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TW200914023A - Compounds and compositions as kinase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200914023A
TW200914023A TW097132234A TW97132234A TW200914023A TW 200914023 A TW200914023 A TW 200914023A TW 097132234 A TW097132234 A TW 097132234A TW 97132234 A TW97132234 A TW 97132234A TW 200914023 A TW200914023 A TW 200914023A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
ylamino
difluoromethoxy
pyrimidine
group
Prior art date
Application number
TW097132234A
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English (en)
Inventor
Valentina Molteni
xiao-lin Li
Xiao-dong LIU
Donatella Chianelli
Juliet Nabakka
Jon Loren
Shuli You
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39929716&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200914023(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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Description

200914023 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、本發明係關於蛋白激酶抑制劑及該等化合物的使用方 法。更特定言之’本發明係關於e_kit&PDGFR抑制劑，及 其用於治療及預防c_kit及PDGFR介導的病症之用途。 本申請案主張2 0 0 7年8月2 2曰申請之美國臨時申請案第 6〇/957,26G號的權利’據此該案以全文引用的方式併入本 文中。 f 【先前技術】 蛋白激酶代表一大蛋白質家族，其在調節多種細胞過程 及保持對細胞功能之控制上起主要作用。此等激酶的部分 #限制性清單包括：受體酪胺酸激酶，諸如血小板衍生之 生長因子受體激酶（PDGFR)，幹細胞因子、e_kh、神經生 長因子5：體、trkB及纖維母細胞生長因子受體？(^汉3之受 體激酶；非受體路胺酸激酶，諸如施及融合激酶BCR-Abl 、 Fes 、 Lck及 Syk ; 及 絲胺酸 /蘇胺 酸激酶 ，諸如 b_ " RAF、MAP激酶（例如MKK6)及SAPK20。已在包括良性及 惡性增生性病症以及由免疫系統及神經系統之不當活化作 用引起之疾病的許多疾病病況中觀察到異常激酶活性。 【發明内容】 本發明提供可適用作蛋白激酶抑制劑之化合物及其醫藥 組合物。 在一態樣中，本發明提供式化合物： 132892.doc 200914023 OR1
或其醫藥學上可接受之鹽； R1為具有1-6個氟原子之鹵烷基； 2 R為匚】.6烷基、（：2·6烯基或Gw炔基，其各自可視情況經 i基、胺基或羥基取代；鹵基、氰基 '硝基、（CR2)k〇R7、 (CR2)kO(CR2),.4R7 (CR2)kC(O)〇0.1R7 (CR2)kSR7 、 (CR2)kNR9R10 0C(0)R7 、 (CR2)kC(S)R7 (CR2)kC(0)NR9R10 . (CR2)kC(O)NR(CR2)0.6C(O)O0.1R7， (CR2)kNRC(0)0Q.lR7 ' (CR2)kS(0)l 2Nr9r1〇、（CR2)kS(〇)i 2R8、 (CDkNRSCC^uR或（CR2)kR6 ;或任兩個相鄰r2基團一起 可形成視情況經取代之5_8員碳環、雜環、芳基或雜芳基 環； R3 為-L-NR4R5、-x-nr-c(o)r8 或-x-nr-c(o)nr4r5，其
中 L 為-x-c(0)、_x_〇c(〇)、_(CR2)j、_s〇〇 2(CR2)j、 -CKCRdw或 cr2 ;且乂為（CR2)j或[c(R)(CR2〇R)]; R4、R5、R9及R1g獨立地為η ; Cw烷基、C2_6烯基或c2.6 炔基’其各自可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基、氰 基、羧基或R6取代；（CR2)kCN、（CRJkNW、（CRA.60R7、 (CROkCCCOO^R7、（CR2)kC(0)NR7R8或（CR2)k-R6 ; R6為視情況經取代之CM環烷基、C6芳基或5-6員雜芳基 或5-7員雜環； 132892.doc 200914023 R7及RS獨立地為（CR2)k-R6或Cl_6院基、c26稀基或c26块 基，其各自可視情況經鹵基、胺基、醯胺基、羥基、烷氧 基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者，R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7及R^NR7R> 之N—起或&9及尺⑺與NR9ri〇中之N一起可形成視情況經卜3 個R11基團取代之4-7員雜環； R 為 R8、（CR2)k-〇R7、C02R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CRJkNRCCCOOoqR7、（CRJ^COuNRV、（CR2)kS(0)】-2R8 或 (CR2)kNRS(0),.2R8 ; 各R為H或Cw烷基； 各k為0 - 6，且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、c(o)nr12r13或 S〇2NH(CH2)2-3NR14R15時’ R1不為三氟甲氧基；其中R!2與 R13—起形成哌嗪基且1114與汉〗5 一起形成嗎啉基。 或 在上式⑴中，Rl可為ochf2、ocf3、OCH2CF3 ocf2ch2、och2cf3。在特定實例中，以為0CHf2。 成
在某些實例中’上式（1 )中之R3係選自由以下基團組 之群
+/ΛΓ
八厂
132892.doc 200914023
132892.doc -9- 200914023
132892.doc -10- 200914023 畴 \
132892.doc -11 · 200914023 •s
132892.doc -12- 200914023
132892.doc -13- 200914023
V
在其他實例中，上式（1)中之R3係選自由以下基團組成
其中 RA係選自-NH2、-NEt2及-NHCCHdwOH。 在其他實例中，上式（1)中之R3係選自由以下基團組成 132892.doc 14· 200914023
在一實施例中，該等化合物具有式（2A)或（2B):
(2B)； I32892.doc -15· 200914023 其中R4及R5連同N—起形成視情況含有NR16、〇、s、=〇 或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經1_2個Rii基團取 代； R16為 Η、R8、-(CRduCOsR7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 , (CROwNRCCCOOuR7、（CRASCOLNRjR8、（CROkSCO)^!^ 或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ; j. 泰 r4、r5、r7、R8、R11、R及k係如式（l)所定義。 f 在上式（2A)或（2B)中，R4及R5連同NR4R5中的N—起可形 成視情況經取代之旅。定基、旅唤基或嗎琳基。在某些實例 中，L為-X-C(O)、-(CR2V4或-CHCRdw ;其中 X為（CR2)〇」 或[C(R)(CR2OR)]。在其他實例中，L為（CROu。 在上式（1)、（2A)或（2B)中，R2若存在則為鹵基、Cl_6院 基、Ci_6烧氧基、經基或CO2R7 ’且R7為Η或Ci-6烧基。 在一實施例中，本發明提供選自由以下各物組成之群的 化合物： i ) >1-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(三氟曱氧基）苯 基）嘧啶-2·胺； N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4_(二敗曱氧基）笨 基）嘧啶-2-胺； 1-(2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）苯氧基） 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）哺咬-2-基胺基）节基）派咬_ 4-曱酸； 132892.doc -16 - 200914023 1-(4-(5-(4-(三敦甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）爷基）哌咬_ 4-甲酸； ^(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯乙基）哌 啶-4-甲酸； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1-甲基哌啶-2-曱醯胺； >1-(5-(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1 S，2R，5R)-N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3-氮雜雙環[3.1 .〇]己院-2 -甲臨胺； >1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）》密。定_2_基胺基）_2_曱基苯 基）哌啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-5-側氧基°比咯啶-2-甲醯胺； (11)->1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）哺啶_2_基胺基）_2_甲 基苯基）-5-側氧基°比嘻咬-2-甲醯胺；
J Ν-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）_2_曱基苯 基）-6 -側氧基α底α定-3 -甲酿胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-6-氟°比咬-3-曱酿胺； >1-(5-(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺； N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-5-側氧基吼洛咬_2·曱醯胺； 132892.doc * 17- 200914023 (S)-N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基笨 基）-1 -環丙基-5 -側氧基η比0各咬_ 3 _曱酸胺； Ν-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1-乙基-6-側氧基派。定-3-甲醯胺； 2_(4_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_N_ (2-氟乙基）-3-羥基丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_經 基-1-(4-1% 基 β底 °定-1-基）丙- l- _ ; (1〇-2-(4-(5_(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-(4-經基旅咬-1-基）丙-1-酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-(4-羥基旅咬-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二T氧基）苯基）鳴咬-2-基胺基）苯基）_3_經 基-N-(2-經基丙基）丙酿胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）痛咬_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1^-((11)-2-經基丙基）丙酿胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((R)-2-經基丙基）丙酿胺； (11)-2-(4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）鳴。定·2_基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((S)-2-經基丙基）丙酿胺； (S)-2-(4_(5-(4_(二I甲氧基）苯基）喊„定_2_基胺基）笨基）_ 3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 132892.doc •18- 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醢胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）°¾°定-2-基胺基）苯基）-3-經 基_N-(4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((lr，4r)-4_羥基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lr,4R)-4-羥基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lr,4R)-4-羥基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-1-(3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-l-((S)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-((8)-3-羥基派啶-1 —基）丙_1_酮； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-l-((S)-3-羥基旅啶_1_基）丙_1_酮； 132892.doc •19· 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_羥 基-l-((R)-3-羥基旅咬-1-基）丙-1_酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3 -輕基- l- ((R)-3 -經基辰咬_ι_基）丙_1_酮； (尺)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）喷。定_2_基胺基）苯基）_ 3 -經基- l- ((R)-3 -經基π底咬-1-基）丙-ΐ_酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3-羥 基-N-(2-羥基環戊基）丙醯胺； (尺)_2_(4_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘴°定-2-基胺基）苯基）-3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二It T氧基）苯基）哺。定-2-基胺基）苯基）-3-經 基-N-((lS，2R)-2-經基環戊基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定-2-基胺基）苯基）-3-經 基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺； (8)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴。定_2-基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醢胺； (S )-2-(4-(5-(4-(二說甲氧基）苯基）D密咬_2_基胺基）苯基）_ 3-輕·基-N-((lS，2S)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (8)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2-基胺基）苯基）_ 3-赵基-N-((lS，2R)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (R)-2-(4-(5-(4-〇氟甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯基）_ 3-包基-N-((lS，2S)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (11)-2-(4-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙醢胺； 132892.doc -20- 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_〗_(4 經基旅》定-1-基）丙-2-烯-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基卜卜㈠-經基旅°定-1_基）乙嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶·2_基胺基）苯基>3_羥 基-1-(4-甲基哌嗪-1-基）丙-!_酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1-(4-甲基派°秦-1_基）丙-1_酮； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1-(4-曱基0底唤-1-基）丙-卜酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_羥 基-1·(3-(二乱曱基）11底嘻-1-基）丙嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基） (三氟甲基）-4-曱基哌嗪-1-基）-3-羥基丙_丨_酮；
Nl-(5-(5-(4-(一氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基）_2_甲基苯 基）哌啶-M-二甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬基胺基）_2_曱基苯 基）-4-曱基哌嗪-1-曱醯胺； 1^-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬士基胺基）_2_甲基苯 基）-4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-甲醯胺； N_(5_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4-乙醯基哌嗪-1 -曱醯胺； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基笨 基）-3-(1,3-二曱基-1H-吡唑-5-基）脲； 132892.doc -21 · 200914023 N (5 (5 (4-(—說甲氧基）笨基）哺。定_2·基胺基）_2·曱基苯 基）嗎你-4-甲酼胺； Ν (5 (5 (4·(_氟甲氧基）笨基）嘧。定_2_基胺基）·2_甲基苯 基）4 (2-㉖基乙基）0辰嘻_ 1 _曱醯胺； (5 (5 (4-(一氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基苯 基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷_7_甲醯胺； Ν (5 (5 (4-(一氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）4甲基_4,7-二氮雜螺[2.5]辛烧_7_曱醯胺； Ν (5_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯 基）-4-(2-½基乙基）_4,7_二氮雜螺口 辛烷_7_甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟曱氧基）笨基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）_3_(二氟甲基）哌嗪_1-曱醯胺； N (5气5_(4·(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4-甲基-3-(三氟曱基）哌嗪_丨_甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）·4-甲基-3_側氧基哌嗪-1-甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4·(2-羥基乙基）_3_側氧基哌嗪_丨_甲醯胺； 1兴2_(3、(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基） 乙基）°底咬_4-甲酸； 1 (3 (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯乙基）哌 σ定-4_曱酸； G (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节基）哌啶-4-甲酸； 132892.doc -22- 200914023 1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苯 氧基）乙基）0辰。定-4-甲酸； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基甲基苯 乙基）哌啶-4-曱酸； 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2 —基胺基）苄醯基 曱基D底嗓-2-酮； 4_(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节醯基）-^ (2-羥基乙基）n底嗪_2_酮； 4_(4-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）节醯基）哌 D秦-2-_ ; (4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）(3 (三 氟甲基）锒嗪-1-基）甲酮； 卜(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2基胺基）苯乙基）哌 啶-4-曱酸曱酯； 1_(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基苯 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）乙 基）哌11 定-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基苄 基）哌啶-4-甲酸； 1_(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苄基） 略σ定-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基苄 基）哌啶-4-甲酸； 132892.doc -23- 200914023 4 (3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基丨苄醯基卜卜 (°底°定_4-基）°辰唤-2-_ ; 4-(4-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 2-侧氧基哌嗪-丨-基）哌啶_丨_曱酸異丙酯； N-(1-(4，（5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）四氫-2H-〇辰喃·4_曱酿胺； Ν-(1-(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-1_乙基_6_側氧基哌啶_3_曱醯胺； 1-環丙基-Ν-(1-(4-(5-(4-(:氟甲氧基）苯基）嘴啶_2基胺 基）苯基）-2-羥基乙基）_5_側氧基吡咯啶_3_甲醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-細基乙基）-3,5-二曱基異α惡嗤曱醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）異噁唑-5-甲醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）咳啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(3-曱基異噁唑_5_基）乙醯胺； >1-(1-(4-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴„定_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯胺；及 N3-(l-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）n底咬-1,3-二甲醢胺。 在另一態樣中，本發明提供包含治療有效量之具有式 (1 )、（2 A)或（2B)的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫 藥組合物。 在另一態樣中’本發明提供用於調節激酶活性之方法， 132892.doc -24· 200914023 其包含向有需要之系統或受檢者投與治療有效量之具有式 (1)、（2 A)或（2B)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥 組合物，藉此調節該激酶活性。 在一實施例中，本發明提供用於調節c-kit、PDGFRa、 PDGFRp、CSF1R、Abl、BCR_Abl、CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFP、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、 Fms、KDR、c-raf或b-raf激酶的方法。在特定實施例中， 本發明提供用於調節c-kit、PDGFRoc或PDGFRP的方法；且 更特定言之，本發明提供具有式（1)、（2A)或（2B)的化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物可在活體外或活體 内直接接觸c-kit、PDGFRa或PDGFRA的方法。 本發明亦提供用於治療激酶活性之調節可預防、抑制或 改善疾病或病狀之病理及/或症候的疾病或病狀的方法’ 其包含向受檢者投與治療有效量之具有式（1)、（2A)或（2B) 的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，且視情 況與第二治療劑組合。可與本發明化合物組合使用的治療 劑之實例包括（但不限於）抗纖維變性劑 '吡非尼酮 (pirfenidone)、他克莫司（tacrolimus)、消炎劑、皮質類固 醇、色甘酸、白三烯拮抗劑、IgE阻斷劑、支氣管擴張 劑、β2-促效劑、黃嘌呤、抗膽鹼劑或化療劑。當與第二治 療劑一起投與時，式Ο)、（2Α)或（2Β)之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或醫藥組合物可在第二治療劑之前、同時或 之後投與。 132892.doc -25· 200914023 在一實施例中，本發明提供用於治療由c-kit、 PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGFp、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SΑΡΚ2β、BRK、Fms、KDR、c-raf 或 b-raf激酶調節的疾病 或病狀之方法。在特定實例中，本發明提供用於治療由 PDGFRoc、PDGFRP或c-kit調節的疾病或病狀之方法。在某 些實例中，本發明提供用於治療由c-kit調節的疾病或病狀 之方法。 可使用本發明之化合物及組合物調節的激酶介導的疾病 或病狀之實例包括（但不限於）肥大細胞相關疾病、過敏性 病症、大腸急躁症（IBS)、纖維變性病、贅生性病症、發 炎性病症、自體免疫性病症、移植物對抗宿主疾病、代謝 症候群、CNS相關病症、神經退化性病症、疼痛病狀、物 質濫用病症、癌症、心血管疾病及朊病毒疾病。 可使用本發明之化合物及組合物治療的肥大細胞相關疾 病之實例包括（但不限於）過敏性病症（包括哮喘及異位性皮 膚炎）、蓴痲療、痤瘡及痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acne)、進行性肌肉骨化症（Fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)、經曝露於化學或生物武器（諸如炭疽 及硫芥）誘導的發炎及組織破壞、囊腫性纖維化；腎病、 發炎性肌肉病症、HIV、第二型糖尿病、大腦局部缺血、 肥大細胞增多症、藥物依賴及戒斷症狀、CNS疾病、防止 及最小化脫髮、細菌感染、間質性膀胱炎、發炎性腸疾病 132892.doc -26- 200914023 (例如克羅恩氏病（Cr〇hn’s disease)、冑癌性、结腸炎、未定 型結腸炎及傳染性結腸炎）、腫瘤血管生成、自體免疫性 疾病、發炎疾病、多發性硬化症⑽)及骨質流失。 可使用本發明之化合物及組合物治療的過敏性病症之實 例包括(但不限於)哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過 敏性竇炎、過敏反應症候群、蓴歸、血管性水腫、過敏 性接觸性皮炎、結節性紅斑 多形性紅斑、皮膚壞死靜脈 炎、蟲咬皮膚發炎及吸血寄生蟲感染。 大腸急躁症（IBS)為功能性腸胃障礙，其特徵在於腹痛 及大便習慣改變。疼痛藉由排便特徵性減輕且可能斑大便 頻率之增減、大便稠度的改變、排尿費力或尿急、排泄不 兀全之感覺、黏液排出或腹脹相關。 々本文中所用’纖維虼性病包涵與胞外基質組份尤其在 内臟(包括腎臟、心臟、肺、肝臟、皮膚及關節)中之形成 及沈積有關或相關的所有病狀。可使用本發明之化合物及 組合物治療的纖維變性病之實例包括（但不限於）硬皮病、 肺纖維化、特發性肺纖維化（IPF1 s . iL ^ )原發性肺向壓（例如肺 動脈高壓（PPAH))、肝臟纖維化、瞥 ϋ β臟纖維化 '心臟纖維 化、肝硬化、骨髓纖維化、c型肝炎（Hcv)及㈣精性脂 肪變性肝炎（NASH)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的贅生性病症之實 例包括(但不限於)肥大細胞增多症、胃腸基質腫瘤、小細 胞肺癌、非小細胞肺癌、条性避 心性知細胞性白血病、急性淋巴 細胞性白血病、骨髓；t祕庄罝杳+ , 職曰生異[症候群、慢性骨髓性白血 132892.doc -27- 200914023 病、結腸直腸癌、胃痒、垄士# 1 匕月虹睪丸癌、神經膠母細胞瘤及星形 細胞瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的發炎性病症之實 例包括(但不限於)類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊 椎炎、骨關節炎及痛風性關節炎。 可使用本發明之化合物及組合物治療的自體免疫性病症 之實例包括（但不限於）多發性硬化症、牛皮癬、腸發炎性 疾病、發炎性腸道疾病（IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏 病、類風濕性關節炎、多發性關節炎、局部或全身性硬皮 病、全身性紅斑性狼瘡症、盤狀紅斑性狼瘡症、皮膚狼 瘡、皮肌炎、多肌炎、修格連氏症候群（sj〇gren，s ―㈣、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病及增生性 絲球體腎炎。 可使用本發明之化合物及組合物治療的移植物對抗宿主 疾病之實例包括(但不限於)器官移植移植物排斥反應，諸 如腎臟移植、騰腺移植、肝臟移植、心、臟移植、肺移植及 骨髓移植。 可使用本發明之化合物及組合物治療的代謝症候群之實 例包括（但不限於）第〗型糖尿病、第π型糖尿病及肥胖症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的CNs相關病症之 實例包括（但不限於）抑#、精神抑鬱症、循環性精神病、 厭食症、貪食症、經期前症候群、絕經期後症候群、智力 遲緩；主，¾、力不集中、悲觀憂慮、興奮、自我敗低及性您 減退、焦慮症、精神錯亂及精神分裂症。 132892.doc •28- 200914023 :使用本發明之化合物及組合物治療的抑鬱症之實例包 -不限於)雙極性抑鬱、嚴重或憂鬱性抑鬱、非典型抑 鬱、難治抑鬱及季節 即性抑鬱。可使用本發明之化合物及組 合物治療的焦慮症之實例句 <貫例包括（但不限於）與換氣過度及心 肌不整相關的焦慮、病離性巩 、 内〜、阻心灌症、強迫性病症、創傷後 應激障礙急性應激障礙及普通焦慮症。可使用本發明之 μ物及組合物治療的精神錯亂之實例包括（但不限於）恐 柷發作’包括精神病、妄想症、轉換障礙、恐怖症、躁狂 症、譫妄；解離性事件，包括解離性健忘症、解離性記憶 喪失症及解離性自殺行為；自我忽視；曝力或攻擊行為； 卜傷，邊緣性人格，及急性精神病，諸如精神分裂症，包 括類偏狂型精神分裂症、紊亂精神分裂症、緊張型精神分 裂症及未分型精神分裂症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的神經退化性病症 之實例包括（但不限於）骨關節炎、阿兹海默氏症 (Alzheimer’s disease)、帕金森氏病（Parkins〇n,s disease)、 亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)、朊病毒疾病、運 動神經元病（MND)及肌萎縮性側索硬化（als)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的疼痛病狀之實例 包括（但不限於）急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、傷害 感受性疼痛、癌症疼痛、神經病變性疼痛及心因性疼痛症 候群。 可使用本發明之化合物及組合物治療的物質使用病症之 實例包括（但不限於）藥物成瘾性、藥物濫用、藥物習慣 132892.doc -29- 200914023 性、藥物依賴性、戒斷綜合征及劑量過度。 可使用本發明之化合物及組合物治療的癌症之實例包括 (但不限於）神經膠質瘤、黑色素瘤、胃腸基質腫瘤 (GIST)、小細胞肺癌、結腸直腸癌及其他實體腫瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的心血管疾病之實 例包括（但不限於）心絞痛、心肌梗死、充血性心臟衰竭、 心肌病、高血壓、動脈狹窄症及靜脈狹窄症。 更特定而言，本發明化合物可用於治療及預防哮喘、異 位性皮膚炎、蓴痲疹、大腸急躁症（IBS)或纖維變性病’ 包括（但不限於）硬皮病、肺纖維化、特發性肺纖維化 (IPF)、原發性肺高壓（PPH)、原發性肺動脈高壓（PPAH)、 特發性動脈高壓（IPAH)、肝臟纖維化、腎臟纖維化及心臟 纖維化。 此外，本發明提供具有式（1)、（2A)或（2B)的化合物或其 醫藥學上組合物且視情況與第二治療劑組合之用途，其係 用於製造供治療由 c-kit、PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、 Abl、BCR-Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、 TGFp、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、 RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、Fms、KDR ' c-raf或b-raf激酶調節之疾病或病狀用的藥劑；且更特定而 言，其係用於製造供治療由PDGFRa、PDGFRP或c-kit調節 之疾病或病狀用的藥劑。 在使用本發明化合物之以上方法中，可將具有式（1)、 (2A)或（2B)之化合物投與包含細胞或組織之系統中。在其 132892.doc -30- 200914023 他實施例中，可將具有式（1)、（2A)或（2B)之化合物投與人 類或動物受檢者。 定義 "烷基"係指部分且作為其他基團之結構元素（例如經鹵基 取代之烷基及烷氧基），且可為直鏈或分支鏈。如本文所 用，視情況經取代之烷基、烯基或炔基可視情況經南化 (例如CFO，或可具有一或多個經雜原子（諸如nr、〇或8) 取代或置換之碳（例如-OCHW^O…烷硫基、硫烷氧基、 烷基胺等）。 土 芳基係扣含有碳原子之單環或稠合雙環芳環。舉例而 言，芳基可為苯基或萘基。，，伸芳基”意謂衍生自芳基之二 價基團。 ㈣又所用雜芳基，，係如以上關於芳基所定義，其中 =個％成員為雜原子。雜芳基之實例包括(但不 °比啶基、吲哚基、吲唑其 土、圭〇右啉基、喹啉基、苯并呋喃 基、本开哌喃基、苯并嚏 烯m、η 基'本开[1，3]間二氧雜環戊 異… 唾基、哺。定基、。夫喃基…惡嗤基、 、:V、二唾基、四唾基、。比哇基、嘆吩基等。 如本文中所用，”碳 飽和、單環，雙環或橋心；碳：子的飽和或部分不 取代。碳環之實例包括 η，、可視情況例如經=〇 A . ^ « 里不限於）環丙基 '環丁基、環戊 基衣己基'伸環丙基、環已_等。 如本文所用’"雜環 或多個環碳為雜原’、m關於碳環所定義，其中- 舉例而言，雜環可含有N、〇、 132892.doc • 31 · 200914023 S ' -：N~、-S-、_S(〇)、_S(〇)2-或-NR-，其中 R可為氫、Ci、4 烷基或保護基。雜環之實例包括（但不限於）N_嗎啉基、呪 咯。疋基、吡咯啶基_2_酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基_、 i，4-一氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。 如本文中所用，任何取代基（例如CH2)中之Η原子包涵所 有適當同位素變化形式，例如Η、2Η及3Η。 除非另外指示，否則當一取代基被認為"視情況經取代,， 時，其意謂該取代基為可經一或多個個別且獨立地選自以 下各者的基團取代之基團：例如視情況經_化之烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、醯胺、胺基 (包括單取代及二取代之胺基）、芳基、芳氧基、芳硫基、 幾基、碳環、氰基、環烷基、函素、雜烷基、雜烯基、雜 炔基、雜芳基、雜環、羥基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯 基、疏基、硝基、〇-胺曱醯基、Ν-胺甲醯基、〇-硫胺曱酿 基、Ν-硫胺甲醯基、C-醯胺基、Ν-醯胺基、S-續醯胺基、 Ν-磺醯胺基、C-羧基、0-羧基、全鹵烷基、全氟烷基、矽 烷基、磺醯基、硫羰基、硫氰酸酯基、三_基曱烷磺醯基 及其受保護之化合物。可形成上述取代基的受保護之化合 物之保護基為熟習此項技術者所已知且可見於參考文獻 (諸如）Greene 及 Wuts，Protective Groups in Organic
Synthesis，第三版，John Wiley & Sons, New York, NY， 1999 ;及 Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag,
New York，NY，1994，該等參考文獻以引用的方式全部併 入本文中。 132892.doc -32- 200914023 如本文所用，術語”共投與”或”組合投與”或其類似者意 欲包涵對單一患者投與所選擇之治療劑且意欲包括藥劑不 必以相同投藥途徑或同時投與之治療方案。 如本文所用，術語”醫藥組合”係指由混合或組合活性成 份而獲得之產物且包括活性成份之固定與非固定組合。術 語"固定組合"意謂將（例如）式（I)化合物及聯合藥劑之活性 成份以單個實體或劑量之形式同時投予患者。術語”非固 定組合”意謂將（例如）式（I)化合物及聯合藥劑之活性成份 作為獨立實體同時、並行或無特定時間限制地相繼投予患 者，其中該投藥提供患者體内治療有效量之活性成份。後 者亦應用於混合療法，例如投與三種或三種以上之活性成 份。 術語''治療有效量意謂將引發研究者、獸醫、醫師或其 他臨床醫生所尋求之細胞、組織、器官、系統、動物或人 類之生物或醫藥反應之主題化合物的量。 術語”投與”主題化合物意謂向需要治療的受檢者提供本 發明化合物及其前藥。 除非本發明另作說明，否則選自c-kit、PDGFRoc、 PDGFRP、CSF1R、Ab卜 BCR-Ab卜 CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFp、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2P、BRK、 Fms、KDR、c-raf及b-raf的激酶係指野生型及突變形式（亦 即，相較於野生型序列有單個或多個胺基酸發生變化）。 【實施方式】 132892.doc -33 - 200914023 本發月提供可適用作蛋白激酶抑制劑之化合物及其醫藥 組合物。 在一態樣中’本發明提供式（1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽； R為具有1-6個氟原子之鹵烷基； R為烷基、c：2·6烯基或c：2·6炔基，其各自可視情況經 鹵基、胺基或羥基取代；鹵基、氰基、硝基、（CR2)k〇R7、 (CR2\0(CR2)U4R7、（CR2)kSR7、（CR2)kNR9R10、 (CR2)kC(0)0〇.1R7 、 〇C(0)R7 、 (CR2)kC(S)R7 、 (CR2)kC(0)NR9R10 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CR2)kNRC(0)0(MR7、（CRJkSCOh^NR9!^。、（CR^S^uR8、 (CR2)kNRS(0)!_2R8或（CR2)kR6 ;或任兩個相鄰R2基團可— 起形成視情況經取代之5-8員碳環、雜環、芳基或雜芳基 環； R3 為-L-NR4R5、-X-NR-C(0)R8 或-X-NR-C(0)NR4R5，其 中 L 為-X-C(O) 、-X-〇C(0) 、_(CR2)j 、-SO0.2(CR2)i 、 -◦(CDw 或 ；且 X為（CR2)j 或[C(R)(CR2OR)]; R4、R5、r9及ri〇獨立地為h ; c】_6烧基、c2.6稀基或c2_6 炔基’其各自可視情況經_基、胺基、羥基、烷氧基、氰 132892.doc •34- 200914023 基、羧基或R6取代；（CR2)kCN、（CRJwNW、（CR2)i 6〇r7、 (CRdkC^COOMR7、（CR2)kC(0)NR7R8或（CR2)k-R6 ; R6為視情況經取代之C3_7環烷基、C6芳基或5_6員雜芳基 或5 - 7員雜環； R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cl.6烷基、c2_6烯基或c2.w 基，其各自可視情況經鹵基、胺基、醯胺基、羥基、烧氧 基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者’ R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7及r8與nr7r8中 之N—起或R9及R〗〇與NR9Rw中之N一起可形成視情況經卜3 個R"基團取代之4-7員雜環； R11 為 R8、（CR2)k-〇R7、C02R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 > (CR2)kC(O)NR(CR2)0.6C(O)〇0.1R7 ^ (CRJkNRC^OwR7、（CRJkS^uNI^R8、（CRJ^COuR8或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ； 各R為H或Cw烷基； 各k為0-6 ;且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、C(0)NR12R13或 S〇2NH(CH2)2 — 3NR14R15時’ Ri不為三氟甲氧基；其中Ri2與 R13—起形成哌嗪基且R14與Ri5 一起形成嗎啉基。 在一實施例中’該等化合物具有式（2A)或（2B): 132892.doc -35- 200914023
(2B); 其中R4及R5連同N—起形成視情況含有NRi6、〇、s、=〇 或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經丨_2個Rl〗基團取 代；
Rl6為 H、R8、_(CR2)hc〇2R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 > (CR2)kC(〇)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CR2)丨“NRCCCOCW、(CR2)kS(〇)i 2Nr7r8、仰⑽⑼丨疋8或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ； R、R5、R7、R8、Rii、f^k係如式⑴所定義。 在以上各式中，任何不對稱碳原子可以（R)_、（s)-或 (R，S)-構型存在。因此，化合物可以異構體混合物形式或 以純異構體形式存在，例如以純對映異構體或非對映異構 體形式存在。本發明進一步包涵本發明化合物之可能的互 變異構體。 本發明亦包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之 所有適當同位素變化形式。本發明化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之同位素變化形式經定義為至少一個原子經具有 132892.doc •36- 200914023 相同原子序數，但原子量不同 鲁之倚工茧说π '、、、界中通常所見的原子 :原子置換。可併入本發明化合物及其醫藥學上可接受 之：的同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及 =素，諸如 2H、3H、丨1C、H、、丨 7〇、丨 8〇、 F C1及卜本發明化合物及其醫藥學上可接受 之鹽之某些同位素變化形式，例如併有諸如3H或"C的放 射性同位辛之綠纟^„讲彡々 . 常之I化开,式’適用於藥物及/或受質組織分布 研究。 /
3在::定實例中，由於易於製備及可偵測性，可使用2H、 HA C同位素。在其他實例中，經諸如2h之同位素取代 可提供某些源於更大代謝穩定性之治療優勢，諸如活體内 半2延長或劑量需要量減少。通常可藉由習知程序使用 適：試劑之適當同位素變化形式製備本發明化合物或其醫 樂學上可接受之鹽之同位素變化形式。化合物之同位素變 v式八有改變化合物的代謝歸宿及/或使諸如疏水性之 物理丨生貝發生較小變化等的潛能。同位素變化形式具有增 fcb八放及安全性、提高生物可用性及半衰期、改變蛋白質 改I生物分布、增加活性代謝物之比例及/或減少 反應眭或母性代謝物之形成的潛能。 在以上久tb x千’各視情況經取代之部分可經以下基團 代：C 、p*盆 … ^ C2·6埽基或C3-6炔基，其各自可視情況經鹵 化或視情汉1γ ,
凡/、有可經Ν、S、〇或其組合置換或取代之碳 (例如經篇^ p p h U
1 C8貌基、Ci-Cs烷氧基CVC8烷基）；鹵基、胺 基、甲胖其 P
、土、C1-6燒氧基；羥基、亞甲二氧基、羧基；c,_R 132892.doc -37- 200914023 烷基羰基、Cw烷氧基羰基、胺曱醯基、Cw烷基胺曱醯 基、胺磺醯基、氰基、側氧基、硝基，或如先前所述之視 情況經取代之碳環、雜環、芳基或雜芳基。 舉例而言，如本申請案中所述之活體外測試所指示，具 有式（1)、（2A)或（2B)之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽 形式的化合物可顯示有價值的藥理學特性。彼等實驗中之 IC5G值係作為與使用未加抑制劑的對照獲得之細胞計數相 比，使得細胞計數減少50%的所討論之測試化合物的彼濃 度給出。一般而言，本發明化合物具有1 nM至1 0 μΜ之 IC5〇值。在某些實例中，本發明化合物具有〇.〇1 μΜ至5 μΜ之IC5〇值。在其他實例中，本發明化合物具有〇.〇1 μΜ 至1 μΜ，或更尤其1 nM至1 μΜ之IC50值。在其他實例中， 本發明化合物具有小於1 nM或大於1 0 μΜ之IC5〇值。式 (1)、（2 A)及（2B)在10 μΜ下針對一或多種以下激酶可顯示 大於50%的抑制百分數，或在其他實施例中可顯示大於約 70%的抑制百分數：c-kit、PDGFRa ' PDGFRP、CSF1R、
[I J Abl、BCR-Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、 TGF0、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、 RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、Fms、KDR、c-raf或b-raf激酶。 本發明化合物亦可用於治療激酶所介導之病狀或疾病， 諸如由以下激酶所介導的疾病：c-kit、PDGFRa、 PDGFRP、CSF1R、AM、BCR-Ab卜 CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFP、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 132892.doc •38- 200914023
Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2P、BRK、 Fms、KDR、c-raf 或 b-raf激酶。 更特定言之，本發明化合物可用於治療及預防哮喘、異 位性皮膚炎、蓴痲疹、大腸急躁症（IBS)或纖維變性病， 包括（但不限於）硬皮病、肺纖維化、特發性肺纖維化 (IPF)、原發性肺高壓（PPH)、原發性肺動脈高壓（PPAH)、 特發性動脈高壓（IPAH)、肝臟纖維化、腎臟纖維化及心臟 纖維化。 藥理學及效用 針對激酶組（野生型及/或其突變）_選本發明化合物且其 可調節至少一個組激酶組成員的活性。因而，本發明化合 物可適用於治療激酶造成疾病的病理及/或症候的疾病或 病症。可由本文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之 方法可適於針對的激酶之實例包括（但不限於）：c-kit、 PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGF0、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SAPK20、BRK、Fms、KDR、c-raf或 b-raf激酶。 c-Kit 月巴大細胞為源自表現CD34、c-kit及CD1 3抗原的造企幹 細胞之特定子集的組織要素。肥大細胞之特徵在於其不僅 關於組織位置及結構而且在功能性及組織化學水平上的異 質性。未成熟肥大細胞祖細胞在血流中循環且分化成各種 組織。此等分化及增殖過程受重要的細胞激素幹細胞因子 132892.doc -39- 200914023 (SCF)(亦稱為Kit配位體、青灰因子或肥大細胞生長因子） 的景》響。幹細胞因子受體係由造血祖細胞、肥大細胞、生 殖細胞、Cajal之間質細胞（ICC)及某些人類腫瘤中表現的 原致癌基因c-kit編碼，且亦由非造血細胞表現。 絡胺酸激酶為受體類型或非受體類型蛋白質，其將ATP 之末端磷酸酯基轉移至蛋白質之酪胺酸殘基，藉此活化或 滅活信號轉導路徑。幹細胞因子受體c_kit為第ΙΠ型跨膜受 體蛋白路胺酸激酶’其回應於SCF結合啟始細胞生長及增 殖信號轉導級聯。c_kit受體由SCF連接誘導其二聚化，接 著其磷酸根轉移，引起各種細胞質内受質募集及活化。此 專活性受質誘導多個負責細胞增殖及活化的細胞内信號轉 導路徑。已知此等蛋白質與許多細胞機制有關，該等多細 胞機制在中斷的情況下導致諸如異常細胞增殖及遷移以及 發炎的病症。本發明化合物可抑制涉及SCF之細胞過程， 諸如抑制SCF受體自體磷酸化及SCF刺激之ΜΑρκ激酶活化 (有絲分裂原活化之蛋白激酶）。 在正常細胞中c-kit受體蛋白酪胺酸激酶之活性得以調 節，且c-kit基因產物的正常功能活性對於維持正常造血作 用、黑色素生成、配子形成及肥大細胞生長及分化而言為 重要的。除了其在正常細胞生理活性中的重要性之外， kit在某些人類癌症之生物方面中起作用，且未經調節之c_ kit激酶活性牵涉於人類癌症之發病機制及某些腫瘤類型 中。c-kit所介導的腫瘤細胞生長之增殖可因導致配位體非 依賴型活化之c-kit多肽的特定突變或因受體之自分泌刺激 132892.doc -40· 200914023 而發生。在前一種情況下，在不存在SCF結合情況下造成 c-kit激酶之組成性活化的突變牽涉於惡性人類癌症中，該 4癌症包括生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫 瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、 神經母細胞瘤及肥大細胞增多症。 患者組織中存在之肥大細胞牽涉於疾病發生中或造成疾 病發生，該等疾病諸如自體免疫性疾病（多發性硬化症、 類風濕性關節炎、發炎性腸疾病（IBD))、過敏性疾病、腫 瘤血管生成、發炎疾病及間質性膀胱炎。過敏性疾病包括 (但不限於）過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏反應症候群、 蓴痲疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮 炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死靜脈炎、蟲咬皮 膚發炎及哮°而。哮喘之特徵在於氣流阻塞、支氣管超反應 性及呼吸道發炎，且包括支氣管哮喘及過敏性哮喘。 在此等疾病中’肥大細胞藉由釋放不同蛋白酶及介體 (諸如組織胺、中性蛋白酶、脂質衍生之介體（前列腺素、 血栓烷及白三烯）及各種細胞激素（IL_1、IL_2、IL 3、IL_ 4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-A、GM-CSF、MIP-LA、MIP- lb、MIP-2及IFN-y))之混合物而參與組織破壞。肥大細胞 活化誘導不同效應因子反應，諸如過敏性介體、蛋白酶、 諸如MCP-1及RANTES之趨化激素、白三烯、前列腺素、 神經營養蛋白之分泌，細胞激素基因轉錄之誘導（IL_4、 IL-5、IL-6、IL-13、TNFA及 GM-CSF)。此等介體藉由其 對内皮細胞、平滑肌細胞及纖維母細胞及胞外基質之作 132892.doc -41 · 200914023 用’且藉由募集其他發炎細胞而造成哮喘表型的產生。 如人類化抗-IgE單株抗體治療所暗示，肥大細胞可在哮 喘中起作用。抗-IgE療法之基本原理為特異性靶向IgE， 結果使游離抗-IgE滅活且終止igE進一步產生。另外，由 於IgE含量為igE受體FceRI的表現量之主要調節因素，因 此此療法的一個目的為降低肥大細胞及嗜鹼性細胞上之 FceRI表現，且因此降低此等細胞被活化之能力。已在嗜 驗性細胞上證明抗-IgE療法降低FceRI表現之能力。嗔驗 性細胞上FceRI表現之下降與活化後嗜鹼性細胞分泌介體 之能力下降相關聯。 c-kit抑制劑亦可用於治療亦稱為第π型糖尿病之非騰島 素依賴性糖尿病（NLDDM)，一種當胰島素無法有效促進細 胞吸收葡萄糖從而導致血液中葡萄糖含量升高時出現的慢 性病。此疾病影響全世界約丄億人，其中有75%在診斷^ 肥胖。多年以來，葡萄糖吸收調節之失效導致第u型糖尿 病發生，且需要以醫藥產品調節血糖含量。最終，未經^ 節之血糖含量造成血管、腎臟及眼睛損傷以及心血管疾 病。此組織損傷造成糖尿病患者死亡。 、 ,$ Μ久狎經傳遞 素之不同刺激活化可參與導致CNS疾病的 J亿予不平衡加 劇。更特定言之，諸如神經降壓肽 '侣4且主t 丨文玍長素抑制素、p 物質及乙醯膽驗之常見神經傳遞辛，峰具 玍長或存活因子（尤 其NGF、TGFpL)刺激肥大細胞脫粒。對兮玺 对该專刺激之反應中 所涉及的肥大細胞可為腦肥大細胞，彳θ介 丨―沙了為將顆粒内含 132892.doc •42· 200914023 物釋放至血流中最終到達感覺、運動或腦神經元之的其他 肥大細胞。腦肥大細胞染色類似於CTMC染色，但其展示 MMC之分泌圖案，暗示其構成呈現特異性的肥大細胞之 特定子集。 肥大細胞活化後，所釋放之顆粒釋放能夠調節且改變神 經傳遞及神經元存活之各種因子。在該等因子中，由於在 抑鬱患者體内已觀察到游離金清素之含量升高，因此血清 素係重要的。或者，血清素之突然增加後可接著為一段時 間之血清素不足，從而導致疼痛及偏頭痛。因此，咸信肥 大細胞以自分泌或旁分泌方式加劇神經傳遞之去調節。舉 例而言，焦慮或應力誘導之諸如血清素的神經傳遞素釋放 活化肥大細胞，其接著釋放其顆粒内含物，進一步造成大 腦化學不平衡，從而導致CNS疾病。 由肥大細胞釋放的其他介體可分類成血管活性、傷害感
在某些情況下，活,| 活性肥大細胞亦可藉由釋放分類成
132892.doc 物來參與神經元組織破 、蛋白聚糖及令性蛋白 血栓烷及白三烯）及各種 •43· 200914023 細胞激素（IL-l、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、 TNF-A、GM-CSF、MIP-LA、MIP-lb、MIP-2及 IFN-y)。活 性肥大細胞釋放介體（TNF-A、組織胺、白三烯素、前列腺 素等）以及蛋白酶可i)誘導發炎及血管擴張且⑴參與神經元 組織破壞過程。c-kit活性之抑制降低細胞增殖，耗盡造成 疾病及/或病狀之肥大細胞’藉此暗示在治療諸如Cns疾病 的c-kit依賴型疾病及/或病狀中使用c_kit之抑制劑的作用。 亦已確定肥大細胞與藥物依賴性及戒斷症狀有關或造成 藥物依賴性及戒斷症狀。藥物依賴性為稱為耐藥性（需要 增加藥物劑里以維持其完全作用）的現象之結果，且為身 體依賴性（身體對藥物的習慣性）之結果。當藥物之攝取中 斷時，個體可產生不愉快的戒斷症候群。 肥大細胞經包括（但不限於）水楊酸衍生物、嗎啡衍生 物、阿片樣物質、海洛因（her〇in)、安非他命 (amphetamine)、酒精、菸鹼、止痛劑、麻醉劑及抗焦慮劑 (anxyolitic)的不同藥物活化導致肥大細胞脫粒，其參與造 成藥物習慣性及戒斷症候群的化學不平衡加劇。肥大細胞 活化後，所釋放之顆粒釋放能夠調節且改變神經傳遞之各 種因子。該等因子中’嗎啡結合或儲存於肥大細胞顆粒 中。煙草煙霧亦誘導犬肥大細胞釋放介體且調節前列腺素 產生’導致哮喘。另外，與正常群體相比，罹患肥大細胞 增多症的患者更易於患上物質使用病症。此可藉由心受 體中活化突變之存在來說明，其誘導肥大細胞脫粒及造成 化學不平衡及神經傳遞改變的因子突然增加。 132892.doc 200914023 目月ίι ’不存在向個體提供緩解及幫助以戒除物質濫用病 症之可用治療。c-kit抑制劑可用於治療物質濫用病症，尤 其藥物成瘾性、藥物濫用、藥物習慣性、藥物依賴性、戒 斷症候群及過度劑量’其包含向需要該治療之人類投與能 夠耗盡肥大細胞之化合物。 c-kit與pDGF受體及CSF-1受體（c-Fms)具有實質同源 性。對各種紅血球細胞株及骨髓細胞株之研究指示基 因在分化早期表現（Andre等人，Oncogene 4 (1989) 1049)。諸如神經膠母細胞瘤細胞之某些腫瘤同樣顯示c_ kit基因的顯著表現。 PDGF(血小板衍生之生長因子） PDGF(血小板衍生之生長因子）在正常生長以及病理學細 胞增殖中起重要作用。本發明化合物可抑制pDGF受體 (PDGFR)活性，且可用作治療諸如硬皮病及其他纖維變性 病症、動脈粥樣硬化、血栓症或牛皮癬之非惡性增生性病 症之藥劑。本發明化合物亦可（例如）在小細胞肺癌、神經 膠質瘤、肉瘤、前列腺腫瘤及結腸腫瘤、乳房腫瘤及卵巢 腫瘤中用作腫瘤抑制物質。 在實施例中，本發明化合物可用於治療及預防纖維變 性病症或疾病、與胞外基質組份在包括腎臟、心臟、肺、 肝臟、皮膚及關節的内臟中形成及沈積有關或相關的病 狀。各種研究已暗指PDGFR為組織損傷的纖維變性反應之 重要作用者，例如： υ患有特發性肺纖維化（IPF)之患者的肺細胞中 132892.doc •45- 200914023 之PDGF上調； 11) PDGFRp為肝星形細胞活化後上調以變成肌纖維母細 胞（肝臟纖維化發展之重要步驟）之第一批基因之一； iii) PDGF及其受體在硬皮病中顯著上調且在腎纖維發生 過程中類似地上調； lv) PDGF係由損傷及/或促發炎性細胞激素誘導或以自 分泌方式在驅動其増殖、分化及遷移之肌纖維母細胞上誘 , 導。接著，此等肌纖維母細胞分泌胞外基質蛋白及膠原蛋 白’導致留下傷疤及進行性器官損傷。TGF(3分泌亦顯著 促使膠原蛋白在纖維發生期間產生； v) _PDGF-C轉殖基因誘導小鼠肝臟纖維化發展，而 PDGFRP之可溶性顯性陰性形式防止大鼠肝臟纖維化；且 vi) PDGF-B投與腎臟促進大鼠腎纖維發生之病徵。 可使用本發明化合物治療的纖維變性病症或疾病包括纖 維變性肺病’諸如肺纖維化（或間質性肺病或間質性肺纖 I , 維化）、特發性肺纖維化、原發性肺高壓、特發性肺動脈 尚壓、肺塵埃沈著病（其與曝露於諸如煙霧、石棉、皮 棉、石屑、礦塵及其他顆粒的環境公害相關聯）之纖維變 性要素、肺類肉瘤病、纖維化肺泡炎、囊腫性纖維化之纖 維變性或肥大要素、慢性阻塞性肺病、成人呼吸箸迫综人 症及肺氣腫。本發明化合物亦可用於治療及預防具有以下 器官及組織之纖維變性肥大之表現的疾病：腎臟（腎臟纖 維化）、肝臟（肝臟纖維化）、心臟（心臟纖維化）、前列腺（例 如良性前列腺肥大（BPH))、胸膜（例如胸膜炎、胸膜纖維 132892.doc •46· 200914023 化）、胰腺，及皮膚及/或肌肉組織，諸如硬皮病、嗜伊红 細胞筋膜炎、與狼瘡或盤狀狼瘡或手術黏附相關的盤狀病 變。 可使用本發明化合物治療的其他纖維變性病症或疾病包 :(但不限於)系統性硬化症、混合性結締組織病、纖維: 育不良、纖維囊性疾病、類肉瘤病、肌炎(例如多肌炎： f發性特發性多肌炎、兒童多肌炎、皮肌炎、兒童皮肌 炎、成人原發性特發性皮肌炎、包涵體肌炎、與惡性腫瘤 相關的多肌炎或皮肌炎）；具有纖維變性血管内膜肥大之 表現之疾病，諸如脈管炎（包括冠狀動脈脈管炎广結節性 多動脈炎或顳動脈炎；具有神經組織纖維變性肥大之表現 之疾病，諸如腦硬化、環狀硬化、彌漫性硬化症及腦葉硬 化；及具有腸壁纖維變性肥大或纖維化之表現之疾病，諸 如發炎性腸道疾病’包括克羅恩氏病。 此外，本發明化合物亦可適用於保護幹細胞，（例如）以 對抗諸如5-氟尿嘧啶之化療劑之血毒素作用；且亦可適用 於治療哮喘及嗜伊紅細胞過多。本發明化合物尤其可用於 治療對PDGF受體激酶之抑制起反應的疾病。 本發明化合物亦顯示在治療由移植（例如，同種異體移 植）引起之病症、尤其組織排斥反應，諸如阻塞性細支氣 笞k (OB)(亦即同種異體肺移植物之慢性排斥反應）中之有 用作用。與未患〇B之患者相比，患有〇B之患者通常在支 氣管肺泡灌洗液中顯示升高之PDGF濃度。 本發明化合物亦可有效針對與血管平滑肌細胞遷移及增 132892.doc •47- 200914023 殖（其中PDGF與PDGFR通常亦起作用）有關之疾病，諸如 再狹窄及動脈粥樣硬化.該等對活體外及活體内之血管平 滑肌細胞增殖或遷移之作用及其結果可由投舆本發明化合 物來證明，且亦可由研究其對活體内之機械損傷後之血管 内膜增厚之作用來證明。 CSFIR(FMS) 由此基因編碼之蛋白質為控制巨噬細胞之產生、分化及 功能的細胞激素群落刺激因子1之受體。CSFR1介導此細 胞激素之多數（若非全部）生物作用。所編碼之蛋白質為酪 胺酸激酶跨膜受體及酪胺酸_蛋白激酶CSF1/pDGF受體家 族之成員。此基因之突變與骨髓惡性疾病之誘因相關（參 見例如 Casas 等人，Leuk. Lymphoma 2003 44:1935-41)。
Abl、Trk、Syk、RaS、Raf、ΜΑΡΚ、TGFp、 FGFR3 > c-Src ^ SAPK ^ Lck > Fes ^ Csk 亞伯森（Abelson)酪胺酸激酶（亦即Ab丨、c_Abl)與細胞週 期之調節、對基因毒性應力之細胞反應及經由整合素信號 轉導傳輸關於細胞環境之信息有關。Abl蛋白似乎作為整 合來自各種細胞外及細胞内來源之信號且影響關於細胞週 期及細胞凋亡之決定的細胞模組而提供複合作用。亞伯森 酪胺酸激酶包括亞型衍生物，諸如具有去調節之酪胺酸激 酶活性之嵌合融合（致癌蛋白）BCr_ Abl或V-Abl。 融合蛋白BCR-Abl係源於將Abl原致癌基因與Bcr基因融 合之相互易位。BCR-Abl因而能夠經由有絲分裂活性之增 加而使B細胞轉型。此增加導致對細胞凋亡之敏感度降 132892.doc -48- 200914023 低，以及改變CML祖細胞之黏附性及歸巢。 BCR-Abl在95%之慢性骨髓性白血病（CML)及10%之急性 淋巴細胞白血病之發病機制中極為關鍵。STI-571 (GLEEVEC®)為致癌BCR-Abl酪胺酸激酶之抑制劑且用 於治療慢性骨髓性白血病（CML)。然而，一些處於CML急 性轉化階段之患者由於BCR-Abl激酶之突變而對STI-571具 有抗性。迄今’已報導超過22種突變，諸如G250E、 E255V、T315I、F317L及 M351T。 本發明化合物可抑制abl激酶，例如v-abl激酶。本發明 化合物亦可抑制野生型BCR-Abl激酶及BCR-Abl激酶突變 形式’且因此可適於治療Bcr-abl陽性癌症及腫瘤疾病，諸 如白血病（尤其慢性骨髓白血病及急性淋巴母細胞白血 病’其中尤其發現細胞凋亡作用機制）。本發明化合物亦 可有效針對白血病幹細胞，且可潛在地適用於在移除該等 細胞（例如骨髓移除）後活體外純化此等細胞，且適用於在 該等細胞已清除癌細胞後再植入該等細胞（例如純化骨髓 細胞之再植入）。 神經營養素受體之trk家族（trkA、trkB、trkC)促進神經 組織及非神經組織之生存、生長及分化。TrkB蛋白在以下 細胞中表現：小腸及結腸中的神經内分泌型細胞、胰腺中 的α細胞、淋巴結及脾臟中的單核細胞及巨噬細胞，及表 皮中的顆粒層（Shibayama及Koizumi, 1996)。TrkB蛋白之 表現與威爾姆氏腫瘤（Wilms tumor)及神經母細胞瘤之不利 進展有關。此外，TrkB在癌性前列腺細胞中表現而不在正 132892.doc •49· 200914023 常細胞中表現。該等trk受體下游之信號轉導路徑涉及 MAPK活化經由She、活性Ras、ERK-1及ERK-2基因之級 聯，及PLC-γΙ轉導路徑（Sugimoto等人，2001)。
Syk為在肥大細胞脫粒及嗜伊紅細胞活化中起重要作用 之酪胺酸激酶。因此’ Syk激酶與各種過敏性病症、尤其 哮喘有關。已展示Syk經由N末端SH2域結合FcsRl受體之 磷酸化γ鏈且對於下游信號轉導而言為重要的。
Ras-Raf-MEK-ERK信號轉導路徑介導對生長信號之細胞 反應。在約1 5%之人類癌症中Ras突變為致癌形式^ Raf家 族屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且包括三個成員A_Raf、b_ Raf及c-Raf(或Raf-1)。B-Raf在某些腫瘤之形成中可具有顯 著作用，而不需要活性Ras等位基因（Nature 417: 949·954 (2002))。在大部分惡性黑色素瘤中已偵測出B_Raf突變。 現有之對黑色素瘤，尤其對晚期黑色素瘤之藥物治療在 其有效性上係有限的。本發明化合物亦抑制涉及卜以亡激 酶之細胞過程’為治療人類癌症，尤其黑色素瘤提供新的 治療機會。 有絲分裂原活化之蛋白激酶(ΜΑρκ)為回應於多種細胞 外信號反應，活化轉錄因子、轉譯因子及其他靶分子之保 守信號轉導路徑的成員。MAPK藉由在具有UN序列 之雙磷酸化基元處經激酶有絲分裂原活化之蛋白激酶 (MKK)填酸化而活化。在較高等真核細胞中，MAPK信號 轉導之生理作用與諸如增殖、腫瘤形成、發展及分化之細 胞事件有關。因此’經由該等路徑(尤其經由職4及 132892.doc -50- 200914023 MKK6)調節信號轉導之能力可引起與MAPK信號轉導有關 之人類疾病（諸如發炎性疾病、自體免疫性疾病及癌症）之 治療及預防性治療的發展。 由獨立基因編碼的多個形式之ρ38 ΜΑΡΚ(α、β、 γ、s)形成涉及於細胞對多種刺激（包括渗透應力、—光及 、、田胞激素介導之事件）之反應中的激酶級聯之部分。認為 此4種ρ3 8同功異型物調節細胞内信號轉導之不同方面。其 活化為引起促發炎性細胞激素（如TNFa)合成及產生的信號 轉‘事件，.及Μ之部分。p3 8藉由使包括其他激酶及轉錄因 子之下游受質磷酸化而起作用 劑阻斷包括（但不限於）TNFa、 素產生。 。已展示抑制p 3 8激酶之藥 IL-6、IL-8及IL-Ιβ之細胞激 已展示周邊血液單核細胞（PBMC)當在活體外以脂多醣 (LPS)刺激時表現且分泌促發炎性細胞激素。當在以Lps刺 激之前以P38抑制劑預處理PBMC時，該等化合物有效地阻 斷此作用。P38抑制劑在發炎性疾病之動物模型中有效。 許多疾病病況之破壞作用係由促發炎性細胞激素之過度產 生而引發。P38抑制劑調節此過度產生之能力使其適用作 改善病情之藥劑。 已展示阻斷P38功能之分子有效抑制骨吸收、發炎及其 他基於免疫及發炎之病理。因此，安全有效的p38抑制劑 將提供治療可由調節p 3 8信號轉導調節的衰弱性疾病之方 法。因此，抑制P38活性之本發明化合物適用於治療發 炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、癌症、自體免疫性疾 132892.doc -51 - 200914023 病，且適用於治療其他細胞激素介導之疾病。 轉里生長因子P(TGFp)表示包括（例如、丁〇邱2及 TGFP3之蛋白質超家族，其為細胞生長及分化、胚胎及骨 骼“⑯外基質形成、血細胞生成、免疫及發炎性反應 之多效性調製劑。TGFP家族之成貝啟始細胞内信號轉導 路徑，最終使得調節細胞週期，控制增殖反應或與介導由 外向内細胞信號料、細胞黏㈤、遷移及細胞間通訊的胞 外基質蛋白相關之基因表現。 因此，作為TGFP細胞内信號轉導路徑之抑制劑的本發 明化合物為纖維增生性疾狀適用祕劑，料疾病包括 與未經調節之TGFp活性相關的腎臟病症及過度纖維化， 包括絲球體腎炎（GN)，諸如腎小球膜增生性GN、免疫GN 及新月形GN。其他腎臟病狀包括糖尿病性腎病、腎間質 I·生纖維化、接文環孢素之移植患者之腎纖維化及相關 腎病。膠原蛋白血管性病症包括進行性全身性硬化、多肌 乂更皮病皮肌炎、嗜伊紅細胞筋膜炎、硬斑病，或彼 等與雷諾氏症候群（Raynaud，s syndr〇me)出現相關之病症。 由過度TGFβ活性導致之肺纖維化包括成人呼吸窘迫綜合 症、COPD、特發性肺纖維化及間質性肺纖維化，其通常 與諸如王身性紅斑性狼瘡症及硬皮病之自體免疫性病症、 匕干。口接觸或過敏症相關。另一與纖維增生性特徵相關的 自體免疫性病症為類風濕性關節炎。纖維增生性病狀可與 艮科手術知序相關聯。該等程序包括伴隨增生性玻璃體視 網膜病變之視網膜重附著手#，人工水晶體纟入白内障摘 132892.doc -52- 200914023 除術及青光眼後引流手術。 已展示纖維母細胞生長因子受體3對骨骼生長有負調節 作用且抑制軟骨細胞增殖。侏儒症發育異常係由纖維母細 胞生長因子受體3之不同突變引起。—種突變TDn FGFR3 具有組成型酪胺酸激酶活性，其活化轉錄因子Sutl，導致 細胞週期抑制因子之表現，生長停滯及異常骨骼發育（Su 等人，Nature，1997, 386, 288-292)。FGFR3 通常亦於多發 性骨髓瘤型癌症中表現。 激酶c-Src傳輸許多受體之致癌信號。舉例而言，腫瘤中 EGFR或HER2/neu之過度表現導致c_src之組成性活化，其 為惡性細胞之特徵但不存在於正常細胞中。另一方面，c_ src表現不足之小鼠顯示骨質石化症表型，表明c_src關鍵 性參與破骨細胞功能且可能牽涉於有關病症中。 人類核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個成員（RSK1、 RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、P70S6K 及 P70S6
Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶發揮重要的多效功能， 其中關鍵作用為在蛋白質生物合成過程中調節mRNA轉譯 (Eur. J. Biochem 2000年 11 月；267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25，1999 年 11 月 25; 253 (1):100-9, Mol Cell 以如^11〇1.1999年5月25;151(1-2):65-77)。86核糖體蛋白 經p70S6之磷酸化亦牵涉於細胞運動性之調節（Immun〇1
Cell Biol. 2000年8月；78 (4): 447-51)及細胞生長（prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol·，2000;65:101-27)中，且因此 在腫瘤轉移、免疫反應及組織修復以及其他疾病病狀中可 132892.doc •53· 200914023 能為重要的。 S APK’s(亦稱作"jun n終端勒給"斗、"τ 、、知激鉍"或”JNKV，）為在信號轉 導路徑中代表職第二步之蛋白_家族，料信號轉導 路徑引起Hun轉錄因子之活化及由e如調節之基因之表 現。詳言之’ Hun與編碼因基因毒性損害而受損之職之 Ο復相關蛋白貝的基因之轉錄有_。抑制細胞SAM活性 之藥劑防止DNA修復且使細胞對彼等由誘導蠢損傷而起 作用的癌症治療方式敏感。
Lck在T細胞信號轉導中起作用。缺乏Lck基因之小鼠具 有不良胸腺細胞發育能力。Lek作為τ細胞信號轉導之正性 活化因子之功能暗示Lck抑制劑可適用於治療自體免疫性 疾病，諸如類風濕性關節炎。
Fes於骨髓造血細胞中高度表現且牵涉於骨髓白血球之 分化與存活仏號轉導路徑中。CSK牽涉於癌症、尤其結腸 直腸癌及乳癌中。 根據A述内容，本發明進一步提供一種預防或治療需要 该治療之文檢者的任意上述疾病或病症的方法，該方法包 含向該受檢者投輿治療有效量（參看下文"投藥及醫藥組合 物"）之式（I)、（2A)、（2B)或（C)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。對於任何以上用途而言，所需劑量將視投藥模式、 待治療之特定病症及所需效果而定。 投藥及醫藥組合物 如本文中所用’醫藥組合物係指本發明化合物與諸如載 劑 '穩定劑' 稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦 132892.doc -54- 200914023 ㈣之其他化學組份之混合物。醫藥組合物有利於向 體投與化合物。可藉由在此項技術中已知之任何習知 及途經以醫藥組合物形式投與治療有效量之含有本發明^ 合物之醫藥組合物’ f知形式及途徑包括（但不限於）靜脈 内、經口、經直腸、氣霧劑'非經腸、經眼、經肺、經 皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。 、 可以局部方式而非全身性方式投與該化合物例如經 由通㊉以儲槽式或持續釋放調配物形式將該化合物直接注 射至器官中”匕外，可在靶向藥物傳遞系統中，例如在經 器官特異性抗體塗佈之脂質體中，投與含有本發明化合物 之醫藥組合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。 另外’可以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式 或以中間釋放調配物形式提供含有本發明化合物之醫藥组 合物。 ’… 對於經口投與而言’本發明化合物可易於藉由將活性化 合物與在此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑或賦形 劑組合來調配。此使得本文所述之化合物能夠調配 成錠劑、粉末、丸劑、糖衣藥丸'膠囊、液體、凝膠'糖 浆、酏劑、漿液、料液及其類似物，以供n療患者經 口攝取。 、 經口使料醫藥製劑可藉由將—或多種固體賦形劑與本 文所述之一或多種化合物混合，視情況研磨所得混合物且 在（若需要）添加適當助劑後加工顆粒混合物以獲得錠劑或 糖衣藥丸核心而獲得。適當賦形劑尤其為填充劑，諸如 132892.doc -55· 200914023 l括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇：纖維素製 =諸如·例如玉米殿粉、小麥殿粉、米澱粉、馬鈴薯;殿 叔月勝、耳蓍膠、子基纖維素、微晶纖維素、經丙基甲 基纖維素 '經甲基纖維素納；或其他，諸如··聚乙稀㈣ 啶：(PVP或聚維酮(povid〇ne))或磷酸鈣。若需要，則可添 加崩解劑，諸如交聯之交聯幾甲纖維素納、聚乙婦吼㈣ 酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。 =衣藥丸核可具備合適之包衣。出於此目的，可使用濃 糖溶液’其可視情況含有阿拉伯谬、滑石、聚乙婦吼略啶 酮、聚丙稀酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適 當有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錢劑或糖 衣藥丸包衣中以便鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組 合0 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠 囊’以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟 密封膠囊。配合插入型膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、 諸如澱粉之黏合劑及/或铋；典 y及渚如π石或硬脂酸鎂之潤滑劑 視情況之穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，該等活性 化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石峨或液 二醇之適當液財。料，可添加穩定劑。 對於頻内或舌下投藥而言，組合物可呈以習知方式調配 之錠劑、口含劑或凝膠形式。非經腸注射可包括快速注射 或連續輸液。本發明化合物之醫藥組合物可呈 注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、您！ 132892.doc •56- 200914023 =液用且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散 配劑。用於非經腸投藥之醫藥調配物包括水可溶 性化口物之水浴液。另夕卜活性化合物之懸浮液可二 適當油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪 油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或：甘 ’由s曰’或&質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏产 之物質1如缓甲基纖維素納、山梨糖醇或葡聚糖。視= 況tw于液亦可含有增加化合物之溶解性以允許製備高濃
度溶液之適當穩定劑或試劑。或者，活性成份可呈粉Z 式以便在使用之前用合適之媒劑(例如無菌無熱原質之 復水。 ； 本發明化合物可局部投與且可調配至多種可局部投與之 組合物中，該等組合物諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、 糊劑、加藥棍狀物、香膏、乳膏或軟膏。胃等醫藥化合物 可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 適於經皮投與之調配物可採用經皮傳遞裝置及經皮傳遞 貼片’且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂 性乳液或緩衝水溶液。該等貼片可經構造以便連續、脈衝 式或在需要時傳遞藥劑。另外，可藉助於離子導入貼片及 其類似物實現本發明化合物之經皮傳遞。另外，經皮貼片 可提供本發明化合物之控制傳遞。可藉由使用料控制膜 或藉由將化合物包封於聚合物基質或凝膠内來減緩吸收速 率。相反地，可使用吸收增強劑增加吸收。吸收增強劑或 載劑可包括可吸收之醫藥學上可接受之溶劑以輔助通過皮 132892.doc •57- 200914023 膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶 y ’具包合掘庙4 件、含有化合物視情況以及載劑之 . 率控制障壁層從而以可控且預定 .; 視情況之速 預疋之速率在長時間内將化合 物傳遞至主體之皮膚，及將裝置緊固於皮膚之構件。 對於吸入投藥而言’本發明化合物可呈氣霧劑、霧或於 末形式。本發明化合物之醫藥組合物可便利地以自加壓^ 裝或喷霧器提供之氣霧劑喷霧之形式，使用例如二氯二氟 :烧、三氯e甲烧、二氯四氟乙燒、二氧化碳或其他適當 乳體之適當推進劑傳遞。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單 t可藉由提供閥門以傳遞經計量之量來確定。可吸入器或 。人入盗中使用之膠囊及藥筒（諸如（僅舉例而言）明膠）可調 :成含有化合物與適當粉末主劑(諸如乳糖或澱粉)之粉末 混合物。 本發明化合物亦可職成諸如灌腸劑、經直腸凝膠、經 直腸泡珠、經直腸氣霧劑、栓劑、膠狀检劑或保留灌腸劑 之經直腸組合物，其含有習知检劑主劑，諸如可可脂或其
他甘油醋，以及合成聚合物，諸如聚乙稀口比洛咬綱、PEG 及其類似物。在检劑形式之組合物中，首先使視情況與可 可月日組合的低炫點織（諸如（但不限於）脂肪酸甘 人 物）炫融。 β 可以習知方式使用—或多種有助於將活性化合物加工為 醫藥學上可用之製劑的生理學上可接受之載劑(包含賦形 齊以助^來調配醫藥組合物。合適的調配物視所選投藥 k身而疋右當且如在此項技術中所王里解可使用任何熟 132892.doc -58- 200914023 知技術、载劑及賦形劑。可以習知方式製造包含本發明化 σ物之醫藥組合物，諸如（僅舉例而言）藉助於習知混合、 今解以粒、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包封或 壓縮製程。 醫樂組合物冑包括至少—種醫藥學上可接受之載劑、稀 釋㈣賦形劑及作為活性成份的呈自由酸或游離鹼形式或 呈醫藥予上可接受之鹽形式的本文所述之式（1)、（2 a)或 阳）化。物。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使 用此等化合物的具有相同類型活性之冰氧化物、結晶形式 (亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。在某些情形中，化合 物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文 中提供之化合物的範嗨内。此外，本文中所描述之化合物 可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上 可接受之溶劑的溶劑化形式存在。本文中提供之化合物的 溶劑化形式亦被認為在本文中加以揭示。另外，醫藥組合 ;物可包括其他藥劑、載劑、佐劑，諸如防腐劑、穩定劑: 潤濕劑或乳化劑，溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽β及/ 或緩衝劑。另外，醫藥組合物亦可含有其他有治療價：的 用於製備包含本文所述之化合物的組合物之方法包括將 該等化合物與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形叫或 载劑調配以形成固體、半固體或液體。固態組合二 (但不限於)粉末、錠劑 '分散性顇粒、膠囊、扁囊劑：栓 劑。液體組合物包括溶解化合物之溶液、包含化合物之^ 132892.doc -59- 200914023 液，或含有包含如本文中所揭示之化合物的脂質體、微胞 或奈米顆粒之溶液。半固體組合物包括（但不限於）凝膠、 懸浮液及乳膏。組合物可呈液體溶液或懸浮液形式、適於 在使用前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或乳液形式。 此等組合物亦可含有微量之無毒性輔助物質，諸如潤濕劑 或乳化劑、pH缓衝劑等。 本文所述之醫藥組合物之概述可見於（例如）Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy，第十九版（East〇n，
Pa.: Mack Publishing Company, 1995)； Hoover, John E.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,
Easton，Pennsylvania 1975 ; Liberman，H.A.及 Lachman，L. 編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker，New York，N,Y,，1980 ;及 Pharmaceuticai Dosage Forms and
Drug Delivery Systems，第七版（Lippinc〇u 買仙咖 & WUkins 1999)，該等文獻以引用的方式全部併入本文。 投藥方法及治療方法 可杈與含有本文所述之化合物的組合物用於預防性及/ 或冶療性治療。在治療性應用中’將足以治癒或至少部分 抑制疾病或病狀之症狀之量的組合物投與已患有該疾病或 病狀之患者。認為藉由常規實驗（包括（但不限於）劑量放大 臨床式驗）確定該等治療有效量完全在熟習此項技術者之 技能範圍内。 可與第二治療劑組合使用本發明化合物。舉例而言，若 心者在接叉本文中之一種化合物之後經歷的一種副作用為 132892.doc -60- 200914023 發炎，則可與消炎劑組合投與本發明化合物 =來增強本文所述之化合物的治療有效性。當= =物與其他療法4投與時，共投與之化合物之劑量將 賴於所用聯合藥物之類型' 叮用i符疋樂物、所治療之 :病或病狀等而變化。另外，當與-或多種生物活性劑共 投與時’可與生物活性劑同時或依次投與本發明化合物。 本發明化合物與第二治療劑組合投與可具有加和或協同效 應。 在某些實例中，本發明化合物可與抗纖維變性劑組合使 用’例如，干擾或調節諸如硬皮病、肺纖維化'特發性肺 纖維化（IPF)、原發性肺高壓_)、原發性肺動脈高壓 (ΡΡΑΗ)、特發性動脈高壓（ΙΡΑΗ卜肝臟纖維化、腎臟纖維 化及心臟纖維化之纖維變性病進展之藥劑。可與本發明化 合物組合使用的抗纖維變性劑之實例包括（但不限於）吼非 尼嗣（Nakazoto 等人，Eur ; pha_c〇1 446:177 185 (2002))、他克莫司（Nagan〇等人，46〇· 469 (2006))或 5ϋ{(ΐΕ)_3_[2_(4_ 甲氧基苄醯基）_4_甲基_ 1Η-«比洛_ι_基]丙_丨·烯_丨_基(曱基磺醯基）苄醯胺（sMp_ 534)(Sugaru等人 ’ Am. J. Nephrology 26:50-58 (2006))。 本發明化合物亦可與包括（但不限於）皮質類固醇及色甘酸 之消k劑、白二浠拮抗劑及諸如奥莫立邁（〇rnaiizumab)之 IgE阻斷劑組合使用。在其他實例中，本發明化合物可與 用於治療哮喘之藥劑組合使用；例如支氣管擴張劑，諸如 β2_促效劑、黃嘌呤（例如曱基黃嘌呤）及抗膽鹼能劑；及如 132892.doc -61 - 200914023 上所述之消炎劑。 本發明化合物亦可與化療劑組合使用以治療細胞增殖病 症’其包括（但不限於）淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺 腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、曱狀腺腫 瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、神經元腫瘤、肺腫瘤、子宮腫 瘤或胃腸腫瘤。可用於本發明之組合物及方法的化療劑之 實例包括（但不限於）恩環徽素（anthracycline)、烧基化劑 (例如絲裂黴素C)、院基續酸酯、氮丙咬、乙烯亞胺、曱 基三聚氰胺、氮芥、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、葉酸 類似物（例如’二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤）、 °票吟類似物、°密°定類似物、酶、鬼臼毒素、含銘藥劑、干 擾素及介白素。可用於本發明之組合物及方法之已知化療 劑之特定實例包括（但不限於）白消安（busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 、°底泊舒凡（piposulfan)、苯佐替派 (benzodepa)、卡波醒（carboquone)、美妥替派 (meturedepa)、 烏瑞替派（uredepa)、 六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺（triethylenemelamine)、三伸 乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺 (triethylenethiophosphor amide) 、 三經 曱蜜胺 (trimethylolomelamine)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、萘氮 芬（chlornaphazine)、環填醯胺、雌莫司汀（estramustine)、 異環填酷胺（ifosfamide)、 二氣甲基二乙胺 (mechlorethamine)、氧化二氣甲基二乙胺鹽酸鹽、美法舍 (melphalan)、新恩比興（novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮齐 132892.doc -62- 200914023 (phenesterine)、潑尼莫司汀（pre(jnimustine)、曲洛碟胺 (trofosfamide)、烏拉莫司、;丁（uracii mUStard)、卡莫司、;丁 (carmustine)、氯脲黴素（cM〇r〇z〇t〇cin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 〇〇mustine)、尼莫司汀 (nimustine)、雷諾莫司汀（ranimustine)、達卡巴噃 (dacarbazine)、甘露莫司汀（mannoinustine)、二漠甘露醇 (mitobronitol)、二溴衛矛醇（mit〇lact〇1)、哌泊溴烷 (pipobroman)、阿克拉黴素（aciacinc)inycins)、放線菌素 (actinomycin)F (1)、胺茴黴素（anthrarnycin)、重氮絲胺酸 (azaserine) 博來黴素（bleomycin)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星（carubicin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素（chr〇m〇mycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin/daunomycin)、 6-重氮基-5-側氧基-1-正白胺酸、阿徽素（d〇x〇rubicin)、表 柔比星（epirubicin)、絲裂黴素c(mitomycin C)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素（n0gaiamyCin)、橄欖黴素 (olivomycin)、培洛黴素（pepiomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、、泊非黴素（porfiromycin)、嗓 〇令黴素 (puromycin)、鏈黑菌素（streptonigrin)、鍵佐星 (streptozocin)、殺結核菌素（tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、 新制癌菌素（zinostatin)、 左柔比星 (zorubicin)、迪諾特寧（denopterin)、甲胺喋呤 (methotrexate)、蝶羅呤（pteropterin)、三曱曲沙 (trimetrexate)、氟達拉濱（fludarabine)、6-酼基嘴吟、嗟咪 I32892.doc -63 - 200914023 0票呤（thiamiprine)、硫鳥。票吟（thioguanine)、安西他濱 (ancitabine)、阿紮胞普（azacitidine)、6-氮尿苦、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞普（Cytarabine)、雙脫氧尿苦 (dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷（doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氮尿苷（fi〇xuridine)、氟尿哺咬 (fluorouracil)、喃氟啶（tegafur)、左天冬醯胺酶、阿法鏈 道酶（pulmozyme)、醋葡醛内酯（aceglat〇ne)、醛磷醯胺糖 苦、胺基乙醯丙酸、安。丫 β定（arnsacrine)、倍思塔布 (bestrabucil)、比生群（bisantrene)、卡波始（carboplatin)、 順始（cisplatin)、迪弗醯胺（defofamide)、秋水仙胺 (demecolcine)、地吖酿（diaziquone)、艾弗利散 (elfornithine)、依利醋銨（elliptinium acetate)、依託格魯 (etoglucid)、依託泊苷（etoposide)、敗他胺（flutamide)、石肖 酸鎵、經基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2 '香益多糖（lentinan)、氯尼達明（lonidamine)、米托胍腙 (mitoguazone)、米托蒽酉昆（mitoxantrone)、莫 0辰達醇 (mopidamol)、尼曲 0丫 0定（nitracrine)、喷司他 丁 (pentostatin)、凡那明（phenamet) 、 0 比柔比星 (pirarubicin)、足葉草酸（podophyllinic acid)、2-乙醯肼、 丙卡巴肼（procarbazine)、雷佐生（razoxane)、西佐喊 (sizofiran)、鍺螺胺（spirogermanium)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊甙 (teniposide)、細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid)、三亞胺酿 (triaziquone)、2,2·，2”-三氯三乙基胺、胺基曱酸醋、長春 132892.doc -64- 200914023 花鹼（vinblastine)、長春新鹼（vincristine)及長春地 (vindesine) ° 一般而言，本發明化合物將以治療有效量、經由此項 術中已知之任何常用及可接受之模式，單一或與—或多 治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、受檢: 之年齡及相關健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而 廣泛k化 奴而言，指示以每公斤體重約〇·03至2 5也 之日劑里可全身性獲得滿意結果。較大哺乳動物（例如， 人）之所指示日劑量係在約〇.5叫至約i 〇〇 mg之範圍内’便 利地（例如）以達每天四次之分次劑量或以延緩形式投與。 用於心投與之適當單位劑型包含約1至50 mg活性成份。 可藉由在細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序， (I括（仁不限於））用於測定LE>5〇(導致群體之資/〇死亡之劑 量）及ED5Q(在群體之50%中治療有效之劑量）的標準醫藥程 序來測定該等治療方牵夕主，地 ’、I丨生及'/α療功效。毒性作用與治 療作用之間的劑量比為治療指數且其可表示為ld5。與ED5Q〇 之比率。自細胞培養檢定及動物研究中所獲之數據可用於 調配適用於人類之劑量銘圄 ^^ 劑里轭圍。泫專化合物之劑量較佳處於 包括最小毒性叫之循環濃度的範㈣。劑量可視所用劑 型及所用投藥途徑而在此範圍内變化。 製備本發明化合物之方法 在以下實例中描述用於製備本發明化合物之it用程序。 在所述反應中，反庫M — M g舱基，例如羥基、胺基、亞胺 基硫基或羧基(若此等基團在最終產物中為需要的)可受 132892.doc -65- 200914023 保護以避免其不當地參與反應。可根據標準規範使用習知 之保護基’例如’參見T.W. Greene及P. G· M. Wuts
Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 ° 本發明化合物可藉由使游離鹼形式之化合物與醫藥學上 可接受之無機或有機酸反應而製備成醫藥學上可接受之酸 加成鹽。或者，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼加成 鹽可藉由使游離酸形式之化合物與醫藥學上可接受之無機 或有機鹼反應而製備。或者，鹽形式之本發明化合物可使 用起始物質或中間物之鹽來製備。 游離酸或游離鹼形式之本發明化合物可分別由對應之鹼 加成鹽或酸加成鹽形式來製備。舉例而言，可藉由以適當 鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物）處理將酸加 成鹽形式之本發明化合物轉化為對應之游離驗。可藉由以
適當酸（例如鹽酸等）處理將鹼加成鹽形式之本發明化合物 轉化為對應之游離酸。 未氧化形式之本發明化合物可由本發明化合物之n_氧化 物藉由在0至80 C下在適當惰性有機溶劑(例如乙腈、乙 醇、二0惡烧水溶液或其類似物）中以還原劑（例如硫、二氧 化硫、三苯基膦、硼氫化鉬 乳1G娌 '硼虱化鈉、三氣化磷、三溴 化物或其類似物）處理來製備。 可藉由一般熟習此項枯淋本a 1 — 喟筏術者已知之方法（例如，更多細 節參見 Saulnier 等人， v > Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters，篦 4 A , 第44，弟1985頁）來製備本發明化合 132892.doc -66 - 200914023 物之y藥衍生物。舉例而言’適當之前藥可藉由使本發明 之非衍生型化合物與適當胺甲醯化劑（例如u_醯氧基烷基 氣甲酉夂酉曰（1，1-acyloxyalkylcarbanochioridate)、碳酸對硝基 苯酯或其類似物）反應而製備。 本發明化合物之受保護衍生物可由一般熟習此項技術者 已知之方式製得。適用於保護基之產生及其移除之技術之 詳細描述可見於 T. W. Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry”，第三版，J〇hn WiIey and s〇ns，Inc， 1999。 本發明化合物可在本發明方法過程中便利地製備或形成 為溶劑合物（例如水合物）形式。本發明化合物之水合物可 便利地藉由使用有機溶劑（諸如戴奥辛（di〇xin)、四氫呋喃 或曱醇）自水性/有機溶劑混合物再結晶而製備。 本發明化合物可藉由使該化合物之外消旋混合物與光學 活性拆分劑反應以形成一對非對應異構化合物，分離該等 非對映異冑體且回收光學純對映異龍而製備&其個別立 體異構體。對映異構體之拆分可使用本發明化合物之共價 非對映異#衍生物或藉由使用可解離錯合物（例如結晶非 對映異構鹽）來進行。非對映異構體具有不同物理特性（例 如熔點、;弗點、溶解度、反應性等)且可藉由利用此等不 同點而容易地分離。該等非對映異構體可藉由層析或藉由 分離/拆分技術基於溶解度之不同而分離。接著藉由不會 產生外消旋作用之任何實施方式回收光學純對映異構體以 及拆分劑。適·化合物之立體異構體自其外消旋混合物 132892.doc -67- 200914023 拆分之技術之更詳細描述可見於Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and —，J0hn Wiley And s〇ns，—，i98i。 總而言之’可藉由包括以下各者之方法來製備具有式 (1) ' (2A)或（2B)之化合物： (a) 如實例（下文）中所述之通用程序；及 (b) 視情況將本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之
鹽； X (c)視情況將本發明化合物之鹽形式轉化為非鹽形式； ⑷視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N氧化物； (e)視情況將本發明化合物之 化形式； N氧化物形式轉化為其非氧 (f)視情況將本發明化合物 物拆分； 之個別異構體自其異構體混合 化合物轉化為醫藥學上 藥衍生物轉化為其非衍 (g) 視情況將本發明之非衍生型 可接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前 生形式。 在未特定描述起始物質 Ρ ^ ’ — 1 .咏寻化合物為 匕知的或可類似於此項技術中已知之 _ 无或如下文實例中 所揭不來製備。熟悉此項技術者應瞭 用於m ^ ^ W上之轉化僅為 用於製備本發明化合物之代表性方法， 仙且可頬似地使用其 他热知之方法。 、 132892.doc •68· 200914023 提供以下實例說明（但不限制）本發明。 製備中間物 合成（5-漠-峨咬-2-基）-【4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺5
向4-硝基-苯酚1(3 6.0 mmol)於甲苯（40 mL)中之溶液中添 加碳酸鉋（53.8 mmol)及（2-氯-乙基）-二乙基-胺鹽酸鹽（28.7 mmol)。將反應混合物在l〇〇°C下加熱2 h，接著冷卻至室 溫。將固體在真空下過濾且以溫熱曱苯洗滌。濃縮濾液以 仔到—乙基-[2-(4-硝基-本氧基）-乙基]•胺2且在未經進·一步 純化的情況下將其用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz), 2.55 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 0.98 (t，J = 8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (M+l)+: 239.3。 向帕爾（Parr)耐壓瓶中二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基）_乙基]_ 胺2(14.0 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加Pd(10o/〇於 碳上，50%潤濕，10%重量）。將懸浮液在50 psi之H2下震 盈2 h。經由矽藻土過濾反應混合物。移除溶劑且將殘餘 物溶解於MeOH(20 mL)中且以HC1(1當量於二噪烧中之4 N 溶液）處理以得到4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基胺3鹽酸 鹽。1H NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 6.98-6.91 (m，4H), 4·3〇 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz), 3.20 (m, 4H), 132892.doc -69· 200914023 1.24 (t，J = 8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (Μ+1)+: 209·3。 在微波爐中在210°C下，將饋有於NMP(5 mL)中之 二乙基胺基-乙氧基）-苯基胺3(6.1 mmol)、p-TSA(6.l mmol)、5-溴-2-氯嘧啶4(6.1 mmol)之乾燥燒瓶加熱ι5 min。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc(5 X 70 mL)萃 取。將有機層以水、鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥且濃縮。藉 由二氧化矽層析（DCM:MeOH:NH4OH = 95:5:0.1)純化得到 5-溴-嘧啶-2-基）-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺5。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 (s, 2H), 7.43-7.40 (m，2H)， 7.02 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 1.09 (t, J =8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (M+l)+: 366.1。 合成2-(4-(二氟甲氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼咮7
將溴-4-(二氟甲氧基）苯6(2.23 g，10 mmol)、乙酸鉀 (30.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2-二氧 棚味-2-基）-l，3,2-二氧删味（n o mmol)及 Pd(PPh3)4(〇-5 mmol)添加至裝備有攪拌棒之4〇 mL Schlenk燒瓶中。將燒 瓶排空且以氮回填數次。藉由注射器添加1，4 _二〇惡烧（10 mL)。將Schlenk燒瓶密封且在微波爐中在15〇。〇下加熱20 132892.doc -70- 200914023 min。反應完成後，在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於 DCM(200 mL)中且以水洗滌。將有機相以無水乾 餘、過濾且濃縮以得到粗產物。藉由石夕膠管柱層析 (EtOAc:己烷，0%至20%梯度）純化得到2_(4_(二氟甲氧基） 本基）·4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二氧删味 7。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4
Hz，2H)，6.48 (t，J = 73.6 Hz，1H)，1.27 (s，12H)。MS (m/z) (M+l)+: 271.1。 合成1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_甲 酸鈉13
將2-(4-石肖基苯氧基）乙醇8(109 mmol)及Pd/C(10 wt%)懸 浮於EtOH(5 0 mL)中且使其在帕爾震盪器中吸收30 psi之 氫。將混合物在室溫下震盪16 h。過濾及濃縮後，獲得呈 淡粉色固體狀之2-(4-胺基苯氧基）乙醇9且在未經純化的情 況下將其用於下一步驟。MS (m/z) (M+l)+: 154.1。
將2-(4-胺基苯氧基）乙醇9(70 mmol)、5_溴_2_氣嘧啶 4(70 mmol)、碘化鈉（70 mmol)及二異丙基乙基胺（140 mmol)之混合物在微波爐中在200°C下加熱15 min。將反應 混合物傾入水（300 mL)中。過濾後，將固體以H20:MeOH 132892.doc 71 200914023 =1:1(100 mL)之混合物洗滌且在真空下乾燥12 h以得到呈 淺棕色固體狀之產物1 〇，在未經純化的情況下將其用於下 一步驟。MS (m/z) (M+l) + : 310.2, 312.2。 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙醇1〇(26 6 mm〇1) 溶解於DCM(50 mL)中，接著添加MsC丨（32 mm〇1)。將反應 容器在冰-水浴中冷卻且缓慢添加三乙胺（53 3 mm〇丨）。將 混合物在室溫下攪拌16 h。移除溶劑且以水（300 mL)濕磨 殘餘物。將固體過濾且在真空下乾燥12 h以得到呈灰白色 固體狀之甲烷磺酸2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙酯 11。1h NMR (400 MHz，抓DMSO) δ 9.71 (s，1H)，8.54 (S, 2Η), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H) ° MS (m/z) (M+l)+: 388.0, 340.0.。
將曱烷磺酸2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙酯 11(1.5 5 mmol)及異六氫於酸甲酯（3.1〇 mmol)溶解於DMF(5 r mL)中且在90°C下攪拌12 h。反應完成後，添加2 M
Na2CO3(20 mL)且以EtOAc(50 mL)萃取所得混合物。將有 機層分離且濃縮以得到粗1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧 基）乙基）0底咬-4-甲酸曱酯 12。MS (m/z) (M+l) + : 435.1, 437.1。 將粗產物12懸浮於丁1^/]\^〇1€/112〇溶液（3:2:1，10 11^) 與6 N LiOH水溶液（9.3 mmol)中且在室溫下攪拌2 h。在真 空下移除〉谷劑以得到水溶液。向上述水溶液中添加1 N NaOH(2.0 mL)且將沈澱過遽且乾燥以得到1_(2_(4_(5-溴嘴 132892.doc -72- 200914023 疋2基胺基）笨氧基）乙基）〇底σ定_4_甲酸鈉。nmr
(400MHz，抓DMSO) δ 9·67 (s，1H)，8.52 (s，2H)，7.54 (d，J =8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.42-1.58 (m，2H)。MS (m/z) (M+l) + : 421.1， 423.1 ° 合成1-(4-(5-溴嘧啶_2_基胺基）苄基）哌啶_4_甲酸17
h2n
OH 14 jNrc, Nal, DIEA, 2-丙酵 MW 200 °C, 15 min
Mn02 TBAI, 1,4二噁烷 C〇2Me 130°C, 30 min
co2h 17 16 CHO 1) Na2S04 DCM, rt, 1h NaBH(OAc)3 2) UOH, rt THF/MeOH/水
向4 -胺基苄基醇14(8.12 mmol)及5 -漠-2 -氣-喷唆4(9.74 mmol)於2-丙醇（20 mL)中之溶液中添加碘化鈉（8.12 mmol) 及二異丙基乙基胺（16·2 mmol)。將反應混合物在微波爐中 在200°C下加熱15 min。藉由石夕膠層析以己烧：EtOAc = 7:3 純化得到[4-(5-溴-σ密咬-2-基胺基）-苯基]-甲醇15。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.28 (d，J = 8.4 Hz，2H) 7.07 (bs, 1H), 4.60 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 280.3, 282.3。 向[4-(5->臭- °¾17定-2-基胺基）-苯基]-曱醉15(0.94 mmol)在 二噁烷（2 mL)中之溶液中添加氧化錳（IV)(4.7 mmol)及 TBAI(0.06 mmol)。將反應混合物在微波爐中在130°C下加 -73· 132892.doc 200914023 熱30 min。藉由矽膠層析使用己烷：Et〇Ac = ι:1純化得到4_ [5-(4-甲氧基-苯基）_嘧啶·2-基胺基]-苯曱醛16。lH NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ° MS (m/z) (M+l)+: 278.0, 280.0。 將4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯曱醛16(5.0 mm〇l)、異六氫 菸酸甲酯（10 mmol)及 Na2S04(過量）在 DCM:MeOH:DMSO (4:1:0.2 v/v ’ 26 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。接著， 添加 NaBH(OAc)3(15.0 mmol)且授拌 12 h。以 1 N HC1 (1 ml)中止反應混合物反應。過濾後，在真空下移除所有溶 劑。向殘餘物中添加6 N UOH(2.5 mL)及THF:MeOH:水 (3:2:1，6 mL)。將混合物攪拌1 h且由12 N HC1(5 mL)中止 反應。濃縮後，添加EtOH:MeCN(l:l v/v，100 mL)。濾出 無機固體。將黃色濾液濃縮且過渡以得到呈黃色固體沈殿 形式之1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶-4-曱酸17的HC1 鹽。1H NMR (400 MHz，d(5-DMSO) δ 10.07 (s，1H)，8.63 (s, 2Η), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.67-2.06 (m, 5H)。MS (m/z) (M+l)+: 391.1，393.1。 合成1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶-4-甲酸21
132892.doc -74- 200914023 將2-(4-胺基苯基）乙醇（0.72 mol)、5-溴-2-氣嘧啶4(0.72 mol)、硪化納（0.72 mol)及二異丙基乙基胺（1.45 mol)在正 丁醇（400 mL)中之混合物在回流下加熱16 h。將反應物冷 卻至室溫且以水稀釋。過濾所沈澱之淡黃色固體以得到2- (4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）笨基）乙醇18。4 NMR (300MHz， 抓DMSO) δ 9.72 (s, 1H)，8.52 (s，2H)，7.55 (m，2H)，7.09 (d，2H)，4.64 (m，1H)，3.52 (m，2H)，2.65 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 294.1，296.1。 向2-(4-(5 -漠嘴。定-2 -基胺基）苯基）乙醇18(6.22 mmol)在 〇〇]\4(3〇1^)中之溶液中添加三乙胺（9.33 111111〇1)及甲烷確 醯氣（7.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 ·5 h。將反 應物以H2O(10mL)稀釋且以Na2C03溶液（3 X 10mL)洗滌。 將有機層以鹽水洗滌、經MgS04乾燥且濃縮以得到甲烷續 酸4-(5-溴嗜。定-2-基胺基）苯乙酯19。NMR (400MHz， CD2C12) δ 8.36 (s, 2Η), 7.65 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t，J = 6.8 Hz，2H), 2.79 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 372.0, 374.0 ° 將甲烧磺酸4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙酯19(1.55 mm〇i) 與異六氫菸酸甲酯（3.10 mmol)之反應混合物在dmF(5 mL) 中在90 C下擾拌12 h。反應完成後，添加Na2c〇3(2.0 Μ， 20 mL)且以EtOAc(50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離 且濃縮以得到粗1 -(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_ 甲酸甲酯 20。MS (m/z) (M+l)+:419.1。 132892.doc -75- 200914023 將粗1-(4-(5-漠α密。定_2_基胺基）苯乙基）旅„定_4_曱酸甲醋 20 懸浮於 THF/Me0H/H20(3:2:l，1〇 mL)及 6N LiOH(9.3 mmol)中且在室溫下攪拌2 h。藉由添加HC1(1 N)中和至pH 6後’在真空下移除溶劑以得到固體，將其溶解於thf(20 mL)中。向上述懸浮液中添加過量Na2s〇4且過濾。濃縮濾 液以產生1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_甲酸 21。iH NMR (400MHz，抓DMSO) δ 9.87 (s，1H)，9.39 (bs， 1H), 8.59 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.48-3.28 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.66-1.80 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 405.1，407.1。 合成2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基丙酸26
1.4·二噁烷 將2-(4-胺基本基）乙酸（4.56 mmol)、5-演-2-氣σ密。定 4(3.26 mmol)及 p-TSA(0.842 mmol)在回流下在 1，4-二。惡烧 (10 mL)及DMSO(2 mL)中加熱16 h。將混合物傾於水上且 以EtOAc萃取。濃縮有機相得到呈黃色固體狀之2_(4_(5-溴 嘧啶-2-基胺基）苯基）乙酸22。NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8 4 Hz 132892.doc •76- 200914023 2H)，7.17 (d，J = 8.4 Hz，2H)，3.50 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 308.0, 310.0 〇 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）乙酸22(5.0 mmol)及 HATU(6.0 mmol)溶解於無水DMF(10 mL)中且攪拌10 min。接著’將Ν,Ο-二甲基羥胺（7.5 mmol)及二異丙基乙基 胺（15 ·0 mmol)添加至溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌 1 h。反應完成後，將反應混合物逐滴添加於水（丨〇〇 mL) 中。將沈澱過濾且乾燥以得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯 基）-N-甲氧基-N-曱基乙醯胺23。1HNMR(400 MHz,c/6-DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 351.0, 353.0。 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）-N-甲氧基-N-曱基乙醯 胺23(2.0 mmol)、三聚曱酸·（6.0 mmol)及乙醇納（12.0 mmol)溶解於DMS 0(10 mL)中。將反應混合物在室溫下搜 拌 1 h。接著，添加 KOH(12.0 mmol)於 H2O(5_0 mL)及 EtOH(5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在50°C下加熱5 h。 反應完成後’以DCM(5 0 mL)洗蘇反應混合物。將水相酸 化至pH值約為5且以DCM(2 X 50 mL)萃取。分離有機層、 乾燥且濃縮以得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基 丙酸25，在未進一步純化之情況下將其用於下一步驟^ !h NMR (400 MHz，抓DMSO) δ 12.30 (bs，1H), 9·84 (s, 1H)， 8.57 (s，2H)，7.61 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8.4 Hz， 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.35 (bs, 132892.doc -77- 200914023 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 338.0, 340.0。 向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_羥基丙酸25(〇 5 mmol)於1，4-二噁烷（2 mL)中之溶液中添加2_(4_(二氟曱氧 基）本基）-4,4,5，5-四曱基-1，3,2 -二氧蝴咮 7(〇·5 mmol)、 Na2C03(1.5 mmol，3.0 Μ 水溶液）及 pd(pph3)4(〇.〇25 mmol)。將反應為卜空且以氮回填兩次，接著在i5(rc下加熱 1 0 min。以水（10 mL)稀釋反應混合物。將水層以DCM(2 X 50 mL)洗滌且使用HC1水溶液（1 N)酸化至pH 5。以DCM(2 X 50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離 '經Na2S〇4乾燥 且濃縮以得到粗2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-3 -羥基丙酸26，其在未經進一步純化的情況下使 用。1H NMR (400MHz, d(5-DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s， 2Η), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m，2H), 3.50-3.58 (m, 2H)，3.20-3.26 (m, 2H)。 MS (m/z) (M+l) + : 402.1。 合成-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嚷咬_2_基）_4_甲基苯_i，3_ 二胺 29a
MSA_ ^ 1,4*二噁坑 4 回流,16h 7
Pd(PPh3)4, FjHCO 1,4-二4坑 MW150°C, 10min 將5-溴-2-氣σ密咬4(50 mmol)、4-甲基-3-石宵基苯胺（60 mmol)及曱基磺酸（15 mmol)在回流下在l4_二噁烷（1〇〇 mL)中加熱1 6 h。將混合物傾入水中、過渡且在真空下乾 132892.doc -78- 200914023 燥以得到呈黃色固體狀之5_溴_N_(4-曱基-3-硝基苯基）嘧 啶-2-胺 27。NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 10.25 (s，1H), 8.68 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz，1H)，7.41 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 309.0, 31 1.0。 向5->臭-N-(4 -曱基-3-硝基苯基）鳴。定-2-胺27(0.5 mmol)在 I，4·二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟甲氧基）苯 基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼咮 7(0.5 mmol)、 Na2C03(1.5 mmol，3.0 Μ 水溶液）及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著在微波爐中在 1 50°C下加熱1 〇 min。將反應混合物以水（〗〇 mL)稀釋且以 DCM(2 X 50 mL)萃取。將有機層分離，經Na2S〇4乾燥，且 濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到4-(二氣 甲氣基）苯基）-N-(4-甲基-3 -硝基苯基）喷咬_2·•胺28a。4 NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (ds J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J =74.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) 〇 MS (m/z) (M+l)+: 373.1。
真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於5% Na〇H NaOH 中且以DCM(3 χ 50 mL)萃取。 將有機層以5% NaOH(；l χ 50 132892.doc -79· 200914023 mL)、水（1 x 50 mL)、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮以 得到N1-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基）-4-甲基苯-1,3-二胺29a，其在未經進一步純化的情況下使用。1η NMR (400 MHz, J(5-DMSO) δ 9.44 (s, 1Η), 8.76 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6_82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (bs，2H)，2.02 (s, 3H)。 MS (m/z) (M+l)+: 343.1。 合成4-甲基-Nl-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基）苯-1，3·二胺 29b
MW150°C, 10 min
Sn〇2 NaHS04 28b 二噁烷 100°C, 1h
29b
向5-溴-N-(4-曱基-3-确基苯基）嘧啶-2-胺27(9.7 mmol)在 1,4-二噁烷（29 mL)中之溶液中添加4-(三氟曱氧基）苯基蝴 酸（10.7 mmol)、Na2C03(29.2 mmol，1.8 Μ 水溶液）及 Pd(PPh3)4(l .46 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著 在100°C下加熱12 h。將反應混合物以水（20 mL)稀釋且以
Et〇Ac(2 X 50 mL)萃取。將有機層分離，經Na2S04乾燥， 且濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-甲基-3-硝基苯基）-5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘴n定_2-胺28b。 MS (m/z) (M+l) + : 390.1。 將N-(4-曱基-3-硝基苯基）-5-(4-(三氟曱氧基）苯基）„密咬_
2-胺 28b(7.53 mmol)及 SnCl2.2H20(33.2 mmol)懸浮於 6N 132892.doc -80- 200914023 HC1(40 mL)中。將混合物在10(rc下加熱3 h。將反應容器 在冰-水浴中冷卻且添加5% Na0H。將有機層以Et〇Ac(3 x 50 mL)萃取，以鹽水（1 x 50 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃 縮以得到4_甲基_N1_(5_(4_(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基） 本_i，3·—胺29b，其在未經進一步純化的情況下使用。 NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 9.54 (s, 1Η), 8.84 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz，1H), 6.94 (dd, J = 2.0及 8.0 Hz，1H), 6.88 (d, J =8.4 Hz，1H)，4.83 (bs，2H), 2.07 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 361.1。 合成2-氯-5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶3〇
向5-溴-2-氣嘧啶4(7.7 mmol)在1,4-二噁烷（1.5 mL)中之 溶液中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮7(8_9 111111〇1)、1.8]\4 1^2(：03水溶液（16.2111111〇1)及 Pd(PPh3)4(0,3 8 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著 在微波爐中在150°C下加熱10 min。此後，將反應混合物以 飽和NH4C1溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL)萃取。將有機層 以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由短矽膠層析使用 己烷：EtOAc = 3:1混合物純化得到2-氣-5-(4-(二氟曱氧基） 苯基）嘧啶 30。WNMR (400 MHz，CDC13) δ 8.73 (s，2H)， 7.47-7.52 (m, 2Η), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.52 (t, J = 72 Hz, 132892.doc -81 - 200914023 1H)。MS (m/z) (Μ+1) + :257·0。 合成2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）笨基）_ 3-羥基丙酸26
將2-(4-胺基苯基）乙酸乙酯（8 mmol)、2-氯-5-(4-(二氟i甲 氧基）苯基）喷°定 30(4 mmol)及 p-TSA(2 mmol)在 1，4-二《τ惡院 (4 mL)中之混合物在回流下加熱4 h。將混合物傾於i N HC1上。將固體過濾、以1 N HC1洗滌且乾燥以得到呈黃色 固體狀之2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）乙酸乙酯 Μ。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 2H) 7.92 (s, 1Η), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.19 (t，J = 7.1 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 400.1。 將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2-基胺基）苯基）乙 酸乙酿31(1 mmol)及三聚曱醒·（5 mmol)溶解於無水 DMSO(0.2-0.5 M)中，且在 70°C 下在 Na2C03(5 mmol)存在 下加熱2-6 h直至藉由LC/MS監測實現大於50%之轉化率。 將混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。濃縮後，藉由石夕膠層 132892.doc -82- 200914023 析純化殘餘物以得到2_(4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_ 基胺基）苯基）_3_羥基丙酸乙酯32。MS (m/z) (M+l)+: 432.1。 向2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）·3-經基丙酸乙酯32(1 mmol)在THF:MeOH:水（3:2:1，ν/ν)中之 溶液中添加6 N LiOH(3 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌1 h，直至根據lc/MS反應完成且以水稀釋。將水層以 DCM(2 X 30 mL)洗滌且使用丨n HC1水溶液酸化至pH = 5。以DCM(3 X 50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離、 經NaeO4乾燥且濃縮以得到粗產物，其自水中結晶後得到 呈灰白色固體狀之2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-3-羥基丙酸26。iH NMR (4〇〇 MHz，必_DMS〇) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.20-3,26 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 402.1。 使用（R，R)-WelkO-l管柱及己烧：乙醇：甲醇=75:125:i25 〇·ι%二乙胺作為梯度進行料性HPLC分離得到兩個對映 異構體26a(所溶離之第—峰）及26b(所溶離之第二峰）。對 映異構體26遠任意指定為R構型，而對映異構物2补經任 意指定為S構型。 合成2-(三氟甲基）旅。秦35a 132892.doc -83- 200914023
NaOAc H20 100 °C 32
DMF 33
Ph ( h2n nh
NaBH3CN THF
H2 Pd/C Ph
MeOH
35a 將3,3-二漠-1，1，1-三氟丙_2_酮32(38 4賴叫與 NaOAc(153.7 mmol)在 H2O(50 mL)中之混合物在 10(rc 下加 熱12 h。以EtOAc(2 χ 50 mL)萃取水性混合物且濃縮有機 相得到粗油狀物。向上述殘餘物中添加DMF(3〇 mL)且將 溶液冷卻至o°c。接著，添加N1_苄基乙烷_丨，2_二胺（23 mL)於DMF(15 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌 1 2 h。在真空下移除溶劑以得到殘餘物，將該殘餘物溶解 於THF(15 mL)及檸檬酸鹽緩衝液（3〇 mL)中，接著添加1 M NaBH3CN(25 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空 下移除有機溶劑且藉由添加i N Na〇H將所得殘餘物鹼化
至pH = 8。以DCM(2 χ 50 mL)萃取水溶液且濃縮有機相產 生粗油狀物’藉由矽膠層析使用己烷：Et〇Ac = 3 :丨純化以 得到1-苄基-3-(三氟甲基）哌嗪34a。4 NMR (400 ΜΗζ, ί/2- DCM) δ 7.37-7.25 (m，5Η)，3.57(d，2Η)，3.35-3.45 (m，1Η)， 3.05-3.10 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.10-2.18 (m，2H)，1_74 (s，1H)。MS (m/z) (M+l)+: 245.1。 將1午基-3-(二氣曱基）〇底唤34a(4」mmol)溶解於
MeOH(50 mL)中，接著添加Ac〇h(2.0 mL)及 5 mol% 之
Pd/C °以氫氣球填充燒瓶且攪拌12 h。經矽藻土過濾混合 物且/辰縮;慮液以得到2_(三氟甲基）D底噪35a，其在未經進··-步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 155.1。 132892.doc -84- 200914023 合成2-(三氟甲基）哌嗪_1_甲酸乙酯35b
H2 Pd/C
MeOH/AcOH 10:1
向1-节基-3-(三氟曱基）哌嗪34a(1 〇 mm〇1)及吡啶（1 i mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加氣甲酸乙酯g」 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌丨h。反應完成後，將 ’ 反應混合物以DCM(15 mL)稀釋且以水洗滌。將有機層分 離、經NazSCU乾燥、過濾且濃縮以得到4_苄基_2_(三氟曱 基）哌嗪-1-甲酸乙酯34b，其在未經純化的情況下使用。 MS (m/z) (M+l)+: 317.1。 將4_苄基三氟甲基）哌嗪-1-曱酸乙酯34b(1.0 mmol)溶 解於MeOH(10 mL)中’接著添加Ac〇h(1.0 mL)及5 mol%之
Pd/C。以氫氣球填充燒瓶且攪拌12 h。經矽藻土過濾混合 物且》辰縮濾液以得到2_(三氟甲基）派嗪i_曱酸酯35b，其在 (,) 未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l) + : 227.1。 製備最終化合物 A型化合物
實例A1 : N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(三氟 甲氧基）苯基）嘲咬-2-胺 132892.doc •85- 200914023
向（5 -漠-痛°定-2-基）-[4-(2 -二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺 5(0.5 mmol)於1，4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加4-(三氟 曱氧基）苯基晒酸（0.5 mmol)、3 MNa2C03(1.5 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 著在150°C下加熱10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(三 氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-胺 A1。MS (m/z) (M+l)+: 447.2。 實例A2 : N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(二氟 曱氧基）苯基）嘧啶-2-胺
向（5-溴-嘧啶-2-基）-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）_苯基-胺 5(0.5 mmol)於1,4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二 氟甲氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪7(0.5 mmol)、3 M Na2C03(1.5 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。 將反應排空且以氮回填兩次，接著在150°C下加熱10 min。 藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-(2-(二乙基 胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-胺A2。 !H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.68 (s，1H)，8.78 (s，2H)， 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J 132892.doc -86- 200914023 =74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2, 6H)。MS (m/z) (M+l)+: 429.2。 實例A3 : l-(2_(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯氧基）乙基）哌啶-4-曱酸
NV〇 〜。 Ο 向1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_曱酸 鈉（0.05 mmol)於1，4-二噁烷（1.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪7(0.05 mmol) 、3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇〇25 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著在i5(rc下加熱 10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到ι_(2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基）乙基）哌 啶-4-曱酸 A3。NMR (400 MHz，c/<5-DMSO) δ 9.68 (s， 1Η), 8.78 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H)，3.23 (m，4H)，1.24 (t，J = 7.2, 6H)。MS (m/z) (M+l) + : 485.2 〇 實例A4 : 1-(4·(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶·2_基胺基） 苄基）哌啶·4-甲酸 132892.doc -87- 200914023
bj7Y 6 7 鈴木偶合_ h 向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）n底啶_心曱酸17(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1.0 mL)中之溶液中添加2_(4_(二敗甲 氣基）本基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴咮7(〇.〇5 111111〇1)、 3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇〇25 mmol)。將反 應排空且以氮回填兩次，接著在150。〇下加熱i〇min。藉由 製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1 _(4-(5-(4-(二氟曱氧 基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苄基）旅咬_4-曱酸A4。b NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8_64 (s，2H)，7.78 (d，J = 8.8 Hz， 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 實例A5 : 1-(4-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） / 苄基）哌啶-4-甲酸
向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶-4-曱酸17(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1·0 mL)中之溶液中添加4-(三氟曱氧 基）苯基園酸（0.05 mmol)、3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.0025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 132892.doc -88 - 200914023 著在150°C下加熱10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1-(4-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苄基）哌啶-4-曱酸 A5。4 NMR (400 MHz，i/(5-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.88 (Μ, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.51 (m，4H)，2.09 (m，2H), 1.71 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 473.2。 實例A6 : 1-(4-(5·(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苯乙基）哌啶-4-甲酸
向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_曱酸21(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1_〇 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟甲 氧基）本基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2 -二氧石朋味7(0.05 mmol)、 3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.0025 mmol)。將反 應排空且以氮回填兩次，接著在微波爐中在15〇。<3下加熱 10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1-(4-(5 -(4-(.一乱甲氧基）本基）唯咬-2-基胺基）苯乙基）派。定_4_曱 酸A6。MS (m/z) (M+l)+: 469.2。 B型化合物 132892.doc -89- 200914023
實例B1 : N_(5_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶2基胺基）_ 2 -甲基苯基）-1-甲基旅咬-2-甲酿胺
在室溫下將N1-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基）_4_甲 基苯-1，3-二胺29a(0.1 mmol)、1_曱基哌啶_2_曱酸（〇] mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水 DMF(0.5 mL)中。將 二異丙基乙基胺（0.50 mmol)添加至該溶液中。在室溫下將 反應混合物揽拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標 化合物 B1。MS (m/z) (M+1)、468_2。
實例B4 : (R)-N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-5-側氧基吼咯啶-2-甲醢胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz, d(5-DMSO) δ 9.76 (s，1Η)，9.47 (s, 1Η)，8.81 (s, 2Η)，7.95 (s，1Η)，7.77 (m， 3H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 132892.doc •90· 200914023 1H), 7.27 (d5 J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (m，1H)，2_40 (m，2H)，2.14 (s，3H)，2.04 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 454.2 〇 實例B5 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，iM-DMSO) δ 9.75 (s, 1Η), 9.50 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d，J = 8.4 Hz，1H), 3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (m, 1H)，1.92 (m，1H)。MS (m/z) (M+l)+: 468.2。 實例B6 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）· 2-曱基苯基）-6·氟吡啶-3-甲醯胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，d(i-DMSO) δ 10.21 (s, 1Η), 9.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.86 132892.doc •91- 200914023 (s，1H)，7.79 (d，J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd，J = 2.0，8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 466.1。 實例B7 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘯咬_2_基胺基）_ 2-曱基苯基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺
將無水DMF(0.5 mL)中之N1-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧 f 啶-2-基）-4-曱基苯-1,3-二胺 29a(0.1 mm〇i)及 5H，10H-二咪 唑幷[1，5-&:1’，5'-€1]吡嗪-5，10-二酮（〇.1111111〇1)在110。(：下加 熱24 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標化合物B7。
NMR (400 MHz, d6-OUSO) δ 9.80 (s, 2Η), 8.81 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，2.20 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 437.2 ° 實例B8 : (S)-N-(2-甲基-5·(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 132892.doc -92- 200914023
在室溫下將4-甲基-N1-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_ 基）苯-1，3-二胺29b(0.1 mmol)、（S)-5-側氧基吡咯啶_2_曱 酸（0.1 mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水 dmF(0.5 mL) f 中。將二異丙基乙基胺（0.50 mmol)添加至溶液中且將反應 混合物在室溫下攪拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之 目標化合物 B8。MS (m/z) (M+1)+: 473 · 1。 實例B9 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）_ 2 -甲基苯基）-1-環丙基-5-側氧基略咬-3-曱酿胺
類似於Β1之製備。1H NMR (400 MHz, 如-MeOD) δ 8.84 (s, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 74.0 Hz，1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 1H)，2.74 (m，2H)，2.64 (m，1H), 2.29 (s，3H)，0.77 (m， 4H)。MS (m/z) (M+l)+: 494.2。 實例BIO : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）-2 -甲基苯基）-1-乙基-6-側氣基旅咬-3-甲随胺 132892.doc -93 - 200914023
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，iM-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), f 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80-2.08 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 496.2。 C型化合物
Β N 實例Cl : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-N-(2-氟乙基）-3-羥基丙醯胺
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）笨基）-3-經基丙酸26(0.1 mmol)、2-敗乙胺（0.1 mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水DMF(0.5 mL)中。將二異丙 基乙基胺（0.50 mmol)添加至該溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-90%)得到呈tFA鹽 132892.doc -94- 200914023 形式之2-(4-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）嘴啶_2_基胺基）苯基）· N-(2 -說乙基）-3-經基丙醯胺 C1。MS (m/z) (M+1) + : 447.2。 實例C2 : 2-(4-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）嘴啶_2_基胺基） 苯基）-3-經基-1-(4-經基旅咬-1-基）丙
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)，1.56 (m，2H)，1.50 (m, 2H), 1.28 (m，1H)。 MS (m/z) (M+l)+: 485.2。 實例C3 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮 實例C4 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）·3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮 132892.doc -95- 200914023
類似於Cl之製備。在（R，R)-WelkO-l管柱上且以己烧：異 丙醇-7 0:3 0作為梯度進行對掌性分離得到兩個對映異構體 C3(所溶離之第一峰）及C4(所溶離之第二峰）。c3經任意指 定為 R構型。^ NMR (400 MHz，c/4-Me〇H) δ 8 88 (d J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)，1.56 (m, 2H)，1.50 (m，2H)，1.28 (m，1H)。 MS (m/z) (M+l) + : 485.2。 C4經任意指定為S構型。4 NMR (400 MHz，以-MeOH)
δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.2。 實例C5 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((R)-2-羥丙基）丙醯胺 132892.doc -96· 200914023
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺 基）苯基）-3-羥基丙酸26a(0.1 mmol)、（R)_i_胺基丙_2_醇 (0.1 mmol)及 HATU(0.12 mmol)溶解於無水 〇MF(0.5 mL) 中。添加二異丙基乙基胺（〇·4〇 mmol)且在室溫下將反應混 合物攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%)得到呈TFA鹽 形式之（R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((R)-2-經丙基）丙醯胺C5。^ NMR (400 MHz, J(5-DMSO) δ 9.73 (s5 1H), 8.80 (s> 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (quint., J = 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J =8.0 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.2。 實例C6 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((R)-2-羥丙基）丙醢胺
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基丙酸26b(0.1 mmol)、（R)-l-胺基丙-2-醇 (0.1 mmol)及 HATU(0.12 mmol)溶解於無水DMF(0,5 mL) 中。將二異丙基乙基胺（0.40 mmol)添加至該溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%) J32892.doc 97- 200914023 得到呈TFA鹽形式之（R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴 咬-2-基胺基）苯基）-3-經基-N-((R)-2-經丙基）丙醢胺C6。4 NMR (400 MHz，泰DMSO) δ 9.72 (s，1H), 8.80 (s，2H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.27 (d5 J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例C7 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醯胺
類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8.69 (s, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd J = 8.0, 12.0 hz, 1H), 3.10 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.0 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例C8 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醢胺
132892.doc •98- 200914023 類似於 C6之製備。丨η NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s，1H)，8.80 (s，2H)，7.93 (m，1H)，7.77 (d，J = 8.0 Hz， !Η), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 76 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.28 (m5 1H), 1.72 (m, 3H)，1.02 (m，6H)。MS (m/z) (M+l) + : 459.1。 實例C9 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醯胺
,°Cnh2 醞胺偶合
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz,必-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J =8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 5H)，2·07 (s，1H), 0.96 (t, = 5.7 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例Cll : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醢胺
26a C11 類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.73 132892.doc -99- 200914023 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.1。 實例C12 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醯胺 26b C12 類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s, 1Η), 8.80 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.66 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.76 (m，2H), 1.62 (m，1H), 1.19 (m, 5H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。
實例C13 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺
26a 類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.30 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 132892.doc -100- 200914023 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 4.0Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (bm, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 8H)。MS (m/z) (M+l) + : 499.1。 實例C14 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((ls,4S)-4-羥基環己基）丙醯胺
類似於 C6 之製備。1H NMR (400 MHz, ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m，5H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。 實例C15 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） V .J 苯基）-3-羥基-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）丙醯胺
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz, ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 74 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.6 132892.doc • 101 - 200914023 (m, 2H)，2.51 (m，3H)，1.46 (m，9H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.4 〇 實例C18 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-3-經基_l_((S)-3 -經基旅咬-1-基）丙-1-嗣
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz，d(5-DMSO) δ 9.75 (s, 1Η), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.28 (t, J = 70.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C19 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-l-((S)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-明
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz, d(5-DMSO) δ 9.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 67.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485」° 132892.doc -102· 200914023 實例C21 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-l-((R)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 1.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 68 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m，2H)，1.68 (m，1H)，1.37 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。
實例C22 : (R)-2-(4-(5-(4·(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-經基-1 - ((R)-3 -經基略咬-1·基）丙-1-明
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz，心-MeOH) δ 8·68 (s, 2Η), 7.58 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.79 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (bm, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (m, 1H)，2_64 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C24 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((lR，2R)-2-羥基環戊基）丙醢胺 132892.doc -103- 200914023
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 9.71 (S，1H)，8 79 (s，2H)，7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H)，7.77 (d，J = 8.〇 HZ’ 2H)’ 7·67 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.28 (t，J = 71.6 Hz， 1H), 7.26 (d，j ：= 8 〇 hz，2H)，7.22 (d，J = 8.0 Hz，2H)，3.92 (m，1H)，3.85 (m，m)，3 75 ih)，1.88 (m，1H)，1.78 (m， 1H)，1.53 (m，2H)，1.43 (m，1H)，1.24 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485,1 〇 實例C27 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基_n_((1r，2R)_2_羥基環戊基）丙醯胺
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J - 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.38 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C28 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺
26b C28 132892.doc -104· 200914023 類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8·4 Hz，2H)，7-66 (d，J = 8.4 Hz，2H), 7.29 (t，J = 74.4 Hz，
1H) 7.27 (d, J 7.2 Hz，2H)，7.22 (d，J = 8.4 Hz, 2H)，3.89 (m，2H)，3.74 (m，ih)，L99 (m，2H), 1.87 (m，1H)，1.79 (m， 1H)，1.57 (m，2H)，1.43 (m，1H)，1·19 (m，1H)。MS (m/z) (M+l) + : 485.2。 實例C29 : (s)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基_N_((1S 2R)_2_羥基環戊基）丙醯胺
類似於C6之製備。iH NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72
(s, 1Η), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (m，2H), 3.80 (m，1H), 1,99 (s, 2H), 1.71 (m，3H), 1.54 (m， 出），1.41 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C30 : (R)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）笨基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醢胺
類似於C5之製備。丨η NMR (400 MHz,以-MeOH) δ 8.68 132892.doc 200914023 (s, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.77 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C31 : (R)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3_羥基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙醯胺
類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = B.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 65.6 Hz, 1H) 7.26 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)，1.70 (m, 2H), 1.52 (m，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.2 ° 實例C32 : 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） 苯基）-1-(4-羥基哌啶-i_基）丙_2_烯-1-酮 在製備實例C2期間獲得呈少量副產物形式之2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基羥基哌啶-卜 基）丙-2-烯 _1_ 酮 C32。'H NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 9·97 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.29 J = 74.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.06 (m, 1H)> 3.70 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)’ 1.35 (m，1H)，1.16 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: I32892.doc -106- 200914023 467.2 ° 實例C33 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基) 苯基）-1-(4_羥基哌啶-1-基）乙酮 在製備實例C2期間獲得呈少量副產物形式之2-(4_(5_(4_ (一氣甲氧基）本基）货。定-2 -基胺基）本基）-1-(4-經基派η定_ 1 _ 基）乙酮 C33。NMR (400 ΜΗζ，办-DMSO) δ 9.76 (s， 1Η), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 71 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.2 (m, 4H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 實例C35 : (R)_2-(4-(5_(4_(二氣甲氧基）苯基）嘧啶_2基 胺基）苯基）-3-羥基甲基哌嗪基）丙j酮 實例C36 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）喷咬_2基胺
類似於C1之製備。 異丙醇=70:30作為梯度 在（R，R)-WelkO-l管柱上且以己烧： -進行對掌性HPLC分離得到兩個對映 132892.doc -107- 200914023 異構體C35(所溶離之第一峰）及C36(所溶離之第二峰）。 C35經任意指定為 R構型。]H NMR (400 MHz，i^-DMSO) δ 9.80 (s, 1Η), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 484.2。 C36經任意指定為 S構型。4 NMR (400 MHz, dd-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l) + : 484.2。 實例C38 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-1-(3-(三氟甲基）_4_甲基哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮
0 丫 ,/ HCHO, Na2S04 NaHB(OAc>3 DCM rt, 12h
在室溫下’將2_(4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-1-(3-(三氟甲基）哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮C37(如 對於 C1 所述製備，0.05 mmol)、HCHO(0_15 mmol，30% 水 132892.doc •108· 200914023 溶液）及無水Na2S〇4(1.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液授拌 30 min。接著添加NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物 攪拌12 h。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-ΐ·(3_(三氟 甲基）-4-甲基哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮C38。MS (m/z) (M+l)+: 552.2。 D型化合物
實例D1 : Nl-(5-(S-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-甲基苯基）哌啶_1，4_二甲醯胺
在室溫下將無水DCM(0.5 mL)中之Nl-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）嘴啶-2-基）-4-曱基苯_i，3_二胺29a(0.1 mmol)、氣 甲酸4-硝基本@旨（〇. 12 mmol)及0比口定（0.24 mmol)攪拌1 〇 mm °接著添加哌啶_4_甲醯胺（〇 12 mmol)且將反應混合物 授摔2 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標化合物D1。 H NMR (400 MHz，抓dms〇) δ 9 68 (s, 1H)，8 81 (s, 2扣， 8·〇5 (s，1H)，7.77 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.62 (s，1H)，7.48 132892.doc 200914023 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 497.2。 實例D2 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz，i/fDMSO) δ 9.74 / (s, 1Η), 8.80 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.54 (m, 4H)，2.11 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 469.2。
實例D3 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘯咬-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-甲烷磺酿基-旅嗪-1-甲酿胺 132892.doc
類似於 D1 之製備。1H NMR (400 MHz，办-DMS0) δ 9·70 (s，1Η), 8.80 (s，2Η), 8·25 (s，1Η)，7.76 (d，J = 8.4 Ηζ，2Η)， -110· 200914023 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (m，4H), 3.15 (m，4H), 2.92 (s, 3H)，2_10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 533.2。 實例D4 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-乙醢基哌嗪-1-甲醯胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (m，4H)，3.35 (m, 4H), 2.10 (s，3H)，2.04 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 497.2。 實例D7 : N-(S-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-(2-羥乙基）哌嗪j —曱醯胺
類似於D1之製備。iH nmr (4〇〇 MHz，办-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 132892.doc -111- 200914023 7.64 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (t, J = 50 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.8 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.51 (m, 8H), 2.11 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。 實例D8 : N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）_ 2-甲基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5】辛烷-7-甲醯胺
H2, Pd/C
MeOH rt, 12h
將N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-4-(苯基甲基）_4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-曱醯胺 D8a(如對於D1所述製備，〇2 mmol)溶解於1〇 mL MeOH 中’接著添加5 mol。/。之Pd/C(10重量％)。攪拌下以氫氣球 填充燒瓶1 2 h。經矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液以得到 N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4,7-二氮雜螺[2,5]辛烷_7_甲醯胺D8，其在未經進一步 純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 523.1。 實例D9 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_ 2-甲基苯基）-4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺 132892.doc 112- 200914023 基）-2-甲基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烧-7-曱醯胺D8(〇,〇5 mmol)、HCHO(0.15 mmol，300/〇7Jc 溶液）及無水 Na2S04(l.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物授拌12 h。藉由製 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(5-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）鳴咬-2-基胺基）-2-曱基苯基）-4 -曱基-4,7-二氮雜螺 [2.5]辛烷-7-曱醯胺D9。1HNMR(400 MHz，办-DMSO)δ 9.67 (s，1H)，8.79 (s，2H)，7.98 (s，1H)，7.76 (d，J = 8.4 Hz， 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4
Hz, 2H)，7_26 (t, J = 76.0 Hz, 1H)，7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H)’ 2.78 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.62 (m，2H)，0.50 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 537.1。 實例DIO : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-曱基苯基）-4-(2-羥乙基）-4,7-二氮雜螺[2.5】辛烷-7-甲 醯胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-曱基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺〇8(0.〇5 mmol)、2-經基乙路（0.6mmol)及無水Na2SO4(1.5mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物授拌12 h。藉由製 132892.doc •113- 200914023 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N_(5_(5_(4_(二氟甲氧 基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-曱基苯基）_4_(2_羥乙基）_4,7_二 氮雜螺[2.5]辛烧-7-曱酿胺〇10。1只]^]\411(400 1^[沿，（^(5- DMSO) δ 9.67 (s，1H), 8.79 (s，2H)，7.95 (s，1H), 7.76 (d，J =8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8_4 Hz, 2H)，7.26 (t, J = 76.0 Hz, 1H)，7.08 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.51 (m，4H)，2.10 (s，3H)，0.50-0.62 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 525.2。 實例Dll : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3-(三氟甲基）哌嗪·ι_甲醯胺
在室溫下將無水DCM(2 mL)中之N1-(5-(4-(二氟甲氧基） 苯基）嘧啶-2-基）-4-甲基苯-1，3-二胺29a(0.4 mmol)、氯曱 酸4-硝基苯g旨（0.48 mmol)及n比。定（0.8 mmol)擾拌1〇 min。 接著，添加2-(三氟曱基）哌嗪-1-曱酸乙酯34b(0.48 mmol) 且將反應混合物攪拌2 h。反應完成後，以20 mL DCM稀 釋混合物且以水洗滌。分離有機層、經NazSCU乾燥、過遽 且在真空下濃縮以得到殘餘物D11 a。向此殘餘物中添加二 曱基硫（1.2 mmol)及甲烷磺酸（1.〇 mL)且在室溫下將所得混 合物攪拌12 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%)得到呈TFA鹽 形式之D11。4 NMR (400 MHz, 办-DMSO) δ 9.73 (s，1H)， 132892.doc -114- 200914023 8.80 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H),7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.0 (s, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.11 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 523.2。 實例D12 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2 -甲基苯基）-4-甲基-3-(三氣甲基）痕噪-1-甲酿胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）σ密咬-2-基胺 基）-2-甲基苯基）-3-(三氟曱基）哌嗪-1-甲醯胺D11(0.05 mmol)、HCHO(0_15 mmol ’ 30°/〇水溶液）及無水 Na2S04(1.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 1. NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物攪拌12 h。藉由製 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到呈TFA鹽形式之N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-3-(三氟曱基）-4-曱基哌嗪-1-曱醯胺D12。4 NMR (400 MHz, M-DMSO) δ 9.69 (s，1H)，8.80 (s，2H)，8.15 (s, 1H)，7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 132892.doc -115- 200914023 2.51 (m，4H)，2·47 (s，1H)，2.09 (s，3H)。MS (m/z) (M+l) + : 537.2 ° 實例D13 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-甲基苯基）-4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-甲醢胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz，c/6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s，2H), 2.89 (s，3H)，2.51 (m，4H), 2·10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 483.2。 E型化合物
實例El : 1-(2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯氧基）乙基）哌啶-4-甲酸 132892.doc -116- 200914023 F,HCO,
向2-氯-5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶30(3.2 mmol)及3-胺 基苯盼（6.42 mmol)於1，4-二°惡烧（5 mL)中之混合物中添加 p-TSA(5.4 mmol)。將反應混合物在1〇〇°〇下加熱12 h。此 後’將反應物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL) 萃取。將有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由 短Si〇2層析使用DCM:EtOAc=7:3作為溶離劑純化得到（3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯酚39。MS (m/z) (M+l)+: 330.1。 將3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯酚39( 1.2 mmol)、2-漠乙醇（1.4 mmol)及碳酸絶（1.6 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液加熱至85°C，歷時12 h，接著冷卻至室溫。 將反應物蒸發至乾燥，接著再溶解於DCM中。將有機混合 物以水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾 燥。藉由矽膠層析以己烷：EtOAc= 1:1作為溶離劑純化得到 呈白色固體狀之2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）本氧基）乙醇40a。MS (m/z) (M+l) + : 373.8。 向2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基） 乙醇40(0.4 111〇1〇1)於00河（151^)中之溶液中添加三乙胺 (0.4 mmol)及甲烷磺醯氯（〇·4 mm〇i)。將反應混合物在室溫 132892.doc -117- 200914023 下攪拌12 h，接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過濾且濃 縮至乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈棕褐色固 體狀之粗f烷磺酸2_(3_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶4-基 胺基）苯氧基）乙酯40b。 & 將甲烷磺酸2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）笨基）嘧啶_2_基胺 基）苯氧基）乙酯40b(0.4 mm〇l)、哌啶_4_甲酸乙醋（〇 9 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且加熱至95。〇，歷時6 h，9接著 冷卻至室溫。以Et〇AC及水分溶反應混合物。將有機層以 水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥。將粗 產物以MeOH濕磨且過濾以產生呈白色固體狀之 (4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_ 曱酸乙醋 41。MS (m/z) (M+l)+: 5 13.2。 向1-(2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺基）苯氧 基）乙基）旅咬-4-曱酸乙酯41(78 μπιοί)中添加THF(3 mL)、 MeOH(2 mL)及3 Μ氫氧化鋰（0.5 mm〇l)。將反應混合物在 室溫下攪拌6 h直至如藉由LCMS所偵測反應完成。隨後， ?矣發有機溶劑且以水（5 mL)稀釋反應混合物且以3 μ HC1(0.5 mmol)中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以 產生呈白色固體狀之1_(2_(3_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧 σ定-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_甲酸£1。NMR (400 MHz, c/5-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.34 (bd, J = 8.0 Hz, 1H)，7,31 (t, J = 74.0 Hz，1H)，7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t，J = 8.0 Hz，1H), 0.56 (bd, J = 8.0 Hz, 1H) 4.05 (m， 132892.doc -118- 200914023 2H), 2.88 (m5 2H), 2.67 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 484.2 ° 實例E2 : 1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯乙基）哌啶-4-甲酸
在100 °C下將2-(3 -胺基苯基）乙醇（1.8 mmol)、2 -氣- 5- (4-二氟甲氧基-苯基）_嘴°定3〇(1.8 mmol)及p-TSA(1.8 mmol)於 二噁烷（10 mL)中之溶液加熱12 h，接著冷卻至室溫。在攪 拌下將反應混合物緩慢添加至水（1 00 mL)中。藉由過濾收 集所得沈澱，以水洗滌且風乾。在未進一步純化之情況下 使用2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）乙 醇42a之粗沈澱。MS (m/z) (M+l)+: 357.9。 向2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）乙 醇42a(0.7 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇.8 mmol)及曱烷石黃醯氯（0.8 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌12 h，接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至 乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈粗棕褐色固體 狀之甲烧續酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯 132892.doc -119- 200914023 乙酯42 b。 將甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）笨 乙酯42b(0.7 mmol)及哌啶·4-曱酸乙酯（1.7 mm〇i)溶解於 DMF(6 mL)中且加熱至95°C ’歷時6 h，接著冷卻至室溫。 以EtOAC及水分溶反應混合物。以水、鹽水洗條有機層， 經硫酸鎂乾燥 '過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析在二氧 化石夕上以己烧：EtOAc=l: 1至100% EtOAc作為溶離劑純化粗 物質以產生呈透明結晶固體狀之1-(3-(5-(4-(二氟曱氧基） 本基）°密°定-2-基胺基）苯乙基）σ底。定_4-曱酸乙g旨43。MS (m/z) (M+l)+: 497,2。 向1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯乙基） 哌啶 _4-曱酸乙酯 43(0.3 mmol)中添加 THF(3 mL)、MeOH(2
mL)及3,0 Μ氫氧化裡（1.8 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌6 h直至如藉由LCMS偵測反應完成。隨後，蒸發有機 溶劑且以水（10 mL)稀釋反應混合物，接著以3 M HC1(1.8 mmol)中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以產生呈 白色固體狀之E2。NMR (400 MHz，c/<5-DMS〇) δ 9.75 (s, 1Η), 8.83 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)S 1.58 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 468.2。 實例E3 : l-(3_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄基）哌啶-4-甲睃 132892.doc -120- 200914023 f2hco
P-TSA. 二噁烷
105 °C.24h
COzMe
MsCI, TEA
向2-氣-5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶3〇(〇.40 mmol)及（3-胺基苯基）曱醇（0.40 mmol)於1，4-二噁烧（0.5 mL)中之混合 物中添加p-TSA(0.4 mmol)。將反應混合物在l〇5°C下加熱2 天。此後，將反應混合物以2 M Na2C03溶液（3 0 mL)稀釋 且以DCM(3 X 30 mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥且濃縮。藉由短矽膠層析使用己烷：EtOAc=l:2 純化得到（3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基） 曱醇 36。4 NMR (400 MHz,以-MeOH) δ 8.56 (s, 2H)， 7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.49 (t，J = 73.6 Hz, 1H)，4.67 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+ 344.1。 向（3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）曱醇 36(6.22 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加三乙胺（9.33 mmol)及甲烧續醯氣（7.47 mmol)。將反應渡合物在室溫下 攪拌1.5 h。將反應物以H2O(10 mL)稀釋且以Na2C03溶液（3 X 20 mL)洗滌。將有機層以鹽水洗滌、經MgS04乾燥且濃 縮以得到甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 132892.doc -121 - 200914023 基）苄酯 37。MS (m/z) (M+l)+ 422.1。 向甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄 酯37(0.050 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加哌啶-4-曱酸甲酯（〇.1〇 mm〇i)且將溶液在1〇〇。〇下加熱8 h。反應 完成後，以丁1^:^^011:1120(3:2:1，5 1111〇稀釋混合物。向 反應混合物中添加6 N LiOH(0.30 mmol)。將反應物在室溫 下攪拌1 h。藉由製備LC/MS純化得到1-(3-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶_4_甲酸E3。NMR (400 MHz, J^-MeOH) δ 8.64 (s, 2Η), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 F型化合物
F 實例FI : 1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-氟苯氧基）乙基）哌啶-4-甲睃
1,4·二鳴烷 105°C, 4h ΒΒγ3 DCM rt, 12h
Br〜〇H CS2CO3 ACN 100 °C, 12h 132892.doc -122- 200914023
向5_溴2_氯嘧啶4(1.1 mmol)與4-氟·3-曱氧基苯胺（1.1 mmol)於5 mL 1，4-二噁烷中之混合物中添加p_TSA(1.〇 (' mmo1)。將反應混合物在105°C下加熱4 h。此後，將反應 混合物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL)萃取。 將有機層以鹽水洗滌’經NazSCU乾燥且濃縮。製備HPLC 純化（ACN梯度20-70%)得到呈棕色固體狀之5_溴_N_(4_氣_ 3-甲氧基苯基）嘧啶-2-胺 44。MS (m/z) (M+l)+: 299.1。 在0°C下’向5-溴-N-(4-氟-3-曱氧基苯基）嘧啶_2-胺 44(0.25 mmol)於3 mL無水DCM中之溶液中逐滴添加 BBr3(l_27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。此 I後’將反應混合物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(2 X 20 mL)萃取。將有機層以鹽水洗蘇、經Na2S04乾燥且濃縮以 得到呈棕色固體狀之5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）_2·氟苯酚45， 其在未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 286.2 ° 將5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯酚45(0.25 mmol)、2-溴 乙醇（0.28 mmol)及碳酸铯（〇_36 mmol)於乙腈（3 mL)中之溶 液加熱至100°C，歷時12 h。將反應物蒸發至乾燥，接著再 132892.doc -123 - 200914023 溶解於DCM中。將有機混合物以水及鹽水洗滌，接著經硫 酸鎂乾燥’過濾且濃縮至乾燥以產生呈棕色固體狀之2_(5_ (5-溴哺咬-2-基胺基）-2-氣苯氧基）乙醇46a，其在未經進一 步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 329.2。 向2-(5-(5 -溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙醇46a(0.24 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 24 mm〇1)& 曱烷磺醯氯（0.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h ’接者以鹽水洗務且經硫酸鎮乾燥、過渡且濃縮至乾 燥。在未進一步純化之情況下使用所得棕褐色固體甲烷續
2-(5-(5- >臭嘴π疋_2·基胺基）-2-氟苯氧基）乙醋46b。MS (m/z) (M+1)+: 407.1。 將甲烷磺酸2-(5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙酯 46b(0.24 mmol)及哌啶-4-曱酸甲酯（〇.48 mmol)溶解於 NMP(2 mL)中且加熱至90°C，歷時3 h。將反應混合物冷卻 至室溫且以水稀釋且以EtOAc(2 X 30 mL)萃取。將有機層 以水、鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。藉由短 Si〇2層析使用DCM:己烷=9:1作為溶離劑純化粗產物以產生 呈淺棕色固體狀之1-(2-(5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧 基）乙基）0辰咬-4-曱酸曱 g旨 47。MS (m/z) (M+1)+: 454.1。 向1-(2-(5-(5-溴°密。定-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙基）D辰咬· 4-甲酸甲酯47(0.24 mmol)於1,4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液 中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧 硼咮 7(0.28 mmol) 、 1.8 M K2CO3(0.5 mmol)及
Pd(PPh3)4(0.017 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 132892.doc •124· 200914023 著在90°C下加熱12 h。將反應混合物冷卻至室溫，以水（1 〇 mL)稀釋且以Dcm(2 X 20 mL)萃取。將有機層分離，經 Na2S04乾燥，且濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度20-70%) 純化得到呈白色固體狀之1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基） 嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙基）哌啶-4-曱酸曱酯48。MS (m/z) (M+l)+: 517.1。 向1-(2-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）-2-氟 苯氧基）乙基）。辰啶-4-曱酸甲酯48(0.072 mmol)中添加THF(1 mL)、MeOH(0.8 mL)及 6 Μ 氫氧化經（0.42 mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌6 h直至根據LCMS反應完成。蒸發有 機溶劑且將反應混合物以水稀釋且以6 M HC1(0.42 mmol) 中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以產生呈白色固 體狀之 Γ1。4 NMR (400 MHz，π-DMSO) δ 9.88 (s，1H)， 8.85 (s, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.29(t, J = 69.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d5 J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H),
3.58 (m，6H)，3.14 (m，2H)，2.12 (m，2H)，1.77 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 503.2。 實例F2 : 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_ 2-甲基苯乙基）哌啶-4-甲酸
132892.doc •125· 200914023 f2hco.
在〇C下，向（5-胺基_2-曱基·苯基）_乙酸曱酯49(14 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加！ ^^氫化鋰鋁THF溶液 (1.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌6 h，且隨後以冰水中 止且以乙酸乙酯分溶。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮至乾燥以產生呈棕褐色結晶固體狀之2_(5_ 胺基-2-甲基苯基）乙醇S，其在未經進一步純化的情況下使 用。 將2 -氣- 5-(4-二氟曱氧基-苯基）_嘧咬3〇(13 mm〇i)、2_(5_ 胺基-2-甲基-苯基）_乙醇π。3 mm〇1)及p_TSA(〇 24 g，j 3 mmol)於二噁烷（10 mL)中之溶液在i〇〇t：下加熱12 h，接著 冷卻至室溫。在攪拌下將反應混合物緩慢添加至水（1〇〇 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱，以水洗滌且風乾。藉由 二氧化石夕管柱層析以己烷：Et〇Ac=1:丨作為溶離劑純化粗沈 , 澱以產生呈固體狀之2-{5-[5-(4-二氟曱氧基-苯基）-嘧啶_2_ 基胺基]-2-甲基-苯基卜乙醇51a。MS (m/z) (M+l)+: 372.3 ° 向2-{5-[5-(4-二氟曱氧基-苯基）_嘧啶_2_基胺基]_2_甲基_ 苯基卜乙醇51a(0.8 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加 二乙胺（1.0 mmol)及甲烷磺醯氣（〇.9 mm〇l)。將反應混合物 在室溫下攪拌12 h ’接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過 慮且濃縮至乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈透 132892.doc -126- 200914023 明琥珀色油狀之曱烷磺酸5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）α密咬_ 2-基胺基）-2 -曱基苯乙醋 51b。MS (m/z) (M+l)+: 450.1。 將曱烧續酸5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）_ 2-曱基苯乙酯51 b(0.9 mmol)、哌啶-4-曱酸乙酯（2.2 mmol) 溶解於DMF(10 mL)中且加熱至90°C，歷時4 h，接著冷卻 至室溫。以EtOAC及水使反應混合物分溶。將有機層以 水、鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由 二氧化矽管柱層析以己烷：EtOAc= 1:1至100% EtOAc作為溶 離劑純化粗物質以產生呈透明黏性油狀之1_(5_(5-(4-(二氟 曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2·甲基笨乙基）哌啶-4-甲酸乙 酯 52。MS (m/z) (M+l)+: 5 11.2。 向1-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）-2-曱基 苯乙基）哌啶-4-曱酸乙酯52(0.6 111111〇1)中添加1'1^(3 1111^)、 1^011(2 1111〇及3]^氫氧化鋰（7.3 111111〇1)。將反應混合物在 室溫下攪拌6 h直至如藉由LCMS偵測反應完成。隨後，蒸 發有機溶劑且將反應混合物以水（丨〇 mL)稀釋，接著以3 Μ HC1(7.3 mmol)中和。將所得沈殿過濾、以水洗務且風乾。 藉由製備LCMS純化粗沈澱以產生呈白色固體狀之ι_(5-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）-2-甲基苯乙基）哌啶-4-曱酸 F2。NMR (400 MHz,泰DMSO) δ 9.69 (s，1H)， 8.79 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)，2.10 (m，2H), 1.75 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 132892.doc -127- 200914023 483.2 ° G型化合物
R3RiN
r2 實例G1 : 4-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苄醯基）-1-甲基哌嗪-2-酮
Pd(PPh3)4 K?C〇r^ 1.8 Μ 1,4·二噁烷 90 °C, 8h
向4-(5-溴鳴。定-2-基胺基）苯曱醒 16(1.26 mmol)於丙酮（5 mL)中之〉谷液中逐伤添加壤斯s式劑（jones’ reagent)(3.〇 mmol 4 Μ溶液）’直至如藉由LCMS偵測完全轉化。添加異
丙醇（1 0 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著在真 空下移除溶劑。將綠色殘餘物再溶解於水中且以乙酸乙醋 分溶。將有機層以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽且 濃縮至乾燥以得到呈黃色固體狀之4-(5-溴。密。定_2_基胺基） 苯甲酸53，其在未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l) + : 295.1。 向於1，4-二噁烷（2.0 mL)中之4-(5-溴嘧啶基胺基）苯甲 酸53(0.25 mmol)中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼凍 7(0.28 mmol)、1.8 M K2CO3(0 5 132892.doc -128- 200914023 mmol)及Pd(PPh3)4(〇.〇17 mmol)。將反應排空且以氮回填 兩次，接著在90°C下加熱8 h。將反應混合物以水（10 mL：) 稀釋，以2 M HC1中和且以DCM(3 X 20 mL)萃取。藉由製 備HPLC(ACN梯度20-70%)純化得到呈白色固體狀之4-(5_ (4-(一氟甲乳基）本基）哺。定-2-基胺基）苯曱酸54。MS (m/z) (M+l)+: 358.2。 在室溫下’將4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） 苯甲酸54(0.022 mmol)、HATU(0.027 mmol)及 1-曱基旅唤-2-酮（0.022 mmol)溶解於無水DMF(0.5 mL)中。將二異丙基 乙基胺（0.06 mmol)添加至該溶液中。在室溫下將反應混合 物攪拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之4-(4-(5-(4-(二 氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄醯基）-1-甲基哌嗪-2-酮 G1。NMR (400 MHz,必-DMSO) δ 10.1 (s，1H)，8.87 (s， 2Η), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 51.2 Hz，1H)，4.1 (s, 2H)，2.87 (s，3H)，2.55 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 454.2。 實例G2 : 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄醢基）-1-(2-羥乙基）哌嗪-2·酮
類似於 G1 之製備。1H NMR (400 MHz，M-DMSO) δ 10.1 132892.doc •129· 200914023 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (t, J = 50.2 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 2.51 (m，4H)。MS (m/z) (M+l) + : 484.1。 實例G3 : 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄醯基）哌嗪-2-酮
類似於G1之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H)，3.65 (m, 2H)，3.28 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 440.2 ° i 實例G4 : (4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）(3-(三氟甲基）哌嗪_1_基）甲酮
類似於G1之製備。1η NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 132892.doc •130- 200914023 76.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (bs, 4H), 3.30 (bs，2H), 3.28 (bs, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 494.2。 表1描述本發明之按照如上所述之程序製備的代表性化 合物。表1之化合物在c-kit Mo7e檢定及/或PDGFR TG-HA-VSMC檢定中具有< 1 μΜ之活性。 表1 實例編號 結構 MS [Μ+1]+ Α1 Η 447.2 Α2 0 〜。XX JOT0 γ κ Ν 429.2 A3 Ηνο 〜XUT0 γ 0 Η 485.2 Α4 Η〇γο^αΝΐ7^〇τ 0 Η 455.2 Α5 0 Η 473.2 132892.doc -131 - 200914023 實例編號 結構 MS [M+l】+ A6 OH rYV F K N 469.2 B1 /N^J Fx.F HN^O f^Y〇 H N 468.2 B2 /s- HN、 /CH ?H jTT〇 丫F K N 452.2 B3 a % /丫 H N 454.2 B4 ri ^γΝΗ 0人 NH |f^Y°YF K N 454.2 B5 6h 0丄ih ΓΤ〇γΡ 众^ F H 468.2 -132- 132892.doc 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ B6 ό Η 466.1 B7 OnH 0丄 1H jTT〇tF Λ又f Η 437.2 B8 ri “Η O^NH ίΤ^Γ0 乂 Η N 472.2 B9 V介 V 0人 NH i^Y〇YF Η 494.1 B10 0 人 ΝΗ 广丫0 丫*1 成又严 Η 496.2 Cl hH〇 nf°YF F〜NAXl7^ F H 447.2 132892.doc -133 - 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C2 HO^^HO、 广^/0 丫 F LnIXXniT^ f H 485.2 C3 HOr^iH% fT°rF H 485.1 C4 0細产 Η 485.1 C5 ?H H r0H fY°TF 人Ν/χιχτ^ F N 459.1 C6 ?h h rOH fY°rF ^Nraxr^ F 1 N 459.1 C7 γ Η 459.1 C8 ?H η r0H rr°rF 人NraNi?^ F H 459.1 C9 T H 459.2 CIO h°\ rr0rF ,αΝΛ>ιτ^ F H〇 9 N 499.2 Cll H 499.1 132892.doc -134- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C12 Η 499.2 C13 Η 499.1 C14 η r0H fV0YF F H 499.2 C15 h r0H 广r0丫F HO、.o.、N/aN!严 H 499.2 C16 〇hoi rrorF H人F H 485.2 C17 H 485.2 C18 广1广 nr°rF H〇^NraNxj^ F H 485.1 C19 H 485.1 C20 Η〇''·°/αΝΐ7^T H 485.2 C21 H 485.1 132892.doc •135- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C22 Η 485.2 C23 ηον Η 485.2 C24 485.1 C25 485.2 C26 Η 485.2 C27 η /0Η fY°YF 〇craNv F υΜ Η 485.1 C28 OH 〇 ρ Η / Γτ 丫 F OH Ν Ν 485.1 C29 η r0H jfY°TF 〇:NraNi7^ F OH N N 485.2 C30 ccA^Y 485.1 C31 孤，产 Η 485.2 132892.doc -136- 200914023 實例編號 結構 MS [Μ+1]+ C32 Η 467.2 C33 HOr^ nr0rF LNraNi7^ F H 455.1 C34 、〇 「0H ^r°rF F H 484.4 C35 rr°rF H 484.1 C36 H 484.2 C37 鳥产 Η 538.1 C38 cf3 心/ϊχ〆γ Η 552.1 D1 Η2Νγ〇 ό 丫 ΗΝ 人Ο ry〇 Η Ν 497.2 132892.doc -137- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ D2 X Κ Ν 469.2 D3 \矣' 〇^Nr Vn —^J^NH 533.2 D4 1 rT: 〇_ ^ ^v_/ NH 497.2 D5 N^\h 〇人 f ΓΤ〇 丫F K N 480.2 D6 〔:〕 〇Ar ΧΎ。丫F m n 456.2 132892.doc 138- 200914023
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132892.doc -139- 200914023
f \
132892.doc -140- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ F2 483.2 G1 丫 Η 454.2 G2 丫 Η0〜τ〇 ΧΛ 义/ Η 485.2 G3 丫 Η 439.4 G4 丫 Η 495.1 °^Ν^〇Λ7αΥ Η /V.COOH 以 〇Η f2hco^^ 132892.doc 141 - 200914023 f 實例編號 結構 MS [M+l]+ frNTKY^i ryco〇H F2HC〇^N ^ rV'Y^i rvC00H F2Hd wJ jfV'Y^ rrC00H F2HC〇·^^ f jfV'Y^i rrC00H f2hco^ oh f2hco ^NH fNr"W^^° F2HCO^^ 丫0 〇 F2HCO'^x^ H〇」0 132892.doc 142- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ K/T° f2hco/^^ ho^ 0 F2HCO^^ H〇」0 f2hco^ ho」0 F2HCcA^ HO」° F2HCcA^ HO」0 叫 132892.doc 143 - 200914023 檢定 檢定本發明化合物以量測其選擇性抑制野生型Ba/F3細 胞及經Tel c-kit激酶及Tel PDGFR融合酪胺酸激酶轉型的 Ba/F3細胞增殖之能力。另外，本發明化合物可選擇性抑 制Mo7e細胞中之SCF依賴型增殖。另外，檢定化合物以量 測其抑制 Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、 Fyn、KDR ' c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、 SAPK2、Src、Tie2及 TrkB激酶之能力。 [ 增殖檢定：BaF3庫-Bright glo讀出方案 測試化合物抑制wt B a/F3細胞及經Te 1融合赂胺酸激酶轉 型的Ba/F3細胞增殖之能力。將未轉型Ba/F3細胞維持在含 有重組IL3之培養基中。以每孔50 μΐ培養基中5,000個細胞 將細胞平皿接種於384孔TC板中，且添加0.06 ηΜ至10 μΜ 測試化合物。接著，將細胞在37°C下、5% C02中培育48小 時。培育細胞後，按照製造商之用法說明書將25 pL BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔中，且使用Analyst ( GT-發光模式-50000積分時間以RLU讀取板。自劑量反應 曲線求出IC50值。
Mo7e檢定 使用内源性表現c-kit之Mo7e細胞以96孔格式測試本文 所述之化合物對SCF依賴型增殖之抑制。評估兩倍連續稀 釋之測試化合物（Cmax=10 μΜ)對經人類重組SCF刺激之 Mo7e細胞之抗增殖活性。在37°C下培育48小時後，藉由使 用來自Promega之MTT比色檢定量測細胞存活力。 132892.doc -144- 200914023 c-kit HTRF方案 將c-kit酶混合物25 ng c-kit(5 ng/pL)及2 μΜ生物素-EEEPQYEEIPIYLELLP-NH2肽在激酶緩衝液（20 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2、0.01% BSA、0.1 % Brij35、1 mM DTT、5%甘油、0·05 mM Na3V04)中之2倍濃縮物的等分試 樣（5 pL)添加至 384 proxiplate(Packard)之各孔中。 proxiplate之最後一列的各孔具有5 pL不含c-kit之c-kit酶混 合物以確定背景水平。將本發明化合物添加至各孔中且在 f ' 室溫下將板培育30分鐘。將激酶緩衝液（5 μι)中之2 X ΑΤΡ(40 μΜ)添加至各孔中且將板在室溫下培育3小時。將 偵測混合物（50% KF，40%激酶緩衝液，10% EDTA， 1:100稀釋之Mab ΡΤ66-Κ(目錄號61T66KLB)及1:100稀釋之 抗生蛋白鏈菌素-XL(目錄號61 1SAXLB)(10 μΙ〇)添加至各 孔中且在室溫下將板另外培育1至2小時。接著在偵測器上 讀取HTRF信號。 人類TG-HA-VSMC增殖檢定 ( 1 y 使人類TG-HA-VSMC細胞（ATCC)在補充有10% FBS之 DMEM中生長至80-90%融合，隨後以6e4個細胞/毫升再懸 浮於補充有1% FBS及30 ng/mL重組人類PDGF-BB的DMEM 中。接著，以每孔50 μί將細胞等分於384孔板中，在37°C 下培育20 h，接著在37°C下以0.5 pL 100 X化合物處理48 h。處理後，將25 pL CellTiter-Glo添加至各孔中，歷時15 min，接著在 CLIPR(Molecular Devices)上讀取板。 PDGFRa/p Lance檢定方案 132892.doc -145· 200914023 將PDGFRp肽及ATP混合物（檢定緩衝液（20 mM Hepes、 54 mM MgCL、0.01% BSA、0.05% Tween-20、1 mM DTT、10% 甘油、50 μΜ Na3V04)中之4 μΜ 生物素-βΑ-βΑ-βΑ-AEEEEYVFIEAKKK 肽、20 μΜ ATP)之 2倍濃縮物的等 分試樣（2_5 pL)添加至384 proxiplate(Packard)之各孔中。 將板離心且經由針型分配器（pintool dispenser)將本發明化 合物（5 0 nL)添加至各孔中。向各孔中添加（2.5 pL)酶混合 物（檢定緩衝液中4.5 ng/pL之PDGFRa(目錄號PV4117)或 1.5 ng/pL之PDGFRP(目錄號PV3591))之兩倍濃縮物或僅檢 定缓衝液而無PDGFRa/β酶。將板在室溫下培育1.5小時。 將偵測混合物（5 pL ; 5 0% 1 M KF、40%激酶緩衝液、10% EDTA、1:100 稀釋之 Mab ΡΤ66-Κ(目錄號 61T66KLB)及 1:100稀釋之抗生蛋白鏈菌素-XL(目錄號61 1SAXLB))添加 至各孔中且在室溫下將proxiplate培育1小時隨後在4貞測器 上讀取HTRF信號。
Ba/F3 FL FLT3增殖檢定 所用鼠類細胞株為過度表現全長FLT3構築體之Ba/F3鼠 類pro-B細胞株。將此等細胞維持在添加有鼠類重組IL3之 補充有青黴素50 pg/mL、鏈黴素50 pg/mL及200 mM L-麵 胺醯胺的 RPMI 1640/10% 胎牛血清（RPMI/FBS)中。Ba/F3 全長FLT3細胞經歷IL3饑餓16小時，且隨後以每孔25 pL培 養基中5,000個細胞平皿接種於384孔TC板中，且添加0.06 nM至10 μΜ之測試化合物。添加化合物後，在每孔25 μΐ培 養基中以適當濃度添加FLT3配位體或IL3以作細胞毒性對 132892.doc •146- 200914023 照。接著將該等細胞於37°C下、5% C02中培育48小時。培 育細胞後，按照製造商之用法說明書將25 μΐ BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔中，且使用Analyst GT-發光模 式-50000積分時間以RLU讀取平板。 細胞BCR-Abl依賴型增殖之抑制（高產量方法） 所用鼠類動物細胞株為以BCR-Abl cDNA(32D-p210)轉 型之32D造血祖細胞株。將該等細胞維持在補充有青黴素 50 pg/mL、鏈黴素50 pg/mL及200 mM L-麵胺酿胺之 RPMI/10%胎牛血清（RPMI/FCS)中。添加15% WEHI改良性 培養基作為IL3之來源，類似地維持未轉型之32D細胞。 將50 μί之32D或32D-p210細胞懸浮液以每孔5000個細胞 之密度平皿接種於Greiner 384孔微板（黑色）上。向各孔中 添加50 nL測試化合物（1 mM，在DMSΟ儲備溶液中）（包括 STI571作為陽性對照）。將該等細胞於37°C下、5% C02中 培育72小時。向各孔中添加10 μί 60%阿爾馬藍（Alamar Blue)溶液（Tek diagnostics)且將該等細胞另外培育24小 時。使用AcquestTM系統（Molecular Devices)量化螢光強度 (在530 nm下激發，580 nm下發射）。 細胞BCR-Abl依賴型增殖之抑制 將32D-p210細胞以每孔15,000個細胞之密度平皿接種於 96孔TC板上。向各孔中添加50 pL二倍連續稀釋之測試化 合物（匸„1^為40 μΜ)(包括STI571作為陽性對照）。將該等細 胞於37°C下、5% C02中培育48小時後，向各孔中添加15 pL之]VITT(Promega)且將該等細胞另外培養5小時。以分光 132892.doc • 147· 200914023 光度法量化570 nm下之光學密度且自劑量反應曲線求出 IC50 值。 對細胞週期分布之影響 將32D及32D-p210細胞在5 mL培養基中以每孔2.5 X 106 個細胞平皿接種於6孔TC板中且添加1或丨〇 μΜ之測試化合 物（包括STI571作為對照）。接著將該等細胞於37。〇下、5〇/0 C〇2中培育24或48小時。將2 mL細胞懸浮液以PBS洗滌， 在7〇0/〇之EtOH中固定1小時且以pBS/EDTA/Rnase A處理30 分鐘。添加峨化丙啶（Cf=1〇 μ§/πι1)且在FACScaliburTM系 統上（BD Biosciences)藉由流式細胞儀量化螢光強度◊本 發明之測試化合物顯示對32D_p21〇細胞之誘導細胞凋亡作 用但不誘導3 2 D親本細胞之細胞〉周亡。 對細胞BCR-Ab丨自趙鱗酸化之影举 以捕捉ELISA使用c-abl特異性捕捉抗體及抗磷酸酪胺酸 抗體來量化BCR-Abl自體磷酸化。將32D_p21〇細胞在5〇 ML培養基中以每孔2 X i 〇5個細胞平皿接種於％孔TC板 中。向各孔中添加50吣二倍連續稀釋之測試化合物（Cmax 為10 μΜ)(包括STI571作為陽性對照）。將該等細胞於m 下、5% C〇2中培育90分鐘。接著將該等細胞在冰上以15〇 μΐ含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液（5〇 mM Tris_
HC1 pH 7,4 150 mM NaCl、5 mM EDTA、1 mM EGTA 及1 /〇 NP-40)處理i小a寺。將5〇…田胞溶解物添加至先前 塗佈有抗abl特異性抗體且經阻斷的％孔〇ptiplate中。將該 等板於4°C下培育4小時。在以TBS_Tween 2〇緩衝液洗滌 132892.doc 200914023 後’添加50 pL鹼性磷酸酶結合之抗磷酸酪胺酸抗體且將 該板進一步於4°C下培育隔夜。在以TBS-Tween 20緩衝液 洗蘇後’添加90 pL螢光受質且使用AcquestTM系統 (Molecular Devices)來量化發光。抑制表現BCR-Abl之細 胞之增殖的本發明之測試化合物以劑量依賴型方式抑制細 胞BCR-Abl自體磷酸化。 對表現突變形式之Be r-abl之細胞的增殖之影響 測試本發明化合物對表現野生型Ba/F3或突變形式之 BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)之細胞 的抗增殖作用’突變形式之BCR-Abl賦予對STI571之抗性 或降低之敏感性。如上所述（在缺少IL3之培養基中）在丨〇、 3·3、1.1及0.37 μΜ下測試該等化合物對表現突變BCR_Abl 之細胞及未轉型細胞之抗增殖作用。由如上所述獲得之劑 量反應曲線求出該等對未轉型細胞缺少毒性之化合物之 IC50 值。 FGFR3(酶檢定） 在最終體積為10 μί之含有0.25 pg/mL之於激酶緩衝液 (30 mM Tris-HCl pH 7.5 ^ 15 mM MgCl2 > 4.5 mM MnCl2 > 15 μΜ Na3V04 及 50 pg/mL BSA)的酶及受質（5 gg/mL 生物 素-聚 EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)及 3 μΜ ATP)中進行經純 化FGFR3(Upstate)之激活性檢定。製備兩種溶液，首先 將5吣在激酶緩衝液中含有FGFR3酶的第—份溶液分配於 384 格式 Pr〇XiPlate®(Perkin-Elmer)中，接著添加 5〇 nL 溶解 於DMSO中之化合物。接著將5 pL在激酶緩衝液中含有受 132892.doc •149- 200914023 質（聚ΕΥ)及ATP之第二份溶液添加至各孔中。將反應物在 室溫下培育1小時，藉由添加1〇 含有30 mM Tris-HCl pH7.5、0,5 M KF、50 mM ETDA、0.2 mg/mL BSA、15
Kg/mL抗生蛋白鏈菌素_XL665(CIS_US，匕^及^^ ng/mL 穴狀化合物結合之抗磷酸酪胺酸抗體（CIS_US，inc )之 HTRF偵測混合物來中止反應。在室溫下培育1小時以允許 抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用之後，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上讀取時間解析之螢光信 號。藉由對各化合物在12個濃度（自50 μΜ 1:3稀釋至0.28 ηΜ)下之抑制百分比之線性回歸分析計算1(：5〇值。在此檢 疋中’本發明化合物具有在1〇 ηΜ至2 μΜ範圍之ic50 值。 FGFR3(細胞檢定） 測試本發明化合物抑制依賴於FGFR3細胞激酶活性之轉 型Ba/F3-TEL-FGFR3細胞增殖之能力。以補充有1〇%胎牛 血清的RPMI 1640作為培養基，將Ba/F3_TEL_FGFR3在懸 浮液中以達800,000個細胞/毫升培養。將細胞在5〇吣培養 基t以5000個細胞/孔分配至384孔格式板上。將本發明化 合物溶解並稀釋於二曱亞砜（DMS〇)中。在DMS〇中進行十 二點1:3連續稀釋以產生通常在1〇 111河至〇〇5 μΜ範圍内之 濃度梯度。向細胞中添加50 nL經稀釋化合物且在細胞培 養培育器中培育48小時。將可用於監測由增殖細胞產生： 還原環境的AlamarBlue®(TREK診斷系統）以1〇%之最終濃 度添加至細胞中。在37t細胞培養培育器中另外培育四: 132892.doc -150- 200914023 時後，在 Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上量化來自 還原AlamarBlue®之螢光信號（在530 nm下激發，580 nm下 發射）。措由各化合物在1 2個濃度下之抑制百分比之線性 回歸分析計算IC5〇值。 b-Raf酶檢定 測武本發明化合物抑制b-Raf之活性的能力。該檢定係 在具有黑色壁及透明底之384孔MaxiSorp板（NUNC)中進 行。將受質ΙκΒα在DPBS(1:750)中稀釋且將15吣添加至各 孔中。將該等板於4°C下培育隔夜且使用EMBLA板洗滌器 以 TBST(25 mM Tris、pH 8.0、150 mM NaCl 及 0.05% Tween-20)洗務3次。將該等板在室溫下藉由sUperbi〇ck(i 5 微升/孔）阻斷3小時，用TBST洗滌3次且拍乾（pat_dried)。 將含有20 μΜ ATP之檢定緩衝液（10 μΙ^添加至各孔中，接 著添加100 nL或500 nL化合物。將B-Raf在檢定緩衝液中稀 釋（1 pL稀釋於25 μί中）且將1〇叫經稀釋b-Raf添加至各孔 中（0.4微克/孔）。將該等板在室溫下培育2 5小時。藉由用 TBST洗滌板6次來中止激酶反應。將磷 抗體在Superblock中稀釋（1:10,000)且將15吣添加至各孔 中。將該等板於4°C下培育隔夜且用TBST洗滌6次。將AP 結合之山羊-抗-小鼠IgG在Superblock(l :1,500)中稀釋且將 1 5 μί添加至各孔中。將該等板在室溫下培育1小時且用 TBST洗滌6次。向各孔中添加15 螢光Attophos αρ受質 (Promega)且將板在室溫下培育15分鐘。在Acquest或 Analyst GT上使用螢光強度程式（在455 nm下激發，在58〇 132892.doc • 151 - 200914023 nm下發射）讀取該等板。 b-Raf細胞檢定 在A375細胞中測試本發明化合物抑制MEK磷酸化之能 力。A375細胞株（ATCC)係得自人類黑色素瘤患者且其在 B-Raf基因上具有V599E突變。由於B-Raf突變，磷酸化 MEK之含量升高。於37°C下在不含血清之培養基中將亞融 合至融合A3 75細胞與化合物一起培育2小時。接著細胞用 冷PBS洗滌一次且用含有1% Triton X100之溶解缓衝液溶 t 解。離心後，對上清液進行SDS-PAGE，且接著轉移至硝 基纖維素膜。接著對該等膜進行抗磷酸MEK抗體 (ser217/221)之西方墨點檢定（細胞信號轉導）。藉由硝基纖 ' 維素膜上之磷酸MEK帶之密度來監測磷酸化MEK之量。
Upstate KinaseProfi丨erTM-放射梅過遽結合檢定 評估本發明化合物抑制激酶組中個別成員之能力。按照 此通用方案以1 〇 μΜ之最終濃度以一式兩份測試該等化合 物。將激酶緩衝液（2.5 kL，10 X -若需要含有MnCl2)、活 ί J 性激酶（0·001-0.01單位；2.5 pL)、激酶緩衝液中之特異性 或聚（Glu4-Tyr)肽（5-500 μΜ或·01 mg/ml)及激酶緩衝液（50 μΜ ; 5 pL)在eppendorf中在冰上混合。添加Mg/ATP混合物 (10 μί ; 67.5(或 33.75)mM MgCl2、450(或 225)μΜ ATP及 1 μ(：ί/μ1 [γ-32Ρ]-ΑΤΡ(3000 Ci/mmol))且在約 30°C下將反應物 培育約1 〇分鐘。將反應混合物（20 μΐ^)點潰於2 cm X 2 cm 之P8 1(磷酸纖維素，用於帶正電荷之肽受質）或Whatman No. 1(用於聚（Glu4-Tyr)肽受質）方形紙上。將該等檢定方 132892.doc -152- 200914023 形物以0·75%_酸洗務4次，洗F 次歷時5分鐘。將檢定方形物轉移至閃爍瓶中，添加5 ml 閃爍混合物且以Beckman閃燦計數器量化併人肽受質中之 3 2 P(cpm)。計真各反應之抑制百分比。 應瞭解，本文中所述之實例及實施例僅係出於說明之目 的且熟習此項技術者可根據其提出各種改動或變化，且該 等文動或變化將包括在本申請案之精神及範圍及所附申請 專利範圍之範内。本文所引用之所有公開案、專利及專 利申凊案出於所有目的以引用的方式併入本文。 132892.doc -153 -

Claims (1)

  1. 200914023 十、申請專利範圍： 1. 一種式（1)化合物：
    R為具有1-6個氟原子之鹵烷基； R為Cm烷基、（：2_6烯基或CM炔基，其各自可視情況 經鹵基、胺基或羥基取代；齒基、氰基、硝基、 (CR2)k〇R7 、 (CR2)k〇(CR2),.4R7 、 (CR2)kSR7 、 (CR2)kNR9R10 ^ (CR2)kC(0)〇〇.,R7 ^ 0C(0)R7 ^ (CR2)kC(S)R7 > (CR2)kC(0)NR9R,0 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7， (CR2)kNRC(O)O0.,R7 、 (CR2)kS(0)1.2NR9R10 、
    (CR2)kS(〇V2R8、（CR2)kNRS(〇)i 2R8 或（CR2)kR6 ;或任兩 個相鄰R基團一起可形成視情況經取代之5 _ 8員碳環 '雜 環、芳基或雜芳基環； R3 為-L-NR4R5、-X-NR-C(0)R8 或-X-NR-C(0)NR4R5， 其中 L 為-X-C(o)、-X-OC(O)、_(CR2)j、-SOoWCRdi、 O J -CKCDm或 CR2 ;且 x為（CR2)j 或[c⑻（CR2〇R)]; R4、R5、R9及R1q獨立地為H ; Cl_6烷基、C2-6烯基或 C2_6炔基’其各自可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧 基、氰基、羧基或 R6取代；（CR2)kCN、（CR2：h.6NR7R8、 (CR2)丨.6OR7、（CR2)kC(0)0〇_丨R7、（CR2)kC(0)NR7R8 或 I32892.doc 200914023 (CR2)k-R6 ； R為視情況經取代之C3 -7 烧基、C6方基或5 - 6員雜芳 基或5_7員雜環； R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cm烷基、c2_6烯基或c2_6 炔基，其各自可視情況經鹵基、胺基、酿胺基、經基、 烷氧基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者’ R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7&R8與Nr7r8 中之N—起或R9及Rio與NR9R〗0中之N一起可形成視情況 經1-3個R11基團取代之4-7員雜環； R11 為 R8、（CR2)k-OR7、C02R7、（CR2)k-C(〇)-(CR2)k_R8、 (CR2)kC(0)NR7R8、（CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)〇0.lR7、 (CR2)kNRC(0)0〇.,R7 ' (CR2)kS(0)1.2NR7R8 ' (CR2)kS(0)1.2R8 或（CRJkNRSWwR8 ; 各R為H或C!.6烧基； 各k為0-6 ;且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、c(o)nr12r13或 802腿仰2)2.爾“1^時，Ri不為三氟甲氧基；其中r12 與R13—起形成哌嗪基且1114與1^5 一起形成嗎啉基。 2. 如請求項1之化合物，其中Rl為〇CHF2、〇cF3、 〇CH2CF3 或 OCF2CH2、〇CH2CF3。 3. 如清求項2之化合物’其中R1為〇chf2。 4. 如請求項1之化合物，其中R2若存在則為函基、Ci6烷 基、c].6烧氧基、經基或c〇2R7，且以為时^—炫基。 132892.doc 200914023 5.如請求項1之化合物，其中R3係選自由以下基團組成之
    132892.doc 200914023
    132892.doc -4- 200914023
    132892.doc 200914023
    ο
    132892.doc -6- 200914023
    132892.doc 200914023 t
    6.如請求項1之化合物，其中R3係選自由以下基團組成之
    132892.doc 200914023
    其中 RA為-NH2、_NEt2或-NHCCHJuOH。 7.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（2句或（2b)，· 132892.doc -9· 200914023
    (2B)； r t
    其中R及R連同N —起形成視情況含有]^1116、〇、s、 =0或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經丨_2個R"基 團取代； R11 為 R8、（CR2)k〇R7、c〇2R7、（CR2)k_c(〇)_(CR2)k· R8 > (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇., R7、(CR2)kNRC(O)〇0.1R7、（CRzHSCCOuNW、 (CROkSCCO^R8或（CR2)kNRS(0)丨.2R8 ; R8、（CR2)kC(0)NR7R8、（CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.】 R7、(CR2)].4NRC(0)0〇.1R7、(CR2)kS(0),.2NR7R8、 (CR2)kS(〇V2R8 或（CR2)kNRS(0)丨-2R8 ; R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cu烷基、C2.6烯基或C2_6 炔基，其各自可視情況經_基、胺基、醯胺基、羥基、 烷氧基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; R6為視情況經取代之C 3 - 7環烧基、C 6芳基或5 - 6員雜芳 基或5-7員雜環； R為Η或（：丨_6院基；且 132892.doc -10- 200914023 k 為 〇 — 4 〇 8. 如明求項7之化合物，其中尺4及尺5與]^一起形成視情況經 取代之°底σ定基、派嗪基或嗎琳基。 9. 如請求項7之化合物，其中L為_x_c(〇)、_(CR2)i_4或 -OCCRj), 4 ； \為（〇12)。.1或[(：(11)(〇12011)];及 R為Η或CN6烷基。 10. 如請求項9之化合物，其中L為（CR2：h_2。 11. 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群： N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(三氟曱氧基） 苯基）嘧啶-2-胺； N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(二氟甲氧基） 苯基）嘧啶-2-胺； 1-(2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯氧 基）乙基）旅咬_4_甲酸； 1-(4_(5-(4_(二氣甲氧基）苯基）〇密。定_2_基胺基）节基）旅 啶-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄基）哌 σ定-4 -曱酸； 1-(4-(5-(4-(二敗甲氧基）苯基）嗔咬-2-基胺基）苯乙基） 派°定-4-甲酸； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2_甲基 苯基）-1 -曱基哌啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2-甲基 132892.doc 11 200914023 苯基）-3-氮雜雙環[3.1〇]己烷_2_甲醯胺； (lS，2R，5R)-N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3_氮雜雙環[3丨〇]己烷_2_甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）°底啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-5-側氧基吡咯啶_2_甲醯胺； (Κ)_Ν_(5·(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2_曱 基本基）-5-側氧基。比哈咬-二-甲醢胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基 苯基）-6-側氧基哌啶_3_甲醢胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基 苯基）-6-氟°比咬-3-甲酿胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-1Η-咪嗤-5-甲酿胺； N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苯基）-5-側氧基吼洛。定_2_甲醢胺； (S)-N-(2-甲基-5-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-5-側氧基η比洛咬_2_甲醯胺； Ν_(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2曱基 苯基）-1 -環丙基-5-側氧基吡咯啶_3 _曱醯胺； N-(5-(5-(4-t氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基甲基 苯基）-1-乙基-6-側氧基〇辰唆_3_甲酿胺； 2·(4-(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴°定-2·基胺基）苯基）-N- 132892.doc -12- 200914023 (2 -氟乙基）-3 -經基丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2•基胺基）苯基）_3_ 羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-i_酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）哺咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-1-(4-經基旅》定-1-基）丙- i__ ; (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）笨 基）-3-經基-1-(4-經基旅。定-1-基）丙- i__ ; 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）-3_ 羥基-N-(2-羥基丙基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）喷咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((R)-2-經基丙基）丙醯胺； (S) _2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((R)-2-羥基丙基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二甲氧基）苯基）喷咬-2-基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 2-(4_(5_(4-(二1甲氧基）苯基）喂°定·2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-(4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-((lr，4r)-4-羥基環己基）丙醯胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二I曱氧基）苯基）°密啶-2-基胺基）苯 132892.doc -13- 200914023 基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醢胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）笨 基）-3-羥基_N-((lr，4R)-4-經基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-經基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-N-((ls，4s)-4-經基環己基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-1-(3_經基派。定-1-基）丙-1-嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 羥基-l-((S)-3-經基娘啶-1-基）丙-1_酮； (11)_2-(4-(5-(4-(二敦曱氧基）苯基）喷啶_2_基胺基）苯 基）-3-經基- l- ((S)-3 -經基派d定_ι_基）丙_1_酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-l-((S)-3-羥基派啶-i_基）丙-丨_酮； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-1-((11)-3-經基。辰咬-1 -基）丙-1 ; (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）笨基）„密咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-l-((R)-3-經基派咬-1-基）丙-丨_酮； (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-經基-l-((R)-3-經基派咬-1-基）丙-丨__ ; 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 132892.doc • 14- 200914023 經基-N-(2-經基環戊基）丙醯胺； (1〇-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）癌啶_2_基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((lR,2R)-2-羥基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苯基 經基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-((1S，2S)_2-羥基環戊基）丙醯胺； (S )-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）。密咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）,。定_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((l S，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二曱氧基）苯基）癌η定_2_基胺基）苯 基）-3-經基->1-((18,28)-2-經基環戍基）丙酸胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二I曱氧基）苯基）嘴啶基胺基）苯 基）-3-經基-N-((lS，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）β1_ (4-經基娘咬-1·基）丙-2 -稀-1-綱； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）β1_ (4-羥基哌啶-1-基）乙酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 輕基-1-(4-甲基娘唤-1-基）丙-1-綱； (11)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）啼咬_2_基胺基）苯 132892.doc 15· 200914023 基）-3·羥基4-(4-甲基哌嗪-1-基）丙-1-酮； (S)_2_(4_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）笨 基）-3-羥基-1-(4-甲基哌嗪基）丙_丨_酮； 2_(4_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 經基·Η3·(三敗甲基）痕嗪-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基密啶_2_基胺基）苯基）小 (3_(三敗曱基）-4-曱基哌嘹-1-基）-3-經基丙-1__ ; % N1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴a定_2_基胺基）_2-甲基 苯基）旅α定-1,4-二甲醯胺； 叫5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定-2-基胺基）_2•甲基 苯基）-4-甲基哌嗪·丨-甲醯胺； 叫5-(5-(4_(二I甲氧基）苯基）喷。定-2-基胺基）-2-甲基 本基）-4-甲烧項醢基_0底嗓曱醯胺； ^ N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬：基胺基）_2_甲基 苯基）-4-乙酿基旅唤_丨_甲醯胺； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定基胺基）_2·甲基 本基）-3_(1，3·一 甲基 _ 1Η-σΛ。坐-5-基）腺； 叫5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）„密。定_2_基胺基）·2_甲基 苯基）嗎琳-4 -甲醯胺； 叫5_(5_(4-(二a甲氧基）苯基）。密咬_2_基胺基&甲基 苯基）-4-(2-經基乙基）〇辰唤-1-甲醯胺； N-(5-(5-(4仁氣甲氧基）苯基）嗜。定！基胺基）_2_甲基 苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺； &(5-(5-(4-(二1甲氧基）苯基）哺^2-基胺基）_2_甲基 • 16- 132892.doc 200914023 苯基）-4-甲基-4,7-二氮雜螺[25]辛烧_7_曱醯胺； N_(5_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基甲基 苯基）4 (2經基乙基）_4,7_二氮雜螺[2 5]辛烷·7_甲醯 胺； Ν_(5'(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2_曱基 苯基）-3-(二氟甲基）哌嗪_丨_曱醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基-曱基 苯基）-4-曱基(三氟甲基）哌嗪_丨_曱醯胺； ， N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）-2_甲基 苯基）-4-曱基-3-側氧基哌嗪_丨_甲醯胺； N_(5_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-4-(2-羥基乙基）_3_側氧基哌嗪甲醯胺； - 1-(2-(3_(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯氧 基）乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯乙基） 哌啶-4-甲酸； '…" ^(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苄基）哌 啶-4-甲酸； 1-(2-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2-氟 苯氧基）乙基）哌啶-4-甲酸； 1-(5-(5-(4-(二氟f氧基）苯基）α密。定_2_基胺基）·2-曱基 苯乙基）哌啶-4-甲酸； 4-(4-(5-(4-(二鼠甲氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）节醯基）-1 _甲基派。桊-2-¾ ; 132892.doc 17- 200914023 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 1-(2-經基乙基）η底。秦-2- _ ; 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节醯基） α底 °秦-2-_ ; (4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）(3-(三 氟甲基）哌嗪-1-基）甲酮； 1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2·基胺基）苯乙基） 哌啶-4-曱酸曱酯； 1-(5-(5-(4-(一氟曱氧基）苯基）„密。定_2_基胺基）_2_經基 苯乙基）0底。定-4-曱酸； 1-(1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基） 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定_2_基胺基）_2_甲基 节基）β辰σ定-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苄 基）n辰咬-4-甲酸； 1-(4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基 苄基）哌啶-4-甲酸； 4-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 1-(B底咬-4-基）β底嘻_2__ ; 4_(4_(3-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯 基）-2-側氧基哌嗪_丨_基）哌啶_丨_曱酸異丙酯； N-(l-(4 —(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）哺咬_2_基胺基）苯基）_ 經基乙基）四氫_2Η-〇底喃-4-甲醯胺； 132892.doc •18- 200914023 N-( 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）-1 -乙基-6-側氧基π辰。定_3_曱醯胺； 1-環丙基-N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-2-經基乙基）-5-側氧基η比略咬_3_甲酸胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）-3,5-二甲基異"惡嗤_4_曱醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2 -經基乙基）異β惡峻-5-甲醯胺； N-( 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-赵基乙基）-2-(3-甲基異噪唾_5_基）乙醯胺； N-( 1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(四氫-2H-哌喃_4_基）乙醯胺；及 N3-(1-(4-(5-(4-( 一氟甲氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）苯 基）-2-羥基乙基）哌啶_i，3_二甲醯胺。 1 2. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 4」13. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項7之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 14· 一種醫藥組合物’其包含治療有效量之如請求項η之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 15. -種如請求項w !中任一項之化合物或其醫藥組合物的 用途，其係視情況與第二治療劑組合且係用於製造供治 療由PDGFRa、PDGFRP及/或C-kit所介導之病狀用的藥 ㈤其中該病狀為哮喘、異位性皮膚炎、蓴痲渗、大腸 132892.doc •19· 200914023 急躁症（IBS)、或纖維變性病。 16·如請求項15之用途，其中該纖維變性病為硬皮病、肺纖 維化、特發性肺纖維化（IPF)原發性肺高壓（ppH)、原發 性肺動脈南壓（PPAH)、特發性動脈高壓（IpAH)、肝臟纖 維化、腎臟纖維化及心臟纖維化。 17. 如請求項15之用途，其中該第二治療劑為抗纖維變性 劑、吡非尼酮（pirfenidone)、他克莫司（tacr〇limus)、5_ 氣-2-{(1Ε)-3-[2-(4-甲氧基苄醯基）_4_甲基_1H_D比咯_丨_基] 丙-1-烯_1-基}-#-(甲基磺醯基）苄醯胺、消炎劑、皮質類 固醇、色甘酸、白三烯拮抗劑、IgE阻斷劑、支氣管擴 張劑、β2促效劑、黃嘌呤、抗膽鹼劑或彳:,療劑；且如請 求項1-11中任一項之化合物係在該第二治療劑之前，同 時或之後投與。 18. —種用於調節激酶活性之方法，其包含向細胞或組織系 統或哺乳動物受檢者投與治療有效量之如請求項1之化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該激酶為c_kit、 PDGFRa、PDGFRp、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p7〇S6K、TGFp、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SAPK2p、Brk、Fms、KDR、c-raf或 b_raf激酶；藉此調 節該激酶活性。 19. 如a求項1 §之方法，其中該激酶為、pDGFRa或 PDGFRp。 20. 如明求項1 8之方法，其中如請求項i之化合物在活體外 或活體内直接接觸c-kit、PDGFRa或PDGFRp。 132892.doc -20· 200914023 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    132892.doc
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