TW200911779A

TW200911779A - Inhibitors of beta amyloid production

Info

Publication number: TW200911779A
Application number: TW097126640A
Authority: TW
Inventors: Thomas J Caggiano; Koi M Morris; Boyd L Harrison; Anthony F Kreft Iii; Dennis M Kubrak; Dane M Springer
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-14
Publication date: 2009-03-16
Also published as: CL2008002060A1; WO2009012205A1; CA2693959A1; EP2193117A1; PE20090445A1; US20090023801A1; JP2010533723A; PA8789701A1

Description

200911779 九、發明說明： t發明所屬之技術領域：j 本發明係有關於/3澱粉樣蛋白產生之抑制劑，其係用於治療阿茲罕默氏症之作用。 5 【先前技術】發明背景阿灶罕默氏症（AD)係最普遍型式之老年痴呆症（失憶症）。於腦部發現之AD之主要病理學上之病灶係由呈斑及血管病變形式之細胞外万澱粉樣蛋白沈積及聚集之過度磷酸 10化tau蛋白質之細胞内神經原纖維纏結所組成。證據顯示腦中升局之/3殿粉樣蛋白含量不僅超越tau病理，而且亦與認知功能減退有關。進一步暗示石澱粉樣蛋白於ad之導因角色’研究顯示聚集之万澱粉樣蛋白對於細胞培養基内之神經原係具毒性。 15 石澱粉樣蛋白主要係由39-42胺基酸肽組成，且係自稱為澱粉樣蛋白先質蛋白質（APP)之較大先質蛋白質藉由蛋白酶石分泌酶及r分泌酶之依序作用而產生。雖然稀少，早發型AD之情況已被歸因於app之基因突變，其導致總召殿粉樣蛋白或其更易集成之42胺基酸異形體之過度產生。 20再者’具唐氏症者擁有含有APP編碼之基因之額外染色體。此等人具有升高之/3澱粉樣蛋白量，且於其後生命中發展成AD。 /5澱粉樣蛋白產生之苯基磺醯胺及雜環磺醯胺抑制劑已被描述。見美國專利第6,878,742 ; 6,610,734 ;及7,166,622 5 200911779 號案，及美國專利申請公告US-2005/0196813及 US-2005/0171180號案。/S澱粉樣蛋白產生之含氟及三氟烷基之雜環及苯基磺醯胺抑制劑亦已被描述。見美國專利申請公告 US-2004/0198778 及 US-2007/0249722號案。 5 持續需要用於抑制/3殿粉樣蛋白產生及治療阿茲罕默氏症之症狀之化合物及組成物。【發明内容3 發明概要於一方面，化學式（I)之化合物被描述，其中，RrR3係 10 如此間所定義。

(I) 於另一方面’含有此等化合物之藥學組成物被描述，且含有生理可相容之載劑。 15 於另一方面，含有此間所述化合物之前驅藥之藥學组成物被描述，且含有理學可相容之載劑。於另一方面，抑制患者之/5澱粉樣蛋白產生之方法被描述，且包含遞送此間所述之化合物。於另一方面，治療患者之阿茲罕默氏症、搬粉樣蛋白腦血管病、腦殿粉樣蛋白腦血管病、全身性礙粉樣蛋白變病、荷蘭梨之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體肌炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）之方法被描述，且勹 20 200911779 含對此患者投用此間所述之化合物。於另一方面，藥學試劑盒被描述。此試劑盒具有一含有此間所述之藥學組成物之容器。於另一方面，用以製備化學式⑴之方法被描述。

(I) 本發明之其它方面及優點由本發明之下列詳細說明會輕易顯見。 [實施方式1 10 發明之詳細說明化學式（I)之1,2胺基醇之含鹵烷基之芳基或雜芳基磺醯胺衍生物被提供。此等化合物係來自APP之/3澱粉樣蛋白產生之抑制劑，且因此係用於治療與增加之/3澱粉樣蛋白量有關之生理狀況(例如，AD、唐氏症）。此等化合物降 15 低点澱粉樣蛋白含量且用於易感染或罹患諸如阿茲罕默氏症、輕度認知障礙，及唐氏症之患者。自投用此等化合物而造成之降低澱粉樣蛋白含量應會降低此等患者之腦内之有毒/3澱粉樣蛋白之集成。化學式(I)之化合物係如下結構： 7 20 200911779

其中，R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；R2係鹵炫基或經取代之鹵烧基；且rs係芳基、經取 5 代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；或其藥學可接受之鹽、前驅藥、互變異構物，或代謝物。於一實施例，心係芳基或經取代之芳基。於另一實施例，Ri係6至14成員之不飽和之以碳為主之環或或經取代之 6至14成員之不飽和之以碳為主之環。於一實施例，Ri係如 10 下結構：

其中，R8、R9、Ri〇、Ru，及尺12係獨立地選自H、鹵素、 (^至仏烷氧基、經取代之(^至匕烷氧基、烷基、經取代之(^至匕烷基、CN、（^至(：6烷基羰基、經取代之Cl 15 至C0烧基幾基、（^至仏炫基叛基、經取代之(^至匕烧基竣基、CONH2、烷基）、CONH(經取代之Ci至 C6烷基）、烷基)2、CON(經取代之(^至(：6烷基）2、3((：1至(：6烷基）、S(經取代之(：丨至(：6烷基）、SO(Cj c6烷基）、SO(經取代之CdC6烷基）、so2(c^c6烷基）、 20 so2(經取代之c丨至c6烷基）、>^1^〇2((：1至(：6烷基），及 200911779 NHS〇2(經取代之(:丨至匕烷基）；或R8與R9 ; ^與尺丨❹；R11與 R12 ;或R1G與R11稠合形成(i)含有3至8個碳原子之飽和環； (ii)含有5至8個竣原子之不飽和環；或(出)於環之主幹含有1 至3個選自Ο、N，及S之雜原子之雜環狀環，其中，環⑴ 5至(出)可以1至3個包含Ci至C6烧基、經取代之(^至(^6烧基、鹵素，或CN之取代基取代。所欲地，Rl係苯基或經取代之苯基。更為所欲地，尺1係_化苯基。更為所欲地，^係4_ 氯苯基。於另一實施例，Ri係雜芳基或經取代之雜芳基，諸如， 1〇於其主幹具有〇至1個0或S原子及0至4個N原子之不飽和之 5或6成員之環，其中，此環於環主幹具有至少一個雜原子。於，實施例，Ri係如下結構：

其中，R13係選自Η、鹵素，及cf3 ; W、Y，及Z係獨立地 15選自C、CRu及N，其中，W、Y或z之至少一者係c ; X係選自Ο、S、S〇2，及NR15 ; R14係選自η '鹵素、C丨至(：6烧基，及經取代之心至仏烷基；且R15係選自Η、（^至<：6烷基、 G矣C8環烧基、8〇2((：1至〇：0烷基）、s〇2(經取代之(^至匕烷基）、s〇2芳基、s〇2經取代之芳基、烷基）、co(經 2〇取代之C丨至C6烷基）、CO芳基，及CO經取代之芳基。所欲地’ Ri係嘍吩或經取代之嘍吩。更為所欲地’心係齒化噻吩。更為所欲地，心係〕-氣-噻吩-5-基。如上所定義，此間之化合物需要r2包含鹵烷基或經取 9 200911779 代之ii炫基自烧基"一辭於此使用時係指含有至少一與院基結合之鹵素之如下所定義之烧基即，齒素讀炫基之至少-碳原子結合。於一實施例，_烧基於炫基鏈之至 V石反原子上含有1、2，或3個鹵素原子，例如，CH2F、 CF2H ’及CF3。於另—實施例，⑥基鏈之一或多個碳原子可被鹵化。於另-實施例，鹵烧基包含以一或多個氣原子取代之炫基於另—實施例，R2係-(CHmXW'q ; m及η 獨立地係0至2但m + η = 2 ;卩及^獨立地御至3，但ρ + ^ = 3，_至12;且X，係鹵素；但η及q皆不是〇。所欲地，z係 10 〇至5。更為所欲地，112係〇^3。於另-實施例，Rj _(CHm(R5)yX,n)zCHp(R5)〇x v y、m，及n獨立地係Q至2，但y + m + n = 2、、p，及q獨立地係〇至3 ’但〇 + P + q = 3 ; 2係〇至12 ; X’係i素；但η及q皆不是〇 ;且域_素、CN、〇H、N〇2、烷基、C丨至匕經 15 20 取代之烧基、c2k6稀基、經取代之C2至⑽基、c2k6 炔基、C2至c0經取代之炔基、胺基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、Cl 至C6烷氧基、芳基氧、Ciic6烷基羰基、^至。烷基羧基，或芳基硫基。所欲地，R2係(CllC5烷基)CF3。於另一實施例，R3係芳基或經取代之芳基。所欲地，尺3係笨基或經取代之苯基。更為所欲地，r3係以一或多個南素取代之苯基。更為所欲地，r3係3,5_二氟苯基。於一實施例，化學式⑴之化合物被提供，其中，R,係經取代之苯基或經取代之嘍吩；R2係CF3 ;且R3係苯基或以 10 200911779 -或多個*素原子取代之苯基；但與_胺之氮_之碳原子具有S_与化學讀RjR3_m原子具扑立體化學。 5 10 15 20 化合物可含有-或多個非對稱之碳原子，且某些化合物可含有-或多個非對稱(手性）中心，且因而可產生光學異構物及非對映體。因此’化合物包含㈣絲異構物及# 對映體，與外消旋及解析之對映體純立體異構物；與MS 立體異構物之其它混合物，及其藥學可接受之鹽、水合物及則驅樂。此等非對映體可使用熟習此項技藝者所知之技離雜最方便地，非對映體係使用手性製備液體色譜分 =子於—實施例’此間所述之化合物於與邮附 = 具扑讀化學。於另1施例，化合物於載負㈣胺之氮原子之碳具有s立體化學。於另—實施例， ^間所述之化合物於與MR3_之碳原子具有r_立體化子’且於刻胺之氮原子之碳具有8•立體化學。化合物可包含特徵在於所繪結構物之生物活性之此間提:之結構物之互變異構物型式。再者，化合物亦可以自樂于或生理可料线H金屬及驗土之型式使用。盟 ^學可接受之鹽可自有機及無機醆形成，包含，例如， 2、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥減、福馬酸、 Γ:丙二酸、扁桃酸、顏果酸、賦酸、氮氣酸、氯漠二* -文、硝酸、硫酸、甲烧石黃酸、萘石黃酸、苯石黃酸、甲本K酸、;^腦續酸，及相似之巳知可接受之酸。 11 200911779 鹽，=接:::，：無機驗形成’所欲地係驗金屬㈣ …切4 驗金屬氫氧化物。益胁》 5 10 15 =受限地包含氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化約:: 二二二學^受鹽亦可自有機驗形成，諸如，錢鹽、一-及二甲基銨、單'二’及三乙基銨'單' 二丙基銨(異及正)、乙基二甲基銨、苯甲基基錄、苯甲基錢、二苯甲基鍵、㈣ H秦鑽、L甲跡續、4•乙基嗎琳鑽、κ異丙基吼: 炫岛、1，4-二甲基旅嗔鐵、正丁基呢咬錄、、2_甲基吸咬鐵、 1-乙基甲基蝴、單、二及三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基單乙醇錢、三(經基甲基）甲基銨、苯基單乙醇錄、二乙醇胺、乙二胺等。於—實施例，驗係選自氫氧化納、氣氧化鋰、氫氧化鉀，及其等之混合物。此等鹽與其它化合物可呈酯、氨基甲酸鹽，及其它傳統”前驅藥”之型式，當以此型式投藥時，於活體内轉化成活性部份。於一實施例，前驅藥係酯。於另一實施例，前驅藥係氨基甲酸鹽。見，例如，B. Testa及J. Caldwell之 "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a

Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 20 16(3):233-241, ed.，John Wiley & Sons (1996)，其被併入以供參考之用。此間探討之化合物亦包含”代謝物"，其係藉由以細胞或患者處理此等化合物而形成之獨特產物。所欲地，代謝物係於活體内形成。 12 200911779 ”烷基"一辭於此使用時係指直鏈及分支鏈之飽和脂族烴基。於一實施例’烧基具有1至約10個碳原子（即，Cl、 c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9，或c]〇)。於另一實施例，烷基具有1至約6個碳原子（即，q、C2、C3、c4、（：5或(：6)。 5 於另一實施例，烷基具有1至約4個碳原子（即，CrCrCs，或 C4)。 ”浠基”一辭於此使用時係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈之烷基。於一實施例，烯基含有2至約10個碳原子（即，C2、C3、C4、C5、c6、C7、C8、C9，或(：10)。於 10另一實施例，烯基具有1或2個碳-碳雙鍵及2至約6個碳原子 (即，C2、C3、C4、(：5或〇6)。 ”炔基”一辭於此用以指具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈及分支鏈之烷基。於一實施例，炔基具有2至約10個碳原子 (即 ’ C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cg、C9 ’ 或 Ci〇)。於另— 15 實施例，炔基含有1或2個碳-碳三鍵及2至約6個碳原子（即， c2、c3、c4、c5，或 c6)。 "環烷基"一辭於此用以指環狀飽和脂族烴基。環烷基一辭可包含一單環或稠合在一起形成一多環狀環結構之二或更多個環。環烷基因此可包含具有1至約5個環之環系 2〇統。於一實施例，環烷基具有3至約14個碳原子（即，C3、 C4、C5、C6、C7、C8、C9、C|0、C11、C12、C13，或 Ci4) 0 於另一實施例，環烷基具有3至約6個碳原子（即，C3、C4、 C5 ’ 或。6) 〇，，經取代之烷基"、”經取代之烯基"、"經取代之炔基，，， 13 200911779 及”經取代之環烷基’’等辭係個別指具有一或多個不受限地包含氫、鹵素、CN、OH、N02、胺基、芳基、雜環、雜芳基、烷氧基、芳基氧、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、烷基胺基，及芳基硫基之取代基之烷基、烯基、炔基，及環 5 烧基。 ”芳基硫基’'一辭於此用以指S(芳基），其中，附接點係經由硫原子且芳基係如上所示般被取代。 ”烷氧基”一辭於此用以指〇(烷基），其中，附接點係經由氧原子且烷基可如上所示般被取代。 ίο ”芳基氧”一辭於此用以指〇(芳基），其中，附接點係經由氧原子且芳基係如上所示般被取代。 ’’烷基羰基”一辭於此用以指c(o)(烷基），其中，附接點係經由之羰基部份之碳原子，且烷基如上所示般被取代。 ”烷基羧基”一辭於此用以指c(o)o(烷基），其中，附接 15 點係經由羧基部份之碳原子，且烷基係如上所示般被取代。 ”烷基胺基"一辭於此用以指其中附接點係經由氮原子且烷基係如上所示般被取代之二級及三級之胺。烷基可為相同或相異。 ”鹵素"一辭於此用以指a、Br、f，或I基。 20 ”芳基”一辭於此用以指，例如，約5至20個碳原子之芳香族碳環系統，其可包含一單環或稠合或鍵結在一起之多個不飽和環，其中，稠合或鍵結環之至少一部份形成共軛芳香族系統。芳基因此可包含具有1至約5個環之環系統。芳基不受限地包含苯基、萘基、聯苯基、蔥基、四氫萘基、 14 200911779 非基、gp、本并秦基，及努基。 "經取代之芳基”一辭係指以一或多個包含鹵素、CN、 OH、N02、胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、 • <^至(：3全氟烷基、(^至(：3全氟烷氧基、芳基氧、烷基羰基、 • 5 烷基羧基、-C(NH2)=N-OH、-S02-(dC1()烧基）、-SOHC, - 至Cio經取代之烷基）、-〇-CH2-芳基、烷基胺基、芳基硫基、 - 芳基，或之雜芳基（其等基可被取代)之取代基取代之芳基。所欲地’經取代之芳基係以1至約4個取代基取代。 { 雜環或雜環狀”等辭於此使用時可交換地用以指穩 10定之飽和或部份不飽和之3-至20-成員之單環狀或多環狀之雜環狀環。雜環狀之環於其主幹具有碳原子及一或多個包含氮、氧，及硫之雜原子。於一實施例，雜環狀之環於此環之主幹具有1至約4個雜原子。當雜環狀環於此環主幹含有1或硫原子，氮或硫原子可被氧化。再者，當雜環狀之環含有氮原子，氮原子可選擇性地以Η%%烧基、經取代之cjc6烧基、co2dc:6；^基）、Sq2(CiJ_C6烧基）、 I s〇2(經取代之wc说基）、S〇2芳基、s〇2經取代之芳基、 - CO(Cl5.C6^&)、⑺(經取代之錄）、CC)芳基，或 • c⑽取狀芳絲代。_狀之射赫雜料或碳原子 20附接，只要形成之雜環狀之環結構係化學穩定。當雜之環係多環狀之環，其可含有2、3、4，或5個環。各種雜環基係此項技藝已知，且不受限地包含含氧之環、含氮之環、含硫之環、含混合雜原子之環、稠合之含雜原子之環，及其等之混合物。雜環基之例子不受限地包 15 200911779 含四氫呋喃基、哌啶基、2-氧哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞颯、咣喃基 '吡喃酮基、二喔星基、哌嗉基、二噻唑基、噁噻唑基、二噁唑基、噁嘍唑基、噁嗪基、噁嘍嗪基、笨并吡喃基、笨并噁嗉基’及咕噸基。 5 ”雜芳基基於此用以指穩定之芳香族5-至20-成員之單環狀或多環狀之含雜原子之環。雜芳基環於其主幹具有碳原子及一或多個雜原子（包含氮、氧，及硫原子）。於一實施例，雜芳基環於此環之主幹含有1至約4個雜原子。當雜芳基環於此環主幹含有氮或硫原子時，氮或硫原子可被氧 10化。再者，當雜芳基環含有氮原子時，氮原子可選擇性地以Η、（^至(：6烷基、經取代之(^至匕烷基、基）、SCMCjC6烷基）、SO?(經取代之(：!至(：6烷基）、s〇2 芳基、S〇2經取代之芳基、CO(q至C6烷基）、CO(經取代之 (^至(：6烧基）、CO芳基，或CO經取代之芳基取代。雜芳基 15環可經由雜原子或碳原子附接，只要形成之雜環狀環結構係化學穩定。當雜芳基環係多環狀之含雜原子之環時，其可含有2、3、4，或5個環。各種之雜芳基係此項技藝已知，且不受限地包含含氧之環、含氮之環、含硫之環、含混合雜原子之環、稠合之 20含雜原子之環，及其等之混合物。雜芳基之例子不受限地包含吱喃基、吨略基、°比唑基、咪唑基、三唑基、吼咬基、噠嗪基、嘧啶基、吼嗪基、三嗪基、氮雜環庚三烯基、噻吩基、二噻雜環戊烯基、噁噻環戊烯基、噁唑基、噻唑基、 ^ —11坐基、噪二嗤基、氧雜卓基、硫雜卓基、二氮雜環庚 200911779 三稀基、笨并呋喃基、噻萘、吲嵘基、苯并唑基、嘌呤烧基、吡喃并吡咯基、異吲唑基、吲唑嗪基、笨并噁唑基、喧啉基、異喹啉基、苯并二腙基、萘啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基，及嘌呤基環。 5 經取代之雜環”及”經取代之雜芳基”等辭於此用以指具有一或多個包含自素、CN、OH、N02、胺基、院基、環炫基、烯基、炔基、CjC3全氟烧基、^至^全氣院氧基、烷氧基、芳基氧、烷基羰基、烷基羧基、-c(nh2)=n-oh、 -s〇2-(CjCl成基）、_s〇2_(CjCiG經取代之烧基卜〇偶_ 10 -芳基、炫基胺基、芳基硫基、芳基，或雜芳基(可選擇性地 7<取代)之取代基之雜被或雜芳基。經取代之雜環或雜芳基可具有1、2、3，或4個取代基。化學式⑴之化合物可依循如下例示之說明及流程製 15 20 化合物之合成化學式⑴之化合物可使用熟習有機合成技藝者所知之 =及試劑經由數種路徑製備。化合物因此可由熟習此項 ==所述之方法且與合成有機技藝所知之合成方去或此等方法之變體—起而製備。化：ΤΓΓ化學式⑴之化合物可藉由先使鹵化本乙_、第一鹼，及三烷基確㈣而製備。於-實_，__2反應形成嘻不飽㈣R2C(〇㈣化合物 )其中，R2及R3係如上所定義。 — 乙鋼係化合物Μ，其中，R3係如上所=貫施例，齒化苯 17 200911779

F F F

A1 用以製備α，β-不飽和酯之第一鹼可由熟習此項技藝者選擇。可使用之鹼之例子包含於W.S. Wadsworth in Organic 5 Reactions 25: 73-253 (1977)所述之鹼，其在此被併入以供參考之用。典型上，第一鹼係氫化鈉或四甲基胍。所欲地，三烧基磷酿乙酸酯係（R6〇)2P(〇)CH2C02R7，其中，R6係C! 至C6烧基或經取代之烧基’且心係^至仏烷基、經取代之 (^至(：6烷基、C2至C6烯基、經取代之(^至。烯基、（^至仏炔 10基、經取代之C2至C6炔基、苯基，或經取代之苯基。於一實施例，R?係笨曱基或經取代之苯曱基。典型上反應係於不受限地包含四氫呋喃之溶劑中實施。但是，其它溶劑可被使用，且包含於如上述及且在此被併入以供參考用之

Wad_rth中所述者。藉此，α,β-不飽和醋B被製備，其中， is R·2、R3及R7係如上所定義。

於另一實施例’ α，β-不飽和酯B.1被製備，其中，r3及尺7係如上所定義。

F

B1 18 200911779 然後’ α，β-不飽和酯使用熟習此項技藝者所知之技術 (不受限地包含催化氫化反應）還原成飽和酯。於一實施例，氫化反應係於金屬催化劑存在中使用氫氣實施。各種金屬催化劑可被使用，且包含於S. Nishimura in Handbook of 5 Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001，93-94頁中所述者，其在此被併入以供參考之用。於一實施例，飽和酯C係經由還原反應製備，其中，R2、R3及R7係如上所定義。

於另一實施例，飽和醋C1係經由還原反應製備，其中， r3&r7係如上所定義。

F

C1 15 然後，飽和酯被轉化成烯醇化物。典型上，轉化成烯醇化物係使用鹼金屬（M)醯胺鹼、鹼金屬氫化物，或鹼金屬炫氧化物實施。所欲地，驗金屬醯胺驗係經醯胺驗。於一實施例，鋰醯胺鹼係二異丙基醯胺鋰(LDA)、二環己基醯胺鋰、二乙基醯胺鋰、二曱基醯胺鋰，或雙（二甲基矽烷基) 2〇醯胺鋰。於另一實施例’驗金屬氮化物係氮化納或氮化卸等。於另一實施例，鹼金屬烧氧化物係第二丁氧化鉀等。轉化成烯醇化物係於惰性溶劑中實施。”惰性"溶劑一辭於 19 200911779 此使用時係料會與反應混合物巾之任何化學試劑反應或干擾之任何有機溶劑。用於製備騎化物之此—惰性溶劑可由热1此項技藝者選擇，且不受限地包含四氯咬喃 (THF) 一乙基醚、甘醇二甲醚、甲基第三丁基醚(MTBE)，或一心烷等。於一實施例，烯醇化物係化合物D，其中， R n R ^ ίκ ^ 2 3，及尺7係如上所定義，且以係自鋰醯胺鹼轉移之鹼金屬離子。

OM 〜入闩3

D 於另一實施例，烯醇化物係化合物D1，其中，R3&R7 係如上所定義，且M係自鋰醯胺鹼轉移之鹼金屬離子。

OM

F D1 然後，烯醇化物轉化成疊氮基酯E，其中，R2、心及心 15係如上所定義。疊氮基酯典型上係使用可由熟習此項技藝者輕易選擇之疊氮化物轉移劑製備。各種疊氣化物轉移劑可由热習此項技藝者選擇，且包含於DA. Evans&Tc

Britton, J. Am. Chem. Soc. 109: 6881-6883, 1987 中所述者其在此被併入以供參考之用。於一實施例，疊氮化物 20轉移劑係三異丙基笨磺醯基疊氮化物。 20 200911779

於另一實施例如上所定義。疊氮基酯E1被製備，其中，R3及尺7係

然後，疊氮基酯還原成胺基酯F，其中，R2、尺3及117 係如上所定義。還原反應可使用熟習此項技藝者所知之技術及試劑實施。於一實施例，還原反應係使用催化氫化反 10 應實施。用於還原反應之適合試劑可由熟習此項技藝者選擇，且包含於 R. Larock 之 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 815-820 頁中所述者，其在此被併入以供參考之用。典型上，催化氫化反應係使用氫氣及如上所述之金屬催化劑實施。

於另一實施例，胺基酯F1係自還原反應形成，其中 R_3及係如上所定義。 21 15 200911779 F F--F O’

FI fV 丫、。 nh2 然後，胺基酯被績醢基化成續酿胺基酯。於一實施例，石黃醢基化反應係使用續醯氣或績酸針等實施。於另一實施 5 例，磺醯基化反應係如美國專利第6,610,734;6,878,742; 及7，166,622號案及美國專利申請公告第US-2004/0198778 號案中所述般實施，其等在此被全部併入以供參考之用。於一實施例，磺醯基化反應係使用諸如下述之磺醯基化試劑實施，其中，R8-Ri3、W、X、Y，及Z係如上所定義，且 10 LG係離去基。”離去基”一辭於此使用時係指於第一化學品與第二化學品反應時自第一化學品替換之化學部份。可自確醯基化試劑替換之離去基之例子包含豳素原子，諸如，氣或氟，或績酸鹽(例如，甲石黃酸鹽、甲苯續酸鹽、三氟甲磺酸鹽）等。

於一實施例，續S盘胺醋係化合物G，其中，RrR3，及 R_7係如上所定義。 22 200911779

G 於另一實施例，磺醯胺酯化合物G1被製備，其中，R!、 R3及R7係如上所定義。

F

G1 然後，磺醯胺酯使用熟習此項技藝者所知之技術還原成化學式（I)之化合物。還原反應可使用R. Larock於 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New 10 York, 1999, 1117-1120頁中所述之轉換反應及試劑實施，其 1 ：在此被併入以供參考之用。所欲地，磺醯胺基酯係使用硼氳化链還原。 ' 流程1

23 200911779 用以製備此間所述化合物之方法之一實施例係描述於流程2。於此實施例，三氟曱基苯乙酮A1係於氫化鈉存在中 THF内與二烧基填醯乙酸g旨反應提供化合物b 1。催化氫化反應提供酯C1。酯係於THF中使用二異丙基醯胺鋰轉化成 5烯醇化物。烯醇化物與三異丙基苯磺醯基疊氮化物反應產生疊氮化物E1。疊氮化物E1之疊氮化物基藉由催化氫化反應還原產生胺F1。於驗及溶劑存在中使用磧醯氣使胺F1/^ 醯基化提供確醯胺G1。然後，確醯胺G1之酯基於THF中使用硼氫化鋰還原成化合物(I)。獲得之醇混合物係藉由手性 10 製備液體色譜分析術最方便地分離。流程2

+異楫物用以製備化學式（I)之化合物之另一方面係於流程3提供，且係先包含使α,β-不飽和酯水解成α，β-飽和羧酸。於一 15 實施例，α，β-不飽和酯係化合物Β。於另一實施例，α，β-不飽和酯Β1被水解。水解反應係使用R. Larock於 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH. New York, 1999, 1959-1968頁所述之試劑及條件實施，其在此被併入以供參考之用。於一實施例，水解反應係於可由熟習此項技藝者輕易選擇之鹼存在中實施。典型上，水解反應 24 20 200911779 係於水存在中實施。於一實施例’自水解反應製備之α，卜不飽和羧酸係化合物Η ’其中，R2及R3係如上所定義。

Η 於另一實施例，α，β-不飽和羧酸HI被製備，其中， ^3 係如上所定義。

F--F OH

H1 然後，α,β-不飽和羧酸使用熟習此項技藝者所知之#支_ 10 (包含A. Beckwith於The Chemistry of Amides, J. Zabicky Ed” Interscience Publishers: New York, 1970, 91 頁所述之q 劑及條件，其在此被併入以供參考之用）轉化成混合酐。典型上，此轉化係使用R16C0X”實施，其中，R16係(^至^境基或經取代之(^至匸6烧基’且X，’係F、Cl、Br、I，或竣酸

15 酯。於一實施例，羧酸酯不受限地係三甲基乙酸酯、異戊酸酯’或二苯基乙酸酯。於一實施例，R^COX"係醯基氯化物，諸如，三甲基乙醯氯、異戊醯氯，或二苯基乙醯氣。此轉化所欲地係於第二鹼存在中實施。各種第二鹼可由熟習此項技藝者選擇，且不受限地包含三級胺，諸如，三己 2〇基胺等。於一實施例，混合之酐係化合物J ’其中，R2、，及R!6係如上所定義。 25 200911779 〇 ο

於另一實施例，混合之酐J1被製備，其中，113及1116係如上所定義。

然後，混合之酐與含有手性輔助劑之親核物反應。''含有手性輔助劑之親核物''一辭於此使用時係指含有手性輔助劑之化學化合物。含有手性輔助劑之親核物所欲地與第 10 二化學化合物反應且導引於第二化學化合物之一或更多之取代基處形成手性。含有手性輔助劑之親核物可以個別試劑添加，或可於與混合之酐反應前立即於原位產生。混合之酐可與各種含有手性輔助劑之親核物反應。於一實施例，含有手性輔助劑之親核物係含有嗔°坐烧酮之化學化合 15 物或含有味。坐炫•酮之化合物。於另一實施例，含有手性輔助劑之親核物係選自如下： 26 200911779 〇〇

Η V

Ph 。介％〇介 /Λ /Λ 於另一實施例，含有手性輔肋劑之親核物係（S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮鋰。 ξ \

於一實施例，含有手性輔助劑之親核物與混合酐間之反應提供化合物K，其中，R2及R3係如上所定義。〇

K 於另一實施例，含有手性輔助劑之親核物與混合酐間 10 之反應提供化合物K1，其中，R2及113係如上所定義。

K1 27 200911779 於另一實施例，化合物K2係經由混合之酐與含有手性輔助劑之親核物反應而製備，其中，R3係如上所定義。

Y-J

10 然後，含有手性輔助劑之化合物使用熟習此項技藝者所知之技術還原，其不受限地包含催化氫化反應。還原反應可使用熟習此項技藝者所知之試劑及條件實施，包含於如上引述且在此被併入以供參考用之S. Nishimura者。所欲地，還原反應係使用氫氣及金屬催化劑實施。於一實施例，化合物L被形成，其中，R2及R3係如上所定義。

於另一實施例，化合物L1被形成，其中，R2及R3係如上所定義。

y_y

28 200911779 其中於另-實施例’化合物L2係於還原反應後製備， r3係如上所定義。 --F Ο 〇

L2 10 15 然後’還原之化合物與可由熟習此項技藝者輕易選之驗（包含六f基二㊉疊氮化鉀及醯胺链，諸如，LDA，等）反應。其它適合之驗可自如上引述且被併人⑽參考用之 D_A. Evans所述者選擇。反應所欲地係於惰性溶劑(諸如， THF 〔基鱗、甘醇二甲_ '甲基第三丁基喊，或二嗓烧等）中實施1於此步驟之另外_可由熟習此項技藝者 k擇如於上引述且被併入以供參考用之DA E侧所提供者，、、、後自其產生之化合物典型上係使用疊氣化物轉移劑轉化成錢基㈣胺。熟肢項技藝者能《選擇適合，疊氮化物轉移劑，其不受限地包含三異丙基苯確酿基叠氮化物:、匕適合之疊氮化物轉移劑可被使用，其包含如，引述且被併人以供參考用之d a』vans等人所述者。形成 =氮化物醯亞胺之反應所欲地係使用酸性驟冷劑終結。熟習此項技4錢輕胃選擇心使此反應驟冷之適合試劑。適合試射受限地包含含水之酸，諸如，乙酸或如上弓㈤且被併人叫參相之概A. Evans所述者。 29 20 200911779 疊氮基醯亞胺典型上係以主要為二非對映異構物之混合物製備。事實上，載荷疊氮化物基之碳之立體中心主要係受疊氮化反應基材之手性輔助劑之選擇而控制。特別地，使用（S)-苯曱基噁唑烷酮主要產生載荷疊氮化物之碳之 (S)結構。於一實施例，疊氮基醯亞胺Μ被製備，其中，R2 及r3係如上所定義。

n3 Μ 10 於另一實施例，疊氮基醯亞胺Ml被製備，其中，112及 R_3係如上所定義。

於另一實施例，疊氮基醯亞胺化合物M2被製備，其中，R3係如上所定義。 30 200911779

F F--F Ο O

M2 然後，疊it基醯亞胺使用此項技藝所知之還原反應還原成胺基臨亞胺，包含S. Nishimura於Handbook of ί %.

5 Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001，377-379頁所述之轉換及試劑。典型上’還原反應係藉由催化氫化反應等實施。於一實施例，氫化反應係使用氫氣及金屬催化劑實施。還原反應亦係於質子源存在中實施。”質子源"一辭於此使用 1〇時係指本身能使胺基質子化’或藉由與溶劑反應產生能使胺基質子化之試劑，藉此避免不要之副反應之化學化合物。於一實施例，質子源係無機酸，諸如，氫氯酸，或醯基鹵化物，諸如，丙醯氯等。所欲地，還原反應係於氫氯酸或丙醯氣存在中實施。於一實施例，自還原反應製備之 15胺基醯亞胺係化合物N，其中，I及&係如上所定義，且 Χι係自有機羧酸或無機酸衍生之對兆離子。於一實施例 \係函素，諸如，Cl、Br、；[，或F，磺酸鹽，諸如，甲續酸鹽、甲笨績酸鹽，或三氟甲石黃酸鹽。 31 200911779

於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N1，其中，R2、 R3，及Xl係如上所定義。

N1 於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N2，其中，R3及乂,係如上所定義。

F

10 N2 於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N3，其中，R3係如上所定義。 32 200911779

F F--F Ο O

N3 然後，胺基醯亞胺被磺醯基化形成磺醯胺基醯亞胺。磺醯基化典型上係使用如上所探討之此項技藝已知之技術 5 實施。於一實施例，磺醯基化係使用磺醯基氣或磺酸酐實施。於一實施例，磺醯胺基醯亞胺P被製備，其中，RrR3 係如上所定義。

P 10 於另一實施例，磺醯胺醯亞胺P1被製備，其中，RrR3 係如上所定義。

P1 33 200911779 於另一實施例 r3係如上所定義。磺醯胺醯亞胺P2被製備其中，心及

P2 5 然後，磺醢胺基醯亞胺使用熟習此項技藝者所知之技術及試劑（不受限地包含於適合溶劑（諸如，THF)内之硼气化鋰、氫化鋰鋁，或二異丁基鋁氫化物）還原成化學式⑴= 化合物。但是，還原劑及溶劑之選擇係於熟習此項技藝者之能力内。 10 流程3

用以製備化學式（I)之化合物之另一實施例係於流程4 提供’其包含使酯B1水解而提供羧酸η卜酸經由於三乙基胺及THF存在中與二曱基乙醯氣反應而轉化成混合之針。 15然後，混合之針以手性非外消旋°惡°坐烧之链陰離子處理而提供醯基噁唑烷酮K2。K2之烯烴部份經由催化氫化反應還原而提供還原之噁唑烷酮L2。L2於THF内以六甲基二石夕 34 200911779 疊氮化鉀處理，其後與三異丙基苯磺醯基疊氮化物反應，然後，以乙酸驟冷，產生疊氮化*M2，其係呈主要為二非對映異構物之混合物。如上所述般還原疊氮化物M2產生胺 N2 ’其可被績醯基化而提供項醢胺p2。於thf内使用棚氫 5化鋰使醯基噁唑烷酮還原提供化合物（I)。獲得之醇混合物可藉由手性製備液體色譜分析術數方便地分離。流程4

F f 1)(Me)3C0CI F-J—F 〇 0 H> F

化學式(I)之化合物之另一路徑係顯示於流程5。於此方 10 法，鹵化之笨乙酮先使用熟習此項技藝者所知之技術轉化成α，β-不飽和羧酸。於一實施例’於此步驟製備之α,β-不飽和羧酸可為化合物Η1，其中，R3係如上所定義。

所欲地，此反應係使用J.R. Johnson於Organic Reactions, 1:210 (1942)中提供之試劑及條件實施。於一實施例，鹵化之苯乙酮係使用乙酸鈉及乙酸酐轉化成α,β-不飽和羧酸。於 35 200911779 一實施例，鹵化之苯乙酮係化合物A。於另一實施例，鹵化之笨乙酮係化合物A1。然後，α,β-不飽和羧酸係使用此項技藝之技術（包含s. Nishimura於Handbook of Heterogeneous Hydrogenation for 5 Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001, 93-94頁（其在此被併入以供參考之用）中提供者）氫化成飽和之羧酸。於一實施例，氫化反應係催化氫化反應。所欲地，催化氫化反應係使用氫氣及鈀/碳實施。於一實施例，羧酸係化合物R，其中，R2及R3係如上所定義。

10 R3J'f^^SD

R 於另一實施例，叛酸係化合物R1，其中，113係如上所定義。

F

F--F 0H R3AA0 15 R1 然後，羧酸係使用此項技藝且如上所述之技術轉化成混合之酐。趺轉化可使用如上弓丨述且被併入以供參考用之 A. Beckwith提供之試劑及條件實施。典型上，此轉化係使用如上所述之R16C0X”實施’其中，R16及X”係如此間所定 2〇義。所欲地，R16C0X”係醯基氣化物。於一實施例，醯基氣化物係三甲基乙醯氯、異戊醞氣，或二笨基乙醯氯。此轉化所欲地係於如上所述之第二鹼存在中實施。第二鹼可 36 200911779 由熟習此項技藝者選擇，不受限地包含三級鹼，諸如，三乙基胺。於一實施例，混合之酐係化合物S，其中，r2、r3，及R16係如上所定義。

於另一實施例，混合之酐係化合物S1，其中，r3&Ri6 係如上所定義。

10 然後’混合之酐係如上所述般與含有手性輔助劑之親核物反應。所欲地，含手性輔助劑之親核物係噁唑烷_或咪唑烷酮。於一實施例，含手性輔助劑之親核物係（s)_4_ 笨基噁唑烷-2-酮鋰。於另一實施例’含手性輔助劑之親核物係（S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮鋰。 15 於一實施例，化合物L係自混合之酐S與含手性輔助劑之親核物反應而製備。於另一實施例’化合物L1係自混合之酐與含手性輔助劑之親核物反應而製備。於另_實施例’化合物L2係自混合之針與含手性輔助劑之親核物反應而製備。然後，此化合物與鹼反應，其後使用如上探討之試劑 37 20 200911779 及條件轉化成疊氮基醯亞胺。此轉化典型上係使用疊氮化物轉化劑（包含如上引述且被併入以供參考用之D.A. Evans 中所述者）實施。於一實施例，疊氮化物轉化劑係三異丙基苯磺醯基疊氮化物。於一實施例’疊氮基醯亞胺Μ被製備。 5 於另一實施例，疊氮基醯亞胺Ml被製備。於另一實施例，疊氮基醯亞胺M2被製備。然後，疊氮基酸亞胺使用此項技藝所知之技術及如上特別描述者還原成胺基醯亞胺。於一實施例，胺基醯亞胺係化合物N。於另一實施例，胺基酿亞胺係化合物N1。於 10 另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N2。於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N3。然後，胺基醯亞胺係使用如上所述之技術及試劑磺醯基化成磺醯胺基醯亞胺。所欲地，磺醯基化係使用磺醯氣或磺酸酐實施。於一實施例，磺醯胺基醯亞胺係化合物p。 15於另一實施例，磺醯胺基醯亞胺係化合物P1。於另一實施例，磺醯胺醯亞胺係化合物P2。然後，磺醯胺基醯亞胺使用如上所探討之熟習此項技藝者所知之技術還原成化學式⑴之化合物。流程5

盎氬化物

乎性味 HI «良化助射 ---

nh3 ΧΓ 38 200911779 於一實施例’噁唑烷酮L2及疊氮化物M2之另一路徑係顯示於流程6。三氟曱基酮A1被轉化成α,β-不飽和羧酸H1，其被氫化產生飽和羧酸尺丨。酸R1轉化噁唑烷酮L2被實施。立體異構物L2係藉由色譜分析術分離，然後，轉化成疊氮化物M2之單一共構物。

流程6

用以製備化學式(I)之化合物之另一方法係描述於流程 10 7。於此方法，鹵化之笨乙酮、烷基異氰異氰酸根乙酸酯，

及鹼係使用Enders，D.等人之（2005) 306-310頁之程序反應，其在此被併入以供參考之用。所欲地，烷基異氰酸根乙酸酯係CNCI^CO2；^7，且&7係(^至匕烷基或經取代之口至C6烷基。於一實施例’鹵化之苯乙_係化合物a。於另一 15 實施例，鹵化之苯乙S同係A1。藉此，化合物T被製備，其中，&、R3，及Ri7係如上所定義。

r3> r17〇2(T

r2 NHCHO

T 於另一實施例，化合物T1被製備，其中，尺3及1^7係如上所定義。 39 200911779 R3^/CF3 R17O2C nhcho T1 然後，此化合物使用R. Larock於Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 5 20-23及1117-1120頁中提供之試劑及條件還原，其在此被併入以供參考之用。於一實施例，此還原係於甲醇中使用石朋氫化鈉實施，然後，與硼氫化鋰反應提供化合物U，其中， R2及R3係如上所定義。 R3NyJ R2

NHCHO

OH

10 U 於另一實施例，化合物U1係自以硼氫化鈉還原及與硼氫化鋰反應而製備。 R3vyvTCF3

| 'NHCHO OH U1 15 ^步驟包含以酸水解提_ °熟習此項技藝者能輕易選實施例，此酸係氯氣酸。但是，此水解可由熟習此項技藝者利用a.滅嫩於The Chemistry of Amides，】·祕〜，此，im咖_

Publishers: New 197G’ 816_833頁中探討之水解試劑 40 200911779 及條件實施，其在此被併入以供參考之用。典型上，胺係以二非對映體之外消旋混合物存在。於—實施例，胺係化合物v，其中，R2及R3係如此間所定義。

於另一實施例，胺係化合物VI，其中，R3係如此間所定義。

然後，胺係使用如上所述之技術及試劑（其不受限地包含磺醯氯或磺酸酐)磺醯基化，提供化學式⑴之化合物。流程7

於一實施例（流程8)，此方法包含使用Enders，〇·等人之 15 Synthesis (2005) 306-310頁之方法使三氟曱基笨乙明Ai與烷基異氰酸根乙酸酯反應提供四取代之烯烴T1。们之燦烴基係藉由於曱醇中以硼氫化鈉處理而還原。然後，粗製材料於THF内以硼氫化鋰處理產生醇U1，其係呈二非對映體 41 200911779 卜肖疋混°物(總共四種異構物）。甲醯胺基之酸水解產生相^應之胺異構物’其料性製備_色譜分析術分離後被石頁醯基化提供化合物(I)。流程8 5 R3^cf3 0 A1 CVC。心％

T1

CF3 ^NaBH^eOH 2) UBHytHF NHCHO

1) SL水斛 2) RiS〇2CI. »

用以製備化學之化合物之另一方面（此方法係流程3 所述方法之變體)係於流程9提供。於此方法，α，β·不飽和醋係使用如上所叙觸及技術水解成α，卜不飽和紐。於一 10 實施例’ α,Ρ•不飽和醋係化合物Β。於另一實施例，α,β-不飽和酯係化合物Β1。 α，β-不飽和酯之水解（其條件及試劑係於上探討及提供) 因而提供α，β-不飽和羧酸。於一實施例，α,ρ_不飽和羧酸係化合物Η。於另一實施例，α，β_不飽和羧酸係化合物hi。然後’羧酸係使用熟習此項技藝者所知之技術及試劑 I5 (如上所述及如上述及且被併入以供參考用之A. Beckwith 於The Chemistry of Amides, J. Zabicky, Ed., Interscience Publishers: New York, 1970, 91頁所述者）轉化成混合之酐。典型上，此轉化係使用R|6C〇X”實施，其中，r16及χ” 係如上所定義。所欲地，R16C〇X"係醯基氯化物。於一實 20 施例，醯基氣化物係三甲基乙醯氯、異戊醯氣，或二苯基乙醯氣等。此轉化所欲地係於玎由熟習此項技藝者輕易選擇之第二鹼存在中實施。於一實施例’第二鹼係三級胺鹼’ 42 200911779 諸如，三乙基胺等。於一實施例，混合之酐係化合物於另一實施例，混合之酐η被製備。然後，混合之酐與如上詳細探討之含手性輔助劑之親核物反應。於一實施例，含手性輔助劑之親核物係噁唑烷 5酮。於另一實施例，含手性輔助劑之親核物係（s)_4·苯甲基 - °惡。坐炫-2-酮鐘。 - 於一實施例，化合物K被製備。於另一實施例，化合物 K1被製備，於另一實施例，化合物K2被製備。 ( 然後，此化合物可使用熟習此項技藝者所知之技術還 10原，其不受限地包含催化氫化反應。所欲地，氫化反應係使用 Ghosh, Α_Κ·及Liu, W_ J.於〇rg. chem. 60: 6198-6201 (1995)中提供之试劑及條件貫施，其在此被併入以供參考之用。於一實施例，氫化反應係使用Pd-C實施。於另一實施例，還原反應提供化合物L。於另一實施例，還原反應提供 15化合物L1 ^於另一實施例，還原反應提供化合物L2。然後’此化合物與熟習此項技藝者可輕易選擇且於如 I ’ 上引述且被併入以供參考用之D.A· Evans所述之驗反應。用於此步驟之適合驗不受限地包含六甲基二矽疊氮化鉀。與 ' 鹼反應後，產物係使用疊氮化物轉移劑轉化成疊氮基醯亞 20胺。熟習此項技藝者能輕易選擇適合之疊氮化物轉移劑，其包含於如上引述且被併入以供參考用之D A Evans所述者。於一實施例，疊氮化物轉移劑係三異丙基苯磺醯基疊氮化物。於一實施例，疊氮基醯亞胺係化合物M。於另〆實施例’疊氮基醯亞胺係化合物Ml。於另一實施例，疊氮 43 200911779 基酿亞胺係化合物M2。飯篡：後’疊氮基醯亞胺係藉由使側羰基還原而還原成疊枯蔽1提供4祕醇。此朗反應典型上魏用熟習此項 :可fe易選擇之還原劑實施。於—實施例，還原劑係氧化鐘。於一實施例，錢基醇係化合物X，其中，R2 及尺3係如上所定義。

於另實把例，疊氮基醇係化合物XI，其中，R_3係如 10 上所定義。

F

F~—F

XI 然後’疊氮基醇係使用熟習此項技藝者所知之技術還原成胺基醇。所欲地，還原反應係經由使用s. Nishimura於 15 Handbook of Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001, 377-379頁 (其在此被併入以供參考之用）提供之試劑及條件之催化氫化反應而實施。於一實施例，氫化反應係使用氫氣及金屬催化劑實施。於一實施例，胺基醇係化合物γ ’其中’ R2 20 及R3係如上所定義。 44 200911779

NH2

Y 於另一實施例，胺基醇係化合物Y1，其中，R3係如上所定義。

F

Y1 5 NH2 最後，胺基醇係如上所述般使用此項技藝所知之技術及試劑磺醯基化而提供化學式⑴之化合物。所欲地，胺基醇係使用續酿氯或續酸酐續酿基化。 10 流程9

於另一實施例’一用以製備化學式（I)之化合物之方法係於流程10提供’且包含以硼氫化鋰還原疊氮化物Ml之噁唑烷酮基之側羰基而提供疊氮化物醇又丨。使X丨之疊氮化物 15基還原提供胺基醇Y1。然後，胺基醇Y1可直接轉化成磺醯胺化合物(I)，或熟習此項技藝者所知之適合羥基保護基可於胺之磺醯基化反應前使用。然後，化合物(I)可藉由手性 45 200911779 製備液體色譜分析術分離而基保護基後）。隔離（直接或於移除適合之羥流程10

使用此等化合物之方法化學式(I)之化合物係万殿粉樣蛋白產生之抑制劑。於使用蛋白酶特定分析之預步研究，例示之化學式⑴之化合物已顯示關於蛋白酶活性係展現特定抑制。因此，此等化。物係用於/。療及預防其間⑽粉樣蛋白量之調整提供治 H)療益處之各種狀況。此等狀況包含，例如，殿粉樣蛋白腦血管病、麟粉樣蛋自腦血管病、全身性雜樣蛋白變病、阿兹罕默氏症(AD)、荷蘭型之㈣粉樣蛋自變病之遺傳性腦出血、包含體肌炎、唐氏症、輕度認知障礙(mci)等。所欲地，此等化合物係以足以減緩此狀況之症狀或發展之量 15 投藥。此外，化學式（I)之化合物可用於產生用於診斷與不正常量之召澱粉樣蛋白有關之狀況之試劑。例如，化學式⑴ 之化合物可用以產生可用於各種診斷分析之抗體。用以產生單株、多株、重組，及合成之抗體或其片斷物之方法係 20熟習此項技藝者已知。見’例如，E. Mark及Padlin，

Humanization of Monoclonal Antibodies”，第 4 章，The 46 200911779

Handbook of Experimental Pharmacology，第 113 冊，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ， Springer-Verlag(1994年6月）；Kohler及Milstein及其許多已知之改良；國際專利公告第WO86/01533號案；英國專利申 5 請公告第 GB2188638A 號案；Amit 等人，Science， 233:747-753 (1986); Queen等人，Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA， 86:10029-10033 (1989);國際專利公告第 W090/07861 號案；Riechmann等人，Nature, 332:323-327 (1988);及Huse 等人，Science, 246:1275-1281 (1988)，其等在此被併入以 10 供參考之用。另外，化學式(I)之化合物本身可用於此等診斷分析。不論選擇之試劑（例如，抗體或化學式（I)之化合物），包含’例如’放射免疫分析及酶結合之免疫吸附分析 (ELISA)之適合的診斷型式係熟習此項技藝者已知，且不是一種限制。 15 另外’檢測卢澱粉樣蛋白產生之抑制劑之細胞、無細胞及活體内之篩選方法係此項技藝已知。此等分析可包含放射免疫分析及酶結合之免疫吸附分析(ELISA)等。見，例如 ’ P.D. Mehta專人，Techniques in Diagnostic Pathology，第2冊 ’ Bullock專人編輯，Aca(jemic Press, Boston，99-112 20頁（1991)、國際專利公告第W098/22493號案、歐洲專利第 0652009號案、美國專利第5 7〇3129及5,593,846號案，其等在此被併入以供參考之用。試管内或活體内之篩選分析之適當者之選擇並非一限制。於一實施例’抑制患者之/5澱粉樣蛋白產生之方法被 47 200911779 提供，且包含遞送化學式⑴之化合物或含有化學式(i)之化合物之藥學組成物至此患者。第學组成物及配方物亦提供者係含有一或多種化學式1之化合物、化學式【 5之化合物之前驅藥，或其等之混合物之藥學組成物。此間所述之化合物可考量被選擇之特定狀況而藉由任何所欲路徑投用至患者。”患者"係意指已被認為具有—或多種之澱粉樣蛋白量之調節對其係所欲之狀況或具此風 10 險之任何適合人類。因此，化學式（I)之化合物係用於治療及/或預防數種人類狀況。於此使用時，”預防"包含預防已被鑑定對此狀況具風險但尚未被診斷出及/或尚未呈現出其任何症狀之患者之症狀。此等化合物可以任何適合之遞送路徑遞送或投藥，例如，經口、注射、吸入（包含經口、經鼻腔’及呼吸道）、透 15皮式、靜脈内、皮下、肌内、舌下、顱内、硬脊膜外、氣管内、直腸、陰道等。最為所欲地，化合物係經口、藉由吸入，成藉由適當之靜脈路徑遞送。如此項技藝所知:直腸及陰道之遞送可藉由栓劑。化合物可與生理上可相办之傳統藥學載劑混合而配製。選擇性地，一或多種之化學式 20⑴之化合物可與其它活性試劑混合。工適合之生理可相容之載劑可由熟習此項技藝者輕易選擇。例如，適合之固體載劑包含一或多種之亦可作為口味劑、潤潸劑、助溶劑、懸浮劑、填料、肋流劑、壓縮助劑、結合劑成錠劑分解劑或包封材料之物質等。於粉末，栽气 48 200911779 係細微切割之固體，其係與細微切割之活性成份混合。於鍵劑’活性成份係與具有必要壓縮性質之載劑以適合比例混合’且以所欲之形狀及尺寸壓實。粉末及錠劑較佳係含有最高達99%之活性成份。適合之固體載劑包含，例如，鈣或二鈣之磷酸鹽、硬脂酸鎂、滑石、澱粉、糖（包含，例如，乳糖及蔗糖）、纖維素（包含，例如，微結晶纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉）、聚乙烯基吼咯烷、低熔融蠟、離子交換樹脂，及高嶺土。

液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳化液、糖聚， 1〇及_彳。活性成份可溶解«浮於㈣可接受之液體載 Μ ,諸如，水、有機溶劑、二者之混合物，或藥學可接受之油或脂肪。㈣_可含有其它適合之藥學添加劑，諸 =，助溶劑、乳化劑、緩衝劑、懸浮劑、稠化劑、黏度調 >齊1女疋劑或滲透壓調節劑。用於經口及靜脈投藥之液 15體載劑之適合例子包含水(特別是含有如上之添加劑，例纖維素衍生物’較佳係缓基甲基纖維素納溶液）、醇（包單心基醇及多沒基醇，例如，二醇)及其衍生物，及油（例級之椰子油、蔓花生油、玉米油、花生油及芝麻 20 由對於靜脈投藥，載劑亦可為油質醋，諸如，油酸乙醋，蔻酸異丙。殺菌液體_亦用於殺菌液體以形成用於靜脈投藥之組成物。人選擇性地，製備藥學、域物普遍使用之添加劑可被包味# f物内。此等組份包含’例如’甜化劑或其它之口 "—色劑防腐劑，及抗氧化劑，例如，維他命β、抗 49 200911779 壞血酸、丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ)，及丁基化羥基茴香醚 (ΒΗΑ)。呈殺菌溶液或懸浮液之液體藥學組成物可藉由，例如，肌内、腹腔内，或皮下之注射而使用。殺菌溶液亦可 5 經靜脈而投藥。經口投藥可為液體或固體之組成物型式。適合地。當製備作為吸入劑時，藥學組成物可製備為使用化學式(I)之化合物及適合之藥學載劑藉由霧化噴灑泵遞送之流體單位藥劑，或藉由用於吸入之乾燥粉末。對於作為氣溶膠，化合物係與氣體或液化之推進劑（例如，二氯 10 二氟曱烷、二氧化碳、氮氣、丙烷等），及需要或所欲時之諸如共同溶劑及濕潤劑之一般組份）一起配製及包裝於加壓之氣溶膠容器内。例如，亦提供以一、二，或多次趨動遞送用於經口或鼻腔吸入之計量式藥劑。適合地，萬劑係以一或二次趨動遞送。但是，其它適合之遞送方法亦可輕 15 易決定。較佳地，藥學組成物係呈單位藥劑型式，例如，鍵:劑或膠囊。於此型式，組成物被細分成含有適當量活性成份之單位藥劑；單位藥劑型式可為包裝式組成物，例如，包裝式粉末、玻璃瓶、安瓿·預填充之注射器，或含液體之 20 藥包。單位藥劑型式可為，例如，膠囊或錠劑本身，或可為適當數量之呈包裝型式之任何此等組成物。如此間所述，化學式（I)之化合物之治療或預防有用量係減緩疾病（例如，AD)之症狀或預防症狀開始或更嚴重症狀開始之化合物量。化合物之有用量可依配方及遞送路徑 50 200911779 而改變。例如’比化合物被配製用於注射或吸入日士量可經口遞送，以便遞送生物等化广更高之合物之個別劑量(即，每單位则圍。但是，於某些實施例，此等劑量 g之11

例如，約1咖至她，更佳伽==1Q 10 15 2〇最佳係娜__lmg/kg。所欲地，此等里广曰基準而提供。但是，用以治療或預防特別之切其它狀況之劑量可由主治醫師主觀地決定。涉: 之認知障礙’及患者之尺寸、年齡及反應 2。例如’以此間所述化合物之活性分佈及功效為基準， :=130至約_毫克之起始劑量且每天劑量逐漸增加母天約1000毫克可提供人類所欲之藥劑量。另外，持續式遞送裝置之使用可能係所欲的，以避免 j需以每天為基準服用藥物之必要性。”持續式遞送”被疋義為延遲釋放活性藥劑（即，化學幻之化合物），至置放送環境後，其後，於稍後持續釋放藥劑。熟習此項技 β者知道適合之持續式遞送裝置。適合之持續式遞送裝置之例子包含’例如’水凝膠（美國專利第5，施，奶； ’9二9’217 ’及5,292,515號案）、渗透泵，諸如，八㈣美國專 J第4,295’987及5,273,752號案）或Merck(歐洲專利第 314,206號案）等所述者；疏水性膜材料，諸如，乙烯甲基丙烯Μ(ΕΜΑ) ’及乙烯乙酸乙烯酯戊va)，·生物可吸收之聚合物系統（見，例如，國際專利公告第w〇 98/44964號案， Bioxid及Cellomeda ;美國專利第5 756,丨27號案及美國專利 51 200911779 第5,854,388號案）；其它生物可吸收之植入式裝置已被描述係由，例如，聚酯.聚酐，或乳酸/甘醇酸共聚物所組成（見’ 例如，美國專利第5,817,343號案（Alkermes Inc.))，所有文獻在此被併入以供參考之用。為了用於此等持續式遞送裝 5 置’化合物可如此間所述般配製。於另一方面，用於遞送產物之藥學試劑盒被提供適合地，試劑盒含有具被配製用於所欲遞送路徑之化合物之包裝物或容器。例如，若試劑盒被設計用於藉由吸入而投藥其可含有被配製用於藉由吸入而以氣溶膠或嘴丨麗遞送 10預定藥劑之含有化學式⑴之化合物之懸浮液。適合地，試劑盒含有服藥之指錢有關於活性錢之取物。選擇值地’試劑盒可進-步含有監測產物循環程度之指示及用於實㈣等分析之材料，包含試劑、孔板、容器 '標示器或標籤等。此等試劑盒係以適於號治療所欲病徵之方式 15包=例如，試劑盒亦可含有使用喷灑泵或其它遞送^置、、匕通合組件對於熟習此項技藝所欲病徵及遞送路經你細旦A ^ 里、疋塔仏係輕易顯知。藥劑可每天、每月重複預定時間或如虛士、 ’或* ----π1工你程勿顯知。 20 每月重複預定時間或如處方般為之。孰習：ΓΓ例示化學_之化合物及其合成方法。二==解此間迷之，製造〜物樂係於本發明範圍内。次刖驅 52 200911779 實施例實施例1-5 5-氮~N-[3,3,3-二氣-1-(¾基甲基)-2-苯基丙基]α塞吩-2-石黃酷胺（1) 5-氣-N-[(lR,2S)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯 5 胺（3) 5-氯-N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基曱基)-2-苯基丙基]噻吩 -2-確酿胺（4)

步驟1:甲基-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸酯 10 對於乾燥THF(400毫升）内且冷卻至0 °C之NaH(3.29 克，82.2毫莫耳，於礦物油内之60%分散液）之懸浮液，以滴液方式添加於THF(25毫升）内之三甲基磷醯乙酸酯（15.0 克，13.3毫升，82·2毫莫耳）之溶液。反應混合物於0°C攪拌0.5小時，其後，冷卻浴被移除。反應於室溫攪拌1小時， 15 然後，緩慢添加三氟苯乙酮（13.06克，75毫莫耳，10.5毫升）。反應混合物於室溫攪拌4小時，倒至飽和之碳酸氫鈉内，且水性混合物以EtOAc分配。有機層被分離，且水性層以 EtOAc萃取。混合之有機層以鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，過濾，及於真空濃縮提供18.15克之油，呈以6莫耳％之起始 20 膦酸酯污染之E/Z異構物之混合物。此物料係以此用於下步驟。1H NMR 500 MHz (二甲基亞砜(DMS0)-d6): δ 3.50 (s，3 Η), 6.84 (d, 0.8 H, J = 1.16 Hz), 6.90 (s, 0.2 H), 7.23-7.25 (m, 53 200911779 1 Η), 7.39-7.46 (m, 4 Η)。步驟2:曱基4,4,4-三氟-3-苯基丁酸酯於MeOH(200毫升）内之步驟1之酯（2.3克，1〇毫莫耳)之溶液於20% Pd(OH)2/C(500毫克）於1 atm之氫氣氫化1小 5時。反應混合物經由CELITE®試劑過遽。渡液於真空濃縮產生灰色油。於Si〇2 EtOAc/己烷(5/95)上之閃式色譜分析術提供1.89克之標題化合物（81%)，呈無色之油。NMR 500 MHz (DMSO-d6)： δ 2.96-3.08 (m, 2 Η), 3.49 (s, 1 Η), 4.00-4.06 (m, 1 Η), 7.30-7.39 (m, 5 Η). MS (+ESI): m/z 10 233 [M+H]+。步驟3.甲基-2-疊氮基-4,4,4-二氣-3-苯基丁酸酉旨於THF (1〇毫升）内之二異丙基醯胺鋰（LDA)(3.83毫升’ 6.9毫莫耳，1.8 Μ庚烷/THF/乙基苯)之溶液（冷卻至—78 °C)係經由導管添加至於THF(9毫升）内之曱基4,4,4-三氟-3-l5 苯基丁酸醋（1.4克，6.0毫莫耳)之預冷卻（-78。(：)之溶液。反應混合物於-78。(：攪拌0.5小時，其後，於THF(9毫升）内之三異丙基笨磺醯基疊氮化物(2.54克，8.22毫莫耳）之-78 °C 溶液經由導管快速添加。3分鐘後，AcOH(2.53毫莫耳，152 毫克’ 139μί)添加至反應混合物。冷卻浴被移除，且反應 20混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以飽和NaCl稀釋，且混合物授拌30秒。混合物以CH2C12萃取。混合之有機層於 Na2S〇4乾'燥’過濾，且於真空濃縮提供黃色油。於Si02 EtOAc/己燒（5/95)上之閃式色譜分析術提供標題化合物 (569毫克’ 35°/〇)，呈非對映異構物之9:1混合物。1H NMR 500 54 200911779 MHz (DMSO-d6)： δ 3.54 (s, 0.3 H), 3.64 (s, 2.7 H), 4.29-4.33 (m, 1 H), 4.91 (d, J = 7.54 Hz, 0.9 H), 5.22 (d, J = 5.80 Hz, 0.1 H)，7.33-7.37 (m，3 H)，7.43-7.45 (m，2 H)。步驟4: 2-胺基-4,4,4，-三氟-3-苯基-丁酸曱基酯 5 於EtOAc( 15毫升）内之曱基-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸酯（516毫克，1.89毫莫耳）之溶液於10% Pd/C (125毫克）於latm氫化。1.5小時後，反應混合物經由CELITE®試劑過濾。濾液於真空濃縮產生400毫克之無色至淡黃色之油。此物料藉由於Si02上之閃式色譜分析術(梯度EtOAc/己 10 烷)純化產生標題化合物’呈無色之油。1H NMR 500 MHz (DMSO-d6): δ 1.20 (s, 0.2 Η), 1.72 (s, 1.8 Η), 3.37 (s, 0.3 Η), 3.59 (s, 2.7 Η), 3.84-3.89 (m, 1 Η), 4.00 (m, 1 Η), 7.30-7.38 (m，5 H); MS (+ESI): m/z 248 [Μ+Η]+。步驟5: 2-(5-氣-嘍吩-2-磺醯基胺基)-4,4,4,-三氟-3-苯基-丁 15 酸甲基醋對於二氣曱烷（DCM ; 5毫升）内之步驟4之2-胺基 -4,4,4,-三氟-3-苯基-丁酸曱基酯(200毫克，0.81毫莫耳)之冷卻（0°C)溶液，添加5-氯-2-嘍吩基磺醯氣（193毫克，0.89毫莫耳）。然後，吡啶（1.5當量，1.21毫莫耳，96毫克，109pL) 20 添加至反應混合物。反應混合物加溫至室溫持續隔夜。反應混合物以CH2C12稀釋，且以水清洗。有機層於Na2S〇4乾燥，過濾，且於真空濃縮產生黃色油。於Si02上之閃式色譜分析術（梯度EtOAc/己烷）產生標題化合物（268毫克， 77%)，呈非對映異構物之8.4:1混合物。1H NMR 500 MHz 55 200911779 (DMSO-d6)： δ 3.06 (s, 0.36 Η), 3.50 (s, 2.64 Η), 3.93-3.98 (m, 1 Η), 4.40-4.45 (m, 1 Η), 7.10 (d, J = 4.03 Hz, 0.88 H), 7.17 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H), 7.24-7.34 (m, 5.88 H), 7.38 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H), 9.02 (d, J = 9.15 Hz, 0.88 H), 9.36 (d, J 5 =9.15 Hz, 0.12 H). MS (-ESI)： m/z 426 [M-H]' ° 步驟6: 5-氣-N-[3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2_苯基丙基]嚷吩 -2-續酿胺（1) 對於乾燥THF(1.5毫升）内之2-(5-氯-嘴吩-2-磺醯基胺基)-4,4,4，-三氟-3-苯基-丁酸甲基酯（161毫克，0.377毫莫耳） 10 之溶液’添加LiBH4(2.0 Μ，於THF内，0.754毫莫耳， 377μί)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。2Ν HC1被小心添加至發泡體不再出現為止。溶劑於真空移除，且水Ρ毫升）添加至殘質。溶液以EtOAc萃取。混合之有機萃取物於Na2S04 乾燥，過濾，及於真空濃縮產生白色固體。於Si〇2之閃式 15色譜分析術（梯度EtOAc/己烷)產生標題化合物（Π6毫克， 77%)，呈非對映體之9:1混合物。1H NMR 500 MHz (DMS0-d6): δ 2.86-2.97 (m, 2 Η), 3.79-3.87 (m, 2 Η), 4.66 (t, J = 9.64 Hz, 0.1 H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 0.9 H), 7.15 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 5.9 H), 7.46 (d, J = 4.02 Hz, 0.1 20 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 0.9 H), 8.35 (d, J = 8.81 Hz, 0.1 H)。校正之^ NMR 500 MHz (DMSO-d6): δ 2.86-2.97 (m, 2 H), 3.79-3.87 (m, 2 H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 1 H), 7.15 (d, J =2.32 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 6 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 1 H). MS (-ESI): m/z 398 [M-H]·。 56 200911779 步驟7: 5-氯-N-[(lR，2S)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)_2_苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺（3) 5-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(經基曱基)-2-笨基丙基]〇塞吩 -2-磺醯胺（4)之製備 5 一部份之步驟6之5-氣-Ν-[3,3,3-三氟-1-(羥基曱基)·2_ 苯基丙基]α塞吩-2-績醯胺自己烧/Et2〇再結晶產生5-氣 -N-[( 1 R*,2R*)-3,3,3-三氟-1 -(羥基甲基）-2-苯基丙基]嘍吩 -2-磺醯胺及5-氯-N-[(lS*，2S*)-3,3,3-三氟-l-(羥基甲基）_2_ 苯基丙基]嘍吩-2-磺醯胺’主要之非對映體（此等未被進一 10 步純化）。母液被蒸發且物料自己烷/Et20再結晶。此物料係藉由於Si〇2 EtOAc/己烧(25/75)上之閃式色譜分析術純化而提供5-氣-义[(1尺*，25*)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺及5-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基曱基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺，微量之非對映體，呈灰白 15色固體，其含有5%之主要非對映體。此樣品接受手性高性能液體色譜分析(HPLC; CHIRALCEL® AD管柱，2 X 25 cm, 70% EtOH，於己烷内）提供標題化合物，5_氯 -1^-[(18,211)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)-2-苯基丙基]嘴吩-2-績醯胺（4)，呈白色固體，及5-氯-N-[(lR，2S)-3,3,3-三氟 20 -1-(羥基曱基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺（3)。 (3) MS (-ESI): m/z 398 [M-Η]·。 (4) MS (-ESI): m/z 398 [M-H]、 5-氯-N-[(lR*,2R*)-3,3,3-三氟-l-(羥基甲基)-2-苯基丙基]嘴吩2-磺醯胺(2)及5-氯-N-[(lS*，2S*)-3,3,3-三氟-l-羥基甲基-2-苯 57 200911779 基丙基]嘆吩-2·確酿胺（5)之製備標題化合物係使用如下所述之實施例8之方法，方法 Β，步驟1-3且使用2,2,2-三氟苯乙酮替代卜^。二氟_苯基)-2,2,2-三氟乙酮製備。產物係以外消旋物隔離，且經由 5 手性製備HPLC分離成其對映體。 (2) MS (-ESI): m/z 398 [Μ-ΗΓ。 (5) MS (-ESI): m/z 397.9 [M-Η]·。 CHIRALPREP® LC 條件：VARIAN® Prep lc ; CHIRALPAK® AD-H管柱(25 x 4.6 mm);移動相 15 〇/0 乙 10 醇，於己烷内；流速l.o毫升/分鐘。滯留時間：（2)6_783分鐘(5〇.14%面積)；（5) 7.577分鐘(47_52 %面積）。 *對此等異構物任意指定之絕對立體化學 5-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(經基曱基)-2-苯基丙基] 15噻吩_2_磺醯胺（4)之絕對立體化學係自此物料之單結晶X-射線分析指定。5-氯-队[(1尺，25)_3,3,3_三氟_1_(羥基甲基)_2_ 苯基丙基]嘍吩-2-磺醯胺（3)之絕對立體化學係自4衍生，因為此二物料係對映體。實施例6 4-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟」·(經基甲基)_2_笨基丙基]苯績醯胺⑹

58 200911779 步驟1: 4,4,4-三氟-3-苯基-丁-2-烯酸 4,4,4_二氟-3-本基丁 -2·烯酸係藉由Sevenard (Tetrahedron Letters，44, 2003, 7119)之方法自 2,2,2·三氟-1- 5苯基乙酮、乙酸酐，及乙酸鈉製備，其係呈Ε:Ζ烯烴之5:1 混合物。步驟2: 4,4,4-三氟-3-苯基丁酸

4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸溶液(6.05克，28毫莫耳)溶於乙醇（200毫升），且於10% Pd/C (0.5克）上於1 atm氫化。 10 24小時後’溶液被過濾產生標題化合物(6克），呈固體。1H NMR (CDC13): δ 8.64 (brs, 1 Η), 3.86, (m, 1 Η), 3.04, (dd, 1 Η，J = 11，4.9 Hz), 2·90 (dd, 1 Η，J = 11, 7.6 Hz)。步驟3: (4S)-4-苯曱基-(3S)-3-(4,4,4-三氟-3-苯基丁醯基)噁唑烷-2-酮 15 於THF(30毫升）内之4,4,4-三氟-3-苯基丁酸（1克，6.4毫莫耳）之溶液於氮氣下冷卻至0 °C，且對此添加三乙基胺 (0_95毫升，6.7毫莫耳），其後，添加新戊醯氯(0.76毫升， 6.5毫莫耳）。混合物攪拌2小時，然後，冷卻至-78。(：。於THF(20毫升）内之（S)-4-苯曱基噁唑烷-2-酮（1.13 20 克，6.3亳莫耳）之溶液於氮氣下冷卻至-78°C。對此溶液添加n-BuLi(4毫升，1.6 Μ，於己烷内）。陰離子攪拌3〇分鐘，且經由導管添加至如上所述之混合酐之溶液。溶液攪拌30 分鐘’然後，加溫至室溫。反應以1Μ NaHS〇4(5毫升)驟冷。溶劑於真空移除，且殘質於EtOAc及飽和碳酸氫鈉水溶液間 59 200911779 分配。有機層被移除，且水性層以Et0Ac清洗。有機層被集中，以飽和鹽水溶液萃取一次，且於MgS〇4乾燥。移除溶劑提供2.5克之油。於矽石凝膠上使用Et〇Ac/己烷之梯度洗提液進行色譜分析術提供520毫克之單一非對映體（第一波 5峰）及720毫克之非對映體混合物（36:64)。第一波峰之數據：NMR (CDC13): δ 7_30 (m，8 H)，7.14 (d, 2 H, J = 6 6

Hz), 4.50 (m, 1 H), 3.73 (dd, 1 H, J = 9.7, 20 Hz), 4.1〇 (m 3 H)，3.55 (dd, 1 H，J = 5.0, 2〇 Hz), 3.20 (dd，1 H, J = 3 4, 14

Hz), 2_68 (dd, 1 H，J = 9.7, 14 Hz)。 10步驟4:⑸-3_((2S，3R)-2-疊氮基_4,4,4-三氟-3-苯基-丁醯基)-4-苯曱基惡°坐烧-2-_ 於THF(5宅_)内之如上於步驟3獲得之嚼唾院叫第一波峰’ 0.520克，1_3毫莫耳)之溶液於氮氣下冷卻至—78〇c。對此添加六曱基二矽烷基醯胺鋰(3·4毫升，17毫莫耳）之溶 15液(〇_5 Μ ’於甲苯内）。反應於_78 〇c授摔i小時。於卿(6 毫升）内之二異丙基笨續醯基疊氮化物MS克，i %毫莫耳) 之溶液被製備且冷卻至-78〇c。此溶液經由導管添加至陰離子溶液。3分鐘後’添加乙酸(〇 45毫升），且反應授掉隔夜，且加溫至室溫。溶劑於真空移除，且反應以毫升） 2〇及飽和鹽水(40毫升）稀釋。層被分離，且水性層以cH2ci2 萃取。有機層被集中，於MgS〇4乾燥，過濾、，且於真空蒸發產生860毫克之油。於石夕石凝膠上使職⑽/己院之梯度洗提之色譜分析術純化提供3M毫克之標題化合物，呈油狀物。此物料係以此用於下步驟。lH墮R (CDCl3): δ 5 85 (山 60 200911779 1 H，J = 10.9 Hz)。步驟 5: (S)-3-((2S，3R)-2-胺基—4,4,4_ 三氟 _3_ 苯基-丁醯基)-4-苯甲基-噁唑烷_2-酮氫氯酸鹽溶於含有於二乙基醚内之IN HC1 (2毫升）之Et〇H(30 5 毫升）内之步驟4所述之疊氮化物(0.330克，0.7毫莫耳）之溶液於10% Pd/C上於丨大氣壓氫化隔夜。過濾樣品及移除溶劑產生265毫克之標題化合物。4 NMR (CDC13): δ 5.72 (d, 1 H, J = 8_6 Hz)。步驟6: N-(S)-[l-(⑸-4-苯甲基-2-氧-°惡u坐統_3_幾 10基)-(R)-3,3,3-三氟-2-苯基-丙基]-4-氯苯續醯胺於 CH2C12(20 毫升）内之（S)-3-((2S，3R)-2-胺基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁醯基)_4_苯甲基-噁唑烧-2-酮氫氯酸鹽(265毫克，0_61毫莫耳)之溶液冷卻至0 °C。於CH2C12(2毫升）内之 4-氣-苯基續醯氯(0.193克’ 0.9毫莫耳)之溶液以二甲基胺基 15 °比啶(DMAP，151毫克，1.6毫莫耳)處理。溶液攪拌15分鐘，然後，添加至胺氫氣酸鹽之溶液。溶液攪拌隔夜，且加溫至室溫。反應不完全，因此，添加DMAP(50毫克)及磺醯氣 (50毫克）’且反應於至溫授摔24小時。反應混合物以 CH2C12(50毫升)稀釋，以2N HC1(50毫升）及其後以鹽水(5〇 2〇毫升）清洗，於Na2S〇4乾燥，且濃縮成固體(360毫克）。於矽石凝膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提之色譜分析術提供標題化合物，呈固體(293毫克），其係以此用於下步驟。步驟7: 4-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2·苯基丙基]苯磺醯胺 61 200911779 於Et2O/THF(2.0毫升，（1:1))内之步驟6之續酸胺（ι〇ι毫克，0_17毫莫耳）之溶液以水(5μί)處理，且冷卻至〇。€。對此添加LiBH4溶液（ΙΟΟμΐ^，2 Μ’於THF)。反應搜掉丨6小時，以1NHC1(0.5毫升)驟冷，且以EtOAc(10毫升)稀釋。有機層被分離，以水清洗，於MgS〇4乾燥，過濾，且於真空濃縮。於矽石凝膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提之色譜分析術提供標題化合物，呈白色固體(49毫克）。樣品自乙酸乙酯/己淀再結晶。mp 129-131 °C。MS (-ESI): m/z 392.0 [M-Η]-。實施例7-8 10 5_ 氯-N-[(lS*,2S*)-2_(3,5-二氣苯基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙基] 噻吩-2-磺醯胺及5-氣-义[(111*，211*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟 -1-(羥基曱基)丙基]噻吩-2-績醯胺（7) (方法B) 5-氣-义[(13*，2尺*)-2-(3,5-二氟苯基)_3,3,3-三氟_1-(羥基甲 15 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（8) (如下之方法A或B)

方法A: 步驟1: E/Z 3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸甲基酯 1-(3,5-二氟苯基)_2,2,2-三氟乙酮（1.〇克，4.8毫莫耳）添 62 200911779 加至CH2C12(5毫升）。添加三曱基磷醯乙酸酯（0.87克，4.8 毫莫耳）’且混合物冷卻至〇°C。四曱基胍(0.72毫升，5.7毫莫耳）藉由注射器以滴液方式添加。混合物緩慢地達室溫，且授拌22小時。反應混合物倒至含有CH2C12(40毫升）之分液 5漏斗。有機相以蒸餾水(3X)、鹽水清洗，然後，於Nad% 乾燥。溶液被過濾，且溶劑被濃縮成粗製油，使用cH2C：l2 作為洗提液進行閃式色譜分析。此產生所欲產物’呈黃色油（1.13克，89% ; E/Z異構物之混合物）。步驟2: E/Z-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸 10 如上獲得之E/Z 3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟-丁、2-烯酸甲基酯（1.04克，3.90毫莫耳）溶於Me0H(8毫升）。添力口 K2C〇3(2.6克’ 19毫莫耳）’其後添加蒸餾水(8毫升）。混合物劇烈攪拌16小時。蒸發MeOH，且水性殘質使用濃Hci酸化至pH=2。水性酸相以Et〇Ac(3X)萃取。混合之有機層於 15 Na2S〇4乾燥。過濾及濃縮有機相產生灰白色結晶固體(〇.93s 克，95%)作為產物。產物係E&z異構物(6〇/4〇)之混合物。步驟3: 4-(S)-苯曱基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟.丁 1 稀醯基]°惡唾烧-2-酮於THF(8毫升）内之咖3_(3,5_二默苯基)_4,4,4_三氣丁 20 _2_烯酸(〇·90克’ 3.6毫莫耳)之溶液冷卻至-78°C。三乙基胺 (0.52毫升，3·7毫莫耳)及三甲基乙醯氣(〇46毫升，3 7毫莫耳）以此順序經由注射器添加。乾冰/丙_浴以冰浴取代，且反應於0°C攪拌2小時，然後，反應再次冷卻至_78〇c。於分開之燒瓶，且與如上之反應同時實施， 63 200911779 苯甲基-2-噁唑烷酮(0.63克，3.6毫莫耳）溶於THF(7毫升）且冷卻至~78。(：，然後，正丁基鋰（1.6河，於己烷，2.2毫升， 3.6毫莫耳)經由注射器添加。反應攪拌2小時。於2小時結束時，第二反應被取至注射器内且添加至第一反應，且攪拌 5於~78°C持續1小時。然後，乾冰/丙酮浴被移除，且混合物於室溫攪拌16小時。然後，反應混合物冷卻至0 °c，且添加蒸館水（1〇毫升)(開始時需小心）’其後以EtOAc(50毫升)稀釋及萃取。水性相被移除，且有機相依序使用IN HC1(2 X 20毫升）、飽和 10 NaHC〇3溶液、蒸餾ΗζΟ，及鹽水萃取。有機相於Na2S〇4乾燥，過濾，及濃縮提供所欲之中間產物（1.41克，96%)。MS (+ESI): m/z 412.7 [M+H]+。步驟4: 4-(S)-苯曱基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三 I-丁醯基]噁唑烷-2-酮 15 標準之氫化反應瓶被注以溶於EtOAc(25毫升）内之 4-(S)-苯甲基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟_丁_2_烯醯基] 噁唑烷-2-酮（1.03克，2.50毫莫耳）及10%之於碳催化劑上之把（114毫克）。瓶子附接至parr氫反應器且搖動16小時。混合物經由CELITE®試劑之塾材過濾，且溶劑被蒸發產生產 20 物，呈灰白色固體（1.0 克，96%)。MS (+ESI): m/z 414 [M+H]+。步驟5: (4S)-3-(2-(S)-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)_4,4,4-三氟丁酸基)-4-苯甲基噁唑炫·2-酮基材，4-(S)-苯甲基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三敦- 64 200911779 丁醯基]噁唑烷_2_酮（〇·1〇克，0.24毫莫耳），溶於THF(2毫升），且冷卻至—78°C。含有於甲苯(0.52毫升，0·26毫莫耳) 内之六曱基二矽氮疊化鉀〇.5 Μ之注射器以乾冰冷卻，且其内谷物以滴液方式添加至此混合物。溶液授拌1小時。溶於 5 THF(2毫升）内之2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物（0.082 克’ 0 · 26 5毫莫耳)經由以乾冰冷卻之注射器快速添加至混合物。混合物攪拌3分鐘，然後，突然添加乙酸(HOAc ; 0.066 克’ 1.11毫莫耳）。使混合物達室溫且攪拌3天。反應以 EtOAc(20毫升)稀釋，然後，以飽和鹽水(2χ)清洗。有機相 10 於NajO4乾燥，過濾’及濃縮成粗製油，其於矽石凝膠上使用己烷:EtOAc，4:1 ’作為洗提液進行色譜分析。提供產物，呈油狀物(0.053克，49%)。MS (+ESI): m/z 454 [M]+。步驟6·· (4S)-3-(2-(S)-胺基-3-(3,5-二氟苯基)·4,4,4-三氟丁醯基)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮氫氯酸鹽 15 標準之氫化反應瓶被注以於碳上之1 〇%纪催化劑 (0.006克）’且添加溶於MeOH(3毫升）内之(4S)-3-(2-(S)-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁醢基)-4-苯甲基嘴唾炫_2-酮(0.038克，0.083毫莫耳）。然後，添加溶於Me〇H(2毫升）内之丙醯乳(0.015克，0.167毫莫耳）。瓶子附接至parr氫化 20 器且搖動I6小時。混合物經由CELITE®試劑之塾材過濾，且蒸發溶劑產生產物’呈淡黃色固體，其係於未進一步純化下用於下一程序。步驟7: N-(S)-(l-((S)-4-苯甲基-2-噁唑烷-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-二氟-1-氧丁-2-基)-5-氣-D塞吩-2-確酿胺 65 200911779 對於CH2C12(0.5毫升）内之5-氯-吩-2-磺醯氣（0.028 克’ 0.130毫莫耳)及二甲基胺基吼咬(〇·〇ι8克，〇 143毫莫耳）之混合物’添加呈溶於CH2C12(0.5毫升）内之混合物之 (4S)-3-(2-(S)-胺基-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁醯基)·4_ 5苯甲基噁唑烷-2-酮氫氯酸鹽(0.028克，0·065毫莫耳）。混合物攪拌24小時。反應以CH2C12( 10毫升)稀釋，且以蒸館水(2χ) 清洗。有機相被乾燥(MgSCXO，過濾，及蒸發成粗製油，其使用己烷：乙酸乙酯（EtOAc) ’ 4:1，作為洗提液進行閃式色譜分析。此產物所欲之中間產物，呈油狀物（〇〇2〇克， 10 51%)。MS (+ESI): m/z 609 [M+H]+。步驟 8: 5-氣-N-[(1S*，2R*)-2(3,5-二氟苯基）_3,3,3_ 三敦 -1-(羥基甲基）丙基]-噻吩-2-磺醯胺(8) 對溶於無水THF(0.3毫升）内之基材，Ν·⑻·(1_((3)_4_ 苯甲基-2-氧噁唑烷-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)_4,4,4-三氟-1-氧 15 丁-2-基)-5-氯-β塞吩-2-績酿胺(0.0195克，0.032毫莫耳），於氮氣氛圍下藉由注射器添加LiBH4(2 Μ，於THF内，〇〇32 毫升’ 0.064毫莫耳）。混合物攪拌16小時。反應藉由小心添加2Ν HCh谷液而驟冷’至氣體釋放停止為止滴）。混合物以EtOAc(10毫升)及蒸餾水(2毫升)稀釋。有機相被分離， 20且水性相再次以EtOAc清洗。混合之有機層於MgS〇4乾燥，過濾，及濃缩產生粗製油，其藉由於矽石凝膠上使用Et〇Ac/ 己院之梯度洗提之色譜分析術及其後藉由手性製備 HPLC(使用實施例5之方法）分離提供所欲產物，呈油狀物 (0.002克），14%產率。MS (-ESI): m/z 434 [M-Η]-。 66 200911779

方法B 步驟1: 3-(3,5-二氟·苯基)-4,4,4-三氟-2-甲酿基胺基-丁_2_烯酸乙基酯 (見Enders，D.等人；Synthesis (2005) 306-310 頁·) 第三丁氧鉀(95% ; 0.811克，6_86毫莫耳）懸浮於乾燥 THF(5毫升）。懸浮液冷卻至—78°C。然後，溶於THF(1.5毫升）内之乙基異氰酸根乙酸酯（95%純度；0.79毫升，6.86毫莫耳）之溶液以滴液方式添加。此添加後，混合物於—78 〇c

攪拌30分鐘。然後，溶於THF(2毫升）内之i_(3,5-二氟-苯 10基)-2,2,2·三氟-乙酮（1.441克，6.86毫莫耳）之溶液以滴液方式添加至混合物，且反應於_7PC攪拌1小時。冷卻浴被移除，且混合物於室溫加溫2小時。添加1NHC1(6.9毫升），且混合物於室溫攪拌30分鐘。丁1^層被傾析及保留，且水性相以CH2C12萃取兩次。混合之有機相被乾燥（]^323〇4)及蒸發。粗製物料於石夕石凝膠上使用Et〇Ac/CH2Cl2梯度洗提 (0_3% Et〇Ac)%行色譜分析提供標題烯烴’呈單種(Z)異構物（1.749克，5 41 A α •41毫莫耳；79%)。步驟2: N-[2-(3 s - # w « v ;—齓-苯基)-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙基]- 曱酿胺 20 3 (3’5 一氣、笨基)-4,4,4-三氟-2-甲醯基胺基-丁-2-烯酸乙基醋（1.740身 - 〜’ 5·39毫莫耳）溶於Me〇H(ll毫升）。硼氫化鈉（0.611克，16 2喜钱甘、莫耳）以數部份添加，然後，混合物於室溫攪拌2小時。，、☆#, ☆劑被蒸發，且殘質被取至乾燥之THF(7毫升）“、:後蝴氣化链(2M，於丁册内，6 毫升，13 5毫 67 200911779 料於石夕石凝膠上使用EtOAc/CH2Cl2之梯度洗提（5_2〇% EtOAc)進行色譜分析，提供二非對映體之外消旋混合物（約 1.75:1之比例；794毫克，1.83毫莫耳；64%)。此物料藉由手性製備HPLC進一步純化而提供5_氣_柯(1 S*,2S*)_2_(3,5-二 • 5 氟苯基)-3,3,3-三氟-i_(羥基甲基）丙基]噻吩_2_磺醯胺及5·氣 ~N_[(1R_，2R*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三 1-1-(經基甲基)丙基]嗔 - 吩_2_磺醯胺⑺(0.359克，0.825毫莫耳；30%)，及5-氣

-N-[(lS*，2R*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟-1-(輕基曱基）丙 : 基]噻吩-2-磺醯胺（8)(0.119克，0.274毫莫耳；10%)。（7) MS 10 (-ESI): m/z 434 [M-Η]·。（8) MS (-ESI): m/z 434 [M-Η].。 CHIRALPREP® LC 條件：VARIAN® Prep LC; CHIRALCEL® AD管柱（5 x 50 cm);移動相 15% 乙醇，於己烷内；流速100毫升/分鐘。手性分析LC分析：Chiralcel® AD-H管柱。 15 *8之絕對立體化學係藉由單結晶χ_射線分析確認。實施例9-10 ( 5-氣-N-[(lS*，2R*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基曱基）丙基]噻吩-2-磺酿胺（9) 及 20 5-氯-N-[(lS*,2S*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（10) 69 200911779 莫耳)經由注射轉慢添加，且混合物於室賴拌2 5小時。反應以2N HC1小心驟冷至氣泡消退為止。小量之水及二乙基醚被添加至維持懸浮液流體。_，混合物以CH2C12⑽ 及Et〇Ac(1X)萃取。（注意：於其後操作，轉換乙酸乙醋及 5 CH2C12萃取之順序以避免某些乳化問題）。混合之有機萃取物被乾燥(MgSQ4)及蒸發。粗製物料於♦石凝膠上使用梯度洗提之MeOH/CHAd.5% Me〇H)進行色譜分析提供標題化合物，呈非對映體之混合物（約i 75:1之比例；〇㈣克， 2.95毫莫耳；55%)。 10 步驟 3: 5-氣-N-[(lS'2R*)-2-(3,5-二氟苯基)_3,3,3_ 三氟 -1-(羥基甲基）丙基]噻吩_2_磺醯胺如上獲得之N-[2-(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氣_卜經基甲基-丙基]-甲醯胺之非對映異構物混合物(〇 812克，2 87毫莫耳）溶於3N HCl/Me〇H(20毫升），且溶液於室溫攪拌以小 15時。溶液之PH以約25% NaOH調整至約1〇且混合物以 CH2C12萃取二次(水相係於第二及第三次萃取前"鹽析"）。混合之有機相被乾燥（MgS〇4)及蒸發提供粗製之預期之胺 (7〇5毫克）。 5-氣嗟吩-2-確醢氣（388μί，3.01毫莫耳）溶於 20 CH2C12(2_1毫升）’且添力^4-二甲基胺基〇比咬(〇 372克，3.16 毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，且添加溶於ch2C12(2毫升）内之如上之胺(705毫克）。混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以 CHfU稀釋，且以2NHC1(2X)、水，及其後之鹽水清洗。有機相被乾燥(MgS〇4)及蒸發而提供粗製之產物混合物。物 200911779

步驟1:4,4,4-三氟邻_氟_苯基)_丁_2_稀酸第三丁基酯於CH2C12(50毫升）内之4，_氟_2,2,2_三敗笨乙嗣(1〇克， 52毫莫耳）及（―甲氧基“粦燒基氧)乙酸第三丁基酷（11 6 5克’ 52.4毫莫耳)之私夜於室溫以四甲基脈(6 3克，毫莫耳)處理48小時。溶液以1NHC1萃取，然後，以鹽水清洗。有機層於MgS04乾燥，過據，且於真空濃縮而提供油狀物 (14.6克，96%)，其係烯烴異構物之1:1混合物。1H NMR (CDC13): δ 6.51 (d, 0.5 H, J = 1.4 Hz), 6.22 (s, 〇.5 H), 1.5 (s, 10 4.5 H), 1.23 (s, 4·5 H)。步驟2: 4,4,4-二氟-3_(4_氣·苯基)_丁_2_烯酸對於CH2C12(90毫升）内之硫酸(2 45克，25毫莫耳）之充份攪拌之0。(：溶液，添加4,4,4-三氟_3_(4_氟-苯基)_丁_2_烯酸第三丁基醋（M·6克，5〇·3毫莫耳)之溶液。溶液於4小時期 15間加溫至室溫，且持續攪拌丨8小時。溶液以NaOH溶液(40 毫升，2·5 N)小心處理。層被分離，且有機層以另外之 NaOH(40毫升’ 2.5 N)清洗。水性層被集中，且pH以濃聰調整至1。水性混合物以二乙基醚(2 χ 5〇毫升）萃取。有機層被集中，且以10% NaJCMl χ 25毫升）清洗，於Na2S〇4乾 20燥，過濾，且於真空濃縮。此提供9.13克之產物，呈烯烴混合物。1H NMR (CDCl3): δ 1〇_68 (s, i H)，6 58 (s, 〇 5 H), 70 200911779 6.29 (s, 0.5 Η)。步驟3: (S)-4-苯曱基-3-[4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁_2-烯醯基]惡唑烧-2-酮於THF(200毫升）内之4,4,4_三氟_3(4_氟_苯基)_丁 _2-烯 ' 5酸(8·47克，36.2毫莫耳）之溶液冷卻至—78。(：。對此添加三 - 乙基胺(5.8毫升，40·9毫莫耳），其後添加新戊醯氣(4.60毫 - 升，37.丨毫莫耳）。此溶液於-78。(：攪拌30分鐘，然後，加溫至室溫持續1小時。然後，溶液再次冷卻至_78 〇c。 : 於THF(200毫升）内之(S)-4-笨甲基-噁唑烷酮(7.04克， 10 39.7毫莫耳)及三苯基甲烷(25毫克)之溶液冷卻至_78〇(：。對此添加n-BuLi(1.64 Μ，於己烷内）至溶液變紅為止（約25毫升）。此溶液於-78°C授拌30分鐘，然後，陰離子溶液添加至冷的混合酐。混合物攪拌隔夜，且加溫至室溫。溶液再次冷卻，以飽和含水Na2S04驟冷，且加溫至室溫。有機溶 15劑於真空移除，且物料於EtOAc及水間分配。層被分離，且水性層以EtOAc萃取兩次。集中之有機層以IN HC1、飽和 ί ; 碳酸氫鈉溶液，其後係鹽水清洗。有機相於MgS04乾燥，過濾’且於真空濃縮產生15.6克之橙色油。物料於矽石凝膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提進行色譜分析產生標題化 20 合物，呈白色固體。MS (APPI): m/z 394 [M+H]+。步驟4: (S)-4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁醯基]-噁唑烷-2-酮於EtOH(50毫升）内之（S)-4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟-3-(4· 氟-苯基)-丁-2-烯醯基]-噁唑烷-2-酮(720毫克，1.8毫莫耳) 71 200911779 之溶液於10% Pd/C (72毫克)於1大氣壓氫化16小時。樣品經由CELITE®試劑過遽，且CElitE ®試劑以Et〇H(2 X 25毫升) 沖洗。溶劑於真空移除產生670毫克之標題化合物，呈油狀物’其於靜置時固化。此物料係以此用於下步驟^ 1hnmr 5 (CDC13)： δ 3.87 (dd, 0.5 Η), 3.67 (dd, 0.5 Η), 3.55 (dd, 0.5 H)，3.44 (dd，〇_5 H)。步驟5: 3-[(S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基）_ 丁醯基]-(S)-4-苯甲基_〇惡唾烧_2_酮於THF(25毫升）内之（S)_4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟_3·(4_ 10氟-苯基)-丁醯基]-°惡唑烷_2_酮(67〇毫克，I.69毫莫耳)之溶液於N2下冷卻至—78%。對此添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀溶液(3.5毫升，0.5M溶液，於曱苯内）。此混合物於—78〇(：攪拌45分鐘。於THF(3毫升）内之三異丙基苯磺醯基疊氮化物(410毫克，2.0毫莫耳）之溶液被製備，且冷卻至—78〇(：。 15此溶液經由導管添加至陰離子溶液。3分鐘後，反應以 HOAc(0.57毫升’ 10毫莫耳)驟冷。反應於3小時期間加溫至室溫。溶劑於真空移除，且殘質於Et〇Ac與鹽水間分配。水性層以EtOAc萃取，且有機層被集中，於MgS〇4乾燥，過濾，及於真空濃縮產生0.95克之油。於矽石凝膠上使用Et〇^c/ 2〇己烷之梯度洗提之色譜分析術提供480毫克之標題化合，呈油狀物。步驟6: (S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟_3_(4_氟_笨基)_丁_1_醇於THF(50毫升）内之3.[⑻_2_疊氮基_4 4,4•三氣_3_(4_ 氟-苯基)-丁醯基]-(S)-4-苯甲基_噁唑烷_2_酮(48〇毫克，工」 72 200911779 毫莫耳）之溶液以水(0.2毫升）處理，然後，冷卻至〇。對此溶液添加LiBH4(1.5毫升，2 Μ，於THF内）。反應攪拌隔夜，且隔夜加溫至室溫。反應以1NHC1(2毫升）驟冷。溶劑被移除，且殘質於EtOAc及水間分配。有機層以飽和碳酸氫 5鈉溶液且其後以鹽水清洗。有機層於MgS04乾燥，過濾，且於真空濃縮成油。油於石夕石凝膠上使用Et〇Ac/己炫之梯度洗提進行色譜分析產生220毫克之標題化合物，呈油狀物。物料以此用於下步驟。步驟7: (S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁-1-醇氫氯酸 10鹽 (S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基）-丁-1-醇之溶液 (200毫克’ 0.8毫莫耳）溶於MeOH(10毫升）及乙醇HC1(1毫升，1.25M)。此混合物於1大氣壓於i〇%Pd/C(25毫克）氫化 24小時。浴液經由CELITE®試劑過渡，且溶劑於真空移除 15 產生鹽，呈玻璃狀物。此物料係於未進一步純化下被使用。步驟8·· 5-氣-N-[(lS*，2R*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)_1_(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（9)及5-氯-N-[(lS*,2S*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-續醯胺（1〇) 於CH2C12(15毫升）内之（S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-20苯基)-丁-1·醇氫氣酸鹽(2〇〇毫克，0.73毫莫耳）之溶液以^ 甲基-鳴啉(〇·4毫升’3.6毫莫耳)及其後以氯三甲基矽烧(〇12 毫升，1.5¾莫耳)處理。反應授摔15分鐘，冷卻至〇 °C，且以5-氯塞吩~2-績酿氯(0.180克’ 0.83毫莫耳)處理。反應被授拌，且隔夜加溫至室溫。反應以EtOAc(25毫升)稀釋，且 73 200911779 以2NHC1(10毫升）處理l〇分鐘。水性層以EtOAc(25毫升）萃取，且有機層被集中，於MgS04乾燥，過濾，於真空濃縮，且於矽石凝膠上使用EtOAc/已烷之梯度洗提進行色譜分析產生產物(50毫克），呈油狀物。其後於CHIRALCEL® AD-H 5 管柱之色譜分析產生24毫克之1S，2R異構物(9)，呈非結晶固體，及18毫克之1S,2S異構物（10)亦被獲得。（9) MS (-ESI): m/z 415.9 [Μ-ΗΓ。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 - H+計算， 415.9805 ;發現(ESI，[M-H] )，415.9816. (10) MS (-ESI): m/z 415.9 [Μ-ΗΓ。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 - H+計算， 1〇 415.9805;發現(ESI, [Μ-ΗΓ), 415.9804。9之絕對立體化學藉由類推指定為實施例4之化合物。實施例4之X-射線數據及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其係與生物數據一致。10之絕對立體化學係以化合物係9之非對映體為基準而指定。實施例11-12 5-氣-：^-[(18*,25*)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯基)-1-(羥基甲基) 丙基]噻吩-2-磺醯胺（11) 及 5-氣-义[(15*,211*)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯基)-卜（羥基甲基) 2〇丙基]噻吩-2-磺醯胺（12)

74 200911779 此等化合物係自可購得之2,2,2-三氟-1-(3-氟-笨基)_乙酮以與實施例8之化合物相同方式使用方法b製備。產率：步驟1，66% ;步驟2，47% ;步驟3，第一色譜分析術(矽石凝膠），53%之4異構物之混合物；步驟3,第二色譜分析術（手 ί \ 5 性製備LC)，6%之 11 及7%之 12。（11) MS (-ESI): m/z 416 [M-Η]—。HRMS:對C14H12C1F4N03S2-H+計算，415.9805; 發現（ESI, [M-H]-)，415.9820。（12) MS (_ESI): m/z 416 [M-H]_。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 · H+計算，415.9805 ; 發現(ESI，[M-Η]—), 415.9822。11及12之絕對立體化學藉由 10 類推指定為實施例4之化合物。特別地，實施例4之X-射線數據及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其係與生物數據一致。11及12之絕對立體化學被任意指定，但於生物活性係由傾向所支持。實施例13-14 15 5-氣-N-[(lS*，2R*)-2-(4-氯笨基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（13)

及 5-氣-N-[(lS*，2S*)-2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基) 丙基]噻吩-2-磺醯胺（14)

F

75 200911779 此化合物係自可購得之1 -(4-氣-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮以與實施例8之化合物相同之方式使用方法B製備。但，當自步驟3蒸發有機相產生粗製之產物混合物時，沈澱物形 5成。沈澱物被收集，且母液係依據實施例8，方法B，步驟3 於石夕石凝膠上進行色譜分析。含有所欲產物之所有異構物之自色譜分析分級物獲得之物料與蒸發步驟之沈澱物混合，然禦，接受手性製備HPLC(使用實施例8，方法B之方法)提供標題化合物。產率：步驟丨，69% ;步驟2，46% ; 10步驟3，第一色譜分析術(矽石凝膠)及沈澱，73% ;步驟3，第二色譜分析術（手性製備HPLQ，7%之13。需要第三手性製備LC分離以獲得7%之 14。MS (-ESI): m/z 432 [M-H]-。13 之絕對立體化學藉由類推指定為實施例4之化合物。實施例 4之X-射線數據及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其 15係與生物數據一致。14之絕對立體化學被任意指定，作於生物活性係由傾向所支持。 ' 實施例15 化合物於降低來自APP (澱粉樣蛋白先質蛋白 Αβ40及Αβ42(最豐富型式之召澱粉樣蛋白）產生質 20 穩定表現人類澱粉樣蛋白先質蛋白（ΑΡΡ)受糾 Μ 题麵播養基 hAPP-REPNL?5丨之中國倉鼠卵巢（CHO)細胞之條件技巧’ 之電致化學發光(ECL)分析測量（Sughir, R.等人；/ !〇1

Chem (1992) 267: 25602-25608)。Αβ肽係藉由栽荷人〜1〇§· A Ρ Ρ轉殖基因之細胞以高含量分泌於細胞培養基内_ Α Ρ ί 化合 76 200911779 物被測試其調節此產生之能力。條件培養基内之Αβ肽藉由具MSD ECL檢測系統之三明治型免疫分析法量化。細胞代謝係使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鏽，内鹽(MTS)鹽試劑盒（其係藉 5由歐文（〇wen)試劑之生物還原測量細胞之粒線體活性）測 - 量。此分析係由下列方式組成： . Α. Αβ-降低之分析： l.hAPP-REPNLwCHO細胞被播種於96孔板内，且培 f 養至約60-70%之群集為止。 1〇 2.培養基被移除’細胞被清洗，且新的無血清之培養基(Ultraculture)置於細胞上。 3. 化合物被稀釋，然後，添加至細胞培養基。 4. 細胞以化合物培養所示之時間。 5. 以Streptavidin塗覆之Meso Scale Discover (MSD)板 15 (MSD 標準 MULTI-ARRAY® 96 板，catJ Pi ISA-1)以 TTBS(Tris-緩衝之生理食鹽水，TWEEN® 20試劑）清洗三 (/ 次。 6. 20 Ml之條件培養基自細胞移除，且添加至TTBS預先清洗之MSD板。 2〇 7.合成之Αβ40及Αβ42之標準曲線稀釋物被製備且添加至MSD板。 8·試劑混合物於1% MSD Blocker Α製備（適當濃度之生物素6E10抗體’ Αβ40、Αβ42之檢測抗體，及MSD釕tag 抗體）。 77 200911779 9. 20 μί之試劑混合物分佈於樣品板。 10. 板係以於4。(：搖動隔夜而培養。 11. 板以TTBS清洗三次。 12. 150 pL之讀取缓衝液添加至每一孔(MSD® Read 5 Buffer T, cat#R92TC-2 ’ 以蒸餾水製作一次）。 13. 板係於MSD®板讀取機於2小時内讀取。 B. MTS分析： 1.細胞被播種於96孔板内，且被培養至約60-70%之群集。 10 2.培養基被移除，細胞被清洗，且新的無血清之培養基(Ultraculture)被置於細胞上。 3. 化合物被稀釋，然後，添加至細胞培養基。 4. 細胞係以化合物培養所示之時間。 5. 使用機械手臂，條件培養基自細胞移除，且轉移至 15 TTBS預先清洗之MSD®板（見上示之#6)。 6. 細胞於磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(PBS)清洗兩次，且 MTS溶劑覆於細胞上。1小時後’於板讀取機上於56〇 nm讀取以決定代謝活性。 C. 結果分析： 20 分析係以包含標準曲線之迴歸係數、適當之信噪比、位於標準曲線範圍内之樣品信號等之特別性能標準為基準而被接受或否決：特別參數係於實施分析前對每一組織種類建立，且被包含於完整之分析程序。二分析（MTS及MSD® ELISA)之板數據被轉化成 78 200911779

Microsoft EXCEL®電子數據表以決定毒性 1¾成之抑制。Αβ之標準曲線係使用ls wTM ，及此等化合物率42型，以Ι/y加權（具Hill斜率，a|d 工具欄之Hill斜之一般S型曲線；

+_)，+(〇產生。&使用如上所述產生之標準曲線使原始數值轉變/轉換成絕對Ap值(例如，使用標準曲線自原始數值反回計算絕_值)後，抑制數據係使壯SWTM 工具欄之Hill斜率68型（配㈣受體結合/s型以疆斜率及以經載劑處

Bmax至 0; y = Bmax * (1 - (χΑη / (ΚΑη + ΧΛη))) 理之孔内之Αβ值之平均值之百分率（所有數據皆減去背景） 10表示。用以證實分析性能之安裝對照組被檢測以確保澱粉樣蛋白係於此分析之線檢測範圍内，細胞被正確表示，及 MSD本身係依據品質控制(QC)標準實施。 D.反應之決定 > 5 0 %之抑制％於此分析可被認為係正反應或感興趣之 15 結果；EC5G之決定被決定。 E. BETA澱粉樣蛋白分析之參考化合物：

5-氣-义[(18,21〇-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥基甲基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺(Ε(：5〇Αβ40 = 6 ηΜ, Ε(：50Αβ42 = 5 nM;國際專利公告第WO 2004/092155號案，數據未顯示。此等數據 20 係使用實施例15產生）。 (2S)-2-羥基各甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(lS)-3-甲基-2_ 氧-2,3,4,5-四氫-111-3-苯并氮呼-1-基]胺基}-2-氧乙基）丁®1 胺(EC50AP4〇 = 109 ηΜ，Ε(：50Αβ42 = 79 nM,國際轉利公告第WO 2002/47671號案，數據未顯示）。此等數據係使用實 79 200911779 施例15產生。藉由標定γ -分泌酶而降低石澱粉樣蛋白合成之化合物之顧慮亦於除ΑΡΡ外之其它基材（特別是Notch基材）之裂解中涉及。Notch裂解之抑制已被發現造成數種副作用，包含 5 T細胞分化失敗及胃腸道損害。因此，APP裂解優於Notch 裂解之選擇性係所欲，以避免G_I.副作用。化合物於裂解 Notch之活性可於全細胞功能Notch分析測量。此係決定化合物對Notch之S3(y-分泌酶樣)處理之功效。如藉由受體基因之降低之反式活化作用而顯示，此分析能測量S3裂解活 10 性之抑制：特別地，基本之活性型式之Notch(具有細胞外區域刪除）當藉由γ-分泌酶裂解時釋放Notch細胞定區域 (NICD)，其反式活化藉由HES起動子趨動之可溶性鹼磷酸酶。然後，SEAP之反式活化係藉由發光分析檢測。此分析係由下列方式組成： 15 材料及方法： ⑴材料：P8H6誘生型安定細胞株係自T-REXTM CHO-K1衍生，安定地表現Tet受體，Notch (pZXl)及HES1-SEAP (pZX2) 受體結構。Wallac 1450 Victor™閃爍計數器被用以測量發光信號。所有其它材料及試劑皆具可獲得之最高品質，且 2〇皆來自商業來源。 (ii)建構說明： pZXl:具有於pcDNA5/T0病媒之Hind ΙΙΙ/Xho I位置繁殖之刪除細胞外區域之小鼠Notchl :細菌之氨苄青素抗性，細胞之潮黴素抗性。 80 200911779 pZX2:與刪除CMV起動子之於pcDNA3.1之Not I/Apa I 位置繁殖之受體基因SEAP —起之小鼠HES1起動子。 (iii)程序： 1. P8H6細胞係於含有10% FBS(還原四環素）之Ham’s F12完 5 全生長培養基生長，2 mM之L-麩醯胺酸、1毫克/毫升之潮黴素、1毫克/毫升之GENETICIN®抗生素、10微克/毫升之保米黴素，及1%盤尼西林-鏈黴素係以強力黴素補充，最後誘發濃度係0.2微克/毫升。細胞係以8000/孔於96-孔之組織板内播種。 10 2. 0.2% DMSO/25 mM HEPES緩衝液内之測試化合物係以 20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、741 nM、247 nM、82 nM、27 nM、 9 nM及3 nM之最終操作濃度稀釋。然後，稀釋之化合物添加至於96-孔之組織培養基板内之P8H6細胞。對於载劑樣品’相同體積之0.2% DMSO/25 mM HEPES緩衝液被添加。 15 3·細胞於37。(：，5% C02培養48小時。 4·條件培養基内之SEAP量係使用Clomech GREATESCAPEtm SEAP化學致發光檢測試劑盒依據製造商之指示評估。概言之，15吣之條件培養基與45 μΐ^之稀釋緩衝液混合，且於65。(：培養45分鐘。冷卻後，添加分析 20 緩衝液，且樣品以CSPD®基質培養。 5·發光性係於Wallac 1450 VICTOR™發光計數器測量。結果分析 EC%係被評估提供Notch誘發之SEAP量之最大反應之 50°/◦降低之化合物濃度。特定分析之EC5g僅可用於其是否 81 200911779 符合下列標準之平均： 1. 於分析中具較低劑量，其產生>60°/〇之Notch活性％(使較低劑量置於中括弧内）。 2. 於此分析具有較高劑量’其產生<3〇%之Notch活性 5 %(使較高劑量置於中括弧内），且最大之抑制於數藥劑達成 (例如，一特定化合物可達成80%之抑制（Notch活性％係約 20%) ’因此，20%被認為係最大之抑制。數據係於Microsoft EXCEL®格式分析。ec50係藉由 LSW使用S-型抑制從B0至nsb模式(模式59)計算。每一分析 10板含有參考化合物5-氣-N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三I -1-(羥基曱基）丁基]噻吩-2-磺醯胺之之劑量反應曲線。此化合物於國際專利公告第W0 2004/092155號案中探訪。下列數據未於此公告案中顯示。此參考化合物之£(：5()對於欲被接受之分析板需落於150 - 350 nM範圍内。 15 F· N0TCH分析之參考化合物： 5-氯屮-[(18,211)-2-乙基-4,4,4-三氟_1_(羥基曱基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺（EC5〇 = 225 nM) (2S)-2-羥基曱基-N_((1S)-1-曱基_2_U(1S)_3_ 甲基_2_ 氧-2,3,4,5-四氫-1只-3-苯并氮呼-1_基]胺基}_2_氧乙基）丁醯 20胺（EC50 = 68 nM)。此化合物係於國際專利公告第W0 2002/47671號案中探討，但數據未被顯示。化學式⑴之化合物之/3澱粉樣蛋白抑制活性係使用 MSD ECL分析決定。Notch處理之抑制係使用穩定轉染指標分析測量。見如下之第1表。 82 200911779 第1表：生物數據 Ϊ施例 Αβ40* Αβ42* Notch0 1 710 760 >20,000 5_氣-N-13,3,3-三氣-1·(經基甲基>2-本基丙基]°塞吩"2_續酿胺 2 >15,000 >15,000 5_氣三氣，1气經基甲基}·2·苯基丙基]口塞吩*2-確酿胺 3 >15,000 >15,000 5-a-N-[(lR^S>3^3-^a-l-(» ' 曱基)·2-苯基丙基]σ塞吩"2-項酿胺 4 238 197 3753 5-氯-哪呂聊处三氟-1儀基甲基>2-苯基丙基1嗔吩^2-確酿胺 5 7517 7205 >20,000 5-氣-肩卿即-三氟-1佩甲勤2-苯基丙基分2-續酿胺 6 1326 1899 >20,000 丰氯-N-[(1S卵33-三氟-1·(經基甲基>2-笨基丙基]苯續醯^ 7 7295 8754 >20,000 5-氣-N-KIS^似二氟苯基>33齐三氟-1-(經基甲基)丙基]噻吩·2-項醯胺及5-氣 -N-[_R>2*(3,5-二氟苯基卿· 二氣-1-(經基甲基)丙基]嗟吩么續^ 胺 8 83 80 2778 5-氯谷[(哪>2<3,5-二氟苯基>·3Λ3-三氟-1-(經基甲基)丙基1噻 9 187 178 >20,000 5-氣-繩卿即-三氟-2<4·氟笨基Η-(經基甲基)丙基]«#分2-續酿胺 10 1876 1572 >20,000 5-氯-顺岱卻办三氟-2普氟苯基μ·(經基甲基)丙基1嗟吩*2-續醯^ 11 4062 3382 >20,000 5-氯-肩岱娜分三氟-2<3-氟苯基)~1~(經基甲基)丙基I1#分 12 98 98 1739 5-氣-N-KIS#}^-三氟-2<3-氟苯基H-(經基甲基)丙基I1#分胺 13 316 396 7602 5-氯-N-[(lS,2R)-2-(4-氣苯基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙基]嗟吩_2-績酿胺 83 200911779 14 2364 2284 5-氣-N-[(lS,2S)-2-(4-氣苯 >20,000 基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙基]噻吩-2-確醯胺藉由MSD電化學發光分析決定之以nM計之Αβ40/Αβ42之抑制之EC5Q。穩定轉染Notch指標分析之以nM計之Notch抑制之EC50。此說明書中引述之所有公告文獻在此被併入以供參考 5之用。雖然本發明已參考特別實施例而描述，但需瞭解改良可仿未偏離本發明精神下為之。此等改良係意欲落於所附申請專利範圍之範圍内。【陶式簡單說明】 (無） 1〇【主要元件符號說明】 (無） 84

Claims

200911779 十、申請專利範圍： 1. 一種如下結構之化合物：

其中： 5 10 Ri係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； I係鹵烷基或經取代之鹵烷基；真 R·3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；或其藥學可接受之鹽、前驅藥、立變異構物，或代謝物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，RA6至14成員之不飽和之以碳為主之環或經取代之6至14成員之不飽和之以碳為主之環。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物’其中，Ri具有結構:

15 R8、R9、R10、R"，及R丨2係獨立地選自Η、鹵素、Cj C6烷氧基、經取代之(^至仏烷氧基、N02、（：丨至(：6烷基、經取代之(^至(：6烷基、CN、（^至(：6烷基羰基、經取代之 (^至<：6烷基羰基、（^至(：6烷基羧基、經取代之(^至(：6烷基羧基、CONH2、CONH(CjC6烷基）、CONH(經取代之CdC6烷基）、CON(C^C6烷基)2、CON(經取代之C! 85 200911779 5 10 至C6烷基)2、S(Ci至C6烷基）、S(經取代之(^至(：6烷基）、 5〇((^至(：6烷基）、so(經取代之(^至匕烷基）、至 C6烷基）、s〇2(經取代之仏至。烷基）、胃如狀丨至“烷基）’及NHS〇2(經取代之CJC6烷基）；或 R8與R9 ; R9與R1。； Rn與R12 ;或R10與Rn稠合形成： ⑴含有3至8個碳原子之飽和環； (II) 含有5至8個碳原子之不飽和環；或 (III) 於環之主幹含有1至3個選自0、N，及S所組成族群之雜原子之雜環狀環，其中，環(i)至(iii)可以1至3個包含(：,至(：6烷基、經取代之0丨至C6烷基、_素，或CN之取代基取代。 4_如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中，& 係笨基或經取代之苯基。 5_如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，Ri 係鹵化苯基。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中，Ri 係4-氯苯基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Rl係於其主幹具有〇至1個〇或S原子及〇至4個N原子之不飽和之5或6成員之環’其中，該環於該環之主幹具有至少一個雜原子。 8·如申請專利範圍第1或7項之化合物，其中，Ri具有結構：

其中： X 20 200911779 Rl3係選自Η、鹵素，及CF3所組成之姨群； w、γ’及z係獨立地選自c、其中，mu之至少-者係C;W組成之族群， X係選自0、S cr, S〇2 ’及NR!5所組成之族群. R14係選自Η、+主 ^ ' 基所組成之^且，及經取代之MM Ris#^ i η > c, J.c6^^ . c3^c8if . S02(C,^C6

院基S〇2(經取代之Cl至C6烧基）、s〇2芳基' s〇2經取代之芳基、C〇(Ci至C6烷基）、CO(經取代之(^至^烷基）、C0芳基，及co經取代之芳基所組成之族群。 9. 如申請專利範圍第卜7或8項中任一項之化合物，其中， Ri係嗔吩或經取代之嘍吩。 10. 如申請專利範圍第1、7至9項中任一項之化合物，其中， Ri係鹵化噻吩。 15 U_如申請專利範圍第1、7至10項中任一項之化合物，其中，R!係2-氣-嘍吩_5-基。 12.如申請專利範圍第1至η項中任一項之化合物，其於載負磺醯胺之氮原子之碳具有S-立體化學 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中， 20 R2係-(CHmX'n)zCHpX'q ; m及η獨立地係〇至2，但m + η = 2 ; ρ及q獨立地係〇至3，但p + q = 3 ; z係0至12 ;且 X’係鹵素； 87 200911779 但η及q皆不是0。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中， R2係 CF3。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其中，z 5 係0至5。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中： R2#> -(CHm(R5)yX'n)2CHp(R5)0X'q ； y、m，及η獨立地係0至2，但y + m + η = 2 ; ο、p，及q獨立地係0至3，但ο + p + q = 3 ; 10 z係 0 至 12; 但η及q皆不是0 ; X'係函素；且 R5係鹵素、CN、OH、N02、（^至(：6烷基、（^至(：6經取代之烷基、C2至C6烯基、經取代之C2至C6烯基、C2至C6 15 炔基、（：2至(：6經取代之炔基、胺基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、（^至(：6烷氧基、芳基氧、（^至(：6烷基羰基、（^至(：6 烷基羧基，及芳基硫基。 17. 如申請專利範圍第1至12項令任一項之化合物，其中， 20 該齒烷基於該烷基上包含至少一氟原子。 18. 如申請專利範圍第1至12或17項中任一項之化合物，其中，R2係（(^至(：5烷基)CF3。 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， R3係芳基或經取代之芳基。 88 200911779 20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中， R3係苯基或經取代之苯基。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，其中， R3係以一或多個鹵素原子取代之苯基。 5 22.如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，其中， R3係3,5-二氟苯基。 23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其於與 R2及R3附接之碳原子具有R-立體化學。 24. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其於與 10 R2及Κ·3附接之破原子具有S-立體化學。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中， R!係經取代之苯基或經取代之噻吩； MCF3 ; R3係苯基或以一或多個鹵素原子取代之苯基； 15 但與磺醯胺之氮原子附接之碳原子具有S-立體化學；但與R2及R3附接之碳原子具有R-立體化學。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係5-氯-N-[3,3,3-三氟 -1-(輕基甲基）-2-苯基丙基]°塞吩-2-績酿胺；5-氯 -N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基）-2-苯基丙基]噻吩 20 -2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS,2S)-3,3,3-三氟-1-羥基曱基-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺；4-氯-N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺醯胺；5-氣-N-[(lS,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟-1 -(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺及5-氯 -N-[(lR，2R)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)丙基]噻 89 200911779 吩-2-磺醯胺·’ 5-氣-N-[(lS，2R)-2-(3,5-二氟笨基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-項醯胺；5-氯 -沁[(18,211)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯 5 基）-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；5-氯 _N-[(lS，2S)-3,3,3-二氣-2-(3-氟苯基)-1-(經基甲基）丙基] 。塞吩-2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯基）-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；5-氯 -N-[(lS，2R)-2-(4-氣苯基)_3,3,3_三氟-1-(經基曱基）丙基] 1〇噻吩_2_磺醯胺；5_氣-N-[(lS，2S)-2-(4-氣苯基)-3,3,3-三氟 -1-(羥基曱基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；或其藥學可接受之鹽、前驅藥、互變異構物，或代謝物。 27•如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物，其中，該藥學可接受之鹽係鹼者。 Μ 28.如申請專利範圍第27項之化合物，其中，該驗係選自氮氧化納、氫氧化Μ、氫氧化卸’及其等之混合物所組成之族群。 29. -種藥學組成物，包含申請專利範圍第^至烈項中任一項之化合物，及生理可相容之載劑。 2〇 30. -種藥學組成物，包含申請專利範圍第⑴卩項中任一項之化合物之前驅藥，及生理可相容之載劑。 31. -種抑制患者之錢粉樣蛋白產生之方法，該方法包含遞送申請翻第1至28射任—項之化合物，或申請專利範圍第29或30項之藥學組成物。 200911779 32.如申請專利範圍第31項之方法，其中，該化合物係經口、藉由注射、藉由吸入、透皮式，及栓劑而遞送。 33· —種治療患者之選自阿茲罕默氏症、澱粉樣蛋白腦血管病、腦澱粉樣蛋白腦血管病、全身性澱粉樣蛋白變病、 5 荷蘭型之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體肌炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）所組成族群之疾病之方法，該方法包含對該患者投用足以減緩該疾病之症狀或發展之量之申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物，或申請專利範圍第29或30項之組成物。 10 34. —種藥學試劑盒，包含一包含申請專利範圍第29或30項之藥學組成物之藥學試劑盒。 35. —種用於製備如下結構之化合物之方法，

(I) 其中： 15 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；該方法包含： (a) 使鹵化之苯乙酮、第一鹼，及三烷基磷醯乙酸酯反 20 應形成α，β-不飽和酯； (b) 使該α，β-不飽和酯還原成飽和酯； 91 200911779 (C)使該飽和醋轉化成浠醇化物； (d) 使該稀醇化物轉化成疊氮基g旨； (e) 使該疊氮基酯還原成胺基酯； (f) 使該胺基酯磺醯基化成磺醯胺基酯；及 5 (g)還原該磺醯胺基酯。 36.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該飽和酯具有結構. F

化係匕至匕烷基、經取代之(^至(：6烷基、（：2至(：6烯基、 10 經取代之(：2至(：6烯基、c2至c6炔基、c2至c6經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 37. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，步驟(c)係使用鋰酿胺驗實施。 38. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該鋰醯胺鹼係二 15 異丙基醯胺鋰。 39. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該烯醇化物具有結構： OM

其中： 20 Μ係鹼金屬離子；且 R7係(：!至(：6烷基、經取代之(^至(：6烷基、（：2至(：6烯基、 92 200911779 經取代之C2至c0烯基、C2至C6炔基、C2至Q經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳茂。 40·如申請專利範圍第35項之方法，其中，該第一驗係^化納或四甲基胍。 41.如申响專利圍第35項之方法，其中，該第三燒基碟醯乙酸酿係(R6Q)2P(〇)CH2〇)2R7，raCiJLC^基及經取代之烷基；且R7係(^至(：6烷基、經取代之Ciic6烷基、 A至C6烯基、經取代之a至Q烯基、仏至仏炔基、仏至 Q經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經 0 取代之雜芳基。 42·如申凊專利範圍第35項之方法’纟中’該疊氮基醋具有結構： F F--F 0, Ry

N3

R7係(：丨至(：6烷基、經取代之c丨至C6烷基、匕至匕烯基、經取代之^私6稀基、〇那6絲、c2k6經取代之快基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 43.如申請專利範_35項之方法，其中，該胺絲具有結構： F F--F 〇xR?

Ο NH2 20 其中： 93 200911779 R_7係Cl至Cf)院基、經取代之Cl至C6院基、C2至C6稀基、經取代之(：2至(：6烯基、（：2至06炔基、（：2至(：6經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 44.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該磺醯胺基酯具 5 有結構： F

〇 R·, R7係(^至(：6烷基、經取代之(^至匕烷基、（：2至(：6烯基、經取代之(：2至(：6烯基、c2至c6炔基、c2至c6經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 10 45.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該疊氮基酯係藉由催化氫化反應還原。 46. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該該磺醯胺基酯係使用硼氫化鋰還原。 47. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

其中： Ri係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 94 200911779 r3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；該方法包含： (a) 使α,β-不飽和酯水解成α,β-不飽和缓酸； (b) 使該α，β-不飽和羧酸轉化成混合之酐； 5 (C)使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應 (d) 還原步驟(c)之產物； (e) 使步驟(d)之產物與驗反應； (f) 使步驟(e)之產物轉化成疊氮基醯亞胺； (g) 使該疊氮基醯亞胺還原成胺基醯亞胺； 10 (h)使該胺基醯亞胺磺醯基化成磺醯胺基醯亞胺；及 (i)還原該磺醯胺基醯亞胺。 48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中，步驟(d)係藉由催化氫化反應實施。 49. 如申請專利範圍第47項之方法，其中，該疊氮基醯亞胺 15 係藉由催化氫化反應還原。 50. 如申請專利範圍第35或47項之方法，其中，該磺醯胺基醯亞胺係使用硼氫化鋰還原。 51. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

(I) 其中： R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 95 20 200911779 R2係鹵烷基或經取代之i烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；該方法包含： (a)使鹵化之苯乙酮轉化成α，/9-不飽和羧酸； 5 (b)使該α，/3-不飽和羧酸氫化成飽和羧酸； (c) 使該羧酸轉化成混合之酐； (d) 使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應； (e) 使步驟(d)之產物與鹼反應； (f) 使步驟(e)之產物還原成疊氮基酷亞胺； 10 (g)使該疊氮基醯亞胺還原成胺基醯亞胺； (h) 使該胺基醯亞胺磺醯基化成磺醯胺基醯亞胺；及 (i) 使該磺醯胺基醯亞胺還原。 52.如申請專利範圍第51項之方法，其中，步驟(d)之產物具有結構. F--F Ο Ο

53. 如申請專利範圍第51項之方法，其中，步驟(a)係使用乙酸鈉及乙酸酐實施。 54. 如申請專利範圍第51項之方法，其中，該α,/5-不飽和羧酸係： 96 200911779

Η 其中，該胺基醯亞 55.如申請專利範圍第47或51項之方法，胺具有結構：办,又。 3

Xr 其中： Xl係繞酸或強無機酸之對兆離子。 56·如申請專利範圍第55項之方法，其中，X1#cl。 57.如申請專利範圍第47或51 热，之方法，其中，該磺醯胺基醯亞胺具有結構： 10

Q 58. 如申請專利範圍第35或51 万法，其中，步驟(的係經由催化氩化反應實施。 59. 如申請專利範圍第51 姐. ，去，其中，該羧酸具有結構. 97 200911779 F--F OH R3jJ\^ki0 〇 60. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

(I) 其中： 5 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； r2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；該方法包含： (a)使函化苯乙酮、烷基異氰基乙酸酯，及鹼反應； 10 (b)於甲醇中使步驟(a)之產物以侧氫化鈉還原； (c) 使步驟(b)之產物與硼氫化鋰反應； (d) 使步驟(c)之產物以酸水解成胺；及 (e) 使該胺磺醯基化。 61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，該烷基異氰基乙 15 酸酯係CNCH2C02R17，且R17係(^至仏烷基或經取代之 (^至(：6烷基。 62. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，步驟(a)之產物具有結構 R3v^/CF3 F^C^C^^NHCHO 〇 98 200911779 63.如申請專利範圍第60項之方法，其中，步驟(c)之產物具有結構

5 / 64. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，該胺係以二非對映異構物之外消旋混合物呈現。 65. 如申請專利範圍第35、51，或60項之方法，其中，該鹵化苯乙酮係R2C(0)R3。 66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中，該鹵化苯乙酮具有結構. 10 67.如申請專利範圍第60項之方法，其中，該胺具有結構：

68. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η 〇Η

Ri_ 其中： 99 200911779 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R_2係鹵炫基或經取代之函烧基；且 r3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；該方法包含： 5 (a)使α-β-不飽和酯水解成α,β-不飽和叛酸； (b) 使該羧酸轉化成混合之酐； (c) 使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應； (d) 使步驟(c)之產物還原； (e) 使步驟(d)之產物與驗反應； 10 (f)使步驟(e)之產物轉化成疊氮基酿亞胺； (g) 使該疊氮基醯亞胺還原成疊氮基醇； (h) 使該疊氮基醇還原成胺基醇；及 (i) 使該胺基醇磺醯基化。 69. 如申請專利範圍第68項之方法，其中，該疊氮基醇係使 15 用硼氫化鋰製備。 70. 如申請專利範圍第68項之方法，其中，該疊氮基醇具有結構： F

71.如申請專利範圍第68項之方法，其中，該胺基醇具有結 20 構： 100 200911779 F--F R3jJ^Y^Sv〇H nh2 ° 72.如申請專利範圍第68項之方法，其中，該胺基醇係使用催化氫化反應製備。 73·如申請專利範圍第68項之方法，其中，步驟(d)之產物具有結構· F F--F Ο 〇

74·如申請專利範圍第35、47，或68項之方法，其中，該α,β-不飽和醋具有結構： F F+F 0’7 10 其中： R7係<^至(：6烷基、經取代之(:丨至匕烷基、（：2至(：6烯基、經取代之(：2至(：6烯基、（：2至(：6炔基、C2至C6經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 75. 如申請專利範圍第35、47、51，或68項之方法，其中， 15 該疊氮基酯或疊氮基醯亞胺係使用疊氮化物轉化劑製備。 76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中，該疊氮化物轉化 101 200911779 劑係三異丙基苯磺醯基疊氮化物。 77. 如申請專利範圍第35、47、51、60，或68項之方法，其中，該磺醯基化係使用磺醯氯或磺酸酐實施。 78. 如申請專利範圍第35、47、51、60，或68項之方法，其 5 中，化學式(I)之化合物係使用手性製備液體色譜分析術隔離。 79. 如申請專利範圍第47或68項之方法，其中，該α,β-不飽和羧酸具有結構： F F--F ΟΗ 〇 10 80,如申請專利範圍第47或68項之方法，其中，該混合之酐係使用三甲基乙醯氯及三乙基胺製備。 81. 如申請專利範圍第47、51，或68項之方法，其中，該包含手性輔助劑之親核物係°惡嗤烧酮。 82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中，該噁唑烷酮係：

83.如申請專利範圍第82項之方法，其令，該產物具有結構： 102 200911779 F--F Ο Ο

%如申請專利範圍第獅之方法，纟中，步驟⑷係藉由催化氫化反應實。 &如申請專利範圍第47、5卜或68項之方法，其中，該驗係六甲基二矽疊氮化鉀。 86.如申請專利範圍第47、51，或68項之方法其中，該疊鼠基酿亞胺具有結構：

87.如申請專利範圍第47項之方法，其中，該混合之肝具有結構：

R 16 其中： ‘係(:如说基’或經取代之以^炫基。 .如申請專利第51項之方法，其中，該混合之肝具有 103 200911779 結構：

r3 R16

其中： R16係<^至(：6烷基，或經取代之(^至(：6烷基。 5 89_ —種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製備藥物。 90. —種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製 10 備用以抑制患者之/3澱粉樣蛋白產生之藥物。 91. 一種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製備用以治療患者之選自阿茲罕默氏症、澱粉樣蛋白腦血管病、腦澱粉樣蛋白腦血管病、全身性澱粉樣蛋白變 15 病、荷蘭型之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體肌炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）所組成族群之疾病之藥物。 92. 如申請專利範圍第91項之用途，其中，該化合物之量係足以減緩該疾病之症狀或發展。 104 200911779 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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