TW200911817A - Polycyclic guanine derivatives and methods of use thereof - Google Patents

Description

200911817 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多環鳥嘌呤衍生物，包含該多環鳥嘌呤衍 生物之組合物’及使用該多環鳥嘌呤衍生物以治療或預防 疼痛或炎性疾病之方法。 【先前技術】 P2X7為配位體選通之離子通道，其係對經提高之Ατρ含量 有回應’通常在損傷與發炎位置處被發現，其方式是媒介 K+之細胞流出，及Ca+ +與Na+之流入。ρ2χ7係藉由白血球表 現，特別疋藉由Τ細胞、Β細胞、嗜中性白血球及單細胞/ 巨噬細胞，及藉由軟骨細胞、滑膜細胞、微神經膠質及星 形細胞。P2X?活化作用之主要下游效應子功能為預發炎細 胞活素IL-1召與IL_18之成熟形式之處理與釋出，其係涉及卡 斯蛋白酶-1 (ICE)之活化作用。此係經過NALp3/冷熱依賴性 發炎小體之作用而發生。Ρ2Χ7之活化作用亦已被証實會增 加其他發炎介體包括ΜΜΡ、之含量，惟關於 此等作用之機制並未如此良好地經研究。有數據支持關於 Ρ2Χ7在發出訊息階式反應上之角色，譬如NF-/C Β，且此等 途徑可能提供一個對非發炎小體為基礎之介體生產之連 結。Ρ2Χ7抑制劑之目前瞭解顯示ρ2χ7於活體内之拮抗作用 曰蚤低人（生細胞活素與發炎，且降低炎性痛覺過敏與神經 病原性疼痛兩者。 =濕性關節炎為另-種連結至叫活性之疾病。風濕性 關節炎之特徵為顯著滑膜發炎，及胞外間質與關節結構（包 132123 200911817 括軟骨與骨頭）之破壞。細胞活素途徑，包括TNF-α、IL-l/?、 IL-18及IL-6，係被認為在此過程中扮演重要角色。其已在 臨床上對TNF-α與IL-6經確認為有效。發炎之滑膜含有多種 細胞，包括巨噬細胞、T細胞、B細胞、滑膜細胞、成纖維 細胞及軟骨細胞，已知其會表現Ρ2χ7，且幫助此等細胞活 素之產生。因此，P2X7拮抗劑係潛在地有用，因其可抑制 風濕性關節炎中所發現之炎性階式反應。 P2X7在免疫細胞上之表現及其在細胞活素生產上之角色 亦指出P2X?拮抗劑於治療慢性阻塞肺病（c〇pD)、氣喘及炎 性腸疾病（IBD)上之潛在利用性。ρ2χ7^現細胞，包括巨噬 細胞、τ細胞及嗜中性白血球，經過其介體，譬如IL_18與 蛋白酶，係在COPD病患中’於導致肺臟組織破壞與經降低 肺功能事件之階式反應中扮演重要角色。同樣地，巨噬細 胞與τ細胞及其介體係在氣喘與IBD之路徑生理學上扮演 重要角色。 於此項技藝中仍然需要可用於治療炎性疾病與疼痛之新 穎化合物。本發明係訴求該需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提1具有下式之化合物：

R4 132123 (I) 200911817 酯及前體藥物 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 其中： R1為-c〗-A烷基或-次烷基_0_Ci 烷基. R2為燒基、芳基、-次烷基_芳基、 π丞雜％烷基或雜芳基，其 中任一個可視情況被R5取代； R3為烷基、-次烧基-芳基、 次烧基-雜環燒基，其中芳基、 被R7取代； 裱烷基、-次烷基-環烷基或_ %燒基或雜環烷基可視情況 R4之各存在處係獨立為Η或_Ci_c6燒基’或兩個R4基團和 彼等所連接之碳原子-起接合，以形成3•至7_員環烧基，其 可視情況與苯環稠合； R5表示1至3個基團，各獨立選自烯基、炔基、芳基、雜 環烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_c(0)OR6、_C(0)R6、_c(0师6)2、 -S(0)2 NHR6、·ΟΗ、_⑽基、鹵烧基、_ 院基 A _N_)N(R6 )2 ，其中芳基、雜我基或雜芳基可視情況被至高3個基團取 代，取代基各獨立選自-Cl_C6烧基、齒基、_c(〇)〇R6及 -C(0)N(R6)2 ; R6之各存在處係獨立為h、_(vc6^、芳基或雜環烧基， 其中芳基或雜環烷基可視情況被至高3個基團取代，取代基 各獨立選自烷基、-〇-烷基、齒基、_CN、齒烷基、_次烷基 -C⑼N(R8)2、-C(0)N(R8)2、_c(〇)〇R8、_c(〇)雜環燒基、_c(〇)_ 烷基或-N(R8)2 ; R7表示1至3個基團，各獨立選自_Ci_C6烷基、鹵基、芳 基、-N(R8 )2、-C(〇)〇r8、_C(0)N(R8 )2 及鹵烷基；且 132123 200911817 R8之各存在處係獨立為Η、-Cl_C6烷基或芳基。 於另一方面，本發明係1供具有下式之化合物 R4

(Π) 酯及前體藥物 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 其中： -次環烷基-、-次芳 -次雜環烷基-或-次 雜芳基-，或X為不存在； γ為-次烷基-、·次烯基_、_次炔基_、次環烷基、次芳 基·ΝΗ_、、-S(O)-、-s(0)2-、-次雜環烷基-或-次 雜芳基-，或γ為不存在； 為Η烧基、-(次烧基）η-芳基、_(次烧基^環烧基、_(次 烷基）η-雜芳基、_(次烷基）η_雜環烷基、羥烷基、鹵烷基、 --人烷基-烷氧基或_次烷基_n(r7)2，其中芳基、環烷基、雜環 烷基或雜芳基可視情況被R6取代； R為Η、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥 烷基、鹵烷基、·次烷基-烷氧基或-N(R7)2，其中芳基、環烷 基雜環炫基或雜芳基可視情況被R6取代； R為Η、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥 烷基、鹵烷基、·次烷基-烷氧基或-N(R7)2，其中芳基、環烷 基雜％烷基或雜芳基可視情況被R6取代； 132123 200911817 R4之各存在處係獨立為η、院基、_(次烧基)n_芳基、蚀 烧基)n•環院基、_(次烧基)η·雜芳基、_(次烧基）n_雜環燒基、 ㈣基、齒燒基、-次烧基·貌氧基或_次烧基娜％，或兩個 R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成3_1〇員單 環狀或雙環狀環烧基’或3,員單環狀或雙環狀雜環院 基，其中任何芳基、環烧基、雜環院基或雜芳基可視情況 被R6取代； R5之各存在處係獨立為η、烷基、_(次烷基）n_芳基、七欠 烷基）n-環烷基、_(次烷基）n_雜芳基、_(次烷基^雜環烷基、 羥烷基、鹵烷基、-次烷基-烷氧基或-次烷基_N(r7)2，或兩個 R基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成員單 環狀或雙環狀環烷基，或3_10員單環狀或雙環狀雜環烷基， 具有1或2個環雜原子’獨立選自各、善、_〇_、以〇)-及 S(〇)2_，或任何R4基團與任何圮基團和其各別所連接之碳原 子一起接合，以形成3_10員單環狀或雙環狀環烷基，或3_1〇 員單環狀或雙環狀雜環烷基，具有丨或2個環雜原子，獨立 選自-S-、-N-、-〇-、_S(0)_及s(〇)2_，其中任何芳基、環烷基、 雜環烧基或雜芳基可視情況被R6取代； R6表示1至3個基團，各獨立選自H、烷基、芳基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_C(〇pR7、_c(〇)n(r7)2、 -NHC(0)R7、-〇C(〇)R7、_〇H、烷基、_〇 烷基、芳基、_〇 芳基、 -N02、-NHSOR7、-NHS0R7、(次烷基）n_N(R7)2、鹵烷基、羥 烷基、-Ο-鹵烷基、_C(〇)r7、_腿〇(0)风117 )2 及-NC(0)-OR7 ; R7之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基）n-芳基、-(次 132123 -10- 200911817 烷基V環烷基、-(次烷基）n-雜環烷基或七欠烷基）。_雜芳基， 其中任何芳基、環烧基、雜環烧基或雜芳基可視情況㈣ 取代；且 Z為0或1。 式(I)與(II)化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯及前體藥物（於本文中稱為"多環鳥嘌呤衍生物在^ 患中用於治療或預防疼痛或炎性疾病（各為—種，，症扃 本發明亦提供醫藥組合物’其包含有效量之一或多種； ⑴多環鳥嗓吟衍生物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑: =前體藥物，及藥學上可接受之載劑。此組合物可：病 患中用於治療或預防症狀。 6 本發明進一步提供醫藥組合物’1 種键環鳥㈣生物，或其藥學上;多 合物、S旨或前體藥物’及藥學上可 1 ’合蜊 可在病患中用於治療或預防症狀。&之载劑。此組合物 本發明亦提供在病以治療或㈣ 對該病患投予有效量之-或多種式⑴多 其包括 本發明亦提供在病患中治療或之：7何生物。 對該病患投予有效量之一或多種式(==其包括 本發明之細節係在隨文相之 4以射物。 雖然類似本文中所述之任何方法明中提出。 實施或測試，但現在係描述說明性方法：：用於本發明之 其他特徵、目的及優點將自說明以^物質。本發明之 中所引用之所有專利與公報均併於本文供參考專 132123 200911817 發明詳述 在一項具體實施例中，本發明係提供式（ϊ)多環鳥嗓吟衍 生物’包含一或多種多環鳥嘌呤衍生物之醫藥組合物，及 在病患中使用多環鳥嗓呤衍生物以治療或預防症狀之方 法。 虽於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： :本文中使用t 7 J衣鳥嗓吟衍生物一詞係總稱地指式 ⑺化合物與式(η)化合物。於—項具體實施例中，多環烏嗓 呤街生物為式⑴化合物。於另一項具體實施例令，多環鳥 嘌呤衍生物為式（11)化合物。於 、力項具體貝施例中，多環 鳥w呤衍生物為說明性化合物η6〇之任一種。 ”病患”係為人類或非人 中，病击择a " 物。於一項具體實施例 中病心係為人類。&另—項具 人類哺乳動物，包括但 推只也1 ’病患係為非 老鼠、大白鼠、… 狗、狒狒、恒河猴、 ‘”·骗或兔子。於另一項且體垂 病患係為伴㈣物，包括但不限於狗、卜、::“种， 紹。於-項具體實施例中1 田兔子、馬或雪 施例甲，病患係為猶。 〜糸為狗。於另一項具體實 於本文尹使用之，，有效量，，— 及/或另-種治療劑或其組合物，·2多％烏嘌呤衍生物 時，有效產生所要之治療呈田子投予患有症狀之病患 在本發明之組合療法中 :#制或預防作用之量。 ^置可指各個別藥劑或整體組 132123 200911817 合，其中所投予全部藥劑之量係一起有效，但其中該組合 之成份藥劑可能不會個別地以有效量存在。 於本文中使用之”烷基"一詞，係指脂族烴基，其可為直 鏈或分枝狀，且其含有約丨至約20個碳原子。於一項具體實 施例中，烷基含有約丨至約12個碳原子。於另一項具體實施 例中烧基含有約1至約6個碳原子。烧基之非限制性實例， 包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、第二_ 丁基、 異丁基、第三-丁基、正-戊基、新戊基、異戊基、正·己基、 ，、己基及新己基。燒基可為未經取代，或被—或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括函 基、烷基、芳基、環烷基、烷基、_CN ' _〇H、_〇_烷基、 -Ο-芳基、-次烷基烷基、_s_烷基、環烷基）、_〇 c(〇)_ 烧基、-O-C(O)-芳基、_〇_c(〇)-環烷基、_c(〇)〇H、_c(〇)〇 院基、 -C(0)N(R 〇)2或-N(R5〇)2，其中R5〇之各存在處係獨立為η、烷 基或芳基。於一項具體實施例中，烷基為未經取代。於另 一項具體實施例中，烷基為線性。於另一項具體實施例中， 烷基為分枝狀。 於本文中使用之"烯基"一詞，係指含有至少一個碳-碳雙 鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 個奴原子。於一項具體實施例中，烯基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原 子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、 3-甲基丁 _2_烯基、正·戊烯基、辛烯基及癸稀基。烯基可為 未經取代，或被—或多個可為㈣或不同之取代基取代， 132123 • 13 - 200911817 各取代基係獨立選自包括_基、烷基、芳基、環烷基、鹵 烷基、-CN、-OH、-Ο-烷基、-〇-芳基、_次烷基_〇_烷基' _s_ 烧基、-NH(環烧基）、-〇-C(〇)-院基、_〇_c(〇)_芳基、_〇c(〇)_環 烧基、-C(0)0H、-C(0)0-烧基、-C(0)N(R5 0 )2 及 _n(R5 0 )2，其中 R50之各存在處係獨立為Η、烧基或芳基。於一項具體實施 例中’烯基為未經取代。 於本文中使用之"炔基"一詞，係指含有至少一個碳_碳參 鍵之脂族烴基’且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 個碳原子。於一項具體實施例令，炔基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中，快基含有約2至約6個礙原 子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基 及3-甲基丁炔基。炔基可為未經取代，或被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵 基、烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、-CN、-oh、-Ο-烷基、 -0-芳基、·次烷基-〇-烷基、-S-烷基、-ΝΗ(環烷基）、_〇_c(〇)_ 烷基、-0-C(0)-芳基、_0_C(0)_環烷基、_c(〇)〇H、名(〇)〇_烷基、 -C(0)N(R50)2及-N(R50)2，其中R50之各存在處係獨立為H、烷 基或芳基。於一項具體實施例中，炔基為未經取代。 於本文中使用之，，次烷基"一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烧基氫原子之一已被鍵結置換。次烷基之非限制性實 例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、 ;ra2 CH2 kh2 ch(ch3 烧基可為未經取代， 或被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係 獨立選自包括_基、烷基、芳基、環院基、_烧基、_CN、 132123 • 14· 200911817 -OH、-Ο-烷基、-Ο芳基、-次烷基-ο-烷基、-S-烷基、-NH(環 烷基）、-o-c(o)-烧基、-〇-c(o)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(0)〇H、 -c(0)0-烷基、-C(0)N(R5 0 )2及-N(R5 0 )2，其中R5 〇之各存在處係 獨立為Η、烧基或芳基。於一項具體實施例中，次烷基為 未經取代。於另一項具體實施例中，次烧基具有1至約6個 石炭原子。於另一項具體實施例中，次烧基為分枝狀。於又 另一項具體實施例中’次烷基為線性。 於本文中使用之"次烯基’’ 一詞，係指如上文定義之烯基， 其中稀基氫原子之一已被鍵結置換。次稀基之非限制性實 例包括-CH=CH- 、-CH2 CH=CH- 、-CH2 CH=CHCH2 -、 -CH=CHCH2 CH2 _ 、 -CH2 CHCH=CH- 、 _CH(CH3 )CH=CH-及 -CH=C(CH3 )CH2 -。於一項具體實施例中，次烯基具有2至約 6個碳原子。 於本文中使用之"次炔基"一詞，係指如上文定義之炔基， 其中炔基氫原子之一已被鍵結置換。次快基之非限制性實 例包括-C二c-、-CH2CeC-、-CH2C^CCH2-、-CsCCH2CH2-、 -CH2CHCSC_、·cHfHjcEC-及 _CeCCH2 。於一項具體實施 例中’次炔基具有2至約6個碳原子。 芳基係思§胃包含約6至約14個碳原子之芳族單環狀或 多壞狀環系統。於一項具體實施例中，芳基含有約6至約1〇 個碳原子。芳基可視情況被一或多個，，環系統取代基"取代， 取代基可為相同或不同’且均如下文定義。芳基之非限制 性實例包括苯基與茬基。於一項具體實施例中，芳基為未 經取代。力另一項具體實施例中，芳基為苯基。於另一項 132123 •15· 200911817 具體實施例中，芳基為莕基。於另一項具體實施例中，芳 基為苯基’其係被一個F原子取代。於又再另一項具體實 施例中’芳基為苯基，其係被兩個F個原子取代。 於本文中使用之"次芳基"一詞，係指如上文定義之芳久， 其中芳基氫原子之一已被鍵結置換。次芳基之非限制性實 例包括：

於本文中使用之"環烷基"一詞，係指包含約3至約1〇個 環碳原子之非芳族單-或多環狀環系統。於一項具體實施例 中’環烧基含有約5至約1〇個環碳原子。於另一項具體實施 例中，環烷基含有約5至約7個環原子。單環狀環烷基之非 限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基及環辛基。多環狀環烷基之非限制性實例包括丨_十氫莕 基、正搐基及金剛烷基。環烷基可視情況被一或多個”環系 統取代基取代’取代基可為相同或不同，且均如下文定 義。於一項具體實施例中，環烷基為未經取代。 於本文中使用之”次環烷基”一詞，係指如上文定義之環 烷基，其中環烷基氫原子之一已被鍵結置換。次環烷基之 非限制性實例包括： 132123 •16- 200911817

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%原子之方族單環狀或多環狀環系統，其至、”4個 係獨立為o、Ns1ls ‘ 〃 4個環原子 及

實施例中，雜芳基具有5至1〇個環原子，：=一項具體 例中’雜芳基為單環狀，且具有5或6個環：項：體實施 視情況被-或多個"環系統取代 二。雜方基可 或不同，且均如下文定羞 代基可為相同 且雜芳基之任j::義：基係經由環悔接合， 物。"雜m: 情況被氧化成其相應之N-氧化 7坐基、異㈣，基，基、心基二:基): ::基、二録、i，2，n坐基，基、 琳基則基、钟W并W定基 嚯唑篡、1並吐at苴、」，„ T主开[2，I-b] 二雜：:蓋如上文定義之雜芳基，其已被稠 二南Γ塞：限制性實例包括_基、蝴、 異…：：：定ί，酮(包括N-取代之她卜 嘧唑基、苯并呋咕基、啕 不叹开[2，l-b 苯并㈣基、料基、“基、 ^°坐基、 嚏哈在冰a “、， 为开比疋基、喳唑啉基 塞为开嘴。疋基、吡咯开吡啶基、咪唑并吡 ^ ?Ι π. «· 基、異口奎p林基 本开乳Θ卜木基、U,4-三哜基、笨并 4开丞生丞寺。"雜芳基、 132123 -17- 200911817 詞亦指部份鮮”基料基團 氮料基等。於-項具體實施例中，雜=唆.基、四 於:項具體實施例中，雜芳基為5_員=為未經取： 體貫施例中’雜芳基為6•員雜芳基。 於另工-

芳a本使用之”次雜芳基’’-詞’係指如上文定義之雜 方基，其中雜芳基氫原子之— 疋義 非限制性實例包括： 建、、。置換。次雜芳基之

及

r 使用之，，雜環院基"一詞，係指包含3至約10個 非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中U4個 =原子係獨立為〇、SstN，而原子之其餘部份為碳原子。 於一項具體實施例中，雜我基具有約5至約H)個環原子。 :另二員具體實施例中，雜環烷基具有5或6個環原子。沒 相鄰乳及/或硫原子存在於此環系統中。雜環基環中之任 顧可以被保護成例如娜〇c)、_n(cBz)、_N㈣基團等而 子在’此種經保護之雜環烧基係被視為本發明之—部份。 雜環烧基可視情況被—或多個，，環系統取代基，，取代，其可 為相同或不同’且均如本文定義。雜環烧基之氮或疏原子 可視清況破氡化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧 化物。單環狀雜環统基環之非限制性實例，包括六氫咐„定 基四氫峨°各基、六氫咐P井基、嗎福#基、硫代嗎福琳基、 坐疋基H一氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内 132123 -18- 200911817 醯胺、内酿等。雜環烷基之 此種雜環燒基之說明 u可被官能基化為羰基 J马四H氣吡咯醜I基：

杰—項具體實施例中， 且體奋浐& Λ 雜衣烷基為未經取代。於另一項 具體a例中，雜環院基為 、 請禮基。於另-項具體 雜％烷基為6-員雜環烷基。 於本文中使用之”次璟 P其# , 、凡基一詞，係指如上文定義之環 烷基，其中環烷基氫； 非限制性實例包括：

飞原子之一已破鍵結置換。次環烷基之

及卜\__/疗 於本文中使用之”環系統取代基"一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環I統上之可 取用氫。％系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-次烷基-芳基、-次烷 基-雜芳基、-次烯基_雜芳基、·次炔基_雜芳基、羥基、羥烷 基、ii烷基、-〇-烷基、·次烷基_〇_烷基、_〇_芳基、芳烷氧基、 醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基、羧基、_c(〇)〇_烷基、_c(〇)〇_ 芳基、-c(0)0-次烷基_芳基、_s(〇)·烷基、_s(〇)2烷基、_s(〇)_ 芳基、-S(0)2_芳基、_s(〇)_雜芳基、_s(〇)2·雜芳基、_s、烷基、 -S-芳基、各雜芳基、_s_次烷基_芳基、_s_次烷基_雜芳基、環 烷基、雜環烷基、-〇_C(〇)-烷基、-O-C(o)-芳基、-o-c(〇)_環烷 基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、Y! Y2N-、 132123 -19- 200911817

Υ,Υ2Ν嘴基 _、YiY2NC(〇)_、YiY2NS〇2•及,ΝΎ I 1與丫2可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烧基2二其中 環烷基及·次烷基-芳基。，，環系統取代基” \方基、 J J思明早—部^八 基團，其係同時置換環系統之兩個相鄰 77 _ _ ^ ^ 尽卞上之兩個可 取用風卜個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為 氧基、次乙：氧基、__士等，其係形成例如 : 基團： h °Η77 0,

”鹵基”係意謂-F、-C1、办或·卜於一項具體實施例中，

鹵基為-C1或-Br。於另一項具體實施例中，鹵基為F 於本文中使用之”鹵烷基”一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烷基氫原子之一或多個已被_素置換。於—項具體實 施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。於另一 / 、乃唄具體實施例 中，画烧基係被⑴個F原子取Α。齒燒基之非限制性實 例包括-ch2 f、-chf2、-cf3、-ch2 α 及-CCl3。 於本文中使用之” ii烯基”一詞，係指如上文定義之烯美， 其中一或多個烯基氫原子已被鹵素置換。於一項具體實施 例中，鹵烯基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施例中， 函稀基係被1至ό個F原子取代。於另一項具體實施例中， 鹵烯基係被1至3個F原子取代。_烯基之非限制性實例包 括-CH=CF2 與-CH=CHCF3。 於本文中使用之”羥烷基"一詞’係指如上文定義之烷基， 其中一或多個烧基氫原子已被-OH基團置換。於—項具體 132123 •20· 200911817 實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性 實例包括-CH2OH 、-CH2CH2OH 、_CH2CH2CH2OH 及 -CH2CH(OH)CH3。 於本文中使用之”烷氧基” 一詞，係指_α烷基，其中烷基 係如上文定義。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及第三_ 丁氧基。烷 氧基係經由其氧原子結合。 ”經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換’其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物”或”安定結構，I，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度，及調配成有效治療劑。 關於化合物之”經純化"、"呈純化形式，，或，，呈單離與純 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之”經純化”、”呈純化形式"或"呈單離與純化形式,, 術語’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 態’其係呈充分純度’可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 132123 •21 - 200911817 夠數目之氫原+，以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為π經保護，，時，這意謂該基團 係呈經改質开ί 4·、 , ' ν式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T· w. Greene等 ’亦说 5 成之保護基（1991), Wiley, New York。 當任何變數(例如芳基、雜環、Rl等)在任何成份中或在 式⑴或(Π)中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其 在每-個其他存在處之定義無關。 旦於本文中使用之"組合物"_詞，係意欲涵蓋—種以特定 ΐ包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 特定成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。可體藥物之討論係提供於THigud^v祕，歲見赛 ㈣料相（1987) Acs.論集系列之14，及在㈣ 菝診户之立场^逆截氣（1987) Edward B編著美國醫 藥協會與加gamon出版社。”前體藥物"一詞係意謂會在活： 内轉變而產生多環鳥嘌呤衍生物或此化合物之藥學上可接 受鹽二水合物或溶劑合物之化合物(例如藥物先質）。此轉 變可猎由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如 在血液中經過水解作用。前體藥物料之討論，係由Τ· Higuchi與W. Stena，”前體藥物作為新穎傳輸系統”，a c s·論集 系列之第14卷’及在藥物設計中之生物可逆載劑，ε— 如咖編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出版社，膽中提供。 132123 •22- 200911817 例如，若多環鳥嘌呤衍生物或此化合物之藥學上可接a 鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包 括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基 團例如（q-C：8)烷基、（CrCi2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳 原子之1_(烧醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之甲義 -1-(烧醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8 個碳原子之1-曱基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(炫氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之丨_队说 氧羰基）胺基）乙基、3丧基、4-巴豆内酯基、τ_ 丁内醋冰基、 二-Ν,Ν-Α -C2)烧胺基（C2 -C：3)烧基（譬如yj_二甲胺基乙基）、胺 曱醯基-(C! -C2 )烷基、N，N-二（C! -C2)烷基胺曱醯基)院 基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并·或嗎福啉并（C2_Cj院基 等。 同樣地，若多環鳥嘌呤衍生物含有醇官能基，則前體藥 物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團 例如（Ci-Q)烷醯氧基甲基、l-aq-c：6)烷醯氧基）乙基、丨_甲基 -Q)烷醯氧基）乙基、（q-C6)烷氧羰基氧基甲基、 N-A -Q)烷氧羰基胺基曱基、琥轴醯基、（Ci _C6)烷醯基、仏 胺基（q-Q)烷基、芳基醯基及胺醯基或胺醯基-仏胺醯 基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 ρ(〇)(〇η)2、-Ρ(〇)(〇(Α -c：6)烷基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若多環鳥σ票呤衍生物併入胺官能基，則前體藥物可經由 132123 •23 - 200911817 以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_ 羧基、RO-裁基、NRR1-羰基，其中R與R，各獨立為％ _Ci 〇)烷 基、（Cg-C：7)環烷基、芊基，或R_羰基為天然仏胺醯基或天然 胺醯基、-C(0H)C(0)0Yi，其中Υι為H、（q )烷基或芊基， -C(OY2)Y3 ’ 其中 Y^(Ci_C4)烧基，且 y3j^(Ci_C6)烧基、叛基 (C! -Q )烷基、胺基（q -C：4)烷基或單_N_或二_N，N_(Ci _c6 )烷胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基，且Y5為單_N_或二 -Ν,Ν-Α -Q)烧胺基嗎福啉基、六氫吡咬小基或四氫吡洛小 基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。纟某些情況中’溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。” 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物”為溶 劑合物’其中溶劑分子為Η20。

-或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為-般已知。因此，例如Μ·㈤等人，J 蒙以93(3)，6〇1_611 (腦）係描述抗真菌劑氣康唾 (fluconazole)在醋酸乙醋中以及來自水之溶劑合物之製備。溶

劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E.C 132123 •24- 200911817 T〇nder 等人，儿P/2_5W7^·, 5(1)，論文 12 (2〇〇4);與 A l

Bingham 專人，C/zem· C⑽麵《.，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於室溫下溶於所要量 之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形 成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術， 例如LR·光譜學’顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為溶劑 合物（或水合物）。 、I鳥不付生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。 於本文中指稱多環鳥嘌呤衍生物，應明瞭係包括指稱其鹽， 除非另有指出。當於本文中採用時，”鹽，，一詞係表示^ 機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼 類形成之驗性鹽。此外，#多環㈣呤衍生物包含驗性部 份基團’譬如但不限於吡啶或咪。坐，與酸性部份基團，譬 如但不限於羧酸兩者時，可形成兩性離子("内鹽")，且係被 ，含在如…使用之，，鹽"一詞内。藥學上可接受(意即無 母性、生理學上可接受)之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。 式⑴或(II)化合物之鹽可以下述方式形成，例如使多環鳥嘴 7何生物與-數量之酸或驗反應，譬如等量，在媒質中， 譬如鹽會沉殿於其中者，或在水性媒質中，接著為冷;東乾 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸越、 苯續酸鹽、酸性硫酸鹽、爛酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反 久丁烯一 S文鹽、鹽酸鹽、氫漠酸鹽、 虱碟酸鹽、乳酸鹽、順 碩丁烯一酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 132123 -25· 200911817 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G_ (編著）f#鹽手滞.性質、選擇及用途. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S· Berge 等人，##存# 妨砷（1977) 66(1) 1-19； P. Gould, S P0-Μ Μ Φ fy (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，##允學實務（1996),大學出版社，New York;及在#犮 #(食品藥物管理局，Washington, D.C.在其網站上）所討論 者。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之驗性鹽，包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如納、链及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類及與胺基酸 之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可 以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及 丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二曱 基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月 桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例 如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 132123 -26- 200911817 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三-丁基、第二_丁基或 正-丁基）、烷氧烷基（例如曱氧基曱基芳烷基（例如苄基）、 芳氧基烧基（例如笨氡基曱基）、芳基（例如，苯基，視情況 被例如_素' Cl_4烷基或Cl_4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸 酯類’譬如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺 基酸酯類（例如L-異纈草胺醯基或L_異白胺醯基）；（4)膦酸酯 類及（5)單-、一-或二鱗酸酿類。磷酸g旨類可進一步被例 如C"。醇或其反應性衍生物’或被2,3_二(。6 24 )醯基甘油酯 化° 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 阳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌里構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘適 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或 Mo—氏氯化醯）反應’分離非對映異構物’及使個別非對 映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物。立體 =純化合物亦可利用對掌性起始物質，或： Γ 。—些多環生物亦可為非向性« (例如經取代之聯芳基類)，且被認為; 料異構物亦可利用對拿性槪管柱分離。 礼。 多％鳥嘌呤衍生物亦可以不同互變異構形式存在曰 此種形式係被包含在本發明 “式存在，且所有 之所有綱基你亞胺煤广^圍内。例如，此等化合物 亞胺稀胺形式亦被包含在本發明中，且 132123 -27- 200911817 應明瞭的是，互變里椹犯a , 夂形式，例如以下之部份基團： 1' '、〇 Η 舆

^ N OH 在本發明之某歧且體本 —，、體戶、細例中，係被視為等效。 本發明之化合物(包括此等化合物之 =物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及§二： 取代1T:何異構物、光學異構物等)，譬如可由於不同 稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（二 显構：Π對稱碳不存在τ存在)、旋轉異構形式、非向性 異構物及非對映異構形式， 位置異構物（例如4_,比^愈；;:纟本發明之範圍内’ / 基與3-吡啶基）亦然（例如’若多環 生物併入雙鍵或祠合環，則順式-與反式-形式兩 人物 合物，係被包含在本發明之範圍内。例如，化 二）。之所㈣基，醇與亞胺_烯胺形式亦被包含在本發明 里：::明？合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他 其他經選擇之立體外消旋物，或與所有其他或 如由脑C 1974建儀所1 D、本發明之對掌中心可具有 、"醋"、"前體華物”二:_組態。"鹽"、”溶劑合物" 本發明化合物之對掌=之使用’係意欲同樣地適用於 互變異構物、位置:構:外立體異構物、旋轉異構物、 劑合物、醋及前體藥物，消旋物或前體藥物之鹽、溶 本發明亦包含m a i & 以同位素方式標識之本發明化合物’其係 132123 -28 - 200911817 與本文所述者㈣，“下事實料， 一個具有原子質量咬w旦 或夕個原子係被 原子質量或質量數之：：=於通常在天然上所發現之 中之同位素，其實例=換。可被併入本發明化合物 同位素’譬如個別為2h，3h，13c 與、既及氯之 35s, I8F及 36ci。 ， ， ，〇, ”〇, 3 丨p，32P，

某些以同位素方式標識之多環烏嘌A

與14C所標識者）可使 、？叮生物（例如以3H 便用於化合物及/或受質組 中。經氤化（意即、與t14 (意即14c)同位素測 因其易於製備與可備測性。再者，以較 夸、‘， (意即2H)取代，可提供由# ^ Q位素譬如氘 由於較大代謝安定性所造成之草此 治療利益⑽，增加活體内半生期或降低劑 旦某： ::此在一些情況中可能較佳。卩同位素方式標識之 鳥。示呤衍生物-般可使用類似本文中關於製造式⑴盘⑴化 合物所揭示之合成化學程序製成，其方式是以適當同位素 方式標識之起始物質或試劑取代未以同位素 ,,L/ ^ '彳*識之起 始物質或試劑。 多％鳥嘌呤衍生物之多晶形式，與多環鳥嗓。人 蹄 Ό π 7何生物之 劑合物、水合物、酿及前體藥物之多晶形式，係欲 被包含於本發明中。 下列縮寫係被使用於下文，且具有下列意義：t_butyl為第 三丁基，鹏A為二異丙基乙胺，藤為耶-二甲基乙酿胺， DME為二甲氧基乙烷，DMF為N，N_二甲基甲醯胺，dms〇為 二甲亞砜，EtOAc為醋酸乙酯，EtOH為乙醇，Et3 N為：7〜 -乙胺， •29· 132123 200911817 ι-Pr為異丙基’ LCMS為液相層析質量光譜法，Me〇H為曱 醇，NaOMe為f醇鈉，NBS為N-溴基琥珀醯亞胺，_?為义 甲基四虱p比洛酮，NMR為核磁共振，％為苯基，及thf為 四氫17夫喃。 多環烏嘌呤衍生物 本發明係提供式（1)與(11)多環鳥嗓吟衍生物，其組合物， 及其在病患中治療或預防症狀之使用方法。 式（I)多環烏嘌吟衍生物 於—項具體實施例中，本f明係提供具有下式之化合物：

N

N R4

Ν' 、Ν

R2 R3 ^ ^ (i) 及其樂學上可技总 w 鹽、溶劑合物、醋及前體藥物，其 ，R，R3及R4係關於式⑴化合物定義於上文。 二項具體實施例中，R1為心c6院基。 於另-例中’以甲基或乙基。 、八體實施例中，R1為乙基。 於—項具體實施例中’R2為芳基。 實施例中，R2為二燒基-芳基。 於：：體實施例中，R2為雜芳基。 於項I，體實施例中，R2為雜環烧基。 、-項具體實施例中’R2為笨基，其可㈣取代。 132123 -30- 200911817 代於另-項具體實施例中，R2為爷基，其可視情況被r、 :另-項具體實施例中’R2為㈣，其可㈣ 取代。 於另-項具體實施例中，以六氫❹基或六氫㈣基， 其係視情況被R5取代。 ，於-項具體實施例中，W其中八為雜芳基，且B 為烧基、彡基、.次烧基·芳基、雜環烧基或雜芳基，其中A 與B可視情況如上文關於式（1)化合物所述經取代。 於另—項具體實施例中，R2為·A_B，其中A為雜芳基， 且B為芳基，其中可視情況如上文關於式⑴化合物所 述經取代。 於另—項具體實施例中，R2 A A R甘士 A a 丁 κ馬-A-B，其中八為6_員雜芳基， 且B為芳基，其中a盘B可+主、σ ϊ 了視【月況如上文關於式（I)化合物所 述經取代。 於又再另一項具體實施例中，2 κ為-Α-Β，其中Α為Ρ比tr定 基，且B為芳基，其中a與b可损1主、t 』現^況如上文關於式（I)化合 物所述經取代。 於另一項具體實施例中，R2 & Λ η , Κ為-Α_Β ’其中a為雜芳基， 且B為苯基’其中A與B可視愔

It /兄如上文關於式⑴化合物所 述經取代。 於又另一項具體實施例中，R2也Λ η 為·Α~Β，其中Α為6-員雜芳 土，且B為本基，其中A與B可相1主、 Γ現十月况如上文關於式（I)化合 物所述經取代。 132123 200911817 於另:項具體實施例中，R2為·A_B，其中A為^定基， .、一土八中A與B可視情況如上文關於式(I)化合物所 述經取代。 於進步具體實施例中，r2 1 Λ η , R為-A-B，其中B為雜芳基，且 A為烷基方基、_次烷基_芳基、雜環烷基或雜芳基，其中 A與B可視情況如上文關於式①化合物所述經取代。 於另一項具體實施例中 2 ^ T R為-A-B，其中B為雜芳基，且 A為芳基，其中a與B可葙，ι·主、0 , 興ϋ j視鴆況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於一項具體實施例中，R2 & Α Ώ &丄 T R為-A-B，其中Β為6_員雜芳基， 且Α為芳基，其中Α與Β可葙，)·主、w L L > aa j視h況如上文關於式⑴化合物所 述經取代。 於f 一項具體實施例中，R2為-A-B，其中B為㈣基’且 A為芳基#中A與:B可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於另-項具體實施例中，R2HB，其中B為雜芳基，且 A為笨基’其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於又另一項具體實施例中，圮為_八七，其中6為6_員雜芳 基’且A為苯基’其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合 物所述經取代。 於另一項具體實施例中，圮為_A_B，其中B為吡啶基’且 A為苯基，其中攀可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 132123 -32- 200911817 於3具』實施例中，圮為

方、另體貫施例中，r2為:

於一項具體實施办丨^ , 或

J中，R3為-次烧基-芳基或-次烧基-雜環 烧基其中芳基或雜環燒基可視情況被R7取代。 於另項具體貫施例中，R3為_次烧基_芳基或-次烧基-雜 衣烧基’、中芳基或雜環院基可視情況被R7取代’其中R7 表示1至，其可為相同或不同。 於-項具體實施例中，以_找基_芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-環烷基。 於另-項具體實施例巾，r3為偶·芳基。 於又再另-項具體實施例中，r3為_CH「苯基，其中苯基 可視情況被R7取代。 R為-ch2 -苯基，其中苯基係被 R為-ch2 -苯基，其中苯基係被 R3為-ch2-苯基，其中苯基係被 於另一項具體實施例中 一或兩個F原子取代。 於另一項具體實施例中 一個F原子單取代。 於另一項具體實施例中 兩個F原子二取代。 於一項具體實施例中，R3為： 132123 •33- 200911817 ^-ch2-^-f |-ch2-^Q-f |-CH2Hp^-F |-ch2-0 ， ’ F γ。 於又另一項具體實施例中’ R3為-CH2-環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為-CH2-環丁基或_CH2-環己 基。 於一項具體實施例中，R4之各存在處係獨立為Η或-c6 烷基。 於另一項具體實施例中’ R4之各存在處係獨立為Η、甲 基、異丙基、第二-丁基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中’ R4之一個存在處為Η，而另一 個為-Ci-Q烷基。 於又再另一項具體實施例中’ R4之一個存在處為Η，而 另一個為甲基、異丙基、第二-丁基或第三_丁基。 於又另一項具體實施例中’ R4之一個存在處為Η ,而另 一個為異丙基。 於另一項具體實施例中’ R4之各存在處為_Ci _C6烷基。 於又再另一項具體實施例中’ R4之各存在處為甲基。 、於-項具體實施例中，以之—個存在處為H，而另一個 為環燒基。 於另-項具體實施例中，…之—個存在處為Η，而另一 個為環丙基。 於-項具體實施例中，兩個R4基團和彼等所連接之碳原 子—起接合，以形成3_至7_員環烷基。 於另一項具體實施例巾， 兩個R基團和彼等所連接之碳 夏32123 •34- 200911817 原子一起接合，以形成員環烷基。 於另一項具體實施例中，Λ伽R4其I® 4咕α τ，兩個R基團和彼等所連接之碳 原子一起接合，以形成心員環烷基。 於又再另-項具體實施例中，兩個r4基團和彼等所連接 之碳原子一起接合，以形成5-員環烷基，其係經稠合至苯

Tffi. %。 於又另一項具體實施例中，兩個R4基團和彼等所連接之 碳原子一起接合，以形成6_員環烷基，其係經稠合至苯環。 於一項具體實施例中，R1為_Ci 烷基，且r2為苯基，其 可被R5取代。 於另一項具體實施例中，…為必^6烷基，且R2為苄基， 其可視情況被R5取代。 於另一項具體實施例中，R1為_Cl_C：6烷基，且R2為吡啶基， 其可視情況被R5取代。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_c〗-C6烷基，且R2為六 氫吡啶基或六氫吡畊基’其係視情況被R5取代。 於一項具體實施例中，R1為-q-Q烷基；R2為苯基，其可 被R5取代；且R3為-CH2_苯基，其中苯基可視情況被r7取代。 於另一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基；R2為苄基；其 可視情況被R5取代’且R3為-CH2 -苯基，其中苯基可視情況 被R7取代。 於另一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；且r3為-CH2-苯基’其中苯基可視情 況被R7取代。 132123 •35· 200911817 於又再另一項具體實施例中，R1為-C】-c6烷基；R2為六氫 ρ比σ定基或六氫u比p井基；其係視情況被R5取代；且R3為-CH2 -苯基，其中苯基係被1或2個F原子取代。 於一項具體實施例中，R1為-C6烷基；R2為苯基；其可 被R5取代；且R3為-CH2 -苯基，其中苯基係被一或兩個F原 子取代。 於另一項具體實施例中，R1為-C6烷基；r2為芊基；其 可視情況被R5取代；且R3為-CH2 -苯基，其中苯基係被一或 兩個F原子取代。 於另一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；且R3為-CH2-苯基，其中苯基係被一 或兩個F原子取代。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_Cl _C6烷基；R2為六氫 吡啶基或六氳吡畊基；其係視情況被R5取代；且R3為-CH2-本基’其中苯基係被一或兩個F原子取代。 於一項具體實施例中，R1為-C6烷基；R2為苯基；其可 被R5取代；且R3為_CH2-環己基或_Ch2-環丁基。 於另一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基；R2為芊基；其 可視情況被R5取代；且R3為-CH2-環己基或-CH2-環丁基。 於另一項具體實施例中’ R1為-C! -C6烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；且R3為-CH2-環己基或-CH2-環丁基。 於又再另一項具體實施例中，Ri為-C〗-C6烷基；R2為六氫 p比啶基或六氫吡畊基；其係視情況被R5取代；且R3為_CH2 _ 環己基或-CH2 -環丁基。 132123 -36- 200911817 於一項具體實施例中，R1為-CrQ烷基；R2為苯基；其可 被R5取代；R3為-CH2-苯基，其中苯基可視情況被R7取代； 且各R4基團係獨立選自Η與q -C6烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-Ci -Cg烧基，R2為卞基，其 可視情況被R5取代；R3為-CH2-苯基，其中苯基可視情況被 R7取代；且各R4基團係獨立選自Η與C〗-C6烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-C6烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；R3為-CH2-苯基，其中苯基可視情況 被R7取代；且各R4係獨立選自11與(：1-<：6烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-C6烷基；R2為六氫 吡啶基或六氫吡畊基；其係視情況被R5取代；R3為-CH2-苯 基，其中苯基係被一或兩個F原子取代；且各R4基團係獨 立選自11與(：1-<：6烷基。 於一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基；R2為苯基；其可 被R5取代，R3為-CH2 -本基’其中苯基係被一或兩個f原子 取代；且各R4基團係獨立選自Η與C〗-C6烷基。 於另一項具體實施例中’ R1為-C〗-C6烷基；R2為芊基；其 可視情況被R5取代；R3為-CH2·苯基，其中笨基係被一或兩 個F原子取代；且各R4基團係獨立選自η與q -C6烧基。 於另一項具體實施例中’ R1為烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；R3為-CH2·苯基，其中苯基係被一或 兩個F原子取代；且各R4基團係獨立選自η與C! -C6燒基。 於又再另一項具體實施例中’ R1為-q-C6烷基；R2為六氫 吡啶基或六氫毗畊基；其係視情況被R5取代；R3為_CH2 _苯 132123 -37- 200911817 基，其中苯基係被一或兩個F原子取代；且各R4基團係獨 立選自Η與（VC6烷基。 於一項具體實施例中，R1為-C6烷基；R2為苯基；其可 被R5取代；R3為-CH2-環己基或-CH2-環丁基；各R4基團係獨 立選自^1與(：1-(：6烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-C! -C6烷基，R2為芊基，其 可視情況被R5取代，R3為-CH2-環己基或-CH2-環丁基；且各 R4基團係獨立選自1^與(：1-(：6烷基。 於另一項具體實施例中’ R1為-Ci-Q烷基；R2為吡啶基； 其可視情況被R5取代；R3為-CH2 -環己基或-CH2 -環丁基；且 各R4基團係獨立選自Η與q -C6烷基。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_c6烷基；R2為六氫 吡啶基或六氫吡呼基；其係視情況被R5取代；R3為_〇^_環 己基或-CH2 -環丁基；且各R4基團係獨立選自η與q -C6烧基。 於一項具體實施例中’ Ri為_Ci_C6烷基；r2為苯基；其可 被R5取代；R3為-CH2_苯基，其中苯基可視情況被R7取代； 且兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5_ 或6-員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中’ R1為-C6烷基；R2為苄基，其 可視情況被R5取代，R3為-CH2 -笨基，其中苯基可視情況被 R7取代；且兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合， 以形成5-或6-員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2為吡啶基， 其可視情況被取代’ 苯基，其中苯基可視情況 132123 -38- 200911817 被R7取代；且兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合， 以形成5-或6-員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於又再另一項具體實施例中，R1為_C]_C6烷基；R2為六氫 11比。定基或六氫吡畊基’其係視情況被R5取代；R3為 <味_苯 基’其中苯基係被一或兩個F原子取代；且兩個R4基團和 彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5•或6_員環烷基環， 其可視情況與苯環稠合。 於一項具體實施例中，Ri為-Cl-C：6烷基；r2為苯基，其可 被R5取代；R3為-CH2·苯基，其中苯基係被一或兩個F原子 取代；且兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合以 开> 成5-或6-員環院基環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，R1為-Cl_(：6烷基；R2為芊基，其 可視情況被R5取代；R3為_CH2_苯基，其中苯基係被一或兩 個F原子取代；且兩個r4基團和彼等所連接之碳原子一起 接5，以形成5-或6-員環烷基環，其可視情況與笨環稠合。 於另一項具體實施例中，尺〗為必<6烷基；R2為吡啶基， 其可視情況被R5取代；R3為_CH2_苯基，其中笨基係被一或 兩個F原子取代；且兩個r4基團和彼等所連接之碳原子一 起接合’以形成5-或6-員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於又再另一項具體實施例中’ 烷基；HZ為六氫 咐咬基或六氫Μ基，其係視情況#R5取代；r、_cH2_苯 基’其中苯基係被-或兩個F原子取代；且兩個r4基團和 彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5_或6_員環烷基環， 其可視情況與苯環稠合。 132123 -39· 200911817 於一項具體實施例中，Rl為_Ci _c6烷基；R2為苯基，其可 被R5取代；W為偶_環己基或_吸_環丁基；且兩個Μ基團 和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5-或6-員環烷基 環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，：^為^/6烷基；R2為芊基，其 可視情況被R5取代；R3為^^厂環己基或七吒-環丁基；且兩 個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成孓或& 員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，R1為_Ci_C6烷基；R2為吡啶基’ 其可視情況被R5取代；R3為_(：112_環己基或丁基；且 兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5_或 6-員環烧基環，其可視情況與苯環稠合。 於又再另一項具體實施例中，R1為-C]-C0烷基；r2為六氫 吡啶基或六氫吡畊基，其係視情況被R5取代；R3為七 己基或-CH2·環丁基；且兩個R4基團和彼等所連接之碳原子 -起接合，以形成5·或6_員環烧基環，其可視情況與笨環祠 合。 〇 二頁2實„ ’ Rl為甲基或乙基；R2為：

於

R3為：

132123 -40- 200911817 兩個R4基團和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成5-或 6-員環烷基環，其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，Ri為曱基或乙基；R2為：

F F ;且 各R4基團係獨立為-C! -C6烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為甲基或乙基；R2為：

各R4基團為曱基。 於又再另一項具體實施例中，R1為甲基或乙基；R2為：

R3為： 132123 -41 - 200911817 或 |_CH2-^^ F ;且 個R4基團為H，而另一個尺4基團為_Ci_C6烷基。 於又另一項具體實施例中，R1為甲基或乙基；R2為

或

CN

R3為：

F ;且 _F，卜“A'卜分F或卜: 一個R4基團為Η，而另一個R4基團為異丙基。 於一項具，實^例中，y為甲基或乙基；R2為：

衰〇〇, 或 R3為：

丨，4'卜2>〇_'卜令F或h_0F F ;且 兩個R4基團和彼等所連接之碳原子—起接合，以形成5或 6-員環烷基環’其可視情況與苯環稠合。 於另一項具體實施例中，R1為甲基或乙基；R2為：

或

R3為： 卜 CH2-^-F \-CH2-^y~F |-CH2-/=VF 9 ,

F

F ;且 ϋ ξ CH2"y 132123 -42- 200911817 各R4基團係獨立為烷基。 於另一項具體普& a, 士 & < ^N’ R1為曱基或乙基；r2為： ^><Πν ^-ΓΝ^\ sil S /=N /=\ R3為：

F 或！-ch2

F ;且 各R4基團為甲基。 實^列中，R1為甲基或己基；R2為： 於又 R3為： 或

F或客-CH

卜Η令 個R為Η ’而另一個烷基。 於又另^2^^實’R1為曱基或乙f R2為： R3為： ^〇η2-〇ρ ^ r /=\ , Μ ，S Λ_/ _ ξ-〇Η2-<^-ρ ^ |_εΗ2_^

一似4為Η，而另—似4為異丙基。 F 及= 具體實施例中，關於式⑴化合物，變數r1，r2, 糸互相獨立地經選擇。 =另-項具體實施例中’式⑴化合物係呈純化形式。 、,具體實施例中，式（I)化合物可為Ρ2χ7之拮抗齊 132123 •43 - 200911817 具有（la) · 於一項具體實施例中，式⑴化合物

R、N

R4

-R2 (la) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酿及前體藥物 . R1為-C! -c6烷基； R2 為-A-B， A為燒基 '芳基、找基·芳基、雜環炊基或雜芳基，其 中任一個可視情況被R5取代； 、 B為燒基、芳基、次烧基_芳基、雜環烧基或雜芳基，其 中任個可視情況被R5取代，以致A與B之至少一個為雜关 基； · R為-次烷基-芳基，其中芳基部份基團可視情況被π取 代； R4之各存在處係獨立為η或_Ci_C6烷基，或兩個r4基團和 彼等所連接之碳原子一起接合，以形成3_至7_員環烷基，其 可視情況與苯環稠合； R5表不1至3個基團，各獨立選自芳基、雜環烷基、雜芳 基、鹵基、-CN、-C(0)0R6、-C(〇)R6、-C(〇)N(R6)2、-S(0)2NHR6、 -OH、-〇-燒基、鹵烷基、_〇_鹵烷基及_NHC(〇)N(R6)2，其中芳 基、雜環烷基或雜芳基可視情況被至高3個基團取代，取代 基各獨立選自-C! -C6烧基、鹵基、_c(〇)〇r6及_c(〇)n(R6)2 ; 132123 • 44 - 200911817 R6之各存在處係獨立為H'-q-C6烷基、芳基或雜環烷基； R7表示1至3個基團，各獨立選自_Cl _(：6烷基、_基、芳 基、-N(R8 )2、-C(0)OR8、-C(〇)N(R8 )2 及鹵烷基；且 R8之各存在處係獨立為Η、烷基或芳基。 於一項具體實施例中’ R1為-C6烷基。 於另一項具體實施例中’ R1為曱基或乙基。 於另一項具體實施例中，R1為乙基。 於一項具體實施例中，R2為芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為雜芳基。 於另一項具體實施例中’ R2為雜環烷基。 於一項具體實施例中，R2為笨基，其可被R5取代。 於另一項具體實施例中’ R2為苄基’其可視情況被R5取 代。 於另一項具體實施例中’ r2為吡啶基，其可視情況被R5 取代。 於另一項具體實施例中，R2為六氫吡啶基或六氯吨_ 基，其係視情況被R5取代。 於一項具體實施例中’ R2為-A-B，其中A為雜芳基，且B 為烧基、芳基、-次炫基-芳基、雜環烧基或雜芳基，其中A 與B可視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代。 於另一項具體實施例中，R2為-A-B，其中A為雜芳基， 且B為芳基，其中A與B可視情況如上文關於式（I)化合物所 述經取代。 132123 -45- 200911817 於另-項具體實施例中，R2為_A_B，其中八為6_員雜芳 基’且B為芳基’其中可視情況如上文關於式⑴化合 物所述經取代。 於又再另-項具體實施例中mB，其中a為^定 基’且B為芳基’其中A與B可視情況如上文關於娜合 物所述經取代。 於另-項具體實施例中，R2“B，其中a為雜芳基， 且B為苯基，其中可視情況如上文關於式⑺化合物所 述經取代。 於又另-項具體實施例中，RH_A_B，其中員雜芳 基’且B為苯基，其中八㈣可視情況如上文關於式⑴化合 物所述經取代。 於另-項具體實施例中，R2m，其中A為峨咬基， 且B為苯基，其中…可視情況如上文關於式⑴化合物所 述經取代。 於進一步具體實施例中，R2為-A-B’其中B為雜芳基，且 A為烧基、芳基、_找基_芳基、雜環院基或雜芳基，其中 A與B可視情況如上文關於式(1)化合物所述經取代。 於二一項具體實施例中，R2為_α·β，其中B為雜芳基且 =基，其中燦可視情況如上文關於式⑴化合物所述 且Γ:體::例中’ R2“B，B為6-員雜芳基， ==基其中可視情況如上文⑽式(ι)化合㈣ 132123 -46 - 200911817 於另一項具體實施例中，R2為_A_B，其中B為吡啶基，且 A為芳基’其中A與b可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於另一項具體實施例中，R2為_A_B，其中B為雜芳基且 A為苯基’其中mb可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於又再另一項具體實施例中，R2為_A_B，其中B為&員雜 芳基’且A為苯基，其中mb可視情況如上文關於式⑴化 合物所述經取代。 於另一項具體實施例中，R2為_A_B，其中B為吡啶基，且 A為苯基，其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物所述 經取代。 於一項具體實施例中，R2為：

於另一項具體實施例中，R2為：

於另一項具體實施例中，R3為_CH2_芳基。 於又再另一項具體實施例中，R3為_CH2_苯基，其中苯基 可視情況被R7取代。 於另-項具體實施例中’ R?為偶_苯基，其中苯基係被 一或兩個F原子取代。 132123 •47· 200911817 於又另—項具體實施例巾，R3為偶苯基，其巾苯基係 被一個F原子單取代。 ,、 於另一項具體實施例中，R3為-CH2-苯基，其中苯基係被 兩個F原子二取代。 於另一項具體實施例中，R3為： 卜办!，分f，ch背或卜^ 於一項具體實施例中’ R1為甲基或乙基；A為雜芳基， 且B為芳基’其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物所 述^•取代’ R為-CH2-苯基’其中苯基係被—或兩個F原子 取代；以之各存在處係獨立為Η或Cl_C6烧基。 於另-項具體實施例中，Rl為甲基或乙基；A為芳基， 且B為雜芳基，其中續0可視情況如上文關於式⑴化合物 所述經取代；R3為·呢.苯基，其中苯基係、被—或兩個f原 子取代，且R4之各存在處係獨立為H或c丨烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為甲基或乙基；A為雜芳基， 與B為芳基，其中a與B可視情況如上文關於式⑴化合物所 述經取代，R3為-CH2_苯基，其中苯基係被一或兩個F原子 取代，且R4之各存在處係獨立為Η、甲基或異丙基。 於又再另一項具體實施例中，Ri為甲基或乙基；Α為芳 基，且Β為雜芳基，其甲a與Β可視情況如上文關於式⑴化 合物所述經取代；R3為-CH2 -苯基，其中笨基係被一或兩個 F原子取代；且R4之各存在處係獨立為H、甲基或異丙基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基或乙基；Α為吡啶基， 132123 -48- 200911817 且B為苯基，其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物所 述經取代；R3為-CH2_苯基，其中苯基係被_或兩個F原子 取代’且R4之各存在處係獨立為Η、甲基或異丙基。 於另一項具體實施例中’ Ri為曱基或乙基；Α為苯基， 且B為吡啶基，其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物 所述經取代；R3為-CH2·苯基，其中苯基係被一或兩個F原 子取代·’且R4之各存在處係獨立為H、甲基或異丙基。 於又另一項具體實施例中，Ri為曱基或乙基；A與6各為 叶匕°定基’其中A與B可視情況如上文關於式⑴化合物所述經 取代；R3為-CH2·苯基，其中笨基係被一或兩個f原子取代； 且R4之各存在處係獨立為Η、甲基或異丙基。 於進一步具體實施例中’Ri為曱基或乙基；Α與Β各為苯 基’其中A與B可視情況如上文關於式（I)化合物所述經取 代’ R3為-CH2 ·苯基，其中苯基係被一或兩個f原子取代； 且R之各存在處係獨立為Η、曱基或異丙基。 於—項具體實施例中’ Ri為甲基或乙基；Α與Β為之一吡 。定基’而另一個為苯基或吡啶基，其中A與β可視情況如上 文關於式⑴化合物所述經取代；R3為： ’ F F ； 且R4之各存在處係獨立為H、曱基或異丙基。 於另一項具體實施例中，Ri為曱基或乙基；R2為： 132123 -49- 200911817

CN N >

或 R3為： F 或 $_CH2

|-ch2-^^-f |-ch2-^Q^f

且R4之各存在處係獨立為H、甲基或異丙基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基或乙基；R2為： ^ /=N /=\ t /=\ /=\ ^ /=N N

或 R3為： F或·_〇η2

|-CH2-<^-F |-CH2--Q^-F |-CH2-<yj^- ’ ' F F ； 且R4之各存在處為甲基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基或乙基；R2為：

^ /)n； , ,

CN 或 I~〇~f R3為：

^-ch2-^^—f |-ch2-<^^f 卜ch2-^^>—f 或!-ch: 且R4之一個存在處為H，而R4之另一個存在處為異丙基 132123 -50- 200911817

於另一項具體實施例中，Rl為乙基；R2為： .N -P

c 或 5_ /)—F

R3為： 且R4之各存在處係獨立為H、曱基或異丙基。 於另一項具體實施例中，Ri為乙基；R2為： ς /=N /=\ t /=χ /=\ r /= N ,Ν

CN

R3為：

F F ^-ch2h^-f ^-ch2-<^j>-f !-Ch2h^-f 或 |-CH2h0> 且R4之一個存在處為H，而R4之另一個存在處為異丙基 於另一項具體實施例中，Ri為甲基或乙基；R2為： 或 />_Λ R3為： 或 f-CH:

I"CH2H〇^f 且R4之各存在處係獨立為H、曱基或異丙基。 於另一項具體實施例中，Ri為曱基或乙基；R2為： 132123 -51 - 200911817 vy\^N r\

或

=N

R3為： 或含~ ch2

卜 ch2h(^-'卜 CH2hQ^f ^ch2hQk-f

F 且R4之各存在處為甲基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基或 ^〇·〇^Ν、一基，汉為： R3為： 或备' ch2

且R4之一個存在處為Η ’而R4之另一個存在處’ 於另一項具體實施例中，Ri為乙基 R2 ’、 土

'αο K 一 — ： R3為： 或！~CH.

|-ch2-^-f |-CH2-<Qh-F |-CH2-h^^f 且R4之各存在處係獨立為H、曱基或異丙基 於另一項具體實施例中，R1為乙基；R2為 或

R3為： .CH:

^-ch2-^^-f ^h2-<Q^p，卜c:h2~^_f 或 為異丙基 且R4之一個存在處為Η，而R4之另一個存在處 132123 -52- 200911817 於一項具體實施例 及R係互相獨立地經 中’關於式（la)化合物 選擇。 變數 R1，R2，R3 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 劑0 式（la)化合物係呈純化形式。 式（Ia)化合物可為P2X7之拮抗 式（11)多環烏嘌呤衍生物 ’本發明係提供式（11)多環鳥嘌呤 於另一項具體實施例中 衍生物：

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酿及前體藥物，其中 χ，ΌΌ'μζ均關於式⑼化合物定義於上文。 於一項具體實施例中，z為〇。於另一項具體實施例中。， z為1。 於一項具體實施例中，X為不存在。 於另一項具體實施例中，X為次芳基。 於另一項具體實施例中，X為次烷基。 於又再另一項具體實施例中，X為次烯基。 於另一項具體實施例中，X為次炔基。 於另一項具體實施例中，X為次環院基。 於另一項具體實施例中，X為次雜環烷基。 132123 -53 - 200911817 於又再另一項具體實施例中，χ為次雜芳基。 於又另一項具體實施例中，X為-S-。 於一項具體實施例中，X為-NH-。 於另一項具體實施例中，X為-〇-。 於另一項具體實施例中，X為-CH2-。 於另一項具體實施例中，X為-CH2CH2-。 於另一項具體實施例中，X為-C三C-。 於又再另一項具體實施例中，X為：

於又另一項具體實施例中，X為

=N 於進一步具體實施例中，X為

-N

於另一項具體實施例中，X為： -N N——? 於一項具體實施例中，Υ為不存在。 於另一項具體實施例中，Υ為次芳基。 於另一項具體實施例中，Υ為次烷基。 於又再另一項具體實施例中，Υ為次烯基。 於另一項具體實施例中，Υ為次炔基。 於另一項具體實施例中，Υ為次環烷基。 132123 -54- 200911817 於另一項具體實施例中，γ為次雜環烷基。 於又再另一項具體實施例中，Υ為次雜芳基。 於又另一項具體實施例中，Υ為-S-。 於一項具體實施例中，Υ為-ΝΗ-。 於另一項具體實施例中，Υ為-〇-。 於另一項具體實施例中，Υ為-CH2-。 於又再另一項具體實施例中，Y為：

於一項具體實施例中，R1為烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基-N(R7 )2。 於又再另一項具體實施例中，R1為芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為環烷基。 於一項具體實施例中，R1為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為羥烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為鹵烷基。 於進一步具體貫施例中’ R1為-次烧基-烧氧基。 於一項具體實施例中，R1為-C6烷基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基。 於又再另一項具體實施例中，R1為乙基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-次烷基-芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為-次烷基-環烷基。 於一項具體實施例中，R1為-次烷基-雜芳基。 132123 -55- 200911817 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基_雜環烷基。 於一項具體實施例中，R2為Η。 於另一項具體實施例中’ R2為烷基。 於另一項具體實施例中，R2為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R2為環烧基。 於另一項具體實施例中’ R2為雜環烷基。 於進一步具體實施例中’ R2為芳基。 於另一項具體實施例中，R2為羥烷基。 於另一項具體實施例中’ R2為鹵烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-N(r7)2。 於又再另一項具體實施例中’ R2為苯基。 於又再另一項具體實施例中’ R2為吡啶基。 於另一項具體實施例中，R2為呋咕基。 於另一項具體實施例中’ R2為咪唑基。 於另一項具體實施例中’ r2為4-氟基吡啶基，

於一項具體實施例中，X為不存在，且R2為笨基，其可 視情況被R6取代。 於另一項具體實施例中’ -X_r2為节基，其可視情況被R6 取代。 於另一項具體實施例中，X為不存在，且R2為峨咬基， 其可視情況被R6取代° 於另一項具體實施例中’ X為不存在’且R2為六氫p比淀 132123 -56- 200911817 基或六氫吡畊基，其係視情況被R6取代。 於一項具體實施例中，-X-R2為：

於另一項具體實施例中，-Χ-R2為：

於一項具體實施例中，R3為Η。 於另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為羥烷基。 於另一項具體實施例中，R3為鹵烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-N(R7)2。 於另一項具體實施例中，R3為苯基。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環己基。 於又另一項具體實施例中，R3為四氳呋喃基。 於一項具體實施例中，-Χ-R3為次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，-Χ-R3為-次烷基-環烷基。 132123 •57- 200911817 於另一項具體實施例中，·如為偶_芳基。 於又再另-項具體實施例中，_咖為偶_苯基，其中苯 基可視情況被R7取代。 於另一項具體實施例中 被一或兩個F原子取代。 於另一項具體實施例中 被一個F原子單取代。 於另一項具體實施例中 被兩個F原子二取代。 於一項具體實施例中，_X_R3為： #中苯基係 -X-R3 為-CH2 -苯基 -X-R3為-CH2 -苯基，其中笨基係 -X-R3為-CH2-笨基，其中笨基係 -CH.

Γ 〇

於一項具體實施例中，R4之各存在處係獨立為H或A 烧基。 於另一項具體實施例中，R4之各存在處係獨立為Η、甲 基、異丙基、第二-丁基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中，R4之一個存在處為Η，而另一 個為-C] -C6烷基。 於又再另一項具體實施例中’ R4之一個存在處為Η，而 另—個為甲基、異丙基、第二-丁基或第三_丁基。 於又另一項具體實施例中，R4之一個存在處為Η，而另 一個為異丙基。 於另一項具體實施例中，R4之各存在處為_Ci_C6烷基。 於又再另一項具體實施例中’ R4之各存在處為甲基。 132123 -58- 200911817 於一項具體實施例φ 4 為環烧基。 1中，R4之—個存在處為Η，而另—個 於另-項具體實施例中，—個存在處為H 個為環丙基。 另 於一項具體實施例φ . 4 T®i 子-起接合，以⑼3 U團和㈣所連接之碳原 办成3~至7-員環烷基。 :二Γ實施例中，兩個R4基團和彼等所連接之碳 接口以形成5-員環烷基。 :另-:貝《實施例中，兩個Μ團和彼等所連 原子一起接合，以形成6-員環烧基。 之一項具體實施例中’兩個R4基團和彼等所連接 環I —起接合’以形成5·員環烧基，其係經稠合至苯 於又另 石反原子一 於一項 明瞭的是 化合物所 於一項 R4及R5係 於另一 於另一 劑。 本發明 -項具體實施例中，兩個r4基團和彼等所連接之 起接合，以形成6-員環烧基，其係經稠合至苯環。 具體實施例中’式⑼化合物為式⑴化合物，且應 ，當式(II)化合物為式⑴化合物時，上文關於式⑴ 列不之所有具體實施例亦適用。 具體實施例中’關於式⑻化合物，變數r1，r2，r3, 互相獨立地經選擇。 項具體實施例中，式⑼化合物係呈純化形式。 項具體實施例+，式(11)化合物可為ρ2χ7之结抗 多環鳥嗓呤衍生物之非限制性實例包括下列化合 132123 •59- 200911817 物： 編號 結構 編號 結構 1 r b 23 ：iy><y〇 2 24 ο 〇-'Ν'。- 3 r 25 4 J A 26 夕V. 5 27 ^ v F 6 >%· 28 抑 7 29 ☆I%又 ^ V， F 8 30 9 31 ^ >aF 10 命㈤ 32 "Άν^3 分 132123 -60- 200911817

11 古#: V A 33 12 f 34 ^aF 13 35 -T 14 36 15 lAnk>f 37 16 38 产Λν^ 17 39 18 ^ >aF 40 19 r v， Cl 41 W 20 r V F 42 >aF 21 ^ v F 43 ^ >aF 132123 -61 200911817

ο

ο ο

132123 -62- 200911817

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、δ旨及前體藥物。 本發明多環鳥嘌呤衍生物之其他說明例包括但不限於 列化合物：

132123 -63 - 200911817

78 卿〇< F 79 F 80 F 81 (S ιΛν^° F 82 辦。 F 83 ^Λ：ν〇-〇 /〇 84 F 85 Ψ % F 86 F 87 F F 88 89 90 F 91 92 v V F 93 F F 132123 -64- 200911817

94 95 F F 96 97 98 v v: F 99 F 100 101 ^ V； F 102 F 103 104 v 105 F 106 f >^F /〇 107 F 108 F 109 F 132123 -65- 200911817

110 F 111 F Vxk^ 112 113 p N0r V Vi -i jCl \ ΛΛ 、 广、^ f 114 115 F -T F 116 F 117 F F 118 119 V Vi 120 121 ^ ulf ^ ulf 〇5cm^ 122 V, U 123 F F 124 125 /λ F /1 F 132123 -66- 200911817

126 4〇f *v/ 127 -V F F 128 X^G^f Sr^i 129 -< F v Λ 130 131 ocVkj Λ F F 1 132 τί IK) 133 η γ V/==\ 134 Vn^ ：；>-〇 \ i： N 135 0¾心 V 1>F F 136 V /=, 137 >^-F F F 138 公 139 V WF F F / LI 140 r：v^ 141 XIV<V-n F 142 τί 143 Λ>-ρ F v F 132123 •⑺· 200911817

/=\ Ο 义v-N、 r=\ 144 ΑΛ{^Η 145 //K> Λ-1 Sr^\ F F 146 147 -V Vi * XAf F F /=K /=\ ^ Ή /F 148 149 F 150 -άκλο 151 α\ν^-Ν Jr _y Sr^i \ 152 153 ^Ne^〇 F F 154 155 Λ V V X F 156 〜V F 157 158 159 F ¥, F 〇0cK^O- 160 v V F 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 -68- 132123 200911817 製造多環烏嘌呤衍生物之方法 可用於製造本發明多環鳥嘌呤衍生物之方法係於 例中提出，及在圖式1_5中—般化。替代合成途捏與^文貫 構將為熟諳有機合成技藝者所顯而易見。或者，夕，員似、、.σ .y ’夕環 4衍生物亦可使用美國專利5,393,755中所提出之方兩不 圖式1係說明一種可用於製造式iv化合 7决，其传 關於製造多環烏嘌呤衍生物之有用中間物，其中尺3為’、‘、’、 芳基或-CH2 -雜芳基。 CH2' 囷式1

Et02C l.Na2S2〇4，NaHC〇3 H20

Et02C j 2. CH(OEt)3, CH3CN 3. ArCH2NH? h2n

O l .R'-NCO, Et3N CH3CN ^Ar 2· NaOMe, MeOH

N iii

P〇CI3 回流

其中Ar為芳基或雜芳基。 可使氰基乙醛酸乙酯-2-肟⑴與二硫磺酸鈉，於鹼譬如 NaHC〇3存在下反應，且使所形成之產物與經適當取代之苯 并醯亞胺酸乙S旨鹽酸鹽-起回流，接著以適當爷胺處理， 以提供式Η咪唑化合物。然後，可使式丨丨化合物與式r1_nc〇 異氰酸酯，於三乙胺存在下反應，接著以甲醇處理，以提 供式Hi化合物。然後，使式m化合物與氣化磷醯反應，以 提供式iv化合物。 132123 -69- 200911817 圖式2係說明一種可用於制、生 關於製造多a r / \“化合物之方法’其係為 方基或基。 為-叫- 1¾ 胺基醇 、Ar

dipea, NMP, 130 °C η R1、

SOC12j ch2ci2 HN、NT R4rk^〇H R4

O R'. 、Ar

JN 、Ar 係關於多環鳥嗓呤衍生物定義於上文，：Ar為 方基或雜芳基。 可使式卜化合物與胺基醇，於非親核性驗譬如鹏A存在 以提供式V經基化合物。然後，在以二氯化亞硫酿 把理時’可使式v化合物環化，以提供式“化合物。 圖式3係說明—種可料製造式卜化合物之方法，其係相 應於咖，其巾R、基，mOVmcHr雜芳基。 丄

Ο

NBS

圖式3Q K R1、 CH2Ci2 Jv

vii 、Ar

^Ar I—R2 viii

Pd(nN2ar …人 η

Vr2 s! ^—Ar 其中R4R4係關於多環鳥嗓吟衍生物定義於上文，R2為芳 基，且Ar為芳基或雜芳基。 可使用N ’臭基琥珀醯亞胺’使式vi化合物溴化，以提供 式VH漠基化合物，其可隨後與式郝二經基職I旨，經由 偶口反應進仃偶合，以提供式k化合物。式他二經基 硼烷酯可使用本立银人,#丄 只例#又洛中所提出之方法，或經由一般 132123 -70· 200911817 熟諳有機合成技藝者所習知之方法製成。 圖式4係顯示一種製造多環鳥嘌 订生物之替代方法圖式4 Et02C、 h2n X is 、Ar

Et0^V.N X Vr2 η2ν^ν 、Ar ciAnXVr2 Η 、Ar R1、 Ο 生物疋義於上文，R2為芳 tVR2 其中R1與R4係關於多環鳥σ票吟衍 基’且Ar為芳基或雜芳基。 可使用上文圖式3中所提出 <梯作法’使式ii咪唑化合物 /昊化’然後與二羥基硼烷酯 曰偶合，以提供式X化合物。接著， 可使用上文圖式1中所提出之 印 < 操作法，使式X化合物環化， 以提供式xi雙環化合物。麸你 ， 衣α初4後，使用上文圖式2中所提出之 方法：使式xi化合物環化，以提供式&雙環化合物。 圖式5係說明-種製造多環鳥π票呤衍生物之替代方法。 132123 -71 . 200911817

Cl π

xit

ArCH2Br DMF, K2C03

Cl 囷式5 rj

NaOH，H20 --1 回流 cr

O

N xiv

O ‘、、N-、 N^N' •N、Ar Ω

Vr2 、Ar

Rl-X, K2C〇3 DMA n

C! N人 W 其中R1與R4係關於多環鳥嗓吟衍生物定義於上文，V為芳 基，Ar為芳基或雜芳基，且χ為良好脫離基，譬如乇卜 -I、-0-甲燒«基、·α甲苯俩基或_〇三氣甲Μ酿基。 可使市購可得之式xii化合物與芳烷基溴化物，於鹼二如 碳酸鉀存在下反應，以提供式训之經Ν·衍化之化合物：缺 ^ ’可使式xm化合物在曝露至氫氧化物驗（譬如氫氣化納)

犄’被轉化成式xiv化合物。接著，可使式xiv化合物與式W X 化合物，於碳酸鹼譬如碳酸鉀存在下反應，以提供式W化 合物。最後，式XV化合物可如前文圖式4中所述，被轉化成 式xi化合物。 圖式1-5中所描述之起始物質與試劑係為無論是可得自 八應商 s 如 Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo)與 Acros 有機物質 公司（FairLawn，NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知之 方法製成。 熟諳有機合成技藝者將明瞭的是’多環鳥嘌呤衍生物之 製備可能需要保護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特 132123 -72- 200911817 定反應條件之化學相容性之目的）。關於多環鳥嗓呤衍生物 之各種官能基之適當保護基，及其安裝與移除之方法，可 參㈣_ #人，以着合成之麵基，wi】ey intersd㈣，^ York (1999)。 多環烏嘌呤衍生物之用途 多％鳥嗓切生物可用於人類與獸醫醫藥中，以在病患 t治療或預防症狀。根據本發明，多環烏嗓呤衍生物可被 投予需要症狀之治療或預防之病患。 疼痛之治療 多玉衣鳥嗓口令 <亍生物係A、由由山 、在病患中用於治療或預防疼痛。 因此’於一項具體實施例 例中，本發明係提供一種在病患 中治療疼痛之方法，1句 、括對5亥病患投予有效量之一或多 種多％鳥嘌呤衍生物。 於另一項具體實施例中， '聲、a m 1 θ Λ明係提供一種在病患中治 療疼痛之方法，其包括對 明性化合物㈣。 “又予有效里之-或多種說 於另一項具體實施例中， 療疼痛之方法，其包括 χ日係提供一種在病患中治 (π)化合物。。括以病患投予有效量之-或多種式 可使用本發明方法治療 包括急轉痛、背痛、請之“之非限制性實例， 痛、神經病原性疼痛、%’雨、纖維肌痛、癌療後神經 用 感受傷宝波、产 痛、内臟疼痛、幻想歧疼疒，。％、皮膚疼痛、躺體疼 因藥物療法（鐾如癌症仆痛、癌症疼痛（包括爆發性疼痛）、 學療所造成之疼痛、頭痛（包括 132123 •73· 200911817 偏頭痛、緊張頭痛、群集頭痛)、炎性疼痛、因糖尿病所造 成之疼痛、因關節炎所造成之疼痛、因損傷所造成之疼痛、 牙痛或因醫療程序（譬如手術、物理療法或放射療法）所造 成之疼痛。 於一項具體實施例中，疼痛為神經病原性疼痛。 於另-項具體實施例中，疼痛為癌症疼痛。 於另一項具體實施例中，疼痛為頭痛。 於又再另一項具體實施例中，疼痛為慢性疼痛。 於又另-項具體實施例中，疼痛為因關節炎所造成之疼 痛。 、 於另一項具體實施例中，疼痛為因糖尿病所造成之疼痛。 於進-步具體實施例中，疼痛為炎性疼痛。 於本文中使用之神經病原疼痛係指疼痛感覺之里 悲，其中疼痛閥值之降低等係持續著，此係由於伴隨著神 =所神經叢或神經周圍柔軟組織之傷害或退化之功能性里 :所致，其係因受傷(例如裂傷、挫傷、神經撕除傷宝、肢 2戴肢）、壓縮（腕随道徵㈣、三又神經痛、腫瘤活動）、 癌症、絕血等或代謝病症譬如糖尿病等所 經病原性疼痛包括因中枢神經傷害、末梢神經傷宝' 射 病患者之神經病、單神經病或多神經病所造成之 一=體實施例中，神經病原性疼痛係因糖尿病所引致於 之…… 療或預防之神經病原性疼痛 之，、他只例，包括但不限於因自然療法所 、 自然療法具抵抗性之疼痛、残、痛、對 这覺異㊉（因正常情況下不會誘 132123 -74. 200911817 發疼痛之機械或熱刺激所引致之疼痛感覺）、痛覺過敏（對 正常情況下會疼痛之刺激之過度回應）' 感覺過敏(對接觸 刺激之過度回應）、糖尿病多神經病、捕獲神經病、中樞疼 痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後疼痛、胰疼痛、絞 痛、肌肉疼痛、手術後疼痛、中風後疼痛、與巴金生氏病 有關聯之疼痛、與加護有關聯之疼痛、與齒周膜疾病（包括 齒酿炎與齒周膜炎)有關聯之疼痛、月經疼痛、偏頭痛疼 痛持續I·生頭痛（例如群集頭痛或慢性緊張頭痛）、持續疼 痛狀態（例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、i又神經痛、癌疹 後神經痛、滑囊炎、與觸有關聯之疼痛、與多發性硬化 有關聯之疼痛、由於脊髓損傷及/或退化所致之疼痛、灼傷 疼痛：牽涉性疼痛、提高疼痛之記憶以及涉及抗衡疼痛之 神“機制。炎性疼痛可源自於柔軟組織損傷之結果，包 括涉及肌（肌炎）與内臟（結腸炎與炎性腸疾病、胰腺炎、膀 :炎、迴腸炎、克隆氏病)、神經(神經炎、神 症狀，譬如關以連脊⑽風濕性疾病與相關 ^ 彳r ’本發明之多環皂兩 治療或預防感覺異常或痛覺過敏/鳥…何生物可用於 炎性疾病之治療 多ί衣烏σ票吟街生物i + 病。 物了在病患中用於治療㈣防炎以 因此’於-項具體實施例中 中治療炎性疾庙夕士， Μ月係&供一種在病患 病之方法，其包括對該病患投予有效量之— *32123 -75- 200911817 或多種多環鳥嘌呤衍生物。 於另-項具體實施例中，本發明係提 療炎性疾病之方法，复包 種在病心中治 種式（π)化合物。4括對该病患投予有效量之-或多 於另-項具體實施例中，本發明係提 療炎性疾病之方法’其包括對該病患投;有效 種說明性化合物“的。 有效夏之一或夕 例可發明方法治療或預防之炎性疾病之非限制性實 風、二：者之神經病；關節炎，譬如骨關節炎、 =:氏？、敗血性關節[痛風、假痛風、幼年關節 或11氏疾病；炎性腸疾病，嬖如迴腸* 癌性結腸炎4宫移…；’、克隆氏病及潰 勝I W移植排斥；炎性腸疾病；炎性肺病，蓉 目成人呼吸因難徵候鎮及慢性阻塞肺病叫眼 二火：疾病’譬如角膜營養障礙、沙眼、葡萄膜炎及交 腎臟=性齒酿之慢性炎性疾病，譬如齒齦炎與齒周膜炎； 炎性疾病’譬如絲球體性腎炎與腎變病，·皮膚之炎 = = 譬如硬化性皮炎、牛皮癬及濕療，·腎絞痛；再灌 貝知1熱’絕血性損傷；多發性硬化；系統性狼瘡紅 =二週期性熱徵候簇，譬如慢性幼兒神經性皮膚與關節 ::（CiNCA)、家族性冷自炎性徵候簇（FCAS)、Muckle_職 ^候族（MWS)、家族性地中海熱（™F)與熱性關節炎、焦皮 壞疽性及痤瘡徵候簇(PAPA);及炎性關節病，譬如關節黏連 脊椎炎、牛皮癬關W透氏徵候箱。 黏連 於本文中使用之”炎性疾病"一詞包括局部炎性回應與系 132123 -76· 200911817 統發炎兩者 於一 具體貫施例中，炎性 於另一項呈體會 、谪為關節炎。 貝具體貫施例中，炎性 於另—項具§# I i 、内馬風濕性關節炎。 、具體實施例中，炎性 於又再另—項且 勺月關即炎。 於又另一項且I*眚疾病為氣喘。 $八體實施例中，炎性 (COPD)。 夺、病為慢性阻塞肺病 於另一項具體實施 X性疾病為炎性腸疾病。 組合療法 之施例中，本發明係提供在病患中治療症狀 括對該病患投予—或多種多環鳥儀 生物，或其藥學上可拉為夕豳. 接又之1、>谷剑合物、酯或前體藥物， 及至。種不為多環鳥π票吟衍生物之其他治療劑，其十所 投予之量係一起有效治療或預防症狀。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為止痛劑。 可用於本發明方法中以治療疼痛之其他止痛劑包括但不 限於非類阿片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑，譬如乙醯 柳St、膽驗二柳酸鎂、乙醯胺吩（acetamin_en)、異丁苯丙酸 (ibuprofen) ' 菲諾丙吩（fen〇pr〇fen)、二氟新諾（diflusinai)及那丙 新（naproxen)’類阿片止痛劑’譬如嗎啡、氫莫風（hydromorph〇ne) 、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（lev〇rphanol)、芬太尼（fentanyl) 、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone);類固 醇’譬如氫化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)、氟經脫氫皮 質甾醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、 132123 -77- 200911817 布地沙胺（budisamide)、/9-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼 梭來及可體松；COX-I抑制劑，譬如阿斯匹靈與吡氧胺 (piroxicam);及COX-II抑制劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)、塞 拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)。 可用於本發明方法中以治療疼痛之其他止痛劑包括但不 限於加巴潘亭（gabapentin)、普瑞加巴林（pregabalin)及奥西汀 (duloxetine)。 於一項具體實施例中，另一種止痛劑為類阿片止痛劑。 於另一項具體實施例中，另一種止痛劑為非類阿片止痛 劑。於另一項具體實施例中，另一種止痛劑為COX-I抑制 劑。於又另一項具體實施例中，另一種止痛劑為C0X-II抑 制劑。於又再另一項具體實施例中，另一種止痛劑係選自 阿斯匹靈、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 菲諾丙吩（fenoprofen)、那丙新（naproxen)、嗎°非、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、 芬太尼（fentanyl)、羥基二氫待因酮（OXyC〇d〇ne)及氧基莫風 (oxymorphone) ° 於一項具體實施例中，該其他治療劑為消炎劑。 可用於本發明方法中以治療炎性疾病之其他消炎劑之非 限制性實例’包括非類固醇消炎劑（NSAJD);類固醇消炎藥 物’譬如皮質固醇、地塞米松、潑尼松、氫化潑尼松、曱 基潑尼松、床美塞松、貝可美塔松（beclometasone)、氟氫化可 體松醋酸鹽、脫氧皮質酮醋酸鹽、藤固酮、皮質酮及可體 132123 -78- 200911817 松；可用於治療炎性腸疾病之藥劑，譬如IL-10、類固醇及 柳氮磺胺吡啶；可用於治療風濕性關節炎之藥劑，譬如胺 曱喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸 莫非替（mycophenolate mofetil);用於治療或預防炎性腸疾病之 藥劑。 可用於本發明方法中以治療炎性疾病之其他消炎劑，包 括但不限於利圖西馬伯（rituximab)、阿達利母馬（adalimumab)、 因弗利西馬（infliximab)、恩塔臬西伯（etanercept)、TACE抑制 劑、蠅蕈鹼拮抗劑、激酶抑制劑、細胞活素抑制劑及化學 細胞活素抑制劑。 可用於本發明方法中以治療炎性疾病之非類固醇消炎劑 (NSAID)之非限制性實例，包括柳酸鹽，譬如阿斯匹靈、 amoxipirin、苯諾利雷特（benorilate)、膽驗硫酸鎮、二氟苯柳酸、 發斯胺（faislamine)、柳酸曱酯、柳酸鎮及柳酸柳酯；芳基烧 酸，譬如二可吩拿克（diclofenac)、阿謝可洛吩拿克（aceclofenac)、 阿謝美塔辛（acemetacin)、溴吩拿克（bromfenac)、依托多拉克 (etodolac)、<»?卜朵美塔辛（indometacin)、那布美東（nabumetone)、 沙林達克（sulindac)及四苯酿ρ比n各乙酸（tolmetin);丙吩（profen)， 譬如異丁苯丙酸（ibuprofen)、卡丙吩、聯苯丁酮酸、菲諾丙 吩（fenoprofen)、氟雙丙吩、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac)、若克梭丙吩（loxoprofen)、那丙新（naproxen)、提普 若吩克酸（tiaprofenic acid)及蘇丙吩（suprofen);酸酸類，譬如曱 滅酸與甲氣滅酸；四氫吡唑衍生物，譬如苯基保泰松 (phenylbutazone)、氮丙松（azapropazone)、美塔米。坐（metamizol)、 132123 -79- 200911817 氧基苯基保泰松及沙吩普宗（sulfinprazone);氧胺類（oxicams)， 譬如p比氧胺（piroxicam)、洛°若氧胺（lomoxicam)、美氧胺 (meloxicam)及天氧胺（tenoxicam) ; COX·2抑制劑，譬如塞拉庫 西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、依托庫西比（etoricoxib)、 魯米庫西比（lumiracoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)及維德庫西比 (valdecox丨b);规基醯基苯胺類，譬如尼美沙發（nimesulfide);利 可非隆（licofelone) ; 〇>3脂肪酸類；及PDE抑制劑。 於一項具體實施例中，NSAID為丙吩（profen)或柳酸鹽。 於另一項具體實施例中，NSAID為COX-2抑制劑。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為抗氣喘劑。 可用於本發明方法中以治療氣喘之抗氣喘劑之非限制性 實例，包括/5-2腎上腺素受體催動劑，譬如沙美特醇 (salmeterol)、弗莫特醇（formoterol)、巴布特醇（bambuterol)、舒喘 寧（albuterol)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、列瓦布特羅 (levalbuterol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)及必托特醇 (bitolterol);麻黃驗；漠化依巴搓品（ipatropium bromide);類皮質 糖，譬如西列松奈得（ciclesonide)、貝可美塞松（beclomethasone)、 布蝶松化物、氟尼梭來（fbnisolide)、福替卡松（fbticasone)、莫 美塔松（mometasone)及氟經脫氫皮質甾醇；白三浠素改質劑， 譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)、雜吱路卡斯特（zafirlukast)、 普朗路卡斯特（pranlukast)及吉留通（zileuton);肥大細胞安定 劑，譬如可若莫林（cromolyn)與聶朵可洛密（nedocromil);抗膽 驗能藥，譬如依巴搓品（ipatropium)、胃長寧（glycopyrrolate)、 阿托品、奥克西搓品（oxitropium)及提歐多平（tiotropium);甲基 132123 -80- 200911817 黃嘌呤，譬如1，3-二甲基黃嘌呤與胺基非林；抗組織胺藥 (antihistamine) ; IgE，譬如歐馬利祖馬（omalizumab);胺甲嗓吟； 太安臬亭（tianeptine);類固醇，譬如潑尼松、氫化潑尼松、 甲基潑尼松、地塞米松及氫基可體松；尽催動劑，嬖如腎 上腺素、新異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素及間丙特瑞醇 (metaproterenol);吸入麻醉劑，譬如異弗烷（is〇flurane)、函說燒 及安氟醚（enflurane);硫酸鎂；氦氧（heli〇x)，其係為氦與氧之 混合物；及袪痰藥’譬如瓜菲尼辛（guaifenesin)。 夂一項异 D微 '古所治療之炎 性疾病為氣喘。於另—項具體實施例t，炎性疾病為關節 炎。於又另-項具體實施例中，炎性疾病為風濕性關節炎 或骨關節炎。於又再另一項具體實施例中 j甲炎性疾病為 咖。於進一步具體實施例中，炎性疾病為炎性腸疾病。 當對需要此種投藥之病患投予組合療法 、 寸' ，在^乡且令1*·中 治療劑，A包含該治療劑之-或多種醫藥組合物、，:以任 何順序投予，例如相繼地、共同地、一 壬 I、同時等。各猶 活性物質在此種組合療法中之量可為 裡 相同量（相同劑量）。 S(不_量）或 °票呤衍生物係當 期間投予，或反 於—項具體實施例中，一或多種多環鳥 另一種治療劑施加其預防或治療作用時之 之0 ¥鳥嘌呤衍生物與 單—療法用以治療 於另一項具體實施例中，一或多種多 另種治療劑’係以當此種藥劑係作為 症狀時所常用之劑量投予。 132123 -81- 200911817 於另-項具體實施例中 另一種治療，仫 多環烏嘌呤衍生物與 ί “ ^低於當此種藥劑係 療症狀時所賫x、作為早一療法用以治 所㊉用劑量之劑量投予。 於又另—項具體實施例中，一 與另一種治療劑係增效地發生作用^ %鳥'^呤街生物 劑係作為單—旅生m、、 且係以低於當此種藥 予。 、 寺斤系用劑量之劑量投 於一項具體實施例中，一 -種治療劑俜" -戈夕種夕環鳥嗓呤衍生物與另 裡σ縻砌係存在於相同組合物中 中，此組合物俜谪'項具體實施例 此^物：Γ 投藥。於另-項具體實施例中， 此組合物係適用於靜脈内投藥。 r -或多種多環鳥嗓呤衍生物與另 掸吋妯癸座你ra 種/口療劑可加成地或 曰效地發生作用。增效組合可允許利用相人“ 種藥劑之較低劑量及/或一或 、…療法之-或多 人4夕種樂劑之較不頻蘩 __ 或多種藥劑之較低劑量戋較 7、又” &刹罝及較不頻繁投藥可降 性，而不會減少療法之功效。 -’、 毋 於-項具體實施例中，—或多種多環鳥嗓呤 —種治療劑之投藥可抑制症狀對此等藥劑之抗藥性/、 於另一項具體實施例中， 小少声良西人， 另種冶療劑為一種可用於減 夕夕％鳥。示\诉生物之任何可能 3] ^ ^ ^ , 用之樂劑°此種可能 田ij作用括但不限於噁心、嘔吐、頭 肉疼痛、腹渴、-般疼痛及在，、主射、x，、、、、唁睡、肌 π屌及在庄射位置上之疼痛。 於一項具體實施例中，另_種Λ 禋/α療劑係在其已知治療上 有效劑量下使用。於另-項具體實 廢 r 另—種治療劑 132123 -82- 200911817 係在其正常開立劑量下使用。於另_項具體實施财，另 一種治療劑係在低於其正常開立劑量或其已知治療上有效 劑量下使用。 使用於本發明組合瘆法φ 、Λ # + 縻宏中以/口療或預防症狀之其他藥劑 之劑量與劑量服用法，可由査 J由負貝臣品床師決定，考慮包裝說 月書中之經許可劑量盥劑晉田、+ . — 了⑷里/、釗里服用法；病患之年齡、性別及 ;般健康狀態；及病毒感染或相關疾病或病症之類型盘嚴 當合併投藥時’用於治療上文列示之疾病或症狀之 二％鳥嗓呤衍生物與另_種藥劑可同時或相繼地投藥。此 糸特別可用於當組合之成份係在不同服用進度下給予時， 例如一種成份係每日一次， 括 > 丄，士 而另—種母六小時投予，或當 七醬樂組合物為不同時，例如_ 1J ^ 種為片劑’而一種為膠 震。包含個別劑型之套件係因此為有利。 瓜而° ’或多種多環烏嘌呤衍生物與另一種治療劑 〜曰服劑量’當以組合療法 -Λ1 縻法奴予時，可涵蓋範圍為每天 、、勺0.1至約2000毫克，惟偏差 、广由 差必疋會發生，依治療之標的、 Ί«及投藥途徨而定。 項具體Κ鉍例中，劑量為約〇2 至約100毫克/天，以單—為 乂早劑里或以2-4個分離劑量投予。於 項具體實施例中，杳丨丨吾盏奶 劑… d里為約1至約5〇〇毫克/天，以單一 Ϊ或以2-4個分離劑量投予。 晷％ 于於另一項具體實施例中，劑 董為約1至約2〇〇毫秀/夭，απ -„ 以早—劑量或以2-4個分離劑量 天於又另—項具體實施例中，劑量為約1至約觸毫克/ 脊以单一劑量或以2·4個分離劑量投予。於又再另一項呈 體實施例中’劑量為約！至約 …、 笔兄/大以早一劑里或以 132123 -83- 200911817 2_4個分離劑番4

至約⑼亳克/授予。於進一步具體實施例中，劑量為約I 以單一劑里或以2-4個分離劑量投予。 組合物與投藥 於一項具㈣^ 之方法，、其:實施例中，本發明係提供在病患中治療症狀 括對邊病患投予一種組合物，其包含有效量 之 或夕種多i班& 溶劑 &鳥°票吟衍生物’或其藥學上可接受之鹽、 一項：體實酸或前體藥物，及藥學上可接受之載劑。於另 ^貫施例中，本發明係提供在病患令治療症狀之 法’其包括斟$ — 士 f4病患投予一種以上組合物，各包含有效量 之一或多種炙 ^ A 衣鳥嘌呤衍生物，或其藥學上可接受之越、 溶劑合物、st —、a A J伐又 < 瓜 、…®曰或W體樂物，及藥學上可接受之載劑。 與上^ '裒鳥°示呤衍生物製備醫藥組合物而言，惰性藥 :、又之載劑可為無論是固體或液體》固體形式製劑 ^括私末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉 :片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載 ^ 例女反酉夂鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖 或乳糖。片劑、粉末、爲囊劑及膠囊可作為適於口服投藥 之固體劑型使用。藥學 | j接叉载劑之實例及各種組合物 可多閱A· Gennaro (編著），Remingt〇n氏醫藥科學，第 18 版（1990)，Mack 出版公司，East〇n，pA。 —液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 貫例’可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 132123 -84- 200911817 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及 體，其可併用藥學上可接受之# /式之固 又之載劑，譬如惰性壓縮氣俨， 例如氮。 部札體， 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體料製劑’無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括〉谷液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輪。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中，如同 的之方式。 “技藝中習用於此項目 於一項具體實施例中，多環鳥°票呤衍生物係以π服方式 投藥。 於-項具體實施例中’此醫藥製劑係呈單位劑型。在此 種形式中’製劑係 '被再分成適當大小之單位劑量，含有適 當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量為約01至約綱毫 克。偏差必定會發生’依治療之標的、病患及投藥途徑而 定。於一項具體實施例中，單位劑量服用量為約0.2至約麵 毫克古。於另-項具體實施例中，單位劑量服用量為W至約 毫克於另項具體實施例中，單位劑量服用量為約工 至約100毫克/天。於叉S TS b 於又再另一項具體實施例中，單位劑量 服用量為約1至約50毫克。於又另-項具體實施例中，單位 劑量服用量為約I至約10毫克。 所知用之實際劑量可依病患之f要量及被治療症狀之嚴 132123 • 85 · 200911817 重）·生而改薆。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 員技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如 病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投藥之典型建議每日劑量服法，可涵蓋範圍從約i毫克/ 天至約300毫克/天’較佳為！毫克/天至％毫克/天，在二至 四份分離劑量中。 當本發明包括一或多種多環鳥嗓呤衍生物與另一種治療 劑之組合時，&兩種活性成份可同時或相繼地共同投予， :可投予單-醫藥組合物，|包含—或多種多環鳥嗓吟衍 :物與另一種治療劑’在藥學上可接受之載劑中。組合之 成伤可個別或一起以任何習用劑型投予，譬如膠囊、片劑、 粉末、扁囊劑、懸浮液、& 液、^劑、鼻喷霧劑等。另一 化療狀劑量可自已發表之資料決定，且可 從約1至約1000毫克之範 母J里 ;一項具體實施例中，當#用 於組合中時，個別成份之 r田使用 量，此係由於組合於所建議之個別劑 力利作用所致。 於—項具體實施例中， 時投予，其可在伴隨著藥 投予。 紱合治療服用法之成份係欲被同 學上可接受載劑之單一組合物中 於另一項具體實施例中，杏 、 個別或相繼地投予時，发田、’且σ /α療服用法之成份係欲 '、可在個別組合物中被投予，各含 132123 •86- 200911817 有藥學上可接受之載劑。 組合療法之成份可個別 譬如膠囊、片劑、粉末、息起以任何習用劑型投予， 鼻喷霧劑等。" *劑、懸浮液、溶液、栓劑、 套件 於-方面，本發明係提供—種套件，其包含有一 或多種多環鳥嘌呤衍生 里之一 七〜如人仏 物或该化合物之藥學上可接受踏 ，一 予 τ接文之載劑、媒劑或稀釋劑。 ::錄：面本發明係提供-種套件，其包含-數量之 —或多種多環烏0人允：1 ”不7何生物，或該化合物之藥 鹽或溶劑合物，及—數眚夕$ , 予上』接又 旬甘击 及奏文里之至少一種上文列示之其他治療 二二：合併之量係有效治療或預防病患中之糖尿病' :扃併發症 '減弱之葡萄糖容許度或減弱之斷食葡萄糖。 虽組合治療服用法之成份係欲以超過一種組合物投予 其可被提供於-種套件中，其在單—包裝中包含一或 多個容益’各包含一或多種多環鳥嘴呤衍生物在藥學上可 接受之載劑中，而另一個容器包含另—種治療劑在筚學上 可接受之載劑中’纟中各組合物之活性成份係以致使該組 合為治療上有效之量存在。 【實施方式】 實例 下述實例係舉例說明本發明化合物之說明例，而非欲被 解釋為限制揭示内容之範I在本發明侧内之替代機制 途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 132123 -87- 200911817 一般方法 市講可彳θ +、 于之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用，除非另右# & s出。不能市購取得之試劑與中間物係以 文所述之方制 , J 1備。H NMR光譜係在Varian 4〇〇 MHz或价此沉 300 MHz 儀 f " 主β 盎上獲付，且係以距Me4 Si低磁場之ppm報告，伴 #、括弧方式顯不之質子數、多重性及偶合常數（以赫茲 表示）。 實例1

化合物2a之製備 Et02Cv^N X、>

H2N 入 N 2a Ph 7裝有機械攪拌器之2升三頸圓底燒瓶中，裝填氰基乙 醛S欠乙知_2_肟（4〇 〇克，〇 281莫耳）與飽和NaHc〇3水溶液（3〇〇 毫升）。伴隨著激烈攪拌，添加水（3〇〇毫升），接著分次添加 亞石;,L酸鈉（200克，丨·15莫耳），歷經45分鐘。於攪拌15分 鐘後，以CH2C12(4 x 250毫升）萃取溶液，並使合併之有機萃 夜乂 & @九鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供黃 色油。於此黃色油在CH3CN(15〇毫升）中之經攪拌溶液内， 添加原甲酸二乙酯（42 6毫升，〇 256莫耳）。將反應混合物加 熱至回流，並將其在此溫度下攪拌30分鐘，然後冷卻至室 級。接著添加芊胺（31.1毫升，〇·285莫耳），且使所形成之反 應物加熱至回流，並將其在此溫度下攪拌3〇分鐘，然後冷 卻至室溫’及在真空中濃縮。以Et〇Ac (ls〇毫升）研製褐色 黏稠油’並使所形成之懸浮液攪拌過夜。收集沉澱物，以 132123 -88· 200911817

冷EtOAc (2 x 100耄升）洗蘇，風乾1小時，且於真空烘箱中， 在50。(：下進一步乾無’以提供化合物2a (23.7克，34%)，為 灰白色固體。實例2 化合物2b之製備 Et〇2c N H2N 入 N

使用實W中所述之方法，並以域基窄胺取代字胺，化 合物2b係被合成為灰白色固體實例3 化合物2c之製備 Et02C'

H2N

使用實例1中所述之方法，並以2,4_ 化合物2b係被合成為灰白色固體。實例4 +胺取代节 胺 化合物2d之製備 Et02C、

使用實例1中所述之方法，並以34_二〜 化合㈣係被合成為灰白色固體。，—^胺取代爷胺實例5 132123 -89- 200911817 化合物2e之製備

Et02c\^N Y')

使用實例1中所述之士、也 ,、，，c <方法’亚U 2,5-二氟苄胺取代芊胺’ 化合物2b係被合成為灰白色固體。 實例6 化合物3a之製備

於裝有磁稅拌棒之2升三頸圓底燒瓶中，裝填胺基_ι·节 基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯（2a) (5〇.〇克，〇 2〇4莫耳）、異氰酸乙酯 (64毫升’ 0.816莫耳）、三乙胺（142毫升，1.02莫耳）及曱苯（450 毫升）。將反應混合物於回流下加熱18小時，冷卻至室溫， 及在真空中濃縮成黑色固體。於此固體在MeOH (600毫升） 中之經機械攪拌溶液内，分次添加曱醇鈉（55.1克，1.02莫 耳），歷經5分鐘。將反應混合物於回流下加熱1小時，冷 卻至至溫’在真空中；1農縮，並以水（600宅升）稀釋。將含水 混合物以CH2C12(3 X 1升）洗滌，且使用2N HC1 (475毫升）酸化 至pH 6。過濾所形成之沉澱物，並以水（3 X 25〇毫升）與乙醚 (2 X 200毫升）洗滌濾餅。使固體在真空烘箱中於45°C下乾燥 18小時，以提供化合物3a (38.7克，70%)，為淡褐色固體。 實例7 132123 90· 200911817 化合物3b之製備 Ά 使用實例6中所述 化合物3b係被合成二方法’並以化合㈣取代化合物2a 又馬灰白色固體。 實例8 化合物3c之製備 Ο

使用實例6中所述之 ，F、 化合物3c係被合成為 X化合物2c取代化合物2a 乂马灰白色固體。 實例9 化合。物3d之製備

3d

-N

使用實例6中所述之方法，' F 2a，化合物3d係被合成i 並以化合物2d取代化合物 成為灰白色固體。 實例10 化合物3e之製備 132123 •91 · 200911817

化 使用實例6中所述之方法， 合物3e係被合成為灰白色 固體 實例Π 化合物4a之製備 0

於裝有機械攪拌器之1升三頸圓底燒瓶中，裝填9-苄基-1- 乙基-1H-嘌呤-2,6(3H，9H)-二酮（3a) (38.7克，0.143莫耳）與氯化 碟酿（387毫升，4.15莫耳）。將混合物在回流下加熱18小時， 添加更多氯化磷醯（1〇〇毫升，1〇7莫耳），並將反應物加熱 至回流’再歷經4小時。於真空中濃縮反應混合物，且將所 形成之褐色油小心地倒入冰/水之混合物（丨升）與ch2 Cl2 (500毫升）中。在使用固體NaH(：〇3調整混合物至pH 7_8後， 分離液層’並以CH2 (¾ (3 X 1升）萃取水相。使合併之有機萃 液以Naz SO*脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將褐色殘 留物使用管柱層析純化（矽膠，97:3，CH2 Cl2 /MeOH)，以提 供黃色固體。將此固體使用管柱層析進一步純化（石夕膠， 80:20，EtOAc/己烷），以提供化合物4a (25.2克’ 61°/。），為黃 色固體。 實例12 132123 -92- 200911817 化合〇物4b之製備

化合物3b取代化 合物3a， 使用實例11中所述之方法，並以 化合物4b係被合成為黃色固體。 實例13 化合物4e之製備

化合物3c取代化合物知， 使用實例11中所述之方法，並以 化合物4c係被合成為黃色固體。 實例14 化合物4d之製備

，N Λ _ Cl^N Ν 4d

N

F 使用實例11中所述之方法，拍 亚以化合物3d取代化合物3a 化合物4d係被合成為黃色固體。

實例1S 化合物4e之製備 132123 -93. 200911817

實例16 化合物6a之製備

F

A 於裝有機械攪拌器之2升三頸圓底燒瓶中’裝填2,6_二氯 嘌呤（5) (30.0克，〇_159莫耳）、碳酸鉀（11〇克，ο”4莫耳）及 無水DMF (600毫升）。當在〇 5小時内，經由添液漏斗添加2,4_ 二氟溴化苄（39.4克，0.190莫耳）時，將此懸浮液激烈攪拌。 於室溫下攪拌18小時後，添加Et〇Ac (1升）與水（17升），並 分離液層。以EtOAc (2 X 500毫升）萃取水層，並將合併之有 機萃液以鹽水（3 X 700毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過 濾’及在真空中濃縮。將所形成之殘留物以Et0Ac (2〇〇毫升） 研製’且攪拌15小時。收集沉澱物，以己烷中之冷2〇% EtOAc 洗滌，及風乾過夜，以提供化合物6a (16.6克，33%)，為白 色固體。在真空中濃縮濾液，並將所得之殘留物使用 CombiFlash層析純化（矽膠，50:50，己烷/EtOAc)，以提供另外 之產物6a (14.4克，29%)，為白色固體。 132123 -94- 200911817 實例17

CI

化合„物6b之製傷 N C1"^N N 6b 使用實匈丨6中所述之方法， 氟溴化苄，儿人 乂 4'氣基溴化芊取代2,4-_ 化合物仳係被合成為白色固體。 實例18 化合物知之製備 C1

使用實么丨T ^ i 、】16中所述之方法，並 二氟淳彳卜， ，4 —亂/昊化卞取代2,4- 、卞’化合物沾係被合成為白色固體。 實例19 化合物7a之製備 0

F

於裝有機械攪拌器之2升三頸圓底燒瓶中，裝填2,6_二氣 , 氱下基）_9H-嘌呤（㈣（31.0克，〇.〇98莫耳）與〇 2N Na〇H 洛液（984毫升）。將反應、混合物於Θ流下加熱16小時，趁熱 經過燒結玻璃漏斗過濾、，並使慮液冷卻至室溫。以冰醋酸 (100毫升）使濾液酸化，且在(TC下攪拌5小時。收集沉澱物， 132123 •95· 200911817 以冷水（3 x 2⑻毫升）洗務’及風乾1小時。在真空烘箱中， 於55〇C下進一步乾燥16小時，提供7a (25.1克，86%)，為白 色固體。 實例20 化合物7b之製備 0

N cr N N 7b 使用實例19中所述之方法，並以化合物砘取代化合物如， 化合物7b係被合成為灰白色固體。 實例21 化合物7c之製備 0

二化合 實例22 化合物8a之製備 〇 N"^rN\ Cl 人 8a 於褒有機械攪拌器 之2升二頸圓底燒瓶中，裝填2_氣基 132123 ‘96- 200911817 -9-(2,4-二氟芊基）-1Η-嘌吟-6(9H)-酮（7a) (25.0 克，0.084 莫耳）、 碳酸鉀（58.3克，0.421莫耳）及Ν，Ν-二甲基乙醯胺（7〇〇亳升）。 將此懸浮液在惰性大氣下攪拌，並添加碘化乙烧（15·8克， 0.101莫耳）。於室溫下授拌16小時後，以水（1升）稀釋混合 物，然後以EtOAc (3 X 750毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水（3 x 750毫升）洗滌，以NkSQ4脫水乾燥，及過濾。將所形 成之褐色固體使用管桎層析純化（矽膠，1〇:9〇，己烷，Et〇Ac) ，以提供化合物8a (13.4克，49%),為灰白色固體。 實例23 化合物8b之製備

實例24 化合物8c之製傷

使用實例22中所述之方法 化合物8c係被合成為灰白 方法’並以化合物7c取代化合物7a , 灰白色固體。 實例25 化合物9a之製傷 132123 -97- 200911817

於9-苄基-2-氯基-1-乙基-1H-嘌呤-6(9H)-酮（4a) (925毫克，3.20 毫莫耳）在NMP (35毫升）中之經攪拌溶液内，在氮大氣下， 添加（R)-2-胺基-2-苯基乙醇（659毫克，4·80毫莫耳）與DIPEA (1.1毫升，6.40毫莫耳）。將反應混合物於130°C下之油浴中 放置過夜，冷卻至室溫，並倒入冰/水（500毫升）中。將混合 物攪拌3小時，且收集沉澱物，及風乾。使濾餅溶於ch2 Cl2 (200毫升）中，以鹽水（250毫升）洗滌，及在真空中濃縮，以 提供化合物9a (1.13克，90%)，為灰白色固體。 實例26 化合物9b之製備 〇

使用實例25中所述之方法，並以化合物4e取代化合物4a， 且以2月女基2,2-_甲基乙醇取代⑻_2_胺基苯基乙醇，化合 物9b係被合成為淡褐色固體。 實例27 化合物9e之製備 132123 •98- 200911817

)9C 使用實例25中所述之方法，並以化合物4b取代化合物如， 且以（R)-2-胺基-2-異丙基乙醇取代（R)_2_胺基_2_苯基乙醇，化 合物9c係被合成為灰白色固體。 實例28 化合物9d之製備

使用實例25中所述之方法，並以化合物4c取代化合物如， 且以（R)-2-胺基-2-異丙基乙醇取代⑻_2_胺基_2_苯基乙醇，化 合物9d係被合成為灰白色固體。 實例29 化合物9e之製備

實例30 化合物9f之製備 132123 -99- 200911817 Ο

使用實例28中所述之 化合物9f係被合由& /並以化合物4e取代化合物4a， 〇项*為灰白色固體。 實例31 化合物10a之製備

於⑻冬爷基-1.乙基·2-(2-經基-1-苯基乙胺基HH-嗓呤_6(9H)_ 3同（9a)(U3克’ 2.89毫莫耳）在CH2Ci2(75毫升）中之經授拌溶 液内’在-KTC下，逐滴添加二氯化亞硫酿〇〇4克，869毫莫 耳）。將反應混合物M_1(rc下攪拌1〇分鐘，然後，使其溫熱 至室溫，歷經2小時，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於 飽和NaHC〇3 (100毫升）與CH2C12(1〇〇毫升）之間作分液處理， 並分離液層。以CH2 (¾ (100毫升）萃取水相，且使合併之有 機萃液以Na〗SO4脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，以提 供化合物10a (0.869克’ 81%)，為灰白色固體。 實例32 化合物10b之製備 〇

132123 -100- 200911817 使用實例31中所述之方法，邗 化合物9a 万沄並以化合物9b取代 化合物10b係被合成為灰白色固體。 實例33 化合物10c之製備 Ο

10c

N 2用實例25中所述之方法，並以化合物9e取代 如， 化合物10c係被合成為灰白色固體。 實例34 化合物10d之製備 Π

•N N N人N入Ν'

' … F 使用實例25中所被+ + 化合物，'被合成為合物9d取代化— 實例35 化合物10e之製備 Π

使用實例25中所汗^ 連之方法，並以化合物9e取代化人极 化合物10e係被合出％ + 饩化合物9a 成為灰白色固體。 132123 * 101 * 200911817 實例36 化合物10f之製備 Ο

使用實例25中所述之方法，並以化合物9f取代化合物如， 化合物10f係被合成為灰白色固體。 實例37 化合物11a之製備 〇

於（R)-l-苄基-5-乙基-7-笨基-7,8-二氫-1H-咪唑并[2，l-b]嘌呤 -4(5H)-酉同（l〇a) (0.869克’ 2_34毫莫耳）在CH2Cl2(25毫升）中之經 攪拌溶液内，在-l〇°C下，添加N-溴基琥珀醯亞胺（〇416克， 2.34毫莫耳）。將反應混合物於_1〇°c下授拌2小時，溫熱至 室溫’及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用c〇mbiFlash層 析純化（石夕膠’ 80:10 ’醚/異丙醇），以提供化合物lla (11〇 克，>"%)，為灰白色固體。 實例38 化合物lib之製備 132123 -102- 200911817 ο

使 10a ， 用實例37中所述之方法，並以化合物10b取代化合物 化合物lib係被合成為灰白色固體。 實例39 化合物11c之製備 〇

使 10a ， 用實例37中所述之方法，並以化合物l〇c取代化合物 化合物11c係被合成為灰白色固體。 實例40 化合物lid之製備 〇

使 10a 用實例37中所述之方法，並以化合物l〇d取代化合物 化合物lie係被合成為灰白色固體。 實例41 化合物lie之製備 132123 -103 - 200911817

使用實例37中所述之方法，拍 w Λ化合物10e取代化合物 10a ’化合物lie係被合成為灰白色固體。 實例42

實例43 化合物43a之製備

於裝有Dean-Stark裝置之1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加5_硼·2_ 氟苯曱酸（1.00克’ 5.43毫莫耳）、無水曱苯（5〇毫升）及品吶 可（0_706克，5.98宅莫耳）。將混合物於回流下加熱16小時， 冷卻至室溫’然後在真空中濃縮。將所得之殘留物以己烷 (200毫升）研製，以提供化合物43a (1.33克，92%)，為白色固 體0 實例44 132123 104· 200911817 化合物l4a之製備

於2-氟基-5-(4,4,5,5-四甲基_;ι，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯甲酸 (43a) (133毫克，0.500毫莫耳）在無水DMF (3毫升）中之經攪拌 溶液内，添加HOBt (84毫克’ 0.625毫莫耳卜EDC · HC1 (12〇 毫克，0_625毫莫耳）&DIPEA (162毫克，125毫莫耳）。將反 應混合物攪拌30分鐘，然後添加2·甲基四氫吡咯（36毫克， 0·416毫莫耳）’並將反應物再攪拌16小時。以Et〇Ac (3〇毫升） 與飽和NH4C1 (20毫升）稀釋反應混合物’及分離液層。以 Et〇Ac (20毫升)萃取水相’且將合併之有機萃液以鹽水X 20毫升）絲，以Na2S〇4脫水乾燥，過遽、，及在真空中濃縮， 以提供化合物14a(l46毫克，π%) ’為淡黃色油。 實例45 化合物l4b之製備 〇‘

使用實例44中所述之方法，並& 工以/、虱P比咬取代2-曱基四 氫吡咯，化合物Mb係被合成為淡褐黃色油。 實例46 化合物l<4c之製備 132123 -105 - 200911817

使用實例44中所述之方法，並以2-甲基六氫吡啶取代2-甲基四氫p比B各，化合物14c係被合成為淡黃色油。 實例47 化合物47a之製備

於10毫升密封管中，裝填2-氟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯甲酸（43a) (200毫克，0.752毫莫耳）、HOBt (122 毫克，0.902毫莫耳）、EDC · HC1 (166毫克，0.864毫莫耳）及 CH3 CN (5毫升）。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並添加甲 基胺肟（56毫克，902毫莫耳，參閱方襪才法研龙典#屬2006, /0, 36-45)與粉末狀4A分子篩。將密封管於85°C下之油浴中放 置2天，然後冷卻至室溫，且倒入飽和NaHC03 (200毫升）中。 以EtOAc (2 X 125毫升）萃取水溶液，並使合併之有機萃液以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗產物使用 CombiFlash層析純化（矽膠，50:50，CH2Cl2/EtOAc)，以提供化 合物47a (86毫克，38°/。），為灰白色固體。 實例48 化合物45之製備 132123 -106- 200911817

於ι〇毫升密封管中，裝填⑻小苄基_2_溴基_5_乙基_7苯基 -7,8-二氫-1H-咪嗤并似七]嘌呤_4(邱_酮（lla) (1〇〇毫克，〇 222毫 莫耳）、聯苯-4-基二羥基硼烷（65毫克，〇·333毫莫耳）、

Pd(PPh3)4 (25 毫克，0.022 毫莫耳）、Na2C〇3 (35 毫克，0.333 毫莫 耳）、經氣脫氣之二曱氧基乙烷（2毫升）及經氬脫氣之水（〇5 毫升）。將管件以氬沖洗’密封，並置於1〇〇t下之油浴中， 且使其仍然保持在此溫度下約15小時。然後，使反應混合 物冷卻至室溫，以鹽水（5毫升）與ch2C12(5毫升）稀釋，及分 離液層。以CH2 (¾ (5毫升）萃取水相，並使合併之有機萃液 以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所得之殘 留物使用CombiFlash層析純化（矽膠，95:5，CH2Cl2/MeOH)， 以提供油狀物，將其使用半預備HPLC進一步純化（Luna C18， CHsCN/水’具有0.05% TFA)，以提供固體。使此固體溶於 CH3 CN與水之混合物中’且使所形成之溶液凍乾過夜，以 提供化合物45 (64毫克’ 55%)，為白色固體：1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 7.80-7.76 (m, 4Η), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.42-7.18 (m, 7H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.59-5.39 (m, 2H), 5.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 6.9, 3H) ； APCI MS m/z 524 [M+H]+. 實例49 化合物43之製備 132123 -Ϊ07- 200911817

使用實例48中所述之方法，並以化合物lib取代化合物 11a ’且以化合物14b取代聯苯_4-基二羥基硼烷，化合物43 係被合成為灰白色固體：1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.54 (dd，J =6.2, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75- 3-66 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.31-1.25 (m, 9H) ； ESI MS m/z 565 [M+H]+. 實例50 化合物46之製備

使用實例48中所述之方法，並以化合物11c取代化合物 Ua，且以化合物47a取代聯苯_4_基二羥基硼烷，粗製化合 物係被合成為灰白色固體，然後溶於CH3 CN與水中，並使 所形成之溶液凍乾過夜’以提供化合物46 (59毫克，50%)， 為白色固體：1 H NMR (3〇〇 MHz，CDC13) 6 8 〇4 (d, ; = 8 6 Hz, 2H), 7-67 (d5 J = 8.6 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3-52 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.30 (t, J = 132123 200911817 7.0 Hz，3H)，0.81 (d，J = 6 8 Hz, 3H), 0.72 (d，J = 6.8 Hz，3H) ; ESI MS m/z 514 [M+H]+. 實例51 化合物16之製備

使用實例48中所述之方法’並以化合物lid取代化合物 11a，化合物16係被合成為灰白色固體：1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 Ί.65-1.51 (m, 6H), 7.47-7.42 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4.24-4.17 (m, lH), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 1.79-1-72 (m5 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； APCI MS m/z 526 [M+H]+. 實例52 化合物47之製備

使用實例48中所述之方法，並以化合物lid取代化合物 11a，且以化合物14c取代聯苯-4-基二羥基硼烷，獲得殘留 物’為灰白色固體。將所得之殘留物使用CombiFlash層析純 化（矽膠’ 90:10 Cf^C^/MeOH)，以提供粗製油，將其使用半 預備 HPLC 進一步純化（Luna C18，CH3 CN/ 水，具有 0.05% TFA)， 132123 •109- 200911817 以提供油狀物。使此油溶於CH3 CN與水中，並使所形成之 溶液凍乾過夜，以提供化合物47 (74毫克，35%)，為白色固 體：1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.60-7.47 (m，2H)，7.17-7.07 (m，1H)， 6.96-6.87 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.01-4.54 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.03-3.77 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.24-2.76 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 593 [M+H]+. 實例53 化合物48之製備

使用實例48中所述之方法，並以化合物lid取代化合物 11a，且以化合物14a取代聯苯-4-基二羥基硼烷，獲得殘留 物，為灰白色固體。將所得之殘留物使用CombiFlash層析純 化（矽膠，90:10 CH2Cl2/MeOH)，以提供粗製油，將其使用半 預備 HPLC 進一步純化（Luna C18，CH3 CN/ 水，具有 0.05% TFA)， 以提供無色油。使此油溶於CH3 CN與水中，並使所形成之 溶液凍乾過夜，以提供化合物48 (67毫克，31%)，為灰白色 固體：NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.63-7.41 (m, 2H)，7.15-7.11 (m， 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.04-3.83 (m, 3H), 3.70-3.35 (m, 3H), 2.13-1.72 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 6H), 0.91-0.73 (m, 7H) ； ESI MS m/z 579 [M+H]+. 132123 -110- 200911817 實例54 化合物49之製備

使用實例48中所述之方法，並以化合物lld取代化合物 11a，且以化合物47a取代聯苯-4-基二羥基硼烷，獲得殘留 物’為灰白色固體。將所得之殘留物使用C〇mbiFlash層析純 化（石夕勝，97:3 CH2 CL /MeOH)，以提供粗製油，將其使用半 預備 HPLC 進一步純化（Luna C18，CH3 CN/ 水，具有 〇,〇5% TFA)， 以提供固體。使此固體溶於CH3 CN與水中，並使所形成之 /谷液滚乾過夜’以提供化合物49 (40毫克，33%)，為灰白色 固體：NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.20 (dd，J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.85- 7.77 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.85- 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.07-3.86 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)5 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 550 [M+H]+. 實例55 化合物50之製備

132123 •111- 200911817 使用實例48中所述之方法，並以化合物Ud取代化合物 11a，且以3-氰基-4-氟苯基二羥基硼烷取代聯苯斗基二羥久 硼烷，獲得殘留物，為灰白色固體。將所得之殘留物使2 CombiFlash層析純化(矽膠’ 1:3 CH2 cl2/Et〇Ac)，以提供化合物 50 (280毫克，80%)，為灰白色固體。 實例56 化合物51之製備

使用實例48中所述之方法，並以化合物lld取代化合物 11a ’且以3-氯基-4-氟苯基二經基爛烧取代聯苯冰基二經爲 硼娱<’獲得殘留物’為黃色固體。將所得之殘留物使用 CombiFlash層析純化（矽膠，95:5 CH2Cl2/MeOH)，以提供化入 物51 (1.50克，79%)，為淡黃色固體。 實例57 化合物52之製備

於10毫升微波小玻舰中’裝填（R)-5、(l-(2,4-二氟芊基）_5_乙 基-7-異丙基-4-酮基-4,5,7,8-四氫-111-咪唑并[2,1七]嘌呤-2-基）_2. 氟基苯曱腈（50) (275毫克，0.558毫莫耳）、MeOH (5毫升）及 132123 -112- 200911817 水中之硫化銨溶液（20重量％，600微升，167毫莫耳卜將反 應混合物在微波中於85r下攪拌15分鐘，冷卻至室溫，及 在真空中濃縮。將所得之殘留物以EtOAc (200毫升）與鹽水 (25〇毫升）稀釋，並分離液層。以EtOAc (200毫升）萃取水相， 且使合併之有機萃液以NhSO4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。將粗產物使用c〇mbiFlash層析純化（矽膠，96:4， CHA/MeOH) ’以提供叫5_(1_(2,4_二氟苄基）_5_乙基π異丙基 -4-酮基-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[2，l-b]嘌呤-2-基）-2-氟基苯并硫 醯胺（118毫克，40%)，為黃色固體。 於ίο毫升密封管中’裝填上述硫醯胺（115毫克，0.218毫 莫耳）、CH3 CN (5毫升）及氯丙酮（19微升，0.240毫莫耳）。將 选封管在85 C下之油浴中放置16小時，然後冷卻至室溫， 並以CH2C12(100毫升）與鹽水(200毫升）稀釋。於分離液層後， 以0^(：丨2(100毫升）萃取水相，且使合併之有機萃液以 Naz SO4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將粗產物使用

CombiFlash 層析（矽膠，96:4，CH2Cl2/MeOH)，及半預備 HPLC (Luna C18 ’ CH3 CN/水’具有〇.〇5% TFA)純化，以提供固體。 使此固體溶於CH3 CN與水之混合物中，並使所形成之溶液 凍乾過夜，以提供化合物52 (46毫克，37%)，為白色固體： 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 6.88-6.77 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.28-4.14 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 565 132123 -113- 200911817 [M+H]' 實例58 化合物S3之製備

於10亳升密封管中，裝填（R>2_(3_氣基冰氟苯基）小(2 4_二 氟下基）-5-乙基-7-異丙基_7,8-二氫]H_咪唑并[21_b]嘌呤_4(5H)_ 酮（S1) (150毫克，〇·299毫莫耳）、i•丙基斗(4,4,5,5四甲基H，3,2_ 二氧硼伍圜-2-基（1〇6毫克，〇 448毫莫耳）、κ3ρ〇4(127毫克， 0.598 笔莫耳）、pd2(dba)3 (2.74 毫克，2.99 微莫耳）、X-Phos (5.70 毫克’ 12.0微莫耳）及經氩脫氣之正_丁醇（12毫升）。將管件 在100 C下之油浴中放置16小時，冷卻至室溫，且以ch2 Cl2 (250毫升）稀釋。將有機混合物以鹽水（2 χ ι〇〇毫升）洗滌， 以Na2 SO*脫水乾燥，過濾’並於真空中濃縮。將所得之殘 留物使用CombiFlash層析純化（矽膠，50:50，己烷/EtOAc)，以 提供粗製油。使此油溶於CH3 CN與水之混合物中，並使所 形成之溶液凍乾過夜，以提供化合物53 (52毫克，30%)，為 白色固體：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.11 (d，J = 1.8 Hz，1H)， 7.78-7.68 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.17-3.80 (m, 6H), 3.77-3.64 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88-0.79 (m, 6H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 576 [M+H]+. 132123 -114· 200911817 實例59 化合物54之製備

標題化合物係根據實例48中所述之裎序，製自⑻·2_漠基 ·Κ3,4-二氟窄基>5_乙基_7•異丙基_7,8_二氫-ih_咪唑并[2,“擷 呤-4(5Η)-酮（lle) (500毫克，U1毫莫耳）與2_氯毗啶冰二羥基 硼烷（174毫克，U1毫莫耳），加熱6小時。將所得之殘留物 使用CombiFlash層析（矽膠，95:5，CH2Cl2/Me〇H)，及半預備 HPLC (Luna C18，CH3 CN/ 水，具有 0.05% tFA)純化，以提供固 體。使此固體溶於CH3 CN與水之混合物中，並使所形成之 溶液凍乾過夜，以提供化合物54 (160毫克，30%)，為白色 固體：1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.43 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.91 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 1H), 5.41-5.29 (m, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 485 [M+H]+. 實例60 化合物55之製備 132123 -115- 200911817

標題化合物係根據實例48中所述之程序，製自（r)_2-(6-氯 基峨啶-3-基）-1-(3,4-二氟芊基）-5-乙基-7-異丙基_7,8-二氫-1H-味 唑并[2，l-b]嘌呤-4(5H)-酮（54) (65毫克’ 0.134毫莫耳）與苯基二 經基棚院（20毫克，0.161毫莫耳），加熱4小時。將所得之殘 留物使用CombiFlash層析純化（石夕膠，96:4 ’ CH2Cl2/MeOH)， 以提供固體。使固體溶於CH3 CN與水之混合物中，並使所 形成之溶液凍乾過夜，以提供化合物23 (61毫克，86%)，為 黃色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.72 (d，J = 1.8 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 5.39 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 527 [M+H]+. 實例61 化合物18之製備

標題化合物係根據實例48中所述之程序，製自（R)_2_溴基 -1-(2,5-一氟卞基）_5_乙基_7_異丙基_7,8_二氫_1H咪唑并[2，1七]嘌 132123 -116- 200911817 呤-4(5H)-酮（Ilf) (91毫克，0.200毫莫耳）與聯苯_4_基二經基棚 烷（48毫克’ 0.240毫莫耳），加熱3小時。將所得之殘留物使 用CombiFlash層析純化（矽膠，95··5 0¾ C^/MeOH)，以提供固 體。使固體溶於CH3 CN與水之混合物中，並使所形成之溶 液凍乾過夜，以提供化合物18 (57毫克，54%)，為白色固體： H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.58 (m, 6Η), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.24-4.05 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m5 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H)； ESI MS m/z 526 [M+H]+ · 實例62 化合物62A之製備 62Α 步驟A - 5-氯基-2-苯基ρ比咬之製備 於裝有回流冷凝管之100毫升圓底燒瓶中，裝填2,5-二氯 吡啶（1_00克，6·76毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（107克，8 78毫 莫耳）、[1,4-雙（二苯基膦基）丁院]二氣化|巴（π)(〇,2〇4克，0.338 毫莫耳）、經氬脫氣之曱苯/乙醇（4:1，17毫升）與經氬脫氣 之1Ν碳酸鈉水溶液（6.6毫升）。將混合物加熱至回流，歷經 3小時’冷卻至室溫’並以水（15毫升）與EtOAc (100毫升）稀 釋。分離液層’且以EtOAc (100毫升）萃取水相。使合併之 有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管 柱層析純化（矽膠’ 50:50己烷/CH2 Cl2)，提供5-氣基-2-苯基吡 132123 -117- 200911817 啶（0.959克’ 75%)，為白色固體。 步驟B -化合物62A之製備 於150毫升密封管中，裝填雙（二苯亞曱基丙酮）把（87毫 克，0.152毫莫耳）、三環己基膦（1〇2毫克，0.364毫莫耳）及經 氮脫氣之1,4-二氧陸圜（32毫升）。在室溫及氮氣下攪拌3〇分 鐘後，將雙（品吶可基）二硼（1.41克，5.56毫莫耳）、KOAc (0.744 克’ 7.59宅莫耳）及5-氯基-2-苯基p比σ定（0.959克，5·06毫莫耳， 得自步驟Α)添加至反應混合物中。將管件密封，並於8〇t 下之油 >谷中放置16小時。使混合物冷卻至室溫，以鹽水（5〇 毫升）與CH2Cl2(l〇〇毫升）稀釋’及分離液層。以CH2ci2(i〇〇 毫升）萃取水相，且將合併之有機物質以鹽水（15〇毫升）洗 滌以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層 析純化（矽膠，50:50 CH2 A /EtOAc)，提供化合物62A (〇.569克， 40%) ’為白色固體。 實例63 化合物60之製備

S0C12 CH.CL

0

Pd(PPh3)4,Na2C03 dme, h2o

62A 132123 -118- 200911817

步驟A -化合物63A之製備 於化合物8C (6.70克，20.6毫莫耳）在NMP (125毫升）中之經 攪拌溶液内’添加2-胺基-2-曱基丙小醇（4 59克，51.5毫莫耳） 與DIPEA(8_00克，61.9毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至13〇 C ’並將其在此溫度下授拌16小時，然後冷卻至室溫，且 倒入水（500毫升）中。將所形成之溶液攪拌3小時，並藉過 濾收集所形成之沉澱物，以水（200毫升）洗滌，及風乾！小 日守。在真空烘箱中，於50°C下進一步乾燥，提供化合物63A (6.62克，85%)，為白色固體。 步驟B -化合物63B之製備 於化合物63Α(6·62克，17.5毫莫耳）在CH2Cl2(400毫升）中之 經攪拌溶液内，添加二氯化亞硫醯（6 26克，52 6毫莫耳）。 將所形成之反應物於室溫下攪拌2〇小時，然後在真空中濃 备百，並使所付之殘留物於飽和NaHCO〕（400毫升）與CH2 Cl2 (400 毫升）之間作分液處理。分離液層，且以CH2C12(3 χ 2〇〇毫升） 萃取水相。使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮’以提供化合物63B (6.85克，>"%)，為白 色固體。 步驟C -化合物63C之製備 於化合物63B (6.85克，19_0毫莫耳）在CH2C12(240毫升）中之 經攪拌溶液内，添加NBS (3.39克，19.0毫莫耳）。將所形成 -J19- 132123 200911817 之反應物在室溫下攪拌3小時，然後以鹽水（2〇〇毫升）稀釋， 並分離液層。將有機相以鹽水（3 χ 1〇〇毫升）洗滌，以 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使 用急驟式管柱層析純化（矽膠，95:5 CH2 c〗2/Me〇H)，以提供 化合物63C (7.15克，93%)，為白色固體。 步驟D -化合物6〇之製備 於ίο毫升密封管中，裝填化合物63C 〇10毫克，〇 251毫莫 耳）、化合物62A (85毫克，0.301毫莫耳，得自實例62)、Na2C〇3 (53毫克’ 〇.5〇2毫莫耳）、Pd(PPh3)4(29毫克，〇 ου毫莫耳）及 經氬脫氣之二曱氧基乙烷/水（2:1，5毫升）。將管件置於1〇〇 c下之油浴中，並使其仍然保持在此溫度下16小時，然後 自熱浴移除管件，且使其冷卻室溫。將已冷卻之反應混合 物以鹽水（50毫升）與CH2C12(50毫升）稀釋，接著分離，並以 〇^〇2(2 X 50毫升）萃取水相。使合併之有機萃液以 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用 急驟式管柱層析純化（矽膠，20:80，CH2a2/Et〇Ac)，以提供 粗製油，將其使用半預備HPLC進一步純化（Luna C18，cH3CN/ 水，具有0.05%TFA)，以提供固體產物。使此固體產物溶於 ci^cN與水之混合物中，並使所形成之溶液凍乾約15小時， 以提供化合物60 (49毫克，38%)，為灰白色固體：熔點m-128 °C ； ^ H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.70 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H) ； ESI MS m/z 513 [M+H]+. 132123 -120- 200911817 實例64 P2X7抑制檢測 PDG抑制P2X7之抑制能力可使用P2X7-HEK-293安定細胞 系，在Ca+ +通量檢測中測定，其可如Cheewatrakoolpong等人， 所odem.所叩/^. 7?叹 Comw肌，332 : 17-27 (2005)中所述進行。 使用此方法，本發明之說明性多環鳥嘌呤衍生物係經測 試，及度量IC5 〇值，範圍從約10 nM至約1 mM。 實例65 全血液IL-1 /3檢測 所選定之多環鳥嘌呤衍生物係經評估關於其在LPS-刺激 之全血液培養物中抑制ATP所媒介IL-1沒生產之能力。將待 測化合物（10微升）在含有20 mM HEPES與DMSO之RPMI中稀 釋，然後，將所形成之溶液添加至96-井板中之人類或老鼠 全血液（80微升）内，及在37°C下培養30分鐘。最後DMSO濃 度不超過0.5%。添加LPS (5微升）以提供最後濃度為200毫微 克/毫升，且將血液在37°C下培養3小時。添加ATP (5微升）， 並將血液培養2小時。在添加RPMI/HEPES (100微升）之後， 使板離心，及收集所形成之上層清液。然後，使用市購可 得之ELISA套件度量IL-1 /5濃度。此項檢測亦如上述進行， 使用大白鼠血液取代人類或老鼠，伴隨著以下修正，大白 鼠血液係在最後濃度為50%下使用，DMSO不超過0.125%， 且使用3’-0-(4-苯甲醯基）苯曱醯基ATP代替ATP。 使用此方法，本發明之說明性多環烏嘌呤衍生物係經測 試，且其結果顯示多環鳥嘌呤衍生物為IL-1 /S含量之抑制 132123 -121 - 200911817 劑，具有多達98%之抑制在此模式中達成。 實例66 風濕性關節炎模式 抗膠原抗體所誘發之關節炎係基本上按Terato等人，房身 免疫性 22: 137-147 (1995)與 Terato 等人，·/ 148: 2103-2108 (1992)中所述而被誘發。在吾人之研究中，係將6-8週大之雌 性BALB/cJ老鼠（Jackson實驗室，Bar Harbor, ME)以腹膜腔内方 式注射4毫克抗膠原抗體混合物（MD Bioscience ,St. Paul, MN)， 然後於後來三天以腹膜腔内方式注射50毫克LPS (MD Bioscience)，以誘發關節炎。 使用此方法，本發明之說明性多環鳥嘌呤衍生物係經測 試’且其結果顯示多環鳥嘌呤衍生物會抑制抗膠原抗體所 誘發之關節炎在所接受之動物模式中發展，及因此可用於 治療或預防風濕性關節炎。 實例67 單碘基醋酸鹽（MIA)-所誘發之骨關節炎模式 單桃基醋酸鹽所誘發之骨關節炎疼痛係使用Bove等人， #嚴夢爻教# 11 : 821-830 (2003)中所述之方法誘發。簡言 之’此模式係藉由單一注射i毫克MIA (Sigma)至150-175克下 之雄性Wistar大白鼠（查理士河（Charles River))之右邊膝關節 中而被引發。左邊膝部係以類似方式注射鹽水，作為對照 組。在左邊與右邊後肢之間負重之差異係以無能力測試器 (Linton儀器配置）度量，作為關於疼痛之示值讀數。當大白 鼠在該室中之適當位置上時，記錄五個5-秒讀數。在實際 132123 • 122- 200911817 實驗係於MIA注射後第14天進行之前，你上1 < 使大白鼠接受至少2 次關於負重度量之訓練期。所選定多環良^〜 又兩°示口令衍生物之功 效係藉由計算服藥前與後間之負重示值讀 , 。員致上之差異而測 得。 鳥嘴呤衍生物係經測 會抑制負重回應至高 示等於塞拉庫西比 使用此方法’本發明之說明性多環 試，且其結果顯示多環烏嘌呤衍生物 達約50% ’其中一些待測化合物顯 (celecoxib)與那丙新（naproxen)之功效。因此，多環島嚅/疒 物可用於治療骨關節炎。 實例68 COPD之香煙煙霧所誘發之老鼠模式 使雌性AKR/J老鼠（6_7週大）只有鼻子曝露至室内空氣或 香煙煙霧（600毫克/立方米總懸浮微粒子）。老鼠係接受兩次 1-小時曝露，3小時間隔，歷經三個連續天。待測化合物係 在0.4%甲基纖維素中以經口方式服用。於第四天，使試驗 動物犧牲，並將其肺臟以鹽水灌洗。總細胞數目與差別細 胞計數係在灌洗流體中測定。待測化合物之功效係藉由以 化合物治療之煙霧曝露老鼠與以媒劑處理之煙霧曝露老鼠 間之肺臟灌洗細胞計數上之差異測定。 使用此方法，本發明之說明性多環鳥嘌呤衍生物係經測 試，且顯示會抑制細胞浸潤至試驗動物之肺臟中。因此， 多環鳥嗓呤衍生物可用於治療C〇PD。 實例69 大白鼠坐骨神經之L5與L6脊髓神經結紮（SNL) 132123 -123- 200911817 末梢神經病係藉由結紮右邊坐骨神經之L5與L6脊髓神 經而造成，如（Kim, S. H·等人，Pah 50 : 355-363)所述，伴隨著 一些修正。簡言之，係將雄性史泊格多利（Sprague Dawley)大 白鼠（125-150克，查理士河（Charles River))以水合氣酸（400毫克 /公斤腹膜腔内）麻醉，放置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁 肌肉在L4-S2層次處自脊突分離。小心移除L5橫突，以確認 L4-L5脊髓神經。將右邊L5與L6脊髓神經單離，並以7/0絲 線緊密地結紮。確認完全止血，並縫合傷口。 實例7〇 糖尿病在大白鼠中之誘發 姨島素依賴性糖尿病係在雄性史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠（Harlan ; 175-200克；在STZ注射之前，無限制 地供應食物與水）中，經過化學胰腺切除術（Xiong，Y.等人， I汾及ζ·. 77 : 149-159)，藉由單一注射已溶於0.05 Μ檸檬酸鹽緩 衝劑pH 4.5中之鏈黴亞硝基素（STZ; 60毫克/公斤，腹膜腔内） 誘發。糖尿病係於一週後，經由在得自尾刺傷之血液試樣 上，使用葡萄糖•氧化酶試片與反射度計（Optium Xceed, Abbott) 度量血糖含量而確認。只有具有血糖含量>300毫克/公合之 大白鼠被徵募至藥理學研究中。 實例71 於大白鼠中坐骨神經之慢性挾縮損傷（CCI) 手術係根據由 Bennett & Xie (Bennett, G. J.等人，尸aw 33 : 87-107)所述之方法進行。將雄性史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠（150-175克，查理士河（Charles River))以水合氣酿（400毫 132123 -124- 200911817 克/公斤，腹獏腔内）麻醉’並於中大腿層次處使共同坐骨 神經外露。以近端方式，在距神經三分枝約1公分處，將間 隔1宅求之四條鬆散結糸線（4/0絲）壞繞神經打結，以致使經 過表面上附於椎骨神經弓之血管分佈之循環減緩，但並未 制止。所有操作係經由使層中之肌肉閉合，且允許動物恢 復7天而完成。 實例72 觸覺感覺異常在SNL與STZ-所誘發之糖尿病患者之神經病 模式中度量 行為試驗係由對於此治療盲目之觀察者，在亮循環期間 進行’以避免廿四小時節律波動。觸覺敏感性係使用具有 幫曲力範圍為0.25至15克之一系列經校準之Semmes_Wehstein 爾Frey纖絲（Stoelting, IL)評估。將大白鼠置於擁有金屬網地 板之透明塑膠箱中，並在實驗起始之前，使其習慣此環境。 vonFrey纖絲係垂直地施加至後足掌之中足底表面’並藉由 連續地增加與降低刺激強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現 之"上T "範例）。50%足掌縮回閥值係藉由非參數Dix〇n試驗 (Chaplan, S· R.等人，J_ 1卿奴施;^ 53 : 55 638)測定。只有 在刺激後之足掌拍擊係被視為疼痛狀回應。關於snl模式， 只有在同側上對損傷顯示閥值少於4克（通常於文獻上被視 為觸覺感覺異常閥值）之大白鼠係被包含在行為研究中。關 於STZ模式，觸覺感覺異常闕值係在兩隻後足掌上評估， 並採取2個數值之平均。只有顯示數值低於6克之大白鼠係 被包含在藥理學研究巾。關於化合物評估，行為試驗係於 132123 •125- 200911817 第14天，在SNL-或STZ-所誘發之神經病後進行。 使用此方法，本發明之說明性多環鳥嘌呤衍生物係在待 測動物中經測試，且顯示會抑制糖尿病患者之神經病。因 此，多環鳥嘌呤衍生物可用於治療糖尿病患者之神經病。 實例73 冷感覺異常在CCI大白鼠中之度量 對冷刺激之熱感覺異常係按（Hunterm，J C等人五狀7 P/zamaco/· 324 : 153-160)所述評估，伴隨著一些修正。裝置 個生物儀器，義大利）包括具有被保持在1〇它下之鋼板之透 月塑膠。對於冷感覺異常之度量，係將每一隻大白鼠放置 在金屬地板上。感受傷害終點為右後足掌之縮回或退縮。 截止點係在25秒下加諸，以避免任何可能干擾動物之敏感 性，以回應後續之後處理曝露至冷刺激。對於各實驗，係 百先將動物預篩選兩次，伴隨著試驗間之2〇_分鐘間隔，以 選擇關於表現出感覺異常之清楚跡象之動物。在兩個試驗 中，只有在結紮側上具有足掌縮回潛伏期秒之大白鼠係 被包含在藥理學研究中。 使用此方法，本發明之說明性多環鳥嗓呤衍生物係在待 測動物中經㈣，且顯示會抑制冷感覺異常。@此，多環 鳥嗓呤衍生物可用於治療疼痛。 本發明並不受限於實例中 係意欲作為本發明少數方面 何具體實施例係在本發明之 所不與所述者以外，本發明 所揭示之特殊具體實施例，其 之說明，且於功能上相當之任 範圍内。事實上，除了本文中 之各種修正，將為熟諳此藝者 132123 -126- 200911817 所明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 已在本文中引用許多參考資料，其全部揭示内容均併於 本文供參考。 132123 -127-

Claims (1)

1. 200911817 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：

   (I) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中： R1為-C6烷基或-次烷基_〇_Ci _C6烷基； R2為烷基、芳基、-次烷基__芳基、雜環烷基或雜芳基’ 其中任一個可視情況被R5取代； R為烧基、-次烧基-芳基、環烷基、_次烷基-環烧基或 次烷基-雜環烷基，其中芳基、環烷基或雜環烷基可視情 況被R7取代； R之各存在處係獨立為Η或-C! -C6烷基，或兩個R4基團 和彼等所連接之碳原子一起接合，以形成3_至7_員環烧 基，其可視情況與苯環稠合； R5表示1至3個基團，各獨立選自烯基、炔基、芳基、 雜環烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_c(〇)〇r6、_c⑼r6、 -C(0)N(R6)2、-S(0)2NHR6、·〇Η、-Ο-烷基、鹵烷基、_〇_齒烷 基及-NHC(0)N(R6 L，其中芳基、雜環烷基或雜芳基可視情 況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自七】_C6烷基、鹵 基、-C(0)0R6 及-C(0)N(R6)2 ; R6之各存在處係獨立為Η、-q-C6烷基、芳基或雜環烷 132123 200911817 基’其中芳基或雜環烷基可視情況被至高3個基團取代， 取代基各獨立選自烷基、烷基、鹵基、_CN、鹵烧基、 次烷基-C(0)N(R8)2、_C(0)N(R8)2、_C(〇)OR8、_c(〇)_雜環烷基、 -C(O)-烷基或-N(R8)2 ; R7表示1至3個基團，各獨立選自_Cl_C0烷基、鹵基、芳 基、-N(R8 )2、_C(0)0R8、_c(〇)n(r8 )2 及鹵烷基；且 R8之各存在處係獨立為Η、-Ci -C6烷基或芳基。 2_如請求項1之化合物，其中Rl為％ 烷基。 3·如請求項2之化合物，其中R】為τ基或乙基。 4·如請求項2之化合物，其中R2為苯基，其可視情況被圮取 代。 5·如請求項2之化合物，其中基，其可視情況㈣ 取代。 如明求項2之化合物，其中r2為六氫吡啶基或六氫吡, 基’其每一個可視情況被R5取代。

   7·如請求項2之化合物，其中r3為·CH2•苯基，其中苯基可視 情況被R7取代。 8·如凊求項2之化合物，其中各尺4係獨立選自η、甲基、異 兩基、第二-丁基或第三_丁基。 ’如凊求項8之化合物，其中圮之一個存 個為Crq烷基。 10·如請求項9之化合物， 如丄 八中R之一個存在處為H，而另— 個為異丙基。 ★叫求項8之化合物，其中r4之各存在處為甲基。 132123 200911817 12. 如請求項2之化合物， 等所連接之碳 S員環烷基， 再中兩個R4基團和彼 原子一起接合，以形成環㈣。 13. 如請求項12之化合物，其中所形成之基團為 其係經稠合至苯環。 14.如請求項4之化合物，其中R3為_CH2_笨基，且其中圮基團 之苯基部份基團可視情況被R7取代。 15·如請求項14之化合物，其中R4之一個存在處為η，而另一 個為異丙基。 16. 如請求項14之化合物，其中R4之各存在處為甲基。 17. 如請求項15之化合物，其中R2為：

   且R3為：

   •CH,

   或

   18. 如請求項16

   之化合物，其中R2為：

   且R3為：

   !32123 200911817 19.如請求項 1之化合物，其具有下式：

   及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 mCl_c6院基； 及則體樂物，其中： R2 為-A-B， 直^烧基、芳基、·魏基·芳基、雜㈣基或雜芳基， ，、中任一個可視情況被R5取代； 土 =院基、芳基、·找基.芳基、雜環以或 雜=7個可視情一代’以致…之至少一個為 R3為-次烷基-芳基，其中芳基部份基團可視情況被 代， R4之各存在處係獨立為„_Ci_C6烷基，或兩傭4基團 和彼等所連接之碳原子—起接合，以形成3_至員環院基， 其可視情況與苯環稠合； “ R5表示U3個基團’各獨立選自芳基、雜環烧基、雜 芳土 _ 基 CN、-C(〇)0r6、-C(0)R6、-C(0)N(R6 )2、-S(0)2 NHR6、 〇H _0_烷基、鹵烷基、-〇_鹵烷基及_NHC(〇)N(R6)2，其中 芳土雜環烧基或雜芳基可視情況被至高3個基團取代， 取代基各獨立選自_Ci _C6烷基、鹵基、_c(〇)〇R6及_c(〇)N(R6 )2 ; 132123 200911817 R之各存在處係獨立為H、_Ci 烷基、芳基或雜環烷 基， R7表示1至3個基團，各獨立選自_Ci_C6烷基、鹵基、芳 基、⑽)2、_c(〇)〇r8、_聊曝％及鹵烷基；且 R8之各存在處係獨立為Η、-Cl-C6烷基或芳基。20. 如叫求項19之化合物其中尺丨為甲基或乙基。21. 如請求項19之化合物，其中A為6-員雜芳基。&如^求項19之化合物’其中b為卜員雜芳基。23_如請求項19之化合物，其中R2為： ( / ·\ η- =Ν /=\

   或 如請求項19之化合物，其中r3為爷基 25·如請求項F19之化合物，其中R3為： ^-ch2-^_f |_Ch2 /=\

   F 或 fcCH 26·如明未項19之化合物， 4 具中R之各存在處係獨立為H、甲基或異丙基。 :ΠΓ26之化合物’其中R4之各存在處為甲基。 28·如h未項26之化合物，豆4個為異丙基。 /、中之個存在處為H，而另一 29·如請求項20^化^物，其中R2為：

   3〇·如請求項29之化合物，其中R、： 或

   132123 200911817 |-ch2H^-f |-ch2-^Q^f 卜 CH2_^^f

   _F 或 g-CH2 31.如請求項30之化合物，其中R4之各存在處係獨立為H、甲 基或異丙基。 32. —種化合物，其係為任何下列化合物： 編號 結構 編號 結構 1 23 ：ά：ν〇^ r > 2 r ^ 24 〇--Ν'〇- 3 r ^ 25 λ? 4 26 ί A 5 27 ^ VF F 6 28 7 29 F 8 沪麥0 30 132123 200911817 9 31 冲， ^aF 10 32 11 33 。 fr 12 ΛΪΙ^ ^ V F 34 13 r众 35 〇6cr ⑼ 14 -Τ "ο 36 ^ ^ 15 37 r Nd 16 ^¾° 38 。(r 17 39 士 >x 18 -Τ >aF 40 19 -r V Cl 41 1 -T >aF 20 ;ά>^^ r V F 42 丫 A 132123 200911817 ο

   21 ^ v F 43 isf 22 。 P 44 -r ^ 132123 200911817

   132123 -9- 200911817 78 柯〇< F 79 F 80 F 81 F 82 F 83 /0 84 F 85 F 86 F 87 F F 88 89 90 F 91 92 F 93 F F 132123 -10- 200911817 94 95 F F 96 97 Vxv^ V Vl V VrF F^F 〜Λκ>^ 98 Ky \ yF 99 νΓΪ \ 'LA. \ LA T^F T^F F F Li：K)i^ 100 t-^y 'l 〇 101 <j V^f -i n iT ^ W V^F T 102 103 -Λν^ο V Vl ' V 104 105 ^ \ Y V Vi 〇^NH2 Vl fXAf ys F 106 107 V ^ ' IJL 、 F J F T^F /° F %__ν^Ν\__Ζ==Χ_Δ L X/\=/ 108 <y \Jr F 109 〇 ' LA T F F F -11 - 132123 200911817 110 F 111 F 112 113 114 F 115 F 116 F 117 / F 118 119 120 121 122 F 123 F 124 F 125 > 132123 -12- 200911817 126 歸 F 127 r F 丨^/=\ 八1 N F 128 129 V Vi \ F 130 131 ^ Λ>ρ F F g \ 1 132 〇UCN>-〇 133 Nv f V/==\ y Sn -\ v <1 f〆 〇 VC /=\ -ΛγΆν 134 135 v ^aF °^>F F S FV^I 136 137 ΛΧνΓ^ V >^F F F 138 2>vt^p 139 V ι^ρ TF F ft y 1 i 140 141 V分 F 142 7>^_ 143 v >>F F F 132123 -13- 200911817 144 WN>-€H F 145 F 146 147 F v F Ώ / 148 149 F 150 151 ~Λ *0-F 152 153 < Vv F V^F F 154 y Vyf 155 •λ y F \ Λ 156 F 157 158 159 F F 160 F 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。 132123 • 14· 200911817 33. —種組合物，其包含— 藥學上可接受之鹽'溶劑：：如請求項1之化合物，或其 可接受之載劑。 自曰或前體藥物’及藥學上 34. —種組合物，其包含— 藥學上可接受之鹽、溶;：如請求項19之化合物，或其 可接受之载劑。 D 、s曰或前體藥物，及藥學上 35·如請求項33之組合物，其 劍，其中該其他治療劑為\；^包含至少一種其他治療 席月彳马止痛劑或、-占火七， 藥劑不為請求項1之化合物戈4炎劑，且其中該其他 36·如請求項35之组合 , 勿其中該其他治療劍Α卜，虑 37.如凊求項36之組合H W為止痛劑。 非,ίϋ π 、中止痛“係選自類阿片止痛劑、 非頦固醇消炎劑及COM抑制劑。 眉劑 38·如印求項35之組合物，且 ▲ 39.如往七 、中"Ί、他，口療劑為消炎劑。 明’項38之組合物’其中消炎劑 類固醇或非類固醇消炎劑。 為類固知、皮質糖 40·—稽a女 /、有下式之一或多種化合物或其藥學 溶劑合物、醋或前體藥物=藥劑製造上之^接又之風、 Rll\vx-R2 N^N 人 N r4 ?\ _ R R5 R5 … (II) 中： 、-次環烷基-、-次芳 次雜環烷基-或- 藥M係在病患中治療炎性疾病，其 x為-次烷基-、-次烯基-、_次炔基_ 基、-NH-、_〇_、_s-、-s(0)_、-s(0)2· 132123 15 200911817 次雜芳基-，或x為不存在； 為人烷基_、-次烯基_、_次炔基_、_次環烷基_、·次芳 土 H _0_、_s_、_s(〇)-、-s(o)2 -、-次雜環烷基-或-次 雜芳基-，或γ為不存在； R為Η、烷基 ' -(次烷基）n-芳基、-(次烷基）n-環烷基、-(次 T基）雜芳基、七欠烷基I雜環烷基、羥烷基、鹵烷基、_ t烧基-燒氧基或_次烧基_N(R?)2，其中芳基、環烧基、雜 壞烷基或雜芳基可視情況被γ取代； —二 燒基、芳基、環燒基、雜環烧基、雜芳基、羥 烷基自院基、-次燒基_院氧基或_N(R7 )2，其中芳基、環 烧基：雜環烷基或雜芳基可視情況被R6取代； _ R為Η、院基、芳基、環貌基、雜環炫基、雜芳基、經 烷基鹵烷基、-次烧基-燒氧基或-n(r7 )2，其中芳基 烧基4、雜環院基或雜芳基可視情況被r6取代； R之各存在處係獨立為H '燒基、_(次烧基芳基、_(次 烧基）n -¾院基、-(次嫁美、施朴 , 土）n~雜方基、-(次烷基）n-雜環烷基、 經烧基、鹵燒基、A p 烷基垸虱基或-次烷基-n(r7)2，或兩 個R4基團和彼等所遠垃 所連接之蛱原子—起接合，以形成3-10員 單環狀或雙環狀淨A 。， ' 烷基或3_10員單環狀或雙環狀雜環烷 基，其中任何芳|& 衣&基、㈣烷基或雜芳基可視情況 被R6取代； R5之各存在處係獨立為Η、焓其 ^ ## 況基、-(次烷基）n_芳基、. 烷基）n-環烷基、彳攻俨其、蚀# 、人 (人烷基）η_雜芳基、-(次院基）„-雜環烷基、 羥烷基、鹵烷基、-次炫美、ρ 一 人烷基—坑巩基或-次烷基-N(R7)2，或兩 132123 200911817 二基團和彼等所連接之碳原子-起接合，以形成3-10員 早％狀或雙％狀環烷基，或3,員單環狀或雙環狀雜環烷 基具有1或2個每雜原子，獨立選自_s_、_Ν_、_〇_、部)· η(〇)2_，或^壬何R4基團與任何以基團和其各別所連接之 石反原子一起接合，以形成3_1〇員單環狀或雙環狀環烷基， 或3·10員單環狀或雙環狀雜環烷基，具有1或2個環雜原 子’獨立選自·S-、_N_ ' 、-s(0)-及s(o)2-，其中任何芳 基％烷基、雜環烷基或雜芳基可視情況被R6取代； R表不1至3個基團，各獨立選自Η、烷基、芳基、環烷 基、雜％ 烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_c(〇)〇r7、_c(〇)n(r7)2、 -nhc(〇)r7、_OC(〇)R7、_〇Η、烧基、城基、芳基、_〇 芳 基-Ν02、-NHS〇R7、_nhs〇r7、_(次烧基 ^_寧7)2、_ 烷基、 I烷基、-〇-鹵烷基、_c(〇)r7、C⑼n(r7)2及-呢⑼魏7 ; R7之各存在處係獨立為Η、烷基、_(次烷基）。_芳基、（次 烷基）Π-環烷基、-(次烷基）n_雜環燒基或_(次烷基^雜芳基， /、中任何芳基、¥烧基、雜環烧基或雜芳基可視情況被 取代；且 Z為〇或1。 41.種如請求項19之一或多種化合物或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥 wj係在病患中治療炎性疾病。 42·如請求項40之用途，其中藥劑係與其他消炎劑合併使用， 其中該其他藥劑不為式（II)化合物，且其中所投予之量係 一起有效治療炎性疾病。 132123 -17- 200911817 43. 如請求項42之用途，其中該其他消 夤糖類固醇或非類固醇消炎南丨、^為皮質類固醇、皮 44. 如請求項4。之用途’其中二。之 炎或骨關節炎。 味病為風濕性關節 45. 如請求項4〇之用途 46. 如請求項40之用途 病0 ^ ^ ’、欠性疾病為氣喘。 其中經治療之、火吣 1孔而 ‘、^疾病為慢性阻塞肺 溶劑合物、S旨或前體藥物於藥劑製 藥學上 上之用

   可接受之鹽 途： 該藥劑係在病患中治療疼痛，其中： -次環烷基-、-次芳 、-次雜環烷基-或- -次環烷基-、-次芳 •次雜環烷基-或_次 X為-次烷基-、-次烯基_、_次炔基_、 基…姻·、-0-、各、-s(0)-、-s(o)2 -次雜芳基-，或X為不存在； γ為-次貌基_、_次烯基_、_次炔基_、 基-、姻-、〇-、、-s(o)-、_s(0)2 _、 雜芳基或Y為不存在； R為基、_(次燒基)η_芳基、_(次貌基^環縣、（次 烷基）η-雜芳基、·(次烷基）η_雜環烷基、羥烷基、鹵烷基、 =烷基，貌氧基或-次烷基_N(R7)2，其中芳基、環烷基:雜 壤院基或雜芳基可視情況被R6取代； 132123 -18- 200911817 R2為Η、烧基、芳基、環烧基、雜環烧基、雜芳基、經 烷基、鹵烷基、-次烷基-烧氧基或-N(R7)2，其中芳基、環 烧基、雜環院基或雜芳基可視情況被R6取代； R3為Η、烧基、芳基、環烧基、雜環烧基、雜芳基、經 烷基、鹵烷基、-次烷基-烧氧基或-N(R7)2 ,其中芳基、環 烷基、雜環烷基或雜芳基可視情況被R6取代； R4之各存在處係獨立為H、烷基、-(次烷基芳基、·(次 烷基）環烷基、-(次烷基）η_雜芳基、_(次烷基）η_雜環烷基、 經烧基、翻烧基、-次烧基也氧基或_次烧基罐％，或兩 個R4基團和彼等所連接之碳原子-起接合，以形成3_1〇員 單環狀或雙環狀環燒基，或3例單環狀或雙環狀雜環烧 基，其中任何芳基、環院基、雜環院基或雜芳基可視情: 被R6取代； H V之各存在處係獨立為Η、燒基、_(次烧基）n_芳基、位 烧基V戟基、-(次烧基)n_雜彡基、_(次烧基v雜環烧基、 經院基、i燒基、-次烧基戈氧基或_次烧基_n(r7)2，或兩 個R5基團和彼等所連接之碳原子—起接合，以形成3例 單環狀或雙環狀環烧基，或3_1GM單環狀或雙環狀雜環& 基，具有1或2個環雜原子，獨立選自·s_、_n_、七_、^ _ 及S(〇)2_ ’或任何R4基團與任何R5基團和其各別所連接之 碳原子-起接合，以形成3例單環狀或雙環狀環貌基， 或3-U)員單環狀或雙環狀雜環烧基，具有…個環雜原 子’獨立選自-s-、-N-、、α、娜及s(〇)2_，其中任何芳 基、祕基、雜環聽或”基可視情職R6取代； 132123 200911817 R6表示1至3個基團，各獨立選自Η、烷基、芳基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、_CN…C(0)0R7、_C(0)N(R7)2、 •nhc(o)r7、κοπ、_OH、烷基、_〇_烷基、芳基、_〇 芳 基、-N〇2、-NHSOR7、-NHSOR7、-(次烷基）n-N(R7)2、鹵烷基、 經院基、_〇-鹵烷基、-C(0)R7、-NHC(0)N(R7)2及-NC(0)-〇R7 ; R7之各存在處係獨立為H、烷基…(次烷基）n_芳基、_(次 烷基）n-環烷基、-(次烷基)n_雜環烷基或_(次烷基)n-雜芳基， 中任何芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基可視情況被R6 取代；且 種令π求項19之-或多種化合物或其藥學上可接受之 =劑合物、醋或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥 d係在病患中治療疼痛。 49,如請求項47之用途，其中荜劑係 其中兮盆仙“ ^ U係與其他止痛劑合併使用， %他樂劑不為式⑻化合物 -起有效治療疼痛。 -甲所杈予之置係 5〇.如請求項49之用途，其中該其他 非類固醇消炎劑或COX刪劑。1為頰阿片止痛劑、 51.如請求項47之用途，其中疼痛為 痛或因糖尿病所造成之疼痛。 ，、〖疼痛、慢性疼 132123 -20· 200911817 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇

   R4-kj^)z V、R3 r4r^r5 (Π) 132123