CN101255134A

CN101255134A - 芳基吡啶类化合物及其药物用途

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Publication number: CN101255134A
Application number: CNA2008100609404A
Authority: CN
Inventors: 李校堃; 阳应华; 敖雷; 蒋翔锐; 董盛谊; 韩方方; 黄可新; 郝小江; 赵昱; 白骅; 瞿佳
Original assignee: Wenzhou Medical College
Current assignee: Wenzhou Medical College
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2008-04-08
Publication date: 2008-09-03

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种具有式(I)所示结构的6－芳基－3－取代－吡啶酮类衍生物以及它们的可药用盐，本发明还涉及制备式(I)化合物的制备方法和医药用途。本发明的化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。

Description

芳基吡啶类化合物及其药物用途

技术领域

本发明属于有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及具有防治老年性痴呆作用的6-芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。

背景技术

国内外研究提示，随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率将逐步增高，80岁以上老年人痴呆的发病率可达80％。早老性痴呆已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因。目前我国60岁以上的老人已达1.2亿，大约有500万老年性痴呆患者。因此，研究防治老年痴呆药物乃是当前医药界的紧迫课题。因医生AloisAlzheimer首次发现故命名该疾病为Alzheimer′s disease，简称AD，中文称为阿尔采末症。老年性痴呆的病因与遗传、增龄、免疫功能异常、感染、中毒、环境等因素有关。其发病机制目前还不十分清楚，大量研究表明AD的发生是各种病因相互作用的结果，存在各种致病假说，近期占主导地位的主要有淀粉样肽假说与胆碱能假说。

早在二十世纪六十年代，人们已经发现胆碱能在记忆的形成和维护中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney报道AD患者的胆碱能神经元选择性损失，成为最先发现特异性神经化学变化的AD研究者。80年代胆碱能缺损的研究集中于皮层神经分布中心基底前脑迈内特(Meynert)核，并发现其邻近区的结构如苍蛋白没有受到渐进退化的影响。另外，移植入合成乙酰胆碱(ACh)的修饰细胞可以逆转上颚基片核损伤引起的记忆和认知功能障碍，表明胆碱能系统与AD临床症状存在密切关系。在1982年Bartus及其合作者提出记忆功能紊乱的胆碱能假说。在胆碱能突触中，乙酰胆碱转移酶胆碱和乙酰辅酶A反应生成乙酰胆碱，储存于神经末端的囊体中；当神经去极化，ACh从囊体中释放到突触的间隙中；通过主动扩散到达间隙的另一侧，键合烟碱或蕈毒碱的受体，活化受体而产生信号传导；键合在神经元表面的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，再生成胆碱。在AD的胆碱能模型中，主要的缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱，加之乙酰胆碱分解神经递质的分解代谢没受影响，导致胆碱能突触间隙乙酰胆碱浓度的大大降低，向大脑皮质区传导的信号随之减弱。这个假说得到大量临床和数据的证实。

基于AD发病机制的“胆碱能假说”，目前临床应用及处于临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的ACh水平，恢复ACh神经传导，改善病人的记忆、认知和行为能力，延缓病情的发展。其中一类药物是拟胆碱药物，主要有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和M1受体激动剂。另一类药物是促进脑神经中ACh释放的药物，主要包括M2受体拮抗剂、N受体激动剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物、腺苷(A1)受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和钾、钙离子通道调节剂等。

乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。ACh在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的常用并最成功的方法之一。

虽然目前处于研究或临床评价的各类药物较多，老年性痴呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的药物仍是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如美国FDA先后通过的治疗AD的四个药物均为AChE抑制剂。他克林(Tacrine)，化学名9-氨基-1，2，3，4-四氢-丫啶，是1993年由FDA专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第一个药物。多奈哌齐(donepezil，商品名Acriept，化学名2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(1-苯基亚甲基哌啶-4-基)亚甲基-1H-1-酮)是美国食品与药物管理局(FDA)于1996年11月批准的用于治疗AD的第二个药物。1997年1月在美国上市，1999年10月在中国上市，目前已经在50多个国家使用。多奈哌齐是一种高效，高选择性，长效的AChE抑制剂。多奈哌齐临床疗效与他克林相似，但它具有剂量小、毒性低、服用方便、价格低廉等优点。

卡巴拉汀(rivestigmine，利斯的明)是FDA批准的第三个用于抗老年痴呆症的AChE抑制剂。它是一种新型假性不可逆脑内乙酰胆碱选择性抑制剂。对肝脏的不良反应要低于前两者，且耐受性好，无外周抗胆碱酯酶活性。加兰他敏(Galanthamine)是2001年被FDA批准的又一个治疗AD的AChE抑制剂，它作用时间长、可逆、中枢选择性强，用于治疗轻、中度AD。

本发明人发现，本发明制备得到的6-芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物具有一定效果的抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而可期待经进一步开发成为防治老年性痴呆药物用途；由此完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式(I)所示的6-芳基3-取代-吡啶酮类衍生物及其可药用盐：

式(I)

其中，R₁为甲氧基；X选自氧或氮原子；R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；或者X与R合并为取代或未取代的五元或六元脂环，取代或未取代的五元或六元杂环，取代或未取代的五元或六元芳香环，取代或未取代的五元或六元芳香杂环，或2～3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的取代或未取代的环状化合物；用于取代的取代基是含1～5个碳的烷基，羟基，氨基，卤素，硝基，氰基，或苄基。

本发明优选的式(I)化合物选自：

I-a.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苄基)哌嗪基]甲酮；

I-b.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；

I-c.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲酮；

I-d.1-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)烟酰基]哌啶-4-甲酰胺；

I-e.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪基]甲酮；

I-f.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-环己烷基哌嗪基)甲酮；

I-g.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰基]-4-(1-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；

I-h.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；

I-i.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(p-甲苯基)烟酰胺；

I-j.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰基]-4-哌啶酮缩-1，2-二乙醇；

I-k.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(3，4-二氢吲哚-1-基)甲酮；

I-l.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基]甲酮；

I-m.顺式-2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰胺基]环己烷甲酸乙酯；

I-n.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-乙基哌嗪基)甲酮；

I-o.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]} (4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶基)甲酮；

I-p.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-苯基烟酰胺；

I-q.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；

I-r.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；

I-s.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲酮；

I-t.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)烟酰胺；

I-u.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-甲酰基-2-甲氧基)苯酯；

I-v.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-甲酰基)苯酯；

I-w.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-氟)苄酯；

I-x.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸环戊烷基酯；

I-y.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(环己-2-烯)基酯；

I-z.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-乙酰氧基)丁酯。

制备本发明涉及的式(I)化合物所采用的合成路线具有以下工艺路线特征：利用6-芳基-2-烷氧基-吡啶-3-甲酸(化合物IV)和有机醇、酚或有机胺在缩合剂或衍生化试剂的作用下缩合生成化合物II(对甲氧基苯乙酮或间甲氧基苯乙酮)。具体包括：当形成酰胺键时，使用常用的胺酰化的合成方法，羧酸和有机胺直接在高温或无机酸(如：浓硫酸、磷酸)或在缩合剂(如：DCC、DCC和DMAP、DIC、活性磷酸酯BDP、或BOP)作用下缩合而成，或者把酸衍生为酰卤、混酸酐(有机或无机酸如：磺酸、磷酸、碳酸酐)、带吸电子的醇或酚的活性酯、活性硫醇或酚酯、活性酰胺，或者双活化法被使用。当形成酯时，常用的醇或酚的酯化方法被使用，羧酸和醇或酚在高温或质子酸、Lewis酸催化下缩合而成，或者用Vesley法、DCC及其类似物脱水法、偶氮二羧酸二乙酯法，或者把酸衍生为酰卤、混酸酐(有机或无机酸如：磺酸、磷酸、碳酸酐)、带吸电子的醇或酚的活性酯、活性硫醇或酚酯、活性酰胺，或者用乙烯酮作为催化剂，或者双活化法被使用；利用羧酸和有机醇、酚或有机胺在缩合剂或衍生化试剂的作用下缩合反应在有碱或无碱的条件进行，一般的胺酰化反应溶剂被使用，如水、有水或无水溶剂、质子性或非质子性溶剂，反应中的有机醇、酚或有机胺当量是酸的0.5～2.5当量，根据反应的实际情况，反应时间为几十分钟或几天，一般6～12小时，反应温度范围为-70～150℃。其中DCC为“二环己基碳二亚胺”，DMAP为“4-二甲氨基吡啶”，DIC为“N，N-二异丙基碳二亚胺”，BDP为“二苯基磷酸酯”，BOP为“卡特缩合剂”。

具体实施方式

下面通过制备例和实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

制备例1：起始化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)的制备：

化合物IIa

将甲氧基苯(10.8克，0.1摩尔)溶解于150毫升二氯甲烷中，然后加入无水氯化锌粉末(26.8克，0.20摩尔)，在-15℃下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩尔)；滴加完毕后，反应慢慢升到室温反应7小时，然后将反应物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得无色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得起始化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)(13.1克，收率87％)。白色固体，熔点：35～38℃。核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)2.56(单峰，3H，COCH₃)，3.87(单峰，3H，OCH₃)，6.93(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.94(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2，6)。

制备例2：起始化合物IIb(间甲氧基苯乙酮)的制备：

化合物IIb

将3-羟基苯乙酮(13.6克，0.1摩尔)溶解于150毫升丙酮中，加入碳酸钾20克(0.15摩尔)及硫酸二甲酯(12.6克，0.1摩尔)；回流反应10小时，TLC显示反应完全，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，浓缩得棕黄色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得化合物IIb(间甲氧基苯乙酮)，12.1克，收率81％。无色油状物。

制备例3：中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]的制备：

化合物IIIa

将金属钠(2.76克，120毫摩尔)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)(100毫摩尔)和甲酸乙酯(150毫摩尔)混合物，滴加完毕后，混合物搅拌15分钟后，升温到室温反应1小时，减压蒸除乙醚后，固体混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩尔)和水(400毫升)。混合物回流8小时后，冷却，用醋酸酸化，过滤得黄色的固体，干燥后，初产品从乙醇中重结晶得到中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]：收率56％，淡黄色固体；熔点＞250℃；R_f(二氯甲烷/甲醇20∶1)0.46；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：3.82(单峰，MeO-4′)，6.69(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-5)，7.05(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.79(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′)，8.06(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4)。

制备例4：中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]的制备：

化合物IIIb

与制备例3的方法相同，以中间体化合物IIb为原料，得中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]：收率51％，淡黄色固体；熔点：＞250℃；R_f(二氯甲烷/甲醇20∶1)0.45。

制备例5：中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制备：

化合物IVa

中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮](10毫摩尔)在N，N-二甲基二甲缩醛(DMFDMA)(1.8克，15毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液加热回流过夜，混合物到入冰水中。产生黄色的固体沉淀，过滤，用少量的水洗涤滤饼、干燥得粗产品，在乙醇中重结晶得中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：收率89％；白色固体；熔点：137～138℃；R_f(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.46；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.89(单峰，3H，MeO-4′)，4.15(单峰，3H，MeO-2)，7.02(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.36(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.87(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.04(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′)。

制备例6：中间体化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制备：

化合物IVb

与制备例5的方法相同，以中间体化合物IIIb为原料，得化合物中间体化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：收率91％；白色固体；熔点：126～128℃；R_f(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.46；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.84(单峰，3H，MeO-3′)，4.10(单峰，3H，MeO-2)，7.08(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4′)，7.43(三重峰，1H，J＝8.0Hz，H-5′)，7.69～7.73(多峰，3H，H-5，2′，6′)，8.21(双峰，1H，J＝8.0，H-4)。

制备例7：中间体化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]的制备：

化合物Va

在100毫升乙醇中，加入110毫升30％的氢氧化钾溶液和中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：(10毫摩尔)，升温并回流12小时，冷却至室温，放置过夜，过滤得2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸钾盐，用6N的盐酸小心中和后，用二氯甲烷萃取(5×150毫升)，合并有机相，无水氯化钙干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到中间体化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]：收率80％；白色固体；熔点；186～187℃；R_f(二氯甲烷/甲醇25∶1)0.42；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：3.83(单峰，3H，MeO-4′)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，7.06(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.58(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，8.10～8.17(多重峰，3H，H-4，2′，6′)；核磁共振碳谱¹³C NMR(100MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：166.0，161.4，161.1，156.8，142.4，130.0，128.7(×2)，114.4(×2)，112.1，111.8，55.5，53.5。

制备例8：中间体化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]的制备：

化合物Vb

与制备例7的方法相同，以中间体化合物IVb为原料，得中间体化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]：收率86％；白色固体；熔点：166～168℃；R_f(二氯甲烷/甲醇25∶1)0.40。

实施例1：化合物I-a({3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苄基)哌嗪基]甲酮)的制备

化合物I-a

将100毫克化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]溶解在5毫升的氯化亚砜中，升温至回流反应5小时后，减压除去过量的氯化亚砜后，加无水处理干燥过的1 5毫升二氯甲烷和0.11毫升三乙胺，搅拌下加入75毫克1-(4-氟苄基)哌嗪，混合物在室温下反应2小时，加入二氯甲烷40毫升稀释后，用水洗(2×20毫升)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得到淡黄色固体116毫克，熔点：128～129℃(乙醇)分离收率Y＝69.4％。R_f(二氯甲烷/甲醇：20/1)：0.41；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.50(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.34(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，3.50(单峰，2H，H-8′)，3.71(宽单峰，2H，H-3′b，7′b)，3.82(单峰，3H，MeO-4″)，4.05(单峰，3H，MeO-2)，6.98～7.03(多重峰，4H，H-11′，13′，3″，5″)，7.26～7.34(多重峰，3H，H-5，10′，14′)，7.65(三重峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.81&8.00(双峰，J＝8.8Hz，H-2″，6″)；电喷雾质谱MS(ESI)，m/e：436(M+1)⁺。

根据与以上制备例及实施例的类似方法制备得到以下表一所示之式(I)化合物：

表一：

其中OMe代表甲氧基(OCH₃)；下面列出的是表一中各化合物的理化数据：

I-b.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮：黄色油，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.52；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿δppm)：2.27～2.56(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.33(宽双峰，2H，J＝20.8Hz，H-3′b，7′b)，3.73～3.86(宽峰，2H，H-3′a，7′a)，3.88(单峰，3H，MeO-3″)，4.05(单峰，3H，MeO-2)，4.27(单峰，1H，H-8′)，6.96(双双峰，1H，J＝2.8，8.4Hz，H-4″)，7.21(三重峰，2H，J＝7.2Hz，H-12′，18′)，7.26～7.41(多重峰，10H，H-5，10′，11′，13′，14′，16′，17′，19′，20′，5″)，7.57～7.65(多重峰，3H，H-4，2″，6″)。

I-c.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲酮：淡黄色固体，熔点：128～129℃(乙醇重结晶)，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.56；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.91(宽单峰，1H，H-10′b)，3.00(宽单峰，1H，H-10′a)，3.53(宽单峰，1H，H-11′b)，3.73(宽单峰，1H，H-11′a)，3.91(单峰，3H，MeO-3″)，4.01(单峰，2H，H-3′)，4.08(单峰，3H，MeO-2)，6.93(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4″)，6.98(双双峰，1H，J＝2.0，8.0Hz，H-6′)，7.14～7.25(多重峰，3H，H-5′，7′，8′)，7.38～7.45(多重峰，2H，H-5′，5)，7.62～7.73(多重峰，3H，H-4，2″，6″)。

I-d.1-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)烟酰基]哌啶-4-甲酰胺：淡黄色固体，熔点：188～189℃(乙醇重结晶)，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.56；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.62～2.01(多重峰，4H，H-4′，6′)，2.43(宽单峰，1H，H-5′)，2.90～3.14(宽双峰，2H，H-3′b，7′b)，3.61(宽单峰，1H，H-3′a，7′a)，3.89(单峰，3H，MeO-3″)，4.07(单峰，3H，MeO-2)，4.75(宽双峰，1H，J＝13.2Hz，H-3′a，7′a)，5.67(单峰，2H，H-9′)，6.97(双双峰，1H，J＝2.8，8.0Hz，H-4″)，7.37～7.89(多重峰，2H，H-5，5″)，7.59～7.63(多重峰，3H，H-4，2″，6″)。

I-e.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪基]甲酮：白色固体，熔点：82～83℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.40；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.31～2.52(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.31(宽单峰，2H，H-3′b，7′b)，3.48(单峰，2H，H-8′)，3.82(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.06(单峰，3H，MeO-2)，6.98(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3″，5″)，7.17(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-14′)，7.33(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-13′)，7.39(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.45(单峰，1H，H-10′)，7.64(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.00(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2″，6″)。

I-f.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-环己烷基哌嗪基)甲酮：白色固体，熔点：110～113℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.44；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.08～1.29(多重峰，4H，H-10′b，11′，12′b)，1.62～1.86(多重峰，6H，H-9′，10′a，12′a，13′)，2.29(宽单峰，1H，H-8′)，2.47～2.63(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.31(宽双峰，2H，H-3′b，7′b)，3.83(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.06(单峰，3H，MeO-2)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.33(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.64(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-g.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰基]-4-(1-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺：黄色固体，熔点：220℃(分解)(乙醇重结晶)，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.25；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.46～1.95(多重峰，10H，H-4′，6′，10′～12′)，2.48(宽单峰，2H，H-9′b，13′b)，2.54(宽单峰，2H，H-9′a，13′a)，3.28(宽单峰，1H，H-3′b，7′b)，3.83(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.06(单峰，3H，MeO-2)，4.57(宽单峰，1H，H-3′b，7′b)，5.29(宽单峰，1H，H-15′b)，6.90(宽单峰，1H，H-15′a)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.33(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.64(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-h.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮：白色固体，熔点：66～67℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.06(宽单峰，2H，H-4′b，6′b)，3.19(宽单峰，2H，H-4′a，6′a)，3.50(宽单峰，2H，H-3′b，7′b)，3.88(单峰，3H，MeO-4″)，3.98(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，4.08(单峰，3H，MeO-2)，6.88～6.92(多重峰，2H，H-9′，13′)，6.97～7.01(多重峰，4H，H-10′，12′，3″，5″)，7.36(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.68(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.02(双峰，2H，J＝9.2Hz，H-2″，6″)。

I-i.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(p-甲苯基)烟酰胺：淡黄色固体，熔点：43～44℃(乙醇重结晶)，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.48；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.35(s，3H，Me-6′)，3.89(单峰，3H，MeO-4″)，4.27(单峰，3H，MeO-2)，7.01(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3″，5″)，7.18(双峰，2H，J＝8.0Hz，H-5′，7′)，7.50(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.58(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-4′，8′)，8.08(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2″，6″)，8.60(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，9.83(单峰，1H，H-2′)。

I-j.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰基]-4-哌啶酮缩-1，2-二乙醇：黄色油状物，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.35；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：1.63～1.81(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.34(宽单峰，1H，H-3′b，7′b)，3.47(宽单峰，1H，H-3′b，7′b)，3.78(宽单峰，1H，H-3′a，7′a)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，3.99(双峰，5H，J＝4.4Hz，H-9′，10′，3′a，7′a)，4.06(单峰，3H，MeO-2)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.34(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.64(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-k.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(3，4-二氢吲哚-1-基)甲酮：淡黄色固体，熔点：144～145℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.34；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：3.05～3.15(m多重峰，2H，H-4′)，3.88(单峰，3H，MeO-4″)，3.95(宽单峰，2H，H-3′)，4.08(单峰，3H，MeO-2)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7..08(三重峰，1H，J＝7.6Hz，H-7′)，7.21～7.29(多重峰，2H，H-6′，8′)，7.38(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.73(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-9′)，8.04(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.33(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)。

I-l.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基]甲酮：淡黄色固体，熔点：114～115℃(乙醇重结晶)，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.47；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：2.49～2.63(多重峰，2H，H-6′)，3.46～3.88(多重峰，2H，H-7′)，3.98(单峰，3H，MeO-4″)，4.08(单峰，3H，MeO-2)，4.42(宽双峰，2H，J＝12.0Hz，H-3′)，5.87(宽单峰，0.5H，H-4′b)，6.10(宽单峰，0.5H，H-4′a)，6.99-7.06(多重峰，4H，H-3″，5″，10′，12′)，7.33-7.38(多重峰，3H，H-9′，13′，5)，7.68(双双峰，1H，J＝3.2，8.0Hz，H-4)，8.03(双双峰，2H，J＝3.6，8.8Hz，H-2″，6″)。

I-m.顺式-2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)烟酰胺基]环己烷甲酸乙酯：白色固体，熔点：46～47℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.38；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.24(三重峰，3H，J＝7.2Hz，H-11′)，1.45～1.76(多重峰，6H，H-5′b，6′，7′，8′b)，1.97～2.04(多重峰，2H，H-5′a，8′a)，2.86(双峰，1H，J＝5.2Hz，H-4′)，3.88(单峰，3H，MeO-4″)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz，H-10′)，4.21(单峰，3H，MeO-2)，4.46(多重峰，1H，H-3′)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.43(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，8.05(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.50(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.79(单峰，1H，J＝8.8Hz，H-2′)。

I-n.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-乙基哌嗪基)甲酮：黄色固体，熔点：79-81℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.45；核磁共振氢谱¹H-NMR(400 MHz，氘代丙酮，δppm)：1.15(三重峰，3H，J＝7.2Hz，H-9′)，2.40(四重峰，2H，J＝7.2Hz，H-8′)，2.51(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.35(宽单峰，2H，H-3′，7′)，3.83(单峰，3H，MeO-4″)，4.04(单峰，3H，MeO-2)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.30(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.65(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-o.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶基)甲酮：淡黄色固体，熔点：108～110℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.36；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：2.52～2.60(多重峰，2H，H-6′)，3.47～3.58(多重峰，2H，H-7′)，3.88(单峰，3H，MeO-4″)，4.01(单峰，3H，MeO-2)，4.44(宽单峰，2H，H-3′)，5.93(单峰，0.5H，H-4′b)，6.1(单峰，0.5H，H-4′a)，6.99(双双峰，2H，J＝2.4，8.8Hz H-3″，5″)，7.28(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-5)，7.34～7.38(多重峰，5H，H-9′，10′，11′，12′，13′)，7.68(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4)，8.02(双峰，2H，J＝2.4，8.8Hz，H-2″，6″)。

I-p.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-苯基烟酰胺：淡黄色油状物，R_f(氯仿/甲醇：10/1)0.45；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.89(单峰，3H，MeO-4″)，4.29(单峰，3H，MeO-2)，7.01(双峰，2H，J＝8.8 Hz，H-3″，5″)，7.15(三重峰，1H，J＝3.2Hz，H-6′，)，7.39(三重峰，2H，J＝7.6Hz，H-5′，7′)，7.51(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.71(双峰，2H，J＝7.6Hz，H-4′，8′)，8.09(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.61(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，9.90(单峰，1H，H-2′)。

I-q.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮：白色固体，熔点：54～55℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.07(宽单峰，2H，H-4′b，6′b)，3.19(宽单峰，2H，H-4′a，6′a)，3.48(宽双峰，2H，J＝26Hz，H-3′b，7′b)，3.90(单峰，3H，MeO-3″)，3.98(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，4.09(单峰，3H，MeO-2)，6.89～7.02(多重峰，5H，H-9′，10′，12′，13′，3″)，7.38～7.44(多重峰，2H，H-5，4″)，7.6～7.65(多重峰，2H，H-2″，6″)，7.71(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)。

I-r.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮：白色固体，熔点：82～83℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.40；¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.28～2.52(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.35(宽单峰，2H，H-3′b，7′b)，3.71～3.86(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，3.86(单峰，3H，MeO-4″)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，4.27(单峰，1H，H-8′)，6.97(双峰，2H，J＝9.2Hz，H-3″，5″)，7.19(三重峰，2H，J＝7.2Hz，H-12′，18′)，7.26～7.31(多重峰，5H，H-5，10′，14′，16′，20′)，7.42(双峰，4H，J＝7.2Hz，H-11′，13′，17′，19′)，7.61(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.97(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-s.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲酮：白色固体，熔点：54～55℃(乙醇重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.04(宽单峰，2H，H-4′b，6′b)，3.15(宽单峰，2H，H-4′a，6′a)，3.50(宽双峰，2H，J＝26Hz，H-3′b，7′b)，3.87(单峰，6H，MeO-4″，9′)，4.00(宽单峰，2H，H-3′a，7′a)，4.07(单峰，3H，MeO-2)，6.88～7.07(多重峰，6H，H-10′，11′，12′，13′，3″，5″)，7.35(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.68(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。

I-t.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)烟酰胺：白色固体，熔点：109～110℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃，δppm)：2.55(宽单峰，4H，H-7′，9′)，2.62(三重峰，2H，J＝6.0Hz，H-4′)，3.60(双双峰，2H，J＝6.0，15.2Hz，H-3′)，3.78(三重峰，4H，J＝4.4Hz，H-6′，10′)，3.88(单峰，3H，MeO-4″)，4.22(单峰，2H，MeO-2)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.45(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，8.06(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.50(宽单峰，H，H-2′)，8.53(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)。

I-u.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-甲酰基-2-甲氧基)苯酯：白色固体，熔点：61～63℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.65；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.86(单峰，3H，MeO-4″)，3.89(单峰，3H，MeO-4′)，4.09(单峰，3H，MeO-2)，7.10(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.48(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.66～7.72(多重峰，3H，H-5′，7′，8′)，8.20(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.44(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，10.01(单峰，1H，H-9′)。

I-v.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-甲酰基)苯酯白色固体：熔点：67～69℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.70；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：3.90(单峰，3H，MeO-4′)，4.20(单峰，3H，MeO-2)，7.20(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-4′，8′)，7.43(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.44(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3″，5″)，，7.97(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-5′，7′)，8.11(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2″，6″)，8.43(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，10.03(单峰，1H，H-9′)。

I-w.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-氟)苄酯：白色固体，熔点：63～65℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.60；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.88(单峰，3H，MeO-4′)，4.15(单峰，3H，MeO-2)，5.32(单峰，2H，H-3′)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″′5″)，7.06(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，7.33(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)7.35(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，8.06(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.23(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)。

I-x.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸环戊烷基酯：白色固体，熔点：64～65℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.63；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.73～1.93(多重峰，8H，H-4′，5′，6′，7′)，3.88(单峰，3H，MeO-4′)，4.13(单峰，3H，MeO-2)，5.40(多重峰，1H，H-3′)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.32(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)8.05(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.16(单峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)。

I-y.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(环己-2-烯)基酯：白色固体，熔点：73～74℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.64；核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.70～1.92(多重峰，6H，H-6′，7′，8′)，3.88(单峰，3H，MeO-4′)，4.15(单峰，3H，MeO-2)，5.50(多重峰，1H，H-3′)，5.85(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5′)，6.01(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4′)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.32(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，8.04(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.10(单峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)。

I-z.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]烟酸(4-乙酰氧基)丁酯：白色固体，熔点：72～74℃(石油醚重结晶)，R_f(乙酸乙酯/石油醚：1/4)0.74；¹H NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.84(双峰，4H，J＝1.2Hz，H-5′，6′)，2.06(单峰，3H，H-10′)，3.88(单峰，3H，MeO-4′)，4.15(单峰，3H，MeO-2)，4.16(单峰，2H，H-7′)，4.35(单峰，2H，H-4′)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.34(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-5)，8.06(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，8.20(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-4)。

药理实施例1：化合物1-t对乙酰胆碱酯酶活性的抑制实验

Ellman等发明了测定乙酰胆碱酯酶活性的灵敏的测试方法：将雄性Wistar大鼠断头处死，迅速分出大脑，分离纹状体并称重，加19倍体积的0.05摩尔/升磷酸缓冲液(pH7.2，大约7毫克蛋白/毫升)用匀浆器匀浆。取混悬液25微升加1毫升溶剂或50μg/mL的试验药物，在37℃水浴中预孵10分钟。加入10mM二硫-双硝基苯甲酸(DTNB)10微升，405nm波长处比色。(以等浓度的石杉碱甲溶液为阳性对照)。

由此测出的化合物1-t以及阳性对照石杉碱甲对AChE的抑制作用如表二所示。

表二化合物1-t和石杉碱甲在50μg/mL时对AChE的抑制作用

样品	对AChE抑制率(％)
样品	对AChE抑制率(％)	化合物1-t	27.6±2.5
石杉碱甲	65.6±3.7	化合物1-t	27.6±2.5

根据上表所示，化合物1-t对乙酰胆碱酯酶有一定的抑制活性，因此有希望进一步优化发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。

药理实施例2：化合物1-s对乙酰胆碱酯酶活性的抑制实验

(1)试验步骤同药理实施例1。

(2)测得化合物1-s在50μg/mL时对AChE的百分抑制率为24.9±2.2％，说明化合物1-e对乙酰胆碱酯酶同样有一定的抑制活性。

以上结果说明此类6-芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物有希望发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。

Claims

1.一种具有式(I)所示的6-芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物及其可药用盐：

式(I)

2.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用盐，其特征是所述化合物选自下列化合物：