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JP2008546719A - 結晶形のｏ−デスメチルベンラファキシン - Google Patents

結晶形のｏ−デスメチルベンラファキシン Download PDF

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Abstract

結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法が記載される。

Description

発明の分野：
本発明は、結晶形のO−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法に向けられる。
発明の背景：
下記式Iを有する、下記式Iを有する、ベンラファクシン（Venlafaxine）、すなわち（±）−１−[２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル]シクロヘキサノールは、最初の種類の抗うつ薬である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を阻害することにより作用し、そして三環式抗うつ薬及び選択的再摂取インヒビターに代わるものである。
Figure 2008546719
４−[２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシクロヘキシル）エチル]フェノールとして化学的に命名され、そして下記式IIを有するO−デスメチルベンラファクシンは、ノルエピネフリン及びセロトニン摂取のインヒビターとしても知られているベンラファクシンの代謝物であることが報告されている：
Figure 2008546719
Klamerus, K. J.など., “Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabokite, “and J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992)を参照のこと。
O−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法は、アメリカ特許第6,197,828号及び第6,689,912号、及びUS2005/0197392号（それらは引用により本明細書に組込まれる）に記載される。
ベンラファキシン塩基は、アメリカ特許第6,689,912号、アメリカ特許第6,197,828号、WO03/048104号及びUS2005/0197392号に閉めされるように、O−デスメチルベンラファキシンの調製において出発材料として使用され得る。
異なった結晶形、すなわち多形現象の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一の分子、例えばO−デスメチルベンラファキシンは、融点、X−線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、FTIRスペクトル及び固体状態NMRスペクトルのような明確な結晶構造及び物性を有する種々の結晶形を生ぜしめることができる。１つの結晶形は、もう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（“TGA”）及び示差走査熱量法（“DSC”）のような技法により実験的に測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形とを区別するために使用され得る。
異なった結晶形の物性の差異は、大量固体における隣接する分子又は複合体の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、同じ化合物又は複合体の他の結晶形に比較して、明確な好都合な及び/又は不都合な物性を有する明確な固体である。
医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、患者の胃又は腸における条件に対して不安定である、そこでゆっくり溶解する薬剤がしばしば所望され、その結果、それは有害な環境において蓄積しない。同じ医薬化合物の異なった結晶形又は多形体は、異なった水性溶解性を有することが報告されている。
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。
O−デスメチルベンラファキシンの多形現象形についての必要性が当業界に存在する。
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、エタノール、テトラヒドロフラン（THF）、イソプロピルアルコール（IPA）、及びIPA及び水の混合物から成る群から選択された溶媒からの結晶化を含んで成る、約12.1、13.2、 15.9及び20.4°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる、結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法を提供する。好ましくは、エタノールからの結晶化による結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法はまた、適切な洗浄液体による洗浄を包含する。より好ましくは、洗浄液体はヘプタンである。
もう１つの態様においては、本発明は、約13.1、16.2、19.8、20.6 及び22.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、12.2、15.6及び 26.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射によりさらに特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも上記結晶形のO−デスメチルベンラファキシン及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの本発明の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物の調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを、その必要な患者に投与することを含んで成る患者の処理方法を提供する。
発明の特定の記載：
１つの態様においては、本発明は、エタノール、テトラヒドロフラン（THF）、イソプロピルアルコール（IPA）、及びIPA及び水の混合物から成る群から選択された溶媒からの結晶化を含んで成る、約12.1、13.2、 15.9及び20.4°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる、結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法を提供する。
エタノールが結晶化溶媒として使用される場合、好ましくは無水エタノールが使用される。
次に、結晶形は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば粒子の洗浄により回収され得る。好ましくは、エタノールから結晶化された粒子は、適切な洗浄液体により洗浄される。より好ましくは、洗浄液体は、C5-C8炭化水素、例えばヘプタンである。
約12.1、13.2、 15.9及び20.4°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる、本発明の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法は、ａ）O−デスメチルベンラファキシン出発材料及びエタノール、テトラヒドロフラン（THF）、イソプロピルアルコール（IPA）、及びIPA及び水の混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、混合物を得；ｂ）前記混合物を、約50〜約100℃、より好ましくは60〜約80℃の温度で、溶解を得るために十分な時間、加熱し；そしてｃ）結晶性O−デスメチルベンラファキシンを回収することを含んで成る。
好ましくは、前記加熱段階は、O−デスメチルベンラファキシン出発材料の完全な溶解をもたらすのに十分な時間、還流することを含んで成る。
本発明のこの方法においては、加熱は溶媒の蒸発を包含する。
約12.1、13.2、 15.9及び20.4°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる、結晶形のO−デスメチルベンラファキシンは、フォームAとして命名される。結晶性O−デスメチルベンラファキシンフォームAはさらに、約844、1276、1517及び1619cm-1でピークを有するFTIRスペクトルにより、さらに特徴づけられる。結晶形のO−デスメチルベンラファキシンフォームAのFTIRスペクトルは、1148、1240、1447、1460、2834、2939cm-1でさらにピークを有するか、又は実質的に、図１に示される通りである。
O−デスメチルベンラファキシン出発材料は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第6,197,828号に記載される方法により得られる。好ましくはO−デスメチルベンラファキシンは、下記スキームに記載されるように、ベンラファキシン塩基を脱メチル化することを含んで成る方法により得られる。
Figure 2008546719
もう１つの態様においては、本発明は、約13.1、16.2、19.8、20.6 及び22.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを供給する。このファームは、フォームCとして命名される。
フォームCはさらに、12.2、15.6及び 26.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられ得る。フォームCの粉末X−線回折図が図３に示される。
もう１つの態様においては、本発明は、高沸点溶媒からのO−デスメチルベンラファキシンフォームCの結晶化方法を提供する。O−デスメチルベンラファキシンフォームCを得るためのこの結晶化のための出発材料は、O−デスメチルベンラファキシン塩であり、好ましくはトルエンからのフォームCの結晶化のための出発材料は、O−デスメチルベンラファキシンの琥珀酸塩、好ましくは約13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、 25.13及び 31.78でのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられるO−デスメチルベンラファキシン琥珀酸塩である（フォームII）。
O−デスメチルベンラファキシン琥珀酸塩出発材料は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第6,673,838号に記載される方法により得られる。
本明細書において使用される場合、用語“高沸点溶媒”とは、約100℃よりも高い沸点を有する溶媒を言及する。好ましくは、前記高沸点溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N−メチル−２−ピリドン、N−メチル−２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリジノン（NMP）及びジメチルアセトアミド（DMA）から成る群から選択される。より好ましくは、高沸点溶媒は、トルエンである。
このフォームのO−デスメチルベンラファキシンの結晶化は、高沸点溶媒において出発材料O−デスメチルベンラファキシンの懸濁液を加熱することにより、その高沸点溶媒においてO−デスメチルベンラファキシン又はその塩で溶解し；前記溶液を、約15〜約30℃の温度に冷却し；前記冷却された溶液を、約15〜約30℃の温度で一定期間、維持し；そして任意には、結晶性O−デスメチルベンラファキシンを回収することにより実施され得る。好ましくは、前記懸濁液は、約100〜約110℃の温度に加熱され、より好ましくは加熱還流される。得られる溶液は好ましくは、約15〜約30℃、より好ましくはほぼ室温に冷却され、そして好ましくは、この温度で、少なくとも約30分、好ましくは30分〜約１時間、維持される。
好ましい方法においては、反応は、撹拌下で、ほぼ室温で少なくとも約30分、好ましくは約30分〜１時間、行われる。
次に、フォームCは、当業者において知られているいずれかの方法により回収され得る。
１つの態様においては、本発明は、O−デスメチルベンラファキシンを加熱し、続いてその化合物を冷却することを含んで成る、O−デスメチルベンラファキシンフォームCの調製方法を提供する。
好ましくは、加熱は、化合物の溶融を達成するために行われる。
好ましくは、化合物は、約0℃〜ほぼ室温、より好ましくは約５〜約25℃に冷却される。
O−デスメチルベンラファキシン出発材料は、上記のようにして得られる。
もう１つの態様においては、本発明は、約12.2、13.3、18.1及び19.7°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを提供する。このフォームは、フォームDとして命名される。
フォームDはさらに、22.5、25.3 及び 28.7°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられ得る。フォームDの粉末X−線回折図が図４に示される。
もう１つの態様においては、本発明は、N−メチルピロリジノン（NMP）にO−デスメチルベンラファキシンを懸濁することを含んで成る、O−デスメチルベンラファキシンフォームDの調製方法を提供する。好ましくは、O−デスメチルベンラファキシンは、約15〜約30℃の温度、より好ましくはほぼ室温で懸濁される。その懸濁液は、そのような温度で、約24〜約48時間、より好ましくは約32〜約48時間、維持され、結晶性O−デスメチルベンラファキシンが得られる。
O−デスメチルベンラファキシン出発材料は好ましくは、結晶性である。より好ましくは、O−デスメチルベンラファキシン出発材料は、上記に定義されるように、フォームAのO−デスメチルベンラファキシンである。
好ましくは、O−デスメチルベンラファキシンは、２〜３滴のNMPにより湿潤され、そして好ましくは室温で約48時間、維持され、O−デスメチルベンラファキシンフォームDが得られる。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも上記結晶形のO−デスメチルベンラファキシン又はその組み合わせ、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの本発明の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物の調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、頬又は鼻腔内投与される薬剤として調製され得る。経口投与のための適切な形は、錠剤、圧縮された又は被覆されたピル、糖剤、香粉、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁液を包含する。非経口投与の適切な形は、水性又は非水性溶液又はエマルジョンを包含し、そして直腸投与に関しては、投与のための適切な形は、親水性又は疎水性ビークルを含む坐剤を包含する。局部投与に関しては、本発明は当業界において知られている適切な経皮投与システムを提供し、そして鼻腔内供給に関しては、当業界において知られている適切なエアロゾル供給システムが提供される。
活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤又はアジュバントを含むことができる。賦形剤の選択及び使用する量は、当業界における標準の方法及び参考研究の経験及び考慮に基づいて、配合化学者により容易に従来され得る。
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）、PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスターチを包含する。
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及びダイからの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。そのような懸濁液においては、固体賦形剤は、溶液において存在するか、又は液体キャリヤーに懸濁され得る。活性成分は、そのような液体医薬組成物においてその結晶構造を維持する。
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記の実質的に純粋なO−デスメチルベンラファキシンを、その必要な患者に投与することを含んで成る、患者の処理方法を提供する。好ましくは、前記方法は、ノルエピネフリン又はセロトニン再摂取インヒビターにより処理され得る病状の患者を処理する。そのような患者は、うつ病を有する。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本特許出願において言及される引例の開示は、引例により本明細書に組み込まれる。本発明はさらに、アリピペラゾール結晶形の分析、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
XRD回折を、ソリッドステート検出器を備えたScintag X-線粉末回折器モデルX’TRA上で行った。1.5418Åの銅放射線を使用した。サンプルホルダーは、おおまかなゼロバックグラウンドを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメーターは次の範囲であった：２−40°2θ；連続走査；段階サイズ：0.05°；及び5°/分の速度。
O−デスメチルベンラファキシンの調製：
例１：
THF（61ml、61mモル）中、ベンラファキシン（5.7g, 20.4mモル）及びL−セレクトリドの混合物の1.0M溶液を、約48時間還流した。メタノール（30ml）を、撹拌された混合物に、0〜5℃（氷/水槽）で滴下し、その混合物を減圧下で蒸発し、そして塩酸の５％水溶液（125ml）を、残渣に添加した。その混合物を酢酸エチル（３×40ml）により抽出し、水性層を水酸化ナトリウムの21％水溶液により、pH11に塩基性にし、濾過し、そして酢酸エチル（３×30ml）により洗浄し、残渣（4：0g）を得た。
O−デスメチルベンラファキシン結晶フォームAの調製：
例２：
5gのO−デスメチルベンラファキシンを、無水エタノールから結晶化し、そしてヘプタン（３×30ml）により洗浄し、1.6g（30.0％）のO−デスメチルベンラファキシンを、白色結晶として得た（mp＝222.2〜223°℃及びHPLCによる純度＝99.17％）。
例３：
冷却器及び機械的撹拌機を備えた500mlのフラスコを、O−デスメチルベンラファキシン塩基（17.5g）及びIPA（450ml）により充填した。その混合物を、完全な溶解まで、加熱還流した。次に、その溶液を5℃までゆっくり冷却し、そしてこの温度で２時間、維持した。固形物を減圧下で濾過し、そして60℃で真空下で一晩、乾燥し、純粋なO−デスメチルベンラファキシン塩基（15.63g、89.3％）を得た。HPLC分析：99.95％。
例４：
機械的撹拌機を備えた100mlのフラスコを、O−デスメチルベンラファキシン（1g）及びTHF（100ml）により、周囲温度で20分間にわたって充填した。その溶液を濾過し、そして減圧下で40℃で蒸発し、O−デスメチルベンラファキシン塩基フォームAを得た。
O−デスメチルベンラファキシン結晶フォームCの調製：
例５：
O−デスメチルベンラファキシン琥珀酸塩（0.5g、フォームII）及びトルエン（7.5ml）を、磁気撹拌機を備えた25mlのフラスコに配置した。その懸濁液を、ほとんど完全な溶解まで、加熱還流した。存在する微粒子をデカントし、そして透明な溶液を室温に30分〜１時間にわたって冷却した。その溶液を、この温度で１時間、撹拌した。次に、出現する固形物を減圧下で濾過した。湿ったサンプルをXRDにより分析し、そしてフォームCであることを見出した。固形物を、真空下で50℃で数時間、乾燥し、そしてXRDにより分析した。固形物はフォームCであることが見出された。
例６：
0.5gのO−デスメチルベンラファキシン塩基を、溶融まで試験管において加熱した。次に、溶融された化合物を、周囲温度に冷却した。そのようにして得られた化合物を、XRDにより分析、そしてフォームCであることを見出した。
例７：
0.5gのO−デスメチルベンラファキシン塩基を、溶融まで試験管において加熱した。溶融された化合物を、氷−冷却された水に注いだ。そのようにして得られた化合物を、XRDにより分析、そしてフォームCであることを見出した。
O−デスメチルベンラファキシン結晶フォームDの調製：
例８：
機械的撹拌機を備えた100mlのフラスコを、O−デスメチルベンラファキシン（1g）及びN−メチルピロリジノン（３滴）により周囲温度で週末にわたって充填した。次に、固形物をXRDにより分析し、そしてフォームDであることが見出された。
図１は、フォームAのO−デスメチルベンラファキシンのFTIRスペクトルを示す。 図２は、フォームAのO−デスメチルベンラファキシンのPXRDを示す。 図３は、結晶フォームCのO−デスメチルベンラファキシンのFTIRを示す。 図４は、結晶フォームDのO−デスメチルベンラファキシンのPXRDを示す。

Claims (42)

  1. エタノール、テトラヒドロフラン（THF）、イソプロピルアルコール（IPA）、及びIPAと水との混合物から成る群から選択された溶媒からの結晶化を含んで成る、約12.1、13.2、 15.9及び20.4°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる、結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法。
  2. 前記溶媒が無水エタノールである請求項１記載の方法。
  3. 適切な洗浄液体により洗浄することをさらに含んで成る請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記洗浄液体がC5-C8炭化水素である請求項３記載の方法。
  5. 前記洗浄液体がヘプタンである請求項４記載の方法。
  6. 結晶化が、
    （ａ）O−デスメチルベンラファキシン出発材料及びエタノール、テトラヒドロフラン（THF）、イソプロピルアルコール（IPA）、及びIPAと水との混合物から成る群から選択された溶媒を合し、混合物を得；
    （ｂ）前記混合物を、室温で、溶解を得るために十分な時間、加熱し；
    （ｃ）結晶性O−デスメチルベンラファキシンを回収する；
    ことを含んで成る請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 前記混合物を、約50〜約100℃の温度に加熱する請求項６記載の方法。
  8. 前記混合物を、約60〜約80℃の温度に加熱する請求項７記載の方法。
  9. 前記加熱段階が、O−デスメチルベンラファキシン出発材料の完全な溶解をもたらすのに十分な時間、還流することを含んで成る請求項６記載の方法。
  10. 前記加熱段階が、溶媒を蒸発することを含んで成る請求項６記載の方法。
  11. 前記結晶形のO−デスメチルベンラファキシンが、約844、1276、1517及び1619cm-1でピークを有するFTIRスペクトルにより、さらに特徴づけられる請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
  12. 前記FTIRスペクトルが、1148、1240、1447、1460、2834、2939cm-1で、さらにピークを有する請求項11記載の方法。
  13. FTIRスペクトルが実質的に、図１に示される通りである請求項12記載の方法。
  14. 約13.1、16.2、19.8、20.6 及び22.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  15. 12.2、15.6及び 26.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射によりさらに特徴づけられる請求項14記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  16. 図３に実質的に示されるような粉末X−線回折図によりさらに特徴づけられる請求項15記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  17. 約12.2、13.3、18.1及び19.7°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射により特徴づけられる結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  18. 22.5、25.3及び28.7°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折反射によりさらに特徴づけられる請求項17記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  19. 図４に実質的に示されるような粉末X−線回折図によりさらに特徴づけられる請求項18記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン。
  20. 高沸点溶媒からO−デスメチルベンラファキシンを結晶化することを含んで成る、請求項14〜17のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法。
  21. 前記高沸点溶媒がトルエンである請求項20記載の方法。
  22. ａ）高沸点溶媒において出発材料O−デスメチルベンラファキシンの懸濁液を加熱することにより、その高沸点溶媒においてO−デスメチルベンラファキシン又はその塩で溶解し；
    ｂ）前記溶液を、約15〜約30℃の温度に冷却し；
    ｃ）前記冷却された溶液を、約15〜約30℃の温度で維持し；そして任意には、
    ｄ）結晶性O−デスメチルベンラファキシンを回収する；
    ことを含んで成る請求項20又は１記載の方法。
  23. 前記腱懸濁液が加熱還流される請求項22記載の方法。
  24. 前記高沸点溶媒がトルエンであり、そして前記懸濁液が110〜110℃の温度に加熱される請求項22記載の方法。
  25. 前記出発材料がO−デスメチルベンラファキシンの塩である請求項22〜24のいずれか１項記載の方法。
  26. 前記O−デスメチルベンラファキシンの塩が、O−デスメチルベンラファキシンの琥珀酸塩である請求項25記載の方法。
  27. 前記溶液が、約15〜約30℃の温度に冷却される請求項22〜26のいずれか１項記載の方法。
  28. 前記溶液が、ほぼ室温に冷却される請求項27記載の方法。
  29. 前記冷却された溶媒が、15〜約30℃で、少なくとも約30分間、維持される請求項22〜28のいずれか１項記載の方法。
  30. 前記期間が、約30分〜約１時間である請求項29記載の方法。
  31. 出発材料のO−デスメチルベンラファキシンを加熱し；そして
    前記加熱された出発材料のO−デスメチルベンラファキシンを冷却する；
    ことを含んで成る請求項14〜16のいずれか1項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法。
  32. 加熱が、前記出発材料のO−デスメチルベンラファキシンの溶融を達成するために実施される請求項31記載の方法。
  33. 前記加熱された出発材料の冷却が約0℃〜ほぼ室温へである請求項31又は32記載の方法。
  34. O−デスメチルベンラファキシンを、N−メチルピロリジノン（NMP）に懸濁し、結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを得ることを含んで成る、請求項17〜19のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンの調製方法。
  35. 結晶性O−デスメチルベンラファキシンが、NMPに懸濁される請求項34記載の方法。
  36. 前記O−デスメチルベンラファキシンが、約15〜約30℃の温度で懸濁される請求項34又は35記載の方法。
  37. O−デスメチルベンラファキシン出発材料が、ほぼ室温で約24〜約48時間、NMPにより湿潤される請求項36記載の方法。
  38. 請求項14〜16のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び請求項17〜19のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンから成る群から選択された、少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る違約組成物。
  39. 請求項14〜16のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び請求項17〜19のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンから成る群から選択された、少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
  40. 請求項１〜13及び20〜37のいずれか１項記載の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤。
  41. 請求項１〜13及び20〜37のいずれか１項記載の方法により調製された少なくとも１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る医薬製剤の調製方法。
  42. 治療的有効量の請求項14〜16のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシン、及び請求項17〜19のいずれか１項記載の結晶形のO−デスメチルベンラファキシンから成る群から選択された１つの結晶形のO−デスメチルベンラファキシンを、その必要な患者に投与することを含んで成る患者の処理方法。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035369A2 (en) * 2006-06-30 2008-03-27 Alembic Limited Novel form of o-desmethyl venlafaxine
AR064507A1 (es) * 2006-12-22 2009-04-08 Medichem Sa Nuevas formas solidas cristalinas de forma base de o-desvenlafaxina
CA2703647A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
EP2085377A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of O-desmethyl-venlafaxine
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
EP2191822A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release pharmaceutical compositions comprising O-desmethyl-venlafaxine
CZ2008756A3 (cs) 2008-11-27 2010-03-24 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
CZ2009454A3 (cs) 2009-07-15 2010-11-10 Zentiva, K. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
WO2011066352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Genzyme Corporation An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrat as inhibitor of glucosylceramide synthase
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
US9007961B2 (en) 2010-11-22 2015-04-14 May Patents Ltd. Apparatus and method for using and solving linear programming problem and applications thereof
CN114478271B (zh) * 2021-12-13 2024-05-31 植恩生物技术股份有限公司 琥珀酸去甲文拉法辛制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1905757A1 (en) 1999-04-06 2008-04-02 Sepracor Inc. Derivatives of Venlafaxine and methods of preparing and using the same
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
BR0207157A (pt) * 2001-02-12 2004-02-17 Wyeth Corp Sal de succinato de o-desmetil-venlafaxina
US6504044B2 (en) * 2001-02-28 2003-01-07 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol
US6350912B1 (en) * 2001-02-28 2002-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research One pot process for the preparation of 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol
KR20030000217A (ko) 2001-06-22 2003-01-06 와이어쓰 시클로헥사놀 유도체의 제조방법
UA80543C2 (en) 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
CA2482569C (en) * 2002-03-26 2010-11-09 Nicholas Piramal India Limited Manufacture of phenyl ethylamine compounds, in particular venlafaxine
CN1232501C (zh) * 2002-11-29 2005-12-21 重庆凯林制药有限公司 用于制备万拉法新中间体的环己醇衍生物的制备工艺
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
WO2005049560A2 (en) 2003-09-29 2005-06-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anti-depressant compound
CN101223129A (zh) 2005-07-15 2008-07-16 惠氏公司 高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂和其用途
CA2629609A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
WO2007071404A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
EP1870395A1 (en) 2006-06-19 2007-12-26 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
US20080177110A1 (en) * 2006-07-26 2008-07-24 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
WO2008013995A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tridesmethylvenlafaxine and processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20100121108A1 (en) 2006-08-04 2010-05-13 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof

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