TW200840578A - Compositions of azimilide dihydrochloride - Google Patents

Description

200840578 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於_( E ) -l-[[[5- ( 4-氯苯基）-2-呋喃基]亞 甲基]胺基]-3-[4- ( 4-甲基-1-六氫吡Π并基）丁基]-2,4-咪唑 啶二酮二鹽酸鹽之溶劑化物及各種多晶型，及該等組成物 在醫藥產品中的用途。 【先前技術】 阿齊利特，（E ) -l-[[[5- ( 4-氯苯基）-2-呋喃基]亞 甲基]胺基]-3-[4- ( 4-甲基-1-六氫吡畊基）丁基]-2,4-咪唑 啶二酮二鹽酸鹽爲一種可用於治療心律不整的化合物。阿 齊利特，新穎的第III類抗心律不整劑阻斷延遲整流鉀電 流的慢速活化及快速活化組份二者，其與習知的鉀通道阻 斷劑有區別，如索他洛爾（sotalol )及多非利特（ dofetilide )，其僅阻斷快速活化組份。正在發展阿齊利特 延長患有及未患有結構性心臟疾病之病患的心房纖維顫動 、心房撲動及陣發性上心室頻脈的復現時間。 美國專利5,462,940敘述本發明的4-酮基環狀尿素之 化合物類別，包括阿齊利特，及其醫藥上可接受之鹽類及 酯類可用作抗心律不整劑及抗纖維顫動劑。美國專利 6，414，15 1及6,420,5 68敘述用於製造可用於治療各種醫學 病症的化合物之方法；該等用途包括（但不限於此）作爲 抗纖維顫動劑及抗心律不整劑的用途。‘ 1 5 1專利揭示用於 製造1，_3-二取代之4-酮基環狀尿素，特別爲阿齊利特或其 200840578 鹽類的高產率合成途徑。 未曾敘述適合的固態型式的最優化選擇，以得到 製造醫藥上可接受之組成物的有用製劑。因此，在本 有必要發展阿齊利特，（E) -l-[[[5-(4-氯苯基）-2-基]亞甲基]胺基]_3-[4- ( 4 -甲基-1_六氫吡畊基）丁 2,4-咪唑啶二酮二鹽酸鹽的最優化固態型式。 本發明者發現阿齊利特的兩種溶劑化物及無水物 特別有利於製造醫藥上可接受之組成物。使用不同的 型式多晶型〃）增強阿齊利特的最終醫藥製劑。 【發明內容】 本發明關於（E) -l-[[[5-(4-氯苯基）-2-呋喃3 甲基]胺基]-3-[4-(4-甲基-1-六氫吡Π并基）丁基]-2,4- 啶二酮的二鹽酸鹽之半水合物、無水物及異丙醇溶劑 〇 在本發明的一個觀點中，有一阿齊利特組成物的 合物具有介於約〇 . 5 %與約2 · 5 % ( w/w )之間的水。在 具體實施例中，該組成物具有實質上根據圖1之圖案 徵之X-射線繞射圖案。在一些具體實施例中，該組 具有實質上根據圖4之固態13C NMR光譜爲特徵之 13 C NMR光譜。在一些具體實施例中，該組成物具有 上根據圖7之紅外線光譜爲特徵之紅外線光譜。在一 體實施例中，該組成物具有實質上根據圖1 0之圖案 徵之熱重分析曲線。在一些具體實施例中，該組成 用於 技藝 呋喃 基]· 型式 晶體 Π亞 咪唑 化物 半水 一起 爲特 成物 固態 實質 起旦 一· ^、 爲特 具有 -5- 200840578 在約 5.9 5。、約 1 1.9 °、約 1 4 · 8 8 °、約 1 7 · 6 6 °、約 2 0 · 8 9 ° 及 約26.〇3°之20値的\-射線繞射峰。在一些具體實施例中 ，該組成物具有在約3512及345 0波數下的IR吸收峰。 在較佳的具體實施例中，阿齊利特組成物具有介於約 〇 . 5 %與約2 · 5 % ( w/w )之間的水，且進一步包含醫藥上可 接受之載體。也有一種治療或預防在需要該等治療之人類 或其他動物中的心律不整之方法，其包含：（a)確認需 要治療或預防感染性病症的人類或其他動物；及（b )以 有效量之具有介於約0.5%與約2.5% (w/w)之間的水之阿 齊利特組成物投予人類或其他動物° 在本發明的另一觀點中，有一阿齊利特組成物的無水 物具有介於約 0 %與約 0.3 % ( w / w )之間的殘餘水。在一 些具體實施例中，該組成物具有實質上根據圖2之圖案爲 特徵之X-射線繞射圖案。在一些具體實施例中’該組成 物具有實質上根據圖5之固態13 C NMR光譜爲特徵之固態 13C NMR光譜。在一些具體實施例中’該組成物具有實質 上根據圖8之紅外線光譜爲特徵之紅外線光譜。在一些具 體實施例中’該組成物具有實質上根據圖11之圖案爲特 徵之熱重分析曲線。在一些具體實施例中’該組成物具有 在約 4.96。、約 9·25。、約 9.92°、約 14.9。、約 21.17。及約 2 4 · 5 6。之2 Θ値的X -射線繞射峰。在較佳的具體實施例中 ，阿齊利特組成物具有介於約0%與約0 · 3 % ( w/w )之間 的殘餘水，且進一步包含醫藥上可接受之載體。也有一種 治療或預防在需要該治療之人類或其他動物中的心律不整 -6 - 200840578 之方法，其包含：（a )確認需要治療或預防感染性病症 的人類或其他動物；及（b)以有效量之具有介於約0%與 約0.3% ( w/w)之間的殘餘水之阿齊利特組成物投予人類 或其他動物。 在本發明的另一觀點中，有一阿齊利特組成物的異丙 醇溶劑化物具有介於以重量計約9%與約1 1%之間的異丙 醇。在一些具體實施例中，該組成物具有實質上根據圖3 之圖案爲特徵之X-射線繞射圖案。在一些具體實施例中 ，該組成物具有實質上根據圖6之固態13C NMR光譜爲特 徵之固態13C NMR光譜。在一些具體實施例中，該組成物 具有實質上根據圖9之紅外線光譜爲特徵之紅外線光譜。 在一些具體實施例中，該組成物具有實質上根據圖1 2之 圖案爲特徵之熱重分析曲線。在一些具體實施例中，該組 成物具有在約 4.33°、約9.5Γ、約 12.8°、約 17.16°、約 18.5°及約2 1.5 3°之2 0値的X-射線繞射峰。在一些具體實 施例中，該組成物具有在約3 42 8及3 3 9 0波數下的IR吸 收峰。在較佳的具體實施例中，阿齊利特組成物具有介於 約9 %與約1 1 % ( w/w )之間的異丙醇，且進一步包含醫藥 上可接受之載體。也有一種治療或預防在需要該治療之人 類或其他動物中的心律不整之方法，其包含：（a )確認 需要治療或預防感染性病症的人類或其他動物；及（b ) 以有效量之具有介於以重量計約9%與約1 1%之間的異丙 醇之阿齊利特組成物投予人類或其他動物。 上述更廣泛地槪述本發明的特點及技術優勢，以便可 200840578 更瞭解本發明隨後的詳細敘述。本發明額外的特點及優勢 將敘述於下，其構成本發明申請專利範圍的主題。那些熟 習本技藝者應認知可輕易利用所揭示之觀念及特殊具體實 施例作爲修改或設計用於進行本發明的相同目的的其他結 構之基礎。那些熟習本技藝者也應了解該同等的建構不違 背在所附之專利申請範圍內所陳述的本發明精神及範圍。 在連結所附圖形的考慮時，從下列的敘述更瞭解就其系統 及操作方法二者與更多的目的及優勢一起的新穎性質，咸 信其爲本發明的特徵。然而，應明確地瞭解只以說明及敘 述爲目的提供每一圖形，並不意欲以圖形作爲限制本發明 的定義。 【實施方式】 如本文所使用的a 〃或'' an 〃代表一或多個。除非 有其他另外的指示，單數形式包括複數個，而複數形式包 括單數個。 如本文所使用的阿齊利特〃代表（E ) -1-[[[5· ( 4-氯苯基）-2-呋喃基]亞甲基]胺基]-3-[4- ( 4-甲基-1-六氫吡 Π并基）丁基]-2,4-咪唑啶二酮的二鹽酸鹽類。該等二鹽酸 鹽類可包括多至3重量％之溴化物，或以另一方式計算， 至多10%之抗衡離子可爲氫溴酸鹽。 在本文敘述阿齊利特的兩種溶劑化物，即半水合物及 異丙醇溶劑化物，以及無水物型式。具有所欲特徵（例如 ，溶解度、穩定性、調配容易性）之醫藥上可接受之固態 -8- 200840578 型式的選擇需要評估許多鹽類及所得多晶型（參見由P. H. Stahl, C. G. W ermuch 所編輯之 Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties, Selection and Use ( Wiley-VCH，Zurich，2002)及由 Harry G. Brittain 所編輯 之 Polymorphism in Pharmaceutical Solids ( Mar cell Dekker? New York 1 9 9 9 ) ) ° 固體可以非晶形或結晶型式存在。在結晶型式的例子 中，分子適當地放入立體晶格位置中。當化合物自溶液或 漿料結晶時，其可以不同的空間晶格排列方式結晶，稱爲 同質多晶型性〃之性質，具有個別被稱爲％多晶型〃之 不同的晶體型式。既定物質之不同的多晶型式可以關於一 或多種物理性質而彼此不同，如溶解度及溶解速率、真實 密度、晶體形狀、壓密行爲、流動性質及/或固態穩定性 結晶作用 製造規模的結晶作用係藉由操縱溶液而達成，使得超 過關注之化合物的溶解度限制。這可藉由各種方法達成， 例如將溶液在相對高的溫度下溶解及接著將溶液冷卻至低 於飽和限度。另一選擇地，可將液體體積藉由沸騰、室壓 蒸發、真空乾燥或一些其他方式減少。關注之化合物的溶 解度可藉由加入使化合物展現出減低溶解度的抗溶劑或溶 劑，或該等溶劑之混合物而降低。另一選項可爲pH調整 ，以減低溶解度。詳細的結晶作用敘述，請參見 -9- 200840578

Crystallization, 3rd edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd. 1 9 93，I S BN 07 5 06 1 1 294 ° 如果希望鹽的形成與結晶作用同時發生，則加入適當 的酸或鹼可造成所欲之鹽的直接結晶，如果鹽在反應介質 ‘中具有比原料更低的可溶性時。同樣地，在其中最終的所 _ 欲型式具有比反應物更低的可溶性之介質中完成的合成反 應能夠使最終產物直接結晶。 • 最優化結晶作用可包括以所欲型式之晶體接種結晶介 質。另外，許多結晶法使用上述策略之組合。一實例可爲 使關注之化合物在高溫下溶解在溶劑中，接著以控制加入 使系統來到正低於飽和水平之適量體積的抗溶劑。在此時 ，可加入所欲型式之晶種，使系統冷卻，並以完整的晶種 ^ 達到結晶作用。 醫藥調配物及使用方法 ® 本發明也提供治療或預防心律不整的方法。本發明的 鹽類或多晶型被投予以治療或預防各種心血管疾病，如心 律不整。 醫藥組成物可包含：（a )安全且有效量之本發明的 鹽類或多晶型；及（b)醫藥上可接受之載體。 本文所使用的 ''治療〃術語意味投予本發明的化合物 緩和在宿主中的疾病或病症。因此，"治療〃術語包括預 防病症在宿主中出現，特別當宿主傾向感染疾病，但是還 未診斷出疾病時，抑制病症及/或減輕或逆轉病症。只要 -10- 200840578 本發明的方法指向預防疾病時，則應瞭解、'預防〃術語不 需要使疾病症狀完全受阻撓（參見 Webster之 Ninth Collegiate Dictionary)。再者，如本發所使用的預防術語 包含熟習的技術人員確認易受病症感染的族群之能力，得 ‘以在疾病攻撃之前可先投予本發明的化合物。該術語不暗 指疾病症狀被完全避免。以本發明的篩選法所確認之化合 物可與其他化合物結合投予。 # 確認之化合物的安全性及治療效力可以使用試管內或 活體內技術的標準步驟來決定。可能更喜歡展現充份的治 療指標之化合物，雖然在其他方面無充份治療指標之化合 物也可能有用。可使用從試管內及活體內毒物學及藥理學 技術所獲得的數據調配劑量範圍。化合物的有效性可在動 ~ 物模式或在病患的臨床試驗中進一步評定。 本發明化合物的 ''安全且有效量〃爲 ''具有可接受之 副作用（如毒性、刺激性或過敏反應）的有效於治療心律 ® 不整〃的量。特殊的 '、安全且有效量〃將隨如欲治療之特 殊狀況、病患的身體狀況、治療期、同時發生的治療法性 質（若有任何）、所使用的特殊劑型、所使用的賦形劑（ 類）及希望的組成物劑量攝取的該等因素而改變。例如， 在以口服投予時，則每日欲投予之阿齊利特的安全且有效 量可以從 5-5 00毫克，較佳地25-250毫克及更佳地SO-ps 毫克爲 範圍。 如本文所使用的 ''醫藥上可接受之載體〃意欲包括與 醫藥投予可相容之溶劑、分散介質、膜衣、抗細菌與抗真 -11 - 200840578 菌劑、等滲與吸收延遲劑及類似物。用於醫藥活性 等介質及劑的使用爲本技藝中所知。只要與化合物 容的任何慣例的介質或劑除外，其他該等介質可用 明的組成物中。也可將補助化合物倂入組成物中。 明的醫藥組成物調配成與其意欲之投予途徑可相容 途徑的實例包括非經腸（例如，靜脈內、皮膚內、 肌肉內）、口服、吸入、穿透皮膚（局部）、穿透 直腸投予。用於非經腸、皮膚內或皮下施予的溶液 液可包括下列組份：無菌稀釋劑，如用於注射的水 水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他 劑；抗細菌劑，如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧 如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙 衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整滲 之劑，如氯化鈉或右旋糖。pH可以適合的酸或鹼 。可將非經腸製劑密封在由玻璃或塑膠製成的安瓶 式注射器或多劑量小瓶中。 本發明的醫藥調配物包含溶解及/或分散在醫 接受之載體及/或水性或非水性介質中的有效量之 組成物。 ''醫藥上及/或藥理上可接受之〃用語係指在 投予動物時不產生相反、過敏/或其他不適宜的反 子實體及/或組成物。 如本文所使用的醫藥上可接受之載體包括任 所有的溶劑、分散介質、膜衣、抗細菌及/或抗真 物的該 不可相 於本發 將本發 。投予 皮下、 黏膜及 或懸浮 、食鹽 合成溶 化劑， 酸；緩 透壓性 來調整 、可棄 藥上可 本發明 適當地 應之分 何及/或 菌劑、 -12 - 200840578 等滲及/或吸收延遲劑及/或類似物。該等介質及/或劑於醫 藥活性物的用途爲本技藝中所熟知。只要與活性成分不可 相容的任何慣例的介質及/或劑除外’涵蓋其他在治療組 成物中的用途。也可將補助的活性成分倂入組成物中。用 於投予之製劑應符合以Regulatory Agency標準需求的無 菌、衛生、一般的安全性及/或純度標準。 應將生物物質廣泛地透析以移除不希望的小分子量分 子及/或凍乾，在適當時更可輕易地調配至所欲之媒劑中 。活性化合物通常可調配成非經腸投予’例如調配成經由 靜脈內、肌肉內、皮下、患處及/或甚至腹膜內途徑注射 。包括有效量之本發明組成物作爲活性組份及/或成分的 水性組成物的製備作用爲那些熟習本技藝者依照本發明所 得知。典型地、可將該等組成物製備成液體溶液及/或懸 浮液的可注射劑；也可以製備適合在注射之前加入液體而 用於製備溶液及/或懸浮液的固體型式；及/或也可將製劑 乳化。 適合於可注射使用的醫藥型式包括無菌水溶液及/或 分散液；包括芝麻油、花生油及/或水性丙二醇的調配物 ;及/或用於即刻製備無菌可注射溶液及/或分散液的無菌 藥粉。在所有的例子中，劑型必須爲無菌及/或必須爲到 達容易注射性之程度的流體。其在製造及/或貯存條件下 必須穩定；及/或必須被保存以對抗微生物’如細菌及/或 真菌之污染作用。 成爲自由鹼及/或藥理上可接受之鹽類的本發明組成 -13- 200840578 物之溶液可在適合與界面活性劑，如羥丙基纖維素混合的 水中製得。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇及/或其混 合物中及/或在油中製得。在一般的貯存及/或使用條件下 ，該等製劑包括保存劑，以避免微生物生長。 本發明的組成物可調配成具有中性及/或鹽型式的組 成物。醫藥上可接受之鹽類包括酸加成鹽類（以蛋白質的 胺基所形成）及/或以無機酸，如例氫氯酸及/或磷酸，及/ # .或以如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及/或類似物的該等 有機酸所形成的鹽類。以自由羧基所形成的鹽類也可衍生 自無機驗，如例氫氧化鈉、鉀、錢、鈴及/或鐵，及/或如 異丙胺、三甲胺、組胺酸、普羅卡因及/或類似物的該等 有機鹼。 ' 載體也可爲溶劑及/或分散介質，包括例如水、乙醇 、多元醇（例如，甘油、丙二醇及/或液體聚乙二醇及/或 類似物）、適合的其混合物及/或植物油。適當的流動性 ® 可例如藉由使用膜衣，如卵磷脂，在分散液的例子中藉由 維持必需的粒子尺寸及/或藉由使用界面活性劑而維持。 微生物作用的預防可藉由各種抗細菌及/或抗真菌劑而完 成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳 酸鈉及/或類似物。在許多例子中，較佳的是包括等滲劑 ，例如糖類及/或氯化鈉。可注射組成物的延長吸收可藉 由在組成物中使用延遲吸收之劑而完成，例如單硬脂酸鋁 及/或白明膠。 無菌可注射溶液係藉由將必需量的活性化合物倂入適 -14- 200840578 當溶劑中，若必需時，該溶劑中具有各種上列的其他成分 ，接著以過濾消毒而製備。通常，分散液係藉由將各種消 毒的活性成分倂入無菌媒劑中而製備’該媒劑包括基本的 分散媒劑及/或來自那些上列的其他必需成分。在用於製 備無菌可注射溶液的無菌粉末的例子中’較佳的製備方法 爲真空乾燥及/或冷凍乾燥技術，這得到活性成分加上來 自其先前無菌過濾之溶液的任何額外的所欲成分之粉末。 • 也涵蓋直接注射的更及/或高濃縮溶液的製劑’其中設想 使用DM SO作爲溶劑，得到極快速穿透，輸送高濃度活性 劑至小的腫瘤區域。 一經調配時，溶液係以與劑量調配可相容的方式及/ 或以治療有效的該等量投予。調配物可以各種劑型輕易投 ' 予，如上述的可注射溶液類型，但是也可使用藥物釋放膠 囊及/或類似物。 若必要時，例如應將用於以水溶液非經腸投予的溶液 ® 適當地緩衝及/或使液體稀釋劑先以充份的食鹽水及/或葡 萄糖成爲等滲性。這些特殊的水溶液尤其適合於靜脈內、 肌肉內、皮下及/或腹膜內投予。關於此點，可使用的無 菌水性介質爲那些熟習本技藝者依照本發明而得知。例如 ，可將一份劑量溶解在1毫升等滲性NaCl溶液中及/或加 入1 000毫升皮下灌注術流體中及/或在建議之灌注位置上 注射（參見例如第 15 版 “Remington’s Pharmaceutical Sciences”的第 1 03 5- 1 03 8 及/或 1 570- 1 5 80 頁）。一些劑量 變化有必要依據正在治療之受藥者的條件而出現。負責投 -15- 200840578 藥的人將在任何情況下決定個別受藥者的適當劑量。 除了調配用於非經腸投予，如靜脈內及/或肌肉內注 射的化合物之外，其他的醫藥上可接受之型式包括例如用 於口服投予的藥片及/或其他固體；微脂體調配物、時間 釋放膠囊及/或目前所使用的任何其他型式，包括乳霜。 本發明也可以使用鼻用溶液及/或噴霧劑、氣霧劑及/ 或吸入劑。鼻用溶液經常爲以滴劑及/或噴霧劑投予鼻通 道所設計的水溶液。鼻用溶液係使得彼等在許多方面以類 似於鼻分泌液而製得，所以維持正常的織毛作用。因此， 鼻用水溶液經常具有等滲性及/或略微緩衝，以維持5.5至 6·5之pH。另外，若必需時，類似於眼用製劑中所使用之 抗微生物保存劑及/或適當的藥物穩定劑可包括在調配物 中。 適合於其他投予模式的額外調配物包括陰道栓劑及/ 或塞劑。也可使用直腸塞劑及/或栓劑。栓劑爲各種重量 及/或形狀的固體劑型，經常爲用藥治療之栓劑，供插入 直腸、陰道及/或尿道中。在插入之後，栓劑在體腔流體 中軟化、熔融及/或溶解。通常，栓劑可包括傳統的結合 劑及/或載體，例如聚烴基乙二醇及/或三酸甘油酯；該等 栓劑可從含有在0.5%至10%，較佳地1%-2%之活性成分 的混合物形成。 口服調配物包括該等正常使用的賦形劑，如例醫藥等 級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖維素、 碳酸鎂及/或類似物。該等組成物採用溶液、懸浮液、藥 -16- 200840578 片、藥九、膠囊、持續型釋放調配物及/或藥粉型式。在 某些限定的具體實施例中，口服醫藥組成物包含惰性稀釋 劑及/或可吸收的可食用載體，及/或可將彼等密封在硬及/ 或軟殼膠囊中，及/或可將彼等壓縮成藥片，及/或可將彼 等直接倂入飲用食物中。用於口服治療投予之活性化合物 可以倂入賦形劑及/或以可消化藥片、口含藥片、口嚼片 、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及/或類似物的型式 使用。該等組成物及/或製劑應包括至少0.1%之活性化合 物。組成物及/或製劑的百分比當然可改變及/或可方便地 介於約2至約75%之間的單位重量，及/或較佳地介於25-6 0%之間。在該等治療有用的組成·物中的活性化合物量得 以獲得適合的劑量。 藥片、口嚼片、藥九、膠囊及/或類似物也可包括下 列者：結合劑，如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉及/或 白明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩散劑，如玉米澱粉、馬 鈴薯澱粉、藻酸及/或類似物；潤滑劑，如硬脂酸鎂；及/ 或甜味劑，如蔗糖、乳糖及/或糖精及/或調味劑，如薄荷 油、冬青油及/或櫻桃調味劑。當單位劑型爲膠囊時，除 了上述類型之物質之外，其可包括液體載體。各種其他物 質可以膜衣存在及/或以其他方式修改單位劑量的物理型 式。例如，藥片、藥九及/或膠囊可以蟲膠、糖及/或二者 包膜。酏劑的糖漿可包括活性化合物、作爲甜味劑的蔗糖 、作爲保存劑的對羥苯甲酸甲酯及/或丙酯、染料及/或調 味劑，如櫻桃及/或橘子香味。 -17- 200840578 上述之醫藥製劑的實例僅供說明，而非詳盡無疑；本 發明的組成物適用於最常見之醫藥製劑。 適合於注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液（具有 水溶性）或分散液及用於即刻製備無菌可注射溶液及/或 分散液的無菌粉末。適合用於靜脈內投予的載體包括食鹽 水、Cremophor EL™ ( BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸鹽 緩衝之食鹽水（PB S )。組成物可爲無菌且爲到達容易注 • 射性之程度的流體。其在製造及貯存條件下應具有穩定性 ，並應該被保存以對抗微生物，如細菌及/或真菌之污染 作用。載體可爲溶劑或分散介質，其包括例如水、乙醇、 多元醇（例如，甘油、丙二醇及/或聚乙二醇）及適合的 其混合物。流動性可例如藉由使用膜衣，如卵磷脂，在分 ' 散液的例子中藉由維持必需之粒子尺寸及藉由使用界面活 性劑而維持。微生物生長的預防作用可藉由各種抗細菌及 抗真菌劑而達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨 B 酸、乙永硫柳酸鈉。可包括等滲劑，例如糖類、聚醇類， 如甘露醇、山梨醇及氯化鈉。可注射組成物的延長吸收可 藉由在組成物中包括延遲吸收之劑而達成，例如單硬脂酸 鋁及白明膠。 無菌可注射溶液可藉由以必需量的阿齊利特倂入具有 一種上列成分或其組合物的適當溶劑中，接著以過濾消毒 而製備。分散介質可藉由將阿齊利特倂入無菌媒劑中而製 備，該媒劑可包括基本的分散媒劑及其他成分。在用於製 備無菌可注射溶液的無菌粉末的例子中，較佳的製備方法 -18- 200840578 包括真空乾燥及冷凍乾燥’這得到化合物加上來自其先前 無菌過濾之溶液的任何額外的所欲成分之粉末。 口服組成物可包括惰性稀釋劑或可食用載體。彼等可 密封在膠嚢中或壓縮成藥片。可使口服投予之劑容納在腸 型式中’以存活於胃中’或進一步包膜或混合，藉由已知 的方法釋放於GI道的特殊區域。就口服治療投予的目的 而言，可將化合物倂入賦形劑及以藥片、口嚼片或膠囊型 式使用。醫藥上可相容之結合劑及/或佐劑物質可算是組 成物的一部分。藥片、藥九、膠囊、口嚼片及類似物可包 括任何下列成分，或類似性質的化合物：結合劑，如微結 晶纖維素、黃蓍樹膠或白明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖； 崩散劑，如藻酸、Primogel™或玉米澱粉；潤滑劑，如硬 脂酸鎂；助滑劑，如膠態二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖 精；或調味劑，如薄荷油、水楊酸甲酯或橘子調味劑。 用於吸入投予之化合物可以氣霧噴霧型式輸送，其來 自包括適合的推進器，例如氣體，如二氧化碳之加壓容器 或分配器，或噴霧器。 全身投予也可藉由穿透黏膜或穿透皮膚的方式。適合 穿透阻擋物的穿透劑可用於穿透黏膜或穿透皮膚投予的調 配物中。該等穿透劑通常爲本技藝中所知，並包括例如用 於穿透黏膜投予之清潔劑、膽鹽及夫西地酸（fusidic acid )衍生物。穿透黏膜投予可使用鼻用噴霧劑或栓劑完成。 可將用於穿透皮膚投予之化合物調配成軟膏、油膏、凝膠 或乳霜，如本技藝一般所知。 -19- 200840578 也可將化合物製備成栓劑（例如，以習知的栓劑基底 ，如可可脂及其他甘油酯）或用於直腸輸送之灌腸劑型式 〇 在一個具體實施例中，化合物可以保護化合物對抗自 身體快速消失的載體製備，如控制型釋放調配物’包括植 入劑及微包封輸送系統。可使用生物降解、生物相容之聚 合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原 酯及聚乳酸。用於製備該等調配物的方法爲那些熟習本技 藝者所明白。微脂體懸浮液也可用作醫藥上可接受之載體 〇 有利的是調配供輕易投予及具有均勻劑量的單位劑型 之口服或非經腸組成物。如本文所使用的單位劑型〃係 指適合於欲治療之受藥者的單一劑量的物理分離單位，每 一單位包括經計算與醫藥載體結合產生所欲之治療效應的 預定量之化合物。本發明的單位劑量規格係由化合物的特 徵及欲達成之特殊的治療效應，及在製備用於治療動物的 該等化合物之技藝中固有的限制所規定，並依據該等而定 〇 貝例1 ·製備半水合物型式之阿齊利特 將1.7公克（以無水爲基準）阿齊利特及4·5毫升水 加熱，直到阿齊利特溶解爲止。建議加熱的標的溫度爲 60-8 0 °C。一經溶解時，選擇將溶液熱過濾，以移除不可 溶之雜質。緩慢加入1 3毫升溫丙酮且維持接近5(rc之反 -20- 200840578 應溫度。由於抗溶劑的加入而得以維持該步驟的溫度及緩 慢的加入速度，使結晶作用減至最低。接著將溶液冷卻， 以快速誘發結晶。若有要求時，在完成冷卻坡道之前，允 許晶體在20-30°C下成熟。冷卻至25°C至-5°C之溫度範圍 內。若有要求時，在分離之前，藉由允許漿料在25 °C至-5 °C之範圍內的低溫下攪拌而成熟。以過濾分離及以少量體 積的丙酮沖洗。允許濕塊在室溫下或以溫和加熱（高達5 0 °C )來乾燥。在一些例子中，真空可用於幫助乾燥。 實例2 :製備半水合物型式之阿齊利特 將1.7公克（以無水爲基準）阿齊利特及5.0毫升水 加熱’直到阿齊利特溶解爲止。建議加熱的標的溫度爲 60-8 G °C。一經溶解時，選擇將溶液熱過濾，以移除不可 溶之雜質。加入1 4毫升溫甲醇且維持接近5 0 °C之反應溫 度。由於抗溶劑的加入而得以維持該步驟的溫度及緩慢的 加入速度，使結晶作用減至最低。接著將溶液冷卻，以快 速誘發結晶。使晶體依照要求在約25 °C下成熟，以確保半 水合物型式的相純度。若有要求時，在分離之前冷卻至低 溫。以過濾分離及以少量體積的90%甲醇沖洗。允許濕塊 在室溫下或以溫和加熱（高達40 °C )來乾燥。在一些例子 中，真空可用於幫助乾燥。 實例3 :從半水合物製備無水物型式之阿齊利特 將1公克阿齊利特半水合物在至少1 〇〇毫升無水甲醇 -21 - 200840578 中製成漿料。在室溫至6(TC之範圍內的溫度下攪拌或搖動 。以無水環境沖洗或避免水的吸取。允許固體搖動或攪拌 ，直到完全轉換爲止。數小時至數天的時間需求是必要的 ，其係依據開始的粒子尺寸及溫度而定。如果轉換未在2 -3週之內完成，則檢查甲醇來源，以確認其爲無水甲醇。 若必要時，過濾部分轉換之固體及再懸浮在新鮮分裝的無 水甲醇中。一經完成轉換時’則過濾。使用高達6〇〇^的溫 和加熱來乾燥，以或不以真空。 實例4 :製備無水物型式之阿齊利特 將1 · 7公克（以無水爲基準）阿齊利特及5 . i毫升水 加熱，直到阿齊利特溶解爲止。建議加熱至溶解的標的溫 度爲60-80 °C。一經溶解時，選擇將溶液熱過濾，可移除 不可溶之雜質。加入26毫升甲醇且維持60。(：之溫度。使 晶體依照要求在約60 °C下成熟，以確保無水物型式的相純 度。以熱過濾分離及以少量體積的甲醇沖洗。允許濕塊在 室溫下或以溫和加熱（高達60°C )來乾燥。在一些例子中 ，真空可用於幫助乾燥。 實例5 :從異丙醇溶劑化物製備無水物型式之阿齊利特 將異丙醇型式之阿齊利特暴露於85%相對濕度，lO-SS °C 下 。允 許物質 保留在 8 5 %RH 條件下 ，直 到轉 換成無 水物相爲止。如果轉換未在48小時之內完成，則考慮增 加整個樣品床的濕度暴露及移除從轉化溶劑化物排出之異 -22- 200840578 丙醇的選項。 實例6 :從半水合物製備異丙醇溶劑化物 將4公克半水合物型式之阿齊利特在5 0毫升無水異 丙醇中於約60 °C下搖動或攪拌，直到固體轉換成異丙醇溶 劑化物型式爲止。使用半水合物作爲原料，而不以無水物 。依據原料、實際溫度及攪動而定，轉換可能需要數天或 數週。 實例7 :多晶型的分析 可使用上述方法獲得的各種多晶型使用下述技術進一 步特徵化。 以小心製備之半水合物所觀察的水份含量典型地以從 1%至2%爲範圍，最常觀察到1.4-1.8%。半水合物之理論 的水含量爲1.67%。半水合物可乾燥至低水含量，並仍維 持完整的水合物質之光譜學及XRD訊號。以無水物所觀 察的殘餘水含量係以未偵測出任何含量至約0.3 %爲範圍 。以異丙醇溶劑化物的異丙醇含量典型地以從8 %至1 2 % 爲範圍，最常觀察到9.5-10.5%。單異丙醇溶劑化物之理 論的溶劑含量爲10.2%。 X-射線繞射分析：X-射線粉末繞射係在樣品上使用 Bruker D5000 X-射線繞射儀執行。D5000配備2.2 kW Cu 陽極X-射線管、Anton Parr TTK-1低溫階段及高速位置敏 感偵測器（PSD )。使用Cu Κ輻射（=1.541 8埃）獲得粉 -23- 200840578 末圖案。將雙箔片鎳過濾器放在X-射線之接收路徑上， 以移除K /3-輻射。將物質架設在前負載樣品固定架上及 分析。掃描係以0.02步階尺寸（每步階0.2秒）在3.5-40 之2 Θ範圍內執行。將半水合物、無水鹽及異丙醇溶劑化 物的X-射線繞射圖案分別提供在圖1、2及3中。 固態核磁共振（SSNMR)分析：將所有的數據記錄在 配備在5 kHz下旋轉的7毫米CPMAS探針的Varian 300 Unity Inova光譜儀上。13C光譜係以交叉極化魔角旋轉（ CP/MAS ) TOSS (總抑制之旋轉側峰效應）實驗所記錄。 樣品未經硏磨，但是直接裝塡至7毫米氮化矽旋轉子中。 將半水合物、無水鹽及異丙醇溶劑化物的13 C NMR光譜分 別提供在圖4、5及6中。 紅外線（IR )分析：樣品係使用 BioRad FTS-3 000 FTIR光譜儀分析。儀器參數包括4,000公分“至1350公 分^之範圍使用以16次掃描的4公分之儀器解析。準備 每一個樣品的氟油軟薄布，並放入KBr盤中，以供分析。 在收集樣品之前，記錄清潔的K B r盤的背景。將半水合物 、無水鹽及異丙醇溶劑化物的紅外線光譜分別提供在圖7 、8及9中。 熱重分析（TGA )決定溶劑化水平。使用 Perkin-Elmer TGA-7得到水及溶劑分析。將樣品（5-12毫克）在 無水氮氣下於開放式鋁樣品鍋中以5 °C /分鐘之掃描速度進 行。將半水合物、無水鹽及異丙醇溶劑化物的TGA曲線 分別提供在圖1 〇、1 1及1 2中。 -24- 200840578 實例8 :各種鹽溶劑化物的特徵 半水合物 在所評估的溶劑系統中，半水合物得到比無水物及 IPA溶劑化物型式更適合於化學製程過濾的粒子尺寸及形 狀與沖洗。大的似薄片之晶體典型地係自半水合物獲得， 而其他兩種型式得到較小的針狀物、棒狀物或非常窄的拉 長型薄片，在進行過濾處理時，該等被裝塡得更緊及更難 流動。 半水合物的視水溶解度在室溫下約170毫克/毫升， 提供比所觀察的無水物型式（160毫克/毫升）更高的溶解 度及更快的溶解速率。 半水合物的水含量在12%至85%RH之相對濕度範圍 的室溫下具有穩定性，但是在乾燥下可自化合物乾燥。在 該RH範圍內的半水合物的水含量穩定性使其特別適合倂 入固體劑型中，直接成爲粉末，因爲活性物的重量基礎不 會隨不同的濕度條件而改變。一經極度乾燥時，半水合物 晶體會斷裂。因此，就該型式而言，可使用乾燥作爲縮減 粒子尺寸的非機械方式。 無水物 無水物在調配物中可提供比半水合物更好的優勢，特 別爲水敏感性，因爲其不包括水。雖然不如半水合物的可 溶性，但是依照溶解度的USP定義，其仍具有自由可溶性 -25- 200840578 (160毫克/毫升）。無水物不具吸濕性，在85%相對濕度 下的室溫下高達4週未展現出任何吸取水的證據。 異丙醇溶劑化物 在三種型式中，異丙醇溶劑化物提供最高的視水溶解 度，22 0毫克/毫升，當希望非常迅速溶解或具有高溶解度 時，其提供優勢。不像無水物及半水合物，異丙醇溶劑化 物在暴露於濕度下不具有穩定性，並在8 5 %相對濕度下於 數天至數週之內轉換成無水物型式。 阿齊利特的三種不同的固體型式的可利用性共同地提 供優勢予企圖經由結晶來純化的製程化學家。每一種型式 從明顯不同的溶劑系統分離。可預期雜質在該等系統內展 現不同的溶解度。也預期各種不同的晶體型式與雜質展現 不同的共結晶傾向。三種有區別的固體型式的可利用性提 供製程化學家選擇分離出最能夠排除關切之雜質的型式之 選項。阿齊利特的三種不同的固體型式的可利用性也提供 優勢予產物調配者，其可選擇與製造法一致的最適合的物 理處理性質。 實例9 :阿齊利特二鹽酸鹽膜衣藥片 S有7 5毫克及1 2 5毫克阿齊利特之藥片的製備如下 -26- 200840578 成份 單位量(毫克/藥片） 單位量(毫克灌片） 核心藥片 75毫克 125毫克 阿齊利特二鹽酸鹽 75.0 125.0 乳糖單水合物NF 359.2 319.1 微結晶纖維素NF 133.7 118.7 交聯聚維酮(Crospovidone)NF 18.0 18.0 滑石粉NF 7.5 12.0 硬脂酸鎂NF 6.6 6.6 膠態二氧化矽NF 0.0 0.6 部份總計 600毫克 600毫克 膜衣 Dri-Klear 14.18 14.2 氧化鉻-白色調(DDB-7536W) 3.82 3.65 紅色氧化鐵，NF 0.175 部份總計 18毫克 18毫克 標的的總藥片重量=6 1 8毫克 除了有其他另外的註明，應瞭解所有的量，包括數量 、百分比、部分及比例係以”約〃字修飾，並且不意欲以 量顯示有效數字。 除了有其他另外的註明，冠詞、a〃 、 、an〃及$ the 〃代表 ''一個或更多〃。 在本發明的詳細說明中所引述的所有文件以相對部分 倂入本文以供參考；任何文件的引述不被解釋成具備關於 本發明之先前技藝的條件。在書面文件中的任何術語意義 或定義與倂入以供參考的文件中的任何術語意義或定義到 達衝突的程度時，則由在該書面文件中指定的術語意義或 定義來決定。 -27 - 200840578 雖然已說明及敘述本發明特殊的具體實施例，但是那 些熟習本技藝者會明白各種其他的改變及修改可以不違背 本發明的精神及範圍來達到。因此，意欲使在本發明範圍 內的所有的該等改變及修改涵蓋在所附申請專利範圍內。 雖然已詳細說明本發明及其優點，但是應瞭解各種改 變、取代及變更可以不違背由所附之申請專利範圍所定義 之本發明的精神及範圍來達到。此外，不意欲使本發明的 範圍受限於事件組成物及在說明書中所述之方法的特殊具 體實施例。一般熟習本技藝者可從本發明的揭示內容輕易 領會可根據本發明利用現有或後來發展實質上執行與本文 所述對應之具體實施例相同功能或實質上達成相同結果的 事件組成物、方法或步驟。因此，意欲使所附之申請專利 範圍包括在其範圍內的該等方法、事件組成物、方法或步 驟。 【圖式簡單說明】 爲了更完全瞭解本發明，現在參考結合所附圖形的下 列敘述，其中： 圖1顯示阿齊利特之半水合物的代表性X-射線繞射 圖案。 圖2顯示阿齊利特之無水物的代表性X-射線繞射圖 案。 圖3顯示阿齊利特之異丙醇溶劑化物的代表性χ-射 線繞射圖案。 -28- 200840578 圖4顯示阿齊利特之半水合物的代表性固態i3 c NMr 光譜。 圖5顯不阿齊利特之無水物的代表性固態13 c Ν μ反光 譜。 圖ό顯不阿齊利特之異丙醇溶劑化物的代表性固態 13C NMR 光譜。 圖7顯示阿齊利特之半水合物的代表性紅外線光譜。 φ 圖8顯示阿齊利特之無水物的代表性紅外線光譜。 圖9顯示阿齊利特之異丙醇溶劑化物的代表性紅外線 光譜。 圖1 〇顯示阿齊利特之半水合物的代表性熱重分析曲 • 線。 ' 圖1 1顯示阿齊利特之無水物的代表性熱重分析曲線 〇 圖1 2顯示阿齊利特之異丙醇溶劑化物的代表性熱重 瞻分析曲線。 -29-

Claims (1)

1. 200840578 十、申請專利範圍 1·一種阿齊利特（azimilide )組成物，其用於治療或 預防在需要該治療之人類或其他動物中的心律不整，該組 成物具有介於約0.5 %與約2.5% ( w/w)之間的水。 2.根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 該組成物具有實質上根據圖1之圖案爲特徵之X-射線繞 射圖案。 φ 3.根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 該組成物具有實質上根據圖4之固態13 C NMR光譜爲特徵 之固態13C NMR光譜。 4 .根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 ^ 該組成物具有實質上根據圖7之紅外線光譜爲特徵之紅外 ' 線光譜。 5 ·根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 該組成物具有實質上根據圖10之圖案爲特徵之熱重分析 P 曲線。 6·根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 該組成物具有在約5 · 9 5 °、約1 1.9 °、約1 4 · 8 8 °、約1 7.6 6 ° 、約20.8 9°及約26.0 3°之2 Θ値的X-射線繞射峰。 7 .根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其中 該組成物具有在約3 5 1 2及3 4 5 0波數下的IR吸收峰。 8 ·根據申請專利範圍第1項之阿齊利特組成物，其進 一步包含醫藥上可接受之載體。 9·一種阿齊利特組成物，其用於治療或預防在需要該 -30- 200840578 治療之人類或其他動物中的心律不整，該組成物具有介於 約〇%與約0.3% ( W/W)之間的殘餘水。 10·根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖2之圖案爲特徵之X-射線 繞射圖案。 1 1 ·根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖5之固態13C NMR光譜爲特 徵之固態13C NMR光譜。 1 2 .根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖8之紅外線光譜爲特徵之紅 外線光譜。 1 3 ·根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖11之圖案爲特徵之熱重分 析曲線。 1 4 ·根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有在約4.96°、約9.25°、約9.92°、約14.9° 、約21.17°及約24.5 6°之2 0値的X-射線繞射峰。 1 5 .根據申請專利範圍第9項之阿齊利特組成物，其 進一步包含醫藥上可接受之載體。 1 6. —種阿齊利特組成物，其用於治療或預防在需要 該治療之人類或其他動物中的心律不整，該組成物具有介 於以重量計約9%與約11%之間的異丙醇。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖3之圖案爲特徵之X-射線 -31 - 200840578 繞射圖案。 18·根據申請專利範圍第ι6項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖6之固態13CNMR光譜爲特 徵之固態13C NMR光譜。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 6項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖9之紅外線光譜爲特徵之紅 外線光譜。 Φ 20·根據申請專利範圍第16項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有實質上根據圖12之圖案爲特徵之熱重分 析曲線。 2 1 根據申請專利範圍第1 6項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有在約4.33°、約9.51°、約12.8°、約17.16 • 、約1 8·5°及約21.53°之2 0値的X-射線繞射峰。 22·根據申請專利範圍第16項之阿齊利特組成物，其 中該組成物具有在約3 428及3 3 90波數下的吸收峰。 ® 23·根據申請專利範圍第16項之阿齊利特組成物，其 進一步包含醫藥上可接受之載體。 -32-