MXPA06014849A

MXPA06014849A - Sal sodica monohidratada de s-tenatoprazol y el uso de la misma en la forma de un inhibidor de la bomba de protones.

Info

Publication number: MXPA06014849A
Application number: MXPA06014849A
Authority: MX
Inventors: Avraham Cohen; Suzy Charbit; Michel Homerin; Frederic Martinet; Francois Schutze; Herve Ficheux
Original assignee: Sidem Pharma S A
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2007-03-23
Also published as: ATE369366T1; JP2008502665A; PL1664044T3; US20070179176A1; IL179813A0; WO2006005853A1; AU2005261580C1; DE602005001918D1; EP1664044B1; EP1664044A1; DK1664044T3; AU2005261580A1; PT1664044E; KR20070045194A; CA2568993C; BRPI0512151A; HK1106246A1; CY1106950T1; NZ551866A; FR2871800A1

Abstract

La invencion monohidratada del Formula: concierne a la sal de sodio tenatoprazol, representada por la Formula: (ver formula I) y el uso terapeutico de la misma para tratar patologias digestivas.

Description

SAL SÓDICA MONOHIDRATADA DE S-TENATOPRAZOL Y EL USO DE LA MISMA EN LA FORMA DE UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a una sal de tenatoprazol, y más particularmente a una sal monohidratada del enantiómero (-) del tenatoprazol, o S-tenatoprazol, a un método para su preparación, así como a su aplicación en terapéutica humana o veterinaria, particularmente como inhibidor de la bomba de protones para el tratamiento del reflujo gastro esofágico, de las hemorragias digestivas y de las dispepsias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diversos derivados de sulfóxidos, y particularmente de las piridinil-metil-sulfinil bencimidazoles, han sido descritos en la literatura por sus propiedades terapéuticas que permiten contemplar su utilización como medicamentos que presentan propiedades inhibidoras de la bomba de protones, es decir, medicamentos que inhiban la secreción de ácido gástrico y son útiles para el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales. El omeprazol, o 5- metoxi- 2- [[(4- metoxi- 3,5-dimetil- 2- piridinil) metil] sulfinil]- 1H- bencimidazol descrito en la Patente EP 005,129, es uno de los primeros derivados conocidos de la serie de los inhibidores de la bomba de protones, que posee propiedades inhibidoras de la secreción acida gástrica, y es ampliamente utilizado como anti-ulceroso en terapéutica humana. Entre los otros derivados conocidos de los piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles de estructura similar, se puede citar por ejemplo, el rabeprazol, el pantoprazol, y el lansoprazol. El tenatoprazol, o 5-metoxi-2- [[(4- metoxi- 3, 5-dimetil- 2- piridil) metiljsulfinil] imidazo [4, 5- b] piridina, descrito en la Patente EP 254,588, forma también parte de los medicamentos considerados como inhibidores de la bomba de protones, y pueden ser utilizados en el tratamiento del reflujo gastro esofágico, de las hemorragias digestivas y de las dispepsias. Estos sulfóxidos presentan una asimetría al nivel del átomo de azufre y pueden entonces presentarse bajo la forma de mezcla racémica de dos enantiómeros, o bajo la forma de uno u otro de los enantiómeros. Estos enantiómeros pueden ser utilizados clásicamente bajo la forma de sales, tales como las sales de magnesio, de potasio o de sodio, que son generalmente más fáciles de implementar que las bases. La Patente EP 652,872 describe la sal de magnesio del esomeprazol, enantiómero (-) del omeprazol, así como un método de preparación, separación de los diastereoisómeros y solvólisis en una solución alcalina. La preparación enanito selectiva del enantiómero (-) del omeprazol o de sus sales de sodio, por oxidación del sulfuro correspondiente por un hidroperóxido en presencia de un complejo de titanio y de un ligando quiral se describe en la Patente 5,948,789. El método descrito en esta Patente permite obtener una mezcla enriquecida de uno u otro de los enantiómeros (-) y (+) , según el ligando utilizado. Se han propuesto diversas formulaciones en vista de mejorar las propiedades o la actividad de los inhibidores de la bomba de protones. Por ejemplo, la solicitud WO 01.28558 describe una formulación liquida estable a base de omeprazol, que es obtenida al formar in situ las sales de sodio o de potasio en solución en el polietilen glicol, por acción de un hidróxido sobre el omeprazol. El medicamento así formulado es susceptible de ser utilizado en las indicaciones usuales de los inhibidores de la bomba de protones. Trabajos recientes han mostrado que, contrariamente a todos los otros inhibidores de la bomba de protones tales como, por ejemplo, el omeprazol o el lanzoprazol, y de manera inesperada, el tenatoprazol posee una duración de acción claramente prolongada, que resulta de la vida media plasmática aproximadamente 7 veces superior. Así, los datos médicos recolectados muestran que el tenatoprazol aporta un nivel de alivio de los síntomas y de cicatrización de las lesiones gástricas superior al de otros medicamentos que pertenecen a la misma clase terapéutica de los inhibidores de la bomba de protones, lo que permite entonces su utilización eficiente en el tratamiento de síntomas atípicos y esofágicos del reflujo gastro esofágico, de las hemorragias digestivas y de las dispepsias, como se indicó anteriormente. Además, se ha mostrado que cada uno de los dos enantiómeros (+) y (-) , o R y S respectivamente, contribuye de manera diferente a las propiedades del tenatoprazol y que el S-tenatoprazol tiene propiedades farmacocinéticas significativamente diferentes de aquellas del racémico y del otro enantiómero. El S-tenatoprazol se describe en la solicitud e Patente francesa 2,848,555 publicada el 18/06/2004. Los trabajos efectuados por la solicitante han permitido mostrar que la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol presenta propiedades inesperadas que lo distinguen del S-tenatoprazol mismo, y otros inhibidores de la bomba de protones, y más particularmente una excelente solubilidad que facilita las modalidades de poner en la forma farmacéutica y de mejorar significativamente la absorción y la eficiencia terapéutica del medicamento que la contiene.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene entonces por objeto la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol, y su utilización en terapéutica humana o veterinaria. Otro objeto de la presente invención es una solución concentrada de sal de S-tenatoprazol, y más particularmente una solución acuosa cuya concentración en sal de sodio monohidratada de S-tenatoparazol es superior o igual a 50 g/l, y de preferencia superior o igual a 100 g/l. La invención tiene igualmente por objeto una composición farmacéutica que comprenda la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, substancialmente exenta del enantiómero (+) o R-tenatoprazol, asociada a uno o varios excipientes y soportes aceptables farmacéuticamente . La invención tiene también por objeto la utilización de la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías digestivas en donde una inhibición de la secreción acida debe de ser intensa y prolongada para el tratamiento de los síntomas y lesiones del reflujo gastro esofágico, de las hemorragias digestivas resistentes a los otros inhibidores de la bomba de protones, así como para el tratamiento de las enfermedades en pacientes polimedicamentados . La invención tiene también por objeto la utilización de la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol en la fabricación de un medicamento que procure un mejoramiento significativo de la cicatrización así como un aumento de la velocidad de normalización de las modificaciones histológicas de las lesiones gástricas o esofágicas en el animal o en el hombre, y en consecuencia una fuerte disminución de las recaídas. La invención tiene todavía por objeto la utilización de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento que tenga propiedades farmacocinéticas mejoradas que permitan una posología de una sola toma de medicamento por día en las indicaciones pertinentes, como se indica a continuación, en particular para la erradicación de Helicobacter pylori en el tratamiento de las úlceras duodenales, que necesitan dos tomas, mañana y tarde, con los otros inhibidores de bomba de protones. La invención tiene igualmente por objeto un método de preparación enantioselectiva de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, procurando la sal del enantiómero (-) con una buena pureza y un rendimiento satisfactorio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol, puede ser preparada por oxidación enantioselectiva de un sulfuro de Fórmula General (I) siguiente: A-CH2-S-B (I) en la cual A es un núcleo piridilo substituido y B es un núcleo imidazo-piridilo, por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador a base de vanadio y de un ligando quiral en un solvente específico de sulfuro y un solvente específico del ligando, de conformidad con el método de preparación descrito en la solicitud de patente FR 2,863,611, seguida de una salificación por medio del hidróxido de sodio. En la Fórmula General (I) anterior, el grupo piridilo A es un grupo 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilo y B representa un grupo 5-metoxi-imidazo[4 , 5-b]piridilo. El oxidante utilizado es de preferencia un peróxido, y por ejemplo agua oxigenada. Según una forma ventajosa de realización, se utiliza de preferencia un agua oxigenada de concentración elevada, por ejemplo, superior a 30 %. El catalizador puede ser seleccionado entre los catalizadores tales como un complejo de oxo-vanadio V y más preferiblemente el acetilacetonato de vanadio. Dichos catalizadores están disponibles comercialmente. Un ligando tal como una base de Schiff derivada de un aldehido salicílico substituido y de un amino-alcohol quiral es utilizado de preferencia en combinación con el catalizador. La selección del ligando permite orientar selectivamente la reacción hacia el enantiómero deseado. Así, la utilización del 2, 4, di- ter- butil- 6- [1- R-hidroximetil- 2. metil- propilimino)- metil]- fenol permite orientar selectivamente la reacción de oxidación de la 5-metoxi- 2- [[4- metoxi- 3, 5- dimetil- 2- piridil) metil]tio]- imidazo[4, 5-b]piridina, para obtener selectivamente el S-tenatoprazol. La reacción se efectúa en un solvente, y de preferencia en una mezcla de solventes, en medio neutro o levemente básico, al seleccionar un solvente específico del sulfuro y un solvente específico del ligando, se selecciona en el grupo constituido por el metanol, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo, la acetona y la N- metilpirrolidona o el tolueno, aislados o en mezcla. La base utilizada en caso necesario puede ser una amina terciaria tal como la piridina, la di-isopropiletilamina o la trietilamina. La creación de oxidación se realiza fácilmente en frío o a temperatura ambiente . Es muy particularmente ventajoso utilizar el catalizador a base de vanadio y el ligando en solución en el acetonitrilo, mientras que el sulfuro está en solución en un solvente clorado tal como el diclorometano, y reunir las dos soluciones, después de hacer actuar el oxidante. Más particularmente, la oxidación del sulfuro de Fórmula (I) permite obtener el enantiómero (-), es decir el S-tenatoprazol, en excelentes condiciones de pureza y de rendimiento utilizando un catalizador a base de vanadio asociado a un ligando constituido por el 2, 4- di- ter-butil- 6- [1- R- hidroxi-metil- 2- metil- propilimino) -metil]- fenol en solución en el acetonitrilo, mientras que el sulfuro está en solución en el diclorometano. En las condiciones de operación, el ligando forma con el catalizador metálico un complejo asimétrico en el que el metal es oxidado por el oxidante. La reacción de oxidación se efectúa fácilmente en frío o a temperatura ambiente, de preferencia a una temperatura comprendida entre 0 y 10 °C para favorecer la enantioselectividad. El sulfuro de Fórmula (I) anterior utilizado como producto de partida es un producto conocido que puede ser preparado por medio de diversos métodos descritos en la literatura, y por ejemplo por medio de los métodos descritos en las Patentes EP 254,588 y EP 103,553. Se obtiene así el S-tenatoprazol, es decir, el enantiómero levógiro del tenatoprazol, que puede ser representado por la Fórmula desarrollada siguiente: El enantiómero (-) del tenatoprazol, o S-tenatoprazol, corresponde a la (-)- 5- metoxi- 2- [[(4-metoxi- 3, 5- dimetil- 2- piridil) metil] sulfinil] imidazo[4, 5- bjpiridina, o (-)- tenatoprazol. Esta forma puede ser determinada por las medidas de rotación óptica siguiendo las técnicas usuales. Así, el ángulo de rotación óptica del (-)- tenatoprazol es levógiro en la dimetilformamida y en el acetonitrilo, y su punto de fusión es de 130 °C (descomposición) . Según una variante, el S-tenatoprazol puede ser obtenido bajo la forma óptimamente pura a partir de la mezcla racémica, por medio de técnicas bien conocidas, utilizando un método de separación apropiado, por ejemplo por cromatografía preparativa sobre columna, como la cromatografía quiral o HPLC. El principio del método de cromatografía quiral descansa sobre la diferencia de afinidad existente entre cada uno de los enantiómeros y el selector quiral de la fase estacionaria. La mezcla racémica utilizable como materia de partida puede ser obtenida por medio de los métodos conocidos, por ejemplo según el método descrito en la Patente EP 254,588.

Así, puede ser preparado tratando por ejemplo un agente oxidante, tal como un ácido perbenzoico, el sulfuro correspondiente de la condensación de un tiol y de una piridina. La reacción se hace de preferencia en presencia de una base tal como el hidróxido de potasio en un solvente apropiado, por ejemplo el etanol, en caliente. La mezcla racémica así obtenida puede ser resuelta por cromatografía HPLC como se indicó anteriormente. El S-tenatoprazol obtenido siguiendo uno u otro de los métodos anteriores es a continuación salificado para obtener la sal de Fórmula (II) siguiente: En la Fórmula anterior, el átomo de sodio puede ser fijado sobre el segundo nitrógeno del núcleo imidazopiridilo en proximidad del grupo sulfoxida, estando en equilibrio los dos isómeros. La salificación es realizada por acción del hidróxido de sodio, sobre el S-tenatoprazol, a una temperatura comprendida entre 50 y 70 °C, de preferencia a aproximadamente 60 °C, en un solvente tal como el agua, el cloroformo, el DMSO o un solvente prótico, por ejemplo el metanol o el etanol, luego haciendo precipitar la sal obtenida después de eliminación del solvente. La reacción es realizada de preferencia bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón) . Se hace precipitar la sal de manera clásica utilizando un solvente miscible en agua y en el cual la sal es poco soluble, por ejemplo una cetona tal como la acetona y la metil etil cetona. La sal monohidratada puede ser identificada por sus características físico químicas, como se indica posteriormente. La sal del tenatoprazol racémico puede ser preparada por medio del mismo método a fin de efectuar ensayos comparativos, particularmente de solubilidad, con la sal de sodio del enantiómero. Las medidas de análisis térmico y de difracción de los rayos X han permitido caracterizar la estructura de la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol, y han mostrado la existencia del monohidrato de la sal de sodio del S- tenatoprazol que se diferencia significativamente de las otras formas tales como la forma anhidra, la forma amorfa y los solvatos. Así, otras fases cristalizadas de la sal de sodio pueden ser producidas modificando las condiciones de cristalización (temperatura, modo de aislamiento) y los solventes (modulación de la polaridad) . Por ejemplo, la utilización de dioxano llega a la formación de un solvato de la sal de sodio del isómero perfectamente cristalizado y caracterizado. La presencia de dioxano en la malla cristalina parece sin embargo inadaptado al uso farmacéutico. La forma amorfa, cuya preparación es descrita en el Ejemplo 6 posterior, es no cristalizada, inestable y difícilmente utilizable en las composiciones farmacéuticas . Otra fase cristalizada que puede ser obtenida es la sal de sodio anhidra, descrita en el Ejemplo 4 posterior. No obstante, el estudio en DVS (Dynamic Vapor Sorpcion, Sorción de Vapor Dinámico) ha mostrado el carácter inestable de este polimorfo en condiciones usuales de humedad relativa, implicando una delicuescencia del producto. En razón de este carácter de inestabilidad, este polimorfo no está adaptado a un uso farmacéutico, en particular en formulaciones usuales. El perfil termogravimétrico de la sal de sodio muestra que una fracción variable de agua (comprendida entre 1 y 4 %) se desorbe a baja temperatura (de 30 °C a 50 °C) y constituye una fracción de agua lábil y reversible. Se observa la deshidratación de una molécula de agua hacia 130 °C (aproximadamente 5 % de pérdida de masa) . La sal de sodio monohidratada ha sido caracterizada igualmente por DVS (Dymanic Vapor Sorpcion) .

Como se indicó anteriormente, la sal de sodio monohidratada del tenatoprazol presenta una excelente solubilidad en agua y en los principales solventes. Así, la solubilidad en agua es del orden de 140 a 150 g/l a 25 °C, y de 240 a 290 g/l a 45 °C, que es considerablemente más elevada que la de la sal de sodio del tenatoprazol racémico (aproximadamente 18 a 19 g/l) , mientras que aquella s del tenatoprazol racémico y del S-tenatoprazol son inferiores a 1 g/l. Este resultado es totalmente inesperado en comparación con la solubilidad de los otros inhibidores de la bomba de protones bien conocidos. Así, la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol permite preparar soluciones muy concentradas en principios activos medicinales, de concentración superior a 50 g/l, y de preferencia superior a 100 g/l. A título comparativo, la sal de sodio del racémico no permite obtener concentraciones superiores a 19 g/l a temperatura ambiente . La sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol presenta buenas características de estabilidad en condiciones normales de temperatura, de presión y de higrometría. Siguiendo las condiciones ambientales y de conservación, la relación estequiométrica entre la sal de sodio y el agua puede evolucionar y estar comprendida entre 1 y 2. Así, contenidos de agua correspondientes a las formas sesquihidratadas y dihidratadas pueden ser detectadas. Sin embargo, este fenómeno es reversible. La presente solicitud concierne a la vez a la sal de sodio monohidratada y a las sales de sodio sesquihidratadas y dihidratadas del S-tenatoprazol. Un estudio en el perro ha mostrado que la utilización de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol permite obtener una biodisponibilidad muy superior a la obtenida con el S-tenatoprazol, es decir una concentración más elevada (Cmax) así como una exposición medida por medio del área bajo la curva de las concentraciones en función del tiempo (AUCt) más elevada para una misma dosis. Además, la liberación más rápida (Tmax 1.3 horas para la sal de sodio monohidratada contra 2.5 horas para el S-tenatoprazol) permite alcanzar más rápidamente concentraciones terapéuticas, y mejorar entonces el tiempo de acción del medicamento, favoreciendo así las posibilidades de tratamiento de la solicitud. Estos resultados son reagrupados en el cuadro siguiente comparando la sal de sodio monohidratada (sal) con el S-tenatoprazol base (ácido libre) .

El mejoramiento permite disminuir la dosis administrada de un factor comprendido entre 1.5 y 2 para una exposición similar. De lo que resulta que para una misma dosis de principio activo, la eficiencia terapéutica es doblada por medio de la utilización de la sal de sodio monohidratada según la presente invención. Un estudio farmacocinético en el perro (n = 6) en cuatro semanas, que compara los efectos del tenatoprazol racémico y de la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol ha puesto en evidencia las propiedades originales de este último.

En este cuadro, las abreviaciones tienen los significados usuales, es decir que Cmax es la concentración plasmática máxima, Tmax es el tiempo (duración) para el cual la concentración plasmática máxima es observada, AUCt es el área bajo la curva de la concentración plasmática. Estos resultados son medidos en el 28avo. Día de administración. En este estudio, la sal de sodio monohidratada del tenatoprazol, a las dosis de 5 mg/kg de peso, 25 mg/kg y 50 mg/kg, y el tenatoprazol racémico a la dosis de 50 mg/kg, son administrados bajo la forma de polvo en cápsula. Estos resultados muestran que la sal de sodio monohidratada tiene una acción más rápida (Tmax más corto) que la racémica cualquiera que sea la dosis utilizada, y procura un valor del AUC y del Cmax dos- veces más importante para la misma dosis. Estos resultados han sido confirmados por un estudio clínico en el hombre (n = 6) , en el transcurso del cual se ha administrado sucesivamente a pacientes una dosis única constituida por: a) cápsulas de sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol bajo la forma gastroresistente según una técnica clásica, b) la misma sal de sodio monohidratada acondicionada en polvo (no gastroprotegida) , y c) tenatoprazol racémico • no salificado, igualmente en cápsulas que contengan un polvo no gastro-protegido . Los resultados obtenidos se reagrupan en el cuadro siguiente: AUC?nf, es el área bajo la curva de la concentración plasmática calculada de la administración hasta el infinito, con extrapolación de la fase terminal, y T?/2 es la media vida plasmática. Se constata entonces que la sal de sodio monohidratada del tenatoprazol, también no gastroprotegida, aporta un mejoramiento significativo de los parámetros. Estos resultados confirman los estudios en el animal y demuestran que la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol permite aumentar la exposición (AUC) de aproximadamente 50 % en relación al tenatoprazol racémico. Es lo mismo para la concentración máxima (Cmax) Así, la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol no solamente posee propiedades farmacocinéticas diferentes, sino que permite disminuir la dosis en aproximadamente un tercio para una eficiencia comparable.

La sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, en el tratamiento de las patologías indicadas posteriormente, puede ser administrada bajo las formas usuales adaptadas al modo de administración seleccionado, por ejemplo por vía oral o parenteral, de preferencia por via oral o intravenosa. En particular, la excelente solubilidad de la sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol permite administrarla por vía intravenosa y asegurar así una biodisponibilidad máxima del medicamento. Pueden utilizarse las formulaciones usuales de la técnica farmacéutica, y por ejemplo comprimidos o cápsulas que contengan la sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol como principio activo, o aún solutos bebibles o emulsiones o soluciones para administración parenteral que contengan la sal de sodio del tenatoprazol con un soporte farmacéuticamente aceptable usual. Según una forma ventajosa, se puede preparar granulos gastroresistentes que pueden ser insertados en una cápsula o incorporados en una formulación de comprimidos. Los granulos gastro-resistentes pueden ser preparados por ejemplo aplicando una capa de polímero adaptado, tal como un polímero celulósico o metacrílico, y por ejemplo el Eudragit® sobre un núcleo neutro que tenga una capa que contenga el principio activo. Según otra forma particularmente adaptada a la característica de solubilidad de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, el núcleo está constituido de una mezcla de diluyente, por ejemplo un diluyente celulósico, de agente desintegrante, y de sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol, estando este núcleo revestido de una película gastroresistente, por ejemplo de acetoftalato o de metacrilato. El agente desintegrante puede ser un polímero celulósico, tal como un polímero de carboximetil celulosa, por ejemplo la croscaramelosa sódica. El diluyente utilizado es de preferencia un excipiente para compresión directa, que evita el recurso de una etapa de granulación por vía húmeda. El recubrimiento gastroresistente puede ser de Eudragit®. Una formulación tal es concebida para liberar el principio activo en menos de 25 minutos aproximadamente a pH de 6.8, es decir, en el duodeno después de paso en el estómago a pH más ácido. Según otra característica, la sal de sodio monohidratada presenta una estabilidad relativa en medio ácido, que la distingue de los otros inhibidores de la bomba de protones. Esta propiedad permite utilizar la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol en formulaciones sin envoltura gastroresistente, según el modo de tratamiento deseado. Tales formulaciones presentan una farmacocinética optimizada y procuran un compromiso ideal entre la liberación del principio activo, su acción inmediata y su degradación relativamente débil en el estómago. Permiten también poner a disposición del practicante una alternativa para las formulaciones gastroresistentes descritas anteriormente. La sal de sodio monohidratada del tenatoprazol puede ser utilizada en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de patologías digestivas, en particular aquellas en las que una inhibición de la secreción acida debe de ser intensa y prolongada, para el tratamiento de los síntomas y lesiones del reflujo gastroesofágico, hemorragias digestivas resistentes a los otros inhibidores de la bomba de protones. La posología es determinada por el practicante en función del estado del paciente y de la gravedad de la enfermedad. Está generalmente comprendida entre 10 y 120 mg, de preferencia entre 10 y 80 mg, más preferentemente entre 15 y 40 mg, de principio activo por día. La excelente solubilidad de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol permite asegurar una mejor absorción del principio activo, y luego una mejor biodisponibilidad. En particular, la biodisponibilidad del principio activo en una forma para administración por vía oral, tal como comprimido o cápsula, está próxima a la obtenida por administración vía intravenosa, lo que induce una gran eficiencia del producto. La preparación de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol se describe posteriormente, así como sus propiedades originales, a fin de ilustrar la presente invención, sin limitar el alcance. Ejemplo 1 Preparación del (S) -(-) -tenatoprazol En un balón de 5 litros, se introducen 3 litros de diclorometano, luego 360 gramos de 5- metoxi- 2- [[4-metoxi- 3, 5- dimetil]- 2- piridil) metil] tio] imidazo [4, 5- b] piridina. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un balón de 2 litros se introducen sucesivamente 700 ml de acetonitrilo, 5.22 g de 2, 4- di-ter-butil- 6-[1- R- hidroxi- metil- 2- metil- propilimino)- metil]-fenol, luego 2.90 g de acetilacetonato de vanadilo. La mezcla es agitada con aire, a temperatura ambiente.

Después de 30 minutos de agitación esta solución es adicionada a la precedente. A esta mezcla, bajo agitación, se adicionan 135 ml de agua oxigenada al 30 % durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de separación de la fase acuosa, la fase orgánica es lavada dos veces con agua, luego es secada y concentrada bajo presión reducida. Se obtienen 283 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior al 80 % (rendimiento de 75 %). Se efectúan dos recristalizaciones sucesivas en una mezcla de metanol/agua o DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 99 %. TF: 127.5 °C [a]D:-182 (c 0.1, DMF) Espectro UV (metanol-agua ) : ?ma>. : 212 nm (e = 6180), 315 nm (e = 24877). Infrarrojo (KBr):3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm"1. RMN 13C (KOH, referencia: 3- (trimetilsilil) - 1-propansulfonato de sodio) d (ppm): 13.2; 15.0; 56.6; 60.8; 62.6; 107.2; 129.5; 130.4; 131.9; 135.1; 150.5; 351.4; 156.9; 160.7; 163.0; 166.6. RMN aH (DMSO d6, referencia: TMS) d (ppm): 2.20 (s, 6H) , 3.70 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) , 4.69-4.85 (m, 2H), 6.80 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 8.16 (s, H) , 13.92 (s, 1H) . Ejemplo 2 Preparación de la sal de sodio monohidratada del S- (-)- tenatoprazol En un balón de 50 ml equipado de un agitador, de una sonda de temperatura y de un refrigerante, se introduce 1.0 g de S-(-)- tenatoprazol obtenido como se indicó en el Ejemplo 1, se añade 1.0 ml de agua luego 0.6 ml de hidróxido de sodio en solución acuosa (5 M) a temperatura ambiente, procediendo bajo agitación lenta. La mezcla reaccionante es llevada a 60 °C y es mantenida bajo agitación durante 2.5 horas. Se obtiene un líquido oleoso que se enfría a temperatura ambiente, luego el solvente es eliminado bajo presión reducida a 40 °C en un evaporador rotatorio. Después de adición de 6 ml de acetona y agitación, el producto de color amarillo pálido precipita y es recolectado por filtración sobre vidrio sinterizado luego es enjuagado con 2.0 ml de acetona o de éter dietílico. Después de secado a 40 °C bajo presión reducida durante 20 h, se obtiene 1.1 g de sal de sodio monohidratada del S- tenatoprazol con un rendimiento superior a 90 %. La caracterización de la sal de sodio monohidratada ha sido hecha por análisis térmico y por difracción de rayos X. Punto de fusión, TF:235 °C (método de los capilares; aparato de Büchi B545) . Contenido de agua, 5.8 % (Karl Fisher). Exceso enantiomérico: superior a 99 % (cromatografía quiral) . RMN lH (DMSO d6, referencia: TMS) d (ppm): 8.23 (1H, s); 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.37 (1H, d, .T = 8.4 Hz); 4.73 (1H, d, J = 12.9 Hz); 4.37 (1H , d, J = 12.9 Hz); 3.82 (3H, s); 3.70 (3H, s); 2.22 (3H, s); 2.21 (3H, s). Análisis termogravimétrico : El análisis termogravimétrico es realizado por medio de una termobalanza Netzsch SCA 409 PC/PG. Las medidas se efectuaron en un crisol de aluminio, entre 20 y 150 °C con una velocidad de calentamiento de 2 °/min bajo atmósfera de nitrógeno. El perfil termogravimétric hace aparecer tres etapas sucesivas: - entre 10 y 40 °C: evaporación, pérdida de 1.35 % de agua - entre 90 y 130 °C: deshidratación, pérdida de 4.65 % (desorción de una molécula de agua) - entre 160 y 230 °C: degradación, pérdida de 9.42 %. Diagrama de Difracción de RX: El análisis se hizo por medio de un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre, tensión de 40 kV, intensidad de 30 mA, temperatura ambiente, dominio de medidas de 3 a 30 °, incremento entre cada medida de 0.04°, tiempo de medida por paso de 4 seg) . El cuadro de los valores medidos se indica a continuación: La sal de sodio monohidratada ha sido caracterizada igualmente por DVS (Dynamic Vapor Sorption) Los registros son realizados en un aparato SMS (Surface Measurement System) que tenga las características siguientes : - capacidad máxima: 1.5 g - sensibilidad: 0.1 µg - intervalo de temperatura: 5 - 48 °C - intervalo de humedad: 0 - 98 % HR - precisión: 1 % HR Esta técnica permite determinar la aptitud de un producto para hidratarse, deshidratarse, solvatarse y desolvatarse al medir la captación o la pérdida de masa en función de la atmósfera controlada en contenido de agua o de solvente a una temperatura media. Los resultados son reagrupados en el cuadro siguiente: Estos resultados muestran que la estequiometría de la fase monohidratada es mantenida de 20 a 80 % de humedad relativa sin aparición del fenómeno de delicuescencia, de manera contraria a la fase anhidra (ver el Ejemplo 3) . Este muestra la excelente estabilidad de la sal de sodio monohidratada en presencia de humedad. En condiciones de fuerte humedad relativa, superior al 80 %, la estequiometría de la sal de sodio del S-tenatoprazol puede evolucionar, el número de moléculas de agua pudiendo estar comprendidas entre 1 y 2. Esta forma, que igualmente entra en el marco de la presente invención, presenta un diagrama de difracción de rayos X análogo al presentado posteriormente: 'continuación) Ejemplo 3 Preparación de la sal de sodio monohidratada del S - (-) -tenatoprazol Según una variante del método del Ejemplo 2, se prepara la sal de sodio monohidratada procediendo como se indica a continuación. En un balón tri-cuello de 250 ml provisto de un agitador, de un refrigerante y de una sonda de temperatura, se cargan 25 ml de cloroformo. Se añaden 10 g de S-tenatoprazol obtenido como se indicó en el Ejemplo 1, y se mantiene bajo agitación hasta solubilización en cloroformo. Se enfría en baño de agua/hielo a 4 - 5 °C, luego se añaden 150 ml de acetona y se mantiene a 4 - 5 °C.

Se añaden bajo agitación 3.85 g de lejía de soda (30 %) manteniendo la temperatura a 4 - 5 °C, luego se deja el medio reaccionante regresar a temperatura ambiente (20 -25 °C) manteniendo el medio bajo agitación durante 16 horas. Se observa un principio de precipitación después de una hora de contacto. El medio reaccionante es enfriado a una temperatura de 4 - 5 °C sobre baño de hielo y es mantenido bajo agitación durante 4 horas. Después de filtración del medio reaccionante sobre vidrio sinterizado, se recolecta un polvo que es enjuagado con 15 ml de acetona previamente congelada. Después de secado en una estufa bajo vacío a 60 °C una noche, se obtiene aproximadamente 10 g de producto bajo la forma de sal de sodio monohidratada o del S-tenatoprazol con un rendimiento superior a 90 %. Las características de la sal son idénticas a las del Ejemplo 2. Ejemplo Comparativo 4 Preparación de la sal de sodio anhidra del S- (-)- tenatoprazol A partir del S- (-) -tenatoprazol del Ejemplo 1, y procediendo como se describe en el Ejemplo 2, se hace reaccionar el hidróxido de sodio en solución acuosa sobre el S-tenatoprazol a 60 °C para obtener un líquido oleoso que es captado en acetona después de eliminación del agua bajo presión reducida, luego se enjuaga y seca. El producto obtenido es puesto en suspensión en una mezcla de metanol/acetonitrilo (25/75) a 50 °C, luego se enfría a 5 °C para formar un precipitado blanco que es recolectado por filtración, operando al abrigo de la humedad. Rendimiento de cristalización: 85 %. El diagrama de difracción de rayos X, efectuada sobre un equipo de tipo Brüker D5000 (anticátodo de Cobre, 40V, 30 mA) , procura los resultados siguientes: (Continuación) Características de DVS (los registros se efectuaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo 2) .

Se constata que más allá de 60 % de humedad relativa (humedad residual) la fase anhidra se vuelve delicuescente de manera irreversible, al contrario de la fase monohidratada . Ejemplo comparativo 5 Preparación del solvato 1, 4- dioxano/sal de sodio del S-(-)- tenatoprazol A partir del S- (-)- tenatoprazol del Ejemplo 1, se hace reaccionar el hidróxido de sodio en solución acuosa sobre el S- tenatoprazol a 60 °C según el método descrito en el Ejemplo 2, para obtener un líquido oleoso que es captado en acetona después de eliminación del agua bajo presión reducida, luego es enjuagado y secado. El producto así obtenido es puesto en suspensión en un volumen suficiente de 1, 4- dioxano a 25 °C (1 g para aproximadamente 100 ml de dioxano). Se deja concentrar lentamente la suspensión a temperatura ambiente durante 48 horas luego se filtra para obtener el solvato 1, 4-dioxano/sal de sodio (1/1) bajo la forma de polvo blanco.

El análisis termogravimétrico; es realizado en las condiciones destinadas en el Ejemplo 2. En una primera etapa se observa una evaporación. En una segunda etapa, de 70 a 100 °C, se produce 70 a 100 °C, se produce la desolvatación del 1, 4- dioxano. La pérdida de masa en, las etapas tercera y cuarta justifican la estequiometría del solvato 1/1. Diagrama de difracción de rayos X: El diagrama de difracción RX es efectuada sobre un equipo de tipo Brüker D5000 (Cobre anticátodo, 40 V, 30 mA) . Los resultados se indican a continuación. Ejemplo comparativo 6 Preparación de la sal de sodio amorfa del S-(-)- tenatoprazol En un balón de 50 ml que contenga 1.0 g de S-(-)-tenatoprazol obtenido como se indicó en el Ejemplo 1, se añade 1.0 ml de agua después 0.6 ml de hidróxido de sodio en solución acuosa (5 M) a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante es llevada a 60 °C y mantenida bajo agitación durante 2.5 horas. Se obtiene un líquido oleoso que es enfriado a temperatura ambiente, luego el solvente es eliminado bajo presión reducida a 40 °C. Después de adición de 5 ml de agua y agitación, la sal amorfa precipita y es recolectada por filtración. El espectro de difracción de los rayos X efectuado no presenta banda de difracción.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. La sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, caracterizada porque está representada por la Fórmula General (II) siguiente:

2. Solución concentrada de sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol, caracterizada porque la concentración en sal monohidratada es superior o igual a 50 g/l.

3. Solución concentrada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración en sal monohidratada es superior o igual a 100 g/l.

4. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol de conformidad con la reivindicación 1, asociada a uno o varios excipientes y soportes farmacéuticamente aceptables.

5. Composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque está bajo la forma de dosis unitaria que contenga 10 a 80 mg de principio activo.

6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la dosis unitaria está comprendida entre 15 y 40 mg.

7. La utilización de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol substancialmente exenta del enantiómero (+) o R-tenatoprazol, para el tratamiento de las patologías digestivas.

8. La utilización de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías digestivas en donde una inhibición de la secreción acida debe de ser intensa y prolongada.

9. La utilización de la sal de sodio del S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías digestivas, del reflujo gastroesofágico y de las hemorragias digestivas, en pacientes polimedicamentados .

10. La utilización de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento que presenta propiedades farmacocinéticas mejoradas.

11. Método de preparación de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, caracterizado porque se hace reaccionar el hidróxido de sodio sobre el S-tenatoprazol, a una temperatura comprendida entre 50 y 70 °C, luego se hace precipitar la sal obtenida después de eliminación del solvente.

12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la temperatura reaccionante es de aproximadamente 60 °C.

13. Método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque la reacción es efectuada en un solvente tal como el agua, el cloroformo, el DMSO o un solvente prótico, por ejemplo el metanol o el etanol.

14. Método de preparación enantioselectiva de sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, caracterizado porque consiste en efectuar una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de Fórmula General (I) siguiente: A-CH2-S-B (I) en la cual A es un grupo 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilo y B representa un grupo 5- metoxi-imidazo[4 , 5-b]piridilo, por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador a base de vanadio y de un ligando quiral en un solvente específico del sulfuro y un solvente específico del ligando, seguido de una salificación con hidróxido de sodio, para obtener la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol .

15. Composición para administración por vía oral de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, caracterizada porque está constituida de una mezcla de diluyente, de agente desintegrante y de sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol, estando este núcleo revestido de una película gastroresistente.

16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el diluyente es un diluyente celulósico .

17. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el diluyente es un excipiente para compresión directa.

18. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente desintegrante es un polímero celulósico, tal como un polímero de carboximetil celulosa .

19. Composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente desintegrante es la croscaramelosa sódica. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención concierne a la sal de sodio monohidratada del tenatoprazol, representada por la Fórmula : y el uso terapéutico de la misma para tratar patologías digestivas.