TW200900392A

TW200900392A - Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: TW200900392A
Application number: TW097112166A
Authority: TW
Inventors: Tae-Hee Ha; Chang-Hee Park; Won-Jeoung Kim; Hee-Sook Oh; Seung-Hwan Cho; Cheol Kyung Kim; Kwee Hyun Suh; Gwan Sun Lee
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2009-01-01
Also published as: EP2144896A4; KR100878698B1; WO2008123701A1; CN101652358A; EP2144896A1; AU2008235668A1; CA2682822A1; KR20080090661A; US20100137367A1; JP2010522747A

Description

200900392 九、發明說明：【發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係關於一種晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其製 5 備之一方法及包括其之藥學組成物。 L先前技術3 發明背景化學式（II)之貝他斯汀，其化學命名為（+)-(S)-4{4[(4 -氯苯基)(2-°比啶基）甲氧基]哌啶基}丁酸，係為一有選擇性的 10 快速作用之抗-組織胺試劑，其口服投藥時，致使無副作用諸如睏倦及心率失常。貝他斯汀最初係揭露如與相對鏡相異構物之一消旋物（日本早期公開專利公開案第Hei 2-25465號），但之後，係已知具有S-構形之貝他斯汀與對應之R-鏡相異構物相比，為藥學上更有效的及更少毒性（日本 15 早期公開專利公開案第Hei 10-237070號）。化學式(II)

然而，貝他斯汀獲得係於一糖漿形式，其係難以純化，及由於其高吸濕特性，於一潮濕條件下貝他斯汀係可轉變 20 為R-鏡相異構物，諸如於該藥學配製及其儲存期間。因此，在此業已盡力轉換貝他斯汀為一具有一高光學 5 200900392 純度之酸性鹽類形式，其係抵抗消旋反應。日本早期公開專利公開案第Hei 10-237070號已揭露貝他斯汀苯磺酸鹽及貝他斯汀安息香酸鹽，其係相對地安定及不吸濕。然而，業已發現當貝他斯汀苯磺酸鹽或貝他斯汀安息香酸鹽係暴 5 露於一高濕度條件諸如40°C及75%相對濕度時，其進行緩慢的消旋作用。因此，本發明人已盡力開發貝他斯汀之一新穎形式及出乎意料地發現一新穎之晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其係不吸濕及化學上或光學上安定，及，因此，其係有效於 10 製備一貝他斯汀藥學組成物。【發明内容】發明概要因此，本發明之一目標為提供一晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其係為不吸濕及高安定的。 15 本發明之另一目標為提供一方法，其為製備該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物。本發明之另一目標為提供一藥學組成物，其為治療或預防一組織胺-所媒介之疾病或一過敏疾病，包括該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物為一活性成分。 20 圖式簡單說明本發明之上述及其他目標及特點，從本發明之下列敘述中係顯而易見的，當包括連結下列連帶附圖，其個別地顯示：第1圖為依據本發明之該貝他斯汀鈣鹽水合物之一 X- 200900392 射線粉末繞射(XRPD)光譜；第2圖為依據本發明之該貝他斯汀鈣鹽水合物之一示差掃描熱析儀(DSC)曲線圖；第3圖為依據本發明之該貝他斯汀勰鹽水合物之一 5 XRPD光譜；第4圖為依據本發明之該貝他斯汀勰鹽水合物之一 D S C曲線圖；第5圖為該係吸濕之該貝他斯汀鈉鹽水合物之一XRPD 光譜；及 10 第6圖為該轉變吸濕貝他斯汀鉀鹽水合物之一 XRPD光譜。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明其係提供一晶狀貝他斯汀金屬依照本發明之一觀點，鹽水合物，其化學式為(I): 15 化學式⑴

,.C02- . M2+ . 2H20 其中Μ係為鈣或锶。依據本發明之該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，依據保持其光學純度，係為不吸濕及高安定。 20 依據本發明之貝他斯汀金屬鹽水合物，其化學式為（I) 200900392 係為一晶狀水合物，其具有二貝他斯汀分子配位至一鈣離子(II)或一锶離子(II)，其係配位至二個112〇分子。該發明創造之化合物其特徵係為其使用cUKa為一光源所獲自之x_ 射線粉末繞射圖譜，其顯示主要尖峰於特定26>值。再者， 5依據本發明之該貝他斯汀金屬鹽其水分子之存在，係可由分析其DSC掃瞄所確定，及或以熱重分析儀或以卡爾-費休方法測定該水分子之數目。本發明之較佳實施例係為該晶狀貝他斯汀鈣鹽二水合物，其X-射線粉末繞射(XRPD)光譜顯示尖峰具有至少為 1〇 15%之I/Ι。值(l/I〇xl00 ;【係為各自尖峰之該強度；j。係為該最大尖峰之該強度）於繞射角度（2 0 ±〇 2)為12 3、14 2、 14.7、15.卜 16_5、17.0、18.7、19_1、20.6、22_8、23.8、 24.2、25.5、28_6及31.8(參見第1圖）。同時，該發明創造之貝他斯汀鈣鹽二水合物之一DSC掃瞄顯示一吸熱尖峰於 15 U5·9 C，其對應該脫水的點及熱量減重大約4.5%在脫水點 (參見第2圖）。此外，以卡爾-費休方法測定該發明創造之化合物之s亥水含量係約為4.3%重量，其係與該發明創造之貝他斯汀鈣鹽二水合物理論水含量為一致的，即423%。依據本發明之另一較佳實施例，其係提供為該晶狀貝 20他斯汀锶鹽二水合物，其XRPD光譜顯示尖峰具有至少為 15%之 1/10值於繞射角度(2 0 ±〇 2)為4 8、6 2'7 3、8 *、、 10.6、 12.2、12.5、13.3、14.卜 14.3、14.6、16.5、16.9、 18.7、 19.1、20.2、21.3、22_2、23.0、23_9、25_5、28.4、 29.7及31.8(參見第3圖）。同時，該發明創造之貝他斯⑽鹽 200900392 二水合物之一DSC掃瞄顯示一吸熱尖峰於122.4°C，其對應該脫水的點及熱量減重大約4.2%在脫水點（參見第2圖）。此外，以卡爾-費休方法測定該發明創造之化合物之該水含量係約為4.3%重量，其係與該發明創造之貝他斯汀锶鹽二水 5 合物理論水含量為一致的，即4.01%。本發明之晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物其光學安定性係高於傳統貝他斯汀苯磺酸鹽類。因此，依據長期儲存安定性，本發明之該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物係較佳於傳統鹽類。 10 再者，當本發明之化學式(I)該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物係儲存於一極高-濕度條件之下，其濕度含量不大量增加，因此，其係不吸濕。相反地，一貝他斯汀驗性金屬鹽類，例如，鋰鹽、納鹽、鉀鹽、鎂鹽或貝他斯、;丁鋇鹽；一貝他斯汀過渡金屬鹽類，例如，辞鹽、i呂鹽、銘鹽或貝他 15 斯汀鐵鹽；一貝他斯汀有機胺鹽類，例如，銨鹽、乙胺鹽、二甲胺鹽、三乙胺鹽或貝他斯汀η-曱基還原葡糖胺鹽；及貝他斯汀之一胺基酸鹽類，例如，貝他斯汀之精胺酸鹽、離胺酸鹽或組胺酸鹽，係為最常獲得之非-晶狀形式，及，即使當其係獲得為晶狀形式，其係為吸濕的。例如，該貝 20 他斯汀鈉鹽具有一部份晶狀結構，其係為高度吸濕，其 XRPD光譜顯示尖峰於20繞射角度為6.2、6.8及31.6，及有一寬型尖峰於2 0為15.0及25.0之間（參見第5圖）；及該貝他斯汀鉀鹽具有一晶狀結構，其X R P D光譜顯示有特徵之尖峰於20 繞射角度為6.3、9.4、9.6、15.7、18.9、18.8、19.3、 9 200900392 29.7、27.4及28.3 (參見第6圖），其係亦為高度吸濕。第1表貝他斯汀所包含之金屬 X-RPD光譜之繞射角度(2 β ) 吸濕性納 6.2,6.8,9.4，15-25(寬)，31.6 吸濕的鉀 6.3,9.4,15.7,18.8,27.4,28.3 吸濕的鎂無測定吸濕的鋅 11.0,22.2,24.7,28.2,32.9,33.5 吸濕的 L-精胺酸非晶狀吸濕的 L-離胺酸非晶狀吸濕的依據本發明，化學式(I)之該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物係可製備，以（i)(a)處理貝他斯汀與氫氧化鈣或氫氧化锶 5 於一溶劑中，或(b)使貝他斯汀與一鹼類接觸，其係擇自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨及有機胺於一溶劑中，以獲得一對應之貝他斯汀鹽類，接著處理上述貝他斯汀鹽類與一反應的鈣或锶鹽；（ii)自該混合物中誘發該結晶沉澱；及(iii)回收該沉澱結晶，其中使用於步驟(b)之上述溶劑係為水或一 10 混合物，其係為水與至少一種有機溶劑，係擇自曱醇、乙醇、2-丙醇、乙腈及丙酮。依據本發明之方法所使用之該溶劑，其使用係於一定範圍，為3至30 m，較佳地為5至30 ml，係依據一克貝他斯汀。當使用一水與該有機溶劑之混合物時，較佳地為該有 15 機溶劑之量係不多於30%體積，係依據該混合物之總體積。再者，該反應步驟⑴係執行於一溫度範圍，從〇°C至該溶劑之沸點，較佳地為10至50°c，及該沉澱步驟(ii)係執行於一溫度範圍，從-20至50°C，較佳地從〇°C至室溫。其係為較佳地，步驟(a)使用所述之該氫氧化鈣或氫氧化 10 200900392 銷其量係於一簕jflc ^ Λ 再者1’、、.至0.75莫耳，係依據1莫耳貝他斯汀〆，其料較佳地，於步驟(b )，使狀該驗類苴量係於一範圍為1·〇至] 曰 _4莫耳§ 1，係依據1莫耳貝他斯汀，或銷鹽類，係於-範圍為G.5至G.75莫耳當量，係依據1莫耳上述驗類。。、該適合有機胺例證係為低等有機胺，諸如甲醇胺、二甲基胺、二甲基胺、乙基胺、二乙胺及三乙胺，及該反應鈣或k鹽之例證係為約或銘之卣化鹽、確酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽或檸檬酸鹽。 1〇射濛本發明之方法為一具體實施例，貝他斯㈣鹽水合物沉殿係可由添加氫氧化鈉至一貝他斯汀水狀溶液以獲得-包含貝他斯汀鈉鹽之溶液，緩慢地添加一氣化㈣液至其中，攪動，沉澱及過濾該沉澱結晶。在本發明之方法所使用之貝他斯丁製備係可照類似美 I5國專利申請案第6,307 052號所揭露之方法或其他方法。以此獲彳于之化學式（I)貝他斯汀金屬鹽水合物係為—不吸濕結晶’其具有一至少99.5%之高光學純度，及因此，依據光學安定性，其係勝過該常用之貝他斯汀苯磺酸鹽。再者，以高光學純度之化學式⑴貝他斯汀金屬鹽水合物併入 20 一藥學組成物時，於各種條件下其係可維護，諸如一長時間於高濕度及高溫條件，本發明之該貝他斯汀金屬鹽水合物具有改進儲存安定性之額外優點。因此，本發明進一步提供一藥學組成物，其為治療或預防一種組織胺-所媒介之疾病或一種過敏疾病，其包括化 200900392 2(ι)之晶狀貝他斯、;丁金屬鹽水合物作為—活性成分及一樂學上可接受之載劑。〃依據本發明之該藥學組成物係有用地於治療或預防過敏性鼻炎、風療、瘙癢、鼻塞、皮膚炎或者濕療。 5 依據本發明之賴學組賴投_可_錢途徑，包括口服、鼻部、眼部、直腸及注射途徑，較佳地口服途徑。一如為π服投藥，本發明之該貝他斯、;了金屬鹽水合物配製係可與藥學上可接受之載劑、稀釋劑者賦形劑。適當之載劑、稀釋劑及賦形劑之例證係為賦形劑諸如澱粉、糖及 10甘硌醇；填充或延展劑諸如磷酸鈣及矽石衍生物；黏合劑諸如纖維素衍生物包括羧甲基纖維素或羥基丙基纖維素、明膠、海藻酸鹽及聚乙浠吡洛烧酮；潤滑劑諸如滑石、硬月曰酸鎂或舞、氫化蓖麻油及固態聚乙二醇；崩解劑諸如聚維酮、交聯甲基纖維素鈉及交聯聚維酮及表面活化劑諸如 15 多乙氧基喊、十六醇及甘油單硬脂酸酯。再者，各種藥學組成物包括一活性成分之特定量’一起使用或不使用添加劑’諸如上述載劑、稀釋劑或賦形劑，其製備係可依據任何傳統程序（參見雷氏藥學大全（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, 20 Pa·，19th Edition, 1995 (A. R_ Gennaro edit. 1985)。於一較佳實施例中，本發明之口服投藥之藥學組成物可包含該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物唯一活性成分，其量係於一範圍為〇.1至95%重量，較佳地為1至70%重量，係依據該組成物之總重。 12 200900392 對一n甫乳動物包括人，化學式⑴晶狀貝他斯 '汀金屬鹽水合物之標準每曰劑量，其範圍可約為〇.5至500 mg/kg體重，較佳地為1至100 mg/kg體重，及係可每日投藥於單次劑量或分次劑量。 5 本發明將進一步以提及之實施例來描述。然而，應理瞭到本發明係不受限於該具體實施例。光畢純度分析對該貝他斯汀光學純度之測量，處理手徵性HPLC於下列條件下及該光學純度計算係使用該方程式1。 10 <條件> -探測器：紫外線分光光度計（測定波長：225nm) -管柱：YMC手徵性/?-CDs(4_6 x 250 mm，5/zm) -流動相：曱醇/乙酸胺緩衝溶液=45/55 (v/v，％) -流速：0.8 ml/min 15 方程式1 光學純度(％) = Ps/(Ps+Pr) X 100 其中

Ps係為貝他斯汀之該尖峰面積，及

Pr係為貝他斯汀R-鏡相異構物之該尖峰面積。 20 比較實施例1 :貝他斯汀笨磺酸鹽之$何依據美國專利案第6,307,052號揭露之程序，貝他斯汀 (5.0 g，12.9 mmol)係溶解於乙酸乙酯25〇 mi中，及苯項酸單水化物(2.0 g，11_4 mmol)係加入其中，隨後濃縮該產生混合物於一縮減壓力下。該殘留細溶解於乙酸乙酯25〇 mi中及 13 200900392 ♦液係保存於-冰箱巾約為—周，以獲得少量結晶。該結曰日係以一窺器刮取，及該混合物保存另外2天以進一步誘使 7晶沉澱。該沉澱結晶係以_收集，及從乙㈣㈤中再次結晶’以獲得該標題化合物Ο g (產率：68%)，為一黃 5白色晶狀粉末。、然後’貝他斯汀(45.0 g，120 mmol)係溶解於乙腈45〇 ml 及苯巧酸單水化物（161g, 1〇〇 mm〇1)係加入其中隨後以上述獲得之該貝他斯汀苯磺酸鹽催化該產生混合物。該混合 1物係授拌於室溫12小時，及該形成沉殿係過據以獲得該 0標題化合物33g (產率：66%)。 m.p. : 161 〜163。(：（參考值：161.5。〇水含量：0.4%(卡爾_費休滴定器）光學純度：99.9% 15 s亥上述晶狀粉末其又_射線粉末繞射分析之結，〇木·顯不尖竽具有一至少為15%之100 XI/IQ值於20值，其列於第2表第2表」θ ± (0.2厂 d ι/ι〇 2Θ ± (0.2) ~~~d~~〜 12.6 ------ 9.0 19.8 22.2 4.0〜 14.5 — 6.1 51.1 24.4 ~3^ _ 18.4 4.8 40.2 25.4 3.5 ^ 、19.6 ___19.9 ~~ 2Θ:繞射g庳 4.5 100.0 27.4 3.3 ~ 4.5 79.4 —— t^ULL貝他斯汀钙镑二水合物之絮貝他斯丁(40.0 g，1〇〇 mmol)係溶解於水3〇〇化鈉(4.5 g，11〇 mmol)係加入其中，隨後攪拌該產生混人物 14 200900392 於室溫30分鐘。然後，溶解於水100 mi之氯化每（7 3g，7〇 mmol)係緩慢地加至該混合物，攪拌12小時，及該形成沉澱係過濾，以獲得該標題化合物35 g (產率：83%)，為一白色晶狀粉末。 5水含量：4.3% (卡爾-費休滴定器，其該二水合物之理論值： 4.23%) 光學純度：99.9% " m.p. : 236 〜240°C(分解） ; *H-NMR (DMSO-d6, ppm) ： δ 8.4(d, 1H) ' 7.8(t, 1H) ' 7.5(d, 10 1H)、7.4(m，4H)、7.2(t, 2H)、5.6(s, 1H)、3.5(m, 1H)、2.6(m， 2H)、2.2(t，2H)、1.9(m，4H)、1.8(m, 2H)、l_6(m，4H)。 IR(KBr, cm·1): 3338、2945、2825、1589、1562、1490、1471、 1432、1412.9、1308、1116、1092、1061、1014、994、808、 776 、 750 。 15 該上述晶狀粉末其X -射線粉末繞射分析之結果顯示尖峰具有一至少為15%之100x1/1。值於20值，其列於第3表。第3表 2Θ ± (0.2) d I/I〇 2Θ ± (0.2) d I/I〇 12.3 9.2 15.5 20.6 4.3 26.2 14.2 6.2 38.6 22.8 3.9 20.0 14.7 6.0 19.4 23.8 3.7 25.5 15.1 5.9 15.1 24.2 3.7 30.0 16.5 5.4 24.7 25.5 3.5 16.5 17.0 5.2 100.0 28.6 3.1 18.7 18.7 4.7 18.0 31.6 2.8 16.6 19.4 4.6 45.7 繞射角度， d:結晶小面之間距離， 1/10:該尖峰之相斜強廑. 15 200900392 實施例2 :貝他斯汀鈣鹽二水合物之製備貝他斯汀(8.5g，21.9 mmol)係溶解於一混合物，為水60 ml及丙酮15 ml，及氫氧化納（0.96 g, 24.0 mmol)係加入其中，隨後攪拌該產生混合物於室溫30分鐘。然後，溶解於 5 水25 ml之氯化約（1.6g, 14·4 mmol)係緩慢地加至該混合物，以獲得一懸浮液。該懸浮液係授拌12小時，及該形成沉澱係過濾，以獲得該標題化合物7.9 g (產率：89%)，為一白色晶狀粉末。水含量：4.6% (卡爾-費休滴定器） 10 光學純度：99.9% m.p. : 235 〜239°C (分解）實施例3 :貝他斯汀鈣鹽二水合物之製備貝他斯、;丁（5.0 g, 12.9 mmol)係溶解於一混合物，為水35 ml及甲醇2.5 ml，及氫氧化鈉（0.56 g, 14.0 mmol)係加入其 15 中，隨後攪拌該產生混合物於室溫30分鐘。然後，溶解於水12.5 ml之氯化I弓（0.93 g，8.4 mmol)係緩慢地加至該混合物，以獲得一懸浮液。進一步，該懸浮液係授拌12小時，及該形成沉澱係過濾，以獲得該標題化合物4.1 g (產率： 78%)，為一白色晶狀粉末。 20 水含量：4.5% (卡爾-費休滴定器）光學純度：99.9% m.p. : 235 〜239°C (分解）實施例4 :貝他斯汀鈣鹽二水合物之製備貝他斯汀（5.0 g, 12.9 mmol)係溶解於一混合物，為水35 16 200900392 W及甲醇2.5 mi，及氫氧化雜56 g，14 4咖。⑽加入其中，隨後攪拌該產生混合物於室溫12小時。澱係過濾，以獲得該標題化合物41 g (產率：7為: 白色晶狀粉末。。 5水含量：4.5%(卡爾-費休滴定器，其該二水合物之理論值： 4.23%) 光學純度：99.9% m.p. : 235 〜239°C (分解）實施例5 :貝他斯汀鋰鹱二★合物之盤供 10 貝他斯汀（15·0 g，38.6職〇1)係溶解於水1〇〇 m卜及氫氧化鈉（1_7 g，42.5 mmol)係加入其中，隨後攪拌該產生混合物於室溫30分鐘。然後，溶解於水5〇ml之氯化锶六水合物 (3.30 g，30.3 mmol)係緩慢地加至該混合物，以獲得一懸浮液。進一步，該懸浮液係攪拌12小時，及該形成沉澱係過 15濾，以獲得該標題化合物15 g (產率：90%)，為一白色晶狀粉末。水含量：4.3% (卡爾-費休滴定器，其該二水合物之理論值： 4.01%) 光學純度：99.9% 20 m.p. : 240 〜245°C(分解） !H-NMR (DMSO-d6, ppm) ： δ 8.4(d, 1Η) ' 7.8(t, 1H) ' 7.5(d, 1H)、7.4(m，4H)、7.2(t, 2H)、5.6(s, 1H)、3.3(brs，1H)、2.6(m, 2H)、2.1(t, 2H)、1.9(m, 4H)、1.8(m，2H)、l_5(m，4H)。 IR(KBr, cm·1): 3332、2946、2825、1589、1559、1490、147 卜 17 200900392 1412 、 1308 、 1114 、 1091 、 1014 、 994 、 807 、 775 、 751 。該上述晶狀粉末其X-射線粉末繞射分析之結果顯示尖峰具有一至少為15%之100 X 1/1〇值於26»值，其列於第4表。第4表 2Θ ± (0.2) d I/I〇 2Θ ± (0.2) d I/I〇 4.8 18.6 25.4 16.9 5.3 100.0 6.2 14.2 28.8 18.7 4.7 47.6 7.3 12.2 17.8 19.1 4.6 23.7 8.4 10.5 20.7 20.2 4.4 25.9 9.5 9.3 25.6 21.3 4.2 25.0 10.6 8.3 16.2 22.2 4.0 29.7 12.2 7.3 30.6 23.0 3.9 21.4 12.5 7.1 20.9 23.9 3.7 42.9 13.3 6.7 16.3 25.0 3.6 24.5 14.1 6.3 55.6 25.5 3.5 16.1 14.3 6.2 30.9 27.5 3.2 15.2 14.6 6.1 20.1 29.7 3.0 17.7 16.5 5.4 35.9 31.8 2.8 16.3 2Θ:繞射角度， d:結晶小面之間距離， 1/1〇:該尖峰之相對強度. 5 實施例6 :貝他斯汀勰鹽二水合物之製備貝他斯丁(5.0 g，12.9 mmol)係溶解於水25 ml，及溶解於水25 ml之氣化錄八水合物（1.89 g, 7.1 mmol)氫氧化鈉 (1_7 g，42.5 mmol)係緩慢地加入其中，隨後攪拌該產生懸浮液於室溫12小時。然後，該形成沉澱係過濾，以獲得該標 1〇題化合物4.8g (產率：86%)，為一白色晶狀粉末。水含量：4.2% (卡爾-費休滴定器，其該二水合物之理論值： 4.01%) 光學純度：99.9% m.p. : 230 〜240°C (分解） 18 200900392 實驗實施例1 :於光學純度蕨格儲存條件之功效自比較實施例1中獲得之該貝塔斯汀苯磺酸鹽及實施例1中獲得之該貝塔斯汀鈣鹽水合物，係個別地暴露於—6〇 °C及75 %相對濕度(R.H.)條件下下四週，或於一開放或一封 5閉環境。個別地貝他斯汀鹽之光學純度係測定之。該結果係顯示於第5表。第5表貝他斯汀鹽 - 光學純膚 - 於測試前於開放條件於齋Μ你肢苯磺酸鹽 99.9 95.5 "、⑺你什 97.3 約鹽水合物 99.9 99.9 99.9 如第5表所顯示，該傳統貝他斯〉、丁苯續酸鹽其光學純度明顯地減少於儲存期間，而依據本發明之該貝他斯;丁詞鹽 10 水合物其光學純度保持不變。施例2 :濕氳翊此油丨姑, 自比較實施例1中獲得之該貝塔斯汀苯績酸鹽及實施例1中獲知之该貝塔斯㈣鹽水合物，係個別地保存15天於 (i)25°C 及75 % R_H_，⑼ 4Gt 及 75 % R.H.，⑽ 4Gt：及 90 % 15 R_H·，隨後測定該水含量於第以、第3天、第7天及第i5天。該結果係顯示於第6表。第6表貝他斯汀鹽溫度，相對濕度起始 Water contents (%) 第1天第3天第7天第15天苯磺酸鹽 --------- 妈鹽水合物一----- 25〇C,75% 0.4 0.6 0.6 0.7 0.6 40°C,75% Γ40^, 90% 0.4 0.7 0.8 0.8 0.9 Γ 〇·4 2.4 2.5 2.4 2.5 25°C,75% 4.3 4.3 ~4.3 4.4 4.4 _40°C,75o/〇 4.3 4.4 4.6 4.5 4.6 40°C,90% 4.7 4.9 4.9 5.0 19 200900392 如第6表所顯示，該兩種貝他斯汀鹽係觀察到水含量無明顯變化，當儲存於75% R.H.。然而，於4〇。(：及90 % R η , 該傳統貝他斯汀苯磺酸鹽其光學純度明顯地減少於儲存期間，而依據本發明之該貝他斯汀鈣鹽水合物其光學純度保 5持不變。该傳統貝他斯汀苯確酸鹽之水含量增加，從04〇/〇至2.5%，而該發明創造之貝他斯汀鈣鹽水合物增加於少於 0.7%之增值。因此，其係証明本發明之貝他斯汀鈣鹽水合物本質上係為不吸濕。實驗實施例3 :溶解唐油丨銼自比較實施例1中獲得之該貝塔斯、;了苯續酸鹽及實施例1中獲得之該貝塔斯㈣鹽水合物之飽和溶解度，其使用 ΡΗ 1_2及阳6_8缓衝溶液以分析之。該ρΗ丨2及_ 8緩衝溶液個別地模擬胃液及腸液。該結果係顯示於第7表。

15 如第7表所顯示，於ρΗ 125本發明之該貝他斯㈣鹽水合物之溶解度其係相似於該貝他斯彡了苯賴，而，於一 ΡΗ 6_8模擬小腸液環境，其麵負責貝他斯;Τ之吸收，本發明之該貝他斯㈣鹽水合物之溶解度高於該貝他射苯績酸至少兩倍。 2〇目此，本發明之晶狀貝他斯汁金屬鹽水合物係為不吸濕及光學安定的，及，係可長時期儲存，而無藥學活性衰 20 200900392 退其係因於光學純度之減少。所以，本發明之晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物係為有效的作為一藥學組成物之一活性成分，以治療或預防一組織胺-所媒介之疾病或一過敏疾病。【圖式簡單說明3 5 第1圖為依據本發明之該貝他斯汀鈣鹽水合物之一X- 射線粉末繞射(XRPD)光譜；第2圖為依據本發明之該貝他斯汀鈣鹽水合物之一示差掃描熱析儀(DSC)曲線圖；第3圖為依據本發明之該貝他斯汀锶鹽水合物之一 10 XRPD 光譜；第4圖為依據本發明之該貝他斯汀锶鹽水合物之一 DSC曲線圖；第5圖為該係吸濕之該貝他斯汀鈉鹽水合物之一XRPD 光譜；及 15 第6圖為該轉變吸濕貝他斯汀鉀鹽水合物之一 XRPD光譜。【主要元件符號說明】 (無） 21

Claims

200900392 十、申請專利範圍： L —種晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其化學式為⑴：「do 1 |^j · M2+ . 2H20 Cl 2 其中M係為鈣或锶。 2·如申請專利範圍第1項之晶狀貝他斯打金屬鹽水合物，其中Μ係為#5。 3.如申請專利範圍第2項之晶狀貝他斯灯金屬鹽水合物，其X-射線粉末繞射光譜顯示於繞射角度（20±〇.2)為 ^•3、14.2、14.7、15.1、16.5、17.0、18.7、19」、20.6、 22.8、 23_8、24.2、25.5、28_6及31_8處，具有 ΐ〇〇χι/ι〇值至少為15%之尖峰(1係為各尖峰之強度，1〇係為最大尖峰之強度）=> 如申明專利fe圍第1項之晶狀貝他斯;丁金屬鹽水合物，其中Μ係為锶。 5. 如申請專利範圍第4項之晶狀貝他斯灯金屬鹽水合物，其X-射線粉末繞射光譜顯示於繞射角度（20 ±〇·幻為 4.8、 6.2、7.3、8·4、9.5、10.6、12.2、12.5、13.3、14」、 14.3 14.6、16.5、16_9、18.7、19.1、20.2、21.3、22.2、 23.0 23.9、25.5、28.4、29.7及31.8處，具有 ΙΟΟχί/ΐο 值至少為15%之尖蜂。 6. 一種用於製備如中請專利範圍第1項之晶狀貝他斯;丁金 22 200900392 屬鹽水合物之方法，其包含： (i) (a)使貝他斯汀與氫氧化鈣或氫氧化锶於一溶劑中反應，或(b)使貝他斯汀與一鹼類接觸，該鹼類係擇自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨及有機胺於一溶劑中，以獲得一對應之貝他斯汀鹽類，之後將該貝他斯汀鹽類與一反應性之鈣或勰鹽進行反應； (ii) 誘發結晶沉澱；及 (iii) 回收該沉殿結晶，其中於步驟（a)或(b)之溶劑係為水或一混合物，該混合物係為水與至少一種有機溶劑，該有機溶劑係擇自甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈及丙酮。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中步驟(a)所使用之該氫氧化鈣或氫氧化勰之用量，係依據所使用之該貝他斯汀之莫耳而為一範圍為0.5至0.75之莫耳當量。 8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中步驟(b)所使用之該鹼類用量，係依據所使用之該貝他斯汀之莫耳而為一範圍為1.0至1.4之莫耳當量。 9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中步驟(b)所使用之該反應性鈣或锶鹽類其量，係依據所使用之該貝他斯汀之莫耳而為一範圍為0.5至0.75之莫耳當量。 10. —種藥學組成物，其係用以治療或預防一組織胺所媒介之疾病或一種過敏疾病，包括如申請專利範圍第1項之該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其係為一活性成分，及一藥學上可接受之載劑。 23 200900392 11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該疾病係為過敏性鼻炎、風疹、瘙癢、鼻塞、皮膚炎或濕疹。 12. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其係從口服、鼻及眼部劑型中擇一。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其係為口服劑型。 14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物，其依據該組成物之總重而存在一範圍為0.1至95%之重量份。 15. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該晶狀貝他斯汀金屬鹽水合物之量係依據該組成物之總重而為一範圍為1至70%之重量份。 24