CN101918399A

CN101918399A - 作为mglur5调节剂的氨基1,2,4-三唑衍生物

Info

Publication number: CN101918399A
Application number: CN2008801236495A
Authority: CN
Inventors: M·伊萨克; A·沃尔伯格
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2010-12-15
Also published as: US20090111821A1; EP2212316A1; BRPI0818679A2; UY31427A1; ZA201002854B; EP2212316A4; AU2008317544A1; WO2009054794A1; NI201000072A; JP2011500798A; IL205289A0; TW200922585A; CL2008003182A1; KR20100089091A; CR11391A; EA201000656A1; AR069030A1; PE20091348A1; DOP2010000124A; CA2702974A1

Abstract

本发明涉及新的氨基1，2，4-三唑化合物、其制备方法、包含所述新化合物的药用组合物及其治疗用途。所述化合物能起到代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂的作用，因此适用于治疗一过性下食管括约肌松弛、胃食管反流疾病、疼痛、焦虑和肠易激综合征。

Description

作为MGLUR5调节剂的氨基1，2，4-三唑衍生物

发明领域

本发明涉及新的化合物、其治疗用途和包含所述新化合物的药用组合物。

发明背景

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过与细胞表面受体结合并由此激活受体而发挥作用。根据受体蛋白的结构特征、受体将信号转导入细胞内的途径和药理学曲线，将这些受体分为两大类，离子型和代谢型谷氨酸受体。

代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，与谷氨酸结合后激活多种细胞内第二信使系统。激活完整哺乳动物神经元中的mGluR引起一种或多种下列反应：磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环磷酸腺苷(cAMP)的形成增加或降低；鸟苷酸环化酶活化；环磷酸鸟苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2活化；花生四烯酸释放增加；和电压-和配体-门控离子通道的活性增加或降低。Schoepp等，TrendsPharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi and Ugolini，Prog. Neurobiol.59：55(1999)。

分子克隆已鉴定8种不同的mGluR同分异构体，称为mGluR1至mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR同分异构体选择性剪接形式的表达出现进一步的受体多样性。Pin等，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等，BBRC199：1136(1994)，Joly等，J.Neurosci.15：3970(1995)。

根据氨基酸序列同源性、受体所用第二信使系统及其药理学特征，可将代谢型谷氨酸受体同分异构体再分为3组，组I、组II和组III mGluR。组I mGluR包括mGluR1、mGluR5及其选择性剪接变体。这些受体与激动剂结合导致磷脂酶C活化和后续的细胞内钙动员。

神经、精神和疼痛疾病

对组I mGluR生理学作用的阐述提示这些受体的活化引起神经元兴奋。各种研究已证明组I mGluR激动剂应用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑及其它CNS区域后，可产生突触后兴奋作用。证据表明兴奋的原因是突触后mGluR的直接活化，而且还提示发生突触前mGluR的活化，导致神经递质释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。

代谢型谷氨酸受体涉及哺乳动物CNS中多种正常过程。已显示诱发海马长时程增强和小脑长时程抑制需要mGluR的活化。Bashir等，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等，Nature 368：740(1994)，Aiba等，Cell 79：365(1994)，Aiba等，Cell 79：377(1994)。还已证明mGluR活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用，Meller等，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。此外，已提示mGluR活化在各种其它正常过程中具有调节作用，包括突触传递、神经元发育、凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中枢控制、行走、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。

而且，已提示组I代谢型谷氨酸受体特别是mGluR5在各种累及CNS的病理生理学过程和疾病中发挥作用。这些疾病包括中风、头部创伤、缺氧缺血性损伤、低血糖症、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默病和疼痛。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Cunningham等，Life Sci.54：135(1994)，Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med. Chem.38：1417(1995)，Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.22：331(2001)，Gasparini等，Curr.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer Pain 98：1(2002)。这些疾病中的多种病变被认为是由于谷氨酸诱发CNS神经元的过度兴奋。因为组I mGluR显示通过突触后机制和增强突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，所以它们的活化可能促使病变。因此，组I mGluR受体的选择性拮抗剂可能有治疗效益，特别是作为神经保护剂、镇痛剂或抗惊厥剂。

关于一般代谢型谷氨酸受体特别是组I神经生理学作用的最新研究已确定这些受体有希望成为治疗急性和慢性神经和精神疾病以及慢性和急性疼痛疾病的药靶。

胃肠道疾病

下食管括约肌(LES)容易间歇性松弛。因此，既然机械屏障在此时暂时丧失，胃内液体可进入食管内，该事件在下文称为“反流”。

胃食管反流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。现有药物疗法针对减少胃酸分泌，或者中和食管内的酸。反流的主要机制被认为取决于低张力的下食管括约肌。但是，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535页，已显示大多数反流发生在一过性下食管括约肌松弛(TLESR)时，即松弛并非由吞咽触发。也已显示在GERD患者中胃酸分泌通常正常。

假定本发明的新化合物可用于抑制一过性下食管括约肌松弛(TLESR)，由此治疗胃食管反流病(GERD)。

众所周知某些化合物可对人的心脏复极产生不良作用，表现为心电图(ECG)上QT间期延长。在极端环境下，这种药物诱发的QT间期延长可导致称为Torsades de Pointes的心律失常类型(TdP；Vandenberg等，hERG K⁺channels：friend and foe(hERG K⁺通道：朋友和敌人).Trends Pharmacol Sci 2001；22：240-246)，最终导致心室颤动和猝死。该综合征的主要事件是这些化合物抑制延迟整流钾电流(IKr)的快速部份。化合物与通道蛋白的成孔α亚单位结合，所述通道蛋白携带由人ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的这种电流-亚单位。因为IKr在心脏动作电位的复极中发挥主要作用，所以其抑制减慢复极，表现为QT间期延长。虽然QT间期延长本身没有安全问题，但其具有心血管不良作用的危险，在小部分人中它可导致TdP并恶化为心室颤动。

总体而言，本发明的化合物抗hERG-编码钾通道的活性低。在这方面，体外抗hERG的低活性提示体内低活性。

为了增强药物功效，还需要药物具备良好的代谢稳定性。体外抗人微粒体代谢的稳定性提示体内代谢稳定性。

因为其生理学和病理生理学的重要性，所以需要对mGluR同分异构体、特别是组I受体同分异构体、最特别是mGluR5具有高选择性的新的强效mGluR激动剂和拮抗剂。

本发明的目的是提供对代谢型谷氨酸受体(mGluR)特别是mGluR5受体具有活性的化合物。具体来讲，本发明的化合物主要作用于外周，即穿过血脑屏障的能力有限。

发明描述

本发明涉及式I化合物：

其中

X是

R¹是甲基、卤素或氰基；

R²是氢或氟；

R³是C₁-C₃烷基或环丙基；

R⁴是C₁-C₃烷基或环丙基；

R⁵是氢、C₁-C₃烷基或环丙基；

Z是

其中

R⁶是氢、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；

R⁷是氢、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；

及其药学上可接受的盐、水合物、同分异构体、互变异构体和/或对映体。

在一个实施方案中，R¹是卤素。

在又一个实施方案中，R¹是氯。

在又一个实施方案中，R¹是甲基。

在又一个实施方案中，R²是氢。

在又一个实施方案中，R³是甲基或环丙基。

在又一个实施方案中，R⁴是甲基或乙基。

在又一个实施方案中，R⁵是氢或甲基。

在又一个实施方案中，R⁶是甲基且R⁷是氢。在又一个实施方案中，R⁶是氢且R⁷是氢。

在又一个实施方案中，Z是

另一个实施方案是药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的式I化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。

如下文更详细地描述，其它实施方案涉及用于疗法、治疗mGluR5介导性疾病、制备用于治疗mGluR5介导性疾病的药物的式I化合物。

还有其它实施方案涉及治疗mGluR5介导性疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物。

在另一个实施方案中，提供抑制mGluR5受体活化的方法，包括用有效量的式I化合物治疗含有所述受体的细胞。

本发明的化合物可用于疗法，特别是用于治疗神经、精神、疼痛和胃肠道疾病。

本领域技术人员还将理解本发明的某些化合物可存在溶剂化如水合形式以及非溶剂化形式。还将理解本发明包括式I化合物的所有此类溶剂化形式。

式I化合物的盐也在本发明范围内。一般来讲，用本领域众所周知的标准方法获得本发明化合物药学上可接受的盐，例如通过使足够碱性的化合物如烷基胺与合适的酸如HCl、乙酸或甲磺酸反应以得到具有生理学上可接受的阴离子的盐。还可以在水介质中，用1当量碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)或合适的碱性有机胺(如胆碱或葡甲胺)处理具有合适的酸性质子如羧酸或酚的本发明化合物，接着进行常规纯化，制备相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。另外，可通过将烷化剂加入例如中性胺内制备季铵盐。

在本发明的一个实施方案中，可将式I化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

用于式I定义中的通用术语具有下列含义：

用于本文的卤素选自氯、氟、溴或碘。

C₁-C₃烷基是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

C₁-C₃烷氧基是具有1-3个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基。

用ACDLABS v.9.04或10.06产生所有化学名称。

在上式I中，X可以2种可能方向中的任何一种方向存在。

药用组合物

可将本发明化合物配制为常规药用组合物，所述药用组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括但不限于散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，还可充当稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体还可以是包囊材料。

在散剂中，载体是细碎的固体，处于与细碎的本发明化合物或活性组分的混合物中。在片剂中，使活性组分与具有所需粘合特性的载体以合适比例混合，压制成所需形状和大小。

为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物熔化，通过例如搅拌使活性成分分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具内，让其冷却和固化。

合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。

术语组合物还意在包括活性组分与作为提供胶囊剂的载体的包囊材料的制剂，其中活性组分(包括或不包括其它载体)被由此与其缔合的载体包围。同样，包括扁囊剂。

片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。

液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适合胃肠外给药的液体制剂。可将液体组合物配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。

可通过使活性组分溶于水和根据需要加入的合适着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂中制备用于口服给药的水溶液。可通过将细碎的活性组分与粘性材料如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及药物配制领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中，制备口服使用的水混悬液。意在口服使用的例示性组合物可包含一种或多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。

根据给药方式，药用组合物将包含约0.05％w(重量百分数)至-99％w、或者约0.10％w-50％w本发明化合物，所有重量百分数都以组合物总重量为基础。

实施本发明的治疗有效量可由本领域技术人员用已知标准确定，包括个体患者的年龄、体重和反应，并在待治疗或预防的疾病的背景中加以解释。

医疗用途

本发明化合物可用于治疗mGluR5兴奋性活化伴随的疾病和抑制由mGluR5兴奋性活化导致的神经元损伤。化合物可用于在包括人在内的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。

包括mGluR5在内的组I mGluR受体高度表达于中枢和周围神经系统及其它组织中。因此，预计本发明化合物非常适合治疗mGluR5介导性疾病如急性和慢性神经和精神疾病、胃肠道疾病以及慢性和疾病疼痛疾病。

本发明涉及用于疗法的式I化合物，如上文限定。

本发明涉及用于治疗mGluR5介导性疾病的式I化合物，如上文限定。

本发明涉及如上文限定的式I化合物，所述化合物用于治疗阿尔茨海默病老年性痴呆、AIDS诱发性痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科疾病如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼、听神经疾病如耳鸣、化疗诱发的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐药、成瘾、脆性X综合征、孤独症、精神发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征。

本发明涉及如上文限定的式I化合物，所述化合物用于治疗与偏头痛有关的疼痛、炎性痛、神经性疼痛疾病如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿疾病、腰背痛、术后痛和各种疾病伴随的疼痛，所述疾病包括癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、痛经、偏头痛和痛风。

本发明涉及如上文限定的式I化合物，所述化合物用于治疗中风、头部创伤、缺氧缺血性损伤、低血糖症、心血管疾病和癫痫。

本发明涉及如上文限定的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于mGluR组I受体介导性疾病和上文列出的任何疾病。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物治疗胃肠道疾病的用途。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，所述化合物用于抑制一过性下食管括约肌松弛，治疗GERD，预防胃食管反流，治疗反胃，治疗哮喘，治疗喉炎，治疗肺病，控制发育停滞，治疗肠易激综合征(IBS)和治疗功能性消化不良(FD)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制一过性下食管括约肌松弛，治疗GERD，预防胃食管反流，治疗反胃，治疗哮喘，治疗喉炎，治疗肺病，控制发育停滞，治疗肠易激综合征(IBS)和治疗功能性消化不良(FD)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物治疗膀胱过度活动或尿失禁的用途。

用词“TLESR”，一过性下食管括约肌松弛，在本文根据Mittal， R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation(一过性下食管括约肌松弛).Gastroenterology 109，601-610页限定。

用词“反流”在本文限定为胃内液体能够进入食管内，因为此时机械屏障暂时丧失。

用词“GERD”，胃食管反流病，在本文根据van Heerwarden，M.A.， Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease(反流病的诊断).Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，759-774限定。

上述式I化合物可用于治疗或预防肥胖或超重，(如促进体重减轻和维持体重减轻)，预防或逆转体重增加(如药物诱发或继发于戒烟的反弹)，调节食欲和/或饱胀感，进食障碍(如疯狂进食、厌食症、食欲过盛和强迫症)和成瘾(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必需食品)。

本发明还提供在患所述疾病或有患所述疾病危险的患者中治疗mGluR5介导性疾病和上文所列任何疾病的方法，包括给予患者有效量的如上文限定的式I化合物。

治疗性或预防性治疗具体疾病需要的剂量将必须根据治疗宿主、给药途径和治疗疾病的严重度而改变。

在本说明书的正文中，术语“疗法”和“治疗”包括防止或预防，除非有明确的相反指示。应由此解释术语“治疗的”和“治疗上的”。

在本说明书中，除非另外说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”应指通过任何方式部份或完全阻断引起产生对配体的反应的转导途径。

除非另外说明，术语“紊乱”指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。

本发明的一个实施方案是式I化合物与酸分泌抑制剂的组合。本发明的“组合”可作为“固定组合”或作为“部份组合药盒”存在。“固定组合”限定为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂和(ii)至少一种式I化合物存在于一个单元中的组合。“部份组合药盒”限定为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂和(ii)至少一种式I化合物存在于不止一个单元中的组合。可以同时、按顺序或单独给予“部份组合药盒”的组分。根据本发明使用的酸分泌抑制剂与式I化合物的摩尔比在1∶100-100∶1范围内，如1∶50-50∶1或者1∶20-20∶1或者1∶10-10∶1。可单独给予相同比率的两种药物。酸分泌抑制剂的实例是H2阻滞剂，如西米替丁、雷尼替丁；和质子泵抑制剂如吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑如奥美拉唑、艾索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或相关药物如来明拉唑。

非医疗用途

除了医疗用途之外，式I化合物以及此类化合物的盐和水合物可作为药理学工具用于发展和标化体外和体内测试系统，所述系统用于评估mGluR相关活性的抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，作为寻找新治疗剂的一部分。

制备方法

本发明另一方面提供制备式I化合物或其盐或水合物的过程。本文描述制备本发明化合物的过程。

在以下对此类过程的描述中，应理解自始至终在合适的情况下，都将以有机合成领域技术人员很容易理解的方式将合适的保护基团加入各种反应物和中间体内，然后从中脱除。使用此类保护基团的常规方法以及合适保护基团的实例描述于例如“Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，4th Edition，P.G.M.Wuts，T.W.Green，Wiley-Interscience，New York，(2006)。还应理解可在制备终产物的合成途径中的任何中间体或终产物上，通过化学操作将基团或取代基转换为另一种基团或取代基，其中可能的转换类型只受限于分子在该阶段携带的其它官能团与用于转换的条件或反应物的固有不相容性。有机合成领域技术人员将很容易理解此类固有不相容性和通过进行合适转换和合适顺序的合成步骤避免此类固有不相容性的方法。下文给出转换实例，应理解描述的转换不只限于举例说明转换的通用基团或取代基。对其它合适转换的参考和说明描述于“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”，2^nd Edition R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1999)。其它合适反应的参考和说明描述于有机化学课本中，例如“Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms，and Structure”，6^th Edition，Michael B.Smith和Jerry March， McGraw Hill(2007)或者，“Organic Synthesis”，2^nd Edition，Michael B. Smith，McGraw Hill，(2001)。纯化中间体和终产物的技术包括例如在柱或旋转板上直接和反相层析、再结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，这将很容易为本领域技术人员理解。取代基和基团的定义如式I，除非有不同限定。除非另外指定，术语“室温”和“环境温度”应理解为16-25℃温度。

除非另外说明，术语“回流”应指在所述溶剂的沸点或高于沸点的温度下使用溶剂。

缩写

Boc 叔丁氧羰基

DCM 二氯甲烷

DEA N，N-二异丙基乙胺

DIBAL-H二异丁基氢化铝

DIC N，N’-二异丙基碳二亚胺

DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

EtI 碘乙烷

Et 乙基

Fmoc 9-芴基甲氧基羰基

h 小时

HOBt N-羟基苯并三唑

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

HPFC 高效快速层析

HPLC 高效液相层析

IPA 异丙醇

LAH 氢化铝锂

LCMS 液相层析质谱

LDA 二异丙基氨基锂

LG 离去基团

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

min 分钟

MeI 碘甲烷

MeMgCl 甲基氯化镁

Me 甲基

MTBE 甲基叔丁醚

n-BuLi 1-丁基锂

NaOAc 乙酸钠

NMR 核磁共振

NMP N-甲基吡咯烷酮

o.n. 过夜

PG 保护基团

RT，rt，r.t.室温

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

nBu 正丁基

OMs 甲磺酸酯或甲烷磺酸酯

OTs 甲苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯

TBAF 四丁基氟化铵

TBDMSCl叔丁基二甲基氯硅烷

t-BuLi 叔丁锂

TFA 三氟乙酸

TMS 四甲基甲硅烷

pTsOH 对甲苯磺酸

RP 反相

SPE 固相提取(通常含有硅胶用于微层析)

sat.饱和

中间体的制备

在下文给出的合成途径中提供的中间体可用于进一步制备式I化合物。其它原料可市售获得或可用文献描述的方法制备。下文描述的合成途径是可使用的制备的非限制性实例。本领域技术人员将理解其它可使用的途径。

式I的1，2，4-噁二唑化合物的通用合成

流程1

可用适当活化的式III化合物与式II化合物形成式IV化合物，转而可通过将其环化制备其中X是1，2，4-噁二唑(V)的式I化合物。

可用合适的腈制备式II化合物。可按照以下非限制性方法激活式III化合物：i)用合适试剂如草酰氯或亚硫酰氯由酸形成酰基氯；ii)用试剂如氯甲酸烷基酯处理形成酐或混合酐；iii)用传统方法在酰胺偶联反应中激活酸，如作为EDCI与HOBt或脲鎓盐如HBTU；iv)当在提高温度(50℃-110℃)下在溶剂如EtOH或甲苯中用强碱如叔丁醇钠或氢化钠将羟基脒脱质子时作为烷基酯。

化合物II和III向V型化合物的转换可通过分离的IV型中间体分两步连续进行，如上描述，或者可在形成酯的过程中使原位形成的中间体自然环化。可用合适的非质子溶剂如DCM、THF、DMF或甲苯，与任选合适的有机碱如TEA、DEA等或无机碱如碳酸氢钠或碳酸钾形成酯IV。可在粗酯上通过蒸发和用更高沸点的溶剂如DMF置换溶剂或用水提取以得到半纯化材料或者用通过标准层析方法纯化的材料，使式IV化合物环化以形成噁二唑。可通过常规加热或通过微波照射(100℃-180℃)，在合适溶剂如吡啶或DMF或者用低温法应用试剂如TBAF/THF或者通过任何其它合适的已知文献方法完成环化。

上文所述反应的其它实例可参阅Poulain等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1441-43，和Mathvink等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1869-74，因此作为参考包括在本文中。

用于制备式I化合物的芳基腈和羧酸的合成

芳基腈可通过各种方法获得，包括在合适溶剂如DMF中用合适的氰化物源如氰化锌通过钯或镍催化剂使芳基卤或三氟甲磺酸盐氰化。通过在合适溶剂如含水醇中在酸性或碱性条件下通过水解由腈获得相应的羧酸。芳基羧酸还可来自各种其它来源，包括碘代-或溴代-锂交换然后用CO₂捕获以直接得到酸。

可用任何相容方法激活酸将羧酸转化为伯酰胺，包括通过酰基氯或混合酐，然后用任何氨源，包括在合适碱的存在下用氯化铵、氢氧化铵、氨/MeOH或氨在非质子溶剂如二氧六环中捕获。可用各种脱水剂如草酰氯或亚硫酰氯将这种伯酰胺转化为腈。酸转化为腈的反应顺序还可适用于非芳族酸，包括适当保护的氨基酸衍生物。在氨基酸或在任何其它酸原料的远端位置中，胺的合适保护基团可以是消除胺官能团碱性和亲核性的任何基团，包括此类氨基甲酸酯保护基团如Boc。

一些酸很容易用市售获得的类似物制备。例如，通过使2-氯代-6-甲基吡啶-4-甲酸脱氯制备6-甲基吡啶-4-甲酸。通过在提高温度(80-120℃)下在相容溶剂如DMF中在碱如碳酸钾的存在下，用合适的亲核试剂如咪唑置换一个氟基团一段延长的时间，可用溴代-二氟代-苯获得某些类型的取代的氟代-苯甲腈。然后可将溴基团加工成酸或腈，如上所述。

可用很容易获得的取代的间苯二甲酸衍生物制备1，3-二取代和1，3，5-三取代的苯甲酸和苯甲腈。二酯的单水解让酸与各种试剂选择性反应，最常用的活化剂如亚硫酰氯、草酰氯或氯甲酸异丁酯等。用活化酸可获得多种产物。除了如上所述用于通过脱水形成腈的伯酰胺之外，可用各种还原剂如硼氢化钠在相容溶剂如THF中在混合酐或酰基氯上还原为羟甲基类似物。可在合适溶剂如EtOH中用合适的催化剂源如钯/碳催化氢化将羟甲基衍生物进一步还原为甲基类似物。羟甲基还可用于适合苄醇的任何反应如酰化、烷化、转换为卤素等。当不能市售获得时，还可通过甲基衍生物的溴化获得这种类型的卤代甲基苯甲酸。还可在合适溶剂如THF或醇中，用合适的碱如碳酸钾或氢氧化钠通过与合适的醇反应，由卤代甲基芳基苯甲酸酯衍生物获得通过羟甲基衍生物的烷化获得的醚。当存在其它取代基时，这些还可用于标准转换反应中。例如，用酸和亚硝酸钠处理苯胺可得到重氮盐，可用四氟硼酸将其转换为卤化物如氟化物。酚与烷化剂在合适碱如碳酸钾的存在下反应以形成芳族醚。

式I化合物异噁唑前体的形成

流程2

可在溶剂如甲苯中在合适温度(0℃-100℃)下，用合适碱如碳酸氢钠或TEA在碱性条件下，通过式VI和VII化合物之间的1，3-偶极环加成制备式IX化合物，其中G¹和/或G²是中间体的部份或式I限定的基团。VI型化合物的合成先前已描述于文献中，如Kim，Jae Nyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。还可在提高的温度(50℃-100℃)在碱如TEA的存在下，通过用亲电试剂如PhNCO活化用取代的VIII型硝基甲烷完成与VII型乙炔的1，3-偶极环加成。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.，(2002)43；3565-3568。几种VII型化合物可市售获得，或者可用本领域技术人员已知的标准方法合成。

流程3

或者，可用碱如氢化钠或叔丁醇钾用碱性条件(见流程3)通过甲基酮X与酯的Claisen缩合得到的式I化合物，可通过缩合然后在提高温度(60℃-120℃)下用羟胺如盐酸盐形式环化产生式XI化合物以得到中间体XII。

应理解对于两种方法，中间体如IX和XII可能都需要后续官能团转换。在酯基如在XII中的情况下，这些转换可包括但不限于下列三种方法中的一种：a)在溶剂如THF中用合适的还原剂如LAH完全还原。b)用合适的选择性还原剂如DIBAL-H然后加入烷基金属试剂部份还原。c)在溶剂如甲苯或THF中加入烷基金属试剂如烷基卤化镁，接着用例如硼氢化钠在MeOH中还原。

式I化合物四唑前体的形成

流程4

通过芳基磺酰腙XIV与来自苯胺XIII的重氮盐之间的缩合(流程4)，制备式I化合物，其中X是四唑，如在中间体XVI中。可用试剂如臭氧直接用一锅法或者用二羟化剂如四氧化锇通过二醇然后用试剂如乙酸铅(IV)裂解，将由XIII的重氮盐和肉桂醛的芳基磺酰基腙获得的四唑中间体XV裂解，以得到醛或酮XV；J.Med.Chem.(2000)，43，953-970。

还可通过臭氧分解然后用还原剂如硼氢化钠还原，用一锅法将烯烃转化为醇。可在0℃-80℃温度下，在溶剂如MeOH、THF或DMF中，用众所周知的还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂将醛XVI还原为式XVII的伯醇。还可在溶剂如THF中，通过式XVI的醛与有机金属试剂如Grignard试剂(如MeMgX)的加成反应形成仲醇，反应温度为-78℃-80℃，通常在0℃至室温下进行。

氨基[1，2，4]三唑的制备

流程7

参考流程7，通过使用例如三苯基膦与碘、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺，或者通过用三溴化磷或亚硫酰氯处理，通过对相应卤化物(如LG＝Cl、Br等)的标准方法，用相应的醇(LG＝O)中间体获得中间体XXIII。同样，可通过在非亲核碱与醇的存在下应用合适的磺酰卤或磺酸酐以获得相应的磺酸酯，将醇转换为其它LG如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。可将烷基氯或磺酸烷基酯转化为相应的溴化物。在0℃-60℃的温度下在溶剂如THF、NMP或DMF中，通过使XXII与胺反应制备胺XXIV。在-100至100℃在DCM、THF、NMP或DMF中，使胺与异硫氰酸烷基酯XXV反应以形成XXVI。通过在-100至100℃下，在丙酮、EtOH、THF、DCM等中用烷基卤如MeI或EtI使相应的硫脲进行S-烷化，获得异硫脲XXVII。合成式I化合物的最后一步涉及在0℃-180℃下，在溶剂如DMSO、IPA、EtOH或DMF中，使XXVII与酰基肼反应。

流程8

在-20至100℃在合适溶剂如THF、吡啶或DMF中，通过用携带LG的合适酰化剂处理甲腙二酰胺(carbonohydrazonicdiamides)XXXI，获得氨基[1，2，4]三唑XXXIII(流程8，R基团如式I限定)。反应最初产生开放的中间体XXXII，可自发形成三唑环，或者可通过在例如吡啶或DMF中在50至200℃加热完成。LG可以是氯或者通过用如下文描述的标准活化剂处理相应羧酸(LG是OH)原位产生的任何其它合适的LG。可在-20至180℃在溶剂如吡啶、MeOH、EtOH、IPA、THF、DMSO等中，通过用肼处理异硫脲XXX产生甲腙二酰胺XXXI，其中S-烷基(如流程5显示的S-Me)部份充当离去基团。还可在如与肼反应的相同条件下，通过用酰基肼处理异硫脲，直接产生开放的中间体XXXII。在-100至100℃在丙酮、EtOH、THF、DCM等中，通过用例如MeI或EtI使相应硫脲发生S-烷化获得异硫脲。

可通过离去基团(LG)的亲核置换通过形成键由XXXIII制备式I化合物，其中氨基甲基三唑NH部份充当亲核基团。在-100至150℃的温度下，在合适溶剂如LDA或nBuLi在THF、乙醚或甲苯中，或者氢化钠或NaOtBu在例如DMF或DMSO中，或者K₂CO₃在乙腈或酮如2-丁酮中，通过用碱处理相应的质子化中性原子，产生阴离子形式的氨基甲基三唑的所述氮原子。LG优选氯、溴、OMs和OTs。

式XXVIII的酰基肼可市售获得，或者可在室温至100℃的温度下在溶剂如MeOH、EtOH或THF中通过用肼处理相应的烷基酯合成。

1，2，3-三唑的合成

可以例如在20℃-100℃在溶剂混合物如DMSO/H₂O中，用叠氮钠和铜催化剂处理式XXXV卤代取代的苯基(流程5其中LG＝I)，将炔烃XXXIV，PG＝保护基团，转换为XXXVI(见J.Org.Chem.2002，67，3057)。

流程5

可在DMSO中用无机碱如K₂CO₃由取代的三唑XXXVII与卤代苯基如XXXV亲核加成(流程6，LG＝F)，或者可在例如氯化铜的存在下和加热，由α-羟基酮XXXIX与芳基肼XL反应(Synth.Commun.，(2006)，36，2461-2468)，合成备选区域异构体如XXXVIII，流程6(Tetrahedron，(2001)，57(22)，4781-4785)。

流程6

实施例

现在将通过以下非限制性实施例解释本发明。

通用方法

所有原料都市售获得或者先前描述于文献中。

除非另外说明，在作为溶剂的氘化氯仿中，用TMS或残留溶剂信号作为参考，分别在300、400和600MHz操作¹H NMR，在Varian Mercery Plus或Varian INOVA分光仪上记录¹H和¹³C NMR谱。所有报道的化学位移都以δ-级别(delta-scale)上的ppm表示，信号的精细分裂如记录所显示(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三峰，q：四峰，m：多峰)。

分析线性液相层析分离然后检测质谱，记录在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS上。质谱仪配备以正和/或负离子模式运行的电喷射离子源。离子喷射电压是±3kV，以0.8s扫描时间从m/z 100-700扫描质谱仪。向柱SunFire C182.5μ3×20mm内施加在pH 3：甲酸盐缓冲液或pH 7：乙酸盐缓冲液中5％至100％的MeCN线性梯度。

在使用Kromasil C8，10μm柱、具有二极管阵列检测器的Waters Delta Prep Systems上进行制备反相层析。还在硅胶填充玻璃柱中通过快速层析纯化产物。微波加热在产生2450MHz连续辐射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔中进行(Personal Chemistry AB，Uppsala， Sweden)。

实施例1.1：N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}环丙胺

使氯苯基甲磺酸[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基酯(WO2004/014881)(1.45g，5.04mmol)溶于THF(30mL)中，加入环丙胺(2.0mL，25mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。第二天，加入更多环丙胺(2.0mL，25mmol)，将反应混合物在40℃用回流冷凝器加热3小时。蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(80mL)中，用饱和NaHCO₃溶液(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。粗标题化合物(收率90％)不再纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.75(d，1H)，7.65(m，1H)，7.40(m，2H)，6.56(s，1H)，4.76(br s，1H)，3.97(s，3H)，2.26(m，1H)，0.50(m，2H)，0.44(m，2H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例2.1：1-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-1-环丙基-3-甲基硫脲

使实施例1.1的标题化合物(1.1g，4.43mmol)溶于(DCM，25mL)中，加入异硫氰酸甲酯(0.5g，6.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，用水(2×20mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。产物从MeCN/水中沉淀，将其过滤和减压干燥以得到标题化合物(0.80g，56％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.72(s，1H)，7.62(m，1H)，7.36(m，2H)，6.75(s，1H)，6.68(br s，1H)，5.30(s，2H)，3.21(d，3H)，2.53(m，1H)，0.96(m，2H)，0.90(m，2H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例3.1：N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N-环丙基-N′-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯

使实施例2.1的标题化合物(0.80g，2.47mmol)溶于THF(20mL)中，用冰浴冷却溶液。加入NaOtBu(0.30g，3.12mmol)和MeI(0.28mL，4.5mmol)，将反应混合物在0℃搅拌4小时。真空蒸发溶剂，使残留物分配在DCM(50mL)与水(50mL)之间，真空除去溶剂后，干燥(MgSO₄)有机层以得到粗标题化合物(0.76g，92％)。分离的物质不再纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.71(m，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，2H)，6.45(s，1H)，4.63(s，2H)，3.27(s，3H)，2.56(m，1H)，2.30(s，3H)，0.75(m，2H)，0.55(m，2H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例4.1：5-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基{(环丙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}哒嗪-3(2H)-酮

将实施例3.1的标题化合物(0.25g，0.74mmol)和实施例10的标题化合物(0.14g，0.89mmol)加入DMSO(3.0mL)内，将反应混合物加热至120℃1.5小时，在0.2％AcOH/水∶MeCN 95∶5缓冲液中用MeCN梯度(10-50％)通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.20g，63％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.6(br s，1H)，8.49(d，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.37(m，2H)，7.07(d，1H)，6.59(s，1H)，4.63(s，2H)，3.71(s，3H)，3.00(m，1H)，0.80(m，2H)，0.64(m，2H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例5.1：(-)-4-{5-[{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}(甲基)氨基]-4- 甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

按照实施例4.1标题化合物的方法合成标题化合物(132mg，53％)。通过手性HPLC(ChiralcelOD-MeCN/TEA 100/0.1)分离外消旋混合物，评估为单对映体，但不指定绝对构型。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.81(m，2H)，7.54(m，2H)，7.28(s，1H)，6.67(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.81(q，1H)，3.62(s，3H)，3.44(s，3H)，2.71(s，3H)，1.55(d，3H).旋光度-163.3°(589nm，MeCN，1.0g/100mL，T 20℃).

按照类似方式合成下列化合物。通过手性HPLC(ChiralcelOJ-Heptane/EtOH/TEA 60/40/0.1)分离这种外消旋混合物，评估为单对映体，但不指定绝对构型：

实施例6.1：甲磺酸[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基酯

使[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲醇(1.92g，10.1mmol)溶于DCM(50mL)中，将反应混合物冷却至0℃，加入三乙胺(3.5mL，25.3mmol)。滴加甲磺酰氯(0.94mL，12.2mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和KHSO₄溶液(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，真空除去溶剂以得到标题化合物(2.55g，94％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.57(m，2H)，7.34(t，1H)，7.25(m，1H)，6.63(s，1H)，5.32(s，2H)，3.07(s，3H)，2.40(s，3H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例7.1：N，4-二甲基-5-嘧啶-5-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

使2-氨基-1，3-二甲基-胍氢碘酸盐(1.1g，4.8mmol)溶于吡啶(30mL)中，冷却至-15℃。加入嘧啶-5-羰基氯盐酸盐(0.86g，4.8mmol)，将反应混合物在-15℃搅拌1小时，在室温下搅拌20小时，在125℃搅拌6小时。加入EtOH(100mL)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，在水∶MeCN 95∶5中用MeCN在0.1M NH₄OAc-缓冲液中通过RP-HPLC纯化残留物以得到标题化合物(0.18g，20％)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ9.13(s，1H)，8.92(s，2H)，3.33(s，3H)，2.82(s，3H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例8.1：N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N，4-二甲基-5-哒嗪-4- 基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

使实施例7.2的标题化合物(46mg，0.24mmol)溶于DMF中，加入NaH(19mg，60％油分散体，0.48mmol)。加入氯苯基甲磺酸[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基酯(WO 2004/014881)(70mg，0.24mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在水∶MeCN 95∶5中用5-100％MeCN/0.1M NH₄OAc-缓冲液梯度通过RP-HPLC纯化得到标题化合物(73mg，79％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.58(s，1H)，9.34(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39(m，2H)，6.77(s，1H)，4.60(s，2H)，3.75(s，3H)，3.03(s，3H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例9：6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰肼

将步骤9A的副标题化合物在无水甲醇中搅拌为浆料，加入一水合肼(3eq.)。固体首先溶解，但在5分钟内产物开始沉淀。加入更多甲醇，将浆料在室温下搅拌过夜，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥以得到标题产物(91％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.36(宽s，1H)，9.88(s，1H)，8.23(s，1H)，6.67(s，1H)，4.67(s，2H).

步骤9A：6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯

向MeOH(360mL)中的6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸(36.0g，257mmol)内滴加三甲基氯硅烷(56g，554mmol)，然后在室温下搅拌8小时。蒸发溶剂，使固体与200mL MeOH回流30分钟。冷却反应混合物，滤出沉淀的固体，用小量MeOH洗涤，在35℃真空干燥以得到27.9g(70％)标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)12.50(宽s，1H)，8.23(s，1H)，6.83(s，1H)，3.80(s，3H).

实施例10：6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰肼

将步骤10C的化合物与水合肼(1.2eq.)在78℃加热过夜。将反应混合物冷却，真空浓缩。将残留物用EtOAc研磨、过滤并干燥以得到标题产物(99％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，1H)，7.09(d，1H)，6.40(宽s，4H).

步骤10A：5-甲基哒嗪-3(2H)-酮

在室温下将4，4-二甲氧基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(Qi-Ying Hu， Pankaj D.Rege，and E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.，2004，126，5984)(82g，440mmol)与水合肼(50g，999mmol)混合。将混合物在60℃加热4小时。蒸发溶剂后，将油残留物进一步真空干燥。向所得残留物内加入6M aq.HCl。将混合物在60℃加热5小时。真空除去溶剂。向残留物内加入MeOH 3次，接着真空浓缩。将所得残留物用无水EtOH处理，然后过滤以除去固体。真空浓缩滤液。向所得残留物内加入无水IPA和20g无水K₂CO₃。将混合物在60℃加热20分钟。过滤之后，真空除去溶剂，将残留物用DCM∶MeOH∶Et₃N(10∶1∶0.3)快速层析纯化以得到副标题化合物(13.4g，28％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d4)：d 2.24(s，3H)，6.73(s，1H)，7.82(s，1H).

步骤10B：6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸

在50-60℃向步骤10A的副标题化合物(4.4g，40mmol)在浓硫酸(80mL)中的搅拌溶液内，加入小量呈精细研磨粉状物的重铬酸钾(18g，61mmol)。20分钟内将原料加入混合物中。在60℃继续搅拌10分钟，将粘稠绿色混合物倒在碎冰上。将固体滤出，用冷水洗涤。真空干燥后，分离副标题化合物(4.5g，77％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.22(s，3H)，8.13(s，1H)，13.38(s，宽，1H).

步骤10C：6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯

使步骤10B的副标题化合物溶于EtOH(10mL)中，加入浓H₂SO₄(4.2mL)，然后回流加热5小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，用饱和Na₂CO₃碱化。过滤之后，将水相用乙酸乙酯提取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到副标题化合物(83％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.27(d，1H)，7.42(d，1H)，4.40(q，2H)，1.39(t，3H).

实施例11.1：N，N’-二甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯

使N，N′-二甲基硫脲(29g.0.27mol)溶于丙酮(300mL)中，在冰浴上冷却。缓慢加入甲基碘(27mL，0.44mol)。5分钟后撤走冰浴。在室温下1小时后滤出沉淀的固体。使固体溶于1M NaOH(300mL)中。用DCM(500mL)提取。使有机相通过相分离器，真空浓缩以得到不再纯化即可使用的标题化合物(26g，80％)。

¹H NMR(600MHz，MeOH-d4)：δ2.85(s，6H)，2.37(s，3H)

按照类似方式合成下列化合物：

实施例12.1：1-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 -2(1H)-酮

使实施例11.1的标题化合物(1.5g，13mmol)在DMSO(5mL)中浆化，加入1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酰肼(WO 2008/041075，实施例31.1)(2.3g，14mmol)。加热至80℃后，让混合物静置过夜，获得透明溶液。再过1小时后停止加热，在冰上冷却反应混合物。滤出白色固体，用Et₂O洗涤。冷冻干燥得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，59％)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ7.68(d，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，1H)，3.51(s，3H)，3.34(s，3H)，2.81(s，3H).

按照类似方式合成下列化合物：

实施例13：[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲醇

使步骤13D获得的材料溶于DMSO(100mL)中。用10秒加入硫酸(11.2g，114mmol)。将混合物在80℃加热1天直至LCMS显示没有M+18中间体峰。向混合物内加入正庚烷(200mL)。使DMSO层分配在DCM与饱和NaHCO₃水溶液之间。将有机层用水和盐酸洗涤，干燥(MgSO₄)，接着真空除去溶剂以得到干燥残留物，将其用HPFC(Biotage40+硅胶柱)纯化，用线性梯度EtOAC在庚烷中以洗脱标题产物(7g，14％分5步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.94(m，1H)，7.42(m，2H)，4.87(s，2H)，2.45(s，3H).

步骤13A：2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酰胺

在25℃和氮气气氛下，在配备顶式搅拌的1L反应器中加入2-羟基-乙酰胺(20.5g，273mmol)和吡啶(80.9mL，1002mmol)在DMF(60mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌30分钟。在25℃用70分钟向混合物内加入50％TBDMSCl溶液/甲苯(100g，50％，333mmol)在MTBE(200mL)中的溶液。3.5小时后，将反应混合物冷却至10℃。

步骤13B：{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙腈

用35分钟向步骤13A获得的混合物内加入三氟乙酸酐(45mL，323mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。用5分钟向混合物内加入水(200mL)。温度升高至25℃。向有机相层内加入NaHCO₃(10g，120mmol)在水(110mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，让各层分离。其中含有产物的有机层不需任何进一步作用即用于下一步。

步骤13C：(1Z)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N′-羟基乙脒(ethanimidamide)

将步骤13B所得溶液加热至55℃，用80分钟加入50％羟胺水溶液(40g，606mmol)。向混合物内加入MTBE(200mL)。用水洗涤有机层3次。将小量溶液浓缩至干用于NMR测定。向有机层内加入丙酮(50mL)。混合物不需任何进一步作用即用于下一步。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.86(bs，2H)，4.14(s，2H)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)：153.5，60.8，25.9，18.4，-5.3.

步骤13D：(1Z)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N′-{[(3-甲基苯基)-羰基]氧基}乙脒

在0℃将三乙胺加入步骤13C所得溶液内，接着在2.5小时内加入在MTBE(20mL)中的间甲苯酰氯(44.8g，290mmol)。将反应混合物温热至20℃。向混合物内加入水(100mL)。分配混合物。将有机层先后用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层在40℃真空浓缩成油性残留物，不需进一步处理即用于最后一步。

实施例14：2-甲基-5-[4-甲基-5-(甲基{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3- 基]乙基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮

使实施例6.2的标题化合物(0.63g，2.2mmol)溶于DMSO(11mL)中，加入实施例12.4的标题化合物(0.54g，2.5mmol)，加入2-甲基丙-2-醇化物(0.30g，3.1mmol)，在室温下将混合物搅拌过夜。用反相HPLC，Kromasil C8，50.8×300mm，50mL/min纯化粗材料，线性梯度为20分钟内从20％乙腈/水(0.2％甲酸)达到80％乙腈，冷冻干燥以得到标题化合物(0.25g，27％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，1H)，7.68(m，2H)，7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.21(d，1H)，7.13(s，1H)，4.84(q，1H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，2.76(s，3H)，2.39(s，3H)，1.60(d，3H).

生物学评估

在表达mGluR5D的细胞系中mGluR5拮抗的功能评定

可用药理学活性的标准测定分析本发明化合物的特性。本领域众所周知谷氨酸受体测定的实例，如描述于Aramori等，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等，Neuron 8：169(1992)，Miller等，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs等，J.Neurochemistry 69：151(1997)。描述于这些公开的方法通过引用结合到本文中。方便地，可通过测量表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca²⁺]_i动员的测定方法(FLIPR)，或者测量磷酸肌醇转换的另一种测定法(IP3)研究本发明的化合物。

FLIPR测定

将如WO97/05252描述的表达人mGluR5d的细胞以每孔100,000个细胞的密度接种在具有黑色侧壁的胶原涂覆的透明底96孔板上，所述细胞培养在高糖DMEM与Glutamax(31966-021)(500mL)、10％透析的胎牛血清(Hyclone#SH30079.03)(56mL)、200μg/mL潮霉素B(Invitrogen 45-0430，50mg/mL)(2.2mL)、200μg/mL Zeocin(Invitrogen#R250-01；100mg/mL)(1.1mL)的混合物中，在实验之前让细胞粘附过夜。所有测定都在含有146mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl₂、1mMCaCl₂、20mM HEPES、1mg/mL葡萄糖和1mg/mL BSA Fraction IV(pH 7.4)的缓冲液中进行。将96孔板中的细胞培养物在上述缓冲液中负载60分钟，该缓冲液包含6μM乙酰氧基甲酯形式的荧光钙显示剂fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.025％聚氧丙烯酸(一种专利的非离子型表面活性剂多元醇-CAS Number 9003-11-6)中。在负载期之后，除去fluo-3缓冲液，用新鲜测定缓冲液代替。用激发和发射波长分别为488nm和562nm的0.700W激光装置和0.4秒CCD照相机快门速度进行FLIPR实验。用存在于细胞板各孔中的160μl缓冲液开始各实验。来自拮抗剂板的40μl添加后是来自激动剂板的50μL添加。在25℃下在黑暗中，间隔30分钟分开加入拮抗剂和激动剂。两次添加后每次都立即以1秒间隔对荧光信号取样50次，接着以5秒间隔取样3次。测量对激动剂反应的峰高与取样期内背景荧光之间的差异作为反应。用线性最小二乘拟合程序确定IC₅₀。

IP3测定

另一种对mGluR5d的功能测定描述于WO97/05252，以磷脂酰肌醇转换为基础。受体活化刺激磷脂酶C活性，引起1，4，5，三磷酸肌醇(IP₃)的形成增加。将在含1μCi/孔[3H]肌-肌醇的培养基中稳定表达人mGluR5d的GHEK以40×10⁴个细胞/孔接种在24孔多聚赖氨酸涂层板上。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤3次，在37℃在补充1单位/mL谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl₂，0.1％葡萄糖，20mMHEPES，pH 7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤1次，在含10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。将一式两份化合物在37℃培养15分钟，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)，再培养30分钟。通过在冰上加入0.5mL高氯酸(5％)终止反应，在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15mL聚丙烯试管内，用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)柱分离磷酸肌醇。首先通过用8mL 30mM甲酸铵洗脱甘油磷脂酰肌醇分离磷酸肌醇。接着，将总磷酸肌醇用8mL700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱，收集在闪烁瓶中。然后将该洗脱物与8mL闪烁剂和[3H]肌醇掺入混合，用闪烁计数确定。将一式两份样品的dpm计数绘图，用线性最小二乘拟合程序确定IC₅₀。

缩写

BSA 牛血清白蛋白

CCD 电荷耦合器件

CRC 浓缩反应曲线

DHPG 3，5-二羟基苯基甘氨酸

DPM 每分衰变数

EDTA 乙二胺四乙酸

FLIPR 荧光成像读板仪

GHEK GLAST-含有人胚肾

GLAST 谷氨酸/天冬氨酸转运体

HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)

IP₃ 三磷酸肌醇

通常，在以上测定中化合物活化的IC₅₀值小于10000nM。在本发明一方面，IC₅₀值小于1000nM。在本发明又一方面，IC₅₀值小于100nM。

确定在大鼠中的脑∶血浆比值

在雌性Sprague Dawley大鼠中估计脑∶血浆比值。使化合物溶于水或另一种合适溶媒中。为了确定脑∶血浆比值，将化合物皮下或静脉内推注，或者静脉内输注，或者口服给药。给药之后，在预定时间点用心脏穿刺取血样。通过切开心脏处死大鼠，立即保留大脑。将血样收集在肝素化试管内，在30分钟内离心，以分离血细胞与血浆。将血浆转移至96孔板内，-20℃贮存待分析。将大脑分为两半，各一半置于预涂焦油的管内，-20℃贮存待分析。在分析之前，解冻脑样品，将3mL/g脑组织蒸馏水加入管内。在冰浴中声处理脑样品，直至样品均匀。用乙腈使脑和血浆样品沉淀。离心之后，用0.2％甲酸稀释上清液。在具有快速梯度洗脱的短反相HPLC柱上进行分析，用具有电喷射离子化和选择性反应监测(SRM)获取的三重四极杆仪器检测MSMS。液-液提取可用作备选的样品净化方法。在加入合适缓冲液之后，通过振荡，将样品提取至有机溶剂中。将等份试样的有机层转移至新的瓶内，在氮气流下蒸发至干。残留物复溶之后，可将样品注射在HPLC柱上。

通常，本发明化合物受限于外周，在大鼠中药物在脑内与在血浆中的比值＜0.5。在一个实施方案中，比值小于0.15。

体外稳定性的确定

用Sprague-Dawley大鼠肝样品制备大鼠肝微粒体。人肝微粒体用人肝样品制备或购自BD Gentest。在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下，在37℃将化合物以0.5mg/mL总微粒体蛋白浓度培养在pH 7.4的0.1mol/L磷酸钾缓冲液中。化合物的起始浓度是1.0μmol/L。在开始培养之后0、7、15、20和30分钟5个时间点取样分析。通过加入3.5倍体积乙腈立即停止收集样品中的酶活性。用LC-MS确定保留在各收集样品中的化合物浓度。计算In[mGluR5抑制剂]对培养时间(分钟)曲线的斜率作为mGluR5抑制剂的消除速率常数(k)。然后用消除速率常数计算mGluR5抑制剂的半衰期(T 1/2)，接着用其计算mGluR5抑制剂在肝微粒体中的固有清除率(CLint)：

CLint.＝(ln2×培养体积)/(T 1/2×蛋白浓度)＝μl/min/mg

筛选抗TLESR的化合物活性

使用经训练可站在Pavlov吊索中的两种性别成年Labrador犬。形成粘膜-皮肤食管造瘘，在实验之前让狗完全康复。

动力测量

简言之，在禁食但自由供应水约17小时之后，将多腔套管/侧孔装置(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)引入食管造瘘处以测量胃、下食管括约肌(LES)和食管压力。用低顺应性测压输注泵(Dentsleeve， Adelaide，South Australia)将水灌入装置内。将充满空气的导管向口的方向传送以测量吞咽，监测pH的锑电极位于LES上方3cm。扩大所有信号并以10Hz获取在个人电脑上。

当已获得禁食胃/LES相III运动活性的基线测量值时，将安慰剂(0.9％NaCl)或测试化合物静脉内注射(i.v.，0.5mL/kg)在前腿静脉中。i.v.给药后10分钟，将营养餐(10％蛋白胨，5％D-葡萄糖，5％英脱利匹特，pH 3.0)以100mL/min通过装置的中心腔注入胃内，总体积为30mL/kg。注入营养餐后，以500mL/min速率注入空气，直至达到胃内压为10±1mmHg。然后用输注泵进一步注入空气或排出胃内空气将压力在整个实验过程都保持在该水平。从开始注入营养素至结束充气的实验时间是45分钟。已证明该操作是触发TLESR的可靠方法。

TLESR的定义是下食管括约肌压力(参照胃内压)以＞1mmHg/s的速率下降。松弛开始之前的咽信号不应≤2s，在这种情况下松弛被归为是由吞咽诱发的。LES与胃的压力差应小于2mmHg，完全松弛的持续时间长于1秒。

下表显示样品结果：

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

X是

R¹是甲基、卤素或氰基；

R²是氢或氟；

R³是C₁-C₃烷基或环丙基；

R⁴是C₁-C₃烷基或环丙基；

R⁵是氢、C₁-C₃烷基或环丙基；

Z是

其中

R⁶是氢、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；

R⁷是氢、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；

2.权利要求1的化合物，其中R¹是卤素。

3.权利要求2的化合物，其中R¹是氯。

4.权利要求1的化合物，其中R¹是甲基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R²是氢。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R³是甲基或环丙基。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R⁴是甲基或乙基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R⁵是氢或甲基。

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R⁶是甲基且R⁷是氢。

10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R⁶是氢且R⁷是氢。

11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中Z是

12.权利要求1的化合物，其中

R¹是卤素；

R²是氢；

R³是甲基或环丙基；

R⁴是甲基或乙基；

R⁵是氢或甲基；

R⁶是氢或甲基；

R⁷是氢或甲基；

X是

Z是

13.权利要求1的化合物，其中

R¹是甲基或卤素；

R²是氢；

R³是甲基或环丙基；

R⁴是甲基或乙基；

R⁵是氢或甲基；

R⁶是氢或甲基；

R⁷是氢或甲基；

X是

Z是

14.权利要求1的化合物，所述化合物选自

5-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(环丙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}哒嗪-3(2H)-酮；

4-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(乙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮；

5-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(乙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}哒嗪-3(2H)-酮；

6-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(甲基)氨基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}嘧啶-4(3H)-酮；

6-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(甲基)氨基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}嘧啶-4(3H)-酮；

5-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

6-[4-乙基-5-(甲基{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶-4(3H)-酮；

4-{5-[{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}(甲基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；

4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；

4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)-酮；

4-{5-[{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}(乙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；

(-)-5-[4-甲基-5-(甲基{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

(-)-4-[4-甲基-5-(甲基{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)-酮；

5-{5-[{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}(环丙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}哒嗪-3(2H)-酮；

1-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)-酮；

5-{5-[{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}(乙基)氨基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}哒嗪-3(2H)-酮；

5-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

4-[5-(乙基{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；和

2-甲基-5-[4-甲基-5-(甲基{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

15.权利要求1-14中任一项的化合物，所述化合物用于疗法。

16.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-14中任一项的化合物作为活性成分，以及药理学和药学上可接受的载体。

17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，所述药物用于抑制一过性下食管括约肌松弛。

18.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防胃食管反流病。

19.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛。

20.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防焦虑症。

21.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)。

22.一种抑制一过性下食管括约肌松弛的方法，其中将有效量的权利要求1-14中任一项的化合物给予需要这样抑制的受试者。

23.一种治疗或预防胃食管反流病的方法，其中将有效量的权利要求1-14中任一项的化合物给予需要这样治疗或预防的受试者。

24.一种治疗或预防疼痛的方法，其中将有效量的权利要求1-14中任一项的化合物给予需要这样治疗或预防的受试者。

25.一种治疗或预防焦虑症的方法，其中将有效量的权利要求1-14中任一项的化合物给予需要这样治疗或预防的受试者。

26.一种治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方法，其中将有效量的权利要求1-14中任一项的化合物给予需要这样治疗或预防的受试者。

27.一种组合，所述组合包含(i)至少一种权利要求1-14中任一项的化合物和(ii)至少一种酸分泌抑制剂。

28.权利要求27的组合，其中酸分泌抑制剂选自西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、艾索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或来明拉唑。

29.一种化合物，所述化合物选自

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}环丙胺；

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}乙胺；

1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]-N-甲基乙胺；

N-{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}乙胺；

N-甲基-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲胺；

N-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}环丙胺；

(1S)-N-甲基-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙胺；

1-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-1-环丙基-3-甲基硫脲；

1-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-1-乙基-3-甲基硫脲；

1-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-3-乙基-1-甲基硫脲；

1-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-3-环丙基-1-甲基硫脲；

1-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}-1，3-二甲基硫脲；

1-乙基-3-甲基-1-{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}硫脲；

3-乙基-1-甲基-1-{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}硫脲；

1-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}-1-环丙基-3-甲基硫脲；

1，3-二甲基-1-{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}硫脲；

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N-环丙基-N′-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N-乙基-N′-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N′-乙基-N-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}-N，N′-二甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-乙基-N′-甲基-N-{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N′-乙基-N-甲基-N-{[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]甲基}亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙基}-N-环丙基-N′-甲基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

N，N′-二甲基-N-{(1S)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基}亚氨基硫代氨基甲酸甲酯；

甲磺酸(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙基酯；

甲磺酸[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基酯；

N，4-二甲基-5-嘧啶-5-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺；

N，4-二甲基-5-哒嗪-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺；

1-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2(1H)-酮；

5-[5-(乙基氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

4-[5-(乙基氨基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；

2-甲基-5-[4-甲基-5-(甲基氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；

5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲醇；

2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酰胺；

[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙腈；

(1Z)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N′-羟基乙脒；和

(1Z)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N′-{[(3-甲基苯基)羰基]氧基}乙脒。