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TW200848062A - Semi-synthetic glycopeptides with antibacterial activity - Google Patents

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Publication number
TW200848062A
TW200848062A TW097115488A TW97115488A TW200848062A TW 200848062 A TW200848062 A TW 200848062A TW 097115488 A TW097115488 A TW 097115488A TW 97115488 A TW97115488 A TW 97115488A TW 200848062 A TW200848062 A TW 200848062A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
hydrogen
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
TW097115488A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Chu
Original Assignee
Lead Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lead Therapeutics Inc filed Critical Lead Therapeutics Inc
Publication of TW200848062A publication Critical patent/TW200848062A/zh

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Description

200848062 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明描述具有抗菌活性之丰人士、^ 、干。成糖肽、包含 物之醫藥組合物及醫學治療方法。 w、 a 本申請案主張2007年5月8曰申請之呈阳^ — T w之果國臨時專利申請案 第60/916,701號之權利，該案之全文 又以引入的方式併入本 文中。 【先前技術】
抗藥菌株之出現突出了對合成及鑑別具有改良活性之抗 生素的需要。用以抗擊細菌感染之天然存在及半合成糖肽 抗生素包括具有結構A、B、C、D、E、F、G及Η之化人 物，諸如萬古黴素（vancomycin)、去甲萬古徽素 (desmethylvancomycin) > 艾爾黴素（eremomycin)、替考拉 寧（teicoplanin)(5種化合物之複合物）、達巴萬星 (dalbavancin)、奥利萬星（oritavancin)、泰拉萬星 (telavancin)及 A82846B (LY264826):
130387.doc -6- 200848062
R = B -2-乙醯胺基-葡萄哌喃糖基 D
po3h2 ° 使用該等化合物治療及預防細菌感染，但如同其它抗菌 劑一樣，已鑑別出對該等化合物有抗性或易感性不足之菌 株且已發現該等化合物對抗某些細菌感染時具有有限作 130387.doc 200848062 用，例如對抗由化合物A中耸扞 口 T #抗性之金#芑##磺磨 ㈣）所引起之肺部#旁透或由於化合物A 抗性腸球囷所引起之感染時。 【發明内容】 本文描述具有抗菌活性之半合成糖肽。本發明亦提供合 成該等化合物之方法、含有化合物之醫藥組合物及使用該 荨化合：治療及/或預防疾病(尤其細菌感染)之方法。
在心樣中，本文描述藉由改良化合物A、化合物B、 化合物Η或化合物〇骨架以提供具有抗 成糖肽所形成之彳卜入^ ^入 之化合物以及其醫藥上可接受之鹽、酯、溶 劑合物、燒基化楚 弟四銨鹽、立體異構體、互變異構體或前 樂，且該等化人从 。物可用作具有比現行糖肽抗菌劑更優良之 被生物學及藥物 劑。 勁力學特性的用於治療細菌感染之抗菌 在一態樣中， 之結構的化合物：述具有選自由下式（_組成之群
130387.doc 200848062
其中，
Ra係選自由以下各基組成之群： a)氫、 ( b)甲基、 c) C2-C12烧基； 1及112各自獨立地選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) CVCu烷基、 c) C!-Ci2烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a)鹵素、 i (b)羥基、 (c) Ci-C3烷氧基、 (d) C〗-C3烷氧基-CVC;烷氧基、 (e) 胺基、 (f) Ci_Ci2烧基胺基、 (g) CVCu二烷基胺基、 (h) 烯基、 (i) 炔基、 130387.doc -9- 200848062 d) 經芳基取代之Ci-Ci2烷基， e) 經經取代之芳基取代之c广Ci2烷基、 0、經雜芳基取代之(^-(：12烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之C广Ci2烷基、 h) 院基、 D環烯基、 j)雜環烷基、 或
、登占 〜h況含有1至3個 :〇顧、姆心烷基)_、，(芳基)… (方基-CVC6烷基-)-、-Ν(經取代之芳基_c广C6烷基 、’雜芳基）_、·Ν(雜芳基_Ci_C6烧基…n(6=代 之雜芳基-Cl-cw基+及_8_或8⑼n_組成之群之 子或雜官能基的3-10員雜環，其中„為 ’、 雜戶、θ ~〜且3]〇員 雜祗現情況經一或多個獨立地選自由
之群的取代基取代： 了各基組成 (a) _ 素、 (b) 羥基、 (e) epc3烷氧基、 (d) C丨、c3烷氧基-C「C3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) C〗、C3烷基、 (g) 鹵基-d-q烷基、 ()烧氧基- Ci-Cs烧基、 130387.doc -10- 200848062 及 k) C( = 0)R7、 l) C(=0)CHRNR1R2 ； R7係選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) C1-C12烧基、 c) 2烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 經基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) CVCu烷基胺基、 (g) CrCu二烷基胺基、 (h) 烯基、 (i) 炔基、 d) 經芳基取代之Ci-C12烷基， e) 經經取代之芳基取代之心/^烷基、 f) 經雜芳基取代之心/^烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之Ci-Cu烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基； 130387.doc -11 - 200848062 X係選自由以下各基組成之群： ⑴氫、 (2)氯； R係每自由以下各基組成之群： ⑴氫、 (2) 環烷基、 (3) 環烯基、 (4) Ci，Ci2 烧基、 (5) (^42烧基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 (c) C「C3烷氧基、 (d) CVC3烷氧基-Cl_c&氧基、 (e) -COOR5，其中Rs為氫或低碳烷基、 (f) -C(〇)NR5R0，其中Rs係如先前所定義且&為氫或 低碳烷基、 (g) 胺基、 (h) -NH，其中心及&係如先前所定義， 或 R5及R6與連接其之原子共同形成視情況經一或 多個獨立地選自由以下各基組成之群之取代基取 代的3_10員雜環烷基環： (1)鹵素、 130387.doc 200848062 (π)羥基、 (iii) CVC3烷氧基、 (iv) CVC3烷氧基-CVC3烷氧基、 (V)側氧基、 (vi) C〗-C12烷基、 (vii) 鹵基-C〗-Ci2烷基、 及 (viii) CVC3烧氧基-Ci-Cu烧基、 ⑴芳基、 (j) 經取代之芳基、 (k) 雜芳基、 (l) 經取代之雜芳基、 (m) 魏基、 (n) CVC3硫烷氧基； R3係選自由以下各基組成之群： (1) OH、 (2) 1-金剛烷基胺基、 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3-胺基-1-金剛烷基胺基、 (5) 1-胺基-3-金剛烷基胺基、 (6) 3-低碳烧基胺基-1-金剛烧基胺基、 (7) 1-低碳烷基胺基-3-金剛烷基胺基、 (8) 胺基、 (9) NR8R9，其中R8&R9獨立地選自由氫、低碳烷基、經 130387.doc -13 - 200848062 經取代之低奴烷基、環烷基、經取代之環烷基組成之 群，或
Rs及R9與連接其之原子共同形成視情況經一或多個獨立 地選自由以下各基組成之群之取代基取代的3_1〇員雜環 烷基環： 〇)鹵素、 (b) 羥基、 (c) C「C3烷氧基、 (d) CVC3烧氧基-C〗-C3烧氧基、 (e) 側氧基、 (f) Ci-Ci2 烧基、 (g) 經取代之低碳烷基、 (h) 1¾ 基-C1-C12 烧基、 及 (i) CrC3烧氧基- C^-Cu院基； R4係選自由以下各基組成之群： (1) Η、 (2) CH2NHCH2P03H2、 (3) 胺基低碳烷基，其中胺基低碳烷基之胺基部分進一 步經未經取代或經取代之烷基、烯基、環烷基、環稀 基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、經取代之烧氧基及經 取代之芳氧基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨 鹽、立體異構體、互變異構體或前藥。 130387.doc -14- 200848062 在另一實施例中，化合物具有式i之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨 鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有如請 求項1中所定義之含義。 在另一實施例中，化合物具有式II之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨 鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有如請 求項1中所定義之含義。 在另一實施例中，化合物具有式III之結構： 130387.doc -15- 200848062
或/、w藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨 意立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有如請 求項1中所定義之含義。 在另-實施例中，化合物具有切之結構：
( 《其醫藥學上可接受之鹽、§旨、溶劑合物、烧基化第四錢 鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有如請 求項1中所定義之含義。 " 在上述結構之任一者之另_實施例中，為甲基且心為 氫。在一替代性實施例中，、為氫且&為氫。在一替代性 實施例中，X為氫且R4為氫。在一替代性實施例中，X為 氯且R4為氫。在一替代性實施例中，Ra為甲基且I為 CH2NHCH2P〇3H2。在一替代性實施例中，Ra為氫且&為 ch2nhch2po3h2。 130387.doc -16 - 200848062 在上述實施例之任一者之另 選自由以下各基組成之群： ⑴OH、 或替代性實施例中 係 f (2) 1-金剛烷基胺基、 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3-胺基_1_金剛烧基胺基、 (5) 1-胺基-3-金剛烷基胺基、 (6) 3·低碳烷基胺基金剛烷基胺基、 (7) 1_低碳烷基胺基-3-金剛烷基胺基、(8) 胺基、 (9) NR8R9，其中尺8及尺9獨立地選自由氫、低碳院基、經 取代之低碳烷基、環烷基、經取代之環烷基組成之群，或 R8及R9與連接其之原子共同形成視情況經一或多個 獨立地選自由以下各基組成之群之取代基取代的3 _ 1 0員雜環烷基環：
(a) 鹵素、 (b) 羥基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3炫氧基-Cl-C3烧氧基、 (e) 側氧基、 ⑺CVC12烷基、 (g) 經取代之低碳烷基、 (h) _基A-Cu烧基、 及 130387.doc -17- 200848062 (i) C1-C3少元氧基- C〗-Ci2烧基。 在另一實加例中’ R3為OH。在一替代性實施例中’ R3 為2-金剛烷基胺基。 在上述貫施例之任一者之另一或替代性實施例中，R i及 R2各自獨立地選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) CVCu烷基、 c〇 G-C〗2烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3烧氧基-Ci-Cs：):完氧基、 0)胺基、 (f) Ci-Cu烷基胺基、 (§) C 1 - C 1 2 -—燒基胺基、 (h) 烯基、 (i) 炔基、 d) 經芳基取代之c〗-C12烷基， e) 經經取代之芳基取代烷基、 f) 經雜芳基取代之（^-(：12烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之Ci_Ci2烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 130387.doc 18- 200848062 j) 雜環烷基、 或
Ri及R2與連接其之原子共同形成視情況含有丨至3個選 自由-0-、-NH、_N(CpC6 烷基）_、·Ν(芳基）…-N(芳 基-cvc0烷基+、_N(經取代之芳基-(VC6烷基_)_、 _N(雜芳基）-、-N(雜芳基/】/6烷基+、_N(經取代之 雜芳基-ο】-。烷基+及或s(〇)f組成之群之雜原子 或雜官能基的3-10員雜環，其中i或2且弘1〇員雜 裱視情況經一或多個獨立地選自由以下各基組成之群 的取代基取代： ⑷_素、 (b) 羥基、 (c) (VC3烷氧基、 ⑷CVCd完氧基-Cl-C3院氧基、 (e) 側氧基、 (f) C1-C3院基、 (g) 鹵基·Ά-〇3燒基、 (h) CVC3焼氧基_c「C3院基、 及 k) C(=0)R7、 l) C(=0)CHRNR1R2 ; 1肴之另一或替代性實施例中，1及 R2為氫。 在另一貝施例中，本文描述具有選自由下式α及D組成 130387.doc ^ 200848062 之群之結構的化合物：
其中ra為氫或甲基，x為氯或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基且L為 脫離基’諸如OMs、OTs、〇Tf、鹵素及其類似物。 在另一實施例中，本文描述具有選自由下式（K及組成 之群之結構的化合物：
其中RA為氫或甲基，X為氣或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中戶斤定義之胺基低碳烧基，R3 係如先前所定義且限制條件為R3不為OH，且L為脫離基， 諸如OMs、OTs、OTf、鹵素及其類似物。 在上述實施例之任一者之另一或替代性實施例中，R】為 氫且R2gC〇CHRNHR10，其中Rio為經取代之芳基烷基且R 係如先前所定義。 在另一態樣中，本文描述選自以下各物之化合物：去萬 130387.doc -20- 200848062 古糖胺基萬古黴素（i)、去萬古糖胺基去甲萬古黴素（幻、 去_4_表萬古糖胺基A82846B (i)、去-‘表萬古糖胺基艾爾 黴素（erem〇mycin)(£)、8〇(>去萬古糖胺基萬古黴素⑸、 Boc-去萬古糖胺基去曱萬古黴素（幻、6〇(>去_4•表萬古糖 胺基A82846B (1)、去-4-表萬古糖胺基艾爾黴素（达）、 Boc-去萬古糖胺基萬古黴素甲磺酸鹽（艺）、B〇c_去萬古糖胺 基去甲萬古黴素甲磺酸鹽（11)、B〇c•去表萬古糖胺基 A82846B甲石頁酸鹽（红）、B〇c_* _4_表萬古糖胺基艾爾黴素 甲—I鹽（123、去萬古糖胺基萬古黴素甲石黃酸鹽（^)、去 萬古糖胺基去甲萬古黴素甲磺酸鹽（ii)、去_4_表萬古糖胺 基A82846B甲磺酸鹽（ii)、去表萬古糖胺基艾爾黴素甲 磺酸鹽〇i)、去萬古糖胺基萬古黴素疊氮化物（〇、去萬 古糖胺基去甲萬古黴素疊氮化物（11)、去表萬古糖胺基 A82846B璺氮化物（I2J、去-4-表萬古糖胺基艾爾黴素疊氮 化物（1£)、去萬古糖胺基萬古黴素胺（u)、去萬古糖胺基 去甲萬古徽素胺（^2)、去_4_表萬古糖胺基A82846B胺 (11)、去-4-表萬古糖胺基艾爾黴素胺（ii)、硝基-去萬古糖 胺基萬古彳致素（0J、硝基_去萬古糖胺基去甲萬古黴素 Oi)、硝基-去-4-表萬古糖胺基A82846B(立）、硝基-去_4· 表萬古糖胺基艾爾黴素（11)、胺基-去萬古糖胺基萬古黴素 (1£)、胺基-去萬古糖胺基去甲萬古黴素（^)、胺基_去_4· 表萬古糖胺基A82846BQ1)、胺基-去_4—表萬古糖胺基艾爾 Μ素（21)、金剛烷基_2_胺基去萬古糖胺基萬古黴素醯胺 (11)、金剛烷基-2-胺基-去萬古糖胺基去甲萬古黴素醯胺 130387.doc -21 - 200848062 (Μ)、金剛烷基-1-胺基-去-4-表萬古糖胺基A82846B醯胺 (ϋ)、金剛烷基-2-胺基-去-4-表萬古糖胺基艾爾黴素醯胺 〇£)、去萬古糖胺基萬古黴素腈（11)、去萬古糖胺基去曱 萬古黴素腈（ϋ)、去-4-表萬古糖胺基A82846B腈Q2)、去-‘表萬古糖胺基艾爾黴素（ϋ)、金剛烷基-2-胺基去萬古糠 胺基萬古黴素醯胺（&)、金剛烷基-2-胺基-去萬古糖胺基 去甲萬古黴素醯胺（41)、金剛烷基-1-胺基-去-4-表萬古糖 胺基A82846B醯胺（03、金剛烷基-2-胺基-去-4-表萬古糖 胺基艾爾黴素醯胺（M)、去萬古糖胺基萬古黴素c12醯胺 (11)、N’-(對辛基OPhCH2NHcH2CO)-去萬古糖胺基萬古黴 素（11)、N’-(對辛基〇PhCH2NHCH(CH3)CO)-去萬古糖胺基 萬古黴素（12)、聯苯去萬古糖胺基萬古黴素（红）。 在另一悲樣中’本文描述包含治療有效量之上述化合物 之任一者以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一悲樣中，本文描述治療需要該治療之哺乳動物的 方法，其包含向哺乳動物投與抗菌有效量之上述化合物之 任一者以及醫藥學上可接受之載劑。 在另一悲樣中，本文描述本文中所述之化合物（亦即式 I、式II、式III或式IV之任一者之化合物）在製造用於治療 細菌相關疾病或病狀之藥劑中的用途。 、 在另 悲7中，本文描述本文中所述之化合物（亦即式 I式II、式III或式IV之任一者之化合物）作為非 :抗菌劑產品的用途。非限制性實例包括峨及= 130387.doc -22 - 200848062 在另-態樣中，纟文描述本文中所述之化合物（亦即式 I、式II、式III或式IV之任一者之化合物）作為合成抗菌化 合物中之中間物的用途。 在本文中所述之抗菌用途之任一者中，本文中所述之化 合物（亦即式I、式Π、式出或式IV之任一者之化合物）與另 一抗菌劑組合使用，該抗菌劑包括本文中所述之不同化合 物（亦即式I、式II、式ΙΠ或式IV之任一者之化合物）或任何 其它抗菌劑（例如氮脒青黴素（Amdinocillin)、阿米卡星 " (Amikacin)、阿莫西林（Amoxicillin)、安比西林 (Ampicillin)、阿托伐醌（Atovaquone)、阿奇黴素 (Azithromycin)、胺曲南（Aztreonam)、巴胺西林 (Bacampicillin)、枯草菌素（Bacitracin)、卷麯徽素 (Capreomycin)、卡茚西林鈉（Carbenicillin indanyl sodium)、頭孢克洛（Cefaclor)、頭孢羥胺苄（Cefadroxil)、 頭抱孟多（Cefamandole)、頭孢唆林（Cefazolin)、頭孢地尼 (Cefdinir)、頭孢托余（Cefditoren)、頭孢 σ比將（Cefepime)、 C:: , 頭孢克將（Cefixime)、頭孢美吐（Cefmetazole)、頭孢尼西 (Cefonicid)、頭孢派酮（Cefoperazone)、頭孢嗟月亏 (Cefotaxime)、頭孢替坦（Cefotetan)、頭孢 σ塞吩 (Cefoxitin)、頭孢泊肪 S旨（Cefpodoxime Proxetil)、頭孢丙 稀（Cefprozil)、頭孢他咬（Ceftazidime)、頭孢布稀 (Ceftibuten)、頭抱嗤肪（Ceftizoxime)、頭抱曲松 (Ceftriaxone)、頭抱σ夫辛（Cefuroxime)及頭孢吱辛酉旨 (Cefuroxime axetil)、頭孢胺苄（Cephalexin)、頭孢噻吩 130387.doc -23 - 200848062 (Cephalothin)、頭孢匹林（cephapirin)、頭孢拉定 (Cephradine)、氣徽素（chloramphenicol)、西諾沙星 (Cinoxacin)、環丙沙星（ciprofi〇xacin)、克拉黴素 (Clarithromycin)、氣林可黴素（Clindamycin)、氯唑西林 (Cloxacillin)、甲石黃酸黏菌素（c〇listimethate)、環絲胺酸 (Cycloserine)、達托黴素（Daptomycin)、地美環素 (Demeclocycline)、雙氣西林（Dicloxacillin)、地紅黴素 (Dirithromycin)、多利培南（Doripenem)、多西環素 (Doxycycline)、依諾沙星（Enoxacin)、艾他培南 (Ertapenem) 紅徽素（Erythromycin)、磷黴素 (Fosfomycin)、加替沙星（Gatifloxacin)、吉米沙星 (Gemifloxacin)、建它黴素（Gentamicin)、格帕沙星 (Grepafloxacin)、亞胺培南（Imipenem)/ 西司他丁 (Cilastatin)、味啥莫特（Imiquimod)、卡那黴素 (Kanamycin)、左氧氟沙星（Levofloxacin)、林可黴素 (Lincomycin)、利奈峻酮（Linezolid)、洛美沙星 (Lomefloxacin)、氣碳頭孢（Loracarbef)、石黃胺米隆 (Mafenide)、馬拉松（Malathion)、美羅培南（Meropenem)、 美他環素（Methacycline)、孟德立胺（Methenamine mandelate)及馬尿酸烏洛托品（Methenamine hippurate)、二 甲氧苯青黴素（Methicillin)、甲硝σ達嗤（Metronidazole)、美 洛西林（Mezlocillin)、二甲胺四環素（Minocycline)、莫西 沙星（Moxifloxacin)、莫匹羅星（Mupirocin)、萘夫西林 (Nafcillin)、萘口定酮酸（Nalidixic Acid)、新黴素 -24- 130387.doc 200848062 (Neomycin)、 奈替米星（Netilmycin)、 呋喃妥因 (Nitrofurantoin)、呋喃西林（Nitrofurazone)、諾氟沙星 (Norfloxacin)、新生黴素（Novobiocin)、氧氟沙星 (Ofloxacin)、苯唑青黴素（Oxacillin) 、 土黴素 (Oxytetracycline)、青黴素（Penicillin)、旅拉西林 (Piperacillin)、旅拉西林+他唆巴坦（Tazobactam)、鬼白樹 脂（Podophyllin)、多黏菌素 B(Polymyxin B)、奎努普汀 (Quinupristin)+ 達福普、;丁（Dalfopristin)、瑞他帕林 (Retapamulin)、利福喷丁（Rifapentine)、利福昔明 (Rifaximin)、峨化鉀飽和溶液（SSKI)、司帕沙星 (Sparfloxacin)、觀黴素（Spectinomycin)、鏈黴素 (Streptomycin)、磺胺嘧啶（Sulfadiazine)、磺胺甲。惡 口坐 (Sulfamethoxazole)、石黃胺異 σ惡唾（SulHsoxazole)、沈殺於 石蠟脂中之硫磺、TCA(三氯乙酸）、BCA(二氣乙酸）、替 考拉寧（Teicoplanin)、泰利黴素（Telithromycin)、特比萘芬 (TerbinaHne)、四環素（Tetracycline)、替卡西林 (Ticarcillin)、替卡西林 + 克拉維酸（Ciavuianic Acid)、泰格 環#素（Tigecycline)、妥布黴素（Tobramycin)、甲氧节咬 (Trimethoprim)、甲氧苄咬（Trimeth〇prim)+石黃胺甲嚼 σ坐 (Sulfamethoxazole)、曲伐沙星（Trovafi〇xacin)及萬古黴 素）。 在另一態樣中，本文提供一種製品，其包含包裝材料、 於該包裝材料内對治療、預防或改善一或多種細菌所介導 之疾病或病狀之症狀有效的式！、式π、式m或式Iv之任一 130387.doc -25 - 200848062 者之化合物、及指示化合物或組合物、或其醫藥學上可接 受之鹽、醫藥學上可接受之N_氧化物、醫藥學上可接受之 醯基葡萄糖芽酸代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫：學 上可接受之溶劑合物用於治療、預防或 二 、 人。或多種細菌 所介導之疾病或病狀之症狀的標籤。 在另一態樣中，本文描述製造式MV之化合物之 其包含： ’ ’ 改良由式i、ii、iii及iv組成之群的化合物：
改良係藉由選自由以下各方法組成之群的技術達成： (a)以具有結構Rl-J之鹵烷使化合物之第4胺基酸之經胺 基取代之糖部分上的胺基取代基烷基化，其中j為鹵 素； 130387.doc -26 - 200848062 (b) 以具有結構C(=0)R7之醯基使化合物之第4胺基酸之 經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (c) 以具有結構CpCOCHRNRiR2之醯基使化合物之第4胺 基酸之經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (d) 使化合物之第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上的胺 基取代基與醛或酮反應，接著使所得亞胺還原性胺 基化； (e) 以如由R3所定義之經取代之醯胺轉化化合物之大環 ( 上的酸部分； (f) 藉由使用弱酸移除Boc保護基； (g) 組合（a)、（b)及（f); (h) 組合（a)、（c)及（f); (i) 組合（a)、（d)及（f); (j) 組合（a)、（e)及（f); (k) 組合（b)、（e)及（f); (l) 組合（c)、（e)及（f); i (m) 組合（d)、（e)及（f); (n) 組合（a)、（b)、（e)及（f); (o) 組合（a)、（c)、（e)及（f); (p) 組合（a)、（d)、（e)及（f); 以形成具有選自由以下各式組成之群之式的化合物： 130387.doc -27- 200848062 ,^r2 r：
r4
’、中R R! R2、R3、R4、χ係如本文中所定義。 以上將觀察到在本揭示案中大量不對稱中心可存在於將 以R或S構型呈現之所描述化合物中。除非另有說明，否則 本文中所述之化合物（亦即式！、式n、式m或式ιν之任一 者之化合物）包括各種立體異構體及其混合物。 【實施方式】 見將 > 考右干實施例描述本文中所述之材料及相關技術 九 本文中以結構形式說明所描述實施例之重要特 130387.doc •28- 200848062 性及特徵。儘管與該等實施例結合描述本文中所述之組合 物、化合物及方法，但應瞭解本文中所述之組合物、化合 物及方法不限於該等實施例。相反地，本文中所述之組合 物二匕合物及方法涵蓋可包括於附加申請專利範圍之精神 及二疇内的替換物、修改及等效物。在以下描述中，闡明 大量細節以便提供對本文中所述之組合物、化合物及方法 的充刀瞭解。可在不存在某些或所有該等細節之情況下實 施本文中所述之組合物、化合物及方法。& 了不使本文中 所述之組合物、化合物及方法產生不必要混淆，並未描述 熟知過程操作。 不斷需要鑑別具有經改良抗菌活性，具有發展抗性之更 低可能性、對抵抗使用現行抗生素之治療之細菌感染具有 改良有效性或具有對抗目標微生物之未預期選擇性之新穎 衍生化合物。 因此，本文描述具有抗菌活性之新穎半合成糖肽。本文 中所述之半合成糖肽係基於母體糖肽之胺基酸_4之雙醣部 分水解成單醣；單醣轉化成胺基糖；以某些醯基使該等骨 架上之經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化；及該等 骨架之大環上之酸部分轉化成某些經取代之醯胺。本發明 亦提供合成該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組 合物及使用該等化合物治療及/或預防疾病（尤其細菌感染） 之方法。 化合物 本文描述具有選自由式I、Π、III及IV組成之群之、纟士構 130387.doc -29- 200848062 的化合物：
H〇^\5〇^ Ό Cl
其中， RA係選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) 甲基、 C)C2-Ci2烧基， 1及112各自獨立地選自由以下各基組成之群： a)氫、 烷基、 c) Ci-Cu烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a)鹵素、 130387.doc -30- 200848062 (b) 經基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) C「C3烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 胺基、 (0 CVCu烷基胺基、 (g) CVC12二烷基胺基、 (h) 烯基、 (0炔基、
d) 經芳基取代之Cl_Cl2烷基， e) 經經取代之芳基取代之Ci-Ci2烷基、 f) 經雜芳基取代之(^_〇：12烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之CrC】2烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基、 或
八1及汉2與連接其 自由-0_、-NH、-N(CVC6 烷基）_、_N(芳基）-、-N(芳 基_Ci-c6烷基+、_N(經取代之芳基-C丨_C6烷基…_ N(雜芳基）·、_N(雜芳基-C「C6烷基+、_N(經取代之 =芳基領基-)·及_8_或_„_組成之群的雜原子 二雜官能基之3-10員雜環，其中…或2且⑽員雜 或多個獨立地選…下各基組成之群 130387.doc •31 - 200848062 (a) i| 素、 (b) 羥基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3烷氧基-CVQ烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) CVC3烷基、 (g) 鹵基- C1-C3烧基、 (h) CVC3烷氧基-CVC3烷基、 及 k) c(二o)r7、 l) C( = 0)CHRNR丨R2 ; R7係選自由以下各基組成之群： a)氫、 WCVCu烷基、 OG-Cu烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) i 素、 (b) 羥基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) Ci_C】2烧基胺基、 (g) CVCu二烷基胺基、 (h) 烯基、 130387.doc -32- 200848062 (i)炔基、 句經芳基取代之Ci-C12烷基， e) 經經取代之芳基取代之c】_Ci2烷基、 f) 經雜芳基取代iCl_Ci2烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之烷基、 h) 環烷基、 0環烯基、 j)雜環烷基； X係選自由以下各基組成之群·· ⑴氫、 ⑺氯； R係選自由以下各基組成之群： ⑴氫、 (2) 環烷基、 (3) 環烯基、 (4) (^-0：12 烷基、 OCi-Cn烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 (C)Ci_C3烧氧基、 (d ) C 1 - C 3 *元氧基-C 1 - C 3院氧基、 (e) -COOR5，其中R5為氫或低碳烷基、 (f) -c⑼NR5R6，其中R5係如先前所定義且R6為氮或 130387.doc •33- 200848062 低碳烷基、 (g) 胺基、
(h) -NR5R6 ’其中RjR 无刖所定義， 或 R5及R6與連接其之原子共同形成視情況經一或 夕们獨立地遥自由以下各基組成之群之取代基取 代的3-10員雜環烷基環： (0 鹵素、
(H)羥基、 (出）Ci-C3烷氧基、 (lv) c丨-C3烷氧基_c丨_c3烷氧基、 (v) 側氧基、 (vi) 烷基、 (vii) il 基-CrCu烷基、 及
(vuOCi-Cj完氧基-Ci_Ci2 烧基， ⑴芳基、 (j) 經取代之芳基、 (k) 雜芳基、 (l) 經取代之雜芳基、 (m) 巯基、 (n) C丨-C3硫烷氧基； R3係選自由以下各基組成之群： (1)ΟΗ、 130387.doc -34- 200848062 (2) 1-金剛烷基胺基、 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3-胺基-1-金剛烷基胺基、 (5) 1-胺基-3-金剛烷基胺基、 (6) 3-低碳烷基胺基-1-金剛烷基胺基、 (7) 1-低碳烧基胺基-3-金剛烧基胺基、 (8) 胺基、 (9) NR8R9’其中Rs及I獨立地選自由氫、低碳烷基、經 f 取代之低碳烷基、環烷基、經取代之環烷基組成之 群，或
Rs及R9與連接其之原子共同形成視情況經一或多個獨 立地選自由以下各基組成之群之取代基取代的3_1〇員 雜環烷基環： (a) _ 素、 (b) 羥基、 (cOCVCs烷氧基、 I 烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) CVCu烷基、 (g) 經取代之低碳烷基、 (h) _S-Ci-Ci2 烧基、 及 (i) Ci-C3烧氧基- Ci-Ci〗燒基； R4係選自由以下各基組成之群： 130387.doc -35- 200848062 (1) H、 (2) CH2NHCH2P〇3H2、 (3) 胺基低碳烷基，其中胺基低碳烷基之胺基部分進一 步經未經取代或經取代之烷基、烯基、環烷基、環 烯基芳基芳基、烷氧基、芳氧基、經取代之烷氧 基及經取代之芳氧基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物、烧基化第四銨 f 鹽、立體異構體、互變異構體或前藥。 、以上將觀察到在本揭示案中大量不對稱中心、可存在於將 以R或S構型呈現之本文中所提供之化合物中。除非另有說 明，否則本文中所提供之化合物包括各種立體異構體及立 混合物。 ^ 」文亦提供包含與醫藥學上可接受之載劑組合之治療有 效量之如以上所定義 < 化合物的醫藥組合物。 根據本文中所提供之治療方法’藉由向患者以如為實現 所需：果所必需之該等量及該時間投與治療有效量之本文 …勿來治療或預防患者(諸如人類或低級哺 礼動物）的細囷感染。 III及 IV 其中Ri 烯基 在另一態樣中，本發明提供製備上述式卜„ 之半合成糖肽的方法及中間物。 在另-實施例中，本發明提供㈣之化合物 為風且R2係選自由氫、 環-基、環稀基、二=!代之炫基、-、 及雜芳基組成之群，且該芳基、二:基说基、烧基方基 土、貌基芳基、芳基烷基或雜 n0387.doc -36- 200848062 方基視情況含有一或多個視情況經取代之芳基、雜芳基或 祠環、c(=〇)R7、c(=〇)CHRNRiR2，或RAR2連同連接其 之原子形成視情況含有選自由視情況經取代 之Ο、N及S組 成之群之其它雜原子的環雜環。在特定實施例中，^為氮 或經未經取代或經取代之聯笨（例如聯苯或氣聯苯）取代之 曱基。 /在另一實施例中，本發明提供式⑽之化合物，其中^ 係選自由以下各基組成之群： 7 a}氫、 b) C〗_C12烧基、 c) C,-C12烷基，其經一或多個選自由以下各基 的取代基取H 4 ⑷_素、 (b) 經基、 (c) CVC3烷氧基、 (d) CVC3烷氧基-〇,-(：3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) C 1 - C 1 2烧基胺基、 (g) Ci-C12二烧基胺基、 (h) 烯基、 (i) 快基、 d) 經芳基取代之C〗_Ci2烷基、 e) 經經取代之芳基取代之c〗_c丨2烷基、 f) 經雜芳基取代之〇丨412烷基、 130387.doc 200848062 g) 經經取代之雜芳基取代之Ci_Ci2烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基。 在另一實施例中，本發明提供式Ι-ΐν2化合物，其中r 係選自由以下各基組成之群： ⑴氫、 (2) 環烷基、 (3) 環烯基、 (4) C】-C12烷基、 (5)C「C12烷基，其經一 或多個選自由以下各基組成之群 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 (cOCVCs烷氧基、 (cOCVCs烷氧基—(^^烷氧基、 (e)-COOR5，其中Rs為氫或低碳烷基、
低碳烷基、 (g)胺基、 (h)-NR5R0，其中Rs及&係如先前所定義，
多個獨立地選自由以 一小v六鬥取成視情況經一或 以下各基組成之群之取代基取 130387.doc •38- 200848062 代的3-10員雜環烷基環： (i)鹵素、 (Π)羥基、 (iii) C1-C3烧氧基、 (iv) C「C3烷氧基-CVC3烷氧基、 (v) 側氧基、 (Vi) (VC12 烷基、 (vii)鹵基-Ci-Ci2烧基、 r 及 (viii) CrC3 烷氧基-CrCu 烷基， ⑴芳基、 (j) 經取代之芳基、 (k) 雜芳基、 (l) 經取代之雜芳基、 (m) SjJi 基、
(n) C1 - C 3硫燒氧基； 在另一實施例中，本發明提供式IIMV之化合物，其中χ 為氣且R4為氫。
在另貝％例中，本發明提供式πι-ιν之化合物，其中X 為氫且R4為氫。 只知例中，本發明提供式MI之化合物，其中R 為甲基且R4為氫。 在另一實施例中 為氫且R4為氫。
本發明提供式MI之化合物，其中R 130387.doc -39- 200848062 在另一實施例中，本發明提供式uv之化合物，其中Ra 為甲基或氫’ X為氯或氫，R4為氫且r3係選自由以下各基 組成之群： (1) ΟΗ、 (2) 1-金剛烷基胺基、 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3-胺基-1-金剛烷基胺基、 (5) 1 -胺基-3 -金剛烧基胺基、 (6) 3-低碳烷基胺基-1-金剛烷基胺基、 (7) 1-低碳烷基胺基-3-金剛烷基胺基、 (8) 胺基、 (9) NRSR9，其中Rs及&獨立地選自由氫、低碳院基或 經取代之低碳烧基、環烧基、經取代之環烧基組成之 群，或
Rs及R9與連接其之原子共同形成視情況經一或多個 獨立地選自由以下各基組成之群之取代基取代的3 -1 〇員雜環烷基環： ⑷素、 (b) 羥基、 (c) CVC3烷氧基、 (cOCVCg烷氧基-C〗-C3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) Ci-C!2 烧基、 (g) 經取代之低碳烷基、 130387.doc -40- 200848062 (h)鹵基-CVCu烷基、 及 (i) CrC3烷氧基-CVCu烷基。 在另一實施例中，本發明提供式MV之化合物，其中R4 係選自由氫、CH2NHCH2P〇3H2及胺基低碳烷基組成之 群’其中胺基低碳烧基胺基進一步經未經取代或經取代之 烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧 基、經取代之烧氧基及經取代之芳氧基取代。 在另一實施例中，本發明提供用於合成抗菌劑之式I、 II、III及IV之中間化合物，其中Ra為氫或甲基，χ為氣或 氫，R4為氫、CH2NHCH2P〇3H2或胺基低碳烷基，R3g〇H 且化1及112為氫。 在另一實施例中，本發明提供式I、π、ni & IV之化合 物之醫藥學上可接受之鹽。僅舉例而言，其為與諸如鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸之無機酸或與諸如乙 酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、丁二酸或丙二 酸之有機酸所形成的胺基鹽。其它鹽包括彼等其中平衡離 子為陰離子之鹽，諸如己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸 鹽天冬妝酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷 丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲 i"反丁烯一酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸 ^半^®文鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷 〃11乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、 130387.doc 41 200848062 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷續酸鹽、2_萘 磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸 鹽、雙經奈酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3 _苯基丙酸 鹽、填酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、 丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯確酸 鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。其它鹽包括彼等其中平衡離子 為陽離子之鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及第四銨 (經至少一個有機部分取代）陽離子。 在另一實施例中，本發明提供式I、π、^及IV之化合 物之醫藥學上可接受之酯，包括彼等其中酯基係選自曱酸 酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯 的酯。 在另一實施例中，本發明提供式！、n、m&IV之化合 物之醫藥學上可接受之胺基曱酸酯。在另一實施例中，本 發明提供式I、H、⑴及…之化合物之醫藥學上可接受之 Ν-醯基衍生物。Ν_醯基之實例包㈣·乙醢基及ν_乙氧幾 基。 Α 定義 除非另作說明’否則將設想本文中所用術語具有如熟習 此項技術者所瞭解的其普通含義。 本文中所用’術語”烷基”係指藉由移除 :生自含有1至2。個碳原子之經部分的飽和直鍵：= 如本文中所用 術語”烯基”係指藉由移除單個氫原子而 130387.doc -42- 200848062 何生自含有2至20個碳原子之烴部分的不飽和直鏈或支鏈 烴基。 如本文中所用，術語”環烷基”係指藉由移除單個氫原子 而衍生自含有3至20個碳原子之單環或雙環飽和碳環化合 物的單價基團。 ° 如本文中所用，術語經取代之環烷基係指經一個、兩個 或三個由鹵素、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 經基、芳基、㈣基、烯基或炔基組成之基團取代的環烧 基。 如本文中所用，術語”環烯基”係指藉由移除單個氫原子 而何生自含有3至20個碳原子之單環或雙環不飽和碳環化 合物的單價基團。 如本文中所用，術語，，Cl_C3烷基，，、f，Ci_C0烷基丨，及，，Cp C:2烷基”係指藉由移除單個氫原子而衍生自分別含有工至^^ 個、1至6個及1至12個碳原子之烴部分的飽和直鏈或支鏈 烴基。q-C3烷基之實例包括甲基、乙基、丙基及異丙 基。C^C：6烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基及正己基。CIA烷 基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、第三丁基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正 壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。 如本文中所用，術語低碳烧基係指如以上所定義之C1 _ c12烷基。 如本文中所用，術語經取代之低碳烷基係指經一個、兩 130387.doc -43- 200848062 個或二個由鹵素、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、羥基、芳基、雜芳基、烯基或炔基組成之基團取代的 CVCn烷基。 術語”C3_C】2環烷基"表示藉由移除單個氫原子而衍生自 單環或雙環飽和碳環化合物的單價基團。實例包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2·21]庚基及雙環 [2.2.2]辛基。 如本文中所用，術語”eves烷氧基，，、”Ci_C6烷氧基，，係 指如先前所定義之經由氧原子連接於母體分子部分的Ci_ A烷基及c^c：6烷基。Cl_C0烷氧基之實例包括（但不限於） 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁 氧基、新戊氧基及正己氧基。 如本文中所用，術語”低碳烷基胺基”係指如先前所定義 之經由氮原子連接於母體分子的Ci_c】2烷基。低碳烷基胺 基之實例包括（但不限於）甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺 基、二乙基胺基、丙基胺基及癸基胺基。 術語’’側氧基”表示其中如以上所定義之烷基中之單個碳 原子上的兩個氫原子經單個氧原子（亦即羰基）置換之基 團。 如本文中所用，術語”芳基”係指具有一或兩個芳環之單 或雙環碳環系統，包括（但不限於）苯基、萘基、四氫萘 基、二氫節基、茚基及其類似基團且可不經取代或經一 個、兩個或三個獨立地選自低碳烷基、經取代之低碳烷 基、i烧基、cvc〗2烷氧基、硫烷氧基、Ci-Cl2硫烷氧 130387.doc -44- 200848062 基、芳氧基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、醯胺基、氰 基、羥基、鹵素、巯基、硝基、羧醛、羧基、烷氧羰基及 曱酿胺之取代基取代（包括雙環芳基）。此外，經取代之芳 基包括四氟苯基及五氟苯基。 如本文中所用，術語，，經取代之芳基”係指具有一或兩個 芳環之單或雙環碳環系統，包括（但不限於）經一個、兩個 或三個獨立地選自低碳烷基、經取代之低碳烷基、鹵燒 基、CVC!2烷氧基、硫烷氧基、Ci-C】2硫烷氧基、芳氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、氰基、輕 基、鹵素、巯基、硝基、羧醛、羧基、烷氧羰基、芳基、 雜芳基、雜環芳基及甲醯胺之取代基取代的苯基、萘基、 四氣奈基、一氫ip基、茚基及其類似基團（包括雙環芳 基）。此外’經取代之芳基包括四氟苯基及五氟苯基。 如本文中所用，術語，，芳基烷基”係指如以上所定義之經 由烧基連接於母體分子部分的芳基，其中烷基具有1至12 個碳原子。 如本文中所用，術語”經取代之芳基烷基”係指如以上所 定義之經由烧基連接於母體分子部分的經取代之芳基，其 中烷基具有1至12個碳原子。 如本文中所用，術語，，烷基芳基”係指如以上所定義之經 由方基連接於母體分子部分的烧基。 如本文中所用，術語，，鹵基”及”鹵素”係指選自氟、氯、 溴及碘之原子。 術語’f烷基胺基”係指具有結構-NHR，之基團，其中R，為 130387.doc -45 - 200848062 如先θ所定義之烷基。烷基胺基之實例包括甲基胺基、乙 基胺基、異丙基胺基及其類似基團。 術語’，二烷基胺基”係指具有結構-nwr，，之基團，其中R， 及RM獨立地選自如先前所定義之烷基。另外，R，&R，，在一 起視情況為-(CH2)k-，其中k為2至6之整數。二烷基胺基之 實例包括二甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基、屮哌 啶基及其類似基團。 術浯鹵烷基”表示如以上所定義之具有一個、兩個或三 個連接於其上之鹵素原子的烷基且係由諸如氣甲基、溴甲 基、三氟甲基及其類似基團之基團例示。 術m k氧.基表示為酯基；亦即經由羰基連接於母體 分子部分之烷氧基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基及其類似基 術％ ‘ k氧基係指經由硫原子連接於母體分子部分的 如先前所定義之烷基。 如本文中所用，術語"竣醛”係指式_CH〇之基團。 如本文中所用，術語，，竣基，，係指式co2h之基團。 胺”係指式-(：(^11，11，，之基團
130387.doc 如本文中所用，術語，，甲醯胺，，係 中R’及R’’獨立地選自氫、烷基、 -46 - 200848062 子；且剩餘環原子為碳，該基團與分子其餘部分經由環原 子之任一者接合，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯 基t匕坐基、咪嗤基、。塞嗤基、〇惡唾基、異嚼。坐基、嘆二 * "坐基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、 喑啶基及其類似基團。 如本文中所用，術語，，雜環烧基”係指非芳族部分不飽和 或全部飽和3至1〇員環系姑，甘+ 、糸、、先其在大小上包括3至8個原子 之早5衣及可包括盘非苦提独人 # /、方衣稠a之方私6員芳環或雜芳環的
雙或二ί衣糸統。該等雜j罗p I 予雊衣烷基5衣包括彼等具有1至3個獨立 地選自氧、硫及氮之雜原子的環，其中氮及硫雜原子視情 況經氧化且氣雜原子視情況經㈣化。代表性雜環烧基環 包括（但不限於）吼略咬基、 主啉基、吡唑啶基、咪唑啉 基、咪唑啶基、哌啶基、哌σΑ Α 辰禾基、噁唑啶基、異噁唑啶 基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基及四氫呋喃基。 如本文中所用，術語"雜環，·係指由1至3個獨立地選自 氧、硫及氣之雜原子組成之芳族或非芳族部分不飽和或全 部飽和3至1 0員環系統。代表性 八衣f生雜娘包括（但不限於）三唑 基、吡啶基、哌嗪基及嗎啉基。 如本文中所用，術語”雜芳基 方暴玟基係指經由伸烷基連接 於母體分子部分的如以上所定義 心我<雜方基，其中伸烷基具 有1至4個碳原子。 保護基”係指在此項技術中已知 〇 ^ 、， 匕知用以在合成程序期間保 4 g能基免於不當反應且可選擇性 移除之可易於移除的基 團，例如羥基、酮或胺。已知胃# 豕寺保蠖基之實例，參看例 130387.doc -47- 200848062 如 Τ·Η· Greene 及 Ρ·αΜ· Wuts，Pr〇tecUve Gr〇ups in
Organic Synthesis，第 2版，J〇hn WUey & 8_，心…Y〇rk (1 991)。羥基保護基之實例包括（但不限於）甲硫基甲基、 第三二甲基石夕烧基、第三丁基二苯基矽烷基、諸如甲氧基 甲基之醚及包括乙醯基、苯曱醯基之酯及其類似物。酮保 護基之貫例包括（但不限於）縮酮、肟、經〇取代之肟（例如 〇-苄基肟、Ο-苯基硫曱基肟、異丙氧基環己基肟）及其 類似物。胺保護基之實例包括（但不限於）第三丁氧羰基 (Boc)及苯甲氧幾基（Cbz)。 術語”經保護之羥基，，係指經如以上所定義之羥基保護基 保護之經基。 術語胺基酸係指具有D或L立體化學之胺基酸且係指具 有不同於彼專見於20個常見胺基酸中之側鏈的合成的非天 然胺基酸。非天然胺基酸可在市面上購得或根據us 5,488，131及其中參考文獻來製備。胺基酸進一步經取代以 便含有對其胺基、魏基或側鏈基團之修飾。該等修飾包括 多種常用於肽合成中之保護基（τ·Η· Greene&PGM Wuts， Protective Groups in 〇rganic Synthesis，第 2版，J〇hn Wiley & Sons，New York，1991)。 如本文中所用，術語”經取代之雜芳基”係指藉由以cl、 Br、F、卜OH、CN、Cl_Cl2院基、Ci-Ci2燒氧基、經芳基 取代之烧氧基、鹵烷基、硫烷基、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、锍基、硝基、羧醛、羧基、烷氧羰基及 甲醯胺獨立替換一個、兩個或三個於其上之氫原子而得以 130387.doc -48- 200848062 取代的如本文中所定義雜芳基。此外，任一取代基視情況 為芳基、雜芳基或雜環院基。 如本文中所用，術語”經取代之雜環烧基，，係指藉由以 C卜 Br、F、I、0H、CN、Ci_Cn院基、kb烧氧基、經 芳基取代之CVCu院氧基、齒烧基、硫烧基、胺基、炫基 胺基、二烧基胺基、疏基、硝基、_、叛基、院氧基幾 基及甲醯胺獨立替換-個、兩個或三個於其上之氮原子而 得以取代的如本文中所定義雜環貌基。此外，任一取代基 視情況為芳基、雜芳基或雜環烧基。 如本文中所用，術語，，立體異構體”係指具有相同分子式 且其組成原子以相同順序連接，但其原子在空間上相對於 不對稱中心具有不同排列的兩種形式之化合物中的任一 者。眾多不對稱中心可存在於本文中所述之化合物中。除 非另有說明，否則本文中所述之化合物包括各種立 體及其混合物。因& ’除非另有說明，否則意欲視情況提 供立體方位或指定或未指定方位之個別異構體的混合物。 如本文中所用，術語”互變異構體，，係指顯示互 象之兩種形式之化合物之任一者，該現”構現 現象為某些化合物以 兩種在平衡時經由質子傳遞可互相轉換之異構體之 :式存在的能力。酮及烯醇式幾基化合物為互變異 實例。其在微量酸及鹼存在下經由共振 二 鹽離子河互相轉換。 以離子(細醇 術語”醫藥學上可接受之鹽”係指彼等在合 疇内之趟计& 西予#斷範 •之皿，其適宜於接觸人類及低等動物之組織而無不當 130387.doc •49- 200848062 毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，且符合合理之 受益/風險比。舉例而言，S· M· Berge等人於j
Pharmaceutical Sciences，66: 1-19(1977)中詳細描述醫藥學
上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。該等Z 可在最終分離及純化本文中所述之化合物（亦即式τ、$ II、式III或式IV之任一者之化合物）期間當場製備或單獨藉 由使游離驗官能團與合適有機酸反應來製備。醫藥與上了 接受之無毒酸加成鹽之實例為以諸如鹽酸、氫漠酸、鱗 酸、硫酸及高氣酸之無機酸或以諸如乙酸、草酸、順丁稀 夂取内二酸之有機酸或藉由 酸、酒石酸、擰檬酸 使用適用於此項技術之其它方法（諸如離子交換）所形成的 胺基鹽。其它醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸 鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、笨磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫 酸氫鹽、侧酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、擰檬 酸鹽、環戊烧丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙 烧績酸鹽、甲酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油石舞 酸鹽、葡糠酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸 鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、 月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲 磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_ 苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬醋 酸鹽、丁一酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯 磺酸鹽、十-烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼或鹼 130387.doc -50- 200848062 土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其它醫藥 學上可接受之鹽包括（若適當）無毒銨、第四銨及使用諸如 鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、 碳烧基磺酸根及芳基磺酸根之平衡離子所形成的胺陽離 子。 術語”醫藥學上可接受之酯”係指活體内水解之酯且包括 彼等在人體中分解以分離母體化合物或其鹽之酯。合適之 酯基包括（例如）彼等衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸（尤 其烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸）之酯基，其中各烷基或 稀基部分有利地不超過6個碳原子。特定酯之代表性實例 包括（但不限於）曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯 酸酯及乙基丁二酸自旨。 如本文中所用，術語，，溶劑合物”係指藉由溶劑化作用（混 合溶劑分子與由本文中所述之化合物組成之溶質之分子咬 離子）所形成之化合物。術語，，醫藥學上可接受之溶劑合物，, 係指彼等在合理醫學判斷範疇内之溶劑合物，其適宜於接 觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性 反應及其類似反應，且符合合理之受益/風險比。 如本文中所用，術語，，烧基化第四銨鹽，，係指藉由以鹵烷 使刀子之弟、弟_或第三胺之氮^原子烧基化以形成烧基 第四銨鹽所形成的化合物。 術語’’醫藥學上可接受之前藥"係指彼等本文中所述之化 a物之在合理醫學判斷範齊内的前藥（亦即式I、式II、式 III或式IV之任一者之化合物），其適宜於接觸人類及低等 130387.doc 51 200848062 動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似 反應，且符合合理之受益/風險比，且對其所需用途有 效；以及（當可能時）本文中所述之化合物之兩性離子形 式。術语’箣藥”係指（例如）藉由在血液中水解而得以活體 内轉化以獲得上式之母體化合物的化合物。詳盡論述係提 供於 T. Higuchi 及 V· Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series之第 14卷，及 Edward B. Roche編，Bi〇reversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中， 一者均以引用的方式併入本文中。 合成方法 本文中所述之化合物（亦即式I、式^、式ΠΙ或式IV之任 者之化合物）之合成可廣泛概述如下。本文中所述之化 合物視情況藉由化學修飾化合物A、化合物B、化合物H及 化合物C骨架而製得。詳言之，本文中所述之半合成糖肽 係藉由以下步驟製得··使母體糖肽經受酸性介質以水解母 體糖肽之胺基酸-4之雙醣部分而獲得單醣；將單醣轉化成 胺基糖衍生物；以某些醯基使該等骨架上之經胺基取代之 糖部分上之胺基取代基醯化；及將該等骨架之大環上之酸 部分轉化成某些經取代之醯胺。本文中所述之化合物視情 況藉由以下步驟製得：使來自上述骨架之官能化或非官能 化糖肽之胺基糖部分與適當醯基及/或胺基在醯胺形成條 件下偶合及將所得糖狀衍生物之大環上之酸部分轉化成某 些經取代之醯胺；或將用某些烷基烷基化修錦此骨架上之 130387.doc -52- 200848062 經胺基取代之糖部分上之取代基或用某些醯基（α_胺基酸 或β-胺基酸或其衍生物）醯化修飾此骨架上之經胺基取代之 糖部分上之胺基取代基組合，及將此骨架之大環上之酸部 刀轉化成某些經取代之酿胺。化合物之合成視情況涉及使 用保護基或阻斷基以便使產率最大、不當副產物最少或改 良純化簡易性。 詳言之，本文中所述之化合物之半合成糖肽視情況藉由 修飾化合物A、化合物Β、化合物η及化合物C骨架來製 得。糖肽起始物質視情況未經取代或在苯環之4，位置處之 第7胺基酸上經CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基 低碳烷基取代。 以酸選擇性水解其中在苯環之4,位置處之第7胺基酸經 氫、CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基 取代的化合物A、化合物B、化合物η或化合物c分別獲得 單醣中間物[1]、[2] 、[3]或[4]，其中r4為氫或 ch2nhch2p〇3h2或如本文中所定義之胺基低碳烧基。
130387.doc -53- 200848062
可如下實現將單醣[1、2、3及4]轉化成合成中間物式！及 ΠΙ之胺基糖衍生物：u以第三丁氧羰基臨時性保護分子之 胺基；2)將單醣之第一級醇活化成脫離基（諸如甲磺酸根、 甲苯績酸根、三氟甲石黃酸根及其類似物）以獲得糖肽[5及 6]’其中RA為氫或甲基，X為氯或氫，&為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，R3 為OH且L為脫離基，諸如〇Ms、OTs、鹵素及其類似物； 4)將脫離基置換為疊氮化鈉以形成疊氮基衍生物；及5)還 原疊氮基以獲得用於合成抗菌半合成糖肽之相應合成中間 物式I及III之胺基糖衍生物，其中Ra為氫或甲基，χ為氣或 氫’ R4為氫或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基 低碳烧基，R3為OH，R!及R2為氫。
或者’本文中所述之化合物可藉由以適當riNH2直接置 換式[5及6]之化合物中之脫離基以獲得式丨及出之化合物來 衣備’其中RA為氫或甲基，χ為氯或氫，Re為氫或 130387.doc -54- 200848062 C^NHCHJChH2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，ι 為OH ’ R2為氫且Ri係如其中限制條件為R1不為氫、 C(=0)CRNR】R2 或 C(=〇)r7所定義。 可如下實現將單醣[丨、2、3及4]轉化成合成中間物式π 及IV之胺基糖衍生物：丨）以第三丁氧羰基臨時性保護分子 之胺基，2)將單醣之第一級醇活化成脫離基（諸如甲石黃酸 根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根及其類似物）以獲得糖肽[5 及6]’其中RA為氫或甲基，χ為氯或氫，&為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，& 為OH且L為脫離基；4)將脫離基在鹼性條件中置換為硝基 甲烧以形成硝基衍生物；及5)還原硝基以獲得用於合成抗 菌半合成糖肽之相應合成中間物式π及IV之胺基糖衍生 物’其中RA為氫或甲基，χ為氣或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，& 為OH ’ R〗及R2為氯。 或者，以氰化鈉替換硝基甲烷使得糖肽[5及6]產生相應 腈衍生物’其中11八為氫或曱基，χ為氯或氫，r4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，I 為OH且L為脫離基。催化還原該等腈可獲得用於合成抗菌 半合成糖肽之相應合成中間物式Iv之胺基糖衍生物， 其中Ra為氫或甲基，X為氯或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，& 為OH，以!及尺2為氫。 藉由使盤化或使_烷基化或與醛反應，接著用某些醯 130387.doc -55- 200848062 土或少兀基或駿或酮還原性胺化該等骨架上之第4胺基酸之 月女基糖°卩分上之胺基取代基的所得亞胺，及/或將該等骨 木之大％上之酸部分轉化成某些經取代之醯胺而修飾以上 中間物式I、11、111及IV之胺基糖骨架以便獲得半合成糖 月太’其中RA為氫或甲基，χ為氣或氫，R4為氫或 CH2>iHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，& 為oh义1及R2為氫。在特定實施例中，本文中所述之化 a物可通#藉由使用已知烧基化、還原性胺化、胺基酸偶 合或醯化程序使式卜π、⑴及IV之適當官能化或非官能化 之單糖骨架與適當起始物質偶合來製得，其中^為氫或甲 基’ X為氣或氫，R4為氫或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所 定義之胺基低碳烷基，Rs為OH，Ri及r2為氫。化合物之 合成視情況涉及使用保護基以便使產率最大、不當副產物 最少或改良純化簡易性。
Ri烧基視情況藉由使胺基糖衍生物與酸或酮接觸，接著 使所得亞胺還原性胺化而形成。與糖肽以醯胺鍵連接之& 基團視情況藉由使糖肽與含有羧酸或活化羧酸部分之適當 起始物質在已知醯胺形成條件下反應而形成。第二烷基& 視情況藉由使具有取代基&之胺基糖衍生物與醛或酮接 觸，接著使所得亞胺還原性胺化而形成。與糖肽以醯胺鍵 連接之R2基團視情況藉由使具有R】烧基之糖肽與含有緩酸 或活化羧酸部分之適當起始物質在已知醯胺形成條件下反 應而形成。 視情況藉由使適當胺與胺基糖糖肽之羧酸基團在已知酸 130387.doc -56- 200848062 胺形成條件下偶合而在R3處引入取代。 視情況經由其中以胺及甲醛在鹼性條件下處理糖肽之曼 尼希反應（Mannich 1^如011)在114處引入取代（例如，如The
Journal of Antibiotics，第 50卷，第 6號，第 509-513 頁中所 述）。 本文中所述之化合物之合成的特定實例係提供於以下實 例中。可以類似方式製備屬於申請專利範圍之範疇内之其 它化合物。 一般而言，本文中所描述之化合物視情況藉由修飾具有 式i、ii、iii及iv之化合物而製得：
其中Ra為氫或甲基，X為氯或氫，r4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，該 修飾係藉由選自由以下各方法組成之群的技術來實現： (a)以具有結構R〗-J之鹵烷使化合物之第4胺基酸之經胺 基取代之糖部分上的胺基取代基烷基化，其中j為鹵 130387.doc -57- 200848062 素； (b) 以具有結構C(=〇)R7之醯基使化合物之第4胺基酸之 經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (c) 以具有結構CPCOCHRNIR2之醯基使化合物之第4 胺基酸之經胺基取代之糖部分上的胺基取代基酸 化； (d) 使化合物之第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上的胺 基取代基與醛或酮反應，接著使所得亞胺還原性胺 化； (e) 以如R3所定義之經取代之醯胺轉化化合物之大環上 的酸部分； (f) 藉由使用弱酸移除B〇c保護基； (g) 組合（a)、（b)及⑴； (h) 組合（a)、（c)及⑴； ⑴組合（a)、（d)及⑴； ⑴組合U)、（e)及（f); (k) 組合（b)、（e)及⑴； (l) 組合（c)、（e)及（f); (m) 組合（d)、（e)及⑴； ⑻組合（a)、（b)、（e)及（f); ⑷組合（a)、（c)、（e)及（f); ⑻組合（a)、⑷、（e)及（f); 以形成具有選自由以下各式組成之群之式的化合物： 130387.doc -58- 200848062
其中R、R〗、R2、r3、R4、^及χ係如本文中所定義。 本文中所述之化合物視情況藉由化學修飾化合物A、化 合物B、化合物η及化合物㈣胺來製備。詳言之，本文中 所述之半合成糖肽藉由首先將母體糖肽（化合物A、化合物 B、化合物Η或化合物c)之大環上之酸部分轉化成某些經 取代之醯胺來製備。將糖肽醯胺於酸性介質中處理以便水 解母體糖肽醯胺之胺基酸_4之雙醣部分而獲得單醣衍生 物；將單轉化成胺基糖衍生物；用某些醯基醯化該等骨 架上之第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上之胺基取代 130387.doc -59- 200848062 基本文中所述之化合物視情況藉由以下步驟製得：使來 自上述骨架之官能化或非官能化糖肽之胺基糖部分與適當 &基及/或胺基在醢胺形成條件下偶合；或將用某些烧基 烧基化修饰此骨架上之經胺基取代之糖部分上之取代基或 用某些醯基(α-胺基酸或β，基酸或其衍生物)之醯化修飾 此月木上之經胺基取代之糖部分上之胺基取代基。化合物 之合成視情況涉及使用⑯護基或阻斷基以便使產率最大、 不當副產物最少或改良純化簡易性。 洋口之，本文中所述之半合成糖肽視情況藉由修飾化合 物A、化合物Β、化合物Η或化合物〔骨架來製備。該等天 然糖狀起始物質視情況未經取代或在&處經 或如本文中所定義之胺基低碳烷基取 代。 在酿胺形成偶合試劑存在下用適當胺處理化合物Α及化 合物B以提供糖肽醯胺[7]，其中RA為甲基或氫，R4為氫、 CH2>mc：H2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基且I 係如先前所定義且限制條件為R3不為〇H。在醯胺形成偶 合試劑存在下用適當胺處理化合物Η及化合物c骨架以提 供糖狀驢胺[8]，其中χ為氫或氣，R4為氫、 eH2NHeH2PC>3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基且r3 係如先前所定義且限制條件為R3不為OH。 130387.doc -60- 200848062
以酸選擇性水解其中Ra為甲基或氫，χ為氫或氣，以為 氯或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基 且R3係如先前所定義且限制條件為R;不為OH的糖肽醯胺 [7]或[8]以便獲得胺基酸-4單醣中間物[9]或[1〇]，其中 為甲基或氫，X為氯或氫，R4為氫或CH2NHCH2P03H2或如 本文中所定義之胺基低碳烷基且r3係如先前所定義且限制 條件為R3不為OH。
可如下實現將胺基酸-4單醣衍生物[9]及[1〇]轉化成合成 中間物胺基酸-4胺基糖衍生物：：^以第三丁氧羰基臨時性 保護分子之胺基，2)將單醣之第一級醇活化成脫離基（諸如 甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根及其類似物）以分 別獲得糠狀[11 ]及[12] ’其中ra為氫或甲基，X為氣戍氣， R4為氫或CH2NHCH2P〇3：H2或如本文中所定義之胺基低碳 烷基，R3係如先前所定義且限制條件為心不為OH，且乙為 130387.doc -61 - 200848062 脫離基，諸如〇Ms、OTs、鹵素及其類似物；4)將脫離基 置換為疊氮化鈉以形成疊氮基衍生物；及5)還原疊氮基以 獲得用於合成抗菌半合成糖肽之相應合成中間物式I及ΙΠ 之胺基糖衍生物，其中ra為氫或甲基，X為氯或氫，心為 氫或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷 基’ R3係如下所定義：限制條件為r3不為〇H，且及 為氫。
或者，本文中所述之化合物可藉由用適當RlNH2直接置 換式[11]及[12]之化合物中之脫離基以獲得式I及ΙΠ之化合 物來製備’其中RA為氫或甲基，X為氣或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基， 係如其中限制條件為R3不為OH所定義，Rl係如其中限制 條件為R〗不為C( = 0)R7或ChCOCHRNRil^所定義。 可如下實現將[11]及[12]轉化成合成中間物式π&Ιν之胺 基酸-4胺基糖衍生物：1)在鹼性條件中用硝基甲烧置換式 [11 ]及[12]之化合物中之脫離基以形成硝基衍生物及2)還 原硝基以獲得用於合成抗菌半合成糖肽之相應合成中間物 式II及IV之胺基酸-4胺基糖衍生物，其中Ra為氫或甲基， X為氯或氫’ R4為氫或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義 130387.doc -62- 200848062 之胺基低碳烷基，Rs係如其中限制條件為R3不為〇H所定 義，且以丨及R2為氫。 或者，可如下實現將[川及⑴]轉化成合成中間物式⑽ IV之胺基酸-4胺基糖衍生物：1)ffi氰化鈉置換式[丨丨]及[丨2] 之化合物中之脫離基以形成腈衍生物及2)催化還原腈基以 獲知用於合成抗菌半合成糖肽之相應合成中間物式^及ιν 之胺基酸-4胺基糖衍生物，其中Ra為氫或甲基，χ為氯或 氫，R4為鼠或CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基 t 低碳烷基，R3係如其中限制條件為不為〇H所定義，且
Ri及R2為氫。 藉由使备醯化或使盤烧基化或與盤反應，接著用某些酿 基或烧基或酸或酮還原性胺化該等骨架上之第4胺基酸之 胺基糖部分上之胺基取代基的所得亞胺來修飾以上中間物 式I、II、III及IV之胺基酸-4胺基糖骨架以便獲得半合成糖 肽’其中RA為氫或甲基，X為氯或氫，r4為氫或 ( CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烧基，r3 係如其中限制條件為R3不為OH所定義，且Ri及r2為氫。 在特定實施例中，本文中所述之化合物通常藉由使用已知 烷基化、還原性胺化、胺基酸偶合或醯化程序使式I、π、 III及IV之適當官能化或非官能化胺基酸單糖骨架與適當 起始物質偶合來製備，其中RA為氫或甲基，X為氣或氫， R4為氫或CH2NHCH2P03H2或如本文中所定義之胺基低碳 院基’ R3係如其中限制條件為R3不為OH所定義，且I及 R2為氫。化合物之合成視情況涉及使用保護基以便使產率 130387.doc -63 - 200848062 最大、不當副產物最少或改良純化簡易性。 W視情況藉由使以上胺基酸，基糖衍生物與酸或 綱接觸，接著使所得亞胺還原性胺化而形成。與糖狀以酿 胺鍵連接之Rl基團視情況藉由使糖肽與含有緩酸或活化缓 酸部分之適當起始物質在已知醯胺形成條件下反應而形 成。第二烷基R2視情況藉由使具有取代基心之胺基酸_4胺 基糖衍生物與醛或酮接觸，接著使所得亞胺還原性胺化而 形成。與糖肽以酸胺鍵連接之&基團視情況藉由使具有 烧基之糖肽與含有敌酸或活化叛酸部分之適當起始物質在 已知醯胺形成條件下反應而形成。 視情況經由其中以胺及甲醛在鹼性條件下處理糖肽之曼 尼希反應在R4處引入取代（例如，如The Journal of Antibiotics，第50卷，第6號，第509-513頁中所述）。 一般而言，本文中所述之化合物視情況藉由修飾具有式 i、ii、iii及iv之化合物來製備：
130387.doc -64 200848062
氫或甲基，X為氯或氫，R4為氫或CH2NHCH2P〇3h2 <如本 文中所定義之胺基低碳烷基，R3係如其中限制條件為不 為OH所定義，1及112為氫，該修飾係藉由選自由以下各 方法組成之群的技術實現： (a) 以具有結構R丨-J之鹵烧使化合物之胺基酸_*經胺基取 代之糖部分上的胺基取代基烷基化，其中_素； (b) 以具有結構C(=0)R7之醯基使化合物之胺基酸·4經胺 基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (c) 以具有結構CpC^CHRNRiR2之酷基使化合物之胺基 酸-4經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (d) 使化合物之第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上的胺 基取代基與醛或酮反應，接著使所得亞胺還原性胺 化； (e) 藉由使用弱酸移除保護性Boc基團； (f) 組合（a)、（b)及（e); (g) 組合（a)、（c)及（e); (h) 組合（a)、（d)及（e); 以形成式I、II、III及VI之化合物， 其中R、Ri、、R3、R4、Ra及X係如本文中所定義且限 制條件為R3不為OH。 130387.doc -65 - 200848062 醫藥組合物 :文中所述之醫藥組合物包含連同一或多種醫藥學上可 接叉之載劑一起調配的治療有效量 B ^ T所述之化合物 (亦即式I、式II、式III或式IV之任_者 化合物）。如本文 中所用’術語，，醫藥學上可接受之載劑，，意謂任何類型之I 毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封物質： 調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑的物質之一:實 例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及嚴糖；殿粉，諸如玉米^ 及馬鈴薯殿粉：纖維素及其衍生物，諸如㈣基纖維又: 鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍；麥芽；明膠· 滑石’根據調配者之判斷’組合物中亦可存在賦形劑，'者 如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽 h 、、、丄化〉由、 芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇； 酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氕 氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林 格氏溶液（Ringer’s solution);乙醇及磷酸鹽緩衝液以及其 它無毒可相容之潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂）以 及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、 防腐劑及抗氧化劑。可向人類及其它動物經口、經直腸、 非經腸、腦池内、陰道内、腹膜内、局部（以散劑、軟膏 或滴劑形式）、經頰、或以經口或經鼻喷霧劑形式、或用 於吸入之液體氣溶膠或乾粉調配物形式投與本文中所述之 醫藥組合物。 經口投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接受之 130387.doc -66- 200848062 乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖細劑。除活性化人 物之外’液體劑型視情況含有常用於此項技術中之惰性稀 釋劑，諸如水或其它溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酿、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、丙二 醇、丨，3-丁二醇、二甲基甲酿胺、油（尤其棉籽油、花生 油、玉米油、胚芽油、祕 撖榄油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙-艘这⑽^ 一醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其 混合物。除惰性稀釋査，丨夕^ 柿样^之外，口服組合物亦可包括佐劑， 諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香 劑。 根據已知技術，使时適分散劑或濕潤劑及懸浮劑視情 況凋配：注射製劑(例如無菌可注射性水性或油性懸浮 液）C無菌可注射製劑視情況為於無毒非經腸可接受之稀 釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於 1，3-丁二醇中之溶液。其中可視情況採用之可接受之媒劑 及溶劑為水、林格氏溶液、u s p.及等渗氯化納溶液。此 外’白知採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此 目1，可使用包括合成單甘油商或二甘油酉旨之任何溫和不 由此外，诸如油酸之脂肪酸適用於製備可注射穿j 劑。 衣 、二射凋配物可(例如)藉由經由細菌持留過濾器過濾， 或藉由將在使用河可溶解或分散於無菌水或其它無菌可注 身㈣中之呈無菌固體組合物形式的滅菌劑併入而得以滅 菌0 130387.doc -67- 200848062 為延長藥物效應，通常需要減緩來自皮下或肌内注射之 藥物的吸收。此視情況利用水溶性不良之結晶或非晶形物 質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率 而疋，而溶解速率又可視晶粒大小及結晶形式而定。或 者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收視情況藉由將藥物 溶於或懸浮於油性媒劑中來實現。藉由在諸如聚乳酸_聚 乙又i曰之生物可降解聚合物中形成該藥物之微膠囊基質來 f
製侍可注射式儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特 定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其它生物 可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐）。視情況 藉由以與身體組織相容之脂質體或微乳液圈閉藥物來製備 儲槽式可注射調配物。 體且因此溶化於直腸或陰道腔中 的無刺激性賦形劑或载劑（諸如 纖）混合來製備。 用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉 由將本文中所述之化合物（亦即幻、式π、式m或式以之 任者之化口物）與在環境溫度下為固體但在體溫下為液 且釋放活性化合物之合適 可可脂、聚乙二醇或栓劑 用於口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆 粒。在該等固體劑型中’將活性化合物與至少一種諸如檸 檬酸納或磷酸氫妈之惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑 及/或以下物質混合：a)填充劑或增效劑，例如澱粉、乳 糖、蔬糖、葡萄糖、甘露糖醇及料；b)黏合冑，諸如缓 甲基纖維素、海藻酸鹽、明勝、$乙稀基吼㈣酮、蔗糖 130387.doc -68- 200848062 及阿拉伯膠；c)保渴劑， 诸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊 月曰、石厌酸鈣、馬鈐薯或 个署歲叔、褐澡酸、某些矽酸鹽及 碳酸鈉；e)溶液阻滯劑， < # 诸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如 弟四銨化合物；濕潤 ^ 5者如乙&醇及單硬脂酸甘油 醋；h)吸附劑，諸如离 円領土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如 滑石、硬脂酸鈣、硬腊 固體聚乙二醇、月桂基硫酸 納及其混合物。在膠嚢 — 、 、 旋蜊及丸劑之情況下，劑型視情 況包含緩衝劑。 類似類型之固體組人私ι、θ ^ 、，且口物視情況用作使用諸如乳糖以及高 分子量聚乙二醇及豆_心，从_ t /、、^物之賦形劑之經填充軟質及硬質 膠囊中的填充劑。 可用塗層及外殼（諸如腸溶衣及醫藥調配技術中已知之 其它塗層）製備固體劑型鍵劑、糖衣藥丸、勝囊、丸劑及 顆粒。其視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或較佳在 知道之某部分以延遲方式釋放該（等）活性成份的組成。可 使用之埋入組合物的實例包括聚合物質及石蠟。 類似類型之固體組合物視愔 旦 初矾h况用作使用如乳糖以及高分 子S：聚乙二醇及其類似物之兮笪 < Θ 4賦形劑之經填充軟質及硬 質膠囊中的填充劑。 、 活性化合物亦可為具有一或容 次夕種如上所述之賦形劑的微 膠囊形式。可用塗層及外殼（諸 、的7 ~ /合衣、釋放控制型塗 層及醫藥調配技術中已知 ^ 匕塗層）製備固體劑型錠 划、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆抑 产 主 衣 y叹稍粒。在该等固體劑型中，視 情況將活性化合物與至少一種諸 裡啫如庶糖、乳糖或澱粉之惰 130387.doc -69- 200848062 性稀釋劑混合。該等劑型視情況包含（如標準操作所示）除 惰性稀釋劑外之其它物質，例如壓片潤滑劑及其它壓片助 劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之 狀況下，該等劑型視情況包含緩衝劑。其視情況含有乳濁 劑且亦可具有使得其僅或較佳在腸道之某部分以延遲方式 釋放該（等）活性成份的組成。可使用之埋入組合物的實例 包括聚合物質及石蠟。 用於局部或經皮投與本文中所述之化合物的劑型包括軟 膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、喷霧劑、 吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組份與如視情況需要 之W藥學上可接受之載劑及任何所需要之防腐劑或緩衝劑 混合。亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及其類似物。 除本文中所述之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝 膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石 堪、殿粉、黃蓍、、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚石夕氧、膨 潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 本文中所述之組合物視情況經調配成液體氣溶膠或可吸 入乾粕形式以便傳遞。當細菌存在於患有支氣管感染（諸 如丨又丨生支氣官炎及肺炎）之患者中時，將液體氣溶膠調配 物視情況主要微粒化成可傳遞至末端及呼吸細支氣管之粒 度病原菌通#存在於整個氣管中下至支氣管、細支氣管 及肺 '貝中(尤其在末端及呼吸細支氣管中）。在感染加劇 期間’細菌亦可存在於肺泡中。將液體氣溶膠及可吸入乾 私，周配物較佳傳遞於整個支氣管内樹中直至末端細支氣管 130387.doc -70- 200848062 及最終至實質組織中。 視情況使用氣溶膠成型裝置（諸如喷嘴、振動多孔板或 起s波育務為）傳遞本文中所述之霧化調配物，該成型裝 置較佳經選擇以便形成帶著主要介於1至5 μ之間的物質介 貝平均直徑的氣溶膠粒子。此外，調配物較佳具有能夠傳 遞有效劑量之本文中所述之化合物（亦即式I、式π、式m 或式IV之任一者之化合物）至感染部位的平衡容積滲透濃 度、離子強度及氯離子濃度及最小可霧化體積。另外，霧 化5周配物較佳並不消極削弱氣管功能且並不引起不當副反 適用於投與本文中所述之氣溶膠調配物之噴霧化裝置包 括（例如）能夠使調配物霧化成主要介於1-5 μ範圍内之尺寸 的氣溶膠粒徑之噴嘴、振動多孔板、超音波喷霧器及增能 乾粉吸入器。在本申請案中，主要意謂至少70〇/()，但較佳 超過90%之所有生成的氣溶膠粒子處於1-5 μ之範圍内。喷 射霧化器利用氣壓工作以便使液體溶液破碎成氣溶膠液 滴。振動多孔板霧化器利用使用由迅速振動多孔板所產生 之音波真空工作以便經由多孔板擠出溶劑液滴。超音波喷 霧器利用剪切液體成較小氣溶膠液滴之壓電晶體來工作。 可購得多種合適裝置，包括（例如）Aer〇NebTM及AeroDose™ 振動夕孔板務化為（AeroGen，Inc·，Sunnyvale, California)、 Sidestream® 霧化器（Medic-Aid Ltd·， West Sussex, England)、Pari Pad LC Star㊣噴嘴霧化器（Pari
Respiratory Equipment，Inc.，Richmond，Virginia)及 130387.doc 200848062
Aerosonic™ (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden，Germany)及 UltraAire® (Omron Healthcare，Inc·，Vernon Hills，Illinois)超音波噴霧
在一些實施例中，將本文中所述之化合物（亦即式I、式 II、式III或式IV之任一者之化合物）調配用作除本文中所述 之化合物外含有賦形劑（諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化 銘、石夕酸妈及聚酸胺粉末或該等物質之混合物）的局部散 劑及噴霧劑。喷霧劑視情況含有常用推進劑，諸如氣敦 烴0 系二皮貼片具有向體内提供化合物之受控傳遞的額外優 點。違等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中而 製成。吸收增強劑亦可用以增加化合物穿過皮膚之流量。 该速率可藉由提供速率控制薄膜或藉由將化合物分散於聚 合物基質或凝膠中來控制。 根據本文中所述之治療方法，藉由向患者以如同為實現 所=果所必f之料量及料間投與治療有效量之本文 v B物來冶療或預防患者（諸如人類或低級哺乳 動物)的細菌感染。本文中所述之化合物之，，治療有效量”音 可適用於任何醫療之合理之受益/風險比治療二 园感乐的化合物之量。麸 及組合物本文中所述之化合物 内決定。針Γ 由主治料在合理醫學判斷之料 因素而定 2特疋患者之特定治療有效劑量將視多個 °，4因素包括所治療之病症及病症之嚴重程 130387.doc -72- 200848062 度，所使用之特定化合物之活性，所使用之特定組合物， 患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食，投藥時 間、投藥途徑及所使用之特定化合物的排泄速率，治療持 續時間，與所使用之特定化合物組合或符合其之藥物，及 醫學技術中已知之類似因素。 以單次或分次給藥方式向人類或其它哺乳動物所投與之 本文中所述之化合物（亦即式I、式II、式III或式IV之任一 者之化合物）的總日劑量可總計為（例如）0.01至50毫克/公斤 體重或更通常為〇·1至25毫克/公斤體重。單次劑量組合物 可含有該等量或其約數以組成曰劑量。一般而言，本文中 所述之治療方案包含每日以單次或多次劑量向需要該治療 之患者投與約1 〇 mg至約2000 mg本文中所述之化合物。 縮寫 可適用於描述隨後之流程及實例的縮寫為：AcOH表示 乙酸；AIBN表示偶氮二異丁腈；Bu3SnH表示氫化三丁基 錫；001表示羰基二咪唑；0611表示1，8-二氮雙環[5.4.0]十 一碳-7-烯；DCM表示二氣甲烷；DEAD表示偶氮二曱酸二 乙酯；DMF表示二甲基甲醯胺；DMP表示2,2-二甲氧基丙 烷；DMSO表示二甲亞砜（或甲基亞砜）；DPPA表示二苯基 磷醯基疊氮化物；Et3N表示三乙胺；EtOAc表示乙酸乙 酯；Et20表示乙醚；EtOH表示乙醇；HOAc表示乙酸； LiHMDS或LiN(TMS)2表示雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰； MCPBA表示間氯過苯甲酸；MeOH表示甲醇；MsCl表示甲 烷磺醯氯；NaHMDS或NaN(TMS)2表示雙（三甲基矽烷基） 130387.doc -73 - 200848062 醯胺鈉；NMO表示N-甲基嗎啉N-氧化物；S0C12表示亞硫 醯氣；PPTS表示對甲苯磺酸吡啶鑌；Py表示吡啶；TEA表 示三乙胺；THF表示四氫呋喃；TMSC1表示三曱基矽烷基 氯化物；TMSCF3表示三甲基（三氟甲基）-矽烷；TPP表示 三苯膦；TPAP表示高釕酸四-正丙基銨；DMAP表示4-二甲 基胺基吡啶；TsOH表示對甲苯磺酸；MsOH表示甲烷磺 酸；OMs表示甲磺酸基；OTs表示甲苯磺酸基；OTf表示三 氟甲磺酸基；Boc表示第三丁氧羰基；Fmoc表示N-第基甲 氧羰基；Su表示丁二醯亞胺；Ph表示苯基；HBPyU表示0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’，-雙（四亞甲基）六氟磷酸錄； PyBOP表示苯并三唑-1-基氧基三口比咯啶基六氟磷酸鳞。 實例 下列實例提供關於本文中所述之半合成糖肽之合成、特 性及活性及應用的細節。應瞭解下列實例僅為代表性的。 實例1 合成化合物£11
C
將1 0 mL三氣乙酸添加至於圓底燒瓶中之0.5 mmol化合 物A(鹼）中。將混合物在-15°C下攪拌6小時以獲得化合物 ⑴° 130387.doc -74- 200848062 實例2 合成化合物(2)
將 1 0 mLi 物B (驗）中。 (2)° 氟乙酸添加至於圓底燒瓶中之0.55 mmol化合 將混合物在-15°C下攪拌6小時以獲得化合物 實例3 合成化合物(3)
將 10 mLi 物Η(鹼）中。 氟乙酸添加至於圓底燒瓶中之0.45 mmol化合 將混合物在-1 5°C下攪拌6小時以獲得化合物 實例4 合成化合物(4) 130387.doc -75- 200848062 將10 mL三 物C(驗）中。 (4) 〇
mmol化合 將混合物在-15°C下攪拌6小時以獲得化人 物
實例5 合成化合物（5)
將10 mL水/1，4-二噁烷之1:1溶液添加至於圓底燒瓶中之 〇· 10 mmol化合物（11、0.15 mmol二碳酸二-第三丁酯及02〇 mmol碳酸氫鈉中。將混合物在8〇它下伴隨攪拌加熱2〇小時 以獲得化合物(5)。 實例6 合成化合物沒1 130387.doc -76- 200848062
將10 mL水/1，4-二嚼烷之ι:1溶液添加至於圓底燒瓶中之 0.11 mmol化合物（21、〇15 mmol:碳酸二-第三丁酯及0.20 mmol碳酸氫鈉中。將混合物在8(rc下伴隨攪拌加熱2〇小時 以獲得化合物(6)。 實例7 合成化合物（11
將10 mL水π，4-二嚼燒之1:1溶液添加至於圓底燒瓶中之 0.10 mmol化合物迅、〇·25 mm〇1:碳酸二-第三丁酯及〇·4〇 mmol^酸氫鈉中。將混合物在8〇它下伴隨攪拌加熱小時 以獲得化合物（7)。 實例8 130387.doc -77- 200848062
合成化合物（8)
0.11 mmol化合物（41、〇,28 mm〇1二碳酸二-第三丁酯及〇4〇 mmol碳酸氫鈉中。將混合物在8〇它下伴隨攪拌加熱汕小時 以獲得化合物（11
實例9 合成化合物
將0.11 mmol甲烷磺醯翕另 氣及0.20 mmol三乙胺添加至於圓 底燒槪中之於10 mL 1 4、_ & w丄 ’ 一、院中之〇· 1 0 mmol化合物(5) 中。將混合物在25t：下橹^ 複拌20小時以獲得化合物（9) 〇 實例10 130387.doc -78- 200848062 ^成化合物(101
將〇·12 mmol甲烷磺醯氣及〇·2〇 mm〇1三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之於10 mL 1，4_二噁烷中之〇丨丨mm〇l化合物（6) 中。將混合物在25 C下攪拌2〇小時以獲得化合物(1〇)。 實例11 合成化合物Oil
底燒瓶中之於1 〇 mL 1，4 - 一嗯烧中之〇 1 〇 mmol化合物(J)_ 中。將混合物在25°C下攪拌20小時以獲得化合物。 實例12 合成化合物(12) 130387.doc >79- 200848062
底燒瓶中之於10 mL 1，4、二噁烷中之〇 u舰〇1化合物⑻ 中。將混合物在25 C下攪拌2〇小時以獲得化合物江訂^ 實例13 合成化合物an
將2 mL三氟乙酸逐滴添加至於圓底燒瓶中之於10 mL: 氣曱烷中之0·1〇 mmol化合物中。將混合物在環境溫度 下攪拌20分鐘以獲得化合物(13)。 實例14 合成化合物αιχ 130387.doc -80- 200848062
將2 mL三氟乙酸逐滴添加至於圓底燒瓶中之於1〇 mL二 虱甲烷中之0.U mm〇l化合物£1^中。將混合物在環境溫度 下攪拌20分鐘以獲得化合物（14)。 實例15 合成化合物(15)
將2 mL三氟乙酸逐滴添加至於圓底燒瓶中之於1〇 mL二 氣甲烷中之0.10 mmol化合物甲磺酸鹽中。將混合物在 環境溫度下搜拌20分鐘以獲得化合物(15)。 實例16 合成化合物(1 6) 130387.doc -81 - 200848062
下攪拌20分鐘以獲得化合物（16)。 f % 實例17 合成化合物(17)
將0.20 mmol疊氮化鈉添加至於圓底燒瓶中之於丨〇 DMF中之0.10 mmol化合物江^中。將混合物在85它下伴产 攪拌加熱20小時以獲得化合物。 ％ 實例18 合成化合物(18) 130387.doc -82- 200848062
將0.25 mmol疊氮化鈉添加至於圓底燒瓶中之於丨〇 DMF中之0.11 mmol化合物^^中。將混合物在85°C下伴隨 攪拌加熱20小時以獲得化合物。 實例19 合成化合物(19)
將0.25 mmol疊氮化鈉添加至於圓底燒瓶中之於丨〇 DMF中之0.10 mmol化合物中。將混合物在85。(：下伴隨 攪拌加熱20小時以獲得化合物。 實例20 合成化合物(20) 130387.doc -83- 200848062
將0.25顏01疊氮化朝添加至於圓底燒瓶中之於10 mL DMF中之0.10 mmol化合物⑽中。將混合物在阶下伴隨 攪拌加熱20小時以獲得化合物_。 思 實例21 合成化合物(21)
將0.60 mmol肼添加至於圓底燒瓶中之於1〇 mL甲醇中之 0·12 mmol化合物UZL中。接著立即添加20%碳上 Pd(OH)2(〜10 mg ’ Degussa型）。將反應混合物在回流下伴 隨搜拌加熱2〇小時以獲得化合物(21)。 實例22 合成化合物(22) -84- 130387.doc 200848062
將〇·5 8 mm〇i肼添加至於圓底燒瓶中之於1〇㈤^曱醇中之 0.11 mmol化合物中。接著立即添加2〇%碳上 〜1〇 mg，DegUssa型）。將反應混合物在回流下伴 隨攪拌加熱20小時以獲得化合物_。 實例23 合成化合物(23)
將〇,60 mmol肼添加至於圓底燒瓶中之於1〇 mL甲醇中之 〇.1〇 mmol化合物(19).t 。接著立即添加20%碳上 Pd(〇H)2(〜10 mg，Degussa型）。將反應混合物在回流下伴 隨擾拌加熱20小時以獲得化合物(23)。 實例24 合成化合物(24) 130387.doc -85- 200848062 η少 ο νη2
(241 將0.60 mmol肼添加至於圓底燒瓶中之於1〇 mLf醇中之 0.10 mmol化合物中。接著立即添加2〇%碳上 Pd(OH)2(〜10 mg，DeguSSas )。將反應混合物在回流下伴 隨攪拌加熱20小時以獲得化合物。 實例25 合成化合物(25)
將0.2 mmol硝基甲烷及〇·15 mm〇1第三丁醇鈉添加至於 圓底燒瓶中之於5 mL無水第三丁醇中之〇1〇 mm〇i化合物
Oil中。將混合物在攪拌下加熱至回流歷時2〇小時以獲得 化合物£211。 & 實例26 合成化合物(26) 130387.doc -86 - 200848062
將0.2 mmol硝基曱烷及〇15 mm〇1第三丁醇鈉添加至於 圓底燒瓿中之於5 mL無水第三丁醇中之〇11 mm〇1化合物
(MI中。將混合物在攪拌下加熱至回流歷時2〇小時以獲得 化合物（Ml。 實例27 合成化合物(27)
m 將〇·2 mmol硝基甲烷及015 ^^01第三丁醇鈉添加至於 圓底燒瓶中之於5 mL無水第三丁醇中之〇1〇 mmol化合物
Oil中。將混合物在攪拌下加熱至回流歷時2〇小時以獲得 化合物(27)。 實例28 合成化合物(28) 130387.doc •87- 200848062
圓底燒瓶中之於5 mL無水第三丁醇中之〇1〇瓜爪〇1化人物
Oil中。將混合物在攪拌下加熱至回流歷時2〇小時以^得 化合物(28)。 又付 實例29 合成化合物^29)
將於15 mL乙醇中之0.10 mm〇i化合物（^)與5〇 mg ι〇% 鈀/活性碳（DegUssa型）之混合物在環境溫度下在氫氣下於 圓底燒瓶中攪拌1 6小時以獲得化合物£2^。 實例30 合成化合物(30) 130387.doc -88 - 200848062
f 鈀/活性碳（Degussa型）之混合物在環境温度下在氫氣 圓底燒瓶中擾拌1 6小時以獲得化合物(30)。 實例31 合成化合物^31) 10% 下於
mg 纪/活性碳（DegUssa型）之混合物在環境溫度下在氮氣 圓底燒瓶中攪拌1 6小時以獲得化合物。 實例32 合成化合物(32) 10% 下於 130387.doc -89- 200848062
將於15 mL乙醇中之0.10 mmol化合物與50 mg 1〇% I巴/活性碳（Degussa型）之混合物在環境溫度下在氫氣下於 圓底燒瓶中攪拌1 6小時以獲得化合物(32)。 實例33 合成化合物(33)
將〇·60 mm〇l 2-胺基金剛烷、！ mm〇1三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之0.12 mmol化合物於5 mL DMSO中之溶液 中。Ik後在室溫下伴隨攪拌經丨小時以三份添加HBPyU(〇.2 mmol)。在另外4小時之後，添加丙酮（1〇〇 mL)以獲得固 體，將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物。 實例34 合成化合物〔34、 130387.doc -90- 200848062
將〇·60 mm〇l 2-胺基金剛烷、；t mm〇1三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之0·11 mmol化合物£2^於5 mL DMSO中之溶液 中。隨後在室溫下伴隨攪拌經1小時以三份添MPyB〇p(〇.2 mmol)。在另外4小時之後，添加丙酮（丨〇〇 m]L)以獲得固 體，將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物。 實例35 合成化合物(35)
將〇·60 mmol 1-胺基金剛烷、1 mni〇l三乙胺添加至於圓 底燒槪中之〇·1〇 mmol化合物（23)於5 mL DMSO中之溶液 中。隨後在室溫下伴隨攪拌經1小時以三份添加pyB〇p(〇-2 mmol)。在另外4小時之後，添加丙酮（丨〇〇 mL)以獲得固 體’將該固體進一步用丙酮洗條以獲得化合物(35)。 實例36 130387.doc -91 - 200848062 合成化合物(36)
ί3§1 將0·60 mmol 2-胺基金剛烷、1 mmol三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之於5 mL DMSO中之〇·1〇 mmol化合物(24)中。隨 後在室溫下伴隨攪拌經1小時以三份添加HBPyU(0.2 mmol)。在另外4小時之後，添加丙酮（loo mL)以獲得固 體’將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物门6)。 實例37 糖肽胺（II、^^及^之替代性製備 使用類似於實例29之程序，以1〇%鈀/活性碳（Degussa 型）或20% Pd(OH)2/活性碳（Degussa型）在氫氣下處理糖狀 疊氮化物（11-D以獲得相應糖肽胺2J_、22、红及24。 實例38 合成化合物(37)
130387.doc -92- 200848062 將0·15 mmol氰化鈉添
至於圓底燒瓶中之於5 mL DMSO中之0.10 mm〇i化合物 口吻（111中。將混合物在9〇。〇下加 熱20小時以獲得化合物。 實例39 合成化合物[38)
DMSO十之0.1〇 mm〇1化合物⑽中。將混合物在贼下加 熱20小時以獲得化合物 實例40
合成化合物(39)
將〇· 15 mmol氰化鈉添加至於圓底燒瓶中之於$ mL DMSO中之〇，i〇 mmol化合物q^中。將混合物在9〇°C下加 熱20小時以獲得化合物（1^。 130387.doc -93- 200848062 實例41 合成化合物(40)
f 將0.15111111〇1氰化鈉添加至於圓底燒瓶中之於51111_> DMSO中之0.10 mmol化合物Π6)中。將混合物在90°C下加 熱20小時以獲得化合物(40)。 實例42 胺基糖肽（ϋ-11)之替代性製備 使用類似於實例29之程序，可將糖肽腈在催化量 之阮尼鎳（Raney nickel)活性催化劑存在下在氫氣氣氛下催 化還原成其相應胺基糖肽11)。 ( 實例43 合成化合物(41)
130387.doc -94 200848062 等mmol 2-胺基金剛烧、丨mm〇1三乙胺添加至於圓 底k瓶中之0.12 mm〇i化合物泛红於5 mL DMS〇中之溶液 中。隨後在室溫下伴隨攪拌經1小時以三份添加HBPyU(0.2 _〇1)。在另外4小時之後，添加丙酮（100 mL)以獲得固 體，將ό亥固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物⑷）。 實例44 合成化合物(42)
將〇·60 mmol 2-胺基金剛烧、1 mni〇i三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之0.11 mmol化合物於5 mL DMS〇中之溶液 中。Ik後在室溫下伴隨攪拌經丨小時以三份添加pyB〇p(〇.2 mm〇l)。在另外4小時之後，添加丙明（1〇〇 mL)以獲得固 體’將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物(42)。 實例45 合成化合物(43) 130387.doc -95- 200848062
mmol三乙胺添加至於圓 將〇·60 mmol 1-胺基金剛烧、1 底燒瓶中之0·10 mmol化合物（31)於5 mL DMSO中之溶液 中。隨後在室溫下伴隨攪拌經丨小時以三份添加PyB〇p(〇.2 mmol)。在另外4小日寸之後，添加丙明（1 〇〇 mL)以獲得固 體’將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物。 實例46 合成化合物(44)
υ 將0.60 mmol 2-胺基金剛烷、1 mmol三乙胺添加至於圓 底燒瓶中之於5 mL DMSO中之〇. 1 0 mmol化合物(32)中。隨 後在室溫下伴隨攪拌經1小時以三份添加HBPyU(0.2 mmol)。在另外4小時之後，添加丙酮（100 mL)以獲得固 體，將該固體進一步用丙酮洗滌以獲得化合物(44)。 實例47 130387.doc -96- 200848062 合成化合物
將0·13 mmols乙胺及〇·2 mm〇1丨6C〇〇Su 添加至 0.12 mmol 化合物 qjJ^5 mL dms〇:H2〇(4:i)混合 物中之攪拌溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小 時。隨後將40 mL丙酮添加至混合物中。將固體沈澱過濾 且用丙酮洗滌且在真空下乾燥。隨後將所得無水沈澱溶解 於H2〇:THF(l: 1)混合物中且以少量石夕烧化石夕膠在真空下蒸 發。將該溶液施加於矽烷化矽膠層析管柱上以獲得化合物 £45) ° 實例48 合成化合物(46)
130387.doc -97- 200848062 將0·15 mmol三乙胺及0.2 mmol對辛基OPhCH2N(Fmoc)CH2COOSu 添加至 0.12 mmol 化合物（21)於 5 mL DMSO :H20(4:1)混合 物中之攪拌溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小 時。隨後添加0.45 mL二乙胺。隨後將反應混合物再攪拌1 小時。隨後將30 mL丙酮添加至混合物中。將固體沈澱過 濾且用丙酮洗滌且在真空下乾燥。隨後將所得無水沈澱溶 解於H20:THF(1:1)混合物中且以少量矽烷化矽膠在真空下 蒸發。將該溶液施加於矽烷化矽膠層析管柱上以獲得化合 f x 物(46)。 實例49 合成化合物(47)
Η^°χ 7 HO^O
/C0CH(CH3>NHCH2C6H4-p-0-C8H17 將0.15 111111〇1三乙胺及0.2 111111〇1對辛基0?11〇12]^^111〇(：)01(093)0)〇811 添加至 0·12 mmol 化合物（21)於 5 mL DMS0:H20(4:1)混合 物中之攪拌溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小 時。隨後添加0.45 mL二乙胺。隨後將反應混合物再攪拌1 小時。隨後將30 mL丙酮添加至混合物中。將固體沈澱過 濾且用丙酮洗滌且在真空下乾燥。隨後將所得無水沈澱溶 解於？12〇:丁1^(1:1)混合物中且以少量矽烷化矽膠在真空下 130387.doc -98- 200848062 瘵發。將該溶液施加於矽烷化矽膠層析管柱上以獲得化合 物 LiZl〇 實例50 合成Ν’-胺醯基去萬古糖胺基糖肽衍生物（48)
可藉由以胺基酸或Ν-烷基化胺基酸之N-Fm〇cy$生物之 N-羥基丁二醯亞胺酯處理去萬古糖胺基糖肽^^、这及 !0_，接著以10%於DMSO中之二乙胺去保護以獲得所需產 物來製備經以通式其中Ra為氫或曱基，11為〇或1 且尺及心係如先前所定義）表示之去萬古糖胺基糖肽1、 ^1、2^及之胺基酸或N烷基化胺基酸取代的N-醯化衍生 物。以下為一般製備程序。 將0·5 mmol三乙胺及〇·75 mm〇丨起始N_Fm〇c•胺基酸-丁 二醯亞胺酯衍生物添加至〇·5 mm〇1去萬古糖胺基糖肽 U、拉或Μ於15 mL DMSO:H2〇 (4:1)混合物中之攪拌溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，隨後添加15 mL EhNH。將反應混合物在環境溫度下攪拌i小時。隨後將反 應混合物添加至100 mL丙酮中。將沈澱固體濾出，用丙_ 130387.doc •99- 200848062 ' &真工下乾餘D冑後將其溶解於混合 物中，：少量矽烷化矽膠在真空下蒸發且施加於矽烷化矽 石層析管柱中以純化所需產物(48)。 實例51 合成Ν’-胺醯基去萬古糖胺基糖肽金剛烷基胺基醯胺衍生 物（49) 〇
使用與實例50類似之程序且使用去萬古糖胺基糖肽金剛 烷基胺基醯胺11、11及Μ替代去萬古糖胺基糖肽U、 及逆，製備金剛烷基胺基醯胺衍生物，其中Ra 為氫或甲基，η為0或1且R、1^及乂係如先前所定義。 實例52 合成胺基酸-4-單醣糖肽甲醯胺（ΜΙ 130387.doc 100- 200848062
H#〇 (CH2)n-NH2 HO^Wo 可藉由以下程序製備胺基酸-4-單醣糠肽甲醯胺LiQI，其 中Ra為氫或甲基，ng0或1，γ為氫或表萬古糖胺基且R、 Ri、X及R3係如先前所定義。將三乙胺逐份添加至〇· 1 mmol (2.2).、j23)、(24)、(29)、(30)、或（111及 1 mmol胺鹽酸鹽（R3NH2.Hcn)K5 mL DMSO中之混合物中以 將pH 8·5調節至9。隨後經1小時添加〇 2 mrn〇l PyBOP或 HBPyU試劑。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時以獲 得標題化合物胺基酸-4-單醣糖肽甲酿胺（50) 〇 實例53 合成化合物(5 Π
將0·4 mmolp-(對氯苯基）_苯甲醛添加至〇2 mm〇1化合物 OU於 15 mL DMSO-DMF-MeOH l:l:l(v/v/v)中之溶液中。 將反應混合物在環境溫度下搜拌2小時。將NaBH3CN(〇 6 130387.doc -101 - 200848062 mm〇1)逐份添加至所得溶液中歷時4小時。將反應混合物再 撥採2川 士 个日守。隨後添加丨〇〇 mL丙酮。將沈澱固體過濾且用 丙酮洗滌且乾燥以獲得化合物_。 實例54 抗菌評估 藉由於如由NCCLS所推薦之使用在Meuller-Hinton肉湯 中之肉湯微量稀釋法研究活體外抗菌活性。所有受測試菌 株為對天然糖肽敏感或有抗性之臨床分離株。使用CLSI推 薦肉湯微量稀釋程序（臨床及實驗室標準學會（clinical and Laboratory Standard Institute), Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically: Approved Standard-Seveth Edition) ^ MIC 值。使用自動液體處理機（Mutidrop 384，Labsystems， Helsinki，Finland ； Biomek 2000及 Multimek 96，Beckman Couter，Fullerton CA)進行連續稀釋及液體轉移。表i中給 出具有當對抗抗性菌株時優於萬古黴素之抗菌活性的代表 性實例之以pg/ml計的活體外抗菌活性數據（MIC)。 130387.doc 102· 200848062 表1以pg/ml計之生物學數據（MIC) 化合物 編號 SA 100 SA 757 SA 2012 SE 835 SE 831 E FC 101 F FC 848 E FCM 750 E FCM 752 S PNE 1195 S PYO 712 54 2 2 8 2 4 2 >64 2 >64 2 1 62 2 4 4 2 2 4 >64 1 >64 2 1 64 4 4 4 2 4 2 >64 1 8 2 2 65 4 4 8 2 2 2 64 1 4 4 2 66 8 8 16 4 4 4 >64 8 8 2 67 4 2 4 2 2 2 32 4 2 0.5 68 16 8 8 8 2 8 8 4 4 2 1 69 4 4 16 4 4 4 >64 2 >64 2 2 73 8 4 4 4 2 4 8 4 4 4 74 4 4 4 2 2 4 16 8 2 1 75 4 4 4 2 2 4 8 8 4 4 77 16 16 8 8 4 8 >64 4 16 4 2 78 8 8 64 8 8 8 >64 16 8 4 萬古黴 素 0.5 0.5 8 2 1 2 >64 0.5 >64 0.12 0.5 SA 100=金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)lOO(MSSA);
8八757 =金黃色葡萄球菌757(]^118八）；8八2012=金黃色葡 萄球菌 2012(VISA) ; SE 835=表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)835(MSSE); SE 831 =表皮葡萄球菌 831(MRSE); EFC 101 =糞腸球菌（Enterococcus faecalis)101(萬古黴素敏 感）；EFC 848=糞腸球菌848(VRE) ; EFCM 750 =屎腸球菌 (Enterococcus faecium)750(萬古黴素敏感）；EFCM 752 =屎 腸球菌 752(VRE) ; SPNE 1195=肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae) 1195(青黴素敏感）；SPYO 7 12=釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)712(青黴素敏感）。 實例55 合成化合物⑴ 130387.doc -103- 200848062
將萬古Μ素（30 g)在1〇艺下緩慢添加至混合物溶液（3 W，TFA:H2〇==9:1)中。隨後將反應混合物在10。(：下攪拌2 J夺（藉由HPLC查核反應進程）。將反應混合物驟冷至 ml冷乙醚中，將沈澱過濾且以醚洗滌若干次，在真空下乾 爍。將粗產物藉由逆相管柱（MeCN:H2〇=1〇%〜2〇%)純化以 k供白色固體狀之化合物(1)(產率=45%)。 實例56 合成化合物（21
使用類似於實例55中製備化合物⑴之程序且將萬古黴 素置換為去甲萬古黴素，製得化合物（2) 〇 實例57 合成化合物（3) 130387.doc -104· 200848062
111 '乜於實例55中冑備化物 素置換為奶6，製得化合物迅。 將萬古傲 實例58
合成化合物（£)_
使用類似於實例55中製備化合物OI之程序且將萬古黴 素置換為艾爾黴素，製得化合物沿。
實例59 合成化合物（11 130387.doc
將化 ° 物山(5·0 g，3.72 mmol)溶解於 THF/H20(35 ml/35 ml)中。隨後添加 TEA(0.77 ml，5.58 mmol)。將反應 -105- 200848062 混合物冷卻至15°C且隨後緩慢添加（Boc)2〇(〇.89 g，4.08 mmol)。在添加之後，將反應混合物在151下攪拌7小時。 將其濃縮且藉由逆相管柱（]^6^：«2〇=1:5-3:10)純化粗產 物。獲得3 g白色固體狀之化合物q立(產率=60〇/〇)。 實例60 合成化合物(6)
類似於貝例59中製備化合物@之程序且將化合物 ω置換為化合物製得化合物沒1。 實例61 合成化合物⑺
使用類似 OI置換為化
;貝例5 9中製備化合物之程序且將 B物（11，製得化合物m。 化合物 實例62 合成化合物（8) 130387.doc • 106 - 200848062
’ 丨衣’两1匕令、物U ω置換為化合物沿，製得化合物沿 實例63 合成化合物(52)
將來自實例59之化合物^㊁，〇,7丨2 及h金剛境 基胺鹽酸鹽（0.4 g，2,1 mmol)溶解於無水〇MSO(12 中。將二異丙基乙胺（DIEA)添加至溶液中以將反應混合物 之pH值調節為8。隨後在DIEA存在下添加HATU(0.3 g， 〇·789 mm〇l)。持續攪拌約i小時，藉由tlC查核反應完成 之進展。隨後將所得混合物添加至120 ml水中且過濾、。將 濾餅用水洗滌兩次且在真空中乾燥。藉由運作正相矽石管 柱（MeOH:CH2Cl2=l :7-1 :3)進行純化以獲得白色固體狀之化 合物（52K850 mg，產率=77%)。 實例64 130387.doc -107- 200848062 合成化合物£111
使用類似於實例63中製備化合物(52、之程序且將化合物 Cil置換為化合物^，製得化合物(53)。 實例65 合成化合物(54)
將TFA(0.5 ml)在Ot：下逐滴添加至化合物迎(38() mg)於 CH2C12(4 ml)中之懸浮液中。將反應混合物在〇。〇下授拌1 小時且隨後在室溫下再攪拌丨小時。藉由HPLC追蹤反應直 至分析顯示不存在起始物質。添加醚（3〇 ml)且收集所形成 之固體且以醚洗滌兩次。將所收集白色固體乾燥且藉由製 備型HPLC純化以獲得呈TFA鹽形式之化合物_。[匕 MS(ESI): 1438,5 (M++1)。 實例66 合成化合物(55) 130387.doc -108- 200848062
(55) 使用類似於實例65中 (乏2)置換為化合物(53 \， 製備化合物(54)之程序且將化合物 製得呈TFA鹽形式之化合物（55)。
實例67 合成化合物(56)
將化合物g，0,649 mmol)與甲苯共沸3次且隨後溶 解於無水咣啶中。將於1 ml無水吡啶中之均三曱苯磺醯氯 (426 mg，1·95 mmol)在〇°c下逐滴添加至溶液中且將混合 物持續攪拌2小時。將反應混合物傾入水中且過渡。將固 體藉由急驟正相管柱（MeOH/DCM=l/l〇〜1/5)純化以獲得白 色固體狀之化合物(56)(500 mg，產率=5〇%)。L(>ms (ESI): 1620(M++1-Boc)。 實例68 合成化合物(57) 130387.doc -109, 200848062
使用類似於實例67中製備化合物(561之程序且將化合物 (111置換為化合物製備化合物_。 實例69 合成化合物(58)
將化合物g，0.581 mmol)及疊氮化鈉（377 mg， 5,81 mmo卜10當量）於無水dmF中之溶液加熱至70°C隔 夜。將反應混合物冷卻且添加至水中。將固體過濾，用水 洗滌且藉由急驟正相管柱（Me0H/DCM[=i/i2〜1/9)純化以獲 得淺黃色固體狀之化合物(58)(500 mg，產率=50%)。乙〇 MS (ESI): 1463(M++1_bOC) 〇 實例70 合成化合物(59) 130387.doc -110- 200848062
使用類似於^杳·/丨^ 〜只例69中製備化合物(58)之程序且將化合物 置換為化合物(^1，製備化合物(59)。
實例71 合成化合物1^01
將 n-Bu3P(905 mg，4.47 mmol)添加至化合物（58H1 g， 0.639 mmol)於5 ml含有幾滴水之Thf中之溶液中。將混合 物加熱至回流隔夜，隨後冷卻至室溫且傾入水中。將固體 過濾，用水洗滌且藉由急驟逆相管柱（MeCN/H20=l/9〜1/3) 純化以提供淺黃色固體狀之化合物(60V10Q mg，產率 = 10%)。LC-MS (ESI): 1 537(M++1) 〇 實例72 合成化合物(61) 130387.doc 200848062
i〇r, — 程序且將化合物 使用類似於實例71中製備化合物卿之 迦置換為化合物_，製備化合物 f 實例73
合成化合物（j^I
將化ά物{^公(25 mg，〇 0162 mm〇1)於2 mL三氟乙酸 (TFA)/一氯甲烷（1/1)中之溶液在〇。〇下攪拌約工小時直至 HPLC-MS分析顯示不存在起始物質。將溶劑在〇。。下在減 壓下蒸發。向殘餘物中添加一些醚且過濾以獲得白色固體 狀之化合物泣D(2〇 mg，產率=74%)。LC-MS (ESI): 1438 (M++l) 〇 實例74 合成化合物 130387.doc 112 200848062
使用類似於實例A & 、 中4備化合物(62)之程序且將化合物 ㈣置換為化合物叫製得化合物胆。 實例75 / 合成化合物(64)
氣氛下在4 C下添加至N-羥基丁二醯亞胺（84 mg，〇·73
mmol)及二乙胺（92·5 pL，0·6ό mmol)於 1.3 mL 乙腈/0.5 mL 二氯甲烷中之攪拌溶液中。在攪拌2小時之後，停止反應 且使二乙叙氯化物靜置且過濾以獲得〇 · 3 μ 經基丁二酸 亞胺活性酯溶液（壬酸2,5-二側氧基吡咯啶-丨-酯）。將此壬 酸2,5-—側氧基σ比洛咬-1 -酯溶液（〇·5 mL，0.1 5 mmol)添加 至化合物mg，〇·〇52 mmol)於1 mL無水DMF中之溶 液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物藉由添加1〇 mL乙醚而沈殿。將其過濾。將固體藉由製備型TLC純化以 130387.doc -113- 200848062
提供25 mg(29%產率）t_B〇c保護之化合物_。lc_ms (ESI): 1577.6 (M++1_ Boe)。將此化合物於2虹三氣乙酸 (TFA)L氯甲烧〇/1)中之溶液在〇。〇下攪拌約1小時直至 HPLC-MS分析顯示不存在起始物f。將溶劑在代下在減 壓下蒸發。向殘餘物中添加一些醚且過濾以獲得呈TFA鹽 形式之白色固體狀化合物必（15 mg，60%產率）。LC-MS (ESI)·· 1577.6 (M++1) 〇 實例76 合成化合物(65)
使用類似於貝例75中製備化合物(64)之程序且將壬醯氯 置換為十一醯氯，製得白色固體狀t_B〇c保護之化合物 (65,)(45 mg ^ 51%^ 〇 LC-MS (ESI)： 1605.6 (M++l-Boc)使用貝例75中所描述之相同程序將化合物進一步轉 化成化合物以獲得呈TFA鹽形式之化合物_(39 mg， 產率=86%)。LC-MS (ESI): 16〇5,6 0VT+1)。 實例77 合成化合物(66) 130387.doc -114- 200848062
使用類似於實例75中製備化合物㈣之程序且將壬醢氯 置換為8·甲基㈣氯，製得白色固體狀之t•細保護型之化 合物（MK45 mg ’ 51%產率）。LC_MS i59i 6 (M++i- B〇C)。使用實例75中所描述之相同程序將化合物進一步轉 化成化合物㈣以獲得呈TFA鹽形式之化合物_(38叫， 84%產率）。LC-MS (ESI): 1591·6 (M++1)。 實例78 合成化合物(67)
使用類似於實例75中製備化合物（Ml之程序且將壬酸 2,5-二側氧基吡咯啶_1β酯置換為2,5_二側氧基吡咯啶基 4 -氯聯苯-4-甲酸酯’製得白色固體狀之保護之化合 物 1^11(27 mg ’26%產率）qlC-MS (ESI): 1651.5 (M++1-Boc)。使用實例75中所描述之相同程序將化合物進一步轉 化成化合物以獲得呈TFA鹽形式之化合物f67^2〇 mg， 130387.doc -115- 200848062 73%產率）。LC-MS (ESI): 1651.5 (M++1)。 實例79 合成化合物(68)
使用類似於實例75中製備化合物g之程序且將壬酸 2,5-二側氧基吼咯啶-1-酯置換為2_(第三丁氧羰基㈠_(辛氧 基）苄基）胺基）乙酸2,5-二側氧基咄咯啶旨，製得白色固 體狀之t-Boc保護之化合物(68)(50 1^，65%產率）。匕(]]\/18 (ESI): 1912.7 (M++1)。使用實例75中所描述之相同程序將 化合物進一步轉化成化合物g以獲得呈TFA鹽形式之化 合物(68)(15 mg，34% 產率）。LC-MS (ESI)· 1712 (M++1)。 實例80 合成化合物(69)
130387.doc -116- 200848062 將乙酸酐（0.2 mL，2·27 mmol)及 NaHC03(199 mg，2.27 mmol)添加至化合物沒公(7〇〇 mg，〇 455 _〇1)於3甲醇 中之溶液中。將反應混合物攪拌2小時且藉由HpLC_MS監 控反應完成。在減壓下蒸發溶劑。將丨〇〇 mg粗物質藉由急 驟逆相管柱純化以獲得白色固體狀之卜Boc保護之化合物 (@)(15 mg)。使用實例75中所描述之相同程序將化合物進 一步轉化成化合物泣£1以獲得呈TFA鹽形式之化合物(69)(6 叫，43%產率）。1^-“8(£81):1479,5(；1^++1)。 實例81 合成4f-氣聯苯·》4_甲酸2,5_二側氧基吼洛π定—1 旨(70、
將Pd(PPh3)4(1.68 g，1.45 mmol)在氬氣氣氛下添加至4- 溴苯甲酸（5.83 g，29.0 mmol)及4 -氣苯基_酸（4.53 g， 29.0 mmol)於 50 mL 1，4-二噁烷及 29 mL 2 M NaCO3(58.0 mmol)中之溶液中。隨後將混合物回流6小時。藉由lc-MS 監控反應以檢查完成情況。過濾、熱反應混合物且將濾液以 乙酸乙酯萃取。將水相以檸檬酸酸化且在冰浴下攪拌1小 時且隨後過濾。將濾餅以水洗滌且在真空中乾燥。將粗產 物於2-甲氧基乙醇中再結晶以獲得白色固體狀之4-氯苯基_ 4 -曱酸（〇·5 1 g純產物，4.5 g粗產物）。將4 -氯苯基-4-甲酸 (150 mg，0.645 mmol)、N-羥基丁二醯亞胺（82 mg，0.709 mmol)、三乙胺（85 mg，0.838 mmol)及 1-(3-二甲基胺基丙 130387.doc 117 200848062 基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)(136 mg，0.709 mmol)於1 0 mL DCM中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由 TLC檢查完成情況。藉由添加水中止反應且將其分離。將 水相以二氣甲烷萃取。將經組合之有機相以水洗滌三次， 經NazSO4乾燥且蒸發以獲得白色固體狀之41-氣聯苯-4-甲 酸2，5-二側氧基σ比咯咬-1 -酿(70)(2 1 0 mg)。 實例82 合成2-(第三丁氧羰基（4-(辛氧基）苄基）胺基）乙酸2,5-二侧 氧基吡咯啶-1-酯（71)
將NaCNBH3(2.76 g，44.0 mmol)逐份添加至甘胺酸甲酯 鹽酸鹽（3.21 g，26.0 mmol)及 4-羥基苯甲醛（2,44 g，2〇() mm〇1)K100 mL甲醇中之混合物中。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜且隨後在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於水中且 以乙酸乙酯萃取。將經組合之有機層經Na2S04乾燥且在減 壓下蒸發。將粗物質藉由急驟層析純化以提供2_(‘羥基苄 基胺）乙酸甲醋（1.2 g)。將二碳酸二_第三丁 g旨添加至工=(二 羥基节胺）乙酸甲醋（940 mg，4,8 mm〇l)K1〇 mLT醇中之 溶液中，接著添加三乙胺（730 mg，7.2随❶丨）。將混合物 在至溫下攪拌隔夜且蒸發。將殘餘物溶解於水中且以乙萨 130387.doc -Π8- 200848062 乙醋萃取。將經組合之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發。將粗 產物藉由急驟層析純化以提供2_第三丁氧幾基⑷經基节 基）胺基）乙酸甲酯（62〇mg)。將Cs2C〇3(684 mg，2」 添加至2-第三丁氧羰基（4_羥基苄基）胺基）乙酸甲酯 mg，2.lmmol)於10mLDMF中之溶液中，接著添加㈣辛 烷（505 mg，2.1 mm〇i)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將 所得混合物於水與乙酸乙酿之間分溶。將經組合之有機層 ( 經Na2S〇4乾燥且蒸發。將粗物質藉由急驟層析純化以提供 第三丁氧羰基（4_(辛氧基）苄基）胺基）乙酸甲酯（644 mg)。將1·8 mL 1 M UOH添加至此乙酸酯（644 mg，i 58 mmol)於8 mL乙醇中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔 仪。瘵發溶劑。將殘餘物溶解於水中且以驗萃取。將水層 酉文化至pH值為1〜2且以驗萃取。將經組合之有機層經 NhSCU乾燥且蒸發以獲得第三丁氧羰基（4_(辛氧基）苄 基）胺基）乙酸（594 mg)。將2-第三丁氧羰基（4_(辛氧基）苄 ( 基）胺基）乙酸（594 mg，151 mmol)、N-羥基丁二醯亞胺 (191 mg，1.66 mmol)、EDCI(318 mg，0.1.60 mmol)及三 乙胺（200 mg，1.96 mmol)於l〇 mL二氣曱烷中之混合物在 至溫下攪拌隔夜。藉由TLC檢查反應完成情況。藉由添加 水中止反應且分離。將水相以二氯曱烧萃取。將經組合之 有機相以水洗務三次，經Na2S〇4乾燥且在減壓下蒸發。將 粗物質藉由急驟層析純化以獲得2_(第三丁氧羰基（4_(辛氧 基）苄基）胺基）乙酸2,5-二側氧基吼略π定-i_酯(71)(680 mg) 〇 130387.doc -119- 200848062 實例83 合成4、氯聯苯-4-甲酸（72)
將Pd(PPh3)4(1.16 g，1·〇 mmol)在氬氣氣氛下添加至4_溴 苯甲醛（1.85 g，10·0 mmol)及4-氣苯基晒酸Ο.% g，10.0 mmol)於 20 mL 1，4-二噁烷及 1〇 mL 2 M NaCO3(20.0 mm〇l) f 中之溶液中。隨後將混合物回流隔夜。藉由LC-MS檢查反 應完成情況。蒸發溶劑。將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將經 組合之有機層經Na2S〇4乾燥且蒸發。將粗物質藉由急驟層 析純化以獲得4f-氣聯苯-4-甲醛£211(0.735 g)。 實例84 合成化合物(73)
將化合物(60)(50 mg，0.032 mmol)及4-正辛氧基笨甲酸 (9 mg，0.0390 mmol)溶解於2 mL無水N，N-二曱基曱驢胺 (DMF)中且將混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌若干小 時。在添加NaCNBH3(4 mg，0.064 mmol)之後，將混合物 持續攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物藉由添 加20 mL醚來沈澱且將固體過濾，藉由製備型tlc純化以 130387.doc -120- 200848062
提供白色固體狀之t-B〇c保護之化合物(73)(5 mg，9%產 率）° LC-MS (ESI): 1 755·6 (M++1)。使用實例 75 中所描述 之相同程序將化合物進一步轉化成化合物以獲得呈 TFA鹽形式之化合物(73卫2 Q mg，54%產率）。LC_MS (ESI): 1655.6 (M++1)。 實例85 合成化合物L2A1
氧基苯甲醛置換為4-丁基苯甲駿 駿’製得白色固體狀之t_B〇c
(74)( 11 mg，99%產率）。lc ° LC^MS (ESI)： 1583.6 (M++l). 使用類似於實例84中製備化合物£211之程序且將4_正辛 實例86 合成化合物(75) 130387.doc -121 - 200848062
OH
二用類似於實例84中製備化合物迎之程序且將4·正辛 :土本曱豁置換為氯聯苯_4_甲醛，製得白 B〇c保護之化合物f f 口物 αϋ(7 mg，8.6%產率）。LC%Ms (esi)· Π37.5 (M++1)。使用實例75中所描述之相同程序將化合物 進一步轉化成化合物胆以獲得呈TFA鹽形式之化合物 〇^(8.2 mg，99%產率）。LC_MS (ESI): 1637 $ (m++i)。 實例87 合成 2-(4-辛基 _ih-1，2,3_ 三唑-1-基）乙酸2,5- 一側氧基σ比略
啶-酯(76)
將2-溴乙酸乙酯（14.2 g，85 mmol)及疊氮化鈉（5 86 g， 90.1 mmol)於20 mL DMF中之溶液在室溫下攪拌2 5小時。 在形成白色固體之後，添加20 mL水且將所得溶液以峻萃 取二次。將有機層用水洗務6次且經NadO4乾燥。將溶劑 在減壓下移除以獲得2 -豐氮基乙酸乙酯（9.1 g，83%)。將 1-癸炔（643 mg，4.6 mmol)添加至2-疊氮基乙酸酯（3〇〇 mg，2.3 mmol)及 Cul(2.2 g，1 1.6 mmol)於 1〇 mL THF 中之 授拌混合物中。將混合物加熱至回流隔夜，且隨後冷卻至 130387.doc -122- 200848062 室溫且過濾。蒸發濾液。 將水添加至殘餘物中，且將該殘
燥且蒸發。將粗產物藉由急驟層析純化以獲得無色油狀之 mg)。將 1.5 -1-基）乙酸乙 (4-辛基-1H_1，2,3-三唑-1-基）乙酸乙酯（593 L 1 M UOH添加至2-(4-辛基-1H-1，2,3-三唑 酯（300 mg，1·12 _〇1)於5社乙醇中之溶液中。將混合物 在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水中且用 醚萃取。將水層酸化至pH值為丨〜2且用醚萃取。將隨後經 組合之有機層經NajO4乾燥且蒸發以獲得2兴肛辛基 1，2,3_ 二唑 基）乙酸（2〇〇 mg，8〇%)。將 2_(4_ 辛基 1，2,3-三唑-ΐ·基）乙酸（78 mg，〇 326 mmol)、N-羥基 丁二萨 亞胺（82 mg，0.709 mmol)及1，3-二環己基碳化二亞胺 (DCC)(74 mg ’ 0.3 5 8 mmol)於5 mL二氯甲烷中之混合物在 室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾且蒸發以獲得2气扣辛 基-1H-1，2,3-三唑-1-基）乙酸2,5-二側氧基吡咯啶_丨·酯 (76)(100 mg) 〇 實例88 合成化合物(77)
使用類似於實例7 5中製備化合物(m之程序且將壬酸 130387.doc -123- 200848062 2,5-二側氧基吡咯啶-1-自旨置換為2-(4-辛基-111-1，2,3-三唑-1-基）乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯α^ι，製得白色固體狀 之t-Boc保護之化合物(77)(21 mg，23%產率）。LC-MS (ESI): 1 75 8.6 (M++1)。使用實例75中所描述之相同程序將 化合物進一步轉化成化合物£211以獲得呈TFA鹽形式之化 合物(77)(14 mg，67% 產率）。LC-MS (ESI): 1658.6 (M++1)。 實例89 合成化合物(78)
將 Cul(43 mg，0.226 mmol)添加至化合物(59)(70 mg， 0.045 mmol)及 1-癸炔（928 mg，6.71 mmol)於 10 mL THF 中 之溶液中。將反應混合物加熱至回流隔夜，且隨後冷卻至 室溫，過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC(MeOH/DCM=l/5)純化以提供白色固體狀之t-Boc保護 之化合物(78)(40 mg，52%產率）。LC-MS (ESI): 1701.6 (M++1)。使用實例75中所描述之相同程序將化合物進一步 轉化成化合物0^1以獲得呈TFA鹽形式之化合物(78)(28 mg，69%產率）。LC-MS (ESI):1601.6 (M++1)。 實例90 130387.doc 124- 200848062 細菌生物膜感染之小鼠模型 便用描述於 Antimicrobial Agents cwd Chemotherapy, 2〇〇3年10月，第3 130-3 137頁，第47卷，第1〇號中之程 序。簡言之，在植入帶有104 CFU金黃色葡萄球菌之預選 殖導管之1 cm片段（藉由將經改良之〜x操縱子插入細菌染 色體中使得生物發光）後7天，用式I、Π、：^或以之化合物 處理小鼠各組。藉由投與於0.1 ml生理食鹽水中之化合物 測試各抗生素之三種劑量（30、20及1〇毫克/公斤體重）。每 1 2小時給予一次該等抗生素，歷時4個連續曰。將感染對 照組用生理食鹽水處理。將無菌導管植入於另一組動物中 作為陰性對照組。用1·5%異氟烷氣體使小鼠保持麻醉狀態 且在接種之後各時點藉由使用以18成像系統來成像。藉由 使用Living Image軟體包（Xenogen Corp)量化來自各小鼠之 圖像内所關注之限定區域的總光子發射。根據各小鼠之背 部圖像量化來自導管之光子信號。在處理期間且在最終成 像時點之後，對小鼠施加無痛致死術，且將經感染之導管 以手術方式移出以便藉由生物發光成像法及習知活菌計數 法來計數細菌。將在實驗期結束時所回收之細菌之生物發 光與接種菌株之生物發光進行對比。 實例91 醫藥組合物 實例9la :非經腸組合物
為製備適用於注射投藥之非經腸醫藥組合物，將5〇 式11、111或1V之任一者之化合物之水溶性鹽溶解於pEG 130387.doc -125- 200848062 400中且隨後與10 mL 0.9%無菌生理食鹽水混合。將現合 物併入適用於注射投藥之單位劑型中。或者，化合物可與 磺基-丁醚-β-環糊精（Captisol)形成1:1複合物且將複合物以 生理食鹽水復水成1 2% w/v Captisol溶液。 實例9lb ·· 口服組合物
為製備經口傳遞之醫藥組合物，將5〇 mgSZ、π、Ιπ或 ιν之任一者之化合物與95〇 mg澱粉混合。將混合物併入適 合於經口投藥之口服劑量單元（諸如硬明膠膠囊）中。 實例91c :局部凝膠組合物 為製備局部醫藥凝膠組合物，將5〇 mg式〗、π、出或W 之任一者之化合物與175 g羥甲基纖維素、丨〇 丙二醇、 10 mL十四烷酸異丙酯及1〇〇 mL純化醇υ§ρ混合。隨後將 所得凝膠混合物併入適合於局部投藥之容器（諸如管）中。 實例9ld :眼用溶液組合物 為製備醫藥眼用溶液組合物，將5〇 mg式丨、π、出或以 之任一者之化合物與〇·9 §於1〇〇爪匕純水中之NaCl混合且 u〇·2微孔過濾、器㈣。隨後將所得等滲溶液併入適合 於眼部投藥之眼用傳遞單元（諸如滴眼容器）中。 仏管為達清晰理解之目的而已相當詳細地描述以上本發 明’但應明瞭可在附加申請專利範圍之範疇 ： 變及修改。摩注咅$丨丨六— < 夕由 ”二 應心到存在❹實現本文中所述之方法與組 合物的替代μ古斗、π > 幻生方式。因此’應將本發明之實施例視為例示 性而非限制性，且本發明岸 4知ΛΙ个U民;^本文中所給出之細節， 而可在附加申請專 巧寸〜祀固冬耗可及專效物内加以修改。 130387.doc -126-

Claims (1)

  1. 200848062 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有選自由下式（I-IV)組成之群的結 構：
    其中， Ra係選自由以下各基組成之群· a) 氫、 b) 甲基、 c) CVCn烷基； 1^及112各自獨立地選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) CVCn烷基、 c) C2-C! 2烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之 群的取代基取代： (a)鹵素、 130387.doc 200848062 (b)羥基、 (e) C】-C3烷氧基、 (d) Ci_C3烷氧基-Ci-C3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) CrC〗2烷基胺基、 (g) CVCu二烷基胺基、 (h) 烯基、 (i) 炔基、 d) 經芳基取代之烷基、 e) 經經取代之芳基取代之Ci_Ci2烷基、 f) 經雜芳基取代之Ci_Ci2烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之Ci-Ci2烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基、 Ri及R2與連接其之原子共同形成視情況含有 個選自由-0-、-NH、 、-N(CVC6烷基）_、-N(芳基）_、
    -^6烷 Ci-C6 烷基 _)·、 is-或 s(0)n'组 成之群之雜原子或雜官能基的3_〗〇員雜環，其中 為1或2且員雜環視情況經—或多個獨立地選自n 由以下各基組成之群的取代基取代·· 、 130387.doc -2- 200848062 (a) 鹵素、 (b) 經基、 (OCVCs烷氧基、 (c^CVC;烷氧基-(：〗-0：3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) CVC3烷基、 (g) 函基- C1-C3烧基、 (h) C]-C3烷氧基-CVC3烷基、 及 k) c(=o) R7、 l) c( = o) CHRNR】R2 ; R7係選自由以下各基組成之群： a) 氫、 b) CVCu烷基、 c) C^-C丨2烷基，其經一或多個選自由以下各基組成之 群的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 烷氧基、 ((OCVQ烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) CVCu烷基胺基、 (§)<^-0：12二烷基胺基、 (h)烯基、 130387.doc 200848062 (i)炔基、 d) 經芳基取代之Ci_Ci2烷基、 e) 經經取代之芳基取代之CrCn炫基、 f) 經雜芳基取代之Ci_Ci2烷基、 g) 、^經取代之雜芳基取代之烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基； X係選自由以下各基組成之群·· ⑴氫、 (2)氣； R係選自由以下各基組成之群： ⑴氫、 (2) 環烷基、 (3) 環烯基、 ⑷C1'C12燒基、 (5) CpCu烷基，其經一或多個選自由以下各基組成 之群的取代基取代： (a) 素、 (b) 羥基、 烷氧基、 (d) Cl_C3烧氧基- C1-C3烧氧基、 (e) -CO〇R5，其中R5為氫或低碳烷基、 (〇 -c(〇)NR5R6，其中R5係如先前所定義且R6為氫 130387.doc 200848062 或低碳烧基、 (g) 胺基、 (h) -NR5R6，其中R5及化6係如先前所定義、 或 及I與連接其之原子共同形成視情況經一 或多個獨立地選自由以下各基組成之群之取代 基取代的3-10員雜環烷基環： (i) 鹵素、 (ii) 羥基、 (iii) CVC3 烷氧基、 (iv) CVC3烷氧基-CVC3烷氧基、 (v) 側氧基、 (Vi) Ci-Cu 烷基、 (vii)函基- C1-C12烧基、 及 〇iii)C〗-C3烷氧基-Ci-C〗2烷基、 (i) 芳基、 (j) 經取代之芳基、 (k) 雜芳基、 (l) 經取代之雜芳基、 (m) Μ 基、 (i^CVCs硫烷氧基； R3係選自由以下各基組成之群： (1) OH、 130387.doc 200848062 (2) 1-金剛烷基胺基、 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3 -胺基-1-金剛院基胺基、 (5) 1-胺基-3-金剛烷基胺基、 (6) 3_低碳烷基胺基-1-金剛烷基胺基、 (7) 1 -低碳烧基胺基-3 -金剛烧基胺基、 (8) 胺基、 f (9) NR8R9,其中⑴及119獨立地選自由氣、低碳烧基、 ' 經取代之低碳烧基、環院基、經取代之環烷基組成之 群，或 ι及&與連接其之原子共同形成視情況經一或多個獨 立地4自由以下各基組成之群之取代基取代的員 雜環烷基環： 、 (a) 鹵素、 (b) 羥基、 t , (c)crC3 烷氧基、 (d) Ci-C3烷氧基_C丨_c3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) cvc12统基、 (g) 經取代之低碳烷基、 (h) 函基_Ci-Ci2烷基、 及 ^ ⑴Cl'C3院氧基-C,-C12貌基； R4係選自由以下各基組成之群： 130387.doc 200848062 ⑴Η、 ⑺ CH2NHCH2P03H2、 (3)胺基低碳烷基，其中胺基低碳烷基之胺基部分進 :步經未經取代或經取代之烷基、烯基、環烷基、環 婦基、芳基芳基、烧氧基、芳氧基、經取代之焼氧基 及經取代之芳氧基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四 ( 錢鹽、立體異構體、互變異構體或前藥。 2.如請求項丨之化合物，其中該化合物具有式工：
    肩4*上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烧基化第四 銘酿、、 、1 立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有 如清求項1中所定義之含義。 3 · 士明求項1之化合物，其中該化合物具有式II : 130387.doc 200848062
    或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四 銨鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有 如請求項1中所定義之含義。 4.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III :
    或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四 銨鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，其中R等具有 如請求項1中所定義之含義。 5.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV : 130387.doc 200848062
    或/、商藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物 名安賴 、 ^ 立體異構體、互變異構體或前藥， 士口 4求項1中所定義之含義。
    6·如請求項2之化合物， 7·如請求項2之化合物， 8·如請求項3之化合物， 9·如請求項3之化合物， 1〇·如請求項4之化合物， 11·如請求項4之化合物， 12.如請求項5之化合物， 13·如請求項5之化合物， 其中心為甲基且&為氫 其中RA為氫且r4為氫。 其中Ra為氣且R4為氣。 其中RA為甲基且R4為氫 其中X為氣且r4為氣。 其中X為氯且r4為氫。 其中X為氣且r4為氫。 其中X為氬且r4為氫。 14·如請求項i之化合4勿’其中Ra為 CH2NHCH2P〇3H2。 土 15·如請求項i之化合物，其中RA為 CH2NHCH2P〇3H2。 16·如請求項6-15中任-項之化合物，其中R3係選 各基組成之群： (1) OH、 且為 由以- (2) 1-金剛垸基胺基、 130387.doc 200848062 (3) 2-金剛烷基胺基、 (4) 3-胺基-1-金剛烧基胺基、 (5) 卜胺基-3-金剛烷基胺基、 (6) 3-低碳烧基胺基-1-金剛烧基胺基、 (7) 1-低碳烷基胺基-3-金剛烷基胺基、 (8) 胺基、 (9) NRSR9，其中Rs及R9獨立地選自由氫、低碳烧基、經 取代之低碳烧基、環烧基、經取代之環烧基組成之群，或 R8及R9與連接其之原子共同形成視情況經一或多個 獨立地選自由以下各基組成之群之取代基取代的5_7 員雜環： (a) 鹵素、 (b) 羥基、 (c) C1 -C3烧氧基、 (d) CVC;烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 側氧基、 (f) C 1 - C 1 2 烧基、 (g) 經取代之低碳烷基、 (h) _ S~Ci-Ci2 烧基、 及 (i) CrC3烷氧基-Cl_Cl2烷基。 17·如請求項16之化合物，其中化為oh。 18·如凊求項16之化合物，其中R3係選自由以下各基組成之 群： 130387.doc 10 200848062 a) 2-金剛烷基胺基、 b) 二甲基胺基、 c) 異丙基胺基、 d) N-曱基哌嗪-1-基、 e) 甲氧基胺基、 f) 第三丁基胺基、 g) 環丙基胺基、 及 h) 3-二甲基胺基丙基胺基。 其中1^及112各自獨立 19.如請求項6-15中任一項之化合物， 地選自由以下各基組成之群·· a) 氫、 b) CVCu烷基、 由以下各基組成之群 c) CVCu烷基，其經一或多個選自 的取代基取代： (a) 鹵素、 (b) 經基、 (c) C「C3烷氧基、 (c^CVCs烷氧基-CVC3烷氧基、 (e) 胺基、 (f) 烷基胺基、 (g) Ci_C〗2二烧基胺基、 (h) 烯基、 (i) 炔基、 130387.doc -11 - 200848062 d) 經芳基取代之Cl_Ci2烷基、 e) 經經取代之芳基取代之Ci-C12烧基、 f) 經雜芳基取代之c〗-c12烷基、 g) 經經取代之雜芳基取代之C〗-Cl2烷基、 h) 環烷基、 i) 環烯基、 j) 雜環烷基、 或 ("· 1及112與連接其之原子共同形成視情況含有丨至3個雜 原子之4-7員雜環及視情況經一或多個獨立地選自由 以下各基組成之群之取代基取代的員雜環： (a) 1¾ 素、 (b) 經基、 (c) C「C3烷氧基、 (d) C〗-C3烷氧基-C〗_c3烷氧基、 ( (e)側氧基、 (f) 烷基、 (g) _ 基- C1-C3 院基、 (h) Ci-C3烷氧基_Cl-C3烷基、 及 k) C(=0)R7、 0 COCOCHRNU。 20. 如請求項化合物，其中心及心為氫。 21. 如請求項6_1S中任一項之化合物，其中心及心為氫。 130387.doc 12 200848062 22·如請求項17之化合物，其中Rl為氫且&為 COCHRNHR10，其中Rl〇為經取代之芳基烷基且R如先前 所定義。 23· —種化合物，其具有選自由下式（1及ΰ組成之群之式··
    其中RA為氫或曱基，X為氣或氫，r4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基且l 為脫離基，諸如OMs、OTs、OTf、鹵素及其類似物。 24· —種化合物，其具有選自由下式（K及L)組成之群之式：
    其中RA為氫或甲基，X為氣或氫，R4為氫或 CH2NHCH2PO3H2或如本文中戶斤定義之胺基低碳烧基，r3 如先前所定義且限制條件為R3不為OH，且L為脫離基， 諸如OMs、OTs、OTf、鹵素及其類似物。 25. —種化合物，其具有式（M)、（K)、（立）、（D、（0_)、、 (S3、CD、（LI)、（Y)、（》、（20、CD、（乙）、（AA)、 130387.doc -13- 200848062 (画、(CC)、（励 > (EE) > (FF) > (GG)、(HH)、（U)、 (11)、(KK)、(LL)、(MM)、(NN)、(00)、（££)、(00)、 (REJ及（丛）。
    130387.doc -14- 200848062
    130387.doc -15- 200848062
    (§S) "w (TT) ' H〇^~ oh" 26· —種醫藥組合物，— 咖 其包含治療有效量之如請求工苜A 合物以及醫藥學F β Θ衣項1之化 上可接受之載劑。 27. —種抗菌有效旦 里之如請求項1之化合物連同醫筚與 接受之載劑在掣1 _ -永予上可
    Iw用於治療哺乳動物之藥劑中 28· —種製造如請，馆， 日〕用通。 裏員1之化合物的方法，其包含： 修飾由式i、丨彳 · 11、111及IV組成之群之化合物：
    其中Ra為氫或甲基，X為氯或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基，該 修飾係藉由選自由以下各方法組成之群的技術實現： (a)以具有結構R〗-J之鹵烷使該化合物之第4胺基酸之 經胺基取代之糖部分上的胺基取代基烷基化，其中 J為鹵素； 130387.doc -16- 200848062 (b) 以具有結構C( = 0)R7i醯基使該化合物之第4胺基酸 之經胺基取代之糖部分上的胺基取代基醯化； (c) 以具有結構CpCOCHRNR〗!^之醯基使該化合物之 第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上的胺基取代基 醯化； (d) 使該化合物之第4胺基酸之經胺基取代之糖部分上 的胺基取代基與醛或酮反應，接著使所得亞胺還原 性胺化； (e) 以如R3所定義之經取代之醯胺轉化該化合物之大環 上的酸部分； (f) 藉由使用弱酸移除Boc保護基； (g) 組合（a)、（b)及（f); (h) 組合（a)、（c)及（f); (i) 組合（a)、（d)及（f); ⑴組合（a)、（e)及（f); (k) 組合（b)、（e)及（f); (l) 組合（c)、（e)及（f); (叫組合（d)、（e)及⑴； (n)組合（a)、（b)、（e)及（f); (O) 組合（a)、（c)、（e)及（f); (P) 組合（a)、（d)、（e)及（f); 以形成具有選自由以下各式組成之群之式的化合物： 130387.doc 200848062
    其中R、R】、R2、R3、R4、Ra及X係如本文中所定義。 29. —種製造式i及iii之化合物的方法：
    130387.doc -18 - 200848062 其中RA為氫或甲基，χ為氯或氫，r4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷基， 其包含： 藉由選自由以下各方法組成之群的技術修飾化合物A、 化合物B、化合物Η或化合物c，其中該苯環之4，位置處 之第7胺基酸經氯、（：Η2ΝΗ〇：Η2Ρ〇3Η2或如本文中所定義 之胺基低碳烷基取代·· (a) 以三氟乙酸選擇性水解化合物a、化合物β、化合 物Η或化合物C以獲得單醣中間物； (b) 以第三丁氧魏基臨時性保護該單醣中間物之胺基； (0將該單釀之第一級醇活化成脫離基’諸如曱磺酸 基、甲苯績酸基、三氟甲磺酸基及其類似物； (d) 以疊氮化鈉置換該脫離基以形成疊氮基衍生物； (e) 還原該疊氮基以獲得式丨及iH之相應胺基糖衍生 物’其中RA為氫或甲基，χ為氯或氫，R4為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳烷 基。 種製造式ii及iv之化合物的方法：
    30 其令為氫或甲基，χ為氣或氫，r4為氫或 130387.doc 200848062 ΟΙ^ΝΗ^^ΡΟ3：»2或如本文中所定義之胺基低碳烷基， 其包含： 藉由選自由以下各方法組成之群的技術修飾化合物A、 化合物B、化合物η或化合物c，其中該苯環之4,位置處 之第7胺基酸經氫、CH2NHCH2P〇3h2或如本文中所定義 之胺基低碳烧基取代： (a) 以二氟乙酸選擇性水解化合物a、化合物b、化合 物Η或化合物c以獲得單ϋ中間物； (b) 以第三丁氧羰基臨時性保護該單醣中間物之胺基； (c) 將該單醣之第一級醇活化成脫離基，諸如甲磺酸 基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基及其類似物； (d) 以氰化鈉置換該脫離基以形成腈衍生物； 0)還原該腈基以獲得式1{及“之相應胺基糖衍生物， 其中Ra為氫或甲基，X為氯或氫，&為氫或 CH2NHCH2P〇3H2或如本文中所定義之胺基低碳垸 基0 130387.doc -20- 200848062 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    130387.doc
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