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TW200843749A - Sulfonyl-phenyl-2H-[1,2,4] oxadiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Sulfonyl-phenyl-2H-[1,2,4] oxadiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals Download PDF

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Publication number
TW200843749A
TW200843749A TW096147333A TW96147333A TW200843749A TW 200843749 A TW200843749 A TW 200843749A TW 096147333 A TW096147333 A TW 096147333A TW 96147333 A TW96147333 A TW 96147333A TW 200843749 A TW200843749 A TW 200843749A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
phenyl
group
Prior art date
Application number
TW096147333A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Keil
Matthias Urmann
Karl Schoenafinger
Wolfgang Wendler
Maike Glien
Hans-Ludwig Schaefer
Eugen Falk
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37998695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200843749(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200843749A publication Critical patent/TW200843749A/zh

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Description

200843749 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 5 本發明係有關具有PPAR5或PPAR5與PPARa促效劑 活性之磺醯基-苯基-噚二唑酮類及其生理上可接受之鹽與 具生理功能之衍生物。 【先前技術】 具有磺醯胺基團之ΡΡΑΙιδ促效劑見述於w〇
2003/097607、WO 2004/005253 與 DE 10335449 以及 WO
10 2004/092117。含有呤二唑酮特徵之化合物揭示於WO 2005/097786 〇 【發明内容】 本發明之目的在於提供發揮治療上可利用的脂質及/ 15 或石炭水化合物代謝調節作用，因此適用於預防及/或治療例 如2型糖尿病與動脈硬化症等疾病及其各種後遺症之化合 物。本發明之另一目的在於治療中樞與周圍神經系統之髓 鞘脫失性與其他神經退化性疾病。 頃發現調節諸ΡΡΑ受體活性之一系列化合物，該等化 2〇 合物特別適用於活化ΡΡΑΙΙδ或ρρΑΙΙδ與PPARa，然而其 相對活化程度可能視特定化合物而不同。 本發明敘述具下式I之化合物： 6 200843749 R10
式I 式中 η R1、R2 R3、R4 ίο R5、R6 15 R5 與 R6 為 0、1 ; 獨立地為Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基，其中烷基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次； / 獨立地為Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基，其中烷基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次； 獨立地為Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基，其中烷基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次；或 和攜帶彼等之碳原子一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中一個碳原子可被一個雜原子Ο、S、Ν 置換； 7 200843749 κ/ 為氫、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 •〇-(C0-C4)伸烷基-Η、（C3-C7)環烷基，其中烷 基與伸烧基未經取代或被F取代1至3次； R8、R9 獨立地為Η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷 5 基-O-(C0-C4)伸烷基 _H、（C3-C7)環烷基、 -CO-O-(C0-C4)-伸烷基-Η、C0-0-苯基、 -CO-NR12R13,其中烷基與伸烷基未經取代或被 F取代1至3次，NR12R13與苯基未經取代或被 鹵基、（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基_〇(C0_C4) ίο 伸烧基-Η、或NR12R13取代1至3次；或 R8與R9和與其結合之諸碳原子一起形成(C5-C7)環烷基
< 環，其中一個碳原子可被一個雜原子〇、S、N 置換； R10、R11獨立地為H、_基、（C1_C8)烷基、（c〇_C4)伸烷 15 基-〇-(C〇-C4)伸烷基-H、（C3-C7)環烷基、 (C6-C1G)芳基’其巾環絲與芳絲經取代或被 (C1-C4)烧絲代1至2次及其巾絲與伸烧基 未經取代或被F取代1至3次； R12、R13獨立地為Η、（C1-C6)烧基； 20 其所有立體異構型與任何比率之混合物，及其生理上可接 受之鹽與互變異構型。 根據本發明之另一具體實例為式〗化合物，其中 η 為 0、1 ; R1、R2獨立地為H、（CUC8)烷基、（c〇_C4)伸烷基 8 200843749 R3 5 R5、 ίο R7 15 R8、 RIO 20 η η -(C3_C7)環烧基、（C0-C4)伸炫基-(C6-C10)芳基’其中烧基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次； R4獨立地為H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C7)環烷基、（c〇_C4)伸烷基 _(C6_cl〇)芳基’其中烷基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次；R6獨立地為Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 _(C3-C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基 _(C6-C10)芳 基’其中烷基與伸烷基未經取代或被F取代1 至3次； 為氫、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -〇-(C0-C4)伸烷基-H、（C3-C7)環烷基，其中烷 基與伸烷基未經取代或被F取代1至3次； R9 獨立地為Η、鹵基、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷 基_〇-(C0-C4)伸烷基_H、（C3-C7)環烷基，其中 烧基與伸烷基未經取代或被F取代1至3次； 、R11獨立地為Η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷 基-〇-(C0-C4)伸烷基-Η、（C3-C7)環烷基，其中 烧基與伸烧基未經取代或被F取代1至3次。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 為0 〇 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 為1 〇 9 200843749 根據本發明之另一具體實例為式i化合物，其中 R9 位於位置2。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R9 位於位置3 (當R8與R9和與其結合之諸碳原子 5 一起形成環烷基環時）。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R11 位於位置3’。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R11 位於位置3’及 ίο R10 為 H〇 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R8 為 CF3。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R10 為 C1。 15 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中 R5與R6 和攜帶彼等之碳原子一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中一個碳原子可被一個雜原子Ο、S、N 置換，較佳為被一個雜原子0置換。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中一或 2〇 多個取代基具有下述意義： η 為 0、1 ;
Rl、R2 為 Η ; R3、R4 為 Η ; R5、R6 獨立地為Η、（C1-C6)烷基，較佳為，Η、CH3 ;或 10 200843749 R5與R6 和攜帶彼等之碳原子一起形成（C5-C6)環烷基 環，其中一個碳原子可被一個雜原子〇或]S[置 換，較佳為形成四氳吼11南環； R7 為 Η ; 5 R8 為 CF3、Cl ; R9 位於位置2及 R9 為 Η、F、0-(Cl-C4)烧基、C〇〇H、C0-0-苯基、 0-(Cl-C4)烷基 _NR12R13、c〇-〇-(Cl_C4)烷基 -NR12R13、C0-NH-(C1-C4)燒基-NR12R13 ;或 ίο R8與R9和與其結合之諸碳原子一起形成（C5_C6)環烷基 環，其中一個碳原子被一個雜原子〇置換； R10 為 Η、α、F、CH3 ; R11 為 Η、cn、苯基-CF3 ; R12、R13 為（C1-C4)烷基。 15 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中一或 多個取代基具有下述意義： η 為 0、1 ;
Rl、R2 為 Η ; R3、R4 為 Η ; 20 R5、R6 ’獨立地為Η、（C1-C6)烷基，較佳為，η、CH3 ;或 R5與R6和攜帶彼等之碳原子一起形成（C5-C6)環烷基 環，其中一個碳原子被一個雜原子〇置換，較 佳為四氫吡喃環； R7 為 Η ; 11 200843749 R8 為 CF3、Cl ; R9 為 Η、0_(C1-C4)烷基、COOH、CO-O-苯基，較 5 10 15 佳為Η、曱氧基、COOH、CO-O-苯基；或 R8與R9和與其結合之諸碳原子一起形成(C5-C6)環烷基 環，其中一個碳原子被一個雜原子0置換； R10 為 Η、C1 ; rii 為 η、cn、苯基-CF3 ; R12、R13為（C1-C4)烷基，較佳為曱基。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中一或 多個取代基具有下述意義： η 為 0、1 ;
Rl、R2 為 Η ; R3、R4 為 Η ; R5、R6 獨立地為Η、（C1-C6)烷基，較佳為，Η、CH3 ; R7 為 Η ; R8 為 CF3 ; R9 為 Η ; R10 為 Cl ; R11 為 Η。 根據本發明之另一具體實例為式I化合物，其中一或 多個取代基具有下述意義：
Rl、R2 為 Η ; R3、R4 為 Η ; R5、R6 獨立地為Η、（C1-C6)烷基，較佳為，Η、CH3 ; 12 20 2UU843749 R7 為Η ; R8 為 CF3 ; R9 為 U、ρ ; R10 為 Η、C1、 R11 為JJ 〇 F、CH3 ; 尽發明之另一具體實例為 多個取代基具有下述意義·· R5 斗竹 化合物，其中一或 R5 R6 R5 R6 R9 為Η，及 為Η ’或 為CH3，及 為 CH3 ; 為Η ; R1° 為 Η、Cl。 15 =本發明之進一步具體實例為下述化合物： 其[(4_三氟曱基笨基)_2,3_二氫令朵小礦酿基Η 基}-.[1,2,4]噚二唑 _5_ 酮 3-{4-[3,3-二曱基-5-(4·三氟曱基-笨基)_2,3_二氫，哚礦 酿基]-苯基}-2Η-[1，2,4]4二峻_5_酉同 M2-氯_4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3_二氫-吲哚小磺醯基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]啐二哇-5-酮 3_{2-氯-4-[3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚 -1-石黃酸基]_苯基}-211-[1，2,4]_二嗤-5-酮 3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)_3,4-二氫-1H-異喹啉_2_磺 醯基]•苯基}-211-[1，2,4]畤二唑_5_酮 13 200843749 3-{3-氯-4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫_吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮 3-{4-[5-(2-曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-石黃醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑_5-酮 5-氣-2-{l-[4-(5-酬基-4,5_ 二氮-[1，2,4]° 亏一唾-3-基）-苯石黃酿 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-苯甲酸苯酯 10 15 20 5-氯-2-{l-[4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]口寻二唑-3_基)-苯磺醯 基]-2,3_^一鼠_1Η_ϋ弓卜朵-5-基}-苯曱酸 3-{4-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-2,3-二氫-吲哚小磺醯 基]-苯基}_4Η-[1，2,4]4 二唾 _5-酮 3_{4-[3,3-(4-螺-四氫吨喃）-5-(4-三氟曱基-苯基）_2,3_二氫· 口引°木-1-石頁酿基]_苯基}-411_[1，2,4]4二嗤-5-酉同 3-二氟曱基-6_[5-(4-三氟曱基_苯基)_2,3_二氫_吲哚磺 酉监基]-聯本-3-基}-411-[1，2,4]。号二唾-5-酮 3-(4-{5-[2-(2-二曱胺基-乙氧基>4_三氟ψ基_苯基]_2 二 -吲哚-1-磺醯基}-苯基)-41^1,2,4]噚二唑_5-酮 ’工 _ 基 _4,5·二氫 _[U，4H3 基]-2,3-二虱_出，朵_5_基}_5_三氟 甲 基-乙酯 鲛2-一甲胺 N-(2-二曱胺基_ 乙基)_2_{1_[4_(5, 4 唾-3-基)-苯石黃酸基]_2,3_二氯巧 ，5_「MU，4K二 曱醯胺。 卞·5_基卜三氟曱基-苯 物 14 200843749 10 15 本文所用烷基一詞廣義上欲被瞭解為意指可為線型（亦 即直鏈）或分支鏈之飽和烴殘基。若未另行界定，烧基具有 1至8個碳原子。含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子 之烷基殘基「-(C1-C8)-烷基」之實例為甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基或辛基，所有彼等殘基之正異構 物異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2 2_一 甲基丁基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、異己基、第二^基^ 第三丁基或第三戊基。「_(C0_C8)-烷基」一詞為含有丄、^、 3、4、5、6、7或8個碳原子之烴殘基，其中「-C〇_燒其 一詞為共價鍵。所有彼等敘述均適用於伸烷基一詞。 」
本文所用烯基一詞廣義上欲被瞭解為意指具有丨至4 個雙鍵及可為線型（亦即直鏈）或分支鏈之烴殘基。若未另行 界定，烯基具有2至8個碳原子。含有2、3、4、5、6、T 或8個礙原子之烯基殘基「-(C2_C8H希基」之實例為乙y 基、1-丙烯基、2-丙烯基卜烯丙基）、2-丁烯基、3_丁烯基布 2-曱基-2-丁烯基、3-曱基-2-丁稀基、5_己烯基或u一戊二 基。所有彼寻敛述均適用於伸稀基一詞。 本文所用炔基一詞廣義上欲被瞭解為意指具有丨至4 個參鍵及可為線型（亦即直鏈）或分支鏈之烴殘基。若未另〃一 界定，炔基具有2至8個碳原子。含有2、3、4、5、仃 或8個破肝之絲雜「_(C2_C8)m例為6己7 基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2_丁快基。所有笑 欽述均適用於伸块基一詞。 、 所有彼等敘述亦適用於呈另—殘基上的取代基出現之 15 20 200843749 烷基基團，例如於烷氧殘基、烷氧羰基殘基或芳基烷基殘 基中之烷基。 若未另行界定，則烷基，及伸烷基，係未經取代或被 下述適當基團互相獨立地單、雙-或三取代··例如，F、C1、 Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、C0-0-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0_C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、C〇_O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、CO-N((CO-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基 -HMC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6) 環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 KC3-C15)雜環、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、〇-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、〇-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C12)環烷基、CKC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、0-C0_0_(Cl-C4)烷 基、〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 0-CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S-(C1-C4)烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烧基 -(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、s〇-(Cl-C4) 燒基、SO-(CO-C4)伸烧基_(C3-C13)環烧基、S〇-(c〇-C4)伸 燒基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 S02-(C1_C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基_(C3_C13)環烧基、 S〇2-(C0_C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S02-(C〇-C4)伸烧基 16 200843749 -(C3-C15)雜環、s〇2_N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)伸烧基 -(C6-C10)芳基、s〇2-N((C0_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -Η、SO2-N((C0_C4)伸烷基_H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、SO2_N((C0_C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基_(C3-C15)雜 5 環，其中芳基環或雜環狀環未經取代或被F、CL· Br、OH、 CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、 N((C0-C4H申烷基_h)-(C0-C4)-伸烷基-Η單或雙取代； N((C0-C4)-伸烷基_h)-(C0-C4)-伸烷基-Η、N((C0-C4)伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烷基-HHC1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 ίο -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 15 烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基_H)-CO-O-(C0-C4)伸 烷基 _(C6-C12)·芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O_(C0_C4) 烷基、N((C0_C4)伸烷基-H)-C〇-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-O-(C0-C4)伸烧基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-N((CO-C4；H 申燒基 2〇 -H)-(C0_C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸燒基 -H)-CO-N((CO_C4)_伸烷基-H)_(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸燒 基 _H)-CO-N((CO_C4)-伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烷基-(C3_Cl3) 環烷基、N((C0_C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)_ 伸燒& -Η)-(ΟΧ4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環狀^ 17 200843749 未經取代或被 F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν〇2、CN、OCF3、 0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C〇-C4M申烷基 -H)-(C0-C4)·伸烧基-Η、S02-CH3、CO〇H、C00-(C1-C6)_ 烷基、SF5、CONH2單或雙取代。 5 若未另行說明，則環烷基一詞欲被瞭解為意指含有3 至13個碳原子之呈單環或雙環、稠環、橋聯環或螺環之飽 和烴環。（C3-C13)-環烷基殘基之實例為含有3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13環個碳原子之環烷基殘基例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環 ίο 壬基、環癸基、環十一基或環十二基。環烷基一詞亦包含 其中上述任何環烷基環稠合於苯環之雙環基團，例如二氫 碎及1，2,3,4-四氮蔡。 若未另行界定，則環烷基係未經取代或被下述適當基 團互相獨立地單、雙-或三取代：例如F、Cl、Br、I、CF3、 15 N02、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、 CO-CHC1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，、CO-N((CO-C4) 伸烷基_H)-(C1-C6)伸烷基-Η、CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C1-C6)環烷基、CON((CO-C4)伸烷基-HHC0_C4)伸烷 2〇 基-(C6-C12)-芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3_C6)環烷基、（C3-C6) 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、〇-(C0-C6)_烷基、 (C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 18 200843749 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 0-CO-CKC1-C4)烷基、〇_CO-O_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、〇_CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 5 〇-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基 _H)_(C0-C4)伸烷基-H、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烧 _ 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 ίο S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、S0-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 is SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2_N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環’其中芳基環或雜環狀環未經取代或 20 被 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)_伸烷基_h)_(c〇-C4)-伸烷 基-H單或雙取代； N((C0-C4)-伸烷基 _HHC0-C4)-伸烷基 _H、N((c〇_C4)伸烧基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基、n((C0-C4)伸烧基 19 200843749 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H：KC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 5 10 15 -H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、N((C0_C4)伸烷基_H)-CO-O_(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)·芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O_(C0-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-O-(C0-C4)伸烷基_(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 -H)_(C0-C4)伸烷基 _(C6_C12)_ 芳基、N((c〇_C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)_伸烷基-H)-(C0_C4)烧基、N((C0_C4)伸烷 基-H)-CO-N((CO_C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4>伸烧基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3_C15)雜環，其中芳基或雜環狀環未 經取代或被 F、a、Br、I、〇H、CF3、N02、CN、OCF3、 〇-(Cl-C6)-烧基、（C1_C6)_ 烷基、n((C0_C4)_ 伸燒基 -H)-(C0-C4)-伸烧基_H、s〇2_CH3、c〇〇H、c〇c^ci 烧基、SF5、CONH2單或雙取代。 芳基」一祠欲被瞭解為意指含有6至14個碳原子之 呈單，或雙環之芳族烴環。（C6_C14)_芳基環之實例為苯 基、奈基(例如1-萘基與2_萘基）、聯苯基(例如2_聯苯美、 3-聯苯基與4_聯苯基）、蒽基或第基。芳基環之進一步二 實例為聯苯基環、萘基環及特別是苯基環。 ^ 20 20 200843749 一雜環一詞欲被瞭解為意指含有3至15個碳原子之呈單 環或雙環、稠環、橋聯環或螺環之飽和(雜環烧基）、部 環烯基)或不飽和(雜芳基)烴環，其中該3至Μ個 Γ 之1至5個碳原子被例如氮、氧或硫等雜原子置 ，、中進一步地，該等雜原子可被氧化，例如N=0、 二二⑽。雜環之實例為°丫唆基、氮雜°引嗓叫口比略并〇比 紅基）、虱雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基、吖丁 基、吖丙咬基、苯并咪唑基、苯并呋、- 。基其，硫代吱喃基、苯并嘍吩基、苯并、苯二 唾土、苯并二唾基、苯并四唾基、苯并異十坐基、苯并異 、°卡唾基、4aH十坐基"卡琳基”克基、咬烯基? 15 20 辛土、十氫喹啉基、4,5-二氫噚唑啉基、二畤唑基、二# :基、U-二彻烷&、u_)号環戊雜、3,3n;: ΓΓ井基、6則，5,2-二斜基、二氫咬喃并[2，叫四氫咬 喃土、吱喃基、料基、咪㈣基、咪讀基、味唾基、 1Η-吲唑基、吲哚啉基、吲σ井基、吲d朵基、紐令朵基、里 苯并吱喃基、異絲、異+坐基、異，轉基、異啊基、 異啥«(苯并咪絲）、異㈣基、料錢基、異嗟唾。林 基異7唑基、兴°亏唑啉基、異噚唑啶基、2_異噚唑啉基、 嗣基派口井基、嗎福琳基、吟咬基、八氫異喧琳基”号二唾 基1，2,3_纺一唑基、ι,2,4-啐二唑基、噚二唑基、 W^二哇基、！»塞庚因基、以崎硫茂烧基、& 全風丫庚因基、1，4-十丫庚因基、u令井基、^.令井基、 1，4-十井基、十坐咬基、.坐淋基、十垒基、十且基"等環 21 200843749 辛$基、啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡噻啡基、啡噚噻基、 非可井基、呔畊基、哌畊基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、 比1基、哌畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、 比=并'唾基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡錠基、 比疋基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、2H-比咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-啥畊基、喹噚啉 土尸定基、四氫呋喃基、四氫異喹琳基、四氫喹琳基、 气夫南基、四氫π比喃基、四氫^比錠基、四氫嗟吩基、四 =土 四口坐基、6η_1，2,5_嗟二口井基、1，2,3_嗟二唾基、1，2,4_ ^ 坐基、H5-嗟二嗤基、1,3,4-嗟二唑基、嗟嗯基、ι，2-井基、1,3-¾啡基、ι，4-σ塞υ井基、1,3·^塞哇基、嗟峻基、u塞 疋基、噻唑啉基、噻吩基、環硫丙烷基、噻吩并噻唑基、 二刀并啰嗤基、嗟吩并咪嗤基、硫代嗎福琳基、苯硫盼基、 苯硫基、噻喃基、1，2,3_三畊基、1，2,4-三畊基、1，3,5-三畊 基、12,3-三唑基、ι，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1,3,4-三唑 基與％基。 该等雜環狀環係未經取代或被下述適當基團單、雙-或 三取代：例如，F、a、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、 c〇-〇-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-CKC1-C4)烧基、 C〇O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷 基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)伸烷基 _H、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC1-C6)環烷基、CON((CO_C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C6)環烷基、（C3-C6)烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔 22 200843749 基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、CKC0-C6)-烷基、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4) 伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 5 -〇-(C0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環、O-CO_O-(C0-C4)伸烧基 -(C6-C10)芳基、O-CO-CKCl-C^烷基、O-CO-CKC0-C4)伸 烧基-(C3-C13)環烧基、O-CO_O-(C0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜 環、O-CO-N((C0-C4)伸烷基_HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基-H、 ίο 〇CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 _(C3 _C 13)環烷 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C6_C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、S〇-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 15 基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6_C10)芳基、S〇-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜 ί哀、S02-(C1-C4)烧基、SO2_(C0-C4)伸烧基 •(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S〇2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、S〇2-N((C0-C4)伸烧基 2〇 -H)-(C0-C4)伸烧基，Η、SO2-N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4) 伸烧基-(C3-C13)環烧基、SO2-N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環狀環未經取代或 被 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇(Cl-C6)-烷基、（C1_C6)_烷基、N((C0-C4)-伸烷基_H)_(C0-C4)-伸烷 23 200843749 基-Η單或雙取代； N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)-伸烷基-Η、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-HHC1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)_(C0_C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 5 -HHC0_C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CCKC0-C4)烷基、N((C0_C4)伸烷基-H)_CO-(CO_C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-C〇-O-(C0_C4)伸 ίο 烷基-(C6_C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_O_(C0-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0_C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0_C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO_C4)-伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 15 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 -HHCO-CA伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或雜環狀環未 經取代或被 F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 2〇 0-(Cl-C6)_ 烧基、（C1-C6)，烧基、N((C0-C4)_ 伸燒基 -HHC0-C4)-伸烧基-H，S02-CH3、COOH、C00-(C1-C6)- 烷基、SF5、CONH2單或雙取代。 鹵基為氟、氯、溴或蛾基。 出現於式I化合物中之光學活性碳原子可各自獨立地 24 200843749 非i r 物可呈純鏡像異構物或純 非鏡像兴構物形式或呈鏡像 式，例如呈消旋物形式存在。太私明7^非鏡像兴構物形 盘鏡像里椹物之有關純鏡像異構物 ，混合物。本發明包含兩種或兩種匕=: 構物之混合物及於混合物巾包含所有 ” 於，化合物可呈Ε異構物或ζ異構物= ^ 式兴構物）出現之情形下，本、工 ^
異構物二者及有關所有比率異構物與純Z
Vt儿人丨， h/Z此合物。本發明亦包合 式I化合物之所有互變異構物形式。 芦析構物，包括E/z異構物，舉例而言，可利用 :=Γ異構物。消旋物可利用習知方法，例： Μ層析法，或__法，例如使用光學活性 15 20 tnz非鏡像異構鹽結晶化’單離為兩個鏡像異構 性反^制Ί致之起始物質或使用立體選擇 陡反應亦可製付立體化學性—致之式α合物。 物合物可呈其消旋體、消旋混合物、純鏡像異構 本發明、ίΐϊ構缺非鏡像緒物之混合物料彡式存在。 使在笨1化合物之所有彼等異構及互變異構形式。縱 未明確詳述，彼等異構形式亦可利用已知 美#斗!I上可接又之豸’由於其在水中的溶解度較起始或 物高’因此特別適用於醫藥用途。彼等鹽必須具 上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之適當 25 200843749 2藥上可接受之酸加成鹽為無機酸例如鹽酸、氳漠酸、 偏磷酸、械與硫酸之鹽，以及有機酸例如乙酸、 t石成、苯甲酸、棒樣酸、乙石黃酸、反丁烯二酸、葡萄糖 酉义、乙酵酸、μ乙石黃酸、乳酸、乳糖酸、川員丁稀二酸、韻 果=甲魏、號魏、對f苯俩與酒石酸之鹽。適當 之酱樂上可接受之鹼性鹽為銨鹽、鹼金屬鹽(例如納與鉀 鹽.）、驗土金屬鹽(例如鎂與舞鹽）、及#美塔莫㈣⑽福， 2-胺基趣曱基],3_丙二醇）、二乙醇胺、 胺之鹽。 10 15 具有醫藥上不接受的陰離子（例如三氟乙酸根離子）之 鹽，樣隸>1本發明架構之内，以料製備或純化醫藥上可 接又1之有用中間產物及/或供非治療用途（例如活體外應 用）。 本文所用之「具生理功能之衍生物」係指本發明式工 化合物之任何生理上可容忍之衍生物，例如，投與哺乳動 物（例如人類)後，能（直接或間接)形成式I化合物或其活性 代謝物之酯。 具生理功能之衍生物亦包含本發明化合物之前驅藥 物，例如見述於 H· Okada et al·，Chem· Pharm· Bull· 1994, 42, 57-61者。該等前驅藥物可於活體内代謝成為本發明化合 物。彼等前驅藥物本身可具或不具活性。 本發明化合物亦可呈各式各樣之多晶型（例如非晶與結 晶等多晶型）存在。本發明化合物之所有多晶型均隸屬本發 明架構之内，且為本發明之進一步態樣。 26 20 200843749 下文中所有涉及「式1化合物」之内容均係有關如上述 之式I化合物，及其如本文所述之鹽、溶劑合物與具生理功 能之衍生物。 5 用途 本發明進一步有關使用式I化合物及其醫藥組成物作 為PPAR配位體之用途。本發明之PPAR配位體適於作為 PPAR活性之調節劑。 過氧化體增殖劑活化受體(PPAR)為可被配位體活化之 ίο 轉錄因子，屬於核激素受體類。有三種同功型PPAR， PPARa、ΡΡΑΙΙγ及PPARS (與ΡΡΑΙΙβ相同），係由不同的基 因編碼（Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K，Cell Struct Funct· 1993 Oct; 18(5):267-77) 〇 i5 於人體中，PPARy存在三種變異體，ΡΡΑΓΙγι、PPARy2、 與PPΑΙΙγ3，係交替使用啟動子與差異性mRNA接合的結 果。不同的PPARs具有不同的組織分佈性，調節不同的生 理功能。彼等PPARs在許多基因的調控各方面負有重責， 該等基因之產物直接或間接關鍵性地涉及脂質與碳水化合 2〇 物代謝。因此，例如，PPARa受體於肝臟中脂肪酸分解代 謝或脂蛋白代謝上擔任重要角色，而PPARy關鍵性地涉及 例如調控脂肪細胞之分化作用。然而，此外，PPARs亦涉 及許多其他生理過程之調控’包括未直接與；5炭水化合物或 脂質代謝有關連者。不同PPARs的活性可受到各種脂肪 27 200843749 酸、脂肪酸衍生物與合成化合物不同程度的調節。有關功 能、生理效應與病理生理學之相關回顧，參閱：Berger，J. et al·，Annu· Rev· Med·，2002, 53, 409-435 ; Wilson，Τ· et al·，J· Med· Chem·，2000, 43 (4)，527-550 ; Kliewer，S· et al·，Recent 5 Prog Horm Res·，2001，56, 239-63 ; Moller，D.E· and Berger， J.P·，Int J Obes Relat Metab Disord·，2003，27 Suppl 3, 17-21 ; Ram，VJ·，Drugs Today，2003, 39(8)，609-32。 三個同功型PPAR中，ΡΡΑΙΙδ之生理功能長久以來仍 是團謎。PPAR3於藥理學上第一個被建議的角色為調控膽 ίο 固醇之體内平衡。頃已證實有些微選擇性之ΡΡΑΓΙδ配位體 L-165041於糖尿病動物模式中提升血漿膽固醇(Berger j. et al·，J· Biol. Chem·，1999, 274, 6718-6725 ; Leibowitz M.D· et al·，FEBS Lett·，2000, 473(3)，333-336)。於肥胖、胰島素抗 性恒河猴中，強效及選擇性之PPAR5配位體GW501516提 15 升HDL-膽固醇、降低血漿LDL-膽固醇、三酸甘油酯與胰 島素含量(Oliver，W· et al·，Proc. Natl. Acad. Sci·，2001，98, 5306-5311)。二元 ppARS/PPARa 促效劑 YM-16638 明顯降 低恒河猴與食蟹猴之血漿脂質（Goto, S. et al·，Br. J· Pharm.， 1996, 118, 174-178)，於健康志願者之兩週臨床試驗中，也 2〇 以相同方式作用（Shimokawa，T. et al.，Drug Dev. Res.，1996, 385 86-92) 〇 更新近之公告文獻強調ΡΡΑΙΙδ係治療血脂異常、胰島 素抗性、2型糖尿病、動脈硬化症與X症候群之重要標靶 (Wang，Y_X. et al·，Cell，2003, 113, 159-170 ; Luquet，S· et al·， 28 200843749 FASEB J., 2003, 17, 209-226 ； Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100，15924-15929 ; Holst，D· et al·, BioChem· Biophys· Acta, 2003，1633, 43-50 ; Dressel，U· et al·，Mol· Endocrin·，2003, 17，2477-2493 ; Lee，C.H· et al·，Science，2003，302, 5 453-457) 〇 除了作為脂質-、葡萄糖-及膽固醇-代謝調控劑之作用 外，業界已知PPAR5於胚胎發育、移植及骨骼形成中扮演重 要角色（Lim，H· and Dey，S.K·，Trends Endocrinol Metab·， 2000，11(4),137-42; Ding，Ν·Ζ· et al·，Mol Reprod Dev·，2003, 10 66(3)，218-24 ; Mano, H· et al·，J Biol Chem·，2000, 275(11)， 8126-32)。 許多公告文獻證實，ΡΡΑΪΙδ觸發角質細胞之增殖作用 與分化作用，點*其於皮膚疾病與傷口癒合上扮演之角色(Di-Poi，N. et al·，J Steroid Biochem Mol Biol·，2003，85(2-5)，257-65 ; i5 Tan，N.S· et al。Am J Clin Dermatol。2003,4(8)，523-30 ; Wahli，W·，Swiss Med Wkly·，2002, 132(7-8)，83_91)。PPAR3 似乎於CNS中顯著表現；然而於其中之許多功能仍未被發 現。最引人關注者，乃發現ΡΡΑΓΙδ於嚅齒動物之寡樹突細 胞中表現，其為CNS中主要之脂質製造細胞(J· Granneman， 20 et al·，J· Neurosci· Res·，1998，51，563-573)。此外，亦發現 ΡΡΑΓΙδ選擇性促效劑於小鼠培養物中明顯增加寡樹突膠質 骨髓磷脂基因表現及骨髓磷脂鞘直徑(I. Saluja et al.，Glia， 2〇〇1，33，194-204)。因此，PPAR3活化劑可能可用於髓鞘 脫失性及骨髓磷脂異常疾病。使用過氧化體增殖劑活化受 29 200843749 體δ促效劑治療MS及其他髓鞘脫失性疾病之用途如 W02005/097098中之敘述所示。 喪失骨髓磷脂（其為覆蓋許多神經纖維之多重稠密層脂 質與蛋白質）時即出現髓鞘脫失性症狀。彼等層係由中樞神 5 經系（CNS)之寡樹突膠質及周邊神經系（PNS)之Schwann細 胞提供。具有髓鞘脫失症狀之病患，其髓鞘脫失作用可能 不可逆；通常伴隨或產生軸索退化，且常產生細胞退化。 髓鞘脫失作用會因神經元損傷或骨髓磷脂本身損傷而發生 -不管是由於異常免疫反應、局部傷害、局部缺血、代謝 ίο 失調、毒劑、或病毒感染（Prineas and McDonald，
Demyelinating Diseases· In Greenfield’s Neuropathology， 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow，eds·，The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station^ N.J.: Merck i5 Research Laboratories，1999) 1299, 143入 1473-76, 1483)。 於多種常為不確定病因情況下發生之中樞髓鞘脫失作 用（CNS之髓鞘脫失作用），係所謂原發性髓鞘脫失性疾病。 其中，以多發性硬化症(MS)最為普遍。其他原發性髓鞘脫 失性疾病包括腎上腺腦白質退化症(ALD)、腎上腺髓鞘神經 20 病變、AIDS-液泡型脊髓病變、HTLV-相關之脊髓病變、雷 伯氏(Leber s)运傳性視神經萎縮、進行性多處大腦白質病變 (PML)、亞急性硬化型全腦炎、GuiiHan-Barre症候群與熱 帶痙攣性下身輕癱。此外，髓鞘脫失作用發生於CNS之急 性症狀為，例如，急性瀰散型腦脊髓炎(ADEM)與急性病毒 30 200843749 性腦炎。再者，急性橫貫性脊髓炎（一種症候群，其中不明 原因之急性脊椎神經橫斷對一或多個相鄰胸摩段中之灰質 與白質均產生影響)也會產生髓鞘脫失；以及骨趙鱗脂形成 神經膠質細胞損傷（包括脊椎神經傷害、神經病變與神經傷 5 害）之疾病。 本發明係有關適用於調節PPARs活性，尤其是ΡΡΑΙιδ 與PPARoi活性，之式I化合物。視調節概況而定，式I化 合物適用於治療、控制及預防下文敘述之徵兆，及許多其 他與其有關連之醫藥應用（參閱，例如，Berger，J.，et al.， ίο Annu. Rev· Med·，2002, 53, 409-435 ; Wilson，Τ· et al·，J· Med· Chem·，2000, 43(4)，527-550 ; Kliewer，S· et al·，Recent Prog Horm Res·，2001，56，239_63 ; Fruchart，J.C. et al·，2001， Pharmacological Research，44(5)，345-52 ; Kersten，S· et al·， Nature，2000，405，421_424 ; Torra，Ι·Ρ· et al·，Curr 〇pin i5 Lipidol，2001，12, 245_254)。 此類化合物特別適用於治療及/或預防 1·-脂肪酸代謝失調症及葡萄糖利用失調症 -涉及胰島素抗性之失調症 2·糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預防與其相關之後 20 遺症有關此項之特別態樣為 -南血糖 -改善胰島素抗性 -改#葡萄糖耐受性 _保護胰臟β細胞 31 200843749 -預防大血管及小血管病變 3.血脂異常及其後遺症例如動脈硬化症、冠狀心臟疾 病、腦血管病變等，尤指（惟不限於)具有一或多個下述 因素特徵者： -高血漿三酸甘油酯濃度、高飯後血漿三酸甘油酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 -低ApoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 -小的稠密LDL膽固醇粒子 -高ApoA脂蛋白濃度 4·可能與代謝症候群相關之各種其他症狀，例如： -肥胖症（體重過重），包括中廣型肥胖症 _血栓症、高凝血狀態及前凝血酶原狀態（動脈及靜脈) 而血壓 心衰竭，例如（惟不限於），於心肌梗塞、高血壓性心 臟病或心肌病變後 5·涉及炎性反應之失調症或症狀為： 一動脈硬化症，例如（惟不限於），冠狀動脈硬化症包括 心絞痛或心肌梗塞、中風 —i管再狹窄或再閉塞 -忮性炎性腸道疾病，例如，克隆氏症（Crohn，s disease) 與潰瘍性結腸炎 -氣喘 紅斑狼瘡症(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 32 200843749 節炎 -其他炎性狀況 6. 細胞週期或細胞分化過程之失調症 -脂肪細胞腫瘤 5 -脂肪瘤癌’例如’脂肉瘤 -硬塊腫瘤與贅瘤，例如（惟不限於），胃腸道癌、肝癌、 膽道癌與胰臟癌、内分泌腫瘤、肺癌、腎臟癌與尿 道癌、生殖道癌、前列腺癌等 -急性與慢性骨髓:增生疾病及淋巴瘤 10 -血管新生 7. 中柩與周邊神經系之髓鞘脫失及其他神經退化性疾病 包括： 老年癌呆症 -多發性硬化症 15 -巴金森氏症（Parkinson’s disease) -腎上腺腦白質退化症(ALD) -腎上腺髓鞘神經病變 -AIDS-液泡型脊髓病變 -HTLV-相關之脊髓病變 2〇 -雷伯氏遺傳性視神經萎縮 -進行性多處大腦白質病變(PML) -亞急性硬化型全腦炎 -Guillian-Barre 症候群 -熱帶痙攣性下身輕癱 33 200843749 -急性瀰散型腦脊髓炎(ADEM) -急性病毒性腦炎 -急性橫貫性脊髓炎 -脊椎神經與腦創傷 5 - Charcot-Marie-Tooth 疾病 8. 皮膚病及/或傷口癒合過程疾病·· -紅斑鱗狀皮膚病，例如，牛皮癬 -青春痘 -由PPAR調節之其他皮膚病與皮膚科症狀 ίο -濕疹與神經性皮膚炎 -皮膚炎，例如，脂漏性皮膚炎或光照性皮膚炎 -角膜炎與角化病，例如，脂漏性角化病、老年角化病、 光化性角化病、光照引起的角化病或毛囊角化病 -瘢瘤與瘢瘤預防 15 -疲，包括濕瘐或尖型濕疲 -人類乳突瘤病毒(HPV)感染，例如，花柳性乳突瘤、 病毒性疲，例如，接觸性軟疲、黏膜白斑症 -丘療性皮膚病，例如扁平苔蘚 -皮膚癌，例如，基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚T細 20 胞淋巴瘤 -局部良性上皮細胞腫瘤，例如，角皮病、上皮痣 -凍瘡 -傷口癒合 9. 其他疾病 34 200843749 - 南J&L壓 騰臟炎 -X症候群 -多囊性卵巢症候群(PCOS) 5 -氣喘 -骨關節炎 -紅斑狼瘡症(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 節炎 -血管炎 1〇 _消耗病（惡病質） -痛風 -局部缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 15 調配劑 欲達成所需生物效應需要的式I化合物之量取決於許 多因素，例如所選擇之特定化合物、意指用途、投與模式 及病患的臨床狀況。每公斤體重每天的日劑量通常在0.001 毫克至100毫克(典型地為0.01毫克至50毫克)之範圍内， 2〇 例如0.1-10毫克/公斤/天。靜脈内劑量可，例如，在0.001 毫克至1.0毫克/公斤之範圍内，及可適當地呈每分鐘每公 斤體重10奈克至100奈克之輸注劑投與。供彼等目的之適 當輸注液每毫升可，例如，含0.1奈克至10毫克，典型地 為1奈克至10毫克。單一劑量可含，例如，1毫克至10 35 200843749 克活性成分。因此’供注射用之安親可含，例如 宅克；可供經口投與之單—劑量調配劑’ 1毫克至 劑，可含例如〇·〇5至i000亳克， 典型地為谬囊或竣 供治療上述症狀時，式！化合物可就化合物6〇〇毫克。 等較佳為與可接受之_呈醫藥組成物惟彼 必須具可接受性而可與組成物之其他成分相容’當然 病患健康。載劑可為固體或液體或二者兼具 ^危害 合物調配為可含铺至95重量％活性成分化 如旋齊0。同樣地可存在其他具醫藥活性之物質包括^^(， 1 早化t ft。本發明之1藥組成物可·已知製藥方法i - i 衣造1該製法主要係將各成分與藥理上可接受之载劑 及/或賦形劑混合。 本發明之醫藥組成物乃適用於經口、直腸、局部、口 =圍（例如舌下）及非經腸(例如皮下、肌内、皮膚内或靜脈 才又舁者，惟最適當之投與方式於各個情況下，取決於欲 治^症狀之性質與嚴重性及於各情形下所用& j化合物之 性質。塗層調配劑與塗層缓釋型調配劑亦隸屬本發明架構 之較佳者為耐酸及耐胃液調配劑。適當之耐胃液塗層 包含纖維素乙酸酞酸酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、羥丙基甲^ 2。=維素駄_旨及甲基丙稀酸與甲基丙稀酸甲§|之陰離子ς 水〇物〇 _供經口投與之適當醫藥製财呈分隔單位形式，例如 胗暴、扁囊劑、可吸吮錠劑或錠劑，其各含特定量之式工 化合物；呈粉劑或粒劑；呈於水性或非水性液體中之溶液 36 200843749 或懸浮液；或呈水包 組成物可利用任何適型乳液。如前述，彼等 (可由一或多種_ Λ 包括使活性成分與载劑 常，製備組成物 =二，之步驟’_^ 割之固體_混合均自H齡舰縣細或微細分 因此，舉例而言，可如果需要，則使產物成形。 適當時則系&南或杈製化合物粉末或顆粒， 製備可於適當機加成分以製造鍵劑道缩鍵劑之 之化合物，適ΐ;=;自由流動形式(一 種（或多種)界面活性丨滑移劑、惰性稀釋劑及/或一 之製備可於、裔杏她π刀放劑混合，予以製錠。模製錠劑 粉狀之化合”製經惰性液體稀釋劑潤濕之呈 15 20 人物盘1周圍（舌下)投與之w藥組成物包括含有式1化 i及;;用嚴糖與阿拉伯膠或黃音膠之可吸蚊 含化合物I料 日轉及甘油或絲與阿拉伯膠）中包 適用於非經腸投與之醫藥組成物較佳為包括含式j化 合物之^水性製劑，其較佳為與意指接受者的血液等 張彼專J劑較佳為經靜脈内投與，惟亦可利用皮下、肌 内或皮膚内注射投與。彼等製劑較佳為藉由混合化合物與 水’並使所得溶液成為無菌且與血液等張予以製造。本發 明之注射用組成物通常含有〇·1至5重量〇/❶活性化合物。 適用於直腸投與之醫藥組成物較佳為呈單一劑量栓劑 型；其可藉由混合式I化合物與一或多種習知固體載劑（例 37 200843749 如可可脂），並使所得混合物成形予以製備。 適用於皮膚局部用途之醫藥組成物較佳為呈軟膏、霜 劑、洗液、糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油等形式。可用之载 站包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及二或多種彼 等物質之組合物。活性成分通常以組成物之〇1至15重量 % ’例如0·5至2重量％之濃度存在。 亦可經皮投與；適用於經皮用途之醫藥組成物可呈適 於與病患表皮長期密切接觸之單藥形式。該等膏藥適 當地含有於適當時料缓衝之水性溶液巾、轉及/或分散 於黏合劑μ分散於聚合物巾之活性成分。適#之活 分濃度為約1%至35%，較佳為約3%至15%。釋放活 分之特定可行性係利用電子傳遞或離子導入法，例如，見 述於 Pharmaceutical Research，2(6)·· 318 (1986)者。 15 式！化合物之特徵在於對代謝性疾病具有有利之效 力。彼等有利地影響脂質與糖代謝’特财降低三酸甘、、由 酿含量及適用於冊及治療Π型糖尿病與動 並 各種後遺症。 與其他醫藥品之組合 本發明化合物可單獨投與或與—或多種進一步之藥理 =性物質組合投與。特別是，本發明化合物可與具有=似 藥理作用之活性成分組合投與。例如，彼等可*對代謝性 障礙或常與其相關連的疾病具有有利效力之 投與。此等醫藥品之實例為 $口 38 20 200843749 •降低血糖之醫藥品、抗糖尿病醫藥劑、 2·治療血脂異常之活性成分、 3· 抗動脈硬化之醫藥品、 4· 抗肥胖劑、 5·抗炎活性成分、 6·治療惡性腫瘤之活性成分、 7· 抗血栓之活性成分、 8.治療高血壓之活性成分、 10 15 9·治療心臟衰竭之活性成分及 1〇' U·治療神經退化性疾病之活性成分、 12. 治療中樞神經系統失調症之活性成分、 13. 治療藥物、菸鹼及酒精成癮之活性成分、 14·止痛劑。 進作發明之式1化合物組合，特別是用於協同增 進作用。活性成分組合物可藉分別投與 呈數個活性成分存在-醫㈣射之組合產^形式投盘刀。或 適用於組合產物之進一步活性成分為：/工又一。 於Rota Liste 2005第Π章中诚另々^ 劑；於Rota Llste 2005第i章中述古有抗糖尿病醫藥 制劑;於一 第58章中及述之及^ =可與本發明式丨化合物組合料是供協同‘^齊ζ 性成为組合物可藉由分別投與病患諸活性成分，乍t用。活 39 王^組合 20 200843749 製劑形式（其中有多種活性成分存在醫藥調配物中）而投 與。下文述及之多數活性成分揭示於USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，
Rockville 2001 中。 5 抗糖尿病醫藥劑包含胰島素與胰島素衍生物，例如
Lantus® (參閱 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir® β (地特胰島素（insulin detemir))或 W02005005477 (Novo
Nordisk)中敘述者、速效型胰島素(參閱US 6 221 633)、吸 入型胰島素例如Exubera®或口服胰島素例如IN-105 (Nobex) 10 或 〇ral-lynTM (Generex Biotechnology)、GLP，1 衍生物與 GLP-1促效劑例如依森泰德（exenatide)、里拉泰德 (liraglutide)或已揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871、 W02005027978、W02006037811 或 W02006037810、於 Zealand 之 W001/04156 或於 Beaufour-Ipsen 之 WOOO/34331 15 中者、乙酸普蘭林（Pramlintide acetate)(Symlin ·，Amylin
Pharmaceuticals)、BIM-51077、PC_DAC-依森錠（exendin)_4 (共價結合於重組人類白蛋白之依森錠_4類似物）、見述於例 如 D. Chen et al·，Proc· Natl· Acad· Sci· USA 104 (2007) 943 中之促效劑、WO 2006124529中敘述者、及口服有效之降 20 血糖活性成分。 抗糖尿病醫藥劑亦包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)文體之促效劑，如見述於例如w〇2⑻612丨86〇中者。 口服有效之降血糖活性成分較佳為包含： 磺醯脲類、 40 200843749 雙縮胍啶類、 美格替耐類(meglitinides)、 口号二唾啶二酮類、 噻唑啶二_類、 5 葡萄糖苷酶抑制劑、 肝糖磷解酶之抑制劑、 胰高血糖激素拮抗劑、 葡萄糖激酶活化劑、 果糖-1，6-二碟酸酶之抑制劑 10 葡萄糖轉運子4 (GLUT4)之調節劑、 麵胺醯胺-果糖-6_磷酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑、 GLP-1促效劑、 钟通道開啓劑例如u比那地爾（pinacidil)、色滿卡林 (cromakalim)、重氮氧化物或見述於R· d. Carr et al·， 15 Diabetes 52, 2513.2518 中、於 J· Β· Hansen et al·，
Current Medicinal Chemistry 11，2㈨（1595-1615 中、於 Τ· M·
Tagmose et al·，J· Med· Chem· 47, 2⑽羌 3202-3211 中或於 Μ· J. Coghlan et al·，J· Med· Chem· 44, 1627-1653 中 者、或已揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 與 WO 2〇 99/03861 中者、 ^一狀基狀陶:IV (DPP_IV)之抑制劑、 胰島素致敏劑、 涉及刺激糖生成及/或肝糖分解的肝臟酵素之抑制劑、 葡萄糖攝取、葡萄糖運輸與葡萄糖再吸收之調節劑、 41 200843749 ΙΙβ-HSDl 之抑f|j#j、 蛋白”酸酶1Β (ρτρΐΒ)之抑制劑、 鈉依賴性《萄糠轉運子丨或2(Sglt 改變脂質代謝之化人物 T2)之调郎劑、 5 10 15 性成分、 口 1几阿脂活性成分與抗血脂活 減少食物攝取之化合物、 增加生熱之化合物、 PPAR與RXR調節劑及 作用於β細胞ATp依賴性_通道之活性成分。 於本毛明之—具體實例中，式Ϊ化合物係與HMG-CoA 還原酶抑制劑，例如辛伐他汀（simvastatin)、福路伐他汀 (fluvastatin)、晋拉伐他汀咖心狀加叫、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他、汀（at〇rvastatin)、西利伐他汀 (cerivastatin)、羅素伐他灯（r〇suvastatin)4 L 659699 組合投 與。 於本發明之一具體實例中，式Ϊ化合物係與膽固醇吸 收抑制劑（例如伊增替邁(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕 馬苷(pamaqueside)、FM-VP4 (二氫穀甾醇/菜油固醇磷酸抗 壞血酸酯；Forbes Medi-Tech，W02005042692、 2〇 W02005005453)、MD-0727 (Microbia Inc·，W02005021497、 W02005021495))或與 W02002066464、W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd·)、或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & Co·)或 W02005061451 與 W02005061452 (AstraZeneca AB)及 W02006017257 42 200843749 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG) 中敘述或如 W02004097655 、W02004000805 、 W02004000804、W02004000803、W02002050068、 5 10 15 W02002050060 - W02005047248 > W02006086562 > W02006102674、W02006116499、W02006121861、 WO2006122186 ^ WO2006122216 > WO2006127893 > WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、 WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、 W02006137792、W02006138163中敘述之化合物組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和Vytorin™ (伊增替邁與辛伐他汀之固定組合物）組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和伊增替邁 與阿托伐他汀之固定組合物組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和伊增替邁 與飛諾纖維酸酯（fenofibrate)之固定組合物組合投與。 於本發明之進一步具體實例中’式I化合物係和飛諾 纖維酸酯與羅素伐他汀之固定組合物組合投與。 於本發明之一具體實例中’ 化合物係和Syn〇rdia⑧ (飛諾纖維酸酯與滅糖錠(metformin)之固定組合物）組人於 與0 於本發明之一具體實例中’式I化合物係和 ISIS-301012 種能調控去脂脂蛋白B基因之反義寬核皆 酸)組合投與。 … 於本發明之一具體實例中’式I化合物係和 43 20 200843749 效劑，例如羅格列酮（rosiglitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)、JTT-5(H、G1 262570、R_483 或 CS-011(利格 列酮（rivoglitazone))組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和 5 Competact™ (鹽酸吼格列酮與鹽酸滅糖錠之固定組合物）組 合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和 Tandemact™ (吡格列酮與亞曼瑞（glimeprid)之固定組合物） 組合投與。 10 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係和鹽酸 吡格列酮與血管收縮素II促效劑（例如TAK-536)之固定組 合物組合投與。 於本發明之一具體實例中’式I化合物係和ppARa促 效劑，例如 GW9578、GW-590735、K-lll、LY_674、 15 KRP-101、DRF-10945、LY-518674 或於 W02001040207、 W02002096894、W02005097076 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和混合之
PPARa/γ 促效劑，例如那韋他嗤(navegHtazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、 20 CKD-5〇1 (硫酸洛貝格列酮（lobeglitazone))或如 WO 00/64888、W0 00/64876、W003/020269 中或 J.p. Berger et al·，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251， 2005中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與ΡΡΑΙΙδ促 44 200843749 效劑，例如 GW-501516、或如 W02006059744、 W02006084176 、W02006029699 、W02007039172- W02007039178中敘述者組合投與。 於一具體貫例中’式I化合物係與美他達森 5 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他部分ρρΑΙΙγ促效劑/ 拮抗劑組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與纖維酸酯， 例如飛諾纖維酸酯、克洛纖維酸酯（clofibrate)或倍紮纖維酸 酯（bezafibrate)組合投與。 10 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與MTP抑制 劑，例如英利塔派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、 AS-1552133 或如 W02005085226、W02005121091、 W02006010423中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與CETP抑制 15 劑，例如托塞措匹（torcetrapib)或 JTT-705 或如 W02006002342、W02006010422、W02006012093、 W02006073973、W02006072362、W02006097169、 W02007041494中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與膽汁酸吸 20’ 收抑制劑（參閱，例如，US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如 HMR 1741、或如 DE 10 2005 033099.1 與 DE 10 2005 033100.9、W02007009655_56 中敘述者組合 投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與聚合膽汁 45 200843749 酸吸附劑’例如消膽胺（cholestyramine)或考來索安 (colesevelam)組合投與。 於本發明之-具體實财，<!化合物係與ldl受體 誘導齊彳（參閱 US 6,342,512) ’ 例如 JJMR1171、、 或如W02005097738中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式〗化合物係與abcai表 現促進劑（例如於W02006072393中敘述者）組合投與。 於本發明之進-步具體實例中，式！化合^系與對抗 PCSK9 (蛋白質前體轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克 型）之RNAi治療劑組合投與。 於-具體實例中，式I化合物係與0mac〇r⑧（ω_3脂肪 酸；廿碳五烯酸與廿二碳六雜經高度_之乙賴 投與。 上於本發明之一具體實例中，式〗化合物係與ACAT抑 制劑，例如阿瓦邁(avasimibe)或SMP_797組合投與。 於本發明之-具體實例中，式Ϊ化合物係與 ^氧化劑， 例如OPC-14117、丙丁紛、生育盼、抗壞血酸、蘿萄素 或石西組合投與。 ’、 於本發明之—具體實例中，式〗化合物係與維生素， 例如維生素B6或維生素B12組合投與。 狀，於ί發明之—具體實例中，< 1化合物係與脂蛋白月旨 _调節劑’例如伊布洛平(ibn)lipim)(N(M886)組合投與。 於本發明之—具體實射，< 1化合物係與ATP檸檬 酉文裂解酶抑制劑，例如SB-204990組合投與。 46 200843749 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與角麗稀合 成酶抑制劑，例如 BMS-188494、TAK_475 或如 W02005077907、JP2007022943 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 5 拮抗劑，例如吉卡本(gemcabene)(CI_1027)組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與GPR109A 之促效劑(HM74A受體促效劑；NAR促效劑（菸鹼酸受體促 效劑)），例如於驗酸或缓釋型尼克酸結合MK-0524A或如 W02006045565 > W02006045564 ^ W02006069242 -ίο W02006124490、W02006113150、W02007017261、 W02007017262、W02007017265、W02007015744、 W02007027532中敘述之彼等化合物組合投與。 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與GPR116 之促效劑，例如，W02006067531、W02006067532中敘述 15 者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與脂肪酶抑 制劑，例如使你酷(orlistat)或西替利達(cetiHstat)(ATL_962) 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與胰島素組 20 合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與磺醯脲，例如曱苯 磺丁脲、優降糖、泌樂得(glipizide)、甲磺雙環脲或亞曼瑞 組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與促進胰島素分泌之 47 200843749 物質，例如 KCP-265 (W02003097064)或如 W02007026761 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與葡萄糖依賴性促胰 島素受體(GDIR)之促效劑，例如APD-668組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與雙縮胍，例如滅糖 錠組合投與。 於又另一具體實例中，式I化合物係與美格替耐，例 如瑞格列财(repaglinide)、那格列耐(nateglinide)或米格列耐 (mitiglinide)組合投與。 於進一步具體實例中，式I化合物係和米格列耐與格 列酮類（例如鹽酸吼格列酮）之組合物一起投與。 於進一步具體實例中，式I化合物係和米格列耐與α_ 匍萄糖皆S#抑制劑之組合物一起投與。 於一具體實例中，式Ϊ化合物係與噻唑啶二酮，例如 曲格列酮(tr〇glitazone)、環格列酮（ciglitaz〇ne)、吡格列酮、 羅格列酮或揭示於Dr. Reddy，s Re_eh F_datiQn之 97/41097中之化合物（特別是5_[[4_[(3,4_二氮_3甲基冰酉同 基_2_嘻唑啉基曱氧基]笨基]曱基]_2>塞唑啶二酮）組合投 與。 於一具體貫例中，式1化合物係與α-葡萄糖苦酶抑制 劑’例如米格利妥(miglit〇1)或阿卡波糖雜合投與。 於一具體實例中，式1化合物係與作用於β細胞ATP 依，!·生鉀，之活性成分，例如甲苯續丁脲、優降糖、泌 Ικ付、亞哭ί而或瑞格列耐組合投與。 48 200843749 於一具體實例中’式i化合物係與一種以上前述化合 物組合投與，例如和磺醯脲與滅糖錠、磺醯脲與阿卡波糖、 瑞格列耐與滅糖錠、胰島素與磺醯脲、胰島素與滅糖錠、 胰島素與曲格列酮、胰島素與洛伐他汀等組合投與。 5 於一具體實例中，式1化合物係與肝糖磷解酶抑制劑， 例如，PSN-357 或 FR-258900 或如 w〇2〇〇3〇84922、 W02004007455、W02005073229-31 或 WO2005067932 中 敘述者組合投與。 於一具體貫例中，式I化合物係與胰高血糖激素受體 ίο 拮抗劑’例如 A-770077、NNC-25-2504 或如 W02004100875 或W02005065680中敘述者組合投與。 於一具體貫例中，式I化合物係與葡萄糖激酶之活化 劑，例如 LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、 PSN-110、GKA-50 或如例如 W02004072031 、 15 W02004072066 ^ W02005080360 > W02005044801 W02006016194 ^ W02006058923 > W02006112549 WO2006125972、W02007017549、W02007017649、 W02007007910、W02007007040-42、W02007006760-61、 W02007006814、W02007007886、W02007028135、 2〇 W02007031739、W02007041365、W02007041366、 W02007037534、W02007043638、W02007053345、 W02007051846、W02007051845、W02007053765、 W02007051847中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與糖生成作用之抑制 49 200843749 劑，例如FR-225654組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與果糖-1，6-二磷酸酶 (FBPase)之抑制劑，例如 cS-917(MB-〇6322)或 MB07803 或 如 W02006023515、W02006104030、W02007014619 中敘 述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與葡萄糖轉運子4 10 15 (GLUT4)之調節劑 qwwKST-48(D.-〇.Leeetal·: Arzneim.-Forsch· Drug Res· 54 (12)，835 (2004))組合投與 〇 於一具體實例中，式I化合物係與麩胺醯胺-果糖-6-磷 酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑，例如W02004101528中敘 述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西 他列、;丁（sitagliptin)(MK-0431)、石粦酸西他列、;丁、沙格列汀 (saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279、 或其另外之鹽或如 W02003074500、W02003106456、 W02004037169 W02005012312 W02006058064 W02006015699 W02006099943 W02006071752 、W0200450658、 > W02005/012308 > 、W02006015691 、 、W02006015700、 、W02006099941, 、W02006065826 、 W02005058901 、 W02006039325、 W02006015701 、 W02006018117、 JP2006160733 、 W02006078676 > 50 20 .200843749 W02006073167、W02006068163、W02006090915、 W02006104356、W02006127530、W02006111261、 W02007015767、W02007024993、W02007029086 中敘述 之彼等化合物組合投與。 於一具體貫例中’式I化合物係和Janumet™ (填酸西 他列、汀與鹽酸滅糖錠之固定組合物）組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與ll-β-羥基類固醇脫 氫酶1 (Πβ-HSDl)之抑制劑，例如BVT-2733、 JNJ-25918646、INCB-13739 或例如 W0200190090-94、 10 15 WO200343999 、 W0200344009 、 W02004103980 > W02003104207、 W02004011410 、 W02004037251、 W02004065351、 W02004089470-71 W02005097759、 W02006012173 、 W02006040329、 W02006049952 、 W02006024627、 W02006074244 > WO2006132436 、 W02004112782 、 W02004112779 > W02004112784 > W02003104208 > W02004033427、 W02004056744、 W02004089367、 、W02004089896、 W02006010546、 W02006017542 、 W02006051662、 W02006048331 、 W02006040329、 W02006078006 > WO2006134481、 W0200344000 、 W02004113310 、 W02003065983、 W02004106294、 W02004041264 > W02004058730、 W02004089380、 W02005016877、 W02006012227 、 W02006034804、 W02006048750、 W02006050908、 W02006066109 、 W02006106423、 WO2006134467、 51 20 200843749 、WO2006138695、 、W02007007688 、 、W02007051811、 W02006135795 > W02006136502 W02006133926 ^ W02007003521 US2007066584 > W02007047625 W02007051810中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與例如 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、W02005116003、 W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、 10 15 W02007028145、W02007081755中敘述之蛋白質-酪胺酸磷 酸酶IB (PTP1B)之抑制劑組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與鈉依賴性葡萄糖轉 運子1或2 (SGLT1、SGLT2)之調節劑，例如KGA-2727、 T-1095、SGL-OOIO、AVE 2268、SAR 7226 與舍格列淨 (sergliflozin)或例如 W02004007517、W0200452903、 W0200452902 > PCT/EP2005/005959 > W02005085237 ^ JP2004359630、W02005121161 、W02006018150、 W02006035796 > W02006062224 > W02006058597 > W02006073197、W02006080577、W02006087997、 W02006108842、W02007000445、W02007014895、 W02007080170 中或 A· L· Handlon 於 Expert Opin· Ther· Patents (2005) 15(11)，1531_1540 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與例如 W02007013689、W02007033002 中敘述之 GPR40 之調節劑 組合投與。 52 20 200843749 於具體貝例中，式i化合物係與例如w〇2〇〇4〇4i274 中敘述之GPRl 19b之調節劑組合投與。 於具體κ例中，式I化合物係與例如w〇2〇〇5〇61489 (PSN_632408)、W02004065380、w〇2〇〇7〇〇396〇 62 及 5 W〇2〇〇7〇〇3%4中敘述之GPR119之調節劑組合投與。 於進一步具體貫例中，式I化合物係與GPR12〇之調節 劑組合投與。 於一具體實例中，式Ϊ化合物係與例如 W02005073199、W02006074957、W02006087309、 10 W〇2〇〇6111321、WO2007042178中敘述之激素敏感性脂肪 酶(HSL)及/或磷脂酶之抑制劑組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與乙醯基_c〇A羧化酶 (ACC)之抑制劑，例如 W0199946262、WO200372197、 W02003072197、W02005044814、W02005108370、 15 JP2006131559 ^ W02007011809 > W02007011811 W02007013691中敘述者組合投與。 於進一步具體實例中，式I化合物係與黃嘌呤氧化還 原酶(XOR)之調節劑組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與鱗酸烯醇丙酮酸羧 2〇 激酶(PEPCK)之抑制劑，例如W02004074288中敘述者組合 投與。 於一具體實例中，式I化合物係與例如 US2005222220、W02005085230、W02005111018、 W02003078403、W02004022544、W02003106410、 53 200843749 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 EP1460075、W02004014910 λ W02003076442 > W02005087727或W02004046117中敘述之肝糖合成酶激 5 酶3β (GSK-3P)之抑制劑組合投與。 於一具體貝例中，式I化合物係與例如WQ2006072354 中敘述之血清/糖皮質激素調控激酶(s GK)之抑制劑組合投 與。 於一具體貝例中，式I化合物係與例如W〇2〇〇7〇35355 ίο 中敘述之RUP3受體之促效劑組合投與。 於一具體貝例中，式I化合物係與蛋白激酶C β (ρκ〇 β) 之抑制劑，例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)組合投與。 於另一具體貫例中，式I化合物係與編碼毛細管擴張 失調症變異（ATM)蛋白激酶的基因之活化劑，例如氯奎，組 15 合投與。 於一具體貫例中，式I化合物係與内皮素A受體拮抗 劑，例如阿佛生坦(avosentan)(SPP-30i)組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與例如 W02001000610、W02001030774、W02004022553、 20 W02005097129中敘述之Γι_κΒ激酶」之抑制劑（Ικκ抑制 劑）組合投與。 於一具體男、例中，式I化合物係與例如 W02005090336、W02006071609、W〇2006135826 中敘述 之糖皮質激素受體(GR)之調節劑組合投與。 ^ 54 200843749 於進一步具體實例中，式i化合物係與下述製劑組合 投與·· CART 調節劑（參閱 “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism^ anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A，et al·: Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558); NPY拮抗劑，例如萘小續酸{4-[(4_胺基喹唑琳_2_基胺 基）甲基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑例如L-152804、或例如 W02006001318 中敘述者； 10 NPY-4受體拮抗劑，例如W02007038942中敘述者； NPY-2受體拮抗劑，例如W02007038943中敘述者； 胜肽YY3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (經由Cys34與人類血清白蛋白接合之PYY3-36)、CJCM643 (PYY3-36之衍生物，於活體内接合於血清白蛋白）或如 is W02005080424、W02006095166 中敘述者； 如W02006096847敘述之胜肽肥胖抑制素之衍生物； CB1R (大麻驗受體1)拮抗劑（例如利莫納班 (rimonabant)、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽或敘述於例如EP 0656354、WO00/15609、 2〇 WO2001/64632-64634、WO 02/076949、W02005080345、 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776、W02003040107、W02003007887、 W02003027069 、 US6,509,367 、 WO200132663 、 55 200843749 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145、W02003084930、W02003084943、 W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566 ^ W02004058249 > W02004058255 > 5 W02004058727、W02004069838、US20040214837、 US20040214855、US20040214856、W02004096209、 W02004096763、W02004096794、W02005000809、 W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、 ίο US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、 W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456、W02005063761-62、W02005061509、 W02005077897、W02006047516、W02006060461、 is W02006067428、W02006067443、W02006087480、 W02006087476、W02006100208、W02006106054、 W02006111849、W02006113704、W02007009705、 W02007017124 > W02007017126 > W02007018459 > W02007016460、W02007020502、W02007026215、 2〇 W02007028849、W02007031720、W02007031721、 W02007036945、W02007038045、W02007039740、 US20070015810、W02007046548、W02007047737、 W02007084319、W02007084450 中之彼等化合物）； 大麻鹼受體1/大麻鹼受體2(CB1/CB2)調節化合物，如 56 200843749 W02007001939、W02007044215、W02007047737 中敘述 者； MC4促效劑（例如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酮基-2,3,3&，4,6,7-六氫咐唑并[4,3-(：]吼啶-5-5 基）-1-(4-氯苯基）-2-酮乙基]醯胺（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141 或 W02005060985、W02005009950、 W02004087159、W02004078717、W02004078716、 W02004024720、US20050124652、W02005051391、 ίο W02004112793 > WOUS20050222014 > US20050176728 > US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201 > W02004005324 ^ W02004037797 > W02005042516、W02005040109、W02005030797、 US20040224901 、W0200501921 、W0200509184 、 is W02005000339 、 EP1460069 、 W02005047253 、 W02005047251 、 W02005118573 、 EP1538159 、 W02004072076、W02004072077、W02006021655-57、 W02007009894、W02007015162、W02007041061、 W02007041052 中敘述者； 2〇 進食素(orexin)受體拮抗劑（例如1-(2-曱基苯并口号唑- 6- 基）-3-[1，5]喑啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如 W0200196302 、WO200185693 、W02004085403 、 W02005075458 或 W02006067224 中敘述者）； 組織胺H3受體促效劑（例如3-環己基-1-(4,4_二曱基 57 200843749 -1，4,6,7-四氫咪嗤并[4,5_c]。比口定_5_基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或如 W0200064884 、W02005082893 、 W02006107661、W02007003804、W02007016496、 W02007020213 中敘述者）； 5 組織胺H1/組織胺H3調節劑，例如貝他司汀 (betahistine)或其二鹽酸鹽； CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9_(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素）； ίο 尿皮質素促效劑； β-3腎上腺素受體之促效劑，例如1-(4-氣-3-甲磺醯基 曱基苯基）-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙 醇鹽酸鹽（WO 01/83451);或索拉貝隆（Solabegron) (GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)或 JP2006111553、 is W02002038543、W02007048840-843 中敘述者； MSH (促黑激素)促效劑； MCH (黑色素濃縮激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 GW-803430 或如 W02005085200、W02005019240、 2〇 W02004011438、W02004012648、W02003015769、 W02004072025 ^ W02005070898 - W02005070925 > W02004039780、W02004092181、W02003033476、 W02002006245 > W02002089729 ^ W02002002744 ^ W02003004027 、FR2868780 、W02006010446 、 58 200843749 W02006038680、W02006044293、W02006044174、 JP2006176443、W02006018280、W02006018279、 W02006118320、W02006130075、W02007018248、 5 10 15 W02007012661、W02007029847、W02007024004、 W02007039462、W02007042660、W02007042668、 W02007042669、US2007093508、US2007093509、 W02007048802、JP2007091649 中敘述之化合物）； CCK-A促效劑（例如{2-[4_(4-氣-2,5_二曱氧苯基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}乙 酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525)或 SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180)或如 W02005116034 中敘述者）； 血清素再攝取抑制劑（例如右旋芬氟拉明）； 混合之血清素/多巴胺再攝取抑制劑（例如丁胺苯丙酮） 或丁胺苯丙酮與那曲酮（naltrexone)之固定組合物； 混合之血清素能與去曱腎上腺素能化合物（例如w〇 00/71549)； 5-HT受體促效齊！，例如1-(3_乙基苯并咬喃冬基)旅口井 草酸鹽(WO 01/09111); 混合之多巴胺/去曱腎上腺素/乙醯膽鹼再攝取抑制劑 (例如特索芬辛(tesofensine)); 5-HT2C文體促效劑（例如鹽酸洛卡西林 (lorcaserinXAPDWQ、BVT-933 或如 w〇2〇〇〇77〇1〇、 W020077001-02 > W02005019180 , W〇2〇〇3〇64423 ^ W0200242304 ^ W02005035533 , W〇2〇〇5〇82859 . 59 20 200843749 W02006077025、W02006103511 中敘述者）； 5-HT6受體拮抗劑例如E_6837或BVT-74316或如 W02005058858、W02007054257 中敘述者； 鈴蟾素受體促效劑(BRS-3促效劑）； 5 加蘭素(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 釋放生長激素的化合物（6-苄氧基-1-(2-二異丙基胺乙 基胺甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯（WO 01/85695))； 10 生長激素促泌素受體拮抗劑（葛瑞林(ghrelin)拮抗劑）， 例如，A-778193或如W02005030734中敘述者； TRH促效劑（參閱，例如，EP 0 462 884); 解偶聯蛋白2或3調節劑； 纖痩素（leptin)促效劑（參閱，例如，Lee, Daniel W·; 15 Leinung，Matthew C·; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso,
Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001)，26(9)， 873-881)； DA促效劑（漠麥角環肽、多普瑞辛(Doprexin)); 2〇 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如WO 00/40569); 二醯基甘油Ο-醮基轉移酶(DGATs)之抑制劑，例如 BAY-74-4113 或例如 US2004/0224997、W02004094618、 W0200058491 > W02005044250 > W02005072740 > JP2005206492、W02005013907、W02006004200、 60 200843749 W02006019020、W02006064189、W02006082952、 W02006120125、W02006113919、WO2006134317、 W02007016538 中敘述者； 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如，C75或如 5 W02004005277 中敘述者； 硬脂醯基-CoA δ9去飽和酶（SCD1)之抑制劑，例如 W02007009236、W02007044085、W02007046867、 W02007046868、W020070501124 中敘述者； 調酸素(oxyntomodulin); 10 油酸基-雌甾酮； 或曱狀腺激素受體促效劑或部分促效劑，例如： KB-2115 或如 WO20058279 、 WO200172692 、 WO200194293、W02003084915、W02004018421 、 W02005092316、W02007003419、W02007009913、 15 W02007039125中敘述者組合使用。 於一具體實例中，進一步之活性成分為酒石酸瓦倫尼 克林(varenicline)，其係α 4-β 2於驗乙酸膽驗受體之部分促 效劑。 於一具體實例中，進一步之活性成分為措杜奎明 2〇 (trodusquemine) 〇 於一具體實例中，進一步之活性成分為酵素SIRT1之 調節劑。 於本發明之一具體實例中，進一步之活性成分為纖痩 素；參閱，例如，“Perspectives in the therapeutic use of leptin’’， 61 200843749
Salvador，Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)， 2(10) 1615-1622 。 於一具體實例中，進一步之活性成分為右旋安非他命 5 或安非他命。 於一具體實例中，進一步之活性成分為芬氟拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明。 於另一具體實例中，進一步之活性成分為諾美婷 (sibutramine) 〇 10 於一具體實例中，進一步之活性成分為氯苯咪吲哚或 芬他命(phentermine) 〇 於一具體實例中，式I化合物係與疏鬆劑，較佳為不 溶性疏鬆劑（參閱，例如，Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al.， Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, i5 ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-〇ct)，18(5)，230-6);
Caromax為含長角豆產品’得自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)組合投與。與Caromax®之組合物可 存在一製劑中’或將式I化合物與Caromax®分開投與。 20 Caromax⑧亦可呈食物形式（例如，於烘焙產品或美滋糲 (muesli)棒中）投與。 業界將瞭解’本發明化合物與一或多種前述化合物及 視需要之一或多種進一步藥理活性物質之每一適當組合物 被視為隸屬本發明賦與保護之範圍内。 62 200843749
63 200843749
64 200843749
，Ή BMS-477118
65 200843749
ο
66 200843749
ΚΒΘ115 ΚΟΡ«265
SYR-322
酒石酸瓦儉尼克林 67 200843749
措杜奎_ xHCI
盞酸洛卡西棘
T 〇 68 200843749 *»玄—隱—W Η
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BIM-51077
BVT^74316 ABT-341 69 200843749
xH^ CKI>501(硫酸洛貝格列酮） 70 200843749
AVE 1625 【實施方式】 化合物之活性可如下文所述進行測試： PPAR促效劑於細胞性ppARa試驗中的EC5〇值之測定 5 原理 使用於本文中稱為PPARa報導細胞株之穩定轉染之 HEK細胞株(HEK=人類胚腎）分析與人類ppARa結合且以 促效方式將其活化之諸物質之效力。該等細胞株含有兩種 基因元件，蟲螢光素酶報導元件(p5M_GAL4-Luc-Zeo)與依 ίο 賴PPARa配位體傳介該蟲螢光素酶報導元件表現之PPARa 融合蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)。該穩定及構成表現 之融合蛋白GR-GAL4-人類PPARa-LBD於PPARa報導細 胞株細胞核中，經由其GAL4蛋白質部分，與穩定併入該 細胞株基因體中之蟲螢光素酶報導元件5，-上游之結合 15 GAL4 DNA之主結構結合。於試驗中，若使用缺乏脂肪酸 之胎牛血清(cs-FCS)，則於不存在PPARa配位體下，蟲螢 光素酶報導基因僅微弱表現。PPARa配位體與ppARa融合 蛋白結合並使其活化，因而激發蟲螢光素酶報導基因之表 現。所形成之蟲螢光素酶可利用化學發光性，經由適當基 質予以檢測。 71 20 200843749 PPARa報導細胞株之構築 分兩階段製備PPARa報導細胞株。首先，構築蟲螢光 素酶報導元件，使其穩定地轉染入HEK細胞中。欲達此目 的，將酵母轉錄因子GAL4 (Accession # AF264724)的五個 5 結合位點轉殖入68個鹼基對長之最小MMTV啟動子 (Accession # V01175)之5’-上游中。該最小MMTV啟動子 片段含有CCAAT匣及TATA元件，俾使以RNA聚合酶II 進行有效的轉錄。GAL-4MMTV構築體之轉殖與定序類似 Sambrook J. et. aL (Molecular cloning, Cold Spring Harbor io Laboratory Press, 1989)之說明進行。接著將完整的尸/^加⑽ 以（北美螢火蟲）基因（Accession # M15077)轉歹直入該 GAL4-MMTV元件之3’-下游中。於定序後，將由五個GAL4 結合位點、MMTV啟動子及蟲螢光素酶基因組成之該蟲螢 光素酶報導元件再轉殖入賦與捷歐辛（zeocin)抗性之質體 15 中，以獲得質體 p3M-GAL4-Luc-Zeo。根據 Ausubel，F.M. et al· (Current protocols in molecular biology, Vol· 1 -3，John Wiley & Sons，Inc.，1995)之敘述，將此載體轉染入HEK細 胞中。然後使用含捷歐辛的培養基(0.5毫克/毫升），挑選出 顯示非常低的蟲螢光素酶基因基礎表現之適當穩定之細胞 20 轉殖株。
於第二步驟中，係將PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPARa-LBD)引入至前述穩定細胞轉殖株中。欲達此目的， 先將編碼糖皮質激素受體N端76個胺基酸之cDNA (Accession # P04150)連接於編碼酵母轉錄因子GAL4胺基 72 200843749 酸 M47 之 cDNA 片段(Accession #P〇4386)。將人類 PPARa 受體（胺基酸S167-Y468 ; Accession # S74349)配位體結合功 月b部位之cDNA轉殖於此GR-GAL4構築體之3，端。以此方 式製備之融合構築體(GR-GAL4-人類ppARa-LBD)再轉殖 5 入質體PcDNA3 (Invitr〇gen)中，俾使利用巨細胞病毒啟動 子賦與構成表現。此質體以核酸内切限制酶線型化，並穩 定地轉染入先前敘述之含有蟲螢光素酶報導元件之細胞轉 殖株中。利用以捷歐辛(〇·5毫克/毫升)及G418(〇.5毫克/毫 升）挑選，將完成之含有蟲螢光素酶報導元件及構成表現 10 PPARa 融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPARa_LBD)之 PPARa 報 導細胞株單離出來。 試驗程序 茲以下文敘述之3天試驗法測定ppARa促效劑活性： 15 第1天 於與下述添加物混合之DMEM (# 41965-039， Invitrogen)中，培養PPARa報導細胞株至達80%全面生長： 10% cs_FCS (胎牛血清；#SH-30068.03，Hyclone)、0.5 毫克 /¾ 升捷歐辛（#R250-01，Invitrogen)、0·5 毫克 / 毫升 G418 2〇 (#10131_〇27，Invitrogen)、1% 青黴素 _ 鏈黴素溶液 (#15140-122，Invitrogen)與 2 mML_麩胺醯胺(#25030-024， Invitrogen)。此培養係在細胞培養箱中，3rc，5% c〇2存 在下’於才示準細胞培養瓶(# 353112，Becton Dickinson)中進 行。達80%全面生長之細胞以15毫升PBS (#14190-094， 73 200843749
Invitrogen)洗滌一次，於37°C以3毫升胰蛋白酶溶液 (#25300-054，Invitrogen)處理2分鐘，使其混於5毫升前述 DMEM中，然後在細胞計數器中計數。稀釋成為5〇〇,〇〇〇 個細胞/毫升後，於具有清激塑膠底盤的96槽微量培養盤 5 (約610，Corning Costar)之各槽接種35 〇〇〇個細胞。在細胞 培養箱中，37°C，5% C〇2下，培養各培養盤24小時。 第2天 使欲進行測試之PPARa促效劑溶於DMSO中，濃度為 ίο 10 mM。於與下述添加物混合之DMEM (# 41965-039，
Invitrogen)中稀釋此貯存液：5% cs_FCS (#SH-30068.03， Hyclone)、2 mM L_麵胺醯胺(#25030-024，Invitrogen)及先 前敘述之諸抗生素(捷歐辛、G418、青黴素與鏈黴素）。諸 測試物質以範圍在1〇μΜ至1〇〇 PM間之11種不同濃度進 15 行測試。更具效力之化合物於ΙμΜ至10 pM或100 nM與 1 pM間之濃度範圍進行測試。利用抽吸法，將第1天接種 的PPARa報導細胞株之培養基完全去除後，立刻添加至於 培養基中稀釋之測試物質至細胞中；其中測試物質之稀釋 與添加係利用自動控制裝置(Beckman FX)進行。於培養基 20 中稀釋的測試物質之最終容積為96槽微量培養盤每槽100 微升。為了避免溶劑之胞毒效應，於試驗中，DMSO濃度 在0·1% v/v以下。 為了證明各個培養盤中該項試驗之功能性，於各培養 盤裝填同樣稀釋成11種不同濃度的標準PPARa促效劑。 74 200843749 37°C ’ 5% C〇2下，在培養箱中培養諸試驗盤24小時。 第3天 從培養箱中移出經測試物質處理之PPARa報導細胞， 5 抽吸去除培養基。以移液管吸取50微升Bright Glo試劑（得 自Promega)至96槽微量培養盤各槽，使細胞溶解。於室溫， 在暗處培養10分鐘後，於光度計(Trilux，得自Wallac)上進 行諸微量培養盤之測定，測定時間為每槽1秒鐘。 10 評估 將付自光度計之粗數據轉換為Microsoft Excel檔案。 使用XL計算諸ppar促效劑之劑量-效力作圖與EC50值。 依廠商(IDBS)說明書之指示，安裝程式。 實例1至5諸化合物於此項試驗中之PPARa EC50值 15 在1 μΜ至5 μΜ之範圍内。本發明之式I化合物活化PPARa 受體。 PPAR促效劑於細胞性ppAR5試驗中的EC50值之測定 原理 20 使用於本文中稱為PPAR5報導細胞株之穩定轉染之 HEK細胞株(HEK=人類胚腎）分析與人類PPAR5結合且以 促效方式將其活化之諸物質之效力。與PPARa之試驗類似 地，該等ΡΡΑΙΙδ報導細胞株亦含有兩種基因元件，蟲螢光 素酶報導元件(p3M-GAL4-Luc-Zeo)與依賴PPAR5配位體傳 75 200843749
介該蟲螢光素酶報導元件表現之ΡΡΑΙΙδ融合蛋白 (GR-GAL4-人類PPARS_LBD)。該穩定及構成表現之融合蛋 白GR-GAL4_人類PPAR5_LBD於ppARS報導細胞株細胞 核中，經由其GAL4蛋白質部分，與穩定併入該細胞株基 5 因體中之蟲螢光素酶報導元件5，-上游之結合GAL4 DNA 之主結構結合。於試驗中，若使用缺乏脂肪酸之胎牛血清 (cs-FCS)，則於不存在ΡΡΑΚδ配位體下，蟲螢光素酶報導 基因僅微弱表現。PPAR5配位體與PPAR3融合蛋白結合並 使其活化，因而激發蟲螢光素酶報導基因之表現。所形成 ίο 之蟲螢光素酶可利用化學發光性，經由適當基質予以檢測。 ΡΡΑίΙδ報導細胞株之構築 穩定的PPAR5報導細胞株之製造係以經穩定轉染蟲螢 光素酶報導元件的ΗΕΚ細胞株為基礎。此步驟已於上節 15 「PPARa報導細胞株之構築」中敘述。於第二步驟中，係 將PPAR3融合蛋白（GR-GAL4-人類PPAR3-LBD)穩定地引 入至此細胞轉殖株中。欲達此目的，先將編碼糖皮質激素 受體N端76個胺基酸之cDNA (Accession # P04150)連接於 編碼酵母轉錄因子GAL4胺基酸1-147之cDNA片段 2〇 (Accession # P04386)。將人類 PPAR3 受體（胺基酸 S139-Y441 ; Accession # L07592)配位體結合功能部位之 cDNA轉殖於此GR-GAL4構築體之3,端。以此方式製備之 融合構築體（GR-GAL4-人類PPAR5-LBD)再轉殖入質體 pcDNA3 (Invitrogen)中，俾使利用巨細胞病毒啟動子賦與構 76 200843749 成表現此貝體以核酸内切限制酶線型化，並穩定地轉染 入先前敘述之含有蟲螢光素酶報導元件之細胞轉殖株中Ϊ 利用以捷歐辛(0.5毫克/毫升)及G418 (〇 5毫克/毫升)挑選， 將所得含有蟲螢光素酶報導元件及構成表現ppAR5融合蛋 白（GR-GAL4-人類PPAR&LBD)之ppARS報導細胞株單離 出來。 試驗程序及評估 PPARS促效黯性仙完全類似於ppARa報導細胞株 中已遠之3天試驗法之程序進行測定；惟係以ppARS報導 細胞株及特定P P A R δ促效劑作為標準以控制測試效力。 測得本中請案敘述之實例1至12之諸H>AR促效劑之 PPARSEC50值在1ηΜι>10μΜ之範圍内。本發明之式工 化合物活化PPAR5受體。 表I所示實例係用於說明本發明而不擬構成侷限。
R3、R4 與 R7 = Η 〇 77 20 200843749 實例 η R1 R2 R5 R6 R8 R9 R10 R11 1 0 - Η Η -CF3 Η Η Η 2 0 - - -CH3 -CH3 CF3 Η Η Η 3 0 - - Η Η -CF3 Η -C1 Η 4 0 - - -CH3 -CH3 -CF3 Η -C1 Η 5 1 Η Η Η Η -CF3 Η -C1 Η 6 0 - - Η Η CF3 Η Η C1 7 0 - 一 Η Η CF3 -OCH3 Η Η 8 0 - - Η Η -C1 -CO-O-Ph Η Η 9 0 - - Η Η -C1 -CO-OH Η Η 10 0 - - Η Η -0-(CH2)2· Η Η 11 0 - - -(CH2)2-0-(CH2)2 - -CF3 Η Η Η 12 0 - - Η Η -CF3 Η Η -Ph-CF3 若干所述實例之效力如下表所示： 實例 PPAR5 EC50 (μΜ) PPARa EC50 (μΜ) 2 0,015 3,52 3 0,003 1，11 5 0,035 1，64 製法 根據本發明之式I化合物可如下文反應圖式所概述製 得： 78 200843749
方法A
使式 A-1 化合物（其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8與R9如所界定)與式A-2磺醯氯(其中R10與R11如所 5 界定），於鹼如三乙胺存在下，在溶劑如二氯曱烷中反應， 得到式A-3化合物。式A-3化合物與羥胺鹽酸鹽於鹼如三 乙胺存在下，在溶劑如四氫呋喃與曱醇中反應，製得式A-4 化合物。於微波照射下加熱反應混合物可促進此反應。此 式A-4化合物於驗如吼咬或二異丙基乙胺存在下，與氯曱 ίο 酸苯醋反應，隨後以微波照射加熱反應混合物俾使進行環 化反應，或替代地單離出所得中間產物，於溶劑如乙腈中， 以鹼如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯處理，使其轉化為式 A-5產物。 79 200843749 實例1至2係根據方法A製得。 其他化合物可依此或利用已知方法製得。 方法B··
使式 B-1 匕合物（其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8與R9如所界定)與式B-2磺醯氯(其中R10與R11如所 界定），於鹼如三乙胺存在下，在溶劑如二氯曱烷中反應， ίο 得到式A-3化合物。式A-3化合物與羥胺鹽酸鹽於鹼如三 乙胺存在下，在溶劑如四氫呋喃與甲醇中反應，製得式A-4 化合物。式A-3化合物與氰化銅在溶劑如二曱基曱醯胺中， 微波照射下，於溫度例如200°C反應，得到式B-4之氰化 80 200843749 物。式B-4化合物與羥胺鹽酸鹽於鹼如三乙胺存在下，在 溶劑如四氫咳喃與甲醇中反應，製得化合物式b_5。於微波 “、、射下加熱反應混合物可促進此反應。此式B_5化合物於 驗如"比唆或二異丙基乙胺存在下，與氯曱酸苯酯反應，隨 後以微波照射加熱反應混合物俾使進行環化反應，或替代 地單離出所得中間產物，於溶劑如乙腈中，以鹼如1，8-二氮 雜雙環[5·4·〇]十一-7-烯處理，使其轉化為式B_6產物。 實例3至5係根據方法B製得。 其他化合物可依此或利用已知方法製得。 方法C·· 此方法係用於合成A-1與B-1構成單元（其中Rl、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8 與 R9 如所界定）。
於溶劑例如DMF/水中，驗例如Na2C03存在下，使用 催化用量之過渡金屬例如鈀及配位體例如三苯膦，使式C-1 81 200843749 之_酸或_酸酯（其中Ml與M2可獨立地為氫或烷基-於烷 基之情形下，Ml與M2可形成環系-及R8與R9如所界定) 與式C-2之芳基溴（其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6與R7 如所界定及PG意指保護基（例如第三丁氧羰基(BOC))反 應，製得式C-3化合物。除去C-3化合物之保護基PG，例 如當PG為BOC時，於溶劑例如二氯甲烷中，以酸例如三 氟乙酸處理，製得式A1二B1之化合物。 細馬表·
Ac 乙醯基 AIBN 2,2二偶氮雙(2-甲基丙腈） Bn 苄基 iBu 異丁基 tBU 第三丁基 BuLi 正丁基鋰 Bz 苯甲醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCI 直接化學電離法(MS) DCM 二氯甲烷 DMAP N，正二曱胺基吡啶 DMF N，正二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 82 200843749 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電喷灑離子化法(MS) FG 釋離基 Hal 鹵基 HPLC 南效能液相層析法 LC-MS 連結質譜法之液相層析法 Me 曱基 MS 質譜法 MsCl 曱磺醯氯 NBS 正溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 P 對位 Pd/C 彼1巴碳 iPr . 異丙基 nPr 正丙基 Rf 滯留因子(TLC) tert 第三 TBAF 敗化四丁錢 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層色層分析法 進一步之式i化合物可依此或利用已知方法製得。 茲於下文敘述製備上述實例之實驗程序： 83 200843749 根據方法c之構成單元合成法： 7-(4-三氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉三氟乙酸鹽
使4.63克4-(三氟曱基)苯基_酸溶於15毫升乙醇中， 將其添加於5.0克1-(7-漠-3,4-二氫-1H-異啥琳_2_基)_2,2,2_ 10 三氟-乙酮之15〇毫升曱苯與54毫升2 M碳酸納溶液混合 物中。脫除反應混合物之氣體，然後添加94〇毫克肆（三苯 脚)鈀(0)，回流加熱此混合物兩小時。蒸發冷卻後之反應混 合物，使所得殘留物溶於150毫升乙酸乙酯中，以5〇毫升 水與鹽液洗滌。其有機層以MgS〇4乾燥，真空去除溶劑。 ^得粗物f利用逆相肌C法純化，製得2.G'克呈其三氟乙 酸鹽之7-(4·三氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉。 C16H14F3N.C2HF302 (391.3)，MS(ESI+) : 288.3 (M+H+)。 15 下列實例係根據方法A製備： 實例1 3]4-〇(4·三氟曱基-苯基）_2,3-二氫-吲哚小磺醯基>苯 基} 4Η-[ι，2,4]σ|二唾_5_嗣 84 200843749
4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯曱腈
使1.25克市售可得之4-氰基-苯磺醯氯溶於35毫升二 氯曱烷中。接著添加760毫克5-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二 氫-1H-吲哚鹽酸鹽，隨後添加2.14毫升三乙胺。此混合物 於室溫攪拌十五分鐘。然後添加100毫升二氯曱烷，以40 毫升水與鹽液洗滌該混合物，然後以MgS04乾燥。真空去 除溶劑。所得粗物質利用逆相HPLC法純化，製得517毫 克呈非晶珠乾物之心^-^-二氣曱基-苯基丨^口-二氣-^弓卜朵 85 10 200843749 -1-石黃g藍基]-苯曱腈。 C22H15F3N202S (428.44)，Rf (正庚烧：乙酸乙酯二 1:1) = 0.57。 N-輕基-4-[5-(4-二鼠曱基-苯基)-2,3 -二鼠-ϋ引13朵-1 -石黃臨基]- 苯曱脒
使517毫克4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫』引哚-1- 石黃廳基]-苯曱腈溶於10毫升四氫吱喃與10毫升曱醇之混合 ίο 物中。添加1.68克羥胺鹽酸鹽，隨後添加3.35毫升三乙胺。 此反應混合物於65°C攪拌八小時。真空去除溶劑，所得殘 留物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取五次。合併之有機萃取 液以鹽液洗滌，以MgS04乾燥，真空蒸除溶劑，製得550 毫克呈油狀物之N-羥基-4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-15 ϋ引17朵-1 -石黃酸基]-苯曱脉。 C22H18F3N303S (461，47)，MS(ESI) : 462.2 (Μ+Η+)。 3-{4-[5-(4-二氣曱基-苯基）-2,3-二氮引ϋ朵-1-石黃酿基]-苯 基卜4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮 86 200843749
使550毫克N-羥基-4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯曱脎溶於10毫升二氯曱烷中，添加0.17 毫升吡啶與0.18毫升氯曱酸苯酯，此混合物於室溫攪拌十 5 分鐘。添加20毫升乙腈稀釋混合物，接著添加0.89毫升 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一-7-烯。此混合物於室溫攪拌15 分鐘。真空蒸發混合物，所得粗物質利用逆相HPLC法純 化，製得330毫克呈非晶凍乾物之3-{4-[5-(4-三氟曱基-苯 基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮。 ίο C23H16F3N304S (487.46)，MS(ESI-) : 486.2 (Μ_Η+)。 實例2 3-{4-[3,3-二曱基-5-(4-二氟曱基-苯基)-2,3-二氮-11引1[3朵-1-石黃 醯基]-苯基}-2Η-[1，2,4]4 二唑-5-酮
根據實例1製備3-{4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-朵-1-續醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]今二唾_5_嗣所述方法，以 市售可得之4-氰基-苯磺醯氯與3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基- 87 200843749 苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚1製得3-{4-[3,3-二曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醢基]-苯基}-2Η-[1，2,4]噚二唑 -5-酮。 C25H20F3N3O4S (515.51)，MS(ESI-) : 514.10 (M-H+)。 下列實例係根據方法B製備： 實例3 -氯-4-[5-(4-二氣曱基-苯基)-2,3 -二氮-。弓卜朵-1-石黃酿基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮
1, 氯甲酸苯酯，吡啶
2. DBU, MeCN DE10335449、DE10335450、W02005019169 88 10 200843749 1 -(4- >臭-3 -氣-苯石黃酿基)-5-(4-二氣曱基-苯基)-2，3 -二氮-1 Η- 吲哚
使1.79克市售可得之4-溴-苯磺醯氯溶於35毫升二氯 5 曱烷中。接著添加1.85克5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-1Η- 吲哚鹽酸鹽，隨後添加2.14毫升三乙胺。此混合物於室溫 攪拌十五分鐘。然後添加100毫升二氯曱烷，此混合物以 40毫升水與鹽液洗滌，然後以MgS04乾燥。真空去除溶劑， 製得2.48克粗1-(4->臭-3-氣-苯石黃酸基)-5-(4-二氣曱基-苯 ίο 基)-2,3_二氫-1H-吲哚。此物質不需進一步純化即可使用。 C21H14BrClF3N02S (516.77)，Rf (正庚烷：乙酸乙酯=1:1) =0.61 〇 2-氯-4-[5-(4-二氟曱基-苯基)-2,3-二氮-°引σ朵-1-石黃酿基]-苯曱猜
使2.48克1-(4->臭-3-氯-苯石黃疏基)-5-(4-二氣曱基-苯 基)-2,3-二氫-1H-吲哚溶於10毫升二曱基曱醯胺中。添加 2.15克氰化銅，所得混合物於200QC，微波照射下，攪拌三 十分鐘。添加100毫升乙酸乙酯稀釋混合物，以飽和氯化 89 200843749 銨溶液洗滌五次，每次使用50毫升。其有機層以MgS04 乾燥，然後真空去除溶劑，製得935毫克粗2-氯-4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫吲哚-1-磺醯基]-苯曱腈。此物質不 需進一步純化即可使用。 C22H14C1F3N202S (462.88)。 3-{2-氣-4-[5-(4-二氣曱基-苯基)-2,3-二鼠-11引。朵-1-石黃驢基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮
ίο 根據實例1製備3-{4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫- π引哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮所述方法，以 2-氣-4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯曱 猜製得3-{2-鼠-4-[5-(4-二氣曱基-苯基)-2,3-二鼠-°引1[1朵_1-石黃 醯基]-苯基卜4H-[1，2,4]呤二唑-5-酮。 is C23H15C1F3N304S (521.91)，MS(ESI-) : 520.5 (M-H+)。 實例4 3-{2-氣-4-[3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚 -1-磺醯基]-苯基}-2Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮
90 20 200843749 根據實例1製備3-{4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]•苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮所述方法，以 市售可得之4-溴-苯磺醯氯與3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基)-2,3-二氫-1H-吲哚2製得3-{2-氯-4_[3,3_二曱基-5-(4-三氟 5 曱基-苯基)-2,3-二氫-叫丨哚-1-磺醯基]-苯基}-2Η-[1，2,4]口号二 u坐-5-酮。 C25H19C1F3N304S (549.96)，MS(ESI+) ·· 550.1 (Μ+Η+)。 實例5 ίο 3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺 醯基]-苯基}-2Η-[1，2,4；Κ 二唑-5-酮
根據實例1製備3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吲哚_1_磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮所述方法，以 15 市售可得之4->臭-苯石黃驢氯與7-(4-二鼠甲基-苯基)-1，2,3,4_ 四氫-異喹啉三氟乙酸鹽製得3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺醯基]•苯基}-2Η-[1，2,4]畤二唑 -5-酮。 C24H17C1F3N304S (535.93)，MS(ESI+) : 536.1 (M+H+)。 2 DE10335449、DE10335450、W02005019169 91 20 200843749 實例6 3-{3 -氯-4-[5-(4-二氣曱基-苯基)-2,3-二氮引。朵-1-石黃酿基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮
5 根據實例1製備3-{4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫- 吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮所述方法，以 市售可得之2-氯-4-氰基-苯磺醯氯與5-(4-三氟甲基-苯 基）-2,3-二氫-1H-吲哚製得3-{3-氯-4-[5-(4-三氟曱基-苯 基)-2,3-二氫」引哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 口号二唑-5-酮。 ίο C23H15C1F3N304S (521.04)，MS(ESI-) : 520.09 (M-H+)。 實例7 3-{4-[5-(2-曱乳基-4-二氣甲基-苯基)-2,3_二氮-11引11朵-1-石黃酿 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮
根據方法C及A所述方法，以市售可得之2-曱氧基-4-三氟甲基-苯酸、5-溴-2,3-二氫-1H-吲哚與4-氰基-苯磺醯 氯製得3-{4-[5-(2-曱氧基-4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫哚 -1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。 C24H18F3N3Q5S (517.09)，MS(ESI-) : 516.00 (M-H+)。 92 200843749 實例8 5-氯-2-{l-[4_(5-酮基-4,5-二氫-[1又4]哼二唑-3-基)-苯磺醯 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}•苯甲酸苯酯
5 根據方法C及A所述方法，以市售可得之4-氯-2-(乙 氧羰基)苯-_酸、5-漠-2,3-二氫-1H-吲哚與4-氰基-苯磺醯氯 製得 5-氯-2-{l-[4-(5-酮基_4,5_二氫_[1，2,4]噚二唑_3_基)_笨 磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基卜苯曱酸苯酯。於合成 3-{4-[5_(4-三氟甲基-苯基）-2,3-二氫弓卜朵小磺酿基]_苯 ίο 基}-4Η_[1，2,4]噚二唑-5-酮所述條件下，將乙氧羰基基團轉 化為苯氧羰基基團。 C29H20C1N3O6S (573.08)，MS(ESI_) : 571.98 (M-H+)。 實例9 5-氯-2-{l-[4-(5-酮基-4,5-一氫-[1，2,4]噚二唾-3-基)-苯石黃酸 基]-2,3-二氫_1H-吲哚-5-基}_苯曱酸 皿
根據方法C及A所述方法， 氧羰基)苯-_酸、5-溴-2,3-二氫 7法，以市售可得之4_氯_2_(乙 氫-1H，哚與4_氰基_苯磺醯氯 93 200843749 製得 5-氯-2-{l-[4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]啐二唑-3-基)-苯 石黃驢基]-2,3-二鼠-ΙΗ-1^ ϋ朵-5-基}-苯曱酸。於合成7-(4-二氣 曱基-苯基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉三氟乙酸鹽所述條件下，將 乙氧羰基基團轉化為羧酸基團。 C23H16C1N306S (497.04)，MS(ESI-) : 495.95 (M-H+)。 實例10 3-{4-[5-(2,3-二鼠-苯弁咬喃-5 -基）-2,3 -二氮引σ朵-1-石黃酿 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮 10
根據方法C及Α所述方法，以市售可得之2,3-二氳-苯 弁°夫喃-5-S朋酸、5->臭-2,3-二氮朵與4-鼠基-苯續酿氯 製得3-{4-[5-(2,3-二鼠-苯弁咬喃-5-基)-2,3-二氮-11引1[1朵-1-石黃 醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮。 15 C24H19N305S (461.10)，MS(ESI-) : 459.95 (Μ-Η+)。 實例Π 3_{4-[3,3-(4-螺-四氫吨喃）-5-(4-三氟曱基-苯基）-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮 20 步驟1 : 5-溴-3,3-(4-螺-四氳吡喃）-2-酮基-2,3-二氫-吲哚-1-曱酸第 三丁酯 94 200843749
於5-溴-2_酮基-2,3_二氫-吲哚-1-曱酸第三丁酯（270毫 克，0·86毫莫耳)之無水DMF(7毫升)冰冷溶液中，小心添 加NaH (60 %) (38毫克，0.95毫莫耳）。攪拌此混合物30 5 分鐘’然後令其回升至室溫。添加1 -域·-2-(2-¾¾-乙乳基)-乙 烷(395毫克，1.2毫莫耳)並持續攪拌。4小時後，添加水(50 毫升），此混合物以乙酸乙酯萃取。其有機相以MgS04乾 燥，減壓蒸發溶劑。此粗產物利用矽膠層析法純化，獲得 207毫克固體物質。 10 步驟2 : 5-溴-3,3-(4-螺-四氫。比喃）-1，3-二氫-吲哚-2-酮
於室溫’授掉臭-3,3-(4-螺-四鼠0比°南）-2-嗣基-2,3-二 15 氫·^引哚-1-甲酸第三丁酯（207毫克，0.54毫莫耳）之CH2C12 (6.7毫升)與三氟乙酸（0.8毫升）溶液2小時。減壓蒸發溶 劑，其殘留油不需純化直接於下一步驟使用。 步驟3 : 2〇 3,3-(4-螺-四氫吼喃)-5-(4-三氟曱基-苯基)-1，3-二氫-u引哚-2-酮 95 200843749
加熱5-漠-3,3_(4-螺·四氫％喃）3一-毫克，0.69莫耳）、4-三氟甲基笨某__心 —氧-吲哚_2-酮（195
燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠層析法純化，獲得285 三氟甲基笨某-翻毫克，0.76毫 I 毫克固體物質。 步驟4 : 3,3-(4-螺-四氫吼喃)-5-(4-三氟曱基苯基>2,3-二氫-1H-吲哚
於3,3-(4-螺-四氫吼喃）-5-(4_三氟甲基-苯基)-i，3-二氫-吲哚-2-酮(255毫克，0.73毫莫耳）之無水THF (20毫升）溶 液中，小心添加1 M LiAlH4之THF溶液(2.4毫升，2·4毫 莫耳）。於室溫2小時後，相繼添加100微升水、1〇〇微升 15 % NaOH溶液及1〇〇微升水。攪拌此混合物1小時，過 濾，減壓蒸發溶劑，獲得253毫克油狀物質，不需純化直 接於下一步驟使用。 96 20 200843749 步驟5 : 4-[3,3-(4-螺-四氫吼喃）-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚 -1 -石黃酿基]-苯曱猜
5 於3,3-(4-螺-四鼠°比喃）-5-(4-二亂曱基-苯基）-2,3-二鼠 -1H-吲哚（103毫克，0·31毫莫耳）與三乙胺（149微升，0.93 毫莫耳)之CH2C12 (5毫升）溶液中，缓缓添加4-氰基-苯磺醯 氯(62.3毫克，0.31毫莫耳）。於室溫攪拌此混合物10小時。 添加水(50毫升），此混合物以乙酸乙酯萃取三次(每次50毫 ίο 升）。其有機相以MgS〇4乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用 矽膠層析法純化，獲得57毫克固體物質。 步驟6 : 4-[3,3-(4-螺-四氫啦喃）-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚 is -1 -石黃酿基]-N-經基-本曱肺
於4-[3,3-(4-螺-四鼠口比喃）-5-(4-二氣曱基-苯基)-2,3-二 氫j引哚-1-磺醯基]-苯甲腈之THF (9毫升)與曱醇(9毫升)溶 液中，添加羥胺鹽酸鹽（198.6毫克，2.85毫莫耳）與三乙胺 (400微升，2.85毫莫耳）。此混合物加熱至90 °C 2小時。 97 20 200843749 令混合物冷卻至室溫，以水（50毫升）稀釋，及以乙酸乙酯 萃取三次(每次50毫升）。其有機相以MgS04乾燥，減壓蒸 發溶劑，獲得66毫克固體物質，直接於下一步驟使用。 步驟7 : 3- {4-[3,3-(4-螺-四鼠口比喃）-5-(4-二鼠甲基-苯基）-2,3 -二鼠_ 吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮
10 15 於4-[3,3-(4-螺-四鼠ϋ比喃）-5-(4-二氣甲基-苯基)-2,3-二 氫-叫丨哚-1-磺醯基]-N-羥基-苯曱脒（66毫克，0.12毫莫耳) 之CH2C12 (4毫升)與吼啶（12微升，015毫莫耳）冰冷溶液 中，緩緩添加氯曱酸苯酯（19微升，0，15毫莫耳)溶液。攪 拌此混合物15分鐘，移除冰浴，令溶液回升至室溫。以 CH3CN (4毫升)稀釋混合物，添加DBU (93微升，0.62毫 莫耳）。攪拌此混合物1小時。減壓蒸發溶劑，殘留物利用 PR-層析法純化，獲得10毫克產物。 C27H22F3N305S (557.12)，MS(ESI-) : 556.23 (M-H+)。 實例12 2〇 3-{4’-三氟曱基-6-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺 醯基]-聯苯-3-基}-411-[1，2,4]崎二唑-5-酮 98 200843749
於實例11所述條件下，利用與4-三氟曱基-苯基硼酸之 Suzuki·類型反應’以3-{3-氣·4-[5-(4-二亂曱基-苯基)_2,3_ 二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮（實例6) 合成3-{4’-三氟甲基-6-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫』引哚 -1-磺醯基]-聯苯-3-基}-411-[1，2,4]噚二唑-5-酮。 C30H19F6N3O4S (631.10)，MS(ESI_) : 630·04 (Μ-Η+)。 99

Claims (1)

  1. 200843749
    申請專利範圍·· 一種具下式 之化合物： R10
    式中 式I ηRl、R2 為0、 10 R3、R4 15 R5、R6 卜烷基、曱沉丞 ^C3、C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基’其中烷基與伸烷基未經取代或被F 取代1至3次； 谷蜀fr 、 地為Η、（C1_C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 (C3'C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳其 & 其中烧基與伸烧基未經取代或被F 取代1至3次； R5 與 R6 獨立地為11、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基 環烷基、（C〇_C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基’其中烷基與伸烷基未經取代或被F 取代1至3次；或 和攜π彼等之碳原子一起形成(c3_C7)環烷 100 200843749 基環，其中一個碳原子可被一個雜原子Ο、 S、Ν置換； R7 為氫、鹵基、（C1-C8)燒基、（C0-C4)伸烧基 -〇_(C0-C4)伸烧基-H、（C3-C7)環烧基，其 5 中烧基與伸烧基未經取代或被F取代1至3 次； R8、R9 獨立地為Η、鹵基、（C1-C8)燒基、（C0-C4) 伸烧基-〇-(C0-C4)伸烧基-Η、（C3-C7)環烧 基、-C0-0-(CO-C4)-伸燒基 _h、C0-0-苯 ίο 基、-CO-NR12R13，其中烷基與伸烷基未 經取代或被F取代1至3次，NR12R13與 苯基未經取代或被鹵基、（C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烧基-O-(C0-C4)伸烧基-H、或 NR12R13取代1至3次；或 is R8與R9和與其結合之諸碳原子一起形成(C5-C7)環 烧基環，其中一個複原子可被一個雜原子 〇、s、N置換； RIO、Rl 1 獨立地為 Η、鹵基、（C1-C8)烧基、（C0-C4) 伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-Η、（C3-C7)環燒 2〇 基、（C6-C10)芳基，其中環烷基與芳基未經 取代或被(C1-C4)烷基取代1至2次及其中 烷基與伸烷基未經取代或被F取代1至3 次； R12、R13獨立地為Η、（C1-C6)烷基； 101 200843749 其所有立體異構型與任何比率之混合物，及其生理上 可接受之鹽與互變異構型。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R9 位於位置2。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R11 位於位置3’。 4. 如申請專利範圍第1至3項之任一項之式I化合物， 其中 R11 位於位置3’及 ίο R10 為 H。 5. 如申請專利範圍第1至4項之任一項之式I化合物， 其中 η 為 0、1 ; Rl、R2 為Η ; is R3、R4 為Η ; R5、R6 獨立地為Η、（C1-C6)烷基；或 R5 與 R6 和攜帶彼等之碳原子一起形成(C5-C6)環烷 基環，其中一個碳原子可被一個雜原子〇 或Ν置換； 2〇 R7 為Η ; R8 為 CF3、Cl ; R9 位於位置2及 R9 為 Η、F、0-(Cl-C4)烷基、COOH、C0-0-苯基、0-(Cl-C4)烷基-NR12R13 、 102 200843749 R8 與 R9 C0-0-(Cl-C4)烷 基-NR12R13 、 C0-NH-(C1-C4)烷基-NR12R13 ;或 和與其結合之諸碳原子一起形成（C5-C6)環 烷基環，其中一個碳原子被一個雜原子〇 5 置換； R10 為 Η、cn、F、CH3 ; R11 為Η、C卜苯基-CF3 ; R12、R13 為（C1-C4)烷基。 6. 如申請專利範圍第1至5項之任一項之式I化合物， i〇 其中 η 為 0、1 ; R1、R2 為Η ; R3、R4 為Η ; R5、R6 獨立地為Η、（C1-C6)烷基，較佳為，Η、CH3 ; is R7 為Η ; R8 為 CF3 ; R9 為Η ; RIO 為Cl ; R11 為 H。 20 7. —種醫藥劑，其包含如申請專利範圍第1至6項之一 或多項之一或多種化合物。 8. 一種醫藥劑，其包含如申請專利範圍第1至6項之一 或多項之一或多種化合物及對代謝干擾或常與其相關 之疾病具有有利效力之一或多種活性物質。 103 •200843749 9·、種醫樂劑，其包含如申請專利範圍第1至6項之一 或多項之一或多種化合物及一或多種抗糖尿病藥物。 〇·、，醫樂劑，其包含如申請專利範圍第丨至6項之一 5 貞多項之—或多種化合物及-或多種脂質調節劑。 .如申請專利範圍第！至6項之一或多項之式1化合 物，係用於治療及/或預防脂肪酸代謝失調症及葡萄糖 利用失調症。 12.如申請專利範圍第i至6項之一或多項之式j化合 10 ,物’係用於治療及/或預防涉及胰島素抗性之失調症。 •如申請專利範圍第i至6項之一或多項之式 I化合 勿’係用於治療及/或預防糖尿病，包括預防與其相關 之後遺症。 4·如申請專利範圍第1至6項之-或多項之式I化合 15 15物係用於治療及/或預防血脂異常及其後遺症。 • 2申請專利範圍第1至6項之一或多項之式1化合 ' ’係用於治療及/或預防可能與代謝症候群相關之症 狀。 =申凊專利範圍第1至ό項之一或多項之式I化合 20 〃係用於治療及/或預防中枢與周圍神經系統之髓鞘 17 =失性與其他神經退化性疾病。 2申凊專利範圍第1至6項之一或多項之式1化合 ’係與用於治療脂肪酸代謝失調症與葡萄糖利用失 调症之$ 1 18 如心王夕一種進一步之活性化合物組合。 申清專利範圍第1至6項之一或多項之式I化合 104 200843749 物，係與用於治療涉及胰島素抗性疾病之至少一種進 一步之活性化合物組合。 19. 5 一種用於製備包含如申請專利範圍第1至6項之一或 多項之一或多種化合物之醫藥劑之方法，該方法包括 使該活性成分與醫藥上適宜之載劑混合，並使此混合 物成為適用於投藥之形式。 105 200843749 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R10
    5
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