TW200846006A - Method for the production of high-purity 4a, 5, 9, 10, 11, 12,-hexahydro-6h-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepine, and the derivatives thereof - Google Patents

Description

200846006 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備高純度如，5,9，10，11，12，_六氫_611_苯並呋喃 [3a，3，2-ef][2]苯環鼠己三缔及其衍生物之方法，其具有通式工及 II 、

及

或其等之鹽類，其中R1選自於該組，其由氫原子、羥基、烷氧基、 必要時被至少一種_素取代之含低碳數之烷基、含低碳數之婦 基、含低碳數之炔基、芳香基、芳香烷基、芳香氧烷基、甲醯基、 L基Jk基、芳香基羰基、芳香烷基羰基、烷氧基羰基、芳香氧基 羰基、芳香烷氧基羰基、烷基磺基、芳香烷基絡基、 所組成，及其仏選自於該組，其由氫原子 基、芳香基、芳香燒基、燒基羰基、芳香基羰基、芳香烷基羰基、 烷氧基羰基、芳香氧基羰基、芳香烷氧基羰基、烷基磺基、芳香 基磺基及芳香烷基磺基所組成，及其中z-為一種製藥上可接受之 6 200846006 有機陰離子或一種無機酸之陰離子。 【先前技糊 • #花蓮胺係-種主要存在於孤挺花屬 -(Amaryllld_e)植物中具高度藥理活性之生物驗。必須強調其 尤其作為選擇性乙gi練目旨水解_卩侧之作用，及與其有關之 應用於2療神經退化性疾病，例如阿茲海默症。而從存在於自然 界中之咼加索雪花蓮Galanthus Woronoyi所分離出之數量卻不足 以滿足製藥原料上之需求。自從的年代末期以來，數種雪花蓮胺 _ 之合成方法因此被揭露，其等偶爾卻有冗長且不符合經濟之反應 途徑及不良之總產率。 ~ • 根據世界專利案WO-A-97/110777，其利用針對性選擇溴降雪 花蓮胺（Br〇腿arwedin)作為起始產物係於溴降雪花蓮胺利用乙 、 酸免(Π)於添加二苯基膦（Triphenylphosphin)除去溴時，開闢出 ^ 製造雪花蓮胺合成物之一條經濟途徑。所得之消旋降雪花蓮胺卻 含有大約700至800 PPM之鈀，其即使於數次使用活性碳處理後， 仍不能被分離去除。即使於接下來之反應步驟中，例如還原消旋 鲁 之降雪花蓮胺，其係根據此申請人之專利案WO-A-96/12692所 述，儘管於數次純化之後，鈀仍會於反應最終產物中被檢測出來。 雪花蓮胺或雪花蓮胺衍生物，其所含有之免含量為7〇〇至8〇〇 ppM，不適合使用於製造藥物，例如治療阿茲海默症之藥物，因 為於生物體中，由於鈀之殘留會出現不良副作用。因此，口服藥 物中鈀之臨界值被標準化於5 ppm以下，請參閱「金屬催化劑殘 留規格界限指導原則（Note for Guidance on specification limits for residues of metal catalyst)」CPMP/SWP/QWP/4446/00。 【發明内容】 7 200846006 、、本發明之任務鎌述本文開糾所述料之方法，依從此等 方法時’前述之標準化臨界值皆可被遵從。 • 根據本發明，其建議一種合成於本文開始時所述具通式（1) 或（II)化合物之方法，其中於反應步驟i中以乙酸鈀（11)及三 - 苯基膦將消旋之溴降雪花蓮胺（III)之溴除去，於反應步驟2中 將含有消旋之降雪花蓮胺（IV)之反應混合物於與氧氣接觸下進 一步反應並轉變為一種純鏡像異構物之降雪花蓮胺（V)，且其中 於反應步驟3中，經由還原反應後獲得具有&為CH3之通式（1) φ 之純鏡像異構物之雪花蓮胺，並於反應步驟4中，經由燒化反應 或去燒化反應後獲得具通式（I)之化合物，或於反應步驟4，中經 由烷化反應及去烷化反應及接續之鹽化反應後獲得具通式（Π)之 … 化合物。

I •t 另一根據本發明，其建議一種合成於本文開始時所述具通式 1 (I)或（Π)化合物之方法，其中於反應步驟1中以乙酸鈀（II) 及三苯基膦將消旋之溴降雪花蓮胺（III)之溴除去，於反應步騾2 中將含有消旋之降雪花蓮胺（IV)之反應混合物於使用過氧化物 下進一步反應並轉變為一種純鏡像異構物之降雪花蓮胺（V)，且 • 其中於反應步驟3中經由還原反應後獲得具有Ri為CH3之通式（I) 之純鏡像異構物之雪花蓮胺，並且於反應步驟4中經由烷化反應 或去烷化反應後獲得具通式（I)之化合物，或於反應步騾4’中經 由烷化反應及去烷化反應及接續之鹽化反應後獲得具通式（Π)之 化合物。 8 (III)200846006 ο

步驟1 乙酸鈀（Π) 三苯基膦

V

(1) 步騾2 0

(IV) 1. 與過氧化物或氧反應 2. 再結晶

(V)

步騾4 \\步驟4’ \ 烷化反應 ^ 燒化反應 (I) 去燒化反應 (II)去烷化反應 鹽化反應 9 200846006 根據本發明之方法，其等有利之實施例皆根據附屬項被揭露。 此外，本發明又關係到具通式（v)之純鏡像異構物之降雪花 蓮胺，其係經由合成反應步驟1及合成反應步驟2製得，且其所 具有飽之殘留量低於26 ppm，較偏好低於24 ppm，尤其較偏好低 • 於 14 ppm 〇 本發明又關係到具有Ri為CH3之通式（I)之純鏡像異構物之 雪化連胺’其係經由合成反應步驟1至3與一種或數種反應後下 游之純化步驟，尤指再結晶反應所製得，且其所具有鈀之殘留量 • 低於5 ppm 〇 本發明又關係到具通式（I)及（II)之雪花蓮胺衍生物，其 係根據一種由合成反應步驟1至4或4’組成之方法及每種反應後 下游之純化步驟，尤指再結晶反應所製得，且其所具有鈀之殘留 ' 量低於5 ppm。 ^ 本發明又關係到利用純鏡像異構物之雪花蓮胺於製造治療神 經退化性疾病，例如阿茲海默症之藥物。 本發明也關係到利用具通式（I)及（II)之高純度雪花蓮胺 衍生物於製造治療神經退化性疾病，例如阿茲海默症之藥物。 ^ 【實施方式】 下文中將根據用於執行本發明之實施範例對本發明作進一步 說明，其中係參考根據反應概略圖之流程步驟： 步驟1 :將具通式（III)之消旋溴降雪花蓮胺溶解於二甲基甲 醯胺（DMF)中，接著加入甲酸鈉（NaC02H)、三苯基膦（PPH3)、 乙酸鈀（II)及氫氧化鈉。將此反應混合物加熱至94。(3，並於此 溫度下維持6小時，其中利用色層分析法追蹤本反應之過程。接 著將此反應混合物進一步純化處理，其中二甲基甲醯胺被蒸餾移 除’消旋之降雪花蓮胺（IV)於加入水後沈殿下來並被加以分離。 200846006 步騾2·1 :所得到之消旋降雪花蓮胺（IV)溶解於一種由乙醇 /三乙基胺組成之混合液中，並加入活性碳及一種過濾輔助劑。 該混合物於劇烈之攪拌下於回流時被加熱丨至4小時，其中一種 含有例如5 % (體積）氧氣之空氣與氮氣之混合氣體被吹送通過反 應器。意外發現為，一方面以活性碳處理，同時另一方面接觸氧 氣下，鈀之殘留量可達到相較於已知可被檢測之鈀殘留量減少明 顯超過95 %。此結果可由下表作進一步說明： 1.含量 2·含量 3.含量 飽(ppm) 叙(ppm) !巴(ppm) 消旋降雪花蓮胺 813 748 753 ㈠-降雪花蓮胺 24 26 14 • 由此列表之數值可看出，於消旋降雪花蓮胺混合物中，鈀之 殘留量由748至813 ppm係為可驗證。含有此種鈀含量之反應最 終產物不適合繼續被利用作為藥物之製造。經由根據本發明以活 φ 性碳同時接觸氧氣處理反應混合物時，鈀之催化劑即轉變為不溶 性<氧化態形式，如此才可將鈀分離去除至低於26 ppm，較偏好 低於24 ppm，尤其較偏好低於14 ppm之範圍。 於另一作法中，同樣將所得之消旋降雪花蓮胺（IV)溶解於 、種由乙醇/三乙基胺組成之混合液中，並加入活性碳及一種過 濾辅助劑，然而此混合物接著於劇烈攪拌下被緩慢地加入至夏 、（重里）之過氧化氫，且於回流時加熱1至4小時。令人驚訏為 =此作法上發現，經由一方面利用活性碳處理，另外同時使用過 氧化氫時，過濾後鈀之含量相較於已知可被驗證之鈀含量可顯著 地減少。所有之數值皆取自於下表： 200846006 ::ί·ν含量。綠 ry 入;毒、V、 &含量 ▲難％。 Mxwr ^ (ppm). 消旋降雪花蓮胺 800 810 _, 、r r ,/ . 763 (-)-降雪花蓮胺 (過氧化氫處理） 22 24 16 另一作法為，一種由消旋降雪花蓮胺（IV)、乙醇、三乙基 胺、活性碳及一種過濾辅助劑組成之混合物於劇烈攪拌下添加〇1 土 ΙΑ (重里）之間氣過苯甲酸’並於回流時加熱1至4小時。 同樣地於此作法發現一令人驚訝之方法，經由一方面利用活 性碳處理’另外同時使用間氯過苯甲酸時，過濾後鈀之含量相較 於已知可被驗證之鈀含量顯著地減少。所有數值皆被列舉於下表 中： ^ r、」二： ’ ~Γ7Τ^-；-r- - 1· 含量 2.含量 3.含量 —^，....... ' (PP^V 降雪花蓮胺 778 805 767 (-)-降雪花蓮胺（間 革甲酸處理） 20 23 18 步驟2.2 :將根據步驟2·ι所得到之反應混合物加以冷卻，並 加入（-)降雪花蓮胺以取得純鏡像異構物具通式（V)之（-)降 雪花蓮胺。步驟3 :將再結晶後所取得之純鏡像異構物具通式（V) 之（_)降雪花蓮胺，如世界專利案w〇_A-96/12692中所述，加至 一種由L-選擇劑溶於四氫呋喃（THF)所形成之一莫耳濃度溶液 中，令其攪拌1小時，加入乙醇並加以濃縮。經由鏡像異構物選 12 200846006 擇性還原後便得到具有I即為ch3之通式（Ό之純鏡像異構物 雪花蓮胺。經由一次或數次再結晶後，鈀之殘留量便達到低於5 ppm以下。此結果係因為根據合成反應步驟2.1利用氧或過氧化氫 處理才使鈀催化劑轉變為不溶性之氧化態形式，其等於純化過程 • 中可以很容易地經由再結晶方法被分離去除。 步驟4 :可將此具有Rl即為CH3之通式（I)化合物進行去燒 化反應或另一次烷化反應，以使氮原子上被加上^或仏之殘基。 步驟4’ ：步驟4’之進行與步驟4相似，但差別在於接下來係 • 利用一種酸，例如氫溴酸，以轉變為製藥上可接受之鹽類，其含 有抗陰離子z_，例如溴離子。甚至連具有通式（〇或之化 合物也可於必要時，接著利用再結晶加以純化，以使赵之殘留量 ； 達到低於5 ppm以下。 岫述實施例之操作，使1^或1^顯示出具有取代基之模式，其 中脂肪烴之碳原子取代基具碳原子數之範圍從丨至6，且其芳香二 之殘基芳香基係㈣喃基、苯基K基、噠嗪基、辦==

峻基、咪《及鱗基該組所選出。此等作為範例㈣ 然不可被視為對於保護範圍之限制。 〃、、伴田 根據通式⑴1 (11)之化合物其於藥理學上之作 所測得之抑制濃度IC5G之數值證明，因其 、、根據 度下會出現乙醯膽驗酯水解酶（Ach 、/辰度於忒;辰 ^BuChEI) 〇 參閱下表一此外還有另外一層指標意義， 值明 之化合物適合使用於製造治療神經退化^，通式⑴或（II) 之藥物。 >，例如阿茲海默症 13 200846006 範 例 結構式圖 研究用代碼 IC5U AChEI IC5U BuChEI r * 1 〇一 Η% Br —Nv^ch2 SPH-1097 200 2.6 OH J • 2 Η3〇-°γ^ V Br N CH3 〇 SPH-1071 49 14 i 3 Br i _N\/X/\yCH3 SPH-1054 12 0.2 OH J • 4 Br 、^N SPH-1075 63 10 5 Br f 八 ch3 SPH-1080 200 56 14 200846006

6 ^°yy1 Br SPH-1069 200 70 7 SPH-1081 200 15 8 X^N^〇 SPH-1078 200 4.4 9 io Br N~丨 SPH_1106 23 3.3 10 o 0 ch3 SPH-1070 32.5 11 11 OH h，^U- 0 SPH-1072 200 200 15 200846006

12 OH 〇 SPH-1082 200 200 13 〇 SPH-1090 200 200 14 SPH-1095 34 6.35 15 SPH-1096 15 19 16 Γ OH SPH-1089 200 200 17 Η』 Ν^/^Ν SPH-1099 37 200 16 200846006

18 v_y SPH-1098 13 7 19 /S HaC \ V) SPH-1023 60 8 20 .雀 SPH-1098 (消旋） 13 (消旋） 7 (消旋） 21 八〇 SPH-1144 6.2 3.6 22 SPH-1019 30 5,6 17 200846006

18 200846006 規定之純化反應混合物之方法可令人驚訝地將鈀之殘留量減少至 5 ppm以下，因而可獲得高純度之雪花蓮胺或高純度之雪花蓮胺衍 生物，其等可直接用於製造例如治療阿茲海默症之藥物。

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Claims (1)

1. 200846006 十、申請專利範圍： 1. 一種用於製備高純度4&，5,9，10，11，12，-六氫-611-苯並呋喃 [3a，3,2-ef][2]苯環氮己三烯及其衍生物之方法，其具有通式I 及II

   及

   或其等之鹽類，其Ri選自於該組，其由氫原子、羥基、烷氧 基、必要時被至少被一鹵素取代之含低碳數之烷基、含低破數 之烯基、含低碳數之块基、芳香基、芳香烷基、芳香氧烷基、 甲醯基、烷基羰基、芳香基羰基、芳香烷基羰基、烷氧基羰基、 芳香氧基羰基、芳香烷氧基羰基、烷基磺基、芳香烷基磺基、 芳香基磺基所組成，及R2選自於該組，其由氫原子、甲醯基、 烷基、婦基、芳香基、芳香烷基、烷基羰基、芳香基羰基、芳 香烷基羰基、烷氧基羰基、芳香氧基羰基、芳香烷氧基羰基、 烷基磺基、芳香基磺基及芳香烷基磺基所組成，及係為一製 藥上可接受之有機酸陰離子或一無機酸之陰離子，其特徵為， 20 200846006 於反應步驟1中以乙酸鈀（Π)及三苯基膦將消旋之溴降雪花 蓮胺（III)之溴去除，於反應步驟2中將含有消旋之降雪花蓮 胺（IV)之反應混合物在與氧之接觸下進一步反應並轉變為一 純鏡像異構物之降雪花蓮胺（V)，且於反應步驟3中經由還 原反應後獲得具有R!為CH3之通式（I )之純鏡像異構物之雪花 蓮胺，及於反應步驟4中經由燒化反應或去燒化反應後獲得具 有通式（I)之化合物，或於反應步驟4’中經由燒化反應及去 烷化反應及接續之鹽化反應後獲得具有通式（II)之化合物。

   2·根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，於反應步驟 2中與氧之接觸係以含有空氣及氮氣之混合氣體進行。 3·根據申請專利範圍第2項所述之方法，其特徵為，空氣與氮氣 之混合氣體含有0.2至20 % (體積）之氧氣。 4·根據申清專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，並特 徵為’與氧氣之接觸係於有活性碳之存在下進行。 5根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法，其特 徵為，於反應步驟3及/或反應步驟4之後開始進行一或數項 之純化步驟，尤指再結晶純化法。 6. 具通式⑺之純鏡像異構物降雪花蓮胺，其係經由根據 申請專利範圍第1項之反應步驟i及反應步驟2所合成，且其 所具有鈀之殘留量低於26 ppm，較偏好低於24 ς 偏好低於uPPm。 P师尤其幸乂 :種昇有I即為ch3之通< ⑴之純鏡像異構物雪花蓮胺， ^係^由根據巾請專利棚第1項之反應步驟丨至反應步驟3 且、或數項母種皆為反應後開始之純化步驟所合成，且其所 有銳之殘留量低於5 ppm以下。 21 200846006

   ’其係根據申請 應後開始之純化步驟， 有鈀之殘留量低於5 之方法，具有反應步驟1至4及每次於反 ，尤其為再結晶純化法所合成，且其所具 ppm以下。 9·種使用根據t 4專利範㈣7項所述之純鏡像異構物雪花蓮 胺於製造治療神經退化性疾病，例如阿茲海默症之藥物。 1〇· 一種使用根據申請專利範圍第8項所述之高純度具有通式（I) 及（II)之雪花蓮胺衍生物於製造治療神經退化性疾病，例如 阿茲海默症之藥物。 11 · 一種用於製備高純度4a，5,9，10，l 1，12，-六氫_6H-苯龙呋喃 [3a，3,2-ef][2]苯環氮己三婦及其衍生物之方法，其具有通式I 及II

   或其等之鹽類，Ri選自於該組，其由氫原子、羥基、烷氧基、 22 200846006 必要時被至少被一種自素取代之含低碳數之烷基、含低碳數之 燁基、含低碳數之炔基、芳香基、芳香烷基、芳香氧烷基、甲 醯基、烷基羰基、芳香基羰基、芳香烷基羰基、烷氧基羰基、 务香氧基Jk基、务香燒氧基羰基、燒基磧基、芳香燒基續基、 芳香基磺基所組成，及I選自於該組，其由氳原子、甲醯基、 烷基、婦基、芳香基、芳香烷基、烷基羰基、芳香基羰基、芳 香燒基羰基、烷氧基羰基、芳香氧基羰基、芳香烷氧基羰基、 燒基磺基、芳香基磺基及芳香燒基磺基所組成，及z•係為一製 藥上可接受之有機酸陰離子或一無機酸之陰離子，其特徵為， 於反應步驟1中用乙酸麵（II)及三苯基膦將消旋之溴降雪花 蓮胺（III)之溴去除，於反應步驟2中將含有消旋之降雪花蓮 胺（IV)之反應混合物在過氧化物之存在下進一步反應並轉變 為一純鏡像異構物之降雪花蓮胺（V)，並於反應步騾3中經 由還原反應後獲得具有&為〇^之通式（I)之純鏡像異構物 之雪花蓮胺，且於反應步驟4中經由烷化反應或去烷化反應後 獲得具有通式（I)之化合物，或於反應步驟4,中經由烷化反 應及去烷化反應及接續之鹽化反應後獲得具有通式（π)之化 合物。 12·根據申請專利範圍第U項所述之方法，其特徵為，於反應步 驟2中無機過氧化物，尤指過氧化氫被作為過氧化物使用。 13·根據申請專利範圍第η項所述之方法，其特徵為，於反應步 鄹2中有機過氧化物，尤指間氯過苯甲酸被作為過氧化物使用。 14·根據申請專利範圍第η項至第13項中任一項所述之方法，其 特徵為，於反應步驟2中除過氧化物外還有活性竣。 15·根據申請專利範圍第η項至第14項中任一項所述之方法，其 特徵為，於反應步驟3及/或反應步驟4之後開始進行一或數 23 200846006 · 項之純化步驟，尤指再結晶純化法。 16· 一種具通式（V)之純鏡像異構物降雪花蓮胺，其係經由根據 申請專利範圍第11項之反應步騾1及反應步驟2所合成，且 ， 其所具有鈀之殘留量低於26 ppm，較偏好低於24 ppm，尤其 較偏好低於14ppm。 17· 一種具有R1即為CH3之通式（I)之純鏡像異構物雪花蓮胺， 其係經由根據申請專利範圍第11項之反應步驟1至反應步驟 3，並以一或數項每種皆為反應後開始之純化步驟，尤指再結 • 晶純化法所合成，且其所具有鈀之殘留量低於5 ppm以下。 18· —種具有通式（1)及（π)之雪花蓮胺衍生物，其係根據申請 、 專利範圍第11項所述之方法，具有反應步驟1至4及每次於 户 反應後開始之純化步驟，尤指再結晶純化法所合成，且其所具 ^ 有免之殘留量低於5 ppm以下。 ，I9·-種使躲據t請專利範_ π賴述之純絲異構物雪花 蓮胺於製造治療神輯錄疾病，例如阿紐默症之藥物。 20·-種使用根據巾請柄範圍第18項所述之高純度具有通式⑴ • 及㈤之雪花蓮胺衍生物於製造治療神經退化性疾病，例如 阿茲海默症之藥物。 24 200846006 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式 / 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: OH

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