TW200902540A - Macrocycles and their uses - Google Patents

Description

200902540 九、發明說明： 【先前技術】 自從發現盤尼西林（penicillin)以來，醫藥公司已生產出 σ午夕抗細囟劑以對抗多種細菌感染。在過去數年中，已迅 速出現對該等抗生素中之若干者的細菌抗藥性。該等細菌 性病原體中之多重抗藥性亦可歸因於導致更毒性臨床分離 之突變。或許最煩擾的事為獲取抗萬古黴素性，萬古黴素 為一種通常認為係用於嚴重革蘭氏陽性感染之最後手段藥 劑之抗生素。 此尤其適用於一些革蘭氏陽性病原體群，諸如葡萄球菌 (staphylococci)、肺炎雙球菌（pneum〇c〇cci)及腸球菌 (enterococci)(S. Ewig 等人；Antibiotika-Resistenz bei

Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 1 1, 12- 26 ; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin·

Infect. Dis. 2001 年 9 月 15 日 ’ 33增刊 3 ’ 108-115)以及葡萄 球囷屬（Staphylococcus)、鍵球菌屬（Streptococcus)、分枝 桿囷屬（Mycobacterium)、腸球菌屬（Enterococcus)、棒狀 桿菌屬（Corynebacterium)、螺旋體屬（Borrelia)、桿菌屬 (Bacillus)、披衣菌屬（Chlamydia)、黴漿菌屬（Mycoplasma) 及其類似物。 同等大小之問題為隨處可見之臨床分離株中更具毒性抗 131676.doc 200902540 甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)之感染率增加。正如抗 萬古黴素生物體之情況，許多MRSA菌株抵抗大多數已知 抗生素，但MRSA菌株保留對萬古黴素敏感。然而，鑒於 抗萬古黴素臨床分離株之報導增加且細菌抗藥性之問題增 多，急需有效抵抗出現且通常成問題之革蘭氏陽性生物體 的新穎分子實體。 此多重抗藥性之增多近來p番新d & ^ ^ 从术匕董新引起對搜尋抑制或殺死 "亥等細菌之新穎結構類型之抗生素的關注。 【發明内容】 仍品要用於細菌感染之新穎 1稍，口縻及療法。亦需要適用於 /口療或預防或改善細菌感毕夕 ^ _ 困A木之一或多種症狀的化合物。此 外，需要使用本文所招相_ + h /、之化&物調節延長因數EF-Tu之 活性的方法。在一態樣

… +知明徒供—種式I之化合 物：

131676.doc 200902540 在另一態樣中，本發明提供一種式II之化合物：

II。 在另一態樣中，本發明提供一種式III之化合物：

131676.doc III。 200902540 在另一態樣中’本發明提供一種式IV之化合物：

在另一態樣中’本發明提供治療細菌感染之方法，其中 該治療包括向有此需要之個體投與醫藥學上可接受之量的 式I、II、III或IV(或其任何子式）之化合物以便治療細菌感 染。 在另一態樣中’本發明提供治療EF_Tu相關病況之方 法，其中該治療包括向有此需要之個體投與醫藥學上可接 受之量的式I、II、111或1¥(或其任何子式）之化合物以便治 療EF-Tu相關病況。 在另一悲樣中，本發明提供一種治療、抑制或預防有此 需要之個體中EF-Tu活性之方法，其包括向個體投與醫藥 學上可接受之量的式I ' Π、⑴或…（或其任何子式）之化合 物。在一實施例中，在有此需要之個體中治療細菌感染。 131676.doc 200902540 七在另一態樣中，本發明提供一種治療、抑制或預防有此 而要之個體中細菌活性之方法，纟包括向個體投與醫藥學 上可接受之量的式卜11、III或IV(或其任何子式)之化： 物’其中該化合物與細菌之生命週期中之任何目標交互作 用。在一貫施例中’目標為EF_Tu。 在另悲樣中，本發明提供一種治療個體之細菌感染的 方法，其中該治療包括向有此需要之個體投與醫藥學上可 接受之量的式卜11、111或IV(或其任何子式）之化合物及醫 藥學上可接受之載劑，以便治療細菌感染。 在另態樣中，本發明提供一種治療細菌感染之方法， 其中該治療包括向有此需要之個體投與醫藥有效量之式 I、 II、III或IV(或其任何子式）之化合物以及醫藥有效量之 其他治療劑，以便治療細菌感染。在一實施例中，將工、 II、 III或IV(或其任何子式）之化合物及其他醫藥劑作為同 一醫藥組合物之一部分投與。在另一實施例中，將式夏、 II、III或IV(或其任何子式）之化合物及其他治療劑作為獨 立醫藥組合物投與，且該化合物係在投與其他藥劑之前、 同時或之後投與。 在另一悲樣中，本發明提供一種細菌感染治療包，其包 含式I、II、III或IV(或其任何子式）之化合物，且封裝有使 用有效量之化合物用於治療細菌感染之說明書。 在另一悲樣中，本發明提供一種治療有此需要之個體之 痤瘡的方法，其中該治療包括向個體投與醫藥學上可接受 之量的式I、II、III或IV(或其任何子式）之化合物。 131676.doc -10- 200902540 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括式 11 111或1 v(或其任何子式）之化合物及至少一種醫藥學 上可接受之載劑或稀釋劑。 【實施方式】 本發明係關於用於治療細菌感染之化合物（例如大環化 δ物及其中間物）以及含有化合物之醫藥組合物。本發明 亦係關於作為延長因數EF_Tu之調節劑的本發明之化合物 (、或其組合物。該等化合物尤其適用於幹擾細菌之生命週期 且適用於治療或預防細菌感染或與其相關之生理病狀。本 發明亦係關於使用本發明之化合物或醫藥組合物或其套組 來抑制細胞之EF-Tu活性或治療或預防患者之細菌感染之 組合治療的方法。 在~態樣中’本發明提供式化合物：

131676.doc 200902540 及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異構體或 外消旋體，包括其吡啶N-氧化物； 其中： q為〇、1、2或 3 ; E不存在或選自以下各基之二價殘基：c(〇)、 c(o)c(o)、c(o)o、N(R9)、c(o)N(R9)、N(R9)C(〇)、 n(r9)c(o)c(o) 、n(r9)c(o)o 、n(r9)c(o)n(r9)、 c(nr9)n(r9)、n(r9)c(nr9)、n(r9)c(nr9)n(r9)、s(o)m、 S(0)mN(R9)、;

Ri為氫或選自由以下各基組成之群：Cl-8烷基、c2-8稀 基、Cz_8炔基、Cw烷氧基、環烷基cG_6烷基、雜環烷基 C〇-6烷基、芳基Co.6烷基、雜芳基C〇_6烷基，其中每一者在 每次出現時均經0至6個獨立地選自由以下各基組成之群的 殘基取代：羥基、側氧基、C,·8烷基（其可進一步經〇至3個 獨立地選自羥基、鹵素、胺基、Cl_4烷氧基、c〇〇H、 CONH2或COOC"烷基之基團取代）、Cl.8烷氧基（其可進一 步經0至3個獨立地選自羥基、鹵素、胺基、Cl_4烷氧基、 COOH、CONH2或COOCm烷基之基團取代）、c3_7環烷基 C〇_6烷基（其可進一步經〇至3個獨立地選自羥基、函素、胺 基、Ci-4炫氧基、COOH、CONH2或COOCi.4院基之基團取 代）、COOH、NH2、單-Cw烷基胺基及二_Cl 8烷基胺基、 三-C〗.8烧基錢、雜環C〇·6烧基（其可進一步經〇至3個獨立地 選自羥基、鹵素、胺基、CN4烷氧基、COOH、CONH2或 131676.doc 200902540 COOCw烷基之基團取代）、雜芳基Cw烷基（其可進一步經 0至3個獨立地選自羥基、鹵素、胺基' Ci 4烷氧基、 COOH、CONHACOOC"烧基之基團取代r_(CH2_CH2_ 〇-)η-Κ·8 ; R2、R·3及R_6在每次出現時各自獨立地選自由以下各基組 成之群：氫、鹵素、羥基或側氧基，或獨立地選自由以下 各基組成之群：Cl·8烷基、C2·8烯基、C2·8炔基、Cl·8烷氧 基、胺基、單-Cl_8烷基胺基及二_Ci_8烷基胺基、Cy環烷 基CG_6院基、雜環烷基Cq_6烷基、芳基c❹6烷基或雜芳基 C〇-6烧基，其中每一者係經以下各基取代：羥基、側氧 基、鹵基、CN8烷基、齒基Cl_8烷基、Cl.8烷氧基、齒基 Cb8烧氧基、c3-7環烷基c〇_6烷基、COOH、NH2 '單义8产 基胺基及二-Ci·8烷基胺基、三_Cl_8烷基銨、雜環(^6烷 基、雜芳基 C〇-6烷基及 _(CH2-CH2-0-)n-R8 ; 或R2及R5組合在一起形成飽和或部分不飽和且進—步經 0至4個各自獨立地選自尺以之基團取代的4至7員雜環； R4為氫、側氧基或NH或選自由以下各基組成之群： COOH、C〇NH2、Cw烷基、C2.8烯基' C2_8炔基、芳基 (CI^oRdq、雜芳基（CRi〇Rii)q、c3.7環烷基，其 中每一者均經〇至3個R4a基團取代；

Rza及Rh在每次出現時各自獨立地選自氫或選自由以下 各基組成之群：Cw烷基、Cw烯基、CM炔基、Cl.8燒氧 基胺基、早-Ci.8烧基胺基及二- C!.8烧基胺基、C3_7緣产 基 C〇-6烧基、c(〇)(CH2)zR4b、c(〇)N(H)(CH2)zR4b或雜環貌 131676.doc 200902540 基c〇_6烷基，其中每一者係經〇至4個在每次出現時獨立地

選自以下各基之取代基取代：織、側氧基、_基、CM 烧基、鹵基Cl8院基、Cl.8烧氧基、幽基C| 8烧氧基、^ 環烷基cQ_6烷基、COOH、％、單_Ci 8烷基胺基及二_cw 烷基胺基、二-Cw烷基銨、雜環Cq_6烷基、雜芳烷基 或-(CH2-CH2-0-)n-R8 ; R4b係選自由以下各基組成之群：H、〇H、NH2、Cl 8烷 基、c,.8烧氧基、單_C,-8烧基胺基及二_Ci8^基胺基、雜 環、環烷基及-E-R,; RS在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：H、 Ci-8烧基及-(CH2-CH2-0-)n-R8， R7係選自由以下各基組成之群：H、〇H、NH2、c丨烷 基、Cw烷氧基、單_Cl_8烷基胺基及二_Ci 8烷基胺基、雜 環、環烷基及-E-Rj ; R_7a 為 〇R7b 或 N(R7b)2 ;

Rn在每次出現時獨立地選自氫或選自由以下各基組成 之群：c,.8烧基、c2-8稀基、c2-8炔基、〇18院氧基、胺 基、單-Ci.8縣胺基及二_Cl_8烧基胺基、C”環&基c“烧 基、雜環烷基cQ_6烷基、芳基Cq.6烷基或雜芳基Cq6烷基， 其中每一者係經以下各基取代：羥基、側氧基、_基、 Cw烷基、鹵基Cl.8烷基、C]_8烷氧基、自基Ci 8烷氧基、 CM環烧基CG·6烧基、COOH、NH2、單_Ci 8烷基胺基及 二-Cw烷基胺基、三-Cl_8烷基銨、雜環Cq_6烷基、雜芳基 C〇_6烧基及-(CH2-CH2-〇-)n-R8 ; 131676.doc -14- 200902540 為至〇,000之間的整數或為複數個值為1至60,〇〇〇之間 的整數之平均值。 θ R8在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：Η、

Ci-8院基及 ch2co2h ; R9為氫或選自由以下各基組成之群：Ci8烷基、烯 基、C2-8炔基、Cl_8烷氧基、環烷基CQ_6烷基、雜環烷基 Co-6烷基、芳基cG_6烷基、雜芳基Cq_0烷基，其中每一者係 經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群的 殘基取代：羥基、側氧基、C1·8烷基（其可進一步經0至3個 獨立地選自羥基、鹵素、胺基、匕^烷氧基、C〇〇H、 CONH2或COOC^烷基之基團取代）、Ci_8烷氧基（其可進一 步經0至3個獨立地選自羥基、函素、胺基、Ci4烷氧基、 COOH、CONH2或COOCh烷基之基團取代）、c3 7環烷基 C〇_6烷基（其可進一步經0至3個獨立地選自羥基、齒素、胺 基、C^-4烧氧基、COOH、CONH2或COOCi.4院基之基團取 代）、COOH、NH2、單-C,_8烷基胺基及二_Cl—8烷基胺基、 三-C〗_8烧基鈹、雜環CG_6烧基（其可進一步經〇至3個獨立地 選自經基、鹵素、胺基、C!-4烧氧基、COOH、CONH2或 COOCi-4烷基之基團取代）、雜芳基c〇_6烷基（其可進一步經 0至3個獨立地選自羥基、鹵素、胺基、C〗.4烷氧基、 COOH、CONH2或COOC卜4烷基之基團取代）及_(ch2-CH2-0-)n-R8， q為 0、1、2或 3 ; z為從0至6之整數； 131676.doc -15- 200902540

Rio不存在’為氯或Ci_8烧基；且 R】1 為氫、羥基、〇R4a、C(0)R4a、C(0)OR4a、 C(0)N(R4a)2、0C(0)N(R4a)2、側氧基、胺基、NHR4a、 N(R4a)2、=NR4a、C(NR4a)N(R4a)2 或 N(R4a)C(NR4a)N(R4a)2。 在某些態樣中，式I之化合物包括其中R5每次出現均為 氫之彼等化合物。式I之某些其他化合物包括其中R6在每 次出現時獨立地選自由以下各基組成之群的彼等化合物： Η、鹵素、Cw烷基、C,-8烷氧基、單-Cw烷基胺基及 二-Cw烷基胺基、雜環及-0-(CH2-CH2-0-)n-R8。在其他化 合物中，R6為氫或曱基。式I之其他化合物包括其中R7及 R7b每次出現均為氫之彼等化合物。 在其他態樣中，式I之化合物包括彼等化合物，其中q為 0、1或2;且E為選自以下各基之二價殘基：C(O)、 c(o)c(o)、c(o)o、n(r9)、c(o)n(r9)、n(r9)c(o)、 n(r9)c(o)c(o)、n(r9)c(o)o、n(r9)c(o)n(r9)、s(o)2、 s(o)2n(r9)、N(R9)S(0)2及N(R9)S(0)2N(R9)或E係選自由以 下各基組成之群：C(O)、C(0)C(0)、C(0)0、N(H)、 C(0)N(H)、N(H)C(0)、N(H)C(0)C(0)、N(H)C(0)0、 N(H)C(0)N(H)、S(0)2、S(0)2N(H) 、N(H)S(0)2 及 N(H)S(0)2N(H)。在式I之某些其他化合物中，q為0、1或2 且E為選自以下各基之二價殘基：C(O)、C(0)0、N(R9)、 c(o)n(r9)、n(r9)c(o)、n(r9)c(o)o及 n(r9)c(o)n(r9)。 在其他態樣中，式I之化合物包括彼等化合物，其中q為 0、1或2; E為選自以下各基之二價殘基：N(R9)、 131676.doc -16- 200902540 c(o)n(r9)、N(R9)c(o)、n(r9)c(o)o、n(r9)c(o)n(r9); 且Rp係選自氫及經0、】或2個COOH基團取代之Cl_8烷基。 在式I之某些化合物中，q為0 ; E為選自以下各基之二價殘 基：n(r9)、c(o)N(R9)、N(R9)C(0)、N(R9)c(〇)〇、 n(r9)c(o)n(r9);且R9係選自氫及經ο、1或2個c〇〇H基團 取代之Ci-8烧基。 在某些態樣中，式I之化合物包括彼等化合物，其中Ri 及R9在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：Η、 C,·8烷基、C3_8環烷基及1^2 ’其中Ci_8烷基及C3·8環烷基未 經取代或經1或2個選自_素、羥基或COOH之基團取代。 在某些其他態樣中，式I之化合物包括彼等化合物，其 中片段：

選自具有 以下特徵之 為 n(r9)、N(R9)C(0)或 n(r9)c(o)〇 ; 基團’其中q為ο，E R9為氫或Z-C02H ;

Ri為Z-C02H ;且乙為(^-(：8伸烷基、c3-C8伸環烷基、c _Γ 伸雜環烷基、伸苯基或5至6員伸雜芳基，其中每一者視情 況經一或多個獨立地選自Cl_C4烷基、Cl-(：4烷氧基、經 基、胺基、單-CVC6烷基胺基及二—eve：6烷基胺基、 C(0)〇H或i|素之基團取代。 在其他態樣中’式I之化合物包括彼等化合物，其中片 段： I31676.doc 200902540

q 係選自由以下各基組成之群：

式I之某些其他化合物包括彼等化合物，其中q為0 ; E-R〗係選自由以下各基組成之群： 131676.doc •18- 200902540

且R!係選自由以下各基組成之群：氫、 基及R!2;及其醫藥學上可接受之鹽。 羥基曱基 胺基曱

在其他態樣中，式1之化合物包括彼等化合物 〇 ; e-r,係選自由以下各基組成之群·· 其中q為

且R!及R9獨立地選自由以下各基組成之群言 基、胺基甲基及R,2 ;及其醫藥學上可接受.氫、羥基甲 式I之其他化合物包括彼等化合物，其中之鹽。 羥基或R2係選自由以下各基組成之群·· &為倒氣基或 131676.doc 19 200902540

/2a ； ^

Rh係選自氫、胺基、羥基或ri3;且 p為 0、1、2、3或4。 式I之其他化合物包括彼等化合物，其中R3係選自、 OR3a、N(R3a)2或尺"； p為0、1、2、3或 4;且

Rh在每次出現時獨立地選自氫、羥基甲基、胺基甲基 或Ri2;及其醫藥學上可接受之鹽。 式I之其他化合物包括彼等化合物，其中h係選自氫、 C02R4a、C(0)N(R4a)2、N(R3a)24C(Ri〇)(Rii)苯基； R|〇不存在或為氫；

Rll 為氫、側氧基、R4a、0R4a、N(R4a)2 或=NR4a ; R^a在每次出現時獨立地選自氫 '羥基甲基、胺基甲基 及Ri2;及其醫藥學上可接受之鹽。 式I之其他化合物包括彼等化合物，其中r7係選自由以 下各基組成之群：Η、0H、NH2、Cw烷基、Ci 8烷氧基及 單C!.8烧基胺基及一 8烧基胺基且Rm在每次出現時獨 立地選自氫及Cq烷基。 在其他態樣中’本發明提供式Η之化合物： 131676.doc -20- 200902540

II，

及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異構體或 外消旋體，包括其吡啶N-氧化物；其中： q為1或2且片段：

係選自由以下各基組成之群：

131676.doc -21 - 200902540

q為0且E - R1係選自由以下各基組成之群.

131676.doc -22- 200902540

R1係遠自由以下各基組成之群：氫、羥基甲基及胺基曱基 及 r12 ; 以下各基組成之群 為側氧基或羥基或以2係選自由

R 2a

R 2a

OH }2a

R 2a

R 2a 及

且 R2a係選自氫、胺基、羥基或r13 ; R3係選自 R12、〇Rl2、N(Ri2)aRi3 ; 4 係迖自氫、C〇2R4a、C(〇)N(R4a)2、OR3a、N(R3a)2 或 C(Ri〇)(Rii)笨基； 在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基、胺基曱基或 Rl 2 ; R6為氫或cN4烧基； R?係選自由以下各基組成之群：H、〇H、NH2' ^8烷 基C,.8院乳基及單_Ci8院基胺基及二烧基胺基； K"7a 為 〇R7b 或 N(R7b)2 ; “在每次出現時獨立地選自由以τ各基組成之群：H、 Cl-8烧基及-(CH2-CmR8 ; 化在每次出ί見時獨立地選自纟以下各基組成之群：Η、

Cw烧基及 ch2co2h ; R9係選自r12 ; 13I676.doc -23- 200902540 R|〇不存在或為氫；且

Rn為側氧基、〇!^、N^a)2或=NR4a ;及其醫藥學上可接 受之鹽。 式1之某些其他化合物包括由式III表示之彼等化合物：

及其儋藥學上可接党之鹽、對映異構體、立體異構體、旋 轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異構體或外 消旋體，包括其吡啶沭氧化物；其中： q為1或2且片段：

係選自由以下各基組成之群： 131676.doc -24 - 200902540

q為0且E-R!係選自由以下各基組成之群：

R 12 NR,R,

131676.doc -25 - 200902540

R12 S125h 〇 〇

且Ri係選自由以下各基組成之群：氫、經基甲基及胺基甲 f ' 基及R 1 2 ;

I R2a為氫、經基或胺基或選自由以下各基組成之群： 烧氧基、胺基、單-Cw烧基胺基及二_Ci 8烷基胺基、 環烧基C〇·6烷氧基’其中每一者係經羥基、側氧基、齒 基、Cw烷基、鹵基c〗_8烷基、c^8烷氧基、鹵基Ci8烷氧 基、c3_7環烧基c0-6烧基、COOH、NH2、單_Clj基胺基 及一-Cw烷基胺基、三_Cls烷基銨、雜環Cw烷基、雜芳 基 C〇_6烷基或 _((3Η2-(：Η2-0-)η-Κ·8取代；

Cj R3係選自 r12、〇Ri2、N(Ri2)2iRi3 ; R4係選自氫、C〇2R4a、C(0)N(R4a)2、〇R3a、叫尺33)2或 C(Kl()；)(Rli)笨基； a在每-人出現時獨立地選自氫、經基曱基、胺基美 或R丨2; R6為氫或CK4烷基； R7係選自士、 美 C 以下各基組成之群：Η、OH、NH2、C“8烷 元氧基及單_c丨·8烷基胺基及二-CN8烷基胺基； 131676.doc 26· 200902540 R7a係選自由以下各基組成之群：Η及C"院基

Rn在每次出現時獨立地選自 Ci-8烧基及-(CH2-CH2-0_)n_R_8 地選自由以下各基組成之群： Κ·9係選自R12 ; 且 由以下各基組成之群：Η、 ’其中Rs在每次出現時獨立 H、c丨.8 烷基及 CH2C02H ;

Rio不存在或為氫；

Rn為側氧基、0R4a、N(R4LNR4a ;

11為1至6G，_之間的整數或為複數個值為丨至6G，_之間的 整數之平均值； P為〇、1、2、3或 4; 及其醫藥學上可接受之鹽。 尸式II或式III之某些化合物包括其中每次出現均 鼠之彼專化合物。 ' 在其他態樣中，式„或式⑴之化合物包括彼等化合 其中片段： 13

係選自由以下各基組成之群：

131676.doc •27· 200902540

在某些其他態樣中，式π及式III之化合物包括彼等化合 物，其中片段：

q 係選自具有以下特徵之基團：q為0，E為 N(R9)、N(R9)C(〇)或 n(r9)c(o)o ; R9 為氫或 z_c〇2h ; Rl 為z-co2H ;且z為Cl_c^烷基、c3_c8伸環烷基、匕心伸 雜環烷基、伸苯基或5至0員伸雜芳基，其中每一者視情況 經一或多個獨立地選自Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、羥基、 胺基、皁-及二-CVC6烷基胺基、（:⑴…只或鹵素之基團取 代。 式II及式III之某些其他化合物包括彼等化合物，其中q 為0 ; Ε-Ri係選自由以下各基組成之群： I31676.doc -28- 200902540 vVri 〇

R12 Η vnYnr, 〇

及

且Ri係選自由以下各基組成之群：1、經基甲S、胺基甲 基及R12;及其醫藥學上可接受之鹽。 在其他態樣中’式11及式III之化合物包括彼等化合物， υ 其中q為〇;E_Ri係選自由以下各基組成之群： R12 R12 vVri νΝτ0^ / S12 Ο ο Ύ 、 及ο : 胺基甲 其中q 且心係選自由以下各基組成之群：氫、羥基甲基 基及R〗2;及其醫藥學上可接受之鹽。 式II或式III之某些其他化合物包括彼等化合物 為0 ; E-R!係選自由以下各基組成之群： 131676.doc -29· 200902540 \VR1 ^ \VR1 ^ n^HRi ^ xyRi ^ vy.Ri ^ vy R1

且R i係選自由以下各基組成之群：氫、經基曱基、胺美甲 基及Ri2;及其醫藥學上可接受之鹽。 式II或式III之其他化合物包括彼等化合物，其中^為側 氧基或羥基或R·2係選自由以下各基組成之群：

>R2a U 0 ;且

Rh係選自氫、胺基、羥基或尺13 ;且 p為0、1、2、3或 4。 式II或式III之其他化合物包括彼等化合物，其中R3係選 自 R3a、0R3a、N(R3a)2 或 Rn ; P為〇、1、2、3或 4;且 R3a在每次出現時獨立地選自1經基甲基、胺基甲基 或Rl2;及其醫藥學上可接受之鹽。 131676.doc -30- 200902540 式II或式III之其他化合物包括彼等化合物，其中r4係選 自風、C02R4a、C(〇)N(R4a)2、N(R4a)2或 c(R丨Q)(Rn)苯基； Rio不存在或為氫； !為氫、側氧基、R4a、〇R4a、N(R4a)2 或=NR4a ;

Rh在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基、胺基甲基 及Ri2;及其醫藥學上可接受之鹽。 式π或式III之其他化合物包括彼等化合物，其中R7係選 自由以下各基組成之群：Η、0H、nh2、Cw烷基、Cw烷 氧基及單-C,—8烷基胺基及二_Cl_8烷基胺基且R7b在每次出 現時獨立地選自氫及CM烷基。在其他化合物中，&係選 自由以下各基組成之群：Η、OH、NH2、C〗_8烷基、C丨-8烷 氧基及單-C!.8烷基胺基及二-C!.8烷基胺基；且尺〜及R<?b為 氫。 在某些態樣中，本發明提供由式IV表示之化合物：

131676.doc -31 - 200902540 及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、 方疋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異構體或 外消旋體’包括其°比。定N -氧化物；其中： E係選自由以下各基組成之群：c(〇)、c(〇)c(〇)、 C(0)0 、 N(R9) 、 C(0)N(R9) 、 N(R9)C(〇)、 N(R9)C(0)C(0) ^ N(R9)C(〇)〇 , N(R9)C(0)N(R9) ^ S(0)2， S(0)2N(R9)、N(R9)S(〇)2&n(R9)s(〇)2n(R9);

R〗為氫或選自由以下各基組成之群：Ci·8烷基、C2_8烯 基、Cw块基、Cl_8烷氧基、環烷基Cw烷基、雜環烷基 C〇_6烷基、芳基C〇_6烷基、雜芳基c〇_6烷基，其中每一者係 經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群的 殘基取代：羥基、側氧基、C】.8烷基、C,·8烷氧基、C3 7環 烷基CG-6烷基、COOH、NH2、單_Cl_8烷基胺基及二_Ci8烷 基胺基、三-Cw烷基銨、雜環Cq·6烷基、雜芳基Cq.6烷基 A-(CH2-CH2-〇-)n-R8 ； 土 R8在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：H cU8烷基及ch2co2h;且 R9為氫或選自由α下各基組成之群：Ci 8烷&、c"烯 基、C2_8炔基、c“8院氧基、環炫基c"烧基、雜環燒基 C〇_6烷基、芳基Cc·6烷基、雜芳*Cq_6烷基，其中每—者係 經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群的 殘基取代：㈣、側氧基、Ci.8烧基、Ci 8燒氧基、^環 烷基cG-6烷基、COOH、NH2、單_Ci 8烷基胺基及二7二 _ 1-8 /'Kj 暴胺基、二-C卜8烧基錢、雜搭 片盆 nth. ^ 雜k C〇-6烧基、雜芳基c〇.6烷基 131676.doc *32· 200902540 及 _(CH2-CH2-〇-)n-R8。

在某些態樣中，式IV之化合物包括彼等化合物，其中Ri 及R9在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：Η、 Ci·8烷基、C3·8環烷基及！^2，其中Cl_8烷基及c38環烷基未 經取代或經1或2個選自_素、羥基或c〇〇h之基團取代。 在其他態樣中，式IV之化合物包括彼等化合物，其中E 為 N(R9)、n(r9)c(o)或 N(R9)c(o)o ; r9 為氫或 z_c〇2h ; R^z-co2H ;且^Cl_c8伸烷基、c3_c8伸環烷基、C3_C8 伸雜壞烷基、伸苯基或5至6員伸雜芳基，其中每一者視情 況經一或多個獨立地選自Ci_C4烷基' Ci_C4烷氧基、羥 基、胺基、單_Cl_C6烷基胺基及二_Ci_c6烷基胺基、 c(o)oh或i素之基團取代。 在其他態樣中，式1V之化合物包括彼等化合物，其中 E-Ri係選自由以下各基組成之群：

由以下各基組成之群：氫、羥基甲 及其醫藥學上可接受之鹽。 且Ri及R9獨立地選自 基、胺基甲基及R12; 專化合物，其中 在其他態樣中’式IV之化合物包括彼 E-R,係選自由以下各基組成之群：

131676.doc •33· 200902540 且R,及R9獨立地選自由以下各基組成之群：氫、羥基曱 基、胺基甲基及r12;及其醫藥學上可接受之鹽。 在式IV之某些化合物中，1^及119係選自由以下各基組成 之群：-(CH2)sC02H 及-C4_7 環烷基-C02H，其中 S為2、3、 4、5或 6。 式I、式II、式III、式IV及其子式之化合物中之R12為在 每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群的基團：

Η

131676.doc -34- 200902540

、

n為1至60,000之間的整數或為複數個值為1至60,000之間的 整數之平均值。 在式I、式II、式III及其子式之某些化合物中，R13在每 次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：

131676.doc -35 - 200902540

、&、Hf^〇H ' 、 f^o γ^νη ~ 〇 .hj^thn^ ^ HjrHp^、〇hJoh、

p為 0、1、2、3或 4。 式I、II、III、IV或其任何子式之較佳實施例（包括其醫 藥學上可接受之鹽以及其對映異構體、立體異構體、旋轉 異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異構體或外消 方疋體，包括其N-吡啶-氧化物）包括下述實例1_143之化合物 且亦認為係”本發明之化合物”。本發明之化合物亦稱為 "抗生素"及”EF-Tu抑制劑，，。

在某些實施例中’將本發明之化合物進一步表徵為ef_ Tu之調節劑，包括原核ef_Tu且尤其包括細菌性ef_Tu。在 一較佳實施例中，本發明之化合物為£1?_711抑制劑。 如本文所用之術語”細菌感染”包括（但不限於）發生於哺 礼動物、魚及鳥中之細菌感染以及與可藉由投與抗生素 (諸士本發明之化合物）治療或預防的細菌感染相關之病 症。除治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌（Strept〇c〇ccus pneumoniae)、結核分枝桿菌（MyC〇bacterium tuberculosis) 及腸球g之多重抗藥菌株所引起之感染外，本發明之化合 131676.doc -36- 200902540 物適用於治療由其他細菌所引起之感染，該等細菌包括 (但不限於）難養芽胞梭菌（Clostridium difficile)、瘡皰丙酸 桿菌（Propionibacterium acnes)、脆弱類桿菌（Bacteroides fagiles)、淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae)、黏膜炎布蘭 漢氏球菌（Branhamella catarrhalis)、流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae)、大腸桿菌（E. coli)、綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、普通變形桿菌（Pr〇teus vulgaris)、肺炎克雷伯氏桿菌（Klebsiella pneumonia)及沙 眼披衣菌（Chlamydia trachomatis)。 έ玄專細菡感染及與該等感染相關之病症包括（但不限於） 以下：與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌 (Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌屬 (Peptostreptococcus spp.)或假單胞菌屬（Pseud〇m〇nas spp ) 感染相關的痤瘡、紅斑痤瘡、皮膚感染、肺炎、中耳炎、 買炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes) 、 C 群及 G 群鏈球菌 (streptococci)、白喉芽胞梭菌（clostridium diptheriae)或溶 血放線杯菌（Actinobacillus haemolyticum)感染相關的咽 炎、風濕熱及絲球體腎炎；與人肺炎黴槳菌（Myc〇plasma pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌（Legi〇neUa pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌 (Chlamydia pneumoniae)感染相關的呼吸道感染；與金黃 色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌（c〇agulase_p〇sitive staphylococci)(亦即，表皮葡萄球菌（s· epidemidis)、溶血 131676.doc •37- 200902540 葡萄球菌（S. hemolyticus)等）、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌 (S. agalactiae)、C-F群鏈球菌（微小菌落鏈球菌（minute_ colony streptococci))、綠色鏈球菌（viridans streptococci)、棒狀桿菌屬（C0rynebacterium spp )、芽胞梭 菌屬（Clostridium spp.)或漢赛巴爾通體（Bart〇neUa henselae)感染相關的無併發症皮膚及軟組織感染、膿腫及 月髓k及產褥熱，與腐生葡萄球菌（s· Sapr〇phytiCUS)或腸 球菌屬感染相關之無併發症急性尿路感染；尿道炎及子宮 頸炎；與沙眼披衣菌、杜克氏嗜血桿菌（Haem〇philus ducreyi)、梅毒螺旋體（Trep〇nema paHidum)、解脲支原體 (Ureaplasma urealyticum)或淋病雙球菌感染相關之性傳播 疾病；與金黃色葡萄球菌（食物中毒及中毒性休克症候群） 或A、S及C群鏈球菌感染相關之毒素病；與幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)感染相關之潰瘍；與柔氏螺旋體菌 (Borrelia recurrentis)感染相關之全身性發熱症候群；與博 氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi)感染相關之萊姆病；與沙 眼彼衣菌、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、 釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或李氏菌屬（Listeria spp)感染 相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與鳥分枝桿菌 (Mycobacterium avium)或胞内分枝桿菌 intracellulare)感染相關之散播性禽型分枝桿菌複合體 (MAC)疾病；與空腸曲桿菌（Campyl〇bacter㈤叫感=相 關之胃腸炎；與隱孢子蟲屬（Crypt〇sp〇ridium spp )感染相 關之腸内原生動物，與綠色鏈球菌感染相關之牙原2感 131676.doc •38- 200902540 染；與百日咳博德特氏桿菌（B〇rdetella pertussis)感染相關 之持續性咳嗽；與產氣莢膜芽胞梭菌（ci〇stridium

Wgens)或類桿菌屬（Bacter〇ides spp )感染相關之氣性 壞疽，由金黃色葡萄球菌、瘡皰丙酸桿菌引起之皮膚感 木’與幽門螺柃菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬 化；或其類似疾病。 動物中可冶療或預防之其他細菌感染及與該等感染相關 之病症包括（但不限於）以下：與溶血性巴氏桿菌（P. haem〇lyUCa·)、多殺性巴氏桿菌（P· mult〇Cida)、牛黴聚菌 (Mycoplasma bovis)或博德氏桿 _屬（0_^113 spp)感染 相關之牛呼吸道疾病；與大腸桿菌或原生動物（亦即，球 赢目（C〇CC1dia)、隱抱子（crypt〇sp〇ridia)等）感染相關之牛 腸病’與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌（s.―七）、無乳 鏈球菌、壞礼鏈球菌（s. dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬 (Klebsiella spp.)、棒狀桿菌屬或腸球菌屬感染相關之乳牛 乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌（A pleur〇pneum〇niae )、多 殺性巴氏桿菌或黴漿菌屬感染相關之豬呼吸道疾病；與大 腸桿菌、細胞内勞索尼亞菌（Laws〇nia intraceUularis)、沙 門氏菌屬（Salmonella spp )或豬痢疾蛇形螺旋體（以叩心⑽ hyodyisinteriae)感染相關之豬腸病；與細梭菌屬 (Fusobacterium spp.)感染相關之牛腐蹄病；與大腸桿菌感 染相關之牛子宮炎；與壞死梭桿菌（Fus〇bacteHum necrophorum)或節瘤類桿菌（Bacter〇ides n〇d〇sus)感染相關 之牛毛疣；與牛莫拉氏菌（MoraxeUa b〇vis)感染相關之牛 131676.doc •39- 200902540 、’工眼病，與原生動物（亦即，新孢子菌屬（ne〇sp〇riurn))感染 相關之牛早期流產；與大腸桿菌感染相關之犬及貓的尿路 感染’與表皮葡萄球囷、中間型鍵球菌（S· intermedius)、 凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase neg. Staphylococcus)或多 殺性巴氏桿菌感染相關之狗及貓的皮膚及軟組織感染；與 產鹼桿菌屬（Alcaligenes spp.)、類桿菌屬、芽胞梭菌屬、 腸桿菌屬（Enterobacter sPP·)、真桿菌屬（Eubacterium SPP·)、’肖化鍵球囷屬 ' ο卜琳菌屬（p〇rphfyrornonas spp.)、 彎曲桿菌屬（Campylobacter spp.)、放線菌屬（Actin〇myces SPP.)、丹毒絲菌屬（Erysipelothrix spp，）、紅球菌屬 (Rhod〇coccus spp.)、錐蟲屬（Trypan〇s〇ma spp )、癔原蟲 屬（Plasmodium sPP.)、焦蟲屬（Babesia spp )、弓形蟲屬 (T〇x〇Plasma spp.)、肺囊蟲屬（Pneum〇cystis spp )、利什曼 原蟲屬（Leishmania spp·)、滴蟲屬（Trich〇m〇nas spp )或普 雷沃菌屬（Prevotella spp.)感染相關之犬及山羊的牙齒感染 或嘴部感染。可依照本發明之方法治療或預防之其他細菌 感染及與該等感染相關之病症係參考J. P. Sanford等人， ’’The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第 26版， (Antimicrobial Therapy，inc_，μ%)。 動物中可治療或預防之其他細菌感染及與該等感染相關 之病症包括（但不限於）中樞神經系統感染、外耳感染、中 耳感染（諸如急性中耳炎）、顱竇感染、眼感染、口腔感染 (諸如牙齒、齒齦及黏膜之感染）、上呼吸道感染、下呼吸 道感染、生殖泌尿系統感染、胃腸感染、婦科感染、敗血 131676.doc -40- 200902540 症、骨及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌性心内膜 炎、灼傷、手術之抗菌預防、經免疫抑制之患者（諸如接 受癌症化學療法之患者或器官移植患者）的抗菌預防及由 感染性生物體所引起之慢性疾病（例如動脈硬化）。 細鹵性蛋白質合成需要EF-Tu伴隨蛋白。jgp_Tu為細菌中 最豐富的蛋白質之一以及最高度保守蛋白質之一，且在許 多物種中複製具有相同功能之基因。當與GTp結合時， EF-Tu可形成具有最酿胺化之tRNA的複合物，從而將tRNA 載入核糖體中。在一實施例中，細菌感染與EF_Tu之活性 有關。不希望受理論束缚，鹹信由本發明之化合物破壞 EF-Tu蛋白活性將幹擾蛋白質合成且因此幹擾細菌功能及/ 或增殖。因為EF-Tu對於革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細 菌高度保守，故本發明之化合物適用於治療兩類細菌之感 染。 如本文所用之術語”EF_Tu相關之病況"或”ef_Tu相關之 病症'，包括與EF-Tu之活性有關之病症及病況（例如，疾病 病況）。EF-Tu相關之病症的非限制性實例為個體之細菌感 染。 本發明包括治療如上所述之細菌感染以及ef_Tu相關之 病症’但本發明不意欲受限於化合物執行治療疾病之其期 望功此所用的方法。本發明包括以伯、△ *找^ # 只匕祜以使治療發生之任何方式 (例如細菌感染）治療本文所述之疾病。 種本發明之任一化合物 ’本發明提供一種本發 在某些實施例中 的醫藥組合物。在 ’本發明提供一 一相關實施例中 131676.doc 41 200902540 y化合物與該等化合物之任一者的醫藥學上可接受 之載—1或賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明 包括作為新穎化學實體之化合物。 實細例中’本發明包括細菌感染治療包。該治療包

包括本發明之化合妨^ B h + I 物且封裝有使用有效量之本發明化合物 用於所欲用途之說明書。

士發明之化合物適合作為尤其有效用於治療細菌感染之 西藥:,物中之活性劑。在各種實施例中之醫藥組合物具 有西藥予上有效里之本發明之活性劑以及其他醫藥學上可 接受之賦形劑、載劑、填充劑、稀釋劑及其類似物。如本 文所用之短語”醫藥學上有效量”指示必需投與宿主或宿主 之㈣、組織或器官以達到治療結果、尤其抗細菌感染作 用之量’例如㈣細菌增殖或抑制任何其他細菌感染。 在其他實施例中，本發明提供—種抑制EF_Tl^白活性 之方法。該方法包括使細胞與本發明化合物之任 在—相關實施财，該方法另外提供以有效選擇性抑 制EF-Tu蛋白活性之量存在的化合物。 在其他實施例中’本發明提供一種本發明化合物之任一 者用以製造供治療個體中細菌感染之藥物的用途。 在其他實施例中’本發明提供—種製備藥物之方法，1 包括調配本發明化合物之任一者以治療個體。 / ^ 定義 療之病況、病症或疾 在某些實施例中，治 術語”治療”包括減輕或緩解與所治 病相關或由其引起之至少一種症狀。 131676.doc -42- 200902540 療包含誘發細菌感 減輕或緩解與所治 種症狀。舉例而言 或完全根除病症。 ^ ’接著活化本發明 療之細菌感染相關或 ’治療可為減輕病症 之化合物，其又將 由其弓丨起之至少一 之—或數種症狀之 術語”個體”意欲包括么 匕括此夠患上細菌感染或 擾之生物體，例如眉 及又、，、田菌感染困 】如原核生物及真核生物 哺乳動物’例如人類、犬、牛、馬 、，實例包括 貓、小鼠、兔子、大& s M '、 、綿羊、山羊、

實施例中，個體為A + 動物。在某些 、、既在地"勺串f 例如患上、處於患病之風險中或 :另二::二菌感染及本文所述疾病或病狀之人類。 在另一實％例中’個體為細胞。 、 術語”EF-Tu調節化合物”、，，EF-Tu調節劑，，或”ef 劑”係指調節（例如抑制或相反改變邮TU活性之化合物 EF-Tu調節化合物之垂办勹 物之κ例包括幻、式„、其子式之化合物 以及實例卜⑷之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽以及 其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、 非對映異構體、滯轉異構體或外消旋體）。 另外’本發明之方法包括向個體投與有效量之本發明之 EF_TU調節化合物，例如式卜式II、其子式之EF-TU調節化 合物以及實例1_143之化合物（包括#醫藥學上可接受之 鹽，以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變 異構體、非對映異構體、滯轉異構體或外消旋體）。 術語”烧基”包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基（例如甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 131676.doc •43· 200902540 基、癸基等）、支鏈烷基（異丙基、第三丁基、異丁基等）、 環烷基（脂環基）（環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基）、經⑮基取代之環&基及'經環烧s$代之坑基。術語 ”烷基”亦包括烯基及炔基。此外，表達式"Cx_Cy烷基"（其 _ X為1-5且y為2-1〇)表示具有特定碳範圍之特定烷基（直鏈 或支鏈）舉例而吕，表達式Ci-C4烷基包括（但不限於）甲 基、乙基、丙基'丁基、異丙基、第三丁基及異丁基。此 外，術語C3_6環烷基包括（但不限於）環丙基、環戊基及環 己基。如下所論述，該等烷基以及環烷基可進一步經取 代。 術語烷基進一步包括可進一步包括置換烴主鏈之一或多 個碳之氧原子、氮原子、硫原子或磷原子之烷基。在—實 施例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有10個或10個以下 碳原子（例如對直鏈而言C1_C1()，對支鏈而言C3_C〗0)，且更 佳具有6個或6個以下碳原子。同樣，環烷基較佳在其環結 構中具有4-7個碳原子，且更佳在環結構中具有5或6個 碳。 此外，烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基等）包括"未經取代之烷基”與”經取代之烷基"兩者，後者 係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的取代基之烷基 部分，其使得分子實施其期望功能。 術語"經取代”意欲描述具有置換在分子之一或多個原子 (例如C、Ο或N)上之氫的取代基之部分。該等取代基可包 括（例如）側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、齒素、羥 131676.doc -44 - 200902540

基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰 氧基、羧酸酯基、烧基羰基、芳基羰基、烧氧基羰基、胺 基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、 烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、胺基（包括烷基 胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺 基）' 醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲 醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫 基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根 基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮 基、雜環基、烷基芳基、N-嗎啉基 '笨酚、苄基、苯基、 呱嗪、環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、呱啶或 芳族或雜芳族部分及其任何組合。 本發明取代基之其他實例（不欲限制）包括選自以下各基 之部分.直鏈或支鏈烷基（較佳Ci_c5)、環烷基（較佳 CVC8)、烷氧基（較佳Cl_C6)、硫烷基（較佳c〗_c6)、烯基（較 仏CVC6)、炔基（較佳CVC6)、雜環、碳環、芳基（例如苯 基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳院基（例如节基）、芳氧基烧 基(例如苯氧基烷基)、芳基乙醯胺基、烷基芳基、雜芳烷 基、烧基幾基及芳基幾基或其他該等醯基、雜芳基幾基或 雜芳基、（CR，R")0-3NR，R，，（例如 _丽2)、（CR，R，V3CN(例 如-CN)、-n〇2、函素（例如 _F、_C1、-以或 _D、（CR1R,,)。乂 (函素 Μ例如-CF3)、(CR，R，，)〇 3CH( ^ 素）2、（CR，R,,)。3CH2 (幽素）、（CR’R")0.3cONR，R,,、（CR,R，,）〇 3(cnh)nrir,,、 (cms⑼ 、（CR,R,,)G3CH〇、（cR,RiV3〇 131676.doc -45· 200902540

(CR’R")0.3h、（CR,RM)0.3S(O)0.3R,(例如 _s〇3h、_〇s〇3h)、 (CR’R/’）0-3〇(CR’R”）0.3H(^MW-CH2〇CH3&-〇CH3)、 (CR'R'')(>_3s(CR,R")〇.3H〇H°-SH&-SCH3)、（CR,R")().3〇H (例如-OH)、（CRUCOR，、（CR’RI V3(經取代或未經取 代之苯基）、（CR’RM)〇.3(C3-C8環烷基）、（CR，RM)() 3c〇2R，(例 如-C〇2H)或（CR，R")㈡OR，基團，或任何天然產生之胺基酸 的側鏈；其中R'及R’’各自獨立地為氳、Cl_c5烷基、C2_C5 烯基、CrC5炔基或芳基。該等取代基可包括（例如）鹵素、 羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基 羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、 烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、 氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二 芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺 基將基、氫硫基、燒硫基、芳硫基、硫代幾酸酯基、硫 酸酯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱 基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部分及其任何 組合。在某些實施例中，羰基部分（c=0)可進一步衍生為 肟部分，例如醛部分可衍生為其肟（-ON-OH)類似物。熟 驾此項技術者將瞭解，（若適當，則）烴鏈上經取代之部分 本身可經取代。環烷基可進一步經例如上述之取代基取 代。芳烷基部分為經芳基取代之烷基（例如苯基曱基（亦 即苄基））。 術π烯基包括在長度及可能之取代方面與上述烷基類 131676.doc >46- 200902540 似但含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。 舉例而言，術語"烯基"包括直鏈烯基（例如乙婦基、丙稀 基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯 基、癸稀基等）、支鏈烯基、環烯基（脂環基）（環丙稀基、 環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、經烷基或 烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取代之烯基。彳^語 烯基進一步包括其中包括置換烴主鏈之—或多個碳之氧原1 子、氮原子、硫原子或磷原子的烯基。在某些實施例中， 直鏈或支鏈烯基在其主鏈上具有6個或6個以下碳原子（例 如對於直鏈而言Q-C6,對於支鏈而言C3_C6)。類似地，環 烯基在其環結構中可具有3_8個碳原子，且更佳在環結構 中具有5或6個碳。術語C2_C6包括含有2至6個碳原子之烯 基。 此外，術語烯基包括”未經取代之烯基”與”經取代之烯 基”兩者’其中後者係指具有置換在烴主鏈之一或多個碳 上之氫之取代基的烯基部分。該等取代基可包括（例如）院 基、炔基、_素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧 基獄氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基幾 基、烧氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基 羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦 酸基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烧基胺基、芳基胺 基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基 胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、曱脒基、亞胺 基、知L氫基、烧硫基、芳硫基、硫代叛酸酷基、硫酸醋 131676.doc -47 - 200902540 基、炫1基亞績基、績酸根基、胺續s&基、績趨胺基、硝' 基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族 或雜芳族部分。 術語”炔基”包括在長度及可能的取代方面與上述烷基類 似但含有至少一個參鍵之不飽和脂族基團。 舉例而言，術語”炔基”包括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔 基、癸炔基等）、支鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔 基。術語炔基進一步包括其中包括置換烴主鏈之一或多個 碳之氧原子、氮原子、硫原子或磷原子的炔基。在某些實 施例中，直鏈或支鏈炔基在其主鏈上具有6個或6個以下碳 原子（例如對於直鏈而言C2-C6，對於支鏈而言C3-C6)。術 語C2-C6包括含有2至6個碳原子之炔基。 此外，術語炔基包括”未經取代之炔基"與''經取代之炔 基’’兩者，其中後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上 之氫之取代基的炔基部分。該等取代基可包括（例如）烷 基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧 基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基 羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺 基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞 膊酸基、氮基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、芳基 胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酿基胺基（包括烧基 羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、 亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸 131676.doc -48 - 200902540 酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、 硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳 族或雜芳族部分。 如此項技術中一般瞭解，應瞭解術語”胺”或”胺基”廣泛 用於分子或部分或官能基且可為一級、二級或三級。術語 ”胺”或''胺基”包括其中氮原子共價鍵結至至少一個碳、氫 或雜原子之化合物。舉例而言，術語包括（但不限於）”院基 胺基”、”芳基胺基”二芳基胺基”、”烷基芳基胺基”、 ”烷基胺基芳基”、’’芳基胺基烷基”、”烷基胺基烷基”、’'醯 胺"、π醯胺基”及π胺基羰基π。術語”烷基胺基π包含其中氮 鍵結至至少一個額外烷基之基團及化合物。術語”二烷基 胺基”包括其中氮原子鍵結至至少兩個額外烷基之基團。 術語”芳基胺基”及π二芳基胺基''包括其中氮分別鍵結至至 少一個或兩個芳基之基團。術語”烷基芳基胺基”烷基 胺基芳基’'或"芳基胺基烷基"係指鍵結至至少一個烷基及 至少一個芳基之胺基。術語"烷胺基烷基”係指鍵結至亦與 烷基鍵結之氮原子的烷基、烯基或炔基。 術語”醯胺醯胺基π或”胺基羰基"包括含有鍵結至羰 基或硫羰基之碳之氮原子的化合物或部分。該術語包括 ”烷胺基羰基”或”烷基胺基羰基"，其包括鍵結至與羰基鍵 結之胺基的烧基、稀基、芳基或快基。其包括芳基胺基幾 基及芳基羰基胺基，該芳基胺基羰基及芳基羰基胺基包括 鍵結至胺基（其鍵結至羰基或硫羰基之碳）之芳基或雜芳基 部分。術語'’烷基胺基羰基”、'’烯基胺基羰基”、”炔基胺基 131676.doc -49- 200902540 羰基”、”芳基胺基羰基”、”烷基羰基胺基"、”烯基羰基胺 基”、”炔基羰基胺基'’及"芳基羰基胺基’’包括於術語”醯胺” 内。醯胺亦包括脲基（胺基羰基胺基）及胺基曱酸酯基（氧基 羰基胺基）。 術語π芳基包括如下基團，其包括可包括0至4個雜原子 之5員及6員單環芳族基團，例如苯基、吡咯、呋喃、噻 吩、°塞α坐、異°塞α坐、味°坐、三β坐、四。坐、°比°坐、°惡α坐、異 °惡α坐、°比。定、π比嗓、噠。秦及°密σ定及其類似物。此外，術語 "芳基”包括多環芳基，例如三環芳基、雙環芳基，例如 萘、苯並。惡σ坐、苯並二°惡吐、苯並σ塞。坐、苯並11米11坐、苯並 σ塞吩、亞甲基二氧基苯基、喹琳、異D奎琳、蒽基、菲基、 奈σ定（napthridine)、D引β朵、苯並α夫喃、°票吟、苯並°夫喃、 去氮嘌吟（deazapurine)或吲哚°秦。於環結構中具有雜原子 之彼等芳基亦可稱為”芳基雜環”、''雜環"、”雜芳基”或”雜芳 族物"。芳環可在一或多個環位置經諸如上述之該等取代 基取代，該等取代基係例如烷基、il素、羥基、烷氧基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧 基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰 基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、 烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸酯 基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二 烧基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酿· 基胺基（包括烧基叛基胺基、芳基幾·基胺基、胺甲酿基及 脲基）、曱脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫 131676.doc -50- 200902540 代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯 ^ 醯基、績ϋ胺基、硝基、：氟A 2 ^根基、胺石黃 基、院美关其m 亂基、疊氮基、雜環 烷基方基或方奴或雜芳族部分。 月匕择々Μ严，人4 方基亦可與非芳族之 月曰“㈣稠合或橋接以便形成多環(例如莽滿)。 如：：：：之術:吾雜芳基表示每一環中具有至多7個原 子之穩疋單環或雙環，其中至少— — ’、 個衣為芳族環且含有選 自由◦、Ν及s組成之群的… 夕蚀竑苴— 长此疋義範彆内

之雜方基包括（但不限於）W基、料基、料基、㈣ 琳基4絲、㈣基、苯基、 ㈣吩基、苯並咳嚼基、㈣基、異㈣…惡唾基、 異。惡嗤基、絲、噠嗪基、_基'心定基、 °比嘻基、四氯㈣。如根據下文雜環基之定義，亦應瞭解 雜方基包括任何含氮雜芳基之义氧化物衍生物。在 基取代基為雙環且-個環為非芳環或不含有雜原子之情況 下，應瞭解分別係經由芳環或經由含雜原子之環連接。/ 如本文所用之術語，，雜環”或”雜環基"意謂含有！至4個選 自由〇、N及S組成之群的雜原子之5員至ι〇員芳族或非芳 族雜環’且包括雙環基。因此，，雜環基"包括上述雜芳基以 及其二氫及四氫類似物。"雜環基"之其他實例包括（但不吁 於）下列各物：苯並味唾基、苯並。夫喃基、苯並切基、、 苯並比唾基、苯並二嗤基、苯並d塞吩基、苯並嚼。坐基、。弄 。坐基、。弄淋基，啉基，基“米嗤基，啉基、 十朵基、吲哚嗪基（ind〇lazinyl)、吲唑基、異笨並呋喃 基、異。引°朵基、異啥琳基、異嗟嗤基、異噪嗤基、萘吨啶 131676.doc 200902540 基（naphthpyridinyl)、°惡二嗤基、。惡α坐基、°惡α圭淋'異°惡 唾琳、氧π旦基（oxetanyl)、°比喃基、σ比嗓基、σ比。坐基、建 π秦基、°比13定幷吼σ定基、α達嗪基、吼σ定基、σ密σ定基、°比咯 基、嗤σ坐琳基、啥琳基、喧°若琳基、四氫σ比喃基、四0坐 基、四嗤幷吼咬基、〇塞二嗤基、嗔α坐基、嗟吩基、三〇坐 基、吖丁啶基、1,4-二氧雜環己烷基、六氫氮呼基、呱嗪 基、11瓜咬基、°比σ定-2 -酮基、吼17各咬基、嗎琳基、硫代嗎琳 基、二氫苯並咪嗤基、二氫苯並吱喃基、二氫苯並養吩 基、二氫苯並。惡唑基、二氫呋喃基、二氫咪α坐基、二氫吲 哚基、二氫異嗔σ坐基、二氫異嗟哇基、二氫σ惡二α坐基、二 氫噁α坐基、二氫α比唤基、二氫°比唑基、二氫π比咬基、二氫 °密σ定基、二氫°比p各基、二氫喹琳基、二氫四σ坐基、二氫嗟 二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖 丁°定基、亞曱基二氧基苯曱酿基、四氮°夫喃基及四氮σ塞吩 基及其Ν-氧化物。雜環基取代基之連接可經由碳原子或經 由雜原子進行。 術語”醯基π包括含有醢基（CH3CO-)或羰基之化合物及部 分。術語”經取代之醯基”包括一或多個氫原子經以下基團 置換之醯基：例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸 酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷 基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷 酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺 基、二院基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺 131676.doc -52- 200902540 基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱 醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫 基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根 基、胺績醯基、績醯胺基、項基、三氟曱基、氰基、疊氮 基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。 術語”醯基胺基”包括其中醯基部分與胺基鍵結之部分。 舉例而言，該術語包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺 甲醯基及脲基。 術語”烷氧基”包括共價鍵聯於氧原子之經取代及未經取 代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括曱氧基、乙氧 基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基且可包括環基 (諸如環戊氧基）。經取代之烷氧基的實例包括鹵化烷氧 基。烷氧基可經諸如以下基團取代：烯基、炔基、鹵素、 羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧 基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰 基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫 羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺 基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基 及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰 基胺基、胺曱醯基及脲基）、曱脎基、亞胺基、氫硫基、 烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯 基、績酸根基、胺績酿基、績胺基、頌基、二氣甲基、 氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。 經鹵素取代之烷氧基的實例包括（但不限於）氟曱氧基、二 131676.doc -53 - 200902540 氟曱氧基、三氟甲氧基、氣曱氧基、二氣曱氧基、三氯曱 氧基等。 術語”羰基”或”羧基”包括含有經雙鍵鍵連至氧原子之碳 的化合物及部分及其互變異構形式。含有羰基之部分的實 例包括醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酸酐等。術語"羧基部 分”或'’羰基部分’’係指諸如以下基團之基團：其中烷基共 價鍵結至羰基之”烷基羰基"、其中烯基共價鍵結至羰基之 ”烯基羰基”、其中炔基共價鍵結至羰基之”炔基羰基"、其 中芳基共價鍵結至羰基之''芳基羰基”。此外，該術語亦係 指其中一或多個雜原子共價鍵結至羰基部分之基團。舉例 而言，該術語包括諸如胺基幾基部分（其中氮原子鍵結至 羰基之碳，例如醯胺）、胺基羰氧基部分（其中氧原子及氮 原子均鍵結至羰基之碳，例如亦稱為π胺基曱酸酯基'’）之部 分。此外，亦包括胺基羰基胺基（例如脲）以及鍵結至雜原 子（例如氮原子、氧原子、硫原子等以及碳原子）之羰基的 其他組合。此外，雜原子可進一步經一或多個烷基、烯 基、炔基、芳基、芳烷基、醯基等部分取代。 術語”硫羰基”或π硫羧基'’包括含有經由雙鍵連接至硫原 子之碳的化合物及部分。術語”硫羰基部分”包括類似於羰 基部分之部分。舉例而言，”硫羰基”部分包括其中胺基鍵 結至硫羰基之碳原子的胺基硫羰基，此外其他硫羰基部分 包括氧基硫羰基（氧鍵結至碳原子）、胺基硫羰基胺基等。 術語”醚”包括含有鍵結至兩個不同碳原子或雜原子之氧 的化合物或部分。舉例而言，該術語包括”烧氧基烧基"， 131676.doc •54- 200902540 其係指共價鍵結至氧原子之烷基、烯基或炔基，其中該氧 原子共價鍵結至另一烷基。 術語”自旨”包括含有鍵結至與羰基之碳鍵結之氧原子之碳 或雜原子的化合物及部分。術語"自旨”包括烷氧基羧基，諸 如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、 戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基係如上所定義。 術語”硫醚”包括含有鍵結至兩個不同碳或雜原子之硫原 子的化合物及部分。硫醚之實例包括（但不限於）烷硫烷 基、烷硫烯基及烷硫炔基。術語”烷硫烷基”包括具有鍵結 至與烷基鍵結之硫原子之烷基、烯基或炔基的化合物。同 樣，術語π烷硫基烯基”及”烷硫基炔基”係指其中烷基、烯 基或炔基鍵結至與炔基共價鍵結之硫原子的化合物或部 分。 術語’’羥基”包括具有-ΟΗ或-CT之基團。 術語”鹵素π包括氟、溴、氯、碘等。術語”全鹵化”通常 係指其中所有氫均由i素原子置換之部分。 術語”多環基”包括具有兩個或兩個以上環（例如環烷基、 環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基）之部分，其中兩個或 兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，例如該等環為”稠環”。 經由非相鄰原子連接之環係稱為”橋接''環。多環之每一環 可經如上所述之該等取代基取代，該等取代基係例如：鹵 素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳 基氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基 胺基幾基、芳烧基胺基幾基、稀基胺基幾基、院基幾基、 131676.doc -55- 200902540 芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、胺基羰基、烷基硫羰 基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基 (包括烧基胺基、二烧基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及 烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基 胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷 硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯 基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、 氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷基芳基或芳族或雜芳族 部分。 術語”雜原子”包括除碳或氫外之任何 雜原子為氮、氧、硫及碟 另外，短語”其任何組合”表示任何數目之所列官能基及 分子可組合以產生較大的分子結構。舉例而言，術語"苯 基”、”幾基"（或 "-ΟΗ” 及 c“6(亦即 及-CH2CH2CH2_)可組合以形成3_甲氧基_4_丙氧基笨甲酸取 代基。應目奢解當組合官能基及分子以產生較纟分子結構 時’可如需要移除或添加氫以滿足每一原子之原子價。 應瞭解上文所述之所有本發明化合物將進一步包括相鄰 原子之間的鍵及/或氮（如雲盈彳丨、,、、丈g 凡见I如而要）以滿足母一原子之原子價。 亦即，添加鍵及/或氫原子以向每—以下類型之原子提 以下數目之總鍵：碳：4個鍵；氮：3個鍵；氧：:、 及硫：2-6個鍵。 應注意，本發明之_ /L人，， 子。因此岸睁解產—"’結構包括非對稱碳原 子此應瞭解產生於該不對稱之異構體（例如所有對映 131676.doc -56- 200902540 異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映 異構體或外消旋體）係包括在本發明之範蜂内。該等異構 體可藉由典型分離技術及藉由A 、 稭由立體化學控制合成以實質上 純的形式獲得。此外，本申請案中所論述之結構及其他化 合物及部分亦包括其所有互變異構體。本文所述之化合物 可經由技術公認之合成策略獲得。 亦應注忍本發明之一此化合物之抱政宜a 一 口物之取代基包括異構環狀結 構。因此應瞭解除非另外說明，否則特定取代基之組成里 構體係包括於本發明之範疇内。舉例而言，術語”四唾，，包 括四唑、2//-四唑、3//_四唑、4//_四唑及5好四唑。 細菌感染中之用途 本發明之化合物具有有價值的藥理學特性且適用於治療 疾病。在某些實施例中’本發明之化合物適用於治療細菌 感染。 若適當且便利，若不另外說明，否則術語”用途”分別包 U括：發明之以下實施例中之任-或多者：治療細菌感染之 ^用以製備用於治療s亥專疾病之醫藥組合物的用途， 例如製備藥物之用途；在該等疾病之治療中使用本發明 之化&物的方法；用以治療該等疾病之具有本發明之化合 物的醫藥製劑；及用於治療該等疾病之本發明之化合物。 詳&之’待治療且因此較佳使用本發明之化合物的疾病係 、自細菌感染以及視EF-Tu之活性而定之彼等疾病。術語 ’’用途’’進一步包括與EF-Tu蛋白結合而足以用作示蹤物或 才不δ己物的本文組合物之實施例以便當其與螢光染料或標記 131676.doc -57- 200902540 偶合或使其具放射性時可用作研究試劑或診斷劑或顯像 劑。 在某些實施例中’本發明之化合物係用於治療EF-Tu相 關之疾病，且本發明之化合物係用作任何-或多種EF_Tu 異型物的治療。途了為抑制EF，之-或多種同功 檢定 ―藉由本發明之化合物抑制抗菌活性可使用此項技術中可 獲得之許多檢定來量測。該檢定之一實例為根據加準則 進行之標準最低抑菌濃度（MIC)測試。 醫藥組合物 仇術=有效置’’之化合物為必需或足以治療或預防細菌感 里丫列如預防細菌感染之各種形態及體細胞症狀及/ 或本文所述之疾病或病狀。在_實例中’有效量之本發明 化合物為足以治療個體細菌感染之量。有效量可視諸如個 體體型及體重、疾病類型或本發明之特定化合物之因素而 :舉例而s，本發明之化合物的選擇可影響組成”有效 量’’之成份。一般熟習此項技術者應能研究本文所包含之 因素且無需不當實驗而能夠作出關於本發明化合物之有效 量的決定。 j藥方案可影響組成有效量之成份。可在細菌感染發作 之則或之後將本發明之化合物投與個體。此外，分數次认 藥以及交錯給藥可每曰或相繼投與，或投藥可為連續注^ 或可為快速注射。此外’本發明化合物之劑量可藉由治療 B1676.doc -58- 200902540 或預防情況之緊急狀態按比例增加或減少。 本發明之化合物可用於Λ + ^ ~ , 用％ /口療如本文所述之病況、病症或 疾病或製造用於治療該等疾病之醫藥組合物。將本發明化 合物用於料錢H射之方法❹有本發明化合物以 治療該等疾病之醫藥製劑。 ，術語”醫藥組合物”包括適於投與哺乳動物⑽口人類)之 製劑。當本發明之化合物作為藥物投與哺乳動物(例如人 類）時，其可自身給與或以含有（例如）〇1%至99 5%(更佳 0’/。至90%)活性成份以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組 合物之形式來給與。 短語”醫藥學上可接受之載劑”為技術公認的且包括醫藥 學上可接受之適於將本發明之化合物投與哺乳動物的物 質、組合物或媒劑。該等載劑包括涉及將標的藥劑自身體 之一器官或部分載運或運輸至身體之另—器官或部分的液 體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。在 與調配物之其他成份相容之意義±，各載劑必須係，，可接 〔的且對患者無害。可用作醫藥學上可接受之載劑之物 些實例包括：糖(諸如乳糖、葡萄糖及嚴糖)、截粉 玉米殿粉及馬鈴箸糊、纖維素及其衍生物(諸如幾 :„納、乙基纖維素及醋酸纖維素)、粉末狀普老 /、夕芽、明膠、滑石、賦形劑（諸如可可油及壤自 油類(諸如花生油、棉籽油、紅花油 蠟)、 X ^ , Ώ 之麻油、撖欖油、 //由及大豆油）、二醇類（諸如丙二醇）、多元醇（諸 ，、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇）、8旨類（諸如油酸乙鴨 131676.doc -59- 200902540 及月桂酸乙酯 ί呂）、褐藻酸、無熱原質之水 瓊脂、緩衝劑（諸如氫氧化鎂及氫氧化 等張生理食鹽水、林格氏 溶液（Ringer，s SGlutiGn)、乙醇、相鹽緩衝溶液及其他用 於醫藥調配物中之無毒相容性物質。 濕潤劑、乳化劑及潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸 鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳 香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。

醫藥學上可接党之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化 劑，诸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫 酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；可溶於油之抗氧化劑，諸 如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基菌香醚（BHA)、丁基化 羥基曱苯（BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α_生育酚及其 類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。 本發明之調配物包括適於經口、經鼻、局部、頰内、舌 下、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之彼等調配物。調 配物可便利地以單位劑型之形式存在且可藉由藥劑學技術 中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合產生單一劑 型之活性成份的量通常為產生治療效應之化合物的量。一 般而言’在100%範圍内，此量將在活性成份之約1 %至約 99%、較佳約5%至約70%、最佳約丨〇%至約3〇。/。之範圍 内0 製備該等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與 載劑及視情況之一或多種配合成份聯合之步驟。一般而 131676.doc -60- 200902540 °藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑 或兩者均一且精細地混合且隨後（若需要）使產物成形來製 備調配物。

適於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊、藥包、丸 劑鍵劑、口含劑（使用調味基質，通常為嚴糖及阿拉伯 膠或黃耆膠）、散劑 '顆粒劑之形式，或呈水性或非水性 液體中之溶液或懸浮液之形式，或呈水包油或油包水之液 體乳液之形式，或呈酏劑或糖漿之形式，或呈片劑（使用 惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠）及/或呈 漱口劑之形式及其類似形式’各含有職量之作為活性成 份的本發明之化合物。本發明之化合物亦可以大丸藥、舐 劑或糊劑之形式投與。 在用於經口投與之本發明之固體劑型（膠囊、錠劑、丸 劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似劑型）中，=活性 成份與-或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或 磷酸二鈣)及/或任何以下物質混合：$充劑或增效劑，諸 如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏 合劑’諸如叛甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙稀吼哈 啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如丙三醇丨崩解 劑’諸如瓊脂·複脂、满、馬铃箸或木箸殿粉：：藻 酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液阻滯劍， 崤如石蠟；吸收 促進劑’諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如綠蠟醇及單硬 脂酸甘油醋；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤± ;潤滑劑，諸 如滑石、石更_、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇、月;圭基硫 131676.doc -61 - 200902540 酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況 下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖 (lactose)或乳糖（miIk sugar)以及高分子量之聚乙二醇及其 類似物的賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬 填充明膠膠囊中之填充劑。

可藉由視情況與一或多種配合成份壓縮或模製來製備錠 劑。可使用黏合劑(例如明膠或羥基丙基甲基纖維素）、潤 滑劑 '惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如經基乙酸殿粉 鈉或交聯m甲基纖維素納）、表面活性劑或分散劑來製備 壓縮旋劑。可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕 潤之粉末狀化合物之混合物來製備模製錠劑。 广本發明之w樂組合物之㈣及其他固體劑型（諸如糖衣 藥丸膠囊、丸劑及顆粒劑）可視情況經刻痕或由塗層及 ^來n諸如腸溶塗層及在醫藥調配技術中所孰知之

其他塗層。亦可使用（例如）呈變化比例以提供所要釋放曲 線之备丙基甲基纖維素、並人 微球體調配其以便提…物基[_及/或 可由（例如）經由持留細Γ成份之緩慢或受控釋放。其 、”囷之過;慮器過渡或藉由以可在即將 ::之前溶解於無菌水中或-些其他無菌可注射介質中之 物視情況亦可含有遮入滅菌劑而得以滅菌。此等組合 較佳將活性成份釋放^ 為視情況以延遲方式僅僅或 用之包埋組合物之、：：道某一部分中之組合物。可使 為微囊封形式，若二聚合物質及蠛。活性成份亦可 i田，則與一或多種上述賦形劑一起經 13J676.doc -62· 200902540 微囊封。 用於經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可 接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活 性成份外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀 釋劑（諸如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯曱酸苄酯、丙二 醇、1，3-丁二醇、油類（尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚 芽油撤植油、蓖麻油及芝麻油）、丙三醇、四氫D夫喃 醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑 及防腐劑。 懸沣液除活性化合物外亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化 異硬脂酿醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微 曰曰纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及 其混合物。 用於直腸《陰道投與之本發明s藥組合物之調配物可以 才王4丨形式壬現，其可藉由將一或多種本發明之化合物與一 或夕種I 3 (例如）可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水揚酸酯 之適當無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下 為固體，而在體溫下為液體，且因此溶融於直腸或陰道腔 中且釋放活性化合物。 適於陰道投與之本發明之調配物亦包括含有如此項技術 中已知適合之載劑的子宮托、止血塞、乳膏、凝膠、糊 131676.doc -63, 200902540 劑 '發泡體或噴霧調配物。 用於局部或經皮投與之本發明之化人 劑、喷霧、軟膏、糊劑、乳膏 …1型包括散 礼貧、洗劑、凝膠、溶液 ::劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受 合 與任何可能需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混

人：T、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可 各有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、壞、石蠘”殿 ::黃箸膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚砍氧、膨潤 矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 。放劑及f霧除本發明之化合物外亦可含有賦㈣，諸如 > 月；5石夕酉文、氫氧化、石夕酸妈及聚醒胺粉末或該 等物質之混合物。喷霧可另外含有習知推進劑，諸如氣氟 經及揮發性未經取代之烴，諸如丁貌及丙烧。 皮膚貼片具有提供受控傳遞本發明之化合物至身體的額 外優勢。可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製備 j等劑型…及收增強劑/亦可用以增加化合物穿㉟皮膚之通 量。此通量之速率可藉由提供速率控制薄膜或將活性化合 物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 在本發明之範疇内亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶 液及其類似物。 適於非經腸投與之本發明之醫藥組合物包含—或多種本 =明之化合物以及—或多種醫藥學上可接受之無菌等張水 心液或非水洛液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使 13I676.doc -64- 200902540 用前復水成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末’該等电 5物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物”望 接文者血液等張的溶質或懸浮劑或増稠劑。 :用於本發明之醫藥組合物中之合適水 的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇载： 類似物)及其合適混合物、植物油(諸如撖欖油) 及可主射有機酯（諸如 曾心" 例如藉由使用塗層物 f 1 ”％脂）、在分散液之情況中藉由維持所要粒度及 错由使用介面活性财維持適當流動性。 :等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 … g由匕括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如 對乳本甲酸醋、急 %、本紛、山梨酸及其類似物）確保 ，Λ 之預防作用。亦可能需要在組合物中包括等$ 劑，諸如糖、氣“ B h 。T。枯寺張 虱化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式 ^ 括延m劑（諸如單硬脂酸銘 膠）來達成。 二::狀況下’為延長藥物效應需要減緩皮下或肌肉内 或非^樂物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶 I解^物貝之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視其 冷解逮率而定， _而冷解迷率又可視晶體大小及結晶形狀而 ^ ，麵腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由將藥 物洛解或懸浮於油媒劑中來達成。 Π 積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生 物可降解聚合物中开…… 乂 a曰之生 九成&的化合物之微囊封基質而製得。 131676.doc -65- 200902540 視㈣與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質 控制樂物釋放之速率。其他生物可降解 聚(原酸，聚(酸酐)。積存可注射調配物亦== 截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中將樂物 本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給斑。者 二其係以適於各投藥途徑之形式來給與。舉^言，^ :錠劑或膝囊形式藉由注射、輸注或吸入注射液、吸： :二：劑、’欠膏、栓劑等；藉由局部投與洗劑或藥膏及 藉由、，么直腸投與检齋丨决將遂 ^ 栓Ά杈樂。經口及/或經靜脈内投藥較 佳0 如本文所用之短語”非經腸投藥”意謂除腸内及局部投举 外之投藥方式，通常藉由注射且包括（不限制於）：靜脈 内、肌肉内、動脈内、鞘内、囊内、眶内、心臟 内、腹膜内、經痛營、由, 丄軋g、皮下、表皮下、關節内、囊下、 網膜下、脊柱内及腦幹内注射及輸注。 如本文所用之短語"全身投與”及，，外周投與”意謂化合 物、藥物或其他物質除直接投與中樞神㈣統外之投與: 以便使其進人患者系統且因此經受代謝及其他類似過程， 例如皮下投與。 該等化合物可藉由任何合適投藥途徑投與人類及其他動 物以仏…療’戎等投藥途徑包括經口、經鼻(例如以噴霧 瓜式）、經直腸、陰道内、非經腸、腦池内及局部（如以散 劑、軟膏或滴劑形式），包括經頰内及舌下。 月 不管選擇何種投藥途徑，藉由熟習此項技術者已知之習 131676.doc -66 - 200902540 知方法將本發明化合物（其可以合適的水合形式使用）及/或 本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。 本發明之醫藥組合物中活性成份之實際劑量水平可變化 以便獲得有效達成對於特定患者、組合物及投藥方式而言 之所要治療反應而對患者無毒性的活性成份之量。

所選劑量水平視各種因素而定’該等因素包括所用本發 明之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投藥途徑；投 藥時間；所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與 所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物 質；所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀 况及先前病史及醫學技術中熟知之類似因素。 一般熟習此項技術之醫師或獸醫可易於決定及開出所需 有效量之醫藥組合物。舉例而言，醫師或獸醫開始可” -定劑量的醫藥組合物中所用之本發明化合物，盆含量低 於達成所要治療效果之所需量且逐漸增加劑量直至達成所 -般而纟，本發明化合物之適當日劑量應為該化合 效產生治療效果之最低劑量。該有效劑量通常視上述 而定。-般而言’當用於指示之止之 本發明化合物之靜脈内及皮…用於-者之 _ι至約_mg、更”天县：在母天每公斤體重約 ^ . 更么母天母公斤約0.01至約5〇mg且又 仏母天母公斤約1.0至約100 m 之量。 有欢1為治療細菌感染 劑量可視情況以單位劑 若需要，則活性化合物之有效日 J31676.doc -67- 200902540 4、5、6或6個 型在全天内以適當時間間隔分次投與2 以上亞劑量來投與。 但較佳將化合物以醫 雖然可單獨投與本發明之化合物 藥組合物形式來投與。 合成程式 使用熟習此項技術者已知之 ^式自通常市售之化合物製

備本發明之化合物，盆非PP生丨L '、非限制性地包括以下條件之任何一 或多者：

在本文之範缚内’除非上下文另外說明，否則僅非本發 明化合物之特定所要最終產物之組份的可易於移除之基團 表示”保護基"。該等保護基對官能基之保護、保護基自身 及其裂解反應係描述於（例如）以下標準參考文獻著作中， 諸如 Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of

Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,

Germany. 2005.第 41627 頁（URL: http://www.science-of. synthesis.com(電子版，第 48 卷））；J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London及 New York 1973 ; T· W. Greene及 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"，第 3版，Wiley，

New York 1999 ; "The Peptides”，第 3卷（編者：E. Gross 及 J. Meienhofer)，Academic Press, London 及 New York 1981 ； "Methoden der organischen Chemie" {Methods of Orgam.c 少），Houben Weyl ’ 第 4版’弟 15/1卷’

Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke及 Η. 131676.doc -68- 200902540

Jcschkeit, Aminosaursn, Peptide, Proteine" (^Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield

Beach 及 Basel 1982 ;及 Jochen Lehmann，"Chemie der

Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" {Chemistry °f Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives),

Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基之特徵在於 其可藉由（例如）溶劑分解、還原、光解或者在生理條件（例 如’藉由酶裂解）下容易地移除（亦即，無不當副反應出 (現）。 可以本身已知之方法製備具有至少一個成鹽基團的本發 明化合物之鹽。舉例而言，可（例如）藉由用金屬化合物（諸 如合適有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2_乙基己酸之鈉鹽）、有 機鹼金屬或鹼土金屬化合物（諸如相應氫氧化物、碳酸鹽 或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鹽或碳酸氫 鹽）、相應鈣化合物或氨或合適有機胺處理化合物來形成 有奴基之本發明化合物之鹽，較佳使用化學計量之量或 僅v、里過里之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習知 方式獲得，例如藉由用酸或合適陰離子交換劑處理化合 勿可（例如）藉由（例如）用弱鹼中和鹽（諸如酸加成鹽）至等 電點或藉由用離子交換劑處理來形成含有酸性及驗性成鹽 基團(例如遊離羧基及遊離胺基)之本發明化合物之内鹽。 鹽可以習知方式轉化為遊離化合物；金屬鹽及錢鹽可 (例如）藉由用合適酸處理來轉化，且酸加成鹽可（例如）藉 由用適合鹼性劑處理來轉化。 131676.doc -69- 200902540 八根據本發明獲得之異構體之混合物可以本身已知之方式 ::為個別異構體；可(例如)藉由在多相溶劑混合物之： :/奋:再結晶及/或層析分離（例如經石夕膠）或藉由（例如）經 、乂“主之中壓液相層析法分離非對映異構體；且可(例 如）藉由用光學純成鹽劑形成鹽來分離外消旋體且（例如）藉 助於分步結晶法或藉由經光學活性管柱物f之層析法分離 所獲得之非對映異構體之混合物。 中間物及最終產物可逐漸產生且/或根據標準方法純 化，例如使用層析法、分配法、（再）結晶及其類似方法。 通用方法條件 以下條件一般應用於本揭示案全文所提及之所有方法。 合成本發明化合物之方法步驟可在本身已知之反應條件 (包括特定提及之彼等反應條件）下進行，在溶劑或稀釋劑 (例如包括對所用試劑呈惰性且溶解試劑之溶劑或稀釋劑） 不存在或通常存在下，在催化劑、縮合劑或中和劑（例如 離子父換劑，諸如陽離子交換劑，例如以H+形式，視反應 及/或反應物之性質而定）不存在或存在下，在低溫、常溫 或高溫下（例如在約-loot至約19(rc之溫度範圍内，包括 (例如）約_8(TC至約15(rC、例如_8(rc至_6〇t：之溫度範圍 内在至皿下，在-20C至4(TC下或在回流溫度下），在大 氣壓力下或禮閉容器（其中壓力適當）中及/或在惰性氣氛下 (例如在氬或氮氣氛下）進行。 在反應之所有階段，所形成之異構體的混合物可以（例 如）類似於 Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of 131676.doc •70- 200902540 M〇lecular Transformati〇n 以叫 TMeme ，如柳

Germany. 2005中戶斤述之方法分離為個別異構體，例如非對 映異構體或對映異構體或分離為異構體之任何所要混合 物，例如外消旋體或非對映異構體之混合物。 除非在方法描述中另外說明’否則可選擇出彼等適於任 何特定反應之溶劑包括尤其提及之彼等溶劑，或例如為 K ®曰肖如低蛟烷基_低碳烷酸g旨’例如乙酸乙酯. 喊，諸如脂族喊，例如乙醚，或環鱗，例如四氣咬二 噁院；液態芳族煙，諸如苯或甲苯；醇類，諸如甲醇、乙 醇或丙醇或2-丙醇；腈類，諸如乙猜；函代煙，例如二 乳甲烧或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二曱基乙醒 胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N 酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐 土。咯啶-2- 〜ί 院、己以異錢；或彼等溶劑之 由層析或分溶之處理。 物亦可用於（例如）藉 化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲得或其結 括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形態。 獲彳 =:::= 吏用可在^之任何階段 起始物質在反應條件下形成^衍生物形;=1其中 經保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產峰例如以 ^據本發明方法獲得之化合物且在原位進-步處理:糟由 等形式之方法。 ％ ν處理其之彼 131676.doc 200902540 前藥

本發明亦涵蓋含有本發明化合物之醫藥學上可接受之前 藥的醫藥組合物及經由投與本發明化合物之醫藥學上可接 受之前藥來治療細菌感染的方法。舉例而言，具有遊離胺 基、酿胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化為前藥。 前藥包括其中胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上（例如兩 個、三個或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或酯鍵 共價接合至本發明化合物之遊離胺基、羥基或羧酸基團的 化合物。胺基酸殘基包括（但不限於）通常由三個字母符號 表示之20個天然產生之胺基酸且亦包括4_經基脯胺酸、經 基離胺酸、鎖鏈素（demosine)、異鎖鏈素（is〇dem〇sine)、 3-甲基組胺酸、正纈胺酸、卜丙胺酸、厂胺基丁酸、瓜胺 酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸砜 (methionine su丨f〇ne)。亦涵蓋額外類型之前藥。舉例而 言，遊離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。可使用包括（但不 限於）半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧 基甲氧基羰基之基團來衍生遊離羥基，如Advanced Dr%

DeUVery Reviews，1996, 19, 1 15中所概述。亦包括經基及 胺基之胺基甲酸^旨前藥’亦為碳酸g旨前藥，經基之績酸醋 及硫酸酯。亦涵蓋成為（醯氧基）甲醚及（醯氧基）乙醚之羥 基衍生作肖纟中醯基可為烷基酯’視情況經包括(但不 限於㈣、胺及羧酸官能性之基團取代，或其中醯基為如 上所述之胺基酸自旨。此類型之前藥係描述於L編.以⑽. 胸，39, H) t。遊離胺亦可衍生為醯胺、續醯胺或仙 131676.doc -72- 200902540 胺。所有該等前藥部分可併入包括(但不限於)醚、胺及羧 酸官能性之基團。 因此，若適當且權宜時，應瞭解本發明化合物的任何提 及亦係指本發明化合物的相應前藥。 組合 本發明之化合物亦可與其他藥劑，例如是或不是本發明 化合物的其他抗細菌化合物（）組合使用，以治療個體之細 菌感染。 術语”組合”意謂一種具有單位劑型之固定組合或用於組 合投藥之部分的套組或其任何組合，在套組中本發明化合 物及組合搭配物可同時獨立投與或在尤其允許組合搭配物 顯示合作（例如協同）效應之時間間隔内單獨投與。 本發明之化合物可與另一抗細菌劑組合使用。術語"抗 細菌劑”係指具有殺細菌或抑細菌性之任何物質，亦即能 夠殺死或抑制細菌細胞之生長。抗細菌劑包括抗生素、殺 生物劑、殺微生物劑及抑細菌劑。已知類型之抗生素包括 (例如）細胞壁合成抑制劑、細胞膜抑制劑、蛋白質合成抑 制劑及結合至或影響DNA或RNA合成之抑制劑。適用於治 療細菌相關性疾病及病症之多種抗生素係已知的且揭示於 以下文獻中：例如The Physician's Desk Reference (PDR)，

Medical Economics Company (Montvale, N.J.)，（增刊第 53 版），1999 ; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester，Minn.)，1998 年 1 月；

Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and 131676.doc -73- 200902540

Biologicals，（增刊第 11 版），Merck & Co·，Inc. (Rahway, N.J.), 1989 ； University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html ； Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html ;及其中所引用之參考文獻。 與本發明之化合物組合使用之抗生素的實例包括（但不 限於）喹諾酮、大環内酯、醣肽、噁唑烷酮、β-内醯胺（包 括阿莫西林（amoxicillin)、胺苄西林（ampicillin)、巴胺西 林（bacampicillin)、缓节西林（carbenicillin)、氣 °坐西林 (cloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin)、敦氣西林 (flucloxacillin)、甲氧西林（methicillin)、美洛西林 (mezlocillin)、萘夫西林（nafciUin)、苯唑西林（oxaciUin)、 青黴素（penicillin G)、青黴素 V、呱拉西林（piperacillin)、 匹胺西林（pivampicillin)、匹美西林（piVmecillinam)、替卡 西林（ticarcillin)、舒巴坦（sulbactam)、他唑巴坦 (tazobactam)、棒酸鹽（clavulanate))、達托黴素 (daptomycin)、頭孢菌素（cephal〇sporin)(頭孢克洛 (cefaclor) 頭孢起胺节（cefadroxil)、頭抱孟多 (cefamandole)、頭孢。坐林（cefaz〇ijn)、頭孢地尼 (cefdinir)、頭抱托命（cefditoren)、頭抱 °比肪（cefepime)、 頭孢克厢（cefixime)、頭抱尼西（cef〇njcid)、頭孢吸酮 (cefoperazone)、頭孢 π塞肪（cef〇taxime)、頭孢替坦 131676.doc -74- 200902540 (cefotetan)、頭孢西丁 （cefoxitin)、頭孢泊肟 (cefpodoxime)、頭孢丙烯（cefpr〇zil)、頭孢他啶 (ceftazidime)、頭孢布烯（ceftibuten)、頭孢唑肟 (ceftizoxime)、頭孢曲松（ceftriaxone)、頭孢呋辛 (cefuroxime)、頭孢胺苄（cephalexin)、頭孢噻吩 (cephalothin)、頭孢匹林（cephapirin)、頭孢瑞丁 (cephradine))、胺基糖苷（包括僅大黴素（gentaniyCin)、鏈 黴素（streptomycin)、阿米卡星（aniikacin)、卡那黴素 (kanamycin)、紫黴素（viomycin)、卷麯黴素 (capreomycin))、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環絲胺酸、 胺笨砜、氣法齊明、四環素（四環素、多西環素 (doxycycline)、氣四環素（chlortetracycline)、羥四環素 (oxytetracycline)、米諾環素（minocycline)、地美環素 (demeclocycline))、噁唑烷酮（利奈唑胺（iinez〇iid)、依呱 唑胺（eperezolid))、甲硝噠唑、利福布汀（rifabutin)、異煙 肼（isoniazonid)、乙胺丁醇及其組合。 與本發明化合物組合使用之抗病毒劑的實例包括（但不 限於）齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定（lamivudine)、去羥 肌苷（didanosine)、紮西他濱（zalcitabine)、司他夫定 (stavudine)、阿巴卡韋（abacavir)、奈韋拉平（nevirapine)、 地拉韋啶（delavirdine)、恩曲他濱（emtricitabine)、依發韋 侖（efavirenz)、沙奎那韋（saquinavir)、利托那韋 (ritonavir)、茚地那韋（indinavir)、奈非那韋（neifjnavir)、 安普那韋（amprenavir)、替諾福韋（tenof〇vir)、阿德福韋 131676.doc • 75- 200902540 (adefovir)、 阿紮那韋（atazanavir)、 福沙那韋 (fosamprenavir)、經基腺（hydroxyurea)、AL-721、阿普林 津（ampligen)、丁基化羥基曱苯；聚甘露乙酸酯、栗樹精 胺（castanospermine);康曲卡恩（contracan);法馬乳酪 (creme pharmatex)、CS-87、喷昔洛韋（penciclovir)、泛昔 洛韋（famciclovir)、阿昔洛韋（aCyCi〇vir)、環託福韋 (cytofovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、硫酸葡聚糖、D-青黴

胺、膦曱酸三鈉、梭鏈孢酸、HPA-23、依氟鳥胺酸 (eflornithine)、壬苯醇喊（nonoxynol)、噴他脒經乙基確酸 鹽（pentamidine isethionate)、肽T、苯妥英（phenytoin)、異 煙肼（isoniazid)、病毒唑（ribavirin)、利福布汀 (rifabutin)、安沙徽素（ansamyCin)、三曱曲沙 (trimetrexate)、SK-818、蘇拉明（suramin)、UA〇〇1、恩福 韋地（enfuvirtide)、gP41衍生肽、針對CD4、可溶性(：1)4、 含CD4之分子之抗體、CD4-IgG2及其組合。 可與本發明化合物組合使用之藥劑的其他實例包括（但 不限於）自由基淨化劑、抗壞血酸、維生素C、抗癌劑、化 學治療劑、非類固醇消炎藥物、類固醇消炎藥物、抗真菌 劑、解毒劑、止痛齊卜支氣管擴張劑、用於治療血管缺血 之藥物、單株抗體藥齊卜用於頭髮生長之局冑施用之米諾 地爾(min〇xidil)、利尿劑、免疫抑制劑、淋巴介質、&幹 擾素及β-幹擾素及其組合。 本發明之化合物及任何其他藥劑 、 木蜊j以早獨劑型形式調 配。或者，為減少投與患者之劑型I胃 削玉数目，可使本發明之化 131676.doc -76- 200902540 :物及任何其他藥劑以任何組合形式在—起調配。舉例而 吕’本發明之抑制劑化合物可以—種劑型調配而另一藥劑 可以另一種劑型在-起調配。任何單獨劑型可同時或在不 同時間投與。 或者本發明之組合物包含如本文所述之其他藥劑。各 組份可以個別組合物、組合組合物或單個組合物形式存 在0 本發明之例證 本發明藉由以下實例進—步說明，認為該等實例應為非 阳制）·生的除非另外指出，否則本發明之實施將使用均在 此項技術之技能内的細胞生物學、細胞培養、分子生物 學、轉殖基因生物學、微生物學及免疫學之習知技術。 通用合成方法 所有用以合成本發明化合物之起始物質、基本組份、試 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售或可藉由一 般熟習此項技術者已知之有機合成方法（H〇uben_Wqi第4 版.1952, Methods 〇f 0rganie 如加士，丁仏咖，第㈣） 製得。此外，本發明之化合物可藉由一般熟習此項技術者 已知之如以下實例中所示之有機合成方法產生。 定義 AcOH 乙 酸 aq 水 性 boc 第 三丁氧羰基 131676.doc -77- 200902540 C 攝氏溫度 cat. 催化劑 CDI 羰基二咪唑 cone. 濃的 C2C〇3 碳酸鉋 deg. 度 DIPEA 二異丙基乙胺 DIPC N，N^二異丙基碳化二醯亞胺 DMF 见#-二曱基曱醯胺 DCC 二環己基碳化二醯亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氣曱烷 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMSO 二甲亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 eq 當量 HATU 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基 六氟磷酸脲鑌鹽

Hep 庚烧 HC1 氫氣酸 K2C03 碳酸鉀 LiBH4 硼氫化鋰 LC 液相層析 131676.doc -78- 200902540 LCMS MeOH MgS04 MHz NaBH4 Pd/C PEG(750) f PS Py RP RT Rt s sat. TBTU TLC TEA TFA THF h min 131676.doc 液相層析質譜 甲醇 硫酸鎂 百萬赫 蝴鼠化納 在巴/竣 〇-(2-胺基乙基曱基聚乙二醇750 ; NH2(CH2CH20)nCH3 ; CAS 編號[80506-64-5] ； Fluka 07964 ； AVERAGE MW=750 聚苯乙烯 逆相 室溫 滯留時間 固體 飽和 Ο-苯並三唑-1-基-见四曱基四氟硼 酸脲鑌鹽 薄層層析 三乙胺 三氟乙酸 四氫咬喃 小時 分鐘 -79- 200902540 質荷比 質譜 高解析度質譜 核磁共振 分析方法 NMR .將質子光譜記錄於400 mHz超遮罩質譜儀 上。相對於曱醇（δ 3,3 〇、二甲亞砜（δ 2.50)或氣仿（δ 7.26) 記錄化學位移。

HRMS NMR LC/MS ： 方法1 ·將化合物在2 min梯度溶離（20-80%乙腈/H20/5 mM 曱酸錄）及4 1111/111丨11流動速率之11^1^11〇〇3-3管柱（(：18， 5〇x4.6 mm，3 μηι)上進行分析。 方法5 :具有酸移動相（〇.丨％甲酸）及快速梯度之通用lC_ms 方法。電噴質譜（+)及（-)' DAD-UV層析圖200-400 nm、掃 描範圍 120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 20-80% MeCN/H20，2 pL注射液。管柱：inertsil 〇DS3 C-18，3 cm><3 3 mm><3.0 μιη，40°C ° 方法6 :具有中性移動相（5 mM NH4+HCOO·)及快速梯度 (20-80%)之通用LC-MS方法。電喷質譜（+)及㈠、DAD-UV 層析圖200-400 nm、掃描範圍120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 20-80% MeCN/H2〇，2 pL 注射液。管 柱：Inertsil ODS3 C-18，3 cm><33 mmx3.0 μηι，40。。。 方法7 :具有酸移動相（0.1 %甲酸）及快速梯度（40-90%)之用 於非極性（油脂）化合物之LC_MS方法。電喷質譜（+ )及（-)、 131676.doc -80- 200902540 DAD-UV層析圖 200-400 nm、掃描範圍 120-1500 Da。梯 度：2 min(2 mL/min)内 40-90% MeCN/H20，2 μί注射液’ 管柱：Inertsil C8-3，3 cmx33 mmx3.0 μηι，40。(3。

方法8 :具有中性移動相（5 mM NH4+HCOO·)及快速梯度 (40-90%)之用於非極性（油脂）化合物之LC-MS方法。電喷 質譜（+)及（-)、DAD-UV層析圖200-400 nm、掃描範圍120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 40-90% MeCN/H20，2 pL 注射液。管柱：Inertsil C8-3，3.0 em><33 mm><3.0 μηι， ί ' 1 40。。。 方法9 :具有廣泛範圍（5-95%)梯度且具有酸移動相（0.1% 曱酸）之LC-MS方法。電喷質譜（+ )及（-)、DAD-UV層析圖 200-400 nm、掃描範圍 120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 5-95% MeCN/H20，2 μί注射液。管柱：Inertsil C8-3，3.0 cm><33 mm><3.0 μηι，40。。。 方法10 :具有廣泛範圍（5-95%)梯度且具有中性移動相（5 mM NH4+HCOO·)之 LC-MS方法。電噴質譜（+)及（-)、DAD- C. UV層析圖200-400 nm、掃描範圍120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 5-95% MeCN/H20 ，2 pL 注射液。管 柱：Inertsil C8-3，3 cm><433 mm><3.0 μπι，40°C 0 方法11 :具有酸移動相（0.1 %曱酸）及緩慢（0-1 00%)梯度之 用於極性化合物之LC-MS方法。電喷質譜（+)及（-)、DAD-UV層析圖200-400 nm、掃描範圍120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 0-100% MeCN/H20，2 pL注射液。管 柱：Inertsil ODS3(C-18，3 cm><33 mm><3.0 μιη，40。〇。 131676.doc -81- 200902540 方法12 :具有中性移動相mM NH4+HCOCT)及緩慢 (0-100%)梯度之用於極性化合物之LC-MS方法。電喷質譜 (+)及（-)、DAD-UV層析圖 200-400 nm、掃描範圍 120-1500 Da。梯度：2 min(2 mL/min)内 0-100% MeCN/H20，2 μί注 射液。管柱.Inertsil 〇DS-3(C-18，3 cmx33 mm><3.0 μιη， 40°C)。 方法13 :將化合物在具有2 min梯度溶離（5_9〇D/。乙腈/ H20/5 mM甲酸銨）及2 mi/min流動速率之InertsU 〇DS_3管 柱（C8，30 mmx3.0 mm , 3 μπι)上進行分析。 方法14 :將化合物在具有2 min梯度溶離（5_9〇%乙腈/ Η2Ο/0·10/。曱酸銨）及 2 mi/min流動速率 iInertsil 〇dS-3 管 柱（C8，30 mm><3.0 mm，3 μιη)上進行分析。 价1(：純化利用匚8或(：18管柱（3〇><1〇〇111111，5 0111，品牌：

Sunfire或XTerra)且根據兩種方法以適當梯度（除非另作說 明）進行。方法1係由於hO中之5〇/〇_95% ACN中之0· 1% TFA組成。方法2係由於h2〇中之5%_950/。ACN中之10 mM NH4OH組成。 LC分析利用液相層析_uv偵測（Lc_uv)(使用AgUent 11〇〇 液相層析儀）。LC條件係如下： 管柱：Atlantis C18(Waters，Inc )，15 cmx4 6 顏㈠㈣； 官柱/里度·周圍溫度；流動速率：1.4 mL/min ;注射體 積_ 3.0 pL，梯度：八=於水中之〇.1%三氟乙酸（tfa)，B = 於乙猜中之 0.05。/。二氟乙酸（TFA)，19 〇 min 内 〇_95〇/〇 b， 保持 1.8 m i η。 131676.doc 200902540 通用流程1 :

通用流程2 :

131676.doc -83 - 200902540

過程E

通式⑴之化合物可經由熟習此項技術者已知之合成方法製 備或另外自醱酵肉湯分離。通用結構式（Η)之化合物可在

親電子試劑存在下藉由過程A藉由酸或鹼介導之化合物⑴ 的烧基化作用來製備。 通式（111)之化合物可於過程B中自⑴經由酸或鹼催化反 應來製備’該催化反應移除脫氫丙胺酸側鏈或其部分。此 過程可能或不能同時打開環氧化物以提供m。根據過程 C，通式1V之化合物可自化合物出經由酸或鹼催化之烷基 化、氧化、還原、醯胺化或保護來製備。根據過程D，通 式v及化合物可經由酸或鹼介導之環閉合來製備。化 合物vii viii可自過耘e令之化合物v、v丨經由酸或驗介導 之烷基化、醯化、反醛醇捕獲、胺化、醯胺化、氧化、還 原、保護或去保護來製備。合適料基可藉由熟習此項技 術者選擇。選擇保護基以便使其適合於所述轉化且可在合 成之後被移除而幾乎無或無產率損失。保護基之引入及選

Protective Groups ii Organic Synthesis”，J0hn Wiley & δ_(ΐ99ι)中。或者， 任何該等步驟（A-E)可以不同次序或在 π X任移除或略改變一些 131676.doc -84- 200902540 步驟之情況下進行。 流程1 :酯（2-4)之製備：

3 4

131676.doc -85- 200902540 將Cs2CO3(10 mg)及碘甲烷（3〇叫，於DMF中之1.5 Μ溶 液）添加至酸（1 ’ 45 mg，0.747 mmol)於DMF(1 mL)中之溶 液中。將溶液在室溫下攪拌1 h，添加MeOH(3 mL)且濃縮 反應物。將粗殘餘物藉由製備型TLC(5% MeOH/DCM)純 化’以得到 5.5 mg酯 2。LC/MS: [M+H] + 1 353, Rt=l,49 min(方法 1)。 實例2 ’曱基酯（3)之製備：

將三乙胺（10 μΐ^)、DMAP(催化劑）及乙酸酐（3〇 μ]ί)添加 至曱基酯（2 ’ 16 mg ’ 0.0111 mmol)於DCM( 10 mL)中之溶 液中。將》谷液在室溫下擾拌2 h且濃縮。將粗殘餘物藉由 製備型TLC(5% MeOH/DCM)純化’以得到1〇 mg產物（3)。 LC/MS: [M+2H] + 1438, Rt=1.64 min(方法 1)。 實例3，甲基酯（4)之製備： 131676.doc -86- 200902540

將碳酸鉋（50 mg)及碘甲烷（l〇叫）添加至酸（1，200 mg ’ 0.149 mmol)於丙酮（50 mL)及 H2O(10 mL)中之溶液 中。將反應物在室溫下攪拌丨2 h，且添加碘甲烷（1 〇 μί)及 將反應物再攪拌1 2 h。將反應物濃縮且藉由急驟層析（梯度 溶離：0-10。/。MeOH/DCM)隨後製備型薄層層析（5% MeOH/DCM)純化’得到 5 mg 4。LC/MS [M+2H]+ 1368,

Rt=l ·58 min(方法 1)。 流程2，醯胺（5，6)之製備： 131676.doc -87· 200902540

實例4 ’氣醇(s)之製備：

將50 μί濃HC丨水溶液（12 M)添加至酸（1，l45 mg， 〇·1083 mm〇1)之溶液中。將燒瓶密封，加熱至5(TC且攪拌！ h。將反應物濃縮且蕤 错由製備型TLC(10% MeOH/EtOAc)純 化，得到5 mg氣醇 吁 5。LC/MS: [M+H]+ 1236，Rt=l.i7 131676.doc -88- 200902540 mi η(方法 1)。 實例5，環氧化物（6)之製備：

將氫氧化鈉（s，50 mg)及h2O(20 mL)添加至惫π, 土軋醇（S，ι〇〇 mg ’ 0.0809 mmol)於甲醇（50 mL)中之溶液φ ⑽ τ ^將反應物 在至溫下揽掉1 h且隨後濃縮。將粗殘餘物藉由势備型 TLC(10% MeOH/DCM)純化，得到10 mg環氧化物6。 LC/MS: [M+2H]+ 1201，Rt=1.10 min(方法 1)。 流程3，胺（7-10)之製備：

-89· 131676.doc 200902540

實例6，胺（7)之製備：

將高氯酸鈉（8 mg，0.0848 mmol)及二甲胺（212 μί ’於 THF中之2.0 Μ溶液，0.424 mmol)添加至氣醇（5，105 mg，0.0848 mmol)於THF( 10 mL)中之懸浮液中。將反應物 加熱至50°C。2 h之後，添加1當量之高氯酸鹽及5當量之 胺。將反應物攪拌12 h且在Si02上濃縮。將粗物質經由急 驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM，隨後0-10% MeOH/DCM+O.l% NH4OH)純化，得到 29 mg胺 7。LC/MS: [M+H]+ 1245, Rt=〇.69 min(方法 1)。 實例7，胺（8)之製備： 131676.doc -90- 200902540 'NH 2

(8) 如實例6中所述製備化合物8。、LC/MS: Rt=0.82 min(方法 1)。 實例8，胺（9)之製備： 2

Η (9) 如實例6中所述製備化合物9。LC/MS: Rt=0.87 min(方法 1)。 實例9，胺（10)之製備： [M+H]+ 1257 [M+H]+ 1285 131676.doc -91 - 200902540 q ^Λνη2

如實例6中所述製備化合物l〇。LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt=〇,79 min(方法 1)。 實例10，吡咯啶（11)之製備：

將風我化錢（500 ，飽和水溶液）添加至氯醇（1〇〇叫， 〇細—於丙，(5 mL)中之懸浮液中。將反應物密封 且在65 拌1 2 h。將反應物濃縮且藉由hplc(方法！） ，、屯化得到 20 mg 化合物 11。LC/MS: [M+H]+ 1〇94, Rt=0.99 min(方法 1)。 實例11，羧酸（I2)之製備： 131676.doc -92- 200902540

Q #NH2

將氫化鈉（5 0 mg，60%分散液，1.25 mmol)隨後將溴乙 酸第三丁自旨（50 pL，0.197 mmol)添加至氣醇（5，115 mg， 0.0929 mmol)於THF(50 mL)中之懸浮液中。將反應物在室 溫下攪拌8 h且於Si02上濃縮。藉由急驟層析（梯度溶離·· (MO% MeOH/DCM，隨後 0-10% MeOH/DCM+1% AcOH)隨 後HPLC(方法1)純化，得到10 mg化合物12。LC/MS: [M+H]+ 1258, Rt=0.81 min(方法 1)。 實例12，吼咯啶（13)之製備：

131676.doc -93 - (13) 200902540 將 DBU(30 μΐ^，0.197 mmol)添加至氯醇（5，100 mg’ 0.808 mmol)於THF(50 mL)中之懸浮液中。將反應物在室 溫下攪拌3 h，同時發生溶解且隨後在Si02上濃縮。藉由急 驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純化，得到70 mg 化合物 13。LC/MS: [M+2H]+ 1201，Rt=1.10 min(方法 1)。 流程4，酸（14)之製備： H21

•OAc LiOH, MeOH, DCM HVJ _,OAc

-OH S^N

實例13，酸（14)之製備： I31676.doc -94- 200902540

步驟1 : 將 DMAP(5 0 mg，〇·410 mmol)及乙酸酐（200 pL，1.96 mmol)添加至氯醇（5 ’ 200 mg，0.162 mmol)於 THF( 1 0 mL) 中之溶液中。將溶液在60°C下攪拌72 h且在Si02上濃縮。 急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)得到70 mg醯亞 胺三乙酸酯。LC/MS: [M+2H]+ 1405，Rt=1.56 min(方法 1)。 步驟2 : 將溴丙烯（100 pL)添加至醯亞胺-三乙酸酯（175 mg， 0.125 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。將反應物冷卻 至-l〇°C且添加氫化鈉（50 mg，1.25 mmol)。將反應物溫至 〇°C且將反應物在〇艺下攪拌12 h。將反應物用h20及乙酸 乙醋稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取3次且將經合併之有機 萃取物用Ηβ洗滌（5次）。將有機物經MgS04乾燥、過濾且 /辰縮’得到粗的烯丙基醯亞胺。Lc/ms: [M+2H]+ 1409, Rt=l _66 min(方法 1)。 131676.doc -95- 200902540 步驟3 : 將50 μί UOH之飽和水溶液添加至粗烯丙基醯亞胺於 Me〇H/DCM(5〇mL，1〇:1)中之溶液中。將反應物在室溫下 攪拌12 h且在Si〇2上濃縮。進行急驟層析（梯度溶離： 0-10〇/。MeOH/DCM+O」％ AcOH) ’接著逆相急驟層析（梯度 溶離：20-60% MeCN/H2〇)得到 13 mg化合物 14。lc/ms: [M+H]+ 1201, Rt=1.01 min(方法 1)。 流程4a :

替代合成（流程4a): 步驟1、2 : 將 DBU(8.6 mL)添加至化合物 13a(9 5 g)、DMAp(〇 35 g)、Ac2〇(7.2 mL)於DCM(300 mL)中之混合物中且在室溫 下攪拌。當反應結束時（約8 h，LC/MS)，將K2C03(1〇 g)及 Me〇H(300 mL)添加至反應混合物中。當反應結束時（約16 h ’ LC/MS)，使混合物於真空中濃縮至乾燥（水浴溫度 <25°C)。添加水（400 mL)且將所得固體經由燒結玻璃漏斗 過濾且用水洗滌。將濾餅於真空中乾燥丨2 h，以得到92 g 131676.doc -96- 200902540 化合物 13。LC/MS: [M+H]+ 1200, Rt=1.22 min(方法 13)。 步驟3 :酸（I4)之製備： 在壓力瓶中將94 mL THF及3 mL濃HC1添加至is g 13 中。將密封之瓶子加熱至}^^且攪拌3天。在冷卻至35t>c 以下之後，添加額外2 mL濃HC1。再將經密封之瓶子加熱 至l〇〇t歷時2天且冷卻至室溫。將混合物轉移至5〇〇爪[圓 底燒瓶中且添加40 g矽膠。濃縮之後，將殘餘物分為四 份。急驟層析（梯度溶離：〇_2〇〇/。MeOH/DCM及1%乙酸）得 到 12 g 14。LC/MS: [M+H]+ 1201，Rt=l · 14 min(方法 13)。 實例I4 ’吡咯啶（IS)之製備：

(15) 將 LiC104(26 mg ’ 0.243 mmol)及吼洛 σ定（34 μί，0.405 mmol)添加至氯醇（5 ’ loo mg，〇 〇81 mmol)於THF(15 mL) 中之懸浮液中。將反應物在5(rc下攪拌12 h。將反應物冷 卻至室溫且在矽膠上濃縮，以藉由急驟層析（梯度溶離： 0-10% MeOH/DCM+0.1〇/〇 AcOH)隨後藉由 HPLC(於 H20 中 3 0-60%乙腈+〇.1%丁17八）純化從而得到2.711^呈丁卩入鹽形式 131676.doc -97- 200902540 之化合物 15。LC/MS: [M+H]+ 1165, Rt=0.67 min(方法 1)。 實例I5，呱啶（16)之製備：

如實例I4中所述製備化合物16〇LC/MS: [M+H疒1179, Rt=〇.74 min(方法 1)。 實例16，胺基酸（17)之製備：

步驟1 : 將LiC104(26 mg，0.243 mmol)及異六氫煙酸甲酯（12.7 mg 〇·〇89 mmol)添加至氣醇（5，1 〇〇 mg，0.081 mmol)於 13l676.doc -98- 200902540 THF(1 5 mL)中之懸浮液中。將反應物在50°C下攪拌12 h。 再將異六氫煙酸曱酯（11.6 mg，0.08 1 mmol)添加至反應物 中且持續攪拌48 h。將反應物冷卻至室溫且在矽膠上濃 縮’以藉由急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純 化。LC/MS: [M+H]+ 1343，Rt=0.96 min(方法 1)。 步驟2 : 將粗物質溶解於MeOH(8 mL)及DCM(5 mL)中且添加

NaOH(s，10 mg ’ 0.243 mmol)。將反應物在 30°C 下擾拌 12 h ’且將其冷卻至室溫’及在石夕膠上濃縮，以藉由急驟層 析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM+1% AcOH)之後HPLC(於 ΚΟ中之30-70%乙腈+0.1% TFA)純化，得到3.5 mg化合物 17。LC/MS: [M+H]+ 1329, Rt=0.78 min(方法 1)。 實例I7，胺基酸（18)之製備：

如實例16中所述製備化合物18aLc/MS: [M+H]+ 1343, Rt=0.79 min(方法 1)。 實例18，胺基呱啶（lp)之製備： 131676.doc -99- 200902540

cTNH

(19) 如實例14中所述製備化合物19 LC/MS: [M+H]+丨 Rt=〇.71 min(方法 1)。 實例I9 ’吡咯啶酸（2〇)之製備：

(20) 將 K2C03(25.1 mg，0.182 mmol)添加至氯醇（5，150 mg ’ 〇·121 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中。將反應物在 室溫下攪拌1 h，隨後添加5-溴戊酸甲酯（47.2 μί，0.242 mmol)且將反應物加熱至35°C歷時2 h。再添加K2CO3(0.242 5_溴戊酸曱酯（47.2 pL，0.242 mmol)且將反應物 攪拌1 6 h。將反應物冷卻至室溫且添加H2O(60 mL)。將所 131676.doc -100- 200902540 得沈澱過濾且在真空中乾燥。將粗物質溶解於Me〇H( 1 6 mL)及 H20(4 mL)中。添加 NaOH(s，19.3 mg，0.484 mmol) 且將反應物在RT下攪拌i2 h。將反應物在矽膠上濃縮，以 藉由急驟層析（梯度溶離.·〇_；[〇% MeOH/DCM+O.l% AcOH) 隨後藉由HPLC(於H20中35-70%乙腈+0.1% TFA)純化，得 到 11 mg 化合物 20。LC/MS: [M+H]+ 1194，Rt=〇.97 min(方 法1)。 實例20，吡咯啶（21)之製備：

步驟1 : 將過量LiOH飽和水溶液（1 mL)添加至氣醇，5〇〇 mg， 0.404 mmol)於MeOH(5 0 mL)中之懸浮液中且將反應物在室 溫下攪拌2 h。將反應物在矽膠上濃縮且藉由急驟層析（梯 度谷離.0-10% MeOH/DCM)純化，以得到45〇 mg環氧化 物6。LC/MS: [M+H]+ 1200, Rt=l.i2 min(方法 1}。 步驟2 : 將過量吡咯啶（>10當量）添加至環氧化物（6，15〇 mg， 131676.doc -101 - 200902540 0.125 mmol)於EtOH(20 mL)中之懸浮液中且將反應物加熱 至70°C歷時1 6 h。將反應物冷卻至室溫且在矽膠上濃縮。 藉由急驟層析（梯度溶離：〇_ 1 〇% MeOH/DCM)之後逆相層 析（C18管柱’於h2〇中之30-70%乙腈及0·1ο/〇 NH4OH)純 化’得到 120 mg 化合物 21。LC/MS: [M+H]+ 1271，Rt=0.77 min(方法 1)。 實例21 ’三乙酸酯（22)之製備：

將乙酸酐（100 μι)及DMAP(20 mg)添加至氯醇，7〇 mg，0.057 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液中。將反應物在 室溫下攪拌2 h，且在矽膠上濃縮且藉由急驟層析（梯度溶 離：0-5% MeOH/DCM)純化，以得到6.6 mg化合物22。 LC/MS: [M+2H]+ 1327, Rt=l_36 min(方法 1)。 實例22，吡咯啶醇（23)之製備： 131676.doc -102· 200902540

如實例16中所述製備化合物23〇LC/MS: [M+H]+丨287, Rt=0·69 min(方法 1)。 實例23，丙胺（24)之製備：

(24) 將過量丙胺添加至環氧化物（6，丨2〇 mg，o.ioo mmol)於 EtOH(20 mL)中之懸浮液中。在密封管中將反應物加熱至 70°C歷時1 6 h。將反應物冷卻至室溫且在矽膠上濃縮。藉 由急驟層析（梯度溶離：〇_1〇% MeOH/DCM+O.l% NH4OH) 之後HPLC(於H20中之30-60%乙腈及0.1% TFA)純化，得到 5.4 mg 化合物 24。LC/MS: [M+H]+ 1259, Rt=0.72 min(方法 131676.doc -103- 200902540 1)。 實例24，二元醇（25)之製備：

將 TFA(5 mL)添加至環氧化物（6，200 mg，0.167 mmol) 於MeOH( 1 0 mL)中之懸浮液中。將反應物密封且在室溫下 攪拌16 h。將反應物濃縮且藉由HPLC(於H20中之20-60% 及0.1% TFA)純化，以得到20 mg化合物25。LC/MS: [M + H]+ 1218, Rt=0.89 min(方法 1)。 實例25，二胺（26)之製備·· nh2

131676.doc -104 - 200902540 如實例23中所述製備化合物26〇LC/MS: [M+H]+ 1260, Rt=0.67 min(方法 i)。 實例26 ’胺（27)之製備：

(27) 如實例23中所述製備化合物27°LC/MS: [M+H]+ 1261, Rt=0·69 min(方法 1)。 實例27，胺（28)之製備：

131676.doc -105 - (28) 200902540 如實例23中所述製備化合物28。LC/MS: [Μ] 1230, Rt=0.53 min(方法 i)。 實例28 ’胺（29)之製備： Q ^Hih2 Q Μ

將於HsO中之氫氧化銨溶液（1:1，丨.2 mL)添加至環氧化 物（6 ’ 200 mg，0.167 mmol)於 EtOH(20 mL)中之懸浮液 中。在密封管中將反應物加熱至60°C歷時1 8 h。再添加氫 氧化銨溶液（2 mL)且將反應物加熱至7〇t：歷時12 h。將反 應物冷卻至室溫且在矽膠上濃縮。藉由急驟層析（梯度溶 離：0-10% MeOH/DCM+0.1〇/〇 NH4OH)之後 HPLC(於 H2〇 中 之25-60%乙腈及0.1% NH4〇H)純化，得到21 mg化合物 29。LC/MS: [M+H]+ 1217, Rt=〇.66 min(方法 u。 實例29，甲醚（30、31)之製備： 131676.doc -106 - 200902540 2

π2

(30) (31) 將碳酸氫铯（103 mg ’ 0.316 mmol)及 Mel(10 pL , 0,16 mmol)添加至吡咯啶（13，214 mg)於DMF(7 mL)中之溶液 中。使反應緩慢進行至完成50%(；LC/MS)且冷卻至〇它且儲 存12 h。當溫至4〇°C時，未觀察到進一步反應。添加水（2〇 mL)且將所得白色沈澱過濾。隨後使粗白色固體再經歷以 上條件（經由LC/MS完成85%)。將水（20 mL)添加至反應混 合物中且將所得沈澱過濾。在真空中自粗混合物中移除過 量蛾甲烷。將乙酸酐（200 μί，>100當量）及DMAP(催化劑） 添加至粗甲醚於DMF(7 mL)中之溶液中。將反應混合物攪 拌12 h。將吡啶（2 mL)添加至反應混合物中且將反應物攪 拌1 h。添加水（2〇 mL)且將所得白色沈澱過濾。將產物經 由急驟層析（梯度溶離：0—10% MeOH/DCM)隨後HPLC(40-70¾乙腈/水+〇·1% NH4OH)純化，以分別得到化合物30及 31。化合物 30，LC/MS: [M+H]+ 1214，Rt=1.2 min(方法 1)。化合物31，LC/MS: [M+H]+ 1256，Rt=1.3 min(方法 1)。 131676.doc 107· 200902540 實例31，酸（32，33)之製備：

(32) (33) 步驟1 : 將碳酸鉋（5 0 mg ’ >1〇〇當量）及4-溴丁酸甲酯（1〇 ， >10當量）添加至吼咯啶（13，150 mg，0.125 mmo丨）於 DMF(2 mL)中之溶液中。將反應物在35°c下攪拌48 h。添 加水（20 mL)且過濾沈澱。 步驟2 : 將LiOH水溶液（4 N，0.5 mL ’ >100當量）添加至步驟1之 醚沈澱物於THF/MeOH/水之1:1 :1溶液（4〇 mL)中之溶液 中。添加氣化铵（2 mL ’飽和水溶液）以中止反應且將混合 物在石夕膠上濃縮。將粗混合物經由急驟層析（梯度溶離：〇_ 10%甲醇/DCM)純化，以分別得到化合物32及33。隨後將 化合物32進一步經由HPLC(方法6)純化以得到白色固體。 LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt=0,99 min(方法 1)。將化合物 33 進 一步經由HPLC(方法1)純化’以付到白色固體。lc/ms . [M] 1179, Rt=0.95 min(方法 1)。 131676.doc •108· 200902540 流程5，醯胺34、35之製備

、OH -NH2

OH OH fl HCI.THF,

%H2A^〇

OH

OH

13

LiOH’MeOH, S^N DCM rT^'N

N

H

35

'OH

OH

步驟1 : 在玻璃增強密封管中將濃HC1水溶液（12 M，100 μί)添 加至 11比咯啶 13(100 mg，0.0833 mmol)於 THF(5 mL)中之懸 浮液中。將懸浮液超音波處理5 min且密封。將混合物加 熱至1 0〇t且攪拌1 2 h。將混合物裝載於Si02上且藉由急驟 層析（梯度溶離：〇_1〇% MeOH/DCM)純化，得到70 mg酸 14 ° 步驟2 : 將N，N•-二環己基碳化二醯亞胺（92 mg，0.1746 mmol， 固疋於聚笨乙烯上，1.9 mmol/g)、反-4-胺基-環己基羧酸 甲醚鹽酸鹽（14 mg’ 0.0873 mmol)及°比〇定（30 pL)添加至酸 131676.doc -109- 200902540 14(70mg，0.0583)於DCM(10mL)中之溶液中。或者，可 將TBTU、HATU及其他胺基酸偶合條件用於偶合反應中。 將反應物攪拌12 h且裝載於Si〇2上。急驟層析（梯度溶離： 0-10% MeOH/DCM)得到 25 mg 醯胺 34。LC/MS: [M+H] + 1340, Rt=l .43 min(方法 1)。 步驟3 : 將LiOH(50 pL，飽和水溶液）添加至醯胺34(25 ， 0.0089 mmol)於 DCM(10 mL)及 MeOH(5 mL)中之溶液中。 將反應物在室溫下攪拌6 h且裝載於8102上且經由Si〇2塞 (10% MeOH/DCM+O.l% AcOH)過濾，回收得到 18 mg粗 酸。隨後將粗酸經由製備型TLC(10% MeOH/DCM)純化， 得到 8 mg 酸 35。LC/MS: [M+H] + =1326，Rt=l,17 min(方法 1)。 實例33，酸（36)之製備：

如流程5及實例29中所述製備化合物％。LC/MS: [M+H] 1215, Rt=1.24 min(方法 i)。 131676.doc . 11Λ 200902540 f

實例34，胺（37、38)之製備： Q

步驟1 :

(38) 在〇°C下將2-(boc-胺基）演乙烷（224 mg，1.0 mmol)隨後 Cs2C03(800 mg ’ 2.5 mmol)添加至吡咯啶（13，300 mg， 0.20 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中。使反應物溫至室 溫。添加過量 Cs2CO3(800 mg，2.5 mmol)及 2-(boc-胺基）漠 乙烷（224 mg，1.0 mmol)。添加水（1〇〇 mL)且經由過濾收 集產物。 步驟2 : 將TFA(5 mL)添加至粗的經boc保護之胺（由苯曱酿消除 副產物污染）於DCM(30 mL)中之溶液中。當去保護完成 時’將混合物在石夕勝上濃縮且經由急驟層析（梯度溶離：

0-10 % MeOH/DCM ’ 隨後 2% NH4OH ’ 於 15% Me〇H/DCM 中）純化。經由HPLC進行最終純化，得到37，LC/MS.

[M+H]+ 1243，Rt=0,8 min(方法 1)，及 38，LC/MS [M+H] + 1137, Rt=0.7 min(方法 1)。 131676.doc 200902540 實例35，酸（39)之製備：

(39) 如流程5中所述製備化合物39aLC/MS: [M+2H]+ 1341, Rt= 1 · 1 min(方法 1)。 實例36，胺基酯（40)之製備：

如流程5及實例34中所述製備化合物40。LC/MS: [M+2H]+ 145 4, Rt=l .1 min(方法 1)。 實例37，酯（41)之製備： 131676.doc -112- 200902540

(41) 1355 如流程5中所述製備化合物41°LC/MS: [M+2H] + Rt=1.3 min(方法 η。 實例38 ’酸（42)之製備：

(42) 1234 如流程5中所述製備化合物42。LC/MS: [M+H] Rt=l .05 min(方法 1)。 實例39，酸（43)之製備： 131676.doc -113 - 200902540 ο

(43) 如流程5中所述製備化合物43»LC/MS: [Μ+Η]+ 122〇, Rt=〇.98 min(方法 1)。 實例40，胺（44、45)之製備： Ο

Jmh2

(44) (45) 如實例34中所述製備化合物44、45。化合物44 : LC/MS [M+H]+ 1299, Rt=0.9 min(方法 1)。化合物 45 : LC/MS [M+H]+ 1193, R^0.8 min(方法 1)。 實例41，胺基酸（4^)之裝備· 131676.doc -114- 200902540

f (46) 如流程5及實例34中所述製備化合物46。LC/MS: [M+H] 1425，Rt=0.94 min(方法 1)。 實例42，胺基酸（47)之製備：

(47) 如流程5及實例34中所述赞僬 衣1有化合物47。LC/MS: [M+H] 1319, Rt=0.92 min(方法 1)。 實例43，胺基酸（48)之製備： 13I676.doc •115- 200902540

如流程5及實例34中所、+ & 甲所述製備化合物48。LC/MS: [Μ] 1418, Rt=〇.96 min(方法 1)。 實例44，溴酸（49、50)之製備：

步驟1 : 將1 00 pL溴溶液（藉由添加20 μΐ^溴至1 mL DCM中製備） 添加至經超音波處理之_78°C之酯（1〇〇 mg於10 mL THF中 之化合物34)的THF懸浮液中。將反應藉由LC/MS監控且 131676.doc -116- 200902540 在真空中移除溶劑且將 在-78°C下藉由添加1 g Si02中止。 粗物質用於中DCM中之10 % Me0H溶離。將粗物質（單漠 化產物及一〉臭化產物之混合物）在不進一步純化之情況下 繼續使用。 步驟2 : 將LiOH( 1 mL ’飽和水溶液）添加至粗溴化產物（2〇 mL， 1 :1 DCM/MeOH)之溶液中。將反應產物在室溫下授拌6 h 且在Si02上濃縮且用於DCM+1% AcOH中之10 0/。MeOH溶 離。使產物經由HPLC(梯度溶離：55%-65% MeCN/H20+ 0.1% TFA)純化。化合物 49 : lc/MS: [M+3H]+ 1406, Rt=1.17 min(方法 1)。化合物 5〇: lC/MS: [M+5H]+ 1486, Rt=l .22 min(方法 1)。 實例45 ’四唑（51)之製備：

(51) 如流程5及實例34中所述製備化合物51 » LC/MS: [M+3H]+ 1410, Rt=0.86 min(方法 1)。 131676.doc •117· 200902540 實例46 ’硝基酸（52)之製備：

Q

步驟1 : 將 300 μί 60%硝酸添加至酯（34，200 mg)於AcOH(5 mL) 中之溶液中。將反應物攪拌20 min，添加1 mL碳酸氫鹽飽 和水溶液及1 g Si〇2。在真空中移除溶劑且將粗產物經由 具有於DCM中之1 0% MeOH之短二氧化矽塞溶離。在真空 中移除溶劑且在未進一步純化之情況下使用粗硝基酯。 步驟2 : 將100 mg粗硝基酯溶解於MeOH/DCM(5mL，1:1)中且 添加LiOH飽和水溶液（150 μί)。5 h之後，添加1 g si〇2且 在真空中移除溶劑。將粗混合物經由具有於DCM中之1 〇% ΜεΟϋ+1 % AcOH之短二氧化矽塞溶離。在真空中移除溶劑 且將粗硝基酸經由HPLC(梯度溶離：55%-80% MeCN/：H2C) + 0.1% TFA)純化。LC/MS: [M+2H]+ 1372, Rt=l.i6 min(方 法1)。 131676.doc 118- 200902540 實例47，苯胺酸（53)之製備：

步驟1 : 將100 mg Pd/C(10%)添加至硝基酿 例46中所製備

之溶液（l〇mLDCM/MeOH，1:1)中。抽空懸浮液中之六脊) 氣體且經由氣球回填氫氣（3次）。將反應物在室溫下攪 h且藉由LC/MS監控。隨後將混合物經由—塊矽藻土 MeOH/DCM)過濾且未經進一步純化將所得白色固體用於 下一步驟。 步驟2 : 將粗醋溶解於10 mL MeOH/DCM(2:l)且添加U〇H(150 μ!> ’飽和水溶液）^在室溫下攪拌5 h之後，將反應物在 Si02上濃縮且經由具有1〇% MeOH/DCM+1% AcOH之短二 氧化矽塞溶離。隨後將將粗物質藉由HPLC(梯度溶離：20-60% MeCN/H2〇+〇.l% TFA)純化。LC/MS: [M+3H] + 1 343(方法 1 )，Rt=： 11.86 min (LC)。 131676.doc -119- 200902540 實例48，苯胺（54)之製備： Ο J^NH2

(54) 根據實例47中所述之程式由吡咯啶13製備化合物54。 LC/MS: [M+H]+ 1215, Rt=i.〇7 min(方法 1)。 實例49，醇（55)之製備： Ο ^>NH2

(55) 藉由將苯胺溶解於吨咬（於1〇 mL中200 mg)中且料由' _曰田 加100 mg TBTU及25 mg乙醇酸由化合物54製備化合物 55。將反應物在室溫下攪拌3 h且在si〇2上濃縮。藉由条驟 131676.doc -120. 200902540 層析（梯度溶離：於DCM中0-10°/。MeOH)且隨後HPLC(梯度 溶離：於H20中35-55% MeCN+0.1% TFA)純化粗醇。 LC/MS: [M+H]+ 1273, Rt=1.02 min(方法 1)。 實例50，胍酸（56)之製備：

步驟1 : 將乙酸酐（0.5 mL，10當量）及DMAP(催化劑）添加至化合 物 34(1.0 g，0.75 mmol)於 DCM/DMF(5:1，120 mL)中之溶 液中。在真空中移除DCM，且當添加水（400 mL)時產物沈 澱得到呈橙色固體狀之中間物三乙酸酯（780 mg)。將三乙 酸S旨溶解於DCM(2 mL)中。添加MeOH(20 mL)，之後添加 HC1(濃的，1 00 μ!〇。將反應物在矽膠上濃縮且經由急驟 層析（梯度溶離：0-5 % MeOH/DCM)純化，以得到二乙酸 g旨與起始物質之混合物（1:1，400 mg)。[M+H]+ 1424,

Rt=1.44(方法 1)。 步驟2 : 131676.doc -121 - 200902540 將3-(boc-胺基）丙基漠（1.0 g，4.22 mmol)及碳酸鉋（1.4 g，4.22 mmol)添加至二乙酸酉旨（600 mg，0.42 mmol)於 DMF中之溶液中。將反應物攪拌1 2 h。將混合物在矽膠上 濃縮且經由急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純 化。將乙酸酐（0.5 mL，>100當量）及DMAP(催化劑）添加至 該粗混合物於DCM(20 mL)中之溶液中。將溶液濃縮且置 於真空中，從而得到boc-胺基二乙酸酯。 步驟3 : f ' 將TFA(1 mL)添加至中間物boc-胺基-二乙酸酯於 DCM(10 mL)中之溶液中。1 hr之後，將溶液在矽膠上濃縮 且經由急驟層析純化（梯度溶離：0-1 0 % MeOH/DCM)，以 得到胺基-二乙酸酯（200 mg)。 步驟4 : 將DIEA(0.5 mL)及1-曱脒基吡唑單鹽酸鹽（120 mg，1.1 mmol)添加至胺基-二乙酸酉旨（200 mg，0.14 mmol)於 , DCM(10 mL)中之溶液中。反應完成之後，添加DCM(10 mL)、MeOH(10 mL)、水（3 mL)及LiOH(4 mL)。將溶液在 矽膠上濃縮且經由急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)、HPLC、隨後製備型TLC(10°/。MeOH/DCM) 純化。LC/MS: [M+H]+ 1425, Rt=0.82(方法 1)。 實例51，四唑（57)之製備： 131676.doc -122- 200902540

LC/MS: 根據實例34中所述之程式製備化合物57。 [M + H]+ 1282, Rt=0.84(方法 1)。 實例52，嗎啉（58)之製備：

(58) LC/MS: 根據實例34中所述之程式製備化合物58 [M + H]+ 13 13, Rt=1.00(方法 1)。 實例53，咪唑（59)之製備： 131676.doc -123 - 2 200902540

LC/MS: 根據實例34中所述之程式製備化合物59。 [M + H]+ 1280, Rt=0.92(方法 1)。 實例54，吡咯啶（60)之製備：

Q Μ 2

LC/MS: 根據實例49中所述之程式製備化合物60 [Μ+2Η]+ 1341，Rt=0.91(方法 1)。 實例55，呱啶（61)之製備： 131676.doc -124- 200902540

根據實例34中所述之程式製備化合物61。lC/mS: [M+H]+ 1311，Rt=〇_9〇(方法 〇。 實例56 ’胺（62)之製備：

(62) 將呱嗪鹽酸鹽（108 mg，1.25 mmol)及 TBTU( 160 mg， 0·50 mmol)添加至化合物 14(300 mg，0.25 mmol)於。比 °定（10 mL)中之溶液中。將溶液攪拌丨2 h，隨後在矽膠上濃縮且 經由急驟層析（梯度溶離：〇_20% MeOH/DCM及1% NH4OH)純化。經由HPLC最終純化，得到化合物62 。 131676.doc -125 - 200902540 LC/MS: [Μ+2ΗΓ 127〇, Rt=〇.85 min(方法 1)。 實例57，胺（63)之製備：

如實例56中所述製備化合物63DLC/MS: [M+2H]+ m4, Rt=〇*92 min(方法 1)。 實例58，胺（64)之製備： ^Άνη2

(64) 如實例56中所述製備化合物64°LC/MS: [Μ+2Η]+ 1256, Rt= 1.1 min(方法 1)。 131676.doc -126- 200902540 實例59，胺（65)之製備：

(65) 如實例56中所述製備化合物65clC/MS: [M + 2H]+ 1338, Rt=l .0 min(方法 1)。 實例6〇，酸（66)之製備：

將2 mL飽和LiOH水溶液添加至吡咯啶13(於80 mL DCM 中100 mg，20 mL MeOH ’ 5 mL H20)之溶液中。將反應物 在室溫下授拌4 h。添加NaOH(50 mg，ί)且將反應物授掉 12 h。將反應物加熱至40°C歷時3 h且在Si〇2上濃縮且藉由 131676.doc •127· 200902540 急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM+O.l% AcOH)隨後 HPLC(梯度溶離：於H20之 3 0-60%MeCN+0.1%TFA)純 化。LC/MS: [M+H]+ 1095, Rt=0.94 min(方法 1)。 流程6 :

69 70 實例61，酸（69、70)之製備： 131676.doc -128- 200902540 q ^>nh2

(69)

(70)

步驟1 : 將乙酸酐（34.6 pL，〇·366 mm〇i)添加至化合物13(4〇〇 mg，0.333 mmol)於吡啶（〇54 mL)及 DMF(4〇 mL)中之溶液 中。將反應物在(TC攪拌3 h且使反應藉由Me〇H終止。將 反應混合物濃縮且將殘餘物藉由急驟層析（梯度溶離：Οι 00/。 MeOH/DCM)純化 ，以 得到 所要單 乙酸酯 66a 。 lc/ms: [M+2H]+ 1243, Rt=〇.61(方法 14)。 步驟2 : 將 DMAP(19.7 mg，0.161 mmol)及 CDI(39 mg，0.24 mmol)添加至化合物66a(100 mg，0.08 mmol)於DMF(0.7 m L)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3匕。隨後添 加吡啶（0.08 mL)，之後添加胺（47.5 mg，0.24 mmol)。將 反應物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，將殘餘物 藉由經MeOH/DCM(0-10°/〇)溶離之急驟層析純化，以得到 化合物 67 及化合物 68。67 : LC/MS: [M+NH4]+ 1445 Rt=1.43 min。68 : LC/MS: [M+NH4]+ 1445, Rt=l.41 min(方 法 1 4) 〇 131676.doc -129- 200902540 步驟3 : 將濃HC1(4 mL)及4N HC1/二噁烷（4 mL)添加至化合物 67(100 mg，0.070 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液中。將反 應物在室溫下攪拌1 2 h。將反應混合物濃縮且將殘餘物藉 由HPLC(中性條件）純化，以得到化合物69。！^/1^: [M+2H]+ 1330，Rt=l.21 min。將化合物 68(80 mg，0.056 mmol)溶解於 DMF(2 mL)及濃 HC1(1.5 mL)、4N HC1/二喔院 (3 mL)及3滴Ηβ中。將反應物在室溫下攪拌12 h。將反應 混合物濃縮且將殘餘物藉由HPLC(中性條件）純化，以得到 化合物 70。LC/MS: [M+2H]+ 133 0, Rt=1.19 min(方法 14)。 實例62，胺基曱酸酯（71、72)之製備：

(71) (72) 步驟1 : 將W-二異丙基乙胺（1·〇4 mL，5.96 mmol)及三曱基矽 院基重氮曱烧（於醚中2 Μ ’ 3 .〇〇 mL，5.96 mmol)分批添加 至醯胺（13 ’ 716 mg ’ 0.596 mm〇l)於甲醇（6.4 mL)及二氯 甲烧（5 7 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌丨2 h 131676.doc -130· 200902540 且隨後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用二氣曱烷（1 00 mL) 處理且過濾，以得到白色固體狀之甲醚（720 mg)。LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt=l，28 min(方法 13)。 步驟2 : 在 〇°C 下將 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一 -7-烯（13 pL， 0.0873 mmol)分批添加至甲醚（1〇6 mg，0.0873 mmol)於 見，二甲基曱醯胺（1 mL)、二異丙基乙胺（76 pL， 0.43 7 mmol)及異氰酸乙酯（1〇 a，0.131 mmol)中之溶液 1 中。在0°C下3 0 min之後，添加甲醇（0.5 mL)且隨後在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC(10% MeOH/DCM)及 HPLC純化’以得到化合物71及化合物72。化合物71 : LC/MS: [M+H]+ 1285，Rt=i.32 min(方法 13)。化合物 72: LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt=l.31 min(方法 13)。 實例63，酸（73，74)之製備：

(73) (74) 如實例61中所述製備化合物73及74。化合物73 : LC/MS: [M+2H]+ 1302, Reiw min(方法 14)。化合物 74 : 131676.doc -131 - 200902540 LC/MS: [M+2H]+ 13 02, Rt=1.17 min(方法 14)。 實例64，胺（75)之製備：

如實例61中所述製備化合物75。LC/MS: [M+H]+ 1；356, Rt=1.22 min(方法 13)。 實例65，胺（76、77)之製備：

如實例61中所述製備化合物76、77。化合物76 : LC/MS: [M+2H]+ 13 13，Rt=l _ 10 min(方法 13)。化合物77 : LC/MS: [M+H]+ 1312, Rt=l.〇4 min(方法 13)。 131676.doc -132- 200902540 實例66，胺基甲酸酯（78)之製備：

(78) LC/MS: 如實例61中所述製備化合物78。化合物78 : [M + H]+ 1271，Rt=l.ll min(方法 13)。 實例67，酸（79)之製備：

0 Ά Η c Μ

OH 根據流程5製備化合物79。LC/MS: [M+2H] Rt= 1.20 min(方法 14)。 實例68，酸（80)之製備： 131676.doc -133 - 1287, 200902540

1316 根據流程5製備化合物8〇。lc/MS: [M+2H] + .1 5 min(方法 14)。 實例69，酸（81)之製備：

(81) 根據流程5製備化合物S1。LC/ms: [M+2H] + Rt=1.17 min(方法 14)。 實例7〇，酸（82)之製備： 131676.doc -134- 1374 200902540

1374 根據流程5製備化合物82。LC/MS: [M+2H] + 1^=1.17 1^11(方法14)。 實例71，酸（83)之製備：

根據流程5製備化合物Μ。LC/ms: [M+H] + Rt= 1.24 min(方法 14)。 實例72，酸（84)之製備： 131676.doc -135- 1300 200902540

1259 根據流程5製備化合物84。lc/ms: [M+2H]+ Rt=1.20 min(方法 14)。 實例73，酸（85)之製備：

(85) 1315 根據流程5製備化合物85。lc/ms: [m+2H] + Rt= 1.27 min(方法 14)。 實例74，酸（86)之製備： 131676.doc -136- 200902540

(86) 1327 根據流程5製備化合物86。LC/MS: [M+2H] + Rt=l ·27 min(方法 14)。 實例75，胺（87)之製備： Ο

根據實例56製借各人& 衣爾化合物87。LC/MS: [M+2H]

Rt=l .09 min(方法 13)。 實例76，胺（88)之製備： 131676.doc -137- 1381 200902540 ο

(88) 1340, 根據實例61製備化合物88。LC/MS: [Μ+Η疒 Rt=〇.99 min(方法 14)。 實例77，胺（89)之製備：

1371, 根據實例61製備化合物89。LC/MS: [M+2H] + Rt=1.00 min(方法 14)。 實例78，胺（9〇)之製備： 131676.doc 138- 200902540 ο

(90) 1368, 根據實例56製備彳卜a & + 衣 1两化合物 90。LC/MS: [M+3H] +

Rt=l .07 min(方法 π)。 實例79，胺（91)之製備：

I. (91) 1385, 根據實例56製備化合物91〇 lc/MS: [M+3H] H.99 min(方法 13)。 實例8〇，胺（92)之製備： 131676.doc •139- 200902540

1337 根據實例61製備化合物92。LC/MS: [M+H] + Rt=1.00 min(方法 14)。 實例81，胺（93)之製備：

^Λνη2

(93) 1287 根據實例61製備化合物93。LC/MS: [Μ+2Η] + Rt=0.96 min(方法 14)。 實例82，二胺（94)之製備： 131676.doc -140- 200902540

LC/MS: 根據實例56及61中所述之程式製備化合物94 [M+3H]+ 1427, Rt=0.80 min(方法 14)。 實例83，二元醇（95)之製備： Ο

LC/MS: 根據實例61中所述之程式製備化合物95。 [M+H]+ 1317, Rt=l.l5 _(方法 14)。 實例84 ’二胺（96)之製備： 131676.doc 200902540

(96)

LC/MS: 根據實例56及47中所述之程式製備化合物％。 [M+3H]+ 1286, Rt=0.85 min(方法 14)。 實例85，二胺（97)之製備：

根據實例61及47中所述之程式製備化合物97 [M+3H]+ 1373，Rt=0.93 min(方法 14)。 實例S6，多元醇（9S)之製備·· -142- LC/MS: 131676.doc 200902540

。LC/MS: 根據實例56中所述之程式製備化合物98 [M + 3H] + 1 364，Rt=1.07 min(方法 13)。 流程7 :

UBH4, THF OH 實例87，醇（100)之製備： 131676.doc -143 - 200902540 产γ〇η

步驟1 : 將12 N HC1(水溶液）（3.0 mL)添加至酸14(650 mg， 0.5410 mmol)於 DCM(50 mL)及 MeOH(50 mL)中之溶液中。 將混合物在周圍溫度下攪拌12 h。將混合物裝載於8丨02上 且藉由急驟層析純化（梯度溶離：0-1 00%丙酮/DCM)，得 到 410 mg 甲酯 99。LC/MS: [M+2H]+ 1216，Rt=1.34 min(方 法 1 3)。 步驟2 : 在 〇C 下將 LiBH4 (73 mg，3.373 mmol)添加至曱酉旨 99(410 mg ’ 0.3373 mmol)於無水thF(50 mL)中之溶液中。在室溫 下將反應物攪拌12 h且裝载於Si02上且純化（10%

MeOH/DCM)’ 得到 550 mg醇 100。LC/MS: [M+2H]+ 1188, Rt=l .22 min(方法 13)。 實例88，胺（101)之製備： 131676.doc -144- 200902540

(101) 根據實例56中所述之程式製備化合物101。LC/MS: [M+3H]+ 1383, Rt=l .03 min(方法 13)。 實例89，醯胺（102)之製備：

(102) 根據實例56中所述之程式製備化合物102。4 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 (m, 4H) 1.59 (m, 1H) 1.89 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 2.33 (m, 1H) 2.56 (m, 2H) 2.70 (m, 5H) 2.95 (m, 2H) 3.23 (m, 4H) 3.51 (m, 93H) 3.78 (m, 1H) 3.88 (m, 1H) 4.17 (m, 1H) 4.69 (m, 1H) 5.02 (m, 1H) 5.16 (m, 1H) 5.31 (m, 1H) 5.45 (m, 1H) 6.35 (m, 1H) 6.60 (m, 2H) 131676.doc -145- 200902540 6.69 (m, 1H) 6.92 (m, 2H) 7.03 (m, 2H) 7.23 (m, 4H) 7.36 (m, 1H) 7.62 (m, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.27 (m, 1H) 8.43 (m, 2H) 8.50 (m，2H) 8_62 (m, 2H) 8.81 (m, 1H) 9.16 (m, 1H)。 實例90，胺（103)之製備：

/ i 根據實例61及流程5中所述之程式製備化合物103。 LC/MS: [M + 3H] + 1484, Rt=0.96 min(方法 14)。 實例91，多元醇（104)之製備：

131676.doc -146- 200902540 LC/MS: 根據實例56中所述之程式製備化合物104 [M+2H]+ 1365, Rt=l_10 min(方法 13)。 實例92，多元醇（105)之製備：

(105) LC/MS: 根據實例56中所述之程式製備化合物1〇5 [M + 3H] + 1348，Rt=l.l〇 min(方法 14)。 實例93 ’胺基酸（106)之製備：

131676.doc • 147· (106) 200902540 根據實例61及流程5中所述之程式製備化合物106 LC/MS: [M+3H]+ 1484, Rt=l .04 min(方法 14)。 實例94，酸（107)之製備： 0

(107) 根據實例61及流程5中所述之程式製備化合物107。 LC/MS: [M+2H]+ 1428, Rt=1.24 min(方法 14)。 實例95，酸（108)之製備：

131676.doc -148- (108) 200902540 根據實例61及流程5中所述之程式製備化合物1〇8。 LC/MS:[M+Hr1 528，Rt 叫·22min(方法 14)。 實例96，二酸（109)之製備：

步驟1 : 將氣甲酸苄酯（5.0 mL ’ 34,92 mmol)添加至反-4-胺基環 己烷羧酸鹽酸鹽（5.0 g，34.92 mmol)於2.0 N水性NaOH(35 mL)中之溶液中。將混合物攪拌丨5 h。隨後將懸浮液用 12N HC1(水性）酸化至pH=1。添加h2〇(1〇〇 mL)且濾除沈澱 物。將濾餅乾燥，得到8.2 g 4-苄氧基羰基胺基-環己烷羧 酸。LC/MS: [M+H]+=278, Rt=〇.85 min(方法 6) 步驟2 : 將第二丁醇（l〇mL，105.4 mmol)及 DMAP(1.4 g，115〇 mmol)添加至4-苄氧基羰基胺基-環己烧羧酸（8〇 g，28.78 mmol)於 DCM(35 mL)及 DMF(35 mL)中之溶液中。經i 批添加DIPC( 1 0 mL)。將所得混合物攪拌1 8 h。將混合物 131676.doc • 149- 200902540 裝載於Si〇2上且藉由急驟層析（梯度溶離：〇_6〇% EtOAc/Hep)純化，得到5.2 g 4-苄氧基羰基胺基-環己烷羧 酸第三丁酯。NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.14 (m, 2H) 1.30 (m, 2H) 1.38 (m, 9H) 1.82 (m, 4H) 2.07 (m, 1H) 3.20 (m，1H) 3.47 (m，3H) 4.99 (m，2H) 7.27 (m，5H)。 步驟3 : 將 ΤΕΑ(0·24 mL，1.724 mmol)及 10% Pd/C(濕潤）（420 mg)添加至4-苄氧基羰基胺基-環己烷羧酸第三丁酯（3 〇 g，9.009 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中。將混合物在氫 氣層下在大氣壓力下攪拌1 2 h。隨後將混合物經由矽藻土 過濾。將矽藻土用MeOH(50 mL)洗滌。將濾液濃縮，得到 1.8 g 4-胺基-環己烷羧酸第三丁酯。lc/MS: [M+H]+ 200, Rt=0.39 min(方法 6)。 步驟4 : 將 TEA(140 pL，1.000 mmol)、MgS〇4(452 mg，3.750 mmol)及本甲醒^(278 μι，2.750 mmol)添加至4-胺基-環己 烷羧酸第三丁酯（500 mg，2.500 mmol)於MeOH(3 mL)中之 溶液中。將混合物攪拌1 h。隨後將混合物冷卻至〇°C且經 10 min分批添加NaBH4(568 mg，15.00 mmol)。將混合物 在周圍溫度下攪拌1 h。隨後添加H2O(20 mL)且將混合物 用EtOAc(2x50 mL)萃取，乾燥且濃縮，得到730 mg 4-苄 基胺基-環己烷羧酸第三丁酯。LC/MS: [M+H]+ 29〇, Rt=0.8 0 min(方法 6)。 步驟5 : 131676.doc -150- 200902540 將漠乙酸第三丁酯（1 mL，6.856 mmol)及 Cs2CO3(1.0 g ’ 3.069 mmol)添加至4_苄基胺基-環己烷羧酸第三丁酯 (63 0 mg ’ 2·180 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中。將混合 物攪拌2 h。隨後添加h2〇(50 mL)，將混合物用 Et〇Ac(2xl00mL)萃取，用硫酸鈉乾燥且濃縮。將所得固 體藉由急驟層析（梯度溶離：0_2〇% Et〇Ac/Hep)純化，得 到300 mg 4-(苄基-第三丁氧羰基曱基-胺基環己烷羧酸第 二丁 酉曰。H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (m， 5H), 1.38 (m, 18H), 1.86 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 3.14 (m, 2H)，3.71 (m，2H)，7.29 (m，5H)。 步驟6 : 將10°/。Pd/C(濕潤）(40 mg)添加至4-(苄基-第三丁氧羰基 甲基_胺基）-¼己烧缓酸第三丁 g旨（3〇〇 mg，0.7433 mmol)於 EtOH(10 mL)中之溶液中。將混合物在氫氣層下在大氣壓 力下搜拌12 h。隨後將混合物經由;e夕藻土過慮。將石夕藻土 用MeOH(50 mL)洗滌。將濾液濃縮，得到243 mg 4_(第三 丁氧艘基曱基-胺基）-環己烧叛酸第三丁酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.98 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.36 (m, 9H), 1.41 (m, 9H), 1.81 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3·20 (m，2H)。 步驟7 : 將4-(第三丁氧羰基曱基-胺基）-環己烧叛酸第三丁酯（4〇 mg ’ 0.125 mmol)、DIPEA(45 pL，0,250 mmol)及 HATU(63 mg，0.166 mmol)添加至酸 14(l〇〇 mg，0.083 mmol)於 131676.doc • 151 - 200902540 DMF(1 0 mL)中之洛液中。將混合物攪拌丨2 h。將混合物裝 載於Si02_LJ_藉由急驟層析（梯度溶離 純化’得到 75 mg 二賴。Lc/Ms: [M+H]+ i498, Rt=i64 min(方法 13)。 步驟8 : 將 TFA(2 mL)添加至二酯（75 叫，〇 〇5〇1 mm〇i)於 DCM(2 mL)中之溶液中。將混合物攪拌丨h。隨後在減壓下移除 DCM且將所知油藉*HPLc(方法〇純化，得到Μ 6呵化合 _eLC/MS:[M+2H]+ 1385 R=i〇8min(m3)。 實例97，二酸（110)之製備：

根據實例96中所述之程式製備化合物11〇。LC/ms: [M+2H]+ 1267, Rt=l.〇〇 min(方法 13)。 實例98，二酸（111)之製備： 131676.doc •152- 200902540

(111) LC/MS: ( 根據實例96中所述之程式製備化合物111。 [M + 3H]+ 13 74, Rt=1.2l min(方法 14)。 實例99，二酸（112)之製備：

LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物112 [M+2H]+ 142 7, Rt=l_l〇 min(方法 13)。 實例100，二酸（113)之製備： 131676.doc • 153 - 200902540

LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物113。 [M + 3H] 1456，Rt=l.l8 rnin(方法 13)。 實例101，二酸（II4)之製備：

LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物114 [M+H30]+ 1390, Rt=1.14 min(方法 13)。 實例102，二酸（115)之製備： 131676.doc •154· 200902540

(115) 根據實例96中所述之程式製備化合物115。LC/MS: [M + 3H]+ 145 8, Rt=1.30 min(方法 13)。 實例103，二酸（116)之製備：

^ OH

(116) 根據實例96中所述之程式製備化合物116。lc/MS: [M+2H]+ 1371，Rt=l.l3 min(方法 13)。 實例104，二酸（11*7)之製備： 131676.doc -155· 200902540

(117) LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物117。 [M + 2H]+1469, Rt=1.07 min(方法 13)。 實例105，二酸（118)之製備：

(118) LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物U8 [M+2H]+ 1321’ Rt=l.〇6 min(方法 13)。 實例106，二酸（119)之製備： 131676.doc -156- 200902540

LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物119。 [M + 2H] + 1427, Rt=1.2l min(方法 13)。 實例107，二酸（120)之製備： Ο

(120) LC/MS: 根據實例96中所述之程式製備化合物ι2〇 [M + 2H]+ 1413, Rt=l ,12 min(方法 13)。 實例108，二酸（121)之製備： 131676.doc -157- 200902540

根據實例96中所述之程式製備化合物12i ^ lC/MS: [M+2H] 1429, Rt-l.〇9 min(方法 η)。 實例109，二酸（122)之製備：

步驟1 : 將 TEA(1.3 mL，9.339 mmol)、MgS04(4.2 g，34.88 mmol)及本曱路（2·5 mL，24.74 mmol)添加至反-4-胺基-環 己基羧酸甲酯鹽酸鹽（4.5 g，23.24 mmol)於MeOH(30 mL) 131676.doc -158- 200902540 中之溶液中。將混合物授拌1 h。隨後將混合物冷卻至0 °C 且經0.5 h分批添加NaBH4(5.0 g，132.2 mmol)。將混合物 在周圍溫度下攪拌1 h。隨後添加H2〇(200 mL)且將混合物 用EtOAc(2x500 mL)萃取，乾燥且濃縮。將所得固體藉由 急驟層析（梯度溶離：〇]〇〇% EtOAc/Hep)純化，得到2.7 g 4-苄基胺基-環己烷羧酸曱酯。LC/MS: [M + H]+ 248, Rt=〇.82 min(方法 11)。 步驟2 : 將 K2C03(1.5 g’ 11.29 mmol)及 5-溴戊酸甲酯（1.6 mL， 11.29 mmol)添加至4-苄基胺基-環己烷羧酸甲酯胺（1 4 g， 5.645 mmol)於DMSO(3 mL)中之溶液中。將混合物擾拌24 h ’隨後添加H2O(20 mL)且將混合物用EtOAc(2x 100 mL)萃 取。將有機溶液用氯化鈉飽和水溶液（丨00 mL)洗滌，乾燥 且浪縮。將所得固體藉由急驟層析（梯度溶離：〇_5%

MeOH/DCM)純化，得到960 mg 4-[节基-(4-曱氧基羰基-丁 基）-胺基]-環己烧幾酸曱酯。LC/MS: [M+H]+ 362, Rt=0.78 min(方法 9)。 步驟3 : 將10% Pd/C(濕潤）（135 mg)添加至4_[苄基_(4_甲氧基羰 基-丁基）-胺基]-環己烷羧酸甲酯胺（95〇 mg ’ 2 628 mm〇1) 於MeOH(40 mL)中之溶液中。在氫氣層下在大氣壓下將混 合物攪拌12h。隨後將混合物經由矽藻土過濾。將矽藻土 用MeOH(50 mL)洗滌。將濾液濃縮’得到76〇 mg 4_(4_甲 氧基羰基-丁基胺基）-環己烷羧酸甲酯胺^ LC/MS: [M+H] + 131676.doc -159- 200902540 272, Rt=0.60 min(方法 9)。 步驟4 : 將4-(4-甲氧基羰基-丁基胺基）-環己院叛酸甲自旨胺（437 mg ’ 1.609 mmol)、DIPEA(0.573 mL，3.219 mmol)及 HATU(815 mg ’ 2.146 mmol)添加至酸 29 g，i 073 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中。將混合物攪拌12 h。將 混合物裝載於S i Ο2上且精由急驟層析（梯度溶離：〇 _ 7 5 %

MeOH/DCM)純化’得到 700 mg: @旨。LC/MS: [M+2H] + 1455, Rt=1.45 min(方法 13)。 步驟5 : 將 DIPEA(0.24 mL，1.348 mmol) > DMAP(34 mg > 0.2782 mmol)及CDI(102 mg，0.6289 mmol)添加至二醋 (400 mg，0.2750 mmol)於無水DMF( 10 mL)中之溶液中。 將混合物攪拌3h，隨後添加3,4-(2-胺基乙基）嗎啉（400 mg，3.072 mmol)且將所得混合物攪拌12 h。將反應混合 物在減壓下濃縮以移除DMF且將殘餘物用水（1〇〇 mL)處理 且攪拌10 min。將懸浮液過濾且將濾餅經由製備型 TLC(10% MeOH/DCM)純化，得到25 mg胺基曱酸酯。 LC/MS: [M+3H]+ 1612，Rt=1.12 min(方法 14)。 步驟6 : 將4.0 N Li〇H(水溶液）（〇.4 mL，0.100 mm〇l)添加至胺基 甲酸二酯（25 mg，0.0155 mmol)於 DCM(1 mL)及MeOH(l mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌1 h且將所得二酸 經由HPLC(方法1)純化且用12 N hc1(水溶液）（0.5 mL)處 131676.doc -160- 200902540 理’得到化合物 122。LC/MS: [M+3H]+ 1584，Rt=1.14 min(方法 1 3)。 實例110，二酸（123)之製備：

(123)

LC/MS 根據實例96中所述之程式製備化合物ι23 [M+2H]+ 1461,Rt=l.l7min(方法 13)。 實例111，酸（I24)之製備： &州2

OH -O,

OH H2N〜飞HN n1n, n'

HO

131676.doc -161 - (124) 200902540 根據實例96中所述之程式製備化合物124。LC/MS: [M+H]+ 1 503，Rt=1.24 min(方法 13)。 流程8 :

實例112，酸（127)之製備：

(127) 步驟1 : 131676.doc -162- 200902540 將 DIPEA(390 μί，2.19 mmol)、CDI(64 mg、0.394 mmol)及 DMAP(26 mg，0.219 mmol)添加至醇 100(260 mg’ 0.219 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中。將混合物在 室溫下攪拌2·5 h。隨後添加6-胺基-己酸第三丁酯（4 1 〇 mg’ 0.219 mmol，办《_ Comwww· 2004，34，2415)且將所得 混合物在室溫下攪拌18 h。隨後將混合物經由製備型 TLC(10。/。EtOH/DCM)純化，產生酯 126。LC/MS: [M+ H3O] 1418，Rt= 1.52 min(方法 13)。 步驟2 : 將於丨，4_二噁烷（5 mL)及乙酸（1 mL)中之4 N HC1添加至 第三丁 §旨（126)中。將混合物在室溫下攪拌1 h且將所得酸 經由HPLC(方法丨）純化，得到化合物127。lc/ms: [M+H20]+ 1361，Rt=1.27 min(方法 13)。 流程9 :

131676.doc 163 - 200902540 實例113，酸（13〇)之製備： c Μ Μ

(130) Ο 步驟1 : 將在高真空烘箱中在100°C下乾燥12 h之Μη〇2(696 mg， 8.0 mmol)添加至醇 100(190 mg’ 〇·ΐ6〇 mmol)於 MeOH(ll mL)及DCM(11 mL)中之溶液中。將混合物攪拌24匕。隨後 將混合物吸附於矽膠上且藉由急驟層析（梯度溶離：於 DCM 中之 0-1 〇% MeOH)純化’得到酸 128。LC/MS: [M+H] + 11 85，Rt=l .3 3 min(方法 1 3)。 步驟2 : 將 ΤΕΑ(8 μί ’ 0.061 mmol)、MgS04(12 mg，0.092 mmol)添加至醛 128(72 mg，0·061 mmol)於 Me〇H(1.5 mL) 及DCM(1.5 mL)中之〉谷液中且添加5 -胺基-戍酸第三丁 g旨鹽 酸鹽（12 mL，0.067 mmol > Syn. Commun. 2004 34 2 4 1 5)。將混合物授掉2 0 h。隨後將混合物冷卩至〇 且添 加NaBH4( 14 mg，0.3 66 mmol)。將混合物在周圍溫度下擾 131676.doc -164- 200902540 拌18 h卩通後再添加NaBH4( 1 4 mg，0.366 mmol)。將混合 物在周圍溫度下攪拌1 h。隨後將混合物吸附於矽膠上且 藉由急驟層析純化（梯度溶離：0_50% MeOH/DCM +〇.1〇/。 TEA)，得到胺 129。LC/MS: [M+2H]+ 1343, Rt=1.24 min(方 法 13)。 步驟3 : 將於1，4-二噁烷（4 mL)中之4 N HC1添加至胺129中。將 混合物在室溫下攪拌〇.5 h且將所得酸經由HPLC(方法1)純 化，以得到胺基酸 130。LC/MS: [M+H]+ 1286，Rei.〇6 min(方法 1 3)。 流程10 :

-165- 131676.doc 200902540 實例114，酸（133)之製備：

步驟1 : 將二乙胺（0.45 mL，3.26 mmol)及氣甲酸乙酯（〇 37 mL·，3.91 mmol)添加至酸（14，392 mg，0.326 mmol)s 11:1丙酮：水（80.5 mL)中之懸浮液中。將反應物在室溫下 擾拌直至形成溶液（100 min·)。添加疊氮化鈉（0 318 g， 4.89 mmol)且將反應物在室溫下攪拌直至反應完成。將溶 劑在20°C下蒸發。將水添加至殘餘物中，以沈殿疊氮化 物。將疊氮化物在水中懸浮三次隨後在二氣甲烷中懸浮一 次且藉由過濾分離。將疊氮化物131乾燥為精細狀白色粉 末。LC/MS: [M+H]+ 1298, Rt=1.47 min.(方法 13)。 步驟2 : 將疊氮化物131(240.8 mg’ 0,1854 mmol)與4-經基·環己 烧羧酸甲酯（88 mg，0.556 mmol)及經烘箱乾燥之3埃分子 篩（24〇·8 mg)於I，4-二噁烷（6 mL)中組合且在80〇c下授掉） 131676.doc -166· 200902540 h。將溶劑蒸發且將殘餘物於二 離：3-100% MeOH/DCM)。產 LC/MS: [M+2H]+ 1429, Rt=l.53 r步驟3 : 二氧化矽上急驟層析（梯 產物為淡黃色固體j 1429, Rt=i.53 min(方法 13)。 3竹（梯度溶 固體132 。 將酯132(100 mg，0·700 mm〇1)溶解於1:1之二氣甲烷： 甲醇（6 mL)中。在室溫下逐步添加4 N氫氧化鋰水溶液 mL，1.2 mmol)同時攪拌7.25小時。在9.5小時時，添加 mL冰醋酸。蒸發溶劑且將殘餘物藉由HpLC(於水中之至 100%乙腈+0.1% TFA)純化，以得到化合物133。lc/ms: [M+H]+ 1342，Rt=1.26 min(方法 13)。 實例115，酸（134)之製備：

(134) 根據實例114中所述之程式製備化合物134。LC/MS: [M+H]+ 1236, Rt=1.17 min(方法 13)。 流程11 : 131676.doc -167- 200902540

實例116，胺（137)之製備： 0 fAnh2

步驟1 : 131676.doc 168- 200902540 在至imL下在氮氣中將TMSCHN2分批添加至。比u各D定i3(8〇〇 mg ’ 0.666 mmol)及 DIPEA(1.16 ml ’ 6.66 mmol)於 DCM(64 mL)及MeOH(6 ml)中之混合物中。將反應物在室溫下攪拌 2 h ’維持在〇 °〇下歷時4 8 h。將反應物在真空中濃縮，隨 後將殘餘物傾入H2〇(s)中，過濾以收集固體，用冷水洗務 且在真空中乾燥。將經乾燥之固體用DCM處理且過渡，以 得到白色固體狀之曱醚135。LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt=l .24 min(方法 14)。 步驟2 : 在 0C下將 Ac20(0.049 mL，0.52 mmol)之後將 DMAP(催 化劑）添加至域 135(600 mg，0.494 mmol)及吼。定（〇·4 ml， 4.94 mmol)於DMF( 10 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下 在〇°C下攪拌7 h，且添加更多Ac20(0.049 ml，0.52 mmol)。將反應物在室温下攪拌隔夜。將混合物傾入冰中 且過濾，用冷水洗滌且在真空中乾燥。將粗混合物藉由（〇_ 1 0°/。MeOH/DCM)急驟層析純化且得到白色固體狀之乙酸 S旨 136。LC/MS: [M+H]. 1256，Rt=l .3 1 min(方法 14)。 步驟3 : 在室溫下將DMAP(5 mg，0.04 mmol)添加至乙酸醋 136(50 mg ’ 0·04 mmol)及 CDI(19.3 mg，0·12 mmol)於無水 DCM(2 mL)中之懸浮液中。將反應物攪拌3 h且添加純的 1-(3 -胺基丙基）-4 -己基π瓜嗪（0.02 ml，0.12 mmol)且在室溫 下攪拌3 h。將粗混合物藉由HPLC(方法1)純化，以得到 137。LC/MS: [M+H]+ 1439，Rt=0.41 min(方法 14)。 131676.doc -169- 200902540 實例117，胺（138)之製備： 〇 ^NHs

根據實例116中所述之程式製備化合物138。 LC/MS: [M+H]+ 1370, Rt=〇,46 min(方法 13)。 實例118 ’胺（139)之製備：

(139) LC/MS: 根據實例116中所述之程式製備化合物139 [M+H] 1415，Rt=〇.8i min(方法 13)。 131676.doc -170- 200902540 實例119，胺（140)之製備：

根據流程5及實例34中所述之程式製備化合物14〇。 LC/MSIMUHrWHy 〇5min(方法 13)。 實例12〇，胺基酸（141)之製備：

根據流程5及實例61中所述之程式製備化合物i4i LC/MS:[M+H]+ 1466，Rt叫 〇3min(方法 14)。 131676.doc • 171 - 200902540 實例121，醯胺（142)之製備：

OH

(142) 。LC/MS: 根據流程5中所述之程式製備化合物142 [M+H]+ 1632, Rt=1.22 min(方法 13)。 流程12 :

OAc CDI, DMAP -► DMF 131676.doc -172- 200902540

145 實例122，胺（I45)之製備： Ο ^/nh2

步驟1 : 在〇°(：下在]^2中將乙酸酐（71.392 11^，0.699 111111〇1)之後 將DMAP(催化劑）添加至醯胺13(4〇〇叫，0.333 mmol)及吼 咬（0.527 g’ 6.66 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中。將溶 液在0。〇下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物藉由 急驟層析（梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純化，得到二乙 酸酿。LC/MS [M+2H]+ 1285, Rt=1.38 min(方法 13)。 131676.doc • 173 - 200902540 步驟2 : 在至溫下將DMAP( 12,2 mg ’ 0.1 mmol)添加至二乙酸醋 (128 mg，0.1 mm〇l)及 Cdi(48.5 mg，0.299 mm〇i)於無水 DCM中之懸浮液中且攪拌3 h。當起始物質消耗時，添加 Μ A"-二甲基乙二胺且將所得反應物攪拌隔夜。在真空中移 除溶劑。將殘餘物經由HPLC(方法2)純化，以得到144。 LC/MS : [Μ + 2Η]+ 1357，Rt=1.14 min(方法 13)。 步驟3 : 在室溫下將化合物144(40 mg ’ 0.0295 mmol)及碳酸鉀 (12 mg，0.0868 mmol)於 DCM/MeOH(l mL/1 mL)中之懸浮 液授拌2 h。將反應混合物過遽以移除固體。在真空中移 除溶劑。將殘餘物經由HPLC(方法1)純化，得到化合物 145。LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt=1.10 min(方法 13)。 實例123，胺（146)之製備：

(146) 根據實例122中所述之程式製備化合物146。LC/MS: 131676.doc • 174· 200902540 [M+4H]+ 1428, Rt=0.40 min(方法 13)。 實例124，醯胺（147)之製備： Ο f^NH2

根據實例122中所述之程式製備化合物147。 LC/MS: [M+2H]+ 1360, Rt=i.24 —(方法 13)。 實例125，胺（148)之製備： Ο ^nh2

LC/MS: 根據實例122中所述之程式製備化合物148 [M+3H]+ 13 42, Rt=i.1〇 min(方法 13)。 131676.doc -175- 200902540 實例l26，胺（I49)之製備：

f (149) LC/MS: 根據實例122中所述之程式製備化合物149 〇 [M+2H]+ 1346, Rt=1.24 min(方法 13)。 實例127，胺（150)之製備： 〇

(150) LC/MS: 根據實例122中所述之程式製備化合物150 [M+2H]+ 1329, Rt=l.〇5 min(方法 13)。 實例128，醯亞胺（151)之製備： 131676.doc -176- 200902540 Ο ^Λνη：

(151) 步驟1 : 在 3 5 C 下將 144(5 00 mg，〇.3 69 mmol)及碳酸钟（1 53 mg ’ 1.107 mmol)於DCM/MeOH(24 mL/24 mL)中之懸浮液 攪拌3 h。在真空中移除溶劑。添加無水DMSO(l-2 mL)至 殘餘物中且在45°C下將所得混合物加熱2 h。添加水（15 mL)且將反應物在室溫下攪拌。將沈澱過濾且用水洗滌。 在真空中將固體乾燥，以得到中間物苯乙烯。LC/MS: [M+2H] + 1183, Rt=1.27 min(方法 13)。 步驟2 : 將0.1 N HC1(1 mL)、四氧化餓（於t-BuOH中之2.5重量 °/〇 ’ 85 μί，0.00678 mmol)及過碘酸鈉（27 mg，0.126 mmol)於H20(2 mL)中之溶液添加至中間物苯乙烯（80 mg， 0.0677 mmol)於t-BuOH(2 mL)中之混合物中。將所得反應 混合物在室溫下授拌1 2 h。添加水（6 mL)且將沈殺過濾且 收集。將固體再溶解於DMF/MeCN中，由HPLC(方法1)純 化且藉由急驟層析（梯度溶離：0-10°/。MeOH/DCM)進一步 純化，得到化合物 151。LC/MS: [M+2H]+ 1109, Rt=l,l7 min(方法 1 3)。 131676.doc -177- 200902540 流程13 :

實例129，酸（155)之製備：

131676.doc -178 - (155) 200902540 步驟1 : 將漠乙酉夂弟二丁酿（22 1 μί，1.51 mmol)及 K2C03(248 mg , 1.79 mmol)添加至醯胺 34(960 mg，〇,72 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下授拌隔夜。當 LC-MS指示反應完成時，將50 添加至混合物中以沈 澱產物。隨後將混合物過濾且用水洗滌兩次以移除k2C〇3 及DMF。得到化合物152且在真空烘箱中乾燥12 h(1 〇4 g)。LC/MS: [M + 2H]+ 1455, Rt=1.56 min(方法 10)。 步驟2 : 將丁？八（2.7 111[，36 111111〇1)添加至第三丁酯152(1.04 §, 0.72 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下 擾拌5 h且裝載於Si〇2上且藉由急驟層析（1〇% Me〇H/DCM) 純化，使回收得到472 mg酸153。將不純的溶離份合併且 藉由RP-HPLC(20 - 90% ACN/於水中之〇.〇15 M氫氧化敍） 純化，使回收得到另外232 mg酸153。LC/MS: [M + 2H] + 1399，Rt=1.29 min(方法 1〇)。 步驟3 : 將DIPEA(51 μί ’ 0.291 mmol)、甲氧基聚乙二醇胺 750(146 mg，0.194 mmol，η(平均）=15.2)及 HATU(92 mg， 0.24 mmol)添加至酸153(135 mg，0.097 mmol)sDMF(20 mL)中之浴液中。將反應物在室溫下攪拌} h且藉由添加水 使其驟冷。將水相用5% MeOH/DCM萃取三次，將合併之 有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、在真空令濃縮且藉由急驟層 析（10% MeOH/DCM)純化，使回收得到 23〇5 m0|154。 131676.doc -179- 200902540 LC/MS: [M+2H+H2O] + 1068 (n=15), Rt=1.34 min(方法 10)。 步驟4 : 將 LiOH(2.7 mL，0.1 M)添加至酯 154(230.5 mg，0.108 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌5 h且藉由添加1 N HC1(0.26 mL)使其驟冷。將混合物在真空 中漢縮且藉由HPLC( 1 0-60% ACN/於水中之〇.〇 1 5 Μ氫氧化 按）純化，得到 155。LC/MS: [M+2H+H20]+ 1061(其中 n=15) ’ Rt=1.17 min(方法 1〇)。 實例130，二酸（156)之製備：

(156)

LC/MS: 131676.doc 200902540 ο

LC/MS: 如流程13及實例129中所述製備化合物157 [Μ/2 + 2Η] 742,11(=1.06 min(方法 1〇)。 實例132，酸（158)之製備：

LC/MS: 如流程13及實例U9中所述製備化合物158 [M+2H]+ 1496, Rt=1.25 min(方法 1〇)。 實例133，胺基酸（I59)之製備： 131676.doc -181 * 200902540

如流程13及實例129中所述製備化合物159。 LC/MS: [M+2H]+ 1467, Rt=l.〇9 _(方法 1〇)。 實例134，酸（160)之製備： 〇

如流程13及實例129中所述製備化合物160 LC/MS: [M+2H]+ 1496, Rt=1.10 min(方法 10)。 實例135，二酸（161)之製備： 131676.doc -182- 200902540

如流程13及實例129中所述製備化合物16ι。 [M+3H] 1499，Rt=l.i2min(方法 1〇)。 LC/MS: 實例136，酸（162)之製備： Ο ρΛ〇Η S丫 Ν Η ί^Ν

(162) LC/MS: 如流程13及實例129中所述製備化合物ι62 ^2 + 2^+ 729,1^.^ _(方法 1〇)。 實例137，酸（163)之製備： 131676.doc -183 - 200902540 ο

如流程13及實例I29中所述製備化合物163。LC/MS: [M+2H]+ 1350, Rt=1.13 min(方法 10)。 實例138，二酸（164)之製備：

(164) 如流程5中所述製備化合物161LC/MS: [M+H]+ 1224, Rt=l .04 min(方法 1〇)。 流程14 : 131676.doc • 184- 200902540

166 167 實例139，二酸（167)之製備：

131676.doc -185 - 200902540 步驟1 : 在20°C下將三乙胺（0.6 mL)、乙酸酐（0.44 mL)及4_二（甲 基胺基）吡啶（57 mg)添加至化合物132(流程1〇, 68〇爪幻於 二氯甲烷（57 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌上小 時。將溶劑蒸發且將殘餘物在二氧化矽上急驟層析（梯度 溶離：0-10%i-Pr〇H/DCM)，以得到 600 mg二乙酸酯165。 LC/MS: [M+H30]+ 1531，Rt=1.65 min(方法 13)。 步驟2 : 將經烘箱乾燥之4埃分子篩（1.15 g)、5-溴戊酸甲酯（ι.13 mL)及碳酸铯（1.29 g)添加至二乙酸酯（165)(於18 mL 二曱基甲醯胺中600 mg)之溶液中。將反應物在室溫下授 拌直至反應完成。添加乙酸（5 mL)及二氧化石夕（6 g)且將混 合物蒸發至乾燥。急驟層析（梯度溶離：〇_1〇% 卜PrOH/DCM)得到 522 mg黃色固體 166。LC/MS: [M+H] + 1 627，Rt=l .74 min (方法 14)。 步驟3 : 將化合物166(505 mg)溶解於1:1二氣甲烷：曱醇（3〇 mL) 中且冷卻至0°C。緩慢添加氫氧化鋰飽和溶液（5 mL)。將反 應物在0 C下揽拌直至反應完成，隨後用1 〇 mL乙酸中止。 蒸發溶劑且將殘餘物藉由HPLC純化，以得到化合物167， 240 mg。LC/MS: [M+2H]+ 1443, Rt=1.39 min(方法 9)。 流程15 : 131676.doc 186- 200902540

實例140，胺（170、171)之製備： Ο 〇 尸产 ΝΗ2 /=Λνη2

(170) (171) 131676.doc 187· 200902540 步驟1 : 將 13(2 g，1.667 mmol)、TBDMSTFA(A/~第三丁 基二曱 基矽烷基-iV-曱基三氟乙醯胺，2.642 g，10.948 mmol)及 DMF/DCM(10 mL/20 mL)之混合物在室溫下攪拌4 h。在減 壓下在40°C下將溶劑移除。將殘餘物藉由急驟層析（梯度 溶離：0-10°/。MeOH/DCM)純化，得到 1 g 168。LC/MS: [M+2H]+ 13 15, Rt=l_5 6 min(方法 13)。 步驟2 : ( 心一 將溴乙酸第三丁酯（1.305 g，6.690 mmol)添加至168(560 mg，0.426 mmol)及碳酸鉀（924 mg，6.686 mmol)於無水 DMF( 1 0 ml)中之懸浮液中。將所得反應物在室溫下在％中 擅:拌隔仪。將固體過濾、且在降低之真空（reduced vacuum) 下移除溶劑。將殘餘物藉由急驟層析（梯度溶離：1 _6〇/〇

MeOH/DCM)純化，得到 250 mg 169。LC/MS: [M+4H] + 1 43 1，Rt=l .75 min(方法 13)。 , 步驟3 : 將 169(5 00 mg，0.3 50 mmol)、TFA(3.5 mL)及硫代苯曱 醚（2 mL)於DCM(12 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。再 添加TFA直至起始物質消失。在降低之真空下移除溶劑且 將殘餘物藉由急驟層析（梯度溶離：5_2〇% Me〇H/DCM)純 化，得到 240 mg 170。LC/MS: [M+3H]+ 1260，Rt=l_14 min(方法 13)。 步驟4 : 將 170(50 mg，0.0397 mm〇1)、^_二曱基乙基二胺（3 5〇 131676.doc -188- 200902540 mg，0.0397 mmol)、HATU(20 mg，0.0526 mmol)、 DIPEA(51.213 mg，0.397 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液在 室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由急驟 層析（梯度溶離：10-20% MeOH/DCM)純化，得到15 mg 171。LC/MS: [M+2H]+ 1329, Rt=l_〇6 min(方法 13)。 實例141，胺（172)之製備：

(172) 根據實例140中所述之程式製備化合物172。LC/MS: [M+2H]+ 1371，Rt=l_l7 min(方法 13)。 ί - 實例142，酸（173)之製備：

131676.doc -189- (173) 200902540 根據實例140中所述之程式製備化合物173。lc/MS: [M+2H]+ 1 330, Rt=1.13 min(方法 13)。 實例143，二酸（174)之製備：

(174) 根據實例139中所述之程式製備化合物174。 LC/MS: [M+H]+ 1388, Rt=1.27 min(方法 14)。 生物活性 使用如上所述之具有細菌糞腸球菌（Enteroc〇ccus faecalis)、屎腸球菌（Enterococcus faecium)、金黃色葡萄 球鹵或釀腹鍵撤菌（Streptomyces pyogenes)之標準MIC測 試’化合物 1-17、20-24、26、29-37、39、40、42-66、 69-98 ' 100-115 > 117-124 ^ 127 ' 130 ' 133 ' 134 ' 137-142、145-151、155-164、167、170-174證明 < 32 mg/mL之 最低抑菌濃度。 等效物 熟習此項技術者將認識到或能僅使用常規實驗確定本文 131676.doc -190· 200902540 所述之特定實施例及方法的眾多等效物。該等等效物意欲 涵蓋於以下申請專利範圍之範齊中。 ( 131676.doc 191 ·

Claims (1)

1. 200902540 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：

   及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異 構體或外消旋體’包括其吼啶N_氧化物； ί 其中： q為 0、1、2或 3 ; E不存在或為選自以下各基之二價殘基：c(〇)、 c(o)c(o)、c(o)〇、n(r9)、c(o)n(r9)、n(r9)c(o)、 n(r9)c(o)c(o)、n(r9)c(o)〇、n(r9)c(o)n(r9)、 C(NR9)N(R9)、N(R9)C(NR9)、N(R9)C(NR9)N(R9)、 S(0)m、S(0)mN(R9)、; Ri為氫或係選自由以下各基組成之群：Cl_8烷基、c2-8 131676.doc 200902540 烯基、C2·8炔基、c,·8烷氧基、環烷基cG6烷基、雜環烷 基<3〇_6烷基、芳基(：().6烷基'雜芳基（；：()_6烷基，其中每一 者經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之 群的殘基取代：羥基、側氧基、Ci 8烷基、Ci 8烷氧基、 C3_7%院基C〇_6烧基、COOH、NH2、單-Ci_8烷基胺基及 二-Cw烷基胺基、三_Cl_8烷基銨、雜環c〇6烷基、雜芳 基 C〇-6院基及-(CH2-CH2-0-)n-R_8 ; f

   R2、R3及Re在每次出現時各自獨立地選自由以下各基 組成之群：氫、鹵素 '羥基或側氧基，或獨立地選自由 以下各基組成之群：Cw烷基、CM烯基、Cw炔基、 cw烷氧基、胺基、單烷基胺基及二_C|8烷基胺 基、Cw環烷基c〇_6烷基、雜環烷基烷基、芳基 烷基或雜芳基Cw烷基，其中每一者係經以下各基取 代：經基、側氧基、^基、Ci8炫基、函基C〗—8院基、 c】-8烧氧基、_Cl_8院氧基、&環烧基c“院基、 COOH NH2、單_。丨_8烷基胺基及二_c“烷基胺基、 三-Cw烷基銨、雜環Cg_6烷基、雜芳基cw烷基 及-(CH2-CH2-〇-)n_R8 ; 或R2及h組合在一起形成飽和或部分不飽和且進—步 經0至4個各自獨立地選自R2a之殘基取代的4至7員雜環； I為風、側氧基或NH或選自由以下各基組成之群： COOH CONH2、c"烧基、C2 8稀基、q 8块基、芳基 (n)q 雜芳基（CR]〇RM)q、C3-7 環烷基（CRwR^q， 其中每一者經0至3個R4a殘基取代； q 13I676.doc 200902540 R2a及R4a在每次出現時各自獨立地選自氫或選自由 下各基組成之群：C p t* 燒基、c2.8稀基、c2.8快基、c 烧氧基、胺基、單r 早-Cl·8烷基胺基及二-Cu烷基胺基 C3-7環烧基 C ,. y. 烷基、C(0)(CH2)zR4b 以 C(0)N(H)(CH2)zR4bD戈雜 4b4雜裱烷基C〇-6烷基，其中每一者係 經〇至4個在每次出現時獨立地選自以下各基之取代基取 代^基側氧基、南基、Cu烧基、_基Cu烧基、 Cl·8烷烷氧基、c3_7環院基c〇.6燒基、 COOH、NH2、星 r ^ ^ 2 早-C〗·8烷基胺基及二-Cw烷基胺基、 —_ C 1 · 8 基^ xss. ^ λλ ... ”衣C〇_6烧基、雜方基c0-6從基 或-(CH2-CH2-〇-)n-R8 ; R4b係選自由以下各基組成之群：H、〇H、NH2、 烷基、c"烷氧基 '單_c"烷基胺基及二_Ci8烷基胺 基、雜環、環烷基及_E_Ri ;

   R5在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、CN8 烷基及 _(CH2_Ch2〇 丄 ％ , R7係選自由以下各基組成之群：H、〇H、NH2、Cl 8烷 基、Cw烷氧基、單_Ci_8烷基胺基及二_Ci_8烷基胺基、 雜環、環烷基及-E-R^ ; 尺73為 〇R7b4N(R7b)2 ; Rn在每次出現時獨立地選自氫或選自由以下各基組成 之群γ c,.8烷基、c2.8烯基、C28炔基、Ci8烷氧基、胺 基、單-Cw烷基胺基及二_Ci_8烷基胺基、環烷基c〇-6 烧基雜環烧基C〇_6烧基、芳基c〇_6烧基或雜芳基6炫 131676.doc 200902540 基’其中每-者係經以下各基取代：經基、側氧基、函 基、Cw烧基、_基Cu燒基、Ci 8燒氧基、南基〔Μ院 氧基、C3_7環烷基CG.6烷基、c〇〇H、Nh2、單_Ci 8烷基 胺基及二-Cl-8烷基胺基、三-Ci-8烷基銨、雜環C “烷 基、雜芳基C〇_6烷基及-(CH2-CH2-〇-)n_R8 ; η為1至60,000之間的整數或為複數個具有丨至⑼…⑼之 間的整數之平均值； Rs在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： H、c,.8烷基及ch2co2h ; R9為氫或選自由以下各基組成之群：c]_8烷基、Cw烯 基、Cw炔基、Cl_8烷氧基、環烷基Cq_6烷基、雜環烷基 Co-6烷基、芳基C〇_6烷基、雜芳基C〇_6烷基，其中每一者 係經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之 群的殘基取代：羥基、側氧基、Cw烷基、Ci 8烷氧基、 C3-7%、烷基C〇_6烷基' COOH ' NH2、單_(^.8烷基胺基及 一-c丨_8烷基胺基、三_Ci·8烷基銨、雜環c〇_6烷基、雜芳 基 C〇_6 烷基及 _(CH2-CH2-〇-)n-R8 ; q為0、1、2或 3 ; z為從〇至6之整數； R丨〇不存在’為氫或Cl8烷基；且 R"為氫、羥基、〇R4a、C(0)R4a、C(〇)〇R4a、 C(0)N(R4a)2、〇c(〇)N(R4a)2、側氧基、胺基、NHR4a、 N(R4a)2、=NR4a、（："1143)叫尺4士或从1143)〇^汉43州(1143)2。 2.如請求項1之化合物，其中每次出現之Rs為氫。 131676.doc 200902540 之Re在每次出現時 、齒素、Cm烷基、 ί -8烧基胺基、雜環 3.如請求項1之化合物，其中每次出現 獨立地選自由以下各基組成之群：Η Cl_8烷氧基、單烷基胺基及二 及-〇-(CH2-CH2-0-)n-R8。 5. 6. 如請求们之化合物’其中每次出現之、為氫或甲基。 如凊求们之化合物’其中尺7及每次出現之^為氫。 如請求項1之化合物，其中4為〇、丨或〕；且 ί E為選自以下各基之二價殘基：c(〇)、c(〇)〇、 n(r9)c(o) 、N(R9)C(0)0 及 N(R9)、c(o)n(r9) n(R9)C(〇)n(r9)。 如凊求項1之化合物，其中q為〇 ; E_R1係選自由以下各 基組成之群：

   R1係選自由以下各基組成之群：氫、經基甲基、胺基甲 基及R12 ;且 131676.doc 200902540

   Rl 2在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：

   131676.doc -6 - 200902540

   8.如請求項1之化合物，其中q為0 ; E-R,係選自由以下各 基組成之群： R9 Rg

   R!及R9獨立地選自由以下各基組成之群：氫、羥基曱 基、胺基曱基及R12 ; R,2在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：

   131676.doc 200902540

   131676.doc 200902540

   9.如請求項1之化合物，其中R2為側氧基或羥基或R2係選 自由以下各基組成之群：

   T23 ； ^ R2a係選自氫、胺基、羥基、鹵素或係選自由以下各基組 成之群·

   131676.doc 200902540

   p為 0、1、2、3 或 4。 1 0 ·如請求項1之化人此 化合物’其中R3係選自R3a、〇R3a或 N(R3a)2 ;或 R3係選自由

   以下各基組成之群

   p為0、1、2、3或 4;且 R3a在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基及胺基曱基或 選自由以下各基組成之群： 131676.doc 200902540

   131676.doc -11 - 200902540

   11.如請求項1之化合物，其中R4係選自氫、C02R4a、 C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或(^(RmKRh)苯基； Rio不存在或為氫； Rn 為側氧基、〇R4a 、C(0)R4a 、C(0)0R4a 、 C(0)N(R4a)2、0C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或=NR4a ; R4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基及胺基曱基或 選自由以下各基組成之群：

   Η

   131676.doc -12- 200902540

   I31676.doc -13 - 200902540

   。 12. —種式II之化合物：

   II > 及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異 131676.doc -14- 200902540 構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物；其中： q為1或2且片段··

   、e/ri q 係選自由以下各基組成之群：

   131676.doc -15 - 200902540

   q為〇且E-R]係選自由 以下各基組成之群··

   :係選自由以下各基組成之群··氫、經基甲基及胺基甲 基及r12 ; R2為側氧基或經基或R2係選自由以下各基組成之群：

   ^係選自氫、胺基、羥基或13 ; 3係選自 Rl2、0Ri2、N(r,2)2*r13 ; R·4係選白紅 乂 9 虱、C〇2R4a、C(〇)N(R4a)2、〇R3a、^心山或 笨基； 地選自氫、羥基曱基、胺基曱基或 R4a在每次出現時獨立 ^12 I 心為氫或CK4烷基； 131676.doc -16· 200902540 R7係選自由以下各基組成之群：Η、OH、NH2、C卜8烷 基、Cw烷氧基及單-CN8烷基胺基及二-CN8烷基胺基； R_7a 為 〇R~7b 或 N(R7b)2 ; R7b在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、C"烷基及-(CH2-CH2-0-)n-R8 ; R8在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、Cw 烷基及 CH2C02H ; R9係選自Rl2 ; Rio不存在或為氮， Rl 1 為側氧基、〇R4a、N(R_4a)2 或=NR_4a ; R! 2在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： 、、』

   OH OH

   OH NH 广i^nh2 ©/ 2

   )H O H(H2^〇h HC NH2、 OH OH NH2、、 NH2 X ,nh2 、OH 、 NH )H OH

   nh2 ΌΗ 〇 ,NH2

   OH (Ο、、，、 、OH、、 Ή 2 /'NH

   OH )H d >Cnh2a, ^ 131676.doc -17- 200902540

   131676.doc -18- 200902540

   η為1至60, 〇〇〇之間的整餐十达▲ 正數或為複數個具有1至6〇,〇〇〇之間 的整數之平均值； ρ 為 0' 1、2、3或 4; 及其醫藥學上可接受之鹽。 之R7b為氫。 選自由以下各

   13.如請求項12之化合物，其中R7及每次出現 14·如請求項12之化合物，其巾“〇;Ε-Μ 基組成之群：

   基曱 R)及R9獨立地選自由以下各基組成之群：氫、_ 基、胺基甲基及Rl2; 工 Rl2在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群:

   131676.doc -19- 200902540

   131676.doc -20- 200902540

   OH OH

   Γ

   OH ;及其醫藥學上可接受之 1 5 .如請求項1 2之化合物，其中R2為側氧基或羥基或R2係選 自由以下各基組成之群： κ OH 、>R2a o ;且 R‘ 2a ^2a i ,^2a V 〇 及 R2a係選自氫、胺基、羥基、i素或係選自由以下各基組 成之群： 、一、乂处、、a., α.. ϋΗ、 ΗΝ^ Η ΝΤ ϋΗ、 Υ、 Ν 131676.doc -21 - 200902540

   f P為 ο、1、2、3或 4。 16.如。月求項12之化合物，其中&像選自Rh、〇&&或 N(R3a)2 ;或 R3係選自由以下各基組成之群： 、NH NH aKlu α f)JH α. ι、 αη2 “[α ΗΝ H ^ ΝΗ Η〇 、/

   、1、见Η、^、ηΤ^οη、、 HN、 、HrrHNC? hn^hV P ^»N、 ,〇H,nC? P γ^νη ^ p 、£ ,N HN^ .N 、N NH2 及 2XNH p為0 、2、3或 4 ; 且 Rh在每-人出現時獨立地選自氫、羥基甲基及胺基曱基或 選自由以下各基組成之群： 131676.doc -22- 200902540

   131676.doc -23 - 200902540

   ο 17.如請求項12之化合物，其中R4係選自氫、C02R4a、 C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或 CdoKRH)苯基； Rio不存在或為氮； Rn 為側氧基、〇R4a 、 C(0)R4a 、 C(0)0R4a 、 C(0)N(R4a)2、0C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或=NR4a ; R4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基甲基及胺基甲基或 選自由以下各基組成之群：

   131676.doc 24- 200902540

   131676.doc -25- 200902540

   。 18. —種式III之化合物：

   III， £ k 及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異 構體或外消旋體，包括其。比啶N-氧化物；其中： q為1或2且片段： 131676.doc -26- 200902540

   係選自由以下各基組成之群：

   q為0且E-R,係選自由以下各基組成之群： Η Η Η Η νΝγΝ^ NR]Ri2 、 〇 、 〇 、 〇

   131676.doc -27- 200902540

   氫、羥基甲基及胺基

   且Rl係選自由以下各基組成之群 曱基及r12 ; 心為氫、經基或胺基或係選自由以下各基組成之群： C】_8烧氧基、胺基、單々』基胺基及烧基胺 基、c3.7環燒基c“院氧基，其中每—者係經以下各基取 代：羥基、側氧基、*基、C"烷基、_基C,-8烷基、 c〗-8烷氧基、鹵基C|_8烷氧基、環烷基c㈣烷基、 COOH ' NH2、單_Cl 8烷基胺基及二_Ci 8烷基胺基、 三-cvs烧基銨、雜環cC 0烷基、雜芳基c0_6烷基 或-(CH2-CH2-〇-)n_R ; R3係選自 Rl2、0R12、N(R12)AR13 ; R4係選自氣、C02R4a、C(〇)N(R4a)2、〇R3a、N(R3a)24 C^qKRh)苯基； R4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基、胺基曱基或 Rl 2 > h為氫或CN4烷基； 131676.doc -28- 200902540 R7係選自由以下各基組成之群：H、OH、NH2、C〗_8烷 基、Cl.8烧氧基及單- Ci-8烧基胺基及二_Ci.8院基胺基； R7b在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、Ci.8烷基及-(CH2-CH2-0-)n-R8 ; R8在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、Cw烷基及 CH2C02H ; Rio不存在或為氮； Rl 1 為側氧基、OR4a、N(R4a)2 或=NR4a ; R! 2在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群：

   、'-Ο

   OH OH H( ΌΗ NH2、

   OH NH, H2N 〇h 〜爲

   ^^nh2 OH 糊2、、 O H( )H ΌΗ 、d 广nh2 H …NH: H 'N y^-OH

   NH 2 /OH 〇 ,NH2 、（0、，、 ΌΗ、 ,ΝΗ

   OH /〇H ©/0 、d、

   OH 、 )H nh2 N-

   OH N

   O H

   OH 131676.doc -29- 200902540

   Ri 3獨立地選自由以下各基組成之群：

   131676.doc -30· 200902540

   4 !至6G，刪之間的整數或為複數個具有ι至6M〇〇之間 的整數之平均值；且 P為〇、1、2、3或4 ;及其醫 19. 20. 藥學上可接受之鹽 〇 如請求項18之化合物 如請求項1 8之化合物 基組成之群： 其中R7及每次出現之R7b為氫。 其中9為0 ; E-R丨係選自由以下各

   群：氫、羥基甲 組成之群： Ri及R9獨立地選自由以下各基組成之 基、胺基甲基及Rl2; R丨2在每次出現時獨立地選自由以下各基

   131676.doc -31 · 200902540

   131676.doc -32- 200902540

   OH 、

   及其醫藥學上可接受之 21.如請求項18之化合物，其中R2a係選自氫、胺基、羥基 鹵素或係選自由以下各基組成之群： NH NH 'NH HN 、αι 'ψ\ ΗΝ^ ΝΗ Μ， Η ,Ν、 /ΝΗ2V Smh I ΗΝΜ^0Η、Η£^ΡΝ、、HjvfBpN' nN、 Ο Η HN^HV ΓΟΗ Ρ 、工 ρ Ρ 、1 ρ Ρ Ρ Η ㈣ HN^t K|U| /Ν L Μ Ψ2 Ν p^fr^N p-^fnNH 、1 ρ ^ X Ρ :且 ρ為 0、1、2、3或4 131676.doc -33 - 200902540 22.如請求項18之化合物，其中R3係選自R3a、OR3a或 N(R3a)2 ;或R3係選自由以下各基組成之群：

   2、3或4 ;且 R3a在每次出現時獨立地選自氫、羥基曱基及胺基甲基或 選自由以下各基組成之群：

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   ο 23.如請求項18之化合物，其中R4係選自氫、C02R4a、 C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或 C^oXRu)苯基； Rio不存在或為氫； Rn 為側氧基、〇R4a 、C(0)R4a 、C(0)0R4a 、 C(0)N(R4a)2、0C(0)N(R4a)2、N(R4a)2 或=NR4a ; R4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基甲基及胺基曱基或 選自由以下各基組成之群：

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   24. —種式IV之化合物：

   及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、滯轉異 構體或外消旋體’包括其。比α定氧化物；其中： E係選自由以下各基組成之群：c(O)、C(0)C(0)、 C(0)0 、 N(R9) 、 C(0)N(R9) 、 N(R9)C(0)、 n(r9)c(o)c(o)、n(r9)c(o)o、n(r9)c(o)n(r9)、 s(0)2、s(o)2n(r9)、n(r9)s(o)2及 n(r9)s(o)2n(r9); 131676.doc -38- 200902540 R1為氫或係選自由以下各基組成之群：Ci 8烷基、q 8 烯基、c：2.8炔基、Cl.8烷氧基、環烷基Cg_6烷基、雜環烷 基C〇-6烷基、芳基Cq_6烷基、雜芳基C()·6烷基，其中每一 者係經0至6個在每次出現時獨立地選自由以下各基組成 之群的殘基取代：羥基、側氧基、Ci 8烷基、Cl 8烷氧 基、c3.7環烷基c〇_6烷基、COOH、NH2、單-CK8貌武胺 基及二_Cl_8烷基胺基、三-C丨_8烷基銨、雜環Cg·6烷基、 雜芳基C〇-6烷基及-(CH2-CH2-0-)n-R8 ; I在每次出現時獨立地選自由以下各基組成之群： Η、CN8 烷基及 CH2C02H ;且 R9為氫或選自由以下各基組成之群：Ci·8烷基、C2 8烯 基、CM炔基、Cw烷氧基、環烷基Cq.6烷基、雜環烷基 C〇_6烷基、芳基c〇·6烷基、雜芳基C()_6烷基，其中每—者 係經0至6個在母次出現時獨立地選自由以下各基組成之 群的殘基取代：羥基、側氧基、Cls烷基、Cm烷氧基、 C3-7環烷基CQ—6烷基、CO〇H、NH2、單-Cl.8烷基胺基及 二-c丨_8烷基胺基、三_Cl_8烷基銨、雜環(3()_6烷基、雜芳 基 C〇_6烧基及-(CH2-CH2-0-)n-R8。 25·如請求項24之化合物，其中心及心在每次出現時獨立地 選自由以下各基組成之群：H、Gw烷基、Cw環烷基及 Ru ’其中該等匸卜8烷基及CM環烷基未經取代或經丨或〕 個選自iS素、羥基或COOH之基團取代； R12在母次出現時獨立地選自由以下各基組成之群· I31676.doc -39- 200902540

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   η為1至6〇,〇〇〇之間的整數或為複數個具有i至6〇 〇〇〇之間 的整數之平均值。 26.如請求項25之化合物，其中匕心係選自由以下各基組成 之群：

   且1及1獨立地選自由以下各基組成之群：氫、羥基甲 基、胺基曱基及R〗2;及其醫藥學上可接受之鹽。 27. —種選自由以下各基組成之群的化合物： 131676.doc •41 · 200902540

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   ν^Λοη Ή S^N

   Ν、 N"S S "I

   OH 'OH Ή S^N

   N、 N，S N

   OH N )HN- 'OH HN H2N N~f ^N~ rct s’

   HN H2N^' n^h^n~ rct Ή

   OH )HN 一 HN H2N N^〇 〇VN'-hct -OH

   S^N

   N、s S NT

   OH N S^N

   NTS N

   OH N jHN h2n^ n -OH ^HN- 'OH HN HN a fio八 H2N N~f H ^N' RCT & 131676.doc -55- 200902540

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   29.如請求項28之用途’其中該細菌感染係選自金黃色葡萄 球菌（Staphyloccocus aureus)、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae) 結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)、腸球菌（Enterococci)、難養芽胞梭菌 (Clostridium difficile)、瘡皰丙酸桿菌（pr〇pi〇nibacterium 13I676.doc -67- 200902540 acnes)、脆弱類桿菌（Baeteroides fagiles)、淋病雙球菌 (Neisseria gonorrhoeae)、黏膜炎布蘭漢氏球菌 (Branhamella catarrhalis)、流感嗜血桿菌（Haem〇phnus influenzae)、大腸桿菌（E. c〇li)、綠膿桿 g (Pseud〇m〇nas aeruginosa)、普通變形桿菌（Proteus vulgaris)、肺炎克雷 伯氏桿菌（Klebsiella pneumonia)及沙眼披衣菌 (Chlamydia trachomatis)。 30. —種如請求項丨_27中任一項之化合物的用途，其係用於 製造供治療EF-Tu相關病況之藥劑。 ，種士明求項1 _27中任一項之化合物的用途，其係用於 製造供治療、抑制或預防EF-Tu活性之藥劑。 32.如請求項30之用途’其中予以治療在需要其之個體中的 該細菌感染。 3 3. —種如請灰馆， 址、λ们中任-項之化合物的用途，其係用於 '療抑制或預防細菌活性之藥劑，其中該化人 物…亥、、、田菌之生命週期中的任何目標交互作用。 34. 如請求項3〇之用途，其中該目標為EF_Tu。 35. —種如請求 之載劑的用途:項之化合物及醫藥學上可接受 36. 一種 、、、係用於製造供治療細菌感染之藥劑。 製造供:任-項之化合物的用途，其係用於 量之額外的之藥劑’其中該藥劑係與醫藥有效 的〜療劑組合使用。 37. 如請求項36之 :— 同一醫藥έ ^邊藥劑及該其他醫藥劑係作為 、，、且合物之一部分投與。 131676.doc '68· 200902540 3 8.如請求項3 6之用途，政φ _ 视 將5亥藥劑及該其他治療劑作為 獨立的醫藥組合物投盥， 康Μ作為 /、 且將该樂劑在投與哕Iν Λ 劑之前、同時或之後投與。 /…亥其他治療 3 9. —種用於細菌威毕★嵌 ,s 成“療之套組，其包含如請求項i 27中 任一項之化合物且封裝有 貝^27中 細菌感染之指示單。 乂》口療 40. —種如請求項丨-27中杯 Mi "〒任_項之化合物的用途，复 f 製造供治療痤瘡之藥劑。 ’、’、' 4 1 · 一種醫藥組合物，1 4人（ 物及至+ = 1求朴27巾任1之化合 物及至”種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 131676.doc 69· 200902540 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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