TW200848056A - Solid dispersion of a neurokinin antagonist - Google Patents

Description

200848056 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 疋ϋ基胺基伸烯 本發明關於含有神經激肽拮抗劑（特別 基醯胺）之新穎醫藥組合物。 更明確言之’本發明關於一種含有作為 (4R)-4-[N、甲基-Ν丨-(3,5-雙三氟甲基-笨甲刀 n — T 基）_ 胺基]-4-

宜越:Γ基） 丁 ·2_烯酸Ν·[(κ)_ε•己内醯胺_3·基].醯胺或 或/、溶劑合物及載劑之固態分散物。上述醫藥成分亦 稱為⑽斗⑻+⑽二㈣基）_3_(2_氧代氮雜環庚刀烧_ ^基）-胺甲醯基]_烯丙基）善甲基_3,5•雙（三氟子基）_苯甲酿 胺’具有如式I之化學結構。

Ψ — C

ϋ 【發明内容】 如式I之化合物（特別是其半水合物）適用於治療許多種與 神經激肽（Ρ物質、神經激肽Α、神經激肽Β)相關之疾病， 例如（1)内臟官能性蠕動障礙，其包括臟器過度敏感及/或 運動反應改變（包括電解質/水分泌），例如··官能性腸部疾 127492.doc 200848056 病及官能性腸胃疾病，例如：大腸激躁症（ibs)、便秘、 腹瀉g此性消化不良、胃-食道逆流疾病、官能性腹脹 及官能性腹痛，其它與臟器過度敏感相關之疾病，如術後 内臟疼痛，内臟平滑肌痙攣及激躁性膀胱及其它官能性腸 ； 部疾病（未必與臟器過度敏感或運動反應異常有關），如國 際專利申請案WO 〇3/66062所描述），或⑴）膀胱疾病， 如：尿失禁，例如：急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、混合 ( 型急迫性7壓力性尿失禁，或神經原性尿失禁（逼尿肌不穩 定及逼尿肌反射亢進、膀胱順應性下降、尿急感、膀胱相 關之内臟疼痛），如國際專利申請案w〇 〇5/39563所述。本 發明對於治療大腸激躁症（IBS)(尤其是以腹瀉為主的ms) 及官能性消化不良（FD)特別重要。國際專利申請案w〇 . 98/07694描述了製備式I化合物之方法，該申請案之内容已 - 以引用的方式併入本文中。 該化合物在一般給藥、製備蓋倫式藥物組合物方面特別 t y 困難，特定言之包括藥物生物利用度，個體間及個體内劑 量反應差異等問題，基於該化合物幾乎不溶於水之性質， 有必要開發一種非傳統劑型。 吾人已發現（4R)-4-[N，-甲基-N，-(3,5-雙三氟甲基_苯曱醯 • 基）_胺基]_4-(3,4-二氣苄基）-丁-2_烯酸N-[(R)i-己内醯胺_ 3-基]•醯胺可調配物成固體分散物，其具有有利之物理及 化學穩定性，且生物利用度高。 在第一態樣，本發明提供含有（4R)-4-[N，-甲基_n，-(3,5-雙二氟曱基-本甲醯基）-胺基]-4-(3，4-二氣苄基）_丁_2-稀酸 127492.doc 200848056 N-[(R)-s-己内醯胺_3_基]_醯胺或其醫藥上可接受之鹽及其 溶劑合物及载劑之固體分散物。 本文所用術語，，固體分散物"指含有至少兩種成分之固能 系統，其中_種成分大體上均勻地分散在另一種或其它多 種成分中。其包括固體或玻璃狀溶液，亦即成分之分散致 使系統具有一致或均一之化學及物理性質，或由單相組成 (如熱力學上所定義）。一種，，固體分散物”可以包括活性成 分與載劑介質之共沉澱物或共熔物，其中活性成分大體上 均勻地分散於载劑系統中。活性成分可以呈玻璃狀非晶態 或細晶分散形態存在。其可能為非晶態與結晶態之混合 體。術浯固體分散物也可以包括由一種以上的相組成之系 統。即活性成分可以在多種相中存在，如：純藥物相及/ 或含高量藥物相及/或含低量藥物相中。在上述多相系統 中，也有不含藥物的相。本文所用術語”固體分散物，，也包 括活性成分之低共熔混合物。固體分散物（包括固體或玻 璃狀溶液）已為人熟知並在先前技術中有詳細記述，例如 Α·Τ·Μ Serajuddini’W溶於水之藥物之固體分散物：先前 承、後續問題及最近突破（Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems and Recent Breakthrough)” J. Pharm· Sci. 88:1058-1066 (1999); C. Leaner及J· Dressman ”使用固體分散物提高口服 樂物之溶解性（Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions)1’歐洲製藥學及生物藥劑學期刊 (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics) 127492.doc 200848056 50.47-60 (2000)或 Chou 和 Riegelman，J. Pharm· Sci. 60 1281s. (1971)。 在本說明書及在隨後的請求項中，除非上下文要求，否 則單字，，comprise(包括），，，或其變化，，包含（c〇mprises)，，或 "含有（comprising)"，應理解為表示包含所述整體或步驟或 整體/步驟之群組，但未排除其它整體或步驟或整體/步驟 之群組。 八丄π

Ο ▼---^ ·」叫尔你§匕訂） 態，其令一個或多個原、子由具有相同原子序數，但原子質 量或質量數與通常在自然界中發現的原子質量或質量數不 同之原子取代。適於包含在本發明所指化合物中的同位素 實例包括氫的同位素，如：2Η及3η，碳的同位素，如. 及"C，氯的同位素，如：l6ci，_位辛， 如』F，硤的同位素，如：1231及1241，氮的同位素，如： N和N戰的同位素，如：15〇、17〇和18〇及硫的同位 素，如：35s外 式I化合物的某些同位夸布能 位素形’例如：彼等包含 射性同位素的化合物，可 樂物及或基質組織分佈研 究。放射性同位素氚（^)及 ^1 L)由於摻入容易並檢 測方便，因此特別用於此目 ^ 0士 用重冋位素如氘（2H)取代 π 某些治療優勢，該等優勢來自於較5之新陳 代謝穩定性，例如活體 陳 奸、、千哀狀長或劑量要求降低，因 此在-些U况下較有利。用發射正子 】 18f、15〇及13n)取代日士 冋4素（如C、 守，可以用於正子斷層掃瞒（PET)檢測 127492.doc 200848056 基質受體佔有率。 式!化合物之同位素標記形態通常可以利用熟 術者所知的習知方法或類似隨後實 、技 備，其中該等實例使用適當的同位素==法進行製 用的非標記試劑。 …劑代替先前使

在第二態樣，本發明提供含有固體分散物之醫藥組人 物，上述固體分散物含有（4R)_4_[N，·甲基暮（3 5雔一: 甲基-苯甲醯朴胺基]-4·(3,4•二氣节基）_丁_2_烯酸；；= s-己内醯胺_3妨醯胺或其„上可接受之鹽^ — 物，及載劑。 在第三態樣’本發明提供一種治療患有可用神經激肽拮 ^劑治療之病症之個體之方法’該方法包括將治療有效劑 里之含有固體分散物之醫藥組合物(上述固體分散物含有 (4R) 4 [N-甲基·ν，_(3,5_雙三氣甲基.苯甲酿基）_胺基] (3,2^基）-丁_2^酸叫(如-己内醯胺-3-基]_酸胺或 其醫樂上可接受之鹽或其溶劑合物及載劑)投與需要此等 治療的個體。 在第四態樣’本發明提供—種治療個體之方法，該個體 患有（1)腸胃疾病’特別是腹瀉為主的IBS及官能性消化不 良，（Η)膀胱疾病，特別是急迫性尿失禁，或（iii)呼吸系統 疾病特別疋哮％。該方法包括將治療有效劑量之含有固 體分散物之醫藥組合物(上述固體分散物含有(4R)_4供甲 基N (3,5-雙二氟甲基_苯甲醯基）_胺基卜4_〇,4_二氯苄基）_ 丁 _2_烯酸Ν_[(Ιι)-ε_&内醯胺_3_基]-醯胺或其醫藥上可接 127492.doc 200848056 受之鹽或其溶劑合物及載劑)投與需要上述治療之個體。 本發明之固體分散物可以使用許多種方法製備。

C 人在第-種方法中’使藥物或活性成分溶於一種溶劑中或 有種以上載劑的溶劑混合物中。一些或所有賦形劑 (如防黏劑、惰性填料、表面活性劑、潤濕劑、調整劑 或=加劑）亦可以呈溶解、懸浮或溶脹狀態存在於溶劑中 合物中。所產生的原料溶液或懸浮液可以透過喷 :乾燥法或喷霧造粒法乾燥，以形成固體分散物。術語喷 務，燥法指原料懸浮液或溶液原子化為小滴，並在具有蒸 發各劑之強勁駆動力（即熱乾燥氣體 …室中快速將溶劑從混合物中除去。術語喷;= ‘將洛液或_液喷射至合適的化學上及物理上惰性之填 料（即乳糖或甘露醇）上，通常利用雙向或三向喷嘴噴霧乾 燥。 •在第二種方法巾’將原料溶液域浮液霧化並將其在喷 務乾燥器或流化嗔霧乾燥哭 _ ▲ 、務乾岛w之處理至中乾燥形成原粒子， 6亥原粒子隨後在流化床中凝集。 在第三種方法中，藉由將原料溶液或懸浮液在流化床型 處理機或充滿惰性填料之盤式塗覆機之處理機室令霧化， :字”乾&在乾秌期間，填料凝集及/或被固體分散物 塗覆及/或鋪層。可使用下方喷霧或上方噴霧法以下方 噴霧法較佳。 在第四種方法中，藉由將藥物及/或載劑熔融以製備固 體分散物。在適合的流化床處理機(噴霧_凝固法)中使溶融 127492.doc 200848056 刀：物務化及再凝固。或者，亦可使用在可加熱高剪切混 合器中進行典型熔融造粒法。 ; 種方去中，在向溫下及/或部分真空下，例如： 在類㈣轉蒸發n之處理機或槳式乾燥機型處理機中將原 料/合液或懸浮液乾燥及/或乾燥並切段。 、在第/、種方法中’利用溶融擠壓機，藉由熔融原料藥及/ 或載劑，製備固體分散物。 、…種方去中，在填料存在下，藉由炼融藥物及/或 載刈衣備固體分散物，其中利用熔融擠壓機凝集及/或 塗覆填料顆粒。 二第八種方法中，利用-種溶劑或-種低熔點物質(例 h 口物增塑劑、蠟、表面活性劑）溶解藥物，以製備 口體刀政物，然後利用熔融擠壓機將該固體分散物摻入載 劑中。 在第九種方法巾，利用_種溶劑溶解藥物，並減壓乾燦 (m Hi擠壓機之真空抽氣孔前後使用密封元件），以 製備固體分散物。 »十種方法中，藉由沉殺法，例如將原料溶液或懸浮 液” C02或任何其它非溶劑/反溶劑快速混合，以製備固體 分散物。 用於溶劑蒸發法之適合溶劑為醇類，如：乙醇、甲酸、 丙醇異丙醇及丁醇。調類，如··丙嗣、甲基乙基嗣及 ”匕夕種/合j，如·二氣甲烷。亦可使用該等溶劑之混合 物。溶劑或溶劑混合物亦可含有至多桃的水，以增加原 127492.doc 200848056 料中所選用高分子載體之溶服度，從而最終使產物（固體 分散物）達最佳分散程度。本發明之固體分散物亦可進一 步加工成錠劑或朦囊形式或可加工成多粒子系統，例如： . 供組成之微錠或倒入口中之顆粒或口服散劑。另一個可能 - 性係將固體與其它賦形劑（亦即抑制再結晶/沉澱之聚合 物、掩味成分等）共同分散於適合的稀釋劑中，以提供具 有有限的使用穩定性之用於兒科治療之立即可用之懸^物 調配物。 本發明一項實施例提供了一種含有（4R)_4_[N，_甲基 (3,5又一鼠甲基-本甲醯基）·胺基]_4-(3,4-二氯节基）_丁_2 烯酸·Ν-[(ΙΙ)_ε-己内醯胺-3-基]-醯胺或其醫藥上可接受之 鹽及其溶劑，及作為載劑之聚合物載劑之固體分散物。 適合的聚合物載劑包括水溶性聚合物，最好纖維素衍生 物如·沒丙基甲基纖維素（HPMC)、經丙基纖維素（hpc) 或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)或共聚維酮（c〇p〇vid〇ne)(i•乙烯 基-2-吡咯烷酮及醋酸乙烯酯之共聚物）。利用具有低表觀 動力黏度（如·於2 0 C下在2 %重量百分比之水溶液中測得 約0·01 cps至1〇〇 cps，例如：約〇 〇1 cps至約5〇 cps，最好 約 〇·〇1 cps 至約 20 cps，例如HPMC 3 cps)之 HPMC，可能 獲得良好結果。HPMC為人所熟知，且說明於例如：醫藥 賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第二 版’大不列顛醫藥協會及美國醫藥協會，1994，第229至 232頁），其内容已以引用方式併入本文中。HPMC包括可 在市場上購得商標Pharmacoat® 603(信越公司（ShinEtsu 127492.doc -13- 200848056 ⑶mpany)產）之HPMC 3 cps。亦可，例如按商標

Povidone®(醫藥賦形劑手冊，第392-399頁）構得pvp，二 平均分子量約8,000至50,000道爾頓之PVP較佳，例如pvp K30。 適合的聚合物載劑亦包括隨pH變化出現不同溶脹性之聚 合物，其可能減緩或避免固體分散物中之藥物在胃環境中 釋放，但可在腸液中溶脹或溶解。該等用於錠劑腸溶性包 衣之聚合物實例包括纖維素衍生物醋酸羥丙基甲基纖維素 琥珀酸酯（HPMCAS)，例如Aqoat MF或HF及羥丙基甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯（如HPMCP-HP50或HPMC-HP55)。適合 的聚合物載劑亦包括一種選自由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸 酯、丙烯酸及丙烯酸酯組成之群之單體形成之共聚物，例 如該等已知並以商標Eudragit(g) L (R5hm pharma公司產）市 σ之載剤。特別佳聚合物係選自由甲基丙浠酸與甲基丙烯 酸低碳烷基酯組成之群之單體形成之1:1或1:2共聚物， 如：由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯形成之1:1或1:2共聚 物。1 ·· 1共聚物可在市場上購得商標為Eudragi^ L之商 口口 ’ 1·2共聚物可在市場上購得商標為Eudragit@ [之商 。口。特別佳聚合物係甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之1 ··丨共聚 物’其已為人熟知並在市場上以商標仙心叫衍⑧L1〇〇-5〇〇 出售。腸〉谷聚合物亦可與不耐胃液（如HpMc或pvp)之聚合 物共同使用’以使GIT中達最適當之局部可用藥物濃度， 從而達最佳生物可利用率。 在另一實施例中，該聚合载劑包括： 127492.doc •14- 200848056 (i) 羥丙基纖維素（HPC)或其衍生物。hpc衍生物之實例 包括该荨在水性介貝（例如水）中具有低動力黏度，例 如：約0.01 cps至約400 cps，例如：約〇 〇1 cps至約 150 cps，該黏度係在20°C下，在2%水溶液中測定。 較佳HPC衍生物具有低取代度，且平均分子量為例 如：約5000至200,000道耳頓，例如：約5〇,〇〇〇至約 15〇,〇〇〇道耳頓。市售HPC之實例包括Aqual〇n公司生 產之 Klucel® LF、Klucel® EF及 Klucel® jf ;及日本 曹達株式會社（Nippon Soda Ltd)生產之Niss〇® HPC_ (ii) 一種環糊精，例如：β_環糊精或心環糊精。合適的 環糊精實例包括甲基-β_環糊精；二 經丙基-β-環糊精；糖基-β—環糊精； 二曱基-β-環糊精； ;麥芽糖基-β-環糊 精；磺基-β-環糊精；β_環糊精之磺基_烷基醚，例如

%糊精及麥牙糖基_ α_環糊精；

(iv)聚甲基丙烯酯（不僅耐胃液）

127492.doc -15- 200848056 似尿素之物質)之非聚合物载劑。 該載劑可另外包括 非離子性、離子性 =^表面活性劑或潤濕劑，如 表面活性劑劑之二 取榀" 1之實例包括聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共 二⑽段共聚物’已知產品例如商標―或 ^ # 一 化乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯（包括單月

土 ；土 8曰—月桂基酉旨、棕摘基酯、硬脂基醋及油烯基酯， :類已知商標名稱係丁一、聚氧乙烯脂秦，包括 氧—乙烯硬月曰酸酉旨，此類已知商標名稱係⑧、聚氧 醚’已知商標名稱係叫⑧，烧基硫酸納及燒基 Ά鈉’及烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚基聚乙二醇琥 pos)、脂肪酸聚合甘油醋、伸職多元㈣或 酉日XK乙一醇甘油基脂肪酸醋、目帛及其衍生物、轉酯 化、聚氧乙基^辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酉旨、pEG固 醇醚、磷脂類、脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸酯及脂肪酸磺酸 酉曰、申鏈或長鏈烷基（例如，銨鹽、膽汁酸或其 鹽，例如膽酸、乙醇酸或其鹽，例如膽酸鈉及飽和C⑺至 C22脂肪酸之聚氧化乙烯單酯。 在另一實施例中，本發明提供一種含有固體分散物之醫 藥組合物（上述固體分散物含有（4R)_4_[N，_甲基_N,_(3,5_雙 三氟甲基-苯甲醯基）_胺基]_4·(3,4_二氯苄基）_丁-2_烯酸N_ [(R)4-己内醯胺_3_基卜醯胺或其醫藥上可接受之鹽，聚合 物載劑及pH值調整劑，如··酸、鹸或緩衝劑，其可能阻礙 或提高聚合物載劑在GIT中溶脹，因此允許將藥物釋放至 127492.doc •16- 200848056 :填料、崩散劑、抗氧 固體分散物本身之_部 部分包括在其中時，其 ’形成固體分散物，或 機中用作初始物質（填 所需位置）。此外習用添加劑，如 化劑、黏合劑或防黏劑可能成為 分。當此等添加物作為分散物一 可溶解或懸浮或混合進入原料中 者在盤式塗覆機或流化床處理 料）。

Ο 適合的PH值調整劑包括（但不限於）摔樣酸、乳酸、丁二 酸’及如··乙酸鈉、氧化約、氫氧化鈉及緩衝系統的鹼 類。適合的填料（或稀釋劑）物質包括（但不限於）水溶性或 非=溶性化合物，> :乳糖、聽、直鏈澱粉、葡萄糖、 甘露醇及環己六醇、木糖醇、微晶型纖維素，但最好為乳 糖、甘露醇或微晶型纖維素。微晶型纖維素可按商標 Avicel®、Pharmacel®、Emcocell⑧、Vivapur⑧從市場上購 得，最好為Avicel®，例如從FMC公司購得（醫藥賦形劑手 冊，第84-87頁）。填料亦可以大體上球形之顆粒（如小珠或 微丸）之形式使用。用於包衣及覆層技術之較佳起始原料 為Cellets®、Celsphere®。適合的填料及防黏劑亦包括膠 體石夕石，如：Aerosil® 200或滑石。 醫藥上可接受之崩散劑實例包括（但不限於）澱粉；黏 土；纖維素；海藻酸鹽；樹膠；交聯聚合物，例如交聯聚 乙烯基比洛烧酮或克洛帕維酮（crospovidone)，例如：國際 特品有限公司（International Specialty Products，Wayne，NJ) 生產之POLYPLASDONE XL ;交聯羧甲基纖維素鈉，例如 FMC公司生產之AC-DI-SOL ;及交聯羧甲基纖維素每；大 127492.doc 17 200848056 豆多醣及關華豆膠。 本發明之醫藥組合物可另外包括常用於製備劑型的賦形 劑’如ί散劑、潤滑劑、滑動劑、黏合劑和填料。

ί 醫藥上可接受之潤滑劑及醫藥上可接受之滑動劑之實例 包括(但不限於)膠體矽石、三石夕酸鎮'澱粉、滑石、三鹼 價碌酸約、硬脂酸鎂、硬脂酸銘、硬脂酸辦、碳酸鎂、氧 化鎂、聚乙二醇、纖維素粉末、二十二碳酸甘油醋、硬脂 酸、氫化t麻油、單硬脂酸甘油醋及硬脂基富馬酸納。 西藥上可接文之黏合劑實例包括（但不限於）澱粉；纖維 素及其衍生物，例如：微晶纖維素，例如：FMC公司（賓 西法尼亞州費城）生產之AVICEL PH、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素及陶氏化學公司（D〇w Chemical c〇rp)(密歇根 州Midland)生產之羥丙基甲基纖維素METH〇CEL ;蔗糖； 葡萄糖；玉米糖漿；多醣；及明膠。 醫藥上可接受之填料及醫藥上可接受稀釋劑之實例包括 (但不限於）糖粉、可壓縮糖、右旋糖類、糊精、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、微晶纖維素、纖維素粉末、山梨糖醇、蔗 糖及滑石。 本發明之醫藥組合物可另外包括添加劑或成分，如··抗 氧化劑（例如：抗壞金基棕櫚酸酯、丁基經基窗香鱗 (BHA)、丁基羥基甲苯（BHT)、生育紛、沒食子酸丙酯及 富馬酸）、抗微生物劑、酶抑制劑、穩定劑（例如丙二酸）及/ 或防腐劑。 該活性成分含量可占組合物重量約0.01%至約80°/〇 ;例 127492.doc -18- 200848056 如’含量重量比為約〇 〇1%至約8〇%，〇 1%至約7〇%，如： 1% 至 60% ’ 例如 2〇/〇、5%、1〇%、2〇%、3〇%、4〇%、5〇% 或 60%。 在根據本發明固體分散物中，載劑與醫藥成分（即（4R)- 4-[N -曱基-N -(3,5-雙三氟曱基_苯曱醯基）·胺基]-4-(3,4_二 氯苄基）丁 -2-烯酸己内醯胺基]-醯胺或其鹽或 其/合A彳合物）之重量比為1:〇 〇1至丨：〇 8，最好為至 1:0.8 。

L) 。亥載劑（取好為聚合物載劑）之含量可占組合物重量約 0.1%至 99.99% 〇 田含有增塑劑或表面活性劑時，其一般含量為占該組合 物重量約〇·〇1%至約5〇WU如：約1%至約30%重量比， 例如5%至20%重量比。 :西藥組合物中含有崩散劑時，其一般含量為占組合物 ^ f Θ 1%至約3G% ’占組合物重量約5%至約10%至約 20% 〇 當含有填料時，其一般含量可占組合物重量約〇〇ι至約 "%，例如約〇·5至7〇%重量比，如：占該組合物重量約 3 0%、40% 或 5 0% 至約 6〇〇/〇。 當含量潤滑劑時，苴一妒人旦 /、力又3里可占組合物重量約〇 . 1 〇/〇至 約5% ;而滑動劑之含量 · ^ ^ ^ ^ ^ ^ ~ 1巧如·可占組合物重量約〇 1 〇/0 至約10%。 當含置添加劑，例如技翁 乳化背j日守，其一般含量可占组合 物重量約0.05-5%，最好占紐人仏 取卞5組合物重量0.05-1%。 127492.doc -19- 200848056 當含量pH值調整劑時，其一 0·05-20ο/〇 〇 般含量可占該組合物 重量約 本發明之固體分散物最好以單位劑型配製，例 形成錠』、膠囊或多粒子系統’例如··顆粒、粒劑或散 劑，用於給筚。♦号Γ έ日人必g 糸田該組合物呈單位劑型時，各單位劑量宜 包含(U 至 15〇mg 活性劑，例如：〇.lmg、img、5mg、i〇 叫、15 mg、25 mg、50叫，或1〇〇 mg，例如5至1〇〇叫活 性劑。上述單位劑型適合於每天給藥⑴次，取決於特定 治療目的、治療階段等。多粒子系統(即微錠)已顯示需要 進-步減少通常具高吸濕性的崩散劑需要量（因為多粒子 系統表面積較大）’且基於其吸水性低於整體劑型之吸水 性’因此可能具有較高物理穩定性。 可例如利用腸溶性包衣包覆所使用劑型，例如：錠劑、 微錠、珠粒、丸粒、顆粒、粒劑或散劑。適當的包衣可能 包括（但不限於）醋酸鄰苯二甲酸纖維素；鄰笨二甲酸羥丙 基甲基纖維素；聚甲基丙烯酸共聚物，如：L或 Eudragit S ;或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，如·· MF 或 HF 〇 醫藥組合物之單位劑量最好分隔在適當的發泡殼包裝 中，以避免吸濕引起晶體形成，吸濕通常負向影響該組合 物之穩定性。此點對組合物含有吸濕物（如：某些崩散劑） 時尤其重要。 當經口給藥時，本發明之醫藥組合物顯示出尤其優越的 性質，例如在標準生物利用率試驗中獲得的一致且高度之 127492.doc -20- 200848056 生物可利用帛。此等試驗係利用色層分析法（例如抑LC)在 動物（例如大鼠或犬或健康志願者）身上進行。 本♦明由下列非限制性的實例進行說明。 【實施方式】 實例 该等實例中’’化合物A，，係微粉化（4Ry4_[N、甲基_n，_(3,5_ 雙三氟甲基-苯甲醯基）_胺基]_4_(3,4-二氣苄基）_丁_2_烯酸_ Ν-[(ΙΙ)-ε-己内醯胺_3_基]•醯胺半水合物。 一種包含在下表1中所列組分之對照物配方係製成含於 硬膠囊中的粉末混合物。 表1 1分 一 質量(mg/HK) 化合物A(活性成分） 20.0 49.0 克洛帕維酮(崩散劑） 10.0 月桂基硫酸酸鈉(表面活性劑） 20.0 Aerosil 200(滑動劑） 0.5 硬脂酸鎂(潤滑劑） 0.5 實例1 喷霧乾燥的固體分散物 在Buechi-Minispary裝置中製造固體分散物1Α及1(：至 IK。1A、ID、IE、1F及固體分散物1G_1K之製法為將化 合物A溶解於丙酮與（無水）乙醇之1:丨混合物中製備。對於 固體分散物C，使用丙酮與乙醇（酒精度94%)(=含水及異丙 醇之乙醇品質）之1:1混合物。 127492.doc -21 - 200848056 當形成澄清溶液時，添加表2及3中所列之其它組分至該 混合物，以得到原料懸浮液或原料溶液。在該等原料中典 型的固體與液體比例為1:5至1:7。將該原料喷入噴霧乾燥 器的熱氮氣蒙氣中，在約90°C的產物溫度下去除溶劑。從 處理機中收集該固體分散物之粉末。

固體分散物1B係在試驗用喷霧乾燥器Niro Mobile Minor 上製備。使用丙酮與乙醇（酒精度94%)(=含水及異丙醇之 乙醇質量）之1:1混合物。當形成澄清溶液時，將HPMC加 入該混合物中，以得到原料懸浮液。在加入聚合物後，將 該原料強力攪拌至少1小時。隨後，通過IKA研磨機（Pilot SN1102)進行濕磨。將所得的原料霧化噴入喷霧乾燥器之 熱氮氣中，在約90-100°C之產物溫度下去除溶劑。在旋流 排放閥上收集乾燥的固體分散物粉末。 表2 組分 1A 1B 1C 1D 1E 1F 化合物A (活性成分） 20% 40% 60% 80% 40% 20% HPMC-3 cps (聚合性載劑） 80% 60% 40% 20% 55% 70% Myrj 59 (表面活性劑） 5% Poloxamer 188 (表面活性劑） 10% 表3 組分 1G 1H 1J 1K 化合物A(活性成分） 80% 40% 60% 20% PVPK30(聚合性載劑） 20% 20% 40% 80% 127492.doc -22- 200848056 取一部份該等固體分散物與表4或表5所列之賦形劑摻 合，然後將摻合的混合物壓縮成錠劑（T)或填入硬膠囊 (H)。 表4 組分 1L 1M IN IP 旋劑 錠劑 2x錠劑 錠劑 固體分散物 100 mg 1A (20%) 50 mg IB (40%) 63.5 mg IB (40%) 166.65 mg 1C (60%) 乳糖 210.8 mg 175.5 mg 156.25 mg 274.35 mg 羧曱基纖維素鈉 (崩散劑） 80 mg 18.75 mg 25.0 mg 50.0 mg 膠體矽石 (潤滑劑） 6,0 mg 3.75 mg 3.75 mg 4.0 mg 硬脂酸鎂 (潤滑劑） 3.2 mg 2.0 mg 2.5 mg 5.0 mg 錠劑/膠囊1L、1M、1N及1P中所含化合物A之質量分別 為 20 mg、20 mg、2.5 mg和 100 mg。 表5 組分 IQ 1R IS I 旋劑 錠劑 固體分散物 50 mg 1E (40%) 125 mg IF (20%) 166.7 mg 1J (60%) 乳糖(填充劑） 175.5 mg 125 mg 275.3 mg 羧甲基纖維素鈉 (崩散劑） 18.75 mg 150.0 mg 膠體矽石(潤滑劑） 3.75 mg - 4.0 mg 硬脂酸鎂(潤滑劑） 2.0 mg - 4.0 mg 錠劑/膠囊1Q、1R、is中所含化合物A之質量分別為20 mg、25 mg、100 mg 〇 測定了一些錠劑/膠囊之溶解速率，得出下表6所示之結 果。在所有情況下，在50 rpm槳速、37°C溫度下將錠劑/膠 127492.doc -23- 200848056 囊加入含有1000 mL 0·1 N HC1與0.3% Tween® 20之溶液 中ο 表6 時間 對照物(°/〇) 1L(%) IN (%) 1Q(%) 1R (%) 20 min 63.5+10.8 80.2±5.5 n.d. - 91.2+4.4 30 min 69.4+11.9 90+3.7 98.6+1.5 83±1 100·9±1.1 60 min 74.4+13.6 94+0.3 101.2+0.5 87+0.5 101·2±0·5 其中n.d.=未測定 表6顯示，觀察到固體分散物溶解速率明顯比對照物提 高。 固體分散物與錠劑儲存在25°C和60%相對濕度下之密閉 及開放容器中及40°C和75%相對濕度下之密閉及開放容器 中。然而，在所有情況下，藉由差示掃描熱量法及X射線 粉末繞射（XRPD)測定發現，在3個月中均沒有觀察到晶體 結構變化。此表示固體分散物即使在加速條件下（即 40°C/75%相對濕度，開放）仍保持非晶形。 過飽和試驗 在不同介質中探討以HPMC為主之固體分散物1B(組分 1B)及以腸溶性HPMC-P為主之固體分散物2D(組分2D)之活 體外溶解性，並與結晶半水合物或非晶形化合物A相比 較0 127492.doc -24- 200848056 表7 化合物A晶體 (半水化合物） 化合物A晶體-非晶形 組份1B 化合物A (mg/ml)〜4 mg/ml = 100°/❶釋放 介質 時間 濃度[mg/ml] 濃度[mg/ml] 濃度[mg/ml】 SGF 10 min 0.000 0.491 1.817 30 min 0.000 0.000 1,675 60 min 0.000 0.000 1.407 180 min 0.000 0.000 0.000 FaSSIF 10 min 0.000 0.102 1.191 30 min 0.000 0.063 0.258 60 min 0.000 0.009 0,240 180 min 0.000 0.000 0.048 FeSSIF 10 min 0.062 0.531 1.378 30 min 0.054 0.575 1.279 60 min 0.056 0.048 0.711 180 min 0.044 0.049 0.086 SGF=人工胃液，FaSSIF/FeSSIF=禁食/已餵食片 欠態人工腸液 組分1B之活體外溶解性明顯優於半水合物或非晶形化合 物A，證實了該化合物之固體分散物配方原理。 此外發現活性化合物A具有在溶解時快速沉澱之強烈傾 向。此沉殿部份之生物可利用率應該低/或沒有。令人驚 訝的是，固體分散物系統1B明顯延遲沉澱，並顯示出對已 溶解化合物具有穩定效應。 127492.doc 25- 200848056 表8 組分2D 化合物A (mg/ml)〜4 mg/ml = 100%釋放 介質 時間 濃度[mg/ml] SGF 10 min 0.000 30 min 0.000 60 min 0.000 180 min 0.000 Buffer pH 7 10 min 0.668 30 min 4.173 60 min 2.706 180 min 1.986 SGF=人工胃液 用腸溶性聚合物HPMC-P(參見表9，實例2)製成的該固 體分散物系統2D(組分2D)在胃液（SGF)沒有釋出活性化合 物。基於此點，可避免化合物A於胃液環境中之快速沉 澱。該固體分散物系統2D在中性pH下表現非常良好， 1 00%的藥物在30分鐘内溶解，表示腸溶性聚合物為可以 減少或避免化合物A在胃内沉澱的可靠選擇。 實例2 在流化床處理機中製造之喷霧造粒固體分散物 固體分散物2A至2D係利用下表9中所列組分製備。 取化合物A溶解於丙酮與乙醇混合物之1:1混合物，形成 澄清溶液。隨後，取該聚合物載劑懸浮於該混合物中。典 型的液體與固體之比率為1:5至1:7。取惰性填料材料（例 如：乳糖）與防黏劑（例如Aerosil® 200)摻合，並在實驗室 規模流化床處理機（AeromaticTM)中，在溫暖的處理氣流中 流化，原料經由上方噴霧二流體喷嘴霧化進入處理機中， 在蒸發溶劑同時引起填料凝集，並被固體分散物包覆。典 127492.doc -26- 200848056 型產物溫度為20-5(TC。從該處理機的產物容器中收集該 固體分散物之自由流動顆粒。 表9 組分 2A 2B 2C 2D 2E 化合物A (活性成分） 30% 30% 27.3% 30% 30% HPMC (聚合物載劑） 40% 40% 36.4% HPMC-P (HP-50) (功能性載劑） 40% 40% 乳糖(填充劑） 27% 27% 甘露醇SD200(填充劑） 27% 27% Celphere⑧ SCP100 (填充劑） 32.7 Aerosil® 200 (防黏劑） 3.0% 3% 3.6 3% 3% 取一些固體分散物顆粒進一步加工成錠劑或膠囊作為最 終劑型。上述目的可以藉由固體分散物顆粒與表1 〇中所列 賦形劑摻合，並將摻合的混合物壓縮成錠劑（T)或填入硬 膠囊（H)。 表10 組分 2F 2G 2H 2J 2K 固體分散物 83.3 mg 2A (30%) 83.3 mg 2B (30%) 100 mg 2C (27.3%) 83.3 mg 2D (30%) 333.3 mg 2B (30%) 乳糖(填充劑） - - - - 108.167 mg 微晶型纖維素 (填充劑） 187.5 mg 187.5 mg 170.8 mg 187.5 mg 質甲基纖維素鈉 (填充劑） 編 鐘 35.0 mg 共聚維嗣(崩散劑） 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 15.0 mg 矽酸膠(潤滑劑或 滑動劑?） - 5.0 mg 硬脂酸鎂(潤滑劑） 2.2 mg 2.2 mg 2.2 mg 2.2 mg 3.5 mg 錠劑/膠囊2F、2G、2H及2J中所含化合物A之質量為25 mg，但在2K中所含化合物A之質量為100 mg。 127492.doc -27- 200848056 測定了一些錠劑/膠囊的相對溶解性，得出下表11所示 之結果。在所有情況下，在50 rpm槳速，37°C溫度下將錠 劑/膠囊加入含有1000 mL 0.1N HC1與0.3% Tween® 20之溶 液中。 表11 時間 2F (%) 2G (%) 2H (%) 2 J (%) 30 min 71.0+1.1 53.6+1.5 70·0±2·2 78.0+3.6 60 min 78.3+1.1 55.3±1.4 77.9±1·9 78.7+2.3 75 min 81.4+0.7 56.7+1.1 83.2+1.4 79.1+2.2 固體分散物與錠劑儲存在25°c和60%相對濕度下之密閉 及開放容器中，及40°C和75%相對濕度下之密閉及開放容 器中。然而，在所有情況下，藉由微差掃描熱量法及X射 線粉末繞射（XRPD)測定發現，3個月中沒有觀察到晶體結 構變化。此表示固體分散物即使在加速條件下（即 40°C/75%相對濕度，開放）仍保持非晶形。 實例3 熔融擠出之固體分散物 混合化合物A與HPMC，並熔融擠出成為固體分散物。 按照實例1製備含有25 mg非晶形化合物A(作為基質固體 分散物）、187.75 mg微晶型纖維素、10 mg Crospovidone® 及2.25 mg硬脂酸鎂之錠劑。熔融擠出該等物質，形成固 體分散物3A及3B。該等固體分散物含有下表12所列之組 分0 127492.doc • 28 - 200848056 表12 組分 I^ 3A 3B 化合物A 25% ''~1 ——50ο/Γ^ HPMC ! 75% 50% 一 — 固體分散物與錠劑儲存在25°C和60%相對濕度下之密閉 及開放容器中，及4(TC和75%相對濕度下之密閉及開放容 器中。然而，在所有情況下，藉由微差掃描熱量法及X射 線粉末繞射（XRPD)測定發現，3個月中沒有觀察到晶體結 構變化。此表示固體分散物即使在加速條件下（即 40°C/75%相對濕度，開放）仍保持非晶形。 實例4 生物可利用率研究 材料與方法·根據瑞士動物福利法（Swiss Animai Welfare regulations)，利用來自馬歇爾農場（美國N〇rth 或來自

Harlan(法國）之成年公米格魯犬d〇g)(體重9至Μ 之 家畜）進行生物可利用率比較試驗。 格，禁食-晚，在給藥後再禁食5至6小時。該:動 天得到300至350 g標準顆粒狗糧。每種劑型至少使用八隹 動物(只要有可能)，將來自同一組中的犬再次用於隨後： 實驗’利用交叉或拉τ方陣研究設計，以獲得相對的 内比較值。 五 化合物Α之膠囊與錠劑調配物係置人深喉部經口 然後㈣:水清洗，和水吞服。在給藥前及直到^後 48J # k别腿静脈（ν· cePhaIica)收集血樣至含肝素^聚 127492.doc -29- 200848056 如針筒中。通常從每條犬收集至多12個，特殊時至多Η 固血樣，以得到藥物濃度隨時間變化之準確圖形。在2150 g =作用下收集血漿’並冷來儲存以備分析。在解束'使 蛋白質沉㈣制甲醇再組成樣品後，樣品連續依序進行 :PLG/質譜分析(常壓下化學離子化界面），樣品定量下限 為1 ·〇 ng/mi。 由口服不験劑㈣物以及對照物膠囊後之ρκ參數得 出下列結果（比較下表13): (a) 固體分散物調配物相當早即達到峰值含量，平均ha為 1至1.5小時’然後快速下降，然而給藥24小時後之血 聚中含量仍接近或高於定量極限，有些動物甚至每隻 只服用了 2〇mg。 (b) 有時，特別是高劑量組，在服用固體分散物調配物Μ 小時後，觀察到第二個高峰，大多數情況下比第一個 高峰低，上述現象在一些犬個體中比在其它犬個體中 明顯；出現第二高峰之原因仍不清楚，特別因為該第 二高峰無法在中劑量犬組再次出現，因此在約24小時 附近再增加取樣點。 ⑷PK非線性趨勢明顯，隨著劑量增加，劑量與 AUC/劑量下降：嚴謹的數據比較僅能在相同劑量内進 行。 相同劑量内： (a) —方面與含在標準粉末混合物中的微粉化藥物之對照 物膠囊相比’另-方面與含有3〇%藥物之炼融擠出旋 127492.doc •30- 200848056 劑3 Α相比，固體分散物調配物顯示出約高兩倍的生物 可利用率。 (b) 在禁食犬模式中，加入表面活性劑並未對固體分散物 之口服生物可利用率有正向影響。 (c) 20-40%範圍内之藥量、所選用之聚合性載劑（HPMC、 PVP)及製造流程（喷霧造粒、喷霧乾燥）均對呈固體分 散物供給禁食犬服用之藥物之生物可利用率沒有相關 影響。

固體分散物調配物被快速吸收，在禁食犬模式中係提高 化合物A之生物利用率之極好方法。 表13 標稱劑量 Tmax (hr) Cmax (ng/mL) Cmax/dose* (ng/mL)/(mg/kg) AUC (0-48 hr) (ng/mL)*h AUC (0-48 h)/dose* (ng/mL)*h/mg/kg) 對照物 20 mg 1.5 721±285 385±285 2623±1584 1397+811 1L 20 mg 1.13 1483+636 901±321 5505±2413 3361±1261 1M 20 mg 1.38 1692+859 996±438 6135±2663 3627±1346 1Q 20 mg 1.00 1219±779 723±422 4871±2394 2875±1240 1R 50 mg 1.2 1920±995 384±200 11600±4180 2320±839 1P 100 mg 1.5 2368+654 270±81.2 17461+10433 1996±1170 1S 100 mg 1-1.5 1876±789 212±85.5 15553±10493 1826±1375 2K 100 mg 1-4 1981±1110 227±125 16327±7303 1893+876 2F 25 mg 1.09 1440+544 766±289 4950±1950 2633±1037 1N 25 mg 1.06 1620±555 768±263 5870±2330 2782+1104 3A 25 mg 1.5 836±516 398±246 2790+1540 1329+733 *資料齊 量標準化至1 mg/kg，假設劑量線性 ί 比較20 mg劑量之對照調配物與固體分散物調配物（1L、 1M、1Q)，發現以固體分散物為主之調配物之Cmax與AUC 明顯較高。 實例5 具有喷霧造粒固體分散物之微錠 -31 - 127492.doc 200848056 取一些固體分散物進一牛 ^ ^ ^ ^ . ^ v加工為微錠，作為最終劑型或 作為可進一步加工fgp^j十 — 衣、膠囊充填）之中間產物。上述 目的可耩由將固體分％ % , 餸刀放物顆粒與表14所列賦形劑混合，缺 後將混合物壓縮為小的料 ~ j的从叙（直徑為2 mm)達到。一片微錠 之重量約8 mg ’其含劑量為〇 5叫之活性化合物。例如： 為了提供25 mg劑量，可在適合的膠囊充填機上充填⑼片 微旋至一粒硬膠囊中。 表14 成分 mg/旋劑 喷霧造粒固體分散物 192.30 無水乳糖 183.70 克洛帕維酮XL 20.00 硬脂酸鎂 4.00 最終總摻合物 400.00 ' 在所給實例中，崩解劑克洛帕維酮XL之量為相當低之 5%，且完全足以使25 mg劑量之活性化合物之達到良好溶 G 解性。表15顯示了含有〇%(第1批）、5%(第2批）及10%(第3 批）克洛帕維酮之該劑蜇之釋放圖形。 表15 時間 第1批 第2批 第3批 〇 0 0 0 \j 5 76.4__ 46.6 3.3 15 91.6 94.1 21.1 X w/ 30 45 __917__ 89.8__ 92.6 63 89^8 ^ 82.3 60 一 84.8 85.5 90.3 \j\j 75 83.2__ 82 91 127492.doc -32- 200848056 即使具有較低崩散劑濃度（與正常鍵劑相比）之微鍵仍可 維持極佳釋藥性能，且均勻 J J刀师在活體之胃腸道内。另外 的功能性塗層（即腸、、交& I P腸/合ϋ包衣）應可更精確傳送藥物至定 點。 實例6 以嘴霧造粒固想分散物含在水介質之分散液遞送兒科藥物 用於兒科之液體劑型（即糖漿、懸浮液）最好考量患者順 應性。如果在間隔3小時内投與新鮮製備之懸浮液，則可 使用化合物（4RM_[N，·甲基_ν，_(3,5•雙三氟甲基_苯甲酿 基）-胺基]-4-(3,4-二氯节基）_丁_2_烯酸N_[(R)_s_己内醯胺· 3-基]-醯胺透過實例2於水性介質中形成之固體分散物。水 性介質應包括6%(重量百分比）HpMC或6%(重量百分 比）PVP、6%缓甲基纖維素鈉、HpMCAS溶液以防止化 合物提前沉澱。此外，可加入掩味賦形劑（矯味劑、甜味 劑）’使患者更能接受。已發現在水性介質中之羥丙基纖 維素（HPC)可加速再結晶/沉澱，因此應避免使用。 製備方法： 1 ·將所而里的水置入適當尺寸的燒杯，加入適量（例 如）HPMC或P VP，然後強力攪拌直至聚合物溶解。 2.緩慢地將固體分散物加入攪動的水的旋渦中，在加入 粉末後再持續攪拌15-30分鐘。 形成幾乎澄清、黏稠的溶液，仍可在溶液/懸浮液中看 到來自該固體分散物的非常細的Aer〇sil粒子。 若需要，另外加入掩味賦形劑（矯味劑），並保證備妥立 127492.doc -33- 200848056 即可用的懸浮液將在3小時内服用。 從表16可見，依據喷霧造粒固體分散物調配物製備的不 同濃度（2 mg/ml至30 mg/ml化合物）懸浮液在4小時間隔内 • 具有足夠之化學及物理使用穩定性。在偏光顯微鏡下檢查 - 懸浮液之物理穩定性（再結晶/沉澱），且亦適當。 表16 濃度[mg/ml】/在室溫 化合物含量 降解產物 降解產物 下的測試時間點[h】 [%] 各[%] 總和[%】 開始* 99.8 <0.1 <0.1 30 mg/ml/2h 100.3 <0.1 <0.1 30 mg/ml/4h 99.2 <0.1 <0.1 3 mg/ml/2h 99.3 <0.1 <0.1 3 mg/ml/4h 99.0 <0.1 <0.1 2 mg/ml/2h 99.2 <0.1 <0.1 2 mg/ml/4h 99.7 <0.1 <0.1 1， 127492.doc -34-

Claims (1)

1. 200848056 十、申請專利範圍： 1· 一種固體分散物，其包括（4R)_4-[N，_甲基-N’-(3,5-雙三氟 甲基-苯甲醯基）-胺基]-4_(3,4·二氯苄基> 丁 -2•烯酸 己内醯胺基]—醯胺或其醫藥上可接受的鹽或其 溶劑合物，及載劑。 2.如請求項1之固體分散物，其包括（4R)-4-[N，-甲基_N、 (3,5-雙三氟甲基_苯甲醯基）·胺基]_心(3,4_二氯苄基卜丁_ 2-烯酸Ν-[(ίΙ)-ε-己内醯胺-3-基]-醯胺半水合物及載劑。 3·如請求項1至2中任一項之固體分散物，其中載劑係聚合 物、共聚物或其混合物。 4·如凊求項1或2之固體分散物，其中該載劑係水溶性纖維 素衍生物、腸溶性纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮 (P〇lyvinyipyrr〇iid〇ne)或共聚維酮（c〇p〇vid〇ne)。 5 ·如凊求項1或2之固體分散物，其中載劑係選自由羥丙基 甲基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥 ί白酸_或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯組成之群。 6·如請求項1或2之固體分散物，其中載劑與醫藥成分之重 量比為1:0.01至1:0.8。 7·如請求項1或2之固體分散物，其中載劑可包括一種或多 種防黏劑、惰性填料、表面活性劑、潤濕劑、ρΗ值調整 劑或添加劑。 8. 一種醫藥組合物，其包括如請求項！至7中任一項之固體 分散物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合。 9. 如請求項8之醫藥組合物，其含有—種或多種選自下列 127492.doc 200848056 所組成群中之醫藥賦形劑：表面活性劑、崩散劑、潤滑 劑、滑動劑、抗黏劑或黏合劑。 10·如請求項9之醫藥組合物，其中潤滑劑係硬脂酸鎂。 11. 如叫求項9之醫藥組合物，其中崩散劑係羧甲基澱粉鈉 或克洛帕維酮（crospovidine)。 12. 如叫求項9之醫藥組合物，其中滑動劑係膠體矽石 (colloidal silica) 〇 13·如請求項8至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用於口服之乾粉。 14.如请求項8至12中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合 物係包括乾粉而需使用水性液體再組成的糖漿/懸浮液。 15·如請求項14之醫藥組合物，其中懸浮液/糖漿中所含葡萄 糖及/或果糖為高濃度溶液。 16.如請求項8至12中任一項之組合物，其中醫藥組合物係 銳劑。 17·如請求項16之組合物，其中該錠劑係微錠。 18. 如請求項16之組合物，其中該錠劑由膜衣包覆。 19. 一種製造如請求項丨至7中任一項之固體分散物之方法， 其包括以下步驟··（a)將（4R)_4_[N，·甲基_Ν，·（3,5_雙三氟 甲基-笨甲醯基）-胺基Μ-(3,4_二氯节基）_ 丁·2_烯酸ν_ 己内醯胺-3_基醯胺或其醫藥上可接受的鹽或其 溶劑合物’及載劑溶解或懸浮於溶劑中，形成溶液或懸 浮液’（bl)將溶液或懸浮液喷霧乾燥，獲得乾粉形能之 固體分散物或（b2)或將溶液或懸浮液在至少一種惰性填 127492.doc 200848056 料賦形劑或至少一種防黏劑上噴霧造粒。 20·如請求項19之方法，其中在步驟⑽中該惰性填料係選 自由& A H或非水溶性化合物（如··乳糖、嚴糖、直鍵殿 粉、葡萄糖、甘露醇和環己六醇（肌醇）、木糖醇、微晶 纖、准素’但最好為乳糖、甘露醇或微晶纖維素）組成之 群，及該防黏劑係選自由膠體二氧化矽及滑石組成之 群。 21· —種製造如請求項丨至7中任一項之固體分散物之方法， 其包括以下步驟：（a)將（4R)-4-[N，-甲基-N，-(3,5-雙三氟 甲基-苯甲醯基胺基]—4_(3,4-二氣苄基）_ 丁·2_烯酸N一 己内醯胺-3_基]_醯胺或其醫藥上可接受之鹽或其 溶劑合物及該載體、可視需要選用其它賦形劑混合，（匕） 將獲得的固體分散物炫融擠出。 22.如請求項丨至7中任一項之固體分散物，其可按請求項b 至2 1中任一項之方法獲得。 、 23· —種發泡包裝，其包括分隔劑量之如請求項4至7中任一 項之固體分散物或如請求項8至丨3中任一項之醫藥組人 物。 口 24· —種如請求項8至18中任一項之醫藥組合物於製造藥, 之用途，該藥劑用於治療患有⑴胃腸疾病、特別是腹^ 為主的IBS及官能性消化不良，（π)膀胱疾病，特別是糸 迫性尿失禁或（iii)呼吸系統疾病，特別是哮喘之患者 127492.doc 200848056 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: F F—C

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