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TW200911806A - Novel compound-827 - Google Patents

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TW200911806A
TW200911806A TW097123686A TW97123686A TW200911806A TW 200911806 A TW200911806 A TW 200911806A TW 097123686 A TW097123686 A TW 097123686A TW 97123686 A TW97123686 A TW 97123686A TW 200911806 A TW200911806 A TW 200911806A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tetrahydro
cyanocyclopropyl
pyrido
carbonyl
cyclohexanecarboxamide
Prior art date
Application number
TW097123686A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Graham Dossetter
Nicola Murdoch Heron
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200911806A publication Critical patent/TW200911806A/zh

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Description

200911806 九、發明說明： c發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於治療半胱胺酸蛋白酶活性之相關疾病所 5 用的化合物與組成物。該化合物係半胱胺酸蛋白酶之可逆 的抑制劑，包括組織蛋白酶B、K、C、F、Η、L、Ο、S、 W和X。特別感興趣的是與組織蛋白酶Κ相關之疾病。此 外，本發明亦揭示該抑制劑之製造方法。 10 【先前技術】 發明背景 組織蛋白酶Κ係半胱胺酸蛋白酶之木瓜酶超家族的一 員，該家族同時也包括組織蛋白酶B、C、F、H、L、0、 S、W和X。組織蛋白酶K係一溶酶體膠原酶相似酵素，可 ' 15 在破骨細胞中大量表現，並在骨骼生長及發育上之骨有機 基質的轉換和退化中扮演一重要角色，而且也在疾病上扮 、： 演一重要角色。就此點觀之，組織蛋白酶K之抑制劑可為 有用的藥劑，用於治療，但非限定於，骨質疏鬆症、骨關 節炎、哮喘、風濕性關節炎、轉移性骨疾病、溶骨性骨癌 20 和骨相關之神經性疼痛。 【發明内容】 發明概要 本發明因此提供一種式（I)之化合物 5 25 200911806
Z^N
O NR
其中： A係一 5-至7-員脂族環，可擇地含有一雙鍵，且可擇 5 地包括一作為環之一員之氧原子，並可擇地被至多三個取 代基取代’每一取代基係獨立地選自_素、Cm烷基和C3.4 碳環基， R係氫或CV6烷基； R1和R2—起與其等所接附之氮原子形成一 5-至7-員 10 單環之飽和的或部份地未飽和的雜環，該環與一第二單環 之飽和的、部份地未飽和的或未飽和的環共享有至少一個 原子，如此以形成一雙環系統； 該雙環系統與一第三飽和的、部份地未飽和的或未飽 和的環共享有至少一個原子，如此以形成一至多包括19個 15 環原子之三環系統， 且其中該三環系統可擇地包括至多五個雜原子，每一 雜原子係獨立地選自〇、S或N原子，並可擇地被至多三 個取代基取代，每一取代基係獨立地選自苯基、苯甲基、 萘基、Q-6烷基、C2 6烯基、c2-6炔基、氰基、鹵素、c〇〇R3、 20 COR3、N〇2、〇R3、C〇NR4R5、NR4R5、匕 2 鏈烷磺醯基、 200911806 包括至夕7個原子之單環的雜芳基、以及包括至多12個破 原子之雙環雜芳基， 且S亥二環系統之鄰接碳原子上可擇地被基 團〇-C(R )2-0-所取代，其中每一 r8係氫或_素原子，如 5此以形成1,3-二氧雜環戊稀並基團（13 di〇x〇1〇gr〇up)， 且其中 ⑴笨基、萘基、Cl-6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和苯甲基 更可擇地經至多三個取代基取代 ，每一取代基係獨立地選 自函素、NR4R5、S〇2R3、C〇NR4R5、氰基、〇R3、s〇 NR4R5、 10 NS02R ' NR4COR5 '和Ci 6烷基，該Ci 6烷基本身可擇地 經至多三個取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、 氛基、S02R3、NR4R5、〇R3、S〇2NR4R5、ns〇2R3、NR4c〇R5 和 conr4r5， 且 15 (11)單環或雙環之雜芳基更可擇地經至多三個取代基取 代’每一取代基係獨立地選自鹵素、NR4R5、s〇2NR4R5、 NS〇2R3、NR4COR5、CONR4R5、s〇2R3、氰基、和苯基， 該笨基本身可擇地經至多三個鹵素基團、S〇2r3、或Cl_6烷 基所取代’該Cl-6烷基本身可擇地經至多三個取代基取 20代’該取代基係獨立地選自鹵素、氰基、so2r3、S02NR4R5、 NS〇2r3、NR4COR5、NR4R5、or3、c3 7 碳環基和 c〇NR4R5 ; R3係選自氫、Cm烷基、c：3·7碳環基、苯基、單環之 雜芳基、一 4_7員單環之飽和的雜環，包括至多三個雜原 子’每-係獨立地選自0、s α原子，且其中Ci_6烧基 7 200911806 和笨基以及單環之雜芳基可個別可擇地經至多三個獨立地 選自鹵素、氰基、CONR4R5、NR4R5、S02NR4R5、Ns〇2r3 和so2r3之基團所取代； R4和R5係獨立地為氫、Cl_6烷基、COR3、包括至多 5 7個環原子之單環的雜芳基、或包括至多12個環原子之雙 環的雜芳基，或者一起與其等所接附之氮形成一 5_至7_員 單環之飽和的雜環，該雜環可擇地包括至多三個另外的雜 原子，每一雜原子係獨立地選自〇、S或N原子且可擇地 經已可擇地由nr6r7取代之Cl 6烷基取代； 10 r6和R7係獨立地為氫、Cw烷基，或一起與其等所 接附之氮形成一 5-至7-員單環之飽和的雜環，該雜環可擇 地包括至多三個另外的雜原子，每一雜原子係獨立 〇、S或N原子； ' 以及其之藥學上可接受的鹽類。 15 在本說明書之文中，除非另外指明，一取代基基團中 之燒基、稀基或炔基基團或烧基、稀基或炔基部分可為直 線型或分支狀L個麟基基®諸如“丙基，，之參考例 #'特別單獨指直鏈狀且個別分支鏈狀院基基團諸如“第三 丁基”之參考例係_單獨指分支鏈狀 。例如，“Ci_3烧基” 匕括甲基、乙基、丙基和異丙基，且“Cm烧基，，之範例包括 Cl_3烷基之範例並另外包括第三丁基、戊基、2,3-二曱 &丙基、3_甲基丁基及己基。“Ci-8烷基，，之範例包括“Cl-6 炫基”之範例並額外包括庚基、2,3·二甲基戊基、1-丙基丁 基和辛基。一類似概念應用至其他術語上，例如“ C 2 - 6稀基” 200911806 包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，且“C2_6炔基”之範 例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基 戊-2-炔基。 5 “C3-4碳環基”係一餘和、部份飽和以及未飽和之含有 3至4碳環原子之單環，其中-CH2-基團可擇地被-C(O)-置 換。“<：3_4碳環基”之適當的範例係環丙基和環丁基。 “C3-7碳環基”係一飽和、部份飽和以及未飽和之含有 3至7碳環原子之單環，其中-CH2-基團可擇地被-C(O)-置 10 換。“C3_7碳環基”之適當的範例係環丙基、環戊基、環丁 基、環己基、環己烯基、4-側氧基環己-1-基和3-側氧基環 庚-5-稀-1-基。 芳基基團包括苯基和萘基。 “單環之雜芳基”基團包括含有一或更多個選自N、 ' 15 S、0之雜原子的5-和6-員環。其之範例包括°比°定基、0^〇定 .基、°比°秦基、。比11各基、噠°秦基、°塞。坐基、。惡。坐基、°比°坐基、 i 咪唑基、呋喃基、硫苯基和三唑基。單環之雜芳基基團的 特定範例包括。比π定基且尤其是°比α定-2-基和°比°定-6-基。 “5-至7-員單環之飽和和部份飽和之雜環”的範例包 20 括°比咯σ定基、派σ定基、高旅α定基、α底嗪基、嗎琳基、高-嗎 琳基、硫基嗎琳基、1,1-二側氧基硫基嗎琳基、1，4-二氮雜 環庚烷基和高哌嗪基。5-、6-和7-員單環之可擇地含有一 和更多個0、S和Ν原子之飽和雜環的特定範例包括π比σ各 咬基、派11 定基、11底嗓基、高旅17秦基、1,4-二氮雜環庚烧基， 9 200911806 尤、是比略咬小基、哌咬基、哌唤小基、高哌嗪小 基和1，4-二氮雜環庚烷_丨_基。 4-7員單環之飽和雜環，，的範例包括吖丁啶基、吡咯 底疋基、鬲旅。定基、°底嗪基、嗎淋基、高-嗎淋基、 5硫基馬琳基、1)1_二側氧基硫基嗎啉基和高哌嗪基。5-、6-和7_員單核之可擇地含有一和更多個Ο、S和N原子之飽 和雜％的特定範例包括吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌 嗪基、高哌嗪基且尤其是吖丁啶基、吡咯啶_丨_基、哌啶 -1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪·基。 10 ‘‘三環系統”之範例包括1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並 [4,3-b]»弓卜朵基、5,7,8,9-四氫-6H-吡咯並[2,3-b : 4,5-c']二吡 咬基、1，3,4,5-四氫-2H-吡咯並[2,3-c : 4,5-c']二吡啶基、 1，3,4,5-四氫-2H-吡咯並[3,2-c : 4,5-c']二吡啶基、5,6,7,9-四 氫-8H-吼啶並[3，,4, ： 4,5]°比咯並[2,3-b]〇比嗪基、5,6,7,9-四氫 15 _8H_°比咯並[3,2七：4,5-c，]二吡啶基、5,7,8,9-四氫-61^-吡啶 並[3'，4’ ： 4,5]°比咯並[2,3-c]噠嗪基、1,2,3,4-四氫[1]苯並呋 喃[3,2-c]吡啶基、6,7,8,9-四氫呋喃[3,2-b : 4,5-c’]二吡啶基、 5.6.7.8- 四氫咬喃[2,3-b : 4,5-c，]二》比啶基、5,6,7,8-四氫嗟吩 並[2,3-b:4,5-c’]二>>比咬基、1,2,3,4-四氫[1]苯並11塞吩並[3,2-(；] 20 。比咬基义了儿^四氫嗟吩並卩^七^^㈡二啦咬基、？，^，？^ 四氳-4Η-[1，3]嗟°坐並[4'，5' 4,5]β比略並[3,2-c]e比咬基、 5.6.7.8- 四氫-4H-[1，3]B塞。坐並[5’，4’ . 4,5]。比略並[3,2-。]°比口定 基、5,6,7,8-四氫-411-噻吩並[2',3':4,5]吡咯並[3,2-〇1吡啶 基、5,6,7,8-四氫-411-噻吩並[3'，2':4,5]吡咯並[3,2-(；]吡啶 10 200911806 基、5,6,7,8-四氫-4丨呋喃[2’,3，：4,5]吡咯並[3,2-(^比啶基、 5.6.7.8- 四氫-411-呋喃[3，，2，：4,5]吡咯並[3,2-(；]。比啶基、 5.6.7.8- 四氫-4H-[1，3]噁唑並[4，，5, ： 4,5]吡咯並[3,2-c]吡啶 基、5,6,7,8-四氫-4H-[1，3]噁唑並[5，，4, ： 4,5]吡咯並[3,2-c] 5 吡啶基、1,4,5,6,7,8-六氫咪唑並[4，,5，：4,5]吡咯並[3,2-(；]吡 啶基、3,4,5,6,7,8-六氫咪唑並[4’,5’：4,5]吡咯並[3,2-〇]吡啶 基、2,3,4,5-四氫-1丨吡啶並[4,3-13]-7-氮雜吲哚基、2,3-二氫 -1H-螺[異喹啉-4,4'-哌啶基]、苯並呋喃[3,2-(：]-1,2,3,4-四氫 吡啶基。可擇地含有一或更多個0、S或N原子之三環系 10 統的特定範例包括1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚基、 5.7.8.9- 四氫-6H-吡咯並[2,3-b : 4,5-c’]二吡啶基、2,3,4,5-四 氫-1H-吡啶並[4,3-b]-7氮雜吲哚基、2,3-二氫-1H-螺[異喹啉 -4,4'-哌咬基]、苯並呋喃[3,2-〇]-1，2,3,4-四氫°比咬基，且尤 其是1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基和5,7,8,9-四 15 氫·6Η_吡咯並[2,3-b : 4,5-c，]二吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫-1H- °比啶並[4,3-b]-7氮雜吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-螺[異喹琳 -4,4'-π底咬_2_基]、苯並咬喃[3,2-c]-l,2,3,4-四氫"比咬-2-基。 術語“_素”係指氟、氣、溴和碘。 其中須了解，選自“至多三種”基團之可擇地取代基之 20定義包含所有取代基選自特定基團中之一者或取代基選自 特定基團中之二或更多者。一種類似的慣用法應用至選自 “1或2”基團之取代基。 某些式⑴之化合物可以立體異構物之形式存在。須了 解到本發明涵蓋所有式⑴化合物之幾何學或光學異構物 11 200911806 以及包括外消旋體之其之混合物。 須了解到京此^ ^ 現象。特別θ \二面定義之式⑴化合物可能具有互變 之任何雜互變現象可能影料有1或2側氧基取代基 任何且備°須了關在其等定射，本發明包括 定於i何j4活度之該種互變形或其之混合物，但非僅限 形。°種化千式圖式中所用或實施例中指定之互變 -、、容#解到某些式⑴之化合物以及其之鹽類，可能以 10 15 20 解到本發明化物形式(諸如水合式)存在。須了 i所有邊些種溶劑化物形式。 如，。物之—適當之藥學上可接受的鹽類，例 α物之酸·添加鹽類’例如具有無機和有機酸 i 11乳酉文、氧演酸、硫酸、三氟醋酸、檸檬酸、對甲苯 :酸、曱烧俩、酒石酸和順丁稀二酸)之酸添加鹽類；或 八足夠酸性之該式⑴化合物之鹽類，例如鹼 土金屬鹽類(諸如舞鹽或鎮鹽）、或錢鹽。該式⑴化合物之- 更Iβ _予上可接文的鹽類’例如，在該式⑴化合物投 藥後於人或動物體内所形成之鹽類。 *本發月之化合物可以—前驅藥物(㈣―幻之形式來 被技藥λ⑴驅藥物係—化合物可在人體或動物體内分解 以釋出本發明之化入鉍二 σ初°別驅藥物可用來改變本發明化合 物之物理性質和/或藥物動力學特性。當本發明之化合物含 有-，質基團可接附上之適當基團或取代基時 ，可形成一 前驅藥物。前驅藥物之範例包括活體内可裂解之醋類衍生 12 200911806 物，其可在式(i)化合物中之一羧基基團或一羥基基團處形 成，和活體内可裂解之醯胺衍生物’其可在式(I)化合物中 之一幾·基基團或一胺基基團處形成。 據此，本發明包括該些上述定義，當透過有機合成可 5 獲得以及當在人體或動物體内透過裂解其之前驅藥物可獲 得，之式(I)化合物。因此，本發明包括該些可透過有機合 成法製得之式（I)化合物，也包括該些在人體或動物體内透 過先質（precursor)化合物代謝方式所製得之化合物，該先質 化合物係一可合成製得或代謝製得之式（I)化合物。 10 式(I)化合物之一適當藥學上-可接受的前驅藥物，係一 種基於合理之醫學判定，作為適合投藥至人體或動物體内 之藥物，而不會有非期望之藥理學活度以及不當毒性。 多種形式之前驅藥物已被揭示在，例如下列之文獻 中：- 15 a) Methods in Enzvmologv，第 42 冊，第 309-396 頁，Κ· Widder等人所著（Academic Press，1985); b) Design of Pro-drugs，H. Bundgaard 所著（Elsevier, 1985)； c) A Textbook of Drug Design and Development ， 20 Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard所著，第 5章 “Design and
Application of Pro-drugs”，由H_ Bundgaard撰寫，第 113-191 頁（1991); d) H. Bundgaard戶斤著，Advanced Drug Delivery Reviews， 第 8冊，第 1-38 頁（1992); 13 200911806 e) H. Bundgaard 等人所著，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 77冊，第 285 頁（1988); f) Ν· Kakeya等人所著，Chem. Pharm. Bull.，第 32冊，第 692頁（1984); 5 g) Τ· Higuchi 和 V. Stella 所著，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S. Symposium Series，第 14 冊；和 h) E. Roche (作者）’ “Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。 10 具備一羧基基團之式(I)化合物之一適當藥學上-可接 受的前驅藥物係，例如，其之一活體内可裂解之酯類。含 有一叛基基團之式（I)化合物之活體内可裂解之酯類係，例 如，一藥學上-可接受的酯類，其在人體或動物體内裂解以 產生該母酸(parent acid)。適用於鲮基之藥學上_可接受的酯 15類包括，（1_6C)烷基酯諸如甲基、乙基和第三丁基酯，（i_6C) 烧氧基甲基醋諸如甲氧基曱基酿，（1_6C)烧醯基氧基甲基酿
氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯諸如 甲氧基羰基氧基乙基酯。
，物之一適當藥學上-可接 活體内可裂解之酯類或醚 受的前驅藥物係，例如，其之__ 14 200911806 類。含有一羥基基團之式（i)化合物之活體内可裂解之酯類 或醚類係’例如，一藥學上-可接受的酯類或醚類’其在人 體或動物體内裂解以產生該母羥基化合物。適用於羥基基 團之藥學上-可接受的酯類形成基團包括無機酯，諸如磷酸 5 g旨（包括氣基碟酸環醋(phosphoramidic cyclic esters))。更適 * 用於羥基基團之藥學上-可接受的酯類形成基團包括， - (1-10C)烷醯基基團諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、以 及經取代之苯甲醯基和苯乙醯基基團，（M0C)烷氧基羰基 基團諸如乙氧基羰基、Ν,Ν-[二-(1-4C)烷基]胺甲醯基、2- 10二烷基胺基乙醯和2-羧基乙醯基基團。該等苯乙醯基和苯 甲醯基基團上環取代基之範例包括胺基曱基、Ν_烷基胺基 甲基、Ν，Ν-二烷基胺基曱基、嗎啉甲基、哌嗪_丨_基曱基和 4-(l-4C)烧基0底嗓-1-基甲基。適用於經基基團之藥學上_可 接受的醚類形成基團包括α-醯基氧基烷基基團，諸如乙氧 ' 15 基甲基和新戊醯基氧基甲基基團。 - 具備一胺基基團之式（I)化合物之一適當藥學上-可接 受的前驅藥物係，例如，其之一活體内可裂解之醯胺衍生 物。自一胺基基團形成之適當藥學上-可接受的醯胺包括， 例如與（1 _ 1 〇C)院醯基基團（諸如乙醯基、苯甲酿基、苯乙醯 20 基、和經取代之苯曱醯基和苯乙醯基基團）所形成之醯胺。 该等苯乙醯基和苯甲醯基基團上環取代基之範例包括胺基 甲基、N-烧基胺基甲基、Ν,Ν-二院基胺基曱基、嗎琳甲基、 0底嗪·1_基甲基和4-(l-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。 在投藥式⑴化合物後’该式(I)化合物之活體内功效可 15 200911806 透過形成在人體或動物 現。如此中先前之一或更多個代謝物來部分展 透過一先質化合物^式⑴化合物之活體内功效也可 物（一别驅藥物）之代謝方式來展現。 本發明之特別新穎的化合物包括 物或豆之筚璺l· 化合 R'R1和R2之受的鹽類，其中，除非另外陳述，A、 备· 有具有此中之前或之後所界定之任何含 惠·- 簡便地，A係—5 7 g 員脂族環，可擇地含有一譬鐘 可擇地包括一氧屌+你兔 燹埏且 10 15 乳原子作為叙n可擇祕 個獨立地選自！|幸知Γ ^ 素# C3-4碳環基之取代基所取代。一雙鍵 可在〇衣Α之任何適當位 一 ^«认 虱原子了在邊％ A之任何 適备位置’除了—雙鍵所需在之位置外。 簡便地，A係一 5-7 s 員脂族環，可擇地經1、2或3 個獨立地選自_素和C . ” 3-4奴環基之取代基所取代。更簡 地，A係選自環戍炫、土 歧去三曱纽、環庚院和環己院之任 一者。更簡便地，A係環己烷。 簡便地，R係氫或Cm烷基。 更簡便地，R係氣、甲基、乙基或丙基。 更簡便地，R係氫。 2〇 ㈣地’ &和R2 ~起與其等所接附之ll原子形成- 5-至6-員單環之飽和或部份飽和的雜環，該環與—第二飽 和的或未飽和的環共享有兩個原子，如此以形成一雙環系 統’遠雙環系統與-第三飽和的或未飽和的環共享有一或 兩個原子，如此以形成~總數至多包括丨8個原子之三環系 16 200911806 統，該三環系統可以可擇地含有至多三個雜原子，每一雜 原子係獨立地選自0、S或N原子且可以可擇地經至多三 個如此中以前或以後所定義之取代基所取代。 簡便地，由R1和R2—起與其等所接附之氮原子所形 5 成之該三環系統含有至多15個原子。 簡便地，由R1和R2—起與其等所接附之氮原子所形 成之該三環系統，可以可擇地含有至多三個獨立地選自Ο 或N原子之雜原子，且可以可擇地經至多三個如此中以前 或以後所定義之取代基所取代。更簡便地，該三環系統可 10 以可擇地經1或2個如此中以前或以後所定義之取代基所 取代。 簡便地，由R1和R2—起與其等所接附之氮原子所形 成之該三環系統，可以可擇地含有至多三個獨立地選自 Ο、S或N原子之雜原子，且可以可擇地經至多三個取代基 15 所取代，該些取代基係獨立地選自Cm烷基、C>6烯基、 <：2-6炔基、氰基、鹵素、0：〇〇尺3、0：〇113、>1〇2、〇113、5〇2113、 SR3、CONR4R5、NR4R5，其中該 Cj.6 烷基、C2-6 烯基和 c2.6 炔基基團可以玎擇地另經1或2個取代基所取代，該些取 代基係獨立地選自鹵素、nr4r5、so2r3、CONR4R5、氰基、 20 OR3、S02NR4R5、NS〇2R3、NR8COR9 或 C3_4 碳環基。 簡便地，R1和R2 一起與其等所接附之氮原子形成下 列任一者，包括ms-四氫-2Η-»比啶並[4,3-b]吲哚基、 5,7,8,9-四氫-611-吡咯並[2,3-13:4,5<|二吡啶基環、2,3,4,5-四氫-1H-吡啶ii[4,3-b]-7氮雜吲哚基、2,3-二氫-1H-螺[異喹 25 啉_4,4’-哌啶基】、苯並呋喃[3,2-c]-l，2,3,4-四氫吡啶基、 17 200911806 5,6,7,8-四氫吱喃[2,3-b : 4,5-〇’]二°比咬，其中該等環之任一 者可擇地被1、2或3個如此中以前或以後所定義之取代 基基團取代。 簡便地，R3係氫、C3_7碳環基或可擇地經NR6R7取代 5 之Ci_6烧基。 簡便地，R4係氫或可擇地經鹵素、氰基、CONR5R6、 NR6R7、so2nr6r7、nso2r3 或 so2r3 取代之 cv6 烷基。 更簡便地，R4係氫或可擇地經i素取代之Ci_6烷 基。 10 簡便地，R5係氫或CU6烷基。 簡便地，R6和R7係獨立地為氫或CN6烷基。 須了解到本發明之簡便化合物包括每一例示化合 物、每一獨立地選擇和藥學上可接受的鹽類，其之活體内 可水解之醋類。 15 下列每一群組之化合物，以及每一群組中化合物之任 一組合，和藥學上可接受的鹽類，其之活體内可水解之酯 類，各代表本發明之一獨立面： (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(8-氟-1,3,4,5-四氫-2H-。比啶 並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 20 (1尺,2尺)-2-[(8-氣-1，3,4,5-四氫-211-°比啶並[4,3七]吲哚-2-基） 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(6·氟-1,3,4,5-四氫-211-吼口定 並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並 18 200911806 [4,3-b]吲哚-2-基羰基)環己烷羧醯胺 (11^，2尺)-2-[(8->臭-1，3,4,5-四風-211-11比〇定並[4,3-1)]°弓丨°朵-2-基） 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醯胺 (lR,2R)-N-( 1 -鼠基壞丙基）_2-[(6-甲基-1，3,4,5 -四鼠-2H- 口比 5 啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (111,21〇-：^(1-氰基環丙基）-2-{[8-(三氟甲基）-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(8-甲氧基-1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 10 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(8-異丙基-l,3,4,5-四氫-2H- 吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(9-氟-1，3,4,5-四氫-211-°比啶 並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(7-氟-1,3,4,5-四氫-2H- °比啶 15 並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (111，211)-；^(1-氰基環丙基）-2-[(8-氟-5-甲基-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]，》朵-2-基)幾基]環己烷羧醯胺 (lR，2R)-2-[(6-溴-1，3,4,5-四氫-2H-吼啶並[4,3-b]吲哚-2-基） 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醯胺 2〇 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[1,3,4,5-四氫-1H-。比啶並 [4,3-β]-7-氮雜吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)_2-({8-[(二甲胺）甲基]-1，3,4,5-四 氫-2Η-。比啶並[4,3-b]吲哚-2-基}羰基)環己烷羧醯胺 (1R，2R)_N-(1-氰基環丙基）-2-{[8-(曱基磺醯基）_1，3,4,5-四 19 200911806 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]幾基}環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(6-甲氧基-1，3,4,5-四氫-2H- 吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)幾基]環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(1Η-螺[異喹啉-4,4，-哌 5啶]-2(3H)-基羰基)環己烷羧醯胺 (lR,2R)-2-[(6-氣-1，3,4,5-四氫-2^1-0比〇定並[4,3-1)]0弓丨〇朵-2-基) 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(6-氰基-1，3,4,5-四氫-211-°比 啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 10 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(9-甲基-5,7,8,9-四氫-6只-口比 咯並[2,3-b : 4,5-c']二吡啶-6-基）羰基]環己烷羧醯胺 (111，211)-义(1-氰基環丙基）-2-{[6-(曱基硫基）-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環己烷羧醯胺 (111，211)-：^(1-氰基環丙基)-2-[(苯並呋喃[3,2-吐1，2,3,4-四 15 氫吡啶基)羰基]環己烷羧醯胺 (111，211)-^[-(1-氰基環丙基）-2-{[6-(三氟曱氧基）-1,3,4,5-四 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]裁基}環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(6-乙氧基-l,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 20 (1尺，211)-1^-(1-氰基環丙基)-2-[(5-甲氧基羰基甲基-1，3,4,5- 四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 (111.211) -：^-(1-氰基環丙基）-2-[(5-羥基羰基甲基-1,3,4,5-四 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (111.211) ->4-(1-氰基環丙基)-2-[(5-環丙基甲基-1,3,4,5-四氫 20 200911806 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(5-甲氧基乙基-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-{[6-(三氟曱基）-1，3,4,5-四氫 5 _2H_°比啶並[4,3-b]吲哚-2-基]幾基}環己烷羧醯胺. (111，211)-1^(1-氰基環丙基）-2-{[6-(甲基磺醯基）-1,3,4,5-四 氫-2H-吼啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環己烷羧醯胺 (lR，2R)-2-{[6-(苯曱基氧基)-1，3,4,5-四氫-2札吼啶並[4,3-13] °引哚-2-基]羰基氰基環丙基)環己烷羧醯胺 10 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)_2-[(6-羥基-1,3,4,5-四氫-2丨吡 。定並[4,3-b]«引哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺· ( 1 R，2R)-N-( 1 - 氰基 環丙基 )-2-[(6- 丙氧基 -1 ，3,4,5- 四氫 -2H-0比咬並[4,3-冲弓卜朵-2-基）幾基]環己烷羧醯胺 Ο11，211)*、1-氰基環丙基）-2-{[6-(氰基甲氧基）-1,3,4,5-四 15氫_2H_°比啶並[4,3-bH哚-2-基]幾基}環己烷羧醯胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）_2_(6-(2-(二甲胺）乙氧 基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-bH卜朵-2-羰基)環己烷羧醯 胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基嗎啉乙氧基)_2,3 4,5四 20氫KD定並[4,3帅引哚-2-幾基)環己烷羧醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）_2_(6_(2_( D比咯啶小基）乙氧 基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基)環己烷羧醯 胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(6-(2-(哌啶-1-基）乙氧 21 200911806 基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基）環己烷羧醯 胺 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(5-曱烷磺醯基-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺 5 (1尺,211)-2-(7,8-二氫-511-呋喃[2,3-13:4,5-(：’]二吡啶-6-羰基)- 環己烷羧酸（1-氰基-環丙基)-醯胺 (lR，2R)-2-(7-曱烷磺醯基-1,3,4,5-四氫-吡啶並[4,3-b]吲哚 -2-羰基)-環己烷羧酸（1-氰基-環丙基)-醯胺 (111,211)-2-(9-曱烷磺醯基-1,3,4,5-四氫-吡啶並[4,3-1)]吲哚 10 -2-羰基)-環己烷羧酸（1-氰基-環丙基)-醯胺 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(2,2-二氟-7,8,9，10-四氫 -6H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-g]吡啶並[4,3-b]吲哚-7-羰基) 環己烷羧醯胺 (1 R,2R)-N-( 1-鼠基壞丙基）-2-(8 -氣-6-曱乳基-2,3,4,5-四鼠 15 -1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基)環己烷羧醯胺 式（I)之化合物可透過下列任一種途徑來製備：
途徑A
22 200911806
途徑B
10 該些途徑係進一步透過下列流程圖來闡明： 流裎a 1 R1、 、N-H / R2
15 類型（I)之化合物可透過結合上述描繪之三種積木型結 構來合成。由泛型結構(V)所代表之類型的二級胺與類型 (VI)之環1,2-二酸的單一對映結構體耦合，然後一適當經取 23 200911806 代之1-胺基環丙基甲腈(m)被耦合至該殘餘酸。 流程圈2
對映結構鍾 (VI)
。更詳盡地，該手性環1，2·二酸(VI)可在介於室溫和1〇〇 °C間的溫度下，以一適當的試劑（諸如醋酸酐、乙醯氣、二 環己基碳二醯亞胺(DCC)、亞硫醯氣等’較佳為醋酸酐）來 進行脫水，然後移除過多的脫水劑，以產生類型（VII)之雙_ 10環-酐。該酐(VII)，當存在或缺乏一適當的鹼(諸如三乙胺、 一乙基異丙胺、1，8-二氮雜二環[5 4 〇]十一碳_7_烯(DBU)及 其之類似物）或離子性驗(諸如碳酸鉀）時，可在一適當的非 質子溶劑（諸如二氣甲烷(DCM)、四氫呋喃（THF)、二乙醚、 二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、第三丁基甲醚 15 (TBME)、曱苯）中對類型（V)之二級胺具反應性。接著形成 的酸透過一耦合劑（諸如〇-(7·偶氤苯並三唑-1- 24 200911806 基)-N,N,N，，N，-四甲基脲六氟磷酸脂(HATU)、二環己基碳二 醯亞胺(DCC) /經基苯並三°坐(H〇Bt)、1-笨並三嗤基氧基_ 三-二曱胺-膦六氟填酸脂（BOP)、苯並三唾基氧基-三-η比洛 啶-膦六氟磷酸脂(pyB0P)、Ν，Ν-二甲胺乙基環己基碳二醯 5 亞胺（EDC)、4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉 鹽酸鹽（DMTMM)、三氯乙醯氯）的使用與適當經取代之1-胺基環丙基甲腈結合，藉由在0 °c和60 °C之間、一適當 鹼(諸如三乙胺、二乙基異丙胺、DBU等）或離子性鹼(諸如 碳酸鉀）存在下、有無一活化鹼（諸如Ν,Ν-二甲基-4-胺基-10 吡啶（DMAP))存在下、於一適當的溶劑（諸如二氣甲烷 (DCM)、四氫呋喃（THF)、二乙醚、二甲基曱醯胺（DMF)、 二甲基乙醯胺(DMA)、第三丁基甲基醚(ΤΒΜΕ)、甲苯）中形 成一活性酯，以產生類型（I)之化合物。溫度在室溫和35 °C 之間、利用HATU或PyBOP、於DMF或DCM中之組合係 15 較佳的。 類型（VI)之手性環 1，2-二酸可透過文獻 -W02004000825，Eur. J. Org. Chem. 2002，2948-2952 中所 示之方法製備，該方法包括透過層析法之手性拆分、手性 分離、使用酯類酵素之去對稱作用，該酯類酵素諸如下面 20 所概括之豬肝酯酶。
(+/-)终消婕體 R.R-對缺結構鍾 25 200911806 Ο R* 1)鹽類形成 N， -- W 2) 再結晶作用 3) 酸 ω 泠消旋髏 手性按 F^R-對映結構邀 較佳之R,R-環己基-1,2-二羧酸可透過拆分市面可得 5 之外消旋二酸來製備，其係透過一使用手性胺鹼之拆分過 程，以形成非對映鹽類和單一對映結構體之再結晶，如Eur. J· Org. Chem. 2002，2948-2952 中所概述。 26 200911806 流程圖3
類型（I)之化合物的替代性合成法可透過上文流程圖 5 3中所略述之途徑來進行。先前所述之手性1,2-二酸可與一 適當的醇類，諸如苯甲醇、經取代之苯曱醇(例如4-甲氧基 苯甲醇）、乙醇、曱醇、丙-1-醇、異丙醇、丁-1-醇，在室溫 至50 T，於一適當的惰性溶劑，諸如THF、DCM、DMF 等中反應以產生一類型（VIII)之酯-酸。與苯甲醇和經取代 10 之苯曱醇反應係較佳的。該酯基團此刻由基團PG來代 表，乃由於形式上係以一保護基遮罩該酸。有機合成中適 當保護基之描述可在John Wiley出版Green和Wilts所著之 27 200911806
Protective Groups in Organic synthesis，1991 發現。依照上 述之相似方法，類型（VIII)之一游離酸，透過使用一耦合劑 諸如 HATU、PyBOP、EDC、DCC /HOBt、BOP、PyBOP、 EDC、DMTMM、三氣乙醯氣，可與一適當取代之1_胺基 5 環丙基甲腈(III)耦合，藉由在0 °C和100 °C之間、一適當 鹼(諸如三乙胺、二乙基異丙胺、DBU等）或適當的離子性 鹼（諸如碳酸鉀）存在下、於一適當的溶劑（諸如二氯甲烷 (DCM)、四氫呋喃（THF)、二乙醚、二曱基甲醯胺（DMF)、 二甲基乙醯胺(DMA)、第三丁基甲基醚(TBME)、甲苯）中形 10 成一活性酯，以產生類型（IX)之化合物。替代性的方法為 透過一適當的試劑諸如乙二醯氯、亞硫醯氯等轉化成一酸 性氣化物，然後在上面所列之鹼存在下添加該二級胺(V)。 溫度在室溫和50 °C之間、利用HATU或PyBOP、於DMF 或DCM中之組合係較佳的。透過j〇hn Wiley出版Green 15 和 Wuts 所著之 Protective Groups in Organic synthesis， 1991，所記載之方法’該保護基可從類型（IX)之化合物中 移除，以展現類型（IV)之酸。在苯曱基基團群(PG = CH2-苯基)之一較佳例中，透過以氫氣和一適當的催化劑諸如碳 上鈀(5至10%承載量）、氫氧化鈀等處理，或透過使用如乙 20 酸鈀(11)或甲酸銨系統之轉移氫化反應，於一適當的溶劑諸 如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，並在〇 °C和100 °C之間加 熱，來移除該保護基。適當的二級胺(V) (HNR1R2)，透過 使用一耦合劑諸如 HATU、PyBOP、EDC、DCC /HOBt、 BOP、PyBOP、EDC、DMTMM，可與類型(IV)之酸耦合， 28 200911806 藉由在0 °C和100 °c之間、一適當鹼(諸如三乙胺、二乙 基異丙胺、DBU等）或適當的離子性鹼（諸如碳酸鉀）存在 下、於一適當的溶劑（諸如二氯甲烷（DCM)、四氫呋喃 (THF)、二乙醚、二曱基甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺 5 (DMA)、第三丁基甲基醚(TBME)、曱苯）中形成一活性酯， 以產生類型（I)之化合物。溫度在室溫和50 °C之間、利用 HATU或PyBOP、於DMF或DCM中之組合係較佳的。 許多用於下列實施例合成中之二級胺（Η N R1R 2)係從 市面上可得之來源得來或從文中先前所述之途徑得來。概 10 括地，該等化合物可透過下列所述之途徑獲得。 流程圖4
(X) (XI)
Χ= Ο, NR (XII) 15 一般而言，類型（xii)之三環化合物可透過費希爾°引〇朵 合成法或與哌啶酮(XI)之等價[3,3]遷移重排反應（流程圖4) 來製成。一適當取代之芳香化合物(X)與哌啶酮縮合以形成 20 中間產物腙，其係透過在一適當的惰性溶劑諸如二氯甲 烷、甲醇、乙醇等中混合，並在酸(諸如氫氣酸、硫酸或TFA) 29 200911806 之有無存在下進行。該中間產物腙可被分離出並被定性或 直接取用於環化步驟中，係透過在一適當之高沸點溶劑（甲 苯、nBuOH、或二甲苯、醋酸）中加熱，並可使用微波技術 加熱。該反應也可透過強酸（諸如聚磷酸、氫氣酸、硫酸) 5 或透過路易士酸(諸如氯化鋅、乙醚合三氟化硼等）之存在下 被驅動，通常合併在50 °C和200 °C之間加熱，加熱溫度 依據溶劑而定。此方法中，三環化合物可被直接分離出。 流程圖5 10
X—nh2 (X)
X= O, NR (XII) 在某些情況中，該哌啶酮氮原子需要保護以產生環化 15 反應。適當的保護基、接附之方法、及移除可從John Wiley 30 200911806 出版 Green 和 Wuts 所著之 Protective Groups in Organic synthesis，1991 ’中發現。例如氨基曱酸苯甲醋、氨基甲酸 第二丁酯、二敗乙酿基和苯曱基，係在上面流程圖5中代 表該基團PG。合成可使用上述環化之條件，以產生類型 5 (XIV)之化合物，並隨後移除保護基以產生所需之二級胺 (XII)。 根據本發明之另一特點，係提供式⑴之化合物或其之 藥學上可接受的鹽類來作為一治療劑。 根據本發明之另一特點，係提供式⑴之化合物或其之 1〇藥學上可接受的鹽類來作為一治療劑，可抑制組織蛋白酶 K。 ▲根據本發明之另—特點，供在需要治療之溫血動物 (諸如人類）巾產生抑料胱舰蛋自狀方法，該方法包括 在該動物中投予一有效量之本發明化合物或其之藥學上 15可接受的鹽類。 / - i../ 20 ★發明亦提供式⑴化合物或其之藥學上可接受的鹽類 來作為—藥劑；以及提供式(I)化合物或其之藥學上可^ 的鹽類於製造—用於抑制溫血動物，諸如人類，中半胱= 酸蛋=酶之藥翻用途。尤其本發明之化合物係有用於治 療發穴及免疫疾賴如，但非限定於，骨質疏鬆症省 !·生關即X、骨關節炎、轉移性骨疾病、溶骨 典 相關之神經性疼痛。 、… 尤其是，本發明提供式(1)化合物或其之藥學上可 的现類於製造—用於抑制溫血動物 ，諸如人類，中組織蛋 31 200911806 之_的用途。為了使用式⑴化合物或其之藥學上 輕又的1類於嘴孔動物（包含人類)之治療上，《其在抑制 +胱胺酸蛋白醢μ —级 _上’其通常根據標準藥學實施而被調配一 樂學組成物。 因此，本發明夕 ^ 之另一方面係提供一藥學組成物，其包 二()之化σ物或其之藥學上可接受的鹽類以及一藥學上 可接雙的稀釋液或栽劑。 10 15 本發明之藥學組成物可㈣於欲被治療之疾病狀況 標準方式&藥’例如，藉由口服、直腸，或胃腸外投藥。 了此等目的’本發明之化合物可藉由此項技藝所知之手 ㈣製成’例如’ _、膠囊、水性或油性之溶液或懸浮 液、（液體)乳化物、可分散之粉末、检劑、軟膏、乳霜、滴 J及無菌可，主射之水性或油性之溶液或懸浮液之型式。 本發月之適合的藥學組成物係適合以單元劑量型式 口服投藥者’例如’含有1毫克及1克之間之本發明化合 物的錠劑或膠囊。 ;另方面本發明之藥學組成物係適於靜脈内、皮 下、肌内或關節内之注射者。 每一患者可接受，例如，〇.〇lmgkg-i至loomgkg-1之 20化合物，較佳在〇.lmgkg-1至^Omgkg·1範圍之本發明化合 物内之靜脈内、皮下，或肌内之劑量，組成物可每天投藥j 至4次。靜脈内、皮下及肌内之藥劑可藉由快速注射而給 予。另外，靜脈内之藥劑係藉由於一段時間之連續輸注而 給予。另外，每一患者可接受每天約等於每天胃腸外藥劑 32 200911806 之口服藥劑’組成物係每天投藥1至4次。 本發明進一步係有關於混合式治療，其中，本發明之 化合物、或其之藥學上可接受的鹽類、或包含本發明化合 物之藥學組成物或調配物係與用於治療一或多種如上列示 之狀況之另外之一或多種藥劑同時或依序或以混合式製備 物投藥。 寸』也，用於’/0療（但非限定於）骨質疏鬆症、風濕性 關即炎、骨關節炎、轉移性骨疾病、溶骨性骨疾病和骨相 關之神經性疼痛之本發明化合物可與下列藥劑結合。 10 15 i 20 非類固醇抗發炎藥劑（以下稱NS AID s)，包含非選擇性 31氧化酶COX-i / c〇x_2抑制劑，無論係局部式或系統 式化用僧如"tt羅昔康、雙氣芬酸鉀、丙酸，諸如，萘普 =氣曰各芬、苯氧普洛芬、酮基普洛芬，及伊布普洛芬， ，曰諸如，曱滅酸，美酒辛、舒林酸、阿扎丙宗、。比 °坐琳網，諸如，^並 ，本基保秦松，水揚酸酯，諸如，阿斯 制劑(諸如，美洛昔康 二馬可昔布、帕拉昔布，及依托一 局部、口服 供體(CIN〇DS);糖皮質酮（無論係藉由 氨嗓呤;來二内、靜派内，或關節内之路徑投藥);甲 / f基氯奈寧；黴胺；金諾芬，4 治療：或口服之金製劑;鎮痛劑;雙錯瑞因；關節内 糖胺。*尿酸衍生物；及營養補絲，諸如，葡萄 毛明另外係有關於本發日狀化合物，或其之藥學上 33 200911806 可接受的鹽類’與細胞激素或細胞激素功能之催動劑或拮 抗劑（包含於細胞激素信號路徑上作用之藥劑，諸如，s 〇 c s 系統之調節劑）’包含α-、β_、及γ-干擾素；類胰島素之生 長因子I型（IGF-1);白細胞介素(IL)，包含IL1至17，及 5白細胞介素之拮抗劑或抑制劑，諸如，阿那白滯素；腫瘤 壞死因子-a(TNF-ot)抑制劑’諸如，抗TNF單株抗體(例如， 因福利美；阿達木單抗，及CDP-870)，及TNF受體拮抗 劑，包含免疫球蛋白分子(諸如，依那西普），及低分子量藥 劑，諸如，配妥西菲林，之混合物。 0 此外，本發明係有關於本發明之化合物，或其之藥學 上可接受的鹽類，與一單株抗體標靶B _淋巴球(諸如，C D 2 〇 (美羅華）’ MRA-aIL16R、和 T-淋巴球、CTLA4-Ig、HuMax 11-15)，之混合物。 本發明另外係有關於本發明化合物，或其之藥學上可 15接受的鹽類，與趨化素受體功能之調節劑，諸如，C(：R1、 CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6 CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 及 CCR11(對於 c，c 家族）. CXCR1、CxCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(對於 c x c 家族）及CXfRl(對於C-X3_C家族）之拮抗劑，之現合物。 *° 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類’與基質金屬蛋白酶(MMPs)之抑制劑樂包含 =如四環黴素之藥劑，的混合物，該基質金屬蛋白酶 質溶素、膠原酶、明膠酶、以及聚蛋白多醣酶；特別是^ 原酶'l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶_3(MMp 34 200911806 基質溶素-UMMP-3)、基質溶素_2(厘^?-1〇)，及基質溶素 -3(MMP-11)及 ΜΜΡ·9 和 MMP-12。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與白三烯素生物合成抑制劑、5_脂氧化酶 5 (5-L0)抑制劑或5_脂氧化酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑，諸 如’齊留通；ABT-761 ;芬留頓；替泊沙林；亞培_79175 ; 亞培-85761 ; N-(5-取代)·噻吩_2_烷基磺醯胺；2,6_二第三丁 基盼腙；曱氧基四氫吡喃，諸如，Zeneca ZD-2138 ;化合 物SB-210661 ;吡啶基取代之2_氰基萘化合物，諸如， 10 L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物，諸如，L 746,53〇 ;或吲哚 或喹啉化合物，諸如’ MK-591、MK-886，及BAY X 1005， 之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類’與白三烯素(LT) B4、LTC4、LTD4及LTE4 15之受體拮抗劑（其係選自吩噻嗪-3-ls，諸如，L-651，392 ;脒 基化合物，諸如，CGS-25019C ;苯并噁胺，諸如，昂唑司 特；苯羧咪醯胺，諸如’ BIIL 284/260 ;及諸如扎魯司特、 阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、 RG-12525 ' R0-245913、伊拉司特(CGP 45715A)及 BAY X 20 7195之化合物）之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與磷二酯酶(PDE)抑制劑，諸如，甲基蒼耳 素，包含茶鹼及胺基茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑，包 含PDE4抑制劑，同質體PDE4D之抑制劑，或PDE5之抑 35 200911806 制劑，之混合物。 化合物’或盆磁風 上可接受的鹽類，與組織胺第丨别心 ，、艾樂子 iX體拮抗劑，諸士 替利嗪、氯雷他定、地洛他定、非 ，西 许緊非他定、阿传 特非那汀、阿司咪唑、氮卓司汀、太 /T、 ^ χ 卡巴司汀、氯苯那敏、 異丙嗪、赛克利嗪，或咪唑斯汀， 1取 〈此合物；其係以π ΒΕ 局部，或非腸道施用。 …、服、 本發明進一步係有關於本發明札入 __ 匕合物，或其之藥Φ μ 可接受的鹽類，與質子幫浦抑制劑、 10 15 HU啫如，奥美拉唑 護組織胺第2塑受體拮抗劑之混合物。 本發明進-步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與組織胺第4型受體之拮抗劑之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 :接受的鹽類’與a-i/a-2腎上腺素受體催動劑血管收縮 乂感神經作用劑，諸如，丙己君 '苯基艾非寧、苯基丙醇 胺、麻黃素、偽麻黃素、鹽酸萘曱唑啉、鹽酸羥甲唑啉、 鹽酸四氫唑啉 '鹽酸賽洛唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基 正腎上腺素，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 2〇可接受的鹽類，與一抗膽鹼製劑之混合物，該抗贍鹼製劑 包括蕈毒鹼受體(ΜΙ、M2、和M3)拮抗劑，諸如阿托品、 東貧蓉鹼、格隆溴胺、溴化異丙托品、噻托漠銨、氧托溴 錢、°瓜侖西平或替侖西平。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 36 200911806 可接受的鹽類，與β-腎上腺素受體激動劑（包含β受體亞型 1-4)，諸如，異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特 羅、特布他林、奥西那林、曱續酸比托特羅、比布特羅， 或茚達特維或其等之手性對映體，之混合物。 5 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與色酮，諸如，色甘酸鈉或奈多羅米鈉， 之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與糖皮質激素，諸如，氟尼縮鬆、曲安奈 10 德、丙酸倍氣米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德 或糠酸莫米松，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與調節核荷爾蒙受體(諸如，PPAR)之藥劑 之混合物。 15 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與免疫球蛋白（Ig)或Ig製備物或结抗劑， 或調節Ig功能之抗體(諸如，抗-IgE(例如，奥莫立邁)），一 起之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 20 可接受的鹽類，與另外之系統或局商施用之抗發炎藥劑， 諸如，沙利竇邁或其衍生物、維甲酸化合物、蒽三紛或1弓 泊三醇，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與胺基水楊酸酯及磺胺吡啶，諸如，水楊 37 200911806 醯偶氮續胺吼唆、美沙拉秦、巴柳氮及奥沙拉秦；及免疫 調即劑，堵如，硫°票呤，及類固醇，諸如，布地奈德之混 合物’之混合物。 10 15 20 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與抗菌劑，諸如，盤尼西林衍生物、四環 素、大％内酿' β_己内醯胺、氟化噪細、甲硝嗤及吸入 式胺基^萄糖苦；抗病毒藥劑’包含阿昔洛韋、泛昔洛韋、 二昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛胺、金剛乙曰胺、三 亂嗤核♦、扎那米韋及奥司他韋；蛋白酶抑制劑，諸如， 克慮滿、奈非那常、里托那韋及沙查那韋；核甘酸反轉錄 糊劑，諸如，去經崎、拉米夫定、司他夫定、扎西 ^濱或齊多夫定；或非核甘酸反轉錄酶抑制劑，諸如，奈 早拉平或依法韋侖，一起之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或豆之藥學上 2受的鹽類’與心血管系統藥劑，諸如，_道阻斷劑、 二上腺素㈣阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ME)抑制劑、 遣縮素_2受體拮抗劑；降脂劑，諸如， 酸鹽；調節劑或血細胞形態，諸如 血於二 解劑或抗凝—㈣軸r;s：r 步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 了接又的鹽類，與CNS劑，諸如，抗 抗巴金森氏症藥(諸如，丙快苯丙胺、左旋多(:如羅爾)、 普拉克索，_B抑制劑，諸如，：士羅匹尼羅p 抑制劑，諸如，答是美，〜卜多巴胺:二 38 200911806 NMDA拮抗劑、尼古汀催動劑、多巴胺催動劑或神經元性 一氧化氮合成酶抑制劑合成酶），或阿茲罕默症藥劑，諸 如，冬尼培唑、利伐斯的明、塔克寧、c〇x_2抑制劑、丙 戊命驗或美曲碟醋，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與用於治療急性或慢性疼痛之藥劑，諸如， 中樞或周邊作用之止痛藥（例如，類鴉片或其衍生物）、卡馬 西平、二苯妥因、丙戊酸鈉、阿米替林或其它抗抑鬱藥劑， 撲熱息痛或非類固醇之抗發炎藥劑，之混合物。 藥學上 局部麻 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之 可接受的鹽類，與非經腸或局部施用（包含吸入式）之 醉劑，諸如，利多卡因或其衍生物，一起之混合物 本發明之化合物，或其之藥學上可接受的鹽類，亦可 與抗骨質疏鬆症之藥物，包含荷爾蒙藥劑，諸如，雷洛北 15 芬，或雙磷酸鹽，諸如，阿崙膦酸鹽，混合使用。 20 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其之藥學上 可接受的鹽類，與下述-起之混合物：（i)胰蛋㈣抑制劑1 ⑼血小板活化因子(PAF)拮抗劑；（iii)白介素轉化酶咖’) 抑制劑；（iv) IMI>DH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑，包含 VLA-4拮抗劑；（vi)細胞自溶酵素；（vii)激酶抑制劑，諸 酪胺酸激酶(諸如，Btk、Itk、jak3或MAp，例如，士/ 尼或伊馬替尼之甲賴鹽）、絲氨酸/_酸激酶(諸如=替 激酶，諸如，p38、JNK、蛋白激酶A、B或c，或I Map 抑制劑），或於細胞循環調節中涉及之激酶(諸如， 39 200911806 白依賴之激酶)之抑制劑；（viii)葡萄糖_6磷酸鹽去氯酶抑 制，⑻激肽-B,-或b2_受體括抗劑；⑷抗痛風藥劑，例如， 秋水仙驗，（XI)汽嘴呤氧化酶抑制劑，例如，別嗓吟醇；㈣ 促進尿酸排泄藥物，例如，丙續舒、硫氧峻酮，或苯漠馬 5隆，（X111)生長荷爾蒙促騰島素分泌劑；（χίν)轉化生長因子 (TGFp)，（xv)血小板衍生之生長因子(pDGF) ; (χν〇纖維母 細胞生長因子，例如，鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF); (xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM_CSF) ; (xviii)辣椒 辣素霜；（XIX)速激肽NK!或NK3受體拮抗劑，諸如， 10 NKP_608C、SB_233412(托内坦）或 D_4418 ; (XX)彈性蛋白酶 抑制劑’諸如，UT-77或ZD-0892 ; (xxi)TNF-a轉化酶抑制 劑(TACE); (xxii)誘發一氧化氮合成酶(iN〇s)抑制劑；（xxiii) TH2細胞上表現之趨化受體同源分子（諸如，CRTH2拮抗 劑）；（xxiv)P38之抑制劑；（xxv)調節類鐸受體(Tlr)功能之 15藥劑；（χχνί)調節嘌呤能受體(諸如，P2X7)活性之藥劑；或 (xxvii)諸如NFkB、API或STATS之轉錄因子活化之抑制 劑。 本發明之化合物，或其之藥學上可接受的鹽類，亦可 與現存之用於治療癌症之治療藥劑混合使用，適合藥劑例 20 如包含： ⑴抗增生/抗腫瘤藥物或其之組合，如用於内科腫瘤，諸 如，烷基化藥劑（例如，順-二胺二氣鉑、卡鉑、環磷醯胺、 氮齐末、美法奋、苯丁酸氮芬、白消安，或亞基脲）；抗代 謝物（例如，抗葉酸製劑，諸如，類氟嘧啶之5-氟尿嘧啶或 40 200911806 替加氟、雷替曲塞、田— 甲氦喋呤、阿糖胞苷、羥基尿素、吉 西他/Γ或太平洋紫杉醇广抗腫瘤抗生素(例如，蒽環黴素， 諸如，阿黴素、博央傲 、 呀求傲素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比 星伊達比星、絲裂黴素-C、放線菌素，或普卡黴素）；抗 有’、糸刀相(例如’長春生物鹼，諸如，長春新驗、長春驗、 長春地辛’或長春扣，4、# 聲化或紫杉醇，諸如，秦素，或秦索帝）； 或定位異構轉化^ / 啤抑制劑(例如，表鬼臼毒，諸如，依托泊 甙、替尼泊甙、胺笼 本丫啶、托泊替康，或喜樹鹼）； (ii) 細胞生長抑制劑， 堵如，抗雌激素(例如，三苯氧胺、 托瑞米芬、雷洛昔穴、p、 乃屈洛昔芬，或艾多昔芬）；雌激素受 體下調劑（例如’ I堆 队难习群）、抗雄激劑（例如，必卡他胺、 氟他胺、尼魯米特，Λ
Α乙酸環丙氣地孕酮）、LHRH括抗劍 或LHRH促效劑（例如， ^ 抗齊J 戈舍^林、焭丙瑞林，或布舍瑞林）、 黃體内泌素（例如，乙酸 15 20 如，阿納托唑、來曲 喝(例 里弗拉唑，或依西美坦），或5„_淨 原細之抑制劑，諸如，北 一 ^ ... 如非那留胺； (iii) 抑制癌細胞侵襲# „ 用之藥劑（例如，類金屬蛋白酶抑制 劑之馬馬司他，或届震曰姆抑制 劑)； …鉍纖溶酶原活化劑受體功能之抑制 ㈣生長因子功能之抑軸，例如，生長 抗-erbb2抗體曲妥珠 抗體(例如， [⑽])、法尼基轉移几，或抗·抗體西妥昔單抗 氨酸維胺酸激酶抑制/制劑、_激酶抑制劑，或絲 如，咖R家族路胺酸'^生長^轉之抑制劑（例 教%抑制劑，諸如，(3-氣_4_氟苯 41 200911806 基)-7-甲氧基-6-(3-嗎琳基丙氧基）喧唾琳冰胺（吉非替尼， AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)_6 7_雙(2甲氧基乙氧基)啥唾 琳冰胺(埃羅替尼，0SI，，或6-丙烯基醯胺基普(3_氯 4_氣苯基)-7_(3_嗎琳基丙氧基)包琳I胺(α聰)）、血 5小板衍生之生長因子豕族之抑制劑，或肝細胞生長因子家 族之抑制劑； (V) 抗血管新生劑，諸如’抑制血管内層生長因子之作用者 (例如，抗血官内層細胞生長因子抗體貝代珠單抗，w〇 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 或 WO 98Π3354 中 10揭示之化合物）、藉由另一機構作用之化合物（例如，三羧氨 基喹啉，整合素ανβ3功能之抑制劑，或血管抑素）； (VI) 血管損壞劑，諸如’康布瑞塔卡丁 Α4,或WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 或WO 02/08213中揭示之化合物； 15 (νη)用於反意治療之藥劑，例如，有關如上列示之標靶之 一者’諸如’ ISIS 2503，抗-ras反意； (viii)用於基因治療方式之藥劑，例如，替代不正當基因（諸 如’不正常p53或不正常BRCA1或，BRCA2)之方式， GDEPT(與基因有關之酶前趨藥治療）之方式，諸如，使用 20胞核嘴啶去胺化酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶者， 及增加患者對化學治療或放射治療之容忍性之方式，諸 如’多藥劑阻抗基因治療；或 (IX)用於免疫治療方式之藥劑，例如，增加患者腫瘤細胞之 致免疫性之活體體外及活體體内之方式，諸如，以細胞激 42 200911806 素(諸如，白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因 子)之轉移感染，減少T·細失能之方式，使用轉移感染免疾 細胞（諸如，細胞激素轉移感染樹突細胞）之方式，使用細胞 激素轉移感染腫瘤細胞株之方式，及使用抗獨特型抗體之 5 方式。 【實施冷式】 較佳實施例之詳細說明 本發明將由下列實施例來閣明，其中熟習此藝之化學 10豕所熟知之標準技術與實施例中所述之類似技術可適當的 被應用： 1 H NMR光譜之記錄，係使用一 Bruker DpX3〇〇 FT 光谱儀或透過Flow NMR過程使用一 AVANCE 5〇〇 FT光譜 儀，並使用d6-二甲基亞砜（d6_DMS〇)或氘代氯仿 15 (CDC〗3)’數據以單位PPm之與内部標準TMS在δ刻度上相 差之化學位移來表示，具有多樣性(b=寬的，s=單一峰，d二 雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，qn=五重峰，sx=六重峰， h=七重峰），然後整合。 低解析質譜可從使用—Waters液相層析質譜儀系統 20來獲仔，其中可透過在254 nm波長之w吸光度來測定純 度，並可透過電噴壤離子化來測定質量離子(·Γ〇_8儀 器）。所使用之該逆相管柱係—46 mm χ 5〇 mm
Phen〇menex Synergi Max_Rp 8〇人，且該溶劑系統係含有 0.1%蟻酸和乙腈之水，除非另外陳述。—典型運作時間為 43 200911806 5.5分鐘’其中具有—來自Q _95%乙腈之4 Q分鐘梯度時 間。 Μ波反應於 Smith Synthesiser (300 Kwatts)中，可在 一般或咼設定下使用製造商建議之適當反應管進行。 5 透過管柱層析法之純化，係通常使用矽膠(Merck 7734 級）進行，並將溶劑混合物和梯度記錄下來。透過逆相高效 能層析法之純化，係通常使用一 Perkin Ehner儀器在254 nm 作 UV 檢疋和一 c 18 1500 X 21 _2 mm Phenomenex 管柱 100人來進行。酸性條件(〇」至0 5%之蟻酸)或鹼性條件（添 10加氨水至pHIO)伴隨著乙腈和水之梯度溶劑混合物來使用。
Sex 管柱由 International Sorbent Technology 提供，並 在本說明書中提及時被使用。 咼純度且無水之溶劑由Aldrich提供，並在陳述時被使用。 1似下係用於本文中之縮寫： BOP 1-苯並三唑基氧基-三-二曱胺-膦六氟磷酸鹽
PyBOP 苯並三唑基氧基-三-吡咯啶膦六氟磷酸鹽 EDC N，N-二曱胺乙基環己基碳二醯亞胺] DMTMM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽 2〇 HATU 〇-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν，-四甲基脲六氟鱗酸月旨 ΝΜΡ 1-曱基-2-吡咯酮 DMAP Ν,Ν-二曱基-4-胺基-吡啶 DIPEA 二-異-丙基乙胺 HPLC 高效能液相層析法 44 200911806 5 10 TBAF 四-丁基氟化銨 LCMS 液相層析法/質譜技術 DMF 二-甲基甲醯胺 TFA 三氟醋酸 NaHMDS 六甲基二矽胺鈉 DMA 二甲基乙醯胺 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 mCPBA 間位-氯過氧苯甲酸 DMSO 二甲基亞砜 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4_0]十一-7-烯 DCM 二氯甲烷 試劑10 1.0M鹽酸之曱醇溶液 實施例1 15 (111,211)-〜(1-氰基環丙基)-2-丨(8-氟-1，3,4,5-四氫-211-吼啶 並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基I環己烷羧醯胺
將（1R,2R)-環己烷-1,2-二羧酸（150毫克，0.87毫莫耳) 20 懸浮於醋酸酐(2毫升）中並於80 °C攪拌1小時。將該混合 物冷卻，於真空中濃縮，與甲苯共沸一次，並在在真空下 乾燥以產生如一白色固狀物之（3aR，7aR)-六氳-2-苯並π夫喃 45 200911806 ^二剩。將其溶於DMF(5毫升）中，加入8氟_2,3,4 5四 並[4,3仰賴166毫克，_毫莫耳），並在室溫授 Ί谷液3小時。加入1-胺基環丙院甲腈鹽酸鹽⑴4毫克， 0—96毫莫耳）’隨後加入三乙胺(〇 %亳升，2 61毫莫耳)和 笨並—唑_1_基氧基二吡n各啶膦六氟碟酸鹽(pyB〇p, 4列毫 克，0.96耄莫耳），並將該混合物攪拌整夜。於真空中移除 DMF，且該殘餘物在DCM (2 χ 3〇毫升)和5〇%鹽水（1〇毫 升）之間區分開來。該經結合的有機物以飽和的碳酸氫鈉（1〇 毫升)水溶液和鹽水（10毫升)處理，乾燥（硫酸鎂），於真空 10中濃縮，並吸附於矽膠上來透過快速層析法(0-80%乙酸乙 酯/異己烷)純化。為進一步純化，將該樣本以無水二乙醚(2 X 5毫升)研製兩次，過濾並在真空下乾燥。如此產生如一 白色固狀物之（1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）_2_[(8_氟_；l，3,4,5- 四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺（24.o 15 毫克，7%)。 MS (+ve ESI) ： 408.9 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 9.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.65 (s, 20 1H), 11.0 (s, 1H) 膏施例2 (lR，2R)-2-丨(8-氣-1，3,4,5-四氣-2H-e比咬並[4,3-b】n5 丨鳴-2-基) 羰基】氰基環丙基)環己烷羧醢胺 46 200911806
比照實施例1，但以8-氣-2,3,4,5-四氫-旧_°比°定在 [4,3-b]吲哚（91.0毫克，0.44毫莫耳)為起始物質，並透過 矽膠層析法（以0-100%乙酸乙酯/異己烷洗提）純化，以提 5 供如一白色固狀物之該所欲化合物（62.0毫克，17 %產率）。 MS (-ve ESI) ： 426 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.6 10 (m, 1H), 11.1 (s, 1H) 實施例3 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基 並[4,3_b】e弓丨味_2_基)幾基】環己燒叛雄胺
比照貫施例 ，但以6-氟-2,3,4,5·四氯_m_〇tb〇定並 [4,3州毫克’G_87毫莫耳)為起始物質，以提供如 一白色固狀物之該所欲化合物（U9毫克，產率） MS (-ve ESI) ： 41〇 (M+H)+ 47 200911806 *Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 11.0 5 (s, 1H) 實施例4 (1R,2R)-N_(1-氰基環丙基）-2-(1,3,4,5-四氫_2H-吼啶並 [4,3-b]吲哚-2-基羰基)環己烷羧醢胺
10 比照實施例1，但以2,3,4,5-四氫-1H-。比咬並[4,3-b]吲 哚（149毫克，0.87毫莫耳）為起始物質，以提供如一白色 固狀物之該所欲化合物（109毫克，32 %產率）。 MS (-ve ESI) ： 392 (M+H)+ 15 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 11.0 (s, 1H) 20 實施例5 (lR,2R)-2-[(8-溴-1,3,4,5-四氩-2H-^b 啶並丨4,3-b]吲哚-2-基) 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醢胺 48 200911806
比照實施例1，但以8-溴-2,3,4,5-四氫-111-吡啶並 [4,3-b]吲哚（106毫克，0.42毫莫耳）為起始物質，以提供如 一暗白色固狀物之該所欲化合物(23.0毫克，12 %產率）。 5 MS (-ve ESI) ： 470 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.65 10 (s, 1H), 11.0 (s, 1H) 實施例6 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-丨(6-甲基-1,3,4,5-四氫-211-吼 啶並丨4,3-b】吲哚-2-基)羰基I環己烷羧醢胺
比照實施例1，但以6-氯-2,3,4,5-四氫-111-吡啶並 [4,3-b]吲哚(206毫克，1.00毫莫耳）為起始物質，以提供如 一白色泡沫之該所欲化合物（179毫克，42 %產率）。 49 200911806 MS (+ve ESI) ： 425 (M+H)+ !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.85 - 1.96 (11H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 - 4.40 (2H, m), 4.67 - 4.90 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t), 5 7.35 (1H, m), 8.16 (1H, m) 實施例7 (1队2尺)_]\-(1-氰基環丙基)-2-{[8-(三氟甲基)-1，3,4,5_四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚_2-基]羰基}環己烷羧醢胺 F r-
比照實施例1，但以8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡 啶並[4,3-b]吲哚（240毫克，1.00毫莫耳）為起始物質，以提 供如一黃色膠之該所欲化合物（249毫克，54 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 459 (M+H)+ 15 lU NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.83 - 1.96 (12H, m), 2.59 -3.10 (4H, m), 3.72 - 4.21 (2H, m), 4.52 - 5.06 (2H, m), 6.81 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.45 (1H, d) 20 以下列方法製備8-(三氟甲基）-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並 50 200911806 [4,3-叫吲哚：-
比照上面實施例，但以（4-三氟甲基）苯基肼鹽酸鹽 (1.36克，10毫莫耳）為起始物質，以提供如一暗白色固狀 5 物之該所欲化合物（1.60毫克，66 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 240 (M+H)+ lU NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.75 (2H, t),3.08 (2H, t),3.94 (2H, s),7.34 (1H, d),7.50 (1H, d),7.75 (1H, s),11.30 (1H, s) 0 實施例8 (1尺，2!1)-]\-(1-氰基環丙基)-2-丨(8_甲氧基-1，3,4,5-四氫-211· 吡啶並[4,3-b】吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醢胺 〇〆
15 比照實施例1，但以8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚（202毫克，1毫莫耳）為起始物質，以提供如一 黃色固狀物之該所欲化合物（192毫克，46%產率）。 MS(+veESI) ： 421 (M+H)+ 51 200911806 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.82 - 1.91 (13H, m), 2.63 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.61 and 4.38 (1H, m), 3.86 (3H, d), 3.86 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.81 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.82 (1H, d) 實施例9和10 (1R,2R)-N-(1_ 氱基環丙基)-2-[(9-氟-1,3,4,5-四氩-211-"比啶 並[4,3-b]吲噑-2-基)羰基]環己烷羧醢胺
10 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-丨(7·氟-1,3,4,5-四氩-2H-吡啶 並[4,3_b]吲哚-2-基)羰基】環己烷羧醯胺
比照實施例1，但以1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-9-氟 -2,3,4,5-四氮和111-°比11定並[4,3-13]11引11朵-7-鼠-2,3,4,5-四鼠 15 (30 : 70)(390毫克，2.05毫莫耳）之混合物為起始物質，並 將該Pybop反應混合物於60 °C加熱18小時，以提供如一 異構物混合物之該所欲化合物。以管柱層析法(0-80%乙酸 乙醋/異己烷）純化，以提供如一黃色固狀物之（1 R,2R)-N-( 1 -氰基環丙基）-2-[(9-氟-1，3,4,5-四氫-2H-吼啶並[4,3-b]吲哚 20 -2-基）羰基]環己烷羧醯胺（34.0毫克，5 %產率）和如一黃色 52 200911806 固狀物之（1R，2R)-N-(1-氰基環丙基四氣 -2H-吡啶並[4,3-b]十朵-2-基）幾基]環己烷羧醯胺（66〇毫 克，8 %產率）。 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(9-氟-1,3,4,5-四氩·211_响唆 5 並[4,3-b〗吲哚-2-基)羰基1環己烷羧醯胺 MS (+ve ESI) ： 409 (M+H)+ 4 NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 0.8-1.1 (m，2H) i 3 加 6H)，1.75 (m，4H)，2.4 (m，1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m，2H) 4.5- 4.7 (m，2H), 6.7 (m, 1H)，7.0 (m，1H)，7.1 (s，1H)，8 7 (s 10 1H), 11.2 (s, 1H) (lR，2R)_N-(l-|t 基環丙基)_2·[(7_ 氟-1，3,4,5_ 四氫 並[4,3-b】吲哚-2-基)羰基】環己烷羧醢胺 MS (+ve ESI) : 409 (M+H)+ 15 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H) i 3 (m 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2U) 4.5- 4.7 (m，2H), 6.8 (m, 1H)，7·05 (m, 1H), 7.4 (m, 1H)，8 7 (s, 1H), 11.0 (s, 1H) 作為起始物質之1H-吡啶並[4,3-b】吲哚-9-氟_2,3,4,5_四氩 20和I*1·吡啶並[4,3-b]吲哚-7-氟_2,3,4,5-四氣係以下述製備： 哌啶酮鹽酸鹽（3.37克，24.8毫莫耳）溶於乙醇（8〇 毫升）中。添加水(3滴），隨後添加3-氟苯基肼鹽酸鹽(4.〇4 克’ 24.8毫莫耳），並在迴流加熱該反應混合物1小時。使 該混合物冷卻至室溫，並將鹽酸氣體起泡通過該溶液約15 53 200911806 建義迴流1.5小時。將該懸浮液冷卻整夜至室溫， 牵-Q o V ’並將該產出物過濾以及經乙醇(c.f. 30亳升) 沖洗。該殘餘物溶於水(30 €升）中，α 2M氫氧化鈉水溶 液鹼化，並將該產生的沉澱物過濾出且以水沖洗，以提供 如暗白色固狀物之由（9-氟-2,3,4,5-四氫吡啶並[4,3-Β]吲 0木.7-銳·2,3,4,5-四氫吡啶並[4,3_β]吲哚（30 : 70))之異構 物此&物（1.76克，37 %產率）所組成之該所欲化合物。該 等異構物無法透過管柱層析法分離且該混合物被直接用於 下一步驟。 10 實施例11 (1R，2R)-N-(1-氟基環丙基)士丨(8_異丙基_1 3 4 5_四氩·2Η_ 咕变並【4,3-b】《«引味_2_基)叛基】環己烷羧醢胺
[4,3-b]°引11 木（214笔克，1笔莫耳）為起始物質，以提供如一 黃色固狀物之該所欲化合物（180毫克，42 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 433 (M+H)+ lB NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.83 - 1.92 (19H, m), 2.58 20 - 3.09 (5H, m), 3.59 and 4.40 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.65 - 54 200911806 4.92 PH, m)，7.05 (1H，t)，7·23 (1H, t)，7.29 (1H，d), 7.85 (1H, d) 8-異丙基-2,3,4,5•四氫-1H-吡啶並[4,3-b】吲哚 比照實施例9和10,但以4-異丙基苯基肼鹽酸鹽（1.86 5 克，10毫莫耳）為起始物質，以提供如一暗白色固狀物之 該所欲化合物（1.50克，71 %產率）。 MS(+veESI) ： 215(M+H)+ lU NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.29 (6H, d), 2.74 (2H, t), 2.99 (1H, m), 3.22 (2H, t), 4.07 (2H, s), 7.02 (1H, m), 7.22 10 (2H, m), 7.69 (1H, s) 實施例12 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(8-氟-5-甲基-1,3,4,5-四氩 -2H-吡啶並[4,3-b】吲哚_2_基)羰基】環己烷羧醢胺
15 比照實施例1，但以8-氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡 啶並[4,3-b]吲哚（250毫克，1.04毫莫耳）為起始物質，並 將該Pybop反應混合物於60。(：加熱整夜，以提供如一黃 色固狀物之該所欲化合物（76.0毫克，17 %產率）。 20 MS (+ve ESI) ： 423 (M+H)+ NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 55 200911806 6H)，1_75 (m，4H)，2.4 (m，1H)，2.7-3.0 (m，3H)，3·65 (d, 3H)， 3.9 (m, 2H)，4.5-4.75 (m，2H)，6.9 (m，1H), 7.3 (m, 2H)，8.5 (m, 1H)
作為起始物質之8-氟-5-甲基-2,3,4,5-四氣吡啶並[4,3_bJ 5 吲哚鹽酸鹽係以下述製備：
將第三丁基各氟·5_甲基-1，3,4,5-四氫-211-吡啶並 [4,3-b]吲哚-2-羧酸酯4(340毫克’丨·12毫莫耳)溶於甲醇（1〇 毫升）中。添加4N鹽酸之1，4_一噁烷（1毫升)並將該溶液 10於室溫攪拌整夜。將該反應混合物於真空中濃縮，與甲苯 共沸一次並在真空下乾燥，以提供如一棕色固狀物之該所 欲化合物（260毫克’ 97 %產率）。 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.05 (t, 2Η), 3.45 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.5(m, 1H), 15 9.7(s, 1H) 4 Ruediger, Edward H. ； Deon, Daniel H. ； Kadow, John F. Preparation of hydrocarbolines for treatment of HIV infection and AIDS. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), 12 pp. CODEN ： USXXCO US 2005267130 A1 20 20051201 CAN 144 ： 22907 AN 2005 : 1262744
CAPLUS 56 200911806 實施例13 (111,21〇-2-[(6-溴-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3-1)1吲哚-2-基) 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醢胺
比照實施例1，但以6-溴-2,3,4,5-四氫-1H- °比咬並 [4,3-b]吲哚（251毫克，1.0毫莫耳）為起始物質，並將該Pybop 10 反應混合物於60 °C加熱整夜，以提供如一白色泡沫之該 所欲化合物（306毫克，65 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 469 (M+H)+ lU NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.83 - 1.96 (13H, m), 2.62 15 (1H, t), 2.87 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.61 - 4.39 (2H, m), 4.77 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.99 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.38 (1H, t), 8.12 (1H, s) 作為起始物質之6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b】吲哚 係以下述製備： 20 比照實施例9和10，但以（2-溴苯基)肼(2.24克，10 毫莫耳）為起始物質，以提供如一暗白色固狀物之該所欲化 57 200911806 合物(716毫克，29 %產率）。 MS(+veESI) ： 251 (M+H)+ NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.70 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.84 (2H, s), 6.88 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.33 (1H, d), 10.88 5 (1H, s) 實施例14 (1R,2R)-N-(1_氰基環丙基）-2-[l,3,4,5-四氩-1H-吡啶並 [4,34】-7-氮雜吲哚_2-基)羰基]環己烷羧醢胺
10 比照實施例1，但以2,3,4,5-四氳-111-。比。定並[4,3-13]-7-氮雜吲哚（200毫克，1.15毫莫耳）為起始物質，並將該 Pybop反應混合物於60 °C加熱整夜，以提供如一暗白色固 狀物之該所欲化合物（40·0毫克，9 %產率）。 15 MS (+ve ESI) ： 392 (M+H)+ iH NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m，2H)，1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.4 (s, 1H) 20 作為起始物質之2,3,4,5-四氩-1H-吡啶並[4,3-b]-7氮雜吲哚 係以下述製備： 58 200911806
XXX) a)將2-肼吡啶二鹽酸鹽(5克，27·5毫莫耳)和丨_苯甲基哌 啶-4-酮(6.18克，27.5毫莫耳）懸浮於乙醇(7〇毫升）中。添 加醋酸(2毫升)並將該混合物於迴流攪拌2小時，冷卻至室 5溫並於真空中濃縮。該殘餘物在2N氫氧化鈉水溶液（1〇毫 升)和二氯甲烷(2 X 30毫升)之間區分開來，將該結合之有 機物乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，並吸附於矽膠上來透過 以0-15/〇曱醇/ 一氣甲烧洗提之層析法純化。如此提供一 如淡黃色膠之1-苯曱基哌啶-4-酮咣啶_2_基腙(7.70克，1〇〇 10 %產率），其未加工即被用於下一反應。 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.3 (t, 2Η), 2.4 (t, 2H), 2-6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.55 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.4 (s, 1H) V/ 15
b)將聚碟酸(60克）添加入1_苯甲基哌啶_4_酮吡啶_2_基腙 (7.69克’ 27.5毫莫耳）中並將該混合物於150 °C溫和攪拌 24小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入冰(5〇克）以打碎 20該聚磷酸膠。以2M氫氧化鈉水溶液將該反應混合物鹼化 59 200911806 並以乙酸乙酯（3 χ 300毫升）萃取。該結合的有機物經鹽水 (90毫升）處理，乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，並吸附於矽 膠上用來透過以〇-1〇%曱醇/二氯甲烷洗提之層析法純 化。所獲得之芥末色固狀物(3.80克)透過NMR顯示其並非 5純物質，因此以少量之二氯甲烷研製，過濾以及乾燥，以 提供如一沙色固狀物之該所欲化合物（3 〇〇克，42 %產率）。 lU NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.8 (s, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 11.35 (s, 1H)
c)將2,3,4,5-四氫-1-苯甲基-吡啶並[4,3_B]_7_氮雜吲哚 (2.90克，11.0毫莫耳）、蟻酸銨(2.78克，44.0毫莫耳)和20 %碳上之氫氧化鈀(290毫克）懸浮於乙醇(200毫升）中，並 15 在迴流下攪拌。1小時之後，加入更多的蟻酸銨(695毫克， 1當量），並持續迴流1小時。將該催化劑通過矽藻土濾除， 以少量體積之二氣甲烷沖洗，並將該結合的濾液於真空中 濃縮且在真空下乾燥，以提供如一暗白色固狀物之該所欲 化合物（1.90克，1〇〇 %產率）。 2〇 lU NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 11.2 (Sj 1H) 60 200911806 實施例15 (1R，2R)-N-(1·氰基環丙基)_2_({8_丨(二甲胺）甲基]-1,3,4,5-四 氩-2H-«tb啶並丨4,3-b】”5丨哮-2-基}幾基)環己烷羧醯胺
5 比照實施例1，但以Ν,Ν-二甲基-1-(2,3,4,5-四氫_111_ °比啶並[4,3-b]吲哚-8-基）甲胺(330毫克，1_44毫莫耳）為起 始物質，並將該Pybop反應混合物於60。(：加熱整夜，以 提供如一暗白色固狀物之該所欲化合物（102毫克，16 % 產率）。 10 MS (+ve ESI) ： 448 (M+H)+ NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m 6H), 1.75 (m, 4H),2.7 (m, 8H), 3.0 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) 4.3 (m, 2H), 4.4-4.9 (m, 2H), 7.1 (m, 1H)，7.35 (m, 1H), 7 6 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.1 (s, 1H) 15 乂]\-二甲基-1-(2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-13]吲哚_8-基）甲 胺
61 200911806 比照實施例13,但以二甲胺甲基苯基肼鹽酸鹽5 (3.9〇 克，5.36毫莫耳)為起始物質。該殘餘物透過矽膠層析法純 化。以100 %二氣曱烷洗提，然後增加極性至5 %氨水之 50 %乙醇/二氣曱烷，以提供如一淡褐色膠之該所欲化 5合物（450毫克，37%產率）。 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.1 (s, 6Η), 2.7 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 10.6 (s, 1H) J. Moron, etc, J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29(6), 10 1573-1576 實施例16 (1R，2R)-N_(1-氰基環丙基)_2-{[8-(甲基磺醢基)-1,3,4,5-四 氩-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基1羰基}環己烷羧醢胺
比照實施例1，但以8-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-lH-吡啶並[4,3-b]吲哚（200毫克，0.80毫莫耳）為起始物質， 並將該Pybop反應混合物於60。(：加熱整夜，以提供如一 暗白色固狀物之該所欲化合物（156毫克，42 %產率）。 20 MS (+ve ESI) ： 469 (M+H)+ NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 62 200911806 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.4-4.9 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H) 5 以下列方法製備8_(甲基磺醯基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並 [4,3-»1】吲哚：-
將4-(曱基磺醯基）苯基肼（1.00克，5.37毫莫耳）懸浮於乙醇 (30毫升）中。添加水(3滴），隨後添加4-哌啶酮二鹽酸鹽（925 10 毫克，5.37毫莫耳)和醋酸（1毫升），並將該混合物於迴流 下攪拌1小時。將其冷卻至室溫並於真空中濃縮，與甲苯 共沸一次，且在真空下乾燥。如此以提供如一黃色固狀物 之4-甲基磺醯基-N-(4-哌啶亞基胺基）苯胺鹽酸鹽（1.57克， 96%)。 15 MS (+ve ESI) ： 268 (M+H)+ NMR (400 MHz，DMSO) δ 2.7(m，4H)，3.3(s，3H), 3.6 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.7 (d, 2H).
〇=/s、、 / o 將4-曱基磺醯基-N-(4-哌啶亞基胺基）苯胺鹽酸鹽 63 200911806 (6克5.13毫莫耳）懸浮於醋酸(3〇毫升）中、、 室溫中攪拌。添加-部份三氣氣下 1〇_3毫莫耳）’並將該黃色懸浮液於9G。(：授拌2毫升’ 產生一洙紅色溶液。將其冷卻至室溫並於真办j時， 5酸。該殘餘物在2N Α氧化納水溶液(3〇冑升)和^移除错 χ1〇〇毫升)之間區分開來。結合的有機物被乾^^(2 於真空中濃縮並被吸附於矽膠上來透過快速矽膠層析法 (100% DCM至5%氨水之5〇%乙醇/ DCM)純化。如此= 提供如一淡黃色泡沫之8_甲烷磺醯基_2,3,4,5_四氫吡啶並 10 [4,3-b]吲哚（560 毫克，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.7 (m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.9 (s，2H), 7·5 (m，2H), 7·95 (s, 1H), 11.4 (s， 1H). 15 實施例17 (1艮2阳-义(1-氪基環丙基)-2-[(6-甲氧基-1，3,4,5-四氩_211- 吡啶並[4,3-b】吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醢胺
20 比照實施例1，但以6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1沁吡啶並 64 200911806 [4,3-b]吲哚（202毫克，1毫莫耳）為起始物質，以提供如一 黃色膠之該所欲化合物（271毫克，65 %產率）。 MS(+veESI) ： 421 (M+H)+ lH NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 0.82 - 1.97 (12H, m), 2.59 -3.08 (4H, m), 3.56 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.94 (3H, d), 4.42 (OH, m), 4.65 - 4.90 (2H, m), 6.64 (1H, t), 6.89 (1H, s), 7.04 (2H, m), 8.17 (1H, d) 作為起始物質之6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b] 吲哚係以下述製備：
10 如同實施例13,但以2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽（1.38 克，10毫莫耳）為起始物質，以提供如一棕色固狀物之該 所欲化合物（712毫克，35 %產率），其被直接用於下一步驟。 15 lU NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.65 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.91 (1H, d), 10.71 (1H, s) 資施例18 (1R,2R)_N_(1_氰基環丙基）-2-(lH-螺【異喹啉-4,4’-哌 啶】-2(3H)-基羰基)環己烷羧醢胺 65 200911806
在2-[((1尺，211)-2-{[(1-氰基環丙基)胺基]幾基丨環己基) 羰基]-2,3-二氫-1Η，1Ή-螺[異喹啉_4,4，_旅咬]-1’-緩酸第三丁 酯（1〇〇毫克，0.19毫莫耳）之DCM (2〇毫升)溶液中逐滴加 5入TFA (22毫克，0_19毫莫耳），並將該反應混合物攪拌4 小時。將該反應混合物於真空中濃縮，並透過鹼性HPLc (該 化合物經乙腈/H2〇稀釋；過濾；以Nh3調整pH值至>9， 注入一 Waters 100mm X 19ηπη XBddge C18 5μ管杈；流迷 為16毫升/每分鐘；溶劑a = 〇.ι%ΝΗ3/水，溶劑Β二 10 CHsCN; λ=230ηηι)純化該殘餘物，以提供如一白色固狀物 之該所欲化合物(58.0毫克，73 °/。產率）。 MS (+ve ESI) ： 421 (M+H)+ iH NMR (400.13 MHz，CDC13) δ1·〇4 - 1.13 (1H，m)，i.l5 _ 1.21 (1H, m), 1.31-1.62 (6H, m), 1.86-1.92 (6H, m), 2.03 .
15 2.11 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.88-3.11 (5H, m), 3.48-4.34 (2h m), 4.75-4.79 (2H，m), 7.06 (1H，s)，7.11 (ih, m), 7.19 (1H m), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, m) ’ 2-[((lR，2R)-2-{[(l-氰基環丙基）胺基】叛基}環己基）幾 基】-2,3-二氣-1Η，1Ή·螺[異喹啉-4,4，·哌咬]n黢第三丁 20 S1 66 200911806
比照實施例1，但以2,3-二氫-1Η,ΓΗ-螺[異喹啉-4,4'-哌啶]-Γ-羧酸第三丁酯（655毫克，1.93毫莫耳）為起始物 質，以提供如一無色油狀物之該所欲化合物（285毫克，30 5 %產率）。 MS(-veESI) ： 519(M-H)+ 實施例19 (1队21〇-2-丨(6-氣_1,3,4,5-四氩-211-吡啶並丨4,3_1)1吲哚-2-基) 10 羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醢胺
比照實施例1但以6-氯-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚(206毫克，1.9毫莫耳）為起始物質，以提供如 一白色泡沫之該所欲化合物（179毫克，42 %產率）。 15 MS (+ve ESI) ： 425 (M+H)+ 'H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 0.85 - 1.96 (11H, m), 2.62 67 200911806 (1H, t), 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 - 4.40 (2H, m), 4.67 -4.90 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.35 (1H, m), 8.16 (1H, m) 6_氯-2,3,4,5-四氫-1!1-吡啶並丨4,3-1)】吲哚
比照實施例13，但以（2-氯苯基)肼鹽酸鹽（1.79克， 10毫莫耳）為起始物質，以提供如一暗白色固狀物之該所 欲化合物（592毫克，29 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 207 (M+H)+ 10 ln NMR (400.13 MHz, DMSO) δ 2.70 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.85 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.23 - 7.38 (1H, m), 11.00 (1H, s) 資施例20 15 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(6-氰基-1,3,4,5-四氩-211-咐) 啶並丨4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醢胺
68 200911806 比照實施例1，但以2,3,4,5-四氫-出-吡啶並[4,3七]吲 哚-6-甲腈[WO 2004/056324] (198 毫克，1.00 毫莫耳）為 起始物質，以提供如一白色固狀物之該所欲化合物（247毫 克，59 %產率）。 5 MS(+veESI) : 416(M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.69 - 1.04 (m, 2Η), 1.11 - 1.46 (m, 6H), 1.60 - 1.88 (m, 4H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.55 - 3.07 (m, 3H), 3.68 - 3.94 (m, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 10 7.85 (q, 1H), 8.71(d, 1H), 11.86 (s, 1H) 膏施例21 (1R，2R)-N-(1-氟基環丙基)-2·[(9-甲基-5,7,8,9-四氫-6H-吡 咯並[2,3-b : 4,5-c，】二吡啶-6-基)羰基1環己烷羧醯胺 15
將（1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[1，3,4,5-四氫-1心比啶 並[4,3-B]-7-氮雜吲哚_2_基）羰基]環己烷羧醯胺（實施例 20 14 ’ 80·0毫克’ 0·2〇毫莫耳）溶於DMF(5毫升）中，並於氬 氣下室溫中攪拌。添加碘曱烷(0·012毫升），隨後添加氫化 鈉(9.0毫克’0.20毫莫耳）Ql小時之後，以鹽水（1〇毫升）驟 熄該反應，並以乙酸乙酯（3 X 30毫升）區分開來。結合的 69 200911806 有機萃取物被乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，並吸附於矽膠 上來透過快速層析法(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化。如此以 提供如一白色固狀物之（1R,2R)-N-(1-氰基環丙 基）-2-[1,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-B]-7-N-曱基氮雜吲哚 5 -2-基)羰基]環己烷羧醯胺(42.0毫克，52%)。 MS (+ve ESI) ： 406 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H)，1·3 (m，6H)， 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.2 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 10 8.15 (m, 1H), 8.65 (s, 1H). 實施例22 (1尺,211)-]\-(1-氰基環丙基)-2-{【6-(甲基硫基)-1,3,4,5_四氫 -2H-吡啶並[4,3_b]吲哚-2-基]羰基}環己烷羧醮胺
比照實施例1 ’但以6-曱基硫烧基-2,3,4,5-四氮-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚（510毫克，2.00毫莫耳）為起始物質， 20 以提供如一白色固狀物之該所欲化合物（224毫克，24 %產 率）。 MS (+ve ESI) ： 454 (M+H)+ 70 200911806 -!·〇5 (m, 2H) H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.70 1.22 - 1.54 (m, 4H), 2.31-2.47 (m，1H), 2.65 - 2.75 (m，’ lH),2.85(t, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.48 - 3.93 (m, 4H), 4.48 - 4.75 (m, 2H), 6.97 5 (q, lH),7.05(q, 1H), 7.36 (q, 1H), 8.69 (s, 2H), 10.94 (s, 1H) 以下列方法合成6-甲基硫烷基-2,3,4,5·四氩-1H_吡啶並 【4,3-b】《»5丨嗓： [2_(甲基硫基)苯基】肼
將2-曱基酼基苯胺（lo.o毫升，80.0毫莫耳)於濃鹽酸 (100毫升)和三氟醋酸(60毫升）中之部分溶液冷卻至〇 〇c， 15並於添加亞硝酸鈉（6.63克，96·0毫莫耳）之水(22毫升)溶液 期間維持於相同溫度達30分鐘。當添加氣化錫(30.3克， 160毫莫耳）之鹽酸(50毫升）後經過15分鐘，於相同溫度 下另攪拌該反應1小時。將該反應回溫並攪拌整夜。所產 生的固狀物被濾出，以ΙΡΑ沖洗並乾燥（17 8克）。 20 MS (+ve ESI) : 454 (M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 7.03 (q， 2H)，7.21 - 7.28 (m，1H)，7.35 (d, 1H)，7.74 (s，lH)， 10·23 (s, 2H) 71 200911806
5將2_(甲基硫基)苯基肼(5·32克，3〇.〇毫莫耳)和4_派 啶酮(4.07克，30.〇毫莫耳)部份地溶於乙醇⑺毫升）中並 開始加熱至迴流達！小時。從幾近澄清溶液中開始產生大 量沉殿物。然後以濃鹽酸(2.5毫升)處理該反應，並再以乙 醇(25宅升）稀釋來幫助攪拌和加熱過程持續達另外*小 10時。冷卻整夜至室溫後，過濾並以異丙醇(25毫升）沖洗該 固狀物。產量為7.70克。 MS (+ve ESI) : 454 (M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.90 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.04 (t, 1H), 3.39 (s, 3H)，4.27 (s，1H), 7.02 (t， 15 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). 實施例23 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(苯並呋喃【3,2-c]-l，2,3,4-四 20 氫吡啶基)羰基]環己烷羧醯胺 72 200911806
比照實施例1，但以苯並呋喃[3,2<]-1，2,3,4-四氳吡啶 (562毫克，3.24毫莫耳）為起始物質，以提供如一白色固 5 狀物之該所欲化合物（331毫克，26 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 392 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.2 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.75 (m, 1H). 作為起始物質之苯並呋喃【3,2-(：】-1，2,3,4-四氩吡啶係以下 述製備：
將0-苯基羥基胺鹽酸鹽(2.00克，13.7毫莫耳)和4_ 哌啶酮鹽酸鹽（1_87克，13.7毫莫耳）懸浮於乙醇（15毫升) 中。添加濃鹽酸(5毫升)並將該混合物於迴流攪拌3小時。 將其冷卻至室溫，然後於冰浴上冷卻，並將該所產生的沉 20 澱物過濾以及使用少量體積之冷卻酒精沖洗。其然後被混 漿於水(20毫升）中’並以DCM(3 X 30毫升）萃取。以鹽水(20 73 200911806 毫升）沖洗該結合的有機物，乾燥(硫酸鈉），於真空中濃縮， 並吸附於矽膠上來透過快速層析法（1〇〇% DCM至5%甲醇 氨之50%乙醇/二氣曱烷)純化。如此以提供如一白色固 狀物之笨並吱喃[3,2_c]_l,2,3,4·四氫β比咬（丨28克，Μ%)。 5 MS (+ve ESI) ： 392 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 2H). 實施例24 10 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基三氟甲氧基)4345四 氩-：2Η-»Λ啶並丨4,3_b丨》5丨哚_2_基】羰基丨環己烷羧醯胺
15 氩氣下，將6_三氟甲氧基_2,3,4,5-四氫-ΪΗ-吡啶並 [4,3-b]吲哚(232毫克，0.79毫莫耳)和(3aR，7aR)-六氫，2_苯 並呋喃-1,3-二酮（122毫克，0.79毫莫耳)之DCM(15毫升) 溶液經二異丙基乙胺（550微升，3 16毫莫耳）處理，並攪拌 1小時。該溶劑大量揮發並以DMF(5毫升）替換，隨後添加 20胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽（H0毫克，1·19毫莫耳）、hatu(451 毫克，1.19毫莫耳)和更多的二異丙基乙胺(55〇微升，3 16 毫莫耳）。將該反應攪拌整夜。將該反應混合物分成兩份， 並以乙腈水溶液稀釋，再透過製備型HpLC(分2次注入蟻 酸漂浮波降法（F0rmic Acid n〇at 咖㈣ 74 200911806 CH3CN/H20梯度）純化。數小份產物結合並揮發，以產生 白色粉末（121毫克，32%)。 MS (+ve ESI) ： 475 (M+H)+ *H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.68 - 1.05 (m, 2H), 5 1.11- 1.47 (m, 6H), 1.58 - 1.87 (m, 4H), 2.64 - 3.09 (m, 4H), 3.66 - 3.94 (m, 2H), 4.60 (q, 1H), 4.76 (s, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 2H), 7.41 - 7.57 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.50(s, 1H) 10以下列方法製備6-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 14,3-b】吲哚： [2·(三氟甲氧基)苯基I肼鹽酸鹽
冷卻2-(三氟甲氧基)苯胺(2·〇〇毫升，15.0毫莫耳），並添加 /農鹽酸（10宅升）。再冷卻至〇 GC之後，逐滴添加亞硝酸納 (1·25克，18.0毫莫耳）之水（1〇毫升）溶液。在相同溫度下攪 拌該反應30分鐘，同時逐滴添加氯化錫（8.53克，45.0毫 20莫耳）之鹽酸（丨〇毫升）並再維持於0 °C。將該反應置於冰箱 中整夜，然後再冷卻至〇 0c。所產生的固狀物過濾出，先 以飽和的NaCl (10毫升）然後醚：己烷1 : 2沖洗，隨後乾 燥以提供一固狀物（2.36克，69%)。 MS(+veESI) ： 193 (M+H)+ 75 200911806 1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 7.04 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 10.26 (s, 2H) 6-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H·»比啶並[4,3-b】吲哚
10 15 將2-(曱基硫基)苯基肼(442毫克，2.30毫莫耳)和4-哌啶酮（312毫克，2.30毫莫耳)部份地溶於乙醇(5毫升）中， 並開始加熱至迴流達1小時。從幾近澄清溶液中開始產生 大量沉澱物。然後以濃鹽酸（1毫升）處理該反應，並再以 乙醇(5毫升）稀釋來幫助攪拌和加熱過程持續達另外4小 時。冷卻整夜至室溫後，過濾並以異丙醇(25毫升）沖洗該 固狀物，該物質未經加工被使用。 MS(+veESI) ： 219(M+H)+ 實施例25 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-丨(6-乙氧基-1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醢胺
比照實施例24，但以6-乙氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-°比唆 76 200911806 並[4,3-b]吲哚（253毫克，1.00毫莫耳）為起始物質，以提 供如一白色固狀物之該所欲化合物(261毫克，6〇 %產率） MS (+ve ESI) ： 435 (M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0·73 _ 1.03 (m 2叫 1.11- 1.44 (m, 9H), 1.60 - 1.85 (m, 4H), 2.41 . 2.5〇 (m 1H), 2.54 - 3.06 (m, 3H), 3.63 - 3.94 (m5 2H)，4.17 2H),4.55(q, 1H), 4.70 (s, 1H), 6.62 (t, 1^,6.83-6.9^ (m, 1H), 7.02(q, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.87 (s, lH). 10以下列方法合成6-乙氧基-2,3,4,5-四氩-lH-咬咬並【4,3% 吲哚： (2-乙氧基苯基)肼
冷卻2-乙氧笨胺(6.53毫升，50.〇毫莫耳)並添加濃鹽 酸(80毫升）。再冷卻至〇 〇c之後，逐滴添加亞硝酸鈉(4 14 克’ 60.0耄莫耳)之水(2〇毫升）溶液。在相同溫度下攪拌 該反應30分鐘，同時逐滴添加氣化錫（33.9克，150毫莫耳） 之鹽酸(40毫升）並再維持於〇 。所產生的固狀物過濾 20出’先以飽和的NaCl然後醚：己烷1 : 2沖洗，隨後懸浮 於冰/水和醚中，並以10M NaOH鹼化。該醚層與水性且懸 浮的固狀物質分離。在與額外的萃取物結合後，乾燥該醚 類並揮發以提供一黃色結晶固狀物(9.71克’ 69%)。 77 200911806 MS(+veESI) ： 177(M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.33 (t，3H), 3.93 (s 1H), 3.98 (q, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 7.00 (d, 1H) 6-乙氧基_2,3,4,5-四氫·1Η-«Λ咬並[4,3-b】*弓丨哚 Μ
將(2_乙氧基苯基)_肼（1.22克，8.00毫莫耳)和4_娘。定 _鹽酸鹽（1.09克’8.00毫莫耳）之乙醇(20毫升）溶液加熱至 10迴流達1小時。添加4M HC1 (1毫升）之二噁烧(立即避光) 並持續加熱4小時。將該反應冷卻至RT。揮發該溶劑並以 峻(c_f· 10毫升)研製該殘餘物，以提供一暗棕色固狀物。該 固狀物以極少量的水漿化，過濾及乾燥（MgS〇4)。如此重 複以提供一暗白色固狀物（1.19克，59%)。該物質無經純化 15 即被使用。 MS(+veESI) : 177(M+H)+ H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (t, 3H), 3.00 (t, 1H), 3.44 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.67 (d, !Η), 6.91 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.12 (s, 2〇 1H). 责施例26 78 200911806 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(5-曱氧基羰基甲基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-bI吲哚-2-基)羰基】環己烷羧醯胺
比照實施例24,但以5-甲氧基羰基甲基-2,3,4,5-四氫 -1H-。比啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（305毫克，1.09毫莫耳）為起 始物質，以提供如一淡黃色固狀物之該所欲化合物（199毫 克，40 %產率）。 10 MS (+ve ESI) ： 463 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H)，1·3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.1 (m, 3H), 3.7(m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.85 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.35-7.6 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). 15 以下列方法合成5-甲氧基羰基甲基-2,3,4,5-四氩-1H-吡啶 並[4,3-b】吲哚鹽酸鹽： 5-甲氧基羰基甲基-1,3,4,5·四氩-2H-吡啶並[4,3-b】吲哚-2-20 羧酸第三丁酯 79 200911806 ο
古ί 65臺草I、 定並[4,3七]口引咩（450矣 克，·、耳）容於0·(7毫升）中並 ^ 氬氣充滿反應管並％加氫化鈉(6於至心㈣。以 30分鐘之後，添㈣乙酸"⑵充毫莫耳）。 讀(2毫升)溶液，並將該混合物授掉^ W毫莫耳)之 該溶劑’且s續餘物於鹽水(2Q毫 於真工中移除 升)之間區分開來。乾燥結合的有機物40毫 10 濃縮’並吸附”膠上來透過快速層析 /異己炫)純化。如此以提供如一淡黃 /°乙^乙顆 甲基-1，3,4,5-四氫-211-吼咬並[4,3斗引1之5-甲乳基碳基 (387毫克，68%)。 4，酸第三丁醋 MS (+ve ESI) ： 245.2 (M+H)+ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 r… 9JJ) 2 7 irn 3.7 (s，3H)，3.75 (t，2H)，4.55 (s, 2H) s nc， V ? h 2H), 7.4 (m, 2H). )’ 5·05 (s，2H)，U (m， 5-甲氧基羰基甲基-2,3,4,5四氩·1I^ 鹽 吨咬並丨4,3-b]吲哚鹽 酸 80 20 200911806
ο 將5-曱氧基羰基甲基-1,3,4,5-四氳-2Η-。比啶並[4,3-b] 吲哚-2-羧酸第三丁酯（377毫克，1.09毫莫耳)溶於甲醇（15 5 毫升）中。添加4N HC1之1,4-二噁烷（1.5毫升）溶液，並將 該混合物於室溫攪拌整夜。該溶液於真空中濃縮，與甲苯 共沸一次，並在真空下乾燥，以提供如一暗白色固狀物之 5-甲氧基羰基甲基-2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3七]吲哚鹽酸 鹽(314毫克，100%假定為HC1鹽類）。 10 MS (+ve ESI) ： 245.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.0 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.4 (d,,lH), 7.5 (d, 1H), 9.5 (m, 2H). 15 實施例27 (1只，21〇-]\-(1-氰基環丙基)-2-丨(5_羥基羰基甲基-1，3,4,5-四 氩-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基】環己烷羧醢胺
81 200911806 將（1R,2R)_N仆氰基環丙基)_2格甲氧基裁基甲基 胺（150毫克，0.32毫莫耳)和碘化鋰(52〇毫克，3㈧ ） 5懸浮於-含有喊(5毫升)之一加蓋的微波用容器中。將其 於一微波中在150 °C加熱—小時（吸光率：N)。於真空中移 除吡啶，並將該殘餘物與甲笨共沸一次。將其溶於5〇%鹽 水(20毫升）中，以醋酸酸化，並透過乙酸乙酯（2χ8〇毫升） 區分開來。乾燥結合的有機物(硫酸鎂），於真空中濃縮，與 10甲苯共沸一次，並吸附於石夕膠上來透過快速層析法(0-20% 甲醇/DCM)純化。如此提供如一淡黃色固狀物之 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(5-經基幾基甲基-ΐ，3,4,5-四 氫-2Η-°比°定並[4,3-bHh朵_2_基）幾基]環己烧叛醯胺（84.0毫 克，59%)。 15 MS (+ve ESI) ： 449 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.5-4.85 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 1H),7.4-7.55 (m, 1H), 8.8 (s, 1H). 20 資施例28 (1只，2只)-心(1-氰基環丙基)-2_丨(5-環丙基甲基-1，3,4,5-四氣 2H_吼啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基】環己烷羧醢胺 82 200911806
比照實施例24，但以5-環丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（365毫克，1.39毫莫耳）為起始物 5 質，以提供如一脆性白色固狀物之該所欲化合物（199毫 克，40 %產率）。 MS (+ve ESI) ： 445 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.35 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.75-1.0 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 7H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 10 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.55-4.75 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). 以下列方法合成5-環丙基甲基-2,3,4,5·四氫-1H-吡啶並 [4,3-b】吲哚鹽酸鹽： 15 5-環丙基甲基-1,3,4,5-四氩-2H-吡啶並丨4,3-b]吲哚-2-羧酸 第三丁酯 83 200911806
將二‘2,3,4,5-四氫-出-°比°定並[4,3帅引。朵(45〇毫 克，丨_65毫莫耳）溶於DMF(7毫升）中並於室溫攪拌。以氬 氣充滿反應管並添加氫化鈉（67〇毫克，丨Μ毫莫耳）。 5分鐘之後，添加環丙基甲基溴化物(0.16毫升，165毫莫耳) 之DMF(2毫升)溶液，並將該混合物授摔整夜。於真空中 移除該溶劑，且該殘餘物於鹽水(2〇亳升)和乙酸乙㈣2二〇 毫升）之間區分開來。乾燥結合之有機物（硫酸納），於真空 中濃縮，並吸附於㈣上來透過快速層析法(g_4g%乙酸乙 H) S旨/異己烧)純化。如此提供如一淡黃色勝之5_環丙基甲基 -1,3,4,5-四氫-2H-吼咬並[4,3钟引n幾酸第三丁西旨⑹ 毫克，84%)。 MS (+ve ESI) ： 327 (M+H)+ m NMR (40() MHz，DMSO) S 〇.〇 (m，2H)，g 丨㈣ 2h), 〇 8 15 2.5(t，2H),3_4(t，2H) 3 65 (d2H)， 4·2 (s，2H)，6.65 (t，1H)，6.75 (t，1H)，7.1 (m 2H) 5_環丙基甲基-2,3,4,5-四氩-1H_啦咬並n，3则韻酸鹽 84 200911806
將5-環丙基甲基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚 -2-羧酸第三丁酯（440毫克，1.35毫莫耳）溶於曱醇（15毫升) 中。添加4N HC1之1，4-二噁烷（1.5毫升）溶液，並將該混 5 合物於室溫攪拌整夜。該溶液於真空中濃縮，與甲苯共沸 一次，並在真空下乾燥，以提供如一暗白色固狀物之5-環 丙基曱基_2,3,4,5-四氫-1H-吼啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（374毫 克，100%假定為HC1鹽類）。 MS (+ve ESI) ： 227 (M+H)+ 10 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.15 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 2.85 (ΐ, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 9.2 (m, 2H). 實施例29 15 (111，211)-1^(1-氰基環丙基)-2-[(5-甲氧基乙基_1，3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醢胺
85 200911806 比照實施例24,但以5-甲氧基乙基-2,3,4,5-四氫-1Η-吡啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（340毫克，1.27毫莫耳）為起始物 質，以提供如一脆性淡黃色固狀物之該所欲化合物（148毫 克，26%)。 5 MS (+ve ESI) ： 449 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 0.75-1.0 (m，2H), 1.15-1.4 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.55-4.0 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.55-4.8 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). 10 以下列方法合成5-甲氧基乙基-2,3,4,5-四氩-1H-吡啶並 [4,3-b】吲哚鹽酸鹽： 5-環丙基甲基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羧酸 15 第三丁酯
將义1^〇〇2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3七]吲哚（450毫 20 克，1.65毫莫耳）溶於DMF(7毫升）中並於室溫攪拌。以氬 氣充滿反應管並添加氫化鈉（67.0毫克，1.65毫莫耳）。30 分鐘之後，添加1-溴-2-曱氧基乙烷（230毫克，1.65毫莫 86 200911806 耳）之DMF(2毫升)溶液，並將該混合物攪拌整夜。於真空 中移除該溶劑，且該殘餘物於鹽水(2〇毫升)和乙酸乙酯（2 χ 40毫升)之間區分開來。乾燥結合之有機物(硫酸鈉），於真 空中濃縮，並吸附於矽膠上來透過快速層析法(〇 4〇%乙酸 5乙酯/異己烷)純化。如此提供如一淡黃色膠之5-(2-甲氧基) 乙基_1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羧酸第三丁酯 (443 毫克，81%)。 MS(+veESI) : 331(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9Η), 2.8 (t, 2H), 10 3.2 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.4 (m, 2H). 5_甲氧基乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3_b】吲哚鹽酸鹽
將5-(2-甲氧基）乙基-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3七] 吲哚-2-羧酸第三丁酯（430毫克）溶於甲醇（15毫升）中。添 加4NHC1之1,4-二噁烷（1_5毫升）溶液，並將該混合物於 20室溫攪拌整夜。該溶液於真空中濃縮，與甲苯共沸一次， 並在真空下乾燥。如此提供如一灰色泡沫之5_(2_甲氧基) 乙基-2,3,4,5-四氫-1^1-吡啶並[4,3-1)]吲哚鹽酸鹽（350毫克， 100%假定為HC1鹽類）。 87 200911806 MS(+veESI) ： 331 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.2 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 9.6 (m, 2H). 5 實施例30 (1R，2R)-N-(1-氟基環丙基)-2-{丨6-(三氟甲基四氩 -2H-吡啶並[4,3-b】吲哚-2- yl]羰基}環己烷羧醢胺
比照實施例24,但以6-(三氟甲基)_2,3,4,5-四氫_旧_ 吡啶並[4,3-b]吲哚（481毫克，2.00毫莫耳）為起始物質， 以提供如一白色固狀物之該所欲化合物（314毫克，34 〇/)
4 NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 0.87 - 1·89 (12H 15 - 2·64 (1H，m)，2.83 - 3.10 (3H，m)，3.64 - 3.71 (0.5H m) 3.87 - 3.99 (1H, m), 4.35 - 4.41 (0.5H, m), 4.74 . 4 ’ (1.5H，m)，4.88 (0.5H，d)，6.49 and 6·57 (2 x 〇.5h 2 x ) 7.14 - 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.29 (1H d) 20以下列方法合成6-(三氟甲基）-2,3,4,5-四氫^咬並 [4,3-b]吲哚： 6_(三氟甲基)-2,3,4,5-四氩-111-吼啶並丨4,3-1}卜弓丨嗓 88 200911806
於4♦定綱.HC1(1.36克，10.0毫莫耳)和2-三氟甲基 苯基肼_HC1 (2.13克，1G.G亳莫耳)之醋酸(5G毫升)溶液中 加入1.0 Μ三氟化，朋㈣（2·46毫升，则毫莫耳），並將 該反應於90 °C攪拌8小時 然後冷卻。將該混合物於真
空中濃縮’添加乙醇(2G毫升），然後冷卻至Q %，將該固 狀物遽除，並於真空中濃縮母液，然後添加水（以2M Na〇H D周整pH值至14)至該殘餘物。濾出該固狀物並以水沖洗， 然後在高真空下乾燥。 10 MS (+ve ESI) : 240 (M+H)+ NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.07 (2H, t),3.47 (2H, 0,4.33 (2H, s),7.19 (1H, 1),7.45 (1H, d),7.79 (1H, d),11.52 (1H, s) ’ 15 實施例31
(1R，2R)-N-(1-氟基環丙基)_2-{丨6-(甲基磺醢基)-1,3,4,5_四 氣-2H-«比啶並[4,3-b】吲哚_2-基]羰基}環己烷羧醯胺
比照實施例24,但以6-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氣 -1H-。比啶並[4,3-b]吲哚（155毫克，0_61毫莫耳）為起始物 89 200911806 質，以提供如一暗白色固狀物之該所欲化合物（23.4毫克， 8.2%)。 MS (+ve ESI) ： 469 (M+H)+ 4 NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 0·70 - 1.08 (m， 2H), 5 1.09 - 1.49 (m, 6H), 1.52 - 1.87 (m, 4H), 2.32 - 2.47 (m, 1H), 2.54 - 3.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.69 - 3.97 (m, 2H), 4.64 (q, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.87 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.24 (d, 1H) 10 以下列方法合成6-甲烷磺醢基-2,3,4,5-四氩-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚： 6-甲基硫烷基-1,3,4,5-四氫-吡啶並丨4,3-b]吲哚-2-羧酸第三 丁酯
6-甲基硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吼啶並[4,3-b]吲哚 (1.10克，5.00毫莫耳）之無水THF(20毫升）先經二-第三丁 基-碳酸氫酯（2.40克，11.0毫莫耳)處理，然後經少許4-二 甲胺吡啶結晶處理。將該反應於60 °C攪拌2小時。以些 20 許醚研製以提供如一白色固狀物之純產物（191毫克）。物質 未經加工即被使用。 MS(+veESI) ： 319(M-tBu)+ lU NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.50 (s, 9H), 2.85 (t, 25 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.03 (t, 90 200911806 1H), 7.12 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 10.93 (s, 1H) 6-甲烷磺醯基-1,3,4,5-四氫-吡啶並丨4,3-b]吲哚-2-羧酸第三 丁酯
將6-曱基硫烷基-1,3,4,5-四氫-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羧酸第三丁酯（99.0毫克，0.31毫莫耳)之DCM(10毫升）溶 10 液冷卻至>0 °C，並逐滴加入MCPBA (148毫克，0.62毫莫 耳）之DCM (5毫升）溶液共經30分鐘。將該反應加溫至 RT。以飽和的NaHC〇3溶液(2 X 20毫升）沖洗該反應，乾 燥(MgS04)並揮發，以提供一黃色膠（109毫克，100%)。 MS (+ve ESI) : 249 (M-tBu)+ 15 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80(d, 1H), 11.17 (s, 1H) 6-曱烷磺醢基_2,3,4,5·四氩-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚
將6-甲烷磺醯基-1,3,4,5-四氫-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羧酸第三丁酯（214毫克，0.61毫莫耳）溶於DCM (1毫升) 91 200911806 中，並添加4M HC1之二噁烷（1毫升)溶液。立即產出氣體， 當觀察不到更多氣體產出但有一黑色固狀物從該反應分離 出時，將該反應攪拌2.5小時。 LCMS 滯留時間 0.62 分鐘 MS(+veESI) : 251 (M+H)+ 實施例32 (lR,2R)-2_{【6-(苯甲基氧基)-1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-bJ 吲哚-2-基]羰基}-Ν-(1-氰基環丙基)環己烷羧醢胺
10 比照實施例24,但以6-苯甲基氧基 °比啶並[4,3-b]吲哚.HC1 (945毫克，3.00毫莫耳）為起始物 質，以提供如一暗白色固狀物之該所欲化合物（822毫克， 55%)。 MS (+ve ESI) ： 497 (M+H)+ 15 *H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.72 - 1.04 (m, 2H) 1.15 - 1.44 (m, 6H), 1.60 - 1.86 (m, 4H)，2.42 - 2.49 1H), 2.64 - 3.09 (m, 3H), 3.63 - 3.96 (m, 2H)，4.56 (q 1H), 4.71 (s，1H)，5.25 (s，2H), 6.73 (t，1H)，6_88(五重 峰，1H)，7.05 (q，1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.56 20 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.94 (s, 1H) 以下列方法製備6-苯甲基氧基-2,3,4,5-四氮咬敢 [4,3-b】吲哚.HC1 92 200911806 (2-苯甲基氧基苯基)_拼
(4.99岁，^奋於'辰鹽酸〇5毫升）中之該2_苯甲基氧基苯胺 r納⑽/力毫莫耳)冷卻至低於G °c，並逐滴添加亞硝 同: / 3〇_〇亳莫耳)之水(丨〇毫升)溶液 。將^反應於 10 15 二又下獅3〇分鐘，當逐滴添加氯化錫(16.9克，75.0 )之^1(10亳升）溶液時持續維持溫度於0 °c。將 4反應於冰I目中儲存整夜。驗體從所產生的黑色油狀膠 倒出，並先以飽和的NaC1(cf 5〇毫升)然後醚：己烷1:2 (50毫升)研製，隨後以1〇M Na〇H (叫）中和並外部冷卻， 然後萃取入醚(2 X 1〇〇毫升）中。以水（100毫升）沖洗該結合 的越層，乾燥（MgS04)並揮發，以提供一持續結晶之棕色 油（4.52克，84%)。該物質無經進一步純化即被使用。 !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.95 (s, 2Η), 5.09 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 20 2H). 6-苯甲基氧基-2,3,4,5-四氩-111-吼啶並[4,3-1)】吲哚.11<：1 93 200911806
將(2_苯f基氧基苯基)_肼(3 39克，8毫莫耳)和 派咬酮鹽酸鹽(2」5克，Μ毫莫耳)之乙醇(3〇毫升)溶液加 熱至迴流達45分鐘。添加4M HC1之二噁烷（1〇M，6毫升） 5溶液並持續加熱。30分鐘之後形成大量沉殿物。將該反應 於冰/谷上冷卻，並過慮該固狀物，以少許冰異丙醇然後鍵 (c_f. 5毫升）沖洗，然後乾燥以提供2 61克回收率兄5%之 白色固狀物。 10 HNMR(400.132 MHz,DMSO)63.〇1(t, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 4.27(s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.92 (t, H), 7.31 -7.38 (m, lH),7.42(t, 3H), 7.56 (d, 2H), 9.34(s, 2H), 11.22 (s, 1H) 15 (2_苯甲基氧基苯基)-肼.
將部雜於濃鹽_5料）之2_苯甲基氧基苯胺 .，25.G毫莫耳)冷卻至低於QDc，並逐滴添加亞頌酸 ^ =则毫莫耳)之水(1G亳物液。將該反應於同 =下授拌30分鐘’當逐滴添加氣化錫（16 9克，75 〇毫 3之鹽酸(1〇毫升)溶液時持續維持溫度於0 T。將該 ^冰相中儲存整夜。將液體從所產生的黑色油狀膠倒 94 20 200911806 出’並先以飽和的NaCl (cf. 50毫升）然後醚：己烷1 : 2 (5〇 毫升)研製，隨後以lOMNaOH(aq)中和並外部冷卻，然後 萃取入醚(2 X 1〇〇毫升）中。以水（100毫升）沖洗該結合的喊 層，乾燥（MgS04)並揮發，以提供一持續結晶之棕色油 (4·52克，84%)。該物質無經進一步純化即被使用。 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.95 (s, 2Η), 5.09 (s 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H) 7.04 (d，1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H)，7.49 (d 复施例33 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-丨(6-經基-1,3,4,5-四氫 啶並[4,3_b】吲哚-2-基)羰基丨環己烷羧酿胺
將（lR，2R)-2-(6-苯甲基氧基-^^-四氫-吡咬並 [4,3-b]吲哚-2-羰基)-環己烷羧酸（1_氰基_環丙基)_醯胺之乙 酸乙酯（15毫升）經過5%之碳上鈀（10毫克）進行氫化反 2〇應。在明顯消耗5毫升(30分鐘)後，終止該反應並提取_ 樣本用於LCMS。濾除該催化劑並添加不同批次之催化劑 和乙醇（5宅升），然後持續進行氫化反應。雖然經過3小 時之後無明顯的進一步消耗，但終止該反應且LCMS顯示 出該還原作用已經進行至所需之產物。透過製備型 25 ΗΡ〇：(0·5% HCOOH，CH3CN / h2〇 梯度）純化以提供—白 95 200911806 色粉末(34.7毫克，43%)。 MS (+ve ESI) ： 407 (M+H)+ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.73 - 1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.48 (m, 6H), 1.61 - 1.86 (m, 4H), 2.54 - 2.58 (m, 5 1H), 2.64 - 3.07 (m, 3H), 3.60 - 3.97 (m, 2H), 4.54 (q, lH)，4.68(s, lH)，6.48(t, 1H)，6.76(五重峰，1H)，6_88 (q，lH),8.64(s，1H), 9.35 (d，1H), 10.63 (s，1H). 10 資施例34 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)_2_丨(6_丙氧基-1，3,4,S-四氩·2Η· 吼啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺
將（1 R，2R)-2-(6-羥基-1,3,4,5-四氫-吡啶並[4,3-b]吲哚 -2-羰基)-環己烷羧酸（1_氰基_環丙基)醯胺（1〇2毫克，〇25 毫莫耳）、1-漠丙烧(28.0微升’ 〇.30毫莫耳)和碳酸鉀(35 〇 2克、’ 0.25毫莫耳)之丙师毫升)溶液加熱至迴流達3小 寸進Y添加1_/臭丙院（58.0微升，〇.6〇毫莫耳）和碳酸 鉀（毫克0.50毫莫耳)並加熱整夜。該反應顯著地變深 色且LCMS顯示出有6〇%之所需產物和·之sm。過滅 15 20 =反應並揮發㈣至乾燥，隨後再溶於乙腈中，然後透過 =型帆咖就叫叫㈤邮梯度)純化，以 徒供一棕色玻螭狀物(213毫克，18%)。 96 200911806 MS (+ve ESI) ： 449 (M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.64 - 1.00 (m, 5H), 1.01 - 1.34 (m, 6H), 1.47 - 1.76 (m, 6H), 2.42 - 2.96 (m， 5 4H), 3.49 - 3.84 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.43 (q, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.70 - 6.98 (m, 2H), 8.51 (s> 1H), 10.67 (s, 1H). 青施例35 10 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-{丨6-(氱基甲氧基)-l，3,4，S-四 氩-2H-吡啶並丨4,3-b]吲哚-2-基】羰基}環己烷羧醯胺
比照實施例34,將（lR，2R)-2-(6-羥基-1，3,4,5-四氫_〇比 啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基)-環己烷羧酸（1-氰基-環丙基酿胺 15 (102毫克，0.25毫莫耳）、溴乙腈（50微升，0.75毫莫耳) 和碳酸鉀（104毫克，0.75毫莫耳)之DMF (5毫升)溶液加熱 至80。(：達1小時，此時反應已完成60°/。。透過製備型 HPLC(0.5% HCOOH，CH3CN / H20 梯度）純化以提供一黃 色固狀物（51.9毫克，47%)。 20 MS (+ve ESI) ： 446(M+H)+ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.71 - 1.04 (m, 2H), 1.09 - 1.47 (m, 6H), 1.59 - 1.85 (m, 4H), 2.54 - 2.57 (m, 1H), 2.59 - 3.28 (m, 3H), 3.62 - 3.98 (m, 2H), 4.57 (q, lH)，4_72(s，1H), 5.29 (s, 2H)，6.80 (t, 1H), 6.95(五重 97 200911806 峰，1H)，7.18 (q, 1H)，8.70 (s，1H), 11.14 (s，1H). 實施例 (1R，2R)-N-(1-氟基環丙基）_2_(6_(2_(二甲胺）乙氧 基)_2,3,4,5-四氣-ΙΗ-咐*啶並丨4,3_b]吲哚-2-羰基)環己烷羧醢 胺
/ 至《ω·大氣下’將（3aR，7aR)-六氫異苯並n夫喃-1,3-二酮 (125毫克，0.81毫莫耳）添加入Ν，Ν·二甲基_2_(2,3,4,5_四氫 10 -1Η-吡啶並[4,3-b]吲哚-6-基氧基）乙胺(210毫克’ 0.81毫莫 耳）之DMF(l〇毫升）溶液中。在室溫將所產生的溶液攪拌2 小時。然後將N，N-二異丙基乙胺(0.535毫升，3.24毫莫耳）、 HATU(462宅克，1_21毫莫耳）和1_胺基_ι_環丙燒甲猜鹽酸 鹽（144毫克，1.21毫莫耳）添加入該混合物中。在室溫將所 15產生的溶液攪拌20小時。透過製備型HPLC(0.1% NH3， CHsCN/ HW梯度)純化該粗產物，以提供一棕色膠狀物（89 毫克，23%)。 MS (+ve ESI) ： 478(M+H)+ 20 'H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 0.71 - 1.52 (4H, m) { 64 2.00 (8H, m), 2.56 - 2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.65 〇H s) 2.91 - 3.03 (3H, m), 3.11 (2H, t), 3.88 - 3.90 (1H, m) 4 ^ and 4.40 (1H, m), 4.29 (2H, t), 4.73 -4.78 (1H, m), 4.78 .4 81 (1H, m), 6.53 - 6.61 (2H, m), 6.93 · 7.01 (1H, m)，7 〇9 _ 7 12 98 200911806 (1H, m), 8.59 (1H, s) 以下列方法製被N，N-二甲基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚-6-基氧基）乙胺 5 6-(2-(二曱胺）乙氧基）-3,4-二氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚 -2(5H)-羧酸第三丁酯
將第三丁基-6-碘-3,4-二氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚 10 -2(5H)-羧酸酯（500毫克，1.26毫莫耳）、碘化亞銅（71_7毫 克，0.38毫莫耳)和正磷酸三鉀（533毫克，2.51毫莫耳)懸 浮於2-二甲胺乙醇（10毫升，99.40毫莫耳）中，並密封於一 微波專用管中。將該反應於一微波反應器中加熱1小時達 150°C，然後冷卻至室溫。以DCM(100毫升)稀釋該反應混 15 合物，並以2NNaOH (3 X 50毫升）沖洗。透過Na2S04乾燥 該有機層，過濾並揮發，以提供粗產物。該粗產物透過製 備型HPLC (0.1%NH3，CH3CN/H20梯度）純化，以提供 如一黃色膠之6-(2-(二曱胺）乙氧基)-3,4-二氫-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚-2(5H)-羧酸第三丁酯（304毫克，67 %)。 20 MS (+ve ESI) ： 360 (M+H)+ N,N-二甲基-2-(2,3,4,5-四氩-1H_吡啶並[4,3-b]吲哚-6-基氧 基）乙胺 99 200911806
於0 °C大氣下，將6-(2-(二甲胺）乙氧基)-3,4-二氫 -1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2(5H)-羧酸第三丁酯（304毫克，0.85 毫莫耳)添加入曱醇鹽酸鹽(20毫升，試劑10)。所產生的溶 5 液於室溫攪拌19小時。減壓下移除該溶劑，以提供如一黃 色固狀物之Ν,Ν-二甲基-2-(2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-13] 吲哚-6-基氧基）乙胺（205毫克，93 %)。 實施例37 10 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(6-(2-嗎啉乙氧基)-2,3,4,5-四 氩-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基)環己烷羧醢胺
比照實施例34，於25 °C大氣下，將4-(2-氯乙基) 嗎啉鹽酸鹽（90毫克，0.48毫莫耳）添加入（1R,2R)-N-(1-氰 15 基環丙基）-2-(6-輕基-2,3,4,5-四鼠-111-。比11定並[4,3-1)]11引11朵-2- 羰基)環己烷羧醯胺（131毫克，0.32毫莫耳）和碳酸鉀（134 毫克，0.97毫莫耳)之DMF(5毫升）溶液。所產生的溶液於 室溫攪拌45小時，純化後產生一奶油狀固體(4.00毫克， 2.4 %)。 20 MS (+ve ESI) ： 520(M+H)+ *H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.05 -1.75 (8H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.61 (4H, t), 2.79-2.84 (2H, m), 2.82 (2H, 100 200911806 t), 2.97-2.98 (2H, m), 3.40 and 4.38 (1H, 2 x m), 3.61-3.92 (1H, m), 3.75 - 3.78 (4H, m), 4.24 - 4.27 (2H, m), 4.73-4.78 (2H, m), 6.42 and 6.53 (1H, 2 x s), 6.66 (1H, t), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.08 - 7.12 (1H, m), 9.13 (1H, m) 實施例38 (1R,2R)_N-(1-氰基環丙基）-2-(6-(2-(吡咯啶-1-基）乙氧 基)-2,3,4,5-四氫-111-"比啶並丨4,3-1)]吲哚-2-羰基)環己烷羧醢 胺
比照實施例34，於25 °C大氣下，將1-(2-氯乙基）吡 咯啶鹽酸鹽（82.0毫克，0.48毫莫耳）添加入（1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(6-羥基-2,3,4,5-四氫-1丨。比啶並[4,3-13]吲哚 -2-羰基)環己烷羧醯胺（131毫克，0.32毫莫耳）和碳酸鉀 15 (134毫克，0.97毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液中。所產生的 溶液於室溫攪拌45小時，純化後產生一奶油狀固體(6.00 毫克，3.7 %)。 MS (+ve ESI) ： 504 (M+H)+ 20 'H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.27 - 1.88 (13H, m), 1.90 -1.92 (2H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.38 (1H, t) 2.59 (1H, t), 2.71 - 2.82 (4H, m), 2.86 - 3.04 (4H, m), 3.85 and 4.41 (1H, 2 x m), 3.87-3.89 (1H, m), 4.26 (2H, t), 4.73 - 4.77 (2H, m), 6.51 and 6.59 (1H, 2 x s), 6.64 (1H, t), 6.94 - 7.01 (1H, m), 25 7.08 - 7.11 (1H, m), 10.03 (1H, m). 101 200911806 實施例39 (1R,2R)-N"(1-象基環丙基）-2-(6-(2-(旅咬-1-基）乙氣 基)-2,3,4,5-四氣-压-啦咬並丨4,3-bH丨味-2-羰基)環己烷羧醢
比照實施例24，但以6-(2-(哌啶-1-基）乙氧 基)-2,3,4,5-四氫-出-吡啶並[4,3-13]吲哚（1.〇〇克，3.34毫莫 耳）為起始物質，以提供如一白色固狀物之該所欲化合物 1〇 (356毫克，21%產率）。 MS(+veESI) ： 518(M+H)+ ]H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 0.86 - 1.21 (2H, m), 1.27 -1.51 (6H, m), 1.64-1.68 (5H, m), 1.72 - 1.89 (4H, m), 15 2.63-2.67 (8H, m), 2.70 - 3.05 (3H, d), 3.55 and 4.45 (2 x 1H, m), 3.86 - 3.92 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.70-4.91 (2H, m), 6.66 -6.75 (2H, m), 6.95 - 7.03 (1H, m), 7.12 (1H, t), 9.90 - 9.96 (1H，m) 20以下列方法製備6-(2_(娘咬-1-基）乙氧基)_2,3,4,5-四氩-lH-吡啶並丨4,3-b】吲哚 6-(2-(哌啶-i_基）乙氧基)_3 4_二氯_m_吡啶並[4 3 b】吲哚 102 200911806 -2(5H)-羧酸第三丁酯
將正磷酸三鉀（1·92克，9.04毫莫耳）、6-碘-3,4-二氫 -1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2(5H)-羧酸第三丁酯（1.80克，4.52 5 毫莫耳)和碘化亞銅（0.430克，2.26毫莫耳）懸浮於2-(哌啶 -1-基）乙醇（15毫升，超量）中，並在氬氣通過該溶液5分鐘 後，將其密封於一微波專用管中。將該反應於一微波反應 器中加熱1.5小時達150 °C，然後冷卻至室溫。重複該反 應三次並將該粗反應混合物依照下列運作。該混合物以 10 DCM(50毫升)稀釋並以NaOH (3 X 30毫升）沖洗，透過硫酸 鈉乾燥，並於減壓下移除該溶劑。透過製備型HPLC( 0.1% HCOOH，CH3CN，Η20)純化該粗產物。含有該所欲化合物 之部分被揮發至乾燥，以提供如一黃色膠之6-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）-3,4-二氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2(5H)-羧酸第 15 三丁酯（1.33克，25%產率）。 LCMS 滯留時間 1.60 分鐘 MS (+ve ESI) ： 400 (M+H)+ 6-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)-2,3,4,5-四氩-111-吡啶並丨4,3-1)1吲 103 200911806
於25 °C大氣下，將6-(2-(派啶-1-基）乙氧基)-3,4-二 氫-1H-吼啶並[4,3-b]吲哚-2(5H)-羧酸第三丁酯（1.33克， 3.32毫莫耳）添加入HC1之MeOH (試劑10，25毫升）。所 5 產生的溶液於室溫攪拌3天。於減壓下移除該溶劑，以提 供一黃色膠（1_〇〇克，1〇〇 %)。物質未經加工即被使用。 LCMS 滯留時間 2·17 分鐘 MS (+ve ESI) : 300 (M+H)+ 實施例40 10 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-丨(5-甲烷磺醯基-1，3,4,5-四氩 -2H-”比啶並[4,3-b]吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺
比照實施例24,但以5-甲烷磺醯基^一/义四氫-丨私 吡啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（130毫克，0.52毫莫耳)為起始物 15 質，以提供如一淡褐色固狀物之該所欲化合物（37毫克， 16%) ° MS (+ve ESI) ： 469 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz，DMSO) δ 0.8.1.1 (m，2H)，1·3 (m, 6H) 104 200911806 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.7 (s, 1H). 5 以下列方法製備5·甲烷磺醢基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 [4,3-b]吲哚鹽酸鹽 1\4〇〇2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-1)]吲哚
10 將2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚鹽酸鹽（3.64 克，17.4毫莫耳）懸浮於二氯曱烷（120毫升）並於室溫氬氣 下攪拌。先添加三乙胺(7.29毫升，52.3毫莫耳），隨後添加 二-第三丁基碳酸氫酯（3.81克，17.4毫莫耳)之DCM (30毫 升），且將所產生的溶液攪拌整夜並移除氬氣源。於真空 15 中移除DCM，且該殘餘物於鹽水(50毫升)和乙酸乙酯（2 X 100毫升）之間區分開來。乾燥結合的有機物（硫酸鈉）並於 真空中濃縮，以產生如一淡黃色固狀物之N-boc-2,3,4,5-四氳-1H-。比〇定並[4,3-13]°引°朵（4·23 克，89%)。 20 MS(+veESI) ： 271(M+H)+ !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 10.85 (s, 1H). 25 5-甲烷磺醢基-2,3,4,5-四氩-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚 105 200911806
將㈣㈣祕-四氫-出七定並似吵㈣綱毫 克，2.94毫莫耳）溶於DMF(2〇毫升）中，並在室溫中授掉。 以氬氣充滿反應官並添加氫化鈉(235毫克，5 87毫莫耳）。 5 30分鐘之後’將該反應冷卻至〇 〇c並逐滴添加甲院項酿氯 (0.46毫升，5.87毫莫耳)共5分鐘。制^該混合物並回溫 整夜至室溫’然後於真空中移除該溶劑。批和lcms顯 示該BOC基團已於該方法中移除。因此，將該殘餘物於加 氣氧化納水溶液(30毫升)和二氯甲烧（2χΐ〇〇毫升)之間區 10分開來，並將結合的有機物以鹽水(30毫升)處理，乾 斷於真空中濃縮。快速管柱層析(石夕：= 甲烧/5%甲醇氨之50%乙醇/二氯甲烧洗提)後產生如 一淡黃色脆性固狀物之5-甲烷磺醯基-^^四氫-丨沁吡 啶並[4,3-b]吲哚（135毫克，18%)。 15 MS (+ve ESI) ： 251 (M+H)+ ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.85 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H). 20 實施例41 (lR,2R)-2-(7,8-二氩-5H_咬喃[2,3-b:4，S-c，】二吡啶-6-羰基) 環己烷漩酸(l-氰基-環丙基)-¾胺 106 200911806
比照實施例24，但以u，6,7』，〜六氫-咳喃[2 4,5-c，]二対(209毫克，K20毫莫耳)為起始物質以供 如一淡褐色固狀物之該所欲化合物（44 〇毫克，、 MS (+ve ESI) ： 393 (M+H)+
NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (2H 、U，1 ·26 - 1 (6H，m)，1.73 - 1.86 (4H，m)，2.52 · 2 W rm 、
,、 2 56 (2H，m)，2.90 (iH 10 〇bs), 3.00 - 3.07 3.89 - 3.98 (2H,m), 4 66 4 7： (2H，m), 7.29 - 7.32 (1H，m), 8.03 (m, d), 8 22 · 1 m), 8.29(1H, s) ' (1Hj 以下列方法製備l，5,6,7,8,9a-六氩·料丨2,3七4,5_h 咬 一 15
4_側氧基-3-(2·側氧基·M二氩吡啶_3_基)哌啶小羧酸第三
〇 °c氬氣下將第三丁氧基鉀（1 22克，1〇 8毫莫耳) ⑼加入4-(羥基亞胺基)η底啶_丨_羧酸第三丁酯（2.11克，$ μ 毫莫耳)之DMF(H)毫升)溶液中。將所產生的懸浮液授掉 2〇分鐘。將2-氟㈣（0.85毫升，9.85毫莫耳）添加入該反 應混合物中，並將所產生的溶液於攪拌21小時。將 107 20 200911806 该反應混合物倒入冰水（100毫升）中並以EtOAc(2 X 50毫升) 萃取。將該些有機層結合並以鹽水(2 X 50毫升）沖洗。該有 機層透過Na2S〇4乾燥，過濾並揮發以產生粗產物。快速 官柱層析（矽膠，梯度從5至100% EtOAc之異己烷)後產生 5如一奶油狀固體之第三丁基4-側氧基-3-(2-側氧基“，、二 氧0比°定-3·基)哌啶-1-羧酸酯（0.654克，23 %)。 MS (+ve ESI) : 293 (M+H)+ H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, s), 2.64 (2H, s), 10 3.41 (1H, s), 3.48 (2H, t), 3.73 (1H, s), 4.26 (2H, s), 6.26 〇H, t), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.30 - 7.32 (1H, m) l’5,6,7,8,9a·六氩吱喃[2,3_b : 4,5-c，l二吼咬
15 將濃硫酸(1.0毫升，18.8毫莫耳）添加入4-側氧基 -3-(2-側氧基_1，2_二氫11比11定_3_基）旅11定_1_叛酸第三丁酯（35〇 毫克’ 1.20毫莫耳）。所產生的濃稠溶液於室溫攪拌整夜。 將違反應於60 °C加熱直到反應透過完成。以含9〇〇/。乙腈 與10%水之溶液稀釋該反應，然後小心添加固態碳酸鉀至 中性PH值（泡騰），過濾該漿液’並揮發濾液，所產生的 殘餘物無經進一步純化即被使用。 25 MS (+ve ESI) : 175 (M+H)+ 108 200911806 實施例42 (lR,2R)-2-(7-甲烷磺醢基·1，3,4,5_四氫-吡啶並[4,3_b]吲哚 -2-羰基)-環己烷羧酸(1-氰基-環丙基)-醢胺
實施例43 (lR,2R)-2-(9-甲烷磺醢基-1,3,4,5-四氩-吼啶並[4,3-13】吲哚 -2-羰基)-環己烷羧酸(1-氰基-環丙基)_醢胺
比照實施例23,但以9-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚和7-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶 並[4,3-b]吲哚之1 : 1混合物(220毫克，0_88毫莫耳）為起 15 始物質。透過手性HPLC (溶劑A= 0.1%NH3/水，溶劑B = CH3CN)分離出兩種物質，即如一白色固狀物之 (1尺,21〇-2-(7-甲烷磺醯基-1,3,4,5-四氫-吼啶並[4,3-13]吲哚 -2-羰基)-環己烷羧酸（1-氰基-環丙基)-醯胺（65.0毫克，14%) 和如一白色固狀物之（lR,2R)-2-(9-甲烷磺醯基-1,3,4,5-四氫 20 -0比π定並[4,3-b]α引π朵-2-域基）-ί哀己烧竣酸（1-氣基-壞丙基）_ 醯胺（56_0毫克，12%)。 109 200911806 實施例42 LCMS 滯留時間 171 分鐘（+veEsl) : 469 (m调+ 實施例43 LCMS 滞留時間 17〇 分鐘(+veESI) : 469 (m,+ 以下列方法製備9-甲烷磺醯基_2,3,4,5-四氫_丨札吡 «[4,3_b]啊和7_甲烧俩基_2,3,4,5四氫.吼。定並 mb]吲哚之混合物。
將(3-甲院績醯基-笨基)_肼(6〇5毫克，3.25毫莫耳) t 4'心定酮鹽酸鹽(443毫克，3.25毫莫耳)懸浮於醋酸(15 宅升）中，並於室溫氬氣下攪拌。添加一部份之三氟化硼· B —乙基乙卿_80毫升，6.51毫莫耳)並將該黃色懸浮液於 15 U〇 °C攪拌2小時，產生—深紅色溶液。將其冷卻至室溫 =於真空中移除醋酸。該殘餘物於2N氫氧化鈉水溶液(二 鼋升)和二氯甲烷（2 x 100毫升)之間區分開來。結合的有 機物被乾燥(NaAO4)，並於真空中濃縮。快速管柱層析(矽 膠，梯度從100%二氯甲烷至5%氨水之50%乙醇/ _ 20 氯曱烷)後，產生以1 : 1混合之該些產物（480毫克，6〇%)。 LCMS 滯留時間 1.34 分鐘（+veESI) ： 251 (M+H)+ 110 200911806 實施例44 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(2,2-二氟 _7,8,9,10-四氣 _6Η·丨1，3】二氧雜環戊烯並[4,5_g】e比啶並【4 3_b】e弓丨嘴7幾基) 環己烷羧醢胺
比照實施例24,但使用2,2-二氟-7,8,9，1〇-四氫 / - -6Η-Π，3]二氧雜環戊烯並[4,5-g]吡啶並[4,3-b]吲哚（147毫 克’ 0.58毫莫耳），純化後產生如一米色固狀物之產物 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2_(2,2-二氟-7,8,9,10-四氫 10 -6H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-g]吡啶並[4,3-b]吲哚-7-羰基) 環己烷羧醯胺（58.0毫克，21 %)。 MS(+veESI) : 175 (M+H)+ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.70 - 1·〇7 (m, 2Η), 15 1.10 - 1.56 (m, 6Η), 1.55 - 1.87 (m, 4H), 2.61 - 3.15 (m, 4H), 3.66 - 3.96 (m, 2H), 4.58 (q, J = 23.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.98 - 7.39 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 11.52 (s, 1H) 以下列方法製備2,2-二氟-7,8,9,10-四氫-6H-丨1,3]二氧雜環 20戊烯並丨4,5-g]e比啶並[4,3-b]吲哚 111 200911806 (2,2-二氟_1，3·苯並二噁茂_4_基)骄
Λ 將2,2·二氟-苯並[丨，3]二噁茂冰基胺（1_99克，ιι·5毫 莫耳）冷卻並添加濃鹽酸（10毫升）。再冷卻至〇Dc或更低之 後，逐滴添加亞硝酸鈉（873毫克，127毫莫耳)之水（1〇毫 升）溶液。相同溫度下攪拌該反應3〇分鐘，同時逐滴添加 氣化錫(6.55克，34.5毫莫耳)之鹽酸（10毫升）溶液，再維持 溫度於0°C(—開始SnCl2之添加過程為非常放熱反應，且 一開始的濃稠沉澱物需要一大型攪拌器來維持物質移 10動）。將該反應儲存於〇 °C冰箱中一整夜。過濾出所產生的 固狀物’先以飽和的NaCl (50毫升）然後驗：己烧i : 2 (50 毫升）沖洗’隨後乾燥以產生一白色固狀物。該固狀物以 50%氫氧化鈉水溶液（1〇〇毫升)處理，並以醚(3 χ 5〇毫升) 萃取。該結合的萃取物經乾燥和過濾，以產生一持續結晶 15 成長針狀物之黃色油狀物（1.28克，60%)。 MS (+ve ESI) ： 205 (M+H)+ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 4.15 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.07 (s, 1H) 20 2,2-二氟-7,8,9，10-四氫-6H_[1，3]二氡雜環戊烯並[4,5-g]吡 啶並丨4,3-b】吲哚
112 200911806 將(2,2-二氟-苯並[1，3]二°惡茂-4-基)_肼（753毫克， 4.00毫莫耳)和4-哌啶酮鹽酸鹽（543毫克，4.00毫莫耳)於 乙醇（10毫升）中加熱至迴流共45分鐘。添加4M HC1之二 噁烧(2毫升)並持續加熱2小時。提取一部份樣品並在緩緩 5 通過鹽酸氣體後將其置於微波中加熱至11〇 °C共1〇分鐘。 其餘物質分5批進行，並將結合的黑色反應過渡，以些許 水沖洗，然後以Et；2〇 :己烧1 : 2 (c_f. 10毫升）沉殺，隨後 乾燥所產生的灰色固狀物（147毫克，13°/。產率）。 10 MS (+ve ESI) ： 253 (M+H)+ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.04 (s, 1H), 3.26 - 3.54 (m, 5H), 4.30 (s, 1H), 7.07 - 7.40 (m, 2H). 實施例45 15 (1R，2R)-N_(1 -氰基環丙基)-2-(8-氟-6-甲氧基-2,3,4,5-四氩 -1H-吡啶並丨4,3-b]吲哚-2-羰基)環己烷羧醢胺
比照實施例24 ’但使用8-氟-6-甲氣基-2,3,4,5-四氫 -1H-吡啶並[4,3-b]吲哚(20.0毫克，0_09毫莫耳），產生如一 2〇 白色泡沫之該標題化合物（31.6毫克，79%)。 MS (+ve ESI) ： 439.4 (M+H)+ 'Η NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 0.83 - 0.89 (0.5H, m), 0.98 -1.50 (6H, m), 1.62 1.90 (5H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.75 - 113 200911806 2.98 (3H, m), 3.62 - 3.90 (2H, m), 3.92 (3H, d), 4.29 - 4.35 (0.5H, m), 4.60 - 4.85 (2H, m), 6.37 - 6.47 (2H, m), 6.69 -6.75 (1H, m), 7.99 (1H, s) 5 以下列方法製備8-氟-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並 [4,3-bl 吲哚 二苯基甲網（4-氟-2-甲氧基苯基)踪
在2-氯-5-氟苯甲醚（0.52毫升，4_10毫莫耳）、苯甲 酮腙（0.98克，5·00毫莫耳)和第三丁氧基鈉（561毫克，5.80 毫莫耳）於甲苯（8.0毫升）中之一混合物中充滿Pd2(dba)3 (77·0毫克，0.08毫莫耳）和2-(二-第三丁基膦基)聯苯(50.0 毫克，0.Π毫莫耳），並於80 °C氬氣下加熱。將該混合物 15 攪拌整夜，然後以LCMS和TLC分析。將該混合物冷卻至 室溫並將該反應混合物以EtOAc (20毫升）稀釋和過濾。物 質無經加工即被用於下一步驟。 8_氟-6-甲氧基-2,3,4,5-四氩-111_吡啶並[4,3-1)1吲哚.
在25 °C大氣下，將對-甲苯磺酸（129毫克，0.75毫 114 200911806 莫耳)添加入哌啶-4-酮鹽酸鹽（5〇_8毫克，0.37毫莫耳)和 1-(二笨基伸曱基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)肼（8〇〇毫克， 0.25毫莫耳)之乙醇（1.25毫升)溶液，共丨分鐘期間。所產 生的懸浮液於80 攪拌16小時。該反應混合物以Et0H 5 (2〇毫升)稀釋，且隨後將EtOAC(100毫升)依序以飽和的
NaHC〇3 (75毫升）、飽和的NaHC〇3 (75毫升)和飽和的鹽 水(75宅升)沖洗。該有機層透過νμ〇4乾燥，過濾和揮發 以提供粗產物。該粗產物透過使用一 scx管柱之離子交換 層析法純化。所欲化合物係以7M NHVMeOH從管柱洗提 10出’且純質部分被揮發至乾燥以提供粗產物。該粗產物透 過製備型HPLC (以0.1%丽3，CH3CN/H2〇當作洗提浪) 純化。含有該所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以提供如 一暗白色固狀物之8-氟-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫]H_吡啶旅 [4,3-b]吲哚（25.0 毫克，46 %)。 15 MS (+ve ESI) ： 221.3 (M+H)+ !H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.63 (1H, bs), 2.75 (2H, 0, 3.21 (2H, t), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t), 6.39 - 6.42 (1H, m)， 6.67 - 6.70 (1H, m), 7.99 (1H, s) 組織蛋白酶K扮帝丨劊之鑑定試驗 QFRET技術(驟熄之螢光共振能量轉移)係用於測量符 檢化合物對該合成肽Z-Phe-Arg-AMC之組織蛋白酶κ-媒 介裂解之抑制作用。在兩種不同條件下，分別以十二種濃 25 度之該專化合物(3·5χ 10-8 - 1 OuM)進行篩檢，並記鋒該年·均 pIC50 值。 115 200911806 將0.5nM [最終濃度]人類組織蛋白酶κ之磷酸鹽缓衝 液，加入至384-井含有研究化合物之黑色微量滴定盤。該 轉和化合物在室溫先被預先畔育30分鐘，之後添加50mM [最終濃度]之Z-Phe-Arg-AMC合成基質的磷酸鹽緩衝液。 5將該等盤加蓋避光並於室溫孵育1小時。孵育過後以7.5% [最終濃度]之醋酸終止該反應。使用Ultra讀盤儀在360nm 激發和425nm發射之波長，來測量相對螢光強度。 數據經校正以去除背景螢光值（不含酶之最低對照 組）。該些數據被用於繪製抑制作用曲線，並透過使用Origin 10 7.5分析套組中偏移量為零之模組中，一可變異斜率之非線 性迴歸曲線來計算pIC50數值。使用一品管統計分析套組 來估定數據之再現性，用以展現試驗之内部變異度，設若 PIC50 SD > 0.345 ’則需要重複測試(n=3)。 該等實施例之化合物具有組織蛋白酶K螢光共振能 15 量轉移（Cat K FRET)競爭性結合，透過上述試驗來測量， 其之每一者的PIC50 > 6.5。個別數值係列於下表。 實施例編號 Cat K FRET pIC50 平均值 1 9.071 2 8.524 3 9.115 4 8.887 5 8.195 6 8.553 — 7 7.376 116 200911806 8 7.39 9 7.302 10 7.991 11 8.435 12 8.547 13 8.649 14 8.969 15 8.05 16 7.105 17 9.182 18 8.149 19 8.75 20 8.718 21 8.835 22 8.365 23 8.649 24 8.725 25 9.046 26 8.545 27 ΝΑ 28 8.462 29 8.41 30 8.26 31 7.759 32 8.999 33 8.989 34 9.313 35 9.253 117 200911806 36 9.489 37 8.495 38 8.785 39 9.138 40 7.965 41 8.191 42 6.903 43 7.141 44 8.671 45 9.093 c圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 118

Claims (1)

  1. 200911806 十、申請專利範圍： L 一種式（I)之化合物
    n NR
    其中： 10
    15 A係一 5-至7-員脂族環，可擇地含有一雙鍵，且可 擇地包括一作為環之一員之氧原子’並可擇地被至多三 個取代基取代，每—取代基係獨立地選自鹵素、CK2烷 基和c3_4碳環基； R係氫或cK6烷基； R1和R2—起與其等所接附之氮原子形成一 5_至7_ 員單環之飽和的或部份地未飽和的雜環，該環與—第 一單環之飽和的、部份地未飽和的或未飽和的環共享有 至少一個原子，如此以形成一雙環系統； >>玄雙環系、、先與一苐三飽和的、部份地未飽和的或未 飽和的環共享有至少_個原子，如此以形成—至多包括 19個環原子之三環系統， 且其中該三環系統可擇地包括至多五個雜原子，每 雜原子係獨立地選自〇、s或N原子，並可擇地被至 多三個取代基取代，每—取代基係獨立祕自苯基、苯 20 200911806 甲基、萘基、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、氰基、 鹵素、COOR3、COR3、N〇2、OR3、CONR4R5、NR4R5、 Cp鏈烷磺醯基、包括至多7個原子之單環的雜芳基、 以及包括至多12個碳原子之雙環雜芳基， 5 且該三環系統之鄰接碳原子係可擇地被基 團-0-C(R8)2-0-所取代，其中每一 R8係氫或_素原子， 如此以形成一 1,3-二氧雜環戊烯並基團（1,3-dioxolo group)， 且其中 10 ⑴苯基、茶基、Ci_6烧基、C2_6稀基、C2_6快基和 苯甲基更可擇地經至多三個取代基取代，每一取代基係 獨立地選自鹵素、NR4R5、S02R3、CONR4R5、氰基、 OR3、S02NR4R5、NS02R3、NR4COR5、和 Ci.6 烷基， 該Cw烷基本身可擇地經至多三個取代基所取代，該取 15 代基係獨立地選自鹵素、氰基、S02R3、NR4R5、OR3、 S02NR4R5、NS02R3、NR4COR5 和 CONR4R5， 且 (ii)單環或雙環之雜芳基更可擇地經至多三個取代 基取代，每一取代基係獨立地選自鹵素、NR4R5、 20 S02NR4R5、NS02R3、NR4COR5、CONR4R5、S02R3、氰 基、和苯基，該苯基本身可擇地經至多三個鹵素基團、 S02R3、或cv6烷基所取代，該Cm烷基本身可擇地經 至多三個取代基取代，該取代基係獨立地選自i素、氰 基、S02R3、S02NR4R5、NS02R3、NR4COR5、NR4R5、 120 200911806 or3、c3_7 碳環基和 conr4r5 ; R3係選自氫、Cm烷基、c3.7碳環基、苯基、單環 之雜芳基、一 4-7員單環之飽和的雜環，該雜環包括至 多三個雜原子，每一係獨立地選自〇、S或N原子， 5 且其中Cu烷基和苯基以及單環之雜芳基可個別可擇 地經至多三個獨立地選自鹵素、氰基、c〇nr4r5、 nr4R5、so2nr4R5、nso2r3 和 so2r3 之基團所取代； R4和R5係獨立地為氫、Cw烷基、COR3、包括至 多7個環原子之單環的雜芳基、或包括至多12個環原 1〇 子之雙環的雜芳基，或者一起與其等所接附之氮形成一 5-至7-員單環之飽和的雜環，該雜環可擇地包括至多三 個另外的雜原子，每一雜原子係獨立地選自〇、S或n 原子且可擇地經已可擇地由nr6r7取代之Cl 6烷基取 代； 15 R0和R7係獨立地為氫、c〗-6烷基，或一起與其等 所接附之IU彡成-單環1和的雜環，該雜環 可擇地包括至多三個另外的雜原子，每一雜原子係獨立 地選自0、S或N原子； 以及其之藥學上可接受的鹽類。 2〇 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其+ A係一 5_7_員脂 族環，可擇地經至多三個獨立_自自素和&碳環基 之取代基所取代。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl*R2 一 起與其等所接附之氮原子形成_ 5、至“單環之飽和 121 200911806 的或部份地飽和的雜環，該環與一第二飽和的或未飽 和的環共享有兩個原子，如此以形成一雙環系統，該 雙環系統與一第三飽和的或未飽和的環共享有一或兩 個原子，如此以形成-至多包括15個環原子之三環系 統，其中該三環系統可以可擇地包含至多三個各自獨 立地選自O、S或N原子之雜原子並可以可擇地經至 多三個如中請專·圍第1項所界定之取代基所取代。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該第二環係一 5·6員未飽和的環，包括一個選自N#〇〇之雜原子， 且该第三環係一 6_員環，可擇地包括一個選自Ν之 雜原子。 5. -種用於製備如中請專利範圍第〖項所界定之式⑴化合 物的方法，其包括： (a)以式(III)之化合物處理式（11)之化合物：
    (II) 20 h-n R (III) τ|~* "R 】 2 /、 'R和R2係如申請專利範圍第1至5項中 任一項所界定，或者 122 200911806 (b)以式（V)之化合物處理式（IV)之化合物：
    5 (IV) R1 :M-Η R2 (V) 10 其中R、R1和R2係如申請專利範圍第1至5項中 任一項所界定，並在(a)或(b)之後可擇地形成一藥學上可 接受的鹽類。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所界定之式(I)化合 15 物，其係用於治療。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所界定之式（I)化合 物，其係用於治療，此治療可抑制組織蛋白酶K。 8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所界定之式(I)化合 物，其係用於治療骨質疏鬆症、風濕性關節炎、骨關節 20 炎、轉移性骨病、溶骨性骨病或或骨相關的神經性疼痛。 9. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至5項 中任一項所界定之式(I)化合物或其之藥學上可接受的 123 200911806 鹽類，以及一藥學上可接受的稀釋液或載劑。 1〇·種在需受治療之哺乳類中產生半胱胺酸蛋白酶之抑 制作用的方法，其包括投予該哺乳類一有效量之如申 凊專利範圍第1至5項中任一項所界定之化合物或其 之藥學上可接受的鹽類。 U·種如申請專利範圍第1至5項中任一項所界定之式⑴ 化合物或其之藥學上可接受鹽類的用途，係用於製造 一用來抑制溫體動物中之組織蛋白酶K的藥劑。 12·如申請專利範圍第1項所請之化合物或其之藥學上可 接受的鹽類，係選自下列任一： (111，211)-：^(1-氰基環丙基）_2-[(8-氟-1,3,4,5-四氫 -2H-。比啶並[4,3-b]吲哚-2-基）幾基]環己烷羧醯胺； (lR，2R)-2-[(8-氣-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3七]吲 °朵-2-基)羰基]_N-(1-氰基環丙基)環己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(6-氟-1，3,4,5-四氫 -2H-n比啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(1,3,4,5-四氫-211-°比 啶並[4,3-bH卜朵-2-基羰基)環己烷羧醯胺； (lR，2R)-2-[(8-溴-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3-13]吲 哚-2-基)羰基]-Ν-(1·氰基環丙基)環己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(L·氰基環丙基)-2-[(6-甲基-1,3,4,5-四氫 -2Η-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-{[8-(三氟甲 基）-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 124 200911806 己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(8-甲氧基-1，3,4,5-四 氳-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺； (111，211)-：^-(1-氰基環丙基)-2-[(8-異丙基-1,3,4,5-四 5 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)叛基]環己烷羧醯胺； (111,211)->^(1-氰基環丙基）-2-[(9-氟-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)幾基]環己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(7-氟-1,3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基)幾基]環己烷羧醯胺； 10 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(8-氟-5-甲基 -1,3,4,5-四氫-2仏吡啶並[4,3-1)]吲哚-2-基）羰基]環己烷 羧醯胺； (lR，2R)-2-[(6-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲 π朵-2-基)幾基]-N-(l-氰基環丙基)環己烧竣醯胺； 15 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[1,3,4,5-四氫-1H-口比 啶並[4,3-β]-7-氮雜吲哚-2-基)羰基]環己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-({8-[(二甲胺）甲 基]-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3-1)]吲哚-2-基}羰基）環 己烷羧醯胺； 20 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-{[8-(曱基磺醯 基）-1，3，4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)_2-[(6-甲氧基-1,3,4,5-四 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺； 125 200911806 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(1Η-螺[異喹啉-4,4·-哌啶]-2(3Η)-基羰基)環己烷羧醯胺； (lR，2R)-2-[(6-氯-1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3七]吲 哚-2-基)羰基]-N-(l-氰基環丙基)環己烷羧醯胺； 5 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(6-氰基-1，3,4,5-四氫 -2H-吡啶並[4,3-b]。弓卜朵-2-基)幾基]環己烷羧醯胺； (1尺，21〇召-(1-氰基環丙基)-2-[(9-曱基-5,7,8,9-四氫 -6H-吡咯並[2,3-b:4,5-c']二吡啶-6-基）羰基]環己烷羧醯 胺； 10 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-{[6-(曱基硫 基）-1,3,4,5-四氫-2H-"比啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 己烷羧醯胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(苯並呋喃 [3,2-c]-l,2,3,4-四氫。比啶基)幾基]環己烷羧醯胺； 15 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-{[6-(三氟甲氧 基）-1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 己烷羧醯胺； (111，211)-：^-(1-氰基環丙基)_2-[(6-乙氧基-1，3,4,5-四 氫-2H-吡啶並[4,3-b]。弓卜朵-2-基)幾基]環己烷羧醯胺； 20 (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(5-甲氧基羰基曱基 -1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3-1)]吲哚-2-基）羰基]環己烷 羧醯胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-[(5-羥基羰基甲基 -1,3,4,5-四氳-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷 126 200911806 羧醢胺； (1R，2R)-N-(1-亂基環丙基）-2-[(5-環丙基曱基 -1，3,4,5-四氫-2Η-α比咬並[4,3-b]0引0朵-2-基）|纟炭基]環己烧 羧醯胺； 5 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(5-甲氧基乙基 -1，3,4,5-四氯-211-<1比|1定並[4,3-1)]0引0朵-2-基）獄基]環己烧 羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-{[6-(三氟i曱 基）-1，3,4,5-四氯-2Η-π比0^並[4,3-b]α弓丨11 朵-2-基]幾基}環 10 己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-{[6-(甲基續酿 基）-1，3,4,5-四氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 己烷羧醯胺； (lR，2R)-2-{[6-(苯甲基氧基)-1,3,4,5-四氫-211-。比啶 15 並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基氰基環丙基）環己烷羧 醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(6-羥基-1,3,4,5-四氫 -2H-°比α定並[4,3-b]0引0朵-2-基）幾基]環己烧叛酸胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-[(6-丙氧基-1,3,4,5-四 20 氫-2H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-基）羰基]環己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-{[6-(氰基甲氧 基)-1，3,4,5-四氫-2H-吼啶並[4,3-b]吲哚-2-基]羰基}環 己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(6-(2-(二甲胺）乙氧 127 200911806 基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基）環己烷 竣酿胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）_2_(6_(2_嗎啉乙氧 基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-2-羰基）環己烷 5 羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(6-(2-(°比 π各咬_1_基） 乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1^1-°比。定並[4,3-13]°引°朵-2-幾基）環 己烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）_2-(6-(2-(0底。定-1-基）乙 10 氧基)-2,3,4,5-四氫-1丨"比啶並[4,3七]吲哚-2-羰基）環己 烷羧醯胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-[(5-甲烷磺醯基 -1,3,4,5-四氫-211-吡啶並[4,3-13]吲哚-2-基）幾基]環己烷 羧醯胺； 15 (111,21〇-2-(7,8-二氫-511-呋喃[2,3-13:4,5-〇，]二吡啶 -6-羰基)-環己烷羧酸（1-氰基-環丙基)-醯胺； (lR,2R)-2-(7-甲烷磺醯基-1，3,4,5-四氫-»比啶並 [4,3-b]°弓丨B朵-2-幾基）-環己烧叛S交（1-氛基-環丙基）-酿 胺； 2〇 (1 R，2R)-2-(9-甲烧石黃酿基-1,3,4,5-四氮-π比。定並 [4,3-b]吲哚-2-羰基）-環己烷羧酸（1 -氰基-環丙基）-醯 胺； (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2,2-二氟-7,8,9，1〇-四 氫-6H-[ 1，3]二氧雜環戊烯並[4,5-g]吼啶並[4,3-b]吲哚 128 200911806 -7-羰基)環己烷羧醯胺；以及 (1R,2R)-N-(1-氰基環丙基）-2-(8-氟-6-甲氧基 -2,3,4,5-四氣-11^-0比11定並[4,3-1)]11引0朵-2-数基）壞己烧叛 醯胺。 129 200911806 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 4
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