TW200934493A - An arylindenopyrimidine compound and use as an adenosine A2a receptor antagonist - Google Patents
An arylindenopyrimidine compound and use as an adenosine A2a receptor antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- TW200934493A TW200934493A TW097140560A TW97140560A TW200934493A TW 200934493 A TW200934493 A TW 200934493A TW 097140560 A TW097140560 A TW 097140560A TW 97140560 A TW97140560 A TW 97140560A TW 200934493 A TW200934493 A TW 200934493A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- condition
- disease
- compound
- patent application
- subject
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 26
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 11
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 claims 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 7
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 disaccharide salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100500000 Drosophila melanogaster Dop2R gene Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUGAGHWTZKXDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)guanidine Chemical compound CNNC(N)=N JUUGAGHWTZKXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LIGUOXADMPJPQN-UHFFFAOYSA-N 4-oxido-4-sulfanylmorpholin-4-ium Chemical compound [O-][N+]1(S)CCOCC1 LIGUOXADMPJPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSLUCNDVMMDHG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(butan-2-yl)-6-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione Chemical compound CCC(C)N1C(=O)NC(C)=C(Br)C1=O CTSLUCNDVMMDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 101000927793 Homo sapiens Neuroepithelial cell-transforming gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001124937 Homo sapiens Pre-mRNA-splicing factor 38B Proteins 0.000 description 1
- 101000631937 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000639975 Homo sapiens Sodium-dependent noradrenaline transporter Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100028886 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical class CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCOC(O)=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 210000003552 inferior colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
200934493 六、發明說明： 案之夺叉I照 本申請案係主張2〇〇7年1〇月24曰申請之美國臨時申 *月案序號60/982,247的優先權。前文提及之相關美國專利 5 10 15 ❹ 申請·案的全部揭示内容係併入本文中作為參考而用於所有 的目的上。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之芳基茚并嘧啶及其治療及預防上 的用途。所治療及/或預防之疾病包括可藉由拮抗腺苷A2a 受體而改善之神經退化及運動障礙。 【先前技術】 腺苷A2a受體腺苷係由體内所有代謝性活性細胞所產 生的嘌呤核苷酸。腺苷係經由四種屬於經G蛋白質偶合之 爻體超族之細胞表面受體的亞型（A卜A2a，A2b及A3)來發 揮其效應（史代爾，G.L.生物化學期刊，1992，267，6451)。 A1及AS偶合會抑制G蛋白質，然而A2a及A2b偶合可刺 激G蛋白質。A2a受體主要係在腦之神經元及神經膠質細 胞一者中發現(於紋狀體及伏隔核(nucleus accumbens)中含 1最高，於嗅覺結節，下視丘，及海馬等區域為中至高含 畺）（羅辛，D. L.;洛貝華，A.;伍達德，r· l.;古耶奈特，p. G. ; #登，J.，比較神經學期刊，1998，401，163)。 於末梢組織中’ A2a受體係在血小板，嗜中性白血球， 血管平滑肌及内皮中發現（葛西，S.;凡拉尼，κ ;梅里吉， S·，翁吉尼，Ε. ’波雷斯，Ρ. Α.英國藥理學期刊，2〇〇〇，129， 20 200934493 2)。紋狀體為用來調節運動活性之主要大腦區域，特別經 由其來自起源於本質黑質而與多巴胺相關之神經元的神經 分佈。於罹患帕金森氏症(PD)之患者中，紋狀體為與多巴 胺相關神經元變性的主要目標。於紋狀體内，A2a受體係 與多巴胺D2受體共_定位(c〇_i〇caiize(j)，而主張係腦中整合 腺苷及多巴胺信號之重要位置（芬克，j s ;威弗，D Ri ;里 夫奇斯，S. A.;彼得費恩德，R a.;波拉克，A. E.;阿德勒，E. Μ.;雷波特，S. Μ.，腦研究分子腦研究，1992，14，186)。 神經化學之研究已顯示出A2a受體之活化會降低D2❹ 激動劑對其等之受體的結合親和性。該D2R及A2aR受體-受體之相互作用業已於大鼠之紋狀體膜製備物中（弗雷， S·;康歐勒，G·;強納森，B.;費多姆，B. b.;富塞司，K.， 美國國家科學院公報I，1991，88，7238)以及於經A2aR及 D2R cDNAs轉染後之纖維母細胞系中證實（沙里姆，η.;弗 雷，S.;達賴，A.;彼得芳德，r· a.;富塞司，K.;文生，J. D.; 雷多，P. M.，神經化學期刊，2000，74，432)。於活體内， 使用A2a拮抗劑之A2a受體的藥理阻斷，於包括小鼠，大Ο 鼠及猴子之各種物種中，會導致於多巴胺能神經毒素MPTP (1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶)-所誘發的pc中有利的效 應（池田，K.;黑田，M.;青谷名，S.;桑名，Y.，神經化學期 刊，2002，80，262)。 再者，已發現當將具有A2a功能基因阻斷之A2a剔除 的小鼠曝露於神經毒素MPTP時，其等對運動損傷及神經 化學改變較不敏感（陳氏，j. F.;蘇氏，K.;艾比滋，J. P.;史 200934493 提爾，R.;蘇氏，Υ.Η.;貝爾斯坦，μ.;桑沙拉p κ ;卡斯 塔諾里，K.;小卡斯塔諾里，史瓦沙奇德，M. A.·，’神經 科學期刊，20(U，1 21，RC 1 43)。 於人類中，已發現腺苷受體拮抗劑茶鹼於pD患者中產 生有利的效應（馬利，J. ’史東，T. W.，神經科學期刊，1995， 132，129)。與此一致地，近代流行病學研究已顯示出高咖 啡鹼消耗使人較不會發展PD (阿斯雪利歐，A.;詹氏，s. ，兔門，Μ. A.,河内，I.，柯第滋，g. a.;史培塞，ρ e ; 威里特，W. C.，神經學年報’ 2001，50，56)。總之，腺苷A2a 受體阻斷劑可提供新類型之抗帕金森氏症劑（印巴納提洛， F·,巴斯提亞，E. ’翁吉尼，E.;摩洛寶利，A.，出現的治療 標的，2000，4，635)。 八2 A受體拮抗劑於處理上癌時為潛在有用之治療法。 主要之濫用藥物(鸦片，古柯鹼，乙醇等）不論直接或間接調 整神經元中之多巴胺信號’特別是那些於伏隔核中所發現 者’其具有高含量之Aw腺苷受體。依賴業已顯示係藉由 腺苷信號途徑而增進，且其已經顯示的是給藥以A2A受體 拮抗劑降低上癮物質之慾癖（”腺苷A1A受體及GipY次單位 於酒精中毒及上癮中之臨床角色：從細胞生物學到行為,，， 由艾凡戴亞蒙及里納堯編著’（上瘾之細胞生物學，2006， 第291-316頁）及”腺苷信號於藥物依賴中之適應：治療關係 ”，由史提夫P.哈克及麥當勞J.克里斯提編著，神經生物學 之臨床回顧，第15卷，235-274 (2003))。亦參見酒精中毒： 臨床及實驗研究(；2007)，31(8)，1302-1307。 200934493
Aw受體拮抗劑可用於處理注意力不集中過度反應症 (ADHD)因為咖轉驗（非選擇性腺菩拮抗劑）可用來處理 ADHD’且於多巴胺與腺苷神經元之間有許多相互作用。臨 床遺傳學(2000)，58(1)，3卜40及其中之參考。 5 Α；2Α受體拮抗劑於治療抑鬱時為潛在有用之治療法。 AZA拮抗劑已知可於包括強迫性搖晃及尾部懸吊試驗之各 種抑營模式中誘發活性。正性反應係藉由與多巴胺相關之 傳遞所媒介且係因直接逃避行為之延長所弓丨起而非藉由運 動刺激效應。神經病理學(2003)，61(附錄6) S82-S87。 1〇 Am受體拮抗劑於治療焦慮時為潛在有用之治療法。
Aw拮抗劑業已於生體内顯示避免情緒/焦慮性反應。疾病 之神經生物學(2007)，28(2) 197-205。 【發明内容】 化合物A為有效小分子之腺苷A2a受體拮抗劑。
本發明之詳細說明
本發明係提供化合物A
6 200934493 及合劑σ物’水合物，互變異構物，及醫藥上可接受 類。 ι 本發明又提供治療具有H著拮抗腺苷AM受體而改盖 5 ❹ 10 15 Ο 20 象的方法’其包括給藥至該對象一治療上有： 劑1之本發明醫藥組合物。 另双 以預又提供藉由拮抗對象中之腺苷A2a受體而改盖 預防障礙的方法，其包括於預期藉著拮抗該對象之： X體岐善之疾病事件料之前紐後，投與 象-預防上有效劑量之如中請專利範圍第Μ之化又、物4 本發明化合物可被單離且用作為游 σ° 皁離且用作為醫藥上可接受的鹽類。 亦可被 此等鹽類之實例包括氫溴酸鹽、氫碘 h 過氣酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、延胡现I虱酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、己二酸鹽、* w:、:酸鹽、 曱續酸鹽、氫乙續酸鹽、苯確酸鹽、草古杏仁酸鹽、 萘續酸鹽、對.甲苯销鹽、環己基胺基-、帕莫酸鹽、 本發明亦提供包括本發明化合物 二及糖二酸鹽。 劑的醫藥組合物。 醫樂上可接受之載 醫藥上可接受之栽劑為熟f本項 (但不限於），從㈣.01至約（U Μ且較:者所熟知且包括 緩衝液(buyer)或〇.8%食鹽水。此等醫藥地〇.〇5 Μ磷酸鹽 為水性或非水性溶液，懸浮液及乳濁液、可接觉之載劑可 例為丙二醇、聚乙二醇，植物油例如概播‘水性溶劑之實 有機酯類例如油酸乙酯。水性載劑包括^由，及可注射之 、乙醇、酒精性/ 200934493 水溶液、甘油、乳濁劑或縣 口服栽加净劑，包括食鹽水及緩衝媒劑。 服载劑可為酿劑、糖叛、瓶 的靜膠囊、錠劑及其類似物。典型 的固體载劑為惰性物質例如乳 土 維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、 τ 土纖 括氣化鈉溶液、林格氏葡_ ° ==經固定的油。經靜脈之載劑包括流體及營: :充物’電㈣補錄㈣料《林格氏㈣糖等為 〇 防腐劑及其他添加劑亦可少 10 15 抗氧化劑、s合劑、惰性氣例如，抗微生物劑、 需要可與崩解劑、稀釋劑'=巧物。所有的載劑若 類似物使財項技射已㈣、接著劑及其 ,^DQ 义、用技術混合。 體而改=一步二、提供治療具有可藉著拮抗腺苷A2a受 錄之對㈣方法，其包括投料對象—治療: 有效劑1之本發明醫藥組合物。 、 在實施例中，該疾病為神經退化或運動障礙。可用 本發明醫藥組合物處理之病症的實例包括（但不限於）帕金❹ 森氏症、亨丁頓氏症、多發性系統萎縮症、皮質基底核退 化症、阿茲海默症及老年癡呆。 在一個較佳之實施例中，該疾病為帕金森氏症。 本文中所用之術語「對象」包括（但不限於），任何且 有销由拮抗腺苷A2a受體錢善之疾病的動物或經人^ 改造的動物。在一較佳的實施例中，該對象為人類。 20 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200934493 已知物之給藥可使用任何熟習本項技術者 進行。本發明化合物可例如經靜 脈肌肉内，0服及皮下給藥。在一較佳 發明之醫藥起合物係以口服給藥。此外，給^1 ’ 數個劑量於適當期間内給予該對象。此等认藥、^將夕 慣用的方法來决定。 、Q樂療法可根據 如本文中所用，醫藥組合物之「治療 足以使疾病之進展停止，反轉或降低的量。= 巧」為 「預防上有效劑量」為足以預防疾病，亦即：二5物之 及/或延遲疾病發作的量。驗蚊本發日^=除’改善 療上及預防上有效劑量的方 樂、、且合物之治 合物給藥至人盤 ’、”、、本項技術所知。醫藥細 中精確地決定有效劑量，例如，可從動物研究之結果 送本發明β療上及/或預防上有料1：為足以傳 古/八“合物從約0.001毫克/公斤體傳 劑量為足以傳上及/或預 也克A斤體重的劑量。更 A斤體重至約5〇 量範圍為每日從約⑽毫克/^施例中，口服劑 另-個實施例中， f約100毫克/公斤。在 至約5〇毫克/公斤= 圍為母日從約〇.〇5亳克^ 毫克"以至約20毫克：;他中’為每曰從約005 液劑量範圍為從約10微克/、=有另-個實施例中，輪 鐘之_劑，於從約數分駐約公斤‘ J間乾園内與醫藥 200934493 載劑混合。在其他實施例中，用於局部給藥時，本發明化 合物可與醫藥載劑以從約0.001至約0.1之藥物/載劑比例 組合。 本發明亦提供治療哺乳動物成瘾之方法，係包括投予 5 一治療上有效劑量之式A化合物。 本發明亦提供治療哺乳動物ADHD之方法，係包括投 予一治療上有效劑量之式A化合物。 本發明亦提供治療哺乳動物抑鬱之方法，係包括投予 一治療上有效劑量之式A化合物。 10 本發明亦提供治療哺乳動物焦慮之方法，係包括投予 一治療上有效劑量之式A化合物。 【實施方式】 實例： 化合物A可藉由熟習本項技術者已知的方法來製備。 15 下列之反應流程僅係代表本發明之實例而非在任何方面限 制本發明。 〇 流程1 200934493
4Am, CH^N
化合物A可藉由熟習本項技術者已知的方法來製備。 下列之反織程健代表本發明之實例㈣在任何方面限 制本發明。 圖式1係闡明產生化合物A之合成途經。胺基(NH2)
10 ::二可1用一第三· 丁基碳酸氫酯((B〇C)2〇)於四氫 夫南（）中’在一甲基胺基吨唆(DMAP)存在之下，自胺 基^1起始且按崎賴指示之途徑完成。所產生之經 保:修可使用二填办二甲基海因(腦_ 芙醯(BP)於苯中，在回流下進行經基團引發的苄 臭化作用而得騎應之+基漠m。然後可使用於4- U嗎褐喷N-氧化物_〇)及4 A分子筛㈣於乙腈 (CH3CN)中，將辛基漠m氧化成對應的搭代。所產生祕 W可使用過錢酸卸(KMn〇4)’於丙綱/水混合物中在55〇c 11 200934493 進一步氧化成對應之羧酸V。然後可使用含1-甲基哌畊， 0-(7-氮雜苯并三唑小基)_N，N，N，，N，_四曱基鑕六氟磷酸化物 (HATU) ’及二異丙基乙胺(mPEA)於THF中，於40oC將 幾·酸V轉化成對應的醯胺VI。最後，可使用三氟醋酸(TFA) 將醯胺VI去保護而得到化合物a。 實例A··步驟a (II) :將純二甲基胺基吡啶(85〇毫克，7 〇毫莫耳)加至含I (20.0 克 ’ 69.7 毫莫耳)及(Boc)2〇 (38.〇 克，174.2 毫莫耳） 之THF溶液(3〇〇毫升）中。2小時後’將混合物用醋酸乙酯Ο (EtOAc)稀釋且然後用水及鹽水清洗，乾燥（ν&2§〇4)並濃 縮。將所產生的固體懸浮於EtOAc (250毫升）中及過濾。將 該固體用EtOAc (2 X 100毫升）清洗’然後於真空中乾燥而 得到25.6克II。 實例A :步驟b (III) .將II (25.6克，52.6毫莫耳)藉由溫熱而完全溶解於 苯（200毫升）中，然後依次加入二溴二甲基海因（8 3克， 28.9宅莫耳)及過氧化苯醯（1〇克，4 2毫莫耳）。將混合物❹ 加熱回流16小時。然後將溶液冷卻至室溫，用Et〇Ac稀釋 且然後用飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水清洗。將該溶液 乾燥(Na2S〇4)，濃縮並經由管柱層析純化(5-20% EtOAc/庚 烷）。第一次層析獲得6克含〜1〇〇/0 II之in而第二次層析得 到另外12克含ι〇〇/0 η之IH。 實例A :步驟c 12 200934493 * (IV):將固態N-曱基嗎啉N-氧化物(2.5克，21.2毫莫耳) 加至含III (6.0克，1〇.6毫莫耳)及4 A ms (1〇 5克）之Ch3CN (300亳升）中。於室溫18小時後，將混合物過濾出來且將 遽液以EtOAc稀釋並用水及鹽水清洗，乾燥(νμ〇以）及 5 層析，得到3.6克IV。 實例A:步驟d (V) :將固態ΚΜη04添加至含IV (3.6克，7.2毫莫耳)之丙 酮/水溶液（1〇〇毫升/25毫升）中且將所產生的混合物加熱至 55°C。14小時後，將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液以 1〇 Et〇Ac稀釋並用水及鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，濃縮及藉由 層析純化，得到2.1克V。 實例A:步驟e (VI) :將純哌畊（0.4毫升，3.6毫莫耳）添加至含酸性v (17 克，3.3毫莫耳）、二異丙基乙胺（1.7毫升，9.9毫莫耳)及 15 HATU (1.3克，3.3毫莫耳)之THF溶液(60毫升）中。將所 產生的混合物加熱至40°C。18小時後，將混合物濃縮並藉 ❷ 由層析純化，得到1.8克醯胺VI。 實例A :步驟f 2-胺基-8-(4-曱基-哌畊-1-羰基)-4-苯基-茚并[i，2-d]鳴咬 20 酮
13 200934493 (A):然後將醯胺VI於25毫升CH2C12/TFA(4:1)中攪拌。3 . 小時後’將混合物濃縮，以飽和NaHC03水溶液中和並過 濾得到1克粗A。將固體經由管柱層析純化而得到893毫 克之游離鹼，將其溶解於THF中並加至1〇毫升溶於乙醚 5 之1NHC卜濃縮，並於真空中乾燥而得到⑷之二_HC1鹽。 !H NMR (400 MHz’ 氯仿-d) δ ppm 2.34 (s，3 H)，2.39 (br. s.， 2 H) ’ 2.52 (d，J=2.20 Hz，2 H)，3.46 (br. s” 2 H)，3.84 (br. s.，2 H)，5.86 (br. s” 2 H)，7.46 _ 7.64 (m，4 H)，7.78 (d， J=7.58 Hz, 1 H) ’ 7.85 (s，1 H)，8.07 (dd，J=7.83，1.71 Hz,❹ ίο 2 H) ; MS m/e 400 (M+H)。 腺菩A2a受體之生物分析及活性配體結合分析 腺苷A2a受體之配體結合分析係使用含有人類A2a腺 苷受體（波金艾馬公司（PerkinElmer)，RB-HA2a)及放射性配 體[3H] CGS21680 (波金艾馬公司，NET1〇2i)之 HEK293 細 15 胞的企漿膜來進行。分析係在總體積為200微升之96-孔聚 丙稀盤上’依序添加20 pL 1:20經稀釋的膜，含有[3H] CGS21680，50微升經稀釋之化合物(4X)或載劑控制於分析❹
緩衝液中之 pLassay 緩衝液(50 mM Tris HCI，pH7.4，10 mM
MgCl2 ’ 1 mM EDTA)而進行。非專一性的結合係藉由8〇 10 NECA來測定。反應係在經由預先浸泡於含有0.3%聚乙烯 亞胺之50 mM Tris HCI，PH7.4之96孔GF/C過濾盤進行 過滤之剷，於室溫下進行達2小時。然後將測定盤用冷的 50MTrisHCl ’ pH7.4清洗5次，乾燥並將底部密封閉。將 微閃爍流體30微升添加至各個孔洞中並將頂部密封。將測 14 200934493 定盤置於Packard T〇pcount上計算_。數據係在微軟 Excel及GraphPad Prism程式中進行分析（凡拉尼，κ ;葛西， S.，達爾皮滋，A.，波雷亞，ρ·Α.英國藥理學期刊，1996， 117，1693)。將過度表現人類腺苷A2a受體及含有可誘發之 cAMP β-半乳糖苷酶報導子基因之腺苷A2a受體功能分析 CHO-K1細胞，以每孔洞4〇_5〇κ接種於％ 中並培育二天。於分析日，將細胞用· pL二;= (F-12營養混合物/0.1 %BSA)清洗一次。於促進劑分析時， 依序加入腺苷A2a受體激動劑NECA且於停止反應之前將 細胞於37。(：，5% C02中培育5小時。於拮抗劑分析之情 況中’將細胞用拮抗劑於室溫培育5分鐘，接著添加5 〇 η m 之NECA。然後將細胞於37。〇，5% c〇2中培育5小時，於 實驗停止前用PBS清洗細胞二次。將5G微升⑴容解緩衝 液（普洛麥格公司（Pr〇mega)，5χ儲備溶液，使用前需要稀 釋至IX )加至各個孔洞中並將測定盤於_2〇。€冷凍。於Β_ 半乳糖苷酶酵素測熱分析時’㈣定健於室溫下融解並 將5〇微升2Χ分析緩衝液(普洛麥格公司）加至各孔洞中。 賴色於37°C下發展丨小時或直到適當的訊號$現。然後 15 ❹ 用150AL1M碳酸納停止反應。將測定盤以德腿於乂臟 機器（分子裝置）上計數。數據係在微軟Excel及Gr叩hpad Prism程式中分析。（陳氏，W B,;史爾滋，T S.;康尼，r. d. 分析生物化學’ 1995 ’ 226，349 ;史代爾，G.生物化學期 刊，1992，_267，6451);於C57M/6小鼠中由南素呢咬醇_ 所誘發的僵直研究。將成熟的雄性C57M/6小鼠（來自於 20 200934493 ACE ’ 9-12週大)以每籠二隻隨機地分豢養於拇籠中 溫度維持在64·79度㈣度在爪·且㈣歧以12 先對12小時暗交替循環。於研究日，將小鼠轉移至研、。 將小鼠以皮下注射㈣㈣醇(席格馬公司犯㈤ 5 10 15 /毫升於〇.3%酒贿製造，然後用食鹽水稀釋至〇.2毫克/ 毫升)或1.5毫克/公斤、7.5毫升/公斤媒劑。然後將小鼠置 於其等之柵射並可得到水及食物。3Q分鐘後，將小鼠口 〇 服給予媒劑（0.3% Tween 80於食鹽水）或化合物1〇毫克/公 斤、1〇毫升/公斤（化合物，i毫克/毫升，由〇3%Tween8〇 於食鹽水巾製得，予以音波分裂而制均㈣懸浮液广然 後將小鼠置於其等之柵籠+且可得到水及食物。卩服給劑i 小時後，進行僵直試驗。將垂直的金屬_線柵條（1〇平方公 分）用於該試驗。 將小乳置於柵條上且給予數秒鐘使其安定下來並將其 等之靜止時間予以記錄直到小鼠移動其後爪。將小鼠輕輕 地從栅籠移出且放回栅籠内並再次計算其等之靜止時間。 該測量重複進行三次。將三次測量的平均值用於數據分析。◎ A2a分析數據 化合物以A&細胞為基準之以Αι細胞為基準之 _生Ki_^能性Ki
8.2 nM 58.4 nM AMES分析條件 20 200934493 此研究之目的係於活體外評估，在微粒體活化系統存 在或不存在下處理時，本發明化合物於細菌中誘發反轉-點 突變之能力。 ~ 化合物係在細菌/微粒體活化盤式合併分析中使用鼠傷 5 寒沙門氏蛰（Salmonella typhimurium)箄殊 名、 TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌菌株WPwvrA進行 s式驗。此研究包括於代謝性活化作用不存在（緩衝劑）及存在 .下，以由Aroclor® 1254-所誘發之大鼠肝臟微粒體製劑（S9 混合物）進行試驗。將化合物以每盤5、10、25、5〇、1〇〇、 ίο 250、500、1〇〇〇、2500及5000微克劑量之代謝條件下，於 所有的菌株中進行試驗。突變作用係藉由對胺基酸質子移 變作用（prototrophy)(組胺酸或色胺酸分別用於鼠傷寒沙門 氏菌或大腸桿菌）之表型反轉來偵測。若於適當進行之媒劑 對照組中觀察到其誘發劑量依賴增加復發頻率達至少2_倍 15 時(於丁八1535且於TA1537時為3-倍），則試驗物應視為正 性（致突變性（mutagenic))。此外，反應應為具再現性 (reproducible)。毒性係藉由於菌落數中劑量依賴減少及域 降低/不存在細菌層來偵測。以媒劑處理的測定盤作為標準 供突變及毒性二者之比較。正性對照盤係用於確定試驗系 20 統之功能性。 獲得用於所有變種含或不含S9混合物之可接受的負性 對照及正性指示的結果。此確定了該試驗系統具功能性及 回應性。 AMES分析結果 17 200934493 下列結果證明本發明之三種化合物具有所欲之AMES-負性之質性。於分析中發現並非所有測試的化合物皆為 AMES-負性。將具有不欲的AMES-正性質性之二種類似分 子作為比較。於此分析中，AMES-負性係視為所欲的質性。 AMES負性 AMES正性
10 在前述說明中以說明為目的提供實例來教導本發明原 理之同時，應了解，本發明之施行包含了所有常見的變化， 調整及/或修正，如同在下列申請專利範圍及其同等内容之 範圍内。 於上述說明中所揭示之所有的出版物其全文係以引用 的方式併入本文中。 18
Claims (1)
- 200934493 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其為5 ❹ Ο 15 =其溶劑合物，水合物’互變異構物和醫藥上可接受鹽 2·: = =，係包含如申請專利範圍第1項之化合 物及醫樂上可接受的載劑。 I體具有可藉由拮抗對象適當細胞中之腺苷A2a受 症之對象的方法，其包括投予該對象-治 4二如申請專利範圍第1項的化合物。 .改善==抗L象適當細胞中之_受體而 之適當細胞中的腺苷Α2 拮抗該對象 項之化合物。 I 文置之如申請專利範圍第1 5.如申請專利範圍第3項之 療上或預防上有效劑量之如予該對象-治 組合物。 T明專利範圍第2項之醫藥 6·如申請專利範ϋ第4項之方法 療上或預防上有效劑量之 糸L括投予該對象一治 組合物。 申請專利範圍第2項之醫藥 20 V 200934493 10 15 7·如申請專利範圍第3項之方法 性病症或運動障礙。 8. 如申請專利範圍第3項之方法 成之群中選出：帕金森氏症、 萎縮症、皮質基底核退化症、 9. 如申請專利範圍第4項之方法 性病症或運動障礙。 10. 如申請專利範圍第4項之方法 成之群中選出：帕金森氏症、 萎縮症、皮質基底核退化症、 11. 如申請專利範圍第3項之方法 症0 12. 如申請專利範圍第3項之方法 Π.如申請專利範圍第3項之方法 14. 如申請專利範圍第3項之方法 15. 如申請專利範圍第3項之方法 ，其中該病症為神經退化 ，其中該病症係由下列組 予丁頓氏症、多發性系統 阿錄海默症及老年癡呆。 ，其中該病症為神經退化 ’其中該病症係由下列組 亨丁頓氏症、多發性系統〇 阿兹海默症及老年療呆。 ’其中該病症為帕金森氏 ’其中該病症為成癮症。 ’其中該病症為ADHD。 ’其中該病症為抑鬱。 ’其中該病症為焦慮。 ❹ 20 200934493 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 Ο 10 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:〇 15 2 20
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98224707P | 2007-10-24 | 2007-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200934493A true TW200934493A (en) | 2009-08-16 |
Family
ID=40091927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW097140560A TW200934493A (en) | 2007-10-24 | 2008-10-23 | An arylindenopyrimidine compound and use as an adenosine A2a receptor antagonist |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8017614B2 (zh) |
| EP (1) | EP2217575A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011500819A (zh) |
| CN (1) | CN101835759A (zh) |
| AR (1) | AR069009A1 (zh) |
| AU (1) | AU2008317034A1 (zh) |
| CL (1) | CL2008003131A1 (zh) |
| PA (1) | PA8801501A1 (zh) |
| PE (1) | PE20091344A1 (zh) |
| TW (1) | TW200934493A (zh) |
| UY (1) | UY31420A1 (zh) |
| WO (1) | WO2009055308A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110105540A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Jackson Paul F | 2-AMINO-9-[4-(4-METHOXY-PHENOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-4-PHENYL-INDENO[1,2-D]PYRIMIDIN-5-ONE AND ITS USE AS A HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST |
| US9238643B2 (en) | 2010-09-06 | 2016-01-19 | Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Amide compounds |
| JP6042968B2 (ja) | 2012-04-20 | 2016-12-14 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | パーキンソン病の処置方法 |
| AU2020205753B2 (en) | 2019-01-11 | 2025-05-29 | Omeros Corporation | Methods and compositions for treating cancer |
| CA3256033A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Arcus Biosciences, Inc. | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCERS EXPRESSING TOO MUCH-2 |
| WO2025137640A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Azaspiro wrn inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127510A1 (en) | 2002-04-16 | 2004-07-01 | Heintzelman Geoffrey R. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| ATE429421T1 (de) | 2003-10-03 | 2009-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Arylindenopyridin- und arylindenopyrimidinverbindungen und ihre verwendung als adenosin-a2a-rezeptor antagonisten |
-
2008
- 2008-10-17 WO PCT/US2008/080256 patent/WO2009055308A1/en not_active Ceased
- 2008-10-17 EP EP08841238A patent/EP2217575A1/en not_active Withdrawn
- 2008-10-17 CN CN200880112882A patent/CN101835759A/zh active Pending
- 2008-10-17 AU AU2008317034A patent/AU2008317034A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-17 JP JP2010531141A patent/JP2011500819A/ja not_active Withdrawn
- 2008-10-17 US US12/253,358 patent/US8017614B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-23 AR ARP080104625A patent/AR069009A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-23 CL CL2008003131A patent/CL2008003131A1/es unknown
- 2008-10-23 PA PA20088801501A patent/PA8801501A1/es unknown
- 2008-10-23 TW TW097140560A patent/TW200934493A/zh unknown
- 2008-10-23 PE PE2008001819A patent/PE20091344A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-24 UY UY31420A patent/UY31420A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101835759A (zh) | 2010-09-15 |
| PE20091344A1 (es) | 2009-09-24 |
| WO2009055308A1 (en) | 2009-04-30 |
| AU2008317034A1 (en) | 2009-04-30 |
| EP2217575A1 (en) | 2010-08-18 |
| CL2008003131A1 (es) | 2010-02-19 |
| JP2011500819A (ja) | 2011-01-06 |
| UY31420A1 (es) | 2009-04-30 |
| US8017614B2 (en) | 2011-09-13 |
| AR069009A1 (es) | 2009-12-23 |
| PA8801501A1 (es) | 2009-05-15 |
| US20090111827A1 (en) | 2009-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ahmed et al. | N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor modulators: a patent review (2015-present) | |
| JP2020530858A (ja) | 肝疾患を治療する方法 | |
| EP3606525B1 (en) | Compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors | |
| JP2010510314A (ja) | 精神遅滞、ダウン症候群、脆弱ｘ症候群および自閉症の治療方法 | |
| TW200934493A (en) | An arylindenopyrimidine compound and use as an adenosine A2a receptor antagonist | |
| US20080139585A1 (en) | Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors | |
| TW200819451A (en) | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism | |
| TW200820969A (en) | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism | |
| TWI804687B (zh) | 慢性咳嗽治療用醫藥 | |
| CN106146391A (zh) | 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP2011513200A (ja) | 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬 | |
| US20220162610A1 (en) | Novel rna transcript | |
| TW200823216A (en) | Combination therapies for rheumatoid arthritis | |
| CN104837499A (zh) | 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物 | |
| JPWO2011132435A1 (ja) | 脳機能障害予防・改善用の薬剤及び飲食物 | |
| JP7737721B2 (ja) | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 | |
| JP2015155422A (ja) | ４−メチルピラゾールを使用してヒト対象を治療する遺伝子型特異的方法 | |
| EP3194389B1 (en) | Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors | |
| CN118697876A (zh) | 用于自闭症谱系障碍药物治疗的方法 | |
| WO2020086954A2 (en) | Treatments for charcot-marie-tooth disease | |
| CN110121361A (zh) | 用于治疗运动神经元疾病的神经节苷脂代谢抑制剂 | |
| JP2018524392A (ja) | 新規治療用化合物及びその治療における使用 | |
| US20100168146A1 (en) | Composition Comprising (R)-Spiro[L-Azabicyclo[2.2.2]Octane-3,2'(3'H)-Furo[2,3-B]Pyridine (AZD0328) and its Use in the Treatment of Alzheimer's Disease, ADHD or Cognitive Dysfunction | |
| CN108601772A (zh) | 用于治疗tdp-43蛋白质病的他克莫司 | |
| US20220152077A1 (en) | Adenosine receptor agonists |