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TW200920368A - New biaryl derivatives - Google Patents

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Publication number
TW200920368A
TW200920368A TW097137507A TW97137507A TW200920368A TW 200920368 A TW200920368 A TW 200920368A TW 097137507 A TW097137507 A TW 097137507A TW 97137507 A TW97137507 A TW 97137507A TW 200920368 A TW200920368 A TW 200920368A
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TW
Taiwan
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alkyl
alkoxy
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
TW097137507A
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English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Alfred Binggeli
Luke Green
Guido Hartmann
Hans P Maerki
Patrizio Mattei
Fabienne Ricklin
Olivier Roche
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40139996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200920368(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200920368 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式⑴之新穎雙芳基衍生物，
，其中 R1為鹵素、烷基、C,_6烷氧基、鹵基c,.6烷基、雜烷 基、6烷基硫基、Ci·6烷基亞磺醯基、ci 6烷基磺醯 基、Cw環烷基或C3·7環烷基Ci6烷基； R為氫、CN6院基、-基Ci 6院基、三甲基石夕院基c丨 基雜烷基、C2·6烯基、C26炔基、羥基C36烯基、羥 基C3·6炔基、Ci-6烷氧基c3.6烯基、Cw烷氧基C3-6炔 基一甲基石夕院基C2-6炔基、經基、Ci-6烧氧基、鹵基
Cl_6：^氧基、雜院氧基、視情況經取代之c3.7環烧基、 視It况鉍取代之C37環烷基Cu烷基、鹵素、氰基、視
It 取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況 取代之雜％基或視情況經取代之苯基甲氧基Cm烷 氧基， /、制條件為視情況經取代之苯基不具有硝基作為取 代基； 、衣灭原子連接時，獨立地為氫、c"烧基、函基 134406.doc 200920368
Cl-6烧基、雜烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、經基C3-6烯 基、經基C3-6快基、Ci_6烧氧基C3-6婦基、Ci-6烧氧基 C3-6炔基、羥基、Cm烷氧基、鹵基Cw烷氧基、雜烷 氧基、鹵素、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之C3_7環烷基、視情況經取代之c3.7環烷基Ci.6烷 基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環 基、視情況經取代之苯基-CN6烷基、視情況經取代之 雜芳基-(^_6烷基、視情況經取代之雜環基-Cl6烷基、
硝基、羧基、曱醯基、醯基、C,-6烷氧基羰基、胺曱 醯基、經單-或二-Ci.6烷基取代之胺基羰基、Cl.6烷基 硫基、C^6烷基亞磺醯基或Cl.6烷基磺醯基或視情況經 一或兩個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取 代之胺基：C!.6烷基、雜烷基、視情況經取代之c3-7環 烷基及視情況經取代之雜環基； 當與環氮原子連接時，獨立地為氫、C1_6烷基、鹵基 c】-6烷基、雜烷基、c26烯基、c26炔基、羥基烯 基、經基C3.6块基、Cl.6烷氧基Cw稀基、Ci_6院氧基
Cw炔基、視情況經取代之C3.7環烷基或視情況經取代 之C3.7環絲Cl.6院基、視情況經取代之雜環基或視 況經取代之雜環基C1_6烷基； m 為〇、1、2、3或 4;
為雜環基，其為具有四至八個環原子 基團’其中-或兩個環原子為氮原子 之非芳族單環 ，剩餘環原子 134406.doc 200920368 x丨 R4 r R5 為碳原子； X及X中之一者為C_R4，其他者獨立地為]^或<^汉5 ; 為笨基或雜芳基，其為具有六個環原子之芳族單環基 團’其巾一或兩個環原子為氮原子，剩餘環原子為^ 原子，且4苯基及該雜芳基經—個、兩個或三個獨立 也k自由以下基團組成之群之取代基取代：匚18烷 基、函基^.,院基、c] 6院氧基、齒基^烧氧基 素及氰基； 為氯Cbj基、^i 6燒氧基、_基心烧基或齒素； C' Λη
其限制條件為 或雜原子之氮原子 Ν 含有至少一個不直接鍵結至羰基
(R\ 且 不3直接鍵产至雜原子之氮原子，·且
其限制條件為^ A 1 r'm k* 不為2-(視情況經取代之吡咯啶_ r 基C]_6烧基）_U比!7各咬_1_基，· 或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。 此外’本發明係關於一種製造以上化合物之方法、含有Π化合物之醫藥製劑、該等化合物用於產生醫藥製劑之 用途。 【先前技術】 式⑴化合物為CCR2受 體（趨化因子受體2/單核 細胞趨化 I34406.doc 200920368 性蛋白1受體）拮抗劑以及CCR_5受體（趨化因子受體及/或 CCR-3受體（趨化因子受體3)括抗劑。趨化因子為一種充當 t血球之化學引誘劑之小、分泌之前發炎性細胞激素的家 族。其促進白血球響應於發炎信號自血管床遷移至周圍組 織。趨化性在趨化因子結合受體（GPCR)之後藉由啟動信號 • 轉導路徑起始’信號轉導路徑包括增加Ca_通量、抑制 cAMP產生、重排細胞骨架、活化整合素及細胞活動過程 Γ;及增加:著蛋白表現。 認為前發炎性趨化因子與動脈粥樣硬化及具有發炎組份 之其他重要疾病（如類風濕性關節炎、哮喘、多發性硬化 症、移植排斥反應及缺血性再灌注損傷）之進展有關其 中對腎病及周邊血管疾病具有特別突出之作用。認為單核 細胞趨化性蛋白丨為主要之刺激趨化因子，其經由單核細 胞及一些T淋巴細胞上之CCR2受體調節該等疾病中之發炎 過程。此外，MCP_1/CCR2經討論與代謝症候群發展至肥 (; 胖症及糖尿病之更嚴重階段有關。 CCR2經由其與對病毒進入宿主細胞充當共同受體之 CCR5之異二聚亦與HIV感染及由此自體免疫疾病之過程相 關。 因此，CCR2可為治療周邊血管疾病且更特定言之治療 患有嚴重肢體缺血之患者的新穎藥品之標靶。此外，開發 用於該適應症之新穎C c R 2藥品之研究結果及經驗可有助 於追蹤治療動脈粥樣硬化之進展。存在大量來自糾或 apoE-/-或LDL-R-/-背景之MCP_丨及CCR2剔除小鼠動物模 134406.doc 200920368 型之資訊，其展示厘^1/(：0112路徑為單核細胞/巨噬細胞 募集以及内膜增生及動脈粥樣硬化病變之形成及穩定所必 需。此外，大量報導描述在損傷後之人類中及各種發炎過 程中涉及MCP-1/CCR2路徑，包括血管床中者。 【發明内容】 本發明提供式（I)之新穎化合物，其為CCR2受體拮抗 劑’亦對CCR-3及CCR-5具有一些拮抗劑活性。 除非另有所述’否則以下定義經闡述以說明且定義本文 中用於描述本發明之各種術語之意義及範嘴。 術語"雜原子"意謂氮原子、氧原子或硫原子。 術語” _素"或” _基”意謂氟、氯、溴及碘，其中氣及敦 較佳。 術s吾”C】·6烧基”，單獨或與其他基團組合，意謂具有一 至六個碳原子之支鏈或直鏈一價烧基。該術語進一步由諸 如以下基團之基團例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第一 丁基、第二丁基。Ci_4烧基或Ci_3烧基更佳。 術語”羥基C〗—6烷基"意謂經一或多個、較佳一個羥基取 代之cU6烷基。 術語”鹵基Cw烷基"意謂經一或多個相同或不同之齒素 原子取代之Cw烷基。 術S吾”C〗.6伸烧基”，單獨或與其他基團組合，意謂具有 一至六個碳原子之支鏈或直鏈飽和二價烴基，諸如亞曱 基、伸乙基、四甲基伸乙基。 術語”C3·7環烷基，，’單獨或與其他基團組合，意謂具有 I34406.doc 200920368 三至七個環碳之飽和一價單環烴基，例如環丙基、環丁 基、環己基。 術語"Cm烷氧基"，單獨或與其他基團組合，意謂基團 R'-〇- ’其中R’為Ci-6烧基。 術語”鹵基C 1 -6烷氧基"’單獨或與其他基團組合，意謂 經一或多個、較佳一至三個鹵素取代之Cl_6烷氧基。 術語"C：2·6烯基"’單獨或與其他基團組合，意謂具有二 至六個碳原子之包含碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴殘基。該 術語進一步由諸如乙烯基、2-丙烯基之基團例示。 術語”羥基C3-6烯基"或"Cw烷氧基c3-6烯基”意謂分別經 一或多個、較佳一或兩個羥基或Cl 6烷氧基取代之Cw烯 基。 術5吾'C2·6·炔基”’單獨或與其他基團組合，意謂具有二 至六個碳原子之包含碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴殘基。該 術語進一步由諸如乙炔基、2-丙炔基之基團例示。 術語”經基CM炔基"或"Cl_6烷氧基CM烯基”意謂分別經 一或多個、較佳一或兩個羥基或CN6烷氧基取代之c3 6炔 基。 術語”醯基”意謂R-C(O)-，其中R為Cl_6烷基、i *Cl-6烷 基、C3·7環烷基或C3_7環烷基Cw烷基。 術《§ ’雜院基"意謂經一或多個獨立地選自由以下基團組 成之群之取代基取代之（^_6烷基：硝基、羥基、氰基、cl-6 院氧基、甲醯基、醯基、羧基、C,·6烷基硫基、c16烷基亞 續酿基、c] 6烷基磺醯基、胺甲醯基、胺基及經單_或二- 134406.doc -12- 200920368
Cl-6烧基取代之胺基。 術语"雜燒氧基”意謂經一或多個獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代之c“貌氧基：確基、經基：： 基、c】-6院氧基、甲醯基、醯基、竣基、心院基硫基、 ^•6烧基亞㈣基、C⑶基伽基、胺甲醯基、胺基及經 早·或一 - Cl·6院基取代之胺基。
術語"雜環基”意謂具有四至七個環原子之非芳族單環基 團’其中-至三個環原子為獨立地選自心0及3(队(其; η為0至2之整數）之雜原子，剩餘環原子為c。 術語”雜芳基”意謂具有5或6個環原子之芳族單環基團， 其中一至三個環雜原子獨立地選自Ν、〇及8，剩餘環原子 為C。 術語"視情況經取代之C3 ·7環烷基，，意謂視情況經一至三 個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之 烷基·· cN6烷基、鹵基Cl_6烷基、雜烷基、c26烯基、c26 炔基、羥基C3.6烯基、羥基C3.6炔基、Cl6烷氧基c36烯 基、C,-6烧氧基C3.6炔基、羥基、Cl_6烷氧基、鹵基Cw烷 氧基、雜烧氧基、c3.7環烷基、c3_7環烷基Cw烷基、鹵 素、氰基、硝基、胺基、經單-或二_c16烷基取代之胺 基、羧基'曱醯基、醯基、cN6烷氧基羰基、胺曱醯基、 經單-或二-Ci-6烷基取代之胺基羰基、Ci.6烷基硫基、Cw 烷基亞磺醯基、cN6烷基磺醯基及醯基胺基。 術語"視情況經取代之苯基”意謂視情況經一至三個獨立 地選自由以下基團組成之群之取代基取代之苯基：（^·6烷 134406.doc -13- 200920368 基、鹵基c 1-6 烧基、雜烧基、C2_6烯基、C2.6炔基、羥基c3_6 稀基、經基〇3_6块基、Cm炫氧基c3.6烯基、cN6烧氧基c3.6 炔基、羥基、C|·6烷氧基、鹵基Cw烷氧基、雜烷氧基、 C3_7環烧基、C3·7環烧基C|·6院基、鹵素、氰基、硝基、胺 基、經單-或二-C]·6烧基取代之胺基、竣基、甲醯基、酿 基、Ci_6烧氧基羰基、胺曱醯基、經單-或二_(316烧基取代 之胺基Ik基、Ci.6烧基硫基、C!_6院基亞績醯基、（^·6院基 磺醯基及醯基胺基。 術έ吾視情況經取代之雜環基"意謂視情況經一至三個獨 立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之雜環基： C!-6烧基、鹵基Cw烧基、雜烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、 經基C3·6烯基、羥基C3_6炔基、C〗.6烷氧基c3.6烯基、cN6烷 氧基C3_6炔基、羥基、Cl·6烷氧基、鹵基c!_6烷氧基、雜烷 氧基、C3.7環烷基、C3.7環烷基C!.6烷基、鹵素、氰基、硝 基、胺基、經單-或二-C,·6烷基取代之胺基、羧基、甲醯 基、醯基、C,·6烷氧基羰基、胺曱醯基、經單-或二{^烷 基取代之胺基羰基、C1_6烷基硫基、C1_6烷基亞磺醯基、 C!_6烧基績醯基及酿基胺基。 術語”視情況經取代之雜芳基"意謂視情況經一至三個獨 立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之雜芳基： Cw烷基、齒基Cl-6烷基、雜烷基、c2_6烯基、c26炔基、 羥基C3·6烯基、羥基Cw炔基、Cl_6烷氧基c3.6烯基、Ci6烷 氧基C3·6炔基、羥基、Ci·6烷氧基、齒基Ci 6烷氧基、雜烷 氧基、C3·7環烷基、C3 7環烷基Cl.6烷基、鹵素、氰基、硝 134406.doc -14- 200920368 基、胺基、經單-或二-Cw烷基取代之胺基、羧基、甲醯 基、醯基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、經單-或二/“烷 基取代之胺基羰基、C】-6烷基硫基、C! .6烷基亞磺醯基、 Cl-6烧基績醯基及酿基胺基。
術語’’視情況經取代之吡咯啶- 基”意謂視情況經一至三 個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之吼嚷 啶-1-基：C〗_6烷基、鹵基c,_6烷基、雜烷基、c26烯基、 C2-6炔基、羥基G：3-6烯基、羥基c：3_6炔基、Ci 6烷氧基c36烯 基、C,-6烷氧基C3-6炔基、羥基、cN6烷氧基、鹵基烷 氧基、雜烷氧基、C3.7環烷基、c37環烷基cN6烷基、鹵 素、氰基、硝基、胺基、經單-或二_C16烷基取代之胺 基、羧基、甲醯基、醯基、C1 6烷氧基羰基、胺甲醯基、 經單-或二-C〗·6烷基取代之胺基羰基、c16烷基硫基、c16 烷基亞磺醯基、C,·6烷基磺醯基及醯基胺基。 術語"Cw烷基磺醯基"、"Ci 0烷基亞磺醯基，，及”c"烷基 硫基，單獨或與其他基團組合，分別意謂C16烷基-S〇2_ 、Ci_6 烷基-SO-及 C|.6 烷基。 上文給出定義之化學基團之較佳基團為實例中特別例示 之彼等基團。 式（I)化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫 藥學上可接^:之鹽之實例為式⑴化合物與生理學上相容之 無機酸之鹽，肖等無機酸諸如鹽酸、氫㈣、硫酸、Μ 酸或填酸；或與有機酸之鹽，該等有機酸諸如甲貌續酸 對甲苯續酸、乙酸、乳酸、三敦乙酸、捧樣酸、反丁缚二 134406.doc 15- 200920368 酸、順丁烯二酸、 學上可接受之越"係如a、琥㈣或水揚酸。術語，，醫藥 又乏鹽係指該等鹽。 "可選"或”視情況咅〜 非必須存在，且二隨後所述事件或情況可存在但並 不存在之情況。舉二：括該事件或情況存在之情況及其 謂該烧基存在可# 。，視情驗烧基取代之芳基”意 基取代之情況及存在，且該描述包括芳基經烧 方基未經烷基取代之情況。 ”醫藥學上可接 :运主 城形4彳思謂適用於製備通常為安 t、無毋且既非在在私風 物學上不適宜亦非在其他方面不適宜 用=:物之賦形劑’且包括為獸醫用途以及人類醫藥 用途所接觉之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用 2面樂學上可接受之賦形劑”包括-種及-種以上該賦形 劑。 /、有相同刀子式但性質或原子鍵結順序或原子在空間上 之排列不同之化合物稱為，，異構物，，。原子在空間上之排列 不同之異構物稱為，，立體異構物"。彼此不為鏡像之立體異 構物稱為"非對映異構物彼此為不可重疊鏡像之立體 異構物稱為”對映異構物”。當化合物具有不對稱中心時， 例如若碳原子鍵結至四個不同基團，則可能有—對對映異 構物。對映異構物可由其不對稱中心之絕對構型表徵，且 由Cahn、lng0ld及Pre丨〇§之尺_及s順序法則或由分子使偏 振光之平面旋轉之方式描述且表示為右㈣左旋（亦即分 別表示為（+)_異構物或（_)-異構物）。對掌性化合物可以個 別對映異構物或其混合物形式存在。含有等比例之對映異 134406.doc 200920368 構物之混合物稱為”外消旋混合物I，。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指 明’否則在本說明書及申請專利範圍中特定化合物之描述 或命名意欲包括個別對映異構物與其混合物（外消旋混合 物或其他混合物）以及個別差向異構物與其混合物.測定 立體化學及分離立體異構物之方法在此項技術中熟知（參 見"Advanced Organic Chemistry”，第 4版，J. March，John Wiley and Sons ’ New York，1992之第 4章中之論述）。 雖然之前描述了本發明之最廣定義，但某些式⑴化合物 較佳。
基或[1，4] 一乳雜環庚烧-1-基，更右 ii) 在式⑴化合物中，m較佳為j。 iii) 在式（I)化合物中，r3較佳為視 雜院基’更佳為羥基C〗_6烷基、視 基或視情況經取代之哌η定_丨_基，】 σ各。定-1 -基，該旅σ定_ 1 _某月姑ηιχ
較佳為吡咯啶-1 _基、哌啶-1 _ 更佳為派咬-1-基D R較佳為視情況經取代之雜環基或 6 ’元基視情況經取代之π比洛σ定_ 1 _ 定-1-基’ R3更佳為哌啶-丨_基或吡
-丞，R 咯啶-1-基，該哌啶基及該吡咯啶 烧基或經基取代。R3尤其為吡b各咬 °比11各啶-1-基視情況經羥基Ci 洛咬-1-基或4 -經基-β底。定_ι_基。 為比〇各π定·丨_基、2 _經基甲基· 〇比 iv)在式（I)化合物中 0定-1-基、4-(2-經基甲基_
較佳為4-吡咯啶-1 _基_〇底 吡咯啶-1 -基）-哌啶-1 -基或4-羥基- 134406.doc -17- 200920368 [Μ']聯略咬-ι，_基。 V)、^式⑴化合物中，Rl較佳為齒素或C』基，且心 為气^基自素、Cl·6貌基、視情況經取代之雜芳 基、雜院氧基或環丙基。Ri更 枝 尺佳為氣或甲基，且R2更佳為 氫、羥基、氟、甲基、磷嗦其 lL ^ ^ 丞嗝定基、吡啶基、羥基乙氧基或環 丙基。 vi) 在式⑴化合物中，Rl較佳為CN6炫基，且r2為氫、Ci6 炫基或環丙基，更佳地，R1為甲基且R2為甲基或環丙基。 vii) 在式（I)化合物中，較佳地，χι為C_R4且乂2及乂3為〇 R5 ’其中R4較佳為經_&Cl6燒基或鹵基Ci6烧氧基取代之 苯基，且R5較佳為氫。 viii) 在式（I)化合物中，較佳地，X2為C_R4，且^與乂3均為 N或C-R5 ’其中R4較佳為苯基或吡啶基，該苯基及該吡啶 基經鹵基Cw烷基或鹵基Ci_6烷氧基取代，且R5較佳為氫。 IX)本發明之較佳化合物為式⑴化合物，其為 (3,5-二甲基-3’-三氟甲氧基_聯苯_4基）_(4吡咯啶_丨_基-哌 σ定-1 ·基）-甲嗣， (3,5-二甲基-3’-三氟曱基-聯苯_4_基兴（4_π比咯啶_丨_基_哌啶_ 1-基）-甲酮， (3,5-二甲基-3'-三氟甲基_聯苯_4_基）_[4_((s)_2_羥基曱基_ 吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基]_甲酮， [2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基_0比啶_3_基）_苯基]_[4_((s)_2_羥 基曱基-0比0各°定-1-基）-旅咬基]_曱酮， [4-環丙基-6-曱基-2-(3-三氟曱基_苯基）_嘧啶_5_基]_(4-吼咯 134406.doc -18- 200920368 咬-1-基-派。定-1-基）-曱綱’ α5-二曱基-3，-三氣甲基-聯苯冰基）从經基_[ΜΊ聯派咬_ r•基）-曱網， [2,4-二甲基-6-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶4 。 l ^ ^ 1 义勺-基]-(4-吡咯啶-1- 基-哌啶-1-基）-甲酮， (3,5 -二氟- 3’-三It甲基-聯本-4-基）-(4 -。比政令、括 , 叱咯啶-1 ·基-哌啶-1 - 基）-甲®^!， (5-甲基-3-嘧啶-5-基-3，-三a甲基-聯笨|基)_(4_吡咯咬小 基-哌啶-1-基）-曱酮， (5-甲基-3“比啶小基-3’-三a甲基-聯笨、4·基吡咯咬小 基-哌啶-1-基）-曱酮， [2-羥基_4_甲基-6-(3-三氟甲基-笨基）„ * ^ 0 、 j比啶-3-基]-(4-吡咯 啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮， 4-甲基-3-(4-吼洛咬-1-基-略m炭基）_6_(3_三氟甲基_苯 基）-1Η-π比咬-2-酮，或 i.
[2-(2-經基-乙氧基M-甲基-6-(3-三氟曱基_苯基）_吼咬小 基]-(4-σ比洛〇定-1-基-派。定-1-基）-甲|^|。 通用合成程序 式（I)化合物可由此項技術中已知之t、+ 〜石法，由如下所給之 方法’由實例中所給之方法或由類似 只似方法製造。熟習此項 技術者已知個別反應步驟之適當反應條件 法或 已知的或可藉由如下所給之方法或由實例中所诚’’’、售或 由此項技術中已知之方法製備。 之方 流程1至流程9中描述通式⑴之化合物之合成。 134406.doc -19. 200920368
流程1
(在流幻中 ’一、x、x2、x3、r1r2、 上所述定義。…及〜-者為―!二; 其他者獨立地為Ν«〜、她之一者為… 他者獨立地為Ν或C-R5。） 孕
可由苯胺⑻或酸或以藉由若干合成途徑（流 通式（1)之化合物。合成中所需之大多數反應允許多種^ 基’因此許多反應㈣之順序可互換。視情況可在合^ 任何步驟中引人或移除合適保護性官能基。笨胺…、屏 3或4或酸/酯（Ra = H^ Γ 岭 ’丨·6烷基）s、6或7已知或可藉由此巧 技術中已知之方法來製備。可應用鈴木偶— uplmg)(與方基或雜芳基蝴或酿在諸如肆_(三苯基麟）_叙 、觸媒存在下’且在諸如碟酸鉀之驗存在下，於諸如甲笨 二甲基甲醯胺之溶劑中且在諸如氬氣或氮氣之惰性 氣氛中在較佳介於室溫與約⑽。c之間的溫度範圍下之 134406.doc -20- 200920368 反應）將苯胺1轉化為苯胺2，將腈3轉化為腈4，將酸或酯6 轉化為酸或酯7，且將鹵基-醯胺8轉化為通式（I)之化合物 (步驟a)。桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction)(以亞确酸鈉 在如鹽酸或硫酸之強酸存在下重氮化，繼而與氰化亞銅視 情況使用如甲苯或苯之共溶劑較佳在〇它與5。〇之間的溫度 範圍下反應）可將苯胺1或2轉化為腈3或4(步驟b)。藉由以 氫氧化鉀在如乙醇或2 -乙氧基-乙醇之溶劑中，在約8 〇。〇與 約170°C之間的溫度範圍下（視情況在高壓釜中）處理，藉由 以硫酸在140°C與180。(：之間的溫度範圍下處理（如由Lamm， G，Ger·. Offen. (1977)，DE 2538950 所述），或藉由以硫酸及 水在約1 5 0 C之溫度下處理，繼而以水進一步稀釋且在約 i〇〇°c之溫度下添加亞硝酸鈉溶液（如由Fuson，R c.; Se()tt， s. L.; Lindsey, R. V., jr. Journal of the American Chemical (1941)，63，1679-82所述）來執行腈3或4之水解（步 驟Ο。在合適情況下，可使用在乙酸中之親電子芳族鹵化 (例如溴化）將！§素原子引入酸或酯化合物5中（步驟幻。由 酸6或7(視情況*C|0烷基酯6或7藉由以氫氧化鉀在如乙醇 或2_乙氧基'乙醇之溶劑中，在室溫與約1 501之間的溫度 範圍下處理製備）開始與胺（ΠΙ)形成醯胺較佳經由較佳在室 溫:使用（例如）乙二醯氯/乂烙二甲基甲醯胺且視情況使用 -乳甲院作為共溶劑形成酸氣化物，、繼而將酸氣化物蒸發 且使其較佳在（TC與室溫之間與胺（111)於諸如二氣甲烷或 AM甲基f醯胺之溶劑中’在如三乙基胺之驗存在下反 應執仃（步驟e);或者，可使用合適醯胺偶合劑較佳在〇艽 134406.doc 21 200920368 與室溫之間使酸6或7與胺（111)(例如六氟磷酸0-(7-氮雜苯 并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基蘇（HATU)及三乙基胺）在如 N，N-二甲基甲醯胺之溶劑中偶合（步驟e)。 流程2
22 23 24 134406.doc -22- 200920368 (在流程2中
X3、Y1 Υ2、γ3、R1、 r2、R3及m如以上所定義。） 可由3、4或5-鹵基-苯胺11藉由緊密類似於流程1中所述 之順序的反應順序製備2-鹵基·雙芳基醯胺16(流程2)。鹵 基-苯胺11可藉由流程1中對於步驟a)所述之鈴木反應轉化 為雙芳基苯胺12(步驟a)。隨後可藉由此項技術中熟知之方
法’（例如）使用在較佳處於回流下之如乙腈或苯之溶劑中 之N-鹵基琥珀醯亞胺、在乙酸中之溴或在乙醇中之碘及硫 酸銀在約室溫下執行鄰位鹵化（步驟b)。隨後’可將画基苯 胺13以類似於流程1中所述之順序（2->4->7->(1))藉由桑德 邁爾反應、腈水解及醯胺形成轉化為鹵基醯胺16 (Ra=H ; Hal=a、Br或1)(步驟e、d、e)。可自鹵基雙芳基醯胺“藉 由此項技術中熟知之方法製備經取代之雙芳基（1)、19、2〇 及21(流程2)。與蝴酸或酯17在諸如肆_(三苯基膦）_鈀之觸 媒存在下且在諸如磷酸鉀之鹼存在下，在諸如甲苯或从 一曱基甲醯胺之溶劑中在較佳介於約7(rc與約13〇。〇之間 的溫度範圍下進行之鈐木偶合產生雙芳基化合物⑴(r% 立地為氫、C!_6烷基或兩個Ri 起形成C〗.6伸烷基）（步驟 f)。與氰化鋅在肆_(三苯基膦）_鈀存在下，在諸如二甲 ，甲酿胺之溶劑中，在較佳介於13G°C與15G°C之間的溫度 乾圍下偶合產生氰基化合物19(步驟§)。與含有末端乙块官 能基之試劑18，在魏銅⑴、肆(三苯基膦）_纪、蛾化四 丁基錢及三乙基胺存在下，較佳在諸如心二甲基甲酿胺 134406.doc -23· 200920368 之溶劑中，在較佳介於50。〇與80。(：之間的溫度範圍下進行 之Sonogashira偶合產生帶有炔系取代基之芳基醯胺2〇(步 驟h)。炔系取代基中之參鍵可視情況藉由使用（例如）pt〇2
Rh 作為觸媒氫化還原為單鍵（步驟υ。（厂^為^_6烷基、齒 基匸〗·6烷基、三曱基矽烷基〇1.6烷基、雜烷基或視情況經取 代之C3_7環烷基C】·6烷基）。視情況，Rn可經進一步改質： 例如，可使帶有羥基官能基之Rn部分與Ci 6烷基鹵化物、 曱烷磺酸c,·6烷基酯或對甲苯磺酸Ci_6烷基酯在諸如氫化鈉 之鹼存在下在諸如二甲基曱醯胺之溶劑中，在較佳介 於0C與50C之間的溫度範圍下反應以連接驗官能基。可 藉由使鹵基雙芳基酯15(Ra為甲基或乙基，自Ra=H之類似 物15藉由此項技術中熟知之方法製備）與雙（頻哪醇根基）二 硼在如二噁烷之溶劑中，且在乙酸鉀及氣化雙（三苯基膦） 把（11)存在下，較佳在室溫與約1〇〇。〇之間反應產生頻哪醇 根基··蝴物質，隨後可將其以30%於水中之過氧化氫在乙酸 存在下氧化產生酚化合物22(步驟k)來合成烷基醚化合物 23(Rni為Ck烷基、鹵基cN6烷基或雜烷基）。隨後可以烷 基_化物、曱烷磺酸烷基酯或對甲苯磺酸烷基酯在如碳酸 納或碳酸鉀之鹼存在下在如二甲基甲醯胺之溶劑中將 盼22烧基化以產生相應烷基醚化合物；隨後如對於流程1 之步驟e所述執行水解及偶合，隨後提供化合物23(Rm為 Ci.6烧基、鹵基Ck烷基或雜烷基，步驟1、e)。化合物 23(Rin為Me)可最後藉由與三溴化硼在二氣曱烷中較佳在 134406.doc -24· 200920368 〇°C與室溫之間反應轉化為鄰羥基化合物24(步驟m)。視情 況，鹵基醯胺16直接轉化為羥基化合物24可經由硼中間物 在類似於對於將酯15轉化為酯22(步驟k)所述之條件下執 行，且羥基化合物24可在對於步驟1所述之條件下選擇性 院基化提供喊化合物23。 流程3
Ο 0=S； f· 9. h ip
27 -► v2^ Λ /P 29
(在流程3中
X1
Yl、Y2、Y3、R1、 R2、R3及m如以上所定義。Ri獨立地為氫或cN6烷基，或兩 個R1—起形成CN6伸烷基。） 可自3、4或5-鹵基-2-甲氧基-苯胺25製備2-羥基-雙芳基 醯te 24(流程3 )。如對流程1中之步驟a)所述之鈐木反應及 隨後以亞硝酸鈉在如鹽酸或硫酸之強酸存在下重氮化，繼 而與埃化鉀視情況使用如曱苯或苯之共溶劑較佳在〇。(：與 134406.doc •25- 200920368 室溫之間的溫度範圍下反應可將3、4或5-齒基_2-甲氧基_ 本胺25轉化為雙芳基_块26(步驟a、b)。以如正丁基鐘之驗 在如四氫呋喃之溶劑中較佳在約-75°C之溫度下處理碘化 物26，繼而與乾燥c〇2氣體反應產生鄰甲氧基·•雙芳基甲酸 27(步驟C)。可使用類似於對於流程1之步驟e所述之程序使 鄰甲氧基-雙芳基甲醆27與胺（ΙΠ)偶合以產生鄰甲氧基-雙 芳基甲酸醯胺28(步驟d)。可使用於二氣甲烷中之三溴化硼 較佳在ot肖室溫之間將鄰甲氧基酸胺28轉&為鄰經基醯 胺24(步驟e)。首先藉由以於二氣甲院中之三漠化侧類似處 理’繼而再醋化(甲醇、硫酸、回流)及形成三氟甲績酸酿 (三氟甲烷磺酸酐與N_乙基二異丙基胺在如二氯曱烷之溶 d中較佳在-50 C與0 C之間的溫度範圍下）將冑甲氧基·雙 方基甲酸27轉化為鄰三款甲烧續醯基氧基-聯苯基-甲酸甲 酉旨29(步驟f、g、h)。翻一翁田a * — 8 )鄰二亂甲烷磺醯基氧基-聯苯基-甲酸 甲㈣與_酸或在相當於流程】之步驟a中所述之條件 下進订鈴木偶口 ’隨後I化（以氮氧化鐘或氮氧化钟在如 乙醇f醇、四虱呋喃或2_乙氧基-乙醇及其混合物之溶劑 中在室溫與約150°C之間的溫度範圍下處理)產生酸(II)，复 可使用類似於流程1之步驟e所k㈣㈣⑽ 化合物（1)(步驟i、k、d)。 134406.doc -26 - 200920368
流程4
(在流程4中，
、Rl、R2、R3、R4、尺5及爪如以上所定
義。1^為C,·6烷基。Ri獨立地為氫或cN6烷基，或兩個Ri 一 起形成CN6伸烷基。） 可藉由矽烷基化二烯32與矽烷基化烯酮31之間較佳在如 二氣甲烷之溶劑十且在-78°C與室溫之間的溫度範圍下之 四氯化鈦催化之[3+3]環化加成反應[Reim，s.; Lau，M.; Langer, P. Tetrahedron Letters (2006), 47(3S), 6903-6905] 來製備鄰經基苯甲酸衍生物33(流程4，步驟a)。可（例如） 使用三氟甲烷磺酸酐在吡啶中在_78。〇與室溫之間的溫度 範圍下將羥基衍生物33轉化為三氟曱磺酸酯34(步驟b)。隨 後可使用如流程1之步驟a)所述之鈴木反應將三氟甲磺酸 134406.doc -27- 200920368 酯34轉化為經取代之苯甲酸衍生物36(步驟c)。如對於將化 合物7轉化為化合物（1)(流程1)所述之皂化及醯胺偶合隨後 產生雙芳基醯胺38(步驟d、e)。 流程5
酿基化β-酿1S旨43(Ra=Ci_6烧基）已知或可由β_酮醋41藉由 與酸氣化物42在如二氣曱烷之溶劑中在無水氯化鎂及吡咬 存在下’較佳在室溫下反應製備（流程5，步驟a)。以三氟_ 曱院續酸甲酯較佳在諸如乙腈之溶劑中且在如碳酸绝之驗 存在下’在約室溫下將醯基化β_酮酯43甲基化產生異構物 混合物形式之烯醇甲基醚45(步驟b)。異構混合物45可與脉 134406.doc -28· 200920368 4 4較佳在如醇之溶劑中（使用第三丁醇鈉自更易於獲得之 鹽酸脒釋放游離脒）在室溫與溶劑之回流溫度之間的溫度 範圍下縮合以產生嘯。定化合物46[McCombie，S. W.; Tagat J. R.; Vice, S. F.; Lin, S.-I.; Steensma, R.; Palani, A.; Neustadt, B. R.； Baroudy, B. M.; Strizki, J. M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic & Medicinal
(2003)，/3(3)，567-571](步驟 c)。可以完 全類似於流程1中所述之順序（將化合物7轉化為化合物（I)) 將嘧啶化合物46轉化為最終化合物48。 流程6
R2
可自吡啶51(Ra為烷基）（ 如二氣甲烧之溶劑中反應製備J精由與間氣過苯甲酸在 氧化物52(流程6，步 134406.doc •29- 200920368 驟 a)。可如 Kato，Τ·; Sato，Μ·; Noda, M. Itoh，T. C/zemz'ca/ ά P/mmacewii'ca/ (1980)，<25 (7)，2244-7所述自 β f ： 酮醯胺53及β酮酯54(Ra=C〗·6烷基）藉由在高溫下以聚磷酸 處理製備°比咬酮55(步驟b)。可藉由在約1〇〇。〇與p〇Cl3之回 流溫度之間的溫度下以POCh或P〇Cl3與PC15之混合物處理 將吼咬N-氧化物52及。比啶酮S5轉化為氣咣啶56(步驟c)。可 使用如（例如）對流程1之步驟a所述與_酸及酯之鈴木偶合 將氯吡啶S6轉化為經芳基或雜芳基取代之吡啶57(步驟幻。 隨後按照如對流程i中將化合物7轉化為化合物⑴所述之順 序將經取代之吼咬57轉化為吼唆酿胺外（步驟e、… 流程7
134406.doc •30- 200920368 (在流程7中 所述
,Χ1
(I) R1
x; R1 ' R2及R3如以 為雜環基，s 芳族單環基團’其中一個環原：：⑸A個環原子之非 碳原子；該等碳原子中 * ”、、’原子’剩餘環原子為 千中之-者具有縣，該碳原子不直接 鍵結'氮原ΓΙ'為雜環基，其為具有四至八個㈣ =之非:族早環基團’其中兩個環原子為氮原？，剩餘環 原子為碳原子。Riv及rv獨 、 …_ 萄立地為虱、C>-6烷基 '雜烷基、 子‘月:兄經取代之（：3.7環烧基或視情況經取代之雜環基 'A 一R為視情況經取代之雜環基。R-為Ci 6烷基、齒基 C,-6烷基、雜烷基、C26烯基、c26炔基、羥基Cw烯基、 經基C3_6快基、C!·6烧氧基C3.6烯基、c,_6院氧基c36炔基、 視情況經取代之C3_7環烷基、視情況經取代之c3 7環院美 Cl·6烧基、視情況經取代之苯基C】·6烧基、視情況經取代之 雜芳基C〗·6烧基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代 之雜環基(^_6烷基。） 第二胺（III)已知，可藉由此項技術中已知之方法或實例 中所述之方法製備或可（例如）藉由®51 61與第二胺62之還原 134406.doc -31 - Ο
200920368 胺基化或藉由第二胺64與酮65之還原胺基化，例如藉由使 用二乙醯氧基-硼氳化鈉、氰基_硼氫化鈉或硼烷-吡啶複合 物作為試劑，在乙酸及潛在在諸如三乙基胺之鹼存在下， 在諸如1，2-二氣-乙烷之溶劑中，在約室溫之溫度下製備 (流程7)(步驟a)。該還原胺基化產生B〇c保護之加合物63或 66，其隨後藉由明確之程序（諸如三氟乙酸）使用或不使用 其他溶劑或含醇鹽酸去保護以產生第二胺（ΠΙ)(步驟b)。雙 芳基甲酸（II)可隨後與第二胺（ίΙΙ)偶合為醯胺（1)，其係藉 由以下達成：i)將雙芳基甲酸（„)轉化為相應酸氯化物，較 佳與乙二醯基氣及催化量之况沁二甲基甲醯胺及視情況使 用二氣甲烷作為共溶劑反應，繼而將酸氣化物蒸發且使其 與第二胺（III)在如二t甲院或#具二甲I甲酿胺之溶劑中 在如三乙基胺之鹼存在下，較佳在or與室溫之間反應； 或ii)合適醯胺偶合反應，諸如使用之六氟磷酸〇_(7_氮雜 苯并二唑-1-基）_1，1，3,3-四曱基錁（HATU)、三乙基胺在 N，N-二曱基曱醯胺中，較佳在〇。〇與室溫之間進行（步驟 c)。在該等偶合反應期間，潛在存在於第二胺（ιπ)中之 ΟΗ-官能基可潛在地由合適保護基團保護，該保護基團在 偶合反應之後或在合成之下—階段移除。 流程8
134406.doc 32- 200920368
:⑦叭r2
(在流程 8 中，乂二、R1、 義。Ri獨立地為氫或Cl-6烷基 基。） R3、r4、R5及m如以上所定 或兩個R1一起形成匸“伸院 可自二氣吡啶甲酸71藉由若干合成途徑製備芳基-吡啶 醯胺74、75及77(流程8)。可將二氯吡啶甲酸71酯化（例如 在W-二甲基甲醢胺中，較佳在室溫下使用蛾甲烧、碳酸 鉀）’且隨後與曱氧化鈉在二氣甲烷中，較佳在〇。〇與室溫 之間反應以產生6-氣-2-甲氧基-菸鹼酸曱酯72(步驟a、b)。 如對於流程1之步驟a)所述之鈴木反應將6-氣_2-曱氧基_終 鹼酸甲酯72轉化為曱氧基-雙芳基酯73(步驟c)。隨後使用 類似於對於流程1之步驟e所述之程序進行專化（以氣氧化 134406.doc -33- 200920368 鋰或氫氧化鉀在如乙醇、甲醇、四氫呋喃或2_乙氧基乙醇 及其混合物之溶劑中在室溫與約15代之間的溫度範圍下 處理）及與胺（m)偶合產生甲氧基___74d、e)。 以三溴化硼在二氯甲烷中較佳在〇。。與室溫之間處理甲氧 基“比咬醯胺74產生經基“比咬酿胺75(步驟f);类頁似地處理 曱氧基-雙芳基酯73，繼而酯化(例如使用處於回流下之甲 醇、硫酸）產生醋78(步驟卜i)。可將經基定醯胺75或酿 78轉化為三氟曱烷磺酸酯76或79(步驟g，參見流程3，步 驟h)，將沒基比咬酿78以合適烧基自化物在如碳酸絶或碳 酸钟之驗存在下在如乙腈、心二甲基甲醯胺或四^夫喃 之溶劑中烷基化產生酯8〇 ’其中r2為及〇_烷基官能基(步 驟k)。可使用如對於流程i之步驟勾所&之鈴木反應將三氟 甲磺酸酯76或79轉化為經取代之雙芳基醯胺或酯77或 80(步驟h)。使用類似於對於流程丨之步驟^所述之程序對酯 80進行皂化（以氫氧化鋰或氫氧化鉀在如乙醇、曱醇、四 氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物之溶劑中在室溫與約 1 50 C之間的溫度範圍下處理）及與胺（ΙΠ)偶合產生芳基-吡 。定醯胺77(步驟d、e)。 流程9
1344〇6'd〇C -34- 200920368
R5及m如以上所定 一起形成Ci_6伸烷 (在流程 9 中，、Ri、r2、R3、r4、
義。R1獨立地為氫或CN6烷基，或兩個Ri 基。烷基。） 當以甲醇鈉在如四氫呋喃之溶劑中較佳在約室溫下處理 時烧基二氯°比啶甲酸酯81(流程9)進行酯官能基鄰位之氣原 子之選擇性取代[Hutchison, A.; Y.，Jun; L., K.; Maynard， G.； Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.； Guo, Z.; Hrnciar, p 尸 Cr/«?·々?/?/. (2004)，W02004043925A2](步驟 a)。如對於 流程1之步驟a)所述之鈴木反應將氯-甲氧基-吡啶甲酸酯82 134406.doc -35- 200920368 轉化為甲氧基-雙芳基酯83(步驟b)。隨後使用類似於對於 流程1之步驟e所述之程序進行皂化（以氫氧化鋰或氫氧化 鉀在如乙醇、曱醇、四氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物 之溶劑中在室溫與約150°C之間的溫度範圍下處理）及與胺 (ΙΠ)偶合產生甲氧基_吡啶醯胺84(步驟〇、d)。以氧氯化磷 及見；V-二曱基曱醢胺較佳在約8 〇之溫度下處理甲氧基-雙 芳基酯83產生氣-雙芳基酯“[Hutchison，A.; Y.，Jun; l K.; Maynard, G.; Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.； Guo, Z.;
Hrnciar，P. 却（2004)，W02004043925A2](步驟 e)。氯-雙芳基酯85可如上所述皂化及與胺（In)偶合（步驟 c、d)以產生亂-雙芳基-醯胺86，或可如對於流程1之步驟 a)所述與S朋酸或酯87進行鈐木反應以產生經取代之雙芳基 酯88(步驟f)。經取代之雙芳基酯88可如上所述皂化且與胺 (III)偶合以產生雙芳基醯胺77(步驟c、d)。鄰位未經取代 之吡啶酯89以間氣-過苯甲酸較佳在二氣曱烷中在室溫下 氧化產生N-氧化物90(步驟g)。N-氧化物90以氧氣化碟較 佳在約50°C與約1 〇〇°C之間處理產生氣-。比咬酯91(步驟h)。 風10比咬S旨91可如上所述息化且與胺（111)偶合以產生氯_ β比π定 醯胺92(步驟c、d)。以甲氧化鈉在曱醇中較佳在室溫與回 流之間處理氯-B比σ定酿胺92將氣-°比咬醯胺92轉化為曱氧基_ 0比σ定醯胺74(步驟i)。以三溪化棚在二氯甲院中較佳在〇。〇 與室溫之間處理甲氧基-吡啶醯胺74產生羥基-吡咬醯胺 75(步驟k)。以蝴酸或酯93在如對於流程1之步驟a)所述之 條件下處理氯·°比咬酿胺92之铃木反應產生雙芳基醯胺 134406.doc -36- 200920368 77(步驟f)。 除流程1 -9中明確描述之反應步驟之外，視情況可將其 他明確之合成結構修改應用於所述合成之任何階段之任何 取代基’例如引入及移除保護基團。
如上所述，式（I)化合物為CCR-2受體拮抗劑，其亦對 CCR-3及CCR-5具有一些拮抗劑活性。該等化合物因此經 由阻斷CCR-2刺激而防止各種白血球群體遷移。因此其可 用於治療及/或預防發炎及/或過敏性疾病，諸如周邊動脈 阻塞性疾病、嚴重肢體缺血、動脈粥樣硬化易損性斑塊患 者、不穩定絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥厚、缺血性 再灌注損冑、中風、心肌病、再狹窄、類風濕性關節炎、 糖尿病性腎病、腸激躁疾病、克羅恩氏症 (Crohns’disease)、多發性硬化症、神經痛、粥樣動脈栓塞 症及/或糖尿病/CLI中之燒傷/潰瘍、及哮喘。 預防及/或治療發炎疾病’尤其周邊動脈阻塞性疾病或 粥樣動脈栓塞症為較佳適應症。 本發明因此亦係關於包含如上所 工W弋義之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 本發明亦包含如上所述用作，底 用忭，口療活性物質，尤其用作治 療及/或預防發炎及/或過敏性痂 、 Λ、双a疾病之治療活性物質，尤其 用作治療及/或預防周邊動脈卩 、 勒脈阻塞性疾病、嚴重肢體缺 血、動脈粥樣硬化易損性斑塊患 一 不穩疋奴痛、充血性 心醎哀竭、左心室肥厚、缺血 丹/翟左知傷、中風、心肌 病、再狭乍、類風濕性關節炎 即灭糖尿病性腎病、腸激躁疾 134406.doc •37· 200920368 病、克羅恩氏症、多發性硬化症 症、糖尿病/cu中之庐傷/生广 辛焱痛、粥樣動脈栓塞 丁 <魔傷/潰瘍、及過矣 物質的化合物。 孝σ而之&療活性 本發明亦係關於如上所述之化合 或預防性治療發炎及/或職/m生及/ 防性治療周邊動脈阻塞性μ * (其治療性及/或預 錄化m 辰重_缺血、動脈粥樣 硬t易知性斑塊患者、不穩定絞痛、充血性心臟衰竭、左 心至肥厚、缺血性再灌注損傷、令風、心肌病、再狹窄、 類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、腸激躁疾病、克羅恩氏 症夕發j·生硬化症、神經痛、粥樣動脈检塞症、糖尿病/ ⑴中之燒傷/潰癌、及哮喘之藥劑的用途。該等藥劑包含 如上所述之化合物。 本發明亦係關於製造式⑴化合物之方法及中間物以及製 造該等中間物之方法。 本發月之化合物之CCR-2受體拮抗活性可藉由以下檢定 證實。 受體結合檢定 結合檢定用來自穩定地過度表現人類CCR2B之CHOK1 -CCR2B-A5細胞（Euroscreen)之膜進行。 藉由將該等細胞在10 mM Tris (pH 7.4)、1 mM EDTA、 〇·〇5 mM笨甲脉、亮抑蛋白酶肽6 mg/L中均質化且在1 〇〇〇 g下分離碎片來製備膜。隨後將該等膜在100000 g下在5〇 mM Tris (pH 7.4) ' MgCl2 10 mM、EGTA 1 mM、甘油 1 0¾、苯甲脒〇·〇5 mM、亮抑蛋白酶肽6 mg/L中分離。 134406.doc -38- 200920368 為進行結合，向約5 fMol CCR2膜中添加於50 mM HEPES (pH 7.2) ' 1 mM CaCl2、5 mM MgCl2 ' 0.5% BSA、0.01% NaN3 以及 100 pM 125I-MCP-1 (PerkinElmer， 2200 Ci/mmol)中之各種濃度之CCR2拮抗劑化合物，且在 室溫下培育1小時。添加57.7 nM MCP-1 (R&D Systems或 在Roche製備）用於非特異性對照。經由以0.3%聚伸乙基亞 胺、0.2% BSA平衡之GF/B(玻璃纖維過濾器； PerkinElmer)板獲得膜，將其風乾且藉由在topcounter (NXT Packard)中計數測定結合。特異性結合定義為總結 合減去非特異性結合且通常表示總結合之約90-95%。拮抗 劑活性表示為50%抑制特異性結合所需之抑制劑濃度 (IC50)。 飼活動檢定 在補充以5% FBS、100 U/ml青黴素、100 pg/ml鏈黴 素、400 pg/ml G418及 5 pg/ml嘴吟黴素之Nutrient Hams FI 2培養基中培養穩定地過度表現人類趨化因子受體2同功 異型物 B之 CHOK1 - CCR2B-A5細胞（來自 Euroscreen)。
為進行檢定，使細胞在37°C下在5% C02下於384孔黑色 透明平底聚苯乙烯板（Costar)中生長隔夜。以DMEM、20 mM Hepes、2.5 mM 丙確舒（probenecid)、0.1% BSA(DMEM 檢定緩衝液）洗滌之後，在30°C下將細胞以於相同DMEM檢 定緩衝液中之4 μΜ Fluo-4負載2小時。移除過量染料且將 細胞以DMEM檢定緩衝液洗滌。在存在或不存在各種濃度 之測試化合物的情況下以DMEM檢定緩衝液/0.5% DMSO 134406.doc -39- 200920368 製備384孔化合物板。通常，測試化合物之促效劑及拮抗 劑活性。 將測試化合物添加至檢定板中且以FLIPR(488 nm激發； 510-570 nm發射；Molecular Devices)以螢光監視促效劑活 性80秒。在30°C下培育20-30 min之後，添加2〇 nM Mcim (R&D ; Roche)且再次監視螢光8〇秒。細胞内鈣增加量報 導為促效劑暴露之後的最大螢光減去暴露之前的基礎螢 光。拮抗劑活性表不為50%抑制特異性鈣增加所需之抑制 劑濃度。 對於0^112而§，通式⑴之化合物在Ca活動檢定或受體 結合檢定中展現0.1 11]^至10 μΜ、較佳丨1^至1 5 ICSG值。下表展示本發明之一些所選化合物在鈣活動檢定 中之量測值。 實例 ICso(pM) 1 0.060 2 0.021 6 0.43 7 0.15 9 0.009 10 0.039 13 ΟΪ9 14 〇m 16 oT\ 資例 18 0.49 19 0.99 22 0.05Τ~ 24 027 27 0.021 28 Ο079~~ 式（I)化合物及/或其醫 "··—— —例 Ι〔5〇(μΜ) -ϋ 0Λ5~~'~~~ ____30 0.067 〜~ 〇Τ〇89 ~ __40^ 022 ~~~ -—-^ — 024 ^ 048 ~~-_^4 一 0.076 __45^ 0048 ' -- 0Λ22~ -1±] ΐΟδοίμΜ) —-___ _Έ〇ΐ2~ ___48 ~ ""0016 ' ΙΙΙΙΙ3Γ：- 0Μ2 一 一 00Ϊ7 —111537 1---—— -—-------- -一-------- 樂學上可接愛之鹽可於（例如）供腸 用之醫藥製劑形式用作藥劑。其可 内、非經腸或局部投藥 134406.doc -40- 200920368 (例如）經口（例如以旋劑、包衣鍵劑、糖衣藥丸、硬膠囊及 軟膠囊、_、乳液或懸浮液之形式）投與、經直腸（例如 、栓劑之$式）投與、非經腸（例如以注射溶液或懸浮液或 輸注溶液之形式)投與或經局部(例如以軟膏劑、乳膏劑或 油劑之形式）投與。經口投藥為較佳。 +醫藥製劑之產生可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式 藉由使視情況與其他治療有效物f組合之所述心化合物 及/或其醫藥學上可接受之鹽與合適、無毒、惰性、治療 相容固體或液體載劑物質及（若需要）f用醫藥佐劑一起成 為蓋倫投藥形式（galenieal administmic)n f_)來實現。 新合適載劑物質不僅為無機載劑物質，而且為有機載劑物 貝因此，例如，乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石粉、 硬月“夂或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬膠囊 之載劑物質。軟膠囊之合適載劑物質為（例如）植物油、 蝶、脂肪及半固體及液體多元醇(然』，視活性成份之性 質而定纟軟膠囊之情況下可能無需載劑卜用於產生溶 液及糖漿劑之合適載劑物質為(例如)水、多元醇、蔗糖、 轉化糖。注射溶液之合適載劑物質為（例如）水、醇、多元 油及植物油。栓劑之合適載劑物質為（例如）天然或 硬質油、冑、脂肪及半液體或液體多元醇。局部製劑之合 適载Μ物貝為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液 體躐液m液體月旨肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素 衍生物。 ” 考慮常用穩疋劑、防腐劑'濕濁及乳化劑、稠度改良 134406.doc 200920368 :、氣味改良劑、改變渗透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、 者色劑及掩_及抗氧化劑作為醫藥佐劑。
式(）。物之劑里可視欲控制之疾病、患者之年齡及個 別病狀及投藥方式而大幅度變化，且當然應適於各特定病 例中之㈣f要。騎成人患者而言，考慮約1 mgh_ mg尤其力1 mg至3〇〇 mg之日劑量。視疾病之嚴重性及 精確藥物代謝動力學概況而定，該化合物可以—或數個日 劑量單位、例如以丨至3個劑量單位投與。 醫藥製劑便利地含有約U00 mg、較佳卜⑽之式⑴ 化合物。 以下實例用U更詳細地說明本發明。，然@，其並非意欲 以任何方式限制本發明之範嘴。 【實施方式】 實例 縮寫：
AcOH=乙酸、BOC=第三丁基氧基羰基、BuL卜丁基鋰、 CDI=1，1-羰基二咪唑、CH2C12=二氣甲烷、DCE=1，2-二氯 乙烷、DIBALH=氫化二-異丁基鋁、DCC=N，N，-二環己基 碳化二醯亞胺、ΟΜΑ=Τν,Α^-二曱基乙醯胺、DMAP=4-二曱 基胺基吡啶、DMF=W-二甲基甲醯胺、EDCI=鹽酸N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二醢亞胺、EtOAc==乙酸乙 酯、EtOH=乙醇、Et20=二乙醚、Et3N=三乙基胺、eq=當 量、HATU=六氟填酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四 甲基錄、ΗΟΒΤ=1-經基苯并三。坐、Huenig氏鹼= 134406.doc •42- 200920368 iPr2NEt=iV-乙基二異丙基胺、LAH=氫化鋰鋁、LDA=二異 丙基醯胺鋰、LiBH4 =硼氫化鋰、MeOH=曱醇、Nal=碘化 鈉、Red-A卜雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉、RT=室溫、 TBDMSC1=第三丁基二曱基矽烷基氯、TFA=三氟乙酸、 THF =四氫D夫喃、quant=定量。 通用註釋 所有反應均在氬氣下執行。 中間物1 (4-溪-2,6-二甲基-苯基）_(4_吡咯啶一-基-哌啶“-基卜甲酮 在室溫下將0_344 g(1.5 min〇l)4-溴-2,6-二甲基-苯甲酸 [Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of Me Jwerzca” CTzewz.ca/ (1941)，63, 1679-82]於 5 ml CH2C12中之懸浮液以兩滴DMF處理；p遺後，在25°C以下逐 滴添加 0.14 ml=0.21 g(l,6 mmol)乙二醯氯於 3 ml CH2C12 中 之溶液’且將反應混合物攪拌1小時。在高真空中藉由蒸 發移除溶劑之後，將殘餘物再次溶解於丨〇 ml CH2C12中， 且將溶液冷卻至0°C ;隨後，添加0.42 ml=0.30 g (3.0 mmol) Et3N，同時進行攪拌，繼而添加〇·23 g (1 5 mmol) 4-吼洛咬基-旅咬。隨後將反應混合物溫至室溫。6〇小 時之後’將其倒入經破碎之冰中且以CH2C12萃取兩次；將 有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物 藉由急驟管柱層析法（CH2Cl2/Me〇H 1:0至95:5)純化以產生 〇,42 g(76°/〇)淡黃色油狀之標題化合物。MS: 365.0 (MH+， 1 Br) 〇 134406.doc -43· 200920368 中間物2 (3-溴-2-甲基-苯基）-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲明 將0.22 g (1.0 mmol) 3-溴-2-曱基-苯曱酸溶解於10 ml DMF中，且將溶液以0.38 g (1.0 mmol) HATU處理。隨 後，添加 0.42 ml=0.30 g (3.0 mmol) Et3N，且30分鐘之 後，添加0· 16 g (1.0 mmol) 4- β比洛11定-1 -基-旅咬於5 ml DMF中之溶液。3小時之後，將反應混合物倒入經破碎之 冰中且以CH2C12萃取三次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1)純化以產生0.33 g(95%)淡紅色固 體狀之標題化合物。MS: 351.2 (MH+，1 Br)。 中間物3 苯甲酸（S)-l -旅咬-4-基-β比洛咬-2-基甲輯 A)4-((S)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1_曱酸第三丁酯 將1〇·〇 g (50·2 mmol) 4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及 6.00 ml=6.15 g (60.2 mmol) (S)-(-)-° 比略咬-2-基-曱醇於 100.0 ml EtOH中之溶液以100.0 ml 1,2-二氣乙烷處理，繼 而以7_53 ml(60.2 mmol)硼烧比咬複合物（8 M)處理。隨 後’將7.46 ml = 7.84 g(130.5 mmol)乙酸添加至該溶液中。 在至/m下攪拌1 6小時之後，將反應混合物倒入經破碎之冰 中；隨後’以碳酸鈉溶液將pH值調節為9-10，且將混合物 以EtOAc萃取兩次；將經組合之有機相以水洗滌，經 MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0 至9:1)純化以產生 10.4 g(730/〇)淡黃色油 134406.doc • 44- 200920368 狀之標題化合物。MS: 285.1 (MH+)。 B) 4-((S)-2-苯甲醢基氧基甲基-哺咯啶-1_基哌啶甲酸 第三丁酯 在室溫下將3.35 g (11.8 mmol) 4-((S)-2-羥基甲基-吡咯 π定-1-基）-»底咬-1-甲酸第三丁酯溶解於55 ml THF中，且以 0.57 g( 13.0 mmol)氫化鈉（於礦物油中55%)處理。逐滴添加 1.68 ml=2.03 g( 14.1 mmol)苯曱醯氯且持續攪拌2小時。隨 後將反應混合物倒入經破碎之冰中且以Et〇Ac萃取三次； 將有機相以水洗蘇，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘 物藉由急驟管柱層析法（CHAh/MeOH 1:0至95:5)純化以產 生2.80 g(61%)淡黃色油狀之標題化合物。ms: 389.3 (MH+)。 C) 苯甲酸（S)-l-痕咬-4-基比洛咬-2·基甲酯 向2.78 g (7.2 mmol) 4-((S)-2-苯甲醯基氧基甲基-吡咯 啶-1-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯於8〇 ml CH2Cl2中之溶液中 逐滴添加5.83〇11丁17八（於水中90%)。16小時之後，將反應 混合物倒入經破碎之冰中；隨後，以碳酸鈉溶液將pH值調 節為9-1〇且以將混合物萃取三次；將有機相以水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱 層析法[CHaCl2(用贿3飽和）與MeOH 1:0至9:1)純化以產生 g(95 /〇)汽色油狀之標題化合物。MS: 289.1 (MH+)。 中間物4 (4溴-2,6-一甲基_苯基）_[4((s)2羥基甲基”比咯啶^)-哌啶-1-基】-曱鲷 134406.doc •45· 200920368 二甲基-苯甲醢基）-哌啶-4-基】- A)苯甲睃（8)-1-[1-(4_溴_2 6·二甲 11比嘻咬-2 -基曱輯 ，將4-溴-2,6-二甲基-苯
類似於對於中間物1所述之程序 曱酸[Fuson, R. c.; Scott, ο/ί/ze dweri⑽ C7?em/ca/ «Socz’ei；； (1941)，63，1679-82]轉化 為其酸氣化物，且隨後使其與苯曱酸⑻小派咬_4_基比咯 啶-2-基甲酯（中間物3)反應以產生黃色油狀之標題化合 物。MS: = 499.1 (MH+，1 Br)。 B)(4-溪-2,6-二甲基-苯基）_【4_((s)2羥基甲基_咐咯啶i 基）·旅啶-1-基]-甲酮 向2.20 g(4.4 mmol)苯曱酸（s)_卜[^(扣溴-之,…二曱基-苯 甲酿基）-旅咳-4-基]-吡咯啶-2_基曱酯於12〇 ml THF/Me〇H( 1:1)中之溶液中逐滴添加η .〇 ml(l 1.0 mmol)氫 氧化链溶液（於水中1 Μ)，且隨後將反應混合物加熱至 5 0 C。2小時之後’蒸發溶劑且將殘餘物倒入經破碎之冰 中且以CHzCl2萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1)純化以產生1.19 g(68%)淡黃色油 狀之標題化合物。MS: 395.2 (MH+，1 Br)。 中間物5 4,6-二甲基-2-(3-三象甲基-苯基）-峨咬-5-甲酸 A)4,6-二甲基-2-(3-三氟曱基·苯基）-嘧啶-5-甲酸乙酯 將5.31 g(23.6 mmol)鹽酸3-三氟甲基-笨甲脒於60 ml EtOH中之溶液以2.34 g (23.6 mmol)第三丁醇鈉處理。4 134406.doc -46- 200920368 min之後’添加於40 ml EtOH 中之4.40 g(23.6 mmol)粗 (E，Z)-2-乙醯基-3-甲氧基-丁 _2_烯酸乙酯[IVIcCombie，S. W.; Tagat, J. R.; Vice, S. F.; Lin, S.-I.; Steensma, R.; Palam, A.; Neustadt, B. R.； Baroudy, B. M.; Strizki, J. M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic &
Me山⑴r少 £州⑽（2〇〇3)，13(3)，567_571]。隨 後，將反應混合物在室溫下攪拌65小時。隨後，蒸發溶劑 且將殘餘物倒入經破碎之冰中，αΗα(於水中25%)酸化且 以EhO萃取三次；將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。 將殘餘物藉由急驟管柱層析法（庚烷/Et〇Ac 99:”純化以產 生·95 g(65/i)無色油狀之標題化合物。ms:=3252 (MH+)。 B)4,6-二甲基_2_(3_三氟甲基_苯基）嘧啶_5甲酸 向 5.21 g (16.1 mm〇l) 4,6_ 二曱基 _2_(3_ 三氟曱基_ 苯基 嘧啶巧-甲酸乙酯於165 ml 2-乙氧基乙醇/H2〇(9:1)中之溶 液中添加2_62 g=40.2 mmol氫氧化鉀（86。/。）；隨後，將反應 扣合物在150。〇之油《谷中加熱至日流。4小時之後，將其倒 入經破碎之冰中，以Ηα(於水中25%)酸化，且以ChCh萃 取三次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發 以產生4·29 g(90%)灰白色固體狀之粗標題化合物。Ms: 295.3 ([M-Η]·)。 中間物6 3_(4,4,5,5-四甲基-[u，#氧雜硼味_2_基）_5_三氟甲基^比啶 將 3.5〇 g (15.50 mmol) 3-溴-5-三氟甲基 _吡啶、〇 54 134406.doc -47- 200920368 g(0.8 mmol)氣化雙（三笨基膦）鈀（ΪΙ)及4 55 g(46 5 mm〇1)乙 西文钾於75 ml 一 °惡烧中之懸浮液授拌1 5 min ;隨後添加6.42 g (24.8 mmol) 4,4,5,5,4’，4’，5’，5’-八曱基_[2,2，]聯[[1,32]二 氧雜爛咮基](雙（頻哪醇根基）二硼）且將混合物加熱至 100°C。20小時之後，將其倒入經破碎之冰中，以碳酸鈉 溶液將pH值調節為9-10 ’且隨後將混合物以Et〇Ae萃取三 次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將 殘餘物藉由急驟管柱層析法（CHAh/MeOH 1:0至9:1)純化 以產生3.48 g(82%)無色固體狀之標題化合物。ms: 273.1 (M+)。 中間物7 4-環丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）咬_5_甲酸 A)4-環丙基-6-甲基-2·(3-三氟甲基·苯基）_嘧啶_5_甲酸乙酯 將2- ί衣丙烧厌基_3_側氧基_ 丁酸乙醋[jung， Watkins, E. B.; Avery, M. A. Tetrahedron (2002), 58(18), 3 639-3646](4.7 g，24 mmol)溶解於乙腈（40 ml)中，且冷卻 至〇 C。添加碳酸鉋（7.8 g，24 mmol)，且將反應物攪拌〇 5 h 匕後添加二氟-甲烧確酸曱S旨（2.6 ml，24 mmol)且將反 應物再攪拌2 h。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水 洗條，乾燥（Na2S〇4)且濃縮以提供（E，z)_2-環丙烷羰基_3· 曱氧基-丁-2-烯酸乙酯及/或2·[1-環丙基_卜甲氧基_(E，Z)，次 甲基]-3-侧氧基-丁酸乙酯之粗混合物（6.3 g，定量）。將1/3 该物質（2，1 g，8 mmol)溶解於乙醇（1〇 ml)中且逐滴添加至 鹽酸3-二氟甲基-苯曱脒（18 g，8 mmol)及第三丁醇鈉（0.8 I34406.doc •48· 200920368 g，8 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌隔夜。將反應物濃 縮，再溶解於EtOAc中’以1 n鹽酸溶液洗滌，乾燥 (Na2S〇4)且濃縮。藉由急驟管柱層析法（EtOAc/庚烷1:9)純 化提供透明油狀之標題產物（1.2 g，42%)。MS: 351.2 (MH+)。 B)4-環丙基-6-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基）_喊咬_5-甲酸 將中間物7A(1.2 g ’ 3 mmol)溶解於EtOH中，且添加氫 氧化鈉水溶液（1,1 ml，於水中之6 μ溶液，7 mmol)，且將 反應物加熱至回流歷時4 h，之後將反應物濃縮，再溶解 於水中且藉由添加25%鹽酸將pH值調節為PH 1。將所得沈 澱物藉由過濾分離提供白色粉末狀之標題產物（〇.7 g， 62%)。MS: 321.1 (M-Η-)。 中間物8 二鹽酸N-((3R，5S)-5-經基甲基-1-旅啶-4-基-吡咯啶_3_基）-乙醯胺 A)S酸N-((3R，5S)-5-羥基甲基比洛咬_3_基）-乙醯胺 在Ar下將（2S，4R)-4-疊氮基-吡咯啶-1,2-二曱酸1-第三丁 g日 2-曱酉旨[Marusawa, H.; Setoi，H·; Sawada，A.; Kuroda，A.;
Seki, J.； Motoyama, Y.； Tanaka, H. Bioorganic & Medicinal （2002)，1〇(5)，i399_1415](1 〇 g，4 匪〇1)於 THF(5 ml)中之溶液添加至Lah(0.6 g，15 mmol)於 THF(5 ml)中之冰冷懸浮液中。將反應物攪拌i h，之後藉由謹慎 添加水使反應中止。將所得沈澱物過濾，以EtOAc沖洗且 將有機物濃縮。隨後將由此獲得之粗（2S，4R)-4-胺基-2-經 134406.doc -49· 200920368 基甲基比咯啶-1-甲酸第三丁酯（0.7 g，3 mmol)溶解於 CH2C12(15 ml)中’添加飽和NaHC03(l 5 ml)，繼而添加乙 酸酐（0·3 ml，3 mmol) ’且將混合物攪拌2 h。隨後將反應 混合物分離’將有機相乾燥（Na2S〇4)且濃縮提供粗 (2S，4R)-4-乙醯基胺基-2-經基曱基-°比'>各。定_ 1 _甲酸第三丁 .酯（0.62 g ’ 79%)。將其以鹽酸於二噁烷中之4出容液處理 提供黃色粉末狀之標題產物（0.5 g，定量）。MS: 159.1 (MH+)。 f、 B) 4-((2S，4R)-4-乙酿基胺基-2-經基甲基-"比嘻咬_l-基）_旅 啶-1-甲酸第三丁酯 將中間物8A(0.36 g，2 mmol)添加至N-第三丁氧基艘基_ 4-〇底咬酮（0.44 g ’ 2 mmol)、乙酸（0.25 ml，4 mmol)及三乙 基胺（0.60 ml，2 mmol)於CH2Cl2(l〇 ml)中之溶液中，且最 後添加三乙醯氧基删氫化納（0.22 g，3 mmol)。將混合物 攪拌2 h，之後將反應物以飽和NaHC03洗滌，乾燥 D (NadO4)且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 9:1)純化提供膠狀之標題化合物（0.24 g, 32%)。MS: 342.5 (MH+)。 C) 二鹽酸N-((3R，5S)-5-羥基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯啶_3_ 基）-乙醢胺 將中間物8B(0.24 g，1 mmol)以於二°惡院（5 ml)中之4 N 鹽酸處理1 h ;濃縮提供白色粉末狀之標題化合物（0.24 g，定量）。MS: 242.2 (MH+)。 中間物9 134406.doc -50- 200920368 二鹽酸（(S)-l-旅啶-4-基-吡咯啶-2-基）_甲醇 在室溫下將3.00 g (10.5 mmol) 4-((S)-2-羥基甲基-吡咯 咬-1-基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯（中間物3A)於70 ml EtOH中 之溶液以於1，4-二噁烷（4 Μ)中之5.27 ml(21.1 mm〇l)鹽酸 處理且將混合物加熱至1 〇〇°C ^ 2小時之後，蒸發溶劑且使 殘餘物自MeOH/MeCN及Et20再結晶以產生2.21 g(82%)無 色固體狀之標題化合物。MS: 1 85.2 (MH+)。 中間物10 甲氧基-5-甲基-3，-三氟甲基·聯苯基-4-甲酸 A) 3-甲氧基甲基_3，_三氟甲基-聯苯_4_基胺 類似於實例1中所述之程序，使4-溴-2-曱氧基-6-曱基-苯 基胺[Chan, J· H.; Hong, J. S·; Hunter，R, N·，III; 〇rr，G. F.； Cowan, J. R.； Sherman, D. B.; Sparks, St. M.; Reitter, B· E.; Andrews, C. W., Ill; Hazen, R. J.; St. Clair, M.; Boone, L. R.； Ferris, R. G.; Creech, K. L.; Roberts, G. B.; Short, St. A.; Weaver, K.; Ott, R. J.； Ren, J.; Hopkins, A.; Stuart，D. I.； Stammers, D. K. Journal of Medicinal CTzemMrj； (2001)，44(12)，1866-1 882]與 3-三氟曱基-苯基蝴 酸在DMF中在80°C下在磷酸鉀溶液及肆-(三苯基膦）_鈀存 在下反應以產生棕色油狀之標題化合物。MS: 282.1 (MH+)。 B) 4-碘-3-甲氧基-5-甲基-3’-三氟甲基-聯苯 在2°C下將3.10 g(45.0 mmol)亞硝酸納於20 ml H20中之 溶液添加至1 1.50 g (40.90 mmol) 3 -甲氧基-5 -曱基-3，-三氟 134406.doc 51 200920368 甲基-聯苯-4-基胺於35.0 ml鹽酸（25%)及190 ml H2〇中之懸 浮液中；30 min之後，在〇°C下將所形成之淡棕色溶液添加 至6.95 g(433.4 mmol)碘化鉀於40 ml H20中之溶液中，且 將反應混合物溫至室溫。4小時之後，隨後將其倒入經破 碎之冰中且以EtOAc萃取兩次；將有機相以碳酸氫納溶液 及水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由急 驟管柱層析法（庚烷/EtOAc 1:0至4:1)純化以產生7 79 g(49%)黃色油狀之標題化合物。MS: 392.0 (M+)。 C)3-甲氧基-5-甲基-3’-三氟甲基-聯苯基-4-甲酸 將7.70 g (19.6 mmol) 4-埃-3-甲氧基-5-曱基-3’-三氣甲 基-聯苯於190 ml THF中之溶液冷卻至-75°C ;隨後，在低 於-70°C下緩慢添加13.5 ml(21.6 mmol)正丁基鐘溶液（於正 已烷中1.6 M)。1小時之後，將暗棕色反應混合物以過量 二氧化碳氣體（在氣體洗滌裝置中藉由濃h2S〇4&泡乾燥） 處理2小時且隨後溫至〇 c。隨後將其倒入經破碎之冰 中，隨後將pH值以HCl/H2〇(l N)調節為3-4，且將混合 物以EtOAc卒取兩次；將有機相以水洗務，經硫酸鎮乾 燥’過濾且蒸發。將殘餘物藉由自Et0Ac/庚烷再結晶純化 以產生2.90 g(48〇/o)無色固體狀之標題化合物。MS: 3〇9.3 (M-Η·)。 中間物11 5-甲基-3-嘧啶_5_基_3，_三氟甲基_聯苯基_扣甲酸 A)3-羥基-5-甲基_3，_三氟曱基_聯苯基·4_甲酸 將4.05 g (13.1 mm〇i) 3-曱氧基-5-曱基_3，-三氟曱基-聯 134406.doc -52- 200920368 苯基-4-甲酸（中間物10 c)m13〇 mi chkl中之懸浮液冷卻 至2°C，且隨後在低於5〇c下添加26」mi(26」mm〇1)三溴化 硼（在Ct^Ch中1 Μ)之溶液。反應混合物之顏色自淡黃色 變為暗黃色。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物倒 入經破碎之冰中且以CHK!2萃取兩次；將有機相以水洗 滌’經硫酸鎂乾燥’過濾且蒸發。將殘餘物藉由自Et〇Ac/ 庚烷再結晶純化以產生3.70 g(96%)灰白色固體狀之標題化 合物。MS: 295.1 (M-Η·)。 B) 3-羥基-5-甲基-3，-三氟甲基·聯苯基-4-甲酸甲酯 在至溫下將2.20 g (7.40 mmol) 3-經基-5-甲基- 3'-三氟曱 基-聯苯基-4-曱酸於70 ml MeOH中之溶液以0.84 ml=1.53 g(l4.9 mmol)硫酸（95%)及〇.5 g分子篩（0·4 nm)處理，且將 反應處合物在回流下加熱7 2小時。隨後將其冷卻至室溫， 過慮且將殘餘物以MeOH洗滌。蒸發濾液且將該殘餘物溶 解於CHei2中且倒入經破碎之冰中且以ch2C12萃取兩次； 將有機相以水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘 物藉由急驟管柱層析法（庚烷/Et0Ac 4:1)純化以產生04 g (45%)無色固體狀之標題化合物。ms: 310.0 (M+)。 C) 5-甲基-3-三氟甲烷磺醯基氧基_3，_三氟甲基_聯苯基_4_ 曱酸甲酯 在室溫下將1.12 ml=0.848 g (6.40 mmol) N-乙基二異丙 基胺添加至1_33 g (4.3 0 mmol) 3-羥基-5-曱基-3，-三氟曱基-聯苯基-4-甲酸甲酯於25 ml CHAh中之溶液中，且隨後將 反應混合物冷卻至-5(TC。逐滴添加1.08 ml = 1.851 g(6.40 I34406.doc -53- 200920368 mmol)三氟甲烷續酸酐且隨後將反應混合物溫至〇t>c。隨後 將其倒入經破碎之冰中且以CHK!2萃取兩次；將有機相以 水洗務’經硫酸鎖乾燥’過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟 管柱層析法（庚烷/EtOAc 1:0至19:1)純化以產生丨7〇 g(90%)無色油狀之標題化合物。MS: 442.0 (M+)。 D) 5-甲基_3_嘧啶_5_基-3’-三氟曱基-聯苯基甲酸甲酯 類似於實例1中所述之程序’使5-曱基_3_三氟曱烷磺醯 基氧基-3'-三氟甲基-聯苯基-4-甲酸甲酯與喷咬_5_基_賴酸 在DMF中在80°C下在磷酸鉀溶液及肆-(三苯基膦）_把存在 下反應以產生無色油狀之標題化合物。MS: 372.0 (M+)。 E) 5-甲基-3-嘧啶-5-基-3’_三氟甲基_聯苯基_4_甲酸 向〇_43 g (1.20 mmol) 5-甲基-3-嘧啶-5-基-3，-三氟曱基-聯苯基-4-甲酸曱酯於12 ml THF/MeOH(l:l)中之溶液中逐 滴添加2.89 ml(2.90 mmol)氫氧化鋰溶液（於水中！ μ)且隨 後將反應混合物加熱至50°C。40小時之後，將反應混合物 倒入經破碎之冰中且以HC1/H20(1 N)酸化為pH 3.0且隨後 以EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0至3:2)純化以產生0.410 g(99%)無色固體 狀之標題化合物。MS: 357.0 (M-H_)。 中間物12 2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基·苯基）-菸鹼酸 A)2,6-二氯-4-甲基-菸鹼酸曱酯 向 8.05 g (3 9.1 mmol) 2,6-二氯 _4_ 曱基-於驗酸[Lamm，G. 134406.doc -54- 200920368
Ger. 0价《. (1977)，DE 2538950]於 loo mi DMF 中之溶液中 添加8.10 g(58.6 mmol)碳酸鉀。在攪拌的同時，逐滴添加 12.16 ml = 27.7 g(195.4 mmol)碘甲烷且在室溫下將反應混 合物授拌6小時。隨後將其倒入經破碎之冰中且以Et〇Ac萃 取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發 - 以產生8·47以99%)淡黃色固體狀之標題化合物。MS: 219.0 (M+，2C1)。 B) 6-氯_2 -甲氧基-4-甲基-於驗酸甲酿 Γ' 1 在〇°C下向6·50 g (29·5 mmol) 2,6-二氣-4-甲基-菸鹼酸曱
S曰於75 ml CH2C12中之溶液中添加6.56 ml(35.4 mmol)曱氧 化鈉溶液（於MeOH中5.4 Μ)。16小時之後，將反應混合物 溫至室溫且在該溫度下再攪拌16小時且隨後倒入經破碎之 冰中；隨後，將pH值以2 Ν乙酸調節為4-5且將反應混合物 以CH2C12萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法（庚烷/Et0AC ij I·0至98:2)純化以產生5_79 g(91%)無色固體狀之標題化合 物。MS: 216.1 (MH+，1C1)。 C) 2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）_菸鹼酸甲酯 . 向5·75 § (26.7 mmo1 1) 6-氯-2-曱氧基-4·甲基-菸鹼酸甲 、 酯於 250 DMF 中之溶液中添加 10，13 g (53.3 mmol 1) 3_ 二氟甲基-本基-蝴酸，繼而添加50.0 mi填酸三_之溶液（於 水中2 M)。最後，添加1.54 g(1.3 (三苯基膦）·鈀 且後將反應混合物溫至8 〇 。5小時之後，將其冷卻至 室溫，倒入經破碎之冰中且以Ci^ci2萃取兩次；將有機相 134406.doc -55- 200920368
以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由魚 驟管柱層析法（庚烷/EtOAc 1:〇至9:1)純化以產生8 W (98/〇)/乂汽色油狀之標題化合物。326.1 。 D)2-甲氧基-4-甲基_6_(3_三氟甲基_苯基）_菸鹼酸 向0.325 g (l.oo mm〇i) 2_甲氧基_4_甲基_6·(3_三氟甲基_ 苯基）-菸鹼酸甲酯於20 ml THF/Me〇H(l:l)中之溶液中逐滴 添加2.5 0 ml(2.50 mm〇l)氫氧化鋰溶液（於水中i M)，且隨 後將反應混合物加熱至回流。8小時之後，隨後將其倒入 經破碎之冰中且以HCl/H2〇(1 N)酸化為pH 3〇且隨後以 EtOAc萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥過 濾、且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法（CH2Cl2/MeOH 1:0至4:1)純化以產生〇·24 g(77%)淡黃色固體狀之標題化合 物。MS: 310.0 (M-H-)。 中間物13 2-(2·苯甲基氧基_乙氧基）_4_甲基_6(3三氟甲基苯基）菸 鹼酸 A)4-甲基_2_側氧基_6_(3_三氟甲基_苯基）12二氩吼啶-> 甲酸 將0.3 25 g (ΐ·〇 mm〇i) 2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯 基）-终鹼酸曱酯（中間物12(：)於1〇 ml CH2C12中之溶液冷卻 至〇 C ’逐滴添加2.0 ml(2.0 mmol)三漠化侧之溶液（於 CH2C12中丨M)且隨後將反應混合物溫至室溫。2小時之 後’添加1_〇 m! MeOH，且90 min之後，蒸發反應浪合 物。所形成之粗中間物不經純化而用於下一步驟。 134406.doc -56- 200920368 B) 4-甲基-2-側氧基-6-(3-三氟甲基-苯基）-12-二氫吡啶_3_ 甲酸甲酯 將0.30 g (1_0 mmol) 4-甲基-2-側氧基-6-(3-三氟甲基_苯 基）-1，2-二氫-吡啶-3-甲酸於15 ml MeOH中之溶液以〇〇6 ml = 0.01 g (〇，1 mm〇I) H2S04(98%)處理，且將反應混合物 加熱至回流。4小時之後，將其冷卻至室溫，倒入經破碎 之冰中且以CHAl2萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1)純化以產生〇.24 g(77%)灰白色固 體狀之標題化合物。MS: 312.0 (MH+)。 C) 2-(2-苯甲基氧基-乙氧基）_4_甲基_6_(3_三氟甲基苯基）· 菸鹼酸甲酯 在室溫下將0.62 g (2.0 mmol) 4-曱基-2-側氧基_6_(3·三 氟曱基-苯基）-1，2-二氫吡啶_3_曱酸曱酯於1〇 mi DMs〇中 之溶液以1.947 g(6.〇 mm〇l)碳酸鉋及〇〇66 g(〇4 mm〇丨）碘 化鉀處理。逐滴添加〇38 _〇 514 g (2 4随〇1抑_溴-乙 氧基曱基)·苯且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。隨後 將其倒入經破碎之冰中且以CH2C12萃取三二欠；將有機相以 洗蘇’經硫酸鎮乾燥，過遽且蒸發。將殘餘物藉由急驟 官柱層析庚燒/Et〇Ac 1:1)純化以產生0.73 g(82%)淡黃 色油狀之標題化合物。MS: 446.2 (MH+)。 c)2-(2-苯甲基氧基_乙氧基）_4_甲基+(3三氟甲基 菸鹼酸 類似於對於^制μ * 於裊備中間物4Β所述之程序，將2_(2_苯曱基 134406.doc -57· 200920368 氧基-乙氧基）_4-甲基_6_(3_三氟甲基-苯基）_菸鹼酸甲酯皂 化以產生無色固體狀之標題化合物。MS: 430.2 (M-Η·)。 實例1 (3,5-二曱基_3’_三氟甲氧基聯苯_4基）·(4·吡咯啶^基哌 啶-1-基）-甲酮
啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮（中間物1}及〇 147 g(〇 70 mm〇1)3_ 三狀甲氧基-苯基_酸於5 ml DMF中之經脫氣溶液中逐滴 添加2.50 ml破酸三鉀溶液（於水中2 μ)，繼而添加〇 022 g(〇,〇19 mmol)肆-(三苯基膦）_鈀。將反應混合物在8〇它下 * 授拌2小時且隨後冷卻至室溫，隨後倒入經破碎之冰中且
以CHei2萃取三次；將有機相以水洗蘇，經硫酸鎮乾燥， 過渡且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:0 至 95:5)純化以產生〇·12 g(77。/。）淡黃色非 晶形固體狀之標題化合物。MS: 447.2 (MH+)。 實例2 (3,5 一甲基_3 -二瓶1曱基-聯笨_4_基）_(4-D比口各〇定_1_基_!1底咬_ 1 ·基曱酮 134406.doc -58- 200920368
& 秸序，使（4-溴·2,6-二甲裊. 基）-(4-吡咯啶-ΐ_基-哌啶_丨 T 類似於對於實例！所述 ^ 基）-甲酮（中間物1)盥3-彡氟f .人白色非晶形固體狀之標题牝含 物。MS: 43 1.4 (ΜΗ+)。
實例3 秦）一 (3,5-二甲基_3’_三氟甲氧基聯苯 [1，4】二氮雜環庚烷_；!_基】_甲綱
OH
類似於對於實例丨所述之程序’使（心漠…2,6•二f基_苯 基M4-C2-羥基_乙基H1,4]二氮雜環庚烷_丨_基]-甲綱（類似 於對於製備中間物1所述之程序，自4_溴_2,6_二甲基-苯甲 酸及2-[1，4]二氮雜環庚炫小基_乙醇製備）與％三氟甲氧基_ 苯基！明酸反應以產生淡黃色非晶形固體狀之標題化合物。 MS: 437.3 (MH+) 〇 實例4 (2-甲基-3’-三氟甲氧基_聯苯_3_基）-(4〇比咯w基旅啶小 基）-甲綱 134406.doc -59· 200920368
類似於對於實例〗所述
Ό < <私序，你r (4-吡咯啶_丨_基_哌啶基 （_凑-2-甲基·笨基）_ 基-苯基蝴酸反應以產生暗枳蜩（中間物2)與3-三氟甲氧 物。MS: 433.3 (MH+)。 非阳形固體狀之標題化合
實例S (2-甲基-3，-三氟甲基_聯苯_ 基）-f明 基-娘啶]_
類似㈣於實例㈣之程序使（m甲基_ (4比各定-ΐ_基-哌啶_“基)·甲…中間物2)與三：
苯基S明酸反應以產生暗妒备非s T 暗棕色非晶形固體狀之標題化合物。 MS: 417.3 (ΜΗ+)。 實例6 (3-甲基-3’-三氟甲氧基_聯裳 基）-甲嗣 基聯苯_4-基）_(4㈣咬+基·旅咬小 134406.doc 200920368
貝列i所述之鞀皮 > / (4-att 〇φ «. 序，使（4-漠-2-曱其— 定·】-基-娘嘴_卜美、 本基）- .,Λ & 甲綱（自4-溴-2-甲：》 -吡咯啶_1_基_哌咬 土-笨甲酸及 幽、也-> 於對於製備中間物2所汗 備）與3 -三氟甲氣其楚厅建之程序製
Μ “ 酸反應以產生淡黃色固興 私題化合物。MS: 433 3 (Μη+)。 、色固體狀之 Ά T^J / (3_甲基-3，-三氟曱基_聯苯 基)-甲網 “基)*咬咯咬小基
ϋ 頰似於對於實m所述之程序，使(4_ (4_吼嚷咬小基-派咬基)·甲酮（自4春甲基-二本基 4-吡咯啶基-哌啶類似於對於製備中間物2所甲酸7 備)與3-三氟甲基·苯基_酸反應以產：之程序I 狀之標題化合物。MS:417.4(mh+)d 色非晶形固！ 實例8 "比咯啶-1-基 (2,4_二甲基-3’-三氟甲氧基-聯苯_3_基）_(4 咬-1·基）-甲酮 134406.doc •61 - 200920368
-三氟 3-二氣甲氧基_苯基蝴酸製備）轉化為#酸氣化物且使其與 各定1基-哌啶反應以產生淡黃色固體狀之標題化合 製備實例1所述之程序 】·等人，Bi〇〇rganic; & ，"⑴），1879-1882]及 物。MS: 447.3 (MH+)。 實例9 (3,5-二甲基_3，_三氟甲基-聯苯_4_基）丨4((s)2-羥基甲基_ 吡咯啶基）·哌啶-1-基】-甲酮 對掌性
類似於對於實例1所述之程序，使（4-溴-2,6-二甲基-苯 基）-[4-((S)-2-羥基甲基-吼咯啶-卜基）_哌啶-丨_基]-甲酮（中 門物4)與3-二氟曱基_苯基蝴酸反應以產生無色非晶形固體 狀之標題化合物。MS: 461.3 (MH+)。 實例1〇 (3,5·二甲基-3，-三氟甲氧基-聯苯-4-基）-[4-((S)-2_羥基甲 134406.doc -62- 200920368 基-°比咯啶-ι·基）-哌啶-1-基]-甲酮 對掌性
類似於對於實例！所述之程序，使（4-溴-2,6-二甲基-苯 基）-[4-((S)-2-經基甲基-D比略咬-1-基）-0底咬-1-基]-甲酮（中 間物4)與3-三氟甲氧基_苯基蝴酸反應以產生灰白色固體狀 之標題化合物。MS: 477.2 (MH+)。 實例11 (3,5 - 一甲基-4’-三氟甲基-聯苯-4-基）-[4-((S)-2-幾基甲基-吼咯啶-1-基）-哌啶_1_基]-甲酮 對掌性
類似於對於實例1所述之程序，使（4-溴_2,6-二甲基_苯 基）-[4-((S)-2-羥基甲基-吼咯啶-卜基）-哌啶-κ基]-甲銅（中 間物4)與4-三氟甲基-苯基_酸反應以產生灰白色固體狀之 標題化合物。MS: 461·3 (ΜΗ+)。 實例12 (3,5-二甲基_3’，5’_雙-三氟甲基_聯苯_4_基）_[4((s)_2_羥基 甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶·1·基】-甲酮 134406.doc -63- 200920368
類似於對於實例1所述之程序，使（4-溴-2，6-二曱基-苯 土）[4 ((S)-2-羥基甲基比咯啶-1-基）-〇底咬-1-基]-曱酮（中 門物4)與3，5_雙_三氟甲基_苯基蝴酸反應以產生無色固體 狀之標題化合物。MS: 529,2 (MH+)。 實例13 [，一甲基-2-(3-三氟甲基·苯基卜嘧啶_5-基】_(4_吡咯啶 基··哌啶-1-基）_甲酮
?似於對於中間物1所述之程序’將4,6-二甲基-2似 #基）密咬_5_甲酸（中間物5)轉化為其酸氯化物且 使其與4-吡吹咜！ # ^ es , ^ 基·哌啶反應以產生灰白色固體狀之標 蟪化合物。MS:433.3 (MH+)。 【2,6-一 甲基，4-(5-=金取 2 基甲其 氣甲基H3·基）·苯基Η4-(⑻-2-經 基甲基吡咯啶小基)_哌啶小基卜？明 134406.doc -64· 200920368
類似於對於實⑴所述 基）-卜(⑻-2-經基甲基_ 二（、2,6_二甲基-笨 間物4)與3-(4,4,5,5m 1_土）㈣小基]甲酮（中 f & 敗甲基“比啶(中門物二，，2]二氧雜硼味I基)-5-三 合物。他462.4 _+)。 口體狀之標題化
實例1S ί2·(3,5冬三氟甲基-苯基K6-二甲基4心 啶-1-基-哌啶-^基）·甲鲷 基]-(4-¾哈
類似於對於中間物1所述之程序，將2-(3,5春” ，甲基嘴咬_5-甲酸[類似於對於製備巾間物5 述之程序，藉由使鹽酸3,5·雙·三敦甲基_苯甲肺與（e，M 乙醯基-3-甲氧基-丁_2_烯酸乙酯反應產生2·(3,5-雙-三氟甲 基-苯基）·4,6-二曱基_嘧啶_5_甲酸乙酯’繼而皂化來製備甲] 轉化為其酸氣化物且使其與4_吡咯啶·！_*_哌啶反應以產 生無色固體狀之標題化合物。MS: 501.1 (ΜΗ+)。 134406.doc -65- 200920368 實例16 [4,6_二甲基-2-(3-三l f基_苯基）_喊咬·s基⑻ 基甲基-吼咯啶-1-基）-哌啶4 —基卜甲嗣
類似於對於中間物1及中間物4 B)所述之程序，將二 曱基-2-(3-三氟曱基-苯基）+定_5_甲酸（中間物”轉化為其 酸氣化物且隨後使其與苯曱酸（s)_丨_哌啶·4•基_ d比咯啶 基曱酯（中間物3)反應以產生笨曱酸（s)1_{1_[4,6_二曱基_ 2-(3-三氟曱基-苯基）-嘧啶_5_羰基]_哌啶_4_基}_d比咯啶 基曱酯，隨後將其皂化以產生無色固體狀之標題化合物。 MS: 463.2 (MH+)。 實例17 [2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）·4,6-二甲基-嘧啶-5-基】·μ-((8)- 2-經基甲基-吼洛咬-1-基）-旅咬-ΐ_基卜甲酮
類似於對於中間物1及中間物4 Β)所述之程序’將2_(3，5_ 雙-三氟甲基-苯基）-4,6-二曱基-嘧啶-5·甲酸（實例15)轉化 為其酸氯化物且隨後使其與苯甲酸（S)-l-哌啶_4-基比"各 134406.doc -66- 200920368 啶-2-基曱酯（中間物3)反應以產生苯甲酸（§)_卜p_[2_(3,5_ 雙-二氟甲基-苯基）-4,6-二甲基•嘧啶_5_羰基]_哌啶_4_基}_ 口比洛咬-2-基TS旨’隨後將其4化以產生無色固體狀之標題 化合物。MS: 531.2 (MH+)。 實例18 [4-環丙基-6_甲基_2_(3_三氟甲基_苯基）n5基】(4吼咯 咬 _ 1 -基 * -1 -基）-甲嗣
i. 類似於對於中間物2所述之程序，使4_環丙基_6_甲基-2_ (3-二氟甲基-苯基）_嘧啶_5_曱酸（中間物7)與HATU、三乙 基胺及4-吡咯啶_ 1 _基-哌啶在DMF中反應。隨後藉由製備 型HPLC純化提供膠狀之標題化合物。ms: 459.5 (MH+)。 實例19 Ϊ4-環丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基卜嘧啶_5_基卜丨4_((s) 2-經基甲基-°比嘻咬_1·基）-派咬基卜甲明
對掌性 ΟΗ 134406.doc -67- 200920368 類似於對於中間物2所述之炉皮 一 吓钆之耘序，使4-環丙基_6·甲基·2_ (3-二鼠甲基-苯基）_喷。定_5_甲缺，山 疋3甲酸（中間物7)與ΙίΑΤϋ、三乙 基胺及二鹽酸（（S)-i-哌啶_4其 I足4-基比咯啶_2_基）_甲醇（中間物 9)在DMF中反應。隨後蕤由制 傻错由製備型HPLC純化提供膠狀之 標題化合物。MS: 489.6 (MH+)。 實例20
n-usimsw-u-k環丙基_6_甲基_2 (3三氟甲基苯基）·峨 咬錢基】_派咬·4_基卜5_經基甲基-料咬_3_基卜乙酿胺
類似於對於中間物2所述之程序，使4-環丙基-6-甲基-2-(3-二氟曱基_苯基）_嘧啶_5_甲酸（中間物7)與hatu、三乙 基胺及二鹽酸N_((3R,5S)-5-羥基曱基_ι·哌啶-4-基-吡咯啶-3-基）-乙酿胺（中間物8)在DMF中反應。隨後藉由製備型 HPLC^化提供膠狀之標題化合物。MS: 546.6 (MH+)。 實例21 (3,5-二甲基_4，_三氟甲氧基聯苯_4基）丨4 ((s) 2羥基甲 基_〇比洛咬-1-基）_旅咬-1-基】-甲酮 134406.doc -68- 200920368
基）-[4-((S)-2-羥基甲基比咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-曱酮（中 間物4)與4-三氟曱氧基-苯基_酸反應以產生淡黃色固體狀 之標題化合物。MS: 477.1 (MH+)。 實例22 (3,5-二甲基-3*-三氟曱基-聯苯-4-基）-(4-羥基-【1，4，]聯哌啶-1 基）-甲網
類似於對於中間物3B、3C、1、4B及實例1所述之程 序，藉由以下反應順序來製備標題化合物：i)使4-羥基-[1，4’]聯派咬基-1’-曱酸第三丁酿[Lawrence，l.; Rigby, A.; Sanganee, H.; Springthorpe, Β. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001077101 Al]與苯甲醯氣反應以產生4_苯甲醯基氧基_ [1，4']聯略咬基-1'-曱酸第三丁酯；丨〇使4-笨曱醯基氧基_ [1，4']聯哌啶基-1 '·曱酸第三丁酯與三氟乙酸反應以產生笨 曱酸[1，4·]聯哌啶-4-基酯；iii)將4-溴-2,6-二甲基-苯曱酸轉 化為其酸氣化物且使其與笨曱酸[丨，4']聯哌啶_4_基酯反應 以產生苯甲酸Γ-(4-溴-2,6-二曱基-苯甲醯基）-[1，4，]聯哌啶-4-基酯；iv)將苯曱酸l'-(4-溴_2,6_二甲基-苯甲醯基）-[1，4，] 134406.doc •69- 200920368 聯哌啶-4-基酯皂化以產生（4-溴-2,6_二曱基_苯基H4、羥基_ [1，4，]聯裱啶-I’-基）-甲酮；v)(4_溴-2,6_二甲基苯基 基-[1，4’]聯哌啶-I’-基）-甲酮與3_三氟甲基_苯基g朋酸之鈴木 反應產生淡椋色固體狀之標題化合物。Ms: 4613 (ΜΗ。。 實例23 (3,5-二甲基-4’-三氟甲氧基聯苯基）_(4經基·[κ】聯哌 啶-1’-基）-甲酮
類似於對於實例1所述之葙皮 义之私序，使（4-溴-2,6-二甲基-苯 基）-(4-羥基-[1，4丨]聯哌啶_Γ_美 _ I)-甲酮（實例22)與4-三氟曱 氧基-本基_酸反應以產生、飞主 座生，炎β色固體狀之標題化合物。 MS: 477.2 (ΜΗ+)。 實例24
[2,6-二甲基_4_(5_三氟甲基 [1，4，】聯略啶q，·基）_甲網 °比啶-3·基苯基】_(4_羥基-
頰似於對於實例丨所述 基从經㈣糊 ^，使㈣·2,6·:甲基-苯 四甲基似峨助)與Μ，4,5,5· 基）-5-二氟f基-σ比咬（中間物 134406.doc •70· 200920368 6)反應以產生淡黃色油狀之標題化合物。Mg: 462.2 (MH+) 〇 實例25 【4,6_二甲基_2-(3_三氟甲基苯基）-嘧啶·5-基H4-羥基-【1，4’]聯哌啶·基）_甲明
類似於對於中間物1及中間物4 B所述之程序，將4,6_二 甲基_2_(3-二氟甲基-苯基）-嘧啶甲酸（中間物5)轉化為其 酸氣化物，使其與苯曱酸Π，4']聯哌啶-4-基酯（實例22)反應 且隨後皂化以產生無色固體狀之標題化合物。MS: 463.3 (MH+) 〇 實例26 【2·(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-4,6-二甲基-嘧啶-5-基】-(4-羥 基-[1，4，】聯哌啶_ι，_基）_甲酮
類似於對於中間物1及中間物4 B所述之程序，將2-(3，5-雙-三氟曱基-苯基）_4,6-二甲基-嘧啶_5_甲酸（實例15)轉化 為其酸氣化物，使其與苯甲酸Π，4']聯派咬-4-基酯（實例22) 134406.doc 200920368 反應且隨後皂化以產生無色固體狀之標題化合物e MS: 531.1 (MH+)。 實例27 [2,4-二甲基-6-(3-三氟甲基·苯基）_吡啶_3_基卜（4_0比咯啶a· 基-旅咬-1 -基）-甲闲
類似於對於實例1 '中間物5B及中間物1所述之程序，藉 由以下反應順序來製備標題化合物：i)使6_氣_2,4_二甲基_ 终驗酸乙酯[Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj，R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 Al] 與3-三氟甲基-苯基蝴酸反應以產生2,4_二曱基_6_(3_三氟 曱基-苯基）-菸鹼酸乙酯；⑴將2,4_二甲基_6气3_三氟甲基_ 苯基）-菸鹼酸乙酯皂化以產生2,4_二曱基_6_(3_三氟甲基_苯 基）-菸驗酸；iii)將2,4-二甲基_6_(3_三氟甲基_苯基）_菸鹼 酸轉化為其酸氣化物且使其與4_吡咯啶-丨_基-哌啶反應以 產生無色固體狀之標題化合物。432·3 (MH+)。 實例28 【2,4-二甲基_6-(3-三氟甲氧基_苯基广吡啶_3_基】·(4吡咯啶 1-基-旅咬-1-基）_甲酮 134406.doc -72- 200920368
類似於對於實例l、中間物5B及中間物】所述之程序，藉 由以下反應順序來製備標題化合物：丨）使6_氣_2,4_二甲基_ 菸驗酸乙醋[Zh〇u，γ·; Bridger，G j ; Skerlj，R τ ;
Bogucki，D.; Yang，W.; Bourque, E.; Langille，j.; Li，T,S.;
Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 Al] 與3 -二乱甲氧基-本基_酸反應以產生2,4_二甲基_6_(3_三 氟曱氧基-苯基）-菸鹼酸乙酯；Π)將2,4-二甲基_6_(3_三氣甲 氧基-苯基）-菸鹼酸乙酯皂化以產生2,4-二甲基_6_(3_三氟甲 氧基-本基）-於驗酸’ iii)將2,4-二甲基- 6- (3-三氟甲氧基_苯 基）-終驗酸轉化為其酸氣化物且使其與4-。比?各咬_ 1 _基_D辰咬 反應以產生淡黃色油狀之標題化合物。MS: 448.2 (MH+)。 實例29 【2,4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基）-啦咬-3_基】_【4_((8)_2_ 經基甲基-0比洛咬-1-基）-旅咬-1-基]-甲嗣
類似於對於中間物1及中間物4B所述之裎序，將2 4_二 甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基）_菸驗酸（實例28)轉化為其酸 氯化物且使其與苯甲酸（S)-卜哌啶-4-基-吡咯咬_2_基甲酉旨 134406.doc -73- 200920368 (中間物3)反應以產生苯甲酸（8)-1-{1-[2,4-二曱基-6-(3-三 氟甲氧基-苯基）-11比啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-吼咯啶-2-基曱 酯，隨後將其皂化以產生無色非晶形固體狀之標題化合 物。MS: 478.2 (MH+)。 實例30 [2,4_二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-"比啶_3_基]-[4_((S)-2-羥 基甲基-β比洛咬-1 -基）-旅咬-1 -基]-甲嗣
類似於對於中間物1及中間物4Β所述之程序，將2,4-二 甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-菸鹼酸（實例27)轉化為其酸氯 化物且使其與苯曱酸（S)-l-哌啶-4-基-吼咯啶-2-基曱酯（中 間物3)反應以產生苯曱酸（8)-1-{1-[2,4-二甲基-6-(3-三氟曱 基-本基）-α比°定-3 -幾基]-旅σ定-4 -基} -D比洛咬-2 -基曱S旨，隨 後將其皂化以產生無色油狀之標題化合物。MS: 462.2 (MH+)。 實例31 [4-環丙基-6-甲基- 2- (3-二氣甲基-苯基）-嘴咬-5-基】-(4-嗎 琳-4-基-旅咬-1-基）-甲嗣 134406.doc -74- 200920368
類似於對於中間物2所述之程序，使4_環丙基_6_甲基 (3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-甲酸（中間物7)與HATU、三乙 基胺及4-哌啶-4-基-嗎琳在DMF中反應。隨後藉由製備型 HPLC純化提供膠狀之標題化合物。MS: 475.3 (MH+)。
實例32 Π，4'】聯派咬-1’ -基-丨4-環丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基_苯 基）-嘧啶-5-基]-甲酮
類似於對於中間物2所述之程序’使4-環丙基_6_甲基_2_ (3·三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-甲酸（中間物7)與HATU、三乙 基胺及[1，4，]聯哌啶在DMF中反應。隨後藉由製備型HpLC 純化提供膠狀之標題化合物。MS: 473.3 (MH+)。 實例33 【4環丙基_6_曱基-2-(3-二氣曱基-苯基）-嚷咬基丨_(4_經 基-[I，4，】聯哌啶-Γ-基）-甲酮 I34406.doc -75- 200920368
類似於對於中間物2所述之程序，使4-環丙基-6-曱基-2-(一敦甲基-苯基）-嘧啶-5-甲酸（中間物7)與HATU、三乙 基胺及[1，4']聯哌啶在DMF中反應。隨後藉由製備型Ηριχ 、屯化&供膠狀之標題化合物。MS: 489·3 (MH+)。
實例34 (外消旋）_[4-環丙基_6_甲基_2_(3_三氟甲基苯基）嘧啶_5_ 基H3-羥基-[1，4，】聯哌啶，-基）_甲網
類似於對於中間物2所述之程序，使4_環丙基_6_甲基-2-(3-二氟甲基-苯基）-痛咬-5 -甲酸（中間物7)與ηATU、三乙 基胺及（外消旋）-[1，4']聯旅咬基-3 -醇在DMF中反應。隨後 藉由製備型HPLC純化提供膠狀之標題化合物。MS: 489,3 (MH+) 〇
實例3S (外消旋）-[4-環丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基嘧啶_5_ 基]-(3-二乙基胺基-0比洛咬_1·基）-甲_ 134406.doc •76- 200920368
類似於對於中間物2所述之程序，使4_環丙基_6_甲基_2、 (3-二氟曱基-苯基）_嘧啶_5_曱酸（中間物乃與hatu、三乙 基胺及（外消旋）-二乙基_吡咯啶_3•基·胺在DMF中反應。隨
後藉由製備型HPLC純化提供膠狀之標題化合物。Ms: 447.3 (MH+)。 實例36 [4-環丙基_6_甲基-2-(3-三氣甲氧基_苯基）_鳴咬_5_基卜(4_% 咯啶-1-基-哌啶·1_基）_甲_
_於對於中間物2所述之程序，使心環丙基_6_甲基上 (氟甲氧基-苯基）_哺咬·5·甲酸[類似於製備4-環丙基 甲基_2-(3-三I曱基-苯基）♦定_5•甲酸（中間物乃在類似 於製備中間物7Α之反應步驟中藉由使用鹽酸3-三敗甲氣 基-求甲辟替代鹽酸3-三氟甲基_笨甲脒製備]與η·、三 :基胺及4“比洛咬小基‘定在卿中反應。隨後藉由製 備型HPLC純化提供膠狀之標題化合物。ms: 475 3 134406.doc 200920368 (MH+) 實例37 [4-環丙基_6_甲基-2-(3-三氟甲氧基_苯基）_嘧啶_5_基】_[4_ ((S)-2-經基甲基洛咬_1_基）·旅咬^基】甲嗣
類似於對於中間物2所述之程序，使4_環丙基_6_甲基_2_ (3_二氟曱氧基-苯基）-嘧啶_5-甲酸（實例36)與HATU、三乙 基胺及二鹽酸（（S)-l-略咬_4_基比洛咬_2-基）-甲醇（中間物 9)在DMF中反應。隨後藉由製備型hplc純化提供膠狀之 標題化合物。MS: 505.3 (MH+)。 實例38 N_((3R，SS)-1-{1-丨4-環丙基_6_甲基_2_(3·三氟甲氧基-苯基）-峨咬_5-羰基]•哌啶_4_基卜5_羥基甲基_吡咯啶_3_基乙醯胺
類似於對於中間物2所述之程序，使4-環丙基-6-甲基-2-(3-二氟甲氧基-苯基）_嘯咬_5_甲酸（實例36)與HATU、三乙 134406.doc -78- 200920368 基胺及二鹽酸N-((3R,5S)-5-羥基曱基-1-哌啶-4-基-吡咯啶-3-基）-乙醯胺（中間物8)在DMF中反應。隨後藉由製備型 HPLC純化提供膠狀之標題化合物。MS: 562·3 (MH+)。 實例39 (3,5-二氟-3，-三氟甲基聯苯-4-基）-(4-吡咯啶-1·基-哌啶-1-基甲酮 F Ο
〇 類似於對於中間物1及實例1所述之程序，使4_溴_2,6_二 氣-笨曱酿氣與4-吼咯啶_；1_基_哌啶及阶#在(：：112(：12中反應 以產生（4-溴^力-二氟-笨基^‘吡洛啶—^基-旅咬-卜基兴曱 酿1 ’隨後使其與3-三氟甲基-苯基|明酸反應以產生無色油狀 之標題化合物。MS: 439.2 (MH+)。 實例40 (3,5_一氟_3’_三氟甲氧基·聯苯-4-基）-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1 -基）·甲明
、1lj 1所述之程序，使（4-溴-2,6-二氟-(4-吡咯啶-丨_基_哌 疋-丨基）-甲_ (實例39)與3-三氟可 苯基_酸反應以產生益 王黑色油狀之標題化合物。MS: 134406.doc -79- 200920368 (MH+) 〇 實例41 -基-旅咬- (3,5-二氟_4，_三氟甲氧基聯苯4基吡咯啶 1 -基）-甲網
類似於對於實例!所述之程序，使(4_漠·2爪二氟·苯基)_ (4-口比洛咬]_基“底咬小基）.甲酮（實例叫與三說甲氧基_ 本基_酸反應以產生淡黃色非晶形固體狀之標題化合物。 MS: 455.5 (ΜΗ+)。 實例42 (4,6·二甲基_S，_三氟甲基_丨2 3,】聯吡啶_s基卜⑷吡咯啶工 基-旅咬-1-基）-甲酮
類似於對於實例1、中間物5B及中間物1所述之程序，藉 由以下反應順序來製備標題化合物··丨）使6_氣_2,4_二甲美 菸鹼酸乙酯[Zhou, Y·; Bridger, G, J·; skerlj R τ .
Bogucki，D.; Yang，W.; Bourque, E.; Langille，j.; τ s .
Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 Al] 134406.doc •80· 200920368 與3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼味基）_5_三氟甲基_ 吼咬（中間物6)反應以產生4,6-二甲基三i甲^_[2,3，]聯 口比咬基-5-甲酸乙酿；U)將4,6_二甲基_5，_三氣甲基-[2,3，]聯 吡啶基-5-曱酸乙酿皂化以產生4,6_二甲基_5，_三氟甲基_ [2’3·]聯吡啶基_5_曱酸；出）將4,6_二甲基_5，_三氟甲基_ [2,3’]聯吼咬基_5_甲酸轉化為其酸氣化物且使其與4_吼咯 啶-1-基-哌啶反應以產生無色非晶形固體狀之標題化合 物。MS: 433.3 (MH+)。
實例43 (4,6·二甲基_5，_三氣甲基-[2,3，】聯*心基）例⑻_2經 基甲基-吡嘻啶-1-基）-哌啶_1_基]•甲嗣
類似於對於中間物1及中間物4]5所述之程序，將斗乂二 甲基-5’·三氟甲基-[2,3']聯吡啶基_5_甲酸（實例芯丨轉化為其 酸氣化物且使其與苯甲酸（S)-!·哌啶_4_基_吡咯啶_2_基一 酉曰（中間物3)反應以產生苯甲酸二曱基_ 氟甲基-[2,3，]聯吡啶基-5_羰基）_哌啶_4_基]•吡咯啶·2•基二 S曰，隨後將其皂化以產生無色非晶形固體狀之標題化入 物。MS: 463.2 (MH+)。 〇 實例44 (3_甲氧基-5-甲基-3’-三氟甲基_聯苯_4基)_(4 〇^啶七基 I34406.doc •81 - 200920368 哌啶-1-基）_甲嗣
類似於對於中間物1所述之程序，將3-甲氧基_5-甲基-3，- 氟甲基-聯苯基_4_甲酸（中間物1〇)轉化為其酸氯化物且
使=與4-吡咯啶·基_哌啶反應以產生無色非晶形固體狀 之標題化合物。MS: 447.1 (MH+)。 實例45 (3-羥基j甲基_3，_三象甲基-聯苯_4_基）(4_料咬小基旅 啶-1-基）-甲輞
在〇C下向0.51 g (1.1 mmo丨）(3_甲氧基_5_甲基_3·_三氟甲 基聯本-4-基）_(4-吼咯咬小基“底咬-卜基甲酮（實例44)於 15 ml Ci^ci2中之溶液中逐滴添加〇 39 mi = 〇 57以2 3 三演化硼溶液(於CH2Cl2中1 ·〇 M)且將反應混合物溫 至至咖。4小時之後，將其倒入經破碎之冰中，以碳酸氫 鈉溶液中和且以CH2Cl2萃取兩七將有機相以水洗滌，經 硫酸鎂乾燥’過慮且蒸發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法 (CH2Cl2/MeOH 1:〇至4:1)純化以產生〇18 §(36%)無色非晶 形固體狀之標題化合物Q MS: 433.2 (MH+)。 134406.doc -82- 200920368 實例46 (3-氣-3f-三氟甲基_聯苯_4基比咯啶]基_旅啶小基）_ 甲酮
類似於對於實例丨所述之程序，使（4_溴_2_氯-苯基）_(4· 叱洛咬-1_基-派啶“_基）_甲酮（自4_溴_2_氯_苯曱酸及4_吡 咯啶-1-基-哌啶類似於對於製備中間物2所述之程序製備） 與3-二氟甲基-苯基闕酸、磷酸鉀溶液及肆_(三苯基膦鈀 在DMF中反應，但將溫度保持在室溫下而非80〇C以產生淡 孝示色油狀之標題化合物。Ms: 437 2 (MH+，1C1)。 實例47 (5-甲基-3-嘧啶·5-基_3，_三氟曱基-聯苯_4_基）_(4•吡咯啶·i 基-哌啶-1-基）-甲綱
將於 1.0 ml 乙—酿氯（117 mm〇i)中之 〇 〇5 g (〇1 甲基-3-嘧啶-5-基-3，-三氟甲基_聯苯基_4_曱酸（中間物n) 在室溫下在攪拌下以一滴1)1^1?處理；3〇 min之後，藉由在 室溫下在高真空中蒸發移除過量乙二醯氣。將殘餘物溶解 134406.doc -83 - 200920368 於2.0 ml CH2Cl2中且冷卻至『c ;隨後，在攪拌下添加請 ml=〇·056 8 (〇.6 mm〇l)Et3N，繼而添加 0.022 mm〇1)4_ 吡咯啶-1-基-哌啶。隨後將反應混合物溫至室溫。二小時 之後，將其倒入經破碎之冰中且以CP^Cl2萃取兩次；將有 機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉 由急驟管柱層析法（CI^Ch/MeOH 1:〇至4:1)純化以產生 0·049 g(71/〇)贯色固體狀之標題化合物。Mg: 3 (MH+)。 η 實例48 (5-甲基-3-吡啶_3_基_3，·三氟甲基_聯苯_4_基）_(4吡咯啶 基-旅咬-1-基）-甲明
類似於實例1、中間物1 1 E及實例47中所述之程序，藉 由以下反應順序來製備標題化合物：i)使5-甲基_3_三氣甲 烷磺醯基氧基-3·-三氟曱基-聯苯基-4-甲酸甲酯（中間物i j C)與吡啶-3-基-蝴酸在DMF中在80°C下在磷酸鉀溶液及肆_ (三苯基膦）-鈀存在下反應以產生5-曱基-3-吡啶_3_基_31_三 氟曱基·聯苯基-4-甲酸曱酯；ii)將5-甲基-3-吡啶_3_基_3,_ 三氟曱基-聯苯基-4-甲酸甲酯皂化產生5-曱基_3-。比咬_3_ 基-3'-三氟甲基-聯苯基-4-甲酸；iii)將5-甲基-3-¾咬_3·基-3’-三氟甲基-聯苯基-4-曱酸轉化為其酸氯化物且使其與心 134406.doc -84- 200920368 晶形固體狀 之標題化 °比D各咬-1 -基-旅°定反應產生灰白色非 合物。MS: 494.3 (MH+)。 實例49 (3-甲氧基-3，-三氟甲基-聯苯-4-基）_(4_吡咯啶a 基）·甲網
類似於實例1中所述之程序，使（4_溴_2•甲氧基_# (4-吼咯啶-1-基-哌啶-1-基）_甲綱（自4_溴_2_甲氧某:基）-及4-吡咯啶-1-基-哌啶類似於對於製備中間物之所二:甲釀 製備m3-三氟甲基·苯基蝴酸、磷酸鉀溶液及肆::：：卑 膦）-鈀在DMF中在8(TC下反應以產生盔 一本基 ‘、、、巳，由狀之標題化人 物。MS: 433.2 (MH+)。 σ
實例50 3-基】-(4-〇tb洛 12_甲氧基·4-Μ_6_(3_三氣甲基苯基）吼咬 咬-1-基-痕咬-1-基）_甲鲷
頸似於對於中間物 (3_三& — 所述之程序，將2-f氧基_4_f基_6_ # ιΓ甲基·本基）-於驗酸（中間物12)轉化為其酸氯化物且 使其與4-π比洛咬_〗_其广 土-辰°定反應以產生黃色非晶形固體狀 134406.doc •85· 200920368 之標題化合物。MS: 448· 1 (MH+)。 實例51 [2-羥基甲基-6-(3-三氟甲基·苯基）-吼啶基卜（4啦咯 啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮；4-甲基-3-(4-吡咯啶_1_基_旅咬_ 1_羰基）-6-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吼啶-2-酮（互變異構物）
將5.25 g (11.7 mmol)[2-曱氧基-4-甲基-6-(3-三氣i甲基_ 苯基）-B比。定-3-基]-(4-°比咯咬-1 -基-旅咬-1 -基）-甲酮（實例5〇) 於180 ml CHWh中之溶液冷卻至0°C且逐滴添加23 5 ml(23.5 mmol)三、;臭化蝴溶液（於CH2CI2中1 M)。在室溫下 攪拌1小時之後，將反應混合物逐滴添加至NaHC03之冷卻 溶液（於水中飽和）中且隨後將其以MeCh萃取兩次；將有 機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉 由急驟管柱層析法（CHzCh/MeOH 98:2至4:1)純化以產生
4.96 g(98%)淡黃色固體狀之標題化合物。MS: 434J (MH+)。 實例52 [2-(2-苯甲基氧基-乙氧基）_4-甲基-6·(3-三氟甲基-苯基）_,比 咬-3-基】-(4-吼哈咬-1-基-旅咬-1-基）-甲網 134406.doc •86- 200920368
類似於對於中間物丨所述之程序，將2 (2_苯曱基氧基-乙 氧基）-4-甲基-6-(3_三氟甲基_苯基）_菸鹼酸（中間物Η)轉化 為其酸氯化物且使其與4 _吡咯啶小基_哌啶反應以產生淡 κ色油狀之標題化合物。ms: 468.4 (MH+)。 實例53 [2-(2-羥基·乙氧基）_4_甲基_6_(3·三氟甲基苯基）β比啶 基】-(4-吡咯啶^-基·哌啶_1基）_甲輞
(3-二敦曱基-苯基）_吡啶_3_基]_(4_吡咯啶―丨·基-哌啶基）_ 甲酮（實例52)於1〇 ml MeOH中之溶液以〇.〇4 g (0.04 mm〇i) Pd-C(l〇%)及〇·5 ml Ha/Me〇H(1 M)處理。將反應混合物 在至/里及環境壓力下氫化直至&吸收停止（1小時）。藉助 於Dicalite過濾之後’將濾液倒入經破碎之冰中，藉助於 石反酸納溶液將pH值調節為8-9，且將反應混合物以ch2C12 萃取兩次；將有機相以水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸 發。將殘餘物藉由急驟管柱層析法[CH2Cl2(用NH3飽 134406.doc -87- 200920368 和）/1^0^198:2至4:1)純化以產生〇.16 8(86%)無色油狀之標 題化合物。MS: 478.2 (MH+)。 實例54 (3-甲炫續斑基二甲基-聯苯-4-基）-(4-°Λ哈咬_1_基_旅 啶-1-基）-甲酮
類似於實例1中所述之程序’使（4-溴-2-甲烷續醯基_苯 基）-(4-0比洛咬-1-基-略咬-1-基）-曱酮（自4-溴-2-甲烧續醯 基-苯曱酸及4-吡咯啶-1-基-哌啶類似於對於製備中間物2 所述之程序製備）與3-三氟曱基-苯基蝴酸、碟酸卸溶液及 肆-(三苯基膦）-鈀在DMF中在80°C下反應以產生淡黃色油 狀之標題化合物。MS: 481.2 (MH+)。
實例A
含有以下成份之薄膜包衣錠劑可以習知方式製備. 成份 每錠劑 - ~~- 核心. ''~~- 式(I)化合物 10.0 mg 'loo^r--- 微晶纖維素 23.5 mg —U1e 43,5 ms 乳糖水合物 60.0 mg -— 聚乙烯吡咯酮K30 12.5 mg ---1 111& l5^〇mg - 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 1 S τησ 1 /.0 mg (核心重量） 120.0 mg ~ - 350^0^^ ' -— 薄膜衣： iUS 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 ΓΠ2 聚乙二醇6000 0.8 mg 滑石粉 1.3 mg - 134406.doc -88 - 200920368 ^氧化鐵(黃 二氧化鈦
0.8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1.6 mg Μ 、外个；T、/^且將誠屁令、物以眾 各定酮於水中之溶液粒化。將顆粒與羥基乙酸澱 粉納及硬脂酸鎂混合且壓縮以分別產生㈣叫或別邮之 ^ %核’u以上述薄骐衣之水溶液/懸浮液塗佈。實例B 含有以下成份之膠囊可以習知方式製備：
玉米澱粉 滑石粉 -— 每膠囊 25.0 mg 150,0 mg 20.0 mg 5.0 mg 實例C 注射溶液可具有以下組成： 亙(1)化谷¥ i乙二醇400 乙酸__ 注射用水溶f ------ 3.0 mg ------~~~~.. 150.0 mg 1^--- 添加適量至pH值為5.0 ----—— 添加至1,0 ml -，r、^ 一叶ιυυ興注牙丁用7八（部分）之混 合物中。卩乙酸將ρΗ值調整為5 〇。肖由添加殘餘量之水將體積調節為1 .G mi n夜過渡，利用適當過剩填充至 小瓶中且滅菌。實例D 含有以下成份之軟膠囊可以習知方式製造： 承囊内容物 式(IMbT合物 5.0 mg 134406.doc •89· 200920368 黃躐 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化之植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物之重量 165.0 mg 膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質） 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1·1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熔融物中且將該混合物 填充至適當尺寸之軟膠囊中。根據常用程序處理經填充之 軟膠囊。
實例E 含有以下成份之藥囊可以習知方式製造： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖，細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧曱基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯基吡咯啶酮K30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且以聚乙烯基吡咯啶酮於水中之混合物粒化。將顆粒與硬 脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 134406.doc -90-

Claims (1)

  1. 200920368 十、申請專利範圍：
    種式（I)化合物 其中，
    為鹵素、CN6烷基、CN6烷氧基、鹵基Cw烷基、 雜烷基、CN6烷基硫基、CN6烷基亞磺醯基、CN 院基續醯基、C3-7環烧基或C3-7環烧基Ci-6院基； 為鼠、C丨-6烧基、鹵基Ci-6烧基、三甲基石夕烧基 Cn6烷基、雜烷基、c2_6烯基' c2_6炔基、羥基C3_6 烯基、羥基C3.6炔基、（ν6烷氧基c3_6烯基、CN6 烷氧基C3.6炔基、三曱基矽烷基c2.6炔基、羥基、 C〗-6烷氧基、鹵基Cw烷氧基、雜烷氧基、視情況 經取代之C3_7環烷基、視情況經取代之c3.7環烷基 C 1.6烧基、鹵素、氰基、視情況經取代之苯基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基 或視情況經取代之苯基甲氧基-Cw烷氧基， 其限制條件為視情況經取代之苯基不具有硝基作 為取代基； 當與環碳原子連接時，獨立地為氫、C, _6烷基、 齒基心-6烷基、雜烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、羥 134406.doc 200920368 基C：3.6烯基、輕基C：3·6炔基、Cw烧氧基C3_6^ 基、Cl.6烧氧基C3_6炔基、羥基、c〗6烷氧基、鹵 基c〗_6烧氧基、雜烧氧基、鹵素、氰基、視情泥 經取代之苯基、視情況經取代之C3·7環烷基、視 情況經取代之C3_7環院基C,·6院基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取 代之苯基-C!·6烷基、視情況經取代之雜芳基_c Ϊ -6 烷基、視情況經取代之雜環基_C16烷基、硝基、 羧基、曱醯基、醯基、C1_6烷氧基羰基、胺曱醯 基、經單-或二-C〗·6烷基取代之胺基羰基、Ci6烷 基硫基、C!_6烷基亞磺醯基或心6烷基磺醯基或視 情況經一或兩個獨立地選自由以下基團組成之群 之取代基取代之胺基：C16烷基、雜烷基、視情 況經取代之C3·7環烷基及視情況經取代之雜環 基； 當與環氮原子連接時，獨立地為氫、c16烷基、 齒基Cl.6烷基、雜烷基、Cw烯基、C：2·6炔基、羥 基C3.6烯基、羥基C3·6炔基、烷氧基c36烯 基、C,·6烷氧基（：36炔基、視情況經取代之Cw環 烧基或視情況經取代之C”環烧基Cl.6烧基、視情 况經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基Cl 6 烷基； _ 為0、1、2、3或 4; 134406.doc 200920368
    x1 R5 R4 R5 為雜環基，其為具有 w主八個環眉早非4 環基團’其中一或兩個 ：子之非， 原子為碳原子； 、，"、虱原子，剩餘環 X及X3中之一者為c_r4， 其他者獨立地為^^或匕 為苯基或雜芳基，其為 環u u 環料之芳族單 %基團，其中一或兩個環 ^ ^ ^ ^ 、子為氮原子，剩餘環 厚于為石反原子，且該裳其芬分& __ 土 δΛ雜芳基經一個、兩 個或二個獨立地選自由 由以下基團組成之群之取代 基取代：C丨·8烷基、齒某c >P> i 图丞C丨·6烷基、（^^烷氧基、 鹵基C|-6烷氧基、_素及氰基； 為風、Cj-6炫!基、CiK嫁童其 1- 况氧基、鹵基Cw烷基或鹵 素；N、(R\
    其限制條件為 基或雜原子之氮原子 A 含有至少一個不直接鍵結至羰 且
    不含直接鍵結至雜原子之氮原子；且N、((R\
    其限制條件為丨為2_(視情況經取代 之0比p各。定_ 1 _基C 1 - 6烧基）-〇比p各咬_ 1 _基； 或其箾藥或醫藥學上可接受之鹽； 134406.doc 200920368 其中’除非另有所述，否則， 術語"雜環基”意謂具有四至七個環 基團，其中-至三個環原子為獨立地選 S(〇)n(其中n為0至2之整數)之雜原子，剩餘環原子為c. 術語，，雜芳基”意謂具有5或6個環原子之芳族單環基 團，其中-至三個環雜原子獨立地選自n、〇M 環原子為C ;
    術語"視情況經取代之C3·7環烷基I，意謂視情況經一至 三個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之C3_7 環烷基：C,·6烷基、鹵基Cl·6烷基、雜烷基、c26烯基、 c2-6炔基、羥基c3.6烯基、羥基c3 6炔基、Ci 6烷氧基 烯基、C】·6烷氧基（：3_6炔基、羥基、Cu6烷氧基、鹵基Ci6 烧氧基、雜烷氧基、C3·7環烷基、c3_7環烷基Cl_6烷基、 i素、氰基、硝基、胺基、經單-或二-C,_6烧基取代之胺 基、羧基、曱醯基、醯基、CN6烷氧基羰基、胺曱醯 基、經單-或二-Cm烷基取代之胺基羰基、C,_6烷基硫 基、c〗_6烷基亞磺醯基、CN6烷基磺醯基及醯基胺基； 術語"視情況經取代之苯基"意謂視情況經一至三個獨 立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之苯基：Cu 烷基、鹵基Cw烷基、雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥 基C3.6稀基、經基C3-6快基、Cl-6院氧基C3.6稀基、Cl-6院 氧基C3_6炔基、羥基、Cw烷氧基、鹵基Cw烷氧基、雜 烷氧基、C3_7環烷基、C3.7環烷基CU6烷基、鹵素、氰 基、硝基、胺基、經單-或二-Cl.6烧基取代之胺基、叛 134406.doc 200920368 基、甲醢基、醯基、c〗.6烷氧基羰基、胺甲醯基、經單_ 或二-c,_6炫基取代之胺基羰基、Cl.6烷基硫基、Cw烷基 亞績醯基、C!_6院基續酿基及醯基胺基； 術語π視情況經取代之雜環基”意謂視情況經一至三個 獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之雜環 基：Ci-6烷基、鹵基Ci-6烷基、雜烷基、c2_6烯基、C2.6 炔基、羥基C3·6烯基、羥基c3_6炔基、Cl_6烷氧基(：3_6烯 基、C,·6烷氧基C3_6炔基、羥基、Cl_6烷氧基、鹵基（^.6 烷氧基、雜烷氧基、（：3·7環烷基、c3_7環烷基CN6烷基、 鹵素、氰基、硝基、胺基、經單-或二_C16烷基取代之胺 基、羧基、甲酿基、醯基、cN6烷氧基羰基、胺甲醯 基、經單·或二-C〗—6烷基取代之胺基羰基、Cl_6烷基硫 基、Cl.6烷基亞磺醯基、cK6烷基磺醯基及醯基胺基； 術語”視情況經取代之雜芳基"意謂視情況經一至三個 獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之雜芳 基：Ci-6烷基、鹵基C〗-6烷基、雜烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、羥基C3·6烯基、羥基c36炔基、Cl_6烷氧基（：3_6烯 基、C,_6烷氧基C3·6炔基、羥基、cK6烷氧基、鹵基Cw 烷氧基、雜烷氧基、C3·7環烷基、c3_7環烷基cN6烷基、 鹵素、氰基、硝基、胺基、經單-或二_c16烷基取代之胺 基、羧基、曱醯基、醯基、cU6烷氧基羰基、胺曱醯 基、經單-或二-C〗·6烷基取代之胺基羰基、Cl_6烷基硫 基、Cw烷基亞磺醯基、Cl_6烷基磺醯基及醯基胺基； 術語”雜烧基”意謂經一或多個獨立地選自由以下基團 134406.doc 200920368 組成之群之取代基取代之C ι _6院基：確基、經基、氰 基、Cm烷氧基、曱醯基、醯基、羧基、Cl_6烷基硫基、 Cl-6院基亞確醢基、C!_6烧基項醯基、胺甲醯基、胺基及 經單-或二-C丨_6烷基取代之胺基；
    術語"雜坑氧基”意謂經一或多個獨立地選自由以下基 團組成之群之取代基取代之C,·6烷氧基：硝基、經基、 氰基、C!—6烷氧基、曱醯基、醯基、羧基、cU6烷基硫 基、C〗.6烧基亞續酸基、Ci-6烧基續醯基、胺曱酿基、胺 基及經單-或二-C〗-6烷基取代之胺基； 術語”醯基”意謂R-C(O)-，其中R為Cl-6烷基、鹵基c,-6 烧基、C3_7環烷基或C3_7環烷基Cw烷基； 術語”視情況經取代之吡咯啶-1 _基”意謂視情況經一至 三個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代之吡 σ各咬-1-基：C〗·6烷基、鹵基c〗-6烷基 '雜烷基、（：2-6烯 基、Cw炔基、羥基c36烯基、羥基c3_6炔基、Cl.6烷氧 基C3·6烯基、C!.6烷氧基c3.6炔基、羥基、cN6烷氧基、 齒基Cw烷氧基、雜烷氧基、（^々環烷基、c3-7環烷基Cw 院基、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單-或二-CN6烷基取 代之胺基、羧基、曱醯基、醯基、c^6烷氧基羰基、胺 曱酿基、經單-或二-(^^烷基取代之胺基羰基、C16烷基 硫基、C,.6烷基亞磺醯基、Cl_6烷基磺醯基及醯基胺基。 2，如明求項1之化合物’其中vzy為吡咯啶-丨_基、哌啶_ 1-基或[1，4]二氮雜環庚烷基。 134406.doc 200920368
    3.如請求項丨之化合物，其中為哌啶_丨_基 4 ·如凊求項1至3中任一項之化合物，其中m為1。 5 ·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為 、 ’、T ^•馮現情況經取 代之雜環基或雜烷基。 6. 如請求項⑴中任一項之化合物，其中…為經基心烧 基、視情況經取代之吡咯啶_1_基或視情況經取代之哌 啶-1-基。 & 7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為哌啶_ι_基或 °比口各咬小基，該旅咬]-基及該料咬小基視情況經經 基C〗_6院基或經基取代。 8. 如請求項⑴中任一項之化合物，其中R3為口比洛口定小 基、2-羥基甲基-吡咯啶_丨_基或4_羥基_哌啶-丨-基。 9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中
    "w(r3l 、 為4…各啶小基-哌啶小基，-羥基甲基-吡 咯基或4h[Mi]聯❸定七基。 1。=求们至3中任—項之化合物，其中 燒基為氫、經基基、視情況經取代 之雜芳基、雜烷氧基或環丙基。 π _如請求項1至3中任一 甘丄η , r2a气" ㉟之化合物，其中R1為氟或甲基且 R為虱、尨基、氟、甲基 基或環丙基。 密疋基，定基、經基乙氧 134406.doc 200920368 基或環兩基。 如請求項！至3中任—項之化合物，其中 R24 i，r 馬cU6烷基且 ^ c丨_6烷基或環丙基。 。月求項12之化合物，其中R丨為 2 美。 签馬甲基或環丙 12 13 14·如請求項⑴中任—項之化合物，其中 X3為 C-R5。 久 15·如印求項1至3中任—項之化合物，其中义為匚-尺4且X2及 X3為CW，其中r4為㈣基^ —院基或幽基& —院氧基取 代之笨基且R5為氫。 16. 如请求項1至3中任一項之化合物，其中X2為C_R4且义與 χ3均為N或C-R5。 17. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X2為C_R4且\!與 X均為N或C-R5，其中R4為苯基或吼啶基，該苯基及該 °比咬基經鹵基C丨-6烷基或鹵基Cl_6烷氧基取代且R5為氫。 18·如請求項丨之化合物，其為 (3,5-二曱基-3’-三氟甲氧基-聯苯_4_基）-(4-°比咯啶-l-基-哌啶-1-基）-曱酮， (3’5 - —曱基-3'-三敗曱基-聯苯_4_基）-(4-0比11各咬-1-基-0底 °定-1-基）-甲酮， (3’5-—甲基-3'-三氣甲基-聯苯_4_基）-[4-((S)-2-經基甲基-°比咯啶-1-基）-哌啶-1-基]·甲酮， [2,6-二曱基_4-(5_三氟甲基-D比啶_3_基）·苯基]_[4-((8)-2-經基甲基-。比洛α定-1-基）-旅咬-1_基]_曱酮， 134406.doc 200920368 [4-環丙基-6-曱基-2-(3-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基]-(4-。比 洛σ定-1 -基-略。定-1 -基）-甲嗣， (3,5-二曱基-31-三氟曱基-聯苯-4-基）-(4-羥基_[1，4’]聯哌 啶-Γ-基）-甲酮， [2,4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-吼啶-3-基]-(4-吼咯啶-1-基-派σ定-1-基）-曱嗣， (3,5-二氟-3'-三氟甲基-聯苯-4-基）-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮，
    (5 -甲基-3 -。密。定-5-基-31-二氣甲基-聯苯-4-基 1-基-π底σ定-1-基）-甲銅， (5-甲基-3-吡啶-3-基-3’-三氟曱基-聯苯-4-基）-(4-吡咯啶-1 -基-派。定-1 -基）-甲嗣’ [2-羥基-4-曱基-6-(3-三氟甲基-苯基）-。比啶-3-基]-(4-吼咯 σ定-1 -基-娘α定-1 -基）-甲嗣， 4-甲基-3-(4-吡咯啶-；!-基-哌啶-1-羰基）-6-(3-三氟曱基-苯 基）-1Η-吡啶-2-酮，或 [2-(2-羥基-乙氧基）-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-吼啶-3-基]-(4 -π比嗜0定-1 -基-略σ定-1 -基）-曱綱。 19. 一種製備式（I)化合物之方法，
    其包含使式 134406.doc -9- 200920368
    (ID 化合物與式
    (III) CD. m 、 Ri 、 R2 、 R3 、 X 化合物反應之步驟’其中 χ2及χ3係如請求項1所定義。 2〇. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-18中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之赋形劑。 2 1 _如叫求項1 _3中任一項之化合物，其係用作治療活性物 質。 i.....' 22. 如叫求項丨」中任—項之化合物其係用作治療及/或預 防可由CCR-2丈體拮抗劑、CCR_3受體拮抗劑或CCR_5受 體拮抗劑治療之疾病之治療活性物質。 23. -種如請求項中任一項之化合物之用途，其係用於 製備治療性及/或預防性治療可由CCR_2受體拮抗劑、 CCR-3受體拮抗劑或CCR—5受體拮抗劑治療之疾病之藥 劑。 、 24. 如請求項23之用途，兑由兮广广去^ 用忠其中該疾病為周邊動脈阻塞性疾 134406.doc •10· 200920368 病、嚴重肢體缺血、動脈粥樣硬化易損性斑塊患者、 穩定絞痛、充血性心臟衰竭、左心室舯声,,,t 不 i肥厚、缺血性再 注損傷、中風、心肌病、再狹窄、類風濕性關節炎、糖 尿病性腎病、腸激躁疾病、古 兄維思氏症 (Cr〇hns，disease)、多發性硬化症、神經痛、粥樣動脈栓 塞症及/或糖尿病/CLI中之燒傷/潰瘍或哮喘。
    134406.doc 200920368 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    134406.doc
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
EP2257536A4 (en) * 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
EP2268611A2 (en) * 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2010014172A (es) * 2008-07-03 2011-02-22 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8367679B2 (en) * 2008-12-09 2013-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
ES2470329T3 (es) * 2009-08-28 2014-06-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado del ácido 3-(biariloxi) priopi�nico
US8471004B2 (en) * 2009-10-07 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds
JP5658272B2 (ja) * 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
ME01908B (me) 2009-12-17 2014-12-20 Boehringer Ingelheim Int Novi antagonisti ccr2 receptora i njihova primjena
CA2782085A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) * 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP3143005B1 (en) * 2014-05-16 2021-07-07 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
PL3464336T3 (pl) 2016-06-01 2022-05-16 Athira Pharma, Inc. Związki
US10610104B2 (en) 2016-12-07 2020-04-07 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2021011586A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538950A1 (de) 1975-09-02 1977-03-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlor-nicotinsaeuren
JPS5334790A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel nitrosourea derivatives and their preparation
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
ES2244437T3 (es) * 1999-05-04 2005-12-16 Schering Corporation Derivados de piperazina utiles como antagonistas de ccr5.
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CN1182114C (zh) * 2000-05-01 2004-12-29 先灵公司 用作ccr5拮抗剂的哌嗪衍生物
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
JP4350948B2 (ja) * 2001-03-20 2009-10-28 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
US7342115B2 (en) 2002-11-08 2008-03-11 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
ATE454372T1 (de) * 2004-04-01 2010-01-15 Lilly Co Eli Am histamin-h3-rezeptor wirksame mittel, herstellung und therapeutische anwendungen
GB0418830D0 (en) * 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7820699B2 (en) * 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
WO2006124748A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Multicyclic compounds and methods of their use
US20090124636A1 (en) * 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
CN101534824A (zh) * 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
CN101255134A (zh) * 2008-04-08 2008-09-03 温州医学院 芳基吡啶类化合物及其药物用途

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