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TW200848055A - [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists - Google Patents

[6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists Download PDF

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TW200848055A
TW200848055A TW097116364A TW97116364A TW200848055A TW 200848055 A TW200848055 A TW 200848055A TW 097116364 A TW097116364 A TW 097116364A TW 97116364 A TW97116364 A TW 97116364A TW 200848055 A TW200848055 A TW 200848055A
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TW
Taiwan
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alkyl
aryl
heteroaryl
nr9r9
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Application number
TW097116364A
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English (en)
Inventor
John M Fevig
Dean A Wacker
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Description

200848055 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於[6,6]與[6,7]-雙環GPR119 G蛋白偶合受體 激動劑。 本申請案主張2007年5月4曰申請之美國臨時申請案第 60/915,944號之利益，言亥申請案係以其全文引用的方式併 入本文中。 【先前技術】 糖尿病為在全世界範圍内折磨超過丨億人之嚴重疾病。 在美國，存在超過1200萬位糖尿病患者，每年診斷 600,000例新病例。糖尿病為用於以造成血糖升高之異常 葡萄糖内穩定為特徵的病症群組之診斷術語。存在許多類 型之糖尿病，但兩種最常見者為丨型（亦稱為胰島素依賴性 糖尿病或IDDM)及2型（亦稱為非胰島素依賴性糖尿病或 NIDDM)。 不同類型糖尿病之病源學係不同的；然而，患有糖尿病 之每個人均具有兩個共同點：由肝產生過量葡萄糖及將葡 萄糖自血液移出進入細胞令之能力較小或不具有此能力， 在該等細胞中，葡萄糖變成人體之初級燃料。 不患有糖尿病之人依賴於胰島素（其係胰腺中所產生之 一種激素）以將葡萄糖自血液移動至人體細胞中。然而， 患有糖尿病之人不產生胰島素，或不可有效地使用其所產 生之胰島素；因此，其無法將葡萄糖移動至其細胞中。葡 萄糖在血液中積聚，產生稱為高血糖症之病狀，且隨時間 130942.doc 200848055 推移可引起嚴重健康問題。 糖尿^與代謝性性及神經性組份相關之症候 f通书以面血糖症為特徵之代謝症候群包含由缺乏 著減少之胰島素分泌及/或盔 ^ 次…、效胰島素作用而引起之碳 ，物月日肪及蛋白代謝之改變。血管症候群係由血管 異书組成，其引起心灰管、視網膜及腎併發症。周邊及自 主神i系統之異常亦為糖尿病症候群之部分。
糖尿病亦牵涉於腎病、眼睛疾病及神㈣統問題之發展 中。當腎之"過濾機制”損壞且蛋白過量滲漏於尿中時，發 生亦稱為腎病變之腎病且最終發生腎衰竭。糖尿病亦為董; 眼睛後部視網膜造成損壞之主要原因且增加白内障及青光 眼之風險。最終，糖尿病與尤其腿部及足部之神經損傷相 關聯，其干擾感應疼痛之能力且造成嚴重感染。總而言 之，糖尿病併發症為國家之主要死亡病因之一。 心有NIDDM之♦多人具有久坐生活方式且為肥胖的；其 體重超過對其身高及體格所推薦體重之大約鳩。此外， 肥胖之特徵在於高胰島素血症及騰島素抗性（與細讓共 有之特徵）、高血壓及動脈粥樣硬化。 乍為…里攝入與此里消耗之間不平衡之結果的肥胖係與 實驗動物及人類之胰島素抗性及糖尿病高度相關。然而， 涉及於肥胖-糖尿病症候群中之分子機制尚不明確。在肥 胖之早期舍展期間’增加之姨島素分泌使得姨島素抗性平 衡且保護患者以避免高血糖症（Le stunff等人，歸邮 43:696-702 (1989))。然而，隨時間推移，β'細胞功能退化 130942.doc 200848055 且非胰島素依賴性糖尿病在約20%之肥胖群體中發展 (Peders〇n，P·，MdM· i^v·，5:505-509(1989)及
Brancati，F.L·等人，」Md.，159:957-963 (1999))。考慮到其在現代社會中之高度流行性，肥胖因此 已成為NIDDM之主要風險因素（Hill，J.O.等人，& — % 280:1371-1374 (1998))。然而，傾向於使一部分患者回應 於脂肪積聚而發生胰島素分泌改變之因素仍然未知。患有 肥胖之最常見疾病為心血管疾病（尤其為高血壓）、糖尿病 (肥胖加重糖尿病之發展）、膽囊疾病（尤其為癌症）及生殖 疾病。研究已展示，甚至體重之適度降低可相應於發展冠 心病風險之顯著降低。 肥胖亦顯著地增加發展心血管疾病之風險。冠狀動脈功 機能不全 '動脈粥樣化疾病及心機能不全係處在由肥胖所 誘發之心血管併發症的最前列。據估計，若整個群體具有 理想體重，則冠狀動脈功機能不全之風險將降低25%且心 機能不全及腦血管意外之風險將降低35%。冠狀動脈疾病 之發生率在30%超重之小於50歲的受檢者中加倍。糖尿病 患者面對30%降低之壽命。45歲之後，患有糖尿病之人比 不患有糖尿病之人多出約3倍可能患有顯著心臟病且多出 高達5倍可能患有中風。該等發現強調ΝΙΕω]ν[、肥胖及冠 心病之風險因素之間的相互關係，以及涉及治療肥胖及糖 尿病之綜合研究方法的潛在價值（Perry，等人， 3 10:560-564 (1995)) 〇 2型糖尿病因胰腺β-細胞功能在胰島素抗性存在下之進 130942.doc 200848055 行性損失而產生，引起胰島素產量之總體降低㈣他，μ· 等人，"Islet faUure in type 2 diabetes,w 咖」騰仏， 1 16:1802_1812 (2GG6))。卜細胞為儲存且釋放騰島素以回 應血漿葡萄糖升高或回應在食物攝取後來自消化道之激素 仏號的細胞類型。證據表明，在2型糖尿病患者中，卜細 胞細胞死亡（細胞凋亡）之速率超過新卜細胞發育之速率， 導致β-細胞數量之總體損失（BuUer，Α Ε等人，，，p_ceii deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes”，52:102-1 10 (2003))。β_細胞細胞凋亡 可因血漿葡萄糖含量（糖毒性）及/或血漿脂質含量（脂毒性） 的持續升高而產生。 已知β-細胞上所表現之G-蛋白偶合受體（GPCR)調節胰島 素之釋放以回應血漿葡萄糖含量之改變（Ahren，B.， Autonomic regulation of islet hormone secretion Implications for health and disease*', Diabetologia, 43:393-410 (2003))。已展示經由G-蛋白之Gs α亞單元而與cAMp之 升高特異性偶合之彼等GPCR增強自β-細胞之葡萄糖刺激 胰島素釋放。β-細胞上之環狀AMP刺激GPCR包括GLP-1、 GIP、β2-腎上腺素受體及GPR119。已知增加卜細胞中之 cAMP濃度引起pka之活化，據認為該活化防止β_細胞表 面上之鉀通道的開啟。Κ+溢出之降低使卜細胞去極化，引 起促進胰島素釋放之Ca++的流入。 GPR11 9(例如，人類 GPR119、GenBank.RTM.寄存編號 AAP72125及其等位基因；例如，小鼠GPR119， 130942.doc -10- 200848055
GenBank.RTM.寄存編號AY288423及其等位基因）為位於染 色體位置Χρ26·1 處之GPCR(Fredricksson，R.等人，’’Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives”，FEBS Lett” 554:381-388 (2003))。受體與Gs偶合，且當受刺激時，在 包括β-細胞衍生胰島瘤之各種細胞類型中產生cAMP之升 高（Soga， Τ·等人，,fLysophosph at idyl choline enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor’’，Biochem. Biophys· Res· Comm” 326:744-751 (2005)，國際申請案 WO 04/065380、WO
04/076413 、WO 05/007647 、WO 05/007658 、WO 05/121121、WO 06/083491 及 EP 133865 1)。已展示，受體 在許多物種中位於胰腺之β-細胞以及位於胃腸道之特定細 胞類型中。以諸如溶金填脂醯膽驗之激動劑配位體活化 GPR119，產生自原發性小鼠胰島及各種胰島瘤細胞系（諸 如ΝΙΤ-1及ΗΙΤ-Τ15)之胰島素分泌的葡萄糖依賴性增加 (Soga， T.等人， MLysophosphat idyl choline enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor’’，Biochem· Biophys, Res. Comm” 326:744-751 (2005) ; Chu，Z.L·等人，nA role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release’’，Endocrinology (2007) doi:10.1210/en.2006-1608) 〇 當將GPR119之活化劑投與正常小鼠或由於遺傳突變而 130942.doc 11 200848055 傾向於患糖尿病之小鼠時，在口服葡萄糖耐受性測試之 前’觀察到葡萄糖耐受性之改良。在該等經處理之動物 中’亦觀察到血漿類胰增血糖素肽_丨及血漿胰島素含量之 短期增加（Chu，Z.L·等人，”A role f0r p-cell_expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release’’， Endocrinology (2007) doi:HM210/en.2006-1608)。除對血漿葡萄糖含量之效應 以外，亦已證明GPR119活化劑產生急性食物攝入之降低 且在慢性投藥後降低大鼠之體重（Overton，H.A.等人， ’’Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoyl ethanol amide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agentsf,5 Cell Metabolism, 3:167-175 (2006)，WO 05/007647、WO 05/007658)。 【發明内容】 根據本發明，提供芳基及雜環基及相關化合物，其具有 式I之通用結構式： v-Rl
r2
式I I30942.doc -12- 200848055 B、d、E、g、Y、Z、尺丨及〜係 其中 ηι、n2、n3、n4、 於下文中定義。 本發明之化合物調節G蛋 蛋白偶合党體之活性。較佳地， 本發明之化合物調節gpr119 Γ ϋ蛋白偶合受體（"GPR119，，）之 活性。因此，本發明夕 匕曰物可用於治療與GPR119相關 聯之多種疾病或病症，諸士播 糖尿病及相關病狀、與糖尿病 相關聯之微血管併發症、盥 ^ 显與糖尿病相關聯之大血管併發 症、心血管疾病、代謝症候 、爷及其組成病狀、肥胖及其他 疾病。可根據本發明來預 ^ 识丨々 5周即或治療之與調節 GPR119 G蛋白偶合受體相關 [祁關恥之疾病或病症的實例包括 (但不限於）糖尿病、高血播 # ^ : 回血糖症、《萄糖耐受性異常、胰島 素抗性、高胰島素血症、視網臈病變、神經性病變、腎病 變、，延遲創口癔合、動脈粥樣硬化及其續發症、心臟功能 異常、心肌局部缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥 胖、血脂異常、高脂質血症、高二 回一 θ文甘油酯血症、高膽固 醇血症、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血、感染、癌 症、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質病症: 認知損傷及癡呆、骨疾，病、HIV蛋白酶相關脂質營養不良 及青光眼。一般而言，所測試之本發明化合物展示具有 <10 μΜ之EC5〇的GPR119功能活性。 本發明提供式I化合物、使用該等化合物之醫藥組合物 及使用該等化合物之方法。詳言之，本發明提供醫藥組合 物，其包含單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合的治療有 效量之式I化合物。 130942.doc 13 200848055 另外，根據本發明，提供一種預 °周即或治療諸如上 文及下文中所疋義之與GPRU9 G蛋白偶合受 關聯之疾病或病症之進程或發作的方法，^活性相 量之式I化合物投盥需要、、二、麻夕老> 、：/〇療有效 者。 L而要-療之嗔乳動物(亦即，人類)患 本發明之化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物,且 合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。 、 另外’本發明提供-種預防、調節或治療如上文及下文 所定義之疾病的方法，丨中將治療有效量之式！化合物與 另一式I化合物及/或至少一種其他類型之治療劑之組合投 與需要治療之哺乳動物（亦即，人類）患者。 【實施方式】 根據本發明，提供式I化合物：
式I 以及其對映異構體、立體異構體（諸如非對映異構體）、溶 劑合物及鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽），其中： A、B及D各自獨立地選自：CR4b4N; 130942.doc 14 200848055 E為CH2、〇或NH，其限制條件為當e為CH2時，A、B或 D中之至少一者為n; G為CH或N ; Y 為-NR3、〇 或 s ; Z不存在或為=〇 ; η!為1或2 ; η2及η3各自獨立地選自：〇_2; η4為 0-3 ;
Ri為芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個選自 R4(更尤其為R4之1_5者）之取代基取代； R2係選自由以下各基組成之群：環烷基、芳基、雜芳 基、雜環基、-(：(=〇)115及-C(=0)0R5，其中環烷基、芳 基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個尤其為 1-5個R6)取代； R3係選自由以下各基組成之群：氫、烷基、烷氧基、環 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烷基（詳言之，其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、0及S之雜原子）； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群：烷 基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、鹵 基…NH2、-CN、-N02、-C( = 〇)〇H、-C( = O)OR10、-0Cf3 、-〇R1()、-OH、-SH、-SR1()、-S(0)3h、，P(0)3H2、-C(=〇)NR9R9 、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(〇)2r9 ^ -S(0)2NR9C( = 〇)〇r9 , -S(0)2NR9C( = 0)NR9R9 > 130942.doc -15- 200848055 -C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10 、，OC(=O)R10、，0C(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-nhc(=nr14)nr14r14 、-s(二o)r10、-s(o)2r10、-nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8， 其中烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基 可各自視情況經一或多個R6(尤其為1-5個R6)取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烧基、鹵院基、芳基、烯基、快基、環烧基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=〇)OR1() 、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2 、-c(=o)nr9r9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=0)R1()、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10 、-OC( = O)R10、-0C( = 0)NR9R9、-C( = NR14)NR9R9、 _nhc(=nr14)nr14r14、-s(=o)r10、-s(o)2r10、-nr9c(=o)or8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、芳基、烯基、炔基、環烷 基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個r6(尤其為 1-5個R6)取代； r5係選自由以下各基組成之群：烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其各自可視情況經一或多個R6(尤其為 1-5個R6)取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群：烷 基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵 基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3 130942.doc -16- 200848055
、-OR10、·〇Η、_SH、-SR10、 、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-N o、-s(o)3h、-P(〇)3h2、-c(=o)nr9r9 -nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9 、-s(o)2nr9c(喝or9、-s⑼2nr9c(，nr9r9、-c(=o)nr9s^
= 0)H、-NR9C( = O)R10 ' -〇c(=〇)Ri0 -NHC(-NR14)NR14R丨4、_s( = 〇)R10、 -S(O)2Ri0、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8 ; R8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群：烷 基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； R9在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基可各自視 情況經0-5個Rh取代，且雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烧基各自含有1-4個選自Ν、Ο及s之雜原子；
Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵 基、-NH2、-CN、·Ν02、-C(=0)0H、-C(=0)0R14、-〇CF3 、-ORh、_OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR14R14 、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r10 、-s(o)2nr14c(=o)or10、-S(〇)2NR14C(=0)NR14R14、 -c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-NR14C(=0)H、-nr14c(=o)r14 、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、_nhc(=nr14)nr14r14 、-s(=o)r14、_s(o)2r14、_nr14c(=o)or8、_nr14s(o2)r8 130942.doc -17- 200848055 及芳基烷基；
Rio在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 烧基' 環烧基、稀基、快基H芳基烧基、雜芳基、 雜芳基職、雜環基及雜環基縣，其巾芳基、芳基烧 基、雜環基及雜環基烷基可各自視情況經0_5個取代， 且雜環基及雜環基烷基各自含有丨_4個選自N、〇及§之雜 原子；
RlOa在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基、IS烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵 基、-NH2、-CN、氺02、-C(=0)0H、弋卜⑺⑽"、_〇CF3 、-〇R14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、-C(=0)NR14R14 、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r9 ^ -S(0)2NRl4C(-〇)〇R9 . .S(0)2NR14C( = 〇)NR14Rl4 > -c(=o)nr14s(o)2cf3、-C(=0)R14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14 、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)nr14r14 、-s(=o)r14、_s(〇)2r14、_NRi4C(=0)OR8、_NRi4s(〇2)R8 及芳基烷基；且
Ri4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烷基、環烷基及芳基。 在第一特定實施例中，提供式I化合物，其中A及D各自 獨立地為CR4b或N，且B為CH。 在第二特定實施例中，提供式I化合物，其中A及D各自 獨立地為CR4b或N，B為CH，且E為Ο或NH。 130942.doc -18- 200848055 在第三特定實施例中，提供式I化合物，其中A、B及D 各自為CR41)。 在第四特定實施例中，提供式I化合物，其中A、B及D 各自為CR4b，且E為Ο或NH。 在第五特定實施例中，提供式I化合物，其中A及D各自 為N，且B為CR4b。 在第六特定實施例中，提供式I化合物，其中A及D各自 為N，B為CR4b，且E為Ο或NH。 f 在第七特定實施例中，提供式I化合物，其中A為N，且 B及D各自為CR4b。 在第八特定實施例中，提供式I化合物，其中A為N，B 及D各自為CR4b，且E為Ο或NH。 在第九特定實施例中，提供式I化合物，其中R4b為Η。 在弟十特定實施例中，提供式I化合物，其中： Υ 為-NR3、〇 或 S ; ( z不存在或為=〇 ; ηι為1或2 ; h及n3各自獨立地為1或2 ; n4為 0-3 ;
Ri為芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個選自r4 之取代基取代； R2係選自由以下各基組成之群··環烷基、芳基、雜芳 基、雜環基、-c(=o)R5及-c(=o)or5，其中環烷基、芳 基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個R6取代； 130942.doc -19- 200848055 R3為氫、烧基或環烧基； r4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-CN、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3 、-OR10、_OH、-SR10、_S(0)3H、_P(0)3H2、_C(=0)NR9R9 、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-c(=o)nr9s(o)2cf3 、-C(=〇)R10、-NR9C( = 0)H、-NR9C(=O)R10、-OC( = O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ^ -C(=NR14)NR9R9 ^ -NHC(=NR14)NR14Ri4 、_S(=O)R10、_S(O)2R10、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8， 其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自視情況 經一或多個R6取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、CN、-OH、-OR10、 -SR1G、芳基、雜芳基及雜環基，其中烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個R6取代； r5係選自由以下各基組成之群：烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其各自可視情況經一或多個R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、幽基、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)0Rh)、-OCF3 、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9 、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、_c(=o)nr9s(o)2r9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-c(=o)nr9s(o)2cf3 130942.doc -20- 200848055 ' -C(=〇)R10 . .NR9C(=〇)H ^ .NR9C(-O)R10 . .〇C(=O)R10 . -C( = NR14)NR9R9 > -NHC( = NR14)NR]4R14，.S( = 〇)R10 . -S(O)2R10，-NR9C(-〇)〇r8^.NR9S(〇2)R8 . R8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群：烷 基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； 心在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 風、C1-6院基、C6_1G芳基、〇3_6環烧基、雜芳基及雜環 基，其中芳基、雜芳基及雜環基可視情況經〇_5個〜取 代且雜方基及雜環基各自含有卜4個選自n、〇及8之雜 原子； R9a在各次出現時係、獨立地選自由以下各基組成之群： 6烧基C1-4齒烷基、C6]〇芳基、C3_6環烧基、雜芳 基、雜環基、幽基、铺2、_CN、c(=〇)〇h、_c(=〇)〇r“ 、-0CF3、-〇Rl4 及-〇H ; R10在各次出現時作猫 才你獨立地選自由以下各基組成之群：
烷基、環烷基、芳基、M 雜方基及雜環基，其中芳基、雜芳 基及雜環基可各自葙丨主^ ^ Λ 四 月况、、、里0_5個R1〇a取代，且雜芳基及雜 環基各自含有1 -4個選白M ^ ^ 0 w &自Ν、〇及S之雜原子；
RlOa在各次出現日羊從征丄， 守係獨立地選自C1-6烷基、C1-4鹵烷 基、C6-10芳基、c3 芦〜廿 6 %烷基、雜芳基、雜環基、鹵 基、-NH2、-CN、 (〇)〇H、-c(=〇)〇R,4、-ocf3、-or14 及-OH ;且 3 14
Rl 4在各次出現時係獨 ^ 苟立地遥自虱、Cl-6烷基、C3-6環 烷基或C6-10芳基。 130942.doc -21 - 200848055 在第十一特定實施例中，提供式i化合物，其中： Y為-NR3、〇或§ ; Z不存在或為：=〇 ; ηι為1或2 ; 〜及η;各自獨立地為1或2 ; n4為 0-3 ;
Ri為芳基或雜芳I，其各自可視情況經_或多個選自K 之取代基取代； " h係選自由以下各基組成之群：芳基、雜芳基、雜環 基、-C(=0)R5及-C( = 〇)〇R5，其中芳基、雜芳基及雜環基 可各自視情況經一或多個r6取代； R3為氫或烧基； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、ci-4i烷基、C6-1〇芳基、C3_6環烷基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-CN、-C(=0)0H、Τ(=〇)〇Κ〇、 、-〇R10、-OH、-SR1G、-S(0)3h、_P⑼3h2、c(=〇)NR9R9 ^ -nr9r9 . -S(0)2NR9R9 . .NR9S(0)2CF3 > -C^0)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C(=0)0R9 . ·8(〇)2νκ9〇(=〇)νκ9κ9 > -C(^0)NR9S(0)2CF3 、-C(=〇)R10、-nr9c(=〇)h、-nr9c(=o)r1g、-oc(=0)Ri〇 ^ -0C(=0)NR9R9 ^ -C(=NR14)NR9R9 . -NHC(=NR14)NR14R14 、-S( = 〇)R1G、-S(0)2R1G、-NR9C( = 〇)〇Ra_NR9S(〇2)R8， 其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自視情況 經一或多個R6取代；
Re在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 130942.doc -22- 200848055 氫、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、 鹵基、CN、-OH、_01110及-8尺1〇，其中烷基、環烷基及芳 基可各自視情況經一或多個r6取代； R5係選自由以下各基組成之群：C1-6烷基、C6-10芳 基、C3-6環烧基、雜芳基及雜環基，其各自可視情況經一 或多個R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6_1〇芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-CN、-C(=〇)〇H、-C(=〇)〇r10、_〇cf3 ^ -OR10 > -OH ^ -SR10 > -S(0)3H ^ -P(0)3H2 ^ -C(=0)NR9R9 > -NR9R9 > -S(0)2NR9R9 . -NR9S(0)2CF3 ^ -C(-〇)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C(=0)0R9 ^ >S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ^ -C(-0)NR9S(0)2CF3 、-c(=o)r1g、-nr9c(，h、-nr9C(=0)Rig、oc(=〇)Ri〇 ^ -C(=NR14)NR9R9 > -NHC(-NR14)NR14R14 . -S( = 〇)R10, _S(O)2R10、_NR9C(=〇)〇R8&_NR9S(〇2)R8 ; R8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基； R9在各次出現時係獨立地選自由以τ各基組成之群： 氫、C1-6烧基、C6-10关美、n 卜甘 方丞c3-6%烷基、雜芳基及雜環 基，其中芳基、雜芳基及雜環基可各自 J 士曰視f月況經0·5個R9a 取代，且雜芳基及雜環基各自会右 衣丞合目3有丨-4個選自N、0及S之 雜原子； R9a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群. C1-6烷基' 鹵基、_nh2、_CN、_c(=()⑷H、τ卜⑺^4 130942.doc -23- 200848055 、-0CF3、-ORu及-OH ; R 1 0在各次出現時传猫 卞係獨立地選自由以下各基組成之群： C1·6烷基、C3_6環烷基，C6_10^:其、雜# f ^ 10方基雜方基及雜環基， 其中方基、雜芳基； 土及雜壤基可各自視情況經0_5似1〇3取 代’且雜方基及雜搭JM： h , 雜衣基各自含有丨_4個選自N、〇及3之雜 原子，
RlOa在各次出現時係獨 C1-6烧基、鹵基、、 、-0CF3、-〇Rl4 及-OH ; 立地選自由以下各基組成之群
-CN、_c(=〇)〇H、_C(==0)0Ri4 及 R,4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群 氫、C1-6烷基及C6-10芳基。 在第十一特定貫施例中，提供式I化合物，其中： Y 為-NR3、〇 或 § ; Z不存在或為=〇 ; η 1為1或2 ; η2及Π3各自獨立地為1或2 ; 為〇或2 ;
Ri為C6-10芳基或雜芳基 選自R4之取代基取代； R2係選自由以下各基組 基、-C(=〇)r5&_c(=0)〇R5， 情況經一或多個以6取代； R3為氫或C1-4烷基； 其各自可視情況經一或多個 成之群·· C6_10芳基、雜芳 其中芳基及雜芳基可各自視 由以下各基組成之群·· R4在各次出現時係獨立地選 130942.doc -24 - 200848055 C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、函基、-CN、-C(=0)0H、-C(=0)OR〗〇、-OCF3 、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9 、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(K))NR9R9、-c(=o)nr9s(o)2cf3 、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10 、-oc(=o)nr9r9、-c(=nr14)nr9r9、-nhc(=nr14)nr14r14 、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)0RA-NR9S(02)R8， 其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自視情況 經一或多個R6取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、 鹵基、CN、-OH、-OR10&-SR10，其中烷基、環烷基及芳 基可各自視情況經一或多個R6取代； R5係選自由以下各基組成之群：C1-6烷基、C6-10芳 基、C3-6環烷基及雜芳基，其各自可視情況經一或多個R6 取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-CN、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3 、-OR10、-OH、_SR10、_S(0)3H、_P(0)3H2、_C( = 0)NR9R9 、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、_nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9 > -S(0)2NR9C(=0)0R9 ^ -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ^ -C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C( = O)R10、-NR9C( = 0)H、-NR9C( = O)R10、-OC( = O)R10 130942.doc -25 - 200848055 、-C(=NRi4)NRUhc(=NRi4)NRi4Ri4、_s(=〇)Ri〇、 -S(O)2R10、-Nr9C(=〇)〇R8&_nr9s(〇2)r。 r8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C6-10芳基、C3_6環燒基及雜芳基；
卜R9在各夂出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫:C1-6院基、叫環燒基，C6_i〇芳基及或雜芳基其 中方基及雜方基可各自視情況經〇_5個〜取代，且雜芳基 含有1-4個選自N、〇及8之雜原子； 土 在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群 C1_6烷基、函基、-簡…⑶、_C(=0)0H、评〇)〇Ri4 、-0cf3、-OR14及-OH ; 斤Rio在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基、C3_6環烷基，C6_i〇芳基及雜芳基，其中 方基及雜方基可各自視情況經〇_5個Rl〇a取代，且雜芳基含 有1-4個選自N、〇及S之雜原子； R〗〇a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烷基、鹵基、-NH2 ' -CN、-C(=〇)〇H、-c卜〇)〇Rl4 、-0CF3、-〇Rl4 及 _0H ;且
Ri4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 氫、C1-6烷基及C6-10芳基。 在第十二特定實施例中，提供式j化合物，其中·· Y為-NR3、〇或; Z不存在或為=〇 ; η 1為1或2 ; 130942.doc -26- 200848055 n2及n3獨立地為1或2 ; n4為〇或2 ; 1為C6-10芳基或雜芳基，其各自玎視情況經一或多個 選自R4之取代基取代； R2為雜芳基、-C( = 0)R5或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視 情況經一或多個R6取代； R3為氫；
R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、i 基、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、-C(=〇)〇R10 、-〇CF3、-〇R10、-〇H、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(〇)3h2 、-c(=o)nr9r9、-NR9R9、_s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3、。、-nr9c(=o)h、-nr9c(=o)r10 、-0C( = 0)R1()、-〇c( = 〇)nr9R9、-C( = NR14)NR9R9、 -NHC(=NR14)NR14R14 . .S(=〇)R10 . -S(0)2Ri〇 ^ -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(〇2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜 環基可各自視情況經一或多個取代；
Re在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 虱、C1-6烷基、C6-10芳基及C3_6環烷基，其中烷基、環 烷基及芳基可各自視情況經一或多似6取代； R5係選自由以下各其> μ 合I組成之群：C1-6烷基、C6-10芳基 及C3-6環烧基，其各自w 自了視h況經一或多個R6取代； R6在各次出現時传想 '、獨立地遥自由以下各基組成之群： 130942.doc -27- 200848055
Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、i 基、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=O)OR10 、-OCF3、_OR10、-OH、_SH、_SR10、_S(0)3H、_Ρ(0)3Η2 、-c(=o)nr9r9、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、-NR9S(0)2CF3、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C(-0)0R9 > -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-c(=o)nr9s(o)2cf3、-c(=o)r1()、-nr9c(=o)h、-nr9c(=o)r10 、-oc(=〇)r10、_c(=nr14)nr9r9、_nhc(=nr14)nr14r14、
請S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR84-NR9S(02)R8 ; R8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基及C6-10芳基； R9在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中 芳基及雜芳基可各自視情況經〇-5個尺“取代，且雜芳基含 有1 -4個選自Ν、Ο及S之雜原子；
Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、c(=〇)〇Ri4 、-OCF3、-〇尺14及-〇H ; 在各次出現時係獨立地選自由以下各 一燒一環院基，㈤。芳基及雜芳：之二 方基及雜彡基可各M見情況經〇-5個Ri〇a取代，且雜芳基含 有1-4個選自N、〇及S之雜原子； 3
RlOa在各次出現時係獨 C1-6烧基、鹵基、_nh2、 、-ocf3、_〇n〇H ; 立地選自由以下各基組成之群 -CN、-C(=0)0H、c(=〇)〇Ri4 且 130942.doc -28· 200848055 R!4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 氯、C1-6烷基及C6-10芳基。 在第十四特定實施例中，提供式I化合物，其中·· Y為-NR3、〇 或 S ; z不存在或為=〇 ; ηι為1或2 ; n2及h獨立地為1或2 ; n4 為 〇 ; f 、
Ri為C6-10芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個 (例如I-5個）選自&之取代基取代； R2為雜芳基、-c(=〇)R5或_c卜0)0R5，其中雜芳基可視 情況經一或多個（例如U個）R6取代； R3為氫； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1_4_烷基、C6_1〇芳基、C3_6環烷基、雜芳 (基、雜環基、ώ 基、_CN、-C(=〇)〇H、-C(=〇)〇R10、_0Cf3 ' -〇R,〇 > -OH ^ -SR10，-C(=〇)NR9R9 . -NR9R9 . -S(0)2NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 . -S(〇)2nr9c(=〇)〇r9 > -C(=〇)R10 ^ -NR9C(=〇)H ^ -NR9C(=〇)R10 , -〇C(=〇)NR9R9 > -S(=O)R10 、-s(o)2R10、-nr9c(=0)0r8及·NR9S(〇2)R8，其中烷基、 芳基、環烧基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個 R6取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烧基及C3-6環烷基，其中烷基及環烷基可各自視 130942.doc -29- 200848055 情況經一或多個r6取代； R5為C1-6烧基、C6-10芳基或C3-6環烧基，其各自可視 情況經一或多個R6取代；
R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、 鹵基、-CN、-C( = 0)〇H、-C( = O)OR10、-〇CF3、-〇R1〇、 -OH、-SR10、_C( = 0)NR9R9、-NR9R9、_S(0)2NR9R9、 -C( = 0)NR9S(0)2R9 , -s(〇)2nr9c( = 〇)〇r9 , -C( = 〇)R10 . -NR9C( = 0)H ^ -NR9C( = 〇)R10 , -〇c( = 〇)NR9R9 > -S( = O)R10 、-S(O)2Ri0、-NR9C( = 〇)〇R8&_NR9S(〇2)R8 ; R8在各次出現時係獨立地為cl-6烷基或C6_10芳基； R9在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烧基、C3-6環烷基及C6-10芳基，其中芳基可視 情況經0-5個R9a取代；
Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、_ 基、·NH2、-CN、-C( = 〇)〇H、-C(=0)0R14 、-0CF3、-OR14 及-OH ;
Rl〇在各次出現時係獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環烷 基或C6-10方基’其中芳基可視情況經〇_5個尺…取代；
Ri〇a在各-人出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1 -6烧*基、鹵基jw ^ 顧2、，CN、-c(=0)〇H、_C(=0)0R14 、-OCF3、-〇rm及·〇Η ;且 R14在各次出現時孫4 才係獨立地為氫、C1-6烷基或C6-10芳 基0 130942.doc -30. 200848055 在第十五特定實施例中，提供式i化合物，其中： A及D各自獨立地為ch或n ; B 為 CH ; E為Ο或NH ; G為CH或N ; Y為-NR3 或 〇 ; Z不存在或為：=：〇 ; n 1為1或2 ; n2及n3各自為1 ; n4為 〇 ;
Ri為苯基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個（例如 1-5個）選自1之取代基取代； 為雜芳基、-c(=o)r54-c(=o)or5，其中雜芳基可視 情況經一或多個以6取代； R3為氫； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· ci_6烷基、ci_4i烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、鹵 基、-NH2、-CN、-C( = 0)0H、-C(=O)OR10、-〇cf3、_ORl0 …〇H、-SR〗。、-c( = o)nr9r9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -C( = 0)MR9s(〇)2R9、-S(0)2NR9C( = 0)0R9、-C( = O)R10、 -NR9C( = 〇)H、-NR9C( = O)R10、-OC( = 0)NR9R9、-S( = O)R10 、-S(〇)2R10、-nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、 本基或雜芳基可各自視情況經一或多個（例如1 _ 5個）R 6取 代； 130942.doc -31 - 200848055
Re在各次出現時係獨立地為氫或cl-6烷基； 5為C1 6烧基C3*"6環院基或苯基，其各自可視情況經 一或多個（例如1-5個）R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C1_4鹵烧基、苯基、雜芳基、函基、_順2、_cn 、-C(=〇)〇H、-C( = 〇)〇Rig、_〇Cf3、_〇Ri〇、_〇H、_SR】〇、
-C(-0)NR9R9 > -NR9R9 . ^S(〇)2NR9R9 > -C(=0)NR9S(0)2R9 --S(0)2NR9C(=0)0R9 , -C(=〇)R10 . -NR9C(=0)H ^ -NR9C(=O)R10 ' -0C( = 0)NR9R9 . -S(-〇)R10 . -S(O)2R10 > -NR9C( = 〇)〇R8 及 _nr9s(o2)r8 ; R8在各次出現時係獨立地為C1_6烷基或苯基； 反9在各次出現時係獨立地為氫、cl-6烷基、C3_6環烷基 或苯基，其中苯基可視情況經0-5個R9a取代·，
Rh在各-人出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烧基、鹵基、-NH2、、_c卜⑺〇H、-c(=〇)〇R" 、-OCF3、-OR"及 _〇H ;
Rl0在各次出現時係獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環烷 基或苯基’其中苯基可視情況經〇_5個取代； R10a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=〇)〇H、-C(=0)0R14 、-0CF3、-〇Ru及-〇H ;且 Rl4在各次出現時係獨立地為氫、Cl-6烷基或苯基。 在第十六特定實施例中，提供式I化合物，其中： A及13各自獨立地為CH^N ; 130942.doc -32- 200848055 B 為 CH ; E為Ο ; G為N ; Y 為-NR3 或 〇 ; Ζ不存在或為==〇 ; ΐΜ為1或2 ; η2及η3為1 ; η4為 0 ;
Rl為苯基定基或㈣基，其各自可視情況經一或多 選自~之取代基取代； R·2為*定基、吡啶基、噁二唑基、苯并噁唑 或C( 0)0R5其中雜芳基可視情況經—或多個（例如1 個）R6取代； R3為氮； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、Cl-4||烷基、C3_6環烷基、苯基、雜芳基、鹵 基、-NH2、-CN、-C(==0)0H、_c( = 〇)〇Ri0、_〇CF3、-〇Ri〇 …0H、_SRi。、C( = 〇)NR9R9、-NR9R9、_s(〇)2NR9R9、 -C( = 0)NR9S(0)2r9 . .S(〇)2nr9c( = 〇)〇r9 , -C( = O)R10 > -nr9c(=0)h、-NR9C(=〇)R1G、-oc(=o)nr9r9、_s(=o)Rl0 、-S(〇)2R10、-NR9C(=〇)OR8&-NR9S(02)R8，其中烷基、 苯基及雜芳基可各自視情況經一或多個（例如1-5個）R6取 代； IUb在各次出現時為氫； 130942.doc -33- 200848055 R5為C1-6烧基、C3-6環烧基或苯基，其各自可視情況經 一或多個（例如1-5個）R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、鹵 基、_NH2、-CN、-C(=〇)〇H、-C( = O)OR10、-OCFs、-ORl0 、-OH、-SR10、_C( = 0)NR9R9、_Nr9R9、_s(〇)2NR9R9、 -C( = 0)NR9S(0)2R9 . -S(0)2NR9C( = 0)0R9 ^ -C( = 〇)R1〇 . _nr9c(=o)h、，NR9C(=〇)R10、-〇c(=o)nr9r9、-S(==o)Ri0 、-S(0)2R1()、-NR9C( = 〇)〇R8&-NR9S(〇2)R8 ; R8在各次出現時係獨立地為cl-6烷基或苯基； R9在各次出現時係獨立地為氫、cl-6烷基、C3-6環烷基 或苯基’其中笨基可視情況經0-5個R9a取代；
Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、鹵基、-Νη2、、-c(=〇)〇H、-C(=〇)〇R14 、-0cf3、_〇Ri4及-〇H ;
Rio在各次出現時係獨立地為cl-6烷基、€3_6環烷基或 苯基，其中苯基可視情況經0-5個R10a取代；
Rl 0a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、_ 基、-NH2、、c(=〇)〇H、_c( = 〇)〇R" 、-OCF3、-〇1114及 _〇H ;且
Ri4在各次出現時係獨立地為氫或〇1_6烷基。 在第十七特定實施例中，提供式j化合物，其中n4=〇以 得到式la化合物： 130942.doc •34- 200848055
R2 式la (式la之其他子群包含本文所列各特定實施例之子集（例如， 實施例1-16及18-27，但限於其中n4=〇之情況）。 對於本發明t通用4苗述且以及對於纟文所述之實施例卜 27之各者而言，更特定值係如下： C6-10芳基”具有苯基之更特定值。 π雜芳基’’具有6個原子之單環的更特定值（尤其對於心及 R6而言），該等原子中之丨_4個，且甚至更尤其為^個原子 各自獨立地選自〇、S&N且剩餘者選自碳。雜芳基之甚至 I 更特疋值為嚼唾、三嗤、味唾及u比峻。 一或多個RV’具有1-5個I之更特定值，r6係獨立地選自 關於彼實施例之R6所列之定義。 雜環基’’具有1-4個選自N、Ο及S之原子，剩餘原子為碳 之更特定值；且甚至更特定值為具有1-2個選自〇、S及N 之成員且剩餘原子為碳之4至6員環。 π一或多個選自R4之取代基’’具有1-5個114之更特定值。 在第十八特定實施例中，本發明之化合物係選自實例中 130942.doc -35- 200848055 所例示之化合物。 在第十九特定實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其 包含單獨或視情況與醫藥學上可接受之載劑及/或一或多 種例如類胰增血糖素肽_丨受體激動劑或其片段之其他藥= 組合的治療有效量之本發明化合物（更尤其為根據本文所 述實施例中任何者之化合物）。 在第二十實施例中，本發明係關於調節gprii9 g蛋白 偶合受體之活性的方法，其包含向有此需要之哺乳動物患 者（例如人類患者）投與單獨或視情況與本發明之另一化合 物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的治療有效量之 本發明化合物。 在第二十一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或 治療與GPR119 G蛋白偶合受體之活性相關聯之疾病或病 症之進程或發作的方法，其包含向f要預防、調節或治療 之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨或視情況與本發 明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的 治療有效量之本發明化合物。 可根據本發明來預防、調節或治療之與GpRu9 g蛋白 偶合受體之活性相關聯的疾病或病症之實例包括（但不限 於）糖尿病、高血糖症、«萄糖耐受性異常、騰島素抗 性、高胰島素血症、視網膜病變、神經性病變、腎病變、 :遲創口癒合、動脈粥樣硬化及其續發症、心臟功能異 常、心肌局部缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖、 血脂異常 '高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血 130942.doc -36- 200848055 症、低HDL、高LDL、非，、、嗌p 、 … 〜臟局部缺血、感染、癌症、血 管再狹窄、胰腺炎、袖姑 中、、、二U化性疾病、脂質病症、認知損 傷及癡呆、骨疾病、Ηϊ 、 IV蛋白酶相關脂質營養不 眼。
々在弟二十二特定實施例中，本發明係關於—種預防、調 即或治療糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂異常、高金壓及 認知損傷之進程或發作的方法，纟包含向需要預防、調節 或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨或視情況 〃本毛月之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑 組合的治療有效量之本發明化合物。 斤在第—十三特定實施例中，本發明係關於-種預防、調 即或治療糖尿病之進程或發作的方法，其包含向需要預 防、調節或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨 或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型 之治療劑組合的治療有效量之本發明化合物。 在第二十四特定實施例中，本發明係關於一種預防、調 即或治療高血糖症之進程或發作的方法，其包含向需要預 防、調節或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨 或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型 之治療劑組合的治療有效量之本發明化合物。 在第二十五實施例中，本發明係關於一種預防、調節或 /口療肥胖之進程或發作的方法，其包含向需要預防、調節 或療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨或視情況 與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑 130942.doc -37- 200848055 組合的治療有效量之本發明化合物。 在第二十六特定實施例中，本發明係關於一種預防、調 節或治療血脂異常之進程或發作的方法，其包含向需要預 防、調節或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨 或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型 之治療劑組合的治療有效量之本發明化合物。 在第二十七特定實施例中，本發明係關於一種預防、調 即或治療高血壓之進程或發作的方法，其包含向需要預 周卽戈/口療之哺乳動物患者（例如人類患者）投與單獨 或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型 之治療劑組合的治療有效量之本發明化合物。 本毛明可在不脫離其精神或必要屬性之情況下以其他特 定形式具體化。本發明亦涵蓋本文所註明之本發明之替代 性態樣的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例 可連同任何其他實施例—起來描述本發明之其他實施例。 此外，實施例之任何元素可與來自任何實施例之任何及所 有其他元素組合來描述其他實施例。 定義 為方便起見列出該定義部分，但其從屬於對本說明書及 實例中其他處所列之實施例及實例給出的特定及較狹窄定 義。 代 離 本文所述之化合物可具有不 之原子的本發明化合物可以 。此項技術中熟知如何製備 對稱中心。含有經不對稱取 光學活性或外消旋形式來分 光學活性形式，諸如藉由外 130942.doc -38- 200848055 1旋形式之拆分或藉由自光學活性起始物質合成來製備。 沐煙、c=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於 t文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體係涵蓋於本 电明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且i 可作為異構體之混合物或作為分離異構形式來分離。除非 特定指示料立體化學或異構形式，否則預期結構式之所 有對掌性、非對映異構、外消旋形式及所有幾何異構形 式。
式!化合物之一種對映異構體與其他者相比可顯示優越 活性。因A ’所有立體化學均視為本發明之部分。當需要 時’外消旋物質之分離可藉由使用對掌性管柱之高：：相 層析法（HPLC)，或如Young，s D等人細“w 々加w義啊，26G2_26G5(1995)中所述藉由使 用諸如莰烧酸氯化物之拆分劑拆分來達成。 在式I化合物及其鹽可以其互變異構形式存在之程产 上’所有該等互變異構形式均作為本發明之部分涵蓋^ 文中。 、 如本文中所使用，術語，，經取代"意謂指定原子或環上之 任何-或多個氫經來自所指示基團之選擇基團置換…艮 制條件為不超過指定原子或環原子之正常原子價，且取代: 產生穩定化合物。當取代基為酮基（亦即，=〇)時，則置換 原子上之2個氫。 、 當任何變數（例如I)在化合物之任何組份或式中出現一 次以上時，其在各次出現時之定義不依賴於其在所有其他 130942.doc -39- 200848055 出現時之定義。因此’舉例而言，若展示基團欲經⑽取 代且m為該㈣可視情驗至㈣ 似 = ::::獨立地選自叫^ 或变數之組料組合產生料化合物時方為許可 的0 ^展不取代基之鍵橫穿連接環中兩個原子之鍵時，則該 取代基可與壤上之任何原子鍵結。#列出取代基而未指示
該取代基經由何原子與給定式之化合物的剩餘部分鍵結 時，則該取代基可經由該取代基巾之任何原子鍵結。取代 基及/或變數之組合僅當該等組合產生敎化合物時方為 許可的。 如本文中所使用，”院基”欲包括支鍵及直鍵飽和脂族煙 基，其在正鏈中含有工至別個碳，較佳1至1〇個碳，更佳！ 至8個碳且甚至更佳1-6個碳。”低碳烷基，，欲包括具有個 石反，尤其1 -3個碳之烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、 (異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己 基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4_三甲基_戊基、 壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種支鏈異構體及 其類似基團。烷基可視情況包括1至4個取代基，諸如鹵基 (例如F、Br、C1或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧 基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯 基、環烧基、環烧基烧基、環烷基烷氧基、胺基、羥基、 ^基燒基、醯基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜 务基燒氧基、芳氧基烧基、烧基硫基、芳烧基硫基、芳氧 130942.doc -40- 200848055 基芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝 基、氰基、硫醇、_烷基、三函烷基及/或烷基硫基。 除非另外指示，否則自身或作為另一基團之部分的如本 文中所使用之術語’’烯基”係指在正鏈中具有2至2〇個碳， 較仏2至12個石反且更佳2至8個碳，在正鏈中包括1至6個雙 鍵之直鏈或支鏈基團，諸如乙烯基、2-丙烯基、3_ 丁烯 基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2_己烯基、3_己烯 基、2-庚烯基、3_庚烯基、4_庚烯基、3_辛烯基、％壬烯 基、4-癸烯基、3_十一碳烯基、4_十二碳烯基、4,8，12_十 四石反二烯基及其類似基團，且其可視情況經丨至4個取代基 取代，即經鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷 基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基羰基_胺基、硝基、 氰基、硫醇、烷基硫基及/或本文所陳述之任何烷基取代 基取代。 除非另外指示，否則自身或作為另一基團之部分的如本 文中所使用之術語"炔基"係指在正鏈中具有2至2〇個碳， 較佳2至12個碳且更佳2至8個碳，在正鏈中包括丨個參鍵之 直鏈或支鏈基團，諸如2-丙炔基、3_丁炔基、2_丁炔基、 4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3_己炔基、2_庚炔基、夂 庚炔基、4-庚炔基、3_辛炔基、3_壬炔基、4_癸炔基、夂 十一碳炔基、4_十二碳炔基及其類似基團，且其可視情況 經1至4個取代基取代，即經自素、鹵烷基、烷基、烷氧 基、烯基、炔基、芳基、芳基烧基、環烧基、胺基、雜芳 130942.doc -41 - 200848055 基、核雜燒基、_其、、p 基胺基、硝美、炫基酿胺基、芳基幾 土 ^ 土氰基、硫醇及/或烷基硫基及/或本文所陳 述之任何烷基取代基取代。 除非另外指示，否則單獨或作為另一基團之部分的如本 文中所使用之術語”環院基"包括含有m個環，較佳α {衣且甚至更尤其㈣環之飽和或部分不飽和（含有1或 2個雙鍵）環烴基團，包括單環烧基、雙環烧基及三環院 土士本文中所疋義之環烧基含有形成環之總共3至2〇個 碳丄較佳形成環之3至15個碳’更佳3至1〇個石炭。如本文中 所疋義且甚至更尤其為3_6個碳之環烷基可與如對於芳基 所述之1或2個芳族環稠合。環絲之實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十 二烷基、環己烯基、
，厶， 任何該等基團均可視情況經丨至4個諸如以下各基之取代基 取代：_素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基 烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯 基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷基 硫基及/或上文對於烷基所定義之任何取代基。 130942.doc -42- 200848055 在如上文所定義之烷基在兩個不同碳原子處具有連接其 他基團之單鍵時，其稱為，，伸烷基"且可視情況如上文對ς ”烷基”所定義經取代。 、 在如上文所定義之稀基及如上文所定義线基分別在兩 個不同碳原子處具有用於連接之單鍵時，其分別稱為"伸 烯基”及”伸炔基"，且可視情況如上文對於"烯基，，及"块基" 所定義經取代。
如本文中所使用之"鹵基’’或”鹵素”係指氟、1、溴及碘 (尤其為敦及氯）欲包括具有指定數量碳原 子，經1或多個齒素取代（例如’ _CvFw，其甲¥=1至3且 以二丨至^〜丨））之支鏈及直鏈飽和脂族烴基，例如Ch。 除非另外指示，否則單獨或作為另一基團之部分的如本 文中使用之術語"芳基"係指在環部分中含有6至10個碳之 單環及雙環芳族基團(諸如苯基或萘基，包括卜萘基及2萘 基）且可視情況包括1至3個與碳環或雜環（諸如芳基、環烷 基雜芳基或5哀雜烷基環）稠合之額外環，例如
且可視情況經由有效碳原子 經1、2或3個例如以下各基 130942.doc -43 - 200848055 之取代基取代：氮、_基、1¾烧基、烧基、_烧基、烧氧 基、i烷氧基、烯基、三氟曱基、三氟曱氧基、炔基、環 烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫 基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳 基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、其中胺基包 括1或2個取代基（其為烷基、芳基或定義中提及之任何其 他芳基化合物）之經取代胺基、硫醇、烷基硫基、芳基硫 基、雜芳基硫基、芳基硫基烧基、烧氧基芳基硫基、烧基 魏基、芳基魏基、烧基胺基魏基、芳基胺基魏基、烧氧基 罗炭基、胺基獄基、院基幾基氣基、芳基Μ基氧基、烧基罗炭 基胺基、芳基魏基胺基、芳基亞績基、芳基亞續酸基烧 基、芳基續酿基胺基或芳基續酸-胺基魏基及/或本文陳述 之任何烷基取代基。π芳基1’之更特定定義為在環中僅含有 碳之單環或雙環基團（例如苯基），其可視情況經由有效碳 原子，經1、2或3個取代基取代。 除非另外指示，否則單獨或作為另一基團之部分的如本 文中所使用之術語’’低碳烷氧基烷氧基π、’’芳氧基”或 ’’芳烷氧基’’包括與氧原子連接之任何上述烷基、芳烷基或 芳基。 除非另外指示，單獨或作為另一基團之部分的如本文中 所使用之術語’’胺基’’係指可經一或兩個可相同或不同之取 代基取代的胺基，該等取代基諸如烧基、芳基、芳基烧 基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環 130942.doc -44- 200848055 烧基、環烷基烷基、ii烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫 烧基。該等取代基可另外經叛酸及/或任何R1基團或如上 文陳述之R1之取代基取代。另外，胺基取代基可連同其所 連接之氮原子一起形成1 -吡咯啶基、哌啶基、丨_氮呼 基、4-嗎啉基、4-噻嗎啉基、丨_哌嗪基、4_烷基_丨_哌嗪 基、4-芳基烷基-1-旅嗪基、4_二芳基烷基-丨_旅嗪基、丨_吡 咯啶基、1-哌啶基或丨_氮呼基，其視情況經烷基、烷氧 基、烷基硫基、鹵基、三氟甲基或羥基取代。 除非另外指示，否則單獨或作為另一基團之部分的如本 文中所使用之術語”低碳烷基硫基，，、，，烷基硫基，，、，，芳基硫 基或芳烷基硫基”包括與硫原子連接之任何上述烷基、 芳烧基或芳基。 除非另外指示，否則單獨或作為另—基團之部分的如本 文中所使用之術語，，低碳院基胺基，，、"㈣胺基”、”芳基胺 基"或”芳烷基胺基，，包括與氮原子連接之任何上述院基、
芳基或芳基烧基。 — —，辦嘴尔矾欲恩謂穩 疋之4至14貝皁環、雙環或三環雜環其為飽和、部分不 =或不餘和的（芳族），亦稱為"雜芳基"，且其係由碳原 、3或4個獨立地選自_、随、〇及8組成之群 雜環係盥…人'7又衣基團’其中任何上文定義之 可^^㈣合°氮及硫㈣子可視情況經氧化。雜環 :在任何雜原子或碳原子處連接至其側 構。右所得化合物為穩定的，則本文中所述之雜環可在; 130942.doc -45- 200848055 或氮原子上經取代。若特定註明，則雜環中之氮可視情況 經四級銨化。較佳地，當雜環中之s及0原子的總數超過1 時’則該等雜原子彼此不相鄰。如本文中所使用，術語 "芳族雜環系統”或"雜芳基，，欲意謂穩定之5至7員單環或雙 環或7至1〇員雙環雜環芳族環，其係由碳原子及丨至々個獨 立地選自由Ν、Ο及S組成之群之雜原子組成且本質上為芳 族的。 雜環之實例包括（但不限於）1H-吲唑、2_咄咯啶酮基、 2凡611-1，5,2-二嗟嗓基、211-吡咯基、出_吲哚基、4_哌啶 酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2,5-噻二嗪基、。丫，定 基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻呋喃 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑 基、苯并四唾基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪 唑酮基、咔唑基、4a//_咔唑基、卜咔啉基、咣基、咣烯 基、啐喏啉基、十氫喹啉基、2//，6//-1，5,2-二噻嗪基、二 氫σ夫喃幷[2，3 - Z?]四氫σ夫喃、吱喃基、咬σ丫基、味唾σ定基、 咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚嗯基、吲哚啉基、吲嗪 基、吲哚基、異笨并呋喃基、異咣基、異吲唑基、異吲哚 琳基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、異噻唑基、異 °惡。坐基、嗎琳基、峰σ定基、八氫異喧琳基、0 惡二σ坐基、 1，2,3-σ惡二嗤基、ι，2,4-鳴二唾基、ι，2,5-鳴二吐基、1，3,4- 噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基呸啶基、啡啶 基、啡啉基、啡呻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽 基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶 130942.doc -46- 200848055 酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吼唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶幷噁唑、吡 咬幷11米σ坐、σ比咬幷嗟σ坐、π比σ定基（pyridinyi)、吼σ定基 (pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑 啉基、喹啉基、4//-喹嗪基、喹喔啉基、嗝啶基、叶啉 基、四氫呋喃基、四氫異喹琳基、四氫喹琳基、 σ塞一 σ秦基、1，2,3-σ塞二哇基、ι，2,4-σ塞二峻基、ι，2,5_σ塞二 唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩 幷噻唑基、噻吩幷噁唑基、噻吩幷咪唑基、噻吩基、三嗪 基、1，2,3-二唑基、1，2,4-三唑基、ι，2,5-三唑基、丨，3,4_三 唑基、四唑基及咄基。在本發明之另一態樣中，雜環包括 (但不限於）吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑 基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、笨并噁唑 基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚 基、異叫I 口朵基、旅咬基、旅咬_基、4_旅口定綱基、向曰蔡 基、吡唑基、1，2,4-三唑基、152,3_三唑基、四唑基、噻唑 基、。惡。坐基…比嗓基及。密咬基。亦包括含有（例如）上 環之稠環及螺環化合物。 ” 如上所述，雜環之一種特定類型為稱為”雜芳義" 團。"雜芳基”之-種特定實例為具有單環之彼等雜土土 其1 4個（且更尤其為1-3個）成員為〇、^及^， 碳。雜芳基之特^實例為1Η令坐、聊心心-餘者為 基、。引嗓基、4aH十坐、祀十秦基、$ :塞噪 基…定基、。丫辛因基、苯并味嗤基、苯并咳喃基°::: 130942.doc -47- 200848055 嗟ϋ夫喃基、苯并嗟吩基、苯并σ惡峻基、笨并σ塞唆基、苯并 三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯 并咪唑酮基、咔唑基、4a//-咔唑基、β·咔啉基、咣基、吭 烯基、4喏啉基、十氫喹啉基、2//，6丹-1，5,2-二噻嗪基、 一氫吱喃幷[2,3-Ζ>]四氫吱喃、咬喃基、ϋ夫σ丫基、味嗤σ定 基、咪吐琳基、咪σ坐基、吲σ坐基、吲哚嗯基、吲哚琳基、 吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異咣基、異吲唑基、異 °引11朵琳基、異°引σ朵基、異啥淋基（苯并味cr坐基）、異嗟峻 基、異°惡σ坐基、嗎琳基、峰唆基、八氫異啥琳基、σ惡二嗅 基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、 1，3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基呸啶基、 啡啶基、啡啉基、啡呻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜 蒽基、啡噁唤基、吹嗪基、喊嗓基、派淀基、喋咬基、略 咬酮基、4-旅σ定酮基、喋咬基、嘌呤基、。比喃基、吼唤 基、Π比吐σ定基、。比唾琳基、。比ϋ坐基、σ比唾幷三嗓基、達唤 基、吡啶幷噁唑、吡啶幷咪唑、咣啶幷噻唑、吡啶基 (pyridinyl)、°比σ定基（pyridyl)、口密ti定基、吼口各。定基、口比口各 琳基、吡咯基、喹唑琳基、喹琳基、4//-喹嗪基、喹喔淋 基、喂σ定基、°卡琳基、四氫°夫喃基、四氫異嗤琳基、四氫 喹啉基、6//-1，2,5-噻二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4·噻二 唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑 基、σ塞吩基、售吩幷嗟σ坐基、σ塞吩幷°惡σ坐基、嗟吩幷味嗅 基、σ塞吩基、三嗪基、I，2,3·三嗤基、1，2,4-三唆基、 1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、四唑基及咄基。在本發明之 130942.doc -48 _ 200848055 另一態樣中，雜芳基之實例為吲哚基、苯并咪唑基、苯并 吱喃基、苯并噻呋喃基、笨并噁唑基、苯并噻唑基、苯并 三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯 并咪唑酮基、啐喏啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚 基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吼嗪基、 吡唑基、吡唑幷三嗪基、噠嗪基、吡啶*(pyridyl卜吡啶 基（pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻 唑基、噻吩基及四唑基。 單獨或作為另一基團之部分的如本文中所使用之術語 "雜環基烷基”或”雜環基”係指經由c原子或雜原子與烷基 鏈連接的如上文所定義之雜環基。 單獨或作為另一基團之部分的如本文中所使用之術語 雜芳基烷基”或”雜芳基烯基”係指經由c原子或雜原子與 如上文所定義之烷基鏈、伸烷基或伸烯基連接的如上文所 定義之雜芳基。 如本文中所使用之術語，，氰基”係指_CN基團。 如本文中所使用之術語”硝基”係指屮〇2基團。 如本文中所使用之術語，，羥基"係指〇H基團。 短語，，醫藥學上可接受之”在本文中用以係指在合理醫學 判斷之範疇内適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒 性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/ 風險比率相當之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文中所使用，”醫藥學上可接受之鹽，，係指所揭示化 口物之何生物’其中母體化合物藉由製造其酸式鹽或鹼式 130942.doc -49- 200848055
=改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)驗 允殘基（諸如，胺）之無機或有機酸鹽；酸性殘基（諸如，羧 酉夂)之鹼性或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽 包括(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物的習： ，毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，料習知無毒鹽包括得自 諸如鹽酸、溴化氫、硫酸、胺核、錢、石肖酸及其類似 :之無機酸的彼等鹽；&自諸如以下各物之有機酸製備之 ^:乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、韻果 酸、酒石冑、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥酸、順丁烯二酸、 匕基順丁烯二酸、苯基乙酸、麩胺酸、笨甲酸、水楊酸 對胺基笨磺酸、2_乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺 酉夂、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似 物0 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含 有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由使該 (等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸 在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備該 等鹽，通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之 非水性介質為較佳的。合適鹽之清單見於心心叹μ… 5W㈣以，第17版，Mack
Company，East〇n，pA ,第 1418頁（1985)中，其揭示内容以 引用的方式併入本文中。 可活體内轉化以提供生物活性劑（意即式j化合物）之任何 化合物為本發明之範疇及精神内之前藥。 130942.doc -50- 200848055 如本文中所用之術語，，前藥”包括藉由使用熟習此項技術 者已知之程序，使式I化合物之一或多個羥基與經烷基、 院氧基或芳基取代之醯化劑反應以產生乙酸酯、特戊酸 酉旨、甲基碳酸酯、苯曱酸酯及其類似物而形成之酯及碳酸 酉旨。 各種形式之前藥在此項技術中為熟知的且描述於以下文 獻中： a) The Practice of Medicinal Chemistry^ Camille G.
Wermuth等人，第 31 章，（Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 編（Elsevier， 1985)； c) 」Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson及 H. Bundgaard編，第 5 章，第 113-191 頁（Harwood Academic Publishers，1991);及 d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa及 Joachim M· Mayer，（Wiley-VCH，2003)。 該等參考文獻以引用的方式併入本文中。 另外，式I化合物在其製備後較佳經分離且純化以獲得 含有以重量計等於或大於99%之式I化合物（’，大體上純，，的 化合物I)之組合物，其隨後如本文所述使用或調配。該等 ”大體上純’’的式I化合物亦作為本發明之部分涵蓋於本文 中 〇 涵蓋呈混合物或純或大體上純形式之本發明化合物的所 有立體異構體。本發明之化合物可在包括R取代基之任一 130942.doc -51 - 200848055 者的任何碳原子處具有不對稱中心及/或展現多態現象。 因此，式I化合物可以對映異構或非對映異構形式或以其 混合物形式存在。製備方法可利用外消旋物、對映異構體 或非對映異構體作為起始物質。當製備非對映異構或對映 異構產物時，其可藉由例如層析或分步結晶之習知方法來 分離。 ，穩定化合物，，及"穩定結才冓"意欲指示化合物足夠穩固以
經歷自反應混合物分離至適用純度且將其調配成有效治療 劑。本發明欲包含穩定化合物。 mg/kg之範圍内 ”治療有效量，，意欲包括有效調節GPR119或有效治療或預 防各種，症之單獨的本發明化合物之量，或所主張化合物 組合之量’或本發明化合物與其他活性成份組合之量。如 本發明中所使用，據信化合物之治療有效量在每天一 如本文中所使用 疾病病況的治療， I生’洋言之，當 診斷患有疾病時預 展，及/或（c)減輕 化〇 〜八犬只< 且包括：（a)預防疾病病況在哺乳動物中 該哺乳動物傾向於發生疾病病況但尚未 防；⑻調節疾病病況，亦即，停滯其發 疾病病況，亦即’引起疾病病況之‘ 口取 本發明之化合物可以孰 式來製備。本發明之化I:有機5成技術者熟知之多種方 合成有機化學技術中 彳法’連同 口成方法或如熟習此項技術者 130942.doc -52- 200848055 所瞭解之對其的改變方法一起來合成。較佳方法包括（但 不限於）下文所述之彼等方法。本文所引用之所有參考文 獻均以全文引用的方式併入本文中。 新穎式I化合物可使用此部分中所述之反應及技術來製 備。反應在適於所用試劑及物質之溶劑中執行且適於所實 現之轉變。又，在下文所述之合成方法的描述中，應瞭 解’所有建議之反應條件，包括溶劑、反應氣氛、反應溫 度、實驗持續時間及處理程序均選自用於彼反應之標準條 件，其應易於由熟習此項技術者識別。熟習有機合成技術 者應瞭解，規定分子之各種部分上所存在之官能基必須可 與所建議之試劑及反應相容。並非屬於給定種類中之所有 式I化合物均可在一些所述方法中與一些所需反應條件相 容。對可與反應條件相容之取代基的該等限制對於熟習此 項技術者而言將易於顯而易見且必須使用替代方法。 以下流程中所述之合成路徑係為簡便起見而對其中G為 N或CH，η:及η;為1且η*為〇之式I化合物而言所展示的，以 便描述關於含有哌啶或環己烷環之彼等式I化合物的合 成。熱習此項技術者應瞭解，以下流程中所述之合成路狎 亦可易於應用於其中G為N或CH，h及〜獨立地為〇_2且〜 為0-3之彼等式I化合物。另外應認識到，用於其中g為n或 CH，h及ns獨立地&〇_2&η4為〇-3之彼等化合物的適當 起始物質為市售的或可易於藉由熟習此項技術者已知之椤 準程序來製備。 π 流程1提供製備其中A、8及1)為（：11朴且£為氧之式丨化合 130942.doc -53- 200848055 物的通用路徑。苯胺⑴為市售的或易於由熟習此項技術者 來製備。舉例而言’在還原胺化條件下，諸如在三乙酿氧 基删氫化納存在下，用環_(2)處理市售苯胺（1，“㈣ 得到經取代之苯胺（3)。在諸如錢鉀或碳酸絶之驗存在 下，在諸如DMF之合適溶劑中，用試劑（4)，例如丨，2_二溴 乙烷或1_溴-2-氣乙烷（分別地，以為！，"為汾，χ2為汾或 C1)或1，3-二溴丙烷或1-溴氯丙烷（分別地，…為2，乂】為 Br，X2為Br或ci)處理（3)，得到其中2不存在之環化產物 (6)。同樣地，在諸如三乙胺之鹼存在下，在諸如二氣甲烧 或THF之合適溶劑中，用試劑（5),例如氯乙醯氣， X3及X4為Cl)或3-氣丙醯基氣（ηι為2，X3及χ4為α)處理 (3) ’传到其中Z為魏基之環化產物（6)。或者，在諸如氫化 鈉之鹼存在下，在諸如THF之適當溶劑中，用其中χ4為 〇Me之試劑（5)，例如溴乙酸甲酯（〜為1，&為Br)處理 (3)，得到〇_烧基化酯中間物，藉由在具有或不具有諸如 對曱苯績酸之酸催化劑的情況下於各種條件下加熱，該中 間物可產生其中Z為羰基之環化產物（6)。用其中y=NR3、 〇或S之適當試劑Ri_yh(7)處理（6)以得到（8)可在熟習此項 技術者熟悉之多種條件下完成。舉例而言，當γ為NR3 曰守’反應可在Ιε催化偶合條件下，使用諸如Pd^ppf^ch、
Pdddba)3、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等之適當鈀催化劑及諸如 BINAP、PPh3、P(tBu)3、鄰-(聯苯基）P(tBu)2等之合適配位 體，及諸如（但不限於）NaOtBu或CsAO3之鹼，在諸如 DMF、甲苯、THF或DME之合適溶劑中，在高溫下完成， 130942.doc -54- 200848055 以產生（8)(參見 Yang，Β·Η·等人，J. Organomet. Chem.， 576:125(1999)及 Urgaonkar， S·等人，Ckm·， 68:8416 (2003)，及其中所引用之參考文獻）。在較佳程序 中，在10(TC下，在具有或不具有微波照射之情況下，在 甲苯中，使用Pd(dppf)Cl2作為催化劑，BINAP作為配位 體，NaOtBu作為鹼，用適當苯胺（7)處理（6)，以得到化合 物（8)。當Y為Ο時，反應可藉由各種鈀催化之偶合條件來 完成以得到二芳基醚（8)。舉例而言，在諸如Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3 等之鈀催化劑，諸如 DPPF、BINAP、P(tBu)3、 鄰-(聯苯基）P(tBu)2等之配位體及諸如（但不限於）K2C03或 K3P〇4之鹼存在下，在諸如DMF、甲苯、THF或DME之合 適溶劑中，在高溫下用苯酚（7)處理（6)，得到醚（8)(關於二 芳基醚合成之近期評論，參見Frlan，R.等人，办 2271 (2006))。二芳基醚（8)亦可藉由Ullmann偶合反應來製 備，該偶合反應涉及在諸如Cu20、Cul、CuBr、 CuPF6(MeCN)等之銅（I)鹽，諸如Cs2C03或NaOtBu之合適 驗存在下，在具有或不具有諸如1，10-ϋ非琳、Chxn-Py-Al、 PPh3等之添加配位體的情況下，在諸如。比淀、甲苯、 DMF、MeCN等之合適溶劑中，在高溫下用苯酚（7)或其鈉 鹽處理（6)，以得到醚（8)(參見Frlan，R.等人，办 2271 (2006))。當Y為S時，反應亦可，例如藉由使用
Pd2(dba)3或Pd(OAc)2作為催化劑，諸如Xantphos或 DPEphos之配位體，諸如胡寧氏驗（Hunigfs base)或碳酸钟 之鹼，在作為溶劑之二噁烷或曱苯中，在高溫下藉由（6)與 130942.doc -55- 200848055 芳基硫醇（7)之鈀催化偶合來完成，以得到二芳基硫喊 (8)(參見 Itoh，T.等人，Og· Leii·，6:4587(2006)及其中之參 考文獻）。或者，二芳基硫醚（8)亦可藉由類似於對於二芳 基醚所述之UUman偶合反應來製備。舉例而言，在諸如 Cu2〇、Cul、CuBr、CuPF6(MeCN)等之銅（I)鹽，諸如 ChCO3或NaOtBii之合適鹼存在下，在具有或不具有諸如 1，1〇_啡啉、Chxn_Py-Al、PPh等之添加配位體的情況下， 〆 在諸如17比σ定、曱苯、DMF、MeCN等之合適溶劑中，在高 溫下用硫酚（7)處理（6)，得到硫醚（8)。因此，流程1提供製 備其中A、B及D為〇尺45且E為氧之式I化合物的通用路徑。 流程1 R 4b R 4b Br
^4b NH〇 OH 1
G. 2 ,R2
NaHB(〇Ac)3
D
4 驗，加熱 或 X3付C0X4 5 驗，加熱
Ri~YH 7 Pd催化劑 配位體，鹼 加熱 或 Cu (I)鹽， 驗，加熱
,r2 Z不存在或為=0 流程2提供製備其中A*N，B&D為為氧之式以匕 口物的通用路徑。吡啶⑺為市售的或易於由熟習此項技術 者來製備。舉例而言，市售3-經基吼咬（9，R4b為H)可在4-位處用硝酸及硫酸選擇性地硝化，提供仁硝基吡啶（1 〇， 130942.doc -56- 200848055 R4b為η)(參見US 2006/0155128A1)。藉由（例如但不限於） 甲基醚（PG=甲基）或各種三烷基矽烷基（pG==R3Si)之任何基 團保護（10)之酚官能基得到（11)。曱基醚可藉由在諸如氫 化鈉或石反酸钾之驗存在下，在諸如THF或DMF之溶劑中用 甲基碘處理（10)來製備。三烷基矽烷基保護基可藉由在諸 如三乙胺之鹼存在下，在諸如THF或CHzCl2之溶劑中用合 適三烧基矽烷基氣化物或三氟曱磺酸酯處理（1〇)而引入。 热習此項技術者將認識到，對於紛（1 〇)而言可採用額外保 護基。關於醇及酚保護基之優良參考文獻，參見 Ύ·等尺，Protecting Groups in Organic Synthesis，John
Wiley & Sons，lnc.，New York，NY (1991)及其中之參考文 獻。（11)轉化為（13)可經兩種方式完成。硝基之置換可藉 由在諸如碳酸鉀之鹼存在下，在諸如DMF之溶劑中，在高 溫下’在具有或不具有微波照射之情況下用胺（丨2)處理 (11)來達成。或者，（11)之硝基可藉由熟習此項技術者熟 知之各種還原劑還原，諸如藉由Zn/NH4C1或SnCl2還原， 以得到4-胺基吡啶，其隨後可在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉 之蝴氫化物還原劑存在下經歷與酮（2)之還原胺化作用。或 者，胺基吼啶可在諸如對甲苯磺酸之酸催化劑存在下經顚j (2)處理，以在移除水之後形成亞胺，其係藉由諸如在回流 下利用Dean-Stark捕集器之甲苯方法。所得亞胺隨後可在 諸如甲醇或THF之溶劑中，用適當硼氫化物還原劑（諸如用 爛氫化鈉）來還原。（13)之去保護以釋放酚從而得到（14)。 當PG為甲基時，去保護可使用三溴化硼、TMSI或熟習此 130942.doc -57- 200848055 項技術者已知之其他方法來完成以提供紛〇4)。熟習此項 技術者將認識到，當G為氮且當尺2為諸如B〇c之酸不穩定 保護基時，在酸性條件下之去保護作用亦可引起氮保護基 之損失。在該狀況下（G=N，R2=B〇c)，氮可使用B〇C2〇來 再保護以得到（14)。在其中PG為三烷基矽烷基之（13)的狀 況下，去保護作用可使用四丁基氟化銨（TBAF)，在諸如 THF之溶劑中完成（參見Greene，τ.等人，⑷叹&⑽^ in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (1991)及其中之參考文獻）。（14)之環化作用可如流程j 中所述’在高溫下用試劑（4)及（5)及合適鹼來完成，以得 到其中Z不存在或為幾基之化合物（1 5)。如流程1中所述之 (15)與試劑（7)之偶合得到化合物（16)，其表示其中a為n， B及D為CR4b且E為氧之式I。 130942.doc -58- 200848055 流程2
HN〇3 h2so4
NaH, Mel (PG = Me) R3SiCI 或 R3Si〇Tf，R3N (PG=SiR3)
〇H至〇PG
12
D
或 1)還原作用
NaBH(〇Ac)3 或 pTsOH (-H2〇)；隨後 NaBH4
〇PG至〇H 13 BBr3 (PG = Me) TBAF (PG=SiR3)
R-YH 7
Pd催化劑， 配位體，驗 加熱 或
Cu(l)鹽， 驗，加熱
z不存在或為=0
該等化合物之替代方法描述於流程3中。硝基吡啶（1 0) 可在諸如氫化鈉或碳酸鉀之合適鹼存在下，用諸如溴烷基 酯（17)之合適試劑來Ο-烷基化，以得到（18)。如前所述， 諸如與Zn/NH4C1或SnCl2之硝基還原作用提供（19)。如先前 所述，在各種還原胺化條件下，用酮（2)處理（19)得到胺基 酉旨（20)，其可藉由在具有或不具有諸如對甲苯石黃酸之酸催 -59- 130942.doc 200848055 化劑的情況下’在各種條件下加熱而轉化成内醯胺（21)。 如先前所述之（2〇與試劑（7)之偶合得到其中Z為羰基之 (22)。（22)之内醯胺的還原作用可用各種試劑（諸如用棚 烷、鋁烷或氫化鋁鋰）來完成，以得到其中z不存在之 (24)。或者’該最後兩個步驟之次序可顛倒，以使得 (2 2 )(例如）與爛、掠$ p 況之艰原作用得到（23)且隨後與（7)偶合得
130942.doc -60- 200848055 流程3 N ^4b Br"Vfn〇2R (17) ^4b N^v-R4b T"no2 OH 驗，加熱 ^ cr V^NO, 10 Λ)。， G 18 C〇2r
還原作用 N
CI，丫、nh2 19 C02R
NaBH(〇Ac)3 .r2
20 C〇2R 加熱
D
r2 7
Pd催化劑 ㉟體，鹼 加熱 或
'r2
Cu (1)鹽， 驗，加熱
Pd 一 ίί體，驗 加熱 或 Cu (I)鹽
,R2 驗，加熱 流程4提供製備盆Φ 人札 /、中’ A及D為CR4bXE為氧之式I化 B物的通用路徑。吡啶〇 術者來製備。舉例而：:π售的或易於由熟習此項技 易於自3 ° 5·/臭-3-硝基-吡啶酚（25，R4b為Η) 基羥基吡啶來製備（參見US 3,826,643)。（25) 心阶官台匕宜 土可藉由（例如但不限於）甲基醚（PG為曱基）或各 _42.doc -61 - 200848055 種三烷基矽烷基（PG為RsSi)之任何基團來保護，以得到 (26) 。甲基醚可藉由在諸如氫化鈉或碳酸鉀之鹼存在下， 在諸如THF或DMF之溶劑中，用甲基碘處理（25)來製備。 三烧基矽烧基保濩基可藉由在諸如三乙胺之驗存在下，在 諸如THF或CI^Cl2之溶劑中用合適三烷基矽烷基氣化物或 三氣曱石黃酸酿處理（25)而引入。熟習此項技術者將認識 到，對於酚（25)而言可採用額外保護基。關於醇及酚保護 基之優良參考文獻，參見Greene，T·等人，加如g Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York，NY( 1991)及其中之參考文獻。（26)之硝基可藉由熟 習此項技術者熟知之各種還原劑（諸如藉由Zn/NH4C1或 SnCh)還原，以得到3-胺基吡啶，其隨後可在諸如三乙醯 氧基硼氫化鈉之硼氫化物還原劑存在下經歷與酮（2)之還原 胺化作用，以得到（27)。或者，胺基η比咬可在諸如對曱苯 磺酸之酸催化劑存在下經酮（2)處理，以在移除水之後形成 亞胺’其係藉由諸如在回流下利用Dean-stark捕集器之甲 苯方法。所得亞胺隨後可在諸如甲醇或Thf之溶劑中，用 適當侧氫化物還原劑（諸如用硼氫化鈉）來還原，以得到 (27) 。（27)之去保護以釋放齡得到（28)。當pg為甲基時， 去保護可使用三溴化硼、TMS][或熟習此項技術者已知之 其他方法來完成以提供酚（28)。熟習此項技術者將認識 到，當G為氮且當！^為諸如B〇C之酸不穩定保護基時，在 酸性條件下之去保護作用亦可引起氮保護基之損失。在該 狀況下（G為N，&為BOC)，氮可使用b〇C2〇來再保護以得 130942.doc -62- 200848055 到（28)。在其中PG為三烷基矽烷基之（27)的狀況下，去保 護作用可使用四丁基氟化銨（TBAF)，在諸如THF之溶劑中 完成（參 ^ Giceene，Ύ.等人，Protecting Groups in Organic 办John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及 其中之參考文獻）。（28)之環化作用可如流程1中所述，在 高溫下，用試劑（4)或（5)及合適鹼來完成，以得到其中Z不 存在或為羰基之化合物（29)。如流程1中所述，（29)與試劑 (7)在各種條件下之偶合得到化合物（30)，其表示其中B為 1 N，A及D為CR4bXE為氧之式I。 流程4
NaH, Mel (PG = Me) R3SiCI 或 R3SiOTf， R3N (PG=SiR3)
〇H至OPG
OPG 26 1)硝基還原作用
NaBH(〇Ac)3 或 pTsOH (-H20); mk NaBH4
,r2 OPG 至 OH BBr3 (PG = Me) Br TBAF (PG=SiR3)
28 "卿4 驗，加熱 或 X3付C〇X4 5 驗，加熱
Z不存在或為二0
RfYH 7
Pd催化劑 配位體，鹼， 加熱 或 Cu (I)鹽， 鹼，;^熱
Z不存在或為二0 流程5提供製備其中A及D為N，B為CR4baE為氧之式I化 合物的通用路徑。嘧啶（31)為市售的或易於由熟習此項技 130942.doc -63- 200848055 術者來製備。舉例而言，在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之鹼存在 下，在諸如DMF、THF或二氯甲烷之溶劑中，用丨當量之 胺（12)處理市售之4,6_二氣甲氧基嘧啶（3i，為印， 得到（32)。去甲基化作用可如流程2中所述，用或 TMSI來完成，以提供羥基嘧啶（33)。熟習此項技術者將認 硪到，當G為氮且當&為諸如第三丁基氧基羰基（B〇c)之 酸不穩定保護基時，在酸性條件下之去保護作用亦可引起 氮保護基之損失。在該狀況下（G為N，&為B〇c)，氮可使 用二碳酸二-第三丁酯（BOC2〇)來再保護以得到（33)。在諸 如石反酸鉀或碳酸鉋之鹼存在下，在諸如DMF之合適溶劑 中，用試劑（4)，例如二漠乙烧或氯乙烧（分別 地’〜為1，X1為Br，Χ2為份或⑶或u-二溴丙烷或卜漠-3-氯丙烷（分別地，〜為2，x、Br，X2為處理 (33)，得到其中Z不存在之環化產物（34)。在其中…在式工 中為1之較佳知序中，在室溫下，在DMF中，用1_溴·2_氯 乙烷及碳酸鉀將（33)處理若干小時以得到Ν_氣乙基中間 物。隨後使反應混合物之溫度升高至8〇_1〇(rc，以得到其 中Z不存在之裱化產物（34)。或者，在諸如氫化鈉或碳酸 铯之鹼存在下，用其中X4為〇Me之試劑（5)，例如溴乙酸甲 酯（11】為1，X3為Br)處理（33)，得到〇-烷基化酯中間物，藉 由在各種條件下加熱，該中間物可產生其中z為羰基之環 化產物（34)。在其中n】在式〗中為丨之較佳程序中，在室溫 下，在DMF中，用溴乙酸甲酯及碳酸鉋將（33)處理若干小 時以得到N-烷基化酯中間物。隨後使反應混合物之溫度升 130942.doc -64 - 200848055 高至60-80°C，以得到其中Z為羰基之環化產物（34)。如流 程1中所述，（34)與試劑（7)在各種條件下之偶合得到（35)， 其表示其中A及D為N，B為CR4b且E為氧之式I。 流程5
,r2
r2
D
Z不存在或為=0
D
Z不存在或為=0
RfYH 7
Pd催化劑， 配位體，鹼 加熱 或
Cu (I)鹽， 驗，加熱 其中E為N之式I化合物可如流程6中所述來製備。二鹵基 硝基化合物（36)為市售的或易於藉由熟習此項技術者已知 之方法來製備。舉例而言，4,6-二氯-5-硝基嘧啶（36，X為 Cl，A及D為N，B為CH)為市售的，而2,4-二氯-3-确基。比咬 (36，X為C卜A為N，B及D為CH)易得自2,4-二羥基吡啶 (參見 Norman，M.H.等人，J. Med. C/2em·，43:4288 (2000))。在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之鹼存在下，在諸如 DMF、THF或二氯甲烷之溶劑中，用胺（12)處理（36)得到 130942.doc -65- 200848055 (37)。硝基运原作用可如先前所述，用各種試Μ Zn/NHUCl或SnCl2)來完成以提供二胺（38)。與試劑（4)或⑺ 之環化作用得到化合物（39) ’其可如先前流程1中所述與試 劑（7)偶合以得到（4〇)。 流程6
n〇2 36
硝基還原作用
X=CI, Br
RfYH
Pd催化劑， 配位體，鹼 加熱 或
Cu (I)鹽， 驗，加熱 其中Y為Ο或S之該等化合物的替代製備展示於流程7 中。（41)與其中γ為〇或8之試劑（7)的偶合可在雙環形成之 前進行，得到（42)。該反應可易於藉由在諸如碳酸鉀、碳 酉义铯或NaH之驗存在下，在諸如DMF、THF或二氯甲炫之 合適溶劑中，在室溫或高溫下，在具有或不具有微波照射 之情況下，用其中Y為Ο或S之（7)處理（41)來完成，以得到 (42) °硝基還原作用隨後可如先前流程6中所述，使用 130942.doc -66· 200848055
Zn腦W、SnCh、催化氫化作用或熟習此項技術者已知 之其他合適試劑來完成，以得到二胺（43)。如先前所述， 雙環形成可用試劑㈣（5)來完成，以得到其中2不存在或 為羰基且Y為氧或硫之化合物（40)。 流程7 r
R^YH 驗，加熱 Y=0，s 43 Y=0，s
丫=0，S
驗，加熱 或
COX4 5 Π1 驗，加熱
y=o, s 流程8提供製備其中£為(^而且〜為i之式J化合物的通用 路徑。化合物（44)為市售的或易於藉由熟習此項技術者已 知之方法來製備。舉例而言，4,6-二氣_5-甲醯基嘧啶 ( (44 ’ X為C1 ’八及〇為N，B為CH)為市售的，而2,4-二氣-3- 甲酿基吼咬（44，X為Cl，A為N，B及D為CH)可易於自2-4-一氣°比淀來製備（參見Radin〇v，R等人，j， 5 6:4793 (1991))。在諸如碳酸鉀、碳酸鉋或三乙胺之鹼存 在下’在諸如DMF、THF或二氯甲烷之溶劑中，用胺（12) 處理（44)得到（45)。在諸如三乙胺或吡啶之鹼存在下，在 諸士 THF之’谷劑中’在高溫下，在具有或不具有微波照射 之情況下用諸如乙酸酐或乙醯氯之乙醯化劑處理（45)，經 130942.doc -67- 200848055 由N-乙酿化作用，繼而藉由八2 ▲ 稽由分子内醇醛縮合作用而得到 (46)。如流程1中所述，（46、盥4^ τ 1 與试劑（7)在各種條件下之偶合 得到（47)。諸如藉由在諸如帀龄— 〒醇或乙醇之溶劑中，經Pd/c 催化劑之催化氫化作用或藉由孰羽 人積田热S此項技術者已知之其他 方法還原（47)之雙鍵，得到（48)，#表示其^^Η2，ηι 為1且Z為c=o之式ί化合物。另外，例如藉由在諸如而或 乙_之溶劑中瞻或氫化紹鐘處理或藉由其他已知程序 來還原（48)，得到（49)，其表示其中❻叫，η】為⑴不 存在之式I化合物。 流程8
CHO 44 X=CI, Br
X=CI, Br
Ac20 或 AcCI 驗，加熱
Ri~YH (7)
H2f Pd/C
Pd催化劑， 配位體，鹼 加熱 或 47
46 Cu (I)鹽， 驗，加熱 流程9提供製備其中e為CH2之式z化合物的替代路徑。在 諸如氫化鈉或雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（KHMDS)之合適鹼 130942.doc -68- 200848055 存在下，且在諸如THF之溶劑中，用諸如三乙基膦酸基乙 酸酯（R為Et)之適當Horner-Emmons試劑（50)處理酸（45)得 到其中m為0之烯烴（52)。同樣地，（45)可在諸如THF或甲 苯之溶劑中，用適當同系化之Wittig試劑（諸如可自相應三 苯基鱗鹽及諸如第三丁醇鉀之鹼原位產生之磷烷（5 ”）來處 理，且得到其中㈤為丨之烯烴（52)。如流程丨中所述，（52)與 試劑（7)在各種條件下之偶合得到（53)。諸如藉由在諸如甲 醇或乙醇之溶劑中經Pd/C催化劑之催化氫化作用或藉由熟 習此項技術者已知之其他方法來還原烯烴，得到飽和酯。 在諸如甲苯之溶劑中，在具有或不具有諸如對甲苯磺酸之 適當酸催化劑的情況下加熱《，引起環閉合以產生化合 物（54)，其表示其中£為〇出且2為羰基之式〗。另外，在諸 士 THF或乙峻之洛劑中，用諸如（但不限於）石朋烧、氮化銘 鋰或㈣之還原劑還原，得到化合物(54)，其表示其中£ 為CH2且Z不存a夕士 τ
R-YH (7) 流程9
(R0)2P0CH2C02R (50) 鹼 R02C^XN^PPh3 51 130942.doc
Pd催化劑， 配位體，鹼 加熱 或 Cu (I)鹽， 驗，加熱
1) H2, Pd/c 2) H+ 加熱 3) 硼烷 或 uaih4 (對z=不存在而言) fv γ
54 Z不存在或為=〇 -69- 200848055 式1中R2基團之性質可易於藉由熟習此項技術者已知之 各種程序而變化，例如當(3為氮時，如流程1〇中所示。當 G為氮時，先前流程中之&可表示氮保護基，諸如（但不限 於）第三丁基氧基羰基（B0C)或苯甲氧羰基（CBZ)胺基甲酸 酯。當R2為BOC時，（55)之去保護可使用hc1*tfa來完成 以得到（56)。fR2為CBZ時，去保護可藉由催化氯化作用 來完成以得到（56)。熟習此項技術者將認識到，&可採取 f 各種保護基形式（參見Greene，Τ·等人，尸⑺⑽加客 in Organic Synthesis^ John Wiley & Sons, Inc., New York, NY( 1991)及其巾之參考文獻）。在諸如三乙胺之驗存在 下’在諸如THF或二氣甲烷之溶劑中，用各種烷基或芳基 氯甲酸酯處理（56)，得到胺基甲酸酯（57)。或者，在諸如 三乙胺之鹼存在下，在諸如THF或二氣甲烷之溶劑中用酸 氯化物處理（56)，或在諸如（但不限於）丨_羥基苯并三唑 (HOBT)或苯并二唾小基氧基參（σ比咯啶基）六氟磷酸鱗 I (PyB〇P)之合適肽偶合劑存在下，在諸如THF或二氯甲烷 之溶劑中用羧酸處理（56)，得到醯胺（58)。熟習有機合成 技術者將認識到，已知用於進行（56)轉變為（57)及（58)之多 種程序。 130942.doc •70- 200848055 流程ίο
HCI 或 TFA (R2 = BOC) 或 H2, Pd/C (R2 =CBZ)
cic〇2r5 鹼
r5coci 驗， 或 r5c〇2h 偶合劑
改變取代基R2之其他方法描述於流程11中，其中G為 氮。在合適把催化劑、配位體及驗存在下，用視情況經取 代之芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯（59)處理（56)(參見 Yang，Β·Η·等人，J· Organomet· Chem.，576:125 (1999))得 到經芳基取代之化合物（60)。在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉 之還原劑存在下，用環_ (6 1)處理胺（56)得到經環烧基取 代之類似物（63)。或者，在諸如碳酸鉀、碳酸鉋或三乙胺 之鹼存在下，在諸如THF、DMF或二氣甲烷之溶劑中，用 環狀溴化物或甲磺酸酯（62)處理（56)，提供類似物（63)。胺 (56)亦可在合適鹼存在下或在各種鈀催化偶合條件下，經 各種5及6員雜環類似物（64)或（65)來處理（參見Yang，B.H. 等人’乂 576:125 (1999))以得到經雜芳 130942.doc 200848055 基取代之類似物（66)。舉例而言，在高溫下，在dmf中， 用2-氯嘧啶（64，V及Z為N)及碳酸鉀處理（56)，得到經嘧 啶取代之類似物（66，雜芳基為2-嘧啶基）。 流程11
(X=Br, OMs)
用途及組合 用途 激動劑之活性， 關聯之疾病。經 可較佳用以增加 本發明之化合物具有作為GPR119受體 且因此可用於治療與GPR119受體活性相 由GPR119受體之活化，本發明之化合物 胰島素產生或增加GLP-1分泌或兩者。 130942.doc -72- 200848055 因此，本發明之化合物可投與哺乳動物（較佳為人類）以 用於治療各種病狀及病症，包括（但不限於）治療、預防或 減緩糖尿病及相關病狀'與糖尿病相關聯之微血管併發 症、與糖尿病相關聯之大血管併發症、心血管疾病、代謝 症候群及其組成病狀、發炎性疾病及其他疾病之進程。因 此，據信本發明之化合物可用 J用於預防、抑m療糖尿 病、南血糖症、葡萄糖耐受性異常、騰島素抗性、高姨島 素血症、視網膜病變、神經性病變、腎病變、創口濟人、 動脈粥樣硬化及其續發症（急性冠狀動脈症候群、^梗 塞、心絞痛、周邊血管疾病、間歇性跛行、錢局部缺 血、中風、心臟衰竭）、代謝症候群、高血壓、肥胖、血 脂異常、高脂質血症、高三酸甘油醋血症、高膽固醇血 症、低咖、Mdl、&管再狹窄、周邊動脈疾，病、脂質 病症、骨疾病（包括骨質疏鬆症）、pc〇s、⑽蛋白酶相關 脂質營養不良、青光眼及發炎性疾病，諸如牛皮癣、類風 濕性關節炎及骨關節炎，且治療與糖尿病相關之副作用、 來自皮質類固醇治療之脂質萎縮症及骨質疏鬆症。 代謝症候群或，，症候群X"係描述於Ford等人，乂 沦扣C·，287:356-359(2〇〇2)及 Arbeeny 等人，Cm: Med. Chem..Imm^ End〇c & 1:1-24(2001) B.組合 、本:明在其㈣内包括醫藥組合物’其包含作為活性成 份的治療有效量之單獨或與醫藥載劑或稀釋劑組合的式工 130942.doc -73- 200848055 化合物中之至少一者。視情況’本發明之化合物可單獨使 與本發明之其他化合物組合使用，或與—或多種其他 治療劑，例如抗糖尿病劑或其他醫藥活性物質組合使用。
本發明之化合物可與其他GPR119受體激動劑^一或多 種適用於治療丨述病纟之其他合適治療劑組合使用，該等 治療劑包括：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素錢 劑、抗視網膜病變劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗動脈粥 樣硬化劑、抗缺血性劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂質 異常劑、抗脂質異常劑、抗高血脂劑、抗高三酸甘油=血 症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂 質劑、食慾抑制劑、用於心臟衰竭之治療劑、用於周邊動 脈疾病之治療劑及消炎劑。 適用於與本發明之化合物組合之合適抗糖尿病劑的實例 包括胰島素及胰島素類似物（例如，LysPro騰島素、包含胰 島素之吸入調配物）；類胰增血糖素肽；磺醯脲及類似物 (例如，氯石黃丙脲（chlorpropamide)、格列本腺 (glibenclamide)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、安拉石黃脲 (tolazamide)、乙醯苯績醯環己脈（acetohexamide)、格列口比 嗪（glypizide)、格列本脲（glyburide)、格列美脲 (glimepiride)、諾和隆（repaglinide)、美格替而才 (meglitinide));雙脈（例如，二曱雙脈（metformin)、苯乙雙 胍（phenformin)、丁雙脈（buformin)) ; α2-拮抗劑及 13米唾琳 (例如，u米格列嗤（midaglizole)、伊格列。朵（isaglidole)、德 格歹丨J 口朵（deriglidole)、口米口坐克生（idazoxan)、依法克生 130942.doc -74- 200848055 (efaroxan)、敦洛克生（flupar〇xan);其他胰島素促分泌素 (例如’利諾格列（lin〇gliride)、胰島素促生肽 (insulinotropin)、艾塞咬 _4(exendin-4)、N，N-二曱基-N’-[2- (4-嗎啉基）苯基]胍（e)-2-丁烯二酸鹽（BTS-675820)、㈠-N- (反式-4-異丙基環己烷羰基>〇_苯丙胺酸（A-4166));噻唑 咬二酮及PPAR-γ激動劑（例如，環格列酮（cigHtaz〇ne)、咄 格列酮（pioglitazone)、曲格列酮（tr〇glitazone)、梵帝雅 (rosiglitazone)) ； PPAR-α激動劑，例如，非諾貝特 (fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozii》；ppARa/γ雙激動劑 (例如，莫格他唑（muraglitazar)、培格他唑（peliglitazar)); SGLT2抑制劑（例如，3·(苯并[b]呋喃-5-基）-2，，6，_二經基-4，-曱基苯丙酮-2’-0-(6-0-甲氧基羰基）|d-葡萄哌喃糖苷（τ-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮酯（phlorizin) 、TS_ 033(Taisho)、達帕格列淨（dapagliflozin)(BMS)、舍格列淨 (sergliflozin)(Kissei) - AVE 2268(Sanofi-Aventis)) ； 11-β-羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑（例如AMG221 、 INCB13 73 9);二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑（例如，撒克列 汀（saxagliptin)、西他歹U 汀（sitagliptin)、維達列汀 (vildagliptin)及得那列汀（denagliptin));類胰增血糖素肽-l(GLP-l)受體激動劑（例如，艾塞那肽 (Exenatide)(ByettaTM)、NN2211(利拉肽（Liraglutide)， Novo Nordisk) 、 AVE0010(Sanofi-Aventis) 、 R1583 (Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences)及艾塞 ^-4(PC-DACTM); 130942.doc -75- 200848055 駿糖還原酶抑制劑（例如，WO 99/26659中揭示之彼等）； RXR激動劑（例如，瑞格列紮（reglitizar)(JTT-501)、5-[[6_ [(2-氟苯基）甲氧基卜2_萘基]甲基]_2,4_噻唑啶二酮（MCC· 555)、5-[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基）-4-(三 氟甲氧基）苯基]亞甲基]_2,4_嗟唾淀二酮（MX-6054)、 DRF2593、法格列酮（fargiitazar)、（土）_5-[(2,4_二側氧基口塞 唑啶-5-基）甲基]_2_甲氧基_N-[[(‘三氟甲基）苯基]甲基]苄 fefe(KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘 基）環丙基]-3-。比啶曱酸（LG100268)) ·，脂肪酸氧化抑制劑 (例如’氯莫克舍（clomoxir)、乙莫克舍（et〇moxir) ; α-葡糖 芽酶抑制劑：阿卡波糖（precose)、醣祿（acarb〇se)、米格列 醇（miglitol)、乙格列酯（emiglitate)、伏格列波糖 Cvoglibose)、2,6-二去氧基-2,6-亞胺基萄哌鳴 糖基-D-甘油醯基-L-gulo-庚糖醇（MDL-25,637)、卡格列波 糖（camiglibose)); β激動劑（例如，[4-[(2R)-2_[[(2R)-2-(3- 氣苯基）-2-羥基乙基]胺基]丙基]苯氧基]_乙酸甲酷（brl 35 135)、244-1:(28)-2-^(28)-2-(3-氣苯基）-2-羥基乙基]胺 基]丙基]苯氧基]-乙酸（BRL 37344)、4-[(3R)-3_[雙[(2R)_2_ 罗望基-2 -苯基乙基]胺基]丁基]-苄醯胺（r〇 16-8714)、 [2-[[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]胺基]乙氧基]笨氧基]_N_ (2-甲氧基乙基）-乙酿胺（ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R) 2 (3 -氣苯基）-2 -沒基乙基]胺基]丙基]-3-苯并間二氧雜環戍 烯-2,2·二曱酸二鈉鹽（CL 316,243) 、TAK-667 ， ΑΖ40 140) ; cAMP及cGMP型鱗酸二酯酶抑制劑（例如，西 130942.doc -76- 200848055 地那非（Sildenafil)、9-((lS，2R)-2-氟]-甲基丙基）·2_ 甲氧 基-6-(1-哌嗪基）嘌呤鹽酸鹽（L 686398)、外8);支鏈 沒又粕激動劑（例如，普蘭林肽（pramHntide));脂肪加氧酶抑 制d (例如，馬索羅酚（mas〇pr〇ca⑴；生長抑素類似物（例 如’蘭瑞肽（lanreotide)、司格列肽（segiitide)、奥曲肽 (octreotide));胰增血糖素拮抗 劑（例如，BAY 276-9955); 胰島素信號轉導激動劑、胰島素模擬物、ρτρΐΒ抑制劑（例 如，2-[2-(1，1_二甲基_2_丙烯基）-1H-吲哚_3_基]_3,6_二羥 基_5-[7-(3-甲基-2_丁烯基）_1H_吲哚_3_基]_2,5·環己二烯-1，4-二酮（L-783281)、TER17411、TER17529);葡糖新生 抑制劑（例如GP3034);生長抑素類似物及拮抗劑；抗解脂 劑（例如，於驗酸、阿西莫司（acipim〇x)、N_環己基_2，_〇-甲基_腺苦（WAG 994));葡萄糖轉運刺激劑（例如，4-氣-α-[(4-甲基苯基）磺醯基苯庚酸（ΒΜ-130795));葡萄糖合成 酶激酶抑制劑（例如，氣化鋰、CT98014、CT98023);甘丙 胺素受體激動劑；趨化因子受體拮抗劑CCR2/5(例如， NCB3284、MK-0812、INCB8696、maraviroc(Pfizer)及 vicriviroc);曱狀腺受體激動劑（例如KB-2115(Karo Bi〇));葡萄糖激酶活化劑（例如RO-27-4375、RO-28-1675(R0Che)、6-[[3-[(lS)-2·曱氧基-1-曱基乙氧基]-5- [(1S)-L·曱基-2-苯基乙氧基]苄醯基]胺基]-3-吼啶曱酸 (GKA-50 AstraZeneca)); GPR119 激動劑（例如，4-[[3-(4-吡啶基）-1，2,4-噁二唑-5-基]曱氧基]-1-哌啶曱酸l，l-二甲基 乙酯（PSN-632408 OSI Prosidion)) ; GDIR激動劑（例如 130942.doc -77- 200848055 APD668(Arena)) ; GPR40調節劑（例如，（S)-4-(二甲基胺 基）-3-(4-((4-甲基-2-對甲苯基噻唑-5-基）甲氧基）苯基）-4-側 氧基丁酸、6-氯-2_(4-氯苄基硫基）-1-(4-(甲氧基曱氧基）苯 基）-1Η-苯并[d]咪唑）。 適用於與本發明之化合物組合之合適降脂質劑及抗動脈 粥樣硬化劑的實例包括一或多種ΜΤΡ/ΑροΒ分泌抑制劑（例 如，地。各帕肽（dirlopatide)、Ν-(2,2,2-三氟乙基）-9-[4_[4-[[[4’·（三氟甲基）[1,1’-聯苯基]-2-基]羰基-]胺基]-1-哌啶基] 丁基]-9Η-苐-9-甲醯胺、甲烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix)) ； HMG CoA 還 原酶抑制劑（例如，阿托伐他汀（atorvastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、普伐他 丁 (pravastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin));角鯊稀合成酶抑制劑、PPARa激動劑及纖 維酸衍生物（例如非諾貝特（fenofibrate)、吉非羅齊 (gemfibrozil)) ; ACAT抑制劑；脂肪加氧酶抑制劑；膽固 醇吸收抑制劑（例如依澤替米貝（ezetimibe));曱狀腺受體 激動劑（例如，如上文所述）；Ileal Na+/膽汁酸協同轉運抑 制劑（例如，如 Drugs of the Future，24，425-430 (1999)中揭 示之化合物）；LDL受體活性之上調劑（例如，pRO-S-iXniO-lS-羥基-10-側氧基十四 烷基]-5,7-二 曱氧基-1(3H)-異苯并咬喃 iiq (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)及 (3α，4α，5α)-4-(2-丙烯基）-膽甾烷-3-醇（Eli Lilly);膽汁酸 錯隔劑（例如，WELCHOL®、COLESTID®、LOCHOLEST® 130942.doc -78- 200848055 及QUESTRAN® ;及纖維酸衍生物，諸如ATROMID®、 LOPID®及TRICOT®);膽固醇S旨轉移蛋白抑制劑（例如，托 徹普（torcetrapib)及（2R)-3-{[3-(4-氣-3-乙基-苯氧基）-苯 基]-[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基}-1，1，1-三氟-2-丙醇）；菸鹼酸及其衍生物（例如菸酸、阿西莫司）； PCSK9抑制劑；LXR激動劑（例如，美國專利申請公開案第 2003/01814206、2005/0080111 及 2005/02455 15 號中揭示之 彼等激動劑）；脂肪加氧酶抑制劑（例如，如WO 97/12615 中揭示之苯并咪唑衍生物、如WO 97/12613中揭示之15-LO抑制劑、如WO 96/38144中揭示之異噻唑酮及如由 Sendobry 等人 ， ff Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties’’，120:1199-1206(1997)及 Cornicelli等人，’’15_Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease’’， Current Pharmaceutical Design, 5 :1 1-20( 1 999)揭示之 1 5-LO 抑制 劑）。 較佳降血脂劑為普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、阿托伐他、汀 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、阿他伐他、;丁（atavastatin)及羅素他汀 (rosuvastatin) 〇 適用於與本發明之化合物組合之合適抗高血壓劑的實例 130942.doc -79- 200848055 包括β腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑（L型及T型；例 如，地爾硫卓（diltiazem)、維拉帕米（verapamii)、石肖苯口比 啶（nifedipine)、胺氣地平（ami〇dipine)及麥貝氟地 (mybefradil))，利尿劑（例如，氯噻嗪、氫氣噻嗪、氟甲噻 嗪、氫氟曱噻嗪、苄氟甲噻嗪、曱基氣噻嗪、三氯甲噻 嗪、多噻嗪、苯并噻嗪、利尿酸旦尼酸（ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮 '呋喃苯胺酸、穆索利脈 (musolimine)、布美他尼（bumetanide)、三胺喋啶 (triamtrenene)、胺氯吡脒（amiloride)、螺甾内酯 (spironolactone))， 腎素抑制劑（例如阿利克侖 (aliskiren))，ACE抑制劑（例如，卡托普利（captoprii)、佐 芬普利（zofenopril)、福辛普利（fosinopril)、依那普利 (enalapril)、瑟喃普利（ceranoprii)、西拉普利（ciiazopril)、 地拉普利（delapril)、喷托普利（pent〇pril)、喧那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（iisinoprii))， AT-1受體拮抗劑（例如，洛沙坦（i〇sartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、纈沙坦（vaisartan))，ET受體拮抗劑（例如西 土合生坦（sitaxsentan)、阿曲生坦（atrsentan)及美國專利第 5,612,359號及第6,043,265號中揭示之化合物），雙£17八11 拮抗劑（例如，WO 00/01 3 89中揭示之化合物），中性肽鏈 内切酶（NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE抑制 劑）（例如’奥帕曲拉（omapatrilat)及格莫曲拉 (gemopatrilat)) ’硝酸鹽，中心^激動劑（例如，可樂寧 (clonidine)) ’ αΐ阻斷劑（例如旅。坐嗪（prazosine))，動脈血 130942.doc -80- 200848055 官舒張劑（例如敏樂定（minoxidu》，解交感神經劑（例如瑞 培靈（reSperine))，腎素抑制劑（例如阿利克侖（N〇vartis))。 適用於與本發明之化合物組合之合適抗肥胖劑的實例包 括大麻驗受體1拮抗劑或反向激動劑（例如，利莫那班 (fimonabant)、（4S)-3-(4-氯苯基）_N_[(4_ 氯苯基）磺醯基]_ 4,5-二氫甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺（SLV 3 19)、CP-945598(Pfizer)、蘇瑞那班⑽加心叫^ 147778，Sanofi-Aventis)、N-[(lS，2S)-3-(4-氣苯基）-2-(3-氰 基苯基）·1-甲基丙基]-2_曱基-2-{[5-(三氟甲基）吼啶-2-基] 氧基}丙醯胺（Merck)及 Hertzog，D.L·，公ΤΤζπ 以_&，14:1435-1452 (2004)中所述之彼等）；β3腎上腺素 激動劑（例如’拉伐貝龍（rafabegron)(AJ9677, Takeda/Dainippon)、N-[4_〇[[(2S)-3-[(6-胺基-3-吡啶基） 氧基]-2-羥基丙基]胺基]乙基]苯基卜‘ο-甲基乙基）_苯磺 醯胺（L750355，Merck)或 CP3 3 1648(Pfizer)，或如美國專 利第 5,541，204 號、第 5,770,615 號、第 5,491，134號、第 5,776,983號及第5,488,〇64號中揭示之其他已知03激動劑， 其中拉伐貝龍、仏[4-[2-[[(28)-3-[(6-胺基-3-吼啶基）氧基]_ 2-經基丙基]胺基]乙基]苯基]— ‘（I -甲基乙基）-苯石黃醯胺及 C P 3 3 1 6 4 8為較佳的），脂肪酶抑制劑（例如，羅氏鮮 (orlistat)或西替利司他（cetiiistat)，其中羅氏鮮為較佳 的）；血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑（例如，諾美婷 (sibutramine) ， Abbott 及特索芬辛（tesofensine)， Neurosearch)，其中諾美婷為較佳的；多巴胺再吸收抑制 -81 - 130942.doc 200848055 劑（例如，丁胺苯丙酮（buproprion)，GSK);或5-HT2C激動 劑（例如，氣卡色林鹽酸鹽（lorcaserin hydrochloride) (Arena) 、WAY-163909[(7bR，10aR)-l，2,3，4,8,9,10,10a-八 氫-7bH-環戊-[b][l，4]二氮呼[6,7，lhi]吲哚]，其中氯卡色林 鹽酸鹽為較佳的）；5-HT6受體拮抗劑（SUVEN、 BIOVITRUM、EPIX)，抗癲癇托吡酯（anti-epileptics topiramate)(Johnson & Johnson)及口坐尼沙胺（zonisamide)、 睫狀神經營養因子激動劑（例如阿索開（ax〇kine) (REGENERON);腦衍生神經營養因子（BDNF)、食慾激素 拮抗劑、組織胺受體-3(H3)調節劑、黑色素濃縮激素受體 (MCHR)拮抗劑（例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen));二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑 (例如，BAY-74-4113(Bayer));乙醯基-CoA羧化酶（ACC) 抑制劑（例如，N-(4-(4-(4-異丙氧基苯氧基）苯基）丁 -3-炔-2-基）乙醯胺（A-80040，Abbott)、（R)-蒽-9-基（3-(嗎啉-4-羰 基）-1，4，-雙哌啶-1’-基）甲酮（CP-640186，Pfizer))、如由 Jiang等人，Diabetes 2004，53，（abs 653-p)所述之 SCD-1 抑制劑；支鏈澱粉受體激動劑（例如，WO 2005/025504中 所揭示之化合物）；甲狀腺受體激動劑（例如，如上文所 述）；生長激素促分泌素受體（GHSR)拮抗劑（例如A-778193(Abbott)、瘦素及瘦素模擬物（例如OB-3(Aegis/Albany Medical College)、瘦素類似物 A-100 及 A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、 ML-22952(MiUennium))，PYY 受體激動劑（例如 AC- 130942.doc -82- 200848055 162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2 (Unigene))、NPY-Y4激動劑（7TM Pharma WO 2005/089786 (A2，A3)-1) ， NPY-5 拮抗劑（例如 NPY5RA-972 (AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870 (Banyu)) ; MTP/apoB分泌抑制劑（如上文所述）及/或減食慾 劑。 可視情況與本發明之化合物組合使用之減食慾劑包括右 旋安非他命（dexamphetamine)、苯丁胺（phentermine)、苯 丙醇胺或馬。弓丨嗓（mazindol)，其中右旋安非他命為較佳 的。 可與本發明之化合物組合使用之其他化合物包括CCK受 體激動劑（例如SR-27895B);甘丙胺素受體拮抗劑；MCR-4拮抗劑（例如，N-乙醯基-L-降白胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-組胺醯基-D-苯丙胺醯基-L-精胺醯基-D-色胺醯基-甘胺醯 胺（HP-228);尿皮質素模擬物、CRF拮抗劑及CRF結合蛋 白（例如，米非司酮（mifepristone)(RU-486)，尿皮質素）。 另夕卜，本發明之化合物可與包括（但不限於）REYATAZ® 及KALETRA®之HIV蛋白酶抑制劑組合使用。 適用於與本發明之化合物組合之合適記憶增強劑、抗癡 呆劑或認知促進劑的實例包括（但不限於）ARICEPT⑧、 RAZADYNE® 、 多奈哌齊（donepezil)、 雷斯替明 (rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、美金剛胺 (memantine)、他克林（tacrine)、美曲鱗脂（metrifonate)、 簟毒驗（muscarine)、贊諾美林（xanomelline)、鹽酸司來吉 130942.doc -83- 200848055 蘭（deprenyl)及毒扁豆驗（physostigmine)。 適用於與本發明之化合物組合之合適消炎劑的實例包括 (但不限於）NSAIDS、潑尼松（prednisone)、乙醯胺苯齡、 阿司匹靈（aspirin)、可待因（codeine)、芬太尼（fentaynl)、 布洛芬（ibuprofen)、°引 σ朵美辛（indomethacin)、_ σ各酸 (ketorolac)、嗎啡（morphine)、奈普生（naproxen)、非那西 汀（phenacetin)、11比羅昔康（piroxicam)、舒芬太尼 (sufentanyl)、蘇林酸（sunlindac)、干擾素α、潑尼松龍 (prednisolone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松 (dexamethazone)、魯卡替松（fiucatisone)、倍他米松 (betamethasone)、氫化可的松（hydrocortisone)、倍氣米松 (beclomethasone) 、 REMICADE® 、 ORENCIA® 及 ENBREL®。
上述專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中。 上述其他治療劑在與本發明之化合物組合使用時，可 (例如）依’’醫師手冊（Physicians，Desk Reference)，，中、依上 文所述專利中所指不之彼等量或依另外由_般熟習此項技 術者所確定之量來使用。 式I化合物可藉由任何合適方式投與，用於本文所述之 '何用边4等方式為例如以錠劑、膠囊、顆粒或散劑之 ，式經Π投與；經舌下投與；經頰投與；諸如藉由皮下、 靜脈内、肌肉内或输晋 、 ^ /射或輸注技術（例如，以無菌 可注射水溶液或非水溶液或縣浮液彤i ^ & 諸如藉由吸人/式）之非經腸投與； 、務之包括杈樂至鼻膜的經鼻投與；諸如以 130942.doc -84 - 200848055 乳膏或油膏形式局部投盥· $ $ $诸如以栓劑之形式經直腸投 與，以含有無毒、醫筚學卜π拉 条予上可接文之媒劑或稀釋劑之劑量 單位調配物來投與。 在進行、治療糖尿病及相關疾病之本發明方法中，在具有 或不具有與醫藥媒劑或稀釋劑聯合之其他抗糖尿病劑及/ 或抗高血脂劑及/或其他類型治療劑的情況下，使用含有 式!化合物之醫藥組合物。可使用習知固體或液體媒劑或 稀釋劑及適於所要投藥模式之類型的醫藥添加劑（諸如醫 藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑及其類似物)來調 配醫藥組合物。化合物可藉由口服路徑，例如以錠劑、膠 囊、珠粒、顆粒或散劑之形式投與包括人類、猴、犬等之 哺乳動物患者。用於成年人之劑量較佳為每天i與2,〇〇〇 mg之間，其可以單一劑量投與或以個別劑量形式每天投與 1 - 4 次。 用於口服投藥之典型膠囊含有結構式〗之化合物（25〇 mg)、乳糖（75 mg)及硬脂酸鎂（15 mgp使混合物通過的目 篩且將其包裝於1號明膠膠囊中。 取250 mg結構式I之化合物無菌置入小瓶中、無菌凍乾 且密封，產生典型可注射製劑。使用時，使小瓶之内含物 與2 mL生理鹽水混合，產生可注射製劑。 用於GPR119 G蛋白偶合受體活性之檢定 GPR119之活體外調節可如下測定。 HIT_T15 cAMP檢定 HIT-T15倉鼠胰島瘤細胞系可自ATCC購買且使其在 130942.doc -85- 200848055 ATCC所推薦之培養基（亦即，生長培養基：F12K培養基 (Invitrogen 21 127-022 ; 10〇/〇D-馬血清；及25 % FBS)中生 為進行cAMP檢定，以在生長培養基中每孔約4·5χ1〇4個 細胞之密度，將細胞塗於96孔培養板上（例如，BD Falcon : REF 353948，黑邊，透明底部，TC表面）且培育 隔夜。培育之後，自孔移除生長培養基，繼而用來自mt Hunter cAMP套組之檢定緩衝液單次沖洗（1〇〇 μ1/孔）。沖 洗之後，將20 μΐ檢定緩衝液添加至各孔中，繼而添加工〇 μΐ之化合物工作溶液的3倍濃度液。隨後將溶液充分混 合。化合物之最終濃度範圍為約1〇-5 Μ至約1〇·η Μ。在 37°C下，在5% C〇2中將反應培育i小時。培育之後，使用 Hit Hunter cAMP套組，根據製造商之實驗方案測定cAMp 濃度。 人類Tet-可誘導CAMP檢定 將使用Flp-In-T-REx 293四環素（tetraCyCHne)可誘導基因 表現系統之細胞系在包含以下組份之培養基中培養： DMEM#1 1965、10%FBS、2 mM L_麩醯胺酸、2〇〇 ^/ml 濕黴素B(Hygr〇myCin Β)及15吨⑽殺稻瘟菌素 (blasticidin)。 對於cAMP檢定而言，以在含有1〇 μβ/ιη1四環素之生長 培養基（1.0 mg/ml原料）中每孔約4·5χ1〇4個細胞之密度，將 細胞塗於96孔培養板上（例如，bd Falcon : REF 353948， 黑邊，透明底部，TC表面）。隨後在37。〇下，將細胞培育 130942.doc -86 - 200848055 4 8小日夺。 培育之後’自孔移除生長培養基且用Hit Hunter cAMP 套組中所包括之檢定緩衝液將孔沖洗（一次）（1 孔）。 洗務之後’將20 μΐ檢定緩衝液添加至各孔中，繼而添加1〇 μΐ之3倍濃縮化合物工作溶液。隨後將溶液混合。化合物 之最終濃度範圍為約ΙΟ·5 Μ至約10·11 μ。隨後在37°C下， 在5% C〇2下將試劑培育1小時。 可按照製造商之實驗方案進行cAMP測定。概述上文所 述HIT-T15 cAMP檢定的Hit Hunter cAMP套組實驗方案。 螢光素酶檢定 可將HEK 293細胞以在生長培養基中約3χ1〇4個細胞/孔 之密度塗於經聚離胺酸處理之96孔BD黑邊/透明底部培 養板上。生長培養基可包含以下各物：具有高葡萄糖及 10%胎牛血清之D-MEM(目錄號12430)。 用包含天然或非天然GPR119序列之載體，使用市售載 體（例如Stratagene)及轉染試劑轉染細胞。按照標準製造商 之實驗方案轉染細胞。轉染後，移除轉染培養基，添加檢 定培養基至檢定培養板之孔中。 一旦製備檢定培養板，即可製造化合物稀釋培養板。為 此，使用10 mM所需化合物在〇]^8〇中稀釋至約丨mM，製 造第一個化合物稀釋液培養板。隨後，使用自動液體處理 機，製造化合物（於DMSO中）之丨2個點之半對數稀釋液。 接著使用&疋培養基’藉由將第—培養板中之各孔稀釋 1〇倍（l〇x)來製造第二稀釋培養板。一旦完成培養板，最高 130942.doc -87- 200848055 劑量為約10 μΜ且最低劑量為約〇 〇3 nM。 一旦完成稀釋培養板，即可將約1〇 μΐ之1〇倍化合物稀釋 液添加至含有檢定培養基短暫轉染細胞之衫培養板中。 輕敲培養板以混合試劑，且在恆溫箱中，在37它、95% 及5% C〇2下將培養板培育隔夜。 培育之後’可根據製造商之說明書使用螢光素酶檢定系 統（例如，來自Pr〇megkStead_Gl〇勞光素酶檢定系統卜 反應完成之後，使用頂部計數（top count)光度計立即量測 檢定之讀數。 一般而言，已判別本發明之較佳化合物，諸如以下實例 中揭示之特疋化合物，在等於或大於10 ，較佳5 ，
更佳1 μΜ且仍更佳〇·ι μΜ之濃度下調節GpR G蛋白偶 合受體之功能活性，進而證明本發明之化合物為ΟΡΜΗ G蛋白偶合受體之特別有效調節劑。可計曾 1斤欢旎且以ec50 值表示，且其係指使用上文所述之檢定李 丁、、、此所ϊ測之活 性。 縮寫 以下縮寫用於實例及本文之其他處：
EtOAc=乙酸乙酉旨 DMF=二甲基甲醯胺 THF=四氫π夫喃 K2C03 =碳酸卸 Na2C〇3=碳酸納 MgS04=硫酸鎂 130942.doc -88- 200848055
Si02 =二氧化石夕 CH2C12=二氣甲烧 MeOH=甲醇 HC1 =鹽酸 C S 2 C Ο 3 =碳酸絶 KOH=氫氧化卸 DME=1，2-二甲氧基乙烷
Pd(dppf)Cl2 = [l，l，_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（II) t-BuONa=第三丁醇納
Pd2(dba)3 =參（二亞苄基丙酮）二鈀（0) BINAP =分漭漩_2,2，-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘基 min=分鐘 h或hr=小時 mL或ml=毫升 吕=公克 mg=毫克 mmol=毫莫耳 μΜ=微莫耳 ηΜ=奈莫耳 LRMS =低解析度質譜法 NMR=核磁共振 實例 X下工作貝例用以更佳地說明（而不限制）本發明之一些 車乂么實轭例。❺非另外指示，否則其已使用本文揭示之方 130942.doc -89- 200848055 法來製備、分離及表徵。本文中使用之縮寫及術誶〜、 上文中。化學符號具有其常用及習慣之含義。 實例1 4-(8-(4-(甲基磺醯基）苯基胺基兴2H_苯并噁嗪 4(3H)-基）旅咬-1-甲酸第三丁西旨
實例1A· 4-(3_溪-2-經基苯基胺基）旅咬_1_甲酸第三
向2-胺基- 6-';臭苯紛（4.18 g，22.35 mmol)及第三丁基_4_ 側氧基-1-旅啶甲酸酯（4.45 g，22.35 mmol)於120 mL二氣 甲烷中之溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5.19 g， 24.59 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪 拌60 min。該時間後，經由CELITE® 545助濾劑墊過濾反 應混合物且濃縮以產生粗產物。藉由矽膠急驟層析法（以0-50% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物以得到5.60 g(68%)呈固 體狀之實例 1A。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.40 (m， 2H)，1.47 (s，9H)，2.05 (m，2H)，2.93 (m，2H)，3·42 (m，1H)， 4.11 (m，2H)，6.60 (d，/=8.3 Hz，1H)，6·70 (dd，《/=7.7, 8.3 Hz, 1H)， 6.81 (d, J=7.7 Hz， 1H) 。LRMS (ESI)： 130942.doc -90- 200848055 3 15.2./317.2 [M+H]+。 實例1Β· 4-(8•溴·2Η-苯并[b】[l，4]噁唤_4(3H)-基）旅咬小甲 酸第三丁酯
向 DMF(25 mL)中之實例 1A(〇.89 g，2.4 mmol)及 K2C03(4.6 g，7·2 mmol)中添加 ι，2-二溴乙烷（0.31 mL，3.4 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌$ h 且隨後在80°C下攪拌2 h。該時期結束時，將反應混合物用 乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。 藉由矽膠急驟層析法（以0-25% EtOAc/己烷溶離）純化所得 殘餘物以得到0.67 g(70%)呈固體狀之實例1B。LRMS (ESI): 355.0 [M+H]+。 實例1. 將實例1B(41 mg，0.10 mm〇l)、4_胺基苯基甲基砜（51 mg，〇.1〇 mm〇l)、Pd(dppf)Cl2(8 mg，0.009 mmol)及 t_ BuONa(3 2 mg，0·3 3 mmol)於甲苯（2 mL)中之混合物脫氣 且在100°C下，在微波反應器中之密封管中照射1 〇 h。該時 期結束時，藉由矽膠急驟層析法（以0 — 50% EtOAc/己烷溶 離）純化反應混合物以得到8 mg( 13%)呈固體狀之實例1。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9Η) 1.58-1.66 (m? 2H) 1.78 (d5 /=12.10 Hz? 2H) 2.79 (s, 2H) 3.01 (s, 3H) 130942.doc -91 - 200848055 3.24-3.29 (m, 2H) 3.71-3.79 (m, 1H) 4.22-4.31 (m? 4H) 6.31 (s，1H) 6.50 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.72-6.78 (m，1H) 6.80 (t， 7=7.97 Hz, 1H) 7.10 (d? J=8.80 Hz? 2H) 7.73 (d, /-8.80 Hz, 2H)。LRMS (ESI): 488·0 [M+H]+。 實例2 4-(8-(4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-3·側氧基-2H-苯并βΠ1，4】 噁嗪-4(3H)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例2Α· 4_(8·溴-3-側氧基-2H-苯并[b] [1，4】噁嗪-4(3H)-基) 哌啶_1_甲酸第三丁酯
向實例 1 A(0.65 g，1.76 mmol)及三乙胺（〇 4〇 mL，2.63 mmol)於二氯甲烷（18 mL)中之混合物中添加溴乙醯氯（〇1 6 mL，1.93 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合 物攪拌2 h。該時間後，濃縮反應混合物，且藉由石夕膠急 驟層析法（以0_50% EtOAc/己烷溶離）純化所得殘餘物以得 到386 mg(54%)呈固體狀之實例2A。LRMS (ESI)· 411.0/413.0 [M+H]+。 實例2. 130942.doc -92- 200848055 將實例2A(41 mg，0· 1 0 mmol)、4-胺基苯基甲基石風（17 mg，〇·1〇 mmol)、Pd2(dba)3(1.2 mg，0.002 mmol)、 BINAP(4.3 mg，0.006 mmol)及 t-BuONa( 10 mg，0.10 mmol)於甲苯（2 mL)中之混合物脫氣且在ll〇°C下攪拌約16 h °該時期結束時，藉由矽膠急驟層析法（以0-75% EtOAc/ 己烷溶離）純化反應混合物以得到48 mg(94%)呈固體狀之 實例2。1^^^111(400 以1^，00(：13):8 1.59(8，州），1.66- 1.80 (m，4H)，2.56 (m，2H)，2.81 (m，2H)，3.05 (s，3H)，4.37 (m，4H)，4·56 (s，2H)，6.42 (s，1H)，6.84 (d，1H，J=7.5 Hz)， 7·00 (dd，lH，18 4 HZ)，7·15 (m，4H)，7 80 (m, 2H)。 LRMS (ESI): 402.0 [m+H-C5H802]+。 實例3 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基>6H_嘧啶幷[5,心 b】[l，4]嚼嗪_8(7H)-基）哌啶甲酸第三丁酯
實例3A· 4-(6-氣甲氧基嘧啶_4_基胺基）哌啶—I甲睃第三
’ 氣5-甲氧基。密唆（5·34 g，30 mmol)及4-胺基-1- 130942.doc -93 - 200848055 BOC-哌啶（6.30 g，31·5 mmol)於 THF(150 mL)中之混合物 中添加K2C03(6.22 g，45 mmol)。完成添加後，在環境溫 度下使反應混合物攪拌約16 h。該時間後，將反應混合物 經由Si〇2凝膠墊過濾且濃縮以得到9.83 g(96%)呈灰白色固 體狀之實例 3A。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.40 (m 2H)，1.47 (s，9H)，2·04 (m，2H)，2.92 (寬峰 s，2H)，3.86 (s， 3H)，4.12 (m，3H)，5·33 (d，lH，J=1.7 Hz)，8.13 (s，iH)。 LRMS (ESI): 343.1 [M+H]、 實例3B· 4_(6-氣經基，咬-4-基胺基）旅咬_1_甲酸第三 丁酯
在環境溫度下’向實例3A(16.40 g，47.8 mmol)於 CH2C12(480 mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼（22.6 mL， 2：3 9·2 mmol)。將所得懸浮液回流2 h。該時間後，於真空 中蒸發反應混合物以移除大多數溶劑。向所得殘餘物中緩 慢添加200 mL之MeOH，且將所得混合物回流3 h。該時期 結束時，將反應混合物於真空中充分蒸發以產生殘餘物。 將殘餘物溶解於200 mL之MeOH及100 mL之CH2C12中。藉 由添加三乙胺將所得溶液之pH調整至丨丨_丨2。一旦處於指 定pH值，即逐份添加二碳酸二第三丁酯（9.40 g，43 〇6 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌 130942.doc -94- 200848055 min。該時間後，將反應混合物濃縮且在ch2c12與水之間 分離。將有機層洗滌，經MgSCU乾燥且於真空中濃縮以產 生殘餘物。藉由石夕膠急驟層析法（以〇-1〇q/。Me〇H/CH2Cl2溶 離）純化殘餘物以得到11.41 g(67%)呈蒼白色固體狀之實例 3B。巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.24 (m，2H)，1.27 (s， 9H)，1.82 (m，2H)，2·75 (寬峰 s，2H)，3·88 (m，3H)，4·18 (寬 峰 s，1Η)，7·71 (s，1Η)。LRMS (ESI): 329.1 [Μ+Η]+。 實例3C· 4-(4-氣_6H-嘧啶幷[5,4-b】[l，4]噁嗪_8(7H)-基）旅 咬-1-甲酸第三丁酯
向實例 3B(2.35 g，7·0 〇1_1)及 k2CO3(2.90 g，21.0 mmol)於DMF(35 mL)中之混合物中添加！·溴-2_氣乙烷 (0·87 mL ’ 1〇·5 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反 應混合物攪拌約16小時且隨後在1 〇〇t下攪拌3 h。該時期 結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗 務’經MgSCU乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析法（以〇-5〇0/〇 EtOAc/己烧溶離）純化所得殘餘物以得到178 g(7〇%)呈灰 白色固體狀之實例 3C。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.48 (s，9Η)，1.60-1.72 (m，4Η)，2.88 (寬峰 s，2Η)，3.49 (t，2Η)， 4·28 (m，4H)，4·86 (m，ih)，8.03 (s，1H)。LRMS (ESI): 355.1 [M+H]+。 130942.doc -95- 200848055 實例 將實例3C(605 mg，1.71 mmol)、2-氟-4-(曱基磺醯基）苯 胺（323 mg，1.71 mmol)、Pd(dppf)Cl2(37 mg，0.051 mmol)、BINAP(53 mg，0.085 mmol)及 t-BuONa(164 mg，
1.71 mmol)於甲本（20 niL)中之混合物脫氣且在i〇〇°c下授 拌3 h。該時間後’濃縮反應混合物，且藉由石夕膠急驟層 析法（以0-75% EtOAc/己烷溶離）純化所得殘餘物以得到71 i mg(82%)呈蒼白色固體狀之實例3。NMR ^00 CDC13): δ 1.48 (s，9H)，1.60-1.72 (m，4H)，2·88 (寬峰 s 2H)，3·05 (s，3H)，3.47 (t，2H，片.4 Hz)，4.28 (t，4H，片 4
Hz), 4.84 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, 片.2，10.4 Hz)，7.70 (dd，1H，J=2.2, 8.2 Hz)，8 〇9 (s 1H)’ 8.90 (dd，1H，片.9, 8.6 Hz)。LRMS (esi):，5〇8」’ [M+H]+ 〇 實例4 4-(4·(2·敗-4-甲基苯基胺基）-6H_嚷啶幷[S4bHi4Nt 8(7H)-基）哌啶-i-甲酸第三
^ . ^ a衣侑貫例4，例外 之處在於以2-氟-4-甲基笨胺置換2 1文用興上文 1 、氣-4-(甲基磺醯基 胺。H NMR (400 MHz，CDC13), δ 1 ；本 • ·47 (s，9Η)，1·6(Μ·72 130942.doc -96- 200848055
(m，4H)，2.31 (s，3H)，2·88 (寬峰 s，2H)，3.44 (dd，2H /=4.1, 4.7 Hz), 4.24 (t? 4H? /=4.4 Hz), 4.83 (m5 1H), 6.83-
6·94 (m，3H)，8·05 (s，1H)，8.21 (t，iH，/=8.2 Hz)。LRMS (ESI): 444.1 [M+H]+ 〇 實例5 4_(4_(2-氟·4-甲氧基苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4_b】 [L4]噁嗪 8(7H)-基）哌啶-1_曱酸第三丁酯
使用與上文關於實例3所述類似之方法製備實例5，例外 之處在於以2 -亂·4 -甲氧基本胺置換2 -氣- 4- (甲基石黃酿美）苯 胺。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.42-1.49 (m，9H) 1 60 (d，/=14.30 Hz，2H) 1.66-1.72 (m，2H) 2.86 (s，2H) 3 38 3.44 (m，2H) 3.77 (s，3H) 4.14-4.31 (m，4H) 4·73-4·84 I m， 1H) 6.57 (s，1H) 6.64-6.71 (m，2H) 8.00 (s，1H) 8 12 (t >9.35 Hz，1H)。LRMS (ESI): 460.1 [M+H]+。 ’ 實例6 4_(4-(4_氱基-2-氟苯基胺基）-6H-嘧啶幷 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
130942.doc -97- 200848055 使用與上文關於實例3所述類似之方法製備實例6,例外 之處在於以4-胺基-3-氟苯曱腈置換2-氟_4_(甲基磺醯基)苯 胺。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.47 (s，9H)，i 6(M 72 (m，4H)，2.88 (寬峰 s，2H)，3.47 (dd，2H，j=8.2, 9 3 Hz)
旧)，7·22 (d，1H， 7·42 (d，1H，J=8.8 • 8·5 Hz) 〇 LRMS 4·26 (dd，4H，J=4.4，4.7 Hz), 4.84 (m， J=3.3 Hz)，7·35 (dd，1H，J=l,7，n o Hz)， Hz)，8.09 (s，1H)，8.84 (dd，1H，J=8.〇 (ESI): 455.1 [M+H]+。
實例7 4-(4-(2·氣·4_(甲基確酿基）苯基胺基XH-鳴啶幷[5,4 b][l,4】°惡嗓-8(7H)_基）旅咬d•甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例3所述類似之方法製備實例7，例外 之處在於以2-氯-4-(甲基項酿基）苯胺置換2备4_(甲基石黃 醯基）苯胺。NMR (4⑽ MHz，CDci3): δ 丨 48 (s，9H), 1.60-1.72 (m，4H)，2.88 (寬峰 s，2H),3()5 (s 3h) 3 μ (t, 2H，Hz)，4.3G (m，4H)，4 85 (m，ih)，7w (s，㈤， 7.80 (dd，1H J=2 2 Q i tj、 ’ ? · hz)5 7.85 (d? 1H, J=2.2 Hz)? 8.1〇 (s，1H)，8.96 (d，1H，>9·3 Hz)。LRMS (esi) 524 〇 [M+H]+ 〇 實例8 130942.doc 98- 200848055 4-(4_(2氣·4·(甲基續酿基）苯基胺基）-6H-痛啶幷[5,4-叫1，4】嚼噪部圯-基戌啶小甲酸異丙酯
實例8A. W(2H(甲基績酿基）苯基）_8_(㈣_4基）7,8_ 二氮-6H-喊咬幷^仰冲惡嗓心胺犯鹽
在環境溫度下將實例3(95 mg，〇19匪〇1)於4社之以· 二嗔烧中之4M HC1中的混合物攪拌3 h。該時間後，於真 空中蒸發反應混合物以得到實例8A，其不經進一步純化即 使用。408.1 [M+H]+。 實例8. i 向實例 8A(95 mg，0.19 mm〇1)及三乙胺（〇65 机，〇47 mm〇1)於3 mL之CH2^2中之混合物中逐滴添加氣甲酸里丙 醋(〇.19mL之於甲苯中之1M，0.19mm〇1)。完成添加後， 在環境溫度下使反應混合物授拌0.5 h。該時期結束時，於 真空中蒸發反應混合物’且藉由矽膠急驟層析法(以〇_ 100% EtOAc/己烧溶離）純倾得殘餘物以得到68⑽對於 2個步驟而言，70%)呈灰白色固體狀之實例8。iH丽尺 (4〇〇MHz，CDCl3):Sl.26(d，6H，J=6.6Hz)，i63i76(m, 130942.doc -99- 200848055 4H)，2·91 (寬峰 s，2H)，3.05 (s，3H)，3.49 (d，2H，/=3.3 Hz)， 4.29 (s，4H)，4.93 (m，2H)，7·65 (寬峰 s，1H)，7.66 (d，1H， /=10.4 Hz)，7.71 (d，1H，/=8.8 Hz)，8.14 (s，ih)，8.83 (寬 峰 s，1H)。LRMS (ESI): 494.1 [M+H]+。 實例9 4-(4-(2_氟-4-(甲基項醯基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b]【l，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1_甲酸對甲苯酯
使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例9，例外 之處在於以氯曱酸對甲苯酯置換氯曱酸異丙酯。NMR (400 MHz，CDC13): δ 1·80 (m，4H)，2.34 (s，3H)，3 〇5 (s 3H)，3·15 (m，2H)，3.51 (dd，2H，J=4.4, 4.8 Hz)，4·30 (t
2H，XI Hz)，4·45 (寬峰 s，2H)，4.92 (m，1H)，7·〇〇 (d 2H /=8.2 Hz)，7.16 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.24 (d，1H，>4,4 Hz) 7·65 (d，1H，片0·5 Hz)，7.71 (m，1H)，8.11 (s，1H)，8 91 (t 1H，《7=8.2 Hz)。LRMS (ESI): 542.1 [M+H]+。 ， 實例10 4-(4-(2-氟-4_(甲基磺醯基）苯基胺基）_611_嘧啶幷[5 * b][M]噁嗪_8(7II)-基）哌啶曱酸4_氣笨
130942.doc -100- 200848055 使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例1 0，例 外之處在於以氯甲酸4-氣苯酯置換氯甲酸異丙酯。 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.80 (m，4Η)，3·05 (s，3Η)，3.18 (m，2H)，3·51 (m，2H)，4·30 (t，2H，/=4.4 Hz)，4.32 (m，2H)， 4.93 (m，1H)，7.07 (m，2H)，7.24 (d，1H，J=3.8 Hz)，7.33 (dd，2H，J=3.2, 6.6 Hz)，7.65 (dd，1H，J=1.6, 10·5 Hz)，7.71 (d，1H，/=8.8 Hz)，8.11 (s，1H)，8·91 (t，1H，/=8.2 Hz)。 LRMS (ESI): 562.0 [M+H]+。 實例11 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b】[l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸4·氟苯酯
使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例11，例 ί 外之處在於以氯甲酸4-氟苯酯置換氯甲酸異丙酯。iH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.80 (m, 4H)? 3.05 (s? 3H)? 3.17 (m，2H)，3.51 (t，2H，J=4.4 Hz)，4.30 (t，2H，J=4.4 Hz)， 4.32 (m，2H)，4.93 (m，1H)，7.07 (m，4H)，7·24 (d，1H， /=3.8 Hz)，7.65 (dd，1H，7=1.6，10·5 Hz)，7.71 (dd，1H， /=1.6, 7.2 Hz)，8.11 (s，1H)，8.91 (dd，1H，J=7.3, 8.2 Hz)。 LRMS (ESI): 546.0 [M+H]+。 實例12 130942.doc -101 - 200848055 4 (4 (2_氟_4-(曱基磺醯基）苯基胺基嘧啶幷[5,4-1>】[1’4】噁嗪_8(711)_基）哌啶_1_甲酸4_甲氧基苯酯
使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例12，例 外之處在於以氯甲酸甲氧基苯酯置換氣曱酸異丙酯。1Η NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.80 (m，4Η)，3.05 (s，3Η)，3.15 (m，2Η)，3·51 (t，2Η，/=4.4 Ηζ)，3.80 (s，3Η)，4.30 (dd，2Η， J=3.8，4·4 Hz)，4·44 (寬峰 s，2H)，4·92 (m，1H)，6.89 (m， 2H)，7.03 (m，2H)，7·24 (d，1H，J=3.8 Hz)，7.65 (dd，1H， J一2·2, 1〇·4 Hz)，7·71 (dd，1H，/=1.6, 8.8 Hz)，8.11 (s，1H)， 8.91 (dd，1H，/=7·7，8·2 Hz)。LRMS (ESI): 558.1 [M+H]+ 〇 實例13
4-(4-(2-氟-4-(甲基磧醯基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4- b】U，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸2-氣苯酯
使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例13，例 外之處在於以氯曱酸2-氣苯酯置換氣甲酸異丙酯。 130942.doc -102- 200848055 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.83 (寬峰 s，4H)，3·〇5 (s，3H)， 3.08-3.20 (m，2H)，3.50 (dd，2H，J=4.4，4·9 Hz)，4.30 (t， 2H，《7=4.4 Hz)，4.40-4.60 (m，2H)，4.96 (m，1H), 7.20-7.30 (m，4H)，7.43 (m，1H)，7.65 (dd，1H，《7=1.6, 10.5 Hz)，7,71 (dd，1H，/=1·6, 8.8 Hz)，8.11 (s，1H)，8.92 (dd，1H，戶8.0, 8·5 Hz)。LRMS (ESI): 562.0 [M+H]+。 實例14 4-(4-(2-氣-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）_6H•嘧啶幷[5,4-*>][1，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲睃環戊酯
使用與上文關於實例8所述類似之方法製備實例14，例 外之處在於以氯甲酸環戊酯置換氯甲酸異丙酯。iH NMR r (400 MHz，CDC13): δ 1·56-1·73 (m，10H)，1.85 (m，2H)， 2·90 (m，2Η)，3.05 (s，3Η)，3.46 (t，2Η，J=8.8 Ηζ)，4·27 (m， 4H)，4.85 (m，1H)，5·12 (m，1H)，7·23 (d，1H，/=4.4 Hz)， 7.65 (dd，1H，J=2.2, 1〇·5 Hz)，7.70 (dd，1H，J=1.7, 8.8 Hz)， 8·10 (s，1H)，8·90 (dd，1H，/=8.0，8·5 Hz)。LRMS (ESI): 520.1 [M+H]+ 〇 實例15 4 —(4_(2_氟_4-甲氧基苯基胺基）·6Η·癌嗓幷[5,4-1^1,4]^^ 8(7H)-基）派咬-1-甲酸異丙醋 130942.doc -103- 200848055
使用實例8 A及8中所述之 ^ y ， 方去，自實例5製備實例丨5。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13)· s 3“1.26(d，6H，JmZ)，1.60- 1·72 (m，4H)，2·88 (m，2H)，3 / τι , ^’乂43 (t，2H，《7=4.4 Hz)，3.78 (s， 3H)，4.25 (m，4H)，4.8(M 94 , ，TT、r 4,94 (m，2H)，6·59 (s，1H)，6.70 (m，2H)，8·01 (s，1H)，8 m • 3 (m，1H)。LRMS (ESI): 446.1 [M+H]+。 實例16 4-(4-(2备4-(甲基績醯基）苯基胺基）孤㈣卵，心 b][l’4】口惡嗪-8(7H)-基）旅咬小甲睃異丙酯
使用實例8A及8中所述之方法，自實例7製備實例“。lH Ν·(彻廳，CDC13): δ 127 (m，6H)，ucm.74 (m， 4H)? 2.91 (d5 2H? J-3.3Hz)5 3.05 (s, 3H)? 3.30 (t? 4H5 /=4.4 Hz)，4·84-4,96 (m，2H)，7 65 (s，1H)，7 8〇 (dd，iH，J=2 2, 8·8 Hz)’ 7.94 (d，1H，J=2.2 Hz)，8.10 (s，ih)，8.96 (d，1H， J-9·4 Hz)。LRMS (ESI): 51〇·〇 [M+H]+。 實例17 8-(1-(苯并[d]噁唑_2_基）哌啶基）—〜(2_氟_4_(甲基磺醯 130942.doc -104- 200848055 基）苯基）-7,8-二氫-6H-嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁嗪-4-胺
在160°C下，在微波中，在密封小瓶中，將實例8A(30 mg，0.068 mmol)、2-氯苯并噁唑（13 mg，0.082 mmol)及 K2C03(19 mg，0.14 mmol)於1 mL之DMF中之反應混合物 加熱60 min。該時期結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀 釋，洗滌，經MgSCU乾燥且濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠 急驟層析法（以0· 1 00% EtOAc/己烧溶離）純化殘餘物以得到 10 mg(28%)呈蒼白色固體狀之實例17。4 NMR (4〇〇 MHz CDC13): δ 1.85 (m，4H)，3·05 (s，3H)，3·24-3·30 (m，2H) 3.47 (t，2H，/=4.4 Hz)，4·28 (dd，2H，J=3.9, 4·9 Hz)，4·49 (m，2H)，5.00 (m，1H)，7.05 (m，1H)，7.18 (dd，1H，6 7·7 Hz)，7.23 (d，1H，J=3.9 Hz)，7.26 (m，1H)，7.37 (d m /=7.2 Hz)，7.65 (dd，1H，>2·2，10.5 Hz)，7.71 (dd，出 >1.6, 8.8 Hz)，8.11 (s，1H)，8.91 (dd，1H，>8·2, 8 8 H幻。’ LRMS (ESI): 525·0 [M+H]+。 8-(1-(苯并【d]噻唑-2-基）哌啶-4-基）氟(甲基確醜 基）苯基）-7,8-二氫-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]嚼嗓_4胺 130942.doc -105- 200848055
使用與上文關於實例1 7所述類似之方法 .. 蜗1之万去製備實例18，例 外之處在於以2-氣苯并噻唑置換2_氧絮、，
供虱本开噁唑。LRMS (ESI)： 541.1 [M+H]+ 〇 實例19
w(2-氟_4_(甲基續酿基）苯基M_(1•(嘴啶士基）略啶_4基 7,8-二氫_6H-嘧啶幷[5,4-1)][1，4】噁嗪_4-胺
使用與上文關於實例1 7所述類似之方法製備實例1 9，例 外之處在於以2 -氯定置換2 -氯苯并。惡σ坐。[RMS (ESI): 485.1 [M+H]+。 實例20 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基胺基）-6H-嘧咬幷[5,4-1>】[1，4]噁嗅-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
實例 20Α· 4_(4-氯-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌 130942.doc -106- 200848055 咬-1-甲酸異丙_
在環境溫度下將貫例3C(1.90 g，5·35 mmol)於5〇瓜!^之 1，4-二噁烧中之4MHC1中的混合物攪拌丨h。該時間後，將 反應混合物於真空中蒸發以產生殘餘物。將殘餘物溶於5〇 mL二氣曱烷中且隨後添加三乙胺以將pH調整至pH i 〇_ 11。一旦處於指定pH值，即逐滴添加5.35 mL氣曱酸異丙 酯（1 Μ於甲苯中），且隨後在環境溫度下將反應攪拌〇 · 5 h。該時期結束時，於真空中蒸發反應混合物，且藉由石夕 膠急驟層析法（以0-100% EtOAc/己烷溶離）純化所得殘餘物 以得到1.71 g(86%)呈白色固體狀之實例20A。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.27 (d? 6H, J = 6.6 Hz), 1.63 (d, 2H? J=9.4 Hz )，1.72 (d，2H，J=10.5 Hz )，2.90 (d，2H，J=6.0 Hz)，3.48 (dd，2H，J=4.1，4.7 Hz)，4.28 (m，4H)，4.92 (m， 2H)，8·03 (s，1H)。LRMS (ESI): 255.1 [M+H]+。 實例20· 將實例20A(62 mg，0.18 mmol)、4-胺基-3-氟苯曱腈（25 mg 5 0.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.3 mg，0.0073 mmol)、 ΒΙΝΑΡ(6·7 mg，0·011 mmol)及 t-BuONa( 17·5 mg，0.18 mmol)於甲苯（1.5 mL)中之混合物脫氣，且在ll〇°C下，在 微波中，在密封小瓶中加熱30 min。該時間後，藉由矽膠 130942.doc -107- 200848055 急驟層析法（以0-100% EtOAc/己烷溶離）純化反應混合物以 得到47 mg(5 9%)呈灰白色固體狀之實例2〇。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1·48 (s，9H)，1.60-1.72 (m，4H)，2.88 (寬峰 s，2H)，3·05 (s，3H)，3.47 (t，2H，J=4.4 Hz)，4.28 (t，4H， J=4.4 Hz)，4.84 (m，1H)，7·23 (d，1H，J=4.4 Hz)，7.65 (dd， 1H，J=2.2，10.4 Hz)，7.70 (dd，1H，J=2.2, 8·2 Hz)，8·09 (s， 1H)，8.90 (dd，1H，J=7.9，8.6 Hz)。LRMS (ESI): 441.1 [M+H]+。 實例21 4-(4-(4-(甲基確醯基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4_b][l，4]噁 嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例20所述類似之方法製備實例21，例 ί 外之處在於以4-(甲基磺醯基）苯胺置換4-胺基-3-氟苯甲 腈。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.27 (m，6Η)，1.60-1.80 (m，4Η)，2·90 (d，2Η，J=59.9 Ηζ)，3.03 (s，3Η)，3·46 (s， 2H)，4.26 (m，4H)，4·85 (m，1H)，4.94 (m，1H)，7.01 (s，1H), 7.84 (m，4H)，8.09(d，1H，/=2.7 Hz)。LRMS (ESI): 476.1 [M+H]+ 0 實例22 4-(4-(4-氰基-2·氣苯基胺基喊咬幷[5,4-b] [μ】噁唤- 130942.doc -108- 200848055 8(7H)-基）哌啶-1·甲酸異丙酯
使用與上文關於實例20所述類似之方法製備實例22，例 外之處在於以4-胺基-3-氣苯甲腈置換4·胺基_3•氟苯甲腈。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.27 (m, 6H), (m? f 4H), 2.91 (寬峰 s，2H), 3.46 (dd, 2H，>4」，47 Hz)，4·% (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86(dd, 1H, J=4.4, 17.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.65(d, 1H, J=8.6Hz)。LRMS (ESI): 457.1 [M+H]+。 實例23 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基胺基）-6丑-嘧啶幷[5,4b】 [14】噁嗪_ 8(7奴)-基）旅啶_1_甲酸異丙g旨
使用與上文關於實例20所述類似之方法製備實例23，例 外之處在於以3-胺基-2-甲基吡啶置換4_胺基氟苯曱腈。 lH NMR (400 MHz? CDC13)： δ 1.26 (d? 6H? J=6.〇 Hz)5 l.6〇. 1.73 (m，4H)，2·55 (s，3H)，2.90 (寬峰 s，2H)，3 46 ⑽，2h， J=4.1，4.7 Hz)，4·27 (m，4H)，4.84 (m，1H)，4 93 (m，1H)， 6.50 (s，1H)，7.15 (dd，2H，J=8.8, 16 5 Hz)，8·〇2 (s，1H)， 130942.doc -109- 200848055 8·18 (dd，2H，J=1.7，5.0 Ηζ)，8·47 (dd，1Η，·7=1·7，8 3
Hz)。LRMS (ESI): 413.1 [M+H]+。 實例24 4-(4_(4_(甲基確醯基）苯氧基）-6H-嘧咬幷[5,4_b] [l，4]e惡嗓_ 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙g旨
在150°C下，在微波中，在密封小瓶中，將實例2〇a(34 mg，〇·1〇 mm〇l)、4一甲基磺醯基苯酚（19 mg，〇」〇 mm〇G 及Cs2C03(65 mg，0.20 mmol)於甲苯（1 mL)中之混合物加 熱7 h。該時期結束時，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，藉由 水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且隨後於真空中濃縮以產生 殘餘物。藉由矽膠急驟層析法（以〇] 〇〇% EtOAc/己燒溶離） 純化殘餘物以得到19 mg(42%)呈蒼白色固體狀之實例24。 NMR (400 MHz，CDC13)·· δ 1·26 (m，6H)，1.60_1.76 (m， 4H)，2·90 (寬峰 s，2H)，3.05 (s，3H)，3.51 (t，2H，J=4.4 Hz)， 4.28 (m，4H)，4.94 (m，2H)，7.31 (m，2H)，7.95 (m，3H)。 LRMS (ESI): 477.0 [M+H]+。 實例25 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_6丑_嘧啶幷[544】[14】噁嗪_ 8(7及)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯 130942.doc -110- 200848055
在150°C下，在微波中，在密封小瓶中，將實例20A(52 mg，0·15 mmol)、3-經基-2-甲基口比口定（25 mg ’ 0.23 mmol) 及 KOH 粉末（17 mg，0·30 mmol)於 DME(1.5 mL)中之混合 物加熱1·5 h。該時間後，藉由急驟層析法（以（Moo% f \.
EtOAc/己烷溶離）純化反應混合物以得到19 mg(30%)呈蒼 白色固體狀之實例 25。4 NMR (400 MHz, CDC13): $ 1.26 (m，6H)，1.60-1.76 (m，4H)，2.47 (s，3H)，2·90 (寬峰 s，2H), 3.51 (t，2H，Hz)，4·30 (m，4H)，4.85-4.95 (m，2H)， 7.18 (dd，1H，X4, 7.7Hz)，7.40 (d，1H，/=8.2 Hz)，7.9〇 (s，1H)，8.38 (s，1H)。LRMS (ESI): 414.1 [M+H]+。 實例26 4-(心(2-氟-4_(甲基磺醯基）苯基胺基）-7-側氧基-6H_嘧啶幷 [5,4-bH1，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例26Α· 4_(4·氣^側氧基·6Ηκ幷卜惡 8(7H)_基）旅咬+甲酸第三丁酯
130942.doc 111 200848055 向實例 3Β(1·48 g，4.50 mmol)及 Cs2C〇3(1 76 g，5 4〇 mmol)於DMF(25 mL)中之混合物中添加溴乙酸甲酿（〇.5〇 mL，5·40 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合 物授掉3 h且隨後在6 5 C下稅样約16 h。該時期結束時，將 反應混合物用乙酸乙s旨稀釋’用水及鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥且隨後濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠急驟層析法（以〇_ 100% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物以得到〇·44 g(27%)呈蒼 f' 白色固體狀之實例26Α。NMR (40〇 MHz，CDC14 δ % L49 (s，9Η)，L63 (m，2Η)，2·70 (m，2Η)，2·80 (寬峰 s，2Η)， 4.25 (見峰 s，2Η)，4.79 (s，2Η)，5·04 (m，1Η)，8.39 (s，1Η)。 LRMS (ESI): 369.1/3 13.1 [M+H]+ 〇 實例26. 使用與上文關於實例3所述類似之方法自實例26A製備實 例 26。NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.5〇 (s，9H)，i.65 (d， 2H，J=11.6 Hz)，2·66_2·90 (m，4H)，3.05 (s，3H)，4.29 (m， ί 1H)，4·76 (S，2H)，5 03 (m，1H)，7.40 (d，1H，J=4.3 Hz)， DO (dd，lH，风2, 10·4 Hz)，7 75 (dd，m，风6, 8』叫， 8·34 (s, 1H)’ 8.97 (dd，1H，J=8.3，8.8 Hz)。LRMS (ESI): 522.1 [M+H]+。 實例27 4-(4-(2-氣-4-(甲基續酿基）苯基胺基）_7側氧基 -6H-鳴咬幷 [5’4 b][l’4]惡嗅_8(7H)基）旅咬小甲酸異丙酯 130942.doc -112- 200848055
使用實例8Α及8中所述之方法，自實例以製備實例27。 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.27 (m? 6H)? !.69 (d, 2H5 片 1·5 Hz)，2.70 (m，2H)，2.85 (寬峰 s，2H)，3.07 (s，3H) 4·33 (寬峰 s，2H)，4·76 (s，2H)， 4% (m，ih)，5 〇5 1H)，7·40 (d，lH,扣3.9 Hz)，7.70 (dd，1H，>2.2, 10·4 HZ)， 7.75 (dd，1H，J=1.6, 8·8 Hz)，8·34 (s，1H)，8.93 (dd，1H， 8·6 Hz)。LRMS (ESI): 508.0 [M+H]+。 實例28 4 (4-(4-氱基-2-氟苯基胺基）-6H-喊咬幷[5,4_b】 [l，4】e惡嗓-8(7丑)-基）哌啶-1-甲酸2-曱氧基苯酯
ί 實例 28Α· 3-氟-4-(8-(哌啶-4-基）-7,8-二氫-6Η_嘧啶幷[5,4 bH1，4]噁嗅-4-基胺基）苯曱腈，HC1鹽
在環境溫度下，將實例6(540 mg，1·19 mmol)於10 mL 之 1 4· ~ 二噁烷中之4M HC1中的混合物攪拌1 h。該時間後， 130942.doc -113- 200848055 於真空中蒸發反應混合物以得到實例28A，其不經進—步 純化即使用。355·1 [M+H]+。 實例28· 向實例 28A(30 mg，0.077 mmol)及三乙胺（32 pL，0.23 mmol)於2 mL之CH2C12中之混合物中添加氯甲酸2_曱氧基 苯酯（12 μί，0.077 mmol)。完成添加後，在環境溫度下使 反應混合物攪拌10 min。該時期結束時，藉由急驟層析法 (以0-100% EtOAc/己烷溶離）純化反應混合物以得到23 mg(59%)呈灰白色固體狀之實例28。】H NMR (400 MHz， CDC13): δ 1·80 (寬峰 s，4H)，3.G3 (寬峰 s，iH)，3.18 (寬峰 s， 1H)，3.51 (dd，2H，J=3.8，5.0 Hz)，3·85 (s，3H)，4.30 (dd， 2H，J=3.9, 4.4 Hz)，4.40 (m，2H)，4.95 (m，1H)，6 95 (m， 1H)，7.09 (dd，2H，《7=1·6，8·2 Hz)，7.20 (m，3H)，7·35 (dd 1H，J=1.7, 11.0 Hz)，7.44 (d，1H，J=8.2 Hz)，81〇 (s，1H)，
4】丨1，4]噁嗪- (ESI): 505.1
法製備實例29 使用與上文關於實例28所述類似之方 130942.doc -114- 200848055 外之處在於以氯甲酸對甲苯酯置換氯甲酸2-甲氧基笨鴨 NMR (4〇〇 MHz，CDC13): δ 1.78 (m，4H)，2.34 (s，3h) 3.00 (寬峰 s，1H)，3.15 (寬峰 s，1H)，3·51 (d，2H，扣 4·4 Hz)’ 4·30 (t，2H，X4 Hz)，4.45 (寬峰 s，2H)，4·91 (m，旧)，6 % (d，2H，J=8.2 Hz)，7.16 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.21 (d 如 J-8.4 Hz)，7·35 (dd，1H，/=1.7, 11.0 Hz)，7.44 (a 旧 ^=8.8 Hz)，8.10 (s，1H)，8.86 (dd，1H，J=8.3，8·8 知）’ LRMS (ESI): 489.1 [M+H]+。 實例30 4-(4_(4_氱基_2_氟苯基胺基）-6//-喊咬幷[5,4_b】 [i，4]鬼噪 8 ( 7丑)-基）旅咬-1-曱酸環戊_
使用與上文關於實例28所述類似之方法製備實例30，例 外之處在於以氯曱酸環戊酯置換氣甲酸2-甲氧基苯酯。lH NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.60-1.80 (m，10Η)，ι·9〇 (m， 2H)，2.90 (m，2H)，3·46 (n，2H)，4·27 (m，4H)，4.85 (瓜， 1H)，5·12 (m，1H)，7·20 (d，1H，/=3·8 Hz)，7·35 (dd，1H， /=1.6, 11.0 Hz)5 7.43 (d? 1H, J=S.S Hz)5 8.08 (s? lH), 8·85 (t，1H，J=8,2 Hz)。LRMS (ESI): 467.1 [M+H]+。 實例31 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4_bH1，4]^·- 130942.doc -115- 200848055 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸4_曱氧基苯輯
使用與上文關於實例28所述相同之方法製備實例31，例 外之處在於以氣甲酸4-甲氧基苯酯置換氯甲酸2_甲氧基苯 S曰。H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1·7(Μ·83 (m，4H) 3.00 (s? 1H) 3.14 (s3 1H) 3.46-3.52 (m, 2H) 3.76-3.81 (m, 3H) 4.25-4.30 (m5 2H) 4.43 (s5 2H) 4.86-4.95 (m, 1H) 6.83- 6.91 (m，2H) 6·99-7·04 (m，2H) 7.21 (d，Χ4〇 Hz，1H) 7.31-7.37 (m? 1H) 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.09 (s? 1H) 8.85 (t，/=8.52 Hz，1H)。LRMS (ESI): 505.5 [M+H]+。 實例32 3-氟-4·(8_(1-(喊咬-；2-基）旅咬_4_基）_7,8_二氫“Η-喊咬幷 [5,4-b]【l，4]噁嗪-4-基胺基）苯曱腈
在160 C下’在微波中，在密封小瓶中，將來自實例29A 之 3 -氟-4-(8-(旅。定-4-基）-7,8-二氫-6^1-嘧 σ定幷[5,4-b] [1，4] °惡°秦-4-基胺基）本甲腈’ HC1鹽（65 mg，0.167 mmol)、2 -氯 嘧啶（23 mg，0.20 mmol)&K2C03(35 mg，0.25 mmol)於 1 130942.doc -116- 200848055 mL之DMF中之反應混合物加熱30 min。藉由矽膠急驟層析 法（以0-100% EtOAc/己烧溶離）純化反應以得到26 mg(36%) 呈蒼白色固體狀之實例32。NMR (500 MHz，CDC1J δ f ppm 1.68 (dd，J=12.65，4·40 Ηζ，2Η) 1.80 (d，J=9.90 Ηζ， 2H) 2.98-3.08 (m，2H) 3.4CM.48 (m，2H) 4.20,-4.28 (m，2H) 4.88-5.05 (m，3H) 6.48 (t，J=4.67 Hz，1H) 7.19 (d，J=3.85 Hz，1H) 7.34 (d，J二 11·00 HZ，1H) 7.42 (d，J=8.80 Hz，1H) 8.09 (s, 1H) 8.31 (d, c/-4.95 Hz，2H) 8.85 (t，/=8 52 Hz 1H)。LRMS (ESI): 433.1 [M+H]+。 實例33 3_氟-4-(8-(1-(4-甲基嘧啶-2-基）哌啶·4-基）_7,8_二氫-611-嘧 啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪基胺基）笨甲腈
使用與上文關於實例32所述相同之方法製備實例33，例 外之處在於以2-氯-4-甲基嘧啶置換2_氯嘧啶。1h nmr (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 (dd，J=12.1〇, 4 4〇 Hz, 2H) 1.79 (d, /=9.35 Hz, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.93-3.〇5 2H) 3.41-3.48 (m，2H) 4.21-4.28 (m，2H) 4.97 ⑽，J=1’2 65, 3.30 Hz, 3H) 6.37 (d, /=4.95 Hz, 1H) 7.19 (d, ^4.4〇 Hz^ 1H) 7.34 (dd, J=1 1.00, 2.20 Hz, 1H) 7.42 (d，^ 8〇 Hz， 1H) 8.10 (s, 1H) 8.16 (d, J=4.95 Hz, 1H) 8.85 (t? J=8 25 130942.doc -117- 200848055
Hz，1H)。LRMS (ESI): 447.5 [M+H]+ 〇 實例34 4-(8_(l-(苯并[d]噁唑基）旅咬基）·7,8_二氣鳴咬幷 [5,4-b】[l，4】噁嗪-4-基胺基）-3-氟苯甲猜
NC
使用與上文關於實例32所述相同之方法製備實例34，例 外之處在於以2-氣苯并噁唑置換2_氯嘧啶。1h nmr ^⑼ MHz? CDC13) δ ppm 1.77-1.89 (m? 4H) 3.2k3 3〇 (m 2H) 3.41-3.50 (m，2H) 4.22-4.30 (m，2H) 4.47 (d，2〇 Hz 2H) 4.91-5.03 (m, 1H) 7.03 (t, /=7.15 Hz, jH) ? (m，1H) 7.25-7.28 (m，1H) 7.31_7 37 (m，耶 7 /=8.80 Hz? 1H) 8.06-8.12 (m5 1H) 8.85 (t j^〇 „ ， vHz，1H)。 LRMS (ESI): 472.5 [M+H]+。 實例35 4-(4-(2-氟·4_(1_甲基_m_味嗤·2_基）笨基胺基嘴咬幷 [WHM]嚼唤·8(7H)4m〇t+甲竣異丙輯
使用與上文關於實例2〇所述相 同之方法製備實例35 例 130942.doc -118- 200848055 外之處在於以2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯胺置換4·胺 基-3-氟苯甲腈。lHNMR(500 MHz，CDCl3):δppml·19- 1·3〇 (m，6Η) 1.58-1.73 (m，4Η) 2.90 (s，2Η) 3.40-3.48 (m， 2H) 3.75 (s，3H) 4·20-4·35 (m，4H) 4.83 (s，1H) 4.89-4.96 (m，1H) 6.94 (s，1H) 7·03 (d，J=3.85 Hz，1H) 7.09 (s，1H) 7·35 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.41-7.47 (m，1H) 8.07 (s，1H) 8.64 (t，J=8.52 Hz，1H)。LRMS (ESI): 496.2 [M+H]+。 實例36 N_(2-氣_4-(甲基磺醯基）苯基）-8-(1-(嘧啶-2-基）哌啶-4-基）-7,8-二氫-6H-,咬幷[5,4-b】[l，4】嚼嗪_4-胺
使用與上文關於實例32所述相同之方法製備實例36，例 外之處在於以N-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基）_8_(哌啶基）· 7,8-二氫-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-4-胺，HC1鹽置換3- 氟-4-(8-(哌啶-4-基）_7,8_二氫 _6Η·嘧啶幷[5,4_b][1，4]噁嗪 _ 4-基胺基）苯甲腈，HC1鹽。iH NMR (5〇〇 MHz，cdc13): g ppm 1.65-1.72 (m? 2H) 1.81 (d5 ^9.35 Hz, 2H) 3.01-3.08 (m，5H) 3.42-3.50 (m，2H) 4.23-4.32 (m，2H) 4.91-5.01 (m， 3H) 6.48 (t? J=4.67 Hz, 1H) 7.63 (s5 1H) 7.74-7.81 (m? 1H) 7.93 (d，/=2·20 Hz，1H) 8·11 (s，1H) 8.30 (d，/=4.40 Hz， 2H) 8.96 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 502·1 130942.doc -119- 200848055 [M+H]+ 〇 實例37 μμ4_氪基笨基胺基ΜΗ_钱幷⑹^斗惡嗅部⑴ 基）旅咬-1-甲酸異丙醋
使用與上文關於實例2〇所述相同之方法製備實例p，例 外之處在於以4_胺基苯甲腈置換4-胺基-3-氟苯甲腈。lH NMR (5〇G MHz，CDCl3): δ ppm 1.23 (d，J=6.G5 Hz，6H) 1-60 (d, /=9.90 Hz, 2H) 1.65-1.72 (m, 2H) 2.87 (s! 2H) 3-39-3.47 (m, 2H) 4.15-4.35 (m, 4H) 4.81 (t, j=4.12 Hz? 1H) 4.87-4.95 (m, iH) 6.93 (s, 1H) 7.53 (d, J=8.8〇 Ηζ? 2Hj 7-74 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.03 (s, 1H) 〇 LRMS (ESI): 423.2 [M+H]+ 〇
實例38 4_(4-(2-氣_4·(甲氧基羰基）苯基胺基）_6H_^咬幷[5,4 b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙醋
使用與上文關於實例2 0所述相同之方法製備實例3 $，例 外之處在於以4-胺基-3-氣苯甲酸甲酯置換4_胺基_3_氟苯曱 130942.doc -120- 200848055 腈。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·24 (d，J=6.05 Hz， 6H) 1.61 (s, 2H) 1.67-1.78 (m, 2H) 2.90 2H) 3.41-3.49 (m，2H) 3.88 (s，3H) 4·19-4·40 (m，4H) 4·79·4·87 (m，1H) 4.89-4.96 (m? 1H) 7.59 (s? 1H) 7.92 (d5 J=8.80 Hz, 1H) 8.04 (s，1H) 8.08 (s，1H) 8.79 (d，/=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 490.2 [M+H]+。
實例39 4-(4-(2-氣-4-(二甲基胺甲醯基）苯基胺基）_611_嘧啶幷【5,4_ 匕]【1’4]0惡嗓_8(711)-基）旅咬-1-甲酸第三丁醋
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例3 9，例 外之處在於以4-胺基-3-氯-N，N-二甲基苄醯胺置換2-氟-4-(甲基石頁 基）苯胺。ijj NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·46 (s，9Η) 1·61 (d，/=9.35 Ηζ，2Η) 1.65-1.74 (m，2Η) 2.86 (s5 2H) 3.05 (s5 6H) 3.45 (s? 2H) 4.26 (d? /=3.30 Hz? 4H) 4.81 (s，1H) 7.32 (d，/=8.25 Hz，1H) 7.42 (s，1H) 7.49 (s， 1H) 8.06 (s，1H) 8.68 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 517.3 [M+H]+ 〇 實例40 4-(4-(2-氣-4-(二甲基胺甲醯基）苯基胺基嘧啶幷[5,4-bi【l’4卜惡嗪_8(7Η)-基）旅啶小甲酸異丙酯 130942.doc -121 - 200848055
使用實例8A及8中所述之 XH NMR (500 MHz, CDC13)· 方法’自實例39製備實例40。 δ ppm 1.24 (d5 ^6 〇5 Hz? 6H) 59-1.66 (m, 2H) 1.67-1.74 (m, 2H) 2.89 (s, 2H) 3.05 (s 6H) 3.39-3.46 (m，2H) 4.19-4.37 (m，4H) 4.83 (s， 1H) 4.87-
4.96 (m，1H) 7.32 (d，J=l〇.45 Hz，1H) 7 43 (s，m) 7 49 (s， 1H) 8.06 (s，1H) 8·69 (d，>8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 503.2 [M+H]、 實例41 4·(4·(2,6· 一氟-4-甲氧基苯基胺基）_6H-嘯咬幷[5,4_b][i，4】 惡嗓-8(7H)·基）旅咬-1-甲酸異丙g旨
使用與上文關於實例20所述相同之方法製備實例41，例 外之處在於以2，6-二氟-4-甲氧基苯胺置換4-胺基-3-氟苯曱 腈。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm K24 (t，j=6.32 Hz， 6H) 1·60 (s，2H) 1·65-1·74 (m，2H) 2.88 (s，2H) 3.36-3.44 (m? 2H) 3.76 (s5 3H) 4.17-4.35 (m? 4H) 4.79 (s? 1H) 4.86-4.94 (m，1H) 5.92 (s，1H) 6.52 (d，J=8.80 Hz，2H) 7·93 (s， 1H)。LRMS (ESI): 464.2 [M+H]+。 130942.doc -122- 200848055 實例42 4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b]丨1，4]噁味 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例20所述相同之方法製備實例42，例 ( 外之處在於以3-氟-4-甲氧基苯胺置換4-胺基-3-氟苯甲腈。 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ ppm 1.24 (t, J-6.05 Hz, 6H) 1.60(s，2H)1.69(d，J=10.45Hz，2H)2.88(s，2H)3.36-3.44 (m，2H) 3·84 (s，3H) 4.17-4.36 (m，4H) 4.80 (s，1H) 4·87,4·96 (m，1H) 6.55 (s，1H) 6,89 (t，扣9.07 Hz，1H) 7.13 (d，J=8.80 Hz，1H) 7·53 (dd，J=13.20, 2.75 Hz，1H) 8.00 (s， 1H)。LRMS (ESI): 446.2 [M+H]+。 實例43 ‘(4-(2,6_二氣·4_(甲基磺醯基）苯基胺基）-611_嘧啶幷[5,4_ b][l，4]噁嗪_8(7H)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例43，例 外之處在於以2,6-二氣-4-(甲基磺醯基）苯胺置換2_氟-4-(曱 基磺醯基）苯胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 130942.doc -123- 200848055 (s? 9H) 1.57-1.65 (m ί ,〇 (，2H) 1.68-1.75 (m，2H) 2.85 (s，2H) 3.07 (s，3H) 3.体3.53 (m，2H) 4 π# 3i (m，4h) 4 74 4別 (，1H) 6 (s, 1H) 7.88-7.98 (m, 3H) ° LRMS (ESI): 558.2 [M+H]+。 實例44 4 (4 (2’6 _氣_4_(甲基續醯基）苯基胺基卜喊咬幷【5,4_ b】[1’4】°惡嗓-8(7H)-基）旅咬-1-甲酸異丙酯
使用實例8A及8中所述之方法，自實例^製備實例料。 H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.21-1.29 (m，6H) 1.64 (s, 2H) 1.69-1.78 (m, 2H) 2.89 (s, 2H) 3.08 (s? 3H) 3.42- 3.50 (m，2H) 4.23-4.37 (m，4H) 4.79-4.86 (m，ih) 4.89-4.96 (m, 1H) 6.55 (s，1H) 7.89-7.96 (m，3H)。LRMS (ESI): 544.2 [M+H]、 實例45 4-(4-(2-氣_4-(甲氧基羰基）苯基胺基）_6H嘧啶幷【5,4-b][l，4]噁嗪_8(7H)-基）哌啶-1-曱酸第三丁酿
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例45，例 130942.doc -124- 200848055 外之處在於以4-胺基-3-氯苯曱酸甲酯置換2-氟-4-(甲基石黃 醯基）苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.42 (s， 9H) 1.53-1.61 (m? 2H) 1.63-1.69 (m5 2H) 2.82 (s, 2H) 3.36- 3.41 (m，2H) 3.82 (s，3H) 4·14-4·26 (m，4H) 4.70-4.82 (m， 1H) 7.53 (s，1H) 7·85 (dd，J=8.80，2.20 Hz，1H) 7.97 (s， 1H) 8.02 (s，1H) 8.75 (d，/=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 504.3 [M+H]+。 實例46 4-(8-(1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-7,8-二氫-6H-嘧啶幷 [5,4-13][1，4】噁嗪-4-基胺基）_3-氣苯曱酸
向THF(5 ml)及水（5 ml)中之來自實例45之4_(4气孓氯_心 (甲氧基羰基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪_8 I (7H)-基）哌啶曱酸第三丁酯（315 mg，0.625 mmol)中添 加LiOH(29.9 mg，1.25 0 mmol)。在室溫下將反應攪拌隔 夜。將反應用1M NaOH水溶液稀釋，用Et〇Ac洗滌。將水 性層用1M HC1水溶液調整至pH==5〜6，且隨後用Et〇Ac萃 取，將有機層於真空中蒸發且乾燥隔夜以產生3〇2 mg(99/〇)呈灰白色固體狀之粗實例46。1h nmr (5〇〇 mhz， CDC13)： δ ppm 1.48 (s? 9H) 1.66 (dd5 ^12.37, 8.52 Hz? 2H) 2.91 (s, 2H) 3.44-3.60 (m? 2H) 4.00-4.16 (m? 2H) 4.18-4.42 130942.doc -125 - 200848055 (m, 4H) 4.71-4.90 (m, 1H) 7.90-8.00 (m, 1H) 8.02-8.23 (m? 2H) 8.67-8.87 (m，1H)。LRMS (ESI): 490.3 [M+H]+。 實例47 4_(4_(4_胺甲醯基-2-氣苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4】噁 嗓·8(7Η)-基）派咬-1-甲酸第三丁 g旨
向DCM(2 ml)中之來自實例46之4-(8-(1-(第三丁氧基魏 基）哌啶-4-基）-7,8-二氫-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-4-基胺 基）-3-氯苯甲酸（34 mg，0.069 mmol)及 ΤΕΑ(0.029 ml， 0.208 mmol)中添加氯甲酸異丙酯（1M於曱苯中，0.15 mL，0· 1 5 mmol)，在室溫下將混合物攪拌1 5分鐘，添加 2M於甲醇中之ΝΗ3(0·22 ml，0.44 mmol)，在室溫下將所 得懸浮液攪拌30分鐘，於真空中蒸發反應且藉由急驟管柱 (以0-100% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物以產生13 mg(38〇/o) 呈白色固體狀之實例47。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·46 (s，9Η) 1.58-1.66 (m，2Η) 1.66-1.74 (m，2Η) 2·86 (s5 2H) 3.41-3.50 (m, 2H) 4.15-4.32 (m? 4H) 4.77-4.89 (m, 1H) 7.55 (s，1H) 7.64 (dd，/=8.80，2.20 Hz，1H) 7.91 (d， J=2.20 Hz，1H) 8·08 (s，1H) 8.78 (d，J=8.80 Hz，1H)。 LRMS (ESI): 489.2 [M+H]+ 〇 實例48 130942.doc -126- 200848055 心(4-(2-氣_4_(曱基胺甲醯基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-bH1，4]噁嗪_8(7H)_基）哌啶_1_甲酸第三丁酯
向DCM(2 ml)中之來自實例46之4-(8-(1-(第三丁氧基羰 基）哌啶-4-基）_7,8_二氫_6H-嘧啶幷[5,4_b][1，4]噁嗪_4_基胺 《 基氯苯曱酸（33 mg，0.067 mmol)及 TEA(0.028 ml， 0·202 mmo1)中添加氯甲酸異丙酯（1M於甲苯中，0.15 mL ’ 0·15 nunol)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，添加 40%於水中之甲胺（15.69 mg，0.202 mmol)，在室溫下將所 得懸浮液攪拌30分鐘，將反應負載於急驟管柱上且藉由〇_ 100% EtOAc/己烷溶離，以產生12 mg(35%)呈灰白色固體 狀之實例 48。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 (s， 9Η) 1.59-1.64 (m，2Η) 1.66-1.73 (m，2Η) 2.81-2.93 (m，2Η) I 2.99 (d? J=4.95 Hz, 3H) 3.41-3.48 (m5 2H) 4.18-4.32 (m? 4H) 4.75-4.88 (m，1H) 6.08 (d，J=4.95 Hz，1H) 7.50 (s，1H) 7.58 (dd5 J=8.809 2.20 Hz? 1H) 7.86 (d? J=2.20 Hz, 1H) 8.07 (s，1H) 8.74 (d? J=8.80 Hz, 1H) 〇 LRMS (ESI): 503.3 [M+H]+ 〇 實例49 4-(4-(4-胺甲醯基-2-氣苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4】噁 嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯 130942.doc -127- 200848055
使用實例8A及8中所述之方 ,，自實例47製備實例49。 !H NMR (500 MHz, CDChV ^ “ ）.5ppml 25(d，h.05Hz，6H) 1.62 (s, 2H) 1.66-1.76 (m，2m z-yu (t, J=l2.l〇 Hz, 2H) 3.40-3.50 (m，2H) 4.22-4.36 川、
4H) 4.80-4.87 (m, 1H) 4.89-4.97 (m，1H) 7.55 (s，1H) 7 6i 7 68 ㈨即 7 9i % 风 2〇Hz，1H)8.G8(s，1H) 8 78 (d，j=88〇Hz iH)。 LRMS (ESI): 475.3 [M+H]+ 〇 實例50 4_(4_(2-氣_4_(曱基胺甲酿基）笨基胺基卜咬訊心 bH1，4]嗔唤_8(7H)-基）旅咬小甲酸異丙酷
使用貫例8 A及8中所述之方法，自實例48製備實例5〇。 1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ ppm i 191 29 (m，6H) i 57_ 1.67 (m，2H) 1.67-1.76 (m，2H) 2.89 (t，/=11.27 Hz，2H) 2.99 (d，/=4.95 Hz，3H) 3·4〇-3·50 (m，2H) 4·23_4.36 (m， 4H) 4.80-4.85 (m，1H) 4.88-4.95 (m，1H) 6.09 (d，/=4.95 Hz，1H) 7.50 (s，1H) 7.54-7.62 (m，ih) 7.86 (d，/=2.20 Hz， 1H) 8.07 (s, 1H) 8.74 (d, J^s.80 Hz, 1H) ° LRMS (ESI): 130942.doc •128- 200848055 489.3 [M+H]+。 實例51 4-(4-(2-氣-4-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基）苯基胺基）611-嘧啶 幷[5,4-1>】[1，4]噁嗪_8(711)-基）哌啶_1_甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例48所述相同之方法製備實例5 1，例 外之處在於以2-嗎啉基乙胺置換甲胺。1H NMR (500 MHz， CDC13): δ ppm 1·46 (S，9H) 1.64-1.70 (m，2H) 1·75 (s，2H) 2·50 (s，4Η) 2·59 (t，/=6.05 Ηζ，2Η) 2.86 (s，2Η) 3.43-3.48 (m? 2H) 3.53 (q, 7=5.50 Hz, 2H) 3.69-3.76 (m, 4H) 4.18-4.32 (m，4H) 4.76-4.87 (m，1H) 6.71 (t，J=4.67 Hz，1H) 7.59 (dd，/=8.80, 2.20 Hz，1H) 7.88 (d，J=2.20 Hz，1H) 8.07 (s，1H) 8.75 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 602.4 [M+H]+ 〇 實例52 4-(4-(2_氯-4-(3-(。比咯啶-1-基）丙基胺甲醯基）苯基胺基）· 611_嘴咬幷【5,4-1>】[1，4]嚼唤-8(711)_基）旅咬-1-甲酸第三 丁酯
130942.doc -129- 200848055 使用與上文關於實例48所述相同之方法製備實例52，例 外之處在於以3_(吡咯啶_1-基）丙-1-胺置換甲胺。咕 (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.34-1.43 (m, 9H) 1.54-1.63 (m? 2H) 1.68 (d, J=9.90 Hz, 2H) 1.98-2.10 (m5 2H) 2.11-2.19 (m? 2H) 3.05-3.13 (m? 8H) 3.15 (t5 7=6.60 Hz, 2H) 3.32 (q5 ^6.23 Hz, 2H) 3.41-3.49 (m5 2H) 3.62 (q5 ^6.〇5 Hz? 2Hj 4.23^4.32 (m5 2H) 4.75-4.88 (m? 1H) 7.50 (s, iH) 7.93 (d5 ^8.80 Hz, 1H) 8.02-8.11 (m? 1H) 8.31 (t, J==5.77 Hz5 1H) 8.76 (d，80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 6ΟΟ.4 [M+H]、 實例53 4·(4-(2-氣-4-(2-(«比咯啶-1-基）乙基胺甲醯基）苯基胺基）一 611_嘧啶幷[5,4讣][1，4】噁嗪-8(7!1)-基）哌啶_1_甲酸第三 丁酯
使用與上文關於實例48所述相同之方法製備實例53，例 外之處在於以2-(°比洛唆-1-基）乙胺置換甲胺。1h NMR (500 MHz, CDCI3): δ ppm 1.45 (s? 9H) 1.55-1.63 (m? 2H) 1·65-1·72 (m，2H) 2·07-2·19 (m，4H) 3.09 (q，J=7.33 Hz， 8H) 3.35 (s，2H) 3·41-3·48 (m，2H) 3.61 (04.95 Hz，1H) 3.87 (s，IH) 4.22-4.29 (m，2H) 4.77-4.91 (m，m) 7·51 (s， IH) 8.00 (d, J=8.25 Hz? 1H) 8.05 (s? 1H) 8.13 (s? IH) 8.57 130942.doc -130- 200848055 .25 Hz，1H)。LRMS (ESI)： 586.4 (S，1Η) 8·79 (d， [M+H]+ 〇 實例54 ((氣4(2馬啉基乙基胺甲醯基）苯基胺基）_6H_嘧啶 幷[5,4^】[1，4卜惡嗅-8(711)-基）旅咬小甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例5丨製備實例54。 ^HNMR (500 MHz, CDC13): δ ppm ! .2!.! .3 ! (m? 6H)1.6?. 1.74 (m, 2H) 1.79 (s? 2H) 2.51 (s? 4H) 2.60 (t? y=6.05 Hz5 2H) 2.90 (s，2H) 3·41-3·49 (m，2H) 3·53 (q，w 5〇 Hz，2H) 3.73 (t，J-4.40 Hz，4H) 4.20-4.39 (m，4H) 4.79-4.87 (m 1H) 4.88-4.98 (m，1H) 6.73 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.6〇 (d， /=8.80 Hz，1H) 7.88 (s，1H) 8.07 (s，1H) 8·75 (d，J=8 8〇
Hz，1H)。LRMS (ESI): 588·3 [M+H]+。 實例55 4_(4-(3,5-二氣吡啶_4-基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4_b][1，4】噁嗪 8(7H)-基）哌啶_1·甲酸第三丁酯
130942.doc -131 - 200848055
2H) 4.15-4.29 4.29 (m，4H) 4.75-4.88 (m，1H) 6·53 (s，1Η) 7.95 (s，1H) 8.46 (s，2H)。LRMS (ESI): 481.2 [M+H]+。 實例56 4-(4-(3,5-二氣吡啶-4_基胺基）_6H_嘧啶幷 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8A及8中所述之方法，自實例55製備實例56。 lH NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.19-1.30 (m, 6H) 1.59- 1.67 (m，2H) 1.69-1.75 (m，2H) 2.89 (t，《/=11·55 Hz，2H) 3·42_3·51 (m，2H) 4.19-4.38 (m，4H) 4·80_4·87 (m，1H) 4.89-4.95 (m，1H) 6.52 (s，1H) 7.96 (s，1H) 8.46 (s，2H)。 LRMS (ESI): 467.2 [M+H]+。 實例57 4-(4-(4-(甲基硫基）苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b】 [l，4】n惡噪 8(7H)-基）哌啶_1_甲酸第三丁酯
130942.doc -132- 200848055 使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例57，例 外之處在於以4-(曱基硫基）苯胺置換2-氟-4-(甲基石备酿美） 苯胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm l.4(M 48 (m 9H) 1.54-1.62 (m，2H) 1.65-1.71 (m，2H) 2.43 (s，3h) 2 84 (s，2H) 3.35-3.43 (m，2H) 4.14-4.30 (m，4H) 4·74·4·82 1H) 6.63 (s，1H) 7·21_7·26 (m，2H) 7-51 (〇8·8〇 Hz，2H) 8.01 (s，1H)。LRMS (ESI): 458.3 [M+H]+。 實例58 4-(4-(2-氣- 4-(曱基亞項醯基）苯基胺基）_6H-鳴咬幷【5，4 b】[l，4】噁嗪_8(7H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁醋
在室溫下，向THF(2 mL)中之來自實例57之4-(4-(4-(甲 基硫基）苯基胺基）-6H-哺咬幷[5,4-b][ 1，4]σ惡嗪-8(7H)-基）口瓜 啶-1-甲酸第三丁酯（112 mg，〇·245 mmol)中添加 NCS(39.2 mg，0.294 mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌15 min。 於真空中濃縮反應，且將殘餘物藉由矽膠急驟管柱純化， 藉由20-100% EtOAc/己烷溶離以得到33 mg(26.5 %)呈灰白 色固體狀之實例 58。】H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·46 (s，9Η) 1.54-1.65 (m，2Η) 1.67-1.74 (m，2Η) 2·71 (s， 3H) 2.86 (d? 7=9.35 Hz? 2H) 3.40-3.51 (m5 2H) 4.17-4.33 (m，4H) 4.76-4.87 (m，1H) 7.45 (dd，J=8.80, 2·20 Hz，1H) 130942.doc -133 - 200848055 7.49 (s，1H) 7.72 (d，/=2.20 Hz，1H) 8.04-8.10 (m，1H) 8 84 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 508.3 [M+H]、 實例59 4_(4-(2_甲基吼咬基胺基）-6H-喊咬幷[5,4_1>][1，4】,惡噪_ 8(7H)-基）哌啶·1_甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例59，例 外之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(曱基確酿基）笨 胺。1HNMR(500 MHz，CDCl3):δppml·45(s，9H)l·58-1.65 (m5 2H) 1.66-1.72 (m, 2H) 2.53 (s5 3H) 2.86 (d, /=2.20 Hz? 2H) 3.43 (d, /=3.30 Hz, 2H) 4.14-4.29 (m5 4H) 4.72- 4·86 (m，1H) 6.47 (s，1H) 7·13 (dd，J=7.97, 4·67 Hz，1H) 8.00 (s，1H) 8.16 (d，7=4.40 Hz，1H) 8.45 (d，/=8.25 Hz， I 1H)。LRMS (ESI): 427·2 [M+H]+。 實例60 4-(4_(4-甲基咏啶-3-基胺基）-6H-嘧啶幷噁嗪- 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁 _
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例60，例 130942.doc -134- 200848055 外之處在於以4·甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基）笨 胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.45 (s，9H) 1 55 1.73 (m，4Η) 2.27 (s，3Η) 2·85 (s，2Η) 3·38-3·48 (m，2Η) 4.16-4.30 (m，4H) 4·73·4·86 (m，1H) 6.33 (s，1H) 7·10 /=4.95 Hz，1H) 7·96 (s，1H) 8.21 (d，片.95 Hz，iH) 9 〇2 (s，1H)。LRMS (ESI): 427.3 [M+H]+。 實例61 (S)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）·6Η-嘧啶幷丨5,4_ bni，4]噁嗪_8(7Η)·基）哌啶-1-甲酸第二丁酯
0.122 mmol)及光氣（60,2 mg，0.122 mmol)逐滴添加 TEA(0.03 4 mL，0.243 mmol)，將反應攪拌15分鐘，且隨 後添加來自實例8A之N-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基）_8_(派 口定-4-基）_7,8_ 二氫-6H- σ密咬幷[5,4-b][l，4] °惡嘻-4-胺， HC1(45 mg，0.101 mmol)，在室溫下將所得反應混合物授 拌1 5分鐘。將反應以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥，於真空中蒸發。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱 純化，藉由0-50% EtOAc/己烧溶離以產生44 mg(82%)呈蒼 白色固體狀之實例 61。4 NMR (5 00 MHz，CDC13): δ ppm 〇·90 (t，J=7.42 Hz，3H) 1.18-1.24 (m，3H) 1·51-1·64 (m， 130942.doc -135- 200848055 4H) 1.67-1.75 (m, 2H) 2.90 (s, 2H) 3.〇2 (s, 3H) 3.39-3.49 (m, 2H) 4.22-4.35 (m, 4H) 4.68-4.78 (m, 1H) 4.84 (s, 1H) 7_20 (d，/=4.40 Hz, 1H) 7.63 (d，J=u 〇〇 Hz，ih) 7 68 ⑷ /=8.80 Hz，1H) 8·〇7 (s，1H) 8 88 (t, j=8 25 Hz，岡。 LRMS (ESI): 508.2 [M+H]+。 實例62
(RM-(4-(2·氟·4·(甲基續酿基）苯基胺基ΜΗ·㈣幷[5,4· b]n，4】噁嗪_8(7Η)_基）哌啶_1ββ甲酸第二丁酯
使用與上文關於實例61所述相同之方法製備實例62，例 外之處在於以（R)-丁-2-醇置換（8)_丁-2_醇。巾nmr (5〇〇 MHz5 CDCI3): δ ppm 0.90 (t, J-lΛ2 Hz? 3H) 1.17-1.26 (m? 3H) 1.49-1.64 (m，4H) 1·70 (d, J=13.20 Hz，2H) 2.86-2.91 (ni，2H) 3.02 (s，3H) 3.40-3.48 (m，2H) 4.20-4.37 (m，4H) 4.69 4.77 (m? 1H) 4.83 (t, /=4.12 Hz, 1H) 7.20 (d5 /=3.85
Hz, 1H) 7.63 (d，/=10.45 Hz, 1H) 7.68 (d，/=8.80 Hz，1H) 8·〇7 (s，1H) 8·88 (t，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 508.2 [M+H]+。 實例63 4-（4-(2_甲基吡啶_3_基胺基）_7_側氧基_6H_喊啶幷【5,4_ »>】[1，4】噁嗪_8(711)-基）哌啶-1-甲睃第三丁酯 130942.doc •136- 200848055
使用與上文關於實例26所述相同夕+、 方法製備實例63 ’例 外之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換 z虱-4·(甲基磺醯基）本 胺。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ 加…， ηττλ ’ ” 0 ppm 1·42-1·53 (m，9Η) 1.59-1.70 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.64-2.86 (m, 4H) 4.25 (d,
J=3.85 Hz，2H) 4.72 (s，2H) 4.96-5.04 (m，1H) 6 69 (s，1H) 7·19 (dd，>8·25, 4·95 Hz，1H) 8.20 (s，1H) 8 27 (d，片·4〇 Hz, 1H) 8.39 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 441.1 [M+H]+。 實例64 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基胺基）-7-側氧基-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶_1_甲酸異丙酯
使用實例8A及8中所述之方法，自實例63製備實例64。 !H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.2(M·32 (m，6H) 1.65 (d，/=11.55 Hz，2H) 2.56 (s，3H) 2.65-2.77 (m，2H) 2·82 (s， 2H) 4.32 (s，2H) 4.72 (s，2H) 4.88-4.97 (m，1H) 4.97.5.06 (m，1H) 6·69 (s，1H) 7·20 (dd，J=7.97, 4·67 Hz，1H) 8.20 (s， 1H) 8.27 (d，^/=3.30 Hz，1H) 8·41 (d，J一8.25 Hz，1H)。 130942.doc -137- 200848055 LRMS (ESI): 427·2 [M+H]+。 實例65 4-(4-(2-甲基吡啶基氧基）_7_側氧基_6Ιί-嘧啶幷[5,4_ b][l，4]噁嗪_8(7H)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
在140°C下，在微波中，在密封小瓶中，將實例26A(74 mg，〇·2 mmol)、3-羥基-2-甲基嘧啶（26 mg，0.24 mmol)及 K2C03(33 mg，0.24 mmol)於 1.5 mL 之 DMF 中之反應混合 物加熱10 min。藉由矽膠急驟層析法（以（moo% EtOAc/己 烧溶離）純化反應以得到25 mg(28%)呈蒼白色泡沫狀之實 例 65。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.42-1.52 (m， 9H) 1.65 (d? /=11.55 Hz, 2H) 2.39-2.45 (m, 3H) 2.64-2.88 (m，4H) 4.22 (s，2H) 4.76 (s，2H) 4.97-5.05 (m，1H) 7.20 (s， 1H) 7.40 (d，/=6.60 Hz，1H) 8.12 (s，1H) 8.42 (d，J=3.30
Hz，1H) 〇 LRMS (ESI): 442.1 [M+H]、 實例66 4_(4_(2-氣-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-7-側氧基_6H-嘧啶幷 [5,4-b】[l，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
130942.doc -138- 200848055 使用與上文關於實例26所述相同之方法製備實例66，例 外之處在於以2-氯-4-(曱基磺醯基）苯胺置換2_氟_4_(甲基 磺醯基）苯胺。咕 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.38-1.45 (m? 9H) 1.60 (d, /=11.00 Hz5 2H) 2.55-2.69 (m, 2H) 2.75 (s? 2H) 2.98-3.06 (m, 3H) 3.22 (s? 2H) 4.17 (s? 2H) 4.68-4.78 (m? 2H) 4.90-5.01 (m5 1H) 7.74-7.81 (m, 1H) 7.91 (d9 /-2.20 Hz? 1H) 8.26 (s? 1H) 8.92 (d3 J=8.80 Hz, 1H) ° LRMS (ESI): 538.1 [M+H]+。 實例67 4-(4-(2-氣-4-(甲基續醯基）苯基胺基）_7_側氧基-6II_嘧啶幷 [5,4-1>】[1，4】噁嗪-8(711)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例66製備實例67。 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ ppm 1.26 (d? y=5.50 Hz, 6H) 1.66 (d，/=11.55 Hz，2H) 2.64-2.76 (m，2H) 2.83 (s，2H) 3.06 (s，3H) 4.34 (s，2H) 4·77 (s，2H) 4·89-4·97 (m，1H) 4·98-5·09 (m，1H) 7·78·7·89 (m，2H) 7.98 (d，J=2.20 Hz， 1H) 8·33 (s，1H) 8.99 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 524.1 [M+H]+ 〇 實例68 4-(2-氣-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）嘧啶基）哌啶_4_ 130942.doc -139- 200848055 基）-6H-嘧啶幷噁嗪-7(8H)-酮
使用與上文關於實例32所述相同之方法製備實例68，例 外之處在於以4-(2-氯·4-(甲基磺醯基）苯基胺基）_8_(哌啶一 4-基）-6Η“密啶幷[5,4-b][1，4]噁嗪 _7(8Η)_ 酮，hci 鹽置換 3-氟-4-(8-(哌啶_4_基）-7,8-二氫-6Η-嘧啶幷[5,4讣][1，4]噁嗪-4-基胺基）苯甲腈，HC1鹽。NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.64-1.75 (m5 2H) 1.81 (d5 /=9.35 Hz, 2H) 3.00-3.07 (m? 3H) 3.41^3.50 (m5 2H) 4.24-4.33 (m, 2H) 4.89-5.04 (m, 3H) 6.48 (t, J-4.95 Hz? 1H) 7.63 (s? 1H) 7.75-7.82 (m? 1H) 7.93 (d，J=2.20 Hz，1H) 8·11 (s，1H) 8.30 (d，《7=4.40 Hz， 2H) 8.96 (d，J=9.35 Hz，1H)。LRMS (ESI): 516.1 [M+H]+。 實例69 4·(4-(6-甲基吡啶_3_基胺基）_7_側氧基-όΙΙ_嘧啶幷[5,4_ bH1，4]噁嗪-8(7Η)-基）哌啶_1_甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例26所述相同之方法製備實例69，例 130942.doc -140- 200848055 外之處在於以6-甲基吡咬_3_胺置換2务4·(曱基磺醯基）苯 胺。1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ ppm 丄 47 (s，9h) i % !·67 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.62-2.71 (m, 2H) 2.72-2.90 (m, 2H) 4.28 (s, 2H) 4.68 (s, 2H) 4.91-5.04 (m, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.14 (d, 7=8.25 Hz, 1H) 8.13 (dd, 7=8.52, 2.47 Hz, 1H) 8·2〇 (s，1H) 8.53 (d，J=2.75 Hz，1H)。LRMS (ESI): 441.3 [M+H]+ 〇 實例70 4-(4-(5-曱基吡啶_3_基胺基側氧基_6H_嘧啶幷[5,4 b】[l，4】噁嗪-8(7H)_基）哌啶-1甲酸第三丁醋
使用與上文關於實例26所述相同之方法製備實例7〇，例 外之處在於以5_甲基吡啶_3_胺置換孓氟_4_(甲基磺醯基）苯 胺。1H NMR (5〇〇 MHz，CDC13): δ ppm L47 (s，9H) i 59_ 1·67 (m，2H) 2.36 (s，3H) 2.63-2.73 (m，2H) 2·82 (d，2H) 4·27 (d，17.05 Hz，2H) 4.69 (s，2H) 4.94-5.04 (m，1H) 6.89 (S? 1H) 8.10 (s? ih) 8.15 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.49 (d? ^/=2.75 Hz? 1H) 〇 LRMS (ESI): 441.3 [M+H]+ 〇 實例71 4-(4-(2,6_二甲基吡啶-3_基胺基），_側氧基·6H_嘧啶幷【5,4_ b】[l，4]噁嗪_8(7H)-基）哌啶_1β甲酸第三丁酯 130942.doc -141 - 200848055
9H) 1.59^1.67 (m? 2H) 2.50 (s? 6H) 2.62^2.74 (m? 2H) 2.75 Q (s，2H) 4.92-5.04 (m，1H) Hz，1H) 8·〇9 (d，J=7.70 Hz，
2.89 (m，2H) 4·29 (s，2H) 4·71 6.57 (s, 1H) 7.04 (d, 7=8.25 H 1H) 8·16 (s，1H)。LRMS (ESI): 455.3 [M+H]+。 實例72 4-(4-(6-甲基吡啶-3_基胺基側氧基_όΗ_嘧啶幷[5,4· b][l，4]嚼嗅-8(7Η)-基）派咬甲酸異丙酯
使用實例8 Α及8中所述之方法，自實例69製備實例72。 H NMR (500 MHz? CDC13): δ ppm 1.24 (t? 7=7.15 Hz, 6H) 1·66 (s，2H) 2·72 (d，/=20.89 Hz，3H) 2.82 (s，2H) 4.26 (s， 2H) 4.61-4.89 (m3 2H) 4.88-5.07 (m5 4H) 7.29-7.57 (m, 2H) 8.23 (s，2H) 8.78 (s，1H)。LRMS (ESI): 427.2 [M+H]+。 實例73 4-(4-(2,6-二甲基吡啶-3_基胺基側氧基-611_嘧啶幷丨s，4 130942.doc -142- 200848055 b】[1，4】嚼嗪-8(7h)_基）旅咬小甲酸異丙醋
使用實例8A及8中所述之方法，自實例71製備實例73。 H NMR (500 MHz5 CDC13): δ ppm 1.20-1.29 (m? 6H) 1.66 (d, ^9.90 Hz, 2H) 2.45-2.55 (m, 6H) 2.63^2.7^ (m, 2H) 2.83 (s，2H) 4·27 (dd，J=12.1〇, 4.40 HZ，2H) 4.71 (s，2H) 4.87-4.96 (m5 1H) 4.96-5.05 (m5 1H) 6.58 (s? lH) 7.05 (d? >8.25 Hz，1H) 8.09 (d，>8·25 Hz，1H) 817 (s，ih)。’ LRMS (ESI): 441.2 [M+H]、 實例74 4 (8-(2-氣-4-(甲基續酿基）苯基胺基）_2H-苯并[b】[l，4]嚼 嗪_4(3H)_基）哌啶-i_甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例1所述相同之方法製備實例74，例 外之處在於以2-氯-4-(甲基磺醯基）苯胺置換4_胺基苯基曱 基碾。咕 NMR (500 MHz，CDC13)·· δ Ppm 1.45-U2 (m， 9H) 1.60-1.67 (m，2H) 1.80 (d，/=12.65 Hz，2H) 2.81 (s， 2H) 2·99-3·〇7 (m，3H) 3.25-3.32 (m，2H) 3.71-3.82 (m，1H) 130942.doc -143 - 200848055 4·21-4·37 (m，4H) 6·59 (d，J=8.25 Ηζ，1Η) 6·66-6·75 (m， 2H)6.84(t，J=8.25Hz，lH)7.30(d，J=8.80Hz，lH)7.59-7·66 (m，1H) 7.89 (d，J=2.20 Hz，1H)。LRMS (ESI): 538.1 [M+H]+。
實例75 4-(8-(2-氣-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-2H-苯并[b】[l，4】噁 嗪-4(3H)-基）哌啶[•甲酸異丙酯
使用實例8A及8中所述之方法，自實例74製備實例75。 !H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.20-1.28 (m? 6H) 1.61 (d，J=8.80 Hz，2H) 1.79 (d，J=12.10 Hz，2H) 2.83 (t， /=12.37 Hz? 2H) 3.01 (s5 3H) 3.22-3.30 (m, 2H) 3.72-3.81
(m，1H) 4.19-4.40 (m，4H) 4.85-4.97 (m，1H) 6·57 (d， •7=7.70 Hz，1H) 6.65-6.72 (m，2H) 6·82 (t，J=7.97 Hz，1H) 7.28 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.60 (dd，J=8.80，2.20 Hz，1H) 7·87 (d，《7=2.20 Hz，1H)。LRMS (ESI): 524·1 [M+H]+。 實例76 4-(8-(2 -甲基口比咬-3_基胺基）_2Η·苯并[b】[l，4]嗔嗪_4(3jj)- 基）哌啶-1-曱酸第三丁酯
130942.doc -144- 200848055 使用與上文關於實例1所述相同之方法製傜每v^ ,, ★ _貝例76，例 外之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換4-胺基苯基甲美礙。1h NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.48 (s，9H、1 乙， J ^63-1.70 (m, 2H) 1.80 (d, 7=12.10 Hz? 2H) 2.53 (s5 3H) 2.8〇 (s 2H) 3.25-3.34 (m? 2H) 3.76 (t, ^3.30 Hz, 1H) 4.l8.4.34 (m? 4H) 5.75 (s，1H) 6.40 (d，J=8,25 Hz，1H) 6·48 (d J=7 7〇 Hz，1H) 6.75 (t，/=7.97 Hz，1H) 7.05 (d〇8 25 4 4〇 Hz 1H) 7.58 (d? J=7A5 Hz, 1H) 8.10 (d9 J=3.3〇 Hz 1H)。 LRMS (ESI): 425.2 [M+H]+。 實例77 4·(8_(2_甲基吼啶_3·基胺基）_2H_苯并[13】[1，4】噁嗪_4(311)- 基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例76製備實例77。 H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6H) 1.58-1.69 (m，2H) 1.79 (d，J=12.10 Hz，2H) 2.51 (s，3H) 2.82 (t5 J=12.37 Hz5 2H) 3.22-3.31 (m, 2H) 3.72-3.81 (m? 1H) 4.22-4.39 (m，4H) 4·86-4·97 (m，1H) 5.74 (s，1H) 6.39 (d，《7=8.25 Hz, 1H) 6.46 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.73 (t，J=8.25 Hz，1H) 7·04 (dd，J=7.97, 4.67 Hz，1H) 7·56 (d，J=7.15 Hz， 1H) 8.08 (d，J=3.30 Hz，1H)。LRMS (ESI): 411.3 [M+H]+ 〇 130942.doc 145- 200848055 實例78 N-(2 -甲基11比咬-3-基）-4-(1-(鳴咬_2_基）娘咬_4_基卜3,4 氫-2H-苯并[b][l，4]噁唤-8-胺
使用與上文關於貫例3 2所述相同之方法製備實例7 8 ,例 外之處在於以N - ( 2 -甲基口比〇定-3 -基）-4 - (u定_ 4 _某）-34-二 氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-胺，HC1鹽置換3ϋ(8_(哌咬_ 4-基）-7,8-二氫-6Η-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-4·基胺基）苯曱 腈，HC1 鹽。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 165-175 (m，2Η) 1·91 (d，/=12.10 Ηζ，2Η) 2.53 (s，3Η) 2.90-3.01 (m， 2H) 3.26-3.34 (m? 2H) 3.93 (t? J=3.57 Hz5 1H) 4.24-4.32 (m, 2H) 4.97 (d? 7=13.75 Hz? 2H) 5.75 (s, 1H) 6.43-6.54 (m, 3H) 6.77 (t，，=7·97 Hz，1H) 7.05 (dd，J=8.25, 4·95 Hz，1H) 7.59 (d，J=8.25 Hz，1H) 8.10 (d，《7=3.30 Hz，1H) 8·32 (d， J=4.95 Hz，2H)。LRMS (ESI): 403.3 [M+H]、 實例79 4-(8-(3,5-二氣咐*咬-4-基胺基）-211-苯并[1)】[1，4]»惡嗪_4(35{)- 基）哌啶-1-曱酸第三丁酯
130942.doc -146- 200848055 使用與上文關於實例1所述相同之方法製備實例79，例 外之處在於以3，5-二氣^比咬-4-胺置換4 -胺基笨基甲基颯。 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 (s，9H) 1 55-1 64 (m，2Η) 1·78 (d，/=12.10 Ηζ，2Η) 2.79 (s，2Η) 3.22-3.30 (m， 2H) 3.68-3.80 (m，1H) 4.17-4.35 (m，4H) 6·15 (d，J=7 70
Hz，1H) 6.34 (s，1H) 6.52 (d，^/=7.70 Hz，ih) 6 72 (t J=7.97 Hz，1H) 8.32 (s，2H)。LRMS (ESI): 479.2 [M+H]+。 實例80 4-(8-(3,5-二氣〃比咬-4-基胺基）_211-苯并【1)][1，4]嚼11秦-4(311)- 基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例79製備實例80。 NMR (500 MHz? CDC13): δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6H) 1.61 (d? 7=9.90 Hz, 2H) 1.79 (d? J=12.10 Hz, 2H) 2.75-2 88 (m，2H) 3.20-3.32 (m，2H) 3.69-3.82 (m，1H) 4.21-4.39 (m， 4H) 4.86-4.97 (m，1H) 6.15 (d，J=7.70 Hz，1H) 6·34 (s，1H) 6.52 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.72 (t5 J=7.97 Hz，1H) 8.32 (s， 2H)。LRMS (ESI): 465.2 [M+H]+。 實例81 4-(8_(2_甲基0比唆基胺基）_3_側氧基_2H_苯并丨b]【I，4] „惡 嗪-4(3H)-基）哌啶-i-甲酸第三丁酯 130942.doc -147- 200848055
使用與上文關於實例2所述相同之 U之方法製備實例81，例 外之處在於以2-曱基吡啶-3-胺置換4_脸其 俠4妝基苯基甲基砜。1Η NMR (500 MHz? CDC13)： δ PDm ι 4〇 , PPm 1.48 (s, 9H) 1.76 (d? /=11.42 Hz, 2H) 2.47-2.54 (m5 3H) 2.53-2.63 (m? 2H) 2.78 (d, J-7.91 Hz? 2H) 3.46 (t? J=7.〇3 Hz, 1H) 4.20-4.42 (m9 2H) 4.57 (s，2H) 5.76 (s，1H) 6·69 (t，J=9.45 Hz，2H) 6.89 (t，J=8.35 Hz，1H) 7.10 (dd，/=7 91，4 83 Hz，1H) 7.55 (d， /=7.91 Hz, 1H) 8.20 (d? J=4.39 Hz5 1H) 〇 LRMS (ESI): 439.3 [M+H]+。 實例82 4-(8-(2_甲基啦啶-3-基胺基）_3-側氧基-2H_苯并噁 嗪·4(3Η)-基）哌啶甲酸異丙酯
使用實例8 Α及8中所述之方法，自實例8丨製備實例82。 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ ppm 1.21-1.31 (m? 6H) 1.78 (d? J=12.10 Hz? 2H) 2.52 (s, 3H) 2.56 (dd? 7=12.65, 4.40 Hz? 2H) 2.82 (s, 2H) 4.21-4.44 (m, 3H) 4.57 (s? 2H) 4.86- 4.99 (m，1H) 5.77 (s，1H) 6·69 (dd，/=14.30，8.25 Hz，2H) 130942.doc -148- 200848055 6.89 (t，/=8.25 Ηζ，1Η) 7·10 (dd，/=7·97, 4·67 Hz，1H) 7.55 (d，J=6.60 Hz，1H) 8.20 (d，J=4.95 Hz，1H)。LRMS (ESI): 425.3 [M+H]+。 實例83 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷丨5,4_ b】[l，4]噁氮呼_9(6H)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例83A· 4-(4_氣_7,8_二氫嘧啶幷[5,4-b】[l，4]噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
向 DMF(13 ml)中之實例 3B(440 mg，1.34 mmol)及 K2C〇3(555 mg，4.01 mmol)中添加 1-溴-3-氯丙烧（421 mg，2.68 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌60分鐘， 且隨後在50°C下攪拌隔夜，且隨後在l〇〇°C下攪拌直至完 成。將反應用EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgS04乾 燥，於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析（以0-25% EtOAc/ 己烷溶離）純化殘餘物以得到208 mg(42%)呈蒼白色固體狀 之實例 83A。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.46 (s，9H) 130942.doc •149- 200848055 1·58 (d，J=8.25 Hz，2H) 1.72 (d，J=l〇.45 Hz，2H) 2.02-2.11 (m，2H) 2.82 (s，2H) 3·51-3·59 (m，2H) 4·20 (t，2H) 4·31 (t， J=6.60 Hz，2H) 4.59-4.70 (m，1H) 8.05 (s，1H)。LRMS (ESI): 369.2 [M+H]+。 實例83B· 4-(4-氣-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-bm，4】噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例2 0 A所述相同之方法製備實例 8 3B ’例外之處在於以實例83 A置換實例3C。ES + :實驗值 355.2 實例83· 4-(4-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基胺基）_7，心二氫嘧 咬幷[5,4-1>][1，4】噁氮呼-9(611)-基）哌啶-1_甲酸第三丁醋
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例83，例 外之處在於以實例83B置換實例3C。lH NMR '(5〇〇 MHz， CDC13): δ ppm 1.46 (s, 9H) 1.58 (d, J=1 Λ5 Hz, 2H) 1.74 (d, ^=10-45 Hz, 2H) 2.03-2.12 (m, 2H) 2.77-2.93 (m, 2H) 3.03 130942.doc -150- 200848055 (s，3H) 3.54 (t，J=5.77 Hz，2H) 4.21 (s，2H) 4·36 (t，J=6.60 Hz，2H) 4,56-4.68 (m，/=12·03，12.03，3.99，3.85 Hz，1H) 7.53 (d，J=3.85 Hz，1H) 7.64 (dd，J=l〇·45，2.20 Hz，1H) 7.69 (d，J=8.80 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8.90 (t，J=8.25 Hz， 1H)。LRMS (ESI): 522.2 [M+H]+。 實例84 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁氮呼·9(6Η)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 Α及8中所述之方法，自實例83製備實例84。 ]H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.24 (t? J-6.32 Hz5 6H) 1.59 (d? J=9.90 Hz, 2H) 1.76 (d? «/=10.45 Hz? 2H) 2.03-2.10 (m，2H) 2.80-2.94 (m，2H) 2.99-3.06 (m，3H) 3·53 (t， /=5.77 Hz, 2H) 4.31 (s9 2H) 4.36 (t, J=6.60 Hz? 2H) 4.61- 4.69 (m，1H) 4.86-4.96 (m，1H) 7·52 (t，J=4.40 Hz，1H) 7.63 (dd，J二 10.45，2·20 Hz，1H) 7.68 (d，/=8.80 Hz，1H) 8.08 (s, 1H) 8.90 (t5 J=8.52 Hz, 1H) 〇 LRMS (ESI): 508.2 [M+H]+。 實例85 4-(4-(2•甲基吡啶_3-基胺基）_7,8_二氫嘧啶幷【5 4 b】口川噁 氮呼·9(6Η)_基）哌啶·甲酸第三丁酯 130942.doc 151 - 200848055
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例85，例 外之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基石黃醯基）苯 胺。1H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1·42-1·49 (m，9H) 1.58 (d? ./=9.35 Hz, 2H) 1.75 (d? 7=12.10 Hz5 2H) 2.01-2.11 (m，2H) 2.53 (s，3H) 2.83 (s，2H) 3.53 (t，J=6.05 Hz，2H) 4·21 (s，2H) 4·36 (t，/=6.32 Hz，2H) 4.56-4.65 (m，1H) 6.82 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.25，4·95 Hz，1H) 8·01 (s，ih) 8.17 (d «7-3.30 Hz，1H) 8.46 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 441.2 [M+H]+。 實例86 4-(4-(2-曱基n比啶-3-基胺基）-7,8-二氫嘧咬幷[5,44】[1，4】噁 氮呼- 9(6H)-基）旅咬-1-甲酸異丙g旨
使用實例8A及8中所述之方法，自實例85製備實例86。 H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.25 (t, J=6.87 Hz? 6H) 1.59 (s, 2H) 1.76 (d, J-11.55 Hz? 2H) 2.00-2.10 (m? 2H) 2.53 (s，3H) 2.87 (s，2H) 3.53 (t，/=6.05 Hz，2H) 4.27 (d， 130942.doc -152- 200848055 «/=18.15 Hz，2H) 4.35 (t，J=6.32 Hz，2H) 4·56_4·67 (πι，1H) 4·84-4·96 (m，1H) 6.82 (s，1H) 7.14 (dd，>7.97, 4·67 Hz， 1H) 8.00 (s，ih) 8.16 (d，/=3.30 Hz，1H) 8·46 (d，户8·25
Hz，1H)。LRMS (ESI): 427.3 [M+H]+。 實例87 4-(4-(2,6-二甲基吡啶-3-基胺基）-7,8-二氫喷咬幷[5,4-b][l，4]噁氮呼·9(6Η)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例87，例 外之處在於以2,6_二甲基吡啶-3-胺置換2_銳_4_(甲基磺醯 基）苯胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm ! 47 (s，9Η) 1·58 (d，/=8.80 Hz，2H) 1·68 (s，2H) 1·99-2·14 (m，2H) 2 48 (d，/=6.60 Hz，6H) 2.84 (s，2H) 3.53 (t，>5 77 Hz，2H) 4.21 (t，2H) 4.35 (t，/=6.32 Hz，2H) 4·52·4·69 (m，m) 6 68 (s，1H) 7.00 (d，J=8.25 Hz，1H) 7·98 (s，1H) 8 17 (d，25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 455.3 [M+H]十。 實例88 4_(4_(2,6·二曱基吡啶基胺基）_7,8_二氫嘧啶幷[5,4_ b][l，4]噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸異丙自旨 130942.doc -153- 200848055
使用實例8A及8中所述之方法，自實例87製備實例88。 lH NMR (500 MHz, CDC13)： δ ppm 1.25 (d? /=6.05 Hz? 6H) 1.59 (d，/=8.80 Hz，2H) 1·76 (d，J=l〇.45 Hz，2H) 2.00-2.14 (m，2H) 2.53 (d，J=8.25 Hz，6H) 2.87 (s，2H) 3.53 (t， f J==5·77 Hz, 2H) 4·15-4·41 (m，4H) 4.56-4.70 (m，1H) 4.85- 4.99 (m，1H) 6.72 (s，1H) 7·04 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.98 (s， 1H) 8.27 (d，J=7.70 Hz，1H)。LRMS (ESI): 441.3 [M+H]+。 實例89 4-(4-(3,5_二氯吼咬-4-基胺基）-7,8-二氫嚷咬幷[5,4-1)][1，4] 嗔氮呼- 9(6H) -基）旅咬-1-甲酸第三丁酿
使用與上文關於實例Μ所述相同之方法製備實例89，例 外之處在於以3,5-二氣吡啶-4-胺置換2•氟 甲基磺醯基） 苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppin i 47 (s，9H)丄 6〇 (s, 4H) 2.04-2.18 (m, 2H) 2.83 (s, 2H) 3.50.3.54 (m, 2H) 4.21 (s, 2H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2H) 4.55,4.70 (m, iH) 6.77 130942.doc -154- 200848055 (s，1H) 7.96 (s，1H) 8.48 (s，2H)。LRMS (ESI): 495.2 [M+H]+ 〇 實例90 4-(4_(3,5-二氣吼咬_4-基胺基）-7,8_二氫鳴咬幷[5,4_[}】[1，4】 噁氮呼*-9(6H)-基）旅咬-1-甲酸異丙醋
實例 90A N_(3,5_ 二氣吡啶-4-基）-9·(旅咬·4_ 基）_6,7,8,9-四 氫’咬幷[5,4-1}】[1，4]噁氮呼-4_胺，11(：1鹽
使用與上文關於實例8a所述相同之方法，自實例89製備 實例 90A。LRMS (ESI): 395.1 [Μ+ΗΓ。 實例90· 4-(4-(3,5-二氣吡啶-4-基胺基）_7,8-二氫嘧啶幷 [5’4-1>][1，4]噁氮呼-9(611)_基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例8所述相同之方法，自實例9〇A製備 130942.doc -155- 200848055 實例 90。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·25 (d， /=6.60Hz，6H)1.63(s，2H)1.76(d，J=ll.〇〇Hz，2H)2.04-2.18 (m，2H) 2.87 (s，2H) 3.52-3.60 (m，2H) 4.24 (t，2H) 4.36 (t，/=6.60 Hz，2H) 4.58-4.71 (m, 1H) 4·86_4·99 (m， 1H) 6·77 (s，1H) 7.96 (s，1H) 8.48 (s，2H)。LRMS (ESI): 481.2 [M + H]+。 實例91 4-(4-(3,5-二氣°比咬-4_基胺基）-7,8_二氫喊咬幷[5,4-[)][1，4】 噁氮呼-9(6H)-基）哌啶_1·甲酸4-甲氧基苯酯
使用與上文關於實例3 1所述相同之方法，自實例90Α製 備實例 91。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.73 (d， /=8.80 Hz? 2H) 1.85 (s, 2H) 2.11 (s, 2H) 2.97 (d? 1H) 3.12 (d，2H) 3.62 (d，/=3.30 Hz，2H) 3.79 (s，3H) 4·30-4·51 (m， 4H) 4.73 (s，1H) 6·87 (d，/=9.35 Hz，2H) 7.02 (d，/=9.35 Hz，2H) 8.00 (s，1H) 8.49 (s，2H)。LRMS (ESI): 545.2 [M+H]+ 〇 實例92 4-(4-(3,5-二氣吡啶-4-基胺基）_7,8-二氫嘧啶幷[5,4-1)][1，4] 噁氮呼-9(6H)-基）-N，N-二乙基哌啶-1-甲醯胺 130942.doc -156- 200848055
向 DCM(0.5 mL)中之三光氣（20·78 mg，〇 〇7〇 mm〇1)及 ΤΕΑ(0·039 mL’ 0·280 mmol)中添加 2,2,2-三氟乙醇（21.02 mg，0.210 mm〇l)，在室溫下將反應混合物攪拌3〇 min， 隨後添加實例90A(21 mg，純度72%，0.035 mmol)。在室 溫下將所得溶液擾拌3 0分鐘。於真空中移除溶劑。藉由 PREP-HPLC純化殘餘物。將溶離份用k2C03中和，用水稀 釋且用AcOEt萃取，且將有機層經MgS04乾燥且蒸發以產 生14 mg(81%)呈白色固體狀之實例92。4 NMR (500 MHz， CDC13)·· δ ppm 1.12 (t，J=6.87 Hz，6H) 1.60-1.79 (m，4H) 2.04-2.14 (m? 2H) 2.83-2.94 (m5 2H) 3.20 (q, J=7A5 Hz, 4H) 3.52-3.62 (m, 2H) 3.73 (d, 7=13.20 Hz, 2H) 4.35 (t? •7=6·60 Hz，2H) 4.61 (s，1H) 6.78 (s，1H) 7.96 (s，1H) 8.47 (s，2H)。LRMS (ESI): 494.2 [M+H]+。 實例93 N-(3,5-二氣吡啶-4-基）-9-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）-6,7,8,9-四氫嘧啶幷丨5,4-b][l，4]噁氮呼-4_胺
130942.doc -157- 200848055 93，例
使用與上文關於實例3 2所述相同之方法製備實例 外之處在於以實例 σ疋置換2 -氣σ密17定。1 • 82 Hz，2H) 3.49-3.61 (m，2H) 4.36 (t， (s? 1H) 4.86 (d, J=13.75 Hz, 2H) 6.78 (t, /=7.15 Hz, 3H) 1.50-1.61 (m, 1.85 (d? J=9.90 Hz? 2H) 1.99-2.08 Hz，2H) 2.99 (t，J=11.82 Hz，2H) 3 ^=6.32 Hz, 2H) 4.77 (s? 1H) 4.86 (d (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.15 (s, 2H) 8.48 (s, 2H) 〇 LRMS (ESI): 515.2 [M+H]+ 〇 實例94 ‘(4-(2-側氧基-l，2-二氫吡啶-3-基胺基）_7,8-二氫嘧啶幷 [5,4-b】[l，4】噁氮呼-9(6H)-基）哌啶_i-甲睃第三丁醋
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例94，例 外之處在於以3-胺基吡啶-2(1H)·酮置換孓氟_4_(甲基續醯 基）苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1 48 (s，9H) 1.68 (s，2H) 1.76 (d，J=11.00 Hz，2H) 2.02-2.08 (m，2H) 2.86 (s, 2H) 3.53 (t, J— 5.77 Hz, 2H) 4.24 (s 2H) 4 38 (t J=6.60 Hz，2H) 4.54-4.72 (m，1H) 6.30-6.42 (m5 1H) 6 98 (d，J=5.50 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8·23 (s，1H) 8.66 (d，《7=7.70
Hz，1H)。LRMS (ESI): 443.3 [M+H]+。 130942.doc -158- 200848055 實例95 4-(4-(2-側氧基_1，2_二氫吡啶_3_基胺基）_7,8-二氫嘧啶幷 [5,4-13][1，4]噁氮呼-9(611)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例94製備實例95。 lU NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.21-1.27 (m? 6H) 1.61 (s，2H) 1·76 (d，/=11.00 Hz，2H) 2.00-2.09 (m，2H) 2.88 (s， 2H) 3·52 (t，/=5.77 Hz，2H) 4.25 (t，2H) 4.36 (t，32 Hz， 2H) 4.56-4.66 (m，1H) 4.86-4.96 (m，1H) 6.29-6.38 (m，1H) 6.94 (d? J=4.95 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.22 (s? 1H) 8.64 (d? /=5.50 Hz，1H)。LRMS (ESI): 429.3 [M+H]+。 實例96 4-(4-(6 -氱基-2 -甲基吼咬-3 _基胺基）-7，8-二氫喊咬幷[5，心 b][l，4】e惡氮呼_9(6H)_基）旅咬-1-甲酸第三丁醋
之方法製備實例96，例 _ t 基 D比啶（5-amino-6-甲基磺醯基）苯胺。ιΗ 使用與上文關於實例83所述相同 外之處在於以5-胺基-6-甲基2 methylpic〇linonitrile)置換 2-氟-4^ 130942.doc -159- 200848055 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.42-1.51 (m，9H) 1.60 (s， 2H) 1.75 (d，J=11.00 Hz，2H) 2.04-2.20 (m，2H) 2.57 (s， 3H) 2.84 (s? 2H) 3.55 (t9 7=6.05 Hz, 2H) 4.23 (s, 2H) 4.38 (t5 J=6.60 Hz，2H) 4.56-4.73 (m，1H) 7·19 (s，1H) 7.53 (d， /=8.80 Hz，1H) 8.06 (s，1H) 8.97 (d5 /=8·25 Hz，1H) 0 LRMS (ESI): 466.4 [M+H]+ 〇 實例97 4-(4-(6•氱基-2_甲基吡啶-3·基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-bHl，4]噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-i-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例96製備實例97。 lH NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.21-1.30 (m? 6H) 1.55- 1.66 (m，2H) 1.76 (d，/=1〇·45 Hz，2H) 2.04-2.14 (m，2H) 2.57 (s，3H) 2·87 (s，2H) 3.55 (t，/=5.77 Hz，2H) 4.26 (t， 2H) 4.38 (t，J=6.60 Hz，2H) 4.58-4.70 (m，1H) 4.85-4.99 (m，1H) 7.20 (s，1H) 7.53 (d，/=8.80 Hz，1H) 8.06 (s，1H) 8·96 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 452.3 [M+H]+。 實例98 4-(4-(4-甲基吡啶-3-基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-b】丨1，4】嚼 氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 130942.doc -160- 200848055
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例98，例 外之處在於以4-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基石黃醯基）苯 胺。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.44-1.52 (m，9H) 1.58-1.66 (m，2Η) 1·77 (d，/=10.45 Ηζ，2Η) 2·0卜2·12 (m, 2Η) 2·29 (s，3Η) 2·86 (s，2Η) 3.50-3.58 (m，2Η) 4.23 (t，2Η) 4.36 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.56-4.71 (m，1H) 6·65 (s，1H) 7·13 (d，J=4.95 Hz，1H) 7.99 (s，1H) 8.24 (d，J=4.95 Hz，1H) 9·〇4 (s，1H)。LRMS (ESI)M41.4 [M+H]+ 〇 實例99 4-(4-(2-曱氧基《比咬-3-基胺基）-7,8-二氫喷咬幷[5,4_b】[l，4] 噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁醋
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例99 ,例 外之處在於以2 -甲氣基°比咬-3-胺置換2 -氟- 4- (甲基石黃酿基） 苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 (s，9H) 1.58 (d? J=l〇.45 Hz, 2H) 1.74 (d, J=10.45 Hz, 2H) 1.99-2.13 (m? 2H)2.84(s，2H)3.52(t，J=5.77Hz，2H)4,03(s，3H)4.13-4.30 (m，2H) 4.35 (t，/=6.32 Hz，2H) 4.53-4.68 (m，1H) 130942.doc -161 - 200848055 6.88(dd，J=7.70,4.95 Hz，lH)7.54(s，lH)7,72(d，^3.30 Hz，1H) 8.05 (s，1H) 8.78 (d3 /=8.25 Hz, 1H) 0 LRMS (ESI): 457.4 [M+H]+。 實例100 4-(4-(吡啶-4-基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-1>][1，4]噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例100， 例外之處在於以吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基）苯胺。 ]H NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 1.46 (s, 9H) 1.57 (d? >12.10 Hz，2H) 1.70-1.78 (m，2H) 1.98-2.14 (m，2H) 2·84 (s，2H) 3.52 (t，/=5.77 Hz，2H) 4.20 (t，2H) 4·33 (t，J=6.60 Hz，2H) 4·56-4·69 (m，1H) 7·16 (s，1H) 7.59 (d，J=6.60 Hz， 2H) 8.08 (s，1H) 8.40 (d，/=6.60 Hz，2H)。LRMS (ESI): 427.3 [M+H]+ 〇 實例101 4_(4_(3_氟吡啶-4-基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,44】[1，4]噁氮 呼_ 9 ( 6 Η ) ·基）旅咬_ 1 -甲酸第三丁醋
130942.doc •162- 200848055 使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例101， 例外之處在於以3-氟ΰ比啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基）苯 胺。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.47 (s，9H) 1.58 (d，J=9.90 Ηζ，2Η) 1·74 (d，J=11.00 Ηζ，2Η) 1.99-2.14 (m， 2H) 2.84 (s，2H) 3.53 (t，/=5.77 Hz，2H) 4.22 (s，2H) 4.35 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.56-4.70 (m，1H) 7.47 (d，/=3·30 Hz， 1H) 8.09 (s，1H) 8.26 (d，J=5.50 Hz，1H) 8.33 (d，J=2.75 Hz，1H) 8.63_8·72 (m，1H)。LRMS (ESI): 445.3 [M+H]+。 實例102 4-(4-(3-氟吡啶-4-基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4_1)][1，4]噁氮 呼-9(6H)-基）派咬-I-甲酸異丙醋
使用實例8Α及8中所述之方法，自實例101製備實例 102。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.24 (t，J=6.05 Hz，6H) 1.60 (s，2H) 1.76 (dd，/=11.55 Hz，2H) 1.99-2.11 (m，2H) 2·88 (s，2H) 3.54 (t，/=5.77 Hz，2H) 4.24 (t，2H) 4.36 (t，J=6.60 Hz，2H) 4.59-4.70 (m，1H) 4.85-4.97 (m， 1H) 7.48 (d5 /=3.30 Hz, 1H) 8.10 (s? 1H) 8.26 (d, /=5.50 Hz，1H) 8.34 (d，J=2.75 Hz，1H) 8.62-8.74 (m，1H)。LRMS (ESI): 431.3 [M+H]十。 實例103 130942.doc -163- 200848055 4-(4-(3-氣吡啶-4-基胺基）_7,8-二氫嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁氮 呼_9(6H)-基）旅咬-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例1 03， 例外之處在於以3-氣吡啶-4-胺置換2-氟-4-(曱基磺醯基）苯 胺。！H NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.43-1.50 (m，9H) 1.58 (d5 J=7.70 Hz, 2H) 1.75 (d? /=10.45 Hz, 2H) 2.04-2.16 (m，2H) 2.85 (d，/=13.20 Hz，2H) 3.55 (t，J=5.77 Hz，2H) 4.23 (t，2H) 4.37 (t，/=6.60 Hz，2H) 4.58-4.70 (m，1H) 7.89 (s，1H) 8.10 (s，1H) 8.32 (d，J二5.50 Hz，1H) 8.43 (s，1H) 8·70 (d，J=5.50 Hz，1H)。LRMS (ESI): 461.3 [M+H]+。 實例104
4-(4_(3-氣吡啶-4-基胺基二氫嘧啶幷【5,4-b】丨1，4】噁氮 坪-9(6H)-基）旅咬甲酸異丙酿
使用實例8 A及8中所述之方法’自實例103製備實例 104 〇 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ ppm 1.24 (t, /=6.05 Hz? 6H) 1.60 (s, 2H) 1.70-1.81 (m, 2H) 2.04-2.17 (m, 2H) 130942.doc -164- 200848055 2·87 (s，2H) 3.54 (t，/=5·77 Hz，2H) 4.24 (t，2H) 4.37 (t， J=6.60 Hz, 2H) 4.58-4.72 (m? 1H) 4.84-5.02 (m? 1H) 7.89 (s5 1H) 8.10 (s, 1H) 8.32 (d, 7=5.50 Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8·70 (d，/=5.50 Hz，1H)。LRMS (ESI): 447.2 [M+H]+。 實例105 4_(4_(3,5-二氟吡啶-4-基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷[5,4-b】[l，4] 噁氮呼·9(6Η)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
f
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例1〇5， 例外之處在於以3,5-二氟吡啶-4-胺置換2-氟-4·(曱基磺醯 基）苯胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 (s，9Η) ^58 (d，j=8 25 Hz，2Η) 1.74 (d，/=10.45 Ηζ，2Η) 1.99-2.14 (m，2H) 2.83 (s，2H) 3.54 (t，J=6.05 Hz，2H) 4.21 (s，2H) 4·35 (t，/=6.32 Hz，2H) 4.57-4.69 (m，1H) 6.60 (s，1H) 7.99 (s’ 1H) 8·32 (s，2H)。LRMS (ESI): 463.3 [M+H]+。 實例106 N_(3，s_二敗。比啶_4_基）_9-(1_(5_丙基嘧啶_2_基）哌啶_4_基 6,7,8,9-四氫嘧啶幷[5,44^14]噁氮呼-心胺
130942.doc -165- 200848055 使用實例8A及32中所述之方法’自實例1 05製備實例 106。NMR (500 MHz, CDC13): δ ppm 0.93 (t，J=7.42
Hz，3H) 1.57-1.69 (m，4H) 1·84 (d，/=9.35 Hz，2H) 1·99_ 2.10 (m，2H) 2.34-2.45 (m，2H) 2.90-3.08 (m，2H) 3.50-3.58 (m，2H) 4.36 (t，J=6.60 Hz，2H) 4.76 (s，1H) 4.86 (d， /=13.75 Hz，2H) 6·61 (s，1H) 8.02 (s，1H) 8.15 (s，2H) 8·32 (s，2H)。LRMS (ESI): 483.3 [M+H]+。 實例107 4-(4-(3-甲基吡啶-4-基胺基）-7,8_二氫嘧啶幷[5,4-b][l，4】噁 氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例107， 例外之處在於以3-甲基吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基） 苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1·47 (s，9H) 1.59 (s，2H) 1.75 (d，J=11.00 Hz，2H) 1.99-2.13 (m，2H) 2.25 (s， 3H) 2.84 (s，2H) 3.54 (t，《7=6.05 Hz，2H) 4·22 (s，2H) 4.36 (t, J-6.60 Hz, 2H) 4.56-4.70 (m5 1H) 7.12 (s? iH) 8.09 (s? 1H) 8.27 (s，1H) 8.34 (d，J=5.50 Hz，1H) 8.45 (d，/=6.05 Hz，1H) 〇 LRMS (ESI): 441.3 [M+H]+。 實例108 4-(4-(2-甲基-6·(甲基磺醯基）吡啶-3-基胺基）_7,8_二氫嘧啶 130942.doc -166- 200848055 幷[5,4-1>][1，4]嚼氣呼-9(611)-基）派咬-1_甲暖第三丁醋
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例1〇8， 例外之處在於以2 -甲基-6 -(甲基石黃醯基）吼唆g _胺置換2 _ 氟-4-(甲基績醯基）苯胺。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.46 (s5 9H) 1.74 (d5 J=10.45 Hz? 2H) 2.05-2.18 (m9 2H) 2.60 (s5 3H) 2.84 (s, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.55 (t? /=5.77 Hz，2H) 4.10 (q，/=7.15 Hz，2H) 4·23 (t，2H) 4.38 (t，/=6.60 Hz，2H) 4·57_4·69 (m，1H) 7.18 (s，1H) 7·92 (d，7=8.25 Hz， 1H) 8·06 (s，1H) 9_01 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 5 19.3 [M+H]+。 實例109 4-(4_(2_甲基-6-(甲基磺醯基）吼啶-3-基胺基）_7,8-二氫嘧啶 幷[5,44】[1，4】噁氮呼-9(611)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例1 08製備實例 109。NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.25 (d，J=6.15 130942.doc -167- 200848055
Hz，6H) 1.60 (s，2H) 1.76 (d，/=10.11 Hz，2H) 2·02-2·13 (m，2H) 2·61 (s，3H) 2.79-2.94 (m，2H) 3.11-3.19 (m，3H) 3.55 (t，/=5.71 Hz，2H) 4.38 (t，J=6.37 Hz，4H) 4.58-4.70 (m，1H) 4.85-5.00 (m，1H) 7.18 (s，1H) 7.92 (d，J=8.79 Hz， 1H) 8.07 (s，1H) 9.02 (d，/=8.79 Hz，1H)。LRMS (ESI): 505.3 [M+H]+。 實例110 4-(4_(2-氣||比唆-3_基胺基）_7,8-二氫喊咬幷[5,4_[)]丨1，4】||惡氮 呼-9(6H)-基）哌啶-l-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例83及實例8所述相同之方法自實例 83A製備實例110，例外之處在於以2-氯吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基石黃醯基）笨胺。NMR (500 MHz，CDC1J: δ ppm 1·25 (d，/=6.05 Ηζ，6Η) 1·63 (s，2Η) 1.76 (d，J=ll.55 Hz，2H) 2.01-2.12 (m，2H) 2.80-2.95 (m，2H) 3.54 (t， /=5.50 Hz? 2H) 4.25 (t5 2H) 4.37 (t, J=6.32 Hz? 2H) 4.58- 4.69 (m，1H) 4.85-4.97 (m，1H) 7.22 (dd，J=7.97, 4·67 Hz， 1H) 7.66 (s，1H) 7.96 (d，J=4.95 Hz，1H) 8.05 (s，1H) 9.00 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 447.1 [M+H]+。 實例111 4_(4-(2-氣-4-甲基吡啶-3-基胺基）·7,8-二氫嘧啶幷[5,4_ 130942.doc -168- 200848055 b】[l，4】噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實例83及實例8所述相同之方法自實例 83A製備實例ill，例外之處在於以2-氣-4-甲基吡啶·3_胺 置換2_氟-4-(甲基磺醯基）苯胺。NMR (500 ΜΗζ， CDC13): δ ppm 1.25 (d，/=6.60 Ηζ，6Η) 1.59 (d，《7=7.15 Ηζ， 2Η) 1·76 (d，J=12.10 Ηζ，2Η) 2·05-2·14 (m，2Η) 2·33 (s， 3Η) 2.86 (s，2Η) 3.50-3.60 (m，2Η) 4.24 (t，2Η) 4.36 (t， 7=6.60 Hz5 2H) 4.57-4.68 (m? 1H) 4.87-4.98 (m? 1H) 6.59 (s，1H) 7.15 (d，J=4.40 Hz，1H) 7·90 (s，1H) 8.12 (d，/=4.95 Hz，1H)。LRMS (ESI): 461.1 [M+H]+。 實例112 4-(4-(2-甲基-6-(lH-l，2,4-三唑 _1-基）吡啶基胺基）-7,8-二 氫嘧啶幷[5,4-13][1，4]噁氮呼-9(611)-基）哌啶-1-甲酸第三丁
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例112， 例外之處在於以2-甲基-6-(111-1，2,4-三唾-K基）。比。定-3-胺 130942.doc •169- 200848055 置換2-氟-4-(甲基磺醯基）苯胺。4 NMR (500 MHz， CDC13)： δ ppm 1.46 (s? 9H) 1.58 (d5 J=6.60 Hz, 2H) 1.69-1·80 (m，2H) 2.03-2.12 (m，2H) 2.55 (s，3H) 2.84 (s，2H) 3.54 (t5 /=5.77 Hz, 2H) 4.14-4.28 (m? 2H) 4.37 (t3 7=6.60 Hz, 2H) 4.56-4.69 (m，1H) 6.88 (s，1H) 7.71 (d，/=8.80 Hz， 1H) 8·02 (s，1H) 8.05 (s，1H) 8.68 (d，J=8.80 Hz，1H) 9.07 (s，1H)。LRMS (ESI): 508.3 [M+H]、 實例113 4-(4-(2-甲基-6-(111-1，2,4-三唑-1-基）吡啶-3-基胺基）-7,8-二 氫嘧啶幷[5,4-b][l，4】噁氮呼-9(6H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實例8 A及8中所述之方法，自實例112製備實例 113 〇 ]H NMR (500 MHz? CDC13): δ ppm 1.25 (d, /=6.60 Hz，6H) 1.61 (s，2H) 1.77 (d，/=11.00 Hz，2H) 2.04-2.12 (m，2H) 2.55 (s，3H) 2.88 (s，2H) 3.54 (t，J=5.77 Hz，2H) 4.26 (t，2H) 4.37 (t，J=6.60 Hz，2H) 4.64 (s，1H) 4.86-4.97 (m，1H) 6.88 (s，1H) 7.71 (d，J=8.80 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8·05 (s，1H) 8.69 (d，/=8.80 Hz，1H) 9.08 (s，1H)。LRMS (ESI): 494.2 [M+H]+。 實例114 4-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基比啶基胺基）-7,8-二氫嘧啶幷 130942.doc -170- 200848055 [5,4-13】[1，4】噁氮呼-9(611)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例83所述相同之方法製備實例114， 例外之處在於以2-曱基-6-(三氟甲基）吡啶-3-胺置換2-氟-4-(曱基磺醯基）苯胺。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ ppm 1.47 (s，9H) 1.58 (d，/=7.15 Hz，2H) 1.75 (d，《7=11.00 Hz， 2H) 2.03-2.12 (m? 2H) 2.59 (s? 3H) 2.84 (s5 2H) 3.54 (t, /=5.77 Hz, 2H) 4.13-4.29 (m, 2H) 4.37 (t? J=6.32 Hz, 2H) 4.56-4.68 (m，1H) 7.07 (s，1H) 7.51 (d，/=8.80 Hz，1H) 8.04 (s，1H) 8.86 (d，J=8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 509.1 [M+H]+。 實例115 4-(4-(2-甲基吡啶_3_基氧基）_7,8-二氫嘧啶幷噁 氮呼_9(6H)_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例65所述相同之方法製備實例丨丨5， 例外之處在於以實例83A置換實例26A。iH NMR (500 MHz? CDCls): δ ppm 1 4? (s? 9H) 1.57-1.66 (mj 2H) 1.76 130942.doc -171 - 200848055 (d? /=10.45 Hz? 2H) 2.04-2.15 (m3 2H) 2.43 (s? 3H) 2.76- 2.86 (m，2H) 3·56-3·67 (m，2H) 4.23 (t，2H) 4.37 (t，/=6,60 Hz，2H) 4.64 (s，1H) 7.18 (dd，/=8·25，4.95 Hz，1H) 7.37 (d, /=9.35 Hz5 1H) 7.90 (s, 1H) 8.36 (d? J=3.30 Hz? 1H) 〇 LRMS (ESI): 442,3 [M+H]+ 〇 實例116
4_(4-(2-甲基吡啶基氧基）_7_侧氧基吡啶幷丨2,3-d】嘧啶_ 8(7H)-基）哌啶-i_甲酸異丙酯
實例11όΑ· (Z)-3_(4,6-二氣嘴咬基）丙稀酸曱酿
CI C〇2M© 在-78°C下，向2-(雙（2,2,2-三氟乙氧基）碟醯基）乙酸甲酉旨 (2.460 mL，11.63 mmol)於70 mL之THF中之溶液令添加 18-冠-6(9.14 g，34.6 mmol)。經 15 min逐滴添加1<：1_〇^1^ (23·〇5 mL，II.53 mmol)，且在_78°CT，使所得混合物授 拌30 min。隨後於20 mL之THF中添加4,6-二氯口密咬-甲般 丁 (1.7 g，9·61 mmol)，且在-78°C下，使所得混合物攪掉i 5 h。將反應用約25 mL飽和ΝΗβΙ中止，使其溫至室溫 130942.doc -172- 1¾ 200848055 後藉由故轉洛發器移除大多數THF。將所得混合物用1: i己 烷/乙酸乙酯稀釋，用1N HC1、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗I，乾燦（MgS〇4) ’經由矽膠墊過濾且於真空中濃縮 以知到油（2·8 g)。藉由矽膠層析法（8〇 g ISC〇濾筒，〇_8〇% 乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物以得到呈油狀之實例i丨6A(l 55 g，69%) ’將其用約10%之（幻烯烴異構體污染。該物質不 經進一步純化即使用。LRMS (ESI): 233·1 [M+H]+。 實例116B· 4-(4_氣_7_側氧基吡啶幷丨2,3d】嘧啶_8(7好)基） 旅啶-1-甲酸第三丁酯。
向來自實例116A之（Z)-3-(4,6-二氣嘧啶基）丙烯酸甲 酯（1·2 g，5·15 mmol)於40 mL之THF中之溶液中添加4_胺 基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1·〇8 g，5.41 mm〇i)及三乙胺〇 〇8 mL，7·72 mmol)。在65°C下，使所得混合物攪拌18 h。將 反應冷卻’用1:1己烷/乙酸乙酯稀釋，用IN HC1、飽和碳 酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)，經由矽膠塾過 濾且於真空中濃縮以得到油（1.5 g)。將殘餘物溶於15 mL 之DMF中，且隨後添加碳酸鉀（1.42 g，ΐ〇·3 mmol)，且在 lOOt：下將反應混合物攪拌1.5 h。將反應冷卻，用ι:2己烧/ 乙酸乙醋稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，經由石夕 膠墊過濾且於真空中濃縮以得到油。藉由矽膠層析法（8〇 g 130942.doc -173- 200848055 ISCO濾筒，0-100%乙酸乙酯/CH2C12)純化殘餘物以得到呈 灰白色固體狀之實例116Β(0·30 g，16%)。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.48 (s，9H) 1.57 (m，2H) 2.78-2.96 (m，
4H) 4.12-4.39 (m，2H) 5.51-5.63 (m，1H) 6.77 (d，Juo Hz，1H) 7.95 (d，J=9.35 Hz，1H) 8.76 (s，1H) 〇 LRMS (ESI): 309.2 [M+H-C4H8]' 265.2 [M+H-BOC]+。 實例116C· 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-7-側氧基吡啶幷 [2,3j]嘧啶·8(7及)-基）哌啶_1·甲酸第三丁酯。
向來自實例116Β之4-(4-氣-7-側氧基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-8(7好)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（76 mg，0.21 mmol)於2 mL 之DMF中之溶液中添加2-曱基吡啶-3-醇（23 mg，〇·21 mmol)及碳酸鉀（5 8 mg，0.42 mol)。在100°C下，在密封小 瓶中，使所得混合物攪拌1 h。將反應混合物冷卻，用乙 酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，經由矽膠 墊過濾且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物以得到2〇 mg(21%)呈淺 黃色固體狀之實例 116C。NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.47 (s，9Η) 1.57-1.64 (m，2Η) 2·42 (s，3Η) 2·74-2·99 (m， 4H) 4.10-4.38 (m，2H) 5.54-5.67 (m，1H) 6·74 (d，J=9.90 Hz，1H) 7·26 (dd，25, 4·95 Hz，1H) 7.45 (d，/=8.25 Hz， 1H) 8.07 (d，J=9.90 Hz，1H) 8.47 (d，/=3.30 Hz，1H) 8.50 130942.doc -174- 200848055 (s，1H)。LRMS (ESI): 438.3 [M+H]+。 實例116· 4-(4-(2-甲基π比啶-3_基氧基）-7_側氧基σ比啶幷 [2,3-d]嘧啶-8(7Η)-基）哌啶·1_甲酸異丙酯。
向來自實例116C之4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_7_側氧 基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-8(7//)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（56 mg，0.13 mmol)於4 mL二氣甲烷中之溶液中添加4 mL三氟 乙酸。在室溫下將所得混合物攪拌1 h且隨後於真空中濃 縮。將殘餘物溶於4 mL二氣甲烷中，且隨後添加三乙胺 (0.054 mL，〇·38 mmol)及氯曱酸異丙酯（0.13 mL之於甲苯 中之1M溶液，〇·ΐ3 mmol)。在室溫下，使所得混合物攪拌 1 8 h。將反應用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，經由矽膠墊過濾且濃縮。藉由 石夕膠層析法（12 g ISCO濾筒，（M00%乙酸乙酯/己烷）純化 殘餘物以得到28 mg(49°/〇)呈灰白色固體狀之實例116。 NMR (500 MHz? CDC13) δ ppm 1.21 (d? J=6.05 Hz? 6H) 1.55-1.61 (m? 2H) 2.37 (s? 3H) 2.80-2.93 (m? 4H) 4.20-4.36 (m，2H) 4.85-4.92 (m，1H) 5.57 (s，1H) 6·70 (d，/=9.35 Hz， 1H) 7·21 (dd，J=7.97, 4·67 Hz，1H) 7.40 (d，/=6.60 Hz，1H) 8.02 (d，/=9.35 Hz，1H) 8.42 (d，J=4.95 Hz，1H) 8.46 (s， 1H)。LRMS (ESI)M24.3 [M+H]+。 130942.doc -175- 200848055 實例117 4-(4-(2-氟(甲基續酿基）苯基胺基）-7-側氧基σ比唆幷[2，3-嘧啶-8(7/〇-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
藉由實例3及實例116中所述之程序，將來自實例Π6Β之 4-(4-氯-7-側氧基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-8(7//)-基）哌啶-1-曱酸 第三丁酯轉化成實例117。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.21 (d，/=5.50 Ηζ，6Η) 1.53-1.59 (m，2Η) 2·79-2·95 (m，4H) 3.02 (s，3H) 4.20-4.36 (m，2H) 4.86-4.92 (m，1H) 5·54-5·69 (m，1H) 6.68 (d，/=9.35 Hz，1H) 7.45 (d，/=3.30 Hz，1H) 7.66-7.70 (m，2H) 7.73 (d，/=8.80 Hz，1H) 8.61 (s， 1H) 8,71-8.76 (m，1H)。LRMS (ESI): 504.2 [M+H]、 實例118 4-(4_(2_氟- 4-(甲基確醯基）苯基胺基）-7-側氧基_6,7·二氫啦 啶幷丨2,3-rf]嘧啶-8(5丑)_基）哌啶-1-甲酸異丙酯
向來自實例117之4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）_ 7-側氧基吡啶幷[2,3d]嘧啶_8(7//)_基）哌啶_1β曱酸異丙酯 130942.doc -176- 200848055 (5 3 mg，0.105 mmol)於乙醇（10 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2/C(20 mg，0.05 7 mmol)。使用三通旋塞，交替抽 空反應混合物且用來自氣球之氫淨化若干次。隨後，在環 境溫度下，在1 atm之出下，將反應混合物攪拌1 8 h。經由 CELITE® 545助濾劑墊過濾混合物且濃縮成油。藉由急驟 層析法（12 g ISCO管柱，以0-100%乙酸乙酯/己烷溶離）純 化殘餘物以得到5 mg(9〇/〇)呈灰白色固體狀之實例11 8。 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (d, /=5.50 Hz, 6H) 1.54-1.61 (m? 4H) 2.65-2.81 (m? 6H) 3.05 (s5 3H) 4.18-4.32 (m，2H)，4.87-4.95 (m，1H) 5.02-5.09 (m，1H) 6·83 (s，1H) 7.69 (d，J=l〇.45 Hz，1H) 7.74 (d，/=8.80 Hz，1H) 8.53 (s， 1H) 8.76-8.81 (m，1H)。LRMS (ESI): 506.2 [M+H]+。 實例119 4-(4-(2-氣-4-(»惡嗤-5-基）苯基胺基）-6H-喊咬幷[5,4_b] [1，4】 噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
實例119Α· 2 -氣- 4- (°惡唾-5-基）苯胺
130942.doc •177- 200848055 向4·(σ惡哇-5-基）苯胺（1.2 g，7·49 mmol)於25 mL乙腈中 之溶液中添加呈於1 5 mL乙腈中之溶液形式的N-氣丁二酿 亞胺（1.25 g ’ 9.3 6 mmol)。在回流下，將所得混合物攪拌4 h。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫 鈉水溶液（2χ)及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，經由矽膠墊過 濾且濃縮。藉由矽膠層析法（4〇 g ISCO濾筒，0-100%乙酸 乙醋/己烷）純化殘餘物以得到〇·53 g(36%)呈黃色固體狀之 實例 119A。LRMS (ESI): 195.1/197.1 [M+H]+。 實例119· 4-(4-(2_氣-4-(噁唑-5-基）苯基胺基）-6H_嘧啶幷 [5,4-1>】[1，4]噁嗪-8(711)_基）哌啶-1-甲酸異丙酯
藉由實例3中所述之程序，例外之處在於，使用實例 119A替代2-氟-4-(曱基磺醯基）苯胺，將來自實例20A之4-(4-氣-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)·基）哌啶-1-甲酸異 丙酯轉化成實例 119。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1·27 (d，/=6.05 Hz，6H) 1.59-1.76 (m，4H) 2.88-2.98 (m， 2H) 3.46-3.49 (m，2H) 4.28-4.31 (m，4H) 4.83-4.90 (m，1H) 4.90-4.97 (m，1H) 7.29 (s，1H) 7.44 (s，1H) 7.55 (dd， J=8.80，2.20 Hz，1H) 7.68 (d，/=2.20 Hz，1H) 7_90 (s，1H) 8.10 (s，1H) 8.73 (d，J=8_80 Hz，1H)。LRMS (ESI): 499·2/501·2 [M+H]+。 130942.doc -178- 200848055 實例120 4-(4-(3_氣”比啶-4-基胺基）_611-嘧啶幷[5,4_1>】[1，4】噁嗓_ 8(7H)-基）哌啶·ι_甲酸異丙酯
藉由實例3中所述之程序，例外之處在於，使用弘氯-心
胺基吼啶替代2-氟_4_(甲基磺醯基）苯胺，將來自實例2〇α 之4·(4-氯-6Η “密.定幷[5,4_b][1，4]ag σ秦 _8(7H)d旅咬小甲 酉夂異丙S曰轉化成實例12〇。】H NMR (5〇〇 MHz，3 PPm 1.24 (d? ^6.60 Hz, 6H) 1.59-1.64 (m5 2H) 1.66-1.74 (m? 2H) 2.85-2.93 (m? 2H) 3.44-3.47 (m5 2H) 4.25-4.29 (m? 4H) 4.80-4.87 (m9 1H) 4.87-4.94 (m? 1H) 7.60 (s5 1H) 8.09
Hz ^hVo 31 (d? J==6，°5 H2? 1H) 8*44 (S? 1H) 8,75 (d? J==5·50 ° LRMS (ESI>: 433.3/435.2 [M+H]+ 〇 實例121 (4 (3氟咐1^4·基胺基）·6Η4咬幷[5,44]【1，4]嚼噪 8(7H)-基）哌啶甲酸異丙酯
糟由實例3中所述之程序 例外之處在於 使用3-氟-4- 130942.doc -179- 200848055 胺基吼啶替代2-氟-4-(甲基磺醯基）苯胺，將來自實例20A 之4_(4_氯-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲 酸異丙酯轉化成實例121。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1·23 (d，/=6.60 Ηζ，6Η) 1.62 (s，2Η) 1.66-1.73 (m，2Η) 2.84-2.93 (m, 2H) 3.43-3.46 (m? 2H) 4.23-4.31 (m? 4H) 4·79-4·87 (m，1H) 4.87-4.94 (m，1H) 7.19 (d，/=3.30 Hz， 1H) 8.08 (s，1H) 8.25 (d，/=6.05 Hz，1H) 8.33 (d，/=2.20 Hz，1H) 8·65_8·70 (m，1H)。LRMS (ESI): 417.2 [M+H]+。 實例122 4-(4-(3_(三氟甲基）吡啶_4_基胺基）·6丑_嘧啶幷 嗓-8(7丑)_基）哌啶甲酸異丙酯
藉由m例3中所述之程序，例外之處在於，使用弘三氟 甲基-4-胺基心定替代2遺冰（甲基㈣基）苯胺，將來自實 例20A之4-(4、氯-6H“密σ定幷以领⑶嗔嗓-^冲-基）^ 定1甲^異丙S旨轉化成實例122。NMR (5GG MHz， C 3) δ Ppm 1,19 (d，Α6·60 Hz，6H) 1·53-1·61 (m，2H) (m’ 2H) 2·79-2·89 (m，2H) 3.40-3.43 (m，2H) 4 25 (% 4H) 4·76-4.82 (m，1H) 4.82-4.89 (m，1H) 7,57 (見峻S’ 1H) 8·〇5 (S，1H) 8.47-8·51 (m，ih) 8.62 (寬峰 s， 1H) 8.86 (d sn tt ’ ·50 Hz，1H)。LRMS (ESI): 467.3 130942.doc -180. 200848055 [M+H]+ 〇 實例123 4-(4-(2-甲基-Μ甲基磺酿基）„比咬_3•基胺基“Η嘴咬幷
藉由實例3中所述之程序，例外之處在於，使用2_甲基_ 6-(甲基磺醯基）吡啶_3_胺替代2-氟-4-(甲基磺醯基）苯胺， 將來自實例3C之4-(4-氯-6H_嘧啶幷[5,4-b][l,4]噁嗪-8(7H)-基）派啶-1_曱酸第三丁酯轉化成實例123。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (s? 9H) 1.55-1.65 (m? 2H) 1.66-1.72 (m? 2H) 2.61 (s5 3H) 2.82-2.90 (m? 2H) 3.15 (s? 3H) 3.45-3.48 (m9 2H) 4.25-4.28 (m, 4H) 4.79-4.88 (m5 1H) 6.86-7.00 (m? 1H) 7.91 (d? J=8.25 Hz, 1H) 8.06 (s5 1H) 8.91 (m，1H)。LRMS (ESI): 505.3 [M+H]+。 實例124 4-(4-(2-甲基-6-(甲基續酿基）σ比唆-3-基胺基）_6好_喊咬幷 [5,4乃】丨1，4】噁嗪-8(7丑)-基）哌啶_1-甲酸異丙酯
130942.doc -181 - 200848055 使用實例8 A及8中所述之方法，自實例i 23製備實例 124。NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 1.26 (d，/=6.60 Hz，6H) 1·69-1·76 (m，4H) 2.59 (s，3H) 2.86-2.99 (m，2H) 3·19 (s，3H) 3.54-3.57 (m，2H) 4.23-4.31 (m，4H) 4.84-4.87 (m，2H) 7.88-7.91 (m，2H) 8_54 (d，J=8.25 Hz，1H)。LRMS (ESI): 491.2 [M+H]+ 〇 實例125 甲基-6_(甲基磺醯基）〇比咬冬基胺基）冬側氧基-611_ 嘧啶幷[5,4-1>][1，4]噁嗪-8(711)-基）哌啶-1_甲酸異丙酯
實例125A· 4-(4-氣-7-側氧基-6H-嘧啶幷[5,4-1)]丨1，4]噁嗪_ 8(7H)-基）旅咬-1-甲酸異丙醋。
ο-Λ) 按照實例116中所述之程序，自實例26A製備實例 125A。LRMS (ESI): 355.1 [M+H]+。 實例125· 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基）吡啶基胺基）_7_側 氧基-6H-嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁嗪_8(7H)_基）哌啶β1_甲酸異 130942.doc -182- 200848055
向來自實例125A之4-(4-氣-7-側氧基_6H-哺咬幷[5,4-b][l，4]噁嗪- 8(7H)-基）哌啶-1_甲酸異丙酯（33 mg，0.093 mmol)於脫氣甲苯（2 mL)中之溶液中添加2-曱基_6_(曱基石黃 醢基）ϋ比 17定-3-胺（17.32 mg，0.093 mmol)、Cs2C〇3(42.4 mg，0.130 mmol)、Xantphos(8.07 mg，0.014 mmol)及 Pd2(dba)3(8.52 mg，9.30 μηιοί)。用氬氣流淨化 2 min，在 110 C下，在密封小瓶中攪;拌1 8 h。將反應冷卻，用乙酸乙 S旨稀釋，用鹽水洗務，乾燥（MgS04)，經由石夕膠塾過濾且 於真空中》辰縮以得到油。藉由石夕膠層析法（丨2 g ISC〇濾 筒，0-80%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物以得到8 mg(17%)呈 心兴色固體狀之實例125。H NMR (400 MHz，農你-d) δ ppm 9.00 (1 H, d? J=8.35 Hz), 8.29 (1 H5 s)? 7.96 (1 H, d, /=8.35 Hz)，6.97 (1 H，s)，4.96-5.06 (1 H，m)，4.93 (1 H， 五重峰，片·15 Hz)，4.76 (2 H，s)，4 19_4 41 (2 H，m)，3 i8 (3 H，s)，2.75-2.89 (2 H，m)，2·65_2 75 (2 H，咕 2 64 (3 h， s), 1.61-1.69 (2 H, m), 1.25 (6 H, d, /=5.71 Hz) 〇 LRMS (ESI): 505.1 [M+H]+。 t 例 126 130942.doc -183 - 200848055
按照實例125中所述之程序自實例⑽製備實例126，例 外之處在於使用2-甲基七⑽山·三嗤小基）胺 替代2-曱基·6·(甲基續酿基）__3胺。1hnmr (綱馳， 歲 U)5pPm9.H)(lH，s)，8 6()(1H，d，j=8 25 Hz)，8 22
(1 H, s), 8.06 (1 H, S), 7.76 (1 H, d, 7=8.80 Hz), 6.71 (1 H, s), 4.96-5.04 (1 H, m), 4.89-4.96 (1 H, m), 4.73 (2 H, s), 4.20-4.40 (2 H，m)，2·76_2 88 (2 H，吨 2训（2 h,杣 ^=12.28, 4.40 Hz), 2.57 (3 H, s), 1.62-1.69 (2 H, m), 1.25 (6 H，d，/=6.05 Hz)。LRMS (ESI): 494.1 [M+H]+。 130942.doc 實例127 4-(4-(2_氣吡啶-3-基胺基）-7·側氧基_6H•嘧啶幷[5,4 bH1，4】 嚼唤-8(7H)_基）哌啶β1_甲酸異丙酯
按照實例125中所述之程序自實例125Α製備實例126，例 外之處在於使用2-氯吡啶_3-胺替代2-甲基-6-(甲基磺醯基） 吡啶-3-胺。1H NMR (400 MHz，農访J) δ ppm 9.00 (1 H， dd，J=8.13, 1.54 Hz)，8·26 (1 H，s)，8·05 (1 H，dd，J=4.61， 1·54 Hz)，7.50 (1 H，s)，7·27 (1 H，dd，J=8.13, 4·61 Hz)， -184- 200848055 4.95-5.04 (1 H? m), 4.89^4.95 (1 H, m), 4.75 (2 H5 s)? 4.21-4.40 (2 H? m)? 2.75-2.88 (2 H? m)? 2.62-2.75 (2 H, m)? 1.60- 1.69 (2 H，m)，1.25 (6 H，d，J=6,15 Hz)。LRMS (ESI): 447.2/449.2 [M+H]、 實例128至138 藉由以下程序，以庫存格式自來自實例2〇A之4-(4-氯_ 6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酷製 備實例128至138。直接在0.5-2 mL BIOTAGE微波小瓶中稱 重所需苯胺試劑（1.0當量）。將來自實例20 A之4-(4-氣-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯（688 mg，2·02 mmol，1當量）溶解於20.2 mL甲苯中且攪動。向 該核心溶液中添加BINAP(59 mg，0.06當量）及NaOt_ Bu( 192 mg，1.0當量）。向每一試劑小瓶中添加1.0 mL核心 溶液。將Pd2(dba)2(大約4 mg，0.04當量）添加至各小瓶 中。在微波下，將反應加熱至130°C歷時15分鐘。濃縮反 應，將殘餘物再溶解於1 mL DMF中，且經由0.45微米注射 器過濾器過濾。使用製備性LCMS將其純化。 實例128 4-(4-(4-甲氧基苯基胺基）-6H-嘧啶幷丨5,4-13】丨1，4]噁嗪_ 8(7H)-基）哌啶-1_甲酸異丙酯
130942.doc -185- 200848055 LRMS (ESI): 428·1 [M+H]+。 實例129 4-(4-(4-(0惡嗤-5_基）苯基胺基）-6Η-,咬幷db】[1，4】喔嗓 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 465.1 [M+H]+。 實例130 4-(4-(4-(。比略咬-1-叛基）苯基胺基）-6H-喊咬幷【5,4-b】 [^4】 噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙_
LRMS (ESI): 495.3 [M+H]+ 〇 實例131 4-(4-(4-(1Η_吼嗅-1-基）苯基胺基）_6H_，啶幷[5 44】[14】噁 唤-8(7H)-基）旅咬_ι_甲酸異丙醋
130942.doc -186 - 200848055 LRMS (ESI): 464·2 [M+H]+。 實例132 4-(4-(苯并[d】[l，3]間二氧雜環戊烯-5-基胺基）-6H-嘧啶幷 [5,4-1>】[1，4]噁嗪-8(711)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 442.2 [M+H]+。 實例133 4-(4-(4-(甲氧基羰基）-2-甲基苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 470·2 [M+H]+。 實例134 4-(4-(4-氰基-2-甲基苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-1>】[1，4]噁嗪- 8(7H)-基）哌啶-1-曱酸異丙酯
LRMS (ESI): 437·2 [M+H]+。 130942.doc -187- 200848055 實例135 4-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基）-6H-嘧啶幷丨5,4-b】[1，4]噁 嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 442.2 [M+H]+。 實例136 4_(4_(2,6_二氟苯基胺基）_6H-嘧啶幷[5,4-1>】[1，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 434.1 [M+H]+。 實例137 4-(4-(2-氣-5-氰基苯基胺基）-6H-嘧啶幷[5,4-1)][1，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 457/459 [M+H]+。 實例138 130942.doc -188- 200848055 4_(4_(3_(甲氧基幾基）-2-甲基苯基胺基）-6H_喊啶幷[5,4_ WUd】噁嗪·8(7Η)_基）哌啶-1·甲酸異丙酯
LRMS (ESI): 470-2 [Μ+Η]+。
實例139 Ν-(2-氟-4-(甲基磺醯基）笨基）-8(1 (5_甲基苯并[d】噁唑_2_ 基）哌啶-4·基）-7,8_二氫_6H-嘧啶幷[5 4_b】[14】噁嗪胺
Me
I 按照實例17中戶斤述之程序自實例8A製備實例139，例外 之處在於以2-氯甲基苯并⑷μ置換2_氣苯并叫惡 ^ 〇 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.89 (t, J=8.1 1H) 8.10 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.64 (dd, J=1〇.3j 2 〇 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.19-7.24 (m, 1H) 7.14 (d, J=8.4 Hz 1H) 6 86 (d，J = 7.5 Hz，2H) 4.91-5.03 (m，1H) 4.51 (: 1=12.7 Hz, 2H) 4.22-4.31 (m, 2H) 3.42-3.50 (m, 2H)3.23； 3.36 (m, 2H) 3.03 (s> 3H) 2<39 (s5 3H) 1.83-1.93 (m, 3H) 實例140 130942.doc 200848055 7\^(2_氟-4_(甲基磺醯基）苯基）-8-(1-(4-甲基嘧啶_2_基）呢 啶-4-基）-7,8-二氫·6丑-嘧啶幷[5,4功][1，4]噁嗪_4-胺
按照類似於實例1 7中所述彼者之程序自實例8八製備實例 140 ’例外之處在於以2-氯-4-曱基嘧啶置換2-氯笨并。惡 唑。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.90 (t，j=8」Ηζ， 1H) 8.20 (d，J=5.3 Hz，1Η) 8.11 (s，1H) 7·70 (d，J=8 8 Hz， 1H) 7.62-7.68 (m，1H) 7.24 (d，J=4.〇 Hz，1H) 6.46 (d，J=4.8
Hz? 1H) 4.93-5.13 (m9 3H) 4.21-4.30 (m? 2H) 3.42-3.48 (m, 2H) 3.05-3.16 (m, 2H) 3.04 (s5 3H) 2.38-2.49 (m5 3H) 1.86 (d，J=ll.〇 Hz，2H) 1.65-1,80 (m，2H)。 實例141
苯基）-7,8-二氫
嗤。1H NMR (400 MHz， 程序自實例8八製備實例 I -5-乙基嘧啶置換2_氯苯并[刃噁 CDC13) δ ppm 8.88 (t，J=8.4 Ηζ， 130942.doc 200848055 1Η) 8·22 (s，2H) 8·1〇 (s，1Η) 7·69 (d，J=8.8 Hz, 1Η) 7·63 (dd，J=10.6，1·8 Hz，1H) 7.22 (d，J=4.4 Hz，1H) 4.86-5.02 (m，3H) 4.21-4.27 (m，2H) 3.40-3.48 (m，2H) 3.03-3.15 (m， 2H) 3·03 (s，3H) 2.49 (q，J=7.8 Hz，2H) 1.78-1.87 (m，2H) 1.62-1.77 (m，2H) 1·2〇 (t，J=7.8 Hz，3H)。 實例142 1，1，1-三氟丙-2_基4-(4-(4-(甲基磺醯基）苯基胺基）·6Η-嘧啶 幷[5,4-1)】[1，4】噁嗪-8(711)-基）哌啶-1-甲酸酯，7罗八鹽
實例142Α· 1，1，1-二氟丙-2-基氣甲酸g旨 在 40C 下 向 二鼠-2-丙醉（114.1 mg，1.0 mmol，
Matrix Scientific)及三光氣（98 mg，〇·33 mm〇1，Aldrich) 於乙醚（10 mL)中之混合物中逐滴添加於乙醚（1〇 mL)中之 吡啶（80 μί，1.0 mmo卜EMD)。將反應混合物溫至〇。〇且 攪拌6 h。將含有上述反應混合物之燒瓶放入冰箱中隔夜 且隨後過濾。將濾液於冰中於真空中濃縮以得到無色油， 其直接用於下一步驟中。 實例142· 1，1，1-三氟丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺醯基）苯基胺 基）-6H-嘧啶幷[5,4-13][1，4]噁嗪-8(711)_基）哌啶1_甲酸酯 向來自實例8A之N-(2-氟(曱基磺醯基）苯基）_8_(哌啶_ 4-基）-7,8-二氫-6H-嘧啶幷[5,4-b][1，4]噁嗪_心胺鹽酸鹽 130942.doc -191 . 200848055 (3 5.5 mg，0.08 mmol)於 CH2C12(1.5 mL)中之懸浮液中添加 DIEP(7〇 pL，0.40 mmol ’ Aldrich)，繼而添加於 CH2Cl2(〇.5 mL)中之1，1，1-三氟丙-2-基氣甲酸酯（來自步驟 A之物質的1/3，0·33 mmol)。將反應混合物揽拌30 min且 隨後於減壓下蒸發以產生粗產物，將其藉由製備性 HPLC(C18管柱；於含有0.05%三氟乙酸之水中的10-1 〇〇〇/〇 乙腈）純化以在凍乾後得到所要產物（33·9 mg，灰白色固 體，51%)。NMR (500 MHz，CDC13, 50。〇· δ 8.42 (t， /=8·25 Hz，1H)，8.31 (brs，1H)，8.14 (s，1H)，7.59-7.78 (m， 2H)，5.18-5.34 (m，1H)，4.78-4.93 (m，1H)，4.22-4.41 (m， 4H)，3·47-3·55 (m，2H)，3.04 (s，3H)，2·88-3·07 (m，2H)， 1·79 (m，2H)，1.60-1.75 (m，2H)，1·42 (d，/=6.60 Hz，3H)。 LRMS (ESI) 548 (M+H)+。
實例143 1，1，1-三氟_2_甲基丙_2-基4_⑷(M甲基磺醯基）苯基胺基）_ 6H-射幷[5,4-b】【l，4】嚼嗪_8(7Η)_基）旅^甲酸酯
根據實例142中所述之# 王序，以2_(三氟曱基）丙-2-醇取 代1，1，1-三氟-2-丙醇來製傜 實例143。藉由矽膠急驟層析法 (0-100% EtOAc/己烷）紳 9 ^ “題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.87-8.94 , °1，1Η)，8·10 (s，1Η)，7·71 (d, 130942.doc -192. 200848055 «7=8.80 Ηζ，1Η)，7·66 (dd，j>1〇 45，2 2〇 Hz，m)，7 23 (d， X40 Hz，1H)，4.79-4.94 (m，1H)，4 22-4 37 (m，3H)， 4.09-4.22 (m，1H)，3.43-3.52 (m，2H)，3 〇5 (s，3H)，2 83_ 3.04 (m，2H)，1·61-1·81 (m，1〇H)。LRMS (esi) 562 (M+H)+。 貧例144 1，3-二12-甲基丙-2-基4-(4_(2_氟_4_(甲基確酿基）苯基胺 基）·6Η·嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁嗪_8(7H)基）哌啶·1甲酸酯
根據實例141中所述之程序，以丨，3·二氟_2_甲基丙_2_醇 取代1，1，1-三氟-2-丙醇來製備實例丨44。藉由矽膠急驟層析 法（0-100% EtOAc/Sfea)純化標題化合物。NMR (500 MHz，CDCI3) δ 8.90 (t，/=8.52 Hz，1H)，8·09 (s，1H)，7·71 (d，7=8.80 Hz，1H)，7·66 (dd，J=l〇.45，2·20 Hz，1H)，7·23 (d，/=3.85 Hz, 1H), 4.78-4.92 (m，1H)，4.67-4.79 (m，1H)， 4.63 (d，/=7.70 Hz，1H)，4.54 (d，/=7.70 Hz，1H)，4.14-4.33 (m，4H)，2.83-3.08 (m，2H)，1.60-1.80 (m，4H)，1.55 (d， J二 15.40 Hz，3H)。LRMS (ESI) 544 (M+H)+ 〇 實例145 2,2,2-三氣乙基4_(4-(2·氟_4-(甲基項醯基）苯基胺基 咬幷[5,4-1>】[1，4]嚼嗓-8(711)-基）旅咬-1-甲酸酯，了取入鹽 130942.doc -193- 200848055
根據實例1 42中所述之程序，以三氟乙醇取代 1，1，1-三氟丙醇來製備實例145。4 NMR (500 MHz， CDC13) δ NmR (500 MHz, CDC13) δ 8.95 (brs, 1H)? 8.19-8.29 (m5 m)? 8 15 (s? 1H)? 7.63-7.75 (m, 2H)? 4.81-4v96(m，lH)，4.51-4.62(m，lH)，4.41-4.51(m，lH)，4.33-4·41 (m，1H)，4.24-4.33 (m，1H)，4·21 (t，*7=4.40 Hz，2H)， 3.52 (t，J-4.40 Hz，2H)，3.07 (s，1H)， 2.82-3· 11 (m，2H)， 1.78-1.86 (m? 2H), 1.70 (s，2H)。LRMS (ESI) 534 (M+H)+。 實例146 (±)-4-(4-(2-氟_4-(曱基磺醯基）苯基胺基）_6H_嘧啶幷[5,4_ b][l，4]噁嗪-8(711)_基）哌啶-1-甲酸第二丁酯，TFA里
根據實例142中所述之程序，以（±)-2-丁醇取代1，1，1-三 默-2-丙醇來製備實例146。】H NMR (500 MHz，CDC13) δ 9.05 (brs，ΐΗ)，8·19 (t，/=7.97 Hz, 1Η)，8·14 (s，1Η)，7·64· 7.74 (m，2H)，4.81-4.92 (m，1H)，4.71-4.81 (m，1H)，4.33 (大致寬峰，2H)，4.19 (t，X40 Hz，2H)，3.52 (t，/=4.40 130942.doc •194- 200848055
Hz，2H)，3.07 (s，3H)，2.85-2.99 (m，2H)，1.72-1.83 (m， 2H)，1.50-1.72 (m，4H)，1.24 (d，/=6.60 Hz，3H)，0.92 (t， /=7.42 Hz，3H)。LRMS (ESI) 508 (M+H)+。 實例147 1-甲基- 5_(三氟甲基）-1Η_ϋ比峻-3-基4-(4-(2-氟_4_(甲基確酿 基）苯基胺基）·6Η·嘧啶幷[5,4-b】[l，4】噁嗪-8(7H)-基）哌啶- l-甲酸酯，TFA鹽
根據實例142中所述之程序，以1-甲基-5-(三氟甲基）_ 1H-。比唑-3-醇取代三氟-2-丙醇製備實例147。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 9.13 (brs，1H)，8.11·8·22 (m， 2Η)，7·70 (dd，/=15.40，9.35 Ηζ，2Η)，6.49 (s，1Η)，4·84- 4.98 (m，1H)，4.37-4.52 (m，2H)，4·21 (t，/=4.40 Hz， 2H)，-3.92 (s，3H)，3.55 (t，J=4.40 Hz，2H)，3.17 (m，1H)，
3·07 (s，3H)，2.99-3.09 (m，1H)，1.73-1.89 (m，4H) 〇 LRMS (ESI) 600 (M+H)+。 實例148 4_(4·(4_ 氰基氟苯氧基）_6H-嘧啶幷[Sj-bni，4]!^^^ 8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯 130942.doc -195- 200848055
向來自實例20A之4-(4-氯·6Η-嘧啶幷[5,4氺][1，4]噁嗓_ 8(7Η)-基）哌啶 _l-甲酸異丙酯（100 mg，〇 〇29 mm〇1)及3_ 氟-4-羥基苯甲腈（12.07 mg，〇.〇88 mmol)於 DMF(0.4 mL) 中之/谷液中添加 K2C〇3(12.17 mg’ 〇·〇88 mmol)。在 120〇C 下’在密封小瓶中將反應混合物攪拌3天。使反應混合物 冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由逆 相HPLC(H20/CH3CN)純化以得到呈灰白色固體狀之作為實 例148之4-(4-(4-氰基_2_氟苯氧基）-6H-嘧啶幷[5,4-b][l，4] 噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯（1 〇 mg，2.265 μηι〇1， 產率 7·72 %)。A NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.27 (d， J=6.05 Hz?6H) 1.55-1.79 (m, 4H) 2.85-2.95 (m? 2H) 3.44- 3.54 (m，2H) 4.05-4.15 (m，2H) 4·24-4·35 (m，2H) 4.84-4.95 (m，2H) 7.29-7.40 (m，1H) 7.45-7.52 (m，2H) 7.88 (s，1H)。 LRMS (ESI): 442·5 [M+H]、 實例149 4 (4 (2 -氟- 4-(甲基確酿基）苯基胺基痛咬幷[5,4· b】[l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-；[_甲酸3_甲氧基苯酯，1^入鹽
130942.doc -196- 200848055 實例149Α· 4-硝基苯基碳酸3-甲氧基苯酯 向 3-曱氧基苯紛（0.11 mL，1.0 mmol)於 CH2C12(4.0 mL) 中之溶液中添加〇ΙΕΑ(0·2 1 mL，1.2 mmol)，繼而添加氣 曱酸4-硝基苯酯（241.8 mg，1 ·2 mmol)。在室溫下，將反 應混合物攪拌30 min，用CH2C12稀釋且用飽和NaHC03溶 液、飽和NHWl溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥（]V[gS04) 且於減壓下蒸發以得到呈黃色固體狀之所要產物（〇 294 g)，其直接用於下一步驟中。MS (ESI) 290 (M+H)+。 實例149· 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）_6H_嘧啶幷 [5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯， TFA鹽
向來自實例8A之N-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基）-8_(哌啶_ 4-基）-7,8 -二氫-6H-哺咬幷[5,4-b][l，4] °惡嗓_4·胺鹽酸鹽 (3 5.5 mg，0·08 mmol)於 CH2C12(2.0 mL)中之懸浮液中添加 DIEA(42 μί，0.24 mmol，Aldrich)，繼而添加來自實例 149A之4 -石肖基本基石反酸3-曱氧基苯酉旨（27.8 mg，0.096 mmol)。將反應混合物攪拌2 hr，用CH2C12稀釋且用〇·5Ν NaOH水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)且於減 壓下蒸發以產生粗產物，將其藉由製備性HPLC(C18管柱； 於含有0·05%三氟乙酸之水中的ο-loo%乙腈）純化以在康乾 130942.doc -197- 200848055 後得到實例149(22.6 mg，灰白色固體，50%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8·75 (brs，1H)，8.27-8.41 (m，1H) 8·15 (s，1H)，7.61-7.80 (m，2H)，7.19-7.37 (m，1H)，6·77 (dd，J=8.25, 2·20 Hz，1H)，6.71 (d，J=7.15 Hz，1H)，6·68 (d /=2·20 Hz，1H)，4.87-4.98 (m，1H)，4.46 (大致寬峰，2H) 4.24 (t，片.12 Hz，2H)，3.80 (s，3H)，3·56 (t，X12 Hz 2H)，3·12-3.23 (m，1H)，3.07 (s，3H)，2.97-3.12 (m，1H) 1.71-1.92 (m，4H)。LRMS (ESI) 558 (M+H)+。 實例150 4-(4-(2,4-二氯吡啶-3-基胺基）-611-嘧啶幷[5,4-1)][1，4]嚼嗓_ 8(7H)-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯
向〇]^卩（1.5 1111〇中之2,4-二氯吡啶-3-胺（19.2〇11^，〇.118 mmol)添加NaH(4.28 mg，0.107 mmol)，在室溫下將反應 授拌30分鐘’隨後添加來自實例3C之4-(4-氣-6H-U密咬幷 [5,4-b][l，4]^ σ秦-8(7H)·«基）口辰咬-1-甲酸第三丁酯（3g mg， 0.107 mmol)且在140°C下，在微波照射下將反應混合物加 熱60分鐘。不反應。添加額外2當量之NaH，且在14〇t 下，在微波照射下將反應混合物加熱6 〇分鐘。將反應經由 矽膠墊過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱純化，藉由〇_5〇% EtOAc/己烷溶離以得到呈蒼白色固體狀之實例15〇(6 mg， 130942.doc -198- 200848055 0.012 mmol，產率 11.06%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.47 (s，9H) 1·62 (d，J=15.95 Hz，2H) 1.69 (s，2H) 2·86 (s，2H) 3.42-3.51 (m，2H) 4.14-4.31 (m，4H) 4.74-4.87 (m， 1H) 6.28 (s，1H) 7·36 (d，J=4.95 Hz，1H) 7.92 (s，1H) 8·16 (d? J=5.50 Hz, 1H) 〇 LRMS (ESI) 481.1 (M+H)+ ° 實例151 4-(4-(2,6_二氯吼咬_3-基胺基）-611-嚷咬幷[5,4-13][1，4]嚼嗅_ 8(7H)-基）哌啶-i -曱酸第三丁酯
藉由實例150中所述之程序自實例3C製備實例15ι，例外 之處在於以2,6-一氯吡啶-3-胺置換2,4-二氯吡啶-3-胺。1η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (s? 9H) 1.57-1.63 (m? 2H) 1.68 (s5 2H) 2.86 (s5 2H) 3.42-3.49 (m5 2H) 4.16^4.33 (m，4H) 4.75-4.87 (m，1H) 7.23-7.28 (m，2H) 8.03 (s，1H) 9.05 (d，戶8.80 Hz，1H)。LRMS (ESI) 481.1 (M+H)+。 實例152 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基）笨基胺基）_2甲基_6H嘧啶幷 [5,4-b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）旅啶甲酸第三丁 _
130942.doc •199- 200848055 實例152Α· 5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇
/〇 在冰浴冷卻下將MeOH(100 mL)添加至第三丁醇鈉（12 22 g，127 mmol)中。當混合物已冷卻至小於20°C時，添加2-甲氧基丙二酸二甲酯（8.25 g，50 ·9 mmol)，且隨後添加固 ( 體乙醯胺酷胺，HC1(4.81 g，50·9 mmol)，在冰浴中將混 合物授拌3 0分鐘且隨後回流1小時。在冷水浴中將混合物 冷卻且隨後添加濃HC1(約3 5 ml)直至混合物在pH試紙上呈 強酸性。將沈澱物過濾，懸浮於冷水（約50 ml)中，且隨後 再次過濾。於真空中乾燥白色粉末且不經進一步純化即可 繼續進行（7.22 g，46.2 mmol，產率 91 %)。i NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2·33 (s，3H)，3.72 (s，3H)。LRMS (ESI): 157·1 [Μ+Η]+。 ί) 實例152Β· 4,6-二氣-5-甲氧基-2-甲基嘧啶
/〇 在100°C下，在微波照射下，將實例152Α(3·80 g，24.34 mmol)及 N，N-—乙基本胺（1·5 mL，24.34 mmol)於 POC13(20 ml，215 mmol)中之混合物加熱6〇分鐘。過濾反應且於真 空中濃縮液體。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱純化且藉由Ο- ΐ 30942.doc -200. 200848055 30% EtOAc/己烷溶離以得到呈針狀晶體狀之實例 152Β(2·24 g，11.60 mmol，產率 47.7%)。NMR (500 MHz，CD3OD): δ 2.63 (s，3H)，3.92 〇，3H)。LRMS (ESI): 193/195 [M+H]+ 〇 實例152C· 4-(6-氣-5_甲氧基-2-甲基嘧啶_4_基胺基）哌啶 甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例3 A所述相同之方法製備實例 152C，例外之處在於以實例152B置換4,6_二氣_5_甲氧基嘧 啶。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ 1·43 (s，9H) 1.90-2.04 (m，2Η) 2·41 (s，3Η) 2.89 (s，2Η) 3·77 (s，3Η) 3·98-4·16 (m， 4Η) 5.15 (d，J=8.25 Ηζ，1Η)。LRMS (ESI): 357 1 [Μ+Η]+。 實例152D· 4-(6-氣-5-羥基-2-甲基嘧啶基胺基）哌啶曱 酸第三丁酯
使用與上文關於實例3B所述相同之方法製備實例 152D，例外之處在於以實例152C置換實例3A。LRMS (ESI): 343.1 [M+H]+。 130942.doc -201 - 200848055 實例152Ε· Μ4·氣I甲基-6H_嘧啶幷[5,4 b】[M】噁嗪· 8(7 Η)-基）略咬-i-甲酸第三丁醋
使用與上文關於實例3 C所述相同之方法製備實例 152Ε，例外之處在於以實例152〇置換實例π。LRMS (ESI): 369.1 [M+H]+ 〇 實例152· 4_(4·(2-氟(曱基磺醯基）苯基胺基）-2-曱基-6H-嘧啶幷[5,4-1>】[1，4】噁嗪_8(711)-基）哌啶-1-甲酸第三丁_
使用與上文關於實例3所述相同之方法製備實例1 5 2，例 外之處在於以實例152E置換實例3C。4 NMR (500 MHz， CDC13): δ 1.46 (s，9H) 1·53-1·74 (m，4H) 2,43 (s，3H) 2·87 (d，J=11.55Hz，2H)3.02(s，3H) 3.36-3.45 (m，2H)4.12-4·31 (m，4Η) 4.85 (t，《7=4.12 Ηζ，1Η) 7·16 (d，J=4.40 Ηζ， 1H) 7.55-7.64 (m，1H) 7.68 (d，80 Hz，1H) 8·94 (t， /=8.25 Hz? 1H) ° LRMS (ESI): 522.2 [M+H]+ ° 實例153 4_(4_(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基胺基）-2-曱基-6H-嘧啶幷 [5,4-1>][1，4】噁嗪-8(711)-基）哌啶-1-甲酸異丙酯 130942.doc -202- 200848055
使用實例8A及8中所述之方法，自實例152製備實例 153。NMR (500 MHz，CDC13): δ 1·17-1·30 (m，6Η) 1·50_1·75 (m，4Η) 2·44 (s，3Η) 2·89 (s，2Η) 3.02 (s，3Η) 3.35-3.46 (m5 2Η) 4.12-4.38 (m? 4H) 4.82-4.97 (m5 2H) 7.16 (d，J=4.39 Hz，1H) 7·61 (dd，J=10.55，2.20 Hz，1H) 7·68 (dd，J=8.79，2·64 Hz，1H) 8·93 (t，/=8.35 Hz，1H)。LRMS (ESI): 508.2 [M+H]+。 實例154
4-(4-(2-氣-4-(111_哺唑-1-基）苯基胺基）_6H-嘧啶幷[5,4- b][l，4]噁嗪-8(7H)-基）哌啶-1·甲酸第三丁醋
實例154A· 2-氣-4-(1Η-味嗤-1-基）苯胺
向DMF(5 ml)中之4_(1H“米哇小基）苯胺（_叫，5〇3 -。丨)中添加NCS(671mg’5.03mm〇i)，在室溫下將反應 混合物攪拌1小時且隨後在呢下㈣隔夜且隨後㈣代 130942.doc -203 - 200848055 下攪拌隔夜。將反應用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗條，經 MgSCU乾燥且於真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱 純化且藉由0-40% EtOAc/己烷溶離以得到呈淺黃色固體狀 之實例 154A(121 mg，0·625 mmol，產率 12.43 %)。1h NMR (500 MHz? CDC13)： δ 4.31 (s? 2H) 6.79 (d? /=8.80 Hz, 1H) 7.04 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.12 (d，85 Hz，2H) 7·25 (t，J=3.02 Hz，1H) 7.68 (s，1H)。LRMS (ESI): 194.1 [M+H]+。 實例154· 4-(4-(2_氣_4-(111-咪唑-1-基）苯基胺基）_6H_嘧啶 幷[5,4_13][1，4]噁嗪-8(711)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與上文關於實例3所述相同之方法自實例3C製備實 例154，例外之處在於以來自實例154A之2-氯-4-(1 H-咪唑-1-基）苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基）苯胺。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.39 (s，9H) 1.50-1.57 (m，2H) 1·58_1·66 (m，2H) 2.80 (s，2H) 3.35-3.42 (m，2H) 4.08-4.25 (m，4H) 4.68-4.82 (m? 1H) 7.12 (d? /=8.79 Hz? 2H) 7.17-7.21 (m, 1H) 7.25 (s，1H) 7.33 (d，J=2.20 Hz，1H) 7·71 (s，1H) 7·98 (s，1H) 8.68 (d，J=8.79 Hz，1H)。LRMS (ESI): 512.3 [M+H]+。 資料實例 130942.doc -204- 200848055 與本發明化合物之活性範圍相關的資料包括表1中之以 下資料。 表1
實例號 結構式 hEC50 nM IA 7 V0 1 U Cl H 2.78 0.81 26 〇v〇 X U F H °-A〇 8.06 0.51 146 ,SV、N，N。人人^ F H O^J 8.52 0.88 143 N^N 人 O^^CF3 F H 9.74 0.41 89 k乂 〇cc,x>D ° 10.28 0.65 55 〇 I N^N Cl H O^J 11.08 0.72 130942.doc -205 - 200848055
實例號 結構式 hEC50 ηΜ ΙΑ 145 〇 p 0 N^N 广"N 人〇*^CF3 F H 〇^J 11.36 0.87 154 N〜广N义 VlNV'^ Cl H c〇 12.92 0.65 45 0 0 1 ^°^Τ^ΐΊ N^N 广N人〇火^ Cl H 〇、J 158.20 0.63 47 0 0 I H2N^V^ N今 N Cl H 162.70 0.78 134 0 I HCy^i\ N^N r^N^O-^ Me H 〇〜J 163.50 0.59 118 〇 I Me02S^^ nan 广"人〇人 i 179.40 0.63 120 ο I Ν^Ν S^na^nXj Cl Η〇〜J 181.10 0.45 130942.doc -206- 200848055
實例號 結構式 hEC5〇 nM IA 15 〇 I ν^ν 广 ν 人ο人 F H 188.40 0.48 49 0 0 I h2n^^V^ n今n 广^人〇人^ Cl H C〇 196.50 0.67 18 v〇 xQ F H 198.00 0.46 76 T H Ο 3392.00 0.38 132 ο 1 /Ο'Ύ^ίΙ Ν今Ν 广^人〇人^ 〈cXANA^NXj H 3401.00 0.37 100 X 乂 α^Ρ0 h o 3454.00 0.53 128 〇 I Me°y^\ n今n 人。人 认 H 3587.00 0.7 130942.doc 207- 200848055 實例號 結構式 hEC5〇 nM IA 69 N今N 人0七 〇^W0 4308.00 0.35 25 0 1 N^N r^N 人 0人 4518.00 0.27 127 Ο 1 ί^>1 Ν今 Ν 人 Cl Η 〇^Λ〇 6176.00 0.52 72 0 I Ν^Ν 广^人〇人^ Una^nI^ 8581.00 0.34
130942.doc -208-

Claims (1)

  1. 200848055 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物： Y/R1
    R2 式I 及其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之 鹽，其中： A、B及D各自獨立地選自：CR4b*N; E為CH2、Ο或NH，其限制條件為當E為CH2時，A、B 或D中之至少一者為N; G為CH或N ; Y為-NR3、Ο 或 S ; z不存在或為=0， η!為1或2 ; n2及n3各自獨立地選自：0-2; η 4 為 〇- 3， R!為芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個選自 R4之取代基取代； 130942.doc 200848055 R2係述自由以下各基組成之群：環烷基、芳基、雜芳 基、雜％基、-C卜〇冰5及_c(=〇)〇R5，其中該環烷基、 芳基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個〜取 代； I係選自由以下各基組成之群：氫、烷基、烷氧基、 環烧基、芳基、芳基⑥基、㈣基、料錢基、雜環 基及雜環基烷基； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 、 烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、 鹵基、-CN、-C( = 〇)〇h、_c(=O)〇R10、·〇〇Ρ3、-〇R10、 -OH、-SH、-SR1()、-S(0)3H、·ρ(〇)3Η2 …c( = 〇)NR9R9 ^ -NR9R9 ^ -S(0)2NR9R9 . -NR9S(0)2CF3 > -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C( = 〇)〇r9 . -S(0)2NR9C( = 〇)NR9R9 > c(=o)nr9s(o)2cf3、-C(=〇)R1()、-nr9c(=o)h、-nr9c(=o)r10 > -〇C( = 〇)R10 . -OC( = 〇)NR9R9 > -C( = NR14)NR9R9 > ( -NHC(=NRl4)NRl4Rl4、-s(=〇)Rig、_S(0)2R1g、-NR9C(K))OR8 及-NR9S(〇2)R8，其中該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷 基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個R 6取 代； R^b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烧基、i烧基、芳基、烯基、炔基、環烧基、雜芳 基、雜環基、_ 基、-NH2、-CN、-N02、-C( = 0)0H、 -C(=O)OR10、-0CF3、-〇R10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H 、-P(〇)3H2、-c( = o)nr9r9、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、 130942.doc -2 - 200848055 -nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9 、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、-c(=o)nr9s(o)2cf3、-C(=O)R10 、雜nr9c(=o)h、-NR9C(=0)R1()、_0C(=0)R1()、-oc(=o)nr9r9 、-c(=nr14)nr9r9、-nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10 、-S(O)2R10、-NR9C( = 0)0R8&-NR9S(02)R8，其中該烷 基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基可各 自視情況經一或多個R6取代； R5係選自由以下各基組成之群··烷基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環基，其各自可視情況經一或多個R6取 代； R 6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基、i烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵 基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3 、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、 ，c(=o)nr9r9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-c(=o)nr9s(〇)2cf3、-c(=o)r10、-nr9c( = o)h、 -NR9C(=O)R10、-OC(=〇)R10、-C(=NR14)NR9R9、-順(：(=撤14)服141114 、-S(=O)R10、-S(〇)2r10、-NR9C(=0)0R8及-nr9s(o2)r8 ; Rs在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； R9在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· 氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 130942.doc 200848055 基、雜芳基烧基、雜環基及雜環基烧基，其中該芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基 可各自視情況經0-5個R9a取代，且該雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、Ο及S之 雜原子；
    Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基、S烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵 基、-NH2、-CN、-N02、-C( = 0)0H、-C(=〇)〇R14、-〇CF3 、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、·Ρ(〇)3Η2、-C(=0)NR14R14 > -NR14Ri4 > -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=O)NR14S(O)2R10 > -S(O)2NR14C( = 〇)〇r10 . -S(0)2NR14C( = 0)NR14R14 ^ -c(=o)nr14s(o)2cf3、_c(=0)Rh、_NRi4C( = 〇)H、 -nr14c( = o)r14、_oc(=0)Ri4、c(=NRi4)NRi4RH、 -NHC(=NR14)NR14R14 . .S(=〇)R14 . .S(〇)2r14 > -NR14C(=0)0R8 、-nr14s(o2)r8及芳基烷基； R10在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烧基、環烧基n炔基、芳基、芳基院基、雜芳 基、雜芳基絲、雜環基及雜環隸基，其中該芳基、 芳基烷基、雜環基及雜1 及雜％基烷基可各自視情況經0-5個 R10a取代’且㈣環基及雜環基録各自含有卜4個選自 N、Ο及S之雜原子； Rl〇a在各次出現時你A lL ， •Μ糸獨立地選自由以下各基組成之 群：烷基、鹵烷基、芸Α 基、烯基、炔基、環烷基、環烧 130942.doc 200848055 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、 鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=0)0R14、-〇C：F3 、-〇R】4、-OH、_SH、-SR“、-S(〇)3H、-P(〇)3H2、 -C(-0)NR丨4R丨4、_nr丨4Ri4、-S(0)2NR丨4Ri4、-NR】4S(0)2CF3 、-C( = 0)NRmS(0)2R9、-S(0)2NR14C( = 0)0R9、 -S(0)2NR14C( = 0)NRMRi4、-C( = 〇)NR14S(〇)2CF3、 -C(=0)R14 > -NR14C( = 0)H > -NR14C(=〇)R14 . >0C(=0)R14 ^ "C(-NR14)NR14R14，-NHC(=NR14)NR14R14 . -S(=0)R14 s(〇hRi4、-nr14c( = o)or8、-NR14S(〇2)RA 芳基烧 基；且 Ri4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、烷基、環烷基及芳基。 2·如請求項1之化合物，其中八及〇各自獨立地為或 N，且B為CH。 3·如請求項2之化合物，其中八及〇各自獨立地為CR❹或 N’ B為CH，且E為〇或NH。 4·如請求項丨之化合物，其係選自由以下各物組成之群： a) 如請求項1之化合物，其中A、B&D各自為cr4 ; b) 如請求項1之化合物，其中A、B&D各自為，且 E為Ο或NH ; c) 如請求項丨之化合物，其中A及D各自為N，且B為 CR4b ; d) 如請求項1之化合物，其中A&D各自為N，B為 CR4b，且 B 為 〇 或 NH ; 130942.doc 200848055 e) 如請求項1之化合物 CRa，及 f) 如請求項1之化合物 CR4b，且 E 為 〇 或 NH。 其中A為N，且B及D各自為 其中A為N，B及D各自為 5.如請求項1之化合物，其中： y為-nr3、〇或 s ; r Z不存在或為=0 ; ηι為1或2 ; 〜及113各自獨立地為1或2 ; n4為 0_3 ; R!為芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個選自 R4之取代基取代； R2係選自由以下各基組成之群··環烷基、芳基、雜芳 基、雜環基、-C(=〇)R5及·C(=0)0R5，其中該環烷基、 芳基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個&取 代； R3為氫、烧基或環烧基，· R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烷基、Cl-4_烷基、C6_10芳基、C3-6環烷基、雜芳 基、雜環基、鹵基、-CN、_c卜0)0H、_c(=0)()Riq、七❿ 、-〇R1G、-OH、-SH、SR1G、-s(〇)3H、_p(〇)3h2、-C(=〇)NR9R9 ' -nr9r9 > -s(〇)2nr9r9 , .nr9s(〇)2cf3 > -C(=0)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C( = 〇)〇R9 , -S(0)2NR9C( = 0)NR9R9 > -C(=0)NR9S(0)2CF3 , -C(=〇)R10 ^ -NR9c(=〇)H ^ -NR9C(=O)R10 130942.doc -6- 200848055 -〇C(~〇)R10 . -0C( = 0)NR9R9 . -C( = NR14)NR9R9 ^ NHC(-NR14)NR14r14 . .S(=O)R10 > -S(O)2R10 > -NR9C(=0)0R8 及U(〇2)R8 ’其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及 雜環基可各自視情況經一或多個R6取代； Ra在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫烷基、鹵燒基、環烧基、鹵基、CN、-OH、-OR1() 、-SR10、芳基、雜芳基及雜環基，其中該烷基、環烷
    基、芳基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個I 取代； Rs為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其各自 可視情況經一或多個r6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4i烷基、C6_1〇芳基、C3_6環烷基、雜芳 基、雜環基、i基、-CN、_C(=0)0H、_c(=o)OR10 一0CF3 、-ORi。、-OH、-SH、-SRl0、-S(〇)3h、·ρ(〇)3Η2、 C( 0)NR9R9 > -NR9R9 . -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ^ -C(=0)NR9S(0)2R9 , .S(0)2NR9C(=0)0R9 . .S(0)2NR9C(=0)NR9R9 …c(，nr9S(0)2CF3、-c(=0)Ri。、_NR9C(=〇)H、 NR9C( O)R10 > -〇C( = 〇)R1〇 . -C( = NR14)NR9R9 ' -NHCeNR14)NR14R14 . .S(=〇)R10 . .S(〇)2R1〇 . .NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8 ; Rs在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群 烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； h在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群 130942.doc 200848055 氯、C1’ 基、C6· 環基，其中該芳基、雜芳基及雜 雜方基及雜環基可各自視情況經0-5 個RPa取代，且該雜 土及雜％基各自含有1-4個選自N、 〇及S之雜原子； H各次出科係獨立地選自由以τ各基組成之群： 凡:、C1’燒基、C6_1〇芳基、C3_6環烧基、雜芳 基、雜環基、鹵基、rxr
    而2、_CN、_C(=0)〇H、_C(=〇)〇Rm 、-〇CF3、-〇R丨4及 ; 、Rl〇在f次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： ㈣、環燒基、芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、 ^方基及雜壤基可各自視情況經^個^取代，且該雜 芳基及雜&基各自含有1-4個選自N、〇及s之雜原子； Rl〇a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之 群· Cl_6烷基、Cl_4自烷基、c6_1〇芳基、C3_6環烷 基雜芳基、雜環基、_基、-NH2、-CN、-(：(=0)〇!!、 C( 〇)〇Ru、-〇CF3、-〇R14K3H ;且 Rm在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氯、C1-6烷基、C3-6環烷基&C6-1〇芳基。 6·如請求項1之化合物，其中·· Y 為 _NR3、〇 或 s ; z不存在或為=〇 ; n 1為1或2 ; 112及各自獨立地為1或2 ; η 4 為 〇 - 3 ; 130942.doc 200848055 1為芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多個選自 心之取代基取代； =為方基、雜芳基、雜環基、·c〇=〇)R54_c(=〇)〇R5 八中邊芳基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多 個R6取代； R3為氫或燒基； I在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· f C/_6烷基、Cl·4齒烷基、C6-10芳基、C3_6環烷基、雜 芳基、雜環基、！| 基、_CN、_C(==〇)〇H、_c( = 〇)〇Ri。、 -〇CF3、-〇Ri。、-〇H、_SR10、-s(o)3H、-p(〇)3H2、 -c(-〇)NR9R9、-NR9R9、-S(〇)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 -C(-0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 -C( = 0)NR9S(0)2CF3 - -C( = 〇)R10 . -NR9C( = 0)H > -NR9C(=〇)R10 . -〇C(=〇)R10 , .〇C(=〇)NR9R9 ^ -C(=NR14)NR9R9 、-NHC(=NR14)NR14Ri4、-S(=〇)R1g、-S(0)2R1() “nr9c(=o)or8 / 及-NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及 雜環基可各自視情況經一或多個取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基、Cl-4 i|烷基、C6-10芳基、C3-6環烷 基、i基、CN、-OH、_〇尺1〇及-SRi〇，其中該烷基、環 烧基及芳基可各自視情況經一或多個r6取代； R5係選自由以下各基組成之群·· C1_6烷基、C6-10芳 基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可視情況經 一或多個R6取代； 130942.doc -9- 200848055 R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜 芳基、雜環基、_ 基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R1C)、-〇CF3、_0Rl()、_〇h、_Sh、-SR10、-s(0)3H 、-P(0)3H2、-C( = 〇)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、 -nr9s(〇)2cf3 > -C(=〇)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C(=0)0R9 、-s(o)2nr9c(=〇)nr9r9、-c(=o)nr9s(o)2cf3、-c(=o)R10 、-nr9c(=o)h、-nr9c(=o)r1g、-0C(=0)RlG、c(=NRi4)NR9R9 、-nhc( = nr14)NRi4Ri4、-s( = 〇)Ri。…s(〇)2Ri〇、 -NR9C( = 0)〇R8&_NR9S(〇2)R8 ; R8在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C6]G芳基、C3_6環院基、雜芳基及雜環 基； R9在各次出料係獨立地選自由以T各基組成之群： t、C1_6院基、C6·10芳基、C3-6環烧基、雜芳基及雜
    %基’其中4方基、雜芳基及雜環基可各自視情況經〇_5 個R9a取代，且該雜芳基及雜環基各自含有卜4個選自N、 Ο及S之雜原子； R9a在各次出現時係獨立地 C1-6烧基、_基、贿、^自由m各基組成之群： 、-ocf3、-〇n〇H; )0Rl4 Rio在各次出現時係獨立 --士 -6環燒基，二= 基，其中該芳基、雜芳基及 土雜方基及雜壤 ’、衣土可各自視情況經0-5個 130942.doc 200848055 Rl0a取代，且該雜芳基及雜環基各自 及S之雜原子； 含有1-4個選自N Ο 立地選自由以下各基組成之 、-CN、-C(=〇)OH、_c(=〇)〇Ri4 Rl0a在各次出現時係獨 群：C1-6烷基、_基、_NH2 、-OCF3、-〇汉14及-〇11 ;且 Λ在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群: 氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
    如請求項1之化合物，其中： Υ為-NR3、〇 或 s ; Z不存在或為==〇 ; ηι為1或2 ; h及ns獨立地為1或2 ; 1^4為0或2 ; Ri為C6-10芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多 個選自R4之取代基取代； R2為 C6-10 芳基、雜芳基、_c(=〇)R^ _c卜〇)〇R5，其 中該芳基及雜芳基可各自視情況經一或多個R6取代； R3為氫或C1-4烷基； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜 芳基、雜環基、_ 基、-CN、-C( = 0)0H、-C( = O)OR10、 -OCF3、_〇R1〇、-〇H、_SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 _C( = 0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、_S(0)2NR9C(=0)NR9R9 130942.doc -11- 200848055 、-c(=o)nr9s(o)2cf3、-C(=O)R10、-nr9c( = o)h、 -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)R10 > -OC(-0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 、-nhc(=nr14)nr14r14、_s(=o)r10、_s(o)2r10、_nr9c(=o)or8 及_NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及 雜環基可各自視情況經一或多個r6取代； Re在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷 f 基、函基、CN、-OH、-〇1110及-SR10，其中該烷基、環 C ^ 烧基及芳基可各自視情況經一或多個R6取代； Rs為C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基或雜芳基， 其各自可視情況經一或多個r6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜 芳基、雜環基、_ 基、-CN、_c( = 〇)〇H、-C( = 〇)〇Ri〇、 -OCF3、-〇R10、_〇H、_SRi〇、_s(〇)3h、_p(〇)办、 l -C( = 〇)NR9R” 、-s(o)2nr9r9、-nr9s(0)2cf3、 -C(=0)NR9S(0)2R9 > -S(0)2NR9C(=0)0R9 ^ -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 -c( —〇)NR9S(〇)2cf3、-C( = 0)Ri〇、-NR9C( = 0)H、 -NR9C(-〇)R10 , .〇C( = 〇)R10 > -C( = NR14)NR9R9 > (NR14)NR14R14 λ -S(=〇)R10 - -S(O)2R10 > -NR9C(=0)〇R8 及-nr9s(o2)r8 ; Rs在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C6-10芳基、C3_6環烷基及雜芳基； R9在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 130942.doc -12- 200848055 氫C1 6烷基、C3_6環烷基，C6_i〇芳基及雜芳基，其 —芳基及雜芳基可各自視情況經個取代，且該 雜芳基含有叫固選自Ν、Ο及S之雜原子； 9a在各人出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1 6燒基、* 基、-而2、-CN、-C(=〇)〇H、-C(=0)0R14 、-〇CF3、〇h〇h ; Rio在各-人出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 〔氫、Cl_6烷基、C3_6環烷基，C6_i〇芳基及雜芳基，其 巾該芳基及雜芳基可各自視情況經(M個R1Ga取代，且該 雜芳基含有1-4個選自N、〇及8之雜原子； 、Rl〇a在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之 群：C1姚基、画基、·2、CN、件〇)〇H、七㈣)⑽14 、-0CF3、_〇R"及·OH ;且 在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烧基及C6-10芳基。 ,8 ·如請求項1之化合物，其中： Y 為-nr3、〇 或 s ; z不存在或為=0 ; ηι為1或2 ; n2及n3獨立地為1或2 ; n4為0或2 ; 可視情況經一或多 Ri為C6-10芳基或雜芳基，其各 個選自R4之取代基取代； 其中該雜芳基 尺2 為雜芳基、-C( = 〇)R54-C( = 〇)〇R5 130942.doc -13· 200848055 可視情況經一或多個r6取代； R3為氫； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜 芳基、雜環基、鹵基、-CN、-C( = 0)0H、-C( = 0)0R1()、 -OCF3、_〇R10、_OH …SRi〇、_s(〇)3H、_p(〇)3H2、 -C( = 0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-c(=〇)nr9s(o)2cf3、-c(=o)r10、-nr9c( = o)h、 -NR9C(=O)R10 ^ .〇C(=〇)Ri0 , .〇c(=〇)NR9R9 ^ -C(=NR14)NR9R9 、-nhc( = nr14)nr〗4r14、-S( = 0)R丨〇、-s(o)2r丨〇、 -NR9C( = 〇)〇R8& -NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環 焼基、雜芳基及雜環基可各自視情況經一或多個r6取 代； Re在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6環烷基，其中該烷 基、環烷基及芳基可各自視情況經一或多個R6取代； R5為C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6環烷基，其各自可 視情況經一或多個R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜 ^基、雜環基、鹵基、-CN、-(11( = 0)01¾、-C( = 〇）OR1()、 -〇cf3 …〇r10、-OH、-SRi〇、-s(0)3H、_p(〇)3H2、 -c(=o)nr9r9、-nr9r9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 130942.doc -14- 200848055 -c(=o)nr9s(o)2r9、-S(0)2NR9C(=〇)〇r9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C( = 〇)NR9S(〇)2CF3、-C( = 〇)R10、-NR9C( = 0)H、 nr9c( = o)r10、_oc( = 0)Ri。、_c( = NRi4)NR9R9、 -NHC(-NR14)NR14R14 . .S(=〇)R10 > -S(O)2Ri0 > -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8 ; R8在各次出現時係獨立地為cl-6烷基或c卜1〇芳基； R9在各次出現時係獨立地為氫、C1_6烷基、C3_6環烷 基C6-10芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自 視情況經0-5個R9a取代，且該雜芳基含有Η個選自N、〇 及S之雜原子； 自由以下各基組成之群： -C(=〇)〇H、-C(=0)0R14 Rh在各次出現時係獨立地選 C1-6烷基、鹵基、-Nh2、、 、-OCF3、-〇υ·〇Η ;
    广。在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 且C1-6烧基、C3_6環院基，C6_i〇芳基及雜芳基，其 2芳基及雜芳基可各自視情況㈣·5個^取代，且該 雜方基含有"個選自N、〇及s之雜原子； R】〇a在各次出現時倍猶 雜.m 才係獨立地選自由以下各基組成之 群· C1-6烷基、鹵基、〇χτ ΝΗ2 ' 'CN ' -C(=°)〇H > -C(=0)〇R14 CF3、-〇尺14及_〇只；且 Ru在各次出現時係獨立 虱、C1-6烷基及c6_1〇芳基。 π 9·如請求項丨之化合物，其中： υ為-nr3、〇或 ; I30942.doc -15- 200848055 z不存在或為=〇 ; ηι為1或2 ; n2及n3獨立地為1或2 ; n4為 〇 ; 1^為C6-10芳基或雜芳基，其各自可視情況經一或多 個選自R4之取代基取代； R2為雜芳基、-C( = 〇)R5或-C卜〇)〇R5，其中該雜芳基 可視情況經一或多個R6取代； ^ R3為氫； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6院基、C1_4_烷基、C6-10芳基、C3_6環烷基、雜 芳基、雜環基、！| 基、_CN、-C( = 〇)〇H、-c( = 〇)〇Ri。、 -〇CF3、、-OH、-SR1()、-C( = 0)NR9R9、-NR9R9、 -s(〇)2nr9r9 , -C(=〇)NR9S(0)2R9 ^ -S(0)2NR9C(=〇)〇r9 ^ -C(=〇)R10 > -NR9C(=0)H > -NR9C(=O)R10 ^ -OC(=〇)NR9R9 I s( 〇)Rio、-S(〇)2R10、-NR9C(=0)0R8&-nr9s(o2)r8 V. ’/、中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自 視情況經一或多個R6取代； R4b在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烧基及C3-6環烧基，其中該烧基及環挽基可各 自視情況經一或多個R6取代； R5為C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6環烷基，其各自可 視情況經一或多個r6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 130942.doc -16- 200848055 C1-6燒基、C6_1〇芳基、C3_6環烷基、雜芳基、雜環 基、鹵基、-CN、-C( = 〇)〇H、-C( = O)OR10、-OCF3、 _〇Rl0、-〇H、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9 % "c(=:〇)NR9S(0)2r9 . -S(0)2NR9C( = 0)0R9 ^ -C( = 0)Ri〇 、-NR9c( = 〇)H、_NR9C( = O)R10、-0C( = 0)NR9R9、 S(=〇)Rl〇、-S(o)2R10、-nr9c(=o)or8 及-NR9S(02)R8 ; RS在各次出現時係獨立地為cl-6烷基或C6_10芳基； R9在各次出現時係獨立地為氫、cl-6烷基、C3_6環烷 基或C6-10芳基，其中該芳基可視情況經0_5個R9a取代； Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=())〇H、_c(=〇)〇Rh 、-OCF3、观14及_〇11 ; RiO在各次出現時係獨立地為氫、CK6烷基、C3_6環烷 基或C6 10芳基，其中該芳基可視情況經個尺心取 代； RlOa在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之 群：d姚基、鹵基、_腿2、領、_c(=〇)〇h、_c(,〇r】4 、-OCF3、-〇1114及-〇H ;且 Rm在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、C1-6烷基及C6-10芳基。 10·如請求項1之化合物，其中： A及D獨立地為CH或N ; B 為 CH ; E為Ο或NH ; 130942.doc •17- 200848055 G為CH或N ; Y 為-NR3 或 〇 ; Ζ不存在或為=〇 ; ηι為1或2 ; n2及n3為1 ; n4 is 0; 苯基或雜芳基，其各自可視情況經1_5個取代； R2為雜方基、'ChCORs或-C(=0)0R5，其中該雜芳基 可視情況經1-5個RG取代； R3為氫； R4在各-人出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烧基、Cl_4函貌基、c3_6環烧基、苯基、雜芳基、 齒基、-CN_、c(=q)〇Riq、·⑽3、偶〇、 OH SRl0、-ChCONR^R^、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 ^C( = 0)NR9S(〇)2R9 . .S(〇)2nr9c( = 〇)〇r9 . .C( = 〇)R10 . -NR9C(=0)H ^ -NR9C(=〇)R10 . -0C(=0)NR9R9 . -S(=O)R10 、-s(o)2R10、NR9C(=〇)〇Ra_NR9S(〇2)R8，其中該烷 基、苯基及雜芳基可各自視情況經丨_5個1取代，· R4b在各次出現時係獨立地選自氫及C1-6烷基； R5為C1 6烷基、C3-6環烷基或笨基，其各自可視情況 經1 - 5個R6取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烷基、（：Κ4_烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、 鹵基、-CN、·〇：卜q)〇h、.c(=q)〇Riq、n、视1〇、 130942.doc -18- 200848055 -OH ^ -SR10 > -C( = 〇)NR9R9 ^ -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ^ -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(〇)2NR9C( = 0)OR9、-C(=O)R10、 -NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-oc(=o)nr9r9、-S(=O)R10 、-S(O)2Ri0、-NR9c(=〇)〇Ra_NR9S(〇2)R8 ; R8在各次出現時係獨立地為C1_6烷基或苯基； R9在各次出現時係獨立地為氫、C1_6烷基、C3_6環烷 基或苯基’其中該苯基可視情況經0-5個R9a取代； Rw在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、鹵基、-Nh2、_CN、-C(=〇)〇H、-C(=〇)〇Ri4 、-0CF3、-〇R14及-OH ; Rio在各次出現時係獨立地為氫、C1_6烷基、C3_6環烷 基或苯基，其中該苯基可視情況經〇_5個RlGa取代； RlOa在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之 群· C1-6烧基、基、_簡2、CN、_c(=〇)〇H、c(=〇)〇R】4 、-OCF3、-〇Rlj_〇H ;且 R〗4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、ci-6烷基及苯基。 11 ·如請求項1之化合物，其中： A及D獨立地為CH或N ; B 為 CH ; E為〇 ; G為N ; Y 為-NR3 或 〇 ; z不存在或為=〇 ; 130942.doc •19- 200848055 n i為1或2 ; n2及n3為1 ; ΓΪ4 為 0 ; Ri為苯基、 R4取代； 吡啶基或嘧啶基，其各自 可視情況經1-5個 群之雜芳 其中該雜 R^-c(=〇)OR5或選自由以下各基組成之
    i \ 5 ’喵:疋基、吡啶基、噁二唑基及苯并噁唑， 芳基可視情況經1_5個116取代； R3為氫； R4在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： C1-6烷基、C1_4幽烷基、C3_6環烷基、苯基、具有_ 原子之單環的雜芳基，其中Μ個原子係選自〇、^N， 齒基、-CN、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Ri0、_〇CF3、〇R 〇、 -OH ^ -SR10 . -C( = 〇)NR9R9 > -NR9R9 > -S(〇)2NR9r9 . -C( = 0)NR9S(0)2R9 , -S(0)2NR9C( = 0)0R9 > -C(=〇)Rl0 . -nr9c(=o)h、-NR9C(=〇)R1G、-〇c(=o)NR9R9、·8(=0)ΙΙι〇 、-s(o)2r10、-nr9c(=o)〇r8及-nr9s(o2)r8，其中該烷 基、苯基及雜芳基可各自視情況經1-5個R6取代； R4b在各次出現時為氮； R5為C1-6院基、C3-6環烧基或苯基，其各自可視情況 經1-5個116取代； R6在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C 1 - 6烧基、C1 - 4鹵烧基、C 3 - 6壞烧基、本基、雜芳基、 鹵基、-CN、-C〇0)〇H、-(：(=0)〇1^〇、-OCF3、-〇Rl〇、 130942.doc -20- 200848055 -OH > -SR10 ^ -C( = 0)NR9R9 > -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 . -C(=0)NR9S(〇)2R9 ^ -S(0)2NR9C(-0)0R9 ^ -C(=O)R10 > -nr9c(=o)h、-NR9C(=〇)R10、-〇C(=0)NR9R9、一s(=〇)Rl0 、-S(O)2R10、-NR9C( = 0)0R8&-NR9S(02)R8 ; R8在各次出現時係獨立地為C1_6烷基或苯基； R9在各次出現時係獨立地為氫、C1_6烷基、C3_6環烧 基或苯基，其中該苯基可視情況經〇_5個取代，·
    Rh在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群·· C1-6烷基、ώ 基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Rl4 、-OCF3、-OR14及-oh ; R10在各次出現時係獨立地選自由以下各基組成之群： 烷基C3-6%燒基及苯基，其中該苯基可視 〇_5個尺1(^取代； \ 12. 13· • i〇a在各—人出現時係獨立地選自由以下各基組成之 群· C1-6院基、_基、贿2、-CN、-c(=〇)〇H、-C(=0)0R 、-0CF3、-ORl4&_〇H ;且 Rl4在各次出現時係獨立地選自由以下H 氫及cl-6院基。 …以下各基組成之群: 14 如請求項11之化合物 如請求項1之化合物， 其中A及D各自為n。 其係選自由以下各物組成之群
    130942.doc -21 - 200848055
    130942.doc -22- 200848055
    130942.doc -23- 200848055
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    F
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    130942.doc -30- 200848055 / \
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    14· -種醫藥組合物，其包含治療 合物。 如明求項1之化 15·如請求項14之醫藥組合物， 之載劑。 /、另外包含醫藥學上可接受 16.如請求項14之醫藥組合物，其另外包含至 療活性劑。 種頜外>口 17·如請求項16之醫藥組合物，其 _ _ 、Τ °亥額外b療活性劍為類 胰知血糖素肽-1受體激動劑或其片段。 ，、、’、 18· —種如請求項丨之化合物的 節仰r!19g蛋白偶入—夕 糸用於製造用以調 用於盘至w、—Μ 的藥劑，其中該藥劑適 ^種/、他治療劑組合或另外包含 他治療劑。 3王少種其 1 9 ·如請求項1 8之用诠， 蛋白偶合受體mu Γ預防或治療與調節gprh9g 各病組成之群.糖/聯的疾病或病症係選自由以下 常、姨島辛Γ性Γ良、高血糖症、葡萄糖耐受性異 病變、腎病變、延二:血症、視網膜病變、神經性 症、心臟功能里 人八、只心 群、高血堡、月巴、;、:肌局部缺血、中風、代謝症候 ,,^ ^ ^胖、脂異常、高脂質血症、高三酸甘 邱二’正、向膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟 部缺血、感染、 邪心Μ局 ^ ° >SE I再狹窄、胰腺炎、神經退化 130942.doc -45- 200848055 性疾病、脂暂、产 、Hiv蛋 、’丙’正、認知損傷及癡呆、骨 白轉相關骑質營養不良及青光眼。 疾病 20. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於制 防、調節或治療選自由以下各病組成之群^造用以預 的進程或發作之藥劑：糖尿病、高血糖症、：：或病狀 里/^ & 砰、血脂 ”㊉、向血壓及認知損傷，其中該藥劑係適用於與額外 治療劑組合或另外包含額外治療劑。
    130942.doc 46- 200848055 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） ' (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： f^TET1
    r2 式I 130942.doc
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