ES2441996T3 - Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina altamente pura asi como sus derivados - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinaaltamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II **Fórmula** y **Fórmula** o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo,alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6),arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona delgrupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfoniloy en la que Z- es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizadopor que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III) **Fórmula** con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 la mezcla de reacción que contiene narwedinaracémica (IV)**Fórmula** se trata con contacto con oxígeno y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V) **Fórmula**
Description
Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados
La invención se refiere a procedimientos para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II
y
o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo de bajo peso molecular, que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo de bajo peso molecular, alquinilo de bajo peso molecular, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo
15 y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico.
20 Galantamina es un alcaloide que se produce predominantemente en plantas del tipo Amaryllidaceae con alta actividad farmacológica. Ha de destacarse en particular su acción como inhibidor selectivo de acetilcolinesterasa y el uso que está relacionado con esto en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Las cantidades aisladas de la campanilla de las nieves caucásica que se produce naturalmente Galanthus Woronoyi no son sin embargo suficientes para cubrir la demanda de una sustancia bruta
25 farmacéutica. Desde finales de los años sesenta se conocen por tanto síntesis de galantamina, que sin embargo muestran rutas de reacción en ocasiones largas y no económicas con malos rendimientos totales.
De acuerdo con el documento WO-A-97/110777 debe conseguirse mediante selección dirigida de bromonarwedina como producto de partida una ruta económica para la síntesis de galantamina en tanto que se desbrome
30 bromonarwedina con acetato de paladio (II) con la adición de trifenilfosfina. La narwedina racémica obtenida contiene sin embargo aproximadamente 700 - 800 ppM de paladio, que no puede separarse tampoco tras tratamiento múltiples veces con carbón activo. También en otras etapas de reacción, tal como la reducción de narwedina racémica, que se describe de acuerdo con el documento WO-A-96/12692 de la parte solicitante, se detecta paladio posteriormente en el producto de reacción a pesar del tratamiento múltiples veces.
35 Galantamina o derivados de galantamina, que presentan paladio en un volumen de 700 - 800 ppM, no son adecuados sin embargo para la preparación de fármacos, tales como agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dado que en el organismo pueden producirse reacciones secundarias indeseadas de manera condicionada por los restos de paladio. Según esto están normalizados los valores límite con <5 ppm para la
40 administración oral de fármacos, véase “Note for Guidance on specification limits for residues of metal catalysts” CPMP/SWP/QWP/4446/00.
La invención se basa por tanto en el objetivo de indicar procedimientos del tipo mencionado anteriormente, con los que puedan cumplirse los valores límite normalizados mencionados anteriormente.
45 De acuerdo con la invención se propone un procedimiento para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente con la fórmula general (I) o (II), en el que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III) con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV)’ en contacto con oxígeno y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V) y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante
5 alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II).
Como alternativa se propone de acuerdo con la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente con la fórmula general (I) o (II), en el que se desbroma en una etapa de reacción 1 10 bromonarwedina racémica (III) con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV) usando peróxidos y en una se convierte en la narwedina enantiomericamente pura (V) y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante
15 alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II).
Ciertas configuraciones ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invención se dan a conocer de acuerdo con las reivindicaciones dependientes.
La invención se refiere además a narwedina enantioméricamente pura de fórmula general (V), que se prepara mediante la etapa de síntesis 1 así como la etapa de síntesis 2 y presenta una proporción residual de paladio inferior a 26 ppm, de manera preferente inferior a 24 ppm, de manera especialmente preferente inferior a 14 ppm.
5 La invención se refiere además a galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3, que se prepara mediante las etapas de síntesis 1 a 3 con una o varias etapas de purificación respectivamente conectadas posteriormente, preferentemente recristalización y presenta una proporción residual de paladio inferior a 5 ppm.
La invención se refiere además a derivados de galantamina de fórmulas generales (I) y (II), que se preparan según un procedimiento con las etapas de síntesis 1 a 4 o 4’ así como etapas de purificación respectivamente conectadas posteriormente, preferentemente recristalización y presentan una proporción residual de paladio inferior a 5 ppm.
La invención se refiere además al uso de galantamina enantioméricamente pura para la preparación de fármacos 15 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere igualmente al uso de derivados de galantamina altamente puros con las fórmulas generales
(I) y (II) para la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La invención se explica en más detalle a continuación por medio de ejemplos de realización para la realización de la invención, haciéndose referencia a las etapas de procedimiento de acuerdo con el esquema de reacción:
Etapa 1: bromonarwedina racémica de fórmula general (III) se suspende en DMF, se mezcla con NaCO2H, PPH3,
25 acetato de paladio (II) así como hidróxido de sodio. Esta mezcla de reacción se calienta a 94 ºC y se mantiene a esta temperatura durante seis horas, siguiéndose al desarrollo de la reacción por medio de cromatografía. A continuación se trata la mezcla de reacción, separándose DMF por destilación, precipitándose narwedina racémica
(IV) mediante adición de agua y separándose.
Etapa 2.1: la narwedina racémica (IV) obtenida se suspende en una mezcla de etanol/trietilamina y se mezcla con carbón activo y un coadyuvante de filtración. La mezcla se calienta con agitación intensiva durante de una a cuatro horas con reflujo, soplándose una mezcla de nitrógeno y aire con por ejemplo un 5 % en volumen de oxígeno a través del reactor. De manera sorprendente se encontró que mediante el tratamiento con carbón activo por un lado y el contacto con oxígeno por otro lado pudo conseguirse la reducción de las proporciones de paladio de claramente
35 por encima del 95 % en comparación con proporciones de paladio conocidas, detectables. Este se explicará en más detalle por medio de la siguiente tabla.
- 1ª carga
- 2ª carga 3ª carga
- Pd (ppm)
- Pd (ppm)
- Pd (ppm)
- Narwedina racémica
- 813 748 753
- (-)-Narwedina
- 24 26 14
De esta lista en forma de tabla puede deducirse que en la mezcla de narwedina racémica pueden detectarse restos de paladio de 748 a 813 ppM. Los productos de reacción con estas proporciones de paladio no son adecuados para un uso posterior para la preparación de un fármaco. Mediante el tratamiento de acuerdo con la invención de la mezcla de reacción con carbón activo con contacto con oxígeno simultáneo se transforma el catalizador de paladio en una forma insoluble, oxidada, de modo que es posible una separación en un intervalo de ppm inferior a 26, de manera preferente inferior a 24, de manera especialmente preferente inferior a 14.
En una variante de procedimiento alternativa se suspende la narwedina racémica (IV) obtenida igualmente en una mezcla de etanol/trietilamina y se mezcla con carbón activo y un coadyuvante de filtración; sin embargo se mezcla esta mezcla a continuación con agitación intensiva con un 0,1 - 1 % en peso de peróxido de hidrógeno lentamente y se calienta durante una a cuatro horas con reflujo. De manera sorprendente se encontró también en esta variante de procedimiento que mediante el tratamiento con carbón activo por un lado y el uso de peróxido de hidrógeno por otro lado pudo reducirse claramente tras la filtración la proporción de paladio en comparación con proporciones de paladio conocidas, detectables. Los valores medidos pueden deducirse de la siguiente tabla:
- 1ª carga
- 2ª carga 3ª carga
- Pd (ppm)
- Pd (pmm)
- Pd (ppm)
- Narwedina racémica
- 800 810 763
- (-)-Narwedina (tratada con H2O2)
- 22 24 16
En otra variante de procedimiento se mezcla la mezcla que está compuesta de narwedina racémica (IV), etanol, trietilamina, carbón activo y un coadyuvante de filtración con agitación intensiva con un 0,1 - 1 % en peso de ácido metacloroperbenzoico y se calienta durante de una a cuatro horas con reflujo. También en esta variante de procedimiento se encontró de manera sorprendente que mediante el tratamiento con carbón activo por un lado y el uso de ácido metacloroperbenzoico por otro lado pudo reducirse esencialmente tras la filtración la proporción de paladio en comparación con proporciones de paladio conocidas, detectables. Los valores determinados están mencionados en la siguiente tabla:
- 1ª carga
- 2ª carga 3ª carga
- Pd (ppm)
- Pd (ppm)
- Pd (ppm)
- Narwedina racémica
- 778 805 767
- (-)-Narwedina (tratado con MCPBA)
- 20 23 18
10 Etapa 2.2: la mezcla de reacción obtenida tras la etapa 2.1 se enfría y se inocula con cristales de (-)Narwedina, de modo que se obtiene (-)narwedina enantioméricamente pura con la fórmula general (V). Etapa 3: la (-)narwedina enantioméricamente pura obtenida tras la recristalización con la fórmula general (V) se mezcla tal como se describe en el documento WO-A-96/12692 con una disolución uno molar de L-selectrida en THF, se deja agitar durante una hora, se mezcla con etanol y se inocula. Mediante la reducción enantioméricamente selectiva se obtiene
15 galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) para R1=CH3. Mediante recristalización una o varias veces se consiguen proporciones residuales de paladio inferiores a 5 ppm. Esto por tanto, dado que mediante el tratamiento con oxígeno o peróxido de acuerdo con la etapa de síntesis 2.1 se transforma el catalizador de paladio en una forma insoluble, oxidada que puede separarse fácilmente dentro de la purificación mediante recristalización.
20 Etapa 4: el compuesto de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 puede someterse a una desalquilación u otra alquilación para introducir así los restos R1 o R2 en el átomo de nitrógeno.
Etapa 4’: la etapa 4’ se realiza de manera análoga a la etapa 4 con la diferencia de que se realiza otra reacción con un ácido, tal como por ejemplo bromhídrico, para dar sales farmacéuticamente aceptables con contraanión Z - tal
25 como por ejemplo un bromuro. También los compuestos con la fórmula general (I) o (II) pueden purificarse, en caso necesario, posteriormente mediante recristalización, de modo que se consigue una proporción residual inferior a 5 ppm.
Los ejemplos de realización mencionados anteriormente se realizaron de manera que R1 o R2 muestran un patrón de
30 sustituyentes, en el que sustituyentes de carbono alifáticos presentan un número de carbonos en el intervalo de 1 a 6 y el resto aromático arilo se selecciona del grupo furilo, fenilo, piridinilo, piridazilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazilo y pirazilo.
La acción farmacológica de los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales (I) y (II) puede cubrirse por
35 medio de los valores CI50 medidos, dado que éstos representan aquellas concentraciones, con las que se produce una inhibición del 50 % de la acetilcolinesterasa (AChEI) o de la butirilcolinesterasa (BuCHEI). Los valores de inhibición satisfactorios (véase el siguiente resumen) son además un indicio de que los compuestos de fórmulas generales (I) o (II) son adecuados para la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
- EJEMPLO
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN CI50 de AChEI CI50 de BuChEI
- 1
- SPH-1097 200 2,6
- EJEMPLO 2 3 4
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN SPH-1071 SPH-1054 SPH-1075 CI50 de AChEI 49 12 63 CI50 de BuChEI 14 0,2 10
- 5
- SPH-1080 200 56
- 6
- SPH-1069 200 70
- 7
- SPH-1081 200 15
- 8
- SPH-1078 200 4,4
- EJEMPLO
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN CI50 de AChEI CI50 de BuChEI
- 9
- SPH-1106 23 3,3
- 10
- SPH-1070 32.5 11
- 11
- SPH-1072 200 200
- 12
- SPH-1082 200 200
- 13
- SPH-1090 200 200
- 14
- SPH-1095 34 6,35
- EJEMPLO
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN CI50 de AChEI CI50 de BuChEI
- 15
- SPH-1096 15 19
- 16
- SPH-1089 200 200
- 17
- SPH-1099 37 200
- 18
- SPH-1098 13 7
- 19
- SPH-1023 60 8
- 20
- SPH-1098 (rac) 13 (rac) 7 (rac)
- EJEMPLO
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN CI50 de AChEI CI50 de BuChEI
- 21
- SPH-1144 6,2 3,6
- 22
- SPH-1019 30 5,6
- 23
- SPH-1052 200 200
- 24
- SPH-1058 1,35 1,6
- 25
- SPH-1140 3,1 2,5
- 26
- SPH-1195 24.5 7,5
- EJEMPLO
- FÓRMULA CÓDIGO DE INVESTIGACIÓN CI50 de AChEI CI50 de BuChEI
- 27
- SPH-1329 2.9 0,9
En resumen puede decirse que mediante el tratamiento de acuerdo con la invención de una narwedina desbromada obtenida mediante catálisis de paladio, concretamente mediante contacto con oxígeno o peróxidos, pudiéndose transformar el catalizador de paladio usado en una forma de óxido insoluble y puede separarse de manera sencilla. Mediante este tratamiento, que satisface absolutamente las normas de seguridad, de la mezcla de reacción se logra reducir de manera sorprendente los restos de paladio en el intervalo de 5 ppm, de modo que pudieron obtenerse galantamina altamente pura o derivados de galantamina altamente puros, que pudo (pudieron) usarse directamente en la preparación de fármacos, tales como por ejemplo aquellos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y IIyo sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), 10 arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizado15 por que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III)con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV)en el que se sopla a través del reactor una mezcla de nitrógeno y aire que contiene del 0,2 % al 20 % en volumen de oxígeno en presencia de carbón activo, y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’5 mediante alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II).
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que a la etapa de reacción 3 y/o a la etapa dereacción 4 está/están conectada/conectadas posteriormente una o varias etapas de purificación, que se realizan 10 mediante recristalización.
- 3. Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II15 yo sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,20 ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizado por que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III)con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV)en presencia de peróxidos y carbón activo y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V)y en el que en una etapa de reacción 3 mediante reducción se obtiene galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante alquilación y desalquilación así5 como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II).
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que en la etapa de reacción 2 se usan como peróxidos peróxidos inorgánicos.10 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por que como peróxido inorgánico se usa peróxido de hidrógeno.
- 6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que en la etapa de reacción 2 se usan comoperóxidos peróxidos orgánicos. 15
-
- 7.
- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por que como peróxido orgánico se usa ácido metacloroperbenzoico.
-
- 8.
- Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado por que a la etapa de reacción 3 y/o a la
20 etapa de reacción 4 está/están conectadas posteriormente una o varias etapas de purificación, que se realizan por recristalización.
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