[go: up one dir, main page]

TW200900060A - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200900060A
TW200900060A TW097103389A TW97103389A TW200900060A TW 200900060 A TW200900060 A TW 200900060A TW 097103389 A TW097103389 A TW 097103389A TW 97103389 A TW97103389 A TW 97103389A TW 200900060 A TW200900060 A TW 200900060A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
azaspiro
oxa
decane
mmol
trans
Prior art date
Application number
TW097103389A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Bentley
Matteo Biagetti
Thorsten Genski
Silvia Rosalia Kopf
Sergio Melotto
Colin Philip Leslie
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0701962A external-priority patent/GB0701962D0/en
Priority claimed from GB0720880A external-priority patent/GB0720880D0/en
Priority claimed from GB0800267A external-priority patent/GB0800267D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of TW200900060A publication Critical patent/TW200900060A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

200900060 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的化合物，其製備方法，在這些方 法中使用的中間物，含彼之醫藥組成物及其在醫學中作為 5 ΝΡΥ Υ5ί^雜^L冑彳及作為藥劑肖n療及/或預防飲食障 礙例如放縱的飲食障礙之用途。 【先前技術】 神經肽Y (以下稱為NPY),—種含有36個胺基酸的肽 ίο ，在1982年首先經由Tatemoto et al.從豬腦分離[Nature， 296: 659 (1982)]。NPY廣泛地分布在中樞及末梢神經系統 且扮演多種角色作為神經系統中最豐富的其中一種肽。 NPY在中樞神經系統中作為一種開胃的物質且經由多種激 素的分泌或神經系統的作用之仲介而明顯促進脂肪聚集 15 。已知連續腦室内投藥NPY，基於這些作用而引發肥胖及
胰島素抵抗(International Journal of Obesity，vol.19: 517 (1995); Endocrinology，vol.133: 1753(1993))。也已知NPY 具有與疾病例如憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、疼痛、癡 呆等相關的關鍵效應（Drugs，vol. 52, 371(1996)。而且，在 20 末梢神經中，ΝΡΥ與正腎上腺素共同存在於交感神經末端 且涉及交感神經系統之毒性。已知末梢神經投藥ΝΡΥ造成 血管收縮並增強其他也管收縮物質例如正腎上腺素之活 性（British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988))。因 為交感神經刺激之結果，也經報導NPY可以參與心臟肥大 6 200900060 之發展（Proceeding National Academic Science USA，Vol. 97, 1595(2000)) 〇 結合NPY及相關肽類作為配體之内生性受體蛋白質經 鑑定及分類，且數種此蛋白質經複製且表達。基於已知的 5 結合情形、藥理及/或組成，目前知道有六種不同的受體副 型[Yl，Y2, Y3, Y4(PP)，Y5, Y6]。 最近在美國專利5,602,024 (WO 96/16542)中將Υ5副型 經分離、鑑定且報導。經由ΝΡΥΥ5受體仲介的效應包括 食慾刺激及脂肪聚集（Nature, vol. 382, 168(1996)； ίο American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999))。經 報導NPY Y5受體也仲介某些CNS效應，例如癲癇發作及癲 癇、或疼痛及嗎啡戒除徵候群(Natural Medicine, vol. 3, 761(1997); Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518(1999); The Journal of Pharmacology and Experimental 15 Therapetics，vol. 284, 633(1998))。在末梢神經中，NPY Y5 受體經報導涉及經由NPY造成的利尿及低血糖效應 (British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998); Endocrinology，vol. 139, 3018(1998))°NPY也經報導因為增 進交感神經之結果而增強心臟肥大（Proceeding National 2〇 Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)) ° NPY之效應經由結合至中樞或末梢神經系統中的NPY 受體而發生。因此，NPY之作用可以經由阻止結合至NPY 受體而防止。拮抗NPY結合至NPY受體的物質可以用於預 防或治療與NPY相關的多種疾病，例如心血管疾病（例如高 7 200900060 血[、腎病、心臟病、血管痙攣）、中樞神經系統障礙(例 如食您過盛、放縱的食您、憂鬱症、焦慮症、癲癇發作、 癲癇、癡呆、疼痛、酒癮、藥物戒除）、代謝病（例如肥胖 、糖尿病、激素失常）、性及生殖功能失常、胃腸道蠕動障 5 礙、乎吸道^早礙、發炎或青光眼等(Trends in Pharmacological
Sciences, 15: 153(1994); Life Science,. 55, 551(1994); Drugs, v〇l. 52, 371(1996); The Journal of Allergy and Immunology, v〇l. 101，S345(1998); Nature, vol. 396, 366(1998); The Journal of Pharmacology and Experimental 10 Therapeutics, vol.284, 633(1998); Trends in Pharmacological
Science, vol. 20, 104(1999); Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595(2000))。 【發明内容】 15 本發明之目的是提供式⑴化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物：
(I) 其中 R 是芳基或雜芳基；其可經鹵基、C1-C4炫基、C1-C4 2〇 烷氧基、C1-C4鹵烷基、CU-C4鹵烷氧基、氰基取代 8 200900060 一或多次； Ζι 是H、C1-C4烷基或F ; Z 是 CH2、CH(C1-C4 烷基）、C(C1-C4 烷基)2 或一個鍵； A 是5員雜芳基，其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷 5 氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代一 或多次； B 是氫或5-6員雜芳基或苯基，其可經鹵基、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、 氰基取代一或多次；A及B經由任何原子連接。 10 本發明之化合物可以是在藥學上可接受的鹽之形式 及/或在此形式投藥。對於合適的鹽之回顧文獻見Berge et al, JL Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。 通常，藥學上可接受的鹽可以使用所要的合適酸或鹼 而直接製備。鹽可以從溶液沈澱並經由過濾收集或可經由 15 將溶劑蒸發而回收。 合適的藥學上可接受的加成鹽是從形成無毒的鹽之 ' 酸形成，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋 果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸 20 鹽、葡糖酸鹽、破珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草醋酸鹽 、三氟醋酸鹽、糖酸鹽、苯曱酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽 、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽及羥乙磺酸鹽。 藥學上可接受的驗鹽包括銨鹽、驗金屬鹽例如鈉及鉀 鹽、驗土金屬鹽例如詞及鎂鹽及與有機驗之鹽類，包括一 9 200900060 級、二級及三級胺類之鹽類，例如異丙胺、二乙胺乙醇 胺、三甲胺、二環己胺及N-曱基還原葡糖^安。、’ 藥學上可接受的鹽也可以使用傳統的方法從立他鹽 類製備，包括式(I)化合物之其他藥學上可接受的鹽二 5 從事有機化學之技藝者將知道許多有機化Γ物可以 與在其中反應或伙其中沈殿或結晶的溶劑形成複合物。這 些複合物稱為「溶劑化物」。.例如，與水形成的^合物稱 為「水合物」。本發明化合物之溶劑化物是在本發明之範 圍内。 此外，如驅樂也包括在本發明之範圍内。 在本文中使用時，「前驅藥」係指在體内例如在血液 中經由水解而轉化成其具有醫療效應的活性形式之化合 物。藥學上可接受的前驅藥是揭示在T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the 15 A.C.S. Symposium Series，Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra ''Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of 20 prodrugs^, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115_130,其各併於本文供參考。 前驅藥一詞也包括任何共價鍵結的載體，當此前驅藥 投藥至病人後在活體内釋出結構(I)的化合物。前驅藥通常 經由修改官能基而製備，使得經由例行處理或活體内解除 200900060 修改而產生母體化合物。前驅藥包括例如本發明的化合物 其中胺基鍵結至任何基圈，當投藥至病人後，解離而形成 胺基。據此，前驅藥之代表實例包括（但不限於μ吉構⑴的 化合物的胺基官能基之醋酸鹽、曱酸鹽及苯甲酸鹽的衍生 5 物。 關於立肢異構物，式⑴化合物可以有一或多個不對稱 的石厌原子且可出現為外消旋物、外消旋性混合物及個別的 對草異構物或非對莩異構物。全部這些異構物形式都包括 在本發明内，包括其混合物。 .0 當需要式⑴化合物之特定的對掌異構物時，此可得自 例如經由使用傳統的方法例如H p L C·解離式⑴化合物之 對應的對掌異構性混合物，或使用合適的對掌性載體解離 對應的外消旋物，或將對應的外消旋物與合適的光學活性 酸或鹼反應所形成的非對掌異構性鹽逐步結晶。 [5 或知'疋的對掌異構物也可經由從對應的光學純中間 物製備。 非對掌異構物或順及反異構物或順式及反式異構物 之分離可以經由傳統的技藝達成，例如經由立體異構性混 合物之逐步結晶、層析4HP丄C.。 ί0 ❿且’結構(I)的化合物之部份結晶形式可以存在為多 晶形物，其包括在本發明内。 C1-C4烷基一詞在本文中作為一個基或基團的一部份 使用時，係指含有從1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，此 基的貫例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 200900060 基、第三丁基。 鹵基一詞係指氟、氯、溴或破原子。 鹵基C1-C4烷基一詞係指含有從丨至4個碳原子且其中 至少一個氫原子被鹵基取代之烷基，例如三氟曱基等。 C1-C4烷氧基一詞可以是直鏈或支鏈烷氧基，例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁_2_氧基戍 曱基丙-2-氧基等。 ' 鹵基C1-C4烷氧基一詞是經至少一個鹵基較宜是氟取 代之上述C1-C4烷氧基，例如〇CHF2或〇CF3。 芳基一詞係指6至12員的芳族碳環基團。代表實例包 括(但不限於）：苯基、聯苯基或萘基。 雜芳基一詞係指5至1〇員且至少含有一個選自氮、氧 及硫的雜原子及含有至少一個碳原子之芳族雜環，包括單 -及二環的環系統。 代表的雜芳基包括（但不限於）：呋喃基、苯並呋喃基 、噻吩基、苯並噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮 雜巧丨σ朵基、°比π疋基、4咐基、異唉α林基、σ号唾基、異。寻唾 基、本並4 σ坐基、吼β坐基、β米唾基、苯並味嗤基、η塞嗤基 、苯並噻唑基、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三 σ井基、0幸°林基、酜°井基、三唾基、四。坐基、。奎咬。林基、笨 並二氧戊環基、苯並噻二唑基、苯並噚二唑基、咪唑並 [l，2-a]吡畊基、異噻唑基、噻二唑基、[^,4]噻唑並吡 啶基。 代表的5員雜芳基包括(但不限於）：呋喃基、噻吩基 12 200900060 σ比p各基、崎11坐基、異坐基、吼11坐基、味β坐基、σ塞β坐基、 異σ塞'^坐基、三唾基、四嗤基、異嗔α坐基、σ塞二°坐基。 代表的5-6員雜芳基包括(但不限於）：呋喃基、噻吩基 、σ比咯基、吲哚基、吼。定基、坐基、異σ寻唾基、吡嗤基 、味σ坐基、σ塞唾基、異喧α坐基、塔啡基、鳴σ定基、吼σ井基 、三畊基、三唑基、四唑基、異噻嗤基、嗔二嗤基。 關於立體異構物，-式(I)化合物
0 R
(0 可以存在為式(la)及(lb)代表之兩種立體異構物 10
NIH
\—/
N—H
B 在一個具體實施例中，提供式（la)化合物其中立體化 學是「順式」，除了當其中立體化學是「反式」。在 本發明之另一個具體實施例中，提供式(lb)化合物其中立 體化學是「反式」，除了當2!是？其中立體化學是「順式」 。「反式」立體化學是因為連接至環己烷環之最優先的基 團，根據Kahn-Prelog-Ingold分類，是在環己烧環之對面。 13 200900060 「反式」立體化學也可以稱為「反式組態」或「反式」， 在式（I)的情形中，敘述(5r，8r)也可以用於描述「反式」立 體化學。 在一個方面，本發明提供式(I)、（la)及(lb)化合物，其 中 R 是苯基或呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、 吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、啥0林 基、異4 π林基、今π坐基、異吟σ坐基、苯並π寻唾基、n比唾 基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異喧 唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、唓咁基、酜啡 基、三唾基、四σ坐基、奎嗤啡基、苯並二氧戊環基、苯 並噻二唑基、苯並畤二唑基、咪唑並[l，2-a]吡啡基、異 噻唑基、噻二唑基、[1，2,4]噻唑並[1，5-9]吡啶基；其可 、經鹵基、C1-C4烧基、C1-C4燒氧基、C1-C4鹵焼1基、 C1-C4鹵烷氧基、氰基取代一或多次； A 是選自包括：吱°南基、π塞吩基、吼11 各基、今唾基、異 哼峻基、吡°圭基、咪β坐基、喧°坐基、異Π塞唾基、三唆 基、四唑基、異噻唑基、噻二唑基；其可經鹵基、C1_C4 炫基、C1-C4烧氧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4鹵烧氧 基、氰基取代一或多次·， B 是苯基或吡啶基，其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代 一或多次。 本發明之實例化合物包括： 14 200900060 (順）-3-苯基·8·({[4·(2, π定基)ή嗤_2_基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； (反）-3:苯基-8_({[4_d咬基M，34嗤_2_基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； (反）-^α[4-(6_曱基〜比咬基H，3m基]胺基》甲 基)_3苯基氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧-2_酮； (反）-8:({[4-(6_甲基n定基Η,3_σ塞峻_2_基]胺幻甲 基)-3-苯基-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸烧_2_網； (反巧㈣3-曱基H定基H，3-喧吐-2-基]胺基}甲 基)-3-苯基-1-氧雜氮雜螺[4 5]癸烧_2_嗣； (反）-8-+({[4-(3-曱基_2-吡啶基噻唑_2_基]胺基}甲 基)冬苯基小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧_2_酮； (反)-3-(2-吼 -基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧_2_嗣； (反)-H4_氟苯基基]胺基} 曱基Η-氧雜-3-氮雜螺[4 5]癸烧_2_嗣； (反)-3-(2-氟苯基)_8_({[4_(2_吼咬基hjh]-基]胺基} 甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[45]癸烧_2_酉同； (順)_3·(3-吼 4基)_8_({[4_(2_η比*基基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸烧_2_晒； (反)-H3-吼咬基)_8_({[4_(2_σ比啶基Η，％嗔唑l基]胺基} 甲基Η-氧雜-3-氡雜螺[45]癸烧_2_酮； (反）-Η{[4-(3-氟_2_π比啶基Η』·噻唑 -2-基]胺基}甲 基)-3-(3-吡义基氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_2_酮； 15 200900060 土}甲土）氣雜-3_氮雜螺[4.5]癸烧_2-g同； 疋土）1_氧雜_3~氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (順^84基_3你料基)_H{[4_(2_p比 胺基}甲基)_卜氧雜冬氮雜螺[4.5]癸燒_2,; 土] 私基}甲基)小乳雜_3_氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮； (反)_3-(6·甲基-2·讀基)_8_({[4_(κ σ 胺基}甲基Η-氧雜_3-氮雜螺[4 5]癸烧_2_嗣； 土] 基}甲基)_1_氧秦3-氮雜螺[4.5]癸统_2_酮； 1(2最1疋3基Μ·0 _ {[4_(2_ °比°定基)_ 1，3_σ塞唾_2_基]胺基} 乙基)-1-乳雜_3-氮雜螺[《习癸烷1酮； 15 20 (反）-8_«[5_氟|(2_σ比咬基）_Un2_基]胺幻甲 基)_3_(2“比°定基氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮； -3-t疋基H-乳雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； 3、81(巧本基1Η_Π比唑·3_基]胺基}甲基)_3_(3-嗒 口井基Η-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸烷I酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基]胺基}甲基㈣-甲 基H⑷3·基)]_氧雜·3·氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮； (反)-Η{[ι·(2·氟苯基mhh3,基]胺基丨曱基)_3识三 氣甲基)_3·㈣基]小氧雜·3_氮雜螺[4,5]癸烧-2,; 16 200900060 (反）-8-({[l-(2-氟苯基）_1H-吡唑-3-基]胺基}曱 基)-3-(2-吼畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； (反)-3-(2，1，3-苯並噻二唑_5_基氟苯基吡唑 -3-基]胺基}曱基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； 5 (反PH1，3-苯並二氧戊環-5-基）-8-({[1-(2-氟苯基)-iH-吡 峻-3-基]胺基}甲基)小氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_2_酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)_ih-吡唑-3-基]胺基}曱基)_3-[2-(甲 氧基)_5_嘧啶基]-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）_8-({[1-(2-氟苯基)_1H_吡唑_3_基]胺基}曱基)_3 (1_氧 10 撐_3_吡啶基)-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）_8_({[1-(2-氟苯基)_1H-吡唑_3-基]胺基}甲基)_3_(2_甲 基-3-吡啶基)-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)_ih-吡唑-3-基]胺基}曱基)_3_(5_嘧 11 定基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸院-2-酮； 15 (反)-8_({[1_(2-氟苯基)_1H-吡唑-3-基]胺基}甲基）_3_(5_甲 基-2-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烧_2_酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-lH-吡唑-3-基]胺基}曱基)_3_(6_甲 基-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-({[1-(2-氟苯基)-lH-吡唑-3-基]胺基}甲基)_3_(2_曱 2〇 基_4_吡啶基)-i-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-lH-吡唑_3_基]胺基}曱基)_3_[6_(曱 氧基)-3-吼啶基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)_3_(6_氟 -3-吡咬基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮； 17 200900060 (反)-8-({[l-(2-氟苯基） [咖終6_基小氧^ ^ ㈤曱基坐並 ^ 虱雜_3~虱雜螺[4_5]癸烷-2-酮； -3-基]胺基}甲基)小氧雜_3_氮雜 (反)-8-({[1-(2-氟苯基^阳 唑4基)小氧雜3 3-基]胺基}甲基叫1，3-噻 )乳雜_3_鼠雜螺[4.5]癸貌_2_酮； 4-[(反)-8-«[H2_氟苯基邮吼唾 基小氧雜_3_氮_[4.5]癸炫_3_基抒腈^丨甲基>2, 3-[(反)-8·({[Η2_ 氟苯基)_1Ηκ 基_!-氧雜_3·氮雜·5]魏_3_紐腈;]⑴基)·2, 3 [(反）8 ({[1-(2-氟苯基基]胺甲 基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸炫_3_基]爷月青； "… (反)-8:({[1私氟苯基)_1Η_σ比唾—3_基]胺基}甲基)_3_ -3-啦定基η-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸燒_2_綱； 15 20 (反)·8·({[Η2-氟苯基)-1Η-咐唾j基]胺基}f基 基-1H-味唾士基)」·氧雜錢雜螺⑽癸烧相； (反)-8-«[1·(2_氟祕)_1η___3_基]崎甲基 Π，帥㈣_3_基+氧雜錢雜螺[45]癸m 置 (反）各({[1-(2-氟苯基)_1H_ 口比唾_3·基]胺基}甲 基-6-酮基-1,6-二氫-3-吡啶基氧雜 _2_酮； 氧雜_3_虱雜螺[4.5]癸烷 (反)1({[1-(2-氟苯基)-心比唾_3_基]胺基^基) [1，2-咖咬-7-基小氧雜_3_氮雜螺[45]癸炫_2,. 亚 ⑻-3-(2，U_苯並嗔二唾_5_基)_8_({[1♦氣苯基坐 18 200900060 -3-基]胺基}甲基)-1·氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸m (反)-8-({[l-(2-氟苯基基]胺基》甲基外(3_甲 基-5-異喧絲)小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烧_2_酉同； (反)冬({[1-(2-氟苯基基]胺基）曱基 5 基]㈣嗤1基)]_氧雜1氮雜螺[4.5]癸烧_2_酮； (反)-8.-(2-氟苯基)领，啥_3_基]胺基}甲基)_3私哺 唆基Η-氧雜-3-氮雜螺[4,5]癸院_2_嗣； (反)-3-(2-氟-6-甲基I吼啶基)_8_({[1_(2_氟苯基)_ιη “比唑 -3-基]胺基}曱基)-1_氧雜_3_氣雜螺[4 5]癸烧_2_綱·， 10 (反）-8_({[1_(2-氟苯基）·1Η-σ比唑-3-基]胺基}甲基)_3-(2-甲 基-5-t定基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4·习癸烧_2_酉同； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)_1H，唾_3_基]胺基}甲基奸(2_甲 基-1，3-π基。坐-4-基)-1-氧雜氮雜螺[45]癸烧_2_網； (反)-8_({[1-(2-氟苯基)_1Η_Π比唾冬基]胺基}甲基)_3必(三 (反)-8-({[1-(2-敗苯基)_1Η_Π比哇冬基]胺基}甲基)_3_(2說 -4-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[45]癸烷_2_酮； (反)冬(2,6-二曱基如比D定基)_8_({[卜(2_氟苯基坐 -3-基]胺基}甲基)小氧雜_3_氮雜螺[4·5]癸烧_2 20 (反)-8-({[ι-(2-ι苯基)_1Ήκ3_基腾基}甲基^塔 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮； (反)-8_({[1-(2_氟苯基)-111-吼唾_3_基]胺基}甲基)_3_(5_甲 基-1，3,4-嗔二唾-2-基)小氧雜_3遗雜螺[4 5]癸烧_2_嗣； (反)-8-({[i-o氟苯基)_ιη-π比哇冬基]胺基}曱基m吼 19 200900060 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1Η-吡 唑-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1Η-吡 5 唑-4-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-咐唑-3-基]胺基}曱基)-3-(2-。比 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； 8-氟-8-({[l-(2-氟苯基)-1Η-吼唑-3-基]胺基}曱基)-3-(2-口比 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； ίο 8-氟-8-({[l-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基）-3-(2-口比 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-咕唑-3-基]胺基}甲基)-3-[1,2,4] 三唑並[l，5-a]吡啶-6-基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吼唑-3-基]胺基}曱基）-3-(1-曱 15 基-1H-吡唑-4-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-{[(5-苯基-1H-吡唑-3-基）胺基]曱基}-3-(3-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (順）-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑_3_基]胺基}曱基)-3-(3-吡 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； 2〇 1-(2-氟苯基)-3-({[(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜 螺[4.5]癸烷-8-基]曱基}胺基)-1Η-吡唑-4-曱腈； (反)-8-{[(3-苯基-5-異畤唑基)胺基]曱基}-3-(2π比啶基)-1-氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-3-苯基-8-{[(3-苯基-5-異畤唑基)胺基]曱基}-3-(2吡啶 20 200900060 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物。 在本發明之一個具體實施例中，提供下面的化合物或 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物： 5 (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(2-氟 -3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-α比唑-3-基]胺基}甲基)-3-(3-嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反）-8-({[1-(2-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1-曱 ίο 基-1H-吡唑-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。 在本發明之另一個具體實施例中，提供式(IIA)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：
其中 15 R 是芳基或雜芳基；其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代 一或多次； Z2是H、C1-C4烷基或F ; Ζ 是 CH2、CH(C1-C4 烷基）、C(C1-C4 烷基)2 或一個鍵； 20 Αι是噻唑基，其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 21 200900060 C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代一或多次； B 是氫或5-6員雜芳基或苯基，其可經鹵基、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、 氰基取代一或多次；A及B經由任何原子連接。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IIB)化合 物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：
其中 10 15 R 是芳基或雜芳基；其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4 S烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代 一或多次；
Zi是H、C1-C4烷基或F ; A2 是吡唑基，其可經F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代 一或多次； B 是氫或5-6員雜芳基或苯基，其可經鹵基、C1-C4烧 基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、 氰基取代一或多次；A及B經由任何原子連接。 在本發明之又再另一個具體實施例中，提供式(IIC)化 合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 22 20 200900060
(lie) 其中 R 是芳基或雜芳基；其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代 一或多次； Α3是異畤唑基，其可經鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代一或 多次； Β 是氫或5-6員雜芳基或苯基，其可經鹵基、C1-C4烷 10 基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、 氰基取代一或多次；Α及Β經由任何原子連接。 通常，式（I)化合物可以根據從事此方面技藝者已知的 合成技藝以及在實例中陳述的合成方法製備。 式（I)化合物及其鹽類及溶劑化物，可以根據下面概述 15 的通則方法製備。在下面的敘述中，基團R、Z、Zl、A及 B具有先前用於式(I)化合物之定義，除非另外說明。 23 200900060 圖示1
式(Ic)化合物，對應於式(I)化合物其中Z=CH2，可以在 非質子溶劑例如二氯曱烷中，視情況在試劑例如四異丙醇 鈦、氯-三-異丙醇鈦及/或醋酸存在下，在還原劑例如氰基 硼氫化鈉、硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，經由 式(II)之醛與式(III)之胺反應而製備。式(ΠΙ)化合物可以得 自商業化供應，例如2-胺基-4-(2-吡啶基）噻唑可得自例如
Fluorochem Ltd. ; 2-胺基-5-苯基吡畊可得自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.。其他胺類可以根據文獻方法或 其類似的方法製備，例如1 -(2-氟苯基)_ 1H-吡唑-3 -胺是揭示 在 Journal of 〇rganic chemistry，2005, 70(23), 9222-9229。 圖示2
式（π)之酸可以使用試劑例如Dess_Martin過碘烷 (Peri0dinane)、樹脂支撐的 IBX醯胺、DMPX、TRAP 或 ‘Swern，氧化條件（草酸氯/二甲亞碼在胺驗例如三乙胺或 Humg s驗存在下），、經由式(v)之醇類的氧化作用而製備。 24 200900060 式(v)之醇類可以在非質子溶劑例如THF中，在低於〇。〇的 溫度下，使月 原作用製備。 使用試劑例如氫化紹鐘經由從式(IV)之g旨類的還 圖示3
削例如HPMA、DMPU或NMP 氫化鋼或BEMP存在下，較宜 式（IV)之酯類可以在溶劑例如HpMa 中，在驗例如第二丁醇鈉氫化 在大於100°c之溫度’從式(νπ)之環氧化物與式(VIII)之胺 ίο 基曱酸酯製備。式(VI1)之環氧化物可以在非質子溶劑例如 DMSO或乙腈中’在驗例如氫化鈉、第三丁醇鉀或2,8,9_ 三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷二環[3 3 3]十一烷存在下，經 由用三曱基碘化亞砜或三曱基碘硫化物處理酮(VI)製備， 其係得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。式 15 (νπι)之胺基曱酸酯可得自商業化供應例如從
圖示4
25 200900060 式(IVa)之酯類可以從式(X)之酯類及式(XI)之芳基或 雜芳基鹵化物製備。合適的反應條件經揭示在 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition)5, 2004, 2, 699-760; Angewandte Chemie, International 5 Edition，2003, 42(44), 5400-5449及其中的參考文獻。式(XI) 之芳基或雜芳基鹵化物可得自商業化供應例如從 Sigma-Aldrich Chemicals。式（X)之酯類可以在溶劑例如 HPMA、DMPU或NMP中，在驗例如第三丁醇鉀、氫化鈉 或BEMP存在下，較宜在大於l〇〇°C之溫度，從式(VII)之環 ίο 氧化物與式(IX)之胺基曱酸酯製備。式(IX)之胺基曱酸酯可 得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示5
15 或者是，式(IVa)之酯類可以在溶劑例如二氯曱烷中， 視情況在驗例如三乙胺存在下，從式(X η)之胺基_醇類及試 劑例如光氣、二光軋、羰基二咪峻、碳酸二破珀醯亞胺酯 、二氧化石炭、氯甲酸烷酯例如氯曱酸苄酯或氯曱酸乙酯、 氯曱酸芳g曰例如氯曱酸笨酯或焦碳酸二燒酯例如二碳酸 20 二第三丁酯（Boc酐）製備。式(XII)之胺基-醇類可以在質子 溶劑例如第三丁醇或乙氧基乙醇中，在大M1〇〇〇c之溫度 26 200900060 ’從式(VII)之環氧化物與式(XIII)之胺類製備。式(ΧΙΠ)之 胺類例如苯胺可得自商業化供應例如從Sigma-Alddch Chemicals。 圖示6
(XIV) (XV) 式(XV)之齡類可以使用試劑例如Dess-Martin過峨燒、 樹脂支撐的IBX醯胺、DMPX、TRAP或‘Swern，氧化條件( 草酿氯/二曱亞;ε風在胺驗例如三乙胺或Hunig’s驗存在下）， 經由式(XIV)之醇類的氧化作用而製備。s(XIV)之醇類可 以在非質子溶劑例如THF中，在低於0°C的溫度下，使用試 劑例如氫化鋁鋰經由從式(X)之酯類的還原作用製備。 1示7
式(XVI)之化合物可以在非質子溶劑例如二氯曱烷中， 視情況在試劑例如四異丙醇鈦、氯-三異丙醇鈦及/或醋酸 存在下，在還原劑例如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或三乙醯 氧基硼氫化鈉存在下，經由式(XV)之醛類與式(III)之胺類 27 200900060 反應而製備。式(III)之胺類可得自商業化供應，例如2-胺 基-4-(2-π比咬基）u塞U坐可得自例如Fluorochem Ltd. ; 2-胺基 -5_本基σ比π井可得自 T〇ky〇 Chemical Industry Co.，Ltd.。其他 胺類可以根據文獻方法或其類似的方法製備，例如1 _ (2 -氟 5 本基)_1Η-Π比唾-3-胺是揭示在Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(23), 9222-9229。 圖示8
(XVI) (Id) 10 式(Id)化合物，對應的化合物(Ic)其中ZfH，可以從式 (XVI)化合物及式(XI)之芳基鹵化物製備。合適的反應條件 經揭示在‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition)’，2004, 2，699-760; Angewandte Chemie，
International Edition, 2003，42(44)，5400-5449及其中的參 15 考文獻。式（XI)之芳基鹵化物可得自商業化供應例如從
Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示9
(IVa) (IVb) 28 200900060 式(IVb)之酯類可以從式(IVa)之酯類製備，在非質子溶 劑例如THGF中，經由用鹼例如二異丙基氨化鐘或六甲基 二矽氮烷鈉處理，隨後用式(XVII)之烷基鹵化物處理，其 中Z2=C1-C4烧基。式(XVII)之烧基鹵化物可得自商業化供 5 應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示10
(IVa) (IVc) 式(IVc)之酯類可以從式(IVa)之酯類製備，在非質子溶 劑例如THF中，經由用鹼例如二異丙基氨化鋰或六甲基二 石夕氮烧鈉處理，隨後用親電性氟化劑例如Selectflu〇r或N_ 氟本礦酿亞胺處理。親電性氟化劑可得自商業化供應例如 從Sigma-Aldrich Chemicals。
式(Id)化合物，對應的式(I)化合物其中Z=CH(C1C4烧 29 200900060 基)XZfH，可以在非質子溶劑例如THF中，經由式(XVIII) 化合物與式（XIX)之格林亞試劑反應而製備，其中 Z2=C1-C4烷基。式(XVIII)化合物可以在非質子溶劑例如曱 苯中，較宜在大於室溢之溫度，在苯並三唑存在下，經由 5 將式(II)’之醛類，對應的化合物(II)其中ZfH，與式(III)之 胺類混合而製備。式(III)之胺類可得自商業化供應，例如 2-胺基-4-(2-吼咬基）嗔嗤可得自例如Fluorochem Ltd. ; 2-胺基-5-苯基吼α井可得自 Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. 。其他胺類可以根據文獻方法或其類似的方法製備，例如 10 1_(2_ 氟本基比唾-3-胺是揭示在 Journal of Organic
Chemistry, 2005, 70(23)，9222-9229。 從事此項技藝者將知道在本發明化合物之製備時，可 月b需要及/或想要保護分子中的一或多個敏性基團以防止 不要的副反應。根據本發明所使用的合適保護基是從事此 15 項技藝者所熟知且可以在傳統的方式下使用。見例如 “Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)或 “Protecting Groups” by PJ. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)。合 適的胺基保護基之實例包括醯基型保護基(例如甲醯基、三 20 氟乙酸基、乙酿基）、芳族胺基甲酸乙酯型保護基(例如苄 氧罗厌基(Cbz)及經取代的cbz)、脂族胺基甲酸乙醋型保護基 (例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、第三丁氧羰基(B〇c)、異丙氧 羰基、環己氧羰基)及烧基型保護基(例如苄基、三苯甲基 、氯三苯曱基）。 ^ 30 200900060 本發明之主題也包括同位素標示的化合物，旦係相同 於式⑴及下面的敘述，但是事實上一或多個原子被具有原 子量或質量數不同於自然中常見的原子量或質量數之原 子取代。可以摻混至本發明化合物及其藥學上可接受的鹽 之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫氟誠^ 氯的同位素，例如2h、3H、nc、13c、14C、17〇 二8。 、31P、32P、35S、18F、36C1、123I及％。 、、 含有上述同位素及/或其他原子的同位素之本發明化 合物是在本發明之範圍内。同位素標示的本發明化合物， 例如其中摻混放射性同位素例如3 H、i4 C者，可以在^劑及 /或基質組織分布測試法中使用。因為容易製備及伯測氚 化也就是3H及碳-14也就是之同位素特別較宜。/七及!# 同位素特別用在PET (正子放射斷層掃描術），且％同位素 可以用在SPECT (單-正子放射電腦斷層掃描術），全都可 用在腦部成像。製備同位素標示的幻化合物可以經由進行 下面圖示及/或實财揭示的合成方法，經由使用容易取得 的同位素標^之試義代非同㈣標示之試劑。 本發明化合物是NPY Y5受體之拮抗劑且據此可用於 預防及⑺療與ΝΡΥ Υ5Χ體副型相_障礙或疾病，較宜用 =療飲食障礙例如轉、神錄厭食及神雜暴食症、 他不正常的情形’ <列如糖尿病、高血壓、高脂血症、 症、Μ性心臟衰竭、腎功能失常、性/生殖障礙 :及鬱症、焦慮症、休克、癲癇發作、記憶喪失、睡眠障 、疼痛、偏頭痛、腦出血、鼻充血、胃腸道障礙、關節 31 200900060 炎及免疫缺陷徵候群。 本發明化合物也可以結合其他抗肥胖劑使用以增加 用於預防及治療飲食障礙之效應。這些藥劑包括但不限於 .西 特女（sibutramine)、地飛福明（dexfenfluramine)、勒 5 帕丁（lePtin);生長激素促分泌拮抗劑例如在美國專利 5’536,716所揭示且特定敘述者；黑色素激動劑例如依拉坦 II (elanotan II) ; β_3激動劑例如在專利公告W094/18161, W095/29159, W097/46556, W098/04526及W098/32753所揭 示且特定敘述者；5ΗΤ-2激動劑；食慾拮抗劑；黑色素濃 1〇 縮激素拮抗劑；甘丙素拮抗劑；CCK激動劑；GLP-1激動 劑；促腎上腺素皮質激素釋放激素激動劑；¥1拮抗劑；及 CB1括抗劑。 更確定地說，本發明化合物可以作為用於治療及/或預 防飲食障礙例如放縱的飲食障礙之藥劑使用。 15 本發明之治療方法包括將無毒醫療有效量的本發明 化合物，其選擇性地拮抗ΝΡΥ Υ5受體相較於其他ΝΡΥ受體 ，投藥至需要此治療的病人以拮抗Νργ Υ5受體及治療ΝΡΥ Υ5受體仲介的疾病之方法。 在本發明内，在本文中使用以描述部份適用症之一詞 20 是根據American Psychiatric Association (DSM-IV)出版的
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition及 / 或 the International Classification of Diseases， 10th Edition (ICD-10)分類。本文提到的不同副型是作為本 發明之一部份。下面列出的疾病在括號中的數字係指在 32 200900060 DSM-IV中的分類編碼。 抑鬱及情緒障礙包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作混人 性發作及輕躁狂發作；抑鬱障礙包括嚴重抑鬱‘礙：：； 沮喪障礙(300.4)、沒有指定的抑營障礙(311);雙相精神^ 5 礙包括雙相1精神障礙、雙相Η精神障礙(有輕躁狂發作之再 發生的嚴重抑鬱發作）(296.89)、循環性精神障礙%〇丨.i3) 及沒有指定的雙相精神障礙(296.80);其他情緒障礙包括由 於-般健康狀況引起之情緒障礙(293.83)(其包括有抑#特 徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞 10 型）、物質誘發的情緒障礙（包括有抑鬱特徵、有躁狂特徵 及有此合性特徵之亞型）及沒有指定的情緒障礙(296 9〇); 焦慮障礙包括恐慌攻擊、無廣場恐怖症之恐慌障礙 (300.01)及有廣場恐怖症之恐慌障礙(3〇〇.2i);廣場恐怖症 ;沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症(3〇〇 22)、特定的恐怖症 is (300.29)包括亞型動物型、自然環境型、血液-注射-受傷型 、情境型及其他型）、社交恐怖症（300 23)、強迫性障礙 (300.3)、創傷後應力障礙(309.81)、急性應力障礙(308.3) 、一般性焦慮障礙(300.02)、由於一般健康狀況引起之焦慮 障礙(293.84)、物質誘發的焦慮障礙及沒有指定的焦慮障礙 z0 (300.00); 物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上癮、物 質渴望及物貝濫用，物質誘發的障礙例如物質中毒、物質 戒除、物質誘發的狂乳、物質誘發的持續癡呆、物質誘發 的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發的 33 200900060 情绪障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障礙 •、物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重現) ’酒精相關的障礙例如酒精上癩(3 G3.9G)、酒精 ，礙、安非他命誘發的性功能障礙、安非他命誘發的^ 、酒精中毒(3類)、酒精戒除(291·81)、酒精中毒(狂^" ::戒除狂亂、酒精誘發的持續癡呆、酒精誘發的持續遺 忘障礙、酒_發_神異常障礙、酒精誘發的情绪障礙 、酒精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘 發的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(29丨.9);安非他 命(或安非他命樣)相關的障礙例如安非他命上癮(3〇4仞） 安非他命濫用（305.70)、安非他命中毒(292 89/安非他么 = (292.0)、安非他命中毒减、安非他命誘發的精神^ Ιΐ礙:安非他命誘發的情緒障礙、安非他命誘發的焦慮
34 200900060 障礙(292.9);幻覺劑相關的障礙例如幻覺劑上癮(3 、幻覺劑濫用(305.30)、幻覺劑中毒(292 89)、旬覺劑持續 知覺障礙(幻覺重現)(292.89)、幻覺射毒狂亂、幻覺劑绣 發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺劑相關的障礙(292 9广吸 入劑相關的障礙例如吸入劑上瘾(304.60)、吸入劑濫用 (305.90)、吸人射毒(292 89)、吸人劑誘發的持續瘍呆 吸入劑誘發的精神異常障礙、吸人劑誘發的情緒障礙、吸 入刎誘發的焦慮I1早礙及沒有指定的吸入劑相關的障礙 (292.9);尼古丁相關的障礙例如尼古丁上癮（3〇51)、尼古 丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的障礙(292 9);鴆 片相關的障礙例如鴉片上癮(304 〇〇)、鴉片濫用（3〇55〇)、 鴆片中毒(292.89)、鴉片戒除(292 〇)、鴉片中毒狂亂、鸦片 誘發的精神異常P早礙、鸦片誘發的情緒障礙、鴻片誘發的 性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有指定的鵪片相關 的障礙(292.9);苯環己哌啶（或苯環己哌啶樣)相關的障礙 例如苯環己哌淀上癮（304.60)、苯環己哌唆濫用（3〇5.90)、 苯環己哌啶中毒(292.89)、苯環己哌啶誘發的情緒障礙、苯 環己哌啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶相關 的障礙(292.9);鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙例 如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上瘾(304.10)、鎮靜劑、安眠 劑或抗焦慮劑濫用（305.40)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中 毒(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292.0)、鎮靜 劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦 慮劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、鎮 35 200900060 靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠劑 或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦 慮劑誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦 慮劑誘發的 焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障礙 、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指定 的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292,9);多物質 相關的障礙例如多物質上癮(304.80);及其他（或未知)物質 相關的障礙劑如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮； 睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常例如原 發性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(307.44)、發作性睡眠 (347)、呼吸相關的睡眠障礙(78〇 59)、晝夜節律睡眠障礙 (307.45) 及沒有指定的睡眠異常（3〇7 47);原發性睡眠障礙 例如異常睡眠行為例如惡夢障礙(3〇7.47)、睡眠恐怖障礙 (307.46) 、夢遊障礙(307 46)及沒有指定的異常睡眠行為 (307.47) ;與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精神 障礙相關的失眠(307.42)及與其他精神障礙相關的睡眠過 度(307.44);由於一般健康情形引起的睡眠障礙；及物質誘 發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行 為型及混合型； 飲食障礙例如神經性食慾缺乏症（307.1)，包括亞型限 制型及狂吃/瀉清型；肥胖症；強迫性飲食障礙；及沒有指 定的飲食障礙(307.50); 性功能異常包括性需求障礙例如過低性需求障礙 (302.71)、及性反感障礙(302.79);性喚起障礙例如女性性 36 200900060 喚起障礙(302.72)及男性勃起障礙(302.72);高潮障礙例如 女性高潮障礙（302.73)、男性高潮障礙（3〇2.74)及早洩 (302.75);性疼痛障礙例如性交疼痛（302.76)及陰道痙攣 (306.51);沒有指定的性功能障礙(3〇2 7〇);性變態例如暴 露狂(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦慾(302.89)、戀童癖(302.2) 、性被盧待狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、異性裝扮癖(302.3) 、窺淫癖(302.82)及沒有指定的性變態(302.9);性別個性障 礙例如孩童之性別個性障礙(302.6)及青年或成人之性別個 性障礙(302.85);及沒有指定的性障礙(302.9)。 在本發明之另一個具體實施例中，提供式(1)化合物或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物製備藥劑用於治療放縱 的飲食障礙之用途。 在本發明之另一個具體實施例中，提供治療患有放縱 的飲食障礙的哺乳動物之方法，其包括將有效量的式(I)化 合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物投藥至該受治療 者。 在本發明之另一個具體實施例中，提供式(1)化合物或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物製備藥劑用於治療肥胖 之用途。 、在本發明之另一個具體實施例中，提供治療患有肥胖 的哺乳動物之方法，其包括將有效量的式(1)化合物或其藥 學上可接受的鹽或溶劑化物投藥至該受治療者。 式⑴化合物可以口服或不經腸道投藥且可以調配成 合適投藥之形式以提供用於治療與Νργ關的疾病之藥劑， 37 200900060 其包括例如心血管疾病(例如高血壓、腎病、心臟病、血管 痙攣、小動脈硬化症）、中樞m統障礙(例如食慾過盛 、憂鬱症、焦慮症、癲癇發作、癲癇、癡呆、/疼痛、酒瘾 、藥物戒除）、代謝病（例如肥胖、糖尿病、激素失常、高 膽固醇症、高脂血症）、性及生殖功能失常、胃腸道螺動障 礙、呼吸道障礙、發炎或青光眼等，較宜是食慾過盛、肥 胖、糖尿病等。 雖然有效夏的式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物在醫療中使科，彳以作為粗化學品投藥，但是 較宜將活性成份以醫藥組成物呈現。據此，在本發明之另 個具體，施例中，提供—種醫藥組成物，其含有式⑴化 2或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，並結合一或多種 1予可接冗的載劑、稀釋劑或賦形劑。載劑、稀釋劑或 賦必須疋可以接受，係指與調配物之其他成份相容且 =會傷害受治療者。在本發明之另-個具體實施例中，也 個用於製備醫藥組成物之方法，包括將式(1)化合物 :、萬學上可接受的鹽或溶劑化物與一或多種藥學上可 接受的載劑、稀釋劑或賦形劑混合。 "几ί發明之醫藥組成物可以調配供經由任何合適的途 控，藥，例如經由口服（包括頰内或舌下）、直腸、鼻子、 局部（包括_、舌下或經皮）、陰道或不經腸道（包括皮下 物:肉内、靜脈内或皮内）途徑。因此，本發明之醫藥組成 南二以^周製成例如片劑、嬌囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、乳 ^或液體製劑，例如π服或無g不經腸道的溶液或懸服液 38 200900060 。此種醫藥調製物可以經由藥學技藝中的任何已知方法製 備，例如經由將活性成份與載劑或賦形劑接觸在一起。 用於口服投藥之片劑及膠囊劑可以是在單元給藥製 劑形式，且可以含有傳統的賦形劑，例如黏著劑例如糖漿 5 、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯酮； 填充劑例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘 油；片劑潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石； 分解劑例如馬鈐薯澱粉；或可接受的溼化劑例如硫酸月桂 酯鈉。可以根據正常製藥實務中熟知的方法將片劑包衣。 10 口服液體製劑可以是在例如水性或油性懸浮液、溶液、乳 液、將劑或酏劑之形式，或可以存在為乾燥的產品供使用 前用水或其他合適的媒劑再組成。此種液體製劑可以含有 傳統的添加劑，例如懸浮劑例如山梨糖醇、曱基纖維素、 葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸 15 鋁或氫化、食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨糖醇 單油酸酯、或阿拉伯膠；飛水性媒劑（其可包括食用油）例 如杏仁油、油性g旨類例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑例 如對羥基苯甲酸曱酯或丙酯或山梨酸，且如果需要時，可 使用傳統的調味劑或染色劑。 20 本發明之局部用藥調製劑可以存在為例如軟膏、乳劑 或洗劑、眼用軟膏及眼或耳滴劑、浸潰敷劑及氣溶膠，且 可以含有合適的傳統添加劑例如在軟膏及乳劑中的防腐 劑、幫助藥劑穿透之溶劑及潤膚劑。該調製物也可以含有 相容的傳統載劑例如乳液或軟膏基質及用於洗劑之乙醇 39 200900060 或油醇。此種載劑可以存在從約1%至約98%的調製物。 其更常從形成至約80%的調製物。 調適用於不經腸道投||之醫_製物包括水性及非 水性無菌注射紐，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌 劑及使調製物與所要的受治療叙錢特性的溶質；且 水性及非水性無_雜可含㈣浮似雜劑。該調製 物可存在於單元劑量或多重劑量之容器内，例如密封的親 及瓶，且可以儲存在冷凍乾燥條件，使用前只需要添加 無菌的液體載劑例如注射用的水。臨時的注射溶液及懸浮 液可以從無菌的粉劑、粒劑及片劑製備。 調適用於直腸投藥之醫藥調製物可以存在為栓劑或 灌腸劑。 調適用於鼻子投藥之醫藥調製物其中載劑是固體可 以含有顆粒大小例如在20至500微米範圍之粗粉末，其係 以吸入之方式投藥，也就是經由鼻子通道從放在靠近鼻子 的容器快速吸入。其中載劑是液體之合適調製物，用於作 為鼻噴劑或作為鼻滴劑投藥，含有活性成份之水性或油性 溶液。 調適用於經由吸入投藥之醫藥調製物含有微細的粒 子塵或霧，其可以經由不同形式的計耋、給藥加壓氣溶膠 、噴霧器或吹藥器產生。 調適用於陰道投藥之醫藥調製物<以存在為子宮托、 陰道塞、乳液、膠、糊劑、泡沫或喷蔣調製物。 必須知道除了上面特別提到的成份之外，調製物可含 40 200900060 有關於在此種調製物的傳統技藝中使用的其他藥劑。 本發明化合物可以結合用於治療代謝及/或飲食障礙 的其他藥冑彳使用。此種合之個別成份可以在醫療過程的 不同日τ間刀削又樂或同時在分開或單—組合的形式投藥 、。本，明因此可以知道是包括這些同時或交替治療之攝生 =且、扠樂」一§司是據此解釋。當然本發明化合物與用於 ⑺療代谢及/或飲食障礙的其他藥劑的組合之範圍，包括原 則上用於治療代謝及/或飲食障礙的任何醫藥組成物之任 何組合。 式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物之醫 療有效量將取決於數個目子，包括例如人或其他哺乳類之 年^及體重、需要治療之精確情形及其嚴重度、調製物之 本貝、及用樂之途徑，且最後將由臨床醫生或獸醫之慎重 判斷。但是，式(1)化合物用於治療經由ΝΡΥΥ5受體仲介的 疾病之有效量範圍通常是每天在〇.丨至丨〇 〇毫克/公斤受治 療者(哺乳類）的體重且更常每天在丨至1〇毫克/公斤體重。據 此，對於一個70公斤的成人，每天的實際量通常是從70至 700¾克且此量可以在每天單次劑量給予或更常在每天多 次(例如二、三、四、五或六次）副劑量給予使得總劑量相 同。其樂學上可接受的鹽或溶劑化物之有效量，可以根據 式⑴化合物本身的有效量之比例決定。 在本發明中使用的式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物可以結合一或多種其他醫療藥劑使用。本發 明據此在另一個具體實施例中提供一種組合物，其含有式 200900060 (i)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及另一種 醫療藥劑，其可以是其他的抗肥胖劑。在另一個具體實施 例中，本發明也提供含有式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物以及另一種醫療藥劑之組合物治療經由NPY 5 Y 5受體仲介的疾病之用途。 當式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物結 合一或多種其他醫療藥劑使用時，化合物可以經由任何方 便的途徑依序或同時投藥。 上述的組合物可以方便地在醫藥調製物之形式使用 10 且據此含有上述定義之組合物以及藥學上可接受的載劑 或賦形劑之醫藥調製物構成本發明之另一個具體實施例 。此組成物之個別成份可以在分開或組合的醫藥調製物中 依序或同時投藥。 當在相同的調製物中組合時，當然兩種化合物必須安 15 定且彼此及與調製物之其他成份相容且可以調製用於投 藥。當分開調製時，其可以在任何方便的調製物中提供， 方便地在此化合物於此項技藝中的已知方式。 當化合物與對抗相同疾病的第二種醫療藥劑結合使 用時，各化合物之劑量可以不同於當化合物是單獨使用時 20 的量。從事此項技藝者可以容易地決定適當的劑量。 下面的實例說明本發明特定化合物之實驗室合成且 不能乙任何方式限制本發明關於戶何物或方法之範圍。雖 然使用特定的試劑、溶劑、溫度及時間，當然有許多可能 的同等替代方案可以用於產生類似的結果。本發明包括這 42 200900060 些同等事項。 實驗 經由下面的化合物說明本發明。 細寫 DMAP 4-(二甲胺基)吡啶 DIPEA N,N-二異丙基乙基胺 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 EtOAc 醋酸乙酯 EDC.HC1 ]^-(3-二曱胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 H0Bt.H20 1-羥基苄基三唑水合物 DMSO 二曱亞观 DCM 二氯甲烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 HATU THF (0-7-氮雜苯並三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲 六氟磷酸酯 四氫呋喃 MDAP 質量導向自動純化 使用ACD/Name PRO 6.02化學品命名軟體(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, 43 200900060
Canada)命名化合物，立體化學指定(5r，8r)及(5s,8s)分別使 用更廣泛使用的「順」及「反」指定代替。 分析設備 5 質子核磁共振(NMR)光譜是在300、400、500或600 MHz的Varian儀器或在300或400 MHz的Bruker儀器上記錄 。化學位移是使用殘留溶劑系作為内標以ppm (δ)表示。分 裂模式描述為s,單峰；d,二裂峰；t，三裂峰；q,四裂蜂 ;m，多裂峰；b,寬峰。NMR光譜是在從25至90°C之溫度 10 範圍記錄。當偵測到一個以上的構形時，報導最多量者的 化學位移。 質譜（MS)是在三極柱Mass Spectrometer (Micromass UK)或Agilent MSD 1100 Mass Spectrometer上以 ES(+)及 ES(-)離子化模式進行。此方法使用時是以「MS」標示。 15 HPLC-質譜（HPLC-MS)是在 Agilent LC/MSD 1100
Mass Spectrometer上以ES(+)及ES(-)離子化模式偶合 HPLC 儀器 Agilent 1100 Series 進行[LC/MS-ES (+):在 Supelcosil ABZ +Plus (33x4.6毫米，3米）進行分析(移動相： 100% [水+0.1%曱酸]經1分鐘，然後從1〇〇〇/0 [水+〇·1〇/0曱 2〇 酸]至5% [水+0.1%曱酸]及95% [乙腈]在5分鐘，最後在 這些條件下經2分鐘；T=40°C;流速=1毫升/分鐘； LC/MS-ES (-):在Supelcosil ABZ +Plus (33x4.6毫米，3米） 進行分析（移動相：100% [水+0.05%氨]經1分鐘，然後從 100% [水+0.05%氨]至5% [水+〇.〇5%氨]及95% j;乙腈]在5 44 200900060 分鐘，最後在這些條件下經2分鐘；τ=40 °C;流速=1毫升/ 分鐘]。在質譜中’只報導在分子離子叢中的一個峰。此方 法使用時是在所敘述的化合物之分析鑑定中以rHPLC_MS 1」標示。 5 或者是’HPLC_MS是使用Platform LCZTM單極柱Mass
Spectrometer (Micromass - Waters)偶合HPLC儀器 Agilent 1100 Series進行。實驗條件是：管柱XBridge C18, (5毫米 4.6x50^米），管柱溫度3〇〇c,移動相，Α=水+〇1%TFA及 B^MeCN，梯度，t=〇分鐘〇%⑻至6〇%⑼在！ 5分鐘至95〇/〇 ίο (B)在3.5分鐘持續丨.5分鐘(t = 6.60分鐘0% B停止時間= 7.0分鐘)，流速2毫升/分鐘，Dad UV範圍210至350毫微 米，MS離子化模式，正電子喷霧（ES+)，MS範圍11〇至 1100原子量單元。在質譜中，只報導在分子離子叢中的一 個峰。此方法使用時是在所敘述的化合物之分析鑑定中以 15 「HPLC-MS 2」標示。 總離子電流(TIC)及DAD UV層析及與波峰相關的MS 及UV圖譜之追蹤是在配備2996 PDA偵測器並偶合至在正 或負黾子噴務游離模式操作之Waters Micromass ZQTM質 譜儀之UPLC/MS AcquityTM系統進行。[LC/MS-ES (+/-): 20 使用UPLC BEH C18管柱進行分析（5〇 X 21 宅米，1.7微米粒子大小），管柱溫度4〇。匸（移動相：A_水 + 0.1%甲酸/ B-乙腈+ 0.075%甲酸，流速：1〇毫升/分鐘， 梯度：t=0 分鐘3% B, t=0.05分鐘6% B，0.57分鐘70% B, t=1.4分鐘99% B，t=1.45分鐘3% B)]。此方法使用時是在所 45 200900060 敘述的化合物之分析鑑定中以「UPLC-MS」標示。 對於涉及微波照射之反應，是使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。 快速石夕膠層析法是在石夕膠230-400篩目（Merck AG 5 Darmstadt，Germany供應）或Varian Mega Be-Si預先填充管 柱或預先填充的Biotage石夕膠管柱進行。 SPE-SCX管柱是Varian供應的離子交換固相萃取管柱 。SPE-SCX管柱使用的洗提液是甲醇隨後是在曱醇中的2N 氨溶液。 1〇 在數個製備中，是使用Biotage手動快速層析儀 (Flash+)或自動快速層析儀(Horizon)系統進行純化。全部這 些儀器配備標準Biotage Silica管柱。 SPE-Si管柱是Varian供應的矽膠固相萃取管柱。 在數個製備中，是在 Mass-Directed Autopurification 15 (MDAP)系統FractionlynxTM配備 Waters 2996 PDA偵測器並 偶合至在正或負電子噴霧游離模式ES+，ES-(質量範圍 100-1000)操作之ZQTM質譜儀(Waters)進行純化。 使用一組酸性以及鹼性半製備性梯度： 方法A :用於達到30毫克粗物質之層析酸性條件： 20 管柱：100又21.2毫米81^1〇〇5丨1丁]\4八82+?1113(5微米粒子大小) 移動相·· A[水+〇·1°/〇曱酸]/B[乙腈+0.1%曱酸] 流速：20毫升/分鐘 梯度：5% Β經1分鐘，95% Β在9分鐘，100% Β在3.5分鐘 46 200900060 方法B :用於達到1〇〇毫克粗物質之層析酸性條件： 官柱.150 x 30毫米XTerraPrep MS C18 (10微米粒子大小） 移動相.A[水+〇.ι〇/〇曱酸]/b[乙腈+〇1%曱酸] 流速：40毫升/分鐘 梯度：1%B至l〇〇%B在7分鐘持續7 5分鐘 f法C :用於達到100毫克粗物質之層析鹼性條件： 官柱.150 x 30毫米XTerraPrepMS C18 (10微米粒子大小） 移動相：A-水+10毫末耳濃度碳酸銨(用氨調整至ρΗ1〇)/β_乙腈 流速：40毫升/分鐘 梯度：10% Β經0.5分鐘，95% Β在12.5分鐘 全部反應是經由薄層層析法在〇 25毫米E. Merck矽膠 板(60F-254)上監測，用UV光、破、5%乙醇系的鱗翻酸、 寧希德林溶液或香草醛溶液目視察看。 【實施方式】 逆的化合物及中間物 苯基-1ι氨龜癸烷-s-跆醅λ响
在乙基-4-經基-4-({苯基[(苯氧基)幾基]胺基}甲基)環 47 200900060 己羧酸酯（中間物2)(127.3毫克，0.320毫莫耳)於無水曱苯(2 毫升）的攪拌溶液中加入氫化鈉(60%，19.21毫克）。將反應 在室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中並用Et〇Ac萃取；將 有機層在NaJCU上乾燥並在真空蒸發後得到粗2_ _基冬苯 基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯粗物質(93.2毫克）， 其不再純化而使用。MS, m/z: 304 [M+H]+。
使用類似的方法製備之另一份樣本顯現下面的nmR 圖譜： ^ NMR (400 MHz, CDC13): δΙ.23-1.33 (m, 3 Η) 1.55-1.69 (m，2 Η) 1.86-2.21 (m，6 Η) 2.32-2.41 (m, 1 Η) 3.71-3.74 (m， 2 Η) 4.11-4.22 (m5 2 Η) 7.11-7.18 (m, 1 Η) 7.35-7.43 (m, 2 Η) 7.50-7.59 (m，2 H)。順/反 70:30。 中間物2 苯基「(苯氧皋)藉茱1胺基}甲某、擾产,雜舱7酯
在粗4-羥基-4-[(苯基胺基）甲基]環己羧酸乙酯（中間物 3)(3.82毫莫耳）於DCM (10毫升）在〇r的攪拌溶液中加入 DIPEA/665微升，3.82毫莫耳)及氯甲酸苯酯（48〇微升， 3.82宅莫耳）。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物倒入飽和 的NI^Cl水溶液中並用DCM萃取；將有機層在Na2S〇4上乾 48 200900060 燥，過濾並在真空瘵發。將粗物質經由矽膠層析法用環己 烷:EtOAc洗提純化後得到標題化合物（127 3毫克，8%); (Rf=0.48，環己烷:EtOAc 7:3) ; MS, m/z: ；398 [M+H]+。 使用類似的方法製備另—批次的相同化合物顯現下 面的NMR圖譜： lR NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.36 (m, 5 Η) 1.47-1.94 (m, 7 Η) 2.14-2.22 (m, 1 Η) 2.39-2.46 (m, 1 Η) 3.82-3.90 (m, 1 Η) 3.91-3.95 (m, 1 Η) 4.05-4.19 (m, 2 Η) 7.03-7.14 (m, 2 Η) 7.16-7.24 (m，1 Η) 7.28-7.44 (m, 6 Η)。順/反 70:30。 中間物3 iill基-4-K苯基胺某）甲基1璜p,跆醯
將1-氧雜螺[2.5]辛-6-缓酸乙酯（中間物4方法4a，704.5 毫克’3.82毫莫耳）溶解於^]811〇11(4毫升)並加入苯胺(697 微升，7.65亳莫耳）。將反應在15〇。(：的微波照射下檀拌2個 30分鐘的循環。將混合物倒入飽和的NH4C1水溶液中並用 醋酸乙酯萃取；將有機層在NajO4上乾燥，過濾並在真空 蒸發後得到粗4-羥基-4-[(苯基胺基）曱基]環己羧酸乙酯 (119克），其不再純化而使用。 使用類似的方法製備另一批次的相同化合物顯現了 49 200900060 面的NMR圖譜： 2H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.22-1.30 (m, 3 H) 1.36-2.02 (m, 9 H) 2.23-2.34 (m, 1 H) 2.45-2.54 (m, 1 H) 3.09-3.13 (m, 1 H) 3.16-3.21 (m, 1 H) 4.10-4.20 (m, 2 H) 6.65-6.77 (m, 3 H) 5 7.14-7.24 (m，2 H)。順/反 35:65。 中間物4 氳雜螺「2.51辛-6-#酴乙酯
10 方法4a 在三曱基碘化亞砜及第三丁醇鉀的混合物（根據在 Synthetic Communications, 33(12), 2135-2143的報導；3.9 克，11.76毫莫耳）中加入4-酮基環己羧酸乙酯（1克，5.87毫 莫耳，Aldrich)於DMSO (2〇毫升）中的溶液。將混合物在室 溫授拌過夜。將混合物倒人水中並㈣酸乙二 機層在Na2S04上乾燥並在真空蒸發後得到 ’等有 -6-羧酸乙酯（704.5毫克，65%)，其不再純化准螺[2·5]辛 使用類似的方法製備另一批次的相 面的NMR圖譜： σ物顯現下 (tj 3 Η) 1.27-1.49 (m 1 H) 2.叫.59 (m，2 ’ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.20 Η) 1.63-2.04 (m, 6 Η) 2.26-2.28 (m? 4.06 (q, 2 Η)。順/反 65:35。 50 20 200900060 方法4b 將2,8,9-三異丁基_2,5,8,9_四氮雜小磷二環[3 烧(商業化供應，1.14毫升，3 94臺苴7 j· s - m曾 .军旲耳）及乙腈（15毫升）添 加至二甲基補化物(〇.81克，3 97毫莫耳)如·酮基環己叛 酸乙醋(0.563克，3.31毫莫耳)在代之授拌懸浮液中。將混 合物在(TC攪拌30分鐘後使其溫熱至室溫並再攪拌丨小時 。在減壓下將混合物濃縮制乙⑽稀釋。將所得的懸浮液 攪拌30分鐘後職並麟餅収多的㈣清洗。將合併的 乙醚層在減壓下濃縮並將殘留物在Si〇2 (Bi〇tage 25M管柱 )上用5%-15%EtOAc/環己烷之梯度洗提層析，得到標題化 ，物之〜60:40反：順混合物之無色油（25〇毫克）。 冶 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.27 (3H 兩種異構物，t) 1.37-1.52 (2H兩種異構物，m)，1.68-2.14 (6H兩種異構物, m) 2.35-2.48 (1H 兩種異構物，m)，2 62 (2H 順異構物，s)， 2.65 (2H反異構物，s)，4.16 (2H兩種異構物，q)。 中間物5 基-1-氧雜-3-氮雜螺「4· 51癸炫,-8-甲藤
將8-(經基曱基)-3-苯基-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮（中間物6，72.5毫克，0.277毫莫耳)在氮氣壓下溶解在無 51 200900060 水00\4(3毫升）中並分兩份加入1)挪_]^1^11過碘烷（141.38 毫克，0.33亳莫耳，Aldrich)，隨後將反應在室溫放置2小時 。將反應倒入含有5% Na2S203 (2.5克）的NaHC03飽和溶液 並用DCM萃取。將有機層在Na2S04上乾燥並在真空濃縮後 5 得到標題化合物，其不再純化而使用。 ιΉ. NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.33-2.34 (m, 9 Η) 3.69-3.83 (m, 2 Η) 6.96-7.17 (m, 1 Η) 7.28-7.41 (m, 2 Η) 7.49-7.62 (m, 2 Η) 9.53-9.74 (m, 1 Η)。順/反 85:15。 ίο 中間物6 K觀基甲基氧雜-3-氤雜嫘「4.51癸烷-2-酮
將2-酮基-3-苯基-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_8_羧酸乙 酯（中間物1，110.0毫克，〇.363毫莫耳)在氮氣壓下溶解在 15 無水THF (2毫升）中並冷卻至〇°c。在此溫度下逐滴加入
LiA1H4 (1M，272微升，0.272毫莫耳）然後使反應溫熱至室 溫。將反應用EbO稀釋並逐份加入兩勺的]^幻3〇4去水合物 ，然後將反應在室溫攪拌過夜。將反應過濾，用设2〇清洗 ，在真空將過濾液濃縮。將粗物質經由快速矽膠層析法純 20 化後得到標題化合物(72.5毫克，76.5%)。 H NMR (500MHz, CDC13): δ 1.39 (3H, t), 1.49-1.66 (5H, m) 52 200900060 1.75-1.84 (2H, m), 2. 10-2.16 (2H, m), 3.49-3.57 (21H m) 3.73 (2H, s)，7.13 (1H, t)，7.38 (2H，t), 7.54 (2H, d)。 MS，m/z: 262 [M+H]+。 中間物7
(基):2_酮基冬苯基雜_3-氡趣眉癸烷甲醢 將Dess-Martin過碘烷（150亳克，〇·35毫莫耳）添加至（ 反)-8-(經基甲基)-3-苯基-1-氧雜-3_氮雜螺[4 5]癸烧_2_酉同（ 中間物8·76毫克，0.29毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)在室溫的 攪拌溶液中。將所得的混合物攪拌丨小時候用亞硫酸鈉飽 和水溶液(0.5毫升)及碳酸氫鈉(4毫升）淬滅。將反應混合物 攪拌5分鐘後經由疏水性玻璃料(phaseSep管柱)過濾。將有 機層與更多的飽和碳酸氫鈉溶液(4毫升）搖動並經由疏水 性玻璃料(PhaseSep管柱）過濾。將有機層在減壓下濃縮並 將殘留物在Si02上用30-50% EtOAc/環己烷之梯度洗提層 析後得到標題化合物之白色固體(60毫克）。 1ηΆ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.82 (4Η, m), 1.92 (2Η, m)3 2.15 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.72 (2H, s), 7.15 (1H, t), 7.39 (2H, t)，7.53 (2H，d), 9.74 (1H，s)。 53 200900060 中間物8 (反)-8-(羥基曱某V3-笨基-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烧
將氫化鋁鋰（1.0M在THF中，0.39毫升，0·39毫莫耳）逐 滴添加至（反)-2，基-3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_ 魏酸1,1-一甲基乙醋（中間物9，173毫克，0.522毫莫耳)於 THF (10毫升)在_2(TC的攪拌溶液中。將所得的混合物攪拌 並溫熱至lot：經1小時。再度加入氫化鋁鐘（1.01V[在THF中， 0.20毫升，0.20毫莫耳）並使反應混合物溫熱至室溫。將混合 物在室溫攪拌30分鐘後用乙醚(20毫升）稀釋並用數滴的水 淬滅。加入硫酸鈉（1克）並將混合物激烈攪拌30分鐘後過濾 。在減壓下將過濾液蒸發並將殘留物在Si02上用30-80% EtOAc/環己烷之梯度洗提層析後得到標題化合物之白色 固體(79毫克）。 1ίΆ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17 (2Η, m), 1.42 (1Η, brs), 1.63 (1H, m), 1.85 (2H, dt)5 1.99 (4H, m), 3.56 (2H, d), 3.79 (2H，s)，7·13 (1H，t)，7.38 (2H, t), 7.57 (2H，d)。 中間物9 反）-2-酮基-3-笨基小童雜雜嫘[4.51癸烷雜酸1,1-_ 二曱基乙酯 54 200900060
在(順:2 _基苯基小氧雜_3_氮雜螺 酸(中間物：〇·38克毫莫耳)、二甲基甲辦^ )入及在圓底燒瓶中的攪拌混合物中逐滴力二 牛1虱 毛升，莫耳）。將混合物加熱至40°CiL 攪拌2小時。在此期間腺匕亚 苴n兹一丁^ 甲基乙二胺(〇.73毫升，4.8亳 10 15 莫l、kT_.2G亳升，21毫莫耳)、氯化鋰(61毫克 1.4¾莫耳)及四^吱喃(2毫升)在另一個燒瓶中一起授掉。 將:^瓶冷w至m將燒瓶的内容物逐滴添加至燒瓶中 的中間物喊氯之·溶液中。將混合物加熱至饥並授 拌18小時。將混合物用水稀釋並用醋酸乙醋萃取兩次。將 合併的有機萃取液清洗(水、稀魏、水），經由疏水性膜 過濾並在減壓下濃縮後得到粗產物(0 47克）。將粗產物經由 快速官柱層析法(矽膠，環己烷_醋酸乙酯，10:1)純化；將 只含流動較快的異構物之部份合併並在減壓下濃縮後得 到標題化合物之黏稠油其放置時結晶化(〇.! 85克，40%)。 ln NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.53 (2Η, d), 7.34 (2Η, t), 7.09 (1H, t)，3.73 (2H，s), 2.37 (1H, m), 2.08-1.99 (2H，m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.72-1.61 (2H, m)A 1-44 (9H, S) 〇 55 20 200900060 UPLC-MS: 0.85 分鐘，m/z 331 [M+H]+。 中間物10 (順）-2-酮基-3-茉基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-羧酸
在（順）-2-酮基-3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧 酸乙酯（中間物11，0.45克，1.5毫莫耳)於曱醇（10毫升）的攪 拌溶液中逐滴加入氫氧化链(0.18克)在水(2毫升）中的溶液 。將混合物攪拌1小時後放置18小時。用稀鹽酸（1M)將混 ίο 合物酸化並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取液用 水清洗，經由疏水性膜過濾並在減壓下濃縮後得到標題化 合物(0.393克，96%)之白色固體。 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.54 (2Η, d), 7.38 (2Η, t), 7.14 (1H, t), 3.75 (2H, s), 2.43 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.16 15 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.06-1.98 (3H, m)及 1.65 (2H, m)。 UPLC-MS: 0.62 分鐘，m/z 274 [M-H]。 中間物11及12 (順）-2-酮基-3-茉基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-羧酸乙酯 20 (中間物11)及（反)-2-酮基-3-苯基-1-氣雜-3-氮雜嫘「4.51癸 烧-8-缓酉曼乙酉旨（中間物12) 56 200900060
方法lla 將4 -羥基-4 -[(苯基胺基）曱基]環己羧酸乙g旨（類似於中 間物3的方式製備，190.5毫克，0‘68毫莫耳)在氮氣壓下溶 ' 解在無水DCM (1〇毫升）並冷卻至-50°C。在此溫度下加入 TEA (189.38微升，1.36毫莫耳)及三光氣_毫克，〇 34 毫莫耳）。將反應在-78°C攪拌2.5小時。加入更多的三光氣 (100.0¾克，0.337宅莫耳)並將混合物再授拌2小時(直到完 全）。將反應用NI^Cl的飽和溶液處理並用DCM萃取；將有 10 機層在Na2S〇4上乾燥；過濾並在真空濃縮後得到殘留物 (17 5毫克），將其經由快速矽膠層析法純化(化合物Rf = 〇 2 7 ’環己烧:Et〇Ac 7:3)。純化後，得到兩種分離的異構物： ' 異構物1 (中間物12, 32.9毫克)及異構物2 (中間物n，113 2 克）。第一個相當於反式且第二個是順式異構物。 15 異構物1 (反式)，中間物12: lB. NMR (500MHz, CDC13): δ 7.55 (2Η, d), 7.38 (2Η, t), 7.14 (1H, t), 4.16 (2H, q), 3.78 (2H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 1.84-2.02 (4H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2〇 1.28 (3H,t)。 57 200900060 MS: m/z 304 [M+H]+。 異構物2(順式)，中間物11: NMR (500MHz, CDCI3): δ 7.54 (2Η, d), 7.38 (2H, t), 7.14 (1H, t), 4.15 (2H, q), 3.74 (2H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.15 (2H，d)，1.91-2.09 (4H, m), 1.58-1.69 (2H, td)，1·28 (3H, t)。 MS: m/z 304[M+H]+。 方法lib 10 在圓底燒瓶中將（反)-2-酮基-1-氧雜-3_氮雜螺[4.5]癸 烷-8-羧酸乙酯（類似於中間物15之方式製備，0.21克，0.924 窀莫耳）溶解在曱苯(2.1毫升）。加入峨笨(0.207毫升，1.848 毫莫耳）、碳酸鉋(0.753克，2.310毫莫耳）、碘化銅⑴(880 宅克，0.046毫莫耳）及反-1，2-二胺基環己烧(〇〇11毫升， 15 0.092宅莫耳)並將混合物在80 C授掉過夜(總計24小時）。使 混合物冷卻至室溫並分配在水(20毫升）及醋酸乙酯（2x2〇 毫升)之間。將合併的有機層清洗(水），經由Phase Separator 爐、紙過遽並在真空濃縮。將粗物質經由管柱層析法(砍膠； 環己烧/醋酸乙酯，1:0至10:1至6:1，逐步梯度）純化後得到 20 中間物13 (0.165克，59%)及中間物12 (〇.〇17克，7%): 中間物13 : JH NMR (400MHz, CDC13): δ 7.56 (2Η, d), 7.39 (2Η, t), 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.78 (2H, s), 2.48-2.57 (1H, m), 58 200900060 2.07-2.18 (2H, m), 1.85-2.03 (4H，m)，1.70-1.83 (2H，m)， 1.29 (3H，t)。 UPLC-MS: 0.75 分鐘，m/z 304 [M+H]+。 5 中間物12 : 'H NMR (400MHz, CDC13): δ 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.75 (2H, s), 2.32-2.43 (1H, m)? 2.12-2-22 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 1.58-1.70 (2H, 1.29 (3H，t)。 ίο UPLC-MS: 0.74 分鐘，m/z 304 [M+H]+。 中間物13 4-(3-甲某-2-吡啶某V1.3-噻唑-2-胺
15 將1-(3-曱基-2-吡啶基）乙酮(0.343克，2,54毫莫耳，市 場上供應），硫脲(0.042克，0.55毫莫耳)及碘(0.103克，〇.4〇 毫莫耳)溶解在1,4-二噚烷(6毫升)並將混合物在i〇〇°c授拌 3小時。加入其他份的硫脲(0.021克，0·275毫莫耳)及蛾(〇.〇5 克，0.20毫莫耳）並將混合物在1 〇〇 C再授拌4小時。加入 2〇 NaHC〇3飽和水溶液並將混合物用DC1V[萃取。將有機層用 硫代硫酸納水〉谷液及水清洗。將有機卒取液在直空濃缩後 得到殘留物。將殘留物經由矽膠層析法用環己炫:Et〇Ac 59 200900060 100:0至60:40洗提純化後得到標題化合物之棕色固體（198 毫克，40%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.54 (s, 3 Η), 4.92-5.12 (br. s, 2 Η), 6.92-6.94 (br. s, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.51-7.59 (m, 1 H), 8.47-8.55 (m, 1 H)。 中間物14 3-漠·2-氟p比咬
!〇 將3-溴-2-硝基吡啶（1克，4.93毫莫耳)在N，N-二甲基甲 酿胺（10毫升）中加入四丁基氟化敍(8.96毫升，9.85毫莫耳) 並將溶液在室溫攪拌5小時。將深紅棕色的反應混合物倒 入水與EtOAc之50毫升的1:1混合物。將有機層用水及鹽水 清洗兩次。將萃取液經由Na2S〇4乾燥，過遽並濃縮。將殘 15 留物經由矽膠管柱25M Biotage用環己烷/EtOAc混合物洗 提且所要的產物在25% EtOAc洗提而得到313毫克3-溴-2-氟σ比咬。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 8.16 (1Η, d), 7.95-8.04 (1H，m)，7.08-7.14 (1H, m)。 20 土間物15及]6 £^>2酮基-1-氳雜_3_氣雜嫘「4.51癸烷-8-羧酸乙酯（中間 &J5)及(順V2酮某-1-氩雜-.V翁雜嫘「4.51癸烷-8-羧酸乙酯 200900060 (中間物16)
將第三丁醇鉀(23.14克，206毫莫耳）逐份添加至胺 基甲酸乙酯(27.6克，309毫莫耳)在DMF (200毫升)在室温 • 的授拌溶液中。將所得的渾濁混合物擾拌1小時後加入1- 氧雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯（類似於中間物4方法lb製備， 19克，103毫莫耳)在DMF (50毫升）中的溶液。將反應混合 物加熱至130°C過夜(〜18小時）。冷卻並用飽和的NaCl溶液 (20毫升)稀釋並用AcOEt (4 X 100毫升）萃取。將合併的有機 1〇 層乾燥(Na2S04),過濾並濃縮成淡黃色由。將殘留物經由
Biotage純化（環己烷:AcOEt從1:1開始至純的AcOEt; 65M 管柱）而得到中間物15 (8.24克)及中間物16 (4.36克）。 、 中間物15 15 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 5.39 (1Η, brs), 4.15 (2H, q), 3.37 (2H, s), 2.47 (1H, sept), 2.01-2.11 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 1.62-1.74 (2H, m)，1.27 (3H, t)。 中間物16 20 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 5.27 (1H, brs), 4.15 (2H, q), 3.32 (2H, s), 2.28-2.37 (1H, m), 2.13 (2H, brd), 1.85-2.05 61 200900060 (4H，m)，1·53 (2H，td)，1.27 (3H，t)。 中間物17 (反)-8-(羥基曱基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 〇
5 將氫化鋁鋰（1·0Μ在THF中，22.00毫升，22.00毫莫耳) 添加至溶解在四氫呋喃（THF) (50毫升）並冷卻至0°C的（反 )-2酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（中間物15 ,2500毫克，11.00毫莫耳）中。添加第一當量時觀察到氣 ίο 泡釋出。使所得的混合物溫熱至室溫。在-20°C加入Na2S04 X 10 (20克）並放置1小時使溫熱至室溫。將所得的混合物過 濾，用二氯甲烷(500毫升)及二氯甲烷/90/10 (150毫升）清洗 。將溶劑移除後得到標題化合物之無色固體(2.4克）。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-办）：δ 4.60 (1H, brs), 3.11-3.27 b (4H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 1.51 (2H, td), 1.29-1.41 (1H, m), 0.90-1.04 (2H, m); UPLC-MS: 0.35 分鐘，186 [M+H]+。 中間物18 (反V2-酮基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-甲醛
HN
62 20 200900060 將（反)-8-(羥基曱基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸烷_2_酮（ 中間物17，1.2克，5.51毫莫耳）及ps-IBX醯胺（11.〇1克， 11.01¾莫耳)在二氯曱烧（1〇〇亳升）中在室溫搖動24小時。 加入另1.0當量的PS-IBX醯胺並將反應放置24小時。將反應 5 過濾，用大量二氯曱烷(500毫升）清洗。將收集的有機層濃 縮後得到約1.3克的粗油。將其用Biotage SP1純化，經由預 先用 100% EtOAc調適的25MSilica管柱，用 EtOAc(100% )洗提。回收標題化合物(240毫克)之無色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.73 (1Η, s), 5.34 (1H, brs), i〇 3.32 (2H, s), 2.48 (1H, pentet), 2.06-2.15 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m)，1.71-1.82 (4H, m)。 或者是，類似於中間物7的方式製備中間物18，用（反 )-8-(羥基曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物17) 代替（反)-8-(羥基甲基)-3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 15 -2-嗣。 iH NMR (400 MHz，DMSO-办)：δ 1.44-1.57 (m，2 H)， 1.61-1.77 (m, 4 H), 1.84-1.94 (m, 2 H), 2.34-2.42 (m, 1 H), 2.49-2.52 (m, 1 H)，3.20 (d, 2 H)，9.60 (d，1 H); UPLC-MS: 0.38 min, 184 [M+H]+。 20 中間物19 (反).全.({『1-(2-氟苯基）-1Η-ρ比唾-3-基1胺某}曱基）-1-氫雜 -3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 63 200900060
將（反基―1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-曱醛（中間 ^^㈣克，UlG毫莫耳）、1·(2_氟苯基)-lHH3-胺 (23^笔克，Ul0毫莫耳)(根據J.Org.Chem. 2005, 70, 922之 揭不製及異丙醇鈦(IVX0.768毫升，2.62毫莫耳)在二氯 :烧(2¾升）中在室溫擾拌過夜。然後，加入硼氫化鈉（Mg 笔克，3.93¾莫耳)及乙醇(2毫升)(小心，h2)。將所得的混 合物再擾拌5小時後用=氯曱烧(15〇毫升)稀釋並用飽和的 NaHC〇3 (3毫升)淬滅，然後經由過濾管過濾。將溶劑移除 10 並將所得的粗物質（450毫克）用BiotageSPl純化，經由25m KP-NH管柱，用100% Et0Ac洗提後得到標題化合物之無 色固體(350毫克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.82-7.87 (2Η, m), 7.11-7.24 (3Η, m)，5.95 (1Η, brs), 5.82 (1Η，d)，3.98 (1Η，brs), 3.39 15 (2H, s), 3.15 (2H, d), 1.94-2.03 (4H, m), 1.65-1.85 (3H, m), 1.03-1.18 (2H，m); UPLC-MS: 0.67 分鐘，345 [M+H]+。 中間物20 (反）-3-Π-甲篡-1H-吡唑-3-基）-2-¾¾羞—-1-氣雜·3-氤雜轉「3 20 癸烷-8-羧酸乙酯 64 200900060
將（反)-2酮基-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_8_羧酸乙酯（ 中間物15，200毫克，0.880毫莫耳）、3_碘-1-甲基-1H-吡唑 (0.177宅升，1.760耄莫耳）、二甲基-1，2-乙二胺(0.028 5 10 15 毫升，0.264毫莫耳）、碘化銅⑴（5〇3毫克，〇 264毫莫耳） 及碳酸鉀(438毫克，3.17毫莫耳）懸浮在1，4-二畤烷(8毫升） 中。將混合物在130°C的微波爐中照射30分鐘兩次，然後 在150°C照射30分鐘兩次。將反應混合物用醋酸乙酯（1〇〇 毫升)稀釋並用水(20毫升）、〇.25M氫氯酸水溶液(25毫升） 、飽和的碳酸氫鈉水溶液(25毫升)及鹽水(25毫升）清洗。將 有機層乾燥(硫酸納），過濾、並蒸發。將粗物質在石夕膠上層 析，用己烷/醋酸乙酯9/1至3/7洗提。所要的產物在環己烧/ 醋酸乙酯1/1洗提，收集到180毫克標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.29 (1Η, d), 6.64 (1H, d), 4.16 (2H, qua), 3.86 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.47 (1H, sept), 2.04-2.15(2H, m), 1.92-2.01(2H, m), 1.87 (2H, td), 1.68-1.81 (2H，m)，1.28 (3H，t); UPLC-MS: 0.63 分鐘，308 [M+H]+。 中間物21 Γ反）-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-某)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51 65 20 200900060 癸烷-8-羧酸乙酯
將（反)-2-酮基-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸烷_8-羧酸乙酯（ 中間物15，100毫克，0.440毫莫耳）、3_碘小曱基-1H-吡唑 5 (0·088毫升，0.880毫莫耳）、ν,Ν，-二甲基-1,2-乙二胺(0.014 毫升，0.132毫莫耳）' 碘化鋼⑴（251毫克，0.132毫莫耳) 及碳酸鉀(219毫克，1.584毫莫耳）懸浮在ι，4-二噚烷(4毫升) 中。將混合物在130°C的微波爐中照射30分鐘兩次，然後 在150°C照射30分鐘兩次。在最後循環時，發現部份差向 1〇 異構化(經由UPLC-MS分析，評斷約2-3%)。將反應混合物 用醋酸乙酯（70毫升）稀釋並用水(20毫升）、0.25M氫氣酸 水/谷液(20毫升）、飽和的碳酸氫納水溶液(2〇毫升）及鹽水 (20毫升)清洗。將有機層乾燥(硫酸鈉），過濾並蒸發。將粗 物質在矽膠上層析，用己烷/醋酸乙酯9八至3/7洗提。所要 15 的產物在環己烷/醋酸乙酯1/1洗提，收集到108毫克標題化 合物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.29 (1Η, d), 6.64 (1H, d), 4.16 (2H, qua), 3.86 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.47 (1H, sept), 2.04-2.15 (2H, m), 1.92-2.01(2H, m), 1.87(2H, td), 1.68-1.81 66 200900060 (2H，m)，1.28 (3H，t); UPLC-MS: 0.63 分鐘，308 [M+H]+。 中間物22 甲基-1H-吡其M-氣雜-3-氤雜 螺「4.51癸烷-2-_
將（反）-3-(1-甲基_ιη-吡唑-3-基）-2-酮基-1-氧雜-3-氮 雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（中間物2〇及21，284毫克，0,924 笔莫耳）溶解在四氫呋喃（6 6亳升）並冷卻至_78它後逐滴加 1〇 入氫化鋁鋰⑴.924毫升，0.924毫莫耳）。使混合物溫熱至_4〇 。(：並在此溫度攪拌1小時。將反應用硫酸鈉去水合物淬滅 並用乙醚稀釋。攪拌2小時後將懸浮液過濾並將殘留誤用 一氣曱炫(3x20^升）清洗。將過濾液蒸發並粗物質在石夕膠 上層析，用二氯甲烷/甲醇97/3至9/1洗提，收集到235毫克 15 標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.29 (1Η, d), 6.66 (1H, d), 3.87 (2H，s)，3.83 (3H，s), 3·52 (2H, d), 1.89-2.04 (4H, m), 1.84 (2H, td), 1.54-1.67 (1H, m), 1.41 (1H, brs), 1.18 (2H, quad); UPLC_MS: 0.48 分鐘，266 [M+H]+。 67 20 200900060 中間物23 (反）-3-(1-曱基篡V2_酮某氣雜_3_氤雜螺[土3 癸烷-8-甲醛
5 將（反)-8_(羥基甲基)-3-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸烷_2-酮（中間物22, 230毫克，0.867毫莫耳 )溶解在二氯甲烷（9.0亳升）並用冰浴冷卻。逐份加入 Dess-Martin過碘烷(441毫克，1.040毫莫耳）。將混合物授 拌2小時並溫熱至15°C。將混合物用二氯曱烷(70毫升)稀釋 10 並用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2 5毫升）及鹽水(2 5毫升）清洗 。將有機層通過疏水性PTFE玻璃質並蒸發。將粗物質溶解 在二氯甲炫並過濾以便將不溶解的粒子移除。將過遽液蒸 發後得到油，在矽膠(Isolute)上層析，用二氯曱烷/醋酸乙 酯5/1洗提，收集到183毫克標題化合物。 15 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.73 (1Η, s), 7.29 (1H, d), 6.64 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.52 (2H, d), 2.42-2.51 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 1.73-1.88 (4H，m); UPLC-MS: 0.54 分鐘，264 [M+H]+。 20 中間物24 68 200900060 氧雜-3-氤雜嫘「4.51癸烷铋 酸乙酯
將（反)_2-酮基-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（ 類似古於中間物15之方式製備，毫克，3.G8毫莫耳)溶解 在7笔升曱苯中並加入2_碘吡啶（1263毫克，6.16毫莫耳）、 碘化銅(I) (29.3毫克， 0·154莫耳）、（+/_)_反_i，2-二胺基環己 烧(0.037笔升，〇3〇8毫莫耳)及碳酸铯(25〇9毫克，77〇莫耳 )，將混合物在8〇t：加熱並在密封試管内的氮氣壓下激烈攪 掉18小日^" °使現合物冷卻至室溫並分配在水(70毫升)及醋 酸乙醋（2x100毫升）之間。將合併的有機萃取液清洗（稀鹽 酸、水），輕由KTa2S04乾燥，過濾並在真空濃縮。將粗物質 用SP1石夕膠官柱純化，用環己烷/醋酸乙酯（93:7至50:50梯度 )洗提，得到標題化合物(823.7毫克，97%產量）。 lR NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.33 (1Η, d), 8.25 (1H, d), 7.68-74 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 4.16 (2H, q), 4.03 (2H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.28 (3H, t); UPLC-MS: 0.74 分鐘，305[M+H]+。 中間物25 69 200900060 (反L-M羥基甲基啶美V1 -氧雜-3- 「4 51癸烷
標題化合物是類似於中間物22之製備，使用（反)_2_酮 ' 基_3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（中 間物24，820毫克，2.69毫莫耳）進行而得到標題化合物 (416.8 毫克，59 % 產量）。ijj NMR (4〇〇 MHz， CHLOROFORM_i〇: δ 8.29-8.25 (1 h，m)，8.20 (1 η , td) 7.66 (1 Η , td), 7.01-6.97 (1 H, m), 4.00-3.98 (2 H，m), 3.48 ίο -3.43 (2 H, m), 2.48-2.43 (1 H, m)5 1.99-1.86 (4 H, m), 1.84-1.73 (2H，m), 1.61-1.50 (1 H, m), 1.109-1.09 (2 H，m) 中間物26 15 (反）-2-嗣基-3-(2-吼g定基）-l -氧雜-3 -氣雜螺「4.51癸烧甲
在（反）-8-(羥基甲基）-3-(2-吼啶基）_ι_氧雜_3_氮雜螺 200900060 [4.5] 癸烷-2-酮（中間物25，252毫克，0.961亳莫耳)於45毫 升DCM的溶液中依序入τρΑΡ (42 9毫克，0.122亳莫耳）及 NMO (169毫克，1.441毫莫耳)並將反應混合物在室溫丁攪拌 至經由TLC (Cy:AcOEt 1:1，Rf=0.49)監視發現起始物質消失 5 。將反應用毫升DCM稀釋並經由秒藻土過滤，將粗物質 在含SP1的石夕膠之Biotage 12M管柱上純化，用環己烧/Ac〇Et 1:1洗提，得到標題化合物（133.7毫克，〜54%產量）。 lR NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 9.72 (1 Η, s), 8.33-8.27 (1 Η, m), 8.23 (1 Η, td), 7.73-7.67 (1 Η, m) 7.06-7.00 (l Η, m), ίο 3.96 (2 Η, s), 2.51-2.43 (1 Η, m), 2.18-2.08 (2 Η, m), 1.97-1.72 (6 Η，m)。 ’ ’ 或者是，中間物26可以類似於製備中間物7之方法製 備，用（反）-8-(經基曱基）_3-(2-11比咬基）-1_氧雜_3_氮雜螺 [4.5] 癸烧_2__(中間物25)代替（反)_8-(羥基曱基)_3_苯基小 15 氧雜氮雜螺[4.5]癸炫-2-酮。 中間物27 (反）-3-(4_氟笔D冬酮基小氧雜丨451癸、校木潋 酸乙酯
71 20 200900060 匕將反及順^-綱基—丨-氧雜_3_氮雜螺[45]癸烷_8_羧酸 乙醋之6.2^1混合物⑽似於中間物15及16之方式n 12 克，5.28¾莫耳)溶解在12.5毫升曱苯中。加入丨-溴·‘氟笨 (0.924克，5.28¾莫耳）、碘化銅⑴（〇 〇5〇克，〇·264毫莫耳) 5 、（+Λ)-反_1，2_二胺基環己烷(0.063毫升，0.528毫莫耳)及碳 酸絶(3.44克’ 1〇,56莫耳）。然後將混合物在丨別它的微波照 射下加熱30分鐘。再度加入^溴-心氟苯(〇 38〇毫升）、碘化 銅(1) (46毫克）、（+/_)_反],2_二胺基環己烷⑴〇42毫升)及碳 酸絶(884毫克）並進行3次循環之微波照射（15〇tg30分鐘) 10 。將反應倒入水(5〇毫升）中並用AcOEt (2x80毫升）萃取，將 有機層用1M HC1 (50毫升）清洗後經由Na2S04乾燥，並在減 壓下濃縮。將粗物質在含Biotage SP1的矽膠Flash 25M管枉 上純化，用80:20之環己烷/AcOEt至純AcOEt洗提管柱。為 取得標題化合物含順式異構物（173.4毫克)之混合物，混合 15 物於使用Biotage SP1之12M矽凝膠管柱上純化並以環己烷 /AcOEt(TLC7:3，Rf=0.40)洗提得到標題化合物（104毫克， 60產量）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.22-129 (t, 3 Η), 1.69-1.80 (m, 2 Η), 1.81-1.99 (m, 42 Η), 2.03-2.14 (m, 2 Η), 2.45-2.54 20 (m, 1 Η), 3.72-3.72 (m, 2 Η), 4.10-4.18 (m, 2 Η), 7.01-7.08 (m, 2 Η)，7.45-7.52 (m，2 H); UPLC-MS: 0_78 分鐘，322 [M+H]+。 中間物28 72 200900060 (反)-3-(4-氟笨基)-8-(羥基曱基)-1-氯雜-3-氮雜螺「4.51癸烷 -2-闕
將（反）-3-(4-氟苯基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸 烷-8-羧酸乙酯（中間物27，104毫克，0.324毫莫耳）溶解在 10毫升無水THF中並將溶液冷卻至-78°C。在此溫度及氮氣 壓下逐滴加入LiAlH4 (1.0M，0.324, 0.324毫莫耳）。將反應 用Et20稀釋，加入15克Na2S〇4.1〇H20並使反應到達室溫 。將鹽過濾並用Et2〇清洗。將有機層在真空濃縮後得到93 ίο 毫克粗標題化合物其不在純化而使用。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.13-1.23 (m, 1 Η), 1.56-1.66 (m, 1 Η), 1.67-1.73 (m, 2 Η), 1.75-1.89 (m, 2 Η), 1.92-2.04 (m, 3 Η), 3.54 (d, 2 Η), 3.67-3.72 (m, 1 Η), 3.76-3.79 (m, 2 Η), 7.04-7.10 (m, 2 Η), 7.49-7.55 (m, 2 H)。 中間物29 (反)-3-(4-氟笨基)-2酮基-1-氧雜-3-氪雜螺「4.51癸烷-8-甲醛
73 200900060 標題化合物是類似於中間物7义製備，使用（反)-3-(4-氟苯基)-8-(羥基甲基)小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中 間物28, 93毫克，0.333毫莫耳）進抒而得到標題化合物(35.8 毫克，37%產量）。 5 iHNMR (400 MHz，CDC13): δ 1.74-1.90 (m，4 H)，1.90- 2.02 (m，2 H)，2.08-2.27 (m, 2 H)，2.47-2.58 (m，1 H)，3.69 (s, 2 Η) 7.08 (t，2 H), 7.48-7.52 (dd, 2 H), 9·75 (s, 1 H); UPLC-MS: 0.68 分鐘，278 [M+H]+。 ίο 中間物30 (反)-3-(2-氟笨基)-2酮基-1·氧雜螺『4.51癸烷-8-#酸 乙酯
在一個密封的反應試管（miniblock XT 12 position)内， 15 在丨-氟-2-碘苯及（反)-2酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8- 羧酸乙酯（類似於間物15之方式製備，1克，4.40毫莫耳)於 無水二噚烧的溶液(15毫升）中加入Cul (42毫克，0.220毫莫耳 )、反-環己二胺(50毫克，0.44〇毫莫耳)及Κ3Ρ04 (1.868克 ，8.80毫莫耳）。將混合物在n5°C的氮氣流下加熱1小時。 20 將混合物再擾拌30分鐘，然後加入額外量的試劑(Qil、反― 環己一胺、1-氟-2-蛾苯各0.5當量）並持續加熱1小時。將混 200900060 合物用醋酸乙醋稀釋，用水清洗並將有機層用Et〇Ac逆萃 取。將合併的有機層乾燥(NajO4)，過濾並在真空下濃縮 後得到殘留物，將其經由矽膠層析法（4〇M+管柱，用 Cy-EtOAc 75:25洗提），得到標題化合物之淡黃色油（1’.16 5 克）。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.29 (t，3 H), 1.70-1 83 (m，2 H)，1.89-2.05 (m，4 H)，2.05-2.19 (m, 2 H)，2.48-2.57 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 4.17 (q, 2 H), 7.11-7.32 (m, 3 H), 7.56 (td，1 H); UPLC-MS: 0.73分鐘，322 [M+H]+。 i〇 中間物31 LR)-3-(2_氬苯基)-(8-經基曱基)-1-氡m雜蟬「4·5~|癸烧 -2-酉同
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反 )-3-(2-氟苯基)_2酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙 醋（中間物30, 300毫克，0.934毫莫耳）進行而得到標題化合 物(216毫克，83%產量）。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ ^03-1.18 (m, 2 Η), 1.52-1.66 (m, 1 Η), 1.78-1.98 (m, 5 Η), 1-99-2.10 (m, 2 Η), 3.48 (d, 2 Η), 3.80 (s, 2 Η), 7.08-7.29 (m, 3 H)，7.53 (td, 1 H); UPLC-MS: 0,57分鐘，280 [M+H]+。 75 200900060 中間物32 【反)-3-(2-氟笨某羥某甲甚夂.. -8-甲搭
標題化合物是類似於中間物7之方式製備 ，使用（反 )-3-(2-氟苯基)_(8經基曱基H_氧雜1氮雜螺[4.习癸烧_2_ 酮^中間物31，216毫克，0.773毫莫耳）進行，沒有層析步驟 而得到標題化合物（150毫克，70%產量）。4 NMR (400 ίο MHz, CDC13) δ 1.77-1.92 (m, 4 Η), 1.96-2.08 (m, 2 Η), 2.10-2.23 (m, 2 Η), 2.47-2.57 (m, 1 Η), 3.75 (s, 2 Η), 7.12-7.32 (m, 3 Η), 7.55 (td, 1 Η), 9.75 (s, 1 H); UPLC-MS: 0.63分鐘，278 。 15 中間物％ 基-3-f5-(三氟甲基）-3-p比变某1小氣雜-3-氮雜螺 JM]癸烷-8-韃酴L酯
76 200900060 標題化合物是類似於中間物20之方式製備，使用3_溴 -5-(三氟曱基)吡啶(597亳克，2.64毫莫耳)代替3_碘4_曱基 1H比吐進行，付到才示通化合物(213毫克pij^NMRyOO MHz, CDC13): δ 8.86 (1Η, d), 8.67 (1H, d), 8.42 (1H, t), 4.19 (2H, qua), 3.84 (2H, s), 2.56 (1H, sept), 2.09-2.20 (2H, m), 1.89-2.05(4H, m), 1.76-1.88(2H, m), 1.30(3H, t)； UPLC-MS: 0.75分鐘，373 [M+H]+。 H螺「4.51癸烷-2-酮
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反 )-2，基-3_[5-(三氟曱基)-3-吼啶基]-1-氧雜氮雜螺[4.5] 15 癸燒-8-醛（中間物33，190亳克，0.510毫莫耳）進行而得到 標題化合物（147毫克）。^-NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.89 (1Η，d), 8.67 (1Η, d)，8.43 (1Η，t), 3.85 (2Η，s)，3.59 (2Η, t), 1-97-2.08 (4H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 1.62-1.73 (1H, m), 1-42 (1H, t)，1.17-1.31 (2H, m); UPLC-MS: 0.62分鐘，331 20 [M+H]+。 77 200900060 中間物35 (反）-2-酮基-3-「5-(三氟甲基）-3-吡啶基1-1-氳雜-3-氮雜嫘 「4.51癸烷-8-甲醛
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反 )-8-(羥基曱基)-3-[5-(三氟曱基)-3-α比啶基]-1-氧雜-3-氮雜 螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物34，140毫克，0.424毫莫耳）進行 而得到標題化合物（108毫克）。b-NMRGOOMHz，CDC13): δ 9.77 (1Η, s), 8.85 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.42 (1H, tt), 3.79 ίο (2H, s), 2.57 (1H, quint), 2.12-2.23 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 1.80-1.96 (4H, m); UPLC-MS: 0.68分鐘，329 [M+H]+。 中間物36 (反）-2-酮基-3-(2-吡畊基）-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-羧 15 酸乙酯
標題化合物是類似於中間物20之方式製備，使用2-氯 吡畊（0.236毫升，2.64毫莫耳）代替3-碘-1-曱基-1H-吡唑進 78 200900060 行，得到標題化合物(345毫克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.60 (1Η, dd), 8.34 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 4.18 (2H, qua), 3.98 (2H, s)5 2.52 (1H, sept), 2.07-2.18 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.73-1.85 (2H，m), 1.30 (3H, t); UPLC-MS: 0.66 分鐘，306 [M+H]+。 中間物37 (反M8-羥基曱基）-3-(2-吡畊基VI-氣雜-3-氪雜螺「4.51癸烷 ίο -2-酮
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反 )-2-酮基-3-(2-吡畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙 酯（中間物36, 325毫克，1.064毫莫耳）進行而得到標題化合 15 物（152毫克）。h-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.62 (1H, dd), 8.34 (1Η, dd), 8.28 (1H, dd), 4.00 (2H, s), 3.55 (2H, t), 1.94-2.08 (4H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.40 (1H, t), 1.15-1.30 (2H，m); UPLC-MS: 0_49分鐘，264 [M+H]+。 中間物38 79 20 200900060 (反）-2-酮基-3-(2-吡畊基）-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-甲 醒·
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反 ' )-(8-羥基曱基)-3-(2-吡呼基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2- 酮（中間物37, 150毫克，0.570毫莫耳）進行而得到標題化合 物(91毫克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.72 (1Η, s), 8.60 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 3.92 (2H, s), 2.47-2.55 (1H, m), ίο 2.11-2.22 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 1.79-1.91 (4H, m); UPLC-MS: 0.57 分鐘，262 [M+H]+。 中間物39 〇|丨頁）-2-酮基-3-(3-吡啶基）-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-羧 15 酸乙酯
標題化合物是類似於中間物30之方式製備，使用3-溴 吡啶(250毫克，1.584毫莫耳）代替1 -氟-2-碘苯及用（順）-2- 80 200900060 酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧-8-羧酸乙醋（類似於中間物 16之方式製備，300毫克，1.32毫莫耳)代替（反)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_羧酸乙酯進行而得到標題化合 物(290毫克）。 5 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.55 (d, 1Η), 8.40 (dd, 1H), 8.26 (dq, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.22-1.15 (tn? 8H), 1.28 (t, 3H); UPLC-MS: 0.53 分鐘，305 [M+H]+ 〇 ίο 中間物40 (順）-8-(羥基甲基)-3-(3-吡啶基M-氣雜癸烷 -2-酮
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（順)-2-15 酮基-3-(3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（ 中間物39，150毫克，0.793毫莫耳）進行而得到標題化合物 (121毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.56 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (dq, 1H), 7.32-7.28 (m, 1), 3.74 (s, 2H), 3.51 (d, 2H), 2〇 2.76 (br s，1H), 2.21-1.38 (m，9H)。UPLC-MS: 0.38 分鐘， 263 [M+H]+。 81 200900060 中間物41 【_順.)-2-酮基-3-(3-吡缝_螺 越·
5 標題化合物是類似於中間物2 3之方式製備，使用（順)__心( 羥基曱基)-3-(3-吡啶基氧雜_3_氮雜螺[45]癸烷酮 ，物40,121毫克，0.461亳莫耳)進行而得到標題化合物⑴〇 笔克）。 4 miR (4G0 IViHz，CDC13): δ 9.67 (d，1H), 8·55 (d，1H) ο 8.42 (dd, 1Η), 8.26 (dq, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 3.80 (s, 2H) 2.38-2.27 (m，1H)，2.25-0.81 (m，8H)。UpLC_MS: 〇 4〇 分鐘 261 [M+H]+。 ’ 中間物42 5 (反）-2-酮基-3-(3-π比鳴盖氡雜嫘「4.51癸、 酸乙酯
將3-溴吡啶(209毫克，1.320亳莫耳）、（反)_2_酮基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（類似於中間物15之方 82 200900060 式製備，300毫克，1.320毫莫耳）、（反)_二胺基環己烷(15〇7 毫克，0.132毫莫耳)及l，4-二呤烷(2〇毫升）收集在2〇毫升微 波小瓶内並在15 0 °C的微波照射下攪拌3 〇分鐘，然後在j 6 〇 C的彳政波照射下攪拌2小時3〇分鐘。將反應混合物用dcm 5 (100毫升)清洗並用水(2x20毫升)清洗，然後乾燥並在真空 下濃縮。將所得的粗物質用Biotage SP1純化，經由25M KP-NH管柱，用環己烷/Et0Ac梯度洗提。得到標題化合物 之無色固體（190毫克）。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.61 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.22 (dq, 1H), 7.33 (ddd, 1H)5 4.18 10 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.18-1.75 (m, 8H), 1.29 (t, 3H); UPLC-MS: 0.56 m, 305 [M+H]+。 從此反應也得到對應的異構物（順）-2-酮基-3-(3-σ比α定 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8_羧酸乙酯之無色固體（120 毫克）。 15 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.55 (d, 1Η), 8.40 (dd, 1H), 8.25 (dq, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.21-1.93 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。 20 中間物43 (反）-(8-羥基甲基）-3-〔3-吡啶1)-1-氫雜-3-氮雜螺「4.51吞烷 -2-酮 83 200900060 Ο 0 標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反)-2-酮基-3-(3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（ 類似於中間物42之方式製備，1000毫克，3.29毫莫耳）進行 而得到標題化合物(600毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): 8.62 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.25 (dq, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.07-1.15 (m, 9H); UPLC-MS: 0.38 分鐘，263 [M+H]+。 10
中間物44 (反）-2-酮基-3-(3-吡啶基）-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-8-甲 m
15 標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反 )-(8-羥基曱基)-3-(3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物43, 100毫克，0.381毫莫耳）進行而得到標題化合 物(50毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13): 9.76 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.21 (dq, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H)，2.22-1.26 (m，8H)。 84 20 200900060 中間物45 _1-(3-氟-2-p比吩甚Λ λ a同
10 將3-氟-2-吡啶曱腈(2克，16·38毫莫耳）溶解在無水乙 醚(6¾升）中並冷卻至〇。〇，然後逐滴加入曱基溴化鎂(6 556 耄升，19.66毫莫耳)在乙醚中的溶液（12毫升）。完成添加後 ，將反應授拌16小時並使其溫熱至室溫。用水溶液 (50毫升）將反應淬滅並攪拌2小時，然後用NH4〇H驗化至 pH 8。用DCM (3x100毫升）萃取溶液。將合併的有機層乾 燥(Na2S〇4)，過濾並蒸乾後得到2.1克粗物質，將其在矽膠 官柱biotage 40 Μ上用環己烷/EtOAc混合物1〇/〇至6/4洗提 純化後得到標題化合物（1.4克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.52 (dt, 1Η), 7.58-7.49 (m, 2H)，2.73 (s，3H); UPLC-MS: 0.47 分鐘，139 [m+H]+。 15 中間物46 2-溴-1-G-翁.-2-吡啶基）乙酮
Br 將氯(三甲基)石夕烷(1.368毫升，i〇.78毫莫耳)及三乙胺 (2.99毫升，21.56莫耳）添加至1-(3-氟_2_吡啶基）乙酮（中間 物45，1.250克，8.98毫莫耳)於DMJF(25亳升）的溶液中。將 混合物在60°C搖動23小時。使粗物質溫熱至室溫並經由 85 20 200900060
Biotage V10去除DMF。將殘留物溶解在100毫升DMF中並 用冷NaHC03清洗兩次。收集有機層並將DMF蒸發。將所 得的殘留物解在四氫呋喃（25.00毫升）並加入N-溴代琥珀 醯亞胺（1.599克，8.98毫莫耳）。將混合物在〇°C攪拌1小時 5 後放置溫熱至室溫並攪拌94小時。在減壓下將THF蒸發並 將粗物質溶解在DCM並用冷NaHC03清洗兩次。收集有機 層並在減壓下濃縮後得到1.7克粗物質，將其經由矽膠管桂 Biotage 40M純化，用DCM/Et20混合物（1/0至4/6)洗提後得 到標題化合物(490毫克）。 ίο lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.54-8.51 (m, 1Η), 7.62-7.56 (m，2H)，4.76 (s, 2H); UPLC-MS: 0.61 分鐘，218, 220 [M+H]+。 中間物47 15 4^(3-氟-2-吡啶某)-1.3-噻唑-2-胺
將2-溴-1·(3-氟-2-吡啶基）乙酮（中間物46，48〇毫克， 2.202耄莫耳)及硫脲（丨68毫克，2.202毫莫耳)溶解在乙醇(2〇 笔升)並在90 C擾拌2小時。在減壓下將乙醇蒸發並將所得 的粗物質溶解在DCM並用NaHC03清洗兩次。'將有機層蒸 發並將所得的粗物質經由s C X離子交換筒純化後得到標題 化合物(320毫克，1.639毫莫耳，74.5%產量）。 ^ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.41 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 86 200900060 7.44-7.35 (m, 1H)，7.19 (s，1H)，7.14 (s，1H); UPLC-MS: 0.39 分鐘，195 [M+H]+。 中間物48 (反）-3-(2-甲基-3-吡啶基）-2-醉某_i_氳雜_3·氡雜螺丨4.51癸 烷-8-羧酸乙酯
在反應試管(miniblock XT 24 position)中，在3-溴-2-曱基吡啶（1.009毫升，8.77毫莫耳)及(反)_2_酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷羧酸乙酯（類似於中間物15之方式製備 ，1.66克，7.30毫莫耳)於無水二啐烷(22毫升）的溶液中’ 加入CuIjO.070克，0.365毫莫耳）、反_環己二胺(〇〇88毫升 ，0.730毫莫耳)及K3p〇4 (31〇克，14 61毫莫耳）。將混合物 ，1215C的氮氣流（外部溫度）下加熱4小時。加入CuI (693 耄克，3.65毫莫耳)及反-環己二胺(0.875毫升，7.30毫莫耳) 且外士部溫度上升至130。〇(内部純0。〇並將混合物再攪拌 2小牯二在至溫攪拌過夜後，將混合物用玢稀釋並用水 (2x20^升）清洗。將水層用醋酸乙酯逆萃取並將合併的有 機層經由NajO4乾燥，過濾並濃縮後得到黃色油。經由一 系列1層析法純化(4GM+丽管柱，用環己燒咖心至多 達1〇〇%的梯度，隨後經由2胁丽管柱用環己烧/Et〇Ac 87 200900060 至多達50%的梯度，隨後經由25M+NH管柱用環己烷 /EtOAc至多達50%的梯度），結合乾淨的產物部份後得到標 題化合物(478毫克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.50 (dd, 1Η), 7.58 (dd, 1H), 5 7.23 (dd, 1H), 4.17 (2H, q), 3.68 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 4H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，319 [M+H]+。 中間物49 10 (反）-8-(羥基甲墓）-3-(2-甲基-3-吡啶基）-1-氣雜-3-氮雜螺 「4.51癸烷-2-酮
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反 )-3-(2-甲基-3-吡啶基）-2-酮基-1 -氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯（根據中間物48之方式製備，180毫克，0.565 毫莫耳）進行而得到標題化合物之無色固體（115毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.50 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15-1.38 (m，9H), 1.15 (q, 2H); UPLC-MS: 0.37 分鐘，277 [M+H]+。 中間物50 88 20 200900060 沒）-3-(2-甲某_3_p比咬基)_2_酮基-1-氧雜_3,翁群螺『4 5~|总 烷-8-甲酸: 、
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反 )-8-(經基甲基)-3-(2-曱基-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4 5] 癸燒-2-酮（中間物49, 115毫克，0.416毫莫耳）進行而得到 才示?化合物（110毫克）之無色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J5): δ 9.62 (s, 1Η), 8.41 (dd, 1H), 7.80 (dd，1H)，7.30 (dd，1H), 3.76 (s，1H)，2.40 (s, 3H)， 2.00-1.50 (m，8H); UPLC-MS: 0.41 分鐘，275 [M+H]+。 中間物51 啶某VI-氳雜-3-氮雜嫘Γ4.51癸烷-8-羧 酸乙酯
將順/反2'綱基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯 之75/25此合物（類似於中間物15及16之方式製備，500毫克 ，2.200毫莫耳、ς、ή 一 π八5-溴嘧啶(35〇毫克，2 200耄莫耳)、碘化銅 89 200900060 (I) (41.9克，0.220毫莫耳)、磷酸鉀(1401毫克，6.60毫莫耳) 、（反）-二胺基環己烷（50·2毫克，0.440毫莫耳）收集在 Carousel試管内，隨後懸浮在ι，4-二噚烷（1〇亳升）中。將所 得的混合物在130°C之Stem Block裝置内擾拌24小時。將反 5 應混合物用DCM (300毫升）清洗，用水(2x50毫升）清洗，經 由分離管過濾。將所得的有機層在真空濃縮後得到700毫 克粗物質。將其用BiotageSPl，在KP-NH40M管柱上，用 環己烷/EtOAc之梯度純化。用約30% EtOAc洗提標題化合 物並回收成無色固體（130毫克）。 1〇 2H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.01 (s, 2Η), 8.90 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.17 (t, 3H); UPLC-MS: 0.59 分鐘，306 [M+H]+。 用約45% EtOAc洗提（順）-2-酮基-3-(5-嘧啶基）-1-氧 15 雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯並回收成無色固體（170 毫克）。 lU NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ 9.03 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 4H), 1.81-1.66 (m，1H)，1.78-1.65 (m, 2H)，1.29 (t，3H)。 20 UPLC-MS: 0.58 分鐘，306 [M+H]+。 中間物52 (反)-(8-羥基曱基)-3-(5-嘧啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷 -2-酮 90 200900060
2-酮基-3-(5_嘧啶基) 仏題化口物疋類似於中間物22之方式製備 ，使用（反)- 、氡雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙 酯（中間物51，130毫券Λ ^ ^ 凡，0.426¾莫耳）進行而得到標題化合 物之無色固體(50毫身、1ττ、τλ>^ 毛凡）。NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.05 (s, 2Η), 9.02 (s, 1H) 3 人.61 (s, 2H), 3.59 (t, 2H)，2.08-1.87 (m， 6H), 1.71-1.61 (m, 1JT)， 1.30-1.15 (m, 2H)。UPLC-MS: 0.43 分鐘，264 [M+H]+。 10 t間物53 )-2-i同基-3-(5-σ密哈 #、. . Ψ -~氣雜-3-氮雜嫘「4.51癸烷-8-
15 ，標題化合物疋類似於中間物23之方式製備，使用⑻_(8 _ 搜基甲基)-3，(5令定基)小氧雜_3_氮雜螺[4·5]癸烧_2_酮（中 間物52’ 50¾克，0.19〇莫耳）進行而得到標題化合物之無 色固體(40毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.77 (s, 1Η), 9.03 (s, 1H), 9.02 (s，2H)，3.74 (s，2H)，2.57 (五裂峰，1H), 2.23-1.80 (m, 8H);UPLC-MS: 0.45 分鐘（寬峰)，262 [M+H]+。 91 20 200900060 中間物54 〇丨貝)-2-酮基-3-(2-吡π定某）小氧雜-3-氮雜嫘「4 5~[总吟8符 酸乙酯
5 標題化合物是類似於中間物2 4之方式製備，使用（順)_ 2 _ 酉同基-1-乳雜-3 -氮雜螺[4.5]癸烧-8-缓酸乙酯（類似於中間物 16之製備方式製備，5.71克，25·!莫耳)代替（反)_2_酮基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯進行而得到標題化合 物(4.24克）。iH NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.28 (t, 3 Η) ίο 1.60-1.71 (m, 2 Η) 1.91-2.08 (m, 4 Η) 2.10-2.19 (m, 2 Η) 2.33-2.44 (m, 1 Η) 4.17 (q, 2 Η) 7.04 (dd, 1 Η) 7.68-7.76 (m, 1 Η) 8.26 (d，1 Η) 8.32 (dd，1 H); UPLC-MS: 0.71 分鐘，3〇5 [M+H]+ 〇 15 中間物55 gj基-2,基-3-(p比啶基)-1：^雜_3_|1g 羧酸乙酯 、
-氮雜螺[4.5]癸 將（順）-2-嗣基-3-(2-^比π定基）氧雜_3 92 200900060 烷-8-羧酸乙酯(根據中間物54之敘述製備，5〇2 7毫克，165 笔莫耳)及LDA (1.8M，2.75毫升，4.96毫莫耳)之丁1^溶液冷 部至-7TC並在此溫度攪拌〇·5小時。加入Mel (0.361毫升， 5·78毫莫耳)並將反應在-78°C再攪拌3小時。將反應混合物 5 倒入水中，用乙醚萃取兩次並將有機層經由Na2S04乾燥。 將溶劑蒸發後得到粗物質，將其在矽膠管柱上用10_5〇% E tO A c /環己烷洗提純化後得到標題化合物(416.3毫克）之 〜70/30比例之兩種非對掌異構物的混合物。1H-NMR(500 MHz, CDC13)4 8.32(1H 主要異構物，d), 8.30(1H 次要異 ίο 構物，d), 8.27 (1H主要異構物，d), 8.24 (1H次要異構物， d)，7.67-7.74 (1H主要異構物+ 1H次要異構物，m), 7.00-7.07 (1H主要異構物+ 1H次要異構物，m)， 4.15-4.23 (2H主要異構物+ 2H次要異構物，m), 4.03 (2H主要異構物，s)，3.97 (2H次要異構物，s)，2.27-2.35 15 (2H主要異構物，m)，2.10-2.17 (2H次要異構物，m)， 1.60-2.02 (4H主要異構物+ 4H次要異構物，m), 1.38-1.48 (2H主要異構物+ 2H次要異構物，m)，1.29 (3H主要異構物+ 3H次要異構物，t), 1.24 (3H次要異 構物，s), 1.23 (3H 主要異構物，s); UPLC-MS: 1.11，319 2〇 [M+H]+ (主要異構物）及1.13分鐘，319 [M+H]+ (次要異 構物）。 中間物56及57 (順）-8-(經基甲基V8-甲基-_3-(2-°比°定基VI -氣雜-3 - II雜螺 93 200900060 「4.51癸烷-2-酮（中間物56)及（反）-8-(韃甚 定基)-1-氧雜-3 -氮雜螺「4.5~|癸烧-2-嗣（中問物57、 \ovy \niS7
Int56
HO 5 標題化合物是類似於中間物22之方式製借，使用8-曱 基-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸 乙酯（中間物55, 300毫克，0.942莫耳)但容許反應在淬滅前 到達室溫，得到中間物56 (200毫克，0.651毫莫耳，69.1% )及中間物57 (60.4毫克，0.214毫莫耳，22.73%)。 ίο 中間物56 ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.32 (1Η, d), 8.26 (1H, d), 7.71 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 3.99 (2H, s), 3.43 (2H, d), 1.93-2.01 (2H, m)，1.72-1.81 (4H, m), 1.34-1.39 (2H，m), 1.01 (3H，s); UPLC-MS: 0.84 分鐘，277 [M+H]+。 15 中間物57 ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.32 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.72 (1H, td), 7.04 (1H, dd), 4.01 (2H, s), 3.42 (2H, d), 1.92-2.04 (2H，m)，1.73-1.84 (2H, m), 1.47-1.66 (4H, m)， 20 1.02 (3H, s); UPLC-MS: 0.82 分鐘，277 [M+H]+。 中間物58 94 200900060 (順）-8-甲基-2-酮基-3-(2-吡嘧某）-卜氣雜-3-氮雜螺Γ41[^ 烷-8-甲醛
10 15 將(順)-8-(羥基甲基)-8-甲基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮 雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物56，100毫克，0.362毫莫耳）及 PL_IBX醯胺樹脂懸浮在無水二氯曱烷（1〇毫升）中並搖動 。經由UPLC監視反應且結果非常缓慢。加入3當量的 PL_IBX醯胺樹脂且經5天後將反應在濾紙試管上過濾並用 二氯曱烷清洗，然後將有機層在真空濃縮後得到95毫克的 粗物質，將其在矽膠管柱上用環己烷:AcOEt (從3〇至1〇〇% 及用AcOEt:MeOH直到50%)洗提純化後得到標題化合物 (57毫克)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.51 (1Η, s), 8.34 (1H, d), 8.27 (1H, d), 7.70-7.77 (1H, m), 7.07 (1H, dd), 4.05 (2H, s), 2.14-2.24 (4H，m)，1.92-2.02 (2H, m)，1.82-1.91 (2H, m)， 1.41-1.51 (2H, m), 1.12 (3H, s); UPLC-MS: 0.63 分鐘，275 [M+H]+。 中間物59 2〇 (反）-8-曱基-2-嗣基-3-(2-p比唆基)-1-氧雜-3 -氣雜輝『4.5•[癸 烷-8-甲醛 95 200900060
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反)-8-( 經基曱基)-8-甲基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 -2-酮（中間物57，55毫克，0.199莫耳）進行而得到標題化合 物(32毫克）之白色固體。ih_nmr (400 MHz，CDC13): δ 9.48 (1Η，s)，8.32 (1Η，dd), 8.23 (1Η, d)，7.66-7.75 (1Η, m), 6.99-7.08 (1H, m), 3.92 (2H, s), 1.95-2.05 (4H, m), 1.75-1.87 (2H, m)，1.59-1.71 (2H, m)，l_l〇 (3H，s); UPLC-MS: 0.69分 鐘，275 [M+H]+。 ίο 中間物60 f及）-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-酮某-1-氢雜-3-氮雜螺[4.51癸 烷-8-羧酸乙酯
15 標題化合物是類似於中間物51之方式製備，使用（反)-2- 酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸燒-8-羧酸乙酯（類似於中間物 15之方式製備，.904¾克，3.98莫耳)代替（順/反)-2-綱基-1-氧雜-3 -氮雜螺[4.5 ]癸烷-8 -羧酸乙酯及使用2 -溴-6 -曱基吡 啶(0.543毫升，4.77毫莫耳）代替5-溴嘧啶，而得到標題化 96 200900060 合物之白色固體（222毫克，π%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.29 (t, 3 Η), 1.73-1.94 (m, 4 Η), 1.94-2.03 (m, 2 Η), 2.12 (ddd, 2 Η), 2.45-2.55 (m, 4 Η), 4.03 (s, 2 Η), 4.18 (q，2 Η) 6.89 (d，1 Η), 7.59 (t5 1 Η)，8.03 (d，1 Η)。 5 從此反應也得到差位異構物(epimer)(順）-3-(6-甲基-2- 吡啶基）-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_羧酸乙酯之 無色油（258宅克，20%)。A NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.26-1.32 (t, 3 Η), 1.54-1.70 (m, 2 Η), 1.91-2.19 (m, 6 Η), 2.33-2.43 (m, 1 Η) 2.48 (s, 3 Η), 3.99 (s, 2 Η), 4.13-4.21 (q, 10 2 Η), 6.87-6.91 (d, 1 Η), 7.56-7.63 (t, 1 Η), 8.02-8.07 (d, 1 Η)。 中間物61 (經基甲基)二3-(卜曱基a-吡变基^小氪雜丄氣靜士甲 15 「4.51 癸烷-2-酮
標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反)_3 (6 曱基-2-吡咬基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸炫^8-竣酸 乙酯（中間物60，40.6毫克，0.128莫耳）進行而得到標題化 合物之無色油(40毫克，0.127莫耳）。 97 20 200900060 'H NMR (400 MHz, CDCls) δ 1.17-1.44 (m, 4 Η), 1.55-1.69 (m, 1 Η), 1.91-2.05 (m, 4 Η), 2.49 (s, 3 Η), 3.53-3.60 (t, 2 Η) 4.03 (s, 2 Η), 6.85-6.91 (d, 1 Η), 7.54-7.62 (t, 1 Η), 8.02-8.07 (d, 1 H); UPLC-MS: 0.61 分鐘，277 [M+H] +。 中間物62 (Α.)-3-(6·曱基-2_°比°定基)-:2-酮某-1-氫雜顧雜螺『4 5·|恭 烷-8-甲醛
ίο 15 標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用 經基甲基)-3-(6-曱基·2㈣基氧雜_3_氮雜螺癸烧 -2-酮L中間物61，36毫克，〇·13〇莫耳)進行而得到標題化合 物(24毫克，67%)。 lHNMR(4〇〇MHZ，CDC1W UW·% (m，6 Η)，2·09_221 (m, 2 Η), 2.44-2.53 (m, 4 Η), 3.98 (s, 2 Η), 6.89 (d 1 Η) 7.60(t,lH),8.03(d,lH),9.76(s?lH);UPLC-MS-；6S^ 鐘，275 [M+H]+。 .刀 中間物63 51癸圪 98 20 200900060 -8-羧酸乙酯
將氫化鈉(0.132克，3.30毫莫耳)在無水DMF (1〇毫升） 中在氮氣壓下擾拌。在0 C緩慢加入溶解在無水dmf (10毫 升）中的（反)-2-酮基-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_8_羧酸乙酯 (類似於中間物15之方式製備，0 75克，〇.3〇毫莫耳）。形成 白色懸浮液並將混合物攪拌使溫度上升至室溫（約3〇分鐘） 。然後加入溶解在無水DMF (1毫升）中的2,6_二氟吡= (0.359毫升，3.96毫莫耳)並將混合物在5(rc攪拌15小時二 將混合物冷卻至室溫。加入數滴的水並在減壓下將溶^移 除後得到殘留物，將其經由Biotage SP1 (25+M石夕膠管才主） 純化，用環己烷/EtOAc 9:1至7:3洗提。將產物部份合^并並 在減壓下蒸發後得到90毫克純的產物及1毫克之混人^ ，將其經由Biotage SP1 (25+M矽膠管柱）再純化田二， 烷/EtOAc 9··1至7··3洗提。將產物部份合併並在減壓下蒸發 ，再度溶解在DCM中，與第一次層析的90毫克批次合併必 在真空下蒸發後得到標題化合物(21〇毫克，19%)。 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.28 (t，3 Η), 1.71-1.82 (m 2 H)，1.83-1.93 (m, 2 Η), 1.90-2.04 (m，2 H)，2.06-2.18 (m，2’η) 2-40-2.56 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 6.66 (dd? j H)，7.78-7.84 (m，1 H)，8.12 (d，1 H); UPLC-MS: 0.79 分鐘 99 200900060 323 [M+H]+。 中間物64 (反)-3-(6-氟-2-吡啶D-2-酮基士氧雜-3:氮雜嫘「4.51癸烧 5 -8-甲醛
將（反）-3-(6-氟-2-吡σ定基）_2_酮基-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（中間物63，210毫克，0.652莫耳)在 氮氣壓下溶解在四氫π夫喊（8毫升）。將混合物冷卻至_78 °C 10 並緩慢加入氫化銘鐘(0.489毫升，0.489毫莫耳，iM在THF 中），然後將混合物在-78°C攪拌2.5小時。將混合物用乙醚 (10毫升)稀釋，加入兩匙無水硫酸鈉並將混合物激烈授拌 且溫度上升至室溫（約3小時）。將沈殿物經由分離試管並用 EbO清洗，將混合物在減壓下蒸發後得到粗物質，將其經 15 由石夕膠管柱層析法(Biotage SP1，12+M管柱）純化，用環己 烷/EtOAc 100:0至70:30洗提，得到標題化合物之白色固體 (22 毫克，12%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.75-2.05 (m, 6 Η), 2.08-2 21 (m, 2 Η), 2.43-2.53 (m, 1 Η), 3.94 (s, 2 Η), 6.63-6.70 (m, 1 20 Η)，7.67-7.92 (m，1 Η)，8.11 (m，1 Η), 9.74 (s，1 H); UPLC-MS: 0.68分鐘，279 [M+H]+。 ’ 100 200900060 也得到醇(反)-3-(6-氟-2-吡咬基)-8-(經基曱基)_i_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸烧-2-嗣（74宅克，40 之白色固體。 UPLC-MS: 0.61 分鐘，281 [M+H]+。 中間物65 (反)-8-(1Η-：[，2,3-苯並三唑-1-基{「4-(2_唯啶基)_L3_4g也 基]邀基}甲.基)_3-(lr吡啶基)-1-氧雜_3· t雜螺「4 5·|路恃^ 酮
在4-(2-財基>4,3_喧唾_2_胺(1226毫克，〇〇69毫莫耳） 及苯並三雄24毫克，嶋毫莫耳)於無水甲苯(2 笔升)在減壓下的溶液中逐滴加入(反)士明基 15 雜螺[4.5]編^(其可根據中間物 液。將二物克，⑽巧莫耳脚苯(2毫升)t的溶 叫在氮氣壓 將固體濾餅在真空下乾焊至^亚加入壤己炫(5亳升）。 洗液合併並錢後編旨清洗_將清 心· 合筆毫克）。 ^〇H,d)j,08(1H5dX 7 82 79；^ m)，7.54 (1H，t), 7 4 ，m)，.7G.7.78(2H, (1H，m), 7.36-7.43 (1H，m)， 101 20 200900060 7.16-7.24 (1H, m), 7.06 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.06 (1H, 2.62-2.75 (1H, m), 2.46 (1H, brd), 1.55-2.20 (6H，m)，l 2M.40 (2H，m)。 5 中間物^ e吡啶基-1,3-噻峻-2-¾
在定基-1，3H2-胺（1克，5.64毫莫耳)於〇]^ (20毫开）的溶液中在0°(：加入8咖(^11(^(2.231克，6.30毫莫 ίο 耳）。將所得的混合物在室溫擾拌2小時。然後將其用DCM 清洗，然後用水清洗兩次。將有機層收集並將DCM蒸發。 將所得的粗物質經由KP-NH管柱Biotage 40M純化，用環己 烧/EtOAc之混合物洗提，得到標題化合物（34.5毫克）。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.69-8.75 (1 Η, d), 7.71-7.84 15 (2Η，m)，7.18-7.25 (1Η，m), 4.63-4.90 (2Η, brs)。UPLC-MS: 0.37 分鐘，196 [M+H]+。 得到較低化學純度的化合物，用矽膠管柱Bi〇tage4〇M 再純化，用梯度DCM/MeOH洗提，得到更純的標題產物 (100毫克）。 中間物67 4-漠-1-(四氤-211-〇比喃-2-基)-1Η-ρ比口坐 102 20 200900060
(86毫克，1.G21 @莫耳)之混合物中。將所得的混合物搖動 5 並在8〇°C加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫後分配在 一濾、甲烧(5¾升）及稀釋的氫氧化鈉水溶液（1M，2毫升）之 間。經由疏水性玻璃質(Phase Seperator管柱)過濾、用更多的 二遽曱烧清洗並在減壓下蒸發合併的有機層。將殘留物經 由Biotage (10%-30% EtOAc/環己烷；25M Si02管柱）純化， 10 得到標題化合物（148毫克)之無色油。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.66 (1H，s)，7.52 (1H, s), 5.33-5.42 (1Η, m)，4.06 (1Η，dd), 3.66-3.77 (1Η, m), 1.97-2.15 (3H, m), 1.61-1.79 (3H，m); HPLC-MS: 2.00 分鐘 147 及 149 [M-C5H80+H]+。 中間物68 3-漠-1-(四氮-211-°比喃-2-基)_ 1Η·ρ比口坐
103 200900060 W化合物疋齡於中間物67之方式製 -m·㈣（刚毫克，〇.6轉耳)進行料顺軌合物（⑵ 毫克）。b-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.53 (1H，d), 6 34 (m， d), 5.35 (1H, dd), 4.07 (1H, dd), 3.63-3.79 (1H, m)] 5 197-2·23 (3H，m)，16〇-1.81 (3H, m); HPLC-MS: 1.93分鐘， 147及49 [M-C5H80+H]+。 中間物69 (反）-8—-1丄[1.:(2-氟苯基）-111-吡唑_3-某1胺基}曱基）—3-「1-/^ ίο 氤-2H-°比喃-2-基V1H-吼吨-3-基1-1-氧雜-3-氮雜螺「4.5~|路 烷-2-酮
一 Q
HN
0rF 將3-溴-1 -(四氫_2H-吡喃-2-基)-1 Η-吡唑（中間物68， 53.7毫克，0.232毫莫耳）、（反)_8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑_3_ 15 基1]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（類似於中 間物19之方式製備，4〇毫克，0.116毫莫耳）、碘化鋼（1) (22.12宅克，0.116毫莫耳）、（+/_)(反)-1,2-二胺基環己燒(26.5 毫克，0.232毫莫耳)及三元磷酸鉀（123毫克，0.581亳莫耳) 在二崎烧(3毫升）中的混合物密封在玻璃試管内並在12〇^ 104 200900060
搖動20小時。冷卻至室溫並將溶劑蒸發。在殘留物中加入 二濾曱烧(5毫升)並將濾餅用更多的m(2xl毫升)清 洗。用pH 3檸檬酸鹽緩衝溶液(5毫升)清洗合併的有機層， 然後經由疏水性玻璃質（Phase Seperat〇r管柱）過濾並^發 5 。將殘留物經由 Bi〇tage (30%-1〇〇% EtOAc/環己燒；12M NH管柱)純化後得到標題化合物(45毫克)之無色油。 JH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82-7.93 (2Η, m), 7.55 (1Η, d), 7.11-7.26 (3H, m), 6.77 (1H, d), 5.83 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.11 (1H, dd), 3.92 (2H, s), 3.72 (1H, td), 3.17 (2H, d), ίο 1.92-2.22 (7H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 1.56-1.79 (4H, m), 1.12-1.31 (2H, m); m/z 495 [M+H]+，411 [M-C5H80+H]+。 中間物70 笨基V1H-吡唑-3-基1胺某}甲某V3-「l彳四 15 1^1_^^^1^)_111-吡唑-4-基1-1-氣雜-3-氤雜嫘「4.51癸 烷-2-酮
Q
0rF 標題化合物是類似於中間物69之方式製備，使用4-溴 -1-(四氫-2H-吡唾_2_基)-iH-吡峻（中間物67，40.3毫克， 105 200900060 〇· 174莫耳)代替3-溴-1-(四氫-2HH2-基)-1 Η -吼。坐進行 而得到標題化合物(48毫克）。 々-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.94 (1Η，s)，7.82-7.90 (2Η， m), 7.55 (1Η, s), 7.11-7.26 (3H, m), 5.83 (1H, d), 5.36 (1H, dd), 4.02-4.10 (1H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.19 (2H, d), 1.95-2.21 (7H, m), 1.87 (2H, td), 1.55-1.81 (4H, m), 1.12-1.26 (2H, m); HPLC-MS: 2.56 分鐘，411 [M-C5H80+H]+。 ί間物71 ^11^11^13-(2-吼啶基）-1-氣雜-3-氤雜螺「4.51癸烷-8-羧 酸乙酯
將（反）-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸 烷-8-羧酸乙酯（其可根據中間物54之敘述製備，500毫克， 1.643¾ 莫耳)及 LDA (1.8 M，2.74 亳升，4.93毫莫耳)之丁1^ (45毫升）溶液冷卻至_78°C並在此溫度攪拌〇.5小時。加入 N-氟笨續酸亞胺（1〇36宅克，3.29毫莫耳）並將反應在_78°C 再攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取兩次 並將合併的有機層經由NajO4乾燥。將溶劑蒸發後得到粗 物質，將其在石夕膠管柱上用環己烧/醋酸乙酯（從1〇至丨〇〇) 106 20 ‘200900060 洗k純化後得到標題化合物（249.5毫克，42 %產量）在 〜60:40比例之兩種異構物的混合物。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.30-1.37 (m, 3 Η), 1.92-2.14 (m, 4 Η), 2.15-2.27 (m, 2 Η), 2.28-2.38 (m, 1 Η), 2.38-2.48 (m, 1 Η), 4.02 (s, 1 Η), 4.11 (s, 1 Η), 4.23-4.32 (m, 2 Η), 7.02-7.09 (m，1 Η)，7.69-7.76 (m, 1 Η)，8.15-8.36 (m，2 Η)。 j間物72及73 狀-8-(^基甲基）-3-(2-吼咬基)-1-氣雜-3-氤雜螺「4.5~|恭校. 全鲷（中間物72)及8-氟-8-(經基甲基)_3-(2-吼咕基VI-氧雜 11^#螺「4.51癸烷-2-酮（中間物73)
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用8_氣 -2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_羧酸乙 醋（中間物71，315毫克，0.977莫耳)進行而得到（136 3毫克 ，47%)之主要異構物中間物72及(84.9毫克，3〇%)之次要 異構物中間物73。 中間物72 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.32 (1 H5 d), 8.24 (1 Η d) 7.73 (1 Η, t), 7.09-7.01 (1 Η, m), 4.01 (2 Η, s)5 3.64 (2 H, dd) 107 200900060 2.15-1.79 (8 H, m), [Μ+Η]+ ο 1-76 (1 Η, t)； UPLC-MS: 〇·65 分鐘，281 中間物73
^ NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.32 (1 Η, d), 8 27 (l Η 7.73 (1 Η, t), 7.10-7.02 (1 Η, m), 4.06 (2 Η, s)? 3.64 (2 2.30-2.10 (4 Η, m), 1.95-1.77 (2 Η, m), 1.77-1.53 (3 V UPLC-MS: 0.63 分鐘，281 [Μ+Η]+。 ’ 叫， ίο 中間物74 g·-氟-g-酮基-3-(2-吡啶基燒_8_ 甲
標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用8_氣 15 各(經基甲基)-3-(2-㈣基氧雜_3_氮雜螺[45]癸烧_2_ 酮（中_72, 135毫克，0.482莫耳)進行而得到標題化合物 (116毫克，69.2%)。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.75 (l H, d), 8.32 (1 H, d), 8.24 (1 H，d)，7.79-7.66 (1 H，m)，7.1〇-7.01 (1 H，m)，4 〇3 (2 H，s)，2.40-1.69 (8 H, m); UPLC-MS: 0.59 分鐘，279 [M+H]+ 及 297 [M+H20+H]+。 108 20 200900060 中間物75 藍
似於侧23之方式製備，使用8_氣 Φ比啶基)·1_氧雜-3_氮雜螺[4.5]癸烷_2_ ’ 83毫克，莫耳）進行而得到_化合物 (50¾ 克，57.6%)。 10 15 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.82 (1 Η, d), 8.34 (1 Η, d), 8.26 (1 Η, d), 7.74 (1 Η, t), 7.11-7.03 (1 Η, m), 4.09 (2 Η, s), 2.32-1.76 (8 Η，m); UPLC-MS: 0.58 分鐘，279 [Μ+Η]+及 297 [Μ+Η20+Η]+。 中間物76 1-(2-氟笨某)-4_破-i/f_a出〇坐-3-胺 >wnh2 〇
將1-(2-氟苯基）-1丹-吡唑-3-胺（1克，5.64毫莫耳） (N2911-53-1)溶解在Ν,Ν-二曱基甲醯胺(20毫升）中。加入 109 200900060 N-碘代琥珀醯亞胺（1.333克，5.93毫莫耳)並將混合物在室 溫授摔3小時。在減壓下將DMF移除並將粗化合物溶解在 100毫升AcOEt中。將有機層用50毫升在水溶液中的1〇〇/0 Na2S203及50毫升鹽水清洗，經由Na2S04乾燥，過濾、並蒸 5 乾。然後將所得的粗化合物經由快速層析法(BIOTAGE, redistep 40克矽膠管枉）用下列梯度純化：A:環己烷/B·· AcOEt: 0%B 經3分鐘，0%至 15% B 在20分鐘，15% B 經5 分鐘，得到標題化合物之棕色固體（1.4156克，81%)。= 0.17 (環己烷 9/AcOEt 1); iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ ίο 7.88 (d，1 H)，7.78-7.85 (m, 1 H)，7.12-7.26 (m, 3 Η), 3.98 (s， 2 H); HPLC-MS: 1.72分鐘，303.9 [M+H]+。 中間物77 15 f反V8-(7「l-(2-氟H V4-碘-1丑-吡唑-3-基"I胺基}曱基 )-3-(2-吡啶基)-1-氳雜氤雜嫘「4.51癸烷-2-酮
將（反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸 烷-8-曱醛(其可根據中間物26之敘述製備，337毫克，1.295 110 200900060 毫莫耳）及1-(2-氟苯基)_‘蛾-丨私吡唑_3_胺（中間物％，392 笔克，1.295¾莫耳)溶解在12_二氯乙烷(4毫升）。然後加入 異丙醇鈦(IV) (0.759亳升，2 59毫莫耳)並將混合物在贼 攪拌6小時35分鐘。使溶液冷卻至室溫，並依序加入甲醇 5 (2.56毫升)及硼氫化鈉（147毫克，3.88毫莫耳）。將混合物在 室溫攪拌14小時50分鐘。加入10毫升的K2C〇3飽和溶液。 將混合物在室溫攪拌5分鐘，過濾並將濾餅用7 5毫升a c 〇 E t 清洗。將兩相溶液轉移至分離漏斗，將有機層保存並將水 層用25毫升EtOAc萃取。將合併的有機層用25毫升鹽水清 ίο 洗一次，經由NaJO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得的殘留物 經由快速層析法(ISCO COMPANION，120克矽膠管柱）用 下列梯度純化·· A:環己烷/B: AcOEt: 0% B經3·5分鐘， 〇%至10%^在1〇.5分鐘，1〇%3經9.3分鐘，1〇%至25% Β在8.2分鐘25% Β經10.5分鐘而得到標題化合物之棕色油 15 (482 毫克，65%). Rf = 0.04 (環己烷 9/AcOEt 1)。 ]Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13)： δ 8.33-8.36 (m, 1 Η), 8.26-8.31 (m, 1 Η), 7.84-7.92 (m, 2 Η), 7.66-7.77 (m, 1 Η), 7.13-7.27 (m, 3 Η), 7.02-7.08 (m, 1 Η), 4.07 (s, 2 Η), 3.78 (t, 1 Η), 3.29 (t, 2 Η), 1.98-2.10 (m, 3 Η), 1.62-1.96 (m, 4 Η), 1.13-1.35 20 〇1,2印；1^1^-]^3:2.97分鐘，548.1|>1+11]+。 中間物78 4二氟-1-(2-氤笨基)-1方·吡唑-3-胺 111 .200900060 Κ2
Vn 將1 -O氟笨基;)_ i私吼唑_3 _胺（其可根據J〇rgChem. 20〇5,70,922揭示的方法製備，3〇〇毫克，1 693毫莫耳)溶 解在四氫呋喃毫升）中。然後加入N-氟-N-(苯基磺醯基) 5 苯磺醯胺(561毫克，1.778亳莫耳)並將混合物在601攪拌23 小時。使混合物到達室溫並加入5毫升Me〇H。使溶液通過 20克SCX管柱。將管柱用5〇毫升Me〇H清洗兩次並用75毫 升NH3在MeOH十的2M溶液釋出化合物。在減壓下將溶劑 移除並將粗化合物經由快速層析法(ISC〇 COMPANION, 10 12克矽膠管柱)純化：A:環己烷/b: AcOEt: 0% B經1.8分 鐘，0%至25%B在17.9分鐘，25%B經3.6分鐘而得到標題 化合物之棕色固體(22.3毫克，6%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.73-7.85 (m, 2 Η), 7.08-7.25 (m, 3Η), 3.85 (brs, 2H); HPLC-MS: 1·94分鐘，196.1 [Μ+Η]+。 15 中間物79 (反）-8-({『4-氟-1-(2-狀苯基比〇坐_3_基1胺基}甲基 1雜-3-氮雜嫘|~4.51癸烷-2-酮 112 200900060
標題化合物是類似於中間物77之方法⑽ 5 10 酮基+氧雜.3_氮雜螺[4.5]癸料甲醒(艮吏用=_ 之敘述製備，⑷毫克，咖输)从氟作== 吡唑-3-¾(其可根據中間物78之敘述製備，1$〇毫克，〇 7矽 毫莫耳）進行而得到標題化合物之白色固體（144毫克，51%) W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.76-7.87 (m, 2 H)，7.09-7.24 (m, 3 Η), 5.13 (s, 1 Η), 3.69 (t, 1 Η), 3.37-3.44 (m, 2 Η), 3.26 (t, 2 Η), 1.93-2.06 (m, 4 Η), 1.71-1.89 (m, 3 Η), 1.06-1.22 (m，2 H); Rf= 0.53 (AcOEt); UPLC-MS: 0.69分鐘，363.03 [M+H]+，725.09 [2M+H]+。 中間物80 15 (反）-2-酮基-3彳嗒砩某VI-氡雜-3-氮雜嫘丨4.51癸貌-8-鉍醯 乙酯
113 200900060 將（順)-2-_基·l氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烧各缓酸乙酉旨（ 其可根據中間物16之敘述製備，1〇克，44〇毫莫耳）、 K3P〇4(28.G克’ 132亳莫耳）、蛾化銅⑴（Q 838克，4 4〇毫 ，耳)及3_氯克，π·8毫莫耳冰集在25()毫升反應 燒瓶，’用C〇2飽和化，然後懸浮在氮氣壓下的^‘二^号烷 〇50耄升）中。將反十孓二胺基環己烷（1 〇58毫升 ，8.80毫 莫耳）添加至所得的棕色混合物中。然後將反應加熱至迴流 (外部溫度130°C，内部溫度105。〇。將反應混合物在此溫 度授拌〜24小時，然後淬滅。將反應混合物用DCM (1000 宅升）溶解並倒入含10毫升氫氧化銨的水(300毫升）中並攪 掉10分鐘。然後將所得的有機層用水(2Χ100毫升）及鹽水 (2X100毫升）清洗，經由Na2S〇4乾燥，過濾後蒸發。然後將 所得的粗物質用Biotage SP1純化兩次，用65i Silica管柱， 用環己烷/EtOAc作為洗提液，得到標題化合物（1.6克）。4 NMR (400 MHz, CDC13) *· δ 8.96 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7-50 (dd, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.51 (sept, 1H), 2-07-2.18 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 175-1.86 (m，2H)，1.29 (t，3H); UPLC-MS: 0.60分鐘，306 [M+H]+。 也分離差位異構物（順）-2-酮基-3-(嗒畊基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（5.0克）。1HNMR(400 MHz， CDC13) δ 8.96 (dd，1H)，8.57 (dd, 1H), 7.50 (dd，1H), 4.18 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.41 (sept, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 1-95-2.10 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.29 (t, 3H) ° 114 200900060 中間物81 (反)-8-(羥基甲基)-3-(3-嗒畊基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷 -2-酮
• 標題化合物是類似於中間物22之方式製備，使用（反)-2- 酮基-3-(嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（中 間物80，1.6克，5.24毫莫耳)進行而得到標題化合物（1.1克) 〇 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.97 (dd, 1Η), 8.56 (dd, 1H), ίο 7.50 (dd, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (d, 2H), 1.83-2.08 (m, 6H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.15-1.29 (m, 2H); UPLC-MS: 0.44分鐘, 264 [M+H]+。 中間物82 15 (反)-2-酮基-3-(3-嗒4基）-1-氣雜-3-氮雜螺[4.51癸烷-8-曱 m
115 200900060 標題化合物是類似於中間物23之方式製備，使用（反)_8 _( 羥基曱基)-3-(3-嗒畊基氧雜氮雜螺[45]癸烷_2_酮（中間 物81，5〇0毫克’ 1.9〇莫耳)進行而得到標題化合物_亳克) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.73 (s, 1Η), 8.95 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.10-2.20 (m，2H)，1.77-2.02 (m，6H); UPLC-MS: 0.49分鐘， 262 [M+H]+。 ’ i〇 中間物83 胺基氧基)三華丁烊_9_西间
將氨在曱醇中的2.0M溶液（1.178毫升，2.357毫莫耳) 添加至4，4-雙（乙氧基）-1,ι，ι_三氟_3_ 丁烯_2_酮（根據 Synthesis 1986, 1013-1014之敘述製備，500毫克，2.357亳 莫耳）在無水乙腈(9.5毫升）在室溫的溶液中並將混合物在 氮氣壓下攪拌2小時。在真空將溶劑除並將殘留物溶解在 DCM中，用水清洗然後將其用DCM逆萃取。將合併的有機 萃取液乾燥(NaaSO4)，過濾並在真空下濃縮，得到標題化 合物(406毫克，94%)，其不再純化而使用。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.52-1〇.〇5 (m, 1H), 5.45-5.87 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.42 (t, 3H); UPLC-MS: 116 20 200900060 0.59分鐘，184 [M+H]+。 中間物84 基)-5-(三 I,甲其)-1 凡吡 h2n -- 5七 ίο 將(2-氟苯基)胼鹽酸鹽(397毫克，2 439毫莫耳)及三乙 胺(0.340毫升，2.439毫莫耳）添加至(3幻_4_胺基_4_(乙氧基 )-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮（中間物83，4〇6毫克，2217毫莫 耳)在乙醇（15毫升)在室溫的攪拌溶液中。將混合物再於卯 °C及氮氣壓下攪拌9小時後在室溫放置過夜。額外的（2_氟 苯基)胼鹽酸鹽(357毫克，2‘2毫莫耳）用在乙醇(1毫升）中的 三乙胺（0.340毫升，2.439毫莫耳）處理10分鐘（直到完全溶 解）並將所得的溶液添加至迴流1小時的反應混合物中（外 部溫度100-110°C)。再真空下將溶劑移除並將殘留物溶解 再DCM中，用水清洗然後將其用DCM (2x10毫升)逆萃取。 將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04),過濾並在真空下濃縮 後得到殘留物，將其經由矽膠層析法(bi〇tage25M+管柱) 用DCM 100%洗提液純化後，得到標題化合之淡橙色固體 (97.6毫克，16%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.79-3.96 (brs, 2 Η), 5.92 (s, 1 Η), 7.26-7.31 (m, 1 Η), 7.31-7.37 (m, 1 Η), 7.45-7.54 (m, 1 Η)，7.53-7.62 (m，1 H); UPLC-MS: 0.64分鐘，246 [Μ+Η]+。 117 20 200900060 實例 實例1 ΚΙΪ.Α)化合物之嘴 Z、N人 實例1-]_ 笨基-8-Π「4-0-础嘧 D-l，3-噻唑胺臬}甲1 )11^雜-3-氮雜螺「4.51珞抆-2-酮 10 將2-酮基-3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛（中 間物5,0.277毫莫耳)及4-(2-吡啶基)-1,3噻唑_2_胺(9·9毫克 ，0.056¾ 莫耳，Fluorochem)在無水DCM (1.5¾ 升）中的混 合物攪拌10分鐘，然後加入醋酸(15.86微升，0.28毫莫耳） 及聚笨乙烯支撐的氰基硼氫化物（125毫克，2·5_4 5毫莫耳/ 15
=載，〜2.25當量）。將反應在_微波照射兩次了分 循％<。用DCM清洗將樹脂過滹 飽和水溶液及DCM^，將二分配在碳酸氫納 真空濃縮。將粗物質(80毫克)《_、L由疏水性膜過濾並在 化合物(11.9亳克，⑽，兩=MDAP純化後得到標題 。 戦構物順:反85:15之混合物） 118 20 200900060 實例lg ^^^^ΑΙ4.5〗癸烷-2-嗣 10 15 20 烧氧基欽030毫克，0.50毫莫耳)在二氯甲 雜螺[4.51八产〜夜添加至（反)-2,基各苯基小氧雜-3-氮 4_(2‘二㈣中間物7’ 59毫克，〇.23亳莫耳)及 P毫升塞°坐_2-胺(44毫克，〇_25莫耳)在二氯甲烷 丨/攪拌混合物中。使所得的溶液溫熱至室溫 、’見古λ ’、日才，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（244毫克， 1:15 =莫耳)及2滴冰醋酸。將混合物在室溫攪拌2小時後用 碟酸虱納飽和水溶液(4毫升)淬滅並用二氯甲炫(10毫升)稀 釋加入足夠的氫氧化鈉水溶液防止乳化並將混合物經由 疏水性玻璃質(PhaseSep管柱）用更多的二氯曱烷清洗兩次 過濾。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘留物用二氣曱 烷研製後留下白色固體。將上清液填入NH管柱（12M, Biotage)並用25-80% EtOAc/環己烷之梯度洗提。富含標題 化合物之由此層析術取得之顧份與研製單離之固體合併 並在減壓下濃縮混合物。殘留物在Si02上進行層析，使用 5-10% MeOH/二氯曱烷之梯度洗提，得到標題化合物及( 反)-8-(經基曱基)-3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮之 混合物。將此混合物在^乂管柱上先用MeOH/二氯曱烷洗 提將（反)-8-(羥基曱基)-3_笨基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 -2-酮洗提出來，然後用在MeOH/二氯曱烷中的2M NH3洗 提而得到標題化合物之白色固體(63毫克）。 119 200900060 實例1-3 (反V8-({『4-(6-甲基-2-吡突基):^0塞。坐_2_甚1脍基}甲n 笨基-1-氳雜-3-氮雜螺『4.51癸烧酮鹽酸鹽 將（反）-8-({[4-(6-甲基-2-吡啶基)4,3-噻唑_2_基]胺基 5 }曱基)-3-苯基_1_氧雜-3·氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮(實例1-4，自 由態驗，0.038克，0.087¾莫耳）懸浮在無水乙驗（ι.5毫升） 中並加入在乙醚中的1M HC1 (0.105毫升，〇1〇5毫莫耳）。 沈澱物形成並將其用乙醚研製後在真空乾燥，得到標題化 合物之黃色固體(37.9毫克，92.7%)。 10 實例1-4 (反)-8-({「4-(6-甲_^-2-吡啶基)-1^3_噻唑_2_基~|胺某}甲其、1 茉基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸饺-I酮 將（反)-2-g同基-3-苯基-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_甲 15 醛（類似於中間物7之方式製備，0.03克，〇.U6毫莫耳）及 4-(6-曱基-2-吡啶基）-1，3 -噻唑-2-胺（製備見Journal 〇f
Medicinal & Pharmaceutical Chemistry，1961，3, 561-6. 0.024克，0.127毫莫耳)在室溫下攪拌〇5小時。將混合物 攪拌至〇°C並加入在DCM (0.5毫升）中的氣三異丙醇鈦 20 (0.055毫升，〇.232毫莫耳）。使混合物緩慢溫熱至室溫並攪 拌過夜。加入3滴冰醋酸及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇123克， 0.58毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用 DCM稀釋。加入NaOH 30 %水溶液並將混合物用DCM (3x15^升）萃取，各萃取液通過相分離注射針過濾器。將 120 200900060 有機層合併並在真空濃縮後得到殘留物。將殘留物經由 MDAP純化。將產物部份合併，在真空濃縮，用飽和的 NaHC03水溶液鹼化，用DCM萃取，然後使其通過相分離 注射針過濾器。將有機層合併並在真空濃縮後得到標題化 5 合物之黃色泡沫(39.2毫克，78%)。 實例卜5 (反)-8-((「4-(3-甲基-2-吡啶基)-U-噻唑-2-基1胺基丨甲某V3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 ίο 標題化合物是類似於實例1-3之製備，使用（反)-8-({[4-(6- 曱基-2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}甲基)-3-苯基-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（實例1-6,自由態鹼)進行而得到標 題化合物之黃色固體（10.6毫克，90%)。 15 實例1-6 (反)-8-α「4-(3-甲基-2-吡啶基VU-噻唑-2-基1胺基}甲基V3-苯基-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 標題化合物是類似於實例1-4製備之方式，使用4-(3-曱基-2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺（中間物13)代替4-(6-曱基-2-2〇 吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺進行而得到標題化合物之棕色泡沫 (10.9毫克，21.6%)。 實例1-7 (反）-3-(2-吡啶基）-8-({f4-(2-吡啶基V1J-噻唑-2-某1胺某} 121 200900060 ’基)氮雜螺|~4.51奋惊,-2-酮鹽酸鹽 將在5毫升DCM中的氣三異丙醇鈦(0,27毫升，；!.13毫 莫耳）添加至4-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-胺（100毫克，0.565 毫莫耳）及（反)-2-酮基-3-(2-吼唆基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5] 5 癸烷-8_曱醛（中間物26, 133.7毫克，0.514毫莫耳)在15毫升 DCM的攪拌混合物中。混合物變成黃色並在n2及室溫下攪 摔48小日寸。然後加入二乙酸氧基石朋氫化納（544毫克，2.57 亳莫耳)及冰醋酸(0.029毫升，0.514毫莫耳）。將粗物質倒 入NaHC〇3飽和水溶液(20m毫升)並用DCM (50毫升）萃取， 10 其得到乳化液所以加入NaOH 2M (3毫升）並使用相分離管 過慮，並將有機層在真空濃縮。將粗物質用Biotage 25M NH 管柱純化，用DCM··EkO從100:0至70:30的梯度洗提後得到 反-3-(2-吼咬基)-8-({[4-(2-咐^定基)_1,3-嗔峻_2-基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（120毫克，55%產量）。 15 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.62-8.53 (1 Η, m), 8.33-8.29 (1 Η, m), 8.24 (1 Η, dt), 7.91 (1 Η, d), 7.73-7.66 (2 Η, m), 7.19-7.15 (1 Η, m), 7.04-7.00 (1 Η，m)，5.83-5.75 (1 Η，m)， 5.30-5.27 (1 Η, m), 3.98-4.03 (2 Η, m)，3.22 (2 Η，t)， 2.01-1.90 (4 Η, m), 1.84-1.67 (3 Η, m)，1.28-1.12 (2 Η，m)。 20 在反-3-(2-吡啶基）-8-({[4-(2-吡啶基）-1，3-噻唑-2-基] 胺基}曱基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（120毫克， 0.285毫莫耳)於DCM (3毫升）的溶液中，在攪拌下逐滴加入 HC1在Et2〇中的溶液(0.626毫升，0.626毫莫耳）。將溶液 在室溫下攪拌3〇分鐘後將沈澱物分離，用段20研製，在氮 122 200900060 氣流下濃縮並在4 0 °C的高真空下乾燥18小時後得到標題 化合物（132毫克，89%產量）。 實例1-8 5 (反）-3-(4-氟苯基）-8-α「4-(2-吡啶基）-1,3-噻唑-2-基1胺基} 甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 標題化合物是類似於實例1 -7製備之方式，使用（反)-3-(4-氟苯基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛（中間物 29，35_8毫克，0.129毫莫耳）代替（反)-2-酮基-3-(2-吡啶基 1〇 )-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行而得到標題化合物 之棕色泡沫（10.9毫克，21.6%)。 實例1-9 (反）-3-(2-氟苯基）-8-({f4-(2-吡啶基）-1,3-噻唑-2-基1胺基} 15 曱基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例1-7製備之方式，使用反 -3-(2-氟苯基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（中 間物32，70毫克，0.252毫莫耳)代替（反)-2-酮基-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行並經由MDAP純 20 化而得到標題化合物（15毫克，12%)。 實例1-10 (順）-3-(3-吡啶基）-8-Π「4-(2-吡啶基噻唑-2-基1胺基} 甲基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 123 200900060 將（順）-2-酮基-3_(3_吡啶基氧雜_3_氮雜螺[々习癸 烧-8-曱酸（中間物41，55毫克，〇.211毫莫耳⑽如比咬基 )二1，3-嘍唾_2_胺(37.4亳克，0.211亳莫耳)溶解在二氣甲烧(4 毫升）並冷卻至〇t。然後加入氯三異丙醇鈦(〇1〇1毫升， 5 〇·423莫耳）並使混合物溫熱至室温及在室溫攪拌過夜。然 後加入二乙醯氧基硼氫化鈉(224毫克，1 057毫莫耳)及醋酸 (0.121耄升，2.113毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌4小時。 然後將混合物溶解在DCM (20毫升）中並用NaHC03萃取。 然後將粗物質用BiotageSPl純化，在12MNH上，用環己 10 烧/Et0Ac之混合物作為洗提液。用約65% EtOAc洗提（順 )-；3-〇σ比啶基)-8-({[4-〇吡啶基)_ι，3_嗔唑_2_基]胺基}甲基 )-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(57毫克。） !H NMR (400 MHz, CDC13): 8.61 (dq, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (dq, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.74 (dt, 1H), 15 7.37-7.32 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.31 (br s，1H)，3.78 (s，2H)，3.33 (t, 2H)，2.23-1.25 (m, 9H)。 UPLC-MS: 0.48 min, 422 [M+H]+。 將其溶解在DCM中並用1.1當量在乙醚中的HC1處 理而得到標題化合物(67毫克）。 20 ' 實例1-11 (反）-3 丨『4_f2-吡嘧某V1,3 -噻唑-2-某1胺基1 甲基隹螺『4.51癸烷-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例1-10製備之方式，使用（反)-2- 124 200900060 酉同基-3-(3-1?比〇^1、14;; 物44, 5〇;έ^基)-1_氧雜氮雜螺[4.5]癸烷氺曱醛（中間 )_1_氧雜3\ % 〇·192亳莫耳)代替（順)—2_酮基-3-(3-吡啶基 (4〇亳克)之g^.5]癸垸I曱酸進行而得到標題化合物 £Mhl2 氟-2-1 卜吟其物是類似於實例M1製備之方式，使用4_(3-莫耳)代替I '1，3'嗦冬2_胺（中間物仏52.5毫克，〇.269毫 物(35毫克）啶基)-1，3'嗦唾_2_胺進行而得到標題化合 實例1-Π 15 20 噻唑-2-某 1 ~~癸烷-2-酮二輸;^ 『4.51八ϋ甲基_3“比°定基)-2_嗣基1 _氧雜_3-氛雜螺 .夭元…甲輕（中間物50，50毫克，0.182毫莫耳）、4-(2_ 口比咬基）-1，3-口塞 tr坐）、、 ^ Λ, m Λδ7_ - _月女（.3^克，0.182耄莫耳）及氯三異丙 j_7晕升，〇.365毫莫耳)收集在二氣曱烧(2毫升）中並 至/皿授拌過夜。然後，加人三乙醯氧基哪氫化鈉(⑼毫 克，0.911毫莫耳)及醋酸(〇1〇4毫升，1 823亳莫耳)並將所 得的混合物在室溫攪拌4小時。然後將混合物溶解在dcm (2〇毫升）中並用飽和的NaHC〇3(2亳升）處理。然後經由分離 125 200900060 試管過濾並濃縮後得到粗油（丨〇 〇毫克）。將其用B i 〇 t a g e S p i 純化，在12+MKP-NH管柱上，用環己烷及醋酸乙酯作為 洗提液，得到（反)-3-(2-曱基-3-吡啶基)_8_({[4_(2_吡啶基 )-1，3-噻唑-2-基]胺基}甲基)小氧雜！氮雜螺[4 5]癸烷_2_ 5 酮之無色固體(60毫克）。 H NMR (400 ]VIHz，CDC13): 8.60 (dq，1H), 8.50 (dd, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H)，3.73 (s, 2H)，3.30 (m, 2H), 2·57 (s，3H), 2.16-1.13 (m, 9H)。 i〇 將其溶解在DCM (2毫升）並與2」當量在Et2〇中的1]^ HC1反應而得到標題化合物之黃色固體(6〇毫克）。 實例卜14 比唆基胺基}甲某）_3彳5_嘧 15 p定基)-卜氧雜-3-氣雜螺「4.51癸烧_2-酿| n鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例M3製備之方式，使用（反 )-2-酮基-3-(5-嘧啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（ 中間物53，20毫克，0.077毫莫耳)代替（反)_3_(2_甲基_3_吡 啶基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷_8_曱醛進行而得 20 到標題化合物之黃色固體（13亳克）。 f 例 1-11 比咬基)-8-£|[土£2-吼啶基 Vl，3-唼H亭 1 脸棊}曱_基H-氧雜-3-氮盞螺烧_2_酮二鹽酸n 126 200900060 > +將在1耄升二氯甲烷中的氣三異丙基鈦(157毫克，〇6〇 毫莫耳）添加至4-(2-吡啶基)4,3-噻唑_2_胺（35 5毫克，〇2〇 毫莫耳)及(順)-8-曱基_2，基_3_(2_曱基冬键基)小氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸烧_8_曱盤（中間物58, 55毫克，〇2〇毫莫耳 5 )於3毫升二氯甲烷之攪拌混合物中。混合物變成黃色並在 N2及至 >里下攪拌48小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(212毫 克，1.002¾莫耳)及醋酸⑴〇11毫升，〇2〇〇毫莫耳)並將反 應混合物攪拌8小時。加入另一份量的醋酸(〇〇11毫升， 0.200¾莫耳)並攪拌18小時。加入第三份量的醋酸⑺亳 ίο 升，0.200毫莫耳）並攪拌8小時。再度加入三乙醯氧基硼氫 化納（106毫克，0.501毫莫耳)及醋酸(〇〇11毫升，〇2〇〇亳莫 耳)並攪拌18小時。用飽和的碳酸鉀溶液（1〇毫升)淬滅，用 二氯曱炫·（20毫升）稀釋並經由疏水性玻璃質（phase Seperator管柱）用二氯曱烧(2xl〇毫升）清洗過濾。在減壓下 15 蒸發並經由Bi〇tage層析殘留物（〇_25 %乙醚/二氣甲烷； 25M管柱），得到（順)_8_曱基_3_(2_吡啶基)-8-({[4-(2-毗啶基 )-1，3-°基嗤-2-基]胺基}曱基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸燒_2_ 酮(45毫克)之無色玻璃。 H-NMR (400 MHz, acetone-i/6): δ 8.53 (lH，d)，8.33 (1H， 2〇 d), 8.19 (1H, d)，8.00 (1H，d), 7.77-7.83 (2H，m)，7.29 (1H, s)，7.22 (1H，dd)，7.08 (1H, dd)，6.90 (1H, t), 4.00 (2H，s), 3.48 (2H, d), 2.00-2.09 (2H, m), 1.94 (2H, td), 1-84 (2H, td), 1.51 (2H，dt), 1.13 (3H, s); UPLC-MS: 〇·62分鐘，436 [M+H]+, 218 [M+2H]2+。 127 200900060 5 10 15 20 將中的⑽Hci(〇 296毫升，Ο·毫莫耳)添 二其t甲基_3♦吼口定基)_8_({[4_(2+定基 0 09^^基)小氧雜氮雜螺[4‘5]癸烧_2,43毫克， ㈣ 氯f炫的赫溶液中。立即形成白色沈 二t =足夠”醇使形成均勾的溶液。攪拌30分鐘期 ^ ^古冷液'尤沒又白色固體。將混合物過遽，將濾餅用乙 二=升月洗後在6〇°C的真空乾燥4小時後得到50毫克 =體。溶解在Me0H (1毫升)並蒸發三次後做的真 工乾卞6小時，得到標題化合物(49毫克)之黃色固體。 實例1-16 ^ 8 吼咬其 1 螺「4.51癸烷·2-峒二篛酴驄 將在二氯甲烧(〇·5毫升）十的氯三異丙基鈦(〇Γ84毫升 ，0.350亳莫耳）添加至在玻璃瓶中的（反)_8_甲基_2_酮基 -3-(2-吡啶基氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_8_甲醛（中間物外 ^毫克’〇.117宅莫耳)及4-(2-0比咬基)_1，3_11塞唾_2_胺(2〇.67 毫克，0.117亳莫耳)於二氯曱燒(2毫升)在室溫之擾掉混合 物中。將所得的黃色混合物攪拌過夜(〜18小時）。加入更多 的氣三異丙基鈦(〇._毫升，〇_175毫莫耳)並㈣拌24小時 。加入二乙醯氧基硼氫化鈉（124克，0.583毫莫耳）及醋酸 (0.020毫升，〇.35〇毫莫耳）並將反應混合物攪拌6小時。加 入另一，量的醋酸(0.020亳升，〇.350亳莫耳）並攪拌過夜 (18小呀）。用二氯甲院(5毫升)稀釋後用飽和的K2C〇3溶液 128 200900060 (3毫升)淬滅。加入足量的水使水層移至有機層上面後經由 疏水性玻璃質（Phase Seperator管柱）用二氯曱烧(3x5亳升） 清洗過濾、。將有機層蒸發並經由Biotage層析兩次（第一次純 化100%<：112(：12;12]^]^11管柱；第二次純化 20-50 % 5 EtOAc/環己烷；12M NH2管柱），得到（反)-8-曱基-3-(2-吼 啶基)-8-({[4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}曱基)-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸烧-2-酮(24毫克）之白色泡沫。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.61 (1Η, d), 8.33-8.36 (1H, m), 8.27 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.69-7.78 (2H, m), 7.30 (1H, ίο s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 5.24 (1H, brt), 4.04 (2H, s), 3.30 (2H, d), 1.97-2.08 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 1.12 (3H, s)； UPLC-MS: 0.63分鐘，436 [M+H]+, 218 [M+2H]2+。 將在乙醚中的l.〇M HC1 (0.152毫升，0.152毫莫耳）添 15 加至在玻璃瓶内的（反）-8-甲基-3-(2-吡啶基)-8-({[4-(2-吡 啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}曱基)氧雜氮雜螺[4.5]癸 烷-2-酮（22¾克，0.051毫莫耳）於二氯甲烷(2毫升）及甲醇 (0.1宅升)在室溫下的攪拌溶液中。攪拌〗小時後在減壓下將 揮發物蒸發。將殘留物用乙醚(4毫升)研製，過濾並用乙醚 犯 （2x2^升）清洗濾餅。收集黃色固體並在6〇。〇的真空乾燥3 小時，得到標題化合物(21毫克）之黃色固體。 實例1-17 (反上啶基)-8_-((「4-Γ2-吨啶某VI V噻唑-2-某] 129 200900060 胺基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例1-13製備之方式，使用（反)-3-(6-曱基-2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（中間物 62, 24毫克，0.087毫莫耳)代替（反)-3-(2-甲基-3-吡啶基)-2-5 酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行而得到標題化 合物之黃色固體(6毫克）。 實例1-18 (反)-3-(6-氟-2-4 啶基)-8-({「4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基 1 胺 1〇 基}曱基VI-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 標題化合物是類似於實例1-13製備之方式，使用（反)-3-(6-氟-2-吼啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（中間物64 ,21毫克，0.075毫莫耳）代替（反)-3-(2-甲基-3-吡啶基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行而得到標題化 15 合物（15.4毫克，29%)。 實例1-19 (反)-3-(2-吡啶基)-8-(M「4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基1胺基} 乙基VI-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮二鹽酸鹽 20 在THF (5毫升）中在-78°C的攪拌曱基溴化鎂（3M在乙 醚中）(0.309毫升，0.928毫莫耳）中，在氮氣壓下逐滴加入( 反)-8-(1Η-1,2,3-苯並三唑-1-基{[4-(2-吡啶基）-1,3-噻唑-2-基]胺基}甲基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物65, 200毫克，0.371毫莫耳)於四氫呋喃（10毫升） 130 200900060 之》谷液中。將混合物攪拌30分鐘。使混合物溫熱至室溫經 45分鐘並擾拌2小時。將混合物倒入水(2〇毫升）中並用醋酸 乙醋（15毫升）萃取兩次。將合併的有機萃取液用水清洗， 、”·^由&水性玻璃質（phase Seperator管柱）過滤並在真空濃 5 縮。將粗物質先在NH管柱上用二氯曱烷/乙醚（1:〇至i〇:i 梯度）純化，然後在矽膠管柱上用二氯曱烷/曱醇/三乙胺 (1:〇:〇至95:5 + 1滴/50毫升三乙胺）純化。將合併含曱醇 的部份轉化成HC1鹽。將此固體溶解在曱醇中並經由scx 離子交換層析法用i)甲醇，屮2]^氨曱醇洗提純化。將鹼性 10 部份在真空下濃縮後得到（反)-3-(2-吡啶基)-8-(1-{[4-(2-吡 啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}乙基)_丨_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸 烧-2-酮（19.6毫克）之黏稠油。 !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.60 (1Η, d), 8.34 (1H, d), 8.27 (1H，d)，7.92 (1H，d), 7.68-7.76 (2H, m), 7.29 (1H, d), 15 7.19 (1H, dd), 7.04 (1H, dd), 5.14 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 1.75-2.10 (6H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 1.23-1.42 (2H，m)，1.29 (3H，s)。 將其溶解在二氯甲烷（1毫升）並加入Hci (1M在乙醚 中）。將混合物放置10分鐘後在4〇°c下的氮氣流中濃縮。 20 將殘留物在40°C的真空下乾燥後得到標題化合物（20.0毫 克）之黃色粉末。 實例1 -20 .(反)-8-({|~5·氟-4-(2二口^重盖3_13_唼0伞_2'某1脸某}甲以_3彳2_ 131 200900060 吡啶基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 標題化合物是類似於實例1-13製備之方式，使用（反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛（此可 根據中間物26之敘述製備，133毫克，0.512毫莫耳)代替（ 5 反)-3-(2-曱基-3-吡啶基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 -8-曱醛及使用5-氟-4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺（中間物66 ,100毫克，0.512毫莫耳）代替4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺 進行而得到標題化合物(31毫克)之淡黃色固體。 全部的分析數據陳述於下面表1-1且其中R, Z, Zl5 Ai ίο 及B是：
化合物 編號 R Z Zl Al-B 分析數據 1-1 Ph ch2 Η !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.59 (1H, d), 7.94-7.89 (1H, m), 7.78-7.70 (1H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.12 (2H, m), 5.30 (1H, s), 3.82-3.73 (2H, m), 3.53-3.44 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 2.23-2.00 (3H, m), 1.92-1.76 (4H,m); MS, m/z 421 [M+H]+。 132 200900060 化合物 編號 R Z Ίλ Al-B 分析數據 1-2 Ph ch2 H ^：ΝΗ 〜s 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.60 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.74 (1H, dt), 7.58 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.31 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.15 (1H, t), 5.23 (1H, t), 3.82 (2H, s), 3.31 (2H, t), 2.04 (4H, m), 1.90 (3H, m)5 1.25 (2H? m); m/z (ES): 4Ή [M+H]+。 1-3 Ph ch2 H S人N ty- 4 NMR (500 MHz, DMSO-為)：δ 8.20 (2H, br s), 8.00 (1H, br s), 7.78 (1H, br s), 7.58 (2 H, d), 7.51 (1H, br s), 7.38 (2H, dd), 7.10 (1H, dd), 3.83-3.98 (2H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.90-2.02 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.59-1.77 (3H, m), 1.17-1.31 (H, m); HPLC-MS 2: 2.08 分鐘，m/z 435 [M+H]+ 〇 1-4 Ph ch2 H S人N ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.55-7.73 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.05-7.19 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.27-3.34 (2H, t), 2.62 (s, 3 H), 1.98-2.12 (4H, m), 1.79-1.97 (3 H, m), 1.21-1.34 (3H, m); HPLC-MS 1: 1.84 分鐘，m/z 435 [M+H]+ ° 1-5 Ph ch2 H S人N 4 NMR (500 MHz，DMSO-4): 6 8.61-8.70 (1H, m), 8.25-8.44 (2H, br. s), 7.68-7.81 (1H, br s), 7.52-7.65 (3H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.06-7.18 (1H, m), 3.91 (2H, br s), 3.32-3.40 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.58-2.04 (7H, m), 1.39-1.60 (2H, m); HPLC-MS 2: 2.09 分鐘，m/z 435, [M+H]+ 〇 133 200900060 化合物 編號 R z Zx Al-B 分析數據 1-6 Ph ch2 H S丄N !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.48-8.56 (1H, m), 7.52-7.65 (3H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 6.91 (1H, s), 3.83 (2H, s), 3.27-3.35 (2H, t), 2.57 (3H, s), 1.78-2.11 (4H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 0.75-0.95 (2H, m); HPLC-MS 1: 1.75 分鐘，m/z 435 [M+H]+。 1-7 V〇 ch2 H *H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8. 61 (1 H, d), 8.37 (1 H, d), 8.19-7.97 (4 H, m), 7.87-7.80 (1 H, td), 7.58 (1 H, br.s.), 7.50 (1 H, br.s.), 7.15 (1 H, dd), 4.02 (2 H, s), 3.51-3.27 (3 H, m), 1.99 (2 H, d), I. 85 (4 H, dd), 1.78-1.62 (3 H, m), 1.35-1.21 (2 H, m); UPLC-MS: 0.62 分 鐘，422 [M+H]+。 1-8 vCr ch2 H ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.18-1.31 (m, 2 H) 1.79-1.89 (m, 1 H) 1.85-1.94 (td, 2 H) 1.99-2.09 (m, 4 H) 3.30 (t, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 5.23 (s, 1 H) 7.08 (t, 2 H) 7.18-7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.53 (dd, 2 H) 7.73 (t, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.59 (d, 1 H)； UPLC-MS: 0.65 分鐘,439 [M+H]+。 1-9 F ch2 H ^>4 NMR (400 MHz, MeOH-J4) δ 1.23-1.35 (m, 2 H) 1.80-1.94 (m, 3 H) 1.96-2.06 (m, 2H) 2.09-2.18 (m, 2 H) 3.32 (s, 4 H) 3.36 (s, 2 H) 3.44 (d, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 7.18-7.29 (m, 2 H) 7.31-7.40 (m, 1 H) 7.52 (t, 1 H) 7.80-7.92 (m, 2 H) 8.38-8.54 (m, 2 H) 8.67 (d, 1 H) UPLC-MS: 0.62 分鐘，439 [M+H]+。 134 200900060 化合物 編號 R z Zi Al-B 分析數據 1-10 ch2 H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.70-8.66 (d, 1H), 8.54-8.50 (d, 1H), 8.40-8.30 (m, 4H), 7.92-7.67 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.37 (br s, 1H), 2.21-1.20 (m, 9H); HPLC-MS: 1.33 分鐘，422 [M+H]+。 1-11 v〇 ch2 H *H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.95 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40-5.23 (m, 3H), 7.85-7.62 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.07-0.82 (m, 9H); UPLC-MS: 0.47 分鐘，422 [M+H]+ ° 1-12 ch2 H JH NMR (400 MHz, DMSO-J6):5 8.94 (d, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.06-1.67 (m, 7H), 1.34-1.17 (m, 2H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，440 [M+H]+。 1-13 ch2 H lK NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.69-8.58 (m, 2H), 8.36-8.22 (m, 3H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 2.14-1.68 (m, 7H), 1.27-1.13 (m, 2H); UPLC-MS: 0.47 分鐘，436 [M+H]+。 1-14 ch2 H !H NMR (400 MHz, DMSO-J6):6 9.04 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.08-1.65 (m, 7H), 1.32-1.19 (m, 2H); UPLC-MS: 0.50 分鐘,423 [M+H]+。 135 200900060 化合物 編號 R ζ Zi Al-B 分析數據 1-15 ch2 Me !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.71 (1H, d), 8.31-8.56 (4H, m), 8.09 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.73-7.89 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 3.95 (2H, s), 3.43 (2H, s), 1.77-1.97 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.33-1.47 (2H,m), 1.04 (3H, s); UPLC-MS: 0.62 分鐘，436 [M+H]+, 218 [M+2H]2+。 1-16 ch2 Me !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.68 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.33 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.1 (2H, d), 7.80-7.94 (2H, m), 7.71 (1H, brs), 7.16 (1H, dd), 3.98 (2H, s), 3.47 (2H, s), 1.75-2.01 (4H, m), 1.43-1.61 (4H, m), 1.03 (3H, s); UPLC-MS: 0.63 分鐘，436 [M+H]+，218 [M+2H]2+。 1-17 να ch2 H ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 1.20-1.33 (m, 2 H) 1.63-1.91 (m, 5 H) 1.95-2.04 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.33-3.40 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.64-7.93 (m, 4 H) 8.25-8.37 (m, 2 H) 8.67 (d, 1 H); UPLC-MS: 0.66 分鐘，436 [M+H]+。 1-18 να ch2 H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ 1.18-1.37 (m, 2 H) 1.62-1.78 (m, 3 H) 1.80-1.92 (m, 2 H) 1.95-2.07 (m, 2 H) 3.31-3.37 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.85-6.97 (m, 1 H) 7.51-7.80 (m, 2 H) 7.96-8.06 (m，2 H) 8.08-8.33 (m, 2 H) 8.60-8.68 (m, 1 H); HPLC-MS: 2.018 分鐘,440 [M+H]+。 136 200900060 化合物 編號 R z Zi Al-B 分析數據 1-19 V〇 CHMe H ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.70 (1H, d), 8.22-8.44 (3H, m), 8.11 (1H, d), 7.96 (1H, brs), 7.81-7.88 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.15 (1H, dd), 4.02 (2H, s), 3.95-4.07 (1H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.53-1.77 (3H, m), 1.15-1.39 (2H,m), 1.23 (3H, s); UPLC-MS: 0.62 分鐘，436 [M+H]+，218 [M+2H]2+。 1-20 V〇 ch2 H !H NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.67-8.72 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m), 8.23-8.30 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 5.03-5.17 (1H, br. s.), 4.05 (2H, s), 3.14-3.22 (2H, d), 2.06-1.94 (3H, m), 1.94-1.79 (2H,m), 1.79-1.63 (4H, m); HPLC-MS: 4.39 分鐘，440 [M+H]+。 實例2 式(IIB)化合物之製備 5 2例 實 反 8 基啶 比 - 3
ΝΙΗ Β 基笨氟 - (2 氟 I (2 麵 3 I基 曱 χί基胺 _-基 - 3 务 比 Η- 鹽 酉鹽 二 同 I 2癸 5 Γ4·雜氮 - 3 I Νΐ雜氧 137 200900060 在（反)-8-({[l-(2-氟苯基)-iH-吡唑-3-基]胺基}甲基)_；ι_ 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物19，50毫克，0.145 毫莫耳)及3-溴-2-氟吡啶（中間物14，30.7毫克，0.174毫 莫耳)於1,4-二啐烷(2毫升）中加入碘化銅⑴（27 7毫克， 0.145毫莫耳）、反-1,2-環己二胺(0 035毫升，0.290毫莫耳) 及磷酸鉀（154亳克，〇,726毫莫耳）。將所得的混合物在ι2〇 °C攪拌3小時。使用viOBiotage將1,4-二噚烷蒸發並將所 得的粗物質溶解在二氯曱烷(8毫升）中並過濾。將所得的溶 液蒸發並將粗物質在KP-NH管柱上用環己烷/Et〇Ac混合 物洗提純化。用約15% EtOAc洗提所要的化合物 (反)-8_({[1-(2-氟笨基)_1Η-π比唑_3_基]胺基}甲基)_3_(2_氣 -3-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮(4〇亳克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.13-8.19 (1Η, m), 8.06-8.10 (1H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 7.10-7.29 (4H, m), 5.82 (1H, d), 3.90 (2H, d), 3.15-3.21 (2H, m), 2.01-2.10 (4H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.12-1.25 (2H, m); UPLC-MS:0.76 分鐘，440 [M+H]+。 將其溶解在二氣曱烷並加入2」當量在乙醚中的1M HC1溶液而得到標題化合物(4〇毫克）。 實例2-笔 氟苯基)-1Η-吡唑-3-基1胺某丨甲羞)_3_〇答 ^^^)11^|隹-3-氮雜螺[4.51癸烷-2-酮鹽酴豳 將（反)_8-({[1-(2_氟苯基)-1Η-吡唑_3_基]胺基}甲基)小 138 200900060 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸燒-2-i同（類似於中間物丨9之方式製 備，50毫克，0.145毫莫耳）、3_氯嗒畊(商業化供應χ33.3 笔克，0.290毫莫耳）、碘化銅⑴（27 7毫克，〇 145毫莫耳）、 磷酸鉀（154宅克，0.726毫莫耳)及反_ls2_環己二胺(ο.ου 耄升，0.145毫莫耳）收集並在12(rc搖動13小時。將溶劑 移除，將粗物質用二氯甲烷清洗並過濾，將所得的粗物質 立即用Biotage SP1純化，經由KP_NH 25M管柱用環己烷 及醋酸乙酯之梯度洗提。用約4〇% EtOAc洗提所要的化合 物（反氟苯基MH-吡唑-3-基]胺基}甲基)-3-(3- 嗒畊基)-1 -氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮並得到無色油（5〇 毫克）。 H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (1Η, dd), 8.56 (1H, dd), 7.83-7.91 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.10-7.24 (3H, m), 5.82 (1H, d), 4.22 (2H, s), 3.95 (1H, brs), 3.18 (2H, brm), 2.00-2.09 (2H, m), 1.89 (2H, td), 1.71-1.83 (1H, m), 1·18-1·31 (2H，m)。 然後將其與L0當量在EbO中的ι·〇μ HC1反應後得 到標題化合物(49毫克)之無色固體。 ΨΜ 2-3 氟苯基}某1脸早}曱基 螺「4.51 癸烷-2-酮二 1 —'~ 將1-(2-氟苯基)_1H-吡唑_3_胺(27毫克，0.152毫莫耳） 139 200900060 及反-3-(1-甲基-1Η· /土、7 Α虱雜螺[4.5]癸烧 中間物认如毫克，咖毫莫耳)在室溫及氮 乱壓下的—乳曱垸(2毫升）中混合。加人四異丙醇欽㈣ (0.089毫升，Q.3G5毫莫耳)並將混合物授拌18小時。加入 硼氫化納（17.30 $克，ο··?毫莫耳)並將反應混合物用 乙醇(2毫升)稀釋。攪拌μ小時後，用碳酸氮納飽和水溶 液（1耄升)將混合物淬滅並用二氯曱烧(4〇亳升)稀釋。將有 10 15 20 機層用碳酸氫鈉飽和水溶液（1〇毫升）及鹽水（1〇毫升）清 洗，然後通過疏水性PTFE玻璃質並蒸發。將粗物質經由 改良的NH石夕膠管柱(Biotage)上用環己烷/醋酸乙酯9/1至 3/7洗提純化。在環己烷/醋酸乙酯1/;1洗提所要的產物， 分離出49.0毫克標的產物（反)彳2_氟苯基)_1H-吡唑 -3-基]胺基}曱基)_3_(ι_曱基-1H_吡唑_3_基)氧雜_3_氮雜 螺[4.5]癸烧-2-酮。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (1Η, dd), 7.85 (1H, t), 7-29 (1H, d), 7.08-7.25 (3H, m), 6.65 (1H, d), 5.82 (1H, d), 3-88 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.17 (2H, t), 1.96-2.06 (4H, m), 1-80-1.91 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.15-1.25 (2H, m); UPLC-MS:0.75 分鐘，425 [M+H]+。 將其溶解在二氯曱烷中並用在乙醚中的1M氫氯酸處 理。將溶劑去除並將所得的固體在45°C之真空下乾燥過夜 後得到標題化合物(49.5毫克）。 實例2-4_ 140 200900060 基遊d 甲某 V3_r5_(三 5 氧雜-3-氮参螺|~4J]癸炊_7_酮二鹽酸 酮美^題化合物是類似於實例2-3製備之方式，用（反)-2-"ψ [5 (二氟甲基)_3-吡啶基]_1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷 甲基駿（中間物35,40.8毫克，0.124亳莫耳)代替（反) ψ 吡唑基 )-2_ 酮基_1_ 氧雜-3_ 氮雜螺 [4.5] 癸烷_8- -進行而得到標題化合物(47毫克）。 10 15 20 實例2^ 吡唑-甲某 V3_d A 雜螺「4.51癸烷-2-酮骧醢t 私題化合物是類似於實例2_3製備之方式，用（反)_2_ ^=3-(2“比°井基Μ·氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烧_8_曱經（中間 料二6ίί，_^55毫料)代替（反)_3仆甲基-财 得到標題化合雜螺[4.5]癸垸_8_甲搭進行而 ΨΜ 2-6 )，/本並嗔二唾（18·74毫克，謂7亳莫耳)代替3_氯忒 畊進订而得到標題化合物(32·5毫克）。 " 141 200900060 實例2-7 (反>3-ii^笨並二碟-5-基 厶 苯並二°等茂（10.49微升，0.087毫^耳)代缺"’f ^臭:1，3' 而得到標題化合物(32毫克）。、 ^ _虱。合畊進行 實例2-8 10 15 碰座敢紅ΐιΑ雜-3 - iA迦^ 標題化合物是類似於實例2_2製備之方式用^、 -2-(甲氧細邻6.47毫克，0.087毫莫耳)代工替％氣。答= 進行而得到標題化合物(33毫克）。 實例2-9 .(反氟笨基）-1Η-ρ比η坐-3-基1胺某}甲m-门^ 氣雜-3-氮雜嫘 Γ4.51 癸烷 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用3_演吼 咬1-氧化物（15.16毫克，0.087毫莫耳)代替3_氯嗒畊進行 而得到標題化合物(27.2毫克）。 Ψ^ί 2-10 L§mili^{2-氟笨基）-1Η-η比唾-3-基1胺某}甲某^ 基^^~^_^)-1-氣雜-3-氮雜螺丨4.51癸烧-2-_鹽酩鹽 142 200900060 標題化合物是類似於實例2_3製備之方式，用 (反）3-(2-甲基_3_吡啶基)_卜氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷_8-甲 醛(中間物50，50毫克，0.182毫莫耳)代替（反)曱基 吡唑基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛 5 進行而得到標題化合物(66毫克）。 實例2^ [反）虱苯基）_iH-吡呻—V基1脸其}甲箏）_3_(5_兔 乳雜氮雜螺『4,5~|癸烧-2-嗣二鹽酸鹽 1〇 標題化合物是類似於實例2-3製備之方用（反)_2_ 酮基3-(5-嘧啶基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸烷各曱醛（中間 物53, 20毫克，〇.077毫莫耳)代替（反)邻-甲基-吼唾 -3-基)-2，基小氧雜_3_氮雜螺[45]癸燒各甲酸進行而得 到標題化合物(21毫克）。 15 實例2-12 氟笔基甲篡“_ 癸烷-2-酮二諸’ 標題化合物是類似於實例2_2製備之方式，用 20 I基吼邻4."毫克，咖毫莫耳)代替3-氯塔相行而 付到4示化合物之無色固體(43毫克）。 實例2-13 处8-({Π·:㈣蓋基胺以甲紅 143 200900060 基-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用5-溴-2-甲基吡啶（14.99毫克，0.087毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而 得到標題化合物之無色固體(40毫克）。 5 實例2-14 (反）-8-({「1-(2-氟茉基）-1Η-吡唑-3-基1胺基}甲基）-3-(2-甲 基-4-吡啶基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴-2-1〇 曱基吡啶（15.1毫克，0.088毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得 到標題化合物（15毫克）。 實例2-15 (反氟苯基）-1Η-吡唑-3-基1胺基}甲基）-3-「6-〔甲 15 氣基)-3-吡啶基1-1-氣雜-3-氮雜嫘「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用5-溴-(2-曱氧基)吡啶(16.5毫克，0.088毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行 而得到標題化合物（14毫克）。 20 實例2-16 (反）-8-((「1-(2-氟茉基）-1Η-吡唑-3-基1胺某}甲基）-3-(6-氤 -3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺『4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用5-溴-2-氟吡啶（12.3毫克，0.070毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得到 144 200900060 標題化合物之無色固體（18毫克）。 實例2-17 咪唑並 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用6_溴咪 唑並[l，2-a]吡啶(17.3毫克，0.088毫莫耳)代替’3_氯嗒^進 行而付到標題化合物(21 · 6亳克）。 ίο 實例2-18 (丘)二3:(3^^Α^^ΑΜζ£ίΙΙ^1^Α>ΐΗ-吡唑 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用2_溴_3_ 氟-6-曱基吡啶(17.3毫克，0.088毫莫耳)代替3_氯嗒^進 !5 行而得到標題化合物(25毫克）。 實例2-19 羞上坐-3-基 1 胺某）^)_3孔34 ^AHjA^-3-氮雜螺『4.51癸烷-2-酮鹽醯^ 20 標題化合物是類似於實例2 - 2製備之方式，用2 _溴_丨，3 _ 噻唑（14.4毫克，0·088毫莫耳)代替3_氯嗒畊進行而得到標 題化合物（16毫克）。 實例2-20 145 200900060 4-「(反）-8-q「l-(2-氟笨基Μ/ί-吡唑-3-基1胺基}曱基V2-酮 基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-3-基1苄腈鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴苄 腈（16.0毫克，0.088毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得到標題 5 化合物(20毫克）。 實例2-21 3-「(反）-8-(ί「1-(2-氟茉基Μ/ί-吡唑-3-基1胺基}曱基V2-酮 基-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-3-基1苄腈鹽酸鹽 1〇 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用3-溴苄 腈（16.0毫克，0·088毫莫耳)代替3-氯嗒啡進行而得到標題 化合物（15.5毫克）。 實例2-22 15 3-ΙΪ反V8-((「l-(2-氟茉基）-1丑-吡唑-3-基1胺基}甲基V2-酮 基-1-氣雜-3-氪雜螺「4.51癸烷-3-基1苄腈鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用3-氯苄 月青（18.8毫克，0.088毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得到標題 化合物（17.6毫克）。 20 實例2-23 (反）-8-mi-(2-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基1胺某}曱基）-3-(5-氟 -3-吡啶基）-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用3-溴-5- 146 200900060 氟吡啶(15.33毫克，0.087亳莫耳)代替3_氯嗒畊進行而得 到標題化合物(23毫克）。 ΨΡ1 2-24 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用^溴」 甲基_1H-咪咕(17·0毫克，0·088毫莫耳)代替3-’氯。荅啡進行_ 而得到標題化合物（14.3毫克）。 10 ΨΡ] 2-25 二3 -氮雜螺 酮鹽酸· ，標題化合物是類似於實例2_2製備之方式，用臭咪 15 20 唑並[1，2♦比4(20.9毫克，議8毫莫耳 井進 行而得到標題化合物（17·5毫克）。 乳。开進 ^~^ίΗ^ΑΑΑ!:1Η-吡唑-3-基曱某）_3扎甲 咬基 H-氧 Ιϋυι^£^5·|癸烷 -2-酮鹽 - 標題化合物是類似於實例2_2製備 ^ =，咖(19.9毫克，。毫莫耳上= 進盯而件到標題化合物（12.5毫克）。 147 200900060 ΨΡ] 2-27 基）-1Η-吡嗤立基1嚴基！甲某“_寸岫光 ^ 氧雜-3-氮雜―螺J4.51癸炊-7_ag[鹽酸鞲 ，標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用7_溴咪 5 唑並[丨，2。]吡啶(2〇.8毫克，0.088毫莫耳)代替3_氯衣畊 行而得到標題化合物（16毫克）。 〜。井進 f例 2-2! 哼二唑_5_基-吡吔 10 1 -氧雜 _3.: jj|_螺「4.1]^二2,鹽酴鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用5_溴 -2，1，3-苯並噚二唑(21〇毫克，〇 〇88亳莫耳)代替3_氣嗒畊 進行而得到標題化合物（13毫克）。 15 fJL2i29 苯基)-ΐϋ:吡唑 羞氧雜-3-惠雜螺「4.5~|恭烧_2-獅鹽酸鴎 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用孓溴_3_ 甲基異嗜唑(18.8毫克，0.088毫莫耳)代替3_氯嗒啡進行而 2〇 得到標題化合物（17.8毫克）。 ΨΜ 2-30 「氟苯基)-_ι h_-吡兔 基ιϋί^1^_2-基)-i-氧雜氮缝屋烷_2_酮骧醅 148 200900060 標題化合物是類似於實例2_2製備 甲基-mi唾(22.G毫克，G猶亳 ^ mi- 而得到標題化合物（12.7毫克）。、 乳°合畊進行 膏例2-31 (反)_8_ίΙΓΗ泣)_3 (2 攻 標題化合物是類似於實例2_2製備之^式，帛 啶（16.8毫克，0.088毫莫耳）代替3枭# /v山 化合物(5.7毫克）。）代#3動啡進行而得到標題 實例2-32 15 20 二^二氧雜同鹽醆鹽 H化合物是類似於實例2_2製備之方式，们-漠·2_ 亂=毫克，咖亳莫耳m 灯而付到標題化合物（21.0毫克）。 膏例2-33 W化合物是齡於實例2_2製備之方式，用5參2_ Ιΐί=·3毫克，_毫莫耳)代替3_氯。答恤而得 到私4化合物（18.3毫克）。 149 200900060 實例2-34 (反）-8-α「1-(2-氟茉基V1H-吡唑-3-基1胺基}甲基）-3-(2-曱 基-1,3-噻唑-4-基M-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴-2-5 曱基-1，3-噻唑（18.8毫克，（1088毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行 而得到標題化合物(21毫克）。 實例2-35 (反）-8-Πί1-(2-氟苯基V1H-吡唑-3-基1胺基}甲基）-3-「2-(三 1〇 氟曱基)-5-嘧啶基1-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用5-溴 -2-(三氟曱基)-5-嘧啶（16.48毫克，0.073毫莫耳)代替3-氯 嗒畊進行而得到標題化合物（18毫克）。 15 實例2-36 (反）-8-(ί「1-(2-氟茉基）-1Η-吡唑-3-基1胺基}曱基）-3-(2-氟 -4-吡啶基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴-2-氟吡啶(15.42毫克，0.073毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得 20 到標題化合物(21毫克）。 實例2-37 (反）-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-8-α「1-(2-氟茉基）-1Η-吡唑 -3-基1胺基丨甲基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮二鹽酸鹽 150 200900060 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴-2,6-二曱基吡啶（13.51毫克，0.073毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行 而得到標題化合物（19毫克）。 5 實例2-38 (反V8-((「M2-氟笨基）-1Η-吡唑-3-基1胺基}甲基）-3-(4-嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用4-溴嗒 畊（13.85毫克，0.087毫莫耳)代替3-氯嗒畊進行而得到標 ίο 題化合物（10毫克）。 實例2-39 (反氟笨基V1H-吡唑-3-基1胺基}曱基）-3-(5-甲 基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸 15 皇 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用2-溴-5-曱基-1,3,4-噻二唑（15.60毫克，0.087毫莫耳)代替3-氯嗒 畊進行而得到標題化合物（15毫克）。 20 實例2-40 (反）-8-α「1-(2-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基Ί胺基}曱基）-3-(3-吡 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-3製備之方式，用（反)-2-酮基-3-(3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（類似 151 200900060 於中間物44之方式製備，40毫克，〇154毫莫耳)代替 (反)-3-⑴曱基擺口比嗤_3_基)_2，基|氧雜_3_氮雜螺[45] 癸炫-8-曱路進行而得到標題化合物(34毫克）。 5 實例2-41 (反）-^_-({「丄:(}-氟苯基)-1Η-口比唾-3-某1脸莘^甲某） 吐-3-基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51啓嫁-2-酮鹱酿赞 將在乙醚中的1.0M HC1 (2毫升，2.0毫莫耳）添加至 (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)(四 1〇 氳_2H•吡喃-2_基）_1H-吡唑-3-基]-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸 烷-2-酮（中間物69, 45毫克，0.091毫莫耳)於乙醇(2毫升） 中在室溫及氮氣壓下的溶液中。將所得的溶液放置1小時 後加熱至45°c經1小時。在減壓下將揮發物蒸發。將殘留 物溶解在MeOH (1毫升）並添加至2克SCX管柱上。用 15 MeOH洗提，隨後用NH3在MeOH中的2M溶液洗提。將 鹼性部份合併並在減壓下蒸發。將殘留物經由Biotage (5%-20% MeOH/CH2C12; 12M NH 管柱）純化後得到 (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1Η-吡 唑-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(]^1015-52-1；)(33 20 毫克）之無色油。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.10 (1H， brs), 7.76-7.93 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.08-7.25 (3H, m), 6.73 (1H, brs), 5.81 (1H, d), 4.15-4.29 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.15 (2H, t), 1.95-2.14 (4H, m), 1.67-1.94 (3H, m), 1.08-1.32 (2H, m); m/z 411 [M+H]+, 206 [M+2H]2+。 152 200900060 將其溶解在二氯曱烷(2毫升)及Me〇II (〇1毫升）中， 隨後用HC1在乙醚中的ι·〇Μ溶液(2 5當量，〇 2〇毫升， 0.20毫莫耳)處理。將所得的溶液放置3〇分鐘後在減壓下 蒸發。將殘留物用乙喊(2毫升)研製並經由過濾將固體收 5 集。在60 C的真空下乾燥18小時後得到標題化合物（14毫 克)之白色固體。 實例2-42 (反)Κ{『1-(2-氟笨基)-1Η_吡唑-3-基胺某}甲莘）-3_(1H_p(：h ίο 唑-4-基）-1-氧雜-3-氤雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽醅轉 標題化合物是類似於實例2-41製備之方式，用 (反）-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-σ比0坐-3-基]胺基}曱基）_3_[1_(四 氳-2Η-σ比喃-2-基)-1Η-σΛπ坐-4-基]-1-氧雜-3 -氮雜螺[4 5]癸 烷-2-酮（中間物70, 45毫克，0.091毫莫耳）進行而得到標 15 題化合物(34.3毫克）。 實例2-43 (反）-8-(Ul-(2-氟苯某V1H-吡唑-3-基1胺某丄1 基卜 啶基)-1-氣雜-3-氮雜Mf4.51癸烷-2-酮鹽酴義_ 20 標題化合物是類似於實例2-3製備之方式，用（反)_2_ 酮基-3-(2-吼咬基)-1-氧雜-3 -氮雜螺[4.5]癸烧曱酸(根據 中間物26之方式製備，150毫克，0.576毫莫耳）代替 (反)-3-(1-曱基-Ιίϋ*1坐-3-基)-2-酮基-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5] 癸烷-8-曱醛進行而得到標題化合物（153毫克，52%)。 153 200900060 實例2-44 8-乱-8-({「1-(2-親，苯莘1 ττ 酮基製備之方式，-姑 山士 )虱_·3'亂雜螺[4.5]癸烷_8_曱醛（中門 物75,24毫克，_毫莫耳 甲：:： _3-基)-2·略h氧雜錢雜_.5]癸二 到標題化合物(9毫克）。 T晚進仃而得 10 實例2-45 直基H-氧雜-3-氮_||^[^^^^ 標題化合物是類似於實例2_3製備之方式，用 酮基-3_(2-t定基H-氧雜_3_氮雜螺Μ]癸烧冬甲蝌中間 15 物74, 55毫克，〇·198毫莫耳)代替（反)-3-(1-甲基-1H-吼唾 -3-基)-2-酮基-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸院_8_甲駿進行但是 沒有將自由態鹼轉化成鹽酸鹽而得到標題化合物（Η毫 克）。 ^ 20 實例2-46 (Α1ιΜί「1-(2-氟苯基 H 佐A^AlMAlXA)-3-fl,2,41 三皇患·1》1吡啶冬基-1-至篦土iAmiM烷-2-酮二 鹽酸鹽 用6-溴 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式 154 200900060 [ϋ，4]三唑並[1，5*比咬(28.7毫克，〇.145毫莫耳；)代替 氯哈畊進行而得到標題化合物(42 4毫克，55%)。 實例2-47 5 10 20 標題化合物是類似於實例2_2製備之方式，用6_漠 [=4]三唾並[4,3_小比咬(28 7毫克，〇145毫莫耳)代替2 氯嗒11井進行而得到標題化合物(28.4毫克，36%)。曰
實例2-4R 哄唑-3-H^基丨甲其p_n_甲 二鹽酸 鹽 ' 標題化合物是類似於實例2_2製備之方式，用4_破-卜 = 準·8亳克，〇.148毫莫耳)代替3_氯塔0井進行 而侍到標題化合物(39,7亳克，54°/〇)。 貫例2-49 ^blzju准氮雜屋癸烷_2_酮鹽酴聲 標題化合物是咖於實例2_3製備之方式，用（反)_2_ 酮基-H34唆基)小氧雜冬氮雜螺[4_5]癸烧I甲到類似 155 200900060 於中間物44之方式製備，40毫克，0.154毫莫耳）代替 (反)-3-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5] 癸烷-8-曱醛進行而得到標題化合物(40毫克）。 5 實例2-50 0價）-8-(ί「1-(2-氟茉基Vlif-吡唑-3-基1胺基1甲基}-3彳3-吡 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例2-3製備之方式，用（順)-2-酮基-3-(3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（中間 1〇 物41，55毫克，0.211毫莫耳)代替（反)-3-(1-曱基-1H-吡唑 -3-基）-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行而得 到標題化合物(56毫克）。 實例2-51 15 1-(2-氟茉基反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氣雜-3-氤雜 螺「4.51癸烷-8-基1曱基}胺基)-1丑-吡唑-4-甲月青 將（反）-8-({[1-(2-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-基]胺基}甲 基)-3-(2-吨啶基)-1 -氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物 77, 56毫克，0.102毫莫耳）、碘化銅(I) (1.948毫克，10.23 2〇 微莫耳)及KCN (7.99毫克，0.123毫莫耳)放入圓底燒瓶 内。然後將燒瓶用氮氣沖提三次並依序加入曱苯（1毫升） 及Ν,Ν’-二曱基-1,2-乙二胺（10.89微升，0.102毫莫耳）。然 後將溶液在ll〇°C加熱30小時20分鐘。加入7.99毫克 KCN、1.94毫克Cul及10.9微升Ν,Ν’-二曱基-1,2-乙二胺 156 200900060 並將混合物在ll〇°C再加熱18小時。加入ι〇毫升k2c〇3 餘和溶液並將水層用1〇毫升AcOEt萃取3次。將合併的 有機層用10毫升鹽水清洗，經由Na2S04乾燥，過濾並蒸 乾。將所得的粗化合物經由快速層析法（JSCQ 5 COMPANI〇N，12克矽膠管柱）用下列梯度純化：A:環己 烧/B: AcOEt: 0% B 經 1.4 分鐘，〇% to 25% B 在 14.3 分鐘， 25% B經2.9分鐘，得到15.8毫克無色蝶，將其經由MDAP 純化後得到標題化合物(4.9毫克，11%)。 ίο 實例2-52 (反）-8-({「1-(2-親‘策基）-4-(二氟甲基比峻-3-基1胺某：| 王羞吡啶基）-1-氧雜-3-i.雜螺「4.51癸烷-2-醐 將氟化鉀(23.35毫克，0.402微莫耳)及碘化銅⑴（77 毫克，0.402微莫耳)放入在氮氣壓下的燒瓶内。在高真空 15 下用加熱搶加熱固體直到出現綠色。然後使混合物冷卻至 室溫並依序加入（反)-8-({[1-(2-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-基] 胺基}甲基)-3-(2-吼啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮 (中間物77, 200毫克，0.365毫莫耳)於N，N-二曱基曱醯胺 (0.365毫升)及N-曱基-2-σ比σ各酮(0.365毫升）中的溶液及三 20 氟曱基二甲基石夕烧(0.054毫升，0.365亳莫耳）。使混合物 冷卻至室溫，用15毫升濃ΝΗ4〇Η溶液稀釋並用1〇毫升 AcOEt萃取4次。將合併的有機層用1〇毫升鹽水清洗， 經由Na]S〇4乾燥，過攄並蒸乾。然後將殘留物經由快速 層析法(ISCO COMPANION，12克石夕膝管柱）用下列梯度純 157 200900060 化· A.核己烷/B: AcOEt: 0% B 經 2.1 分鐘，〇% to 25% B 在13.9分鐘，25% B經5.4分鐘，25%B至50%B在5.4 分I里，5〇%B經3.2分鐘，然後經由對掌性製備級HpLC純 化後知到標題化合物之白色固體(3.7毫克，2%)。 實例2-5j_ 氟茉某V1H-吡唑H 1胺某}甲 氧雜-3-氣雜船4.51癸烷-2-綱 將（反)_2,基_3_(2_吡啶基)小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸烷 _8_甲酸(其可根據中間物26之敘述製備，29.3毫克，0.113 毫莫耳)及4-氟-i_(2-氟苯基)_ih-吡唑-3-胺（中間物78，22 毫克’ 0.113毫莫耳)溶解在ι，2_二氯乙烷(35〇微升）。然後 加入三異丙醇鈦微升，〇 225毫莫耳)並將混合物 在60 C授拌5小時30分鐘。使溶液冷卻至室溫，並依序 加入曱醇(220微升）及硼氫化鈉（12·79毫克，〇 338毫莫 耳）。將混合物在室溫授拌16小時1〇分鐘。加入2毫升 K2C〇3飽和溶液。將混合物在室溫攪拌5分鐘，過濾並將 慮餅用10毫升AcOEt清洗。將二相溶液轉移至分離漏斗， 將有機層保存並將水層用5毫升AcOEt萃取。將合併的有 機層用5毫升鹽水清洗一次，經由Na2S〇4乾燥，過濾並 蒸乾。將所彳寸的殘留物經由快速層析法（isc〇 COMPANION，12克矽膠管柱）用下列梯度純化：A:環己 烷/B: AcOEt: 0% B 經 1.8 分鐘，〇% t〇 25% B 在 17 9 分鐘 25% B經3.6分鐘。只收集對應於所要的化合物之部份/ 158 200900060 在減壓下將溶劑移除並將化合物溶解在10毫升DCM中。 使溶液通過1克SCX管柱。然後將管柱用15毫升DCM、 15毫升MeOH清洗並將化合物用NH3在MeOH中的10 毫升2M溶液釋出。在減壓下將溶劑移除後得到標題化合 5 物之黃色膜(20.2毫克，40%)。 實例2-54 (反氟-1-(2-氟茉基）-1Η-吡唑-3-基1胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 1〇 標題化合物是類似於實例2-2製備之方式，用 (反）-8-({[4-氟-1-(2-氟苯基）-1Η>比唑-3-基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（中間物79，50毫克，0.138 莫耳）代替（反）-8-({[1-(2-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮進行而得到標題化合物 15 之無色膜(22.1毫克，34.5%)。 實例2-55 (反）-8-α「Μ2-氟茉基）-5-(三氟曱基）-1Η-吡唑-3-基1胺某} 曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸烷-2-酮 20 標題化合物是類似於實例2-3製備之方式，用（反)-2- 酮基-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛（中間 物82, 95毫克，0.362毫莫耳)代替（反)-3-(1-曱基-1H-吡唑 -3-基)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱醛進行而得 到標題化合物之白色固體(74.5毫克，42)。 159 200900060
全部分析數據陳述於下面表2-1且其中R, Zl5 A2及B θ · 疋·
化合物 編號 R Zi A2-B 分析數據 2-1 Vpi F H b !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 8.12-8.19 (2H, m), 7.88 (1H, t), 7.77 (1H, td), 7.42-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, ddd), 7.27 (1H, td), 7.16-7.24 (1H, m), 5.84 (1H, d), 3.91 (2H, s), 3.03 (2H, d), 1.98-2.05 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 1.10-1.25 (2H, m); UPLC-MS: 0.76 分鐘,440 [M+H]+ ° 2-2 H b !H-NMR (500 MHz, DMSO-i/6): 6 9.01 (1H, d), 8.37 (1H, d), 7.89 (1H, t), 7.71-7.80 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.17-7.22 (1H, m), 5.87 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.07 (2H, d), 2.02 (2H, d), 1.87 (2H, d), 1.64-1.74 (3H, m), 1.20-1.30 (2H, m); UPLC-MS: 0.73 分鐘,423 [M+H]+。 2-3 N-f/ H b 'H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 5 7.93 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.63 (1H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.29 (1H, td), 7.19-7.26 (1H, m), 6.38 (1H, d), 5.93 (1H, d), 3.81 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.07 (2H, d), 1.94 (2H, d), 1.85 (2H, dd), 1.66 (3H，td), 1.14-1.39 (3H, m)。 160 200900060 化合物 編號 R Zl A2-B 分析數據 2-4 cf3 νώ H 6 p b ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 9.11 (1H, d), 8.72 (1H, d), 8.40 (1H, t), 7.93 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.29 (1H, td), 7.19-7.26 (1H, m), 5.91 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.07 (2H, d), 2.00 (2H, d), 1.89 (2H, dd), 1.69 (3H，td)，1.14-1.40 (3H, m)。 2-5 \KJh H 6 p b ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 9.37 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.38 (1H, dd), 7.92 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 5.97 (1H, d), 3.99 (2H, s), 3.09 (2H, d), 2.02 (2H, d), 1.87 (2H, dd), 1.70 (3H, td), 1.17-1.39 (3H, m)。 2-6 N-S H Up b NMR (400 MHz, DMSO-J6): 6 8.44 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (dt, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.87 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.08-1.60 (m, 7H), 1.33-1.19 (m, 2H); UPLC-MS: 0.85 分鐘，479 [M+H]+。 2-7 H 6 p 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.17 (m, 4H), 6.98- 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.84 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (br s, 1H), 3.02 (d, 2H), 1.98- 1.58 (m, 7H), 1.29-1.15 (m, 2H); UPLC-MS: 0.81 分鐘，465 [M+H]+。 2-8 vCr0Me H 6 p b JH NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.82 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 2.04-1.61 9m, 7H)，1.32-1.09 (m, 2H); UPLC-MS: 0.75 分 鐘,453 [M+H]+。 161 200900060 化合物 編號 R Zl Α2-Β 分析數據 2-9 vO、〇 Η X b !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,44 (br s, 2H), 8.23 (m, 1H,), 8.00 (d, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.32-7.10 (m, 3H), 5.81 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.10-1.10 (m, 9H); UPLC-MS: 0.65 分鐘，438 [M+H]+。 2-10 Η ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.63 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 5.85 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.21 - 1.70 (tm, 7H), 1.12 (m, 1H); UPLC-MS: 0.67 分鐘,436 [M+H]+。 2-11 Η X b ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.05 (s, 2H),8.94 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.40-7.19 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.04-1.59 (m, 7H), 1.25-1.10 (m, 2H); UPLC-MS: 0 分鐘,422 [M+H]+。 2-12 Η b !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12-1.78 (m, 7H), 1.47-1.36 (m, 1H); UPLC-MS: 0.84 分鐘，436 [M+H]+。 2-13 vCr Η b JH NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 9.04 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, H), 7.81 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39-7.19 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.99-1.75 (m, 3H), 1.61-1.42 (m, 2H); HPLC-MS: 1.92 分鐘，436 [M+H]+。 162 200900060 化合物 編號 R Ίλ Α2-Β 分析數據 2-14 Η 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 8.67 (d, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.76 (dt, 1H), 7.40-7.18 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07-1.58 (m, 8H), 1.24-1.08 (m, 1H); UPLC-MS: 0.63 分鐘，436 [M+H]+。 2-15 vCr0Me Η NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.29 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.40-7.17 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.02-1.58 (m, 8H), 1.24-1.13 (m, 1H); UPLC-MS: 0.81 分鐘,452 [M+H]+。 2-16 v〇rF Η 0 NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ 8.38-8.34 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.90-7.86 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72-1.58 (m,3H), 1.24-1.11 (m, 2H); UPLC-MS: 0.79 分鐘,440 [M+H]+。 2-17 Η Ο , !H NMR (400 MHz, DMSO-i6): δ 9.21 (br s, 1H), 8.39-8.34 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.41-7.19 (m, 3H), 5.89 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.07-1.70 (m, 7H), 1.25-1.10 (m, 2H); UPLC-MS: 0.63 分鐘,461 [M+H]+。 2-18 Η b NMR (400 MHz，DMSCW6): δ 7.88 (t， 3H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.40-7.16 (m, 4H), 5.84 (d, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.62 (m, 7H), 1.30-1.16 (m, 2H); UPLC-MS: 0.91 分鐘,461 [M+H]+。 163 200900060 化合物 編號 R Ίλ Α2-Β 分析數據 2-19 Η 6 ρ b 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39-7.19 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.07-1.61 (m, 7H), 1.29-1.15 (m, 2H); UPLC-MS: 0.80 分鐘，428 [M+H]+。 2-20 Η b ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.90-7.74 (m, 5H), 7.39-7.13 (m, 3H), 5.84 (d, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.02-1.58 (m, 7H), 1.18-1.14 (m, 2H); UPLC-MS: 0.83 分鐘，446 [M+H]+。 2-21 v〇 ^ CN Η 6， *H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.04 (1H, dt), 7.97-8.00 (1H, m), 7.89 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.56-7.64 (2H, m), 7.36 (1H, ddd), 7.28 (1H, td), 7.17-7.23 (1H, m), 5.84 (1H, d), 3.96 (2H, s), 3.04 (2H, d), 1.83-2.02 (4H, m), 1.60-1.74 (3H, m), 1.13-1.28 (2H, m); UPLC-MS: 0_83 分鐘,446 [M+H]+。 2-22 Η 6 ρ b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.00 (dq, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.18 (m, 4H), 5.87 (d, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.13-1.63 (m, 7H), 1.35-1.22 (m, 2H); UPLC-MS: 0.90 分鐘,478 [M+H]+。 2-23 νό Η b NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.71 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.05-1.61 (m, 7H), 1.31-1.15 (m, 2H); UPLC-MS: 0.79 分鐘,440 [M+H]+。 164 200900060 化合物 編號 R Zj A2-B 分析數據 2-24 \ H *H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.06 (s, 1H), 7.89 (t, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (d, 1H), 2.12-1.62 (m, 7H), 1.18-1.03 (m, 2H); UPLC-MS: 0.61 分鐘，425 [M+H]+。 2-25 α VVn H b 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 9.16 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.40-7.19 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.24-1.63 (m, 7H), 1.25-1.10 9m, 2H); UPLC-MS: 0.68 分鐘,462 [M+H]+。 2-26 vcr H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.90-7.74 (m, 4H), 7.40-7.18 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.03 (d, 1H), 2.01-1.56 (m, 7H), 1.20-1.06(m，2H)。 2-27 vC〇 H b NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.89 (d, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H), 7.43-7.18 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.08-1.59 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 2H); UPLC-MS: 0.63 分鐘,461 [M+H]+。 2-28 N-0 A H b *H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.40 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.39-7.18 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.06-1.61 (m, 7H), 1.29-1.14 (m, 2H); UPLC-MS: 0.84 分鐘,463 [M+H]+。 165 200900060 化合物 編號 R Zj A2-B 分析數據 2-29 S-N H 6 p b !H NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ 7.90 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.41-7.17 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.06-1.65 (m, 7H), 1.26-1.12 (m, 2H); UPLC-MS: 0.79 分鐘,442 [M+H]+。 2-30 λ) H 6 p b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 5 7.89 (t, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 5.85 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.13-1.66 (m, 7H), 1.22-1.06 (m, 2H); UPLC-MS: 0.65 分鐘，425 [M+H]+。 2-31 H b 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.72 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.16 (m, 4H), 5.86 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.03-1.60 (m, 7H), 1.32-1.14 (m, 2H); UPLC-MS: 0.71 分鐘，422 [M+H]+。 2-32 F H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.01 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.36 (dd, 1H)，7.30-7.17 (m, 3H)，5.84 (d，1H)，4.16 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.61 (m, 7H), 1.20-1.10 (m, 2H); UPLC-MS: 0.79 分鐘，454 [M+H]+。 2-33 H 6 p 5 NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.93 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.04-1.61 (m, 7H), 1.25-1.13 (m, 2H); UPLC-MS: 0.72 分鐘,437 [M+H]+。 166 200900060 化合物 編號 R Ζι A2-B 分析數據 2-34 A H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.89 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.05-1.61 (m,7H), 1.28-1.15 (m,2H); UPLC-MS: 0.82 分鐘,442 [M+H]+。 2-35 vCVCFs H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.25 (s, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.41-7.16 (m, 3H), 5.85 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 7H), 1.27-1.10 (m, 2H); UPLC-MS: 0.83 分鐘,491 [M+H]+。 2-36 V〇F H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.16 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 5.84 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.02-1.58 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 2H); UPLC-MS: 0.79 分鐘 440 [M+H]+。 2-37 H 6， b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.93-7.74 (m, 4H), 7.43-7.18 (m, 3H), 5.85 (br s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.07-1.63 (m, 7H), 1.24-1.07 (m, 2H); UPLC-MS: 0.63 分鐘，450 [M+H]+。 2-38 H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.57 (dd, 1H), 9.24 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.06-1.59 (m, 7H), 1.28-1.13 (m, 2H); UPLC-MS: 0.68 分鐘，423 [M+H]+。 167 200900060 化合物 編號 R Ίλ A2-B 分析數據 2-39 N-N H b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.89 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.39-7.17 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.08-1.57 (m, 7H), 1.30-1.17 (m,3H); UPLC-MS: 0.75 分鐘，443 [M+H]+。 2-40 v〇 H ώ p !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ 9.04 (1H, d), 8.53-8.63 (2H, m), 7.94 (1H, dd), 7.91 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.29 (1H, td), 7.18-7.26 (1H, m), 5.88 (1H, d), 4.04 (2H, s), 3.06 (2H, d), 1.85-2.05 (4H, m), 1.62-1.77 (3H, m), 1.13-1.27 (2H, m); UPLC-MS: 0.69 分鐘,422 [M+H]+及 211 [M+2H]2+。 2-41 N-N H 6y b 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 7.90 (1H, t), 7.78 (1H, td), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, ddd), 7.25-7.32 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 6.44 (1H, d), 5.87 (1H, d), 3.84 (2H, s), 3.06 (2H, d), 1.81-2.00 (4H, m), 1.59-1.74 (3H, m), 1.13-1.28 (2H, m); HPLC-MS: 2.34 分鐘,411 [M+H]+。 2-42 VCn H ^/V !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 7.90 (1H, t), 7.78 (2H, td), 7.71 (2H, s), 7.38 (1H, ddd), 7.28 (1H, td), 7.17-7.25 (1H, m), 5.86 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.04 (2H, d), 1.82-2.00 (4H, m), 1.59-1.73 (3H, m), 1.10-1.24 (2H, m); HPLC-MS: 2.32 分鐘，411 [M+H]+，206 [M+2H]2+。 168 200900060 化合物 編號 R Zi A2-B 分析數據 2-43 V〇 H 6 p b !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.13- 1.26 (m, 2 H) 1.58-1.70 (m, 3 H) 1.78-1.88 (m, 2 H) 1.91-1.99 (m, 2 H) 3.03-3.07 (d, 2 H) 3.96-4.00 (m, 2 H) 5.87-5.90 (d, 1 H) 7.09-7.14 (m, 1H) 7.16 -7.23 (m, 1 H) 7.22-7.28 (dt, 1 H) 7.30- 7.37 (m, 1 H) 7.71-7.78 (dt, 1 H) 7.78-7.84 (dt, 1 H) 7.87-7.91 (m, 1 H) 8.04-8.09 (m, 1 H) 8.31-8.35 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.84 分鐘，422 [M+H]+。 2-44 F 6， b 'H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.02 (d, 8 H) 3.50 (d, 2 H) 4.00-4.03 (m, 2 H) 4.12 (brs, 1 H) 5.84 (d, 1 H) 7.03-7.06 (m, 1 H) 7.11-7.25 (m, 3 H) 7.68-7.75 (m, 1 H) 7.84-7.91 (m, 2 H) 8.24 (d, 1 H) 8.33 (d, 1 H); UPLC-MS: 0.97 分鐘，440 [M+H]+。 2-45 V〇 F b NMR (500 MHz, DMSO-J6): δ 1.72-2.03 (m, 7 H) 2.61-2.64 (m, 1 H) 3.42 (d, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.05 (s, 2 H) 5.91 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.26 (t, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.75-7.86 (m, 2 H) 7.89 (t, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.35 (d, 1 H)。 2-46 H !H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.10 (1 H, dd), 8.51 (1 H, s), 8.21 (1 H, dd), 7.94 (1 H, td), 7.58 (1 H, d), 7.91-7.89 (1 H, m), 7.82-7.76 (1 H, td), 7.41-7.34 (1 H, ddd), 7.32-7.26 (1H, td), 7.25-7.18 (1 H, m), 5.86 (1 H, d), 4.02 (1 H，s), 3.06 p H, d)，2.02 (2 H, d), 1.92 (2 H, d), 1.77-1.61 (3 H, m), I. 29-1.15 (2 H, m); UPLC-MS: 0.80 分鐘 462 [M+H]+。 169 200900060 化合物 編號 R Zi A2-B 分析數據 2-47 H b lR NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.35 (1 H, s), 8.91-8.86 (1 H, m), 8.01-7.89 (3 H, m), 7.78 (1 H, td), 7.40-7.34 (1 H, ddd), 7.29 (1 H, td), 7.25-7.19 (1 H, m), 5.86 (1 H, d), 3.98 (1 H, s), 3.06 (2 H, d), 2.03 (2 H, d), 1.92 (2 H, d), 1.79-1.64 (3 H, m), 1.28-1.13 (2 H, m); UPLC-MS: 0.84 分鐘，462 [M+H]+ ° 2-48 / H !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 7.92-7.88 (1 H, m), 7.82 (1 H, d), 7.81-7.75 (1 H, m), 7.51-7.50 (1 H，m), 7.41-7.34 (1 H, m), 7.25-7.18 (1 H, m), 5.86 (1 H, d), 3.82 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 3.04 (2 H, d), 1.97-1.83 (4 H, m), 1.72-1.62 (3 H, m), 1.23-1.09 (2 H, m); UPLC-MS: 0.84 分鐘，425 [M+H]+。 2-49 v〇 H *H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.88 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.04-1.63 (m, 7H), 1.24 (m, 2H); UPLC-MS: 0.57 分鐘,404 [M+H]+。 2-50 v〇 H b 'H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.97 (d, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.40-7.18 (m, 3H), 5.87 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.34-1.21 (m, 2H); UPLC-MS: 0.68 分鐘,422 [M+H]+。 170 200900060 化合物 編號 R Zi A2-B 分析數據 2-51 V〇 H ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.33-8.37 (m, 1 H), 8.27-8.31 (m, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 7.14, 2.02 Hz, 1 H), 7.20-7.33 (m, 3 H), 7.00-7.09 (m, 1 H), 4.24 (t, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 1.99-2.09 (m, 4 H), 1.74-1.95 (m, 3 H), 1.19-1.33 (m，2 H); HPLC-MS: 2.38 分鐘， 447.2 [M+H]+。 2-52 V〇 H 1N/ ,F ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.18-1.36 (m, 2 H), 1.76-1.95 (m, 3 H), 1.98-2.09 (m, 4 H), 3.25-3.33 (m, 2 H), 4.01 (t, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 7.06 (ddd, 1 H), 7.19-7.31 (m, 3 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.09-8.11 (m, 1 H), 8.30 (dt, 1 H), 8.34-8.37 (m, 1 H); HPLC-MS: 2.85 分鐘，490.1 [M+H]+。 2-53 V〇 H b ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 (dt, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.79-7.90 (m, 2 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 7.01-7.08 (m, 1 H), 3.73 (brs, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.28 (d, 2 H), 1.98-2.11 (m, 4 H), 1.72-1.95 (m, 3 H), 1.19-1.35 (m, 2 H); UPLC-MS: 0.84 分鐘,220.57 [M+2H]2+， 440.07 [M+H]+。 2-54 V〇 H b ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (dd, 1 H), 8.57 (dd, 1 H), 7.77-7.90 (m, 2 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.07-7.26 (m, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 2.00-2.12 (m, 4 H), 1.75-1.97 (m, 3 H), 1.18-1.34 (m, 2 H); Rf = 0.2 (AcOEt 5/cyclohexane 5); UPLC-MS: 0.76 分鐘，441.01 [M+H]+。 171 200900060
Α2-Β 分析數據 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.12-1.25 (m, 2 H), 1.67-1.82 (m, 1 H), 1.83-2.06 (m, 6 H), 3.07 (t, 2 H,) 3.76 (t, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 2 H), 7.46-7.59 (m, 3 H), 8.57 (dd, 1 H,) 8.97 (dd,l H); UPLC-MS: 0.74 分鐘,491 [M+H] +。 實例3 式(IIC)化合物之製備 0w…戶
— (IIC)
A3'B 實例 基-5-異峄η坐某）胺基1甲基ϋΟ-吡P定某） 累『4.51癸烷-2-酮鹽酸鹽 _將（反）_2_酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸 烷_8_曱醛(其可根據中間物26之敘述製備，68毫克，〇.261 毫莫耳）、3-苯基-5-異噚唾胺(μ.4毫克，0.340毫莫耳)及 三異丙醇氣化鈦(0.168毫升，〇.705毫莫耳)在室溫及氮氣 壓下的二氯曱烷(0.75毫升）中混合14小時。隨後加入三乙 驢氧基侧氫化鈉(277毫克，丨·306毫莫耳)及醋酸(〇〇75毫 172 200900060 =，1.31G毫莫耳)並將齡物祕14小時。將混合物用二 氣曱燒(20笔升)稀釋並加入飽和的石度酸氮納水溶液(7毫 升)J將混合物_ 3G分鐘並職1過濾㈣飽和的碳 酸虱納水溶液(8毫升)及鹽水(8毫升）清洗。使有機層通過 5 疏水性PTFE玻璃質並蒸發。使用環己烧/醋酸乙_ 9/1至 純的醋酸乙酯將粗物質經由矽膠管柱層析。得到所要的產 物是含有未經鑑定的產物之混合物。據此，使用環己烷/ 醋酸乙酯4/1至2/1將此混合物在矽膠上再度進行管柱層 析，收集到12毫克所要的產物。用二氣甲烷、甲醇及在 10 曱醇中的2M氨洗提，經由SCX樹脂進一步純化。將鹼性 部份热發後得到10.7毫克的（反)_8-{[(3-苯基_5_異呤唑基) 胺基]曱基}-3-(2-吼啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺μ.5]癸烷_2_嗣。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8·35 (1Η, ddd), 8.29 (1H, dt), 7.74-7.79 (2H, m), 7.73 (1H, ddd), 7.40-7.49 (3H, m), 7.06 15 (1H, ddd), 5.30 (1H, s), 4.63 (1H, t), 4.07 (2H, s), 3.18 (2H, t)? 1.96-2.10 (4H, m), 1.89 (2H, td), 1.71-1.82 (1H, m), 1.17-1.33 (2H，m); UPLC-MS: 0.78 分鐘，405 [m+H]+。 將其溶解在二氯曱烷中並用在乙醚中的1M氫氣酸處 理，隨後將溶劑蒸發並在真空乾燥後得到標題化合物（118 20 毫克)° 實例3-2 苯基-U(3-笨基_5_異崎唑基)胺某1甲基丨小氧雜二 氱雜螺|~4.51癸烷-2-_ 173 200900060 將（反)-2，基-3-苯基-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸烷-8-曱 酸(其可根據中間物7之敘述製備，35毫克，0.135毫莫耳) 及3_苯基·5_異噚唑胺(21.62亳克，0.135毫莫耳)溶解在無 水四氫呋喃（1.5毫升）中。加入三異丙醇鈦(IV)(0.079毫升， 5 〇.270耄莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。加入硼氫化鈉 (15.32毫克，04〇5毫莫耳)及Et〇H (〇1毫升)並將混合物 在室溫攪拌7小時。加入1滴水並將混合物在減壓下濃縮 後知到殘留物，將其分配在H20/DCM之間。將DCM萃 ) 取液(3xl毫升)合併並在減壓下濃縮後得到殘留物，使用 10 DCM:MeOH 100:0至95:5洗提，將其經由矽膠層析法 (Bio· SP1，」2,純化。將產物部份合併並在減壓下濃 縮後得到13毫克白色固體，將其經由mdap進一步純化。 將產物部伤經由SCX管柱（1克）過濾，依序用及在
MeOH中的2M氨洗提。將MeOH部份在減壓下濃縮後得 15 到標題化合物之白色固體(3.7毫克，7%)。 全部分析數據陳述於下面表3-1且其中r,A3AB是：
174 200900060
分析數據 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 837ΤΓη7 ddd), 8.10 (1H, d), 7.84 (1H, ddd), 7.71-7.78 (2H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.15 (1H, ddd), 5.57 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m)，1.77-1.87 (2H，m), 1.59-1.74 (3H，m)， 1.19-1.32 (2H, m)，0.82-0.91 PH，m)。 7H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·13-1·3?^ϋ^ 1.70-1.96 (m, 3 H) 2.02 (m, 4 H) 3.21 (t, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 4.61-4.68 (m，1 H) 5.31 (s，i H) 7.12-7.19 (m, 1 H) 7.35-7.48 (m, 5 H) 7.55-7.62 (m, 2 H) 7.72-7.79 (m, 2 H) UPLC-MS 0_80 分鐘，404 [M+H]+ ° 置例4 g營内情形 使用不同的測試系統在試管内評估NPY Y5拮抗劑化 合物’測定其對抗受體之功效及親和力。 本發明化合物對於NPY Υ5受體之親和力可以經由下 面救达的結合測H収。此親和力通常是根據從受體中 取代50%的放射性標示的配體所需的化合物之濃度，從競 爭實驗所得的1C5。計算，且經由下面的公式計算以“ &，，值 表示： K. - IC5〇 1 1+L/Kd 其中L =放射性配體且kd=放射性配體對於受體之親 和力（Cheng and Prusoff，所oc/iew. 3099, 175 200900060 1973)。在本發明之内文中，使用？幻值(相當於幻之反對 數)代替Ki; pKi結果只估計至約0 3-0.5的精確度。 本發明化合物對於ΝΡΥ Y5受體之功能活性可以經由 下面敘述的FLIPR/Ca2+測試法測定。此功效通常是以細胞 5 暴露至產生80%反應的PYY之濃度(也就是EC80)後，需 要減少50%的鈣釋放所需的化合物之濃度，從FLIPR實驗 所得的IC%計算，且經由下面的公式計算以“fKi”值表示： jr jK> --_ 1 + EC80/EC50 其中EC80及EC50對應於分別產生80%及50%反應之 10 激動劑（PYY)濃度（對應至Cheng and Prusoff公式）。在本 發明之内文中，使用p/Ki值(相當於yKi之反對數)代替_/Ki; p/Ki結果只估計至約0.3-0.5的精確度。 在再重組的人類NPY Y5受體之功能活性 15 使用FLIPR/Ca2+方法評估在HEK293細胞中穩定表達 、 的在人類NPY Y5受體之功能活性（細胞系名稱：HEK293 signal-hNPY Y5/G16z49)。此測試法是調整成重新支配受 體仲介的傳訊至經由混雜的Gal6z49蛋白質從細胞内儲存 處釋放的在弓。 20 PYY (肽YY)是一種内生性激動劑且可以活化受體， 因此經由Fluo4-AM感覺及經由FLIPR測量造成細胞内的 鈣量增加。當共同表達hNPY Y5受體及Gal6z49的細胞 暴露至產生80%反應的PYY之》辰度(也就是EC80)時，經 176 200900060 由阻止或減低鈣釋出而監視拮抗效應。數據的非線性4個 參數之對數曲線產生pic%值。將Cheng-Prusoff公式應用 至拮抗劑濃度-固定的PYY濃度之抑制作用的反應而^生 /pKi 值。 5 在補充10% FBS、2宅莫耳濃度穀氨酸胺、200微克/ 毫升濕黴素B及500微克/毫升G418的DMEM/F12中培 養細胞。在FLIPR實驗的前一天，在200,000個細胞/毫升 之密度下將細胞放入384-槽内塗敷p〇iy_D-Lysine的 FLIPR板上内，使用沒有抗生素的介質校正得到每槽每5〇 ίο 微升有ΙΟ’ΟΟΟ個細胞。在實驗當天，用含有20毫莫耳濃 度HEPES/NaOH、145毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度KC1、 1毫莫耳濃度MgCl2、2毫莫耳濃度CaCl2、1克/升D-葡萄 糖及2.5毫莫耳濃度羧苯磺胺(pr〇benecid)pH 7.3的測試緩 衝液清洗細胞並在37°C及5% C02負荷2微莫耳濃度 15 Fluo-4 AM經60分鐘。經由使用缓衝液清洗細胞將過量的 染料溶液移除。加入經由在純的DMSO中連續稀釋化合物 ' 且在測試缓衝液中的最後1:50稀釋步驟加入0.05%普羅酸 (pluronic acid)而製備的化合物溶液並與負荷的細胞在37 。(：及5% C02培養30分鐘。 20 然後將細胞放入FUPR用於符合產生80%反應的 PYY濃度之刺激物添加。細胞對激動劑的反應很快速且在 PYY添加後測量2分鐘。 在人類及大鼠NPY Y5受體之結合親和力 177 200900060 用於測量對人類及大鼠ΝΡΥ Y5受體之化合物親和力 的測試法是使用 Scintillation Proximity Assay (SPA)技術之 結合測試法。SPA涉及經由其糖基化的殘留物將細胞膜碎 片偶合至存在於SPA球珠表面上的小麥胚凝集素 5 (WGA)。此偶合機制固定受體接近SPA球珠内的閃爍劑且 結合至放射性標示的配體之受體可據此直接測量而不需 要從自由態配體分離。 在384-槽平板進行結合實驗。測試緩衝液含有5〇毫 莫耳濃度HEPES/NaOHpH7.4、1毫莫耳濃度MgCl2、2.5 ίο 毫莫耳濃度CaCl2及0.05% CaCl2及0.05%普羅酸。專一 性結合是定義成[1251]-豬PYY的一部份被1微莫耳濃度 人類PYY替代。 數據的非線性的4個參數對數曲線產生pic5()及pKi 值。 15 在人類NPY Y5 BacMam膜上的125I-PYY結合 在384槽白色有透明底的平板以50微升最終體積進行 競爭實驗。在測試缓衝液中稀釋PVT-WGA球珠及膜(從 HEK293F G0細胞製備），分別得到2.5毫克/毫升及50微 20 克/毫升且在4°C預先偶合60分鐘。將[125I]-PYY添加至 膜-球珠混合物使達到20微微莫耳濃度(；ρΜ)之濃度。將5〇 微升的SPA混合物添加至含有〇.5微升化合物溶液之各槽 内。化合物溶液是經由在純的DMSO中連續稀釋化合物而 製備。在溫和搖動下在室溫持續培養3小時。然後將平板 178 200900060 在室溫放置過夜使球珠沈澱並使用Trilux MicroBeta測量 結合的放射活性。 在大鼠ΝΡΥ Y5 BacMam膜匕的125I-PYY結合 5 在384槽白色有透明底的平板以30微升最終體積進行 競爭實驗。在測試緩衝液中稀釋WGA-Polystyrene LEADseeker成像球珠及膜(從HEK293FG0細胞製備），分 別得到2.5毫克/毫升及30微克/毫升且在4°C預先偶合60 分鐘。將[125I]-PYY添加至膜-球珠混合物使達到75微微 10 莫耳濃度之濃度。將30微升的SPA混合物添加至含有0.3 微升化合物溶液之各槽内。化合物溶液是經由在純的 DMSO中序列稀釋化合物而製備。在溫和搖動下在室溫持 續培養3小時。然後將平板在室溫放置過夜使球珠沈澱並 使用ViewLux測量結合的放射活性。 15 全部的式⑴化合物咸信結合NPYY5受體。 、 較佳的化合物對於NPYY5受體顯現包括6及10之間 的pKi及包括6及11之間的jpKi。 179

Claims (1)

  1. 200900060 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其係 選自包括： (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}甲基)-3-(2-氟-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-口比嗤-3-基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮； (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-口比唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。 2. (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-。比唑-3-基]胺基}甲基)-3-(2-氟-3-吼啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮或其藥學 上可接受的鹽或溶劑化物。 3. (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-口比唑-3-基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮或其藥學上可 15 20 接受的鹽或溶劑化物。 4. (反)-8-({[1-(2-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]胺基}曱基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 5. 一種治療NPY Y5受體之調節是有益的情形之方法， 其包括將有效量的申請專利範圍第1-4項中任一項之 化合物投藥至對其有需要的哺乳類（例如人）。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中該情形是飲食 障礙。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該情形是放縱 180 200900060 的飲食。 其中該情形是肥胖。 其中該情形是憂鬱 8. 根據申请專利範圍第6項之方法 9. 根據申請專利範圍第5項之方法 症。 5 10.根據申請專利範圍第1_4 乳類中用於治療NPY Y5 藥劑的用途。 項任一項之化合物製造在哺 受體之調節是有益的情形之 11.根據申請專利範圍第1〇 障礙。 項之用途，其中該情形是飲食 10 12·根據申請專利範㈣U項之用途，其中該情形是放縱 的飲食。 13. 根據申請專利範圍第u項之用途，其中該情形是肥 胖。 15 14. 根據申料利範圍帛1〇項之用途，其中該情形是憂繫 症。 / 15·根據申請專利範㈣員任〆項之化合物在醫療中 使用。 16. 根據申請專利範圍f 1-4項任〆項之化合物在哺乳類 中用於治療NPYY5受體之調節是有益的情形。 17. 根據申請專利範圍第1-4項任〆項之化合物用於治療 飲食障礙。 18. 根據申請專利範圍第丨_4項任/項之化合物用於治療 放縱的飲食。 19. 根據申請專利範圍第1-4項任〆項之化合物用於治療 20 200900060
    憂鬱症。 20. —種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1-6項 中任一項之化合物及藥學上可接受的載劑。 182 200900060 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW097103389A 2007-02-01 2008-01-30 Chemical compounds TW200900060A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0701962A GB0701962D0 (en) 2007-02-01 2007-02-01 Chemical compounds
GB0720880A GB0720880D0 (en) 2007-10-24 2007-10-24 Chemical compounds
GB0800267A GB0800267D0 (en) 2008-01-08 2008-01-08 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200900060A true TW200900060A (en) 2009-01-01

Family

ID=39198933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097103388A TW200838508A (en) 2007-02-01 2008-01-30 Chemical compounds
TW097103389A TW200900060A (en) 2007-02-01 2008-01-30 Chemical compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097103388A TW200838508A (en) 2007-02-01 2008-01-30 Chemical compounds

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20090042897A1 (zh)
EP (1) EP2118097A1 (zh)
JP (1) JP2010517967A (zh)
AR (2) AR065120A1 (zh)
CL (2) CL2008000303A1 (zh)
PE (1) PE20081735A1 (zh)
TW (2) TW200838508A (zh)
WO (2) WO2008092888A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0707934D0 (en) * 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200944520A (en) * 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
FR2941229B1 (fr) * 2009-01-21 2012-11-30 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
CN102159543A (zh) * 2008-07-18 2011-08-17 赛诺菲-安万特 新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的用途
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
ES2595606T3 (es) * 2011-06-17 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Antagonistas TRPV4
JO3154B1 (ar) * 2011-06-17 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc عوامل مضادة لـ trpv4
US9487507B2 (en) 2011-06-17 2016-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists
RU2641916C2 (ru) 2012-10-02 2018-01-23 Байер Кропсайенс Аг Гетероциклические соединения в качестве пестицидов
AR099895A1 (es) 2014-04-02 2016-08-24 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos como agentes para combatir parásitos
RU2018144774A (ru) * 2016-05-19 2020-06-19 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед Антагонист trpv4
NZ763299A (en) 2017-09-14 2025-09-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Compound having cyclic structure

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204054B (en) * 1989-08-10 1991-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1997011940A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
DE102005030051A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP2118097A1 (en) 2009-11-18
TW200838508A (en) 2008-10-01
PE20081735A1 (es) 2009-01-18
AR065119A1 (es) 2009-05-20
US20100286151A1 (en) 2010-11-11
AR065120A1 (es) 2009-05-20
JP2010517967A (ja) 2010-05-27
US20090042897A1 (en) 2009-02-12
CL2008000304A1 (es) 2008-08-08
WO2008092891A1 (en) 2008-08-07
WO2008092888A1 (en) 2008-08-07
CL2008000303A1 (es) 2008-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200900060A (en) Chemical compounds
US10494374B2 (en) Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
CN104470523B (zh) 基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
TW200944520A (en) Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
TWI478919B (zh) 用於治療可受血清素５－ｈｔ6受體調節之疾病之喹啉化合物
TWI650321B (zh) 雜環化合物及其使用方法
US20120053180A1 (en) Cyclohexane analogues as gpr119 agonists
TW201014849A (en) 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
TW200817408A (en) Amine derivatives useful as anticancer agents
CN108864151A (zh) 杂环胺及其用途
TW201410651A (zh) 吡啶酮及嗒□酮衍生物
TW201002712A (en) New compounds for the treatment of CNS disorders
TW200918074A (en) Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
TW201210592A (en) Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
JP2007512314A (ja) ＰＤＥ−５抑制活性を有する５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
MX2015001941A (es) Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos.
JP2010505957A (ja) 糖尿病に対して使用されるｎ−アリールピラゾール化合物
AU2009298617A1 (en) Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
TW201121966A (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
US10968210B2 (en) Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
TW201249839A (en) Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
TW201011001A (en) Organic compounds
TW200836719A (en) Chemical compounds
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
TW200838505A (en) Functionally selective α 2C adrenoreceptor agonists