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TW200836730A - Novel sulfonamide derivatives - Google Patents

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TW200836730A
TW200836730A TW097100600A TW97100600A TW200836730A TW 200836730 A TW200836730 A TW 200836730A TW 097100600 A TW097100600 A TW 097100600A TW 97100600 A TW97100600 A TW 97100600A TW 200836730 A TW200836730 A TW 200836730A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
ring
compound
phenyl
Prior art date
Application number
TW097100600A
Other languages
English (en)
Inventor
David Banner
Harald Mauser
Rudolf E Minder
Hans P Wessel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200836730 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關;^ + m t 、式（）之新頭續醯胺衍生物
其中 A係苯基環，或 雜芳基％，該雜芳基環係具有5或ό個環原子、含有1 個選自Ν、〇及8之環雜原子、其餘環原子係匸之 單環芳香族環，或 雜裒基環，該雜環基環係具有5或6個環原子、含有1 或2個選自ν及s(0)n(其中！!係〇至2之整數）之環雜原 /、餘環原子係C之非芳香族單環，該雜環基環 1中的個環碳原子視情況經羰基替代； R及R獨立係氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、c“6烧 基、雜烷基、C3·7環烷基、C2·6烯基、匕^炔基、羥 基、^“烷氧基， -NR ?» , ^ K 、-(C〇_6伸烷基）_NR，R’，，其中R，及R’，係獨立 k自由以下組成之群：氫、C丨·6烧基、雜烧基、甲 酉监基、Ci·6烷基羰基、視情況經取代Cw環烷基幾 基視情況經取代芳基羰基、視情況經取代雜芳美 127811.doc 200836730 幾基、視情況經取代雜環基幾基、&烧基績醯 基視凊况經取代〇3-7裱烷基磺醯基、視情況經取 代芳基❹基、視情況經取代雜芳基㈣基及視情 況經取代雜環基磺醯基，或 _(c〇·6伸烷基）-〇R，，其中R|係氫、Cl-6烷基、雜烷 基、甲醯基或Cw烷基羰基， 或當僅可存在R1時，R1’不存在； R R及R獨立係氫、_素、氰基、石肖基、胺基、經 早-或二-Cw烷基取代的胺基、Ci·6烷基、Cw烯基、C26 炔基、雜烷基、羥基或(^-6烷氧基； X係伸苯基，其視情況經1、2或3個獨立選自由以下組 成之群之取代基取代：ώ素、氰基、硝基、胺基、 經單-或二-Cw烷基取代之胺基、Ci6烷基、烯 基、CM炔基、雜烷基、羥基、Ci 6烷氧基、鹵代 C〗-6烷基、鹵代C!·6烷氧基、雜烷氧基、Ci6烷基磺 醯基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷硫基、Ci6烷基磺 醯基-C!·6烷基、Cw烷基亞磺醯基_Ci6烷基、Ci6烷 硫基Cw烷基、醯基、甲醯基、Cw烷氧基羰基、鹵 代C 6烧氧基―基、雜烧氧基幾基及雜垸基幾基； γ係視情況經取代雜芳基，其中雜芳基意指具有6個環 原子、含有1或2個選自Ν(0)η(其中“系^戈丨）、〇及8 之環雜原子、其餘環原子係C之單環芳香族基團， 或 視況經取代雜％基，其中雜環基意指具有6個環原 127811.doc 200836730 子、含有1或2個選自n、〇或8(〇)11(其中n係〇至2之整 數）之雜原子的環原子、其餘環原子係c之非芳香族 單環基團； 及其别藥及醫藥上可接受之鹽。 另外，本發明係關於製造上述化合物之方法及中間體、 §有此#化3物之百藥製劑、此等化合物用於生產醫藥製 劑之用途以及製造中間體之方法。 【先前技術】 式（I)化合物抑制凝乳酶。凝乳酶係具有表現模式嚴格限 於肥大細胞亞群（MCT肥大細胞）之絲胺酸蛋白酶。僅當使 限制酵素對MCT陽性組織活性之肥大細胞活化及去粒化時 才活化凝乳酶。凝乳酶特定解離若干病理相關底物 (Raymond，W· W·，S· W· Ruggles等人；JBC 2003 278(36):
345 17-34524)，藉此其可活化血管張力素π、内皮素、 TGFb、II 1、SCF、膠原酶並降解諸如凝血酶、fn、ΑΡΟ A1，2 4蛋白質。該模式使凝乳酶成為過敏性、炎症性及纖 維性疾病有吸引力之靶。事實上，大量利用凝乳酶抑制劑 的成功動物研究已證明在特異性過敏症動物、血管損傷及 動脈粥樣硬化中之功效（D〇ggrell SA，Wanstall JC Can J
Physiol Pharmacol· 2005 年 2 月，83(2): 123-30; Lindstedt KA，Kovanen ΡΤ· Curr Opin Lipidol. 2004年 10 月，15(5): 567-73，Reed CE，Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004年 11 月 ’ 1 14(5): 997-1008 ; Takai S等人，Eur J Pharmacol. 2004 年 l〇 月 6 日；501(1-3): 1-8 ; Takai S 等人，Trends 127811.doc 200836730
Pharmacol Sci. 2004 年 10 月；25(10): 518-22 ; Takai s Miyazaki Μ· Curr Vase Pharmacol. 2003 年 6月；！（2)· 217 24) 。 · _ 因此，看來凝乳酶之抑制在以下疾病中係有用治療方 案：過敏症、哮喘、外周動脈阻塞性疾病、嚴重肢體局部 缺血、易患動脈粥樣硬化斑塊患者、不穩定型心絞痛、充 血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血.再灌注損傷、心 肌病、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病腎病、刺 激性腸疾病、克隆氏病（Crons disease)、傷口癒合（糖尿病 /CLI中的燒傷/潰瘍）。 【發明内容】 本發明提供為凝乳酶抑制劑之式⑴新穎化合物。 【實施方式】 除非另有說明，否則本文中使用以下給出定義來闡釋及 定義用於闡述本發明之各種術語的含意及範圍。 術語”鹵素”或”鹵代”意指氟、氣、溴及碘，其中氟、氣 及氟^較佳。 術語"C"烷基π單獨或與其他基團組合時，意指具有is 6個碳原子之具支鏈或直鏈單價烷基基團。該術語可進一 步由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基、第三-丁基之基團來例示。Ci-4烧基更佳。
術語”鹵代Cw烷基”單獨或與其他基團組合時，意指其 中一或多個氫已用相同或不同鹵素替代之C1·6烷基，例 如，-ch2cm、_ch2cf3、三氟曱基。就_素而言，氣、I 127811.doc 200836730 或溴較佳，且氯或氟更佳。 術語”鹵代Cw烷氧基”單獨或與其他基團組合時，意指 其中一或多個氫已用相同或不同鹵素替代之Ci6烧氧基。 就鹵素而a，氣、氟或溴較佳，且氣或氟更佳。 術語π酿基’’單獨或與其他基團組合時，意指6燒 • 基。 ' 術語”雜烷基”意指經一或多個獨立選自由以下組成之群 之取代基取代之(^-6烷基：硝基、羥基、鹵素、氰基、q 6 f) 烷氧基、甲醯基、Cw烷基羰基、羧基、Cl_6烷硫基、Ci 6 烷基亞磺醯基、C〗_6烷基磺醯基、胺基及經單-或二_C1 6烷 基取代之胺基。該術語可進一步由諸如2_羥基乙基、全氟 甲基之基團來例示。 術語”C3.7環烷基，，單獨或與其他基團組合時，意指3至7 個環碳之飽和單價環烴基團，例如環丙基、環丁基、環己 基。 術語，’Cw烷氧基’’單獨或與其他基團組合時，意指基團 ^ R’-O-，其中RWCw烷基。 術語”C2·6烯基”單獨或與其他基團組合時，意指包含稀 • 鍵、具有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基，例如，乙 烯基、2-丙烯基。 術語nC2_6_炔基n單獨或與其他基團組合時，意指包含二 鍵、具有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基，例如，乙 炔基、2-丙炔基。 術語’’Cw伸烷基”意指鍵或具有1至6個碳原子之直鏈或 127811.doc -10· 200836730 具彳ΐ鏈賈:二脂肪烴基團。 方土早獨或與其他基團 基、較佳苯基。 口才心扣本基或奈 術語π雜環基” |β 早獨或舁其他基團組合時，意指3至8個環 = 方香族單或二環基團，其中⑽環原子係選 = = 其中η係_之整數）之雜原子，其餘環:
广”雜芳基”意指5至12個環原子之單環或二環基團， 團具有至少-個含有1、2或3個選自Ν、Ο及S之環雜 原子而其餘環原子係c之芳香族環。較佳地，該雜芳基基 團之連接點應在芳香族環上。 主術語”視情況經取代芳基，，、”視情況經取代雜芳基”、"視 情況經取代雜環基，，及，，視冑況經取代c3_7環院基，，分別意指 視2況經一或多個獨立選自由以下組成之群之取代基取代 之芳基、雜芳基、雜環基及Cp環烷基··鹵素、硝基、氰 土胺基Ci-6烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、羥基、cN6烷 乳基、雜烷氧基、經單-或二_C16烷基取代之胺基、醯 基、甲醯基、雜烷基羰基、C1 6烷氧基羰基、雜烷氧基羰 基及雜烷基。 其定義已於上文給出之該等化學基團之較佳基團係彼等 實例中具體例示者。 式（I)化合物可形成醫藥上可接受之酸加成鹽。此等醫藥 上可接受之鹽之實例係式（I)化合物與生理上可相容無機酸 (例如氫氯酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）之鹽；或與有機酸（例 12781 l.d〇c 200836730 如，甲烧石黃酸、對甲贫r旦緣 ^ … 卞甲本石頁酉文、乙酸、乳酸、三氟乙酸、擰 樣酸：富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥拍酸或水揚酸)之 鹽。術語"醫藥上可接受之鹽"係指此等鹽 COOH基團之化合物可進一步與驗形成鹽二= 係鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽，例如Na-、K_、Ca•及三甲基 銨鹽。術語"醫藥上可接受之鹽”亦指此等鹽。較佳者係： 述酸加成鹽。 ’^ Ο "視情況”或”視情況地”意指隨後闡述之事件或情況可能 發生但不-定會發生，且該描述包括其中該事件或情況發 生之狀況及该事件或情況未發生之狀況。舉例而言，"視 情況經烧基取代之芳基"意指該烧基可能但不—定存在， 且該描述包括其中該芳基經烧基取代之情況美 未經烷基取代之情況。 、μ方基 "醫藥上可接受之賦形劑”意指用於製備醫藥 形劑:其通常安全、無毒並且在生物學上及其他方面皆^ 不良後果’且包括可、、龙g @ m 了滿足専大西應用以及人類醫藥應用 之賦㈣。說明書及巾請專㈣圍中所 受之賦形劑"既包括-種也包括一種以上的該等賦形劑接 具有相同分子式但其原子鍵結之性質或順序或 間排布不同'之化合物稱為”同分異構體"。其原子空間排； 不同之同分異構體稱為”立體異構體"。彼此不為 體異構體稱為”非對映異構體”且彼等彼此為不可重疊 者柄為對映異構體，，。當化合物具有不對稱中心時（例如， 若碳原子鍵結至4個不同基團時），則可能存在—對對映異 127811.doc -12- 200836730 構體對映異構體之特徵在於其不對稱中心之絕對構型且 可由Cahn、lngold及Prel〇gi r-及s_排序規則或由其中分 子旋轉偏振光平面的方式來描述並被稱為右旋或左旋（= 即，分別稱為（+)或（-)_同分異構體）。對掌性化合物可以個 別對映異構體或以其混合物存在。含有相同比例對映 體之混合物稱作”外消旋混合物，，。 式⑴化合物可有一或多個不對稱中心、。除非另有說明， 否則當說明書及中請專利範圍中闡述或指明特定化合物時 意欲包括其個別對映異構體及其混合物（外消旋或2他形 式）二者、以及個別差向異構體及其混合物。確定立體化 學之方法及立體異構體之分離方法已為此項技術熟知。 儘管之前闡述A、R1至R2’，、X及γ之廣 ”之疋義，但較佳 者係某些基團。 i)在式⑴化合物中，A較佳係苯基環或雜 义雊方基裱。作為 A之雜芳基環較佳係五員環。 ϋ) 在式（I)化合物中，
⑹ 127811.doc • 13 200836730
更佳地，
其中R1及R1'皆獨立係氫或C〗_6烷基， 進一步更佳地，
R1
R1
或 ⑹ 其中R2、R2'及皆獨立係氫或鹵素
.F iii)在式（I)化合物中，Y較佳相對於_NH-S02-基團在作為 127811.doc -14- 200836730 χ之伸苯基的對位。 iv)在式⑴化合物中，X較佳係視情況經卜2或3個獨立選 自由以下組成之群之取代基取代之伸苯基：_素、 Cw烷基、c〗_6烷氧基、鹵代Ci0烷基、鹵代Ci_6烷氧 基、Cw烷基磺醯基、Ci·6烷基亞磺醯基、烷硫 基、Cw烷基磺醯基·Cl·6烷基、Ci_6烷基亞磺醯基 烷基、Cw烷硫基Cl·6烷基及Ci0烷氧基羰基，更佳χ 係相對於-NH-S〇2-基團在鄰位經函代Ci 6烧基或j 基磺醯基取代之伸苯基，另一更佳x係相對 於-nh-so2-基團在鄰位經三氟曱基或甲基續酿基取代 之伸苯基。
在式（I)化合物中，γ較佳係視情況經取代雜芳基，其 中雜芳基意指具有6個環原子、含有丨或2個環氮原 子、其餘環原子係C之單環芳香族基團，或 視情況經取代雜環基，其中雜環基意指具有6個環原 子、含有丨或2個環氮原子、其餘環原子係c之非芳香 族單-環基團。 更佳地’ Y係吼咬基、哺咬基或六氫吼。定基，其視情 2經1或2個獨立選自由函素、Cw烷氧基及烷氧基 幾基組成之群之取代基取代。 vi) j發明較佳化合物係式⑴化合物，其係5_氟_3_甲基_ 求并[b]嗟吩-2-績酸（4_n比淀_4_基_2•三氣甲基·苯基醯 月安。 本發明化合物可藉由（例如）下文所述通用合成程序製 127811.doc -15· 200836730 備。 通用合成程序 方案1
在方案1中，A、R1至R2·’、X、Y及Hal皆係如上所定 義。R4、R4·及R4"皆獨立係氫、鹵素、氰基、硝基、胺 基、經單-或二-Cl·6烧基取代之胺基、Cl·6垸基、（]2_6烯 基、C：2·6炔基、雜烷基、羥基、C!·6烷氧基、！|代Cl_6烧 基、鹵代C 1 _6烧氧基、雜烧氧基、C 1 _6烧基瑣酿基、c 1 6烧 基亞磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基磺醯基-cK6燒基、Cl-6 烧基亞—Si&基-C 1 - 6烧基、C 1 «« 6烧硫基C 1 · 6烧基、醯基、甲醢 基、C!.6烷氧基羰基、鹵代Cw烷氧基羰基、雜垸氧基幾基 或雜烷基羰基。 式⑴及（II)之化合物皆有利地藉由磺醯氯（B)與胺（A)或 與苯胺（C)於鹼存在下反應來製備。該鹼較佳係氫化納或 選自由以下組成之群之胺鹼：吡啶、甲基吡咬、三乙基 胺、二乙基胺、二異丙基乙基胺及4-N-二甲基胺基0比唆。 最佳胺係吼啶及况二曱基胺基吡啶（DMAP)。所選溶劑 係非質子溶劑，其中較佳者係選自乙腈、二氧雜環己烧、 127811.doc -16- 200836730 一氯甲燒、四氫吱喃、甲苯、二甲氧基乙烧、二甲基 乙酸胺、二甲亞颯、二甲基甲醯胺及其組合。較佳溫度介 於0°C至10(Tc之間。 使用化合物（II)作為中間體，式⑴化合物可藉由c_c鍵形 成反應（例如，Suzuki反應，其中鹵化物與適宜經取代_酸 衍生物於鹼及鈀觸媒存在下反應）獲得。 磺醯氯（B)可係市售品或可藉由此項技術現有方法自萘 或二環雜芳香族化合物或其衍生物合成。具體而言，磺醯 氣基團可自以下引入：首先，芳基鐘鹽與二氧化硫反應， 隨後用（例如）磺醯氯或，氯琥珀醯亞胺氧化/氯化。或者， 經活化芳香族位置可與氯磺酸或三氧化硫錯合物（例如， SOrDMF或SCV吡啶）反應，隨後用（例如）亞硫醯氯氯化。 苯胺化合物（A)係市售品或可藉由此項技術現有方法合 成。一種選擇為在C-C鍵形成反應（例如，Suzuki反應，其 中鹵化物與適宜經取代酬酸衍生物於驗及把觸媒存在下反 應）中使用鹵代化合物（C)。鹵代苯胺衍生物（c)係市售品或 可藉由此項技術現有方法合成。 如上所述’式（I)化合物係活性化合物且抑制凝乳酶。因 此，此等化合物阻止血管緊張素Π、内皮素' TGFb、 II1、SCF、聲原轉之活化及蛋白質（如，凝血酶、fn、 APO Al，2)之降解。因此，其可用於治療及/或預防過敏 性、炎症性及/或纖維性疾病，例如，過敏症、哮喘、外 周動脈阻塞性疾病、嚴重肢體局部缺血、易患動脈粥樣硬 化斑塊患者、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室 127811.doc -17- 200836730 一 局邻缺血·再灌注損傷、中風、心肌病、再狹窄、 類風濕性關節炎、糖尿病性f病、·性腸疾病、克隆氏 病動脈粥樣硬化血检形成及/或糖尿病中的燒傷 瘍。 過敏性、炎症性及纖維性疾病、具體而言動脈粥樣硬化 血权形成或哮喘之預防及/或治療係較佳適應症。 口此本發明亦係關於包含如上定義之化合物及醫藥上 可接受賦形劑之醫藥組合物。 本發明同樣涵蓋上述化合物作為治療活性物質之用途， 尤其作為治療活性物質用於治療及/或預防過敏性、炎症 性及/或纖維性疾病，具體而言作為治療活性物質用於治 療及/或預防過敏症、哮喘、外周動脈阻塞性疾病、嚴重 肢體局部缺血、易患動脈粥樣硬化斑塊患者、不穩定型心 紋痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血-再灌注 才貝傷、中風、心肌病、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病 性月病、刺激性腸疾病、克隆氏病、動脈粥樣硬化血检形 成及/或糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。 本發明亦係關於上述化合物之用途，其用於製備用於治 療性及/或預防性治療過敏性、炎症性及/或纖維性疾病之 藥物’具體❿言用於治療性及/或預防性治療過敏症、哮 喘、外周動脈阻塞性疾病、嚴重肢體局部缺血、易患動脈 粥樣硬化斑塊患者、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、 左心室肥大、局部缺血-再灌注損傷、中風、心肌病、再 狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病，性腎病、刺激性腸疾病、 127811.doc -18- 200836730 克隆氏病、動脈粥樣硬化血栓形成及/或糖尿病/CLI中的燒 傷/潰瘍。此等藥物包含上述化合物。 本發明亦係關於製造式（I)化合物之方法及中間體、以及 製造該等中間體之方法。 本發明化合物對凝乳酶之抑制可藉由下述肽底物分析來 證實。 對於凝乳酶，選擇含有4胺基酸肽AAPF之底物作為胰凝 乳蛋白酶之標準底物，如化合物（玻珀酿基- Ala-Ala-Pro-Phe-[7_胺基-4-甲基香豆素];Lockhart BE等人之 ’’Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme.n Biotechnol Appl Biochem.^ 為原稿BA20040074於2004年5月26號即時公開發表）。該純 度為 95%之肽係由 Bachem，Bubendorf，Switzerland合成。 自人類皮膚肥大細胞純化之凝乳酶係自Calbiochem (Merck Biosciences，San Diego，California，USA)獲得。分析緩衝 液係 〇·15 M NaCl、0.05 M Tris HC卜 0.05% CHAPS (3-[(3-膽醯胺基丙基）-二甲錄基]-1-丙烧石黃酸g旨）、〇·1 mg/ml肝素 (肝素鈉，Sigma，豬腸黏膜）、0.02 mM AAPF-底物、pH 7·4之1 nM凝乳酶。該分析於96-孔板（Packard Optiplate)中 室溫下使用0.05 ml體積實施。凝乳酶活性係由在340/440 nm(激發/發射）下自底物中釋放出之游離7_胺基-4-甲基香 豆素螢光增加之初始速率表示。抑制化合物之活性抑制係 在室溫下於無AAPF-底物之分析緩衝液中用凝乳酶預培育 127811.doc -19- 200836730 3 〇分鐘後讀取。然德，葬由沐力 一 佼稭田添加所不'/辰度的AAPF-底物開 始該分析。 本發明活性化合物之IC50值較佳等於約胸至】福，尤 其約3 0至1 ηΜ。 實例 lC50(nM) 實例2 35 實例16 106 實例21 --------------------- ] 3
U 式⑴化5物及/或其醫藥上可接受之鹽可用作（例如）呈用 於經腸、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式之藥物。盆可 7以下投與：例如，以(例如)錢劑、包衣鍵劑、糖衣藥 :，、硬及軟明㈣囊、溶液、乳液或料液形式經口投 縣^以（例如）栓劑形式經直腸投與，以（例如）注射溶液或 芯洋液或輸注溶液形式非經 膏或油劑形式局仰： 與，或以(例如)軟膏、乳 八局σΜ又與。口服投與較佳。 醫藥製劑之製備可藉由 式將戶4 了几Α 任仃热白此項技術者熟悉之方 式將所述式I化合物及/或其 他有户倦俨佶μ 西耒上了接文之鹽（視情況與其 他有，口療知值之物質組合）連同 體或液體载劑材料及(若•要)…一“生治療相容固 rr久（右而要）常用醫藥 投與形式來達成Λ 彳川I成盖侖製劑 適宜裁劑材料既可係無機载 料。因此，例如，乳糖 ’ 可係有機载劑材 硬腊醆或其鹽可用作㈣卜包心物、滑石粉、 膠囊之裁劑材料。用二广糖衣藥丸及硬明膠 月膠膠囊之適宜載劑材料係(例 127811.doc -20- 200836730 如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（端視活性成 份之性暂工^ 貝而疋，然而在軟明膠膠囊之情形中可能不需要載 ^ )用於製備溶液及糖漿之適宜載劑材料係（例如）水、 — 一、身 / 、庶糖、轉化糖。用於注射溶液之適宜載劑材料係 (f列士口）7欠茆->* /八、醇、多元醇' 甘油及植物油。用於栓劑之適宜 載^材料係（例天然或硬化油、堪、脂肪及半液體或液 體夕凡醇。用於局部製劑之適宜載劑材料係甘油酯、半合 j及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪 酉予、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮使用-般穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、一致 :改良劑、氣味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物 、曰A d著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 MM合物之劑量可在寬範圍内變化’此取決於擬控制 疾^患者年齡及個體病症及投與模式，且當然應滿足各 ::上兄下之個體需要。對於成年患者考慮可使用約1至 产及:確:尤其約1至MG毫克之日劑量。端視疾病嚴重程 度=確樂物動力學特性而定，該化合物可以-或若干日 劑量皁位（例如以1至3個劑量單位）投盥。 〆 :::劑方*地含有約_毫克、一毫克 實例 然而彼等實例並 下列實例用力更為詳盡地闡明本發明 非意欲以任何方式限制本發明之範圍。 實例1 1278ll.doc 200836730 5_氟-3-甲基-苯并[b】噻吩磺酸（4_溴-2_三氣甲基_ 醯胺 _基）
向4-溴-2-(三氟甲基）苯胺（CAS 445-02_3，18克）於〇比咬 (25毫升）中之冰冷溶液中添加5_氟-3-甲基笨并[b]嗟吩 石黃醯氣（CAS:404964-34-7，2.0克）。將反應混合物於室溫 下攪拌72小時，在真空下濃縮，並將殘留物在矽膠上使用 庚烷/氯仿作為溶析劑來層析以獲得無色固體狀5-氟-3-甲 基-苯并[b]噻吩_2_磺酸（4-溴-2-三氟甲基-苯基l·醯胺（2·35 克）。MS (ISN): 465.9, 468.0 (M-Η).。 實例2 5·氟-3-曱基-苯并[b】噻吩-2-磺酸（4-吡啶-4-基-2_三氟甲基_ 苯基）_醯胺
將5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4_溴三氟甲基-苯 基）-酸胺（0.5克）及44匕咬_酸(0·197克）於U-二f氧基乙 127811.doc -22- 200836730 烷（6¾升）、乙醇（2毫升）及2 μ碳酸鈉水溶液（4·〇毫升）中之 懸浮液脫氣3-4次以除去氧，然後添加四（三苯基·膦）鈀 (〇·〇65克）。將反應混合物於8(rc下攪拌3小時，用冰/水終 止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層洗滌、乾燥並濃 縮。將殘留物在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑層 析以獲得淡黃色固體狀標題化合物（〇·35克）。MS (ISP): 467.3 (M+H)+ 實例3 5_氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(2,6-二氟-吡啶_4-基）-2-三氟甲基·苯基卜酿胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於ι，2-二曱氧基乙烧 (1.5毫升）、乙醇（0.32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（1.0毫升）中 之5 -氟-3 -甲基-苯并[b]°塞吩-2 -石黃酸（4-演-2-三氟甲基·苯 基）_醯胺（0· 12克）及2,6-二氟吡啶-4-_酸（0.063克）使用四 (三苯基膦）鈀（0.055克）開始，獲得褐色固體狀標題化合物 (〇·〇55克）。MS (ISP): 520.2 (M+NH4)+ 實例4 5-氟-3-甲基-苯并[b】噻吩_2_磺酸[4-(3-氟-吡啶-4-基）-2-三 氟甲基-苯基】-醯胺 127811.doc -23 - 200836730
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙烷 (1·5毫升）、乙醇（0.32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（1·〇毫升）中 之5 -氟-3 -甲基-苯并[b]a塞吩-2-石黃酸（4-';臭-2-三氟甲基-苯 基）-醯胺（〇· 12克）及3 -氟°比唆-4 - _酸水合物（〇·〇6 1克）使用 四（三苯基膦）鈀（0.050克）開始，獲得淡黃色發泡體狀標題 化合物（0.025克）。MS (ISP): 485.3 (M+H)+ 實例5 5-氟-3-曱基-苯并[b】噻吩-2_磺酸[4-(2•氟-吡啶-4·基）-2-三 氟甲基-苯基】-醯胺
U 類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙院 (1·5毫升）、乙醇（〇·32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（ΐ·〇毫升）中 之5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩_2_磺酸（4-溴-2-三氟甲基-苯 基）·醯胺（0.12克）及2-氟吡啶-4-目朋酸（0.072克）使用四（三笨 基膦）鈀（0.065克）開始，獲得無色發泡體狀標題化合物 127811.doc -24- 200836730 (0.085克）。MS (ISN): 483.4 (M-H)-實例6 5 -氣-3 -甲基·本并[b】嗓吩-2 ·績酸（4 -11比咬_ 3 -基-2 -三氣甲基-苯基）-醯胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙烷 (1·5毫升）、乙醇（0.32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（0.8毫升）中 之5 -氟-3 -曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2_三氟甲基-苯 基）-醯胺（0·10克）及3-¾啶_酸（〇.〇52克）使用四（三苯基膦） 把（0.050克）開始，得到無色固體狀標題化合物（〇〇86克）。 MS (ISP): 467.0 (M+H)+ 實例7
5-氟-3-甲基-苯并[b】噻吩磺酸[4气甲氧基-吡啶 基）-2-三氟甲基_苯基卜醯胺
矢員似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙烷 127811.doc -25- 200836730 (1·5毫升）、乙醇（0·32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（〇·8毫升）中 之5 -就-3 -甲基-苯并[b]嗟吩-2 -石黃酸（4 -漠-2-三氟曱基-笨 基）-醯胺（0.10克）及2_甲氧基-5 -啦啶_酸（0.065克）使用四 (三苯基膦）鈀（0.012克）開始，獲得無色固體狀標題化合物 (0.081克）。MS (ISP): 497.3 (M+H)+ 實例8 5_氟_3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-嘧啶-5_基-2-三氟甲基_ 苯基）-醯胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二曱氧基乙烧 (1.5宅升）、乙醇（0.32宅升）及2 Μ碳酸納水溶液（〇 · 8毫升）中 之5-氟-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-三氟曱基-苯 基）-醯胺（0.10克）及嘧啶-5-_酸（0.053克）使用四（三苯基 膦）鈀（0.012克）開始，獲得無色固體狀標題化合物（〇〇45 克）。MS (ISN): 466.1 (M-H)- 實例9 5-氟-3-甲基-苯并[b】噻吩-2-磺酸[4-(2-甲氧基-嘧啶_5-基）-2-三氟甲基-苯基]-醯胺 127811.doc -26 - 200836730
類似於實例2來製備此化合物，其自於丨，2_二甲氧基乙烷 (1.5¾升）、乙醇（〇·32毫升）及2 M碳酸鈉水溶液（ι〇毫升）中 之5_氟-3-曱基·苯并[b]噻吩磺酸（4_溴-2_三氟甲基-苯 基l·醯胺（0·1〇克）及2-甲氧基_5_嘧啶Μ酸（〇·〇66克）使用四 (二苯基膦）鈀（〇.012克）開始，獲得無色固體狀標題化合物 (0.064克）。MS (ISP): 498.4 (Μ+Η)+ 實例10 5-氟-3-甲基-苯并[b]嗟吩確酸[‘(^氟^比咬-3•基）_2_三 氟甲基-苯基卜醯胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙烧 (1·5毫升）、乙醇（〇·3 2毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（ΐ·〇毫升）中 之5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4·溴-2-三氟甲基-苯 基）-醯胺（0.12克）及5-氟吡啶-3-酬酸（0.072克）使用四（三苯 基膦）鈀（0.015克）開始，獲得無色固體狀標題化合物（0.065 127811.doc -27- 200836730 克）。MS (ISP): 485.3 (M+H)+ 實例11 5_氟_3_甲基-苯并[b】噻吩確酸[4_(6备响啶冬基）_2_三 氣甲基_苯基】_醯胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於丨，2_二甲氧基乙烷 (L5毫升）、乙醇（0.32毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（1.0毫升）中 之5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-三氟甲基-苯 基）-醯胺（0.12克）及2-氟响啶_5_g朋酸（〇.〇72克）使用四（三苯 基膦）鈀（0.015克）開始，獲得無色固體狀標題化合物（〇〇7〇 克）。MS (ISP): 485.3 (M+H)+ 實例12 5·氟-3·甲基-苯并[b】嘆吩-2-確酸[4_(1-氧基-°比咬基）_2_ 三氟甲基-苯基]•醯胺
向5-氟-3-曱基-苯并[b]噻吩_2_磺酸（4_吡啶基-2-三氟 127811.doc -28· 200836730 曱基-苯基）-醯胺（參見實例2，0.27克）於氣仿（5·0毫升）中之 溶液中添加間-氣過苯甲酸85% (0.195克）。將反應混合物 於室溫下攪拌4小時並用碳酸氫鹽溶液清洗。將有機相用 硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠柱（10克）上使用二氯 甲烷/曱醇作為溶析劑層析以獲得黃色發泡體狀標題化合 物（0.065克）。MS (ISP): 483.4 (Μ+Η)+ 實例13 5 -敗-3 -甲基-本并[b]唉吩-2-確酸（2-曱基硫基甲基_4_ η比唆_ 4-基-苯基）-酿胺。
a) 5_氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-甲基硫基甲 基-苯基）-醯胺
類似於實例1來製備此化合物，其自4_溴_2_甲基硫基甲 基-苯基胺（Allen，David George ; Eldred，Colin David ;
Judkins, Brian David ； Mitchell, William Leonard, WO
127811.doc -29- 200836730 克）開始，獲得褐色固體狀期望化合物（13克）。MS (ISN):
458.1，460.0 (M-HV b) 5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩磺酸（2-甲基硫基甲基-4-ϋ比咬· 4 -基-苯基）-醯胺。 類似於實例2來製備此化合物，其自於丨，2-二甲氧基乙烷 (10毫升）、乙醇（2毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（2毫升）中之5-氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2-石黃酸（4-溴-2-甲基硫基甲基_苯 基）-醯胺（0.23克）及4-π比啶晒酸（〇〇92克）使用四（三苯基膦） I巴（0 · 0 5 8克）開始’獲得褐色發泡體狀標題化合物（〇. 1 $ 3 克）。MS (ISN): 457.2 (M-H)- 實例14 5-氟_3-曱基-苯并[b]噻吩_2_磺酸（2_甲亞磺醯基甲基吡 啶-4-基-苯基）-醯胺
a) 5-氟-3-甲基-苯并[b]n塞吩石黃酸（心漠1甲烧亞石黃酿 基甲基-苯基）-醯胺。
Br 127811.doc *30- 200836730 向5 -氟-3 -甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-甲基硫基曱 基-苯基）-醯胺（〇·46克）（參見實例13a)於氯仿（25毫升）中之 溶液中添加間-氣過苯甲酸85% (0.272克）。將反應混合物 於室溫下攪拌1 8小時，濃縮，並將粗殘留物在矽膠上使用 庚烧/乙酸乙酯作為溶析劑層析以獲得灰白色固體狀期望 ’ 化合物（〇·31克）。MS (ISN): 473.9, 476.0 (Μ-Ή)- • b) 5 -氟-3 -甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-曱烷亞磺醯 基甲基-苯基）-醯胺
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2_二甲氧基乙烧 (10毫升）、乙醇（2毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（2毫升）中之5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-甲烷亞磺醯基甲基― 苯基）-醯胺（0.238克）及4-u比啶_酸（0.092克）使用四（三苯 基-膦）1& (0.058克）開始，獲得淡黃色發泡體狀標題化合物 (0.077克）。MS (ISN): 473.3 (M-H). 實例15 5·氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（2-甲烷磺醯基甲基-4-吡 咬-4-基-苯基）-酿胺 127811.doc -31 - 200836730
a) 5_氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-甲烷磺醯基 甲基-苯基）_醯胺
向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2^黃酸（4_溴_2_甲基硫基甲 基-苯基）-醯胺（0.46克）（參見實例13a)於氯仿（25毫升）中之 溶液中添加85%間·氯過苯甲酸（〇.272克）。將反應混合物於 至溫下攪拌1 8小時，濃縮，並將粗殘留物在矽膠上使用庚 u 烷/乙酸乙酯作為溶析劑層析以獲得褐色固體狀期望化合 物（0.138 克）。MS (ISN): 490.0, 492·0 (M-H)- b) 氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（2_甲烷磺醯基甲 基-4-吡啶-4-基-苯基）-醯胺 類似於貫例2來製備此化合物，其自於1，2_二甲氧基乙烧 (5¾升）、乙醇（1毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（2毫升）中之5-氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2_磺酸（4·溴-2-甲烷磺醯基甲基-苯 基）-酿胺（〇· 123克）及4-u比唆S朋酸（0.0462克）使用四（三苯基 127811.doc -32- 200836730 膦）把（0.035克）開始’獲得淡黃色發泡體狀標題化合物 (0.029克）。MS (ISN): 489.1 (M-H)- 實例16 5_氟小甲基-苯并[b]噻吩_2_磺酸（2_乙基吡啶_4_基-苯 基）-醢胺。
a) 5_氟-3-甲基苯并[b]噻吩_2_磺酸（4•溴_2-乙基·苯基）_ 醯胺。
類似於實例1來製備此化合物，其自於吡啶（2 〇毫升）中 之4-溴_2-乙基苯胺（CAS:45762_41-2，2〇克）及5_氟-3-甲基 苯并[b]噻吩-2-磺醯氯（0.265克）開始實施4小時，獲得無色 固體狀期望化合物（〇·2〇克）。Ms (lsp): 445.0，447.0 (M+NH4)+ b) 5_氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2_磺酸（2-乙基比啶基· 苯基）-隨胺。 127811.doc -33 - 200836730 類似於實例2來製備此產品，其自於1，2-二甲氧基乙燒 (1.5毫升）、乙醇（0.25毫升）及2 Μ碳酸納水溶液（〇·9毫升）中 之5 -氣-3-甲基-苯并[b]嗟吩-2-石黃酸（4·漠-2·乙基-苯基）·醯 胺（0.10克）及4-吡啶_酸（0.043克）使用四（三苯基膦）鈀 (0.013克）開始，獲得淡黃色發泡體狀標題化合物（0.025 ’ 克）。MS (ISP): 427.3 (M+H)+ 實例17 5-氟-3-甲基-苯并[b】噻吩-2-磺酸（4-溴-2_三氟甲氧基-苯 ί' 基醯胺。
類似於實例1來製備此化合物，其自於吡啶（2.0毫升）中 之4-溴-2-(三氟甲氧基）苯胺（c as·· 175278-09-8，2.82克）及 5 -氟-3-甲基苯并[b] σ塞吩-2-績醯氯（0.265克）開始實施1 8小 時，獲得無色發泡體狀期望化合物（〇·12克）。MS (ISP): 501.0，503.0 (M+NH4)+ 實例18 5 -氟-3 -甲基_苯并[b]嗟吩確酸（4-”比咬-4-基-2-二氟甲氧 基-苯基）-醜胺 127811.doc •34- 200836730
類似於實例2來製備此化合物，其自於丨，2-二曱氧基乙烷 (1.5毫升）、乙醇（〇·25毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（0.6毫升）中 之5-氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-三氟甲氧基_苯 基l·醯胺（0.075克）及4-u比啶_酸（〇 〇29克）使用四（三苯基 鱗）把（0.009克）開始，獲得無色固體狀標題化合物（〇〇55 克）。MS (ISP): 483.0 (M+H)+ 實例19 5-氟-3-甲基-苯并[b】噻吩-2-磺酸（4-吡啶-4-基-苯基）_醯胺
向（4“比啶-4-基）苯胺（CAS: 13296-04-3，0.290 克）於二氣 甲烧（12.0¾升）中之溶液中添加5_氟-3-甲基苯并[b]嗟吩-2·* 磺醯氯（0.440克）及DMAP(0.305克）。將反應混合物於室溫 下擾拌16小時，用二氯甲烷（12毫升）稀釋並在矽膠上使用 庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑層析以獲得灰白色固體狀標題 化合物（0.205克）。MS (ISN): 397.1 (M-H). 127811.doc -35- 200836730 實例20 5-氟-3-甲基·苯并[b】噻吩-2_確酸（2_甲烷磺醯基_4_六氣吨 咬-4-基-苯基）-醯胺鹽酸鹽
a) 4-(4-氯-3-甲烷磺醯基_苯基）比啶
於5至l〇°C下向氯磺酸（56克）中逐份添加丨-溴_4_氯笨 (12.25克）。將所得混合物於130°c下加熱16小時。冷卻 後，將混合物以緩慢流添加至充分攪拌的冰/水（5〇〇毫升） 中’並再繼續攪拌3 0分鐘。藉由過濾收集無色沈澱物。將 濕;慮餅吸收於一氣甲烧中，並與水分離，且將有機相乾燥 並蒸發至乾燥（14·1克）。將2種同分異構體之乾燥混合物溶 解於THF(20毫升）中並添加於亞硫酸鈉（15·3克）於水（1〇〇毫 升）中之溶液中。該反應放熱，且pH值變低。添加冰及濃 NaOH以將溫度保持在2〇-30。〇且pH為約9。然後，將反應 混合物於室溫及pH 9下攪拌過夜，用濃HC1酸化至pH值為 127811.doc •36- 200836730 1 ’並冷卻。渡出沈殿，並用冰冷的水清洗並經p2〇5於高 真空下乾煉過夜以獲得無色亞磺酸衍生物（10.5克）。將此 酸溶解於DMF(l〇〇毫升）中，添加碘曱烷（13克），隨後添加 石反酸鉀（14 · 0克）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並於 南真空下濃縮。向殘留物中添加水並用第三-丁基甲基醚 萃取。將有機物清洗、乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠上使 用％己烷/乙酸乙酯作為溶析劑層析，產生仍為2種同分異 構體混合物之甲基磺醯基衍生物（91克）。將該混合物（9 〇 克）溶解於二甲氧基乙烷（4〇〇毫升）及乙醇（9〇毫升）中並用 2M碳酸納水溶液（2〇〇毫升）置換。將反應混合物脫氣若干 次’並添加四（三苯基膦）把（3〇克將混合物於8(rc下加 熱16小時並濃縮至乾燥。將殘留物吸收於二氣甲烷/水 中，萃取、乾燥並濃縮。將固體殘留物吸收於乙醚中，過 濾、、清洗並乾燥以獲得灰白色晶體狀期望化合物（5 54 克）。MS (El): 267.1 (M) b)苄基-(2-甲燒石黃醯基比。定-4-基-苯基）-胺
將4-(4-氣-3-甲烷磺醯基-苯基兴,比啶（5·5克）於苄胺（23毫 升）中之懸浮液於160 °C下加熱4小時，於高真空下濃縮。 用冰/水使殘留物驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層洗 127811.doc -37- 200836730 滌、乾燥並濃縮；將殘留物在矽膠上用庚烷/乙酸乙酯層 析。蒸發含有該化合物之部分，並將殘留物自甲醇/乙醚 結晶以獲得灰白色固體狀期望化合物（5.75克）。MS (ISP): 339.1 (M+H)+ c) 2 -甲烧石頁酿基-4 - 0比唆· 4 -基-苯胺
向苄基-(2-甲烷磺醯基-4-吼啶-4-基-苯基）_胺（2.0克）於二 氧雜環己烷/甲醇1:1(1 〇〇毫升）中之溶液中添加2N HC1 (5毫 升）及鈀黑（1 ·〇克）。將反應混合物於1.1巴及室溫下氫化1 8 小時。經由微過濾器濾除觸媒並用甲醇洗滌。將濾液蒸發 至乾燥，獲得淡黃色固體狀期望化合物（1.45克）。MS (ISP): 249.1 (M+H)+ d) 2-甲烷磺醯基-4-六氫吡啶-4-基-苯基胺；與乙酸複合
將2-甲烧績醯基_4_°比σ定-4*·基-苯基胺（〇·7〇克）及鉑氧化 物（0.70克）於乙酸（丨5毫升）中之懸浮液在1.1巴及80°C下氫 127811.doc -38 - 200836730 化8小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由微過濾器過 濾，用乙酸清洗，並濃縮至乾燥，獲得淡黃色非晶形粉末 狀標題化合物（〇·89克）。MS (ISP): 255.4 (M+H)+ e) 4-(4 -月女基-3-甲烧石κ酿基-求基）-六氣η比咬· 1 -甲酸第三_ 丁酯
向2-甲烷磺醯基-4-六氫吡啶-4_基_苯基胺（與乙酸複 合）（1.5克）於二氯甲烷（30毫升）中之溶液中添加碳酸二-第 二-丁基(1 · 15克）及飽和碳酸納水溶液（1 〇毫升）。將反應 混合物於室溫下攪拌3小時並用二氣曱烷萃取。將有機相 乾煉並m細，並在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑 層析殘㈣，獲得灰白色固體狀期望化合物（().64克）。ms (ISP): 355.1 (M+H)+ ⑴4-[4·(5_氟-3-甲基-苯并[b]噻吩冬續醯基胺基）冬甲烷 磺醯基-苯基]-六氫吡啶_丨_曱酸第三-丁酯
127811.doc -39- 200836730 向氫化納（60-65%於礦物油中，0 030克）於無水DMSO (3 笔升）中之冰冷懸浮液中添加‘（4-胺基-3-甲烷磺醯基-苯 基）-六氫吼咬-1-甲酸第三-丁酯（〇1〇6克）。將混合物於〇_5 C下授拌30分鐘，並逐滴添加5_氟-3-甲基苯并噻吩-2_ 磺醯氯（0.237克）於無水0%8〇(1毫升）中之溶液。將反應混 合物於室溫下攪拌5小時，用冰/水/in HC1驟冷，並用乙 酸乙i旨萃取。將有機相清洗、乾燥並濃縮，並在矽膠上使 用庚烧/乙酸乙g旨作為溶析劑來析殘留物，獲得期望化合 物（0.025克）甲基苯并[b]噻吩磺醯氣（〇237克），以獲得 黃色發泡體狀期望化合物（〇·〇25克）。MS (ISN)·· 581·3 (ΜΗ)· g) 5_氟_3_甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（2-甲烷磺醯基-4-六 氫°比唆-4-基·苯基）-醯胺鹽酸鹽 用2.5 N HC1/乙酸乙酯（2毫升）處理4-[4_(5-氟-3-甲基·苯 并[b]噻吩-2-磺醯基胺基）_3_甲烷磺醯基-苯基卜六氫σ比啶_ 1-曱酸第三-丁酯（0.025克）於乙酸乙酯（丨毫升）中之溶液。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙醚（2〇毫升），濾 出沈澱，用乙醚清洗並在高真空下經ρ2〇5乾燥，獲得淡黃 色粉末狀標題化合物（0.020克）。MS (ISP): 483·3 (Μ+Η) + 實例21 5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（2-甲烷磺醯基-4-六氫吡 啶-4-基-苯基）-醯胺 127811.doc -40- 200836730
將氟-3-曱基-苯并[b]u塞吩-2-磺酸（2 -甲烧石黃醯基-4-六 氫吼啶-4-基-苯基）-醯胺鹽酸鹽（參見實例20g，6毫克）連同 乙腈/水/甲酸穿過HPLC-管柱，獲得灰白色發泡體狀標題 化合物（3毫克）。MS (ISP): 483·3 (M+H)+ 實例22 萘-2-續酸（2-甲績醯基-4-°比唆-4-基-苯基）_醯胺
向2-甲烷磺醯基-4-吡啶-4-基-苯基胺（參見實例2〇c， 0.046克）於吼啶（0.5毫升）中之溶液中添加萘-2_磺醯氯 (0.051克）。將反應混合物於70它下攪拌6小時，用二氯甲 烷稀釋並在矽膠上使用二氯甲烷/甲醇/氨層析，獲得灰白 色固體狀標題化合物（0.025克）。MS (ISP): 439.1 (Μ+Η)+ 實例23 5-氟-3-甲基笨并[b】噻吩確酸（2_甲烷磺醯基-4_σ比啶_4_ 基-苯基）-醯胺 127811.doc -41 - 200836730
類似於實例2 0 f來製備此化合物，其自於四氫吱喃（1 〇毫 升）中之2-甲烷磺醯基-4-吡啶-4-基-苯基胺（參見實例2〇c， 〇·27克）及5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺醯氣（0.265克）與氫 化納（0.10克）開始於室溫下實施1 8小時，獲得黃色發泡體 狀標題化合物（0.025克）。MS (ISN): 475.0 (M-H)-實例24 4-[3-甲烷磺醯基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺醯基胺基）-苯基卜 六氫吡啶-1-甲酸第三-丁酯
ϋ 向4-(4 -胺基-3-甲烧石黃酿基-笨基）-六氮。比咬-丨-甲酸第三_ 丁酯（參見實例20e，0.050克）於二氯甲烷（2.0毫升）中之溶 液中添加1-曱基-1H-吲哚-2-磺醯氯（0.036克；參見Chan， Ming Fai ; Wu5 Chengde ; Raju，Bore Gowda ; Kogan， Timothy ; Kois， Adam ; Verner， Erik Joel ; Castillo, Rosario Silvestre ； Yalamorri, Venkatachalapathi ； Balaji, Vitukudi Narayanaiyengar，US 5962490)及 DMAP (0.021 127811.doc -42- 200836730
泡體狀標題化合物（0.048克）。MS (ISN): 546.5 (Μ·Η)_ 實例25 1_甲基-1Η-®弓丨味-2-確酸（2_甲烷磺醯基冰六氫吡啶冰基_苯 基）-醯胺鹽酸鹽
用2.5 N HC1/乙酸乙酯（2.5毫升）處理4-[3-甲烷磺醯基_4_ (1-甲基-1Η-σ引σ朵-2 -石黃酿基胺基）-苯基]-六氫σ比咬_1_甲酸第 三-丁酯（0.03 8克）溶液。將反應混合物於室溫下搜拌2小 時，然後添加乙醚（20毫升）。收集沈殿，用乙醚清洗並在 高真空下經Ρ2〇5乾燥以產生灰白色粉末狀標題化合物 (0.032克）。MS (ISN)·· 446.4 (Μ-Η)-實例26 6-氟-萘-2-磺酸（2-甲烷磺醯基-4-。比唆-4-基-笨基）_醯胺
127811.doc -43 200836730 向2-甲烧石黃酿基-4 -吼咬-4 -基-苯基胺（參見實例2〇c， 0·27克）及6-氣-萘-2-石黃酸氯（0.148克；參見Brown，George Robert ; Stokes，Elaine Sophie Elisabeth ; Waterson，
David ; Wood，Robin. WO 9706802)於二氯甲烧（ΐ·〇毫升）中 之溶液中添加DMAP(0.037克）。將反應混合物於室溫下攪 拌2小時並直接在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑來 層析，產生無色發泡體狀標題化合物（0.098克）。MS (ISP): 457.3 (M+H) + 實例27 1H-吲哚-2-磺酸（4-吡啶-4-基-苯基）-醯胺鹽酸鹽
a) 2-(4-11比σ定-4-基-苯基胺石黃醯基弓| u朵-1 -甲酸第三· 丁酉旨
向（4-吡啶-4-基）苯胺（CAS: 13296-04-3，0.054 克）及 2-氯 磺醯基-吲哚-1-甲酸第三-丁酯（0.120克；參見Shankar， Bandarpalle B. ； Gilbert, Eric ； Rizvi, Razia K. ； Huang, 127811.doc -44- 200836730
Chunli ; Kozlowski，Joseph A· ; McCombie，Stuart ; Shih， Neng_Yang· w〇 2006002133)於 1，2·二氯乙烷（5·0 毫升）中之 溶液中添加DMAP (0.047克）。將反應混合物於50°C下攪拌 3小時並在矽膠上使用二氯曱烷/乙酸乙酯作為溶析劑來層 析以獲得無色粉末狀期望化合物（0.070克）。MS (ISP): 450.4 (M+H)+ b) 1H-吲哚-2-磺酸（4-吡啶-4-基·苯基）-醯胺鹽酸鹽 向2-(4-吼啶-4-基-苯基胺磺醯基）_吲哚-丨_甲酸第三-丁酯 (0.03 0克）於乙酸乙酯（1_〇毫升）中之溶液中添加35!^;«(：1/ 乙酸乙i旨（2.0毫升）。將反應混合物於45。〇下攪拌8小時， 然後用乙喊（40毫升）稀釋。收集沈澱，用乙醚清洗並在高 真空下經P2〇5乾燥以獲得無色非晶形粉末狀標題化合物 (0.025克）。MS (ISP): 350.4 (M+H) + 實例28 5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸（2-甲烷磺醯基-4-六氫吡啶-4-基-苯基）-醯胺鹽酸鹽
a) 5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-石黃醯氯 127811.doc -45- 200836730
F
於 _78°C 下向 1-甲基-5-氟吲哚（CAS: 116176-92-2，1% 克）於無水乙醚（loo毫升）中之溶液中逐滴添加第三 (1 · 7N於戊烧，12 ·4 t升）。將反應混合物於該溫度下攪拌 6 0为麵’然後使一氧化硫流經溶劑表面直至此放熱反應停 止為止。將混合物於室溫下再攪拌30分鐘並濃縮至乾燥。 將粗殘留物懸浮於二氣甲烷（100毫升）中並添加NCS (2.94 克）。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，用冰/水驟冷，並 用一氯甲烧萃取。將有機相清洗、乾燥並濃縮。在石夕膠上 使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑層析殘留物，獲得淡黃色 固體狀期望產物（0.405克）。MS (EI): 247.1 (M) b) 4-[4-(5 -氟-1-甲基-1H-吲哚-2·磺醯基胺基）-3 -甲烷磺 醯基-苯基]六氫吡啶-1-甲酸第三-丁酯
向4-(4-胺基-3-甲燒磺隨基-苯基）_六氫σ比淀-1-甲酸第三_ 丁酯（參見實例24e，0.048克）於1，2_二氣乙烷（3.0毫升）中之 溶液中添加5-氟-1-甲基-1H-吲哚_2-磺醯氯（〇_〇35克）及 127811.doc -46- 200836730 DM AP (0.025克）。將反應混合物於8〇下攪拌μ小時，用 一氯甲烧（2¾升）稀釋並在石夕膠上使用二氯甲烧/乙酸乙醋 作為溶析劑來層析，獲得灰白色發泡體狀標題化合物 (0.019克）。MS (ISN): 564.3 (M_H)· c) 5-氟-1-曱基-1H-吲哚-2-磺酸（2-甲烷磺醯基-4-六氫吡 啶-4-基-苯基）-醯胺鹽酸鹽
用2.5N HC1/乙酸乙酯（2.5毫升）處理4-[4-(5-氟-1-甲基一 1H-吲嘴-2-磺醯基胺基）-3-甲烧續醯基-苯基]-六氫α比咬-1-甲酸第三-丁酯（〇·〇19克）溶液。將反應混合物於室溫下攪 拌3小時，然後添加乙醚（20毫升）。收集沈澱，用乙醚清洗 並在高真空下經Ρ2Ο5乾燥，產生灰白色非晶形粉末狀標題 化合物（0.014克）。MS (ISN)·· 464.0 (M-Hy 實例29 5 -敗-3_曱基-1H-0弓丨嘴-2-確酸（4-11比咬-4-基-2-三氟甲基-苯 基）_醯胺鹽酸鹽
127811.doc -47- 200836730 a) 5 -氣-3-甲基引ϋ朵甲酸第三_ 丁酉旨
F 於 0-5C 下’向5-氟_3-甲基 引哚（CAS: 392-13-2，2.5 克） 於THF (25毫升）中之溶液中添加二碳酸二-第三_ 丁基酯 (4·02克）及DMAP (0.205克）。將反應混合物於室溫下攪拌4 小時，濃縮，並在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑 層析殘留物，獲得無色固體狀期望化合物·丨5克）。MS (ISP): 250.1 (M+H)+ b) 2_氯磺醯基-5-氟-3-曱基-叫丨哚甲酸第三-丁酯
類似於實例28a來製備此化合物，其自於乙醚/THF 1:2 (15毫升）中之5-氟_3-甲基_吲哚-^甲酸第三-丁酯（1〇克）、 1·7Ν 第三·ΒιιΙ^ (2·85 毫升）、s〇2-氣體及 NCS (0.59克）開 始’獲得無色固體狀標題化合物（〇·8〇克）。MS (EI): 347.2, 247·1 (Μ及 M-Boc) 〇) 2气4-溴-2-三氟甲基-苯基胺磺醯基）-5-氟-3·甲基-吲哚_ 127811.doc -48- 200836730 1 -甲酸第三-丁酯
類似於實例1來製備此化合物，其自於吡啶（5毫升）中之 2-氯磺醯基-5-氟-3-甲基-吲哚-1-甲酸第三-丁酯（0.29克）及 2-胺基-5-溴三氟甲苯（2.0克）開始藉由於室溫下攪拌7天， 獲得無色發泡體狀標題化合物（0·095克）。MS (ISN): 551_4, 549.3 (M-H)· d) 5-氟·3-甲基-2-(4-吼啶-4-基-2-三氟曱基-苯基胺磺醯 基）-吲哚-1 -甲酸第三-丁酯
類似於實例2來製備此化合物，其自於1，2-二甲氧基乙烷 (5·0毫升）、乙醇（〇·4毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（〇_8毫升）中 之2-(4 -溴-2·三默甲基-苯基胺績驢基）-5-敗_3 -甲基-σ引σ朵-1-甲酸第三-丁酯（〇.1〇8克）、4-吡啶_酸（〇.〇36克）使用四（三 苯基膦）把（0.023克）開始，獲得褐色發泡體狀期望化合物 (0.058克）。MS (ISN): 548.3 (Μ-Η)· 127811.doc -49- 200836730 e) 5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-磺酸（4-吼啶-4·基-2-三氟甲 基-苯基）-醯胺鹽酸鹽 類似於實例27b來製備此化合物，其自5 -氟-3-甲基_2_(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基胺磺醯基）-吲哚-1-甲酸第三-丁 酯（0.052克）、2.5N HC1/乙酸乙酯（1〇·〇毫升）開始，獲得褐 色非晶形粉末狀標題化合物（0.041克）。MS (ISN)·· 448.4 (M-H)· 實例30 5-氟_1，3-二甲基-1Η_ϋ弓卜朵-2-績酸（4-σ比咬_4_基-2-三敗甲基-苯基）-醯胺
向5-氟-3-甲基_吲哚（〇八8:392-13-2,2.5克）於〇1^(20毫 升）中之溶液中添加氫氧化鉀（1·41克）。將懸浮液於室溫下 擾拌1小時並於〇-5 t：下逐滴添加碘曱烷（2.85克）。將反應 127811.doc -50- 200836730 .於鬲真空下濃縮。用水使殘 。將有機物清洗、乾燥並濃 混合物於室溫小攪拌18小時並於高真空下濃縮。 留物驟冷並用乙酸乙酯萃取。 縮。將粗殘留物在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑 來層析，獲得無色液體狀期望化合物（215克）。MS (EI)·· 163.1 (Μ) b) 5-1-1，3-二甲基_1沁吲哚_2_磺醯氯
類似於實例28a來製備此化合物，其自於乙醚/THF 1:2 (15毫升）中之5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚（1.0克）、1·7Ν第三-BuLi (4.33毫升）、S〇2氣體及NCS (0·90克）開始，獲得淡 黃色固體狀標題化合物（0·27克）。MS (ISN): 241.9 (M-F) c) %氟_1，3-二甲基-1 η-吲哚-2·磺酸（4-溴-2-三氟曱基-苯 基）-醯胺
類似於實例1來製備此化合物，其自於吡啶（5毫升）中之 5_氟-1，3-二甲基-1Η-吲哚-2-磺醯氣（0·25克）及2_胺基溴 127811.doc 51 200836730 三氟甲苯（2·3克）開始於35°C下實施1 8小時，獲得黃色固體 狀標題化合物（0.293克）。MS (ISN): 551.4，549.3 (M-H)-d) 5-|^-1，3-二甲基-111-〇弓卜朵-2-石黃酸（4-11比嘴>4-基-2_三氟 甲基·苯基）-醯胺 類似於實例2來製備此產品，其自於丨，2_二甲氧基乙燒 (5.0¾升）、乙醇（1.0毫升）及2 Μ碳酸鈉水溶液（ι·〇毫升）中 之5 -氟-1，3-二甲基-1Η-σ引π朵-2-石黃酸（4-漠-2 -三貌甲基·苯 基）-醯胺（0.100克）、4-。比啶|朋酸（〇·〇4〇克）使用四（三苯美 膦）把（0.025克）開始，獲得褐色發泡體狀標題化合物（〇〇58 克）。MS (ISN)M62.4 (Μ-Η)_ 實例31 5·氟-3_異丁基-苯并[b】噻吩磺酸（4-吡啶基_2_三氟曱 基-苯基）-醯胺
a) 5·氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩
127811.doc •52- 200836730 向3 - >臭甲基-5_氟苯并σ塞吩（2·〇克；參見Raga，Manuel ;
Palacin，Celia ; Castello，Josep Maria ; Ortiz，Jose A.;
Cuberes, Maria Rosa ； Moreno-Manas, Marcial, Eur. J. Med· Chem. (1986)，21(4)，329-32)於 THF (30 毫升）中之溶 液中經5分鐘添加異丙基溴化鎂（1〇 μ，16.6毫升）。將反應 此合物於50 C下搜拌5小時，冷卻，用冰/水及氯化銨溶液 驟冷’並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水清洗，乾燥並濃 縮。將殘留物在矽膠上使用庚烷/二氯甲烧作為溶析劑來 層析，獲得淡黃色油狀標題化合物（丨.35克）。MS (EI): 208.3 (Μ) b) 5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩磺醯氣
向5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩（0·55克）於氯仿（1〇毫升）中 之溶液中添加氯磺酸（1.54克），並將所得混合物於室溫下 攪拌3小時，用冰/水驟冷，並用二氯曱烷萃取。將有機相 用水及碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥並濃縮。將殘留物在石夕 膠上使用庚烧/乙酸乙酯作為溶析劑來層析以獲得無色、、由 狀標題化合物（0.49克）。MS (El): 306.8 (Μ) c) 5 -氟異丁基-苯并[b]嗟吩-2-績酸（4-溴-2 -三氟甲基 苯基）-醯胺 127811.doc -53- 200836730
類似於κ例1來製備此化合物，其自於。比咬（5毫升）中之 %氟_3_異丁基·苯并[b]噻吩-2-磺醯氯（044克）、2_胺基-5-/臭二氟甲苯（3.44克）開始於室温下實施18小時，獲得無色 固體狀期望化合物（〇·24克）cMS (ISN): 5〇8·2，51〇·3 (M-Η)· d) 5-氟-3_異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-咣啶-4-基-2-三 氟甲基-苯基）-醯胺 類似於實例2來製備此化合物，其自於丨，2_二甲氧基乙烧 (7毫升）、乙醇（1毫升）及2莫耳碳酸鈉（2.0毫升）中之5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-溴-2-三氟曱基-苯基）-醯胺 (0.10克）及4-。比啶_酸（〇.036克）使用四（三苯基膦）鈀（0.〇27 克）開始，獲得淡黃色固體狀標題化合物（0.47克）。MS (ISN): 507.1 (M-Η)'
實例A 可以習用方法製造含有下列成份之覆膜錠劑： 成份 每錠劑 核： 式（I)化合物 1 〇.〇毫克 200·0毫克 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 127811.doc -54· 200836730 含水乳糖 60.0毫克 70.0毫克 聚乙烯吡咯啶酮K30 12_5毫克 15.0毫克 羥乙酸澱粉鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核重量） 120.0毫克 350.0毫克 膜衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石粉 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵（黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 將活性成份過筛並與微晶纖維素混合， 並用聚乙烯吡咯 定酮之水/合液對4混合物進行造粒。將顆粒與羥乙酸澱粉 納及硬脂酸鎂混合且壓製以得到分別為 120或350毫克之 核。用上述膜衣之水溶液/懸 浮液對核加以塗覆。 實例B 可以習用方法製造含有下列成份之膠囊 : 成份 每膠囊 式（I)化合物 25.0毫克 乳糖 150.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 滑石粉 5·〇毫克
將該等組份過篩立混合並填充於2號膠囊中實例C 127811.doc -55- 200836730 注射溶液可具有下列組成 式(I)化合物 5^乙—酉孚4 0 〇 乙酸 用於注射溶液之水 將活性成份溶解於聚乙二 3·〇毫克 150.0毫克 適量添加至pH 5〇 添加至1 · 〇毫升 ., 醇400與注射用水（部分）之、曰 合物中。用乙酸將PH調節至5.0。藉由添加剩 體積調節至1 . 〇毫升。將、容$ H ^ 、 、7將
毛丌肘/合液過濾，並適當過量地鞋λ f 瓶中並除菌。 、小
實例D 了以έ用方法製造含有下列成份之軟明膠膠囊
膠囊内容物 式⑴化合物 黃色蝶 氫化大豆油 部分氫化植物油 大豆油 膠囊内容物之重量 明膠膠囊 明膠 甘油85 %
Karion 83 二氧化鈦 氧化鐵黃色 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 110.0毫克 165.0毫克 75.0毫克 32.0毫克 8.0毫克（乾物質） 0.4毫克 1.1毫克 127811.doc -56- 200836730 :陡成份溶於其他成份之溫熔融物中並將該混合物埴 裝於適官I 4 * 小之軟明膠膠囊中。根據通用程序處理已 之軟明膠膠囊。 衣
實例E 藥囊： 50.0毫克 1015.0毫克 1400.0毫克 14.0毫克 10.0毫克 10.0毫克 1.0毫克 可以習用方法製造含有下列成份之 式⑴化合物 乳糖’精細粉末 微晶纖維素（AVICEL PH 102)
羧曱基纖維素鈉 聚乙烯基吡咯啶酮K 3 0 硬脂酸鎂
味添加齊|J 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 亚用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物進行造粒。將顆粒與 硬月曰酸鎂及矯味添加劑混合並填裝於藥囊中。
127811.doc 57.

Claims (1)

  1. 200836730 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I )化合物： Y—X—
    A 係苯基環，或 雜芳基環，其係具有5或6個環原子、含有丨或2個選 自N、〇及S之環雜原子、其餘環原子係c之單環芳香 族環，或 雜環基環，其係具有5或6個環原子、含有丨或2個選 自N及S(0)n(其中n係〇至2之整數）之環雜原子、其餘 壤原子係C之非芳香族單環，該雜環基環中的一個環 碳原子視情況經羰基替代； R及R1獨立係氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、Cu烷 基、雜烧基、Cw環烧基、C2·6稀基、C2_6快基、經 基、Ci_6烷氧基、 -NRfR"、-(C〇_6伸烷基）_NR’R，’，其中R，及R，，係獨立選 自由以下組成之群：氫、Cl_6烷基、雜烷基、甲醯 基、Cw烷基羰基、視情況經取代c3-7環烷基羰基、 視情況經取代芳基羰基、視情況經取代雜芳基羰 基、視情況經取代雜環基羰基、Cl-6烷基磺醯基、視 127811.doc 200836730 情況經取代c3_7環烷基磺醯基、視情況經取代芳基磺 醯基、視情況經取代雜芳基磺醯基及視情況經取代 雜環基續酿基，或 _(C0-6伸烷基）-〇R’，其中R’係氫、C!-6烷基、雜烷 基、甲醯基或Cw烷基羰基， 或當僅可存在R1時，R1’不存在； R2、R2’及R2"獨立係氫、函素、氰基、硝基、胺基、經 單-或二-Cw烷基取代之胺基、Cl-6烷基、c2_6烯基、c2_6 快基、雜烷基、羥基或匚“烷氧基； x 係伸苯基，其視情況經1、2或3個獨立選自由以了組 成之群之取代基取代··齒素、氰基、硝基、胺基、 經單-或二-Cm烷基取代之胺基、Cl.6烷基、c2-6烯 基、C2·6炔基、雜烷基、羥基、Ci_6烷氧基、鹵代 Ci·6烷基、函代c!.6烷氧基、雜烷氧基、Ci6烷基磺 酸基、Cw烧基亞磺醯基、Cl_6烷硫基、ci-6烷基磺 酉也基-Cw烧基、C!·6烷基亞磺醯基_Ci·6烷基、ci6烧 &基Cw烷基、醯基、甲醯基、Ci_6烷氧基羰基、鹵 代C!·6烷氧基羰基、雜烷氧基羰基及雜烷基羰基； Y係視情況經取代雜芳基，其中雜芳基意指具有6個環 原子、含有1或2個選自N(0)n(其中，^^或丨）、〇及 S之環雜原子、其餘環原子係c之單環芳香族基團，或 視情況經取代雜環基，其中雜環基意指具有6個環原 子、含有1或2個選自N、〇或8(〇)11(其中，n係〇至2的 -旬之雜環原子的環原子、其餘環原子紅之非芳 127811.doc 200836730 香族單環基團； 及其前藥及醫藥上可接受之鹽； 其中，除非另有定義，否則 雜烧基"意指經—或多個獨立選自 群之取代基取代之基：硝基、㈣去且成之 基、c丨·6烷氧基、甲醯基、ci 6烷基 ，* '、、虱 硫基、CN6烷基亞磺醯基二！土羧基、烷 或二-Cd基胺基； 4基石請基、胺基及單·
    術邊”芳基”意指苯基或萘基； 人：語"雜芳基"意指具有5至12個環原子且具有至少—個 c3之選/…咖之環雜原子而其餘環原子係 C之方香族壞的單環或二擇I IW1 ' /一基團，同時應瞭解該雜芳基 基團之連接點應在芳香族環上；
    術语"雜環基，，意指具有3至8個環原子之非芳香族單或 二環基團，其中1或2個環原子係選自Ν、〇或S(〇)n(其中 η係0至2之整數）之雜原子，其餘環原子係c ; 術語”視情況經取代芳基”、”視情況經取代雜芳基，，、 "視情況經取代雜環基”及"視情況經取代c37環院基;分別 意指視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群之取代 基取代的芳基、雜芳基、雜環基及CM環烷基：鹵素、 硝基、氰基、胺基、Cl.6烷基、CM烯基、c26炔基、羥 基、Cw烷氧基、雜烷氧基、經單_或二_Ci 6烷基取代之 胺基、醯基、甲醯基、雜烷基羰基、CM烷氧基羰基、 雜院氧基幾基及雜烧基。 127811.doc 200836730 2. 如請求項1之化合物，其中A係苯基環或雜芳基環。 3. 如請求項1或2之化合物，其中
    ⑹
    其中R1及R1'獨立係氫或Cw烷基。 5.如請求項1或2之化合物，其中 R1
    127811.doc 200836730
    其中R2、R2·及R2··獨立係氫或鹵素。 6 ·如清求項1或2之化合物，其中
    7·如請求項1或2之化合物，其中Y相對於-NH-S〇2_基團在 作為X之伸苯基的對位。 8·如請求項1或2之化合物，其中X係視情況經1、2或3個獨 立選自由以下組成之群之取代基取代之伸苯基··齒素、 Cw烷基、Cl-6烷氧基、_代Cl_6烷基、鹵代Cl-6烷氧 基、Cw烷基磺醯基、c1-0烷基亞磺醯基、Cl-6烷硫基、 Cm烷基磺醯基-Ci.6烷基、Cw烷基亞磺醯基-Cw烷基、 Cl·6烷硫基Ci·6烷基及Cb6烷氧基羰基。 9·如明求項1或2之化合物，其中χ係相對k_nh_s〇2_基團 在郯位經_代C!-6烷基或Cw烷基磺醯基取代之伸苯基。 10·如請求項“戈]之化合物，其中乂係相對於-NH_s〇2_基團 在鄰位經二氟甲基或甲基磺醯基取代之伸苯基。 u.如請求項1或2之化合物，Μ Y係視情況經取代雜芳 基，其中雜芳基意指具有6個環原子、含有15戈2個環氮 原子、其餘環原子係C之單環芳香族基團，或 127811.doc 200836730 視情況經取代雜環基，其中雜環基意指具有6個環原 子、含有1或2個環氤原子、其餘環原子係c之非芳香族 早壞基團。 12·如請求項1或2之化合物，其中γ係吡啶基、嘧啶基或六 氫吡啶基，其視情況經1或2個獨立選自由鹵素、烷 氧基及Cle6烷氧基羰基組成之群之取代基取代。 • 13. —種5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸（4-吡啶基三 氣曱基-苯基）-酿胺。 C ' 14· 一種製造式（1)化合物之方法，
    (1) 其包含以下步驟：使式（B)化合物
    與式（A)化合物反應， Y—X—NH2 (A) 其中A、R1、R1·、r2、R2,、R2"、乂及Y皆如請求項1中所 127811.doc 200836730 定義。 15· —種式（II)之化合物
    (II) 其中
    R及R皆如請求項丨中所定義 A、R1、R1’、R2 Hal意指鹵素； R、R及R4皆獨立選自由以下組成之群：氫、鹵 素、氰基、硝基、胺基、經單”κΐ6燒基取代之胺 基、烧基、c2-6稀基、&快基、雜燒基、羥基、
    Ci-6烧氧基、鹵代Cl 6烧基、齒代c"烧氧基、雜烧氧 基、Cw烷基磺醯基、Ci_6烷基亞磺醯基、Cw烷硫基、 C!-6烷基磺醯基-Cl·6烷基、烷基亞磺醯基弋1_6烷基、 Cw烷&基C!·6烷基、醯基、甲醯基、Cw烷氧基羰基、 函代01.6烷氧基羰基、雜烷氧基羰基及雜烷基羰基。 16. 一種醫藥組合物，纟包含如請求項1至13中任一項之化 合物及醫藥上可接受之賦形劑。 17·如請求項丨或2之化合物，其用作治療活性物質。 18·如明求項1或2之化合物，其用作治療及/或預防動脈粥樣 硬化血栓形成或哮喘之治療活性物質。 19·種如凊求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於 127811.doc 200836730 製備治療性及/或預防性治療與凝乳酶相關之疾病的藥 物。 20.如請求項19之用途，該疾病係動脈粥樣硬化血栓形成或 哮喘。 127811.doc 200836730 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ⑴
    127811.doc
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