TW200922552A - Novel taxoid-based compositions - Google Patents

Description

200922552 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種基於具有抗腫瘤及抗白血病活性之治 療劑之新穎醫藥形式。更特定言之本發明係關於一種含有 以下通式（I)衍生物：

或以下通式（II)衍生物之新穎可注射形式：

【先前技術】 式（I)化合物以國際非專有名稱拉洛他賽（lar〇taxel)更為 熟知，其當m處於臨床試驗中且縮寫為XRP9881。式（η) 化合物當如亦處於臨床試驗中且稱為XRP6258。 s亥等產品展示活體内對惡性腫瘤之實質活性，由此已使 得該等產品能夠在對所有其他抗癌療法具有抗性之疾病的 治療中加以研究。 令人遺憾地，此類產品，尤其歐洲紫杉醇 134378.doc 200922552 太平洋紫杉醇（paclitaxel)具有較低的水溶性，以致必需製 備基於界面活性劑及乙醇之可注射製劑調配物。乙醇為可 溶解式（I)及式（II)之分子的最佳醫藥溶劑。此類調配物（例 如）描述於專利EP 〇 593 656或以下出版物中。 舉例而 έ ’ 根據 1990年 8月 1日 the Journal of the National Cancer lnstitute ’ 第 82卷，第 15期，第 n47_1259 頁中發表 之 Rowinsky ' Lorraine、Cazenave 及Donehower的出版物’ 關於具有接近於式（I)或（Π)化合物之溶解度的泰素 (Taxol)，製備稱為”儲備溶液”之第一溶液，其含有在由以 下各物組成之溶劑混合物中約6 mg/ml之桊素： -5 0體積％乙醇；及 〇體積/〇聚氧乙稀化說麻油（例如Crern〇ph〇r EL)。 仍根據此出版物，為獲得該等濃度（在0.3與1 mg/ml之 間），必須注射含有（同時作為活性成份）濃度為每1〇〇灌注 溶液約8 g之以下各化合物的溶液：乙醇及尤其 Cremophor。因為治療通常需要投與高劑量之活性成份且 為命液中活性成份之遭度相對較低，故在治療期間大體 積之主射具有除？丨起過敏表現外亦引起醇巾毒表現之效 應。 已發現根據歐洲專利EP G 593 6G1，使用不同醫藥形式 " 牛低乙醇，農度或完全移除Cremophor及灌注溶質中 之乙醇。 為此，製備含有於包含 最佳生物相容性溶劑）及選 乙醇（其為紫杉烧類活性成份之 自尤其以名稱Tween& M〇man〇x 134378.doc 200922552 出售之聚山4醇s旨或氧化乙烯之醋/鍵的界面活性劑，及 (例如）以名稱Cremophc)i^出售之脂肪酸甘油醋 (氫化或非氫化t麻油）之溶劑混合物中之活性成份的儲備 溶液。 具有低乙醇含晉》M α Λ 之儲備}谷液’較隹含有少於$。/。之乙 醇，甚至更佳含有少於2%之乙醇。此溶液為穩定的且因 可3有在界面活性劑中高達2〇〇 mg/ml且較佳高達8〇 mg/ml之活性成份。

根據彼發明’太平洋紫杉醇儲備溶液具有在界面活性劑 中6與20 mg/ml之間的活性成份濃度。歐洲紫杉醇儲備溶 液較佳具有在界面活性劑中20與8〇 mg/mi之間的活性成份 濃度。 該等於界面活性劑中之溶液視情況含有少量乙醇，其可 溶解於灌注溶質中，但需極用力㈣，例如使㈣動型裝 描述於專利EP 0 671 912中之發明可解決先前專利所遺 留之問題且因此在於產生介於紫杉烧類衍生物於界面活性 劑中之溶液與含有添加劑之水溶液之間的十間溶液，該添 加劑隨後促使該中間溶液溶解於灌注溶質中。 '' 該等添加劑係選自能夠破壞或防止膠體相形成之添加劑 群，該膠體相係在含有紫杉烧類衍生物之乳化劑與水之 形成。 曰 在可破壞或防止此膠體相形成之添加劑中，給出以下各 物作為實例： 134378.doc 200922552 -乙醇； •葡萄糖； -甘油； -丙二醇； -甘胺酸； •山梨糖醇； -甘露糖醇； -苄醇；及 _聚乙二醇。 隨後將歐洲紫杉醇或太平洋紫杉醇之灌注液以預定與需 要注入之活性成份之量呈函數關係的流動速率注入人體 内0 對於先前技術之所有調配物而言，可觀察到不同程度之 輕度過敏性休克現象，其已藉由在灌注之前投與抗組織胺 及/或皮質類固醇加以預防。 在近期可防止出現該等過敏性表現之溶液中，出現將類 紫杉醇囊封於基於白蛋白之包膜中之調配物。此溶液防止 過敏性休克出現且因此避免用抗組織胺及/或皮質類固醇 預處理且允許投與相對於先前技術之溶液更高之劑量而副 作用降低。此調配物描述例如於專利US 6,537,579中。 專利申請案US 2003/0099674主張包含溶解於由界面活 性劑囊封之油滴中之類紫杉醇的凍乾組合物。此凍乾調配 物不皺縮且在儲存期間不降解。所述油含有中鏈三酸甘油 酯（Miglyol 812N或MCT)及大豆油，以及許多其他油。第7 134378.doc 200922552 =r:中述及與液態乳液相比該等味乾粉劑遭受較少損 小時或數分鐘内之来乾，且在復水時，2必須經歷約數 約數小時或數分鐘内使用。 ，東乾粉劑亦必須在 之=例中，表2描述太平洋紫杉醇於含有㈣脂之油中 =液個對於Miglyol及大豆油而言，該等溶液在周圍溫 ;月之後穩定性良好。㈣述含有水與芝麻油之溶

Vs 由凍乾粉劑溶解獲得之乳液中 。 個月之穩定性。相較於最初專利中所二液2°CT歷:定 1 ::::未顯示其在穩定性方面的任何優勢，吾:::： 在周圍溫度下歷經至少一年仍穩定之即用型調配 迄今為止，始終尋求可投與足夠劑量之類 劑，同時避免使用聚氧乙稀嶋油或聚山梨醇酿型界面 ❹劑之調配物’且其中類紫杉醇在周圍溫度下為穩定， 且係呈可與灌注溶質混合而不出現導致相分離之物理現象 即沈澱或液相分離)的液體形式。此外，尋求可以大丸 注射劑形式投與類紫杉醇可避免灌注之調配物。 此外’所需之調配物必須允許產品在周圍溫度下隨時間 呆持穩定且必須防止類紫杉醇（例如）經由水解而降解。 【發明内容】 。、本發明響應该等目標且係關於一種基於含在已有卵碟脂 或半合成磷脂存在之水中的醫藥學上可接受之油且含有類 134378.doc 200922552 紫杉醇之乳液。 在省藥學上可接受之油中，可提及單獨使用之大豆油或 單獨使用之中鏈（C8-C10)三酸甘油酯，諸如Migly〇lTM或 MCT ，或較佳可使用大豆油與MCT之混合物。詳言之， 大丑油與三酸甘油酯之重量比為1:1。 乳液係藉由添加大豆卵磷酯或蛋黃卵磷酯、較佳蛋黃卵 磷酿（諸如以商標Lipoid E80出售之蛋黃卵磷酿）或藉由優 先添加為兩性離子型界面活性劑之磷脂醯膽鹼而形成。 當卵磷脂或磷脂醯膽鹼與尤其選自磷脂醯甘油或磷脂酸 之陰離子型鱗脂組合時，|L液具有較佳物理穩定性。 在磷月曰醯甘油中，可提及二月桂醯磷脂醯甘油 (DLPG)、一肉丑蔻醯磷脂醯甘油⑴MpG)或二軟脂醯磷脂 :甘油（DPPG)。在磷脂酸中，可提及二月桂醯基甘油麟脂 （DLPA)、二肉丑蔻醯基甘油磷脂酸⑴或二軟脂醯 基甘油碟脂酸（DPPA)之納鹽。 卵磷脂或磷脂醯膽鹼分別與磷脂醯甘油或磷脂酸之重量 比較佳在500與3之間且更佳在1〇〇與1〇之間。在所有陰離 子型磷脂中，較佳為二月桂醯磷脂醯甘油。 可藉由添加酸將調配物之13^1值調節為3與7之間。較佳 地’可與酸組合使用緩衝液以維持pH值在此範圍内。緩衝 液較佳為組胺酸。較佳使用5福至5G mM之組胺酸溶液。 酸較佳係選自鹽酸、擰檬酸或抗壞企酸。 可藉由添加甘油調節溶液之等渗性。 可使用0至2%乙醇以便易於製備該調配物。 134378.doc 200922552 較佳地，調配物之重量組成在以下限制之範圍内： -油相 10至30% -卵磷酯或磷脂醯膽鹼 0.6至5% -磷脂醯甘油 〇.〇1至0.2% -甘油 0至2.5% -乙醇 0至2% •水 適量至100% 較佳使用微流化裝置或高壓均質機進行乳液之製備以便 獲得尺寸在100 nm與1 μηι之間，且較佳1〇〇 nm與500 nm之 間的小滴。甚至更尤其較佳為小滴之平均尺寸在丨5〇 nm與 3 50 nm之間的調配物。最終調配物較佳由氮氣或由不含有 氧氣之惰性氣體來鈍化。 式（I)或式（II)之活性成份的濃度小於10 mg/ml且尤其以 在0.5 mg/ml與6 mg/ml之間，且較佳約4 mg/ml的濃度使 用。 【實施方式】 本發明將藉助於以下實例更充分描述，不應將該等實例 視為限制本發明。 實例1 : 在 60°C下將 1 g DPPC 及 0.03 g DLPG 溶解於 MCT(10 g)、 大豆油（10 g)及乙醇（〇·4 g)之混合物中。 將0.4 g式（I)化合物溶解於先前獲得之脂質溶液中。 在攪拌下，將2.5 g甘油添加至75.7 g 10 mM水性組胺酸 緩衝液中，直至獲得均質混合物。 134378.doc 12 200922552 將水相添加至油相中且將全部混合物於研磨機（Ultra-Turrax)中均質化，之後進入微流化器中（在n 〇〇〇 psiT η 個循環）。所獲得之小滴的尺寸為約250 nm。 資例2 : 在 60°C 下將 1 g DPPC及 0.03 g DLPG溶解於 MCT(10 g)、 大豆油（10 g)與乙醇（2 g)之混合物中。 將〇·4 g式（I)化合物溶解於先前獲得之脂質溶液中。 在攪拌下’將2,5 g甘油添加至75.7 g調節至pH 6(HC1)之 1 0 mM水性組胺酸緩衝液中，直至獲得均質混合物。 將水相添加至油相中且將全部混合物於Ultra_Turrax中 均質化’之後進入微流化器中（在丨〗000 psiTn個循環）。 所獲得之小滴的尺寸為約280 nm。 實例3 : 在 6〇t：下將 1.2 g Lipoid E80 及 〇.〇3 g DLPG 溶解於 1^(3丁（1〇§)與大豆油（1〇§)之混合物中。 將0.4 g式（I)化合物（xrp9881)溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 在攪拌下，將2.5 g甘油添加至75.7 g 1〇 mM水性組胺酸 緩衝液中，直至獲得均質混合物。 將水相添加至油相中且將全部混合物於Uha Turrax中 均質化’之後進入微流化器中（在u綱⑽下"個循環）。 所獲得之小滴的平均尺寸為約14〇 nm (Dv5。）。 在60°c下1個月之後的物理穩定性：尺寸未改變及 Dv9〇)。 I34378.doc 200922552 實例4 : 在 60〇C 下將 1.2 g Lipoid E80 及 0.03 g DLpG 溶解於 MCT (1 〇 g)與大豆油（1 o g)之混合物中。 將0·4 g式（I)化合物（XRP988 υ溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 在攪拌下，將2.5 g甘油添加至75.7 g調節至pH 6(HC1)之 10 mM水性組胺酸緩衝液中，直至獲得均質混合物。 將水相添加至油相中且將全部混合物於uhra_Turrax中 均質化，之後進入微流化器中（在丨丨〇〇〇卩。下j丨個循環）。 所獲得之小滴的平均尺寸為約14〇 nm (Dv5(〇。 在60°C下1個月之後的物理穩定性：尺寸未改變（Dv5〇及 DV90) 0 實例5 : 在 60 C 下將 1 g DPPC及 0.03 g DLPG溶解於 MCT (10 g)、 大豆油（10 g)與乙醇（〇 4 g)之混合物中。 將0.4 g式（I)化合物（XRP9881)溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 在挽拌下’將2.5 g甘油添加至75.7 g調節至pH 6(HC1)之 10 mM水性組胺酸緩衝液中，直至獲得均質混合物。 將水相添加至油相中，且將全部混合物於Ultra-Turrax 中均質化’之後進入微流化器中（在1 1 000 psi下11個循 環）。 所獲得之小滴的平均尺寸為約280 nm (Dv50)。 在6〇°C下1個月之後的物理穩定性：尺寸未改變（Dv5〇及 134378.doc 200922552

Dv90)。 實例6 : 在 6〇C 下將 1.2 g Lipoid E80及 0.03 g DMPG溶解於 厘(：丁（1〇§)與大豆油（1〇8)之混合物中。 將〇·4 g式（I)化合物（XRP9881)溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 在授拌下’將2.5 g甘油添加至75.7 g WFI水中，直至獲 得均質混合物。 將水相添加至油相中且將全部混合物於Uhra_Turrax中 均質化，之後進入微流化器中（在u 〇〇〇 psiTU個循環）。 所獲得之小滴的平均尺寸為約14〇 (Dv5(〇。 在6〇°C下1個月之後的物理穩定性：尺寸未改變（Dv5〇及 Dv90)。 實例7 : 在 6〇。(：下將 1，2 g Lipoid E80 及 〇.〇3 g DPPA 溶解於 MCT(lOg)與大豆油（〗〇g)之混合物中。 將g式⑴化合物（XRP9881)溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 ' 在攪拌下，將2.5 g甘油添加至75 7 g WFI水中，直至 得均質混合物。 又 將水相添加至油相中且將全部混合物於Uhra-丁urrax中 均質化’之後進入微流化器中（在n觸㈣下Η個循環 所獲仵之小滴的平均尺寸為約! 4〇叫Ο”。)。 在socTi個月之後的物理穩定性：尺寸未改變⑽及 134378.doc 200922552

Dv90)。 實例8 : 在 60°C 下將 1 g DPPC 及 0.03 g DLPG 溶解於 MCT (10 g)、 大豆油（10 g)與乙醇（0.4 g)之混合物中。 將0.4 g式（II)化合物（XRP6258)溶解於先前獲得之脂質溶 液中。 在攪拌下，將2.5 g甘油添加至75.7 g調節至pH 6(HC1)之 1 0 mM水性組胺酸緩衝液中，直至獲得均質混合物。 f '' 將水相添加至油相中且將全部混合物於Ultra-Turrax中 均質化，之後進入微流化器中（在11 〇〇〇 psi下11個循環）。 所獲得之小滴的平均尺寸為約260 nm。 比較實例 與專利申請案US 2003/0099674相比較進行以下實例以 顯示凍乾為不能應用於本發明之調配物的技術，此係因為 其引起本發明之脂質顆粒增大。 1.材料及方法 U 1.1.材料

Lipoid E80-批號 1031471-7/906 :供應商：LIPOID KG。 Miglyol 8 12。 麥芽糖單水合物。 蔗糖。 134378.doc -16- 200922552 1,2.配方 配方 % 單位(g) • -·-1 XRP9881* 0J40 ~ Λ _ 0.002 αοσΓίΖΙ 0.340 Miglyol 812 17j〇 _ 0.085 Lipoid Ε8ϋ 1.0 0.005 1.333 純化水 66.6 0.333 低溫保護劑 15.0 0.075 0.300_ 總計 100 0.5 __—--- 2 ) 東乾粉劑高度 1 mm 6 mm *純的、無溶劑之產物 U3.乳液製備方法 1) 將活性成份溶解於油中。 2) 使用Ultra-Turrax將油相預先分散於水+卵磷脂中。 3 )經由微流化器在1 1 〇 〇 〇 p s i下均質化（通過11次）。 4) 將乳液分為2部份-添加15%麥芽糖或藉、糖。 5) 適當展布成1 mm及6 mm之高度。 6) 凍乾：所用條件描述如下。冷柬：搁板溫度-45 °C -產物 溫度-39°C。 昇華：擱板溫度-25°C-壓力50微巴？ 在30°C下二次乾燥。 2.結果 2.1. 凍乾之前 在添加低溫保護劑之前尺寸為250 nm(Coulter N4+，量測 方法：準彈性光散射法（quasi-elastic light scattering))。 在添加低溫保護劑之後（在凍乾之前）尺寸無變化。 2.2. 在凍乾之後 2.2.1.外觀及復水 134378.doc -17· 200922552 準外觀。 之乳液具有均質 凍乾粉劑之外觀：無皺縮或收縮今找 用WFI水復水：立即復水，所獲得 觀。 2,2丄復水後之尺寸 存在尺寸在300 nm與1 0 μιη之間的小泡（介穩態系統） 在麥芽糖與蔗糠之間及在1 mm與6 mm之凍乾粉齊，丨言 之間均無可見或量測之差異。 134378.doc -18-

Claims (1)

1. 200922552 十、申請專利範圍： 乳液形式注 之油及卵鱗 合以下通式 一種組合物，其可呈含有紫杉烷類衍生物之 射，其包含基於含在水中之醫藥學上可接受 之乳液，組合物中之紫杉烷得以溶解且符 ⑴或（II):

   其特徵在於其亦含有陰離子型界面活性劑。 2.如請求項1之組合物，其特徵在於該等醫藥學上可接受 之油係選自大豆油與中鏈三酸甘油酯之混合物。 3'如凊求項1之組合物’其特徵在於該卵磷脂為選自蛋卵 鱗6旨或大豆卵磷脂之天然卵磷脂或選自磷脂醯膽驗之半 合成卵磷脂。 4. 如請求項1之組合物，其特徵在於該陰離子型界面活性 劑為碟脂酿甘油或填脂酸。 5. 如請求項4之組合物’其特徵在於該磷脂醯甘油係選自 一月桂醯磷脂醯甘油（DLPG)、二肉豆蔻酿基填脂醜甘、、由 (DMPG)或二軟脂醯磷脂醯甘油（dppg)。 6. 如請求項4之組合物，其特徵在於該磷脂酸係選自二月 134378.doc 200922552 桂醯基甘油磷脂酸（dlpa)、二肉豆蔻醯基甘油破脂酸 (DMPA)或二軟脂醯基甘油磷脂酸（DppA)之鈉鹽。 如請求項1之組合物，其特徵在於該磷脂醯膽鹼或該卵 磷脂與該磷脂醯甘油或該磷脂酸之重量比較佳在5〇〇與3 之間。 8. 如請求項7之組合物，其特徵在於該重量比較佳在100與 10之間。 9. 如請求項1之组合妨j& ' 其特徵在於該調配物之pH值可藉 由添加酸調節至3與7之間。 10 ·如請求項9之組合物 酸或纟几壞酸。 其特徵在於該酸係選自鹽酸、檸 1 1.如請求項1之組合物， 劑。 12.如請求項丨之組合物， 溶液之等滲性。 1 3 ·如請求項之組合物1， 在以下限制之範圍内： - 油相 •卵磷酯或磷脂醯膽驗 -填脂酿甘油 - 甘油 - 乙醇 -水 14.如請求項1至i 3 其特徵在於添加組胺酸作為緩衝 其特徵在於藉由添加甘油調節該 其特徵在於該調配物之重量組成 10至 30% 0.6至 5% 〇.〇1 至 0.2% 〇至 2.5% 0至2% 適量至100%。 項之組合物’其特徵在於其係以 134378.doc 200922552 大丸注射劑（bolus)形式靜脈内投與。 1 5.如請求項丨至〗3中任一項之組合物， 粒之粒度為100 nm與1 μηι之間。 其特徵在於該等顆 16. 一種製備如請求項1至1 5中任一項之組 特徵在於該乳液係使用微流化裝置或高 合物的方法，其 壓岣質機製備。、

   134378.doc 200922552 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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