H)，7.43 (m，1H)， 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.97 (td, J=7.7, 1.2 Hz, IH), 8.03(寬 d，J=7.7 Hz，1H), 8.14 (dd，J=9.8, 1.8 Hz, 1H)，8.72(寬 d，J=4.9 Hz, 1H)， 8.78 (s，1H)，9.44(寬s，1H)，11.91(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z322 [M+H]+。 8 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·01 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.43 (ddd， J=7.5, 4.8, 1.3 Hz, IH), 7.77 (dt, J=9.6, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 8.70-8.73 (m, 2H), 8.84 (d，J=l_7 Hz，1H)，9.42 (dd, J=1.9, 0.9 Hz，1H)，10.95 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 306 [M+H]+。 9 】H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.41 (m，ih)，7·77 (d，J=9.5 Hz，1H)， 7.87 -8.02 (m，2H)，8.11 (dd，J=9.5, 1.7 Hz，1H)，8.70(寬d，J=4.9 Hz，1H)，8.78 (s，1H)，9_18 (s，1H)，9.36(寬s，1H)，11.90(寬m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 323 [M+H]+。 10 】HNMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.64(寬s，m)，7.42 (ddd，J=7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H)，7.68(寬s，1H)，7·77 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.96 (td，J=7.6, 1.9 Hz，1H)， 8.02(寬d，J=7.6 Hz，1H), 8.11 (dd，J=9.5, 1.8 Hz, 1H)，8.62 (s，1H)，8.71(寬d， J=4.8 Hz，1H)，9.42(寬s，1H)，9.90 (s，1H), 12.46(寬s，1H) » 質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 305 [M+H]+。 11 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.39-7.49 (m，2H)，7·52 (dd，J=5J，1·4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (td, J-7.9, 1.9 Hz，1H)，8.02(寬d，J=7.9 Hz，1H)，8.11 (dd，J=9.6, 1.9 Hz，1H)，8.60 (s，1H)， 8.71(寬d，J=5.1 Hz, 1H)，9.42(寬s，1H)，10.83(寬s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 321 [M+H]+。 12 】H NMR譜(DMSO-d6, δ ’ 以ppm計）：6·49 (q，j=2.5 Hz, 1H)，6.87 (dd，J=2.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.6 Hz，1H)，7_62(寬d, J=9.6 Hz, 1H)，7.70 (dd，JN9.6, 1_9 Hz, IH), 8.56 (s，1H)， 8.77(寬8，111)，11.06(寬8，111)，11_75(寬8，111)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 310 [M+H]' m/z 308 [M-H]·。 13 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：（所有信號均為寬信號）6.71 (s，邱， 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.82 (s，1H)，9.02 (s, 1H)，9.16 (s，1H)，10.60 (s，1H)，12.86(寬m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 295 [M+H]+，m/z 293 [M-H]-。 136360.doc -58 - 200936133 實例特徵分析 14 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.66 (dd, J=3.4, 1.9 Hz，1H)，7.07 (dd， J=3.4, 0·9 Hz，1H)，7.30 (d，J=3.6 Hz，1H)，7.55 (d，J=3.6 Hz，1H), 7.74(寬d， J=9.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.72(寬s，1H), 9.00(寬s，1H)，11.86(寬s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z311 [M+H]+。 15 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：（所有信號均為寬信號）6.62 (m，1H)， 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)，8.51 (s，1H)，8_82 (s，1H)，8.94 (s，1H)，9.15 (s，1H)，10.59 (s，1H)» 質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z295 [M+H]'m/z293 [M-H]·。 16 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.31 (d，J=3.6 Hz，1H)，7·46 (d，J=0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J=9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J-9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.40 (dd, 3=1.1, 0.9 1^，111)，11.99(寬8,111)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 312 [M+H]+。 17 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.00 (d, J=1.9 Hz，1H)，7.46 (d，J=0.9 Hz, 1H), 7.81 (dt, J=9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.38 (dd, J=1.9, 0_9 Hz, 1H)，11.02 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 290 [M+H]+ » 18 ^ NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.45 (d，J=1.0 Hz，1H)，7.79 (dt，J=9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.38 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H) » 質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 296 [M+H]+。 19 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.00 (dd，J=1.8, 0.9 Hz，1H)，7·29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.82 (t, J=1.8 Hz, 1H)，8.31 (dd，J=1.8, 0.9 Hz, 1H)，8.61 (s, 1H)，8.94 (t, J=1.4 Hz, 1H)，11.87(寬 m，1H) 0 質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 311 [M+H]+。 20 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6·97 (dd，J=1.8, 0.9 Hz, 1H)，7.61-7.74 (m, 2H), 7.82 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)，8.93 (t, J=1.4 Hz，1H)，9.24 (s，1H)，10.89 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 295 [M+H]' m/z 293 [M-Η]·。 136360.doc •59- 200936133 實例特徵分析 21 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.49 (d，J=5.6 Hz，2H)，5.31 (t，J=5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.6 Hz, 1H)S 7.55 (d, J=3_6 Hz, 1H)，7.69-7.83 (m，2H)，8·73 (s, 1H)，8.96(寬s，1H)，11.84(寬 m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 341 [M+H]+，m/z 339 [Μ-ΗΓ。 22 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.49(寬d，J=5.6 Hz，2H)，5.05(寬m， 1H)，6.43 (d，J=3.3 Hz, 1H)，6.91 (d，J=3.3 Hz，1H)，6.99(寬s，1H)，7.69 (m， 2H)，8.61 (s, 1H)，8.76(寬s, 1H)，8.90(寬s，1H), 10.49(寬m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z325 [M+H]+。 23 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.48 (d，J=5.6 Hz，2H)，5.30 (t，J=5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=9.5, 1.0 Hz, 1H)，7.74 (dd，J=9.5, 1.7 Hz，1H)，8.59 (d，J=1.0 Hz，1H)，8.83 (s, 1H)，8.96(寬 s，1H)，9.24 (s，1H)，10.89(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 325 [M+H]' m/z 323 [M-H]·。 24 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.01 (d，J=l_7 Hz，1H)，7.66 (dt，J=9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.99 (dd, J=1.7, 0.9 Hz，1H)，10.83(寬s，1H)，12.29(寬m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 295 [M+H]' m/z 293 [M-H]·。 25 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·01 (dd，J=8.8, 1.0 Hz，1H)，7.28 (dd， J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J-3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=9.5, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 8·1〇 (極寬m, 2H), 8.87 (d，J=1.0 Hz, 1H), 9.47 (dd, J=2.0, 1.0 Hz，1H), 10.67(寬m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 337 [M+H]' m/z 335 [M-H]-。 26 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.47 (m，1H)，6.87 (m，1H)，7.30 (m， 1H), 7.45 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=3.1, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.76(寬s, 1H), 10.71(寬s，1H)，11.04(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/·) : m/z 307 [M+H]· m/z 309 [M+H]+。 27 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.66 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1H)，7.07 (d， J=3.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.73-7.92 (m, 4H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.99(^s, 1H), 9.79(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 305 [M+H]+。 136360.doc -60- 200936133 實例特徵分析 28 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.66 (dd, J=3.4, 1.9 Hz，1H)，6.94 (ddd， J=7.8, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=3.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (q, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (ddd，J=8.1，2.5, 0.8 Hz, 1H)，8.67 (s, 1H), 8.98(寬s, 1H), 9.89(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 323 [M+H]+。 - 29 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：3.65 (dd，J=3.5, 1.9 Hz, 1H)，7·04 (dd， J=3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J-5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=3.3, 1.4 Hz, 1H)，7.82 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H)，8.55 (s，1H)，8.99(寬s，1H)，10.78(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z310 [M+H]+。 30 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.66 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1H)，7·01 (d， J=1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J-3.4, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J-9.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.99(寬s，1H)，10.90(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z295 [M+H]+。 31 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6·66 (dd，J=3.4, 1.9 Hz，1H)，7.08 (d， J=3.4 Hz 1H), 7.69-7.86 (m，3H), 8.77 (s，1H)，9.01(寬s，1H)，9.24(寬s, 1H)， 12.47-12.80(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 310 [M+H]·，m/z 312 [M+H]+。 32 ]H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·17-7·23 (m，1H)，7.44-7.47 (m，1H)， 7.82-7.96 (m, 3H), 8.24 (d, J-8.3 Hz, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.37(寬s，1H)，9.83(寬s, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 306 [M+H]+。 33 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.95 (dd, JN7.9, 2.3 Hz, 1H)，7.44-7.47 (m, 1H), 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01-8.17 (m, 2H)，8.3-8.33 (m，1H), 8.77 (s，1H)，9.37(寬s, 1H), 9.95 (s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z324 [M+H]+。 34 W NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.44-7.53 (m，3H)，7.76-7.82 (m，2H)， 7.9 (dd，J=9.5, 1·7 Hz，1H)，8.30-8.31 (m，1H)，8.65 (s, 1H)，9.38(寬s，1H)， 10.85(寬s，1H)。 1 譜(LC-MS-ES+/-) : m/z311 [M+H]+。 35 】H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.98 (dd，J=1.9, 0.9 Hz，1H), 7.19 (ddd， J=7.3, 4.9, 1.1 Hz, 1H)，7.73-7.74 (m，2H)，7.82 (t，J=1.9 Hz，1H)，7.89 (m，1H)， 8.25 (dt，J=8.4, 0.9 Hz，1H)，8·3(寬s，1H)，8.39 (ddd，J=4.9, 1_9, 0.9 Hz, 1H)， 8.52 (s，1H)，8.92(寬s，1H)，9_8 (s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z305 [M+H]+。 136360.doc -61 - 200936133 ❹ ❹ 實例特徵分析 36 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.94 (ddd，J=8.1，2.6, 0·9 Hz，1H)，6.98 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.82 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.06 (q, J=8.1 Hz, 1H)，8.15 (ddd，J=8.1，2.6, 0.9 Hz，1H), 8_3(寬s, 1H)，8.55 (s，1H)，8.92(寬s， 1印，9.91(寬&111)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z323 [M+H]+ » 37 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6·98 (dd，J=l,8, 0_9 Hz, 1H)，7.46 (dd， J=5.3, 3.3 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.78 (dd, J=3.3, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t，J=1.8 Hz, 1H)，8.29(寬s，1H)，8.42 (s，1H)，8.93(寬s，1H)， 10.84(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z310 [M+H]+。 38 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.99 (dd，J=1.9, 0.9 Hz，1H)，7·01 (d， J=1.9 Hz，1H)，7.7 (m，2H)，7.82 (t，J=1.9 Hz，1H)，8.30(寬s，1H)，8_52 (s，1H)， 8.83 (d，J=1.9 Hz，1H)，8.93(寬s，1H)，10.9(寬 s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z295 [M+H]+。 39 W NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·00 (dd，J=l_9, 0.9 Hz，1H)，7.73 (m， 2H), 7.82 (t，J=1.9 Hz，1H), 8.31(寬s，1H)，8.67 (s, 1H)，8.95(寬s，1H)，9.23 (s， 1H)，12.58(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 310 [M+H]·，m/z 312 [M+H]+。 40 】H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.49 (d，J=5.6 Hz，2H)，5·30 (t，J=5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.83-7.95 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.34-8.43 (m, 1H), 8.66 (s, 1H)，8.95(寬s，1H)，9.79(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 335 [M+H]+。 41 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.48 (d，J=5.6 Hz, 2H), 5.30 (t，J=5_6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.78 (dd, J=3.2, 1.5 Hz, 1H)，8.58 (s，1H)，8.95(寬s, 1H)，10.78(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+Λ) : m/z 340 [M+H]+。 42 111^〇1譜(〇]^80-(16,5，以？?111計）：6.61(寬111，111)，6.66(£^，>3.5，1.21^， 1H)，7.05(寬d，J=3.5 Hz，1H)，7.66(寬m, 1H)，7.69-7.80 (m，2H)，7.82(寬d， J=1.2 Hz, 1H)，8.56 (s，1H), 8.98(寬s，1H)，9.89(寬m，1H)，12.47(寬m，1H)。質譜(LC_MS-ES+/-) : m/z 292 [M+H]' m/z 294 [M+H]+。 43 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·46 (dd，J=5.2, 3.2 Ηζ,ΙΗ)，7.52 (dd， J=5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=3.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 ((1表】=9.5,1.61^，111)，8.65(3，111),8_69(寬111，111),9.31(寬8，111)，10.81(寬3, 1H), 14.27(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 309 [M+H]-，m/z 311 [M+H]+。 136360.doc • 62· 200936133 實例特徵分析 44 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.82-6.89 (m，1H)，6.93-6.99 (m，1H)， 7·21 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.50(寬m，2H)，7.82-7.98 (m, 3H)，8.02-8.18 (m，2H)， 8.78(8，1印，9.26(3，出)，10.13(寬3，111)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z349 [M+H]+。 45 lHNMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6,98 (d，J=8.6 Hz, 1H)，7·25 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.45-7.54 (m，2H)，7.76(寬m，2H), 7.77-7.90 (m，2H), 7.90-8.04 (m， 2H)，8.66 (s, 1H)，9.35(寬s，1H)，11.01(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 336 [M+Hf。 46 1HNMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.98 (d，J=8.7 Hz，1H)，7·02 (dd，J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.14(寬m，3 H )，8.77 (s，1H)，8.86 (d，J=l_6 Hz，1H)，9.38(寬s，1H)，11.23 (s， 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z321 [M+H]+，m/z=365 [M+HC02H-H]·。 47 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.01(寬d，J=8.6 Hz, 1H)，7.28(寬d， J=7.6 Hz，1H)，7.84-8.04 (m，3H), 8.20(寬m，3H)，8.90 (s，1H)，9.25 (s，1H)， 9.44(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) ·· m/z 330 [M+H]' m/z 338 [M+H]+ 〇 48 *H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6_98 (d，J=8_8 Hz，1H)，7.24 (d，J=7.3 Hz，1H)，7_84 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.88-8.02 (m，2H)，8.08(寬m，3 H ), 8.63 (s， 1H)，8.84 (s，1H)，9.26 (s，1H)，9.32 (s，1H)，11.05 (s, 1H)(寬信號）。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 321 [M+H]' m/z=365 [M+HC02H-H]·。 49 巾 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6_51 (m，1H)，6.89 (m，1H)，7.23 (ddd, J=7.4, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.69 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, I. 7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J=8.4, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dt, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.41 (ddd，J=5_0, 2.0, 1.1 Hz, 1H)，8.65 (s, 1H)，8.87(寬s，1H)，10.42(寬m，1H)， II. 12(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 302 [M+H]_，m/z 304 [M+H]+。 50 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6_47 (m，1H)，6.87 (m，1H)，7.01 (d， J=1.6 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.61 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.69 (dd，J=9.5, 1.7 Hz， 1H)，8.48 (s，1H)，8.76(寬s，1H)，8.83 (d, J=1.6 Hz，1H)，10.81(寬s，1H)， 11.05(^m, 1H) 〇質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 292 [M+H]' m/z 294 [M+H]+。 51 屮 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.49 (m，1H)，6.87 (m, 1H)，7.33 (m， 1H)，7.63 (d，J=9.5 Hz，1H)，7_72 (dd，J=9.5, 1.7 Hz，1H)，8.62 (s，1H)，8.78(寬 s，1H)，9.22 (s，1H)，11.06(寬m，1H)，12_49 (極寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) ·· m/z 309 [M+H]' m/z 311 [M+H]+。 136360.doc -63- 200936133 實例特徵分析 52 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.47 (m，1H)，6.87 (m，1H)，7.17 (s， 1H), 7.32 (m, 1H), 7.59 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.5, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H)，8.46 (s, 1H)，8.75 (s，1H)，10.95-11.16 (m, 2H)(寬信號）。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 292 [M+H]·，m/z 294 [M+H]+。 53 W NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）·· 6.46 (m，1H)，6.87 (m，1H)，7.30 (m， 1H)，7.58 (d，J=9.7 Hz，1H), 7.68 (dd，J=9.7, 1.7 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，8.77(寬 s，1H)，8.83 (s，1H)，9.23 (s，1H)，10.83(寬s，1H)，11.04(寬m, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 292 [M+H]-，m/z294 [M+H]+。 54 】H NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.77 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.19 (m, 1H)， 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.79-7.99 (m, 3H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.61 (s，1H), 9.09(寬s, 1H)，9.81(寬s，1H), 13.06(寬m, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 303 m/z305 [M+H]+。 55 1HNMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H)，7.46 (dd，3=5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9.5,1.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 111)，9.10(寬8，出)，10.81(3，1印，13.03(寬111，1印》質譜(LC-MS-ES+Λ) : m/z 308 [M+H]-，m/z 310 [M+H]+。 56 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.81 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·31 (d，J=3.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd，J=9_6, 1.7 Hz，1H), 8·74 (s，1H)，9.18(寬s，1H)，11.55-12.61(寬m， 1H)。質譜(LC-MS-ES+/·) : m/z309 [M+Hfm/z311 [M+H]+ » 57 4 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.77(寬s，1H)，7.01 (d，J=l_7 Hz，1H)， 7.71 (d，J=9.6 Hz，1H)，7.86(寬s, 1H)，7.90(寬d，J=9.6 Hz，1H)，8.61 (s，1H)， 8.83 (d，J=1.7 Hz，1H)，9.09(寬s，1H)，10.89 (s，1H)，13.05(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z293 [M+H]-m/z295 [M+H]+。 58 NMR譜(DMSO-d6, 5，以ppm計）：6.79(寬d，J=2.2 Hz, 1H)，7·74 (d, J=9.5 ^^，11!)，7.85(寬3，111)，7.91(寬£1，戸9.5 1^.111)，8.74(8，11^)，9.11(寬3，111)， 9.23 (s，1H)，12.36-12.78(寬m，1H)，12.97-13.16(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z310 [Μ+Η]·πι/ζ312 [M+H]+。 59 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.61 (s，1H)，6.76 (d，J=1.9 Hz，1H)， 7.70 (m，2H)，7.80-7.94 (m，2H)，8.53 (s，1H)，9.08 (s，1H)，9.79-10.01(寬m， 1H)，12.38-12.54(寬m，1H), 13.04 (s，1H)，(寬信號）。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z292 [M+H]-，m/z294 [M+H]+。 136360.doc -64- 200936133 實例特徵分析 60 M NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.67 (dd，J=3_4, 1.7 Hz，1H)，7·08 (dd， J=3.4, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.95 (d，J=0_8 Hz，1H)，8.65 (s，1H)，9.01(寬s, 1H)，11.09 (極寬m, 1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z295 [M+H]+。 61 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.46 (m，1H)，7·84 (d，JN9.5 Hz，1H)， 7.90- 7.97 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.41(寬s, 1H) » 質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z311 [M+H]'m/z313 [M+H]+ 〇 62 4^^«1譜(01^80-(16,5，以卩?!11計）：6.49-6.68(寬111，111)，7.43(8，111)，7.58-7.74(寬m，1H)，7.75-7.85 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.85-7.96 (dd, J=9,5, 1_7 Hz，1H)， 8.30 (s，1H)，8.67 (s，1H)，9.38(寬s，1H)，9.79-10.11(寬m，1H)，12.36-12.56(寬 m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 293 [M+H]·，m/z 295 [M+H]+。 63 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.02 (dd，J=1.9, 0.9 Hz，1H)，7.29(寬s， 1H), 7.80 (d，J=9.5 Hz，1H), 7.86 (t，J=l.9 Hz，1H)，7.94(寬s，1H)，8.00 (dd， J=9.5, 1.1 Hz，1H)，8.37(寬s，1H)，8.64 (s，1H)，9_09(寬s，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 295 [M+H]+ » 64 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：4.48 (d，J=5.7 Hz，2H)，5.29 (t，J=5.7 Hz，1H)，6.46 (d，J=3.3 Hz，1H)，6.58-6.66(寬m，1H)，6.97 (d，J=3.3 H& 1H)， 7.56-7.80 (m，3H)，8.58 (s，1H)，8.94(寬s，1H)，9.77-9.95(寬m，1H)，12.33-12.57(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 322 [M+H]· m/z 324 [M+H]+。 65 NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.41-7.53 (m，2H)，7·63 (d，J=9.6 Hz， 1H)，7.70(寬s, 1H)，7.74-7.84 (m, 3H)，8.53 (s，1H), 9.00(寬s，1H)，10.74(寬s， 1H)，12.27(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 308 [M+H]·，m/z 310 [M+H]+。 66 W NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：6.62-6.72 (m，1H)，7_22 (d，J=3.8 Hz， 1H)，7.55 (d，J=9.4 Hz，1H)，7.60-7.69 (m，2H)，7.76 (s，1H)，8.27(寬s，1H)， 8.92(寬s，1H)，12.27(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) ·· m/z 309 [M+H]·，m/z 311 [M+H]+ 〇 67 WNMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.19 (ddd，J=7.4, 4.9, 1.0 Hz，1H)，7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.25 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J=4.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H)，8.45(寬m，1H)，8.67 (s，1H)，9.20(寬s, 1H)，9.82(寬s， 1H), 15.29(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 306 [M+H]+。 136360.doc -65- 200936133 實例特徵分析 68 !Η NMR譜(DMSO-d6, δ，以ppm計）：7·46 (dd, J=5_l，3.2 Hz，1H)，7.51 (dd， J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J-9.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.42(寬m, 1H), 8·55 (s，1H)，9.20(寬s, 1H)，10.80(寬s， 1H)，15.26(寬m，1H)。質譜(LC-MS-ES+/-) : m/z 309 [M+H]-，m/z 311 [M+H]+x。 • 對本發明之化合物進行藥理學測試以測定其對NOT之調 • 節作用。對N2A細胞之活艎外活性的評估 φ 評估本發明之化合物對細胞系（N2A)之活性，該細胞系以内源性方式表現小鼠Νιπτί受體並經偶聯至螢光素酶報告基因之NOT結合反應元件穩定轉染。EC5〇值係介於0.01 與1000 nM之間。按照下文所述程序實施該等測試。細胞系Neuro-2A係自標準商業來源（ATCC)獲得。純系 euro-2A係藉由R.J Klebe等人自白化小鼠品系產生之自發性腫瘤獲得。隨後用8NBRE-螢光素酶穩定地轉染此 Neuro-2A細胞系。於含有補充有10%胎牛血清、4.5 g/L葡 Ο 萄糖及0.4 mg/ml遺傳黴素之DMEM的75 cm2培養瓶中將 N2A-8NBRE細胞培養至匯合。在培養一周後，用0.25%胰蛋白酶經30秒回收該等細胞且隨後將其重新懸浮於含有 4.5 g/L葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之無酚紅DMEM中並置於透明底96-孔白色板中。在添加產物之前，該等細胞以75 pL以60 000/孔之速率沈積24小時。施加25 μί產物並再培育24小時。在量測之日，向每孔中添加等體積（100 μΙ〇 Steadylite並使該等孔靜置30分鐘以獲得完全細胞裂解 136360.doc -66- 200936133 物及最大k號產出《該等板在用黏性膜密封後，隨即於微量培養板問爍榮光計數器中量測。以10·2 M储備溶液形式製備產物且隨後將其稀釋於1 〇〇% DMS〇中。在與細胞— 起培育前每一產物濃度預先在培養基中稀釋，從而包含 0.625%最終濃度之DMSO。舉例而言’化合物1、2、7、1〇、22、36、51、56及58 分別具有 16 nM、1.5 nM、0.8 nM、21 nM、2 nM、〇i4 nM、1.5 πΜ、1 nM及 5.3 nM之EC50值。由此可見本發明之化合物對Not具有調節作用β 因此，本發明之化合物因其在治療或預防涉及Ν〇τ受體之疾病中具有治療用途而可用於製備藥物。因此，根據本發明之另一態樣，本發明之目標係包含式 (I)化合物、或式（I)化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽的藥物。發現此等藥物之治療用途尤其在治療及預防神經退化性 ❹ 疾病，例如’帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、tau病變（例如，進行性核上性麻痹、額顳骨癡呆症、皮質基底變性、皮克氏病（pick,s SeaSe))，腦創傷，例如，缺血性及顱創傷及癲癇；精神性疾病’例如，精神分裂症、抑鬱、物質依賴、及注意力缺陷伴隨過動障礙；中樞神經系統之炎症性疾病，例如，多發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎及其他炎症性疾；例如’血·管病狀、動脈粥樣硬化、關節炎症、關節病、類風濕性關節炎；骨關節炎、克隆氏病（Cr〇hn，s 136360.doc •67· 200936133 disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性炎症性疾病，例如，哮喘病、自體免疫性疾病，例如，丨型糖尿病、狼瘡、硬皮病、基蘭-巴瑞德症候群（Ouillain-Barre syndrome)、阿狄森氏病（Addison's disease)及其他免疫介導之疾病；骨質疏鬆症；癌症。因此，本發明之一個目標係關於如先前所界定式⑴化合物’其用於治療上述疾病、病症及病況β 根據本發明之另一態樣，本發明係關於如先前所界定式 (I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防一種上述疾病、病症或病況的藥物。此等化合物亦可與幹細胞之移植物及/或移植組合用於治療。按照本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接 ❷受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方式選自彼等熟習該項技術者習知之常用賦形劑。 ^在經口服、舌下、皮下 '肌内、靜脈内、外敷、局部、氣管内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式（I)有效成份或其鹽可作為與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與人類及動物以預防或治療上述病症或疾病。適宜之單位投與形式包括：口服途徑形式（例如，錠 136360.doc -68 - 200936133 劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液）、舌下、口腔、氣管内、眼内、鼻内或吸入投與形式、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式、直腸投與形式及植入。對於外敷施用而言，本發明之化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形义可包含下述組份：本發明之化合物甘露醇交聯羧甲基纖維素鈉玉米澱粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 可能有特殊情形以更高或更低劑量才適宜；此等劑量未超出本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患者之劑量〇係由醫生根據投與方式及該患者之體重及反應來確定。根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病狀之方法，該方法包含對患者投與有效劑量之本發月化&物、或其醫藥上可接受之鹽。應理解，更具體而言，所有上文所界定本發明之目標〜尤其疋藥物、醫藥組合物及治療方法一亦適用先前所界定化合物之亞群。 136360.doc •69-

Claims

200936133 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物： R

其中： ❹ X表示雜環基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：鹵素、（Ci_C6)烷氧基、（Ci_ CO烧基、NRaRb、氰基、氧離子基、c〇〇R8，該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素原子取代； R,表示氫原子、鹵素原子、基團（Ci_C6)烷氧基、基團 (C〗-C6)烷基、胺基或>11^111)，該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素原子、羥基或胺基或基團（Ci_c6)烷氧基取 ❷ 代； Rz表示雜環基’此基困可能經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：羥基、（Ci_c6)烷基、（c「 C6)烧氧基、幽素、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO-NR6R7 、-co-〇-R8、_nr9-c〇-r10，該基團（Cl_C6)烷基及（Ci_ C6)烧氧基視情況經一個或多個鹵素原子或羥基、NRaRb 或氧離子基取代； R3表7F氫原子、基團（Ci-C6)烷基、基團（Ci_C6)烷氧基 136360.doc . ι 200936133 或鹵素原子； I表示氫原子、基團（Ci_C4)烷基、基ffl(Ci_C4)烷氧基或氟原子； Rs表示氫原子、苯基或基團（Cl_c6)烷基； R6及I可為相同或不同，表示氫原子或基團烷 . 基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、〇及 s之另一雜原子的4_至7_員環； © R8表示基團（CVC6)烷基； h及可為相同或不同，表示氫原子或基團（c^c6) 统基； Ra及Rb彼此獨立地為氫原子、基團（Μ冰基或與其所連接氮原子-起形成視情況包括選自n、〇及8之另— 雜原子的4-至7-員環；呈驗或酸加成鹽之形式。 © 2_如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： X表示視情況經一個式炙相）似A夕個彼此獨立地選自齒素原子之基團取代的雜環基，呈驗或酸加成鹽之形式。 3.如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於： R!、R3及R·4表示氫原子，呈驗或酸加成鹽之形式。 136360.doc • 2 - 200936133 4.如请求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於： R·2表不雜環基，此基團可能經一個或多個彼此獨立地選自下列之基團或原子取代：（Ci_C6)烷基、NRaRb、視情況經一個或多個鹵素原子或羥基取代之基團（Ci_c^烷基， Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團(Cl。)烷基，呈驗或酸加成鹽之形式。 5. ❹ 6. 如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於： X表示吡啶、異噁唑、冑唑、噻二唑、吡唑、噻吩或噁唑基團，此等基團視情況經氟原子取代， R2表示吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、呋味、噁唑、三唑或。比嗤基團’此等基團視情況經nh2或經基甲基取代， R!、R3及R·4表示氫原子，呈驗或酸加成鹽之形式。如請求項1或2之式⑴化合物’其特徵在於其選自： • 6*胺基终2-基)_基)咪唾并[⑽匕咬-2-甲醢胺及其氫氣酸鹽（I.]) • 6-即料·4_基）亦卜比心·基）味嗤并⑴㈣比咬_2_ 甲醯胺二（吼唆-2-基）咪唾并[12_啦咬_2_甲酿胺 •钟tb°m6_㈣吩·3_基）料并π，2_十W-2-甲醯胺 136360.doc 200936133 • 7V-(異噁唑-4-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • iV-(6-氟吡啶-2-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-曱醢胺 • 6-(0比°定-2-基-#-(°塞〇坐-2-基）ϋ米嗤并[1，2-α]0比咬-2-曱酿胺 • 7V-(異°惡°坐-3-基）-6-(°比咬-2-基米嗤并[1，2-<3]13比。定-2-甲醯胺 © · 6-(吡啶-2-基-#-(1，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • #-(7//-吡唑-3-基）-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(°比咬-2-基-(嗔吩-3-基）ρ米嗤并[1，2-α]°比咬-2-甲酿胺 • 6-(7//-吡咯-3-基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 • iV-(異噁唑-4-基）-6-(7//-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 ‘ · 6-(呋喃-2-基）-#-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(異噁唑-4-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(噁唑-2-基）(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酿胺 -4- 136360.doc 200936133 • #-(異噁唑-3-基）-6-(噁唑-2-基）咪唑并[l，2-c?]吡啶-2-甲醯胺 • #-(異噁唑-4-基）-6-(噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(0夫0南-3-基）-iV·(0塞α坐-2-基）0米0坐弁[l，2-fl]0比咬-2-甲醯胺 • 6-(n夫喃-3-基）-Λ/·(異°惡嗤-4-基）°米°坐并[1，2-β] °比咬-2-甲醯胺 ® · 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-#-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2- α] °比°定-2 -甲醯胺 • 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-#-(異噁唑-3-基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[5-(經基甲基）°夫喃-2 -基]-_/V-(異°惡°坐-4-基）ρ米嗤并 [1，2-«]0比°定-2-甲酿胺 • 6-(7//-咪唑-4-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-2-甲醯胺 • 6-(6-胺基吡啶-2-基）-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡淀-2-甲酿胺 ' 6-(///-吡咯-3-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2- 甲醯胺 • 6-(β夫喃_2-基）-7V-(11比π定-2-基）ρ米°坐并[1，2-ίζ] °比咬-2-甲醯胺 • ·Ζν~(6-氣 Dtb 咬-2-基）-6-(π夫 11 南-2 -基）'1米 π坐并[1，2-] °比咬 _ 2-甲醯胺 136360.doc 200936133 • 6-(呋喃-2-基）-ΑΚ噻吩-3-基）咪唑并[l，2-cz]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-iV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺參 6-(噁唑-2-基）比啶-2-基）咪唑并[1，2-α]°比啶-2-甲醢胺 ❹ iV-(6-氟吼啶-2-基）-6-(1,3-噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(噁唑-2-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6 - (0夫喃-3 -基）-·Ζν~ (11比咬-2 -基）11米0坐弁[1，2 - Λ ] 0比咬-2 -甲醢胺 • 八"_(6-氣D比咬-2 -基）-6-(°夫喃-3 -基）**米β坐并[1，2-ίζ]π比0定· • 2-甲醯胺 6-(呋喃-3-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-3-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 •6-(呋喃-3-基）-#-(1,3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1,2-〇!]吡咬-2-甲酿胺 • 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-iV-(吡啶-2-基）咪唑并[1,2- α]0比咬-2-甲醯胺 136360.doc 200936133 • 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]11比咬-2-甲酿胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(7//-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • #-(噻吩-3-基）-6-(/7/-1,2,4-三唑-3-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 ' · 6-(6-胺基吼啶-2-基）-#-(6-氟吼啶-2-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽（1:2) 〇 · 6-(6-胺基吡啶-2-基）-7V-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽（1:2) • 6-(6-胺基吼啶-2-基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1,2-α]"比啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽（1:2) • 6-(6-胺基吡啶-2-基）-#-( 1,3,4-噻二唑-2-基）咪唑并 [1,2-α]吡啶-2-曱醯胺及其氫氣酸鹽（1:2) • 6 - ( 6 -胺基°比°定-2 -基）-Λ/"-(異°惡η坐-4 -基）味D坐并[1，2 - cz ]0比 _ 啶_2_曱醯胺及其氫氯酸鹽（1:2) ❹ • 7V-(吡啶-2-基吡咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) ' 7V-(異噁唑-3-基）-6-(7//-咪唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶- 2-曱醯胺 • 6-(///-吡咯-3-基）-iV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1,2-α]0比咬-2-甲醯胺 • #-(噁唑-2-基）-6-(///-吡咯-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 136360.doc 200936133 • iV-(異噁唑-4-基）-6-(///-吼咯-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(///-吡唑-3-基）-#-(吡啶-2-基）咪唑并[l，2-fl]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(///-吡唑-3-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-β]吡啶-2-曱醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) ' · 6-(///-吡唑-3-基）-iV-(l，3-噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) 〇 · iV-(異噁唑-3-基）-6-(7//-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶- 2-甲醯胺 • 6-(77/-吡唑-3-基）-iV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1，2- α]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) • TV, (5-二（7//-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-β]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(呋喃-2-基）-#-(1,3-噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) • 6-(噁唑-2-基）-iV-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(噁唑-2-基）-#-(///-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-β]»比啶-2-甲醯胺 • · 6-(呋喃-3-基）-iV-(l，3-噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2- 甲醯胺及其三氟乙酸鹽（1:1) • 6-[5-(羥基曱基）呋喃-2-基]-#-(J开-吡唑-3-基）咪唑并 [1，2-α]σ比咬-2-甲酿胺 • 6-(///-咪唑-4-基）-#-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2- 136360.doc 200936133 ❹ ❿ 甲醯胺 • 6-(7//-咪唑-4-基）_#-(1，3_ 噻衅 7 L , V，嗲唑-2-基）咪唑并[丨^闳吡啶-2-甲醯胺 • #-(吡啶-2-基）_6·(;//_ΐ 2 3_ = ，—坐-4-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶_2_甲醯胺 • JV-(噻吩-3-基）-6-(7//-1,2,3-=唑 4 Α、上， —坐-4-基）咪唑并[12_“] D比咬-2 -曱醯胺；及其酸加成鹽。一種藥物’其特徵在於其包含㈣求項1至4任一項之式⑴化合物、或此化合物與醫藥上可接受之酸的加成 trM 鹽〇 —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項…中任 7項之式⑴化合物、或此化合物之醫藥上可接受之鹽、、及至；>、種醫藥上可接受之賦ι形劑。一種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途，其用於製備用於治療或預防神經退化性疾病之藥物。 n 種如清求項1至6中任一項之+ 人仏視之式（I)化合物之用途於製備用於治療或預防腦創傷及癲癇之藥物。種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途於製備用於治療或預防精神性疾病之藥物。清求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途，其用於製備用於治療或預防炎症性疾病之藥物。 8. 9. 其用其用 I36360.doc 200936133 13.種如請求項1至6中任-項之式(i)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防骨質疏鬆症之藥物。種如4求項丨至6中任一項之式⑴化合物之用途，其用於製備用於治療或預防癌症之藥物。種如4求項丨至6中任一項之式⑴化合物之用途，其用 '備用於/σ療或預防帕金森氏症、阿茲海默氏症、tau 病變及多發性硬化症之藥物。 ❺16·種如晴求項1至6中任-項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防精神分裂症、抑镫、物質依賴及注意力缺陷伴隨過動障礙之藥物。 1 7 · —種化合物： 6_(6_U(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基}吡啶_2_基）咪唑并[1，2-α]吡啶甲酸 6-(吼咬-2-基）咪唑并[!，2_β]吡啶_2_甲酸 ® 三苯基甲基-///-咪唑-4-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2- 甲酸 6·(2_{[(1’1-二甲基乙氧基）羰基]胺基丨噻唑_4_基）咪唑并[1，2-α]吡啶曱酸 6-(川-0比咯-3-基）味唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸 6-(///_°比°坐·3-基）味唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸比唾·4-基）味唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸 136360.doc 200936133 6-(呋喃-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸 6-(呋喃-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸 6-[5-(羥基甲基）呋喃-2-基]咪唑并[1，2-α]吼啶-2-甲酸 6-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸 . 6-(噁唑-2-基）咪唑并[1，2-α]«比啶-2-甲酸 • 6-(///-1，2,4-三唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸 6-(///-1，2,3-三唑-4-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸 Q 6-換-7V-(異°惡°坐-4-基）咪°坐并[1，2-<3]°比咬-2-甲醢胺 6-碘-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 6-碘(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-〇]吡啶-2-曱醯胺 6-三曱基曱錫烷基-iV-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-〇]吡啶-2-甲醯胺 6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴味-2 -基）口米0坐并[1，2-ίζ] 吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽（1:1) 〇 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-二羥硼酸。 18. —種如請求項17之化合物之用途，其用於合成如請求項 ‘ 1之式（I)化合物。 136360.doc -11 - 200936133 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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