RU2489430C2

RU2489430C2 - Производные 4-аминопиримидина

Info

Publication number: RU2489430C2
Application number: RU2010130418/04A
Authority: RU
Inventors: ГОНСАЛЕС Элена КАРСЕЛЬЕР; ФУЭНТЕС Эва Мария МЕДИНА; СОЛИВА Роберт СОЛИВА; БЕРНАДО Марина ВИРХИЛИ; ВИЯ Хосеп МАРТИ
Original assignee: Палау Фарма, С.А.
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2013-08-10
Also published as: JP2011506566A; BRPI0820779B8; AU2008341678A1; PL2235012T3; SI2235012T1; PE20091330A1; CA2709650C; KR20100096184A; CA2709650A1; IL206413A; HK1149003A1; AU2008341678B2; IL206413A0; BRPI0820779B1; WO2009080721A3; ZA201005179B; HRP20130918T1; CN101903385A; US8431580B2; PT2235012E

Abstract

Изобретение относится к новым производным 4-аминопиримидина, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора H₄. В формуле I:

R₁ выбран из С_1-8алкила, С_3-8циклоалкил-С_0-6алкила, арил-C_1-6алкила, группы формулы (i)

;

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической или 9-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила и NR_aR_b, при условии что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b; или R₂ является Н, и R₃ является пирролидинилом, замещенным C_1-4алкильной группой; где R_a является Н или С_1-4алкилом; R_b является Н или С_1-4алкилом; R₄ и R₅ является Н; R₆ является арильной группой; n равно 1; арил является фенильной группой, необязательно замещенной галогеном. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний, как аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание или боль, а также к способу получения указанных соединений. 7 н. и 27 з.п. ф-лы, 30 пр.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к новому ряду производных 4-аминопиримидина, методикам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к их применению в терапии.

Уровень техники

Гистамин является одним из наиболее мощных медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Хотя действие гистамина на сокращение клеток гладких мышц, проницаемость сосудов и секрецию желудочного сока хорошо известно, его действие на иммунную систему только сейчас начинает раскрываться.

Несколько лет назад новый рецептор гистамина, который был назван H₄, был клонирован несколькими исследовательскими группами, работающими независимо (Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Как и другие члены его семейства, он является рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), содержащим 7 трансмембранных сегментов. Однако рецептор H₄ обладает низкой гомологичностью с тремя другими рецепторами гистамина (Oda T et al); примечательно, что он имеет только 35% гомологии с рецептором H₃. В то время как экспрессия рецептора H₃ ограничена клетками центральной нервной системы, экспрессия рецептора H₄ в основном наблюдается в клетках гематопоэтических клеточных линий, в частности, эозинофилах, мастоцитах, базофилах, дендритных клетках и T-клетках (Oda T et al). Тот факт, что рецептор H₄ сильно распределен в клетках иммунной системы позволяет предположить, что этот рецептор вовлечен в иммуно-воспалительные реакции. Более того, эта гипотеза усиливается тем фактом, что его экспрессия в генах может регулироваться воспалительными факторами, такими как интерферон, TNFα и IL-6. Тем не менее, рецептор H₄ также экспрессируется в других типах клеток, полученных у пациентов, страдающих ревматоидным артритом (Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) и остеоартритом (Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11), и в желудочно-кишечном тракте человека (Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504). Увеличение экспрессии рецептора H₄ также было описано в ткани назального полипа по сравнению со слизистой носа у здоровых людей (Jόkύti A et al, Cell Biol lnt 2007, 31: 1367-70).

Недавние исследования с применением специфических лигандов рецептора H₄ помогли определить границы фармакологических свойств этого рецептора. Эти исследования представили доказательства того, что определенные вызванные гистамином реакции в эозинофилах, такие как хемотаксис, конформационное изменение и повышающая регуляция CD11b и CD54, специфически медиируются рецептором H₄ (Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). В дендритных клетках было показано, что рецептор H₄ влияет на мейоз, образование цитокинов и миграцию этих клеток (Jelinek I et al, 1^st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Более того, была изучена роль рецептора H₄ в мастоцитах. Хотя активация рецептора H₄ не вызывает дегрануляцию мастоцитов, гистамин и другие провоспалительные медиаторы выделяются; более того, было показано, что рецептор H₄ опосредует хемотаксис и мобилизацию кальция мастоцитов (Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Что касается T-лимфоцитов, было показано, что активация рецептора H₄ вызывает миграцию T-клеток и преимущественно привлекает популяцию T-лимфоцитов с супрессорным/регуляторным фенотипом и функцией (Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), а также регулирует активацию CD4+T клеток (Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70). Что касается кишечника, распределение рецептора H₄ позволяет предположить, что он может играть роль в контроле перистальтики и выделения желудочного сока (Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-10).

Различные функции рецептора H₄, наблюдаемые в эозинофилах, мастоцитах и T-клетках позволяют предположить, что этот рецептор может играть важную роль в иммуно-воспалительной реакции. Фактически, антагонисты рецептора H₄ показали in vivo активность в мышиной модели перитонита (Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плеврита (Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) и расчесывания (Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004, 142:374-80). Кроме того, антагонисты рецептора H₄ демонстрируют in vivo активность в экспериментальных моделях аллергической астмы (Dunford PJ et al, 2006), воспаления кишечника (Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), плеврита (Dunford PJ et al, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), атопического дерматита (Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), воспаления глаз (Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-36), водянки и гипералгезии (Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), и невропатической боли (Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57).

Поэтому ожидается, что антагонисты рецептора H₄ могут быть полезны для лечения аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний и боли.

Следовательно, было бы желательно получить новые соединения, обладающие антагонистической активностью к рецептору H₄, и которые являются хорошими кандидатами на роль лекарственного средства. В частности, предпочтительные соединения должны сильно связываться с рецептором H₄, одновременно показывая низкое сродство с другими рецепторами. Кроме связывания с рецепторами H₄, соединения также должны обладать хорошей фармакологической активностью на in vivo моделях заболевания. Более того, соединения должны достигать целевой ткани или органа при введении выбранным путем, и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, они должны быть не токсичными и демонстрировать минимальное количество побочных эффектов.

Описание изобретения

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I

где:

R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом;

(3) арил-C_1-6алкилом;

где в группах (1)-(3) любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила;

(4) группой формулы (i)

или

(5) группой формулы (ii):

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической, 7-8-членной мостиковой бициклической или 8-12-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b;

или R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R_a является H или C_1-4алкилом;

R_b является H или C_1-4алкилом;

или R_a и R_b вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила, и дополнительно, одна из R₄ или R₅ групп могут представлять арил или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкил, и дополнительно, две R₄ и R₅ группы на одном и том же атоме C могут быть связаны вместе с образованием с указанным атомом C C_3-8циклоалкильной группы;

R₆ является группой, выбранной из C_1-8алкила, C_3-8циклоалкил-C_0-6алкила и арил-C_0-4алкила, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкилом, галогеном и арилом;

R₇ является насыщенным моноциклическим 4-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом O и не содержащим какие-либо другие гетероатомы, где указанное кольцо может быть связано с остатком молекулы через любой доступный атом C, и где R₇ может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и галогена;

n равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1 или 2;

и арил является фенильной группой, необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкила, C_1-4галогеналкокси, циано и амино.

Данное изобретение также относится к солям и сольватам соединений формулы I.

Некоторые соединения формулы I могут иметь хиральные центры, которые могут давать различные стереоизомеры. Данное изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров, а также к их смесям.

Соединения формулы I демонстрируют высокое сродство к рецептору гистамина H₄. Таким образом, в другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I

где:

R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом;

(3) арил-C_1-6алкилом;

(4) группой формулы (i)

или

(5) группой формулы (ii):

R_a является H или C_1-4алкилом;

R_b является H или C_1-4алкилом;

n равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1 или 2;

и арил является фенильной группой, необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкила, C_1-4галогеналкокси, циано и амино;

для применения в терапии.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одни или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄ у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, такого как описано выше, включающему:

(a) взаимодействие соединения формулы II с аммиаком или эквивалентом аммиака

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше; или

(b) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы IV (или его амино-защищенной формой)

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(c) взаимодействие соединения формулы VIIB с соединением формулы IV (или его амино-защищенной формой)

где R₈ является уходящей группой и где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(d) если в соединении формулы I R₁ является R₁'-CH₂-CH₂-, обработку соединения формулы IX восстанавливающим агентом

где R₁' является C_1-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-4алкилом или арил-C_0-4алкилом, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила, или R₁' является группой формулы (i), где n равно 2 и R₄ и R₅ являются H, или группой формулы (ii), где p равно 2 и R₄ и R₅ являются H; и R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше; или

(e) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I за одну или несколько стадий.

В представленных выше определениях термин C_x-yалкил относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Таким образом, C_1-8алкильная группа относится к линейной или разветвленной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов C. C_1-4алкил алкильная группа относится к линейной или разветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов C и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин C₀алкил означает отсутствие алкильной группы.

C_1-4галогеналкильная группа означает группу, получаемую заменой одного или более атомов водорода C_1-4алкильной группы одним или более атомами галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочих, трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил и нонафторбутил.

C_1-4алкоксигруппа означает группу формулы C_1-4алкил-O-, где алкильная часть имеет значение, указанное выше. Этот термин включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

C_1-4галогеналкоксигруппа означает группу, получаемую заменой одного или более атомов водорода C_1-4алкоксигруппы одним или более атомами галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочих, трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодоэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси и нонафторбутокси.

C_3-8циклоалкильная группа, как группа или как часть C_3-8циклоалкил-C_0-yалкильной группы, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, которое может быть моноциклической или мостиковой бициклической группой. Примеры включают, среди прочих, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин C_3-8циклоалкил-C_0-6алкил включает C_3-8циклоалкил и C_3-8циклоалкил-C_1-6алкил.

C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильная группа означает группу, полученную заменой одного или более атомов водорода в C_1-6алкильной группе одной или более C_3-8циклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-6алкильная группа замещена одной или двумя C_3-8циклоалкильными группами, и более предпочтительно, она замещена одной C_3-8циклоалкильной группой. C_3-8циклоалкильные группы могут заменять либо один атом H, либо атом С алкильной группы, или два атома H при одном и том же атоме C алкильной группы (в этом случае C_3-8циклоалкильная группа разделяет один атом C с алкильной группой), например, как в группах, показанных в качестве примеров ниже.

Примеры C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильных групп включают, среди прочих, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, бицикло[2.2.1]гептанилметил, дициклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, (1-этилциклопропил)метил, (1-циклопентилметилциклопропил)метил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2,2-дициклопропилэтил, 2-циклогексил-2-циклопропилэтил, 2-(1-метилциклопропил)этил, 1-циклопропил-1-метилэтил, 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 1-циклопропил-2-метилпропил, 4-циклопропилбутил, 3-циклопропилбутил, 2-циклопропилбутил, 1-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил, 4-циклогексилбутил, 5-циклопропилпентил и 6-циклопропилгексил.

Если в определении соединения формулы I указано, что C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила, указанные заместители могут быть одинаковыми или разными, и могут быть расположены при любом доступном атоме углерода C_3-8циклоалкильной группы, включая атом углерода, связывающий цикл с остальной молекулой.

Термин арил-C_0-4алкил включает арил и арил-C_1-4алкил.

Арил-C_1-yалкильная группа означает группу, полученную заменой атома водорода C_1-yалкильной группы арильной группой. Если y равно 4, примеры арил-C_1-4алкила включают, среди прочих, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенил-1-метилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и 2-фенил-1-метилпропил, где фенильные группы могут быть необязательно замещены как указано выше, в определении термина арил.

Как указано выше, в определении R₁, касающемся значений (1)-(3), и определении R₆, любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами. Это относится к C_1-8алкильной группе и C_0-6алкильной группе, которые образуют часть C_3-8циклоалкил-C_0-6алкильной групп, в обоих R₁ и R₆, а также к C_1-6алкильной группы, которая образует часть арил-C_1-6алкильной группы в R₁, и C_0-4алкильной группы, которая образует часть арил-C_0-4алкильной группы в R₆.

Как описано выше, R₇ является насыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 4 до 7 атомов в кольце, и содержащим один атом O и не содержащим другие гетероатомы. Указанное гетероциклическое кольцо может быть связано с остальной молекулой через любой доступный атом C. Примеры R₇ колец включают, среди прочих:

Любое кольцо R₇ может быть необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и галогена, как описано выше, и указанные заместители могут быть размещены в любом доступном положении кольца.

Галогеновая группа, или ее аббревиатура галоген, означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогеновыми группами являются фтор и хлор, более предпочтительно, фтор.

Аминогруппа в определении арила означает NH₂.

Термин «насыщенный» относится к группам, которые не содержат двойных или тройных связей.

"Мостиковая бициклическая" группа относится к бициклической системе, имеющей два общих атома (вершины мостика), соединяющей три ациклических цепи (мостики) так, что два мостика с наибольшим количеством атомов образуют затем основное кольцо, и мостик с меньшим количеством атомов является «мостиком».

В определении NR₂R₃, R₂ и R₃ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий вплоть до 2 атомов N и не содержащий гетероатом. Примеры включают, среди прочих, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и гомопиперазинил.

В определении NR₂R₃, R₂ и R₃ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать мостиковую бициклическую группу, имеющую от 7 до 8 атомов. Указанная мостиковая бициклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит любой другой гетероатом. Примеры включают, среди прочих, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил.

Термин "конденсированная бициклическая" группа в определении NR₂R₃ относится к 8-12-членной бициклической системе, состоящей из двух соседних колец, имеющих два общих атома. Указанная конденсированная бициклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N в любом доступном положении и не содержит другие гетероатомы. Примеры включают, среди прочих, октагидропирроло[3,4-b]пиридинил, октагидропирроло[3,2-c]пиридинил, октагидро-пирроло[1,2-a]пиразинил и октагидропирроло[3,4-c]пирролинил.

Как указано выше для NR₂R₃ в определении соединения формулы I, указанные выше три типа насыщенных гетероциклических колец (моноциклическое, мостиковое бициклическое и конденсированное бициклическое) могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b. Таким образом, если гетероциклическое кольцо содержит 1 атом N, тогда кольцо должно быть замещено одной группой NR_aR_b и может быть дополнительно необязательно замещено одной или более C_1-4алкильными группами. Если кольцо содержит 2 атома N, оно может быть необязательно замещено одной или более C_1-4алкильными группами, в то же время оно не может быть замещено ни одной NR_aR_b группой. Заместители, если присутствуют, могут быть размещены в любом доступном положении кольца, включая атом N в случае С_1-4алкильных групп.

Если в соединении формулы I n равно 2 или 3, или p равно 2, и следовательно имеется более одной группы R₄ и более одной группы R₅ в указанном соединении, каждую R₄ и каждую R₅ независимо выбирают из списка возможных значений для заместителей, указанных выше в определении соединения формулы I, и поэтому эти группы могут быть одинаковыми или разными.

Выражение "необязательно замещенный одним или более" означает, что группа может быть замещена одним или более, предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, более предпочтительно, 1 или 2 заместителями, при условии, что указанная группа имеет достаточно доступных для замещения положений. Эти заместители могут быть одинаковыми или разными, и могут быть в любом доступном положении.

В данном описании выражения "лечение" болезни, "лечить" болезнь и подобные относятся как к медикаментозному лечению, а также паллиативному лечению и профилактическому лечению указанного заболевания. Для целей данного изобретения, предпочтительные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены ими, облегчение или смягчение одного или более симптомов, сокращение продолжительности болезни, стабилизация (т.е. не ухудшение) болезни, профилактика болезни у пациента, который предрасположен или еще не имеет симптомов болезни, задерживание или замедление развития болезни, облегчение или смягчение болезненного состояния и ремиссия (частичная или полная). Пациенты, нуждающиеся в таком лечении, включают пациентов, которые уже имеют заболевание или расстройство, а также тех, которые склонны к появлению заболевания или состояния, или тех, у которых предотвращено заболевание или состояние.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, таким как описаны выше.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом; или

(3) арил-C_1-6алкилом;

где в группах (1)-(3) любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила.

(I) C_4-6алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом; или

(3) арил-C_1-2алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является изобутилом, 2,2-диметилпропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогексилметилом или циклопропилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C₁алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C₁алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C₁алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является изобутилом, 2,2-диметилпропилом или циклопропилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом, необязательно замещенным одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом, предпочтительно C_4-5алкилом, и более предпочтительно, разветвленным C_4-5алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является изобутилом или 2,2-диметилпропилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является изобутилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является 2,2-диметилпропилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогексилметилом или циклопропилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_1-6алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C_1-6алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкил-C₁алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является циклопропилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является циклогексилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_3-8циклоалкилом, предпочтительно, C_4-6циклоалкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является арил-C_1-6алкилом, где алкильная группа могут быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является арил-C_1-2алкилом, где алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является арил-C_1-6алкилом, предпочтительно арил-C_1-2алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является арил-C_1-6алкилом, где алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором) и арил является фенилом, необязательно замещенным одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкокси и циано.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является (i).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является (ii).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила, и дополнительно одна из R₄ или R₅ групп может являться арилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила, и дополнительно одна из R₄ или R₅ групп может являться арилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ и R₅ независимо выбирают из H и метила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ и R₅ являются H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где одна из R₄ и R₅ групп является арилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где n равно 1 или 2.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где р равно 0 или 1.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является C_1-8алкилом, необязательно замещенным одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является C_1-8алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является арил-C_0-4алкилом, где алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором).

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₆ является арил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N и не содержит другие гетероатомы, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более C_1-4алкильными группами; и

(ii) гетероциклической группы, которая содержит 1 атом N и не содержит другие гетероатомы, где указанная гетероциклическая группа замещена одной NR_aR_b и может быть необязательно замещена одной или более C_1-4алкильными группами;

где указанные гетероциклические группы (i) и (ii) могут быть 4-7-членными моноциклическими, 7-8-членными мостиковыми бициклическими или 8-12-членными конденсированными бициклическими;

или R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, которые могут быть необязательно замещены одной или более C_1-4алкильными группами.

В другом варианте, изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической, 7-8-членной мостиковой бициклической или 8-12-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N, и не содержит другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена NR_aR_b группой, либо содержит 1 атом N и замещена одной NR_aR_b группой.

где указанные гетероциклические группы (i) и (ii) могут быть 4-7-членными моноциклическими, 7-8-членными мостиковыми бициклическими или 8-12-членными конденсированными бициклическими группами.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a и R_b независимо являются H или C_1-4алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a и R_b независимо являются H, метилом или этилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a и R_b независимо являются H или метилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является H или C_1-4алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является H, метилом или этилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является H или метилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является C_1-4алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является метилом или этилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a является Н и R_b является метилом.

где R_a и R_b имеют описанные значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a)-(h), и R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, и более предпочтительно, R_a и R_b независимо являются H или метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), R_a является H, R_b является H или C_1-4алкилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), R_a является H, R_b является H или метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), R_a является H, R_b является метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a)

где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), и R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), R_a является H, R_b является H или C_1-4алкилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), R_a является H, R_b является H или метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), R_a является H, R_b является метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b)

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), и R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, и более предпочтительно R_a и R_bнезависимо являются Н или метилом и R_cявляется Н.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), R_a является H, R_b является H или C_1-4алкилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), R_a является H, R_b является H или метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), R_a является H, R_b является метилом и R_c является H.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами и, предпочтительно, R₂ является H и R₃ является 1-метилпирролидин-3-илом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом, предпочтительно, C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом, и более предпочтительно, изобутилом, 2,2-диметилпропилом или циклопропилметилом; где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила; и

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической, 7-8-членной мостиковой бициклической или 8-12-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N, и не содержит другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена NR_aR_b группой, либо содержит 1 атом N и замещена одной NR_aR_b группой.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами, и предпочтительно R₂ является H и R₃ является 1-метилпирролидин-3-илом.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a)-(h), где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a)-(h), и R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, и более предпочтительно, R_a и R_b независимо являются H или метилом и R_c является H.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), и R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, более предпочтительно, R_a и R_b независимо являются Н или метилом и R_c является Н, еще более предпочтительно, R_a является Н, R_b является метилом и R_c является Н.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, более предпочтительно, R_a и R_b независимо являются Н или метилом и R_c является Н, еще более предпочтительно, R_a является Н, R_b является метилом и R_c является Н.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), где R_a и R_b имеют значения, описанные выше для соединений формулы I, и R_c является H или C_1-4алкилом, и, предпочтительно, R_c является H.

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), где R_a, R_b и R_c независимо являются H или C_1-4алкилом, предпочтительно, R_a, R_b и R_c независимо являются H или метилом, более предпочтительно, R_a и R_b независимо являются Н или метилом и R_c является Н, еще более предпочтительно, R_a является Н, R_b является метилом и R_c является Н.

R₁ является C_1-8алкилом, необязательно замещенным одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором); и

R₁ является C_4-6алкилом, предпочтительно, изобутилом или 2,2-диметилпропилом; и

R₁ является изобутилом; и

R₁ является 2,2-диметилпропилом; и

R₁ является С_3-8циклоалкил-С₁алкилом и более предпочтительно, циклопропилметилом; и

R₁ является С_3-8циклоалкилом, предпочтительно, С_4-6циклоалкилом, и более предпочтительно, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; и

R₁ является арил-С_1-6алкилом, предпочтительно, арил-С_1-2алкилом; и

Кроме того, данное изобретение включает все возможные сочетания конкретных и предпочтительных вариантов, описанных выше для соединений формулы I.

В еще одном варианте, данное изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из:

2-Изобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклогексилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-(4-Фторбензил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Изобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-трет-Бутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Изопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-(Циклопропилметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

6-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-2-(феноксиметил)пиримидин-4-амина;

2-Циклопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-трет-Бутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Изопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

6-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-2-(феноксиметил)пиримидин-4-амина;

6-(3-Аминоазетидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амина;

2-Изобутил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

6-((3R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амина;

2-Циклобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклопентил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклопентил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-(2,2-Диметилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-(2-Циклопентилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклогексилметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклопропилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклогексил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина;

2-Циклогексил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и

2-(4-Фторбензил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина или их соли.

2-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и

2-(2,2-Диметилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; или их соли.

2-Циклопропилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и

2-(2-Циклопентилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина, или их соли.

2-Циклогексил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и

2-Циклогексил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина или его соли.

2-(4-Фторбензил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и

В еще одном варианте данное изобретение относится к соединениям формулы I, которые обеспечивают более 50% ингибирование активности рецептора гистамина H₄ в дозе 10 мкМ, более предпочтительно, в дозе 1 мкМ, и даже более предпочтительно в дозе 0,1 мкМ в анализе рецептора H₄, таком как описан в примерах 29 или 30.

Соединения в соответствии с данным изобретением содержат один или более основных атомов азота и могут, поэтому, образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Примеры таких солей включают: соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота, среди прочих.

Не существует ограничений по типу применяемой соли, при условии что она является фармацевтически приемлемой при применении в терапевтических целях. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые, согласно медицине, подходят для применения в контакте с тканями человека и других млекопитающих не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.

Соли соединения формулы I могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединения в соответствии с данным изобретением, или могут быть получены обработкой соединения формулы I достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным методом. Соли соединений формулы I могут быть превращены в другие соли соединений формулы I ионным обменом с применением ионообменных смол.

Соединения формулы I и их соли могут отличаться некоторыми физическими свойствами, но они эквивалентны в целях данного изобретения. Все соли соединений формулы I включены в объем данного изобретения.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют, или из которых их осаждают или кристаллизуют. Такие комплексы известны как сольваты. В данном описании термин сольват относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом (соединением формулы I или его солью) и растворителем. Примеры растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этанол и подобные. Комплекс с водой известен как гидрат. Сольваты соединений в соответствии с данным изобретением (или их соли), включая гидраты, включены в объем данного изобретения.

Соединения формулы I могут существовать в различных физических формах, т.е. аморфной и кристаллической формах. Более того, соединения в соответствии с данным изобретением могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одну форму, эта особенность известна как полиморфизм. Полиморфы могут отличаться различными физическими свойствами, хорошо известными в данной области техники, такими как дифракционная рентгенограмма, температура плавления или растворимость. Все физические формы соединений формулы I, включая все их полиморфные формы ("полиморфы"), включены в объем данного изобретения.

Некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде нескольких оптических изомеров и/или нескольких диастереоизомеров. Диастереоизомеры могут быть разделены обычными методами, такими как хроматография или фракционная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены обычными методами оптического разделения с получением оптически чистых изомеров. Такое разделение может проводиться с любым хиральным синтетическим промежуточным соединением или с продуктами формулы I. Оптически чистые изомеры также могут быть получены отдельно с применением энантиоспецифического синтеза. Данное изобретение охватывает все отдельные изомеры, а также их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереомеров), получены либо синтезом, либо физическим смешиванием.

Соединения формулы I могут быть получены способом, описанным ниже. Как очевидно специалисту в данной области техники, конкретный способ, применяемый для получения данного соединения, может варьироваться в зависимости от его химической структуры. Более того, в некоторых способах, описанных ниже, может быть необходимо или желательно защищать реакционноспособные или лабильные группы обычными защитными группами. Природа таких защитных групп и методики их введения или удаления хорошо известны в данной области техники (см., например, Greene T.W. and Wuts P. G. M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999). Если не указано иначе, в описанных ниже способах значения различных заместителей такие, как описаны выше для соединения формулы I.

В общем, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединения формулы II с аммиаком или эквивалентом аммиака, как показано на следующей схеме. Под эквивалентом аммиака понимают защищенную форму аммиака. Может применяться любой известный эквивалент аммиака, такой как бензофенонимин, бензиламин или бензгидриламин, предпочтительно, бензофенонимин.

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше для соединения формулы I.

Реакция между соединениями формулы II и бензофенонимином может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, диацетат палладия и, предпочтительно, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), лиганда фосфинового типа, предпочтительно, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, и основания, предпочтительно, трет-бутоксида натрия. Реакция может проводиться в растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или N,N-диметилформамид, и, предпочтительно, в толуоле, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно при 85°C. Затем реакционную смесь обрабатывают сильной кислотой, предпочтительно, водной хлористоводородной кислотой, в подходящем растворителе, предпочтительно, тетрагидрофуране, для гидролиза иминогруппы до аминогруппы, присутствующей в соединениях формулы I.

При применении аммиака или других аминов, которые являются предшественниками аммиака, таких как бензиламин или бензгидриламин, реакция может проводиться термически, в подходящем растворителе, таком как этанол, бутанол, ацетонитрил или диметилсульфоксид, среди прочих, и при нагревании; или, альтернативно, может применяться катализатор, такой как сульфат меди, при применении аммиака, или палладиевый катализатор, при применении бензиламина или бензгидриламина. В последнем случае, стадия снятия защиты, такая как каталитическое гидрирование, будет необходима для демаскировки функции амино.

Соединения формулы II могут быть получены взаимодействием соединения формулы III с соединением формулы IV, как показано на следующей схеме:

Реакция между соединениями формулы III и IV может проводиться в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, бутанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или толуол, предпочтительно, этаноле, в присутствии основания, включая органические амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин и диэтиламид, среди прочих, предпочтительно, N,N-диизопропилэтиламина, и нагревании, предпочтительно, при температуре от 50 до 100°C. Нагревание может быть термическим или облучением микроволнами при такой мощности, которая позволяет достигать указанной выше температуры.

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы III, изменением порядка стадий в последовательности синтеза, т.е., сначала взаимодействием соединения III с бензофенонимином или аммиаком (или любым другим известным его эквивалентом) с получением соединения формулы IIB, с последующим взаимодействием соединения формулы IIB с амином формулы IV, как показано на следующей схеме:

В случае применения бензофенонимина, превращение соединения III в соединение IIB может проводиться в условиях палладиевого катализа, например, с применением условий, указанных выше для взаимодействия соединения формулы II с бензофенонимином. В случае, если применяется аммиак или эквивалент амина, условия реакции будут такие, как описаны выше для реакции между соединением формулы III и соединением формулы IV.

Реакция между соединениями формулы IIB и IV может проводиться в условиях, описанных выше для реакции между соединением формулы III и соединением формулы IV, где предпочтительным растворителем является метанол или этанол, при нагревании, предпочтительно, при температуре кипения. Нагревание может быть термическим или облечением микроволнами при такой мощности, которая позволяет достигать указанной выше температуры.

В общем, перед проведением реакции между соединениями формул III и IV, или IIB и IV, аминозаместители соединений формулы IV защищают для того, чтобы предотвратить образование побочных продуктов. Также, при необходимости, может быть защищена аминогруппа соединений формулы IIB. Может применяться любая подходящая защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа. Последующая стадия снятия защиты может быть необходима, если аминозаместители соединений формул IV и/или IIB защищены, и ее проводят в стандартных условиях. Если защитной группой является Boc, снятие защиты может быть проведено непосредственно для неочищенного продукта, полученного добавлением раствора сильной кислоты, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или метанол, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Соединения формулы III могут быть получены из соединений формулы V, как показано на следующей схеме:

где R₁ имеет значения, описанные выше для соединения формулы I.

Группа -OH из соединения формулы V может быть превращена в уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно, хлор, взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как POCl₃, необязательно в присутствии подходящего растворителя, или смесями POCl₃/PCl₅ или N,N-диметилформамида/оксалилхлорида в присутствии подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, и, предпочтительно POCl₃. Реакцию проводят при нагревании, предпочтительно, при кипении с обратным холодильником.

Соединения формулы V могут быть получены взаимодействием амидина формулы VI с диэтилмалонатом, как показано на следующей схеме:

Реакция проходит в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия или метоксид натрия и, предпочтительно, этоксид натрия, в подходящем растворителе, предпочтительно, этаноле. Реакция может проводиться при нагревании до подходящей температуры, обычно составляющей от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно, при температуре кипения.

Соединения формулы IV являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, описанными в литературе.

Соединения формулы VI являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерческих нитрилов известными методами (см. Teтpahedron Letters 1995, 36, 48, 8761).

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием гидроксипроизводного формулы VII с амином формулы IV, как показано на следующей схеме:

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше для соединения формулы I, и R₈ является уходящей группой, такой как галоген, трифлат или тозилат. Если R₈ является атомом хлора, соединения формулы VIIB соответствуют соединениям формулы IIB.

Реакция между соединениями формулы VII и IV может проводиться с применением конденсирующего агента, такого как, например, PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония) в подходящем растворителе, предпочтительно, в ацетонитриле или смесях ацетонитрила и 1,4-диоксана, в присутствии основания предпочтительно, триэтиламина, и при температуре от комнатной температуры и температуры кипения.

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединения формулы IV с реакционноспособным производным формулы VII (VIIB), полученным превращением гидроксигруппы, присутствующей в соединении VII, в уходящую группу, такую как галоген, трифлат или тозилат, предпочтительно, хлор.

Таким образом, -OH группа из соединения формулы VII может быть превращена в уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно хлор, взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как POCl₃ (см. Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793), необязательно в присутствии подходящего растворителя, или смесями POCl₃/PCl₅ или N,N-диметилформамида/оксалилхлорида в присутствии подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при нагревании, предпочтительно, при температуре от 100°C до 140°C. Также, гидроксигруппа соединения формулы VII может быть превращена в трифлат взаимодействием с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии пиридина, или в тозилат взаимодействием с п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, и основания, такого как триэтиламин.

Полученное таким образом реакционноспособное производное соединения формулы VII (VIIB) затем подвергают взаимодействию с соединением формулы IV с получением соединения формулы I. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, бутанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, включая органические амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин и диэтиламид, среди прочих, и при нагревании, предпочтительно, при температуре 100°C или кипении с обратным холодильником. Нагревание может быть термическим или облечением микроволнами при такой мощности, которая позволяет достигать указанной выше температуры.

Соединения формулы VII могут быть получены взаимодействием амидина формулы VI с этилцианоацетатом (см. Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793) или с этил 3-этокси-3-иминопропионатом (см. European Journal of Medicinal Chemistry 1996, 31, 4, 273), как показано на следующей схеме:

Альтернативно, соединения формулы IIB могут быть получены взаимодействием производного цинка формулы VIII с 4-амино-2,6-дихлорпиримидином (который коммерчески доступен), как показано на следующей схеме:

где R₁ имеет значения, описанные выше для соединения формулы I, и X является галогеном.

Реакция между соединениями формулы VIII и 4-амино-2,6-дихлорпиримидином может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно, диацетата палладия, и лиганда фосфинового типа, предпочтительно, три-трет-бутилфосфина. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или 1-метил-2-пирролидинон, предпочтительно, в смеси тетрагидрофурана и 1-метил-2-пирролидинона, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно 100°C.

Соединения формулы VIII коммерчески доступны или могут быть легко получены из коммерческих соединений с применением стандартных методов.

Альтернативно, соединения формулы I, где R₁ является R₁-CH₂-CH₂- (т.е. соединения формулы I') могут быть получены восстановлением соединения формулы IX, как показано на следующей схеме:

где R₁ является C_1-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-4алкилом или арил-C_0-4алкилом, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила, или R₁ является группой формулы (i), где n равно 2 и R₄ и R₅ являются H или группой формулы (ii), где p равно 2 и R₄ и R₅ являются H; и R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше для соединений формулы I.

Реакция проходит в восстанавливающей среде, которая, предпочтительно, состоит из источника водорода, предпочтительно в газообразной форме (H₂), и металлического катализатора, предпочтительно палладия в гомогенной или гетерогенной форме, и более предпочтительно, Pd/C, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол или этанол. Реакция может проводиться при нагревании при подходящей температуре, обычно равной от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно, при комнатной температуре.

Соединения формулы IX могут быть получены взаимодействием соединения формулы X с соединением формулы IV, как показано на следующей схеме:

где R₁ имеет значения, описанные выше, и R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше для соединений формулы I.

Реакция может проводиться в тех же условиях, которые описаны выше для реакции между соединениями IIB или VIIB и IV с получением соединения формулы I.

Так же как и при получении соединений формулы I, описанном выше, из соединений IIB или III и IV, аминозаместители соединений формулы IV должны быть защищены для предотвращения образования побочных продуктов, перед проведением реакции между соединениями формул X и IV. Также, аминогруппа соединений формулы X также может быть защищена, при необходимости. Может быть необходима последующая стадия снятия защиты, если аминозаместители соединений формулы IV и/или X защищены, ее проводят в стандартных условиях.

Соединения формулы X, в свою очередь, могут быть получены реакцией сочетания алкина формулы XI с коммерчески доступным 4-амино-2,6-дихлорпиримидином, как показано на следующей схеме:

где R₁ имеет значения, описанные выше.

Реакция может проводиться в условиях Соногашира с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис (трифенилфосфино)палладий(0) (Pd(PPh₃)Cl₄) или бис(трифенилфосфино)дихлорпалладий(II) (Pd(Ph₃P)₂Cl₂) в присутствии трифенилфосфина, катализатора на основе Cu(I) в качестве сокатализатора, такого как CuI, и основания, такого как диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и, предпочтительно, триэтиламин. Реакцию обычно проводят в безводных и анаэробных условиях. Реакция может проводиться в растворителе, таком как диоксан, N,N-диметилформамид, толуол и, предпочтительно, в тетрагидрофуране, и при нагревании при температуре, обычно составляющей от 60°C до 100°C.

Соединения формулы XI коммерчески доступны или могут быть легко получены из коммерческих соединений с применением стандартных методик.

Более того, некоторые соединения формулы I могут быть получены из других соединений формулы I с применением подходящих реакций превращения функциональных групп, в одну или более стадий, с применением реакций, которые хорошо известны в органической химии, в стандартных экспериментальных условиях.

Как указано выше, соединения в соответствии с данным изобретением показывают мощное антагонистическое действие к рецептору гистамина H₄. Поэтому соединения в соответствии с данным изобретением являются потенциально полезными для лечения заболеваний, опосредованных рецептором H₄ у млекопитающих, включая человека.

Заболевания, которые могут быть вылечены соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, среди прочих, аллергические, иммунологические или воспалительные реакции или боль.

Примеры аллергических, иммунологических или воспалительных реакций, которые могут быть вылечены соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, без ограничений: респираторные заболевания, такие как астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); глазные болезни, такие как аллергический риноконъюнктивит, сухость глаз и катаракта; заболевания кожи, такие как дерматит (например, атопический дерматит), псориаз, крапивница и зуд; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; ревматоидный артрит; рассеянный склероз; красная волчанка; системная красная волчанка; и отторжение трансплантата.

Примеры боли, которая может быть вылечена соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, среди прочих, воспалительную боль, воспалительную гипералгезию, гипералгезию, послеоперационную боль, мигрень, раковую боль, боль внутренних органов, остеоартритную боль и невропатическую боль.

В предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. В более предпочтительном варианте, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, выбранной из респираторного заболевания, глазной болезни, кожной болезни, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. В более предпочтительном варианте, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

В другом предпочтительном варианте, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения боли, предпочтительно, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, раковой боли, боли внутренних органов, остеоартритной боли и невропатической боли.

Анализы для определения способности соединения взаимодействовать с рецептором гистамина H₄ хорошо известны в данной области техники. Например, можно применять анализ связывания рецептора H₄, такой как подробно описан в примере 29. Другим полезным анализом является анализ связывания GTP [γ-³⁵S] с мембранами, которые экспрессируют рецептор H₄. Функциональные анализы с клетками, экспрессирующими рецептор H₄, также могут применяться, например, в системе, измеряющий любой вид клеточной активности, опосредованной вторым мессенджером, связанным с рецептором H₄, такой как внутриклеточные уровни цАМФ или мобилизация Ca²⁺. В этой связи очень полезным функциональным анализом, который может применяться для определения анти-H₄ рецепторной активности, является анализ Регулируемого Автофлуоресцентного Прямого Светорассеяния (РАПС) в эозинофилах, например, человеческих эозинофилах, как описано в примере 30; этот анализ хорошо известен в данной области техники (см., например, способ, описанный у Buckland KF et al, 2003, цитированной в разделе «Уровень техники», которая включена сюда в качестве ссылки). Анализы in vivo, которые могут применяться для тестирования активности соединений в соответствии с данным изобретением, также хорошо известны в данной области техники (см., например, различные ссылки в литературе, перечисленные для животных моделей in vivo в разделе «Уровень техники», особенно те, которые относятся к in vivo моделям перитонита, плеврита, аллергической астмы, воспалительного заболевания кишечника, атомического дерматита, зуда и боли, все которые включены сюда в качестве ссылок).

Профиль селективности соединений в соответствии с данным изобретением может быть тестирован с применением стандартных анализов связывания рецептора гистамина с применением различных рецепторов гистамина, таких как описан в примере 29. Кроме того, для тестирования селективности для других рецепторов или ионных каналов может применяться анализ замещения соответствующих радиолигандов, проводимый по стандартной методике, описанной в литературе (см., например, Cerep-Le Bois I'Eveque 2008 catalogue и представленные там ссылки). Для тестирования селективности к ферментам может применяться определение ферментной активности при получении продукта из субстрата.

Для отбора активных соединений, тестирование при 10 мкМ должно давать активность более 50% ингибирования активности рецептора H₄ в тесте, представленном в примере 29. Более предпочтительно, соединения должны демонстрировать более 50% ингибирование при 1 мкМ, и еще более предпочтительно, при 0,1 мкМ в этом анализе. Предпочтительные соединения также должны демонстрировать мощную активность в анализе РАПС из примера 30; предпочтительно, соединения должны демонстрировать более 50% ингибирование при 10 мкМ, более предпочтительно, при 1 мкМ, и еще более предпочтительно, при 0,1 мкМ в этом анализе.

Предпочтительные соединения должны демонстрировать селективное сродство с рецептором H₄, по сравнению с другими рецепторами, особенно рецептором H₃, мускариновым рецептором, адренергическим рецептором, допамином и серотонином.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I (или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты) и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Наполнители должны быть «приемлемыми» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не вредить пациенту.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в форме любой фармацевтической композиции, природа которой, как хорошо известно, зависит от природы активного соединения и его способа введения. Может применяться любой способ введения, например, пероральное, парентеральное, назальное, глазное, местно и ректальное введение.

Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, грануляты и капсулы. В любом случае, способ производства основан на простом смешивании, сухом гранулировании или влажном гранулировании активного соединения с наполнителями. Эти наполнители могут быть, например, разбавителями, такими как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, манит или гидрофосфат кальция; связующими агентами, такими как, например, крахмал, желатин или повидон; разрыхлителями, такими как карбоксиметиловый крахмал натрия или кроскармеллоза натрия; и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть дополнительно покрыты подходящими наполнителями с применением известных методик с целью задержки их разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым получая замедленное действие в течение более длительного периода, или просто для улучшения их органолептических свойств или их стабильности. Активное соединение также может быть введено нанесением на инертные гранулы с применением природных или синтетических пленкообразующих агентов. Также возможны мягкие желатиновые капсулы, в которых активное соединение смешивают с водной или масляной средой, например, кокосовым маслом, минеральным маслом или оливковым маслом.

Порошки и грануляты для получения пероральных суспензий добавлением воды могут быть получены смешиванием активного соединения с диспергирующим или смачивающим агентами; суспендирующими агентами и консервантами. Другие наполнители также могут быть добавлены, например, подсластители, вкусовые добавки и красители.

Жидкие формы для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие общепринятые инертные разбавители, такие как очищенная вода, этанол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголи) и пропиленгликоль. Указанные композиции также могут содержать соадъюванты, такие как смачивающие, суспендирующие, подслащивающие, вкусовые добавки, консерванты и буферы.

Препараты для инъекций в соответствии с данным изобретением для парентерального введения включают стерильные растворы, суспензии или эмульсии в водном или не водном растворителе, таком как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Эти композиции также могут содержать соадъюванты, такие как смачивающие, эмульгирующие, диспергирующие агенты и консерванты. Они могут быть стерилизованы любым известным методом или получены в виде стерильных твердых композиций, которые растворяются в воде или любой другой среде для инъекций непосредственно перед применением. Также возможно начинать со стерильных материалов и хранить их в этих условиях в течение всего процесса производства.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть составлены для местного нанесения для лечения патологий, возникающих в зонах или органах, доступных через такой путь введения, таких как глаза, кожа и кишечник. Композиции включают кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, где соединение диспергировано или растворено в подходящих носителях.

Для назального введения или ингаляций соединение может быть составлено в виде аэрозоля, из которого оно удобным образом выделяется с применением подходящих сжатых газов.

Дозы и частота дозирования зависит от природы и тяжести лечимого заболевания, возраста, общего состояния и массы тела пациента, а также от конкретного вводимого соединения и способа введения, среди прочих факторов. В качестве примера, подходящая доза составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг в сутки, и может вводиться однократно или многократно.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами.

ПРИМЕРЫ

В примерах применяются следующие аббревиатуры:

AcN: ацетонитрил

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

n-BuOH: 1-бутанол

Конц.: концентрат

DIEA: N,N-диизопропилэтиламин

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

MeOH: метанол

Мин: минуты

МС: масс спектрометрия

NMP: 1-метил-2-пирролидинон

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония

ТЭА: триэтиламин

ТГФ: тетрагидрофуран

t_R: время удержания

ЖХ-МС: жидкостная хроматография - масс спектрометрия

Один из следующих методов применяют для определения спектров ЖХ-МС: Метод 1: X-Terra MS C18 колонка 5 мкМ (100 мм × 2,1 мм), температура: 30°C, скорость: 0,35 мл/мин, элюента: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 мМ, градиент: 0 мин A при 10%; 10 мин A при 90%; 15 мин A при 90%.

Метод 2: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкМ (2,1 x 50 мм) колонка, температура: 40°C, скорость: 0,50 мл/мин, элюент: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 мМ, градиент: 0 мин A при 10%; 0,25 мин A при 10%; 3,00 мин A при 90%; 3,75 мин A при 90%.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1

трет-Бутил метил[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат

(a) трет-Бутил [(3R)-1-бензилпирролидин-3-ил]метилкарбамат

Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (11,6 г, 53,07 ммоль) в 15 мл CH₂Cl₂ добавляют к раствору (3R)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина (10 г, 52,55 ммоль) в 115 мл CH₂Cl₂, охлажденному при 0°C. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривают, и неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента, с получением 14,5 г желаемого соединения (выход: 95%). ЖХ-МС (Метод 1): t_R = 9,55 мин; m/z = 291 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Раствор полученного выше соединения (14,5 г, 50,14 ммоль), Pd/C (10%, 50% в воде) (3 г) и формиата аммония (12,7 г, 200,5 ммоль) в смеси MeOH (390 мл) и воды (45 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакцию фильтруют через Celite^®, и фильтр промывают EtOAc и MeOH. Растворитель выпаривают досуха с получением 10,6 г указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,38 (с, 9H), 1,72 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 2,53 (с, NH), 2,80 (с, 3H), 2,87 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 4,58 (м, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2

трет-Бутил азетидин-3-ил(метил)карбамат

(a) трет-Бутил [1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]метилкарбамат

По методике раздела a) ссылочного примера 1, но с применением 1-(дифенилметил)-N-метилазетидин-3-амина вместо (3R)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина, получают желаемое соединение (выход: 73%). ЖХ-МС (Метод 1): t_R = 10,14 мин; m/z = 353 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Раствор полученного выше соединения (6,18 г, 17,53 ммоль) в 60 мл MeOH и 15 мл EtOAc продувают аргоном. Добавляют Pd/C (10%, 50% в воде) (929 мг), и раствор затем снова продувают аргоном и перемешивают в атмосфере H₂ в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через Celite^®, и фильтр промывают EtOAc и MeOH. Растворитель выпаривают досуха с получением 5,66 г смеси указанного в заголовке соединения вместе с одним эквивалентом дифенилметана, которое применяют как есть на следующих стадиях.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ: 1,44 (с, 9H), 2,88 (с, 3H), 3,56 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 4,75 (м, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3

6-Хлор-2-изобутилпиримидин-4-амин

МЕТОД A

2,6-Дихлорпиримидин-4-амин (0,75 г, 4,56 ммоль), ацетат палладия (51 мг, 0,23 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (0,45 мл 1M раствора в толуоле, 0,45 ммоль) вводят в колбу, и систему продувают три раза циклами вакуум/аргон. Затем добавляют 2:1 смесь ТГФ-NMP (24 мл) и полученную смесь снова продувают три раза вакуумом/аргоном. Смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре и добавляют бромид изобутилцинка (13,7 мл 0,5M раствора в ТГФ, 6,84 ммоль). Смесь снова делают инертной циклами вакуум/аргон и реакционную смесь нагревают в течение ночи при 100°C. Неочищенную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и фильтруют над Celite^®, и фильтр промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают досуха, остаток разбавляют этилацетатом и фазы разделяют. Органическую фазу промывают три раза водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающей полярностью в качестве элюента с получением 0,69 г указанного в заголовке соединения в виде 1:1 смеси двух региоизомеров (выход: 81% в виде изомерной смеси, около 40% для желаемого изомера).

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,64 мин; m/z 186/188 (MH⁺).

МЕТОД B

Ссылочный пример 31 (2 г, 12 ммоль) суспендируют в оксихлориде фосфора (11,1 мл, 120 ммоль), и смесь нагревают до кипения в течение 10 ч, смесь становится раствором. Растворитель и оксихлорид фосфора отгоняют в вакууме. ТГФ (36 мл) и 0,5н HCl (36 мл) добавляют к остатку, и смесь нагревают до кипения в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Фазы разделяют, и органическую фазу отбрасывают. Кислую фазу снова промывают этилацетатом, который опять отбрасывают, и pH водной фазы доводят до щелочного (около 10) концентрированным аммиаком. Смесь охлаждают в холодильнике в течение ночи, при этом выпадает осадок в виде твердого вещества. Продукт собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакуумной печи с получением 1,36 г желаемого соединения (выход 62%).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 4-5

Следующие соединения получают по методике, такой как описана в ссылочном примере 3, метод A, но с применением подходящих исходных веществ вместо бромида изобутилцинка:

Ссыл. пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
4	6-Хлор-2-циклогексилметил-пиримидин-4-амин	Бромид циклогексил-метилцинка	2	2,15	226/ 228
5	6-Хлор-2-(4-фторбензил)пири-мидин-4-амин	Бромид 4-Фторбензил-цинка	2	1,85	238/ 240

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 6

2-Изобутилпиримидин-4,6-диол

Натрий (0,75 г, 32,94 ммоль) и этанол (20 мл) добавляют в колбу. После растворения всего натрия добавляют гидрохлорид 3-метилбутанимидамида (1,5 г, 10,98 ммоль) и диэтилмалонат (1,67 мл, 10,98 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, и в течение 5 часов при кипении с обратным холодильником. Неочищенную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество растворяют в воде и pH доводят до 5 уксусной кислотой. Полученный осадок фильтруют с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход: 81%). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 0,32 мин; m/z 169 (MH⁺).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 7-11

Следующие соединения получают по методике, такой как описана в ссылочном примере 6, но с применением подходящих исходных веществ вместо гидрохлорида 3-метилбутанимидамида:

Ссыл. пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
7	2-Циклопропил-пиримидин-4,6-диол	Гидрохлорид циклопропан-карбоксиимид-амида	2	0,29	153
8	2-трет-Бутилпиримидин-4,6-диол	Гидрохлорид пивалимидамида	2	0,32	169
9	2-Изопропилпири-мидин-4,6-диол	Гидрохлорид изобутиримид-амида	2	0,28	155
10	2-(Циклопропил-метил)пиримидин-4,6-диол	Гидрохлорид циклопропил-ацетимидамида	2	0,30	167
11	2-(Феноксиме-тил)пиримидин-4,6-диол	Гидрохлорид 2-феноксиацет-имидамида	2	0,64	219

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 12

4,6-Дихлор-2-изобутилпиримидин

Оксихлорид фосфора (12,5 мл, 134,28 ммоль) добавляют к соединению, полученному в ссылочном примере 6 (1,5 г, 8,95 ммоль), и смесь перемешивают в течение 6 часов при кипении с обратным холодильником. Затем избыток оксихлорида фосфора отгоняют. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха с получением 2 г указанного в заголовке соединения с количественным выходом. ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 2,70 мин; m/z

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 13-17

Следующие соединения получают по методике, такой как описана в ссылочном примере 12, но с применением подходящих исходных веществ:

Ссыл. пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
13	2-Циклопропил-4,6-дихлорпиримидин	Ссыл. пр.7	2	2,44	(*)
14	2-трет-Бутил-4,6-дихлорпиримидин	Ссыл. пр.8	2	2,94	(**)
15	4,6-Дихлор-2-изопропилпиримидин	Ссыл. пр.9	2	2,57	(***)
16	2-(Циклопропилметил)-4,6-дихлорпиримидин	Ссыл. пр.10	2	2,81
17	4,6-Дихлор-2-(феноксиметил)пири-мидин	Ссыл. пр.11	2	2,49	255/ 257/ 259

(*) ¹Η ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (TMS): 1,16 (м, 2H), 1,26 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 6,84 (с, 1H).

(**) ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (TMS): 1,44 (с, 9H) 6,40 (с, 1H).

(***) ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (TMS): 1,35 (д, J=4,8 Гц, 6H), 3,2 (м, 1H), 7,28 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 18

4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-6-хлор-2-изобутилпиримидин

Соединение, полученное в ссылочном примере 2 (3,23 г 1:1 смеси с дифенилметаном, 9,13 ммоль) добавляют к раствору ссылочного примера 12 (2 г, 8,95 ммоль) и DIEA (2,33 мл, 13,43 ммоль) в EtOH (20 мл), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Ее охлаждают и растворитель выпаривают досуха. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента с получением 2 г указанного в заголовке соединения (выход: 65%). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 2,84 мин; m/z 355/357 (MH⁺).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 19-27

Следующие соединения получают по методике, такой как описана в ссылочном примере 18, но с применением подходящих исходных веществ:

Ссыл. пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
19	4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-6-хлор-2-циклопропилпиримидин	Ссыл. пр.13 и ссыл. пр.2	2	2,71	339/ 341
20	4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-2-трет-бутил-6-хлорпиримидин	Ссыл. пр.14 и ссыл. пр.2	2	3,24	355/ 357
21	4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-6-хлор-2-изопропилпиримидин	Ссыл. пр.15 и ссыл. пр.2	2	2,82	341/ 343
22	4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-6-хлор-2-(циклопропилметил)пи-римидин	Ссыл. пр.16 и ссыл. пр.2	2	2,93	353/ 355
23	4-[3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)азетидин-1-ил]-6-хлор-2-(феноксиметил)пирими-дин	Ссыл. пр.17 и ссыл. пр.2	2	2,75	405/ 407
24	4-[(3R)-3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-ил]-6-хлор-2-циклопропилпиримидин	Ссыл. пр.13 и ссыл. пр.1	2	2,85	353/ 355
25	4-[(3R)-3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-ил]-2-трет-бутил-6-хлорпиримидин	Ссыл. пр.14 и ссыл. пр.1	2	3,34	369/ 371
26	4-[(3R)-3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-ил]-6-хлор-2-изопропилпиримидин	Ссыл. пр.15 и ссыл. пр.1	2	2,99	355/ 357
27	4-[(3R)-3-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-ил]-6-хлор-2-(феноксиметил)пирими-дин	Ссыл. пр.17 и ссыл. пр.1	2	2,88	419/ 421

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 28

2-(2-Циклопентилэтинил)-6-хлорпиримидин-4-амин

2,6-Дихлорпиримидин-4-амин (0,2 г, 1,22 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (42 мг, 0,043 ммоль) и иодид меди (14 мг, 0,07 ммоль) добавляют в колбу. Добавляют смесь ТГФ-триэтиламина 2:3 (5 мл) и систему инертизируют 3 раза циклами вакуум/аргон. Наконец, добавляют циклопентилацетилен (0,16 мл, 1,34 ммоль), и полученную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют над Celite^®. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента с получением 0,15 г указанного в заголовке соединения с примесью его региоизомера. ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,98 мин; m/z = 222/224 (MH⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 29

2-(2-Циклопентилэтинил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин

(a) трет-Бутил (R)-1-(4-амино-2-(2-циклопентилэтинил)пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Соединение, полученное в ссылочном примере 1 (0,16 г, 0,8 ммоль), добавляют к смеси соединения, полученного в ссылочном примере 28 (0,15 г в виде смеси региоизомеров, 0,67 ммоль) и DIEA (0,13 г, 1,0 ммоль) в n-BuOH (2 мл), и полученную смесь нагревают в течение ночи в герметично закрытой колбе при 100°C. Ее охлаждают, и растворитель выпаривают досуха. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией над силикагелем с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента, с получением 85,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 18% из 2,6-дихлорпиримидин-4-амина). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 2,65 мин; m/z = 386 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в разделе a) (85,5 мг, 0,22 ммоль) в безводном дихлорметане (9,5 мл), охлажденном до 0°C, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают досуха, и неочищенный продукт растворяют в EtOAc и воде. Фазы разделяют, и органическую фазу отбрасывают. pH водной фазы доводят до 9 добавлением 1н NaOH и три раза экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха с получением 47,3 мг предполагаемого соединения (выход: 75%). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,64 мин; m/z = 286 (MH⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 30

трет-Бутил 3-метилазетидин-3-ил(метил)карбамат

(a) трет-Бутил [1-(дифенилметил)-3-метилазетидин-3-ил]метилкарбамат

По методике раздела a) ссылочного примера 1, но применяя 1-(дифенилметил)-N,3-диметилазетидин-3-амин вместо (3R)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина, получают желаемое соединение с количественным выходом.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,53 (с, 12H), 2,59 (с, 3H), 2,89 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 4,30 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,42 (м, 1H).

(b) Указанное в заголовке соединение

Раствор соединения, полученного в разделе a) (6,06 г, 16,5 ммоль) в 60 мл MeOH и 15 мл EtOAc продувают аргоном. Добавляют Pd/C (10%) (814 мг), и смесь затем снова продувают аргоном и перемешивают в течение ночи в атмосфере H₂. Реакционную смесь фильтруют через Celite^®, и фильтровальную лепешку промывают EtOAc и MeOH. Растворитель выпаривают досуха с получением 4,55 г смеси указанного в заголовке соединения вместе с одним эквивалентом дифенилметана, которую применяют как есть на следующих стадиях.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,45 (с, 12H), 2,67 (с, 3H), 3,28 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 4,00 (м, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 31

6-Амино-2-изобутилпиримидин-4-ол

Этоксид натрия (210 мл 21% раствора в этаноле, 563 ммоль) разбавляют абсолютным этанолом (290 мл). К раствору этоксида натрия затем последовательно добавляют ацетат 3-метилбутанимидамида (45 г, 281 ммоль) и гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропионата (59 г 85% чистоты, 256 ммоль) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают, растворитель отгоняют, и остаток разбавляют водой (100 мл). pH доводят до 6-7 с применением 2н HCl, и суспензию нагревают до кипения. Добавляют воду (350 мл), хотя полное растворение твердых веществ не достигается. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением 18,6 г указанного в заголовке соединения. При охлаждении осаждается дополнительный продукт, который выделяют фильтрацией и сушат в вакууме с получением еще 8,18 г продукта. Объединенные твердые вещества подсчитывают, всего 26,8 г (выход: 62%). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 0,84 мин; m/z 168 (MH⁺).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 32-34

Следующие соединения получают по методике, такой как описана в ссылочном примере 31, но с применением подходящих исходных веществ вместо 3-метилбутанимидамида:

Ссыл. пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
32	6-Амино-2-(2,2-диметилпропил) пиримидин-4-ол	Ацетат 3,3-диметилбутан-имидамида	2	1,06	182
33	6-Амино-2-циклобутилпиримидин-4-ол	Ацетат 3,3-циклобутанкарбоксамидина	2	0,76	166
34	6-Амино-2-циклопентилпи-римидин-4-ол	Ацетат циклопропан-карбоксамидина	2	1,01	180

ПРИМЕР 1

2-Изобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин

Соединение, полученное в ссылочном примере 1 (144 мг, 0,72 ммоль) добавляют к раствору ссылочного примера 3 (89 мг в виде приблизительно 50% смеси двух региоизомеров, от 0,48 ммоль эквивалентов до 0,24 ммоль предполагаемого региоизомера) и DIEA (0,25 мл, 1,44 ммоль) в n-BuOH (6 мл), и полученную смесь нагревают в течение ночи в герметично закрытой колбе при 100°C. Добавляют еще соединение ссылочного примера 1 (96 мг, 0,48 ммоль) и DIEA (0,25 мл), и смесь нагревают при 100°C в течение еще одного дня. Смесь охлаждают, и растворитель выпаривают досуха. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС (колонка X- Terra PREP MS C18 5 мкМ (100 мм × 19 мм), скорость: 20 мл/мин, элюент: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 75 мМ, градиент: 0 мин A при 25%; 1 мин A при 25%; 11 мин A при 90%; 12 мин A при 90%) и фракции, содержащие продукт, выпаривают досуха с получением 26,9 мг Boc-защищенного промежуточного соединения (выход: 32%). Добавляют HCl (4M раствор в 1,4-диоксане, 1,5 мл) и MeOH (1 мл) к этому промежуточному соединению, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде, добавляют 1н раствор NaOH до получения щелочного pH и экстрагируют три раза хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Полученный продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС (колонка X-Terra PREP MS C18 5 мкМ (100 мм × 19 мм), скорость: 20 мл/мин, элюент: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 75 мМ, градиент: 0 мин A при 10%; 1 мин A при 10%; 8 мин A при 90%), и фракции, содержащие продукт, выпаривают досуха с получением 5,2 мг указанного в заголовке соединения (выход: 27%). ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,20 мин; m/z 250 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 2-3

Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 1, но с применением подходящих исходных веществ:

Пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
2	2-Циклогексилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.4 и ссыл. пр.1	2	1,65	290
2	2-(4-Фторбензил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.5 и ссыл. пр.2	2	1,38	288

ПРИМЕР 4

2-Изобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин

МЕТОД A

Ссылочное соединение 18 (2 г, 6,0 ммоль), бензофенонимин (1,1 мл, 6,60 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,86 г, 9,0 ммоль), рацемический BINAP (0,22 г, 0,36 ммоль) и толуол (60 мл) загружают в сосуд Шленка. Систему три раза продувают циклами вакуум/аргон. Затем добавляют Pd₂(dba)₃ (0,11 г, 0,12 ммоль) и снова продувают три раза вакуумом/аргоном. Реакционную смесь нагревают при 85°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и фильтруют через Celite^®, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в ТГФ (127 мл), затем добавляют 3н HCl (127 мл) и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Выпаривают досуха. Неочищенный продукт растворяют в воде и этилацетате, фазы разделяют и органическую фазу выбрасывают. Затем добавляют 0,5н NaOH к кислой водной фазе до тех пор, пока она не станет щелочной. Водную фазу экстрагируют EtOAc три раза. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента, с получением 0,67 г указанного в заголовке соединения (выход: 23%).

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,15 мин; m/z 236 (MH⁺).

МЕТОД B

Ссылочный пример 3 (163 мг, 0,88 ммоль), ссылочный пример 2 (500 мг 1:1 смеси с дифенилметаном, 1,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (245 мкл, 1,4 ммоль) добавляют к этанолу (2 мл), и смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) в течение ночи. Растворитель отгоняют и остаток разбавляют 0,2н NaHCO₃ и этилацетатом. Фазы разделяют, и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха с получением Boc-защищенного предшественника. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (6 мл) и добавляют 4M HCl в 1,4-диоксане (6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и кислую фазу два раза промывают этилацетатом, который выбрасывают. pH водной фазы затем доводят до щелочного (>9), и продукт экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают досуха. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей EtOAc/MeOH/NH₃ конц. с повышающейся полярностью в качестве элюента с получением 136 мг указанного в заголовке соединения (выход: 36%).

ПРИМЕРЫ 5-13

Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 4, метод А, но с применением подходящих исходных веществ:

Пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
5	2-Циклопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.19	2	1,03	220
6	2-трет-Бутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.20	2	1,48	236
7	2-Изопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.21	2	1,08	222
8	2-(Циклопропилметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.22	2	1,22	234
9	6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-2-(феноксиметил)пирими-дин-4-амин	Ссыл. пр.23	2	1,33	286
10	2-Циклопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирроли-дин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.24	2	1,02	234
11	2-трет-Бутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирроли-дин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.25	2	1,55	250
12	2-Изопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирроли-дин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.26	2	1,15	236
13	6-((3R)-3-(метиламино)пирроли-дин-1-ил)-2-(феноксиметил)пирими-дин-4-амин	Ссыл. пр 27	2	1,36	300

ПРИМЕР 14

6-(3-Аминоазетидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амин

По методике, описанной в Методе B примера 4, но с применением трет-бутилазетидин-3-илкарбамата вместо ссылочного примера 2, получают желаемое соединение.

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 0,97 мин; m/z 222 (MH⁺).

ПРИМЕР 15

2-Изобутил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амин

a) трет-Бутил 1-(6-амино-2-изобутилпиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ил(метил)карбамат

Соединение, полученное в ссылочном примере 31 (0,15 г, 0,90 ммоль), амин, полученный в ссылочном примере 30 (0,57 г 1:1 смеси с дифенилметаном, эквивалент 0,29 г 100%, 1,4 ммоль) и PyBOP (0,52 г, 0,99 ммоль) в смеси ТЭА (6 мл), ацетонитрила (6 мл) и 1,4-диоксана (6 мл) нагревают при 90°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей гексана/EtOAc с повышающейся полярностью в качестве элюента, с получением 229 мг желаемого соединения (выход: 73%)

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 2,15 мин; m/z 350 (MH⁺).

b) Указанное в заголовке соединение

Соединение, полученное в разделе а), перемешивают в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и HCl (4M раствор в 1,4-диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и промывают дважды EtOAc, который затем выбрасывают. 1н NaOH раствор добавляют к кислой водной фазе до щелочного pH и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением смесей EtOAc/MeOH/NH₃ конц. с повышающейся полярностью в качестве элюента, с получением 49 мг указанного в заголовке соединения (выход: 30%).

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,22 мин; m/z 250 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 16-22

Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 15, но с применением подходящих исходных веществ:

Пример	Наименование	Исходное вещество	Метод (ЖХ-МС)	t_R (мин)	m/z (MH⁺)
16	6-((3R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амин	Ссыл. пр.31 и трет-бутил [(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат	2	1,08	236
17	2-Циклобутил-6-(3-(метиламино)азети-дин-1-ил)-пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.33 и ссыл. пр.2	2	1,14	234
18	2-Циклобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирро-лидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.33 и ссыл. пр.1	2	1,20	248
19	2-Циклопентил-6-(3-(метиламино)азети-дин-1-ил)-пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.34 и ссыл. пр.2	2	1,32	248
20	2-Циклопентил-6-((3R)-3-(метиламино)пирро-лидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.34 и ссыл. пр.1	2	1,38	262
21	2-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-(метиламино)азети-дин-1-ил)-пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.32 и ссыл. пр.2	2	1,31	250
22	2-(2,2-Диметилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирро-лидин-1-ил)пиримидин-4-амин	Ссыл. пр.32 и ссыл. пр.1	2	1,36	264

ПРИМЕР 23

2-(2-Циклопентилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин

Раствор ссылочного примера 29 (44 мг, 0,15 ммоль) в 1,8 мл MeOH продувают аргоном. Добавляют Pd/C (5%, 50% в воде) (14 мг), и смесь затем снова продувают аргоном и перемешивают в течение ночи в атмосфере H₂. Реакционную смесь фильтруют через Celite^®, и фильтровальную лепешку промывают MeOH. Растворитель выпаривают досуха и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС (C18 X-Bridge PREP Column OBD 5 мкМ (50 мм × 19 мм), скорость: 19 мл/мин с ПРК (при разбавлении колонки) AcN при 1 мл/мин, элюент: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 75 мМ, градиент: 0 мин A при 5%; 3 мин A при 5%; 10 мин A при 85%). Фракции, содержащие продукт, выпаривают досуха с получением 17,4 мг предполагаемого соединения (выход: 39%).

ЖХ-МС (Метод 2): t_R = 1,86 мин; m/z 290 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 24-28

По любой из описанных выше методик, но с применением подходящих исходных веществ, могут быть получены следующие соединения:

Пример	Наименование
24	2-Циклогексилметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-пиримидин-4-амин
25	2-Циклопропилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин
26	2-Циклогексил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-пиримидин-4-амин
27	2-Циклогексил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин
28	2-(4-Фторбензил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин

ПРИМЕР 29

Сравнительный анализ связывания [³H]-гистамина с рецептором человеческого гистамина H₄

Для проведения анализа связывания, применяют экстракты мембран, полученные из стабильных рекомбинантных клеток CHO, экспрессирующих рецептор человеческого гистамина H₄ (Euroscreen/Perkin-Elmer).

Тестируемые соединения инкубируют в желаемой концентрации дважды с 10 нМ [³H]-гистамином и 15 мкг экстракта мембран в общем объеме 250 мкл 50 мМ Триs-HCl, pH 7,4, 1,25 мМ ЭДТК в течение 60 минут при 25°C. Не специфическое связывание определяют в присутствии 100 мкМ немеченого гистамина. Реакцию останавливают фильтрацией с применением вакуумного сборника (Multiscreen Millipore) в 96-луночных планшетах (Multiscreen HTS Millipore), которые предварительно пропитаны в 0,5% полиэтиленимине в течение 2 часов при 0°C. Планшеты последовательно промывают 50 мМ Триs (pH 7,4), 1,25 мМ ЭДТК при 0°C, и фильтры сушат в течение 1 часа при 50-60°C перед добавлением сцинтилляционной жидкости для определения связанной радиоактивности с применением бетапланшетного сцинтилляционного счетчика.

Соединения из примеров 1-7 и 9-23 анализируют в этом тесте, и они демонстрируют более 50% ингибирования связывания гистамина с рецептором человеческого гистамина H₄ при 10 мкМ. Более того, соединения из примеров 1-7, 10, 11, 12 и 14-22 дают более 50% ингибирования в концентрации 1 мкМ.

ПРИМЕР 30

Анализ вызванного гистамином изменения формы (анализ Регулируемого Автофлуоресцентного Прямого Светорассеяния, РАПС) в человеческих эозинофилах

В этом анализе изменение формы, вызываемое гистамином в человеческих эозинофилах, определяют проточной цитометрией, как повышение размера клеток (рассеяние вперед, СРВ).

Полиморфонуклеарные лейкоциты (ПМНЛ, фракция, содержащая нейтрофилы и эозинофилы) получают из цельной крови здорового человека. Коротко, эритроциты отделяют сегментацией в 1,2% Декстране (SIGMA), и насыщенную лейкоцитами фракцию (ПМНЛ) выделяют из верхнего слоя центрифугированием при 450 g в течение 20 мин в присутствии Ficoll-Paque^® (Biochrom). ПМНЛ повторно суспендируют в ФРФБ буфере в концентрации 1,1x10⁶ клеток/мл/пробирку и предварительно обрабатывают различными концентрациями тестируемых соединений (растворенных в ФРФБ) в течение 30 мин при 37°C, и затем стимулируют 300 нМ гистамина (Fluka) в течение 5 мин. Наконец, добавляют параформальдегид (1% конечная концентрация в ФРФБ) для превращения реакции и сохранения формы клеток. Изменение формы клеток анализируют проточной цитометрией (FACS Calibur, BD Biosystems). Эозинофилы в ПМНЛ отлавливают на основе их более высокой автофлуоресценции по сравнению с нейтрофилами (канал флуоресценции FL2). Изменение формы клеток отслеживают в сигналах рассеяния вперед (СРВ). результаты выражают как процент ингибирования изменения формы, вызванного гистамином для каждой концентрации тестируемого соединения.

Соединения из примеров 1-4, 11, 12, 15 и 17-22 анализировали в этом анализе, и они показали более 50% ингибирования вызванного гистамином изменения формы человеческого эозинофила при 1 мкМ.

Claims

1. Соединение формулы I

где
R₁ является:
(1) С_1-8алкилом;
(2) С_3-8циклоалкил-С_0-6алкилом;
(3) арил-С_1-6алкилом;
(4) группой формулы (i)

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической или 9-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и незамещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b;
или R₂ является Н, и R₃ является пирролидинилом, замещенным С_1-4алкильной группой, где
R_a является Н или С_1-4алкилом;
R_b является Н или С_1-4алкилом;
R₄ и R₅ является Н;
R₆ является арильной группой;
n равно 1;
арил является фенильной группой, необязательно замещенной галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R₁ является
(1) С_4-6алкилом;
(2) С_3-8циклоалкил-С_0-1алкилом; или
(3) арил-С_1-2алкилом.

3. Соединение по п.1, где R₁ является С_1-8алкилом или С_3-8циклоалкил-С_0-6алкилом.

4. Соединение по п.3, где R₁ является С_4-6алкилом или С_3-8циклоалкил-С_0-1алкилом.

5. Соединение по п.4, где R₁ является изобутилом, 2,2-диметилпропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогексилметилом или циклопропилметилом.

6. Соединение по п.1, где R₁ является С_1-8алкилом.

7. Соединение по п.6, где R₁ является С_4-6алкилом.

8. Соединение по п.7, где R₁ является изобутилом или 2,2-диметилпропилом.

9. Соединение по п.8, где R₁ является изобутилом.

10. Соединение по п.8, где R₁ является 2,2-диметилпропилом.

11. Соединение по п.1, где R₁ является С_3-8циклоалкил-С_0-6алкилом.

12. Соединение по п.1, где R₁ является С_3-8циклоалкил-С₁алкилом.

13. Соединение по п.12, где R₁ является циклопропилметилом.

14. Соединение по п.12, где R₁ является циклогексилметилом.

15. Соединение по п.1, где R₁ является С_3-8циклоалкилом.

16. Соединение по п.15, где R₁ является циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

17. Соединение по любому из пп.1-16, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 9-членную конденсированную бициклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и незамещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b.

18. Соединение по п.17, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из

где R_c является Н или С_1-4алкилом.

19. Соединение по п.18, где R_c является Н.

20. Соединение по п.18 или 19, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (а) и (b).

21. Соединение по п.18 или 19, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (а).

22. Соединение по п.18 или 19, где R_a и R_b независимо являются Н или C_1-4алкилом.

23. Соединение по п.22, где R_a и R_b независимо являются Н или метилом.

24. Соединение по п.23, где R_a является Н и R_b является метилом.

25. Соединение по п.18, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (а) и R_a и R_b независимо являются Н или С_1-4алкилом.

26. Соединение по п.18, где R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу формулы (а) и R_a является Н, а R_b является метилом.

27. Соединение по п.25 или 26, где R_c является Н.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора H₄, которая содержит соединение формулы I по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

29. Применение соединения по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

30. Применение по п.29, где заболеванием, опосредованным рецептором гистамина Н₄, является аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание или боль.

31. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы II с аммиаком или эквивалентом аммиака, таким как бензофенонимин, бензиламин или бензгидриламин

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные в п.1.

32. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы IV (или его аминозащищенной формой)

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные в п.1, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать.

33. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы VIIB с соединением формулы IV (или его аминозащищенной формой)

где R₈ является уходящей группой и R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные в п.1, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать.

34. Способ получения соединения формулы I по п.1, в которой
R₁ является R₁'-CH₂-CH₂- группой, включающий обработку соединения формулы IX восстанавливающим агентом

где R₁' является C_1-6алкилом или С_3-8циклоалкил-С_0-4алкилом или арил-С_0-4алкилом, и R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше.