TW200908959A

TW200908959A - Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors

Info

Publication number: TW200908959A
Application number: TW097124900A
Authority: TW
Inventors: Wen-Lian Wu; Thomas A Bara; Duane A Burnett; John W Clader; Martin S Domalski; Yan Jin; Hubert B Josien; hong-mei Li; Xian Liang; Dmitri Pissarnitski; Thavalakulamgara K Sasikumar; Jesse K Wong; Ruo Xu; Zhiqiang Zhao; Paul E Mcnamara
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2007-07-05
Filing date: 2008-07-02
Publication date: 2009-03-01
Also published as: CN101754960A; EP2435416A2; US8664411B2; BRPI0814256A8; WO2009008980A3; CL2008001960A1; AU2008275735B2; JP2010532359A; BRPI0814256A2; KR20100044197A; RU2483061C2; WO2009008980A2; CA2691542A1; RU2010103716A; JP5240871B2; AR067445A1; EP2435416B1; PE20090435A1; US20110236400A1; AU2008275735A2

Description

200908959 九、發明說明：相關申請案之參考本申請案係主張2007年7月5曰提出申請之美國臨時申請案號60/948033之權益。【先前技術】 2〇〇〇年8月Π日公告之W0 00/50391係揭示具有磺醯胺部份基團之化合物，其可用於治療與預防阿耳滋海默氏病，及其他關於澱粉狀蛋白質沉積之疾病。

McCombie 等人，Tetrahedron Letters，第 34 卷，第 5〇期，第则3_ 8036頁（1993)係描述製備色烷與硫色烷之方法。但是，其中所述之色烷與硫色烷係完全與本發明化合物不同。鑒於在治療或預防神經變性疾病譬如阿耳之目前重要性，對此項技藝之一項受歡迎之貢獻係= 用於此種治療或預防之化合物。本發明係提供此種貢獻。【發明内容】本發明係提供化合物，其係為7_分泌酶之抑制劑（例如拮抗劑），且具有式⑴ °

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中X，Li，Ri R2 及Ar均如下文定義。本發明亦提供式（I)化合物，其具有式（I A1): 132673 200908959

R1 R2 (I.A1) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中L1，R1，R2及 Ar均如下文定義。本發明亦提供式（I)化合物，其具有式（I.A2):

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中L1，R1，R2及 Ar均如下文定義。本發明亦提供呈純與經單離形式之式（I)化合物。本發明亦提供呈純形式之式（I)化合物。本發明亦提供呈經單離形式之式（I)化合物。本發明亦提供呈純與經單離形式之式（I.A1)化合物。本發明亦提供呈純形式之式（I.A1)化合物。本發明亦提供呈經單離形式之式（I.A1)化合物。本發明亦提供呈純與經單離形式之式（I.A2)化合物。本發明亦提供呈純形式之式（I.A2)化合物。本發明亦提供呈經單離形式之式（I.A2)化合物。本發明亦提供化合物 12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac，26A, 26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac, 75Β(·), 76Α(-), 76Α(+), 76Β(-), 78Α(-), 79Α(-)5 80Α(+), 81A-rac, 81Α(-), 81Α(+), 81Β(-), 82Α, 83Α, 84Α, 85Α, 85Β(-), 86Α, 87Β, 95B-rac, 95Β(-), 132673 200908959 95B(+)，106㈠，107(-), 108(-)及111 (-)，該化合物係於下文確認。本發明亦提供呈純形式之12，13，22A至22N，22B-rac，26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-)，95B(+), 106㈠，107(-), 108(-)及 111(-)之化合物。本發明亦提供呈經單離形式之12，13, 22A至22N, 22B-rac， 26A，26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A， 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)之化合物。本發明亦提供式（I)化合物之藥學上可接受鹽。本發明亦提供式（I)化合物之溶劑合物。本發明亦提供式（I.A1)化合物之藥學上可接受鹽。本發明亦提供式（I.A1)化合物之溶劑合物。本發明亦提供式（I.A2)化合物之藥學上可接受鹽。本發明亦提供式（I.A2)化合物之溶劑合物。本發明亦提供選自包括化合物12，13, 22A至22N, 22B-rac， 26A，26B, 27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac，81A(-)，81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A，85B㈠，86A, 87B， 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-)，107(-)，108(-)及 111(-)之化合物之溶劑合物。本發明亦提供式（I)化合物之藥學上可接受酯。 132673 200908959 本發明亦提供式(I.AI)化合物之藥學上可接受酯。本發明亦提供式（LA2)化合物之藥學上可接受醋。本發明亦提供-種醫藥組合物’其包含有效量曰之—或，種式（I)化合物，及至少一種藥學上可接受之裁劑。夕本發明亦提供_種醫藥組合物，其包含有效量之種式化合物，及至少—種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供—種醫藥組合物’其種綱化合物，及至少-種藥學上可接受之載劑本务明亦提供—種醫藥組合物，其包含有合物，及至少—種藥學上可接受之載劑。式①化 :發明亦提供—種醫藥組合物，其包含有效量之物，及至少-種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供_種醫藥化合物，及至少-種華學上可接/ 3有效里之式(I.A2) 裡杀子上可接受之载劑。 :發明亦提供_種醫藥組合物，其包含合物之-或多種藥學上可接受鹽類，接受之載劑。 v裡臬學上可本發明亦提供一種醫藥化合物之-或多種==物，其包含有效量之式_) 可接受之載劑。〃可接受鹽類，及至少-種藥學上 :::明亦提供—種醫藥組合物，其化合物之-或多種藥學上可接受鹽類，及至少—二(Γ) 可接受之载劑。 v種樂學上本發明亦提供一種醫筚面梁組合物’其包含有效量之式(1)化 132673 200908959 合：之藥學上可接受鹽’及至少一種藥學上可接受之載劑。本“亦提供-種醫藥組合物，其包含有效量之式(IA1) :合物之藥學上可接受鹽，及至少—種藥學上可接= 本發明亦提供一種醫藥組合物’其包含化合物之藥學上可接受鹽，及至少切·Α2) 劑。裡头子上可接党之載本發明亦提供一種醫藥組合人物之,.^ /、匕3有政1之式（I)化 :物之-或多種溶劑合物’及至少一種藥學上可接受之載

月J 其包含有效量之式（I.A1) •少一種藥學上可接受之其包含有效量之式（I.A2) .少—種藥學上可接受之其包含有效量之式（I)化本發明亦提供—種醫藥組合物化合物之一或多種溶劑合物，及載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物化合物之一或多種溶劑合物，及載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物 _ 〃一玉〜合物之溶劑合物’及至少一種藥學上可接受之載劑 :發明：提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式_) “勿之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。 =明料供-種醫藥組合物，其包含有效量之式(ia2) °勿之各劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。人本發明亦提供—種醫藥組合物’其包含有效量之式(1)化口物之 <夕種藥學上可接受酯類，及至少一種藥學上可 132673 200908959 接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式（I.A1) 化合物之一或多種藥學上可接受酯類，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式（I.A2) 化合物之一或多種藥學上可接受S旨類，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式（I)化合物之藥學上可接受自旨，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式（I.A1) 化合物之藥學上可接受酯，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式（I.A2) 化合物之藥學上可接受酯，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種化合物，選自包括化合物12, 13, 22A至22N, 22B-rac，26A, 26B， 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+)，106(-)，107(-), 108(-)及 111(-)。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac，75B(-)， 132673 -12 - 200908959 76A(-)，76A(+)，76B(-)，78A(-)，79A(-)，80A(+)，81A-mc，81A(-), 81A(+)， 8lB〇,82A，83A，84A，85A，85B(-)，86A，87B，95B-rac，95B(-),95B(+)， l〇6(-)，107(-), 108(-)及 111㈠。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）式（I)化合物（例如式（I A丨）化合物或式（ι A2)化合物），與有效量之一或多種（例如一種）其他醫藥活性成份 (例如藥物），及藥學上可接受之載劑。其他醫藥活性成份之實例包括但不限於一些藥物，選自包括：⑻可用於治療阿耳滋海默氏病之藥物，⑼可用於抑制澱粉狀蛋白質（例如澱粉狀蛋白/3蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或附近之藥物，（c)可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷ 可用於抑制r-分泌酶之藥物。本發明亦提供—種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12, ΐ3, Μ至顶， 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 ^ 57, 60, 7〇A, 71A〇, 75A.rac, 75β(.λ 76Α(_χ 76a(+)j 76Β( )5 78^ βΓΓΓ" δΙΑ('}, 81Α(+), δ1Β('λ 82Α? 83Αί δ4Α5 85^85Β^ 86Α^87Β, 95B.ac, 95Β(-), 95Β(+), 106〇, 1〇7,λ 1〇8(.^ m( ) , ^ # ^ 或夕種（例如一種）其他治療上有效之醫藥活性成伤（例如樂物），及藥學了接又之载劑。其他藥物之實例包括但不限於一些筚海默氏病之華物，一⑹了用;； (a)可用於治療阿耳滋二澱粉狀蛋白質(例如澱粉狀蛋白貝）沉積於神奴之藥铷㈣神〜组纖（例如腦部）卜其上或附近之杂物，（〇可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷可用於 132673 -13- 200908959 抑制τ-分泌酶之藥物。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）式（I)化合物（例如式（Ι.Α1)化合物或式（Ι.Α2)化合物），與有效量之一或多種BACE抑制劑，及藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12, 13，22Α至22Ν， 22B-rac，26Α, 26Β，27, 28, 31，33㈠，36, 37, 39, 44Α，44Β, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A，87B, 95B-rac，95B㈠，95B(+)，106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)，與有效量之一或多種BACE抑制劑，及藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12, 13，22A至22N, 22B-rac，26A, 26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A，87B，95B-rac，95B(-), 95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)，與有效量之一或多種膽驗酷酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑），及藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）式（I)化合物（例如式（I.A1)化合物或式（I.A2)化合物）與有效量之一或多種繩簟驗拮抗劑（例如或m2括抗劑），及藥學上可接受之載劑。 132673 • 14- 200908959 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12，13，22A至22N， 22B-rac，26A，26B，27, 28, 31，33(·)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-)5 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B，95B-rac，95B(-)，95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)，與有效量之一或多種蠅簟鹼拮抗劑（例如叫或叱拮抗劑）’及藥學上可接受之載劑。本發明亦提供一種抑制r_分泌酶之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I) 化合物。本發明亦提供一一種抑制r-分泌酶之方法，其包括對需要

(I.A1)化合物。 r-分泌酶之方法，其包括對需要即治療上有效）量之一或多種式本發明亦提供一種抑制治療之病患投予有效（音 (I.A2)化合物。本發明亦提供一種抑制治療之病患投予有效（意g 本發明亦提供—種抑制治療之病患投予有敦（音 J r-分泌酶之方法，其包括對需要即治療上有效）量之式（I)化合物。 ]r-分泌酶之方法，其包括對需要即治療上有效）量之式（ι·Α1)化合

治療之病患投予有種抑制欵（意 1 r-分泌酶之方法’其包括對需要意即治療上有效）量之式（I.A2)化合 132673 •15- 200908959 物。本發明亦提供-種抑制，·分泌酶之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之—或多種（例如-種）化合物，選自包括化合物12, 13, 22八至取22b儒， 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 8〇A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac，95B(-)，95B(+)，1叫)，1G7(-)，108(-)及 m㈠。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I.A1)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I.A2)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式（I)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式（I.A1)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法， 132673 -16- 200908959 其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式（Ι·Α2)化合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12，ι3,22α至顶，22B-rac，26Α，26Β，27, 28, 31, 33(_)，％，37, ％，4紙，55 至 5入 6〇, 70Α, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79Α(-λ 8〇A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-) 86A，87B，95B_rac，95B(_)，95B(+)，叫)，1〇7( )，i〇8㈠及⑴㈠。，本發明亦提供一種抑制殿粉狀蛋白質（例如殿粉狀蛋白冷蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或附近 :，其包括對需要治療之病患投予有效(意即治療上有效方) 量之一或多種式（I)化合物。本發明亦提供一種抑制澱粉狀蛋京白貝（例如澱粉狀蛋白万蛋白質）沉積於神經組織（例如腦、网1 ; γ 其上或附近之方 V. 法，其包括對需要治療之病患投予有旦另议（忍即治療上有效）量之一或多種式（Ι Α1)化合物。本發明亦提供一種抑制澱粉狀蛋 I曰貝（例如澱粉狀蛋白 /5蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部甘L二回1)甲、其上或附近之方法，其包括對需要治療之病患投予有 θ π欢（思即治療上有效） ΐ之一或多種式Α2)化合物。本發明亦提供一種抑制澱粉狀蛋為（例如澱粉狀蛋白 Α蛋白貝）沉積於神經組織（例如腦部 ,,# , 丨）千、其上或附近之方法’其包括對需要治療之病患投予有 J ,政（思即治療上有效） 132673 • 17- 200908959 量之式（i)化合物。本發明亦提供—種抑制澱石蛋白質）沉積於神缔& a 吳（例如澱粉狀蛋白法，其包括對需要治療之病中·上或附近之方量之夠化合物。技予有效(意即治療上有效) 本發明亦提供_種抑制殿粉狀蛋 /S I白皙、、-”蚀+人-丄、J戈叔泰狀蛋白 /5蛋白積於神經組織（例如 .L 4+ Z, » 上或附近之方法’其包括對需要治療量之式（⑽化合物。予有效（意即治療上有效）本發明亦提供一種抑制伞、爿

Pfj/“狀蛋白質(例如澱粉狀蛋白 /5蛋白幻沉積於神經組織（例如腦部）t、其上或附近之方 :’其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）里之-或多種(例如-種)化合物’選自包括化合物A A 2从至通，22B_rac，2从，細，π沐，叫)，祗π,批，桃, 55 ^ 57, 60, 70Α, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A〇, 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A㈠，80A(+)，81A儒，81A㈠，81A(+)，81B( )，82a，μ 獻，幻八， 85B㈠，86A，87B，95B-rac，95B㈠，95B(+)，叫)，i〇7㈠顧㈠及 111(-) ° 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I)化合物。本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（Ι.Α1)化合物。 132673 •18· 200908959 本發明亦提供-種治療對需要治療之病患投予有氏病之方法，其包括種式㈣化合物。效（思即治療上有效）量之一或多本發明亦提供一種對需要治療之病患投合物。治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括予有效（意即治療上有效）量之式⑴化阿耳滋海默氏病之方法，其包括有效（意即治療上有效）量之式本發明亦提供一種治療對需要治療之病患投予 (I.A1)化合物。本發明亦提供—種治療阿耳滋海默氏病之方法，豆包括對需要治療之病患投予有效(意即治療上有效)量之式 (Ι·Α2)化合物。本發明亦提m療阿耳滋海默氏病之方法，立包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物’選自包括化合物12, 13, 22A至22N, 2爪叫 26A，2吼 2?，28, 31，33㈠，36, 37, 39, 44A,補，55 至 57, 6〇, 70A，71A(·)，75A儒，75B(_)，7叫)，76A(+)，76b㈠，7从㈠，7叫)， 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A，87B, 95B-mc，95B㈠，95B(+),觸㈠，叫)，}叫)及 111(_)。本發明亦提供組合療法，以供⑴抑制p分泌酶，或⑺治療一或多種神經變性疾病，或（3)抑制澱粉狀蛋白質（例如澱粉狀蛋白/3蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或附近，或⑷治療阿耳滋海默氏病。此組合療法係針對包括投予一或多種（例如一種）式（I)化合物（例如S(IA1)化合物 132673 -19· 200908959 或式（I，A2)化合物）及投予一或多種（例如一種）其他醫藥活性成份（例如藥物）之方法。式⑴化合物及其他藥物可個別地（意即每一個係以其自有之個別劑型）投予，或式⑴化合物可與其他藥物合併在相同劑型中。因此，本發明亦提供本文中所述之任一種治療方法或抑制方法，其中式（1)化合物（例如式（I.A1)化合物或式（I A2)化合物）係併用有效量之一或多種其他醫藥活性成份，選自包括：BACE#制劑（/3分泌酶抑制劑）、㈤孽驗抬抗劑㈠列如叫或012拮抗劑）、膽鹼酯酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽驗自旨酶抑制劑）；7分泌酶抑制劑； HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消炎 r分泌酶調節劑；劑；N-甲基_D_天冬胺酸鹽受體拮抗劑；抗-殿粉狀蛋白抗體；維生素e ;菸鹼酸乙醯膽鹼受體催動劑；CB1受體逆催動劑或cbi受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組織胺拮抗劑；ampa 催動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶万抑制劑；α分泌酶活性之促進劑；PDE-10抑帝】劑及膽固醇吸收抑制劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe))。本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種式（I)化合物，且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫_5,6_二曱氧基苯基甲基)_4_六氫❹基]甲基]_料_1，鹽酸鹽，意、即多臬佩吉（donepezii)鹽酸鹽，可以綠啦⑧品牌之多臬佩吉如喊) 132673 -20- 200908959 鹽酸鹽取得）。本發明亦提供-種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，直勺括對需要治療之病患投予有效(意即治療上有效)量之：；多種式（I.A1)化合物，且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)-2,3-二氫_5,6_二曱氧基 _2-[[1-(苯基甲基)斗六氫吡啶基]甲基]_1H名_以同鹽酸鹽，羊㈣多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽，可以八咖叩斤品牌之多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。 ’、 <= 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之= 多種式（I.A2)化合物，且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3-二氫二曱氧美 -2·[[Η苯基甲基M·六氫m ]甲基]_料销鹽酸鹽，意即多臬佩吉（d0nepeziI)鹽酸鹽，可以Aricept@品牌之多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。口 % 本發明亦提供—種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式⑴ 化合物，且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫巧芥二甲氧基苯基甲基M-六氫吡啶基]甲基]_1H$小酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉（d〇nepezii)鹽酸鹽，可以Aricept<§)品牌之多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。本發明亦提供-種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，其包括對需要；^療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式 132673 200908959 (I.A1)化合物，且併用有效（意即治療上有效）署 7里 < —或多種 (例如一種）膽驗酯酶抑制劑（例如（± )-2,3-二§ ς ^ _ 叫-〕，〇-二甲氧基 -2-[[1-(苯基甲基）-4-六氫吡啶基]曱基]-1Η-茚-Μ同鹽酸鹽意即多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽，可以Aricept®品晚+夕& ，叶·^多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式 (I.A2)化合物’且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種 (例如一種）膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫_5,6_二甲氧基 _2-[[1-(本基甲基）-4-六氫ϋ比咬基]甲基]_ih-雖-i_酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽，可以Aricept®品牌之多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。如下文所使用之措辭’’任一種上述方法，，係意謂下文描述係適用於上述各方法，正猶如上述各方法係個別地關於下文所述之乾圍描述一樣。本發明亦提供任一種上述方法，其中式⑴化合物之藥學上可接受鹽係代替式⑴化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式（I A1)化合物之藥學上可接受鹽係代替式（LA1)化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式（LA2)化合物之藥學上可接受鹽係代替式（I.A2)化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式⑺化合物之藥學上可接受酿係代替式（I)化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式（I.A1)化合物之藥 132673 -22- 200908959 學上可接受酯係代替式（I.A1)化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式（1八2)化合物之藥學上可接受酯係代替式（Ι·Α2)化合物使用。本發明亦提供任一種上述方法，其中式⑴化合物之溶劑合物係代替式（I)化合物使用。本么明亦提供任一種上述方法，其中式（Ι Α1)化合物之溶劑合物係代替式（Ι_Α1)化合物使用。本毛明亦提供任一種上述方法，其中式α Α2”匕合物之溶劑合物係代替式（LA2)化合物使用。本發明亦提供-種套件，其在個別容器中，於單一包裝中包含醫藥組合物’供使用於組合中，其中一個容器包含有效量之式ω化合物（例如式（I A1)化合物或式（ι A2)化合物）在藥學上可接受之載劑中，而另―個容器（意即第二個容器）包含有效量之另—種„活性成份（如上文所述），該式（I)化合物與另-種醫藥活性成份之合併量係有效：⑷治療阿耳滋海默氏病，或（b)抑制殿㈣蛋白f (例如殿粉狀蛋白々蛋白質)沉積於神經址織(例如腦部)中、其上或附近，或⑷治療神經變性疾病，或(d)抑制乃分泌酶。本發明亦提供一猶制供·、咕. 植裏備烯類（思即二酯烯類）之方法，該方法包括使： (1)以下之混合物 (a)酸或輞，與 ⑼烧基’被兩個拉電子基（意即（ewg)-CH2 _(EWG)部伤基團）’例如一羧酸之二酯取代(EWG表示拉電子基)，與 132673 -23 - 200908959 (2)以下之任—個反應： (a) ’酿基鹵化物（例如氯化磺醯）與鹼性胺（例如鹼性三級胺），或 (b) 磺醯基酐與鹼性胺（例如鹼性三級胺），或 (c) 芳基-C(O)-鹵化物與鹼性胺（例如鹼性三級胺），或 (d) 方基-C(0)-〇-C(0)-芳基與鹼性胺（例如鹼性三級胺），或 (e) 雜芳基-C(0>齒化物與鹼性胺（例如鹼性三級胺），或 (f) 雜芳基·0：(〇)·〇-(：(〇)-雜芳基與㉟性胺（例如驗性三級胺）。此方法(反應)係在適當有機溶劑(意即有機溶劑，其中在 ⑴與(2)中之部份物質係在溶液中呈適當濃度，意即有機溶 d -中在（1)與（2)中之部份物質係呈混合物）中進行。有機溶劑較佳為無水。此方法（反應）係在適當溫度（意即允許反應於合理之速桌下；隹γ 進仃，以產生所要之最終產物，而不 ^生不想要反應副產物之溫度）下進行。反應可以且較佳 =在惰性大氣（例如ν2)下進行。所要之產物可藉此項技範 :所習知之技術(例如以有機溶劑之萃取，與有；縮）分離與單離。 ~ <展此方法係在一個反應中產生所要之最終產物發明詳述本發明係提供可作為 r分泌酶抑制劑使用之新穎化合 132673 -24· 200908959

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： X係選自包括N與CH2 ; R1係選自包括：（1) _次烷基_s(〇)2 _(Ci _C6)烷基，⑺_次烷基 4(0)2-((^-C6)鹵烧基；（3) _次烷基_s(〇)2_R6，⑷_次烷基 -S(0)2 -R8，（5)-次烷基·δ(〇)2取代之％ )烷基，⑹-次烧基_(四氫嘧吩U-二氧化物）’（7)-烯基-SCOKCVQ)烷基，及（8)-環炫基-8(0)2-((^-06)烧基；其中該-次烷基-S(0)2取代之（Cl -C6)烷基R1基團係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：-OH、鹵基、-CN、 -CF3、-Ο-Α -C6)烧基（例如 _〇ch3 )及-0-(鹵基（q -C6 )烷基）（例如-0CF3) ’且較佳為-OH，而更佳為一個-OH，且其中該-次烷基-S(0)2取代之（q-Cd烷基R1基團之實例為-次烷基 -scomcvq)羥烷基； R2係選自包括：Η與烷基（例如C! -C6烷基或（C! -C2)烷基），且在一項實例中，R2為Η，而在另一項實例中，R2為甲基； R6係選自包括：（1)未經取代之（C6-C14)芳基，（2)被一或多個L1A基團取代之（C6-C14)芳基，（3)未經取代之（C5-C14)雜芳基，⑷被一或多個L1A基團取代之（C5-C14)雜芳基’（5)未經取代之（C5-Cl4)雜芳烷基-，及⑹被一或多個LlA基團取代之 132673 -25- 200908959 (c5-c14)雜芳烷基_; r8係選自包括未經取代之環烷基與被一或多個L3基團取代之環貌基（其中該環烷基（未經取代或經取代）之實例包括C3-C1G環烷基環）；各1^係獨立選自包括：（1) -CN，（2) =〇，（3) -CH2OH，（4) 胺基（意即-丽2)，（5)鹵基（例如Cl、F及Br)，（6) -CH2NH2， ⑺-ch2nh烷基（例如 _CH2NH(Ci _C6)烷基），⑻ _c(0)OH，⑼ _ 次院基<(0)]^((：1至(：6)烧基，（10) ·次烷基-(:⑼风⑺至心）烧基)2，其中各烷基係獨立經選擇，（11) _次烷基_c(⑺NH(Ci至 A)鹵烷基，及（12) _次烷基_c(〇)N((Ci至C6)鹵烷基)2，其中各烷基係獨立經選擇）；

Ar係選自包括：（1)未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）’（2)被一或多個l1a基團取代之芳基（例如苯基），（3)未經取代之雜芳基（例如吡啶基），及⑷被一或多個L1 A基團取代之級取代雜芳基（例如經取代之？比π定基）；各L1係獨立選自包括：鹵素、烷基（例如Cl _C6烷基）、 -CN、-CF3、-〇-((：! -C6)烧基（例如-〇CH3)、-〇-( _ 基-C6)炫基） (例如-OCF3 與-〇CH2CF3)、-CXOKKCVQ)烷基（例如 -C(0)0CH3)、-次烷基-OH (例如-CH2 OH)、_ 基（Ci -c6)烷基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如h〇ch2CH20-)、烷氧基烷氧基_ (例如 ch3 och2 ch2 〇-)及-s(o)2 (c】-c6)烧基（例如-s(o)2 ch2 CH3); 各L1 A係獨立選自包括：鹵素、烧基（例如Cl _c6烧基）、 -CN、-CF3、-CMC! -C6 )烧基（例如-OCH3)、-〇-(鹵基（Cl _c6)炫基） (例如-OCF3 與-〇CH2CF3)、-CXOHMq-Q)烷基（例如 132673 -26- 200908959 -C(0)0CH3)、-次烷基-0H (例如_Ch2 0H)、鹵基（Ci %)烷基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如h〇Ch2CH20-)、烷氧基烷氧基_ (例如 ch3 och2 ch2 0-)及-s(0)2 (c! -C6)燒基（例如-s(0)2 CH2 CH3);且 n 為 0, 1，2 或 3。在本發明之化合物中，Ri取代基之_s(〇)2 _部份基團可結合至次烧基鏈之任何碳。一般而言，ri取代基之_S(〇)2 _部份基團係結合至次烷基鏈之末端碳。四氫p塞吩1，1-二氧化物部份基團之實例為：

因此次烧基-(四氫P塞吩1,1-二氧化物）Ri部份基團之實例為：

稀基-8(0)2_((^ -C0)烧基R1部份基團之實例為_(q至q)烯基 4(0)2-((^-C6)烧基，例如-(C2 至C3)烯基-8(0)2-((^-C6)烧基，例如-ch=ch-s(o)2 -(q -C6)烷基。 -環烧基-SiPKc〗 -CO烧基r1部份基團之實例為_(c3至c6) 環烧基-S(0)2 -(Ci -C6)烧基，例如-(c3 至 C5)環烧基 _s(〇)2 -(Ci _c6) 烷基，例如-環丙基-s(o)2 -(q -c6)烷基。 R6未經取代之（C5 -Ci4)雜芳烧基或經取代之（c5 4)雜芳烷基取代基之雜芳烷基部份基團之實例為例如吱喊基-燒 132673 •27· 200908959 基-，例如呋喃基-ch2- h2 .〇、 -c-

式（I)化合物包括式（Π)化合物：

,0、

(lV (li) 式（i)化合物包括式（m)化合物：

众 (L1)n- (lii) 式⑴化合物包括式（Iiii)化合物：

(IHi) 式⑴化合物包括式（Iiv)化合物：

(liv) 式（I)化合物包括式（Iv)化合物：

R1 R2 式（I)化合物包括式（Ivi)化合物： 132673 -28- (IV) 200908959

Ar (Ivi) 式（I)化合物包括式（Ivii)化合物：

(Ινϋ)

O 下文關於式（Ii)至（Ivii)、（I.Ala)至（I Alh)及（I Ah)至（I A2h)化合物所使用之措辭"任一種化合物”，除非另有述及否則係意謂此種描述係適用於說明文中指出之各化合物，正猶如所指出之各化合物係個別地加以描述一樣。因此，例如下文描述’’式（I)化合物亦包括式⑼至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2"係意欲說明針對其中n為2之式⑼化合物之具體實施例。其亦意欲說明針對其中η為2之式（ni)化合物之具體實施例。其亦意欲說明針對其中n為2之式（mi)化合物之具體實施例。其亦意欲說明針對其中„為2之式（Iiv)化合物之具體實施例。其亦思欲說明針對其中n為2之式（Iv)化合物之具體貫施例。其亦意欲說明針對其中n為2之式（Ivi)化合物之具體實施例。其亦意欲說明針對其中n為2之式（Ινϋ)化合物之具體實施例。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2。式（I)化合物亦包括上文式（LA1)或（ι.Α2)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΙΙΑ)中所示經結合至苯基部份基 132673 -29- 200908959 團：

(丨丨A) (其中彎曲線v/VW>表示化學式之其餘部份）。式⑴化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（11^)中所示經結合至苯基部份基團：

(ΝΑ) (其中彎曲線表示化學式之其餘部份）。式（I)化合物亦包括上文式⑻至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及各L1為相同或不同之鹵基。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任—種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及各L1為F。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Μ)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對_C1-苯基_、對_CN_苯基_、對_Cf3 _苯基、對-CH3 CH2 SO:苯基、對_Br_苯基、間，對-二_F_苯基、間，對_二 -CN-苯基、對_CH3〇_苯基、對_CF3CH2〇笨基 '吡啶基，及被 1或2個取代基取代之峨σ定基，取代基獨立選自包括：_素、烷基（例如c! -c6烷基）、-CN、-CF3、-CKC! -c6)烷基（例如 132673 -30- 200908959 -OCH3)、-0-(鹵基（q-CJ烷基）（例如-〇cf3 與-OCH2CF3)、 -CCOKKCVQ)烷基（例如-c(o)och3)、-次烷基-OH (例如 -CH2OH)、鹵基（Ci -C6)烷基（例如-cf3 ) '羥烷氧基-(例如 hoch2 ch2 〇-)及烷氧基烷氧基-(例如ch3 OCH2 CH2 0)。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、對-CH3CH2S02苯基、對-Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二 -CN-苯基、對-CH30-苯基、對-CF3CH2〇苯基、吡啶基，及被 1或2個取代基取代之p比唆基，取代基獨立選自包括：_素、烷基（例如C! -C6烷基）、-CN、-CF3、-〇-((：! -C6)烷基（例如 -OCH3)、-0-(鹵基（q-C6)烷基）（例如-〇CF3 與-OCH2CF3)、院基（例如-C(0)0CH3)、-次烧基-OH (例如 -CH2〇H)、鹵基（q-C：6)烷基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如 HOCH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基-(例如ch3 OCH2 CH2 0-)。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基、對-CN_苯基-、對_CF3_苯基、吡啶基’及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：_素、烷基（例如C! -C6烷基）、_CN、-CF3、-〇-((：】-C6) 烷基（例如-〇CH3)、-〇-(齒基（q-Q)烷基）（例如-0CF3)、 -QPKHCVQ)烷基（例如-C(0)0CH3)、-次烧基-OH (例如 -CH2〇H)、鹵基（(VQ)烷基（例如_cf3)、羥烷氧基-(例如 HOCH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基-(例如Ch3 〇CH2 ch2 〇_)。 132673 -31 - 200908959 式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任—種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對_Cf3 _笨基、叶匕咬基’及被1個取代基取代之吡咬基，取代基選自包括· -Cl、-CF3 及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-及對_Ci?3 _苯基。式⑴化合物亦包括上文式（Π)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括：吡啶基，與被1個取代基取代之峨咬基，取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式⑴化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L/1為相同或不同之鹵基’及Ar係選自包括對_ci_苯其_、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、對-CH3 CH2 S〇2苯基、對_Br_苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二-CN-苯基、對-CH3 〇-苯基、對 -CF3 CH2 Ο苯基、p比啶基，及被1或2個取代基取代之？比。定基，取代基獨立選自包括.函素、烧基（例如C〗-C6燒基）、_CN、 -CF3、-Ο-% -C6)烧基（例如-〇CH3)、-0-(鹵基（q _c6)烧基）（例如-〇cf3與-〇ch2cf3)、-qoKHCVQ)烧基（例如 _C(0)0CH3)、 -次烷基_OH (例如-0¾ OH)、i基-Q)烧基（例如_Cf3 )、羥烷氧基-(例如HOCH2CH2〇-)及烷氧基烷氧基_ (例如 CH30CH2CH20-)。 132673 -32- 200908959 式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對_q_苯基_、對-CN-苯基-、對-〇ν苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基’取代基獨立選自包括：_素 '烷基（例如^ —A 烧基）、-CN、-CF3、-Ο·% -C6)烧基（例如-〇CH3)、·〇_(鹵基（q _c6) 烷基）（例如-ocf3)、-(xoKHCi-Q)烧基（例如-C(0)0CH3)、_ 次烷基-OH (例如-CH2 OH)、鹵基（C! -Q)烧基（例如_CF3)、羥烧氧基-(例如HOCH2CH2〇-)及烷氧基烷氧基_ (例如 CH30CH2CH20-)。式（I)化合物亦包括上文式（η)至（Mi)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基’及Ar係選自包括對苯基_、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、峨咬基，及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任—種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至笨基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對_匸丨_苯某、對-CN-苯基-及對-CF3-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（Π)至（Ivii)化合物之任_種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至笨基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括：，比。定基，與被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：_α、及-CN。 132673 -33- 200908959 式⑴化合物亦包括上文式⑼至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F ’及Ar係選自包括對_Ci_苯基_、對_CN_苯基_、對_Cf3_ 苯基、對-CH3 CH2 SO:苯基、對_Br-苯基、間，對_二_F-苯基、間，對-二-CN-苯基、對-CH3 0-苯基、對_CF3 CH2 Ο苯基、峨啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如q-Q烷基）、-CN、-CF3、-CKq-Q)烧基（例如-OCH3)、-0-(鹵基（c! -C6)院基）（例如-〇CF3 與-〇CH2 CF3)、 -(:(0)-0-((^ -C6)烧基（例如-C(〇)〇CH3)、-次烷基-OH (-CH2 OH)、鹵基（C! -C：6)烧基（例如-CF3)、羥烷氧基(例如h〇CH2 CH2 0-) 及烷氧基烷氧基-(例如CH3 OCH2 CH2 0-；)。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L為F，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 _ 苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵烧基（例如q -C6烧基）、-CN、-CF3、 -CKQ-Q)烷基（例如-〇CH3)、-〇-(鹵基（Ci-Q)烷基）（例如 -OCF3)、-(^(0)-0-(0^ -C6)烧基（例如 _c(〇)〇ch3 )、-次烧基-OH (例如-CH2 OH)、鹵基（C! -〇6)烧基（例如-CF3)、經烧氧基-(例如 HOCH2 CH2 Ο)及烷氧基烷氧基-(例如ch3 och2 ch2 〇-)。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F ’及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基，及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自 132673 •34- 200908959 包括· -Cl、-CF3 及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_C1-苯基_、對_CN_苯基-及對 -cf3-笨基。式（I)化合物亦包括上文式⑼至（Ivii)化合物之任一種其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L為F，及Ar係選自包括：吡啶基，與被取代基取代之 p比咬基，取代基選自包括：_C1、_C]P3及_CN。式（I)化合物包括式（I.Ala)化合物：

其中所有取代基均如關於式⑴之定義。式（I)化合物包括式（LAlb)化合物： (•Λ—-

其中所有取代基均如關於式⑴之定義。式⑴化合物包括式（LAic)化合物：

其中所有取代基均如關於式（I)之定義。 132673 -35- 200908959 式（I)化合物包括式（I.Ald)化合物：

(I.Ald) 其中所有取代基均如關於式（I)之定義式⑴化合物包括式（I.Ale)化合物：

(I.Ale) 其中所有取代基均如關於式（I)之定義式⑴化合物包括式（I.Alf)化合物：

(I.Alf) 其中所有取代基均如關於式⑴之定義式（I)化合物包括式（I.Alg)化合物：

(IA1g) 其中所有取代基均如關於式（I)之定義式（I)化合物包括式（I.Alh)化合物：

(I.Alh) 其中所有取代基均如關於式（I)之定義 132673 -36- 200908959 式（I)化合物亦包括上文式（〗.Ala)至（LAlh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團’及各L1為相同或不同之鹵基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（LAlh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及各L1為F。式（I)化合物亦包括上文式（LAla)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對_ci-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、對-CH3 CH2 S02苯基、對-Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二-CN-苯基、對-CH30-苯基、對-CF3CH20苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如CVQ烷基）、-CN、-CF3、-O-CCi-Q)烧基（例如-0CH3)、-0-(鹵基（c! -C6)烧基）（例如 _〇CF3 與-0CH2 CF3)、 -(3(0)-0-((^(6):^ 基（例如-C(0)0CH3)、-次烧基-OH (例如 -CH2〇H)、鹵基（Ci -Q)烧基（例如_CF3)、羥烷氧基-(例如 H0CH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基-(例如ch3 och2 ch2 〇-)。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（LAlh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基’及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如C〗-C6烷基）、-CN、-CF3、 -O-CCrQ)烷基（例如-0CH3)、-〇_(鹵基（Ci_C6)烷基）（例如 -OCF3)、-CXCO-CKC〗-C6)烧基（例如-C(〇)〇CH3)、-次烧基-OH (例 132673 -37- 200908959 如-CH2 OH)、_基（q -Q)烧基（例如_CF3)、羥烷氧基-(例如 HOCH2 ch2 〇-)及烷氧基烷氧基-(例如CH3 OCH2 CH2 0-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’及Ar係選自包括對_α·苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基，及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3 及-CN。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’及Ar係選自包括對苯基-、對-CN-苯基-及對-CF3 -苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（πα)中所示經結合至苯基部份基團’及Ar係選自包括：吡啶基，與被丨個取代基取代之吡啶基’取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3-苯基、對-CH3CH2S02苯基、對 -Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對_二-CN-苯基、對-CH3 0-苯基、對-CFS CH2〇苯基、吡啶基’及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如q -C6烷基）、 -CN、-CF3、-0-((：】-C6 )烧基（例如 _〇CH3)、-0-( _ 基-C6)炫基） (例如-OCF3 與-OCH2CF3)、_C(〇)_〇_(Cl_C6)烷基（例如 132673 -38- 200908959 -C(0)0CH3)、-次烷基 _〇h (例如-CH2 OH)、鹵基（C! -C6)烷基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如HOCH2ch20-)及烷氧基烷氧基_ (例如 CH3 och2 CH2 0-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-ci-本基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、p比。定基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如 C! -C6 烷基）、-CN ' -CF3、-Ο-% -C6)烷基（例如-OCH3)、-〇-(鹵基（(VQ)烷基）（例如-〇CF3)、-(：(0)-0-((：〗-C6)烷基（例如 -C(0)OCH3)、-次烷基-OH (例如-CH2 OH)、鹵基（Ci -C6)烷基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如H0CH2CH20-)及烷氧基烷氧基_ (例如 CH3 OCH2 CH2 0-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3-苯基、吡啶基，及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-及對-CF3-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部 132673 -39· 200908959 份基團’各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括：吡 °定基’與被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括： -Cl、-CF3 及-CN。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團’各L1為F ’及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3·苯基、對-CH3ch2S02苯基、對-Br-苯基、間，對_ 二-F-笨基、間，對-二_CN-苯基、對_CH3〇_苯基、對_CF3CH2〇苯基、咐啶基’及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如C】-C6烧基）、-CN、-CF3、 -C6)院基（例如 _0Ch3 )、_〇_(鹵基（Ci )烧基）（例如 _〇α?3 與-och2 cf3 )、-c6)烧基（例如 _c(〇)〇ch3 )、-次烷基 -OH(例如-Ch2〇h)、-基（Cl-C6)烧基（例如_Cf3)、經烧氧基_ (例如HOCH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基_ (例如ch3 OCh2 ch2 〇_)。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_ci-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡咬基，取代基獨立選自包括：鹵素、烧基（例如c】烧基）、 -CN、-Cf3、_〇_(Cl _C6)烧基（例如 _0Ch3 )、_〇_⑽基％夂)烧基） (例如-ocf3 )、-qco-cKC! -c6)烧基（例如-C(0)0Ch3 )、_次烷基 -OH(例如_CH2〇H)、li基（CVC6)烧基（例如_CF3)、羥烷氧基_ (例如HOCH2 CH2 0-)及烧氧基烧氧基-(例如ch3 OCH2 CH2 0-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（i.Alh)化合物之任一 132673 40- 200908959 種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_C1-苯基、對/队笨基-、對-CFy苯基、吡啶基，及被丨個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I Ala)至（I Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（πα)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_Ci_苯基_、對毛队苯基-及對-CF3-苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（πα)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar係選自包括：吡啶基，與被丨個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Ci、_Cf3及_cn。式⑴化合物亦包括上文式（LAla)至（I Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F ,及Ar為對-C1-苯基_。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ha)中所示經結合至苯基部伤基團’各L〗為F，及Ar為對苯基_。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團，各L1為F，及Ar為對_Cf3 _苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且l1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至笨基部份基團，各Ll為F，及Ar為對-CH3 CH2 S02苯基。 132673 -41 - 200908959 式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（LAlh)化合物之任一種，其中η為2，且l1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F ,及Ar為對_Br_苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且l1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為ρ ’及Ar為間，對_二_F苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為;ρ ,及Ar為間，對二_CN苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為ρ，及Ar為對_CH3 〇_苯基。式（1)化合物亦包括上文式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為F，及Ar為對-CF3 CH2 Ο苯基。式⑴化合物亦包括上述式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中R2為Η。式（1)化合物亦包括上述式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種’其中R2為烷基。式（1)化合物亦包括上述式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種，其中R2為曱基。式（I)化合物包括式（I.A2a)化合物： 132673 -42· 200908959

(I.A2a) 式（I.A2b)化合物： ,0、

其中所有取代基均如關於式（i)之定義式⑴化合物包括 (L1)n (l_A2b) 其中所有取代基均如關於式（I)之定義式⑴化合物包括式（I.A2C)化合物：

、R1 、R2 (I.A2c) 如關於式（I)之定義式（I.A2d)化合物：

、R1 rR2 其中所有取代基均式（I)化合物包括 (I.A2d) 其中所有取代基均式（I)化合物包括如關於式（I)之定義式（I.A2e)化合物：

,R1 、R2 (I.A2e) 其中所有取代基均式（I)化合物包括如關於式（I)之定義式（I.A2f)化合物： 132673 -43 - 200908959

其中所有取代基均如關於式（I)之定義式（I)化合物包括式（I A2g)化合物：

Ar (l_A2g) (I.A2h)

其中所有取代基均如關於式⑴之定義式（I)化合物包括式（IA2h)化合物： (L1)n— LH 其中所有取代基均如關於式⑴之定義式⑴化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’及各L1為相同或不同之鹵基。式⑴化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及各L1為F。式⑴化合物亦包括上文式（I A2a)至（I A2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對_α_苯基_、對_CN_苯基_、對_CF3 苯基、對-CHsCi^SO2苯基對_Br_苯基、間，對-二_F_苯基、間 132673 -44 - 200908959 對-二-CN-苯基、對-CH30-苯基、對-CF3CH20苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如CVC6烷基）、-CN、-CF3、-CKCi-Cd烷基（例如-OCH3)、-〇-( i 基-C6)烷基）（例如-〇CF3 與-OCH2 CF3)、 -(^(0)-0-((^-(^6)烧基（例如-C(0)OCH3)、-次烧基-OH (例如 -CH2 OH)、鹵基（q -Q)烧基（例如-CF3)、經烧氧基-(例如 HOCH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基-(例如ch3 och2 ch2 〇-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如q -C6烷基）、-CN、-CF3、 -◦-(C! -C6)烧基（例如-OCH3)、-〇-(鹵基（c! -C6)烷基）（例如 -OCF3)、-(:(0)-0-((^ -C6)烷基（例如 _c(〇)〇ch3 )、-次烷基-OH (例如-0¾ OH)、鹵基（C】-C6)燒基（例如_CF3)、羥烷氧基-(例如 H0CH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基_ (例如Ch3 〇Ch2 Ch2 〇_)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（LA2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’及Ar係選自包括對_ci_苯基_、對-CN-苯基-、對-CF3 - 苯基、峨啶基’及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3 及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（i.A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括對_α_苯基_、對_CN_苯基.及對_Cf3 _ 132673 -45· 200908959 苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，及Ar係選自包括：吡啶基，與被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括·· _C1、-CF3及-CN。式⑴化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3-苯基、對-CH3CH2S02苯基、對 -Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二_CN-笨基、對-CH3 Ο-苯基、對-CF3 (¾ Ο苯基、峨咬基’及被1或2個取代基取代之峨咬基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如C! -C6烧基）、 -CN、-CF3、-〇-((：〗-C6)燒基（例如-〇CH3)、-0-⑽基(C〗-C6)烧基） (例如-〇cf3 與-〇ch2cf3) 、-ccoKHCi-Q)烷基（例如 -C(0)0CH3)、-次烷基-OH (例如-CH2 OH)、鹵基（q -C6)烧基（例如-cf3)、羥烷氧基-(例如hoch2ch2o-)及烷氧基烷氧基-(例如 CH30CH2CH20-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、ρ比11定基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：i素、烷基（例如 q -C6 烷基）、-CN、-CF3、-O-A -C6)烷基（例如-0CH3)、-0-(鹵基（q-Q)烷基）（例如-〇CF3)、-QPKKCi-Q)烷基（例如 132673 -46- 200908959 -C(0)0CH3)、-次燒基-〇H (例如 _CH2 〇H)、il 基（Ci -C6)烧基（例如-CF3)、羥烷氧基-(例如h〇CH2 CH2 0-)及烷氧基烷氧基- (例如 ch3och2ch2o-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對-Cl_ 苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3-苯基、吡啶基，及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：_C1、_CF3及-CN。式（1)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任— 種’其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至笨基部伤基團’各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括對_ci_ 苯基-、對-CN-苯基-及對-CF3-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任— 種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至笨基部份基團’各L1為相同或不同之鹵基，及Ar係選自包括：吨咬基’與被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括： -Cl、-CF3 及-CN。

式（I)化合物亦包括上文式（I_A2a)至（I.A2h)化合物之任— 種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至笨基部份基團’各L1為F，及Ar係選自包括對-C1-苯基-、對基-、對-cf3-苯基、對_Ch3Ch2S〇2苯基、對_Br_苯基、間，對_ 二-F_苯基、間，對-二-CN-苯基、對-CH3〇-苯基、對-CFjI^O

苯基、峨啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：_素、烷基（例如Cl 烷基）、_cn、_CF Α 3 Ν 132673 -47- 200908959 -ο-Α -c6)烧基（例如 _〇ch3 )、-〇-( i 基（q -c6)烧基）（例如 _〇cf3 與-och2 cf3 )、-qco-cKq -c6)燒基（例如 _q〇)〇ch3 )、_次烷基 -OH (例如-CH2OH)、_基（c! -C6)烧基（例如-CF3)、經垸氧基_ (例如HOCH2 CH2 〇-)及烷氧基烷氧基_ (例如ch3 〇CH2 CH2 O-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I,A2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_q_苯基-、對_cn_苯基-、對-CF3 -苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基’取代基獨立選自包括：鹵素、烷基（例如Cl _c6烷基）、 •CN、-CF3、-O-K -C6)烧基（例如-〇CH3)、基（q -C6)烧基） (例如-OCF3)、-(：(0)-〇-((：〗-C6)烧基（例如-C(〇)〇CH3)、-次烷基 -OH(例如_CH20H)、i基烧基（例如-CF3)、經烧氧基-(例如hoch2 CH2 〇-)及烷氧基烷氧基 -(例如 CH30CH2CH20-)。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部铋基團’各L1為F ’及Ar係選自包括對_ci-苯基-、對-CN-苯其土·'、對-CF3 -苯基、吡啶基’及被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：-Cl、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一 ίΦ 4+ ’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部知基團，各L1為F，及Ar係選自包括對_ci-苯基-、對-CN-苯基-及對-CF3-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部 132673 •48- 200908959 份基團’各L1為F ’及Ar係選自包括：p比咬基，與被1個取代基取代之吡啶基，取代基選自包括：_C1、-CF3及-CN。式（I)化合物亦包括上文式（I A2a)至（I A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團’各L1為F ’及Ar為對-C1-苯基-。式（I)化合物亦包括上文式（I A2a)至（I A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar為對-CN-苯基-。式⑴化合物亦包括上文式（J A2a)至（〗A2h)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至笨基部伤基團，各L1為F，及Ar為對-CF3 -苯基。式（I)化合物亦包括上文式（〗A2a)至（〗A2h)化合物之任一種’其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar為對-CH3 CH2 S02苯基。式⑴化合物亦包括上文式（LA2a)至（LA2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團’各L1為F，及Ar為對-Br-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I A2a)至（I A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F ’及Ar為間，對-二_F-苯基。式⑴化合物亦包括上文式（I.A2a)至卩A2h)化合物之任一種’其中η為2 ’且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部伤基團，各L1為F，及Ar為間，對-二_CN-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至A2h)化合物之任一 132673 -49- 200908959 種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar為對-CH30-苯基。式（I)化合物亦包括上文式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η為2，且L1基團係如（IIA)中所示經結合至苯基部份基團，各L1為F，及Ar為對-CF3CH20苯基。式（I)化合物亦包括上述式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R2為Η。式（I)化合物亦包括上述式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R2為烷基。式（I)化合物亦包括上述式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R2為曱基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（Ι·Α1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為-次烷基-(四氫嘍吩1,1-二氧化物）。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，R1為-烯基 -3(0)2-((ν(：6)烷基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（Ι.Α1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為-環烷基4(0)2-((^-C6)烷基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為-次烷基4(0)2-((^-C6)烷基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala)至 132673 -50- 200908959 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為 -(C〗至C2)次烷基-S(0)2 -(q -C6)烷基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為 -(C!至 C2)次烷基-S(0)2 -(q -C3)烷基。式（I)化合物亦包括上述式（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala)至 (I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中R1為 -(C2)次烷基-s(o)2 -(q -C6)烷基。

式（I)化合物亦包括式（I.A1)、（I.A2)、（I.Ala)、（I.Ale)、（I.A2a) 或（I.A2e)化合物之任一種，其中R1係選自包括：

132673 -51 - 200908959

式⑴化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（LA2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，其中 R1 係選自包括* 〇>t〇/CH3

Vc°/CF3 及〇 132673 -52- 200908959 式（I)化合物亦包括式（Ιί)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I_Ald)化合物之任一種，且 R1 為、ch3 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I_Ald)化合物之任一種，且 R1 為 γ、式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為 °NN//° 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為 ,ch3 ΥΆ ch3 式⑴化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（LAld)化合物之任一種，且R1 為

V

OH γ、式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（LAlb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（IAld)化合物之任一種，且 R1 為 132673 •53- 200908959

OH γ 式⑴化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為 γ· ,ch3 (To 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為 Y' 〇// s 'cf3 o 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為 °NS//° 、〜S、CF3。式⑴化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（LAlc)、 (LAld)、（I.A2b)、（I.A2c)或（LAld)化合物之任一種，且R1 為

% 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為

式⑴化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（LA2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為

式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 132673 -54- 200908959 (I.Ald)、（I_A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為〇、、，、公SC 、ch3 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)

V (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為 p sCH3

V owo Μ 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I_Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為

V Y' 式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.A1C) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為 °N\//0 ch3 。式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且R1 為 \^'、’、^S、ch2ch3 ch3 。式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為〇w〇。式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I_Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物之任一種，且 R1 為 132673 •55- 200908959

式（I)化合物亦包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I_Ald)化合物之任一種，且R1 為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、 (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 係選自包括：

〇、〆〇 \

〇

132673 -56- 200908959 °nn//° CH, v° \j^Y，s'"ch3 'ch2ch3 ^ ch3 ， ch3 v°

及 o xf3 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I_A2h)化合物之任一種、（I.Alg)、其中R1為

V° .CH 3 CH3 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (LAlh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種、（I.Alg)、其中R1為 v° 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（Ι·Α2ί)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種

V

、0H 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (LAlh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種 ,ΟΗ 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I-Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種、（I.Alg)、其中R1為、（I.Alg)、其中R1為、（I.Alg)、其中R1為

o 132673 -57- 200908959 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I_Alf)、（I.Alg)、 (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Mi)、（I.Alf)、（I.Alg)、 (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、 (I.Alh)、（I.A2f)、（I_A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、 (LAlh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I_Alf)

、（I.Alg)、其中R1為式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg) (I.Alh)、（I.A2f)、（I_A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為 v° 、CH3 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Mi)、（I.Alf)、（I.Alg) 132673 -58- 200908959 其中R1為 (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，

式⑴化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I_A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I_A2g)或（I.A2h)化合物之任一種， ch3 ch3 。式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種， 'ch2ch3 CH, 式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，、（I.Alg)、其中R1為 ' (I-Alg) > 其中R1為、（I.Alg)、其中R1為、（I.Alg)、其中R1為、（I.Alg)、其中R1為

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf) (I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，、（I.Alg)、其中R1為 132673 -59- 200908959

式（I)化合物亦包括式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、 (I_Alh)、（I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物之任一種，其中 R1 為

代表性式（I)化合物包括但不限於：

132673 60- 200908959 化合物編號結構

F

22D

132673 -61 - 200908959 化合物編號結構

F

22H

132673 62- 200908959 v 化合物編號結構 221 私'乂 Φ cf3 22J F〇4l·0 Λ V CN 22K Φ^、'Ίη φ cf3 22L 办、息。Η φ Cl 132673 63 - 200908959 化合物編號結構

22M

F

26B

132673 64- 200908959 化合物編號結構

132673 65- 200908959 化合物編號結構

F

44A

F

132673 66- 200908959 化合物編號結構

132673 67- 200908959 化合物編號結構

F

75B㈠

132673 -68· 200908959

132673 •69- 200908959 4匕合物編號結構 80A (-) F C^C^3^.>''\^S02Et o^f-o φ S〇2Et

F

132673 70- 200908959

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本發明之一項具體實施例係針對式（i)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或s旨類。 132673 -73- 200908959 本發月之另#具體實施例係針對式（i)化合物。本發月之另項具體實施例係針對式(I)化合物之藥學上可接受鹽。本月之另—項具體實施例係針對式(I)化合物之溶劑合物0 本％月之另_項具體實施例係針對式⑴化合物之藥學上可接受酯類。本發月之另—項具體實施例係針對式(Ii)至(Ivii)化合物之或/、某學上可接受之鹽、溶劑合物或酯類。本發明之另—項具體實施例係針對式⑼至(Ivii)化合物之任一種。本1月之另_項具體實施例係針對式⑼至（Ινϋ)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。本發月之另—項具體實施例係針對式(Ii)至（Ivii)化合物之任一種之溶劑合物。本&明之另一項具體實施例係針對式（Ii)至（Ivii)化合物之任—種之藥學上可接受酯類。人本發明之另—項具體實施例係針對式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任—種，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋類。本發明之另—項具體實施例係針對式（I.Ala)至（LAlh)化合物之任一種。本發明之另一項具體實施例係針對式（Ii)至（Ivii)化合物之任—種之藥學上可接受鹽。本發明之另—項具體實施例係針對式（I.Ala)至（I.Alh)化 132673 -74- 200908959 合物之任一種之溶劑合物。

本發明之另一項且體眚谂A 入 …、 ]係針對式（I.Ala)至（I.Alh)化 5物之任一種之藥學上可接受酿類。本發明之另一項具體實施例 .Η糸針對式（I_A2a)至（I.A2h)化口物之任一種，或其藥學上條又之鹽、溶劑合物或酯類。本發明之另一項具體實施人u J 1糸針對式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種。本發明之另一項具體實施例係針對式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。 ^ k P項具體實施㈣針對式（ι圳至（ι調化〇物之任一種之溶劑合物。-62_ Α ΐ發明之另一項具體實施例係針對式Μ绚至(㈣)化口物之任一種之藥學上可接受酯類。一另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任 °療方法’其中式（1)化合物為式（Ii)至（Ivii)化合物之任 ' —種0 本發明之另一種治療方法學上可接受鹽本發明之另一種治療方法溶劑合物。一項具體實施例係針對發明内容中所述之任，其中係使用（Ii)至（Ivii)化合物之任一種之藥〇項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ’其中係使用式（Π)至（Ivii)化合物之任一種之本發明之 __ —員-體實施例係針對發明内容中所述之任種治療方、、么 4 ’’、中係使用式⑼至（Ivii)化合物之任一種之 132673 -75- 200908959 藥學上可接受酯。本發日月3«· ί» 〈另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治疼fu 万法，其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種。本發明·》 <另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ___、、八 /σ療方法，其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 /α療方法’其中係使用式（LAla)至G Alh)化合物之任一種之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種 '冶療方法，其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任一種之藥學上可接受酯。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法’其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/σ療方法，使用式（I_A2a)至（I.A2h)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。本七明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中係使用式（1.八2勾至（1.八211)化合物之任一種之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一 132673 •76- 200908959 種之藥學上可接受酯。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中所使用之化合物係選自包括化合物： 12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac, 26A，26B，27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A， 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(，)，75A-rac, 75B(-), 76A(-)，76A(+), 76B(-)， 78A(-)，79A(-)，80A(+)，81A-rac，81A(-)，81A(+)，81B(-), 82A，83A, 84A， 85A，85B(-)，86A，87B, 95B-rac，95B(-), 95B(+)，106(-)，107(-)，108(-)及 111 ㈠。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中所使用之化合物係選自包括：化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A, 26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A， 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-), 76A(-)，76A(+)，76B(-)， 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-)，86A，87B, 95B-rac，95B(-), 95B(+)，106(-), 107(-)，108㈠及 111(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物12。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物12之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式（I)化合物為化合物13。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 132673 -77- 200908959 溶劑合物為化合物13之溶劑合物。本歌月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種化療方法，其中式⑴化合物為化合物22A。本發月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種療方法’其中係使用式（〗）化合物之溶劑合物，且此洛劑合物為化合物22A之溶劑合物。本發月之另一項具體實施例係針對；發明内容中所述之任種/α療方法’其中式（I)化合物為化合物22B。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 >谷劑合物為化合物22Β之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物db—rac。本發月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此、洛劑合物為化合物22B-RAC之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物22C。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 '谷劑合物為化合物22C之溶劑合物。本^明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物22〇。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 132673 • 78- 200908959 種/σ療方法’其巾係使用式⑺化合物之溶劑合物，且此洛劑合物為化合物22D之溶劑合物。毛月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中式⑴化合物為化合物22Ε。月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 , 療方去，其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 /谷劑合物為化合物22E之溶劑合物。月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物22F。月之另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任 ;合 > _ 〜、去’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 '合背丨〇物為化合物22F之溶劑合物。本發日月·> σ 另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任種治療方法’其中式（1)化合物為化合物22(}。本發明σ 另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任 , 、法，，、中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 '合^ 〇物為化合物22G之溶劑合物。本發明+ 另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任臀方法’其中式⑴化合物為化合物22H。本發明> σ 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —矛重〉合 . 、法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合物i A ,, 仍為化合物22H之溶劑合物。本發9月又另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治疼t、j_ 臀方法，其中式（I)化合物為化合物221。 132673 -79- 200908959 本發明>。 f 明内容中所述之任之溶劑合物，且此 <另一項具體實施例係針對發一種>α旅+ 療方法，其中係使用式⑴化合物溶劑合物Α彳卜人& Λ 1V马化合物221之溶劑合物。本發明一么之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中式⑴化合物為化合物22J。本發日月·> c» 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —~ 'J^i. j.— ^ 。、方法，其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 /容知]δ物為化合物22J之溶劑合物。本發明七 „ 之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/α療方法，其中式（I)化合物為化合物22K。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此 '谷劑合物為化合物22Κ之溶劑合物。本t明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中式（I)化合物為化合物22L。 1 魯月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/α療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此 /谷劑合物為化合物22L之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/α療方法’其中式（I)化合物為化合物22Μ。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此〉谷劑合物為化合物22Μ之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 132673 -80· 200908959 一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物22N。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種冶療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 >容劑合物為化合物22N之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中式（I)化合物為化合物26A。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種治療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物26A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法’其中式（1)化合物為化合物26B。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 '奋劑合物為化合物26B之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種治療方法，其中式⑴化合物為化合物27。务月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種；厶後+ 冷α療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 '合背彳合物為化合物27之溶劑合物。本發明 —種治療本發明 —種治療溶劑合物之另一項具體貫細*例係針對發明内容中所述之任方法’其中式⑴化合物為化合物28。之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任方去，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此為化合物28之溶劑合物。 132673 81 - 200908959 本％明之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式（1)化合物為化合物31。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任〜療方法，其中係使用式（ί)化合物之溶劑合物，且此浴劑合物為化合物31之溶劑合物。本么明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法’其中式（1)化合物為化合物。 _L ’ 月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任〜、方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此 /合劑合物為化合物33㈠之溶劑合物。本發明〇. 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種治療方法，其中式⑴化合物為化合物36。么月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 J """;台 } ^ ’、法，其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此奋Μ 5物為化合物36之溶劑合物。本發明+ __ 之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治疮士、_l ^ 臀方法，其中式⑴化合物為化合物37。本發明+ 之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治瘅t^ , ’、法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合彡知4 切馬化合物37之溶劑合物。本發日月+ 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —^6 〜、方法’其中式⑺化合物為化合物39。考务明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之 —種治瘆士、Α ',其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 132673 • 82- 200908959 溶劑合私& 切為化合物39之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種Ά、选丄 '、方法’其中式（I)化合物為化合物44A。月之另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任療方去，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此〉谷劑合私！ & 吻為化合物44A之溶劑合物。 —本2明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/Q療方法，其中式（1)化合物為化合物44B。 —本2明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 :二治療方法’其中係使用式(1)化合物之溶劑合物，且此合d 〇物為化合物44B之溶劑合物。 —本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種1療方法，其中式⑴化合物為化合物％。 —=明之另_項具體實施例係針對發明内容中所述之任冷制療方去’其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 ’奋劑合物為化合物55之溶劑合物。 ―:發明之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任 1療方法’纟中式（I)化合物為化合物％。 ―:發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 :療方法，其中係使用她合物之溶劑合物，且此月口物為化合物56之溶劑合物。 —:發明之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任 :療方法’其中式⑴化合物為化合物57。毛明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 132673 -83 · 200908959 一種治療大、土之溶劑合物，且此、万去，其中係使用式（I)化合物溶劑合物i k 切為化合物57之溶劑合物。本發明> 之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療t、+ # , 梁万法’其中式⑴化合物為化合物6〇。

本發明> U 之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治疼t、4· ^ , ^ '，八中係使用式⑺化合物之溶劑合物，且此 '奋Μ 〇物為化合物60之溶劑合物。本發日月+ σ —'3之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任治療方法，其中式⑴化合物為化合物70A。本發明+ 口 _ ' 之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任 '方去，其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 ^ D物為化合物70A之溶劑合物。本發日月+ 乃之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種、;厶底+ σ缭方法，其中式⑴化合物為化合物71Α(·)。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種、、Λ底溶气：法’其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此 θ s物為化合物71Α(-)之溶劑合物。 —本2明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種’口療方法’其中式⑴化合物為化合物75八视。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種、Ά忠 …療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物 >谷劑合私 u 巧為化合物75A-rac之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種_、、么、虎 ;'、方去’其中式（I)化合物為化合物75B㈠。 >32673 -84- 200908959 本發明之另一種治療方法一項具體實施例係針對發明内容中所述之任心劑合物為化合物75B㈠之溶劑合物。务月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物76a㈠。务月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任六療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此心劑合物為化合物76A(-)之溶劑合物。本發月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種’口療方法，*中式(1)化合物為化合物76A㈩。乃之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ——寿重$合.疮-» 、 '、去，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物76A(+)之溶劑合物。

ΘΜ -V "之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療大·、、上 „ ,、/ ’ /、中式⑴化合物為化合物76Β(-)。本發明+ α ( 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ——〜療方法，其中係使用式(1)化合物之溶劑合物，且此 /合劑σ物為化合物76B㈠之溶劑合物。本發日月> v 一 ^ 另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種療方法’其中式(1)化合物為化合物78A(-)。本發日月> p w

本發明之另一夂另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任、/13八W儿兮物之溶劑合物，且此之溶劑合物。項具體實施例係針對發明内容中所述之任 132673 -85 - 200908959 一種治療方法’其中式⑴化合物為化合物79A(_)。一本2明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任〜'方去，其中係使用式（1)化合物之溶劑合物，且此 '谷劑合物為化合物79A㈠之溶劑合物。本&月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式(I)化合物為化合物80A㈩。本發月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此〉谷劑合物為化合物80A(+)之溶劑合物。 X月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種冶療方法’其中式⑴化合物為化合物ΜΑ—。月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ::治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此 ’谷d s物為化合物81A_rac之溶劑合物。本^明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 α療方法，其中式（I)化合物為化合物81A(_)。本心明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任二種治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此洛劑合物為化合物81A(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種/α療方法，其中式⑴化合物為化合物81A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物81A(+)之溶劑合物。 132673 -86- 200908959 本龟月之另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中㈣化合物為化合物8ib㈠。月之另項具體貝細*例係針對發明内容中所述之任 =種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物81B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 -種治療方法’其中式⑴化合物為化合物82A。本I明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此 '、知丨s物為化合物82A之溶劑合物。考X月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中式⑴化合物為化合物83A。月之另一項具體貫施例係針對發明内容中所述之任 —、、人、底 nt- /σ療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物，且此心劑合物為化合物83Α之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任種〜療方法，其中式（I)化合物為化合物84Α。月之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 -考重、麻 /α療方法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此合月丨δ物為化合物84Α之溶劑合物。本Ί务明*> <另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治：底+、1 , 康方法，其中式⑴化合物為化合物85A。本發日月+

^ <另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治疼士、A #万法，其中係使用式①化合物之溶劑合物，且此 132673 -87· 200908959 溶劑合物為化合物85A之溶劑合物。 —本=明之另—項具體實施例係、針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中式⑴化合物為化合物85B㈠。 —本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任二種治療方法，其中係使用式(1)化合物之溶劑合物，且此 ’奋Μ合物為化合物85B(_)之溶劑合物。一本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中式（1)化合物為化合物隐。 —本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ::治療方法，其中係使用式(1)化合物之溶劑合物，且此 ^合物為化合物86A之溶劑合物。一本=明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 —種治療方法，其中式⑴化合物為化合物87b。一本I明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任溶判人療方去’其中係使用式（1)化合物之溶劑合物’且此心玲合物為化合物87B之溶劑合物。〜本發明之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任 ''種：療方法’其中式⑴化合物為化合物95b-。一本^之另—項具體實施例係針對發明内容中所述之任溶杰,1人療方法，其中係使用式⑴化合物之溶劑合物’且此 ^ &物為化合物95B-rac之溶劑合物。 —本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種療方法，其中式⑴化合物為化合物MB㈠。本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任 132673 -88- 200908959 一種治療方溶劑合物為本發明之一種治療方本發明之一種治療方溶劑合物為本發明之一種治療方本發明之一種治療方溶劑合物為本發明之種治療方本發明之一種治療方溶劑合物為本發明之一種治療方本發明之一種治療方溶劑合物為本發明之一種治療方法’其中係使用式⑴化合物之溶劑合物’且此化合物95B(-)之溶劑合物。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中式⑴化合物為化合物95B(+)。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物’且此化合物95B⑴之溶劑合物。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中式（I)化合物為化合物1〇6㈠。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中係使用式（I)化合物之溶劑合物’且此化合物106(-)之溶劑合物。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中式（I)化合物為化合物1〇7(_)。另一項具體實施例係針對發明内容_所述之任法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此化合物107(-)之溶劑合物。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中式（I)化合物為化合物1〇8(_)。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此化合物108(-)之溶劑合物。另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任法’其中式（I)化合物為化合物111(_)。 132673 •89- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對發明内容中所述之任一種治療方法，其中係使用式（I)化合物之溶劑合物，且此溶劑合物為化合物111㈠之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式（Ii)至（Ivii)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式⑼至（Ivii)化合物之任一種之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式⑼至（Ivii)化合物之藥學上可接受酿。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任—種。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種，其中係使用式（1.八1幻至（1_入111)化合物之任—種之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種，其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之任— 合物。種之溶劑本發明U ―項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種，其中係使用式（I.Ala)至（I.Alh)化合物之藥學上酯。干°接受本發明《另-項具體實施例係針對上述醫藥组合物之任 132673 -90· 200908959 一種，其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任—種。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任一種’其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種之藥學上可接受鹽。 ’ 之任一種之溶劑本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任 —種’其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物合物。本發明之另一項具體實施例係針對上述醫藥組合物之任種，其中係使用式（I.A2a)至（I.A2h)化合物之藥學上可接成醋。本發明之另—項具體實施例係針對化合物12 本發明之另—項 12。具體實施例係針對呈純形式之化人物物12 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化人本發明之另—項具體實施例係針對化合物12之溶物本發明之另一項具體實施例係針對化合物13。本發明之另一項 13 〇劑合具體實施例係針對呈純形式之化人物物13。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化人物本發明之另一項具體實施例係針對化合物13之溶劑人 132673 -91 · 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對化合物22A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22A 〇本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22B。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22B。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22B。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22B之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22B-RAC。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22B-RAC。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22B-RAC。本發明之另一項具體實施例係針對化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22C。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22C。 132673 -92- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22C。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22C之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22D。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22D。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22D。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22D之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22E。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22E。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22E。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22E之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22F。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22F。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22F。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22F之溶劑合 132673 -93 - 200908959 物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22G。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22G。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22G。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22G之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22H。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22H。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22H。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22H之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物221。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 221。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 221。本發明之另一項具體實施例係針對化合物221之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22J。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 132673 -94- 200908959 22J。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22J。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22J之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22K。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22K。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22K。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22K溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22L。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22L。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22L。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22L之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22M。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22M。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22M。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22M之溶劑合 132673 -95 - 200908959 物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22N。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 22N ° 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 22N。本發明之另一項具體實施例係針對化合物22N之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物26A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 26A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 26A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物26A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物26B。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 26B。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 26B。本發明之另一項具體實施例係針對化合物26B .之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物27。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 132673 -96- 200908959 11。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物27。本發明之另一項具體實施例係針對化合物27之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物28。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 28 ° 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物28。本發明之另一項具體實施例係針對化合物28之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物31。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 31。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物31。本發明之另一項具體實施例係針對化合物31之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物33(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 33㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 33(-)。 132673 -97- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對化合物33(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物36。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 36。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物36。本發明之另一項具體實施例係針對化合物36之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物37。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 37。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物37。本發明之另一項具體實施例係針對化合物37之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物39。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 39 ° 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物39。本發明之另一項具體實施例係針對化合物39之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物44A。 132673 -98 - 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 44A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 44A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物44A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物44B。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 44B。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 44B。本發明之另一項具體實施例係針對化合物44B之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物55。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 55 ° 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物55。本發明之另一項具體實施例係針對化合物55之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物56。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 56。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合 132673 -99- 200908959 物56。本發明之另一項具體實施例係針對化合物56之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物57。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 57。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物57。本發明之另一項具體實施例係針對化合物57之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物60。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 60。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物60。本發明之另一項具體實施例係針對化合物60之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物70A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 70A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 70A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物70A之溶劑合物。 132673 -100- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對化合物71A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 71A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 71A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物71A(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物75A-rac。 f 本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 75A-rac。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 75A-rac。本發明之另一項具體實施例係針對化合物75A-rac之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物75B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 75B ㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 75B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物75B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 76A(-)。 132673 -101 - 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 76A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76A(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76A㈩。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 76A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 76A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76A(+)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 76B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 76B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物76B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物78A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 78A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物78A㈠。本發明之另一項具體實施例係針對化合物78A(-)之溶劑 132673 -102- 200908959 合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物79A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 79 A㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物79A㈠。本發明之另一項具體實施例係針對化合物79A(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物80A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 80A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 80A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物80A(+)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A-rac。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 81A-rac。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 81A-rac。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A-rac之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 132673 -103 - 200908959 81A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 81A(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 81A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 81A(+)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81A(+)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 81B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 81B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物81B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物82A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 82A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 82A。 132673 -104 - 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對化合物82A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物83A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 83A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 83A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物83A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物84A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 84A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 84A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物84A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物85A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 85A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 85A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物85A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物85B(-)。 132673 -105 - 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 85B(-) ° 本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 85B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物85B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物86A。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 86A。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 86A。本發明之另一項具體實施例係針對化合物86A之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物87B。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 87B。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 87B。本發明之另一項具體實施例係針對化合物87B之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B-rac。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 95B-rac。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合 132673 -106- 200908959 物 95B-rac。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B-rac之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 95B ㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物95B㈠。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B(-)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 95B(+)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 95B(+)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物95B(+)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物106(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 106(-)。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 106(~)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物106(-)之溶劑合物。 132673 -107- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對化合物107(_)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 107 ㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物107㈠。本發明之另一項具體貫施例係針對化合物1〇7(_)之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 108 ㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物108㈠。本發明之另一項具體實施例係針對化合物1〇8〇之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對化合物1 1 1(_)。本發明之另一項具體實施例係針對呈純形式之化合物 111㈠。本發明之另一項具體實施例係針對呈經單離形式之化合物 111(_)。本發明之另一項具體實施例係針對化合物m㈠之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種化合物，選自包括：12, 13, 22A至22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31，33㈠，36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 132673 > 108- 200908959 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A，87B，95B-rac，95B(-)，95B(+) 106(-), 107(-)，108㈠及 111(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自包括：12, 13, 22A至22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81Β(·), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac，95B(-)，95B(+)，106(-)，107(-)，108㈠及 111(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物12,及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物13，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22A，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22B，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22B-RAC，及至少一種藥學上可接受之載劑。 132673 -109- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22C，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22D，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22E，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22F，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22G，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22H，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物221，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22J，及至少一種藥學上可接受之載劑。 132673 -110- 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22K ’及至少—種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22L ’及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22M ’及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22N，及至少一種藥學上可接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物26A，及至少一種藥學上可接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物26B ’及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物27，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物28,及至少一種藥學上可接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物31 ’及至少一種藥學上可接受之載劑。 132673 -111 - 200908959 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物33㈠，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物36，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物37，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物39,及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物44A，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物44B，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物55，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物56，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物57，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物60，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 132673 -112 - 200908959 包含有效量之化合物70A，及至少一: 劑。本發明之另—項具體實施例係針對包含有效量之化合物71A(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物75A-rac，及至少載劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物75B(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物76Α(·)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物76Α(+)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物76Β(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物78Α(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對撞藥學上可接受之载 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其 —種藥學上可接受之 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之载 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之载一種醫藥組合物，其 132673 -113 - 200908959 包含有效量之化合物79A(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物8〇A(+)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物81A-rac，及至少載劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物81A(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物81A(+)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對 k _ 包含有效量之化合物81B(-)，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物82A，及至少一劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物83A，及至少~ 劑。本發明之另一項具體實施例係針對 132673 種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之载 —種醫藥組合物，其一種藥學上可接受之一種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之栽 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載 —種醫藥組合物，其種藥學上可接受之载一種醫藥組合物，其種藥學上可接受之載一種醫藥組合物，其 •114- 200908959 包含有效量之化合物84A，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物85A，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物85B(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物86A，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物87B，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B-rac，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B(+)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 132673 -115 - 200908959 包含有效量之化合物106㈠，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物107(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物108(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物111(-)，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種溶劑合物，選自包括：化合物12, 13, 22A 至 22N, 22B-RAC，26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac, 75B(-), 76A(-)，76A(+), 76B(-)，78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+) 106(-), 107(-), 108(-) A 111(-) 之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之溶劑合物，選自包括：化合物12, 13, 22A至22N， 22B-RAC, 26A，26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A，87B, 95B-rac, 95B(-)，95B(+)，106(-)，107(-), 108(-)及 111(-)之溶劑 132673 -116- 200908959 合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物12之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物13之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22B之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22B-RAC之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22C之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22D之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物22E之溶劑合物，及至少一種藥學上可 132673 -117- 200908959 接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22F之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22G之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22H之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物221之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22J之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22K之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22L之溶劑合物，及接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一包含有效量之化合物22M之溶劑合物，種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其至少一種藥學上可種醫藥組合物，其及至少一種藥學上 132673 -118 - 200908959 可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物22N之溶劑合物，接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物26A之溶劑合物，接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物26B之溶劑合物，接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物27之溶劑合物，接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物28之溶劑合物， ; 接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有效量之化合物31之溶劑合物，接受之栽劑。本發明之另一項具體實施例係針對包含有欵量之化合物33㈠之溶劑合物可接受之栽劑。本發明之另一項具體實施例係針對匕έ有政量之化合物36之溶劑合物， 132673 ~種醫藥組合物，其及至少—種藥學上可 —種醫藥組合物，其及至少—種藥學上可 —種醫藥組合物，其及至少一種藥學上可一種醫藥組合物，其及至少—種藥學上可一種醫藥組合物，其及至少—種藥學上可一種醫藥組合物，其及至少一種藥學上可種醫藥組合物，其，及至少—種藥學上一種醫藥組合物，其及至少一種藥學上可 -119- 200908959 接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物37之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物39之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物44A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物44B之溶劑合物，及至少—種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物55之溶劑合物，及至少一種藥M上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對~種醫藥組合物，其包含有效量之化合物56之溶劑合物，及至少—種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，i 包含有效量之化合物57之溶劑合物，及至少—種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物60之溶劑合物’及至少一種藥學上可 132673 -120- 200908959 接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物70A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物71A(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物75A-rac之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物75B(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物76A(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物76A(+)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物76B(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物78A(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上 132673 -121 - 200908959 可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物79A(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物80A(+)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物81 A-rac之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物81A(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物81 A(+)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物81B(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物82A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物83A之溶劑合物，及至少一種藥學上可 132673 -122- 200908959 接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物84A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物85A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物85B(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥组合物，其包含有效量之化合物86A之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物87B之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B-rac之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B(-)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物95B(+)之溶劑合物，及至少一種藥學上 132673 -123 - 200908959 可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之化合物1〇6㈠之溶劑合物，及至少/種藥學上可接党之栽劑。本發明之另一項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之化合物1〇7㈠之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之化合物1〇8㈠之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對—種醫藥組合物’其包含有效量之化合物111(_)之溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。包含有效量之— 本發明之另一項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其 —或多種（例如一 (I.A1)化合物或式（IA2)化合物），與有」與有效量之一或多種（例如

選自包括一種）式（I)化合物（例如式種）其他醫藥活性成份（例如藥物）， ^。其他醫藥活性成份之實例包括但自包括：（V)可田# "一 _ ____ . ，其 132673 化合 •124- 200908959 物 12,13,22A 至讓，22B撕，職 26B，27,巩 31，^㈠，坻 37 % 44Λ, 44B, 55 ^ 57, 60, 70Α, 71Α,χ ^ ^ ^ ^ 76Β(-), 78A(-), 79A(-), 8〇A(+), 81A.rac? 81Α(_χ 81Α(+χ 8ιβ(^ ^ 83Α, 84Α, 85Α, 85Β(-), S6A, 87Bj 95B-rac, 95Β(-), 95Β(+), 106(-), 107(, 叫）及與有效量之一或多種（例如一種）其他治療上有效之醫藥活性成份(例如藥物)，及藥學上可接受之載劑。其他藥物之實例包括但不限於一些藥物，冑自包括：⑷可用於治療阿耳滋海默氏病之#物，（b)可用於抑㈣粉狀蛋白質(例如澱粉狀蛋白万蛋白質)沉積於神經組織(例如腦部)中、其上或附近之藥物’⑷可用於治療神經藥物，及（d)可用於抑制厂分泌酶之藥物。其他醫藥活性成份（例如藥物），其係與式⑺化合物一起使用於醫藥組合物中’以及被使用於以式(ι)化合物治療之方法（意即本文中所述之組合療法）中係包括但不限於：難抑制劑(心泌酶抑制劑)、繩葦驗拮抗劑(例如叫或 :抬抗劑）、膽驗酿酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁臨基膽 “旨酶抑制劑)；r分泌酶抑制劑；r分泌酶調節劑、還原酶抑制劑；非類固醇消炎劑1甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑；抗於此疋二缺 ☆ 抗赢如狀蛋白抗體；維生素E;菸鹼酉夂乙醯膽驗文體催動劑；CB1受又體圯催動劑或CB1受體拮抗

2生素，生長激素促分泌素；組織細抬抗劑;AMPA 催動劑，腦抑制劑；_Αα逆催動劑，殿粉狀蛋白聚集二抑制劑，糖原合成酶激抑制劑、 Ρ_抑制劑及膽固醇吸收抑制劑（例如也吉提麥伯 132673 -125- 200908959 (ezetimibe))。 (I罐合物或式(1^^如—種）式(1)化合物（例如式一種）並他較孳"、 σ匆）’與有效量之一或多種（例如劑成份(例如藥物)，及藥學上可接受之載 /V g. 西藥/舌性成份係選自包括：BACE抑制劑(/3 分泌酶抑制劑）、蠅 ^ 。抗β (例如ml或m2拮抗劑）、膽鹼酉曰酶抑制劑（例如乙醯土及/次丁醯基膽鹼酯酶抑制劑）； :分泌酶抑制劑；，分泌酶調節劑、HMG-CoA還原酶抑制 Μ員口醇，肖炎劑，N_甲基_D_天冬胺酸鹽受體括抗劑；抗:殿粉狀蛋白抗體；維生素E;終驗酸乙醢膽鹼受體催動劑’ 受體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素;生長激 :刀泌素，組織胺H3拮抗劑；AMPA催動劑；PDE4抑制 d GABAa逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑；糖原合成每激酶石抑制劑；α分泌酶活性之促進劑、PDE-10抑制蜊及膽固％吸收抑制劑(例如也吉提麥伯(ez—ibe))。本發明之另—項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包3有效置之一或多種（例如一種）式（I)化合物（例如式 (I.A1)化合物或式（IA2)化合物），與有效量之一或多種bace 抑制劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-RAC，26A，26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rae，75B(-), 76A(-)，76A(+), 132673 -126- 200908959 76B(-)，78A(-), 79A(-)，80A(+)，81A-rac，81A(-)，81A(+)，81B(-)，82A， 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及111(-)，與有效量之一或多種BACE抑制劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-)，76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81Α(·), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及111(-)，與有效量之一或多種膽鹼酯酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑），及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）式⑴化合物（例如式 (Ι·Α1)化合物或式（I.A2)化合物），與有效量之一或多種蠅蕈鹼拮抗劑（例如叫或m2拮抗劑），及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-RAC，26A，26B, 27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac，75B(-)，76A(-), 76A(+)， 76B(-)，78A(-)，79A(-)，80A⑴，81A-rac, 81A(-)，81A(+)，81B(-)，82A， 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及111(-)，與有效量之一或多種繩簟驗拮抗劑（例如nn 132673 -127- 200908959 或m2拮抗劑），及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種抑制7-分泌酶之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N，22B-RAC, 26A, 26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A， 44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A，85B(-)，86A，87B，95B-rac，95B(-), 95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物’選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N, 22B-RAC，26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)， 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)。本發明之另一項具體實施例係針對一種抑制澱粉狀蛋白質（例如澱粉狀蛋白/3蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或附近之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至22N, 22B-RAC, 26A, 26B，27, 28, 31， 33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 132673 -128- 200908959 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), l〇7(-)，108(-)及 111㈠。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默氏病之方法’其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括化合物 12’ 13, 22A 至 22N，22B-RAC, 26A，26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-mc，75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111㈠。本發明之其他具體貫施例係針對組合療法，以供⑴抑制 r-分泌酶，或（2)治療一或多種神經變性疾病，或⑺抑制澱粉狀蛋白質（例如澱粉狀蛋白沒蛋白質）沉積於神經組織 (例如腦部）中、其上或附近，或（4)治療阿耳滋海默氏病。此組合療法係針對包括投予一或多種（例如一種）式⑴化合物（例如式（LA1)化合物或式（I A2)化合物）及投予一或多種 (例如一種）其他醫藥活性成份（例如藥物）之方法。式⑴化合物及其他藥物可個別地（意即每一個係以其自有之個別劑型)投予，糊化合物可與其他藥物合併在相同劑型中。因此’本發明之其他具體實施例係針對本文中所述之任一種治療方法或抑制方法1中式（I)化合物（例#式(LA1) 化合物或式（I.A2)化合物）係併用冑效量之—或多種盆他醫藥活性成份’選自包括：難抑制劑(…酶抑制劑)西 132673 -129- 200908959 繩簟驗拮抗劑（例如m!或1¾拮抗劑）、膽鹼酯酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽驗酯酶抑制劑）；γ分泌酶抑制劑； 7分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑；抗_澱粉狀蛋白抗體；維生素E ;菸鹼酸乙醯膽鹼受體催動劑；CBi受體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗劑；AMPA催動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶抑制劑； α分泌酶活性之促進劑；PDE-10抑制劑及膽固醇吸收抑制劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe))。膽驗S旨酶抑制劑之貫例為塔克林（tacrine)、多臬佩吉 (donepezil)、利發史替明（rivastigmine)、雪花蓮胺、吡啶斯的明及新斯的明’其中塔克林(tacrine)、多臬佩吉（donepezil)、利發史替明（rivastigmine)及雪花蓮胺為較佳。催動劑之實例係為此項技藝中已知。m2拮抗劑之實例亦為此項技藝中已知；特定言之，m2拮抗劑係揭示於美國專利 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977，138; 6,294,554; 6,043,255;及 6,458,812 中；及於 WO 03/031412中，其全部均併於本文供參考。 BACE抑制劑之實例包括以下中所述者：06/02/2005公告之 US2005/0119227 (亦參閱 02/24/2005 公告之 W02005/016876)、 02/24/2005 公告之 US2005/0043290 (亦參閱 02/17/2005 公告之 W02005/014540)、06/30/2005 公告之 W02005/058311 (亦參閱 03/29/2007 公告之 US2007/0072852)、05/25/2006 公告之 US2006/ 132673 -130- 200908959 0111370 (亦參閱 06/22/2006 公告之 W02006/065277)、02/23/2007 提出申請之美國專利申請案序號11/710582、02/23/2006公告之 US2006/0040994 (亦參閱 02/09/2006 公告之 W02006/014762)、 02/09/2006 公告之 W02006/014944 (亦參閱 02/23/2006 公告之 US2006/0040948) ' 12/28/2006 公告之 WO2006/138266 (亦參閱 01/11/2007 公告之 US2007/0010667)、12/28/2006 公告之 W02006/ 138265、12/28/2006 公告之 W02006/138230、12/28/2006 公告之 WO2006/138195 (亦參閱 12/14/2006 公告之 US2006/0281729)、 12/28/2006 公告之 W02006/138264 (亦參閱 03Λ 5/2007 公告之 US2007/0060575)、12/28/2006 公告之 WO2006/138192 (亦參閱 12/14/2006 公告之 US2006/0281730)、12/28/2006 公告之 W02006/ 138217 (亦參閱 12/21/2006 公告之 US2006/0287294)、05/03/2007 公告之 US2007/0099898 (亦參閱 05/03/2007 公告之 W02007/050721)、 05/10/2007 公告之 W02007/053506 (亦參閱 05/03/2007 公告之 US2007/099875)、06/07/2007提出申請之美國專利申請案序號 11/759336、12/12/2006提出申請之美國專利申請案序號 60/874362及12/12/2006提出申請之美國專利申請案序號 60/874419，各揭示内容係併於本文供參考。本發明之其他具體實施例係描述於下文。此等具體實施例已被編號，以易於參考。當具體實施例係指”...之任一種” 時，該具體實施例係描述對所列示之各基團或具體實施例之個別具體實施例。例如，具體實施例編號1係意欲描述： ⑴針對式（I)化合物之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基），（2)針對（Ii)至（Ivii)化合物之任一 132673 -131 - 200908959 種之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基），（3)針對式（I.A1)化合物之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基），（4)針對（I.Ala)至 (I.Alh)化合物之任一種之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基），（5)針對式（I.A2)化合物之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基），及⑹針對（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種之具體實施例，其中Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號1係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（Ι·Α2)及（I_A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中Ar 為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號2係針對式⑴、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（IA2h)化合物之任一種，其中Ar 為經取代之芳基（例如經取代之苯基）。經取代苯基之實例包括例如（1)鹵基取代之苯基（例如氯基取代之苯基，例如對 -C1-苯基-)，（2)函烷基取代之苯基（例如-CF3取代之苯基，例如對-CF3 -苯基-)’及（3)氰基取代之苯基（例如對-CN-苯基-)。具體實施例編號3係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中Ar 為未經取代之雜芳基（例如未經取代之吡啶基）。具體實施例編號4係針對式⑴、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中Ar 為經取代之雜芳基（例如經取代之P比咬基）。經取代P比α定基之實例包括例如（1)鹵基取代之吡啶基（例如氣基取代之吡 132673 -132- 200908959 啶基），⑺鹵烷基取代之吡啶基（例如-cf3取代之吡啶基），及（3)氰基取代之吡啶基。具體實施例編號5係針對式⑴、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（Ι·Α2)及（I.A2a)至（I_A2h)化合物之任一種，其中各 L1為相同或不同之鹵基。具體實施例編號6係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（LA2h)化合物之任一種，其中η 為2，且各L1為相同或不同之鹵基。具體實施例編號7係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（Ι.Α1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 為2，且各L1為相同之i基。具體實施例編號8係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I,Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 為2，且各L1為F。具體實施例編號9係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（Ι.Α1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中各 L1為相同或不同之鹵基，且Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號10係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I_A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I_A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 為2，各L1為相同或不同之鹵基，且Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號11係針對式（I)、（Ii)至（Ivii)、（I.A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（LA2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 132673 -133 - 200908959 為2，各L1為相同之鹵基，且Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號12係針對式（I)、⑻至（Ivii)、（I A1)、（I Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中n 為2，各L1為F，且Ar為未經取代之芳基（例如未經取代之苯基）。具體實施例編號13係針對（I)、⑻至（Ivii)、（I A1)、（LAla) 至（I_Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)式化合物之任一種，其中各L1為相同或不同之鹵基，且Ar為經取代之芳基（例如經取代之苯基）。經取代苯基之實例包括例如⑴鹵基取代之笨基 (例如氣基取代之苯基，例如對_C1_苯基_)，⑺鹵烷基取代之苯基（例如-CFS取代之苯基，例如對{巧_苯基_)，及⑶氰基取代之苯基（例如對-CN-苯基-)。具體實施例編號Μ係針對式①、⑼至（Ivii)、（LA1)、（I Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中n 為2，各0為相同或不同之齒基，且&為經取代之芳基（例如2取代之苯基）。經取代苯基之實例包括例如⑴鹵基取代之苯基（例如氯基取代之苯基，例如對_α-苯基_)，⑺鹵烷基取代之苯基（例如-CF3取代之苯基，例如對_邙3_苯基_)，及（3)氰基取代之苯基（例如對_CN_苯基_)。具體實施例編號15係針對式（1)、⑼至㈣、（ι A1)、（1尬) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I,A2h)化合物之任一種，其中n 為2 ’各L1為相同之鹵基，且&為經取代之芳基(例如經取代之笨基）。經取代苯基之實例包括例如㈣基取代之苯基 132673 -134、 200908959 (例如氯基取代之苯基，例如對-α_苯基_)，（2)鹵烷基取代之苯基（例如_cf3取代之苯基，例如對_CF3 _苯基_)，及（3)氮基取代之苯基（例如對_CN_苯基_)。具體實施例編號16係針對式①、⑼至（Mi)、（ι Ai)、（1網至（I_Alh)、（I’及（1夠至（1鳥）化合物之任一種其中n 為2各L為F，且Ar為經取代之芳基（例如經取代之苯基）。經取代苯基之實例包括例如⑴鹵基取代之苯基（例如 II基取代之苯基，例如對_01_苯基，（2)鹵院基取代之苯基 (例如-CF3取代之苯基，例如對_CF3_苯基_)，及⑺氰基取代之苯基（例如對-CN-苯基j。具體實施例編號π係針對式①、⑼至（Mi)、（I A1)、（I Aia) 至（I.Alh)、（Ι·Α2)及（I_A2a)至（1.綱化合物之任一種，其中各 L1為相同或不同之_基，且Ar為未經取代之雜芳基（例如未經取代之p比咬基）。具體實施例編號18係針對式⑴、⑼至（Mi)、（I A1)、（I Ala) 1 至（LAlh)、（LA2)及（LA2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中n 為2，各L1為相同或不同之鹵基，且心為未經取代之雜芳基 (例如未經取代之峨啶基）。具體實施例編號19係針對式①、⑼至（Ivii)、（I A1)、（I Ala) 至（I_Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（i.A2h)化合物之任一種，其中n 為2，各L1為相同之鹵基，且Ar為未經取代之雜芳基（例如未經取代之吡啶基）。具體實施例編號20係針對式⑴、⑼至（Ivii)、（I A1)、（I Aia) 至（I.Alh)、（LA2)及（I.A2a)至（i,A2h)化合物之任一種，其中n 132673 -135 * 200908959 為2，各Li為F，且Ar為未經取代之雜芳基（例如未經取代之吡啶基）。具體實施例編號2i係針對式（1)、⑼至㈣）、（Ι Αι)、（ι族) 至（I.Aih)、（LA2)及（1.網至（1捣）化合物之任一種其中各 L1為相同或不同之鹵基，且&為經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基）。經取代吡啶基之實例包括例如⑴_基取代之吡啶基（例如氣基取代之吡啶基），⑺函烷基取代之吡啶基 (例如-CF3取代之吡啶基），及（3)氰基取代之吡啶基。具體實施例編號22係針對式⑴、⑼至（Ivii)、（I A1)、（i Aia) 至d.Alh)、（I_A2)及（LA2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中n 為2’各L1為相同或不同之鹵基，且Ar為經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基）。經取代吡啶基之實例包括例如⑴鹵基取代之吡啶基（例如氣基取代之吡啶基），⑺齒烷基取代之吡啶基（例如-CF3取代之吡啶基），及（3)氰基取代之吡啶基。具體實施例編號23係針對式（I)、（η)至（Ivii)、（I A1)、（I.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（i.A2h)化合物之任一種，其中n 為2，各L1為相同之鹵基，且Ar為經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基）。經取代吡啶基之實例包括例如⑴鹵基取代之吡啶基（例如氯基取代之吡啶基），（2)鹵烷基取代之吡啶基（例如-CF3取代之吡啶基），及（3)氰基取代之吡啶基。具體實施例編號24係針對式⑴、（η)至（Ivii)、（LA1)、（〗Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（LA2h)化合物之任—種，其中n 為2，各L1為F，且Ar為經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基）。經取代吡啶基之實例包括例如⑴_基取代之吡啶基 132673 136 - 200908959 (例如氯基取代之吡啶基），（2) i烷基取代之吡啶基（例如 -CF3取代之吡啶基）’及（3)氰基取代之吡啶基。具體實施例編號25係針對式（I)、⑼至（Ivii)、口 A1)、（I Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（I.A2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 為2’各L1為相同之鹵基’且Ar為經取代之芳基，選自包括對-CH3 CH2 S〇2苯基、對-Br-苯基、間，對-二_F-苯基、間，對_二 -CN-苯基、對-CH3 Ο-苯基及對-CF3 CH2 Ο苯基。具體實施例編號26係針對式（I)、（Π)至（ινϋ)、（i.ai)、（i.Ala) 至（I.Alh)、（I.A2)及（LA2a)至（I.A2h)化合物之任一種，其中η 為2 ’各L1為F，且Ar為經取代之芳基，選自包括對 -CH3 CH2 S02苯基、對-Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二_CN-苯基、對-CH30-苯基及對-CF3CH20苯基。具體實施例編號27係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R2為Η。具體實施例編號28係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R2為烷基。具體實施例編號29係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R2為甲基。具體實施例編號30係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-次烷基_(四氫ρ塞吩151_二氧化物）。具體實施例編號31係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R為-細基_8(〇)2-((^-〇6)燒基。具體實施例編號32係針對具體實施例编號1至26之任一項’其中R1為-環烷基-SCOKCrQ)烧基。 132673 -137- 200908959 具體實施例編號33係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-次烷基-S(0)2 -(q -C6)烷基。具體實施例編號34係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-(q至C2)次烷基-S(0)2 -(C! -C6)烷基。具體實施例編號35係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-((^至^)次烷基-8(0)2-((^-(^)烷基。具體實施例編號36係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中Ri為-(C2)次烷基-S(0)2 -(C〗-C6)烷基。具體實施例編號37係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（I)、（I.A1)、（I.A2)、（I.Ala)、（I.Ale)、（I.A2a) 或（I.A2e)化合物，其中R1係選自包括：

132673 -138- 200908959

具體實施例編號38係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1係選自包括： °νν//° °xS//° V/°

°NN//° \^^^S~ch2ch3 Υ'Ύ V° ch3 ch3 ch3

132673 -139- 200908959

V/° 具體實施例編號39係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中R1係選自包括：

CH, v° 'CH2CH3

^ ch3 ， CH3

及 3 132673 -140- 200908959 具體實施例編號40係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I_Ald)化合物，且 R1 為

具體實施例編號41係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

V、、' 具體實施例編號42係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且 R1 為

具體實施例編號43係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I_A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且 R1 為

具體實施例編號44係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I_A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

132673 -141 - 200908959 具體實施例編號45係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

具體實施例編號46係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且 R1 為具體實施例編號47係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且 R1 為

具體實施例編號48係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I-Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

具體實施例編號49係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

具體實施例編號50係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 132673 -142- 200908959 (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

具體實施例編號51係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為 °NN//° 具體實施例編號52係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I_A2b)、（I_A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為 γ

Jo 具體實施例編號53係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且 R1 為

sC CH, 'ο 〇具體實施例編號54係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1為 v <r p 、ch3

V 具體實施例編號55係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) 132673 -143 - 200908959 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為 Λ、、、'、 V/〇 ▽。具體實施例編號56係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為 , \^° 、ch3 ch3 〇具體實施例編號57係針對具體實施例編號1至26之任- 項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1為 °nn //° \^''，χγ^δν〇Η2〇Η3 ch3 。具體實施例編號58係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc) (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

V 具體實施例編號59係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為

% 具體實施例編號60係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（LAlb)、（I.Alc) 132673 -144- 200908959 (I.Ald)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1 為 % //° 具體實施例編號61係針對具體實施例編號1至26之任- 項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（LAlf)、（I.Alg)、（I.Alh) (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 °nn //°

具體實施例編號62係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh) (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 Ό。具體實施例編號63係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh) (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

'OH v° 具體實施例編號64係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh) (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 v°

.OH 具體實施例編號65係針對具體實施例編號1至26之任-項，其中化合物為式（Iv)、（M)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh) 132673 -145 - 200908959 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號66係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (Ι·Α2ί)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

/CF3 ο 具體實施例編號67係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（LA2h)化合物，其中 R1 為〇·、//〇

sC cf3 〇具體實施例編號68係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號69係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (IA2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號70係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 132673 -146- 200908959

具體實施例編號71係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I_A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號72係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號73係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號74係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為具體實施例編號75係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 132673 -147 - 200908959

具體實施例編號76係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I_A2f)、（I_A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為 VYst

D CH2CH3 ch3 〇具體實施例編號77係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號78係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號79係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中化合物為式（Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（I.Alf)、（I.Alg)、（I.Alh)、 (I.A2f)、（I.A2g)或（I.A2h)化合物，其中 R1 為

具體實施例編號80係針對具體實施例編號37至79之任一項，其中R2為Η。 132673 -148- 200908959 具體實施例編號81係針對具體實施例編號37至79之任一項’其中R2為烷基。具體實施例編號82係針對具體實施例編號37至79之任一項，其中R2為曱基。具體實施例編號83係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-次烷基_s(〇)2_(Ci_C6)鹵烷基。具體實施例編號84係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-((^至^)次烷基鹵烷基。具體實施例編號85係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-(CjQ)次烷基4(0)2-((^-C2)鹵烷基。具體實施例編號86係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-(C2)次烷基鹵烷基。具體實施例編號87係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-次烷基四氫嘧吩丨，^二氧化物）基團。具體實施例編號88係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-烯基-S(〇)2 _(Cl _q成基。具體實施例編號89係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R為-¾烧基-8(0)2-((^ _c6)烧基。具體實施例編號90係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-次烷基_S(0)2_(Ci_C6)鹵烷基，其中該鹵烷基之末端碳係被1至3個相同或不同之鹵原子取代。該鹵烷基之實例包括其中末端碳係被1至3個f原子，或2至3個F原子，或3個F原子（其中3個F原子為較佳）取代之基團。具體實施例編號91係針對具體實施例編號1至26之任一 132673 -149- 200908959 項，其中R1為-((:丨至心）次烷基_s(〇)2_(Ci_C3)齒烷基，其中該鹵烷基之末端碳係被1至3個相同或不同之齒原子取代。該鹵烷基之實例包括其中末端碳係被1至3個F原子，或2至3 個F原子’或3個F原子（其中3個f原子為較佳）取代之基團。具體實施例編號92係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-((^至匸2)次烷基-S(0)2_(C〗-C2)鹵烷基，其中該鹵烧基之末端碳係被丨至3個相同或不同之_原子取代。該鹵烧基之實例包括其中末端碳係被1至3個F原子，或2至3 個F原子’或3個F原子（其中3個F原子為較佳）取代之基團。具體實施例編號93係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-(C2)次烷基-S(0)2_(Cl_c2)鹵烷基，其中該鹵烷基之末端碳係被1至3個相同或不同之_原子取代。該鹵烷基之實例包括其中末端碳係被1至3個F原子，或2至3個F 原子’或3個F原子（其中3個F原子為較佳）取代之基團。具體實施例編號94係針對具體實施例編號83至93之任一項’其中化合物為式⑼、（邱、师）、⑴v)、（LAlb)、（I.Alc)、 (LAld)、（I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物，且R1為具體實施例編號40至60之任一項中所述之任一個Ri基團。具體實施例編號95係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-次烷基_S(0；)2取代之（Ci_C6)烷基’例如-次烷基 -SiPKCu-Q)羥烷基。具體實施例編號96係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-((^至〇2)次烷基-s(o)2取代之烷基，例如_(Ci至A )次烷基_s(〇)2 -(q -C3)羥烷基。 132673 -150- 200908959 具體實施例編號97係針對具體實施例編號1至26之任一項’其中R1為-(CjQ)次烷基-S(O)2取代之（q-C2)烧基，例如-(c〗至c2)次烷基_s(〇)2 _(Ci _C2)羥烷基。具體實施例編號98係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為_(C2)次烷基_s(0)2取代之（Ci -C2)烷基，例如·((：2) 次烷基-s(o)2取代之（Cl _C2)羥烷基。具體實施例編號99係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-次烷基-S(〇)2取代之（C! -C6)烷基，例如-次烷基 -8(0)2_((^ -C0)經烧基，其中該經取代烧基之末端碳係經取代。具體實施例編號100係針對具體實施例編號1至26之任一項，其中R1為-((^至(：2)次烷基-S(0)2取代之（CVC3)烷基，例如-((^至匚2)次烷基羥烷基，其中該烷基之末端碳係經取代。具體實施例編號101係針對具體實施例編號1至26之任— 項，其中R1為-((^至心）次烷基-S(O)2取代之（CVC2)烧基，例如-(q至C2)次烷基-SPMC! -C2)羥烷基，其中該烷基之末端碳係經取代。具體實施例編號102係針對具體實施例編號1至26之任— 項，其中R1為-(C2)次烷基-S(0)2取代之-C2)烷基，例如_(Ci 至C2)次烷基-C2)羥烷基，其中該烷基之末端碳係經取代。具體實施例編號103係針對具體實施例編號83至102之任一項，其中R2為Η。 132673 -151 - 200908959 具體實施例編號104係針對具體實施例編號83至i〇2之任一項’其中R2為烧基。具體實施例編號105係針對具體實施例編號83至1〇2之任一項’其中R2為甲基。當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "RAC"(或”rac”）係意謂外消旋物。 ”病患”包括人類與動物兩者。甫乳動物係意3胃人類及其他β甫乳動物。或夕個係，¾ s月至少一個’例如1，2或3 ’或1或2，或 1 ’因此，例如"一或多個L3基團"係意謂至少一個L3，且實例包括1-3個L3基團，1或2個L3基團，及一個L3基團。至少一個"係意謂有至少一個，且實例包括1，2或3，或 1或2 ’或1。 ”烷基"係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此、鏈中包含約1至約20個碳原子。烷基較佳係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。烷基更佳係在此鏈中含有約丨至約6個石厌原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。，，低碳烷基”係意謂在此鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝狀經取代之烷基”一詞係意謂烷基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括函基、烷基芳基'環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基_簡(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及_c(〇)〇^ 132673 • 152- 200908959 基（除非另有明確定義）。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。 ”烯基"係意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。較佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低破炔基係思s胃約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。”經取代之炔基，，一詞係意謂可被 —或多個可為相同或不同之取代基取代之炔基，各取代基係獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。次烷基"係意謂衍生自如上文定義烷基之二價脂族烴基。兩個”開放”價鍵可在相同碳原子上，或在不同碳原子上。-人烷基之實例包括c〗-c0次烷基，例如q至c4次烷基，而在另一項實例中為C1-C3次烷基，而在另一項實例中為01 至C2次烷基。次烷基之非限制性實例包括、 -CH2-CH2-、-CH(CH3)-等。 "炔基"係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。炔基較佳係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基’譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。，，低碳块基，，係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 132673 • 153 - 200908959 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2 丁炔基及3-甲基丁炔基。，,經取代之炔基”一詞係意謂炔基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 "芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6 至約14個碳原子，較佳為約6至約10個碳原子。芳基可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與奈基。 "雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 5至約14個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5至約6個環原子。”雜芳基”可視情況被-或多個，’環系、统取代基，，取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，系…月至7 j固氮、氧或硫原子，個別存在作為環原子。雜芳基之-個氮原子可視情況被氧化成其相應之N_氧化物。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基”"基、 :夫喃基”塞吩基…密。定基、她同(包括N-取代之她類）、異十坐基、異喧。坐基、.坐基”塞唾基”比唾基、吱咕基、吡咯基、吡唑基' 二唑其一坐基叫，2,4-嚜二唑基、吡畊基、基”查°若琳基、吹°井基、十《基、味唾并D，2-aH咬 Ϊ、, °米㈣[2増録、苯M W W«基、本开㈣基、苯并切基、“基、❹基、切㈣咬 132673 -154- 200908959 基、喹唑啉基、嘍吩并哺 ^ A n 在疋基、吡咯开吡啶基、咪唑并吡某等。"雜芳美” 木基I2,4·二畊基、苯并嘧唑基1亦指部份飽和之雜芳基部份基團，例如四虱異卩查啉基、四氫喳啦基等。 ”環烧基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，其包含約3 至約1〇個奴原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環含有約5至約7個環原子。产土衣坑基可視情況被一或多個” 環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當飽^單環狀環烧基之非限制性實例，包括環丙基 '環戊基、％己基、環庚基等，而非芳族不餘和單環狀環烧基之非限制性實例包括環戊浠基、環己烯基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例包括i•十氫茶基、正福基、金鋼院基等，以及部份飽和物種’例如氫印基、四氫莕基等。、"鹵素"或”画基"係意謂氟、氯、漠或蛾。氟^及漠係為較佳。 ”雜烧基”係意謂烧基（如本文定義），其中—或多個碳原子已被雜原子取代，例如各獨立選自包括：n、_(NRi 3 0、s(0)及s(〇)2之雜原子。 ”環系統取代基"係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基（經取代或未經取代）、雜芳基（經取代或未經取代）、次烧基-芳基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、羥基、經烧基、院氧基' 芳氧基、芳基取代之烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、 132673 -155- 200908959 硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、(烷基）、YAN-、Υιγ2Ν_烷基-、YlY2NC⑼…YiY2NS〇2j _S〇2NYlY2，其中γι與I可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基及-次烷基-芳基（除非另有明確定義）。"環系統取代基，，一詞亦可意謂單一部份基團，其中在兩個相鄰碳原子上之兩個可取用氫係在一個環系統上同時被置換（例如，一個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為亞甲二氧基、次乙二氧基、_C(CH士等，其係形成部份基團，例如：

”雜環院基”係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，盆包含約3至約Π)個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，盆中在此環系統中之-或多個原子為碳以外之元素，例如氮、乳或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或疏原子存在於此環系：t。較佳雜環炫基含有約5至約“固環原子。在雜環燒基子根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子，個別存在作為環原子。雜環貌基環中之任何. 可以經保護形式存在，例如成為鮮·， ^團；此種經保護形式亦被認為是本發明之一部份。雜環基可視情況被—或多個，，環系統取代基，，取代，其可為相 132673 -156* 200908959 同或不同，且均如本文定義。雜 1=, 衣況基之虱或硫原子可視 f月況被氧化成其相應之N_氧化物 A丄 s•乳化物或s，s·二氧化物。適"環狀雜環烧基環之非限制性實例，包括六氫，比咬基、四虱心基、六氫㈣基、嗎福啦基、硫代嗎福啦基、㈣咬基、M-二氧陸園基、四氫咬喃基、四氮硫苯基、内醯胺、内酯等。非芳族不飽和單衣狀雜％燒基j辰之非限制性實例，包括4唑啉基、2,3_二氯咬、 ^天南基、2,3·二氫硫苯基等。應注意的是，於本發明含右 3有雜原子之環系統中，在鄰近 N、Ο或S之碳原子上沒有羥基，以及在鄰近另一個雜原子之碳原子上沒有N或S基團。因此，如 4 , u ^ 例如，在以下環中：、Μ 沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，互變展播犯斗、異構形式，例如以下部份基團：

Η 與 Ν’、0Η 在本發明中’係被視為相當。 ”經烧基”係意謂被耗_)取代之燒基，其中烧基係如前文定義。較佳㈣基含有低碳減。適當㈣基制性實例，包括羥曱基與2-羥乙基。 ”鹵炫基”係意謂被_忐夕加士力一月掖或多個獨立經選擇之函原子 F、C1及Br ,且在—項會 J如貝實例中為一或多個F原子基，且其中一項實例為-CF3。 '元酿基係思§胃H-C(〇)- '其$博a j烷基-c(〇)-或％烷基-c(0)_基團， 132673 -157- 200908959 其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基”係意謂芳基-c(o)-基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性實例，包括苯甲醯基與1-莕甲醯基。 ”烷氧基”係意謂-0-烷基，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷氧烷基”係意謂-烷基-0-烷基，其中烷基係如前文所述。 π芳氧基π係意謂-〇-芳基，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與萘氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷硫基η係意謂-S-烷基，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括曱硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基"係意謂-S-芳基，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷基硫基”係意謂-S-次烷基-芳基，其中次烷基與芳基係如前文所述。適當芳烷基硫基之非限制性實例為芊硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 132673 -158 - 200908959 π烷氧羰基"係意謂烷基-o-co-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基”係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 "芳基烷氧羰基”係意謂-c(o)-o-次烷基-芳基。適當芳基烷' 氧羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基磺醯基”係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 π烷醯基”係意謂烷基-c(o)-基團。 ”胺曱醯基”係意謂nh2-c(o)-基團。 ”經取代” 一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂’’安定化合物''或”安定結構”係意指一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。當一個基團係被’'一或多個"取代基取代時，所指示之基團可被一個取代基、兩個取代基等取代，其條件是所形成 132673 -159- 200908959 之經取代基團係形成如上述之安定結構。，，視情況經取代”-㈣意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。例如，視情況被取代基之所指示基團取代之芳基，係包括未經取代之芳基，以及被任何所指示之取代基取代之芳基。對於一種化合物之”經單離"或”呈經單離形式”術語，係指該化合物自合成方法或天然來源或其組合單離後之物理狀態。對於一種化合物之，，經純化”或”呈純化形式”術語，係指該化合物在得自本文中所述或熟練技_所習知之一或多種純化方法後之物理狀態’呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定之足夠純度。亦應注意的是，於此處之内文、圖式、實例、表等中，具有未滿足價鍵之任何碳原子以及任何雜原子，係被假定為具有足夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。當於化合物中之官能基被稱為”經保護，，時，這意謂該基團係以經改質形式存在’以在使該化合物接受反應時，阻止在經保護位置上之不期望副反應。適當保護基將由一般熟諳此藝者以及參考標準教科書而㈣，例如t. w. 等人，有機合成之保護基（1991)，Wiley，NewY〇rk，以其全文併於本文供參考。當任何變數(例如芳基、雜環烷基、。等)在任何成份中或=式(I)中出現超過-次時’其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關（除非另有明確指示）。於本文中使用之”組合物I，-詞，係意欲涵蓋一種以特定 132673 -160· 200908959 里包含特疋成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之特定成份之組合產生之任何產物。於本文中使用之”拉電子基，，（縮寫成E WG)為將拉取電子至本身之基團，超過若氫原子佔據分子中相同位置之情況 (參閱，例如Jerry March，"高等有機化學"，第4版，第18頁， John Wiley & Sons，1992)。本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。當於本文中採用時，”前體藥物，，一詞係表示一種藥物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程進行化學轉化，而產生式(1)化合物或其鹽及/或溶劑合物。前體藥物之討論係提供於A.c.s.論集系列之丁·紐职此丨與V. Stdla，前體藥物作為新穎傳輸系統（㈣）14，及在藥物設計中之生物可逆載劑，(1987) Edward B R〇che編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。、 /谷劑合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括虱鍵。在某些情況中’溶劑合物能夠隔離，例如當— 或多個溶劑分子被併人結晶性固體之晶格中時。，,溶劑合田物( 係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之㈣ :性實例，包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物”為溶劑 5物，其中溶劑分子為H2〇。、有政里《治療上有效量”係意欲描述本發明化合物或組合物有效預防澱粉狀蛋白質之形成及/或沉積，且：產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量。 132673 • 161 - 200908959 式（i)化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍本文中指稱之式（I)化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，”鹽，，一詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外，當式（I)化合物含有鹼性部份基團譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團譬如但不限於羧酸時，^ 形成兩性離子（”内鹽”），且係被包含在如本文中使用之”鹽" —詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係為較佳，惟其他鹽亦可使用。式⑴化合物之鹽可例如經由使式（I)化合物與一數量之酸或鹼，譬如一當量，在媒貝中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應而形成’接著為冷凍乾燥。舉例之酸加成鹽’包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、笨飧酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸鹽、琐酸鹽、草酸鹽、礙酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、破珀酸鹽、硫酸鹽 '酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般被認為適合由驗性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論’ 例如由P· Stahl等人，Camille G (編著）醫藥鹽手冊.性質，選擇及用途.（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，醫藥科學期刊（1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould,國際製藥學期刊（1986) 33 201-217 ; Anderson等人，醫藥化學實務（1996)，大學出版社， 132673 -162- 200908959

NewYork;及在橘皮書（食品藥物管理局，Washingt〇nDc，在其網站上）中。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽，該有機鹼譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基函化物（例如甲基、$ 基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽(例如一甲基、一乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈齒化物（例如癸基月裎基及硬脂基之氯化物、溴化物及填化物）、芳烷基齒化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。土所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係被視為相當於其相應化合物之自由態形式。 :切)化合物’以及其鹽、溶劑合物及前體藥物可以其互變異構形式存在(例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之本發明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體率以及該前體藥物之鹽與溶劑合物)之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等）’譬如可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至二於不 2碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非、異構形式’係意欲被涵蓋在本發明之範圍内，位置異为（例如4-峨$基與3_p比咬基）亦然。本發明化合物之個別 132673 -163- 200908959 立體異構物，可例如實質上不含其他異構物，或可被混合成為例如外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物'昆合。本發明之對掌中心可具有如由IUPAC 1974建議所疋義之S或R組態。"鹽"、"溶劑合物”、，，前體藥物"等術語使用係思欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物 '立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、卜4方疋物或如體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。式（I)化合物之多晶形式，及式⑴化合物之鹽、溶劑合物及萷體藥物之多晶形式，係欲被包含在本發明中。根據本發明之化合物具有藥理學性質；特定言之，式⑴ 物T抑制分泌酶，且因此可用於治療或預防神經變性疾病’例如阿耳滋海默氏疾病。本發明之代表性化合物包括但不限於本文中所述之化合物與實例。 "" &醫藥組合物可包含—或多種式⑴化合物。對於從藉由本土月所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性藥學上可接又之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、爲囊劑及栓劑。粉末盥片劑可由約5至約95百分比之活性化合物所組成。適當固體載劑係為此項技藝，已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片齊卜粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投樂之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及各種組合物之製法，可參閱A· G一 (編著)，Remington氏醫藥科學，第 18 版 ’（1990), Mack 出版公司（East〇n，Pennsylvania)，以其全文 132673 -164- 200908959 併於本文供參考。 _液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。實例為供非、ϋ主射之水或水.丙二醇溶液’或添加增甜劑或遮光劑供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸人之氣溶縣劑可包括溶液及呈粉末形式之固 ”可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化成供無論是口服或非經腸投藥用之液體形式製劑。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 / λ本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取，膏、洗劑、氣溶膠及’或乳化液之形式，且可被包含在Α 質或儲器型之礎由目上玆Α 在土 &丄皮貼樂中，如同此項技藝中習用於此項目的之方式。只曰此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製 :再：成含有適當量活性化合物之適當大小之二例如達成所要目的之有效量。里邊藥組合物”一詞亦意欲涵蓋位兩者，1勺人正體、组合物與個別劑量單種本路…—種以上(例如兩種)醫藥活性劑，例如一種本發明化合物與另一種藥劑之清單，#π 種㈣冑自本文中所述其他藥劑仏者任何藥學上不活性賦形劑各個別劑量單位可含有固定量、口物與劑，，。整體組合物係為β未被f / 以上醫藥活性為尚未被製成個別劑量單位之物質。說 132673 -165 - 200908959 明性劑量單位係為口服劑量單位，譬如片齊!、丸劑等。同樣地：本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物以治療病患之方法，亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投藥。活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整’從約0.01宅克至約1000毫克，較佳為約〇〇1毫克至約75〇毫克，更佳為約0.01毫克至約5〇〇毫克’而最佳為約〇〇1毫克至約 2 5 〇:克曰’根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之需^及被治療症狀之嚴重性而改變。對特定狀況之適田d董服法之教，係在此項技藝之技術範圍内。為方便起見’可將總日服劑量區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率，係根據負責臨床師之判斷，考慮到—些因素作調整，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每日劑客古/ ⑷里服，友共軛圍可涵蓋從約0.04 毫克/天至約4_毫克/天，以一至四次之分離劑量。本發明亦針對一種製備下式化合物之 R3A π V 万法 1). ,c=c

►4A

R2A R 該方法包括使： (1)包含以下之混合物： ⑻下式化合物：

R1、A .c=〇

R2A 與 132673 -166 - 200908959 (b)下式化合物：

R3A h2c、 R4A ’及 (C)適當有機溶劑（較佳為無水）；與 (2)以下任一種反應：

V ⑷鹼性胺與下式化合物

R5A

、R6A 或 (b)鹼性胺與下式化合物〇

7A II r7A—q—_r8a 其中： R1A與R2A各獨立選自包括：Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、經取代之烷基、絰取代之烯基、經取代之炔基 '經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之基團係被一或多個（例如丨至5 個、1至4個、1至3個、1至2個或1個）取代基取代，取代基各獨立選自包括：-N02、-NO、-S02 R7 b、_s〇2-芳基（例如 -S02-苯基）、_s〇2_雜芳基（例如_s〇2_吡啶基）、_s〇2〇r7B、 -CN、-COOH、鹵基（例如 F、Cl、Br 及 I)、-CF3、-〇芳基（例如-O-苯基）、-〇雜芳基（例如_〇_p比咬基）、_c〇〇R7B、_c〇NH2、 _C〇NHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、、芳基（例如苯基）及雜芳基（例如吡啶基）；且其中在一項實例中，該經取代之基團係被一或多個（例如1至5個、1 至4個、1至3個、1至2個或1個）取代基取代，取代基各獨 132673 -167- 200908959 立選自包括：li 基（例如 Cl、F 及 Br)、-N〇2、-CN、-0(0)0^12 A、 -C(0)R12A、-CF3、-S(O)及-S(0)2 ;其中： (1) 該R1 A或R2 A雜環烧基環或該R1 A或r2 A取代之雜環烷基環之雜環烷基環之實例，包括但不限於：雜環烧基％ ’包含總共3至7個環員（例如3至6個，或3 至5個，或3至4個總環員），其中1至4個（例如丨至4 個、1至3個、1至2個、1個或2個）環員為雜原子，獨立選自包括.N、-(NR13 a )_、_〇_、各、_s(〇)_ 及⑼2 _ ; 且該雜環烷基環之實例亦包括但不限於：六氫吡啶、六氫吡呻、四氫吡咯、一氮四圜、高六氫吡畊、四氩哌喃、四氫哌喃及環氧丙烷；及該經取代雜環烷基環之實例包括但不限於：經取代之六氣峨咬、經取代之六氫t井、經取代之四氯㈣、經取代之一氮四園、给取代之南六氫P比卩井、瘦_ .夕阳b < 士 '、丄取代之四虱嗓喃、經取代之四氫吱喃及經取代之環g P ^ 衣虱丙烷，其中取代基均如上文關於該取代 %n之雜裱烷基之定義； (2) 該Rl A或y A雜义 ^ 飞雜方基環或該R1A或r2a取代之雜芳基環之雜芳基環之警/ 實例，包括但不限於：雜芳基環，包含總共5至6個環員^丨上c v ^ α個環員或6個總環員） ’其中1至4個（例如丨s Λ , .. 1至4個、1至3個、1至2個、1 個或2個）環員為雜原子獨立選自包括：N、-(NR】3 A> 、-◦·、-S-、-S(0)-々_Vn、. ()2-，且該雜芳基環之實例亦包括但不限於··吡啶、哕絲® π Μ 达疋、吡呼、噻吩及呋喃；及 σ茨、·’工取代雜芳基環，给> 只例包括但不限於：經取代之毗 132673 -168 - 200908959 。定、經取代之嘧啶、經取代之吡啩、經取代之嘍吩及經取代之呋喃，其中取代基均如上文關於該Rl A與R2 A 取代之雜芳基之定義；及 (3)該R1 A或R2 A雜烷基或該R1 A或R2 A取代之雜烷基之雜烷基之實例’包括但不限於：雜（C3至c2G)烷基，包含至少一個（例如1至3個’或1至2個，或1個’或2 個）雜原子，各獨立選自包括：N、-(NR1 3 A)-、Ο、S(O) 及 S(0)2 ; R3A 與 R4A 各獨立選自包括：-N〇2、-NO、_so2r7b、-S02-芳基（例如-S〇2-苯基）、-S〇2-雜芳基（例如_s〇2-p比啶基）、 -S〇2 OR7 B、-CN、-COOH、鹵基（例如 F、Cl、Br 及 I)、-CF3、 '〇芳基（例如-Ο-苯基）、-Ο雜芳基（例如_〇 P比啶基）、 -COOR7B、_c〇NH2、-CONHR7B、c〇N(R7B)2、_CHO、-OR7B、 -COR7B、_SH、-SR7B、-OH、芳基（例如苯基）及雜芳基（例如吡啶基）；且在一項實例中，R3 A與R4 A各獨立選自包括： -c(o)or!2a、_CN、-N〇2、-Cf3、_c(〇)Rl2A、_3(〇)及名(〇)2 ; R5 A係選自包括：Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烧基、雜烧基、芳基、雜芳基、經取代之烧基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；且其中：該經取代之烧基係被一或多個（例如1至5個、1至 4個、1至3個、1至2個或1個）取代基取代，取代基各獨立選自包括：鹵基（例如Cl、F及Br)、-Ν02、-CN及 132673 -169- 200908959 •ORi2A ;且遠經取代之烯基、經取代之块基、經取代之環烧 ^ A取代之雜環燒基、經取代之雜烧基、經取代之芳土及、、1取代之雜芳基係被一或多個（例如1至$ 個、1至4個' 1至3個、1至2個或1個）取代基取代，取代基各獨立選自包括：鹵基(例如、F及叫、 N〇2 -CN *-〇Rl 2 A、⑦基與、經齒基取代之烧基（例如經F取代之烷基，例如-CF3);且其中： (1)忒R5 a雜環烷基環或該rSA取代之雜環烷基環之雜ί衣烷基％之實例’包括但不限於：雜環烷基環，包3總共3至7個環員（例如3至6個，或3至5個，或3 至4個總環員），其中1至4個（例如1至4個、1至3個、 1至2個、1個或2個）環員為雜原子，獨立選自包括： Ν、-iNR1 3 A、 r\ >、-ο-、-S-、-S(O)-及-s(0)2 -;且該雜環烷基環之實例亦包括但不限於：六氫吡啶、六氫吡畊、四氫。比| 氮四圜、高六氫?比。井、氫喊喃、四氫喊鳴及壤氧丙燒；及該經取代雜環烷基環之實例亦包括但不限於：經取代之六氫吡啶、經取代之六氫吡畊'經取代之四氫吡咯、經取代之一氮四圜、經取代之咼六氫吡P井、經取代之四氫哌喃、經取代之四氫呋喃及經取代之環氧丙烷’其中取代基均如上文關於該 R5 A取代之雜環烷基之定義； ⑺該R5 A雜芳基環或該R5 A取代之雜芳基環之雜芳基ί哀之實例’包括但不限於：雜芳基環，包含總共 132673 -170- 200908959 5至6個環員（例如5個總環員或6個總環員），其中1至 4個（例如丨至4個、1至3個、1至2個、1個或2個）環員為雜原子，獨立選自包括：N、-(NR13 Α)-、-Ο-、-s-、 -S(〇)-及-S(〇)2-;且該雜芳基環之實例亦包括但不限於.吨啶、嘧啶、吡畊、P塞吩及吱喃；及該經取代雜芳基環之實例亦包括但不限於：經取代之吡啶、經取代之嘧啶、經取代之吡畊、經取代之碟吩及經取代之咬°南’其中取代基均如上文關於該R5 A取代之雜芳基之定義；及 (3)該R5 A雜烷基或該R5 A取代之雜烷基之雜烷基之實例，包括但不限於：雜（C3至c^)烷基，包含至少一個（例如1至3個，或1至2個，或丨個，或2個）雜原子，各獨立選自包括：N、_(NR13A)_、〇、s(〇)&s(〇)2; R係選自包括：鹵基（例如C1、F及Βγ，且較佳為Cl)與 -OS〇2R5A(且r6a較佳為鹵基）；尺7八係選自包括：未經取代之芳基、被至少一個（例如i 至3個，或1至2個’或丨個）拉電子基取代之芳基、雜芳基及被至少一個（例如1至3個，或1至2個，或丨個）拉電子基

取代之雜芳基，且其中該芳基部份基團（該r7 A芳基或該Η? A 取代之芳基）之實例為苯基；及其中該雜芳基部份基團（該 1^雜芳基或該RM取代之雜芳基）之實例為咐咬基；且盆中： ’、 (1)在-項實例中，各拉電子基係獨立選自包括：姻2、_NO、_S02R7B、_S02_芳基（例如為苯基）、_S02_ 132673 -171 - 200908959 雜 ^•基（例如-S02 -p比咬基）、_s〇2 〇r7 b、_cn、_c〇〇h、鹵基（例如F、a、Br及D、-〇ρ3、_〇芳基（例如_〇_苯基）、 -O雜芳基（例如_〇_吡啶基）、_c〇〇R7B、_c〇NH2、 -CONHR、CON(R7B)2、_ch〇、-〇r7B、_c〇r7B、_SH、 -SR7B、_〇H、芳基（例如苯基）及雜芳基（例如吡啶基）；與 (2) 在另一項實例中，各拉電子基係獨立選自包括.-N02、-CN、-CF3、-C(〇)Ri2A、名⑼、_s〇2及鹵基 (例如Cl、F及Br);及 (3) 在另一項實例中，該r?a取代之雜芳基之雜芳基部伤基團包含1至4個環雜原子（例如1至4個、1至3 個、1至2個、1個或2個雜原子），其中各雜原子係獨立選自包括：-0-、-S-、-S(O)-及-S(〇)2·，且該雜芳基環包含總共5或6個環員； (4) 在另一項實例中，該R7A取代之雜芳基之雜芳基部份基團包含1至4個環雜原子（例如1至4個、丨至3 個、1至2個、1個或2個雜原子），其中各雜原子係獨立選自包括：-0-、各、-S(〇)-及_s(〇)2 •，且該雜芳基環包含總共5或6個環員，及各拉電子基係獨立選自包括：-N02、-NO、-S02R7B、_s〇2-芳基（例如 _S〇2_苯基）、 -S〇2 -雜芳基（例如-S〇2 - P比咬基）、_s〇2 〇r7 B、_CN、 -COOH、鹵基（例如F、Cl、Br及I)、-CF3、-〇芳基（例如-〇-本基）、-〇雜方基（例如-◦”比n定基）、_C〇〇r7B、 -CONH2、-CONHR7 B、CON(R7 B )2、-CHO、-OR7 B、-COR7 B、 132673 -172· 200908959 -SH、-SR7B、-〇H 基）；及芳基（例如苯基）及雜芳基（例如笨 (5)在另一項實例中，該r7a取代之雜芳基之雜芳基部份基團包含1至4個環雜原子（例如1至4個、丨至3 個、1至2個、1個或2個雜原子），其中各雜原子係獨立選自包括：-〇-、各、_s(0)_A_s(〇)2_，且該雜芳基環包含總共5或6個環員，及各拉電子基係獨立選自包括：-N02、-CN、-Cf3、_C(0)r12a、_s⑼、_s〇2及鹵基（例如Cl、F及Br); 各R7B係獨立選自包括：烷基（例如。至^，或^至心，或q至C2，或甲基，或乙基）、環烷基及雜烷基； R8A係選自包括：鹵基（例如C1、F及Br)與_〇c(〇)R7A ; 尺口八為烷基㈠列如^至仏’或^至^’或^至^’或甲基，或乙基）；且 R13A係選自包括：烷基、烷氧烷基、羥烷基、烷醯基、方基、雜芳基、芳醯基及胺曱醯基，且較佳為烷基。用於本發明方法之鹼性胺（參閱，例如步驟（2)(a)與（2)作)) 之實例包括但不限於：（1)氮為基礎之雜芳基（意即，唯一雜原子為N) ’與（2)下式胺類：

R9A R10A

N r11a (其中r9A、R10A&RHA均定義於下文）。氮為基礎之雜芳基鹼性胺之實例包括但不限於：咪唑基與咐σ定基。 132673 -173 - 200908959 下式驗性胺之實例： R9^ r1〇a

R11A 包括但不限於三烷基胺類（意即R9A、r1()A&r11A係各為院基，且各獨立經選擇），例如三乙胺（TEA)，與二異丙基乙胺（意即R9A、Rl〇A&RllA基團之兩個為二異丙基且其餘基團為乙基），其中TEA為較佳。各119<111^及1111々係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之基團係被一或多個（例如丄至 5個、1至4個、1至3個、i至2個或i個）取代基取代，取代基各獨立選自包括：鹵基（例如α、F及Br)、烷基及烷氧基；其中： ’ ⑴該R9A、R]0A或R11A雜環烷基環或該r9a、Ri〇A 或R11 A取代之雜環烷基環之雜環烷基環之實例，包括但不限於：雜環烷基環，包含總共3至7個環員（例如 3至6個，或3至5個，或3至4個總環員），其中i至4 個（例如1至4個、丨至〗個、丨至2個、丨個或2個）環員為雜原子，獨立選自包括：N、-(NR丨3 a)_、_〇_、_s_、 -S(O)-及-S(〇)2、；該雜環烷基環之實例亦包括但不限於.六氫吡啶、六氫吡畊、四氫吡咯、一氮四圜、高六氫吡畊、四氳哌喃、四氫哌喃及環氧丙烷；該經取 132673 -174- 200908959 代雜環烷基環之實例包括但不限於：經取代之六氫町咬、經取代之六氫Μ、經取代之四氫㈣、之-氮四®、經取代之高六氫㈣、經取代之四氣味喃、經取代之四氫呋喃及經取代之環氧丙烷，其中取代基均*上文關於該R91 R…及R11A取代之雜環燒基之定義； &

(2) 該R9A、r1〇a或riia雜芳基環或該r9a、r1〇a戋 RUA取代之雜芳基環之雜芳基環之實例，包括但不限於.雜芳基環，包含總共5至6個環員（例如5個總環員或6個總環員），其中1至4個（例如1至4個、i至3 個、1至2個、1個或2個）環員為雜原子，獨立選自包括：N、-(NRMA)-、_〇_、-s_、_8(〇)_及名(〇)2_ ;該雜芳基環之實例亦包括但不限於：ρ比η定、嘲α定、？比p井、口塞吩及吱喃；該經取代雜芳基環之實例包括但不限於. 經取代之吡啶、經取代之嘧啶、經取代之吡呼、經取代之噻吩及經取代之呋喃，其中取代基均如上文關於該119六、111(^及1111八取代之雜芳基之定義；及 (3) 該 R9 A、R1 0 A 或 R1 1 A 雜烷基或該 R9 A、Rl 〇 A 或 Rl ! A 取代之雜烷基之雜烷基之實例，包括但不限於：雜（c3 至C2 0)烧基，包含至少一個（例如1至3個，或1至2個，或1個，或2個）雜原子，各獨立選自包括：N、 -(NR"A)_、〇、s(0)及 S(0)2。在本發明之方法中，烷基之實例包括但不限於：Ci至c6 烷基、（^至(:4烷基、（^至心烷基、乙基及甲基）； 132673 • 175 - 200908959 本發明之方法係在適當有機溶劑(較佳為此種溶劑之實例包括但不限於:_類(例如二，。二乳乙烷(例如ch2C1_CH2C1)、三氣甲烷及四氣甲：甲烷、芳基齒化物（例如氯苯）’（3)DMS〇，⑷卿 :’（2) 醚類（例如乙醚），及⑺其混合物。，⑹ 於-項具體實施例中，有機溶劑（輕佳為無水）係選自包括.二氯甲烧、二氯乙烧、氯苯、DMS〇、dmf、聊及乙喊0 於一項具體實施例中，溶劑為鹵烷。於另一項具體實施例中，溶劑為二氣甲烷。使用於本發明方法中之（_NR9Rl〇Rn)鹼性三級胺之實例包括但不限於：三乙胺（意即TEA)與二異丙基乙胺（意即 C2H5N(CH2CH3)2)。 “ 於本發明方法之一項具體實施例中，i (-NR9R1 OR11)為三乙胺（意即TEA)。 R7 A C(0)R8 A部份基團之實例包括但不限於· Ο ^ ' 性三級胺 0 II C'

、CI 〇 II,c ο II c. 與 N〇2 r5As(〇)2R6A部份基團之實例包括但不限於. η ^ η _ ' 〇η H3c4、CI J o H3c^u 〇u 、〇4、CH3 〇〇u F3C U J〇

Cl F3CT〇1、CF3 132673 -176- 200908959

r5As(o)2r6A部份基團為 f?

R5 AS(0)2R6 a部份基團較佳ο為氣化曱烷磺醯：

U 今。本發明之方法係在適當溫度下進行。適當溫度為其中反 :: 糸在合理之速率下進行者’及其中不想要副產物或降解產物之生產係被降至最低者。在本發明之一項具體實中，。、⑪w τ 万忐1係約-40 C至約40 C砣圍内之溫度下進行。方法1係在約0°C至約 ’方法1係在約〇。(3至約 ’驗性胺為三烷基胺。，驗性胺為TEA。 ’驗性胺為二異丙基乙於本發明之另一項具體實施令 3〇°C範圍内之溫度下進行。於本發明之另一項具體實施例中 10°c範圍内之溫度下進行。於方法1之另一項具體實施例中於方法1之另一項具體實施例中於方法1之另一項具體實施例中胺。 132673 -177- 200908959 於本發明之另一項具體實施例中，方法1係在約旗至約40。。範圍内之溫度下進行’且鹼性胺為三烷基胺。於本七月之另-項具體實施例中，方法i係在約叱至約 30t：範圍内之溫度下進行，且驗性胺為三烧基胺。於本發明之另一項具體實施例中，方法i係在約（TC至約 10C乾圍内之溫度下進行，且鹼性胺為三烷基胺。於本發明之另-項具體實施例中，方法g在約虞至約40 c範圍内之溫度下進行，且鹼性胺為TEA。於本發明之另一項具體實施例中，方法丨係在約0。匸至約 30 C範圍内之溫度下進行，且鹼性胺為TEA。於本發明之另一項具體實施例中’方法1係在約（TC至約 l〇°C範圍内之溫度下進行，且鹼性胺為TEA。於本發明之另-項具體實施例中，方法i係在約_4(rc至約贼範圍内之溫度下進行，且驗性胺為二異丙基乙胺。於本發明之另一項具體實施例中，方法丨係在約〇t；至約 3〇°C範圍内之溫度下進行，且驗性胺為：異丙基乙胺。於本發明之另-項具體實施例中，係在約叱至約 10°c範圍内之溫度下進行，且鹼性胺為二異丙基乙胺。於本發明之另一項具體實施例中，方法1係在約4〇t：至約4〇t範圍内之溫度下進行，且有機溶劑（步驟⑴⑷（較佳為無水）係選自包括（i)南烷類（例如二氣甲烷、二氯乙烷（例如CH2C1-CH2C1)、二氯甲燒及四氯甲烷），⑻芳基齒化物（例如虱苯），（iii) DMSO , (iv) DMF , (v) THF，（vi)醚類（例如乙醚）及（V11)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶 132673 -178- 200908959 劑更佳為無水二氯甲烷。於本發明之另一項具體實施例中，方法丨係在約〇t：至約 3〇°C範圍内之溫度下進行’且有機溶劑(步驟⑴⑷（較佳為無水）係選自包括⑴鹵烧類（例如二氯甲燒、二氯乙炫（例如 CH2C1-CH2C1)、三氣甲燒及四,氣甲烧），⑻芳基鹵化物（例如氯苯），（m)DMSO，（iv)DMF，（V)THF，（Vi)&| 類（例如乙㈤，及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷。於本發明之另一項具體實施例中，方法1係在約(TC至约赃範圍内之溫度下進行’且有機溶劑( 無水Η系選自包W(例如二氯甲烧'二氯乙筆= CH2CK：H2C1)、三氣甲院及四氣甲烧），⑼芳基_化物（例如氣苯），⑽刪〇 ’（iv)卿，（V)THF，⑽醚類（例如乙⑹’ (),'此σ物’ a有機溶劑較佳為齒烧，而有機為無水二氯甲烷。 "· 於本發明之另一項具體實施例中，方法1係在約-40°C至約40C範圍内之溫度下進行’鹼性胺為三烧基胺，且有機步驟⑴⑷（較佳為無水）係、選自包括㈣㈣（例如二二甲凡:乳乙燒（例如CH2C1_CH2C1)、三氯甲烧及四氣曱

烧）’（ii)芳基鹵化物（例如氣I 1 例如氯本），M DMSO，㈣ DMF，（v) THF ’（v丨）醚類（例如乙鰱），及（νπ)其混合物，且有機溶劑較佳為齒烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷。於本發明之另一賊範圍内之溫产下進Γ 法1係在約〇°c至約進仃，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶 132673 -179- 200908959 劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氣曱烷—氯乙烷（例如CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氯曱烷）’⑻芳基鹵化物（例如氯苯），㈣DMS〇，（iv) DMF , (V) THF ’（V1)醚類（例如乙醚），及（Vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣曱烷。於本發明之另一項具體實施例中，方法1係在約（TC至約 10 C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶 W (步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括①鹵烷類（例如二氯曱烷、二氣乙烷（例如CH2C1_CH2C1)、三氣曱烷及四氯甲烷）， ⑻芳基鹵化物（例如氯苯），㈣DMS〇，㈣dmf，⑺thf， (vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯曱烷。於本發明之另一項具體實施例中，方法ί係在約-4〇t：至約40 C乾圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氯曱烷、二氯乙烷（例如CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氣曱烷），⑻ ^'基鹵化物（例如氯苯），（出）DMs〇，㈣DMF，（v) THF , (vi) 醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷。於本發明之另一項具體實施例中，方法i係在約〇。〇至約 30C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氯甲烷、二氣乙烷（例如CH2C1-CH2C1)、三氣曱烷及四氣甲烷），（ii) 芳基鹵化物（例如氯笨），（iH) DMS〇，（iv) DMF，⑺THF，（Vi) 132673 200908959 醚類（例如乙醚），及Γ 〇 . )(V11)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷。 ;本务月之另項具體實施丫列甲，方法1係在約0°c至約 10C靶圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟⑴(C)(較佳為無水)係選自包括①鹵烷類“列如二氯甲烷、二氯乙炫（例如CH2CI_CH2CI)、三氯f烧及四氯甲院），⑼ 芳基產化物（例如氯苯），⑽DMSO，㈣DMF，（v)碰⑽ 醚類（例如乙喊），及^••彳、甘人；及（VH)其此合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷。於本發明之另一項具體實施例中’方法1係在約-贼至約4〇〇C範圍内之溫度下進行，驗性胺為二異丙基乙胺，且有機㈣K步驟⑴⑷(較佳為無水)係選自包括_類(例 :一虱甲烷、二氯乙烷(例如CH2C1_CH2C1)、三氯甲烷及四乳甲燒）’（11)方基*化物（例如氯苯），（iii)DMSO，（iv)DMF，類（例如乙喊），及㈣其混合物’且有機溶劑較佳為⑽，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烧。於本發明之另一項且贈杳始a丨| 體貫施例中，方法1係在約o〇c至約 3〇 C範圍内之溫度下進行，鹼丨生如:為一異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟⑴⑷（較佳為盔一於 •、不）係選自包括（1)鹵烷類（例如二乱曱烧、二氯乙烷（例如 H2U-CH2C1)、三氯甲烷及四氣曱烧），（ii)芳基鹵化物（例如氯、戈軋本），（in) DMSO，（iv) DMF , (v) THF，（vi)謎類（例如乙趟，· ^ 、及（VU)其^合物，且有機溶劑較佳為i烧，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烧。於本發明之另一項且贈奋#九丨山，、體Λ施例中，方法1係在約（TC至約 132673 200908959 10 C範圍内之溫度下進行’鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機浴劑（步驟(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如一氣甲燒、二氣乙燒（例如CH2 ci_ch2 C1)、三氣甲烷及四氣甲烧）’（11)芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMS〇，（iv) DMF， (V) THF ’（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷。本發明方法之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中（l)(a)與（l)(b)之混合物係與（2)(a)反應。因此，於方法1之另一項具體實施例中，（1)(a)與（1)(b)之混合物係與⑺⑻反應，反應係在約-40°C至約40。(：範圍内之 μ度下進行，驗性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟（丨)(c)(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烷 (例如CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物 (例如氣苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（V) THF , (Vi)醚類（例如乙_)’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烧，而有機溶劑更佳為無水二氣曱烷。於方法1之另一項具體實施例中，（1)⑻與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。〇至約30。(：範圍内之溫度下進行，驗性胺為三烧基胺，且有機溶劑（步驟（i)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴函烷類（例如二氯甲烷、二氣乙垸（例如 CHaCl-CI^Cl)、三氯甲烷及四氣甲烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷。 132673 -182- 200908959 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約至約10°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烧類（例如二氯甲烧、二氯乙燒（例如 CI^Cl-CHzCl)、三氯曱烷及四氣甲烷）’（ii)芳基鹵化物（例如氣苯）’（iii) DMSO ’（iv) DMF ’（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為函烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷。於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與（l)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約-40°C至約40°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴_烷類（例如二氣曱烷、二氯乙烧（例如 CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氯曱烷），⑼芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（V) THF ’（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（i)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。(：至約30。(3範圍内之溫度下進行’鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（1)⑹（較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氣甲烷、二氯乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氯曱烷及四氣甲烷），⑼芳基_化物（例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烧。 132673 -183- 200908959 於方法1之另一項具體實施例中’⑴⑷與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約〇°C至約l〇°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氯曱烷、二氣乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氣甲烷）’（ii)芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯曱烷。於方法1之另一項具體實施例中’（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約-40°C至約40°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴!|烷類（例如二氯曱烷、二氯乙烷 (例如CH2C1-CH2C1)、三氣曱烷及四氯甲烷），⑼芳基鹵化物 (例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙嗣0 ’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烧，而有機溶劑更佳為無水二氯曱烷。於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇°c至約30。(：範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（i)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氣甲烷、二氣乙烷（例如CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氣甲烷），芳基鹵化物（例 I ^ - α 氧笨），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙趟）’及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷。 132673 •184- 200908959 於方法1之另一項具體實施例中，（1)(&)與（1)(的之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。〇至約1〇。〇範圍内之溫度下進行驗性細為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（i)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氣甲烷、二氣乙烧（例如CH2C1-CH2C1)、三氣曱烷及四氯甲烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯笨），（iii) DMSO , (iv) DMF，⑺ THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氣曱烷。 ?» 〇 η 方法1之另一項具體實施例係針對任何上述方法具體實施例’其中R5 AS(〇)2R6A部份基團係選自包括： O u h3c，!、ci , η，!、〇ι f3c’u Cl 〇 f3c，?》、〇4、cf

万沄i之另貝體貫她例係針對任何上述方法具楚施例，其中R5aS(0)2R6a部份基團為氣化甲烷磺醯〇 U /S、 h3c η ο -ci 132673 -185- 200908959 因此，於方法1之另一項具體實施例中，（1)(3)與（1)〇3)之混合物係與（2)⑷反應，反應係在約_4〇。〇至約4〇t：範圍内之 m·度下進行，驗性胺為二烧基胺，且有機溶劑（步驟（1)(〇)(較佳為無水）係選自包括⑴_烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烷 (例如CH：2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氯甲烷），⑻芳基鹵化物 (例如氯苯）’（iii) DMSO，（iv) DMF，（V) THF，（vi)醚類（例如乙謎）’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烧’且R5 A S(〇)2 R6 A部份基團係選自包括：

〇 U 〇〇〇 U U ^S·π〆 u、CH3 h3c、〇 o u /S、 f3c〆" 〇 •Cl

〇 n s-〇^?rcF3 R5As(o)2r6a部份基團較佳為氯化甲烷磺醯： 0 u h3c々、c丨 0 〇於方法1之另一項具體實施例中，⑴(a)與（l)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約3〇°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括（i) i烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氣曱烷及四氯甲烷）’⑼芳基鹵化物（例如 132673 -186 - 200908959 氯苯），（iii) DMSO ’（iv) DMF，（v) TtiF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣曱烷，且R5 as(〇)2R6a部份基團係選自包括： H U \ ^ ，、。丨，Η3中，Ml、。，个F3

R5As(o)2R6A部份基團較佳為氯化曱烷磺醯：〇 1\ h3c兮。丨於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與（i)(b)之混合物係與（2)(a)反應’反應係在約〇t至約10。〇範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟⑴(c)(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氣曱烷、二氯乙烧（例如 0¾ Cl-CH2 C1)、三氯甲烷及四氯甲烷），⑼芳基_化物（例如氯苯），㈣DMSO，（iv)DMF，（V)THF，⑽醚類（例如乙_)，及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷，〇且R5 A S(〇)2 R6 A部份基團係選自包括. ! ° L η ？' h3c、、ci，Η#〆!、。、，％个Cl F3C4、。个cf3 U 〇，〇〇， 132673 •187- 200908959

R5 AS(0)2R6A部份基團較佳為氯化甲烷磺醯：〇

U 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約_4〇°c至約4〇°C範圍内之溫度下進行，驗性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（i)(c)(較佳為無水) 係選自包括（i)鹵烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烧（例如 CH2Cl-CH2a)、三氯甲烷及四氯甲烷）’⑼芳基顧化物(例如氯苯）’（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚）及（νπ)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶、 o o包括： u \、 F3c，?丨、。个 cf3 〇 o 〇 H3C Η 〇 ο 〇 Cl h3c^u^0^'' CH3 ，J o 〇 F3c Cl o

R S(〇)2R6A部份基團較佳為氯化甲燒項為^水二氣曱烷，。且R5 as(〇)2R6a部份基團係選 *更佳 0 u CF3 132673 200908959 Ο ll

W?、、CI Ο 〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。(3至約3(TC範圍内之溫度不進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（i)(c)(較佳為無水）係選自包括（i) i烧類（例如二氯甲烷、二氣乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMSO ’（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為S烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷’且R5 aS(0)2R6a部份基團係選自包括：〇 \\ H3C W 〇〇 1\

、CI 〇 n'Ο〆?。。％〇 CF^ H3C \\ 〇 u /S' F3c’u 0 •Cl F3C u 〇〇 u /S' '0 \\ 〇

R5As(o)2R6A部份基團較佳為氣化f烷磺醯 Ο ，且 H3c〆?。。丨 ο 於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與（i)(b)之混合物係與⑺⑷反應，反應係在約〇°C至約i〇°c範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（1)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烧類（例如二氯曱烷、二宭 132673 -189· 200908959 ⑻芳基鹵化物（例如 CH2 CI-CH2 Cl)、二鼠曱炫及四氯曱烧），氣苯）’（iii)DMSO ’（iv)DMF，（V)THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷’而有機溶劑更佳為無水二氣曱烷，〇且R5 A S(〇)2；R6 A部份基團係選自包括 H3C’!、CI H3ct〇l CH3 , F3C，!、C1 Fd，f、、CF3 u u O 1 J 〇 0 f.

〇 η ，且 R5AS(o)2R6A部份基團較佳為氯化甲烷磺醯 h3c^、c 丨〇於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與⑴㈨之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約_4(rc至約4〇t範圍内之溫度下進仃，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟(較佳為無水）係選自包括⑴_烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烷 (例如CH2C1-CH2C1)、三氯甲烧及四氯甲烷），⑼芳基_化物 (例如氣苯）’（iii) DMSO，（iv) DMF，（v)挪，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷，且R5AS(〇)2R6A部份基團係選自包括： 132673 •190- 200908959

H3 c ouc^uo o ous/uo 3C Ha ousuo 〆 H

a ouc^uo 3C F

-.3 c ouusuo o ousuo c \ 3C F

F3 c 且 cl 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（1)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。(：至約30。(：範圍内之溫度下進行，驗性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴lg烷類（例如二氣甲烷、二氣乙烷（例如ci^ci-a^a)、三氯甲烷及四氯甲烷），（ii)芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMSO，（iv) DMF , (v) THF，（Vi)醚類（例如乙喊）’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷’且R5AS(〇)2R6A部份基團係選自包括：〇 \\H3c^?rci 〇 0 U 〇 CH, h3c、。g 、 οη f3c^u''c, ο ιι -S- F^r°TcF= 132673 -191 - 200908959

M^CI 及

cf3 ,且 R54(0)2116八部份基團較佳為氣化甲烷磺醯 h3c^u ci 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（l)(b)之混合物係與（2)⑷反應，反應係在約〇°c至約l(Tc範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括（i) i烷類（例如二氣曱烷、二氯乙烧（例如CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氣甲烷），⑹芳基鹵化物（例如氣笨），（iii) DMSO，（iv) DMF，⑺ THF，（Vi)醚類（例如乙趟）’及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氯曱烷’且R5aS(0)2R6a部份基團係選自包括： 1 ° 1 H3C，i、CI , 叫，F3C/!、CI ’ F«CF3

R5 aS(0)2R6a部份基團較佳為氯化曱烷磺醯：

Η〆 132673 -192- 200908959 方法1之另一項具體實施例係針對任何上述方法具體實施例’其中R5 as(〇)2R6a部份基團為氣化甲烷磺醯：〇

U h3c’?i、ci 0 。因此，於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與⑴(b)之混合物係與⑺⑷反應，反應係在約-40°c至約40°c範圍内之溫度下進行’鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氯曱烷、二氯乙烷 (例如CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氣曱烷），⑼芳基_化物 (例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙_ ) ’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷，且r5As(〇)2r6a部份基為 0 #

U H3c4、c 丨〇。於方法1之另一項具體實施例中，⑴(a)與⑴⑻之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約0°C至約3〇〇c範圍内之溫度下進行，驗性胺為三烧基胺，且有機溶劑（步驟（丨)⑹（較佳為無水）係選自包括⑴lS烷類（例如二氣甲烷、二氣乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氯曱烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（V) THF，（Vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷’且R5 AS(0)2R6A部份基團為 ?丨 ’

H3C 个 CI 〇於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與⑴㈨之混合物 132673 -193- 200908959 係與（2)(a)反應，反應係在約〇〇c至約1〇°c範圍内之溫度下進行’驗性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟GXcM較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氯曱烷、二氣乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚;），及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烧，而有機溶劑更佳為無水二氣曱烧，且R5A S(〇)2 R6 A部份基團為 ?ι H3c个。丨 0 〇於方法1之另一項具體實施例中，（1)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應’反應係在約_4〇。(：至約4(TC範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（1)(c)(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氯曱烷、二氯乙烷（例如 CH2C1-CH2C1)、三氣甲烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物（例如氣苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，⑺ THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為函烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷’且R5AS(0)2R6A部份基團為 ?

H3C’?t、CI 0 〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（1)(b)之混合物係與⑺⑷反應，反應係在約〇。〇至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烧類（例如二氯甲烷、二氯乙烷（例如 CI^Cl-CI^Cl)、三氯甲烷及四氯曱烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚卜 -194- 132673 200908959 及（Vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烧’且R5 AS(0)2R6 A部份基團為 h3c々、ci 0 〇於方法1之另一項具體實施例中，（丨)⑻與⑴(b)之混合物係與（2)⑷反應，反應係在約〇。〇至約1(rc範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟（1)(c)(較佳為無水）係選自包括（i) i烧類（例如二氯甲烷、二氯乙烷（例如

Cl^a-CI^Cl)、三氣甲烷及四氯甲烷），（ii)芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMSO ’（iv) DMF ’（v) THF，（vi)醚類（例如乙醚），及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為鹵院，而有機溶劑更佳為無水二氯甲烷’且R5aS(0)2R6a部份基團為： ?丨 /S·.^1 H3C^U Cl 0 ° 於方法1之另一項具體實施例中，（!)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約_4〇。〇至約40。(：範圍内之溫度下進行’鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（l)(c)(較佳為無水）係選自包括（i)函烷類（例如二氯曱烷、二氯乙燒 (例如CH2C1-CH2C1)、三氯甲烷及四氯甲烷），⑼芳基鹵化物 (例如氯苯）’（iii) DMSO ’（iv) DMF，（V) THF，（vi)醚類（例如乙醚）’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷’且R5 AS(〇)2R6A部份基團為 ?丨

H3c4、CI 〇〇於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與⑴(b)之混合物 132673 -195 - 200908959 係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約30°C範圍内之溫度下進行’驗性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（丨)(c)(較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氯甲烷、二氯乙烧（例如CACl-O^a)、三氣曱烷及四氣甲烷），（ii)芳基_化物（例如氯笨），（iii) DMSO，（iv) DMF，（v) THF，（vi)醚類（例如乙鱗）’及（vii)其混合物’且有機溶劑較佳為_烷，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷’ _^R5as(〇)2R6a部份基團為

U

H3CT^、CI 於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與（1)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。〇至約1〇ac範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟較佳為無水）係選自包括（i)鹵烷類（例如二氣甲烷、二氣乙烷（例如CHaCl-CI^Cl)、三氯曱烷及四氯曱烷），⑻芳基鹵化物（例如氯苯），（iii) DMS〇，（iv) DMF，⑺ THF，（vi)醚類（例如乙醚）’及（vii)其混合物，且有機溶劑較佳為鹵烧，而有機溶劑更佳為無水二氣甲烷’且R5 as(〇)2R6 A部份基團為 ?、 h3c4、ci 〇。於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約_4(rc至約4(rc範圍内之溫度下進竹，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氯甲烷，及R5as(〇)2R6a部份基團為 ?丨 η3。〆?，、。丨〇。 132673 -196- 200908959 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與⑺⑷反應，反應係在約0°C至約30°C範圍内之溫度下進行’鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑（步驟為無水二氯甲烷，及r5As(o)2r6A部份基團為 0 η H3c 个 Cl ο 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（l)(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約〇°c至約10°C範圍内之溫度下進行’鹼性胺為三烷基胺’且有機溶劑（步驟（i)(c)為無水二氣曱烷，及r5as(o)2r6A部份基團為〇

U h3c/?\、c 丨 Ο 〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約_40。(：至約40。(：範圍内之溫度下進行’鹼性胺為TEA ’且有機溶劑（步驟⑴⑷較佳為無水二氯甲烷’及R5AS(0)2R6A部份基團為 Ο

U H3c个。丨〇。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。〇至約3〇°C範圍内之溫度下進订’鹼性胺為TEA，且有機溶劑（步驟⑴(c)為無水二氯甲燒’及R5AS(0)2R6A部份基團為〇 h3c/?i、ci 0 ° 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（l)(b)之混合物 132673 • 197- 200908959 係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約l〇°C範圍内之溫度下進行，驗性胺為TEA ’且有機溶劑（步驟（l)(c)為無水二氯甲烷，及r5As(o)2r6A部份基團為： 0 η h3c’?i、ci ο 。於方法1之另一項具體實施例中’（l)(a)與（i)(b)之混合物係與⑺⑷反應，反應係在約-40°C至約4〇t範圍内之溫度下進行’鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟⑴⑷為無 f 水二氣曱烷，及R5AS(0)2R6A部份基團為 0 η h3c〆?丨、α 〇。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約〇。〇至約3(rc範圍内之溫度丁進行’鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟（1)(c)為無水二氯甲烷’及R5AS(0)2R6A部份基團為〇 η

H3c4、CI ο 。於方法1之另一項具體實施例中，G)(a)與（1)(b)之混合物係與（2)⑷反應，反應係在約0°C至約1〇t：範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氣甲烷’及r5as(〇)2r6a部份基團為〇

U h3c’?、、ci 0 。方法1之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中RI A與r2A之一係選自包括：芳基（例如苯基） 132673 200908959 與經取代之芳基（例如經取代之苯基），而Rl A與r2 A之另一個為Η。方法1之另一項具體貫施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中11以與11以之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基），而R1A與R2A之另一個為Η ’其中該經取代之芳基係被_或多個（例如1至3個、 1至2個或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：_ν〇2與鹵基（例如C1與F)。方法1之另-項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中 R1々 /C=〇係選自包括：

R2A

方法1之另一項具體實施例係針對上之任一項，其中述方法具體實施例

方法1之另一項 I^J 係針對上述方法具體實施例 132673 _ 199. 200908959 之任一項，其中

N〇2 方法1之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例

CI \ 方法1之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中 R1々 )c=o

r2A

方法1之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中尺纟人與以人各獨立選自包括：_C(〇)〇R12A。 132673 •200 - 200908959 之任項；項具體實施例係針對上述方法具體實施例 =員’其中R、R4A為相同之等-部份基團。之：g之另一項具體實施例係針對上述方法具體實施例之任一項，其中R3A^r4aa /、為相部份基團，且，、干為C!至C4炫基。方法1之另—項具體實施例係針對上述方法具體實施例之^ 1其中R3A與R4A為相同之-c(o)〇R12A部份基團，且

其中尺為甲基或乙基。方法1之另—項具體實施㈣針對上述方法具體實施例之任一項，其中

R3A h2c

R4A Ο

II /C-O-ch Η2< c-0-ch3 ο 。因此，於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑷與（1)(b)之此&物係與（2)⑷反應，反應係在約_4〇。〇至約4〇。〇範圍内之孤度下進行，驗性胺為二烧基胺，有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氯曱烷，R5AS(〇)2R6A部份基團為 0

U H3C’3、ci 0 ?

R與r2 A之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基）’而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與圮八為相同之_C(0)0Ri2a部份基團，及其中尺^為^至^ 烷基。 132673 •201 · 200908959 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑷反應，反應係在約〇°c至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑（步驟（1)(c)為無水二氣甲烷，r5As(o)2r6A部份基團為 Ο

U h3c^、ci 〇， R1 A與R2 A之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基），而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與R4A為相同之-C(0)0R12A部份基團，及其中^^八為心至。烧基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與GXb)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。(：至約1〇。〇範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺’有機溶劑（步驟⑴(c)為無水二氣甲烷，r5As(o)2r6A部份基團為〇

U H3c个 CI 〇， R1 A與R2 A之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基），而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與圮八為相同之-(：(〇)〇1112八部份基團’及其中1112八為(：1至（：4 燒基。於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約-40T：至約40。(：範圍内之溫度下進行’鹼性胺為TEA ’有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氣曱烷，R5AS(0)2R6A部份基團為 132673 •202· 200908959 〇

U H3C’?1、ci 〇，以八與圮八之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之笨基）’而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與尺4八為相同之-C(0)0R12^p份基團，及其中ri2a為（^至仏烷基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇°C至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑（步驟⑴(e)為無水二氯甲烷， R5AS(0)2R6A部份基團為 Ο η H3C’?1、ci ο , R1 Α與R2 Α之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基）’而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與圮八為相同之-C(〇)OR12A部份基團，及其中“^為^至^ 烷基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約lot：範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑（步驟⑴(c)為無水二氯甲烷， R5AS(0)2R6A部份基團為：〇

U h3c’?i、ci 〇， R A與R2 A之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基）’而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與1^為相同之-C(0)0R12A部份基團，及其中“以為^至仏 132673 •203 · 200908959 燒基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約-4〇°C至約40°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑（步驟（l)(c)為無水二氣曱烷，R5AS(0)2R6A部份基團為 Ο η H3c4、c 丨 3 0 , R1A與R2A之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基）’而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與尺4八為相同之-C(0)0R12A部份基團，及其中1^2人為〇1至c4 烧基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約0°C至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氣甲烷，R5AS(0)2R6A部份基團為〇

U Η〆?!、。1 〇， R1 Α與R2 Α之一係選自包括：芳基（例如苯基）與經取代之芳基（例如經取代之苯基），而R1 A與R2 A之另一個為Η，且R3 A 與尺4六為相同之-C(0)0R12^P份基團，及其中烷基。於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴⑼之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。〇至約1〇。〇範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺’有機溶劑（步驟⑴⑷為無水二氯甲烷，R5AS(0)2R6A部份基團為 132673 - 204 - 200908959 Ο

U h3c，?、、ci ο R1A與R2A之一係選自包括：芳基（例如笨基）與經取代之芳基（例如經取代之笨基）’而A與R2 A之另一個為H，且R3 A 與R4 A為相同之-C(〇)〇Rl 2 A部份基團，及其中Ri 2 A為C】至C4 燒基。因此’於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與⑺⑻反應’反應係在約_40〇c至約40°c範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑（步驟（1)(C)為無水二氯甲烷’ R5AS(o)2r6A部份基團為〇 η η〆?、、。1 J ο 部份基團

R

1A ,c=o

R

2A 係選自包括： HV C=〇 ό Η、㈣ H、c=〇

及

，且部份基團

R

3A h2c、

VA 為 ο

II 一 0 —CHq h2c、 c—ο—ch3 II 3 〇 132673 -205 - 200908959 氣甲於方法1之另一項具體實施例中’（l)(a)與（i)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烧基胺’有機溶劑（步驟⑴(c)為無水烷，r5As(o)2r6A部份基團為〇 I、 h3c’?i、ci 3 0 部份基團

R

1A c=o

R

,2A 係選自包括： Hs Η c=o c=o

Η. C=0

Η. C=0 及

且部份基團

R

3A H2C、

R

4A 為〇

II .C-0-CH, H2C：、。一0—CH， II 、〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0。(：至約1〇。〇範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑（步驟⑴(c)為無水二氯曱烷，R5AS(0)2R6A部份基團為〇

U h3c〆?丨、Cl 0 132673 - 206- 200908959 部份基團

r2A yc=o 係選自包括H、 C=0

H、C=〇

N〇2

及

F ，且部份基團

R3A h2< 、R4A 為〇 II C-0-CH3 h2c C-0-CH3 o

於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約-40°C至約40°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑（步驟（l)(c)為無水二氯甲烷，r5As(o)2r6A部份基團為部份基團係選自包括〇 \\ H3C 3〇

-CI

R

1A c=o

2A 132673 •207 - 200908959 Κ Η. Η. C=0

N〇2 C=0

Cl 及 Η. C=0

且部份基團

R

3A H2C、

34A 為 / h2c、〇 II xc-o-ch3 C—〇一CH3 〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)⑻反應，反應係在約0°C至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑（步驟（l)(c)為無水二氯曱烷， R5AS(0)2R6A部份基圑為〇 \1

•CI /S' H3C \1 ^ 0 部份基團

R

1A c=o

R

2A 係選自包括： Η、 Η C=0 Η.

N〇2 C=0

及 Η. C=〇

且部份基團

R

3A h2c、

34A 132673 -208 - 200908959 為〇 II C一0_CH·； H2c、 C-O-CH, II 、 o 於方法1之另一項具體實施例中，（i)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約1〇。〇範圍内之溫度下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑（步驟（i)(c)為無水二氣曱烷， R5AS(0)2R6A部份基團為： r 〇 U H3C »1 3 0

Cl 部份基團 rIa .c=o

R2A 係選自包括： Η. C=0

Η c=o

Η. c=o

H. 、C=〇及

且部份基團 H2C、

R

,3A

R

,4A 為

O

II h2c： /C—〇—CH3 SC-〇-CH3 0 於方法1之另一項具體實施例中，（1)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應’反應係在約_4〇。〇至約4〇°C範圍内之溫度下 132673 -209. 200908959 進行，驗性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑（牛,、二氣曱烷，R5AS(0)2R6A部份基團為（1)(c)為無水 Ο

U H3C^frci 〇，部份基團 R1< /C=〇

R2A

係選自包括： Η、— Η、

Ν〇2

部份基團

R3A h2c、

r4A 為 ο

II /C—O—Chh h2c、

C_0—CH， II 、〇於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與（l)(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約〇。(：至約30°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑（步驟⑴⑷為無水一氣甲烷，R5aS(0)2R6A部份基團為〇 \、 H3C’?1、C 丨〇 , 部份基團 R1< )c=o

R2A 132673 -210- 200908959 係選自包括：Η、_—_ Η、

Ν〇2

/r3a 部份基團 h2c. h2<

、R4A o

II ,c-o-ch3 、c-o-ch3 o 於方法1之另一項具體實施例中，（l)(a)與⑴(b)之混合物係與（2)(a)反應，反應係在約0°C至約l〇°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑（步驟⑴(c)為無水二氯曱烷，R5AS(0)2R6A部份基團為〇部份基團 R1< )c=o

部份基團 132673 -211 - 200908959

R3A h2<

R4A 為 o

II /C〜〇—CH H2C\ fj-O~CH3 〇〇於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與（D(b)之混合物係與鹼性胺（例如，如上文定義之三烧基胺）及化合物 R7AC(0)R8A反應。於方法1之另一項具體實施例中，⑴⑻與（1)(b)之混合物係與鹼性胺（例如，如上文定義之三烷基胺）及化合物 R7AC(0)R8A反應，其中反應係在約-如。c至約如π範圍内之溫度下進行’且較佳為約〇。〇至約3〇。〇 ’而更佳為約〇。〇至約10 r。於方法1之另—項具體實施例中，（i)(a)與⑴(b)之係^驗r生胺（例如，如±文定義之三烧基胺）及化合物 ()R反應其中反應係在約-4〇。匸至約如。C範圍内之溫。又進仃且車乂<土為約〇c至約坑，而更佳為約至約川〃中（1)(C)有機溶劑（較佳為無水）係選自包括⑴鹵烷類（例如二氯甲燒、二氯乙燒（例如CH2C1_C⑽、三氯甲跋及二氯甲院)，⑻芳基函化物(例如較佳為㈣，而更佳為、Γ1)’及㈣其混合物，且文佳為無水二氯甲烷。於上述方法1與方法〗 R3ACH2R4a 之草 I μ ^ 體實施例中，riac(〇)r2A 對莫耳比係通常為約咖至約1:1.2,且較佳為約 132673 -212. 200908959

於上述方法1與方法1之具體實施例中，R1 a c(〇)R2 A對 R S(0)2 R之莫耳比係通常為約1:1至約1:4，且較佳為約 1:1。於上述方法1與方法！之具體實施例中，Rl A c(〇)R2 a對 R C(0)R之莫耳比係通常為約Η至約μ，且較佳為約 1:1。 '、於上述方法i與方法！之具體實施例中，ΜΑ§(⑺2R6A對於性胺（例如nr9Ar1GAr11A，例如三炫基胺，例如三乙胺或: 二丙基乙胺)之莫耳比係通常為約1:2至約Η，且較佳為：於上述方法1與方法1 性胺（例如 NR9AR1 G ari 1 a 異丙基乙胺）之莫耳比係 1:2 〇之具體實施例中，R7 A ’例如三烷基胺，例如通常為約1:2至約1:3， C(0)R8A 對鹼二乙胺或二且較佳為約

藉由本發明方法所製包括但不限於：

下式$合物之實例 ^ \ /r3a/c=< R2a r4A

F

132673 •213· 200908959 因此，本發明方法之另一項具體實施例係針對_種製備下式化合物之方法：

該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： (a) 2,3,5-三氟苯甲醛，與 (b) ch2 (c(o)〇ch3 )2 ;及 (c) 二氯甲烷（較佳為無水）；與 (2) 氯化甲烷磺醯反應，意即〇

II !、α 其中： β亥方法係在約_40 C至約40°C範圍内之溫度下進行，且較佳為約0°C至約30°C，而更佳為約〇。〇至約1〇。(3 ; 2.3.5- 三氟苯曱醛對CH2(c(〇)〇CH3)2之莫耳比為約1:〇.8至約 1:1.2 ’且較佳為1:1 ; 2.3.5- 三氟苯甲酸對氣化甲烷磺醯之莫耳比為約W至約 1:4 ’且較佳為1:1 ;及氣化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約1:2至約1:3，且約1:2 。為本發明方法之另一項具體實施例係針對一種製備下式化合物之方法： 132673 -214- 200908959

該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： (a) 4-硝基苯甲搭，與 (b) CH2(C(0)〇CH3)2 ;及 (c) 一亂甲院（較佳為無水）；與 (2) 氯化曱烷磺醯反應，意即

nvCI 其中：該方法係在約_4〇。〇至約40。(：範圍内之溫度下進行，且較佳為約0°C至約3〇t，而更佳為約〇。〇至約10。(：； 4-琐基笨曱醛對CH2(c(〇)〇CH3)2之莫耳比為約1:〇 8至約 1:1.2，且較佳為1:1 ; 4-石肖基笨甲醛對氯化曱烷磺醯之莫耳比為約ι:ι至約 1:4，且較佳為1:1 ;及氯化甲燒磺醯對TEA之莫耳比為約1:2至約1:3，且較佳約1:2。又土馬合物之方法：本發明方法之另一項具體實施例係針對一種製備下式化

該方法包括使： G)—種混合物，包含： 132673 -215 - 200908959 (a) 4-氯苯甲醛，與 (b) CH2(C(0)〇CH3)2 ;及 ⑷二氯曱烷（較佳為無水）；與 (2)氯化曱烷磺醯反應，意即〇 j〇ri、ci 其中：該方法係在約-4〇r至約40〇c範圍内之溫度下進行，且較佳為約0°C至約30。(：，而更佳為約〇。(：至約1〇它； 4-氣苯甲酸對CH2(C(0)OCH3)2之莫耳比為約1:〇 8至約 1:1_2，且較佳為1:1 ; '' 4-氯苯甲醛對氣化曱烷磺醯之莫耳比為約ι:ι至約ι·4，較佳為1:1 ;及、’ ·’且氯化甲烷續醯對TEA之莫耳比為約1.2 5〇約1:2。 .至相’且較佳為本發明方法之另一項具體實施例係合物之方法： ”卜種製備下式化 0^°〇Me COOMe 該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： ⑷苯甲醛，與 (b) CH2 (C(0)0CH3 )2 ;及 (c) 二氯曱烷（較佳為無水）；與 132673 -216- 200908959 (2)氣化甲院磺醯反應，意即〇 II 节、CI 0 其中該方法係在約_40。〇至約40°C範圍内之溫度下進行，且車A 佳為約0°C至約30°C，而更佳為約〇〇c至約10。(：；笨曱酸對CH2(C(0)OCHs)2之莫耳比為約ι:〇.8至約1:u，且較佳為1:1 ; 苯甲醛對氣化甲烷磺醯之莫耳比為約1:1至約1:4，且較佳為1:1 ;及氯化甲烷磺醯對ΤΕΑ之莫耳比為約1:2至約k3，且較佳約 1:2。土 ’’、、上述本發明方法通常係在惰性大氣下進行，例如N2。因此，例如化合物Ri Ac(0)r2a、化合物R3ACH2R4A(例如丙二酸二甲基鍵）及有機溶劑（較佳為無水，例如無水二氯甲幻之’昆口物係在n2下、然後添加驗性胺（例如tea)，接著添加化合物R5AS(〇)2R6A(例如氯化甲糾醯，意即甲料醯氣化物）°RlAC(〇)R2A與心项R4A之混合物係通常在低溫下，例如由於混合物係在冰浴（例如5。〇中所造成之溫度。因二法1之另—項具體實施例係針對任何上述具體實施歹1、、中反應係在惰性大氣下進行，較佳為叫。本發明方法之所要化合物可葬此垣姑猫+ n j猎此項技藝中所習知之技術早離。例如，可添加水，有機與水層。可將此等層以適當有機溶劑萃取’較佳為丨（K此方法本身中之有機溶 132673 -217- 200908959 劑（例如二氯曱烷）。可將有機層以水洗滌，然後，可使所形成之有機層以適當乾燥劑脫水乾燥，例如無水硫酸鈉。接著，可使已脫水乾燥之有機層濃縮，以產生所要之產物 (通常為固體）。【實施方式】實例於本文中所揭示之發明，係以下述製備與實例舉例，其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與類似結構，係為熟諳此藝者所顯而易見。在呈現NMR數據之情況下，1 Η光譜係在Varian VXR-200 (200 MHz, 1 Η)、Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)之任一種上獲得，且係以距Me4 Si低磁場之ppm報告，伴隨著質子數、多重性及以赫茲表示之偶合常數，以括弧方式顯示。在呈現LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統 (Applied Biosystems) API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech鉑C18，3微米，33毫米X 7毫米内徑；梯度液流量：0 分鐘-10% CH3 CN，5 分鐘-95% CH3 CN，7 分鐘-95% CH3 CN，7.5分鐘-10% CH3 CN，9分鐘-停止。滯留時間與所發現之母離子係被給予。下列溶劑、試劑及條件可藉由其在括弧中之縮寫指稱：乙醯基（Ac)，意即CH3 C(O)-丁基（Bu) 環丙基（Pr-c) 二氯乙烷（DCE) 132673 -218 - 200908959 二氣甲烷（DCM) 乙醚（Et2 Ο) 氳化二異丁基鋁（DIBAL-H) 二曱基甲醯胺（DMF) 乙醇（EtOH) 乙基^t) 醋酸乙醋（EtOAc) 高解析質量光譜法（HRMS) 氫化鋰鋁（LAH) 鋰二異丙基胺（LDA) 液相層析法/質量光譜法（LCMS) 間-氣基過氧苯甲酸（mCPBA) 甲烷磺醯基(Ms)，意即-S(0)2CH3 曱醇（MeOH) 甲基(Me) 核磁共振光譜學（NMR) 預備薄層層析法（PTLC) 外匕。定（Pyr) 室溫（RT) 第三-丁基二甲基矽烷基（TBS) 氟化四丁基銨（TBAF) 四氫p夫喃（THF) 三氟醋酸（TFA) 三曱基矽烷基（TMS) 132673 -219- 200908959 氯化三甲基矽烷（TMSCl) 三乙胺（NEt3或Et3 N或TEA) 式（I)化合物可藉由熟諳此藝者所習知之各種方法，及藉由下文所述之方法製成。式⑴化合物可根據圖式1與2中所述之程序製成。圖式1

F

3A 4 5 6 132673 - 220- 200908959 mCPBA -j 步驟7

8B 8A

F F

OH

10B

F

步驟1 於64克（400毫莫耳）2,3,6-三氟苯甲醛與53克（400毫莫耳）丙二酸二曱酯在600毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在0 132673 •221 · 200908959 C下添加81克（800毫莫耳）三乙胺。添加69克（6〇〇毫莫耳）氯化甲烷％醯在200毫升二氣曱烷中之溶液，歷經15小時期間，且溫度保持在（TC下。添加另外2〇克（2〇〇毫莫耳）三乙胺，接著添加23克（2〇〇毫莫耳）氯化甲烷磺醯在5〇毫升二氯曱烷中之溶液。以800毫升水使反應淬滅，以三份5〇〇毫升之一氯甲烷萃取。將合併之有機萃液以2〇〇毫升飽和碳酸氫鈉洗滌，及濃縮，而得〗28克粗製化合物j。丨H丽尺（CDCl3働 ΜΗζ) δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)_MS.對 C12H10F3O4(MH+)，m/z 計算值= 275.1;實測值 275.2. 滯留時間：4.00分鐘. 步驟2 於124克（4〇〇毫莫耳）化合物i與71.3克（4〇〇毫莫耳）4_(三氟曱基）硫酚在1500毫升四氫呋喃中之溶液内，添加55 2克（4〇〇毫莫耳）碳酸鉀。將混合物於室溫下攪拌18小時。添加另外 29克（210毫莫耳）碳酸鉀與12克（67毫莫耳）4_三氟甲基硫酚。 2小岬後，以800毫升水使其淬滅，以三份6〇〇毫升之醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液濃縮，及過濾。使濾液濃縮，獲得2〇5克粗製化合物2A。！ H NMR (α)α3 4〇〇顺^占7 5〇扣， 4H), 7.04 (m, 1H)，6_78 (s，1H)，5.22 (d, J = 12 Hz, 1H)，4.36 (d，J = 12

Hz, 1H), 3.81 (S, 3H), 3.66 (s, 1H). MS ： #C19H15F6〇4S (MH+), m/z 計算值=453.1 ;實測值453 2·滯留時間：5 U分鐘· 步驟3

於32克（842毫莫耳）氫化鋰鋁在1〇〇〇毫升四氫呋喃中之經攪拌m内’在0 c下’添加克(伽毫莫耳）化合物2A 132673 -222- 200908959 在500毫升四氫呋喃中之溶液，歷經2小時期間。將其在室溫下攪拌2小時，且以100毫升水（以冰水浴冷卻）使^應淬滅。於添加1500毫升6NHC1後，將其以五份6〇〇毫升之二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以10%至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得55克化合物 3A。1 H NMR (CDC13 400 MHz)占 7.50 (m，4H), 7_03 (m，1H)，6.78 (m, 1H), 5.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.35 (m, lH), 4.20 (dd, J = 11? 2.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11, 4.8 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H)，2.20 (br，2H). MS :對 C! 7 % 5 F6 〇2 S (MH+)，m/z 計算值=397 !; 實測值397.2.滯留時間：4.31分鐘. 步驟4 於55克（139毫莫耳）化合物3A在6〇〇毫升四氫呋喃中，已冷卻至10 C之經授拌溶液内，逐滴添加20克（179毫莫耳）第三-丁醇鉀在200毫升四氫呋喃中之溶液，歷經i小時期間。將其在室溫下再攪拌1小時，且以5〇〇毫升水與8〇毫升^ HC1使反應淬滅。使其分離，以三份4〇〇毫升之二氯甲烷萃取水層。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以15%至20%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得4ι克化合物 4。* H NMR (CDCl3 4〇〇 MHz)占 7 58 (s，4H)，6 % ㈣ ih)，6 ⑼ (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 12, 2.4 Hz, 1H); 4.10 (dd, J = l〇, 2.4

Hz，1H)，3.75 (m，1H)，3.55 (m，1H)，2_33 (m，1H). MS:對 Ci7h14F5〇2S

(MH+)，m/z計算值=;實測值377·2.滯留時間：4 8i分鐘. 步驟S 於10克（26.6毫莫耳）化合物4在25〇毫升二氯甲烷中之經 132673 •223 · 200908959 攪拌溶液内，添加14.2克（33.5毫莫耳）Dess-Martin過碘烷。將處合物於室溫下攪拌2小時，並以4〇〇毫升二氯甲烷稀釋。將其與400毫升飽和碳酸氫鈉及200毫升10%硫代硫酸納溶液一起授拌，且分離。以2〇〇毫升飽和碳酸氫鈉與2〇〇毫升 10%硫代硫酸鈉溶液重複此程序兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，獲得1〇1克粗製醛5。！ Η NMR (CDC13400 MHz) ¢5 9.74 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (m，1H)，5.08 (s，1H)，4·95 (d，J = 12 Hz, 1H)，4J5 (dd, J = 12, 2.4 Hz 1H)，2_87 (s，1H)· MS :對 C〗7 H! 2 F5 〇2 S (MH+ )，m/z 計算值=375 j . 實測值375.2·滯留時間：5·00分鐘. 步驟6 於10克（26.5毫莫耳）化合物5在150毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在-78T：下，添加7.14克（33.5毫莫耳）以-雙（二甲基矽烷氧基）乙烷與0.69克（3.1毫莫耳）三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯。30分鐘後，使其溫熱至室溫，並攪拌3〇分鐘。以200毫升飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，且以三份二氯曱：咬茲你。、:普拉人你a

开之純化， 9.4克化 1Η), 6.57 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (m 1H) 3.80-4.0 (m, 5H), 2,8 (m, 1H). MS ： ^C19H16F5〇2s (MH+), m/ztf 具值=419·1 ;實測值419.2.滯留時間：5 2〇分鐘步驟7 二虱甲垸中之經於9.8克（23.4毫莫耳）化合物6在250毫升二 132673 •224- 200908959 攪拌溶液内，在〇 c下，添加14 4克（58·5毫莫耳）3_氣基過氧笨甲酸。將混合物於室溫下攪拌過夜。將其以4〇〇毫升二氣曱烷稀釋，並在0°C下以200毫升飽和碳酸氫鈉與2〇〇毫升 10/。硫代硫酸鈉使反應淬滅。以100毫升1N Na〇H洗滌二氯甲烷層，且以硫酸鈉脫水乾燥。將其過濾，濃縮，並使殘留物藉層析純化，以5〇/0至45%醋酸乙酯在己烷中之梯度液 /奋離，而得10.1克化合物7。1 H NMR (CDCl3 4〇〇丽2)占7 96 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H)5 4.64 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.8-4.0 (m，4H)，2.92 (m, 1H)· MS :對 Ci9Hi6f5〇5S (MH+)，m/z計算值= 451_1，實測值451.2·滯留時間：4 43分鐘· 步驟8 將10.0克（22.2毫莫耳）化合物7、127克（111毫莫耳）烯丙基三曱基矽烷及15.8克（111毫莫耳）三氟化硼醚化物在12〇毫升二氣甲烷中之溶液於回流下攪拌！天。添加另外5〇克（私毫莫耳）烯丙基三甲基矽烷與6.2克（44毫莫耳）三氟化硼醚化物，並將混合物於回流下再攪拌一天。以2〇〇毫升飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，且以三份15〇毫升之二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以1〇%至6〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得2 7〇克化合物8八與5 3 克 8B。8A : 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)占 7 97 (d，； = 8 4 Hz，2H)，7 82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, iH), 2.97 (m, 1H), 132673 -225- 200908959

2.57 (m，1H)，2.36 (m，1H). MS :對 C22H22F5〇5 S (MH+), m/z 計算值 -493.1，實測值493_3.滯留時間：4.33分鐘 8B : iH NMR (CDC13400 MHz) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H)，2.94 (m, 1H)，2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 1H). MS :對

CnHnFsOsS (MH+), m/z計算值=493Λ ;實測值 493 3 滯留時間：4.21分鐘. 步驟9 於2.68克（5.44毫莫耳）化合物8A在4〇毫升二氣曱烷中之溶液内，添加L0克（10毫莫耳）三乙胺與1〇克（87毫莫耳）氣化甲烷磺醯。將混合物在室溫下攪拌丨小時。以8〇毫升飽和碳酸氫鈉使其淬滅，並以兩份8〇毫升之二氯曱烷萃取。濃縮合併之有機萃液，且使殘留物溶於1〇〇毫升四氫呋喃中。於此溶液中添加10毫升（10毫莫耳）在TIiF中之1N第三丁醇鉀。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，以100毫升水使反應淬滅，及以兩份150毫升之二氯曱烷萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以2%至3〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，谷離，而得2·46克化合物9。1H (cDcu 4〇〇 MHz) (5 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (m’ 1H)，3·37 (m，1H)，3.16 (U = 11.6 Hz, 1H)，2.60 (m，2H)，2·40 (m, 3H). MS:對 C2 2 H2 0 F5 〇4 S (MH+ )，m/z 計算值=475.1;實測值 475.3. 滯留時間：4.85分鐘. 132673 -226· 200908959 步驟ίο 於6.01克（12.7毫莫耳）化合物9在125毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在-78。(：下，以〇3起泡直到藍色持續為止。使其以N2起泡’以移除過量〇3。於此溶液中’添加3.0克（75 毫莫耳）硼氫化鈉與25毫升甲醇。將混合物在室溫下攪拌過仪。於添加0.7克（2.67毫莫耳）三苯膦後，將反應物攪拌}天，並以200毫升水稀釋。將其以三份15〇毫升之二氣甲烷萃取，且使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥。過濾萃液，濃縮，並使殘留物藉層析純化，以5%至5〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得5·5克化合物1〇。1 η NMR (CDCl3 4〇〇 MHz)占 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.1-2.40 (m, 3H), 1.86 (m, 1H). MS ： # C2 l Η: 〇 F5 〇5 S (MH ) m/z 計算值=479 1 ;實測值 479·3.滯留時間：4.20分鐘. 步驟11 使化合物10(2.1克）於對掌性…管柱上解析，使用己烷中之65%異丙醇及35毫升/分鐘流率溶離，獲得兩種對掌異構物，10B(0.95克，滯留時間 33 5_391 分鐘，[‘2〇+984〇)，與 10A(0.98克，滯留時間4U_493 分鐘，㈤〇2〇·9ι4。）。步驟12 將〇·98克（2.05毫莫耳）化合物1〇Α、0.82克（4.3毫莫耳）氯化對-甲苯續酸及0_6克（6.〇毫莫耳）三乙胺在加毫升二氣甲烧 132673 -227 · 200908959 中之溶液於室溫下攪拌18小時。以80毫升飽和碳酸氫鈉使其汗滅’且以三份80毫升之二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液’並使殘留物藉層析純化，以2%至45%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得133克化合物U。1 H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.42 (s，3H), 2.20 (m，2H), 1.80 (m, 1H). MS :對 C28H26F507S2(MH+)， m/z計算值=633.1 ;實測值633.3.滯留時間：4.85分鐘· 步驟13 將0_90克（1·42毫莫耳）化合物η與159克（4 3毫莫耳）碘化四丁基銨在50毫升四氫呋喃中之混合物於回流下攪拌3小時。在添加0_56克（5.5毫莫耳）甲烷亞磺酸鈉後，將混合物於回流下攪拌18小時，及以80毫升水稀釋。將其以三份8〇毫升之一氯甲烧萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以10%至75%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得 0.52 克化合物 12。1H NMR (CDC13 400 MHz) (5 7.86 (d，J = 8 4

Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.18 (d, J = l〇 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.0-3.40 (m, 4H), 2.98 (s, 3H)，2_61 (d，J = 10 Hz, 1H)，2.3-2.53 (m，3H)，2.05 (m, 1H)_ MS :對 C22H22F506S2(MH+)，m/z計算值=54^ ;實測值5413 滯留時間：4.32分鐘. 步驟14 132673 • 228 - 200908959 將0.43克（0.68毫莫耳）化合物η、〇〇9克（1_45毫莫耳）2-乙硫醇及1毫升（1毫莫耳）在乙醇中之氫氧化鉀於5〇毫升乙醇中之混合物在70°C下攪拌40分鐘，並濃縮。使殘留物溶於 40毫升水中’及以兩份50毫升之二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液’且使粗製硫化物產物溶於3〇毫升二氯甲烷中。在此溶液中’添加0.42克（1.7毫莫耳）70% 3-氣基過氧苯甲酸。於室溫下攪拌1.5小時後，將其以5〇毫升二氯甲烷、4〇毫升 10%硫代硫酸鈉及40毫升飽和碳酸氫鈉稀釋。將其攪拌8分鉍，並分離。以20毫升1N氫氧化鈉洗滌有機層，及濃縮。使殘留物藉層析純化，以10%至6〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液洛離，而得〇_35克化合物13。1 η (CDCl3 4〇〇 MHz) 5 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8>4 Hz? 2H), 7.13 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.17 (d, J - l〇 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.3-2.58 (m, 3H)，2.05 (m，1H)，1_40 (t，J = 7 6 Hz (MH+)，m/z計算值=555_1 ;實測值f =7.6 Hz, 3H). MS :對 C23H24F506S2 實測值555·3.滯留時間：4.21分鐘·

下列化合物係以類似方式製成：化合物22K

132673 -229. 200908959

測值571.3.滯留時間：3.97分鐘. 化合物22N

化合物 22NMS:對 C24H26F507S2(M+l)+,m/z 計算值= 585.1;實測值585.3.滯留時間：3.96分鐘. 圖式2 :

QUO MsCI, Et3N 步驟1

F

LAH - 步驟3

132673 -230- 200908959

19 20

OH 20B

1) RSH/KOH 2) mCPBA F

Pd2(dba)3 丫'〜S、R Zn(CN)、步驟16 步驟15

22C R = Et 22D R = CH2CF3 Cl 22E R = Pr 22F R = i-Pr 22L R = CH2CH2〇H

22G 、H、dcF3 步驟1 於2,3,5_三氟-苯曱醛（400克，2.5莫耳）與丙二酸二曱酯 •231 · 132673 200908959 (280.5克’ 2.875莫耳）在二氣曱烷（7升）中之經攪拌冷（ot )溶液内，添加三乙胺（455克，4·5莫耳）。將混合物在〇至5〇C下攪拌40分鐘。添加氣化曱烷磺醯（430克，3.75莫耳），歷經 2.5小時’保持反應物溫度低於6°c。將反應物在〇ac下攪拌 30分鐘。添加另外之三乙胺（126克，125莫耳）。將反應物於〇°C下攪拌1小時。nmr顯示91%產物。添加另外之三乙胺（126克’ ι·25莫耳）與氯化甲烷磺醯（86克，〇·75莫耳）。將其在〇°C下攪拌1小時。將反應物與冷水（3升）一起攪拌，並分離。以二氯甲烷（2_5升）萃取水層。將合併之二氯甲烷層以水（4升）、iNHC1(2.5升）及鹽水（2升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及過濾。使濾液濃縮，獲得771克所要之產物1，為粗製油。1 H NMR (CDC13) : 5 3·78 (s，3H)，3.82 (s，3H)，6.83 (m, 1H)， 7.18 (m, 1H), 7.62 (s, 1H). 步驟2 於上述粗製油（771克，2.5莫耳）與4-氣基硫酚（366克，2.53 莫耳）在THF (10升）中之溶液内，在室溫下添加碳酸鉀（345 克，2.5莫耳）。將混合物攪拌過夜。添加另外之4_氯基硫酚 (37克，0.25莫耳）與碳酸鉀（355克，〇_25莫耳）。將反應物於至溫下授拌1小時。將反應物與醋酸乙酯（4升）及水（4升）一起授拌，並分離。以醋酸乙酯（2升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（2升）洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及過遽。使渡液濃縮’獲得1152克所要之產物2B，為粗製油。1 η nmR (CDC13). (5 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 5.08 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.22 (m, 4H) 132673 -232- 200908959 步驟3 使LAH丸粒（100克，2 62直且、驻、- 2其耳）懸洋，並在THF (5升）中攪拌。於此冷懸浮液中，系加F ;+. 外加上述粗製油2B(分成二份批料， 560克，1.25莫耳）在THF (800臺斗、* 1剛毛升）中之溶液，歷經1小時，低於7 C將反應物在〇 C下攪掉3小時。慢慢滴加水(挪毫升）’並將反應物授拌3〇分鐘。添加6N肥（ι升）與己院（4 升），且將反應物授拌！小時。傾析有機層。將殘留固體與己院（3升）及乙酸（2升）-起檀拌，並傾析。以水（2 χ 3升）洗滌合併之有機層。以己院（2升）與乙_(1升）萃取合併之水層。將合併之有機層以鹽水(1·5升)洗務，以硫酸納脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，獲得43〇克粗製油。將此粗產物與另一份以相同規模製成之批料合併。使合併之粗產物藉矽膠層析純化（5公斤），以ι〇%至5〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離’而得505克二醇產物3Β。1 H NMR (CDa3): 5 2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.42 (m, lH), 3.47 (m, 1H), 3.81 (m, lH), 4.20 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) 步驟4 於上述二醇3B (530克，1·19莫耳）在THF中之溶液内添加THF中之1M第三-丁醇鉀（15S0毫升，I.55莫耳），歷經丨小時，保持溫度低於8°C。將反應物在室溫下攪拌1〇5分鐘。添加另外之1M第三-丁醇鉀（160毫升，0_16莫耳）。將反應物於室溫下攪拌1小時。在冰浴中，將水（2升）與己烷（4升）添加至反應混合物中，並分離液層。以醋酸乙酯（1升）與己烧 132673 -233、 200908959 〇升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（〗升）洗滌，以硫酸納脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化 (3么斤）’以15%至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而付376克所要之雙環狀產物I4。1 H NMR (CDC13) : (5 2.22 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (m, IH), 4.40 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.42 (dd, 2H). 步驟5

於9.1克（26.5毫莫耳）化合物14在mo毫升二氣甲烷中之經攪拌溶液内，添加14_6克（34.5毫莫耳）Dess_Martin過碘烷。將混合物於室溫下攪拌2小時，並以400毫升二氯甲烷稀釋。將其與400毫升飽和碳酸氫鈉及2〇〇毫升1〇%硫代硫酸納溶液一起攪拌，且分離。以200毫升飽和碳酸氫鈉與2〇〇毫升 10%硫代硫酸鈉溶液重複此程序兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，獲得9.0克粗製醛15。1H

NMR (CDC13 400 MHz) (5 9.69 (s，1H), 7.45 (d，J = 8_6 Hz，2H)，7.34 (d J =8.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.74 (dd, J = i2 5 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H). 步驟6 於9.0克（26_5毫莫耳）化合物15在100毫升二氯甲貌中之^ 搜拌溶液内’在-78°C下’添加7.12克（34·5毫莫耳）1 2雔（一曱基矽烷氧基）乙烧與0.36克（1.6毫莫耳）三氟曱烷磺酸三甲基矽烷基酯。30分鐘後’使其溫熱至室溫，並攪拌3〇分^ 將其以150毫升二氯甲烷稀釋，且以三份200毫升之飽# ^ 酸氫鈉洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，、並使殘 132673 -234 - 200908959 2物藉層析純化，以2%至3〇%醋酸乙醋在己烧中之梯度液 ’合離而侍 8·8 克化合物 16。1 η NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.42 (d, 9·〇 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.74 (d> J 7.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H), 2.10 (m, 1H)· MS ·對 c! sH! 6ClF2〇3 S (MH+), m/z 計算值=385.1 ;實測值 385.2·滯留時間：5.28分鐘. 步驟7 將2.9 (7.5毫莫耳）化合物16、3 45克（3〇 2毫莫耳）烯丙基三曱基矽烷及4.3克（30.2毫莫耳）三氟化硼乙醚化物在5〇毫升一氯甲烷中之溶液於回流下攪拌丨天。以5〇毫升水與5〇毫升一氣曱烷使其淬滅。將有機層以兩份5〇毫升之飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮’並使殘留物藉層析純化，以1%至3〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得u克化合物17A與〇 63克 17B ° 17A . 1 H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J - 8.9 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.60 (m，1H)· MS :對 C21H22C1F203S (MH+), m/z 計算值=427.1 ;實測值427.1.滯留時間：5.04分鐘.17B : l h NMR (CDC13400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.90 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 3H). MS :對 C2 丨 H2 2 C1F2 03 S (MH+), m/z 計算值=427.1 ;實測值.滯 132673 • 235 - 200908959 留時間：4.32分鐘. 步驟8 將3.6克（8.4毫莫耳）化合物17A與2〇 7克（33 6毫莫耳）過氧單硫酸鉀在110毫升丙酮與35毫升水中之混合物於5〇它下攪拌3小時。使其濃縮，且使殘留物溶於2〇〇毫升水中。將其以二份150毫升之醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以1%至1〇%醋酸乙酯在二氣曱烷中之梯度液溶離，而得2.35克化合物18。旧NMR (CDC13400 MHz) (5 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.18 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.40 (d, J 12.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). MS ： # C2! H22 C1F2 05 S (MH+), m/z 计异值=459.1 ;實測值459 3.滯留時間：4 39分鐘. 步驟9 於2.33克（5.1耄莫耳）化合物18在1〇〇毫升二氯甲烷中之溶液内，=加0.7克（7.〇毫莫耳）三乙胺與〇87克（76毫莫耳）氣，甲烧續酸。將混合物在室溫下授拌15小日夺。將其以卿 •c升一氯甲烷稀釋，並以兩份8〇毫升之水與肋毫升飽和碳酸氫納洗務。濃縮有機層，且使殘留物溶於1GG毫升四氫吱南中於此’合液中’添加12·7毫升（12·7毫莫耳）在四氫吱喃中之1N第二·丁醇鉀。將混合物在室溫下授拌3G分鐘，以50 毫升水使反應淬滅，及以篤毫升液份之二氯甲烧萃取。漠縮有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以ι%至雇醋酸乙醋在己烧中之梯度液溶離’而得1.59克化合物19。丨H腿 132673 236 · 200908959 (CDC13400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 7.08 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.45 (d, J = i2 4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (m 2H)，2.25-2.54 (m，3H). MS :對 C2 】H2 0 C1F2 〇4 S (MH+ )，m/z 計算值= 441.1 ;實測值441.1.滯留時間：4.20分鐘. 步驟10 於5_0克（11.4毫莫耳）化合物19在15〇毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在-78°C下，以〇3起泡直到藍色持續為止。使其以N2起泡’直到溶液變成無色為止。於此溶液中，添加 1.3克（34.2毫莫耳）硼氫化鈉與15毫升甲醇。將混合物在室溫下攪拌過夜。於添加3_0克（11_4毫莫耳）三苯膦後，將其攪拌 1小時，及以200毫升水稀釋。以三份15〇毫升之二氯曱烷萃取混合物，且使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥。過濾合併之有機萃液，濃縮，並使殘留物藉層析純化，以5%至6〇% 醋酸乙s旨在己烧中之梯度液溶離，而得46克化合物。 NMR (CDCI3400 MHz) 5 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz 2H), 7.12 (m, 1H), » 6.45 (m, 1H), 5.16 (d, J = ι〇.〇 ηΖ) ih), 4.43 (d, J =

步驟11

之7〇%異丙醇及28毫升/分鐘流率溶離鮮析，使用己烷中而得兩種對掌異構 132673 • 237 - 200908959 物，20A (0.67 克，滯留時間 4i 分鐘，6〇)，與 2〇b (0.7〇克’滯留時間50分鐘，[〇；]D2〇+i32.5。）。步驟12 將1.5克（3_37毫莫耳）化合物20A、1.27克（6.7毫莫耳）氯化對-甲苯磺醯及0_68克（6.7毫莫耳）三乙胺在30毫升二氯甲烷中之》谷液於至溫下祝掉65小時。以80毫升飽和碳酸氮納使其淬滅’且以三份100毫升之二氣曱烷萃取。濃縮合併之有機萃液’並使殘留物藉層析純化，以2〇/。至40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離’而得1_95克化合物21。〖H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)，2.20 (m, 2H)，1.80 (m，1H). MS :對 C27H26C1F2〇7S2(MH+)，m/z 計算值=599.1 ;實測值599.3.滯留時間：4.82分鐘. 步驟13 將3.15克（5.26宅莫耳）化合物21與5.83克（15.8毫莫耳）碘化四丁基銨在80毫升四氫呋喃中之混合物於回流下攪拌2小時。在添加2.15克（21.0毫莫耳）甲烷亞磺酸鈉後，將混合物於回流下攪拌過夜，且以100毫升水稀釋。將其以三份毫升之醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以5%至75%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離’而得 2.44 克化合物 22A。1 H NMR (CDCl3 400 MHz)占 7 64 (山 J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H); 6.48 (m, 1H), 5.18 132673 •238- 200908959 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.0-3.40 (m5 4H), 2.92 (s, 3H), 2.2-2.60 (m, 4H), 2.05 (m, 1H). MS :對 C21H22C1F206S2(MH+), m/z 計算值=507.1 ;實測值 507.3. 滯留時間：4.22分鐘. 以外消旋醇20開始，並經過圖式2步驟12與13進行，提供外消旋化合物 22A-rac : MS :對 C21H22ClF2〇6S2(MH+), m/z 計算值=507.0 ;實測值507.3.滯留時間：4.20分鐘. 或步称14 將0.12克（0.2毫莫耳）化合物21、〇.1〇克（〇.6毫莫耳）碘化鉀及〇.1〇克（0.6毫莫耳）三氟曱基亞磺酸鈉在6毫升DMF中之混合物於120X：下攪拌6小時。將其以25毫升水稀釋，並以三份40毫升之二氣甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液，且使殘留物藉預備之TLC純化，以己烷中之3〇%醋酸乙酯溶離，而得〇.〇45 克化合物 MB。丨 H NMR (CDCl3 獅 MHz) 5 7 63 (屯】=8 8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H)? 4.42 (d, J = 12 =12.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.1-3.54 (m, 4H),

化合物22H 132673 -239 - 200908959

實測值569.3·滯留時間：4.71分鐘化合物22B-rac

以外消旋醇20開始，並經過圖式2步驟12與14進行，提消旋化合物22B谓：MS:對C2iHi9C1F5〇6S2(MH+)，m/z計算值 =561.0 ;實測值561 3·滯留時間：4卯分鐘下列化合物係以類似方式自化合物1]t (圖式〇開始，以 Bi^NI取代KI而製成：化合物221

化合物 221: MS :對 C2 2 氏 9 C1F8 〇6 s2 (M+H)+，m/z 計算值=595 〇 132673 •240- 200908959 實測值595·3.滯留時間：5.06分鐘. 步驟15 將0.2克（〇_33毫莫耳）化合物21、〇.〇4克（〇 67毫莫耳）2乙硫醇、0.5毫升（1耄莫耳）在乙醇中之氫氧化鉀於5 5毫升乙醇中之混合物在7(TC下攪拌25分鐘，並濃縮。使殘留物溶於 15毫升水中，及以3〇毫升二氣甲烷萃取。濃縮有機萃液，且使粗製硫化物產物溶於1〇毫升二氯甲烷中。在此溶液中，添加0·17克（1·〇宅莫耳）7〇% 3-氯基過氧苯甲酸。於室溫下授拌1小時後，將其以30毫升二氯甲烷稀釋。將其以三份2〇毫升之飽和碳酸氫鈉洗滌。濃縮有機層，使殘留物藉層析純化，以5〇/。至80%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得 0.14 克化合物 22C。1 H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.63 (d，J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.47 (m5 1H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.2,1H), 3.36 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz； 3H) Ms . ^ 2 h2 4 C1F2 06 S2 (MH+), m/z 。十算值521.1 ’貫測值521.3·滯留時間：4 %分鐘· 下列化合物係以類似方式製成：

化合物22D

132673 •241 - 200908959 化合物 22D : 7.62 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.54 (d，J = 8.4 Hz, 2H)，7.13 (m， 1H), 6.45 (m, 1H), 5.19 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.34 (m, 1H)，2.10 (m，1H). MS :對 C2 2 H2 i C1F5 06 S2 (MH+), m/z 計算值=575.0 ;實測值575.3.滯留時間：4.76分鐘.

化合物22E

化合物 22E: 1H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.62 (d, J = 8.0 Hz，2H)，7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.18 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.08 (t，J = 7.4 Hz，3H). MS :對 C2 3 H2 6 C1F2 06 S2 (MH+ )，m/z 計算值 =535·1 ;實測值535.3·滯留時間：4_53分鐘.

化合物22F

化合物 22F: 1H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 132673 -242- 200908959 4.47 (d5 J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.01 (m, 1H)，1.40 (t，J = 8.0 Hz，6H). MS :對 C2 3 H2 6 C1F2 〇6 S2 (MH+)，

m/z計算值=5；35·1 ;實測值535.3.滯留時間：4 23分鐘· 化合物22L

化合物 22L: MS:對(：221124(：正20782(1^+1)+，111/2計算值=537.1, 實測值537.3.滯留時間：3.86分鐘.

化合物22M

化合物22M係以類似方式，以甲苯磺酸酯30 (參閱圖式6)開始而製成：MS:對 C23H24F2N06S2(M+1)+, m/z 計算值= 512.1,實測值512.3.滯留時間：3.73分鐘. 步驟16 將0.049克（0.085毫莫耳）化合物22D、0·007克（0.009毫莫耳）雙（二苯亞甲基丙酮）把（Pd2(dba)3)、0.008克（0.013毫莫耳）雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵（dppf)、0.010克（0.085毫莫耳） 132673 -243- 200908959 氰化鋅及0·002克（0.03毫莫耳）鋅粉在3毫升N，N_二曱基乙醯胺中之混合物，於密封管中’在微波（Bi〇tage)中，於15〇。〇下加熱1小時。將其以20毫升水稀釋，並以2〇毫升二氯甲烷萃取。濃縮有機萃液，使殘留物藉預備之TLc純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離，而得〇〇〇6克化合物22G。i η nmr (CDC13400 MHz) 5 7.82 (s, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). MS ·對 C2 3 H2! F5N06 S2 (MH+ )，m/z 計算值=566 丨；實測值 566 3. 滯留時間：4·66分鐘.

〇3 NaBH4 步驟2

24

26Β R = CF3 步驟1 將2·2克（5意莫耳）化合物19與0舰（0.25毫莫耳）廳3 ·3Η2 〇在80毫升乙醇中之混合物於回流下攪拌3小時，然後濃縮。 132673 -244 200908959 使殘留物藉層析純化，以己烷中之1〇_4〇%醋酸乙酯溶離，而得 2.1 克（95%)烯烴 23。MS:對 C2iH2〇aF2〇4S (M+i)+m/z 計异值-441.1,實測值441.2, Rt = 4.94分鐘· 步驟2 烯烴之臭氧分解及後續還原作用係使用類似圖式2步驟 10中所示之程序達成，獲得醇24 : MS :對Ci9Hi8C1F2〇5S (M+l)+m/z 計算值=43L1，實測值 431 2, Rt = 3 93 分鐘步驟3 該醇之甲苯磺醯化係使用類似圖式2步驟12中所示之程序達成，獲得曱苯磺酸酯25: MS:對C26H24ClF207S2(M+l)+m/z 計算值=585.1，實測值585.3, Rt =屯93分鐘. 步驟4 甲苯磺酸酯之置換係使用類似圖式2步驟13中所示之程序’利用曱基亞績酸鈉達成，獲得職26A (R = Me) : MS :對 C2〇H2〇ClF206S2(M+l)+m/z 計算值=493.0,實測值 493.3，Rt = 4.14分鐘. ' 甲苯磺酸酯之置換亦使用類似圖式2步驟14中所示之程序’利用三氟曱基亞續酸鈉達成，獲得楓26B (R = CF3): MS : 對 C20H17ClF5〇6S2(M+l)+m/z 計算值=547.1,實測值 371.2 (M-ClPhS02 -)+，Rt = 4.90 分鐘. 132673 -245 - 200908959 圖式4 :

(±)-21 27 步驟1 於二甲颯在20毫升THF中之溶液内，在_78°c下添加ΤΗρ 中之LiHMDS (1.0M)。30分鐘後，添加〇·12克（〇 2毫莫耳）化合物21在5宅升THF中之溶液。使混合物溫熱至室溫過夜。將其以50毫升IN HC1稀釋，以三份50毫升之二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機萃液’使殘留物藉預備之TLC純化，以己烧中之50%醋酸乙酯溶離’獲得〇·〇32克化合物27。MS :對 C22H23ClF206S2(M+l)+m/z 計算值=521.1，實測值 521.3，Rt = 4.03分鐘.

使用如圖式4步驟1之類似程序，以化合物25與環丁砜開始’提供化合物28: MS:對C23H24ClF206S2(M+l)+m/z計算值 =533_1，實測值 533.3, Rt = 4.36 分鐘· 132673 -246- 200908959

使用如圖式4步驟1之類似程序，以化合物30與環丁颯開始，提供化合物31: MS:對C24H26ClF206S2(M+l)+m/z計算值 =547.1，實測值 547.3, Rt = 4.23 分鐘. 圖式5 :

F F

TsCI - 步驟 F F 2

步驟1 利用類似圖式2步驟16中所使用之程序，使氣苯基颯20A 轉化成氰基苯基類似物29。MS :對C2丨H2GF2N05 S (M+l)+m/z 計算值=436.1，實測值436.3, Rt = 3.36分鐘. 步驟2 利用類似圖式2步驟12中所使用之程序，使醇29轉化成 132673 -247 - 200908959 甲苯磺酸酯30。MS:對C28H26F2NO7S2(M+l)+m/z計算值 = 590.1, 實測值590.3, Rt = 4.43分鐘. 步驟3 利用類似圖式2步驟13中所使用之程序，使甲苯磺酸酯 30 轉化成甲基砜 22J。MS:對 C22H22ClF2N06S2(M+l)+m/z 計算值=498.1,實測值 498.3, Rt = 3.85 分鐘· 圖式6 :

22A㈠ 22A (+)

F F F

Dess-Martin ΌΗ過碘烷步驟1 於室溫下，將Dess-Martin過碘烷（0.895克，2.11毫莫耳）分次添加至羥曱基化合物24 (0.700克，1.62毫莫耳）在二氯甲烷 (35毫升）中之正在攪拌溶液内。2.5小時後，反應已完成（tic : 30% EtOAc/己烷）。將反應物以100毫升二氯曱烷稀釋，以10% 硫代硫酸鈉/飽和碳酸氫鈉（3份80毫升之1:1混合物）進行分 132673 -248 - 200908959 液處理。使二氯甲烷層以無水硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，產生化合物 32 (0.680 克，97%)。MS:對C19H16C1F205S (M+l)+m/z 計算值=429.0,實測值 429, Rt = 4.10 分鐘· 步驟2 於34.5克（150毫莫耳）甲基颯基甲基-膦酸二乙酯[參考：G. H. Posner 與 D· J. Brunelle J· Og. C/zem. 1972, 37, 3547]在 500 毫升 THF中之溶液内，在-78°C下，添加145毫升（145毫莫耳）在THF 中之LiHMDS。40分鐘後，添加31_5克（73.5毫莫耳）醛32在60 毫升THF中之溶液，並將混合物於-78°C下攪拌5小時。以200 毫升飽和NH4C1水溶液與500毫升水使其淬滅，且以四份500 毫升之醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製乙烯基颯33-rac。MS :對 C2 丨 H2 〇 C1F2 06 S2 (M+l)+m/z 計算值=505.0,實測值 505, Rt = 4.2〇分鐘. 步驟3 於上述外消旋中間物33-rac在400毫升THF中之溶液内，添加5.0克（132毫莫耳）NaBH4與100毫升乙醇。將混合物在室溫下攪拌4小時。以200毫升水使其淬滅，並蒸發有機溶劑。於此殘留物中，添加300毫升水與50毫升IN HC1。然後，將其以四份500毫升之醋酸乙酯萃取。使有機萃液以NaS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物與300毫升醋酸乙酯一起攪拌，並過濾，而得17.1克化合物22A-rac。MS :對 C21H22ClF206S2(M+l)+m/z 計算值=507·1,實測值 507.3, Rt = 4.23分鐘. 132673 •249 - 200908959 外消旋物22A-rac可於Chiralcel OD管柱上解析，以己烧中之 75%異丙醇溶離，獲得22A㈠（吸收峰1，滯留時間=40.2分鐘，[a]D2()-144.2°，濃度=1.000M，在二氣甲烷中），與 22A(+) (吸收峰2，滯留時間=47.4分鐘，[a]D2G-139.3°，濃度= 1.000M，在二氯曱烷中）。步驟4 將乙烯基颯之對掌異構物於Chiralcel OD管柱上藉預備 HPLC分離，以60%異丙醇/己烷，在40毫升/分鐘下溶離，獲得33 (-) (0.139克）。所要之異構物具有滯留時間為56.6分鐘。河8:對（：21味〇(：圯2〇6 82(]^+1)+111/2計算值=505.0，實測值 505.3, Rt = 4.33 分鐘. 圖式7 :

F

35 36 37 步驟1 132673 250 - 200908959 依照圖式3步驟1，使用RhCl3 ’使烯丙基衍生物9異構化，獲得烯烴34。因此，將9 (0.413克，〇·87毫莫耳）與氣化錢（m) 水合物（0.020克，0.096毫莫耳）在1〇毫升乙醇中之正在擾拌混合物加熱至回流，歷經1小時（tlc : 20% EtOAc/己烷）。於真空下蒸發EtOH ’獲得0.442克粗產物。使此物質在;g夕膠上藉急驟式管柱層析純化’以1% EtO Ac/己烷至40% EtO Ac/己燒之溶劑梯度液溶離30分鐘，而產生34 (0.343克，85%)。MS :對 C2 2 % 〇 F5 〇4 S (M+l)+m/z 計算值=475.1,實測值 475.3, Rt = 5.05 分鐘. 步驟2 使34 (0.322克’ 0.678毫莫耳）在50毫升二氯甲烧中之正在攪拌溶液冷卻至-78°C。使〇3氣流起泡經過此溶液，直到藍色之過量〇3持續為止。將混合物再攪拌5_1〇分鐘。使n2氣流起泡經過此溶液’直到其變成無色為止。以一份添加三笨膦（0_268克，1.02毫莫耳），並將反應物於_78〇c下攪拌1〇分鐘，且在室溫下16小時（tic: 20% EtOAc/己烷）。蒸發溶劑，獲得0.730克油狀物。使此油狀物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以1〇/。EtOAc/己烷至40% EtOAc/己烷之溶劑梯度液溶離20分鐘，獲得醛35 (0.277克，88%)。Ms: (M+l)+m/z計算值=463.丨，實測值463 3, Rt = * 〇5分鐘. 步驟3 使用如圖式6步驟2中所述之類似程序，使醛35轉化成乙烯基^^產率卜奶：對^④^^^+丨广^計算值 =539.1，實測值 539.3, Rt = 4·36 分鐘· 132673 -251 - 200908959 步驟4 於KOtBu (0_014克，0.121毫莫耳）在1.5毫升DMSO中之正在攪拌混合物内，添加碘化三曱基锍（0.027克，0.121毫莫耳）。將溶液於室溫及氬氣下攪拌1小時。逐滴添加36 (0.050克， 0.093毫莫耳）在0.75毫升DMSO中之溶液。在室溫下持續攪拌過夜（tic : 40% EtOAc/己烷）。將反應物添加至正在攪拌之水 (40-50毫升）中，並以2份40毫升之EtOAc萃取。以20毫升水與20毫升鹽水洗滌合併之EtOAc層。使EtOAc層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而得0.050克所要之產物。使產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以10% EtOAc/己烷至80% EtOAc/己烷之溶劑梯度液溶離30分鐘，獲得0.037克環丙基颯 37 (73%)。MS:對 C23H22F506S2(M+l)+m/z 計算值= 553.1，實測值 553.3, Rt = 4.28 分鐘圖式8 ·

132673 - 252 - 200908959 步驟1 於至>jsl下’將二乙fe· (0.012克，0.123毫莫耳）添加至22N (0.048克，0.082毫莫耳）與MsC1 (0·014克，〇 123毫莫耳）在1毫升-一乳甲燒中之正在擾掉溶液内。1小時後，反應已完成 (tic : 50% EtOAc/己烷）。將反應物以15毫升二氣甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫納（10毫升）、水（10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌。使二氯曱烷層以無水硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發，而得 38 (0.048克，90%)。將此物質直接使用於下一反應。步驟2 於室溫下，將THF中之1M KOtBu (0.054毫升，〇_〇54毫莫耳）逐滴添加至38 (0.024克，0.036毫莫耳）在50毫升THF中之正在攪拌溶液内。30分鐘後，反應已完成（tic : 30% EtOAc/己烧; 以逐滴添加水（1毫升）使反應淬滅。將混合物以二氯曱院（2〇毫升）稀釋，並以水（10毫升）進行分液處理。使二氯曱烧層以無水硫酸納脫水乾燥，及蒸發成0.020克所要之環丙基化合物。於矽膠上藉預備之TLC純化（50% EtOAc/己烷），獲得 0.018 克所要之化合物 39 (85%)。MS:對 C24H24F5〇6S2(M+l)+m/z 計舁值=567.1，實測值567.3, Rt = 4·60分鐘 132673 253 - 200908959 圖式9 :

43A R = CH2CF3 44A R = CH2CF3 43B R = Me 44B R = Me 步驟1 將三氟乙醇（34微升，0.47毫莫耳）在3毫升DMF中之溶液，以60% NaH (5.0毫克，0.23毫莫耳）處理，並攪拌20分鐘。添加2毫升DMF中之4-烯丙基-7,10-二氟-10-b-(4-氟-苯磺醯基）-l，4a5，10b-四氫-2H,4H-哌喃[3,4-c]色烯 40 (100 毫克，0.23 毫莫耳，類似得自圖式2之化合物19，在步驟2中，使用硫化4-氟苯製成），並將反應物於80°C下加熱18小時。以飽和NH4C1 水溶液稀釋反應混合物，且以二氯甲烷萃取（3x)。將合併之有機萃液以H20洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，以15% EtOAc/己烷溶離，而得所要之化合物 41A (80%)。1H NMR (CDC13 400 MHz) (5 7.67 132673 -254 - 200908959 氓)， (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.98 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.86 (m 5.21-5.03 (m，3H)，4.51-4.38 (m, 3H)，3.91 (m，1H)，3.36 (m, 1H)，3 l5 (t，J" = 11.7 Hz, 1H), 2.66-2.47 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 2H). 下列化合物（41B)係以類似方式，使用甲醇作為醇製成

och3 1 H NMR (CDC13 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H)5 6 97 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.44 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 3H), 4 42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H) 2.66-2.50 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (m, 1H). 步驟2 醇42A係類似圖式1步驟10製成：

F 42A 1 H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16-6.98 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.86 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65-2.49 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). 132673 -255 - 200908959 同樣地，醇42B係類似圖式1步驟10製成：

〇个。 Φ och3 42B

〜OH ) 1 H NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.〇6 ( V 5 ^), 6.97 (d，J = 8.05 Hz，2H), 6.44 (m, 1H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 44〇 12.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.49 (m, , ’ ’，乂 19 (t j 〜 K 1H), 11.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2 i〇 ’ 1.81 (m, 1H). 步驟3 曱苯磺酸酯43A係類似圖式1步驟12中所述之方法

!Η NMR (CDC13400 MHz) δ 1.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = g 7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.27 (d, J =13.2 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.78 (m, 132673 -256 - 200908959 1H). 化合物43B係類似圖式1步驟12中所述之方法製成。

0个0 ''〜OTs ) Φ och3

43B 1 H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.10 (d, J = 9.50 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.78 (m, 1H). 步驟4

颯44A係類似圖式1步驟13中所述之方法製成。 F

F 44A 1 H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H)5 7.08 (m? 1H), 7.04 (d，J = 9·5 Hz，2H)5 6.45 (m, 1H)，5·19 (d，J = 10.25 Hz，1H), 4.49-4.38 (m， 3H)，3.89 (m，1H)，3·38·3.21 (m，2H)，3.19 (t，J = 11·7 Hz，1H)，3.00 (m， 132673 -257· 200908959 1H), 2.90 (Sj 3H)? 2.62-2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 1H) 2 2s , /’二(m，旧 lH).MS’·對C23H23F507S2(M+1)+，m/z計算，.〇2(m， ^71.3 ； 571.3.滯留時間426分鐘· ^值成颯44B亦類似圖式1步驟13中所述之方法製

och3 44B

1 H NMR (CDC13400 MHz) (5 7·61 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.08 (m, 1H)，6.98 (d，J = 8.7 Hz, 2H)，6.46 (m, 1H), 5.20 (d，J = 10.25 Hz, 1H), 4.41 (d，J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.47 (m, lH), 3.37-3.22 (m, 2H), 3.14 (t, J -11.7 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m，1H), 2.01 (m, 1H). MS :對 C22H24F2〇7S2(M+l)+, m/z 計算值= 503.3 ;實測值503.3.滯留時間3_92分鐘. 132673 258 - 200908959 圖式ίο :

Cl Cl 步驟1 於10.0克（26.0毫莫耳）化合物16在25〇毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在0°C下，添加14.5克（6屯7毫莫耳）77% 3-氣基過氧苯曱酸。將混合物於室溫下攪拌過夜。將其以4〇〇毫升二氯甲烷稀釋’並在〇。〇下以200毫升飽和碳酸氫鈉與200 毫升10%硫代硫酸鈉使反應淬滅。以1〇〇毫升1N Na0H洗滌一氣甲烧層，且以硫酸納脫水乾燥。將其過滤，濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以5。/0至45%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得1〇·〇克化合物45。1 H NMR (CDC13 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 3H), 3.75-4.0q(m, 4H), 2.89 (m，1H). MS:對 c18h16C1F205S (MH+)，m/z計算值= 417.0 ;實測值417.2.滯留時間：4 62分鐘. 步驟2 132673 -259 - 200908959 於3.99克（9·58毫莫耳）化合物45在6〇毫升二氣甲燒中之溶液内，在（TC T，添加2.40毫升（17·95毫莫耳）氛化三甲基石夕烷，接著為1.60毫升（12.5毫莫耳）三氣化删鍵化物，並使反應物溫熱至室溫，及攪拌90分鐘。以水使最後混合物淬滅，且以三份50毫升之二氯甲烷萃取。將合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以20%至100%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離以提供38〇克46Α與46Β，為〜1:1混合物。將此等化合物直接使用於下一反應。MS :對 C! 9氏 7C1F2N05 S (ΜΗ+)，m/z 計算值=444.0 ; 實測值444.2.滯留時間：3.93分鐘· 步驟3 於3_80克（8.56毫莫耳）化合物46A與46B之〜1:1混合物在2〇毫升二氯甲烧中之溶液内，在〇DC下’添加〇 76毫升（9 84毫莫耳）氣化甲炫•石黃酿’接者為1.40毫升（1〇.〇毫莫耳）三乙胺，並使反應物溫熱至室溫過夜。濃縮最後混合物，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1%至100%醋酸乙賴在己烧中之梯度液溶離，以提供4.14克甲烷磺醯基中間物，為〜1:丨混合物。將2.45克（4.70毫莫耳）此甲烷磺醯基中間物在5〇毫升四氫呋喃中之溶液，於0°C下，以5.0毫升（5_〇毫莫耳）第三-丁醇卸在四氫咬D南中之1N溶液處理。使混合物慢慢溫熱至室溫’並在此溫度下攪拌2.5小時，然後，以1〇〇毫升水使反應淬滅，且以三份50毫升之二氯甲烷萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物於石夕膠上藉層析純化，以0%至15%醋酸乙酯在二氣甲烷中之梯度液溶 132673 • 260 - 200908959 離，而得1.62克化合物“A與〇.3〇克化合物47B。47A: 1hnmr (CDC13400 MHz) 5 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 13,3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.21 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.04 (br d, J = 12 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 14 Hz，iH)，2.38 (m, 1H), MS :對 Cl 9Hi 5 C1F2N04 S (MH+ )，m/z 計算值=426.0 ;實測值 426.2.滞留時間：4.61 分鐘.47B: 1H NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.55 (d，J = 8 Hz， 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 4.93 (d, J - 6 Hz, 1H), 4.35 (d5 J = 13 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5 Hz, 1H), 2.63 (d5 J = 14 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H)，MS :對 C〗9 5 C1F2N04 S (MH+ )，m/z 計算值=426.0 ;實測值 426.2.滯留時間：4.43 步驟4

於0·75克（1·76毫莫耳）化合物47A在15毫升二氯甲烷中之溶液内，在-78°C下’添加1·85毫升（1.85毫莫耳）氫化二異丁基铭在己烧中之1Ν溶液，並將反應物於此溫度下擾拌2小時，然後’使其溫熱至室溫’歷經1小時。以0.3毫升曱醇使混合物淬滅’然後倒入1Ν鹽酸中，且攪拌25分鐘。接著，以二氯f烷萃取混合物。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得 0·63 克醛 32。1hnmR(CDC13400 MHz)5 9.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.47 (m, lH), 5.07 (dd, J = 13, 2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.71 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11 Hz, 1H)，2_61 (山 J = 13 Hz, 1H), 2.33 (m，1H). MS :對 C19H16C1F205S 132673 -261 - 200908959 (MH+), m/z計算值=429.0 ;實測值429.2·滯留時間：3·95分鐘·

圖式11 : F

5 (TMS〇CH2)2 -^ 步驟3

F

F TMSCN BF3.Et2〇步驟5

F

52B

CF3

53A-rac 解析步驟7

F

53A (+)

52A F

S3A <·)

F

132673 - 262 - 200908959

F

1. (EtO)2POCH2S〇2CH3 LHMDS, THF --► 2. NaBH4 根據圖式6, 步驟2至3 步驟9-10 步驟1 於29.6克（120毫莫耳）氯化鈽（111)在12〇毫升四氫呋喃中之懸浮液内，於下歷經90分鐘，添加4〇毫升（120毫莫耳）在乙醚中之3N溴化甲基鎂，並將反應物於〇乞下授拌丄小時。添加15.0克（40.1毫莫耳）化合物§在6〇毫升四氫吱喃中之溶液，且將反應物在l〇°C下攪拌1小時。將最後混合物倒入飽和氣化銨中，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1%至4〇%醋酸乙酉曰在己烧中之梯度液溶離，而得12.1克化合物48。1 H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.59 (m, 4Η), 6.98 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.35-4.75 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.36 ^ 1.16 (t, J = 7 Hz，3H)，MS:對 C18H15F5〇2S(MH+),m/z 計算值= 391.1;實測值 391.2.滯留時間：4·98分鐘. 步驟2 於12.1克（30_9毫莫耳）化合物48在150毫升二氣甲烷中之經攪拌溶液内，添加15 7克（37 〇毫莫耳）Dess Martin過碘烷。將此s物於至/JBL下挽拌1小時’然後過渡。使慮液濃縮’並於石夕膠上藉層析純化，以1%至4〇0/。醋酸乙酯在己烷中之梯度液〉谷離，而得9·96克化合物49。1 H NMR (CDC13 400 MHz) 5 132673 -263 - 200908959 7-59 (d, ^ S Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (m, 1Η), 6.62 (m, 1H) 5.12 (s, 1H), 4.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (s, lH)! 2.28(s，3H)，MS:對 C18H14F5〇2S(MH+)，m/z 計算值= 389·1;實測值389.2.滯留時間：5·14分鐘· 步驟3 於6.98克（18.0毫莫耳）化合物奶在⑼毫升二氯甲烷中之溶液内，在-78°C下，添加7.90毫升（32·5毫莫耳）u-雙（三甲基矽烷氧基）乙烷與0·25毫升（1.5〇毫莫耳）三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯。30分鐘後，使溶液溫熱至室溫，並攪拌佔小時。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，且以二氣甲烷萃取。將合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1%至1〇〇%二氣甲烷在己烷中之梯度液溶離’獲得7.37克化合物50。1H NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.60 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 3H)，3.59 (m，1H), 2.17 (s，1H)，1.20 (s, 3H)，MS :對 c2 ο 8 F5 03 s (MH+ )，m/z 計算值=433.1 ;實測值 433.3.滯留時間：5.48分鐘. 步驟4 於8·92克（20.6毫莫耳）化合物50在130毫升二氯甲炫中之溶液内’在0°C下，添加13.4克（60.0毫莫耳）77% 3-氯基過氧苯曱酸。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後過濾，濃縮，並使殘留物於石夕膠上藉層析純化，以1%至丨〇〇〇/。二氣甲烧在己烷中之梯度液溶離，而得9.13克化合物51。1 H NMR (CDC13400 MHz) 5 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 132673 -264- 200908959 7.01 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.81 (dd, J = l2,5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.93 (d5 J = 4 Hz, 1H), I.13 (s, 3H), MS ： M C20H18F5O5S (MH+)，m/z計算值=465 1 ;實測值 465·3.滯留時間：4.74分鐘. 步驟5 於9_13克（19.6毫莫耳）化合物51在1〇〇毫升二氯甲烷中之溶液内，在〇°C下，添加4.10毫升氰化三甲基矽烷（3〇8毫莫耳），接著逐滴添加2.55毫升（20.3毫莫耳）三氟化硼醚化物，並使反應物/孤熱至至溫，且攪拌2小時。以水使混合物淬滅，及以二氯曱烷萃取。將合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1%至 50%醋酸乙酯在己院中之梯度液溶離，以提供4 27克化合物 52A 與 3·50 克化合物 52B。52A: 1H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.96 (d， J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 13,4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.65 (m，2H), 3.37 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)S 1.42 (s, 3H)，MS :對 l 9 F5 N〇5 S (MH+ )，m/z 計算值=492 1 ;實測值 492 3 滯留時間：4.23 分鐘.52B : 1H NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.95 (d, J = 8 Hz， 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 13,5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 1_64 (br s, 1H), 1.56 (s，3H), MS :對 c2 〗9 F5 N05 S (MH+ )，m/z 計算值=492·1 ;實測值492.3.滯留時間：4.22分鐘· 步驟6 於4.27克（8.69毫莫耳）化合物52A在4〇毫升二氣甲烷中之 132673 -265- 200908959 溶液内’添加1·40毫升（lo.o毫莫耳）三乙胺與〇 78毫升（1〇〇毫莫耳）氯化甲烷磺醯。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1%至5〇%醋酸乙酉旨在己烷中之梯度液溶離’以提供4.91克曱烷磺醯基中間物。將4_91克（8_73毫莫耳）此曱烷磺醯基中間物在7〇毫升四氫呋喃中之溶液，在0°C下，以10.5毫升（10.5毫莫耳）1Ν第三-丁醇鉀在四氫呋喃中之溶液處理。使混合物慢慢溫熱至室溫，並於此溫度下授拌30分鐘，接著，以1〇〇毫升水使反應淬滅，且以兩份150毫升之二氯曱烧萃取。將合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化’以1%至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，以提供1.77克化合物53A-rac與0.42克已回收之甲烷續醯基中間物。53A-rac : 1 H NMR (CDC13400 MHz) 5 7.80 (m，4H), 7.13 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), MS :對 C2 丨 Hi 7F5N04 S (MH+), m/z 計算值=474.1 ;實測值 474.3.滯留時間：4.78分鐘. 步驟7 使化合物53A-rac (1.7克）於對掌性〇d管柱上解析，使用己烷中之60%異丙醇及35毫升/分鐘流率溶離，獲得兩種對掌異構物 ’ 53A ㈠（0·82 克，[〇：]D2〇_94_4。），與 53A (+) (0.88 克， [a]D20+90.3〇)。步驟8 於200毫克（0.42毫莫耳）化合物53A㈠在8毫升二氣甲烧 132673 -266 - 200908959

中之'合液内’在-78°C下’添加0.89毫升（0.89毫莫耳）氫化二 ’、丁基鋁在己烷中之1N溶液’並將反應物於此溫度下攪拌 1小時。以0.2毫升甲醇使混合物淬滅，然後以二氯甲烷與孤水稀釋。添加矽藻土 ’且將此漿液在室溫下攪拌15分鐘。將混合物於矽藻土上過濾，接著以二氯甲烷萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物在矽膠上藉層析純化，以1%至5〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，以提供92毫克化合物54㈠。1H NMR (CDC13400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = i2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.04 (d, J =4 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H)，2·42 (m, 1H)，U3 (s, 3H), MS :對 C2iH18F5C)5S (MH+)，m/z計算值=477.1 ;實測值477.3.滯留時間：4.46分鐘. 步驟9-10

使化合物54 (-)接受類似圖式6步驟2至3中所述之條件，惟最後對掌性HPLC純化除外，以提供化合物55。1H NMR (CDC13400 MHz) 5 7.76 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.17 (dd, J =13, 5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.37 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1-01 (s, 3H). MS:對 C23H24F5〇6S2(MH+), m/z計算值=555.1;實測值 555.3·滯留時間：4.50分鐘. 132673 •267- 200908959 圖式12 :

nX 步驟1 使化合物1接受類似圖式1步驟2至13中所述之條件，並在步驟2中，使用4-溴基硫酚代替4-氣基硫酚’以提供化合物 56。1H NMR (CDC13 400 ΜΗζ) ά 7.68 (d，J = 8 Hz，2H)，7.55 (d，J = 8 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12, 2.4 Hz, lH), 4.44 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.90 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.27 (m? in), 3.14 (m，1H)，3.02 (m, 1H), 2.91 (s，3H), 2.50-2.60 (m, 2H)，2.44 (m，iH)， 2_29 (m，1H)，2.03 (m，1H)_ MS :對 C2 丨 H2 2 BrF2 06 S2 (MH+)，m/z 計算值=551.0 ;實測值551.3.滯留時間：4.34分鐘·

囷式13 : 步驟1 之你供

2中，使用3,4-二氟硫酚代替4_氣基硫酚， HNMR(CDCl3400 MHz),7.54(mj 1H), 7.48 (m 使化合物1接受類似圖式i•步驟2至13中所述在步驟2中，使用3,4-二氟硫酚代替4_氣基硫酚，物 57。1 -268 v 132673 200908959 1H)，7.11 (m，1H)，6.47 (m，1H)，5.15 (dd,J = 13,3 Hz，1H)，4_45 (d, j。i2 Hz, 1H), 3_91 (m, 1H)，3.35 (m, 1H), 3.27 (m，1H)，3_M (t, J = 12 H2,叫 3.01 (m，1H)，2.91 (s，3H)，2.50-2.60 (m，2H)，2.44 (m, lH)，2.31 (m,旧） 2.04 (m，1H). MS :對 c2 i H2 丨 F4 06 S2 (MH+), m/z 計算值=5〇9.i ;實測值509.3.滯留時間：413分鐘圖式14 :

步驟1 使化合物1接受類似圖式1步驟2至11中所述之條件，並在步驟2中，使用3,4-二氟硫酚代替4-氣基硫紛’以提供化合物 58。4 NMR (CDC13400 MHz) (5 7.40-7.60 (m, 2ίί)，7,34 (m，1H)， 7·12 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 12, 3 Hz, lH)，4.44 (d，J = 12 Hz, 1H), 3.93 (m，1H), 3.80 (m，2H)，3.50 (m，1H)，3.2〇 G，J = 12 Hz，1H)， 2.67 (m，1H), 2.52 (d，J = 10 Hz, 1H)，2.35 (m，1H), 2.26 (m，1H)，2.12 (m， 1H)，1.85 (m，1H)，1.55 (s, 1H), MS :對 C20H19F4〇5S (腿+)，m/z 計 132673 -269 - 200908959 算值=447.1;實測值447.2.滯留時間：3.93分鐘· 步驟2 將1〇〇宅克（0.22亳莫耳）化合物58在2毫升乙腊中之溶液以30笔克（0.44笔莫耳）氰化鉀處理’並於回流下加熱過夜。將混合物以水與二氯甲烷稀釋，且以二氯f烷萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物在矽膠上藉層析純化，以1%至5〇%醋酸乙酯在己烧中之梯度液溶離，以提供25毫克化合物59與25毫克起始58。59 : i H NMR (CDC13 400 MHz) <5 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.48 (d, J 13 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.74 (d, J = l〇 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1_05 (s，1H), MS :對 C22H19F2N205S (MH+)，m/z 計算值=461.1 ;實測值461.3.滞留時間：3.78分鐘· 步驟3 使化合物59接受類似圖式1步驟12至13中所述之條件，以提供化合物 60。1 H NMR (CDC13 400 MHz) 5 8.10 (s, 1H), 8.04 (d， J = 9 Hz，1H)，7.99 (d, J = 9 Hz，1H)，7.17 (m，1H)，6.50 (m，1H), 5.11 (dd, J = 12, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3-38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.67 (d, J = 9 HZj ih), 2.45-2.55 (m, 2H)，2.08 (m, 1H) ; MS :對 C2 3 H2 i F2 N2 06 s2 (MH+)，m/z 計算值=523.1 ;實測值 523.3.滞留時間：3.92分鐘. 132673 • 270- 200908959 囷式15 :

62 ci_〇-sh

F lnCI3 步驟2 63 Cl

：φ^ΟΗ F S

步爾Λ·，氧化58_二氟-2H_色稀 .气使5,8_二氟_2H-色烯61 (35克，0.21莫耳）溶於500毫升二氯甲烷中，並添加93克MCPBA(77%，0.42莫耳）。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。以50克Na2S2O3在5〇〇毫升水中之溶液使反應泮滅。將有機層以兩份500毫升之2N NaOH溶液、2〇〇毫升鹽水洗滌，以Naz SO*脫水乾燥，及濃縮。使殘留物自 EtOAc/己烧溶液再結晶’以獲致216克純產物62。使得自母液之殘留物藉管柱層析純化，以己烷至25% Et〇Ac/己烷之梯度液溶離55分鐘，獲得另外ι·4克之62。總產量：23克，60%。 'H NMR (CDC13400 MHz) (5 7.00 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.27 (m5 2H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 步取Ί ·. 4-(4-氯苯基硫基)-5,8-二氟-<7克各醇

使氧化5,8-二氟-2H-色烯62 (23克，0.125莫耳）與4-氯-苯硫醇 (18.1克’ 0.125毫莫耳）溶於500毫升二氣曱炫中’並添加2.9 克InCb (0.013莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應物於200毫升二氯曱烧與200毫升水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以Nas SO*脫水乾燥，及濃縮。使產物藉管柱層析純化’以己烷至50% EtOAc/己烷之梯度液溶離55分鐘’獲得 23.2 克醇 63 (57%)。1 H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.48 (d, J 132673 -271 - 200908959 =8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4 63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.12 (m, 1H). 步取3 '，4-(4-氯-苯續酿基)-5,8-二氟-2H-色稀使4-(4-氯苯基硫基）-5,8-二氟-咬-3-醇63 (23.2克，71毫莫耳）溶於200毫升二氯甲烷中，並添加31.7克（77%，M2毫莫耳） MCPBA。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後，以1〇克 NaaSsO3在50毫升水中之溶液使反應淬滅。將有機層以2份 1〇〇毫升之IN NaOH溶液、1〇〇毫升鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥’及濃縮。使殘留物溶於200毫升二氣曱烷中，添加161 克氯化甲烷磺醯（142毫莫耳）與14.3克三乙胺（142毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌一小時。將反應溶液以10〇毫升鹽水洗滌’以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物自EtOAc/己烷溶液再結晶’獲得8.4克純乙烯基颯產物64。使得自母液之殘留物藉管柱層析純化，以己烷至25% E’tOAc/己烷之梯度液溶離55分鐘’獲得另外7.1克之乙烯基颯64A。總產量：15.5 克 ’ 64%。1H NMR (CDC13 400 MHz) <5 7.84 (dd, J = 8.8 與 2.2 Hz，2H)， 7-51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H). 下列化合物（64B)係經由類似三個步驟途徑，在步驟2 中使用二鼠甲基苯硫醚而製成：

132673 •272· 200908959 NMR (CDC13) 5 ： 8.03 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.01 (d, 2H) 圖式16 : 0〆步驟1

.LDA 2. In S〇2

Cl

步驟5 、、、OH MsCI, Et^ ~DCM

II 1.KI,NaCF3S〇2 F ci 】69A____DMF · Cl 2.對掌性層析 (OD管柱）

步驟2 F

Λ、、 OMs 02S

Mg(OEt)2

步驟3 F 1. MsCI 2. KOBu-t

Λ、、 so2ch3 步驟6 Kl, NaCH3S02 f DMF r 〇2S 步驟7

70A

02S 74A-rac

Cl

SO2CF3 步驟11 |λΗ 1. NaS02CF3 、、 ΚΙ, DMF

步驟12 1. TsCI 2. EtSH/KOH 3. MCPBA

76A (_} 步驟1 於8.25毫升（58.3毫莫耳）二異丙基胺在100毫升THF中之溶液内，在-40°C下，添加23.3毫升（58·3毫莫耳）正-丁基鋰在己 -273 - 132673 200908959 烧中之2·5Μ溶液。將混合物攪拌2〇分鐘，並冷卻至_78。〇。逐滴添加5.84克（58.35毫莫耳）（5 -戊内酯在1〇毫升THF中之溶液。將所形成之黏稠混合物於_78〇c下攪拌，歷經45分鐘期間，接著，逐滴添加10.0克（29.177毫莫耳）烯烴64A在40毫升THF中之溶液。將混合物在冷浴中攪拌15分鐘，以5〇0/〇飽和NH4 C1使反應淬滅’以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥’及濃縮。使粗產物通過丨2〇克矽膠管柱，使用〇% 至40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，以提供1153克產物 65A ’為非對映異構物之混合物。1 η NMR (CDC13400 ΜΗζ) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.10-7.01 (序列 m.，1H)，6.59-6.47 (序列 m·, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.95 (dd5 J = 12.3, 8.6 Hz, 0.5H), 4.81 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 0.5H), 4.60 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 0.5H), 4.47 (dt, J = 12.6, 1.8 Hz, 0·5Η), 4_46 (s, 0·5Η), 4.29-4.14 (序列 m·, 2H), 3_34 (m，0_5H)，3.08 (dm, J =9.8 Hz, 0.5H), 2.64-2.52 (序列 m，〇.5H)，2.39-2.29 (m，0_5H)，2.28-2.19 (m，0.5H), 1.96-1.87 (序列 m, 1.5H)，1.70-1.62 (序列 m., 1.5H), 1.39- I. 28 (m, 0.5H). 步驟2 於11.00克（24.88毫莫耳）化合物65A在120毫升甲醇中之混合物内，添加3.20克（29.86毫莫耳）乙醇鎮。將所形成之混合物攪拌過夜’並溶入1200毫升醋酸乙酯中。將混合物相繼以600毫升1M NaOH洗滌，以1升水與6〇〇毫升鹽水洗滌兩次。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供 II. 0 克醇 66A。1 H NMR (CDC13 400 MHz) (5 7.77 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 132673 274- 200908959 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d5 J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H)，6.53-6.40 (序列 m，1H)，4_9〇 ⑽ j = 12 5, 3] Hz，1H)， 4.56-4.46 (序列 m·，1H)，4.31-4.24 (序列 m·，1H)，3.65 (s，1.5H)， 3.67-3.48 (序列 m” 2H)，3.51 (s，1.5H)，3.12 (d，J = 11.5 Hz, 0.5H), 2.96 (d，J = 9.7 Hz，0_5H)，2.43-2.28 (序列 m·，1H), 1.97-1.29 (序列 m·，5H)_ 步驟3 使前一步驟中所獲得之醇66A與三乙胺（10.49毫升，74.65 毫莫耳）在120耄升二氣曱烧中之混合物以冰/水急冷，並以 2.89毫升（37.23毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴處理。將反應混合物攪拌1小時，以等體積之1M HC1洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，且於高真空下泵送過夜，以提供1216克粗製曱院磺酸酯，使用之而無需進一步純化。於u 16克（2〇 18毫莫耳）此物質在200毫升THF中之溶液内，分次添加2.94克（2〇18 毫莫耳）第三-丁醇鉀。將反應混合物授拌4〇分鐘，並以等體積之50。/。飽和NH4C1與醋酸乙酯使反應淬滅。分離有機相，以]VIgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使產物於石夕膠上藉管柱芦析純化，使用0-30%醋酸乙酯在己烷中之梯度液作為溶劑，以提供 6_0 克酯 67A。1H NMR (CDC13 400 MHz)占 7.61 (d j = 8 7

Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.47-6.40 (m? 1H) 5-19 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H) 2-98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11<9} 42 ^ 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1 Π !·〇6 (m, 1H). 步驟4 132673 - 275 - 200908959 於2.70克（5·91毫莫耳）酯67A在59毫升THF中之溶液内，在 0 C下，添加6.50毫升（6 5〇毫莫耳）在ΤΗρ中之1M氳化鋰鋁溶液。將反應混合物攪拌15分鐘，並藉由小心逐滴添加1Μ Ηα 使反應淬滅’直到不再有氣體釋出為止。使混合物於1Μ Ηα 與醋酸乙酯之間作分液處理。分離水相，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮’以提供2.40克醇68A，使用之而無需進一步純化。（5 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 1H). 步驟5 於二氯曱烷（50毫升）中之醇68A (1.794克，4.18毫莫耳）内，添加Et3N (1.17毫升，0.846克，8.36毫莫耳）與MsCl (0.48毫升，〇_719克’ 6.27毫莫耳），將個別混合物在οχ：下攪拌30分鐘，並以水使反應淬滅。將其以IN HC1洗滌，且以二氯曱烷萃取。將合併之有機層以飽和NaHC03與鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥’過濾，及在真空下蒸發。將粗製69A (2.257克，定量）直接使用於下一步驟。1 H-NMR (CDC13400 MHz) <5 : 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.18-1.04 132673 • 276· 200908959 (m, 1H). 步驟6 : 於DMF中之化合物69A (0.131克，0.26毫莫耳）内，添加〇129 克ΚΙ (0.78宅莫耳）與〇〇79克曱烷亞磺酸鈉（〇 J8毫莫耳），將混合物於12(TC下授拌η、時，並以水使反應泮滅。將其以二氯曱烷萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下蒸發。使粗製70A藉預備_TLC，接著為逆相HpLC純化。〖 (CDC13400 MHz) δ ： 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.03 (m, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J =12.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.17-1.02 (m, 1H). LCMS [M+H]+ : 491.3 (4.44 分鐘）步驟7 :砜71A係藉由類似一般程序中所述之程序，得自颯70A之製備（上述步驟6，使用三氟甲基亞磺酸鈉）。將71A 之外消旋形式藉預備Chiracel OD管柱層析分離，獲得兩種對掌異構物·· 71A (-) [a]D= -122.60(c = 1.00，二氯甲烷）與 71A ⑴ +132.5 (c = 1.00 ’ 二氯甲烷）。1迅1^11((：：1)(：：134〇〇]^2)占： 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 5.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44-4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.2, 14.4 Hz, 1H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 1H). LCMS [M+H]+ : 545.3 (5.08 分鐘）. 步驟8 132673 -277- 200908959 使醇68A溶於60毫升二氯曱烷中，並以2.50克（5.91毫莫耳） Dess-Martin試劑處理。在3〇分鐘後，反應完成係藉Τ]χ (使用己烧中之30〇/〇醋酸乙酯作為溶劑）確認。以1克硫代硫酸鈉在10 %升水中之溶液，接著以10毫升飽和NaHC03使反應淬滅。將兩相混合物激烈攪拌30分鐘，且以二氯甲烷萃取。將有機相以Na2 SO#脫水乾燥，濃縮，並使殘留物於矽膠上層析’以己烷中之〇_2〇%醋酸乙酯作為溶劑溶離，提供2.356 克醛 72A。W-NMR (CDC13400 MHz) (5 9.67 (s, 1H)，7.62 (d, J = 8.6

Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12.3, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.68 (d, 11.7 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H)，1.33-1.09 (序列 m” 2H). 步驟9 於14.42克（40.36毫莫耳）漠化甲基三苯基鱗在200毫升thf 之正在檀拌懸浮液内’在-4〇°C下，逐滴添加15.52毫升（38.8 毫莫耳）正-丁基链在己烷中之2.5M溶液，然後，將反應物在冰浴中攪拌45分鐘。於此Wittig試劑之黃色混合物中，添加6.62克（15.52毫莫耳）醛72A在75.0毫升THF中之溶液。將混 &物在0 C下授掉1小時，接著移除冷卻，並再持續授摔2 小時。以水使反應淬滅’且以醋酸乙酯萃取。將有機相以鹽水洗務’以MgS〇4脫水乾燥’及濃縮。使產物於；g夕膠上夢管柱層析純化’以0-20%醋酸乙酯在己烷中之梯度液作為溶劑溶離，以提供 5.560 克烯烴 73A。1 H-NMR (CDC13 400 MHz：) 5 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.03 (m, iH) 132673 -278 - 200908959 6.44-6.37 (m, 1H), 5.62 (dt, J = 18.0, 8.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 1H), 1.17-1.04 (m, iH) 步驟10 於1.90克（4.47毫莫耳）烯烴73A在10毫升THF中之溶液内，在氮氣下添加17.88毫升（8.94毫莫耳）9-BBN-THF之0.5M溶液。將燒瓶裝上回流冷凝管，並置於8(TC下之預熱油浴中i小時。使反應混合物冷卻降至〇°C，且逐滴以7.96克過氧化氫之35%水溶液，接著逐滴以13.4毫升2M NaOH處理。將乳白色混合物於環境溫度下攪拌1小時。添加水（5〇毫升），且以 3 X 100毫升液份之醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相以鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，伴隨著浴溫不超過40°C。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以 0-40醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，以提供18克醇 74A-rac 〇 1 H-NMR (CDC13400 MHZ) d 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, IH), 2.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H)，2.41 (d，J = 10.0 Hz，1H)，2.04-1.67 (序列 m” 4H)，1.19-1.00 (序列 m·，5H).

132673 -279- 200908959 步驟11 且使用如上文步驟7中所述之類似程 MS:對 C22H21C1F505S2(MH+), m/z 計算自醇74A-rac開始序，獲得颯75A-rac 5.08分鐘. 值=559.〇4;實測值559 3·滯留時間下列化合物係以類似方式製成：化合物81A-rac

F

MS 對 C2 2H23ClF2〇5S2(MH+)，m/z 計算值=sou ;實測值 505.3滯召蚪間：4.47分鐘。此化合物使用Chiraicd 〇D層析之解析係獲得：化合物81A㈠

F

MS .對 C2 2 H2 3 Clp2 〇5 & (MH+ )，m/z 計算值=5〇5 1 ·;實測值 3 滯留時間：4.47分鐘. 化合物 132673 •280 - 200908959

F

MS:對 C22H24ClF205S2(MH+)，m/Z 計算值= 5〇5丄；實測值 5〇53 滯留時間：4.47分鐘· 化合物75B(-)

F

NMR (CDC13) 5 7.83 (d, 2H), 7.78 (d, 7 〇6.7 12 (m, iH), 6.41-6.47 (m，1H), 5_17 (dd，1H)，4.58 (d, 1H)，3_63 (m，1H), 3 47_3 54 (m， 1H)，2.52 (d, 1H)，2.44 (d，1H)，2.21-2.29 (m，1H)，l 92 (tt，m)，167184 (m, 3H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.02 (m, 2H).

步驟12 使用類似圖式1步驟12中所述之程序，便醇74A_rac甲苯磺醯基化，且使用類似圖式1夕驟14中所述之程序，轉化成颯 76A。76A-rac : MS :對 €2 3只26〔正2〇5 82(]^+1)+，m/z 計算值= 132673 -28卜 200908959 519.09 ;實測值519.3。滯留時間：4_58分鐘。於Chiralcel OD管柱上使用對掌性層析，單離76A㈠[q:]d2()-163.18°(c = 1，二氯甲烷）。下列化合物係以類似方式製成：化合物76A(+)

MS:對 C23H26C1F205S2(M+1)+, m/z 計算值=519.09;實測值 519·3_ 滯留時間：4.58分鐘· 化合物76Β(-)

MS:對 C24H26F505S2(M+1)+，m/z 計算值=553.1;實測值 553.3. 滯留時間：4.64分鐘.

化合物82A

132673 -282 - 200908959 MS :對 C26H3〇C1F205S2(M+1)+, m/z計算值=559.1 ;實測值 559.3. 滯留時間：4.92分鐘.

化合物83A

F

MS:對 C26H26ClF206S2(M+l)+，m/z計算值= 571.1;實測值571.3. 滯留時間：4.81分鐘.

化合物84A

MS:對 C24H28ClF205S2(M+l)+，m/z計算值= 533.1 ;實測值 533.1. 滯留時間：4.70分鐘.

化合物85A

MS:對 C24H28C1F205S2(M+1)+,m/z 計算值= 533.1;實測值 533.3. 滯留時間：4.76分鐘. 132673 -283 - 200908959

化合物85B

MS:對 C25H28F505S2(M+1)+，m/z 計算值=567.1;實測值 567.3. 滯留時間：4.79分鐘.

化合物86A

MS:對C23H23ClF505S2(M+l)+,m/z計算值 = 573.1;實測值 573·3. 滯留時間：4.86分鐘·

化合物87B

F

MS:對C28H26F505S2(M+1)+, m/z計算值=601.1;實測值601.3. 滯留時間：4.95分鐘. 132673 -284 - 200908959

圖式17 : F

步驟1 2. Dess-Martin 試劑 ^ F 、、 3. 隱肿 4. MsCI 74A-rac 74A (>

.OMs

NaS02Me Kl, DMF

Cl 步驟2

S02Me 78A (.)

77A H 步驟4

F

SO^Et 1. EtSNa 2. 生氧劑 (Oxone)

SO,Et 步驟1 將酵10使用Chimed OD管柱解析，以己烷中之3〇%異丙醇溶離。第一個溶離之吸收峰74A(+)具有正旋光[匀d2〇+171〇(c =0.6，二氯甲烷）。第二個溶離之吸收峰74A㈠具有負旋光 [α]〇 _1.69 (c — 0.5 ’ 一氣甲烧）。關於後續化學，使用μ㈠。使用類似圖式16步驟8之程序，使醇74㈠氧化成搭。 iH-NMR (CDC13400 MHz) δ 9.76 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, lH), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.79 (dd J =16.8, 2.5 Hz, 1H)，2.57 (d，J = 12.6 Hz, 1H)，2.50 (d, j = n 5 Hz，1H) 2.40 (ddd，J = 17.0, 8.8, 2.7 Hz，1H), 2.02-1.67 (序列 m，4H) j 191 〇7 (m, 2H). 132673 -285 - 200908959 使所形成之醛（100毫克，0 227毫莫耳）溶於2.0毫升THF中，冷卻至0 C，並以0.113毫升（0.34毫莫耳）溴化曱基鎂在醚中之3M溶液處理。在攪拌1〇分鐘後，以水使混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取，以提供4〇毫克二級醇。！ H_NMR (CDC134〇〇 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.94-1.68 (序列 m” 3H)，1.30-U9 (序列 m_, 2H)，1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H)，1·14·1.〇5 (序列 m” ；2H). 使一級醇根據圖式16步驟5之程序甲烷磺醯基化，獲得中間物甲烷石頁酸酯77A㈠：1 H_NMR扣D(：l3 4㈨MHz) 5 7 61 @ j =8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, lH), 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H)，2·97 (s, 3H)，2·57 (d，J = 13 3 Hz，1H)，2 % ⑼=i2 丨 Hz，邱,2 〇9 (m，1H)，2·00-1·83 (序列 m·，2H)，i 741 & ㈣ ih), ) 46 ⑷ 了 = 6 2 Hz， Γ 3HX L4〇-1-31^^m^H), 1.13-1.02 (m, 2H). 步驟2

S02Me 78A(-) 利用類似圖式16步驟6 φ T所使用之程序，使曱烷磺酸酯 132673 .286、 200908959 77A ㈠轉化成楓 78A ㈠。MS :對 C2 3 H2 6 C1F2 05 S2 (M+l)+，m/z 計算值=519.〇9 ;實測值519·3_滯留時間：4.38分鐘. 步驟3

SOzEt Ο个。 Φ

CI 79A (-) 利用類似圖式16步驟12中所使用之程序，使甲烧磺酸酯 77A ㈠轉化成颯 79A (-)。MS :對 C2 4 H2 8 C1F2 05 S2 (M+l)+，m/z 計算值= 533.10;實測值533.3.滯留時間：4.66分鐘. 步驟4

SOaEt 80A㈠將〇·_毫#耳甲烧績酸酉旨77A (_)在i 〇毫升τΗρ與工〇毫升卿混合物中之溶液，以繼毫克（119毫莫耳）乙基硫醇化納處理。於授拌1小時後，將反應混合物使用水與醋酸乙醋處理。使有機相以MgSO脫水齡、原 8 4肌^钇岛及濃縮。使產物再溶於〇·88毫升丙酮與〇 22毫升水之混八、， _ 0物中，亚以215毫克（0_35 毫莫耳）生氧劑（oxone)處理。在橹拄隹欖拌2小時後，濾出固體， 132673 -287、 200908959 且將產物置於預備之TLC板上，及以80%醋酸乙酯與20%己烷之混合物溶離，以提供9.0毫克颯80A㈠。MS :對 C26H33F207S3(M+1)+，m/z計算值=591.14;實測值 591.3.滯留時間：4.11分鐘. 圖式18 :

步驟1 在0°C下，於300毫升THF中之二異丙基胺（15克，1.1當量） 132673 -288 200908959 内，在ίο分鐘内，逐滴添加60毫升n_BuLi (2 5M，在甲苯中， 0.15莫耳’ 1.1當量），並將反應混合物再攪拌1〇分鐘。使反應物冷卻至-78°C，且於20分鐘内添加1〇〇毫升THF中之曱酯 88。將反應物授拌3〇分鐘，接著逐滴添加丨⑻毫升THF中之 21克蛾甲炫（0.15莫耳，1.1當量），歷經3〇分鐘。將反應混合物攪拌一小時’且溫度慢慢上升至室溫。以5〇〇毫升鹽水使反應淬滅，並以1升EtOAc稀釋。分離有機層，以200毫升鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製反應混合物於矽膠上藉管柱層析純化，以100%已烷至25% Et〇Ac/己烷之梯度液溶離45分鐘，獲得20.0克化合物89 (63%產率）。 1 H-NMR (CDC13 400 MHz) (5 ： 7.40-7.20 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.59, 2H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.78-1.46 (m, 4H), 1.16 (d, J =6.4 Hz, 2H). 步驟2 在〇°C下’於200毫升THF中之二異丙基胺（6丨克，6〇毫莫耳’ 3.0當量）内’逐滴添加37.5毫升在己烷中之16N n_BuLi (60.0毫莫耳，3.0當量）。將反應物授拌ι〇分鐘，接著添加毫升無水THF中之14.1克89 (60毫莫耳，3_0當量）。將反應物於〇°C下再擾拌30分鐘’然後冷卻至-78°C。使70毫升THF中之乙稀基楓64B (6.9克’ 20¾莫耳，1.〇當量）冷卻至，並添加至上述反應混合物中。移除冷卻浴，且將混合物擾拌20分鐘，以400毫升水使反應淬滅，並以3〇〇毫升EtOAc稀釋。將有機層以2份200毫升之IN HC1溶液、1〇〇毫升鹽水洗滌’以N^SO4脫水乾燥’及濃縮。使粗製反應混合物於矽 132673 -289- 200908959 膠上藉管柱層析純化，以己烷至20% EtOAc/己烷之梯度液溶離45分鐘，獲得9.7克化合物90 (78%產率），為非對映異構物之混合物。將此物質直接使用於下一反應。步驟3-5 於200毫升EtOAc中之9.7克90 (16毫莫耳，1.0當量）内，添加1克Pd(0H)2，並將混合物在1大氣壓之H2及室溫下攪拌30 分鐘。使觸媒經過矽藻土墊過濾，及在真空中移除溶劑。使粗製反應混合物溶於200毫升二氯曱烷中，接著添加8毫升Et3N與5毫升氣化曱烷磺醯。將反應物於室溫下攪拌10 分鐘，並以200毫升水使反應淬滅，且以100毫升二氣曱烷稀釋。分離有機層，以200毫升IN HC1溶液、200毫升鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於200毫升無水THF中，接著添加40毫升KOt-Bu (1M，在 t-BuOH中）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，並添加300毫升EtOAc。將有機層以2份100毫升之鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製反應混合物於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷至25% EtOAc/己烷之梯度液溶離45分鐘，獲得 7.3克兩種非對映異構物91之混合物（14.4毫莫耳，90%產率，歷經三個步驟）。MS:對 c23h22f5o5s [M-HS02C6H4CF3+H]+ 計算值：m/z = 295.2 (5.01 分鐘），295.2 (5.12 分鐘）步驟6 於7.3克91 (M.4毫莫耳，1.0當量）在200毫升THF中之混合物添加0.7克LAH (18·4毫莫耳，1.3當量）。將反應物於室溫下攪拌35分鐘，且TLC顯示起始物質及兩個新穎光點。以 132673 -290 - 200908959 100毫升IN HC1使反應淬滅，並以300毫升EtOAc稀釋。分離有機層’以200毫升IN HC1、1〇〇毫升鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製反應混合物於矽膠上藉管柱層析純化三次，以己烷至40% EtOAc/己烷之梯度液溶離30分鐘，獲得三種不同化合物：已回收之反式異構物94、反式異構物 93 及 3.5 克醇 92 (7.3 毫莫耳）。醇 92 : 1 H-NMR (CDC13 400 MHz) 5 ： 7.82-7.66 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.42-6.32 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 2H), 0.65 (s, 3H). MS:對 C2 2 H2 2 F5 04 S (M+l)+m/z 計算值=477· i，實測值 477 3, Rt = 4.69分鐘使用類似圖式16中之程序，製成化合物95B_rac。MS :對 C24H26F505S2(M+l)+m/z 計算值=553 1，實測值 533.3, Rt = 46〇分鐘。使此化合物於Chimlpak AS管柱上解析，獲得下列對掌異構物：化合物95B(-)

MS··對C24H26F5〇5S2(M+l卜/z計算值=553 1，實測值肌心 =4.65分鐘· 化合物95B(+) 132673 -291 - 200908959

F

MS:對 C24H26F505S2(M+l)+m/z計算值= 553.1，實測值 533.3, Rt =4.65分鐘· 圖式19 :

F

LiAIH4 -_ 步驟3

96

101 102B 102A 132673 -292 - 200908959

Λ\、 104-rac

OH

104 (-)

105㈠

MeS〇2Na n-Bu4NI/THF F

vO's^ 106 (-) 步驟13 步驟1 參閱下文方法實例2。步驟2 於20克（72.9毫莫耳）化合物1與1〇 7克（π 9毫莫耳）3,5_二氟硫酚在500毫升四氫呋喃中之溶液内，添加1〇1克（72 9毫莫耳）碳酸鉀。5小時後’以300毫升水使其淬滅，以兩份3〇〇毫升之醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，濃縮’及過濾。使濾液濃縮，獲得3〗克粗製化合物96。1H NMR (CDC13400 MHz) 5 7.03 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). 132673 -293 - 200908959 步驟3 於6_5克（170宅莫耳）氫化鐘銘在goo毫升四氯咬u南中之經攪拌懸浮液内’在0°C下添加34克（80.8毫莫耳）化合物96在 100毫升四氫呋喃中之溶液’歷經1小時期間。將其在室溫下攪拌2小時，並以15毫升水（以冰水浴冷卻）使反應淬滅。於添加500毫升6N HC1後，將其以兩份500毫升之乙醚，接著以兩份5〇0毫升之醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗務’濃縮，並使殘留物藉層析純化，以8%至90%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得9.1克化合物97。1 H NMR (CDC13400 MHz) ¢5 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (d5 J = 11 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H). 步驟4 於9.1克（25毫莫耳）化合物97在50毫升四氫呋喃中，已冷卻至0°C之經攪拌溶液内，添加27.5毫升（27.5毫莫耳）第三_ 丁醇鉀之溶液（1.0M，在THF中）。將其在室溫下攪拌丨5小時’且以100毫升IN HC1使反應淬滅。將反應混合物以三份 100毫升之二氯曱烷萃取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以5%至40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得 6.0 克化合物 98。1H NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ 7.04 ㈣ 3h) 6.71 (m, 1H), 6.59 (m5 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (dd, J = Π, 2.2 Hz, 1H), 4-44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.32 (m, ιΗ^ χ 62 (s, 1H). 步驟5 132673 -294- 200908959 於6克（17.4毫莫耳）化合物98在1〇〇毫升二氣曱烷中之經撥摔溶液内’添加8 9克（21毫莫耳）Dess Martin過碘烷。將混合物於室溫下攪拌2小時，在真空中濃縮，且以1〇〇毫升乙謎稀釋。將其與1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉及1〇〇毫升1〇%硫代硫酸納溶液一起攪拌’並以乙醚萃取兩次。將合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉洗滌三次，以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，獲得 6.0 克醛 99。1H NMR (CDC13 400 MHz) d 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.74 (d，J = 11.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H). 步驟6 於6·0克（17.4毫莫耳）化合物99在9〇毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，在-78°C下，添加4.31克（20.9毫莫耳）l，2-雙（三甲基矽烷氧基）乙烷與0.39克（1.75毫莫耳）三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯。30分鐘後，使其溫熱至室溫，並攪拌12小時。將反應物以二氯甲烷稀釋，且以三份i⑻毫升之飽和碳酸氫納與水洗滌。使有機相濃縮，獲得61克化合物1〇〇。1 Η NMR (CDC13400 MHz) ¢5 7.01 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 5H), 2.18 (d, J = 7.3 fjz 1H) 步驟7 於6.1克（15.8毫莫耳）化合物loo在15〇毫升二氯甲院中之經攪拌溶液内’添加7.9克（32毫莫耳）3_氣基過氧苯甲酸。2 小時後，將反應混合物以200毫升二氯甲烷稀釋，且以四份 200毫升之飽和碳酸氫鈉洗滌。將其過濾，濃縮，並使殘留 132673 -295 - 200908959 物藉層析純化’以12%至驅二氯甲烧在己烧中之梯度液 /合離而得4_7克化合物1〇1。丨H (CDC^ 4〇〇 MHz) j 7 %㈣ 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.66 (dd, J = H.y, L5 Hz, 1H), 3.99-3.79 (m, 3H), 2.89 (m, 1H). 步驟8 將4.7克（11.2毫莫耳）化合物1〇1、6·4克（56毫莫耳）烯丙基二甲基石夕烧及7.9克（56毫莫耳）三氟化硼醚化物在75毫升二氯甲烷中之溶液於室溫下攪拌1天。添加另外之3 2克（28毫莫耳）烯丙基三甲基矽烷與4.0克（28毫莫耳）三氟化硼醚化物，並將混合物在回流下再攪拌一天。添加另外之3 2克（28 毫莫耳）烯丙基三甲基矽烷與4·〇克（28毫莫耳）三氟化硼醚化物，且將混合物於回流下再攪拌兩天。使反應物冷卻（冰浴）’並逐滴以50毫升飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，及以兩份 100笔升之一氯甲院’接著以兩份1〇〇毫升之醋酸乙酯萃 ν 取。濃縮合併之有機萃液，並使殘留物藉層析純化，以8% 至66%醋酸乙酯在己烧中之梯度液溶離，而得2·3克化合物 102Α 與 1_3 克 102Β。102Α: 1H NMR (CDC13 400 MHz) (5 7_39 (m，2Η)， 7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.97 (s5 1H), 4.86 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). 102B ： 1 H NMR (CDC13400 MHz) 5 7.35 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.4, 2.9 132673 - 296 - 200908959

Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). 步驟9 於2.3克（5·37毫莫耳）化合物102A在50毫升二氣曱烧中之溶液内，添加1.04克（10.2毫莫耳）三乙胺與0.92克（8.06毫莫耳）氣化甲烷磺醯。將混合物於室溫下攪拌1小時。以8〇毫升IN HC1使其淬滅’且以兩份1〇〇毫升之二氣甲烧萃取。將合併之有機萃液以飽和碳酸氫納洗務，濃縮，並使殘留物溶於50毫升四氫呋喃中，及冷卻至〇。〇。於此溶液中，添加 12毫升（12毫莫耳）在THF中之1N第三-丁醇鉀。將混合物於至溫下授拌15分鐘，以1〇〇毫升飽和氣化銨使反應淬滅，且以兩份100毫升之醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗務’濃縮’並使殘留物藉層析純化’以2%至20%醋酸乙醋在己烷中之梯度液溶離，而得〇.90克化合物1〇3。1hnmr (CDC13400 MHz) 5 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.11 (m, 3H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 11.6, n.6 Hz, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m, 1H). 步驟10 於900毫克（2.03笔莫耳）化合物在2〇毫升i:i二氯甲烧/ 甲醇中之經攪拌溶液内，在_78〇c下，以〇3起泡直到藍色持續為止。使其以Ns起泡’以移除過量〇3。於此溶液中，添加230毫克（6·〇毫莫耳）硼氫化鈉，並溫熱至〇t：。將混合物在室溫下攪拌。3〇分鐘後，添加另外3〇〇毫克（7 94毫莫耳）硼氫化鈉。14小時後，以2〇毫升飽和氯化銨使反應混合物 132673 -297· 200908959 淬滅，及濃縮。以兩份100毫升之二氣甲烷萃取殘留物，並將合併之萃液以飽和碳酸氫鈉洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥’而得 800 毫克化合物 104-rac。NMR (CDC13400 MHz) 6 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.20 (dd，J = 11.7, 11.7 Hz，1H)，2.68 (d, J = 11

Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (m, 2H). 步驟11 使化合物104-rac (800毫克）於對掌性〇D管柱上解析，使用己烷中之20%異丙醇及40毫升/分鐘流率溶離，而得兩種對掌異構物’ 104 (+) (310毫克，滯留時間49_68分鐘，[匀"ο +95.50) ’與104㈠（310毫克’滯留時間71_88分鐘，[α]〇20 -89.9。）。步驟12 將305宅克（0_683宅莫耳）化合物㈠、195毫克（1 〇2毫莫耳）氣化對-甲苯磺醯及138毫克（L4毫莫耳）三乙胺在7毫升二氣甲烷中之溶液於室溫下攪拌6小時。添加二甲胺基吡啶 (10毫克），並將反應物攪拌14小時。 1 。以80毫升飽和氣化銨

2.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7 23 7·23 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 132673 •298· 200908959 6.51 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H), 4.31 (d5 J = 12.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 12 4 11 7 Hz, 1H) 2.51 (d, J = H.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). 步驟13 將75毫克（〇·124宅莫耳）化合物i〇5 (_)與138毫克（〇 375毫莫耳）破化四丁基銨在4毫升四氫呋喃中之混合物於回流下擾拌1.5小時。於添加50毫克（0.50毫莫耳）甲烷亞磺酸鈉後，將混合物於回流下攪拌18小時’及以80毫升飽和氣化銨稀釋。將其以8〇毫升醋酸乙醋萃取，且將有機萃液以飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌’濃縮，並使殘留物藉層析純化，以8% 至66%醋酸乙S旨在己炫中之梯度液溶離，而得％毫克化合物 106 (-)。ifi NMR (CDC13400 MHz) (5 7.24 (m，2H), 7.13 (m, 2H) 6.50 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.4, 11.7 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (m，1H). MS :對 C2 ! H2 i F4 06 S2 (MH+)計算值 509 6 ;實測值 5〇9 3 滯留時間：4.20分鐘. 步驟14 將50毫克（0·08毫莫耳）化合物105㈠與ι〇·6毫克（〇 17毫莫耳）乙硫醇及8毫克（0_15宅莫耳）氫氧化釺之混合物於下攪拌1小時，並以飽和氯化銨稀釋。將反應混合物以三份 20毫升之·一亂甲烧卒取。》辰縮合併之有機萃液，且使粗製硫化物產物溶於1毫升二氣甲烷中。於此溶液中，添加50 132673 -299 - 200908959 毫克（0.29毫莫耳）70%3_氯基過氧苯曱酸。在室溫下攪拌“ 小時後，將其以20毫升飽和碳酸鈉稀釋，並以三份2〇毫升之醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化，以己烷中之33%醋酸乙酯溶離’而得35.8毫克化合物107 。〗η NMR (CDa3 _ MHz) ^ 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.16 (d, J - 13.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.4, 11.7 Hz, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.45 (m，1H), 2_32 (m, 1H)’ 2.02 (m，1H), 1.40 (t，J = 7·3 Hz，3H). MS :對 C22H23F406S2(MH+)計算值 523.1;實測值 523.3.滯留時間：429 分鐘. 步驟14 (替代）將50宅克（0.08毫莫耳）化合物1〇5㈠與1〇5毫克（〇 28〇毫莫耳）碘化四丁基銨在2毫升四氫呋喃中之混合物於回流下攪拌3.5小時。將反應混合物以5〇毫升乙醚稀釋，以m Η。、飽和碳酸氫鈉洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於丄毫升乙醇與26微升（0_37毫莫耳）尽巯基乙醇及1〇毫克（〇 i8毫莫耳）氫氧化鉀中，於50。(：下攪拌1小時，及以飽和氯化銨稀釋。以三份20毫升之二氯甲烷萃取反應混合物。濃縮合併之有機萃液，且使粗製硫化物產物溶於丨毫升二氯曱烷中。於此溶液中，添加60毫克（0.35毫莫耳）7〇%3_氯基過氧苯曱酸。在至溫下攪拌14小時後，將其以2〇毫升飽和碳酸鈉稀釋’並以三份20毫升之二氯甲烷萃取。使合併之有機萃液濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化，以己烷中之67% 132673 -300· 200908959

醋酸乙酯溶離，而得39·4毫克化合物108㈠。1 H NMR (CDC13400 MHz) δ 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.11 (d, j = 12.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.06 (m，1H). MS:對(：22；«23?40782(]\4；«+)計算值 539·1 ;實測值539.3.滯留時間：3.88分鐘.

圖式20 : F F

步驟2 LHMDS CH3S02CH3 THF 圖式16,步驟8-10

F

74B (-)

11〇(-)

化合物6叫）係類似圖式16步驟M，卩乙稀基職6犯開始’並於Chiralcel OD管柱上解析而製成。步驟1 W 毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升） π υ. 兄醇

,· ^ I ^ it ) T 之溶液内’個別添加0.15毫升Et N r 丌 t3N (Ο·1 « 莫耳）與 0.137 克 TsCl (0.718毫莫耳）。將混合物在室卜攬拌過仗。添加氯化甲 132673 •301 · 200908959 苯磺醯（0.14克），並於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，且使產物藉矽膠層析單離，以己烷至4〇%醋酸乙酯/己烧之梯度液溶離’而得0.21克化合物1〇9 (_)。〖H-NMR (CDC13400 MHz) δ 7.80 (m, 6H), 7.39 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.05 (m, 1H). 步驟2 於0.18克二甲颯（1.9毫莫耳）在2〇毫升THF中之溶液内，在 _78°C下，添加1_9毫升LHMDS (在THF中之1M溶液，1.9毫莫耳）’並將反應物攪拌20分鐘。添加012克1〇9㈠（0.19毫莫耳）在5毫升THF中之溶液。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌過夜。藉由添加50毫升IN HC1溶液使反應淬滅，及以二氯曱烷萃取。於真空中移除溶劑，並使產物藉矽膠層析單離’以己烧至50%醋酸乙酯/己院之梯度液溶離，而得0.029 克化合物 81B ㈠。1 H-NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.79 (m, 4H), 7.07 (m， 1H), 6.44 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.55 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.16 (m，2H). MS:對 C23H24F505S2(MH+)，m/z計算值= 539.10 ;實測值539.3·滯留時間·· 4.56分鐘. 一級醇74Β㈠係類似圖式16步驟8-10中之反應，製自化合物68Β㈠。根據圖式20 (此圖式）步驟1之程序，使其甲苯石黃醯基化’獲得甲苯磺酸酯11〇㈠：1 H-NMR (CDCI3 400 MHz) 5 7.83 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.9 (m, 3H), 132673 •302- 200908959 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.15 (m, 1H). 根據步驟2(上述）中之程序，使甲苯石黃酸醋叫）轉化成石風 111 (-)。1H-NMR (CDC13 400 MHz) (5 7.79 (m，4H)，7_08 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.78 (m, 6H), 1.45 (s5 1H), 1.40 (m, 1H), l.〇5 (m, 2^^ MS:對 C24H26F505S2(MH+)，m/z 計算值=553 11 ;實測值 553 3. 滯留時間：4.62分鐘. 下述實例係說明本發明之方法。方法實例1

COOMe COOMe

Me0v TEA /^° MsCl

)=〇 DCM MeO 於4-琐基苯曱醛（3.02克，2〇毫莫耳）與丙二酸二曱酯克，。21毫莫耳）在無水二氯甲烷(3〇毫升）中之溶液内，在^ 及5°C下，於冰與水浴中，添加三乙胺（4 86克，48毫莫耳）， f經5分鐘。將反應物攪拌2〇分鐘。在5。〇下添加氣化曱烷尹、M2.75克，24毫莫耳），歷經4小時。將反應物攪拌3〇分鐘添加水（2〇毫升），分離液層。以二氯甲烷（2〇毫升）萃取水層將合併之二氣甲院層以水洗務，並以無水硫酸納脫化乾燥使其浪縮成固體（5·7克）’且經確認為2-(4-硝基苯亞甲基）_ 丙二酸二甲酯。1 H NMR (CDC13):占 8.25 (d，2H)，7.80 (s, 1H)’ 7.58 (d，2H)，3,88 (s，3H)，3.84 (s，3H).質量：[M+l] 266. 方法實例2 2-(2,3,5-三氟苯亞甲基）·丙二酸二甲酯 132673 - 303 - 200908959

MeO + =0 -〇 F MeO 於2,3,5-三氟苯甲醛（16克毫升’ 10·5毫莫耳）在無水在N2及室溫下，於水浴中

TEA, MsCI DCM

10毫莫耳）與丙二酸二甲酯（I 2 氯甲烷（20毫升）中之溶液内，添加三乙胺（2.1毫升，154毫莫耳）。在室溫下添加氣化曱烷磺醯（1.〇毫升，128亳莫耳）。將反應物攪拌丨小時。添加另外之三乙胺（21毫升，'Η]毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時後，添加另外之氯化甲烷磺醯(0.5毫升，6·4毫莫耳)與三乙胺…毫升，忉毫莫耳）。將混合物搜拌1小時。添加水（5〇毫升）與醋酸乙醋⑼ 毫升）’分離液層。以醋酸乙酿(5〇毫升)萃取水層。將八併之有機層以鹽水洗務，並以無水硫酸納脫水乾燥。使=濃縮成油狀物（3_5克）’且經確認為2_(2,3,5_三氟笨亞甲基/丙L 酸二甲 I旨。1Η 職（CDCl3) : δ 7 2〇 (m，m)，6 85 扣肩，3 _, 3Η), 3.84 (s, 3Η)·質量：[M+i] 243β 方法實例3

CIXX 2·(4Γ^·苯亞甲基 >丙二酸二甲酯：0 TEA, MsCI Cl +

MeO

DCM

按照類似方法實例1之方法，使4_氯苯甲醛與丙二酸二甲酉旨於三乙胺與氯化甲糾醢下，在無水二氯曱院中反應，而產生2-(4-氯笨亞甲基）_丙二酸二甲醋。方法實例4 132673 -304- 200908959 2-(苯亞曱基）-丙二酸二甲酯 aCH0

MeO

COOMe COOMe

：〇 TEA, MsCI +

DCM

MeO 按照類似方法實例1之方法，使苯甲醛與丙二酸二甲酯於三乙胺與氣化曱烷磺醯下，在無水二氯甲烷中反應，而產生2-(苯亞甲基）-丙二酸二曱酯。檢測本發明化合物之藥理學性質可藉多種藥理學檢測評估。 7分泌酶活性可藉由下文所述之檢測法測定。 7-分泌酶活性係按Zhang等人（生物化學，40 (16), 5049-5055, 2001)所述測得，其係併於本文供參考。活性係以無論是抑制百分比或以產生酵素活性之50%抑制之化合物濃度表示。試劑抗體 W02、G2-10 及 G2-11 係得自 Konrad Beyreuther 博士 (Heidelberg 大學，Heidelberg, Germany)。W02 會辨識 A /3 肽之殘基 5-8，而G2-10與G2-11會個別辨識A/540與A/542之專一 C-末端結構。生物素-4G8係購自Senetec (St. Louis, MO)。於此研究工作中使用之所有組織培養試劑係得自生命技術公司，除非另有指明。胃蛋白酶抑制素A係購自Roche分子生物化學品；DFK167係得自酵素系統產物（Livermore, CA)。 cDNA構造物、組織培養及細胞系建構構造物SPC99-Ion，其含有帶有London突變之APP之最初18 個殘基與C-末端99個胺基酸，已被描述（Zhang，L., Song，L.及 132673 -305 - 200908959

Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972)。在插入細胞膜中時，17胺基酸訊息肽係被處理，留下另一個白胺酸在A/S之 N-末端。使 SPC99-Ion 無性繁殖至 pcDNA4/TO 載體（Invitrogen)，且轉染至經安定地以pcDNA6/TR轉染之293細胞中，該細胞係被提供於T-REx系統（Invitrogen)中。使該經轉染細胞在經補充10%牛胎兒血清、100單位/毫升青黴素、100克/毫升鏈黴素、250克/毫升吉歐黴素（Zeocin)及5克/毫升殺稻瘟菌素 (Invitrogen)之Dulbecco氏變性Eagle培養基（DMEM)中進行選擇。篩檢菌落關於AyS生產，其方式是以0.1克/毫升四環素誘發 C99表現，歷經16-20小時，並以夾層免疫檢測（參閱下文）分析經調理之培養基。將無性繁殖系之一，稱為pTRE.15，使用於此等研究中。細胞膜製劑於細胞中之C99表現係以0.1克/毫升四環素誘發20小時。在採集之前，將此細胞以1M大戟二萜醇12-肉豆蔻酸酯 13-醋酸酯（PMA)與1M布瑞非定（brefeldin) A (BFA)在37°C預處理5-6小時。將細胞以冷磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗滌3次，並採集在含有20 mM Hepes (pH 7.5)、250毫米蔗糖、50 mM KQ、2 mM EDTA、2 mM EGTA及完全蛋白酶抑制劑片劑（Roche 分子生物化學品）之緩衝劑A中。在使用之前，使細胞丸粒急驟冷凍於液態氮中，並儲存於-70°C下。為製作細胞膜，使細胞再懸浮於緩衝劑A中，並溶解於氮氣彈形物中，在600 psi下。使細胞溶胞產物在1500克下離心10分鐘，以移除核及大細胞碎屑。使上層清液在100000 132673 306 - 200908959 克下離心1小時。使細胞膜丸粒再懸浮於緩衝劑A加上0.5M NaCl中’並使細胞膜藉由在200000克下離心1小時而被收集。將鹽洗滌過之細胞膜丸粒再一次於緩衝劑A中洗滌，並在100000克下離心1小時。使最後細胞膜丸粒再懸浮於小體積之缓衝劑A中’使用鐵弗龍玻璃均化器。測定蛋白質濃度，並使細胞膜液份急驟冷凍於液態氮中，並儲存於-70 〇C下。 γ-分泌酶反應與Α β分析為度量7-分泌酶活性，將細胞膜在含有20 mM Hepes (pH 7.0)與2 mM EDTA之50微升缓衝劑中，於37°C下培養1小時。在培養結束時，使用電致化學發光（ECL)為基礎之免疫檢測，度量A/S40與A/342。A04O係以抗體對TAG-G2-10與生物素-W02確認，而A/342係以TAG-G2-11與生物素-4G8確認。ECL 信號係使用ECL-M8儀器（IGEN國際公司），根據製造者之說明書度量。所呈現之數據係為於各實驗中兩份複製或三份複製度量值之平均。所述7-分泌酶活性之特徵係使用超過五份獨立細胞膜製劑作確認。化合物 12, 13, 22A 至 22N, 22B-RAC, 26A，26B，27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-)，76A(-)， 76A(+), 76B(-)，78A(-), 79A(-)，80A(+), 81A-rac，81A(-), 81A(+)，81B(-)， 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108㈠及111(-)具有A沒4〇IC50在約6 /zM至約1 nM之範圍内。雖然本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描 132673 •307- 200908959 述，但許多其替代方式、修正及變異將為一般熟諳此項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異均意欲落在本發明之精神與範圍内。 132673 308 ·

Claims

200908959 十、申請專利範圍： ι_ 一種下式化合物：

R1 R2 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： X係選自包括N與CH2 ; R1係選自包括：（1)-次烷基-s(o)2 -(C! -c6)烷基，（2)-次炫基-SCOh-A-Q)鹵烷基；（3)-次烷基-S(0)2_R6 ’（4)—次烷基 -S(0)2-R8，（5)_次烷基-S(0)2取代之（Ci-C6)烷基，⑹-次烷基 -(四氫嘧吩1,1-二氧化物），（7)-烯基-S(0)2 -(Ci -C6 )烷基，及⑻ -環烧基-S(0)2 -(C〗-C6)烧基；其中該-次烷基-S(0)2取代之（q-Q)烷基R1基團係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：_〇H、鹵基、 -CN、-CF3、_0-((ν(：6)烷基及基（Ci_C6)烷基）； R2係選自包括：Η與烷基； R6係選自包括：

取代之（C5 -Ci 4 )雜芳烧基-;

132673 200908959 各 L3係獨立選自包括：（l)-CN，（2)=0，（3)-CH2OH，（4) 胺基 ’（5)鹵基，⑹-CH2NH2，（7) -CH2NH烧基，（8) -C(0)0H， (9)-次烷基-CCCONHCqSQ)烧基，（10)-次烷基-(：(0倾((：1至 c6)烷基）2 ’其中各烷基係獨立經選擇，（11)-次烷基 -CXCONHO^至c6)鹵烷基，及（I2)-次烷基-CCOM%至c6)鹵烷基）2，其中各烷基係獨立經選擇）； Ar係選自包括：（1)未經取代之芳基，（2)被一或多個L1 A 基團取代之芳基’（3)未經取代之雜芳基，及（4)被一或多個L1A基團取代之經取代雜芳基；各L1係獨立選自包括：鹵素 '烷基（例如Cl-C6烷基）、 -CN、-CF3、-CKq-Ce)烷基、-〇-(鹵基（q-Q)烷基）、 _C(〇)-〇-(Ci-C6)烷基、·次烷基-OH、商基（CrQ)烷基、羥烷氧基-、烷氧基烷氧基-及烧基；各L1 A係獨立選自包括：鹵素、燒基、_CN、_Cf3、_〇_(匸1 % ) 烷基、-〇-(il基（q-Q)院基）、-(：(0)-0-((：】-C6)烧基、-次烷基 -〇H、鹵基（C〗-C0)烧基、經炫氧基-、烧氧基烧氧基-及 -WOMCVQ)院基；且 n 為 0，1，2 或 3。 2_如請求項1之化合物，其具有下式：

如°月求項1之化合物，其具有下式： 132673 200908959

(I.A2) 'R2 4.如請求項1之化合物，其具有下式··

Ar (N) R1 R2 5.如請求項1之化合物，其具有下式：

(lii) 6.如請求項1之化合物，其具有下式

7.如請求項1之化合物，其具有下式：

、R1 rR2 (liv) 8.如請求項1之化合物，其具有下式

R1 R2 9.如請求項1之化合物，其具有下式 132673 (IV) 200908959 ,〇

(Ivi) 10·如請求項1之化合物，其具有

(Ivii) 下式：立求項1之化合物，其係選自包括式⑼至（㈣化合物，其中η為2，各L1為相同或不同之齒基，且該l1基團係如式（IIA)中所示經結合至苯基部 L1 I ? (HA) 12_如請求項η之化合物，其中各Ll為F。 13.如凊求項1之化合物，其中該化合物係選自包括式（1丨）至 (IV11)化合物，其中n為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經結合至苯基部份基團 L1

(HA) 5 且Ar係選自包括對_cl_苯基_、對_CN-苯基_、對_Cf3_苯基、對-CH3 CH2 S〇2苯基、對_Br_苯基、間，對_二·F_苯基、間，對_ 二-CN-苯基、對-Ch3 〇_苯基、對-Cf3 CH2〇苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包 132673 200908959 括：_ 素、烷基、-CN、-CF3、-Ο-% -C6)烷基、-0-(鹵基（C, -C6) 炫基）、_C(0)_0_(Cl_C6)烷基、-次烷基_OH、函基（Cl_C6)烷基、羥烷氧基-及烷氧基烷氧基-。 14. 如請求項13之化合物，其中各Li為相同或不同之鹵基。 15. 如請求項14之化合物，其中該Li基團為ρ。 16. 如請求項1之化合物，其具有下式：

° Ar 17.如睛求項1之化合物，其具有下式：

如請求項1之化合物，其具有下式

斧具有下式：

19.如請求項1之化合物，如請求項1之化合物，其具有下式·· 132673 200908959

,R1 、R2 (I.A1e) 化合〇其具有下式：

21.如請求項i之 (η 22·如請求項1之化合物，其具有

下式： 23_如請求項1之化合，，芦具有下式：

(LV 士 θ求項1之化合物，其係選自包括式（I Ah)至（I Am)化合物其中η為2，各L1為相同或不同之論基，且該Ll基團係如式（IIA)中所示經結，合至笨基部份基圑：

(HA) 25. 如請求項24之化合物，其中各Li為f。 26. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自包括式（I.Ala) 至（I.Alh)化合物，其中n為2，且L1基團係如（ΠΑ)中所示經 132673 5 200908959 結合至苯基部份基團

(丨丨A) 且Ar係選自包括對_C1_苯基_、對七队苯基_、對_CF3_苯基、對-CH3 CH2 S〇2苯基、對_Br-苯基、間，對-二_F-苯基、間，對_ 二-CN-苯基、對_CH3〇_苯基、對_CF3Ch2〇苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括··齒素、烷基、-CN、-CF3、-0-((：! -C6)炫基、-0-(鹵基（Ci 义) 烷基）-Q)烷基、-次烷基_〇h、鹵基（q-Q)烷基、羥烷氧基-及烷氧基烷氧基-。 27. 如請求項26之化合物’其中各L1為相同或不同之鹵基。 28. 如請求項27之化合物，其中該L1基團為F。 29. 如請求項28之化合物，其中Ar為對_ci-苯基-。 30. 如請求項28之化合物，其中Ar為對-CN-苯基-。 31. 如請求項28之化合物，其中Ar為對_CF3 -苯基。 32. 如請求項28之化合物，其中Ar為對_CH3 CH2 S02苯基。 33_如請求項28之化合物，其中Ar為對_Br-苯基。 34_如請求項28之化合物，其中Ar為間，對-二_F-苯基。 35.如請求項28之化合物，其中Ar為間，對-二-CN-苯基。 36_如請求項28之化合物，其中Ar為對_ch3 Ο-苯基。 37.如請求項28之化合物，其中Ar為對_cf3 CH2 Ο苯基。 38·如請求項24之化合物，其中R2為η。 39.如請求項24之化合物，其中R2為烷基。 132673 200908959 40. 如請求項24之化合物，其中R2為曱基。 41. 如請求項25之化合物，其中R2為Η。 42·如請求項25之化合物，其中R2為烷基。 43. 如請求項25之化合物，其中R2為甲基。 44. 如請求項28之化合物，其中R2為Η。 45. 如請求項28之化合物，其中R2為烷基。 46. 如請求項28之化合物，其中R2為甲基。 47. 如請求項1之化合物，其具有下式：

48.如請求項1之化合物，其具有下式：

49.如請求項1之化合物，其具有下式：

50.如請求項1之化合物，其具有下式：

51.如請求項1之化合物，其具有下式： 132673 200908959

(I.A2e) 52.如請求項1之化合物，其具有下 (L1)r

式： 53.如睛求項1之化合物，_其具有下 (L1)r

式： (I.A2g) 化合物，其具有下式：

(I.A2h) 用求項1之化合物，其係選自包括式（I.A2a)至（I.A2h)化合 y =令11為2，各L1為相同或不同之鹵基，且該Ll基團係如式（IIA)中所示經結^合至苯基部份基團：

(IIA) 56·如请求項55之化合物，其中各L1為F。 57·如請求们之化合物，其中該化合物係選自包括式（iA2a) 至（LA2h)化合物’其中以2，且Ll基團係如（IIA)中所示經 132673 5 200908959 結合至本基部份基團

(HA) 且Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3-苯基、對-CH3 CH2 S〇2笨基、對_Br_苯基、間，對_二_F_苯基、間，對_ 二_CN_苯基、對-ch3〇-苯基、對-CF3CH20苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基、-CN、-CF3、-0-(Cl -C6)烷基、-〇-(齒基-C6) 炫基）、-c(o)-a(Cl-c6)烧基、_次烷基_0H、_基似心）炫基、經烷氧基-及烷氧基烷氧基-。 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 如明求項57之化合物，其中各L1為相同或不同之鹵基。如a求項58之化合物，其中該l1基團為f。如叫求項59之化合物，其中Ar為對_ci-苯基-。如請求項59之化合物，其中Ar為對_CN_苯基-。如明求項59之化合物’其中Ar為對_CF3 -苯基。如叫求項59之化合物，其中Ar為對_CH3 CH2 S02苯基。如明求項59之化合物，其中Ar為對_Br-苯基。如月求項59之化合物，其中Ar為間，對_二_f_苯基。如明泉項59之化合物’其中Ar為間，對-二_CN-苯基。 ι項59之化合物’其中Ar為對_CH3 Ο-苯基。月求項59之化合物，其中Ar為對-CF3 CH2 Ο苯基。如請I 15 ^ 項55之化合物，其中R2為Η。 ^月求項55之化合物’其中R2為烷基。 132673 -10- 200908959 71. 如請求項55之化合物，其中R2為甲基。 72. 如請求項56之化合物，其中R2為Η。 73. 如請求項56之化合物，其中R2為烷基。 74. 如請求項56之化合物，其中R2為甲基。 75. 如請求項59之化合物，其中R2為Η。 76. 如請求項59之化合物，其中R2為烷基。 77. 如請求項59之化合物，其中R2為曱基。 78.如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：

132673 - 11 - 200908959 79.如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：〇\、//〇 Π n °XN //° ，\^SVCH3 、CH3 Y' V.CH3 ch3

0、/0 'OH Y' VXH3 Y'XF3 〇w〇 \)sf cf3

% //° sC CH V5 ch3 3 v° V ^'\^s^chl3 w、 ch3 , ch3 V/〇 F ch2ch3 Y、及〇w〇 V.CP3 80. 如請求項79之化合物，其中式（I)化合物為以下化合物，選自包括式（Ii)、（Iii)、（Iiii)、（Iiv)、（I.Alb)、（I.Alc)、（I.Ald)、 (I.A2b)、（I.A2c)或（I.Ald)化合物。 81. 如請求項80之化合物，其中n為2，且L1基團係如（IIA)中 132673 •12· 5 200908959 所示經結合至苯基部份基團

(HA) 且Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、對-CH3 CH2 S〇2苯基、對_Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間對_ 二-CN-苯基、對-CH3〇-苯基、對-CFsCH2。苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基、-CN、-CF3、-CKC! -C6)烧基、-0-⑽基(Ci _c6) 烷基）、-CXOKHCi-Q)坑基、-次烷基-OH、li基（C丨_c6)燒基、羥烷氧基-及烷氧基烷氧基-。 82.如請求項81之化合物’其中各L1為相同或不同之鹵基。 83·如請求項82之化合物，其中該L1基團為F。 84_如請求項83之化合物，其中R2為η。 85. 如請求項83之化合物，其中R2為烷基。 86. 如凊求項83之化合物，其中R2為甲基。 87·如a青求項84之化合物，其中Ar為對-C1-苯基-。 88.如請求項84之化合物，其中Ar為對_CN苯基.。 89·如明求項84之化合物，其中Ar為對_CF3 -苯基。 9〇·如明求項84之化合物，其中Ar為對-CH3 CH2 S02苯基。 91. 如請求項84之化合物，其中Ar為對·Br_苯基。 92. 如清求項84之化合物，其中Ar為間，對_二_F·苯基。 93. 如明求項84之化合物，其中Ar為間，對-二-CN-苯基。 94. 如明求項84之化合物，其中Ar為對-CH30-苯基。 132673 -13- 200908959 95. 如請求項84之化合物，其中Ar為對-CF3 CH2 Ο苯基。 96. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-Cl-苯基-。 97. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-CN-苯基-。 98. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-CF3 -苯基。 99. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-S(0)2CH2CH3。 100. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-Br-苯基。 101. 如請求項86之化合物，其中Ar為間，對-二-F-苯基。 102. 如請求項86之化合物，其中Ar為間，對-二-CN-苯基。 103. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-CH3 Ο-苯基。 104. 如請求項86之化合物，其中Ar為對-CF3CH20苯基。 105. 如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：

132673 -14- 200908959

106. 如請求項ι〇5之化合物，其中式⑴化合物係選自包括式 (Iv)、（Ivi)、（Ivii)、（i.Alf)、（i.Alg)、（I.Alh)、（I.A2f)、（I.A2g) 及（I_A2h)化合物。 107. 如請求項1〇6之化合物，其中^為2，且Li基團係如（ΠΑ)中所示經結合至笨基部份基團

且Ar係選自包括對-C1-苯基-、對-CN-苯基-、對-CF3 -苯基、對-CH3 CH2 S〇2苯基、對-Br-苯基、間，對-二-F-苯基、間，對-二-CN-苯基、對-CH3〇_苯基、對_CF3(：H2〇苯基、吡啶基，及被1或2個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自包括：鹵素、烧基、-CN、-CF 、-CKCi-Q)烧基、-0-(由基（q-Q) 烧基）、-C6)烧基、-次烷基·〇η、幽基（c】-C6)烧基、經烷氧基-及烷氧基烷氧基—。 108. 如請求項107之化合物，其中各。為相同或不同之自基。 109. 如凊求項1〇8之化合物，其中該Li基團為ρ。 132673 -15- 200908959 110. 如請求項109之化合物，其中R2為Η。 111. 如請求項109之化合物，其中R2為烷基。 112. 如請求項109之化合物，其中R2為甲基。 113. 如請求項110之化合物，其中Ar為對-C1-苯基-。 114·如請求項110之化合物，其中Ar為對-CN-苯基-。 115.如請求項110之化合物，其中Ar為對-CF3-苯基。 116·如請求項110之化合物，其中Ar為對-CH3CH2S02苯基。 117. 如請求項110之化合物，其中Ar為對-Br-苯基。 118. 如請求項110之化合物，其中Ar為間，對-二-F-苯基。 119. 如請求項110之化合物，其中Ar為間，對-二-CN-苯基。 120. 如請求項110之化合物，其中Ar為對-CH3 Ο-苯基。 121. 如請求項110之化合物，其中Ar為對-CF3CH20苯基。 122. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-C1-苯基-。 123. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-CN-苯基-。 124. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-CF3 -苯基。 125. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-CH3 CH2 S02苯基。 126. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-Br-苯基。 127. 如請求項112之化合物，其中Ar為間，對-二-F-苯基。 128. 如請求項112之化合物，其中Ar為間，對-二-CN-苯基。 129. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-CH3 0-苯基。 130. 如請求項112之化合物，其中Ar為對-CF3 CH2 Ο苯基。 131. 如請求項1之化合物，其係選自包括化合物12, 13, 22A至 22N，22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 132673 -16- 200908959 79A(-)，80A(+)，81A-rac，81A(-), 81A(+)，81B(-)，82A，83A, 84A，85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-)，95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111㈠。 132.如請求項1之化合物，其係選自化合物之溶劑合物，該化合物選自包括 12, 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A，26B，27, 28, 31， 33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac, 75B(-)， 76A(-)，76A(+)，76B(-), 78A(-)，79A(-)，80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-)，108(-)及 111(-)。 133.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物12。 134.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物13。 135.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22A。 136.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22B。 137.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22B-RAC。 138·如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22C。 139.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22D。 140.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22E。 141.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22F。 142.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22G。 143.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22H。 144.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物221。 145.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22J。 146.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22K。 147·如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22L。 132673 -17- 200908959 148.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22M。 149.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物22N。 150.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物26A。 151.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物26B。 152.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物27。 153.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物28。 154.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物31。 155.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物33(-)。 156.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物36。 157.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物37。 158.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物39。 159.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物44A。 160.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物44B。 161.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物55。 162.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物56。 163,如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物57。 164.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物60。 165.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物70A。 166.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物71A(-) 167.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物75A-rac 168.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物75B(-) 169.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物76A(-) 170.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物76A(+) 171.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物76B(-) 132673 -18- 200908959 172. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物78A(-)。 173. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物79A(-)。 174. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物80A(+)。 175. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物81A-rac。 176. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物81A(-)。 177. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物81A(+)。 178. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物81B(-)。 179·如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物82A。 180. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物83A。 181. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物84A。 182. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物85A。 183·如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物85B(-)。 184. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物86A。 185. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物87B。 186. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物95B-rac。 187. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物95B(-)。 188. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物95B(+)。 189. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物1〇6(-)。 190. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物1〇7(-)。 191. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物1〇8(-)。 192. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物Hl(-)。 193. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1 之化合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。 194. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物， 132673 -19- 200908959 及藥學上可接受之載劑。 195. 如請求項194之醫藥組合物，其中該化合物係選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-rac, 26A，26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60，70A, 71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)， 76A(+), 76B(-)，78A(-), 79A(-), 80A(+)，81A-rac, 81A(-)，81A(+)， 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)。 196. 如請求項194之醫藥組合物，其中該化合物為化合物之溶劑合物，該化合物選自包括化合物12, 13, 22A至22N, 22B-rac， 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A， 71A(-), 75A-rac，75B(-), 76A(-)，76A(+)，76B(-)，78A(-)，79A(-), 80A(+)， 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B，95B-rac，95B(-)，95B(+)，106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)。 197. —種在需要治療之病患中抑制7-分泌酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物。 198. —種在需要治療之病患中抑制7-分泌酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A至 22N, 22B-rac, 26A，26B, 27, 28, 31，33㈠，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)， 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)。 199. 一種在需要治療之病患中治療一或多種神經變性疾病之 132673 -20· 200908959 方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物。 200. —種在需要治療之病患中治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種化合物，選自包括化合物 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A, 26B，27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac， 75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-)，78A(-)，79A(-), 80A(+)，81A-rac，81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-)，107(-)，108㈠及 111(-)。 201. —種在需要治療之病患中抑制万澱粉狀蛋白質沉積之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物。 202. —種在需要治療之病患中抑制/3澱粉狀蛋白質沉積之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種化合物，選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac，26A, 26B, 27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 203. —種在需要治療之病患中治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項 1之化合物。 204. —種在需要治療之病患中治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種化合物， 132673 -21 - 200908959 選自包括化合物 12, 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A, 26B，27, 28, 31， 33(-)，36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac，75B(-)， 76A(-), 76A(+), 76BB 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-)5 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+)，l〇6(-)，107㈠，108㈠及出(_)。 205.種在需要治療之病患中抑制r分泌酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項丨之化合物，及治療上有效量之一或多種其他藥物，選自包括： ⑻可用於治療阿耳滋海默氏病之藥物，⑻可用於抑制澱粉狀蛋白質沉積於神經組織中、其上或附近之藥物，⑹ 可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷可用於抑制尸分種在為要治療之病患中抑制γ分泌酶之方法，其包括對該病患、投予治#上有效量之一或多種如請求項i之化合物’及治療上有效量之一或多種其他藥物，選自包括: BACE抑制劑、蠅蕈鹼拮抗劑、膽鹼g旨酶抑制劑；了分泌酶抑制劑；T分泌酶調節劑； HMG-CoA還原酶抑制劑；

PDE-10抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。 132673 -22- 200908959 207. —種在需要治療之病患中抑制r分泌酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種BACE抑制劑。 208. 如請求項205之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81Α(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108㈠及 111(-)。 209. 如請求項206之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B, 55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-), 78A(-)S 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 210. 如請求項207之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N，22B-rac，26A，26B，27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac，75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-)， 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 211. —種在需要治療之病患中治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種其他藥 132673 -23· 200908959 物，選ή 6 1 匕括：（a)可用於治療阿 (b)可用於抑㈣耳相默氏病之藥物，附、* μ叙狀蛋白質沉積於神經組墦由附近之藥物 m織令、其上或 (C)可用於治療神經變性可用於抑制分泌酶之藥物。疾病之樂物，及⑻ 212 · -種在需要治療方法，^或多㈣經變性疾病之、包括對该病患投予治療上有效量之—或… 物，選自V，及治療上有效量之-或多種其他藥抑制劑 E抑制劑、繩輩驗抬抗劑、膽驗醋酶 :，分泌酶抑制劑；7分泌酶調節劑；— ::制劑；非類固醇消炎劑二“几劑；抗韻粉狀蛋白抗體；維生素E;於驗酸乙酿膽驗觉體催動劑；㈤受體逆催動劑或⑽受體结抗劑；杬生素，生長激素促分泌素；组織胺拮抗劑；施伙催動劑；PDE4抑制劑；GABA^t_，·殿粉狀蛋白聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶点抑制劑；α分泌酶活性之促進劑；PDE-10抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。 213. —種在需要治療之病患中治療一或多種神經變性疾病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種8八〇£抑制劑。 214.如請求項211之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22Α 至 22Ν，22B-raC，26Α，26Β，27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44Α, 44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac，75B(-), 76A(-)，76A(+), 76B(-)， 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 132673 -24- 200908959 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 215. 如請求項212之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac, 26A，26B，27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A， 44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac，75B(-), 76A(-), 76A(+)，76B(-)， 78A(-)，79A(-)，80A(+)，81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(.)，82A，83A， 84A，85A，85B(-)，86A，87B，95B-rac, 95B(-)，95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 216. 如請求項213之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N，26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A，44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-)，75A-rac，75B(-), 76A(-), 76A(+)，76B(-)，78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B，95B-rac，95B(-)，95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111㈠。 217. —種在需要治療之病患中抑制澱粉狀蛋白質沉積之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種其他藥物，選自包括：⑻可用於治療阿耳滋海默氏病之藥物，（b)可用於抑制澱粉狀蛋白質沉積於神經組織中、其上或附近之藥物’（c)可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷可用於抑制分泌酶之藥物。 218. —種在需要治療之病患中抑制澱粉狀蛋白質沉積之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種其他藥物， 132673 -25- 200908959 選自包括：BACE抑制劑、繩蕈驗拮抗劑、膽鹼醋酶抑制劑；7分泌酶抑制劑；7*分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑；抗-澱粉狀蛋白抗體；維生素E ;菸鹼酸乙醯膽鹼受體催動劑；CB1受體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗劑；AMPA催動劑； PDE4抑制劑；GABAa逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶/3抑制劑；α分泌酶活性之促進劑； PDE-10抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。 219. —種在需要治療之病患中抑制澱粉狀蛋白質沉積之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項1之化合物，及治療上有效量之一或多種BACE抑制劑。 220. 如請求項217之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22Α 至 22Ν, 22B-rac，26Α, 26Β，27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44Α， 44B，55 至 57, 60, 70A, 71A(-), 75A-rac，75B(-), 76A(-), 76A(+)，76B(-)， 78A(-)，79A(-)，80A(+)，81A-rac，81A(-)，81A(+)，81B(-)，82A，83A， 84A, 85A, 85Β(·), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 221. 如請求項218之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44A， 44B, 55 至 57, 60, 70A, 71A(-)，75A-rac, 75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-)， 78A(-), 79A(-)，80A(+)，81A-rac, 81A㈠，81A(+), 81B(-)，82A, 83A， 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 132673 -26· 200908959 108(-)及 111(-)。 222.如請求項219之方法，其十該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N，22B-raC，26A，26B，27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A， 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-)，76A(-)，76A(+), 76B(-), 78A(-)，79A(-)，80A(+), 81A-mc，81A(-)，81A㈩，81B(-), 82A，83A， S4A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), l〇6(-), l〇7(-), 108㈠及ill㈠。 ’ 瓜-檀在需要治療之病患中治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之—或多種如請求項 1之化合物，及治療上有效量之—或多種其他藥物，選自包括：⑷可用於治療阿耳滋海默氏病之藥物，⑻可用於抑制搬粉狀蛋白質沉積於神經組織中、其上或附近之藥物，(c)可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷可用於抑制r-分泌酶之藥物。服2在需要治療之病患中治療阿耳滋海默氏病之方法， ;、包括對該病患投予治療上有效量之-或多種如請求項二化合物’及治療上有效量之一或多種其他藥物，選自 ^ BACE抑制劑、冑簟鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑丨 ^为泌酶抑制劑；分制劑，·非類_肖炎劑; 劑；抗省粉狀蛋白抗體；维生^天=酸鹽受體結抗抑制t #綠·細嶋；聰 ’展卷狀蛋白聚集之抑制劑； 132673 -27- 200908959 糖原合成酶激酶；5抑制劑；α分泌酶活性之促進劑； PDE-10抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。 225. —種在需要治療之病患中治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之一或多種如請求項 1之化合物，及治療上有效量之一或多種BACE抑制劑。 226. 如請求項223之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22Α 至 22Ν，22B-rac，26Α，26Β, 27, 28, 31，33(-)，36, 37, 39, 44Α， 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-)， 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-)及 111㈠。 227. 如請求項224之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N, 26A，26B, 27, 28, 31, 33(-)，36, 37, 39, 44A, 44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B㈠，76A(-), 76A(+)，76B(-)，78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81Β(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) A 111㈠。 228. 如請求項225之方法，其中該化合物係選自包括化合物12, 13, 22A 至 22N, 26A，26B, 27, 28, 31，33(-), 36, 37, 39, 44A，44B，55 至 57, 60, 70A，71A(-)，75A-rac，75B(-)，76A(-)，76A(+)，76B(-)，78A(-)， 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B㈠，82A, 83A, 84A，85A， 85B(-)，86A，87B，95B-mc，95B(-)，95B(+)，106(-), 107(-), 108(-)及 111(-)。 229. 如請求項1之化合物，其係呈純化形式。 132673 -28- 200908959 230. 一種製備下式化合物之方法： R1A R3A r2A R4A 該方法包括使： (1)—種混合物，包含： (a)下式化合物： R1、A ,c=〇 r2A (b)下式化合物： h2c：與 R3A r4A，及 (c)適當有機溶劑；與 (2)以下任一種反應： (a)鹼性胺與下式化合物 V R5〆、R6A，或 ⑻鹼性胺與下式化合物〇 R7a—c一r8a ; 其中：尺以與112八各獨立選自包括：11、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之基團係被一或多個取代基取代’取代基各獨立選自包括：-N〇2、_N0、-S〇2r7B、 -S02-芳基、-S02-雜芳基、-S〇2〇R7B、-CN、-COOH、鹵基、 132673 -29- 200908959 -CF3、-0芳基、-0雜芳基、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、 CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基及雜芳基； 113八與114人各獨立選自包括：-no2、-NO、-so2r7B、-so2-芳基、-S02-雜芳基、-S020R7B、-CN、-COOH、鹵基、-CF3、 -〇芳基、-〇雜芳基、-coor7B、-CONH2、-CONHR7B、 CON(R7B)2、_CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基及雜芳基； R5A係選自包括：Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；且其中：該經取代之烷基係被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自包括：鹵基、-Ν02、-CN及-OR12 Α ;且該經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基係被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自包括：鹵基、-Ν02、-CN及-OR1 2 Α烷基與經鹵基取代之烷基（例如經F取代之烷基，例如-CF3); R6A係選自包括：鹵基與-0S02R5A ; 尺7八係選自包括：未經取代之芳基、被至少一個拉電子基取代之芳基、雜芳基及被至少一個拉電子基取代之雜芳基； 132673 •30· 200908959 各R7B係獨立選自包括：烷基、環烷基及雜烷基； R8 A係選自包括：鹵基與_〇c(〇)R7 A ; 尺124為烷基；且 R13A係選自包括：烷基、烷氧烷基、羥烷基、烷醯基、芳基'雜芳基、芳醯基及胺曱醯基，且較佳為烷基。 231•如請求項230之方法’其中該鹼性胺為下式化合物·· r9a ri〇a N R11A 其中各…八’：^以及“丨八係獨立選自包括：烷基〜烯基、快基、環烷基、雜環烷基'雜烷基、芳基、雜芳基、經取代之烧基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烧基、經取代之雜環烷基、經取代之雜烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之基團係被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自包括：函基、烷基及烷氧基。 232·如請求項230之方法’其中該鹼性胺為下式化合物： R9A ri〇a N R11A 其中RPA'RiOA及r11a為烷基，其中各烷基係獨立經選擇β 233. 如請求項232之方法，其中該鹼性胺為三乙胺。 234. 如請求項233之方法，其中該鹼性胺為二異丙基乙胺。 235如請求項230之方法’其中該有機溶劑係選自包括：（1) 鹵烷類’（2)芳基_化物，（3) DMSO，⑷DMF，⑺THF，⑹ 醚類，及⑺其混合物。 236.如請求項230之方法，其中該溶劑係選自包括：無水二氯 132673 -31 - 200908959 甲烷、無水二氣乙烷、無水無水THF及無水乙醚。氯苯、無水DMSO、無水DMF 237. 如請求項236之方法 238. 如請求項230之方法括：其中该有機溶劑為無水二氣甲烷。其中5亥化合物R7 A C(0)R8 A係選自包

其中該化合物R5 A S(0)2R6 A係選自包 239.如請求項230之方法，括： 0 U ο η〇〆?、、％ ο 〇 ο η ο ι\ /S〜 U ο 0tCF3 H3C’?1、CI 〇 h3c^u f3c4、ci ο F3C

240·如請求項239之方法其中化合物為：、、 h3c4、ci 0 〇其中此方法係在約_4〇。(：至約40。(：範其中此方法係在約0°C至約301範圍 241. 如請求項230之方法，圍内之溫度下進行。 242. 如請求項230之方法，内之溫度下進行。 132673 -32- 200908959 243. 如凊求項230之方法，其中此方法係在約0 C至約l〇°C範圍内之溫度下進行。 244. 如請求項230之方法，其中⑴⑻與⑴⑼之混合物係與（2)(a) 反應。 245. 如請求項230之方法，其中⑴⑷與⑴(b)之混合物係與（2)(b) 反應。 246. 如請求項230之方法，其中化合物 R1< /c=° R2A

N〇2 ci 係選自包括： 247. 如請求項230之方法，其中化合物 r3A h2c( 、R4A 為· Ο II c_o—ch3 h2c c—o—ch3 o 。 248. 如請求項230之方法，其中R1 AC(0)R2A對R3 ACH2R4A之莫耳比為約1:0.8至約1:1.2。 249. 如請求項230之方法’其中R1众<：(0)112厶對R5AS(0)2R6A之莫耳比為約1:1至約I··4。 250. 如請求項230之方法，其中R1 AC(0)R2 A對R7 AC(0)R8 a之莫耳 132673 -33- 200908959 比為約1:1至約1:4。 251. 如請求項230之方法，其中R5AS(0)2R6A對鹼性胺之莫耳比為約1:2至約1:3。 252. 如請求項230之方法，其中R7AC(0)R8A對鹼性胺之莫耳比為約1:2至約1:3。 253如請求項230之方法，其中尺以(：(0取2八對113八〇12114六之莫耳比為約1:1。 254. 如請求項230之方法’其中R1AC(0)R2^+R5AS(0)2R6A之莫耳比為約1:1。 255. 如請求項23〇之方法，其中R1 AC(0)R2Mi R7AC(〇)R8 A之莫耳比為約1:1。 256. 如請求項230之方法，其中R5 AS(0)2R6A對鹼性胺之莫耳比為約1:2。 257. 如請求項230之方法，其中R7aC(0)r8a對鹼性胺之莫耳比為約1:2 。 258. 如請求項230之方法，其中⑴⑷與⑴(b)之混合物係與^(a) 反應，反應係在約Ot至約30t範圍内之溫度下進行，驗性胺為三烧基胺，有機！亦丨丨汍佐士一扣m 部份基團係選自包括：域冷剤為無水一軋甲烷，r5as(〇)2r6a 〇 U Ο U F3c^?rci Ο H3C’?、、CI Ο H3C’?m、、CH2 Ο Ο

Ο 〇、、 g F3C^?r〇^U Cp2 ο 〇 132673 •34- 200908959 及

、CI 〇 II s、 R1A與rZA之一係選自包括：芳基與經取代之芳基，而r1a 與R2A之另一個為η，且為相同之_c(〇)〇Rl 2 A部份基團，及…^為^至^烷基。 259.如請求項230之方法，其中⑴⑻與⑴(b)之混合物係與（2)(a) 反應’反應係在約0°C至約l〇°C範圍内之溫度下進行，鹼性胺為三烧基胺，有機溶劑為無水二氯甲烧，R5 A s(〇)2 R6 A 部份基團係選自包括〇 Οη f3c，?、、c 丨 ο 〇u ο F3C，?、、〇*XCR 3 ο 0 h3c4\、ci 〇 0 \\ s H3c^n 0 'i 、

RA與R2 A之一係選自包括：芳基與經取代之芳基，而R1 A 與R2A之另一個為Η，且尺以與！^為相同之_C(p)〇Ri2A部份基團，及烷基。 260.如請求項230之方法，其中R5AS(0)2R6A部份基團為 0 II H3C’?1、ci 〇 ° 261·如請求項260之方法，其中鹼性胺為三乙胺。 262.如請求項261之方法，其中部份基團 132673 •35- 200908959 R1々 )c=o 係選自包括： r2A

部份基團/a h2< r4A ，且 o II /C-〇-CH3 h2c C一O一CH3 〇 263·如請求項262之方法，其中： R1AC(0)R2A 對 R3ACH2R4A 之莫耳1:1.2，比為約 R1AC(0)R2A 對 R5AS(0)2R6A 之笪 π 秀耳比為名 1:4，及 R5 AS(0)2R6A對鹼性胺之莫耳比a奶，。巧約1:2至 264.如請求項263之方法，其中： r1ac(o)r2”+r3Ach2r4A之莫耳比為 1:1， R1AC(0)R2”iR5AS(0)2R6A之莫耳比為 1:1， R5 A S(O)2 R6 A對鹼性胺之莫耳比為約1:2。 265‘一種製備下式化合物之方法·· 1 :〇.8至約勺1:1至約約 1:3。及 132673 -36- 200908959

該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： (a) 2,3,5-三氟苯甲醛，與 (b) CH2(C(0)0CH3)2 ;及 (c) 無水二氯曱烷；與 (2) 、ci 反應；其中：該方法係在約-40°c至約40〇C範圍内之溫度下進行. 2.3.5- 三氟苯甲醛對CH2 (C(0)0CH3 L之莫耳比為約丨〇 8至約1:1.2 ’且較佳為i:i ; 2.3.5- 二氟苯曱醛對氯化曱烷磺醯之莫耳比為約1.1至約1:4，且較佳為1:1 ;及氯化甲度磺醯對TEA之莫耳比為約1:2至約1:3，且較佳為約1:2 。 266.如請求項265之方法，盆中：該方法係在約〇t至約1(TC範圍内之溫度下進行；三氟笨甲醛對CH2(C(0)0CH3)2之莫耳比為約1:1 ; 2,3,5·三氟苯甲醛對氯化甲烷磺醯之莫耳比為約 11:1 ;及 132673 -37- 200908959 267. 氣化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約j :2 種製備下式化合物之方法：

COOMe 該方法包括使： (1)—種混合物，包含： (a) 4-硝基苯曱醛，與 (b) CH2(C(0)0CH3)2 ;及 (c) 無水二氣甲烷；與 (2)

反應；其中：該方法係在約-4(TC至約4(TC範圍内之溫度下進行， 4-硝基苯甲醛對CH2(C(0)0CH3)2之莫耳比為約i 至 1:1.2 ； ' 約 4-硝基苯曱醛對氣化曱烷磺醯之莫耳比為 ^ * · 1 1:4 ;及至約 268. 氯化曱烷磺醯對TEA之莫耳比為約1:2至約13。如請求項267之方法，其中：該方法係在約0°C至約HTC範圍内之溫度下進_ 4-硝基笨曱醛對0^((3(0)00¾)2之莫耳比為約二 4-硝基苯曱醛對氯化曱烷磺醯之莫耳比為約1 ’ 氯化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約1:2。 ’ ’ ’ 132673 -38- 200908959 269.- 種製備下式化合物之方法：

該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： (a) 4-氯苯甲醛，與 (b) CH2(C(0)0CH3)2 ;及 ⑷二氯曱烷（較佳為無水）；與

其中：該方法係在約-4(TC至約40。(：範圍内之溫度下進行. 4-氯苯甲醛對cH2(C(0)0CH3)2之莫耳比為約1:〇8至 1:1.2 ； 4-氯苯甲醛對氯化甲烷磺醯之莫耳比為約1:1至、' v 1 · 4 氣化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約1:2至約丨:3。 270. 如請求項269之方法，其中：該方法係在約〇。(：至約HTC範圍内之溫度下進行氣苯甲醛對O^QOPCH3)2之莫耳比為約1:ι ;Τ 4-氯苯甲醛對氯化曱烷磺醯之莫耳比為約丨:丨；^ 氯化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約1:2。 — 271. —種製備下式化合物之方法： 132673 -39- 200908959 U^f00Me COOMe 該方法包括使： (1) 一種混合物，包含： (a) 苯甲醛，與 (b) CH2 (C(〇)〇ch3 )2 ;及 (c) 二氣甲烷（較佳為無水）；與 (2) 〇 jTT卜反應；其中：該方法係在約-4(TC至約4(rC範圍内之溫度下進行；苯甲醛對叫⑽⑽3)2之莫耳比為、約1:0 8至約1:12;苯甲^ 對氯化甲料醯之莫耳比為社丨至約1:4;及氯化甲Μ 醯對TEA之莫耳比為約1:2至約η。 S 272.如請求項271之方法，其中：該方法係在約or：至約1〇t:範圍内之溫度下進行；苯甲醛對CHdQOpCH3)2之莫耳比為約1:1 ; 苯甲酸對氯化F炫績醯之莫耳比為約】及氯化甲烷磺醯對TEA之莫耳比為約】:2。 132673 -40- 200908959 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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