TW200848030A

TW200848030A - Benzoxazolone derivatives

Info

Publication number: TW200848030A
Application number: TW097121279A
Authority: TW
Inventors: Oliver Schadt; Dieter Dorsch; Frank Stieber; Andree Blaukat
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2007-06-06
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2008-12-16
Also published as: US20110263596A1; US8071593B2; AU2008258366A1; ZA201000085B; DE102007026341A1; IL202505A0; ES2402540T3; JP2010529051A; EA200901611A1; JP5662143B2; CA2689554A1; WO2008148449A1; KR20100031531A; CN101679401B; US20100280030A1; EP2150551B1; IL202505A; CA2689554C; AU2008258366B2; BRPI0812293A2

Description

200848030 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明具有發現具有價值性貝之新穎化合物之目的，特別疋可用於製備藥劑者。本發明係關於化合物，及化人 σ物之用返，其中被激酶特別疋絡胺酸激酶及/或絲胺酸欠·，、禾胺酸激醃之訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一苜角項角色，進一步關於包含此等化合物之醫藥組合物，及贫彳及β化合物治療激酶所引致疾病之

用途。特定言之，本發明係、關於化合物及該化合物之用途，i 中被驗激酶之訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色。【先前技術】猎以達成細胞調節之φ i德止丨 .# 要私;制之一係為經過胞外訊息之轉導，橫越細胞膜，其係依次調制細胞内之生物化學途徑。蛋白貝舛ι化作用表不一種過程，胞内訊息係藉其傳播， ,個刀子至個分子，最後造成細胞回應。此等訊息轉導階式反應係高度地被調節，絲，這從許多蛋白質激酶以及磷酸酶之存在得以証實。i白質之磷醯化作用主要係啦生在絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基上，且因此蛋白質激酶已藉由其磷醯化作用位置之專一性而被分類，意即絲胺酸/蘇胺酸激酶與酪胺酸激酶。由於磷醯化作用為此種遍佈於細胞内之過程，且由於細胞表現型主要係被此等途徑之活性所影響’故目前咸認多種疾病狀態及/或疾病可 131344 200848030 歸因於激酶階式反應之分子成份中之無論是迷行活化作用或功能性突變。因此，相當可觀之注意已被投注至此等蛋白質之特徵鑒定及能夠調制其活性之化合物（關於回顧，可參閱：Weinstein-Oppenheimer 等人 Pharma. & Therap·，2000，88, 229-279)。受體酪胺酸激酶Met在人類腫瘤生成中之角色，及HGF (肝細胞生長因子）依賴性Met活化作用抑制之可能性，係由 S. Berthou等人描述於致癌基因，第23卷，第31期，第5387-5393頁（2004)中。其中所述之抑制劑SU11274，一種吡咯-二氫吲哚化合物，係潛在地適用於對抗癌症。關於癌症療法之另一種Met激酶抑制劑係由J.G· Christensen等人描述於Cancer Res· 2003, 63 (21)，7345-55中。關於對抗癌症之另一種酪胺酸激酶抑制劑係由Η· Hov等人報告於臨床癌症研究（Cancer Research)第 10 卷，6686-6694 (2004)中。化合物 PHA-665752，一種⑼哚衍生物，係針對抵抗HGF受體c-Met。其中進一步報告HGF與Met係對各種癌症形式例如多發性骨鑛瘤之惡性過程有相當大之助長作用。因此，會專一性地抑制、調節及/或調制被酪胺酸激酶及 /或絲胺酸/蘇胺酸激酶（特別是Met激酶）之訊息轉導之小化合物之合成，係為所期望的，且為本發明之目的。已發現根據本發明之化合物及其鹽具有極有價值之藥理學性質，同時良好地被容許。本發明係特別地關於式I化合物，其會抑制、調節及/或調制被Met激酶之訊息轉導，包含此等化合物之組合物，及 131344 200848030 其用於治療Met激酶所引致疾病與㈣之方&，譬如血管生癌症、腫瘤形成、生長與傳播、動脈硬化，眼部疾=, 譬如老化所引致之斑點變性、脈絡膜新血管生成作用與糖尿病患者之視網膜病、炎性疾病、關節炎、血栓形成:、纖維變性、絲球體性腎炎、神經變性、+皮癬、再狹窄、傷口癒合、移植排斥、代謝疾病及免疫系統之疾#，亦為^ 身免疫疾#、肝硬化、糖尿病及血管疾病，亦為哺乳動物申之不安定性與滲透性等。固態腫瘤’特別是快速生長之腫瘤，可以Met激酶抑制劑治^此等固態腫瘤包括單核血球白血病，腦部、泌尿生殖器、淋巴系統、胃、喉及肺癌，包括肺臟腺癌與小細胞肺癌。本發明係針對關於調節、調制或抑制Met激酶以預防及/ 或治療^經調節或經擾亂之編激酶活性有關疾病之方法特疋a之，亦可採用式j化合物以治療某些癌症形式。式1化合物可進一步用以在某些現行癌症化學療法中提供加成或增效作用’及/或可用以恢復某些現行癌症化學療法與放射療法之功效。式1化°物可進一步用於單離與研究Met激酶之活性或表現。此外’其係特別適用於有關未經調節或經擾亂之Met 激酶活性疾病之診斷方法。可言正實根據本挤明夕#人^ i 、嗌月之化a物在異種移植腫瘤模式中具有活體内抗增生作闲。4日4去 _ 根據本發明之化合物係被投予患有過南增生疾病之病志，/丨 μ 例如以抑制腫瘤生長，降低伴隨著淋 131344 200848030 曰= = 抑制移㈣斥或歸因於組織修復 :病⑷。本發明化合物係適用於預防或治療目的。於二文中使用之”治療”-詞係用以指疾病之預防與先前存在 :、之’口療兩者。增生之預防係在明顯疾病發展之前，藉由根據本發明化合物之將鐘、去口物之投樂而達成，例如用以防止腫瘤生長防止轉私性生長，減少與心血管手術有關聯之再狹窄等。或者’化合物係藉由安定或改善病患之臨床徵候，用於治療進行中之疾病。

宿主或病患可歸屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類動物物種，特別是人類；餐齒動物，包括頻鼠；兔子…乳牛、狗、猶等。動物模式係令趣地供實驗研究’提供關於人類疾病治療之模式。特定細胞對於以根據本發明化合物治療之感受性，可藉體外式驗測足。典型上，係將細胞之培養物與根據本發明之化合物在不同濃度下合併，歷經一段足以允許活性 d引致細胞死亡或抑制潛移之時期，通常在約一小時與— 週之間。活體外測試可使用得自切片檢查試樣之經培養細胞進行。然後計數治療後所留下之存活細胞。劑量係依所使用之特定化合物、特定疾病'病患狀況等而改麦/α療劑里典型上係相當地足夠降低標的組織中不想要之細胞群集，同時保持病患之存活力。治療通常係持、’貝著，直到已發生相當可觀之降低為止，例如在細胞負載上至少約50%降低’且可持續直到基本上不再有不想要之細胞於身體中被檢出為止。 131344 200848030 關於訊息轉導途徑之確認及各種訊息轉導途徑間之交互作用之偵測’不同科學家已發展出適當模式或模式系統，例如細胞培養物模式（例如Khwaja等人，EMBO，1997 16 2783-93)與轉基因動物模式（例如white等人，致癌基因，2〇〇1， 20, 7064-7072)。關於訊息轉導階式反應中之某些階段之測定，可利用交互作用之化合物以調制訊息（例如Stephens等人，Biochemical J·，2000, 351，95-105)。根據本發明之化合物亦可作為試劑使用，以在動物及/或細胞培養物模式中，或在本申明木中所k及之床疾病中，測試激酶依賴性訊息轉導途徑。激酉母活性之度量為熟諳此藝者所習知之技術。使用受質，例如組織蛋白（例如Alessi等人，FEBS Lett· 1996，399，3，第 333-338頁）或基本髓麟脂蛋白質，以測定激酶活性之一般性试驗系統係被描述於文獻（例如Campos-Gonzalez，R.與Glenney Jr” J.R· 1992, J. Biol. Chem· 267，第 14535 頁）中。關於激酶抑制劑之確認，各種檢測系統均可採用。在閃燦親近檢測（Sorg等人，生質分子篩檢期刊，2〇〇2, 7, ιΜ9)與閃光板檢測中，係度量作為受質之蛋白質或肽以τΑτρ之放射性磷醯化作用。於抑制化合物存在下，可偵測經降低之放射性信號或毫無信號。再者，均勻時間解析螢光共振能轉移（HTR-FRET)與螢光偏極化（FP)技術係適合作為檢測方法（Sills等人，生質分子篩檢期刊，2〇〇2, 191-214)。其他非放射性ELISA檢測方法係使用專一碟醯基_抗體 (磷醯基-AB)。磷醯基-AB僅結合磷醯基化受質。此結合可 131344 200848030 藉由化學發光，使用第二種過氧化酶-共軛抗-綿羊抗體偵測 (Ross 等人，2002, Biochem. J·)。有許多疾病與細胞增生及細胞死亡（細胞凋零）之失調有關聯。吾人感興趣之症狀包括但不限於下述。根據本發明之化合物係適用於治療各種症狀，其中有平滑肌細胞及/ 或炎性細胞之增生及/或潛移至血管之血管内膜層中，造成限制血流經過該血管，例如在新血管内膜堵塞損傷之情況中。吾人感興趣之堵塞移植血管疾病包括動脈粥瘤硬化、移植後之冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、周圍吻合彌補再狹窄、血管造形術後之再狹窄或支架安置等。關於MET激酶抑制劑之先前技藝嘧二畊酮類係被揭示於WO 03/037349中。用於對抗癌症之4,5-二氫吡唑係被描述於WO 03/079973 A2 中。喹啉衍生物係被描述於EP 1 411 046 A1中。吡咯·二氫吲哚衍生物係被揭示於WO 02/096361 A2中。 1-醯基二氫吡唑衍生物係得知自WO 2007/019933。嗒畊酮衍生物係被描述於WO 2006/010668中。經取代之5-苯基-3,6-二氫-2-酮基-6H-1，3,4-嘧二畊係得知自 WO 2006/010285。 3,6-二氫-2-酮基-6H-1，3,4-嘧二畊衍生物係被描述於WO 2006/010286 中。此外，其他Met激酶抑制劑係得知自WO 2005/004607、WO 2005/030140、WO 2006/014325、WO 2006/021881 及 WO 2006/02188卜 131344 -11 - 200848030 【發明内容】本發明係關於式i化合物

其中 E，E’，E"，E”各互相獨立表示C或N， R1，R2 各互相獨立表示Η或A， f

R1與R2 —起亦表示（CH2)p，其中1或2個CH2基團可被〇及/或NH置換， R3 表示 Η 、 (CH2)nCONH2 、 (CH2 )nCONHA 、 (CH2 )nCONAAf 、A 、COA 、OH 、OA 、 CONH(CH2)mNH2、CONH(CH2)mNHA、CONH(CH2)m-NAA，、 CO(CH2)mNH2 、 CO(CH2 )mNHA 、 CO(CH2)mNAA，、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、 Het、Hal 、CONH(CH2 )mNA-COOA、S02A、 NH(CH2)mNH2、NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAA’、 (CH2 )n COOH 、（CH2 )n COOA 、0(CH2 )m NH2 、 0(CH2)mNHA、0(CH2)mNAA’、OHet、NCH-NAA’、 N=CH-NHA、N二CH-NH2、0(CH2)mHet、0(CH2)m0H、 0(CH2 )mOA、S02(CH2 )mOH、OCH(A)CH2Het、 OCH2 CH(OH)CH2 NHA 、OCH2 C(AA’)CH2 NAA，、 OCH2CH(A)CH2NAA, 、 OCH2CH(OH)CH2OH 、 0(CH2 )m CONAA’ 或 0(CH2 )m COHet， 131344 -12- 200848030 R3， R4 R4， R4 與 R4 R5 Het

Het1 R6 A，A，表示H或Hal，表示 Het1、NHCOOR5、NHCONHR5、NHCOCONHR5、 N02 或 NHCOA，表示H或Hal，一起亦表示NHCONH，表示 A、（CH2)mNH2、（CH2)mNHA、（CH2)mNAA’ 或 (CH2)mHet，表示具有1至4個N、O及/或S原子之單-或雙環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其係為未經取代’ 或可被 Hd、A、OR6、N(R6)2、N02、CN、COOR6、 CON(R6)2、NR3COA、NR6S02A、so2n(r6)2、吡啶基、S(0)mA、NHCOOA、NHCON(R6)2、CHO、 COA、=S、=NH、=NA 及 / 或=0 (羰基氧）單-、二-或三取代，表示具有1至4個N、Ο及/或S原子之單環狀芳族雜環，其係為未經取代，或可於各情況中互相獨立地被R3單-、二-或三取代，表示Η或A，各互相獨立表示具有1-10個C原子之未分枝或分枝狀烧基，其中1-7個Η原子可被OH、F、C1及/或Br置換，及/或其中一或兩個CH2基團可被Ο、S、SO、 S02及/或CH=CH基團置換，或 131344 -13 - 200848030 具有3-7個C原子之環狀烷基，

Hal 表示 F，Cl，Br 或 I， m 表示1，2, 3或4， n 表示〇, 1，2, 3 或 4， P 表示 1，2, 3, 4 或 5，且若R3係結合至E’，及R3 ’係結合至επ，則r3與r3 ’ 一起亦表示CH=CH-CH=CH，以及其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構 ( 物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。本發明亦關於此等化合物之光學活性形式（立體異構物）、對掌異構物、外消旋物、非對映異構物及水合物與溶劑合物。化合物之溶劑合物一詞係被採用以意謂惰性溶劑 2子於化合物上之加成物，此係由於其相互吸引力所形成^ ，谷劑合物係為例如單-或二水合物或烷氧化物。藥于上可使用之衍生物一詞係被採用以意謂例如根據本 I 發二化合物之鹽，以及所謂前體藥物化合物。 ☆前體藥物衍生物一詞係被採用以意謂已利用例如烷基或一 Ί員或养肽改質之式1化合物，且其係迅速地在生物中刀放，以形成根據本發明之有效化合物。此等亦包括根據本發明化合物之生物可降解聚合體衍生 "例如在Int. J· Pharm 115, 61_67 (溯）中所述者。有效里之措辭係表示藥劑或醫藥活性成份之豆合在組的、金王八 g .^ "......動物或人類中造成生物學或醫學回應，其〜、、例如研究人員或醫師所尋求或想要的。 131344 200848030 此外’，，治療上有效量”之措辭係表示一種量，接叉此量之相應病患比較下，其具有下列結果：、未疾病、徵候簇、症狀、病苦、病症或副療、痊癒、預防或消除，或亦為在！改良治上之降低。丨為在疾病、病苦或病症進展 "治療上有效量”之措辭亦涵蓋有效增加正之量。王予功旎

本發明亦關於利用式I化合物異構物之混合物，例如以1:1、 1:100或1:1000之比例。之混合物，例如兩種非對映 1:2、1:3、1:4、1:5、1:1〇、其特佳為立體異構化合物之混合物。，以及製備根據請求項之衍生物、鹽、溶劑合法’其特徵在於本發明係關於式I化合物及其鹽 Ml之式I化合物及其藥學上可使用物、互變異構物及立體異構物之方 a) 使式II化合物

R4

其中⑼义及以’均具有請求们中所指示之意士且 L表示C卜Br、Ϊ ’或自由態或經反應性官能基改質之〇h基 131344 -15· 200848030 或 b) 使基團R3及/或R4轉化成另—綠I m 1 4 力種基團R3及/或R4，其方式是 i) 使胺基醯化， ϋ) 使羧基轉化成醯胺，使式I之鹼或酸轉化成其鹽之一。

於 7 ? 1^' 5 JH ? JH 5 JH 均具有關於式I所指示之意義，除非里女⑽—，土 1示非另有明確地陳述縮寫：上文與下文中，基團Ri，R2，R3 r3, 乃4， ’八，R，R4，R4，E，E，，E” 及 E”' 古關仏4 Τ 一々矣μ 一 TFA三氟醋酸 DCM二氯甲烷 A，A’於各情況中係互相獨立地表示烷基，其係為未分枝 (線性）或分枝狀，且具有丨，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9或1〇個c原子。 A較佳係表示甲基，進一步為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基，進一步亦為戊基、丨_，2_ 或3-甲基丁基、U_，12—或2,2_二甲基丙基、^乙基丙基、己基、1-，2-，3-或 4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2,2-，2,3-或 3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基小甲基丙基、μ乙基冬甲基丙基、1，1，2-或1，2,2-三甲基丙基，進一步較佳為例如三氣甲基。 Α極特佳為表示烷基，具有丨，2, 3, 4, 5或6個C原子，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二_ 丁基、 131344 -16- 200848030 第二-丁基、戊基、己基、二氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。環狀烧基（環烧基）較佳係表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

無關於進一步取代，Het表示例如2-或3_吱喃基、2-或3-噻吩基、1-，2_或3-吡咯基、1-，2, 4·或5-咪唑基、：μ，、4_或5_ 吡唑基、2·，4-或5-咩唑基、3_，‘或5_異唠唑基、2_，4_或5_噻唑基、3-，4-或5-異嘧唑基、2_，3_或4+定基、2_，4_，5_或心嘧啶基，進一步較佳為U，3_三唑]_，冰或·5_基、丨，2，‘三唑小，冰或5-基、1-或5-四唑基、号二唑斗或净基、丨又心吟二唑各或-5-基、1，3,4-噻二唑冬或_5_基、m噻二唑各或冰基、 l，2,3-p塞一唑冰或-5-基、3-或4-嗒畊基、吡畊基、；μ，2_，3_，4_，5_ 卜或7-♦朵基、戈5如㈣基、+坐基、卜，2_，4_或5’苯并坐基、h 3、4、5_，6-或7-苯并吨唑基、2、4、5、6-或苯并 τ唾基、3-’ 4、5、6-或7-笨并異’嗤基、2、4_，5_，卜或7一苯并 ,唑基、2·，4-，5、6-或7-笨并異嘧唑基、‘，5_，6_或丨苯并如_ 乳-二唑基、2-，3、4-»，7-或“奎啉基、κ、4·，5_，卜，7 似異喹啉基、、3_，4-，5-，6、或8_σ幸啉基、2-，4_，％，卜，7_或^奎 ^林基、5-或“奎，若琳基、2、3_，％，6_，7_或8_2Η_苯并々十井步較佳為U_笨并：氧伍圜料基、啦并二氧陸 W 6-基、2，1，3-苯养卩索-也」一上-4-，_5_基或2，1，3-苯并口号二〇坐其十二苯并呋喃基。％基或雜環族基團亦可經部份或完全氫化。無關於進一步取获+ η 代 Het因此亦可表示例如2,3_二氫_2_，_3_ 131344 -17- 200848030 -4-或-5-吱喃基、2,5-二氫-2-，U-或5-吱喃基、四氫-2-或-3- 呋喃基、1，3-二氧伍圜-4-基 '四氫或各嘧吩基、2,3-二氫小， H，斗或_54咯基、2,5-二氫巧、_2、各，_4•或-5_说咯基、卜， 2- 或3-四氫吡咯基、四氫]_，或冬咪唑基、2,3_二氫小，_2_，各，斗或_5_吡唑基、四氫+，_3_或斗吡唑基、丨，4_二氫小，_2_，_3_ 或-4-峨咬基、1，2,3,4-四氫]-，U，_4_，-5-或如比啶基、1-，2-， 3- 或4_六氫吡啶基、2-，3-或4-嗎福啉基、四氫_2_，各或斗哌喃基、1，4-二氧陸圜基、i，3-二氧陸圜_2-，_4-或基、六氫小，各或-4-嗒畊基、六氫小，·2_，_4_或_5-嘧啶基、丨_，2_或六氫吡畊基、1，2,3,4-四氫小，-2-，-3、冬，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、 1，2,3,4_四氫-1-，-2-，-3-，冬，-5-，-6_，-7-或-8-異喳啉基、2-，3-，5-，6-， 7-或8-3,4-二氫-2Η-苯并-1，4-噚畊基，進一步較佳為2,3-亞甲二氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、次乙二氧基_苯基、3,4_ 次乙二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲二氧基）苯基、2,3_二氫苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-酮基亞甲二氧基）苯基，或亦為3,4_二氫 -2Η-1，5-苯并二氧氮七圜烯各或·7-基，進一步較佳為2,3-二氫笨并吱喃基、2,3-二氫-2-_基吱喃基、3,4-二氳-2-g同基-lH-p奎唑啉基、2,3-二氫苯并嘮唑基、2-酮基-2,3-二氫苯并噚唑基、 2,3-二氫苯并咪哇基、二氫峋哚、2-酮基]，3_二氫喇哚或 2-酮基-2,3-二氫苯并咪唑基。於進一步具體實施例中，Het較佳係表示具有丨至3個N、〇及/或s原子之單-或雙環狀飽和、不餘和或芳族雜環，其係為未經取代，或可被A、毗啶基及/或=〇 (羰基氧）單_、二-或三取代〇 131344 -18 - 200848030 山此特佳係表示六氫，比σ定基、四氫料基、嗎福料基、 ’、氫吡井基、i，孓四氫嘮唑劣基、四氫咪唑基、嘮唑基“咢 -峻基、㈣基吩基、吱喃基”比唆基、卜氮雙環并刚辛3基、哈畊基、二氫嗒畊基或吡唑基，#中此等基團亦可被A、吡啶基及/或=〇(羰基氧）單-或二-取代。無關於進一步取代，Heti表示例如2_或3_呋喃基、或> 嚜吩基、：K 2-或3-吡咯基、；μ，2_，孓或孓咪唑基、卜 >，本或

5- 吡唑基、2-，4-或5-噚唑基、3_，4_或5-異啰唑基、^_或5_ 嘧唑基、3、4-或-5-異嘧唑基、2-，3-或4♦定基、2_，4_，5_或 6- 嘧啶基，進一步較佳為丨，^三唑·μ，斗或_5_基、丨，^-三唑小，各或5-基、丨-或5—四唑基、丨幻』号二唑斗或_5•基、口斗咢一 i： 3-或-5_基、ΐ，3,4-ττ塞二。坐-2·或-5-基、i，2,4-p塞二嗤-3-或 -5-基、1，2,3-嘧二唑冰或·5_基、3-或4-嗒畊基或吡畔基。

Het1特佳係表示2-或3-呋喃基、2-或3-嘍吩基、1-，2-或3- 外匕洛基、：K2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4_或5·吡唑基、2_，4_或 5-p号。坐基、3-，4-或5-異$峻基、2-，4-或5-p塞峻基、3-，4-或5-異遠唾基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、1，2,3-三唑小，-4-或-5-基、1，2,4-三唾-1-，-3-或-5-基、1-或 5-四唾基、1，2,3-喝二唑-4-或-5-基、1，2,4』号二唑-3-或-5-基、1，3,4-ρ塞二唑-2-或 -5·基、1，2,4·ρ塞一^ °坐-3-或-5-基、1，2,3-ρ塞二。坐-4-或-5-基、3-或 4-σ荅畊基或批啡基，其每一個係為未經取代，或被A、 0(CH2)mNH2、〇(CH2)mNHA、0(CH2)mNAA，、Het、OHet、 N=CH-NAA，、N=CH-NHA 、N=CH-NH2 、 0(CH2)mHet 、 OCH(A)CH2Het、0CH2 CH(0H)CH2 NHA、0(CH2 )mC0Het、 131344 -19- 200848030 〇(CH2)mCONAA' > 〇CH2C(AA')CH2NAA·，OCH2CH(A)CH2NAA-、〇CH2 CH(0H)CH2 0H 及 / 或 c〇贿(CH2 )m naa，單或二取代。 E表示C或N; Ei，E"，E"·較佳係表示c。 R6較佳係表示H、甲基、乙美、萁 G丞、丙基、異丙基、丁基或第三-丁基。

Hal較佳係表示F、α或Br，但亦為j，特佳為f或口。在整個本發明中’出現超過一次之所有基團可為相同或不同’意即係互相獨立。

式I化合物可具有一或多個對掌中心，且因此可以各種立體異構形式出現。式j係涵蓋所有此等形式。因此，本發明係特別關於式！化纟物，其中至少一個該基團具有上文所指示較佳意義之—。—些較佳化合物組群可藉由下列亞式wn表示，其係順應式！，且其中未較詳細地指稱之基團，具有關於式I所指示之意義，但其中 A?A 各互相獨立表示具有MG個c原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個Η原子可被0H、F及/或a置換；在lb中Het 表示具有1至3個N、0及/或8原子之單· 或雙環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其係為未經取代，或可被A、吡啶基及/或一〇 (羰基氧）單-、二-或三取代；在1C中Heti 表示2-或3-吱喃基、2_或3_4吩基n 131344 •20- 200848030 或3-吡咯基、：l·，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-崎唑基、3-，4-或5-異吟唑基、2-，4-或5-嘍唑基、3-，4-或5-異嘧唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、1，2,3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2,4-三唑_1_，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2,3-哼二唑-4-或-5-基、1，2,4-嘮二唑-3-或-5-基、1，3,4-口塞二嗤-2-或-5-基、1，2,4-ρ塞二嗤-3-或-5-基、1，2,3-嘧二唑-4-或-5-基、3-或4·嗒畊基或叶1：畊基，其每一個係為未經取代，或被 A、0(CH2)mNH2、0(CH2)mNHA、 0(CH2)mNAA’、Het、OHet、NCH-NAA1、 N=CH-NHA、N=CH-NH2、0(CH2 )mHet、 0CH(A)CH2 Het、0CH2 CH(OH)CH2 NHA、 0(CH2 )m COHet 、 0(CH2 )m CONAA，、 OCH2C(AA，)CH2NAAf、OCH2CH(A)CH2NAA丨、 OCH2CH(OH)CH2OH 及 / 或 CONH(CH2)mNAA’ 單-或二-取代；在Id中Het 表示六氫咕ϋ定基、四氳峨洛基、嗎福琳-4- 基、六鼠？比u井基、1，3-四鼠崎ϋ坐-3-基、四氫σ米吐基、吟ϋ坐基、4二嗤基、屬ϋ坐基、嘧吩基、呋喃基、吡啶基、1-氮雙環并[2.2.2] 辛-3-基、塔p井基、二氫塔p井基或ρ比°坐基，其中此等基團亦可被A、吡啶基及/或=0 131344 -21 - 200848030 在Ie中在If中在Ig中 r ί (羰基氧）單-或二-取代； Ε 表示C或Ν， Ε’，Επ，Ε’’’ 表示 C ; R6 表示Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第二-丁基， Ε 表示C或Ν， Ε’，Ε，'，Ειπ 表示 C， R1，R2 各互相獨立表示Η或A， R3 表示 Η、（CH2)nCONH2、（CH2)nCONHA、 (CH2)nCONAA，、A、COA、OH、OA、 CONH(CH2 )mNH2 、CONH(CH2 )m NHA 、 CONH(CH2 )m NAA，、 CO(CH2 )m NH2 、 CO(CH2 )m NHA 、 CO(CH2 )m NAA，、 CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、Het、Hal、 CONH(CH2 )m NA-COOA 、 S02 A 、 NH(CH2 )m NH2 、 NH(CH2 )m NHA 、 NH(CH2 )mNAAf 、 (CH2 )nCOOH 、 (CH2)nCOOA、0(CH2)mNH2、0(CH2)mNHA、 0(CH2)mNAAf 、 OHet 、 N=CH-NAA’ 、 NCH-NHA、N=CH-NH2、0(CH2 )mHet、 S〇2(CH2)mOH、0(CH2)m0H 或 0(CH2)m0A， R3 ’ 表示H或Hal， R4 表示 Het1、N02、NHCOA、NHCOOR5、 NHCONHR5 或 NHCOCONHR5， 131344 -22- 200848030 R4 表示H或Hal， R4與R4 ’ 一起亦表示NHCONH， R5 表示 A、（CH2)mNH2、(CH2 )mNHA、 (CH2 )m NAA’ 或（CH2 )m Het，

Het 表示六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福4 -4- 基、六氫吡畊基、1，3-四氫吟唑-3-基、四氫味°坐基、崎嗤基、p号二哇基、違ϋ坐基、嘧吩基、呋喃基、吡啶基、^氮雙環并[2.2.2] 辛-3-基、嗒畊基、二氫嗒畊基或吡唑基，其中此等基團亦可被A、吡啶基及/或二〇 (羰基氧）單-或二-取代，

Het1 表示2_或3-呋喃基、2-或3-嘧吩基、1-，2- 或3-p比略基、1-，2-，4-或5-味峻基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5^号唑基、3-，4·或5-異’唾基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異嘧唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-口密咬基、1，2,3-三唑斗或_5_基、12+三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、嘮二。坐-4-或-5-基、1，2，扣号二唑各或冬基、以，‘ 口塞二峻-2-或-5-基、；ι，2,44塞二唑各或_5_ 基、1，2,3-屬二唾-4-或-5-基、3-或4-嗒畊基或吡畊基，其每一個係為未經取代，或被 A、〇(CH2)mNH2、〇(CH2)mNHA、〇(CH2)mNAA’、Het、〇Het、n=CH-NAA，、 131344 -23- 200848030 N-CH-NHA、N=CH-NH2、0(CH2)mHet、 OCH(A)CH2 Het 、OCH2 CH(OH)CH2 NHA 、 0(CH2)mC0Het 、 0(CH2)mC0NAAf 、 OCH2C(AA’)CH2NAA，、OCH2CH(Aa)CH2NAA’ 、OCH2 CH(OH)CH2 OH 及 / 或 CONH(CH2 )m NAA’單-或二·取代， A，A’ 各互相獨立表示具有MO個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個Η原子可被OH、F及/或C1置換，

Hal 表示 F，Cl，Br 或 I， m 表示1，2, 3或4， η 表示 0, 1，2, 3 或 4，且若R3係結合至F，及R3 ’係結合至Επ，則R3與R3 ’ 一起亦表示CH=CH-CH=CH，以及其藥學上可使用之衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。式I化合物以及供其製備之起始物質，係另外藉本質上已知之方法製備，如文獻中所述（例如在標準著作中，譬如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [有機化學方法]， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，以明碟地在已知且適合該反應之反應條件下進行。此處亦可利用未於本文中較詳細地指出之本質上已知之變異方法。式II與III之起始化合物係為一般已知。但是，若其為新 131344 -24- 200848030 穎，則其可藉本質上已知之方法製成。式I化合物可較佳地經由使式II化合物與式m化合物反應而獲得。在式冚化合物中，L較佳係表示C1、Br、I，或自由態或經反應性上改質之OH基團，例如經活化酯、咪唑化物或具有1-6個0：原子之烷基磺醯氧基（較佳為甲磺醯基氧基或三氟甲基磺醯氧基）或具有6-10個C原子之芳基績醯氧基（較佳為笨基·或對-甲苯基續酸氧基）。反應一般係於酸結合劑存在下進行，較佳為有機鹼，譬如DIPEA、三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喳琳。添加鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或鹼金屬或鹼土金屬之弱酸之另一種鹽’較佳為鉀、鈉、 #5或铯，亦可為有利的。依所使用之條件而定，反應時間係在數分鐘與Μ天之間，反應溫度係在約-30。與140◦之間，通常係在_1〇。與9〇。之間，特別是在約0。與約7〇〇之間。適當惰性溶劑之實例為烴類甲苯或二甲笨；氯化烴類，譬譬如己烷、石

腈類，譬如乙腈； ?氫吡咯酮（NMP)或二甲基f醯胺（DMF); 亞颯類，譬如二甲亞颯（DMS〇);二硫化 131344 -25- 200848030 碳；羧酸類，譬如曱酸或醋酸；硝基化合物，譬如硝基曱烧或硝基笨；酯類，譬如醋酸乙酯，或該溶劑之混合物。特佳者為乙腈、二氣甲烷、NMP及/或DMF。進一步能夠藉由使基團R3及/或R4轉化成另一種基團r3 及/或R4，使式I化合物轉化成另一種式I化合物。例如’自由態胺基可以習用方式，使用氣化醯或酐進行聽基化，有利地於惰性溶劑譬如二氣甲烷或THF中，及/或於驗譬如三乙胺或吡啶存在下，在_6〇〇與+3〇。間之溫度下。再者，氧基脒衍生物可被環化，而得嘮二唑衍生物，較佳為在THF中，使用Burgess試劑，於60°與80°間之溫度下。羧酸亦可在標準條件下，較佳係經由與胺反應，而被轉化成羧醯胺。進一步能夠藉由使基團R4轉化成另一種基團R4，使式工化合物轉化成另一種式Ϊ化合物，例如使硝基還原成胺基 (例如，於卩70尼鎳或P d/碳上，在惰性溶劑譬如曱醇或乙醇中，藉由氫化作用）。醫藥鹽及其他形式该根據本發明之化合物可以其最後非鹽形式使用。於另、方面，本發明亦涵盍此等化合物呈其藥學上可接受鹽形式之用途’其可藉由此項技藝中已知之程序，衍生自各種有機與無機酸類與鹼類。式丨化合物之藥學上可接受鹽形式’大部份係藉習用方法製成。若式I化合物含有羧基，則其適s鹽之-可經由使該化合物與適當驗反應而形成，以獲侍其相應之鹼加成鹽。此種鹼係為例如鹼金屬氫氧化 131344 • 26 - 200848030 風乳化鉀、氫氧化鋼及氫氧化鐘；驗土金屬氫氧化物，譬如氫氧化鋇與氫氧_;驗金屬絲化物，例如乙醇卸與丙醇納；及各種有機驗，譬如六氫峨咬、二乙醇胺及N-甲基-麵醢胺。同樣地包括幻化合物之㈣。在某些式I化合物之情況中，酸加成鹽可經由以藥學上可接受之有機與無機酸類處理此等化合物而形成，例如_化氫，譬如

氯化氫、溴化氫或碘化氫，其他礦酸及其相應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，及烷基-與單芳基磺酸鹽，譬如乙烧石貝S文鹽、甲本石頁酸鹽及苯石黃酸鹽，以及其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽係包括下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯磺酸）、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯基苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二石肖基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽（得自黏酸）、半乳糠醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、熬胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥拍酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硬酸鹽、2-羧基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫 131344 -27- 200848030 磷酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、“櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3_ 苯基丙酸鹽、破酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但其並不表示限制。再者，根據本發明化合物之鹼鹽係包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(m)、錳⑻、鉀、鈉及鋅鹽，但其並非意欲表示限制。在上文所提及之鹽中，較佳為銨；鹼金屬鹽’鈉與鉀’及鹼土金屬鹽，鈣與鎂。衍生自藥學上可接文有機無毒鹼類之式J化合物鹽，包括以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，亦包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換劑樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氣普魯卡因、膽鹼、N，N，_二苄基乙二胺（芊星（benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、 2-二乙胺基乙醇、2-二曱胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、队乙基嗎福啉、N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、甲基葡胺、 N-甲基葡萄糖胺、嗎福琳、六氫p比呼、六氫口比咬、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參-(經甲基）甲胺（丁三醇胺），但其並非意欲表示限制。含有鹼性含氮基團之本發明化合物可使用作用劑四級化’譬如（C! -C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基及第二-丁基氯化物、漠化物及碘化物；二（Ci _C4)烷基硫酸鹽，例如一甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽·，0_C18)烷基鹵化 131344 -28- 200848030 物例士夭基十一基、月桂基、肉豆蔻基及十八酸氯化物、〉臭化物及碘化物；及芳基_(Ci_c4)烧基鹵化物，例如氯化卞與溴化苯乙烷。根據本發明之水-與油溶性化合物兩者，可使用此種鹽製成。較佳之上文所提及醫藥鹽係包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲基葡胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、三甲基醋酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽' 磺酸基柳酸鹽、酒石酸鹽、硫基蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及丁三醇胺，但其並非意欲表示限制。特佳者為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲燒磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。鹼性式I化合物之酸加成鹽係經由使自由態鹼形式與足 1之所要酸接觸，以習用方式造成鹽形成而製成。自由熊鹼可經由使該鹽形式與鹼接觸，且以習用方式單離該自: 態鹼而再生。自由態鹼形式係在關於某些物理性質之特定方面異於其相應之鹽形式，譬如在極性溶劑中之溶解度；但是’對本發明之目的而言’該鹽在其他方面係相應：其個別自由態驗形式。如所述，式^匕合物之藥學上可接受之驗加&冑，係使用金屬或胺類，譬如鹼金屬與鹼土金屬或有機胺類而形成。較佳金屬為鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺類為n，n，_二苄基乙二胺、氣普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙_ ° 一月女、Ν»曱基 131344 -29- 200848030 -D-葡萄糖胺及普魯卡因。根據本發明之酸性化合物之驗加成鹽係經由使自由態酸形式與足量之所要鹼接觸，以習用方式造成鹽之形成而製成。自由態酸可經由使該鹽形式與酸接觸，且以習用方式單離自由態酸而再生。自由態酸形式係在關於某些物理性質之特定方面異於其相應之鹽形式，譬如在極性溶劑中之溶解度；但是，對本發明之目的而言，該鹽在其他方面係相應於其個別自由態酸形式。若根據本發明之化合物含有超過一個能夠形成此類型藥學上可接受鹽之基團，則本發明亦涵蓋多重鹽。典型多重鹽形式包括例如酸性酒石酸鹽、二醋酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二甲基葡胺、二磷酸二鈉及三鹽酸鹽，但其並非意欲表示限制。關於上述，可明瞭的是，在本發明關聯性中，"藥學上可接受之鹽”措辭係被採用以意謂活性成份，其包括式！化合物呈/一 <之形式，特別是若此鹽形式與該活性成份之自由態形式或較早期使用之活性成份之任何其他鹽形式比較時，係對該活性成价赫成伤賦予經改良之藥物動力學性質。㈣性成μ藥學上可接❹形式，亦可第—次提供此活，成份具有較早期所沒有之所要藥物動力學性質，且甚至了對此活性成份關於其在身我面影響。身體中…力效之藥效學具有正本發明進一步關於藥劑，或其藥學上可使用之衍生物匕δ至少一種式I化合物及/ 、溶劑合物及立體異構物，包 131344 -30- 200848030 括其呈所有比例之混合物，以及視情況選用之賦形劑及/ 或佐劑。醫藥配方可以劑量單位形式投藥，其每劑量單位定量之活性成份。此種單位可包含例如〇_5毫克至1克、佳為i毫克至毫克，特佳為5毫克至卿毫克根據本發：之化合物’依所治療之症狀’㈣方法，以及病患之年參、體重及症狀而定，或醫藥配方可以劑量單位形式投藥 ί 每劑量單位包含預定量之活性成份。較佳劑量單位配方: 為包含如上述之曰服劑量或部份劑量或其相應部份之活性成份者。再者，此類型之醫藥配方可使用醫藥技藝上已知之方法製成。又醫藥配方可適合經由任何所要之適當方法投藥，例如夢由口服（包括面頻或舌下）、直腸、#、局部（包括面頻、舌下或經皮）、陰道或非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内或皮内）方法。此種配方可使用醫藥技藝上已知之方法製成，例如經由使活性成份與賦形劑或佐劑合併。適合口服投藥之醫藥配方可以個別單位投予，例如膠囊 ^片劑；粉末或顆粒’ ·在水性或非水性液體中之溶液或懸予液’可R用泡沫物或泡珠食物；或油在水中型液體乳化液或水在油中型液體乳化液。因此，例如在以片劑或膠囊形式口服投藥之情況中，可將活性成份組份與口服無毒性且藥學上可接受之惰性赋形㈣併，如乙醇 '甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成適田试細大小，且將其與已經以類似方式粉碎之醫藥 131344 -31- 200848030 賦形劑混合而製成，例如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味劑、防腐劑、分散劑及染料可同樣地存在。膠囊係經由製備如上文所述之粉末混合物，且以其填充已成形之白明膠殼層而產生。可將助流劑與潤滑劑，例如高度分散矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇，於充填操作之前添加至粉末混合物中。可同樣地添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以改善膠囊已被服用後之藥劑有效性。

此外，若需要或必要，可同樣地將適當黏合劑、潤滑劑與崩解劑以及染料摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉，白明膠，天然糖類，例如葡萄糖或分乳糖，製自玉米之增甜劑，天然與合成橡膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中所使用之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲ι鈉、醋酸鈉、氣化鈉等。崩解劑包括而不限於澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠(xanthan gum)等。片劑係以下述方式調配而成，例如製備粉末混合物，粒化或乾燥壓製混合物，添加潤滑劑與崩解劑，及壓製整體混合物，而得片劑。粉末混合物係、以下述方式製成，將已經以適當方式粉碎之化合物與如上文所述之_劑或基料混合，且視情況使用黏合劑，例士 & m twI 1 邪口 d列如竣甲基纖維素、海藻酸鹽、白明膠或聚乙烯基四氫吡咯_，溶解阻滯劑，例如石蠟，吸收加速劑，例如四級鹽，及/或吸收劑，例如膨土、高嶺土或鱗酸二舞。此粉末混合物可被粒化，其方式是將其以黏合 131344 32 200848030 劑潤濕，例如糖漿、殿粉糊、阿拉伯膠黏液或纖維素或聚合體物質之溶液，並將其經過筛網㈣。作為造粒之—種替代方式’可使粉末混合物流經壓片機，獲得非均勻形狀之團塊’使其破碎以形成顆粒。此顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至片劑鱗造模具上。然後，塵製經潤滑之混合物，而得片劑。亦可將根據^發明之化合物與自由流動性惰性賦形劑合併，_ 直接壓製，而得片劑，無需進行造粒或乾塵製步驟。透明或不透明保護層，包括蟲膠密封層、糖或聚合體物質之声及橡之光澤層’可以存在。可將染料添加至此等塗声中7 以致能夠在不同劑量單位之間作區分。口服液體，例如溶液、糖漿及酏劑，可定量係包含預先指定量之化合物。= 由使化δ物溶解於水溶液中，使用適當橋味劑劑係使用無毒醇性婵劑努成 r ' t子『玍成。懸汁液可經由化合物之於無毒性媒劑中調配而成。月了同樣地添加增溶劑與乳化劑， X乙乳基化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇喊類，防 =:味道添加劑，例如薄荷油或天然增甜精他人造增甜劑等。 I 4八供口服投藥用之劑量單位配方，若需要，可被膠囊中。此配方亦可以延長或減緩釋出之方式制:復^ 藉由微粒子物質之塗覆或包埋於聚合體、蠟;：中’。例如式I化合物及其鹽、溶劑合物以及生理物，亦可以彳啤浐抑楂认/ 予上力此性诉生编立傳輪糸統之形式投藥，例如小單層狀泡 131344 -33 - 200848030 囊、大早層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自各種碟脂頒例如膽®酉孚、硬脂基胺或構脂醯膽鹼。式1化合物及其鹽、溶劑合物以及生理學上功能性衍生物，亦可使用單株抗體作為化合物分子所偶合之個別載體而被傳輸。化合物亦可偶合至作為標的藥劑載體之可溶性聚合體。此種聚合體可涵蓋聚乙烯基m各酮”底喃共 ♦物'多搜基丙基甲基丙烯醯基醯胺基酚、多羥基乙基天 ;—-μ胺知或♦氧化乙烯聚離胺酸，被棕櫚醯基取代。化口物可進-步偶合至_種適用於達成藥劑受控釋出之生物可降解聚合體，例如聚乳酸、己内醋、聚羥丁酸、聚原酸_、聚祕、聚喃、聚氰基㈣酸_及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。為適合經皮投藥之醫藥配方可以獨立石f投予，以供與接 ::之表皮層長期密切接觸。因Λ，例如活性成份可自石㈢精由料電滲法傳輸，如以—般術語於醫 (1986)中所述者。 1 λ 適合局部投藥之醫藥化合物可被調配成軟膏、乳膏、縣 :二洗劑、粉末、溶液、糊劑 '凝膠、侧、氣溶膠或油類。關於治療眼睛或其他外部組織，例如嘴巴與皮膚，配方 :佳係以局部軟膏或乳膏應用。在調配以獲得軟膏之情況。’活性成份可與無論是謂或水可溶混乳f基料—起採用。或者，活性成份可經調得具有油在水中型乳客其料或水在油中型基料之乳膏。月土 131344 • 34· 200848030 適合局部應用至眼睛之醫藥配方包括眼活性成份溶解或懸浮於適當載劑中， ^ /、中係使適合局部應用於嘴巴中之醫藥配方，'/ K f生/合劑。劑及漱口水。係涵蓋錠劑、軟錠適合直腸投藥之醫藥配方可以检劑或灌適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑物質為时具有例如在20-500微米範圍内之粒子大货、0 3 其中服用鼻粉之方式投藥，意即經由之粗粉末、，其係以近鼻子之含有粉末容器快速吸人。自被保持接二：體作為載劑：質’作為鼻噴霧劑或鼻滴劑，供投樂之k田配方，係盖水或油中之活性成份溶液。 .適：藉吸入投藥之醫藥配方係涵蓋微細粒子粉劑或霧軋，/、可错由各種類型之具有氣溶一罐或吹入器產生。 /之加堡分配器、霧化適合陰道投藥之醫藥配方心陰道㈣、棉塞、乳客、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方投藥。月適合非經腸投藥之醫華配古七紅u t w “ ㈣方包括指與非水性無菌注射二吏：Γ氧化劑、緩衝劑、制菌物及溶質，利用此等 = 方與欲被治療接受者之血液等滲，·及水性與方可以單-劑量或多劑L:::r增稠劑。此等配 τά、,Έ 杈桌，例如密封安瓿瓶與小且被儲存於冷，東乾燥(來乾)狀態中，以致在即將使只需要添加無菌载液，例如供注射目的用之水。根所製成之注射溶液與懸浮液可製自無菌粉末、顆粒 131344 200848030 及片劑。無庸贅述’除了上文特別指出之成份以外，配^ 含常用於此項技藝中關於特粒方型式之其他作用劑可^ 此’例如適用於口服投藥之配方可包含矯味劑。Η ’

式1化合物之治療上有效量係依多種因素而定，包括例如動物之年齡與體重，需要治療之明確症狀與其嚴重性，配方之性質及投藥方法’而最後由治療之醫生或獸醫決定: 但是，根據本發明之化合物用於治療贅瘤生長例如結腸或乳房癌之有效量，-般而言係在每天Q1至卿毫克/公斤接文者（哺乳動物）體重之範圍内，且特別是典型上在每天1 至10毫克/公斤體重之範圍内。因此，對於體重7〇公斤之成年哺乳動物之每天實際量’通常在70與700毫克之間，盆中此量可每天以單一劑量或通常每天以一系列部份劑量:例如二、三、四、五或六份)投予’以致總日服劑量為相同。鹽或溶劑合物或其生理學上功能性衍生物之有效量，可被決定為根據本發明化合物本身之有效量之分率。可假定類似劑量係適用於治療上文所指出之其他症狀。本發明進一步關於藥劑，其包含至少一種式α合物及/ 或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及至少一種其他藥劑活性成份0 本發明亦關於套組（套件），其包含以下之個別包裝 ⑷有效篁之式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物， 131344 -36- 200848030 與 (b)有效量之其他藥劑活性成份。套組包含適當容器，譬如箱子 '個別瓶子、袋子或安瓿瓶。套組可例如包含個別安瓿瓶，各含有有效量之式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物包括其壬所有比例之混合物，以及有效量之呈溶解或凍乾形式之其他藥劑活性成份。用途

X月化口物係適合作為哺乳動物尤其是人類之醫藥活性成份，卩治療路胺酸激酶所引致之疾病。此等疾病包括腫瘤、、、田胞之增生、會促進固態腫瘤生長之病理學新血管生成作用（或血官生成）、眼部新血管生成作用（糖尿病患者之視網膜病、老化所引致濕性關節炎等）點…）及發炎（牛皮癣、風本發明係涵蓋式1化合物及/或其生理學上可接受之㈣ _合物於藥劑製備上之_，該藥劑係用於治療^防 =症。供治療之較佳癌症係來自職、泌尿生殖道痒、、淋錢癌、胃#、喉癌及肺癌之組群。較佳癌症形式之立、、且群為皁核血球白血病、肺臟腺癌、小细 ’、神經膠質母細胞瘤及乳癌。癌、胰癌、亦被涵蓋者為根據本發明之如請求項工之生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備：及/或其藥劑係用於治療或預防其中牵連血肖途’該此種其中牵連血管生成之疾病。病係為眼部疾病，譬如視網 131344 -37- 200848030 老化所引致之斑點膜血管形成、糖尿病患者之視網膜病變性等。式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防炎性疾病，亦 2本發明之範圍内。此種炎性疾病之實例包括風濕性關即火、牛皮癣、接觸性皮膚炎、遲發過敏性反應等。亦被涵蓋者為式1化合物及/或其生理學上❹

溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中i 療或預防路胺酸激酶所引致之疾病或路胺酸激酶所引致之症狀，其中，對丨If古、上〆 1 ^ 將治療上有效量之根據本發明 :二予而要此種治療之生病哺乳動物。治療量係根據病而改變，且可由熟諳此藝者決定，無需過度費力。一本發明亦涵蓋式!化合物及/或其生理學上可接受之鹽盥溶劑合物於藥劑繫| /、視網膜血管形：!備上之用途，該藥劑係用於治療或預防治療或預防眼部疾病壁所引致之斑點變性之方;病心者之視網膜病與老化治療或預防炎性疾Γ::地為本發明之一部份。性皮膚炎及遲發tL 濕性關節炎、牛皮癖、接觸瘤、骨關節炎及Μη反應’以及治療或預防來自骨肉同樣地落在本發明之範圍内。 f疾病之用迷，係 ”酷胺酸激酶所?，致之疾病㈣胺酸_ p q曰辭係才曰依或多

^ H t .., 疋之病理學症狀。酪胺酸激酶係A 疋直接或間接參與多種細胞活性之訊息轉導途徑，包括 131344 •38- 200848030 增生、翁連與潛移及分化。與齡胺酸激酶活性有闕聯之疾病，括腫瘤細胞之增生、會促進固態腫瘤生長之病理學新血官生成作用、眼部新血管生成作用(糖尿病患者之視網膜病、老化所引致之斑點變性等）及發炎（牛皮癖節炎等）。 ° ·皆病’“又予式I化合物，以治療癌症，特別是快速生之腫瘤。 f 此處較佳為Met激酶因此，本發明係關於式j化合物以及其藥學上可使用之衍生物、：劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合 :’於樂劑製備上之用途’該藥劑係用於治療其中激酶訊心轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色之疾病。較佳為式I化合物以及其華子上可使用之衍生物、溶劑合

物及立體異構物，句括盆3 -ir I 八斤有比例之混合物，於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於/ ^ ^ ^ " 席9猎甶如凊未項1之化合物抑制酪胺酸激酶所影響之疾病。特佳為藥劑製備上之用途，嗜雖 ^ , w亥条d係用於治療會藉由如明，項1之化合物抑制met-激酶所影響之疾病。尤佳為疾病治療上之用途，1 /、甲疾病為固悲腫瘤。固態腫瘤較佳係選自肺臟、付狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭邛與頸部、食道、子宮頸、 ^ ? A 、甲狀腺、腸、肝臟、腦部、 W列腺、泌尿生殖道、淋巴系 t 、月及/或喉之腫瘤組群。固悲腫瘤進一步較佳係選自、㈢砰贓腺癌、小細胞肺癌 '胰癌、神經膠質母細胞瘤、牡 ^ 、、口％癌及乳癌之組群。 131344 -39- 200848030 進一步較佳為治療血液與免疫系統腫瘤之用途，較佳為治療選自急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴白血病及/或慢性淋巴白血病組群之腫瘤。所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑合併投藥，包括抗癌劑。於本文中使用之”抗癌劑，，一詞係關於被投予患有癌症之病患，以達治療該癌症目的之任何藥劑。本文中所定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包括一或多種下列種類之抗腫瘤劑： ⑴ 抗增生/抗贅瘤/DNA-傷害劑及其組合，如於醫療腫瘤學中所使用者，譬如烷基化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chl〇rambudl)、白血福恩（busulphan)及亞硝基脲類）；抗新陳代謝劑（例如抗葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5_氟尿嘧啶與提佳弗 (tegafur)、瑞提崔斯得（mltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞甞、羥基脲及真西塔賓（gemdtabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素（、達克汁霉素及光神霉素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓（vin〇rdbine)，及類紅豆杉物質’例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里（tax〇tere));拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷（et〇p〇side)與天尼苷（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（t〇p〇tecan)、伊利諾提肯（innotecan)及喜樹鹼），及細胞分化劑（例如全反式· 131344 -40- 200848030 視黃酸、13-順式-視黃酸及吩瑞亭奈德（fenretinide)); (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩（tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩 (droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例如弗爾威斯傳（fUlvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如酸胺 (bicalutamide)、弗如酿胺（flutamide)、尼如酷胺（nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林(goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、黃體酮（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史嗤（anastrozole)、列特羅唾（letrozole)、玻拉唾（vorazole)及約克美斯烧（exemestane))，及5 還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來 (finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之抑制劑，例如一些抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體搓史圖諸馬伯（trastuzumab) [HerceptinTM]與抗-erbbl抗體些圖西馬伯 (cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、絡胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酿胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-氯基-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基-苯基）-6,7-雙〇甲氧基乙氧基）峻唑啉-4-胺（婀羅提尼伯（erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯 131344 -41 - 200848030 酿胺基-N-(3-氣基-4-亂本基）-7-(3-嗎福p林基-丙氧基）峻°坐p林-4-胺（CI 1033))，例如血小板所衍生之生長因子族群之抑制劑，與例如肝細胞生長因子族群之抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用者（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) [AvastinTM]，譬如在已公告之國際專利申請案 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/13354 中所揭示之化合物），及藉由其他機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素αν /53功能之抑制劑及制血管生成素）， (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬如 ISIS 2503，抗Ras反有意義劑； (viii) 基因療法途控’包括例如置換迷行基因譬如迷行ρ53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引之酵素前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或細菌琐基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法之容許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (ix) 免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子之轉移感染，降低T-細胞能之途徑，使用經轉染之免疫 131344 -42- 200848030 細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。來自下表1之藥劑係較佳地，但並非排外地，與式I化合物併用。表1. 烷基化劑環磷醯胺白血福恩（Busulfan) 依發斯酷胺（Ifosfamide) 苯丙胺酸氮芥六甲三聚氰胺遠替旅（Thiotepa) 苯丁酸氮芥氮烯咪胺亞瑞基脉氮茶環己亞硝脲甲基苄肼阿催塔胺（Altretamine) 雌氮芥（Estramustine)石粦酸鹽甲氯乙胺鏈霉亞硝基素天莫洛醯胺 (Temozolomide) 賽氮芥（Semustine) 鉑藥劑順氯胺翻草酸鉑螺胺翻（Spiroplatin) 羧基鄰苯二甲酸鉑四氣胺翻（Tetraplatin) 歐米胺麵（Ormiplatin) 衣普氯胺翻（Iproplatin) 碳氯胺銘 ZD-0473 (AnorMED) 羅巴顧胺（Lobaplatin) (Aetema) 沙催舶胺（Satraplatin) (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) 抗代謝物氮胞甞真西塔賓（Gemcitabine) 卡配西塔賓托目地斯（Tomudex) 胺三甲喋呤 (Trimetrexate) 131344 -43 - 200848030 (Capecitabine) 5-氟尿嘧啶 5- 氧脫氧尿芬 2-氯基脫氧腺苷 6- M基嘌吟 6-硫基鳥σ票吟阿糖胞甞 2-氟基脫氧胞。密唆核：胺甲喋呤愛達 σ票呤（Idatrexate) 脫氧共間型霉素弗達拉賓（Fludarabine) 戊托制菌素（Pentostatin) 瑞提崔斯得（Raltitrexed) 羥基脲得西塔賓（Decitabine) (SuperGen) 可洛法拉賓 (Clofarabine) (Bioenvision) 衣洛弗凡（Irofulven) (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) 乙炔基胞嘧啶核苷 (Taiho) 拓樸異構酶阿姆薩素（Amsacrine) 魯比提肯（Rubitecan) 抑制劑表紅菌素 (SuperGen) 衣托糖誓（Etoposide) 也沙提肯（Exatecan) 天尼芬（Teniposide) 或曱烷磺酸鹽（Daiichi) 絲裂黃 i同（mitoxantrone) 奎阿美得（Quinamed) 伊利諾提肯（Irinotecan) (ChemGenex) (CPT-11) 吉馬提肯（Gimatecan) 7-乙基-10-羥基喜樹鹼 (Sigma- Tau) 拓波提肯（Topotecan) -一亂莫提肯得拉唾山（Dexrazoxanet) (Diflomotecan) (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) 皮克山從（Pixantrone) TAS-103 (Taiho) (Novuspharma) 約薩米如辛瑞北克霉素 (Elsamitrucin) (Spectrum) (Rebeccamycin)類似物 J-107088 (Merck 公司） (Exelixis) BNP-1350 (BioNumerik) 131344 -44- 200848030 BBR-3576 (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) 抗腫瘤抗生素達克汀霉素（放線菌素D) 多克索紅菌素（亞德里亞霉素）脫氧紅菌素瓦爾紅菌素道諾紅菌素（道諾霉素）表紅菌素色拉紅菌素 (Therarubicin) 依達紅菌素如比達宗（Rubidazon) 普利卡霉素甲基絲裂霉素氰基嗎福啉基多克索紅菌素米托山從（Mitoxantron) (Novantron) 阿蒙那懷（Amonafide) 阿左那懷（Azonafide) 蒽p比。坐歐山垂 °坐（Oxantrazole) 洛索山酮（Losoxantrone) 博來霉素硫酸鹽 (Blenoxan) 博來霉素酸博來霉素A 博來霉素B 絲裂霉素C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem 醫藥）抗有絲分裂劑培克里他索（Paclitaxel) 多謝他索（Docetaxel) 秋水仙素長春花驗長春新驗威諾賓（Vinorelbine) 長春花素多拉制菌素10 (NCI) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (CeU 治療劑） IDN 5109 (Bayer) 105972 (Abbott) 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) 131344 -45- 200848030 利坐素（Rhizoxin) (Fujisawa) 米沃蛋白（Mivobulin) (Warner-Lambert) 西馬多汀（Cemadotin) (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) 艾波希酮B (Novartis) T 900607 (圖拉利克 (Tularik)) T 138067 (圖拉利克 (Tularik)) 隱藻素 52 (Eli Lilly) 温弗路寧（Vinflunine) (Fabre) 歐利制菌素（Auristatin) PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) 紅豆杉普辛 (Taxoprexin)(Protarga) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) 風車子制菌素A4 (BMS) 異高哈利軟骨素-B (PharmaMar) ZD6126 (AstraZeneca) PEG-培克里他索 (Paclitaxel) (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) 氮約波席隆 (Azaepothilon) B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-前體藥物 (OXiGENE) 多拉制菌素-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) 芳香酶抑制劑胺基導眠能 (Aminoglutethimide) 列特羅唾（Letrozole) 安那史嗤（Anastrazole) 弗美斯烧（Formestan) 愛克西美坦(^Exemestan) 阿塔美斯坦 (Atamestan)(BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) 胸替化物合成酶佩美催西得（Pemetrexed) (Eli Lilly) 諾拉催西得（Nolatrexed) (Eximias) 131344 •46- 200848030 抑制劑 ZD-9331 (BTG) CoFactorT M (BioKeys) DNA拮抗劑左貝克提定 (Trabectedin)(PharmaMar) 葡磷醯胺（Glufosfamide) (Baxter 國際）白蛋白 + 32P (Isotope Solutions) 席美克塔辛 (Thymectacin)(NewBiotics) 約垛催提 (Edotreotid)(Novartis) 馬弗斯醯胺 (Mafosfamide) (Baxter 國際） Apaziquone (Spectrum 醫藥） 06-芊基鳥嘌呤 (Paligent) 法呢基轉移酶抑制劑阿葛拉賓（Arglabin) (NuOncology Labs) 埃那法尼伯（Ionafarnib) (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) 替皮法尼伯（Tipifarnib) (Johnson & Johnson) 紫蘇醇（DOR BioPharma) 泵送抑制劑 CBT-1 (CBA Pharma) 塔利奎達（Tariquidar) (Xenova) MS-209 (Schering AG) 左蘇奎達（Zosuquidar) 三鹽酸鹽（Eli Lilly) 必利可達（Biricodar)二檸檬酸鹽（Vertex) 組織蛋白乙醯轉移酶抑制劑塔西地那林 (Tacedinaline)(Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) 三甲基乙醯基氧基丁酸曱酯（Titan) 縮肽（Fujisawa) 金屬蛋白酶抑制劑核糠核甞還原酶新維制菌素（Neovastat) (Aeterna Laboratories) 馬利制菌素（Marimastat) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) 帖札西塔賓 131344 -47- 200848030 抑制劑 (British Biotech) 麥芽酸鎵（Titan) 三阿品（Triapin)(Vion) (Tezacitabine) (Aventis) 迪多克斯(pidox)(健康用分子） TNF- α催動劑/拮抗劑維路利井 (Virulizin)(Loms 治療劑） CDC-394 (Celgene) 瑞維米得 (Revimid)(Celgene) 内皮肽-A受體拮抗劑阿卓仙坦（Atrasentan) (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) 視黃酸受體催動劑吩瑞亭奈德（Fenretinide) (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) 阿利崔替諾因 (Alitretinoin) (Ligand) 免疫調制劑干擾素腫瘤噬菌體 (Oncophage)(Antigenics) GMK (Progenies) 腺癌菌疫苗（Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) 同步維克（Synchrovax) 疫苗（CTL Immuno) 黑色素瘤疫苗（CTL Immuno) p21-RAS 疫苗（GemVax) 得克索山（Dexosome)療法（Anosys) 片催克斯（Pentrix)(澳洲癌症技術） JSF-154 (Tragen) 癌症疫苗（Intercell) 諾瑞林（Norelin)(Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenies) !3-阿列辛 (Alethin)(Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) 激素與抗激素劑雌激素共輛雌激素乙快基雖二醇潑尼松甲基氫化潑尼松氳化潑尼松 131344 -48- 200848030 三對甲氧苯氯乙烯埃定睪酮（Idenestrol) 經孕甾酮己酸鹽甲孕酮睪酮睪酮丙酸鹽氟羥甲睪酮甲基睪酮二乙基己烯雌酚甲地孕酮他摩西吩（Tamoxifen) 妥瑞莫吩（Toremofin) 地塞米松胺基導眠能 (Aminoglutethimide) 留普内醋（Leuprolide) 郭捨瑞林（Goserelin) 留普瑞林（Leuporelin) 二卡如醯胺 (Bicalutamide) 弗如醯胺（Flutamide) 八瑞歐肽（Octreotide) 尼如驢胺（Nilutamide) 米托坦（Mitotan) P-04 (Novogen) 2-甲氧基雌二醇 (EntreMed) 阿左西吩（Arzoxifen) (Eli Lilly) 光動態劑塔拉波吩（Talaporfin) (Light Science) 捨拉路克斯（Theralux) (Theratechnologies) 莫提沙吩（Motexafm)-亂 (Pharmacyclics) Pd-細g脫鎂葉綠二酸化物（Yeda) 錦-提沙啡4 (Texaphyrin) (Pharmacyclics) 金絲桃蒽酮酪胺酸激酶抑制劑愛馬汀尼伯（Imatinib) (Novartis) 列弗諾醯胺 (Leflunomide) (Sugen/Pharmacia) ZD1839 (AstraZeneca) 士阿羅提尼伯（Erlotinib) (Oncogene Science) 卡鹵化物（Kahalide) F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) 吩諾二醇（Phenoxodiol) 0 131344 -49- 200848030 卡内吉尼伯 (Canertjnib)(Pfizer) 角鯊胺（Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) 維塔拉尼伯（Vatalanib) (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) 搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab) (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (Imclone) 各種藥劑 SR-27897 (CCK-A 抑制劑，Sanofi-Synthelabo) 托可拉迪辛（Tocladesine) (環AMP催動劑， Ribapharm) 阿波西地伯（Alvocidib) (CDK 抑制劑，Aventis) CV-247 (COX-2 抑制劑， Ivy Medical) P54 (COX-2 抑制劑， Phytopharm) CapCellTM(CYP450 刺激劑，Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3 拮抗劑， GlycoGenesys) G17DT免疫原（胃泌素抑制劑，Aphton) 也發普西拉（Efaproxiral) BCX-1777 (PNP 抑制劑， BioCryst) 蘭外 1：酶（Ranpirnase)(核糖核酸酶刺激劑， Alfacell) 加拉紅菌素 (Galambicin) (RNA 合成抑制劑，Dong-A) 提拉巴胺（Tirapazamine) (還原劑，SRI國際） N-乙醯半胱胺酸（還原劑，Zambon) R-氟雙丙吩(NF-zcB抑制劑，Encore) 3CPA (NF- /c B 抑制劑， Active Biotech) 謝歐約醇（Seocalcitol) (維生素D受體催動 131344 •50- 200848030

(加氧劑，Alios治療劑） PI-88 (乙醯肝素酶抑制劑，Progen) 貼斯米利吩（Tesmilifen) (組織胺拮抗劑，YM Bioscience) 組織胺（組織胺H2受體催動劑，Maxim) 提偶氮咬林（Tiazofurin) (IMPDH抑制劑， Ribapharm) 西連吉太（Cilengitide) (整合素拮抗劑，Merck KGaA) SR-31747 (IL-1 拮抗劑， Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (mTOR 激酶抑制劑，Wyeth) 艾克西蘇林（Exisulind) (PDE-V 抑制劑，Cell Pathways) CP-461 (PDE-V 抑制劑， Cell Pathways) AG-2037 (GART 抑制劑， Pfizer) WX-UK1 (血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑， Wilex) PBI-1402 (PMN 刺激劑， ProMetic LifeSciences) 博替左米（Bortezomib) (蛋白質降解體抑制劑，Leo) 131-I-TM-601 (DNA 拮抗劑，TransMolecular) 也弗尼辛（Eflornithin) (ODC抑制劑，ILEX Oncology) 明諾宗（Minodronic)酸 (破骨細胞抑制劑， Yamanouchi) 因地蘇蘭（Indisulam) (p53 刺激劑，Eisai) 阿普利定（Aplidin)(PPT 抑制劑，PharmaMar) 利圖西馬伯（Rituximab) (CD20 抗體，Genentech) 堅圖住馬伯 (Gemtuzumab) (CD33 抗體，Wyeth Ayerst) PG2 (造血促進劑， Pharmagenesis) ImmunolT M (三氣散 (triclosan)漱口水，Endo) 三乙醯基脲嘧啶核苷 (脲嘧啶核苷前體藥物，Wellstat) Sn-4071 (肉瘤劑， Signature Bioscience) TransMID-107TM(免疫毒素，KS Biomedix) PCK-3145 (細胞凋零促進劑，Procyon) 多拉尼達唑 131344 -51 - 200848030 劑，]Vlillennium) SRL-172 (T-細胞刺激劑， SR Pharma) TLK-286 (谷胱甘肽-S 轉移酶抑制劑，Telik) PT-100(生長因子催動劑，Point治療劑）米多星孢素（PKC抑制劑，Novartis) 布里歐制菌素-1 (PKC 刺激劑，GPC Biotech) CDA-II (細胞凋零促進劑，Everlife) SDX-101 (細胞凋零促進劑，Salmedix) 西弗拉通寧（Ceflatonin) (細胞凋零促進劑， ChemGenex) (Doranidazole)(細胞调零促進劑，Pola) CHS-828 (細胞毒劑， Leo) 反式-視黃酸（示差劑， NIH) MX6 (細胞凋零促進劑 MAXIA) 阿波明（Apomine)(細胞凋零促進劑，ILEX Oncology) 尿利定（Urocidin)(細胞凋零促進劑，Bioniche) Ro-31-7453 (細胞凋零促進劑，La Roche) 布洛史塔利辛 (Brostallicin)(細胞凋零促進劑，Pharmacia) 烷基化劑環磷醯胺環己亞硝脲白血福恩（Busulfan) 甲基苄胼依發斯酿胺（Ifosfamide) 阿催塔胺（Altretamine) 苯丙胺酸氮芥雌氮芬（Estramustine)石粦六甲三聚氰胺酸鹽 p塞替咬（Thiotepa) 甲氯乙胺苯丁酸氮芥鏈霉亞頌基素氮烯咪胺天莫洛醯胺亞硝基脲氮芥 (Temozolomide) 賽氮芬（Semustine) 鉑藥劑順氯胺鉑碳氯胺翻草酸鉑 ZD-0473 (AnorMED) 131344 -52- 200848030 螺胺翻（Spiroplatin) 羧基鄰苯二甲酸鉑四氯胺舶（Tetraplatin) 歐米胺舶（Ormiplatin) 衣普氣胺始（Iproplatin) 羅巴始胺（Lobaplatin) (Aetema) 沙催翻胺（Satraplatin) (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Acsess) 抗代謝物氮胞甞真西塔賓（Gemcitabine) 卡配西塔賓 (Capecitabine) 5-氟尿嘧啶 5- 氟脫氧尿苷 2-氯基脫氧腺苷 6- 魏基嘌呤 6-硫基鳥嘌吟阿糖胞苷 2-氣基脫氧胞痛ϋ定核菩胺曱喋呤愛達碟吟（Idatrexate) 托目地斯（Tomudex) 胺三甲喋呤 (Trimetrexate) 脫氧共間型霉素弗達拉賓（Fludarabine) 戊托制菌素（Pentostatin) 瑞提崔斯得（Raltitrexed) 羥基脲得西塔賓（Decitabine) (SuperGen) 可洛法拉賓 (Clofarabine) (Bioenvision) 衣洛弗凡（Irofulven) (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) 乙炔基胞嘧啶核苷 (Taiho) 拓樸異構酶抑制劑阿姆薩素（Amsacrine) 表紅菌素衣托糖嘗（Etoposide) 天尼甞（Teniposide)或絲魯比提肯（Rubitecan) (SuperGen) 也沙提肯（Exatecan)甲烧石黃酸鹽（Daiichi) 131344 -53 - 200848030 裂黃酮（米托山從 (Mitoxantrone)) 伊利諾提肯（Irinotecan) (CPT-11) 7-乙基-10-經基喜樹驗拓波提肯（Topotecan) 得拉。坐山（Dexrazoxanet) (TopoTarget) 皮克山從（Pixantrone) (Novuspharma) 瑞北克霉素 (Rebeccamycin)類似物 (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) 奎阿美得 (Quinamed)(ChemGenex) 吉馬提肯（Gimatecan) (Sigma-Tau) 二It莫提肯 (Diflomotecan) (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) 約薩米如辛 (Elsamitrucin) (Spectrum) J-107088 (Merck 公司） BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) 抗腫瘤抗生素達克汀霉素（放線菌素D) 多克索紅菌素（亞德里亞霉素）脫氧紅菌素瓦爾紅菌素道諾紅菌素（道諾霉素）表紅菌素色拉紅菌素 (Therarubicin) 依達紅菌素如比達宗（Rubidazon) 普利卡霉素曱基絲裂霉素氰基嗎福琳基多克索阿蒙那懷（Amonafide) 阿左那懷（Azonafide) 慈叶1： σ坐歐山垂嗤（Oxantrazole) 洛索山麵I (Losoxantrone) 博來霉素硫酸鹽 (Blenoxan) 博來霉素酸博來霉素A 博來霉素B 絲裂霉素C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem 醫藥） 131344 •54- 200848030 紅菌素米托山從（Mitoxantron) (Novantron) 抗有絲培克里他索（Paclitaxel) SB 408075 分裂劑多謝他索（Docetaxel) (GlaxoSmithKline) 秋水仙素 E7010 (Abbott) 長春花鹼 PG-TXL (Cell 治療劑）長春新驗 IDN5109 (Bayer) 威諾賓（Vinorelbine) A 105972 (Abbott) 長春花素 A 204197 (Abbott) 多拉制菌素10 (NCI) LU 223651 (BASF) 利坐素（Rhizoxin) D 24851 (ASTA Medica) (Fujisawa) ER-86526 (Eisai) 米沃蛋白（Mivobulin) 風車子制菌素A4 (Warner-Lambert) (BMS) 西馬多汀（Cemadotin) 異高哈利軟骨素-B (BASF) (PharmaMar) RPR 109881A (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) TXD 258 (Aventis) PEG-培克里他索艾波希酮B (Novartis) (Paclitaxel) (Enzon) T 900607 (圖拉利克 AZ10992 (Asahi) (Tularik)) IDN-5109 (Indena) T 138067 (圖拉利克 AVLB (Prescient (Tularik)) NeuroPharma) 隱藻素 52 (Eli Lilly) 氮約波席隆溫弗路寧（Vinflunine) (Azaepothilon) B (BMS) (Fabre) BNP-7787 (BioNumerik) 歐利制菌素（Auristatin) CA-4-前體藥物 PE (Teikoku Hormone) (OXiGENE) BMS 247550 (BMS) 多拉制菌素-10 (NrH) BMS 184476 (BMS) CA-4 (OXiGEME) 131344 -55 - 200848030 BMS 188797 (BMS) 紅豆杉普辛 (Taxoprexin)(Protarga) 芳香酶抑制劑胺基導眠能 (Aminoglutethimide) 列特羅°坐（Letrozole) 安那史。坐（Anastrazole) 弗美斯烧（Formestan) 愛克西美坦（Exemestan) 阿塔美斯坦 (Atamestan)(BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) 胸苷化物合成酶抑制劑佩美催西得（Pemetrexed) (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) 諾拉催西得（Nolatrexed) (Eximias) CoFactor1 M (BioKeys) DNA拮抗劑左貝克提定（Trabectedin) (PharmaMar) 葡石粦隨胺（Glufosfamide) (Baxter 國際）白蛋白 + 32P (Isotope Solutions) 席美克塔辛 (Thymectacin)(NewBiotics) 約 i朵催提（Edotreotid) (Novartis) 馬弗斯醯胺 (Mafosfamide) (Baxter 國際）阿帕吉昆（Apaziquone) (Spectrum 醫藥） 06-苄基鳥嘌呤 (Paligent) 法呢基轉移酶抑制劑阿葛拉賓（Arglabin) (NuOncologyLabs) 埃那法尼伯（Ionafamib) (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) 替皮法尼伯（Tipifamib) (Johnson & Johnson) 紫蘇醇（DOR BioPharma) 泵送抑制劑 CBT-1 (CBA Pharma) 左蘇奎達（Zosuquidar) 131344 -56- 200848030 塔利奎達 (Tariquidar)(Xenova) MS-209 (Schering AG) 三鹽酸鹽（Eli Lilly) 必利可達（Biricodar)二檸檬酸鹽（Vertex) 組織蛋白乙醯轉移酶抑制劑塔西地那林 (Tacedinaline)(Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) 三甲基乙醯基氧基丁酸甲酯（Titan) 縮肽（Fujisawa) 金屬蛋白酶抑制劑核糖核甞還原酶抑制劑新維制菌素（Neovastat) (Aeterna Laboratories) 馬利制菌素（Marimastat) (British Biotech) 麥芽酸鎵（Titan) 三阿品（Triapin)(Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) 帖札西塔賓 (Tezacitabine) (Aventis) 迪多克斯（Didox)(健康用分子） TNF- α催動劑/拮抗劑維路利井（Virulizin) (Lorus治療劑） CDC-394 (Celgene) 瑞維米得（Revimid) (Celgene) 内皮肽-Α受體拮抗劑阿卓仙坦（Atrasentan) (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) 視黃酸受體催動劑吩瑞亭奈德（Fenretinide) (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) 阿利崔替諾因 (Alitretinoin) (Ligand) 免疫調制劑干擾素腫瘤嗤菌體 (Oncophage)(Antigenics) GMK (Progenies) 得克索山（Dexosome)療法（Anosys) 片催克斯（Pentrix)(澳洲癌症技術） 131344 -57- 200848030 腺癌菌疫苗（Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) 同步維克（Synchrovax) 疫苗（CTL Immuno) 黑色素瘤疫苗（CTL Immuno) p21-RAS菌疫苗 (Gem Vax) JSF-154 (Tragen) 癌症疫苗（Intercell) 諾瑞林（Norelin)(Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenies) !3-阿列辛（Alethin) (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) 激素與抗激素劑雌激素共軛雌激素乙炔基雌二醇三對甲氧苯氣乙稀埃定睪酮（Idenestrol) 已酸經孕酮甲孕酮睪酉同睪S同丙酸鹽氟羥甲睪酮甲基睪酉同二乙基己烯雌酚甲地孕酮他摩西吩（Tamoxifen) 妥瑞莫吩（Toremofin) 地塞米松潑尼松甲基氫化潑尼松氫化潑尼松胺基導眠能 (Aminoglutethimide) 留普内 S旨（Leuprolide) 郭捨瑞林（Goserelin) 留普瑞林(Leuporelin) 二卡如醯胺 (Bicalutamide) 弗如醯胺（Flutamide) 八瑞歐肽（Octreotide) 尼如酸胺（Nilutamide) 米托坦（Mitotan) P-04 (Novogen) 2-甲氧基雌二醇 (EntreMed) 阿左西吩（Arzoxifen) (Eli Lilly) 光動態劑塔拉波吩（Talaporfm) Pd-細菌脫鎂葉綠二酸 131344 -58- 200848030 (Light Science) 捨拉路克斯（Theralux) (Theratechnologies) 莫提沙吩（Motexafin)-亂 (Pharmacyclics) 化物（Yeda) 鑛-提沙啡琳 (Texaphyrin) (Pharmacyclics) 金絲桃蒽酉同酪胺酸激酶抑制劑愛馬汀尼伯（Imatinib) (Novartis) 列弗諾醯胺 (Leflunomide) (Sugen/Pharmacia) ZD1839 (AstraZeneca) 士阿羅提尼伯（Erlotinib) (Oncogene Science) 卡内吉尼伯 (C anertj nib)(Pfizer) 角鯊胺（Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) 維塔拉尼伯（Vatalanib) (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) 卡鹵化物（Kahalide) F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) 吩諾二醇(Phenoxodiol) O 搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab) (Genentech) C225 (衣姆克隆 (Imclone)) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (亞伯堅尼斯 (Abgenix)) IMC-1C11 (衣姆克隆 (Imclone)) 各種藥劑 SR-27897 (CCK-A 抑制劑，Sanofi-Synthelabo) 托可拉迪辛 (Tocladesine)(環 AMP 催 BCX-1777 (PNP 抑制劑， BioCryst) 蘭外t 酶（Ranpirnase)(核糖核酸酶刺激劑， 131344 •59- 200848030 動劑，Ribapharm) Alfacell) 阿波西地伯（Alvocidib) 加拉紅菌素 (CDK 抑制劑，Aventis) (Galarubicin) (RNA 合成 CV-247 (COX-2 抑制劑，抑制劑，Dong-A) Ivy Medical) 提拉巴胺（Tirapazamine) P54 (COX-2 抑制劑， (還原劑，SRI國際） Phytopharm) N-乙醯半胱胺酸（還 CapCellTM(CYP450 刺激原劑，Zambon) 劑，Bavarian Nordic) R-氟雙丙吩(NF-zcB抑 GCS-IOO (gal3 拮抗劑，制劑，Encore) GlycoGenesys) 3CPA (NF- /c B 抑制劑， G17DT免疫原（胃泌素 Active Biotech) 抑制劑，Aphton) 謝歐 1弓醇（Seocalcitol) 也發普西拉（Efaproxiral) (維生素D受體催動 (加氧劑，Alios治療劑）劑，Leo) PI-88 (乙醯肝素酶抑 131-I-TM-601 (DNA 拮抗制劑，Progen) 劑，TransMolecular) 貼斯米利吩（Tesmilifen) 也弗尼辛（Eflomithin) (組織胺拮抗劑，YM (ODC抑制劑，ILEX Bioscience) Oncology) 組織胺（組織胺H2受明諾宗（Minodronic)酸體催動劑，Maxim) (破骨細胞抑制劑，提偶氮吱林（Tiazoforin) Yamanouchi) (IMPDH抑制劑，因地蘇蘭（Indisulam) Ribapharm) (p53 刺激劑，Eisai) 西連吉太（Cilengitide) 阿普利定（Aplidin)(PPT (整合素拮抗劑，Merck 抑制劑，PharmaMar) KGaA) 利圖西馬伯（Rituximab) SR-31747 (IL-1拮抗劑， (CD20 抗體，Genentech) Sanofi-Synthelabo) 堅圖住馬伯 CCI-779 (mTOR 激酶抑 (Gemtuzumab) (CD33 抗制劑，Wyeth) 體，Wyeth Ayerst) 131344 -60- 200848030 艾克西蘇林（Exisulind) (PDE-V 抑制劑，Cell Pathways) CP-461 (PDE-V 抑制劑， Cell Pathways) AG-2037 (GART 抑制劑， Pfizer) WX-UK1 (血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑， Wilex) PBI-1402 (PMN 刺激劑， ProMetic LifeSciences) 博替左米（Bortezomib) (蛋白質降解體抑制劑，Millennium) SRL-172 (T-細胞刺激劑， SR Pharma) TLK-286 (谷胱甘肽_S 轉移酶抑制劑，Telik) PT-100 (生長因子催動劑，Point治療劑）米多星孢素（PKC抑制劑，Novartis) 布里歐制菌素-1 (PKC 刺激劑，GPC Biotech) CDA-II (細胞凋零促進劑，Everlife) SDX-101 (細胞凋零促進劑，Salmedix) 西弗拉通寧（Ceflatonin) (細胞凋零促進劑， ChemGeneX)_ PG2 (造血促進劑， Pharmagenesis) Immunol1 M (三氯散 (triclosan)漱口水，Endo) 三乙醯基脲嘧啶核苷 (脲嘧啶核苷前體藥物，Wellstat) SN-4071 (肉瘤劑， Signature Bioscience) TransMID-107TM(免疫毒素，KS，Biomedix) PCK-3145 (細胞凋零促進劑，Procyon) 多拉尼達唑 (Doranidazole)(細胞凋零促進劑，Pola) CHS-828 (細胞毒劑， Leo) 反式-視黃酸（示差劑， NIH) MX6 (細胞凋零促進劑，MAXIA) 阿波明（Apomine)(細胞凋零促進劑，ILEX Oncology) 尿利定（Urocidin)(細胞凋零促進劑 Bioniche) Ro-31-7453 (細胞凋零促進劑，La Roche) 布洛史塔利辛 (Brostallicin)(細胞凋零促進劑，Pharmacia) 131344 -61 - 200848030 此類型之合併治療可藉助於治療之個別成份之同時、連續或個別配藥而達成。此類型之組合產物係採用根據本發明之化合物。檢測於實例中所述之式I化合物係藉由下文所述之檢測進行測試，且發現其具有激酶抑制活性。其他檢測係得知自文獻，且可容易地由熟諳此藝者進行（參閱，例如Dhanabal等人，办又 59: 189-197; Xin 等人，J 5/〇/· 274: 9116-9121 ;

Sheu 等人，d加’c⑽cer 7?⑵· 18 : 4435-4441 ; Ausprunk 等人，Dev·所(9/· 38: 237-248; Gimbrone 等人，J. Λ^ί/. Qmcer/mt. 52: 413-427; Nicosia 專 k，活體外 18 ·· 538-549)。

Met激酶活性之度量根據製造者之數據（Met，活性，Upstate目錄編號14-526)，使 Met激酶在昆蟲細胞（Sf21 ; S. frugiperda)中表現，以達成蛋白質生產之目的，及在桿狀病毒表現載體中，以ΠΝ-末端6His-標記”之重組人類蛋白質之後續親和力層析純化。激酶活性可使用各種可採用之度量系統度量。在閃爍親近方法（Sorg等人，生質分子篩檢期刊，2002, 7, 1M9)、閃光板方法或濾器結合試驗中，作為受質之蛋白質或肽之放射性磷醯化作用，係使用以放射性方式標識之ATP (32P-ATP， 33P-ATP)度量。在抑制化合物存在之情況中，可偵測出減少或毫無放射性信號。再者，均勻時間解析螢光共振能轉移 (HTR-FRET)與螢光偏極化（FP)技術可作為檢測方法使用（Sills 等人，生質分子篩檢期刊，2002, 191-214)。 131344 -62- 200848030 其他非放射性ELISA檢測方法係使用專一磷醯基-抗體 (磷醯基-AB)。磷醯基抗體僅結合經磷醯基化之受質。此結合可藉由化學發光，使用第二種過氧化酶共輛抗體檢出 (Ross 等人，2002, Biochem· J.) 〇閃光板方法（Met激酶）所使用之試驗板係為得自Perkin Elmer (目錄編號SMP200) 之96-井FlashPlate®微滴定板。將下文所述激酶反應之成份以吸量管吸取至檢測板中。將Met激酶與受質聚Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLt，6 : 2 : 5 : 1)於試驗物質存在與不存在下，在總體積100微升中，使用以放射性方式標識之33P-ATP，於室溫下培養3小時。使用150微升60 mM EDTA溶液，使反應終止。於室溫下再培養30分鐘後，將上層清液以抽氣濾出，並將井以每次200微升0.9% NaCl溶液洗滌三次。經結合放射活性之度量，係利用閃燦度量儀器（Topcount NXT，Perkin-Elmer)進行。所使用之全滿值係為不含抑制劑之激酶反應。其應大約在6000-9000 cpm之範圍内。所使用之藥理學零值為在最後濃度為0.1 mM中之星形孢素。抑制值（IC50)係使用RSI_MTS程式測定。每井之激酶反應條件： 30微升檢測緩衝液 10微升欲被測試之物質在具有10% DMSO之檢測緩衝液中 10 微升 ATP (最後濃度 1 //M 冷，0.35 //Ci 之 33P-ATP) 50微升Met激酶/受質混合物在檢測緩衝液中； 131344 -63- 200848030 (10毫微克酵素/井，50毫微克pAGLT/井）所使用之溶液： - 檢測緩衝液·

50 mM HEPES 3 mM氯化鎂 3 正釩酸鈉 3 mM氯化錳（II) 1 mM二硫基蘇糖醇（DTT) pH = 7_5 (使用氫氧化納設定） - 終止溶液· 60 mM Titriplex III (EDTA) -3 3 Ρ-ΑΤΡ : Perkin-Elmer ; -Met激酶：Upstate目錄編號14-526，儲備液1微克/10 微升；專一活性954 U/毫克； - 聚 Ala-Glu-Lys-Tyr，6 : 2 : 5 : 1 : Sigma 目錄編號 P1152 於上文與下文中，所有溫度均以t顯示。於下述實例中， π習用處理’’係意謂：若必要則添加水，若必要則調整pH值至2與10間之數值，依最終產物之構造而定，將混合物以醋酸乙酯或二氣甲烷萃取，分離液相，使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發，且使殘留物於矽膠上藉層析及/或藉結晶化作用純化。於矽膠上之Rf值；溶離劑：醋酸乙酯/甲醇9:1。質量光譜法（MS) : EI (電子碰撞電離作用）M+ FAB (快速原子撞擊）（M+H)+ ESI (電喷霧電離作用）（M+H)+ 131344 -64- 200848030 APCI-MS (大氣壓力化學電離作用-質量光譜法）（M+H)+ 〇 HPLC分析（方法A) 管柱：Chromolith RP18e 50*4.6 毫米流率：2毫升/分鐘溶劑A : 0.05M NaHP04水溶液溶劑B :乙腈+ 10%水梯度液8分鐘 0-1 分鐘：99:1 -> 99:1 ( 1-7 分鐘：99:1 - 1:99 7-8 分鐘：1:99 -> 1:99 HPLC分析（方法B) 流率：2毫升/分鐘

99:01 - 0:100 水 + 0.1% (體積）TFA :乙月青 + 0.1% (體積）TFA 0·0 至 0.2 分鐘：99:01 0.2 至 3.8 分鐘：99:01 —> 0:100 3.8至4.2分鐘：0 I 管柱：Chromolith Performance RP18e ; 100 毫米長，内徑 3 毫米，波長：220毫微米 HPLC分析（方法C) 流率：4毫升/分鐘溶劑A ··在水中之0.1 Μ三氟醋酸溶劑Β :在乙腈：水（9:1)中之0.1 Μ三氟醋酸梯度液8分鐘 0-1 分鐘：99:1 -> 99:1 131344 -65 - 200848030 1-7 分鐘：99:1 - 1:99 7-8 分鐘：1:99 -> 1:99 LC-MS方法：

管柱：Chromolith RP18e 50*4.6 毫米流率：2.4毫升/分鐘溶劑A :在水中之0.1 Μ三氟醋酸溶劑Β :在乙腈中之0·1 Μ三氟醋酸 0·0至2.6分鐘：96:04 (溶劑A :溶劑Β) -> 100%溶劑Β 〆 2.6至3.3分鐘：100%溶劑B 【實施方式】實例1 [3-(5-甲氧基-2-酮基-苯并嘮唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸 3-(4-甲基六氫吡呼小基）丙酯（’’ΑΓ)之製備係類似下文圖式

〇 131344 -66- 200848030 U 於惰性-氣體大氣下，使3.56克4-甲氧基-2-硝基酚溶於35毫升甲醇中，添加1克5〇/〇 pd/c，並藉由添加氫，使混合物在大氣壓力下氫化，直到以TLC，起始物質不再可見為止。於迴轉式蒸發器中，使濾液蒸發至乾涸後，獲得氫化作用溶液。使殘留物溶於丙酮中，經過矽藻土以抽氣濾出’使用活性碳，及使母液蒸發至乾涸。將殘留物以醚研製’以抽氣濾出，並在真空中乾燥烘箱中，於5〇。〇下乾燥； , 熔點 134]36° ; ESI : 140 (M+H) ; HPLC Rt = 2.19 分鐘（方法 A); ' 產量：口8克（64%) 2-胺基-4-甲氧基酚。 L2 於裝有磁攪拌器與乾燥管之100毫升燒瓶中，使1/78 克2_胺基斗甲氧基酚溶於20毫升THF中，添加2.12克1，1，-羰基二啼唾，並攪拌，且將混合物於室溫下再攪拌1小時。使深褐色反應溶液蒸發，並添加5〇毫升水，於此段期間内，出現沉澱物。將其分離出。將其以水充分洗滌，使結晶溶於一氯甲烷中，分離出殘留水，藉由添加活性碳使溶液乾燥， ( 、、、工過矽藻土以抽氣過濾此混合物，及使母液蒸發至乾涸。將殘留物以醚研製，以抽氣濾出，並乾燥；熔點 173-175。； ESI : 166 (M+H) ; HPLC : Rt 3.55 分鐘（方法 A); 產$ : 1.28克（61%) 5-甲氧基-3H-苯并嘮唑酮。 13於裝有磁攪拌器、冷凝器及乾燥管之100毫升圓底 2瓶中，使128克5_甲氧基冬苯并呤唑啉酮懸浮於如毫升乙腈中，添加1.88克溴化3-硝基芊與437克碳酸鉀，並將混合物在8(TC之浴溫下授拌日夺。將混合物倒入水中，充= 拌，及以抽氣過渡。使結晶溶於二氯甲烧中，分離出殘留 131344 -67- 200848030 水，使混合物乾燥，並過濾，且移除溶劑。將殘留物與鍵一起攪拌，再一次以抽氣濾出，及乾燥；熔點 125-126。； ESI : 301 (M+H) ; HPLC : Rt =5.20 分鐘（方法 A); 產篁· 1.92克（83%) 5-甲氧基各(3_硝基苄基）-3H-苯并嘮唑_2_酮。 1.4於Μ性-氣體大氣下，使1.9克5-甲氧基-3-(3-硝基芊基）-3H-苯并呤唑_2-酮溶於1〇毫升THF與1〇毫升甲醇之混合物中，添加1克阮尼鎳，並藉由添加氫，使混合物在大氣壓力下氫化，直到以TLC，起始物質不再可見為止。使藉過濾去除觸媒之溶液以N^SO4脫水乾燥，接著濃縮，直到濃稠結晶漿液係存在為止。將此結晶漿液以約2〇〇毫升乙醚稀釋，並以抽氣濾出結晶，以醚洗滌，及在真空乾燥箱中，於50°C下乾燥；熔點 118。； ESI : 271 (M+H) ; HPLC : Rt =4.56 (方法 A); 產畺· 1.19克（69%) 3-(3-胺基苄基）-5-甲氧基-2-苯并吟唑啉酮。 1·5於I有磁授拌器之反應小玻瓶中，使324.34毫克3-(3-胺基辛基）-5-甲氧基-2-苯并呤唑啉酮懸浮於5毫升二氯甲烷中，添加252.03微升三乙胺，小心地添加145·35毫克碳酸雙 •(二-氣基甲基）醋（三光氣），並冷卻，且攪拌，及將混合物在至溫下攪拌10分鐘。然後添加208.88毫克3-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-1-丙醇’並將混合物在緊密地密封之反應小玻瓶中，於多重合成器中，在室溫下攪拌24小時。將反應混合物以一氯甲烧稀釋，以水洗務，脫水乾燥，及過濾，並移除溶劑。使殘留物吸附至矽膠上，且於急驟式管柱上，在

FlashMaster 上，以 20 克 LiChroprep 60 (25-40 微米）與二氯甲烷 131344 -68- 200848030 +0-50%甲醇層析使用醚使鹽沉澱。使殘留物溶於甲醇中，添加含醚鹽酸 ’及將上層清液溶液甸出。使用甲醇/醚使鹽結晶，以抽氣濾出，以醚洗滌，及乾燥；溶點 120。，自 150。分解；ESI : 455 (M+H);:化—〇〇 (方法A); 產量·· 383 毫克（61%) "ΑΓ。

[3-(5_曱基-2-酮基-噚唑并[4,5七]吡啶-3_基甲基）苯基]胺基曱酸 3-(4-曱基六氫吡畊-1·基）丙酯（"Βι”）之製備

a) c)

)! ^

步驟a : 2-胺基-6-甲基p比咬-3-醇製備： 131344 -69 200848030 以相應於實例1.1之方式，6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇之還原作用，獲得所要之產物；ESI : 125 (M+H)，Rt = 0.51分鐘（方法 B) 〇步驟b : 5_甲基_3Η^号唑并[4,5七]吡啶-2-酮製備：以相應於實例1.2之方式，2-胺基-6-甲基吡啶各醇與CE)I (幾基二咪唑）之反應，獲得所要之產物；ESI: 151 (M+H)，Rt = 1·58分鐘（方法B)。步驟c : (3-經甲基苯基）胺基甲酸3_氣基丙酯之製備：使3.7克（30宅莫耳）3-胺基爷醇係溶於50毫升丙酮中，並添加3.2克（30毫莫耳）碳酸鈉。於25°C下，將5.7克（36毫莫耳）氯曱酸3-氣基丙酯計量加入此懸浮液中。將反應混合物於室溫下再攪拌18小時。將水添加至反應混合物中，以供水解作用，接著濾出固體。藉蒸餾使溶液濃縮，於此段期間内’產物沉積，為油狀物。分離出產物相。以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。隨後，使混合物蒸發至乾涸。使粗產物直接地進一步反應，無需進一步純化；ESI : 244 (M+H). 步驟d : (3备甲基苯基）胺基甲酸3-(4-甲基六氫p比畊小基）丙酯之合成：將10克（100毫莫耳）N-甲基六氫吡畊添加至2.4克（10毫莫耳）（3-¾甲基苯基）胺基甲酸氯基丙酯在ι〇毫升乙腈中之 131344 -70· 200848030 溶液内。冑溶液回流4小日夺。然後，藉由添加水使混合物水解，亚冷卻至約65°C，且添加醋酸乙酯。接著，使混合物冷卻至室1，於此段期間内，獲得產物，為在有機與水相間之固體。濾、出產物，並以水、乙腊及醋酸乙醋沖洗。隨後’使產物在50°C下乾燥數小時；ESI : 308 (M+H). 步驟e : [3-(5-甲基-2-酮基呤唑-[4,5七]吡啶·3_基甲基）苯基]胺基甲酸 Η4-甲基六氫吡畊+基）丙酯之製備：使98宅克（〇·65耄莫耳）5-甲基-3Η-, α坐并[4,5_ΐ3]ρ比π定-2-酮、 200毫克（0·65毫莫耳）（3-羥甲基苯基 >胺基甲酸3-(‘甲基六氫吡畊小基）丙酯及325毫克（〇·98毫莫耳）聚合體結合之三苯膦 (3毫莫耳/克）懸浮於5毫升DMF中，並使混合物振盪3〇分鐘。接著添加229毫克（〇·98毫莫耳）偶氮二羧酸二-第三_丁醋。使反應混合物在室溫下振盪。過濾反應混合物，並以 THF沖洗’且蒸發濾液。使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化。產物：68 毫克”Β1” ； ESI : 440 (M+H)，Rt = 2.11 分鐘（方法 Β); W-NMR (DMSO-d6，d 以 ppm 表示）：9·62 (1H，b) ; 7·64 (1H，d); 7.39-7.45 (2H，m) ; 7.26 (1H，t) ; 7.04 (1H，d) ; 7.00 (1H，d) ; 4·96 (2H， s)，4·11 (2H，t) ; 2·77 (3H，s); 2·48-2·52 (重疊，l〇H，m) ; 2·48 (3H，s); 1.59 (2H, m). {3-[l-(5,6--一氟-2-嗣基-苯弁p号u坐-3-基）乙基]苯基}胺基甲酸 2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙酯（"A27”）之製備 131344 200848030 Ύ°Τ 了 b)

d)

1-(3-石肖基苯基）乙醇製備： { 使26·4克（160 *莫耳）丨-(3-硝基苯基）乙酮懸浮於270毫升甲醇中並刀_人添加6·1克（160毫莫耳）硼氫化鈉，伴隨著冰冷部。接耆，將反應混合物再授拌3小時，#需冷卻，以_ 毫升二氯甲院稀釋，並以3 X 200毫升水洗務。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。產物· 26.15 克；HPLC : Rt = 3.87 分鐘（方法 Α)。步驟b : 1-(1-溴基乙基）-3-硝基苯製備：使26.15克（156耄莫耳）^卜硝基苯基）乙醇溶於13〇毫升冰 131344 -72- 200848030 醋酸中，並逐滴添加55毫升（313毫莫耳）在冰醋酸中之33% HBr，伴隨著冰冷卻。將反應混合物於室溫下攪拌$天。接著以300宅升DCM稀釋混合物，以3 X 200毫升H2 〇與2〇〇毫升飽和NaHC〇3溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸，且使殘留物自石油醚結晶。產物：30.4 克；HPLC : Rt = 5.39 分鐘（方法 a)。步驟c : 5,6-二氟各[1-(3-硝基苯基）乙基]-3H-笨并嘮唑-2-酮製備：使500耄克（2.9耄莫耳）5,6-二氟-3H-苯并崎。坐-2-酮、672毫克 (2.9耄莫耳）（1-溴基乙基）各硝基苯及158克（η·4毫莫耳）碳酸卸懸浮於6耄升乙腈中，並將混合物在6〇。〇下攪拌6小時。接著，將混合物以30毫升ΜΤΒΕ稀釋，以3 X 20毫升Η2〇洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化。產物·· 638 毫克；ESI: 321(M+H); HPLC: Rt = 5.52 分鐘（方法 A) 〇步驟d : 3-[Κ3-胺基苯基）乙基]_5,6_二氟-3H-苯并嘮唾-2-酮之製備：使幻3毫克（1.98毫莫耳）\卜二氟_3-[1_(3_琐基苯基）乙基]_3H_ 苯并4唾-2-酮溶於1〇毫升thf中，並於氫大氣下，使用7〇〇宅克阮尼鎳（經水潤濕）氫化。24小時後，過濾反應溶液，使濾、液蒸發至乾涸，及使殘留物自乙醚/石油醚結晶。產物：500 毫克；ESI : 291 (M+H) ; HPLC : Rt = 5.01 分鐘（方法 A) 〇 131344 -73 - 200848030 步驟e : {3-[l-(5,6-二氟-2-酮基-苯并噚唑_3_基）乙基]苯基丨胺基曱酸 2-(4-甲基六氫吡畊-μ基）乙酯製備：使250宅克（〇·86毫莫耳）3-[1-(3-胺基苯基）乙基]_5，卜二氟_3H_ 苯并呤唾：_、137毫克（0·95毫莫耳）2_…甲基六氫晚呼+ 基）乙醇及200微升（1.81毫莫耳）Ν_甲基嗎福啉懸浮於ι〇毫升二氣甲烷中，將混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，並添加128毫克（〇·43毫莫耳）碳酸雙（三氣甲）g旨。將反應混合物於室溫下搜拌16小時。接著，將混合物以3〇毫升二氣甲烧稀釋，以2 X 20毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，溶於丙酉同中，以醚中HQ溫熱，且當結晶化作用完成時，以抽氣濾出，及乾燥。產物（ΠΑ27Π) : 95毫克產物係呈其鹽酸鹽之形式；

熔點 236-238°C(分解）；ESI·· 461，· HPLC: Rt = 4·21 分鐘（方法 A)；彳 1 H-NMR (DMSO-d6，（5 以 ppm 表示）：9 8〇1 ⑽，1H)，7 728 ⑽，ih)， 7.475 (m，2H)，7.324 (m，2H)，7.128 (d，1H)，5.543 (m，1Η)，4·408 (sb，2H)， 4.023-3.110 (m，10H)，2.809 (sb，3H)，1.843 (d，3H)· 下列化合物以類似方式獲得：

名稱及/或結構

LCMS 滯留時間 [分鐘]/LCMS 質量[M+HJ+/ 熔點[°C ] 131344 -74 - 200848030 ΠΑ6，， [3-(6-氯基-2-酮基苯弁0亏σ坐-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡啡-1-基）丙酯 1.673/459.8/243 (分解），，Α7，， [3-(5-甲基-2-酮基苯并哼唑-3-基曱基）-苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡啩-1-基）丙酯 1.629/438.8/228 (分解） ΠΑ8” [3-(5-乙醯基-2-酮基苯并哼唑-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）丙酯 1.514/466.8/174 (分解）丨’Α1Γ [3-(2-酮基崎唑[4,5-b]吡啶-3-基甲基）苯基]-胺基甲酸3-二甲胺基丙酯〇γ° 〇厂N N N / W H 1 鹽酸鹽 ESI ·· 371 (M+H)， HPLC : Rt = 3.53 分鐘（方法A) 丨，Α16,丨 [3-(2-酉同基苯并吟唑·3-基甲基）苯基] 胺基甲酸3-二甲胺基丙酯 138-140 ESI ： 370 (M+H)， HPLC ： Rt = 3.89 分鐘（方法A) ，’Α17,丨 [3-(2-酮基苯并嘮。坐-3-基甲基）苯基]· 胺基甲酸2-(4-甲基六風说命-1-基）乙酯 1^0人。鹽酸鹽 1.509/410.8/237 (分解） ESI ·· 411 (M+H)， HPLC ： Rt = 3.87 分鐘（方法A) NMR (250 MHz? DMSO-d6) 5 [ppm] 9.757 (s9 1H)? 7.452 (sb5 1H)? 7.419 (d，1H)，7.370 (d，1H)，7.286 (t，1H)，7.185-7-129 (m，3H)，7.053 (d， 1H)，5.011 (s，2H)，4.343 (t，2H)，3.803-3.403 (m，10H)，2.794 (s，3H) ，，A18，’ [3-(2-酮基苯并噚吐-3-基甲基）苯基]-胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 1.524/424.8/205 (分解） ESI : 425 (M+H)， HPLC ： Rt = 3.92 分鐘（方法A) 131344 -75 - 200848030 iH NMR (250 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] 9·676 (s，1H)，7.453 (sb，1H)， 7.402 (d，1H)，7.370 (d，1H)，7.272 (t，1H)，7.167-7.130 (m，3H)，7.035 (d， 1H)，5.004 (s，2H)，4.122 (t，2H)，3.456 (m，10H)，2.795 (s，3H)，2.006 (t，2H) ，’A19，， [3-(5,6-二氟-2-酮基苯并崎唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 1.609/460.8/ 264-265 (分解） ESI ： 461 (M+H)， HPLC : Rt = 4.13 分鐘（方法A) ，，A20’， [3-(6-甲氧基-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）丙酉旨 1.561/454.8/201 (分解） ESI : 455 (M+H)， HPLC : Rt 二 4.00 分鐘（方法A) ’’Α2Γ [3-(6-甲基-2-酮基苯并嘮唑-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 1.631/438.8/196 (分解） ESI ： 439 (M+H)， HPLC ： Rt - 4.16 分鐘（方法A) ，’A22” [3-(6-乙醯基-2-酮基苯并崎唑-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊 -1 -基）丙酉旨 1.497/466.8/234 (分解） ESI : 467 (M+H)， HPLC : Rt = 3.84 分鐘（方法A) ，，A23，， {3-[5-(4-甲基六氳吡畊-1-基）-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基]苯基}-胺基曱酸乙酯 Η 鹽酸鹽 1.598/411.2/ 166-170 (分解） ESI : 411 (M+H)， HPLC : Rt = 3.81 分鐘（方法A) f,A24,f [3-(5-氰基-2-酮基苯并崎嗤-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-(4-曱基六氫吡畊-1-基）丙酯鹽酸鹽 1.514/450.2/ 212-214 ESI : 450 (M+H)， HPLC : Rt = 3.89 分鐘（方法A) 131344 -76- 200848030 ，’A25，， [3-(5-乙基磺醯基-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡啡-1-基）丙酯二鹽酸鹽 1.482/517.2/244 (分解） ESI: 517(M+H)， HPLC : Rt = 3·79 分鐘（方法A) 丨丨A26，， {3-[1-(5,6-二氟-2-酮基苯并哼唑-3-基）-乙基]苯基}胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡口井-1-基）丙酉旨丄 H rf ◦人〇鹽酸鹽 1.659/475.2/ 200-201 ESI : 475 (M+H)， HPLC ·· Rt 二 4.24 分鐘（方法A) ]H NMR (250 MHz? DMSO-d6) 5 [ppm] 9.715 (s? 1H)5 7.730 (dd? 1H)? 7.489 (s，1H)，7.451 (d，1H)，7.340-7.286 (m，2H)，7.106 (d，1H)，5.532 (q， 1H)，4.140 (t，2H)，3-71-3.05 (m，10H)，2.816 (s，3H)，2.086 (sb，2H)，1.839 (d，3H) ，’A28a，， χχχαΥ—NCr 鹽酸鹽 4·03 (方法 A) /443 nA28btf ^OXCrV5一0 0 鹽酸鹽 3·84 (方法 A) /467 實例2 {3-[6-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）-2-酮基-苯并崎唑-3-基甲基]苯基}胺基甲酸乙酯CfA29”）之製備係類似下文圖式進行： 131344 77- 200848030

MA29 I Ο 2·1於具有回流冷凝管乾燥管之250毫升單頸燒瓶中，使9.36克（0.056莫耳）3_羥基斗胺基苯甲酸甲酯與9 %克羰基二味唑溶於丨25毫升THF中，並使混合物回流3小時;^ 於處理，於迴轉 < 蒸發器中料溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烧中，且以mHC1洗務3χ，並以水1χ。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸；產量I% 克（92%) 2-酮基-2,3-二氫苯并嘮唑冬羧酸甲酯；耶丨：刚 (M+H)，HPLC · Rt == 2.57 分鐘（方法 b)。 11使1克（5·2毫莫耳）物質2-酮基-2,3-二氫苯并嘮唑各羧酸甲酯溶於20毫升乙腈中，添加2.8克（2〇·3毫莫耳）碳酸鉀與 131344 -78- 200848030 1·24克（5.7宅莫耳）溴化間_靖基爷，並將混合物於回流下加熱16小時。於冷卻後，將30毫升二氯甲烷添加至反應混合物中’並將混合物以2 X 20毫升水萃取，使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及藉蒸餾移除溶劑。將殘留物在甲醇中配成漿液’以抽氣濾出，及以乙醚洗滌。使此物質進一步反應，無需進一步純化；產量：U5克（67%) 3-(3-硝基芊基）-2-酮基 -2,3_二氫苯并p号唑·6_羧酸甲酯；熔點149]51ac ; esi : 329 (M+H) ; HPLC : Rt = 5·12 分鐘（方法 A)。 2.3 使594耄克（1·8毫莫耳）3-(3-硝基苄基）-2-酮基-2,3-二氫 -苯并崎唑-6-羧酸甲酯溶於10毫升甲醇中，並將混合物與〇 6 克尼鎳於氫大氣下一起攪拌。數小時後，觀察到沉澱物形成，因此添加10毫升THF，並使混合物於氫大氣下進一步氫化。16小時後，反應終止，並以抽氣濾出觸媒，且以甲醇/THF沖洗。蒸發殘留物；產量：562毫克3_(3_胺基苄基>2_ 酮基-2,3-二氫-苯并崎唑-6-羧酸甲酯。使此物質進一步反應， 299 (M+H) ; HPLC : Rt = 2·07 分鐘（方無需進一步純化；ESI : 法B) 〇 2,4於圓底燒瓶中，使562毫克（1.88毫莫耳）3-(3-胺基苄

HC1洗滌。以20毫升水洗滌有機相， ’然後，將其以20毫升1Ν ’直到中性為止，並以硫 131344 -79- 200848030 酸鈉脫水乾燥，及藉蒸餾移除溶劑；產量：539毫克（77%)3_(3_ 乙氧羰基胺基苄基）-2-酮基-2,3-二氫苯并哼唑_6_鲮酸曱酯。使此物質進一步反應，無需進一步純化；ESI: 37i (m+h); HPLC ·· Rt = 2.89 分鐘（方法 B)。 2,5於50耄升圓底燒瓶中，將10毫升水與10毫升濃HC1 添加至5Π毫克（1·4毫莫耳）3_(3_乙氧羰基胺基爷基）_2，基 -2,3-二氫-苯并嘮唑各羧酸曱酯中。使此懸浮液回流4小時。添加另外10毫升濃HC1，並使混合物回流16小時。添加另外兩次ίο耄升濃Ηα，並於各情況中，使混合物再回流16小時。使此合物冷卻至室溫，並使用抽氣濾出沉澱物，且以水充分洗滌；產量·· 417毫克（84%)3_(3_乙氧羰基胺基苄基）_2，基 -2,3-二氫苯并呤唑各羧酸。使此物質進一步反應，無需進一步純化；ESI : 357 (Μ+Η) ; HPLC : Rt = 2·54 分鐘（方法 Β)。 2·6使1〇〇宅克④·28宅莫耳）3-(3-乙氧幾基胺基字基）_2_酉同基-2,3-二氫苯并呤唑各羧酸溶於2毫升DMF中，並添加1〇9毫克（0.56毫莫耳）EDCI、39毫克（〇 56毫莫耳）H〇Bt及w微升 (〇·56 *莫耳）N-曱基嗎福啉。接著添加37微升（0.34毫莫耳）2-二甲胺基乙胺，並將反應溶液於室溫下攪拌3天。使反應混合物藉預備之HPLC純化，及使純溶離份凍乾。產量：89毫克（59%) ”A29” TFA 鹽；HPLC : Rt = 2.175 分鐘（方法 B); LC-MS : [M+H]+= 427 在 RT = 1.431 分鐘下。 N_(2_二甲胺基乙基）-2-g同基-3-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味唑 -5-基甲基）_2,3-二氫苯并崎唑_5-羧醯胺（，’A35”）之製備係類似下文圖式進行·· 131344 200848030

Ο

c)

ΗΟVxXcH>=〇 — ^Vx：x^S ΠΑ35" 步驟a) 3-(3,4-一硝基爷基）_2_酮基_2,3-二氫苯并，哇_5_魏酸甲酯之製備：使2克（10.4毫莫耳）2-酮基-2,3-二氫苯并崎唑-5_羧酸甲酯、

2.97克（11.4毫莫耳）4_溴基甲基-丨}二硝基苯（以相應於DE 3904797之方式製成）及5·7克（41·4毫莫耳）碳酸鉀懸浮於5〇毫升乙腈中，並將混合物在8〇。(：下攪拌i小時。將反應混合物倒入50毫升水中，以5〇〇毫升MTBE萃取’脫水乾燥，及蒗發至乾酒。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化；產物：J 克；ESI : 374 (M+H). 步驟b : 3_(3,4_二胺基爷基)姻基办二氫苯并十坐士幾酸甲醋之製 131344 -81 - 200848030 使1·45克（3.8毫莫耳）3-(3,4_二硝基苄基）_2，基-2,3_二氫苯并唑-5-羧酸甲酯溶於2〇毫升THF中，並於氫大氣下，使用1克阮尼錄（經水潤濕）氫化。24小時後，過濾反應溶液，及使濾液蒸發至乾涸；產物：u克，ESI: 314(μ+η)· 步驟c : 2-酮基-3-(2-酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑_5_基_曱基）-2,3_二氫苯并吟唑-5-羧酸曱酯之製備：將1·1克（3.5毫莫耳）3_(3,4_二胺基芊基）_2_酮基_2,3_二氫苯并唑-5-羧酸曱酯與626毫克（3·9毫莫耳）1，丨，_羰基二咪唑在 10宅升THF中’於室溫下攪拌24小時。將反應混合物添加至150宅升水中，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，及在真空中乾燥，產物：1·1 克；ESI : 340 (Μ+Η)· 步驟d : 2·酮基-3-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_5_基甲基）-2,3-二氫苯并吟唑-5-羧酸之製備：使U克（3.24毫莫耳）2-酮基-3-(2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并咪唑-5-基甲基）-2,3-二氫苯并嘮唑_5-羧酸甲酯懸浮於2〇毫升水中，添加30毫升濃鹽酸，並將混合物在1〇〇ι之浴溫下攪拌 24小時。添加另外2〇毫升濃Ηα，並將反應混合物在13〇〇c 之浴溫下攪拌3天。將此懸浮液過濾，並以水洗滌，且使殘留物在乾無箱中，於5〇°C下乾燥；產物：996毫克；熔點23〇_231 C，ESI 326 ; HPLC ·· Rt = 4.24 分鐘（方法 a)。步驟e : N-(2-一甲胺基乙基）-2_酮基_3_(2-酮基_2,3_二氮-肝苯并咪唑· 131344 -82- 200848030 基曱基）-2,3-二氫苯并$唾-5-羧驢胺之製備：使330 ^:克（0.76 ^:莫耳）2-酮基-3-(2-1同基-2,3-二氫-1H-苯并味唾-5-基-甲基）-2,3-一氫苯并崎ϋ坐-5-緩酸溶於3毫升DMF中，並添加294毫克（1.52毫莫耳）EDCI、1〇6毫克（0·76毫莫耳） HOBt及157被升（1.52宅莫耳）Ν-甲基嗎福4。接著添加81毫克（0.91宅莫耳）一甲胺基乙胺’並將反應溶液於室溫下揽拌3天。隨後，將反應混合物添加至水中，且以二氯甲焼萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發至乾涸，及在石夕膠上藉管柱層析純化。使產物藉預備之HPLC再一次純化；100 毫克"A35，，醋酸三氟甲酯；ESI 397 (M+H)，HPLC : Rt = 3.89 分鐘 (方法A)。下列化合物以類似方式獲得：編號名稱及/或結構 LCMS 滯留時間 [分鐘]/LCMS 質量[M+HJ+/ 熔點pc ] ”A3，， [3-(5-二甲基胺甲酸基-2-酮基苯并p号吐-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 1.435/496.2 HPLC： Rt = 3.60 分鐘（方法A) 三氟醋酸鹽，丨A4丨， [3-(5-二曱基胺甲醯基-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基）苯基]胺基曱酸3-六氫吡畊-1-基丙酯 1.432/482.2 HPLC： Rt = 3.57 分鐘（方法A) 131344 -83 - 200848030 ,fA5M [3-(5-丙基胺甲醯基-2-酮基苯并哼唑-3-基曱基）苯基]胺基甲酸3-(4-曱基六氫吡畊-1-基）丙酯 1.520/510.2 HPLC: Rt = 3.97 分鐘（方法A) 丨，Α10π [3-(5-丙基胺甲醯基-2-酮基苯并嘮唑-3-基甲基）-苯基]胺基甲酸3-六氮p比哨 -1- 基丙酉旨 245-253 (分解） ESI ： 496 (M+H)5 HPLC： Rt-4.03 分鐘（方法A) ΠΑ12!, [3-(5-二甲基胺甲醯基-2-酮基苯并嘮唑-3-基曱基）苯基]胺基甲酸3-二甲胺基丙酯 86-93 ESI: 441 (M+H)， HPLC： Rt = 3.65 分鐘（方法A) ，’Α13π [3-(5-丙基胺甲醯基-2-酮基苯并噚唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-二甲胺基丙酯 85-91 ESI: 455 (M+H)， HPLC： Rt - 3.92 分鐘（方法A) iH NMR (250 ΜΗζ，DMSO-d6) 5 [ppm] 9.624 (s，1Η)，8.415 (t，1Η)，7·679 (dd，1Η)，7.627 (s，1Η)，7·464-7·447 (m，2Η)，7.404 (d，1Η)，7_270 (t，1Η)， 6.998 (d，1H)，5.035 (s，2H)，4.066 (t，2H)，3.199 (m，2H)，2.275 (t，2H)， 2.118 (s，6H)，1.719 (m，2H)，1.516 (m，2H)，0.873 (t，3H) ，，A14，， [3·(6-甲氧羰基-2-酮基苯并哼唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-二甲胺基丙酯 149-151 ESI ： 428 (M+H)5 HPLC： Rt-4.03 分鐘（方法A) ，，A15，， [3-(5-甲氧羰基-2-酮基苯并嘮唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-二甲胺基丙酯 ESI ·· 428 (M+H)， HPLC： Rt-3.97 分鐘（方法A) ，，A30，， {3-[5-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）-2-酮基苯弁”号嗤-3-基甲基]-苯基} 胺基曱酸乙酯 1.586/427.2/ 160-161 ESI: 427 (M+H)， HPLC: Rt = 3.73 分鐘（方法A) ，，A31，， {3-[5-(3-二甲胺基丙基胺甲醯基）-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基]苯基} 胺基甲酸乙酯 1.602/441.2/ 116-119 ESI: 441 (M+H)， HPLC: Rt = 3.76 分鐘（方法A) 131344 -84- 200848030 ，，Α32Π (3-{1-[5-(4-二曱胺基丁基胺甲酸基）-2-酉同基苯弁ρ亏嗤-3·基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙酯 1.661/469.2 ESI: 469 (M+H)， HPLC: Rt 二 3.92 分鐘（方法A) ，丨 Α33’， (3-{1-[5-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）-2-酮基苯弁崎嗤-3-基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙酉旨 1.644/441.2 ESI: 441 (M+H)， HPLC： Rt = 3.81 分鐘（方法A) ，，Α34Π N-(4-二甲胺基丁基）-2-嗣基-3-(2-嗣基-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-基甲基）-2,3-二氫苯并吟唑-5-羧醯胺 /一«\χχαι^ 三氟醋酸鹽 1.314/424.2 ESI ： 424 (M+H), HPLC-MS： Rt = 1.31 分鐘，，Α36，， (3-{1-[5-(3-二曱胺基丙基胺甲酸基）-2-酮基苯并噚唑-3-基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙酯 1.655/455.2/ 112-119/ ESI: 455 (M+H)， HPLC: Rt = 3.89 分鐘（方法A) ，’Α37，， 3-(3-乙氧羰基胺基苄基）-2-酮基-2,3-二氫苯并哼唑-6-羧酸甲酯〇 ESI: 371 (M+H)， HPLC： Rt = 2.89 分鐘（方法B) ,!Α38η {3-[6-(3-曱胺基丙基胺甲醯基）-2-酮基苯并嘮唑-3-基甲基]-苯基} 胺基甲酸乙酯三氟醋酸鹽 (使用DCM中之TFA，可得自’’A40”） 2.168/427 (在 RT= 1.475 下） ESI ·· 427 (M+H)， HPLC: Rt 二 2.17 分鐘（方法B) 131344 -85- 200848030 ，Α39, {3-[6-(3•二甲胺基丙基胺甲醯基）冬酮基苯并吟唑-3-基甲基]苯基} 胺基甲酸乙醋三氟醋酸鹽 2.186/441 (在 RT= 1.463 分鐘下） ESI: 441 (M+H)， HPLC: Rt 二 2.19 分鐘（方法B) ，Α40, (3-{6-[3-(第三-丁氧羰基甲胺基）丙基胺甲隨基]-2-酮基-苯并崎唾-3-基甲基}苯基）胺基甲酸乙酯

χ?αγ 2.984/527 (在 RT = 2.235 分鐘下） ESI ·· 527 (Μ+Η)， HPLC： Rt = 2.98 分鐘（方法B) % ，Α53, 〇

實例3 (3-{6-[2-(4-·曱基六氫吡畊-1-基）乙醯基]-2-酮基-苯并吟唑冬基甲基}苯基）胺基甲酸乙酯（，，Α4Γ)之製備係類似下文圖式進行： 131344 86- 200848030 f

3.3首先，將1.6毫升（14.2毫莫耳）丨_曱基六氫吡畊引進於50毫升乙醇中，添加4.3毫升（31·2毫莫耳）三乙胺，並添加 3克（14.2毫莫耳）6-氯基乙醯基-2-苯并ρ号唑琳綱，且在室溫下搜拌。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外1毫升 (8.9愛莫耳）1-甲基六氫吡畊，並將混合物在室溫下攪拌15 小時’接著在70°C下24小時。於冷卻後，以抽氣濾出已沉積之結晶，以甲醇洗滌，及乾燥；產量：〇.8克6_[2_(4_甲基六氫吡畊-1-基）乙醯基]-3H-苯并哼唑-2-酮；HPLC : Rt = 1.263 分鐘（方法B) ; LC_MS : M+H = 276克/莫耳。實例4 131344 -87- 200848030 3_[3-(5-甲基-i，2,4-呤二唑各基）苄基]冬[2_(冬甲基六氫吡畊小基）乙基]-3H-苯并噚唑|酮（”A42”）之製備係類似下文圖式進行：

使309毫克（〇·72毫莫耳）6-[2_(4_甲基六氫说畊小基）乙醯基]3H-笨并吟唑_2_酮與387毫克（2.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於1〇 4升乙腈中，並添加200毫克（〇 79毫莫耳）3-[3_(溴基甲基卜苯基]-5-甲基-1，2,4-嘮二唑。將反應混合物在1〇〇。下攪拌$天。於冷卻後，過濾此混合物，及蒸發濾液。使殘留物藉預備之 HPLC 純化。產量：42.1 毫克（1〇%) "M2” TFA 鹽,· HPLC: Rt = 2.003 分鐘（方法 B) ; LC-MS : [M+H]+= 448 在 RT = 1·282 分鐘下。實例5 3-[3_(5-甲基-1，2,4-嘮二唑各基）苄基]-6_[3_(4_甲基六氫峨喷

131344 88- 200848030

克（0.2莫耳）苯并嘮唑酮[製備類似實例21]，且攪拌，於此段期間内，可攪拌之深褐色漿液在短時間後形成（微弱地放熱反應）。將混合物再攪拌5分鐘，然後慢慢逐滴添加29.7 毫升（0.3莫耳）氯化3-氯基丙醯。接著，將混合物在8〇◦下攪拌2小時。於冷部後，將混合物以1〇〇毫升二氯甲烷稀釋，攪拌15分鐘，且於500克冰中攪拌。以抽氣濾出沉澱物，以 131344 -89- 200848030 ’及乾燥。使粗製結晶（412 以抽氣濾出，以5〇毫升異丙燥；產量：34.1 克（76%) 6-(3- 少s —氣甲烧，然後以水洗務，克）懸浮於100毫升異丙醇中，以醇’接著以MTB醚洗滌，並乾燥氯基丙醯基）-3H-苯并号唾_2•酮。 5.2首先，將2.95毫升（26·6毫莫耳）μ甲基六氫吡畊、4 克（29.2毫莫耳）碳酸鉀及44克（266毫莫耳）碘化鉀引進於％毫升DMF中，添加6克（26·6毫莫耳）6_(3_氯基丙醯基）_3Η-苯并嘮唑冬酮，並將混合物在室溫下攪拌過夜。以抽氣過濾反應混合物，且將殘留物以THF洗滌多次。使殘留物溶於碳酸氫鈉溶液t，將NaCl添加至水相中，並將混合物每次以 250宅升醋酸乙酯萃取兩次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在迴轉式条發為中療發，·產量：640毫克6-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙醯基]-3H-苯并呤唑-2-酮。 5.3 使148毫克（0.45毫莫耳）6-[3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙醯基]-3Η-苯并呤唑冬酮與243毫克（1_76毫莫耳）碳酸鉀懸浮於1〇毫升乙腈中，並添加126毫克（0.50毫莫耳）3-[3-(溴基甲基）本基]-5-甲基号二。坐。將反應混合物在8〇。下搜拌5 天。於冷卻後，過濾此混合物，及蒸發濾、液。使殘留物藉預備之HPLC純化。產量：42.2毫克（16%)，，A43” TFA鹽；HPLC : Rt = 2·902 分鐘（方法 Β) ; LC-MS : Μ+Η = 462 在 RT = 1.251 分鐘下。下列化合物係以相應於上述反應圖式之方式獲得： 131344 •90- 200848030 編號結構 ESI (M+M) Rt，以分鐘表示 MA43aff 0 三氟醋酸鹽 425 1.81 (方法 B) 實例6 N，N-二甲基-N’-{2-[3-(5-甲基-2-酮基苯并呤唑-3-基-曱基）苯基]嘧啶-5-基}甲脒（’’ΑΦΓ)之製備：

131344 -91 - 200848030

使3.781克3_(5_甲基_u，冬哼二唑；基）苯曱酸（Μ%毫莫耳懸浮於100毫》I A^ ^ ^ 长 ▲升…、水f酉手中，逐滴添加2·綱毫升二氯化亞硫罐13毫莫耳），伴隨著冰/Η2〇冷卻，且擾摔，並將混合物再攪拌72小日寸’無需冷卻’於此段期間内，透明溶液形成。移除溶劑，使殘留物溶於1〇〇毫升二氯曱烷中，使溶液與 5〇笔升飽和NaHC〇3溶液一起振盪，以硫酸鈉脫水乾燥，並洛發至乾涸’及使殘留物自乙醚/石油醚結晶。產ϊ · 3.46克（15.86毫莫耳）=85% 3-(5-甲基-1，2,4』号二唑-3-基）苯甲酸甲酯；熔點 81-82。； ESI 219 (M+H)，HPLC : Rt = 2.65 分鐘（方法 B)。 b) 於250毫升三頸燒瓶中，使3.46克3-(5-甲基-1，2,4·-号二啥_3_ 基）苯甲酸甲酯（15.86毫莫耳）溶於無水THF中，分次引進 0.691克LiBH4 (31.71毫莫耳），伴隨著冰/η2 Ο冷卻，且攪拌，並將混合物再攪拌20小時，無需冷卻。處理：藉由緩慢逐 •92- 131344 200848030 滴添加IN HC1調整PH至7(激烈發泡），並攪拌，將混合物以1〇〇毫升吒0稀釋，並與3x50毫升二氯甲烷一起振盪，將合併之萃液以100毫升玫0洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸，並使殘留物藉層析純化。使粗製層析殘留物自乙驗/石油_再結晶。產量：1.643克（8·64毫莫耳）=54% [3-(5-甲基_1，2,4』号二唑氺基）_ 苯基]甲醇；熔點 57-58° ; ESI 191 (M+H) ; HPLC : Rt = 2·88 分鐘（方法 c)。 c) 將1克阮尼鎳（經水潤濕）添加至10毫升甲醇、1毫升冰酉皆酸及1毫升水之混合物中之800毫克[3-(5-甲基_U4_啰二唑士基）苯基]甲醇（4.21毫莫耳）内，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化，直到91毫升氫已溶解為止。關於處理，濾出觸媒，及使殘留之溶液蒸發至乾涸。純化係經由自甲醇/乙醚結晶而進行；產量：716毫克（3·41毫莫耳）=81%醋酸羥甲基苯甲錦；熔點188。； ESI151 HPLC: Rtm分鐘（方法c) 〇 d) ‘於励毫升三頸燒瓶中，在氮大氣下，使716毫克醋酸3_ 羥甲基苯甲鋅（3.41毫莫耳）與1662毫克胺基還原酮先質 (Acros Order編號292440050)懸浮於15毫升無水甲醇中，逐= 添加0.235克鈉在5毫升無水甲醇中之剛製成溶液，並攪拌，接著，將混合物在6(TC下搜拌3〇分鐘，於此段期間内，透明溶液形成。 131344 -93- 200848030 關於處理，將反應混合物以50毫升二氯甲统稀釋，以2〇宅升Ο洗條兩次’以硫酸納脫水乾燥，及蒸發至乾酒，並使殘留物藉層析純化（FlashMaster II，梯度液〇_5%甲醇在二氯甲烷中，在40分鐘内）；產量597毫克（2.33毫莫耳）：=68% N’-[2-(3-羥曱基苯基）-嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒；炫點 105-106。； ESI 257 (M+H)，HPLC : Rt = 2.24 分鐘（方法 C)。 e) 使190宅克2-甲酸基-3-酮基丙酸乙ί旨（1·32毫莫耳）溶於5毫升無水吡啶中，並添加252毫克醋酸3-羥甲基苯甲鈽（L2毫莫耳）。將此懸浮液於加熱板塊中，在90。下加熱2小時，於此段期間内，全部物質溶解。將反應混合物於3〇毫升水中攪拌。以抽氣濾出已沉積之結晶，以水充分洗滌，及在真空中，於乾燥箱中，在80〇下乾燥過夜；產量·· 279毫克米黃色結晶=90% 理論值；ESI 301 (M+H)，HPLC : Rt = 3.06 分鐘（方法B) 〇於保護性-氣體大氣下，在25毫升單頸燒瓶中，使149毫克（1.00宅莫耳）5-曱基苯并崎唾酮懸浮於5毫升無水丁hf 中，接著在室溫下，添加249毫克（1.15毫莫耳）ν，-[2-(3-羥甲基苯基）,啶-5-基]-Ν，Ν-二甲基甲脒與397毫克（ΐ·5〇毫莫耳）三笨膦。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，使反應批料在冰浴中冷卻，並在〇。下，逐滴添加31〇微升（1·5〇毫莫耳）偶氮一緩酸二異丙醋’且當完成添加時，將混合物於室溫下再攪拌2小時。將反應批料以30毫升乙醚稀釋，並以抽 131344 -94- 200848030 氣濾出所形成之結晶，以乙醚洗滌，並在真空乾燥箱中，於50°下乾燥。

產量·· 263毫克（〇·68毫莫耳）=68% N，N-二甲基-N，-{2-[3-(5-甲基 -2-酮基苯并嘮唑-3-基甲基）苯基]哺啶-5_基}甲脒（”A44„) ; ESI 387 (M+H) ; HPLC : Rt = 3.71 分鐘（方法 c); H NMR (250 MHz，DMSO-d6) 5 [ppm] 8.486 (s，2H)，8.309 (s，1H), 8.242 (m，1H)，8.007 (s，1H)，7.473 (m5 2H)，7.208 (s，1H)，7.097 (d，1H)， 6.987 (d，1H)，5.114 (s，2H)，3.070 (s，3H)，2.983 (s，3H)，2.313 (s，3H)· 實例7 5-甲基-3-[3-(5-曱基嘧啶-2-基）爷基]-3H-苯并嘮唑-2_酮 ΓΑ45”）係類似下列圖式獲得：

步驟a : M5-曱基嘧啶-2-基）苯曱酸甲酯之製備：使2.41克（1〇毫莫耳）3_碳胺基亞胺基苯甲酸甲酯醋酸鹽懸洋於40毫升甲醇中，添加〇1毫升（11毫莫耳）3•乙氧基異丁稀路與2.04毫升在甲醇中之3〇%甲醇鈉，並將混合物在5(rc 下攪拌15小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並添加100毫升 131344 -95- 200848030 水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，及在真空中乾燥。使粗產物進步反應’無需進一步純化；產物：1.65克；ESI : 229 (M+H). 步驟b : [3-(5-曱基嘧啶冬基）苯基]曱醇之製備：於氮大氣下，將已溶於7毫升THF中之165克（716毫莫耳） 3-(5-曱基嘧啶_2_基）苯曱酸曱酯，逐滴添加至毫克（716毫莫耳）氫化鋰鋁在7毫升THF中之懸浮液内，並將混合物在至溫下攪拌24小時。接著逐滴添加4毫升THF/水混合物 (i-l)。然後添加1.5克Na] CO3在4毫升水中之溶液，以抽氣濾出沉澱物，並使殘留物以2 χ THF/醋酸乙酯起泡，且再一次以抽氣濾出。使合併之母液蒸發至乾涸，使殘留物溶於二氯甲烷中，並使溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及再一次瘵發至乾涸。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化；產物： 5〇〇毫克；ESI : 201 (M+H)· 步驟c : 5-甲基-3_[3_(5_甲基嘧啶_2_基）爷基]-3沁苯并噚唑么酮之製備：使U2笔克（0.75耄莫耳）5-甲基-3H-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、 18〇毫克（0.90耄莫耳）[3-(5-甲基嘧啶基）苯基]甲醇及238毫克（〇·90毫莫耳）三苯膦懸浮於5毫升ΤΗρ中，並將混合物攪拌30分鐘。接著，使混合物冷卻至，並添加186微升⑼9〇耄莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯。將反應混合物於室溫下攪拌 2小時。將反應混合物以20毫升二氯甲烷稀釋，以2 χ 2〇毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠 131344 •96- 200848030 上藉管柱層析純化；產量：101毫克，，A45，，； ESI : 332 (M+H); Rt = 4.91分鐘（方法C); NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.742 (s5 1H)5 8.370 (s5 1H)5 8.300 (m，1H)，7.497 (m，2H)，7.206 (s，1H)，7.103 (d，1H)，6.975 (d，1H)， 5.129 (s，2H)，2.311 (s，3H)，2.304 (s，3H). 實例8

N-丙基-3-{3-[6_(3-二甲胺基丙氧基）嗒畊-3-基]苄基}-2-酮基 •2,3-二氫苯并呤唑-5-羧醯胺（’’A54”）之製備係類似下文圖式進行：

步驟f)

起始物質2-酮基-2,3-二氫苯并噚唑-5-羧酸甲酯之製備係以類似以下方式進行 1) Varma ； Kapoor ； CUSCAM ； Curr. Sci. ； 46 ； 1977 ； 779 2) Einhom； Ruppert； JLACBF； Justus Liebigs Ann. Chem. ； 325； 1902； 320 ° 131344 -97- 200848030 偶合至3-羥甲基苯基二羥基硼烷係經由標準方法進行。步驟g) 3-[3-(6-氯基σ荅吨-3-基）卞基]-2-銅基-2,3-二鼠苯弁崎唾-5-魏酸甲酯之製備步驟g)中獲得之二羥基硼烷與3-氯基-6-碘-嗒畊（製備類似 Goodman，Allan J. ; Stanforth，Stephen P ; Tarbit，Brian ; TETRAB ; Tetrahedron; EN; 55; 52; 1999; 15067-15070)之反應係類似 Goodman， Allan J. ; Stanforth，Stephen P ; Tarbit，Brian ; Tetrahedron ; 55 ; 52 ; ί 1999 ; 15067-15070 進行。步驟h) 3-{3-[6·(3-二甲胺基丙氧基）嗒畊-3-基]-苄基}-2-酮基-2,3-二氫苯并崎唾-5-魏酸甲S旨之製備係類似Heinisch，Gottfried; Langer， Thierry ; J· HeterocycL Chem. ; 30 ; 6 ; 1993 ; 1685-1690 進行。步驟i) 藉由標準方法之酸性酯分裂步驟j) 、醯胺藉由標準方法之形成（試劑TBTU/HOBt) 下列化合物以類似方式獲得：編號名稱及/或結構 LCMS 滯留時間 [分鐘]/ LCMS質量 [M+H]+/ 熔點[°C ] 131344 -98- 200848030

131344 -99- 200848030

實例9 {3-[6-(l-羥乙基）-2-酿I基苯并崎唑-3-基甲基]苯基}胺基甲酸 3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙酯（”Α9Π)之製備係類似下文圖式進行： 131344 -100- 200848030

使477毫克（1.02毫莫耳）p-(6-乙醯基-2-酮基-苯并哼唑-3-基甲基）苯基]胺基甲酸3-(4·曱基六氫吡畊-1-基）丙酯溶於20毫升乙醇中，並分次添加38.7毫克（1.02毫莫耳）硼氫化鈉，且冷卻。將混合物於室溫下再攪拌1小時，並以水稀釋透明反應溶液，且以二氯甲烷萃取。使有機相脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化。使用 4N二氧陸圜/HC1與醚，使產物沉澱，為二鹽酸鹽，獲得322 毫克，，A9’，；熔點 215°C ; ESI 469 (M+H); HPLC : Rt = 3.63 分鐘（方法A) 〇下列化合物係以類似方式獲得：，，A28，， {3-[5-(1_羥基-乙基）-2-酮基苯并噚嗤_3_基 1.439/469.2/140 甲基]苯基}胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡呼 (分解） -1 -基）丙酉旨 ESI ·· 469 (Μ+Η)， OH ^OXCr 丫一0 HPLC: Rt = 3.65 分鐘（方法A) 二鹽酸鹽[經由NaBH4還原作用，可得自πΑ8η] 131344 -101 - 200848030 實例ίο 3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶-2-基]-苄基}-2-酮基-2,3-二氫苯并嘮唑-5-羧酸甲酯（’’Α64π)之製備係類似下文圖式進

PPh3/DIAD THF

ΐ 步驟1 : 3-(Ν-羥基碳胺基亞胺基）苯甲酸之製備： 131344 -102- 200848030 將1382克（ΐ〇·〇莫耳）碳酸鉀分次添加至5〇〇克（3 4〇莫耳）i 虱苯甲酸在8升甲醇中，已保持於3〇〇c下之懸浮液内，並攪拌。接著在40-45t：之内部溫度下，以少量分次添加的5克 (10.0莫耳）氯化羥基銨。然後，將反應混合物於煮沸下加熱 15小時。使反應混合物在真空中蒸發，並使殘留物溶於水中，且使用37%鹽酸水溶液酸化。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥·· 3-(Njf基碳胺基亞胺基）笨甲酸，為無色結晶；熔點2〇81 ; ESI 18丨（m+h)· 步驟2 : M5-甲基-1，2,4』号二唑各基）笨甲酸之製備：將614克（3.41莫耳）3-(N-羥基碳胺基亞胺基）苯甲酸、756毫升（8.0莫耳）醋酸酐及2升醋酸之混合物，在118°c之溫度下加熱14小時。使反應混合物冷卻至6°C，並以抽氣過濾。使殘留物浴於2升水中’以抽氣渡出，及以水充分洗務。使殘留物自乙醇/水再結晶：3-(5-甲基-1，2,4-呤二唑-3-基）苯曱酸，為無色結晶；熔點225°C ; ESI 205 (M+H). 步驟3 : 3<5-甲基-1，2,4-嘮二唑各基）苯甲酸甲酯之製備：將7.83毫升（147毫莫耳）濃硫酸添加至3〇·〇克（147毫莫耳） 3-(5-曱基-1，2,4-0号一唾-3-基）苯甲酸在150毫升曱醇中之懸浮液内，並將混合物在煮沸下加熱18小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，添加水，並將固體以抽氣濾出，且以水充分洗滌：3-(5-甲基-1，2,44二唑-3-基）苯甲酸甲酯，為無色結晶；熔點 81°C ; ESI 219 (M+H) ; HPLC ·· Rt = 2.65 分鐘（方法 B)。 131344 -103- 200848030 步驟4 : 3-碳胺基亞胺基苯甲酸甲酯醋酸鹽之製備：將150毫升醋酸、15〇毫升水及50克水濕性阮尼鎳添加至 327克（1.47莫耳）3-(5-甲基-1，2,4_嘮二唑-3-基）苯甲酸曱酯在3 升甲醇中之溶液内，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化 18小時。濾出觸媒，及蒸發濾液。使殘留物溶於第三-丁基甲基醚中，加熱至起泡，並以抽氣濾出。使殘留物在真空中乾煉：醋酸3-甲氧魏基苯甲鋅，為無色結晶；熔點222。〇; 【 ESI 179 (M+H) ; HPLC : Rt = 1·40 分鐘（方法 B)。步驟5 : 3_[5-(二甲胺基亞甲基胺基）嘧啶基]-苯甲酸甲酯之製備：將2.2升剛製成之1.5Μ甲醇鈉溶液逐滴添加至259克（1.09 莫耳）醋酸3-曱氧羰基苯甲鋅與528克（1.08莫耳）雙六氟磷酸（{2-二甲基-胺基-1-[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基）二甲基-銨胺基還原酮先質”，根據C· Β· Dousson等人， Synthesis 2005，1817製成）在1升甲醇中之懸浮液内，並攪拌。 / 然後’使反應混合物溫熱至60X：，歷經40分鐘期間，並在此溫度下保持30分鐘。接著，使反應混合物冷卻至室溫，以10升二氯甲烷稀釋，且每次以5升水洗滌三次。使有機相以硫酸納脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自醋酸乙酯再結晶： 3-[5-(二甲胺基亞甲基胺基）嘧啶_2-基]-苯甲酸甲酯，為米黃色結晶：熔點 146°C ; ESI 285 (M+H) ; HPLC : Rt = 2.03 分鐘（方法 B)。步驟6 : 131344 -104- 200848030 3-(5-羥基嘧啶-2-基）苯甲酸之製備：將160毫升（2.88莫耳）濃硫酸添加至1〇3 5克（364毫莫耳） 3-[5-(二甲胺基亞甲基胺基）_嘧啶_2_基]苯甲酸甲酯在a升水中之懸浮液内，並將混合物在煮沸下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以抽氣過濾。將殘留物以水洗滌，及在真空中乾燥：3_(5_經基嘧啶_2_基）苯甲酸，為褐色結晶，炼點 293-295。(：； ESI 217 (M+H) ; HPLC : Rt = 3.25 分鐘（方法C)。步驟7 : 3-(5-經基。密咬-2_基）苯甲酸曱醋之製備：將32·7毫升（445毫莫耳）二氯化亞硫醯添加至88 〇克（366毫莫耳）3-(5-羥基嘧啶_2_基）苯甲酸在14升甲醇中之懸浮液内，並將混合物在80°C下加熱2小時。然後添加2〇毫升（276毫莫耳）二氯化亞硫醯，且2小時後另外10毫升（138毫莫耳）二氯化亞硫醯。於各添加後，將反應混合物在8〇t：下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮至體積為約3〇〇毫升。濾出所形成之沉澱物，及在真空中乾燥·· 3-(5-羥基嘧啶冬基）苯甲酸曱酉旨’為褐色結晶；熔點219·2231，ESI 231 (m+h); HpLc : Rt = 3·87分鐘（方法C)。步驟8 : 3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶_2-基]苯甲酸甲酯之製備：使6.1克（26.5毫莫耳）3-(5-羥基嘧啶冬基）苯曱酸甲酯、1〇 5 克（39·8毫莫耳）三苯膦及4·76毫升（39·8毫莫耳）3_(二甲胺基）-1-丙醇在200毫升THF中，已保持於氮氣下之溶液，在冰 131344 -105- 200848030 /合中々部，接著忮忮逐滴添加821毫升（398毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯，並攪拌。在室溫下攪拌2小時後，使反應混合物在真空中蒸發。使殘留物於二氯甲烷與飽和硫酸氫鉀水溶液之間作分液處理。分離出水相，使用飽和氫氧化納水浴液调整至pH值為12 ’並以二氯甲烧萃取兩次。使有機相以硫酸納脫水乾燥，|蒸發。使殘留物於石夕膠管柱上層析’使用一氯甲烷/甲醇作為溶離劑：3_[5_(3_二甲胺基丙氧基）。密咬-2-基]苯甲酸曱酉旨，為無色結晶：㈣阶；孤316 (M+H) ; HPLC : 2.18 分鐘（方法 B)。步驟9 : {3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶：基]苯基卜甲醇之製備·· 將200毫升氫化二異丁基銘在啦中之⑽溶液，逐滴添加至12.6克_毫莫耳）3仰.二甲胺基丙氧基）哺咬_2_基]苯甲酸甲醋在200毫升THF中，已保持於氮氣下之溶液内，並擾拌’在混合物已於室溫下授拌!小時後，逐滴添加ι〇毫升飽和硫酸鈉水溶液。以抽氣濾出所形成之沉澱物，並以二氯甲烷洗務。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於乙醚與石油醚之混合物中。以抽氣攄出所形成之沉殿物，以石油趟洗務，及在真空中乾燥：{3仰-二甲胺基·丙

氧基 >密σ定-2-基]苯基}甲醇，為| & B 為…、色、、、口日日，熔點95-97°C ; ESI 288 (M+H)，HPLC · Rt = 2·35 分鐘（方法 b)。步驟10 : =仰-二甲胺基丙氧基）哺„定_2_基]_爷基叫同基_2,3_二氫苯并噚唑-5-羧酸甲酯之製備： 131344 -106- 200848030 / 將1.84克（9.5毫莫耳）2_酮基_2,3_二氨苯并号唾_5_幾酸甲㊉與4.75克㈤5毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（3毫莫耳/克^ 加至3.03克（10.45毫莫耳）{3仰_二甲胺基丙氧基）喷咬士基] 苯幻甲醇在40毫升THF中之溶液内。使此懸浮液在室溫下振盈30分鐘。使此懸浮液在冰浴中冷卻，並分次添加说克（14.25毫莫耳）偶氮二緩酸二_第三-丁_。在混合物已於室溫下攪拌24小時後’添加另外475克（1425毫莫耳）聚合體結合,三苯膦（3毫莫耳/克）與3·35克04.25毫莫耳）偶氮二羧酸一-第二-丁酯，並使混合物於室溫下再振盪24小時。過濾反應混合物，使濾液蒸發至乾涸，及使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，獲得料7毫克"A64” ；熔點125t：，ESI: 463 (m+h);

Rt = 3.07分鐘（方法c); WNMR (DMSO-d0，5 以 ppm 表示）：636 (s，2H)，8 331 ⑼，1H)， 8.250 (d5 1H)? 7.806 (m5 2H)5 7.514 (m5 3H)5 5.251 (s? 2H)5 4.217 (t? 2H)? 3.829 (s，3H)，2.370 (t，2H)，2.153 (s，6H)，1.895 (t，2H)· 下列化合物係以類似方式製成。在一些情況中，使用DMF 作為/合劑，以供步驟10中之起始物質之更良好溶解。在一些惝況中，使粗產物藉預備之純化。在一些情況中，使私的化合物溶於丙酮中，並使用二氧陸圜中之4N HC1沉澱，為其鹽酸鹽。下列化合物以類似方式獲得： 131344 -107- 200848030

編號名稱及/或結構 ESI (M+M) Rt，以分鐘表不 ffA65ff 鹽酸鹽 419 2.52 (方法B) 丨’A66，， ry°J、鹽酸鹽 430 2.36 (方法B) MA67M Ύ°^〇Γ〇^ 447 2.33 (方法B) ΜΑ68Π 446 2.25 (方法B) ，，Α69Π 三氟醋酸鹽 473 2.65 (方法B) 131344 -108- 200848030

，’Α70π SOr^ 鹽酸鹽 419 2.52 (方法B) 丨，Α71，，鹽酸鹽 405 2.39 (方法B) "Α72π CIXX广三氟醋酸鹽 439 2.54 (方法B) 丨，Α73π rr0 J、 419 2.48 (方法B) ，，Α74Π 450 2.41 (方法B) ，’Α75，， 420 2.36 (方法B) 131344 -109- 200848030 ，’A76，，〇J N ^1、三氟醋酸鹽 450 2.43 (方法B) 丨丨A77，，三氟醋酸鹽 450 2.43 (方法B) f，A78，， BrXX 广 484 2.58 (方法B) 丨丨A79n ^^XTXi 448 2.28 (方法B) f,A80f, F^CXiji^0 S〇r^J 423 2.43 (方法B) 131344 110- 200848030 ，，A81ff S〇^J 439 2.56 (方法B) ，，A82，， 497 2.26 (方法B) ，丨A83丨， Λ^;>=。γ。一A、 VNJ 447 2.31 (方法B) 丨，A84” 0^O^N^° VnJ 463 2.42 (方法B) ，，A85，， 'ΧΧ>° 530 2.66 (方法B) f’A86,丨 °XX广〇一1 435 2.39 (方法B) 131344 -Ill - 200848030 ffA87ff 三氟醋酸鹽 432 2.41 (M+H) ，’A88，f 灯卜rr。鹽酸鹽 423 2.43 (方法B) ，，A89，’ 435 2.42 (方法B) ，’A90，，三氟醋酸鹽 432 2.37 (方法B) ，’Α9Γ ^ν〇α〇 0 S6r^ 489 4.27 (方法c) ，’A92f， 514 2.13 (方法B) 131344 -112- 200848030 f ，’A93’， Υ^^〇)=〇 1 鹽酸鹽 441 2.47 (方法Β) ,fA94ff 484/486 2.57 (方法Β) 三氟醋酸鹽，，A95” V'N 406 2.17 (方法Β) 三氟醋酸鹽丨，A96，， CCC^° 455 2.73 (方法Β) ，’A97，，三氟醋酸鹽 461 2.86 (方法Β) 131344 -113 - 200848030

，’A98’，三氟醋酸鹽 477 2.43 (方法B) nA99’丨 433 2.68 (方法B) ffA100ff 三氟醋酸鹽 507 2.84 (方法B) ，’Α10Γ SO^ 鹽酸鹽 441 2.60 (方法B) ，，A102f， 0c;>=。"j、鹽酸鹽 423 2.52 (方法B) 131344 -114- 200848030 丨，Α103π ο 484 2.07 (方法B) ，’Α104，， 474 ，，Α105，， 464 ，，Α106，， ?°ζ^ΧΤ^ 三氟醋酸鹽 423 2.49 (方法B) ，，Α107，，三氟醋酸鹽 464 2.59 (方法B) ，，Α108Π CX^° Sor^ 440 131344 -115- 200848030 實例11

3-{3-[5-(2-二甲胺基乙氧基），啶_2_基详基}_5-甲基_3i^号唑

步驟e:

步驟a : [3-(5-漠基0密唆-2-基）苯基]曱醇之製備：

將750宅克（0.65宅莫耳）肆（三苯膦）把添加至6.η克（2ΐ·5毫莫耳）5-溴基-2-碘基嘧啶、3.91克（25.7毫莫耳）3-(羥甲基）苯二羥基硼烷及9.11克（42.9毫莫耳）磷酸三鉀三水合物在12〇毫升二氧陸圜與14毫升水中，已保持於氮氣下之溶液内，並將混合物在90 C下授掉18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加第三-丁基甲基醚與水，並經過矽藻土過濾此混合物。分離出濾液之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑。 131344 -116- 200848030 產物.2·49 克，熔點 ii4-117°C ; ESI : 265，267 (M+H) ; HPLC :

Rt = 2·51分鐘（方法B)。步驟b : 溴基喂咬-2_基）苄基]_5_甲基-3H4唑并_[4,5姊比啶么酮之製備：使283毫克（1.87 *莫耳）5-甲基-3H-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、 500宅克（1.87毫莫耳）（3-羥甲基苯基 >胺基甲酸…甲基六氫吡畊-1·基）丙酯及943毫克（2.83毫莫耳）聚合體結合之三苯膦 (3耄莫耳/克）懸浮於15毫升DMF中，並使混合物振盪3〇分鐘。接著添加665毫克（2.83毫莫耳）偶氮二羧酸二·第三_丁酯。使反應混合物在室溫下振盪。過濾反應混合物，將殘留物以THF洗滌，及蒸發濾液。使粗產物藉預備之HpLC純化；ESI : 399 (M+H) ; Rt = 3.12 分鐘（方法 B); 1H-NMR (DMSO-d6，（5 以 ppm 表示）：9 〇8 (2H，s) ; 8 4〇 (1H，的； 8.29(lH，m)，7.65 (lH，d); 7.51-7.60 (2H，m); 7.05(lH，d); 5.11 (2H， s) ; 2.46 (3H，s). 步驟c : 2-(3-((5-甲基-2-酮基嘮唑[4,5七]吡啶-3(2H>^ 甲基）苯基）嘴啶 -5-基-5-二經基卿燒之製備：將374耄克（1.47毫莫耳）雙（品吶可基）二與334毫克（3·4〇毫莫耳）醋酸鉀添加至500毫克（U3毫莫耳）3_[3-(5_溴基嘧啶 -2-基）爷基]-5-甲基-3Η-噚唑并[4,5-b]p比啶-2-酮在25毫升DMF中之懸净液内，並將混合物在70°C及氮氣下加熱。在混合物已於此度下授拌15分鐘後，添加82毫克（012毫莫耳）氯化 131344 -117- 200848030 雙（三苯膦）鈀（II)，並將反應混合物在7〇°C及氮氣下攪拌18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加至冰水中，並攪拌30分鐘。以抽氣濾出所形成之固體，及在真空中乾燥。使產物進一步反應，無需進一步純化；ESI : 363 (M+H) ; Rt = 2.45分鐘（方法B)。步驟d : 3-[3-(5-經基吻σ疋_2_基）+基]-5-甲基-3Η-^ σ坐并-[4,5-b]p比咬-2-酮之製備：

將419毫克（4·2宅莫耳）過删酸鈉添加至毫升thf與1〇毫升水中之500毫克（1.40毫莫耳）2-(3-((5-甲基-2-酮基崎唑[4,5-b] 叶匕唆-3(2H)-基）甲基）苯基）π密啶_5-基-5-二羥基硼烷内，伴隨著冰冷卻，並將混合物在室溫下攪拌2小時。經過矽藻土以抽氣過濾反應混合物。將濾液以二氯甲烷重複萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物進一步反應，無需進一步純化，ESI : 335 (M+H) ; Rt = 2.71 分鐘（方法 b)。步驟e : 3-{3-[5·(2-二甲胺基乙氧基）σ密啶冬基]爷基卜孓甲基号唑并 [4,5-b]p比口定-2-酉同之製備：將100毫克（0.3毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（3毫莫耳克）與30微升（0.3毫莫耳）2•二甲胺基乙醇連續添加至67邊克（0.2 «莫耳）3_[3_(5_羥基嘧啶_2_基）爷基]_5_甲基_扭_噚唑^ [4,5帅比咬_2_酉同在3毫升卿中之懸浮)夜内。㈣添加㈣ ^•30毫莫耳）偶氮二敌酸二-第三-丁醋。使反應混合物乂至溫下振盪18小時。添加另外1⑻毫克（0.3毫莫耳）聚合體矣 131344 200848030 合之三苯膦（3耄莫耳/克）與69毫克（〇·3〇毫莫耳）偶氮二羧酸二-第三-丁醋，並使混合物在室溫下振盪18小時。隨後添加另外100宅克（0.3毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（3毫莫耳/ 克）、69毫克（0.30毫莫耳）偶氮二羧酸二_第三叮酯及3〇微升 (〇·3宅莫耳）2_二甲胺基乙醇，並使混合物在室溫下振盪18 小時。過濾反應混合物，使濾液在真空中蒸發，及使殘留物於砍膠上藉管柱層析純化，獲得”A1〇9”。使粗產物藉預備之 HPLC 純化；ESI : 406 ; HPLC : Rt = 2.31 分鐘（方法 B); i 1 H-NMR (DMSO-d6，6 以 ppm 表示）：8 69 (2H，b) ; 8.34 (1H，b); 8.23-8.27 (1H，m) ; 7.65 (lH，d); 7.48-7.52 (2H，m); 7.05 (lH，d); 5.102 (2H，s) ; 4_56 (2H，t) ; 2·89 (6H，b) ; 2.51 (重疊之 2H, b) ; 2·49 (3H，s). 下列化合物係以類似方式製成。在一些情況中，使標的化合物溶於丙酮中，並使用二氧陸圜中之4N HC1沉澱，為其鹽酸鹽。編號名稱及/或結構 ESI (M+M) Rt，以分鐘表示，，A110’， 444 2.45 (方法B) 丨’Α11Γ 446 2.45 (方法B) 131344 -119- 200848030 / ffA112ff 2.37 (方法B) ，，A113，， 446 2.44 (方法B) ’，A114，， S〇r^J 三氟醋酸鹽 509 2.68 (方法B) ，，A115n 393 ，，A116丨丨 XXj^。 448 ，’A117’， 447 131344 -120- 200848030 f

實例12 3-{3-[5-(2,3-二羥基丙氧基）嘴啶_2_基]爷基}_5_甲基_3Η-嘮唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（’’Α120”）之製備係類似下文圖式進行： JOcx〇

-Oq^o

"A120m

K 將37宅克（0.34耄莫耳）3_氯基_丨，2_丙二醇與156毫克（〇牝毫莫耳）碳酸铯添加至3毫升丙酮中之67毫克（〇 2毫莫耳） 3-[3-(5-經基-嘧啶-2-基芹基]_5_甲基_3Η_噚唑并[4,5七]吡啶_2_酮内。將反應混合物於室溫下授拌16小日寺，接著過濾，將殘留物以丙酮沖A，並使濾、液在真空中蒸發。使殘留物藉預備之 HPLC 純化；ESI: 4〇9，HPLC: Rt = 25〇分鐘（方法 b)。下列化合物係以類似方式製成。在一些情況中，使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化。在-些情況中，使標的化合物溶於丙晒中，技栋闲-翁咏问丄五使用一乳陸S中之4N HC1沉澱，為其鹽

酸鹽。 I 131344 -121 - 200848030 編號名稱及/或結構 ESI (Μ+Μ) Rt，以分鐘表不，，Α12Γ 420 ，，Α122，，，，Α123Π J〇C^° JWy 450 f，A124，，众ζ^〇τΎΧ) 460 實例13 5-甲基·3-{3-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）嘧啶-2-基]-苄基}-3H』号唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（’’A125”）之製備 13.1 3-(5-胺基嘧啶-2-基）苯甲酸甲酯之製備 131344 -122- 200848030

使65.4克（274 φ莫耳）3_碳胺基亞胺基苯甲酸甲醋懸浮於卿毫：甲醇中，並添加m克(274毫莫耳)胺基_先質。將102笔升（548毫莫耳）在甲醇中之3〇%甲醇納溶液逐滴添加至此懸浮液中。溶液形成。將其在6〇t之内部溫度下攪摔1小^。在混合物已冷卻至室溫後，逐滴添加另外20毫升在甲醇中之30%甲醇納溶液，並將混合物在听下授掉工小夺在此σ物已冷部至室溫後，以抽氣據出所形成之沉殿物，使殘留物懸浮於1升水中，並將此懸浮液於室溫下授掉 30分鐘。以抽氣濾出沉澱物，及在真空乾燥箱巾，於紅c 下乾燥；產量·· 68.5克’· HPLC: Rt = 2·〇3分鐘(方法Β);職8 : 285 (M+H). 使1〇·2克（35.9毫莫耳）3-[5仁甲胺基亞甲基胺基 >密咬么基]苯甲酸甲醋懸浮於！升甲醇中。逐滴添加5·3毫升（_毫莫耳）發煙硫酸，伴隨著溫和冷卻（約5_1{)t：)(注意強烈地放熱反應）。當完成添加時，首先，將混合物在室溫下檀拌30 分鐘’接著在88°之油浴溫度下。反應、係藉肌以測。2〇小日禮’使透明暗貫色溶液蒸發至乾涸。使殘留物溶於_ 毫升醋酸乙醋中’且以2 X 15〇毫升1N Na〇H與2 X 1Ν Ηα洗 131344 -123 - 200848030 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發；產量·· 3克；HPLC : Rt = 2.17 分鐘（方法 B) ; LC-MS : 300 (M+H). 13.2 {3-[5-(4_甲基六氫吡畊^•基）σ密啶_2_基]苯基卜甲醇之製備：

ρ-Ο-Ο 使2.5克（10.9笔莫耳）3-(5-胺基嘧咬-2-基）苯甲酸曱酯溶於 10宅升NMP中，並添加2·59克（18·5毫莫耳）碳酸鉀與％克 (18.5笔莫耳）雙（2-氣乙基）乙胺鹽酸鹽。將此懸浮液在丨2〇。〇及氬大氣下攪拌15小時。接著，將混合物於14〇它下再攪拌 12小日守於冷卻至至溫後，將反應混合物於150毫升水中攪拌。經過矽藻土以抽氣濾出所形成之沉澱物，並拋棄。使用32% NaOH將濾液調整至ρΗ = 14。將稍微混濁溶液以2 X 200毫升醋酸乙酯萃取。以飽和氣化鈉溶液洗滌合併之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸，並在真空中乾燥。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：86〇毫克； HPLC : Rt = 2.11 分鐘（方法 B) ; esi : 313 (Μ+Η)· 使860毫克（2.75毫莫耳）345-(4_甲基六氫吡畊+基）嘴啶一& 基]-苯甲酸甲酯溶於16毫升thf中，並在室溫下，逐滴添加 13.8毫升（13.8毫莫耳）在THF中之舰氫化二異丁基鋁，且將反應混合物於室溫下攪拌丨小時。逐滴添加另外ΐ3·8毫升 131344 -124- 200848030 (、毫莫耳)在THF中之1M氫化二異丁基鋁，並將反應混合 ;至Μ下授拌1小時。將3毫升飽和硫酸鈉溶液添加至反 ^ a物中，伴隨著冰冷卻。將二氯甲烧添加至膠狀混合物中：、彳後，將其攪拌30分鐘，並過濾。使濾液以硫酸鈉脫水乾k，及蒸發。產量：3〇〇毫克黃色固體。使產物進一步反應，無需進一步純化；HPLC :丨.68分鐘（方法B) ; ESI : 285 (M+H). 13.3 5-甲基_3_{3-[5-(4-甲基六氫吡畊-μ基）π密啶：基；基卜3H_ ’嗅并[4,5-b]峨咬-2-酮之製備：

使67耄克（0.44毫莫耳）5-甲基-3H-噚唑并[4,5_b>比啶冬酮和 ⑵毫克（0.44毫莫耳）{3-[5-(4-甲基六氫吡畊基）哺啶-2•基]苯基}甲醇與222毫克（〇·67毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（每克約3耄莫耳三苯膦）一起懸浮於5毫升DMF中，並使混合物在至/篮下振盪30分鐘。添加156毫克（0.67毫莫耳）偶氮二敌酸二-第三-丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。過濾反應混合物，蒸發殘留物，及使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化’獲得 67 宅克 ’’A125’，； HPLC : Rt = 2.26 分鐘（方法 b) ; £si · 418 (M+H)； W-NMR (DMSO-d6，5 以 ppm 表示）：8·58 (2H，s) ; 8·30 (1H s) · 8·21 (1H，d) ; 7.65 (1H，d) ; 7.42-7.49 (2H，m) ; 7.06 (1H，d) ; 5.09 (2H: s) ; 2.48-2.52 (重疊之 8H，m) ; 2.47 (3H，s) ; 2.25 (3H，s). 131344 -125 - 200848030 實例14 5-曱基-3-{3-[5-(4-甲基六氫p比畊小基），咬基]基卜3H-崎唑并[4,5七]吡啶-2-酮（"A126”）之製備 14.1 4-[2-(3-經甲基苯基）鳴咬-5-基]-六氫外匕P井小魏酸第三-丁酯之製備：

使3.2克（13.95毫莫耳）3-(5-胺基嘧啶-2-基）苯甲酸甲酯溶於 80毫升NMP中，並添加4.73克（25.96毫莫耳）雙（2-氯乙基）-氯化銨與3.13克（23·73毫莫耳）碳酸鉀。將此懸浮液在130。〇及氬大氣下攪拌7天。過濾反應混合物，並將濾液於1升乙醚中攪拌。於此方法中，使殘留物沉積，為油狀物。分離出有機相，並拋棄。將5〇〇毫升醋酸乙酯與200毫升飽和碳酸氫納溶液添加至殘留物中，分離出有機相，且將水相以5〇〇毫升醋酸乙酯再一次萃取。合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物進一步反應，無需進一步處理；產量： 2.4 克；HPLC : Rt = 2.07 分鐘（方法 B) ; ESI ·· 299 (M+H). 使2·4克（5.4毫莫耳）3-(5-六氫吡畊-1-基嘧啶-2-基）苯曱酸甲酯溶於15毫升DMFf，添加2 98克（216毫莫耳）碳酸鉀與μ 131344 -126- 200848030 亳升（7·0毫莫耳）二碳酸二-第三-丁酯，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，及蒸發濾液。使殘留物溶於200毫升醋酸乙酯與50毫升飽和碳酸氫鈉溶液中。分離出有機相，並以50毫升IN HC1洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：1.1克； HPLC : 3.18 分鐘（方法 B) ; ESI : 399 (M+H). 使862毫克（2.16毫莫耳）4-[2-(3-甲氧羰基苯基）嘴啶-5-基]六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯溶於15毫升THF中，並在室溫下，添加10.8毫升（10·8毫莫耳）在THF中之1M氫化二異丁基鋁。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將3毫升飽和硫酸鈉溶液添加至反應混合物中，伴隨著冰冷卻。將30毫升二氯曱烷與5毫升甲醇添加至膠狀混合物中，然後，將其攪拌1〇分鐘，並經過矽藻土以抽氣過濾。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並過濾，且蒸發濾液。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：677毫克4-[2-(3-羥甲基苯基）嘧啶净基]六氫吡畊小羧酸第三-丁醋，HPLC : 2.66 分鐘（方法 β) ; ESI : 371 (Μ+Η). 14.2 131344 127- 200848030

5-甲基-3-[3-(5-六氫吡畊+基嘧啶冬基）窄基]_3H•崎唑并μ七] 叶匕σ定-2-顯I之製備·· 步驟a : 使67笔克（〇·44毫莫耳）5-甲基_3H_嘮唑并[4,5七风啶_2•酮和 163毫克（0·44毫莫耳）4_[以3_羥曱基苯基鴻啶基]六氫吡畊小羧酸第三-丁酯與222毫克（〇·67毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（每克約3¾莫耳三苯膦）一起懸浮於5毫升DMF中，並使此合物在室溫下振盪3〇分鐘。添加156毫克（〇·67毫莫耳）偶氮一羧酸二·•第二-丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。過濾反應混合物，蒸發殘留物，及使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化。產物· 80宅克；HPLC ·· Rt = 3.10分鐘（方法Β); ESI : 503 (M+H)，403 (M-Boc+H). 步驟b : 使80宅克（0.16 4:莫耳）4-{2-[3-(5-甲基-2-g同基p号唾[4,5-b]外匕 131344 -128- 200848030 啶-3-基甲基）苯基]嘧啶-5-基}六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯溶於 6毫升乙腈中，並添加6毫升在二氧陸圜中之4M HC1。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及蒸發。使殘留物溶於水與醋酸乙酯中，並使用NaOH將水相調整至pH 12，且以醋酸乙酯與二氯甲烷萃取。合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及藉管柱層析純化。產量：44 毫克 ’’A126” ； HPLC : Rt = 2.23 分鐘（方法 B) ; ESI : 403 (M+H).

下列化合物以類似方式獲得：

131344 -129- 200848030

N-丙基-3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶丨基伴一紅# , 」下I }-2_酮基 _2,3·二虱笨并呤唑_5_羧醯胺鹽酸鹽（，，A49”）之製備 , ♦ 似下文圖式進行：

步驟a : 3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）.密啶_2·基]爷基卜2-g同基·2,3-二氣笨并噚唑-5-羧酸鹽酸鹽之製備：使886毫克（1.92毫莫耳）3-{3-[5-(3-二曱胺基丙氧基）。密σ定基]-爷基卜2-酮基-2,3-二氫苯并崎β坐-5-緩酸懸浮於18毫升水中，並添加18毫升濃HC1。將反應混合物在130°C下攪拌2小 131344 •130- 200848030 及進一步時。使反應混合物蒸發至乾涸，在真空中乾燥反應，無需進一步純化；產物：ι·〇克產物係呈其鹽酸鹽之形式。 ESI ·· 449 (M+H)，Rt = 2.77 分鐘（方法 C)。步驟b : N_丙基_3_{3_[5_(3_二甲胺基丙氧基）嘧啶_2_基]-苄基}么嗣基 -2,3-二氫苯并4。坐竣醯胺鹽酸鹽之製備·

使485毫克（1毫莫耳）3_{3仰_二甲胺基丙氧基）脅咬-2_ 基]-字基}-2-酮基-2,3_二氫苯并，号唾领酸鹽酸鹽溶於4毫升 DMF中，並添加387毫克（2毫莫耳）聰、139毫克（丨毫莫耳） H〇m及516微升（5毫莫耳）N甲基嗎福味。接著添加71毫克 (1.2毫莫耳）丙胺，並將反應溶液於室溫下授拌3天。隨後，將反應混合物添加至水中，並以二氯甲烧萃取。使有機相以硫酸納脫水乾燥，蒸發至乾酒，及切膠上藉管柱

純化。使產物溶於甲醇中，添加含喊Ηα，並使混合物蒸於至乾涸，獲得349毫克，，Α49，，鹽酸鹽； X ESI49〇(M+H);HPLC:Rt = 267 分鐘（方法 c); H NMR (DMSO-d6，δ 以 ppm 表示）：8 658 & 2h)，8 撕⑽ 8.320 (s，1Η)，8·260 (m 1H、7 ' ，），·746 (d，1Η)，7.701 (dd，1Η)，7.520 (d，2Η、 =7 = 5.197 (s，2H)，㈣9 & 2h), 3 训⑽ 4H)，21 ⑷ 2-211 (m,2H), 1.517 (m,2H), 〇.867 (, 3H) )， :列化合物係以類似方式製成。在一些情物精預備之HPLC純化。粗產 131344 -131- 200848030

編號結構 ESI (M+M) Rt，以分鐘表示，’A127，， 463 2.21 (方法B) ,!A128ff n^y〇\J〇 ° 鹽酸鹽 516 4.05 (方法c) ，’Α129Π 鹽酸鹽 3.63 (方法C) ，’Α130，’ H ? 门1 鹽酸鹽 502 3.89 (方法C) ，，Α13Γ λΑ"又。χτ ° 鹽酸鹽 489 3.81 (方法c) 131344 -132- 200848030 丨’A132” 450 ”a133” 491 ，丨 A134’， HO^UCXn^0 V、n 463 ，，A135，’ H V、J 504 ，，A50f，、^°χχσ H^O ，，Α5Γ H^O 1 131344 133 - 200848030

3-{3-[5-(3_二甲胺基丙氧基㈣啶_2_基]爷基卜6仆輕乙基）_犯苯并喝唑-2-酮（"A136”）之製備係類似下文圖式進行：

步驟a : 6-(1·羥乙基）_3H-苯并崎唑-2-酮製備：使2.5克（14.1毫莫耳）6-乙醯基-3H-苯并崎唑冬_溶於15〇晕升甲醇中，並將混合物與2.5克鈀/活性碳（5%)於氫大氣下一起攪拌5小時。以抽氣濾出觸媒，且以甲醇沖洗。使濾液蒸發至乾涸，及在真空中乾燥。步驟b : 3-{3-[5·(3-二甲胺基丙氧基）嘴啶基忤基}各(1羥乙基）姻-笨并巧ϋ坐之製備： 131344 -134- 200848030 將94毫克（0.52毫莫耳）6-(1-羥乙基>3H-苯并嘮唑_2-酮與 261宅克（〇·78毫莫耳）聚合體結合之三苯膦卩毫莫耳/克）添加至150毫克（0.52毫莫耳）{3-[5-(3_二甲胺基丙氧基）哺啶1 基]苯基}甲醇在6毫升THF中之溶液内。使此懸浮液在室溫下振盪30分鐘。將212毫克（0.90毫莫耳）偶氮二羧酸二-第三_ 丁酯添加至此懸浮液中。在混合物已於室溫下振盪24小時後，添加另外261毫克（〇·78毫莫耳）聚合體結合之三苯膦（3 笔莫耳/克）與212毫克（〇·9〇毫莫耳）偶氮二羧酸二_第三叮 f 酯，並使混合物於室溫下再振盪24小時。過濾反應混合物，使濾液瘵發至乾涸，及使殘留物藉預備之HpLC純化，獲得 33¾ 克’’A136”三氟醋酸鹽；ESI: 449 (M+H); Rt = 22〇分鐘（方法B); H NMR (DMSO-d6，5 以 ppm 表示）·· 9 42 (1H，b) ; 8 65 (2H，s);

8.30(lH，b), 8.26 (lH，m); 7.48-7.53 (2H，m); 7_33(lH，s); 7.15 (2H， d) ’ 5·17 (1H’ b) ’ 5.13 (2H，s) ; 4.72 (1H，m) ; 4·27 (2H，t) ; 3·26 (2H 下列化合物係以類似方式製成··

131344 -135 - 200848030 實例Π [(6氣基-2·綱基苯并噚唑_3_基甲基）苯基]_乙酿胺 (”A138”）之製備係類似下文圖式進行··

••A138·，

使300毛克（1·〇9宅莫耳）3<3-胺基苄基）木氯基-犯_苯并嘮坐2酮，合於3笔升四氫呋喃中，添加134微升（ι·42毫莫耳）醋酸酐與303微升(2·18毫莫耳)三乙胺，並使混合物在室溫下召置2小日寸於此段期間内，沉澱物形成。將反應混合物以水稀釋，並使用抽氣濾、出沉殺物，且以水絲。將殘留物以醚研衣，以抽氣濾出，及乾燥，獲得2D毫克”AIM” ；熔點 2〇9-21〇°C ; ESI : 317 (Μ+Η) ; HPLC : Rt = 4.43 分鐘（方法 c); H_NMR (DMSO-d6，（5 以 ppm 表示）：9 92〇 ⑽，1H)，7 573 ㈣，邱， 7.483 (sb，1H)，7.272 (m，2H)，7.173 (d5 1H)，7_051 (d，1H)，5.015 (s，2H)， 2·〇〇1 (s，3H). ’ 實例18 HH6-氣基-2-酮基苯并噚唑各基甲基）苯基]各[3_⑷甲基六氫吡畊-1-基）丙基]脲（"A139”）之製備係類似下文圖式 ^ .nh2 疋仃·

Ά139Π 口咢使300毫克（1·09毫莫耳）3-(3_胺基苄基）各氯基_3Η•笨并 131344 -136- 200848030 唑-2-酮溶於6毫升乙腈中，添加227毫克（1.09毫莫耳）氯曱酸4-硝基苯酯與88微升（1.09毫莫耳）吡啶，並將混合物在室溫下攪拌40分鐘。接著添加381毫克（2.73毫莫耳）碳酸鉀與 174微升（1.64毫莫耳）1·(3-胺基丙基）-4-甲基六氫吡畊，並將混合物在7(TC下攪拌24小時。將反應混合物倒入50毫升水中，及以3x 100毫升二氯甲烷萃取，且使合併之二氯甲烷相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化。使產物溶於甲醇中，添加含醚鹽酸，並使混合物蒸發至乾涸。使此鹽自甲醇/醚結晶，以抽氣濾出，及乾燥，獲得256毫克ΠΑ139Π二鹽酸鹽；熔點246°C ; ESI : 458 (M+H) ; HPLC : Rt = 2.80 分鐘（方法 C); 1H-NMR (DMSO-d6，（5 以 ppm 表示）：8.868 (sb，1H)，7.594 (d，1H)， 7.361 (m，2H)，7.265 (m，1H)，7.188 (m，2H)，6.906 (d，1H)，6.499 (sb，1H)， 4-981 (s，2H)，3.888-3.218 (m，6H)，3.153 (d，4H)，2.821 (sb5 3H)，1.857 (sb，2H). 下列化合物係以類似方式製成：

編號名稱及/或結構 ESI (M+M) Rt，以分鐘表不 tfA140ff jOXCrV—1 三氟醋酸鹽 403 2.91 (方法C) 熔點182°C 實例19 Ν-[3-(6·氯基-2-酮基苯并吟唑-3-基甲基）苯基]-NH2-二甲胺 131344 -137- 200848030

步驟a : 乙基N-[3-(6-氯基-2-酮基苯并十坐_3_基f基）苯基]_草醯製備：使3〇〇毫克⑽毫莫耳）3伽基爷基）_6氯基_犯苯并。号。坐-2-酮懸浮於3毫升=氯甲院與115微升⑽以”❹ 中。接著添加124微升_毫莫耳）氣甲醯基甲酸乙酯，並將混合物在室溫下授拌30分鐘，於此段期間内，透明溶液形成。践合物以二氣甲燒稀釋，以1N鹽酸，然後以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及蒸發至乾涸。使產物直接地進一步反應’無需進-步純化；產物：柳^;Esi:375 (M+H); HPLC : 4.32 分鐘（方法 c)。步驟b : 氯基基苯并.坐_3_基甲基）苯基]-叫二甲胺基乙基）草醯胺之製備·· 使408宅克（1.09毫莫耳）乙基叫(6'氯u酉同基苯并崎唑 131344 138 - 200848030 各基:基)-苯基]草酸胺懸浮於2g毫升乙醇中，添加i33㈣ (1_20笔莫耳)N，N_二甲基乙二胺，並將混合物在室溫下攪拌 48小時。以抽氣濾出沉殿物，以乙醇，然後以酸洗務，及乾燥。使粗產物懸浮於甲醇中，並添加含醚鹽酸，在此段 J間内貝貝上透明溶液短暫地形成，此鹽直接自其再一次結晶析出。以抽氣濾出沉澱物，以少量甲醇，接著以醚洗滌，及乾燥，獲得292毫克”A141，，鹽酸鹽；熔點273。〇 ; esi 417 (M+H) ; HPLC : Rt = 3·09 分鐘（方法 c); 1 H-NMR _SO-d0，δ 以 ppm 表示）：1〇 667 (s，1H)，9 99〇 ⑼，ih)， 7.797 (m，2H)，7.617 (d，1H)，7.373 (t，1H)，7.266 (m，1H)，7.196 (m，2H)， 5.061 (s，2H)，3.557 (m，2H)，3.233 (t，2H)，2.798 (s，6H). 實例20 N-(4-二甲胺基丁基）-2-[3-(5-曱基_2、酉同基吟唑44,54]吡啶各基甲基）苯基]嘧啶-5-羧醯胺（"A142”）之製備係類似下文圖式進行：

131344 -139- 200848030 使1克（3.88宅莫耳）2-(3-羥甲基苯基）π密啶各羧酸乙酯溶於 40笔升THF與4宅升水中，並添加372毫克（15 5毫莫耳）氫氧化鋰。使反應混合物回流4小時。接著藉蒸餾移除THF，使用IN HC1將溶液調整至PH 5，並以抽氣濾出固體，在真空中乾燥，且直接進一步反應，無需進一步純化。ESI : 231 (M+H) ; Rt = 1.98 分鐘（方法 B)。步驟b : 使1_4克（6·08毫莫耳）2-(3-羥曱基苯基），啶_5-羧酸溶於8毫升THF與2毫升DMF中，並添加ι·36毫升（12.2毫莫耳）4-曱基嗎福啉、1.77克（9.12毫莫耳）EDCI及1.10克（7.91毫莫耳） HOBt。添加919宅克（7.91宅莫耳）n，N-二甲胺基丁胺，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發反應溶液，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並將混合物以IN NaOH與飽和NaCl溶液洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使粗產物進一步反應，無需進一步純化。 ESI : 329 ; HPLC : Rt = 1·81 分鐘（方法 b)。步驟c : 如上述，起始物質在Mitsunobu反應中之反應，獲得"Α142，，； ESI : 461 (M+H) ; Rt = 2.32 分鐘（方法 B) ; 1 H-NMR (DMS〇-d6，（5 以 ppm 表示）：9·24 (2H，s) ; 8.81 (1H，t); 8·51 (1H，s) ; 8·38 (1H，d); 7·66 (1H，d) ; 7.54-7.61 (2H，m) ; 7.06 (1H，d) ; 5.14 (2H，s) ; 2_51 (重疊，6H，b) ; 2·48 (3H，s) ; 2.23 (2H，t) ; 1·57 (2H，m) ; 1.47 (2H，m). 實例21 5-甲基-3-[3-(3-甲基-6-酮基-6H-嗒畊-1-基）-芊基]-3H-嘮唑并 131344 -140- 200848030 [4,5-b]吡啶-2-酮（"A143”）之製備係類似下文圖式進行：

於Mitsunobu條件下，5-甲基-3H-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-ig與（3-峨本基）-甲酉予之反應’獲得3-(3-破基4基）-5-甲基-3Η-ρ号唾并 [4,5-b]吡啶-2-酮；ESI : 367 (M+H). 步驟b : 將14.3毫克（0.08毫莫耳）碘化銅（〗）、76毫克（〇 55毫莫耳）碳酸舒及11毫克（0.08宅莫耳）8-經基峻琳添加至184毫克（〇 5〇毫莫耳）3-(3-蛾基苄基）-5-甲基-3H-呤唑并-[4,5-b>比啶-2-酮與 55.1宅克（〇·5耄莫耳）6-曱基塔p井-3(2H)-酉同在2毫升DMF中之溶液内’並將混合物在120°C下加熱24小時。使反應混合物冷卻，並添加10%氨水溶液與醋酸乙酯。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使殘留物在醋酸乙酯中起泡，以抽氣濾出，且以醋酸乙酯洗滌。使殘留物在真空中乾燥，獲得 ’’A143”，ESI 349 (M+H). 實例22 5-甲基-3-[3-(5-甲基口比咬-2-基）芊其1扣-,, 疋丞）下I 亏唑并[4,5_b]吡啶-2· 酮（"A144”）之製備係類似下文圖式進行： 131344 -141 - 200848030

將92宅克（0.08毫莫耳）肆（三苯膦）妃添加至8奶毫克⑷〇毫莫耳）磷酸三鉀、344毫克（2·〇毫莫耳）2-溴基；甲基毗啶及 ί 304宅克（2.0耄莫耳）3_輕甲基苯二羥基硼烷在12毫升二氧陸圜與1毫升纟中，已保持於氮氣下之懸浮液内，並將混合物在煮沸下加熱，且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於水與醋酸乙醋之間作分液處理。使有機相以硫酸納脫水乾燥，及蒸發，並使殘留物於石夕膠管柱上層析，使用二乳甲烷/甲醇作為溶離劑：[3_(5•甲基吡啶-2-基）苯基]甲醇，為帶黃色油；ESI 200. 步驟b : " 於廳刪^條件下，[3-(5-甲細卜定_2_基）苯基]甲醇與5•甲基_3H_P号唾并[4,5姊比。定·2_酮之反應，獲得所要之5-曱基 -3-[3-(5-甲基咐咬_2_基）爷基]_3Η+坐并[4,5_b卜比咬邱，观 332 (M+H). 5-甲基婚㈣_5_基τ基）_3H十坐并㈣风咬士嗣 (ΠΑ145”）係以類似方式製成： 131344 -142- 200848030

5-甲基-3-[3-(4_六氫p比口井_1_基口密咬-2-基）节基]_扭^ 、, 亏σ坐弁

將經由56毫克（0·08毫莫耳）氣化雙（三苯膦）鈀⑻與3.0毫克（0.08宅莫耳）硼氫化鈉在0.4毫升THF中反應，於55°C下製成之觸媒溶液，添加至849毫克（4.0毫莫耳）磷酸三鉀、598 131344 -143 - 200848030 毫克（2·0毫莫耳）4-(2·氯基口密口定冰基）六氣口比呼]遗酸第三丁酉旨（按W〇 _04225中所述製成）及304毫克（2·0毫莫耳）3老甲基苯二經基钱在12毫升二氧陸圜與巧升水中，已保持於氮氣下之懸浮液内。將反應混合物在97。。下攪拌以小時。使反應混合物冷卻，並於水與醋酸乙醋之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，並使殘留物於石夕膠管柱上層析，使用二氯甲垸/甲醇作為溶離劑·· 4仰_ 經甲基苯基）哺啶-4-基]六氫吡畊小羧酸第三_丁 g旨，為帶| 色固體；ESI 371. ^ 步驟b : 一將118毫克（0.582毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙醋添加至144 耄克（0.388毫莫耳）4-[2-(3-羥甲基苯基）嘧啶_4_基] «第三-丁…毫卿毫莫耳甲基_3= -[4,5-b]吡啶-2-酮及153毫克（〇_582毫莫耳）三苯膦在3毫升ΤΗ]ρ 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發混合物，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷^醇作為溶離劑；ESI503 (M+H). 步驟c : 將1.3毫升在二氧陸圜中之4N HC丨添加至7〇毫克（〇14毫莫耳）4-{2-[3-(5-甲基-2-嗣基4哇[4,5七风啶_3_基甲基）苯基]•哺咬冰基}六氫咐呼-1-羧酸第三-丁酯在1毫升二氧陸圜中之溶液内’並使混合物在室溫下留置18小時。使反應混合物於水與醋酸乙醋之間作分液處理。使用1N Na〇H將水相調整至 pH值為14，且以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾 131344 -144- 200848030 燥，及蒸發，獲得”A146”，為其鹽酸鹽；esi4〇3(m+h)· 實例24 5-甲基-M3-[5_(1甲基-胸^坐冰基）嗜。定_2_基]苦基}_3如号。坐并[4,5懒$ _2_酮（，，A147")之製備係類似了文圖式進行：

將425笔克（2_〇耄莫耳）磷酸三鉀三水合物與56·2毫克价⑽ 毫莫耳）雙（三苯膦）氯化鈀添加至397毫克（1•⑻毫莫耳） 3-[3-(5-漠…密啶·2_基）爷基]_5_甲基_3Η_噚唑并[4,5_b]吡啶_2_酮與 229毫克（U0毫莫耳）μ甲基斗(4,4,5,5_四甲基_13,2_二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑在10毫升U_二甲氧基乙烷中，已保持於氮氣下之溶液内，並將混合物在肋它下攪拌18小時，於此段期間内，灰色沉澱物形成。將反應混合物以水稀釋，及過濾。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氣甲烷/曱醇作為溶離劑，獲得”A147”，ESI : 399 (M+H). 實例25 3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）σ密啶-2_基节基卜5仆甲基.吡唑斗基）-3Η^号唑并[4,5-b]吡啶_2-酮（”Α148”）之製備係類似下文圖式進行： 131344 -145- 200848030

將425毫克（2.0毫莫耳）磷酸三鉀三水合物與56 2毫克（〇〇8 毫莫耳）雙（三苯膦）氯化鈀添加至484毫克（1.00毫莫耳）5_溴基-3-{3-[5-(3-二曱胺基丙氧基 >密啶_2-基]爷基卜3H_p号唑并 [4>b]峨啶酮與229毫克（ΐ·ι〇毫莫耳）^曱基斗(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基）-lH-吡唑在1〇毫升丨，2—二甲氧基乙烷中，已保持於氮氣下之溶液内’並將混合物在8〇t下攪拌1M、時。以水稀釋反應混合物，及過遽。使殘留物於石夕膠管柱上層析，使用二氯甲烧/甲醇作為溶離劑，獲得 •Ά148- * ESI ： 486 (M+H). 藥理學數據

Met激酶抑制表1 化合物編號 ------- IC5 〇 (細胞檢測） ηΑΓ ~------- A ，，Α2，， A ΠΑ3，，一~——. A ，，A4 丨， J ----- A —---- 131344 -146- 200848030

f,A5M A ,fA6f, A ”A7” A ffA8ff A "A9,? A ，，A10n A ，，Α1Γ A ，’A12n A f,A13f, A ，丨 A14” A ffA15ff A ，’A16n A ’，A17” A ，，A18” A ，，A19，， A ，，A20，， A ，’Α2Γ A ffA22n A ，’A30，， A ，’Α3Γ’ A ，，A32，’ A f,A33n A nA34f, A MA35ff A ,’A36,丨 A ，，A37，， A ，，A64，， A ,fA66n A ” A67n A ，’A76n A ，’A79n A 131344 -147- 200848030 丨-Α82π — A ------ ” Α87 丨， A ” Α92π Β ”A93，f Β 丨，A95,丨 Β f,A96,f -------—-—. 一 A ”Α103” Β

IC50 : 10 nM - l //Μ = A

"M - i〇 "m = B

/:

> 10 mM = C 下述實例係關於藥劑·· 實例A :注射小玻瓶使用2N鹽酸，將100克式I活性成份與5克磷酸氫二鈉在3 升一-人瘵餾水中之溶液調整至ρΗ 6·5，殺菌過濾，轉移至注射小玻瓶中，於無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封。各注射小玻瓶含有5毫克活性成份。實例Β :栓劑使20克式I活性成份與1〇〇克大豆卵磷脂及μ㈧克可可豆月曰：此口物熔解’隹j入模具中，並使其冷卻。各栓劑含有 2〇毫克活性成份。實例C :溶液〉谷狀係製 / 性成伤、9.38 克 NaH2 Ρ04 · 2Η2 Ο、“.48 克 Na2HP〇4 · 12η2〇及〇、 •克氣化卞烷氧銨在940毫升二次蒸田水中。將pH值調整至6 $廿 ^ ^ 亚將溶液補足至1升，且藉由知射殺菌。此溶液可文了以眼樂水之形式使用。 131344 -148 - 200848030 實例D :軟膏將500毫克式I活性成份與99·5克凡士林在無菌條件下混合。實例Ε :片劑將1公斤式I活性成份、4公斤乳糠、12公斤馬鈐薯澱粉、〇·2公斤滑石及0.1公斤硬脂酸鎂之混合物以習用方式聲製，而知片劑，其方式係致使各片劑含有1〇毫克活性成份。實例F :糖衣錠且接著以習用方式，使用蔗糖、片劑係類似實例Ε壓製，馬鈴薯澱粉、滑石、西黃蓍樹膠及染料之塗層塗覆。實例G :膠囊將2公斤式I活性成份以習用方式引進硬明膠膠囊中，其方式係致使各膠囊含有2〇毫克活性成份。實例Η :安瓶瓶將1公斤# τ、、工μ丄、^ 濾，轉移至

下密封。各安瓿瓶冬古】η Α 士各安瓿瓶含有10毫克活性成份。〜’分’從本又囷過並於無菌條件 131344 149·

Claims

200848030 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

其中 Ε，Ε’，Επ，E” 各互相獨立表示C或N， R1，R2 各互相獨立表示Η或A， R1與R2 —起亦表示（CH2)p，其中1或2個CH2基團可被 Ο及/或NH置換， R3 表示 Η 、（CH2)nCONH2 、(CH2 )nCONHA 、 (CH2 )nCONAAf 、A 、COA 、OH 、OA 、 CONH(CH2)mNH2 、 CONH(CH2 )m NHA 、 CONH(CH2)mNAA’、CO(CH2)mNH2、CO(CH2)mNHA 、CO(CH2)mNAA’、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、 Het、Hal、CONH(CH2 )m NA-COOA、S02A、 NH(CH2)mNH2、NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAA，、 (CH2)nCOOH 、(CH2)nCOOA 、0(CH2)mNH2 、 0(CH2)mNHA、0(CH2)mNAA，、OHet、N二CH-NAA，、 N=CH-NHA 、 N=CH-NH2 、 0(CH2)mHet 、 0(CH2)m0H、0(CH2)m0A、S02(CH2)m0H、 OCH(A)CH2 Het 、 OCH2 CH(OH)CH2 NHA 、 OCH2 C(AA，)CH2 NAA，、OCH2 CH(A)CH2NAAf 、 OCH2 CH(OH)CH2 OH 、 0(CH2 )m CONAA，或 131344 200848030 0(CH2)mC0Het， R3 ’ 表示H或Hal， R4 表示 Het1 、 NHCOOR5 、 NHCONHR5 、 NHCOCONHR5、NC^NHCOA， R4’ 表示H或Hal， R4與R4 ’ 一起亦表示NHCONH， R5 表示 A、（CH2)mNH2、(CH2)mNHA、（CH2)mNAA，或（CH2)mHet， Het 表示具有1至4個N、0及/或S原子單-或雙環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其係為未經取代，或可被 Hd、A、OR6、N(R6)2、N02、CN、 COOR6、CON(R6)2、NR3COA、NR6S02A、 S02N(R6)2、吡啶基、S(0)mA、NHCOOA、 NHCON(R6)2、CHO、COA、=S、=NH、=NA 及 / 或=〇 (魏基氧）單-、二-或三取代， Het1 表示具有1至4個N、0及/或S原子之單環狀芳族雜環，其係為未經取代，或可於各情況中互相獨立地被R3單-、二-或三取代， R6 表示Η或A， A，A’ 各互相獨立表示具有1-10個C原子之未分枝或分枝狀烧基，其中1-7個Η原子可被OH、F、C1及/或Br置換，及/或其中一或兩個（：112基團可被Ο、S、 131344 200848030 so、S02及/或CH=CH基團置換，或具有3-7個C原子之環狀烧基表示F，Cl，Br或I，表示1，2, 3或4，表示0, 1，2, 3或4，表示1，2, 3, 4或5， f Hal η Ρ 且右R3係結合至E’，及R3係結合至E，，，則R3與R3 ’ 一起亦表示CH=CH-CH=CH，以及其藥學上可使用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。 2.如請求項1之化合物，其中 A，A’ 各互相獨立表示具有1-10個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個Η原子可被〇H、F及/或C1置換，乂及其藥學上可使用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。 3·如清求項卜2中一或多項之化合物，其中 Het - 表示具有1至3個N、0及/或S原子之單-或雙 %狀飽和、不飽和或芳族雜環，其係為未經取代，或可被A、吡啶基及/或=0 (羰基氧）單… 二-或三取代，以及其藥學上可使用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。 131344 200848030 4·如請求項ι_3中一或多項之化合物，其中表示六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉冰基、六氫吡畊基、1，3-四氫呤唑-3-基、四氫咪唑基、号σ坐基、π号二σ坐基、違σ坐基、p塞吩基、吱喃基、咐啶基、1-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基、嗒畊基、二氫塔p井基或p比。坐基，甘由八此等基團亦可被A、吡啶基及/或=0 (羰基氧）單_ 或--取代，以及其藥學上可使用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物’包括其呈所有比例之混合物。如請求項1-4中一

及立體異構物’包括其呈所有比例之混合物。如請求項Μ中一或多項之化合物，其中 R6 φ 表不Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三-丁基，、溶劑合物、鹽、互變異構物以及其藥學上可使用衍生物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。如請求項1-6中中一或多項之化合物，其中表示C或Ν，

示C，各互相獨立表示Η或A， 131344 200848030 R3 表示 Η 、（CH2)nCONH2 、(CH2 )nCONHA 、 (CH2)nCONAA，、A、COA 、OH、OA 、 CONH(CH2)mNH2 、 CONH(CH2 )m NHA 、 CONH(CH2)mNAA’ ' CO(CH2)mNH2、CO(CH2)mNHA 、CO(CH2)mNAA’、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、 Het、Hal、CONH(CH2 )m NA-COOA、S02A、 NH(CH2)mNH2、NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAAf、 (CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、0(CH2)mNH2、 ( 0(CH2)mNHA、0(CH2)mNAA，、OHet、N=CH-NAA，、 N=CH-NHA 、 N=CH-NH2 、 0(CH2 )mHet 、 S02(CH2)m0H、0(CH2)mOH 或 0(CH2)m0A， R3 ’ 表示H或Hal， R4 表示 Het1、N02、NHCOA、NHCOOR5、NHCONHR5 或 NHCOCONHR5， R4 ’ 表示H或Hal， R4與R4 ’ 一起亦表示NHCONH， i κ R5 表示 A、（CH2)mNH2、（CH2)mNHA、（CH2)mNAA，或（CH2)mHet， Het 表示六氫峨唆基、四氫#各基、嗎福琳-4-基、六氫说畊基、1，3-四氫吟唾-3-基、四氫咪唑基、呤唑基、呤二唑基、噻唑基、嘧吩基、呋喃基、吡啶基、1-氮雙環并[2·2·2]辛-3-基、嗒啩基二氫塔ρ井基或咐ϋ坐基，其中此等基團亦可被A、吡啶基及/或=〇 (羰 131344 200848030 基氧）單-或二·取代， Het1 表示2-或3-吱喃基、2-或3-ρ塞吩基、1-，2·或3- 吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-p号吐基、3-，4-或5_異崎嗤基、2-，4· 或5-嘧唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡 σ定基、2-，4-，5-或6』密σ定基、1，2,3-三峻小，-4-或 -5-基、1，2,4-三唾-1-，-3-或-5-基、1-或5-四σ坐基、 1，2,3-ρ亏二嗤-4-或-5-基、1，2,4-口亏二 °坐-3-或-5-基、 1，3,4-ρ塞二 °坐-2-或-5-基、1，2,4·口塞二 °坐-3-或-5-基、 1，2,3-嘧二唑-4-或-5-基、3-或4-嗒畊基或吡畊基，其每一個係為未經取代，或被A、 0(CH2)mNH2、0(CH2)mNHA、0(CH2)mNAA’、Het、 OHet、N=CH-NAA’、N=CH-NHA、N=CH-NH2、 0(CH2)mHet、OCH(Aa)CH2Het、OCH2CH(OH)CH2 NHA 、 0(CH2)mC0Het 、 0(CH2 )m CONAA，、 OCH2 C(AA,)CH2NAA,、OCH2 CH(A)CH2 NAA’、 OCH2CH(OH)CH2OH 及 / 或 CONH(CH2)mNAA，單-或二-取代， A，A’ 各互相獨立表示具有1-10個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個Η原子可被〇H、F及/或C1置換， Hal 表示 F，Cl，Br 或 I， m 表示1，2, 3或4， η 表示 0, 1，2, 3 或 4， 131344 200848030 且若R3係結合至E，，及R3,係結合至E，，， MJ R UK 一起亦表示 CH^CH-CH^CH，以及其藥學L -=rn /4- rn > ’、了使用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。 8.如請求 Jg 1 + A ,, . 下組群結構及/或名稱 0(5-甲氧基-2-酮基苯并嘮唑_3_基甲基）苯基] 月女基甲酸3-(4-甲基六氫外b井小基）丙酯

.r ’A2” 0(5-甲基-2-酮基崎唑[4,5-b]吡啶各基甲基）苯基] 胺基甲酸3-(4-甲基六氫p比味-1-基）丙酯 [3-(5-氯基-2-酮基苯并吟唆基甲基）-苯基] 胺基甲酸3-(4-曱基六氫吡喑_丨_基）丙酯

[3-(5-二甲基胺甲醯基-2-酮基苯并u号唾_3_基甲基）苯基]胺基甲酸3_(4_甲基六氫吡畊小基）丙酯 ί

χχτγ0

[3-(5-二甲基胺甲酸基-2-酮基苯并p号嗤各基甲基） _ 苯基]胺基曱酸3-六氫峨11_基丙酯 [3-(5-丙基胺甲醯基-2-酮基苯并，唾各基曱基）本基]胺基甲酸3-(4-甲基六氫p比啡-1-基）丙酉旨 131344 200848030 ΠΑ6，’ [3-(6-^基_2-g同基苯并嘮唑各基曱基）_苯基] 胺基甲酸3_(4-甲基六氫吡哺-1-基）丙酯 ” Α7” [3-(5-甲基-2-g同基苯并呤唑各基甲基卜苯基] -胺基甲酸3_(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 ΠΑ8，， vt a r\ti [3-(5-乙醯基-2-酮基苯并啰唑各基甲基）_苯基] 胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙酯 / ，，工、/十、^ τ 签月女基甲酸3-(4-甲基六氫？比畊小基）丙酯

χαΝτ

[3-(5-^基胺甲醯基_2_酮基苯并嘮唑_3·基甲基）_ 苯基]胺基甲酸3-六氫吡畊-1-基丙酯 [3-(2-g同基呤唑[4,5_b]吡啶各基甲基）苯基]_ 胺基甲酸3-二曱胺基丙酯

[3-(5-二甲^胺曱醯基_2_酮基苯并呤唑各基曱基） _苯基]胺基3-二曱胺基丙酯 [3-(5_丙苯并噚唑-3-基甲苯基]胺基甲酸3-二曱胺基丙酯 [3-(6-甲氧羰基1酮基苯并呤唑各基甲基）苯基] 胺基甲酸二甲胺基丙酉旨_ [3<5·甲号唑冬基甲基）f^J 胺基甲酸3-二曱胺基丙酯基苯并呤唑各基甲基）苯基]胺基曱酸3_ 一甲胺基丙酉旨 131344 ^υ〇848〇3〇

Η T 〇、 .N. [3-(2-酮基苯并吟嗤各基甲基）苯基 ^ f St 3-(4^y基六氫吡畊-1-基）丙酯 [3·(5,6-二氟-2,基苯并噚唑各基甲基）苯基 _胺基甲酸3-(4^基六氫吡畊-1-基）丙酯 f [3-(6-甲氧基-2-酮基苯并吟唑-3_基甲基）苯基] _胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙酯 [3-(6-甲基-2-酮基苯并吟唑_3_基甲基）·苯基] 月安基甲酸3-(4-曱基六氫p比畊-1-基）丙酯 [3-(6-乙醯基-2-酮基苯并喝唑各基甲基）_苯基] 胺基甲酸氫吡畊小基）丙酯 {3_[5-(4-曱基六氫吡畊_丨_基）-2_酮基苯并嘮唑各基甲基]苯基}-胺基甲酸乙酯

I>(5-氰基-2-酮基苯并吟唾_3_基甲基）_苯基] 胺基甲酸3-(4·甲基六氫吡畊]_基）丙酯 P-(5-乙基磺醯基：酮基苯并呤唑_3_基甲基）苯基] 胺基甲酸3-(4-曱基六氫吡畊]_基）丙酯 {3-[1-(5,6-二氟-2-酮基苯并吟唑各基）_乙基]苯基} 胺基曱酸3_(4_甲基六氫吡畊小基）丙酯

{3-[1-(5,6-二氟-2·酮基苯并吟唑-3-基）-乙基]苯基} 胺基甲酸2-(4-甲基六氫p比畊—μ基）乙酯 131344 200848030 ，fA28，， {3-[5-(l-經乙基）-2-ί同基苯弁崎吐-3-基甲基]苯基} 胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙酯 f Η 广广 ^οχστ一^ ffA28af, ΧϊΧ〇τΥ—α 丨，A28b” 0 ，，A29，， {3-[6-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）-2-酮基苯并^^7 基甲基]-苯基}胺基甲酸乙酯、〜广 1 0 nA30’， {3-[5-(2-二曱胺基乙基胺甲醯基）-2-g同基苯并^^7 基甲基]_苯基}胺基甲酸乙酯 ’，A31，， {3-[5-(3-二甲胺基丙基胺甲醯基）-2-酮基苯并^^^7 基甲基]苯基}胺基甲酸乙酯 ffA32f, (3-{1-[5-(4-二甲胺基丁基胺甲醯基）^ 酮基苯并呤唑-3-基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙酯 / 一广，’A33’， (3-{1-[5·(2-二甲胺基乙基胺曱醯基）-2- 〜酮基苯并嘮唑-3-基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙赔 131344 -10- 200848030 ,，A34，，甲胺基丁基>2-酮基各(2_酮基二氫-1H-本开咪唑-5-基甲基）-2,3-二氫苯并崎唑·5_羧醯胺 Η ffA35n 二甲胺基乙基酮基各(2-酮基_2,3_二氫_1Η_ 本并味峻-5-基甲基）-2,3-二氫苯并崎。坐幾醯胺，，A36，， (3-{1-[5-(3-二甲胺基丙基胺甲醯基酮基苯并吟。坐 -3-基]-乙基}苯基）胺基甲酸乙酯 ” A37，’ 3-(3-乙氧羰基胺基芊基>2-酮基·2,3_ 一^氣本弁号°坐-6-魏酸甲g旨 0 〇 Χ^Γ^ΝΥ〇ν /〇丫、^〇人〇〇〇，，A38’， α[6·(3-甲胺基丙基胺甲醯基）_2,基 __________^基甲基]-苯基}胺基甲酸乙酉旨，丨A39丨’ (3 [6»(3-—甲胺基丙基胺甲酸基）-2-酮基笨并ρ号。坐J一 _____基甲基]苯基}胺基甲酸乙酯 — (3]M3-(第三-丁氧羰基曱胺基）丙基胺 _基-苯并嘮唑各基甲基}苯基）胺基甲酸乙酉旨 v—ν〇^〇α 丫 v Y? 0 ~~~~~~-_ ，’A40，，丨，A41，’ ~·--- 产。叉！ 0 131344 -11 - 200848030

131344 -12- 200848030

，，A46，，

”A49n 正-丙基-3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶-2-基] 芊基}-2-酮基-2,3-二氫苯并噚唑-5-羧醯胺

131344 -13 - 200848030 ，’A52，， Η 'Ο 1 ，’Α53π /〇 X、J Ί Η 〇 η f,A54M 正-丙基-3-{3-[6·(3-二甲胺基丙氧基）嗒畊-3-基] 芊基卜2-酮基-2,3-二氫苯并崎唑-5-羧醯胺 ΜΑ55Μ r^CO^ 、V7 丄N， Λ ，’Α56Π Η 'Ο k^NH ，’Α57，， XC0 Η \ Ύ^ι 131344 -14- 200848030

131344 -15- 200848030 ，，A63，， H 〇，’A64，， 3_{3-[5_(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶-2-基]苄基}-2-酮基-2,3-二氫苯并呤唑-5-羧酸甲酯 f,A65M MA66f, 声^0^、 f,A67,f V〇c^Cr—A、，’A68，’ fy°—λ、，，A69，， 131344 -16- 200848030 ，，A70，， VnJ ffA71f, k〇r^J "A72n ,fA73ff ，’A74” ，，A75，’ 1 n^y^〇v^^n、 131344 -17 - 200848030

，，A76，，〇J：，，A77,丨 ΠΑ78，，，，A79，，，，A80f’ f^CXn^"0 Sqt^ ’’A81’， &>=〇 Sqt^ 131344 -18- 200848030

，，A82，， ?fA83f, ^XX>=〇 ”A84” MA85H ? 丫一A、 Sqt^ f,A86M ◦XXf。π。一 i ，’A87n 131344 -19- 200848030

，’A88 丨，，丨 A89，， ,，A9〇” ^^XXX ，，A91，， Ζ〇γΧ^ζΧ〇 0如J ，’A92，， h〇^Ayy°>=〇 1, if VN ,，Α93Π ’，Α94，， 131344 -20- 200848030

131344 -21 - 200848030

f,A102?f 0^。作。^^、 S〇^nJ ??A103ff ο nA104 丨， nA105 丨， ΠΑ106Π 。一 ι ΠΑ107，， Ν^^χτ。一 k f,A108,f "OC>。 N 131344 -22- 200848030 MA109f, 3-{3-[5-(2-二甲胺基乙氧基）°密唆-2-基]卞基}-5-甲基-3H-崎唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ffA110ff ΠΑ11Γ Sqt^ ffA112f, nA113” ，’A114” XX^° ^ ，，A115，， S〇^nJ 131344 -23 - 200848030 Γ'

ΠΑ116Π ，，Α117’，，’Α118，，丨，Α119，， XXu>o n^y°-^〇h ^〇r^J f,A120ff 3-{3-[5-(2,3-二羥基丙氧基 >密咬-2-基]苄基}-5-甲基-3H-嘮唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ΠΑ12Γ f,A122,f 131344 -24- 200848030 ΠΑ123Π ΠΑ124，， ΠΑ125Π 5-甲基-3-{3-[5-(4-曱基六氫吡畊-1-基）嘧啶-2-基] 芊基}-3Η-崎唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ΠΑ126Π 5-甲基-3_{3-[5-(4-甲基六鼠说呼-1-基）°密σ定-2-基] 苄基}-3Η-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ,!Α127Π VNJ ΜΑ128Π H ? 广 Ί1 ΠΑ129Μ 0 S〇^nJ ΜΑ130Μ Η ? 广 Ί1 i^yQr … 131344 -25- 200848030 ，，Α13Γ /Κ^〇ΓΧο Ν^〇^〇 0 ，，Α132η ΗΟγ^ζΧ)^0 ° ΠΑ133’，，’Α134，， f,A135,f ”Α136，， 3-{3-[5-(3-二甲胺基丙氧基）嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-羥基-乙基）-3Η-苯并呤唑-2-酮 ΠΑ137，， ΠΑ138，， Ν-[3-(6-氣基-2-酮基苯并崎唑-3-基曱基）苯基]乙醯胺 ’，Α139，， 1-[3-(6氯基-2-酮基苯并噚唑-3-基曱基）苯基]-3-[3-(4-甲基·六氫吡畊-1-基）丙基]脲，’Α140，’ cij〇X〇r 丫一 131344 -26- 200848030 ΠΑ14Γ Ν-[3-(6-氯基-2-酮基苯并崎唑-3-基甲基）苯基]-Nf-〇二甲胺基-乙基）草醯胺 ΠΑ142，， N-(4-二甲胺基丁基）_2-[3_(5-甲基_2_酮基哼唑[4,5_b] 吡啶各基甲基）苯基 >密啶-5-羧醯胺 ’ ”A143’， 5-甲基-3-[3-(3-甲基-6-酮基-6H-塔p井-1-基）=f基]_3H- 嘮唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ’，A144，， 5-甲基各|>(5-甲基吡啶基）爷基]_3H-嘮唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 ΠΑ145，， 5-甲基-3-(3-嘧啶-5-基苄基）-3H-噚唑并[4,5帅比啶酮 f，A146，， 5_甲基-H3-(4-六氫吡畊-μ基嘧啶1基）爷基]_3H_ 噚唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，，Α147，， 5-甲基：3;{3-[5-(1-甲基-1H-咐唑·4-基）π密啶冬基] 芊基}-3H-4唾并[435-b风咬-2-酉同 ΠΑ148Π 一甲胺基丙氧基）"密σ定基]亨基}- 」±^基.吡1±^>3心号唑并[4,5姊比啶i酮 —---—

9.

以及其藥學上可使用衍生物、溶劑合物、冑、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。 -種製備如請求項W中任一項《式!化合物以及其藥學上可使用衍生物、冑、溶劑合物、互變異構物之方法，其特徵在於體/、構 a) 使式Π化合物

其中 E，E’，E”，E”，R3 及 R3，與式III化合物反應均具有請求項1中所指示之意義，

131344 -27- 200848030 其中Ri，R2，R4及R4’均具有請求項所指示之意義，且 L表不Cl、Br、I，或自由態或經反應性官能基改質之 OH基團，或 b)使基團r3及/或R4轉化成另一種基團R3及/或式是 i) 使胺基醯化， ii) 使羧基轉化成醯胺，及/或使式I之驗或酸轉化成其鹽之一。 10· —種藥劑，其包含至少一種主種戈印求項1-8中任一項之式I化合物及/或其藥學上可传用夕少—止 ▲ 千子工」便用之何生物、鹽、溶劑合物、互受異構物及立體異構物，句括並σ 、丹〜ώ枯其壬所有比例之混合物，以及視情況選用之賦形劑及/或佐劑。 11· 一種如請求項1-8中任一 >彳μ 丁貝之化合物以及其藥學上可佶用之衍生物、鹽、溶劑合物、纟互艾異構物及立體異構物且包括其呈所有比例之混合物華、片衣備之用途，該藥劑係用於治療其中激酶m自、、# g u μ轉¥之抑制、調節及/或調制係扮决一項角色之疾病。 12.如請求項u之根擔含主學上可使用之r 中任一項之化合物以及其藥所_合物及立料構物且包括其呈斤有比例之混合物於療會藉由如請求項18: “’該藥劑係用於治所影響之疾病。中任一項之化合物抑制路胺酸激酶 131344 -28- 200848030 13.如睛求項u之藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療會藉由如凊求項M0中任一項之化合物抑制Met激酶所影響之疾病。月求項12或13之用途，其中欲被治療之疾病為固態腫瘤。 ’ 15·如睛求項14之用途，其中固態腫瘤係來自鱗狀上皮、膀脱月、腎臟、頭部與頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝臟、腦部、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉及 /或肺臟之腫瘤組群。 16. 如請求項14之用㉟，其中固態腫瘤係來自單核血球白血病、肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤及乳癌之組群。 17. 如請求項14之用途，其中固態腫瘤係來自肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤、結腸癌及乳癌之組群。 18. 如：求項12或13之用途，其中欲被治療之疾病為血液與免疫系統之腫瘤。士 ^求項18之用途，其中腫瘤係來自急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴白血病及/或慢性淋巴白血組群。 ( 2〇. -種冑劑，其包含至少一種如請求項i至8中—或多項之 =化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體/、構物，包括其呈所有比例之混合物，以及至他藥劑活性成份。 /、 21.種套組（套件），其包含以.下之個別包裝 131344 -29· 200848030 (a) 有效量之如請求項1至8中一或多項之式I化合物及/ 或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物、鹽及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，與 (b) 有效量之其他藥劑活性成份。 131344 -30- 200848030 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

131344