TW200922585A - Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5 - Google Patents

Description

200922585 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其治療用途及包含該等新 化合物之醫樂組合物。 【先前技術】 麩胺酸係哺乳動物中枢神經系統(CNS)之主要興奮性神 經遞貝。麵胺酸藉由與細胞表面受體結合並藉此激活之來 發揮其對中樞神經元的作用。根據受體蛋白之結構特徵、 該等受體將信號轉導至細胞中之方式、及藥理特性可將此 等受體分為兩大類，即離子型麩胺酸受體及代謝型麩胺酸 受體。 代謝型麩胺酸受體（niGluR)係可在麩胺酸結合後激活各 種細胞内第二信使系統之G蛋白偶聯受體。mGluR在完整 哺乳動物神經元中之激活可產生一個或多個下列反應：磷 脂酶C激活；磷酸肌醇（pi)水解增加；細胞内鈣釋放；碟 脂酶D激活；腺苷酸環化酶激活或抑制；單磷酸環腺苷 (cAMP)形成增加或減少；鳥苷酸環化酶激活；單磷酸環鳥 苦（cGMP)形成增加；磷脂酶a2激活；花生四烯酸釋放增 加；及電壓門控型及配體門控型離子通道活性增加或降 低。Schoepp等人，7>^办 74:13 (1993)，

Schoepp，24:439 (1994)，Pin 等人，

Neuropharmacology 34:\ (1995)，Bordi 及 Ugolini，Prog. Neurobiol. 5P:55 (1999) 〇 分子選殖已識別出8種不同的mGluR亞型，以mGluRl至 135280.doc 200922585 mGluR8 命名。Nakanishi，/3:1031 (1994) Pin 等 人，(1995)，Knopfei 等人’ j M以· C心m. 3&1417 (1995)。進一步受體分類可藉由某些 mGluR亞型之替代性剪接形式的表現來實現。pin等人， /WjS <§9:1033 1 (1992)，Minakami等人，799:1136 (1994) ，Joly 等人 ’ J. TVewrowz·· /5:3970 (1995)。 代謝型麩胺酸受體亞型根據胺基酸序列同源性、該等受 體所用第二信使系統及其藥理特徵可細分成三組，即第工 組、第II組及弟III組mGluR。第I組mGluR包括mGluR_ 1、 mGluR5及其替代性剪接變體。激動劑與此等受體結合可 激活構脂酶C且接下來細胞内妈會遷移。 神經、精神及疼痛病症 人們在試圖闡明第I組mGluR之生理作用時，提出激活 此等受體可引起神經元興奮。各種研究已表明第L^mGluR 激動劑在應用於海馬組織、大腦皮質、小腦及丘腦以及其 他CNS區域中之神經元時可產生突觸後興奮。有證據表明 此興奮係由突觸後mGluR之直接激活引起的，但亦提出會 出現突觸前mGluR激活’導致神經遞質釋放增加。Baskys， Trends Pharmacol. Sci. 75:92 (1992), Schoepp, Neurochem. /πί. 24:439 (1994)，Pin 等人，少 (1995) ，Watkins等人 ’ 7>6«办 «SW. /5:33 (1994)。 代謝型麩胺酸受體與哺乳動物CNS之許多正常過程有 關。已經證實，mGluR激活需要誘導海馬組織長期增強及 小腦長期抑鬱。Bashir 等人，363:347 (1993)， 135280.doc 200922585

Bortolotto等人，365:740 (1994)，Aiba等人，Ce// 7P:365 (1994)，Aiba等人，CW/ 79:377 (1994)。亦表明 mGluR激活在傷害感受及痛覺缺失中之作用，MeUer等 人 ’ iVewrorepim 879 (1993)，Bordi及1^〇^1，心旧>7心15· S77:；223 (1999)。另外，有人提出mGluR激活在各種其他常 見過程中起調節作用，該等常見過程包括突觸傳遞、神經 元發育、神經元凋亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記 憶、心搏之中枢控制、清醒狀態、運動控制及前庭眼反射 I ’ 控制。Nakanishi，iVeMrow /3: 1031 (1994), Pin 等人， Neuropharmacology 34.Λ, Knopfel 等人，J. Med, Chem. 3δ:1417 (1995)。 而且’有人提出第I組代謝型麵胺酸受體（且，特定言之 係mGluR5)在影響CNS之許多病理生理過程及病症中起作 用。此等包括中風、頭部創傷、缺氧性及缺血性損傷、低 血糖症、癲癇、諸如阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)等 神經退化性病症及疼痛。Schoepp等人，7>π办P/mrmaco/. ij

Sci. /4:13 (1993)，Cunningham 等人，&ζ·. 54:135 (1994)，Hollman等人，i?ev. JVewroscz·. J7:31 (1994)， Pin等人，幻；34:1 (1995)，Knopfel等人， J. Med. C/zew. 3S: 1417 (1995)，Spooren 等人，TVewA

Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini^ A » Curr. Opin. P/mrmaco/· 2:43 (2002)，Neugebauer 9δ:1 (2002)。據 認為，此等病況之許多病理係由過量麵胺酸誘導之CNS神 經元興奮造成的。由於第I組mGluR似乎可藉由突觸後作用 135280.doc 200922585 機制私加麩胺酸介導之神經元興奮並增強突觸前麩胺酸釋 放因此其激活可能造成該病理。因此，第受體 .選擇/生拮抗劍在治療上可為有益的，具體而t，可作為 神經保護劑、鎮痛劑或抗痙攣劑。 對（概„之）代謝型麩胺酸受體及（具體而言）第〗組代謝型 备胺酉夂又體之神經生理作用的最新闊明已證明此等受體在 及^性神經及精神病症以及慢性及急性疼痛病症治療 中可作為有希望的藥物靶標。 胃腸病症 食，下端括約肌（LES)往往會間歇性地鬆他。由於此時 、守失去機械屏障作用，因此，胃中之流體可能會進入 食道’該事件在下文中稱作「逆流」。 月食道流疾病（GERD)係最f遍的上胃腸道疾病。現 :藥物療法旨在減少胃酸分泌或中和存於食道中之酸。逆 流背後之主要作用機制被視為取決於低渗性食道下端括約 肌。然而，例如，从 Γ1, Holl〇way & Dent (1990) Gastroenterol h N. Amer. ]g , ^ i 7 ^ 7 c 帛517·535頁已經證實大部分逆流發作 -弓丨發道下端括約肌卿LESR)(即，並非由吞 鬆弛）期間。亦已證實胃酸分泌在患有GERD之患 者中通常為正常的。 〜 假定本發明之新 約肌鬆弛（TLESR) (GERD)〇 賴化合物可用於抑制暫時性食道下端括 且因此可用於治療胃食道逆流病症 吾人熟知 某些化合物可對人心臟複極造成不期望 的影 135280.d〇( 200922585 響，觀察到的現象係心電圖（ECG)QT間期延長。在極端情 況下，此藥物引發之QT間期延長可能會產生一種稱為 Torsades de P〇intes之心律不整（Tdp; Vandenberg等人， hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2〇〇l; 22: 240-246)，最終造成心室顫動及猝死。此症候群 之主要事件係該等化合物會抑制延遲矯正鉀電流（IKr)之快 速分量。該等化合物與載有此電流之通道蛋白的形成孔洞 之α子單元（藉由人類eag相關基因（hERG)編碼之子單元）結 合。由於IKr在該心臟動作電位之複極化中起重要作用， 故其抑制可減緩複極化且此顯示為QT間期之延長。儘管 QT間期延長本身不是安全關注點，但其可帶來對心企管 不利影響的風險且其在小百分比患者中可導致Tdp並惡化 為心室纖維性顫動。 概言之，本發明之化合物對hERG編碼之鉀通道具有低 活性。在此方面，在活體外對hERG之低活性表明在活體 内之低活性。 亦需要具有良好代謝穩定性之藥物以增強藥物功效。對 活體外人㈣粒體代謝之穩定性表明對活體内㈣之穩定 性。 鑒於其生理及病理生理顯著性，人們需要對mGiuR亞型 (具體而言，對第I組受體亞型，最具體而言，對mGhiR5) 顯示高選擇性之新穎強效mGluR激動劑及拮抗劑。 本發明之目標係提供在代謝型麩胺酸受體（mGiuR)處（尤 其是在mGlUR5受體處）呈現活性之化合物。特定言之本 135280.doc •10- 200922585 發明之化合物主要在周邊起作用，即，具有經過血腦屏障 之有限能力。 【發明内容】 本發明係關於式I化合物： R1

其中 X係

R1係曱基、鹵素或氰基； R2係氫或氟； R3係Ci-Cs烷基或環丙基； R4係烷基或環丙基； R5係氫、Ci-G烷基或環丙基； Z係

135280.doc -11 - 200922585

其中 R6係氫、氟、CVC3烷基或CVC3烷氧基； R7係氫、氟、C,-C3烷基或CVC3烷氧基； 以及其醫藥上可接受之鹽、水合物、同型異構體、互變異 135280.doc -12- 200922585 構體及/或對映異構體。 在一個實施例中，R1係函素。 在另一實施例中，R1係氣。 在另一實施例中，R1係甲基。 在另一實施例中，R2係氫。 在另一實施例中，R3係甲基或環丙基。 在另一實施例中，R4係曱基或乙基。

在另-實施例中，r5係氫或曱基。 在另一實施例中，R6係甲基且R7係氫。在另一實施例 中，R6係氫且R7係氫。 在另一實施例中，z係

另一實施例係一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式 I化合物作為活性成份以及一種或多種醫藥上可接受之稀 釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 如下文更具體地所述其他實施例係關於一種式I化合物 在治療中之用途，其用於治療mGluR5介導之病症、製造 用於治療mGluR5介導之病症的藥物。 又一些實施例係關於一種治療mGluR5介導之病症的方 135280.doc -13· 200922585 法’其包括對哺乳動物投盘 〆、σ療有效I之式I化合物。 在另一實施例中，提# 一錄 、土甘a ”種抑制mGIUR5受體激活之方 法’其包括使用有效量之式 胞。 < 式1化合物處理含有該受體之細 本發明之化合物可用於治療，且 铖 1 -、體而s，用於治療神 、，二、精神、疼痛及胃腸道病症。 彼等熟習此項技術者亦應理解，本發明之某些化合物可 以溶合(例如水合)以及非溶合形式存在。應進一步理解， 本發明包括式I化合物之所有此等溶合形式。 式I化合物之鹽亦屬於本發明之範圍。概言之，本發明 化合物之醫藥上可接受之鹽可使用業内熟知的標準程序來 獲得，例如，#由使驗性足夠強之化合物（例如，烧基胺） 與適宜酸（例如，聰、乙酸或甲續酸）反應以提供生理學 上可接受之陰離子鹽。亦可能藉由下述來製造相應的驗金 例如，鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（例如，鈣）鹽：在水性 介質中用一當量鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物 (例如，乙醇鹽或甲醇鹽）或鹼性適宜的有機胺（例如，膽鹼 或葡胺）處理具有適宜酸性質子之本發明化合物（例如，羧 酸或酚），然後藉助習知純化技術純化。另外，四級銨鹽 可藉由向（例如）中性胺中添加烷基化劑來製備。 在一個本發明實施例中，可將Si化合物轉化成其醫藥 上可接受之鹽或溶合物，特定言之，係酸加成鹽，例如， 氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來 酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。 135280.doc • 14- 200922585 【實施方式】 在定義式I時所用一般術語具有下列含義： 如本文所用鹵素係選自氣、氟、溴或碘。 C〗-C3烷基係具有1個至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷 基，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。

CrC3烷氧基係具有丨個至3個碳原子之烷氧基，例如， 甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丙氧基。

所有化學名稱均使用ACDLABS v. 9 〇4或1〇 〇6產生。 在上式I中，X可以兩種可能定位之任一種存在。 醫藥組合物

可將本發明化合物調配成習用醫藥組合物，其包括式I 化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物以及醫藥上可接受 之載劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。 固體：式製劑包括但不限於粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠 囊、樂丸及检劑。 固體載劑可為—種或多種物質，其亦可用作稀釋劑、橋 未劑增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑或錠劑崩解劑。 固體載劑亦可為封裝材料。 在粉劑中，該載劑係微細固體，其與微細的本發明化合 物或/舌!·生組伤相混合。在旋劑中，該活性組份與具有必需 黏結性質之載劑以適宜比例混合且壓製為期望形狀及尺 若要製備栓劑組 酸甘油酯與可可油 合物’首先’將低溶點躐（例如，脂肪 之混合物）炼化並藉由（例如）攪拌將該活 135280.doc -15- 200922585 成伤刀散於其中。然後，將該熔化均勻混合物傾倒至適 且尺寸之模具中並使其冷卻且固化。 適宜载劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳 糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油、及諸如此類。 術δ吾「組合物」亦欲包括活性組份與作為載劑且提供膠 囊之封裝材料的調配物，其中該活性組份（有或無其他載 劑）被載劑環繞，該載劑因而與其結合在一起。類似地， 亦包括藥丸。 錢劑、粉劑、藥丸及膠囊可作為適於口服之固體劑型使 用。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 活性化合物之無菌水溶液或水-丙二醇溶液可為適於非經 腸投藥之液體製劑。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液中 以溶液形式加以調配。 藉由將活性組份溶於水中並按照需要添加適宜著色劑、 嬌味劑、穩定劑及增稠劑可製備口服用之水溶液。適合口 服使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組份以及諸如天然 合成膠、樹脂、甲基纖維素、繞甲基纖維素納及醫藥調配 技術已知的其他懸浮劑等黏性材料分散於水中來製造。意 欲經口使用之例示性組合物可含有一種或多種著色劑、甜 味劑、矯味劑及/或防腐劑。 視投藥模式而定，該醫藥組合物可包含約〇 〇5%w (重量 百分比）至約99%w、或約〇.1〇%〜至5〇%w之本發明化合 135280.doc 200922585 物，所有重量百分比均以該組合物之總重量計。 一名普通技術人員可藉助已知標準（包括個體患者之年 齡、體重及反應並在欲治療或預防之疾病的理解範圍内加 以解釋）來確定實踐本發明之治療有效量。 醫療用途 本發明之化合物可用於治療與mGluR5之興奮性激活相 關之病況並可用於抑制因mGluR5之興奮性激活而造成的 神經7C損傷。該等化合物可用於在哺乳動物（包括人）中產 生mGluR5抑制作用。 包括mGluR5在内之第1組mGluR受體在中樞及周邊神經 系統中及在其他組織令受到高度表現。因此’預計，本發 明之化合物特別適用於治療mGluR5介導之病症例如， 急性及慢性神經及精神病症、胃腸道病症以及慢性及急性 疼痛病症。 本發明係關於如上文所定義式I化合物，其用於治療。 本發明係關於如上文所定義幻化合物，其用於治療 mGluR5介導之病症。 本發明係關於如上文所定義Μ化合物，其用於治療阿 茲海默氏病型老年性癡呆、由AIDS引發之癡呆、帕金森 氏病（Parkinson’s disease)、肌萎縮側索硬化、亨庭頓氏舞 蹈症（HUntington，s Chorea)、偏頭痛、癲癇、精神分裂症、 抑鬱、焦慮症、急性焦慮症、眼科病(例如，視網臈病、 糖尿病性視網膜病、青光眼）、聽覺神經病症（例如，耳 鳴、化學治療誘導之神經病、錢後神經痛及三又神經 135280.doc •17· 200922585 痛、耐藥性、成癌、脆性x染色體症（Fragile χ)、自閉 症、智力發育遲緩（mental retardatiQn)、精神分裂症及唐 氏症候群（Down's Syndrome)。 本發明係關於如上文敎義式Ϊ化合物，其用於治療斑 偏頭痛、炎症性疼痛、神經性疼痛病症（例如，糖尿病性 神經病變、關節炎及類風濕性疾病）、下背部疼痛、手術 後疼痛有關之疼痛以及與各種病況（包括癌症、心絞痛、 腎絞痛或膽絞痛、月經痛、偏頭痛及痛風）相關之疼痛。 本發明係關於如上文所定義式j化合物，其用於治療中 風:頭部創傷、缺氧性及局部缺血性損傷、低企糖症，、、心 血管疾病及癲癇。 本發明亦係關於如上文所定義式Ϊ化合物之用途，其用 於製造用於治療mGluR第！組受體介導之病症及任一上文所 列示病症之藥物。 本發明之一個實施例係關於式I之化合物在治療胃腸道 病症中之用途。 本發明之另一實施例係關於一種用於抑制暫時性食道下 =括約肌鬆他、治療GERD、預防胃食道逆流、治療反 月、治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、管理長勢不能、治 療腸躁症（IBS)及治療功能性消化不良（FD)之式他合物。 本發明之另一實施例係關於式j化合物之用途，其用於 製造用於抑制暫時性食道下端括約肌鬆他、治療G獅' 預防胃食道逆流、治療反胃、治療哮喘、治療喉炎、治療 肺病、e理長勢不能、治療腸躁症（IBS)及治療功能性消 I35280.doc -18. 200922585 化不良（FD)之藥物。 本發明之另一實施例係關於式I化合物之用途，其用於 治療膀胱活動過度或尿失禁。 措詞「TLESR(暫時性食道下端括約肌鬆弛）」在本文中可 根據 Mittal, R,K.，Holloway，R.H·，Penagini，R.，Blackshaw， L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter - 709，第 601-6 10 頁來界定0 措詞「逆流」在本文中定義為由於機械性屏障作用在有 C } 的時候會暫時失去而使胃之流體能夠進入食道。 措詞「GERD(胃食道逆流疾病）」在本文中可根據 Heerwarden, M.A., Smout 2000; Diagnosis of reflux disease. Baillikre’s Clin. Gastroenterol. 14，箄 Ί59- 774頁來定義。 上文式I化合物可用於治療或預防肥胖症或超重（例如， 促進體重減輕或維持重量減輕）、預防或逆轉體重增加（例 如，藥物誘發性回彈或在停止吸煙後回彈）、調節食慾及/ i j 或飽滿感、進食障礙（例如，貪食症、食慾減退、食慾亢 進及強迫症）及渴求症（藥物、煙草、酒精、任一開胃大量 營養素或非必需食品）。 本發明亦提供一種治療患有或可能患mGluR5介導之病 症及任一上文所列示病症之患者之該病況的方法，其包括 對該患者投與有效量之如上文所定義式1化合物。 特定病症之治療性或預防性治療所需劑量必須視所治療 主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重程度而有所變化。 135280.doc •19- 200922585 除非有相反的明確規定，否則，在本說明書之上 中，術語「治療（「therapy」及「treat U」）」包括預防 (prevention 或 prophylaxis)。術語「治療的 ’、 」及 治療上 的」亦應作相應解釋。 除非另有說明，否則在本說明書中，術語「拮抗劑」及 「抑制劑」應意指如下化合物：其可以任何方式部分么完 全阻斷使配體產生反應之轉導途徑。 除非另有說明，否則術語「病症」意指任何與代謝型麩 胺酸受體活性相關之病況及疾病。 本發明之一個實施例係式〗化合物與酸分泌抑制劑之组 合。本發明之「組合」可作$「固枝合」或作為「套件 組合」存在。「固定組合」定義為如下組合：其中⑴至少 一種酸分泌抑制劑；及（ii)至少一種式丨化合物存於一個^ 兀中。「套件組合」定義為如下組合：其中⑴至少一種酸 分泌抑制劑；及（ii)至少一種式〖化合物存於一個以上之單 元中。「套件組合」之組份可同時、依序或分開投與。本 發明所用酸分泌抑制劑與式^匕合物之莫耳比例應在 至100:1(例如，1:50至处⑷：戰扯⑷：^至❿⑽圍 内。兩種藥物可依相同比例分開投藥’酸分泌抑制劑之實 例係H2阻斷劑，例如，西咪替丁（cimetidine)、雷尼替丁 (ramtidine);以及質子幫浦抑制劑，例如，吡啶基甲基亞 磺醯基苯并咪唑，例如，奥美拉唑（〇mepraz〇ie)、伊索派 唑（es〇mepraz〇le)、南索派唑（lans〇praz〇le卜泮牦拉唑 (pant〇prazole)、雷貝拉唑（rabepraz〇le)或相關藥物，例 135280.doc -20- 200922585 如’來明拉唾（leminoprazole)。 非醫療用途 式I化合物以及此等化合物之鹽及水合物除可用於治療 用藥物外亦可在開發及標準化活體外及活體内測試系統中 用作藥理學手段以評價在實驗室動物（例如，貓、狗、兔 子、猴子、大鼠及小鼠）中mGluR相關活性抑制劑之效用， 以作為新穎治療藥劑研究的一部分。 製備方法 一本發明之另一態樣提供用於製備式〗化合物或其鹽或水 合物之方法。本文闡述用於製備本發明化合物之方法。 咸了解，下列說明此等方法之全文中，適當時可以熟習 有機合成之技術人員容易瞭解之方式在各種反應物及中間 產物中加入適宜保護基團且隨後將之去除。用於使用此等 保護基團之習用程序以及適宜保護基團之實例均闡述於 (例如）「Green's Protective G_ps in 〇哪心々秦士」， , p.g.M. Wuts, T.W. Green, Wiley-Interscience, New ，（2 00 6)中。亦應瞭解，可在合成最終產物路徑中之 任一中間產物或最終產物上，藉由化學操作法，將基團或 取代基轉化為另m取代基，其中可能之轉化類型僅 隨該分子在此階段所攜帶其他官能團之固有不相容性而限 制該轉化法中利條件或試劑。熟f有機合成之技術人員 應容易瞭解，&等固有不相容性可藉由以適宜次序實施適 宜轉化及合成步驟來避免。下文給出轉化實例且應瞭解， 所闡述轉化並非僅限於其所例示轉化法之通用基團或取代 135280.doc •21 - 200922585 基。其他適宜轉化之參考及說明在「Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations」’第 2版 ’ R. c. Larock，VHC Publishers公 司’（1999)中給出。其他適宜反應之參考及說明闡述於有 機化學教科書中’例如’ 「Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms, and Structure」，第 6版，Michael B. Smith及 Jerry March，McGraw Hill (2007)或「〇rganic Synthesis」，第 2 版，Michael B. Smith, McGraw Hill (2 0 01)。用於純化中間體及最終產物之技術包括（例如）熟 習此項技術者可容易地理解之正相及逆相管柱或旋轉分析 板層析法、再結晶法、蒸餾及液相·液相萃取法或固相-液 相萃取法。取代基及基團之定義係如在式丨中所示，除了 在以不同方式定義時。除非另有明確說明，否則術語「室 溫」及「環境溫度」應意指介於16。(：與25。(：間之溫度。 除非另有說明，否則術語r逆流」應意指在處於或高於 指定溶劑之沸點的溫度下使用該溶劑。 '

縮略語 Boc DCM DEA DIBAL-H DIC DMAP DMF 第三丁氧基羰基 二氯曱烷 N，N-二異丙基乙胺 一異丁基氫化銘 N，N’-二異丙基碳化二亞胺 N，N-二甲基胺基吡啶 愚7V-二甲基甲醯胺 135280.doc •22- 200922585 t. DMSO EDCI EDC Et20 EtOAc EtOH EtI Et Fmoc h HOBt HBTU HPFC HPLC IPA LAH LCMS LDA LG MeCN MeOH min 二甲亞礙 N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’-乙基碳化二亞胺 氫氯酸鹽 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 二乙醚 乙酸乙酯 乙醇 碘乙烷 乙基 9 -苐基甲氧基幾基 小時 Ν-羥基苯并三唑 六氟磷酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲 基脲鏽 高效急驟層析 局效液相層析 異丙醇 氫化鋰鋁 液相層析質譜 二異丙基醯胺鋰 離去基團 乙腈 曱醇 分鐘 135280.doc 23. 200922585

Mel MeMgCl Me MTBE n-BuLi NaOAc NMR NMP

o.n. PG RT, rt, r.t. TEA THF «Bu OMs OTs TBAF TBDMSC1 t-BuLi TFA TMS pTsOH RP 碘曱烷 曱基氯化鎂 曱基 甲基第三丁基醚 1-丁基鋰 乙酸鈉 核磁共振 N -曱基0比略咬酮 過夜 保護基團 室溫 三乙胺 四氫呋喃 正丁基 曱磺酸酯或甲烷磺酸酯 曱苯績酸醋（Tosylate、toluene sulfonate)或 4-曱基苯磺酸酯 四丁基氟化銨 第三丁基二甲基氣矽烷 第三丁基鋰 三氟乙酸 四曱基矽烧 甲苯石黃酸 逆相 135280.doc -24- 200922585 SPE sat. 固相萃取（通常含有用於微量層析之石夕勝） 飽和 中間體之製備 在下文所給出合成路徑中所提供中間體可用於進一步製 備式I化合物。其他初始材料可購得或可藉由在文獻中 述方法來製備。下文所述合成途徑係可使用之製備法的2 限制性實例。-名熟習此項技術者可瞭解可使用的其他途 #。 、

式I之1，2,4-噁二唑化合物的一般合成

III IV 反應圖1

其中X係1，2,4-噁二唑之式I化合物（v)可藉由式1¥化合物 之環化反應來製備，而此式以化合物可自經適宜活化之式 化5物與式Π化合物形成。式η化合物可自適宜腈製 備。式III化合物可以下列非限制性方式經活化：i)作為使 用諸如草醢氯或亞硫醯二氣等適宜試劑自酸形成的醯氣； π)作為藉助使用諸如氣甲酸烷基酯等試劑處理而形成的酸 酐或此合酸酐；ui)使用傳統方法以在諸如EDCI與 H〇Bt或 脲鏽鹽（如HBTU)等醯胺偶合反應中活化酸；丨力作為烷基 酉曰，在使用諸如第三丁醇鈉或氫化鈉等強鹼在諸如Et〇H 或甲苯等溶劑中、在高溫（5〇°C-ll(TC)下對羥基脒實施去 質子化時。可藉由IV型分離中間體按照上文所述以兩個連 135280.doc •25· 200922585 續步驟實施化合物11及1„生成乂型化合物之轉化，或者在 酯形成期間可自然地發生原位所形成中間體之環化反應。 可使用諸如DCM、THF、DMF或甲苯等適當非質子溶劑以 及（視情況）諸如TEA、DEA及諸如此類等適當有機鹼或諸 如奴酸氫鈉或碳酸鉀等無機驗來完成酯IV形成。可對粗製 酯實施式IV化合物形成噁二唑之環化反應，此可藉助蒸發 並使用諸如DMF等高沸點溶劑代替該溶劑或者藉助水性萃 取以提供半純化材料或藉由標準層析方法純化材料來達 成。该環化反應可藉由下述來完成：以習用方式加熱或藉 由微波輻照（100。(：-180。(：），在諸如吡啶或]3^417等適宜溶劑 中或使用低溫方法採用諸如存於Thf中之TBAF等試劑或 者藉由任一其他適宜的文獻已知的方法。 上述反應之其他實例可發現於p〇uUin等人，Tetrahedr〇n Lett”（2001)，仏 1495_98，Gangl〇u 等人，Tetrahedr〇n

Lett.，（2001)，仏 1441-43及 Mathvink等人，Bi〇org· Med Chem· Lett. (1999)，9，1869-74，該等文獻均以引用方式倂 入本文中。 用於製備式I化合物之芳基腈及羧睃的合成法 芳基腈可藉由各種方法獲得，包括藉由鈀或鎳催化，使 用諸如氰化鋅等適當氰化物源、在諸如DMF等適當溶劑 中，由芳基函化物或三氟曱磺酸酯進行氰化反應。對應的 羧酸可由腈在酸性或鹼性條件下、在諸如水性醇等適當溶 劑中水解後獲得。芳基羧酸亦可自各種其他來源獲得，包 括依序進行碘-或溴-鋰交換法後，使用co2捕獲，直接獲 135280.doc -26- 200922585 得該酸。 羧酸可使用任一可活化該酸（包括經由醯基氯或混合酸 酐）之相容方法，繼而使用任一氨來源（包括氯化銨）捕獲， 於適宜鹼（氫氧化銨、存於MeOH中之氨或存於諸如二噁烷 等非貝子’谷评j中之氣）存在下，轉化成一級酿胺。可使用 諸如草醯氣或亞硫醯氯等各種脫氫化試劑，將此一級醯胺 轉化成腈。將酸轉化成腈之反應順序亦可應用於非芳香族 酸，包括經適當保護之胺基酸衍生物，胺基酸或任一其他 酸初始材料之偏遠位置處之胺的適宜保護基團可為可去除 該胺官能團之鹼性及親核性之任一基團，包括諸如B〇c等 胺基甲酸酯保護基團。 利用市售類似物即很容易製備某些酸。舉例而言，藉由 2-氣-6-曱基吡啶_4-甲酸之去氯化作用來製備6_甲基吡啶_ 4-甲酸。某些類型之經取代之氟_苄腈及苯曱酸可藉由下述 方法，自溴-二氟-笨獲得：使用諸如咪唑等適宜親核劑， 於諸如碳酸鉀等驗存在時，在諸如DMF等相容溶劑中、在 高溫（80-120°C)下長時間反應，置換一個氟基團。該溴基 團可如上文所述轉化成酸或腈。 1，3-一取代及l，3,5-三取代苯甲酸及苄腈可利用可容易地 獲得之經取代間苯二甲酸衍生物來製備。對該二酷實施單 水解，可使酸與各種試劑選擇性地反應，最通常地，與諸 如亞硫醯二H、草ϋ氯或氣甲g戔異丁基醋纟諸如此類等活 化劑選擇性地反應。自該活化酸可獲得許多產物。除了用 於藉由如上文所述脫氫化反應形成腈之一級醯胺外，亦可 135280.doc -27- 200922585 使用諸如硼氫化鈉等各種還原劑、在諸如THF等相容溶劑 中對混合酸酐或醯氯實施還原以生成羥基甲基類似物。可 藉助使用諸如碳載鈀等適當觸媒源實施催化氫化在諸如 EtOH等適當溶劑中將羥基甲基衍生物進一步還原成甲基 類似物。該羥基甲基基團亦可用於適用於苄醇之任一反 應，例如，醯化反應、烷基化反應、生成齒素之轉化反應

及諸如此類。此類型函代甲基苯甲酸在不可獲得時亦可自 甲基何生物之溴化反應獲得。藉由羥基甲基衍生物之烷基 化反應所獲得醚亦可自笨甲酸齒代甲基芳基酯衍生物獲 得’此可藉由使用諸如碳酸鉀或氫氧化鈉等適當鹼、在諸 如THF或醇等適當溶劑中與適當醇反應來達成。當存在其 他取代基時’此等亦可用於標準轉化反應。例如：使用酸 及亞硝酸納處理苯胺可產生重氮鹽，其可藉助四氟删酸轉 化成諸如敗化物等函化物。於諸如碳酸鋅等適宜驗存在 時’苯酚與烷基化劑反應以形成芳香族喊。

式1化合物之異噁唑前體的形成

G» =

或.

G2 = 反應圖2 R1

G3=CI, Br 或 0H 135280.doc -28- 200922585 其中G1及/或G2係來自中間體或如式J所定義基團之部分 的㈣化合物可藉由式VI化合物與式VII化合物間之U-偶 極環化加成來製備’此反應係在驗性條件下、使用諸如碳 酸氫鈉或TEA等適宜驗、在適宜溫度⑽.刚。c)下、在諸 如甲苯等溶劑中來完成。仰化合物之合成先前已閣述於 文獻（例如）Kun，jae Nyoung; Ryu，Eung & 了 ％

(1992)，57, 6649-50令。與VII型乙炔之！，^偶極環化加成 亦可使用vm型經取代硝基甲烧實現，此可藉由於諸如 TEA等驗存在時、在高溫（5Qt .刚。㈠下使用諸如phNc〇 等親電子試劑活 MMLi，c_s.;LacasseE;Tetrahedr〇n

Lett.，（2002) Μ; 3565-3568。若干VII型化合物可購得或可 藉由一名熟習此項技術者已知的標準方法來合成。

反應圖3 或者，可藉助鹼性條件（參見反應圖3)使用諸如氫化鈉 或第三-丁醇鉀等鹼自曱基酮x與酯之克萊森縮合反應 (Claisen condensation)獲得的式I化合物可藉由縮合反應產 生式XI化合物且接下來使用羥胺（例如，呈氫氣酸鹽形式） 在高溫（60°C -120°C )下實施環化以提供中間體χπ。 應理解，對於兩種方法而言’諸如ΙΧ及χπ等中間體之 後續官能團轉化可為必需的。在XII之酯基團情形中，此 135280.doc •29- 200922585 等轉化可包括但不限於下列三個程序中之任一個：a)使用 諸如LAH等適宜還原劑在諸如THF等溶劑中實施完全還 原；b)使用諸如DIBAL-H等適宜選擇性還原劑實施部分還 原，繼而添加烷基金屬試劑；c)在諸如甲苯或THF等溶劑 中添加諸如烷基鹵化鎂等烷基金屬試劑，繼而使用（例如） 存於MeOH中之硼氫化鈉實施還原。 式I化合物之四唑前體的形成

其中X係四唑之式I化合物（如在中間體χνι中）可藉由芳 基磺醯基腙XIV與源自苯胺XIII之重氮鹽間之縮合反應來 製備（反應圖4)。自XIII之重氮鹽與肉桂搭之芳基確酿基膝 獲得的四哇中間體XV可直接在單罐過程中經解離以提供 酸或酮XV卜此可使用諸如臭氧等試劑或藉由使用諸如四 氧化餓等二經基化試劑繼而使用諸如乙酸師V)等試劑實 施後續解離來達成（】.！^(1.〇1咖.（2()()())543 953 97()” 該烯烴亦可在單罐中轉化成醇，此可藉由臭氧分解，繼 135280.doc -30- 200922585 而使用諸如硼氫化鈉等還原劑實施還原來達成。可使用諸 如硼氫化鈉或硼氫化鋰等熟知還原劑、於諸如Me〇H、 THF或DMF等溶财、纟介於代請^之溫度下將搭 xvi還原成式㈣之一級醇。，亦可藉由在諸如thf等試劑 中、在介於-听至㈣間之溫度下對有機金屬試劑（例 如，格氏試劑，如MeMgX)實施加成反應來自式χνι醛形 成二級醇且此反應通常在介於〇t：與室溫間之溫度下實 施。

胺基【I，2,4】三唑之製備

汉應圖7 二、反應圖7，中間體ΧΧΠΙ可自對應的醇（LG=0)中間體 ^寻此可藉由生成對應鹵化物（例如，LG=C1、Br等）之 :、準藉助（例如）三苯基膦與破m站酿亞胺或 氣破ίή酿亞胺之纟B入> & 、’ S或者藉由使用三溴化磷或亞硫醯二氯 處理來達成。以類彳 貝以方式’酵可轉化成諸如甲磺酸酯或甲 135280.doc -31 - 200922585

苯磺酸酯等其他LG，此可藉由採用適當磺醯鹵或磺酸 酐、於非親核性鹼以及醇存在時獲得對應的磺酸酯來達 成。芳基氣或磺酸酯可轉化成對應的溴化物。胺XXIV可 藉由在諸如THF、NMP或DMF等溶劑中、在0°C至60°(:之 溫度下與胺反應來自XXII製造。該胺與烷基異硫氰酸酯 XXV在 DCM、THF、NMP 或 DMF 中、於-100°c 至 100°C 下 反應形成XXVI。異硫脲XXVII可藉由對應硫脲與烷基鹵化 物（例如，Mel或EtI)在丙酮、EtOH、THF、DCM或諸如此 類中、於-100°C至l〇〇°C下之S-烷基化反應來獲得。式I化 合物合成之最終步驟涉及XXVII與醯肼在諸如DMSO、 IPA、EtOH或DMF等溶劑中、於0°C至180°C下之反應。

I NH

Y R4 R3 HN..NH T n-nh2 〇κ LG R\ NH r4nnA XXXI H ^

R" HN

S XXIX HN 丫 N Ss

NH

反應圖8 可藉由在諸如THF、吡啶或DMF等適宜溶劑中、於-20°C 至100 °C下使用攜帶LG之合適醯化劑處理甲腙二醯胺 (Carbonohydrazonic diamides)XXXI來獲得胺基[1，2,4]三峻 XXXIII (反應圖8，R基團係如式I中所定義）。該反應開始 135280.doc -32- 200922585 會產生開放中間體χ X X „，其可自發地形成三唑環或可藉 由在50 C至200 c下加熱、於（例如）吡啶或DMF中實現此 舉。該LG可為氯或為使用標準活化試劑按照下文所述處 理對應羧酸（LG係OH)原位產生的任一其他適宜LG。碳腙 二醯胺XXXI可自異硫脲χχχ產生，其中在諸如吡啶、 MeOH、EtOH、ΙΡΑ、THF、DMSO或諸如此類等溶劑中， 於-20°C至180°C下使用肼處理時S_烷基（例如，如在反應圖 5中所示S-Me)部分用作離去基團。該開放中間體χχχι[^ 可藉由在與對肼反應所述者相同的條件下使用醯肼處理異 硫脲來直接產生。異硫脲可藉由對應硫脲與（例如）MeI或 EtI於丙酮、Et0H、THF、DCM或諸如此類中，在_1〇(rc 至100°C下之S-烷基化反應來獲得。 可藉由離去基團（LG)之親核取代形成鍵結來自XXXIII製 備式I化合物，其中胺基甲基三唑NH部分用作親核劑。藉 由在諸如LDA或nBuLi (存於THF、二乙鱗或甲苯中）、戍氮 化鈉或NaOtBu(存於（例如）DMF或DMSO)、或1(：2(：03(存於 乙腈或諸如2-丁酮等酮中）等適宜溶劑中，在介於_1〇〇。〇至 150°C之溫度下使用鹼處理對應的質子化中性原子可產生 氮原子呈陰離子形式之胺基甲基三。坐。該LG較佳為氯、 溴、OMs及 OTs。 式XXVIII之酿肼可購得或可藉由在諸如MeOH、EtOH或 THF等溶劑中在自rt至1 00°C之溫度下與肼一起加熱來自對 應的烧基S旨合成。 1，2,3-三唾之合成 135280.doc -33- 200922585 炔烴XXXI V(PG =保護基團）可轉化成XXXVI，例如，此 藉由在20°c -l〇〇°C下、於諸如dmso/h2o等溶劑混合物中 使用式XXXV之鹵化取代之苯基（反應圖5，其中LG=I)以及 疊氮化鈉及銅觸媒處理來達成（參見J. Org. Chem. 2002, 67, 3057)。

XXXV

R5、〆 C-N/ >G XXXIV

XXXVI 反應圖5 另一區域同分異構體（例如，XXXVIII，反應圖6)可使用 諸如K2C〇3等無機鹼在DMSO中自可經歷與諸如XXXV等鹵 化苯基之親核加成的經取代三唑XXXVII合成（反應圖6， LG=F)(Tetrahedron, (2001), 57 (22)，4781-4785))或者於（例 如）氣化銅存在並加熱時自可與芳基肼XL反應之α-經基酮 XXXIX 合成（Synth. Commun., (2006), 36, 2461-2468) 〇

XXXV XL

反應圖6 實例 現藉由下列非限制性實例對本發明加以闡釋。 一般方法 135280.doc •34- 200922585 所有初始材料可購得或早先在文獻中有所述。除非另有 說明’否則使用 Varian Mercery Plus 或 Varian INOVA 光譜 計記錄〗H譜及13c NMR譜，對於4 NMR而言，該等光错 π十刀別在3 00、400及600 MHz下作業，使用TMS或殘留溶 劑k號作為參考，在作為溶劑之氘代氯仿中進行。所有報 告化學位移均採用δ換算以ppm計及在報告中所出現信號之 精細为類係s.单峰，br s:寬單峰，d:雙重峰，t:三重 峰，q:四重峰，m:多重峰。 使用由Alliance 2795 (LC)及ZQ單相四極質譜儀構成之 Waters LCMS相繼記錄液相層析分離以及質譜檢測之連線 分析。質譜儀配備有以陽及/或陰離子模式作業之電噴射 離子源。離子喷霧電壓係±3 kv且質譜儀以〇 8 3掃描時間 自 m/z 100-700 掃描。至於管柱，對 SunFire C18 2 5μ 3χ2〇 mm應用存於pH 3 :甲酸緩衝液或pH 7 :乙酸緩衝液中之 5%至100%MeCN之線性梯度。 藉助Waters Delta Prep Systems及二極管陣列檢測器使 用Kromasil C8，10 μηι管柱實施製備型逆相層析。亦可藉 由急驟層析在填充有矽膠之玻璃管柱中純化產物。在可產 生於 2450 MHz下之連續輻照的 Smith Synthesizer mode微波諧振腔（Personal Chemistry AB，Uppsala，瑞士） 中實施微波加熱。 實例1.1 : 7V-{[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]甲基）環丙胺 01

135280.doc -35- 200922585 將曱烷磺酸[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]曱酯（WO 2004/014881)(1.45 g，5.04 mmol)溶於 THF (30 mL)中並添 加環丙胺（2.0 mL, 25 mmol)。將該反應混合物在rt下擾拌 過夜。次日，再添加環丙胺（2.0 mL, 25 mmol)並在40 °C下 使用回流冷凝器將該反應混合物加熱3 h。蒸發溶劑並將 殘留物溶於DCM (80 mL)中、用飽和NaHC03溶液（50 mL) 洗滌並乾燥（MgS04)。粗製標題化合物（產率為90%)未經進 一步純化即可用於下一步驟。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.75 (d, 1Η), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.44 (m, 2H)。 以類似方式合成下列化合物 實例 結構 名稱 產量 1.2 AH[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]曱 75% 基}乙胺 0.75 g ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.51 (q, 2H), 0.99 (t, 3H) 實例 結構 名稱 產量 1.3 Cl fS nnh 1-[5-(3-氣笨基)異噁唑-3-基]-W-曱 97% 〇'N 基乙胺 1-1 g JH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.39 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.92 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, 3H) 1.4 Λ4[5-(3-甲基苯基)異噁唑-3-基]曱 定量 基}乙胺 0.25 g 135280.doc -36- 200922585 !h-nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.55 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (t, 3H) 1.5 N-曱基-l-[5-(3-曱基苯基)異噁峻- 定量 3-基]曱胺 039 g !h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) 1.6 Λ Ν-{1-[5_(3-氣苯基)異噁唑-3-基]乙 定量 基}環丙胺 〇_27g !h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.13 (q, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.38 (m, 4H) 1.7 、/NH (lS)-iV-甲基-1-[5-(3·甲基苯基)-異 定量 〇-N 噁唑-3-基]乙胺 3.3g !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)

實例2.1 ·_ l-{[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]甲基}-l-環丙基-3-曱基硫脲

將實例1_1之標題化合物（1.1 g, 4.43 mmol)溶於（DCM，25 mL)中並添加異硫氰酸甲醋（0.5 g，6_8 mmol)。將該反應混 合物在rt下攪拌過夜、用水（2 x 20 mL)洗滌並乾燥 (MgSO〇。產物自MeCN/水沈澱出並經過濾且在減壓下乾 燥以獲得標題化合物（〇 8〇 g，56%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.72 (s, 1Η), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 135280.doc -37- 200922585 3.21 (d5 3H), 2.53 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.90 (m, 2H) ° 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 2.2 Λ s 1-{[5·(3-氯苯基)異噁唑-3-基]曱基}-l-乙 基-3-甲基硫脈 55% 0.53 g ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H)S 7.37 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (br d, 1H), 5.12 (s5 2H), 3.58 (q, 2H), 3.17 (d, 3H), 1.21 (t, 3H) 2.3 O-N 1 k 1-{[5_(3-氣苯基)異噁唑-3-基]曱基}_3·乙 基-1-甲基硫脲 85% 1.2 g 】H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) 2.4 O-N 1 A 1-{[5-(3-氣苯基)異噁唑-3-基]曱基}-3-環 丙基-1-曱基-硫腺 84% 1.3 g 'h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.08 (m, 4H), 0.96 (m, 2H), 0.61 (m, 2H) 2.5 1-{1-[5-(3-氣苯基)異噁唑-3-基]乙基}-1,3-二甲基硫脲 69% 1.0 g ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (q, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.21 (d, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.61 (d, 3H) 2.6 1-乙基-3-甲基-l-{[5-(3-曱基-苯基)異嚼 唑-3-基]甲基}-硫脲 92% 0.29 g 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.55 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.69 (s, 1H)，5.79 (m，1H)，5_07 (s, 2H)，3.62 (q，2H)，3.11 (d，3H), 2.38 (s, 3H), 1.21 (t，3H) 135280.doc -38- 200922585 2.7 丨(Η 3-乙基-1-曱基-l-{[5-(3-曱基-苯基)異噁 唑-3-基]曱基}硫脲 76% 0.22 g 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.54 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 2.8 1-{1-[5_(3_氣苯基)異噁唑-3-基]乙基}-1- 環丙基-3-曱基-硫脲 73% 〇.25g ^-NMR (400 MHz, CDC13):6 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.95 (q, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3,27 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (d, 3H),0.86 (m, 3H), 0.62 (m, 1H) 2.9 1，3-二曱基-1-{(18)-1-[5-(3-曱基苯基)異 噁唑-3-基]乙基}-硫脲 74% 3.2g 'h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.55 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (d, 3H) 實例3.1 : 7V-{[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基】甲基卜w環丙基_ iV’-甲基亞胺基硫代胺基甲酸甲輯

將實例2.1之標題化合物（〇 8〇 g, 2 47 mm〇i)溶於THF (2〇 mL)中並使用冰浴冷卻該溶液。添加Na〇tBu (〇 3〇 g，3 12 mmol)及Mel (〇,28 mL，4,5 mmol)並將該反應混合物在〇。〇 下攪拌4 h。在真空中蒸發溶劑並使殘留物在DCM (5〇 mL) 與水（50 mL)之間分配且乾燥（MgS〇4)有機層以在真空中去 除洛劑後獲知粗製標題化合物（〇 76 g，92%)。所分離得材 135280.doc •39- 200922585 料未經進一步純化即可用於下一步驟。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.71 (m, 1Η), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.56 (m，1H)，2.30 (s，3H)，0.75 (m，2H)，0.55 (m，2H)。 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 3.2 Ο-Ν 〆！ 1 ΛΗ[5-(3-氣苯基)異噁唑-3-基]甲基}-N-乙基-Ν’-曱基-亞胺基硫代胺基甲酸甲醋 92% 0.50 g 】H-NMR (400 ΜΗζ，CDC13): δ 7.72 (s，1Η)，7.62 (m，1Η), 7.37 (m，2Η), 6.48 (s， 1Η)，4.62 (s，2Η)，3.38 (q，2Η)，3·26 (s，3Η)，2.31 (s，3Η)，1.10 (t，3Η) 3.3 Ο-Ν 1 k. ΛΜ[5-(3-氣苯基)亦噁唑-3-基]甲基}#-乙基-N-甲基-亞胺基硫代胺基曱酸曱酯 84% 1.0 g ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (t, 3H) 3.4 Λ r O-N 1 A AH[5-(3-氣笨基)異噁唑-3-基]曱基}，-環丙基曱基亞胺基疏代胺基曱酸曱 酯 94% 1.3 g !h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.72 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) 3.5 ΛΜ 1-[5-(3-氣-笨基)異噁唑-3-基]乙基}-A^V1-二曱基亞胺基硫代胺基曱酸曱酯 100% 1.3 g ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)S 1.59 (d, 3H) 3.6 Μ乙基-7V-曱基[5-(3-曱基笨基)異噁 嗤-3_基]甲基}-亞胺基硫代胺基甲酸曱 酯 86% 0.25 g 135280.doc • 40- 200922585 !h-nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.53 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.10 (t, 3H) 3.7 AT-乙基-AT-曱基-AT_{ [5-(3-曱基苯基)異噁 唑-3-基]曱基}-亞胺基硫代胺基甲酸甲 酯 92% 0.20 g !h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.52 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (t, 3H) 3.8 o、N’ \ Ν-{1-[5-(3-氣苯基)異噁唑-3-基]乙基}-N-環丙基-N·-甲基亞胺基硫代胺基曱酸 甲酯 99% 〇.23g ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.66 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 0.70 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.20 (m, 1H) 3.9 〇^N Ν,Ν'-二曱基-N-{(lS)-l-[5-(3-曱基苯基） 異噁唑-3-基]乙基}亞胺基硫代胺基曱酸 曱酯 98% 3.3g !h-nmr (400 MHz, CDCI3): δ 7.56 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (d, 3H) 實例4·1 : 5-{5-[{【5-(3-氣苯基）異噁唑·3-基】甲基}(環丙基） 胺基]-4-甲基-4i/-l，2,4-三唑-3-基}噠嗪_3(2开)_明

將實例3.1之標題化合物（0.25 g，0,74 mmol)及實例10之 標題化合物（0.14 g, 0.89 mmol)添加至DMSO (3.0 mL)中並 135280.doc -41 - 200922585 將該反應混合物加熱至iZiTc持續15 h且使用RP-HPLC(梯 度為存於0.2% AcOH在水：MeCN 95:5之緩衝液中之MeCN 10-50°/。）純化以獲得標題化合物（〇 2〇 g，63。/〇)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.6 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.71 (m，1H)，7,60 (m，1H)，7.37 (m，2H)，7.07 (d，1H)， 6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 0.80 (m，2H)，0.64 (m，2H)。 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 4.2 O-N 4-{5-[{[5-(3-氣苯基)-異噁唑-3-基] 曱基}(乙基)-胺基]-4-曱基-4/M，2,4-三唑-3-基}»比啶-2(1功-酮 26% 0.032 g •h-nmr (400 MHz, CDCls): δ Ί.12 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) 4.3 d O-N J 5-{5-[{[5-(3·氣苯基)-異噁唑-3-基] 甲基}(乙基)-胺基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}噠嗪-3(2H)-酮 44% 0.055 g ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.06 (br s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 1.24 (t, 3H) 4.4 Λ (>〉 ίΧ^ΝΧ；·Ν O-N 1 6-{5-[{[5-(3-氯苯基)-異°惡嗤-3-基] 曱基}-(曱基)胺基]-4-乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基}嘧啶-外3功-鰐 22% 0.051 g 135280.doc • 42- 200922585 ]H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 12.88 (寬s，1H), 8.31 (s，1H)，7.94 (s，1H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 4.5 O-N 1 6-{5-[{[5-(3-氣·苯基)異噁唑-3-基]-甲基}(曱基)胺基]-4-環丙基-4/ί-1，2,4-三嗤-3-基}嘴咬-4(3//)-_ 15% 0.038 g 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (m, 2H) 4.6 5-[5-(乙基{[5-(3-甲基-苯基)異噁 唑·3·基]-甲基}胺基)-4-曱基-4片-1,2,4-三唑-3_基]噠嗪-3(2功-酮 40% 0.13 g !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.13 (t, 3H) 4.7 6-[4-乙基-5-(曱基{[5-(3-曱基笨基） 異噁唑-3-基]曱基}胺基)-4//-1，2,4-三°坐-3-基]p密咬-4(3//)-_ 28% 0.071 g ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.79 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, IP (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.37 ( 4.31 (q, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (t, 3H) [),7.60 s，2H)， 4.8 4-[5-(乙基{[5-(3-曱基苯基)異嗔吐_ 3·基]曱基}胺基H-曱基-4H-1，2,4-三口坐-3-基]-1-甲基0比咬-2(1H)-酮 594 mg 64% ]H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 1H) 7.22 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.56 (s 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.23 (t, 3ΗΊ 7.25- 2H), 4.9 4_[5-(乙基{[5-(3-曱基-苯基)異。惡 唑_3·基]-曱基}胺基)-4-曱基-4H-1，2,4-二嗤-3-基]口比0定-2(1H)-綱 563 mg 64% 135280.doc -43- 200922585 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 511.76 (bs, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (t, 3H) 4.10 4-{5_[{[5-(3-氣苯基)-異鳴峻-3-基] 甲基}(乙基)-胺基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}-1-曱基-吡啶-2(1H)-酮 37 mg 29% 固體 'h-nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (d5 1H), 4.55 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 1.21 (t, 3H) 4.11 VNH (-)-5-[4-甲基-5-(曱基-{(lS)-l-[5-(3-曱基苯基)-異噁唑-3-基]乙基}胺基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]-噠嗪-3(2H)-酮 0.49g 52% !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.84 (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1_60 (d, 3H)。旋光性-199。（589 nm，MeCN, 0.5 g/100 mL, T 20°C) 4.12 (_)-4-[4-曱基-5-(曱基-{(lS)-l-[5-(3-曱基笨基)-異噁唑_3_基]乙基}胺 基)-4·Η-1，2,4_ 三坐-3 -基]β比咬· 2(1Η)-酮 〇.73g 75% ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)，2.41 (s，3H), 1.73 (d，3H)。旋光性-181.0。（589 nm, MeCN， 1.1 g/100 mL,T20°C) 實例5.1 : (-)-4-{5-[{l-[5_(3-氣苯基）異嚼嗅_3_基】乙基}(甲 基）胺基卜4-甲基-4好-丨，2,4-三峻-3-基}丨-甲基吼咬-2(1//·)-嗣

按照對實例4.1之標題化合物所述程序來合成該標題化 135280.doc -44- 200922585 合物以獲得外消旋混合物（132 mg, 53%)。藉由對掌性 HPLC (ChiralcelOD-MeCN/TEA 100/0.1)分離該外消旋混合 物並估量單一對映異構體，但未指明絕對構型^ *H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1Η), 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.81 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.55((1，311)。旋光性-163.3。（589 11111，1^〇^,1.0§/100 mL，T 20〇C )。 以類似方式合成下列化合物。藉由對掌性hplc (ChiralcelOJ-Heptane/EtOH/TEA 60/40/0.1)分離此外消旋 混合物並估量單一對映異構體，但未指明絕對構型： 實例 結構 名稱 產量 5.2 5_{5-[{l-[5-(3-氣笨基)-異。惡〇坐_ 3-基]乙基}(環丙基)胺基]-4-曱 基-4H-1，2,4-三唑-3-基}噠嗪-3(2H)-酮 0.038 g 25% 々-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (bs, 1Η), 8.26 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.65 (q, 1H)S 3.62 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.56 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.28 (m, 1H) 實例6.1 :甲烷磺酸[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]甲酯

將[5-(3-曱基苯基）異噁唑-3-基]甲醇（1.92 g，10.1 mmol) 溶於DCM (5 0 mL)中並將該反應混合物冷卻至〇 且添加 135280.doc -45- 200922585 三乙胺（3.5 mL，25.3 mmol)。逐滴添加曱烷磺醯氣%

mL, 12.2 攪拌1 h。該反應混合物用飽和KHSO4溶液（5〇 mL)洗條且 經乾燥（MgS〇4)，繼而在真空中去除溶劑以獲得標題化人 物（2.55 g，94%)。 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.57 (m, 2Η), 7.34 (t 1H) 7.25 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s，3H)。 以類似方式合成下列化合物：

實例 結構 名稱 產量 6.2 7"〇 甲院續酸(li?)-l-[5-(3-曱基苯基)異噁嗤_ 3-基]乙酯 100% 5.3 g 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 1H； (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.91 (q, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.7( 7.33 )(d, 3H) 6.3 甲烧續酸[5-(3-曱基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]曱酯 47% 2.1 g 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 5.41(s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 實例7.1 : iV，4-二甲基-5·嘧啶-5-基-4i/-l，2,4-三唑-3-胺 將2-胺基-1，3-二曱基-脈氫埃酸鹽（1.1 g，4.8 mmol)溶於 吡啶（30 mL)中並冷卻至-15°C。添加嘧啶-5-曱醯氣氫氣酸 鹽（0.86 g，4.8 mmol)並將該反應混合物在-15°C下攪拌1 135280.doc -46· 200922585 h，在rt下攪拌20 h且在125°C下攪拌6 h。添加EtOH (loo mL)並將該反應混合物在rt下攪拌30 min »在真空中蒸發溶 劑且藉助RP-HPLC(使用存於〇.1 μ NH40Ac在水：MeCN 95 : 5之緩衝液中的MeCN梯度）純化殘留物以獲得標題化 合物（0.18 g，20%)。 NMR (400 MHz，D20): δ 9.13 (s，1H)，8.92 (s，2H)，3.33 (s，3Η)，2.82 (s, 3Η)。 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 7.2 M4-二曱基-5-噠嗪-4-基-4/f-l，2,4·三唑-3·胺 9% 0.12 g 】H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.53 (m, 1H), 9.29 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), (s, 3H), 2.98 (s, 3H) 3.55

實例8.1 : iV-{[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基】甲基}-iV，4-二甲基- 5-噠嗪-4-基-4好-1，2,4-三唑-3-胺

將實例7.2之標題化合物（46 mg，0.24 mmol)溶於DMF中 並添加NaH (19 mg，60〇/〇油分散液，0.48 mmol)。添加曱烧 石黃酸[5-(3 -氣苯基）異°惡嗤-3-基]甲g旨（W〇 2004/014881)(70 mg，0.24 mmol)並將反應混合物在rt下擾拌3 h。藉助RP-HPLC(梯度為存於0.1 M NH4OAc在水：MeCN 95 : 5之緩 衝液中的5-100% MeCN)實施純化，獲得標題化合物（73 mg, 79%) ° 135280.doc -47· 200922585 *Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.58 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.77 (s，1H), 4.60 (s，2H)，3.75 (s, 3H), 3.03 (s，3H)。 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 8.2 尽{[5-(3-氣苯基)異噁唑-3-基]曱 基}-况4-二曱基-5-嘧啶-5-基-4//-1,2,4-三唑-3-胺 70% 0.12 g *H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.32 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (s, 3H) 8.3 1-甲基 _4-[4-甲基-5-(曱基-{(15)-1-[5-(3-曱基笨基)-異噁唑-3-基]乙 基}胺基)-4//-1,2,4-三β坐-3 -基]0比 啶-2(1//)-酮 33% 1.1 g 'h-nmr (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.82 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (d, 3H) 8.4 5-{5-[{[5-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二吐-3-基]曱基Η乙基)胺基]-4-曱基-4//-1,2,4-三唑-3-基}噠嗪-3(2//)-酮 29% 0.3 g !h-nmr (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 1.25 (t, 3H) 8.5 VNH 5-[5-(乙基{[5-(3-曱基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]曱基}-胺基)-4-曱基-4//-1,2,4-三唑-3-基]噠嗪-3(2//)-酮 51% 0.1 g ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 135280.doc -48- 200922585 Λ 4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)-1，2,4- 噁二唑-3-基]曱基-}胺基)-4-曱基-4//~1，2,4-三》坐-3-基]-1-曱基〇比咬-2(1//)-酮 72% 0.1 g (400 MHz, CDC13): δ 7.87 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.33-7-40 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 239 (s, 3H), 1.18 (t,3H) 8.6

JH-NMR 醢肼 實例9. 6-氧代基-i，6-二氫痛咬_4_甲

在無水曱醇中攪拌呈漿液形式之步驟9A之標題化合物並 添加肼單水合物（3 eq.)。該固體首先溶解但在5分鐘内該 產物開始沈澱。再添加甲醇並將該漿液在rt下攪拌過夜、 過濾、用甲醇洗滌且在真空中乾燥以獲得標題產物（91%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (%s> 1H), 9.88 (s, 1H)，8.23 (s，1H)，6.67 (s，1H)，4.67 (s，2H)。 步驟9A : 6-氧代基_i，6_二氩嘧啶甲酸甲酯

向6-氧代基二氫嘧啶_4_曱酸（36〇 g，257 mm〇丨）存於 MeOH (360 mL)之混合物中逐滴添加氣三曱基矽烷（56 g， 554 mm〇l)且隨後在室溫下攪拌8 h。蒸發出溶劑並使固體 與200 mL MeOH —起回流30分鐘。將該反應混合物冷卻， 過濾出沈澱固體並用少量MeOH洗滌之且在真空中於h C下乾燥以獲得27.9 g(70〇/a)標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.5〇 (^s> 1H)? 135280.doc -49- 200922585 8.23 (s，1Η)，6·83 (s，1H)，3_80 (s，3H)。 實例10: 6 -氧代基·1，6-二氫建唤_4_甲酿肼 在78°C下將步驟10C之化合物與肼水合物（1.2 eq) 一起加 熱過夜。使反應混合物冷卻並在真空中濃縮。殘留物用 EtOAc研磨、過濾並乾燥以獲得標題產物（99%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· δ 8·〇5 (d，1H)，7 〇9 (d 1H)，6.40 寬 s，4H)。 ’ 步驟10A : 5-甲基噠嗪-3(2好)-酮

NH N 在室温下，混合4,4-二甲氧基·3_甲基_丁_2_歸酸己醋 (Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege^E. J. Corey, J. Am. Chem.

Soc.，2004，126, 5984)(82 g，440 mm〇i)與肼水合物（5〇 呂， 999 mmol)。將該混合物在60t：下加熱4 h。在蒸發溶劑 後，在真空中進一步乾燥油狀殘留物。向所得殘留物中添 加6 M aq. HCb將該混合物在6(rc下加熱5 h。在真空中 去除溶劑。向殘留物中添加MeOH，3次，繼而在真空中濃 縮。使用乾燥EtOH處理所得殘留物，繼而過濾以去除固 體。於真空中濃縮濾液。向所得殘留物中添加乾燥ιρΑ及 20 g無水ΚΚ〇3。將該混合物在6(rc下加熱2〇 min。在過 濾且在真空中去除溶劑後，藉助急驟層析使用: Me〇H: Et3N (10: ! : 〇.3)純化殘留物以獲得標題化合物 135280.doc -50· 200922585 (13.4 g，28%)。 !H NMR (400 MHz, Me〇H-d4): d 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,lH), 7.82 (s，1H)。 步驟10B : 6-氧代基-i，6-二氩噠嗪_4甲酸

在5 0-60 C下，向步驟i〇A之標題化合物（4·4 g，4〇 mm〇1) 存於濃硫酸（80 mL)之經攪拌溶液中添加少量研磨成細粉 之重鉻酸鉀（18 g，61 mmol)。在20 min内向該混合物中添 加初始材料。在60°C下持續攪拌1 〇 min，將黏性綠色混合 物傾倒至碎冰上。過濾出固體並用冷水洗滌。在真空中乾 燥後，分離標題化合物（4.5 g，77%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,lH), 13.38 (s，寬，1H)。 步称IOC: 6-氧代基-1，6-二氫璉嗪-4-甲酸乙酯

將步驟10B之化合物溶於EtOH (10 mL)中並添加濃H2S04 (4·2 mL)且隨後在回流下加熱5小時。將該反應混合物冷 卻、在真空中濃縮並用飽和Na2C03鹼化。在過濾後，水性 相用乙酸乙酯萃取、經無水Na2S04乾燥、過濾並濃縮以獲 得標題化合物（83%)。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)，4.40 (q，2H)，1.39 (t，3H)。 135280.doc -51 - 200922585 實例11.1 : iV,W_二甲基亞胺基硫代胺基甲酸甲酯

將W-二甲基硫脲（29 g. 0.27 mol)溶於丙酮（300 mL)中 並使用冰浴冷卻。緩慢地添加甲基碘（27 mL, 0·44 mol)。 在5 min後移除冰浴。在1 h後，於rt下過濾出沈澱固體β 將該等固體溶於1 M NaOH (300 mL)中。用DCM (500 mL) 萃取。使有機相經過相分離器並在真空中濃縮以獲得未經 進一步純化即可使用之標題化合物（26 g, 80%)。 ]H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ 2.85 (s, 6Η), 2.37 (s, 3H) 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 11.2 S〆 々N人N〆 Η 乙基-曱基亞胺基硫代胺基曱酸甲酯 88% 58 g JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1Η), 8.66 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.92 (m, 3H)，2.61(s，3H)，1.16(m，3H) 實例12.1 : 1-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基胺基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】吡啶-2(1H)-酮

N一 N 在DMSO (5 mL)中將實例ΐι·ι之標題化合物〇.5 g，13 mmol)製成漿液且添加1-甲基-2_氧代基-U2_二氫·吡啶_4_ 甲醯肼（WO 2008/041075，實例 31.1)(2.3 g，14 mmol)。在 加熱至80。(：並使該混合物靜置過夜後，獲得澄清溶液。在 135280.doc •52- 200922585 另一小時後停止加熱並使用冰冷卻該反應混合物。過滤出 白色固體並使用Et2〇洗務。冷；東乾燥，產生白色固體狀標 題化合物（1.6 g，59%)。 lH NMR (400 MHz, D20): δ 7.68 (d, 1Η), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.51 (s, 3H)，3.34 (s，3H)，2.81 (s，3H)。 以類似方式合成下列化合物： 實例 結構 名稱 產量 12.2 5-[5_(乙基胺基)-4-甲基· 4私1，2,4_三°坐-3_基]健〇秦· 3(2/7)-酮 62% 7.4 g 來自實例10及實例11.2 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.42 (t, 1H)，3.47 (s，3H)，3.28 (q，2H)*，1.17 (t，3H)。*與殘留溶劑峰值重眷 12.3 4-[5-(乙基胺基)-4-甲基-4从1，2,4·三唑冬基]小甲基 吡啶-2(1//)-酮 60% 3.2 g 來自 WO 2008/041075之 實例31.1及實例11.2 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.25 (dq, 2H), 1.17 (t, 3H) ’ 12.4 2-曱基-5-[4-甲基-5-(甲基胺 基)-4Η-1，2,4-三唑·3·基]噠 嗪-3(2Η)-酮 34% 1.3 g 來自美國專利 2007/0259862 之實例21.8及實例11.1 ]H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.30 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.54 (s, 3H) 實例13 : [5-(3-甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-基】甲醇

135280.doc -53- 200922585 將在步驟13D中所獲得材料溶於DMSO (100 mL)中。經 10秒添加硫酸（11.2 g，114 mmol)。將該混合物在80°C下加 熱1天直至LCMS不顯示M+18中間體峰值。向該混合物中 添加正-庚烷（200 mL)。使DMSO層在DCM與飽和NaHC03 水溶液之間分配。有機層用水及鹽水洗滌、經乾燥（MgS04) 繼而在真空中去除溶劑以獲得乾燥殘留物，藉由HPFC (Biotage 40 +矽膠管柱）（使用存於庚烷中之EtOAC線性梯度 洗脫標題產物（7 g，14%，分5步））來純化該殘留物。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (s, 1Η), 7.94 (m, 1H), 7.42 (m，2H), 4.87(s，2H)，2.45 (s，3H)。 步驟13A: 2-{[第三丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基}乙醯胺

在氮氣氛中，在25°C下向配備有頂置式攪拌器之1 L反 應器中添加2-經基-乙醯胺（20.5 g，273 mmol)及0比σ定（8 0.9 mL，1002 mmol)存於DMF (60 mL)中之溶液。將該混合物 在25°C下攪拌30 min。在25°C下、於70 min内向該混合物 中添加 50% TBDMSC1 曱苯（100 g，50〇/〇，333 mmol)溶液存 於MTBE (200 mL)中之溶液。在3.5 h後，將該反應混合物 冷卻至10°C。 步驟13B: {[第三丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基}乙腈

135280.doc -54- 200922585 在35 min内向在步驟13A中所獲得混合物中添加三氟乙 酸酐（45 mL，323 mmol)。將該反應混合物在1(rc下攪拌j h。在5 min内向該混合物中添加水（2〇〇 mL)。溫度升至 °c。向該有機相層中添加NaHC〇3 (10 g，12〇 mm〇1)存於水 (110 mL)中之溶液。將該混合物攪拌1〇分鐘並分離各層。 其中含有產物之有機層未經任何其他作用而用於下一步 步驟13C : (1Ζ)-2-{[第三丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基}_N，_ 羥基乙脒

將在步驟13B中所獲得溶液加熱至55。〇並在8〇 min内添 加50〇/〇水性輕胺（40 g，606 mmol)。向該混合物中添加 MTBE (200 mL)。將有機層用水洗滌三次。將少量溶液濃 縮至乾燥以供NMR量測。向該有機層中添加丙酮（5〇 mL)。該混合物未經任何其他作用而用於下一步驟。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.86 (bs, 2H), 4.14 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 153.5, 60.8, 25.9, 18·4, -5,3 ° 步驟13D : (1Ζ)-2-{[第三丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基卜N，_ {[(3-甲基笨基）羰基】-氧基}乙脒

135280.doc -55- 200922585 在〇°C下，將三乙胺添加至在步驟13C中所獲得溶液中， 繼而在2.5 h内添加存於MTBE (20 mL)中之間-甲笨醯氣 (44·8 g，290 mmol)。將該反應混合物升溫至2〇°C。向該混 合物中添加水（1 〇〇 mL)。使該混合物分層。有機層依序用 NaHC〇3及鹽水洗滌。在4〇°c下，於真空中將該有機層濃 縮成油狀殘留物，其未經其他作業而用於最終步驟。 實例14: 2-甲基-5-[4-甲基_5-(甲基{(lS)-l-[5-(3-曱基苯基） 異噁唑-3·基]乙基}胺基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基】噠嗪-3(2H)-鲷

將實例6.2之標題化合物（0.63 g，2.2 mmol)溶於DMSO (11 mL)中並添加實例12.4之標題化合物（0.54 g，2.5 mmol)，添加2-甲基丙-2-醇鹽（〇_3〇 g，3.1 mmol)且將該混 合物在室溫下攪拌過夜。藉由逆相HPLC (Kromasil C8, 5 0·8χ3 00 mm，5 0 mL/min，線性梯度為自20%乙腈（存於水 (0.2%甲酸）中）至8〇〇/0乙腈’歷經2〇 min)冷凍乾燥以獲得標 題化合物（0.25 g，27%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1Η), 7.68 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s，3H), 1.60 (d, 3H)。 生物分析法 mGluR5在表現mGluRSD之細胞系中之拮抗作用的功能評定 135280.doc -56- 200922585 可使用藥理活性標準分析來分析本發明化合物之性質。 麩胺酸受體分析之實例為業内所熟知，例如，如在

Aramori等人，8:757 (1992)，Tanabe等人， 8:169 (1992)，Miller專人，乂 6103 (1995)，

Balazs，等人，*/. 69:151 (1997)中所述。在 此等出版物中所述方法以引用方式倂入本文中。方便地， 可藉助可量測細胞内鈣[Ca2+]i在表現mGluR5之細胞中遷移 的分析法（FLIPR)或可量測磷酸肌醇轉換之另一分析法 (IP3)來研究本發明之化合物。 FLIPR分析法 取WO 97/05252中所述之表現人類mGluR5(i之細胞，在 高葡萄糖 DMEM與 Glutamax (31966-021)(500mL)、10%透 析胎牛血清（Hyclone #SH30079,03)(56 mL)、200 pg/mL潮 黴素 B (Invitrogen 45-0430, 50 mg/mL)(2.2 mL)、200 pg/mL 勻黴素（Zeocin)(Invitrogen #R250-01; 100mg/mL)(l.l mL)之混合物中培養，以每孔100,000個細胞之密度接種在 黑壁面及透明底板之已塗覆膠原之96-孔板中，並在實驗 前使細胞黏附過夜。所有分析均在含有146 mM NaC 1、5 mM KCM、1 mM MgCl2、1 mM CaCl2、20 mM HEPES、1 mg/mL葡萄糖及lmg/mLBSAFractionIV(ρH7.4)之緩衝 液中實施。將96-孔板中之細胞培養物加至上述含有含6 μΜ乙醯氧基甲酯形式之螢光鈣指示劑flu〇-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)存於 0.025%普流羅尼酸（pluronic acid)(—種專門的非離子型表面活性劑多元醇-CAS編號 135280.doc -57- 200922585 9003-1 1-6)之緩衝液中，歷時6〇分鐘。添加後去除fiu〇3 緩衝液並用新鮮分析緩衝液代替。使用〇 7〇〇 w及〇 4秒 CCD照相機快門速度之雷射設定進行FupR實驗其中激 發波長及發射波長分別為nm及562 nm。使用存於該孔 板每一孔中之160 μΐ緩衝液開始每一次實驗，添加4〇…來 自拮抗劑板之添加物，繼而添加5〇吣來自激動劑板之添 加物。在黑暗中於25下以3〇分鐘間期分離拮抗劑與激動 劑添加物。在兩次添加之每一次後以丨秒間期對螢光信號 取樣50次，繼而以5秒間期取樣3次。響應被量測為激動劑 響應之峰高減去取樣期内背景螢光之峰高之差值。使用線 性最小平方擬合圖來實施IC50測定。 IP3分析 用於mGluR5d之額外功能分析闡述於w〇 97/05252中且 係基於磷脂醯基肌醇周轉。受體激活可刺激磷脂酶c活性 並增加肌醇1，4,5,三構酸（IP3)形成。在24孔經聚離胺酸 塗覆之平板上以40X 104個細胞/孔將穩定地表現人類 mGluR5d之GHEK播種於含有1 pCi/孔[3H] my〇_肌醇之介 質中。將細胞培育過夜（16 h)，隨後洗滌三次並在3 7 〇c 下、於補充有1個單位/mL麩胺酸丙酮酸轉胺酶及2 mM丙 酮酸鹽之HEPES 緩衝鹽水（146 mM NaCl、4.2 mM KCM、 0.5 mM MgCl2、0.1% 葡萄糖、20 mM HEPES，pH 7.4)中 培育1 h。將細胞在HEPES緩衝鹽水中洗滌一次並在含有i 〇 mM LiCl之HEPES緩衝鹽水中預培育1〇 min。將化合物以 一式兩份之方式在37°C下培育15 min，隨後添加麵胺酸鹽 135280.doc •58- 200922585 (80 μΜ)或DHPG (30 μΜ)並再培育30 min。藉由添加0.5 mL冰冷高氣酸（5%)來終止該反應，在下培育至少30 min。在15 mL聚丙烯試管中收集試樣並使用離子交換樹脂 (Dowex AG1-X8 甲酸鹽形式，200-400 網目，BIORAD)管 柱分離磷酸肌醇。藉由首先用8 mL 30 mM甲酸銨洗脫甘油 磷脂醯基肌醇來實施磷酸肌醇分離。接下來，使用8 mL 700 mM甲酸銨/100 mM甲酸洗脫總磷酸肌醇並收集於閃爍 瓶中。隨後將此洗脫液與8 mL閃爍材料混合且藉由閃爍計 數來測定[3H]肌醇納入。對兩份試樣之dpm計數繪圖並使 用線性最小平方擬合圖來獲得IC50測定值。 縮略語 BSA 牛血清白蛋白 CCD 電荷耦合裝置 CRC 濃度響應曲線 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 DPM 崩解每分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像板讀數器 GHEK 含有GLAST之人類胚胎腎 GLAST 麩胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 HEPES 4 - (2 - 基乙基）-1 - °辰嗓乙績酸（緩衝液） IP3 三磷酸肌醇 概言之，該等化合物在以上分析中具有活性及小於 10000 nM之IC50值。在一個本發明態樣中，該IC50值係小 135280.doc -59- 200922585 於1000 nM。在本發明又一態樣中，IC5。值係小於1〇〇 nM。 大鼠之堪舆血漿比率之測定

在雌性斯普拉·道來氏（Sprague Dawley)大鼠中評定腦與 &匕率將該化合物溶於水或另一適當媒劑中。為了測 疋腦與血漿比率，以皮下、或靜脈大丸劑注射、或靜脈輸 庄或經口投藥方式投與該化合物。在投藥後之預定時間 點藉助心臟穿刺採集血樣。藉由切開心臟來終止大鼠生 命並立刻保存腦。將血樣收集於含肝素試管中，並在川分 鐘内離心：以自血細胞分離血漿。將血漿轉移至96_孔板 中並在_2G°C下儲存直至分析。將腦分成兩半，且將每-半置於預先塗覆有焦油之試管中且在_2『。下儲存直至分 析。在分析之前，對腦試樣實施解來並向該等試管中添加 3 mL蒸館水/克腦組織。在冰浴中對腦試樣實施超聲波處 理直至將該等試樣句質化。腦及血輯樣均與乙腈-起沈 澱。在離心後，用〇.2%甲酸稀釋上清液。藉助短逆相 HPLC管柱及迅速梯度洗脫實施分析，並使用三重四極儀 器及電噴霧電離及選擇性反應監測（SRM)取得系統實施 MSMS檢測。液相·液相萃取法可料另_種試樣試樣淨化 法。在添加適宜緩衝液後，藉由振盈法，將該等試樣萃取 至有機溶劑中。將—份有機層轉移至新瓶子中，並在氮氣 流中蒸發至㈣。在殘質重龍錢，即可將料試樣注 入HPLC管柱中。 概言之，本發明之化合物在外周受到限制，在大鼠中存 135280.doc -60- 200922585 中之藥物與存於金漿中之藥物的比率伟<05。在 實施例中，該比率係小於0.15。丨係、〇.5在-個 活體外穩定性測定 &冑來氏大鼠肝試樣製備大鼠肝微體。人類肝 可自人類肝試樣製備或自BD Gentest獲得。在37t :、㈣微體蛋白之濃度為〇.5m_ '在〇ι啸碟 &鉀緩衝液（pH 7.4)令、於辅因子财〇1^ (1 〇 存

在時培育該等化合物。化合物之初始濃度係1.0 _〇1/L。 在開始培育後，於5個時間點（〇、7、U、20及3〇分鐘）時對 試樣實施分析。藉由添加3·5倍體積之乙腈來立即終止收 集試樣之酶活性。藉助LC_MS終止保留在每一收集試樣中 之化合物的濃度。將mGluR5抑制劑之消除速度常數⑻計 算為In[mGluR5抑制劑]對培育時間（分鐘）賴製曲線之斜 率。隨後使用消除速度常數來計算mGluR5抑制劑之半衰 期（T 1/2)，其接下來用於計算111(}11^5抑制劑在肝微體中 之固有清除率（CLint) ·· CUnt.=(ln2x培育體積）/(τ 1/2><蛋 白濃度）=pl/min/mg 辉選對TLESR具有活性之化合物 使用兩種性別的成年拉布拉多獵犬（Adult Labrad〇r retriever)進行訓練使其可在Pavl〇v吊索上站立。實施黏膜 層皮膚食道造口術並在實施任何實驗之前使該等犬完全恢 復。 運動性量測 簡而言之’在可自由獲取水的情況下禁食大約丨7 h後， 135280.doc •61 · 200922585 藉由食道造口術導入多腔套管/侧孔總成（Dentsleeve, Adelaide，南澳大利亞）以量測胃部、食道下端括約肌 (LES)及食道壓力。使用低順從性量壓式灌注幫浦（Dentsleeve, Adelaide ’南澳大利亞）對該總成灌注水。使空氣灌注管經 口腔進入以量測吞嚥並使用銻電極監測pH，其在LES上3 cm處。所有信號可經擴大並使用個人電腦在丨0 Hz下獲 取。 在不實施胃禁食/LES第III階段運動活動的情況下獲得基 準量測後’在前肢靜脈處經靜脈（i.v.，0.5 mL/kg)投與安慰 劑（0.9% NaCl)或測試化合物。在靜脈投藥後1〇分鐘，將富 含營養素之膳食（10%蛋白腺、5% D-葡萄糖、5% Intralipid ’ pH 3.0)以100 mL/min經由該總成之中央官腔輸 注至胃中達30 mL/kg最終體積。在輸注富含營養素之膳食 後’以500 mL/min之速度輸注空氣直至獲得1〇±1 mmHgi 胃内壓。隨後在整個實驗中使用用於進一步輸注空氣或用 於自月排二空氣之輸注菜將該壓力保持在此大小。自營養 素輸注開始至空氣吹入結束之間的實驗時間係45 min。以 引發TLESR之可靠方式驗證該程序。 TLESR疋義為食道下端括約肌壓力以〉！ mmHg/s速度降 低（相對於胃内壓）。在鬆弛發生前<2 s應不存在吞嚥信號， 在此I#形中鬆他歸類為吞B燕引發之鬆弛。在LEs與胃之間 之壓力差應小於2 mmHg且完全鬆弛之時程應大於1 5。 樣本結果顯示於下表中·· 135280.doc -62· 200922585

實例 FLIPR hmGluR5d (nM) 化合物在大鼠中之腦/血漿比率 4.1 41 <0.01 4.2 31 0.02 4.3 21 0.015 4.4 13 <0.01 4.5 77 <0.01 4.6 45 0.01 4.7 53 <0.015 4.8 112 0.22 4.9 53 0.035 4.10 65 <0.01 4.11 43 <0.01 4.12 71 <0.01 (-)5.1 30 <0.01 (-)5.2 111 <0.01 8.1 10 0.03 8.2 20 0.16 8.3 117 <0.01 8.4 43 <0.01 8.5 52 <0.01 8.6 75 <0.01 14 12 0.07 135280.doc -63·

Claims (1)

1. 200922585 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物

   R1

   R1係甲基、鹵素或氰基； R2係氫或氟； R3係Ci-q烷基或環丙基； R4係(^-0：3烷基或環丙基；

   R5係氫、Ci-q烷基或環丙基； Z係

   135280.doc 200922585

   其中 R6係氫、氟、CVC3烷基或CVC3烷氧基； R7係氫、氟、CVC3烷基或CVC3烷氧基； 以及其醫藥上可接受之鹽、水合物、同型異構體、互變 異構體及/或對映異構體。 2. 如請求項1之化合物，其中R1係鹵素。 3. 如請求項2之化合物，其中R1係氣。 135280.doc 200922585 4. 如請求項1之化合物，其中Ri係曱基。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2係鹵素。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3係甲基或環丙 基。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R4係曱基或乙 基。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5係氫或曱基。

   9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R6係甲基且R7係 氫。 10. 如請求項i至8中任一項之化合物，其中R6係氫且R7係 氫。

   11.如請求項丨至i 0中任一項之化合物，其中Z係

   12.如請求項1之化合物，其中 R係函素； R2係氫； r3係甲基或環丙基； R4係甲基或乙基； R係風或曱基； 135280.doc 200922585 R6係氫或甲基； R7係氫或甲基； X係 4if 0 Z係

   以及其醫藥上可接受之鹽、水合物、同型異構體、互變 異構體及/或對映異構體。 13.如請求項1之化合物，其中 R1係甲基或鹵素； R2係氫； R3係曱基或環丙基； R4係甲基或乙基； R5係氫或曱基； R6係氫或甲基； R7係氫或曱基； X係 135280.doc 200922585

   異構趙及/或對映異構體。 14.如請求項1之化合物，其選自 曱基·4"-1，2,4-三唑-3-基}達〇秦-3(2丑)-酮；

   4_(5_[{[5·(3·氯苯基）異噁唑小基]曱基}(乙基）胺基]-4-甲 基-4i/-l，2,4-三唑-3-基}吡啶_2(丨丑)_酮； 5- {5·[{[5-(3-氣苯基）異噁咬-3-基]甲基}(乙基）胺基]-4-甲 基-4//-1，2，4-三 °坐-3 -基}健 °桊 _3 (2//)-嗣， 6- {5-[{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}(曱基）胺基]-4-乙 基-々/Μ，]，4-三唑_3_基}嘧啶-4(3//)-酮； 6-{5-[{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}(曱基）胺基]-4-環 丙基-4孖-1，2,4-三唑-3-基}嘧啶-4(3//)-酮； 5-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]曱基}胺基）-4-曱基-4//-l，2,4-三唾-3-基]嚷嗪 _3(2//)-_ ; 135280.doc 200922585 6-[4-乙基-5-(曱基{[5_(3_甲基苯基）異噁唑-3-基]甲基}胺 基）-4//-1，2,4-三唾-3-基]癌咬-4(3//)-嗣， 4-{5-[{1-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}(甲基）胺基]-4-曱基-4i/-l,2,4·三唑-3-基}-1-曱基吡啶-2(1//)-酮； 4-[5-(乙基{[5-(3·甲基苯基）異噁唑-3-基]甲基}胺基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]甲基}胺基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)_酮； 4- {5-[{[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]曱基}(乙基）胺基]-4-甲 基-4H-1，2,4-三唑-3_基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； (_)·5-[4-甲基-5-(曱基{(lS)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙基}胺基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]噠嗪-3(2H)-酮； (_)·4·[4-甲基-5-(甲基{(lS)-l-[5-(3-曱基苯基）異噁唑-3-基]乙基}胺基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)-酮； 5- {5-[{1-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}(環丙基）胺基]- 4- 甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}噠嗪-3(2H)-酮； 1-曱基-4-[4-甲基-5-(曱基{(l<S)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁 0坐-3-基]乙基}胺基）-4/Γ-1，2,4-三〇坐-3-基]0比咬-2(1 //)- 酮； 5- {5-[{[5-(3-氯苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]甲基}(乙基）胺 基]-4-曱基-4//-l，2,4-三唑-3-基}噠嗪 _3(2//)-酮； 5-[5_(乙基{[5-(3 -甲基苯基）-1，2,4-°惡二唆-3-基]甲基}胺 基）-4-甲基-4//-1,2,4-三唑-3-基]噠嗪-3(2//)-酮； 4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]甲基}胺 135280.doc -6 - 200922585 基）-4-甲基三唑。-基]-^甲基吡啶_2(1切_酮； 及 f 基-5-[4- f 基-5-( F 基{08)-^^5-(3-甲基笨基）異噁 唑-3-基]乙基}胺基）-4H- 1,2,4·三唑_3·基]噠嗪·3(2Η)\ 酮； 以及其醫藥上可接受之鹽、水合物、同型異構體、互變 異構體及/或對映異構體。 15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其用於治療。 16. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至14中任—項之化 合物作為活性成份以及藥理上及醫藥上可接受之載劑。 17. 種如凊求項1-14中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽或光學異構體的用途，其用於製造用於抑制暫時性 食道下端括約肌鬆弛之藥物。 種如明求項1-14中任-項之化合物或其醫藥上可接受 U 之鹽或光學異構體的用途’其用於製造用於治療或預防 胃食道逆流疾病之藥物。 睡。^求項1_14中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽或光學異構體的用途，其用於製造用於治療或預防 疼痛之藥物。 20. —種如請求項 、14中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽或光學異椹 、再體的用途，其用於製造用於治療或預防 焦慮症之藥物。 21* ' *種如請求箱 、丨14中任一項之化合物或其醫藥上玎接受 之鹽或光學異播 、再體的用途，其用於製造用於治療或預防 135280.doc 200922585 腸躁症（IBS)之藥物。 泣一種抑制暫時性食道下端括約肌鬆 要此抑制之個體投與有效量之 方法，其中對需 之化合物。 月、項1至14中任一項 23. 一種治療或預防胃食道逆流疾病之方 治療或預防之個體投與有效量之如請求項=:此 項之化合物。 王M T任一 24. —種治療或預防疼痛之古、土 一 法，其中對需要此治療或預阶 之個體投與有效量之 ：戈預防 物。 π主14中任一項之化合 25. 26. 中對需要此治療或預 至14中任一項之化合 一種治療或預防焦慮症之方法，其 防之個體投與有效量之如請求項工 物。 治療 項之 一種治療或預防腸躁症（IBS)之方法，其中對需要此 或預防之個體投與有效量之如請求項1至14中任— 化合物。 27· -種組合’其包含：⑴至少一種如請求項】至"中任一 項之化合物及（ii)至少一種酸分泌抑制劑。 28.如請求項27之組合，纟中該酸分泌抑制劑係選自西啤替 丁（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、奥美杈唑 (omeprazole)、伊索派唑（es〇mepraz〇le)、南索派坐 (lansoprazole)、泮托拉唑（pant〇praz〇le)、雷貝杈唑 (rabeprazole)或來明拉唑（ieminopraz〇le) 〇 29· —種化合物，其選自 135280.doc 200922585 N-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}環丙胺； N-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}乙胺； 1-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]-N-曱基乙胺； N-{[5-(3-曱基苯基）異噁唑-3-基]甲基}乙胺； N-甲基-l-[5-(3-曱基苯基）異噁唑-3-基]甲胺； Ν-{1-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]乙基}環丙胺； (1S)-N-曱基-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙胺； 1-{ [5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]甲基}-1-環丙基-3-曱基硫 脲； 1-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}-1-乙基-3-甲基硫 脲； 1-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]曱基}-3-乙基-1-曱基硫 脈； 1-{[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]曱基}-3-環丙基-1-曱基硫 脲； 1-{1-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}-1，3-二曱基硫脲； 1-乙基-3-甲基-l-{[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]甲基}硫 脲； 3-乙基-1-曱基-l-{[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]曱基}硫 脲； 1-{1-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]乙基}-1-環丙基-3-曱基 硫脈， 1，3-二曱基-l-{(lS)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙基} 硫腺， 135280.doc 200922585 N-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]甲基}-N-環丙基-Ν’-甲基 亞胺基硫代胺基甲酸甲酯； Ν-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]甲基}-Ν-乙基-Ν'-甲基亞 胺基硫代胺基甲酸曱酯； Ν-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]甲基}-Ν’-乙基-Ν-甲基亞 胺基硫代胺基甲酸甲酯； Ν-{[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]甲基}-Ν’-環丙基-Ν-曱基 亞胺基硫代胺基曱酸甲酯； Ν-{1-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]乙基}-Ν，Ν’-二曱基亞胺 基硫代胺基甲酸曱酯 Ν-乙基-Ν’-甲基-Ν-{[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]甲基} 亞胺基硫代胺基甲酸曱酯； 1ST-乙基-Ν-甲基-Ν-{[5-(3-曱基苯基）異噁唑-3-基]甲基} 亞胺基硫代胺基甲酸甲酯； Ν-{1-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}-Ν-環丙基-Ν'-甲基 亞胺基硫代胺基曱酸甲酯； Ν，Ν'-二曱基-N-{(lS)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙 基}亞胺基硫代胺基甲酸甲酯； 曱烷磺酸（lR)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙酯； 曱烷磺酸[5-(3-甲基苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]甲酯； 队4-二甲基-5-嘧啶-5-基-4^1-1，2,4-三唑-3-胺； N，4-二甲基-5達唤-4·基-411-1，2,4-三唾-3 -胺； 1-甲基-4·[4·甲基-5-(曱基胺基）-4Η-1，2,4-三唑·3·基]吼 啶-2(1Η)·酮； 135280.doc •10- 200922585 5-[5-(乙基胺基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]噠嗪_3(2H)_ 酮； 4- [5-(乙基胺基）-4-曱基-4H-1，2,4 -二。坐-3 -基]-i_甲基0比 啶-2(1H)-酮； 2_甲基_5-[4_曱基-5-(甲基胺基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基]健 唤-3(2H)-嗣； 5- (3-曱基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-基]甲醇； 2-{[第三丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基}乙醯胺； ' [第三丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}乙腈； (ιζ)-2-{[第三丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基}_N，，基 脒；及 "乙 (1Ζ)-2-{[第三丁基（二曱基）甲矽烷基]氧基卜N，y[d 苯基）羰基]氧基}乙脒。 基 135280.doc 200922585 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

   135280.doc