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TW200909428A - Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis - Google Patents

Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis Download PDF

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TW200909428A
TW200909428A TW097117928A TW97117928A TW200909428A TW 200909428 A TW200909428 A TW 200909428A TW 097117928 A TW097117928 A TW 097117928A TW 97117928 A TW97117928 A TW 97117928A TW 200909428 A TW200909428 A TW 200909428A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
pyrazol
methyl
mercaptobenzyl
fluorenyl
Prior art date
Application number
TW097117928A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Boyer
Michael Haerter
Philip Wickens
Manoj Patel
Ellalahewage Sathyajith Kumarasinghe
Ajay Kumar Bhargava
Karl-Heinz Thierauch
Hartmut Beck
Susanne Greschat
Peter Ellinghaus
Patrick Paulus
Holger Hess-Stumpp
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200909428 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的經雜芳基取代之吼唑化合物，含 此化合物之®藥組成物及這些化合物或組成物彳=為單獨 5 藥劑或與其他活性成份或醫療方法結合用於治療過度增 殖及/或血管新生之疾病之用途。 s 【先前技術】 癌症是組織的不正常生長所引發的一種疾病。某些癌 1〇 症可能侵入局部組織以及轉移至偏遠的器官。此種疾病可 以在許多不同的器官、組織及細胞形態發生。因此，「癌 症」一詞係指超過千種不同疾病之總稱。 在2002年，世界上超過4.4百萬人經診斷罹患乳癌、 結腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌且超過2.5百萬人死於 15 這些壓倒性的疾病（Globocan 2002 Report)。單是在美國 預期在2005年將有超過1.25百萬個新案例且超過5〇〇,〇〇〇 ' 人死於癌症。大部分的這些新案例預期是結腸癌 (〜100,000)、肺癌（〜170,000)、乳癌（〜210,〇〇〇)及前列腺癌 (〜230,000)。在未來10年，癌症的發生率及盛行率預期都 20 將增加約15%，反應1.4%的平均成長（American Cancer
Society，Cancer Facts and Figures 2005)。 癌症治療有兩種主要形式，不是根治療法就是治標療 法。癌症的主要根治療法是手術及放射線照射。這些選擇 通常只有在癌症是在早期局部階段被發現才能成功（Gibbs 200909428 蝴移性癌症， 生活品質。二狀緩和及維持好的 桁放射緩m/七/、拉式中最“遍的治療方案牽涉手 術、放射線療法及/或化學療法之組合。 用於=藥1也稱為細胞還原（cyt°reduetive)劑）是 療症，不W作為㈣治療或針對延長生命或缓 和症狀。細胞毒素可以結合放射線療法及/或手術，作為 新辅助㈣療（開㈣化學療法針對收縮軸，因而使得 局部療法例如手術及放輯照較有效）騎為輔助 的化 10 15 學療法(用於結合或在手術及/或局部治療之後）。不同藥劑 之組合經常單-藥劑更有效，其可在某些腫瘤提耕增強 反應、降低藥劑抵抗性之發展及/或增加存活率之優點。 基於這些理由，使用組合的細胞毒素攝生法在許多癌症的 治療中非常普遍。 目前使用的細胞毒性藥劑是利用不同的機制阻止增 殖及誘發細胞死亡。根據其作用機制，通常分成下面的類 組：干擾微管的聚合或去聚合作用之微管調節劑（例如多 西紫杉醇、太平洋紫杉醇、長春花鹼、長春花）；抗代謝 劑包括主要細胞代謝通道之核苷同系物及其他抑制劑（例 如截瘤達、健擇（gemcitabine)、滅殺除癌（methotrexate)); 直接與DNA作用之藥劑（例如碳鉑、賽克羅邁德 (cyclophosphamide));干擾DNA聚合酶及異構酶II之蒽 環類抗生素DNA相互螯合劑（interchalators)(例如達必素 (doxorubicin)、泛艾黴素（epirubicin));及異構酶 II 及 I 催 200909428 化活性的非蒽環類抗生素抑制劑（例如拓僕替康 (topotecan)、 愛萊諾迪肯（irinotecan)及滅必治 (etoposide))。即使不同的細胞毒性藥劑經由不同的作用機 制作用，各通常導致腫瘤之至少暫時性收縮。 5 細胞毒性藥劑持續代表腫瘤學家軍火庫中的一種重 要武器用於對抗癌症。目前進行末期II及III臨床試驗的 大部分藥劑是集中在已知的作用機制（微管蛋白結合劑、 抗代謝劑、DNA處理劑）、及已知藥劑種類之增加改良（例 如紫杉驗類或喜樹驗類）。最近加入基於新的機制之少數 10 細胞毒性藥劑。這些細胞毒素之作用模式包括抑制涉及 DNA變形之酶[例如組織蛋白去乙醯酶(HDAC)]、抑制涉 及微管移動及細胞週期進展之蛋白質（例如驅動蛋白、蛋 白激酶)及細胞凋亡通道之之新穎誘發劑（例如bcl-2抑制 劑）。 15 雖然細胞毒性藥劑保持在治療罹患末期實體腫瘤病 人的方法之敢匈線，其有限的功效及狹窄的醫療指標產生 明顯的副作用。而且，根據腫瘤發展之特定機制，癌症的 基本研究引導較低毒性醫療之研發。此研究可以導致有效 的醫療而改進癌症病人之生活品質。據此，一種新的醫療 20 劑經引進，稱為細胞生長抑制劑。細胞生長抑制劑作用在 腫瘤安定作用且通常伴隨著更有限及較低惡化的副作用 情形。其發展源自鑑定涉及腫瘤進展之特定基因變化及了 解在腫瘤中活化的蛋白質例如酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺 酸激酶。 200909428 、過去數年，針對不同分子標靶的數種新藥劑經核准用 於/α療癌症。依麥替尼布（Imatinib)是一種Abl酪胺酸激酶 的=制劑且，經核准用於治療慢性骨鑛性白血病(CLM) 之Ϊ二種小分子酪胺酸激酶抑制劑。根據依麥替尼布對抗 1月腸逼基貝腫瘤（GIST)中活化的受體路胺酸激酶之額 夕活!生c KIT，其隨後經核准用於治療末期gIST。得 種EGFR之小分子抑制劑，在2謝年末經 曰"種S ^非小細胞肺癌（NSCLC)。索拉非尼（咖fenib) Ξ Haf咖讀·，在薦 ^ χ Ά 於治療末期腎細胞癌（RCC)。最近在2006 15 20 用於治療頑固或奸⑷P制劑之舒癌特（Sunitinib)經核准 抑制劑證明標乾咖及末期RCC。這些小分子 除了腫瘤以於治療不同類型⑽ 制劑經研發以抑制；瘤血=制作用之外，細胞生長抑 現有及新的血管而φ 新生之進展。此進展供應腫瘤 生長。 支·持持續的營養並因此幫助促進腫瘤 血管新生可以, 境之一個共同特㉝=缺氧而弓丨發，此係實體腫瘤微觀環 能量而適應缺氧並在力細胞經由重新編排細胞代謝以保留 氧下生存及增殖，腫二=在下產生ATP。為了在缺 從現有的血管系统开胞產生血管新生刺激因子其誘發 錄在缺氧下的此新的血管而增加〜輸送。基因轉 誘發的因子_)之節主要是經由誘發稱為缺氧可 、条因子而達成，其係缺氧反應基因 200909428 之主要活化體（Semenza and Wang 1992; Wang and Semenza 1995) ° HIF轉錄因子是一種α及β次單元之雜二聚體。α次 單元有三種異構物其與兩個β異構物（也稱為ARNT1及 5 ARNT2 [芳基-烴-受體-核•移位體])形成雜二聚體。兩種 HIF次單元都是含PER一ARNT—SIM (PAS)功能域族的轉錄 因子之基本螺旋-環-螺旋(HLH)之成員（Wang，Jiang et al. 1995)。HLH及PAS功能域居間影響α及β次單元之間的 雜二聚體形成，其為DNA結合及基因轉錄之轉活化作用 10 戶斤需（Jiang，Rue et al. 1996)。異於 HIF-la 及 HIF-2a， HIF-3a是最可能的負向調節體其缺少基因轉活化性質 (Makino, Cao et al. 2001)〇mF-la 及 HIF-2a 顯示最大的結 構及功能相似性，每個這些蛋白質是缺氧誘發且與HIF-Ιβ 一聚合化。雖然HIF- 1β是本質地表達，當〇2濃度下降時， 15 HIF_la 表達指數函數地增加（Jiang, Semenza et al. 1996)。 為了達到對缺氧的快速反應，細胞在normoxic條件下持 ' 續合成、泛激素化及降解HIF-la及HIF-2ct蛋白質。在 HIF-la及HIF-2a蛋白質與氧相關的降解功能域(〇DD)中 的兩個丙基之羥基化，居間影響von Hippel-Lindau (VHL) 2〇 E3泛素連接酶複合物之相互作用其用於蛋白酶體降解 (Maxwell, Wiesener et al. 1999)。 HIF-Ια過度表達是伴隨著增加微血管密度及/或 VEGF表達在主要腫瘤形態，包括結腸及非小細胞肺癌 (Hirota and Semenza 2006)。取決於腫瘤種類，HIF-Ια 喪 200909428 失功能在裸鼠中經由抑制新生血管及/或葡萄糖代謝而導 致不同程度抑制腫瘤異種移植成長(chen，Zha〇 et吐2〇〇3; Stoeltzing, McCarty et al. 2004; Li, Lin et al. 2〇〇5.? Mizukami，J〇 et al. 2005; Li，Shi et al 2〇〇6)。因此預期 Ηιρ 5 通道之抑制劑可以作為抗腫瘤療劑。 不管在此項技藝中的進展，仍然有需求癌症治療及抗 癌化合物。 , 本文揭示的化合物及組成物，包括鹽、代謝物、溶劑 化物、鹽的洛劑化物、水合物、前藥例如g旨類、多晶形物、 10 及其立體異構物形式，顯現抗增殖活性且據此可用於預防 或治療伴隨著過度增殖的疾病。 在 EP 0 908 456-A1、W0 01/57024、WO 02/100826、 W0 03/051833、W0 2004/058176、WO 2004/089303、WO 2006/088903、W0 2006/114313、WO 2007/002559 及 WO 15 2007/034279中，經揭示多種3-芳基及/或3-雜芳基取代之 吡唑衍生物及其用於治療疾病之用途。
V 【發明内容】
-10- 20 200909428 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構物， 其中： A 是隨意地經鹵基或苯基取代之雜芳基，或是雜環基； η 是從0-3之整數； 5 R1在各次出現獨立地是鹵基、-NR6C(0)R7、-C(0)R6、 -C(0)0R6、-0C(0)R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、 氰基、硝基、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7 或-nr6r7， 或 R1獨立地是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，各 10 隨意地經一或多個鹵基、OR6或NR6R7基取代； R2 是隨意地經1、2或3個R8基取代之芳基或隨意地經 1、2或3個R8基取代之雜芳基，其中A是單-或二環 雜芳基或單-或二環雜環基， 或 15 R2是氫、鹵基、氰基、隨意地經至多3個氟原子取代之 烷基、隨意地經至多3個氟原子取代之烷氧基、環烷 基、芳氧基、芳醯基、隨意地經i基取代之芳烷基、 或隨意地經烷基取代之雜環基，其中A是二-或三環 雜芳基或單-、二-或三環雜烷基； 2〇 R3及R4各獨立地是氫、鹵基、-OR6、-SR6、-NR6R7、隨 意地經一或多個i基、R6、-OR6或-NR6R7基取代之烷 基、或隨意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7 基取代之環烷基； R5是氮、酮基、或隨意地經一或多個鹵基、-OR6或-NR6R7 -11 - 200909428 基取代之烧基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氳、或芳 基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地經 一或多個氫、鹵基、-OR9或-NR9R1G基取代； 5 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、鹵基、 -NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)R9、-C(0)0R9、 -0C(0)R9、-OR9、-SR9、-S(0)R9、-S02R9、氰基、硝 基、-c(o)nr9r10、-S02NR9R10、-NR9R10，或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地 10 經一或多個處基、R11、-OR9或-NR9R1G基取代； 各次出現的R9及R1G可以相同或不同且獨立地是氫、或芳 基、雜芳基、雜環基、烷基、環烷基、芳烷基或雜環 烷基，其各隨意地經一或多個氫、鹵基、羥基、烷氧 基、環烧氧基、芳氧基、胺基、燒胺基、環烧胺基、 15 芳胺基、烷基、環烷基、烷羰基或烷氧羰基取代； 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、酮基、芳 " 基、雜芳基、雜環基、烷基、環烷基、-C(0)R9、 -C(0)0R9、 -nr12c(o)r13、 -n[c(o)r13]2、 -nr12c(o)or13 或-n[c(o)or13]2 ; 20 R12是氫或烷基；且 R13是烷基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I)化合物，其 中 A 是含有1至3個氮、0或1個氧及0或1個硫環雜原 -12- 200909428 子之單-或二環雜芳基； η 是從0-2之整數； R1在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(0)R7、 -C(0)OR6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 5 或-so2nr6r7， 或 R1獨立地是烷基、環烷基或雜環基，各隨意地經一或多 個氟、OR6或NR6R7基取代； R2 是隨意地經1或2個R8基取代之苯基或隨意地經1 ίο 或2個R8基取代之雜芳基，其中A是單-或二環雜芳 基， 或 R2是環烷基、苯氧基、苯甲醯基或苯烷基，其中A是二 環雜芳基； is R3及R4各獨立地是氫、烷氧基、胺基、烷胺基、隨意地 經一或多個氟、羥基、烷氧基胺基或烷胺基取代之烷 基、或隨意地經一或多個氟、羥基、烷氧基、胺基或 烷胺基取代之環烷基； R5是氫或烷基； 20 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或烷 基、環烷基或雜環基，其各隨意地經一或多個氫、氟、 -OR9或-NR9R1Q基取代； 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、氟、氯、 氰基、-NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)0R9、-OR9、 -13- 200909428 -SR9、-S(0)R9、-S02R9、-C(0)NR9R10、-S02NR9R10、 -nr9r10，或 烧基、環烧基、雜環基或雜芳基，其各隨意地經一或 多個氟、氯、R11、-OR9或-NR9R1Q基取代； 5 各次出現的R9及R1G可以相同或不同且獨立地是氫、或烷 基、環烷基、雜環基或雜環烷基，其各隨意地經一或 多個氫、氟、羥基、烷氧基、環烷氧基、胺基、烷胺 基、環烧胺基、烧基、環烧基、烧裁基或烧氧幾基取 代； 10 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、酮基、烷 基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、-C(0)R9、 -c(o)or9、-nr12c(o)r13 或-nr12c(o)or13 ; R12是氳或烷基；且 R13是烷基。 15 在一個較佳的具體實施例中，本發明包括式（I)化合 物，其中 ' A 是含有1至3個氮及0或1個氧環雜原子之單-或二環 雜芳基； η 是從0-2之整數； 20 R1在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(0)R7、 -C(0)0R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 或-so2nr6r7， 或 R1獨立地是烷基或環烷基，各隨意地經一或多個氟、羥 -14- 200909428 基、烧氧基、氟烧氧基、胺基或烧胺基取代； R2 是隨意地經1或2個R8基取代之苯基，或吡啶基、嘧 啶基或吡畊基，其隨意地經1或2個R8基取代； R3是氫； 5 R4是烷氧基、胺基、烷胺基、環丙基、環丁基，或隨意 地經一或多個氟、羥基或曱氧基取代之烷基； R5是氫或曱基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或烷 基或環烷基，其各隨意地經一或多個氫、氟、羥基、 ίο 烷氧基、胺基或烷胺基取代； 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、氟、氯、 氰基、-NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)0R9、-OR9、 -SR9、-S(0)R9、-S02R9、-C(0)NR9R10、-S02NR9R10、 -nr9r10，或 15 烷基、環烷基、單環雜環基或單環雜芳基，其各隨意 地經一或多個氟、氣、R11、-OR9或-NR9R1G基取代； ' 各次出現的R9及R1G可以相同或不同且獨立地是氫、或烷 基、環烷基、單環雜環基或單環雜環基甲基，其各隨 意地經一或多個氫、氟、羥基、烷氧基、環烷氧基、 20 烧基、環烧基、燒幾基或烧氧幾基取代； 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氳、酮基、烷 基、環烷基、單環雜環基、苯基、單環雜芳基、烷羰 基、烷氧羰基、-NH-C(0)R13 或-NH-C(0)0R13;且 R13是烷基。 -15- 200909428 在一個獨特的具體實施例中，本發明包括式（i)化合 物，其中 A 是咪唑-2,4-二基、1，3-哼唑-2,4-二基、1,3-'4唑-2,5-二基、1,2,4-噚二唑-3,5-二基、1,3,4-崎二唑-2,5-二基、 5 1H-苯並咪唑-2,5-二基、1,3-苯並畤唑-2,5-二基或1,3- 苯並啐唑—2,6-二基。 在另一個獨特的具體實施例中，本發明包括式（I)化合 物，其中 η 是從0-2之整數； 10 R1在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-nr6c(o)r7、 -C(0)0R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 或-so2nr6r7， 或 R1獨立地是烷基或環烷基，各隨意地經一或多個氟、羥 15 基、烧氧基、氟烧氧基、胺基或烧胺基取代； 且 ' R1如果存在時，是位在苯基環相對於連接至CR5基的間 位-及/或對位-位置。 在另一個獨特的具體實施例中，本發明包括式（I)化合 20 物，其中 R2是經1個R8基取代之苯基，或經1個R8基取代之吡 啶基，具有結構(a)、（b)、（c)或(d) -16- 200909428
(b) Λ (C) (d) ⑻ 其中 * 代表連接至A基； R 疋氟、氯、氰基、-nr9c(o)r10、-nr9c(o)or10、 -c(o)〇R9、_0r9，SR9、_s(〇)r9、_s〇2r9、_c(〇)nr9r10、 _so2nr9r10 或-nr9r10 ;或 疋燒基、環烧基、單環雜環基或單環雜芳基，其各隨 意地經一或多個氟、氯、Rll、_〇R9或_Nr9r1〇基取代； 且 R8是連接至在位置3、4或5之環碳原子； ^其=構⑻、⑻、（e)及(d)之苯基及㈣基可以另外經 氟、氟或氰基取代。 化二：別較佳的具體實施例中，本發明包括式(1) 15 A 疋咪唾-2,4-二基、13-。号唾_2 4 -其λ Α4_一基、1，2,4 _口等二唑 _3,5-二基或1Η-苯並味唾_2,5_二美. η 是〇或1之整數； R 疋氟、氯、氰基、經基、炫^其 — .^ w 几乳基、氣垸氧基、烷基、 虱烷基、烷氧羰基、或烷羰胺基； 且_ 土 ’ R1如果存在時，是位在苯基環相對於連接至…基的間 -17- 20 200909428 位-或對位-位置； R2是經1個R8基取代之苯基，具有結構(a)
⑻ 5 其中 * 代表連接至A基； R8 是-OR9、-SR9、-S(0)R9 或-S02R9 ;或 R8是烧基、環烧基、σ号坦基(oxetanyl)、四氫咬喃基、四 氫口比σ南基、α比洛σ定基、六氫咐σ定基、六氫吼α井基或嗎 10 福咁基，其各隨意地經一或多個氟、R11、-OR9或 -NR9R1()基取代； 且 R8是連接至在位置3、4或5之環碳原子； R3是氫； 15 R4是烷基； R5是氫； 各次出現的R9可以相同或不同且獨立地是氫、烷基或氟 烧基； R1()是烷基； 20 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、烷基、吡 洛σ定基、六氫σ比咬基、嗎福π林基、σ比17各基、吼α坐基、 -18- 200909428 口米σ坐基或三σ坐基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I)化合物，其 中 Α 是雜芳基或雜環基； 5 η 是從0-3之整數； R1在各次出現獨立地是i基、-nr6c(o)r7、-C(0)R6、 -C(0)0R6、-0C(0)R6、-OR6、-SR6、氰基、硝基、 -c(o)nr6r7、-so2nr6r7 或-nr6r7， 或 10 R1獨立地是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，各 隨意地經一或多個鹵基、OR6或NR6R7取代； R2是隨意地經1、2或3個R8基取代之芳基，或隨意地 經1、2或3個R8基取代之雜芳基； R3及R4各獨立地是氫、鹵基、-OR6、-SR6、-NR6R7、隨 15 意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7基取代之烷 基、或隨意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7 基取代之環烷基； R5是氫、酮基、或隨意地經一或多個鹵基、-OR6或-NR6R7 基取代之烧基； 20 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或芳 基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地經 一或多個氬、鹵基、-OR9或-NR9R1G基取代； 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、鹵基、 -NR9C(O)R10> -C(0)R9n -C(0)0R9, -0C(0)R9. -or9. -19- 200909428 -SR9、-S(0)R9、-S02R9、氰基、硝基、-C(0)NR9R10、 -so2nr9r10、-nr9r10，或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地 經一或多個鹵基、R11、-OR9或-NR9R1Q基取代； 5 各次出現的R9及尺1()可以相同或不同且獨立地是氫、或芳 基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地經 一或多個氫、i基、羥基、烷氧基、環烷氧基、芳氧 基、胺基、烧胺基、環烧胺基或芳胺基取代；且 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、鹵基、酮 1〇 基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基、環烷基、羥基、 烷氧基、環烷氧基、芳氧基、胺基、烷胺基、環烷胺 基或芳胺基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I)化合物，其 中 15 R1在各次出現獨立地是烷基、鹵基或-OR6。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I)化合物，其 中R4是烷基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I)化合物，其 中R3是氫。 20 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I)化合物，其 中R2是隨意地經1、2或3個R8基取代之芳基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I)化合物，其 中A是1,2,4-啐二唑-3,5-二基、1,3-苯並口号唑-2,5-二基、 1仏苯並咪唑-2,5-二基、咪唑-2,4-二基或1，3-畤唑-2,4-二 -20- 200909428 基。 在一個獨特的具體實施例中，本發明包括式（I-a)化合 物
5 式（I-a) 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I-a)化合物， 其中 R1是氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 ίο 基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱基 或三I曱氧基； R2是根據式（I)之定義；且 R4是氫、氟、氯、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 環丙氧基、二曱胺基、曱基、乙基、丙基、異丙基、 15 第三丁基、環丙基、甲氧基甲基或曱氧基乙基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I-a)化合物， 其中R1及R4是曱基。 在另一個獨特的具體實施例中，本發明包括式(I-b)化 合物 -21 - 200909428
R2
式（I-b) 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I-b)化合物， 5 其中 R1是氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱基 或三氟曱氧基； R2是根據式⑴之定義；且 ίο R4是氫、氟、氯、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 - 環丙氧基、二曱胺基、曱基、乙基、丙基、異丙基、 \ 第三丁基、環丙基、曱氧基甲基或曱氧基乙基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I-b)化合物， 其中R1及R4是曱基。 15 在另一個獨特的具體實施例中，本發明包括式(I-c)化 合物 -22- 200909428
式（I-c) 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I-c)化合物， 5 其中 R1是氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱基 或三氟甲氧基； R2是根據式（I)之定義；且 ίο R4是氫、氟、氯、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 、 環丙氧基、二曱胺基、曱基、乙基、丙基、異丙基、 第三丁基、環丙基、甲氧基曱基或曱氧基乙基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I-c)化合物， 其中R1及R4是曱基。 15 在另一個獨特的具體實施例中，本發明包括式(I-d)化 合物 -23- 200909428
式（I-d) 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I-d)化合物， 5 其中 R1是氫、氟α、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱基 或三氟曱氧基； R2是根據式（I)之定義；且 10 R4是氫、氟、氯、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 環丙氧基、二曱胺基、曱基、乙基、丙基、異丙基、 ' 第三丁基、環丙基、甲氧基曱基或曱氧基乙基。 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I-d)化合物， 其中R1及R4是曱基。 15 在又另一個具體實施例中，本發明包括式(I-e)化合物 -24- 200909428
R2 R1 f 5 式（I-e) 在另一個具體實施例中，本發明包括式(I-e)化合物，其中 R1是氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基 或三氟甲氧基； R2是根據式（I)之定義；且 10 R疋氫、氟、氣、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 環丙氧基、二甲胺基、曱基、乙基、丙基、異丙基、、 第三丁基、環丙基、曱氧基曱基或曱氧基乙基。 在又另一個具體貫施例中，本發明包括式⑴幻化合 物，其中R1及R4是曱基。 15 在另-個具體實施例中，本發明包括式⑴、㈣、㈣、 (I-c) (I-d)或(I-e)化合物，其中r2是隨意地經 3 個R8基取代之芳基。 本發明包括下式之化合物： -11比唾-3-基]-3-[4-(三氟甲氧 在另一個具體實施例中， 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基） -25- 200909428 基）苯基]-1,2,4-噚二唑； 3-{4-[(4-氯+基）氧基]苯基]·_5-[5-甲基-1-(4-曱基节 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-崎二唑； 3-(4-溴苯基）-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-5 基]-1,2,4-噚二唑； 3-(4-第三丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-畤二唑； 5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4’-(三氟曱氧 基)聯苯-4-基]-1，2,4-噚二唑； ίο 3-甲基-l-(4-{5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1,2,4-畤二唑-3-基}苯基）六氫吡啶； 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟曱基） 苯基]-1,2,4-噚二唑； 3-(4-溴苯基）-5-{5-曱基-l-[l-(4-甲基苯基）乙基]-1H-吡唑 15 -3-基}-1,2,4-畤二唑； 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-苯基-1,2,4-口寻 二0坐； 3-(4-氟苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-崎二唑； 20 4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 -3-基}吡啶； 3-(3-溴-4-氟苯基）-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑； 3-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑 -26- 200909428 -3-基}吡啶； 5-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-4二唑 -3-基}-2-(三氟曱基）吡啶； 3-(4-環己基苯基）-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-5 基]-1，2,4-呤二唑； 1-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑-3-基]-1,2,4-啐二 唑-3-基}苯基）六氫吡啶； 3-(4-碘苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η- «比唑-3-基]-1，2,4-啐二唑； ίο 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基]-1二4-噚二唑； 3-(4-環戊氧基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑； 3- (4-異丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3- 15 基]-1,2,4-崎二唑； 4- (4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二 ' 唑-3-基}苯基）嗎福咁； 5- [5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯啶-1-基苯基)-1,2,4-哼二唑； 20 Ν,Ν-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1,2,4-噚二唑-3-基}苯胺； 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二 唑-3-基}苯基）吡咯啶-2-酮； 3-(4-{5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二 •27- 200909428 °坐-3-基}苯基)-1,3-^1号唾咬_2_酮； 4- (4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)_压-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二 唑-3-基}苯基)嗎福咁-3-酮； 2_甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基]_(4_曱基苄基）_ih-吡唑_3_ 5 基]-1，2,4-11号二唾_3_基}苯基）乙醯胺； 1- (4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)_1H-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二 唾-3-基}苯基）六氫吡。定_2_酮； 或其生理上可接受的鹽溶劑化物、水合物或立體異構物。 在另一個具體實施例中，本發明包括下式之化合物： 1〇 2_[5-曱基_1-(4_曱基苄基)-1^吡唑-3-基]_5_苯基_U-苯並 坐； 2- [5-甲基-1-(4-曱基+基)_1Η_吼唑_3_基]_6_苯氧基-^^苯 並π号σ坐； 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)_1Η_吡唑_3_基]_1，3_苯並哼唑； 2 [5甲基-1-(4-曱基+基）_ΐΗ-σ比唾_3_基]_5_(ι_曱基_1_苯 基乙基)-1，3-苯並π号唾； 5- 苄基-2_[5_甲基甲基苄*)_1Η_吡唑_3_基]--苯並 α咢口坐； 5-(3-氟苯基）_2_[5_曱基小(4_ f基苄基）_ιη-吡唑_3_ 基]-1 ,3-苯並今α坐； 5-(2-氟苯基）_2_[5_曱基]_(4_甲基+基）_ιη_吡唑冬 基]-1,3-苯並$唾； 5-(3-氯苯基）·2_[5_曱基_Η4_甲基苄基）_ιη_吡唑_3_ 基]-1，3-苯並π坐； -28- 200909428 或其=上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構物。 、在另一個具體實施例中，本發明包括下式之化合物： 6_>臭_1 2-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪 口坐； 5 2-[5_甲基_1—(3-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑； 6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)_1H_吡唑_3_基]_1H_苯並 咪Π坐； ： 4-甲基-2-[5_甲基-1(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並 咪唑； 10 6_氯-2_[5_曱基-1(4-曱基苄基）-m-吡唑-3-基]-1H-苯並咪 唾； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)_1H_D比吐_3_基]_3H-咪唾並[4,5-c] 吡啶； 6_第三丁基_1_[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H- I5 苯並0米唾； 2-[5-甲基-i_(4-甲基苄基）_m_吡唑冬基]_6_(三氟甲 基)-1Η-苯並咪。坐； 2-[5·甲基-1-(4-甲基苄基)_ιΗ_π比嗤_3_基]-6-苯基-1H-苯並 咪唑； 20 (2-[5-曱基-1-(4-甲基节基）比ο坐-3-基]-1H-苯並口米。坐 -6-基}-(苯基）甲嗣； •29- 1 -[5-曱基-1-(4-曱基苄基）_1沁吡唑冬基]-111-萘並[2,3-(1] 2 咪唑； 3 6-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)_1Η_吡唑_3_基]_1，7_二氫咪唑並 200909428 [4,5-f]吲唑； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-六氫吡啶-1-基 -1H-苯並咪唑； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-(4-曱基六氫吡 5 畊-1-基)-1Η-苯並咪唑； 6-環己基-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯 並°米α坐； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-[1]苯並呋喃 並[2,3-f]-苯並咪唑； ίο 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-嗎福啩-4-基 -1H-苯並咪唑； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吼唑-3-基]-1H-苯並咪唑-6- 月f ; 2,2-二氟-6-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑-3-基]-511-[1，3] 15 二 並[4,5-f]-苯並 坐； 5- 氯-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯 ' 並味α坐； 6- 溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1Η- 苯並啼嗤； 20 6-(4-氟苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η- π比唑_3_ 基]-1Η-苯並咪唑； 6-(2-氟苯基）-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-咐唑-3-基]-1Η-苯並咪唑； 6-(3-氟苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吼唑-3- -30- 200909428 基]-1H-苯並咪。坐； 6-(2-氣苯基）_2_[5_曱基小(4_甲基苄基）_m-吡唑_3_ 基]-1H-苯並咪α坐； 6-(3_氯苯基）_2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-5 基]_1Η-笨並咪唾； 6_(4_氯苯基曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯並咪唾； 2 [5曱基-1-(4-甲基苄基）_出_吡唑_3_基]_6_(三氟曱氧 基)-1Η-苯並咪α坐； 1〇 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構物。 在又另一個具體實施例中，本發明包括下式之化合 物： 5-甲基-1-(4-甲基苄基)_3·{4_[4_(三氟曱氧基）苯基]_1Η__ α坐-2-基]-ΐΗ-σ比嗤； 15 3-(4,5-二苯基-1Η-咪唑-2-基）-5-甲基-1-(4-甲基苄基)_1Η- 吼峻； \ 3-(4-聯苯_4-基-1Η-咪唑_2_基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-iH- 0比β坐； 3-[4-(4-環己基苯基）_111_咪唑_2_基]_5_甲基小(4_曱基节 2〇 基)-1Η-π比唾； 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構物。 在又另一個具體實施例中，本發明包括下式之化合 物： 2-[5-甲基-1_(4-甲基苄基）_1Η_吡唑_3_基]_4_苯基4,3^等 -31- 200909428 口坐； 4-(4-溴苯基）-2-[5-曱基小(4_曱基 基下基HHm 4-(4，-氯料-4-基)邻.甲基小(4_曱基千基)孤吼哇_3_ 基]-1,3-511 坐； M4-第三，基苯基)邻—甲基小(4_甲基予基)_ΐΗ___3_ 基]-1,3-口咢口坐； 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-丨^^吡唑^ 基)苯基H,3-十坐； 基三氟甲氧 1-(4-{2-[5-曱基-H4-曱基苄基）_1Ηι -4-基}-苯基）六氫吡啶； 3-基亏唑 4-(4-環己-1-烯_1_基苯基)_2_[5_曱基 吡嗅-3-基]-1，3_十坐； 、T基下基）-1Η- 4-(4-環己-1-基笨基）_2_[5_曱基小(4田计 15 20 -3-基H，3H 甲基1(4'甲基吐 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構物。 定義 「「鹵基」-詞係指氟、氯、漠及峨之基團。 子含=指直鏈或支鏈烴基，只含有碳及氮原 之其由單鍵連接至分子 A) H 、丙基、1_甲基乙基（異丙 土、「广/其一基及1?1-二甲基乙基(第三丁基）。 f '元土」4係指非芳族（也就是飽和或部份不飽和） -32- 200909428 單-或多環的環系統，含有從3至14個碳原子，例如環丙 基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基及環 庚基。多環環烷基之實例包括十氫萘基。橋接環烷基或螺 二環烷基之實例包括金剛基、正莰基及螺[4,4]壬基。 「烧基氧基」或「烧氧基」一詞係指經由氧連接至分 子其他部份之本文定義之烷基，這些基之代表實例是：甲 氧基、乙氧基、正丙乳基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁 氧基。 環烷基氧基」或「環烷氧基」一詞係指經由氧連接 至分子其他部份之本文定義之環烷基，這些基之代表實例 是環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基。 氟垸基」一詞係指本文定義之炫基其中一或多個氫 =子經氟原子取代。此包括全氟取代其中各個烷基之全部 ，原子座氟原子取代。這些基之代表實例是：氟曱基、二 弗基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2_三氟乙基及五氟乙基。 10 15 20 ^ ^ 氟燒基氧基」或「氟烧氧基」一詞係指本文定義之 =氧基其中一或多個氫原子經氟原子取代。此包括全氟取 ^一、中各個烧氧基之全部氫原子經氟原子取代。這些基之 乙^ η例是··氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2_氟 氣基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。 Ρ芳基」一詞係指含有6至14個碳原子之芳族基， 笨基、萘基、氫茚基及聯苯基。 ^ 芳氧基」一詞係指經由氧連接至分子其他部份之本 文又義之芳基。這些基之代表實例是苯氧基及萘氧基。 -33- 200909428 「芳醯基」一詞係指經由羰基連接至分子其他部份之 本文定義之芳基。這些基之代表實例是苯甲醯基及萘醯 基。 「芳烷基」一詞係指經由二價烷基連接至分子其他部 5 份之本文定義之芳基。這些基之代表實例是：午基、1-苯 基乙基、2-苯基乙基、2-苯基-2-丙基、3-苯基-1-丙基及4-苯基-1-丁基。 「雜芳基」一詞係指安定的5-至13-員芳族雜環，含 »· 有從1至4個從包括氮、磷、氧及硫之雜原子，其環或環 10 系統可以經由石炭原子或氮原子連接，如果此原子存在。為 了本發明之目的，雜芳基環基團可以是單環、二環或三環 的環系統。此雜芳基之實例是：吡啶基、吡啶基N-氧化 物、嘧咬基、嗒畊基、吡畊基、噻吩基、呋喃基、吡11各基、 吼唾基、13米嗤基、嗔α坐基、ϋ坐基、異4 σ坐基、異σ塞嗤基、 15 吲哚σ林基(indolicenyl)、吲哚基、苯並[b]嗟吩基、苯並[b] 吱喃基、苯並nf 11坐基、苯並σ塞唾基、苯並σ塞二σ坐基、吲σ坐 、 基、喳咁基、異喳咁基、萘啶基、喳唑咁基、呤二唑基、 口塞二σ坐基、四唾基、三°坐基、苯並咪嗤基、咪嗤並[4,5-c] 吡啶基、萘並[2,3-d]咪唑基及咪唑並[4,5-f]吲唑基。 20 「雜環基」一詞係指安定的3-至13-員飽和或部份不 飽和的雜環，含有從1至4個從包括氮、磷、氧及硫之雜 原子，其環或環系統可以經由碳原子或氮原子連接，如果 此原子存在。為了本發明之目的，雜環的環基團可以是單 環、二環或三環的環系統，其可包括稠合、橋接或螺環系 -34- 200909428 統。此雜環基之實例是：四氫吡喃基、氮丙啶基、氮雜環 庚烧基、四氫吱喃基、崎坦基(oxetanyl)、σ比洛咬基、σ比咯 啡基、六氮σ比0定基、1，2-二鼠响π定基、1,4-二氮。比σ定基、六 氫吡畊基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吖庚因基、π坐啉基、 5 噻唑啉基及1,4-二吖庚因基。 「雜環烷基」一詞係指經由二價烷基連接至分子其他 部份之本文定義之雜環芳基。這些基之代表實例是：四氫 咬喃_2-基曱基、。比洛咬-2-基曱基、四氮〇比喃-4-基曱基、 六鼠。比°定-2 -基曱基、六鼠π比α定-4 -基甲基、2 -(六氮吼σ定-4 _ ίο 基）乙基、2-(嗎福^-4-基）乙基、3-(嗎福11林-4-基）丙基、六 氫吡畊-2-基曱基及2-(六氫吡畊-1-基）乙基。 「烷胺基」一詞係指經由胺基連接至分子其他部份之 本文定義之烷基。烷胺基一詞還包括二烷胺基基團其中兩 個本文定義之烷基經舡共同的胺基連接至分子其他部 15 份。這些基之代表實例是：甲胺基、乙胺基、二曱胺基及 . 二乙胺基。 ' 「環烷胺基」一詞係指經由胺基連接至分子其他部份 之本文定義之環烷基。這些基之代表實例是環丙胺基及環 戊胺基。 20 「芳胺基」一詞係指經由胺基連接至分子其他部份之 本文定義之芳基。這些基之代表實例是苯胺基及萘胺基。 「烷羰基」一詞係指經由羰基連接至分子其他部份之 本文定義之烷基。這些基之代表實例是：乙醯基、丙醯基、 正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基、特戊醯基及正己醯基。 -35- 200909428 「烷羰胺基」一詞係指本文定義之烷羰基其係在其羰 基經由胺基連接至分子其他部份之。這些基之代表實例 是：乙醯胺基、丙醯胺基、正丁醯胺基、異丁醯胺基、正 戊醯胺基、特戊醯胺基及正己醯胺基。 5 「烷基氧基羰基」或「烷氧羰基」一詞係指經由羰基 連接至分子其他部份之本文定義之烷氧基。這些基之代表 實例是：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、 正丁氧羰基及第三丁氧羰基。 當多種形式之化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑 10 化物等一詞在本文使用時，其也係指單一化合物、鹽、多 晶形物、異構物、水合物、溶劑化物等。 取決於所要的不同取代基之位置及本質，本發明之化 合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以存在 為（R)或（S)組態，在單一不對稱中心之情形下產生外消旋 15 性混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非對掌異構 性混合物。在某些情形下，因為對特定鍵之旋轉限制，例 ' 如中心鍵連接特定化合物之兩個經取代的芳族環，也可以 存在不對稱性。在環上的取代基也可以存在為順或反形 式。全部這些組態（包括對掌異構物及非對掌異構物），都 20 包括在本發明之範圍内。較佳的化合物是其產生更需要的 生物活性。本發明化合物之分離、純的或部份純化的異構 物及立體異構物或外消旋性或非對掌異構性混合物也都 包括在本發明之範圍内。這些物質之純化及分離可以經由 此項技藝中已知的標準技術達成。 -36- 200909428 光學異構物可以根據傳統的方法得自外消旋性混合 物之解離，例如經由使用光學活性酸或鹼而形成非對掌異 構性鹽或形成共價非對掌異構物。合適的酸之實例是酒石 酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非 5 對掌異構物之混合物可以根據其物理及/或化學差異經由 此項技藝中已知的方法解離成其個別的非對掌異構物，例 如經由層析法或逐步結晶法。隨後從分離的非對掌異構性 鹽釋出光學活性鹼或酸。用於分離光學異構物之不同方法 涉及使用對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱），有或無 1〇 傳統的衍生作用，最適化選擇使對掌異構物之分離最大 化。有許多合適的對掌性HPLC管柱可例行地選擇，例如 經由Daicel生產的例如Chiracel OD及Chiracel OJ。也可 以使用酶分離，有或無傳統的衍生作用。本發明之光學活 性化合物也可以利用光學活性起始物質或觸媒而得自對 15 掌性合成。 本發明也關於本文揭示的化合物之有用的形式，例如 全部舉例的化合物之藥學上可接受的鹽、共同沈澱物、代 謝物、水合物、溶劑化物及前藥。「藥學上可接受的鹽」 一詞係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成 20 鹽。例如，見 S. M. Berge, et al. ^Pharmaceutical Salts,M J. 尸Aflrw. 6W. 1977, 66, 1-19。藥學上可接受的鹽包括經由使 功能作為鹼之主要化合物與無機或有機酸反應所形成的 鹽，例如氫氯酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、樟腦磺酸、草酸、 馬來酸、琥珀酸及檸檬酸之鹽。藥學上可接受的鹽也包括 -37- 200909428 其中功能作為酸之主要化合物與與合適的鹼反應而形成 例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨及氯鹽。從事此項技藝者還將了 解所稱化合物之酸加成鹽可以經由化合物與合適的無機 或有機酸經由任何數量的已知方法反應而製備。或者是， 5 本發明酸性化合物之鹼金屬及驗土金屬鹽是經由本發明 化合物與合適的鹼經由不同的已知方法反應而製備。 本發明化合物之代表性鹽包括傳統無毒的鹽及四級 銨鹽其係例如從無機或有機酸或鹼經由此項技藝中熟知 的方法形成。例如，此酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、 10 藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、肉桂酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫 酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 15 酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、 扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、 ' 草酸鹽、巴莫酸鹽（pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3- 苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一 20 碳酸鹽。 驗鹽包括驗金屬鹽例如鉀及鈉鹽、驗土金屬鹽例如I弓 及鎂鹽、及與有機鹼例如二環己胺及N-曱基-D-葡萄胺之 銨鹽。此外，含鹼性氮的基圑可以與例如低碳烷基鹵化物 例如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物； -38- 200909428 硫酸二烷酯例如硫酸二曱酯、二乙酯及二丁酯；及硫酸二 戊酯、長鏈鹵化物例如癸基、月桂基、棕櫚基及硬脂醯基 氯化物、溴化物及碘化物、芳烷基鹵化物例如苄基及苯乙 基溴化物及其他之試劑四級化。 5 用於本發明目的之溶劑化物是溶劑與本發明化合物 在固體狀態之複合物。溶劑化物實例包括但不限於本發明 化合物與乙醇或曱醇之複合物。水合物是特定形式之溶劑 化物其中溶劑是水。 10 本發明化合物之醫藥組成物 本發明也關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組 成物。這些組成物經由投藥至對其有需要的病人後，可以 用於達成所要的藥理效應。用於本發明目的之病人是哺乳 動物，包括人類，需要治療特定的情形或疾病。因此，本 15 發明包括藥學上可接受的載劑及藥學有效量的本發明化 合物或其鹽所組成之醫藥組成物。藥學上可接受的載劑較 宜是在與有效活性的活性成份一致的濃度下對病人相對 無毒且無害的載劑，所以歸因於載劑之任何副作用不會破 壞活性成份之有利效應。化合物之藥學有效量較宜是對於 20 待治療的特定情形產生結果或顯現影響的量。本發明化合 物可以與此項技藝中熟知的藥學上可接受的載劑使用任 何有效的傳統給藥單元形式投藥，包括立即、緩慢及計時 釋放製劑、口服、不經腸道、局部、經鼻、經眼 (ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、直腸、陰道等。 -39- 200909428 對於口服投藥，該化合物可以調製成固體或液體製劑 例如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖劑、熔化物、粉劑、 溶液、懸浮液、或乳液，且可以根據此項技藝中用於生產 醫藥組成物之已知方法製備。固體單元給藥形式可以是膠 5 囊劑其可以是一般硬-或軟殼明膠形式，含有例如表面活 性劑、潤滑劑、及惰性填充劑例如乳糖、蔗糖、礙酸釣及 玉米澱粉。 在另一個具體實施例中，本發明化合物可以與傳統的 片劑基質例如乳糖、蔗糖及玉米澱粉結合黏著劑例如阿拉 10 伯膠、玉米澱粉或明膠、投藥後幫助分解及溶解片劑之分 解劑例如馬鈴薯澱粉、藻朊酸、玉米澱粉及瓊脂、西黃蓍 膠、阿拉伯膠、用於改善片劑顆粒流動並防止片劑物質黏 附在片劑印模及沖壓機表面之潤滑劑例如滑石、硬脂酸或 硬脂酸鎂、鈣或鋅、用於增加片劑的美觀品質及使其更被 15 病人接受之染料、染劑及調味劑例如薄荷、冬青樹的油或 櫻桃調味料。用於口服液體給藥形式之合適賦形劑包括磷 1 酸二鈣及稀釋劑例如水及醇類，例如乙醇、苄醇及聚乙二 醇類，不論是有或無添加藥學上可接受的表面活性劑、懸 浮劑或乳化劑。不同的其他物質可以存在作為塗層或者是 20 改良給藥單元之物理形式。例如片劑、丸劑或膠囊劑可以 用蟲膠、糖或兩者塗覆。 可分散的粉末及顆粒合適用於製備水性懸浮液。其提 供活性成份與分散或溼化劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之 混合物。合適的分散或溼化劑及懸浮劑之實例在上面已經 •40- 200909428 提過。也可以存在其他賦形劑，例如上面已經提過的甜化、 調味及染色劑。 本發明之醫藥組成物也可以是油在水中的乳液。該油 相可以是植物油例如液體石堪或植物油之混合物。合適的 5 乳化劑可以是（1)天然產生的膠體例如阿拉伯膠及西黃蓍 膠，（2)天然產生的磷脂例如大豆及卵磷脂，（3)衍生自脂 肪酸及己糖醇酐之酯類或部份酯類例如單油酸山離糖酯， (4)該部份酯類與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯單油 酸山離糖酯。乳液也可以含有甜化及調味劑。 10 油性懸浮液可以經由將活性成份懸浮在植物油例如 花生油、撤禮油、芝麻油或椰子油或在礦物油例如液體石 蠟中而調製。油性懸浮液可以含有稠化劑例如蜂蠟、硬石 蠟或鯨蠟醇。懸浮液也可以含有一或多種防腐劑，例如對 羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一或多種染色劑；一或多種調 15 味劑；及一或多種甜化劑例如嚴糖或糖精。 漿劑及酏劑可以用甜化劑例如甘油、丙二醇、山梨糖 ' 醇或蔗糖調製。此調製物也可以含有緩和劑及防腐劑例如 對羥基苯甲酸曱酯及丙酯及調味與染色劑。 本發明化合物也可以不經腸道投藥，也就是皮下、靜 20 脈内、眼内、唾液内、肌肉内或腹膜内，作為化合物在較 宜是生理上可接受的稀釋劑與藥學載劑其可以是無菌液 體或液體之混合物例如水、鹽水、葡萄糖水溶液及相關的 糖溶液、醇例如乙醇、異丙醇或十六烷醇、乙二醇類例如 丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊 -41 - 200909428 環-4-曱醇、鍵類例如聚（乙二醇）_、油、脂肪酸、脂肪 酸酯或脂肪酸甘油酯、或乙醯基化的脂肪酸甘油酯、有或 無添加藥學上可接受的表面活性劑例如皂或清潔劑、、懸浮 劑例如果膠、聚丙烯酸型高分子膠、甲基纖維素、羥二基 曱基纖維素或羧甲基纖維素或乳化劑及其他醫華佐漸丨中 的注射藥劑。 μ 10 20 可以在本發明不經腸道調製物中使用的油之實例是 石油、動物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、芝 麻油、椰子油、玉米油、撖欖油、凡士林及礦物油。合適 的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。合適 的脂肪酸酯類是例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。合二的 皂包括脂肪酸鹼金屬、銨、及三乙醇胺鹽且合適的清潔劑 包括陽離子性清潔劑例如二曱基二烷基銨4化物、烷基吡 啶鑕鹵化物及烷基胺醋酸酯；陰離子性清潔劑例如碏酸烷 ϊ子旨，^級單甘㈣⑽基伽酸醋；非 (氧乙埽_氧=、如月曰肪胺氧化物、月旨肪酸燒醇酿胺及聚 子凊潔劑例如_)或環氧乙燒或環氧丙烧共聚物；及兩性離 以及現合物 P私:基丙目欠院醋及2-炫基味π坐啡四級銨鹽 本發明不細 %至約25% t腸道的組成物在溶液中通常含有從約h5 劑。為了 重量的活性成份。也有利於使用防腐劑及緩衝 非離子性枣低或消除在注射位置之刺激，此組成物可含有 約12至約、面活性劑其親水性-親脂性平衡(HLB)較宜從 ' 17 °表面活性劑在此調製物中的量較宜從約5 -42· 200909428 %至約15%重量。表面活性劑可以是具有上述HLB之單 一成份或可以是具有所要的HLB之二或多種成份之混合 物。 在不經腸道的組成物中使用的表面活性劑之實例是 5 聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯及 環氧乙烧與疏水性驗之高分子量加成物，經由環氧丙烧與 丙二醇之縮合而形成。 該醫藥組成物可以是無菌可注射的水性懸浮液之形 式。此懸浮液可以根據已知的方法使用合適的分散或溼化 10 劑及懸浮劑例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱 基纖維素、藻朊酸鈉、聚乙烯吡咯酮、西黃蓍膠及阿拉伯 膠調製；分散或溼化劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷 脂、烯化氧與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯， 環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七烷基乙烯氧 15 十六烷醇，環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯之 縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與 1 衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯之縮合產物例如聚氧 乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。 該無菌可注射的製劑也可以是在無毒不經腸道可接 20 受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或懸浮液。可以 使用的稀釋劑及溶劑是例如水、Ringer氏溶液、等滲性氯 化鈉溶液及等滲性葡萄糖溶液。此外，無菌固定的油是傳 統上作為溶劑或懸浮介質使用。對於此目的，可以使用任 何廠牌的固定油，包括合成的單-或二甘油醋。此外，在 -43 - 200909428 製備可注射物時可以使用脂肪酸例如油酸。 本發明之組成物也可以在藥劑的直腸投藥之栓劑形 式投藥。這些組成物可以經由將藥劑與合適的無刺激性賦 形劑混合而製備，其在常溫下是固體但是在直腸溫度是液 5 體且因此將在直腸中熔化而釋出藥劑。此物質是例如可可 奶油及聚乙二醇。 在本發明方法中使用的其他調製物使用經皮輸送裝 置（「貼劑」）。此經皮貼劑可以在控制的量下用於提供本 發明化合物之連續或不連續的輸注。經皮貼劑用於輸送藥 10 劑之製造及用途是熟知於此項技藝（見例如1991年6月11 曰公告的美國專利第5,023,252號，併於本文供參考）。此 種貼劑可以製造用於連續、跳動或根據要求而輸送藥劑。 用於不經腸道投藥的控制性釋出調製物包括脂質體、 聚合微球體及聚合膠體調製物，其已知於此項技藝。 15 可能希望或需要經由機械輸送裝置將醫藥組成物引 導至病人。用於輸送藥劑的機械輸送裝置之製造及用途是 " 熟知於此項技藝。例如將藥劑直接投藥至腦的直接技術通 常涉及將藥劑輸送導管放置在病人的腦部系統而避開血 腦障蔽。用於輸送藥劑至體内特定構造區域之一種此可植 20 入的輸送系統是揭示在1991年4月30日公告的美國專利 第 5,011,472 號。 本發明之組成物在需要或希望時，也可以含有其他傳 統藥學上可接受的混合成份，通常稱為載劑或稀釋劑。可 以利用傳統的方法製備合適給藥形式之此組成物。此成份 -44- 200909428 及方法包括揭示在下面文獻中者，各併於本文供參考： Powell, M.F. et al, ^Compendium of Excipients for
Parenteral Formulations” Jowrwfl/ 〇/ P/iamiflceW/ca/
Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics
Marketed in the United States (1999)-Part~r, PDA Journal 10 15 20 of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349;及 Nema, S. et al, “Excipients and Their Use in Injectable Products55 PDA Journal of Pharmaceutical •Science cfe Tec/mo/o灯 1997, 51(4)，166-171。 可以根據需求用於調製組成物供其所要的投藥途徑 之常用醫藥成份包括： 酸化劑（實例包括但不限於醋酸、檸檬酸、富馬酸、 氫氯酸、硝酸）； 檢化劑（實例包括但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇 胺、單乙醇胺、氮氧化鉀、蝴酸納、碳酸鈉、氫氧化鈉、 三乙醇胺、三乙醇胺（trolamine)); 吸收劑（實例包括但不限於粉狀纖維素 氣溶膠推進劑（實例包括但不限於二氧化碳cAaF2 f2cic_ccif2 及 ccif3); 反、 2 2、 空氣置換劑（實例包括但不限於氮氣及氯f 抗真菌防腐劑（實例包括但不限於# ^ ^ 以於本甲酸、對羥基苯 甲酸丁酯、對羥基苯曱酸乙酯、對輕其 工暴本甲酸曱酯、對羥 基本曱酸丙醋、本曱酸鈉）； -45- 200909428 尸f微生物防腐劑（實例包括但不限於氣化苯甲經胺、 氯化苯齊松、下醇、錄蠟基吡啶鏽氯、氯丁醇、酚、苯基 乙醇、苯基頌酸采及硫柳I); 抗氧化劑（實例包括但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕 5 雛s旨、丁基化_基菌麵、丁基化射 1基甲苯、次填 酉文、單硫甘油、梧酸丙g旨'抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、曱 醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉）； 黏著性物質（實例包括但不限於嵌狀聚合物、天然及 合成的橡膠、聚丙烯酸酿、聚胺基甲酸酯、矽酮、聚矽氧 10 烷及苯乙烯-丁二烯共聚物）； 緩衝劑（貫例包括但不限於偏構酸鉀、二構酸卸、醋 酉文鈉、無水杯檬酸納及二水合擰檬酸納）； 載劑（實例包括但不限於金合歡漿、芳族漿、芳族酏 劑、櫻桃漿、可可漿、柳橙漿、糖漿、玉米油、礦物油、 15 花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射液及用於注射的抑菌 水）； 螯合劑（實例包括但不限於依地酸二鈉及依地酸）； 染劑（實例包括但不限於FD&CRedNo. 3、FD&CRed
No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C BlueNo. 2、D&C Green 20 No· 5、D&COmngeNo. 5、D&CRedNo· 8、醬色及氧化 鐵紅）； 澄清劑（實例包括但不限於膨潤土）； 乳化劑（實例包括但不限於金合歡、西托馬 (cetomacrogol)、錄蠟基醇、單硬脂酸甘油醋、彡卩磷脂、山 -46- 200909428 梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯）； 封膠囊劑（實例包括但不限於明膠及醋酸-酞酸纖維 素）； 調味劑（實例包括但不限於茴香油、杏仁油、可可、 5 薄荷醇、柳橙油、薄荷油及香草酸1); 保濕劑（實例包括但不限於甘油、丙二醇及山梨糖醇）； 光滑劑（實例包括但不限於礦物油及甘油）； 油（實例包括但不限於花生油（arachis oil)、礦物油、橄 欖油、花生油（peanut oil)、芝麻油及蔬菜油）； 1〇 軟膏基質（實例包括但不限於羊毛脂、親水性軟膏、 聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白軟膏、黃軟膏 及玫瑰露軟膏）； 滲透增進劑（經皮輸送)(實例包括但不限於單羥基或 多羥基醇、單-或多元醇、飽和或不飽和的脂肪醇、飽和 15 或不飽和的脂肪I旨、飽和或不飽和的二叛酸、精油、填脂 醯衍生物、腦磷脂、鉉烯、醯胺類、醚類、酮類及脲類）； * 塑化劑（實例包括但不限於酜酸二乙S旨及甘油）； 溶劑（實例包括但不限於乙醇、玉米油、棉籽油、甘 油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、 20 注射用的無菌水及灌洗用的無菌水）； 稠化劑（實例包括但不限於鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶 墙、石壤、硬脂醇、白鐵及黃犧）； 栓劑基質（實例包括但不限於可可奶油及聚乙二醇（混 合物））； -47- 200909428 表面活性劑（實例包括但不限於氯化苯曱羥胺、 nonoxynollO、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、硫酸月桂酉旨 鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯）； 懸浮劑（實例包括但不限於瓊脂、膨潤土、卡波母 5 (carbomers)、缓曱基纖維素鈉、經乙基纖維素、經丙基纖 維素、嵌丙基曱基纖維素、高嶺土、曱基纖維素、黃蓍膠 及維膠(veegum)); 甜化劑（實例包括但不限於阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、 甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖）； 10 片劑抗黏著劑（實例包括但不限於硬脂酸鎂及滑石）； 片劑黏著劑（實例包括但不限於金合歡、藻朊酸、羧 曱基纖維素鈉、可壓縮的糖、乙基纖維素、明膠、液體葡 萄糖、曱基纖維素、非交聯的聚乙烯吡咯酮及預明膠化的 澱粉）； 15 片劑及膠囊稀釋劑（實例包括但不限於二元磷酸鈣、 高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沈澱 4 的碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉）； 片劑塗覆劑（實例包括但不限於液體葡萄糖、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、 20 乙基纖維素、醋酸-酞酸纖維素及蟲膠）； 片劑直接壓縮賦形劑（實例包括但不限於二元磷酸 鈣）； 片劑分解劑（實例包括但不限於藻朊酸、羧曱基纖維 素納、微晶纖維素、polacrillin钟、交聯的聚乙稀吼洛酉同、 -48 - 200909428 藻朊酸鈉、甘醇酸澱粉鈉及澱粉）； 片劑滑動劑（實例包括但不限於膠質矽膠、玉米澱粉 及滑石）； 片劑潤滑劑（實例包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、 5 礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅）； 片劑/膠囊劑不透明劑（實例包括但不限於二氧化鈦）； 片劑光澤劑（實例包括但不限於巴西棕櫚蠟及白蠟）； 張度劑（實例包括但不限於葡萄糖及氯化鈉）； 黏度增加劑（實例包括但不限於藻朊酸、膨潤土、卡 10 波母、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯酮、藻 朊酸鈉及西黃蓍膠）； 濕化劑（實例包括但不限於十七碳烯氧基鯨蠟醇、卵 磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及 聚氧乙烯硬脂酸酯）。 15 根據本發明之醫藥組成物可以說明如下： 無菌的IV溶液:本發明所要的化合物之5毫克/毫升 溶液可以使用無菌、可注射的水製造，且如果需要時調整 pH。用無菌的5%葡萄糖將溶液稀釋至1-2毫克/毫升用於 投藥並以IV輸注歷經約60分鐘投藥。 20 冷凍乾燥的粉束用於IV投藥：使用⑴100-1000毫克 本發明所要的化合物作為動乾燥的粉末，（ii) 32-327毫克/ 毫升檸檬酥鈉，及(iii) 300-3000毫克Dextran40製備無菌 的製劑。用無菌、可注射的鹽水或葡萄糖5%將調製物重 組成濃度是10至20毫克/毫升，用鹽水或葡萄糖5%進一 -49- 200909428 步稀釋至0.2-0.4毫克/毫升，並以IV大丸劑或精油IV輸 注歷經15-60分鐘投藥。 肌肉内的懸浮液:可以製備下面的溶液或懸浮液用於 肌肉内注射： 5 50毫克/毫升本發明所要的非水溶性化合物 5毫克/毫升羧甲基纖維素鈉 4毫克/毫升TWEEN 80 9毫克/毫升氯化鈉 9毫克/毫升苄醇 1〇 硬殼膠囊劑:經由在標準兩件式硬質加拉丁（galantine) 膠囊中各填入100毫克粉狀活性成份、150毫克乳糖、50 毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂而製備大量的單元膠囊劑。 軟質明膠膠囊劑：製備活性成份在可分解的油例如大 豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物並藉由正取代泵注射至 15 熔化的明膠内而形成含有100毫克活性成份之軟質明膠膠 囊劑。將膠囊劑清洗並乾燥。活性成份可以溶解在聚乙二 醇、甘油及山梨糖醇的混合物中而製備與水互溶的藥劑混 合物。 片劑Z經由傳統方法製備大量的片劑使得給藥單元是 2〇 1〇〇毫克活性成份、0.2毫克膠質二氧化矽、5毫克硬脂酸 鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。 可以施加水性及非水性的塗料以增加口感、改善外觀及安 定性或延遲吸收。 立即釋放的片劑/膠囊劑:這些是經由傳統及新穎的方 -50- 200909428 法製造之固體口服給藥形式。這些單元是不需要水而口服 取用以立即溶解及輸送藥劑。活性成份混合在含有液體的 成份例如糖、明膠、果膠及甜化劑中。這些液體是經由冷 凍乾燥及固態萃取技術固化成固體片劑或藥錠。藥劑化合 5 物可以與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或起泡的成份壓製 而得到不需要水就可立即釋放的多孔基質。 治療過度增殖疾病之方法 本發明係關於使用本發明化合物極其組成物治療哺 10 乳動物過度增瘦疾病之方法。該化合物可以用於抑制、阻 止、降低、減少等之細胞增殖及/或細胞分裂、及/或產生 細胞凋亡。此方法包括將可以有效治療疾病的量之本發明 化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、多晶形物、代謝 物、水合物、溶劑化物或酯等投藥製對其有需要之哺乳動 15 物包括人類。過度增殖疾病包括但不限於牛皮癬、瘢痕瘤 及影響皮膚之其他增殖、良性前列腺增殖(BPH)、實體腫 瘤例如乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、尿道、目艮、 肝、皮膚、頭及頸、曱狀腺、副曱狀腺及其遠處轉移之癌 症。這些疾病也包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。 20 乳癌之實例包括但不限於侵犯性乳腺管癌、侵犯性乳 小葉癌、乳管原位乳癌及乳小葉原位乳癌。 呼吸道癌之實例包括但不限於小細胞及非小細胞肺 癌、以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。 腦癌之實例包括但不限於腦幹及腦膠質瘤、小腦及腦 -51 - 200909428 星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、以及神經與松果體 腫瘤。 男性生殖器官之腫瘤包括但不限於前列腺及睪丸 癌。女性生殖器官之腫瘤包括但不限於子宮内膜、子宮頸、 5 卵巢、陰道、外陰癌症以及子宮肉瘤。 消化道之腫瘤包括但不限於肛門癌、結腸癌、大腸癌、 食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液 腺癌。 尿道之腫瘤包括但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎 10 盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳突腎癌。 眼睛癌症包括但不限於眼球眼壓黑色素瘤及視網膜 母細胞瘤。 肝癌之實例包括但不限於原發性肝癌（有或無纖維織 母細胞（fibrolamellar)變種之肝細胞癌）、膽管癌（肝内膽管 15 癌）及混合肝癌。 皮膚癌之實例包括但不限於鱗狀細胞癌、卡波西氏肉 ' 瘤、惡性黑色素瘤、Merkel細胞皮膚癌及非黑素瘤皮膚癌。 頭-及•頸癌包括但不限於喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口 咽癌、唇及口腔癌及上皮鱗狀細胞癌。 20 淋巴瘤包括但不限於AIDS相關的淋巴瘤、非Hodgkin 氏淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、Hodgkin 氏症及中樞神經系統之淋巴瘤。 肉瘤包括但不限於軟組織之肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維 組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。 -52- 200909428 急性髓細胞性白血病、急性淋巴 胞性白血病、慢性粒細胞性白血 白血病包括但不限於 細胞白血病、慢性淋巴細 病及毛細胞白血病。 些疾病在人類中細右 、、工充刀鑑定，但是在其他哺乳動物 也存在類似的原因論，且 L動物 物而治療。 4由投樂本發明之醫樂組成 在整份此文件中提到的「治療(treating)」或「治療 、一軸nent)」-詞是傳統地使用，例如為了對抗、減輕、 10 15 20 減少、消除、改進疾病或障礙例如癌症等情形的目的而對 受治療者之管理或照護。 疾病之方法 本發明也提供治療與病理或不正常表達mF轉錄因子 ，i α及HIF_2a轉錄因子相關的疾病之方法。 上的本發明化合物可以用於治療此疾病，包括在 病可_本發合的關係，這些癌症及其他疾 之不正m細子之不正常表達」或「mF]a轉錄因子 ΛΑ ^ , ^ ^ J〜詞，包括編碼轉錄因子的基因或 何不正常的表達或活性。此不正常的活性3 因多肽之過度表達;基因擴大;產二 除、取代、力=成5的轉錄因子活性之突變；基因突變、刪 -53- 200909428 HIF-la及HIF-2a轉錄因子調節超過100種基因。除 了血管生成相關的因子之外，此也包括與葡萄糖、脂質及 胺基酸代謝、細胞移動、轉移及DNA修護相關者。腫瘤 由此改變功能組織成為細胞生長、抑制細胞凋亡所需。其 5 增加突變的可能性且有利於出現惡性複製體。 經由HIF,也引發抑制腫瘤組織中的免疫反應。抑制 HIF將降低免疫系統對於具有新產生的抗原之新衍生的癌 症細胞複製體之财受度。 此外，對於幹細胞也有影響，特別是經報導具有向上 10 調節HIF通道之腫瘤幹細胞。據此，一種腫瘤細胞將被 HIF抑制劑影響其不受細胞毒性劑太大影響，因為癌症幹 細胞不會激烈增殖。 此種經由HIF產生的細胞代謝變化不只是對於癌症， 也可能出現在暫時及慢性缺血歷程。因此，HIF抑制劑可 15 以用在經由細胞適應缺氧情形其導致細胞配合組織之不 當功能而不是細胞凋亡所出現的其他傷害而產生的疾 ' 病。此情形可見於心血管疾病，在此經由在心臟及腦發生 的血栓拴塞事件、發炎、受傷、醉或其他原因缺血，導致 例如不當的作用之變化而引起心律不整或心臟衰竭 2〇 (CHF)。此事件也可以是短暫但慢性發生。 阻止HIF效應將因此有效於疾病例如發生CHF、心律 不整、心肌梗塞、移植缺血/再灌流傷害、中風及黃斑變 性，或在外傷壓碎神經功能之再恢復。 因為HIF-1促進上皮轉變成間質細胞，尤其是與纖維 -54- 200909428 道抑制劑職其將
Chuwash紅血球增多症是在牌紅 HIF-2a傳訊居間影響。HIF通道之如w 成，月間經由 紅血球活性並因此消除疾病之出現Y 1 d將降低過度的原 本發明也提供節HIF-1通道之方法 、 通道，包括跳有效量的本發明化合物，》包括尤复其：，曰： 物、代謝物、水合物、繼物、前藥(例如酯 對掌異構物形S。HIF] if道可以在乡田胞 10 15 20 内），或在需要治療的哺乳動物受治療者 是人類病人。 肥鬥，尤其 治療血管生成疾病之方法 正常血管生成相關 本發明也提供治療與過度及/或不 的障礙及疾病之方法。 血官生成之不當及異位表達將會傷害器官。多種病理 情形是與非本質的血管生長相關。這些包括例如糖尿:性 視網膜病變、缺血性視網膜-靜脈閉合及早產兒之視網膜 病變（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480. peer etal. Lab. Invest. 1995, 72, 638)、與年齡相關的黃斑變性 (AMD;見 Lopez et al. Invest, Opththalmol. Vis. Sci. 1996 37, 855)、新血管生成的青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維 組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再 狭窄、移植片固定膜内再狹窄、灰管接枝再狹窄等。在移 -55- 200909428 植期間，也可能發生缺血，且相對於間質細胞增加結痂形 成，存活的遭強烈破壞之組織細胞可能導致組織細胞之緩 慢恢復。此在遭破壞或甚至分離的神經之再生長期間尤其 重要。此外，與癌及腫瘤組織相關的增加血液供應，刺激 5 生長，導致快速腫瘤增大及轉移。而且，腫瘤中的新血液 及淋巴管之生長，提供變節細胞（renegade cell)之逃脫路 徑，促進轉移及癌症擴散之結果。新的血液及淋巴管也在 免疫受限的位置例如眼睛有害於同種移植物，導致例如排 斥角膜移植。據此，本發明之化合物可以用於治療及/或 10 預防任何上述的血管新生之疾病，例如經由抑制及/或減 少血管形成；經由抑制、阻止、降低、減少等之内皮細胞 增生或涉及血管新生之其他種類，以及造成此細胞種類之 細胞死亡或細胞凋亡。 15 劑量及投藥 根據評估用於治療高增生疾病及血管新生疾病的化 ' 合物之已知標準實驗室技術，經由用於測定在哺乳動物中 治療上述情形之標準毒性測試及標準藥學測試法，及經由 比較這些結果與用於治療這些情形的已知藥劑之結果，可 20 以容易地決定本發明化合物治療各所要的情形之有效劑 量。治療其中一種這些情形所投藥的活性成份之量可以根 據例如使用的特定化合物及給藥單元、投藥模式、治療期 間、被治療的病人之年齡及性別、及被治療的情形之本質 及程度之這些考量而在大範圍内變化。 -56- 200909428 活性成份投藥的總量範圍通常是從約0.001毫克/公斤 至約200毫克/公斤體重每天，且較宜從約0.01毫克/公斤 至約20毫克/公斤體重每天。臨床上有用的給藥時程範圍 將從每天一至三次給藥至每四星期一次給藥。此外，「藥 5 劑假期（drug holidays)」其中病人在某個期間沒有給予藥 劑，可能有利於藥理效應及耐受度之間的整體平衡。單元 劑量可含有從約0.5毫克至約1500毫克的活性成份，且 可以每天一或多次或低於每天一次投藥。經由注射包括靜 脈内、肌肉内、皮下及不經腸道注射及使用輸注技術投藥 10 之平均每曰劑量，較宜從0.01至200毫克/公斤總體重。 平均每曰直腸劑量攝生法較宜從0.01至200毫克/公斤總 體重。平均每日陰道劑量攝生法較宜從0.01至200毫克/ 公斤總體重。平均每日局部劑量攝生法較宜從0.1至200 毫克在每天一至四次之間投藥。經皮濃度較宜是維持從 15 0.01至200毫克/公斤的每曰劑量之所需。平均每曰吸入 劑量攝生法較宜從0.01至100毫克/公斤總體重。 每個病人之特定最初及持續劑量攝生法當然將根據 臨床診斷所測定的情形之本質及嚴重性、使用的特定化合 物之活性、病人的年齡及一般狀況、投藥時間、投藥路徑、 20 藥劑的排出速率、藥劑組合等而變化。從事此項技藝者使 用傳統的治療測試，可以評定本發明化合物或其藥學上可 接受的鹽或酯或組成物之所要的治療模式及劑量之數量。 組合醫療 -57- 200909428 本發明化合物可以作為單獨的藥劑或結合一或多種 其他藥劑投藥，其中該組合不會造成無法接受的副作用。 例如，本發明化合物可以結合已知的抗過度增殖或其他適 應症樂劑等，以及其混合物及組合物。因為缺氧的腫瘤區 5 域對傳統治療反應不良之事實，本發明化合物與用於癌症 醫療及/或放射醫療的其他藥劑之組合顯示特別有利。但 是，本發明化合物在這些腫瘤區域特別有活性。 其他藥劑可以是阿迪素（aldesleukin)、阿蘭酸 (alendronic acid)、阿發隆（alfaferone)、阿力諾（alitretinoin)、 10 阿羅諾（allopurinol)、阿羅靈（aloprim)、阿羅心（aloxi)、歐 特安（altretamine)、胺基苯乙哌啶酮、阿密丁（amifostine)、 阿魯心（amrubicin)、阿薩靈（amsacrine)、阿那唑 (anastrozole)、阿那美（anzmet)、阿拉尼（aranesp)、阿樂平 (arglabin)、三氧化珅、阿馬新（aromasin)、5-氮雜胞咬、 15 硫唑嘌呤（azathioprine)、BCG 或 tice BCG、貝司塔丁 (bestatin)、醋酸貝他米松(betamethasone acetate)、貝他米 v 松磷酸鈉（betamethasone sodium phosphate)、貝落丁 (bexarotene)、爭光黴素硫酸鹽（bleomycin sulfate)、漠 苷（broxuridine)、波地密（bortezomib)、白消安（busulfan)、 2〇 降鈣素（calcitonin)、 坎巴（campath)、 卡西達素 (capecitabine)、碳鉑、卡縮地（cas〇dex)、西非松（cefesone)、 西莫金(celmoleukin)、柔紅黴素鹽酸鹽（cerubidine)、氯布 希（chlorambucil)、順鉑、克拉冰（dadribine)、可羅酸 (clodronic acid)、磷醯胺（cyclophosphamide)、阿糖胞 - 58· 200909428 苷（cytarabine)、甲氮咪胺（dacarbazine)、更生黴素 (dactinomycin)、DaunoXome、德薩美松（decadron)、德薩 美松石粦酸鹽（decadron phosphate)、地利特（delestrogen)、地 尼素（denileukin diftitox)、6α-曱基醋酸氫化潑尼松 5 (depo-medrol)、地羅林（deslorelin)、迪拉新（dexrazoxane)、 二乙基司特醇（diethylstibestrol)、地福肯（diflucan)、多西 特（docetaxel)、多福丁（doxifluridine)、阿黴素 (doxorubicin)、多納冰（dronabinol)、DW-166HC、伊力加 (eligard)、伊力特（elitek)、伊力司（elience)、伊美德（emend)、 ίο 伊普心（epirubicin)、伊普丁（epoetin alfa)、伊波精（epogen)、 伊塔丁（eptaplatin)、伊加梭（ergamisol)、伊司特（estrace)、 雌二醇（estradiol)、石粦雌醇芥納（estramustine phosphate sodium)、乙快雌二醇（ethinyl estradiol)、伊司醇（ethyol)、 伊地酸（etidronic acid)、伊托波（etopophos)、鬼臼乙叉 15 菩（etoposide)、發德。坐（fadrozole)、發司特（farston)、飛拉 丁（filgrastim)、飛納特（finasteride)、飛力丁（fligrastim)、 ' 氟脫氧尿核甙（floxuridine)、氟克α坐（fluconazole)、氟達冰 (fludarabine)、5-氟去氧尿核苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶 (5-FU)、氟經曱基睪丸素（fluoxymesterone)、氟特蜜 20 (flutamide)、富美坦（formestane)、福地平（fosteabine)、福 木丁（fotemustine)、福維士特（fulvestrant)、加馬各 (gammagard)、吉西特平（gemcitabine)、吉都馬 (gemtuzumab)、格力瓦（gleevec)、格立德（gliadel)、咕賽瑞 林（goserelin)、格尼特（granisetron HC1)、西司特林 -59- 200909428 (histrelin)、西卡丁（hycamtin)、氫化可通(hydrocortone)、 愛索-經基壬基腺嘌吟（eyrthro-hydroxynonyladenine)、經基 脲、伊必莫（ibritumomabtiuxetan)、艾達黴素（idarubicin)、 艾富酿胺(ifosfamide)、α干擾素、α2干擾素、α-2α干擾素、 5 α_2Β干擾素、α-ηΐ干擾素、α-η3干擾素、β干擾素、γ-ΐα 干擾素、白亮素-2、應特隆(intronA)、艾瑞沙(iressa)、艾 瑞諾肯（irinotecan)、蓋特(kytril)、蘑菇多糖硫酸鹽（lentinan sulphate)、列特洛(letrozole)、曱酸基四氫葉酸(leucovorin)、 列普力（leuprolide)、列普力醋酸鹽（leuprolide acetate)、左 ίο 旋咪唾（levamisole)、左旋福尼酸詞鹽（levofolinic acid calcium salt)、力福洛(levothroid)、力佛西（levoxyl)、環己 亞石肖脲（lomustine)、羅尼胺（lonidamine)、馬尼諾（marinol)、 氮芥(mechlorethamine)、滅可巴明（mecobalamin)、曱孕酮 (medroxyprogesternone acetate)、醋酸曱地孕酮（megestrol 15 acetate)、左旋溶内瘤素（melphalan)、美淫司特（menest)、 6-蔬基嗓吟、美思納（mesna)、氨曱嗓呤(methotrexate)、美 v 特維司（metvix)、蜜特福新（miltefosine)、二曱胺四環素 (minocycline) Λ 自力黴素（mitomycin C)、氯苯二氣乙烧 (mitotane)、蜜多隆(mitoxantrone)、莫德那（Modrenal)、蜜 20 賽特（Myocet)、尼達丁（nedaplatin)、尼拉達（neulasta)、尼 梅加（neumega)、尼普吉（neupogen)、尼拉酸胺（nilutamide)、 三笨氧胺（nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、歐特地 (octreotide)、翁丹特（ondansetron HC1)、歐瑞普（orapred)、 歐薩力丁（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派迪普 -60- 200909428 (pediapred)、派加思巴(pegaspargase)、派加思（Pegasys)、 本托達丁（pentostatine)、溶鏈菌（picibanil)、鹽酸毛果云香 驗（pilocarpine HC1)、必瑞新（pirarubicin)、普力克黴素 (plicamycin)、波美納（porfimer sodium)、松隆苯界 5 (prednimustine)、潑尼松隆（prednisolone)、潑尼松 (prednisone)、普馬靈（premarin)、普魯千肼（procarbazine)、 普快（procrit)、瑞地特（raltitrexed)、瑞必（rebif)、銖-186 依迪酸鹽(11^11丨11111-186 6(1丨(11"011&{6)、瑞新馬（出1^丨111&13)、羅 飛隆(roferon-A)、羅姆地(romurtide)、薩拉吉（salagen)、散 1〇 多丁（sandostatin)、薩瑞莫（sargramostim)、甲環己氯乙亞 石肖脲（semustine)、西瑞藍（sizofiran)、穌布瑞(sobuzoxane)、 穌魯美多（solu-medrol)、思巴福酸（sparfosic acid)、幹細胞 醫療、鏈脲黴素（streptozocin)、氯化錯-89(strontium-89 chloride)、思洛德（synthroid)、三苯氧胺（tamoxifen)、天穌 15 羅（tamsulosin)、塔松尼（tasonermin)、塔多隆（tastolactone)、 塔地瑞（taxotere)、地拉金（teceleukin)、地莫羅 ' (temozolomide)、地尼波(teniposide)、丙酸睪酮（testosterone propionate)、地思特(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫 必特（thiopeta)、促曱狀腺激素（thyrotropin)、地拉德酸 20 (tiludronic acid)、托波肯(topotecan)、托瑞芬(toremifene)、 托思特莫（tositumomab)、特思茹馬（trastuzumab)、特蘇凡 (treosulfan)、維生素 A (tretinoin)、特薩（trexall)、三曱蜜 胺(trimethylmelamine)、三美特酸鹽（trimetrexate)、醋酸三 普特林（triptorelin acetate)、巴莫酸三普特林（triptorelin -61 - 200909428 pamoate)、UFT、尿σ密咬核苷、瓦魯新(valrubicin)、維納 隆（vesnarinone)、長春花驗（vinblastine)、長春新驗 (vincristine)、長春花驗醯胺（vindesine)、維諾瑞冰 (vinorelbine)、維魯力新(virulizin)、新卡（zinecard)、新製 5 癌菌素(zinostatin stimalamer)、羅蘭（zofran)、ABI-007、 阿克芬（acolbifene)、阿地姆（actimmune)、阿芬尼特 (affinitak)、白血寧（aminopterin)、阿瑞芬（arzoxifene)、阿 梭普尼（asoprisnil)、阿達美丹（atamestane)、阿特杉丹 (atrasentan)、BAY43-9006 (sorafenib)、阿瓦丁（avastin)、 i〇 CCI-779、CDC-501、赛力布（celebrex)、西特美（cetuximab)、 瑞那多（crisnatol)、醋酸西普隆（cyproterone acetate)、地西 冰（decitabine)、DN-101、阿徽素（doxorubicin-MTC)、 dSLIM、度達思特（dutasteride)、依多地靈（edotecarin)、依 羅尼（eflornithine)、依迪肯（exatecan)、芬瑞地(fenretinide)、 15 組織胺二鹽酸鹽、西特林膠(histrelin hydrogel)植入物、和 姆(holmium-166 DOTMP)、依本德酸(ibandronic acid)、γ 干擾素、應特隆（intron-PEG)、愛必隆（ixabepilone)、吉和 (keyhole limpet hemocyanin)、 L-651582、 蘭瑞地 (lanreotide)、拉梭芬（lasofoxifene)、力拔（libra)、羅納尼 20 (lonafarnib)、蜜普芬（miproxifene)、蜜諾多納 (minodronate)、MS-209、脂質體 MTP-PE、MX-6、納費瑞 林(nafarelin)、尼莫新（nemorubicin)、尼瓦思特（neovastat)、 諾拉特（nolatrexed)、歐比新（oblimersen)、onco-TCS、歐 西德（osidem)、巴力特（paclitaxel polyglutamate)、上納巴 -62- 200909428 蜜德（pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、快瑞本 (quazepam)、R-l 549、瑞拉芬（raloxifene)、瑞比納 (ranpirnase)、順瑞地酸（13-cis-retinoic acid)、薩特丁 (satraplatin)、西卡多（seocalcitol)、T-138067、達西瓦 5 (tarceva)、達普靈（taxoprexin)、α 西莫新（thymosin alpha 1)、 迪羅靈（tiazofurine)、迪必尼（tipifarnib)、地瑞普明 (tirapazamine)、TLK-286、托瑞芬（toremifene)、 TransMID-l〇7R、瓦普達（valspodar)、瓦普地(vapreotide)、 瓦達尼（vatalanib)、維特波芬（verteporfin)、維福尼 i〇 (vinfhmine)、Z-100、洛尼德酸(z〇ledronic acid)或其組合。 可以添加至組成物中的隨意選用之抗過度增殖劑包 括但不限於在第11版的从Index (1996)中所列的化合 物，其併於本文供參考，例如天冬醯胺酶、爭光黴素、碳 銘、卡氮芬（carmustine)、苯丁 酸氮齐（chlorambucil)、順鈾、 15 可拉巴（c〇lasPase)、癌得星（cyclophosphamide)、阿糖胞苷、 達卡巴仁（dacarbazine)、更生黴素、達諾汝新 、 (daunorubicin)、達必素（d〇x〇rubicin) (adriamycine)、泛艾 黴素'滅必治、5-氟尿哺咬、六曱基蜜胺、經基脲、艾富 醯胺、愛萊諾迪肯、甲醯基四氫葉酸、環己亞硝脲、氮芥、 20 6-疏基°票呤、美思納、滅殺除癌、自力黴素、蜜多隆、潑 尼松隆、潑尼松、普魯苄肼、雷洛昔芬、鏈脲黴素、泰莫 西芬、硫鳥嗓呤、拓樸迪肯、長春花鹼、長春新鹼及長春 花鹼醯胺。 合適與本發明組成物使用的其他抗過度增殖劑包括 -63- 200909428 但不限於在McGraw-Hill出版，Molinoff et al·編輯的 Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis 〇f TTzerapewizcs (Ninth Edition)第 1225-1287 頁（1996)中用於 治療腫瘤疾病的已知化合物，其併於本文供參考，例如氨 5 魯米特（aminoglutethimide)、L-天冬酸胺酶、硫η坐嘌呤、 5-氮雜胞苷（5-azacytidine cladribine)、白消安(busulfan)、 二乙基司特醇、2’，2’ -二氟去氧胞苷、多西特、阿地尼 (erythrohydroxynonyl adenine)、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿 核苷、5-氣去氧尿核苷單碌酸鹽、填酸福達平（fludarabine ίο phosphate)、氟羥曱基睪丸素、氟他胺（flutamide)、己酸經 基類孕酮（hydroxyprogesterone caproate)、艾達徽素、干擾 素、曱孕酮（medroxyprogesterone acetate)、曱地孕酉同 (megestrol acetate)、威克瘤（melphalan)、氯苯二氯乙烷、 太平洋紫杉醇、本托達丁、N-膦基乙醯基-L-天冬胺酸鹽 15 (N-phosphonoacetyl-L-aspartate (PALA))、普力克黴素、曱 環己氯乙亞琐Η尿、地尼波、丙酸睪酮、硫地巴（thiotepa)、 二曱基蜜胺、尿核苷及溫諾平（vinorelbine)。 合適與本發明組成物使用的其他抗過度增殖劑包括 但不限於其他抗癌劑例如依普隆（epothilone)及其衍生物、 20 愛莱諾迪肯(irinotecan)、雷洛昔芬(ral〇xifene)及拓樸迪肯。 HIZF通道抑制劑結合其他專門對抗腫瘤的標靶療法 賦予特別正面的效應，例如阿瓦丁、索拉非尼、DAST、 舒癌特、阿地尼（axitinib)或AZD 2171,其目前正在研發 當中。因為標靶醫療之有利副作用情形，與蛋白酶體及 -64- 200909428 mTOR的抑制劑、抗荷爾蒙或類固醇代謝酶抑制劑之組合 對病人特別有利。 通常，使用細胞毒素及/或細胞生長抑制劑與本發明化 合物或組成物結合可作為： 5 (1)與投藥任何單獨的藥劑比較，在降低腫瘤生長或甚至 消除腫瘤時有較佳的功效， (2) 提供投藥較低量的化學醫療劑， (3) 與單一藥劑化學醫療及某些其他結合的醫療較比較， 提供具有較少對身體有害的藥學併發症之病人耐受 10 良好的化學治療， (4) 在哺乳動物尤其是人類中提供治療更廣泛的不同癌 症種類， (5) 在被治療的病人中提供較高的反應速率， (6) 與標準化學治療比較，提供較長的存活時間， 15 (7)提供較長時間的腫瘤發展，及/或 (8)與其中其他癌症藥劑組合產生的抗腫瘤效應比較，產 生的功效及耐受度結果至少與單獨使用的藥劑一樣 好。 20 實驗 縮寫及同義字 一般從事此項技藝的有機化學家使用的縮寫名單顯 示在 The ACS Style Guide (第三版）或 the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry。在該名單中 -65 - 200909428 所含有的縮寫，及一般從事此項技藝的有機化學家使用的 全部縮寫是併於本文供參考。為了本發明之目的，化學元 素是根據 the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed·, 1986-87 鑑 5 定。 更確定地說，當下面的縮寫在本文中使用時，其具有 下面的意義 bs 寬單峰 d 雙裂峰 DCI-MS 直接化學游離質譜法 dd 雙雙裂峰 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 EDCI 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ES-MS 電子喷霧質譜法 Et2〇 乙醚 EtOAc 醋酸乙酯 HOBT 羥基苯並三唑 HPLC 南效能/南壓液體層析法 m 多裂峰 MPLC 中度壓力液體層析法 NMR 核磁共振 Ph3P 三苯基膦 -66- 200909428 quart 四裂峰 RT 滯留時間（HPLC) rt 室溫 s 單岭 t 三裂峰 THF 四氫吱喃 Tf20 三氟曱磺酸酐 TFA 三氟醋酸 tic 薄層層析法 在下面實例中報導的產量百分比是以在最小莫耳濃 度量使用的起始成份為基準。空氣及溼氣敏性的液體及溶 液是經由注射針或導管傳送，並經由橡膠隔墊引入反應容 5 器内。商業化供應等級的試劑及溶劑是不再純化而使用。 「在減壓下濃縮」一詞係指在約15毫米汞柱使用Buchi 旋轉蒸發器。全部溫度是未經校正以攝氏溫度（°C)表示。 薄層層析法(tic)是在玻璃背面預先塗覆250微米矽膠60A F-254的平板上進行。 1〇 本發明化合物之結構是使用一或多種下面方法證實。
NMR 擷取各化合物之NMR光譜並與顯示的結構吻合。 在 300 或 400 MHz Varian® Mercury-plus 光譜儀上進 15 行例行的一度空間NMR光譜。將樣品溶解在氘化的溶劑 •67- 200909428 中。在ppm度量下並參考適當的溶劑訊號記錄化學位移， 例如 2.49 ppm 對於 DMSO-d6, 1.93 ppm 對於 Cd3cN，3 3〇 ppn^KCD3OD，5.32ppn^=J^CD2Cl2，&7.26ppn^ 於CDC13之1H光譜。 5
LC/MS 除非另外說明，全部的滯留時間是得自LC/MS並對 f 應至分子離子。高壓液體層析法-電子喷霧質譜(LC/MS) 是使用下面其中一個獲得： 10
方法A
Hewleww-Packard 11 〇〇 HPLC 配備四極泵、設定在 254 毫微米之可變波長偵測器、Waters Sunfire C18管柱(2.1 X 30毫米，3.5微米）、Gilson自動取樣器及備有電子噴霧游 離之Finnigan LCQ離子阱質譜儀。根據來源中的離子數 量使用可變化的離子時間從120-1200 amu掃描光譜。洗 提液是A: 2%在水中的乙腈含0.02% TFA，及B: 2%在水 中的乙腈含0.018% TFA。在1.0毫升/分鐘之流速下使用 從10% B至95% B之梯度洗提歷經3.5分鐘，最初保持 0.5分鐘且最後保持在95% B經0.5分鐘。總操作時間是 6.5分鐘。
方法B
Aglient 1100 HPLC 系統。Aglient 1100 HPLC 系統配 -68- 200909428 備AglientllOO自動取樣器、四極泵、設定在254毫微米 之可變波長谓測益。使用的HPLc管柱是waters Sunfire C18管柱(2.1 x 30亳米，35微米）。Ηριχ洗提液是直接 偶合沒有分流至備有電子喷霧游離之Finnigan LCq DECA離子啡質譜儀。根據來源中的離子數量使用正離子 桓式從140-1200 amu掃描光譜。洗提液是a·· 2%在水中的 乙腈含0.02% TFA，及b: 2%在乙腈中的水含0.02% TFA。 在1.0 t升/分鐘之流速下使用從1〇% B至9〇% B之梯度 洗提歷經3.0分鐘，最初保持1〇鐘且最後保持在95% B 經1.0分鐘。總操作時間是7.0分鐘。
方法C
Aglient 1100 HPLC 系統。Aglient 1100 HPLC 系統配 備AglientllOO自動取樣器、四極泵、及二極體陣列偵測 态。使用的 HPLC 管柱是 Waters Sunfire C18 管柱（2.1 x 3〇 亳米，3.5微米）。HPLC洗提液是直接偶合並1:4分流至 備有電子喷霧游離之FinniganLTQ離子阱質譜儀。根據來 源中的離子數量使用正或負離子模式從50_8〇〇 amu掃描 光譜。洗提液是A:水含〇.1〇/0甲酸，及B:乙腈含〇1%甲 酸。在1.0毫升/分鐘之流速下使用從B至9〇% B之 梯度洗提歷經3.0分鐘，最初保持2.0鐘且最後保持在95% B經1.0分鐘。總操作時間是8.0分鐘。
方法D -69- 200909428 HPLC 系統：HP 1100 系列；UV DAD ;管柱： Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米 x 3.00 毫米；洗提液 A: 1 升水+0.5毫升50%曱酸，洗提液B:1升乙腈+0.5毫升50%% 曱酸；梯度：0.0分鐘90% A—2.5分鐘30% A—3.0分鐘 5% A—4.5分鐘5% A ;流速：0.0分鐘1毫升/分鐘，2.5 分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV-偵 測：210毫微米；MS系統：Micromass ZQ ;電子喷霧游 離。
1〇 方法E HPLC 系統：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 毫米 X 4 毫米；洗 提液A: 1升水+0.5毫升50%曱酸，洗提液b:i升乙腈+0.5 毫升50%%曱酸；梯度：〇·〇分鐘90% A—0.1分鐘90% 15 Α—3·〇 分鐘 5% A44.0 分鐘 5〇/〇 A—4.01 分鐘 90% A ;流 速：2毫升/分鐘；爐溫：5〇°C ; UV-偵測：210毫微米； ' MS系統：Micromass ZQ ;電子喷霧游離。
方法F HPLC 系統.HP 11〇〇 糸列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20毫米x 4毫米；洗提液A: 1升水+〇 5毫升5〇0/〇 曱酸，洗提液B:1升乙腈+0.5毫升50〇/〇%甲酸；梯度：〇.〇 分鐘 100% A->3.0 分鐘 1〇〇/〇 a_>4.〇 分鐘 1〇〇/0 A—4.01 分 鐘100% A—5.00分鐘100〇/〇 a ;流速：2.5毫升/分鐘；爐 -70· 200909428 溫：50°C ; UV-偵測：210 亳微米；MS 系統：Micromass Quattro Micro MS ;電子喷霧游離。
方法K 5 HPLC 系統：Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo
Hypersil GOLD 1.9μ 50 毫米 x 1 毫米；洗提液 A: 1 升水+0.5 毫升50%曱酸，洗提液B:1升乙腈+0.5毫升50%%曱酸； 梯度：0.0分鐘90% A—0.1分鐘90% A—1.5分鐘10% A-^2.2分鐘10% A ;流速：0.33毫升/分鐘；爐溫：50。。； ίο UV-偵測：210 毫微米；MS 系統：Micromass Quattro
Premier ;電子喷霧游離。
分析級HPLC及MS 方法G 15 HPLC 系統：HP 1100 配備 DAD 搞測；管柱：Kromasil 100RP-18 60毫米x2.1毫米，3·5μιη ;洗提液：A=5毫升 5 HC104 (70°/〇)/升 H20，B=乙腈；梯度：〇 分鐘 2% B，0.5 分鐘 2% B，4.5 分鐘 90% B，9 分鐘 90% B，9.2 分鐘 2% B， 10分鐘2% B ;流速：0.75毫升/分鐘；爐溫：30°C ; UV-2〇 偵測：210毫微米；MS系統：M-40 ;化學游離(NH3)。 方法Η HPLC系統：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100RP-18 60毫米x2.1毫米，3.5μιη ;洗提液：A=5毫升 -7卜 200909428 HC104 (70%)/升 H20，B=乙腈；梯度：0 分鐘 2% B，0.5 分鐘 2% B，4.5 分鐘 90% B，9 分鐘 90% B，9.2 分鐘 2% B， 10分鐘2% B ;流速：0.75毫升/分鐘；爐溫：30°C ; UV-偵測：210毫微米；MS系統：ZQ3 ;電子喷霧游離。
方法I HPLC系統：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100RP-18 60毫米χ2.1毫米，3.5μηι ;洗提液：a=5毫升 HC104 (70%)/升 H20，B=乙腈；梯度：〇 分鐘 2% B，0.5 1〇 分鐘 2% B，4.5 分鐘 90% B，6.5 分鐘 90% B，6,7 分鐘 2% B，7.5分鐘2% B ;流速：〇·75毫升/分鐘；爐溫：30°C ; UV-偵測：210毫微米；MS系統：M-40 ;化學游離(NH3)。
方法J 15 HPLC 系統：HP 1100 配備 DAD 偵測；管柱：Kromasil 100 RP-18 60毫米X 2.1毫米，3·5μιη，洗提液.A=5宅升 、 HC104 (70%)/升 h20，乙腈；梯度：0 分鐘 2% B，0.5 分鐘 2% B，4_5 分鐘 90% B，6.5 分鐘 90% B，6.7 分鐘 2% B，7.5分鐘2% B ;流速：0.75毫升/分鐘；爐溫：30°C ; 2〇 UV-偵測：210毫微米；MS系統：ZQ3 ;電子喷霧游離。
製備級HPLC 在逆相模式下進行製備級HPLC，通常使用Gilson HPLC系統配備兩個Gilson 322泵、一個Gilson 215自動 -72- 200909428 取樣器、一個Gilson二極體陣列偵測器、及一支C-18管 柱（例如YMC Pro 20x150毫米，120 A)。梯度洗提是使用 含有0.1%TFA的水作為溶劑A，及含有0.1%TFA的乙腈 作為溶劑B。當溶劑注射進入管柱後，通常使用混合的溶 5 劑梯度洗提化合物，例如10-90%溶劑B在溶劑A中歷時 15分鐘且流速是25毫升/分鐘。在254或220毫微米經由 UV監測而收集含有所要的產物之洗提份。
製備級MPLC ίο 經由標準矽膠「快速層析法」技術(例如Still, W. C. et 汪1.上0旦.0^111.1978,43,2923-5)或經由使用石夕膠筒柱及 裝置例如Biotage Flash系統進行製備級中度壓力液體層 析法(MPLC)。根據在實驗提案中的敘述，使用多種洗提 溶劑。 15 製備方法通則 用於製備在本發明具體實施例中使用的化合物之特 定方法是取決於所要的特定化合物。例如特定取代基的選 擇之這些因子，在用於製備本發明特定化合物的製備途徑 20 中扮演重要的角色。一般從事此項技藝者很容易了解這些 因子。 本發明化合物可以使用已知的化學反應及方法製 備。雖然如此，提出下面的製備方法通則以幫助讀者了解 本發明化合物之合成，更詳細的特定實例是在描述工作實 -73 - 200909428 例之實驗部份提出。 本發明化合物可以根據傳統的化學方法及/或下面的 敘述，從商業化供應或可根據例行、傳統化學方法製造的 起始物質製備。用於製備化合物之方法通則陳述於下文， 5 且各化合物之製備是在實例中具體說明。 可以用於合成本發明化合物及合成涉及本發明化合 物合成的中間物之合成轉化是從事此項技藝者已知或可 ? 了解。收集的合成轉化可見於刊物中，例如： J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: i〇 New York (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999) F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984) 15 T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999) 1' L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994) 20 L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for
Organic Synthesis', John Wiley: New York (1994) A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.
Comprehensive Organic Functional Group Transformations·，
Pergamon Press: Oxford, UK (1995) -74- 200909428 G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; 5 Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive
Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.
Comprehensive Heterocylic Chemistry II\ Pergamon Press: i〇 Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990). 此外，合成方法及相關標題之反覆回顧文獻包括 Organic Reactionc; John Wiley: New York; Organic 15 Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic
Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of % Natural Products', John Wiley: New York; The Organic
Chemistry of Drug Synthesis', John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis] Academic Press: San 20 Diego CA;及 Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany。而且，合成轉 化之資料庫包括Chemical Abstracts,其可以使用CAS OnLine 或 SciFinden 查詢，Handbuch der Organischen CTzemz’e (Beilstein)可以使用 SpotFire 及 REACCS 查詢。 -75 - 200909428 通常，式I化合物可以經由使用式VI中間物及式νπ 化合物製備，其製備是列在下面反應圖式1中。根據Meyer 之方法，耕基甲酸第三丁酯（11)與丙酮在脫水劑例如硫酸 鎂存在下反應，得到式111化合物(Meyer, K. G. Synlett 2004, 2355-2356)。在鹼例如氮氧化鉀存在下，在溶劑例如曱苯 中，較宜在高温下，將所得的丙酮加成物（ΠΙ)用苄基鹵化 物例如隨意經取代之节基溴處理，得到式IV化合物。將 10 15 ^得収v化合物通f是在酸性條 仃，使用§夂例如氫氣酸水溶 劑例如四氫呋喃中推广_ 疋#另核：/合 人物⑷Λ / 将的肼鹽(ν)與仏二幾基化 二化、二日’厂酮、卜酮基醋)例如乙酿基丙酮酸甲酉旨之 VI ϋ
付到式VI化合物。酷Α I 例如氫氧化納之水溶驗性條件下水解，使用驗 慣用方式下的酸性卢t 機溶劑例如乙醇中進行。在 八卜岐性處理而得到式VII化合物。 反應圖 -76- 200909428
〇 ο /CH3 '〇 R^V-OH κ Ν I Μ+ΌΗ K N 5 (R\ VI VI! 式la化合物之一般合成是概述於下面的反應圖式2。 式VII化合物與Ν’-羥基脎在偶合劑例如1-(3-二曱胺基丙 基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC1)存在下，且隨意地在 促進劑例如1-羥基苯並三唑（HOBt)存在下，較宜在高溫下 反應而得到呤二唑化合物（la)。或者是，式VII化合物可 以用鹵化劑例如亞硫醯氣轉化成對應的醯基鹵且隨後與 Ν’-羥基脎較宜在高溫下反應而得到噚二唑化合物（la)。 反應圖式2 -77- 200909428
通常，式lb化合物是根據下面反應圖式3所示的方法 從式VII化合物製備。將隨意經取代的2-胺基酚及式VII 化合物懸浮及/或溶解在聚填酸三甲矽烷酯中，並將混合 物在高溫下攪拌，水性處理後，得到式lb之苯並呤唑化 合物。 反應圖式3
式Ic化合物可以根據下面反應圖式4所示的反應順序 合成。將式VII化合物用還原劑例如氫化物試劑或更確定 地用例如氫化鋁鋰之試劑處理，得到醇(vm)。根據從事 此項技藝者熟悉的方法，用氧化劑將式vm化合物氧化而 得到醛(IX)。氧化劑及氧化條件之非限定實例包括：二氧 15 化I孟、Dess-Martin periodiance、Swern 氧化、TEMPO 氧 -78- 200909428 化、及三氧化鉻-p比咬複合物。式ιχ化合物與隨意經取代 的2-胺基苯胺之反應通常是在溶劑例如Ν,Ν’-二甲基甲醯 胺中，在氧化劑例如亞硫酸氫鈉存在下，且較宜在高溫下 進行，以便合成式Ic之苯並咪嗤化合物。
10 或者是，式Id之苯並咪唑化合物是根據反應圖式5 所示的路徑合成。根據上述，式IX化合物與鹵基取代的 2-胺基苯胺之反應通常是在溶劑例如Ν,Ν’-二曱基甲醯胺 中，在氧化劑例如亞硫酸氫鈉存在下，且較宜在高溫下進 行，以便得到式X之苯並咪唑化合物。自由態苯並咪唑 Ν-Η是用合適的保護基例如[2-(三曱矽烷基）乙氧基]曱基 (SEM)保護，經由在鹼例如Ν，Ν’-二異丙基乙基胺存在下， 將式X化合物用[2-(三甲矽烷基）乙氧基]曱基氯(SEMC1) -79- 15 200909428 處理，得到式XI化合物。隨後，在Suzuki型條件下，例 如在鈀觸媒例如肆（三苯基膦）鈀(0)存在下，使用鹼例如碳 酸鈉水溶液，在有機溶劑例如二畤烷中且較宜在高溫下， 經由偶合式XI化合物與隨意經取代的硼酸而合成式XII 5 之經苯基取代的苯並咪唑。式XII之苯並咪唑之去除保護 是在酸性條件下進行，例如在二氯曱烧/三氟醋酸之溶液 中，並得到式Id化合物。 反應圖式5 \
-80- 10 200909428 通常，式Ie化合物是根據反應圖式6所概述的順序合 成。首先，將式VII化合物用隨意經取代之2-溴乙基酮及 鹼例如碳酸铯處理。將所得的混合物隨後在溶劑例如二曱 苯中，與過量的醋酸銨，較宜在迴流下攪拌，得到式Ie 5 化合物。 反應圖式6 0
0 , base 2. NH4+OAc solvent, heat
10 15 式If及式Ig化合物之一般合成是陳述在下面的反應 圖式7。式VII化合物與隨意經取代的2-胺基乙基醇在偶 合劑例如0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N,N，N’，N’-四曱基蘇 PF6存在下，並在鹼例如三乙胺存在下反應而得到式XIII 化合物。醯胺（XIII)環化而產生式If之噚唑啉化合物是使 用環化劑例如曱酯基曱醯胺基三乙基氫氧化銨内鹽 (Burgess’試劑），在溶劑例如THF中且較宜在高溫下進 行。將式If化合物轉化成式Ig化合物是使用氧化劑例如 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或二氧化錳，在溶劑 例如二崎烷或THF中且較宜在高溫下進行。 20 反應圖式7 -81- 200909428
OH
If Ig 或者是，式li之嘮二唑化合物是根據反應圖式8所示 的路徑合成。根據上述（見反應圖式2)，式VII化合物與 鹵基取代的Ν’-羥基苄脎之反應是在偶合劑例如1-(3-二甲 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC1)存在下，且隨 意地在促進劑例如1-羥基苯並三唑(HOBt)存在下，較宜在 高溫下進行而得到啐二唑化合物（Ih)。隨後，式ii之經苯 基取代之σ号二吐是經由偶合式Ih化合物與式r8_h之不同 化合物而合成。R8-h可以是醇其中R8-H之氫是連接至氧， 同樣地，R8-H可以是胺或驢胺其中氫是連接至該胺或酿 胺之氮。如果R8-H是如上述之醇，則偶合反應是在強鹼 例如氫化鈉及銅⑴鹽較宜是碘化銅（I)存在下，在惰性溶劑 例如DMF中，在高溫下進行。或者是，醇R8_h本身作為 溶劑，在碳酸飽作為驗存在下，使用含蛾化銅⑴及菲繞啡 之觸媒糸統。如果R -H是上述的胺，其係使式ih化合物 -82· 200909428 在含有鈀來源的鈀觸媒例如參（二亞苄基丙酮）二鈀 (PdKdba)3)或氯化鈀（Π)、及配體例如2-(二環己基膦 基）-2’，4’，6’-三-第三丁基-ΐ，ι，_聯苯或2-(二環己基膦 基)-1，Γ-聯苯、及驗例如後酸鉀或填酸鉀存在下，在溶劑 例如DMF、第三丁醇、1;2_二甲氧基乙烷或其混合物中， 在高溫下反應。如果R8-H是上述的醯胺，與式Ih化合物 之反應是在銅（I)鹽較宜是碘化銅（〗)、][，2_二胺基乙烷衍生 物例如N，N，-二亞曱基乙二胺(DMEDA)、鹼例如磷酸鉀存 在下，在惰性溶劑較宜是L4-二呤烷中，在高溫下進行。 反應圖式8
式la化合物之另一個 其包括式XIV化合物與N， 身代路徨是揭示在反應圖式9。 ’基脒在偶合劑例如1_(3_二曱 ~ 83 - 200909428 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC1)存在下，及隨 意地在促進劑例如1-羥基苯並三唑(HOBt)存在下，較宜在 高溫下反應而得到畤二唑化合物(XV)。這些畤二唑再轉化 成式la之最終化合物是用苄基化劑，其中X代表釋離基 5 例如溴或氯，在強驗例如第三丁醇鉀存在下，在惰性溶劑 例如THF中進行。 反應圖式9
1〇 式Ij化合物之一般合成是陳述在下面的反應圖式 10。式VII化合物轉化成對應的趨胺是經由氯化劑例如草 醯氯或亞硫醯氯之作用，在惰性溶劑例如二氯曱烷中轉化 成醯基氯，且隨後使醯基氯與氨在合適的溶劑例如THF 或1,4-二啐烷中反應，得到式XVI之一級醯胺。藉由三氟 15 甲磺酸酐（Tf20),在鹼例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺 存在下，在惰性溶劑例如二氯曱烷中，在室溫或低溫例如 -84- 200909428 〇°C進行脫水，得到式XVII之腈。式XVIII之Ν’-羥基月米 可得自經由添加經基胺。此反應最宜在醇系溶劑例如乙醇 中，在高溫下進行。經由式XVIII化合物與醯基氯 R2C(0)C1在鹼例如三乙胺或Ν,Ν-二異丙基乙基胺存在 下，在惰性溶劑例如二氯曱烧、THF或醋酸乙醋中，在-10 °匚及室溫之間反應而結束此序列。最初的醯基化步驟結束 且隨後將全部的揮發物移除後，經由在合適的溶劑例如 DMSO或DMF中加熱至約140°C之溫度而環化成4二唑， 得到式Ij化合物。 10 反應圖式10
具有式Im之某些本發明化合物可以從式Ik化合物製 備，先決條件是R1、R3、R4及R5基不含官能基例如羥基， -85- 200909428 其係與下面反應圖式11中陳述的化學轉化不相容。式Ik 化合物經由與四溴曱烧及三苯基膦在惰性溶劑例如二氯 甲烷或THF中，在室溫或稍低溫度(0°C)反應而轉化成式 XIX之漠化物。式Im化合物可得自這些漠化物經由與胺 5 H-NR9R1G或H-R11在強鹼例如氫化鈉存在下反應。化合物 H-R11在此情形下是環狀胺也就是含N-的雜芳基或雜環 基，其中H-R11之氫是連接至R11基之氮原子。此反應最 宜在非質子極性溶劑例如DMF、N-曱基吡咯酮或DMSO 中，在0°C及室溫之間的溫度進行。 10 反應圖式11
陳述下面的實例是為了更了解本發明。這些實例只是 用於說明之目的，且不能以任何方式作為本發明範圍之限 15 制。本文提到的全部出版品是整份併於本文供參考。
中間物 中間物A -86- 200909428 甲基-1-(4-甲基芊基V1H-吡嗟二3-#酸y酉旨
CH,
h3c
ChU 備2-亞異丙基肼羧酸第 CH ‘ (ucr 的機ί月井基甲酸第三丁醋（450克，3.4莫耳)於丙嗣(2·5升） 滴醋萨攪拌洛液中加入硫酸鎂（1〇0克，0,83莫耳）及100 溫^ 使混合物溫熱至迴流併攪拌3·5小時。冷卻至室 劑結曰字此口物過濾並部份濃縮，此時產物從超飽和的溶 合晶體顧並在真空爐中乾燥過夜後得到標題化 ^Ms〇；t'^(463 79%) ： lH NMR (3〇° δ〇)δ1.40 (S, 9H),1.75 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). 15 士-甲基丁酯 h3c 入〇人n,n 丫 ch3 rV CHs 15 77·6^!5〇 吳耳）於甲苯（1800毫升）的機械攪拌溶 -87· 5 10 15 20 200909428 液t加入^虱氧化鉀(32.8克，挪毫莫耳)及四丁基硫 酸虱銨(15.3克，45 *莫耳）。將混合物激烈祕並溫敎至 5(TC，此時逐滴加人P-甲基节基溴（917克，奶毫莫 將混合物溫熱至8()t域拌3小時。冷輕室溫後，將混 合物用水（3x500毫升）及鹽水（1χ5〇〇毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)，_並濃駐淡黃色油，衫減化而使用： !H NMR (300 MHz, ^-DMSO) δΐ.38 (s, 9Η), 1.65 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) 4.49 (s? 2H), 7.09-7.11 (m, 4H). 免璺_3 .製備(4_甲苺午基)月井二鹽酸鹽
H3C^^ H 2HCI 將2-亞異丙基^乂‘甲基苄基）肼羧酸第三丁酯（從步 =的粗產物)於THF (95〇毫升)及HC1 (3N水溶液，36〇 =冰)、的機械授拌溶液溫熱至迴流。攪拌3小時後，使黃 卻至室溫並濃縮成白色固體。將粗物質在高真空 钟=燥過夜，懸浮在EGO申，過濾後得到標題化合物之 曰白色固體(87.8克，87%經2個步驟）：屯NMR (300 7 o〇Z，d6'OMS0>} δ2·27 3Η)5 4.00 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 厂29 (d，2H). 基二U(4-ti 苄基 V1H_4咄 _3_ 跆酴甲酯 -88 - 200909428 〇 h3c
〇 'ch3
將4-(甲美V甘 3 _ 草耳7 土下基）月井二鹽酸鹽（步驟3，81.8克’ 391毫 (825毫升 丙顯1酸甲醋（51.2克’ 365毫莫耳）於醋酸 固沪^ ^的機械攪拌懸浮液溫熱至9(TC並攪拌4小時。 斩容解，變成橙色溶液。冷卻至室溫後，將反應混 合物浪縮成橙色油。將有機殘留物用EtOAc稀釋，用水 (lx250 毫升）、NaHC03 (1x250 毫升）及鹽水（1x250 毫升) 清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮成橙色油。用ISCO CombiFlash Campanion純化，使用在己烧中從〇%至30% 10
EtOAc之梯度，得到標題化合物之黃-橙色油（39克， 45%) ^ lB NMR (3〇〇 MHz, t/6-DMSO) 52.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (d, 2H). ES-MS m/z 245.0 (MH)+ ; HPLC RT (方法 A) 3.13 分鐘。
中間物B 製備5_甲裏甲某苦基)-1Η-ρ比唾-3-翔酸
-89- 200909428 在5-甲基-1-(4-甲基苄基)_1H_吡唑_3-羧酸甲酯（中間 物A，16.3克，66_7毫莫耳)於乙醇(500毫升）的溶液中加 入NaOH(lN水溶液，133毫升，133毫莫耳），並將混合 物在70°C加熱16小時。在真空下將有機溶劑蒸發並將殘 5 留物用HC1(1N水溶液，150毫升）酸化至白色固體從溶液 完全沈澱。將固體過濾，用水（1.5升）清洗，ϋ在真空乾燥 後得到標題化合物之白色固體（14.6克，95%): lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 67.0 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)； ES-MS m/z i〇 231.0 (MH)+ ; HPLC RT (方法 B) 3.12 分鐘。 中間物C 製備5-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-3-Γ4-(三氟曱氡某、苯 基 1-1,2,4 -口寻二〇坐 ο—Ν
在5-曱基-1Η-吡唑-3-羧酸（15.3克，0.121莫耳)於無 水DMF (600毫升）的機械攪拌溶液中加入EDC1 (23.3克， 0.121 莫耳）、Η0ΒΤ(16.4 克，0.121 莫耳)及 Ν，_經基_4_(三 氟曱氧基）苯醯亞胺(26·7克，0.121莫耳）。將混合物在室 2〇 溫攪拌2小時，然後温熱至140°C並再攪拌5小時。冷卻 至室溫後，將混合物用水(2升）稀釋並用醋酸乙酯萃取。 將有機萃取液依序用水及鹽水清洗。在真空將溶劑移除並 200909428 將殘留物經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯5:1 —1:1) 純化。將適當的洗提份合併並部份濃縮，此時產物從超飽 和溶劑結晶。得到兩份的固體。將兩份固體合併並在真空 乾燥後得到標題化合物之無色固體（19.7克，52%):咕 5 NMR (400 MHz，CDC13) δ10.75 (broad, 1H)，8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); ES-MS m/z 311 (MH)+ ; HPLC RT (方法 H) 4.72 分鐘。
中間物D i〇 製備5-乙基-1-(4-甲基-芊基）-1Η-吡唑-3-羧酸 〇
步驟1 :製備2,4-二酮基己酸乙酯
〇 在氫化鈉的懸浮液(44克，1.10莫耳，60%在礦物油 中）中在〇°C逐滴加入無水乙醇(318毫升，5.44莫耳）。完 2〇 成添加後10分鐘，在0°C逐滴加入2-丁酮（90毫升，1.0 200909428 莫耳)及草酸二乙_(136亳升，1.G莫耳)之混合物。將反 應混，物在室溫攪拌過夜。然後，加入硫酸(祖水溶液， 550毫升’ 1.1 g耳）。將粗產物萃取至乙醚中。用水及鹽 水清洗後，將有機卒取液經由無水硫酸鎖乾燥，隨後過濾、 5 亚將溶劑蒸發。將殘留物在真空蒸德。在68-78。。之沸點 (2.2-2.6宅巴）得到產物之無色液體(68 4克，4〇%):1hnmr (400 MHz, CDC13) 614.40 (broad, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.36 # (quart, 2H), 2.53 (quart, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.17 (t, 3H); DCI(NH3)-MS Wz 173 (ΜΗ)+, ι9〇 (Μ+ΝΗ4)+； HPLC RT 10 法I) 4.02分鐘。 步螺2 ·製備5_乙基苄某vlH_p[；h咄_3_羧酸乙酯
將2,4-二酮基己酸乙酯（步驟丨，2.〇克，116毫莫耳) 及4-(曱基苄基)肼二鹽酸鹽（中間物a之步驟3, 2 67克， 12,8耄莫耳)在醋酸（15亳升）中的溶液在9〇c>c攪拌4小 打。將溶劑移除(旋轉蒸發器）後，將殘留物進行MPLc (矽 膠’環己烧/醋酸乙酯5:1)，得到標題化合物之高黏性油 (1.93 克，61%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ7.10 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.40 (quart, 2H), 2.48 (quart, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.18 (t, 3H); •92- 200909428 DCI(NH3)-MS w/z 273 (MH)+;HPLC RT (方法 D 4·75 分鐘。 步驟3 :製備5-乙篡-1-(4-甲某芊某V1H-啦
在5-乙基-1-(4-曱基节基）-111-11比11坐_3-竣^乙醋（步驟 2，1.85克，6.79毫莫耳）於乙醇(43毫升）的溶液中加入 NaOH(lN水溶液，13.6毫升，13.6毫莫弄），並將混合物 在70°C加熱3小時。在真空下將有機溶劑蒸發並在〇°C將 殘留物用HC1 (3N水溶液）酸化至白色固體從溶液完全沈 10 澱。將固體過濾，用水清洗，並在真空爐中乾燥後得到標 題化合物之白色固體（1.53克，92%) : 4 NMR (500 MHz, CDC13) 57.07 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.47 (quart, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.17 (t, 3H); ES-MS m/z 245 (MH)+, 262 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 4」2 分鐘。
中間物E 製備5-乙基-4-曱基-1-(4-甲某苦基比崎-3_雜酸
200909428 步驟1 :製備5-乙基-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸曱酯鹽酸鹽
在5-乙基-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸（1.0克，6.49毫莫耳) 於無水甲醇（30毫升）的機械攪拌懸浮液中加入氯三甲基 ， 矽烷(2.5毫升，19.5毫莫耳）。將反應混合物在迴流下加熱
過夜。冷卻至室溫後，在真空將溶劑移除，並將殘留物在 乙醚(20毫升）中攪拌1小時。過濾並真空乾燥後，得到標 題化合物之白色晶體（832毫克，63%): ^NMR (400 MHz， CDC13) 510.55 (broad, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.91 (quart, 2H), 10 2.32 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); ES-MS m/z 169 (MH)+ ； HPLC RT (方法F) 1.52分鐘。 步驟2 :製備5-乙基-4-甲基-1-(4-曱基芊基）-1Η-吡唑-3-翔 % 產
在5-乙基-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸曱酯鹽酸鹽（步驟1， 825毫克，4.03毫莫耳)於無水乙醇(20毫升）的機械攪拌溶 液中加入第三丁醇鉀（1.18克，10.5毫莫耳）及4-曱基苄基 94- 200909428 溴（1.12克，6.05毫莫耳)在無水乙醇(20毫升）中的溶液。 將反應混合物在60°C攪拌過夜。冷卻至室溫後，加入LiOH (0.5N水溶液，40.3毫升，20.1毫莫耳），並將混合物在40 °C再攪拌3小時。再度冷卻至室溫後，將反應混合物用水 5 (200毫升）稀釋並用HC1 (2 N水溶液，12.1毫升，24.2毫 莫耳）酸化。用二氯曱烷萃取，經由無水硫酸鎂乾燥，過 濾，將溶劑蒸發且隨後經由製備級HPLC純化後得到標題 化合物之白色晶體（183毫克，18%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 57.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.53 (quart, 10 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s，3H), 0.98 (t，3H); ES-MS m/z 259 (MH)+ ; HPLC RT (方法 D) 2.13 分鐘。
中間物F 製備5-(5-硝基-1H-吡唑-3-基）-3-「4-(三氤曱氣基）茉 15 基 1-1，2,4-口咢二口坐
在5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（1.0克，6.24毫莫耳）於無 水DMF (50毫升）的機械攪拌溶液中加入EDC1 (1.20克， 6.24毫莫耳）、HOBT (0.84克，6.24毫莫耳）及Ν’-羥基-4-(三 氟曱氧基）苯醯亞胺（1.37克，6.24毫莫耳）。將混合物在室 溫攪拌2小時，然後溫熱至140°C並再攪拌2小時。冷卻 至室溫後，將混合物用水（100毫升）稀釋並用醋酸乙酯萃 -95- 200909428 取。將有機萃取液依序用水及鹽水清洗。經由無水硫酸鎂 乾燥並過濾後，在真空將溶劑移除並將殘留物再度溶解在 溫熱的乙腈中（3晕升），在其中加入第三丁基甲基_(2毫 升）。標題化合物沈澱且過濾後得到為白色固體，用第三 5 丁基曱基醚清洗並在真空乾燥（1.2克，56%):屯NMR (500 MHz, DMSO-d6) 58.20 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (s, 1H); ES-MS w/z 340 (Μ—H)— ; HPLC RT (方法 J) 4.87 分鐘。
中間物G i〇 -製備吡唑·3_基V3_「4矸三氟甲氣某）i 基1-1么4-咩二唑
將5-(5-硝基-1H-吼唑-3-基）-3-[4-(三氟曱氧基）苯 基]-1，2,4-喝二唑（中間物f，342毫克，1.0毫莫耳)於醋酸 b 乙酯（43毫升）中的溶液使用H-Cube流動反應器（Thales
Nano, Budapest，Hungary)(10% Pd/C, 30 X 4 毫米，1 巴 H2, 25°C，1毫升/分鐘）進行氫化。將溶劑蒸發後，將粗產 物經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯1:1)純化，得到標 題化合物之固體（322毫克，93%) : 4 NMR (400 MHz, 20 DMSO-d6) 512.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H)，5.44 (s，2H); ES-MS w/z 312 (MH)+ ; HPLC RT (方法 E) 1.76 分鐘。 -96- 200909428 中間物Η -製..優3-「4_(三氳甲氧基j苯基|：^5_三氟甲基唑_3_ 基 1-1,2,4-口导二 口伞
5 在二氟曱基)_1H-吡唑-3-綾酸（1.〇克，5.55毫莫耳) 於無水DMF (50毫升）的機械攪拌溶液中加入EDC1 〇 〇7 克，5.55¾莫耳）、HOBT(0.75克，5.55毫莫耳)及N，-經 基-4-(二氟甲氧基）苯醯亞胺（1.22克，5.55毫莫耳）。將混 合物在室溫授拌2小時，然後溫熱至i 4〇°c並再攪拌2小 ίο 時。冷卻至室溫後，將混合物用水（1〇〇毫升）稀釋並用醋 酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用Na〇H(0.5N水溶液）、 水及鹽水清洗。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後，在真空將 溶劑移除並將殘留物經由MPLC (石夕膠，環己烧/醋酸乙酯 v 3:1)純化，得到標題化合物之白色固體（1·12克，55%) : 4 15 NMR (400 MHz, CDC13) 611.73 (broad, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.37 (s, 1H); ES-MS m/z 365 (MH)+ ； HPLC RT (方法E) 2.41分鐘。
中間物I 2〇 製備Ν’-羥基-4-(4-羥基四氫-2H-吡喃 氪鹽（carboximidamide hvdroformiate) -97- 200909428 H〇、n
HCOOH ο 步驟1 :製備4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基）苄腈
5 在4-碘苄腈(5.0克，21.8毫莫耳）於無水THF (100毫 升）的溶液中在-40°C逐滴加入2-丙基氯化鎂（在乙醚中的 2M溶液，11毫升，21.8毫莫耳）。在此溫度攪拌1.5小時 後，將反應混合物冷卻至-78°C後用導管將其加入4-酮基 四氫-2H-吡喃（3.28克，32.8毫莫耳）於無水THF (100毫升) 且同樣冷卻至-78 °C的溶液。緩慢添加Grignard試劑完成 後，將反應混合物在-78°C再攪拌10分鐘，然後在0°C攪 拌2小時，且最後在室溫攪拌30分鐘。加入數毫升的飽 和NH4C1水溶液，然後將大部分的溶劑蒸發。將殘留物分 配在水及醋酸乙酯（各200毫升）之間。分離後，用醋酸乙 15 酯萃取水層。將合併的有機層依序用水及鹽水清洗。經由 無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑蒸發並將粗物質經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯2:1 — 1:1)純化。得到標題化合物 -98- 200909428 之高黏性油（1.19 克，27%): hNMRGOOMHz，DMSO-d6) 67.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 204 (MH)+, 221 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 3.35 分鐘。 步驟2.製備Ν’ -輕基-4-(4-輕基四氮-2H-Pfc喃-4-基）笨雜酉藍 胺甲酸氫鹽
將4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基）苄腈（步驟1，200毫 ίο 克，0.984毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（150毫克，2.17毫莫耳) 及三乙胺(219毫克，2.17毫莫耳)在乙醇(5毫升）中的溶液 在迴流下授拌並加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應混合 , 物進行製備級HPLC，得到純的標題化合物（278毫克， 99%) ： lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 59.71 (broad, 1H), 15 9.58 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (broad, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H)； ES-MS m/z 237 (MH)+ ; HPLC RT (方法 F) 0.72 分鐘。 20
中間物J -99- 200909428 製備4-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-Ν’-羥基笨羧醯胺 ΗΟ. Ν
Ο 步驟1 :製備4-(4-氟四氫-2Η-吡喃-4-基）苄腈
在4-(4-^基四鼠-2Η-Π比喃-4-基）卞精（中間物I步驟1， 300毫克，1.48毫莫耳)於二氯曱烷(28毫升）的懸浮液中在 -78°C逐滴加入Ν-乙基-Ν-(三氟-λ4-烷硫基）乙胺（586毫克， 1.77毫莫耳，溶解在2毫升二氯曱烷中）。在此溫度經30 ίν 分鐘後，藉由水/冰浴在不超過30秒將反應混合物快速溫 熱至-20°C後加入NaOH(lN水溶液，10毫升）並使反應混 合物溫熱至室溫。將混合物用水（100毫升）稀釋並用乙醚 萃取。將有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑 蒸發後，將粗產物經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯 15 2 0:1 — 4:1)純化後得到標題化合物之純的形式（2 6 7毫克， 88%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ7·68 (d，2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, -100- 200909428 2H).
、 將\(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基）苄腈（步驟丨，18〇毫克 0.877毫莫耳）、經基胺鹽酸鹽（134毫克，193 ’ 三乙胺（1%毫克，M3毫莫耳)在乙醇(45亳升）中的溶液 在迴流下擾拌並加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物用水（100耄升）稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液 ίο 依序用水及鹽水清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾並將溶 Μ洛發後，付到4示化合物（2〇 1宅克，76%): 4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) δ9.64 (s，1H)，7.70 (d, 2H)，7·44 (d, 2H)， 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 15 239 (MH)+ ; HPLC RT (方法 I) 3.13 分鐘。
中間物K 製備Ν’-羥基-4-(4-曱氣某四氪-2H-吡喃-4-基V苯 -101 - 200909428
HO. N
O .步驟1 ·製備4-(4-甲氧基四禮-2H- 口比下月月-
〇 5 在4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基）苄腈（中間物I步驟1， 300毫克，1.48毫莫耳)於DMF (6.5毫开）的溶液中在〜5¾ 加入氫化鈉（在礦物油中的60%懸浮液，65毫克，1.62毫 莫耳）。使反應混合物在此温度擾拌1小時，然後加入甲 基碘（110微升，1.77毫莫耳）。在室溫下持續攪拌過夜。 k 將反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液 經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發後，將粗產物終 由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯20:1—4:1)純化後得到 標題化合物之純的形式（238毫克，74%) : 4 NMR (500 MHz, CDCI3) 67.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 15 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 235 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 3.99 分鐘。 -102- 200909428 步驟2 •製備N 甲氧某四i.-2H-吡喃-4-基)-笨 羧醯胺
將4_(4_曱氧基四氫-2H-吡喃-4-基）苄腈（步驟1，200 笔克，0.921笔莫耳）、羥基胺鹽酸鹽〇41毫克，2〇3毫莫
混合物用水（100毫升）稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機萃 取液依序用水及鹽水清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾並 將 >谷劑蒸發後，付到標題化合物(229毫克，99%):〖H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H); DCI(NH3)-MS m/z 251 (MH)+ ； HPLC RT (方法G) 2.95分鐘。
中間物L 製備5-甲某-1-爷基-1H-吡唑-3-敎醢
-103- 200909428 將乙醯基丙酮酸f酯（1〇克6 丄 鹽酸鹽（1.49克，7.63毫莫耳)在醋^ €莫耳)及节基肼二 赃攪拌4小時。將溶劑移除(旋中的混合物在 進行MPLC (石夕膠，環己烧/醋酸乙益）後，將殘留物 5 10 f辨醇10:1)。用二氯甲炫/甲醇‘的二二1:、隨，，氯 合物作為粗產物。將溶劑蒸發後于題化 HPLC純化後得到標題化合’毫^^用製備級 7.12 (d,2H), 6.53 (Sj1H), 5.36 (s,2H),2.22(Sj3H) 中間物Μ 製備L4ii.溴甲參（1 _甲某矽蜷
15 步塾··1..數備~土~^慶11^基乙基)矽烷基1氣臬！ 〇
在4_搜基苯曱酸乙酯（5.0克，30.1毫莫耳）及咪唑(2 4 •104- 200909428 克，3 5 · 4宅莫耳）於益^八 Λίτ - w Κ Μ (2〇毫升）的溶液中在〇°(：逐 酒加入亂二異丙基石夕、卜广 丄 在室溫龄小時升，31毫莫耳）。將混合物 叫00毫升）萃取產物^^入水⑽毫升），並用乙醚 5 10 „^ ^ 。將合併的有機萃取液用鹽水清洗 亚經由無水硫酸鎂乾怿。、a4 ,Λ/ΓΏΤ ^過癌並將溶劑蒸發後，將殘留的 粗產物經由MPLC (石m "Μ β 修，裱己烷/醋酸乙酯10:1 — 1:1)純 化後彳牙到標題化合物（9 Μ A , P.b6 克，99%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 57.93 (d, 2H) 6 rq ^ h 6-89 (d, 2H), 4.33 (quart, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.27 (m, 1H), 1 i〇 t (d, 18H); DCI(NH3)-MS m/z 323 (MH)+ ; HPLC RT (方法 r、乙 、乃在G) 6.19分鐘。 基W炫基1氡基丨策某）甲醢
在75毫升無水乙醚中加入氫化鋁鋰溶液(4M在乙醚 中，14宅升’ 55.8亳莫耳），並將溶液冷卻至〇。〇。逐滴 加入4-{[參（1-甲基乙基)矽烷基]氧基丨苯甲酸乙酯（步驟j， 9-0克’ 27.9¾莫耳)在無水乙醚(9〇毫升）中的溶液，溫度 維持在5-10T：。完成添加後，在〇〇c將反應混合物持續攪 掉1小時。然後，仍然在相同溫度，小心加入硫酸鈉飽和 水溶液(60毫升）。溫熱至室溫後，經由過濾將形成的沈澱 物移除’並將殘留物用乙醚清洗。將有機層從過濾液分離， -105- 200909428 並將水層用乙醚萃取。將合併的有機層用水及鹽水清洗並 經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後，在真空將溶劑移除。將如 此所得的粗產物經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酉旨 5:1->1:1)純化後得到純的形式之標題化合物（7.38克， 5 94%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) 57.21 (d, 2H), 6.87 (d 2H)，4.60(d，2H)，1.56(t，lH)，1.23(m,lH)，1.10(d,i8fj)· EI-MS w/z 280 (M)+ ; HPLC RT (方法 H) 5.33 分鐘。 步二驟3 :製備「4-(溴曱基）苯氳某1「來Π-甲某乙基
在(4-{[參（1-甲基乙基）矽烷基]氧基}苯基）甲醇（步驟 2，1.0克，3.56毫莫耳)於乙醚(20毫升）及乙腈(7 5毫升 的溶液中加入三苯基膦（0.94克，3.57毫莫耳）及咪唑(243 宅克，3.57毫莫耳）。冷卻至代後，逐滴加入溴（184微升， 3.56笔莫耳）於乙醚(2.5毫升）中的溶液。將反應混合物在 室溫攪拌過夜。然後加入水，並用醋酸乙酯萃取。將有機 萃取液用水及鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將 /合劑瘵發後，將粗物質用戊烷處理。經由過濾將沈丨殿的> 苯基膦氧化物(TPPO)移除。在真空將溶劑蒸發。如此所得 的產物（1.42克)仍然含有部份TPPO (經由tic鑑定）俱是不 再純化而用於後續的反應。 • 106 - 200909428
中間物N 製備1-(溴甲基)-4-Γ2-(2-甲氧基4AA)乙氣某
5 步驟 1 :製備 4-「2-(2-甲氣基笨
在在4-羥基苯曱酸乙酯（2.0克，12.04毫莫耳）於無水 DME (50毫升）的溶液中加入碳酸鉀(3.33克，24.07毫莫 耳）、碘化鉀（100毫克，0.602毫莫耳）及1-溴-2-(2-甲氧基 乙氧基）乙烷(3.6亳升，24.07毫莫耳）。將混合物在迴流下 攪拌2天。冷卻至室溫後，經由過濾將固體移除並在真空 將溶劑蒸發。將殘留的粗產物經由MPLC (石夕膠，環己烧/ 醋酸乙酯5:1)純化後得到標題化合物（217克，67%): ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) 67.98 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (quart, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.57 (t, 2H)，3.39 (s, 3H)，1.37 (t, 3H); DCI(>iH3)-MS m/z 286 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 4.14 分鐘。 步驟2 :製備{4-「2_(2_-甲_氧棊^氧基）乙氧某1笨基}曱醇 -107- 200909428
在4-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基]苯曱酸乙酯（步驟i， 1‘〇克，3.73宅莫耳)於18毫升無水THF的溶液中在〇。〇 逐滴加入氫化鋁鋰溶液中，5 6毫升，5 59毫 5 莫耳）。完成添加後，在室溫將反應混合物持續攪拌1小 時。然後’加入1克Celite，並小心加入5毫升水。加入 氫氧化鈉（1N水溶液，2毫升）後，經由過濾將形成的沈澱 物移除。用醋酸乙酯部份清洗沈澱物後，將有機層從過濾 液分離，並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水 10 及鹽水清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後，在真空將溶 劑移除後得到標題化合物（710毫克，84%) : hNMRGOO MHz, CDC13) 67.28 (d, 2H), 6.90 (d, 2H)? 4.61 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3-58 (t, 2H), 3.39 (s, 3H). 厂 步-驟3:製備1-(溴甲某甲氣基乙氧基）乙氧
在{4-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基]苯基}甲醇（步驟2, 500毫克，2.21毫莫耳)於1〇毫升二氯曱烷的溶液中在〇 °C逐滴加入三溴化磷(210微升，2.21毫莫耳）。完成添加 後，將反應混合物在相同溫度下持續攪拌1小時。然後， 小心加入水，並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用水及 -108- 200909428 鹽水清洗並經由無水疏酸鎮乾燥。過滤後，在真空將溶劑 移除後得到粗產物，將其經由MPLC(矽膠，環己烷/醋酸 乙酯10:1)純化後得到純的形式之標題化合物(530毫克， 83%) ： ln NMR (400 MHz, CDC13) 67.31 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.50 (S, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3-58 (t, 2H), 3.40 (s, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 306/308 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 3,20 分鐘。 中間物q 复盤氟碍坦-3-基）-Ν’-羥基-苯羧醯胺
製備4-(3-趟某1哮_3_基）苦腈
在4-峨千腈(5.0克，218毫莫耳)於無水 THF (100 毫 升）的溶液中在-4(TC加入2_丙基氯化鎮（在乙醚中的规溶 液’ 11 t升’ 21·8亳莫耳）。在此溫度攪拌15小時後， 將反應混合物冷卻後料f將其加人3•酮基α号坦 (80%在二氯曱烷中， 2·95克，32.7毫莫耳；製備揭示在： -109- 200909428 G. Wuitschik et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 45(46), 7736-7739 (2006))於無水THF (100毫升）且同樣冷卻至-78 °C的溶液。缓慢添加Grignard試劑完成後，將反應混合物 在-78°C再攪拌分鐘，然後在〇°C攪拌2小時，且最後 5 在室溫攪拌30分鐘。加入數毫升的飽和NH4C1水溶液， 然後將大部分的溶劑蒸發。將殘留物分配在水及醋酸乙酯 (各200毫升)之間。分離後，用醋酸乙酯萃取水層。將合 併的有機層依序用水及鹽水清洗。經由無水硫酸鎂乾燥 後，將溶劑蒸發並將粗物質從環己烷/醋酸乙酯10:1中結 1〇 晶。得到純的形式之標題化合物（2.42, 63%): iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d， 2H), 4.65 (d, 2H); DCI(NH3)_MS m/z 193 (M+NH4)+ ; HPLC RT (方法 I) 3·09 分鐘。 15 步驟2 : _備4-(3-氟崎坦-3-基）苦月眚
在4-(3-經基σ号坦-3-基）+腈（步驟1，600亳克，3.43 毫莫耳)於二氯甲烷(55毫升）的溶液中在-78°C逐滴加入Ν-乙基-N-(三氟-λ4-烷硫基）乙胺（662毫克，4.11亳莫耳，溶 2〇 解在5毫升二氯甲烷中）。在此溫度經30分鐘後，藉由水 /冰浴在不超過30秒將反應混合物快速溫熱至_2〇°c後加 -110- 200909428 入NaOH (IN水溶液，20毫升）並使反應混合物溫熱至室 溫。將混合物用水（150毫升）稀釋並用乙醚(3x50毫升）萃 取。將有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸 發後，將粗產物經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯8:1) 純化後得到純的形式之標題化合物(495毫克，82%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) 67.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H); ES-MS m/z 178 (MH)+ ； HPLC RT (方法F) 1.59分鐘。 盘.驟3 :製備4-(3-氟啐坦-3-基)-Ν’-羥基-苯羧醯胺
將4-(3-氟呤坦-3-基)苄腈（步驟2，450毫克，2.54毫 莫耳）、羥基胺鹽酸鹽(388毫克，5.59毫莫耳）及三乙胺(779 微升，5.59毫莫耳)在乙醇（12.5毫升）中的溶液在迴流下授 15 拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(75毫升)稀釋 且產物沈澱。過濾，用水清洗並在真空爐中乾燥後得到第 一份的標題化合物（360毫克，67%)。將過濾液濃縮後得到 第二份的標題化合物（122毫克，21%，純度90%广1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 20 2H), 5.87 (broad s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 211 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 2.64 分鐘。 -Ill - 200909428 中間物p Η% &㈣坦·3_基)移酿胺 甲氣某碟拍-vD芊月t
在4_(3-羥基呤坦_3_基)苄腈（中間物〇步驟i 6〇〇亳 克’ 3·43毫莫耳)於dmf (12.5毫升）的溶液中在〜5。(：加入 氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液，151毫克，3.77毫莫 10 耳）。使反應混合物在此溫度攪拌1小時，然後加入甲基 I 碘(256微升，4.11毫莫耳）。在室溫下持續攪拌過夜。將 反應混合物用水稀釋並用乙醚萃取。將有機萃取液經由無 水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發後，將粗產物經由Μ P L C (矽膠，環己烷/醋酸乙酯20:1—4:1)純化後得到標題化合 15 物之純的形式（566毫克，87%) : 4 NMR (500 ΜΗζ， DMSO-d6) δ7.93 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.73 (d, 2H), 3.05 (s, 3H); ES-MS m/z 190 (MH)+ ; HPLC RT (方法 E) 1.22 分鐘。 •112· 200909428 步驟2 :製備Ν’-羥基-4-(3-曱氧基畤坦-3-基）苯羧醯胺 H〇、n
將4-(3-曱氧基呤坦-3-基)苄腈（步驟1，500毫克，2.64 毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（403毫克，5.81毫莫耳）及三乙胺 ^ (810微升，5·81毫莫耳）在乙醇（12.5毫升）中的溶液在迴流 下攪拌並加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸乾。 將所得的物質用水（5毫升）及乙醚（0.5毫升）之混合物處 理。經由過濾將固體分離，用少量的冷水清洗並在真空爐 中乾燥後得到標題化合物之無色固體（520毫克，86%): 士 ίο NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.84 (broad s, 2H), 4.79-4.75 (m, 4H), 3.01 (s, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 223 (MH)+ ; HPLC RT (方法 I) 2.54 分鐘。 \
15 中間物Q 製備4-(2-氟丙-2-基）-Ν’-羥基-茉羧醯胺
NO
-113 - 200909428 步驟1 :製備4-(2-氟丙-2-基）苄腈
10 15 在4-(2-羥基丙-2-基)苄腈（1.00克，6.20毫莫耳；根據 文獻方法得自4-(丙-2-基）午腈：办"从· Comm. 2006，36_, 2145-2155)於二氯甲烷(20毫升）的溶液中在0°C加入二乙 胺基硫三氟化物（DAST, 1.20克，7.44毫莫耳）。將反應 混合物在室溫攪拌2小時，然後用水稀釋並用二氯甲烷萃 取。將有機萃取液用水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並過 濾。將溶劑蒸發後，將粗產物經由MPLC(矽膠，環己烷/ 醋酸乙酯95:5)純化後得到標題化合物（675毫克，67%): !H NMR (400 MHz, CDC13) 67.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); ES-MS w/z 163 ; HPLC RT (方法 F) 2.12 分鐘。 步驟2 ·製備4-(2-氣丙-2-基）-Ν’-經基-苯竣I盔月安 H〇、n
將4-(2-氟丙-2-基)苄腈（步驟1，675毫克，4.14毫莫 耳）、羥基胺鹽酸鹽（632毫克，9.10毫莫耳）及三乙胺（1.27 -114- 200909428 毫升，9.10毫莫耳)在乙醇(2〇亳升）中的溶液在迴流下攪 拌並加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸乾。將 所得的物質用醋酸乙酯處理並將固體過濾。將醋酸乙酯溶 液用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並 5 過濾。將溶劑蒸發後得到標題化合物（756毫克，93%):咕 NMR (400 MHz, CDC13) 57.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (broad s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); ES-MS m/z 197 ； HPLC RT (方法 F) 1.04 分鐘。
i〇 中間物R 皇if Ν’-經基-4:£(里氫-2H-吡喃_4·氧基）曱某i茉羧醯胺
免轉1 :製備吡喃-4-氣某）甲某1竿月杳
在氫化鈉（在礦物油中的6〇%懸浮液；49〇毫克，12.2 笔莫耳）於THF (1〇毫升）的懸浮液中在室溫下加入四氫 -2H-吡喃-4-醇（1.20克，12.2毫莫耳)於THF (2毫升）的溶 液。將反應混合物在室溫攪拌數分鐘後在迴流下加熱15 -115- 200909428 分鐘。冷卻至室溫後，加入4-(溴甲基）苄腈(2.00克，1〇·2 毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入醋酸乙 酯並將混合物用水清洗。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過 濾。將溶劑蒸發後，將粗產物經由MPLC(石夕膠，環己烷/ 5 醋酸乙酯7:3)純化後得到標題化合物（1.57克，71%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 57.53 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H); ES-MS m/z 218 ; HPLC RT (方法 D) 1.86 分鐘。 10 步驟2 :製備Ν’-輕基四氫-2H-p比喃-4-氧基）甲基1笨幾 隨胺 HO.
N
將4-[(四氫-2H-吼喃-4-氧基）甲基]爷腈（步驟1, !5 克，6.90宅莫耳）、經基胺鹽酸鹽（1 .〇6克，15.2毫莫耳） 及三乙胺(2·11毫升，15.2毫莫耳)在乙醇(35毫升）中的溶 液在迴流下攪拌並加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混 合物蒸乾。將所得的物質用醋酸乙酯處理並將固體過遽。 將醋酸乙酯溶液用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水 2〇 硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發後得到標題化合物（5 5 6毫 克，32%):巾 NMR (400 MHz, CDC13) δ7.62 (d, 2Η), 7.38 (d, -116- 200909428 2H), 4.85 (broad s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); ES-MS w/z 251 ; HPLC RT (方法 K) 0.34 分鐘。 中間物S 製備4-{「4-(N’-羥基-羧醯胺基）苄基1氣基}六氫吡啶-羧酸 第三丁酯
在氫化納（在礦物油中的60%懸浮液；490毫克，12.2 毫莫耳)於THF (10毫升）的懸浮液中在室溫下加入4-羥基 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（2.46克，12.2毫莫耳）於THF (2 15 毫升）的溶液。將反應混合物在室溫攪拌數分鐘後在迴流 下加熱15分鐘。冷卻至室溫後，加入4-(溴曱基）苄腈(2.00 200909428 克，10.2毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。加 入醋酸乙酯並將混合物用水清洗。將有機層用無水硫酸鎂 乾燥並過濾。將溶劑移除並將粗產物用於第2個步驟。 步驟2 :製備4-U4-(N’-羥基-羧醯胺基）苄基1氣基}六氫吡 啶-羧酸第三丁酯
10 15 將[(4-鼠基卞基）氧基]六鼠σ比σ定-魏酸第二丁醋（步驟 1，1.47克，4.22毫莫耳，純度91%)、羥基胺鹽酸鹽（646 毫克，9.30毫莫耳）及三乙胺（1.30毫升，9.30毫莫耳)在乙 醇(35毫升）中的溶液在迴流下攪拌並加熱1小時。冷卻至 室溫後，將反應混合物蒸乾。將所得的物質用醋酸乙酯處 理並將固體過濾。將醋酸乙酯溶液用水及飽和的氯化鈉溶 液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發後，將 粗產物在第三丁基甲基醚中攪拌15分鐘並過濾後得到標 題化合物（1.16 克，78%):巾 NMR (400 MHz, CDC13) δ7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ES-MS m/z 350；HPLC RT (方法F) 1.15分鐘。 20 200909428 中間物τ 製備Ν’-羥基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基曱氧基）笨羧醯胺
10 步驟1 :製備4-「（四氫-2H-吡喃-4-氣基）甲基1芊腈
在4-羥基苄腈（665毫克，5.59毫莫耳）及碳酸鉋(2.00 克，6.14毫莫耳）於DMF (5毫升）的混合物中加入4-(溴曱 基）四氫-2H-吡喃（1.00克，5.59毫莫耳），並將反應混合物 在80°C攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水 中。攪拌數分鐘後，經由過濾收集沈澱物，用水清洗並在 真空乾燥後得到標題化合物（785毫克，65%):巾NMR (400 MHz, CDCI3) 67.58 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 4.05-4.00 (dd, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.78-1.72 (dd, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H); ES-MS m/z 218 ； HPLC RT (方法 D) 2.09 分鐘。 步驟2 :製備Ν’-羥基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氣基）茉羧 -119- 15 200909428 廳胺
10 15 將4-[(四氫-2H-吡喃-4-氧基）曱基]苄腈（步驟1，780 毫克，3.59毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（549毫克，7.90毫莫 耳)及三乙胺（1.10毫升，7.90毫莫耳)在乙醇(20毫升）中的 溶液在迴流下攪拌並加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應 混合物蒸乾。將所得的物質用醋酸乙酯處理並將固體過 滤。將醋酸乙酯溶液用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由 無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發後，將粗產物在己烷 中攪拌並過濾。將溶劑蒸發後，得到標題化合物（8 5 7毫克， 95%) ： NMR (400 MHz, CDC13) 57.55 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.06-3.99 (dd, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.78-1.72 (dd, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H); ES-MS m/z 251 ; HPLC RT (方法 E) 0.56 分鐘。
中間物U 製備4-U4-(N’-羥基-羧醯胺基）笨氧基1曱基丨六氫吡啶-羧 酸第三丁酯 -120- 200909428 ho、n
o ch3 j 步驟1 :製備4-R4-氰基笨氧基）曱基1六氫吡啶-羧酸第三 丁酯
0 ch3 10 在氫化納（在礦物油中的60%懸浮液；316毫克，7.91 毫莫耳）於DMF (10毫升）的懸浮液中在室溫下逐份加入4-羥基苄腈(856毫克，7.19毫莫耳）。在室溫攪拌15分鐘後， 加入4-(溴曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（2.00克，7.19 毫莫耳）並將反應混合物在80°C攪拌1小時及在150°C攪 拌1小時。冷卻至室溫後，加入水，並將混合物攪拌15 分鐘。將固體過濾，再度加入水，並將混合物再攪拌15 分鐘後再度過濾。重複此步驟一次。最後，得到的固體在 真空乾燥後得到標題化合物（1.47克，59%):ES-MS m/z 317 ; HPLC RT (方法 F) 2.54 分鐘。 步驟2 :製備4-U4-(N’-羥基-羧醯胺基）笨氧基1曱基}六氫 15 200909428
10 15 將4-[(4-氣基苯氧基）曱基]六氮σ比β定-缓酸第二丁酉旨 (步驟1，1.47克，4.22毫莫耳，純度91%)、羥基胺鹽酸 鹽（646毫克，9.30毫莫耳）及三乙胺（1.30毫升，9.30毫莫 耳）在乙醇Ρ4毫升）中的溶液在迴流下攪拌並加熱1小 時。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸乾。將所得的物質用 醋酸乙酯處理並將固體過濾。將醋酸乙酯溶液用水及飽和 的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑 蒸發後，將粗產物在第三丁基曱基醚中攪拌。將固體過濾 並在真空乾燥後得到標題化合物（1.16克，78%) ·· ^NMR (400 MHz, CDC13) 67.53 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.22-4.08 (broad m, 2H), 3.81 (d, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 2H); ES-MS w/z 350 ; HPLC RT (方法 D) 1.56 分鐘。 經由使用上述用於中間物U之方法，並經由替代合適 的起始物質（其是購自商業化來源或根據提到的文獻方法 合成），見於下面表中的中間物V-FF是類似地製備。 -122- 20 200909428 中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法
Η,Ν 0.96 243
F
V 5H NMR (400 MHz, CDC13) 67 (broad s, 1H), 4.92 (broad s, 2H), 2 對應的腈起始物質可以根據 7782-7796 合成。 •92 (d, 2H), ).25-3.15 (m, Chem. Eur. 7.83 (d, 21 1H), 1.31 (d J. 2006, 1 i), 7.43 ，6H). 2 (30), w HO. 、N HaN ιΓ^ ^ \V 0 〇 0.23 216 F !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.88 (s, 1H), 7.87-7.78 (dd, 4H), 7.39 (s, 2H), 5.94 (s, 2H). X HO. 、丨N pOH ch3 0.78 195 F 2H), 5.74 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 1.41 (s, 6H). 對應的腈起始物質可以根據Synth. Comm. 2006, 36, 2145-2155 合成。 -123 - 200909428
中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 Y HO. N X 0 0 1.57 269 F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 510.26 (s, 1H), 8.17-8.09 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H). Z HO. X η2ν^^ α严 0.91 183 F ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.60 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.79 (s, 2H). AA HO\ 0.87 245 K lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 7H), 5.82 (s, 2H). 對應的腈起始物質可以根據Org. Lett. 2006, 8 (24)，5613-5616合 成。 BB HO. 、人。七3 1.21 252 F -124- 200909428 中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). 對應的腈起始物質可以根據WO 2005/118587合成。 CC HO\ ηΛ0^ ^NT〇Ych； ο ch3 3 0.91 336 E !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.55 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.88-3.80 (broad m, 2H), 3.20-3.05 (broad m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). DD H0、r h2n^^V^ f 1.42 237 F ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.90 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.94 (s, 2H). EE Hy Η2Ν^1χ|^| 〇H3 〇々、o 3 0.92 244 F ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.96 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.99 (s, 2H), 2.62 (s, 6H). -125- 200909428 中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 FF || HzN UL〇H 0.24 167 F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9·55 (s, 1H)，7.62 (d, 2H)， 2H), 5.78 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.50 (d, 2H). 7.29 (d,
中間物GG 蓋基 1-5-(5-甲基 _1H-吡吔 基）-1,2,4-崎二碎
在5_曱基-1H-吡唾_3_叛酸（1.59克，Gw毫莫耳 無水DMF (64毫升）的機械攪拌溶液中加入、 10 -126- 15 200909428 乙酯3:1)純化後得到標題化合物(2 48克，64%) : ihnmr (400 MHz, DMSO-d6) 613.54 (broad s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H);ES-MSm/z 287 (MH)+; HPLCRT (方法 F)2.19 分鐘。 5 經由使用上述用於中間物GG之方法，並經由替代合 適的起始物質，具體地說是經由使用5-甲基-1H-吼。坐-3_ 羧酸及Ν’-羥基-4-[(三氟曱基)磺醯基]苯羧醯胺（中間物γ) 或4-(4-氟四氫-2Η-吡喃-4-基)-Ν，-羥基笨羧醯胺（中間物：r) 或Ν’-羥基-4-(3-曱氧基喝坦-3-基)-苯羧醯胺（中間物p)作 ίο 為反應夥伴，見於下面表中的中間物HH-JJ是類似地製 備0 中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 HH h3c ο Ο 1.25 359 K lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513.62 (broad s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). II 0—N h3c XT 4.24 329 H !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.73 (broad, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H). -127- 200909428 中間物 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 JJ 〇 0.99 313 K !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513.54 (broad s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 中間物κκ 製備Ν’-羥基-5-曱基-1-(4-曱基芊基vm-吡唑-3-羧醯胺
n，〇H
步驟1 :製備5-曱基-M4-甲基芊基VlH-n比唑-3-醯胺
nh2 在1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-羧酸（中間物B，500毫 ίο 克，2.17毫莫耳)於二氯曱烷（15毫升）的機械攪拌溶液中 逐滴加入草醯氯(950微升，10.9毫莫耳）及一滴DMF。在 200909428 室溫攪拌1小時後，在真空將揮發物移除。將如此所得的 醯基氯再度溶解在二畤烷（1〇毫升）中並逐滴添加至〇。〇的 氨水(33%，6.4毫升）中。完成添加後，將反應混合物在室 溫攪拌30分鐘。經由過濾收集形成的白色沈澱物並用水 5 清洗。在真空乾燥後得到標題化合物(436毫克，89%):咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.37 (broad s, 1H), 7.14 (d, 2H, and broad s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ES-MS m/z 230 (MH)+ ； HPLC RT (方法E) 1.39分鐘。 10 步驟:製備5H1-(4J基芊篡吡唑_3_月眚
在5-曱基-1-(4-曱基苄基)吡唾_3_醯胺（步驟 1,200 *克，0.872宅莫耳)及N，N.二異丙基乙基胺(76〇微升，4 % Γ 毫莫耳)於二氯甲烧（10毫升）的機械攪拌溶液中在ot:逐 滴加入三氟甲基石黃酸酐(266微升，157毫莫耳）。在此溫 度授拌30分鐘後，在真空將全部揮發物移除。然後，在 第一次純化步财，將粗絲進行製備級HPLC，隨後使 用MPLC進行第二次純化(石夕膠，二氣甲烧），得到純的形 2〇式之標題化合物（140毫克，76%) ·· iH NMR (4〇〇馳,
CDC13) 57.13 (d, 2H), 7.02 (d, 2H)5 6.43 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)； ES.MS m/z 2n (M)+ ； HpLC RT (方法J) 4·54分鐘。 -129- 200909428 皇驟3 :製備NIB基_5·曱基-l-(4_曱基苄基V1H-吡 羧醯胺
類似於中間物J步驟2所欽述之方法，將5-曱基-1 5 曱基苄基)_111-吡唑-3-腈（步驟2，148毫克，0.701毫莫耳） 轉化成標題化合物（150毫克，88%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 67.12 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.95 (broad, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (broad s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); DCI (NH3)-MS w/z 245 (MH)+ ; HPLC RT (方法 I) 3.67 10 分鐘。
中間物LL 甲某芊基）_ih-吡
在（4-{5-[5_ 甲基 基]-1，2,4-崎二唾 _3_基}苯基)二了土）-1Η_σ: °坐 _3_ 15 曱烷（1.66克<；ππ上#幵）的铖械攪拌溶液中加入四溴 克，5·^莫耳)及三笨基膦α.64克，6.24毫莫 -13〇 - 200909428 耳）。將混合物在室溫攪拌5小時，然後在減壓下部份濃 縮。將形成的固體過濾並在減壓下乾燥後得到標題化合 物。將過濾液濃縮並經由]VtPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯 9:1)純化後得到標題化合物（合併丨55克，88%) : iH_N]y[R (400 MHz, DMSO-d6) 58.07 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 423 (MH)+ ； HPLC RT (方法D) 3.05分鐘。 10 【實施方式】 實例 ίΜΛ. 基芊某〇比口坐-3-甚 (二氟 基）苯某 1-1-2.4-一
15 將5_曱基小(4_甲絲基)m3遍酸（中間物 (2 ^116.5毫莫耳乂咖1 (3.80克，Μ亳莫耳）及腦T 〜、克，I9.80毫莫耳)於DMF (100毫升）中的混合物在 至溫攪拌30分鐘。加入N，_絲_4·(三氣曱氧基)苯 131- 200909428 克，19.80毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌1小時，然後將 反應混合物加熱至140°C經2小時。將反應混合物冷卻並 加入水(400毫升）及醋酸乙酯（3〇〇毫升）。將液層分離並將 有機層用水(2x200毫升）清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸 5 發並將殘留物使用矽膠及從10 0 %己烷至在己烷中的4 0 % 醋酸乙酯之梯度純化後得到標題化合物之白色固體（3.〇 克，44%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) $8.20 (d，2H)， 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ES-MS m/z 415.02 (MH)+ ； ίο HPLC RT (方法 B) 4.20 分鐘。 經由使用上述用於實例1所敘述之方法，並經由替代 合適的起始物質，見於下面表中的實例2-13是類似地製 備0
-132· 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 4 _ ch3 %NrO^:3 xi H3c〜 A 4.86 387.31 A *H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.00 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s5 3H), 1.32 (s, 9H). 5 5.09 491.30 A 6 y^N ch3 4.39 428.54 A 7 H3C^/N 4.44 398.98 B -133- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) - 方法 8 /-Η H3c^> H3C^ch3 4.63 424.81 -—. B 9 h3c^/N ^α〇Η3 4.06 331.11 -~~-— B 10 J[ ^isl h3c^n, 4.12 349.08 B 11 6.26 413 H 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H). -134- 200909428 實例 編號 結構 hplc rt (分鐘） MS m/z (MH+) ~ 方法 12 O-N 4.49 414 ~.——------- J ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.87 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.33-3.30 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.60 (m, 6H). 13 O-N H3C H3C 1 5.65 457 G !H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)_ 實例14 製備4-{5-『5-甲基-1-(4-甲基苄基V1H-吡唑-3-篡1-1.2.4-啐 二0坐_3-基}口比口定
步驟1 :製備5-甲基-M4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-某醯基氯 -135- 200909428 〇
將5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-羧酸（中間物B， 390毫克，1.69毫莫耳）溶解在二氯曱烷(26毫升）並冷卻至 〇°C。加入草醯氯(0.79毫升，8.47毫莫耳）及1滴DMF。 將冰浴移開並將混合物在室溫攪拌30分鐘後將溶劑蒸 發。殘留物不再純化或鑑定而用於下一個步驟。 步驟2 :製備4-(5-「5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基Ί-1,2,4-咩二唑-3-基丨吡啶
在5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基醯基氯（步驟 1，65毫克，0.26毫莫耳)於二氯曱烷(4毫升)在0°C的溶 液中加入Ν’-羥基吡啶-4-脒（43毫克，0.31毫莫耳）及三乙 胺（0.073毫升）。將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物 15 蒸乾並加入DMF (3毫升）及EDC1 (75毫克，0.392毫莫耳) 並將混合物在140°C攪拌2小時。使反應混合物冷卻並加 入水（100毫升）及醋酸乙酯（100毫升）。將液層分離並將有 機層用水(2x200毫升）清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發 -136- 200909428 並將殘留物使用ISCO CombiFlash Campanion及從100% 己烷至在己烷中的40%醋酸乙酯之梯度純化後得到標題 化合物之白色固體(65毫克，75%) : 4 NMR (300 MHz, CD2C12) 58.80 (d, 2 Η), 8.20 (d, 2 Η), 7.20 (d, 2 Η), 7.10 (d, 5 2 Η), 6.82 (s, 1 Η), 5.40 (s, 2 Η), 2.35 (m, 6 H); ES-MS m/z 332.25 (MH)+ ; HPLC RT (方法 B) 3.34 分鐘。 經由使用上述用於實例14所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例15-17是類似地 製備。
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 15 O-N Br h3c 乂： 4.26 428.97 B 16 O-N h3c^n^n 3.50 332.28 B 17 0—N h3c 人 A F 4.10 400.17 A -137- 200909428 實例@ 三氪Xl乳基）装基1-1.2K二_1
將2,2,2-三敗乙醇（175亳克，175毫莫耳)在DMF (2 宅升)中的溶液添加至氫化鈉（117毫克之在礦物油中的6〇 %懸浮液，2.94耄莫耳）。將混合物在5(rc攪拌15分鐘。 然後，加入3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基_ι_(4-甲基苄基)_1H_吡 唑_3-基]-1，2,4-畤二唑（實例13，2〇〇毫克，〇44毫莫耳） 及碘化銅（I) (167毫克，0.88毫莫耳）並將反應混合物在u〇 C攪拌1小時。使反應混合物冷卻並加入水（100毫升）及 醋酸乙酯（100毫升）。將液層分離並將有機層用水及鹽水 清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物先使用製備 級HPLC純化後經由快速管柱層析法純化(矽膠，梯度洗 提環己烧/醋酸乙S旨10:1至3:1)後得到標題化合物之白色 固體(33 毫克，18%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ8.19 (d, 2 Η), 7.13 (d, 2 Η), 7.07 (d, 2 Η), 7.03 (d, 2 Η), 6.78 (s, 1 Η), 5.42 (s, 2 Η), 4.42 (quart, 2 Η), 2.32 (s, 3 Η), 2.26 (s, 3 H); ES-MS m/z 429 (MH)+ ; HPLC RT (方法 D) 3.19 分鐘。 經由使用上述用於實例18所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例19是類似地製 備。 -138- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 3.44 415 D 19 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.77 (m, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H). 實例20 製備3-(4-異丙氣基苯基V5-|~5-曱基-1-(4-曱基苄基V1H-吡 唑-3-基1-1上4-咩二唑
Ο—N
將3-(4-碘苯基)-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-、 基]-1,2,4-畤二唑（實例13, 200毫克，0.44毫莫耳）、2-丙 醇（1毫升，13.06毫莫耳）、碘化銅（I) (8.4毫克，0.04毫莫 耳）、菲繞咁（16毫克，0.09毫莫耳）及碳酸鉋(286毫克，
10 0.88毫莫耳）之混合物在100 °C的微波反應器（CEM
Discover)内攪拌5小時。使反應混合物冷卻並加入水(50 毫升）及醋酸乙酯（50毫升）。將液層分離並將有機層用水 及鹽水清洗後用琉酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物經由 製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體(3 0毫克， 200909428 16%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13)38.12 (d，2 Η) 7 13 (d 2 H)，7.07 (d，2 H)，6.97 (d，2 H), 6.79 (s, 1 H)，5·4\ (s 2 H) 4.63 (sept，1 H)，2.33 (s，3 H)，2.26 (s，3 H)，i 38 (d 6 H) ES-MS m/z 389 (MH)+ ; HPLC RT (方法 E) 2.67 分梦 5 實例21 製備._.4ϋ5-『5'甲基二甲基苄唑-% 基1-1，2,4-畤二唑-3-基丨苯基）嗎福咁 Ο-Ν
10 將3_(4_碘苯基)-5-[5—曱基+(4-曱基苄基MHm 基]-1，2,4-噚二唑（實例13, 200毫克，0.44毫莫耳）嗎福 啉(76微升，0.88毫莫耳）、碳酸鉀（121毫克，〇 88毫莫耳） 參(二亞苄基丙酮）二鈀（13毫克，0.014亳莫耳）、2_'(二環 己基膦基)-2’，4’，6’-三-第三丁基-1，1’-聯苯(21亳克，〇〇料 k 毫莫耳）、DMF (1毫升）及第三丁醇(4毫升耳）之混合物在 80°C攪拌15小時。使反應混合物冷卻並加入水（100毫升） 及醋酸乙酯（100毫升）。將液層分離並將有機層用水及鹽 水清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物純化，首 先使用製備級HPLC，然後經由快速層析法(矽膠，環己炫 20 /醋酸乙酯10:1—2:1)純化後得到標題化合物之白色固體 (37 毫克，20%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13)38.11 (d，2 H)， 7.13 (d, 2 Η), 7.07 (d, 2 Η), 6.97 (d, 2 Η), 6.78 (s, 1 Η), 5.41 -140- 200909428 (s, 2 Η), 3.88 (m, 4 Η), 3.28 (m, 4 Η), 2.33 (s, 3 Η), 2.25 (s, 3印；丑3-]\48爪々416(]^11)+;1^1^101(方法0)2.95分鐘。 經由使用上述用於實例21所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例22是類似地製 備0 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 22 0-Ν Η/Χ；^α0 3.31 400 D ]Η NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 4H). 實例23
复備N，N-异乙基曱基-1-(4-甲某苄基ViH-pfchU 基1-1,2,4-咩二嗤-3-基}笑脍 〇—N
將3-(4-姨苯基)-5_[5_甲基小(4_甲基苄基)_1Η_σ比唑^ 基]-1，2,4-α号一唾(貫例13，250亳克，〇.55毫莫耳）、二乙 胺（113微升，ι·ι毫莫耳）、第三丁醇鈉（74亳克，〇 77毫 莫耳）、醋酸鈀(II) (25毫克，0.Π毫莫耳）、2_(二環己基膦 -141 - 200909428 基)-1，Γ-聯苯（19毫克，0.06毫莫耳)及曱苯(3毫升耳)之混 合物在8 0 °C攪拌15小時。使反應混合物冷卻並加入水（10 0 毫升）及醋酸乙酯（100毫升）。將液層分離並將有機層用水 及鹽水清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物純 5 化，首先使用製備級HPLC，然後經由快速層析法(矽膠， 環己烷/醋酸乙酯10:1 — 1:1)純化後得到標題化合物之白 色固體(42 毫克，19%):咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ8.03 (d, 2 Η), 7.12 (d, 2 Η), 7.07 (d, 2 Η), 6.78 (s, 1 Η), 6.71 (d, 2 Η), 5.40 (s, 2 Η), 3.41 (quart, 4 Η), 2.32 (s, 3 Η), 2.25 (s, 3 Η), ίο 1.20 (t, 6 H); ES-MS m/z 402 (MH)+ ; HPLC RT (方法 E) 2.68分鐘。 實例24 製備 l-(4-{5-「5-曱基-1-(4-甲基芊基）-1H-吡唑-3-15 基Μ ,2,4-4二唑-3-基丨笨基）吡咯啶-2-酮
將3-(4-碘苯基)-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑(實例13, 200毫克，0.44毫莫耳）、吡咯 啶酮（67微升，0.88毫莫耳）、碳酸鉀（186毫克，0.88毫莫 2〇 耳）、碘化銅⑴（25毫克，0.13毫莫耳）、Ν,Ν’-二甲基乙二 胺(28微升，0.26毫莫耳）及1,4-二碍烷(4毫升耳）之混合 物在70°C攪拌15小時。使反應混合物冷卻並加入水（100 -142- 200909428 毫升）及醋酸乙酯（100毫升）。將液層分離並將有機層用水 及鹽水清洗後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物使用 製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體(73毫克， 40%) ： NMR (400 MHz, CDC13)58.21 (d, 2 Η), 7.79 (d, 2 5 Η), 7.13 (d, 2 Η), 7.08 (d, 2 Η), 6.79 (s, 1 Η), 5.41 (s, 2 Η), 3.93 (t, 2 Η), 2.65 (t, 2 Η), 2.33 (s, 3 Η), 2.26 (s, 3 Η), 2.20 (quint, 2 H); ES-MS m/z 414 (MH)+; HPLC RT (方法 E) 4.82 分鐘。 經由使用上述用於實例24所敘述之方法，並經由替 1〇 代合適的起始物質，見於下面表中的實例25-28是類似地 製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 2.73 416 D 25 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 {ά, 2Η), 7.79 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.48 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 26 4.56 430 G !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.83 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). -143- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 27 2.70 418 D ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.89 (s5 1H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 28 O-N 4.72 428 I !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H). 實例29 製備2-『5-曱基-1-(4-甲基芊某V1H-吡唑-3-某1-5-笨基-1.3- 笨並口咢口坐
將含有5-曱基曱基苄基)_1H-咕唑-3-羧酸（中間 物B，5.0克，21.7毫莫耳）、3_胺基聯苯_4_醇(4 〇克，21.7 -144 - 200909428 毫莫耳）及三甲石夕烧基聚麟酸酯（40克）之燒槪在18〇。〇加 熱30分鐘，然後將反應混合物倒入冰水（1升）中。將混合 物攪拌1小時並用二氯曱烷(2升）萃取。將液層分離並將 有機層用鹽水(2x1升）清洗並用硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發， 並將殘留物使用isco CombiFlash Companion及從100% 己烷至在己烷中的20%醋酸乙酯之梯度純化後得到標題 化合物之白色固體（2.19克，27%):巾NMR (300 MHz, CD2C12) §7.94 (d, 1 Η), 7.66 (m, 4 Η), 7.48 (t, 2 Η), 7.39 (m, 1 Η), 7.14 (dd, 4 Η), 6.82 (s, 1 Η), 5.37 (s, 2 Η), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s，3H); ES-MS m/z 380.2 (MH)+ ; HPLC RT (方法 A) 4.25分鐘。 經由使用上述用於實例29所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例30-36是類似地 製備。 15
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 30 hc^n 4.13 396.3 A -145- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 31 rP HCxi^N H3° N 3.83 304.2 A 32 ch3 ^TN Η/， 4.55 422.1 A 33 jP9 H3cX^ 4.20 394.1 A 34 πΛ，Ν 4.26 398.2 A -146- 200909428
實例37 製備6-溴-2-f5-曱基-1-(4-甲基芊基)-1Η-吡唑-3-基1-1H-茉 並口米口坐
Br
-147- 200909428 步驟1 :製備「5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基1曱醇
在5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-羧酸甲酯（中間 物A，5.0克，20.5毫莫耳）於THF (100毫升）在0°C的溶 5 液中逐滴加入氫化鋁鋰（15.4毫升，30.7毫莫耳，2.0M在 THF中）。將混合物在室溫攪拌1小時。將Celite® (3克) 添加至混合物中，隨後逐滴加入水(5毫升）及氫氧化鈉（1.0 N，5毫升）。將混合物經由Celite®層過濾並用醋酸乙酯充 分清洗。將合併的有機層用醋酸乙酯稀釋，用水（1x150毫 ίο 升）及鹽水（1x150毫升）清洗，經由Na2S04乾燥，過濾並 濃縮至乾後得到標題化合物之淡黃色固體(4.2克，95%): :H NMR (300 MHz, DMS0-4) δ7.10 (d, 2Η), 6.96 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ES-MS w/z 217.03 ; HPLC RT (方法 A) 15 2.96 分鐘。 步驟2 :製備5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-醛
-148 - 200909428 升毫升，19·4毫莫耳)於二氯甲燒毫 毫^耳)在二她(5毫物的溶液歷經1()3,二 5 10 15
20 滴加W ^曱基辛基) 驟麻I 4.2克，19.42毫莫耳)在二氯甲烧(50 笔升）中的洛液歷經30分鐘。將混合物在_78t 時’然後^滴加入在二氣甲燒(5毫升）中的三乙胺似/毫 升，立97.1毫莫耳）。使所得的混合物溫熱至叱並授拌如 分鐘。在此混合物中逐滴加入水(25毫升），隨後加入二氣 甲烷（100毫升）。將有機層分離，並將水層用二氣曱烷 (1x100耄升）萃取。將合併的有機萃取液用Ηα⑴水 溶液，1x50毫升）清洗，乾燥（NajO4)並過濾。使用醋酸 乙酯作為洗提液使有機層通過小矽膠筒，並在減壓下濃縮 後得到標題化合物之黃色油（3.7克，89%) ·· 士 NMR (300 MHz, OMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H) 6.57 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)· ES-MS m/z 214.98 ; HPLC RT (方法 A) 3.33 分鐘。
步驟3 :製備6-漠-2-|~5-曱基-1-(4-曱基午基1H-咐nH -—— 基ΜΗ-笨並咪唑
ch3
ch3 -149- 200909428 在5-甲基小(4-甲基苄基)口比唑-3-醛（步驟2，700 毫克，3.27毫莫耳)於〇]^(25毫并）的溶液中加入4-填_0_ 苯二胺（1.2克，6.53毫莫耳）及亞硫酸鈉（679亳克，6.53 毫莫耳），並將所得的混合物在11 〇。〇加熱5小時。冷卻至 5 至溫後，將反應混合物用水稀釋。將水層用醋酸乙|旨 毫升）萃取，並將合併的有機層用水（1x50毫升）及鹽水 (1x50毫升）清洗，乾燥(NaAO4)，過濾並濃縮至乾。然後 將粗物質使用ISCO CombiFlash Companion及從在已炫^ 的0%至50%醋酸乙酯之梯度純化後得到標題化合物之配 1〇 向異構物混合物之淡黃色固體（600毫克，48%) : Anmr (300 MHz, DMSO-J6) 611.76 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35-7.77 (m，2H)，7.27-7.30 (m, 1H)，7.13 (d，2H), 7.04 (d， 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ES-MS w/z 381.20 ; HPLC RT (方法 B) 3.20 分鐘。 15 經由使用上述用於實例37所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例38-58是類似地 % 製備。 實例 結構 HPLC RT MS m/z 方法 編號 (分鐘） (MH+) 38 C^NH -Λοη3 2.84 303.19 B VS 以ch3 •150- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 39 h3c O-NH ΛΑ ^n^ch3 3.01 317.22 B 40 1、N 又CH3 2.98 317.20 B 41 Cl €Λνη Λ人 Wh3 3.17 337.18 B 42 1>ΝΗ N气 ^n^ch3 1.91 304.21 B -151 - 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 43 CH- h3c 千 ch3 CAnh ^'nKh3 2.88 359.21 A 44 Fi νΛΝΗ 丄人η3 3.16 371.09 A 45 2 Λ气 丄人η3 2.93 379.14 A -152- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 46 VAnh Λ气 π N、n又CH3 3.06 407.16 A 47 ^NH Λ气 ΐι || n'nAch3 2.81 353.16 A 48 Η N-N Λ气 汄人h3 2.43 343.13 A -153- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 49 0 N==^\ 儿人h3 2.61 386.32 B 50 ?H3 ϋ Ν ΙΑ'ΝΗ Λ气 上、叉CH3 2.13 401.18 B 51 s VAnh 丄人h3 3.07 385.24 A -154- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 52 VAnh I>-CH3 h3c 2.97 393.17 A 53 0 i^NH 儿人3 I 3.18 388.26 B 54 VAnh II || n'nAch3 3.01 328.05 A 55 F XX V^NH N人 ^'nKh3 3.05 383.13 A -155· 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 56 F CI々NH II || n'nAch3 3.13 355.12 A 57 Br O-NH H3C H3 2.99 395.15 B 58 H3C F 4.40 387 I ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppmj: 12.97 (broad, 1H), 7.69 and 7.50 (2 x d, together 1H), 7.59 and 7.36 (2 x s, together 1H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 實例59 製備6-(4-氟笨基）-2-「5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1H-吡唑-3-基1-1H-笨並咪唑 -156- 200909428
F
步驟1 :製備6-溴-2-「5-甲基-1-(4-甲基芊基）-1Η-吡唑-3-基三曱矽烷基）乙氧基1甲基MH-笨並咪唑
在6-溴-2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑(實例37, 600毫克，1.57毫莫耳）於二氯曱烷(20 毫升）的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.82毫升，4.72毫莫 耳）及2-(三曱矽烷基）乙氧基甲基氯(0.36毫升，2.36毫莫 ίο 耳）並將所得的混合物在室溫攪拌16小時。然後加入水並 將混合物用二氯曱烷（1x50毫升）萃取，經由Na2S04乾燥， 過濾並濃縮至乾。然後將殘留物用ISCO CombiFlash Companion及從在己烧中的0%至30%醋酸乙酯之梯度純 化後得到標題化合物之白色固體(560毫克，70%，兩種配 -157- 200909428 向異構物之混合物）：異構物1 (較低極性）：iHNMR (300 MHz, DMSO-J6) 58.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.63 (dd, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 0.91 (t, 2H), 5 〇.〇〇 (s, 9H); ES-MS m/z 512.21 ; HPLC RT (方法 C) 4.05 分鐘。異構物2(較高極性）：^NMRPOOMHz, DMSO-A) 68.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.62 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (s5 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), f 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 0.92 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); ES-MS 10 w/z 512.11 ; HPLC RT (方法 B) 4.03 分鐘。 步驟2:製備6-(4-氟茉某V2-「5-甲基-M4-曱某芊某V1H-吡 峻-3-基1 -1H-苯# _ a也
在6-、;臭-2-[5-甲基_ΐ-(4-曱基苄基）_1Η_吡唑_3_ 基]三曱矽烷基）乙氧基]曱基卜丨沁苯並咪唑（步驟 1，^50毫克，〇.29毫莫耳)於二碍烷(5毫升）的溶液中加入 (4-氟苯基)硼酸(49毫克，〇·35毫莫耳），隨後加入碳酸鈉 -158- 200909428 溶液(2.0M水溶液，0.44毫升，0.88毫莫耳），並將所得的 混合物經由溫和氣流之氮氣通過溶液10分鐘而去除氧 氣。然後加入肆(三苯基膦)鈀(〇) (34毫克，0.03毫莫耳) 並將混合物迴流5小時。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸 5 乙酯（50毫升）稀釋並用水（1x25毫升）清洗。將合併的有機 層乾燥（Na2S04)，過濾並在減壓下濃縮。將所得的粗物質 懸浮在二氯曱烷(2毫升），加入TFA(2毫升），並將混合物 在室溫攪拌16小時。在減壓下將揮發物移除並將粗產物 經由HPLC使用在水中從20%至80%乙腈並含0.1% TFA ίο 之梯度純化。將合併的洗提份用醋酸乙酯稀釋並用
NaHC03飽和水溶液（1x50毫升）清洗，乾燥（Na2S04),過 濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之淡黃色固體(44毫 克，38%) : 4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (bs, 1H)， 7.63-7.69 (m, 3H), 7.52 (dd. 1H), 7.11-7.20 (m, 6H), 6.78 (s, 15 1H), 5.40 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); ES-MS m/z 397.22 ； HPLC RT (方法B) 3.21分鐘。 5 經由使用上述用於實例59所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例60-64是類似地 製備。 20 • 159· 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 60 VAnh 义人h3 I 2.96 397.14 A 61 H3 3.18 397.24 B 62 cp 汄人h3 3.20 413.30 B -160- 200909428
實例65 製備5-曱基-1-(4-甲基苄基）-3-{4-f4-(三氟甲氣基）笨 某MH-咪唑-2-基卜1H-吡唑
-161 - 200909428 在5_甲基+(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-羧酸（令間物B， 150毫克，〇·65耄莫耳)於乙醇(4毫升）的溶液中加入碳酸 鉋(212毫克，0.65毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌3〇分鐘， 然後在減壓下蒸發。在所得的鹽在DMF(8毫升）的溶液中 5 加入2_溴-Η4-(三氟甲氧基）苯基]乙酮（184毫克，0.65毫 莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時，然後在減壓下蒸發。 將殘留物懸浮在醋酸乙酯（10毫升），將混合物過濾，並將 固體用醋酸乙酯充分清洗。在減壓下將過濾液濃縮，並將 粗物質溶解在二曱苯（15毫升）中，加入醋酸錢(5〇2毫克， 1〇 6.5毫莫耳）。將所得的混合物在配備Dean-Stark牌的燒瓶 内在迴流下加熱2小時。冷卻至室溫後，將混合物用水稀 釋，並將水層用醋酸乙酯（1x50毫升）萃取，乾燥(Na2S04), 並將粗物質用ISCO CombiFlash Companion及從在己烧中 的0%至50%醋酸乙酯之梯度純化後得到標題化合物之黃 15 色固體（140 毫克，52%) : 4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) $ 12.53 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 413.22 ; HPLC RT (方法 B) 3.13 分鐘。 2〇 經由使用上述用於實例65所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例66-68是類似地 製備。 -162- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 66 N^\ 丄人h3 2.94 405.19 A 67 丄ΜΙ% 3.01 405.16 A 68 N〜 丄ΐΛ% 3.28 411.22 A 實例69 製備2-「5-曱基-1-(4-甲基芊基)-1Η-吡唑-3-基1-4-茉基-4,5-二氤-1，3-啐唑 - 163- 200909428
步驟1 :製備N-KlR)-2-羥基-1-苯基乙基1-5-曱基-1-(4-甲 基苄基）-1Η-吡唑-3-醯胺
在5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸（中間物B， v 250毫克，1.08毫莫耳)於DMF (5毫升）的溶液中加入0-(7- 氮雜苯並三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基錁PF6 (619毫克， 1.63毫莫耳），並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後在此 10 反應混合物中加入在DMF (5毫升）中的（D)-(-)-2-苯基甘 胺醇（198毫克，2.17毫莫耳），隨後加入三乙胺（1.21毫升， 8.69毫莫耳），並將混合物在室溫攪拌16小時。加入水（10 毫升），並將混合物用醋酸乙酯（1x25毫升）萃取，乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮至乾。將粗物質用ISCO CombiFlash -164- 200909428
Companion及從在己烷中的20%至100%醋酸乙醋之梯度 純化後得到標題化合物之白色固體（370毫克，970/0):4 NMR (300 MHz, DMSO-J6) 58.14 (d, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5 4.93-4.96 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ES-MS m/z 350.11 ; HPLC RT (方法 B) 3.32 分鐘。 步驟2:製備2-「5-曱基-1-(4-曱基芊基V1H-咄咄^ 笨基-415 -二乳-1，3 - 口每〇坐
將N-[(lR)-2-羥基-1-苯基乙基]-5-曱基-1-(4-甲基午 1 基)-1Η-吡唑-3-醯胺（步驟1，350毫克，1.0毫莫耳）及甲醋 基胺橫酿基三乙基氫氧化銨内鹽（Burgess’試劑，310毫 克，1.03毫莫耳)於THF (20毫升）之混合物在70。(：加熱1 15 小時。冷卻至室溫後，將混合物用水（1〇毫升）稀釋，並將 有機層用醋酸乙酯（1x25毫升）萃取，用鹽水（1x25毫升）清 洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮至乾。將粗物質用ISCO CombiFlash Companion及從在己烧中的0%至20%醋酸乙 酯之梯度純化後得到標題化合物之黃色油（230毫克， -165· 200909428 69%) ： !H NMR (300 MHz, OMSO-d6) 57.31-7.34 (m, 2H)? 7.24-7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.69-4.75 (m，1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ES-MS m/z 332.20 ; HPLC RT (方法 B) 3.20 分鐘。 經由使用上述用於實例69所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例70-73是類似地 製備。
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 70 ch3 3.84 388.22 B !H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ρρπι): 7.37 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 71 H„C H^c %^ch3 2.57 298.49 A •166· 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 72 、n〜h3 3.13 380.51 A 73 2.35 416 E ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 實例74 製備2-「5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基1-4-苯基-1，3- 口夸口也
將2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-4-苯基 -4,5-二氫-1,3-畤唑（實例69, 100毫克，0.3毫莫耳)於二口寻 烷（10毫升）中的溶液用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（137 -167- 200909428 毫克，0.6¾莫耳）處理，並將所得的混合物在迴流下加熱 16小時。冷卻至室溫後，將混合物用水（1()毫升）稀釋，用 醋酸乙酯（1x25毫升）萃取，用]^〇11(〇.51^水溶液，1χ25 毫升)及鹽水（1x25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾並濃縮 5 至乾。將粗物質經由HPLC使用在水中從20%至80%乙腈 並含0.1% TFA之梯度純化。將合併的洗提份用醋酸乙酯 稀釋並用NaHC03(飽和水溶液，1x25毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之白色 固體（15 毫克，15%) : 4 NMR (300 MHz, CD3OD)衫.19 (s, ίο 1H), 7.73 (d, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)，2·18 (s，3H); ES-MS m/z 330.12 ; HPLC RT (方法 B) 3.89分鐘。 經由使用上述用於實例74所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例75及76是類似 地製備。 _______
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 75 ^CH3 h3c 4.17 408.09 A -168- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6j δ/ppm): 8.69 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 76 I>~CH3 h3c 4.59 440.26 A 實例77 製備4-(4-第三丁基笨基)-2-「5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡 唑-3-基1-1,3-啐唑
將4-(4-第三丁基苯基)-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-4,5-二氫-1,3-噚唑（實例70, 100毫克，0.26毫 莫耳)於THF (2毫升）中的溶液用二氧化錳(45毫克，0.52 毫莫耳）處理，並將所得的混合物在迴流下攪拌。經2.5及 1〇 4.5小時後加入其他份之二氧化錳(45毫克及90毫克）。總 -169- 200909428 共經6.5小時後’使混合物冷卻至室溫，用2毫升THP稀 釋並經由石夕藻土層過遽。將過渡液在真空濃縮，再度落解 在一氯曱烷中並依序用HC1水溶液（1〇N)及水清洗，乾燥 (MgS〇4),過;慮並濃縮至乾。將粗物質經由快速層析法(石^ 5 膠)使用環己烷/醋酸乙酯2:1洗提純化。將合併的產物洗 提份經由製備級HPLC進一步純化後得到標題化合物之白 色固體(49 毫克，5〇〇/0) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) $8.58 (s，1Η)，7.75 (d，2H)，7.47 (d，2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), i〇 1.31 (s，9H); ES-MS m/z 386;HPLC RT (方法 E) 2.81 分鐘。 經由使用上述用於實例77所敘述之方法，並經由替 代合適的起始物質，見於下面表中的實例78是類似地製 備0 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 Hsc h3c v o f 2.89 414 F 78 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). f例79 举j借-甲基曱基苦基)-1Η-ρ比唾-3-基 P号C坐-4· -基丨笨基）六乳P比咬 -170- 200909428
將4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-噚唑（實例75，150毫克，0.37毫莫耳）、六氫吡啶 (44微升，0.44毫莫耳）、磷酸鉀（156毫克，0.74毫莫耳）、 5 氯化鈀（II) (33毫克，0.02毫莫耳）及2-(二環己基膦 基)-1,1聯苯(9.7毫克，0.03毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷 ；；
(3毫升）中的混合物在迴流下加熱18小時。冷卻至室溫後， 將混合物經由矽藻土層過濾。將過濾液用醋酸乙酯稀釋並 依序用0.1 N HC1水溶液及水清洗。將有機層乾燥 1〇 (MgS04)，過濾並濃縮至乾。將粗物質經由製備級HPLC 純化。將合併的產物部份經由快速層析法（矽膠)使用環己 烷/醋酸乙酯5:1洗提進一步純化後得到標題化合物之白 色固體（17 毫克，11%) : 4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) 58.42 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.98 h (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.64-1.52 (m, 6H); ES-MS m/z 413 ; HPLC RT (方法 D) 2.65 分鐘。 實例80 20 製備4-(4-環己-1-烯-1-基笨基）-2-「5-曱基-1-(4-甲基芊 基)-1Η-吡唑-3-基1-1,3-畤唑 -171 - 200909428
將4-(4-溴苯基)-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1，3-哼唑（實例75, 200毫克，0.49毫莫耳）、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二啐硼烷（158微升，0.74毫 5 莫耳）、碳酸鈉（0.49毫升，2M水溶液，0.98毫莫耳）及肆（三
苯基膦)鈀(0) (57毫克，0.05毫莫耳)於1,2-二曱氧基乙烷 (3毫升）中的混合物在迴流下加熱18小時。冷卻至室溫後， 將混合物經由矽藻土層過濾。將過濾液用醋酸乙酯稀釋並 依序用0.1 N HC1水溶液及水清洗。將有機層乾燥 1〇 (MgS04),過濾並濃縮至乾。將粗物質經由製備級HPLC 純化後得到標題化合物之白色固體（115毫克，577(0:¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), h 2.27 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H); ES-MS w/z 410 ; HPLC RT (方法 D) 3.48 分鐘。 實例81 2〇 製備4-(4-環己-1-基苯基）-2-「5-甲基-1-(4-甲基苄基ΜΗ-吡 唑-3-基1-1,3-畤唑 -172- 200909428
將4-(4-環己-1-稀-1-基苯基)_2-[5-甲基-1-(4-曱基爷 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-4唑（實例80, 30毫克，0.073毫莫 耳)在乙醇（1.5毫升）中的溶液，使用鈀（10%在碳上)作為固 5 定相，使用1毫升/分鐘之流速，在室溫及1巴之氳氣壓 下，在連續流動反應器（H-cube, Thales Nano，Hungary)内 氫化。將溶劑蒸發後，將粗物質經由製備級HPLC純化後 得到標題化合物之白色固體（13毫克，43%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.57 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), i〇 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 4H)，1.48-1.22 (m, 6H); ES-MS m/z 412 ; HPLC RT (方法 D) 3.52 分鐘。 1 經由使用上述用於實例1所敘述之方法，並經由替代 15 合適的起始物質，見於下面表中的實例82-144是類似地 製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 82 Ο—Ν 5.29 433 I HC Ό -173· 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 ]H NMR (400 MHz, CDC13j δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H). 83 O—N 2.43 445 E JH NMR (500 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H). 84 O—N CH3 H3C CH3 3.00 401 E NMR (500 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.57 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, 3H). 85 2.50 431 D !H NMR (500 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.68 (s, 1H). -174- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 86 οη^Νχ H3C UOh3 5.30 401 J !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 87 ch3 2.87 429 E !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.57 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). 88 CH3 2.84 413 E ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.58 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). 89 0—N ch3 2.84 423/425 E ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.58 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). -175- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 90 CH3 0 2.62 403 E ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.30 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.58 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). 91 ch3 1.75 443 K 'H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.61 (quart, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.00 (t, 3H). 92 0—N ch3 2.62 390 E ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.42 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.59 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). 93 HCj〇o^a 又 3 h3c 〇气 ch3 2.78 437 D lR NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, -176- 200909428 實例 編號 結構 hplcrt (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.21-1.19 (d, 6H). 94 h3c h3c 〇气 2.42 410 D 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 8.02 (d72H)7 7.54 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s3 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 95 0—N A〆、 ch3 2.20 389 E !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.61 (s, 6H). 96 3 h3c 〇/Λ\〇 1.59 463 K NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 97 1.54 377 K ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). -177- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 98 O-N H^CH3 o ch3 2.93 560 E *H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.16 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 18H). 99 HCxr^NVs^ 3 H3C o^o 1.30 409 K ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.32 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 100 h3c h3c 〇·Λ、〇 3.31 439 D ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d5 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 101 0—N 3 H3C h ch3 1.53 446 K !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d5 2H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). -178- 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) ——---- 方法 102 3 H3C I ru ^νυ0Υ-η3 0 ch3 2.94 430 " —----- D !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppmj: 8.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). 103 Ο—N ch3 3.08 391 D ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s5 3H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). 104 O-N 2.86 445 D !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρριη): 8.20 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (s5 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H). 105 1.68 431 K •179- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 106 0—N 0 CH, 2.74 544 E 'H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 107 H,cxrc^^a〇Xl 3.03 445 D NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.06-4.00 (dd, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.50-3.42 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.82-1.75 (d, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H). 108 0 CH, 2.88 544 E lU NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppmj: 8.12 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (d5 2H), 6.97 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.88-1.81 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.22 (m, 2H). -180- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 109 HCJ〇r0^VsX;H H3C h3c 0々\ 3 2.81 438 ---- D ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ρρηι): 8.32 (d, 2H), 7.96 (d, 2Ηχ~ 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 110 0—N 2.47 361 D 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6/ppm): 8.02 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.40-5.36 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 111 O-N 、〇/ 2.83 405 D JH NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (d5 2H), 7.79 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06-4.91 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 112 0—N 、。’ 2.29 417 E *H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.69 (d5 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s5 2H), 4.82 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). -181 - 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MSm/z (MH+) 方法 113 0—N 0 ch3 3 2.94 460 D ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.52-7.48 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). 114 HCj〇r^Vsj〇 H3U H3C b 3.31 439 D lU NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 經由使用上述用於實例18敘述之方法，並經由替代 合適的起始物質，見於下面表中的實例115及116是類似 地製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 3.09 431 D 115 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H). -182- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 2.98 405 D 116 JH NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 經由使用上述用於實例21之方法，並經由替代合適 的起始物質，見於下面表中的實例 117是類似地製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 117 h/ °'ch3 3 Η 3 2.28 404 E 1H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 5 實例118 製備3-「4-ΠΗ-咪唑-1-基）茉基1-5-Γ5-甲基-1-(4-甲基芊 基V1H-吡唑-3-基1-1么4-咩二唑
-183- 200909428 將H4、硬苯基)_5_[5_曱基小(4_甲基节基阳“比唾] 基]-1，2^号二也(實例13, 25〇毫克，〇 548毫莫耳） 唑(56耄克，0.822毫莫耳）、碳酸絶〇97毫克，〇祕毫莫 耳）、三氟曱基磺酸銅(1)(15毫克，〇〇27毫莫耳）、二亞苄 基丙酮(6.7宅克，0.027晕莫耳)及以〜菲繞咐㈣毫克， 0:548毫莫耳)在曱苯(1毫升）中的懸浮液在纽之惰性氣 壓下在迴流下加熱過夜。為了增加溶解度，加入DMF(1〇〇 Μ升），並在120 ◦持續授拌24小時。冷卻至室溫後，加 入水(5耄升）並用醋酸乙酯萃取產物。有機萃取液用鹽水 ° 清洗並經由無水硫酸鎂乾燥後，將其過濾並在真空濃縮。 將殘留物進行製備級HPLC後得到純的形式之標題化合物 (20 耄克，9%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (d, 2Η)， 7.98 (broad s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (broad s, 1H), 7.26 (broad s, 1H, partially obscured by CHC13 signal), 7.14 (d, 5 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s，3H); ES-MS m/z 397; HPLC RT (方法 K) 1.06 分鐘。
tin HQ 曱基-3-(3-[4-(三氤曱氣某）策某M.2.4-咩二唑 0 liiAUH-吡唑-1-某）甲某1酚
〇_N
-184- 200909428 步驟1:製備5-「5-曱基-K4-{「參（1-曱基乙基)矽烷基1氣基) 芊基V1H-吡唑-3-基1-3-「4-(三氟甲氣基）苯基1-1么4-喵二 Ο—Ν
CT
F 10 15 在5-(5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-3-[4-(三氟曱氧基）苯 基]-1,2,4-噚二唑（中間物C,600毫克，1.93毫莫耳）及[4-(溴 曱基）苯氧基][參（1-曱基乙基)]矽烷（中間物M, 1.11克， 2.90毫莫耳)於無水THF (15毫升）的機械攪拌溶液中在0 °匚加入第三丁醇鉀(239毫克，2.13毫莫耳）。將冷卻浴移 開，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水(75毫升) 後，將粗產物萃取至醋酸乙酯（3x75毫升）。將合併的有機 萃取液依序用水及鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，隨後 過濾並將溶劑蒸發。將殘留物進行製備級HPLC後得到標 題化合物（519毫克，47%)，另外，得到相當多量的下一個 步驟產物（180毫克，22%)，其係在酸性HPLC條件下經由 解離矽-氧鍵而形成。 步驟2:製備4-ΙΪ5-甲基-3-(3-「4-(三氟甲氣基）笨基 畤二唑-5-基MH-吡唑-1-基）曱基1酚 -185- 200909428
在5-[5-甲基_ι_(4-{[參（1-甲基乙基）矽烷基]氧基}苄 基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基崎二唑 (步驟1，500亳克，0.873毫莫耳)於THF (20毫升）的溶液 中在0°C加入四丁基氟化錢之溶液（1Μ在THF中，960微 升，0.96毫莫耳）。將冷卻浴移開，並將反應混合物在室 溫攪拌1小時。加入水（1〇〇微升）後，在真空將大部分的 有機溶劑移除並換成甲醇（1亳升）。將粗混合物進行製備 級HPLC後得到純的形式之標題化合物(416毫克，67%): !H NMR (400 MHz, CDC13) 58.24 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.61 (broad, 1H), 5.35 (s，2H)，2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 417 ; HPLC RT (方法 J) 4.78 分鐘。 t例 120 篁備5-「l-(4-氮苄某V5-甲基-1H-吡唑-3-基l-3-「4-(三氟甲 氲某某1-1·2,4-啐二峻
將5-(5-曱基-1Η-吼0坐-3-基）-3-[4-(三氟曱氧基）苯 基]-1，2,4-畤二唑（中間物C，60毫克，0.193毫莫耳)及1-(漠 -186- 200909428 甲基)-4、氯苯(53毫克，0.215毫莫耳)在無水THF(2毫升） 的機械授拌溶液中在〇〇C加入第三丁醇鉀(24毫克，〇 2 j 3 毫莫耳）。將冷卻浴移開，並將反應混合物在室溫攪拌過 夜。加入DMF(1毫升)後，將整份反應混合物進行製備級 5 HPLC後得到純的形式之標題化合物（68毫克，81%) : & NMR (400 MHz, CDC13) 58.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d> 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)； ES-MS m/z 435 ; HPLC RT (方法 K) 1.63 分鐘。 經由使用上述用於實例120之方法，並經由替代合適 1〇 的起始物質，見於下面表中的實例121-135是類似地製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 121 乂 N。 h3C o’、f 1.47 426 K ]H NMR (400 MHz, CDC13, 5/ppm〇: 8.24 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). 122 乂 3.06 431 D !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.39 (s5 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 123 ΗΑχχ}^α 乂 1.62 415 K JH NMR (400 MHz, CDC13j δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), •187- 200909428 7.22 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 124 0—N HgC ^^、〇’、F 2.75 433 E !H NMR (400 MHz, CDC13, 6/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 125 0—N 1.56 419 K !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 126 〇—N 1.44 416 K !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 127 O—N 2.74 519 F !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.11 (dd, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 128 O—N 乂 1.76 469 K !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). -188- 200909428 129 Ο—N 1.76 489 K ]Η NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.54 (s, 2H). 130 Ο—N 3.13 480 D JH NMR (500 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.63 (s, 2H). 131 0—N Fxr^NXax 1.57 419 K ]H NMR (400 MHz, CDC13, 6/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). 132 ?H3 0—N 乂 1.61 415 K ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 133 乂 3.13 419 D !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). -189- 200909428 134 H,〇/r^NVx 0 1.53 459 K JH NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.35 (d，2H)，7.24 (d，2H), 6.84 (s, 1H)，5.41 (s，2H)，3.91 (s，3H)， 2.26 (s, 3H). 135 FCxj^a 乂 F3C H3C ° f 1.65 469 K lR NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). 實例136 製備5_「5_甲基-1-(4-曱基芊三氟 甲基）亞石蓊隨基1笨基}-1,2.4-p寻二峰
在5-[5-曱基_1-(4-曱基辛基)_m_吼〇坐_3_基]_3_{4_[(三 氟甲基)硫烧基]苯基}-1，2,4-。号二唾(實例1〇5, 57〇毫克 !.32毫莫耳)於二氯甲烧(215毫升） ， °C加入3_氯過氧苯甲酸(408亳吉 〇欖#洛液中在〇 混合物在相同溫度攪拌過夜。然後加 毛杲耳）。將反應 溶液(80毫升），並將混合物用1氣和的唆酸氩鈉水 將合併的有機萃取液經由鼓7jc#缺&χ3〇毫升）萃取。 為酸納乾燥。過濾並將溶劑 •190- 10 200909428 蒸發後，經由MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯4:1)純化後 得到標題化合物之白色固體（346毫克，59%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)58.38 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 5 3H); ES-MS w/z 447 ; HPLC RT (方法 E) 2.44 分鐘。 經由使用上述用於實例136之方法，並經由替代合適 的起始物質，見於下面表中的實例137是類似地製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 137 0—N 0 1.22 393 K *H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm.): 8.26 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
-191- 200909428 在5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(苯 基硫烷基）苯基]-1,2,4-哼二唑（實例114，350毫克，0.798 毫莫耳)於THF (3毫升）的機械攪拌溶液中加入三氣化釩(6 毫克，0.04毫莫耳）及過氧化氫(30%在水中，82微升，0.798 5 毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌5小時後，加入另一 份40微升(0.4毫莫耳）之過氧化氫溶液。在室溫持續攪拌 過夜。然後加入水(30毫升），並將混合物用醋酸乙酯（3x30 毫升）萃取。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鈉乾燥。 過濾並將溶劑蒸發後，將粗產物經由MPLC (矽膠，環己 ίο 烷/醋酸乙酯3:1)純化，隨後使用乙腈/水3:1沈澱後得到 第一份的標題化合物（29毫克，8%)。第二份產物是母液經 製備級 HPLC 後得到（26 毫克，7%) ·· 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)58.39 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 15 7.12 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS w/z 455 ; HPLC RT (方法 D) 2.78 分鐘。 實例139 製備M4-(5-「5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吼唑-3-基1-1,2,4-20 咩二唑-3-基}笨基）甲胺
-192- 200909428
在（4-{5-[5-甲基小(4_ f A I 基基=苯基]-1，2，“二二基二^ 一庾s夂一弟二丁g曰（貫例98, 2 73克，4 88 甲烧毫升）的機_拌溶液中加人三氟醋酸(Μ毫 48.8 ^莫耳}。將反應混合物在室溫擾摔3小日夺後，加入 水(5〇毫升），並㈣酸w(3x3{)毫升)萃取。將水層經由 f厌酸卸而驗化(PH 10)。將其用二氯曱烧(3x30毫升） 萃取:將合併的有機萃取祕纟無水硫_麵。過遽並 將溶劑瘵發後，得到標題化合物（128克，73%):1hnmr (400 MHz, DMSO-d6) 58.02 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.32 (s，3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 360 ; HPLC RT (方法 D) 1.56 分鐘。 10 15 實例140 ? 製備Η5-Έ_基基芊某外卜,岫_3-其1-3-「4-(1乩吡 洛-1-基甲基）茉基1-1 ·2_4-ρ每二崎 〇一 Ν
在醋酸(348微升，6.08毫莫耳)於水（194微升）的溶液 2〇 中依序加入σ比啶(491微升，6.08毫莫耳）、1-(4-{5-[5-曱基 -1_(4_曱基苄基）-111-吡唾_3-基]-1,2,4-今二唑-3-基}苯基) 甲胺(實例139，130亳克，〇.362毫莫耳)及2,5-二曱氧基 -193- 200909428 四氫呋喃（47微升，0.362毫莫耳）。將反應混合物加熱至 100°C經20小時。冷卻至室溫後，加入水(50毫升），並將 混合物用醋酸乙酯（3x30毫升）萃取。將合併的有機萃取液 經由無水硫酸鈉乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將粗產物先 5 進行MPLC (矽膠，環己烷/醋酸乙酯4:1)，然後製備級 HPLC後得到標題化合物之白色固體(48毫克，31%):咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (t, 2H), 6.05 (t, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ίο ES-MS m/z 410 ; HPLC RT (方法 K) 1.54 分鐘。 實例141 製備3-(4-{5-「5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基1-1,2,4-啐二唑-3-基丨苯基）咪唑啶-4-酮
Ο—N
步驟1 :製備4-(5-f5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基1-1么4-啐二唑-3-基）笨胺
-194- 200909428 在(4-{5-[5-甲基-1_(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唾-3-基}苯基)胺基甲酸第三丁酯（實例101，ι·〇克， 2.25毫莫耳)於二氯甲烷(2〇毫升）的溶液中加入三氟醋酸 (5毫升）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在真空將溶 5 劑移除並將殘留物再度溶解在醋酸乙酯中。用飽和的碳酸 氫納水溶液清洗後，將溶劑移除並得到標題化合物之灰色 固體（770 毫克，99%): NMR (400 MHz，CDC13) δ8.00 (d, 2Η)，7.13 (d，2Η), 7.07 (d, 2Η)，6.76 (s, 1Η)，6.73 (d, 2Η)， 5.40 (s, 2H), 3.92 (broad, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ίο ES-MS m/z 346 ; HPLC RT (方法 D) 2.48 分鐘。 步驟J 製備2-溴-N-(4-{5-「5-甲某-Ι-Γ4-甲某芊基）-1Η-π比 唑-3-基1-1,2,4-畤二唑-3-基}茉基）乙醢脸
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h 在 4-{5-[5-曱基-l-(4_ 曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4- 哼二唑-3-基}苯胺（步驟1,150毫克，0.434毫莫耳)及N,N_ 二異丙基乙基胺（113微升，0.651毫莫耳)於二氯甲炫(5毫 升）的溶液中在0°C逐滴加入漠乙醯漠（46微升，0.521毫莫 耳）。經5分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。再經2小 1〇 時後，將反應混合物用等體積的二氣甲烧稀釋，並加入20 宅升水。將有機層從水層分離後，將有機層經由無水硫酸 鈉乾燥。隨後過濾並將溶劑蒸發，與環己烧擾拌後得到純 -195- 200909428
的形式之標題化合物（195毫克，96%): ^NMRQOO MHz, DMSO-d6) δ10.70 (s, 1Η), 8.03 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 466/468 ； HPLC RT (方法F) 2.45分鐘。 免:驟3 :製備j-(4-(5-「5-甲某-1-Γ4-曱基芊某V1H-吡崦-3-基1-1，2,4-喝二峻-3-某}苯基）p来吨α定_4_酮
在2-溴-Ν-(4-{5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）_ιη-吡唑-3- 基]-1，2,4-α亏二唑_3_基}苯基）乙醯胺（步驟2，19〇毫克， 0.407毫莫耳）於乙醇(4毫升）的溶液中加入六亞甲基四胺 (286笔克，2.04毫莫耳）。將反應混合物在迴流下攪拌並 加熱2.5小時。冷卻至室溫後，將溶劑蒸發，並將殘留物 進行製備級HPLC。將如此所得的粗產物用醋酸乙酯及飽 和的；δ厌酸虱鈉水溶液之混合物處理。將液層分離並將水層 用醋酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鈉乾 燥。隨後過濾並將溶劑發，與環己烷攪拌後得到純的形式 之標題化合物（84 毫克，50%) : iH NMR (4〇〇 MHz, CDCl3) δ δ·23 (d, 2Η), 7.70 (d, 2Η), 7.13 (d, 2H), 7.〇7 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), -196- 200909428 2.25 (s, 3H); ES-MS w/z415;HPLCRT(方法 E) 1.62 分鐘。 經由使用上述用於實例120之方法，並經由替代合適 的起始物質，見於下面表中的實例142-164是類似地製備。 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 142 0—N HsC 〇々、、〇 2.85 483 F !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.51 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 143 0—N 0 0 2.40 506 F 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm.): 9.98 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). 144 0—N HsG 八 2.61 474 F ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm.): 8.51 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 145 O-N 叩 c/、、。 2.58 479 E ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). -197- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 146 F ?人「 0-N 0〆、0 2.79 515 F ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.49 (d, 2H), 8.37 {ά, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). 147 9 0—N 2.73 507 F ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm.): 8.50 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 148 Ο—N ch3 2.82 411 F ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 149 ch3 2.51 434 D !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.96 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). •198- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 150 0—N ch3 2.58 402 F ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). 151 O-N ch3 2.89 407 D ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 152 ?人 O-N H3C ch3 2.76 443 F ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), Ί.62 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 153 H3C ch3 2.69 435 F ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, •199- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 3H). 154 2.33 477 E 々-NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm·)·· 8·23 (d, 2Η), 7.98 (dd, 1Η)， 7.89 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H). 155 0—N 2.24 444 E !H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H). 156 4.98 449 H !H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H). -200- 200909428 實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 157 0—N 2.92 453 D 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H). 158 9 O-N H3C o 2.61 459 E 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H, and d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 159 0—N o/ 2.71 437 D ^-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.97 (d, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 160 2.85 485 D !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), -201 - 200909428
實例 編號 結構 HPLC RT (分鐘） MSm/z (MH+) 方法 2.38 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H). 161 F F人？ P-Nv 3.08 467 D *H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). 162 0—N 1.22 476 K !H-NMR (400 MHz, CDCls, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.19 (broad s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H). 163 〇 4.20 460 H !H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.19 (broad s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.97 (d, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 164 2.85 527 E •202- 200909428
HPLC RT 方法 實例165 iif. 3-「5-曱基-1-(4-甲基 +基 曱氣基）茉基1-1二4-咩二唑 — 5
10 在Ν’-經基冬甲基·Η4_曱基午私取咖坐冬㈣亞 胺（中間物KK，110毫克，〇.45毫莫耳)及三乙胺(ιι8微升， 1.35毫莫耳)於二氯甲烧(4毫升)的機械攪拌溶液中在〇。〔 加入4-(三氟曱氧基）苯曱醯氣（101亳克，〇 45毫莫耳）。 在室溫攪拌1小時後，當分析級HPLC顯示起始物質完全 轉化，在真空將全部揮發物移除。將殘留物再度溶解在 DMSO (6毫升）並在微波爐（CEM Disc〇Ver)中加熱至14〇。〇 15 經30分鐘。然後，將反應混合物用數毫升甲醇稀釋並進 行製備級HPLC後得到純的形式之標題化合物（11〇毫克， 59%) . H NMR (400 MHz, CDC13) 68.32 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 415 (MH)+ ； HPLC RT (方法K) 1.58分鐘。 -203 - 200909428 實例166 製備1-甲基-3-(4-(5-「5-甲基-1-(4-曱基芊基）-1Η-吡唑-3-基1-1,2,4-峄二唑-3-基丨苯基）咪唑啶-4-酮
Ο—N
N \ CH3 D 將3-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1,2,4-呤二唑-3-基}苯基)咪唑啶-4-酮（實例141，50毫 克，0.12毫莫耳）及甲醛水溶液(37%，0.09毫升，1.21毫 莫耳)於醋酸(0.5毫升）中的混合物在室溫攪拌15分鐘後冷 卻至〇°C。加入三乙醯氧基硼氳化鈉（384毫克，1.81毫莫 ίο 耳），並將混合物在〇°C攪拌1小時過夜。加入二氯甲烷， 並將混合物用儉和的碳_酸氫納水溶液萃取兩次，然後經由 硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物進行製備級HPLC 〜 (RP-18管柱，乙腈/水梯度含0.1%三氟醋酸）。將含產物 的部份合併，並將溶劑部份移除後導致固體沈澱。經由加 15 入飽和的碳酸氫鈉水溶液建立中性pH,並將混合物攪拌 3 0分鐘後將固體過濾並在減壓下乾燥後得到標題化合物 (30 毫克，59%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 38.22(d, 2H)， 7.69 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 20 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 429 (MH)+ ; HPLC RT (方法 D) -204- 200909428 2.31分鐘。
吡唑-3-基1-1么4- 在六氫吼啶(24亳岁 在（TC的機械搜掉溶’ .8毫莫耳)於DMF(1.5毫升） 實例167 製備 口寻二口坐_3-^j予基 10
分散液，11.3亳克，〇2 ^入虱化鈉（在礦物油中的6〇% 30分鐘。加入3「’4 / 8宅莫耳），並將混合物在〇。〇攪拌 基)-m-t坐基甲基）苯基]Μ5·甲基-Η4·甲基午 毫莫耳)並將混合物在兑 m>LC(RP-18管柱掉過夜後直接進行製備級 ’ 水梯度含0.1%三氟醋酸）。將含 ，物的。Η；? σ併並將溶劑部份移除。經由加人飽和的碳酸 氫納水溶液建立中性pH，並將混合物用醋酸乙醋萃取三 次(各20宅升）。將合併的有機部份經由硫酸鈉乾燥，過濾 並在減壓下濃縮後得到標題化合物（62毫克，61%): ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.01 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.42-2.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 2H); ES-MS m/z 428 (MH)+ ； HPLC RT (方法K) 1.10分鐘。 -205- 20 200909428 &由使用上述用於實例167之方法，並經由替代合適 的起始物質，見於下面表中的實例168.171是類似地製備。
實例 編號 —---- 結構 ------ HPLC RT (分鐘） MS m/z (MH+) 方法 1.04 430 K 168 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.41-2.37 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 169 1.37 400 E lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d5 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.20-3.12 (t, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.96 (quin, 2H). H3C H3c Th 1.46 444 E 170 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.00 (d, 12H). 171 1.41 416 E -206 - 200909428 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.32 (S) 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.02 (d, 6H). 上面表中化合物之IUPAC命名： 實例 編號 IUPAC命名 1 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三 氟曱氧基）苯基]-1,2,4-畤二唑 2 3-{4-[(4-氯苄基）氧基]苯基}-5-[5-甲基-1-(4-甲基 苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 3 3-(4-溴苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,2,4-噚二唑 4 3-(4-第三丁基苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 5 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4’-(三氟曱氧基)聯苯-4-基]-1，2,4-碍二唑 6 3-甲基-l-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,2,4-噚二唑-3-基}苯基）六氫吡啶 7 5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三 氟曱基）苯基]-1,2,4-哼二唑 8 3-(4->臭笨基曱基曱基苯基）乙 基]-1H-吡唑-3-基}-1，2,4-畤二唑 •207- 200909428 9 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-苯基 -1，2,4-p 号二唾 10 3-(4-氟苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-ΙΗ-批唑 -3-基]-1，2,4-畤二唑 11 3-(4-環己基苯基)-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4·畤二唑 12 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基}苯基）六氫吡啶 13 3-(4-碘苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,2,4-呤二唑 14 4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑-3-基}吡啶 15 3-(3->臭-4-氣苯基)-5_[5-曱基-1-(4-曱基卞基）-111-吡唑-3-基]-1，2,4-畤二唑 16 3-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-噚二唑-3-基}吡啶 17 5-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑-3-基}-2-(三氟曱基）吡啶 18 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-1,2,4-畤二唑 19 3-[4-(環戊氧基）苯基]-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-哼二唑 20 3-(4-異丙氧基苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 -208- 200909428 21 4-(4-{5_[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基}苯基）嗎福咁 22 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(4-吡 咯啶-1-基苯基)-1,2,4-哼二唑 23 Ν,Ν-二乙基-4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡 唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基}苯胺 24 1-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑-3-基}苯基）吡咯啶-2-酮 25 3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基}苯基)-1,3-畤唑啶-2-酮 26 4-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-啐二唑-3-基}苯基）嗎福咁-3-酮 27 2-甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡 唑-3-基]-1,2,4-哼二唑-3-基}苯基）乙醯胺 28 1-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑-3-基}苯基）六氫吡啶-2-酮 29 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-苯基 -1,3-苯並噚唑 30 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-苯氧 基-1,3-苯並噚唑 31 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-苯並 口号口坐 32 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-(1-曱 基-1-苯基乙基)-1,3-苯並畤唑 -209- 200909428 33 5-苄基-2-[5·曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，3-苯並畤唑 34 5-(3-氟苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,3-苯並噚唑 35 5-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1，3-苯並畤唑 36 5-(3-氯苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吼唑 -3-基]-1，3-苯並呤唑 37 6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 38 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並 。米嗤 39 6-曱基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 40 4-曱基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 41 6-氯-2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 42 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3H-咪唑 並[4,5-c]^°$： 43 6-第三丁基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 44 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-6-(三氟 曱基)-1Η-苯並咪唑 -210- 200909428 45 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-苯基 -1H-苯並咪唑 46 {2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯 並咪唑-6-基}(苯基）曱酮 47 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-萘並 [2,3-d]咪唑 48 6-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,7-二氫 口米°坐並[4,5-f]p引嗤 49 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-六氫 吡啶-1-基-1H-苯並咪唑 50 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-6-(4-曱 基六氫吡畊-1-基)-1Η-苯並咪唑 51 6-環己基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 52 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-[1] 苯並呋喃並[2,3-f]咪唑 53 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-嗎福 咁-4-基-1H-苯並咪唑 54 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並 口米〇坐-6-月f 55 2,2-二氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-111-吡唑-3-基]-5H-[1,3]二氧戊環[4,5-f]苯並咪唑 56 5-氣-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 -211 · 200909428 57 6-溴-4-曱基-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1H-苯並咪唑 58 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-6-(三氟 曱氧基)-1Η-苯並咪唑 59 6-(4-氣本基）-2·[5-曱基-1 - (4-曱基卞基）-1H-。比σ坐 -3-基]-1Η-苯並咪唑 60 6-(2-氟苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1Η-苯並咪唑 61 6-(3 -氣本基）-2-[5-曱基_ 1 - (4-曱基卞基）-1 Η-ϋ比嗤 -3_基;Ι-1Η-苯並咪唑 62 6-(2-氯苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1Η-苯並咪唑 63 6-(3-氯苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1Η-苯並咪唑 64 6-(4-氯苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吼唑 -3-基]-1Η-苯並咪唑 65 5-曱基-1-(4-甲基苄基）-3-{4-[4-(三氟曱氧基）苯 基]-1H-咪唑-2-基}-111-吡唑 66 3-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-5-曱基-1-(4-曱基苄 基)-1Η-吡唑 67 3-(4-聯苯-4-基-1H-咪唑-2-基）-5-曱基-1-(4-曱基 苄基）-1Η-吡唑 68 3-[4-(4-環己基苯基)-1Η-咪唑-2-基]-5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑 -212- 200909428 69 2-[5-曱基-1-(4·曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-4-苯基 -4,5-二氫-1,3-畤唑 70 4-(4-第三丁基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基）-1Η-吡唑-3-基]-4,5-二氫-1，3-畤唑 71 4-異丙基-2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-4,5-二氫-1,3-畤唑 72 4-(4-4-氯苄基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡 唑-3-基]-4,5-二氫-1,3-崎唑 73 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-4-[4-(三 氟甲氧基）苯基]-4,5-二氫-1,3-崎唑 74 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-4-苯基 -1,3-11 号嗤 75 4-(4-溴苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,3-噚唑 76 4-(4’-氯聯苯-4-基)-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-噚唑 77 4-(4-第三丁基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-甲基苄 基)-1H-吡唑-3-基]-1,3-畤唑 78 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-4-[4-(三 氟曱氧基）苯基]-1,3-畤唑 79 1-(4-{2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,3-畤唑-4-基}苯基）六氫吡啶 80 4-(4-環己-1-烯-1-基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基）-1Η-吡唑-3-基]-1,3-畤唑 -213- 200909428 81 4-(4-壞己-1-基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基卞 基）-1Η-吡唑·3-基]·1，3_畤唑 82 3-[4-(4-氟四氬-2Η-吡喃-4-基）苯基]-5-[5-曱基 -1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑 83 3-[4-(4-曱氧基四氫-2Η-吡喃-4-基）苯基]-5-[5-曱 基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑 84 3-(4-第三丁基苯基）-5-[5-乙基-1-(4-曱基苄 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑 85 4-(4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑-3-基苯基）四氫-2H-吡喃-4-醇 86 5-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-[4-(三氟曱氧 基）苯基]-1,2,4-畤二唑 87 5-[5-乙基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三 氟曱氧基）苯基]-1,2,4-π号二唾 88 5-[5-乙基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三 氟曱基）苯基]-1,2,4-噚二唑 89 3-(4-溴苯基）-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基）-1Η-π比唑 -3-基]-1,2,4-崎二唑 90 4-5-[5-乙基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-崎二唑-3-基苯曱酸曱酯 91 5-[5-乙基-4-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟曱氧基）苯基]-1,2,4-口寻二吐 92 5-[5-乙基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(4-硝 基苯基)-1,2,4-畤二唑 -214- 200909428 93 3-4-[(l-曱基乙基）磺醯基]苯基-5-[5-曱基-1-(4-甲 基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 94 4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1H-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑-3-基苯磺醯胺 95 2-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-噚二唑-3-基苯基）丙-2-醇 96 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三 氟曱基)磺醯基]苯基-1,2,4-畤二唑 97 5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(曱 基硫烷基）苯基]-1,2,4-畤二唑 98 (4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1,2,4- π寻二唑-3-基苄基）醯亞胺基二碳酸二第三丁酯 99 5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(曱 基磺醯基）苯基]-1,2,4-崎二唑 100 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(苯 基磺驢基）苯基]-1,2,4-崎二唑 101 (4-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4- 畤二唑-3-基苯基）胺基曱酸第三丁酯 102 4-羥基-4-(4-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-σ亏二°坐-3·基苯基）六氮π比咬-1 -竣酸第二 丁酯 103 3-[4-(1-氟-1-曱基乙基）苯基]-5-[5-曱基-1-(4-曱基 苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑 104 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-4-[(四 -215- 200909428 氫-2H-吡喃-4-氧基）曱基]苯基-1，2,4-畤二唑 105 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-4-[(三 氟曱基)硫烷基]苯基-1,2,4-噚二唑 106 4-[(4-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基苄基）氧基]六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯 107 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(四 氫-2H-吡喃-4-基甲氧基）苯基]-1,2,4-畤二唑 108 4-[(4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1H-吡唑-3-基]-1，2,4-〇亏二嗤-3-基苯氧基）曱基]六氮。比°定-1-竣 酸第三丁酯 109 N，N-二甲基-4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,2,4-噚二唑-3-基苯磺醯胺 110 (4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基苯基）甲醇 111 3-[4-(3-氟噚坦-3-基）苯基]-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基)-1Η-咕唑-3-基]-1,2,4-口号二唑 112 3-[4-(3-曱氧基崎坦-3-基）苯基]-5-[5-甲基-1-(4-曱 基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-哼二唑 113 (4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-口号二唑-3-基苄基)胺基曱酸第三丁酯 114 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(苯 基硫烷基）苯基]-1,2,4-畤二唑 115 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(四 -216- 200909428 氧基)苯基]-1，2,4-噚-唑 116 3-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]_5_[5_甲基_H4_甲基 ------ 唑-3-基1-1,2,4-畤-唑 117 N-(2-甲氧基乙基）_4_5_[5_甲基+(4-甲基苄 ---- -產土基]-1，2,4-噚-唑-3-基笨胺 118 3-[4-(1Η-咪唑]-基）苯基]_5_[5_甲基小(4曱基苄 基）-1Η-吡唑_3-基]_1，2,4-呤-唑 119 4_[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]H4-哼二 唑_5-基-1Η-π比唾]•基）曱基]酚 120 5_Π-(4-氯苄基)_5-曱基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟 ------- 曱氧基）本基1-1，2,4-B号二σ坐 121 4-[(5-甲基·3_3_[4_(三氟曱氧基）苯基Η，2,4_崎二 --—--- 唑_5·基-1Η-吡唑小某）甲基]爷腈 122 5-[1-(4-甲氧基苄基）_5_曱基_1Η•吡唑_3_ 基]-3'[4-(三氟甲氧基）苯基Η,2、44 -岫 123 5-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-ιη-〇比唾_3_基]_3-[4-(三 鼠甲氧基）苯基]-1，2,4-σ号二唾 124 5_[1-(3-氟-4-曱基苄基）-5_甲基_m_吡唑冬 基]-3-[4·(三氟甲氧基）苯基扣],2,4_咩一 4 125 5_Π-(4-氟苄基)-5-甲基-1Η-吼唾-3-基]-3-[4-(三氟 甲氧基）苯基]-1,2,4-σ号二σ坐 126 1:(4-甲基苄基)_3冬[4_(三氟曱氧基）苯基]—丨,2,4_ π号二唾-5-基-lH-σ比唾-5-胺 127 基-5-甲基 -217- 200909428 -1H-口比唾-3-基）-3-[4-(三氟曱氧基）苯基] 二口坐 128 5-[1-(4-曱基苄基）-5-(三氟曱基）_1H_吡唑_3_ 基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]碍二唑 129 5-[1-(4-氣午基）-5_(三氟曱基）_ιη- π比嗤-3-基]_3_[4_(三氟甲氧基)苯基]_1么4-崎二唑 130 4-[3-3-[4-(二氟曱氧基）苯基]_1，2,4-0夸二。坐_5-基 -5-(三氟曱基)-1Η-σ比。坐-i_基1甲基苦腊 131 5-[1-(3_氟苄基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟 曱氧基）苯基]-1,2,4-α等二唾 132 5-[5-曱基-1-(2-曱基苄基比π坐_3_基]_3-[4-(三 氟甲氧基）苯基]-1,2,4-呤二唑 133 5-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟 甲氧基）苯基]-1,2,4-α号二吐 134 4-[(5-曱基_3-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]噚二 唑-5-基-1H-吡唑-1-基）曱基]苯曱酸甲酯 135 5_5_甲基-1-[4-(三氟曱基）午基]_1H_吡唑_3_基 -3-[4-(三氣曱氧基）苯基]-1,2,4-σ夸二嗤 136 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-4-[(三 氟甲基）亞石黃臨基]苯基-1，2,4_〇号二《坐 137 5-[5-曱基-1-(4-曱基节基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(曱 基亞績酿基）笨基]-1,2,4-trf二σ坐 138 5-[5-甲基-1-(4-曱基 + 基)-1HH3-基]-3-[4-(苯 基亞磺醯基）苯基]-1，2,4-噚二唑 -218- 200909428 139 1 (4-5-[5-曱基-i_(4-曱基午基）_ijj- σ比 α坐 _3_ — 基]-1，2,4-噚二唑-3-基苯基）甲胺 140 5 [5-曱基-1-(4-曱基辛基）_ιη- 〇比嗤-3- 吡咯-1-基曱基）苯基1-1么4-啐-唑 141 3·(4-5-[5-曱基·ι_(4·曱基苄基）_1H_吡唑_3_ —-- 崎二唑_3_基苯基)咪唑啶_4_酮 142 5_Π-(4-氣苄基)-5-曱基-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟 143 ^晏)磺醯基]苯基-1，2，4-啐二唑 N_(4-[5-曱基-3-(3-4-[(三氟曱基）磺醯基]苯基 -1，2,4-嘮二唑-5-基)_ih_吡唑-1-基]曱基苯基）乙醯 胺 144 145 146 147 148 4_[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基4,2,4-基HH-吡唑-1-基]▼基苄膪 5 甲氧基苄基）_5_甲基_1Ή_吼吐_3 上氣甲基)石黃醒基]苯基·1，2,4-ρ号- g坐 5_1_[2_(二氟甲氧基）苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3 二鼠甲基)石黃酿基]苯基-1,2,4-今二唾 Ο 一·· * ~ ---- :[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基H4 、二唑比唑-1-基]甲基苯曱酸甲酿 5-^-(4-氣苄基)·5_ 甲基_1H-吡唑_3_基]_3_[4_(2_ 氟 苯基]-1,2,4-口寻二 α坐 Ν 4-[(3-3-[4-(2-氟丙 _2·基）苯基]_ι，2,4-啐二唑_5_ 基]苯基乙醯胺 基）苯基]-1，2,4-畤二唑-5-基 -219- 150 200909428 ------ 1H-比唑^甲基]苄腈 151 3_[4_(2-氟丙_2_基）苯基]-5-[l-(4-曱氧基苄基）_5_ 甲基 _1Η~ϋ^3-基]-1，2,4-崎二唑 152 5-1-[2-(二氟曱氧基）苄基]_5_甲基_1H-吡唑_3_基 二基)苯基]-1，2,4-号-唑 153 3-[(3-3-[4-(2-氟丙 _2_基）苯基号二唑_5_基 -5-...Ϊ基唾-1-基）曱基]笨曱酸曱酯 154 3-[(3-3-[4-(4-氟四氫_2H_ 吡喃 _4_ 基）苯基η，2,4_^ -1Η -吡唑-1 -基）曱基ί 1甲醅甲酯 155 4-[(3-3-[4-(4-氟四氫-2Η-吡喃-4-基）苯基; 二峻-5-基_土土基-1H_吡唑基）曱基]午賠 156 3-[4-(4-氟四氫_2H_吡喃_4_基）苯基]^-[卜⑷甲氧 157 5-[l-(4-氣节基)_5_ 曱基-1H-口比》坐-3-基]-3-[4-(4-氟 四氫-2H-吼喃_4-基）苯基]_ι，2,4-畤-唑 158 3-[(5-曱基-3-3-[4-(三氟曱氧基）苯基Η，〗—号二 峻-5-基-1H-吡唑_ι_基）曱基]苯曱酸甲酯 159 5-[1-(4-氣十基）_5_ 甲基-ΐΗ-η比嗤-3-基]-3-[4-(3-曱 氧基4坦-3-基）苯基]_ι,2,4-噚二唑 160 5_1_[2-(二氟曱氧基）苄基]-5-曱基-1H-吼唑-3-基 -3-[4-(4-氟四氫比喃-4-基）苯基1-1 2 4-< - 0坐 161 5-1-[2-(二氟甲氧基）苄基]_5_曱基_m_吡唑_3_基 -3-[4-(二氟曱氧基）苯基]_ι,2,4_σ号- 162 Ν-4-[(3-3-[4-(4-氟四氳-2Η-吡喃-4-基）苯基 1-1 2,4- -220- 200909428 崎二唑_5·基-5-曱基-1H-吡唑-1-基）曱基]笨基乙酸 胺 163 N-4-[(3-3-[4-(3-甲氧基 °号坦 基）苯基]_ι,2,4-π 等 一唾-5-基-5-甲基-1Η-吡唑-1-基）甲基1装某Λ醯脾 164 5-[1-(4-蛾 + 基)-5-甲基-lH-σ比峻-3-基]-3-[4-(三氟 甲氧基)苯基]-1,2,4-畤二唑 165 3-[5曱基-1-(4_ 曱基 + 基)-lHH3-基]三 氟曱氧基)苯基]-1,2,4-4二唑 166 1-曱基-3-(4_5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基) 基]-l，2,4_nf二嗤_3·基苯基)味唾咬_4_酮 167 1-(4-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基吡唑_3_ ^]-1，2,4-$二峻-3-基千基）六氫吼^定 168 4-(4-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）_1Η_ α比唑冬 基]_1，2,4-$二啥-3-基午基）嗎福咐 169 3-[4-(吖丁啶基甲基）苯基]_5_[5·曱基_1-(4-曱基 苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二砂 170 N-(4-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）_1H-吡唑冬 基]-1，2,4-口寻二。坐-3-基苄基Λ 171 Ν-曱基善(4-ίΚ5-甲基_1_(4_曱基苄基）_ιη-吡唑 —----- -3-基]-1,2,4-畤二唑-3-基苄基）丙〇_听 " ----- 生物性評仕 本發: 月化合物的活性之證明可以經由熟知於此項技 蟄中的試管内、活體外及活體内測試法達成。例士 可以 -221- 200909428 使用下面_紐證明树料合物的活性。 生物測 測試法： 在HIF-反應性元素之控制 基因之HCT-116細胞分別在3G 染螢光酶受體 10 15 20
植入白色I或敗槽平板内的=5;二個細胞/槽下 賣血清*湖微克/亳升潮/==(7含 之正常氧氣之潮溼化培養器中在3rc將細胞培養過°夜2 二天在不同濃度（0-10微莫耳濃度，0.1%最終DMs〇濃^ 將測試化合物加入槽内並放在1%氧氣之缺氧腔内過夜夂。 暴露至缺氧條件後，將50微升/槽的Bright Glo試齊J (Promega, Wisconsin，USA)加入槽内且經5分鐘後測量鸯 光。使用在正常氧氣含量下培養的細胞作為背景對照組。 在此測試法中，IC5()S1微莫耳濃度之化合物包括實例1、2 3、4、5、6、7、9、10、11、12、14、Π、18、20、21 24、25、26、27、29、30、31、34、35、36、37、44、45、 46、 49、 51、 52、 55、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 67、68、74、75、76及77。，IC5〇值在1微莫耳濃度及 10微莫耳濃度之間的化合物包括實例8、16、38、39、4〇\ 41、 42、 43、 47、 48、 53、 54、 56、 57、 66、 69 及 72 。 測量的IC5〇值>100微莫耳濃度者包括實例15、32、33、 50、70及71。部份代表性實例之個別亿5〇值是列在下面 表内。 -222- 200909428 表：在HIF-螢光測試法中的活性 實例編號 IC5G[微莫耳/升] 1 0.03 4 0.005 18 0.03 24 0.08 59 0.005 64 0.003 67 0.008 68 0.006 77 0.02 81 0.05 103 0.01 105 0.03 120 0.02 121 0.03 140 0.04 MSD 總 HIF-Ια Singleplex 測試法： 在塗覆膠原的96-槽細胞培養平板内將HCT-116細胞 5 培養24小時(每槽3xl04個細胞）。加入在培養介質中稀釋 至合適濃度之化合物（100微升/槽），將細胞在大氣壓力之 1%氧氣濃度下再培養24小時。在正常條件下培養對照 組。移去細胞培養介質並用緩衝液清洗細胞及用含清潔劑 -223 - 200909428 之溶解緩衝液溶解。將80微升溶胞產物添加至預先涂覆 抗HlF-la抗體之MSD偵測平板内並用15〇微升j槽$ = 制溶液抑制。在室溫經1小時後，用200微升Tris_Wash_ 緩衝液將槽清洗四次。在ίο毫微莫耳濃度下加入對抗 HIF-la之25微升SULF〇_TAG偵測抗體。用清洗緩衝液 清洗4次後，加入150微升READBufferT，並使用氧化 還原測量儀器（SECTOR)測量訊號。根據在此領域中使用 的標準方法分析IC50濃度。 研究：階段人類異種蒋棱法 使用在小鼠或大鼠生長的階段人類異種移植模式評 估化合物功效。為了產生腫瘤，從中對數相培養液或從活 體内通行的腫瘤碎片採集的細胞注射至無胸腺小鼠或大 鼠之側腹内。當各實驗中的全部小鼠建立腫瘤後，開始口 服或靜脈注射投藥處理。監視動物的一般健康並每天記錄 死亡。從處理的第一天開始，每週二至三次記錄腫瘤大小 及體重。使用公式（1 x w2)/2計算腫瘤重量，其中丨及w 係私在各實驗收集的較大及較小尺寸。抗腫瘤功效是以腫 瘤生長抑制作用（TGI)測量。TGI是經由公式[丨_(T/C)]* i 00 叶异，其中T及C分別代表處理後，經治療及未經治 療或媒劑對照組(C)之平均腫瘤大小。 咸信從事此項技藝者，使用上述資訊及可得自此項技 藝中的資訊，可以使用本發明到其最完整的程度。從事此 項技藝者將了解本發明可以在改變揭示的結構、物質、組 -224- 200909428 成物及方法下實施，其沒有偏離在本文中陳述的本發明之 精神或範圍且此變化視為是在本發明之範圍内。在實例中 敘述的化合物是作為本發明之代表，且本發明之範圍當然 不受限於實例之範圍。上面陳述的標題係指作為指引其中 部份資訊可見於申請案中，但不是在申請案中此標題的資 §孔可以看到的唯一來源。上述提到的全部出版品及專利是 併於本文供參考。 參考文獻 !〇 · Globocan 2002 Report IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002, http ://www-dep. iarc. fr/globocan/do wnloads.htm • American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 15 American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007, http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer_Facts_ _Figures_2007.asp • Gibbs JB, 2000 20 Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research, Science 2000, 287 (5460), 1969-1973. • Semenza and Wang, 1992
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Claims (1)

  1. 200909428 十、申請專利範圍：
    或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 5 物，其中： A 是隨意地經ii基或苯基取代之雜芳基，或是雜環基； η 是從0-3之整數； R1在各次出現獨立地是鹵基、-NR6C(0)R7、-C(0)R6、 -C(0)0R6、-0C(0)R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、 10 氰基、硝基、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7 或-nr6r7， 或 R1獨立地是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基， 各隨意地經一或多個鹵基、OR6或NR6R7基取代； R2是隨意地經1、2或3個R8基取代之芳基或隨意地 15 經1、2或3個R8基取代之雜芳基，其中A是單-或 二環雜芳基或單-或二環雜環基， 或 R2是氫、鹵基、氰基、隨意地經至多3個氟原子取代 之烷基、隨意地經至多3個氟原子取代之烷氧基、 20 環烷基、芳氧基、芳醯基、隨意地經鹵基取代之芳 -229- 200909428 烷基、或隨意地經烷基取代之雜環基，其中A是二-或三環雜芳基或單-、二-或三環雜烷基； R3及R4各獨立地是氫、鹵基、-OR6、-SR6、-NR6R7、隨 意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7基取代之 5 烷基、或隨意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7 基取代之環烷基； R5是氫、酮基、或隨意地經一或多個鹵基、-OR6或 -NR6R7基取代之烷基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或 ίο 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意 地經一或多個氫、鹵基、-OR9或-NR9R1G基取代； 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氳、鹵基、 -NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)R9、-C(0)0R9、 -0C(0)R9、-OR9、-SR9、-S(0)R9、-S02R9、氰基、 15 硝基、-C(0)NR9R1<3、-S02NR9R1()、-NR9R10，或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意地經 ' 一或多個鹵基、R11、-OR9或-NR9R1Q基取代； 各次出現的R9及R1G可以相同或不同且獨立地是氫、或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基、環烷基、芳烷基或 20 雜環烧基，其各隨意地經一或多個氫、_基、經基、 烷氧基、環烷氧基、芳氧基、胺基、烷胺基、環烷 胺基、芳胺基、烷基、環烷基、烷羰基或烷氧羰基 取代； 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、酮基、 -230- 200909428 芳基、雜芳基、雜環基、烷基、環烷基、-C(0)R9、 -C(0)0R9、 -NR12C(0)R13、 -N[C(0)R13]2、 -NR12C(0)0R13 或-N[C(0)0R13]2 ; 5 10 15 20 R12是氫或烷基；且 R13是烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 是含有1至3個氮、0或1個氧及0或1個硫環雜原 子之單·或二環雜芳基； η 是從0-2之整數； R1在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(0)R7、 -C(0)0R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 或-so2nr6r7， 或 R1獨立地是烷基、環烷基或雜環基，各隨意地經一或 多個氟、OR6或NR6R7基取代； R2是隨意地經1或2個R8基取代之苯基或隨意地經1 或2個R8基取代之雜芳基，其中A是單-或二環雜 芳基， 或 R2是環烷基、苯氧基、苯曱醯基或苯烷基，其中A是 二環雜芳基； R3及R4各獨立地是氫、烷氧基、胺基、烷胺基、隨意地 經一或多個氟、羥基、烷氧基胺基或烷胺基取代之 烷基、或隨意地經一或多個氟、羥基、烷氧基、胺 -231 - 200909428 基或烧胺基取代之環烧基； R5是氫或烷基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或 烷基、環烷基或雜環基，其各隨意地經一或多個氫、 5 氟、-OR9或-NR9R1G基取代； 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、氟、氯、 氰基、-NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)0R9、-OR9、 -SR9、-S(0)R9、-S02R9、-C(0)NR9R10、-S02NR9R10、 -nr9r10，或 10 烷基、環烷基、雜環基或雜芳基，其各隨意地經一或多 個氟、氯、R11、-OR9 或-NR9R1QS取代； 各次出現的R9及R1G可以相同或不同且獨立地是氫、或 烷基、環烷基、雜環基或雜環烷基，其各隨意地經 一或多個氫、氟、羥基、烷氧基、環烷氧基、胺基、 15 烧胺基、環烧胺基、烧基、環院基、烧叛基或烧氧 羰基取代； ~ 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、酮基、 烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、-C(0)R9、 -C(0)0R9、-nr12c(o)r13 或-nr12c(o)or13 ; 2〇 R12是氳或烷基；且 R13是烷基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 A 是含有1至3個氮及0或1個氧環雜原子之單-或二 環雜芳基； -232- 200909428 η 是從0-2之整數； R1在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(0)R7、 -C(0)0R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 或-so2nr6r7, 5 或 R1獨立地是烷基或環烷基，各隨意地經一或多個氟、 經基、烧氧基、貌烧氧基、胺基或烧胺基取代； R2是隨意地經1或2個R8基取代之苯基，或吡啶基、 嘧啶基或吡畊基，其隨意地經1或2個R8基取代； ίο R3是氫； R4是烷氧基、胺基、烷胺基、環丙基、環丁基，或隨 意地經一或多個氟、羥基或曱氧基取代之烷基； R5是氫或曱基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或 15 烷基或環烷基，其各隨意地經一或多個氫、氟、羥 基、烧氧基、胺基或烧胺基取代； 、 各次出現的R8可以相同或不同且獨立地是氫、氟、氯、 氰基、-NR9C(0)R10、-NR9C(0)OR10、-C(0)0R9、-OR9、 -SR9、-S(0)R9、-S02R9、-C(0)NR9R10、-S02NR9R10、 2〇 -NR9R1()，或 烷基、環烷基、單環雜環基或單環雜芳基，其各隨意地 經一或多個氟、氯、R11、-OR9或-NR9R1Q基取代； 各次出現的R9及R1Q可以相同或不同且獨立地是氫、或 烷基、環烷基、單環雜環基或單環雜環基曱基，其 -233 - 200909428 各隨意地經一或多個氫、氟、羥基、烷氧基、環烷 氧基、烷基、環烷基、烷羰基或烷氧羰基取代； 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、酮基、 烷基、環烷基、單環雜環基、苯基、單環雜芳基、 5 烷羰基、烷氧羰基、-NH-C(0)R13 或-NH-C(0)0R13 ; 且 R13是烷基。 4. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 A 是咪唑-2,4-二基、1,3-畤唑-2,4-二基、1,3-噚唑-2,5-1〇 二基、1,2,4-噚二唑-3,5-二基、1，3,4-哼二唑-2,5-二基、 1H-苯並咪唑-2,5-二基、1，3-苯並畤唑-2,5-二基或 1,3-苯並呤唑-2,6-二基。 5. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 η 是從0-2之整數； 15 R1 在各次出現獨立地是氟、氯、溴、氰基、-nr6c(o)r7、 -C(0)0R6、-OR6、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-C(0)NR6R7 或 或-so2nr6r7， R1 獨立地是烷基或環烷基，各隨意地經一或多個氟、 20 且 經基、烧氧基、氟烧氧基、胺基或烧胺基取代； R1 如果存在時，是位在苯基環相對於連接至CR5基的 間位-及/或對位-位置。 6.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 -234- 200909428 R疋經1個R基取代之苯基，或經1個R8基取代之吡 啶基，具有結構(a)、（b)、（C)或(d)
    其中 * 代表連接至A基； R 疋氟、氣、氣基、-nr9c(o)r10、 -C(0)0R9' _0R9、_sr9、_s(〇)r9、_s〇2r〈 -C(0)NR9R10、-S02NR9R10 或-概9R10;或 10 15 R8是烷基、環烷基、單環雜環基或單環雜芳基，其各 隨意地經一或多個氟、氣、R11、_〇R9或_nr9r10基 取代； 且 R是連接至在位置3、4或5之環碳原子； 且其中結構（a)、（b)、（C)及（d)之苯基及吡啶基可以另外 經氟、氯或氰基取代。 根據上述申請專利範圍第1至6項任一項之化合物，其 中 A 疋味 β坐_2,4_ —基、1,3_啤 σ坐_2,4-二基、ι,2,4 _呤二嗤 -3,5-一基或1Η-苯並味π坐_2,5_二基； η 是〇或1之整數； Rl是氟、氣、氰基、羥基、烷氧基、氟烷氧基、烷基、 -235- 20 200909428 氟烷基、烷氧羰基、或烷羰胺基； 且 R1如果存在時，是位在苯基環相對於連接至CR5基的 間位-或對位-位置； R2是經1個R8基取代之苯基，具有結構(a)
    (a) 其中 * 代表連接至A基； R8 是-OR9、-SR9、-S(0)R9 或-S02R9 ;或 ίο R8是烧基、環烧基、崎坦基(oxetanyl)、四氳吱喃基、 四氫吡喃基、吡17各σ定基、六氫11比11定基、六氫吡σ井基 或嗎福啉基，其各隨意地經一或多個氟、R11、-OR9 或-NR9R1()基取代； 、且 is R8是連接至在位置3、4或5之環碳原子； R3是氫； R4是烷基； R5是氫； 各次出現的R9可以相同或不同且獨立地是氫、烷基或氟 20 烧基； R1()是烷基； -236 - 200909428 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、烷基、 α比咯σ定基、六氫啦σ定基、嗎福σ林基、σ比咯基、吼σ坐 基、ρ米11坐基或三11坐基。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5 在另一個具體實施例中，本發明包括式（I)化合物，其中 Α 是雜芳基或雜環基； η 是從0-3之整數； R1在各次出現獨立地是鹵基、-NR6C(0)R7、-C(0)R6、 -C(0)0R6、-0C(0)R6、-OR6、-SR6、氰基、硝基、 10 -c(o)nr6r7、-so2nr6r7 或-nr6r7, 或 R1獨立地是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基， 各隨意地經一或多個鹵基、OR6或NR6R7取代； R2是隨意地經1、2或3個R8基取代之芳基，或隨意 15 地經1、2或3個R8基取代之雜芳基； R3及R4各獨立地是氫、鹵基、-OR6、-SR6、-NR6R7、隨 、 意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7基取代之 烷基、或隨意地經一或多個鹵基、R6、-OR6或-NR6R7 基取代之環烷基； 2〇 R5是氫、酮基、或隨意地經一或多個鹵基、-OR6或 -NR6R7基取代之烷基； 各次出現的R6或R7可以相同或不同且獨立地是氫、或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意 地經一或多個氫、鹵基、-OR9或-NR9R1Q基取代； -237- 200909428 各次出現的R可以相同或不同且獨立地 被⑼R'職，心 _SH9、-S(C〇R9、_S〇2R9、氰基硝基、_c(〇)nr9r10 -so2nr9r10、视9Rl0，或 5 綠、雜絲、雜環基、絲或環絲，其各隨意地經 一或多個鹵基、R11、_0R9或_nr9r10基取代； 各次出現的R9及R10可以相同或不同且獨立地是氣、或 芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，其各隨意 ，經一或多個氫、鹵基、羥基、烷氧基、環烷氧基^ 芳氧基、fee基、烧胺基、環炫胺基或芳胺基取代； 且 各次出現的R11可以相同或不同且獨立地是氫、鹵基、 嗣基、芳基、雜芳基、雜環基、炫^、環燒基、羥 基、院氧基、環烷氧基、芳氧基、胺基、烧胺基、 15 環烷胺基或芳胺基。 、 i 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Rl在各次出現 獨立地是烷基、鹵基或_0R6。 10.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Μ是烷基。 H.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3是 2〇 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R2是隨意地經 L 2或3個R8基取代之芳基。 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中人是丨,2,4 _呤 =唑-3,5-二基、1,3_苯並畤唑_2,5_二基、1H_苯並咪唑_2，^ 二基、咪唑_2,4-二基或1，3-哼唑-2,4-二基。 -238- 200909428 14.根據申請專利範圍第8項之下式化合物
    15·根1據申請專利範圍第14項之化合物，其中 Rl是氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三 丁基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟 曱基或三氟曱氧基； \是根據申請專利範圍第8項之定義；且 R是氫、氟、氣、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、二甲胺基、曱基、乙基、丙基、異 丙基、第三丁基、環丙基、曱氧基曱基或甲氧基乙 基。 6.根據申請專利範圍第15項之下式化合物
    ^^ch3 根據申睛專利範圍第16項之化合物，其中R2是隨意地 -239- 200909428 、、二1、2或3個R8基取代之芳基。 认根據申請專利範㈣8項之下^化合物
    9·根1據申請專利範圍第18項之化合物，其中 Rl是氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三 丁基、環丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟 2甲基或三氟曱氧基； \是根據申請專利範圍第8項之定義；且 10
    疋氫、氟、氯、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、二甲胺基、甲基、乙基、丙基、異 丙基、第三丁基、環丙基、曱氧基曱基或曱氧基乙 基0 範圍第19項之下式化合物 20·根據申請專利
    〇 -240- 200909428 21. 根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中R2是隨音地 經〗、2或3個R8基取代之芳基。 22. 根據申請專利範圍第8項之下式化合物
    23’根1據申請專利範圍第22項之化合物，其中 是氫、氟、氣、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三 丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、'三^ 2甲基或三氟甲氧基； ^是根據申請專利範圍第8項之定義；且 R疋氫、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、二甲胺基、甲基、乙基、丙基、異 丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙 基。 4.板據申請專利範圍第23項之下式化合物 -241 - 200909428
    .^申岣專利範圍第24項之化合物，其中R2是隨意地 、、& 、2或3個R8基取代之芳基。 .根據申請專利範圍第8項之下式化合物
    27·^據申請專利範圍第26項之化合物，其中 疋虱、氟、氧、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三 丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟 甲基或三氟曱氧基； r2是根據申請專利範圍第8項之定義；且 R是氫、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、二曱胺基、甲基、乙基、丙基、異 丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基曱基或甲氧基乙 •242- 200909428 基。 28.根據申請專利範圍第27項之下式化合物
    是隨意地 5 9.根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R2 經丨、2或3個R8基取代之芳基。 .根據申請專利範圍第8項之下式化合物
    :丨據專利範圍第3〇項之化合物，其中 10 =、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三 甲^被丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟 甲基或三氟甲氧基； R4 康f請專利範圍第8項之定義，·且 亂二乳、f氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、每丙氧基、二甲胺基、Μ、乙基、丙基、異 -243 - 200909428 丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙 基。 32.根據申請專利範圍第31項之下式化合物
    5 33.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中R2是隨意地 經U 2或3個R8基取代之芳基。 34. —種具有IUPAC命名之化合物： 5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟曱氧 基）苯基]-1,2,4-崎二。坐； 0 M4-[(4-氯苄基）氧基]苯基}-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-呤二唑； 3-(4-漠苯基）_5_[5_曱基小(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-α号二唾； 3-(4-第三丁基苯基曱基-丨气私曱基苄基）_1Η_吡唑 5 基]-l,2,4-u等二唾； 5_[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-lH-吼唑-3-基]-3-[4，-(三氟曱 氧基）聯本-4-基]-1,2,4-α^二α坐； 3-曱基-1-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-崎二唑_3-基}苯基）六氫吡啶； -244- 200909428 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟曱基) 苯基]-1,2,4-呤二唑； 3-(4-溴苯基)-5-{5-甲基-l-[l-(4-甲基苯基）乙基]-1H-吡唑 -3-基}-1,2,4-噚二唑； 5 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-3-苯基-1,2,4-哼 二唾； 3- (4-氟苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-碍二唑； 4- {5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 ίο - 3 -基} °比σ定， 3-(3-溴-4-氟苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-碍二唑； 3-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 -3-基}吡啶； 15 5-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑-3-基]-1,2,4-噚二唑 -3-基}-2-(三氟曱基）吡啶； t 3-(4-環己基苯基)-5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-111-吡唑-3- 基]-1，2,4-哼二唑； 1-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-噚 20 二。坐-3 -基]•苯基）六氮11比α定； 3-(4-碘苯基）-5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-畤二唑； 5- [5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2,2,2-三 氟乙氧基）苯基]-1,2,4-畤二唑； -245 - 200909428 3-(4-環戊氧基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,2,4-崎二唑； 3-(4-異丙氧基苯基）-5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑 -3-基]-1,2,4-畤二唑； 5 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1,2,4-口号 二η坐_ 3 -基}苯基)嗎福σ林， 5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯啶-1-基苯基)-1，2,4-呤二唑； Ν,Ν-二乙基-4-{5-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-1〇 基]-1,2,4-口号二唑-3-基}苯胺； 1_(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-111-吡唑-3-基]-1，2,4-噚 二唑-3-基}苯基）吡咯啶-2-酮； 3-(4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-呤 二唑-3-基}苯基）-1,3-畤唑啶-2-酮； 15 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1，2,4-啐 二σ坐-3 -基}笨基）嗎福咐_ 3 -嗣， 4 2-曱氧基-Ν-(4-{5-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1，2,4-噚二唑-3-基}苯基）乙醯胺； 1- (4-{5-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-哎唑-3-基]-1，2,4-啐 20 二^坐-3 -基}苯基）六氮°比°定-2 -嗣， 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物。 35. —種具有IUPAC命名之化合物： 2- [5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-苯基-1,3-苯 -246- 200909428 並U号Π坐； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-苯氧基-1,3- 苯並崎。坐； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-苯並畤唑； 5 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-(1-曱基-1-苯 基乙基)-1,3-苯並畤唑； 5-苄基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,3-苯 並崎σ坐； 5-(3-氟苯基）-2-[5_甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-1〇 基]-1,3-苯並哼唑； 5-(2-氟苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,3-苯並啐唑； 5- (3-氯苯基）-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1,3-苯並噚唑； 15 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物。 4 36_ —種具有IUPAC命名之化合物： 6- 溴-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯並 咪唑； 20 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯並咪唑； 6-曱基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯 並味β坐； 4-曱基-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯 並味。坐； -247- 200909428 6-氯-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並 σ米σ坐； 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-3Η-咪唑並 [4,5-c]nl：b ^ ； 5 6-第三丁基-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1H-苯並咪唑； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-(三氟曱 基)-1Η-苯並咪唑； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-苯基-1H-苯 10 並味0坐； P-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 -6-基}-(苯基）曱酮； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-111-吡唑_3-基]-111-萘並[2,3-〇1] 口米嗤； 15 6-[5-曱基-1-(4-甲基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,7-二氫咪唑並 [4,5-f]吲唑； 1 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-六氫吡啶-1- 基-1H-苯並咪唑； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-(4-曱基六氫 20 吡畊-1-基）-1Η-苯並咪唑； 6-環己基-2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H- 苯並味σ坐； 2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-[1]苯並呋 喃並[2,3-f]-苯並咪唑； -248- 200909428 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-嗎福啡-4-基 -1H-苯並咪唑； 2-[5-曱基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1H-苯並咪唑 -6-腈； 5 2,2-二氟-6-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-5H-[1,3]二畤並[4,5-f]-苯並咪唑； 5 -氣-6-氣-2-[5-曱基-1-(4-曱基卞基）-111-〇比 〇坐-3-基]-.1 H_ 苯並味σ坐； 6-溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-1〇 基]-1Η-苯並咪唑； 6-(4-氟苯基）-2-[5-甲基-1-(4-甲基卞基）-1Η-σ比〇坐-3_ 基]-1Η-苯並咪唑； 6-(2-氟苯基）-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯並咪唑； 15 6-(3-亂苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基午基）-111-11比。坐-3_ 基]-1H-苯並咪唑； k 6-(2-氯笨基）-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基）-1Η-吡唑-3- 基]-1H-苯並咪唑； 6-(3-氯苯基）-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-Βίο 基]-1Η-苯並咪唑； 6-(4-氯苯基）-2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-1Η-苯並咪唑； 2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-6-(三氟甲氧 基)-1Η-苯並咪唑； -249- 200909428 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物。 37. —種具有IUPAC命名之化合物： 5 10 15 % 5-曱基-1-(4-曱基苄基)_3_{4_[4_(三氟曱氧基）苯基]_ih-咪 σ坐-2-基]-1Η-σ比嗤； 3-(4,5-二苯基-1Η-咪唑-2-基）-5-甲基小(4_甲基苄 基）-lH-%b 嗤； 3-(4-聯苯-4-基-1H-咪唑-2-基）-5-甲基小(4_甲基^ 基)-1Η-π比唾； 3-[4-(4-環己基苯基)_1Η_味嗤_2_基]_5_甲基 其# 基)-1Η-口比唑； & τ 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物。 38. —種具有IUPAC命名之化合物： 2-[5_曱基小(4·甲基坐基]_4_笨基-^号 土卞基）-1Η-π比〇坐-3- 4-(4-漠苯基）-2-[5-曱 基]-1，3-畤唑； 20 4-(4’-氯聯苯-4-基)-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基)_lH 基]-1，3-哼唑； Α -π比唾_3_ 4-(4-第三丁基苯基）-2-[5_曱基-1-(4-甲基+ -3 -基]-1，3 _ 吟 σ坐； -250- 200909428 1-(4-{2-[5-甲基-1-(4-曱基苄基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-崎唑 -4-基苯基）六鼠吼11定， 4-(4-環己-1-烯-1-基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄 基)-1Η-吡唑-3-基]-1,3-4 唑； 5 4-(4-環己-1-基苯基）-2-[5-曱基-1-(4-曱基苄基）-1Η-吡唑 -3-基]-1,3-呤唑； 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物。 39. —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項之化合物 1〇 或其生理上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物及藥學上可接受的載劑。 40. 根據申請專利範圍第39項之醫藥組成物，其中該化合物 是以醫療有效量存在。 41. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其還含有至少 15 一種其他活性化合物。 42. 根據申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其中該其他活 I : ~ 性化合物是抗過度增殖劑。 43. —種盒裝的醫藥組成物，其包括一個容器、根據申請專 利範圍第3 9項之醫藥組成物及使用該醫藥組成物在哺乳 2〇 動物中用於治療疾病或情形之說明書。 44. 一種調節細胞中HIF-la通道之方法，其包括使細胞與一 或多種申請專利範圍第1項之化合物接觸。 45. —種在哺乳動物中治療過度增殖疾病之方法，其包括將 醫療有效量的一或多種申請專利範圍第1項之化合物投 -251 - 200909428 藥至對其有需要之哺乳動物。 46. =!請專利範圍第45項之方法，其中該過度增瘦疾病 47. ='ΓΓΓ第46項之方法，其+該癌症是乳房、 呼及道、恥、生殖器官、消化道、尿 48·=申請專利範圍第46項之方法，其中該 肉瘤、黑色素瘤或白血病。 ①已層、 申請專利範圍第45項之方法，其中申請專利範圍第 投^之化合物是結合—或多種其他醫療方料藥劑治療 50. 利範圍第49項之方法，其中該其 疋手術或放射線醫療。 κ 15 20 51. 動物中治療血管新生之方法，其包括將醫療 =里的—或多種申請專利範圍第1項之化合物投華至 對其有需要之哺乳動物。 贿樂至 範圍第51項之方法，其中該血管新生疾病 疋Ρ丙視網臈病變、缺血性視網膜-靜脈閉合、早產 ^之視網膜病變、與年齡相關的黃斑變性(八剛、、新血 :生成的青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生血 內：炎、類風濕性關節炎(ra)、再狹窄、移植 片固疋Μ内再狹窄或血管接枝再狹窄。 53. 一種在哺乳動物令治療轉錄因子服_居間 -252. 200909428 方法，其包括將醫療有效量的一或多種申請專利範圍第1 項之化合物投藥至對其有需要之哺乳動物。 54. 根據申請專利範圍第53項之方法，其中該轉錄因子HIF-居間影響的疾病是暫時或慢性缺血心臟病，例如心臟衰 5 竭、心肌梗塞、心律不整及中風、腎或肺的纖維化疾病、 外傷壓碎或切斷後的神經功能喪失、或Chuwash紅血球 增多症。 55. —種用於製備申請專利範圍第1項之化合物之方法。 253 - 200909428 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式I
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