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MX2014008143A - Inhibidores de bromodominio. - Google Patents

Inhibidores de bromodominio.

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MX2014008143A
MX2014008143A MX2014008143A MX2014008143A MX2014008143A MX 2014008143 A MX2014008143 A MX 2014008143A MX 2014008143 A MX2014008143 A MX 2014008143A MX 2014008143 A MX2014008143 A MX 2014008143A MX 2014008143 A MX2014008143 A MX 2014008143A
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MX
Mexico
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dihydro
pyrrolo
pyridin
phenyl
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MX2014008143A
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MX341740B (es
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Warren M Kati
John K Pratt
Le Wang
Yujia Dai
Lisa Hasvold
Robert A Mantei
William J Mcclellan
Keith F Mcdaniel
Steven D Fidanze
James H Holms
Dachun Liu
George S Sheppard
Carol K Wada
Original Assignee
Abbvie Inc
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Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of MX2014008143A publication Critical patent/MX2014008143A/es
Publication of MX341740B publication Critical patent/MX341740B/es

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Abstract

La presente invención provee compuestos de fórmula (I) en donde A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx y Ry tienen cualquiera de los valores definidos en la especificación, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades y afecciones que incluyen enfermedades inflamatorias, cáncer y SIDA. También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I).

Description

INHIBIDORES DE BROMODOMI NIO ANTECEDENTES Los bromodominios se refieren a pliegues estructurales de proteína conservados que se enlazan a residuos de lisina N-acetilados que se encuentran en algunas proteínas. La familia de proteínas BET que contienen bromodominio está comprendida de cuatro miembros (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDt). Cada miembro de la familia BET utiliza dos bromodominios para reconocer los residuos de lisina N-acetilados, que se encuentran principalmente, pero no exclusivamente, en las colas amino-terminales de las proteínas histonas. Estas interacciones modulan la expresión génica reclutando factores de transcripción en lugares específicos del genoma dentro de la cromatina. Por ejemplo, el BRD4 enlazado a histona recluta el factor de transcripción P-TEFb para los promotores, dando como resultado la expresión de un subgrupo de genes implicados en el avance del ciclo celular (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 y BRD3 también funcionan como reguladores de transcripción de los genes promotores de crecimiento (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Recientemente se estableció que los miembros de la familia BET son importantes para el mantenimiento de varios tipos de cáncer (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore ef al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Los miembros de la familia BET también se han implicado en la mediación de respuestas inflamatorias agudas a través de la ruta canónica NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375- 1 387 (2009)) , dando como resultado la sobrerregulación de genes asociados con la prod ucción de citocinas (Nicodeme et al. , Nature 468: 1 1 1 9- 1 123, (201 0)) . Además, la función del bromodominio ha sido im plicada en enfermedad renal (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)) . La función de BRD2 tam bién se ha asociado con una predisposición a la dislipidemia o regulación inapropiada de adipogénesis, perfiles inflamatorios elevados y mayor susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes (Denis, Discovery Medicine 1 0: 489-499 (201 0)) . E l virus de inmunodeficiencia humana utiliza el BRD4 para iniciar la transcripción de ARN viral a partir de ADN viral integrado establemente (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Tam bién se ha mostrado que los inhibidores de bromodominio BET reactivan la transcripción del VI H en modelos de infección latente de células T e infección latente de monocitos (Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi : 10. 1 89/jlb.0312165) . El BRDt tiene una función importante en la espermatogénesis (Matzuk, er al. , Cell 1 50: 673-684 (2012)) . Por consiguiente, existe la necesidad médica en curso de desarrollar fármacos nuevos para tratar enfermedades e indicaciones que im plican la función del bromodom inio, incluso la formación del bromodominio BET.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables: (I) en donde: Rx es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; Ry es alquilo de C^-C3, -(alquilenilo de C2-C3)-OH, o haloalquilo de d-C3; X1 es N o CR 1 en donde Rx1 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORax , -C(0)NRbx1Rcx1, -C(0)Rdx , S(0)2Rdx , - S(0)2NRbx1Rcx1, Gx1, haloalquilo de 0·,-06, o alquilo de Ci-C6; en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ORax1, SRax1, S(0)Rdx , S(0)2Rdx1, NRbx Rcx , -C(0)Rax1, -C(0)ORax1, - C(0)NRbx1Rcx1, -S(0)2NRbx1Rcx y Gx1; Raxi Rbxi y Rcxi en ca(-(a ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C^-C6, haloalquilo de C^Ce, Ga, o -(alquilenilo de C-i-C6)-Ga; Rdx1, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente alquilo de Ci-C6, haloalquilo de d-C6, Ga, o - (alquilenilo de C^C6)-Ga; X2 es N o CRx2; en donde: R"2 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -C(0)Rdx2, -C(0)H, S(0)2Rdx2, -S(0)2NRbx2Rcx2, Gx2, haloalquilo de C,-C6, o alquilo de Ci-Ce; en donde el alquilo de C^-Ce está sustituido opcionalmente con un sustituyeme seleccionado del grupo que consiste en ORa 2, SRa 2, S(0)Rdx2, S(0)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(0)Rax2, -C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -S(0)2NRbx2Rcx2 y Gx2; Ra 2, R x2 y Rcx2, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C^-C6, haloalquilo de Ci-C6, Gb, o -(alquilenilo de C,-C6)-Gb; Rdx2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de C,-C6, Gb, o -(alquilenilo de C6)-Gb; Y1 es N o CRU; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halógeno, o haloalquilo de Ci-C6; A1 es N o CR1, A2 es N o CR2, A3 es N o CR3; y A4 es N o CR4; con la condición de que cero, uno, dos o tres de A1, A2, A3 y A4 son N; R1, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, CN, o N02; R2 es hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de C,-C6, -CN, N02, G2a, -OR2a, -OC(0)R2d, -OC(0)NR2bR2c, -SR2a, -S(0)2R d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR2c, -NR2bR2c, N(R e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)C(0)0(R2d), - N(R2e)C(0)NR2 R2c, -N(R2e)S(0)2NR2 R2c, -(alquilenilo de C1-C6)-G2a, -(alquilenilo de d-d)-OR2a, -(alquilenilo de d- C6)-OC(0)R2 , -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)NR2bR c, - (alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-d)- S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de d-d)-C(0)NR2bR c, - (alquilenilo de C1-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)- N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2R2d, - (alquilenilo de d-d)-N(R2e)C(0)0(R2a), -(alquilenilo de d- C6)-N(R2e)C(0)NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)- N(R2e)S(0)2NR2 R2c, y -(alquilenilo de d-C6)-CN; R2a, R2b, R2c y R2e, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de d-d, haloalquilo de d-d, G b, o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en - ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(Q)NRz1Rz2, -S(0)2Rz1, - S(0)2NRz1Rz2 y G2b; R2d, en cada ocurrencia, es independientemente alquenilo de C2- C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de (-VC6, G2b, o alquilo de ?,-?ß, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1Rz2, - S(0)2Rz1, -S(0)2NR21RZ2 y G2 ; Rz1 y Rz2, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o haloalquilo de Ci-Ce; 1 2 Qa gb^ Q2a y Q2b en cadg ocurrencja g0n cac|a unQ independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalqueniio, y cada uno de los cuales, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rv; L1 está ausente, o es CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(0)n en donde n es 0, 1, o 2; o (CH2)mN(Rz) en donde Rz es hidrógeno, alquilo de C^-C3, haloalquilo de C1-C3, (alquilenilo de C2-C3)-OH, o ciclopropilo no sustituido; m es 0 o 1 ; G es alquilo de Ci-C6, alcoxialquilo, G1a o -(alquilenilo de Ci-C6)- G1a; en donde cada G1a es independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalqueniio, y cada G1a, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rw; Rv y Rw, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)R\ - OC(0)NR¡Rk, -SRh, -S(0)2Rh, -S(0)2NRjRk, -C(0)Rh, -C(O)- heterociclo monocíclico, -C(0)-heteroarilo monocíclico,- C(0)ORh, -C(0)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(0)R¡, -N(Rh)S(0)2R\ -N(Rh)C(0)0(R¡), -N(Rh)C(0)NR¡Rk, -(alquilenilo de d-d)- ORh, -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)Ri, -(alquilenilo de d- C6)-OC(0)NRjRk, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2Rh, - (alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2NRjRk, -(alquilenilo de d-d)- C(0)Rh, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)ORh, -(alquilenilo de d- C6)-C(0)NRiRk, -(alquilenilo de d-d)-NRjRk, -(alquilenilo de d-d)-N(Rh)C(0)R\ -(alquilenilo de C1-C6)-N(Rh)S(0)2Ri, -(alquilenilo de 0,-06)- (^)0(?)0(^), -(alquilenilo de d- C6)-N(Rh)C(0)NR'Rk, o -(alquilenilo de d-d)-CN; Rh, R', Rk, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-d, o haloalquilo de d-d; y R', en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de d-d o haloalquilo de d-d.
En un aspecto, la presente invención provee los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables: (I) en donde: R es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; Ry es alquilo de C1-C3, -(alquenilo de C2-C3)-OH, o haloalquilo de C1-C3; X1 es N o CRx1 en donde: R 1 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORax1, -C(0)NRbx Rc*1, -C(0)Rdx1, S(0)2Rdx1, - S(0)2NRbx1Rcx , GX1, haloalquilo de ?,-Ce, o alquilo de C-,-C6; en donde el alquilo de C^-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ORax1, SRax1, S(0)Rdx , S(0)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(0)Rax1, -C(0)ORax1, - C(0)NRbx1Rcx1, -S(0)2NR x1Rcx1 y GX ; Ra 1, Rbx1 y Rcx1, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C,-C6, GA, o -(alquilenilo de CT-CBÍ-G3; Rdx1, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente alquilo de CrC6, haloalquilo de d-Ce, GA, o - (alquilenilo de d-d)-Ga; X2 es N o CRx2; en donde: Rx2 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -C(0)Rdx2, S(0)2Rdx2, - S(0)2NRbx2Rcx2, Gx2, haloalquilo de d-d, o alquilo de d-d; en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ORax2, SRax2, S(0)Rdx2, S(0)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(0)Rax2, -C(0)ORax2, - C(0)NRbx2Rcx2, -S(0)2NR x2Rcx2 y Gx2; p ax2 p bx2 y cx2 en cac|a ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de d-d, Gb, o -(alquilenilo de d-C6)-G ; Rd 2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de Ci-C6, haloalquilo de d-d, Gb, o -(alquilenilo de d- C6)-Gb; Y1 es N o CRU; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de d-C6, halógeno, o haloalquilo de d-C6; A1 es N o CR\ A2 es N o CR2, A3 es N o CR3; y A4 es N o CR4; con la condición de que cero, uno, dos o tres de A1 , A2, A3, y A4 son N; R1 , R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, CN, o N02; R2 es hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de d-d, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquNo de d-d, -CN, N02, G , -OR , -OC(0)R2d, -OC(0)NR2bR2c, -SR2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR2c, -NR2bR2c, N(R2e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)C(0)0(R d), - N(R2e)C(0)NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de Ci-C6)-G2a, -(alquilenilo de d-d)-OR2a, -(alquilenilo de C6)-OC(0)R2d, -(alquilenilo de Ci-C6)-OC(0)NR2bR2e, - (alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-d)- S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)R d, -(alquilenilo de d-d)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de d-d)-C(0)NR bR2c, - (alquilenilo de C1-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)- N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, - (alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)0(R2a), -(alquilenilo de d- Cs)-N(R e)C(0)NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)- N(R2e)S(0)2NR2 R c, y -(alquilenilo de d-Ce)-CN; R2b, R c y R e, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de d-d, G2b, o alquilo de d-d en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en - ORzl, NRZ1RZ2, -C(0)ORz , -C(0)NRz1Rz2, -S(0)2Rz1, - S(0)2NRz Rz2 y G2b; en cada ocurrencia, es independientemente alquenilo de C2- C6, alquinilo de d-d, haloalquilo de d-d, G2b, o alquilo de d-d en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1Rz2, - S(0)2Rz1, -S(0)2NRz1R22 y G2b; Rz1 y Rz2, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-Cg, o haloalquilo de C^-C6; 1 2 Qa Qb Q2a y Q2b en cada ocurrenc¡a son cac(a un0 independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rv; L1 está ausente, o es CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(0)n en donde n es 0, 1, o 2; o (CH2)mN(Rz) en donde Rz es hidrógeno, alquilo de C^-C3, haloalquilo de C-,-C3, (alquilenilo de C2- C3)-OH, o ciclopropilo no sustituido; m es 0 o 1 ; G1 es G1a o -(alquilenilo de C,-C6)-G1a; en donde cada G a es independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada G1a, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rw; Rv y R", en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de C -C6, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)R¡, - OC(0)NRjRk, -SRh, -S(0)2Rh, -S(0)2NRjRk, -C(0)Rh, - C(0)ORh, -C(0)NRjRk, -NRjRk, - ÍR^CÍOJR', -N(Rh)S(0)2R¡, -N(Rh)C(0)0(R') , -N(Rh)C(0)N RjRk, -(alquilenilo de d-C6)- ORh, -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)Ri, -(alquilenilo de d- C6)-OC(0)NR'Rk, -(alquilenilo de C1-Ce)-S(0)2Rh, - (alquilenilo de C1-C6)-S(0)2N RjRk, -(alquilenilo de d-d)- C(0)Rh, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)ORh, -(alquilenilo de d- C6)-C(0)N R'Rk, -(alquilenilo de d-d)-N RjR\ -(alquilenilo de d- C 6)-N(Rh)C(0)R¡, -(alquilenilo de d-d)-N (Rh)S(0)2 R\ -(alquilenilo de Ci-C6)-N (Rh)C(0)0(R') , -(alquilenilo de d- C5)-N(Rh)C(0)N R'Rk, o -(alquilenilo de d-d)-C N ; Rh, Rj, Rk, en cada ocurrencia , son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-C6, o haloalquilo de d-C6; y R', en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de d-C6 o haloalquilo de d-d.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos de tratamiento o prevención de trastornos que son aliviados por la inhibición de BET. Tales métodos comprenden administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunos de los métodos están dirig idos al tratamiento o prevención de u na enfermedad inflamatoria o cáncer o SI DA.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratam iento del cáncer en un sujeto, que com prenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farm acéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad del mismo . En algunas modalidades el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: neuroma acústico, leucemia aguda , leucemia linfocítica aguda , leucem ia mielocítica aguda (monocítica, m ieloblástica, adenocarcinoma, ang iosarcoma , astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia ag uda de células T, carcinoma de célula basal , carcinoma del conducto biliar, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucem ia crónica, leucem ia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal , craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias) , carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial , eritroleucem ia, cáncer esofág ico, cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno, trombocitemia esencial , tumor de Ewing , fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal , glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer de pulmón , linfoangioendoteliosarcoma, linfoangiosarcom a, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon , pulmón , ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malig nidades l infoides de origen de células T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma , melanoma , meningiom a, mesotelioma , mieloma múltiple, leucemia mielógena , mieloma, m ixosarcoma, neuroblastoma, carcinom a de línea media de N UT (N M C), cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal , carcinoma de célula renal , retinoblastoma , rabdom iosarcoma, sarcoma, carcinoma de glánd ula sebácea, seminoma, cáncer de piel , carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas) , cáncer de pulmón de célula pequeña , cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom , tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms. E n algunas modalidades, los métodos también comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional . En algunas modalidades el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso. En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en citarabina, bortezomib y 5-azacitidina.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratam iento de una enfermedad o afección en un sujeto, que com prenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórm ula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del g rupo que consiste en : enfermedad de Addison, gota aguda , espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades ampollares de la piel , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczem a , arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki, nefritis de lupus, esclerosis múltiple, m iocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órgano, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nudosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes de tipo I , colitis ulcerosa, uveítis, vitíligo, vasculitis y granulomatosis de Wegener. En algunas modalidades, los métodos comprenden , además, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional . En algunas modalidades, los métodos tam bién comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de una enfermedad o afección crónica del riñon en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórm ula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva , nefropatía asociada con VI H , glomerulonefritis, nefritis de lupus, nefropatía por IgA , g lomeruloesclerosis segmentada focal, glomerulonefritis mem branosa , enfermedad de cambio m ínimo, enfermedad renal poliquística y nefritis intersticial tubular. E n algunas modalidades, los métodos también com prenden adm inistrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, los métodos tam bién com prenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional .
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratam iento de una lesión o enfermedad o afección ag uda del riñón en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo, en donde dicha lesión o enfermedad o afección aguda del riñón se selecciona del grupo que consiste en: lesión o enfermedad o afección inducida por isquem ia-reperfusión , lesión o enfermedad o afección inducida por cirugía cardiaca y mayor, lesión o enfermedad o afección inducida por intervención coronaria percutánea, lesión o enfermedad o afección i nducida por agente de radiocontraste, lesión o enfermedad o afección inducida por sepsis, lesión o enfermedad o afección inducida por neumonía , y lesión o enfermedad o afección inducida por toxicidad por fármacos. En algunas modalidades, los métodos también comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional . En algunas modalidades, los métodos tam bién comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratam iento del S I DA en un sujeto, q ue com prenden adm inistrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. En algunas modalidades, los métodos también comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional .
E n otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratam iento de la obesidad, dislipidem ia, hipercolesterolem ia, enfermedad de Alzheimer, síndrome metabólico, esteatosis hepática, diabetes de tipo I I , resistencia a la insulina, retinopatía diabética o neuropatía diabética en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un com puesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto q ue necesita del mismo . En algunas modalidades, los métodos tam bién comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional .
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de prevención de la concepción inhibiendo la espermatogénesis en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del m ismo. En alg unas modalidades, los métodos también com prenden ad ministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional .
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un segundo agente farmacéutico activo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir las afecciones y los trastornos descritos en la presente, con o sin un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con un segundo agente farmacéutico activo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Se revelan aquí compuestos de la fórmula (I): (I) en donde A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx y Ry se definen arriba en la breve descripción de la invención y más abajo en la descripción detallada. Además, también se revelan composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos usando tales compuestos y composiciones.
Los compuestos aquí revelados pueden contener una o más variables que ocurren más de una vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas de la presente. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, las combinaciones de sustituyentes son admisibles solo si tales combinaciones resultan en com puestos estables. Los com puestos estables son com puestos que se pueden aislar de una mezcla de reacción. a. Definiciones Es de observar que, como se usa en esta especificación y en las reivind icaciones deseadas, la forma singular "un" , "una" y "el/la" incluye las referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un compuesto individual , así como uno o más del mismo compuesto o diferentes compuestos, y la referencia a "opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional individual, así como uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables, y similares.
Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes térm inos tienen el sig nificado indicado: El térm ino "alquenilo", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ram ificada q ue contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono, opcionalmente sustituida con 1 , 2 o 3 átomos de halógeno. El término "alquenilo de C2-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de alquenilo incluyen buta-1 , 3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo recta o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, sin limitación, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo", como se usa en la presente, significa un radical de cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada. En algunos casos, el número de átomos de carbono en una porción alquilo se indica mediante el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo y y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejem plo, "alquilo de C-i-Ce" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y "alquilo de d-C3" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexi lo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, ,2-dimetilpropi lo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpropilo, 1 -etilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquileno" o "alquilenilo" sig nifica un radical divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ram ificada, por ejem plo, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenilo de Ci-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono o de 2 a 3 átomos de carbono (alquilenilo de C2-C3) . Ejemplos de alqui leno y alquilenilo incluyen, sin lim itación, -CH2-, -C H2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, significa un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 átomos de halógeno. El término "alquinilo de C2-C6" sig nifica un grupo alq uinilo de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, sin limitación, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.
El término "arilo" , como se usa en la presente, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado con un cicloalquenilo monocíclico. Ejemplos no limitativos de los grupos arilo incluyen dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y tetrahid ronaftalenilo. Los arilos bicíclicos se unen a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro de los sistemas de anillo bicíclico, y pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un radical que es un alquilo cíclico monocíclico, un cicloalqui lo bicíclico o un espirocicloalquilo. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejem plos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado con un anillo de cicloalquilo monocíclico . Los grupos cicloalquilo monocíclicos y los grupos cicloalquilo bicíclicos pueden contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consistiendo en uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono de longitud , y cada puente enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitativos de sistemas de anillos bicíclicos incl uyen biciclo[3.1 . 1 ]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 ]nonano y biciclo[4.2. 1 ]nonano, triciclo[3.3. 1 .03,7]nonano (octahidro-2, 5-metanopentaleno o noradamantano) y triciclo[3.3. 1 .13 ,7]decano (adamantano) . U n espirocicloalq uilo es un cicloalq ui lo monocíclico en donde dos sustituyentes del mismo átomo de carbono del anillo de cicloalquilo monocíclico junto con dicho átomo de carbono forman un seg undo anillo de cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalqui lo monocíclicos, los grupos cicloalquilo bicíclicos y los grupos espirocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, y se unen a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de ani llo.
El térm ino "cicloalquenilo", com o se usa en la presente, se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo monocíclico o un radical de anillo de hidrocarburo bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres enlaces dobles. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado con un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado con un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo de cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consistiendo en uno, dos o tres átomos de carbono, y cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, sin limitación, 4, 5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los cicloalquenilos monocíclicos y bicíclicos pueden estar unidos a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo, y pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente, significa Cl, Br, I y F.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término "haloalquilo de C^Ce" significa un grupo alquilo de d-Ce como se define en la presente, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término "haloalquilo de Ci-C3" significa un grupo alquilo de C-,-C3 como se define en la presente, en el cual uno, dos o tres átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, sin limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo y trifluoropropilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en la presente, significa un radical de un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico y un espiroheterociclo. Un heterociclo monocíclico es un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, que contiene también por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. Un anillo de tres o cuatro miembros contiene cero enlaces dobles o un enlace doble, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. Cuando en un anillo heterocíclico están presentes dos átomos de O, o un átomo de O y un átomo de S, entonces los dos átomos de O, o un átomo de O y un átomo de S, no están unidos directamente entre sí. Un anillo de cinco miembros contiene cero enlaces dobles o un enlace doble, y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos de los anillos heterocíclicos de cinco miembros incluyen los que contienen en el anillo: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; o 1 O y 2 N. Ejemplos de los grupos heterocíclicos de 5 miembros incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo. Un anillo de seis miembros contiene cero enlaces dobles, un enlace doble o dos enlaces dobles, y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos de los anillos heterocíclicos de seis miembros incluyen los que contienen en el anillo: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 Q y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos de los grupos heterocíclicos de 6 miembros incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,1-dioxo-hexahidro-1-tiopiranilo, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres enlaces dobles, y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos representativos del heterociclo monocíclico incluyen, sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado con un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado con un heterociclo monocíclico. Ejem plos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen , sin lim itación , benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidro- 1 H-indolilo, 3.4- dihidro¡soquin'olin-2(1 H)-ilo, 2, 3,4,6-tetrahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilo y hexahidropirano[3,4-b][1 ,4]oxazin- 1 (5H)-ilo. El heterociclo monocíclico y el heterociclo bicíclico pueden contener uno o dos puentes de alquileno o un puente de alquenileno, o mezcla de los mismos, cada uno consistiendo de no más de cuatro átomos de carbono, y cada uno enlazando dos átomos no adyacentes del sistema de anil lo. Ejemplos de dicho heterociclo unido por puentes incluyen , sin limitación, azabiciclo[2.2.1 ]heptilo (que incluye 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo) , 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-ilo, octahidro-2, 5-epoxipentaleno, hexahidro-2H- 2.5- metanociclopenta[6]furano, hexahidro- 1 /-/-1 ,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano ( 1 -azatriciclo[3.3.1 .13,7]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1 .13,7]decano) . U n espiroheterociclo es un heterociclo monocíclico en donde dos sustituyentes del mismo átomo de carbono del anillo de heterociclo monocíclico, junto con dicho átomo de carbono, forman un segundo sistema de anillo seleccionado de un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquilo bicíclico, un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. Ejemplos del espiroheterociclo incluyen , sin lim itación , 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 1 ' H ,4H-espiro[1 ,3-benzodioxin-2 ,4'-piperidin]- 1 '-¡lo, 1 ' H , 3H-esp¡ro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilo y 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. Los heterociclos monocíclicos, los heterociclos bicíclicos y los espiroheterociclos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los heterociclos monocíclicos, los heterociclos bicíclicos y los espiroheterociclos se unen a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre de los anillos de heterociclo pueden estar oxidados opcionalmente (por ejem plo 1 , 1 -dióxidotetrahidrotienilo, 1 , 1 -dióxido- 1 ,2-tiazolidinilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolinilo)) , y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente.
El término "heteroarilo" , como se usa en la presente, significa un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de ci nco o seis miem bros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. E l anillo de cinco m iembros puede contener un heteroátomo seleccionado de O u S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El anillo de seis miem bros contiene tres enlaces dobles, y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos del heteroarilo monocíclico incluyen , sin limitación, furanilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 , 3-oxazoli lo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiad iazol ilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo , triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado con un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de los grupos heteroarilo bicíclico incluyen , sin limitación , benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, ftalazinilo, 2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ilo, 6, 7-dihidro-pirazolo[1 , 5-a]pirazin-5(4H)-ilo, 6, 7-d ihidro- 1 ,3-benzotiazolilo , imidazo[ 1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoq uinolinilo, naftirid inilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, 2,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirazolo[4, 3-c]piridin-5-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo y 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y se unen a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo de carbono sustítuible o cualquier átomo de nitrógeno sustítuible contenido dentro de los sistemas de anillo. El átomo de nitrógeno en los anillos de heteroarilo puede estar oxidado opcionalmente, y puede estar cuaternizado opcionalmente.
El término "heteroátomo", como se usa en la presente, sig nifica un nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "oxo" , com o se usa en la presente, sig nifica un grupo =0.
Si una porción se describe como "sustituida", un rad ical no hid rógeno está en el lugar del rad ical de hidrógeno de cualq uier átomo sustituible de la porción. De esta manera, por ejem plo, una porción de heterociclo sustituida es una porción de heterociclo en la cual por lo menos un radical no hidrógeno está en lugar de un radical de hidrógeno en el heterociclo. Debe reconocerse que si existe más de una sustitución en una porción, cada radical no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique de otra manera) .
Si una porción se describe como "sustituida opcionalmente", la porción puede ser ( 1 ) no sustituida o (2) sustituida. Si una porción se describe como sustituida opcionalmente con hasta un número particular de radicales no hidrógeno, esa porción puede ser ( 1 ) no sustituida; o (2) sustituida con hasta ese número particular de radicales no hidrógeno, o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción , lo que sea menor. De esta manera , por ejemplo, si se describe una porción como un heteroarilo sustituido opcionalmente con hasta 3 radicales no hidrógeno , entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles sería opcionalmente sustituido solo con hasta tantos radicales no hidrógeno como el heteroarilo tenga posiciones sustituibles. Como ejem plo, el tetrazol ilo (el cual tiene sólo una posición sustituible) estaría sustituido opcionalmente con hasta un radical no hidrógeno. Como otro ejemplo, si se describe q ue un nitrógeno de am ino está sustituido opcionalmente con hasta 2 radicales no hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estaría sustituido opcionalmente con hasta 2 rad icales no hidrógeno, m ientras que un nitrógeno de amino secundario estaría sustituido opcional mente solo con hasta 1 radical no hidrógeno.
Los términos "tratar" , "que trata" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas concom itantes.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a un método de prevención del inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concom itantes, o evitar que un sujeto adquiera u na enfermedad. Como se usa en la presente, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" incluyen también la demora del inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes, y la reducción del riesgo de que un sujeto adquiera una enfermedad .
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un com puesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, suficiente para prevenir el desarrollo, o para aliviar hasta cierto grado, uno o más de los síntomas de la afección o el trastorno que está siendo tratado cuando se administra solo o en conjunto con otro agente farm acéutico o tratam iento en un sujeto o población de sujetos particular. Por ejemplo, en un humano u otro mam ífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede determ inarse experimentalmente en un entorno de laboratorio o cl ínico, o puede ser la cantidad requerida por las norm as generales de la F DA de los Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad y sujeto particular que está siendo tratado .
El térm ino "sujeto" se defi ne aqu í para referirse a animales tales como mam íferos que incluyen , sin limitación , primates (p. ej . , humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. b. Compuestos Los compuestos de la invención tienen la fórmula general (I) anteriormente descrita.
Los valores particulares de los grupos variables de los compuestos de fórmula (I) son como sigue. Estos valores se pueden usar, seg ún sea apropiado, con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas más arriba o más adelante.
En los compuestos de fórmula (I), Rx es como se define en la breve descripción. Por ejemplo, en algunas modalidades, R es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades Rx es hidrógeno.
Ry, en los compuestos de fórmula (I), es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, en algunas modalidades, Ry es alquilo de C -C (p. ej. , metilo, etilo). En algunas modalidades Ry es metilo.
X1 es como se describe en la breve descripción . Por ejemplo, en algunas modalidades X1 es N . En algunas modalidades X1 es CRx1. Rx1 es como se define en la breve descripción o las modalidades de la presente. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, -C(0)ORax1 , -C(0)NRbx 1 Rcx1 , -C(0)Rdx1 , Gx1 , o alquilo de C ,-C6, en donde el alquilo de d-Ce está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ORax1 , NRbx1 Rcx 1 y Gx1. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax1 , -C(0) N Rbx1 Rcx1 , Gx , o alquilo de Ci-C6, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con ORa 1. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax1, -C(0)NRbx Rcx1, fenilo sustituido opcionalmente, o alquilo de C^-C6, en donde el alquilo de Ci-C6 está sustituido opcionalmente con ORax1. En algunas modalidades, R 1 es hidrógeno, -C(0)ORax1, o -C(0)NRbx Rcx1. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 no sustituido. En algunas modalidades, Rx1 es -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rc 1, o alquilo de CrC6 sustituido con ORax1. En algunas modalidades, Rx es hidrógeno o -C(0)NRbx1Rc 1. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno. Rax1, R x1, Rcx1, Rdx1 y Gx1 son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, Rax1 y Rbx1 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), o haloalquilo de C,-C6 (p. ej., trifluorometilo). En algunas modalidades, Rax1 y R x1 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de C^-Cß (p. ej., metilo, etilo, isopropilo). En algunas modalidades, Rax y Rbx son, cada uno independientemente, hidrógeno, metilo, o etilo. Rc , por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), o haloalquilo de C^-C6 (p. ej., trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), en donde el alquilo de C^-d está sustituido opcionalmente con Gx1. En algunas modalidades, Rcx1 es, por ejemplo, hidrógeno o alquilo de d-C6 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo). En algunas modalidades, Rcx1 es, por ejemplo, Gx o alquilo de Ci-C6 sustituido con Gx1; en donde Gx1 es tiazolilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C^-Ci y haloalquilo de C1-C3.
X2 es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, en algunas modalidades, X2 es N. En algunas modalidades X2 es CRx2. Rx2 es como se define en la breve descripción o las modalidades de la presente. En algunas modalidades, X2 es C(0)H o alquilo de (^-?e sustituido con un G 2. En algunas modalidades, X2 es C(0)H o alquilo de C1-C3 sustituido con un Gx2, en donde G 2 es piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 grupos alquilo de Ci-C3. En algunas modalidades, Rx2 es hidrógeno o alquilo de C-i-C6 no sustituido (p. ej., metilo). En algunas modalidades Rx2 es hidrógeno.
Y1 es N o CRU. Por ejemplo, en algunas modalidades, Y1 es N. En algunas modalidades Y1 es CRU. Ru es como se define en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, Ru es hidrógeno o alquilo de (^-?ß (p. ej., metilo). En algunas modalidades, Ru es hidrógeno o alquilo de C^-C3 (p. ej., metilo). En algunas modalidades, Ru es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades Ru es hidrógeno.
A1, A2, A3 y A4 son como se define en la breve descripción. En algunas modalidades, A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3 y A4 es CR4; o uno de A1, A2, A3 y A4 es N. En algunas modalidades, A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4. En algunas modalidades, uno de A1, A2, A3 y A4 es N. En las modalidades en donde uno de A1, A2, A3 y A4 es N, un ejemplo de un grupo de compuestos incluye, sin limitación, aquellos en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3 y A4 es N. En algunas modalidades, dos de A1, A2, A3 y A4 son N, por ejemplo, A1 es N, A2 es CR2, A3 es N y A" es CR4; o por ejemplo, A1 es N, A2 es CR2, A3 es CR3 y A4 es N. En algunas modalidades, tres de A1, A2, A3 y A4 son N, por ejemplo, A1 es N, A2 es CR2, A3 es N y A4 es N.
R1, R3 y R4 son como se define en la breve descripción. Por ejemplo, en algunas modalidades, R1, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo), halógeno (p. ej., Br, F, o Cl), o CN. Por ejemplo, en algunas modalidades, R1, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de d-C6 (p. ej., metilo, etilo), o haloalquilo de C,-Ce (p. ej., trifluorometilo). En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son hidrógeno.
R2 es como se describe en la breve descripción. En alguna modalidad, R2 es, por ejemplo, halógeno, haloalquilo (p. ej., CF3), o -(alquilenilo de C^CaJ-CN. En algunas modalidades, R2 es, por ejemplo, hidrógeno, alquilo de C^Ce, N02, G2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R d, -C(0)OR2a, -C(0)NR bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)S(0)2NR bR2c, -(alquilenilo de C,-C6)-G2a, -(alquilenilo de C,-C6)-OR2a, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de Ci-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NR bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de C1-C6)-N(R e)S(0)2NR2bR c. En algunas modalidades, R2 es, por ejemplo, hidrógeno o N02- En algunas modalidades, R2 es, por ejemplo, G2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)S(0)2NRz R2c, -(alquilenilo de d-C6)-G2a, -(alquilenilo de Ci-C6)-OR a, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R d, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de C^Cf -C OJOR23, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NR2 R2c, -(alquilenilo de Ci-Ce)-NR2bR2c, -(alquilenilo de Ci-Ce)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de C1-C6)-N(R e)S(0)2NR2bR2c. En algunas modalidades, R2 es, por ejemplo, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R d, -C(0)NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R e)S(0)2R2d, N(R2e)S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de Ci-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2NR bR2c. En algunas modalidades, R2 es, por ejemplo, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -N(R2e)S(0)2NR2bR2c. En alguna modalidad, R2 es, por ejemplo, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2R2d. En alguna modalidad, R2, es, por ejemplo, es -(alquilenilo de C1-C3)-S(0)2R2d, en donde R2d es alquilo de d-d En alguna modalidad, R2 es, por ejemplo, -(CH2)-S(0)2R2d en donde R d es metilo o etilo.
G2a, R2a, R2 , R2c, R d y R2e son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente que se describen más abajo.
En las modalidades en donde R2 es G2a, G2a es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades G a es un heterociclo sustituido opcionalmente. En alg unas modalidades G2a es un heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G2a es 1 , 2-dióxido- 1 ,2-tiazolidin-2-ilo o tetrahidropiridinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2a es 1 ,2-dióxido-1 ,2-tiazolidin-2-ilo sustituido opcionalmente. En alg una modalidad , G2a es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2a es fenilo sustituido opcional mente. En algunas modalidades, G2a es piridinilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2a no está sustituido.
En las modalidades en donde R2 es — (alquilenilo de C1-C6)-G2a, G2a es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, G2a es un heterociclo o un heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G a es un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2a es 1 , 1 -dióxido-1 ,2-tiazolidin-2-ilo, pirrolid ini lo, morfolinilo, o pirazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2a es no está sustituido. En algunas modalidades, G2a es fenilo sustituido opcionalmente.
Cuando el grupo G2a está sustituido opcionalmente, por ejemplo, está sustituido opcional mente con 1 , 2 , 3, 4, o 5 Rv. Rv es como se describe aqu í y en la breve descripción; por ejem plo, Rv es alquilo de d-C6 (p. ej., metilo), halógeno (p. ej., F, Cl), haloalquilo de Ci-C6, -CN, -NR'Rk, o -C(0)ORh; o por ejemplo, Rv es alquilo de Ci-C6 (p. ej., metilo), halógeno (p. ej., F, Cl), o haloalquilo de d-C6.
En las modalidades en donde R2 es -S(0)2R2d, R2d es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. En algunas modalidades, R2d es haloalquilo de d-C6 (p. ej., CF3), G2b, alquilo de d-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), o alquilo de d-C6 sustituido con un grupo G2b; en donde G2b es fenilo, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas de estas modalidades, el grupo G2b está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 grupos Rv en donde Rv es como se describe aquí y en la breve descripción, por ejemplo, cada Rv es independientemente alquilo de d-C6 (p. ej., metilo), halógeno (p. ej., F, Cl), haloalquilo de d-C6, -ORh, -CN, o -NR'Rk. En algunas modalidades, R2d es haloalquilo de d-C6 o alquilo de d-C6 no sustituido. En algunas modalidades R2d es metilo o etilo.
En las modalidades en donde R2 es -S(0)2NR2 R2c, R2b y R2c son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, R2b es hidrógeno o alquilo de d-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo), y R2c es hidrógeno, alquilo de d-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo), o haloalquilo de d-C6 (p. ej., 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo). En algunas modalidades, R b es hidrógeno, y R2c es fenilo sustituido opcionalmente, o R2c es -alquilo de d-C3 sustituido con un grupo G2b, en donde G2b es piridinilo sustituido opcionalmente.
En las modalidades en donde R2 es -C(0)R2d, R2d es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, R2d es G2b en donde G2b es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, G2b es un heterociclo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G b es un heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2b es 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-1 -ilo, o morfolin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Cada G2b está sustituido opcionalmente como se describe en la breve descri pción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada G b, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, o 3 grupos Rv. Rv es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada Rv es independientemente alquilo de Ci-C6 (p. ej . , metilo) , oxo, N(H)C(0)O(alq u i l0 de Ci-Ce) , -CH2-C(0) NRjRk, -C(0)-heterociclo monocíclico, o -C(0)-heteroarilo monocíclico. En algunas modalidades, cada Rv es independientemente alquilo de Ci-C6 (p. ej . , metilo) , oxo, o N(H)C(0)0(alquilo de C i-C6) .
En las modalidades en donde R2 es -C(0)OR a, R2a es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en alg unas modalidades, R2a es hidrógeno o alquilo de C,-C6 no sustituido (p. ej . , metilo, etilo) .
En las modalidades en donde R2 es -C(0) N R2 R2c, R2b y R2c son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, R es hidrógeno o alquilo de C^-Ce no sustituido (p. ej., metilo), y R2c es hidrógeno, G2b, haloalquilo de C^Ce (p. ej., 2,2-difluoroetilo), alquilo de C^-Ce (p. ej., metilo, etilo) en donde el alquilo de Ci-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2 y G2b. Rz1, Rz2 y G2b son como se define en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades G2 es fenilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2 es un cicloalquilo, un heteroarilo, o un heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2b es un cicloalquilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G2b es piridinilo, pirimidinilo, indazolilo, indolilo, ciclopentilo, tiazolilo, 1,1-dióxidotetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Cada G2b está sustituido opcionalmente como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada G2b, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rv. Rv es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada Rv es independientemente alquilo de d-C3 (p. ej., metilo), haloalquilo de (-C6, -ORh, -C(0)ORh, -S(0)2Rh, halógeno, u oxo. En algunas modalidades, cada Rv es independientemente alquilo de C C6 (p. ej., metilo) u oxo.
En las modalidades en donde R2 es -NR2bR2c, R2b y R2c son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R2b y R2° son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de d-d no sustituido (p. ej., metilo, etilo).
En las modalidades en donde R2 es -N(R2e)C(0)R d, R2d y R2e son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R2e es hidrógeno o alquilo de d-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo), y R2d es alquilo de d-d no sustituido (p. ej., metilo, etilo, ter-butilo) o haloalquilo de Ci-C6 (p. ej., 2,2,2-trifluoroetilo).
En las modalidades en donde R2 es -N(R2e)S(0)2R2d, R2d y R2e son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R2e es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo), y R2d es alquilo de d-d no sustituido (p. ej., metilo, etilo) o haloalquilo de Ci-C6 (p. ej., 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-dfluoroetilo). En algunas modalidades, R2e es hidrógeno y R2d es alquilo de Ci-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo). En algunas modalidades, R2e es haloalquilo de d-d, o alquilo de d-d sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz , -NRz1Rz2 y G2b, y R2d es alquilo de d-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo). En algunas modalidades, R2e es haloalquilo de d-d (P- eJ-> 3,3,3-trifluoropropilo), o alquilo de d-d sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1, -NRz1Rz2 y G2b, y R2d es alquilo de d-d no sustituido (p. ej., metilo, etilo), en donde G es cicloalquilo monocíclico (p. ej., ciclopropilo), heterociclo monocíclico (p. ej., pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo), o heteroarilo monocíclico (p. ej., piridinilo), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente.
En las modalidades en donde R2 es -N(R2e)S(0)2NR2bR2°, R2b, R2c y R2e son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, R2b, R2c y R2e son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de C!-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo).
En las modalidades en donde R2 es -(alquilenilo de C CeJ-OR23, R2a es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. En algunas modalidades R a es hidrógeno. En algunas modalidades R2 es -CH2-OH o -CH2CH2-OH.
En las modalidades en donde R2 es -(alquilenilo de C!-Ce)-C(0)OR2a, R2a es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, R2a es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo).
En las modalidades en donde R2 es -(alquilenilo de Ci-C6)- C(0)NR2bR c, R b y R c son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R2b y R2c son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci- C6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo).
En las modalidades en donde R2 es -(alquilenilo de Ci-C6)- N(R2e)C(0)R2d, R2d y R2e son como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R es hidrógeno o alquilo de CrC6 no sustituido (p. ej., metilo, etilo), y R d es alquilo de C^-C6 (p. ej., metilo) sustituido opcionalmente con C(0)ORz1.
En las modalidades en donde R2 es -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2R2d, R2d es como se describe en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R2d es fenilo sustituido opcionalmente o alquilo de Ci-Ce no sustituido. En algunas modalidades R2d es alquilo de C-,-C3 no sustituido. En algunas modalidades R2d es metilo o etilo. En algunas modalidades R2d es fenilo sustituido opcionalmente.
L es como se indica en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, L1 está ausente, o es CH2, C(H)(OH), C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz). Por ejemplo, en algunas modalidades L1 es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades L1 es (CH2)mO o (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades L es (CH2)mO. En algunas modalidades L1 es (CH2)mN(Rz).
La variable m es 0 o 1. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, m es 1.
Rz es como se indica en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, Rz es hidrógeno o alquilo de C1-C3. En algunas modalidades Rz es hidrógeno.
G1 es como se indica en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, G1 es G1a. En algunas modalidades G1 es -(alquilenilo de En algunas modalidades G es alquilo de C,-C6 o alcoxialquilo. En algunas modalidades G1 es alquilo de Ci-C6 (p. ej. , metilo, etilo, isobutilo, o 2,2-dimetilpropilo). En algunas modalidades G1 es alcoxialquilo.
G1 a es como se define en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades G1 a es arito, heterociclo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G1 a es arilo, heterociclo, heteroarilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a es arilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a es heterociclo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G a es heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente.
En las modalidades en donde G1 a es arilo sustituido opcionalmente, G1 a, por ejemplo, es fenilo, naftilo, o indanilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a, por ejemplo, es fenilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G a, por ejemplo, es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos halógenos (p. ej. , F). En algunas modalidades, G a es: En algunas modalidades, G1 a es fenilo no sustituido o En las modalidades en donde G1 a es heterociclo sustituido opcionalmente, los ejemplos del heterociclo incluyen, sin limitación, oxetanilo, tetrahidrofuranilo (p. ej. , tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo), pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidropiranilo (p. ej. , tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo), cada uno de los cuales (incluso los anillos ejemplares) está sustituido opcionalmente.
En las modalidades en donde G1 a es heteroarilo sustituido opcionalmente, G1 a, por ejemplo, es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 2, 1 ,3-benzotiadiazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente.
En las modalidades en donde G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente (p. ej. , cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente), los ejemplos del cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1 ]hept¡lo y adamantilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1 a es cicloalquilo no sustituido. En algunas modalidades G1 a es un cicloalquilo sustituido. En algunas modalidades, G1 a es ciclohexilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C 1 -C3 (p. ej., metilo), 0(alquilo de C ^ -C3) y halógeno. En algunas modalidades, G1 a es ciclohexilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y 0(CH3). En algunas modalidades G1 a es 4,4-difluorociclohexilo. En algunas modalidades G es ciclopropilo sustituido opcionalmente. En algunas modal idades G1 a es ciclopropilo no sustituido.
Los sustituyentes opcionales de G 1 a son como se indica en la breve descripción y las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada G1 a, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos Rw. En algunas modalidades, Rw es, por ejemplo, alquilo de Ci-Ce, -CN, halógeno (p. ej . , F, Cl) , oxo, haloalquilo de Ci-C6 (p. ej. , trifluorometilo) , -ORh, N R'Rk, -S(0)2Rh, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)NRjRk, -(alquilenilo de Ci-C3)-ORh, o -(alquilenilo de C1-C3)C(0)N RiRk. En algunas modalidades R es, por ejemplo, alquilo de C!-Ce, -CN, halógeno (p. ej . , F , Cl) , o haloalquilo de C-[-C6 (P- ej . , trifluorometilo). En algunas modalidades, R* es halógeno, -ORh, o alquilo de Ci-C6. En algunas modalidades Rw es halógeno. En algunas modalidades Rw es F.
Se apreciará que se contem plan compuestos de fórmula (I) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluso modalidades particulares, más particulares y preferidas. Todas las modalidades de los compuestos de fórmula (I) formadas com binando las modalidades de sustituyentes anteriormente expuestas están dentro de la invención del solicitante, y más abajo se proveen algunas modalidades ilustrativas de los compuestos de fórmula (I ).
Por consiguiente, un aspecto de la invención está dirigido a un grupo de com puestos de fórmula (I) en donde L es (CH2)mO y G 1 es G 1 a, y G 1 a es como se describe en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Otros ejem plos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; y X2 es CR 2.
Otros ejemplos más de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, y Ry es metilo.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, y L1 es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades L1 es (CH2)mO. En otras modalidades, L es (CH2)mO y m es 0. En otras modalidades, L es (CH2)mO y m es 1. En algunas modalidades L1 es (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades, L es (CH2)mN(Rz) y m es 0. En otras modalidades, L1 es (CH2)mN(Rz) y m es 1. Rz tiene los valores que se describen en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es -(alquilenilo de d-C6)-G1a en donde G1a es fenilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G es -(alquilenilo de d-CeJ-G13 en donde G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1a es ciclopropilo no sustituido.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es G1a.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CR*2, Ry es metilo, L es (CH2)mO, G1 es G1a, y G a es arilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L es (CH2)mO, G1 es G1a, y G1a es fenilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G a, y G a es cicloalquilo sustituido opcionalmente (p. ej., cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es N; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G1a, y G1a es heterociclo sustituido opcionalmente (p. ej., heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx ; y X2 es CRx2.
Otros ejemplos más de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx1¡ X2 es CRx2, y Ry es metilo.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, y L es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades L1 es (CH2)mO. En otras modalidades, L1 es (CH2)mO y m es 0. En otras modalidades, L1 es (CH2)mO y m es 1. En algunas modalidades L1 es (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades, L es (CH2)mN(Rz) y m es 0. En otras modalidades, L1 es (CH2)mN(Rz) y m es 1. Rz tiene el significado que se describe en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU¡ X1 es CRx ; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mN(Rz), y G1 es G1a o -(alq uileni lo de d-C6)-G1a en donde G a es fenilo, heterociclo monocíclico (p. ej., tetrahidrofuranilo), o cicloalquilo monocíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), cada uno de los cuales (incluso los anillos ejemplares) está sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mN(Rz), m es 0, Rz es hidrógeno, y G1 es G1a en donde G1a es fenilo, heterociclo monocíclico (p. ej., tetrahidrofuranilo), o cicloalquilo monocíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), cada uno de los cuales (incluso los anillos ejemplares) está sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx ; X2 es CR 2, Ry es metilo, L es (CH2)mN(Rz), m es 0, Rz es hidrógeno, y G1 es -(alquilenilo de ( CsJ-G13 en donde G1a es heterociclo monocíclico (p. ej., tetrahidrofuranilo), o cicloalquilo monocíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), cada uno de los cuales (incluso los anillos ejemplares) está sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G es -(alquilenilo de Ci-C3)-G1a en donde G1a es cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente). En algunas modalidades, G1 es -(CH2)-G a en donde G1a es cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente). En algunas modalidades, G1a es heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente (p. ej., tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente). En algunas modalidades G1a es ciclopropilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1a es ciclopropilo no sustituido.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L es (CH2)mO, y G1 es alquilo de Ci-C6 o alcoxialquilo. En algunas modalidades G1 es alquilo de Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo, isobutilo, o 2,2-dimetilpropilo). En algunas modalidades G1 es alcoxialquilo.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es -(alquilenilo de d-CeJ-G13 en donde G1a es fenilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR*1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es -(alquilenilo de Ci-C6)-G1a en donde G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1a es ciclopropilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G a es ciclopropilo no sustituido.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G es G1a.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx1; X2 es CR 2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G a, y G1a es arilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G1a, y G1a es fenilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CR 1; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G a, y G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente (p. ej., cicloalquilo monociclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es CRx ; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G es G1a, y G a es heterociclo sustituido opcionalmente (p. ej., heterociclo monociclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos más de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a ios compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CR"2, y Ry es metilo.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CR 2, Ry es metilo, y L1 es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades L1 es (CH2)mO. En otras modalidades, L1 es (CH2)mO y m es 0. En otras modalidades, L es (CH2)mO y m es 1. En algunas modalidades L1 es (CH2)mN(Rz). En algunas modalidades, L1 es (CH2)mN(Rz) y m es 0. En otras modalidades, L1 es (CH2)mN(Rz) y m es 1. Rz tiene el significado que se describe en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es G1 .
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CR"; X1 es N; X2 es CRx2, Ry es metilo, L es (CH2)mO, G1 es G1a, y G1a es arilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CR 2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G es G a, y G1a es fenilo sustituido opcionalmente.
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G1 es G1a, y G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente (p. ej., cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, G es G1a, y G1a es heterociclo sustituido opcionalmente (p. ej., heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de fórmula (I) están dirigidos a los compuestos en donde Y1 es CRU; X1 es N; X2 es CRx2, Ry es metilo, L1 es (CH2)mO, y G1 es— (alquilenilo de d-C6)-G a en donde G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, G1a es ciclopropilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades G1a es ciclopropilo no sustituido.
Dentro de cada grupo de compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, A1, A2, A3 y A4 tienen los significados descritos en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Por ejemplo, dentro de cada grupo de compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, los ejemplos de un subgrupo incluyen los compuestos en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4; o uno de A1, A2, A3 y A4 es N.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde uno de A1, A2, A3 y A4 es N.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es N.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde dos de A1, A2, A3 y A4 son N.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde A1 es N, A2 es CR2, A3 es N, y A4 es CR4.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde A1 es N, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es N.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde tres de A1, A2, A3 y A4 son N.
Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen, sin limitación, los compuestos en donde A1 es N, A2 es CR2, A3 es N, y A4 es N.
De todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R1, R2, R3, R4, R", RJ; Rx1, Rx2, m, y los sustituyentes opcionales de G1, son como se describe en la breve descripción y las modalidades arriba descritas.
Por ejemplo, de todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R2 es hidrógeno, alquilo de d-Cs, N02, G2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2 R c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R d, -N(R2e)S(0)2NR2bR c, -(alquilenilo de d-C6)-G2a, -(alquilenilo de C C6)-0R2a, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de C,-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NR bR c, -(alquilenilo de d-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2R d, o -(alquilenilo de C1-C6)-N(R e)S(0)2NR2bR2c. En algunas modalidades, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -N(R2e)S(0)2NR2bR2c. En algunas modalidades, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de d-CeJ-SíO^R2".
Por ejemplo, de todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R e)S(0)2R2d, o -N(R2e)S(0)2NR2 R2c, y Rx es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades R es hidrógeno.
Por ejemplo, de todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -N(R e)S(0)2NR2bR c, Rx es hidrógeno, y Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax1 , -C(0)NRbx 1 Rcx1 , Gx 1, o alquilo de C,-C6 en donde el alquilo de CVC6 está sustituido opcionalmente con ORa 1. En algunas modalidades, Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax1 , o -C(0)NRbx1 Rcx1.
Por ejemplo, de todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2 R2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -N(R2e)S(0)2NR2bR2c, Rx es hidrógeno, Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax , o -C(0)NRbx1Rcx1 , y Rx2 es hidrógeno.
Por ejemplo, de todos los grupos y subgrupos de compuestos de fórmula (I) descritos en los párrafos precedentes, R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de C i -Ce)S(0)2 2d, Rx es hidrógeno, Rx1 es hidrógeno o -C(0)NRbx1 Rc 1 , y Rx2 es hidrógeno.
Un aspecto de la invención está dirigido a los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Rx es hidrógeno; Ry es metilo; Y1 es CRÜ en donde Ru es hidrógeno; X1 es CRx en donde Rx1 es hidrógeno o -C(0)NRbx1 Rcx 1 ; X2 es CRx2 en donde Rx2 es hidrógeno; L1 es (CH2)mO en donde m es 0; G1 es G1 a o -(alquilenilo de d-CeJ-G13, en donde G1 a es fenilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo sustituido opcionalmente; y R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2N R2bR2c, -N(R2e)S(0)2R d, o -(alquilenilo de Ci-Ce)-S(0)2R2d.
En algunas de estas modalidades, A1 es CR , A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4. En algunas modalidades adicionales, A1 es CR1 , A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es N .
Otro aspecto de la invención está dirigido a los com puestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Rx es hidrógeno; Ry es metilo; Y1 es CRU en donde Ru es hidrógeno; X1 es CRx1 en donde Rx1 es hidrógeno; X2 es CRx2 en donde Rx2 es hidrógeno; L1 es (C H2)mN(Rz) o en donde m es 0 y Rz es hidrógeno; G 1 es -(alquilenilo de d-C6)-G1 a, en donde G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente; y R2 es -S(0)2R2d, -S (0)2N R2bR2c, -N (R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2R2d.
En algunas de estas modalidades, A1 es CR , A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4. En algunas modalidades adicionales, A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es N.
En un aspecto, la presente invención provee los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (I) en donde: Rx es hidrógeno o alquilo de d-C3; Ry es alquilo de d-C3, -(alquilenilo de C2-C3)-OH, o haloalquilo de X1 es N o CRx1 en donde: Rx1 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORax1, -C(0)NRbx Rcx1, -C(0)Rdx1, S(0)2Rdx1, S(0)2NRbx1Rcx , Gx1, haloalquilo de d-C6. o alquilo de d- C6; en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ORax1, SRax1, S(0)Rdx1, S(0)2Rdx1, NRbxiRcxii _C(0)Rax , -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rcx1, - S(0)2NRbx1Rcx1, y Gx1; pax i Rbxi y pcxi en cad a ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-d. haloalquilo de d-d, Ga, o -(alquilenilo de d-d)-Ga; Rd 1 , en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de d-d. haloalquilo de d-d, Ga, o -(alquilenilo de d-d)-Ga; X2 es N o CRx2; en donde: Rx2 es hidrógeno, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - C(0)ORaxZ, -C(0)N Rbx2RcxZ, -C(0)Rdx2, S(0)2Rdx2, S(0)2N Rbx2Rcx2, Gx2, haloalquilo de d-d, o alquilo de d- C6; en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del gru po que consiste en ORax2, S Rax2, S(0)Rdx2, S(0)2Rdx2, N R bx2Rcx2 .C(0)Rax2, -C(0)ORax2, -C(0)N R x2Rcx2, - S(0)2NRbx2Rcx2, y Gx2; Ra 2, Rb 2 y Rcx2, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de C i-C6, haloalquilo de d-d, Gb, o -(alq uilenilo de d-C6)-G ; Rdx2, en cada ocurrencia, es independientemente alq uilo de d-d, haloalquilo de d-d, Gb, o -(alquilenilo de d-d)-Gb; Y1 es N o CRU; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de d-d, halógeno, o haloalquilo de d-d; A1 es N o C R1 , A2 es N o CR2, A3 es N o C R3; y A4 es N o CR4 ; con la condición de que cero, uno, dos o tres de A1 , A2, A3 y A4 son N ; R1 , R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de d-d, alquinilo de d-d, halógeno, haloalquilo de Ci-C6, CN , o N02; R2 es hidrógeno, alquilo de d-d> alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, -CN, N02, G2a, -OR2a, -OC(0)R2d, -OC(0)NR bR2c, -SR a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R e)S(0)2R2d, N(R2e)C(0)0(R2d), -N(R2e)C(0)NR2 R2c, -N(R e)S(0)2NR2bR2c, (alquilenilo de d-d)-G2a, -(alquilenilo de d-d)-OR2a, -(alquilenilo de d-Ce)-OC(0)Rad, -(alquilenilo de d-C6)-OC(0)NR2bR c, -(alquilenilo de d-d)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-C6)-S(0)2N R2bR2c, -(alquilenilo de d-d)-C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de d-d)-C(0)NR bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de C C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)C(0)0(R2a), -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)C(0)NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2NR2bR2c, y -(alquilenilo de d-C6)-CN; R2a, R2b, R2c y R2e, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de d-d, G2b, o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1 , N Rz1 Rz2, -C(0)ORz1 , -C(0)NRz1 Rz2, -S(0)2Rz1 , -S(0)2NRz1Rz2, y G2b; R2d, en cada ocurrencia, es independientemente alquenilo de d-d, alquinilo de d-d, haloalquilo de d-d. G2 , o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORz1 , NRz1 Rz2, -C(0)ORz , -C(0)NRz1 Rz2, -S(0)2Rz 1 , -S(0)2N Rz1 Rz2, y G2b; Rz1 y Rz2, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de ?^?ß, o haloalquilo de C^-Ce; 1 Qb G2a y Q2b en ca(Ja 0CurrenC¡ai g0n Ca(ja Un0 independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada uno de los cuales, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rv; L está ausente, o es CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(0)n en donde n es 0, 1, o 2; o (CH2)mN(Rz) en donde Rz es hidrógeno, alquilo de C -C3l haloalquilo de C C3, (alquilenilo de C2-C3)-OH, o ciclopropilo no sustituido; m es 0 o 1 ; G1 es G1a o -(alquilenilo de en donde cada G1a es independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada G1a, independientemente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rw; Rv y Rw, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-Ce, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)R\ -OC(0)NRfRk, -SRh, -S(0)2Rh, -S(0)2NRjRk, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)NRjRk, -NR'Rk, -N(Rh)C(0)R', -N(Rh)S(0)2R\ -N(Rh)C(0)0(R'), -N(Rh)C(0)NR¡Rk, -(alquilenilo de C1-C6)-ORh, -(alquilenilo de <_ ?6)-00(0^\ -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)NRiRk, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2Rh, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NRjRk, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)Rh, -(alquilenilo de C,-C6)-C(0)ORh, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NRjRk, -(alquilenilo de C,-Ce)-NRjRk, -(alquilenilo de C -C6)- (Rh)C(0)R' , -(alquilenilo de C,-C6)- N(Rh)S(0)2R\ -(alquilenilo de d-Ce)-N (Rh)C(0)0(R'), -(alquilenilo de C1-C6)-N(Rh)C(0)NRjRk, o -(alquilenilo de d-CeJ-C N ; Rh, R\ Rk, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-d, o haloalquilo de d-d; y R\ en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de d-d 0 haloalquilo de d-d- Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos sustituidos asimétricamente. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir como estereoisómeros individuales (que incluyen enantiómeros y diasterómeros) y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante preparación de mezclas racémicas, seguida por resolución del estereoisómero individual usando métodos que son conocidos para los expertos en la materia. Los métodos de resolución son ejemplificados por (i) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diasterómeros por recristalización o cromatografía, seguido por liberación del producto ópticamente puro; o (ii) separación de la mezcla de enantiómeros o diasterómeros sobre columnas cromatografías quirales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden incluir los diversos isómeros geométricos y sus mezclas, que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono, un enlace doble carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo.
Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno son designados como de configuración Z o E , y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo son designados como de configuración cis o trans.
Dentro de la presente invención se entiende que los com puestos aqu í revelados pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo, y todos los isómeros tautoméricos están incluidos en el alcance de la invención.
De esta manera, los dibujos de las fórm ulas en esta especificación pueden representar sólo una forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica posible. Se entiende que la invención abarca cualquier forma tautomérica , geométrica o estereoisomérica, y las mezclas de las mismas, y no se lim ita solamente a cualquier forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Los compuestos ejemplares de fórm ula (I) incluyen, sin lim itación : 6-metil-4-(2-fenoxifenil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin- 7-ona; 4-(5-amino-2-fenoxifenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c] piridin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]etanosulfonamida ; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifeniljacetam ida; N-metil-N-[3-(6-meti I-7-OXO-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifen¡l]metanosulfon amida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzoato de etilo; ácido 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzoico; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 ,6-di idro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-etil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida; N-ciclopentil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; N-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxi-N-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; N-(1 , 1 -dióxidotetrahidrot¡ofen-3-ii)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 4-[5-(hidroximetil)-2-fenoxifenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3- c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]etanosulfonamida; N,N-dimetil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]sulfúrico diamida; N-[5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoxipiridin-3-il]metanosulfonamida; N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; N-[4-(2-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-di idro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-cloro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[2-fenoxi-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; N-{3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; ácido [4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acético; N-[4-(2,4-d¡fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida¡ N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida; 4-(ciclopentilamino)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoato de etilo; 4-{5-[(1,1 -dióxido- 1 ,2-tiazolidin-2-il)metil]-2-fenoxifenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; ácido 4-{[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibencil]amino}-4-oxobutanoico; 4-[2-(2,4-difIuorofenoxi)-5-(1,1-dióxido-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(benciloxi)-5-(2-hidroxietil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; [4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-¡l)fenil]acetato de metilo; 2-[4-(benciloxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-4-il)fenil]-N-et¡lacetamida; 2-[4-(benciloxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)fenil]-N,N-dimet¡lacetamida; N-[4-(3,4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)-4-(2,4,6-tr¡fluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida; 4-(2,4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-¡l)benzam¡da; 4-{2-(2,4-d¡fluorofenox¡)-5-[(1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-¡l)carbonil]fen¡l}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(2,4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-4-il)-N-(1 -metil-2-oxopirrol¡din-3-il)benzamida; {1 -[4-(2,4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]pirrolidin-3-¡l}carbamato de ter-butilo; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(ciclohexiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(ciclopentiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-metilsulf úrico di amida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; 6-metil-7-oxo-4-(2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo; 1 l6-dimetil-7-oxo-4-(2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo; 4-(5-amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; ácido 6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-(5-am¡no-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; 4-[5-(etilamino)-2-fenoxifenil]-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; 4-{5-[etil(meti lsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-6-meti l-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; ácido 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxílico; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxamida; 6-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxamida; 6-metil-4-(2-fenoxifenil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona; N-etil-N,6-dimetil-4-{5-[(metilsulfonit)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡dazin-2-carboxam¡da; 4- {4-[(et¡lsulfonil)am¡no]-2-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoxi}benzamida; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoxifenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 5- (6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; 6- metil-4-(2-fenoxifenil)-2-fenil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin- 7-ona; A/-{3-[2-(hidroximetil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-M]-4-fenoxifenil}metanosulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]propano-1 -sulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propano-1 -sulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]propano-1 -sulfonamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4- fenoxibencenosulfonamida; 6-(ciclohex¡lamino)-5-(6-meti I-7-OXO-6, 7-d i hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(ciclohexilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]sulfúrico diamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]propano-1-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}propano-1-sulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-N'-metilsulf úrico diamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]propano-1-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piriclin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-ilox¡)fenil]sulfúrico diamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N,N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; 5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fen¡lamino)piridin-3-sulfonam¡da¡ N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonam¡da; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetanosulfonamida; 2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]etanosulfonam¡da; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propano-1 -sulfonamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida¡ 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1 H-indazol-6-il)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperazin-1 -il]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[4-(dimetilam¡no)fenil]-3-(6-metil-7-oxo- 6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-0X0-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]benzamida; 2-{4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperazin-1-il}-N ,N-dimetilacetamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; N-[2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-M)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{[4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; {1-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metíl-7-oxo-6 J-dihidro-IH-pirrolo^.S-clpiridin^-i benzoillpiperidin^-ilJcarbamato de ter-butilo; 4-{[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6 J-dihidro-IH-pirrolo^.S-clpiridin^-i benzoillamino^iperidin-l-carboxilato de ter-butilo; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-clorobenzoil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-{3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[(1-metil- H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}etanosulfonamida; N-{4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-[2-(ciclohexilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona; 4-[2-(2-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 3- [2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 4- [2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-1,6- dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-[2-(isoquinolin-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(quinolin-6-iloxi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolot2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 2-{4-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pi rrolo[2 ,3-c]pirid in-4-i l)-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}acetamida; 4-[2-(3-aminofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metil-1,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-[2-(2,1 ,3-benzotiadiazol-4-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(isoquinolin-7-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,5-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-inden-4-il)oxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3,5-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-metoxifenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[3-(dimetilamino)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)oxi]fenil}-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 2-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 4-[2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(naftalen-1 -iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-fluoro-5-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(quinolin-7-iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(propan-2-il)fenoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(isoqui noli n-8-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-meti 1-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(2-bencilfen¡l)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(b¡fenil-2-il)-6-metil-1 ,6-d¡ idro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡din-7-ona; 4-[2-(1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(4-oxociclohexil)oxi]fenil}-6-metil- 1 ,6-di idro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-7-ona¡ 4-{2-[(ciclopropilmetil)am¡no]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡rid¡n-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrah¡drofuran-3-ilmet¡l)amino]fen¡l}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]fen¡l}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroxic¡clohexil)oxi]fenil}-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(c¡clopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fen¡l]-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfon¡l)-2-(tetrahidrofuran-3-ilox¡)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡d¡n-7-ona; 4-{2-[(3-fluoroxetan-3-il)metoxi]-5-(met¡lsulfonil)fenil}-6-meti 1-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-(c¡clopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-¡l)piridin-3-sulfonamida; 6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-N-meti!-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclobutiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopentilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclohexiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopentiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-ciclopropiloetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(cicloheptiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-met¡l-4-[2-(2-metilpropoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona¡ 6-metil-4-[2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 6-metil-4-{2-[(2-metilciclopropil)metox¡]-5-(metilsulfonil)fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclohexilmetox¡)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{2-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-¡l]metoxi}fenil]-1 ,6-d¡h¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(morfol¡n-4-il)etoxi]fenil}-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-met¡l-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2S)-5-oxopirrol¡d¡n-2-il]metoxi}fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1 -ter-butoxipropan-2-il)oxi]-5-(met¡lsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡ridin-7-ona; 4-{2-[(1 S,4R)-b¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetoxi]-5-(met¡lsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-7-ona; 6-met¡l-4-{2-[(1 -metilciclopropil)metox¡]-5-(metilsulfon¡l)fen¡l}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oxop¡rrol¡din-1 -¡l)etox¡]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 6-met¡l-4-{2-[(4-metilciclohexil)oxi]-5-(met¡isulfonil)fenil}-1 ,6- dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclobut¡lmetox¡)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]ciclopropanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-metoxietanosulfonamida; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[triciclo[3.3.1 .13, 7]dec-2-iloxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-{2-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6 dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-N , N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(2,4-difluorofenoxi)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pir¡d¡n-3-sulfonam¡da; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metilfenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoxiciclohexil)oxi]fenil}-6-metil- ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-(ciclopropilmetox'i)-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenox'i)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-oxo-N-(1 ,3-tiazol-2-il)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-t2-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4- (metilsulfonil)fenoxi]piperidin-1 -carboxilato de etilo; 4-[2-etoxi-5-(metilsulfon¡l)fen¡l]-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(et¡lsulfonil)-2-[(trans-4-metoxiciclohexil)ox¡]fenil}-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)am¡no]-5-(propan-2-¡lsulfonil)fen¡l}-6-metil- 1 .6- d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-met¡l-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-¡l)fenil]metanosulfonam¡da; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; 4-[5-(etilsulfon¡l)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-¡loxi)fen¡l]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1 , 1 -dióx¡dotetrah¡dro-2H-t¡opiran-4-il)ox¡]-5-(etilsulfon¡l)fenil}-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 6-(2,4-d¡fluorofenoxi)-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonam¡da; 4-[2-(ciclopropiloamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 4-(5-(etilsulfonil)-2-(c¡s-4-metoxi-4-met¡lc¡clohexi!ox¡)fenil)-6-metil- 1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7(6H)-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡l]-N1 N,6-trimetil-7-oxo- 6.7- dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-2-carboxam¡da; 6-met¡l-4-{5-(met¡lsulfonil)-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona¡ 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(propan-2-ilsulfonif)fenil]-6-mettl- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-7-ona; 6-(cicloprop¡lmetox¡)-N,N-dietil-5-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-4-il)p¡r¡din-3-sulfonam¡da; 4-(ciclopropilmetoxi)-N,N-dimetil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-[2-(cicloprop¡lmetoxi)-5-fluorofenil]-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(hidroximetil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1-hidroxietil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-¡lmet¡l)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolot2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(fenilamino)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(1 ,3- tiazol-2-ilamino)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(fenilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[5-(ciclopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(prop-1-en-2-¡l)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(fenoximetil)-l ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]etanosulfonamida; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difIuorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(dimetilamino)etanosulfonamida; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de etilo; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1 -acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoxi]benzonitrilo; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(fenilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-(2-hidroxietil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]sulfonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[4-(etilsuifonil)-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbencenosulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(piridin-3-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H- p¡razolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfon¡l)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo[3,4-c]pir¡din-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fen¡l]-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; N-[2-c¡ano-4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡ idro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-[4-(ciclopropilmetox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pir¡d¡n-4-il)fen¡l]-3,6-dihidropirid¡n-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo; 4-[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(ciclopropilmetoxi)fen¡l]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-{2-[(2,2-difluoroc¡clopropil)metox¡]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-met¡l-7-oxo-N-(2,2,2-trifluoroet¡l)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-2-carboxamida; 4-{2-[(cicloprop¡lmetil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolot2,3-c]pir¡din-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)am'mo]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[5-(etilsulfon¡l)-2-(p¡rrolid¡n-1 -¡l)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(4-met¡lp¡perazin-1 -il)fen¡l]-6-met¡l-1 ,6-d¡h¡dro-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡ridin-7-ona; 4-{2-[(4-fluorofenil)am¡no]-5-(met¡lsulfonil)fen¡l}-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(cicloprop¡lmetox¡)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida; 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-3'-fluorobifenil-3-il]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetonitrilo; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[2-(h¡drox¡metil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1 -M)metil]-7-0X0-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etanosulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)feni'l]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(2-metoxietil)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(piridin-2-ilmetil)etanosulfonam'ida; N-(ciclopropilmetil)-N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-M)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metM-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-it)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)etanosulfonamida; 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-formil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[6-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-0X0-6, 7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ii}fenil]etanosulfonam ida; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4'-(ciclopropilmetoxi)-3'-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-carbonitrilo; y 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoxifenil]-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; N-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6l7-d¡hidro-1H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6 J-dihidro-IH-pirrolo^.S-clpiridin^-i fenilJmetanosulfonamida; y N-[4-(4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-4-M)fen¡l]metanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-{2-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoxi-4-metilciclohexilo|xi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; ^ 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-†xo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; j 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-meti|-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoxiciclohexil)oxi]f^nil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6|metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-ll H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencenosulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-met|l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; ' 4-[2-(ciclohexiloxi)-5-(metilsulfon¡l)fenil]-6-met¡l-1 ,Ó-dihidro-7H- pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; y N-[3-(6-metil-7-oxo-6, 7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifeniljetanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención es N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida, o una sal farm acéuticamente aceptable del m ismo.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del buen criterio médico, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos y otros animales inferiores sin mayor toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se han descrito en S . M . Berge ef al. J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1 - 19.
Los com puestos de fórmula (I ) pueden contener una funcionalidad básica o ácida, o am bas, y cuando se desea, pueden ser convertidos en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando un ácido o base adecuados. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislam iento y purificación final de los compuestos de la invención.
Los ejem plos de sales de adición de ácido incl uyen , sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato , heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo i nferior, tales como por ejemplo, sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como por ejemplo, sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearoilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Con ello se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejem plos de ácidos que se pueden utilizar para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislam iento y purificación fi nal de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción q ue contiene ácido carboxíl ico con una base adecuada, tal como por ejemplo, sin limitación, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin lim itación, cationes de metales alcalinos o metales alcaiinotérreos, tales como por ejem plo, sin limitación , las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares, y cationes de amonio cuaternario y amina inocuos q ue incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, y similares. Otros ejemplos de aminas orgánicas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolam ina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se usa aquí, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin mayor toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcionalmente con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso deseado.
La presente invención contempla los compuestos de fórmula (I) formados por medios sintéticos o formados por biotransformacion in vivo de un profármaco.
Los com puestos aquí descritos pueden existir en formas no solvatadas y tam bién en formas solvatadas, q ue incluyen formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, para los fines de la invención, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas.
Síntesis general Los compuestos aq uí descritos, que incluyen los com puestos de fórmula general (I) y los compuestos ejem plares específicos, se pueden preparar, por ejemplo, por medio de las rutas de reacción representadas en los esquemas 1 -5. Las variables A1 , A2, A3, A4, X1 , X2, Y1 , L1 , G1 , Rx y Ry usadas en los siguientes esquemas tienen los significados indicados en las secciones de la breve descripción y descripción detallada, a menos que se indique de otra manera.
Las abreviaturas usadas en las descripciones de los esquemas y ejemplos específicos tienen los siguientes significados: n-BuLi o BuLi representa n-butil-litio; DBU representa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DME representa 1 ,2-dimetoxietano, DM F representa dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; mCPBA representa ácido 3-cloroperbenzoico, MeOH representa metanol; Pd(PPh3)4 representa tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) ; HPLC preparativa representa H PLC preparativa; TH F representa tetrahidrofurano; TFA representa ácido trifluoroacético; y HPLC representa cromatografía de l íquidos de alto rendimiento.
Los com puestos de fórmula general (I) se pueden preparar: (a) por tratamiento de un halogenuro de arilo, un mesilato de arilo , o un trif lato de arilo con un ácido arilborónico o derivados del mismo (por ejemplo, esteres borónicos), bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki (N. Miyama y A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483; J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148), y (b) por eliminación del grupo protector (PG), como se ilustra en el esquema 1. De esta manera, el acoplamiento de los compuestos de fórmula (1) en donde R101 es Br, Cl, mesilato o triflato, con los compuestos de fórmula (2) en donde R102 es ácido borónico o derivados del mismo (por ejemplo, ésteres borónicos), o el acoplamiento de (1) en donde R101 es ácido borónico o derivados del mismo (por ejemplo, ésteres borónicos) con los compuestos (2) en donde R102 es Br, Cl, mesilato o triflato, proveen los intermediarios de fórmula (3). Generalmente, la reacción de acoplamiento se efectúa en presencia de un catalizador de paladio y una base, opcionalmente en presencia de un ligando y un disolvente adecuado, a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C). La reacción se puede facilitar por irradiación de microondas. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen, sin limitación, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y acetato de paladio (II). Los ejemplos de bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen, sin limitación, carbonatos o fosfatos de sodio, potasio y cesio; y fluoruro de cesio. Los ejemplos de ligandos adecuados incluyen, sin limitación, 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-tr¡oxa-6-fosfaadamanto, 2-diciclohexilfosf ino-2' ,4' ,6'-triisopropilbtfenilo (X-fos) y 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno. Los ejemplos no limitativos del disolvente adecuado incluyen metanol, dimetoxietano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dioxano, tetrahidropirano y agua, o una mezcla de los mismos.
Alternativamente, el tratam iento de los compuestos de fórmula ( 1 ) en donde R101 es Br, Cl o triflato, con el ácido borónico de fórm ula (4), seg uido por desplazam iento del átomo de flúor de (4) con un alcohol o amina apropiada de fórm ula G -L1-H, en donde L1 es O u NH , provee los compuestos de fórmula (3) o de fórmula (I) , en donde Rx es hidrógeno.
El desplazamiento del flúor con un alcohol o am ina se puede log rar en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida , dioxano o tetrahidrofurano, y en presencia de una base tal como por ejem plo, sin limitación, carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidruro de sodio, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 1 20°C .
El grupo protector (PG) se puede eliminar in situ durante la reacción de desplazam iento o las condiciones de acoplam iento anteriormente descritas.
Alternativamente, la eliminación del grupo protector (PG) para producir los compuestos de fórmula general ( 1 ) en donde R es hidrógeno, se puede lograr usando las condiciones de reacción generalmente conocidas para el experto en la m ateria, o modificaciones de las mismas. Por ejem plo , el grupo protector tosilo se puede eliminar en presencia de una base tal como por ejemplo, si n limitación, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio. Generalmente la reacción se realiza en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo, sin lim itación , sulfóxido de dimetilo, metanol o tetrahidrofurano , a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C . El grupo protector bencilo se puede eliminar por hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como por ejemplo, sin limitación , paladio sobre carbón, y bajo una atmósfera de hidrógeno. Típicamente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación , metanol o acetato de etilo, y aproximadamente a la temperatura ambiente.
La eliminación del grupo protector (trimetilsilil)etoxi)metilo se puede lograr por tratamiento con una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de cesio o hidruro de sodio, o con un reactivo de fluoruro tal como por ejem plo, sin limitación , TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio). Generalmente la reacción se efectúa en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejem plo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo, etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 1 20°C . La eliminación del grupo protector (trimetilsilil)etoxi)metilo también se puede lograr por tratamiento con un ácido suave tal como por ejemplo, sin limitación, ácido clorh ídrico acuoso. Generalmente la reacción se realiza en presencia de un d isolvente adecuado , tal como por ejemplo, sin limitación , etanol o metanol , a una tem peratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C .
La conversión de los com puestos de fórmula (I) en donde Rx es hidrógeno a los compuestos de fórmula (I) en donde Rx es alquilo de CV C3, se puede lograr con un agente de alquilación de fórmula RXR 103, en donde R 03 es halógeno, triflato o mesilato. Generalmente la reacción se puede efectuar en presencia de una base, tal como por ejemplo, sin limitación, hidruro de sodio o carbonato de potasio, y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 20°C.
Esquema 1 Los compuestos de fórmula (1) en donde Y1 es CRU, X1 y X2 son CH, y Ru es hidrógeno, alquilo de C^C6 o haloalquilo de C -C6, se pueden preparar mediante los métodos sintéticos generales mostrados en el esquema 2.
El tratamiento de los compuestos de fórmula (6) en donde halo es Br, Cl o I, con 1 ,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C), en ausencia o presencia de una base, y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, DMF, provee los compuestos de fórmula (7). Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, sin limitación, metanolato de litio o sodio. La hidrogenación catalítica de (7) en presencia de un catalizador tal como por ejemplo, sin limitación, níquel de Raney, y bajo atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 0.21 MPa) y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de etilo, aproximadamente a la temperatura ambiente, generalmente produce los compuestos de fórmula (8). La protección del átomo de nitrógeno con un grupo protector tal como por ejemplo, sin limitación, un grupo bencilo, tosilo y (trimetilsilil)etoxi)metilo, puede derivarse de la reacción con un halogenuro apropiado en presencia de una base fuerte, tal como por ejemplo, sin limitación, hidruro de sodio, para proveer los compuestos de fórmula (9).
El tratamiento de (9) con un ácido, tal como por ejemplo, sin limitación, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, dioxano o agua, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100CC, típicamente provee los compuestos de fórmula (10).
La alquilación de (10) con un halogenuro o mesilato, en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidruro de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio, y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, típicamente provee los compuestos de fórmula (1 1 ).
El tratamiento de los compuestos de fórmula (1 1 ) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) produce generalmente los compuestos de fórmula (12). En general, la conversión se puede facilitar con un catalizador de paladio, tal como por ejemplo, sin limitación, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), o acetato de paladio (I I); un ligando opcional tal como por ejemplo, sin limitación, 2-diciclohexilfosfino-2',4' ,6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-fos), o 1 , 1 '-bis(difenilfosfanil)ferroceno; y una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonatos, acetatos o fosfatos de sodio, potasio y cesio, y fluoruro de cesio. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen metanol, dimetoxietano, ? , ?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dioxano, tetrahidropirano y agua, o una mezcla de los mismos.
Esquema 2 En el esquema (3) se indica un enfoque para preparar los compuestos de fórmula (1) en donde Y1 es N, R101 es Cl y X1 y X2 son CH.
El tratamiento de (13) con hidróxido de amonio a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C, puede producir las aminas de fórmula (14).
La yodación de (14) con N-yodosuccinimida en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, acetonitrilo o acetona, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 85°C, típicamente produce los compuestos de fórmula (15). El acoplamiento subsiguiente con (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, utilizando condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki como se describe en el esquema 1, provee los compuestos de fórmula (16). La ciclización de (16) seguida por protección del átomo de nitrógeno típicamente produce los compuestos de fórmula (17).
La ciclización de (16) se puede lograr en presencia de un ácido, tal como por ejemplo, sin limitación, ácido acético o ácido clorhídrico, a una temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C).
Esquema 3 Los compuestos de fórmula (1 ) en donde Y1 es N, R101 es Cl, X1 es -COORax1 o -C(0)NRbx 1 Rcx , Rax1 , Rbx1 y Rcx son hidrógeno o alquilo de C i -Ce , y X2 es CH , se pueden preparar usando la ruta sintética ejemplificada en el esquema 4.
El tratamiento de (15) con ácido pirúvico en presencia de un catalizador de paladio, tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio (II), y una base tal como por ejemplo, sin limitación, DBU , y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, DMF, a temperatura elevada (p. ej. , de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C) generalmente resulta en los ácidos de fórmula (18). La esterificación de (18) a (19) se puede lograr mediante las condiciones de reacción conocidas para el experto en la materia, por ejemplo por tratamiento con un alcohol bajo condiciones ácidas. La protección subsiguiente de (19) usando las condiciones de reacción descritas en el esquema 2 para la conversión de (8) a (9) puede proveer los compuestos de fórmula (20). La transformación de (20) a (21 ) se puede lograr mediante la reacción en pasos de (a) hidrólisis del éster al ácido correspondiente, y (b) conversión del ácido a las amidas correspondientes.
El ácido se puede transformar en el cloruro de ácido apropiado por tratamiento con cloruro de oxalilo, en presencia de una cantidad catalítica de DM F, aproximadamente a la temperatura ambiente y en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o diclorometano.
El cloruro de ácido resultante se puede convertir en las amidas de fórmula (21 ) por tratamiento con una amina de la fórmula HNRbx Rcx1 en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahdirofurano, dimetilformamida o diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, opcionalmente en presencia de una base, tal como por ejemplo, sin limitación, trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de un catalizador como 4-dimetilaminopiridina. Alternativamente, el ácido se puede hacer reaccionar con la amina de fórmula NHRb 1 Rc en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3- diciclohexilcarbodümida sostenida en polímero (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HATU), o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- ?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU), en presencia o ausencia de un auxiliar de acoplamiento, tal como por ejemplo, sin limitación, -hidroxi- 7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción se puede efectuar generalmente en presencia o ausencia de una base, tal como por ejemplo, sin limitación, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina.
El esquema 5 muestra un enfoque general para la preparación de los compuestos de fórmula (1 ) en donde Y1 es CRU, R101 es halógeno, X1 es -COORax o -C(0)NRbx1Rcx , Rax1 , R x y Rcx son hidrógeno o alquilo de d-Ce, y X2 es CH.
Un éster de fórmula (23) se puede obtener de: (a) el tratamiento de (6) con oxalato de dietilo en presencia de una base, tal como por ejemplo, sin limitación, etóxido de potasio o etóxido de sodio, en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, etóxido de potasio o etóxido de sodio, en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol, dioxano o éter dietílico, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C; y (b) ciclización del compuesto (22) resultante en presencia de hierro, y en etanol y ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. La conversión de (23) a (26) se puede lograr utilizando las condiciones de reacción anteriormente expuestas.
Subsiguientemente un éster de etilo de fórmula (26) se puede hidrolizar para formar los ácidos correspondientes. Los ácidos resultantes se pueden transformar en un éster o amida apropiada como se describe en el esquema 4.
Esquema 5 Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados y los sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique de otra manera, los disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por una persona con conocimientos medios en la materia. En la sección de ejemplos sintéticos se proveen procedimientos específicos. Las reacciones se pueden procesar posteriormente de la manera convencional, por ejemplo eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con los métodos generalmente conocidos, tales como por ejemplo, sin limitación, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, los materiales iniciales y reactivos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por el experto en la materia a partir de materiales disponibles comercialmente, utilizando los métodos descritos en la literatura química.
Están incluidas en el alcance de la invención las experimentaciones rutinarias, que incluyen la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado de la secuencia de reacción del método. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando los grupos protectores adecuados son muy conocidos para los expertos en la materia; ejemplos de los mismos se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, "Protecting Groups in Chemical Synthesis" (3a edición), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede lograr mediante métodos análogos a los que se describen en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos específicos.
Los materiales iniciales, si no están disponibles comercialmente, se pueden preparar por medio de procedimientos seleccionados de las técnicas estándares de química orgánica, por técnicas análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o por técnicas análogas a los esquemas anteriormente descritos o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, éste se puede obtener efectuando uno de los procedimientos descritos en la presente, utilizando un material inicial ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado), o por resolución de una mezcla de esteroisómeros del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
Similarmente, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste se puede obtener efectuando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como material inicial, o por medio de resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar, tal como separación cromatográfica.
Composiciones farmacéuticas Esta invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para su administración para uso médico o veterinario.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un segundo agente farmacéutico activo, se pueden administrar a los sujetos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), por vía bucal o como un aerosol oral o nasal. El término "parental" usado en la presente se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, significa un relleno, diluente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, que es inerte e inocuo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son los azúcares, tales como por ejemplo, sin limitación, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, sin limitación, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, sin limitación, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como por ejemplo, sin limitación, aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como por ejemplo, sin limitación, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como por ejemplo, sin limitación, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles inocuos tales como por ejemplo, sin limitación, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, y también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes, que también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables, y también polvos estériles para su reconstitución justo antes de usarse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, utilizando materiales de recubrimiento tales como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de mojado, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar incluyendo varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Se puede obtener absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco es conveniente retardar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar usando una suspensión l íquida de material cristalino o am orfo que tiene baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de d isolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se retrasa d isolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas inyectables de depósito se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. La velocidad de liberación del fármaco se puede controlar dependiendo de la proporción de fármaco a pol ímero y de la naturaleza del polímero particular usado. Los ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son com patibles con los tejidos del cuerpo.
Las form ulaciones inyectables se pueden esteri lizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o i ncorporando agentes esteri lizantes en forma de com posiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en ag ua estéril o algún otro medio inyectable estéril justo antes de usarse.
Las formas farmacéuticas sólidas para adm inistración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En algunas modalidades, las formas farmacéuticas sólidas pueden contener de 1 % a 95% (p/p) de un compuesto de fórmula (I). En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (I) puede estar presente en la forma farmacéutica sólida en una escala de 5% a 70% (p/p). En estas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se puede mezclar por lo menos con un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o (a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de solución, tales como parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de mojado, tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita; y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio; y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes amortiguadores.
La composición farmacéutica puede ser una forma farmacéutica unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, el envase conteniendo cantidades separadas de la preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla por sí sola, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0.1 mg a 1000 mg, de 1 mg a 100 mg, o de 1 % a 95% (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
La dosis por administrar a un sujeto puede ser determinada por la eficacia del compuesto particular utilizado y la afección del sujeto, así como también el peso corporal o área de superficie del sujeto por tratar. El tamaño de la dosis también será determinado por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad eficaz del compuesto por administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno tratado, el médico puede evaluar factores tales como los niveles del compuesto circulantes en el plasma, la toxicidad del compuesto, y/o el avance de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 pg/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico.
Para su administración, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, sin limitación, la DL50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, los fármacos contraindicados y los efectos secundarios del compuesto a diferentes concentraciones, aplicados a la masa y salud general del sujeto. La administración se puede realizar por medio de una sola dosis o de dosis divididas.
Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención se pueden administrar a la dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. En algunas modalidades, la escala de dosis diaria es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del sujeto, la severidad de la afección tratada y el compuesto utilizado. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular es del dominio del médico. El tratamiento se puede iniciar con dosis más bajas, menores de la dosis óptima del compuesto. Por lo tanto, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si así se desea.
También se pueden utilizar composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina suaves o duras, utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de peso molecular alto, y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes, y también pueden ser una composición tal que libera el ingrediente activo, únicamente o preferentemente, en alguna parte del tubo intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones recubiertas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Si resulta apropiado, los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, con uno o más de los vehículos anteriormente mencionados.
Las formas de farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener los diluentes inertes usados comúnmente, tales como por ejemplo agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes de mojado, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y fragancias.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, cel ulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los m ismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferiblemente, supositorios, que se pueden preparar mezclando los com puestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, pol ieti leng I icol , o una cera para su positorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la tem peratura corporal , y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el com puesto activo.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden adm inistrar en forma de liposomas. Generalmente los liposomas se pueden derivar de fosfolípidos y otras sustancias de l ípido. Los liposomas son formados por cristales líquidos hidratados monolaminares o multilaminares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido inocuo fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar los liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un com puesto de fórm ula (I) , estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los ejem plos de los lípidos incluyen , sin li mitación , fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatid ilcolinas (lecitinas), usadas separadamente o juntas.
Los métodos para formar liposomas se han descrito por ejemplo en Prescott, Ed . , "Methods in Cell Biology" , volumen XIV, Academic Press, N ueva York, N .Y. ( 1976) , página 33 y siguientes Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto descrito en la presente incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, amortiguador o propulsor necesario que se pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Métodos de uso Los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar a un sujeto que padece un trastorno o afección mediada por bromodominio. El término "administrar" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parenteral o intraperitoneal. También, los compuestos aquí descritos se pueden administrar por inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por vía transdérmica, tópica, mediante implantación, por vía transdérmica, tópica, y por medio de implantación. En algunas modalidades, los compuestos de fórmula (I) se pueden suministrar por vía oral. Los compuestos también se pueden suministrar por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular, andialmente, o por insuflación. Los trastornos y afecciones mediados por bromodominio se pueden tratar profilácticamente, agudamente y crónicamente usando los compuestos de fórmula (I) , dependiendo de la naturaleza del trastorno o afección. Típicamente, el hospedero o sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos también se pueden beneficiar de la administración de un compuesto de fórm ula (I).
Un "trastorno o afección mediado por bromodominio" se caracteriza por la participación de uno o más bromodominios (p. ej. , BRD4) en la incepción , manifestación de uno o más síntomas o marcadores de la enfermedad , severidad o avance de un trastorno o afección. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar el cáncer, que incluye, sin limitación, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica) , leucemia aguda de células T, carcinoma de célula basal , carcinoma del conducto biliar, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical , condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia m ielocítica crónica (granulocítica), leucemia m ielógena crónica, cáncer de colon , cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias) , carcinoma embrionario, cáncer endometrial , endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial , eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno, trombocitem ia esencial , tumor de Ewing , fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal , glioma, glioblastoma , gliosarcoma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfoangioendoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de células T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media de NUT (NMC), cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias, afecciones inflamatorias y enfermedades autoinmunes que incluyen, sin limitación: la enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades am pollares de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de célula gigante, glomerulonefrits, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki , nefritis de lupus, esclerosis múltiple, m iocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órgano, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nudosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes de tipo I , colitis ulcerosa, uveítis, vitíligo, vasculitis y granulomatosis de Wegener.
Los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para tratar el SI DA.
Los compuestos de fórm ula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para tratar una enfermedad o afección crónica del riñon, que incluye sin limitación: nefropatía diabética, nefropatía hipertensíva, nefropatía asociada con VI H, glomerulonefritis, nefritis de lupus, nefropatía de IgA, glomeruloesclerosis segmental focal , glomerulonefritis membranosa, enfermedad de cambio m ínimo, enfermedad de riñon poliquístico y nefritis intersticial tubular.
Los com puestos de fórm ula (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para tratar una lesión o enfermedad o afección aguda del riñon que incluye, sin limitación: isquemia-reperfusión inducida, cirugía cardiaca y cirug ía mayor inducida, intervención coronaria percutánea inducida, agente de radiocontraste inducido, sepsis inducida, neumonía inducida y toxicidad farmacológica inducida.
Los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para tratar la obesidad, dislipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de Alzheimer, síndrome metabólico, esteatosis hepática, diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, retinopatía diabética o neuropatía diabética.
Los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para proveer contracepción masculina en un sujeto masculino, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto masculino en necesidad de lo mismo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden coadministrar a un sujeto. El término "coadministrar" significa la administración de dos o más agentes farmacéuticos o tratamientos diferentes (por ejemplo, un tratamiento de radiación) que se administran a un sujeto por combinación en la misma composición farmacéutica o composiciones farmacéuticas separadas. De esta manera, la coadministración incluye la administración al mismo tiempo de una sola composición farmacéutica que comprende dos o más agentes farmacéuticos, o la administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto en tiempos iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención se pueden coadministrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes para tratar el cáncer, en donde los ejem plos de los agentes incluyen radiación , agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la cinasa Aurora, inhibidores de promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1 ), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de cinasa Bcr-Abl , anticuerpos BiTE (Bi-Specific T cell Engager) , conjugados fármaco-anticuerpo, modificadores de la respuesta biológica , inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVD (anticuerpos de dominio variable doble), inhibidores del receptor del oncogen homólogo viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecim iento, inhibidores de la proteína de choque de calor (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) , terapias hormonales, agentes inmunológicos, i nhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores del blanco de rapamicina de mam ífero, microARN , inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión m ultivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AI NEs) , inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP) , agentes q uim ioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositol 3-cinasa (bromodom inio) , inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirim idina , inhibidores de tirosina cinasa receptora, alcaloides de planta etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNip) , inhi bidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen a las células T para atacar las células cancerosas uniéndose sim ultáneamente a las dos células. Después, la célula T ataca la célula cancerosa objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (M icromet MT201 ) , blinatumomab (M icromet MT1 03) y similares. Sin limitarse por teoría, uno de los mecanismos mediante los cuales las células T provocan apoptosis de la célula cancerosa objetivo, es por exocitosis de los com ponentes de gránulo citolítico, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 incrementaría los efectos citotóxicos provocados por las células T cuando son dirigidas a las células cancerosas (V. R. Sutton , D. L. Vaux and J .A. Trapani , J. of Immunology 1997, 1 58 (12), 5783) .
Los ARN ip son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no anulan la actividad celular, sino que más bien imparten mayor estabilidad y/o mayor potencia celular. Los ejem plos de las modificaciones químicas incluyen grupos de fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos, y similares. El ARNip puede tener longitudes variables (por ejemplo, 1 0-200 p. b. ) y estructurales variables (por ejemplo, horquillas, cadenas sencillas/dobles, protuberancias, cortes/huecos, discordancias), y es procesado en las células para proveer silenciamiento del gen activo. Un ARNip de doble cadena (ARNdc) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos rasurados) o extremos asimétricos (tramos salientes). El tramo saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la cadena de sentido y/o la de antisentido, y también presente en los extremos 5' y/o 3' de una cadena dada.
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unión multivalentes son modificadas por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión de antígeno y generalmente no son anticuerpos naturales. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Estos DVDs pueden ser monoespecíficos (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficos (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión de DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera, son referidas como Igs de DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión de antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera, con un total de 6 CDRs implicadas en la unión del antígeno por sitio de unión de antígeno. Los DVDs m ultiespecíficos incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR , o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina , AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina , busulfan, carbocuona, carmustina (BCNU) , clorambucilo, CLORETAZI NE® (laromustina, VN P 40101 M) , ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotermustina, glufosfam ida, ifosfamida, KW-2170, lom ustina (CCN U) , mafosfamida, melfalan, mitobronitol , mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, ternozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina) , treosulfan, rofosfamida, y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina cinasa receptora específica endotelial (Tie-2) , inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF R), inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina 2 (I GFR-2) , inhibidores de metaloproteinasa de matriz 2 (M MP-2), inhibidores de metaloproteinasa de matriz 9 (M M P-9), inhibidores del receptor de factor de crecim iento derivado de plaqueta (PDG FR), análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa receptora del factor de crecim iento endotelial vascular (VEG FR) , y sim ilares.
Los antimetabolitos incluyen ALI MTA® (permetrexed disódico, LY231 514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina) , carmofur, LEUSTAT® (cladribina) , clofarabina , citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinósido, decitabina, deforoxam ina, doxifluridina, eflornitina, El CAR (5-etinil-1 ^-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1 , tiazofurin, tegafur, TS-1 , vidarabina, UFT, y similares, Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares. Los inhibidores de la cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1 152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de la cinasa Aurora A, inhibidores específicos de la cinasa Aurora B, e inhibidores de cinasas pan-Aurora, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido de antisentido dirigido a Bcl-2)), I PI- 94, I PI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 , 1 '-bifen i l)-2-il)metil)piperazin- 1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 - ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin- 1 -M)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamída (ABT-263), GX-070 (obatoclax), ABT-199, y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen DASATI NIB® (BMS- 354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BM I- 040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfen¡l-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen anticuerpos de EGFR, ABX- EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos de IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib), y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK- 65, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1, y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF- 101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geidanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo humano recombinante para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009, y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242, y similares.
Los conjugados fármaco-anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM 1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, y similares Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que hacen blanco en TRAIL o receptores de muerte (p. ej., DR4 y DR5), tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424, y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059, y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, que incluyen PI-103, PP242, PP30, Torin 1, y similares.
Los fármacos antünflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina), y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596, y similares.
Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino, y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo Polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositol 3-cinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765, y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1, y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-1 1248), VEGF trap, ZACTI A™ (vandetanib, ZD-6474), GA101 , ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos de ErbB3, anticuerpos específicos de BSG2, anticuerpos específicos de DLL4 y anticuerpos específicos de C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen los antibióticos de intercalación aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o YOCET® (doxorrubicina liposómica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina, y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecan, y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab) , anticuerpos específicos de IGF1 R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos de CD20 de los tipos I y II, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelin, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (sevelamer carbonato), lasofoxifeno, acetato de leuprolide, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormina liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de histrelin), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoína liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001. ONO-2231, y similares.
Los alcaloides de planta incluyen, sin limitación, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171, y similares.
Los ejemplos de agentes inmunológicos incluyen interferones y otros agentes intensificadores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos, y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® (IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, alfa-interferón de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muH FG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan), y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos, o las respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de tejido, para dirigirlas para tener actividad antitumoral, e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF- 3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina), y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), y similares.
Los inhibidores de ligasa de ubiquitina incluyen los inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores que intensifican la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada o no sellada, y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden combinar con otras agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN (poli-l:pol¡-C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atam estaño (1-metil-3,17-diona-androsta-1 ,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatin), BEC2 (mitumomab), caquectin o caquexin (factor de necrosis de tumor), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxi-doxorrubicina); O: vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de translocación de la toxina de difteria fusionada por medio de un enlazador His-Ala con el factor de crecimiento epidpermico humano) o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermólido, DX-8951Í (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavirus cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna del cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnib, 5, 10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941 ), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula basado en anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, PEG-interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotide), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: vehículo de ADN que contiene el gen del factor de necrosis de tumor a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraina (derivado de alcaloides de la planta celandina mayor), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorrubicina, y similares.
Los compuestos dé la invención también se pueden coadministrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes para tratar una enfermedad o afección inflamatoria, o una enfermedad autoinmune; los ejemplos de los agentes incluyen metotrexato, tofacitinib, 6-mercaptopurina, azatioprina, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, cloroquinina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchicina, corticosteroides (orales, inhalados y e inyecciones locales), agonistas del adrenorreceptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporína, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, AINEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren en la señalización de citocinas proinflamatorias tales como TNFa o IL-1 (p. ej. , N IK, IKK, p38 o inhibidores de MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß , inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocina solubles y derivados de los mismos (p. ej. , receptores de TNF solubles p55 o p75 y los derivados p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1 RI , SI L-1 RI I , slL-6R), citocinas antiinflamatorias (p. ej ., I L-4, I L-10, I L-1 1 , IL-13 y TGFP), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab, tocilizumab, abatacept, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam , acetato de metilprednisolona, tiomalato de oro y sodio, aspirina, acetónido de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/paracetamol , folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam , etodolaco, diclofenaco de sodio, oxaprozina, oxicodona HCI , bitartrato de hidrocodona/paracetamol, diclofenaco de sod io/misoprostol, fentanilo, anakinra, tramadol HCI, salsalato, sulindac, cianocobalamina/folacina/piridoxina, paracetamol , alendronato de sodio, prednisolona, cortisona, betametasona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, sulfato de glucosamina/condroitina, amitriptilina HCI, sulfadiazina, oxicodona HCI/paracetamol, olopatadina HCI misoprostol, naproxeno de sodio, omeprazol , ciclofosfamida, rituximab, I L-1 TRAP, M RA, CTLA4-IG , I L-1 8 BP , anti-I L-12, anti-I L15, BI RB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, roflumilast, IC-485, CDC-801 , agonistas de S 1 P 1 (tales como FTY720) , inhibidores de la fam ilia de PKC (tales como ruboxistauri na o AEB-071 ) y mesopram . En algunas modalidades, las combinaciones incluyen metotrexato o leflunomida, y en los casos de artritis reumatoide moderada o severa, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF como los indicados arriba.
Los ejem plos no limitativos de agentes terapéuticos para enfermedad inflamatoria del intestino con los cuales puede coadministrarse un com puesto de fórmula (I) de la invención, incl uyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina , sulfasalazina; am inosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de trom boxano; antagonistas del receptor de I L- 1 ; anticuerpos monoclonales anti-IL-1 ß, anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos para, o antagonistas de, otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF; moléculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90, o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; mofetil micofenolato; leflunomida; AINEs, por ejemplo, ibuprofeno; corticosteroides tales como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antitrombóticos; inhibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNFa o IL-1 (p. ej., NIK, IKK o inhibidores de MAP cinasa); inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß; inhibidores de la enzima convertidora de TNFa; inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (p. ej., receptores de TNF p55 o p75 solubles, SIL-1RI, SIL-1RII, SIL-6R) y citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFp). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para la enfermedad de Crohn con los cuales puede combinarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571, construcciones de TNFR-lg (p75TNFRIgG (etanercept), p55TNFRIgG (LENERCEPT ), e inhibidores de PDE4. Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse con corticosteroides, por ejemplo, budenosida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazína; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citocinas proinflamatorias tales como I L-1 , por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de ??-1 ß e I L-1 ra; inhibidores de la señalización de células T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; 6-mercaptopurina; IL-1 1 ; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; succinato sódico de metilprednisolona; difenoxilato/sulfato de atropina; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/paracetamol; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; clorhidrato de oxicodona/paracetamol; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbófilo; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódica; fosfato de codeína/paracetamol; clorhidrato de colesevelam; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferón-gamma.
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los cuales puede coadministrarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-ß ? a (AVONEX ; Biogen); interferón-pi b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferón a-?3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón ß 1 A-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferón a2b (Enzon/Schering-Plough), copolimero 1 (Cop-1 ; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos para, o antagonistas de, otras citocinas o factores de crecimiento humanos y sus receptores, por ejemplo, TNF, LT, IL-1 , IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse con anticuerpos para las moléculas de la superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse también con agentes tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, un agonista de S 1 P1 , AI NEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TN Fa o I L-1 (p. ej. , NI K, IKK, p38 o inhibidores de MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de ? ?_-1 ß, inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (p. ej., receptores de TNF p55 o p75 solubles, si L-1 Rl , si L-1 R 11 , slL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-13 y TGF ).
Un compuesto de fórmula (I) también puede coadministrarse con agentes tales como alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliproden, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinabidol, a-inmunocina NNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonistas de receptores de quimocinas, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada con liposomas), THC.CBD (agonista de canabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, anticuerpo receptor de anti-IL-6, neurovax, pirfenidona alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas de interferón gamma y agonistas de IL-4.
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para espondilitis anquilosante con los cuales puede coadministrarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona y anticuerpos anti-TNF, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (¡nfliximab), CDP 571, construcciones de TNFR-lg (p75TNFRIgG (ENBREL®) y p55TNFRIgG (LENERCEPT®)).
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para asma con los cuales un compuesto de fórmula (I) puede coadministrarse, incluyen los siguientes: albuterol , salmeterol/fluticasona, montelukast sódico, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol , clorhidrato de levalbuterol, sulfato de albuterol/ipratropio, fosfato sódico de prednisolona, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, brom uro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, succinato sódico de metilprednisolona, claritrom icina, zafirlukast, fumarato de formoterol , vacuna del virus de la influenza, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección para la alerg ia, cromolín sódico, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo de asistencia de inhalador, guaifenesina, fosfato sódico de dexametasona, clorhidrato de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/dextrometorfano, pseudoefedrina/codeína/clorfeniramina, gatifloxacina, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol , benzonatato, cefalexina, pseudoefedrina/hidrocodona/clorfeniramina, clorhidrato de cetirizina/pseudoefedrina, fenilefrina/codeína/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromii sódico, sulfato de terbutalina , epinefrina, metilprednisolona , anticuerpo anti-I L- 1 3 y sulfato de metaproterenol .
Ejemplos no lim itativos de agentes terapéuticos para COPD con los cuales puede coadm inistrarse un compuesto de fórm ula (I) , incluyen los siguientes: sulfato de albuterol/ipratropio, brom uro de ipratropio, sal meterol/fluticasona, albuterol , xinafoato de salmeterol , propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succinato sódico de metilprednisolona, montelukast sódico, budesonida, fumarato de formoterol, acetónido de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, clorhidrato de levalbuterol, flunisolida, ceftriaxona sódica, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, pseusoefedrina/codeína/clorfeniramina, acetato de pirbuterol, pseudoefedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast y roflumilast.
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para la psoriasis con los cuales puede coadministrarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, acetónido de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, dipropionato de betametasona aumentado, acetónido de fluocinolona, acitretina, champú de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de mometasona, ketoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, betametasona, propionato de clobetasol/emoliente, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, alquitrán de hulla, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido láctico, metoxsaleno, hidrocortisona/subgalato de bismuto/óxido de zinc/resorcinol, acetato de metilprednisolona, prednisona, filtro solar, halcinonida, ácido salicllico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de hulla, alquitrán de hulla/ácido salicílico, alquitrán de hulla/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/lactato de sodio, aceite mineral/aceite de cacahuate, petróleo/miristato de isopropilo, psoraleno, ácido salicílico, jabón/tribromsalán, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazina, ABT-874 y ustekinamab.
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para la artritis psoriática con los cuales puede coadministrarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, dipropionato de betametasona aumentado, infliximab, metotrexato, folato, acetónido de triamcinolona, diclofenaco, sulfóxido de dimetilo, piroxicam, diclofenaco sódico, ketoprofeno, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, tolmetina sódica, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco sódico/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato sódico de oro, bitartrato de hidrocodona/paracetamol, ibuprofeno, risedronato sódico, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, D2E7 (adalimumab) y efalizumab.
Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para SLE (lupus) con los cuales puede coadministrarse un compuesto de fórmula (I), incluyen los siguientes: AINEs, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam , indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; antipalúdicos, por ejemplo, hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, mofetil micofenolato, metotrexato; e inhibidores de PDE4 o inhibidor de la síntesis de purina, por ejemplo, Cellcept®. Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse también con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran® y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de cítocínas proinflamatorias tales como I L-1 , por ejemplo, inhibidores de caspasa tales como los inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß e I L-1 ra. Un compuesto de fórmula (I) puede usarse también con inhibidores de la señalización de células T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; o moléculas que hacen blanco en moléculas de activación de células T, por ejemplo, CTLA-4-lgG o anticuerpos de la familia anti-B7 o anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse con I L-1 1 o anticuerpos anti-citocinas, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg) o anticuerpos de receptores antireceptores, por ejemplo, anticuerpo de receptor anti-IL-6 y anticuerpos para moléculas de la superficie de células B. Un compuesto de fórmula (I) puede usarse también con LJP 394 (abetimus), agentes que agotan o desactivan a las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas de TN F , por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571 , construcciones de TNFR-lg (p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™)).
Los compuestos de la invención pueden coadministrarse también con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes usados en la prevención o el tratamiento del SIDA, en donde ejemplos de los agentes incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la proteasa de VIH, inmunomoduladores y otros fármacos retrovirales. Los ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa incluyen, sin limitación, abacavir, adefovir, didanosina, dipivoxil delavirdina, efavirenz, emtricitabina, lamivudina, nevirapina, rilpivirina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. Los ejemplos de inhibidores de proteasa incluyen, sin limitación, amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y tipranavir. Ejemplos de otros fármacos retrovirales incluyen, sin limitación, elvitegravir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir.
Los compuestos de la invención pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes que previenen o tratan la diabetes de tipo II, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y trastornos relacionados, en donde ejemplos de los agentes incluyen, sin limitación, insulina e insulinas que han sido modificadas para mejorar la duración de acción en el cuerpo; agentes que estimulan la secreción de insulina, tales como acetohexamida, clorpropamida, gliburida, glimepirida, glipizida, glicazida, glucopiramida, gliquidona, rapaglinida, nataglinida, tolazamida y tolbutamida; agentes que son agonistas de péptidos tipo glucagón, tales como exanatida, liraglutida y taspoglutida; agentes que inhiben la dipeptidil-peptidasa IV, tales como vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina y septagliptina; agentes que se unen al receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, tales como rosiglitazona y pioglitazona; agentes que disminuyen la resistencia a la insulina, tales como metformina; y agentes que reducen la absorción de glucosa en el intestino delgado, tales como acarbosa, miglitol y voglibosa.
Los compuestos de la invención pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes que previenen o tratan trastornos agudos del riñon y enfermedades crónicas del riñon, en donde ejemplos de los agentes incluyen, sin limitación, dopamina, diuréticos tales como furosemida, bumetanida, tiazida y similares, manitol, gluconato de calcio, bicarbonato de sodio, albuterol, paricalcitol, doxercalciferol, cinacalcet y bardoxalona metilo.
Los compuestos de la invención pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes para proveer contracepción masculina en un sujeto de sexo masculino.
Los siguientes ejemplos se pueden usar con fines ilustrativos y se considera que no reducen el alcance de la invención.
Ejem plos Ejem plo 1 6-Metil-4-(2-fenoxifenil)-1 .6-d iri id ro-7H-pirrolor2,3-clpirid in-7-ona Ejemplo 1 a (E)-2-(5-Bromo-2-metoxi-3-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamina Se disolvió 5-bromo-2-metoxi-4-metil-3-nitropiridina (15.0 g, 60.7 mmol) en dimetilformamida (300 ml_), y se le agregó metanolato de litio (6.07 ml_, 6.07 mmol, 1 ). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. A esta mezcla se le agregó 1 , 1 -dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (64.5 ml_, 486 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó agua cuidadosamente (300 mL, exoterma). El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (13.9 g, 45.9 mmol, 76% de rendimiento).
Ejemplo 1 b 4-Bromo-7-metoxi-1 H-pirrolof2,3-clpiridina A una suspensión en agua de Ra-Ni 2800 (prelavado con etanol) (6.9 g, 1 18 mmol) en una botella de acero inoxidable a presión, se le agregó el producto del ejemplo 1 a (13.9 g, 45.8 mmol) y acetato de etilo (150 mL), y se agitó durante 30 minutos 0.21 Pa y temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y el sólido se filtró para dar el compuesto del título (5.82 g). La solución madre se evaporó y el residuo se trituró de nuevo con diclorometano y se filtró para proveer 1.63 g más del compuesto del título. Rendimiento total = 7.45 g, 72% de rendimiento.
Ejemplo 1c 4-Bromo-7-metoxi-1 -tosí 1-1 H-pirrolof2,3-clpiridina Una solución del producto del ejemplo 1b (7.42 g, 32.7 mmol) en dimetilformamida (235 mL) se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó hidruro de sodio (1.18 g, 1.96 g de dispersión al 60% en aceite, 49.0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se le agregó en porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (9.35 g, 49.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con agua, y el sólido beige resultante se recogió por filtración al vacío en un embudo Buchner y se lavó con agua. El sólido se recogió y se secó en un horno de vacío a 50 °C para dar 12.4 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 1d 4-Bromo-1-tosil-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H -ona Una solución del producto del ejemplo 1c (12.4 g, 32.6 mmol) en dioxano (140 mL) se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó HCI 4M en dioxano (140 mL). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se enjuagó con más éter dietílico, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (11.23 g, 30.6 mmol, 94 % de rendimiento).
Ejemplo 1e 4-Bromo-6-meti 1-1 -tosí 1-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-7(6H)-ona A una solución agitada del producto del ejemplo 1d (11.2 g, 30.4 mmol) en dimetilformamida (217 mL) bajo nitrógeno, se le agregó idruro de sodio (0.875 g, 36.5 mmol, 1.46 g de una dispersión al 60% en aceite). Después de 30 minutos se le agregó yodometano (2.27 mL, 36.5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de la adición de agua (250 mL) se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se enjuagó con agua (50 mL) y se secó en un horno de vacío a 55 °C durante la noche, para dar 11.2 g del compuesto del título (96%).
Ejemplo 1f 6-Metil-4-(2-fenoxifen¡l)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2.3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 1e (152 mg, 0.40 mmol), ácido 2-fenoxifenilborónico (0.111 g, 0.520 mmol, 1.3 equivalentes), Pd(PPh3)4 (0.023 g, 5 mol%) y fluoruro de cesio (0.182 g, 1.2 mmol) en DME (3 mL) y metanol (1.5 mL), se calentó bajo condiciones de microondas (120 °C, 30 minutos). A esta mezcla se le agregó carbonato de potasio (0.055 g, 0.40 mmol) y agua (1 mL), y la mezcla de reacción se volvió a calentar en el horno de microondas a 120 °C otras 2 horas. La capa orgánica se separó y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo). El material resultante se trituró con acetona y se filtró para dar 0.075 g del compuesto del título (59%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.50 (s, 3 H), 6.21-6.23 (m, 1 H), 6.88 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 7.24-7.30 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 11.98 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 2 6-Metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7- ona Ejemplo 2a 4-(2-Fluoro-5-nitrofen¡n-6-metil-1-tosil-1H-p¡rroloí2,3-clpiridin-7(6H)-ona Método A: El producto del ejemplo 1e (0.687 g, 1.802 mmol), ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico (0.500 g, 2.70 mmol), Pd(PPh3)4 (0.104 g, 0.090 mmol) y carbonato de sodio (2.70 mL, 5.41 mmol), se combinaron en DME (7 mL) y agua (7 mL) en un tubo de microondas de 20 mL, que se selló, se roció con nitrógeno y se calentó bajo microondas a 120 °C por 30 minutos. La mezcla se dividió entre EtAOc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 0-100% en hexano) para dar 041 g (52%) del compuesto del título.
Método B: El producto del ejemplo 1e (6.00 g, 15.7 mmol), ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico (5.82 g, 31.5 mmol), Pd(PPh3)4 (0.909 g, 0.787 mmol) y carbonato de sodio (3.34 g, 31.5 mmol), se combinaron en tolueno (60 ml_), etanol (15 ml_) y agua (15 mL), y la mezcla se desgasificó y se dejó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 20-50% en hexano) para dar 6.95 g (61 %) del compuesto del título.
Ejemplo 2b 6-Metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenil)-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-clpiridin-7-ona Se combinó fenol (0.094 g, 0.997 mmol), el producto del ejemplo 2a (0.4 g, 0.906 mmol) y carbonato de cesio (0.325 g, 0.997 mmol) en DMSO (4.53 mL), y se calentó a 100 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y el pH se ajustó a 7.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0-4% en diclorometano) produjo 0.28 g (84%) del compuesto del título. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 3.57 (s, 3 H) 6.28 - 6.34 (m, 1 H) 6.98 (d, J = 9.12 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 7.54 Hz, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 8.22 (dd, J=9.12, 2.78 Hz, 1 H) 8.32 (d , J = 2.78 Hz, 1 H) 12.07 - 12.1 1 (m , 1 H).
S (ESI+) m/z 362 [M + H] + Ejemplo 3 4-(5-Amino-2-fenoxifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin- 7-ona El producto del ejemplo 2b (0.25 g, 0.692 mmol), polvo de hierro (0.193 g, 3.46 mmol) y cloruro de amonio (0.056 g, 1.038 mmol), se combinaron en tetrahidrofurano (6 mL), etanol (6 mL) y agua (2 mL). La mezcla se calentó a 95 °C con agitación vigorosa durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite para separar el sólido. El tapón se enjuagó repetidamente con metanol y tetrahidrofurano. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 1-4% en diclorometano), para producir 0.21 g (82 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-cf6) d 3.43 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.22 -6.25 (m, 1 H) 6.59 (dd, J=8.48, 2.71 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 3 H) 7.24 (t, J=2.71 Hz, 1 H) 11.91 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+.
Ejemplo 4 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1piridin-4-m-4- fenoxifenillmetanosulfonamída Método A: A una solución del producto del ejemplo 3 (0.125 g, 0.377 mmol) y trietilamina (0.131 mL, 0.943 mmol) en diclorometano (3.0 mL) se le agregó, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0.064 mL, 0.830 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano (5 mL) e hidróxido de sodio 1M (2 mL) y se calentó por 1 hora a 90 °C La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, se llevó a pH = 7 con HCI 1M y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0-4% en diclorometano), para producir 0.20 g (77 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.02 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 6.23 -6.30 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.99 (t, J = 7.29 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.39 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 9.72 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 410 [M + H]+.
Método B: El producto del ejemplo 7d (1.127 g, 2 mmol), hidróxido de potasio (1.82 g, 52.5 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (0.036 g, 0.100 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano (15.00 mL) y agua (5.00 mL), y la mezcla se calentó a 100 °C por 14 horas. La mezcla de reacción se dividió entre volúmenes iguales de EtOAc y agua, y el pH se ajustó a 7 agregando cuidadosamente de HCI concentrado. La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con salmuera saturada, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por trituración en diclorometano produjo el compuesto del título (0.76 g, 93%).
Ejemplo 5 2.2.2-Trifluoro-N-r3-(6-met¡l-7-oxo-6.7-dih¡dro-1H-pirrolor2,3- c1piridin-4-¡n-4-fenoxifen ¡Metan osulfonam ¡da A una solución del producto del ejemplo 3 (0.05 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.053 mL, 0.377 mmol) en diclorometano (1.0 mL) se le agregó a gotas cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (0.036 g, 0.196 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0-5% en diclorometano), para producir 0.050 g (68 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.49 (s, 3 H) 4.55 (q, J=9.91 Hz, 2 H) 6.28 (t, J=2.38 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.95 - 7.07 (m. 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H).
MS (APCI+) m/z 478 [M + H]+.
Ejemplo 6 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1piridin-4-il)-4- fenoxifenillacetamida Ejemplo 6a 6-Metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-in-1-tosil-1H- pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El producto del ejemplo 1e (6.55 g, 17.2 mmol), 4, 4,4', 4', 5, 5,5', 5'-octametil-2,2'-b¡(1,3,2-dioxaborolano) (8.73 g, 34.4 mmol), acetato de potasio (3.71 g, 37.8 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.393 g, 0.430 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triísopropilbifenilo (X-PHOS, 0.819 g, 1.72 mmol), se combinaron y se rociaron con argón por 1 hora con agitación. Se roció nitrógeno sobre dioxano (86 mL) por 1 hora y se transfirió por medio de una cánula bajo nitrógeno a los componentes sólidos, y la mezcla se calentó bajo argón a 80 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre acetato de etilo y agua, y se filtró a través de Celite. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 25-80 % en hexano). El material resultante de la cromatografía se trituró con una cantidad mínima de hexano (30 mL) y el sólido en partículas se recogió por filtración, se enjuagó con una cantidad mínima de hexano y se secó a masa constante para producir el compuesto del título (5.4 g, 73%).
Ejemplo 6b N-(3-Bromo-4-fenoxifenil)acetamida El producto del ejemplo 7b (0.2 g, 0.757 mmol) y anhídrido acético (1 mL, 10.60 mmol) se combinaron en un tubo de microondas de 5 mL, se selló y se calentó bajo microondas a 100 °C por 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 0-50% en hexano), para producir el compuesto del título (0.22 g, 95%).
Ejemplo 6c N-(3-(6-Metil-7-oxo-1-tosil-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-¡n-4- fenoxifeniOacetamida El producto del ejemplo 6a (0.07 g, 0.163 mmol), el producto del ejemplo 6b (0.075 g, 0.245 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (9.44 mg, 8.17 pmol) y carbonato de sodio (2.0 M, 0.245 mL, 0.490 mmol), se combinaron en DME (0.817 mL) y agua (0.817 mL) en un tubo de microondas de 5 mL, se selló, se roció con nitrógeno y se calentó bajo microondas a 120 °C por 30 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol 0-5% en diclorometano) produjo el compuesto del título (0.048 g, 56%).
Ejemplo 6d N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2.3-clpiridin-4-in-4- f en oxif en i II aceta mida El producto del ejemplo 6c (0.048 g, 0.091 mmol) y carbonato de potasio (0.044 g, 0.318 mmol) se combinaron en metanol (2 mL) y agua (0.200 mL) en un tubo de microondas de 2 mL, se selló, y se calentó bajo microondas a 110 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, ajustando el pH a 6 con HCI 1M. La capa orgánica se separó y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0-4% en díclorometano) produjo 0.018 g (53%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO- 6) d 2.05 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 6.25 -6.30 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.96 (t, J = 7.29 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.56 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 10.04 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 374 [M + H]+.
Ejemplo 7 N-(3-(6-Metil-1-r(4-metilfeninsulfonin-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4-fenoxifenil)metanosulfonamida Ejemplo 7a 2-Bromo-4-nitro-1-fenoxi benceno Se combinó 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (2.5 g, 11.4 mmol), fenol (1.28 g, 13.6 mmol) y carbonato de cesio (4.44 g, 13.6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (140 mL), y se calentó a 110 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSC>4), se filtró y se concentró, para producir el compuesto del título.
Ejemplo 7b 3-Bromo-4-fenoxianijina El producto del ejemplo 7a (3.43 g, 11.7 mmol), polvo de hierro (3.26 g, 58.4 mmol) y cloruro de amonio (1.25 g, 23.4 mmol) se combinaron en etanol (50 mL), tetrahidrofurano (50 mL) y agua (16.7 mL), y se calentó a 100 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió apenas por debajo de la temperatura de reflujo, se filtró al vacío a través de tierra de diatomea, la torta del filtro se lavó con metanol caliente (3 x 35 mL), y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre solución acuosa saturada de NaHCC>3 y acetato de etilo (3 x 125 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSC^), se filtró por gravedad y luego se concentró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 7c N-(3-Bromo-4-fenoxifenil)metanosulfonamida El producto del ejemplo 7b (2.86 g, 10.8 mmol) y trietilamina (6.03 mL, 43.3 mmol) se agitaron en diclorometano (48.1 mL) a temperatura ambiente. Se le agregó a gotas cloruro de metanosulfonilo (2.53 mL, 32.4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se le agregó dioxano (24 mL) e hidróxido de sodio (10% p/v, 12 mL, 0.427 mmol), y la solución se calentó a 70 °C por 1 h. La solución se neutralizó a pH = 7 con solución acuosa saturada de NH4CI (200 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y luego se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo 0-25% /hexano) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 7d N-(3-(6-Metil-1 -[(4-metilfenil)sulfon¡n-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2.3- clpir¡d¡n-4-il)-4-fenoxifenil)metanosulfonamida El producto del ejemplo 6a (0.670 g, 1 .564 mmol), el producto del ejemplo 7c (0.562 g, 1 .643 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.036 g, 0.039 mmol), 1 ,3,5,7-tetramet¡l-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfoadamantano (0.023 g, 0.078 mmol) y fosfato tribásico de potasio (1 .03 g, 4.85 mmol), se combinaron y se rociaron con argón por 30 minutos. Una solución de dioxano/agua 4: 1 (10 mL de volumen total) se roció con nitrógeno por 30 minutos y se transfirió por medio de una jeringa al recipiente de reacción bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se trató sobre gel de sílice funcionalizado con 3-mercaptopropilo (Aldrich, 538086-100G) por 45 minutos, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 20-100% en hexano) produjo 0.68 g (74 %) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.38 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 6.52 (d, J = 3.39 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.96 - 7.04 (m , 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 4 H) 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 3 H) 9.73 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 564 [M + H] + .
Ejemplo 8 N-Metil-N-r3-(6-metil-7-oxo-6,7-(lihiclro-1H-pirrolor2,3-cTpiridin-4-il)- 4-f enoxifen i límetenos ulfort amida Una mezcla del producto del ejemplo 7d (0.113 g, 0.2 mmol) y carbonato de potasio (0.111 g, 0.800 mmol) en metanol (0.9 ml_) y agua (0.1 mL) se calentó a 100 °C por 1 hora. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua ajustando el pH a 7. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN 10-100 % /agua (TFA 0.1%)) para producir el compuesto del título (0.012 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.99 (s. 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 6.27 - 6.32 (m, 1 H) 6.93 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H) 7.40 (dd, J = 8.65, 2.88 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/Z 424 [M + H] + .
Ejemplo 9 3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- fenoxibenzoato de etilo Ejemplo 9a 4-Fluoro-3-(6-metil-7-oxo-1 -tosí I-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4- ¡Qbenzoato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 1e (1.33 g, 3.5 mmol), ácido 5-(etoxicarbonil)-2-fluorofenilborónico (1.04 g, 4.9 mmol), Pd(PPh3)4 (0.20 g, 5 mol%) y carbonato de sodio (0.742 g, 7.0 mmol) en tolueno (12 ml_), etanol (3 mL) y agua (3 ml_), se desgasificó y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 20-50% en hexano) para producir 1.43 g (87%) del compuesto del título.
Ejemplo 9b 3-(6-Metil-7-oxo-6.7-d¡hidro-1H-pirrolof2.3-clpiridin-4-i0-4- fenoxibenzoato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 9a (1.43 g, 3.05 mmol), fenol (.0344 g, 3.66 mmol) y carbonato de cesio (0.995, 3.05 mmol) en DMSO (15 mL), se calentó a 110 °C por 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 30-80% /hexano) para producir 0.85 g (72%) del compuesto del título. 1H R N (500 MHz, D SO- d6) d 1.31 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.22 Hz, 2H), 6.23 (t, J=2.29 Hz,1H), 6.97 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.28 (t, J=2.75 Hz,1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.94 (dd, J=8.7, 2.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.02 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 389.2 (M + H)+.
Ejemplo 10 Acido 3-(6-metH-7-oxo-6.7-dih¡dro-1H-pirrolof2,3-cl iridin-4-il)-4- fenoxibenzoico Una mezcla del producto del ejemplo 9b (0.23 g, 0.59 mmol) e hidróxido de sodio (0.89 mL de solución acuosa 2.0 M) en dioxano (10 mL) se calentó a 60 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (100 mL). Después de la adición de HCI concentrado (5 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró, para producir 0.21 g (98 %) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 3.55 (s, 3H), 6.24-6.25 (m,1H), 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.9 Hz,1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.92 (dd, J=8.7, 2.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 361.2 (M + H)+.
Ejemplo 11 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-p¡rrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- (piridin-3-iloxi)fenM1metanosulfonamida Ejemplo 11a 6-Metil-4-(5-nÍtro-2-(piridin-3-iloxn ona El compuesto del ejemplo 11a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con piridin-3-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 11b 4-(5-Amino-2-(piridin-3-iloxi)fenin-6-metil-1H-p¡rrolof2,3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 11b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 11a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 11c N-f3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4-(piridin-3- iloxQfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 11c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 11b, y purificando con HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1%/agua), para dar la sal de TFA del compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.49 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.25 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 411.1 (M + H)+.
Ejemplo 12 6-Metil-4-r2-ímorfolin-4-ilmetinfenin-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 12 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico con ácido 2-(morfolinometil)fenilborónico, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar la sal de TFA del compuesto del título.
'H RMN (500 MHz, DMSO-cí6) d 2.85 (br, 2H), 3.09 (br, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (br, 2H), 4.26 (br, 2H), 5.89-5.90 (m, 1H), 7.20 (s,1H), 7.29 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H),9.73 (br, 1H), 12.12 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 324.0 (M + H)+.
Ejemplo 13 N-Etil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4- fenoxibenzamida Ejemplo 13a Cloruro de 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4- fenoxibenzoilo Una solución del producto del ejemplo 10 (0.24 g, 0.67 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con cloruro de oxalilo (0.17g, 1.33 mmol) y dimetilformamida (5 mg, 10 mol %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.25 g, cuantitativo).
Ejemplo 13b N-Etil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- fenoxibenzamida Una solución del producto del ejemplo 13a (0.040 g, 0.11 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con etilamina (0.21 mL de una solución 2M en tetrahidrofurano, 0.42 mmol) por 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-90% en TFA 0.1% en agua), para producir el compuesto del título (0.025 g, 61%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (t, J=7.32 Hz, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.95-6.99 (m,3H), 7.11 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.84 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 11.99 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 388.2 (M + H)+.
Ejemplo 14 3-f6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3-c1piridin-4-il)-4-fenoxi-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida El compuesto del ejemplo 14 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con (tetrahidrofuran-2-il)metanamina, y el tetrahidrofurano con diclorometano, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d 1.56-1.57 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 3H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.53 (S, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 6.93-6.98 (m,3H), 7.10 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.25 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.84 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.00 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 444.2 (M+H) + .
Ejemplo 15 N-Ciclopentil-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3-clpiridin-4- il)-4-fenoxibenzamida El compuesto del ejemplo 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con ciclopentilamina, y el tetrahidrofurano con diclorometano, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.49-1.66 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.95-6.98 (m,3H), 7.01 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 12.01 (s, 1 H).
S (ESI+) m/z 428.3 (M + H)+.
Ejemplo 16 N-(2.2-DifluoroetiH-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-Pirrolor2.3- c1piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida El compuesto del ejemplo 16 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con 2,2-difluoroetanamina, y el tetrahidrofurano con diclorometano, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.55 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 3H), 5.97 (t, J = 3.97 Hz, 0.25H), 6.11 (t, J=4.12 Hz, 0.5H), 6.23-6.26 (m, 1.25H), 6.98 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.88 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.85 (t, J=5.8 Hz, 1H), 12.03 (S, 1 H).
MS (ESI+) m/z 424.2 (M + H)+.
Ejemplo 17 3-(6-MetM-7-oxo-6,7-dlhidro-1H-pirrolor2.3-cTp»ridin-4-il)-4-fenoxi-N- (1 ,3-tiazol-2-il)benzamida El compuesto del ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con tiazol-2-amina, y el tetrahidrofurano con diclorometano, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.58 (s, 3H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H), 12.61 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 443.1 (M + H)+.
Ejemplo 18 N-(1,1-Dióxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(6-met¡l-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4-fenoxibenzamida El compuesto del ejemplo 18 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con 1 , 1-dióxidotetrahidrotien-3-ilamina, y el tetrahidrofurano con diclorometano, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.20-2.23 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.66-4.76 (m, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 6.99 (dd, J=8.09, 2.59 Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.87 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.02 Hz, 1H), 12.03 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 478.2 (M + H) + .
Ejemplo 19 3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor213-clpirídin-4-il)-4- fenoxibenzamida El compuesto del ejemplo 19 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo la etilamina con hidróxido de amonio acuoso, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.54 (s, 3H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.11 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.26 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.86 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 360.2 (M + H)+.
Ejemplo 20 4-r5-(Hidroximetil)-2-fenoxifenin-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona Ejemplo 20a 3- (6-Metil-7-oxo-1-tosil-6.7-dihidro-1H-Dirrolor2.3-clpiridin-4-in-4- fenoxibenzoato de etilo El compuesto del ejemplo 20a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1c, sustituyendo el producto del ejemplo 1b con el producto del ejemplo 9b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 20b 4- f5-(Hidroximetil)-2-fenoxifenill-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3- clpiridin-7-ona El producto del ejemplo 20a (0.32 g, 0.59 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml_) se enfrió a 0 °C. A esta solución se le agregó hidruro de litio y aluminio 1.0 N (0.59 ml_, 0.59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con HCI 2.0 N (5 mL), y después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 50-100% en hexano, para producir 0.08 g (39%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.49 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 5.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 2 H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.32 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 347.3 (M + H)+.
Ejemplo 21 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-in-4- fenoxifenilletanosulfonamida El compuesto del ejemplo 21 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 6.26 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 424.2 (M + H)+.
Ejemplo 22 N,N-Dimetil-N'-r3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-c1piridin- 4-il)-4-fenoxifen¡nsulfúr¡co diamida El compuesto del ejemplo 22 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de dimetilsulfamoilo, para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 2.74 (s, 6H), 3.48 (s, 3H), 6.28 -6.23 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.04 - 12.00 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 439.1 (M + H)+.
Ejemplo 23 N-f5-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-6- fenoxi iridin-3-inmetanosulfonamida Ejemplo 23a 3-Bromo-5-nitro-2-fenoxipiridina Se combinó fenol (0.416 g, 4.42 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (Combi-Blocks, CAS [5470-17-7], 1 g, 4.21 mmol) y carbonato de cesio (1.372 g, 4.21 mmol) en DMSO (8 mL), y se calentó a 80 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na?S0 ), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 0-30 % en hexano) produjo el compuesto del título (1 .13 g, 91 %).
Ejemplo 23b 6-Metil-4-(5-nitro-2-fenoxipirid¡n-3-il)-1 -tosí 1-1 H-pirrolof2,3-c1pirid¡n- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 23b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 7d, sustituyendo el producto del ejemplo 7c con el producto del ejemplo 23a, y agitando a 60 °C por 24 horas, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 23c 4-(5-Amino-2-fenoxipiridin-3-il)-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 23c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2 con el producto del ejemplo 23b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 23d N-r5-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-6- fenoxipiridin-3-ill-metanosulfon amida El compuesto del ejemplo 23d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 23c, para dar el compuesto del título (0.035 g, 36%). 1 H RM N (300 M Hz, DMSO-d6) d 3.05 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 6.28 -6.36 (m, 1 H) 7.10 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 7.16 (t, J = 7.54 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 411.0 (M + H)+.
Ejemplo 24 N-r3-Fluoro-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-c1piridin-4-il)- 4-f en oxifen ¡limeta nos ulfonam ida Ejemplo 24a 4-(2,3-Difluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 24a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 7d, sustituyendo el producto del ejemplo 7c con 1-bromo-2,3-difluoro-5-nitrobenceno (Oakwood Products), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 24b 4-(3-Fluoro-5-nitro-2-fenoxifen¡n-6-metil-1H-pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)- ona Se combinó fenol (0.043 g, 0.457 mmol), el producto del ejemplo 24a (0.2 g, 0.435 mmol) y carbonato de cesio (0.142 g, 0.435 mmol) en DMSO (2.177 mL), y se calentó a 80 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró, para producir el compuesto del título.
Ejemplo 24c 4-(5-Amino-3-fluoro-2-fenoxifenil)-6-metil-1 H-pirrolof2,3-clpiriclin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 24c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2 con el producto del ejemplo 24b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 24d N-r3-Fluoro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- fenoxifenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 24d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 24c, para dar el compuesto del título (0.13 g, 67%). 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-cf6) d 3.05 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 6.28 - 6.36 (m, 1 H) 7.10 (d , J=7.54 Hz, 2 H) 7.16 (t, J = 7.54 Hz, 1 H) 7.28 -7.41 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 12.1 1 (s, 1 H).
Ejemplo 25 N-r4-(2-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-??GG???G2,3- clpiridin-4-il)feninmetanosulfonamida Ejemplo 25a 2-(2-(6- etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4- nitrofenoxDbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 25a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 2-hidroxibenzonitrilo, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25b 2-(4-Amino-2-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4- il)fenoxi)benzonitrilo El compuesto del ejemplo 25b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 25a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25c N-[4-(2-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirroloí2,3-clpiridin- 4-il)fen¡nmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 25c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 25b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.07 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.26 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H).
S (ESI+) m/z 435.2 (M + H)+.
Ejemplo 26 N-r4-(4-Fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3- c1piridin-4-il¾feni límetenos ulfonam ida Ejemplo 26a 4-(2-(4-Fluorofenoxi^-5-nitrofenin-6-metil-1H-pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 26a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 4-fluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 26b 4-(5-Am¡no-2-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-metil- H-pirrolor2.3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 26b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 26a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 26c N-f4-(4-Fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-clihiclro-1H-pirrolor2l3- c pindin-4-il)fenil1metanosulfonamida El compuesto del ejemplo 26c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 26b, para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.02 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.29 -6.23 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H).
S (ESI+) m/z 428.1 (M + H)+.
Ejemplo 27 N-r4-(2.4-Difluorofenoxi -3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-infeninmetanosulfonamida Ejemplo 27a 4-(2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirrolof2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 27a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 2,4-difluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 27b 4-(5-Amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolof2,3-c1piridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 27b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 27a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 27c N-f4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clp¡ridin-4-infen¡nmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 27b (50 mg, 0.136 mmol) y trietilamina (0.057 ml_, 0.408 mmol) se combinaron en CH2CI2 (9 mL). Se les agregó a gotas cloruro de metanosulfonilo (0.042 mL, 0.544 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución se concentró bajo presión reducida, se le agregó dioxano (5 mL) e hidróxido de sodio (10% p/v, 3 mL, 0.136 mmol) y la solución se calentó a 70 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se neutralizó con solución saturada de NH4CI (100 mL) hasta un pH de 8. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, acetonitrilo 10-100%/agua, TFA 0.1%) produjo 27.5 mg (45.4 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.01 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.29-6.23 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 7.09 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.14 (m, 5H), 9.70 (s, 1H), 12.04 (bs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 446.1 (M + H)+.
Ejemplo 28 N-r3-Cloro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-clihidro-1H-pirrolof2.3-cTpiridin-4-il)- 4-f enoxif en ¡limeta nos ulfonam ida Ejemplo 28a 4-(3-Cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrolof2.3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 28a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo el producto del ejemplo 6b con 1 ,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno (0.176 g, 0.841 mmol), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28b N-[3-Cloro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-4- fenoxifenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 28b se preparó de acuerdo con los procedimientos usados para preparar los compuestos de los ejemplos 24b-24d, sustituyendo el producto del ejemplo 24a con el producto del ejemplo 28a, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 3.12 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 6.25 -6.29 (m, 1 H) 6.63 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 6.87 (t, J = 7.34 Hz, 1 H) 7.10 -7.18 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.39 (s, 2 H) 10.05 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 444 (M + H)+.
Ejemplo 29 N-r3-f6- etil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenillmetanosulfonamida Ejemplo 29a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- clpiridin-7(6H)-ona Se trató tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.046 g, 0.453 mmol) en tetrahidrofurano (2 mt_) con hidruro de sodio (0.022g, 0.906 mmol, 0.036 g de una dispersión al 60% en aceite) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le agregó el producto del ejemplo 2a (0.1 g. 0.227 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, para producir 0.055 g del compuesto del título.
Ejemplo 29b 4-(5-Amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-6-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridin-7(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 29b (0.055g) y paladio al 10% sobre carbón (0.050 g) en acetato de etilo (10 mL) se trató con un balón de hidrógeno durante la noche. El sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 0.042 g del compuesto del título.
Ejemplo 29c N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2.3-clpiridin-4-il)-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-iloxi)fenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 29c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el compuesto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 29b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SOrd6) d 1.45-1.51 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2), 3.56 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.45-4.49 (m, 1H), 6.20 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 3H), 9.45 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
(ESI+) m/z 418.2 (M + H) + .
Ejemplo 30 6- etil-4-r2-fenoxi-5-(1 H-pirazol-1-ilmetil)fenill-1.6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 20b (0.04 g, 0.115 mmol), 1H-pirazol (0.016 g, 0.231 mmol) y trifenilfosfina (0.061 g, 0.231 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), se agitó durante 2 minutos. A esta solución se le agregó azodicarboxilato de di-f-butilo (DTBAD, 0.053 g, 0.231 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% /agua con TFA 0.1%), para producir 0.006 g del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.49 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.17-6.18 (m, 1H), 6.28 (t, J = .98 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.32 Hz, 4H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.39 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.86 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 11.97 (s, 1 H).
(ESI+) m/z 397.2 (M + H) + .
Ejemplo 31 N-r3-(e-MetM-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil1metanosulfonamida Ejemplo 31a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(tetrah¡drofuran-3-iloxi)fenin-1H-pirrolo[2,3-c1piridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 31a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidrofuran-3-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 31b 4-(5-Amino-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 31b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 31a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 31c N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fen ¡limeta nosulfonam ida El compuesto del ejemplo 31 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 31b, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 1.84-1.90 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2), 3.56 (s, 3H), 3.62-3.69 (M, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.17-6.18 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
(ESI+) m/z 404.2 (M + H)+.
Ejem plo 32 N -(3-(6-Metil-7-oxo-6.7-di hidro-1 H-p¡rrolor2.3-clpirid in-4-in-4-r2- (trifluorometil)fenoxi1fen il)metanosu lfonam ida Ejemplo 32a 6-MetM-4-(5-nitro-2-(2-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1 H-pirrolor2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 32a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejem plo 2b, sustituyendo el fenol con 2-(trifluorometil)fenol, para dar el compuesto del título.
Ejem plo 32b 4-(5-Amino-2-(2-(trifluorometil)fenoxi)fen¡l)-6-metil- 1 H-pirrolor2,3- c1piridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 32b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 32a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 32c N-(3-(6-Metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-4-in-4-r2- (trifluorometiOfenoxilfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejem plo 32c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejem plo 4, sustituyendo el producto del ejem plo 3 con el producto del ejemplo 32b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 3.05 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 6.32 -6.26 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.09 - 11.99 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 478.1 (M + H)+.
Ejemplo 33 N-r4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihi(lro-1H-pirrolof213- clpiridin-4-il)fenil1metanosulfonamida Ejemplo 33a 4-(2-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2.3-clpiridin-4-il)-4- nitrofenoxObenzonitrilo El compuesto del ejemplo 33a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 4-hidroxibenzonitrilo, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 33b 4-(4-Amino-2-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirroloí2,3-clpiridin-4- iDfenoxObenzonitrilo El compuesto del ejemplo 33b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 33a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 33c N-[4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c1p¡ridin- 4-il)feniHmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 33c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 33b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.07 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.27 -6.21 (m, 1 H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 9.87 (s, 1 H), 12.03 (bs, 1 H).
S (ESI+) m/z 435.2 (M + H)+.
Ejem plo 34 N-r4-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrotor2.3-clpiridin-4-¡0fenil1metanosulfonamida Ejemplo 34a 4-(2-(2-Cloro-4-fluorofenoxn-5-nitrofen¡n-6-metil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 34a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 2-cloro-4-fluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 34b 4-(5-Amino-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil)-6-met¡l-1 H-pirrolof2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 34b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 34a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 34c N-[4-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2.3- clpiridin-4-iOfeniHmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 34c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 34b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-tfe) d 3.02 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.29 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1 H), 7.21 (dd , J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.41 (d , J = 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 12.05 (bs, 1 H).
MS (ESI+) m/z 462.1 (M + H)+.
Ejem plo 35 Acido r4-(benciloxi)-3-(6-mettl-7-oxo-6.7-d ihid ro-1 H -pirrolor2,3- clpirid in-4-il)feninacético Ejemplo 35a 2-(3-Bromo-4-hidroxifenil)acetato de etilo A una solución de 2-(4-hidroxifenil)acetato de etilo (Alfa, 2.70 g, 15 mmol) en ácido acético (20 mL) se le agregó, gota a gota durante 15 minutos, una solución de bromo (0.773 mL, 15.00 mmol) en ácido acético (15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se evaporó. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 10-20% en hexano) produjo el compuesto del título (3.66 g, 94%).
Ejemplo 35b 2-(4-(Benciloxi)-3-bromofen¡0acetato de etilo Una solución del producto del ejemplo 35a (2.01 1 mL, 16.90 mmol) y carbonato de potasio (5.84 g, 42.3 mmol) en etanol (100 mL) se puso a reflujo por 2 horas, se enfrió, se concentró, y el residuo se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 0-20% en hexano) produjo el compuesto del título (4.84 g, 98%).
Ejemplo 35c 2-(4-(Benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-1-tosil-6l7-cli idro-1H-pirrolof2,3- c|pjridin-4-il)fenil)acetato de etilo El compuesto del ejemplo 35c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 7d, sustituyendo el producto del ejemplo 7c con el producto del ejemplo 35b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 35d Acido f4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3-c)pir¡din- 4-il)feniH-acético El compuesto del ejemplo 35c (0.4 g, 0.701 mmol), hidróxido de potasio (0.787 g, 14.02 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (0.013 g, 0.035 mmol) se combinaron en dioxano (10 mL) y agua (5 mL), y se calentó a 100 °C por 3 horas, se enfrió y se dividió entre volúmenes iguales de acetato de etilo y agua (20 mL de cada uno). El pH se ajustó a 2 agregando cuidadosamente HCI concentrado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La trituración del residuo en hexano produjo el compuesto del titulo (0.27 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.52 (s, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.14 - 6.21 (m, 1 H) 7.10 - 7.33 (m, 10 H) 11.97 (s, 1 H) 12.25 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 389.0 (M + H) + .
Ejemplo 36 ?-G4-(2,4-??????G??T???|)-3-(6-G?6???-7-???-6,7-<»G??(?G?-1?-??GG???G2,3- clpiridin-4-il)feninetanosulfonamida Ejemplo 36a 2-Bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenceno Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (15 g, 68 mmol), 2,4-difluorofenol (7.82 mi, 82 mmol) y carbonato de cesio (26.7 g, 82 mmol) en sulfóxido de dimetilo (75 mL) se calentó a 110 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó agua (1000 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1000 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (22.5 g, cuantitativo).
Ejemplo 36b 3-Bromo-4-(2,4-d¡fluorofenoxi)an¡lina Una mezcla del producto del ejemplo 36a (22.5 g, 68.2 mmol), polvo de hierro (19.04 g, 341 mmol) y cloruro de amonio (7.30 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (117 mL), etanol (117 mL) y agua (39.0 mL), se calentó a reflujo a 100 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió apenas debajo de la temperatura de reflujo, se filtró a través de celite, y la torta del filtro se lavó con metanol caliente (3 x 50 mL). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y después se neutralizó a pH de 8 con solución saturada de carbonato ácido de sodio (150 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml_). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano, 0-15%) para dar el compuesto del título (16.8 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo 36c 4-(5-Amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-1-tosil-1 H-p¡rrolof2.3- clpiridin-7(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 6a (5.0 g, 1 1.67 mmol), el producto del ejemplo 36b (3.85 g, 12.84 mmol), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.399 g, 1.366 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.321 g, 0.350 mmol) y fosfato de potasio (6.19 g, 29.2 mmol) en dioxano (50 mL) y agua (12.5 mL), se desgasificó y se rellenó con nitrógeno varias veces. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 60% /hexano) para dar el compuesto del título (4.40 g, 72.3% de rendimiento).
Ejemplo 36d N-(4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6.7-diriidro-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)fenil)-N-(etilsulfonil)etanosulfonamida Una solución del producto del ejemplo 36c (4.35 g, 8.34 mmol) en diclorometano (50 ml_) se enfrió a 0 °C. A esta solución se le agregó cloruro de etanosulfonilo (2.37 ml_, 25.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 80% /hexano) para dar el compuesto del título (5.34 g, 91 % de rendimiento).
Ejemplo 36e N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)fenilletanosulfonamida Una mezcla del producto del ejemplo 36d (5.3 g, 7.5 mmol), hidróxido de potasio (8.43 g, 150 mmol) y bromuro de ?,? ,?-trimetilhexadecan-1 -aminio (0.137 g, 0.375 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) y agua (30 mL) , se calentó a 90 °C por 16 horas. El tetrahidrofurano se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó a pH =7 usando HCI al 10%. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y el producto se concentró. El residuo se trituró con 20 mL de acetonitrilo para dar el compuesto del título (2.82 g, 82% de rendimiento).
H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 12.04 (bs, 1H).
S (ESI+) m/z 460.1 (M + H)+.
Ejemplo 37 N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3- c1piridin-4-il)feniHacetamida El compuesto del ejemplo 27b (50 mg, 0.136 mmol) y trietilamina (56.9 pL, 0.408 mmol) se combinaron en CH2CI2 (10 mL). Se le agregó a gotas cloruro de acetilo (11.6 pL, 0.163 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua (25 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mL), y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x25 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSC>4), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C18, acetonitrilo 10-100% /agua, TFA 0.1%) produjo 15 mg (28 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 2.04 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.29 6.23 (m, 1H), 7.08-6.85 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.07-11.96 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 410.3 (M + H) + .
Ejemplo 38 N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-il)feniH-3,3,3-trifluoropropanamida El compuesto del ejemplo 38 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 37, sustituyendo el cloruro de acetilo con cloruro de 3,3,3-trifluoropropanoilo, para dar el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-í/6) d 3.54-3.46 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14-6.87 (m, 3H), 7.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (S, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 478.2 (M + H)+.
Ejemplo 39 N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3- c1 iridin-4-il)fenin-2,2-dimetil ropanamida El compuesto del ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 37, sustituyendo el cloruro de acetilo con cloruro de pivaloilo, para dar el compuesto del título.
H R N (300 MHz, DMSO-c/6) d 1.22 (s, 9H), 3.53 (s, 3H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.00 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 452.3 (M + H) + .
Ejemplo 40 4-(Ciclopentilamino)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 ?-??GG???G2,3- clpiridin-4-il)benzoato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 9a (0.094 g, 0.2 mmol), ciclopentanamina (0.034 g, 0.4 mmol) y trietilamina (0.081 g, 0.8 mmol) en DMSO (2 ml_), se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1%/agua) para producir 0.019 g del producto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.02 Hz, 2H), 5.94 (t, J=2.29 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.54, 2.14, 1H), 12.01 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 380.2 (M + H) + .
Ejemplo 41 4-(5-f(1 ,1 -Dióxido-1 ,2-tiazolidin-2-il)metin-2-fenoxifenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 41 a 4-(5-(HidroximetM)-2-fenoxifenM)-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolof2l3-clpir¡din- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 41 a se aisló como subproducto de la preparación del producto del ejemplo 20b.
Ejemplo 41 b Metanosulfonato de 3-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6.7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- c1piridin-4-il)-4-fenoxibencilo Una mezcla del producto del ejemplo 41 a (0.15 g, 0.3 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.069 g, 0.6 mmol) y trietilamina (0.121 g, 1 .2 mmol) en diclorometano (5 mL), se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20-40% en hexano, para producir 0.105 g del producto del título.
Ejemplo 41 c 4-(5-f(1.1 -Dióxido- 1 ,2-tiazolidin-2-il)metin-2-fenox¡fenil}-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Se trató 1 , 1 -dióxido de 1 ,2-tiazolidina (0.031 g, 0.259 mmol) en dimetilformamida (1 mL) con hidruro de sodio al 60% (0.012 g, 0.518 mmol , 0.021 g de una dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A esta solución se le agregó el producto del ejemplo 41b (0.05 g, 0.086 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se le agregó NaOH 2N (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1% en agua), para producir 0.025 g (64%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d 2.21-2.25 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.97 Hz, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.25-6.26 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.34 (dd, J=8.39, 2.29, 1H), 7.48 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.00 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 450.2 (M+H)+.
Ejemplo 42 Acido 4-{r3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- fenoxibencil1am¡no)-4-oxobutanoico El compuesto del ejemplo 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 41c, sustituyendo el 1,1-dióxido de 1 ,2-tiazolidina con pirrolidin-2,5-diona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.37-2.40 (m , 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.23-6.24 (m, 1 H), 6.84 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.40 (d,J= 2.14, 1 H), 8.40 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 1 1.98 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 446.1 (M + H)+.
Ejemplo 43 4-r2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-(1.1 -dióxido-1.2-tiazolidin-2-il)fen¡n-6- metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clPiridin-7-ona Ejemplo 43a 3- Cloro-N-(3-cloropropilsulfonin-N-(4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7- oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-4-il)fenil)propano-1-sulfonamida Una mezcla del producto del ejemplo 27b (0.1 g, 0.272 mmol), cloruro de 3-cloropropano-1 -sulfonilo (0.145 g, 0.817 mmol) y trietilamina (0.165 g, 1 .633 mmol) en diclorometano (3 mL) se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se usó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 43b 4- [2-(2,4-Difluorofenoxn-5-(1.1 -d¡óxido-1 .2-tiazolidin-2-il)fenin-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona Se disolvió sodio (0.064 g, 2.78 mmol) en etanol (15 mL). A esta solución se le agregó el producto del ejemplo 43a (0.18 g, 0.278 mmol) en etanol (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 2 horas.
Después de enfriar, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1%/agua), para producir 0.055 g del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.37-2.44 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.76 (t, J=6.56 Hz, 2H), 6.27-6.28 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 12.05 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 472.2 (M + H)+.
Ejemplo 44 4-f2-(Benciloxi)-5-(2-hidroxietil)fenil1-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 35d (0.039 g, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) se trató a gotas con complejo de borano-tetrahidrofurano (1M, 0.200 mL, 0.200 mmol), y la mezcla se agitó a 40 °C por 1 hora, se diluyó con 5 mL de metanol, se calentó a 50 °C por 30 minutos y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol 0.5-4 % en diclorometano) produjo el compuesto del título (0.03 g, 79%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.70 (t, J = 6.94 Hz, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 4.59 - 4.63 (m, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.14 - 6.18 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 8 H) 11.95 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 375.0 (M + H)\ Ejem plo 45 r4-(Benciloxi)-3-(6-met^7-oxo-6,7-d ihidro-1 H-pi rrolor2,3-c1piridin-4- iDfen illacetato de meti lo Ejemplo 45a 2-(4-(Benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-4- iOfeniOcloruro de acetilo El compuesto del ejemplo 35d (0.18 g, 0.463 mmol) en tetrahidrofurano (4.63 mL) se trató con una gota de dimetilformamida, seguido por la adición a gotas de cloruro de oxalilo (0. 122 mL, 1 .390 mmol); se agitó durante veinte minutos y se concentró.
Ejemplo 45b f4-(Benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-e,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4- il)fenillacetato de metilo El compuesto del ejemplo 45a (0.058 g, 0.143 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se trató con metanol (5 mL, 124 mmol), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol 0.5-3 % en diclorometano) produjo el compuesto del título (0.048 g, 79%). 1 H R N (300 Hz, DMSO-d6) d 3.52 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.15 - 6.20 (m, 1 H) 7.10 - 7.37 (m , 10 H) 1 1 .97 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 403.0 (M+H)+.
Ejemplo 46 2-f4-(Benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1piridin- 4-il)fenin-N-etilacetamida El compuesto del ejemplo 46 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 45b, sustituyendo el metanol con etilamina, para dar el compuesto del título (0.039 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-</6) d 1.01 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 2.99 -3.11 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.14 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.35 (m, 10 H) 7.98 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 11.96 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 416.0 (M + H)+.
Ejemplo 47 2-r4-(Benciloxi -3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirroiof2,3-cTpiridin- 4-il¾fenil1-N,N-dimetilacetamida El compuesto del ejemplo 47 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 45b, sustituyendo el metanol con dimetilamina, para dar el compuesto del título (0.058 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.83 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.12 - 6.24 (m, 1 H) 7.06 - 7.36 (m, 10 H) 11.96 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 416.0 (M + H) + .
Ejem plo 48 ?-^4-(3,4-??????G??6????)-3-(6-??6?»?-7-???-6.7-(?? ??> G?-1 ?-??GG???G2,3- c1piridin-4-i l)feninmetanosulfonamida Ejemplo 48a 4-(2-(3,4-Difluorofenox¡)-5-n¡trofenil)-6-metil-1 H-pirrolor2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 48a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 3,4-difluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 48b 4-(5-Amino-2-(3,4-d¡fluorofenoxi)fenin-6-metil-1 H-pirroloí2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 48b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 48a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 48c N-f4-(3,4-Difluorofenoxi)-3-f6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-Di rrolof2.3- clpiridin-4-iOfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 48c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 48b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.28-6.23 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.19 (m, 5H), 9.78 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H).
S (ESI+) m/z 446.1 (M + H)+.
Ejemplo 49 N-r3-(6- etil-7-OXQ-6.7-di idro-1H-pirrolor2.3-c1piridin-4-in-4-(2,4,6- trifluorofenoxi)fenillmetanosulfon amida Ejemplo 49a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenin-1H-pirrolof2.3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 49a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 2,4,6-trifluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 49b 4-(5-Amino-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 49b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 49a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 49c N-f3-(6-Metil-7-oxo-6.7-d¡hidro-1H-pirrolof2.3-clpiridin-4-¡n-4-(2,4.6- trifluorofenoxDfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 49c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 49b, para dar el compuesto del título. 1H1H MN (300 MHz, D SO-d6) d 2.99 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 9.66 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 464.1 (M + H)\ Ejemplo 50 4-(2l4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-iObenzamida Ejemplo 50a 4-(2.4-Difluorofenoxi')-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3- clpiridin-4-iQbenzoato de etilo El compuesto del ejemplo 50a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 9b, sustituyendo el fenol con 2,4-difluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 50b Acido 4-(2,4-d¡fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3- c1p¡ridin-4-il)benzoico El compuesto del ejemplo 50b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 10, sustituyendo el producto del ejemplo 9b con el producto del ejemplo 50a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 50c 4-(2.4-D¡fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-p¡rrolor2.3- clpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 50c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13a, sustituyendo el producto del ejemplo 10 con el producto del ejemplo 50b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 50d 4-(2l4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3- clpiridin-4-jl)benzamida El compuesto del ejemplo 50d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina con hidróxido de amonio acuoso, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RM N (500 MHz, DMSO-cf6) d 3.57 (s, 3H), 6.24-6.25 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.07-7.13 (m , 1 H), 7.27-7.34 (m , 4H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.54, 2.44, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H).
S (ESI+) miz 396.3 ( + H)+.
Ejemplo 51 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-??GG???G2,3- clpiridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamida El compuesto del ejemplo 51 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina por tetra idrofuran-3-amina, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.87-1.94 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.85, 2.14, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.41 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 466.3 (M + H) + .
Ejemplo 52 4-f2-(2.4-Difluorofenoxn-5-r(1.1-dióxidotiomorfolin-4- il)carboninfenil -6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 52 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo ia etilamina con 1,1-dioxo-1-tiomorfolina, y el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 3.25-3.28 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 4.45-4.61 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 6.26-6.27 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.14, 1H), 12.04 (s, 1H).
S (ESI+) m/z 514.2 (M + H)\ 4-í2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-in-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida El compuesto del ejemplo 53 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina con 3-amino-1-metilpirrolidin-2-ona, respectivamente, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 1.87-1.97 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.76 (S, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.45-4.61 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 493.2 (M + H) + .
Ejemplo 54 (1-r4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metit-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2,3- clpiridin-4-il)benzoillpirrolidin-3-il)carbamato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 54 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina con pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo, respectivamente, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.33-1.40 (m, 9H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.01-2.0.3 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 6.24 (d, J=2.29 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.0-7.13 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 565.2 (M + H)+.
Ejemplo 55 4-r2-(2.4-D¡fluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenin-6-met¡l-1,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-cl iridin-7-ona El compuesto del ejemplo 55 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina con pirrolidina, respectivamente, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.82-1.86 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 450.3 (M + H)+.
Ejemplo 56 4-f2-(2.4-Difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)fenin-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 56 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 50c, y la etilamina con morfolina, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.56 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 8H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.40 dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.50 (dd, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 466.3 (M + H) + .
Ejem plo 57 N-r4-(Ciclohexiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihid ro-1 H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)feninmetanosulfonam ida Ejemplo 57a 4-(2-(Ciclohexiloxi)-5-nitrofenil)-6-metil-1 H-pirrolof2, 3-clpiridin-7(6H ona El compuesto del ejemplo 57a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejem plo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con ciclohexanol , para dar el compuesto del título.
Ejemplo 57b 4-(5-Am ino-2-(ciclohexiloxi)fenil)-6-metil-1 H-pi rrolof2, 3-clpirid¡n-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 57b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejem plo 2b con el producto del ejem plo 57a, para dar el com puesto del título.
Ejemplo 57c N-r4-(Ciclohexiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-Pi rrolof2.3-clpiridin- 4-iOfeniHmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 57c se preparó de acuerdo con el procedim iento usado en el método A del ejem plo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 57b, para dar el com puesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.10 (m, 6H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.31-4.22 (m, 1H), 6.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.39 (s, 1H), 11.98 (bs, 1H).
S (ESI+) m/z 416.2 (M + H)+.
Ejemplo 58 N-r4-(Ciclopentiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-di idro-1H-pirro»of2,3- clpiridin-4-il)feniHmetanosulfonamida Ejemplo 58a 4-(2-(Ciclopentiloxi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 58a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con ciclopentanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 58b 4-(5-Amino-2-(ciclopent¡loxi)fenil)-6-metil-1H-pirrolof2,3-c1pir¡din-7(eH)- ona El compuesto del ejemplo 58b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 58a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 58c N-f4-(Ciclopentiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6 ,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin- 4-il)feninmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 58c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 58b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 1.70-1.43 (m, 6H), 1.88-1.70 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 6.16 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 9.39 (s, 1H), 11.97 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H) + .
Ejemplo 59 N-(4-r(4,4-Difluorociclohexil)oxn-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H- pirrolor2,3-c1piridin-4-il)fenil}metanosulfonamida Ejemplo 59a 4-(2-(4,4-Difluorociclohexiloxi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 59a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con 4,4-difluorociclohexanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 59b 4-(5-Amino-2-(4,4-clifluoroc¡clohexiloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 59b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 59a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 59c N-(4-f(4,4-Difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolof2,3-clpiridin-4-il)fenil)metanosulfonamida El compuesto del ejemplo 59c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 59b, para dar el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.95-1.61 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.55-4.46 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.47 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 452.2 (M + H)+.
Ejem plo 60 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6,7-d ¡hidro-1 H-pi rrolor2,3-cl piridin-4-il)-4- (tetrahidro-2H-p¡ran-3-iloxi)feninmetanosulfonam ida Ejem plo 60a 6-Met¡l-4-(5-n¡tro-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil)-1 H-pirrolof2,3- c1piridin-7(6H)-ona El compuesto del ejem plo 60a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejem plo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidro-2H-piran-3-ol, para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 60b 4-(5-Am ino-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenin-6-metil- 1 H-pirrolor2,3- clpirídin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 60b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el com puesto del ejem plo 29b, sustituyendo el producto del ejem plo 29a con el producto del ejemplo 60a, para dar el compuesto del título.
Ejem plo 60c N-f3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolor2, 3-clpiridin-4-in-4-(tetrahidro- 2H-piran-3-iloxOfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejem plo 60c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejem plo 4, sustituyendo el producto del ejem plo 3 con el producto del ejemplo 60b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.39-1.45 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.57 (m, 7H), 3.65-3.69 (m, 1H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 418.2 (M + H)+.
Ejemplo 61 6-Metil-4-r2-(morfolin-4-ilcarbonil¾fenin-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 61 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico con morfolin(2-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título.
'H RMN (500 MHz, DMSO-of6) d 2.80-2.83 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 5H), 6.17-6.18 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 1H), 12.15 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 338.1 (M + H) + .
Ejemplo 62 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-p¡rrolor2.3-clpiridin-4-in-4-í2,4.e- trifluorofenoxiUenilletanosulfonamida El compuesto del ejemplo 62 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 33b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 9.72 (s, 1H), 12.06 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+.
Ejemplo 63 N-r4-(Benciloxi)-3-(6-met»l-7-oxo-6T7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1pir¡din- 4-il)fen¡l1metanosulfonamida Ejemplo 63a 4-(2-(Benciloxi)-5-n¡trofenin-6-metil- H-pirrolor2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 63a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con fenilmetanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 63b 4-(5-Amino-2-(benciloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 63b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 63a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 63c N-r4-(Benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4- ¡nfenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 63c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 63b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.94 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.24-6.18 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 8H), 9.45 (s, 1H), 12.00 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 424.2 ( + H)+.
Ejemplo 64 N-f4-(2.4-Difluorofenoxn-3-f6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-infen¡H-2-fluoroetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 64 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 27c, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de 2- fluoroetanosulf onilo, y omitiendo el paso de hidrólisis con hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, DMSO-af6) d 3.52 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 6.25-6.19 (m, 1H), 7.08-6.62 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 11.99-11.92 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 478.2 (M + H)+.
Ejemplo 65 N-r4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolof2.3- c1piridin-4-¡nfenin-N'-metilsulfúrico diamida El compuesto del ejemplo 65 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 27c, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de metilsulfamoilo, para dar el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 2.50 (m, 3H, disolvente oscurecido), 3.52 (s, 3H), 6.28-6.22 (m, 1H), 7.08-6.86 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 9.65 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 461.1 (M + H)+.
Ejemplo 66 N-r3-í6-IVIetil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-c1pir¡din-4-ih-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)feninetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 66 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 31b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-/6) d 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 6.16 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z 418.1 (M + H)+.
Ejemplo 67 6-Metil-7-oxo-4-(2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-c1piridin-2- carboxilato de metilo Ejemplo 67a 4-Bromo-6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-2- carboxilato de metilo Se trató diisopropilamina (0.111 g, 1.102 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml_) con BuLi (2.5 , 0.44 ml_, 1.102 mmol) a -78 °C. La solución se agitó durante 20 minutos a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente por 5 minutos, y se enfrió de nuevo hasta -78 °C. A esta solución se le agregó N ,N ,N2,N2-tetrametiletano-1 ,2-diamina (0.128 g, 1.102 mmol). Después, a la mezcla de reacción bajo nitrógeno se le agregó el producto del ejemplo 1e (0.30 g, 0.787 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) por medio de una cánula. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 hora, se calentó brevemente a 0 °C, y se enfrió hasta -78 °C. A esta suspensión se le agregó carbonocloridato de etilo (0.205 g, 1.889 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entonces entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 30-50% en hexano, para producir 0.074 g del compuesto del título.
Ejemplo 67b 6-Metil-7-oxo-4-(2-fenoxifenin-6,7-dihidro-1H-pirrolof2l3-clpirid¡na-2- carboxilato de metilo El compuesto del ejemplo 67b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 67a, y omitiendo el uso del carbonato de potasio, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 12.85 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 375 (M + H)+.
Ejemplo 68 1,6-Dimetil-7-oxo-4-(2-fenoxifenil)-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- cTpiridin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo como un subproducto de la preparación del compuesto del ejemplo 67b. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 6.81-6.84 (m, 3H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H).
S (ESI+) m/z 389 (M + H)+.
Ejemplo 69 4-(5-Amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-2-carboxilato de metilo Ejemplo 69a 1-Bencil-4-bromo-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-2-carboxilato de metilo El compuesto del ejemplo 69a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2a (método B), sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 67a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 69b 6-Metil-4-(5-nitro-2-fenoxifeni0-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- irrolor2,3-clpiridin- 2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 69b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con el producto del ejemplo 69a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 69c 4-(5-Amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 69c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 69b, y se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1%/agua), para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.27 (q, J=7.12 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 404.1 (M + H)+.
Ejem plo 70 Acido 6-metil-4-{5-r(metilsu lfon inam inoT-2-fenoxifenil>-7-oxo-6,7- d ihid ro-1 H-pirrolor2,3-clpi rid in-2-carboxílico Ejemplo 70a (Z)-3-(5-Bromo-2-metoxi-3-nitropiridin-4-il)-2-hidroxiacr¡lato de etilo A una solución de etanol (15 mL) y éter (150 mL) se le agregó 5-bromo-2-metoxi-4-metil-3-nitropiridina (14.82 g, 60 mmol), oxalato de dietilo (13.15 g, 90 mmol) y etóxido de potasio (6.06 g, 72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C por 24 horas. Durante la reacción, el matraz se agitó varias veces a mano. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10-20% en hexano, para 9.5 g del compuesto del título (rendimiento: 46%).
Ejemplo 70b 4-Bromo-7-metoxi-1 H-pirrolof2,3-c1piridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 70a (9.5 g, 27.4 mmol) y hierro (7.64 g, 137 mmol) en etanol (60 mL) y ácido acético (60 mL), se calentó a 100 °C por 1 hora. La solución cambió de roja a gris. El sólido se filtró y luego se lavó con más acetato de etilo. El disolvente se eliminó bajo presión reducida hasta 20% del volumen original, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20-40% en hexano, para producir 6.05g del compuesto del título.
Ejemplo 70c 1 -Bencil-4-bromo-7-metoxi-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70b (0.88 g, 2.94 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se trató con hidruro de sodio al 60% (0.106 g, 4.41 mmol, 0.1 17 g de una dispersión al 60% en aceite). La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta solución se le agregó bromuro de bencilo (0.59 g, 3.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. Se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20-40% en hexano, para producir 1.07 g del compuesto del título.
Ejemplo 70d 1 -Bencil-4-bromo-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2l3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1 d, sustituyendo el producto del ejemplo 1 c con el producto del ejemplo 70c, para dar el compuesto del título.
Ejem plo 70e 1 -Bencil-4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolof2,3-c piridin-2- carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70e se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el com puesto del ejem plo 1 e, sustituyendo el producto del ejemplo 1 d con el producto del ejemplo 70d, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 70f 1 -Bencil-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolof2, 3- clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70f se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2a (método B), sustituyendo el producto del ejemplo 1 e con el producto del ejemplo 70e, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 70g 1 - Bencil-6-metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenil)-7-oxo-6l7-dihidro- 1 H- pirrolof2.3-clp¡ridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70g se preparó de acuerdo con el procedim iento usado para preparar el com puesto del ejemplo 2b, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con el producto del ejemplo 70f, para dar el com puesto del título.
Ejem plo 70h 4-(5-Amino-2-fenoxifenin- 1 -bencil-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro- 1 H- pirrolo[213-c1piridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejem plo 70h se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 70g, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 70i 1-Benc¡l-6-metil-4-(5-(N-(metilsulfon¡l)metilsulfonamido)-2-fenoxifen¡n-7- oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70i se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 70h, excepto el uso de NaOH 1 M , para dar el compuesto del título.
Ejemplo 70i 6-Metil-4-(5-(N-(metilsulfoninmetilsulfonamido)-2-fenoxifenin-7-oxo-6.7- dihidro-1 H-pirrolol2,3-clp¡ridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 70i (0.53 g, 0.816 mmol), anisol (0.176 g, 1 .631 mmol) y H2S04 concentrado (0.5 mL) en TFA (10 ml_), se calentó a 90 °C por 4 horas. El exceso de TFA se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida por salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para producir 0.48 g del compuesto del título. El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 70k Acido 6-metil-4-(5-f(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7-cliriidro- 1H-pirrolof2,3-c1piridin-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 70j (0.4 g, 0.858 mmol) en dioxano (5 mL) se trató con NaOH 2.0 N (1.72 mL, 3.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (100 mL). Después de la adición de HCI concentrado (1 mL), la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para producir 0.36 g (93%) del compuesto del título. Una cantidad pequeña de la muestra se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-70% en TFA 0.1%/agua), para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.03 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.62 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 13.00 (s, br, 1H).
MS (ESI+) m/z 454.1 (M + H) + .
Ejemplo 71 6- etil-4-(5-r(metilsulfoninamino1-2-fenoxifenil)-7-oxo-6.7-dihidro- 1 H-pirrolor2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 70k (0.2 g, 0.441 mmol) en etanol (10 L) se trató con H2S0 concentrado (0.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó y el remanente se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para producir 0.19 g del compuesto del título. Una cantidad pequeña del producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar producto limpio para las pruebas biológicas. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
(ESI+) m/z 482.1 (M + H)+.
Ejemplo 72 N-Et¡l-6-metil-4-(5-r(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifenil>-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-2-carboxamida Ejemplo 72a Cloruro de 6-metil-4-(5-(metilsulfonam¡do)-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-2-carbonilo El compuesto del ejemplo 72a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13a, sustituyendo el producto del ejemplo 10 con el producto del ejemplo 70k, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 72b N-Etil-6-metil-4-(5-f(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro- 1H-pirrolof2,3-clpiridin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 72b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 72a, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.23-3.30 (M, 2H), 3.49 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
(ESI+) m/z 481.1 (M + H)+.
Ejemplo 73 6-Metil-4-(5-r(met¡lsulfonil)amino1-2-fenoxifenil -7-oxo-6.7-diriidro- 1 H-pirrolor2.3-clpiridin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 73 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 72a, y la etilamina con hidróxido de amonio acuoso, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 453.1 (M + H)+.
Ejemplo 74 4-(5-Amino-2-fenox¡fen¡l)-6-metil-7-oxo-6.7-diriidro-1H-pirrolor2,3- dlpiridazin-2-carboxilato de etilo Ejemplo 74a 4-Amino-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona Una mezcla de 4,6-dicloro-2-met¡lp¡ridazin-3(2H)-ona (5.0 g, 27.9 mmol) e hidróxido amonio (55 mL, 1412 mmol) se calentó a 150 °C por 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 40% en hexano, para producir 3.85 g (87%) del compuesto del título.
Ejemplo 74b 4-Amino-6-cloro-5-vodo-2-metilpiridazin-3(2H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 74a (2.12 g, 13.3 mmol) y N-yodosuccinimida (5.38 g, 23.9 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20-40% en hexano, para producir 3.27 g (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 74c Acido 4-cloro-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolo[3.2-d1piridazin-2- carboxílico Una mezcla del producto del ejemplo 74b (0.59 g, 2.1 mmol), ácido pirúvico (0.546 g, 6.2 mmol), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.695 g, 6.2 mmol) y acetato de paladio (II) (0.046 g, 10 mol%) en dimetilformamida (8 mL), se desgasificó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó entonces a 105 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró en acetato de etilo 30% en hexano para producir 0.25 g (53%) del compuesto del título.
Ejemplo 74d 4-Cloro-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirroloí3.2-dlpiridazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 74c (0.45 g, 2.0 mmol) en etanol (15 ml_) se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, para producir 0.45 g (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 74e 4-Cloro-6-metil-7-oxo-1 -((2-(trimetilsilinetoxi)metin-6.7-dihidro-1 H- pirrolor3,2-d]piridazin-2-carboxilato de etilo Una solución del producto del ejemplo 74d (0.41 g, 1 .6 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se trató con hidruro de sodio al 60% (0.096 g, 2.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y luego se trató con (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0.40 g, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 2 horas. Se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo a 20% para producir 0.50 g (81 %) del compuesto del título.
Ejemplo 74f 4-(2-Fluoro-5-nitrofenin-6-metil-7-oxo-1 -((2-(trimetilsilinetoxi)metin-6,7- dihidro-1 H-pirrolof3,2-dlpiridazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 74f se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2a (método B), sustituyendo el producto del ejemplo 1 e con el producto del ejemplo 74e, para dar el compuesto del título Ejemplo 74q 6-Metil-4- 5-nitro-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof3,2- dlpiridazin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 74f (0.26 g, 0.53 mmol), fenol (0.060 g, 0.64 mmol) y carbonato de cesio (0.21 g, 0.63 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml_), se calentó a 1 10 °C por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trató entonces con 15 mL de etanol y 1 mL de H2S04 concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 40-80%, para producir 0.14 g (61 %) del compuesto del título.
Ejemplo 74h 4-(5-Amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- dlpiridazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 74h se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 74g, y el acetato de etilo por etanol, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (t, J=7.02 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.22 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (d, J=7.33 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 6.79 (t, J=2.75 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 13.37 (br s, 1H).
MS (ESI+) m/z 405.1 (M + H)+.
Ejemplo 75 4-r5-(Etilamino)-2-fenoxifenin-6-met¡l-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolor2,3-dlpiridazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 75 se obtuvo como subproducto de la preparación del producto del ejemplo 74h. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.29 (q, J=7.02 Hz, 2H), 5.71 (t, J=5.19 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 13.47 (br s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 433.1 (M + H) + .
Ejemplo 76 4-(5-fEtil(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1H-pirrolor2.3-dlpiridazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 76 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 75, excepto el uso de NaOH, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 1.07 (t, J=7.02 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 5H),4.23 (q, J=7.22 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.14 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.75 Hz, 1H).
S (ESI+) m/z 511.1 (M+H)+.
Ejemplo 77 Acido 6-metil-4-(5-r(metilsulfonil>amino1-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2.3-dlpiridaz¡n-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 77 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 74h, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.04 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),6.39-6.40 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 13.35 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+.
Ejemplo 78 6-Metil-4-f5-r(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifenil>-7-oxo-6.7-dihidro- 1 H-pirrolor2.3-dlpiridazin-2-carboxamida Ejemplo 78a Cloruro de 6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoxifenil)-7-oxo-6.7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-dlpiridazin-2-carbonilo El compuesto del ejemplo 78a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13a, sustituyendo el producto del ejemplo 10 con el producto del ejemplo 77, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 78b 6- etil:4-{5-f(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifeniU-7-oxo-e,7-dihidro-1 H- pirroloF2,3-dlpiridazin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 78b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 78a, y la etilamina con hidróxido de amonio acuoso, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d 3.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.85 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.95 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 454.1 (M + H)+.
Ejemplo 79 6-Metil-N-r2-(4-metilpiperazin-1 -inet¡n-4-f5-r(metilsulfon¡l)amino1-2- f enoxifen i l>-7-oxo-6.7-dih id ro-1 H -pirrólo r2,3-d1piridazi n-2- carboxamida El compuesto del ejemplo 79 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 78a, y la etilamina con 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina, respectivamente, para dar la sal de TFA del compuesto del título.
H RM N (500 MHz, DMSO-cf6) d 2.67-2.80 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.49 (br, 8 H), 3.67 (s, 3H), 6.82 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.99-7.03 (m , 2H), 7.13 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m , 2H), 7.37-7.40 (m , 2H), 8.50-8.52 (m, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 13.03 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 580.2 (M+H)\ Ejem plo 80 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-d ihid ro-1 H-pirrolof2,3-d1piridazin-4-il)-4- fenoxifen íllmetanosulfonam ida Ejem plo 80a (E)-4-Amino-6-cloro-5-(2-etoxivinil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona El compuesto del ejemplo 80a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2a (método B), sustituyendo el producto del ejemplo 1 e con el producto del ejemplo 74b, y el ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico con (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolano, respectivamente, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 80b 4-Cloro-6-metil-1 H-pirrolof3,2-dlpiridazin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 80a (0.1 g , 0.435 mmol) en ácido acético (5 ml_) se calentó a 90 °C durante la noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.071 g del compuesto del título.
Ejemplo 80c 4-Cloro-6-metil-1 -((2-(trimetilsilinetoxi)metin- 1 H-pirrolor3,2-dlpiridazin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 80c se preparó de acuerdo con el procedim iento usado para preparar el com puesto del ejem plo 74e, sustituyendo el producto del ejem plo 74c con el producto del ejemplo 80b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 80d 4-(2-Fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilinetoxi)metil)-1 H- pirrolof3,2-dlpiridazin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 80d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2a (método B), sustituyendo el producto del ejemplo 1 e con el producto del ejemplo 80c, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 80e 6-Metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenin-1 H-pirrolor3,2-dlpiridazin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 80e se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con el producto del ejemplo 80d, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 80f 4-(5-Amino-2-fenoxifenil)-6-metil-1 H-pirrolof3.2-dlpiridazin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 80f se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 80e, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 80q N-f3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolo[2.3-dlPÍridazin-4-il)-4- fenoxifenillmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 80g se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el método A del ejemplo 4, sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 80f, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-</8) d 3.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),6.39-6.40 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 411.1 (M + H)+.
Ejemplo 81 N-Etil-6-metil-4-(5-r(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifen¡l -7-oxo-6.7- dihidro-1 H-pirrolof2.3-dlpiridazin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 81 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 78a, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.27-3.30 m, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.44 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 482.1 (M + H)+.
Ejemplo 82 6-Metil-4-(2-fenoxifenin-1,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-dlpiridazin-7-ona compuesto del ejemplo 82 se preparó de acuerdo con procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 80b, excepto el uso del carbonato de potasio, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 3.70 (s, 3H), 6.36-6.37 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.41 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H).
MS (ESI + ) miz 318.1 (M + H)+.
Ejemplo 83 N-Etil-N,6-dimetil-4-(5-r(metilsulfonil)amino1-2-fenoxifenil)-7-oxo- 6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-d1piridazin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 83 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 13b, sustituyendo el producto del ejemplo 13a con el producto del ejemplo 78a, y la etilamina con N-metiletanamina, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/e) d 1.07 (br, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.45 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.88 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7. 12 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
S (ESI+) m/z 496.1 (M + H)+.
Ejemplo 84 4-H-r(Etilsulfonihamino1-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-il)fenoxi)benzamida A una mezcla del producto del ejemplo 33b (50 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (0.043 g, 0.42 mmol) en diclorometano (4 mL) se le agregó a gotas cloruro de etanosulfonilo (0.072 g, 0.56 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se le agregó dioxano (4 mL) e hidróxido de sodio (10% p/v, 3 mL, 0.14 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) hasta un pH de 7. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% /agua, TFA 0.1%), para producir el compuesto del título (22 mg, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.22 -7.30 (m, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 6.83 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.35 Hz, 2 H) 1.21 - 1.29 (m, 3 H).
MS (ESI+) m/z 467.2 (M + H) Ejemplo 85 6-Metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-fenoxifenin-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona Ejemplo 85a 4-(MetilsulfoniO-2-nitro-1-fenoxi benceno El compuesto del ejemplo 85a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 85b 5-(Metilsulfonil)-2-fenoxianilina El compuesto del ejemplo 85b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 85a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 85c 2-Yodo-4-(metilsulfoniO-1-fenoxibenceno El compuesto del ejemplo 85b (0.27 g, 1.025 mmol) en dioxano (1 ml_) se trató con HCI concentrado (6 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 10 minutos. A esta solución se le agregó nitrito de sodio (0.085 g, 1.23 mmol) en agua (1 mL). La reacción se agitó a 0 °C por 1 hora más. A esta solución se le agregó yoduro de potasio (0.34 g, 1.051 mmol) en agua (2 ml_). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10-30% en hexano, para producir 0.28 g del producto del título.
Ejemplo 85d 6-Metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-fenoxifenil1-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 85d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 85c, y el ácido 2-fenoxifenílborónico con el producto del ejemplo 6a, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% /TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.29-6.30 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 12.07 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+.
Ejem plo 86 5-(6-Metil-7-oxo-6.7-d¡hid ro-1 H-p¡rrolor2 3-cTpiridin-4-il)-6- (tetrah id rofu ran-3-¡loxi)pirid in-3-sulfonam ida Ejemplo 86a 5-Bromo-6-cloropir¡din-3-sulfonam¡da Se enfrió a 0 °C cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (8.2 g) en metanol (20 mL). A esta solución se le agregó NH3 7N en metanol (80 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a temperatura baja y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice para producir 4.2 g del producto limpio.
Ejemplo 86b 5-Bromo-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 86b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con el producto del ejemplo 86a, y el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidrofuran-3-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 86c 5-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 86c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 86b, y el ácido 2-fenoxifenilborónico con el producto del ejemplo 6a, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Q 1.91-1.97 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 7.34 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 8.14 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+.
Ejemplo 87 N-Metil-5-(6-metil-7-oxo-6.7-d¡hldro-1H-pirrolor2.3-c1piridin-4-¡n-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 87 se obtuvo como un subproducto de la preparación del compuesto del ejemplo 86c. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.93-1.98 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.48 (d, J= 5.19 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 3H), 3.91-3.94 (m, 1H), 5.65-5.67 (m, 1H), 6.19 (t, J=2.29 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55 (q, J=4.88 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.13 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 405.1 (M + H)+.
Ejemplo 88 6- etil-4-(2-fenoxifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7- ona Ejemplo 88a 4-Bromo-2-vodo-6-metil-1-tosil-1H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona A una solución fría (-78 °C, baño de hielo seco/acetona) del producto del ejemplo 1e (0.2 g, 0.525 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se le agregó una solución recién preparada de diisopropilamida de litio (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 45 minutos. A -78 °C, se le agregó una solución de yodo (0.054 mi, 1.049 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó agregando una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (20 mL). La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 1-100% /hexano). El material recuperado se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1%/agua), para producir el compuesto del título (55 mg, 21%).
Ejemplo 88b 4-Bromo-6-met¡l-2-fenil-1-tosil-1H-pirroloí2,3-clpiridin-7(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 88a (0.1g, 0.197 mmol), ácido fenilborónico (0.024 g, 0.197 mmol), Pd(PPh3)4 (0.011g, 0.0096 mmol) y carbonato ácido de sodio (0.041 g, 0.493 mmol) en dimetilformamida (2 mL) y agua (0.6 ml_), se calentó a 85 °C por 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo a 30% para producir 0.084 g del compuesto del título.
Ejemplo 88c 6-Metil-4-(2-fenoxifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 88c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 88b, seguido por purificación por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1% en agua), para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.53 (s, 3H), 6.67 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 5H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 393.3 (M + H)+.
Ejemplo 89 A-(3-r2-(Hidroximetin-6-metil-7-oxo-6.7-dih¡dro-1fí-pirrolor2.3- cl iridin-4-in-4-fenoxifenil>metanosulfonamida El compuesto del ejemplo 89 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 20b, sustituyendo el producto del ejemplo 20a con el producto del ejemplo 71, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.19 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.38 (d, J=2.75 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 440.1 (M + H)+.
Ejemplo 90 N-r4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-d¡hidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-il)feninetanosulfonamida Ejemplo 90a 4-(2-Bromo-4-nitrofenox0benzonitrilo El compuesto del ejemplo 90a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 7a, sustituyendo el fenol con 4-hidroxibenzonitrilo, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 90b 4-(4-Amino-2-bromofenoxi)benzonitrilo A una botella de acero inoxidable de 250 ml_ a presión se le agregó el producto del ejemplo 90a (3.21 g, 10.1 mmol), óxido de platino (IV) (0.642 g, 2.83 mmol) y tetrahidrofurano (70 mL), bajo una corriente de nitrógeno. El matraz de reacción se cargó con hidrógeno a 0.21 MPa y se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1), para dar el compuesto del título (1.75 g, 60% de rendimiento).
Ejemplo 90c 4-(4-Amino-2-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iOfenoxObenzonitrilo Una mezcla del producto del ejemplo 90b (1.75 g, 6.05 mmol), 4,4l4",4",5,5,5',5'-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3.07 g, 12.1 mmol), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.159 g, 0.545 mmol), acetato de potasio (1.31 g, 13.3 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.166 g, 0.182 mmol) en dioxano (30 mL), se desgasificó y se rellenó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.0 g, 98% de rendimiento).
Ejemplo 90d 4-(4-Amino-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-4- iDfenoxObenzonitrilo El compuesto del ejemplo 90d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 1f, sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico con el producto del ejemplo 90c, con purificación por HPLC preparativa (C 18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1 % en agua), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 90e N-í4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-c|piridin- 4-iOfenilletanosulfonamida El compuesto del ejemplo 90e se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4, método A, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, y el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 90d, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.01 - 12.05 (m, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m , 4 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 6.22 (dd, J = 2.75, 2.14 Hz, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.16 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 1 .25 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
S (ESI+) m/z 449.1 (M + H) + .
Ejemplo 91 2-Fluoro-N 3-(6-meti)-7-oxo-6.7-dihidro-^ 4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)feninetanosulfonam¡da Ejemplo 91a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(tetrah¡drofuran-3-iloxnfenil)-1 H-pirrolof2,3-clpiridin- 7 (6 H yo na El compuesto del ejemplo 91a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidrofuran-3-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 91b 4-(5-Amino-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolof2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 91b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 91a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 91c 2-Fluoro-N-f3-(6-metil-7-oxo-6.7-di idro- H-DÍrrolor2.3-clPÍridin-4-in-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)feninetanosulfonamida A una mezcla del producto del ejemplo 91b (80.0 mg, 0.246 mmol) y trietilamina (74.6 mg, 0.738 mmol) en diclorometano (4 mL) se le agregó a gotas cloruro de 2-fluoroetanosulfonilo (144 mg, 0.984 mmol), y la mezcla de reacción se agitó aproximadamente a la temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1%/agua) para dar el compuesto del título (7.0 mg, 6.5% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 11.54 (bs, 1H), 7.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.62 (m, 8H), 2.97 (bs, 1H), 2.24-1.85 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 436.2 (M+H) + .
Ejemplo 92 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpir¡din-4-in-4- (tetrahidrofuran-3-¡loxi)feninpropano-1-sulfonamida El compuesto del ejemplo 92 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 91b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 10.63 (bs, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.466.35 (m, 2H), 4.88 (bs, 1H), 4.01 3.66 (m, 7H), 3.123.03 (m, 2H), 2.2 (bs, 1 H), 2.19 1.80 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
S (ESI+) m/z 432.2 (M + H)+.
Ejemplo 93 N-r4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- cl iridin-4-il)fenillpropano-1-sulfonamida El compuesto del ejemplo 93 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 33b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (bs, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 1.92-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 463.2 (M + H)+.
Ejem plo 94 N 3-(6-Metil-7-oxo-6.7-d ih idro-1 H-pirrolor2,3-cl piridin-4-il)-4-(2.4,e- tr¡fluorofenoxi)fen¡npropane-1 -sulfonam¡da Ejemplo 94a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(2.4,6-trifluorofenox0 7 (6 H) -o na El compuesto del ejemplo 94a se preparó de acuerdo con el procedim iento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con 2,4,6-trifluorofenol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 94b 4-(5-Amino-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin- 7(6hn-ona El compuesto del ejemplo 94b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el com puesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 94a, para dar el com puesto del título.
Ejemplo 94c N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro- 1 H-pirrolof2.3-clp¡rtdin-4-in-4-(2.4.6- tr¡fluorofenoxi)fenillpropano-1 -sulfonamida El compuesto del ejemplo 94c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A) , sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 94b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo, para dar el compuesto del título.
'H RMN (300 MHz, D SO-cf6) d ppm 12.07 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.447.33 (m, 2H), 7.337.28 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 6.19 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.11 3.02 (m, 2H), 1.78 1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 492.1 (M + H)+.
Ejemplo 95 3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2.3-clPiridin-4-il)-4- fenoxibencenosulfonamida Ejemplo 95a 3-Nitro-4-fenoxibencenosulfonamida Se trató fenol (1.282 g, 13.63 mmol) en dimetilformamida (20 mL) con hidruro de sodio al 60% (0.545 g, 13.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le agregó 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0.75 g, 3.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCI 10% y se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/hexano 1:1) sobre gel de sílice para dar 0.96 g del producto del título.
Ejemplo 95b 3-Amino-4-fenoxibencenosulfonamida El compuesto del ejemplo 95b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 95a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 95c 3-Yodo-4-fenoxibencenosulfonamida El compuesto del ejemplo 95c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 85c, sustituyendo el producto del ejemplo 85b con el producto del ejemplo 95b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 95d 3-(6-Metil-7-oxo-6f7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-¡n-4- fenoxibencenosulfonamida Una mezcla del producto del ejemplo 6a (0.086 g, 0.20 mmol), el producto del ejemplo 95c (0.083 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.012 g, 5 mol%) y fluoruro de cesio (0.091 g, 0.6 mmol) en dimetoxietano (2 mL) y metanol (1 mL), se calentó bajo condiciones de microondas (110 °C, 30 minutos). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100% en TFA 0.1%/agua) para dar el compuesto del título (48 mg, 61% de rendimiento). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.08 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 7.03-7.05 (m , 3H), 6.28 (t, J = 2.29 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 396.2 (? + ?)*.
Ejem plo 96 6-(CiclohexMam ino)-5-(6-metn-7-oxo-6 -dihidro-I H-pirrolo^.S- clpiridin^-iOpiridin-S-sulfonamida Ejemplo 96a 5-Bromo-6-(ciclohexilamino)piridin-3-sulfonamida Una mezcla del producto del ejemplo 86a (0.136 g, 0.5 mmol) y ciciohexanamina (0.198 g, 2.0 mmol) en dioxano (2 mL) se calentó bajo condiciones de microondas (140 °C, 1 hora). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/hexano 3:2) sobre gel de sílice, para dar 0.164 g del producto del título.
Ejemplo 96b 6-(Ciclohexilamino)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin- 4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 96b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 96a, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d ppm 12.17 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.04 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.81-1.82 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.01-1.33 (m, 5H).
MS (ESI+) m/z 402.1 (M + H)+.
Ejemplo 97 6-(Ciclohexilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 97 se aisló como un producto menor durante la preparación del compuesto del ejemplo 96b.
H RMN (500 MHz, DMSO- cf6) d ppm 12.16 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (q, J = 4.88 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.42 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.01-1.33 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 416.1 (M + H)+.
Ejemplo 98 N-Metil-N'-r3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡hidro- H-pirrolor2.3-cTp¡ridin-4-il)- 4-(2,4,6-trif luorofenoxpf en illsulf úrico diamida A una mezcla del producto del ejemplo 94b (76.3 mg, 0.198 mmol) y trietilamina (60.1 mg, 0.594 mmol) en diclorometano (4 mL) se le agregó a gotas cloruro de metilsulfamoilo (103 mg, 0.792 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se mezcló con dioxano (5 mL) e hidróxido de sodio acuoso 1 M (3 mL, 0.2 mmol) y se calentó a 70 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL); la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1 %/agua) para dar el compuesto del título (1 1 mg, 1 1 % de rendimiento). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (bs, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m , 6H), 7.32-7.16 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.23 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.57 (bs, 3H), 2.35 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 479.1 (M + H)+.
Ejemplo 99 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- (tetrah¡dro-2H-piran-4-iloxi)fenillpropano-1-sulfonamida Ejemplo 99a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fen¡l)-1H-pirrolo[2.3- clpirid¡n-7(6H)-ona A una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (231 mg, 2.265 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le agregó hidruro de sodio (181 mg, 4.53 mmol) en porciones. Después de agitar por 10 minutos, se le agregó el producto del ejemplo 2a (500 mg, 1.133 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C por 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de cloruro de amonio (10 mL), se diluyó con cloruro de sodio acuoso al 50% (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (75 mL, 2 X 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0.5-4% en diclorometano) para dar el compuesto del título (220 mg, 52.6% de rendimiento).
Ejemplo 99b 4-(5-Amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolor2.3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 99b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 99a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 99c N-f3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clPiridin-4-in-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-iloxi)fenillpropano-1-sulfonamida El compuesto del ejemplo 99c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 99b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo, excepto que la mezcla de reacción inicialmente se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.19 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.46 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/Z 446.1 (M + H)+.
Ejemplo 100 2,2,2-Trifluoro-N-r3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpir¡din-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)feninetanosulfonamida A una solución del producto del ejemplo 99b (43.2 mg, 0.127 mmol) en diclorometano (2 mL) se le agregó cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (0.015 mL, 0.140 mmol) y trietilamina (0.053 mL, 0.382 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0.5-5% en diclorometano), para dar el compuesto del título (20.8 mg, 33.7% de rendimiento). 1H RMN (300 M Hz, D SO-d6) d ppm 12.00 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.14-7.20 (m , 2H), 6.18-6.24 (m, 1 H), 4.36-4.55 (m, 3H), 3.52-3.68 (m , 5H), 3.33-3.45 (m , 2H), 1 .79-1 .94 (m , 2H), 1 .39-1 .57 (m, 2H).
S (ESI+) m/z 486.1 (M + H)+.
Ejemplo 101 N-f4-r(4,4-Difluorociclohexil)oxi1-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)fenil)etanosulfonarnida Ejemplo 101 a 4-(2-(4,4-Difluorociclohex¡loxi)-5-nitrofenin-6-met¡l- H-pirrolof2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 101 a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 99a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con 4,4-difluorociclohexanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 101 b 4-(5-Amino-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)feniD-6-metil-1 H-pirrolor2,3- c1piridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 101 b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 101a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 101c N-(4-f(4,4-Difluorociclohexil)oxil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H- pirrolof2,3-clpiridin-4-i0fenH}etanosulfonamida El compuesto del ejemplo 101c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 101b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó inicialmente durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, J = 4.36 Hz, 3H), 7.17 (s, 2H), 6.15-6.23 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.05 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.62-1.88 (m, 8H), 1.22 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
S (ESI+) m/z 466.1 (M + H) + .
Ejemplo 102 N-f4-r(4.4-Difluorociclohexil)oxi1-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-cl iridin-4-il)fenil)propano-1 -sulfonamida El compuesto del ejemplo 102 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 101 b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1 -sulfonilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó inicialmente durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 6.14-6.22 (m, 1 H), 4.44-4.56 (m, J = 2.78 Hz, 1 H), 3.51 -3.57 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 1 .61 -1.89 (m , 10H), 0.95 (t, J = 7.54 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 480.2 (M + H)+.
Ejem plo 103 N-(4-r(4,4-Difluorociclohexil)oxi1-3-í6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)fenil>-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 103 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 100, sustituyendo el producto del ejemplo 99b con el producto del ejemplo 101 b, para dar el compuesto del título. 1H RM N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 6.17-6.24 (m , 1 H), 4.36-4.60 (m , 3H) , 3.55 (s, 3H), 1 .60-1 .88 (m , J = 4.07 Hz, 8H).
MS (ESI+) m/z 520.1 (M + H)+.
Ejemplo 104 N-(4-r(4.4-Difluorociclohexil)oxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)fenil)-N'-metilsulf úrico diamida El compuesto del ejemplo 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 100, sustituyendo el producto del ejemplo 99b con el producto del ejemplo 101b, y el cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo con cloruro de metilsulfamoilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.06-7.17 (m, 3H), 6.15-6.24 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.59-1.86 (m, 8H).
S (ESI+) m/z 467.1 ( + H)+.
Ejemplo 105 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3-cTpiridin-4-il)-4- (tetra h id ro-2H-piran-3-iloxi)fen ¡lleta nos ulfonam ida Ejemplo 105a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil)-1H-pirrolor2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 105a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 99a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidro-2H-piran-3-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 105b 4-(5-Amino-2-(tetrahidro-2H-piran-3-ilox¡)fenil)-6-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 105b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29b, sustituyendo el producto del ejemplo 29a con el producto del ejemplo 105a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 105c N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpir¡din-4-in-4-(tetrahidro- 2H-piran-3-iloxi)fenilletanosulfonamida El compuesto del ejemplo 105c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 105b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó inicialmente durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.23 (t, J = 2.18 Hz, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.70, 2.58 Hz, 1H), 3.37-3.59 (m, 6H), 3.04 (q, J = 7.54 Hz, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.51-1.73 (m, 2H), 1.33-1.49 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 432.2 (M + H) + .
Ejemplo 106 N-r3-(6-Meti -7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil1propano-1-sulfonamida El compuesto del ejemplo 106 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 105b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó inicialmente durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.23 (t, J = 2.18 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.50, 2.78 Hz, 1H), 3.36-3.59 (m, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 1H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.54 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 446.2 (M + H)+.
Ejemplo 107 2,2,2-Trifluoro-N-r3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)feninetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 107 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 100, sustituyendo el producto del ejemplo 99b con el producto del ejemplo 105b, para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, D SO-d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, J = 1.59 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.38 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 9.92 Hz, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.50, 2.38 Hz, 1H), 3.39-3.59 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 486.1 (M + H)+.
Ejemplo 108 N-Metil-N'-r3-(e-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)- 4-(tetrahidro-2H-piran-3-¡loxQfeninsulfúrico diamida El compuesto del ejemplo 108 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 100, sustituyendo el producto del ejemplo 99b con el producto del ejemplo 105b, y cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo con cloruro de metilsulfamoilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, J = 2.54, 2.54 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.22-6.27 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.53, 2.37 Hz, 1H), 3.37-3.59 (m, 6H), 2.50-2.53 (m, J = 1.70 Hz, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 433.1 (M + H)+.
Ejemplo 109 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenilTetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 109 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 99b, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó inicialmente durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C por 1 hora en presencia de hidróxido de sodio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.19 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.46 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 432.1 (M + H)+.
Ejemplo 110 N.N-Dimetii-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-¡l)- 6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 110a 5-Bromo-6-cloro-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamida Se trató cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (1.455 g, 5 mmol) en metanol (20 ml_) con dimetilamina 2.0 N (6.25 ml_, 12.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se eliminó y el sólido se lavó con agua varias veces. Después, el sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 15% en hexano, para dar 0.8 g del compuesto del título.
Ejemplo 1 10b 5-Bromo-N,N-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 1 10b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con el producto del ejemplo 1 10a, y el tetrahidro-2H-piran-4-ol con tetrahidrofuran-3-ol, respectivamente, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 1 10c N , N-Dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)-6- (tetrahidrofuran-3-ilox¡)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 1 10c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 1 10b, para dar el compuesto del título. 1 H RM N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.1 1 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 2.29 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 1 .53 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J = 10.38, 4.58 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 3.68-3.72 (m , 2H), 3.57 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.54-2.56 (m, 5H), 2.17-2.24 (m , 1 H), 1.94-1 .98 (m, 1 H).
MS (ESI+) m/z 419.2 (M + H)+.
Ejemplo 111 5-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro- H-pirrolor2,3-c1piridin-4-in-6- (fenilamino)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 111a 5-Bromo-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamida Una mezcla del producto del ejemplo 86a (0.136 g, 0.5 mmol), anilina (0.186 g, 2.0 mmol) e hidruro de sodio al 60% (0.12 g, 3.0 mmol) en dioxano (2 ml_) se agitó y se calentó a 60 °C por 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCI 10% y se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:3) para dar 0.095 g del producto del título.
Ejemplo 111b 5-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clPiridin-4-il)-6- (fenilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 111b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 111a, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 5H), 6.99 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 396.2 (M+H)+.
Ejemplo 112 N-Metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)-6- (fenilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 112 se aisló como un producto menor durante la preparación del compuesto del ejemplo 111b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Qe) d ppm 12.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.37 (m. 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 3.58 (S, 3H), 2.46 (d, J = 4.88 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 410.2 (M + H) + .
Ejemplo 113 N-r4-(4-Cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3- clpiridin-4-il)fenill-2-f luoroetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 33b (50 mg, 0.140 mmol) y trietilamina (42.6 mg, 0.421 mmol) se combinaron en diclorometano (4 ml_). Se le agregó a gotas 2-fluorocloruro de etanosulfonilo (82 mg, 0.561 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo entonces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, acetonitrilo 10-100%/agua, TFA 0.1%) para producir el compuesto del título (1.4 mg, 2% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.98-11.92 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 4H), 6.24-6.13 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H) 3.45 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 467.1 (M+H)+.
Ejemplo 114 2-Fluoro-N-r3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3-cTpirid¡n-4-il)- 4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenjl1etanosulfonamida El compuesto del ejemplo 114 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 91c, sustituyendo el producto del ejemplo 91b con el producto del ejemplo 94b, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00-11.94 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.47 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.3, 5.7, 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3, 6.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, 3H).
MS (ESI+) m/z 496.2 (M + H)+.
Ejemplo 1 15 N-r4-(2.4-Difluorofenoxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)fenillpropano-1 -sulfonamida El compuesto del ejemplo 1 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 27c, sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de propano-1 -sulfonilo, para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.04 (bs, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 7.42-7.26 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.13-6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.24 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 2H), 1 .79-1 .64 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 474.1 (M + H)+.
Ejem plo 116 4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)-N-(pirimidin-2-iHbenzam ida Una solución del producto del ejemplo 50b (24 mg, 0.06 mmol) en un vial de 4 mL se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 .0 mL), seguido por la adición de 1 -cloro-N,N ,2-trimetil-1 -propenilamina (65 µ?, 0.48 mmol) . El vial se tapó y se puso en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se le agregó una solución de pirimidin-2-amina (9 mg, 0.09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0.3 mL), seguido por una solución de 4-(dimetilamino)piridina (37 mg, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0.5 ml_). La mezcla se agitó a 60 °C por 16 horas, se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO/MeOH 1:1 y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1% en agua). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.73 (d, J = 4.88 Hz, 2 H) 8.09 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.27 (t, J = 4.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 6.90 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 6.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H).
(ESI) m/z 474 (M + H)+.
Ejemplo 117 4-(2,4-D¡fluorofenoxi)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il -3-(6-met¡l-7-oxo- 6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2.3-clpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 117 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con clorhidrato de 2,6-dimetoxipiridin-3-amina, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.08 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.43 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 9.46 Hz, 6 H) 3.60 (s, 3 H).
(ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 118 4-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(1H-indazol-6-il)-3-(e-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 118 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 1 H-indazol-6-amina, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.22 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.97 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.30 -7.38 (m, 3 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.31 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H).
(ESI) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 119 4-f2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-fr4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperazin-1- incarbonil)fen¡H-6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 119 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con piperazin-1-il(pirrolidin-1-il)metanona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, J = 2.90, 2.90 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.56 - 3.58 (m, 4 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.18 - 3.33 (m, J = 6.41, 6.41 Hz, 8 H) 1.75 (t, J = 6.26 Hz, 4 H).
(ESI) m/z 562 (M + H)+.
Ejemplo 120 4-(2,4-Difluorofenoxi)-N-r4-(dimetilamino)fen¡n-3-(6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1H-pirrolof2.3-cTpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 120 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con N1,N1-dimetilbenceno-1 ,4-diamina, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.09 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 2 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 (d, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.06 (s, 6 H).
(ESI) m/z 515 (M + H)+.
Ejemplo 121 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-617-dihidro-1H-pirrolor2,3- cTpiridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida El compuesto del ejemplo 121 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con piridin-4-ilmetanamina, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.79 (d, J = 6.41 Hz, 2 H) 8.05 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 3 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H).
(ESI) m/z 487 (M + H)+.
Ejemplo 122 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)-N-r2-(2-oxopirrolidin-1-il)et¡nbenzamida El compuesto del ejemplo 122 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.33 - 3.46 (m, 6 H) 2.19 (t, J = 8.09 Hz, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H).
(ESI) m/z 507 (M + H)+.
Ejemplo 123 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-oxo- 6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridtn-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 123 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 1-amino-2-metilpropan-2-ol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.98 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.58 - 3.60 (m, 3 H) 3.27 (s, 2 H) 1.11 (s, 6 H).
(ESI) m/z 468 (M + H)+.
Ejemplo 124 4-(2.4-Difluorofenoxi)-N-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-¡netin-3-(6-metil-7- oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-clPiridin-4-il)benzam ida El compuesto del ejemplo 124 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etanamina, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.93 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1 H) 6.24 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.53 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.92 (t, J = 7.32 Hz, 2 H).
(ESI) m/z 569 (M + H)+.
Ejemplo 125 N-(3,4-Difluorobencil)-4-(2,4-difluorofenox¡)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-4-ihbenzamida El compuesto del ejemplo 125 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con (3,4-difluorofenil)metanamina, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.00 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 6 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.58 (s, 3 H).
(ESI) m/z 522 (M + H)+.
Ejemplo 126 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)-N-r4-(trifluorometoxi)bencinbenzamida El compuesto del ejemplo 126 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con (4- (trifluorometoxi)fenil)metanamina, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.01 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.58 (s, 3 H).
(ESI) m/z 570 (M + H)+.
Ejemplo 127 2-f4-r4-(2,4-Diftuorofenoxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-c1piridin-4-il)benzoil1piperazin-1-il>-N,N-d¡metilacetamida El compuesto del ejemplo 127 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp = 25 °C) d ppm 7.56 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.26 (S, 2 H) 2.99 - 3.71 (m, 11 H) 2.92 (d, J = 5.49 Hz, 6 H).
(ESI) m/z 550 (M+H)+.
Ejemplo 128 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida El compuesto del ejemplo 128 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con piridin-3-ilmetanamina, para dar la sal de TFA del compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.78 (s, 1 H) 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.36 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (t, J = 3.36 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H).
(ESI) m/z 487 (M+H)+.
Ejemplo 129 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-??GG???G2,3- cl irid¡n-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida El compuesto del ejemplo 129 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con piridin-2-ilmetanamina, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.68 (d, J = 5.49 Hz, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.04 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.73 (S, 2 H) 3.59 (s, 3 H).
(ESI) m/z 487 (M+H)+.
Ejemplo 130 4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-f6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- c1pir¡din-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida El compuesto del ejemplo 130 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con (3,4,5-trimetoxifenil)metanamina, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.00 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.75 (s, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H).
(ESI) m/z 576 (M + H)+.
Ejemplo 131 4-(2,4-Difluorofenoxi)-N-r2-(dimetilamino)etin-3-(6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-iHbenzamida El compuesto del ejemplo 131 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con N1,N1-dimetiletano-1 ,2-diamina, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.97 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.62 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.26 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.84 (s, 6 H).
(ESI) m/z 467 (M+H)+.
Ejemplo 132 N-r2-(1.3-Benzodioxol-5-¡netin-4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7- oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 132 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)etanamína, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.92 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.31 - 7.34 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 3 H) 6.70 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.44 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.76 (t, J = 7.32 Hz, 2 H).
(ESI) m/z 544 (M + H)+.
Ejemplo 133 4-(2,4-Difluorofenoxi)-N-r2-(1H-indol-3-iHet¡n-3-(6-metil-7-oxo-6.7- dihidro-1H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)benzamida El compuesto del ejemplo 133 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 2-(1 H-indol-3-il)etanamina, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 8.65 (t, J = 5.49 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 6.98 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 2.96 (t, J = 7.48 Hz, 2 H).
(ESI) m/z 539 (M + H)+.
Ejemplo 134 4-r2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-(r4-(furan-2-ilcarbonij) iperazin-1- incarbonil)fenin-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 134 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con furan-2-il(piperazin-1-il)metanona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-o,6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.82 (s, 1 H) 7.55 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 3.36 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J = 3.36, 1.83 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 4 H) 3.41 - 3.70 (m, 7 H).
(ESI) m/z 559 (M + H)+.
Ejemplo 135 (1- 4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-d¡h¡dro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)benzoil1piperidin-4-il)carbamato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 135 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con piperidin-4-ilcarbamato de ter-bgtilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.45 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 3.42 - 3.69 (m, 5 H) 2.85 - 3.24 (m, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.21 - 1.47 (m, 11 H).
(ESI) m/z 579 (M + H)+.
Ejemplo 136 4- 4-(2.4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)benzoil1amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 136 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.95 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.24 - 7.51 (m, 1 H) 7.10 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.24 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.87 - 4.08 (m, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 2.91 (d, J = 85.75 Hz, 2 H) 1.78 (d, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 11 H).
(ESI) m/z 579 (M+H)+.
Ejemplo 137 4-r2-(2,4-D¡fluorofenoxi)-5-(r4-(etilsulfonil)piperazin-1- incarbonil>fenin-6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona compuesto del ejemplo 137 se preparó de acuerdo con procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 116, sustituyendo la pirimidin-2-amina con 1 -(etilsulfonil)piperazina , para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-of6/D20, temp=25 °C) d ppm 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.43 - 3.70 (m, 7 H) 3.25 (s, 4 H) 3.07 (q, J = 7.43 Hz, 2 H) 1.22 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
(ESI) m/z 557 (M + H)+.
Ejemplo 138 4-í2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-(met¡lsulfonil)fenill-6-metil-1,6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 138a 4-(2-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2.3-clpiridin- 7(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 6a (0.642 g, 1.5 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0.380 g, 1.500 mmol), 1,3,5,7-tetramet¡l-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.051 g, 0.176 mmol), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.041 g, 0.045 mmol) y fosfato de potasio (0.796 g, 3.75 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (2.500 mL), se desgasificó y se rellenó con nitrógeno varias veces. La reacción se calentó a 60 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 30% en hexano, para dar el compuesto del título (0.63 g, 1 .328 mmol, 89% de rendimiento).
Ejemplo 138b 4-r2-(2.4-D¡f;uorofenoxi)-5-(met¡lsulfonil)fenill-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H- pirrolof2.3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 138a (0.05 g, 0.105 mmol), 2,4-difluorofenol (0.016 g, 0.126 mmol) y carbonato de cesio (0.069 g, 0.21 1 mmol) en D SO (1 mL), se calentó a 120 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1 %/agua) para dar el compuesto del título (0.036 g, 0.084 mmol, 79% de rendimiento). 1 H RM N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.14-7.20 (m , 1 H), 6.98 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) , 6.28-6.30 (m , 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 431 .1 (M + H) + .
Ejemplo 139 4-r2-(4-Clorobenzoil)fenin-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 139 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.96 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
S (DCI+) m/z 363.0 (M + H)+.
Ejemplo 140 4-f2-r(4-Clorofenil)(hidrox¡)metillfenil>-6-metil-1.6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 139 (0.05 g, 0.138 mmol) y tetrahidroborato de sodio (2) (5.21 mg, 0.138 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) se calentó a 60 °C por 3 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo 10-80% en TFA 0.1%/agua), para dar el compuesto del título (0.042 g, 0.115 mmol, 84% de rendimiento).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H).5.94 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.47 (s, 3H).
S (DCI+) m/z 365.0 (M + H)+.
Ejemplo 141 N-r3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- (pirimidin-5-iloxHfeninetanosulfonamida Ejemplo 141a 6-Metil-4-(5-nitro-2-(p¡rimidin-5-iloxi)fen¡n-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 141a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el fenol con pirimidin-5-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 141b 4-(5-Amino-2-(pirimidin-5-iloxi fenil)-6-metil-1 H-pirroloí2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 141b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 141a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 141c N-f3-(6-Metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il1-4-(pirimidin- 5-iloxi)fen¡netanosulfonam¡da El compuesto del ejemplo 141c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 141b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
S (ESI+) m/z 462.2 (M + H)+.
Ejemplo 142 N-(3-(6- etil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-clpiridin-4-¡l)-4-r(1- metil-1H-pirazol-5-il)metoxi1fenil)etanosulfonamida Ejemplo 142a 6-Metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-inmetoxi)-5-nitrofen¡n- H-pirrolof2.3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 142a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-ol con (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 142b 4-(5-Amino-2-((1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metoxi)fen¡0-6-metil-1 H- pirroloí2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 142b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo Ejemplo 142a el producto del ejemplo 2b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 142c N-(3-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-Dirrolo[2.3-clpiridin-4-in-4-r(1-metil- 1 H-pirazol-5-il)metoxilfenil)etanosulfonamida El compuesto del ejemplo 142c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 142b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.32-7.14 (m, 6H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 442.1 (M+H) + .
Ejemplo 143 N-{4-r(1.3-D¡metil-1H-pirazol-5-il)metoxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7- dihidro-1 H -pirrólo r2,3-c1pirid i n-4-il)fen i l>etanosulfon amida Ejemplo 143a 4-(2-((1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-5-nitrofen¡l)-6-metil-1H- p¡rrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 143a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 143b 4-(5-Amino-2-((1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-i0metoxi)feniQ-6-metil-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 143b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con e! producto del ejemplo 143a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 143c N-(4-[(1.3-Dimetil-1H-pirazol-5-¡nmetoxi1-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro- 1 H-pirrolof2.3-clpiridin-4-il)fenil)etanosulfonamida El compuesto del ejemplo 143c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 143b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04-11.99 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 456.2 (M + H)+.
Ejemplo 144 N-r4-(2,2-Dimetilpropoxi)-3-(6-metit-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)feninetanosulfonamida Ejemplo 144a 6-Metil-4-(2-(neopentiloxi)-5-nitrofeniO-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 144a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con 2,2-dimetilpropan-1-ol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 144b 4-(5-Am¡no-2-(neopentiloxi)fenin-6-metil-1H-pirrolor2,3-c1piridin-7(6H)- ona El compuesto del ejemplo 144b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 144a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 144c El compuesto del ejemplo 144c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 144b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 12.00 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.15 (dd, J = 2.71, 8.82 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 6.17-6.22 (m, 1 H) 3.59 (s, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.03 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) 1.21 (t, J = 7.29 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H).
MS (ESI+) m/z 416.5 (M-H)+.
Ejemplo 145 N-r4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il)fenil1etanosutfonamida Ejemplo 145a 4-(2-(Ciclopropilmetoxi)-5-nitrofenil)-6-metil-1 H-pirrolof2,3-c1piridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 145a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo el tetrahidro-2H-piran-4-ol con ciclopropilmetanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 145b 4-(5-Amino-2-(ciclopropilmetoxQfeniD-6-metil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 145b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 145a, para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 145c N-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6l7-dihidro-1 H-pirrolof2,3- clp¡ridin-4-i0fen¡netanosulfonarriida El compuesto del ejemplo 145c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 145b, y sustituyendo el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02-11.97 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.270.18 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 402.1 (M + H)+.
Ejemplo 146 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-il)bencenosulfonamida Ejemplo 146a 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-nitrobencenosulfon amida Una solución de 2,4-difluorofenol (5.39 g, 41.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (34.5 ml_) se enfrió a 10 °C y se trató en porciones con hidruro de sodio (1.66 g, 41.4 mmol). Después de agitar 15 minutos, se le agregó en porciones 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2.28 g, 10.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, se diluyó en acetato de etilo y se apagó con HCI 0.5 M hasta pH 6. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (3.24 g, 95%).
Ejemplo 146b 3- Amino-4-(2.4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida El compuesto del ejemplo 146a (3.24 g, 9.81 mmol), hierro (2.74 g, 49.1 mmol) y cloruro de amonio (0.787 g, 14.72 mmol) se agitaron en una mezcla de tetrahidrofurano (21 mL), etanol (21 mL) y agua (7 mL) a 95 °C por 3 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (2.81 g, 95%).
Ejemplo 146c 4- (2,4-Difluorofenoxi)-3-yodobencenosulfonamida A una solución del producto del ejemplo 146b (2.8 g, 9.32 mmol) en dioxano (20 mL) a 0 °C se le agregó ácido clorhídrico concentrado (40 mL, 9.32 mmol). La mezcla se agitó 15 minutos y se le agregó una solución de nitrito de sodio (0.772 g, 11.19 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se le agregó una solución de yoduro de potasio (3.10 g, 18.7 mmol) en agua (10mL) y se siguió agitando por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de tiosulfato de sodio, agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 0-60% en hexano) para dar el compuesto del título (2.24 g, 58.4% de rendimiento).
Ejemplo 146d 4-(2.4-D¡fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2.3- clpiridin-4-N)bencenosulfonamida Una suspensión del producto del ejemplo 146c (1 1 1 mg, 0.270 mmol), el producto del ejemplo 6a (150 mg, 0.351 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 .2 mg, 0.027 mmol) y fluoruro de cesio (123mg, 0.810 mmol) en una mezcla de 1 ,2 dimetoxietano (4.6 ml_) y metanol (2.3 ml_), se calentó bajo condiciones de microondas a 150° C por 5 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (75 ml_) y solución acuosa de cloruro de sodio al 50% (75 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. A una solución del residuo en dioxano (4 mL) se le agregó una solución de hidróxido de litio hidratado (1 13 mg, 2.7 mmol) en agua (1 m L), y la mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 120° C por 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (75 mL) y agua (75 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0.5-10% en diclorometano) para dar el compuesto del título (74 mg, 63.5% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 432.2 (M + H)+.
Ejemplo 147 4-r2-(Ciclohexilamino)-5-(metilsulfonil)fenil1-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 147a 2-Bromo-N-ciclohexil-4-(metilsulfonil)anilina Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-(met¡lsulfonil)benceno (0.05 g, 0.198 mmol) y ciclohexanamina (0.059 g, 0.593 mmol) en dioxano (1 mL) se puso en un vial y se tapó, y se calentó a 110 °C por tres días. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 40% en hexano, para producir el compuesto del título (0.044 g, 0.132 mmol, 67.0% de rendimiento).
Ejemplo 147b 4-r2-(Ciclohex¡lamino)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-clDiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 147b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 147a, para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 4.83 (br, s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 3H).
MS (APCI+) m/z 400.1 (M + H)+.
Ejemplo 148 4-r5-Amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenin-6-metil-1.6-dihidro-7H- pirrolor2,3-d1piridazin-7-ona Ejemplo 148a El compuesto del ejemplo 148a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo el producto del ejemplo 2a con 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno, y el fenol con 2,4-difluorofenol, respectivamente, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 148b 3-B rom o-4-(2,4-difluorofenoxi)ani lina El compuesto del ejemplo 148b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo 2b con el producto del ejemplo 148a, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 148c 4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iQanilina El compuesto del ejemplo 148c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 6a, sustituyendo el producto del ejemplo 1e con el producto del ejemplo 148b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 148d 4-f5-Amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fen¡n-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirroloí2,3- dlpiridazin-7-ona El compuesto del ejemplo 148d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 80b, y el producto del ejemplo 6a con el producto del ejemplo 148c, respectivamente, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.69 (s, 1H), 7.44 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.37-6.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 369.4 (M + H)+.
Ejemplo 149 4-r2-(2-Fluorofenox¡)-5-(met¡lsulfonil)fenin-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 149 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-fluorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413(M + H) + .
Ejemplo 150 4-r2-(3-Fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1.6-dih¡dro-7H- pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 150 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-fluorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cí6/D20) d ppm 8.01 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (dddd, J = 26.2, 21.5, 8.3, 2.2 Hz, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413(M + H)+.
Ejemplo 151 4-r2-(4-Fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 151 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-fluorofenol, para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413(M + H)+.
Ejemplo 152 4-r2-(2-Clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 152 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-clorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.02 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 429(M + H)+.
Ejemplo 153 4-r2-(3-Clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenill-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 153 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-clorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 -7.19 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 429(M + H) + .
Ejemplo 154 4-r2-(4-Clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1.6-dihidro-7H- pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 154 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-clorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 429(M + H)+.
Ejemplo 155 3-r2-í6-Metil-7-oxo-6.7-dih¡dro-1H-p¡rrolor2,3-clpiridin-4-il)-4- (metilsulfonillfenoxilbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 155 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-cianofenol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-cf6/D20) d ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 420(M + H) + .
Ejemplo 156 4-r2-(6-Metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2,3-cTpiridin-4-il)-4- (metilsulfoniOfenoxilbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 156 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-cianofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cf6/D20) d ppm 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 420(M + H) + .
Ejemplo 157 6-Met¡l-4-(5-(metilsulfonil)-2-r3-(trifluorometil)fenoxi1fenil>-1.6- dih¡dro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 157 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-trifluorometilfenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cf6/D20) d ppm 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 463(M + H)+.
Ejemplo 158 4-r2-(Ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Se trató ciclopropilmetanol (0.014 g, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) con hidruro de sodio al 60% (10.11 mg, 0.253 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. A esta solución se le agregó el producto del ejemplo 138a (0.03 g, 0.063 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 16 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, CH3CN 10-80% /agua (TFA 0.1%)) para dar el compuesto del título (0.012 g, 0.032 mmol, 51.0% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.34 - 0.24 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 373 (M + H) + .
Ejemplo 159 N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2,3- d1piridazin-4-il)feniHmetanosulfonamida El compuesto del ejemplo 159 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 148d, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.72 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.89-7.03 (m, 1H), 6.39-6.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 447.1 (M + H)+.
Ejemplo 160 N-r4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirroior2.3- dlpiridazin-4-i Ufen illetanosulfon amida El compuesto del ejemplo 160 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 4 (método A), sustituyendo el producto del ejemplo 3 con el producto del ejemplo 148d, y el cloruro de metanosulfonilo con cloruro de etanosulfonilo, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cíe) d ppm 12.72 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 461.1 (M + H)+.
Ejemplo 161 4-r2-(lsoquinolin-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 161 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con isoquinolin-5-ol, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 9.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 162 6-Metil-4-r5-ímetilsulfonil)-2-(quinolin-6-iloxi)fen¡n-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-cT iridin-7-ona El compuesto del ejemplo 162 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con quinoMn-6-ol, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 9.03 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 3.7, 2.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 446 (M + H) + .
Ejemplo 163 4-(2-r2-Cloro-5-(trifluorometil)fenoxi1-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil- 1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 163 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-cloro-5-trifluorometilfenol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 164 4-{2-r2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi1-5-(metilsulfonil)fenil>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 164 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-fluoro-5-trifluorometilfenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,D SO-d6/D20) d ppm 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 480 (M + H) + .
Ejemplo 165 2-{4-r2-(6-Met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1H-p¡rrolor2,3-c1piridin-4-il)-4- (metilsulfoniDfenoxilfenil)acetamida El compuesto del ejemplo 165 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-(4-hidroxifenil)acetamida, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO- 6/D20) d ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.09 -7.00 (m, 3H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 452(M + H) + .
Ejemplo 166 4-r2-(3-Aminofenox¡)-5-(metilsutfonil)fenin-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolor213-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 166 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-aminofenol, para dar la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 410(M + H)+.
Ejemplo 167 6-Met¡l-4-r5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fen¡n-1,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-c1pirid¡n-7-ona Ejemplo 167a N-(2-Bromo-4-(metilsulfonil)fenil)tetrahidrofuran-3-amina El compuesto del ejemplo 167a se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 147a, sustituyendo la ciclohexanamina con tetrahldrofuran-3-amina, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 167b 6-Metil-4-f5-(metilsulfoniO-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil1-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 167b se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo el producto del ejemplo 95c con el producto del ejemplo 167a, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.12 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.68 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 9, 3.51 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 388.2 (M + H)+.
Ejemplo 168 4-r2-(2,4-Difluorofenoxi)-5-(et¡lsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6-d¡hidro-7H- p¡rrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 168a (3-Bromo-4-fluorofenil)(etil)sulfano Una mezcla de 3-bromo-4-fluorobencenotiol (3.89 g, 18.79 mmol) e hidróxido de sodio (3.95 mL, 19.73 mmol) en MeOH se agitó a 0 °C por 10 minutos. A esta solución se le agregó yodoetano (1.803 mL, 22.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente por 6 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con la adición de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (4.35 g , 18.50 mmol , 98% de rendimiento). Este se usó directamente en la sig uiente reacción .
Ejemplo 168b 2-Bromo-4-(etilsulfonil)-1 -fluorobenceno El compuesto del ejemplo 168a (4.4 g , 1 8.71 mmol) en diclorometano (250 m L) se enfrió a 0 °C . Esta solución se trató con mCPBA ( 10.15 g, 41 .2 mmol) en porciones. La reacción se agitó a tem peratura am biente por 6 horas. El sólido de la mezcla de reacción se elim inó por filtración. El filtrado se lavó varias veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después, la capa acuosa se extrajo tres veces con más diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 1 5% /hexano, para produci r el com puesto del título (4.4 g , 16.47 mmol , 88% de rendim iento).
Ejemplo 168c 4-(5-(Etilsulfonil)-2-fluorofeniQ-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 168c se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138a, sustituyendo el 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno con el producto del ejemplo 168b, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 168d 4-f2-(2.4-Difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fen¡n-6-metil-1.6-dihidro-7H- pirrolof2,3-clpir¡din-7-ona El compuesto del ejemplo 168d se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el producto del ejemplo 138a con el producto del ejemplo 168c, para dar el compuesto del título. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-a*6) d ppm 12.31 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.16-7.19 (m , 1 H), 6.99 (d , J = 8.54 Hz, 1 H), 6.27-6.28 (m, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 1 H).
MS (ESI+) m/z 445.2 (M + H)+.
Ejemplo 169 4-(2-r(4,4-Difluo rocíelo hexil)oxi1-5-(etilsulfon i l)f en il)-6-meti 1-1 ,6- dihidro-7H-p¡rrolor2.3-clp¡ridin-7-ona El compuesto del ejemplo 169 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 158, sustituyendo el producto del ejemplo 138a con el producto del ejemplo 168c, y el ciclopropilmetanol con 4,4-difluorociclohexanol, respectivamente, para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 1.70-1.87 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+.
Ejemplo 170 4-(5-(Etilsulfonil)-2-r(1-metilpiperidin-4-il)oxi1fenil>-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c1pirídin-7-ona El compuesto del ejemplo 170 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 158, sustituyendo el producto del ejemplo 138a con el producto del ejemplo 168c, y el ciclopropilmetanol con 1-metilpiperidin-4-ol, respectivamente, para dar la sal de TFA del compuesto del título.
'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.04-3.10 (m,1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 430.2 (M + H)\ Ejemplo 171 4-r2-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clPiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 171 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-ol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 453(M + H)+.
Ejemplo 172 4-r2-(lsoquinolin-7-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1.6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 172 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con isoquinolin-7-ol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 20.3, 11.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.32 (d. J = 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 446(M + H)+.
Ejemplo 173 4-f2-(2,5-Difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1.6-dlhidro- 7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 173 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2,5-difluorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 431(M + H)+.
Ejemplo 174 4-r2-(3,4-Difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenill-6-metil-116-dihidro- 7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 174 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3,4-difluorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 431(M+H)+.
Ejemplo 175 6-Metil-4-(5-(metilsulfonil)-2-r(1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi1fenil -1.6-dihidro-7H-pirrolof 2.3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 175 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1- ona, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 449(M + H)+.
Ejemplo 176 4-r2-(3,5-Difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 176 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3,5-difluorofenol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 2H), 6.98 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 2H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 431(M + H) + .
Ejemplo 177 6-Metil-4-r2-(4-met¡lfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-1.6-dihidro-7H- pirrolor213-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 177 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-metilfenoi, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 409(M + H)+.
Ejemplo 178 4-f2-(2-Metoxifenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1,6-d¡hidro-7H- pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 178 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-metoxifenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.26 -7.13 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 425(M + H) + .
Ejemplo 179 6-Metil-4-{2-r(2-meti>piridin-3-il)oxi1-5-(metilsulfonil)fenil)-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c 1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 179 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-metilpiridin-3-ol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 410(M + H)+.
Ejemplo 180 4-(2-r3-(Dimetilamino)fenoxi1-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-116- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpirid¡n-7-ona El compuesto del ejemplo 180 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-(dimet¡lam¡no)fenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz,DMSO-cf6/D20) d ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 438(M + H)+.
Ejemplo 181 6-Metil-4-(5-(metilsulfon¡n-2-r(1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5- il)oxi1fenil>-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 181 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 449(M + H).
Ejemplo 182 6-Metil-4-(5-(metilsulfon¡n-2-r(3-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5- il)ox¡1fen¡l>-1,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-c1 iridin-7-ona El compuesto del ejemplo 182 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, para dar el compuesto del título. 1H R N (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
S (ESI+) m/z 449(M + H)+.
Ejemplo 183 2-r2-(6-Met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1p¡ridin-4-in-4- (metilsulfonil)fenoxilbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 183 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-cianofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 420(M + H)+.
Ejemplo 184 4-r2-(3-Cloro-2-fluorofenoxl)-5-(metilsulfonil)feniH-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 184 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-fluoro-3-clorofenol, para dar el compuesto del título. 1H R N (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 447(M + H)+.
Ejemplo 185 6- etil-4-r5-(metilsulfonin-2-(naftalen-1-iloxi)fenill-1.6-dihidro-7H- pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 185 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con naftalen-1-ol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de/D20) d ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 445(M + H) + .
Ejemplo 186 4-r2-(2-Fluoro-5-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1,6- dihidro-7H- irrolor2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 186 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2-fluoro-5-metilfenol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.60 (s. 3H), 3.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/Z 427(M + H)+.
Ejemplo 187 4-r2-(5-Fluoro-2-metilfenoxn-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 187 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 5-fluoro-2-metilfenol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.31 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427(M+H)+.
Ejemplo 188 6-Metil-4-f5-(metilsulfonil)-2-(quinolin-7-iloxiHenin-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 188 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con quinolin-7-ol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.97 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.50 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 446(M + H) + .
Ejemplo 189 4-r2-(4-Cloro-3-fiuorofenoxi)-5-(met¡lsulfonil)fenin-e-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 189 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 3-fluoro-4-clorofenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.01 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.29 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 447(M + H) + .
Ejemplo 190 6-Metit-4-r5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloxi)fenin-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 190 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con piridin-3-ol, para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 -7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 395 (M + H)+.
Ejemplo 191 4-r2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 191 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ol, para dar el compuesto del título. 1H R N (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 435 (M + H)+.
Ejemplo 192 6-Metil-4-(5-(met¡lsulfon¡n-2-r4-(propan-2-infenoxi1fenil)-1.6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 192 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo el 2,4-difluorofenol con 4-isopropilfenol, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS (ESI+) m/z 437(M+H)+.
Ejemplo 193 4-r2-(lsoquinolin-8-iloxi)-5-fmetilsulfonil)fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 193 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138b, sustituyendo con isoquinolin-8-ol el 2,4-difluorofenol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz.DMSO-de/DzO) d ppm 8.34 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 446(M + H) + .
Ejemplo 194 6-Metil-4-f5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoxi)fen¡n-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 194 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138b, sustituyendo con 3,4,5-trifluorofenol el 2,4-difluorofenol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-c6/D20) d ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 449(M + H) + .
Ejemplo 195 4-(2-bencilfenil)-6-metil-1 ,6-di idro-7H-pirrolof2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 195 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con 1 -bencil-2-bromobenceno el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.08 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H). 6.92-6.93 (m, 3H), 5.95 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 315.3 (M + H) + .
Ejemplo 196 4-(bifenil-2-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 196 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con ácido bifenil-2-ilborónico el producto del ejemplo 6a, y con el producto del ejemplo 1e el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 11.88 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.08 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.77-5.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 301.2 (M + H) + .
Ejemplo 197 4-G2-? ,4-dioxaespiror4.51dec-8-iloxi)-5-(etilsulfonil)feniH-6-metil- 1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 197 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168c el producto del ejemplo 138a, y con 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.6.12-6.13 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 3.79-3.34 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 2H), 1.99-2.21 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 473.2 (M + H)+.
Ejemplo 198 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfon¡nfenin-6-metil-1.6-dihidro- 7H-p¡rrolor2,3-clPirid8n-7-ona El compuesto del ejemplo 198 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168c el producto del ejemplo 138a, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.13-6.14 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.11-1.14 (m, 4H), 0.45-.048 (m, 2H), 0.26-0.29 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 387.2 (M + H) + .
Ejemplo 199 4-(5-(etiisulfoniH-2-r(4-oxociclohex¡l oxilfenil -6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-cTp¡ridin-7-ona El compuesto del ejemplo 197 (0.192 g, 0.406 mmol) se trató con cloruro de hidrógeno 4.0 N en dioxano (1.016 mi, 4.06 mmol), tetrahidrofurano (10 mi), y agua (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, 10-80% de CH3CN/agua (TFA 0.1%)) para obtener el compuesto del título (0.154 g, 0.359 mmol, 88% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.96-2.24 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.48 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 429.2 (M + H) + .
Ejemplo 200 4-(2-f(ciclopropilmetil)amino1-5-(etilsulfonil)fenil>-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 200a 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-(etilsulfonil)anilina El compuesto del ejemplo 200a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 147a, sustituyendo con ciclopropitmetanamina la ciclohexanamina, y con el producto del ejemplo 168b el 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 200b 4-(2-f(ciclopropilmetil)aminol-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 200b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 200a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.14 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 ( J = 8.85 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 0.97-1.04 (m, 1H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.14-0.18 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 386.2 ( + H) + .
Ejemplo 201 6-metil-4-(5-(metilsulfonil)-2-r(tetrahidrofuran-3- ¡lmetil)amino1fenil)-1,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 201a 2-bromo-4-(etilsulfonil)-N-((tetrah¡drofuran-3-il)metil)anilina El compuesto del ejemplo 200a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 147a, sustituyendo con (tetrahidrofuran-3-il)metanamina la ciclohexanamina, y con el producto del ejemplo 168b el 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 201b 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-r(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 201b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 201a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 ( J = 8.85 Hz, 1H), 5.95-5.97 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.55-3.70 (m, 7H), 3.38 (dd, J = 8.54, 4.88 Hz, 2H), 3.10 (m, 5H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 402.2 (M + H) + .
Ejemplo 202 4-{5-(etilsulfonil)-2-f(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi1fenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c1piridin-7-ona Una mezcla del ejemplo 199 (0.052 g, 0.121 mmol) y tetrahidroborato de sodio (6.89 mg, 0.182 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a 60°C durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, y el sólido se trató con MeOH y un par de gotas de TFA. La solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa (C18, 10-80% de CH3CN/agua (TFA 0.1%)) para obtener el compuesto del título (segundo pico en eluir, 0.036 g, 0.084 mmol, 68.9% de rendimiento).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.06 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14-6.16 (m, 1H), 4.62-4.63 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 5H), 3.25-3.31 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 431.2 (M + H) + .
Ejemplo 203 4-f5-(etilsulfonil)-2-r(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi1fenil>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del título (primer pico en eluir) se aisló como un producto menor durante la preparación del ejemplo 202. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.09-6.11 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 4H), 1.27-1.38 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 431.2 (M + H)*.
Ejemplo 204 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil1-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-dlpiridazin-7-ona Ejemplo 204a 2-bromo-1 -(ciclopropilmetoxi)-4-(etilsul fon i I) benceno El compuesto del ejemplo 204a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 204b 2-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil)-4,4,5.5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolano El compuesto del ejemplo 204b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 6a, sustituyendo con el producto del ejemplo 204a el producto del ejemplo 1 e, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 204c 4-í2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenill-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolof2, 3-dlpiridazin-7-ona El compuesto del ejemplo 204c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 80b el producto del ejemplo 95c, y con el producto del ejemplo 204b el producto del ejemplo 6a, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.67 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.01-1.08 (m, 1H), 0.40-0.45 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 388.0 (M + H)+.
Ejemplo 205 6-metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil1-1.6- dihidro-7H-p¡rrolor2.3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 205 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con tetrahidrofuran-3-ol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.85-.1.91 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 389.1 (M + H)\ Ejemplo 206 4-{2-r(3-fluorooxetan-3-il)metoxi1-5-(metilsulfonil)fenil>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 206 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con (3-fluoro-oxetan-3-il)metanol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 12.06 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 407.1 (M + H) + .
Ejemplo 207 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 ?-???????G2,3- c1piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 207a 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 207a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 29a, sustituyendo con 86a el producto del ejemplo 2a, y con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 207b 6-(cicloprop¡lmetoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 207b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 207a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.12 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.44-7.45 (m, 3H), 7.33 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 374.9 ( + H)+.
Ejemplo 208 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-c1piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló como un producto menor durante la preparación del ejemplo 207b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 12.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 4.88 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.47 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 389.2 (M + H) + .
Ejemplo 209 6-T(c icio propilmetiDam i noT-5-(6-meti 1-7-0X0-6,7- i hidro-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 209a 5-bromo-6-(ciclopropilmetilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 209a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 96a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 209b 6-[(cicloprop¡lmetil)aminol-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolof2, 3-clpiridin-4-iQpirid¡n-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 209b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 209a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.1 7 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1 H) , 7.30 (s, 1 H), 7.18 (br s, 2H) , 6.62 (s, 1 H) , 6.05-6.06 (m, 1 H) , 3.56 (s, 3H) , 3.22 (d , J = 3.97 Hz, 2H), 1 .06-1 .10 (m, 1 H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.15-0.1 7 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 374.2 ( + H) + .
Ejemplo 210 6-r(ciclopropilmetil)amino1-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro- 1 H-pirrolof2.3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonam ida El compuesto del título se aisló como un producto menor durante la preparación del ejemplo 209b. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.17 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.31 -7.32 (m, 2H), 7.21 (d , J = 4.58 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.04-6.05 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.1 9 Hz, 2H), 2.43 (d , J = 2.75 Hz, 3H), 1 .05-1 .1 2 (m, 1 H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.15-0.19 (m, 2H).
MS (ESI+) miz 386.7 (M + H)+.
Ejemplo 21 1 4-(5-(etilsulfonil)-2-f(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexinoxilfenil>-6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 199 (0.052 g, 0.121 mmol) en tetrahidrofurano se trató con bromuro de metilmagnesio 3.0 M en tetrahidrofurano (0.485 mi, 0.485 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, y el sólido se trató con MeOH y unas cuantas gotas de TFA. La solución resultante se purificó mediante H PLC de fase inversa preparativa (C1 8, 10-80% de CH3CN/agua (TFA 0.1 %)) para obtener el compuesto del título (primer pico en eluir, 0.01 8 g, 0.040 mmol, 33.4% de rendimiento). 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.39-1.76 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 445.1 (M + H)+.
Ejemplo 212 4-f5-(etilsulfonil)-2-r(trans-4-hidroxi-4-metilc¡ciohexil)oxnfenil>-6- metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del título (segundo pico en eluir) se aisló como un producto menor en la preparación del ejemplo 211. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 445.1 (M + H) + .
Ejemplo 213 4-f2-(ciclobutiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil1-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Un vial de 4 ml_ se cargó con una barra de agitación, una solución del ejemplo 138a (30 mg, 0.063 mmol) en tetrahidrofurano (1ml), una solución de ciclobutanol (32 mg, 7 equivalentes, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) e hidruro de sodio puro (19 mg, 7 equivalentes, 0.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. El material crudo se filtró, se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, 10-100% de CH3CN/agua (TFA 0.1%)) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6/D20) d ppm 7.98 - 7.75 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.96 (p, J = 9.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 373 (M + H)+.
Ejemplo 214 4-r2-(ciclopent¡imetox¡)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1.6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 214 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con ciclopentilmetanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6/D20) d ppm 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 17.2, 8.5 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H), 1.31 - 1.16 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 401 (M + H)+.
Ejemplo 215 4-r2-(ciclohexiloxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 215 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con ciclohexanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85 (dt, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 17.3, 5.9 Hz, 3H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.28 (m, 5H), 1.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 401 (M + H)+.
Ejemplo 216 4 2-(ciclopentiloxi)-5-(metilsulfonilUenil1-6-metil-1.e-dihidro^H- pirrolo^.S-clpiridin^-ona El compuesto del ejemplo 216 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con ciclopentanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.88 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 3H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.53 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 387 (M + H)+.
Ejemplo 217 6-metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil1- 1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolor2.3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 217 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (tetrahidrofuran-3-il)metanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 5H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 218 6-metil-4-f5-(metilsulfonil)-2-r2-(2-oxoimidazolidin-1- il)etoxi1fenil>-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 218 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 1-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona ei ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 4H).
MS (ESI + ) m/z 431 (M + H)+.
Ejemplo 219 4-r2-(2-ciclopropiletoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolor2.3-cl iridin-7-ona compuesto del ejemplo 219 se preparó de acuerdo con procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 2-ciclopropiletanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 7.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (S, 3H), 1.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 387 (M + H)+.
Ejemplo 220 4-r2-(cicloheptiloxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-1,6-dihidro-7H- pirrolor2,3-cl ir¡din-7-ona El compuesto del ejemplo 220 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con cicloheptanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.30 (m, 8H).
MS (ESI + ) m/z 415 (M + H)+.
Ejemplo 221 6-metil-4-r2-(2-metilpropoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-1,6-dihidro-7H- pirrolor2.3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 221 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 2-metilpropan-1 -ol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6/D20) d ppm 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
Ejemplo 222 6-metil-4-r2-g(2S -metilpirrolidin-2-Mlmetoxi)-5- (metilsulfonil)fenill-l ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 222 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 416 (M + H)+.
Ejemplo 223 6-metil-4-(2-r(2-metilciclopropil)metoxi1-5-(metilsulfonil)fenil)- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 223 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (2-metilciclopropil)metanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 6.16 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.91 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 1H), 0.77 - 0.63 (m, 1H), 0.48 -0.36 (m, 1H), 0.29 - 0.19 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 387 (M + H) + .
Ejemplo 224 4-r2-(ciclohexilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 224 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con ciclohexilmetanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 5H), 1.28 - 0.85 (m, 5H).
MS (ESI + ) m/z 415 (M + H)+.
Ejemplo 225 6-metil-4-{2-r2-(1-metilpirrolidin-2-inetoxi1-5-(metilsulfonil)fenil>- 1.6-dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 225 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.93 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.4, 7.7 Hz, 3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.04 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (dtd, J = 12.9, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.51 (ddd, J = 16.7, 13.2, 9.3 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejem plo 226 6-metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-(r(2R)-5-oxopirrolidin-2- iMmetox8>fenin-1 .6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 226 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-oVDzO) d ppm 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.08 (qd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 28.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (d, J = 1 1 .5 Hz, 3H), 2.09 - 1 .87 (m , 2H), 1 .86 - 1 .66 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 227 6-metil-4-(5-(metilsulfonin-2-r2-(morfolin-4-ihetoxi1fenil -1 .6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 227 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 2-morfolinoetanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.97 (dd , J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 1 H) , 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (s, 1 H), 3.10 - 2.68 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 228 6-metil-4-r5-(metilsulfonil)-2-(r(2S)-5-oxopirrol¡din-2- inmetoxi)fen¡n-1 ,6-dihidro-7H-pirroloi213-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 228 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.88 (tt, J = 1 5.3, 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 6.1 5 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.08 (qd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.1 , 4.1 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.09 - 1 .90 (m, 2H), 1 .85 - 1 .69 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 416 (M + H)+.
Ejem plo 229 4-{ 2-G(1 -ter-butoxipropan-2-il)oxn-5-(metilsulfon¡nfenil}-6-metil- 1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 229 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 1-ter-butox¡propan-2-ol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 3H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
MS (ESI + ) m/z 433 (M + H)+.
Ejemplo 230 4-(2-r(1S.4R)-bic¡clor2.2.nhept-2-ilmetoxi1-5-(metilsulfon¡nfenil)- 6-metil-1 ,6-dthidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 230 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.50 -1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 427 (M + H)+.
Ejem plo 231 6-metil-4-{2-r(1 -metilciclopropil)metoxn-5-(metilsulfonil)fenil>- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 231 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con (l -metilciclopropil)metanol el ciclobutanol , para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.30 (d , J = 8.9 Hz, 1 H) , 6.1 7 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 387 (M + H)+.
Ejem plo 232 6-met¡l-4-(5-(met¡lsulfon¡l>-2-f2-(2-oxopirrolidin-1 -¡l>etox¡Tfen¡l>- 1 .6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c|pir¡din-7-ona El compuesto del ejemplo 232 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 1 -(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona el ciclobutanol , para proveer el compuesto del título.
H RM N (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.84 (d , J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.30 (m, 3H) , 6. 10 (d , J = 2.8 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1 .67 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
MS (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejem plo 233 6-metil-4-(2-r(4-metilciclohexil)oxil-5-(metilsulfoninfenil)-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-cl iridin-7-ona El compuesto del ejemplo 233 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con 4-metilciclohexanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, D SO-d6/D20) d ppm 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m , 3H), 6.17 (d , J = 2.8 Hz, 1 H), 4.78 - 4.71 (m, 1 H), 3.20 (s, 3H), 1 .86 - 1 .75 (m, 2H), 1 .57 - 1 .45 (m, 2H), 1 .41 - 1 .22 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
Ejem plo 234 4-r2-(ciclobutilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil1-6-metil-1 ,6-dih idro- 7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 234 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 213, sustituyendo con ciclobutilmetanol el ciclobutanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-oVD20) d ppm 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 387 ( +H)+.
Ejemplo 235 N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- plrrolor2.3-cTpiridin-4-¡l)fenil1ciclopropansuifonamida El compuesto del ejemplo 235 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4 (método A), sustituyendo con el producto del ejemplo 27c el producto del ejemplo 3, y con cloruro de ciclopropanosulfonilo el cloruro de metanosulfonilo, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 1H), 0.90-0.98 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 472.1 (M + H) + .
Ejemplo 236 N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- p¡rrolor2.3-clpir¡din-4-il)fenin-2-metoxietansulfonamida El compuesto del ejemplo 236 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4, Método A, sustituyendo con el producto del ejemplo 27b el producto del ejemplo 3, y con cloruro de 2-metoxietanosulfonilo el cloruro de metanosulfonilo, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 490.1 (M + H)+.
Ejemplo 237 6-metil-4-{5-(metilsu>fon¡n-2-rtriciclor3.3.1.1371dec-2-iloxi1fenil>- 1,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c1p¡ridin-7-ona El compuesto del ejemplo 237 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con 2-adamantanol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.85,2.44, HZ, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.18-6.19 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.80 (s, 5H), 1.62-1.65 (m, 5H), 1.34 (d, J = 11.29 Hz, 2H).
MS (ESI + ) m/z 453.2 (M + H) + .
Ejemplo 238 4-r(ciclopropilmetihamino1-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-c1piridin-4-il)bencensulfonamida Ejemplo 238a 3-bromo-4-(ciclopropilmetilamino)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 238a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 96a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina, y con 3-bromo-4-fluorobencensulfonamida el producto del ejemplo 86a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 238b 4-[(ciclopropilmeti0amino1-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-i0bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 238b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 238a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.13 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 0.97-1.03 (m, 1H), 0.35-0.39 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 373.2 (M + H)+.
Ejemplo 239 4-r(ciclopropilmetil)amino1-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)bencensulfonamida El compuesto del título se aisló como un producto menor en la preparación del ejemplo 238b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 0.99-1.18 (m, 1H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.13-0.17 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 387.2 (M + H)\ Ejemplo 240 4-f 2-r(2.2-difluorociclopropil)metoxi1-5-(etilsulfonil)fenil>-6-metil- 1,e-dihidro-7H-pirrolor2.3-clp¡r¡din-7-ona Ejemplo 240a 2-bromo-1 -((2, 2-difluorociclopropil)metoxi)-4-(etilsulfonil) benceno El compuesto del ejemplo 240a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, y con (2,2-difluorociclopropil)metanol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 240b 4-(2-f(2.2-difluorociclopropinmetoxi1-5-(etilsulfonil)fenil>-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 240b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 240a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (500 MHz, D SO-d6) d ppm 12.05 (s, 1 H), 7.81 -7.85 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1 H) , 6.14-6.1 5 (m, 1 H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.29 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 1 .63-1 .66 (m , 1 H), 1 .44-1 .46 (m, 1 H), 1 .1 3 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 423.1 (M + H) + .
Ejemplo 241 4-(4-bromo-2-metoxifen¡l)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3- clpiridin-7-ona Ejemplo 241 a 4-(4-bromo-2-metoxifen¡0-6-meti 1-1 -tosí 1-1 H-pirrolof2.3-clpiridin- 7(6H)-ona Se combinaron el producto del ejemplo 6a (0.2 g, 0.467 mmol), 4-bromo-1 -yodo-2-metoxibenceno (0.16 g, 0.514 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.01 3 g , 0.014 mmol), 1 ,3, 5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.014 g, 0.047 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0.347 g, 1 .634 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Mientras tanto una solución de dioxano/agua 4: 1 (7.5 mi) se purgó con nitrógeno durante 1 5 minutos y se transfirió mediante jeringa al recipiente de reacción bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04), se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo durante veinte minutos, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 10-80% de acetato de etilo en heptano) produjo el compuesto del título (0.2 g , 88%).
Ejemplo 241 b 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin- 7-ona Se combinaron el producto del ejemplo 241a (0.2 g, 0.410 mmol), hidróxido de potasio (0.460 g, 8.21 mmol) y bromuro de cetiltrimetiiamonio (7.48 mg, 0.021 mmol) en dioxano (8 mi) y agua (4 mi) y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre volúmenes iguales de acetato de etilo y agua y el pH se ajustó a pH 7 mediante adición cuidadosa de HCI concentrado. Se separó la capa orgánica y se lavó tres veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. La purificación mediante trituración en diclorometano produjo el compuesto del título (0.1 g, 73 %). 1H RMN (300 Hz, DMSO-o*6) d ppm 11.97 (s, 1 H) 7.05 - 7.42 (m, 5 H) 5.87 - 6.09 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 333/335 (M +H)+.
Ejemplo 242 6-(2.4-difluorofenox¡)-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-??GG???G2.3- c1piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 242a 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-sulfonamida Una mezcla del ejemplo 86a (0.543 g, 2 mmol), 2,4-difluorofenol (0.390 g, 3.00 mmol), y carbonato de cesio (1.955 g, 6.00 mmol) en DMSO (10 mi) se calentó a 1 10°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCI al 1 0% y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/hexano 3:2) en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.53 g , 1 .451 mmol, 72.6% de rendimiento).
Ejemplo 242b 6-(2.4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3- c1piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 242b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d , sustituyendo con el producto del ejemplo 242a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (500 MHz, DMSO-cíe) d ppm 12.1 9 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.56 (s, 2H), 7.54 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.14-7. 18 (m , 1 H), 6.34 (t, J = 2.44 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 433.2 (M + H) + .
Ejemplo 243 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-r(trifluorometil)sulfonil1fenil)-6-metil 1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 243a (3-bromo-4-fluorofenin(trifluorometil)sulfano Se trató 3-bromo-4-fluorobencenotiol (2.071 g, 10 mmol) en dimetilformamida ( 10 mi) con hidruro de sodio al 60% (0.480 g, 12.00 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se liberó trifluoroyodometano (2.74 g, 14.00 mmol) en un globo con una llave de paso de tres vías. El globo después se puso en el matraz y el trifluoroyodometano se liberó en la reacción. Después de 1 hora, todo el contenido en el globo se había ido. Y el globo se llenó de nuevo con 2.74 g de trifluoroyodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació el agua, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El aceite resultante se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 243b 2-bromo-1 -fluoro-4-(trifluorometilsulfonil)benceno El compuesto del ejemplo 243a (2.75 g, 10.00 mmol) en acetonitrilo (4 mi) , tetracloruro de carbono (4.00 mi) , y agua (16.00 mi) se trató con peryodato de sodio (6.42 g , 30.0 mmol) e hidrato de cloruro de rutenio (II I) (0.023 g, 0.100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó diclorometano (100 mi) a la mezcla de reacción, la cual después se filtró a través de una almohadilla de agente para filtración . El filtrado se trató con bicarbonato de sodio saturado (50 mi). Y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo después con diclorometano adicional tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para obtener 2. 14 g del compuesto del título (7.85 mmol, 79% de rendimiento).
Ejemplo 243c 2-bromo-1 -(cicloprop¡lmetoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno El compuesto del ejemplo 243c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1 58, sustituyendo con el producto del ejemplo 243b el producto del ejemplo 1 38a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 243d 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-f(trifluorometil)sulfoniHfenil)-6-metil-1 ,6- d¡h¡dro-7H-pirroloí2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 243d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d , sustituyendo con el producto del ejemplo 243c el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) , 7.44 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1 H) , 6.1 2-6.1 3 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 7.02 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H), 1 .1 1 -1 .1 7 (m, 1 H), 0.48-0.50 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H) .
MS (ESI + ) m/z 427.0 (M + H) + .
Ejemplo 244 4-(2-r(ciclopropilmetil)amino1-5-r(triflu prometí Dsulfon i l1fenil)-6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 244a El compuesto del ejemplo 244a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 96a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina, y con el producto del ejemplo 243b el producto del ejemplo 86a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 244b 4-{2-[(ciclopropilmetil)aminol-5-r(trifluorometil)sulfoninfenil)-6-metil- 1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolof2,3-clPiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 244b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 244a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.16 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.29-7.31 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.96-5.97 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 1 .01 -1 .06 (m, 1 H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.16-0.20 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 426.1 (M + H) + .
Ejem plo 245 6-r(ciclopropilmetil)amino1-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 245a 5-bromo-6-(ciclopropilmetilamino)-N, N-dimetilpiridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 245a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 96a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina, y con el producto del ejemplo 1 10a el producto del ejemplo 86a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 245b 6-f(ciclopropilmetinamino1-N. N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-617-dihidro- 1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 245b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 245a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.1 6 (s, 1 H), 8.35 (d , J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.69 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 6.03-6.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 1.05-1.12 (m, 1H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.15-0.19 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 402.1 (M + H) + .
Ejemplo 246 6-(2,4-difluorofenoxi)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló como un producto menor en la preparación del ejemplo 242b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.19 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.78 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.36 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (d, J = 4.88 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 477.1 (M + H) + .
Ejemplo 247 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-6-metilfenin-6-metil-1,6-dih¡dro-7H- pirrolor2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 247a 2-bromo-1 -(cid opropilmetox¡)-3-metil benceno Un matraz de 250 mi con barra de agitación se cargó con 2- bromo-3-metilfenol (2.86 g, 15.3 mmol), (bromometil)ciclopropano (1.80 mi, 18.6 mmol) y carbonato de cesio (7.46 g, 22.9 mmol) en dimetilformamida (50 mi). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mi). La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (3.7 g, 100%).
Ejemplo 247b 4-(2-(cicl opropilmetoxi)-6-metilfenil)-6-met¡ 1-1 -tosí I- 1 H -pirro lof 2.3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 247b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 7d, sustituyendo con el producto del ejemplo 247a el producto del ejemplo 7c y agitando a 65°C durante 2.5 horas, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 247c 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metilfenil)-6-metil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 247c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4b, sustituyendo con el producto del ejemplo 247b el producto del ejemplo 4a, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.91 (bds, 1H), 7.23 -7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) 0.99 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), 0.08 (m, 2H).
MS (DCI + ) m/z 309.1 (M + H) + .
Ejemplo 248 4-(5-(etilsulfonil)-2-r(cis-4-metoxiciclohexil)oxi1fenil>-6-metil-1.6- dihidro-7H-p'irrolof2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 248a 2-bromo-4-(etilsulfonil)-1-(4-metoxiciclohexiloxi)benceno Se trató 4-metoxiciclohexanol (una mezcla de 70% del isómero c/'s y 30% del isómero trans) (0.521 g, 4.00 mmol) en dioxano (20 mi) con hidruro de sodio (0.240 g, 6.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó el producto del ejemplo 168b (0.534 g, 2 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces más. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 70:30) para obtener el compuesto del título (0.29 g, 38.4% de rendimiento).
Ejemplo 248b 4-(5-(etilsulfonil)-2-f(cis-4-metoxiciclohexinoxi1fenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof213-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 248b (segundo pico en eluir) se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 248a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H R N (500 MHz, DMSO-de) d ppm 12.05 (s, 1 H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.12-6.13 (m, 1 H), 4.63-4.66 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 1 .65-1 .72 (m, 6H), 1 .42-1 .48 (m, 2H), 1 .13 (t, J = 7.32, 3H).
MS (ESI+) m/z 445.0 ( + H)+.
Ejem plo 249 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ? -??GG???G2.3- clpiridin-4-il)bencensulfonam ida Ejemplo 249a 3-bromo-4- ciclopropilmetoxi)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 249a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 29a, sustituyendo con 3-bromo-4-fluorobencensulfonamida el producto del ejemplo 2a, y con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 249b 4-(ciclopropilmetoxt)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3- c) iridin-4-il)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 249b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 249a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 12.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 6.15-6.16 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.08-1.13 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.25-0.28 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 374.1 (M + H) + .
Ejemplo 250 4-(ciclopro ilmetoxi)-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)bencensulfonamida El compuesto del título se aisló como un producto menor en la preparación del ejemplo 249b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 6.14 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.07-1.15 (m, 1H), 0.45-0.50 (m, 2H), 0.26-0.29 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 388.1 (M + H)\ Ejemplo 251 N-f4-(ciciopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)feniHetansulfonamida Ejemplo 251 a 2-bromo-1 -(ciclopropilmetoxi)-3-metil-4-nitrobenceno El compuesto del ejemplo 251 a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 247a, sustituyendo con 2-bromo-3-metil-4-nitrofenol el 2-bromo-3-metilfenol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 251 b 4-(6-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-3-nitrofenil)-6-metil-1 -tosil-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 251 b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 7d, sustituyendo con el producto del ejemplo 251 a el producto del ejemplo 7c y agitando a 65°C durante 2.5 horas, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 251 c 4-(3-am¡no-6-(ciclopropilmetoxi)-2-metilfenil)-6-metil-1 -tosil-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 251 c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 3, sustituyendo con el producto del ejemplo 251 b el producto del ejemplo 2b, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 251 d N-(4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrólo^, 3-clpiridin-4-il)fenil)etansulfona mida El compuesto del ejemplo 251 d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4 (método A), sustituyendo con el producto del ejemplo 251 c el producto del ejemplo 3, y con cloruro de etanosulfonilo el cloruro de metanosulfonilo, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1 1 .93 (bds, 1 H), 8.89 (bds, 1 H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1 .27 (m, 3H) , 0.99 (m, 1 H) , 0.33 (m , 2H), 0.08 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 416.1 (M + H) + .
Ejem plo 252 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolor2,3-c1piridin-2-carboxamida Ejemplo 252a 1 -(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno Una mezcla de 1 -fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno (20 g, 91 mmol), 2,4-difluorofenol ( 1 1 .87 g, 91 mmol) y carbonato de potasio (12.6 g , 91 mmol) en DMSO (90 mi) se calentó a 1 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1 : 1 ), para proveer el compuesto del título (28 g, 89% de rendimiento).
Ejemplo 252b 2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)anilina Una solución del ejemplo 252a ( 10.0 g, 30.4 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 50 mi) se agregó a Pd al 1 0%/C (1 .616 g , 1 5.18 mmol) en una botella de 250 mi y la mezcla se agitó durante 24 horas bajo una atmósfera de 0.21 MPa de hidrógeno a 40°C. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 70:30) , para proveer el compuesto del título (8.6 g , 55% de rendimiento).
Ejemplo 252c 1 -(2.4-difluorofenoxi)-2-vodo-4-(metilsulfonil)benceno El compuesto del ejemplo 252b (5.00 g , 16.7 mmol) en dioxano (30 mi) se trató con HCI concentrado ( 1 50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. A esta solución se agregó nitrito de sodio (1 .383 g, 20.05 mmol) en agua (6 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora. A esta solución se agregó yoduro de potasio (5.55 g, 33.4 mmol) en agua (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 1 0°C. La mezcla de reacción después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 2:3) , para proveer el compuesto del título (8.9 g, 89 % de rendimiento).
Ejemplo 252d 1 -bencil-6-metil-7-oxo-4-(4.4,5.5-tetrametil-1 .3.2-d¡oxaborolan-2-il)- 6.7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del ejemplo 70e (2 g , 5.14 mmol), bis(pinacolato)diboro (2.61 g, 1 0.3 mmol), acetato de potasio (1 .1 1 g, 1 1 .3 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.235 g, 0.257 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' ,6'-triisopropilbifenilo (0.245 g, 0.514 mmol) en dioxano (50 mi) se agitó a 90°C durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó varias veces con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 50-75% de acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título ( 1.15 g , 40 % de rendimiento).
Ejemplo 252e 1 -bencil-4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(met¡lsulfonil)fenil)-6-metil-7-oxo- 6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-c]piridin-2-carboxilato de etilo Se combinaron el producto del ejemplo 252d (2.3 g, 5.27 mmol), Ejemplo 252c (2.270 g, 5.54 mmol), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.154 g , 0.527 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.121 g, 0.1 32 mmol) y fosfato de potasio (1.1 19 g , 5.27 mmol) y se purgó con argón durante 30 minutos. Se agregó una mezcla desgasificada de dioxano (30 mi) y agua (7.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio anhidro) , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20-100% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (1 .77 g , 33.4% de rendimiento) .
Ejemplo 252f 4-(2-(2,4-d¡fluorofenoxn-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del ejemplo 252e, anisol ( 1 .585 mi, 14.51 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (4.3 mi, 81 mmol) en ácido trifluoroacético (20 mi, 260 mmol) se calentó a 90°C durante 4 horas. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó a presión reducida, y el residuo se dividió entre agua (100 mi) y acetato de etilo (200 mi). Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con bisolución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 mi), seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se llevó a metanol (50 mi) y el sólido resultante se filtró, se enjuagó con metanol, y se secó, para proveer el compuesto del título (3.1 g , 63% de rendimiento).
Ejemplo 252q Acido 4-(2-(2,4-difl uorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-oxo- 6,7-dihidro-l H-pirrolof2, 3-clpiridin-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 252f ( 1 .1 g , 2.2 mmol) en dioxano (60 mi) se trató con hidróxido de litio 2.0 M acuoso (4.38 mi, 8.76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mi) y el pH se ajustó a 5 con HCI (3 M). El sólido resultante se filtró y se disolvió en acetato de etilo (200 mi) . La solución se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (0.85 g, 77% de rendimiento) .
Ejemplo 252h 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-( metí IsulfoniDfen i ll-6-meti l-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpir¡din-2-carboxamida A una solución del ejemplo 252g (0.10 g, 0.21 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se agregó cloruro de oxaliio (0.037 mi, 0.42 mmol) y dimetilformamida (0.816 µ?, 10.5 µ?t???ße) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano (5 mi) y se trató con hidróxido de amonio (2 mi, 92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (15 mi) y acetato de etilo (25ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 1 5 mi) . La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se filtró, se lavó con diclorometano y se secó al vacío, para proveer el compuesto del título (48 mg , 47% de rendimiento) .
H R N (400 M Hz, DMSO-c/6) d ppm 12.33 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H), 7.98-7.88 (m, 1 H) , 7.82 (s, 1 H), 7.56-7.40 (m, 4H) , 7.1 9 (m, 1 H) , 7.00 (d , J = 8.8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H) , 3.59 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H) .
MS (ESI+) m/z 474. 1 (M + H)+.
Ejemplo 253 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-N-etil-6-metil-7- oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpirid in-2-carboxam¡da El compuesto del ejemplo 253 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 252h , sustituyendo con etanamina el hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título. 1 H R N (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.32 (s, 1 H), 8.35-8.32 (m , 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H) , 7.56-7.21 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 7.01 (d , J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 5 H), 1 .1 1 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 502. 1 ( + H)+.
Ejemplo 254 4-r2-(2.4-difluorofenox¡)-5-(met¡lsulfonil)fenin-6-metil-7-oxo-N- (2,2,2-tr¡fluoroetil)-6.7-dih¡dro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-2- carboxamida El compuesto del ejemplo 254 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 252h , sustituyendo con 2,2,2-trifluoroetanamina el hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.56 (s, 1 H), 8.94 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.98-7.89 (m , 1 H), 7.52-7.50 (m , 2H), 7.42- 7.40 (m, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.26 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 556.1 (M + H)+.
Ejemplo 255 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil1-6-metil-2- (morfol¡n-4-ilcarbonil)-1.6-dihidro-7H-p¡rrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 255 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 252h, sustituyendo con morfolina el hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.99 (s, 1 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.59-7.42 (m, 3 H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.59 (s, 3 H), 3.55 (m, 8H), 3.27 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 544.2 (M + H)+.
Ejemplo 256 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-2-f(4- metilpiperazin-1-il)carbonin-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-cTp¡rid¡n- 7-ona El compuesto del ejemplo 256 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 252h, sustituyendo con 1 -metilpiperazina el hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.97 (d , J = 2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.13-7.1 0 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.38 (m, 4 H), 2.24 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 557.2 (M + H)+.
Ejemplo 257 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfon¡nfenil1-6-metil-7-oxo-N-(1 ,3-tiazol-2-il)-6.7-dihidro-1 H-pirrolqf2.3-clpiridin-2-carboxamida E l compuesto del ejemplo 257 se preparó de acuerdo con el procedim iento utilizado para la preparación del ejem plo 252h , sustituyendo con tiazol-2-amina el hidróxido de am onio, para proveer el com puesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.82 (s, 1 H), 12.49 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.45 (m, 4 H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.28 (s, 3H) .
MS (ESI+) m/z 557.1 (M + H)+.
Ejemplo 258 4-r2-(e-metil-7-oxo-6.7-dihiciro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-il)-4- (metilsulfonil)fenoxilpiperidin-l -carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 258 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con 4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de etilo el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.43-1.55 (M, 2H), 1.13 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 474.1 ( + H)+.
Ejemplo 259 4-r2-etoxi-5-(metilsulfoninfenil1-6-metil-1.6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del título se aisló como un producto menor en la preparación del ejemplo 258. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.17 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 347.1 (M + H)+.
Ejemplo 260 4- 5-(etMsulfonil)-2 (trans-4-metoxiciclohexM)ox¡1fenil>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del título (primer pico en eluir) se aisló como un segundo producto en la preparación del ejemplo 248b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32, 3H).
MS (ESI + ) m/z 445.0 (M + H)\ Ejemplo 261 4-( 2-r(ciclopropilmetil)amino1-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 261a (3-bromo-4-fluorofenil)(isopropil)sulfano El compuesto del ejemplo 261a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 168a, sustituyendo con 2-yodopropano el yodoetano, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 261 b 2-bromo-1 -fluoro-4-(isopropilsulfonil) benceno El compuesto del ejemplo 261 b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 168b, sustituyendo con el producto del ejemplo 261 a el producto del ejemplo 168a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 261 c 2-bromo-N-(ciclopropil metí ?-4-f jsopropilsulfoninani lina El compuesto del ejemplo 261 c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 147a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina, y con el producto del ejemplo 261 b el 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 261 d 4-(2-f(ciclopropilmetil)aminol-5-(propan-2-ilsulfoninfenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-clPiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 261 d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 261 c el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (500 M Hz, D SO-cf6) d ppm 1 2.12 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 5.98-5.99 (m , 1 H), 5.61 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.03 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 0.98-1.14 (m, 1H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.14-0.18 (m, 2H).
S (ESI + ) m/z 400.1 (M + H)+.
Ejemplo 262 N-r4-fciclopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H- pirrolof2,3-clpiridin-4-il)fenillmetansulfonamida El compuesto del ejemplo 262 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4 (método A), sustituyendo con el producto del ejemplo 251c el producto del ejemplo 3, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d ppm 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.13 (m, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.08 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 402.1 (M + H)\ Ejem plo 263 N-r4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-cl ir¡din-4-il)fenMlmetansulfonamida Ejemplo 263a 1 -bromo-2-(cicloprop¡lmetox0-4-metil-5-nitrobenceno El compuesto del ejemplo 263a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 247a, sustituyendo con 2-bromo-5-metil-4-nitrofenol el 2-bromo-3-metilfenol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 263b 4-(2-(ciclopropilmetox¡)-4-met¡l-5-nitrofenil)-6-metil-1 -tosil-1 H- pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 263b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 7d, sustituyendo con el producto del ejemplo 263a el producto del ejemplo 7c y agitando a 65°C durante 2.5 horas, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 263c 4-(5-am i no-2-(ciclopropilmetox0-4-metilfeni0-6-meti 1-1 -tosil-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 263c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 3, sustituyendo con el producto del ejemplo 263b el producto del ejemplo 2b, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 263d N-(4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)feninmetansulfonamida El compuesto del ejemplo 263d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4 (método A), sustituyendo con el producto del ejemplo 263c el producto del ejemplo 3, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.24 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 402.1 (M + H)+.
Ejemplo 264 4-r5-(etilsulfonih-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fenil1-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 264a 4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano El compuesto del ejemplo 264a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, y con tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 264b 4-f5-(etjlsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fen¡n-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 264b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 264a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.32 Hz, 6H).
MS (ESI + ) m/z 433.1 (M + H)+.
Ejemplo 265 4-f2-r(1.1-d¡óxidotetrahidro-2H-t¡opiran-4-il)oxn-5- íetilsulfonil)fenil -6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7- ona El compuesto del ejemplo 265 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 168b, sustituyendo con 264b el producto del ejemplo 168a, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.09 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.14-6.15 (m, 1 H), 4.90-4.93 (m, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 3.01 -3.04 (m, 2H), 2.76-2.82 (m , 2H), 2.12-2.1 8 (m, 4H), 1 .14 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 465.1 (M + H) + .
Ejem plo 266 6-(2.4-difluorofenoxi)-N.N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida Ejemplo 266a 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)-N .N-dimetilpiridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 242a (0.365 g , 1 mmol) en dimetMformamida (5 mi) se trató con hidruro de sodio al 60% (0.120 g, 3.00 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó yodometano (0.355 g, 2.500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces más. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.365 g, 0.928 mmol, 93% de rendimiento).
Ejemplo 266b 6-(2,4-difluorofenoxi)-N,N-d¡metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-c1piridin-4-¡npiridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 266b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 266a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.17 (s, 1 H), 8.50 (d , J = 2.44 Hz, 1 H), 8.18 (d , J = 2.44 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.1 5-7.18 (m, 1 H), 6.33-6.34 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 2.71 (s. 6H).
S (ESI + ) m/z 461 .1 (M + H)+.
Ejemplo 267 4-f2-(c¡clopropilamino)-5-(etilsulfonil)fen¡n-6-metil-1 .6-dihidro- 7H-pirrolor2.3-c1p¡r¡d¡n-7-ona Ejemplo 267a 2-bromo-N-ciclopropil-4-(etilsulfonil)anilina El compuesto del ejemplo 267a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 147a , sustituyendo con ciclopropilamina la ciclohexanamina , y con el producto del ejemplo 168b el 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 267b 4-f2-(ciclopropilamino)-5-(et¡lsulfonil)fen¡n-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 267b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 267a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.14-6.15 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.95-0.97 (m, 2H), 0.62-0.68 (m 2H).
MS (ESI + ) miz 372.1 (M + H) + .
Ejemplo 268 4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoxi-4-metilciclohexiioxi)fenil)-6- metil-1H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona Ejemplo 268a 8-(2-bromo-4-(et¡lsulfonil)fenox0-1 ,4-dioxaespirof4.51decano El compuesto del ejemplo 268a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, y con ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 268b 4-(2-bromo-4-(etilsulfoninfenoxi)ciclohexanona El compuesto del ejemplo 268b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1 99, sustituyendo con el producto del ejemplo 268a el producto del ejemplo 197, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 268c (cis)-4-(2-bromo-4-(etilsulf9ninfenoxi)-1 -metilciclohexanol El compuesto del ejemplo 268b (0.95 g, 2.63 mmol) en THF (15 mi) se enfrió hasta 0°C. Esta solución se trató con bromuro de metilmagnesio 3.0 M (2.63 mi, 7.89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con solución de N H4CI saturada y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1 : 1 para obtener dos fracciones. El Ejemplo 268c es la primera fracción en eluir de la columna.
Ejemplo 268d 2-bromo-4-(eti Isulf o ni I)- 1 -((cis)-4-metoxi-4-metilci cío hexiloxi) benceno El compuesto del ejemplo 268c (0.43 g, 1 .140 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con hidruro de sodio al 60% (0.182 g, 4.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solución se agregó yodometano (2) (0.65 g, 4.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces más. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.356 g, 0.910 mmol, 80% de rendimiento).
Ejemplo 268e 4-(5-(etilsulfonin-2-(cis-4-metoxi-4-metilciclohexiloxi)fenil)-6-metil- 1 H-pirrolor2,3-c1piridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 268e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 268d el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 459.1 (M + H) + .
Ejem plo 269 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonihfenin-N.N.6-trimetil-7- oxo-6.7-dihidro-1 H-p¡rrolor2.3-c1piridin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 269 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 252h, sustituyendo con dimetilamina el hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.08 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.12 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 502.0 (M+H)+.
Ejem plo 270 6-metil-4-f5-(metilsulfon¡l)-2-r4-(metilsulfonil>fenoxnfenil -1 .6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 270 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1 38b, sustituyendo con 4-(metilsulfonil)fenol el 2,4-difluorofenol, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 2.08 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.97 (dd , J = 8.7, 2.29 Hz, 1 H), 7.85-7.88 (m, 2H) , 7.40 (s, 1 H), 7.35 (d , J -= 8.54 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.24-6.25 (m, 1 H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 471.2 (M+H) Ejemplo 271 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenin-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-c1pir8din-7-ona Ejemplo 271a 2-bromo-1-(2.4-difluorofenoxi)-4-(isopropilsulfonil)benceno El compuesto del ejemplo 271a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138b, sustituyendo con el producto del ejemplo 261b el producto del ejemplo 138a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 271b 4-r2-(2,4-d¡fluorofenoxi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fen¡n-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirroloí2,3-clp¡ridin-7-ona El compuesto del ejemplo 271b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 271a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 12.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.54, Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3..44-3.48 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.02 Hz, 6H).
S (ESI + ) m/z 459.0 (M + H) Ejemplo 272 6-(ciclopropilmetoxi)-N.N-dietil-5-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-clpiridin-4-il¾piridin-3-sulfonamida Ejemplo 272a 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-N, N-dietilpiridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 272a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 266a, sustituyendo con el producto del ejemplo 207a el producto del ejemplo 242a, y con yoduro de etilo el yodometano, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 272b 6-(ciclopropilmetoxi)-N .N-dietil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2, 3-clpiridin-4-il)piridin-3-sulfonamida El compuesto del ejemplo 272b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 272a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1 2.1 0 (s, 1 H), 8.54 (d , J = 2.44 Hz, 1 H), 8.01 (d , J = 2.44 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H) , 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.1 5-6.16 (m, 1 H), 4.24 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H) , 3.21 (q, J = 7.02 Hz, 4H), 1 .1 7-1 .20 (m, 4H), 1 .08 (t, J = 7.02 Hz, 6H), 0.47-0.51 (m, 2H), 0.29-0.32 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 431.1 (M + H) + .
Ejemplo 273 4-(c¡clopropilmetoxi)-N,N-d¡meti|-3-(6-met¡l-7-oxo-6.7-dih¡dro-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-4-il)bencensulfonamida Ejemplo 273a 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxO-N.N-dimettlbencensulfonamida El compuesto del ejemplo 273a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 266a, sustituyendo con el producto del ejemplo 249a el producto del ejemplo 242a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 273b 4-(ciclopropilmetoxi)-N,N-dimet¡l-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-4-i0bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 273b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 273a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.12-6.13 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.21 (q, J = 7.02 Hz, 4H), 1.11-1.15 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 2H), 0.27-0.30 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 402.1 (M + H)\ Ejem plo 274 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenin-6-metil-1 .6-dihidro-7H- pirrolor2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 274a 2-bromo-1 -(ciclopropilmetoxO-4-fluorobenceno A una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (0.50 g, 2.6 mmol) en tetrahidrofurano (13 mi) se agregón ciclopropanmetanol (0.209 mi, 2.62 mmol), trifenilfosfina (0.687 g, 2.62 mmol), y DIAD (0.509 mi, 2.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con hexano. La mezcla se filtró, y el filtrado que contiene el producto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, hexano), para proveer el compuesto del título (400 mg, 62% de rendimiento).
Ejemplo 274b Acido (2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil)borónico A una solución del ejemplo 274a (0.1 g , 0.408 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) a -20°C se agregó nBuLi (0.1 80 mi de una solución 2.5 en hexano, 0.449 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se enfrió hasta -40°C. Se agregó 2-isopropoxi-4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.092 mi , 0.449 mmol) mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con ácido cítrico 1 M a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente 1 0-33% de acetato de etilo/hexano), para proveer el compuesto del título (23 mg, 20% de rendimiento).
Ejemplo 274c 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofeniN-6-rnetil-1 .6-dihidro-7H- p¡rrolof2.3-clpiridin-7-ona Se burbujea nitrógeno a través de una solución de dimetoxietano/etanol 4: 1 durante 20 minutos. Se cargó un vial para microondas con el producto del ejemplo 1 e (.05 g , 0.1 31 mmol), el producto del ejemplo 274b (0.046 g , 0.144 mmol), Pd(Ph3P)4 (7.58 mg, 6.56 moles), y fluoruro de cesio (0.060 g, 0.393 mmol). El vial se selló y se purgó con nitrógeno. Se agregó la mezcla dimetoxietano/etanol 4: 1 (0.5 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 1 20°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente 20-80% de acetato de etilo/hexano), para proveer el compuesto del título (5 mg, 23% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 11.98 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 2.71 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 6.14 (dd, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 6.78 Hz, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 0.98 - 1.09 (m, 1 H), 0.39 - 0.46 (m, 2 H), 0.17 - 0.22 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 313.1 (M+H) + .
Ejemplo 275 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(trifluorometinfenil1-6-met¡l-1.6- dihidro-7H-p¡rrolor2,3-clplridin-7-ona Ejemplo 275a 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benceno Una mezcla de 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.5 mi, 3.52 mmol), 2,4-difluorofenol (0.337 mi, 3.52 mmol), y carbonato de potasio (0.486 g, 3.52 mmol) en dimetilformamida (7 mi) se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente 0-10% de acetato de etilo/hexano), para proveer el compuesto del título (1 .0 g , 80% de rendimiento).
Ejemplo 275b Acido (2-(2.4-d¡fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)fenil)borónico A una suspensión de magnesio (0.083 g, 3.42 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 .00 mi) se agregón 0.5 mi de una solución del ejemplo 275a (1 .099 g, 3.1 1 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 .5 mi). La mezcla de reacción se calentó (aproximadamente 40-50°C) hasta que comienza la reacción. Se agregó mediante goteo la solución restante de bromuro de partida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se agregó mediante goteo a una solución de borato de trimetilo (0.696 mi, 6.23 mmol) en tetrahidrofurano (1 .5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se apagó con agua-hielo y después se neutralizó con HCI 2M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavón con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente 10-33% de acetato de etilo/hexano), para proveer el compuesto del título (650 mg, 66% de rendimiento) .
Ejemplo 275c 4-f2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(trifluorometil)fenill-6-metil-1 16-dihidro-7H- pirrolof2, 3-c]piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 275c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 274c, sustituyendo con el ejemplo 275b el ejemplo 274b, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (300 MHz, D SO-cf6) d ppm 12.06 (s, 1 H), 7.78 (d , J = 2.37 Hz, 1 H) , 7.70 (dd, J = 8.48, 1 .70 Hz, 1 H) , 7.49 (td , J = 1 1 .36, 8.65, 3.05 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) , 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 6.95 (d , J = 8.48 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 2.71 , 2.03 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 421 .1 (M + H) + .
Ejemplo 276 4-r2-(2,4-difl uorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenill-2-(hidroximetil)-6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolof213-cTpiridin-7-ona A una suspensión del ejemplo 252f (0.20 g, 0.40 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) agitada a 0°C se agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 0.398 mi, 0.398 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante dos horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (20 mi). La mezcla se filtró para eliminar los materiales no disueltos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y el sólido resultante se filtró y se secó, para proveer el compuesto del título (0.10 g , 55% de rendimiento). 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .91 (s , 1 H) , 7.97 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.38 (m, 3 H), 7.20-7.15 (m, 1H),6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3 H), 3.16 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 461.2 (M + H)+.
Ejemplo 277 4-r2-(2.3-dihidro- H-inden-2-iloxi -5-(metilsulfonihfenin-6-metil- 1,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 277 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 5.41-5.44 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 16.94, 1.98 Hz, 2H).
MS (ESI + ) m/z 435.1 (M + H)+.
Ejemplo 278 4-r2-(2.4-difluorofenoxi^-5-(metilsulfonihfen¡n-2-(1-hidroxietin-6- metil-1.6-dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 278a 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfoninfenil)-6-metil-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-2-carbaldehído A la solución del ejemplo 276 (1.0 g, 2.2 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C se agregó peryodinano de Dess- artin (1.84 g, 4.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó una solución de bisulfito de sodio (0.9 g, 9 mmol) en bisolución acuosa saturada de carbonato de sodio (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (0.80 g, 70% de rendimiento).
Ejemplo 278b 4-f2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenill-2-(1-hidroxietil)-6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona A una solución del ejemplo 278a (0.20 g, 0.44 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) a 0°C se agregó bromuro de metilmagnesio (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.873 mi, 0.873 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora, y después se agregó HCI 1M acuoso (2 mi). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mi) y acetato de etilo (2 x 30 mi). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 mi), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol, 15/1), para proveer el compuesto del título (51 mg, 24 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.83 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.57 (s, 3 H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 475.1 ( + 1) + .
Ejemplo 279 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil1-2- r(dimetilamino)met¡n-6-metil-1.6-dihidro-7H-p¡rrolor2,3-clPiridin- 7-ona A una solución del ejemplo 278a (0.20 g, 0.44 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0.071 g, 0.873 mmol) en metanol (6 mi) se agregó cloruro de zinc (0.059 g, 0.436 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y después se agregó cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.873 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. El sólido resultante se filtró y se lavó con metanol (10 mi), y el eluato se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol, 15/1), para proveer el compuesto del título (75 mg, 34% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.06 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.31 (S, 1H), 3.71 (S, 3 H), 3.67 (S, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.28 (S, 6 H).
MS (ESI + ) m/z 488.1 (M + H) + .
Ejemplo 280 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfoninfenill-6-metil-2- (morfolin-4-ilmetil)-1 ,6-dihidro-7H- irrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 280 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 279, sustituyendo con morfolina el clorhidrato de dimetilamina, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 11.98 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2 H), 3.49-3.47 (m, 4 H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4 H).
MS (ESI + ) m/z 530.2 (M + H)\ Ejemplo 281 4-f2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonihfenill-6-metil-2-r(4- metllpiperazin-1 -il)metilT-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7- ona El compuesto del ejemplo 281 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 279, sustituyendo con 1 -metilpiperazina el clorhidrato de dimetilamina, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .94 (s, 1 H), 7.98 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.1 8-7.1 3 (m, 1 H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 2 H), 3.26 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 8 H), 2.09 (s, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 543.2 (M + H)+.
Ejemplo 282 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-2- f(fenilamino)met¡ n-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clPiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 282 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 279, sustituyendo con anilina el clorhidrato de dimetilamina, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1 1 .95 (s, 1 H) , 7.93 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.28 (m, 1 H), 7.12 (m , 1 H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.19 (d , J = 2.0 Hz, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 536.2 (M + H) + .
Ejemplo 283 4-r2-(2.4-d¡fluorofenoxi)-5-(metilsulfon¡nfenin-6-metil-2-r(1 .3- tiazol-2-ilamino)metil1-1.6-dihidro-7H-p¡rroloF2.3-clpirid¡n-7-ona El compuesto del ejemplo 283 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 279, sustituyendo con tiazol-2-amina el clorhidrato de dimetilamina, para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .99 (s, 1 H), 7.94 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.51 -7.45 (m , 1 H) , 7.42 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.14-7.1 3 (m, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.94 (m, 1 H) , 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 543.2 (M+H) + .
Ejemplo 284 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-2- r(tetrahidrofuran-3-ilamino)met¡n-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3- cTpiridín-7-ona El compuesto del ejemplo 284 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 279, sustituyendo con tetrahidrofuran-3-amina el clorhidrato de dimetilamina, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .86 (s, 1 H), 7.97 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87-7.85 (m, 2 H), 7.54-7.39 (m, 3 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.57-3.53 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.13 (m, 1 H), 2.27-2.26 (m, 1 H), 1 .82-1 .77 (m, 1 H), 1 .58-1 .57 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 530.2 (M+H)+.
Ejemplo 285 4-r2-(ciclopropilmetox¡>-5-(fenilsulfon¡hfen¡n-6-metil-1.6-dihidro- 7H-pirrolor2,3-clpir¡din-7-ona Ejemplo 285a 1 -(ciclopropilmetoxi)-4-(fenilsulfon i I) benceno El compuesto del ejemplo 285a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con 1 -fluoro-4-(fenilsulfonil)benceno el producto del ejemplo 1 38a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 285b 2-bromo-1 -(c¡cloprop¡lmetoxi)-4-(fenilsulfonil)benceno El compuesto del ejemplo 285a (0.087 g, 0.3 mmol) en ácido acético (5 mi) se enfrió hasta 0°C A esta solución se agregó 1 -bromopirrolidin-2,5-diona (2) (0.059 g, 0.330 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces más. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.032 g, 0.087 mmol , 29% de rendimiento).
Ejemplo 285c 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(fenilsulfoninfenill-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 285c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d , sustituyendo con el producto del ejemplo 285b el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .80 (s, 1 H) , 7.63-7.74 (m, 4H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.1 2 (s, 1 H), 7.04-7.06 (m, 2H), 5.80-5.81 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H) , 0.82-0.89 (m, 1 H) . 0.29-0.24 (m, 2H) , 0.00-0.04 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 434.9 (M-H)+.
Ejemplo 286 4-r2-fciclopropilmetoxi)-5-fmorfolin-4-ilsulfonil)fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 286a 4-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)morfolina Se trató cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo (0.44 g, 1.609 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con morfolina (0.294 g, 3.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluye con 20% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0.45 g, 1.388 mmol, 86% de rendimiento).
Ejemplo 286b 4-(3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenilsulfonil)morfolina El compuesto del ejemplo 286b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 286a el producto del ejemplo 138a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 286c 4-f2-(ciclopropilmetox¡)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil1-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 286c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 286b el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.1 1 -6.1 3 (m, 1 H) , 3.97 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.86-2.88 (m, 4H), 0.45-0.48 (m, 2H), 0.27-0.29 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 444.1 (M + H)+.
Ejem plo 287 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-r(metilsulfoninmet¡nfeni -6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpir¡din-7-ona Ejemplo 287a 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)benzaldehído Una mezcla de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (4.06 g, 20 mmol), 2 ,4-difluorofenol (2.60 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (7.17 g , 22 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua . La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en heptano), para proveer el compuesto del título (5.94 g, 95%) .
Ejemplo 287b (3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)metanol A una solución del ejemplo 287a (3.76 g , 1 2 mmol) en la mezcla de etanol (1 0 mi) y tetrahidrofurano ( 10 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.1 36 g , 3.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (3.72 g , 98%) .
Ejemplo 287c 2-bromo-4-(bromometil)-1 -(2, 4-difluorofenox¡ ) benceno A una solución del ejemplo 287b (3.70 g , 1 1 .74 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregó tribromuro de fósforo (1 .1 1 mi, 1 1 .7 mmol) mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se vació en agua con hielo. El pH se ajustó a pH básico mediante adición cuidadosa de bisolución acuosa saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (4. 1 5 g , 93%) .
Ejemplo 287d (3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)benc¡I metil)sulfano Una mezcla del ejemplo 287c (1.512 g, 4.00 mmol) y tiometóxido de sodio (0.280 g, 4.00 mmol) en dimetilformamida (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para proveer el compuesto del título (1.38 g, 100%).
Ejemplo 287e 2-bromo-1 -(2.4-difluorofen oxi)-4-(metil su Ifonilmetil) benceno A una solución del ejemplo 287d (1.38 g, 4.00 mmol) en metanol (15 mi) se agregó oxona (5.16 g, 8.40 mmol) en agua (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20 a 40% de acetato de etilo en heptano), para proveer el compuesto del título (1.49 g, 98%).
Ejemplo 287f 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil)-6-metil-1-tosil-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 287e (94 mg, 0.25 mmol), Ejemplo 6a (107 mg, 0.250 mmol), fosfato de potasio (186 mg, 0.875 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (6.9 mg , 7.5 pmoles) y 1 ,3, 5,7-tetrametil-e-fenil-Z^.S-trioxa-e-fosfaadamantano (6.6 mg , 0.023 mmol) se combinaron en un tubo de microondas y se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Una mezcla de dioxano (2 mi) y agua (0.5 mi) se purgó con nitrógeno durante 1 5 mi nutos y se transfirió al tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 1 a 2% de metanol en diclorometano) , para proveer el compuesto del título (62 mg , 41 %).
Ejemplo 287g 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-f(metilsulfonil)metinfenil)-6-metil- 1 ,6- dihidro-7H-p¡rrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 287f (59.9 mg , 0.100 mmol) , hidróxido de potasio (84 mg , 1 .5 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (1 .8 mg , 5.0 pmoles) se combinaron en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mi) y agua (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 1 00°C durante 44 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó agua, y el pH se ajustó a pH 7 mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2 a 4% de metanol en diclorometano), para proveer el compuesto del título (31 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm12.04 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.26 - 7.48 (m, 4 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.23 - 6.33 (m, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 2.94 (S, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 288 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfon¡npiridin-3-¡n-6-met¡l-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c1piridin-7-ona Ejemplo 288a 2-fluoro-5-(metiltio)piridina Una mezcla de 5-bromo-2-fluoropiridina (2.05 g, 11.7 mmol) y N1,N ,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina (2.27 mi, 15.1 mmol) se purgó con nitrógeno durante 45 minutos. Se agregó tolueno (116 mi) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C. Se agregó n-butil-litio (2.5 M en hexano, 5.59 mi, 14.0 mmol) mediante goteo en el transcurso de 6 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó disulfuro de dimetilo (1.26 mi, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, después se apagó inmediatamente con cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas se separaron , y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (10% de acetato de etilo/heptano), para proveer el compuesto del título ( 1 .00g , 60%).
Ejemplo 288b 2-fluoro-5-(metilsulfonil)piridina A una solución del ejemplo 288a (2. 17 g , 1 5.2 mmol) en diclorometano (50.5 mi) se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (7.1 5 g , 31 .1 mmol) en porciones en el transcurso de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico adicional (2.62 g, 15.16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-1 0% metanol/diclorometano), para proveer el compuesto del título ( 1 .81 g , 68 %).
Ejemplo 288c 5-(metilsulfoniQpiridin-2( 1 H)-ona El compuesto del ejemplo 288b (0.679 g, 3.88 mmol) se trató con ácido acético (35.2 mi) y agua (3.52 mi) a 1 10°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente, para proveer el compuesto del título (0.700g , 100%) .
Ejemplo 288d 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridin-2(1 H)-ona A una solución del ejemplo 288c (0.671 g , 3.87 mmol) y acetato de sodio (0.318 g , 3.87 mmol) en ácido acético (8.50 mi) se agregó bromo (0.201 mi , 3.91 mmol) mediante goteo como una solución en ácido acético (1 .7 mi). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas. Se agregó bromo (0.05 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con 1 00 mi de tiosulfato de sodio al 10% acuoso. La suspensión resultante se filtró, y el sólido se recolectó y se secó durante 16 horas, para proveer el compuesto del título (0.64 g , 66%) .
Ejemplo 288e 3-bromo-2-cloro-5-(metilsulfonil)piridina El compuesto del ejemplo 288d (0.6395 g , 2.54 mmol) se trató con oxicloruro de fósforo ( 12.7 mi) a 1 1 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació sobre hielo. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con agua, y el sólido blanquecino se recolectó y se secó en un horno al vacío a 60°C durante 1 6 horas, para proveer el compuesto del título (0.244g, 35%).
Ejemplo 288f 3-bromo-2-(2.4-difluorofenox¡)-5-(metilsulfoniMpiridina El compuesto del ejemplo 288f se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 2b, sustituyendo con 2,4-difluorofenol el fenol, y con el producto del ejemplo 288e el producto del ejemplo 2a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 288g 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1 -tosil- 1 H-pirrolor2,3-clpir¡d¡n-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 288g se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4a, sustituyendo con el producto del ejemplo 288f el producto del ejemplo 7c, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 288h 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1 H- pirrolof2.3-clpir¡d¡n-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 288h se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4b, sustituyendo con el producto del ejemplo 288g el producto del ejemplo 4a, para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 12.16 (s, 1 H) 8.59 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.48 (m, 2H) 7.34 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 6.36 (dd , J = 2.71 , 2.03 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3H) 3.35 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 432.4 (M+H) Ejem plo 289 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-ímetilsulfonil)feniH-6-metil-2-f(piridin- 3-iloxi)metiH-1 ,6-d ihidro-7H-pirrolor2,3-c1 piridin-7-ona Ejemplo 289a 2-(clorometil)-4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil- 1 H-pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona Una mezcla del ejemplo 276 (0.50 g , 1 .09 mmol) y cloruro de tionilo (5.0 mi, 69 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó al vacío durante 1 hora, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 289b 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenill-6-met¡l-2-r(piridin-3- iloxi) metí 11-1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolor2, 3-clp¡ridin-7-ona A una solución de piridin-3-ol (0.039 g , 0.407 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio ( 16 mg , 0.407 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta solución se agregó el producto del ejemplo 289a (0.25 g , 0.204 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de acetato de etilo (30 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mi) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, gradiente de agua (NH4HCO3 10 mM):acetonitrilo, 25-50%), para proveer el compuesto del título (18 mg, 16% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.52 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56 - 7.38 (m, 5 H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.58 (S, 3 H), 3.25 (S, 3H).
MS (ESI+) m/z 538.1 (M+1)+.
Ejemplo 290 4-r5-(ciclopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoxi)fenin-6-met¡l-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c1piridin-7-ona Ejemplo 290a (3-bromo-4-fluorofenil)(ciclopropil)sulfano El compuesto del ejemplo 290a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 168a, sustituyendo con bromociclopropano el yodoetano, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 290b 2-bromo-4-(ci cío propilsulfon i \)- 1 -flu oro benceno El compuesto del ejemplo 290b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 168b, sustituyendo con el producto del ejemplo 290a el producto del ejemplo 168a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 290c 2-bromo-4-(ciclopropilsulfonil)-1 -(2.4-difluorofenoxi) benceno El compuesto del ejemplo 290c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138b, sustituyendo con el producto del ejemplo 290b el producto del ejemplo 138a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 290d 4-f5-(ciclopropilsulfonil)-2-(2.4-difluorofenoxi)fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 290d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 290c el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.28-6.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.12-1.15 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 457.1 (M+H)+.
Ejemplo 291 4-r2-(2.4-dif luorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fen¡n-6-metil-2-(prop-1 - en-2-il)-1 ,6-dih id ro-7H -pirrólo^, 3-clpirid i ?-7-ona A una solución del ejemplo 252f (0.10 g, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) agitada a 0°C se agregó bromuro de metilmagnesio (0.498 mi, 0.498 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y después se agregó HCI acuoso (1 M, 2 mi). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mi) y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 mi), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C 18 gradiente de 40-90% de acetonitrilo:agua (TFA 0.1%)), para proveer el compuesto del título (25 mg, 25% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 471.1 (M+1)+.
Ejem plo 292 4-r2-(2,4-d¡fluorofenoxi)-5-(metilsulfon¡l)fenin-6-metil-2- (phenoxymetil)-1.6-dih¡dro-7H-pirrolof2.3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 292 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 289b, sustituyendo con fenol el piridin-3-ol , para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 (s, 1 H), 7.96 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd , J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H) , 7.55 - 7.50 (m , 1 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.45 - 7.36 (m, 1 H) , 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 4H) , 6.37 (s, 1 H) , 5.1 1 (s, 2H), 3.59 (s, 3 H), 3.23 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 537.2 (M+ 1 )+.
Ejem plo 293 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfon¡l)fenin-6-metil-1 .6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 293a 4-((3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)sulfoninmorfolina El compuesto del ejemplo 293a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138b, sustituyendo con el producto del ejemplo 286a el producto del ejemplo 1 38a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 293b 4-f2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)feniH-6-metil-1 ,6- dih¡dro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 293b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 293a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.44 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 502.2 (M + H) + .
Ejemplo 294 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)p¡ridin-3-in-6-metil-1.6- d¡hidro-7H-pirrolor2.3-c1pirid¡n-7-ona Ejemplo 294a 3-bromo-2-cloro-5-(etilsulfonil)piridina Se disolvión sulfito de sodio (1.755 g, 13.92 mmol) y bicarbonato de sodio (1.231 g, 14.65 mmol) en agua (37 mi) para obtener una solución incolora. La mezcla se calentó a 75°C. Se agregó cloruro de 3-bromo-2-cloropiridin-5-sulfonilo (2.132 g, 7.33 mmol) en porciones en el transcurso de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y se agregó ? , ?-dimetilformamida ( 1 3.88 mi) . Se agregón bicarbonato de sodio (1 .231 g, 14.65 mmol) y yodoetano (0.589 mi, 7.33 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 2 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua . La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-1 00% de acetato de etilo/heptano), para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 294b 4-(2-cloro-5-(etilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolo[2.3- clpirid¡n-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 294b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 4a, sustituyendo con el producto del ejemplo 294a el producto del ejemplo 7c, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 294c 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 294c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 2b, sustituyendo con 2,4-difluorofenol el fenol , y con el producto del ejemplo 294b el producto del ejemplo 2a, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.17 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 446.2 (M + H) + .
Ejemplo 295 N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-infenin-2-(morfolin-4-inetansulfonamida Ejemplo 295a 4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrolof2.3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 295a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 138a, sustituyendo con el producto del ejemplo 1e el 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, y con el producto del ejemplo 148c el producto del ejemplo 6a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 295b N-f4-(2.4-difluorofenoxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2.3- clpiridin-4-il)fen¡H-2-(morfolin-4-il)etansulfonamida Una mezcla del ejemplo 295a, cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0.098 g, 0.600 mmol), y trietilamina (0.081 g, 0.800 mmol) en diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se vuelve a disolver en MeOH (5 mi). A esta solución se agregó morfolina (0.697 g, 8.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. A esta solución se agregó hidróxido de sodio 2.0 N (2.00 mi, 4.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HCI 1.0 N. La capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo adicional. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (10-80% de acetonitrilo en agua con TFA 0.1%) para obtener la sal de TFA del compuesto del título (0.077 g, 0.117 mmol, 58.5% de rendimiento). 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.28-6.29 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 11H), 3.24 (br s, 4H).
MS (ESI + ) m/z 545.1 (M + H) + .
Ejemplo 296 N-r4-(2.4-difluorofenoxn-3-(6-met¡l-7-oxo-6.7-dih¡dro-1H- p¡rrolor2.3-c1piridin-4-infenill-N-r2- (d imetilam i no)eti lleta nsulfona mida Una mezcla del producto del ejemplo 36e (0.15 g, 0.326 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0.029 g, 0.326 mmol), y trifenilfosfina (0.128 g, 0.490 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solución se agregó (E)-diazen-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (0.113 g, 0.490 mmol). La solución se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (10-80% de acetonitrilo en agua con TFA 0.1%) para obtener el compuesto del título (0.055 g, 0.104 mmol, 31.8% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.32 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.25 (q, J = 7.48 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 531.2 (M + H)+.
Ejemplo 297 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-r(etilsulfon¡hmetinfenil -6-met¡l-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-cl iridin-7-ona Ejemplo 297a (3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencil)(etil)sulfano El compuesto del ejemplo 297a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287d, sustituyendo con etanotiolato de sodio el tiometóxido de sodio, para proveer el compuesto del título (1.04 g, 99%).
Ejemplo 297b 2-bromo-1 -(2, 4-d if I uorofenoxi )-4-(eti Isulfon i I metí I) benceno El compuesto del ejemplo 297b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287e, sustituyendo con el producto del ejemplo 297a el producto del ejemplo 287d, para proveer el compuesto del título (1.01 g, 89%).
Ejemplo 297c 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(et¡lsulfonilmetinfen¡n-6-metil-1-tosil-1H- pirroloí2,3-clpirid¡n-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 297c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287f, sustituyendo con el producto del ejemplo 297b el producto del ejemplo 287e. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 2% de metanol en diclorometano) permitió obtener el compuesto del título (63 mg, 51%).
Ejemplo 297d 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-r(etilsulfonil)metinfenil)-6-metil-1 ,6- d¡h¡dro-7H-p¡rroloí2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 297d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287g, sustituyendo con el producto del ejemplo 297c el producto del ejemplo 287f, para proveer el compuesto del título (34 mg, 75%). 1 H RM N (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1 2.04 (s, 1 H) 7.56 (d , J = 2.37 Hz, 1 H) 7.15 - 7.48 (m, 5 H) 6.99 - 7.1 1 (m , 1 H) 6.87 (d , J = 8. 14 Hz, 1 H) 6.25 - 6.35 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.07 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) 1 .23 (t, J = 7.46 Hz, 3 H) .
MS (ESI + ) m/z 459 (M + H) + .
Ejem plo 298 4-f2-(2.4-difluorofenoxi)-5-r2-fetilsulfonil)propan-2-¡nfenil>-6- metil-1 ,6-dih idro-7H-pirrolor2.3-c1 piridin-7-ona Ejemplo 298a 2-bromo-1 -(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-(etilsulfonil)propan-2-il)benceno A una solución del producto del ejemplo 297b (469 mg , 1 .20 mmol) en tetrahidrofurano ( 10 mi) se agregó hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (240 mg, 6.00 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 0 minutos. Se agregó yodometano (0.750 mi , 12.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20 a 40% de acetato de etilo en heptano) para proveer el compuesto del título (442 mg, 88 %).
Ejemplo 298b 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(2-(etilsulfonil)propan-2-il)fenil)-6-metil-1- tosil-1 H-pirrolof2.3-clPiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 298b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287f, sustituyendo con el producto del ejemplo 298a el producto del ejemplo 287e. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 2% de metanol en diclorometano) permitió obtener el compuesto del título (80 mg, 62%).
Ejemplo 298c 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-r2-(etilsulfon¡l)propan-2-illfen¡l>-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 298c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287g, sustituyendo con el producto del ejemplo 298b el producto del ejemplo 287f, y el tiempo de reacción fue de 16 horas en lugar de 44 horas, para proveer el compuesto del título (52 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.06 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.85 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 2.90 (q, J = 7.43 Hz, 2 H) 1.77 (s, 6 H) 1.06 (t, J = 7.48 Hz, 3 H).
S (ESI + ) m/z 487 (M + H)+.
Ejem plo 299 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fen¡n-6-metil- 1.6-dih idro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 299a 1 -((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)pirrolid¡na A una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1 -sulfonilo ( 1 .0 g , 3.66 mmol) en 20 mi de diclorometano a 0°C se agregó pirrolidina (0.635 mi , 7.68 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de HCI al 1 % y agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título (0.86 g , 76% de rendimiento).
Ejemplo 299b 1 -((3-bromo-4-(2.4-difluorofenoxi)fenil)sulfonil) pirrolidina U na mezcla del producto del ejemplo 299a (250 mg , 0.81 1 mmol), 2,4-difluorofenol ( 1 06 mg, 0.81 1 mmol) y carbonato de cesio (317 mg , 0.973 mmol) en 5 mi de sulfóxido de dimetilo se calentó a 1 1 0°C durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2X) , solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (278 mg, 82% de rendimiento), el cual se utiliza sin purificación adicional .
Ejemplo 299c 4-r2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfon ¡l)fenil1-6-meti I- 1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-c1piridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 299b (100 mg, 0.239 mmol), Ejemplo 6a (102 mg, 0.239 mmol), tetrak¡s(trifen¡lfosfina)palad¡o(0) (13.81 mg, 0.012 mmol) y fluoruro de cesio (109 mg, 0.717 mmol) en 2 mi de dimetoxietano y 1 mi de metanol se calentó a 120°C en un horno de microondas (Biotage Initiator) durante 40 minutos. La mezcla después se trató con NaOH 4 N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 60-100% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título (75 mg, 64.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 12.06 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.8, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.24 (ddd, J = 23.2, 2.6, 2.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.17 (dd, J = 18.8, 11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 464.2 (M + H) + .
Ejemplo 300 N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolof2.3-clpiridin-4-infenil1-2-(dimetilamino)etansulfonamida El compuesto del ejemplo 300 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 295b, sustituyendo con N, N-dimetilamina la morfolina, para proveer la sal de TFA del compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.54, 2.75 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.83 (s, 6H).
MS (ESI + ) m/z 503.1 (M + H) + .
Ejemplo 301 4-r4-(etilsulfonin-2-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2.3- clpiridin-4-il)fertoxilp¡per¡d¡n-1-carboxilato de etilo Ejemplo 301a 4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoxi)pi eridin-1-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 301a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 138a el producto del ejemplo 168b, y con 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de etilo el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 301b 4-f4-(etilsulfonil)-2-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin- 4-¡l)fenoxnp¡peridin-1 -carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 301b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 301a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.39 (m, 6H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.12-1.16 (M, 6H).
MS (ESI + ) m/z 488.1 (M + H) + .
Ejemplo 302 4-f2-(ciclopropilmetoxn-5-(pirroliclin-1-¡lsulfonil)fen¡n-6-met¡l-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 302a 1-((3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)feniQsulfonil)pirrolidina A una solución de ciclopropllmetanol (115 µ?, 1.460 mmol) en dioxano (8 mi) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (78 mg, 1.947 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó el producto del ejemplo 299a (300 mg, 0.973 mmol) como un sólido. La mezcla después se calentó a 65°C durante toda la noche. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (2X), solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-50% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título (156 mg, 44.5% de rendimiento).
Ejemplo 302b 4-f2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1-¡lsulfonil)fenil1-6-metil-1.6- d¡hidro-7H-pirrolor2,3-clp¡ridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 302a (84 mg, 0.233 mmol), Ejemplo 6a (100 mg, 0.233 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13.49 mg, 0.012 mmol) y fluoruro de cesio (106 mg, 0.700 mmol) en 2 mi de dimetoxietano y 1 mi de metanol se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 130°C bajo condiciones de microondas (Biotage Initiator) durante 40 minutos. La mezcla después se trató con NaOH 4 N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (64 mg, 64.1% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 - 11.92 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 2H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.30 - 0.24 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 482.2 ( + H) + .
Ejemplo 303 4-(2-r(1-acetilpiperidin-4-il)oxil-5-(etilsulfoninfenil>-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-cTpirid8n-7-ona Ejemplo 303a 1-(4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoxi)piperidin-1-inetanona El compuesto del ejemplo 303a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, y sustituyendo con 1 -(4-hidroxipiperidin-1-il)etanona el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 303b 4-(2-f(1 -acetil iperidin-4-il)oxi1-5-(etilsulfoniDfenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolo[2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 303b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 303a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.39 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 458.2 ( + H) + .
Ejemplo 304 4-r4-(etilsulfonin-2-(6-metil-7-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-pirrolor2,3- clPiridin-4-il)fenox81benzonitrilo El compuesto del ejemplo 304 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo con el producto del ejemplo 168c el producto del ejemplo 138a, y con 4-cianofenol el 2,4-difluorofenol, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, D SO-d6) d ppm 12.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.54, 2.54 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.22-6.23 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 434.2 (M + H)\ Ejemplo 305 4-f2-(ciclopro ilmetoxi)-5-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilsulfoniDfeniH- 6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 305a 1 -(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)indolina Una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1 -sulfonilo (Aldrich) (2.53 g, 8.33 mmol), indolina (0.99 g, 8.33 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.60 mi, 9.16 mmol) y tetrahidrofurano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo adicional. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener un aceite de color café el cual solidificó en reposo. El producto crudo se recristalizó con éter/heptano para obtener el compuesto del título (1.99g, 5.59 mmol, 67% de rendimiento).
Ejemplo 305b 1 -(3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenilsulfonil)indolina El compuesto del ejemplo 305b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol, y sustituyendo con el producto del ejemplo 305a el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 305c 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(indolin-1 -ilsulfonil)fenil)-6-metil-1 -tosil-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 305c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 305b el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 305d 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(indolin-1 -ilsulfonil)fenin-6-metil-1 H- p¡rrolof2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 305d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d , sustituyendo con el producto del ejemplo 305c el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título.
H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.24 (tt, J = 1 3.4, 6.6 Hz, 2H) 0.35 - 0.50 (m, 2H) 1 .01 - 1 .1 8 (m, 1 H) 2.90 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 3.92 (d , J = 6.8 Hz, 2H) 5.80-5.86 (m, 1 H) 7.04 (td , J = 7.4, 1 .0 Hz, 1 H) 7.14-7.36 (m , 5H) 7.50 (d , J = 8.0 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.77 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) 12.02 (bs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 476 [M + H]+.
Ejemplo 306 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-f(fenilsulfoninmetinfenil>-6-metil-1,6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Ejemplo 306a (3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencilUfenil)sulfano El compuesto del ejemplo 306a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287d, sustituyendo con tiofenóxido de sodio el tiometóxido de sodio, para proveer el compuesto del título (815 mg, 100%).
Ejemplo 306b 2-bromo-1 -(2.4-difluorofenoxi)-4-(fenilsulfonilmetil)benceno El compuesto del ejemplo 306b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287e, sustituyendo con el producto del ejemplo 306a el producto del ejemplo 287d, para proveer el compuesto del título (867 mg, 99%).
Ejemplo 306c 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(fenilsulfonilmetinfenin-6-metil-1-tosil-1 H- p¡rrolof2.3-clP¡ridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 306c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287f, sustituyendo con el producto del ejemplo 306b el producto del ejemplo 287e. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 2% de metanol en diclorometano) permitió obtener el compuesto del título (51 mg, 52%).
Ejemplo 306d 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-r(fenilsulfonil)metillfenil)-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 306d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 287 g, sustituyendo con el producto del ejemplo 306c el producto del ejemplo 287f, para proveer el compuesto del título (30 mg, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d ppm 12.02 (s, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 3 H) 7.55 - 7.67 (m, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 6.98 - 7.18 (m, 4 H) 6.80 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.09 (dd, J = 2.37, 1.70 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 3.52 (s, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 507 (M + H) + .
Ejemplo 307 -i 2-r(2.2-difluorociclopropil)metox¡1-5-(pirrol¡din-1 - ilsulfonil)fen¡l)-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-c1piridin-7-ona Ejemplo 307a 1 -((3-bromo-4-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)fenil)sulfonil)pirrolidina El compuesto del ejemplo 307a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 302a, sustituyendo con (2,2-difluorociclopropil)metanol el ciclopropilmetanol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 307b 4-(2-f(2,2-difluorociclopropinmetoxil-5-(pirrolidin-1-ilsulfoninfenil -6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 307b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 302b, sustituyendo con 307a el 302a, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.76 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.30 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 18.8, 9.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.74 -1.57 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 464.2 (M + H) Ejem plo 308 4-(2-(c¡clopropilmetox¡)-5-r(3.3-difluoroazetidin-1 -M)sulfoniHfenil)-6-metil-1 .6-dihidro-7H-pirrolor2,3-cl piridin-7-ona Ejemplo 308a 1 -((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)-3, 3-difluoroazetidina A una suspensión de ácido 3,3-difluoroazetidin-clorhídrico (0.947 g , 7.31 mmol) en 20 mi de diclorometano a 0°C se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2.80 mi , 1 6.1 mmol) seguido por la adición de una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen- 1 -sulfonilo (2.0 g, 7.3 mmol) en 4 mi de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se calentó a 55°C durante 5 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 1 0-50% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título ( 1 .5 g, 62.1 % de rendimiento).
Ejemplo 308b 1 -((3-bromo-4-(ciclopropílmetoxi)fenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidina El compuesto del ejemplo 308b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 302a , sustituyendo con el producto del ejemplo 308a el producto del ejemplo 299a para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 308c 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-f(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfoninfenil)-6- metil-1.6-dihidro-7H-pirrolof2.3-clPiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 308c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 302b, sustituyendo con el producto del ejemplo 308b el producto del ejemplo 302a para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.12 - 6.08 (m, 1H), 4.26 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H).
MS (DCI + ) m/z 491.4 (M + CH3CN)+.
Ejemplo 309 4-{2-f2-(2-hidroxietil)fenox¡l-5-(metilsulfon¡nfenil)-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 304 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo con 2-(2-hidroxietil)fenol el 2,4-difluorofenol, para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz,1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.02 Hz, 2H).
MS (ESI + ) m/z 439.1 (M + H) + .
Ejemplo 310 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-f r3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -¡nsulfonil)fen¡n-6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 310a 1 -(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-N.N-dimetilpirrolidin-3-amina Una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo (Combi-blocks) (250mg, 0.91 mmol), N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (218 mg, 1.9 mmol) en tetrahidrofurano (5.7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, diclorometano/gradiente con MeOH) para obtener el compuesto del título (220 mg, 69% de rendimiento).
Ejemplo 310b 1-(3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenilsulfonil-N.N-dimetil-3-amina El compuesto del ejemplo 310b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol y sustituyendo con el producto del ejemplo 310a el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 310c 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-(dímetilam¡no)pirrolidin-1 - ilsulfonil)fen¡0-6-metil-1-tosil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 310c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 310b el producto del ejemplo 6b, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 310d 4-(2-(ciclopropilmetox¡)-5-(3-(dimetilamino)pirrol¡din-1 - ilsulfoninfenil)-6-metil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 310d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 310c el producto del ejemplo 6c, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.25-0.31 (m, 2 H) 0.44-0.51 (m, 2 H) 1.06-1.17 (m, 1 H) 1.45-1.59 (m, 1 H) 1.86-1.97 (m, 1 H) 2.04 (s, 6 H) 2.52-2.57 (m, 1 H) 2.82-2.90 (m, 1 H) 3.07-3.18 (m, 1 H) 3.25-3.28 (m, 1 H) 3.34-3.42 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.98 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 6.12 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.28-7.33 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.71-7.79 (m, 2 H) 12.04 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 471 [M + H] + .
Ejem plo 31 1 4-f2-(2.4-difluorofenoxi)-5-r(metilsulfonil)metin piridin-3-il>-6- metil-1 ,6-dih ¡dro-7H-p¡rrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 31 1 a Acido 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)nicotínico Se combinaron ácido 5-bromo-6-cloronicotínico (3 g , 12.69 mmol) , 2,4-difluorofenol (3.30 g, 25.4 mmol) y carbonato de cesio ( 1 6.54 g, 50.8 mmol) en DMSO (25.4 ml) , se calentó a 1 00°C durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con 150 ml de agua helada y el pH se ajustó a pH 3 con HCI 12 M . El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó hasta masa constante para obtener el compuesto del título (2.84 g , 64%).
Ejemplo 31 1 b (5-bromo-6-(2.4-difluorofenoxi)piridin-3-il)metanol Se combinaron el producto del ejemplo 31 1 a ( 1 .0 g, 3.03 mmol) y complejo de borano-tetrahidrofurano (6.06 ml, 6.06 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 5. 15 ml) y se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió, se trató con 10 ml de metanol, se calentó a 50°C durante 1 hora, se enfrió y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo en heptano) permitió obtener el compuesto del título (0.73 g, 76%).
Ejemplo 31 1 c 3-bromo-5-(bromomet¡0-2-(2,4-difluorofenoxi)piridina U na solución del producto del ejemplo 31 1 b (0.73 g , 2.309 mmol) en diclorometano ( 1 1 .55 mi) bajo nitrógeno se trató mediante goteo con tribromofosfina (0.21 8 mi , 2.309 mmol), se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se vació en agua-hielo y el pH se ajustó a pH 9 mediante adición de bicarbonato de sodio sólido agregado en porciones. Se forma una emulsión que se eliminó parcialmente mediante filtración. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se combinó, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título (0.75 g, 86%) .
Ejemplo 31 1 d 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metiltiometil)piridina El producto del ejemplo 31 1 c (0.75 g , 1 .979 mmol) y tiometóxido de sodio (0. 1 39 g, 1 .979 mmol) se combinaron en dimetilformamida (3.96 mi) , se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se dividió en acetato de etilo y agua fría. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título (0.66 g , 96%).
Ejemplo 31 1 e 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)p¡ridina Una solución del producto del ejemplo 31 1 d (0.66 g , 1 .906 mmol) a 0°C en metanol (7.33 mi) se trató con una solución de Oxona (2.461 g, 4.00 mmol) en agua (7.33 mi), se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol en diclorometano) permitió obtener el compuesto del título (0.433 g, 60%).
Ejemplo 311 f 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-((metilsulfonil)metil)piridin-3-in-6-metil-1- tosil-1 H-pirrolof2.3-c1p¡ridin-7(6H)-ona Se combinaron el producto del ejemplo 311e (0.075 g, 0.198 mmol), el producto del ejemplo 6a (0.085 g, 0.198 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5.45 mg, 5.95 µ?t???), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (5.80 mg, 0.020 mmol) y fosfato de potasio (0.126 g, 0.595 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Mientras tanto una solución de dioxano/agua 4:1 (2 mi) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y se transfiere mediante jeringa al recipiente de reacción bajo argón. La mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04), se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. La purificación mediante trituración en diclorometano permitió obtener el compuesto del título (0.083 g, 70%).
Ejemplo 31 1 a 4-f2-(2.4-difluorofenoxi)-5-f(metilsulfonil)metillpiridin-3-il}-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2, 3-clpiridin-7-ona Se combinaron el producto del ejemplo 31 1 f (0.083 g , 0.1 38 mmol), hidróxido de potasio (0.1 94 g, 3.46 mmol) y bromuro de N , N , N-trimetilhexadecan-1 -aminio (2.52 mg, 6.92 pmol) en dioxano ( 1 .8 ml)/agua (0.9 mi) y se calentó a 1 00°C durante 4 horas, se enfrió, y se dividió en acetato de etilo ajustando el pH a 7 con HCI 1 M . La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 0-4% de metanol en diclorometano) permitió obtener el compuesto del título (0.035 g, 57%).
H RM N (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1 2.14 (s, 1 H) 8.03 (dd, J = 22.74, 2.29 Hz, 2 H) 7.30 - 7.51 (m, 4 H) 7.03 - 7.1 7 (m, 1 H) 6.39 (d , J = 2.14 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H).
MS (ESI + ) m/z 446 [M + H] + .
Ejemplo 312 4-r4-(etilsulfonin-2-(6-metil-7-oxo-6.7-d¡h¡dro-1 H-pirrolor2.3- clpiridin-4-¡l)fenoxilpiper¡din-1 -carboxilato de ter-butilo Ejemplo 312a 4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoxi)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 312a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 158, sustituyendo con el producto del ejemplo 168b el producto del ejemplo 138a, y con 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo el ciclopropilmetanol, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 312b 4-f4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin- 4-il)fenox¡lpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 312b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 95d, sustituyendo con el producto del ejemplo 312a el producto del ejemplo 95c, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 1H), 7.79-7.842 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.14-3.32 (m, 6H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 515.9 (M + H) + .
Ejem plo 31 3 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H -pirrólo^.3- clpiridin-4-il)-N-fenilbencensulfonamida Ejemplo 313a 3-bromo-4-fluoro-N-fenilbencensulfonamicla El compuesto del ejemplo 31 3a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 305a , sustituyendo con anilina la indolina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluido con 1 0% de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 31 3b 3-bromo-4-(ciclopro ilmetoxi)-N-fenilbencenosulfonamida El compuesto del ejemplo 31 3b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-plran-4-ol y sustituyendo con el producto del ejemplo 31 3a el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 313c 4-(cicloprop¡lmetox0-3-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6, 7-dihidro-1 H- pirrolor2, 3-clpiridin-4-il)-N-fenilbencensulfonamida El compuesto del ejemplo 313c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 31 3b el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 313d 4-(ciclopro ilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-pirrolof2,3- clpiridin-4-il)-N-fenilbencensulfonamida El compuesto del ejemplo 313d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 313c el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.25 (tt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H) 0.39 - 0.50 (m, 2H) 1.01 - 1.18 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 5.91 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H) 7.01-7.15 (m, 3H) 7.15-7.34 (m, 5H) 7.65-7.72 (m, 2H) 10.12 (s, 1H) 12.02 (bs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 450 [M + H] + .
Ejemplo 314 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1 -¡lmetil)fen¡H-8-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 314a 4- bromo- 1-(ciclopropilmetoxi)-2-vodoben ceno Una mezcla de 4-bromo-2-yodofenol (5.00 g, 16.7 mmol), bromometilciclopropano (2.26 g, 16.7 mmol) y carbonato de cesio (6.54 g, 20.1 mmol) en 15 mi de dimetilformamida se agitó a 50°C durante toda la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró para proveer el compuesto del título (5.84 g , 99% de rendimiento).
Ejemplo 314b 4-(5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)fenil)-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolof2,3- clpiridin-7(6H)-ona U na mezcla del producto del ejemplo 6a ( 1 .1 g , 2.57 mmol), Ejemplo 314a (0.907 g, 2.57 mmol), 1 ,3,5, 7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.060 g , 0.21 mmol) , tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.094 g , 0.1 03 mmol) , y fosfato de potasio (1 .635 g , 7.70 mmol) en 15 mi de dioxano y 5 mi de agua se purgó con gas nitrógeno y después se calentó a 55°C durante 3 horas. Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-80% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título (1 .24 g , 92% de rendimiento).
Ejemplo 314c 4- r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrol¡din-1 -ilmetil)fenin-6-met¡l- 1 ,6- d¡hidro-7H-pirroloí2,3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 314b ( 100 mg , 0.1 90 mmol) , trifluoro(pirrolidin-1 -ilmetil)borato de potasio (36.2 mg, 0.1 90 mmol) , acetato de paladio(l l) (2.55 mg, 0.01 1 mmol), diciclohexil(2,,4',6,-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (10.85 mg, 0.023 mmol), y carbonato de cesio (185 mg, 0.569 mmol) en 4 mi de dioxano/agua (9:1) se purgó con gas nitrógeno y después se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage Initiator) a 140°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción después se trató con 2 mi de NaOH 4 N y se calentó en un horno de microondas (Biotage Initiator) a 100°C durante 30 minutos. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 2-14% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (8.0 mg,, 11% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-of6) d ppm 11.93 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 378.0 (M + H) + .
Ejemplo 315 4-r2-(c¡clopropilmetoxi)-5-(pir¡din-3-il)fen¡n-6-metil-1,6-dihidro- 7H -pirro lo r2.3-clpiridin-7-ona Una suspensión del producto del ejemplo 314b (100 mg, 0.190 ol), ácido piridin-3-ilborónico (23.31 mg, 0.190 mmol), carbonato de sodio (60.3 mg, 0.569 mmol), y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(O) (15.48 mg, 0.019 mmol) en 4 mi de dioxano-agua (3:1) se calentó bajo nitrógeno bajo condiciones de microondas (Biotage Initiator) a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con 1 mi de NaOH 4 N acuoso y se calentó de nuevo a 120°C bajo condiciones de microondas durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2X), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (53mg, 75% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 11.95 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 372.2 (M + H) + .
Ejemplo 316 4-f2-(ciclopropilmetoxi)-5-(morfolin-4-ilmetil>fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 316 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 314c, sustituyendo con trifluoro(morfolinometil)borato de potasio el trifluoro(pirrolidin-1-ilmetil)borato de potasio para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 394.0 (M + H)+.
Ejemplo 317 4-(5-(etilsulfonil)-2-r3-(hidroximetil)fenox¡1fenil>-6-metil-1 ,6- dlhidro-7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 317 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 138b, sustituyendo con 3-(hidroximetil)fenol el 2,4-difluorofenol, y con el producto del ejemplo 168c el producto del ejemplo 138a, respectivamente, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 12.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.97 (dd, J = 7.93, 2.14 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 439.0 (M + H)+. 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)feniH-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 318 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 315, sustituyendo con 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol el ácido piridin-3-ilborónico para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) d ppm 11.93 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.3, 0.6 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 375.2 (M + H)+.
Ejem plo 319 4-r2- 2.4-difluorofenoxi>-5-f2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil>fenin- 6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2.3-cl piridin-7-ona Ejemplo 319a 1 -(3-bromo-4-(2.4-difluorofenoxi)fenilsulfonil)inclolina El compuesto del ejemplo 31 9a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 2b, sustituyendo con 2,4-difluorofenol el fenol y sustituyendo con el producto del ejemplo 305a el producto del ejemplo 2a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 319b 4-(2-(2,4-d¡fluorofenoxi)-5-(indolin-1 -ilsulfonil)feniD-6-metil-1 -tosil- 1 H-pirrolof2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 31 9b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 319a el producto del ejemplo 6b, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 319c 4-r2-(2.4-d¡fluorofenoxi)-5-(2.3-dihidro-1 H-indol- 1 -ilsulfoninfenin-6- metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 31 9c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d , y sustituyendo con el producto del ejemplo 31 9b el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 3.55 (s, 3H) 3.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 5.98 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H) 6.91 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H) 6.98-7.29 (m, 6H) 7.34-7.58 (m, 3H) 7.74-7.91 (m, 2H) 12.08 (bs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 534 [M + H] + .
Ejemplo 320 N-r4- 2.4-difluorofenoxn-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirazolor3.4-clpiridin-4-il)feniHetansulfonamida Ejemplo 320a 5-bromo-1.4-dimetil-3-nitropiridin-2(1 H)-ona El compuesto del ejemplo 320a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 1e, sustituyendo con el producto del ejemplo 1d el 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-ol, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 320b 3-amino-5-bromo-1.4-d¡metilpiridin-2(1 H)-ona El compuesto del ejemplo 320b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 7b, sustituyendo con el producto del ejemplo 320a el producto del ejemplo 7a, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 320c 4-bromo-6-metil-1 H-p¡razoloí3.4-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 320b (1 g, 4.61 mmol), anhídrido acético (1 .304 mi , 1 3.82 mmol) , y acetato de potasio (0.543 g , 5.53 mmol) se agitaron en tolueno (25ml) durante 1 8 horas. Se agregó mediante goteo nitrito de isoamilo (0.930 mi , 6.91 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 24 horas. La solución se enfrió, se agregó agua, y el acuoso se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio anhidro) , se filtró, y se concentró. El residuo se tritura con 30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.415 g del compuesto del título.
Ejemplo 320d 4-bromo-6-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi) metí l)-1 H-pi razólo f 3,4- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 320c (0.228 g , 1 .000 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se trató con hidruro de sodio (0.060 g, 1 .500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solución se agregó (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0.200 g , 1 .200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y se separa la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, grad iente de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título (0.301 g , 0.840 mmol, 84 % de rendimiento) .
Ejemplo 320e 4-(5-amino-2-(2l4-difluorofenoxi)fenin-6-metil-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazoloí3,4-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 320e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 1 38a, sustituyendo con el producto del ejemplo 320d el 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, y con el producto del ejemplo 148c el producto del ejemplo 6a , respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 320f N-(4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-1 -((2- (trimetilsil¡l)etox0met¡0-6.7-dihidro-1 H-pirazoloí3.4-clp¡ridin-4- iOfenil)-N-(etilsulfoniOetansulfonamida U na mezcla del producto del ejemplo 320e (0.1 g , 0.201 mmol), cloruro de etanosulfonilo (0.077 g , 0.602 mmol), y trietilamina (0.081 g , 0.802 mmol) en diclorometano se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 4: 1 ) para obtener el compuesto del título (0.1 1 g , 0.161 mmol , 80% de rendimiento) .
Ejemplo 320q N-r4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirazolor3,4- clpiridin-4-il)fenil1etansulfonamida El compuesto del ejemplo 320f en diclorometano (3 mi) se trató con ácido 2,2, 2-trifluoroacético (1 .837 g, 16.1 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, y el residuo se pone al alto vacío durante 1 hora. Este después se trató con dioxano (5 mi) e hidróxido de sodio 2.0 N (1.611 mi, 3.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre HCI al 0.1% y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo después de purifica mediante HPLC de fase inversa preparativa (10-80% de acetonitrilo en agua con TFA 0.1%) para obtener la sal de TFA del compuesto del título (0.055 g, 0.119 mmol, 74.1% de rendimiento).
H RMN (500 Hz, DMSO-c/6) d ppm 9.80 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.85 Hz,1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 461.0 (M + H) + .
Ejem plo 321 4-f2-(2.4-difluorofenox¡)-5-r(metilsulfonil)met¡nfenil -6-metil-1.6- dihidro-7H-p¡razolor3,4-clPiridin-7-ona Ejemplo 321 a 2-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-4.4.5.5- tetrametil-1 , 3.2-dioxaborolano El com puesto del ejemplo 287e (1 .1 3 g, 3 mmol), 4,4,4',4,, 5, 5,5,,5,-octametil-2,2,-b¡( 1 ,3,2-dioxaborolano) (1 .52 g , 6 mmol), acetato de potasio (1 . 1 8 g, 12 mmol), y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l l) (0. 126 g, 0. 18 mmol) se combinaron en un vial de 20 mi para microondas y se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se agregó dioxano burbujeado con nitrógeno ( 15 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 1 0% de acetato de etilo en diclorometano) y después se tritura con heptano para proveer el compuesto del título (0.64 g , 50%).
Ejemplo 321 b 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-6-metil-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pi razólo r3,4-clpirid i n-7(6H)-ona Se combinaron el producto del ejemplo 320d (0.04 g , 0.1 12 mmol), Ejemplo 321 a (0.052 g , 0.1 23 mmol) , tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.0031 g , 3.35 pmol) , ( 1 S,3R,5R,7S)-1 ,3,5,7-tetrametil-8-fen¡l-2,4,6-tr¡oxa-8-fosfaadamantano (0.0033 g, 0.01 1 mmol) y carbonato de sodio (0.051 g , 0.48 mmol) en un vial de 5 mi para microondas y se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se agregó dioxano burbujeado con nitrógeno (0.8 mi) y agua (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 10% de metanol en diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.06 g , 93%) .
Ejemplo 321 c 4-{2-(2,4-difluorofenox¡)-5-f(metilsulfonil)metinfenill-6-met¡l- ,6- dihidro-7H-pirazolof3,4-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 321 b (0.06 g, 0.104 mmol) se trató con ácido 2, 2,2-trifluoroacético (2 mi , 26.1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA 0.1%), 20-80%) para proveer el compuesto del título (0.03 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tfe) d ppm 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, J = 9.23, 9.23, 5.65 Hz, 1H), 7.09 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 446.1 (M + H) + .
Ejemplo 322 4-r2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenill-6-tnetil-1.6-dihidro- 7H-pirazolof3,4-c1pir¡din-7-ona Ejemplo 322a etil(4-fluorofenil)sulfano Se agregó trietilamina (5.44 mi, 39 mmol) a una solución de 4-fluorobencenotiol (5 g, 39 mmol) y yodoetano (3.78 mi, 46.8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. El filtrado se concentró, se tritura con hexano, y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (4.8 g, 76%).
Ejemplo 322b 1 -(etilsulfonil)-4-fluorobenceno El compuesto del ejemplo 322a (5 g , 32 mmol) en diclorometano (200 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico ( 14.3 g , 70.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido que se forma durante la mezcla de reacción se eliminó mediante filtración y se lavó con diclorometano adicional. El filtrado combinado se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (50 mi , dos veces) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 15% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (4.6 g , 76%).
Ejemplo 322c 2-bromo-4-(etilsulfonil)-1 -fluorobenceno El compuesto del ejemplo 322b ( 1 g , 5.31 mmol) en ácido sulfúrico (6 mi , 113 mmol) se trató con /V-bromosuccinim ida ( 1 .04 g , 5.84 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se vació en agua-hielo y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua fría tres veces, y se secó en un horno al vacío durante 16 horas. El sólido después se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 9-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título ( 1 .1 g , 78%) .
Ejemplo 322d 2-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano Se combinaron 4, 4, 4', ", 5, 5, 5' , 5'-octametil-2,2'-bi( 1 ,3,2-dioxaborolano) (0.665 g , 2.62 mmol) , el producto del ejemplo 322c (0.5 g, 1 .9 mmol), acetato de potasio (0.367 g , 3.74 mmol) y [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l) (0.041 g, 0.056 mmol) en una mezcla burbujeada con argón de dioxano ( 10 ml)/sulfóxido de dimetilo (0.3 mi) y se calentó a 90°C bajo argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y se filtró a través de un tapón de Celita para eliminar el paladio elemental . Las capas se separan y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo durante 15 minutos, se filtró, y se concentró. El residuo se tritura en una cantidad m ínima de heptano/éter dietílico (20: 1 ) y se filtró para obtener el producto crudo. Este material se disolvió después en acetato de etilo, se trató de nuevo con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. El residuo se recristalizó con heptano/acetato de etilo (9: 1 ) para obtener el compuesto del título (0.3 g , 77%).
Ejemplo 322e 4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etox¡)metil)- 1 H-pirazolor3,4-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 322e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 321 b, sustituyendo con el producto del ejemplo 322d el producto del ejemplo 321 a, para proveer el compuesto del título (0.0635 g , 55%).
Ejemplo 322f 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pi razólo r3,4-clpirid i n-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 322e (0.0635 g, 0. 136 mmol), 2,4-difluorofenol (0.021 g, 0.1 64 mmol) y carbonato de cesio (0.089 g , 0.273 mmol) se combinaron en un vial de 4 mi con sulfóxido de dimetilo ( 1 .5 mi) , se agitó a 60°C durante 8 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 8% de metanol en diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.0574 g , 73%) .
Ejemplo 322q 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1 H-pirazolor3,4- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 322g se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del com puesto del ejemplo 321 c, sustituyendo con el producto del ejemplo 322f el producto del ejemplo 321 b, para proveer el compuesto del título (0.0299 g , 67%). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (d, J - 2.14 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1H), 7.54 (m, 3 H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 446.2 (M + H) + .
Ejemplo 323 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonll)fenin-6-metil-1,6-dihidro- 7H-pirazolor3.4-clpiridin-7-ona Ejemplo 323a 4-(2-(ciclopropilmetox0-5-(etilsulfoni0fenil)-6-metil-1-((2- (trimetilsiN0etoxi)metil)-1 H-pirazolor3.4-clpiridin-7(6H)-ona Se trató ciclopropilmetanol (0.018 g, 0.25 mmol) en dioxano (0.75 mi) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0.023 g, 0.587 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó una solución del producto del ejemplo 322e (0.0683 g, 0.147 mmol) en dioxano (0.75 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó ciclopropilmetanol (0.018 g, 0.249 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0.023 g, 0.587 mmol) adicionales y la mezcla se calentó a 70°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 30% de acetato de etilo en diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.0685 g, 90%).
Ejemplo 323b 4-(2-(cicloprop¡lmetox0-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1 H-pirazolor3,4- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 323b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 321c, sustituyendo con el producto del ejemplo 323a el producto del ejemplo 321b, para proveer el compuesto del título (0.0302 g, 59%). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 14.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.27 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 388.2 (M + H)+.
Ejem plo 324 N-r2-ciano-4-(2.4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)fenil1etansulfonamida Ejemplo 324a Acido 4-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-nitrobenzoico El compuesto del ejemplo 324a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 7a, sustituyendo con ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico el 2-bromo- 1 -fluoro-4-nitrobenceno (Combi Blocks) y sustituyendo con 2 ,4-difluorofenol el fenol para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 324b 4-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-nitrobenzoato de metilo Se agregó cloruro de oxalilo (1 .4 mi , 16.6 mmol) mediante goteo a una suspensión a 0°C del producto del ejemplo 324a (5.47 g , 14.6 mmol) y diclorometano (65 mi) . Se agregaron 3 gotas de dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar hasta 0°C, se agregó metanol ( 1 2 mi, 296 mmol) mediante goteo. La solución se agitó durante 15 minutos a 0°C y durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (5.42 g , 96% de rendimiento).
Ejemplo 324c 2-amino-4-bromo-5-(2,4-d¡fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del ejemplo 324c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 7b, sustituyendo con el producto del ejemplo 324b el producto del ejemplo 7a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 324d Acido 4-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(etilsulf o na mido) benzoico El compuesto del ejemplo 324d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 7c, sustituyendo con el producto del ejemplo 324c el producto del ejemplo 7b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 324e 4-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(etilsulfonamido)benzamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.046 mi, 0.54 mmol) mediante goteo a una suspensión del producto del ejemplo 324d (214 mg, 0.49 mmol) y diclorometano (2.2 mi). Se agregó 1 gota de dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó (in-vacuo). El cloruro de ácido resultante se suspende en tetrahidrofurano (1.0 mi) y se enfrió a 0°C a medida que se agregó hidróxido de amonio (0.65 mi, 4.7 mmol) mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo y la solución se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, g radiente de 1 -8% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título ( 1 76 mg , 82 % de rendimiento) .
Ejemplo 324f N-(5-bromo-2-c¡ano-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)etanosulfonamída A una suspensión del producto del ejemplo 324e (230 mg, 0.53 mmol) y dioxano ( 1 .5 mi) se agregó piridina (0.14 mi, 1 .7 mmol) seguido por anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0. 14 mi, 0.99 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 5-40% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título (1 35 mg, 61 % de rendimiento).
Ejemplo 324q N-(2-ciano-4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4-il)fenil)etansulfonamida El compuesto del ejemplo 324g se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 324f el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 324h N-(2-ctano-4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolof2.3-clpiridin-4-ihfeninetansulfonamida El compuesto del ejemplo 324h se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 324g el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1 H RM N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .32 (t, J = 7.12 Hz, 3 H) 3.20 (q , J = 7.46, 5.76 Hz, 2 H) 3.54 - 3.57 (m , 3 H) 6.32 (t, J = 2.71 , 2.03 Hz, 1 H) 7.03 - 7.1 1 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H ) 7.38 - 7.48 (m , 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 1 2.1 3 (brs, 1 H).
M S (ES I + ) m/z 485 [M + H] + .
Ejem plo 325 4-r4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-p¡rrolor2.3-clpirid¡n-4-il)fenin-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del ejemplo 325 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 31 5, sustituyendo con 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo el ácido piridin-3-ilborónico para obtener el compuesto del título. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1 .93 (S , 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.13 - 6.09 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.42 (d, J = 5.3 Hz, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 476.2 (M + H) + .
Ejemplo 326 4-r5-(6-aminopiridin-3-in-2-(ciclopropilmetoxi)fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 326 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 315, sustituyendo con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina el ácido piridin-3-ilborónico para obtener el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.51 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 387.2 (M + H) + .
Ejem plo 327 4-(2-r(2.2-difluoroc¡clopropil)metoxi1-5-(etilsulfoninfenil>-6-metil-7-oxo-N-(2.2.2-trifluoroetil)-6.7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-c1p¡ridin-2- carboxamida Ejemplo 327a 1 -bencil-6-metil-7-oxo-4-(4,4.5, 5-tetrametil-1 , 3.2-dioxaborolan-2-il)- 6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clp¡ridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 327a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6a, sustituyendo con el producto del ejemplo 70e el producto del ejemplo 1 e, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 327b 1 -bencil-4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6, 7-di idro-1 H- pirroloí2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 327b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 138a, sustituyendo con el producto del ejemplo 327a el producto del ejemplo 6a, y con el producto del ejemplo 168b el 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 327c 4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolof2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 327c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 70j, sustituyendo con el producto del ejemplo 327b el producto del ejemplo 70i , para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 327d Acido 4-(2-((2.2-difluorociclopropil)metoxi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6- metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirroloí2,3-clp¡ridin-2-carboxílico A la solución del producto del ejemplo 327c ( 1 g , 2.460 mmol) y (2,2-difluorociclopropil)metanol (0.532 g, 4.92 mmol) en sulfóxido de dimetilo (1 0 mi) se agregó carbonato de cesio ( 1 .203 g, 3.69 mmol) . La mezcla de reacción se selló en un tubo para microondas y se calentó a 1 1 0°C durante 5 d ías. Durante los 5 d ías, se agregó tres lotes adicionales de (2, 2-difluorociclopropil)metanol (0.532 g, 4.92 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (150 mi) y agua ( 150 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo ( 100 mi x 2) . La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el éster etílico correspondiente (1 .2 g , 1 .869 mmol, 76 % de rendimiento) . El pH de la capa acuosa se ajustó hasta aproximadamente 3 con HCI 1 N y el sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (0.30 g , 0.64 mmol) .
Ejemplo 327e 4-(2-r(2,2-difluorociclopropil)metoxi1-5-(etilsulfonihfenil>-6-metil-7- oxo-N-(2.2.2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-2- carboxamida A una solución del producto del ejemplo 327d (0.070g, 0.1 5 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se agregó cloruro de oxalilo (0.026 mi, 0.300 mmol) y dimetilformamida (0.581 µ?, 7.50 µ????). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) y se trató con 2,2,2-trifluoroetilamina (0.048 mi, 0.600 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua (15 mi) y acetato de etilo (25 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (15 mi) dos veces. La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, fase móvil A:agua (NH4HCO3 10 mM); B: acetonitrilo, Gradiente 25-60% de B en A) para obtener el compuesto del título (70 mg, 85%). 1H R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.66 -7.25 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (td, J = 12.0, 7.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 548.1 (M + H)+.
Ejem plo 328 4-(2-r(ciclopropilmetiham inoT-5-r(metilsulfonil)met¡nfenil -6- metil-1 .6-dihidro-7H-pirrolof2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 328a 1 - ((metí Isulfonil) metí l)-4-n i troben ceno A una solución de bromuro de 4-nitrobencilo ( 10.02 g, 46.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (25 mi) se agregó metanosulfinato de sodio (7.10 g , 69.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La suspensión resultante se agitó durante 1 0 minutos y se filtró a través de un vidrio poroso mediano para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 328b 4-((metilsulfonil)metil)anilina El compuesto del ejemplo 328a (8.2 g, 38.1 mmol) y tetrahidrofurano (200 mi) se agregó a 5% de Pd/C, húmedo ( 1 .6 g , 0.376 mmol) en una botella de presión de 50 mi y se agitó durante 2 horas a 2. 1 09 kg/cm2 (30 psi) y 50°C. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y se lavó con una cantidad pequeña de tetrahidrofurano y metanol. Se evaporó el disolvente para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 328c 2- vodo-4-((metilsulfonil)metil)anilina A una solución del producto del ejemplo 328b (3.80 g, 20.5 mmol) en ? , ?-dimetilformamida ( 1 03 mi) se agregó N-yodosuccinimida (5.08 g , 22.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con 1 50 mi de tiosulfato de sodio al 1 0% acuoso y 100 mi de sol ución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentró. Se agregó agua, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente 1 0 minutos. La suspensión se filtró, y el sólido recolectado se enjuagó con agua y se secó durante toda la noche para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 328d N-(ciclopropilmetil)-2-vodo-4-((metilsulfonil)metil)anilina Se suspenden el producto del ejemplo 328c (0.200 g , 0.643 mmol) y ciclopropanocarbaldeh ído (0.062 mi, 0.836 mmol) en diclorometano (3.21 mi) y metanol (3.21 mi) . Se agregó ácido acético (0.368 mi, 6.43 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro soportado en pol ímero (0.817 g , 1 .928 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó ciclopropanocarbaldeh ído (0.062 mi, 0.836 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó minuciosamente con diclorometano, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 20-100% de acetato de etilo/heptano) para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 328e 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-((metilsulfoninmetil)fenil)-6-met¡l-1 - tosí I- 1 H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 328e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4a, sustituyendo con el producto del ejemplo 328d el producto del ejemplo 7c para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 328f 4-f2-[(ciclopropilmet¡l)amino1-5-f(metilsulfonil)metinfenil>-6-metil-1 ,6- d¡hidro-7H-pirrolof2,3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 328f se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4b, sustituyendo con el producto del ejemplo 328e el producto del ejemplo 4a para proveer el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, D SO-cí6) d ppm 1 2.08 (bs, 1 H), 7.29 (t, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.1 7 (s, 1 H), 7.1 2 (d , J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.73 (d , J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.05 (d , J = 2.7 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 4.30 (bs, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 1 .05 - 0.92 (m, 1 H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.19 -0.10 (m, 2H) .
MS (ESI + ) m/z 386.0 (M + H)+.
Ejem plo 329 4-(2-r(ciclopropilmetil)am ino1-5-(metilsulfoninfenil)-6-meti l-1 .6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 329a 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-(metilsulfon¡l)anilina El compuesto del ejemplo 329a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 147a, sustituyendo con ciclopropilmetanamina la ciclohexanamina para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 329b 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 -tosil-1 H- pirrolor2.3-c1p¡r¡din-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 329b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 7d, sustituyendo con el producto del ejemplo 329a el producto del ejemplo 7c y agitando a 1 00°C durante 30 minutos, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 329c 4-{2-f(ciclopropilmetil)aminol-5-(met¡lsulfoninfeniU-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 329c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4 (Método B), sustituyendo con el producto del ejemplo 329b el prod ucto del ejemplo 7d, y se purificó mediante H PLC preparativa (C18, 10-100% de acetonitrilo en TFA 0.1%/agua) para proveer la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.12 (bds, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.01 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 372.1 (M + H)+.
Ejemplo 330 4-r5-(etilsulfon¡n-2-(pirrolid¡n-1-infen¡ll-6-metil-1.6-d¡hidro-7H- pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 330a 4-(5-(etilsulfon¡n-2-fluorofenil)-6-metil-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-7(6H)- ona Una mezcla del producto del ejemplo 168b (0.935 g, 3.50 mmol), el producto del ejemplo 6a (1.5 g, 3.5 mmol), tetrakis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (0.202 g, 0.175 mmol) y fluoruro de cesio (1.596 g, 10.51 mmol) en 12 ml de dimetoxietano y 4 ml de metanol se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas durante 40 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (1.01 g, 86% de rendimiento).
Ejemplo 330b 4-f5-(etilsulfon¡n-2-(p¡rrol¡d¡n-1-il)fenill-6-metil-1.6-dihiclro-7H- pirrolor2,3-clpiridin-7-ona Una mezcla del producto del ejemplo 330a (90 mg, 0.27 mmol) y plrrolidina (668 µ?, 8.08 mmol) en 1 mi de DMSO se calentó a 160°C bajo condiciones de microondas durante 30 minutos. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (C18, 10-80% de CH3CN/agua (TFA 0.1%)) para obtener el compuesto del título (37 mg, 35.7% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.07 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 - 5.94 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 386.1 (M + H)+.
Ejemplo 331 4-r5-(etilsulfonin-2-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)fenill-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 331 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 330b, sustituyendo con N-metilpiperazina la pirrolidina, para obtener la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.12 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.94 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 415.2 (M + H)+.
Ejemplo 332 4-f2-r(4-fluorofenil)amino1-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2,3-clPiridin-7-ona Ejemplo 332a 4-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1 H -pirrólo Í2, 3- clpiridin-7(6H)-ona Se combinaron el producto del ejemplo 6a (1.71 g, 4.00 mmol), 2-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (1.00 g, 4.00 mmol), tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (0.110 g, 0.120 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0.117 g, 0.400 mmol) y carbonato de sodio (1.48 g, 14.0 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Una mezcla de dioxano (21.3 mi) y agua (5.3 mi) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y se transfiere al recipiente de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (2.06 g, rendimiento cuantitativo) .
Ejemplo 332b 4-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-(metilsulfonil)fenin-6-metil-1 -tosí 1-1 H- pirrolof2, 3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 332a (47.2 mg , 0.100 mmol), 1 -bromo-4-fluorobenceno ( 1 7.5 mg, 0.1 00 mmol) , diacetoxipaladio (0.9 mg, 4 prnol) , diciclohexil(2',4',6'-tri-isopropil-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)fosfina (3.8 mg , 8.0 mol) y carbonato de cesio (45.6 mg , 0.140 mmol) se combinaron en una mezcla de tolueno ( 1 .6 mi) y íer-butanol (0.4 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 1 50°C durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua . La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se trató con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de s ílice, 2 a 4% de meta nol en diclorometano) para proveer el compuesto del título (30 mg , 53%).
Ejemplo 332c 4-(2-í(4-fluorofenil)amino1-5-(metilsulfonil)fenil)-6-met¡l-1 .6-dihidro- 7H-pirroloí2, 3-clpir¡d¡n-7-ona El compuesto del ejemplo 332b (28 mg, 0.050 mmol) , hidróxido de potasio (41 .7 mg, 0.743 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (0.90 mg, 2.5 prnol) se combinaron en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mi) y agua ( 1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 20 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó agua, y el pH se ajustó a pH 7 mediante la adición de HCI 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2 a 4% de metanol en diclorometano) para proveer el compuesto del título (13 mg, 64%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 6 H) 6.06 (t, J = 2.20 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H).
S (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 333 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-??GG???G2,3- clpiridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)bencensulfonamida Ejemplo 333a 3-bro mo-4-fl u oro- N -(pi rid i ?-3-il metí I) bencenos ulfo na mida El compuesto del ejemplo 333a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 305a, sustituyendo con piridin-3-ilmetanamina la indolina. El producto crudo se purificó mediante cristalización con acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 333b 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-N-(piridin-3-ilmetil)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 333b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrah¡dro-2H-piran-4-ol y sustituyendo con el producto del ejemplo 333a el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 333c 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6,7-dihidro-1 H- pirrolof2, 3-clpiridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)bencensulfonam¡da El compuesto del ejemplo 333c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 333b el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 333d 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolof2, 3- clpiridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetihbencensulfonamida El compuesto del ejemplo 333d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 333c el producto del ejemplo 6c, y se purificó mediante H PLC preparativa (C 1 8, 1 0-1 00% de acetonitrilo en TFA 0.1 %/ag ua) para proveer la sal de TFA del compuesto del título.
H RM N (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 12.03 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 8.17 (t, J = 6.44 Hz, 1 H) 7.88 (d , J = 7.80 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.50 (dd, J = 7.12, 4.75 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.10 - 6.16 (m, 1 H) 4.11 (d, J = 6.44 Hz, 2 H) 3.95 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 1.03 - 1.19 (m, 1 H) 0.44 - 0.52 (m, 2 H) 0.24 - 0.31 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 465.0 [M + H]+.
Ejemplo 334 4-r4-(ciclopropllmetoxn-3,-fluorobifenll-3-lll-6-metil-1.6-dihidro- 7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 334a 4-(5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)fenil)-6-metil-1-tosil-1 ?-???t???G2,3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 334a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 314a el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 334b 4-(4-(ciclopropilmetoxi)-3'-fluorobifenil-3-il)-6-metil-1-tosil-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 334b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 334a el producto del ejemplo 6b substituyendo con ácido (3-fluorofenil)borónico el producto del ejemplo 6a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 334c 4-(4-(ciclopropilmetoxi)-3'-fluorobifenil-3-il)-6-metil-1 H-pirrolof2, 3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 334c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 334b el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1 H RM N (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.22 - 0.28 (m, 2 H) 0.42 -0.49 (m , 2 H) 1 .03 - 1 .14 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.90 (d , J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.71 , 2.03 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m , 2 H) 7.27 (t, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 1 1 .98 (brs, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 389 [M + H]+.
Ejem plo 335 4-(2-r(4-fluorofeninamino1-5-r(metilsulfonil)met¡nfenil -6-metil- 1 .6-dlh idro-7H-p¡rroior2.3-clpir¡din-7-ona Ejemplo 335a 4-(2-am¡no-5-^metilsulfon¡nmetinfenin-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolof2.3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 335a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4a, sustituyendo con el producto del ejemplo 328c el producto del ejemplo 7c para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 335b 4-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-((metilsulfonil) metí l)fenil)-6-metil- 1 -tosí I- 1 H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona Se suspenden 4-bromofluorobenceno (0.027 mi , 0.25 mmol), el producto del ejemplo 335a (0.1 00 g , 0.206 mmol), acetato de paladlo (I I ) ( 1 .849 mg , 8.24 pinol), diciclohex¡l(2,,4,,6'-tr¡-isopropil-[1 , 1 '-bifen¡l]-2-M)fosfina (7.85 mg , 0.01 6 mmol), y carbonato de cesio (0.094 g , 0.29 mmol) en tolueno ( 1 .37 mi) y t-butanol (0.69 mi). La mezcla de reacción se calentó a 1 50°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de 2.5 g de Celita y se enjuagó minuciosamente con acetato de etilo. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y gel de sílice con mercaptopropilo, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-4% de metanol/diclorometano) para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 335c 4-(2-f(4-fluorofenihaminol-5-r(metilsulfonil)metinfenil>-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolof2,3-c1piridin-7-ona El compuesto del ejemplo 335c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4b, sustituyendo con el producto del ejemplo 335b el producto del ejemplo 4a para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-cf6) d ppm 11.99 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd. J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 4H), 6.97 - 7.07 (m, 4H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 (bs, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 426.2 (M + H)+.
Ejemplo 336 r4-(c¡clopropilmetox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 ?-??GG???G2.3- c1piridin-4-il)fenil1acetonitrilo Una mezcla del producto del ejemplo 314b (100 mg, 0.190 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-M)¡soxazol (44.4 mg, 0.228 mmol), [1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (15.5 mg, 0.019 mmol), y fluoruro de potasio (44.1 mg, 0.758 mmol) en sulfóxido de dimetilo (1.9 mi) y agua (0.75 mi) se purgó con gas nitrógeno y se calentó bajo condiciones de microondas a 130°C durante 1.5 horas. La mezcla después se trató con 1 mi de NaOH 4N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua (2X), solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente de 0-8% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (30 mg, 48% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 12.00 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.31 - 0.18 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 334.1 (M + H)+.
Ejemplo 337 N-M-(2.4-difluorofenoxi)-3-r2-(h¡drox¡met¡n-6-met¡l-7-oxo-6.7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-c1piridin-4-il1fenil}etansulfonamida Ejemplo 337a 4-(5-am i no-2-(2.4-diflu orofenoxi)fen i 0-1 -bencil-6-meti l-7-oxo-6,7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 337a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 138a, sustituyendo con el producto del ejemplo 70e el 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, y con el producto del ejemplo 148c el producto del ejemplo 6a, respectivamente, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 337b 1 -bencil-4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(N- (etilsulfoninetilsulfonamido)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolof2.3-c1piridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 337b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 320f, sustituyendo con el producto del ejemplo 337a el producto del ejemplo 320e, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 337c 4-(2-(2.4-difluorofenoxi)-5-(N-(etilsulfonihetilsulfonamido)fenin-6- metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-2-carboxilato de etilo El compuesto del ejemplo 337c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 70j , sustituyendo con el producto del ejemplo 337b el producto del ejemplo 70i , para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 337d Acido 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonam¡do)fenil)-6-metil-7-oxo- 6.7-dihidro-1 H-pirrolof2, 3-clPiridin-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 337d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 70k, sustituyendo con el producto del ejemplo 337c el producto del ejemplo 70j , para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 337e N-(4-(2,4-difluorofenoxn-3-r2-(hidrox¡metil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-illfenil}etansulfonamida El compuesto del ejemplo 337d (0.060 g, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con borano 1.0 N (0.119 mi, 0.119 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, 10-100% de acetonitrilo en TFA 0.1%/agua) para obtener el producto del título. (0.035 g, 60% de rendimiento). 1H R N (500 MHz, DMSO-/6) ó" ppm 11.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 490.2 (M + H)+.
Ejem plo 338 N-r4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-2-r(4-metilpiperazin-1 - il)carboniH-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-4- ¡Dfen inetansulfonamida Ejemplo 338a Cloruro de 4-(2-(2,4-d¡fluorofenoxi)-5-(etilsulfonamido)fen¡l)-6-metil- 7-QXQ-6, 7-d i hidro-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-2-carbonilo El compuesto del ejemplo 338a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 1 3a, sustituyendo con el producto del ejemplo 337d el producto del ejemplo 1 0, para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 338b N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-2-r(4-metilpiperazin-1 -il)carbonin- 7-QXQ-6, 7-d i hidro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4-M)fenilletansulfonamida El compuesto del ejemplo 338b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 1 3b, sustituyendo con el producto del ejemplo 338a el producto del ejemplo 13a, y con 1 -metilpiperazina la etilamina, respectivamente, para proveer la sal de TFA del compuesto del título. 1 H R N (500 MHz, DMSO- d6) d ppm 1 2.53 (s, 1 H), 1 0.14 (br s, 1 H) , 9.81 (s, 1 H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.20 (dd , J = 8.85, 2.75 Hz, 1 H), 7.06-7. 1 2 (m , 1 H), 6.98-7.04 (m , 1 H) , 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) , 6.53 (d , J = 2.14 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3H), 3.02-3.43 (m, 6H) , 2.84 (s, 3H), (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 586.2 (M + H) + Ejemplo 339 N-r4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-2-r(4-metilpiperazin-1 il)metin-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolor2,3-cTpiridin-4- iDfenilletansulfonamida El compuesto del ejemplo 339 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 337e, sustituyendo con el producto del ejemplo 338b el producto del ejemplo 337d, para proveer la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d ppm 12.01 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.35 (br s, 2H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 340 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(1.2.3.6-tetrahidropirid¡n-4-¡l)fen¡n-6- metil-1.6-d¡hidro-7H-pirrolor2,3-c1 ¡ridin-7-ona El compuesto del ejemplo 325 (100 mg, 0.210 mmol) en 2 mi de diclorometano se trató con 1 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo (4X). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título (26 mg, 32.9% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-tí6) d ppm 11.94 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 -2.53 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H), 0.25 - 0.17 (m, 2H).
MS ((DCI+) m/z 376.5 (M + H)+.
Ejemplo 341 N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clpiridin-4-ihfenin-N-(2-metoxiet¡l)etansulfonam¡da A un vial de 4 mi se agregó (azidocarbonil)-dipiperidina (ADDP) (25.9 mg, 0.102 mmol) en tolueno anhidro. El vial se introduce en una caja seca y se agregó tributilfosfina (41.5 mg, 3 eq, 0.205 mmol) al vial. Esta mezcla se agitó hasta que la solución se torna clara. A esta solución se agregó una solución de 2-metoxietanol en tetrahidrofurano anhidro (1.2 equivalentes, 0.082 mmol, 6.24 mg).
Esta mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó una solución del producto del ejemplo 36e (0.068mmol, 31.4 mg) en tolueno anhidro/tetrahidrofurano anhidro (1:1 v/v) (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en la caja seca. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, 10-100% de acetonitrilo en TFA 0.1%/agua) para proveer el compuesto del título (4.24%, 1.5 mg). 1H R N (400 MHz, DMSO d6/D20) d ppm 7.49 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.35 - 7.36 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.78 - 3.81 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.37 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.16 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.48 Hz, 3 H).
ESI+ m/z= 518.0 (M + H) + .
Ejemplo 342 N-r4-í2.4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metH-7-oxo-6.7-dihidro-1H- pirrolor2.3-clpiridin-4-il)fenill-N-(piridin-2- ilmetihetansulfonamida El compuesto del ejemplo 342 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 341, sustituyendo con piridin-2-ilmetanol el 2-metoxietanol, para proveer la sal de TFA del compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO d6/D20) d ppm 8.60 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.07 (t, =7.78 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.02, 5.80 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.33 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.33 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 1.31 (t, J=7.32 Hz, 3 H).
EST m/z= 551.0 (M + H)+.
Ejemplo 343 N-(ciclopropilmetil¾-N-r4-(2.4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6.7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-c1pirid¡n-4-infeniMetansulfonamida El compuesto del ejemplo 343 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 341, sustituyendo con ciclopropilmetanol el 2-metoxietanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO c/6/D20) d ppm 7.51 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.52 (d, =7.02 Hz, 2 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 0.40 -0.45 (m, 2 H), 0.08 - 0.13 (m, 2 H).
EST m/z= 514.0 (M + H) + .
Ejemplo 344 N-r4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolor2,3-c1piridin-4-il)fenil1-N-r2-(2-oxopirrol¡din-1- ¡DetiHetansulfonamida El compuesto del ejemplo 344 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 341, sustituyendo con 1 -(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona el 2-metoxietanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO c6/D20) d ppm 7.50 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.83 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.27 -3.32 (m, 4 H), 3.14 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 2.11 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3 H).
ESI* m/z= 571.1 (M + H) + .
Ejemplo 345 N-r4-f2.4-d¡fluorofenoxn-3-(6-met¡l-7-oxo-e.7-dih¡dro-1H- pirrolor2.3-clp¡r¡d¡n-4-il)fenM1-N-(tetrahidrofuran-2- ilmetiDetansulfon amida El compuesto del ejemplo 345 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 341, sustituyendo con (tetrahidrofuran-2-il)metanol el 2- metoxietanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6/D20) d ppm 7.51 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 6.86 (d, =8.85 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.13 - 3.19 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 3 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.25 (t, =7.32 Hz, 3 H).
ESI+ m/z= 544.0 (M + H) + .
Ejemplo 346 N-r4-(2.4-difluorofenoxí)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H- pirrolor2.3-c1p¡ridin-4-¡nfenill-N-(3.3.3- trifluoropropiPetansulfonamida El compuesto del ejemplo 346 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 341, sustituyendo con 3,3,3-trifluoropropan-1 -ol el 2-metoxietanol, para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.54 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.31 (d, =2.75 Hz, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 2.41 - 2.51 (m, 2 H), 1.25 (t, =7.32 Hz, 3 H).
ESI+ m/z= 556.0(M + H) + .
Ejem plo 347 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7- dihid ro-1 H-pirrolor2.3-cTpiridin-4-il)bencensulfonamida Ejemplo 347a 3-bromo-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)bencenosulfonamida El compuesto del ejemplo 347a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 305a, sustituyendo con 4-fluoroanilina la indolina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 1 0% de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 347b 3- bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofenil)bencenosulfonam¡da El compuesto del ejemplo 347b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol y sustituyendo con el producto del ejemplo 347a el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 347c 4- (ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofeníl)-3-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6.7- dihidro-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-il)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 347c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 347b el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 347d 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4-ihbencensulfonamida El compuesto del ejemplo 347d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 347c el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.20 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 6.78 Hz, 4 H) 5.88 - 5.95 (m, 1 H) 3.92 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 1.02 - 1.17 (m, 1 H) 0.43 - 0.50 (m, 2 H) 0.22 - 0.30 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 468.1 [M + H]+.
Ejemplo 348 4-r2-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenin-6-metil-1.6- dihidro-7H-pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 348a 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-6-metil-1-tosil-1 H- pirrolo[2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 348a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 334a el producto del ejemplo 6b y sustituyendo con ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico el producto del ejemplo 6a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 348b 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-fluoropiridin-3-¡l)fenil)-6-metil-1 H- pirrolof2.3-clPiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 348b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 348a el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1 H R N (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0.21 - 0.28 (m, 2 H) 0.41 -0.49 (m, 2 H) 1 .03 - 1 .15 (m , 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.91 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.71 , 2.03 Hz, 1 H) 7.1 7 - 7.28 (m, 3 H) 733 (s, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H) 8.54 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 1 1 .95 (brs, 1 H) .
MS (ESI + ) m/z 390 [M + H] + .
Ejem plo 349 N-r4-(2.4-d¡fluorofenoxi)-3-(3-formil-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolof2.3-cl piridin-4-¡l)fen inetansulfonamida Ejemplo 349a 4-bromo-6-metil-1 H-pírrolof2,3-c1piridin-7(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 1 e (7 g , 1 8.36 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (3.08 g , 73.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y agua (20 mi) se calentó a 80°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en 300 mi de agua. El sólido resultante se recolectó mediante filtración con vacío para obtener el compuesto del título (3.92 g, 1 7.26 mmol, 94% de rendimiento).
Ejemplo 349b 4-bromo-6-metil- 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡n-1 H-pirroloí2.3-clpiridin- 7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 349a (3.92 g, 1 7.26 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se trató con hidruro de sodio al 60% (1 .036 g , 25.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. A esta solución se agregó (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (4.58 mi , 25.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El sólido resultante se separa mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título (5.84 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo 349c 4-bromo-6-metil-7-oxo-1 -((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-6,7-dih¡dro-1 H- pirrolof2.3-clp¡ridin-3-carbaldehído El compuesto del ejemplo 349b (3.92 g, 17.3 mmol) en dimetilformamida ( 1 5 mi) se trató con oxicloruro de fósforo (9.66 mi, 1 04 mmol) mediante goteo a 0°C. Después que finaliza la adición, la solución se calentó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 50-100% de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título ( 1 .35 g, 20.3% de rendimiento).
Ejemplo 349d 4-(5-amino-2-(2.4-difluorofenox¡)fenil)-6-metil-7-oxo- 1 -((2- (trimetilsil¡l)etoxi)metil)-6,7-dihidro-1 H-pirroloí2, 3-c1piridin-3- carbaldehído El compuesto del ejemplo 349d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 1 38a , sustituyendo con el producto del ejemplo 349c el 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno, y con el producto del ejemplo 148c el producto del ejemplo 6a , respectivamente, para proveer el compuesto del título. Después del tratamiento acuoso, el producto crudo se utiliza para la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 349e N-f4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-formil-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H- pirrolor2.3-clp¡ridin-4-¡l)fenilletansulfonamida U na mezcla del producto del ejemplo 349d (0.5 g , 0.951 mmol) , cloruro de etansulfonilo (0.226 mi , 2.38 mmol) y trietilamina (0.81 7 mi, 5.71 mmol) en diclorometano ( 1 0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida , y el residuo se trató con diclorometano (3 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trató con dioxano (10 mi) y NaOH 2.0 N (5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente , la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0.42 g , 0.862 mmol, 91 % de rendimiento). 1 H RMN (500 M Hz, DMSO-d6) d ppm 13.07 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.40, (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.36 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 3H), 6.89-6.97 (m, 3H) , 3.55 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1 .21 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 488.0 (M + H) + .
Ejem plo 350 N-f4-(2,4-difluorofenoxi)-3-r6-metil-3-fmorfol¡n-4-ilmetil)-7-oxo- 6,7-dihidro-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-illfenil)etansulfonamida U na mezcla del producto del ejemplo 349e (0.04 g, 0.082 mmol), morfolina (0.014 g, 0.164 mmol), y triacetoxiborohidrato de sodio (0.035 g, 0.164 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18, 10-100% de acetonitrilo en TFA 0.1%/agua) para obtener la sal de TFA del compuesto del título (0.035 g, 0.052 mmol, 63.4% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.59 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58, (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.37-2.71 (m 4H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 558.9 (M + H) + .
Ejemplo 351 N-r4-(2,4-difiuorofenoxi)-3-f6-met¡l-3-r(4-met¡lpiperaz¡n-1 - ihmetill-7-oxo-6.7-dihidro-1H-pirrolor2.3-c1piridin-4- ¡IHeniHetansulfonamida El compuesto del ejemplo 351 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 350, sustituyendo con 1 -metilpiperazina la morfolina, para proveer la sal de TFA del compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.11 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58, (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3. 3H), 3.12-3.40 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 571.9 (M + H) + .
Ejemplo 352 4-(2-r(ciclopropilmetil)amino1fenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H- pirrolor2.3-clpiridin-7-ona Ejemplo 352a 2-bromo-N-(ciclopropilmetinanilina Una solución de 2-bromoanilina (1.720 g, 10.00 mmol), ciclopropanocarbaldehído (0.374 mi, 5.00 mmol), y ácido acético (2.86 mi, 50.0 mmol) en diclorometano (50 mi) se calentó a 50°C durante 1 hora. La solución se enfrió en un baño con hielo y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.119 g, 10.00 mmol). Esta mezcla se agitó durante 2 horas al tiempo que se calentó hasta temperatura ambiente y después se dividió entre solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 0-10% de acetato de etilo en heptano) para proveer el compuesto del título (1.05 g, 93% de rendimiento).
Ejemplo 352b 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)fenil)-6-metil-1 -tos i 1-1 H-pirrolof2, 3- clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 352b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4a, sustituyendo con el producto del ejemplo 352a el producto del ejemplo 7c excepto que la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2.5 horas y que el material se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 0-5% de metanol en diclorometano) para proveer el compuesto del título.
Ejemplo 352c 4-(2-f(ciclopro ilmetil)aminolfenil)-6-met¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirrolor2, 3- clpiridin-7-ona El compuesto del ejemplo 352c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 4b, sustituyendo con el producto del ejemplo 352b el producto del ejemplo 4a, excepto que la reacción se calentó a 90°C durante 2.5 horas y el material se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 0-5% de metanol en diclorometano) para proveer el compuesto del título. 1 H RM N (400 M Hz, CDCI3) d ppm 1 0.99 (s, 1 H) 7.24-7.31 (m, 2H) 7.1 5 (dd , J = 7.32, 1 .53 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.70-6.78 (m, 2H) 6.20-6.25 (m, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 3.73 (s, 3H) 2.97 (d , J = 6.41 Hz, 2H) 0.90-1 .02 (m, 1 H) 0.38-0.45 (m , 2H) 0.09-0. 1 5 (m , 2H).
MS (ES I + ) m/z 294.0 (M + H)+.
Ejem plo 353 4'-(ciclopropilmetoxh-3'-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 ?-???t???G2.3- clpiridin-4-il)bifenil-3-carbonitrilo Ejemplo 353a 4'-(ciclopropilmetoxi)-3'-(6-metil-7-oxo-1 -tosil-6.7-dihidro-1 H- pirrolof213-clpiridin-4-inbifenil-3-carbonitrilo El compuesto del ejemplo 353a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 334a el producto del ejemplo 6b y sustituyendo con ácido (3-cianofenil)borónico el producto del ejemplo 6a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 353b 4'-(c¡cloprop¡lmetoxi)-3'-(6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-pirrolor2, 3- clpiridin-4-il)bifenil-3-carbonitrilo El compuesto del ejemplo 353b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d, sustituyendo con el producto del ejemplo 353a el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.21 - 0.28 (m, 2 H) 0.41 -0.49 (m , 2 H) 1 .00 - 1 .15 (m , 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.91 (d , J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.20 (d , J = 8.48 Hz, 1 H) 7.26 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.63 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m , 3 H) 8.03 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 8.16 (t, J = 1 .70 Hz, 1 H) 1 1 .94 (brs, 1 H) .
MS (ESI + ) m/z 396 [M + H]+.
Ejemplo 354 4- 2-(ciclopropilmetoxi)-5-r(4-hidroxipiperidin-1 -iDsulfoninfenil)- 6-metil-1.6-dihidro-7H-pirrolor2,3-cTpiridin-7-ona Ejemplo 354a 1 -(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-ol El compuesto del ejemplo 354a se preparó de conformidad con el procedimiento descrito para la preparación del compuesto del ejemplo 31 0a , sustituyendo con piperidin-4-ol la ? , ?-dimetilpirrolidin-3-amina para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 354b 1 -(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2- ¡loxQpiperidina Se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (0.28 mi, 3.1 mmol) mediante goteo a una solución a 0°C del producto del ejemplo 354a (0.51 g , 1 .5 mmol) , ácido 4-metilbencensulfónico hidratado (0.59 g , 3.1 mmol), y diclorometano (28 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, diclorometano/gradiente con metanol) para obtener el compuesto del título (420 mg , 65.9 % de rendimiento).
Ejemplo 354c 1 -(3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenilsulfonil)-4-(tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi)piperidina El compuesto de! ejemplo 354c se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 29a, sustituyendo con ciclopropilmetanol el tetrahidro-2H-piran-4-ol y sustituyendo con el producto del ejemplo 354b el producto del ejemplo 2a para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 354d 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piperidin-1 - ilsulfon¡l)fenil)-6-metil-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-clPiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 354d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6c, sustituyendo con el producto del ejemplo 354c el producto del ejemplo 6b para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 354e 4-(2-(ciclopropilmetoxQ-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piperidin-1 - ilsulfoni l)fenil)-6-metil-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-7(6H)-ona El compuesto del ejemplo 354e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto del ejemplo 6d , sustituyendo con el producto del ejemplo 354d el producto del ejemplo 6c para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 354f 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4-hidroxipiperidin-1 -ilsulfonil)fenil)-6- metil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-7(6H)-ona Una solución del producto del ejemplo 354e (54 mg, 0.10 mmol), ácido acético (4 mi, 69.9 mmol), tetrahidrofurano (2 mi) y agua (1 mi) se agitó a 45°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se secó durante toda la noche (in-vacuo). El producto crudo se tritura con éter dietílico, se filtró y se secó (¡n-vacuo) para obtener el compuesto del título (30 mg, 66 % de rendimiento).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.25 - 0.31 (m, 2 H) 0.44 -0.51 (m, 2 H) 1.08 - 1.17 (m, 1 H) 1.38 - 1.51 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.97 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.66 (d, J = 4.07 Hz, 1 H) 6.12 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 12.04 (brs, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 458 [M + H] + .
Ejemplos biológicos Prueba de unión al dominio bromodominio Se utiliza una prueba de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET) para determinar las afinidades de los compuestos de los Ejemplos listados en la Tabla 1 para cada bromodominio de BRD4 de humano. Se expresan y purifican el primero (BD1 : aminoácidos K57-E 1 68) y el segundo (BD2: aminoácidos E352- E 1 68) bromodominios de BRD4 de humano marcados con His. Se utiliza un inhibidor de BET marcado con Alexa647 como la sonda fluorescente en la prueba .
Síntesis del compuesto inhibidor de bromodominio marcado con Alexa647 ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1 ,2,4]tríazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acético Se suspende 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3, 2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetato de metilo (véase por ejemplo, WO 2006129623) ( 1 00.95 mg , 0.243 mmoles) en 1 mi de metanol al cual se agrega una solución recién preparada de hidróxido de litio monohidratado (0.973 mi , 0.5 M, 0.487 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el metanol y el pH se ajusta con ácido clorhídrico acuoso ( 1 M , 0.5 mi , 0.5 mmoles) y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se secan con sulfato de magnesio y se concentran para obtener el ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3, 9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acético (85.3 mg, 87.0%) ; ESI-MS m/z = 401 .1 [( + H)+] el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetam ida Se combina el ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acético (85.3 mg, 0.21 3 mmoles) con 2,2'-(etan-1 ,2-di-ilbis(oxi))dietanamina (Sigma-Aldrich, 0.315 mg , 2.1 3 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida anhidra. Se agrega hexafluorofosfato de (1 H-benzo[d][1 ,2, 3]triazol-1 -iIoxi)tripirrolidin-1 -ilfosfonio (V) (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0.638 mmoles) y la reacción se agita a tem peratura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye hasta 6 ml con sulfóxido de dimetilo:agua (9: 1 , v:v) y se purifica en dos inyecciones con columna C1 8 200 x 25 mm para recolección por tiempo de Waters Deltapak eluida con un gradiente de 0.1 % de ácido trifluoroacético (v/v) en agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen los dos productos purificados se liofilizan para obtener bis(2 ,2,2-trifluoroacetato) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2, 3,9-trimet¡l-6H-tieno[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetamida (1 34.4 mg , 82.3%) ; ESI-MS m/z = 531 .1 [(M + H)+]; 529.1 [(M-H) ] y bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S,Z)-N , N'-(2,2'-(etan-1 ,2-di-ilbis(oxi))bis(etan-2, 1 -di-il))bis(2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetamida) (3.0 mg , 1 .5%); ESI-MS m/z = 91 3.2 [(M + H)+]; 91 1 .0 [(M-H)"].
N-(2-(2-(2-amido-(Alexa647)-etoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetam ida(2,2,2-trifluoroacetato) Se combina bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)eti l)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetamida (5.4 mg, 0.0071 mmoles) con el éster de succinimidilo del ácido carboxílico de Alexa Fluor® 647 (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 mg , 0.0024 mmoles) 1 mi de sulfóxido de dimetilo anhidro q ue contiene diisopropiletilamina ( 1 % v/v) y se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La reacción se diluye a 3 mi con sulfóxido de dimetilo:ag ua (9: 1 , v:v) y se purifica en una inyección con la columna C 1 8 200 x 25 mm de Waters Deltapak para recolección por tiempo eluida con un gradiente de 0.1 % de ácido trifluoroacético (v/v) en agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto purificado se liofilizan para obtener N-(2-(2-(2-amido-(Alexa647)-etoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][ ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-6-il)acetamida(2,2,2-trifluoroacetato) ( 1 .8 mg) ; MALDI-MS m/z = 1371 .1 , 1373.1 [(M + H)+] como un polvo de color azul oscuro.
Prueba Se preparan series de diluciones del compuesto en DMSO a través de una dilución en serie triple desde 2.5 mM hasta 42 nM . Los compuestos se diluyen después 6: 100 en solución amortiguadora para prueba (fosfato de sodio 20 mM, pH 6.0, NaCI 50 mM , ácido etilendiamintetra-acético sal disódica dihidratado 1 mM , 0.01 % de Tritón X-1 00, DL-ditiotreitol 1 mM) para obtener soluciones de trabajo 3X. Después se transfieren seis microlitros (µ?) de la solución de trabajo a placas de prueba de volumen bajo, blancas (Costar #3673) . También se prepara una mezcla para prueba 1 .5X que contiene bromodominio marcado con His, anticuerpo anti-His conjugado con Europio (Invitrogen PV5596) y la molécula de sonda conjugada a Alexa-647. Doce µ? de esta solución se agregan a la placa para prueba para alcanzar un volumen final de 18 µ?. La concentración final de la solución amortiguadora para prueba 1 X contienen 2% de DMSO, 50 µ? - 0.85 nM de compuesto, 8 nM de bromodominio marcado con His, 1 nM de anticuerpo anti-marca His conjugado con Europio y 100 nM o 30 nM de sonda (para BDI o BDI I , respectivamente). Después de incubar una hora a temperatura ambiente, se determinan las relaciones TR-FRET utilizando una lectora de placas de marca múltiple Envision (Ex 340, Em 495/520) .
Los datos de TR-FRET se normalizan a las medias de 24 controles sin compuesto ("alto") y 8 controles que contienen 1 µ? de sonda sin marcar ("bajo"). El por ciento de inhibición se gráfica como una función de la concentración del compuesto y los datos se ajustan con la ecuación log ística de 4 parámetros para obtenerlas CI5oS . Las constantes de inhibición (K¡) se calculan a partir de las CI5oS , la Kd de la sonda y la concentración de la sonda. Los valores Z' típicos están entre 0.65 y 0.75. Se determina la relación significativa mínima para evaluar la reproducibilidad de la prueba (Eastwood et al . , (2006) J Biomol Screen , 1 1 : 253-261 ). Se determina que la MS R es de 2.03 para BDI y 1 .93 para BDI I , y una MSR en movimiento (últimas seis MS R corridas con el tiempo) tanto para BDI como para BDI I típicamente es < 3. Los valores de K¡ se reportan en la Tabla 1 .
Prueba de proliferación de línea celular MX-1 El impacto de los compuestos de los Ejemplos sobre la proliferación de célula de cáncer se determina utilizando la línea de célula de cáncer de mama MX-1 (ATCC) en una prueba de proliferación de 3 d ías. Las células MX-1 se mantienen en medio RPM I 1640 (Sigma) suplementado con 1 0% de FBS (Suero fetal de bovino) a 37°C y una atmósfera de 5% de C02. Para el análisis del compuesto, las células MX-1 se siembran en placas de fondo oscuro de 96 cavidades a una densidad de 5000 células/cavidad en 90 µ? de medio de cultivo y se incuban a 37° durante toda la noche para permitir la adhesión y diseminación celular. Se preparan series de diluciones del compuesto en DMSO a través de una dilución en serie triple desde 3 mM hasta 0.1 µ? . Las series de diluciones en DMSO después se diluyen 1 : 100 en solución salina amortiguada con fosfatos, y se agregan 10 µ? de la solución que resulta a las cavidades apropiadas de la placa de célula MX-1 . Las concentraciones finales del compuesto en las cavidades son 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 , 0.0003 y 0.0001 µ? . Después de la adición de compuestos, las células se incuban durante 72 horas más y las cantidades de células viables se determinan utilizando el kit de prueba Cell Titer Glo (Promega) de conformidad con el protocolo sugerido por el fabricante. Las lecturas de luminiscencia provenientes de la prueba Cell Titer Glo se normalizan a las células tratadas con DMSO y se analizan utilizando el software Graph Pad Prism con ajuste de curva sigmoidal para obtener las CE5_s. La relación significativa mínima (MSR) se determina para evaluar la reproducibilidad de prueba (Eastwood et al. , (2006) J Biomol Screen, 1 1 : 253-261 ). Se determina que la MSR general es de 2.1 y una MSR en movimiento (últimas seis MSR corridas con el tiempo) ha sido <2.
Prueba de panel de proliferación Los compuestos de los Ejemplos 4 y 78 se analizan respecto a su impacto sobre la proliferación de un panel de tipos de l íneas de células de cáncer (en el que se analizan l íneas de células específicas) como se indica en (Tabla 2). Las células se siembran en places de 96 cavidades a 1500 células/cavidad en el medio de cultivo apropiado sin el compuesto de prueba y se incuban durante toda la noche a 37°C y una atmósfera de 5% de C02. Se preparan diluciones en serie de los compuestos y se agregan a las cavidades como en la prueba de proliferación MX-1 . Después de la adición de los compuestos, las células se incuban durante otros 3 d ías a 37°C y una atmósfera de 5% de C02. Las cantidades de células viables se determinan utilizando el kit de prueba Cell Titer Glo (Promega) de conformidad con el protocolo sugerido por el fabricante. Los datos de proliferación celular se analizan como se describió anteriormente en la prueba de proliferación MX- 1 para obtener la CE5o para los compuestos de los Ejemplos 4 y 78 y se reportan en la Tabla 2.
Tabla 1 Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont. ) * indica el valor promedio de experimentos múltiples significa no determi nado Tabla 2 Tabla 2 (cont.) Prueba de estabilidad de microsoma de humano, de rata, v de ratón Se efectúan pruebas de estabilidad de microsoma en los compuestos de los Ejemplos listados en la Tabla 3 ("compuestos de prueba") . Se efectúan incubaciones microsómicas de hígado de humano, rata, y ratón a 37°C con un volumen de incubación final de 135 µ?. Los microsomas de hígado humano (género mezclado, No. de catálogo H2610) se obtienen a partir de XenoTech. Los microsomas de hígado de rata (Sprague-Dawley de género masculino, No. de catálogo 42501) se obtienen a partir de BD Gentest. Los microsomas de hígado de ratón (CD1 de género masculino, No. de catálogo 452701) se obtienen a partir de BD Gentest. Las incubaciones se efectúan utilizando una concentración de compuesto de prueba (disuelto inicialmente en DMSO a una concentración de 5 µ?) de 0.5 µ? y 0.25 mg/ml de proteína microsómica en solución amortiguadora de fosfato 50 mM a pH 7.4. Las muestras del tiempo cero se preparan transfiriendo 13.5 µ? de mezcla microsómica-compuesto a las placas de extinción que contienen 45 µ? de solución de extinción elaborada a partir de Buspirona 10 nM (Sigma) o Carbutamida 50nM (Princeton Bio) como patrón de referencia interno en metano acetonitrilo 1:1. También se agrega una alícuota de 1.5 µ? de sal tetrasódica de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida (NADPH) a las placas de tiempo cero. La reacción se inicia después mediante la adición de 13.5 µ? de NADPH a la mezcla microsómica-compuesto. En cada uno de los puntos de tiempo remanentes (5, 10, 15, 20 y 30 min) se agregan 15 µ? de mezcla de incubación a 45 µ? de solución de extinción. Las muestras se centrifugan durante 15-30 minutos a 3800 rpm. Las mezclas después se combinan para 6 por grupo. Se transfiere una alícuota de 60 µ? de sobrenadante a una placa de 384cavidades, y se inyecta una alícuota de 5 µ? y se analiza mediante LC-MS/MS (Applied Biosystems API 5500 QTrap). La depuración intrínseca de un compuesto se calcula convirtiendo las relaciones de área de pico (área del pico del analito/área del pico del patrón de referencia interno) a % de progenitor remanente utilizando la relación de área al tiempo 0 como el 1 00%. La pendiente (k) se determina a partir de la gráfica del % de progenitor remanente contra tiempo de incubación , a partir de la cual se derivan después el tiempo de vida media (ti,2; minutos), depuración intrínseca (CL¡nt; M L/min/mg de proteína para microsomas hepáticos y M L/min/millón de células para hepatocitos) y depuración intrínseca escalada (CLi nt escalada; L/h/kg). Los valores de t1 2 se reportan en la Tabla 3. El término "N/A" significa no determinado.
Tabla 3 Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Tabla 3 (cont.) Prueba en ratón de producción de IL-6 inducida por LPS (lipopolisacárido) Los compuestos de los Ejemplos listados en la Tabla 4 se analizan respecto a su capacidad para inhibir la producción de IL-6 inducida por LPS (lipopolisacárido) en ratones. Ratones de género femenino Fox Chase SCID® (Charles Rivers Labs, 8 por grupo) reciben un desafío intraperitoneal de lipopolisacárido (2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4) una hora después de la administración oral de los compuestos. Los ratones se sacrifican 2 horas después de la inyección de lipopolisacárido, la sangre se retira mediante perforación cardiaca, y después el suero recolectado a partir de las muestras de sangre se congela a -80°C. En el día de la prueba las muestras de suero se llevan a temperatura ambiente y después se diluyen 1:20 en solución salina amortiguada con fosfato que contiene 2% de seroalbúmina de bovino. Las mediciones de interleucina 6 se efectúan utilizando una prueba para citocina de Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland) para análisis de suero de ratón de conformidad con el protocolo del fabricante y se leen en un instrumento SECTOR I mager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg , Maryland). Los análisis estadísticos se efectúan utilizando el software Prism (versión 5.0) que incorpora ANOVA de una vía de Dunnett. La media de I L-6 y la desviación estándar del grupo de animales tratados con vehículo se comparan con la media de I L-6 y la desviación estándar del grupo tratado con el compuesto de prueba. Un valor p < 0.05 significa que hay una probabilidad menor de 5% de que los valores de la media sean iguales en los dos grupos. Los valores de % de inhibición en la Tabla 4 exhiben todos un valor p menor de 0.05.
Tabla 4 5 10 25 Tabla 4 (cont.) 5 25 Tabla 4 (cont.) 5 10 25 Tabla 4 (cont.) * indica el valor promedio de experimentos múltiples Prueba de inhibición de crecimiento de tumor de xenoinierto Se evalúa el efecto del compuesto del Ejemplo 36 para inhibir el crecimiento de tumores de xenoinjerto de OPM-2 y MX-1 implantados en ratones. Brevemente, se inoculan por vía subcutánea 5 x106 células de cáncer de humano (OPM-2) o brie de tumor 1:10 (MX-1) (en S-MEM (MEM, Suspensión, sin calcio, sin Glutamina))(Life Technologies Corporation) en el flanco de la pata derecha de ratones SCID-beige de género femenino o ratones de género femenino Fox Chase SCI D® (Charles River Labs) respectivamente en el d ía 0 del estudio. La administración del compuesto (en (2% de EtOH, 5% de Tween-80, 20% de PEG-400, 73% de H PMC))(PO, QDx14) se inicia al momento de igualación de tamaño en el d ía 1 7 (OPM-2) o en el d ía 12 (MX-1 ). Los tumores se miden utilizando un par de calibradores dos veces por semana empezando en el momento de igualación de tamaño y los volúmenes de tumor se calculan de acuerdo con la fórmula V = LxW2/2 (V: volumen, mm3; L: longitud, mm. W: anchura, mm). El volumen de tumor se mide todo lo que dure el experimento hasta que el volumen de tumor promedio en cada grupo alcanza un punto final de > 1000 mm3 para OPM-2 o hasta el día 27 después de la inoculación para MX-1 . Los resultados se muestran en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5. Modelo de xenoinjerto de cáncer de mieloma múltiple de humano OPM-2 a. I nhibición de crecimiento de tumor, % de TGI = 1 00 -volumen promedio de tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 1 00. Número de ratones por grupo de tratamiento = 10. Los valores p (como se indica mediante asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba T de Student del grupo de tratamiento contra el grupo de control. Tomando como base el d ía 31 . *p<0.05, ** p<0.01 , *** p<0.001 . b. Retraso del crecimiento de tumor, % de TGD = (T - C) / C x 100, en la cual T = mediana del tiempo hasta el punto final del grupo de tratamiento y C = mediana del tiempo hasta el punto final el grupo de control. Los valores p (como se indica mediante asteriscos) se derivan de la comparación de rango logarítmico de Kaplan Meier del grupo de tratamiento contra el grupo de control de tratamientlo. Tomando como base un punto final de 1000 mm3. *p<0.05, ** p<0.01 , *** p<0.001 .
Tabla 6. Eficacia del inhibidor de BET en el modelo de xenoinjerto de cáncer de mama humano MX-1 a. Inhibición de crecimiento del tumor, % de TGI = 1 00 -volumen de tumor promedio del grupo de tratamiento/ volumen de tumor del grupo de control x 1 00. Los valores p valúes (como se indica mediante asteriscos) se derivan a partir de la comparación de la prueba T de Student del grupo de tratamiento contra el grupo de control. Tomando como base el d ía 27. *p<0.05, ** p<0.01 , *** p<0.001 .
Se efectúan estudios de eficacia de xenoinjerto con compuestos de ejemplo adicionales utilizando células de cáncer humano OPM-2, MX-1 , HT1080, MV4-1 1 , SKM 1 y Ramos. Las células de cáncer se preparan a partir de cultivo o a partir de brie de tumor (MX-1 ) como se describió anteriormente y se inoculan por vía subcutánea en el flanco de la pata derecha de ratones de género femenino SCI D-beige (OPM-2, HT1 080, MV4-1 1 ) o ratones de género femenino Fox Chase SCID® (Charles River Labs) (MX-1 , SKM 1 , Ramos). La administración del compuesto se inicia al momento de igualación de tamaño. Los tumores se miden utilizando un par de calibradores dos veces por semana comenzando en el momento de igualación de tamaño y los volúmenes de tumor se calculan de acuerdo con la fórmula V = L*W2/2 (V: volumen , mm3; L: longitud, mm. W: anchura, mm). El volumen de tumor se mide todo lo que dura el experimento hasta que el volumen de tumor promedio en cada grupo alcanza un punto final dependiente del modelo de 500-2000 mm3. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Eficacia de los inhibidores de BET en modelos de xenoi njerto de humano Tabla 7 (cont.) Tabla 7 (cont.) Tabla 7 (cont.) Tabla 7 (cont.) Tabla 7 (cont.) a. Los compuestos se formulan en los siguientes vehículos: A: 10% de EtOH, 30% de PEG 400, 60% de Phosol 53 MCT (AG lipoide) B: 10% de EtOH, 30% de PEG 400, 60% de Phosol 53 MCT (AG lipoide)/ 0.9% de solución salina C: 0.9% de solución salina D: 10% de EtOH, 27.5% de PEG 400, 60% de Phosol 53 MCT (AG lipoide) E: 10% de EtOH, 27.5% de PEG 400, 60% de Phosol 53 MCT (AG lipoide)/ 0.9% de solución salina F: 2% de EtOH, 5% de Tween-80, 20% de PEG400, 73% de H PMC al 0.2% G: 2% de EtOH, 5% de Tween-80, 20% de PEG400, 73% de H PMC al 0.2%/ 0.9% de solución salina y H : 5% de EtOH , 30% de PEG 400, 60% de Phosol 53 MCT (AG lipoide) . b. I nhibición de crecimiento de tumor, % de TG I = 100 -volumen de tumor promedio del grupo de tratamiento / volumen de tumor promedio del grupo de control x 1 00. N úmero de ratones por grupo de tratamiento = 8 (MX-1 , MV4-1 1 , SKM 1 ) ó 1 0 (OPM-2). Los valores p (como se indican mediante asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba T de Student del grupo de tratamiento contra el grupo de control. Tomando como base el día 31 . *p<0.05, ** p<0.01 , *** p<0.001 . Los valores de % de TGI no se presentan si la mortalidad >40%. c. Retraso en el crecimiento de tumor, %de TG D = (T - C) / C x 1 00, en la cual T = mediana del tiempo hasta el punto final del grupo de tratamiento y C = mediana del tiempo hasta el punto final del grupo de control. Los valores p (como se indican mediante asteriscos) se derivan de la comparación de rangos logarítmicos de Kaplan Meier del grupo de tratamiento contra el grupo de control de tratamiento. *p<0.05, ** p<0.01 , *** p<0.001 . Los valores de % de TGD no se presentan si la mortalidad >40%.
N D = No determinado Modelo de artritis inducida por colágena en rata in vivo El compuesto del Ejemplo 36 inhibe la hinchazón de pata en un modelo de inflamación por artritis inducida por colágena en rata (rCIA). En el día 0 del modelo de rCIA ratas Lewis de género femenino (n=9/grupo) se inmunizan por vía intradérmica (id) con 600 µg colágena tipo II de bovino en una emulsión con coadyuvante incompleto de Freund (IFA). La inmunización se aplica a través de tres sitios que reciben una inyección intradérmica de 100 µ? en cada sitio. En el día 6 las ratas se refuerzan con 600 µg de colágena tipo II de bovino en una manera idéntica al protocolo de inmunización inicial. Un grupo de control de ratas recibe el mismo volumen de IFA sólo, también en el día 0 y en el día 6. Utilizando un pletismógrafo se mide el volume de la pata del sistema de desplazamiento de agua en el día 7 (medición de línea basal) y en los días 10, 12, 14 y 17. Los grupos de dosis incluyen ratas no artríticas inmunizadas con IFA, tratadas con vehículo de PBS, tratadas con prednisolona (3 mg/kg de control positivo), tratadas con vehículo del compuesto (10% de EtOH/ 30% de PEG400/ 60% de Phosal 53) y el Ejemplo 36 dosificado por vía oral a 1.0, 0.3, 0.1, y 0.03 mg/kg. La dosificación comienza en el día 10 y los animales se tratan una vez al día hasta el día 17 mediante dosificación oral con un volumen de 1.0 mi. La hinchazón de pata se reporta como un cambio en el volumen de la pata desde la línea basal y el área bajo la curva (ABC) se calcula para la hinchazón de la pata en cada grupo de dosis. El Ejemplo 36 inhibe la inflamación en la pata artrítica en una manera dependiente de la dosis con una DE50 de 0.21 mg/kg y una DE8o de 0.69 mg/kg correspondientes a las concentraciones máximas en plasma de 6.8 ng/ml y 22.3 ng/ml a la DE50 y DE80. respectivamente.
Tabla 8 Anova de una vía (contra vehículo del compuesto) *p<0.05 **p<0.001 Se entiende q ue la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son solamente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones sobre el alcance de la invención , el cual queda definido únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas será n evidentes para los expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos referentes a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención , se pueden hacer sin alejarse del alcance y campo de la misma. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente invención quedan incorporadas en la presente solicitud para referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (63)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Rx es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; Ry es alquilo de C1-C3, -(alquilenilo de C2-C3)-OH, o haloalquilo de ?!-03; X1 es N o CRx1 en donde Rx1 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rcx , -C(0)Rdx1,-S(0)2Rdx1, -S(0)2NRbx1Rcx1, G 1, haloalquilo de Ci-C6, o alquilo de Ci-C6; en donde el alquilo de Ci-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en ORax1,-SRax1,-S(0)Rd \- S(0)2Rdx1, NRbx Rcx1, -C(0)Rax1, -C(0)ORax1, -C(0)NR x1Rcx1, - S(0)2NR x1Rox1 y GX1; Raxi Rbxi y Rcxi en cacja ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de CÍ-CB, haloalquilo de Ci-C6, GA, o -(alquilenilo de d-C6)-GA; R , en cada ocurrencia, es cada uno de manera independiente alquilo de d-d, haloalquilo de d-d, Ga, o -(alquilenilo de d-Ce)-Ga; X2 es N o CRx2; en donde: R 2 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -C(0)Rdx2, -C(0)H,-S(0)2Rdx2, -S(O)2NRbx2R0x2, Gx2, haloalquilo de d-d, o alquilo de d-d; en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en ORax2,-SRax2,-S(0)Rdx2, -S(0)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(0)Rax2, -C(0)ORax2, -C(0)NRbx Rcx2, -S(0)2NRbx2Rcx2 y Gx2; RaX2 Rbx2 y Rox2 en ca( a ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de d-d. haloalquilo de d-d, Gb, o -(alquilenilo de d-C6)-Gb¡ Rdx2, en cada ocurrencia, es de manera independiente alquilo de d-d, haloalquilo de d-C6, Gb, o -(alquilenilo de d-C6)-Gb; Y1 es N o CRU; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de d-C6, halógeno, o haloalquilo de d-C6; A1 es N o CR1, A2 es N o CR2, A3 es N o CR3; y A4 es N o CR4; con la condición de que cero, uno, dos o tres de A1, A2, A3 y A4 son N; R1, R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-C6, CN- ° N°2; R2 es hidrógeno, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, -CN, N02, G2a, -OR2a, -OC(0)R2d, -OC(0)NR2bR2c, -SR2a, -S(0)2R2d, -S(0)2N R bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)C(0)0(R2d), -N(R2e)C(0)NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C,-C6)-G2a, -(alqullenllo de d-d)-OR2a, -(alquilenllo de C1-C6)-OC(0)R d, -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)NR bR c, -(alquilenilo de d-d)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)R d, -(alquilenilo de d-Ce)-C(0)OR2', -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NR2 R2c, -(alquilenilo de C1-C6)-NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)0(R2a), (alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)NR2bR c, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2NR2bR2c, y -(alquilenilo de d-d)-CN; R2a, R2b, R2c y R2e, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de d-d, G b, o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1Rz2, -S(0)2Rz1, -S(0)2N Rz1 Rz2 y G2b; R2d, en cada ocurrencia, es de manera independiente alquenilo de d-d, alquinilo de d-d, haloalquilo de d-d, G b, o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1 Rz2, -S(0)2Rz1, -S(0)2NRz1Rz2 y G2b; Rz1 y Rz2, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o haloalquilo de Ci-C6; Qx1 QX2 Qa Q Q2a y Q2b en cad a ocurrenc¡a) son cacja u n0 de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada uno de los cuales, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rv; L1 está ausente, o es CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(0)n en donde n es 0, 1, o 2; o (CH2)mN(Rz) en donde Rz es hidrógeno, alquilo de C,-C3, haloalquilo de CrC3, (alquilenilo de C2-C3)-OH, o ciclopropilo no sustituido; m es 0 o 1 ; G1 es alquilo de ?t-?ß, alcoxialquilo, G1a o -(alquilenilo de Cr C6)-G1a; en donde cada G1a es de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada G1a, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rw; R y Rw, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)R\ -OCÍOJNR^, -SRh, -S(0)2Rh, -S(0)2NR'Rk, -C(0)Rh, -C(O)-heterociclo monocíclico, -C(0)-heteroarilo monocíclico,-C(0)ORh, -C(0)NRjRk, -NR'Rk, -N(Rh)C(0)R¡, -N(Rh)S(0)2R¡, -?^)?(?)?^), -N(Rh)C(0)NRiRk> -(alquilenilo de C1-C6)-ORh, -(alquilenilo de C,-C6)-OC(0)R¡, -(alquilenilo de Ci-C6)-OC(0)NRjRk, -(alquilenilo de Ci-C6)- S(0)2Rh, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2N RjRk, -(alquilenilo de d-d)-C(0)Rh, -(alquilenilo de d-d)-C(0)OR , -(alquilenilo de d-d)-C(0)NRjRk, -(alquilenilo de d-d)-N RjR\ -(alquilenilo de d-d)-N(Rh)C(0)R\ -(alquilenilo de d-d)-N (Rh)S(0)2R\ -(alquilenilo de d-06)- ^)0(0)0^) , -(alquilenilo de d-d)-N(Rh)dO)N RjRk, o -(alquilenilo de d-C6)-CN ; Rh, R\ Rk, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de d-C6, o haloalquilo de d-d; y R¡, en cada ocurrencia, es de manera independiente alquilo de d-C6 0 haloalquilo de d-d-
2.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R es hid rógeno o alquilo de d-d; Ry es alquilo de d-d, -(alquenilo de C2-C3)-OH , o haloalquilo de d-d; X1 es N o CRx en donde R 1 es hidrógeno, alquenilo de d-d, alquinilo de d-d, -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rcx1, -C(0)Rdx1,-S(0)2Rdx1, -S(0)2NRbx1Rcx1, Gx1, haloalquilo de Ci-C6, o alquilo de C^-C6; en donde el alquilo de Ci-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en ORax1 ,-SRax1 ,-S(0)Rd 1 ,-S(0)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(0)Rax1, -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rcx1, -S(0)2NRbx Rcx1 y Gx1; Raxi Rbxi y Rcxi en caC|a ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C^-C6, Ga, o -(alquilenilo de Ci-C6)-Ga; Rd 1, en cada ocurrencia, es cada uno de manera independiente alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, Ga, o -(alquilenilo de Ci-CeJ-G8; X2 es N o CRx2; en donde: Rx2 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -C(0)Rdx2,-S(0)2Rdx2, -S(0)2NRbx2Rcx2, Gx2, haloalquilo de Ci-C6, o alquilo de Ci-C6; en donde el alquilo de Ci-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en ORa 2,-SRa 2,-S(0)Rd 2,-S(0)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(0)Rax2, -C(0)ORax2, -C(0)NRbx2Rcx2, -S(0)2NRbx2Rcx2 y Gx2; Rax2 Rbx2 y cx2 en cac|a ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C^Ce, haloalquilo de C^Ce, Gb, o -(alquilenilo de C^-C6)-Gb¦, Rd 2, en cada ocurrencia, es de manera independiente alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, Gb, o -(alquilenilo de d-CeJ-G"; Y1 es N o CRU; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de d-C6, halógeno, o haloalquilo de Ci-Ce; A1 es N o CR1, A2 es N o CR2, A3 es N o CR3; y A4 es N o CR4; con la condición de que cero, uno, dos o tres de A1, A2, A3, y A4 son N; R1, R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de C -C6, CN, o N02; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de C^C6, -CN, N02, G2a, -OR2a, -OC(0)R2d, -OC(0)NR2 R2c, -SR2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2 R2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R e)S(0)2R2d, -N(R2e)C(0)0(R2d), -N(R2e)C(0)NR2 R2c, -N(R2e)S(0)2NR2 R2c, -(alquilenilo de C^CeJ-G28, -(alquilenilo de C1-C6)-OR2a, -(alquilenilo de Ci-C6)-OC(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-OC(0)NR2bR2°, -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de d-CeJ-CíC^R2", -(alquilenilo de Ci-C6)-C(0)OR a, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)NR2bR2c, -(alquilenilo de C1-C6)-NR bR c, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)C(0)0(R2a), (alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)C(0)NR bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2NR2 R2c, y -(alquilenilo de Ci-C6)-CN; R2a, R2b, R c y R2e, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6, haloalquilo de Ci-C6, G , o alquilo de Ci-C6 en donde el alquilo de Ci-Ce está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1Rz2, -S(0)2Rz1, -S(0)2NRz1Rz2 y G2b; R2d, en cada ocurrencia, es de manera independiente alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-Ce, G2b, o alquilo de Ci-C6 en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en -ORz1, NRz1Rz2, -C(0)ORz1, -C(0)NRz1Rz2, -S(0)2Rz1, -S(0)2NRz1Rz2 y G2b; Rz1 y R22, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o haloalquilo de Ci-C6; QXI Gx2 Qa Qb Q2a y Q2b en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada uno de los cuales, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rv; L1 está ausente, o es CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(0)n en donde n es 0, 1, o 2; o (CH2)mN(Rz) en donde Rz es hidrógeno, alquilo de C -C3, haloalquilo de C^-Cs, (alquilenilo de C2-C3)-OH, o ciclopropilo no sustituido; m es 0 o 1 ; G1 es G a o -(alquilenilo de C^CeJ-G18; en donde cada G1a es de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, y cada G1a, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 de Rw; v y Rw, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, haloalquilo de d-d, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)R\ -OC(0)NRjRk, -SRh, -S(0)2Rh, -S(0)2NRjRk, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)NR'Rk, -NR'Rk, -N(Rh)C(0)R¡, -N(Rh)S(0)2R\ -N(Rh)C(0)0(R¡), -N(Rh)C(0)NRjR\ -(alquilenilo de d-d)-ORh, -(alquilenilo de d-d)-OC(0)R\ -(alquilenilo de d-d)-OC(0)NR'Rk, -(alquilenilo de d-d)-S(0)2Rh, -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2NRjRk, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)Rh, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)ORh, -(alquilenilo de d-d)-C(0)NRjRk, -(alquilenilo de d-C6)-NR'Rk, -(alquilenilo de d-C6)-N(Rh)C(0)R\ -(alquilenilo de d-d)-N(Rh)S(0)2R¡, -(alquilenilo de d-C6)-N(Rh)C(0)0(R¡), -(alquilenilo de d-d)-N(Rh)C(0)NRjR , o -(alquilenilo de d-C6)-CN; Rh, R\ Rk, en cada ocurrencia, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de d-C6, o haloalquilo de d-C6; y R', en cada ocurrencia, es de manera independiente alquilo de d-C6 o haloalquilo de d-C6.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ry es alquilo de d-d-
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ry es metilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es CRx1; y X2 es CRx2.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es N.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es CRU.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ru es hidrógeno o alquilo de C^-C3.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz).
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es (CH2)mO y G es G1a.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de A1, A2, A3, y A4 es N.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C -C6, N02, G2a, -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -C(0)R2d, -C(0)OR2a, -C(0)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(0)R2d, -N(R2e)S(0)2R2d, -N (R2e)S(0)2N R2bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-G2a, -(alquilenilo de d-C6)-OR2a, -(alquilenilo de d-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2N R2bR2c, -(alquilenilo de C,-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)N R2bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-NR bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-N (R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2R2d, o -(alquilenilo de C1-C6)-N(R2e)S(0)2N R2bR2c.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2N R2 R2c, -C(0)R2d, -C(0) N R2 R2c, -N (R2e)C(0)R2d, -N (R2e)S(0)2R2d, -N(R2e)S(0)2N R2bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-S(0)2R2d, -(alquilenilo de d-C6)-S(0)2N R2bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-C(0)N R2bR2c, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2R2 , o -(alquilenilo de d-C6)-N(R2e)S(0)2NR2 R2c.
1 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2N R2bR c, -N(R2e)S(0)2R2d, o -N(R2e)S(0)2N R2bR2c.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es N ; X1 es CRX1 ; y X2 es CRx2.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 4-(5-amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; 4-[5-(etilamino)-2-fenoxifenil]-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; 4-{5-[eti l( metí Isulfon i l)a mi no]-2-fenoxifen i l}-6-meti 1-7-0X0-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-2-carboxilato de etilo; Acido 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifen¡l}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H -pirro lo[2, 3-d]pirid azi ?-2-carboxíl ico; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H -pi rrol o[2,3-d]pirid azi ?-2-carboxa mida; 6-metil-N-[2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)et¡l]-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-4-il)-4-fenoxifen i I] meta nosulfon amida; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-2-carboxamida; 6-metil-4-(2-fenoxifenil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona ; N-etil-N ,6-dimetil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-carboxamida; 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-meti I-7-OXO-6, 7-d i h id ro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]etanosulfonamida; y 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ry es metilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es CH2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz).
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es (CH2)mO.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 es G1a.
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1a es arilo sustituido opcionalmente.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G a es fenilo sustituido opcionalmente.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente.
26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es heterociclo sustituido opcionalmente.
27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es CRU; X1 es CRx 1 ; y X2 es CR*2.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 6-metil-4-(2-fenoxifenil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-(5-nitro-2-fenoxifenil)- ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; 4-(5-amino-2-fenoxifenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-M)-4-fenoxife ni I] meta nos ulfona mida; 2,2, 2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]etanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]acetamida; N-metil-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzoato de etilo; Acido 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzoico; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; N-etil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida ; N-ciclopentil-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; N-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4- fenoxi-N-( 1 ,3-t¡azol-2-il)benzamida; N-( 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-M)-4-fenoxibenzamida; 3- (6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibenzamida; 4- [5-(hidroximetil)-2-fenoxifenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifeniljeta nosulfonam ida; N , N-dimetil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4-il)-4-fenox¡fen¡l]sulf úrico diamida; N-[5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoxipi ridin-3-il] meta nos ulfona mida; N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifenil]metanosulfonamida; N-[4-(2-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil] meta nosulfonam ida; N-[4-(4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-p ¡ rrolo [2, 3-c] p¡ rid ¡ n-4-¡l)fen i l]meta nosulfonam ¡da; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-cloro-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxifen i l]meta nosulfonam ida; N-[3-(6-met¡ l-7-oxo-6,7-di hidro- 1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]metanosulfonamida ; 6-metil-4-[2-fenoxi-5-(1 H-pirazol-1 -Mmetil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; N-{3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4- [2-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; ácido [4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)fen i I] acético; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida; 4-(ciclopentilamino)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoato de etilo; 4-{5-[(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazolid i n-2-M)meti l]-2-fenoxifenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; ácido 4-{[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- ¡l)-4-fenoxibencil]amino}-4-oxobutano¡co; 4-[2-(2,4-difluorofenox¡)-5-(1 ,1 -dioxido- 1 ,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(benciloxi)-5-(2-hidroxietil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona¡ [4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6 J-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetato de metilo; 2-[4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-etilacetamida; 2-[4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N,N-dimetilacetamida; N-[4-(3,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamida; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida; {1-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]pirrolidin-3-il}carbamato de ter-butilo; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; N-[4-(ciclohexiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida ; N-[4-(ciclopentiloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida ; N-[4-(benciloxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-4-¡l)fenil]-N'-metilsulfúrico diamida ; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; 6-metil-7-oxo-4-(2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- c]p¡ridin-2-carboxilato de metilo; 1 ,6-dimetil-7-oxo-4-(2-fenox¡fenil)-6,7-d ih¡d ro-1 H-p¡rrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxilato de metilo; 4-(5-amino-2-fenoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi r¡din-2-carbox¡lato de etilo; ácido 6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoxifenil)-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxamida; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoxifenil}-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4- {4-[(etilsulfonil)amino]-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-4-il)fenoxi}benzamida; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoxifenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-7-ona; 5- (6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; 6- metil-4-(2-fenoxifenil)-2-fenil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; N-{3-[2-(hidroximetil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il]-4-fenoxifenil}metanosulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-4-¡l)fen¡l]etanosulfon amida; 2- fluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]propan-1-sulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]propan-1 -sulfonamida; 3- (6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoxibencensulfon amida; 6-(ciclohexilamino)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(ciclohexilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]sulfúrico diamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]propan-1 -sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etanosulfonamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}propan- 1 -sulfonamida ; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida ; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡din-4-il)fenil}-N'-metilsulfúr¡co diamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]propan-1 -sulfonamida ; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-¡l)-4-(tetrahidro-2H-pi ra n-3-iloxi)fenil]sulf úrico di amida; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(tetra hidro-2H-piran-4-iloxi)fen i IJetanosulfon amida; N , N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida; 5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamida; N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamida; N-[4-(4-cianofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetanosulfonamida ; 2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1 -sulfonamida ; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-( 1 H-indazol-6-il)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{[4-(pirrolidin-1 -i I carbón i l)piperazi n-1 -M]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dih'idro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[2-(2-oxopirrolidin- 1 -il)etil]benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]benzamida; 2-{4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; N-[2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil- 7-0X0-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pir'idin-4-iI)benzamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{[4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; {1-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}carbamato de ter-butilo; 4-{[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-{t4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-clorobenzoil)fenil]-6-metil-1 ,6-dlhidro-7H-pirrolo[2,3- c]pir¡d¡n-7-ona ; 4-{2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; N-[3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2 , 3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil]etanosulfonamida; N-{3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-[(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}etanosulfonamida; N-{4-[(1 , 3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(cicloprop¡lmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-4-il)bencensulfonamida; 4-[2-(ciclohexilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihid ro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-fl uorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pindin-7-ona; 4-[2-(3-fl uorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-fl uorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-clorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 3-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pindin-4-il)-4- (metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 4-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(isoquinolin-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(quinolin-6-iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 2-{4-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}acetamida; 4-[2-(3-aminofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[( 1 -metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2, 1 ,3-ben20tiadiazol-4-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenM]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(isoquinolin-7-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2, 5-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil- ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-inden-4-il)oxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(3,5-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-metoxifenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[3-(dimetilamino)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsu lfonil)-2-[( 1 -0X0-2, 3-d i hid ro- 1 H-inden-5-il)oxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metNsulfonil)-2-[(3-oxo-2, 3-dihidro-1 H-inden- 5-il)oxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 2-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo; 4-[2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metMsulfonil)-2-(naftalen-1 -iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2-fl uoro-5-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(quinolin-7-iloxi)fenil]- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloxi)fenM]-1 ,6-dihid ro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2, 3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(propan-2-il)fenoxi]fenil}-1 ,6- dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(isoquinolin-8-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pmdin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(2-bencilfenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pindin-7-ona; 4-(bifenil-2-il)-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-( 1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonM)-2-[(4-oxociclohexM)oxi]fenM}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(c¡clopropil metí l)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-meti 1-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pindin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2 ,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(3-fluoro-oxetan-3-il)metoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-d ihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-M)piridin-3-sulfonamida; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(ciclobutiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-7-ona; 4-[2-(ciclopentilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclohexiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-7-ona; 4-[2-(ciclopentiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2-cicloprop¡letox¡)-5-(metilsulfon¡l)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-7-ona; 4-[2-(c¡cloheptiloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡rid¡n-7-ona; 6-metil-4-[2-(2-metilpropox¡)-5-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1 ,6-dihidro- 7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-met¡l-4-[2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-¡l]metoxi}-5-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡din-7-ona; 6-metil-4-{2-[(2-metilcicloprop¡l)metoxi]-5-(metilsulfon¡l)fen¡l}-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-7-ona; 4-[2-(ciclohexilmetoxi)-5-(met¡lsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 6-metil-4-{2-[2-(1-metilpirrol¡din-2-¡l)etox¡]-5-(met¡lsulfonil)fenil}-1 ,6-dih¡dro-7H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 6-met¡l-4-[5-(met¡lsulfon¡l)-2-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}fenil]-1 ,6-d¡h¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(morfol¡n-4-¡l)etoxi]fenil}-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 6-met¡l-4-[5-(metilsulfon¡l)-2-{[(2S)-5-oxopirrolid¡n-2-il]metoxi}fenil]-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1-ter-butoxipropan-2-il)oxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-7-ona; 4-{2-[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-¡lmetoxi]-5-(metilsulfon¡l)fen¡l}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{2-[(1-metilcicloprop¡l)metox¡]-5-(metilsulfonil)fen¡l}- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]p¡ridin-7-ona; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-metil-4-{2-[(4-metilciclohexil)oxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclobutilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]ciclopropansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-metoxietanosulfonamida; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[triciclo[3.3.1 .1 3,7]dec-2-iloxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; 4-[(ciclopropMmetil)amino]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; 4-{2-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-[(ciclopropilmetil)amino]-N , N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(2,4-difluorofenoxi)-N-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metilfenil]-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoxiciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; 4-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4- metilpiperazin- 1 -il)carbonil]-1 ,6-dihidro-7 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfoni l)fenil]-6-metil-7-oxo-N-( 1 ,3-tiazol-2-M)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxamida; 4-[2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidin-1 -carboxilato de etilo; 4-[2-etoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoxiciclohexil)oxi]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-(2,4-difluorofenoxi)-N, N-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-[2-(ciclopropilamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoxi-4-metilciclohexiloxi)fenil)-6-metil-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7(6H)-ona ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N , N ,6-trimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H -pirro lo[2, 3-c]piridin-2-carboxa mida; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 6-(ciclopropilmetoxi)-N , N-dietil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(ciclopropilmetoxi)-N , N-dimetil-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(hidroximetil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2, 3-dihidro-1 H-inden-2-iloxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1 -hidroxietil)-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin- 1 -il)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(fenilamino)metil]- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[( 1 ,3-tiazol-2-ilamino)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(fenilsulfonM)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4-[5-(ciclopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(prop-1 -en-2-il)-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(fenoximetil)-l ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2, 3-c]p¡r¡din-7-ona¡ 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)fenil]-N-[2-(dimetilami no)etil]etanosulfonamida; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenM}-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-d¡fluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(dimetilamino)etanosulfonamida; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]pir¡d¡n-4-¡l)fenoxi]p¡per¡din-1 -carboxilato de etilo; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(1 -acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il)fenoxi]benzonitrilo; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(2, 3-dihidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(fenilsulfonil)metii]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2 , 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[2-(2-hidroxietil)fenoxi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]sulfonil}fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-oxo-6, 7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-¡l)fenoxi]p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbencensulfonamida ; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]-6-metil- 1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(piridin-3-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]fenil}-6-metil-1 ,6- dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-[2-(cicloprop¡lmetox¡)-5-( 1 -metí 1- 1 H-p¡razol-4-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡din-7-ona; 4-[2-(2,4-d¡fluorofenox¡)-5-(2, 3-d¡hidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[2-ciano-4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡d¡n-4-il)fen¡l]etanosulfonam¡da; 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fen¡l]-3,6-d¡hidrop¡ridin-1 (2H)-carbox¡lato de ter-butilo; 4-[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(ciclopropilmetoxi)fenil]-6-metil- ,6-dihidro-7H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-{2-[(2,2-difluorocicloprop¡l)metoxi]-5-(et¡lsulfonil)fen¡l}-6-metil-7-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; 4-{2-[(ciclopropilmet¡l)am¡no]-5-[(met¡lsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(ciclopropilmetil)am¡no]-5-(met¡lsulfon¡l)fenil}-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]pir¡d¡n-7-ona; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(pirrolidin-1 -il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-[5-(et¡lsulfonil)-2-(4-metilpiperazin-1 -¡l)fenil]-6-met¡l-1 ,6-d¡hidro-7H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-7-ona; 4-{2-[(4-fluorofen¡l)amino]-5-(metilsulfon¡l)fenil}-6-met¡l-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; 4-(c¡clopropilmetox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-d ih¡dro-1 H-pirrolo[2,3-c]pi ridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)bencensulfonamida; 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-3'-fluorobifenil-3-il]-6-metil-1 ,6-dihid ro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2-[(4-fluorofen¡l)amino]-5-[(met¡lsulfonil)metil]fenil}-6-metil- 1 .6- d¡h¡dro-7H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-ona; [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]pi ridin-4-il)fenil]acetonitrilo; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[2-(hidroximetil)-6-meti 1-7-0X0-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-4-il]fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-2-[(4-met¡lpiperazin-1 -¡l)carbonil]-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-met¡l-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-7-oxo-6, 7-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etanosulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetox¡)-5-( 1 ,2,3,6-tetrah¡dropir¡din-4-il)fen¡l]-6-metil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(2-metoxietil)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-d¡fluorofenox¡)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-p¡rrolo[2,3-c]p¡ ridin-4-il)fenil]-N-(pir¡din-2-¡lmetil)etanosulfonamida; N-(c¡cloprop¡lmetil)-N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo- 6.7- dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-met¡l-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]etanosulfonamida ; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-M)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)etanosulfonamida; 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-fluorofen i l)-3-(6-meti 1-7-0X0-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bencensulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-formil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]eta nos ulfon amida; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[6-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{6-metil-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirro!o[2, 3-c]piridin-4-il}fenil]etanosulfonamida; 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona ; 4'-(ciclopropilmetoxi)-3'-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-carbonitrilo; y 4-{2-(ciclopropilmetoxi)-5-[(4-hidroxipiperidin-1 -M)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona.
30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ry es metilo.
31 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es CH 2, C(O), (CH2)mO, o (CH2)mN(Rz).
32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es (CH2)mO.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 es G1 a.
34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es arilo sustituido opcionalmente.
35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es fenilo sustituido opcionalmente.
36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es cicloalquilo sustituido opcionalmente.
37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es cicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es heterociclo sustituido opcionalmente.
39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 a es heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente.
40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es CRU; X1 es N ; X2 es CRx2; y Ry es metilo.
41 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonam¡da; 4-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; y 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]pi ridin-7-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
42. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16, 18-28, y 30-40, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CR1 , A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es C R4; o uno de A1 , A2, A3, y A4 es N .
43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d-d, N02, G2a, -S(0)2R2d, -S(0)2N R2bR2c -C(0)R d, -C(0)OR2a, -C(0)N R2bR20, -N R2 R2°, -N(R e)C(0)R2d -N (R2e)S(0)2R2d, -N (R2e)S(0)2N R2bRZc, -(alquilenilo de d-C6)-G2a -(alquilenilo de C1-C6)-OR2a, -(alquilenilo de d-d)-S(0)2R2d -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2NR2bR2c, -(alquilenilo de d-d)-dO)R2d -(alquilenilo de C1-C6)-C(0)OR2a, -(alquilenilo de d-d)-C(0)N R2bR c, -(alquilenilo de d-d)-NR2 R2°, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)C(0)R2d, -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2R d, o -(alquilenilo de d-d)-N(R2e)S(0)2N R2bR c.
44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2N R2bR c, -N (R2e)S(0)2R2d, o -N (R2e)S(0)2N R2bR2°.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rx es hidrógeno o metilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rx es hidrógeno.
47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rx es hidrógeno, -C(0)ORax1, -C(0)NRbx1Rcx1, Gx1, o alquilo de Ci-C6 en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente con ORax1.
48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rx1 es hidrógeno, -C(0)ORax1, o -C(0)NRbx1Rcx1.
49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 2 es hidrógeno.
50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rx es hidrógeno; Ry es metilo; Y1 es CRU en donde Ru es hidrógeno; X1 es CRx1 en donde Rx1 es hidrógeno o -C(0)NRbx1Rcx1; X2 es CR 2 en donde Rx2 es hidrógeno; L es (CH2)mO en donde m es 0; G1 es G1a o -(alquilenilo de Ci-C6)-G1a, en donde G1a es fenilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo sustituido opcionalmente; y R2 es -S(0)2R d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R d, o -(alquilenilo de Ci-C6)-S(0)2R2d.
51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CR , A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4.
52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es N.
53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es hidrógeno; Ry es metilo; Y1 es CRU en donde Ru es hidrógeno; X1 es CR 1 en donde R 1 es hidrógeno; X2 es CRx2 en donde Rx2 es hidrógeno; L1 es (CH2)mN(Rz) en donde m es 0 y Rz es hidrógeno; G1 es -(alquilenilo de d-CeJ-G18, en donde G1a es cicloalquilo sustituido opcionalmente; y R2 es -S(0)2R2d, -S(0)2NR2bR2c, -N(R2e)S(0)2R d, o -(alquilenilo de C1-C6)-S(0)2R2d.
54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CR1, A2 es CR2, A3 es CR3, y A4 es CR4.
55. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
56. - Un método para tratar cáncer en un individuo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo.
57.- El método de conformidad con la reivindicación 56 en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: acoustic neuroma, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monoccítica, mieloblástica, adenocarcinoma , angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica) , leucemia de célula t aguda, carcinoma de célula basal , carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer de cuello uterino, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica , leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma , linfoma difuso de célula B grande, cambios disproliferativos (displasias y metapiasias) , carcinoma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial , eritroleucemia , cáncer de esófago, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, glioblastoma, gliosarcoma , enfermedad de la cadena pesada, hemangioblastoma , hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona , leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfoangioendoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga urinaria , mama, colon, pulmón , ovarios, páncreas, próstata , piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma , melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma , neuroblastoma, carcinoma de l ínea media de proteína nuclear en testículos (NUT) (NMC) , cáncer de célula no pequeña de pulmón , oligodendroglioma, cáncer oral , sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal , carcinoma de célula renal , retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de célula pequeña de pulmón, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas) , cáncer de célula pequeña de pulmón , cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa , sinovioma , carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de la tiroides, macroglobuMnemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
58.- El método de conformidad con la reivindicación 56, que comprende también administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en citarabina, bortezomib, y 5-azacitidina.
59.- Un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, ateroesclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades ampollosas de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de cél ula gigante, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino,), enfermedad de Kawasaki, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo de transplante de órgano, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, Poliarteritis Nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choq ue tóxico, tiroiditis, diabetes de tipo I , colitis ulcerosa, uveitis, vitíligo, vasculitis, y granulomatosis de Wegener.
60.- Un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, nefropatia asociada con VI H , glomerulonefritis, nefritis por lupus, nefropatía por IgA, glomeruloesclerosis segmentada focal, glomerulonefritis membranosa, enfermedad de cambio mínimo, enfermedad renal poliquística y nefritis intersticial tubular.
61 . - Un método para tratar una enfermedad o afección renal aguda en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo, en donde dicha enfermedad o afección renal aguda se selecciona del grupo que consiste en: inducida por isquemia-reperfusión, inducida por cirugía cardíaca y por cirugía mayor, inducida por intervención coronaria percutánea, inducida por agente de radiocontraste, inducida por sepsis, inducida por neumonía, e inducida por toxicidad de fármaco. 60.- Un método para tratar un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SI DA) en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo.
62. - Un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de lo mismo, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: obesidad, dislipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de Alzheimer, síndrome metabólico, esteatosis hepática, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, retinopatfa diabética y neuropatía diabética.
63.- Un método de anticoncepción en un individuo de género masculino que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo de género masculino en necesidad de lo mismo.
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