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TW200934775A - MAPK/ERK kinase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200934775A
TW200934775A TW097143569A TW97143569A TW200934775A TW 200934775 A TW200934775 A TW 200934775A TW 097143569 A TW097143569 A TW 097143569A TW 97143569 A TW97143569 A TW 97143569A TW 200934775 A TW200934775 A TW 200934775A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
hetero
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW097143569A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E Adams
Qing Dong
Stephen W Kaldor
Toufike Kanouni
Nicholas Scorah
Michael B Wallace
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Description

200934775 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（亦 稱為MEK及MAPK/ERK激酶）之化合物，該有絲分裂原活 化蛋白激酶諸如有絲分裂原活化蛋白激酶激酶1(亦稱為 MAPKK1、MAPK/ERK激酶1及MEK1)及有絲分裂原活化 蛋白激酶激酶2(亦稱為MAPKK2、MAPK/ERK激酶2及 MEK2)，以及包含該等化合物之重要組合物、套組及製 φ 品。本發明亦係關於抑制MEK及/或ERK活性之方法，及 使用本發明之化合物之治療方法。此外，本發明係關於製 備本發明化合物之方法以及適用於該等方法之中間物。 【先前技術】 有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號傳輸路徑與諸如 生長、分化及壓力反應之細胞事件有關（J· Biol. Chem. (1993) 268，14553-145 56)。迄今為止已鑑別出四條平行 MAPK路徑：ERK1/ERK2、JNK、p38及 ERK5。該等路徑 ® 為MAPKKK磷酸化及活化MAPKK，及MAPKK磷酸化及活 化MAPK中之線性激酶級聯。迄今為止，已鑑別出七種 MAPKK 同源物（MEK1、MEK2、MKK3、MKK4/SEK、 MEK5、MKK6 及 MKK7)及四種 MAPK 家族（ERK1/2、 JNK、p3 8及ERK5)。該等路徑之活化經由磷酸化調節大量 受質之活性。該等受質包括：轉錄因子，諸如TCF、c-myc、ATF2及AP-1成分fos及Jun ;細胞表面成分EGF-R ; 胞質成分，包括 PHAS-I、p90rsk、cPLA2及 c-Raf-Ι ;及細 135739.doc 200934775 胞骨架成分，諸如τ及MAP2。MAPK信號傳輸級聯與控制 包括增殖、分化、細胞凋亡及壓力反應之細胞過程有關。 在已知ΜΑΡΚ信號傳輸路徑中，RAF-MEK-ERK路徑媒 介促進腫瘤生長、進展及癌轉移之自生長因子及致癌因子 (諸如Ras及Raf突變型表型）之增殖及抗細胞凋亡信號傳 輸。藉助於RAF-MEK-ERK路徑在媒介自多個生長因子受 體傳遞生長促進信號中之主要作用，其提供在（例如）癌性 及非癌性過度增殖性病症、免疫調節及發炎中具有潛在廣 泛治療應用之分子標靶。 MEK佔據RAF-MEK-ERK路徑中之關鍵下游位置，其催 化其MAPK受質ERK1及ERK2之磷酸化。Anderson等人， "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase." Nature 1990，第 343 卷，第 651-653 頁。在 ERK路徑中， ΜAPKK相當於MEK(MAP激酶ERK激酶）且ΜAPK相當於 ERK(胞外調節激酶）。未鑑別到ΜΕΚ除ERK1及ERK2之外 的受質。Seger等人，"Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells." J. Biol. Chem.，1992，第267卷，第14373-14381頁。除充當雙重特 異性激酶之獨特能力之外，該嚴格選擇性亦與MEK在將信 號整合於MAPK路徑中之主要作用一致。MEK亦呈現與 MAP激酶強烈結合隨後將其磷酸化，表明藉由MEK達成之 135739.doc 200934775 MAP激酶磷酸化可能需要兩種蛋白質之間的預先強烈相互 作用。此需要與MEK之異常特異性均表明其作用機制與其 他蛋白激酶可能具有足夠差異而使得可發現MEK之選擇性 抑制劑，該等抑制劑可能經由異位機制操作而非經由常見 阻斷ATP結合位置操作。 已在超過30%之原發腫瘤細胞株（包括來源於結腸、肺、 乳房、胰腺、卵巢及腎臟之細胞株）中報導MAPK之固有性 作用。Hoshino等人，"Constitutive activation of the 41-/ 43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors." Oncogene, 1999，第 18卷，第 813-822 頁。與正常相鄰組織相比，已在腫瘤組織中偵測到較高濃 度之活性 MAPK/ERK(pMAPK/pERK)。Sivaraman 等人， "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer." J. Clin. Invest., 1997，第 99卷，第 1478-1483頁。 對發現用於治療人類疾病之新穎治療劑仍存在持續需 要。MAPK/ERK激酶，尤其（但不限於）MEK1及MEK2，由 於其在癌性過度增殖性病症（例如腦癌、肺癌、鱗狀細胞 癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭部癌症、頸部癌 症、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、 結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症或曱狀腺 癌）；非癌性過度增殖性病症（例如皮膚之良性增生（例如牛 皮癬）、再狹窄及良性前列腺肥大（BPH));胰腺炎；腎 病；疼痛；預防胚母細胞植入；治療與血管生成或血管新 135739.doc 200934775
生相關之疾病（例如腫瘤血管新生、急性及慢性發炎性疾 病（諸如類風濕性關節炎）、動脈粥樣硬化及發炎性腸道疾 病、皮膚疾病（諸如牛皮癖、濕疹及硬皮病）、糖尿病、糖 尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關之黃斑退 化、血管瘤、膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarcoma)及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結 腸癌及表皮樣癌）；氣喘；嗜中性白血球趨化性；敗血性 休克，免疫抑制會有價值之T細胞媒介疾病（例如預防器官 移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、多發性硬化症 及類風濕性關節炎）；嗜中性白血球流驅動組織破壞之病 狀（例如心肌梗塞及中風及發炎性關節炎中之再灌注損 傷）；動脈粥樣硬化；抑制角質細胞對生長因子混合物之 反應；慢性阻塞性肺病（COPD)及其他疾病）中之重要作用 而為發現新穎治療劑之尤具吸引力之標乾。 【發明内容】 本發明係關於具有抑制MAPK/ERK激酶之活性的化合 物。本發明亦提供包含該等化合物之組合物、製品及套 組，以及抑制MEK之方法及使用本發明之化合物之治療方 法。此外，本發明係關於製備本發明之化合物之方法以及 適用於該等方法之中間物。 在一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含作為活性 成分之本發明之MEK抑制劑。本發明之醫藥組合物可視情 況包含0.001%-100%之一或多種本發明之抑制劑。該等^ 藥組合物可藉由以下多種途徑投予或共投予.包括（幻如） 135739.doc 200934775 經口、非經腸、腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、 肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經由吸入、經 陰道、眼内、經由局部傳遞（例如藉由導管或支架）、皮 下、知内、關節内或鞘内。該等組合物亦可以緩釋劑型投 予或共投予。 本發明亦係關於用於治療與MEK相關之疾病病況之套組 及其他製品。
在一實施例中，提供一種包含包括至少一種本發明之 MEK抑制劑之組合物以及說明之套組。該等說明可指示欲 投予該組合物所針對之疾病病況、儲存資訊、劑量資訊 及/或關於如何投予該組合物之說明。該套組亦可包含包 裝材料1包裝材料可包含用於容納該組合物之容器。該 套組亦可視情況包含其他構件，諸如用於投予該組合物之 注射器。該套組可包含呈單—劑量或多劑量形式之組合 物0 在另一實施例中，提供一種 φ 裡巴含包括至少一種本發明之 MEK抑制劑之組合物以及包裝好 衣材枓之製品。該包裝材料可 包含用於容納該組合物之容装 今4。該容器可視情況包含標 籤’其指示欲投予該組合物所舢啦> 所針對之疾病病況、儲存資 訊、劑量資訊及/或關於如何和 J玫予該組合物之說明。該套 組亦可視情況包含其他構件，钱1 ^ ^ 。 谛如用於投予該組合物之注 射器。該套組可包含呈單一劍晷斗、々 和量或多劑量形式之組合物。 亦提供製備本發明之化合物、4人 物、組合物及套組之方法。舉 例而言，本文提供數種合成内& ^ 战流程以供合成本發明之化合 135739.doc -10. 200934775 物。 亦提供使用本發明之化合物、組合物、套組及製品之方 法。 在一實施例中，化合物、組合物、套組及製品係用於抑 制MEK及/或ERK之活性。詳言之，化合物、組合物、套 組及製品可用於抑制MEK1之活性。此外，化合物、組合 物、套組及製品可用於抑制MEK2之活性。此外，化合 物、組合物、套組及製品可用於抑制ERK1之活性。同 © 樣，化合物、組合物、套組及製品可用於抑制ERK2之活 性。 在另一實施例中，化合物、組合物、套組及製品係用於 治療一種疾病病況，對於該疾病病況MEK及/或ERK具有 促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性。 在另一實施例中，向個體投予本發明之化合物，其中改 變、較佳降低該個體中MEK及/或ERK之活性。 在另一實施例中，向個體投予本發明之化合物之原藥， ® 其在活體内轉化為該化合物，其中該化合物抑制MEK及/ 或 ERK。 在另一實施例中，提供一種抑制MEK及/或ERK之方 法，其包含使MEK及/或ERK與本發明之化合物接觸。 在另一實施例t，提供一種抑制MEK及/或ERK之方 法，其包含使本發明之化合物存在於個體中以活體内抑制 MEK及 / 或 ERK。 在另一實施例中，提供一種抑制MEK及/或ERK之方 135739.doc 200934775 ==投予第一化合物，該第-化合物在活體 意本二Γ jMEK及/或ERK之第：化合物。應注 意本發明之化合物可為該等第一或第二化合物。 在另f施例中，提供一種治療方法，其 明之化合物。 又了 +赞 ❹ ❿ 在另實施例中，提供一種治療患者中已知由Μ狀及/ ,、ERK媒介或已知由贿抑制劑治療之病狀的方法，該方 法包含向患者投予治療有效量之本發明之化合物。 在另-實施例中，提供—種治療—種疾病病況之方法， 對於該疾^況ΜΕΚ及/或ERK具有促成該錢病況之病 理及/或症狀之活性，該方法包含：使本發明之化合物以 治療該疾病病況有效之量存在於個體中。 在另一實施例中，提供一種治療一種疾病病況之方法， 對於該疾病病況MEK及/或職具有促成該疾病病況之病 理及:或症狀之活性’該方法包含：向個體投予第一化合 物該第-化合物在活體内轉化為第二化合物以使得該第 化α物以冶療該疾病病況有效之量存在於個體中。應注 意’本發明之化合物可為該等第—或第二化合物。 實施例中，提供一種治療一種疾病病況之方法， 對於該疾'病病況ΜΕΚ及/或職具有促成該疾病病況之病 理及/或症狀之活性，該方法包含：向個體投予本發明之 化〇物以使得該化合物以治療該疾病病況有效之量存在於 該個體中。 在另一實施例中，提供一種使用本發明之化合物來製造 135739.doc -12- 200934775 知由MEK抑制 適用於治療已知由MEK及/或ERK媒介或已 劑治療之疾病病況的藥物之方法。
應注意，對於上述所有實施例而言，本發明意欲涵蓋該 等化合物之所有醫藥學上可接受之電離形式⑼如鹽）及溶 劑合物（例如水合物），無論該等電離形式及溶劑合物是否 指定，因為投予電離或溶劑合物形式之藥劑為此項技術中 所熟知。亦應注意，除非衫㈣立體化學，否則敍述一 種化合物意欲涵蓋所有可能立體異構物(例如視對掌性中 心之數目以為對映異構物或非對映異構物），無論該化 合物是否以個別異構物或異構物之混合物形式存在。此 外，除非另外規定，否則敍述一種化合物意欲涵蓋所有可 It*之共振形式及互變異構物。對於中請專利範圍而言，除 非在特定請求射另外制Μ 語”包含式...之 化合物"及"式...之化合物"意欲涵蓋該化合物及所有醫藥學 上可接受之電離形式及溶劑合物、所有可能之立體異構物 及所有可能之共振形式及互變異構物。 此外應注意亦可投予在活體内變為且成為本發明之化合 物的原藥。無論是Μ定原藥傳遞，制本發明之化合物 的各種方法均欲涵蓋投予活體内轉化為本發明之化合物之 原藥。亦應注意本發明之某些化合物可活趙内改變，隨後 抑制ΜΕΚ，且因此本身可為另一化合物之原藥。另一化合 物之該等原藥本身可能或可能不獨立地具有ΜΕΚ及/或 ERK抑制活性。 定義 135739.doc 13 200934775 除非另有說明’否則以下在說明書及申請專利範圍中所 用之術語應具有出於本申請案之目的的以下含義。 應注意’除非本文明確另作規定，否則當在說明書及隨 附申請專利範圍中使用時，單數形式•，一 "及"該"包括複數 個指示物。此外，標準化學術語之定義可見於參考著作 中 包括 Carey及 Sundberg "Advanced Organic Chemistry第 版 A卷（2000)及 B卷（2001)，pienuin Press, New York。 又，除非另有所述，否則使用此項技術範圍内之質譜、 ❹
NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及 藥理學之習知方法。 "脂環族基"意謂包含非芳族環結構之部分。脂環族部分 可為具有一個、兩個或兩個以上雙鍵或參鍵之飽和或部分 不飽和部分。脂環族部分亦可視情況包含雜原子，諸如 氮、氧及H原子可視情況經季錢或氧化且硫原子可 視情況經氧化。脂環族部分之實例包括（但不限於）具有諸 如以下(c3-8)環之(C3-8)環之部分：環丙基、環己烷環戊 烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環 庚燒、環庚稀、環庚二稀、環辛燒、環辛烯及環辛二缔。 /脂族基’’意謂特徵在於成分碳原子之直鏈或支鍵排列之 邛为’且可為具有—個、兩個或兩個 和或部分*飽和部^ 雙㈣參鍵的飽 ’m謂含有至少—個碳_碳雙鍵 (-cR=CR,-或-CR=CR，R"，其中 R、 2 支鏈故鏈 或其他取代基)。稀基之實例包括乙=各:獨立地為氮 G烯基、烯丙基、異丙 135739.doc 200934775 烯基、戊烯基、己烯基、庚婦基 Η φ 卜丙烯基、2-丁烯基、 2-曱基-2-丁烯基及其類似基團。在 啦—定實施例中，單獨或 與另一基團一起表示之"稀基"可為(c-m基、(C2.…稀 基、（C2·1。)稀基、（C2·5)職或〜⑽基。或者，單獨或 與另一基團一起表示之"烯基”可* 為（2)烯基、（C3)烯基或 (CO稀基。 "伸烯基"意謂具有一或多個碳·碳雙鍵之直鏈或支鏈二價 碳鏈（-CR=CR，-，其中，各自獨立地為氣或其他取代 〇 基）。伸烯基之實例包括乙烯-1，2-二基、丙稀·13二基、 亞甲基二基’及其類似基團。在特定實施例中，二獨 或與另一基團一起表示之，，伸烯基"可為（C22〇)伸烯基、 (c2-15)伸烯基、（c^o)伸烯基、（c2 5)伸烯基或（C2 3)伸烯 基。或者，單獨或與另一基團一起表示之"伸烯基"可為 (C2)伸烯基、（c3)伸烯基或（c4)伸烯基^ "烷氧基"意謂具有另一烷基取代基之氧部分。本發明之 烷氧基可視情況經取代。 ® 單獨表示之"烷基"意謂具有碳原子鏈之直鏈或支鏈、飽 和或不飽和脂族基，視情況其中一或多個碳原子經氧置換 (參見"氧雜烷基"）、經羰基置換（參見"側氧基烷基”）、經硫 置換（參見"硫烷基"）及/或經氮置換（參見"氮雜烷基"）。通 常使用（Cx)烧基及（CX_Y)烧基，其中X及γ表明該鍵中之碳 原子數。舉例而言’（C】-6)烷基包括具有1與6個碳之間的 鏈之烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二 丁基、異丁基、第三丁基、乙烯基、烯丙基、1_丙婦基、 135739.doc • 15- 200934775 異丙稀基、1_丁妹其、。_ 丁烯基、2-丁烯基、3_丁烯基、 基、乙炔基、z T基烯丙 1-丙炔基、2·丙炔基及其類似 基團一起表示之烷基（例如，如在與另一 ⑼如如在♦基烧基、㈣基烷基 )意謂直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族二 貝 其具有指定原子數或在未指定原子時意謂一鍵 (例如（c6_10)芳基（Ci3)垸基，包括苯甲基、苯乙基、1苯 基乙基3-苯基丙基、2售吩基甲基、2“比咬基甲基及其
類似基團）。在特定實施例中，單獨或與另—基團一起^ 示之烷基可為（C丨j。）烷基、（Cl·。）烷基、（c〗〗q)烷基、 (Cw)烷基或（Cl·3)烷基。或者，單獨或與另一基團一起表 示之"烷基”可為（C丨）烷基、（c2)烷基或（c3)烷基。 除非另有說明，否則”伸烷基”意謂直鏈或支鏈、飽和或 不飽合之脂族二價基團。通常使用（Cx)伸烷基及（CX Y)伸 院基’其中X及γ表明該鏈中之碳原子數。舉例而言， (C!·6)伸烧基包括亞甲基（_ch2-)、伸乙基（_(：Η2(：Η2-)、三 亞甲基（-CH2CH2CH2·)、四亞甲基（_CH2CH2CH2CH2-)、2-伸丁烯基（-CH2CH=CHCH2-)、2-甲基四亞曱基 (-ch2ch(ch3)ch2ch2-)、五亞甲基（-CH2CH2CH2CH2CH2-) 及其類似基團。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起 表示之"伸烷基"可為（Ci.20)伸烷基、（CM5)伸烷基、（c〗_10) 伸烷基、（Ci-5)伸烷基或（CbO伸烷基。或者，單獨或與另 一基團一起表示之”伸烷基"可為（c〇伸烷基、（c2)伸烷基 或（c3)伸烷基。 亞烷基”意謂與母體分子藉由雙鍵連接之直鏈或支鏈、 135739.doc • 16 - 200934775 飽和或不飽和脂族基團。通常使用（cx)亞烷基及（Cx.Y)亞 烷基’其中X及Y表明該鏈中之碳原子數。舉例而言， (c】-6)亞烧基包括亞甲基（=CH2)、亞乙基（=chch3)、亞異 丙基（=C(CH3)2)、亞丙基«職偶）、亞烯丙基卜邮 CH=CH2)及其類似基團。在特定實施财，單獨或與另一 基團-起表示之”残基"可為（C12G)亞烧基、（c一亞貌 基、（心-以亞烷基、（C1_5)亞烷基或（C1·3)亞烷基。或者， 單獨或與另-基團一起表示之"亞烷基"可為(c丨)亞烷基、 (C2)亞烷基或（c3)亞烷基 ❹ ❹ "炔基"意謂含有至少-個冑·碳參鍵之直鍵或支鍵碳鍵 (-C=C·或-bCR’其中R為氫或另一取代基）。炔基之實例 包括乙炔基、炔丙基、3_曱基_1-戊炔基、2-庚炔基及其類 似基團。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起表示之 "炔基"可為（c2_2())炔基、（c2q5)炔基、（C21G)炔基、（C2 5) 炔基或（C2-3)炔基。或者，單獨或與另一基團一起表示之 "炔基"可為（C2)炔基、（C3)炔基或（c4)炔基。 "伸炔基"意謂具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈二價 碳鍵（.C㈣R，·，其中RA R，各自獨立地為氫或其他取代 基）。伸炔基之實例包括乙炔-L2-二基、丙炔·13二基及 其類似基團。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起表 不之伸炔基"可為（C2_2〇)伸炔基、（c2•丨5)伸炔基、（c2.丨。）伸 炔基、（C2_5)伸炔基或（C2-3)伸炔基。或者，單獨或與另一 基團一起表示之"伸炔基"可為（C2)伸炔基、⑷3)伸炔基或 (C 4 )伸快基。 135739.doc •17· 200934775 "醯胺基”意謂基團 _c(=〇)_NR_、_c(=〇)_NRR,、_NR_ c(=o)-及/或-NR-C(=〇)R，’其中各尺及尺，獨立地為氫或另 一取代基。 "胺基"意謂具有兩個其他取代基之氮部分，其中（例如） 氫或碳原子與氮連接。舉例而言，代表性胺基包括 -NH2、-NHCH3、_N(CH3)2、_NH((C丨·1〇)烷基）、_N((Ci 1〇) 烷基）2、-NH(芳基）、_NH(雜芳基）、_N(芳基）2、_N(雜芳 基）2及其類似基團。視情況，該等兩個取代基與氮一起亦 〇 可形成環。除非另外指明，否則本發明之含有胺基部分之 化合物可包括其經保護衍生物。胺基部分之合適保護基包 括乙酿基第二丁氧基羰基、苯曱基氧基羰基及其類似基 團。 "動物"包括人類、非人類哺乳動物（例如犬、貓、兔、 牛馬綿羊、山羊、豬、鹿及及其類似非人類哺乳動 物）及非哺乳動物（例如鳥及其類似非哺乳動物）。 ”方族基"意謂成分原子構成不飽和環系統之部分，該環 系統中之所有原子經sp2雜化且π電子之總數等於411+2。芳 族環可為該等環原子為僅碳原子或可包括碳及非碳原子之 芳族環（參見"雜芳基"）。 ”芳基"意謂單環或多環狀環總成，其中各環為芳族環， 或备與-或多個環稠合時形成芳族環總成。若—或多個環 原子不為碳(例如N、s)，則芳基為雜芳基。通常使用(Cx) 芳基及(Cx-Y)芳基’其中…指示該環中之碳原子數。： 特定實施例中，單獨或與另—基團-起表示之"芳基"可為 135739.doc -18- 200934775 (〇3.14)芳基、（(：3.1〇)芳基、（(：37)芳基、（(：8-1())芳基或（^7) 芳基。或者，單獨或與另一基團一起表示之"芳基"可為 (c5)芳基、（C6)芳基、（c7)芳基、（C8)芳基、（C9)芳基或 (Cio)芳基。 "氮雜烷基"意謂如上所定義之烷基，其例外為其中一或 多個形成烷基鏈之碳原子經經取代或未經取代之氮原子 (UNRR，-’其中RAR，各自獨立地為氫或其他取代基） 置換。舉例而言，（Cl-10)氮雜烷基係指包含丨與^個之間的 〇 碳原子及一或多個氮原子的鏈。 雙環烧基”意謂飽和或部分不飽和稠合、螺或橋式雙環 環總成。在特定實施例中，單獨與另一基團一起表示之 "雙環烷基"可為（C4-1S)雙環烷基、（C4.1Q)雙環烷基、（cIi〇) 雙環烷基或（CS_1Q)雙環烷基。或者，單獨或與另一基 起表示之"雙環烷基"可為（Cs)雙環烧基、（C9)雙環烷基或 (C1Q)雙環烷基。 "雙環芳基”意謂稍合、螺或橋式雙環狀環總成，其中包 含該總成之環中之至少一者為芳族部分。通常使用雙 環芳mY)雙環芳基，其中X及γ指示雙環狀環總:中 及直接與環連接之碳原子數。在特定實施例中，單獨或與 另一基團一起表示之"雙環芳基"可為（(Cq5)雙環芳基、' (C4-10)雙環芳基、（C6_10)雙環芳基或（Cs 1〇)雙環芳基。或 者’單獨或與另-基團-起表示之"雙環燒基"可為（c8)雙 環芳基、（C9)雙環芳基或（Cl0)雙環芳基。 如本文中所使用之”橋接環"及"橋式環"係指與另一環鍵 135739.doc . ίο. 200934775 結以形成具有雙環或多環狀結構之化合物之環其中兩個 環共用之兩個環原子彼此不直接結合。具有橋接環之常見 化合物之非排外實例包括、降魏、7_氧雜雙環[22 ^ 庚烧及其類似基團。雙環系統之-個或兩個環亦可包含雜 原子。 "胺甲醯基"意謂基團-〇C(〇)NRR.，其中尺及尺•各自獨立 地為氫或其他取代基。 "碳環"意謂由碳原子組成之環。
❹ "幾基"意謂基團-C(=0).及/或脅〇)R，其中以氮或另 -取代基。應注意’幾基可經多個取代基進—步取代以形 成不同羰基’包括酸、酸鹵化物、醛、醯胺、酯及酮。 ”叛基"意謂基團-C(=〇)-〇_及/或_c(=〇)_〇R，其中 或另-取代基。應注意，本發明之含有缓基部分之化合物 可包括其經保護衍生物，亦即其中氧經保護基取代。幾基 部分之合適保護基包括苯甲基、第三丁基及其類似基團。 "氰基”意謂基團-CN。 "環院基"意謂非芳族、飽和或部分*飽和單環、雙環或 多環狀環總成。通常使用(Cx)環烷基a(Cx y)環烷基，其 中X及Υ指示環總成中之碳原子數。舉例而言，（C3.10)環烧 基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、 2,5-環己二烯基、雙環[2 2 2]辛基、金剛院小基、十氣茶 土侧氧基環己基、一侧氧基環己基、硫基環己基、側 乳基雙環[2.2.1]庚·i•基及其類似基團。在特定實施例中， 單獨或與另一基困一起表示之π環烷基"可為(C3-14)環烷 135739.doc -20· 200934775 (C3-1G)環炫基、（c3_7)環燒基c 烷基。或者( 8-〗G)環烷基或（(：5.7)環 基團一起表示之，，環院基”可為 (C5)環烷基、（C )環焓其 农机签J為 、6j哀烷基（C7)環烷基、（C8)璟俨其、m、 環燒基或（C,。)環燒基。 （8)環坑基、（C9) ”伸環烷基，，意謂二價、飽和 或多環狀環總成。通常使用：不飽和、單環、雙環 基，其中X及( X)伸環貌基及U伸環貌 丞具中X及Y指示環總成中 Φ，留据斗办 之故原子數。在特定實施例 ❹ ❹ 皁獨或與另一基團一起表示 伸環院基、（C3.1Q)伸環_ m 伸裏坑基或者，單獨或與另-基團-起表 :之"伸㈣基”可為（C5)伸觀基、（C6)伸環絲 環烧基、_魏基、_環㈣或仏)伸環炫基。 "疾病"特別包括動物或其部件之任何不健康病狀，且包 括可由應用於動物之醫學或獸醫治療引起或該治療附帶的 不健康病狀，亦即該治療之"副作用"。 如本文中所使用之，，稠合環"係指與另一環鍵結以形成具 有雙環結構之化合物之環，其中兩個環共用之環原子彼此 直接結合。常見稠合環之非排外實例包括十氫萘、蔡、 蒽、菲、吲哚、呋喃、芏並0 土 d ^ , ’ 本并夫喃、喹啉及其類似基團。具 有稠。環系統之化合物可為飽和、部分飽和碳環、雜環、 芳族基、雜芳族基及其類似基團。 "函基"意謂氟、氣、溴或碘。 "雜烧基"意謂如本申請案中所定義之院基，其限制條件 為院基鍵内之-或多個原子為雜原子。在特定實施例中， 135739.doc 200934775 單獨或與另一基團一起表示之"雜烷基"可為雜（Ci.2〇)烷 基、雜（Cm5)院基、雜（Cl_1〇)烧基、雜（Ci 5)燒基、雜％ 3) 烷基或雜（Cm)烷基。或者，單獨或與另一基團一起表示 之”雜烷基"可為雜（Cl)烷基、雜（C2)烷基或雜（(：3)烷基。 ”雜芳基”意謂單環、雙環或多環芳族基，其中至少一個 環原子為雜原子且剩餘環原子為碳。單環雜芳基包括（但 不限於）具有五或六個環原子之環狀芳族基，其中至少一
個環原子為㈣子且㈣㈣子為碳。氮原子可視情況經 季銨化且硫原子可視情況經氧化。本發明之雜芳基包括 (但不限於m生自以下基團之雜芳基：M、咪唾、= 唑、異十坐"号二唾、$唾、1，2,3-吟二啥"比，井、吡唾、 噠畊、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻„坐、噻二唑、三唑 =四唾。"雜芳基"亦包括（但不限於）雙環或三環其中雜 芳基環係、與—或兩㈣立地選自由以下環馳成之群之環 稠合：芳基環、環燒基環、環烯基環及另—單環雜芳基或 ^裏燒基環。該等雙環或三環雜芳基包括（但不限於）衍生 自以下化合物之雜芳基：苯并 ㈣唑、咪唑并^】“ 刚吩、苯 并[4,5_C]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3_c]吡 并π，2♦㈣、Λ ' 24 [2,3处^、十井"米唾 喹啉、異喹啉、酞畊、喹喏啉 畊、吲哚、異吲哚^ , 录啶喹 共弓I木、吲唑、吲哚啉、苯 唾、苯并嗟唾1唾并π，5♦比咬、対 本并- 咪唑并[l，2-a]嘧啶、 ，a]吡啶、 沐峻开[l，2-c]嘧啶、咪唑 啶、咪唑并[以叫嘧 井[l，5-a]嘧 嘻4 [2,3仰比咬、。比嘻并[2,3_c 135739.doc 22- 200934775 ❹ ❹ 比咬…比洛并[3’2-c]n比咬…比略并[3,2_b]D比咬…比略并 [2,3-d]鳴唆、响洛并[3 2 d]嘴啶、吡咯并[2 3 b]咐味吡 坐并[1，5 a]比啶、吡咯并噠畊、吡咯并[i，2-c]嘧 啶、吡咯并[1，2_a]嘧啶、吡咯并[l，2-a]吡啡、三唑并Π，5_ a]比啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩畊、啡噻 物h_hiaZene)、啡十井、1>2-二氫〇比略并[3,2，ΐ Μ]〇引 朵引井比0定并n，2-a]n引哚及2(ih)-吡啶嗣。雙環或三 環雜方基環可與母體分子經由雜芳基本身或其所稠合之芳 基環院基帛婦基或雜環燒基連接。本發明之雜環基可 經取代或未經取代。在特定實施例中，單獨或與另一基團 起表示之雜芳&可為雜(c〗")芳基雜芳基、 雜（C2.6)芳基、雜（c3 9)芳基或雜⑴")芳基。或者，單獨或 :另-基團一起表示之"雜芳基"可為雜⑹芳基、雜⑹ 芳基、雜（c5)芳基、雜（C6)芳基、雜（C7)芳基、雜⑼芳基 或雜（c9)芳基。 "雜原子”係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包 括（但不限於）氮、氧及硫， "雜原子部分"包括一種部分，其中該部分所連接之原子 不為碳。雜原子部分之實例包括_NR_、_Ν+(0·)=、4_、 s或-S(O)2·，其中R為氧或另一取代基。 "雜雙環燒基，，意謂如本申請案中所定義之雙環烧基，其 制條件為該環内之-或多個原子為雜原子。舉例而古， ^本申請案中所用之雜（c9.12)雙環燒基包括（但不限於）3_ 氮雜-雙環[4.1.0]庚-3-基、2_氮雜·雙環[31〇]己_2基、3_ J35739.doc •23- 200934775 氮雜-雙環[3.1.0]己.3·基及其類似基I在^實施例 中，單獨或與另一基團一起表示之"雜雙環烷基，·可為雜 U雙環燒基、雜（c4.14)雙環烧基、雜（C49)雙環烧基或 雜(C5-9)雙環烷基。或者，單獨或與另一基團一起表示之 "雜雙㈣基”可為雜（C5)雙㈣基、雜（C6)雙環烧基、雜 (C7)雙環烷基、雜（C8)雙環烷基或雜（C9)雙環烷基。 Ο
雜雙環芳基"意謂如本申請案中所定義之雙環芳基其 限制條件為該環内之一或多個原子為雜原子。舉例而言， 如本申請案中所用之雜（C4-12)雙環芳基包括（但不限於）2_ 胺基-4,氧基_3,4_二氫—冬基、四氫異料基及其類 似基團。在特定實施例中，單獨或與另一基團一起表示之 雜雙環芳基”可為雜（C!.!4)雙環芳基、雜（Cd4)雙環芳 基、雜（C4.9)雙環芳基或雜（C5.9)雙環芳基。或者，單獨或 與另一基團一起表示之"雜雙環芳基"可為雜（C5)雙環芳 基、雜（C6)雙環芳基、雜（C：7)雙環芳基、雜（C8)雙環芳基或 雜（c9)雙環芳基。 "雜環烧基"意謂如本申請案中所定義之環烷基，其限制 條件為形成該環之一或多個原子為獨立地選自N、〇或8之 雜原子。雜環烷基之非排外實例包括哌啶基、4_嗎琳基、 4-哌畊基、》比咯咬基、全氫化吡咯u井基、丨，4•二氮全氣化 呼基、1，3-二噚烷基、1，4-二哼烷基及其類似基團。在特定 實施例中，單獨或與另一基團一起表示之"雜環燒基"可為 雜（C〗_u)環烷基、雜（C!·9)環烷基、雜（C^)環烷基、雜 (C5·9)環烷基或雜（C2-6)環烷基。或者，單獨或與另一基團 135739.doc • 24- 200934775 一起表"雜環烷基"可為雜（CO環烷基、雜（c3)環烷基、雜 (c4)環烷基、雜（C5)環烷基、雜（C6)環烷基、雜（c7)環烷 基、雜（c8)環烷基或雜（c9)環烷基。 "伸雜環烷基"意謂如本申請案中所定義之伸環烷基，其 限制條件為一或多個環成員碳原子經雜原子置換。在特定 實施例中’單獨或與另一基團一起表示之"伸雜環燒基"可 為雜（C^,3)伸環炫基、雜（Cl·9)伸環炫基、雜（c16)伸環炊 基、雜（Cs_9)伸環烷基或雜（C2·6)伸環烷基。或者，單獨或 ❹ 與另一基團一起表不之"伸雜環烧基"可為雜（C；2)伸環烧 基、雜（C3)伸環烧基、雜（C4)伸環烧基、雜（c5)伸環院基、 雜（CO伸環烷基、雜（c?)伸環烷基、雜（C8)伸環烷基或雜 (c9)伸環烷基。 "羥基"意謂基團-OH。 1C5〇值"意謂產生對標輕酶之50%抑制之抑制劑之莫耳 濃度。 、 ”亞胺基”意謂基團-CR(=NR，）及/或_C(=nr，)_，其中尺及 R'各自獨立地為氫或另一取代基。 "異構物"意謂具有相同分子式但性質或原子鍵結順序或 原子在空間中之排列不同的化合物。原子在空間中之排列 不同之異構物稱為"立體異構物彼此不為鏡像之立體異 構物稱為"非對映異構物”，且為不可重疊鏡像之立體異構 物稱為"對映異構物"或有時稱為"光學異構物"。與四個不 同取代基鍵結之碳原子稱為"對掌性中心％具有一個對掌 性中心之化合物具有兩種相反對掌性之對映異構形式。兩 135739.d〇c -25- 200934775 種對映異構形式之混合物稱為"外消旋混合物"。具有一個 以上對掌性中心之化合物具有2n0個對映異構對，其中η為 對掌性中心數。具有一個以上對掌性中心之化合物可以個 別非對映異構物或稱為"非對映異構混合物"之非對映異構 物之混合物形式存在。當存在一個對掌性中心時，立體異 樽物可藉由對掌性中心之絕對構型表徵。絕對構型係指與 對掌性中心連接之取代基在空間中之排列。對映異構物由 其對掌性中心之絕對構型表徵且由Cahn、Ingold及Prelog ® 及S-疋序法則描述。立體化學命名法之規定、測定立 體化學及分離立體異構物之方法為此項技術中所熟知（例 如參見"Advanced 〇rganie Chemistry"，第 4版，March，
Jerry，John Wiley & Sons，New York, 1992)。 脫離基”意謂具有習知與其在合成有機化學中相關之含 義之基團，亦即，在反應（例如烷基化）條件下可置換之原 子或基團。脫離基之實例包括（但不限於）齒基（例如F、 ◎ C卜Br&1)、烷基（例如甲基及乙基）及磺醯基氧基（例如甲 磺醯氧基、乙烷磺酿基氧基、苯磺醯基氧基及甲苯磺醯基 氧基）、硫基甲基、噻吩基氧基、二鹵基膦醯基氧基、四 _基碟氧基、苯甲基氧基、異丙基氧基、醯基氧基及其類 似基團。 兩個其他部分之間的”提供X個原子分隔之部分"及"提供 X個原子分隔之連接子"意謂直接鍵聯兩個其他部分之原子 鏈長度為X個原子。若x以範圍形式（例如給出，則 原子鏈長度至少為又！個原子且不超過&個原子。應瞭解， 135739.doc -26 - 200934775 原子鏈可由包括（例如）碳、氣、硫及氧原子之原子之組合 形成。此外，各原子可視情況視價數而定與-或多個取代 基結合。此外，原子鏈可形成環之—部分。在一實 施例中，兩個其他部分（R與R，）之間的提供χ個原子分隔之 部分可由R-(L)X-R’表示，其中各[係獨立地選自由 CR”R…、NR""、〇、s、c〇、cs、c=nr…”、s〇、s〇2及 其類似基團所組成之群，其中R，，、R··，、Ri,，，&r,，，，，中之任
Ο 何兩者或兩者以上可一起形成經取代或未經取代之環。 "硝基"意謂基團-νο2。
"氧雜烧基"意謂如上所定義之烧基，其例外為其中形成 烷基鏈之一或多個碳原子經氧原子（_〇_或_〇R，其中R 或另-取代基）置換。舉例而言，氧雜（C11。)院基係指包含 1與10個之間的碳原子及一或多個氧原子的鏈。 "側氧基烷基"意謂如上所定義之烷基，其例外為其中形 成烷基鏈之一或多個碳原子經羰基（c(=〇)或C卜⑺_R， 其中R為氫或另-取代基）置換。幾基可為舊、酮、醋、酿 胺、酸或酸齒化物。舉例而言，側氧基（Ci i〇)烧基係指包 含1與10個之間的碳原子及一或多個羰基的鏈。 ”氧基"意謂基團-Ο-或-〇R，其中R為氫或另一取代基。 因此’應注意氧基可進一步經多個取代基取代以形成不同 氧基，包括羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基或羰基 氧基。 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備通常安全、無毒且既 非生物學上亦非其他方面不適宜的醫藥組合物，且包括對 135739.doc •27· 200934775 於獸醫學用途以及人類醫藥學用途而言可接受者。 "醫藥學上可接受之鹽”意謂本發明之化合物之鹽，其為 如上所定義之醫藥學上可接受，且其具有所需藥理學活 性《該等鹽包括：與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸 諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與 有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己 酸、庚酸、環庚烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二 酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石 Ο 酸、擰檬酸、苯甲酸、鄰（4-羥基苯曱醯基）苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-經基乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯 磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖 庚酸、4,4’-亞甲基雙_(3_羥基-2-烯-1-甲酸）、3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺 酸、經基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸。 醫藥學上可接受之鹽亦包括當所存在之酸性質子能夠與 無機或有機鹼反應時可形成之鹼加成鹽。可接受之無機鹼 包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氳氧化鋁及氫氧化 約。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 緩血酸胺、N-曱基葡糖胺及其類似鹼。 "多環狀環，’包括雙環及多環狀環。構成多環狀環之個別 環可為稠合環、螺環或橋接環。 "原藥"意謂可活體内代謝轉化為本發明之抑制劑的化合 物。原藥本身亦可或可能不對給定標靶蛋白質具有活性。 135739.doc -28- 200934775 舉例而言，包含羥基之化合物可以藉由活體内水解轉化為 該羥基化合物之酯的形式投予。可活體内轉化為羥基化合 物之合適酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒 石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸 酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞曱基-雙_b-經基萘 甲酸酯、龍膽酸酯、經乙績酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石 酸酯、曱烧績酸酯、乙烧續酸酯、苯確酸酯、對甲苯績酸 酯、環己基胺續酸酯、喹琳酸酯（quinate)、胺基酸之醋及 〇 其類似醋。類似地’包含胺基之化合物可以藉由活體内水 解轉化為該胺化合物之醯胺的形式投予。 "經保護衍生物"意謂將反應性位置用保護基阻斷之抑制 劑之衍生物。經保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身可 具有如抑制劑之活性。合適保護基之全面清單可見於T w· Greene’ Protecting Groups in 〇rganic Synthesis，第三版，
John Wiley & Sons, Inc. 1999 中。 "環"及"環總成"意謂碳環或雜環系統且包括芳族及非芳 级族系統。該系統可為單環、雙環或多環。此外對於雙環 及多環系統，構成多環狀環之個別環可為铜合環、螺環或 橋接環。 ’丨個體"及”患者"包括人類、非 頸非人類哺乳動物（例如犬、 描、兔、牛、馬、綿羊、山羊、猪、鹿及其類似非人類喷 礼動物）及非哺乳動物（例如鳥及其類似非哺乳動物）。 "可活體内轉化為氫之取代基"音袖 ^ 代丞蒽明可藉由酶學或化學方 式（包括（但不限於）水解及氫解 風螂）轉化為氫原子之任何基 135739.doc •29- 200934775 團。實例包括可水解基圑，諸如醯基、具有氧基羰基之基 團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次磺醯基、三甲基 矽烷基、四氫哌喃基、二苯基膦基及其類似基團。醯基之 實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具 有氧基羰基之基團之實例包括乙氧基羰基、第三丁氧基幾 基[(CH3)3C-OCO-]、苯甲基氧基羰基、對甲氧基苯曱基氧 基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對甲苯磺醯基）乙氧基羰基 及其類似基團。合適胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本 〇 身及經保護基保護之胺基酸殘基。合適胺基酸殘基包括 (但不限於）Gly(甘胺酸）、Ala(丙胺酸；CH3CH(NH2)CO-)、 Arg(精胺酸）、Asn(天冬醯胺）、Asp(天冬胺酸）、Cys(半胱 胺酸）、Glu(麩胺酸）、His(組胺酸）、lie(異白胺酸）、 Leu(白胺酸；（CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(離胺酸）、 Met(甲硫胺酸）、Phe(苯丙胺酸）、Pro(脯胺酸）、Ser(絲胺 酸）、Thr(蘇胺酸）、Trp(色胺酸）、Tyr(酪胺酸）、val(纈胺 酸）、Nva(正纈胺酸）、Hse(高絲胺酸）、4_Hyp(4_羥基脯胺 酸）、5-Hyl(5-羥基離胺酸）、〇rn(烏胺酸）及β-AU之殘基。 合適保護基之實例包括彼等通常用於肽合成之基團，包括 酿基（諸如曱醯基及乙醯基）、芳基甲基氧基羰基（諸如苯甲 基氧基幾基及對硝基苯曱基氧基羰基）、第三丁氧基羰基 [(Ct^hC-OCO-]及其類似基團。合適肽殘基包括包含二至 五個’且視情況二至三個上述胺基酸殘基之肽殘基。該等 狀殘基之實例包括（但不限於）諸如以下肽之殘基：Aia_Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO·]、Gly-Phe、Nva-Nva、 135739.doc -30- 200934775
Ala-Phe、Gly-Gly、Gly.Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、 〇 φ
Leu-Met及Ala-Leu。該等胺基酸或肽之殘基可以D型立體 化學構型、L型立體化學構型或其混合物之形式存在。此 外’胺基酸或肽殘基可能具有不對稱碳原子。具有不對稱 碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括AU、Leu、phe、 Trp、Nva、Va卜 Met、Ser、Lys、Thr及 Tyr之殘基。具有 不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原 子之成分胺基酸殘基之肽殘基。合適胺基酸保護基之實例 包括彼等通常用於肽合成之基團，包括醯基（諸如甲醯基 及乙醯基）、芳基甲基氧基羰基（諸如苯甲基氧基羰基及對 硝基苯甲基氧基羰基）、第三丁氧基羰基[(CH3)3C〇c〇]及 其類似基團。"可活體内轉化為氫"之取代基之其他實例包 括可還原消除之可氫解基團。合適可還原消除之可氫解基 團之實例包括（但不限於）芳基磺醯基（諸如鄰甲苯磺醯 基）’經苯基或苯甲基氧基取代之曱基（諸如苯甲基、三苯 甲基及笨甲基氧基甲基）；芳基甲氧基縣（諸如苯甲基氧 基幾基及鄰f氧基·苯甲基氧基減）；及錄乙氧基幾基 (諸如β，β，β-三氣乙氧基幾基及P蛾乙氧基幾基）。 "經取代或未經取代"意謂給定部分可僅由氫取代基經可 用價數組成（未經&冲 取（禾絰取代）或可經由可用價數另外包含一或多 個未由給定部分之名避 _ 之名稱另外指定之非氫取代基（經取代）。 δ，異丙基為乙烯部分經-CH3取代之一實例。一般 社人之#氫取代基可為可與指定經取代之給定部分之原子 — 何取代基。取代基之實例包括（但不限於）搭、脂 135739.d〇, 200934775 環族基、脂族基、（CWQ)烷基、伸烷基、亞烷基、醯胺、 胺基、胺基烷基、芳族基、芳基、雙環烷基、雙環芳基、 胺曱酿基、碳環基、羧基、羰基、環烷基、伸環烷基、 酿、齒基、雜雙環烷基、伸雜環烷基、雜芳基、雜雙環芳 基、雜環院基、側氧基、羥基、亞胺基酮、酮、硝基、氧 雜烧基及側氧基烷基部分，其中每一者亦可視情況經取代 或未經取代。在一特定實施例中，取代基之實例包括（但 不限於）氫、自基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、幾 © 基氧基、（Cnio)烷氧基、（C^2)芳基氧基、雜（Cmo)芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1_1G)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11Q)烷 基、自基（C^Q)烷基、羥基（Cl_1G)烷基、羰基（Cl.1Q)烷基、 硫基羰基（C^o)烷基、磺醯基（Cl-1G)烷基、亞磺醯基 烷基、（C^o)氮雜烷基、亞胺基（Cl_1G)烷基、（c3_12)環烷基 (Cw)烧基、雜（(：3·12)環烷基（Cl.1())烷基、芳基（Ci i())烷 基、雜（c^o)芳基（Cl.5)烷基、（c9_12)雙環芳基（c,.5)烷基、 雜（C8-12)雙環芳基（Cm)烷基、（c3.12)環烷基、雜（C3-12)環 烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4.12)芳基、 雜（C^o)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基。此 外，取代基本身視情況經另一取代基取代。在一特定實施 例中’另一取代基之實例包括（但不限於）氫、鹵基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（C1_1Q)烷氧 基、（C4_u)芳基氧基、雜（Cno)芳基氧基、羰基、氧基羰 基、胺基羰基、胺基、（C^io)烧基胺基、確醯胺基、亞胺 135739.doc -32- 200934775 基、續酿基、亞續酿基、（Cl-ίο)烧基、齒基（Cl-ίο)燒基、 羥基（C^o)烷基、羰基（c^o)烷基、硫基羰基（C^o)烷基、 磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基（Cuo)烷基、（Cmo)氮雜烷 基、亞胺基（Ci.丨〇)烧基、（Cm)壤院基（Ci·5)院基、雜 (匚3-12)環燒基（〇^1_1())烧基、芳基（〇1-1〇)烧基、雜（(1；1.1〇)芳基 (Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8.12)雙環芳基 (CN5)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9.12)雙環 烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（c^o)芳基、 〇 (c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。 "亞績酿基”意謂基團-SO-及/或-SO-R，其中R為氫或另 一取代基。應注意’亞績醯基可經多個取代基進一步取代 以形成不同亞項酿基，包括亞項酸、亞續醯胺、亞續酿醋 及亞硬。 ”績醯基"意謂基團-S〇2·及/或-S〇2_R，其中r為氫或另一 取代基。應注意，磺酿基可經多個取代基進一步取代以形 成不同確醯基’包括續酸、確醯胺、續酸醋及硬。 治療有效1意S胃當向動物投予以治療疾病時足以實現 該疾病之該治療的量。 ”硫基"表示由硫置換氧，且包括（但不限於）含 —SR、S_ 及=s之基團。 烷基鏈"硫基烷基”意謂如上所定義之烷基，其例外為其 中形成烷基鏈之一或多個碳原子經硫原子卜s_4_s_r，其 + R減或另一取代基）置#。舉例而言，硫基（Cii〇)烧基 係指包含1與1〇個之間的碳原子及—或多個硫原子的鏈。 135739.doc -33- 200934775 "硫基羰基"意謂基團-c(=s)_及/或_C(=S)_R，其中R為氫 或另一取代基。應注意，硫基羰基可經多個取代基進一步 取代以形成不同硫基羰基，包括硫基酸、硫基醯胺、硫基 酯及硫基酮。 "治療"意謂本發明之化合物的任何投藥且包括· (1) 預防疾病在可能易患該疾病但尚未經歷或顯示該疾 病之病理或症狀之動物中發生， (2) 抑制正經歷或顯示疾病之病理或症狀之動物中之疾 Ο 病（亦即阻止病理及/或症狀進一步發展），或 (3) 改善正經歷或顯示疾病之病理或症狀之動物中之疾 病（亦即逆轉病理及/或症狀）。 應注意，對於本文所提供之所有定義而言，定義應在一 定意義上解釋為開放式的以使得可包括除所指定取代基以 外的其他取代基。因此，C!烧基表明存在一個碳原子但並 不指示碳原子上之取代基。因此，（Ci)烷基包含曱基（亦 即_CH3)以及_CRR，R"，其中R、R，及R”可各自獨立地為氣 或另一取代基，其中與碳連接之原子為雜原子或氰基。因 此’ CF3、CHzOH及CHzCN(例如）均為（Cl)烷基。類似地， 諸如院基胺基及其類似基團之術語包含二烷基胺基及其類 似基團。 具有以虛線鍵表示之式的化合物意欲如以下所例示及所 展示包括視情況具有0個、一或多個雙鍵之式： 135739.doc -34- 200934775
❹
此外，構成本發明之化合物之原子意欲包括該等原子 所有同位素形式。如本文中所使用之同位素包括彼等具有 相同原子數（at〇mic number)但具有不同質量數之原子。、 般丨生實例之方式且不加以限制，氫之同位素包括氣及 氘’且碳之同位素包括13C及！4C。 【實施方式】 本發明係關於可用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（本 文中稱為MEK)及（尤其）MAPK/ERK激酶丨（本文中稱為 MEK1)及/或MAPK/ERK激酶2(本文中稱為mek2)之化合 物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、套1 及製品。此外，本發明係關於適用於製備該等化合物之方 法及中間物。此外，本發明係關於使用該等化合物之方 法。應注意本發明之化合物亦可對同一蛋白質家族之其他 成員具有活性且因此可用於解決與該等其他家族成員相關 之疾病病況® ΜΕΚ屬於酶之蛋白激酶家族。有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΑΡΚ)路徑自酵母至人類在演化上保守且對多種胞外信 號反應以誘導細胞分化及增殖。胞外調節激酶（ERK)級聯 135739.doc 35· 200934775
為三個主要MAPK信號傳輸路徑中之一者，且為控制細胞 增殖、遷移、分裂及分化之主要級聯（Schaeffer, H. J.及 Weber，M. (1999) Mol. Cell. Biol· 19, 2435-2444)。在該路 徑中，GTP與Ras蛋白之結合起始三個蛋白激酶級聯，該 等蛋白激酶級聯經插入蛋白激酶Raf-Ι及MEK1/2引起ERK 活化。MEK1/2激酶為雙重特異性蘇胺酸/酪胺酸激酶，其 藉由將特定ERK蘇胺酸及酪胺酸殘基磷酸化來活化下游 ERK激酶，且本身藉由上游RAF激酶磷酸化MEK絲胺酸殘 基而活化。MEK1及MEK2具有高度胺基酸序列相似性，尤 其在其激酶域中，且二者均能夠將ERK磷酸化（乙1^叩，（3-?· 及 Guan，K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 1 1435-1 1439)。 多個研究已將RAF/MEK/ERK信號傳輸路徑與許多不同 人類腫瘤之生長及存活相關聯，該等腫瘤包括（但不限於） 結腸癌、騰腺癌、卵巢癌及非小細胞肺癌（回顧於Sebolt-Leopold J.S.及 Herrera R. (2004) Nature Reviews:Cancer，4, 937-947中）。因此，開發該路徑之小分子醫藥抑制劑受到 極大關注。 應注意，本發明之化合物亦可對其他蛋白激酶家族成員 具有抑制活性且因此可用於解決與該等其他家族成員相關 之疾病病況。 MEK2之晶«結構
Takeda San Diego，Inc.解出MEK2之晶體結構。對晶體 結構之認識係用於指導本文所提供之抑制劑之設計。 MEK蛋白之總體架構類似於保守之兩域蛋白激酶摺疊， 135739.doc -36- 200934775 其由主要包含α·螺旋域之較大c末端及主要包含口摺疊片之 較小N末端葉組成。N葉通常含有稱為控制螺旋或c螺旋之 單α螺旋，其影響核苷酸在位於兩個域之間的間隙處之 活性區域處之高效結合。此外，核苷酸與受質之高效結合 可取決於活化環或八環，該環在有活性時呈展開構型，但 通常呈至。卩分阻塞活性區域之對折（f〇lded_baek)無活性 構型β A環内之特定殘基之磷酸化可有助於使活性展開構 型穩定。常見激酶抑制機制通常靶向c螺旋或八環内之結 〇 構變化。 MEK1及/或MEK2抑制瘌及其製備方法 在本發明之一態樣中，本發明係關於適用作MEK抑制劑 之化合物。在一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下 式：
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 Xl係選自*CR4及N所組成之群； χ2、χ3及χ4係各自獨立地選自由-CR5R6-、-NR7-、-0-及-S-所組成之群； η係選自由0、i、2、3及4所組成之群； 135739.doc •37· 200934775 ¥1及丫2各自獨立地選自由〇、s及nr8所組成之群； R〗係選自由以下基團所組成之群：（C3 i2)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（c3.12)雙環烷 基、（CU-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R3係選自由以下基團所組成之群：羥基、胺基、（c110) 院基胺基、院氧基胺基、續醯胺基、亞胺基、 (C2-10)烷基、鹵基（c^o)烷基、羰基烷基、硫 基羰基（Cw)烷基、磺醯基（(:^3)烷基、亞磺醯基 (Ci-3)院基、胺基（Cmq)烧基、亞胺基（C13)烧基、 (C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（C3_I2)環烷基（Cw)烷 基、芳基（Ci.1())烧基、雜芳基（Cu)统基、（c9_12)雙 環芳基（Cw)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Ci-5)烷基、 (C3-12)環烧基、雜（c3-12)環烧基、（c9_12)雙環院基、 雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（Ci-1())芳基、 (C9.】2)雙環芳基及雜（C4-〗2)雙環芳基，其各自經取 代或未經取代者； R4係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（c μ 〇)炫 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（C1MG)烷基、鹵基 (C^o)烧基、羥基（c^o)烷基、羰基（Cmo)烷基、磺 醯基（Cnio)烷基、亞磺醯基（Cwo)烷基、（CliQ)氮雜 烷基、亞胺基（C^o)烷基、（(：3·12)環烷基（Cl5)烷 基、雜（C3.12)環烧基（c^o)烧基、芳基（c〗1())烧基、 135739.doc -38- 200934775 雜（C^o)芳基（Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（c3 12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C9」2)雙環烷基、雜（(：3·12)雙環烷 基、（CU-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（c9.12)雙環芳基及 雜（CU·〗2)雙環^•基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R4或R4與R3或Rs —起形成經取代或未經取代 之環’其限制條件為I在其所結合之原子形成雙鍵 之一部分時不存在； © R5及R6各自獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 (c^o)燒氧基、（c4-12)芳基氧基、雜（Ci iQ)芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11Q)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、 (C^o)烷基、鹵基（Cll〇)烷基、羥基（c】〗〇)烷基、羰 基烧基、疏基羰基（Cuo)燒基、確醯基（Ci ❹烷基、亞磺醯基（C1_1G)烷基、（C1I())氮雜烷基、亞 胺基（C丨.丨〇)烷基、（c3_12)環烷基（c丨·5)烷基、雜 (C3-12)環炫•基（C^o)烷基、芳基（Cmo)烷基、雜 (C^o)芳基（Cu)烷基、（c9 12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8_12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3 12)環烷基、 雜（C3·〗2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（C|.1())芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4-u)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個Rs或R5與R3 —起形成經取代或未經取代之 135739.doc -39- 200934775 環’其限制條件為尺6在其所結合之原子形成雙鍵之 一部分時不存在； I係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（Cl 1〇)烷 基、鹵基（c^o)烷基、羥基（Cl 10)烷基、亞胺基 (Ci-,ο)院基、（c3_12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（c3 12)環 燒基（C^o)燒基、芳基（Cl.1())烷基、雜（Cii())芳基 (Cm)燒基、（c9.12)雙環芳基（Cl5)烷基、雜（C812)雙 環芳基（C丨-5)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3丨2)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（c4 12)芳 基、雜（C^o)芳基、（c912)雙環芳基及雜（c4 12)雙環 芳基’其各自經取代或未經取代者，或兩個R7—起 形成經取代或未經取代之環；且 R8係選自由以下基團所組成之群：氫、（Clio)烷基、鹵 基（Ck1())燒基、羥基（Ci 烷基、亞胺基烷 基、（c3.12)環院基（Ci5)烷基、雜（C312)環烷基 (Cl·10)烷基、芳基（Ci-〗〇)烷基、雜（C^o)芳基（Cw) 烷基、（C9·,2)雙環芳基（Ci5)烷基、雜（C812)雙環芳 基（Cl·5)烷基、（C3.12)環烷基、雜（C3.12)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（C412)芳基、 雜（Cl-1G)芳基、（Cm)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳 基，其各自經取代或未經取代者，或R8與R3、115或 R·4 —起形成經取代或未經取代之環。 在另-實施例中’本發明之MEK抑制劑具有下式： 135739.doc 200934775
或其多晶型物、溶劑合物、g旨、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 R?為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（Cl_1G)烧基或經取代或未經取代之鹵基（Cl ❹ 烧基；且
Rio係選自由以下基團所組成之群：氫、氧基、經基、 院氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 (C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰基（Ci 3) 烧基、硫基羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞 磺醯基（Cw)烷基、胺基（Cl-1G)烷基、亞胺基（Ci 3) φ 院基、（CW2)環烷基（(^_5)烷基、雜（c3-12)環烷基 、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（(：1 烷基、 (c9-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C812)雙環芳基（Cl 5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912)雙環 烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其各自 經取代或未經取代者，或R9與Riq一起形成經取代 或未經取代之環。 在另一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下式： 135739.doc -41- 200934775
或其多晶型&、溶劑合物、醋、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 m係選自由〇、1、2、3、4、5及6所組成之群； 〇 R9為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（Ci-丨〇)烷基或經取代或未經取代之鹵基（〇丨_丨〇) 烷基；
Rn係選自由以下基團所組成之群：氫、（Cii〇)烷基、幽 基（Cmo)烷基、羰基（C!·3)烷基、硫基羰基（q 3)烷 基、磺酿基（C丨·3)烷基、亞磺醯基（c丨·3)烷基、胺基 (Cl-ίο)烧基、亞胺基（Cf.3)炫基、（C3.12)環院基（Ci 5) 院基、雜（C3-i2)環院基（Cw)烧基、芳基（Cii〇)烷 〇 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)院 基、雜（c8-12)雙環芳基（cy烷基、（c3-]2)環烷基、 雜（C3·!2)環烧基、（Cs»-〗2)雙環烧基、雜（c3_12)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（Ci-io)芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（CU· 1 2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者； 且 各Ri2及R〗3係獨立地選自由以下基團所組成之群：氣、 鹵基、确基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧 135739.doc -42- 200934775 基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基 羰基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵 基（Cwo)烷基、羰基（cN3)烷基、硫基羰基（cN3)烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Cm)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（cN3)烷基、（C3_12)環烷基（Cl_5) 统基、雜（c3-12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（Ci ig)烷 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9.12)雙環芳基（Cl 5)烷 © 基、雜（C8-i2)雙環芳基（Cw)烷基、（C3.12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（C3i2)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9.12)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或任何兩個R"、尺^及尺^一起形成經取代或未經取 代之環。 在另一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下式.
X2 f Y2 η(Χ3)^Χ4 ❺ 或其多晶型物、 物 其多aa型物、溶劑合物、酯、互變異構物、
對映異構 135739.doc •43· 200934775 各Rl4係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰 基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、績醯基、亞續酿基、（Cmo)燒基、画 Ο ❹ 基（Ci-io)烧基、幾·基（C!.3)燒基、硫基幾基（CN3)院 基、項醯基（Cl·3)烧基、亞確酿基（Cl·3)燒基、胺基 炫基、亞胺基（Ci_3)炫*基、（C3-12)環院基（Ct 5) 烷基、雜（C3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Ci 1Q)炫 基、雜芳基（C丨·5)烷基、（C9_丨2)雙環芳基（c〗5)院 基、雜（c8.12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（c312)環烷基、 雜（C^2)環院基、（CV,2)雙環烷基、雜（C3_12)雙環燒 基、（c4-12)芳基、雜（Cl.10)芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4-u)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個Ru一起形成經取代或未經取代之環。 在另一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下弋.
對映異構 或其多晶型物、溶劑合物、帛、互變異構物 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 I35739.doc -44 200934775 RMa及Rlk各自獨立地選自由以下基團所組成之群： 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基 氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧 基幾基、胺基幾基、胺基、（Ci-i〇)燒基胺基、績酿 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1-1())烷基、 鹵基（Ci-l〇)烧基、羰基（C丨·3)烷基、硫基羰基（CN3) 烧基、續醯基（C!·3)烧基、亞續酿基（C1-3)烧基、胺 基（C^o)烧基、亞胺基（C).3)烧基、（c3_12)環烧基 (Cw)烷基、雜（C3.12)環烷基（Cl.5)烷基、芳基（Cii〇) 烷基、雜芳基（Cu)院基、（c：9」2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl.5)烷基、（c^2)環烷基、 雜（C3·〗2)環烷基、（CV〗2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基（C4-12)方基、雜（C 1-10)芳基、（C9-丨2)雙環芳基及 雜（C4·!2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者。 在另一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下式：
對映異構 下式： 或其多曰日型物、溶劑合物、酯、互變異構物、 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥。 在仍另實施例中，本發明之MEK抑制劑具有 135739.doc -45· 200934775
或其多晶型物 溶劑合物、酯、 物、醫藥學上 可接受之鹽或原 互變異構物 藥。 、對映異構 在另一實施例中
本發明之MEK抑制劑具有下式
❹ 或其多晶型物、溶劑合物、醋、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； R9為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C 1-10)烧基或經取代或未經取代之齒基1〇) 烷基；
Rio係選自由以下基團所組成之群：氫、氧基、羥基、 烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、幾基、胺基、 (Cl. 10)貌基胺基、續酿胺基、亞胺基、績酿基、亞 礦醢基、（Cl-ίο)燒基、鹵基（Cl-ίο)烧基、幾基（Cu) 烷基、硫基羰基（C〗.3)烷基、磺醯基（C〗-3)烷基、亞 135739.doc -46 - 200934775 續酿基（C!·3)烷基、胺基（Ciiq)烷基、亞胺基（Ci3) 貌基、（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C312)環烷基 (ci-5)烧基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl.5)烷基、 (c9-12)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl 5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c312)環烷基、（c9_i2)雙環 烷基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（C9·,2)雙環芳基及雜（c4 12)雙環芳基，其各自 經取代或未經取代者，或與R1G一起形成經取代 © 或未經取代之環；且 各Ru係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰 基、胺基羰基、胺基、（Cb1Q)烷基胺基、磺酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C110)烷基、鹵 基（Cmo)烷基、羰基（c,_3)烷基、硫基羰基（Ci3)烷 • 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基 (CmG)烷基、亞胺基（C|.3)烷基、（C312)環烷基（Ci 烷基、雜（c^2)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（Ci•…烷 基、雜芳基（C〗.5)烷基、（C9.,2)雙環芳基烷 基、雜（C8.12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（C9-U)雙環烷基、雜（Cm)雙環院 基、（c4-12)芳基、雜（Cl.1Q)芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4·,2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R! 4 —起形成經取代或未經取代之環。 135739.doc -47- 200934775 在另-實施例中’本發明之MEK抑制劑具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映 Q 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 、 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； 以為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（(：〗·!〇)烷基或經取代或未經取代之鹵基π! 烷基； '1〇
Rio係選自由以下基團所組成之群：氫、氧基、羥基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 (Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 〇 項酿基、（Cl-1。）烧基、_基（Cmo)烧基、幾基（Cw) 烷基、硫基羰基（C!.3)烷基、磺醯基（C!.3)烷基、亞 磺醯基（C丨.3)烷基、胺基（Ci_丨〇)烷基、亞胺基（(：丨.3) 烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環烷基 (Cu)烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cu)烷基、 (c9.12)雙環芳基（c,.5)烷基、雜（c8.12)雙環芳基（Cw) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9.12)雙環 烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（c^o)芳 135739.doc •48· 200934775 =、（CVl2)雙環芳基及雜（c4-,2)雙環芳基，其各自 丄取代或未經取代者，或1與11^一起形成經取代 或未經取代之環；且 各尺丨4係獨立地撰白士 選自由以下基團所組成之群：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、 燒氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、幾基、氧基幾 基、胺基羰基、胺基、（Ciiq)烷基胺基、磺酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci丨〇)烷基、卣 基（C^o)烷基、羰基（Ci3)烷基、硫基羰基（CM)烷 基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞磺醯基（Cn3)烷基、胺基 烷基、亞胺基（Cl.3)烷基、（c3 12)環烷基（Cl 5) 烷基、雜（C3-,2)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（CM〇)烷 基、雜芳基（C,_5)烷基、（CV,2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C312)環烷基、 雜（C3·!2)環烷基、（C9-!2)雙環烷基、雜（C312)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9 雙環芳基及 雜（CU-i2)雙環^基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R〗4 一起形成經取代或未經取代之環。 在另一實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下式：
135739.doc -49- 200934775 或其多晶型物、溶劑合物、s旨、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 、、 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； m係選自由0、1、2、3、4、5及6所組成之群； R9為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（Cl.1G)烷基或經取代或未經取代之鹵基（Ci 烧基；
Rn係選自由以下基團所組成之群：氳、（Ci_i〇)烷基、鹵 基（CmG)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫基羰基（Cw)烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C3 12)環烷基（Ci5) 烷基、雜（C3.〗2)環烷基（Cl_5)烷基、芳基烷 基、雜芳基（(^-5)烷基、（c9.12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（〇8-12)雙環芳基（(!；1.5)烧基、（〇3-12)環炫1基、 雜（c^2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（Ci-〗〇)芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（C4·!2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者； 各Ri2&Rn係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、 _基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧 基、烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基 羰基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（Cl 1〇)烷基、鹵 基（Cuo)烷基、羰基（C!·3)烷基、硫基羰基（Cl3)烷 基、磺醯基（C!.3)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基 135739.doc •50- 200934775 (Ci-1())烧基、亞胺基（Cu)烧基、（c3-12)環院基（q 5) 烧基、雜（C3.12)環烧基（Cw)烧基、芳基（c, 10)烷 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9_12)雙環芳基（(：1_5)烷 基、雜（C8.12)雙環芳基（c^)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C3.!2)環院基、（Cm)雙環院基、雜（c3i2)雙環炫 基、（C4.12)芳基、雜（Cuo)芳基、（c9.12)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或任何兩個、1^2及1^3—起形成經取代或未經取 Ο 代之環；且 各rm係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、齒 基、确基、氰基、硫基、氧基、經基、叛基氧基、 烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基幾 基、胺基羰基、胺基、（Cmq)烷基胺基、續酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_l〇)烷基、鹵 基（Cmg)烷基、羰基（C!·3)院基、硫基羰基（Ci 院 基、磺醯基（Cl·3)烷基、亞磺醯基（C!.3)烷基、胺基 ((：1.1〇)烷基、亞胺基（0：1.3)烷基、（(：3-12)環燒基（^5) 烷基、雜（c3.12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基烧 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9.12)雙環芳基（Ci 5)烧 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（C312)環燒基、 雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（Cm)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Cl-10)芳基、（C9 l2)雙環芳美及 雜（Cm)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R〗4 一起形成經取代或未經取代之環。 135739.doc -51 - 200934775 在另實施例中，本發明之MEK抑制劑具有下式：
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 Ο 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； m係選自由〇、i、2、3、4、5及6所組成之群； R9為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之南基（Cl 1〇) 烷基；
Ri丨係選自由以下所組成之群：氫、（Cl_1〇)烷基、_基 (C^o)烷基、羰基（C!.3)烷基、硫基羰基（Ci3)院 ® 基、磺酿基（Cl·3)烷基、亞磺酿基（C〗.3)烷基、胺基 (Cl-IQ)炫基、亞胺基（Cu)炫基、（C3.12)環烧基（C〗5) 烷基、雜（C3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Ci 院 基、雜芳基（C!·5)烷基、（C9-,2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c〗_5)烷基、（c3.12)環燒基、 雜（Cm)環烧基、（C9^2)雙環烧基、雜（c3_i2)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（〇4·ι2)雙環芳基’各自經取代或未經取代者； 135739.doc • 52· 200934775 各R〗2及Rn係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基幾 基、胺基魏基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cii〇)烷基、鹵 基（Ci_lc)烷基、羰基（Cw)烷基、硫基羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（C^·3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、胺基 (Cm。）烷基、亞胺基（Cm)烷基、（C3l2)環烷基（Ci5) ® 烧基、雜（C3-12)環统基（C!-5)烧基、芳基（Ci ι〇)烧 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)院基、（c3_12)環燒基、 雜（C3-12)環院基、（C9.!2)雙環烧基、雜（c3 12)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（CU-!2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 任何兩個R!!、Ri 2及R! 3 —起形成一個經取代或未經 取代之環；及 各Rm係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基幾基、胺基、（Cl-IQ)院基胺基、項醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、卤基（Cl_1〇) 烧基、幾基（Ci.3)烧基、硫基幾基（c1-3)炫基、績醯 基（Cl·3)烷基、亞磺醯基（Ci.3)烷基、胺基（c^o)烷 基、亞胺基（Cl·3)烷基、（C3.12)環烷基（Cl-5)烷基、 135739.doc -53- 200934775 雜（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci iq)烷基、雜芳 基（C^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C8.12) 雙％芳基（C,·5)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3.12)雙環烷基、（C4-12)芳 基、雜（C^o)芳基、（C9」2)雙環芳基及雜（C4 12)雙環 芳基，其各自經取代或未經取代者，或兩個— 起形成經取代或未經取代之環。 本發明之化合物之特定實例包括（但不限於）： © 6·氟- 7-(2-氣-4-埃苯基胺基）_5-側氧基四氫,11井-8- 甲酸； (R)-N-(2,3-二經基丙氧基）_6氟_7_(2·氟_4_碘苯基胺基）_5_ 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊_8_甲醯胺； N-(l，3-二羥基丙-2-基氧基）_6·氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-5- 側氧基_1，2,3,5-四氫吲啡_8_甲醯胺； 6-氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν_(2-羥基乙氧基）_5_側氧基_ 1.2.3.5- 四氫吲畊-8·甲醯胺； ® (S)-N-(2,3-一經基丙氧基）_6-氟- 7-(2-襄-4-峨苯基胺基）-5_ 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊_8-甲醯胺； 6- 氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-8-(3-羥基吖丁啶_1_羰基）_2,3· 二氫0弓卜井-5(111)-_; 7- 氟-8-(2-氟-4-碘笨基胺基）_Ν_(2·羥基乙氧基）_6_側氧基_ 2.3.4.6- 四氫-1Η-喹畊-9-甲醯胺； 7-(2-氟-4-碘笨基胺基羥基乙氧基）-6-甲基-5-側氧 基·1，2,3,5-四氫吲畊·8-曱醯胺； 135739.doc • 54· 200934775 7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-5-側氧基_ 1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 6 -氣- 7-(2 -狀-4 -峨苯基胺基）-Ν-(2·經基乙氧基）-5 -側氧基一 1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 7-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基）-6-氟-N-(2-羥基乙氧基）_5·側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 6- 氟- 7-(2 -氟-4-填苯基胺基）-N-(3-經基丙氧基）-5 -側氧基· 1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； ❹ 6 -氣-N-( 1，3-二經基丙-2-基氧基）-7-(2 -氣-4-埃苯基胺基）-5·* 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺； 7- (4 -漠-2 -氟苯基胺基）-N-(2-經基乙氧基）-6-甲基-5 -側氧 基-1,2,3,5-四氫吲_-8-甲醯胺； 7-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）·6_曱基_5_側 氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8·甲醯胺； (R)-N-(2,3-二經基丙氧基）-7-(2-氟-4-蛾苯基胺基）_6-甲基· 5-側氧基-1，2,3,5 -四氫0引p井-8-甲酿胺； ® (S)-N-(2,3 -二經基丙氧基）-7-(2 -氟-4-埃苯基胺基）甲基_ 5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺； N-(l，3-二羥基丙-2-基氧基）-7-(2-氟-4·峨苯基胺基）_6_甲 基-5-側乳基-1，2,3,5 -四氮0引喷_8_甲酿胺； 7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氟-N-(2-羥基乙氧基）_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱酿胺； (R)-6-氣-N-(2,3-二輕基丙氧基）-7-(2-氟_4_姨苯基胺基）·5-側氧基-1，2,3,5_四氮0弓丨呼-8 -甲釀胺； 135739.doc -55- 200934775 (S)-6-氣-N-(2,3-二經基丙氧基）-7-(2-氟-4-破苯基胺基）-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； (R) -N-(2,3-二羥基丙氧基）-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-5-側氧 基-1，2,3,5-四氫0引_-8-曱酿胺； (S) -N-(2,3-二羥基丙氧基）-7-(2_氟-4-碘苯基胺基）-5-侧氧 基-1，2,3,5-四氫0弓丨*»井-8-甲醯胺； 3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）_2_側氧基_ 1-氮雜雙環[4·2·0]辛-3,5-二烯-5-甲酿胺； © 6_氟*·7-(2·氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）_5_側氧基_ 5H-·»号唑并[3,2-a]»比咬-8-甲醯胺；及 6-氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν·(2_羥基乙氧基）_5_側氧基_ 5Η-噻唑并[3,2-a]吡啶_8_甲醯胺。 在本發明之另一態樣中，本發明係關於製備用作MEK抑 制劑之化合物之方法^在一實施例中，該等方法包含以下 步驟： 使具有下式之化合物
與具有下式之化合物：
135739.doc -56- 200934775
在形成具有下式之 產物： 第二反應產物之條件下處理第一反應 LG, ❹ Μ Χι Y2 在形成具有下式之第 產物： η(Χ3)—Χ4 反應產物之條件下處理第二反應
(Χ3)—Χ4 〇 使該第三反應產物與具有式NHRlR2之化合物在形成具 有下式之第四反應產物之條件下反應：
使該第四反應產物與具有式NHR9R1()之化合物在形成具 135739.doc -57- 200934775 有下式之第一反應產物之條件下反應： T f \ / n(X3)—X4 ， 其中 χι係選自由CR4及N所組成之群； ❾ χ2、χ3及χ4各自獨立地選自由-CR5R6-、-NR7-、-0-及 _s-所組成之群； 11係選自由〇、1、2、3及4所組成之群； Υι及Υ2各自獨立地選自由〇、S及NR8所組成之群；
Rl係選自由以下基圏所組成之群：（C3_12)環烷基、雜 (C3-I2)環院基、（C9-12)雙環院基、雜（C3-12)雙環炫 基、（c4-12)芳基、雜（Cl_1())芳基、（c912)雙環芳基及 雜（CU-12)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者； 〇 R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； I係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（CI 】〇)炫 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（Ci_i〇)烷基、齒基 (C^o)烷基、羥基（Cl.1G)烷基、羰基（Ciiq)烷基、磺 醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Cl.1Q)烷基、（(：1 氮雜 烷基、亞胺基（C^o)烷基、（C3」2)環烷基（Ci5)烷 基、雜（C3.!2)環烷基（c^o)烷基、芳基烷基、 雜（Cnio)芳基（Ci.5)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 135739.doc -58- 200934775 基、雜（c8.12)雙環芳基（Ci 5)烷基、（C312)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl 1〇)芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4.!2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個R·4或R4與R3或一起形成經取代或未經取代 之環，其限制條件為I在其所結合之原子形成雙鍵 之一部分時不存在；
Rs及Re各自獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、鹵 〇 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cwo)烧氧基、（c4_12)芳基氧基、雜（Ci i〇)芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11())烷 基胺基、績酿胺基、亞胺基、績醯基、亞確醯基、 (Ci-,Ο)烧基、鹵基（Cuo)烷基、羥基（Ci i〇)烷基、羰 基（Cuo)烧基、硫基幾基（Cuo)燒基、確醯基（Ci 1〇) 烧基、亞磺醯基（Cuo)烷基、（c,.1())氮雜烷基、亞 胺基（C丨·丨〇)烷基、（C3-丨2)環烷基（(：丨_5)烷基、雜 ® (c3-12)環炫基（Cl-ίο)烧基、芳基（Cmo)院基、雜 (Ci.io)芳基（Cw)烷基、（c9.12)雙環芳基（Cm)烧 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci_5)貌基、（c3_12)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（Cs^2)雙環烧基、雜（c312)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Ci_1())芳基、（ς：9·12)雙環芳基及 雜（CU-i2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個Rs或R5與R3 —起形成經取代或未經取代之 環，其限制條件為R·6在其所結合之原子形成雙鍵之 135739.doc -59- 200934775 —部分時不存在； R7係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（Ci i())烷 基、齒基（c^o)烷基、羥基烷基、亞胺基 (C1-1G)院基、（c3.12)環烷基（Cl5)烷基、雜（c3-12)環 炫'基（C^o)统基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜（Cl 1〇)芳基 (Cu5)院基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷基、雜（C812)雙 環芳基（c〗·5)烧基、（c312)環烷基、雜（C3 12)環烷 基、（c9-12)雙環院基、雜（c312)雙環烷基、（c412)芳 基、雜（C^o)芳基、（cv12)雙環芳基及雜（c4 12)雙環 芳基，其各自經取代或未經取代者，或兩個r7 一起 形成經取代或未經取代之環； R8係選自由以下基團所組成之群：氫、（Cuo)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羥基（Cii(>)烷基、亞胺基（(：1^)烷 基、（C3·丨2)環貌基s)烷基、雜（C3丨2)環烷基 (C^o)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜（Ci 芳基（Cl 5) 烷基、（C：9-!2)雙環芳基（c] 5)烷基、雜（c8 12)雙環芳 基（Cl·5)烷基、（CW2)環烷基、雜（C3.12)環烷基、 (c9.12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（c4 芳基、 雜（c^o)芳基、（C9 〗2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳 基，其各自經取代或未經取代者，或心與心、1或 R·4起形成經取代或未經取代之環； R9為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之鹵基 135739.doc •60- 200934775
Rio係選自由以下基團所組成之群：氫、氧基、羥基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 (Cl-IQ)燒基胺基、項酿胺基、亞胺基、橫醯基、亞 續醯基、（Cl-ίο)院基、鹵基（Cl-ίο)烧基、幾·基（Ci-3) 燒基、硫基幾基（Cw)烧基、橫酿基（Ci-3)烧基、亞 磺醯基（Cw)烷基、胺基（Cl_1Q)烷基、亞胺基（(^3) 烧基、（C3.12)環烷基（Cl5)烷基、雜（c3_12)環烷基 (<^_5)统基、芳基（Cl 1〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 © (c9-12)雙環芳基（Ck5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（CN5) 院基、（C3-,2)環烷基、雜（c3 12)環烷基、（c9 12)雙環 烷基、雜（c3.12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Ci i())芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，其各自 經取代或未經取代者，或心與R1Q_起形成經取代 或未經取代之環；且 LGl及LG2各自獨立地為脫離基。
其中 又！係選自由Cl及N所組成之群；
χ2、X -NR7-、-0_ 及 χ2、X3及χ4各自獨立地選自由_CR5R6 135739.doc •61 · 200934775 -s-所組成之群； η係選自由0、1、2、3及4所組成之群； Υ丨及Υζ各自獨立地選自由〇、s&NRs所組成之群； R4係選自由以下基團所組成之群：氫、函基、（Ci i〇)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（Ciiq)烷基、齒基 (C^o)烷基、羥基（Cll())烷基、羰基（Ci_]g)烷基、磺 醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Ckig)烷基、（CM。）氮雜 烷基、亞胺基（Cmo)烷基、（c3_12)環烷基（Ci5)烷 © 基、雜（C3·12)環烷基（Ci-io)烷基、芳基（C^o)烷基、 雜（CU-io)芳基（Ci.5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3 12)環烷基、 雜（C3-12)環烧基、（C9·!2)雙環烧基、雜（C3_12)雙環院 基、（C4.12)^基、雜（Cuo)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個R4或R4與R3或Rs —起形成經取代或未經取代 之環’其限制條件為R4在其所結合之原子形成雙鍵 ® 之-部分時不存在；
Rs及R6各自獨立地選自由以下基團所組成之群··氫、幽 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、 (Ci-10)烧氧基、（C4-12)芳基氧基、雜（Cl-1())芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)燒 基胺基、項醯胺基、亞胺基、續酿基、亞續醯基、 (Ci.10)烧基、鹵基（Cl-ίο)烧基、經基（Ci.io)燒基、幾 基（Cl-1Q)烧基、硫基幾基（Cl.1Q)院基、確酿基 135739.doc -62- 200934775 烷基、亞磺醯基（C^。）烷基、（c^q)氮雜烷基、亞 胺基（Cuo)烧基、（Cm)環院基（cl5)烧基、雜 (c3-12)環院基（Cm)院基、芳基（Cli())烷基、雜 (Cho)芳基（Cw)烷基、（C9.12)雙環芳基（Ci5)院 基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（c3 12)環炫基、 雜（Cm)環烧基、（C9-12)雙環烧基、雜（C312)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（Cl_1())芳基、（C9 12)雙環芳基及 雜（CU-i2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者， Ο 或兩個R5或尺5與R·3 —起形成經取代或未經取代之 環’其限制條件為R6在其所結合之原子形成雙鍵之 一部分時不存在； R?係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（Cl 烷 基、鹵基（C^o)烷基、羥基（Cuo)烷基、亞胺基 (Ci.1G)烷基、（c3_12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環 烷基（C^o)烷基、芳基（Cl_1〇)烷基、雜（Cii〇)芳基 @ (C!-5)烷基、（c9.12)雙環芳基（Cl5)烷基、雜（Cg 12)雙 環芳基（¢^-5)烧基、（c3_n)環烷基、雜（c3 12)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（C412)芳 基、雜（C^o)芳基、（C9_I2)雙環芳基及雜（C412)雙環 芳基’其各自經取代或未經取代者，或兩個R7—起 形成經取代或未經取代之環；
Rs係選自由以下基團所組成之群：氫、（〇丨-10)烷基、鹵 基（C^o)烧基、羥基（Ciig)烷基、亞胺基（Ci 1〇)烷 基、（c3-12)環烷基（Cl5)烷基、雜（C312)環烷基 135739.doc -63 - 200934775 (C^o)烧基、芳基（c〗ι〇)烷基、雜（Cii〇)芳基（(：ι 5) 炫•基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C8 12)雙環芳 基（Cl·5)燒基、（C3-i2)環烷基、雜（C3-12)環烷基、 (C9-12)雙環院基、雜（c3 12)雙環烷基、（c4 12)芳基、
Kc^o)芳基、（C912)雙環芳基及雜（C412)雙環芳 基’其各自經取代或未經取代者，或以與!^、心或 R4一起形成經取代或未經取代之環；且 LG!為脫離基。 Ο 在另一實施例中，中間物具有下式：
其中 Χι係選自由CR4及N所組成之群；
χ2、X3及X4各自獨立地選自由_Cr5r6_、_Nr7_、_〇_及各 所組成之群； π係選自由〇、1、2、3及4所組成之群； γι及丫2各自獨立地選自由〇、S及NR8所組成之群； 尺4係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（c丨_ι〇)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（C^o)烷基、鹵基 (C^o)烷基、羥基（c^o)烷基、羰基（c^o)烷基、磺 酿基（C^o)烷基、亞磺醯基（C^q)烷基、（Cl_1())氮雜 烧基、亞胺基（C^o)烷基、（C3-12)環烷基（cd烷 135739.doc •64- 200934775 基、雜（C3-12)環炫基（Ci.1())烧基、芳基（Cuq)烧基、 雜（C丨·丨〇)芳基（Cu)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)院 基、雜（c8.12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C3·!2)環烧基、（〇9·】2)雙環烧基、雜（C3_12)雙環院 基、（C4-12)^基、雜（Ci-1())芳基、（C9.12)雙環芳基及 雜（C4· 1 2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R4或R_4與R_3或R_5 —起形成經取代或未經取代 之環’其限制條件為R4在其所結合之原子形成雙鍵 〇 之一部分時不存在；
Rs及I各自獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、 (Ci-1{))烧氧基、（c4_12)芳基氧基、雜芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、炫 基胺基、確醯胺基、亞胺基、續酿基、亞續醯基、 (Cl-ίο)烷基、鹵基（(：!」〇)烷基、羥基（Ci 1〇)烷基、羰 基（Ci-10)烧基、硫基幾基（c1-1〇)烧基、續醯基 烷基、亞磺醯基（Cmo)烷基、（Cl，1Q)氮雜烷基、亞 胺基（Cwo)烷基、（C3_12)環烷基（Ci 5)烷基、雜 (C3-12)環烷基（(：】·!〇)烷基、芳基（Ci i〇)烷基、雜 (Cl-ίο)芳基（Cu)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3 12)環烷基、 雜（C3.u)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（cm)雙環烷 基、（c4.12)芳基、雜（Cl_1())芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 135739.doc -65- 200934775 或兩個Rs或Rs與& 一起形成經取代或未經取代之 環，其限制條件為R0在其所結合之原子形成雙鍵之 一部分時不存在； &係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（Cii〇)烷 基、鹵基（C^o)烷基、羥基（Ci ι〇)烷基、亞胺基 (C^o)烷基、（C3 12)環烷基（Ci 5)烷基、雜（c3 12)環 烷基（Cuo)烷基、芳基（Ci 烷基、雜（Cl 芳基 (Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c8 12)雙 裱芳基（C〗_5)烷基、環烷基、雜（Cm)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（c4 12)芳 基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜（c412)雙環 芳基，其各自經取代或未經取代者，或兩個R7 一起 形成經取代或未經取代之環； 係選自由以下基團所組成之群：氫、（c〗1〇)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羥基（Ci ig)烷基、亞胺基烷 基、（c3.12)環炫基（Cl 5)烷基、雜（C312)環烷基 (C^o)烷基、芳基（Cl 1〇)烷基、雜芳基5) 烷基、（C9-!2)雙環芳基（Ci5)烷基、雜（c8 雙環芳 基（Cm)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3 12)環烷基、 (c9.12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（c4.i2)芳基、 雜（Cuo)芳基、（C9·,2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳 基，其各自經取代或未經取代者，或心與心、尺5或 R"4 —起形成經取代或未經取代之環·，且 LG!&LG2各自獨立地為脫離基。 135739.doc -66 - 200934775 在另一實施例中，中間物具有下式：
其中 χι係選自由CR4及N所組成之群； 0 2 Χ3及χ4各自獨立地選自由-cr5r6·、-NR7-、·0及 -S-所組成之群； η係選自由〇、！、2、3及4所組成之群；
Yl及Y2各自獨立地選自由〇、8及1^1^所組成之群； h係選自由以下基團所組成之群：氫、函基、（C110)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（C1I0)烷基、鹵基 (C^Q)烷基、羥基烷基、羰基（Ci 烷基、磺 醯基（C^G)烷基、亞磺醢基（CiiG)烷基、（Ci•…氮雜 Q 烷基、亞胺基（C|-1(>)烷基、（c3-i2)環烷基（Cw)烷 基、雜（c3-12)環烷基（Cl_l())烷基、芳基（c〗烷基、 雜（Cmo)芳基（Cl.5)烷基、（C912)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（c3 12)環烷基、 雜（C3·!2)環燒基、（C9·,2)雙環燒基、雜（C312)雙環炫 基、（c4-12)芳基、雜（Cl_10)芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或兩個R4或R4與R3或Rs 一起形成經取代或未經取代 之環’其限制條件為R4在其所結合之原子形成雙鍵 135739.doc -67- 200934775 之一部分時不存在； &及R0各自獨立地選自由以下基團所組成之群··氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、（C4_i2)芳基氧基、雜芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci iq)烷 基胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞續醯基、 (C^o)烷基、鹵基（Cl l〇)烷基、羥基烷基、羰 基（C!.10)烧基、硫基羰基（Cmo)烧基、績醯基（Ci-w) 烷基、亞磺醯基（C1_1G)烷基、（C1_1G)氮雜烷基、亞 胺基（C^o)烷基、（c3-12)環烷基烷基、雜 (c3.12)環烧基（Cuo)烷基、芳基（Ci 烷基、雜 (Ci-10)芳基（Ci-5)院基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烧 基、雜（Cs^2)雙環芳基（Cu)烷基、（C312)環烧基、 雜（Cm)環燒基、（c：9·!2)雙環垸基、雜（c312)雙環炫 基、（C4-12)芳基、雜（CidQ)芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（C4·!2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者， 或兩個R5或Rs與R_3 —起形成經取代或未經取代之 環’其限制條件為R6在其所結合之原子形成雙鍵之 一部分時不存在； R·7係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、（Cm)烷 基、鹵基（c〗.10)烧基、羥基（Cl i〇)烷基、亞胺基 (c^o)烷基、（c3.12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（C312)環 烷基（C^o)烧基、芳基（C^o)烷基、雜（Cl l())芳基 (Cw)烧基、（c9_12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（C812)雙 135739.doc • 68 · 200934775 環芳基（Cw)烷基、（c^2)環烷基、雜（Gy環烷 基、（c9-,2)雙環烷基、雜（c312)雙環烷基、（C412)= 基、雜（(：,·,〇)芳基、（C：9.,2)雙環芳基及雜（c^2)雙環 芳基，其各自經取代或未經取代者，或兩個R7—起 形成經取代或未經取代之環； R8係選自由以下基團所組成之群：Α、((：ιι。)烷基、南 基烷基、羥基（Ci ig)烷基、亞胺基（Ci 烷 基、（C3-12)環烷基（Cl5)烷基、雜環烷基 (C^o)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜^芳基（Cl 5) 烧基（C9·12)雙環芳基（C]·5)燒基 '雜（c8l2)雙環芳 基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基、雜（C312)環烷基、 (C9-12)雙環烧基、雜（c3-12)雙環烧基、（C412)芳基、 雜（Cmq)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（C412)雙環芳 基，其各自經取代或未經取代者，或心與化、1或 R4—起形成經取代或未經取代之環；且 lg2為脫離基。 在上述實施例中每一者之一變化形式中，^為^^。在上 述實施例中每一者之另一變化形式中，XI*CR4e 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， X2為-CRsR6·。在上述實施例及變化形式中每一者之另一 變化形式中，X2為-CH2-。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， X3為-CH-。在上述實施例及變化形式中每一者之另一 變化形式中，x3為-CH2-。 135739.doc •69- 200934775 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， X4為-CR^R6·。在上述實施例及變化形式中每一者之另一 變化形式中，X4為-CH2-。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， η為1。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式 中，η為2。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化 形式中，η為3。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， ❹ Υ,為0。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Υ!與&一起形成經取代或未經取代之雜（Ci6)芳基。在上 述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中，Υι與& 一起形成經取代或未經取代之三唾基或pr号二β坐基。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Υ2為 Ο 〇 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， ◎
Ri係選自由以下基團所組成之群：（C3 i2)環烷基、雜（C3 i2) 環烷基、（C4-u)芳基及雜芳基’其各自經取代或未 經取代者。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化 形式中，心係選自由以下基團所組成之群：（c4i2)芳基及 雜（Cuo)芳基，其各自經取代或未經取代者。在上述實施 例及變化形式中每一者之另一變化形式中，R1為經取代或 未經取代之（C4·,2)芳基。在上述實施例及變化形式中每一 者之另一變化形式中’ I為經取代或未經取代之苯基。在 135739.doc •70- 200934775 上述實施例及變化形式中每一者 T母有之另變化形式中，R丨為 經取代或未經取代之（C9.i2)雙環芳基。在上述實施例及變 化形式中每一者之另一變化形式中4為經取代或未經取 代之萘基。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化 形式中，R,為經取代或未經取代之雜（C4i2)雙環芳基。 在上述實施例及變化形式中每―者之另—變化形式中， Ri經或多個選自由以下基團所組成之群之取代基取代： 虱、鹵基、氰基、硫基、烷氧基、（Ci3)烷基、羥基（Ci 3) 〇 烧基及（C3-8)環@基，其各自經取代或未、經取代者。在上 述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中，經一 或多個選自由以下基團所組成之群之取代基取代：氫、 氣、氣、漠、碟、氰基、甲基硫基、甲氧基、三氟甲氧 基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醇基及環丙 基。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Ri具有下式： ❹ ^?14a ττ r14c ^14d 其中
Rl4a、RMb、R丨4c、r丨^及尺…各自獨立地選自由以下基 團所組成之群：氫、齒基、氰基、硫基、烷氧基、 135739.doc -71 - 200934775 (C,·3)烷基及羥基（c!·3)烷基，其各自經取代或未經 取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R>2為氮。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R3 為 Ri5〇-NR9_， R·9為氫、可活趙内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C ! - 1 〇)烧基或經取代或未經取代之鹵基（c ! _ 1 〇) 〇 烧基；且
Ri5係選自由以下基團所組成之群：氫、（Cmo)燒基、齒 基（Ci-ig)院基、幾基（Ci·3)院基、硫基幾基（(^-3)院 基、磺醯基（C〗.3)烷基、亞磺醯基（C!.3)烷基、胺基 (Cuo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基（Ci-5) 烷基、雜（C3·】2)環烷基（C!-5)烷基、芳基（Cl 1〇)烧 基、雜芳基（C丨_5)烷基、（C9·丨2)雙環芳基烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基、 ® 雜（Cm)環院基、（C9」2)雙環院基、雜（c3-12)雙環院 基、（C4_12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4·〗2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R3為 Rn0_L-0_NR9-; L·不存在或為在L所連接之原子之間提供1、2、3、4、5 或ό個原子分隔之連接子’其中提供分隔之連接子 之原子係選自由碳、氧、氮及硫所組成之群；且 135739.doc -72· 200934775 R9為氫、可活體内轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之自基 烷基；且
Rn係選自由以下基團所組成之群：氫、（Ci i〇)烷基、鹵 基（C丨-丨〇)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫基羰基（(：丨_3)烷 基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Ci y烷基、胺基 (〇,.〗〇)烷基、亞胺基（cN3)烷基、（c3_12)環烷基（c] 5) 烧基、雜（c3-12)環烧基（Cu)烧基、芳基（c〗i〇)院 基、雜芳基（C〗·5)烷基、（C9.u)雙環芳基（Ci 烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c^)烷基、（c3 12)環烷基、 雜（C：3·!2)環烧基、（C9.!2)雙環烷基、雜（C312)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（C^G)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R4為氫。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形 式中，R·4為鹵基。在上述實施例及變化形式中每一者之另 一變化形式中’ R4係選自由以下基團所組成之群：（Cm) 烧基及_基^^)烧基’其各自經取代或未經取代者。在 上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中，^為 甲基。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， I為氮。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形 式中，R5為經取代或未經取代之（c, , I ^ „ 、也暴。在上述實施 例及變化形式中每一者之另一變化形式中，R為函基 135739.doc -73« 200934775 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R6為氮。 在上述實施例及變化形4中每一者之另—變化形式中， 為經取代或未經取代之（Ci 5)烧基。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， I為氫。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形 式中，R9係選自由以下基團所组成之群：（c】·5)烷基及鹵 基（C〗·5)烷基，其各自經取代或未經取代者。 © 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R〖〇係選自由以下基團所組成之群：氫、羥基、烷氧基、 (C^o)烷基、羥基（Cl-1〇)烷基、（C3 12)環烷基、雜（C312)壤 烷基及雜（(：!.!〇)芳基，其各自經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R】〇為 Ri5〇，L·; L不存在或為在L所連接之原子之間提供丨、2、3、4、5 〇 或6個原子分隔之連接子，其中提供分隔之連接子 之原子係選自由碳、氧、氮及硫所組成之群；且 R!5係選自由以下基團所組成之群：氫、（Ci i〇)烷基、南 基（CViQ)烷基、羰基（C,·3)烷基、硫基羰基（CM)烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Cy)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C3 |2)環烷基⑷丨5) 院基、雜（C3-I2)%·烧基（Ci_5)统基、芳基（Clt)产 基、雜^基（Cw)烧基、（c9-12)雙環芳基5)院 基、雜（C8.12)雙環芳基（Cl.5)烷基、（c312)環垸基、 135739.doc -74- 200934775 雜（<：3.12)環院基、（C?-i2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、（c4-〗2)芳基、雜（Ci 10)芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基’其各自經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Ri〇係選自由以下基團所組成之群：三唑基、噚二唑基及$ 唑基，其各自經取代或未經取代者。在上述實施例及變化 形式中每一者之另一變化形式中，不與尺4一起形成 環。 ❹ 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中，
Rn係選自由氫及經取代或未經取代之（Cl 5)烷基所組成之 群。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， R1S係選自由以下基團所組成之群：氫、烷氧基、（Ci i〇)烷 基、經基（C^o)烷基及雜（c3.12)環烷基（CllQ)烷基，其各自 經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， L為經取代或未經取代之（c^q)伸烷基。在上述實施例及 變化形式中每一者之另一變化形式中，L為經取代或未經 取代之（¢^.3)伸烷基。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， L 為-(CRi2Rl3)m-; m係選自由〇、1、2、3、4、5及6所組成之群；且 各1^2及Rn係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧 135739.doc •75· 200934775 基、烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、幾基、氧基 羰基、胺基羰基、胺基、（Cmg)烷基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（C^o)烷基、函 基（Cuo)烧基、羰基（Ci.3)烧基、硫基羰基（cN3)院 基、磺酿基（C〗_3)烷基、亞磺醯基（Cl.3)烷基、胺基 (Cuo)烷基、亞胺基（CN3)烷基、（c3-12)環烷基（Cl 5) 烷基、雜（C3-12)環烷基（c,_5)烷基、芳基（Ci 1〇)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 Ο 基、雜（C8·12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C：9」2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl.1())芳基、（c912)雙環芳基及 雜（C4_u)雙環芳基，其各自經取代或未經取代者， 或任何兩個1^2及R〗3—起形成經取代或未經取代之 環。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Rl2係選自由以下基團所組成之群：羥基、（c3-,2)環烷基及 雜（Cm)環炫《基’其各自經取代或未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Rl2 為-NRieRi7 ;且 R16及Rn各自獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、 (Cmq)烷基、齒基（CiiQ)烷基、胺基（CiiG)烷基、亞 胺基（c,-3)燒基、（c3 12)環炫基（c〗5)燒基雜U 環烧基（Cl·5)烧基、芳基（Cm。)垸基、雜芳基（Cl.5) 烷基、（c9.12)雙環芳基（Ci 5)院基、雜雙環芳 135739.doc • 76 - 200934775 基（c,.5m基、（C3 i2)環貌基、雜（C3 i2)環烧基、 (C9·丨2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（C4.丨2)芳基、 雜芳基、（<：9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳 基，其各自經取代或未經取代者，或R16與R17—起 形成經取代或未經取代之環。 在上述實施例及變化形<中每一者之另_變化形式中， m為0。在上述實施例及變化形式中每-者之另—變化形式 中，m為1。 ❹ ❹ 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， 各心2係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、羥基、 (C,_5)烧基及經基（Cl截基’其各自經取代或未經取代 者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， 各1^3係獨立地選自由以下基團所組成之群：氫、羥基、 (c“5)烧基及經基15)烧基，其各自經取代或未經取代 者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另—變化形式中， 1為1。在上述實施例及變化形式中每一去 y 有之另一變化形式 中，1為2。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， 各R!4係獨立地選自由以下基團所組成之群. 鐵*、南基、 氰基、羰基、（C,-5)烷基及（C3七）環烷基，装 穴合目經取代或 未經取代者。 在上述實施例及變化形式中每一者之另 ^ 心乃'變化形式中， 135739.doc •77- 200934775 4a係選自由氫，鹵基及經取代或未經取代之（c ^ ο烧基所 組成之群。在上述實施例及變化形式中每—者之另一變化 形式中’ RUa係選自由氟、氣及曱基所組成之群。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Rhc係選自由以下基團所組成之群：氫、鹵基、氰基、硫 基、（C,·3)烷基及羥基（Cl_3)烷基，其各自經取代或未經取 代者。在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式 中’ Rue係選自由埃及演所细L成之群。 Ο 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中，
Rl6為氫。 在上述實施例及變化形式中每一者之另一變化形式中， Rl7為氫。 應注意，本發明之化合物可呈其醫藥學上可接受之鹽、 可生物水解之酯、可生物水解之醯胺、可生物水解之胺基 甲酸酯、溶劑合物、水合物或原藥之形式。舉例而言該 化合物視情況包含可活體内轉化為不同取代基（諸如氫）之 ® 取代基。 此外，應注意，該化合物可以立體異構物之混合物形式 存在，或該化合物可以單一立體異構物形式存在。 在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含 作為活性成分之如上述實施例及變化形式中之任一者的化 合物。在一特定變化形式中，該組合物為適合於經口投藥 之固體調配物。在另-特定變化形式中，該組合物為適合 於經口投藥之液體調配物。在另一特定變化形式中，該組 135739.doc .78· 200934775 合物為錠劑。在另-特定變化形式中，該組合物為適合於 非經腸投藥之液體調配物。 本發明亦提供包含如上述實施例及變化形式中任一者之 化合物的醫藥組合物，其中該組合物適合於藉由選自由以 下途徑所組成之群之途徑投予：經口、非經腸、腹膜内、 靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頻、 鼻内、經脂質體、，經由吸入、經陰道、眼内、經由局部傳 遞(例如藉由導管或支架)、皮下、脂内、關節内及鞘内。
在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含上述實 施例及變化形式中任一者之化合物；&包含一或多種形式 選自由以下資訊所組成之群之資訊的說明：指示欲投予該 組合物所針對之疾病病況、該組合物之儲存資訊、劑量資 訊及關於如何投予該組合物之說明 中，該套組包含呈多劑量形式之該化合物。變㈣式 在本發明之另-態樣中，提供—種製品，其包含上述實 施例及變化形式中任一者之化合物；&包裝材料。在一變 化形式中，該包裝材料包含用於容納該化合物之容器。在 -特定變化形式中，該容器包含標籤，該標籤指示由以下 資訊所組成之群之—或多個成Μ:欲投予該化合物所針對 之疾病病況、儲存資訊、劑量資訊及/或關於如何投予該 化合物之說明。在另一變化形式中，該製品包含呈 形式之該化合物。 π 在本發明之另一態樣中 個體投予上述實施例及變 ’提供一種治療方法，其包含向 化形式中任一者之化合物。 135739.doc -79- 200934775 在本發明之另一態樣中，提供一種抑制有絲分裂原活化 蛋白激酶（MEK)之方法，其包含使MEK與上述實施例及變 化形式中任一者之化合物接觸。 在本發明之另一態樣中，提供一種抑制有絲分裂原活化 蛋白激酶（MEK)之方法，其包含使上述實施例及變化形式 中任一者之化合物存在於個體中以活體内抑制MEK。 在本發明之另一態樣中，提供一種抑制有絲分裂原活化 蛋白激酶（MEK)之方法，其包含向個體投予在活體内轉化 © A第二化合物之第一化合物，其中該第二化合物活體内抑 制MEK，該第二化合物為如上述實施例及變化形式中任一 者之化合物。 在本發明之另-態樣中，提供一種治療疾病病況之方 法，對於該疾病病況有絲分裂原活化蛋白激酶（mek)具有 促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性，該方法包含使 治療該疾病病況有效之量之上述實施例及變化形式中任一 者之化合物存在於個體中。 ❹在本發明之另一態樣中’提供一種治療疾病病況之方 法，對於該疾病病況有絲分裂原活化蛋白激酶⑽κ)具有 促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性，該方法包含向 個艎投予上述實施例及變化形式中任一者之化合物，其中 該化合物係以治療該疾病病況有效之量存在於該個體中。 在本發明之另-態樣中，提供一種治療疾病病況之方 法，對於該疾病病況有絲分裂原活化蛋白激酶（μεκ)具有 促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性，該方法包含向 135739.doc 200934775 個體投予在活體内轉化為第二化合物之第一化合物，其中 該第二化合物活體内抑制MEK。應注意，本發明之化合物 可為該等第一或第二化合物。 在上述方法中每一者之一變化形式中，該疾病病況係選 自由以下疾病病況所組成之群：癌性過度增殖性病症（例 如腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳 癌、頭部癌症、頸部癌症、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列 腺癌、結腸直腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌 ❹症或甲狀腺癌）；非癌性過度增殖性病症（例如皮膚之良性 增生（例如牛皮癖）、再狹窄及良性前列腺肥大（BpH));胰 腺炎，腎病；疼痛；預防胚母細胞植入；治療與血管生成 或血管新生相關之疾病（例如腫瘤血管新生、急性及慢性 發炎性疾病（諸如類風濕性關節炎）、動脈粥樣硬化、發炎 性腸道疾病、皮膚疾病（諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病）、糖 尿病、糖尿病性視網膜病 '早產兒視網膜病、年齡相關之 ❹ κ斑退化、血管瘤、膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤及 印巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮 樣癌）；氣喘；嗜中性白血球趨化性（例如心肌梗塞及中風 及發炎性關節炎中之再灌注損傷）；敗血性休克；免疫抑 制會有價值之Τ細胞媒介疾病（例如預防器官移植排斥、移 植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、多發性硬化症及類風濕性關 節炎）’動脈粥樣硬化；抑制角質細胞對生長因子混合物 之反應；慢性阻塞性肺病（(：〇1)]：))及其他疾病。 在上述方法中每一者之另一變化形式中，有絲分裂原活 135739.doc •81 · 200934775 化蛋白激a|(MEK)為MEK卜在上述方法令每一者之另一 變化形式中’有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK)為聰 在本發明之另_態樣中提供—種抑制 (腿)之方法，其包含使舰與上述實施例及變㈣^ 任者之化合物接觸。 在本發明之另-態樣中，提供一種抑制胞外調節激酶 ()之方法，其包含使上述實施例及變化形式中任一者 之化合物存在於個體中以活體内抑制ERK。
在本發明之另一態樣中，提供一種抑制 (獄)之方法，其包含向個體投予在活體内轉化為;= 合物之第一化合物’其中該第二化合物活體内抑制ERK， 該第一化合物為如上述實施例及變化形式中任一者之化合 物。 在上述方法中之一變化形式中，胞外調節激酶（erk)為 ERK1。在上述方法中之另—變化形式中胞外調節激酶 (ERK)為 ERK2。 在本發明之另-態樣中，提供一種治療疾病病況之方 法，對於該疾病病況Β-Raf基因之突變促成該疾病病況之 病理及/或症狀，該疾病病況包括（例如）黑色素瘤、肺癌、 結腸癌及其他腫瘤類型。 在本發明之另一態樣中，本發明係關於上述實施例及變 化形式中任一者之化合物作為藥物之用途。 在本發明之另一態樣中，本發明係關於如上述實施例及 變化形式中任一者之化合物在製造用於抑制有絲分裂原活 135739.doc •82· 200934775 化蛋白激酶（MEK)之藥物中的用途。 在本發明之另一態樣中，本發明係關於如上述實施例及 變化形式中任一者之化合物在製造用於治療疾病病況之藥 物中的用途，對於該疾病病況有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)具有促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性。 在本發明之另一態樣中’本發明係關於如上述實施例及 變化形式中任一者在製造用於治療以下疾病之藥物中的用 途.過度增殖性病症；胰腺炎；腎病；疼痛；涉及胚母細 〇 胞植入之疾病；與血管生成或血管新生相關之疾病；氣 喘；嗜中性白血球趨化性；敗血性休克；免疫抑制會有價 值之τ細胞媒介疾病；動脈粥樣硬化；慢性阻塞性肺病 (COPD)及抑制角質細胞對生長因子混合物之反應。 ΜΕΚ抑制劑之鹽、水合物及原藥 應認識到本發明之化合物可以鹽、水合物及活體内轉化 為本發明化合物的原藥之形式存在及視情況投予。舉例而 言，根據此項技術中熟知之程序將本發明之化合物轉化為 其衍生自各種有機及無機酸及鹼之醫藥學上可接受之鹽之 形式及以該形式使用係屬於本發明之範嘴内。 當本發明之化合物具有游離鹼形式時，可藉由使化合物 之該游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機或有機酸反應將 化合物製備為醫藥學上可接受之酸加成鹽，該無機或有機 酸例如氫鹵化物，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其 他無機酸及其相應鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等； 及院基續酸鹽及單芳基續酸鹽，諸如乙烧續酸鹽、甲苯橫 135739.doc -83· 200934775 酸鹽及苯橫酸鹽；及其他有機酸及其相應鹽，諸如乙酸 鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯 甲酸鹽、水揚酸鹽及抗壞血酸鹽。本發明之其他酸加成鹽 包括（但不限於）：己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬 胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、.漠化物、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦績酸鹽、辛酸鹽、氣化物、氣苯甲酸鹽、環戊 院丙酸鹽、二葡糖酸鹽、填酸二氫鹽、二确基苯甲酸鹽、 十二烧基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽（來自黏 Ο 酸）、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸 鹽、甘油磷酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_經乙炫 確酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖 酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲炫 續酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸單氫鹽、2_萘磺酸鹽、終驗 酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸 鹽、過氧硫酸鹽、苯乙酸鹽、3_苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦 酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。應認識到游離驗形式通常在物理特 性（諸如在極性溶劑中之溶解度）方面略微不同於其各別鹽 形式’但在其他方面出於本發明之目的，該等鹽等效於其 各自游離鹼形式。 當本發明之化合物具有游離酸形式時，可藉由使該化合 物之游離酸形式與醫藥學上可接受之無機或有機鹼反應來 製備醫藥學上可接受之驗加成鹽。該等驗之實例為包括氣 氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物；諸如氫 135739.doc •84· 200934775 氧化鋇及氫氧化舞之驗土金屬氣氧化物；例如乙醇钟及丙 醇鈉之鹼金屬烷醇鹽；及諸如氫氧化銨、哌啶·、二乙醇胺 及N_甲基糙胺酿胺之各種有機驗。亦包括本發明之化合物 之鋁鹽。本發明之其他鹼鹽包括（但不限於）··銅鹽、鐵 鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及 辞鹽。有機鹼鹽包括（但不限於）第一、第二及第三胺、包 括天然產生之經取代胺之經取代胺、環胺及鹼性離子交換 樹脂之鹽，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氣普魯卡因 〇 (chloroProcaine)、膽鹼、N，N’-二笨甲基乙二胺（苄星 (benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、2胃二乙基胺基乙 醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎啉、 N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺 (hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因（Ud〇caine)、離胺 酸、葡曱胺（meglumine)、N_甲基_D_葡糖胺、嗎啉、哌 畊、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、嘌呤、可可 旦鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參-(羥基甲 基l·甲基胺（緩血酸胺）之鹽。應認識到游離酸形式通常在 物理特性（諸如在極性溶劑中之溶解度）方面略微不同於其 各別鹽形式，但在其他方面出於本發明之目的，該等鹽等 效於其各自游離酸形式。 本發明之包含含鹼性氮基團之化合物可以諸如以下各物 之試劑季録化：（C!·4)燒基鹵化物，例如甲基、乙基、異 丙基及第三丁基之氣化物、溴化物及埃化物；二（C】_4)院 基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二戊酯； 135739.doc -85 · 200934775 (Cl0·18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、 烷基及十八烷基之氣化物、溴化物及碘化物；及芳： (Cl-4)烷基函化物，例如苯▼基氣及苯乙基漠。該等心 得可製備本發明之水溶性與油溶性之化合物。 •使 本發明化合物之叫化物可藉由—般技術者已知之 來製備。舉例而言’N-氧化物可藉由在約〇t下在合適惰 性有機溶劑（例如諸如二氣曱烧之齒化煙）中以氧化劑（例如 一氟過乙酸㉟順丁烯二酸、過苯甲酸、過乙酸、間氣過 ©氧苯甲酸或其類似物）處理該化合物之未氧化形式來製 備。或者，該等化合物之义氧化物可自適當起始物質之Ν· 氧化物製備。 本發明化合物之原藥衍生物可藉由改質本發明化合物之 取代基來製備’該等取代基隨後活體内轉化為不同取代 基。應注意在許多情況下，原藥本身亦屬於本發明化合物 之範圍的範疇内◎舉例而言，原藥可藉由使化合物與胺甲 0 酿基化劑（例如氣曱酸^^醯基氧基烷基酯、碳酸對硝基苯 酯或其類似物）或醯化劑反應來製備。製備原藥之方法之 其他實例如 Saulnier 等人（1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第 4卷，第 1985 頁中所述。 亦可製備本發明化合物之經保護衍生物。可適用於產生 保護基及其移除之技術之實例可見於T W Greene，
Protecting Groups in 0rganic Synthesis，第三版，J〇hn Wiley & Sons，Inc. 1999 中。 本發明之化合物可於本發明方法過程中以溶劑合物（例 135739.doc -86 - 200934775 如水合物)形式便利地製備或形成。本發明化合物之水入 物可藉由使用有機溶劑(諸如二氧己環、四氫咬喃或甲醇' 自水性/有機溶劑混合物中再結晶而便利地製備。 〇
如本文中所使用之”醫藥學上可接受之鹽"意欲涵蓋 明之以其鹽之形式使用之任何化合物，尤其其中該等鹽與 化合物之游離形式或該化合物之不同鹽形式相比賦予化二 物改良之藥物代謝動力學特性。醫藥學上可接受之鹽形二 最初亦可賦㈣化合物所需之其先前並不具有之藥物代謝 動力學特性’且就該化合物在體内之治療活性而言甚至可 正面影響該化合物之藥效學。可有利地影響之藥物代謝動 力學特性之-實例為化合物跨越細胞膜輸送之方式，其又 可直接且正面地影響該化合物之吸收、分布、生物轉化及 排泄。雖然醫藥組合物之投藥途徑很重要，且各種解剖 學、生理學及病理學因素可決定性地影響生物可用性，但 化合物之可溶性通常取決於其所用之其特定鹽形式之特 徵。熟習此項技術者應瞭解，化合物之水溶液將提供化合 物至所/α療個體體内之最快速吸收，而脂質溶液及懸浮液 以及固體劑型將產生化合物之較慢吸收。 包含ΜΕΚ抑制劑之組合物 可與本發明之化合物結合使用多種組合物及投藥方法。 該等組合物除本發明之化合物之外亦可包括習知醫藥賦形 劑及其他習知醫藥學上無活性之藥劑。此外，組合物除本 發明之化合物之外亦可包括活性劑。該等其他活性劑可包 括本發明之其他化合物及/或一或多種其他醫藥活性劑。 135739.doc -87- 200934775 組合物可呈以適合於待使用之投藥途徑之方式調配的氣 體、液體、半液體或固體形式。對於經口投藥而言，通常 使用膠囊及錠劑。對於非經腸投藥而言，通常使用如本文 所述製備之凍乾粉末之復水形式。 匕含本發明化合物之組合物可以以下途捏投予或共投 予：經口、非經腸、腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌 下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經由吸 入、經陰道、眼内、經由局部傳遞（例如藉由導管或支 © 架）、皮下、脂内、關節内或鞘内。本發明之化合物及/或 組合物亦可以緩釋劑型投予或共投予。 MEK抑制劑及包含其之組合物可以任何習知劑型投予或 ’、技予在本發明之上下文中共投予欲意謂在協同治療期 間投予一種以上治療劑，其中之一者包括ΜΕκ抑制劑，以 達成改良之臨床結果^該共投予亦可同延伸 (coextensive) ’亦即在重疊時期内發生。 用於非經腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可 視情況包括以下成分中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注 射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二 醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基苯 甲酸甲S曰，抗氧化劑，諸如抗壞也酸及亞硫酸氯納；整合 劑，諸如乙二胺四乙酸（EDTA);緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸 檬酸鹽及麟酸鹽；調節張力之試劑，諸如氯化納或右旋 糖；及調節組合物之酸度或驗度之試劑，諸如驗性或酸化 劑或如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽之緩衝劑，鹽酸，及如 135739.doc • 88 - 200934775 乙酸及檸檬酸之有機酸。可視情況將非經腸製劑封裝於小 瓶、拋棄式注射器或由玻璃、塑膠或其他合適材料製成之 單次或多次劑量小瓶中。 聚成之 當本發明之化合物展現不足可溶性時，可使用使該化合 物增溶之方法。該等方法對於熟習此項技術者而言為已知 的，且包括（但不限於）使用共溶劑，諸如二曱亞砜 (DMSO)’使用界面活性劑，諸如TWeen，或溶解於碳酸 氮鈉水溶液中。化合物之衍生物，諸如化合物之原藥亦可 ❹ 用於調配有效醫藥組合物。 將本發明之化合物混合或添加至組合物中之後可形成 溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得組合物之形式將視 諸多因素而定，包括預定投藥模式及化合物在所選載劑或 媒劑中之可溶性。改善疾病所需之有效濃度可憑經驗確 定。 本發明之組合物視情況經提供以用於以單位劑型投予人 類及動物，該等單位劑型諸如含有合適量之化合物、尤其 〇 其醫藥學上可接受之鹽、較佳鈉鹽的錠劑、膠囊、丸劑、 散劑、吸入器用乾粉、顆粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮 液，及經口 >谷液或懸浮液，及油水乳液。該.等醫藥學上耳 治療活性之化合物及其衍生物通常以單位劑型或多劑量形 式來調配及投予。如本文中所使用之單位劑型係指適合於 人類及動物個體且如此項技術中已知進行個別包裝之物理 上離散之單位《各單位劑量含有與所需醫藥載劑、媒劑或 稀釋劑結合之足以產生所需治療效應的預定量之治療活性 135739.doc •89- 200934775 化口物。單位劑型之實例包括小瓶及 之鍵劑或勝囊。單位劑型可以其部分二:別包裝 量形式為待以分隔單位劑型投予之包裝在單!= °多劑 數個相同單位劑型。多劑量形式之實例==的複 膠囊瓶或品脫或加命瓶n ^ 1劑或 分隔之多個單位劑量。 多劑里形式為在包裝内未 ❹ Ο 釋劑或多種化合物之外，組合物亦可包含：稀 釋劑’堵如乳糖、廉糖、鱗酸氫妈缝甲基纖維素；润滑 劑，諸如硬脂酸鎖、硬脂_及滑石粉；及黏合劑，諸如 厥粉、天然膠(諸如阿拉伯膠(acaciagelatin))、葡萄糖、糖 蜜、聚乙烯基口比略咬、纖維素及其衍生物、聚乙稀㈣啶 嗣、交聯聚乙稀対酮及其他熟習此項技術者已知之此類 黏口劑。醫藥學上可投予之液體組合物可(例如)藉由將如 上所定義之活性化合物及可選醫藥佐劑溶解、分散或以其 他方式混合於载劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘 油、一酵、乙醇及其類似物）中以形成溶液或懸浮液來製 備。必要時，待投予之醫藥組合物亦可含有少量助劑物 質，諸如濕潤劑、乳化劑，或增溶劑、1?11緩衝劑及其類似 物，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖 醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯及其他 此類試劑。製備該等劑型之實際方法為此項技術中所已知 或對於熟習此項技術者而言將顯而易見；例如參見
Remington 之 Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton, pa. ’第π版，1975。在任何情況下，欲 135739.doc •90- 200934775 投予之組合物或調配物將含有足量之本發明之抑制劑以活 體内降低MEK活性，由此治療個體之疾病病況。 劑型或組合物可視情況包含在〇,005%至1〇〇%(重量/重 量）範圍内之本發明之化合物，其中其餘者包含諸如本文 中所述之其他物質。對於經口投藥而言，醫藥學上可接受 之組合物可視情況包含任何一或多種常用賦形劑，諸如醫 藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素 衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、 © 糖精鈉、滑石粉。該等組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、 膠囊、散劑、吸入器用乾粉及持續釋放調配物，諸如（但 不限於）植入物及微囊封傳遞系統，及生物可降解性、生 物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸 酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他物質。製備該等 調配物之方法為熟習此項技術者所已知。組合物可視情況 含有0.01%-1〇〇%(重量/重量），視情況0195%且視情況1· 95%之一或多種MEK抑制劑。 ® 可以保護化合物免於自體内快速消除之載劑製備抑制劑 之鹽，較佳鈉鹽，該等載劑諸如定時釋放調配物或包衣。 調配物可另外包括其他活性化合物以獲得所需之特性組 合〇 經口投藥調配物 經口醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固艎劑型之實例 包括（但不限於）錠劑、膠囊、顆粒劑及散裝散劑。經口錠 劑之更特定實例包括可為經腸衣、糖衣或薄膜包衣之經壓 135739.doc -91· 200934775 製、可呕嚼含片及錠劑。膠囊之實例包括硬明膠膠囊或軟 明膠膠囊。顆粒劑及散劑可以非發泡或發泡形式提供。各 者可與熟習此項技術者已知之其他成分組合。 在某些實施例中，本發明之化合物係以固體劑型、較佳 膠囊或錠劑形式提供。錠劑、丸劑、膠囊、口含錢及其類 似物可視情況含有以下成分或具有類似性質之化合物中之 一或多者：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑； 甜味劑；及調味劑。 © 可使用之黏合劑之實例包括（但不限於）微晶纖維素、黃 蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及殿粉 糊。 可使用之潤滑劑之實例包括（但不限於）滑石粉、澱粉、 硬脂酸鎮或硬脂酸飼、石鬆粉及硬脂酸。 可使用之稀釋劑之實例包括（但不限於）乳糖、蔗糖、殿 粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇及磷酸氫約。 可使用之滑動劑之實例包括（但不限於）膠體二氧化矽。 ® 可使用之崩解劑之實例包括（但不限於）交聯羧曱基纖維 素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈐薯澱 粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。 可使用之著色劑之實例包括（但不限於）經核准合格之水 溶性FD及C染料、其混合物中之任一者；及懸浮於水合氧 化鋁上之水溶性FD及C染料。 可使用之甜味劑之實例包括（但不限於）蔗糖、乳糖、甘 露糖醇及諸如環己胺基磺酸鈉及糖精之人工甜味劑以及任 135739.doc -92 200934775 何數量之經噴霧乾燥之調料。 可使用之調味劑之實例包括（但不限於）自諸如水果之植 物提取的天然香料及產生令人愉快之感覺的合成化合物換 口物諸如（但不限於）胡椒薄荷及水揚酸甲醋。 可使用之濕潤劑之實例包括（但不限於）丙二醇單硬脂酸 醋、脫水山梨糖醇單油酸醋、二乙二醇單月桂酸醋及聚氧 乙烯月桂基醚。 可使用之止吐包衣之實例包括（但不限於）脂肪酸、脂 ❹肪、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及乙酸纖維素鄰苯二甲酸醋。 可使用之薄膜包衣之實例包括(但不限於)羥乙基纖維 素、竣甲基纖維素納、聚乙二醇4〇〇〇及乙酸纖維素鄰苯二 甲酸酯。 若需要經口投藥’則可視情況在組合物中提供化合物之 鹽以保護其免受胃之酸性環境影響。舉例而言，可將组合 物調配於在胃中維持其完整性且在腸中釋放活性化合物之 腸溶衣中。亦可將該組合物與抗酸劑或其他此類成分組合 θ 調配。 當單位劑型為勝囊時’其可視情況另外包含諸如脂肪油 之液體載劑。此外，單位劑型可視情況另外包含各種改良 單位劑型實體形式之其他材料，例如糖衣及其他腸溶劑。 ，亦可將本發明之化合物作為酿劑、懸浮液、糖漿劑、儒 米紙囊劑、喷灑劑、吸嚼錠或其類似物中之成分投予。除 活性化合物之外，糖漿劑亦可視情況包含作為甜味劑之廉 糖及某些防腐劑、染料及著色劑及調料。 135739.doc •93· 200934775 本發明之化合物亦可與不削弱其所需作用之其他活性物 質或補充所需作用之物質（諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿 劑）混合。舉例而言，若化合物係用於治療氣喘或高也 壓，則其可分別與支氣管擴張劑及抗高血壓劑一起使用。 可包括於包含本發明之&合物的錠劑中之醫藥學上可接 受之載劑之實例包括（但不限於）黏合劑、潤滑劑、稀釋 劑、崩解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸衣旋劑由於腸 衣而抗胃酸之作用且溶解或崩解於中性或驗性腸中。糖衣 © 錠劑可為塗覆不同醫藥學上可接受之物質之層的壓製錠 劑。薄膜衣旋劑可為已塗佈有聚合物或其他合適包衣之壓 製疑劑。複壓鍵劑可為藉由一次以上壓製循環利用先前提 及之醫藥學上可接受之物質製備的壓製鍵劑。著色劑亦可 用於錠劑中。調味劑及甜味劑可用於錠劑中，且尤其適用 於形成可咀嚼錠劑及含片。 可使用之液體經口劑型之實例包括（但不限於）水溶液、 乳液、懸浮液、自非發泡顆粒劑復水之溶液及/或懸浮液 ^ 及自發泡顆粒劑復水之發泡製劑。 可使用之水溶液之實例包括（但不限於）酿劑及糖漿劑。 如本文中所使用之馳劑係指透明、甘甜、水醇製劑。可用 於驰劑中之醫藥學上可接受之載劑之實例包括（但不限於） 溶劑。可使用之溶劑之特定實例包括甘油、山梨糖醇、乙 醇及糖浆劑。如本文中所使用之糖漿劑係指糖之經m 溶液，例如蔬糖。糖漿劑可視情況另外包含防腐劑。 乳液係&兩相系、統，其中__種液體以小球形式分散於整 I35739.doc •94· 200934775 個另一液體中。乳液可視情況為水包油或油包水型乳液。 可用於乳液中之醫藥學上可接受之載劑之實例包括（但不 限於）非水性液體、乳化劑及防腐劑。 可用於待復水為液體經口劑型之非發泡顆粒劑中的醫藥 學上可接受之物質之實例包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。 可用於待復水為液體經口劑型之發泡顆粒劑中的醫藥學 上可接受之物質之實例包括有機酸及二氧化碳源。 著色劑及調味劑可視情況用於上述所有劑型中。 〇 可使用之防腐劑之特定實例包括甘油、對經基苯甲酸甲 西曰及對羥基笨甲酸丙酯、苯曱酸添加物、苯曱酸鈉及乙 醇。 可用於乳液中之非水性液體之特定實例包括礦物油及棉 籽油_。 可使用之乳化劑之特定實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍 膠、膨潤土及諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯之界面 活性劑。 可使用之懸浮劑之特定實例包括羧甲基纖維素鈉、果 膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁（Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括 乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及諸如環已胺 基續酸納及糖精之人工甜味劑。 可使用之濕潤劑之特定實例包括丙二醇單硬脂酸酯、脫 水山梨糖醇單油酸酿、二乙二醇單月桂酸醋及聚氧乙埽月 桂基鍵。 可使用之有機酸之特定實例包括檸檬酸及酒石酸。 135739.doc -95- 200934775 可用於發泡組合物中之二氧化碳源包括碳酸氫納及碳酸 納°著色劑包括經核准合格之水溶性FD及C染料及其混合 物中之任一者。 可使用之調味劑之特定實例包括自諸如水果之植物提取 之天然調料及產生令人愉快之味覺的合成化合物推合物。 、對於固體劑型而言，較佳將於（例如）碳酸丙二醋、植物 油或甘油一 g曰中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。該等 '合液及其製劑及囊封如美國專利第4,328,245號；第 ❹，彻，239號，及第4’410,545號_所揭示。對於液體劑型而 。可將於（例如）聚乙二醇中之溶液以足量醫藥學上可接 受之液體載劑（例如水）稀釋以易於量測以供投藥。 或者體或半固體經口調配物可藉由將活性化合物或 鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三西旨、丙二醇酿（例 如碳酸丙二醋）及其他此類載劑中，且將該等溶液或懸浮 液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備。其他適 用調配物包括彼等於美國專利第Re 28,819號及第 4,358,603號中闞述者。 可注射则、溶液及乳液 本發明亦係n經設計以藉由通常以皮下、肌肉内或靜 脈内庄射為特徵之非經腸投藥投予本發明之化合物的組合 物。可注射劑可以任何習知形式，（例如）以液體溶液或懸 、浮液形式、適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體 形式，或以乳液形式製備。 σ /、本發月之可注射劑結合使用之賦形劑之實例包括 135739.doc -96 - 200934775 (但不限於）水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射組合 物亦可視情況包含少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳化 劑PH值緩衝劑、穩定劑、可溶性增強劑及其他諸如乙酸 納、脫水山梨糖醇單月桂酸_、三乙醇胺油酸醋及環糊精 之藥劑。植入緩釋或持續釋放型系統使得可保持恆定劑量 水準（參見（例如）美國專利第3,71〇,795號）亦涵蓋於本文 中。該等非經腸組合物中所含之活性化合物之百分比主要 取決於其特定性質以及化合物之活性及個體之需要。 © 調配物之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌肉内投藥。 用於非經腸投藥之製劑包括備用於注射之無菌溶液，備用 於恰在使用之前與溶劑組合之無菌無水可溶產品，諸如本 文所述之凍乾散劑，包括皮下注射錠劑，備用於注射之無 菌懸浮液，備用於恰在使用之前與媒劑組合之無菌無水不 溶性產品，及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水性溶液。 當靜脈内投藥時，合適載劑之實例包括（但不限於）生理 食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)及含有增稠劑及増 溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇，及其混 合物。 可視情況用於非經腸製劑中之醫藥學上可接受之载劑之 實例包括（但不限於）水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物 劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及 分散劑、乳化劑、錯隔劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受 之物質。 可視情況使用之水性媒劑之實例包括氣化鈉注射液、林 135739.doc -97· 200934775 格氏（Ringers)注射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射 液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。 可視情況使用之非水性非經腸媒劑之實例包括植物來源 之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。 可將細菌抑制性或真菌抑制性濃度之抗微生物劑添加至 非經腸製劑中’尤其當將該等製劑包裝於多次劑量容器中 且因此經設計以儲存且移出等分部分時。可使用之抗微生 物劑之實例包括酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥 ❹ 基苯甲酸甲g曰及對經基苯甲酸丙醋、疏柳汞、氣化苯曱煙 銨及氣化苯甲索銨。 可使用之等張劑之實例包括氣化鈉及右旋糖。可使用之 緩衝劑之實例包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。可使用之抗氧化劑 之實例包括硫酸氫鈉。可使用之局部麻醉劑之實例包括鹽 酸普魯卡因。可使用之懸浮劑及分散劑之實例包括羧甲基 纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。可使 用之乳化劑之實例包括聚山梨醇酯8〇(TWEEN 80)。金屬 ® 離子之錯隔劑或螯合劑包括EDTA。 醫藥載劑亦可視情況包括用於可混溶於水之媒劑的乙 醇、聚乙二醇及丙二醇，及用於調節pH值之氫氧化鈉、鹽 酸、檸檬酸或乳酸。 非經腸調配物中抑制劑之濃度可經調節以使注射液投予 足以產生所需藥理學效應之醫藥學上有效量。欲使用之抑 制劑之確切濃度及/或劑量將如此項技術中所已知最終取 決於患者或動物之年齡、體重及病狀。 135739.doc •98· 200934775 單位劑量之非經腸製劑可包裝於小瓶、小瓶或具有針頭 之注射器中。用於非經腸投藥之所有制劑均應如此項技術 中所已知及實施為無菌的。 可注射劑可經設計以供局部及全身性投藥…般而言， 治療有效劑量_ g&以含有至少約G 1% w/w至約鳩咖 或90%以上，較佳超過1%你&之濃度的mek抑制劑到達所 治療組織。抑制劑可—次投予或可分成多個較小劑量以一
定時間間隔投予°應瞭解，精確劑4及治療持續時間將與 非經腸投予組合物之位置、載劑及可使用已知測試方案或 藉由自活體内或活體外測試資料外推而憑經驗確定之其他 變數有關。應注意濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡 而變化。應進—步瞭解，對於任何㈣個體，Τ需要根據 個別需要及投予或監督調配物投藥人員之專業判斷來隨時 間調整特定劑量方奎。m 1 1 _ 重方案因此，本文所述之濃度範圍欲為例 不性的’1不欲限制所主張調配物之範疇或實施。 Μ E K抑制劑可視情況以微粉化或其他合適形式懸浮或可 經衍生以產生更可溶活性產品或產生原藥。所得混合物之 形式取決於諸多目素，包括預定投藥模式及化合物於所選 載劑或媒劑中之可溶性。有效濃度係足以改善疾病病況之 症狀且可憑經驗確定。
凍乾散舞J 一 ° 亦可製備為凍乾散劑，丹1經復水呈溶 液？L液及其他混合物形式投藥。床乾散劑亦可調配為固 體或凝膠劑。 135739.doc -99· 200934775
Ο 形散劑可由化合物溶於含有錢糖或其他適合賦 而酸納緩衝溶液中製備，後該溶液滅菌過德，繼 1此項技術者已知之標準條件下魏而提供所需調 配物。簡言之，；東乾散劑可視情況藉由L，較佳約5 至⑽之右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖聚、木糖醇、 甘油、葡萄糖、！糖或其他適合劑溶於適合緩衝劑(諸如 檸檬酸鹽、碟酸納或碟酸鉀，或熟習此項技術者已知之通 常約中性pH之其他此類緩衝劑）中製備。隨後，將臟抑 制劑添加至所得混合物中，較佳高於室溫，更佳在約3〇_ 5 C下’且攪拌1其溶冑。所得混合物由再添加緩衝劑稀 釋至所需濃度。將所得混合物滅菌過濾，或處理以移除微 粒且確保滅菌，且分配至小瓶中以凍乾。各小瓶可含有單 劑量或多劑量之抑制劑。 局部投藥 本發明之化合物亦可以局部混合物形式投予。局部混合 物可用於局部及全身性投藥。所得混合物可為溶液懸浮 液、乳液或其類似物’且經調配為乳膏劑、凝膠劑、軟膏 劑、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發 泡劑、噴霧劑、灌洗劑、喷霧劑、栓劑、繃帶劑 (bandage)、皮膚貼片或任何其他適合局部投藥之調配物。 MEK抑制劑可調配為局部施用（諸如由吸入）之喷霧劑（參 見美國專利第4,044，126號、第4,414,209號及第4,364,923 號’該等專利描述用於傳遞適於治療發炎性疾病、尤其氣 喘之類固醇的喷霧劑該等用於投予呼吸道之調配物可 135739.doc •100- 200934775 為噴霧劑，或用於霧化器之溶液，或用於吹入之微細粉末 形式’單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合。在該情況下， 調配物之粒子通常具有小於5G微米、較佳小於U)微米之直 徑。 且 抑制劑亦可經調㈣供歧㈣！、乳Μ及洗劑之形式 局部施用，諸如局部施用於皮膚及黏膜，諸如眼睛中，： 用於施用於眼睛或用於腦池内或脊椎内施用。預期局部投 藥用於經皮傳遞以及用於向眼睛或黏膜投藥或用於吸入^ © *。亦可投予單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合 之ΜΕΚ抑制劑之經鼻溶液。 用於其他投藥途稷之調配物 視欲治療之疾病病況而定，亦可使用其他投藥途徑諸 如局部施用、經皮貼片及經直腸投藥。舉例而言，用於經 直腸投藥之醫藥劑型為直腸栓劑、用於全身作用之膠囊及 錠劑。本文中所用之直腸栓劑意謂插入直腸中之在體溫下 熔融或變軟從而釋放一或多種藥理學或治療活性成分=固 體。直腸栓劑中所用之醫藥學上可接受之物f為基劑或媒 劑及提高熔點之藥劑。基劑之實例包括可可脂（可可豆 油）、甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙二醇）及脂肪酸單甘油酿丑 脂肪酸二甘油酯及脂肪酸三甘油酯之適當混合物。可^用 各種基劑之組合。提高栓劑溶點之藥劑包括鯨蝶及壤。直 腸检劑可藉由壓製方法或藉由模製製備。直腸栓劑之典型 重量為約2至3 gm。用於經直腸投藥之錠劑及膠囊可使用 相同醫藥學可接受之#質且藉由肖經口⑬藥調配物相同 135739.doc -101 - 200934775 之方法製備。 調配物之實例 以下為可視情況供本發明之化合物使用之經口、靜脈内 及錠劑調配物之特定實例。應注意，該等調配物可視所用 特定化合物及欲使用該調配物之適應症而變化。 經口調配物
本發明之化合物 10-100 mg 單水合檸檬酸 105 mg 氫氧化鈉 18 mg 調味劑 水 補足(q.s.)至 lOOmL 靜脈内調配物 本發明之化合物 0.1-10 mg 單水合右旋糖 適量以實現等張 單水合檸檬酸 1.05 mg 氫氧化鈉 0.18 mg 注射用水 補足至1.0 mL 鍵劑調配物 本發明之化合物 1% 微晶纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠體二氧化矽 1%。 包含MEK抑制刺之套组 本發明亦係針對用於治療與MEK相關之疾病的套組及其 他製品。應注意疾病意欲涵蓋以下所有病狀，對該等病狀 而言MEK具有促成該病狀之病理及/或症狀之活性。 在一實施例中，提供一種套組，其包含包括至少一種本 發明之抑制劑之組合物以及說明。該等說明可指示欲投予 135739.doc -102· 200934775 該組口物所針對之疾病病泥、储存資訊、劑量資訊及/或 關ϊ如何投予該組合物之說明。該套組亦可包含包裝材 料。ι裝材料可包含用於容納該組合物之容器。該套組 亦可視隋况包含其他構件，諸如用於投予該組合物之注射 器。該套組可包含呈單—或多劑量形式之組合物。 〇 ❹ 在另-實施例中，提供一種製品，其包含包括至少一種 本發明之抑制劑之組合物以及包裝材料。該包裝材料可包 含用於容納該組合物之容器。該容器可視情況包含指示欲 投予該醫藥組合物所針對之疾病病況、儲存資訊、劑量資 訊及/或關於如何投予該組合物之說明的標藏。該套組亦 可視障況包含其他構件，諸如用於投予該組合物之注射 器。該套組可包含呈單_或多劑量形式之組合物。 應/主意用於本發明之套組及製品中之包裝材料可形 複數個分開容器，諸如分開之瓶或分開之箱包裝 可呈如此項技術中已知由醫藥學上可接受之材料製成 :之任 何習知形狀或形式，例如紙或紙板盒、玻璃或塑 罐、可再密封袋（例如，容納鍵劑之"再填充物"以置於不同 容器中）或具有根據治疼古安 ，…“ 裝壓出之個別劑量的發 泡包裝、。利容器將取決於所涉及之確切劑型，例 紙板孤通常不會用於容納液趙懸浮液。可將—個以上 器起用於單包裝中以銷售單一劑型。舉例而言 可含於瓶中’而該瓶又含於盒中。通常該 予獨立成分之指導。當較佳以不同#丨型(例如經括= 部、經皮及非經賜之 局 、）焱予、以不同劑量間隔投予該等獨立 135739.doc 200934775 成分時，或當該組合中個別成分 時，該套組形式尤其有利。 之滴定為處方醫師所希 望 包= 一特定實例為所謂發泡包裝。發泡包裝在 業中已熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑 囊及其類似劑型）之包裝。發泡包 ^ ^ ^ tl 赞忍巴裝通常由經較佳透明之 =材：箱覆蓋之相對較硬之材料薄片組成。在包裝過程 ❹ ❹ 期間’在嶋中形成凹㈣等凹槽具有待包裝之個別 錢劑或膠囊之尺寸及形狀或可具有用以容納多個待包裝之 錠劑及/或膠囊之尺寸及形狀，，將旋劑或膠囊相應 地置於該等凹槽中，且將相對較硬的材料薄片在塑膝落與 凹槽形成方向相反的一面處加封於該箔上。因此，視需 要，將錠劑或膠囊個別地或共同地密封於塑膠箔與薄片之 間的凹槽中。較佳地，薄片之強度可使得錠劑或膠囊可藉 由手動施壓力於凹槽上、藉此在薄片中凹槽位置處形成開 口而自發泡包裝中移出。可隨後經由該開口移出錠劑或膠 囊0 套組之另一特定實施例為一種經設計以按其預定用途以 一次一個來分配每日劑量的分配器。該分配器較佳配備有 一記憶輔助件，以進一步有助於順應該療法。該記憶輔助 件之一實例為指示已分配之每日劑量數目之機械計數器。 該記憶輔助件之另一實例為與（例如）讀出已服用上次每曰 劑量之曰期且/或提醒於何時服用下一劑量之液晶讀數器 或可聽提醒信號器耦合之電池供電微晶片記憶體。 «量、宿主及安全性 135739.doc -104- 200934775 明ίΠΓ:物為穩定的且可安全使用。詳言之，本發 物相作用於多種個體（例如人類、非人類哺乳 =Γ動物)之臟抑制劑。最佳劑量可視諸二 所用特:例如個體類型、個體之體重、投藥途徑及 所用特疋化合物之特定特性…般而言，用於向成人(約 g之體重）經口投藥之每日劑量為約1至1_邮、約3至 3〇hg或約10至200 mg。應瞭解，每日劑量可以一日單次 投藥或多次（例如2或3次）部分給予。 ❹
组合療法 多種治療劑可與本發明之MEK抑制劑具有治療相加或協 同效應。該等治療劑可與職抑制劑相加或協同組合以抑 制不合需要之細胞生長，諸如產生不合需要之良性病狀或 腫瘤生長之不當細胞生長。 在一實施例中，提供一種治療細胞增殖性疾病病況之方 法，其包含以與抗增殖劑組合之本發明之化合物處理細 胞，其中在將細胞以抗增殖劑處理之前、同時及/或之後 將細胞以本發明化合物處理，在本文中稱為組合療法。應 注意一種藥劑在另藥劑之前之治療在纟文中稱為連績 療法，即使亦一起投予該等藥劑。應注意組合療法意欲涵 蓋在彼此之前或之後投予藥劑（連續療法）之狀況以及同時 投予藥劑之狀況。 可與MEK抑制劑組合使用之治療劑之實例包括（但不限 於）抗癌劑、烷化劑、抗生素藥劑、抗代謝藥劑、激素 劑、植物來源之藥劑及生物劑。 135739.doc -105- 200934775 烧化劑為具有以烧基取代氫離子之能力的多功能化合 物。烷化劑之實例包括（但不限於）雙氣乙胺類（氮芥類，例 如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、氮芥、美法侖 (melphalan)、尿嘧啶氮芥）、氮丙啶（例如塞替派 (thiotepa))、烷基酮磺酸酯（例如白消安（busulfan))、亞硝 基脲（例如卡莫司汀（carmustine)、洛莫司汀（i〇mustine)、 鏈佐星（streptozocin))、非典型烷化劑（六甲密胺 (altretamine)、達卡巴 11 井（dacarbazine)及丙卡巴朋：· O (Procarbazine))、鉑化合物（卡鉑（carboplastin)及順鉑 (cisplatin)) ^該等化合物與磷酸酯、胺基、羥基、硫氫 基、羧基及咪吐基反應。在生理條件下，該等藥物電離且 產生帶正電離子’該帶正電離子附著於敏感之核酸及蛋白 質上，導致細胞週期停滯及/或細胞死亡。包括MEK抑制 劑及烷化劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減少 與該等化療劑相關之副作用。 抗生素藥劑為一類以類似於抗生素之方式產生的作為自 然產品之改良的藥物。抗生素藥劑之實例包括（但不限於） 蒽環黴素（anthracycline)(例如阿黴素（doxorubicin)、道諾 紅菌素（daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素 (idarubicin)及蒽酿（anthracenedione))、.絲裂黴素 C(mitomycin C)、博來黴素（bleomycin)、更生黴素 (dactinomycin)、霹靂徽素（plicatomycin)。該等抗生素藥 劑藉由粗向不同細胞成分而干擾細胞生長。舉例而言，通 常咸信蒽環黴素干擾DNA拓撲異構酶II在轉錄活性DNA區 135739.doc 200934775 域中之作用，此舉導致DNA鏈斷裂。通常咸信博來黴素螯 合鐵且形成活化錯合物，該活化錯合物隨後與DNA之鹼基 結合，致使鏈斷裂及細胞死亡。包括MEK抑制劑及抗生素 藥劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減少與該等 化療劑相關之副作用。 抗代謝藥劑為一類干擾癌細胞生理學及增殖所必需之代 謝過程的藥物。活性增殖癌細胞需要持續合成大量核酸、 蛋白質、脂質及其他重要細胞成分。許多抗代謝物抑制嘌 0 呤或嘧啶核苷之合成或抑制DNA複製之酶。一些抗代謝物 亦干擾核苷及RNA之合成及/或胺基酸代謝以及蛋白質合 成。藉由干擾重要細胞成分之合成，抗代謝物可延緩或阻 滯癌細胞之生長。抗代謝藥劑之實例包括（但不限於）氟尿 鳴咬（5-FU)、氛脫氧尿普（floxuridine，5-FUdR)、甲胺嗓 吟（methotrexate)、甲酿四氫葉酸（leucovorin)、經基脲、 硫鳥嗓呤（thioguanine，6-TG)、疏基嗓吟（mercaptopurine， 6-MP)、阿糖胞苦（cytarabine)、喷司他丁（pentostatin)、填 ® 酸氟達拉賓（fludarabine phosphate)、克拉屈濱 (cladribine)(2-CDA)、 天冬酿胺酶及吉西他濱 (gemcitabine)。包括MEK抑制劑及抗抗代謝藥劑之組合療 法可對癌症具有治療協同效應且減少與該等化療劑相關之 副作用。 激素劑為一類調節靶器官生長及發育之藥物。大多數激 素劑為性類固醇及其衍生物及其類似物，諸如雌激素、雄 激素及孕酮。該等激素劑可充當性類固醇受體之拮抗劑以 135739.doc -107- 200934775 調降受體表現及重要基因之轉錄。該等激素劑之實例為合 成雌激素（例如己稀雌粉（diethylstibestrol))、抗雌激素（例 如他莫昔芬（tamoxifen)、托瑞求芬（toremifene)、氟甲睾醇 (fluoxymesterol)及雷洛昔芬（raloxifene))、抗雄激素（比卡 魯胺（bicalutamide)、尼魯胺（nilutamide)、IL 他胺 (flutamide))、 芳香酶抑制劑（例如胺魯米特 (aminoglutethimide)、安美達鍵（anastrozole)及四口至 (tetrazole))、嗣康°坐（ketoconazole)、乙酸戈舍瑞林瑞林 ❹ （goserelin acetate)、亮丙立德（leuprolide)、乙酸甲地孕嗣 (megestrol acetate)及米非司嗣（mifepristone)。包括MEK·抑 制劑及激素劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減 少與該等化療劑相關之副作用。 植物來源之藥劑為一類來源於植物之藥物或基於該等藥 劑之分子結構改良之藥物。植物來源之藥劑之實例包括 (但不限於）長春花生物驗（vinca alkaloid)(例如長春新驗 (vincristine)長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)、長 ® 春利定（vinzolidine)及長春瑞賓（vinorelbine))、鬼白毒素 (podophyllotoxin)(例如依託泊苦（etoposide ’ VP-16)及替尼 泊苷（teniposide，VM-26))、紫杉烧類（taxane)(例如紫杉醇 (paclitaxel)及多西他赛（docetaxel))。該等植物來源之藥劑 通常充當與微管蛋白結合且抑制有絲分裂之抗有絲分裂 劑。咸信諸如依託、泊皆之鬼白毒素藉由與拓撲異構酶II相 互作用致使DNA鏈斷裂而干擾DNA合成。包括MEK抑制劑 及植物來源之藥劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應 135739.doc • 108- 200934775 且減少與該等化療劑相關之副作用。 生物劑為一類當單獨或與化學療法及/或放射療法組合 使用時引發癌症/踵瘤消退之生物分子。生物劑之實例包 括（但不限於）諸如細胞激素之免疫調節蛋白、針對腫瘤抗 原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包括MEK抑制 劑及生物劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應，增強 患者對致瘤彳s號之免疫反應且減少與該化療劑相關之潛在 副作用。 © 細胞激素具有深遠免疫調節活性。一些細胞激素（諸如 介白素-2(IL-2 ’阿地白介素（aidesleukin)))及干擾素已展 示抗腫瘤活性且已核准用於治療患有轉移性腎細胞癌及轉 移性惡性黑色素瘤之患者^ IL-2為一種對T細胞媒介免疫 反應具重要性之T細胞生長因子。咸信iL-2對一些患者之 選擇性抗腫瘤效應為在自身及非自身之間區別之細胞媒介 免疫反應的結果。可與MEK抑制劑結合使用之介白素之實 例包括（但不限於）介白素2(IL-2)及介白素4(IL-4)、介白素 ❹ 12(IL-12)。 干擾素包括超過23種具有重疊活性之相關亞型，所有 IFN亞型屬於本發明之範疇内eIFN已展示針對許多實體及 血液科惡性疾病之活性，後者似乎尤其敏感。 可與MEK抑制劑結合使用之其他細胞激素包括彼等對血 細胞生成及免疫功能發揮深遠效應之細胞激素。該等細胞 激素之實例包括（但不限於）紅血球生成素、粒細胞^沾（惠 爾血（filgrastin))及粒細胞、巨噬細胞_CSF(沙格司亭 135739.doc -109- 200934775 (sargramostim))。該等細胞激素可與MEK抑制劑結合使用 以降低化學療法誘發之骨髓毒性。 除細胞激素之外的其他免疫調節劑亦可與MEK抑制劑結 合使用以抑制異常細胞生長。該等免疫調節劑之實例包括 (但不限於）卡介苗（bacillus Calmette-Guerin)、左旋味嗤 (levamisole)及奥曲肽（octreotide)，一種模擬天然存在激素 生長抑素之效應的長效八肽。 針對腫瘤抗原之單株抗體為針對由腫瘤表現之抗原、較 〇 佳腫瘤特異性抗原產生之抗體。舉例而言，單株抗體 HERCEPTIN®(翠斯曲珠單抗（Trastruzumab))針對在一些乳 房腫瘤（包括轉移性乳癌）中過度表現之人類表皮生長因子 受體2(HER2)產生。HER2蛋白之過度表現與更具侵襲性之 疾病及臨床上更不良之預後相關。HERCEPTIN®係用作治 療腫瘤過度表現HER2蛋白之患有轉移性乳癌之患者的單 一藥劑。包括MEK抑制劑及HERCEPTIN®之組合療法可對 腫瘤，尤其對轉移性癌症具有治療協同效應。 〇 針對腫瘤抗原之單株抗體之另一實例為針對淋巴瘤細胞 上之CD20產生且選擇性消耗正常及惡性CD20P+前B細胞及 成熟B細胞之RITUXAN®(利妥昔單抗（Rituximab))。 RITUXAN®係用作治療患有復發性或難治性低級或濾泡性 CD20+ B細胞非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma) 之患者的單一藥劑。包括MEK抑制劑及RITUXAN®之組合 療法可不僅對淋巴瘤具有治療協同效應，且對其他形式或 類型之惡性腫瘤亦具有治療協同效應。 135739.doc -110- 200934775 艘瘤抑制基因為發揮抑制細胞生長及分裂循環，由此預 防瘤形成產生之作用的基因。腫瘤抑制基因之突變使得細 胞忽視抑制信號網路中之一或多種成分，克服細胞週期檢 驗點且產生較高受控細胞生長速率·癌症^腫瘤抑制基因 之實例包括（但不限於）DPC-4、NF-l、NF_2、RB、、 WT1、BRCA1 及 BRCA2。 DPC-4與胰腺癌有關且參與抑制細胞分裂之細胞質路 徑。NF-1編碼抑制Ras之蛋白質，一種細胞質抑制性蛋白 © 質。NF·1與神經系統之神經纖維瘤及嗜鉻細胞瘤及骨髓白 血病有關。NF-2編碼與神經系統之脊膜瘤、許旺氏瘤 (schwanoma)及室管膜瘤有關之核蛋白。RB編碼pRB蛋 白，一種細胞週期之主要抑制劑之核蛋白。RB與視網膜 母細胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及乳癌有關。 P53編碼調節細胞分裂且可誘導細胞凋亡之p53蛋白。在多 種癌症中發現p53之突變及/或失活。WT1與腎臟之威爾姆 氏腫瘤（Wilms tUmor)有關。BRCA1與乳癌及卵巢癌有關， 且BRCA2與乳癌有關。腫瘤抑制基因可轉移至趙瘤細胞 中，在此處腫瘤抑制基因發揮其腫瘤抑制功能。包括mek 抑制劑及腫瘤抑制劑之組合療法可對患有各種形式癌症之 患者具有治療協同效應。 癌症疫苗為一類誘導體内對腫瘤之特異性免疫反應之藥 劑。研究及開發及臨床試驗中之大多數癌症疫苗為腔瘤相 關抗原（ΤΑΑ)。ΤΑΑ為鍾瘤細胞上存在且在正常細胞上相 對不存在或較少之結構（亦即蛋白質、酶或碳水化合物）。 135739.doc -111 - 200934775 藉助於TAA對腫瘤細胞之極獨特性，其為免疫系統提供標 靶以供識別且引起踵瘤細胞之破壞。ΤΑΑ之實例包括（但 不限於）神經節苷脂（GM2)、前列腺特異性抗原（PSA)、α胎 蛋白（AFP)、癌胚抗原（CEA)(由結腸癌及其他腺癌（例如乳 癌、肺癌、胃癌及胰腺癌）產生）、黑色素瘤相關抗原 (MART-1、gplOO、MAGE 1，3酪胺酸酶）、乳頭瘤病毒E6及 E7片段、自體腫瘤細胞及同種異體腫瘤細胞之全細胞或部 分/溶解物。 © 可使用佐劑以加強對TAA之免疫反應。佐劑之實例包括 (但不限於）卡介苗（BCG)、内毒素脂多醣、匙孔螺血氰蛋 白（GKLH)、介白素-2(IL-2)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因 子（GM-CSF)及癌得星（cytoxan)，一種咸信當以低劑量給 予時降低腫瘤誘導之抑制的化療劑。 可與MEK抑制劑組合使用之治療劑之其他實例包括（但 不限於）P13/Akt信號傳輸抑制劑。可與MEK抑制劑組合使 用之P13/Akt抑制劑之實例包括（但不限於）人類表皮生長因 ® 子受體（HER2)抑制劑。HER2抑制劑之實例包括（但不限 於）Herceptin®(翠斯曲珠單抗）及Tykerb®(拉帕替尼 (Lapatinib))。Tykerb®，一種可經口投予之小分子，抑制 ErbB 1及ErbB2受體之酪胺酸激酶成分。對ErbB 1及ErbB2 之刺激與細胞增殖相關且與牵涉於腫瘤進展、侵襲及癌轉 移中之多個過程相關。該等受體之過度表現已在多種人類 腫瘤中報導且與不良預後相關且降低總體存活率。 可與MEK抑制劑組合使用之治療劑之其他實例包括（但 135739.doc -112- 200934775 不限於）組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑。可與mek抑制 劑組合使用之HDAC抑制劑之實例包括（但不限於）辛二醯 基苯胺氧肟酸（SAHA) 〇 實例 MEK抑制谢之製備 可發展出各種方法來合成本發明之化合物。在實例1中 提供合成該等化合物之代表性方法。然而應注意，本發明 之化合物亦可藉由其他人員可設計之其他合成途徑合成。 © 應易於認識到本發明之某些化合物具有賦予該化合物特 定立體化學之具有與其他原子鍵聯之鍵的原子（例如對掌 性中心）。應認識到本發明之化合物之合成可引起不同立 體異構物（亦即對映異構物及非對映異構物）之混合物的產 生除非才曰疋特定立體化學，否則敍述化合物意欲涵蓋所 有不同可能之立體異構物。 分離不同立體異構物混合物之各種方法為此項技術中所 已知舉例而s ’可使化合物之外消旋混合物與光活性拆 分劑反應以形成-對非對映異構化合物。非對映異構物可 隨後經分離以回收光學純對映異構物。可分離錯合物亦可 用於拆分對映異構物（例如結晶非對映異構鹽）。非對映異 t物通常具有完全不同之物理特性(例如熔點、沸點、可 命f反應性等）且可易於藉由利用該等差異分離。舉例 而。可通常藉由層析法或藉由分離/拆分技術基於可溶 f生差異來为離非對映異構物。用以將化合物之立體異構物 …、卜4旋混合物拆分之技術的更詳細描述可見於以⑽ 135739.doc •113· 200934775
Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981 中。
可藉由使本發明之化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接 受之無機或有機酸反應來製備本發明化合物的醫藥學上可 接受之酸加成鹽。或者，可藉由使化合物之游離酸形式與 醫藥學上可接受之無機或有機鹼反應而製備化合物的醫藥 學上可接受之鹼加成鹽。適合於製備化合物之醫藥學上可 接受之鹽的無機及有機酸及鹼係如本申請案之定義部分所 述。或者’可藉由使用起始物質或中間物之鹽來製備本發 明化合物之鹽形式。 可自相應鹼加成鹽或酸加成鹽形式來製備化合物之游離 酸或游離鹼形式。舉例而言，呈酸加成鹽形式之化合物可 藉由以合適鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似鹼） 處理轉化為相應游離鹼。呈鹼加成鹽形式之化合物可藉由 以σ適酸（例如鹽酸等）處理轉化為相應游離酸。 本發明化合物之Ν-氧化物可藉由一般技術者已知之方法 來製備。舉例而言，Ν_氧化物可藉由在約〇。。下在合適惰 性有機冷劑(例如諸如二氣甲烷之鹵化烴)中以氧化劑(例如 ，士過乙酸、過順丁烯二酸、過笨曱豸、過乙酸、間 虱本甲酸或其類似物)處理該化合物之未氧化形式來 備。或者，該等化合物U氧化物可自適當 氧化物製備。 初買之Ν- 可藉由在0至80。〇下在合適惰性有機溶劑（例如乙猜、乙 I35739.doc 200934775 醇、二噚烷水溶液或其類似物）中以還原劑（例如硫、二氧 化硫、三苯基膦、蝴氫化鐘、氣侧化納、三氣化碟、三填 化合物或其類似物)處理自化合物之冰氧化物製備未氧化 形式之化合物。 可藉由一般技術者所已知之方法製備本發明化合物之原 藥衍生物（例如，對於更多細節，參見Sauinier等人， (1994) ’ Bioorganic and Medicinal Chemistry ，第 * 卷’第1985頁舉例而言’可藉由使未經衍生之化合物 〇 與合適胺甲醯基化試劑（例如，u醯基氧基烷基氣甲酸 酯、對硝基苯基碳酸酯或其類似物）反應來製備合適原 藥。 ’、 化合物之經保護衍生物可由一般技術者已知之方法製 備。適用於產生保護基及其移除之技術之詳細描述可見於 T. W. Greene, ^Protecting Groups in Organic Synthesis" > 第三版，John Wiley & Sons，Inc.，1999 中。 本發明之化合物可於本發明之過程中以溶劑合物（例如 © 水合物）形式便利地製備或形成。本發明化合物之水合物 可藉由使用有機溶劑（諸如二氧己環、四氫呋喃或甲醇）自 水性/有機溶劑混合物中再結晶而便利地製備。 可藉由使本發明化合物之外消旋混合物與光活性拆分劑 反應以形成一對非對映異構化合物，分離非對映異構物且 回收光學純對映異構物來製備呈其個別立體異構物形式之 本發明化合物。儘管可使用本發明化合物之共價非對映異 構衍生物來進行對映異構物之拆分，但可分離之錯合物較 135739.doc -115- 200934775 佳（例如，結晶非對映異構鹽）。非對映異構物具有獨特之 物理特性（例如，熔點、沸點、溶解性、反應性等）且可易 於藉由利用該等差異分離。可藉由層析法，或較佳藉由分 離/拆分技術基於溶解性之差異將非對映異構物分離。隨 後藉由不會產生外消旋作用之任何實施方式回收光學純對 映異構物以及拆分劑。可應用於自化合物之外消旋化合物 拆分其立體異構物之技術之更詳細描述可見於Jean
Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, ❹ Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981 中o 如本文中所使用，該等方法、流程及實例之符號及規定 與當代科學文獻（例如 Journal of the American Chemical
Society 或 Journal of Biological Chemistry)—致。標準單字
母或三字母縮寫通常用以表示胺基酸殘基，除非另作說 明’否則假定其為L構型。除非另作說明，否則所有起始 物質均由商業供應商獲得且無需進一步純化即可使用。特 定言之’在實例及本說明書中可通篇使用下列縮寫： BOP(雙(2-側氧基-3-口号唑啶基)次膦醢氯） BS A(牛jk清白蛋白） CDI(1，1'-羰基 dce(二氮乙燒y DMAP(4-: DCM(二氣甲烧） DME(1，2-二曱氧基乙烷） Πλ/ίΡΤ ΤΓΜ "NT1- 一 田 油；Κ I HE、
pL(微升） 二-- atm(大氣麼）; BOC(第三丁基"ggggy
Ac(乙醯基)_ ατρ(三磷酸腺iyr CBZ(苯曱基氧基羰基） DCC(二環己基碳二醯亞胺） 135739.doc 200934775 h(小時） HOAc 或 AcOH(乙酸） ΗΟΒΤ(1-羥基苯并三唑） HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺） HPLC(高壓液相層析）； Hz(赫茲） i.v.(靜脈内） IBCF(氯甲酸異丁酯） i-PrOH(異丙醇） L(公升） Μ(莫耳濃度） mCPBA(間氣過笨甲酸） Me(甲基） MeOH(甲醇） mg(毫克） MHZ(兆赫） min(分鐘） mL(毫升） mM(毫莫耳濃度） mmol(毫莫耳） mol(莫耳） MOPS(嗎啉丙烷磺酸） mp(嫁點） NaOAc(乙酸鈉） OMe(甲氧基） psi(碎/平方叫·） RP(逆相） RT(環境溫度） SPA(閃爍親近檢定） TBAF(氟化四正丁基銨） TBS(第三丁基二曱基矽烷基） tBu(第三丁基） TEA(三乙胺） TFA(三氟乙酸） TFAA(三氟乙酸酐） THF(四氫呋喃） TIPS(三異丙基矽烷基） TLC(薄層層析法） TMS(三曱基矽烷基） TMSE(2-(三曱基矽烷基)乙; Rt(滞留時間） 所有對醚或Et20之提及均指乙醚；且鹽水係指NaCl飽和 水溶液。除非另有所述，否則所有溫度以。C (攝氏度）表 述。除非另作說明，否則所有反應均在惰性氣氛下在室溫 下進行。 Q 1h NMR光譜係以Bruker Avance 400記錄。化學位移以 百萬分份（ppm)表述。偶合常數係以赫兹（Hz)為單位。分 裂圖案描述表觀多樣性，且表示為s(單峰）、d(雙重峰）、 t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）或br(寬峰）。 低解析度質譜（MS)及化合物純度資料係以配備有電噴霧 電離（ESI)源、UV偵測器（220及254 nm)及蒸發光散射偵測 器（ELSD)之Waters ZQ LC/MS單四極系統獲得。薄層層析 法係以0.25 mm E· Merck矽膠板（60F-254)執行，以UV光、 135739.doc •117· 200934775 5%磷鉬酸乙醇溶液、水合二氫茚三酮或對茴香醛溶液顯 現。急驟管柱層析法係以矽膠（230-400篩目，Merck)執 行。
用於製備該等化合物之起始物質及試劑係購自商業供應 商，諸如 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)、 Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St. Louis，MO)，或可藉由 一般技術者熟知之方法，根據諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第 1-17 卷，John Wiley and Sons, New York，NY, 1991 ; Rodd 之 Chemistry of Carbon Compounds，第 1-5 卷及增刊，Elsevier Science Publishers，1989 ; Organic Reactions，第 1-40 卷，John Wiley and Sons New York, NY, 1991 ； March J.: Advanced Organic Chemistry，第 4版，John Wiley and Sons，New York, NY ;及 Larock:Comprehensive Organic Transformations， VCH Publishers, New York, 1989標準參考案中所述之程序 來製備。 本申請案中通篇所引用之所有文獻之全部揭示内容係以 引用的方式併入本文中。 本發明化合物之合成流轾 可根據如下所示之反應流程合成本發明之化合物。其他 反應流程可易於由熟習此項技術者設計。亦應瞭解多種不 同溶劑、溫度及其他反應條件可變化以優化反應之產率。 在下文所述之反應中，可能需要保護反應性官能基（例 如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中其為最終產物 135739.doc -118- 200934775 中所需）以避免其不當地參與反應。可根據標準慣例（例如 參見 T.W. Greene及 P. G. M. Wuts "Protective Groups in
Organic Chemistry", John Wiley and Sons，1991)使用習知 保護基。 流程1 :
Ο
E(X!=CR4 其中 R4=i 基) _^_ Xi= CRjj其中Rf坑基
Ο 向化合物A與化合物B於適當有機溶劑（THF或DMF等）中 之混合物中添加驗，諸如三乙胺（約0.3當量）。在0至100°〇 下攪拌反應（例如歷時12至72 h)以產生化合物C ’可用 POCl3或POBr3使其轉化為化合物D。當xi=CH時，化合物 135739.doc • 119· 200934775 D視情況經鹵化以產生化合物E。以鹼（諸如NaOH)水解之 後，化合物D或E可轉化為化合物F。隨後在-78°C至50°C下 使化合物F與LiHMDS、KHMDS或LDA進行苯胺G置換反應 以提供化合物Η。EDCI或一些其他偶合劑（PyBop、DCC 等）促進Η與胺（NHR9R1())之偶合反應產生化合物G。 可使用熟習此項技術者已知之多種技術中之任一者分離 及純化對掌性成分。舉例而言，可使用超臨界流艎層析法 (SFC)來純化對掌性成分。在一特定變化形式中，使用由 ❹ 具有Berger FCM 1100/1200超臨界流體泵及FCM 1200改良 液壓泵之Berger SFC雙泵液壓控制模組、Berger TCM 2000 烘箱及Alcott 71 8自動進樣器組成之Berger分析型SFC系統 (AutoChem，Newark, DE)進行對掌性分析型SFC/MS分析。 可由第3.4版ΒΙ-SFC Chemstation軟體控制積分系統。可使 用Watrers ZQ 2000偵測器實現偵測，其中Watrers ZQ 2000 偵測器以使用ESI界面之正模式操作且掃描範圍為200-800 Da，其中每次掃描0.5秒。可使用10至40%曱醇作為改質劑 〇 且在有或無乙酸銨（10 mM)之情況下以ChiralPak AD-H、 ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H 或 ChiralCel OJ-H 管柱（5 μ, 4.6x250 mm ； Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA)執行層析分離。可使用多種流速中之任一者，包括（例 如）1.5或3.5 mL/min，其中入口壓力設為100巴。此外，可 使用多種樣品注射條件，包括（例如）5 μΐ^或10 μί於甲醇中 之濃度為〇. 1 mg/mL之樣品注射液。 在另一變化形式中，使用Berger MultiGram II SFC純化 135739.doc -120- 200934775 系統執仃製備型對掌性分離。舉例而言，可將樣品加樣於 ChiralPak AD管柱（21x250 mm，10…上。在特定變化形式 中’用於分離之流速可為70 mL/min，注射體積達2 mL， 且入口麼力設為130巴。可使用疊加注射以提高效率。 在上述反應程序或流程中之每一者中，可自本文另外教 示之其他各種取代基中選擇各種取代基。 對基於上述反應流程合成本發明之特定化合物之描述如 本文所述。 φ MEK抑制劑之實例 本發明進一步由描述本發明之特定化合物之合成的以下 實例例示，但不限於以下實例。 實例1 : 6-氟-7_(2-氟-4_碘苯基胺基）_5_側氧基-i,2,3,5-四 氫吲畊-8-甲酸
135739.doc 121 · 1 200934775 7_寒基_5·側氧基-1，2,3,5-四氩ej丨呼_8_甲致甲篇（la):將 三乙胺（0.5 mL，3·6 mmol)添加至1>3_丙酮二甲酸二甲酯 (16.3 mL，111 mmol)及 5-甲氧基 _3,4-二氫-2H-° 比洛（10 g， 101 mmol)之混合物中，且將反應攪拌72h。將白色固體藉 由過濾收集，以乙醚沖洗，且在真空下乾燥以產生158 g(75%)化合物 la» ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.94 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t，2H，J=7.6 Hz), 2.02-2.11 (m，2H)。對於 〇 C1〇H"N〇4 ’ MS (ES) [m+H]之計算值為210 ;實驗值為 210 ° 7-氯-5-倒氧基-1,2,3,5-四氩吲畊-8-甲酸甲酯（lb):在室 溫下將化合物la(8.0 g ’ 38.3 mmol)在氧氣化填（20 mL， 218 mmol)中攪拌。添加二甲基苯胺（1 mL，7.9 mmol)，且 將反應授拌16 h。將溶液在真空中濃縮，以冰驟冷，且以 飽和NaHC03溶液使其呈鹼性。將溶液在真空中濃縮。將 殘餘物溶解於20% MeOH/CH2Cl2中且將不溶性無機鹽藉由 © 過濾移除。將有機物濃縮且藉由矽膠層析法（75% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生6.02 g(69%)白色固體狀之化合 物 lb。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 6.46 (s，1H), 3.99 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.04-2.14 (m，2H)。對於C10H10ClNO3，MS (ES) [m+H]之 計算值為228、230 ;實驗值為228、230。 7-氣-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四氫喵畊_8-甲酸甲酯（1〇: 在 88°C 下將化合物 lb(1.36 g，5.98 mmol)在 DMF(10 mL)中 135739.doc •122· 200934775 攪拌。逐滴添加於〇^4卩（8 1111)中之8616(^111〇,(2.54§， 7.17 mmol)，且將反應攪拌1 h。再添加於DMF(5 mL)中之 Selectfluor®(l .2 g ’ 3.39 mmol)，且將反應再授拌 1 h。將 溶液在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(75% EtOAc/CH2Cl2) 純化以產生460 mg(31°/〇)白色固體狀之化合物lc。4 NMR (400 MHz,CDC13)： δ 4.18 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.37 (t，2H, J=7.6 Hz), 2.20-2.28 (m，2H)。對於 C10H9ClFNO3，MS (ES) [m+H]之計算值為246、248 ;實驗 ❹值為246、248 〇 7-氣-6-氟-5-侧氧基·1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲酸（1幻：在室 溫下將化合物 lc(460 mg，1.9 mmol)在 THF(10 mL)、 MeOH(5 mL)及IN之NaOH(5 mL)之溶液中攪拌20 h。以IN HC1使溶液呈酸性且以CHC13萃取（三次）。將有機物乾燥 (MgS04)且在真空中濃縮以產生380 mg(88%)白色固體狀之 化合物 Id。NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.15 (t, 2H， J=7.6 Hz)，3.31 (t，2H，J=7.6 Hz)，2.19-2.27 (m，2H)。對於 〇 C9H7ClFN〇3，MS (ES) [m+H]之計算值為 232、234 ;實驗 值為 232、234 ° 6-氣-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氩吲畊- 8-甲酸（實例1):在0°C下於氮氣下將化合物ld(240 mg， 1.04 mmol)及 2-氣-4-蛾苯胺（493 mg，2.08 mmol)在無水 THF(10 ml)中攪拌。逐滴添加LiHMDS(於THF中1 Μ，3.11 mL，3.11 mmol)，且將反應攪拌4 h同時溫至室溫。將溶 液以IN HC1中止且以10% MeOH/CH2Cl2萃取（三次）。將有 135739.doc -123· 200934775 機物乾燥（MgS04)且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法（ι〇% 至16% MeOH/CH2Cl2)純化產生238 mg(53%)褐色固體狀之 實例 1。4 NMR (400MHz，MeOD-d4): δ 7.22-7.31 (m，2H)， 6.67 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.06 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.45 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.05-2.15 (m，2H)。對於 C15H"F2IN203，MS (ES) [m+H]之計算值為433 ;實驗值為433。 實例2 : (R)-N-(2,3·二羥基丙氧基）-6-氟-7-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-5-側氧基_1，2,3,5_四氫吲畊-8-甲醯胺
在室溫下將實例 1(82 mg，0.19 mmol)、（R)-(2,2-二甲 Ο 基-1,3-二氧戊環-4-基）甲氧基胺（參見Bailey等人，J. Med.
Chem.，34，1991，51-65 ; 56 mg，0.38 mmol)及 HOBt(28 mg’ 0.21 mmol)在具有 DMF(0.5 mL)之 CH2C12(4 mL)中攪 拌。添加EDC(47 mg ’ 0.25 mmol)且隨後添加三乙胺（4〇 kL ’ 0.29 mmol)，且將反應攪拌16 h。將溶液以0.1N HC1 及鹽水洗滌’乾燥（MgS04)且在真空中濃縮。將殘餘物在 具有對甲苯磺酸（16 mg，〇.〇8 mmol)之MeOH(2.0 mL)及水 (200 μι)中攪拌4 h。添加三乙胺（5〇 μΕ)，且將溶液在真空 中濃縮。藉由製備型HPLC純化產生48 mg(48%)白色固體 狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 11.50 135739.doc -124- 200934775 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.57 (d，1H，J=8.8 Hz)，7.40 (d，1H， J=8.8 Hz), 6.79 (t, 1H, J=8.8 Hz), 4.00 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.17 (t，2H，J=7.6 Hz), 2.01-2.09 (m，2H) » 對於 C18H18F2IN305，MS (ES) [m+H]之計算值為 522 ;實驗值為 522 ° 實例3 : N-(l，3-二羥基丙_2·基氧基）·6·氟_7_(2·氟_4_峨苯基 胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲酿胺
根據製備實例2之程序自實例1及〇-(2-苯基二号燒_ 5-基）羥基胺（參見W005/110410)製備標題化合物，產率為 30〇/。。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.36 (d，1H，j=8 8
Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.59 (t, 1H, J=8.8 Hz), 4.07 (t © 2H，J=7.6 Hz)，3.78-3.86 (m，1H)，3.60-3.70 (m，4H) 3 23 (t，2H，J=7.6 HZ)，2.10-2.20 (m，2H)〇 對於Ci8H18F2lN3〇， MS (ES) [m+H]之計算值為522 ;實驗值為522。 實例4 : 6_氟Ό-氟-4-蛾苯基胺基）-N-(2_羥基乙氧基）$ 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊_8-甲醯胺
135739.doc •125· 200934775 6-氟-7-(2·氟-4-碘-苯基胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氲-吲 哺-8-甲酸（2-第三丁氧基-乙氧基）-醯胺（4a):在室溫下將實 例 1(656 mg，1.52 mmol)、HATU(870 mg，2.28 mmol)及 N-曱基嗎淋（835 pL，7.59 mmol)在 DMF(7.6 mL)中挽拌 1 〇 min。添加0-(2-第三丁氧基-乙基）-羥基胺（303 mg，2.28 mmol) ’且將反應在70°C下挽拌16 h。藉由製備型HPLC純 化產生730 mg(73%)米色固體狀之化合物4a。對於 C2iH24F2IN3〇4，MS (ES) [m+H]之計算值為 548 ;實驗值為 〇 548 » 6-氟-7-(2_氟-4-碘苯基胲基）_Ν-(2·羥基乙氧基）_5_侧氧 基-1，2,3,5_四氫吲哜-8-甲醢胺（實例4):將化合物4&(730 mg，1.33 mmol)溶解於TFA(4 mL)中且在室溫下搜拌1小 時。藉由製備型HPLC純化產生393 mg(60%)白色固體狀之 標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.47 (bf s， 1H) 8.06 (br s, 1H) 7.58 (dd, 1H, J=10.7, 1.6 Hz) 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz，）6.80 (td，1H, J=8.7，2.8 Hz) 4.01 (t，2H, ❿ J=7.3 Hz) 3.77 (t，2H，J=4.8 Hz) 3.45 (t，2H，J=4.8 Hz)， 3.18 (t’ 2H’ J=7.7 Hz) 2.11-2.16 (m，2H)。對於 C17H16F2IN304，MS (ES) [m+H]之計算值為 492 ;實驗值為 492 ° 實例5 · (S)-N-(2,3 -一經基丙氧基）-6 -氟- 7-(2 -氟-4-破苯基 胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺 135739.doc •126· 200934775
根據製備實例2之程序自實例二甲基^义二 氧戊環-4-基）甲氧基胺（參見BaUey等人，了 Med chem.， 34，1991’51-65)製備標題化合物，產率為125%〇1111^]^汉 (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (dd, 1Η, J=10.2, 1.9 Hz) 7.33 (dd, 1H, J=8.3, 1.0 Hz) 6.75 (td, 1H, J=8.6, 2.5 Hz) 4.05 (t, 2H, J=7.3 Hz) 3.59-3.81 (m, 3H) 3.45 (d, 2H, J=5.3 Hz) 3.16 (t,
2H，J=8.0 Hz) 2.08-2.20 (m，2H)。對於C18H丨8F2IN305，MS (ES) [m+H]之計算值為522 ;實驗值為522。 實例6 : 6-氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_8·(3_羥基吖丁啶羰 基）-2,3-二氫吲畊-5(1H)-酮
將實例1(100 mg，0.23 mmol)添加至3-經基β丫丁咬鹽酸 鹽（50 mg，0.46 mmol)、HATU(132 mg，0.35 mmol)及 Ν-曱基嗎嘛（0.13 mL，1.15 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液 中。將反應加熱至75°C歷時5小時且隨後在真空中濃縮。 將殘餘物溶解於DMSO(1.5 mL)及曱醇（1.5 mL)中且經由製 備型HPLC(25/70乙腈/水）純化以產生74 mg(76%)標題化合 135739.doc • 127· 200934775 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s，1H)，7_59 (dd, 1H, J=10.6, 1.8 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.6, 1.7 Hz), 6.88 (t, 1H, J=8.3 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.31-4.48 (m, 2H), 4.0s_ 4.15 (m, 1H), 3.98 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.83-3.94 (m5 lH) 3.72 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.89-3.06 (m, 2H), 2.06-2.12 (m，2H)。對於CUH丨6F2IN303, MS (ES) [m+H]之計算值為 488 ;實驗值為488。 實例7 : 7-氟-8-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）_6_ 側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-喹畊-9-甲醯胺
資例7 8-羥基-δ-側氧基_2,3,4,6_四氦_1H喹畊9-甲致甲酯 (7a):將1，3-丙嗣二甲酸二甲酯（8」g，46 6 mm〇1)添加至 二乙胺（0.26 mL，1.86 mmol)與鄰甲基戊内酯（4.8 g , 42.4 mmol)之混合物中，且將反應在室溫下攪拌48 h。將溶液 在真空中濃縮且將所得晶體過濾且以乙醚洗滌以產生5 35 g(520/〇)白色固體狀之化合物 7a。iH NMR (4〇〇 MHz，DMs〇_ 135739.doc •128· 200934775 d6): δ 10.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, 3=6.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.45-2.57 (m, 2H), 1.65-1.69 (m，2H)。對於c"H丨3N04，MS (ES) [m+H]之計 算值為224 ;實驗值為224。 8-氣-6-側氡基-2,3,4,6-四氣-1H_喳畊_9甲酸甲酯（7b): 將8-羥基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-喹畊_9_甲酸甲酯（7a， 2 g，9·52 mmol ’ 1當量）在氮氣下懸浮於氧氣化磷3 ml，57 mmol，6當量）及二甲基苯胺（242 i 9咖〇卜 Ο 〇.2當量）中且在室溫下攪拌16 h。將溶液在真空中濃縮， 以冰驟冷’且以飽和NaHCO3溶液使其呈鹼性。將水溶液 在真空中濃縮且將殘餘物在20% MeOH/DCM中濕磨。藉由 過濾移除無機鹽且將濾液蒸發至乾燥。將所得固體藉由使 用75% EtOAe/DCM作為溶離劑之急驟層析法純化以產生白 色固體狀之標題化合物（1.43 g，63%)。對於CnH12ClN03， [M+H]之計算值為242;實驗值為242。 8-氣_7_氟-6-側氧基·2,3,4,6-四氩-1H-喹畊-9-甲酸甲酯 ® (7c):將8_氣·6_側氧基-2,3,4,6-四氫-1Η-喹畊-9-曱酸甲酯 (7b，1.23 g，5.1 mmo 卜 1 當量）在 88。〇 下溶解kDMF(1〇 ml)中。逐滴添加於DMF(l〇 ml)中之Selectfluor(3.61 g， 10.2 mmol，2當量），且將混合物加熱2小時。在真空中濃 縮之後’將殘餘物藉由使用20-70°/。EtOAe/己烷作為溶離 劑之急驟層析法純化以產生灰白色固體狀之標題化合物 (600 mg，45%)。對於CnHnCIFNCh，[M+H]之計算值為 260 ;實驗值為260。 135739.doc •129· 200934775 8-氯-7-氟-6-側氧基_2,3,4,6-四氩-1H-啥呼-9-甲酸（7d): 將8-氣-7-.氟-6-側氧基_2,3,4,6_四氫_1H-喹啡-9-曱酸甲酯 (7c，600 mg ’ 2·43 mmol)溶解於 THF(10 ml)及 MeOH(5 ml) 中。添加IN NaOH(5 ml)，且將溶液在室溫下擾拌隔夜。 將溶液以4N HC1酸化隨後萃取於DCM中且將水層以DCM 洗務二蒸發有機部分以產生標題化合物（426 mg， 72°/〇) ’其不經進一步純化即可使用。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61-1.79 (m, 4H) 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2H) ❿ 3.94 (t，J=6.32 Hz，2H) 13.75 (br. s.，1H)。對於 C10H9ClFNO3，[M+H]之計算值為；實驗值為246。 7-氟-8-(2-氟-4-碘苯基胲基）-6-侧氧基-2,3,4,6-四氫-1H-喳畊_9_甲酸（7e):將8-氣-7-氟-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-111-啥畊-9-甲酸（7d ’ 426 mg，1.74 mmol，1 當量）及 2-氟-4-峨 苯胺（827 mg ’ 3.49 mmol，2當量）在〇°C下於N2下在無水 THF(10 ml)中混合。逐滴添加於THF中之1 N雙（三甲基石夕 烧）胺基链（5.23 ml ’ 5.23 mmol，3當量）且將混合物授拌4 © 小時同時使溫度回復至室溫。將溶液蒸發且藉由使用10· 16%於DCM中之MeOH作為溶離劑之急驟層析法純化。此 舉提供褐色固體狀之標題化合物（216 mg，28%^對於 Ci6H13F2IN203，[M+H]之計算值為447 ;實驗值為447。 7-氟-8-(2-氟-4-碘苯基按基）·Ν-(2-羥基乙氧基）_6_側氧 基-2,3,4,6-四氫-1Η-喳畊-9-甲醢坡（實例7):將7-氟-8-(2-I -4-埃笨基胺基）-6-側氧基-2,3,4,6-四氫- ΙΗ-啥 _-9 -曱酸 (7e，216 mg，0.48 mmol，1 當量）、〇-(2-第三 丁氧基乙基） 135739.doc •130- 200934775 經基胺（129 mg，0.97 mmo卜2當量）及N-羥基苯并三唑（82 mg ’ 0.53 mmol ’ 1.1 當量）在 DCM(12 ml)及 DMF(1.5 ml)中 攪拌。添加1-乙基-3-(3，-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺（in mg ’ 0.58 mmol，1.2當量）及三乙胺（ιοί μ卜 0.73 mmol， 1.5當量）且將溶液在室溫下攪拌16小時。相繼以〇 1N HC1(30 ml)洗滌及鹽水（30 ml)洗滌之後，將有機層經硫酸 鎂乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於TFA中且攪拌2小 時’隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物藉由HPLC純化以 Ο 產生白色固體狀之標題化合物（58 mg，24%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.75-1.90 (m, 2H) 1.90-2.01 (m, 2H) 2.76-2.90 (m, 2H) 3.14 (d, J=3.28 Hz, 2H) 3.49 (d, J=3.28 Hz, 1H) 3.68-3.77 (m, 1H) 3.89 (t, J=4.29 Hz, 2H) 3.99-4.10 (m, 2H) 5.50 (s, 1H) 6.83-6.95 (m, 1H) 7.39-7.52 (m，2H)。對於 C〗8H18F2IN3〇4，[M+H]之計算值為 506 ;實 驗值為506。 實例8 : 7-(2-氟-4-峨苯基胺基）_Ν-(2-羥基乙氧基）·6-甲基-® 5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊·8-甲醯胺
135739.doc -131 - 200934775
7-致基-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氣eg丨呼_8_甲酸乙睹 (8b):將化合物 8a(Aust. J. Chem.，1999，52，1013-1020 7 g，32.3 mmol)添加至三乙胺（0·16 mL，1.15 mm〇i)與 2-甲氧
基-1-吡咯啉（2.9 g，29.4 mmol)之混合物中，且將反應在 室溫下攪拌10日。將溶液在真空中濃縮且將所得固體過據 且以乙醚洗滌以產生1.83 g(22%)白色固體粉末狀之標題化 合物》4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 11.47 (s，1H), 4.33 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.00 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.44 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。對於C12H15N04，MS (ES) [m+H]之計算值為 238 ;實 驗值為238。 7_氯_6_甲基-5-側氧基·1，2,3,5-四氣吲畊_s·甲酸乙酯 (8c):在室溫下將化合物8b(659 ’ 2.8 mmol)在氧氣化磷 (1.5 mL ’ 15.8 mmol)中攪拌。添加二曱基苯胺（〇 〇7 mL， 0.56 mmol)，且將反應攪拌16 h。將溶液在真空中濃縮， 以冰驟冷，且以飽和NaHC〇3溶液使其呈鹼性。將水溶液 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於20〇/〇 MeOH/CH2Cl2中且將 不溶性無機鹽藉由過濾移除。將有機物濃縮且藉由矽膠層 析法（75% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生450 mg(63%)白色固 體狀之化合物8c。對於C丨2H丨4C1N03，MS (ES) [m+H]之計 算值為256;實驗值為256。 135739.doc -132- 200934775 7-氯-6-甲基-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫吲哜-8-甲酸（8(1):在 室溫下將化合物 8c(225 mg，0.88 mmol)在 THF(4 mL)、 MeOH(2 mL)及 IN NaOH(2 mL)之溶液中攪拌 20 h。以IN HC1使溶液呈酸性且以CHC13萃取（三次）。將有機物乾燥 (MgS04)且在真空中濃縮以產生190 mg(95%)白色固體狀之 化合物 8d。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.16 (s，1H)， 4.01 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.26 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.96-2.17 (m, 5H)。對於Ci〇H丨。C1N03, MS (ES) [m+H]之計算值為 Ο 228 ;實驗值為228。 7-(2-氟-4-块苯基胺基）-6_甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫《§| 畊-8-甲酸（8e):在0°C下於氮氣下將化合物8d(183 mg， 1.04 mmol)及 2_氟-4-碘苯胺（384 mg，1.62 mmol)在無水 THF(8 ml)中攪拌。逐滴添加LiHMDS(於THF中1 Μ，2.4 mL，2.4 mmol) ’且將反應授拌4 h同時溫至室溫。將溶液 以IN HC1中止且以10% MeOH/CH2Cl2萃取（三次）。將有機 物乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮。藉由石夕膠層析法（1〇〇/〇至 ® 20% MeOH/CH2Cl2)純化產生76. mg(22%)褐色固體狀之化 合物 8e。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 7.57 (d, 1H， J=9.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.38 (t, 1H, J=9.〇 Hz), 4.00 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.41 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.06-2.09 (m，2H)，1.61 (s，3H)。對於.CieHwFlNzOg，MS (ES) [m+H] 之計算值為429;實驗值為429。 7-(2-氟-4-决苯基胺基）-N-(2-羥基乙氣基）_6_甲基_5側氧 基-1，2,3,5_四氩吲畊-8-甲瘥按（實例8):將化合物8e(76 135739.doc -133· 200934775 mg’ 0_23 mmol)添加至〇-(2-第三丁氧基-乙基）-羥基胺（參 見 W005/110410，47 mg，0.36 mmol)、HATU(103 mg， 0.27 mmol)及 N-甲基嗎啉（0.10 mL，0.90 mmol)於 DMF(3 mL)中之懸浮液中。將反應加熱至75。〇歷時16 h且在真空 中濃縮。將所得油狀物溶解於3 mL TFA中且將其在室溫下 攪拌2 h。隨後添加MeOH(3 mL)且以碳酸鉀使其呈鹼性。 將其攪拌30分鐘，濾出固鱧且將濾液在真空中濃縮《將殘 餘物溶解於DMSO(1.5 mL)及曱醇（1.5 mL)中且藉由製備型 〇 HPLC(25/40水/乙腈）純化以產生4 mg(5%)白色固體狀之實 例 8。NMR (400 MHz，MeOD): δ 7.43 (d，1H，J=8.9 Hz)， 7.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.43 (t, 1H, J=8.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.85 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.29 (t. 2H, J=7.6 Hz)，2.09-2.27 (m，2H)，1.83 (s，3H)。對於C18H19FIN304， MS (ES) [m+H]之計算值為488 ;實驗值為488。 實例9 : 7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-5-側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺
7-氯-5·侧氧基-1，2,3,5-四氫吲啼-8-甲酸（9a):在室溫下 135739.doc -134- 200934775 將化合物 lb(800 mg，3.52 mmol)在 THF(l〇 mL)、MeOH(5 mL)及IN NaOH(5 mL)之溶液中授掉2〇 h。以in HC1使溶 液呈酸性且以CHCI3萃取（二次）。將有機物乾燥（Mgs〇4)且 在真空中濃縮以產生637 mg(85%)白色固體狀之化合物 9a。NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 13.17 (s，1H)，6.43 (s， 1H), 3.99 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.32 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.95- 2.21 (m，2H)。對於C9H8C1N03 ’ MS (ES) [m+H]之計算值 為214 ;實驗值為214。 〇 7_(2_氟_4_决苯基坡基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氩吲呼-8-甲 酸（9b):在0°C下於氮氣下將化合物9a(637 mg，3.0 mmol) 及2-氟-4-埃苯胺（1.42 g ’ 6.0 mmol)在無水THF(20 ml)中搜 拌。逐滴添加 LiHMDS(於 THF 中 1 Μ，9.0 mL，9.0 mmol)，且將反應授拌4 h同時溫至室溫。將溶液以in HC1 中止且以10% MeOH/CHAh萃取（三次）^將有機物在真空 中濃縮且收集所得白色固體以產生202 mg( 15%)化合物 9b。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 10.01 (s，1H)，7.76 Ο (d, 1Η, J=9.4 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, 1H, J=8.9 Hz), 5.36 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.04-2.06 (m，2H)。對於c15H12nN203，MS (ES) [m+H]之計算 值為415 ;實驗值為415。 7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基己氧基）-5-側氧基-I，2,3,5-四氣吲喏_8_甲醢胺（實例9):將化合物9b(2〇2 mg， 0.49 mmol)添加至〇_(2-第三丁氧基-乙基）-羥基胺（參見WO 05/110410，130 mg，0.98 mmol)、HATU(279 mg，0.74 •135· 135739.doc 200934775 mmol)及 N-甲基嗎琳（0.27 mL ’ 2.45 mmol)於 DMF(3 mL)中 之懸浮液中。將反應加熱至75。〇歷時16 h且在真空中濃 縮。將所得油狀物溶解於3 mL TFA中且將其在室溫下授拌 2 h。隨後添加MeOH(3 mL)且以碳酸鉀使其呈鹼性。將其 攪拌30分鐘，濾出固體且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物 溶解於DMSO(1.5 mL)及甲醇（1.5 mL)中且藉由製備型 HPLC(25/40水/乙腈）純化以產生46 mg(20%)實例9。 NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.62 (dd, 1Η, J=8.3, 1.8 Hz), O 7.60 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.16 (t, 1H, J=8.2 Hz), 5.64 (s, 1H), 3.97-4.18 (m, 4H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.01-2.33 (m，2H)。對於C17H17FIN304, MS (ES) [m+H]之 計算值為474;實驗值為474。 實例10: 6 -氣- 7_(2·氟-4·蛾苯基胺基）-N-(2_經基乙氧基）_5_ 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺
〇 h〇-^^°'n Η 將實例9(22 mg，0.047 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且添 加N-氣琥珀醢亞胺（8 mg，0.056 mmol)且將反應在室溫下 攪拌4 h。將混合物在真空中濃縮且藉由製備型HPLC (25/35水/乙腈）純化以產生5 mg(21%)標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.98 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J=10.0, 1.6 Hz), 7.44 (m, ίΗ), 6.87 (t, 1H, J=8.6 Hz), 4.17 135739.doc -136- 200934775 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.59 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J=7.4 Hz)，2.43 (m，2H)。對於 Ci7H16ClFm304，MS (ES) [m+H]之計算值為5〇8;實驗值為5〇8。 實例11 : 7-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基）-6-氟-N-(2-羥基乙氧 基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫》弓丨啡-8 -甲酿胺
在室溫下將實例4(25 mg，0.051 mmol)、TMS-乙炔（6 mg，0.051 mmol)、碘化銅（1 mg，0.0005 mmol)、三乙胺 (1.0 mL，0.014 mmol)及二氣雙（三苯基膦）鈀（n)(i mg， 0.0005 mmol)在 1:1 THF/DMF(2 mL)中攪拌3 h。將溶液在 真空中濃縮且藉由矽膠層析法（10% MeOH/CH2Cl2)純化以 產生褐色油狀物。將該中間物溶解於1:1 THF/MeOH(2 mL) 中且添加固體碳酸_(14 mg，0.10 mmol)，且將混合物授 ® 拌1 hr。將碳酸鉀濾出且將溶液在真空中濃縮且藉由製備 型HPLC(25/50，水/乙猜）純化以產生12 mg(600/〇)白色固體 狀之標題化合*°1HNMR(400 MHz，MeOD-d4):S7.15- 7.27 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J=8.3 Hz), 4.16 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.83-3.84 (m, 2H), 3.68-3.69 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.27 (t，2H，J=7.6 Hz), 2.28 (s，1H)，2.24 (m，2H)。對於 C19H丨7F2N304，MS (ES) [m+H]之計算值為390 ;實驗值為 390 ° 135739.doc -137- 200934775 除以上所述之外，上述反應流程及其變化形式亦可用於 製備以下各物：
FTY' Η 0人。 6-氣-7-(2·氣-4_蛾苯基胺基)-Ν-(3-經基丙氧 基)-5-側氧基-1，2,3,5-四氮°弓卜井-8-曱酿胺 FYY' HO 丫、N^YCI η/ H ^工。 6-氣·Ν~(1,3-二經基丙-2-基氧基)-7-(2-氣-4_ 碘苯基胺基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺 ρχχΒΓ HO〜、 Η όΛ〇 7-(4-臭-2-氟苯基胺基)-Ν-(2-經基乙氧基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯 胺 Fxr^ H〇〜。、K*^S?VMe Η όχ〇 7-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基)-Ν-(2-羥基乙氧 基)-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱 醯胺 ρχγ' (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基)-7-(2-氟-4-碘苯基 胺基)-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺 'ΥΤ' OH 0 HN (S)-N-(2,3-二羥基丙氧基)-7-(2-氟-4-碘苯基 胺基)-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺 ρχγ' ixMe ho 入〇 N-(l，3-二經基丙-2-基氧基)-7-(2-氣-4-蛾苯 基胺基)-6-曱基-5·側氧基-1，2,3,5·四氫吲畊-8_甲醯胺 ρχχΒΓ ft Η。〜。、 7-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氟-N-(2-經基乙氧 基)_5_側氧基·1，2,3,5-四氫吲畊-8_甲醯胺 135739.doc -138- 200934775
可在活體外、活體内或細胞株中檢定化合物作為mek抑 制劑之活性。此外，可就針對一或多種MEK之活性篩選本 發明之化合物。下文提供對於針對MEK1及ERK1之活性的 檢定。 經純化MEK1、MEK2及ERK1可如下獲得。 135739.doc -139- 200934775 對於MEK1而言，可藉由PCR擴增編碼人類酶全長序列 之殘基 2-393(缺失 aa 32-51，S218E/S222D)的 DNA，且將 該DNA選殖於在N末端處併有6-組胺酸標籤之 pFastbac(Invitrogen)之 BamHI/Xbal 位置中。可藉由快變 (quick change)PCR獲得殘基32-51之缺失及兩個突變S218E 及S222D。SEQ ID ΝΟ:1對應於殘基2-393，其具有殘基32-51之缺失及突變S218E/S222D，且具有N末端6-組胺酸標 籤。SEQ ID NO:2為用於編碼SEQ ID ΝΟ:1之DNA序列。 0 對於MEK2而言，可藉由PCR擴增編碼人類酶之全長序 列之殘基1-400(S222E/S226D)的DNA，且將該DNA選殖於 N-末端併有6-組胺酸標籤之pFastbac(Invitrogen)中。可藉 由快變PCR獲得兩個突變，S222E及S226D。SEQ ID NO:3 對應於殘基1-400，其具有突變S222E/S226D，且具有N末 端6-組胺酸標籤，且SEQ. I.D. No: 4為用於編碼SEQ ID NO: 3之DNA序列。 對於ERK1而言，可藉由PCR擴增編碼人類酶之全長序列 © 之殘基1-379的DNA，且將該DNA選殖於在N末端處併有 GST 標籤之 pGEX_6p-3(GE Healthcare)之 Small/Sall 位置 中。SEQ ID NO:5對應於具有N末端GST標籤之殘基1-379。SEQ ID NO:6為用於編碼 SEQ ID NO:5之DNA序列。 可藉由使用Bac-至-Bac系統（Invitrogen)轉位產生併有 MEK1及MEK2構築體之重組桿狀病毒。可藉由感染草地黏 蟲（Spodoptera frugiperda)Sf9細胞產生高效價病毒儲備 液；可藉由在5L波形生物反應器（Wave Bioreactor ; Wave 135739.doc -140- 200934775
Biotech)中感染草地黏轰Sf9(Invitrogen)進行重組蛋白質之 表現。 重組蛋白質可藉由穿過ProBond樹脂（Invitrogen)自細胞 提取物分離。所有MEK1之部分純化提取物可隨後藉由高 壓液相層析法經SEC2000凝膠過濾樹脂進一步純化。可在 變性SDS-PAGE凝膠上測定MEK1及MEK2蛋白之純度。經 純化MEK1及MEK2可隨後分別濃縮至3.4 mg/ml及5.4 mg/ml之最終濃度。可將該蛋白質在含有50 mM之TRIS-0 HCl(pH 7.6)、250 mM之 NaCl、0.1 mM之 EDTA及 0.125 mM之TCEP之緩衝液中在_78〇C下儲存或在甘油（甘油之最 終濃度為50%)存在下在-20°C下儲存。 可藉由將表現載體轉型至大腸桿菌（E. coli)菌株 HD5a(Invitrogen)中產生併有ERK1構築體之重組蛋白質。 為表現ERK1蛋白，可將經轉型大腸桿菌菌株在37°C下培 養直至OD 0.6，且隨後藉由添加IPTG至0.5 mM之最終濃 度誘導，且將細胞在25°C下繼續培養隔夜。 ® 重組ERK1蛋白可藉由穿過麵胱苷肽（Amersham)自細胞 提取物分離。ERK1之部分純化提取物可隨後藉由高壓液 相層析法經BioSep SEC3000凝膠過濾樹脂進一步純化。可 在變性SDS-PAGE凝膠上測定ERK1蛋白之純度。可隨後將 經純化ERK1濃縮至1.9 mg/ml之最終濃度》可將該等蛋白 質在含有 25 mM 之 TRIS-HCl(pH 7.6)、150 mM 之 NaCl、1 mM之EDTA及0.25 mM之TCEP之緩衝液中在-78°C下儲存 或在甘油（甘油之最終濃度為50%)存在下在-20°C下儲存。 135739.doc -141 - 200934775 應注意，如熟習此項技術者所易於瞭解，多種其他表現 系統及宿主亦適合於表現MEK1及ERK1。 可使用黑色384孔板形式在以下反應條件下測定化合物 對於MEK1或MEK2之抑制特性：50 mM之HEPES(pH 7.3)、10 mM之NaCn、10 mM之MgCl2、0.01%之Brij35、1 nM之 MEK1 或 4 nM之 MEK2、25 nM之 ERK1、400 μΜ之 ATP、500 ηΜ之IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH (FI-Erktide) 及1%之DMSO。藉由螢光偏振法使用Molecular Devices之 〇 進行型（progressive)IMAP珠粒定量測定反應產物。 檢定反應可如下啟始：將2 μΐ之1.5 μΜ FI-Erktide及75 nM之ERK與含有3%之DMSO之2 μΐ抑制劑（各抑制劑11個資 料點之2倍連續稀釋液）之混合物添加至板之各孔中，繼而 添加 2 μΐ、3 nM之ΜΕΚ1 或 12 nM之ΜΕΚ2及 1200 μΜ之ΑΤΡ 之混合物以啟始反應（最終酶濃度對於ΜΕΚ1為1 nM或對於 MEK2為4 nM)。可隨後將反應混合物在室溫下培育22 ❹ min，且藉由添加20 μΐ進行型IMAP珠粒（Molecular Devices)於 80% 緩衝液 A、20% 緩衝液 B 及 0.003% Tween 20 中之1:200稀釋液中止反應且顯影。可在於室溫下培育1小 時之後量測所得反應混合物之螢光偏振。 可藉由將化合物濃度及螢光偏振信號非線性曲線擬合為 標準IC5G等式計算IC5G值。所選化合物之IC5〇值在表1中給 出。 135739.doc • 142- 200934775 表1 :例示性化合物針對MEK1之1(：50值 實例 IC5〇(nM) 1 <100 2 <100 3 <100 4 <100 5 <100 7 <100 8 <100 9 <100 10 <100 11 <100 TNF-α產生抑制活性之量測：將於含有10%失活胎牛血 ◎ 清之RPMI1640培養基（GIBCO BRL)中培養之THP-1細胞以 每孔lxlO5個細胞接種於96孔板中，且添加0.0256-10 μΜ之 最終濃度之溶解於DMSO中之測試化合物。在37°C下於 C02恆溫箱中培養1小時之後，添加100 ng/ml最終濃度的 LPS(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。在 C02怪溫箱 中培養2小時之後，藉由ELISA量測上清液之TNF-α濃度。 藉由 SAS Preclinical Package V5.0(SAS Institute Japan)計 算50%抑制TNF-α產生所必需之測試化合物之濃度（IC50 〇 值）。所選化合物之值在表1中給出。所選化合物之IC50值 在表2中給出。 表2 :例示性化合物在TNF-α產生中之IC50值 實例 IC5〇(nM) 4 21 8 8.1 藥物在大鼠中膠原蛋白誘導關節炎模型中之功效的評 估：在大鼠中膠原蛋白誘導關節炎模型中評估測試化合物 之藥物功效。將牛II型勝原蛋白以3 mg/ml之濃度溶解於 135739.doc -143 - 200934775 0.05 Μ乙酸水溶液中。將所得膠原蛋白溶液在等體積傳氏 不元全佐劑（Freund’s incomplete adjuvant)中乳化且用作用 於研究之乳液。藉由以0.5 ml乳液在後背皮内注射來敏化 雌性Lewis大鼠（6週齡）。7日之後（第〇日），再向大鼠在尾 根皮内庄射給予0.2 ml乳液。根據由器官充滿度測量器 (Ugo Basil)所量測之爪體積及體重將大鼠分配為若干組（實 驗組及對照組）。在第4日與第14曰之間的時間期間向各實 驗組每日兩次經口給予懸浮於0.5〇/〇曱基纖維素溶液中之測 G 試化合物（5 ml/kg)。向對照組經口給予0.5°/。甲基纖維素溶
液（5 ml/kg)。藉由 SAS Preclinical Package V5.0(SAS
Institute Japan)計算50%抑制爪腫脹所必需之化合物之劑 量量（EDw值），將對照組中爪體積之量（第14日減去第4曰） 視為100%。測試化合物之ED30值在表3中給出。 表3:大良媵原蛋白讀導闕節炎研究中例示性化合物之 ED30 值 實例 ED30(mg/kg，bid) 4 0.06 8 0.02 對於熟習此項技術者將顯而易見，在不悖離本發明之精 神或範疇的情況下，可對本發明之化合物、組合物、套組 及方法進行修改及改變。因此，本發明意欲涵蓋本發明之 該等修改及改變，只要其在隨附申請專利範圍及其等效物 之範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1說明本申請案中所提及之SEq ID NO: 1-6。 135739.doc

Claims (1)

  1. 200934775 十、申請專利範圓·· ι_ 一種下式之化合物：
    π(Χ3 广 \
    或其多曰曰型物/合劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 X丨係選自由CR4&N所組成之群； x2、x3及χ4各自獨立地選自由_CR5R6_、_NR7_、_〇_及 -S-所組成之群； η係選自由0、i、2、3及4所組成之群； Υι及Y2各自獨立地選自由0、8及]^118所組成之群； R!係選自由以下所組成之群：（C3 n)環烷基、雜（(：3 y壤 烷基、（C9·12)雙環烷基、雜（c3.12)雙環烷基、（c4.i2) 芳基、雜（Cm。）芳基、（C9」2)雙環芳基及雜（a⑴雙 環芳基，各自經取代或未經取代者； R·2為氩或活體内可轉化為氫之取代基； R3係選自由以下所組成之群：羥基、胺基、（Cm)烷基 胺基、烷氧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、（C2i。）埝 基、鹵基（(：,.,〇)烷基、羰基（Ci j烷基、硫基蜓秦 (C!-3)烷基、磺醯基（C,.3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)埝 基、胺基（Cmo)烷基、亞胺基（Ci3)烷基、（c3」2)^ 135739,doc 200934775 烧基（Ci.5)院基、雜（C3_丨2)壞烧基（c丨巧）烧基、芳基 (Cmo)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基 (Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl.5)烷基、（c312)環 烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（c3 12) 雙環燒基、（C4-12)方基、雜（Ci-1())芳基、（C9_12)雙環 芳基及雜（C4·!2)雙環芳基’各自經取代或未經取代 者；
    R4係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、（C1_10)烷基、鹵基（C〗10) 烷基、羥基（C^G)烷基、羰基（CliQ)烷基、磺醯基 (C^o)烷基、亞磺醯基（Cl.1Q)烷基、（Cii〇)氮雜烷 基、亞胺基（Cmo)烷基、（c3.12)環烷基（Ci 5)烷基、 雜（c3-12)環烷基（Cl_1〇)烷基、芳基（CM〇)烷基雜 (CMO)芳基（Cl_5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、 雜（c^2)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3 】2)環烷基、雜 (c3-12)環炫基、（c9.12)雙環烧基、雜U雙環燒 基、（Q-u)芳基、雜（Cl.10)芳基、（C9丨2)雙環芳基及 雜（C4-U)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 4或尺4與R3或Rs 一起形成一個經取代或未經 取代之環’其限制條件為在R4所結合之原子形成雙 鍵之一部分時，R4不存在； 各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒基、 二ΐ其氰基、硫基、氧基、經基、艘基氧基、(〜。) 兀土、（c4-12)芳基氧基、雜（Ci 1〇)芳基氧基幾 135739.doc 200934775 基、氧基幾基、胺基羰基、胺基、（CllQ)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl l0) 院基、鹵基（c】-10)烷基、羥基（Ci i〇)烷基、羰基 烧基、硫基羰基（Ci ig)烷基、磺醯基（Ci iq)烷 基、亞磺醯基（Cmo)烷基、（Ci iG)氮雜烷基、亞胺 基貌基、（c3_12)環烷基（Ci5)烷基、雜（c3_l2) 環·虎基（Cm)览基、芳基（Cii())烷基、雜（Cilo)芳基 (Cw)烧基、（c9_12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c812)雙 〇 環芳基（Cl-5)烧基、（c3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（C412)芳 基 '雜（C^o)芳基、（c9 12)雙環芳基及雜（C412)雙環 芳基’各自經取代或未經取代者，或兩個R5，或R5 與R3 —起形成一個經取代或未經取代之環，其限制 條件為在R6所結合之原子形成雙鍵之一部分時，r6 不存在； R?係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、（Cii〇)烷基、 齒基（C^o)烧基、羥基（Cii〇)烷基、亞胺基（Cli〇)烷 基、（C3-12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cii〇) 燒基、芳基（C^o)烷基、雜（Cl_1〇)芳基（Cl_5)烷基、 (C9-U)雙環芳基（Cl5)烷基、雜（c812)雙環芳基（(：15) 烧基、（C3-12)環烷基、雜（c3 12)環烷基、（c9 12)雙環 炫•基、雜（c3.12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Cl 1〇)芳 & ' (C9-!2)雙環芳基及雜（c4 12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或兩個r7 一起形成一個經取代 135739.doc 200934775 或未經取代之環；及 Rs係選自由以下所組成之群：氫、（Ci i〇)烷基、鹵基 (Cmq)烧基、羥基（CiiQ)烷基、亞胺基烷基、 (C3-12)環燒基（Cl5)烷基、雜（c3l2)環烷基（CiiG)烷 基、芳基（C^o)烷基、雜（Cl-1〇)芳基（Cl_5)烷基、 (C9-12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（C8 12)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（c3_12)環烷基、雜（C312)環烷基、（C9.12)雙環 烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci i〇)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或Rs與R3、R^tR4一起形成一 個經取代或未經取代之環。 2.如tijf求項1之化合物，其具有下式：
    型物、溶劑合物、醋、互變異構物、對映異構 物、醤藥學上可接受之鹽或原藥，其中 尺9為氫、活體内可轉化為氫 沖一 代基、經取代或未經取 代之炫基或經取代哎. 烷基，·及 代次未經取代之齒基D ‘係選自靠叙群 其^ 軋丞、勉基、烷氧 基、专基氧基、雜芳基氧基、 丞羰基、胺基、（c ) J35739.doc 200934775 貌基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（c^o)烷基、鹵基（(：〗·!〇)烷基、羰基（〇13)烷 基、硫基羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺 酿基（Cw)烷基、胺基（C1.1())烷基、亞胺基（c]3)烷 基、（c3.12)環烷基（Cm)烷基、雜（c3-12)環烷基（cN5) 院基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cl.5)烷基、（C912) 雙環芳基（c^)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（(：15)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（(：3_12)環烷基、（c9 12)雙環烷 〇 基、雜（C3.12)雙環烧基、（c4-12)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（C9-lz)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或R9與RlG 一起形成一個經取代 或未經取代之環。 3.如s青求項1之化合物，其具有下式：
    或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 m係選自由〇、i、2、3、4、5及6所組成之群； h為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之鹵基丨 烷基； 土 ''，〇 135739.doc 200934775 R"係選自由以下所組成之群：氫、（C丨·丨〇)烷基、自基 (C^Q)烷基、羰基（C].3)烷基、硫基羰基（c^3)院 基、績酿基（C!·3)烧基、亞績醯基（c1-3)燒基、胺基 (Cuo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基（Ci 5) 烧基、雜（〇3-12)環烧基（(1；1-5)晚基、芳基（(^1_1())院 基、雜芳基（Cu)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（C：3·〗2)環烧基、（C9·〗2)雙環烧基、雜（c3 12)雙環烧 ◎ 基、（C4-I2)方基、雜（Cl·丨〇)芳基、（C9.12)雙環芳基及 雜（CU-i2)雙環芳基’各自經取代或未經取代者；及 各R!2及R〗3係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烧氧基、方基乳基、雜芳基氧基、幾基、氧基幾 基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11())烷基、_ 基（Cmo)烧基、羰基（C!·3)貌基、硫基羰基（Ci3)炫 ® 基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（(^3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C312)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C302)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（c〗烧 基、雜芳基（Ci-5)院基、（C9.12)雙環芳基（Cl 5)院 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci.5)烷基、（Cn2)環炫基、 雜（C3.!2)環烷基、（C9^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（〇：〗·!〇)芳基、（c9 12)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 135739.doc 200934775 任何兩個Rn Rl2及R13—起形成 取代之環。 —個經取代或未經 4.如請求項1之化合物，其具有下式：
    或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群；及 各R〗4係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基Ik基、胺基、（Cuo)烧基胺基、績醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl 1〇) 炫基、羰基（C!·3)烷基、硫基羰基（cN3)烷基、磺醯 基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cw)烷基、胺基（Cl 1G)烷 基、亞胺基（C丨-3)烷基、（c3-丨2)環烷基（C丨.5)烷基、 雜（Cm)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cm。）烷基、雜芳 基（Cw)烷基、（c9_,2)雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-12) 雙環芳基（(^_5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4-12)芳 I35739.doc 200934775 如清求項1之化合物，其具有下式: 5. 芳基W〇)方基、（C”2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環 ’各自經取代或未經取代者，或兩 I㈣取代或未經取代之環
    或其多晶型物、溶劑合物、酿、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 RMa及RMe各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、自 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰 基、胺基羰基、胺基、（cN1G)烷基胺基、磺醯胺 © 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cmo)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（Cw)烷基、硫基羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基（Cw) 烧基、雜（C3-12)環烧基（C 1·5)烧基、芳基（C MO)烧 基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C9-丨2)雙環芳基（C丨_5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C^2)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烧 135739.doc 9-12)雙環芳基及 經取代者。 6· 200934775 基、（C4-12)芳基、雜（CM〇)芳基、（c 雜（C4-U)雙環芳基，各自經取代或未 如明求項1之化合物，其具有下式：
    r2
    或其多晶型物、溶劑合物、酯、 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥 互變異構物 對映異構
    如清求項1之化合物，其具有下式： 〇 8.
    或其多晶型物、溶劑合物、酯、 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥 如咕求項1之化合物，其具有下式 $變異構物 對映異構
    135739.doc 200934775 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； R9為氫、活體内可轉化為氫之取録、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之鹵基（C1.I。) 炫基； R1〇係選自由以下所組成之群：氫、氧基、羥基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci i〇) © 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（C]-10)烷基、鹵基（Ci ι〇)烷基、羰基（a 3)烷 基、硫基羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Ci3)烷基、亞磺 醯基（Cw)烷基、胺基（Cui())烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3 12)環烷基（Ci 5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C912) 雙環芳基（C!-5)烷基、雜（C8.12)雙環芳基（Ci5)烷 ❹基（C3-12)環炫基、雜（C3-12)環烧基、（c9.12)雙環炫 基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci i〇)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（(：4 12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或心與汉1()一起形成一個經取代 或未經取代之環；及 各Rm係獨立地選自由以下所組成之群：氫、自基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 135739.doc 200934775 基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇)烷基、齒基（Ci ι〇) 烷基、羰基（Cy)烷基、硫基羰基（(：ι 3)烷基、磺醯 基（Cw)烷基、亞磺醯基烷基、胺基烷 基、亞胺基（Cw)烷基、（c3 12)環烷基（Ci 5)烷基、 雜（C3·!2)環烷基（c〗_5)烷基、芳基烷基、雜芳 基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C812) 雙％芳基（C,.5)烷基、（C：3-,2)環烷基、雜（c3 12)環烷 基、（c9.12)雙環烷基、雜（C3.12)雙環烷基、（C412)芳 基、雜（c^o)芳基、（C9·,2)雙環芳基及雜（C412)雙環 芳基，各自經取代或未經取代者，或兩個一起形 成一個經取代或未經取代之環。 9.如印求項1之化合物，其具有下式：
    ❹ 或其多晶型物、溶劑合物、酯 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； R·9為氫、活體内可轉化為氬 β乳<取代基、經取代或未經 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之崮美 烷基； 土 t】· 135739.doc 200934775 R1〇係選自由以下所組成之群：氫、氧基、羥基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cm。) 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿 基、（<^-10)烷基、鹵基（Ci 1〇)烷基、羰基（q 3)烷 基、硫基羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ci3)烷基、亞磺 醯基（Ci.3)烷基、胺基（Cni〇)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cl5)烷基、雜（c3 12)環烷基5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl 5)烷基、（c912) © 雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（cN5)烷 基、（C3.12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912)雙環烷 基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或R9與Rl() 一起形成一個經取代 或未經取代之環；及 各R〗4係獨立地選自由以下所組成之群：氫、函基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基幾基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺酿基、亞磺醯基、（(:Ν10)烷基、鹵基（c110) 烧基、羰基（C!.3)烷基、硫基羰基（Cl 3)烷基、磺醯 基（C!.3)烷基、亞磺醯基（Ci.3)烷基、胺基（Ci 1())烷 基、亞胺基（C丨·3)烷基、（c3·丨2)環烷基（C丨-5)烷基、 雜（C3·!2)環烷基（Cw)烷基、芳基烷基、雜芳 基（C,-5)炫基、（c9.12)雙環芳基（cN5)烷基、雜（c8.12) 135739.doc •12· 200934775 $環芳基（c,.5)m2)環燒基、雜（C3i2)環院 其、（C9-】2)雙環院基、雜u雙環烧基、（C4.I2)芳 :雜（0^·,。)方基、（(：9 12)雙環芳基及雜⑹雙環 =，各自經取代或未經取代者，或兩個一起形 成一個經取代或未經取代之環。 1〇.如請求項1之化合物，其具有下式：
    ❹ 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； m係選自由〇、1、2 ' 3、4、5及6所組成之群； ❹ R9為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（Cuo)烷基或經取代或未經取代之鹵基（Ci 烧基； R"係選自由以下所組成之群：氫、（Ci i〇)烷基、鹵基 (Cmo)烷基、羰基（CK3)烷基、硫基羰基（Ci-3)烷 基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基 (Ci-io)炫基、亞胺基（C!-3)燒基、（C3.12)環烧基（q 5) 烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci i〇)燒 135739.doc •13- 200934775 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9 12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基5)炫基、（c3 12)環燒基、 雜（C：3·!2)環烷基、（C9.!2)雙環烷基、雜（C3^2)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（CU1Q)芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（C 4 - 1 2 )雙丨衣^基’各自經取代或未經取代者； 各1^2及Rn係獨立地選自由以下所組成之群：氫、函 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基獄 © 基、胺基羰基、胺基、（Cl-IG)烷基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CI-〗0)烷基、鹵 基（C^o)烧基、羰基（C!·3)烷基、硫基羰基烧 基、磺醯基（C!.3)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基 (C^.io)烧基、亞胺基（Cu)烷基、（C312)環烷基（Cu) 烧基、雜（C3·〗2)環烧基（Cw)貌基、芳基院 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci-5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（C3·,2)環烧基、（c：9」2)雙環烷基、雜（C3|2)雙環炫 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（c^2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 任何兩個Rn、1112及1113—起形成—個經取代或未經 取代之環；及 各R〗4係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、幾基、氧基縣胺 135739.doc -14- 200934775 基羰基、胺基、（c^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_10)烷基、鹵基（Cl_10) 烧基、羰基（cN3)烷基、硫基羰基（Cl 3)烷基、磺醯 基（C丨-3)烧基、亞磺醯基（CM)烷基、胺基（Ci 一烷 基、亞胺基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基（Cw)烷基、 雜（CVu)環烷基（Cw)烷基、芳基烷基、雜芳 基（Cw)烧基、（c9.12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（c8 12) 雙環芳基（C!.5)烷基、（c3.12)環烷基、雜（c3_12)環烷 〇 基、（C9·12)雙環烷基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4.12)芳 基、雜（CuhO芳基、（c9.12)雙環芳基及雜（c4 12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代者，或兩個R14一起形 成一個經取代或未經取代之環。 11.如請求項1之化合物，其具有下式：
    (Rl4)l 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對映異構 物、醫藥學上可接受之鹽或原藥，其中 1係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群； m係選自由〇、1、2、3、4、5及6所組成之群； R9為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 135739.doc -15- 200934775 代之（Cuo)烷基或經取代或未經取代之南基π】 院基； Rn係選自由以下所組成之群··氫、（Cii〇)烷基、齒基 (c^m基、羰基（<^·3)烷基、硫基羰基（Ci3)烧 基、磺醯基（C,·3)烷基、亞磺醯基（C〗 3)烷基、胺基 (c^o)烧基、亞胺基（Ch)烷基、（C3 12)環烷基（Ci 5) 烧基、雜（C；5·!2)環烷基（C〗·5)烷基、芳基（Ci丨〇)烧 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9.,2)雙環芳基（Ci 5)烷 Ο 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烧基、（C3_12)環燒基、 雜（C3_12)環燒基、（C：9.!2)雙環燒基、雜（c312)雙環燒 基、（C4-12)^•基、雜（Ci-1())芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基’各自經取代或未經取代者； 各Ri2及Rn係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基幾 基、胺基羰基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯胺 © 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cwo)烷基、鹵 基（C〗-1G)烷基、羰基（C,.3)烷基、硫基羰基（Cl3)烷 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Chd烷基、胺基 (Chio)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基（c,.5) 烧基、雜（C3-I2)環燒基（Ci_5)烧基、芳基（Ci.io)烧 基、雜芳基（C丨·5)烷基、（c9_丨2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（c!-5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環院基、（C：9·,2)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷 135739.doc • 16· 200934775 基、（c4-,2)芳基、雜（Cl.10)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（Ctu)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 任何兩個Rh、R12及R『起形成一個經取代或未經 取代之環；及 各R〗4係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基羰基胺基、（C1-1G)院基胺基、續醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（C1.10)烷基、画基（C110) 烷基、羰基（Cw)烷基、硫基羰基（Ci3)烷基、磺醢 基（C!.3)烷基、亞磺醯基（Cl·3)烷基、胺基μ烷 基、亞胺基（Cw)烷基、（c3 12)環烷基（Ci 5)烷基、 雜（C3-!2)環烷基（Cw)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜芳 基（Cw)烷基、（C9-|2)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c8 12) 雙環芳基（C,-5)烧基、（c3 12)環烷基、雜（c3 12)環烷 基、（c9.12)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、（C412)芳 基、雜（Cuo)芳基、（(：9·12)雙環芳基及雜（c4 12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代者，或兩個R14—起形 成一個經取代或未經取代之環。 12. —種化合物’其係選自由下列所組成之群： 6·氟-7-(2-氟_4_碘苯基胺基）_5·側氡基（似0)-1，2,3,5-四氫 吲畊-8-甲酸； (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基）_6-氟-7-(2-說-4-峨苯基胺基）-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫吲畊·8_曱醯胺； 135739.doc *17- 200934775 N-(1，3-二羥基丙_2·基氧基）-6-氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ 5-侧氧基-1，2,3,5·四氫吲畊_8_甲醯胺； 6_氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_5側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊·8_曱醯胺； (S)-N-(2,3-二羥基丙氧基）_6_氟_7_(2_氟_4_碘苯基胺基）_ 5- 側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊_8_甲醯胺； 6- 氟-7-(2-氟-4-蛾苯基胺基）_8_(3_羥基吖丁啶-卜羰基）_ 2,3-二氫吲啩-5(1H)-酮； 〇 7_氟-8·(2-氟·4·碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-6-側氧 基-之一/…-四氩-^-喧口井-今-甲醯胺； 7- (2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν_(2·羥基乙氧基）_6_甲基_5_側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱酿胺； 7-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-Ν-(2-經基乙氧基）-5-側氧基_ 1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醢胺； 6 -氣- 7-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-N-(2-經基乙氧基）·5 -側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺； © 7-(4-乙快基-2-氟苯基胺基）-6 -氟-N-(2-經基乙氧基）_5_側 氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 6- 氟-7-(2- I -4-姨苯基胺基）-N-(3-經基丙氧基）-5 -側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 6 -氣-N-(l，3-二經基丙-2-基氧基）-7-(2 -氣-4-埃苯基胺基）_ 5-侧氧基-1,2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺； 7- (4-溴-2-氟苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-6-甲基-5-側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8·甲醯胺； 135739.doc -18- 200934775 7-(4-乙炔基_2-氟苯基胺基）·Ν-(2-羥基乙氧基）_6_甲基_ 5_側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲酿胺； (R) -N-(2,3·二羥基丙氧基）_7-(2·氟-4-碘苯基胺基）_6_甲 基-5-側氧基-i，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； (S) -N-(2,3-二羥基丙氧基）-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）曱 基-5-側氧基-i，2,3,5-四氫吲畊甲醯胺； N-(l，3-二羥基丙_2_基氧基）-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_曱 基-5-侧氧基_1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； 〇 7-(4-溴-2-氟苯基胺基）_6_氟-N_(2_羥基乙氧基）_5_側氧 基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； (R) ·6·氣->1-(2,3-二經基丙氧基）_7_(2_氟_心磁苯基胺基）_ 5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲畊-8-甲醯胺； (S) -6-氣-N-(2,3-二羥基丙氧基）-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ 5- 側氧基-1,2,3,5-四氫吲畊-8-曱醯胺； (R) -N-(2,3-二羥基丙氧基）·7·(2_氟_4_碘苯基胺基）_5•側 氧基-1，2,3,5-四氫吲ρ井-8-甲醯胺； (S) -N-(2,3-二羥基丙氧基）-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）·5_侧氡 基-1，2,3,5-四氫吲畊甲醯胺； 3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）_2_側氧 基-1-氮雜雙環[4.2.〇]辛-3,5-二婦_5·甲醯胺； 6- 氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）_5_側氧 基-5Η-嘮唑并[3,2-a]吡啶-8·曱醯胺；及 6-氟-M2-氟-4-碘笨基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-5_侧氧 基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-8-甲醯胺。 -19- 135739.doc 200934775 13. —種方法，其包括： 使具有下式之化合物： LG1 Υι 〇
    丄Gi X! ο 與具有下式之化合物： \ A ❹ X4、(X3)n 在形成具有下式之第一反應產物之條件下反應
    在形成具有下式夕始 Λ之第二反應產物之條件下處 反應產物： 理該第 ❹ lg2 Lg，
    X\2 N 'Y2 n(X3)—X4
    在形成具有下< 反應產物： 之第三反應產物之條件下處理該第二 135739.doc •20- 200934775 LG
    丫2 使該第三 有下式之第 反應產物與具有式NHR^Rz之化合物在形成具 四反應產物之條件下反應：
    使該第四反應產物與具有式NHR9R1()之化合物在形成 具有下式之第一反應產物之條件下反應：
    n(X3>~-X4 其中 X1係選自由CR_4及N所組成之群； x2、x3及x4各自獨立地選自由_CR5R6_、_Nr7_、_〇•及 -S-所組成之群； η係選自由0、1、2、3及4所組成之群； Υι及Υ2各自獨立地選自由0、S及nr8所組成之群； R!係選自由以下所組成之群：（C3 12)環蜾基、雜（C3 12)環 135739.doc -21 - 200934775 2基、（c9.,2)雙環燒基、雜（C3 i2)雙環烧基、& i2) 芳基雜（Cm。）芳基、（C912)雙環芳基及雜心Ml 環芳基，各自經取代或未經取代者； R2為氫或活體内可轉化為氫之取代基； R4係選自由以下所组点之链•备 rfe 「d成之群·氫、鹵基、（Ci_】〇)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、（C»-io)貌基、齒基（Cl_1〇) 烷基、羥基（Cmg)烷基、幾基（Ciiq)烷基、磺醯基 (C^o)烧基、亞續醯基⑹‘燒基、（Cii〇)氮雜烷 Ο 基、亞胺基（Cl-1())烷基、（C3-12)環烷基（Cl-5)烷基、 雜（c3-12)環烷基（Cl.10)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基雜 (C^o)芳基（Cl.5)烷基、（C912)雙環芳基（Ci 5)烷基、 雜（Cs-u)雙環芳基（Cl 5)烷基、環烷基、雜 (C3-12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3 12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（CN1())芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C4-u)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 兩個R4,或R4與R3或Rs—起形成—個經取代或未經 © 取代之環，其限制條件為在R4所結合之原子形成雙 鍵之一部分時，r4不存在； Rs及R6各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Ci i〇) 烷氧基、（C^)芳基氧基、雜（Cwi〇)芳基氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci iq)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 烷基、鹵基（c〗_10)烷基、羥基（Cl i〇)烷基、羰基 135739.doc •22- 200934775 (c^o)烷基、硫基羰基（Ci ig)烷基、磺醯基（Ci 烷 基、亞磺醯基（c^o)烷基、（Ci iQ)氮雜烷基、亞胺 基烷基、（c3.12)環烷基（Ci 5)烷基、雜（c3 12) 環烷基（(：,·,〇)烷基、芳基（C| 1〇)烷基、雜（Ci 芳基 (G.5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c8 12)雙 環芳基（Cw)烷基、（C3-]2)環烷基、雜（C312)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、（c4 12)芳 基、雜（Cuo)芳基、（Cm)雙環芳基及雜（c4 12)雙環 〇 芳基，各自經取代或未經取代者，或兩個r5，或r5 與R3 —起形成一個經取代或未經取代之環，其限制 條件為在R_6所結合之原子形成雙鍵之一部分時， 不存在； R7係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、（Cii〇)烷基、 齒基（C^o)烧基、羥基（Cii〇)烷基、亞胺基（Ci 1〇)烷 基、（c3.12)環院基（Cl 5)烷基、雜（C312)環烷基（Ci 1〇) ©燒基、芳基（C^o)烷基、雜（Cl 1〇)芳基（Ci 5)烷基、 (C9-12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（c812)雙環芳基（Ci 5) 烧基、（C3.12)環烷基、雜（c312)環烷基、（c912)雙環 燒基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4 12)芳基、雜（Ci i〇)芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或兩個R7—起形成一個經取代 或未經取代之環； R8係選自由以下所組成之群··氫、（Cuo)烷基、鹵基 (Cuo)燒基、羥基（CiiQ)烷基、亞胺基（Cii〇)烷基、 135739.doc •23- 200934775 (c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（c312)環烷基（Cl ^烷 基芳基（Cuq)烧基、雜（Ci-io)芳基（Cm)燒基、 (C9-12)雙環芳基（(^_5)烷基、雜（C812)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3 12)環烷基、（C9i2)雙環 烷基、雜（c3.12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（c^〇)芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或Rs與R·3、Rs或R4—起形成一 個經取代或未經取代之環； 〇 R9為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（C^o)烷基或經取代或未經取代之自基 烷基； R1〇係選自由以下所組成之群：氫、氧基、羥基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci iq) 烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（c^o)烷基、鹵基（(：,·,〇)烷基、羰基（c]3)烷 基、硫基羰基（C!·3)烷基、磺醢基（Cu)烷基、亞石黃 ® 醯基（cw)烷基、胺基（CN1Q)烷基、亞胺基（cN3)烷 基、（c3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環烷基（cN5) 烧基、芳基（Cmo)烷基、雜芳基（(^·5)烷基、（c9.12) 雙環芳基（C〗·5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（c1-5)烷 基、（C3.12)環燒基、雜（C3.12)環烧基、（C9-12)雙環貌 基、雜（C3-〗2)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cl.1())芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或R9與R1G一起形成一個經取代 135739.doc •24· 200934775 或未經取代之環；及 LG〗及LG2各自獨立地為脫離基。 14· 一種具有下式之化合物：
    Χι係選自由CR4及N所組成之群； X2、X3及X4各自獨立地選自由_CR5R6_、_Nr7·、_〇_及 -S-所組成之群； η係選自由0、1、2、3及4所組成之群； Υι及Υ2各自獨立地選自由〇、s&NRs所組成之群； R4係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、（Cmo)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、（Ci ι〇)烷基、函基（Cii〇) 烷基、羥基（CK1())烷基、羰基（Cl 1〇)烷基、磺醯基 (Cuo)烷基、亞磺醯基（Cii())烷基、（Ci」〇)氮雜烷 基、亞胺基（Cuo)烷基、（C3·,2)環烷基（c〗5)烷基、 雜（C3-12)環烷基（CnQ)烷基、芳基烷基、雜 (C^o)芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、 雜（C^2)雙環芳基（C!.5)统基、環烷基、雜 (c3_12)環烧基、（c9_12)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9 12)雙環芳基及 雜（CU-u)雙環芳基’各自經取代或未經取代者，或 135739.doc -25- 200934775 兩個尺4，或R_4與R_3或Rs —起形成一個經取代或未經 取代之環，其限制條件為在I所結合之原子形成雙 鍵之一部分時，尺4不存在； R5及Re各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、鹵基、 硝基 '氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（c^〇) 烷氧基、（c^2)芳基氧基、雜（Cl_l(〇芳基氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci iQ)烷基胺 基、磺酿胺基、亞胺基、磺酿基、亞磺醯基、 〇 烷基、鹵基（Cl_10)烷基、羥基（Cmo)烷基、羰基 (Ci-1())烷基、硫基羰基（CiiQ)烷基、磺醯基（CiiQ)烷 基、亞磺醯基（C^G)烷基、（Cl-1G)氮雜烷基、亞胺 基（c^o)烷基、（c3_12)環烷基（Ci 5)烷基、雜（C312) 環烷基（C^o)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜芳基 (c]-5)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（Cs 雙 環芳基（C,-5)炫基、（c3 12)環烷基、雜（c3 12)環烷 基、（C9·12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳 基、雜（Cl-10)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4.12)雙環 芳基，各自經取代或未經取代者，或兩個R5，或R5 與1一起形成一個經取代或未經取代之環，其限制 條件為在所結合之原子形成雙鍵之一部分時， 不存在； R?係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、（c〗_i〇)烷基、 i基（C^G)燒基、經基（Ci 1Q)烷基、亞胺基（Ci 1(〇烷 基、（c3.12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（C312)環烷基（Ci 1〇) 135739.doc -26 - 200934775 烧基、芳基（C^o)烷基、雜（Cuo)芳基（Cw)烷基、 (c9.12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c8.12)雙環芳基（Ci 5) 烧基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9.12)雙環 烧基、雜（c3.12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cl.10)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（c4·】2)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或兩個R7—起形成一個經取代 或未經取代之環； Rs係選自由以下所組成之群：氫、烷基、鹵基 €) (Cl-1G)燒基、羥基（Cho)烷基、亞胺基（C^G)烷基、 (c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C3_12)環烷基（Ci i())烷 基、芳基（Ci-丨0)烷基、雜（C丨·丨0)芳基（Cl5)烷基、 (c9-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（c812)雙環芳基（Ci 5) 燒基、（c3.12)環烷基、雜（c312)環烷基、（c9 12)雙環 院基、雜（C3-12)雙環烷基、（c412)芳基、雜（Ci 10)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者’或R8與R3、R5或R4—起形成一 個經取代或未經取代之環；及 LG〗為脫離基。 15. —種具有下式之化合物：
    135739.doc •27· 200934775 Χι係選自由Cl及N所組成之群； X2、X3及X4各自獨立地選自由_CR5R6、-NR7·、-〇及 -S-所組成之群； η係選自由0、1、2、3及4所組成之群； γ】及Υ2各自獨立地選自由〇、S及NR8所組成之群； R4係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、（Ci丨〇)烷基胺 基、續醯胺基、亞胺基、（(^.10)烷基、鹵基（C^o) 院基、經基（C^q)烷基、羰基（c^q)烷基、磺醯基 © (Cl_1Q)烷基、亞磺酿基（Cho)烷基、（Cmq)氮雜烷 基、亞胺基（(：〗·〗〇)烷基、（C3-12)環烷基（cN5)烷基、 雜（c3-12)環烷基（Cl.1())烷基、芳基（Cl_1Q)烷基、雜 (Cmo)芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、 雜（C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_12)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、（c9.12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（Ci.〗〇)芳基、（C9.12)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 兩個尺4，或R_4與Rs或Rs —起形成一個經取代或未經 取代之環’其限制條件為在R4所結合之原子形成雙 鍵之一部分時，尺4不存在； R5及R6各自獨立地選自由以下所組成之群：氫函基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烷氧基、（C^2)芳基氧基、雜（Cl_1())芳基氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci_iq)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 135739.doc -28 · 200934775 烷基、鹵基（cN10)烷基、羥基（Ci ι〇)烷基、羰基（Ci ι〇) 烷基 '硫基羰基（c^q)烷基、磺醯基（Ci lG)烷基、 亞磺醯基（Cmo)烷基、（Cl_iG)氮雜烷基、亞胺基 烷基、（c3.12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（C312)環 烷基（Ci-,0)烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜（Ci 1〇)芳基 (Cl-5)烷基、（c9.12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（c8 12)雙 環芳基（C!.5)烷基、（c312)環烷基、雜（C312)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、（C4.12)芳 〇 基、雜（C^o)芳基、（c9 12)雙環芳基及雜（C412)雙環 芳基，各自經取代或未經取代者，或兩個R5，或R5 與R3—起形成一個經取代或未經取代之環，其限制 條件為在R_6所結合之原子形成雙鍵之一部分時， 不存在； R7係選自由以下所組成之群··氫、齒基、（C丨丨〇)烷基、 卤基（c〗-10)烷基、羥基（Ci i〇)烷基、亞胺基（Ci i〇)烷 基、（C3-12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（C312)環烷基（Ci 1〇) © 烷基、芳基（Cl-ίο)烷基、雜（Cm〇)芳基（Cw)烷基、 (c9-12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（c812)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3 12)環烷基、（C912)雙環 烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c412)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（Ctu)雙環芳基及雜（c412)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或兩個R? 一起形成一個經取代 或未經取代之環； R8係選自由以下所組成之群：氫、（C^o)烷基、鹵基 135739.doc •29· 200934775 (ci-io)烷基、羥基（(：!!〇)烷基、亞胺基（Cwo)烷基、 (c3-u)環烷基（Cw)烷基、雜（C3.12)環烷基（Cli())烷 基、^•基（C^o)烧基、雜（Cl-ίο)芳基（C!_5)燒基、 (〇9-12)雙環芳基（Cl 5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci 5) 燒基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9 |2)雙環 燒基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（c^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或R8與R3、Rs或R4一起形成一 〇 個經取代或未經取代之環；及 1^1及1^2各自獨立地為脫離基。 16. —種具有下式之化合物：
    其中
    Χι係選自由CR_4及N所組成之群； x2、x3及χ4各自獨立地選自由_CR5R6_、_Nr?·、七·及 -S -所組成之群； η係選自由0、1、2、3及4所組成之群； γ丨及Υ2各自獨立地選自由〇、s&NRs所組成之群； 114係選自由以下所組成之群：氫、齒基 基、磺醯胺基、亞胺基、. 丨〇’元土序 应胺基、（C丨-丨0)烷基、鹵基 烷基、經基（cM0)院基、幾基（C| i〇)燒基、續酿^ 135739.doc -30· 200934775 (c,心）烷基、亞磺醯基（Ci 1〇)烷基、（c^)氮雜烷 基、亞胺基（cM0)烷基、（c3_l2)環烷基（Ci 5)烷基、 雜（c3-12)環烷基（Cl_10)烷基、芳基（Cm〇)烷基、雜 (Cmo)芳基（c^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷基、 雜（α-ω雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3 ]2)環烷基、雜 (C3-i2)環炫基、（c9_12)雙環烧基、雜（C3 12)雙環烧 基、（Ctu)芳基、雜（c^o)芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 Ο 兩個R4，或R4與尺3或R5 —起形成一個經取代或未經 取代之環’其限制條件為在R4所結合之原子形成雙 鍵之一部分時，尺4不存在； R·5及R·6各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cll〇) 烧氧基、（C4-!2)芳基氧基、雜（Cl_1())芳基氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_1〇) Ο 烧基、_基^〗。)院基、經基（C^o)烧基、叛基（CM0) 烧基、硫基羰基（C^e)烷基、磺醢基（Cmo)烷基、 亞磺酿基(C^o)烷基、（Cl_1())氮雜烷基、亞胺基（Cl_1〇) 烧基、（C3-12)環烷基（Cl.5)烷基、雜（c3.12)環烷基 (C^o)烷基、芳基（Cl_1())烷基、雜（Cl_1())芳基（Cl_5) 烧基、（ον丨〇雙環芳基（C丨.5)烷基、雜（C8_丨2)雙環芳 基（Ci.5)烷基、（C3·丨2)環烷基、雜（C3·丨2)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4.n)芳基、 135739.doc ，31· 200934775 雜（CM〇)芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（C412)雙環芳 各自經取代或未經取代者，4兩個R5，或115與 3.起形成一個經取代或未經取代之環，其限制條 件為在R0所結合之原子形成雙鍵之一部分時，不 存在； R7係選自由以下所組成之群：氫、鹵基、(。丨_1。)烷基、 齒基（Cmo)烷基、羥基（Ci_〗〇)烷基、亞胺基（Ci 1〇)烷 基（C3·12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環烷基（Cl 10) 烷基、芳基（(^10)烷基、雜（Cl_1G)芳基（Ci 5)烷基、 (CVl2)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5) 烷基、（C3.12)環烷基、雜（C3 12)環烷基、（c912)雙環 燒基、雜（C3_12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci 1〇)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（(：4_12)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或兩個R7 一起形成一個經取代 或未經取代之環； Rs係選自由以下所組成之群：氫、（Ci 1〇)烷基、鹵基 (Cmo)炫基、羥基（CiiG)烷基、亞胺基（CiiQ)烷基、 (C3-12)環烷基（Cl5)烷基、雜（(：3·12)環烷基（Ci 1())烧 基、^•基（C UQ)烧基、雜（Cl-10)芳基（Cl. 5)炫基、 (C9-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl5：) 院基、（C3-12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9.12)雙環 燒基、雜（C3_12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各自經 取代或未經取代者，或R_8與R_3、Rs或R_4 —起形成一 135739.doc -32- 200934775 個經取代或未經取代之環；及 LG2為脫離基。 17. 如請求項丨_6、8及13-16中任一項之化合物或方法，其中 Χι 為 N。 ' 18. 如請求項丨_6、8及13-16中任一項之化合物或方法，其中 X1 為 C R4 〇 19. 如請求項丨_6、8及13-18中任一項之化合物或方法，其中 X2 為-CR5R6- 〇 Ο 20.如請求項1-6、8及13-18中任一項之化合物或方法，其中 乂2 為，。只2-。 21. 如睛求項ι_6、8及13-20中任一項之化合物或方法，其中 X3 為-CR5r6_。 22. 如請求項1-6、8及13_20中任一項之化合物或方法，其中 X3 為-CH2- 0 23. 如吻求項16、8及13-22中任一項之化合物或方法，其中 χ4 為'cn 〇 24. 如明求項1_6、8及13-22中任一項之化合物或方法，其中 X4為-CH]-。 25. 如請求項、8及13-24中任一項之化合物或方法，其中 η為1。 26·如請求項丨_6、8及13_24中任一項之化合物或方法，其中 η為2。 27.如請求項丨_6、8及13_24中任一項之化合物或方法，其中 η為3 〇 135739.doc •33· 200934775 28.如請求項1-5、7_9及13_27中任一項之化合物或方法其 中Υι為〇 〇 ' 29·如請求項1-3、6、7、13及17_27中任一項之化合物或方 法，其中Υ〗與R3 —起形成一個經取代或未經取代之雜 (Ci-6)芳基。 3〇_如請求項丨_3、6、7、13及17_27中任一項之化合物或方 法，其中Y!與R_3 —起形成一個經取代或未經取代之三唑 基或气二》坐基。 © 31.如請求項丨_5、7_9及13_3〇中任一項之化合物或方法其 中Υ2為〇。 ' 32. 如請求項6、7、13及17-31中任一項之化合物或方 法，其中R]係選自由以下所組成之群：（C^2)環烷基、 雜（C^)環烷基、（C4.!2)芳基及雜（Cl_1〇)芳基，各自經取 代或未經取代者。 33. 如請求項…6、7、13及⑽中任一項之化合物或方 法，其中R,係選自由以下所組成之群：（C4 12)芳基及雜 (Cl-IQ)芳基，各自經取代或未經取代者。 34·如請求項1-3、6、7、似⑽中任一項之化合物或方 法其中R1為經取代或未經取代之（c4.12)芳基。 35·如請求項μ、6、7、13及⑽中任一項之化合物或方 法其中為經取代或未經取代之苯基。 36. 如請求項u , _ 法，装Γ 7-31中任一項之化合物或方 、Rl為經取代或未經取代之（C9-12)雙環芳基。 37. 如請求項〗d , _ 項1 3、6、7、13及17_31中任一項之化合物或方 135739.doc -34- 200934775 38. 39. 〇 40_ 41. ’、中n㉙取代或未經取代之蔡基。 如請求項1-3、fi η 法 、丨3及1 7-3 1中任一項之化合物或方 、^其中Rl為經取代或未經取代之雜（C4_12)雙環芳基。 如凊求項“3、6、7、13及17-38中任一項之化合物或方 法其中Rl經—或多個選自由以下所組成之群之取代基 取代·氫 '自基、氰基、硫基、烧氧基、（Ci 3)烧基、經 基（Cl'3)院基及D環貌基，各自經取代或未經取代 者。 乂 如请求項1-3、6、7、13及17-38中任一項之化合物或方 法，其中Ri經一或多個選自由以下所組成之群之取代基 取代.氫、氟、氣、溴、碘、氰基、甲基硫基、甲氧 基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟曱基、乙炔基、正 丙醇基及環丙基。 如請求項1-3、6、7、13及17-31中任一項之化合物或方 法，其中R,包含：
    R 14c 卜中 14a、R14b、R丨4c、R丨4c^R14e各自獨立地選自由以下所組 成之群：氫、鹵基、氰基、硫基、烷氧基、（CM)烷 基及經基（C ! ·3)院基’各自經取代或未經取代者。 135739.doc •35- 200934775 42. 如凊求項!_η、13及1741中任一項之化合物或 中R2為氫。 兵 43. 如凊求項！、4_7及17_42中任一項之化合物或方法，其中 R3為 R15〇_nr9-， ' R9為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 代之（Cwo)烷基或經取代或未經取代之_基（^1 烷基；及 Rls係選自由以下所組成之群：氫、（CM〇)烷基、齒基 «^-，必烷基〜羰基丨匕^烷基〜硫基羰基^^^烷 基、磺醯基（C,·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基 (Cwo)烷基、亞胺基（Cl 3)烷基、（c3 12)環烷基（c〗-5) 烷基、雜（C3·!2)環烷基（c,.5)烷基、芳基（C|⑶）烷 基、雜芳基（C丨_5)烷基、（(：9丨2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烧基、（c3_12)環烷基、 雜（C^2)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（c3 12)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（(：,.〗〇)芳基、（c9 12)雙環芳基及 雜（C4.〗2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者。 44.如請求項1、4_7及17·42中任一項之化合物或方法，其中 R3 為 RllO-L-O-NR，- ’ L不存在’或為在L所連接之原子之間提供1、2、3、4、 5或6個原子分隔之連接子，其中提供該分隔之該連 接子之原子係選自由碳、氧、氮及硫所組成之群； 及 為氫、活體内可轉化為氫之取代基、經取代或未經取 135739.doc •36- 200934775 代之（Ci-ig)烧基或經取代或未經取代之_基（〔I i〇) 烧基；及 Rn係選自由以下所組成之群：氫、（Ci i〇)烷基、齒基 (C^o)烷基、羰基（Cl·3)烷基、硫基羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（c3 12)環烷基5) 烷基、雜（C3_〗2)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（(：11〇)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c^2)雙環芳基（Cl 烷 ® 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C3_12)環烷基、 雜（C3.n)環烷基、⑷9.!2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-n)芳基、雜（Cl_1())芳基、（Cm)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者。 杉.如請求項“⑷㈣中任一項之化合物或方法其中& 為氯。 46.如4求項中任一項之化合物或方法 為鹵基。 Τ 4 47=ΐ項M1及13-44中任一項之化合物或方法，其中 :選自由以下所組成之群：(C1.5)统基及齒基(C15)烧 ^ 各自經取代或未經取代者。 二：求項K11M3 44中任一項之化合物或方法 為甲基。 丹τ κ4 49. 如碩求項16、⑽及ΐ3 48 中〜為氳。 項之化。物或方法’其 50. 如請求涵1 ^ 來項1·6、88及13-48中任一項之化合物或方法其 I35739.doc -37· 200934775 中1為&取代或未經取代之（Cm)烧基。 51. 如研求項1-6、88及13 48中任一項之化 ，其 其中 中r5為南基。 或方决 52. 如凊求項“6、8及η·”中任一項之化合物或方法， Rg為氣。 53. 如凊求項1-5、7_9及13 52中任一項之化合物或方法 中Rs為經取代或未經取代之（C〗5)烷基。 、 ❹
    54. 如明求項2、3、811、13及^ ”中任一項之化合 法’其中119為氫。 次方 之化合物或方 55.如請求項2、3、8-11、13及17-53中任一 法，其中I係選自由以下所組成之群：（Ci·5)烧基及齒基 (Cl-5)燒基，各自經取代或未經取代者。 56·如請求項2、8、9、13及17_55中任一項之化合物或方 法，其中R10係選自由以下所組成之群：氫、羥基、烷氧 基、（Cwo)烷基、羥基（Cl-1G)烷基、（C312)環烷基、雜 (C：3·!2)環烷基及雜（Cniq)芳基，各自經取代或未經取代 者。 57.如請求項2、8、9、13及17_55中任一項之化合物或方 法，其中 R】〇為 Ri5〇-L-， L不存在，或為在L所連接之原子之間提供1、2、3、4、 5或6個原子分隔之連接子’其中提供該分隔之該連 接子之原子係選自由碳、氧、氮及硫所組成之群； 及 135739.doc •38- 200934775 ❹ R15係選自由以下所組成之群：氫、（Cii〇)烧基、齒基 (匕…炫基^基^烷基〜硫基幾基^烷 基、確醯基D院基、亞確酿基I)炫基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C3 12)環烷基 烷基、雜（C3.12)環烧基（Ci_5)貌基、芳基（CM〇)院 基、雜芳基(C丨_5)烷基、（(：912)雙環芳基u烷 基、雜（c8.12)雙環芳基（Cl5)燒基、（c312)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl·,。）芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C4-〗2)雙環芳基，各自經取代或未經取代者。 58. 如請求項2、8、9、13及17_55中任一項之化合物或方 法，其中R丨〇係選自由以下所組成之群：.三唑基、噚二唑 基及噚唑基，各自經取代或未經取代者。 59. 如請求項2、8、9、13及17_55中任一項之化合物或方 法’其中Rio不與R4—起形成環。 6〇,如請求項3、1〇、m7_59中任一項之化合物或方法， 其中係選自由以下所組成之群：氫及經取代或未經取 代之（C〗_5)院基。 .如請求項43及57中任—項之化合物，其中^係選自由以 下所組成之群：氫、燒氧基、（Cii〇)烧基、經基⑷“表 基及雜（c3.12)環烧基（Cl.l〇)烧基，各自經取代或未經 者。 62·如請求項44及57中任—項之化合物或方法，其中L為經 取代或未經取代之（C^Q)伸烷基。 135739.doc -39- 200934775 63. 如請求項44及57中任一項之化合物或方法，其中L為經 取代或未經取代之（(^.3)伸烷基。 64. 如請求項44及57中任一項之化合物或方法，其中： L 為-(CR!2Rl3)m-; m係選自由0、1、2、3、4、5及6所組成之群；及 各R!2及Rn係獨立地選自由以下所組成之群：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基幾
    〇 基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醢基、（Ci i〇)烷基、齒 基（Cm)烷基、羰基（C“3)烷基、硫基羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3 12)環烷基（Cl 5) 烷基、雜環烷基（Cl·5)烷基、芳基（Ci iQ)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9_U)雙環芳基烷 基、雜（C8.12)雙環芳基（Cl.5)焼基、u環燒基、 雜（C3-12)環统基、 V 9-⑴雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、U芳基、雜（C,省基、（C912)雙環芳基及 D雙環芳基，各自經取代或未經取代者，或 任何兩個R12及Rn 一起形成—個經取代或未經取代 之環。 65.如請求項3、10、11及17-64中任一馆 其中r12係選自由以下所組成之广化合物或方法’ 及雜^)環烧基，各自經取代或未^代(^)環院基 135739.doc •40· 200934775 66.如請求項3、10、11及17_64中任一項之化合物或方法 其中 Ri2為-NRI6r17 ;及 Ri6及R”各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、（C丨 烷基、鹵基（C^o)烷基、胺基（Cl_1〇)烷基、亞胺基 (ci-3)烷基、（C3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3 12)環烷 基（c,·5)烷基、芳基（cui0)烷基、雜芳基烷 基、（c^2)雙環芳基（Cl.5)烷基、雜（C8 〗2)雙環芳基 © (Cl-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3.12)環烷基、（c9 12) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Ci i〇) 芳基、（C^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各自 經取代或未經取代者，或尺“與尺”一起形成一個經 取代或未經取代之環。 67.如請求項3、1〇、"及⑽中任一項之化合物或方法， 其中m為〇。
    68.如請求項3、 其中m為1。 10、11及17-66中任一項之化合物或方法， 69.如請求項3、1〇、中任一項之化合物或方法， 其中各R〗2係獨立地選自由以下所組成之群：氫、羥基、 (D燒基及經基（Ci5)烧基，各自經取代或未 者。 7 0 ·如 5月求項 3、1〇、 11及17-69中任一項之化合物或方法， 其中各Ru係獨立地選自由以下所組成之群：氮、經基、 (Cu)院基及超基（Ci 5)烧基，各自經取代或未經取代 135739.doc -41 - 200934775 者。 8-11及17·7〇中任一項之化合物或方法其 8-11及17-70中任一項之化合物或方法其 71. 如請求項4 中1為1。 72. 如請求項4 中1為2。 R如請求項4、㈢及⑽中任一項之化合物或方法 中各Rl4係獨立地選自由以下所組成之群：氣、齒基、氛 ❹ ❹ 基、幾基、（Cl.5)烧基及U環烧基，各自 < 經取代者。 ^禾 凡如請求項5及⑽中任一項之化合物或方法其" 係選自由以下所組成之群.. Ua 群.氫、齒基及經取代或未經取 代之（Ck5)烷基。 # 75·如請求項5及17·73中任-項之化合物或方法，其中R 係選自由以下所組成之群：氣、氣及甲基。 Ua 76_如請求項5及17-75中任-項之化合物或方法，其中R 係選自由以下所組成之群·…I 其中Rl“ ic战之群.氫、鹵基、氰基、硫基、 丨-3)虎基及羥基（c ) . . A 者。 I'3)烷基，各自經取代或未經取代 77·如請求項5及17-75中权 ^ 係選自A —項之化合物或方法，其中R14c 係選自由以下所組.成之群：埃及演。 78. 如請求項65中 崎之化合物或方法，荒中 79. 如請求項65及78中 ，、中R〗6為虱。 氫。 項之化合物或方法，其中Rn為 80. 如請求項^以口 中任一項之化合物，其中該化合物 135739.doc •42· 200934775 呈醫藥學上可接受之鹽形式。 &如請求項樹任一項之化合物，其令該化合物 以立體異構物之混合物存在。 82·如凊求項丨_12及17-80中任一項之化合物，其中談化人物 包含單一立體異構物。 ° 83. —種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項卜Η 及17-82中任一項之化合物。 84·如請求項83之醫藥組合物，其中該組合物為適合經口投 ❹ 藥之固體調配物。 85. 如請求項83之醫藥組合物，其中該組合物為適合經口投 藥之液體調配物。 86. 如請求項83之醫藥組合物，其中該組合物為錠劑。 87. 如請求項83之醫藥組合物，其中該組合物為適合非經腸 投藥之液體調配物。 88. —種醫藥組合物，其包含如請求項卜12及中任一項 之化合物，其中該組合物適合藉由選自由以下所組成之 © 群之途徑投予：經口、非經腸、腹膜内、靜脈内’、動脈 内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂 質體、經吸入、經陰道、眼内、經局部傳遞、皮下、脂 内、關節内及鞘内。 89· —種套組，其包含： 如請求項1-12及17-82中任一項之化合物；及 包含一或多種選自由以下所組成之群的資訊形式的說 明：指不欲投予該化合物之疾病病況、該化合物之儲存 135739.doc -43- 200934775 資訊、劑量資訊及關於如何投予該化合物之說明。 如清求項89之套組’其中該套組包含該化合物之多劑量 形式。 91. 一種製品，其包含： 如請求項1-12及17-82中任一項之化合物；及 包裝材料。 92. 如请求項91之製品，其中該包裝材料包含用於容納該化 合物之容器。 © 93·如晴求項92之製品，其中該容器包含標鐵，該標藏指示 或多個由以下所組成之群的成員：欲投予該化合物之 疾病病況、儲存資訊、劑量資訊及/或關於如何投予該化 合物之說明。 94·如睛求項9〇之製品，其中該製品包含該化合物之多劑量 形式。 95· 一種治療方法，其包含向個體投予如請求項1_ 12及17-82 中任一項之化合物。 96. 一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（ΜΕΚ)之方法，其包 含使該ΜΕΚ與如請求項^2及17-82中任一項之化合物接 觸。 97. 一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（ΜΕΚ)之方法，其包 含使如請求項1-12及17-82中任一項之化合物存在於個體 中以抑制活體内ΜΕΚ。 98. 一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（ΜΕΚ)之方法，其包 含向個體投予在活體内轉化為第二化合物之第一化合 135739.doc 200934775 物其中該第二化合物抑制活體内ΜΕΚ，該第二化合物 為如請求項中任—項之化合物。 9.種療疾病病況之方法，其中有絲分裂原活化蛋白激 酶（MEK)具有促成該疾病#況之病理及/或症狀之活性， 該方法包含使如請求項112及17·82中任一項之化合物以 治療該疾病病況之有效量存在於個體中。 100.種⑺療疾病病況之方法，其中有絲分裂原活化蛋白激 酶（ΜΕΚ)具有促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性， © 胃方法包含向個體投予如請求項i_12及17_82中任-項之 化合物，其中該化合物以治療該疾病病況之有效量存在 於該個體中。 101·種/〇療疾病病況之方法，其中有絲分裂原活化蛋白激 酶（ΜΕΚ)具有促成該疾病病況之病理及/或症狀之活性’ 該方法包含向個體投予在活體内轉化為第二化合物第一 化δ物，其中該第二化合物抑制活體内該ΜΕκ，該第二 化合物為如請求項1-12及17-82中任一項之化合物。 102•如叫求項99-101中任一項之方法，其中該疾病病況係選 自由以下所組成之群：癌性過度增殖性病症；非癌性過 度增殖性病症；胰腺炎；腎病；疼痛；預防胚母細胞 (bUst〇cyte)植入；治療與血管生成或血管新生相關之疾 病；氣喘；嗜中性白血球趨化性；敗血性休克；於免疫 抑制有用之T細胞媒介疾病；動脈粥樣硬化；慢性阻塞 性肺病（COPD)及角質細胞對生長因子混合物（c〇ektaiis) 反應之抑制。 135739.doc • 45· 200934775 103. 如明求項1〇2之方法，其中該過度增殖性病症為癌症。 104. 如請求項103之方法，其中該癌症係選自由以下所組成 之群·腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺 癌、乳癌、頭部癌症、頸部癌症、腎癌、腎臟癌、卵巢 癌、前列腺癌、結腸直腸癌、表皮樣癌（epidermoid)、食 道癌、睾丸癌、婦科癌症及甲狀腺癌。 105. 如請求項1()2之方法，其中該過度增殖性病症係選自由 以下所組成之群：皮膚之良性增生、再狹窄及良性前列 0 腺肥大（BPH)。 狐如請求項105之方法中該皮膚之良性增生為牛皮 癖。 說如請求項Π)2之方法，其中與血管生成或血管新生相關 之疾病係選自由腫瘤血管新生及急性或慢性發炎性疾病 所組成之群。 跳如請求項102之方法’其中與血管生成或血管新生相關 之疾病係選自由以下所組成之群：類風濕性關節炎、動 © 脈粥樣硬化、發炎性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、糖尿 病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關之黃斑退 化、血管瘤、膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)及卵巢癌、窗處、缺产 卩果烛礼癌肺癌、胰腺癌、前 列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。 如請求項96-1〇8中任一項之方法，其中該mek為 ΜΕΚ1。 其中該ΜΕΚ為 110.如請求項96-108中任一項之方法 135739.doc -46· 200934775 111. 種抑制胞外調節激酶（ERK)之方法，其包含使該ERK 與如清求項〗-12及17-82中任一項之化合物接觸。 112. 種抑制胞外調節激酶（ERK)之方法，其包含使如請求 項U2及17-82中任一項之化合物存在於個體中以抑制活 體内ERK。 113. 一種抑制胞外調節激酶（ERK)之方法，其包含向個體投 予在活體内轉化為第二化合物之第一化合物，其中該第 一化合物抑制活體内ERK，該第二化合物為如請求項^ © 12及17-82中任一項之化合物。 114. 如睛求項111113中任一項之方法其中該ERK為 ERK1 〇 115. 如6青求項111113中任一項之方法其中該erk為 ERK2。 116. 如睛求項1_12及17-82中任一項之化合物，其係用作藥 物。 117. 一種如請求項卜12及17-82中任一項之化合物之用途，其 係用於製造用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK)之 藥物。 118. —種如請求項中任一項之化合物之用途，其 係用於製造用以治療有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK)具 有促成疾病病況之病理及/或症狀活性之疾病病況之藥 物0 119. 一種如請求項卜12及17_82中任一項之化合物之用途，其 係用於製造治療以下疾病用之藥物：癌性過度增殖性病 135739.doc -47- 200934775 症；非癌性過度增殖性病症；胰腺炎；腎病；疼痛；預 防胚母細胞植入；治療與血管生成或血管新生相關之疾 病，氣喘；嗜中性白血球趨化性；敗血性休克；於免疫 抑制有用之τ細胞媒介疾病；動脈粥樣硬化；慢性阻塞 性肺病（COPD)及角質細胞對生長因子混合物反應之抑 制。 〇 135739.doc -48-
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