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TW200836739A - Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

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Publication number
TW200836739A
TW200836739A TW096143951A TW96143951A TW200836739A TW 200836739 A TW200836739 A TW 200836739A TW 096143951 A TW096143951 A TW 096143951A TW 96143951 A TW96143951 A TW 96143951A TW 200836739 A TW200836739 A TW 200836739A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
group
compound
thio
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW096143951A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Congy
Santos Victor Dos
Murielle Rinalsi-Carmona
Arnaud Rouquette
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200836739A publication Critical patent/TW200836739A/zh

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Description

200836739 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代2,5_二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊 衍生物、其製法及其治療用途。 【先前技術】 對類大麻鹼CBl受體具有親和性之二苯基呲唑衍生物尤 其已描述於專利案US 5 624 941、EP 0 576 357、EP 〇幻ό 及 ΕΡ 1 1 50 961 中。 具有作為雜化化學劑之2,5_二氫_3Η_吡唑并[4,3_c]嗒畊_ 3-酮衍生物描述於Youji Huaxue，2〇〇4, 24(6)，645_649 : 迄今已發現新穎之經取代2,5•二氫_3H_吡唑并[4,3_c]嗒 井鲷衍生物其具有位於中樞或末梢之類大麻鹼CB i受 體拮抗性質。 【發明内容】 本發明之一目的係有關一種具有下式之化合物：
Vn/CH2'Ri (1) R3 其中： -Ri 為： •未經取代或經氟原子取代_式夕a >…^ ^ η 或多次之（CrC12)烷基； •未經取代或經取代基取代一十、夕A ^ ^ 或多次之非芳族（C3-Cl2) 126189.doc 200836739 石反J展基’該取代基係獨立選自下列：（c^cd烷基、 (Ci-C4)燒氧基、氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧 基及（CrC4)烷硫基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：_原子、羥基、Aik基、OAlk基、 亞甲二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2基、氰基、 硝基、S(〇)nAik基、0S(0)nAlk基、（Cl-c4)烷基羰基 及（Ci-C4)烷氧基羰基；或選自下列：苯基、苯氧基、 吼咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘮唑基、噻唑 基、三唑基或噻二唑基，該等基為未經取代或經（Ci-C4)烧基取代^ —或多次； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苄基， 該取代基係獨立選自下列：函原子、Aik基、羥基、 0Alk基、亞甲二氧基、S(0)nAlk 基及 〇S(0)nAlk 基； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苯乙 基’該取代基係獨立選自下列：鹵原子、（Ci-Cd烷 基、（Ci-CU)烷氧基、三氟甲基級三氟甲氧基； •二苯甲基；二苯甲基甲基； 選自下列所組成組群之方族雜壞基：。比洛基、哺tf坐 基、吱喃基、嗟吩基、°比吐基、4唾基、吼唆基、吲 11木基、苯弁嗟吩基及嚷吩并[3,2-bp塞吩基，該基為未 經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基、OAlk基、氰 基、硝基及S(0)nAlk基之取代基取代一或多次，； -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 126189.doc 200836739 基獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk基、 S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或麵s(CH2)mR6 基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列：鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk基、 S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或 _s(CH2)mR6 基；
-R4為氫原子、（(VC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基或羥基； -R5為-NR7R8基或-SAlk基； -R6為羥基、-NR7R8基、NR7COR8基或-NR7S〇2R9基； •R7為氫原子或（C!-C4)烧基； -R8為氫原子、Aik基或（c3-c7)環烷基； " R 9 為（C 1 - C 4 )烧基； -m為2或3 ; -η為 0、1 或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（c广〇4)烷基。 式（I)化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此其可存 在為對映異構物或非對映異構物形式。該等對映異構物及 非對映異構物及其混合物（包含消旋混合物）為本發明之一 部分。 式⑴化合物可存在驗形式或與酸之加成鹽形式。此加成 鹽為本發明之一部份。 但可用以純化或單 明之一部份。 該萼鹽類宜以醫藥可接受性酸製備， 離式（I)化合物之其他酸之鹽類亦為本發 126189.doc 200836739 式（i)化合物可存在為水合物或溶劑化物形式，亦即與一 或多分子水或與溶劑之締合形式或組合形式。此等水合物 及〉谷劑化物亦為本發明之一部份。 名詞”鹵原子”意指溴、氣、氟或碘原子。 • 名詞”（C「C4)烧基π或"（CA2)烧基”分別意指含i至4個碳 原子或1至12個碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙 . 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 (基、戊基、異戊基、己基、異已基、庚基、辛基、壬基、 癸基、^ 烧基或十二烧基。 名詞’’（CVC4)烷氧基”意指含！至4個碳原子之直鏈或分支 烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 第二丁氧基或第三丁氧基。 ' 名詞’’（CVC7)環烷基，，意指含3至7個碳原子之環狀烷基， 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 非芳族C^-Cu碳環狀基包括單環狀或縮合、橋接或螺多 (, 裒狀基單環狀基包含（C^C7)環烧基。該縮合、橋接或螺 一-或二環狀基包含例如原冰片基、冰片基、異冰片基、 降金剛烷基、金剛烷基、螺[5·5]十一烷基、雙環[2_21]庚 基、雙環[3.2.1]辛基及雙環[311]庚基。 * 為本發明目的之式⑴化合物中，挑選出下列： -式（ΙΑ)化合物，其中1為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（c「Cu)烷基； 取代基R2、Rs及R4如式⑴化合物之定義。 -式（IB)化合物，其中1為： 126189.doc -10- 200836739 •未經取代或經獨立選自（Ci-C4)烷基、（Cl-c4)烷氧 基、氟原子、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基及（C1_ C4)烧硫基之取代基取代一或多次之非芳族2)烧 基； 取代基R2、R3及R4如式（I)化合物之定義。 -式（1C)化合物，其中心為： •未經取代或經獨立選自鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk 基、亞甲基二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2基、 氰基、硝基、S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、（CVC4)烷 基羰基及（C^C：4)烷氧基羰基之取代基取代一或多次之 本基’或選自本基、苯氧基、ϋ比17各基、味嗤基、σ比咬 基、吡唑基、嘮唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基之 取代基取代一或多次之苯基，該等基為未經取代或經 (Ci-CJ烷基取代一或多次； 取代基R2、R3及R4如式⑴化合物之定義。 -式（ID)化合物，其中Ri為： •未經取代或在苯基上經獨立選自_原子、八仏基、經 基、OAlk基、亞甲基二氧基、s(〇)nAlk基及 〇S(0)nAlk基之取代基取代一或多次之苄基； 取代基R2、R3及R4如式⑴化合物之定義。 -式（IE)化合物，其中1為： •選自下列之芳族雜環基··吡咯基、咪唑基、呋喃基、 σ塞吩基、°比唾基、气唾基、吼唆基、,。朵基、笨并。塞 吩基及嗟吩并[3,2-b]噻吩基，該等基為未經取代或經 126189.doc • 11 - 200836739 獨立選自鹵原子、Aik基、OAlk基、氰基 '硝基及 S(〇)nAlk基之取代基取代一或多次； 取代基R2 ' R3及114如式⑴化合物之定義。 為本發明目的之式（I)化合物中，第一群之化合物由下列 化合物所組成，其中： -R1 為： ' · (G-Cu)烷基； •未經取代或經（Ci-C4)烷基、三氟甲基取代（c3-c7)環烧 基；金剛烷基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：鹵原子、Aik基、0Alk基、 -CH2N(Alk)2基、-S(0)nAlk基、（CVC4)烷氧基羰基； 或該取代基係獨立選自苯基、三唑基或噻二唑基； •未經取代或在苯基上經獨立選自鹵原子及Alk基之取 代基取代一或多次之苄基； C； .選自下列之芳族雜環基：吡啶基、噻吩并[3,2-b]噻吩 基及苯并噻吩基，該基為未經取代或經齒原子或三氟 甲基取代； • R2為經鹵原子、羥基、〇Alk基、 Aik • 〇S(〇)nAlk基、-〇(CH山R5基或-S(CH2)mR6基單^二 取代之苯基； .R3為經鹵原子、OAlk基、s(〇)nAlk基、〇(cH山^基 或-S (CH2)mR6基早-或二取代之苯基· •r4為氫原子、（Cl-C4)烧基、（Ci_C4)燒氧基或經基； 126189.doc -12- 200836739 -η為 0、1或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（c i>ec4)烧 基； 取代基m、及R0如式（I)化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，選出之化合物為式（IC) 之化合物，其中： -R1 為· •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該等取 代基係獨立選自鹵原子、Aik基、Ο Aik基及-S(0)n Aik 基； -R2基為經鹵原子、羥基、〇Alk基、S(0)nAlk基、 0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或 _S(CH2)mR6基單·或二取 代之苯基； -R3為經齒原子、〇Alk 基、S(0)nAlk 基、-〇(CH2)mR5基或 _ S(CH2)mR0基單-或二取代之苯基； -R4為氫原子、（Cl_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基或羥基； -η為 0、1或 2，· -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_c^烷基； 取代基m、&及r0如式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，亦可提及下列化合物； 其中： -R1 為· 126189.doc -13- 200836739 • i-丙基丁基； •裱己基、4-第三丁基環己基、4-(三氟甲基）環己基、 金剛烷-1-基； •笨基、4-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-異丙 基苯基、4-丁基苯基、4-第三丁基苯基、三氟甲 基）苯基、4-甲氧基苯基、4_丁氧基苯基、‘第三丁氧 基苯基、3-(三氟甲氧基）苯基、4_(三氟曱氧基）苯基、 4-(一氟甲氧基）苯基、4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基、 4-(乙基硫基）苯基、3-[(三氟甲基）硫基]苯基、4_[(三 氟甲基）硫基]苯基、4-[(2,2,2·三氟乙基）硫基]苯基、 4-(甲基磺醯基）苯基、4-[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯 基、4-[[甲基（2,2,2_三氟乙基）胺基]曱基]苯基、3_氯_ 4-(三氟曱基）苯基、2-氟-4-(三氟甲基）苯基、3_氟-4-(三氟甲基）苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3_氯(三氟 甲氧基）苯基、3,5-雙（三氟甲基）苯基、4_(甲氧基罗炭 基）苯基、聯苯_4·基、4-(1Η-1，2,4-三唑_1_基）苯基、 4-(1，2,3-噻二唑-4-基）苯基； •节基、[3,5-二氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基； •吡啶-4-基、6-(三氟甲基）吡啶-3-基、噻吩并[3,2_b]噻 吩-2-基、5-氣-1-苯并噻吩基； -R2為4·溴苯基、4_氯苯基、4_氟苯基、4-甲氧基苯基、心 (甲基硫基）苯基、4-羥基苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）石黃 醯基]氧基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基、2,4_二氣 本基4-(二氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、 126189.doc -14- 200836739 4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、4-[(3-羥基丙基）硫基]苯 基、4-[(2-乙醯胺基乙基）硫基]苯基或心[[3_[(甲基石黃酸 基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4_溴_2_氯苯 基、2 -氣-4 -氟苯基、2 -氯-4-甲氧基苯基、2 -氯_4-(甲基 硫基）苯基、2 -氯- 4- (乙基硫基）苯基、2 -氯-4-[(3,3 3-二 氟丙基）硫基]苯基、2·氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基、2_ 氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、2 -氣-4-[2-(甲基硫基） 乙氧基]苯基、2-氣-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2_氯_4_ [2-(乙醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氣-4-[[3-[(甲基磺醯基） 胺基]丙基]硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯 基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、氯·4_[[2-(一乙胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(異丙基胺基）乙 基]硫基]苯基、2-氯-4-[(2-甲醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氣-4-[[2-[曱基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-[(三氟乙醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氯_心[[2_[(環 丙基羰基）胺基]乙基]硫基]苯基； -R4為氫原子、甲基、甲氧基或羥基； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，亦可提及下列化合物， 其中： -Ri為 • 4-異丙基苯基、4-第三丁基苯基、4-(三氟甲基）苯 基、4-(三氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、 126189.doc -15- 200836739 2-氟- 4-(二氟甲基）苯基或3 -1-4_(三氟甲基）苯基； -R2為4 -溴苯基、4 -氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]氧 基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基或4_[[3-[(甲基石备 醯基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、2,4-二氯苯基、4_溴-2-氯苯基、2-氣_4- 甲氧基苯基、2-氯-4-(甲基硫基）苯基、2_氣_4_[2-(二 甲月女基）乙氧基]本基、2 -氣-4-[2-(甲基硫基）乙氧基] 苯基、2-氯-4-[3-(經基丙基）硫基]苯基、2_氯-4-[2_ (乙醢胺基乙基）硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基、2-氣-4-[[2·(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(二乙胺基）乙基]硫基]苯基、2_氣_4_[[2-(異 丙基胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-[(甲基磺醯基） 胺基]乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[(2-甲醯胺基乙基）硫 基]苯基、2-氯-4-[[2-[(三氟乙醯基）胺基]乙基]硫基] 苯基或2-氯-4-[[2-[(環丙基羰基）胺基]乙基]硫基]苯 基； -R4為氮原子； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式⑴化合物中，特別可提及下列化合 物： 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氯苯基）-2-(4·異丙基苄基）-2,5-二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 2-(4-第三丁基苄基）-5_(4_氯苯基）_6_(2，4-二氯苯基）-2,5- 126189.doc -16- 200836739 二氫-3H^比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 5_(4·氣苯基）-6_(2,4_二氣苯基）_2_[4_(三氟甲基苄基卜 2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊·3-酮； 5-(4-氣苯基）·6·(2,4_二氣苯基）-2_[2_氟_4_(三氟曱基）苄 基]-2,5-二氫- 比。坐并[4,3-c]。荅畊·3-酮； 5·(4·氣苯基）-6-(2,4_二氣苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基] 苄基]-2,5·二氫-3Η·σΛ嗤并[4,3-c]塔畊-3-酮； p %(4_溴苯基）_6_(2,4-二氣苯基）·2-(4-異丙基苄基）-2,5-二 氫-3Η-吡唑并[4,3_c]嗒畊-3-酮； 5-(4-溴苯基）_2-(4-丁 基苄基）-6-(2,4-二氣苯基）_2,5_ 二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基）-6-(2,4-二氯苯基）-2-[3_氟-4-(三氟甲基）苄 基]-2,5-二氫-3^^吡唑并[4,3-〇]嗒畊-3_酮； 5-(4·漠苯基）-6_(2,4_二氯苯基）_2_[4_(三氟甲氧基）苄 基]_2,5_二氫- 3Η-ϋΛ 唑并[4,3-c]塔畊-3·酮； 5- (‘溪苯基）-6·(2,4·二氣苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫基] 卞基]-2,5-一氯- 3Η-0比嗤并[4,3_c]塔併-3 -酮； 6- (2,4-二氯苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2-[4-(三氟甲 基）苄基]-2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-2-[2-氟-4-(三氟甲基）苄基]-5-[4-(甲基 硫基）本基]-2,5 -二氫- 唾并[4,3-c]^ ?井-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲氧 基）卡基]_2,5-二氫- 3H-%b嗤并[4,3-c]塔17井-3-酮； 6-(2-氯苯基）-5-(4-氯苯基）_2-[4-[(三氟甲基）-硫基]苄 126189.doc -17- 200836739 基]-2,5-二氫-311-咐*唾并[453-(：]塔__3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-[4-(三氟甲氧基） 苄基]-2,5-二氫_3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫_3H-n比嗤并[4,3-c]。荅畊_3_酮； 6-(2-氯苯基）-5-(4-氟苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基]苄基]_ 2,5-二氫- 3Η·σΛ 嗤并[4,3-c]塔啡-3-酮； 4-[6-(2,4-二氯苯基）-3_氧代_2-[4_[(三氟曱基）硫基]苄 基]-2,3·二氫_5H-吡唑并[4,3_c]嗒畊-5-基]苯基- 3,3,3·三氟 丙烷-1-磺酸酯； 4-[6·(2,4-二氯苯基）_3_氧代-2-[4-[(三氟甲基）硫基]苄 基]-2,3-二氫-5Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊-5-基]苯基丙烷_丨_磺酸 酯； 6-(4-溴-2-氯苯基）-5-[4_(甲基硫基）苯基>2_[4_(三氟甲 基）苄基]·2,5-二氫_3H」比唑并[4,3_c]嗒畊-3_酮； 6-{2-氣-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4-(曱基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5-二氫-3Η_σ比唑并[4,3_c]嗒 畊-3-酮； 6-(4-溴-2-氯苯基）_5_[4_(甲基硫基）苯基卜2_{‘[(三氟甲 基）硫基]苄基}-2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； N-(2_{[3-氯-4-(5-[4-(甲基硫基）苯基卜3_氧代_2_{4·[(三 氟甲基）硫基]苄基}-3,5-二氫-2Η·吼唑并[4,3_c]嗒畊_6_基） 苯基]硫基}乙基）乙醯胺； 6-{2-氣-4_[(3-羥基丙基）硫基]苯基(甲基硫基）苯 126189.doc -18- 200836739 基]-2-{4-[(三氟甲基）硫基]节基]_2,5_二氫_3Η·σ比唑并[4,3_ c ] 口合哨* - 3 -綱； ό-(2-氯·4-甲氧基苯基）_5_[4·(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲基）苄基]-2,5_二氫-3Η-σΛ峻并[4,3_c]塔哨1 - 3-酮； 6-(2-氯-4-甲氧基苯基）_5_[4_(曱基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲氧基）卞基]-2,5-二氫-311-°比嗤并[4,3-(：]塔口井-3-酮； 6-(2氯I甲氧基苯基）-5-[4·(甲基硫基）苯基]_2_{4_[(三 氟甲基）硫基]苄基卜2,5-二氫-3H-口比唑并[4,3-c]嗒味-3- 酮； 6-{2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}-5_[4_(甲基硫基） 本基]-2-[4-(二氟甲基）苄基]·2,5_二氫比嗤并[4,3-c]塔 畊-3-酮； 6-{2-氯-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫_3Η_σ比唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮； 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基]_5_[4_(甲基硫基）苯基]_2_[4_ (二氟甲基）苄基卜2,5-二氫·3Η-吡唑并[4,3_c]嗒畊_3-酮； 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基卜5_[4_(甲基硫基）苯基]_2^4_ [(三氟甲基）硫基]节基卜2,5-二氫-3H^比唑并[4,3_e]嗒畊_3-酮； Ν-[3·[{4_[6_(2,4_:氣苯基）_3_ 氧代 _2_{4_[(三氟甲基）硫 基]节基Μ，3-二氫-5Η- η比唾并[4,3吟荅_ _5_基]苯基}硫 基]丙基]甲烷磺醯胺； 义{3-[(4-{6-(2,4_二氯苯基）_3_氧代氟甲基）苄 126189.doc -19- 200836739 基]_2,3_二氫-5H-吼唑并[4,3-c]嗒畊-5-基}苯基）硫基]丙 基}甲烷磺醯胺； 6-{4-[(2-胺基乙基）硫基]_2·氣苯基}-5-[4-(曱基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基卜2,5•二氫比唑并[4,3-(^嗒 畊-3-酮； 6-(2-氯·4-{[2-(二甲胺基）乙基]硫基}苯基）-5_[4_(甲基硫 基）苯基]·2_[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η_吼唑并[4,3_ c]嗒啩-3-81¾ ; 6-(2-氯-4-{[2-(一乙胺基）乙基]硫基}苯基）-5·[4_(甲基硫 基）苯基]-2-[4-(三氟曱基）苄基]_2,5-二氫-3Η-π比唑并[4,3_ c]嗒畊-3·酮； 6_(2_氯-4-{[2-(異丙基胺基）乙基]硫基}苯基）_5·[4_(曱基 硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3Η-吼唑并 [4,3-c]嗒畊-3-酮； N·{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]—3-氧代·2·[4·(三氟 甲基）节基]_3,5_二氫-2Η·°比嗤并[4,3-c]塔喷-6-基}苯基）硫 基]乙基}甲烷磺醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_ 氧代 _2_[4·(=氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-2Η-σ比嗤并[4,3-c]。荅畊_6-基}苯某）硫 基]乙基}甲醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(曱基硫基）苯基]_3_ 氧代 _2_[4_(二氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_6_基}苯某）硫 基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代(三氟 126189.doc -20- 200836739 甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-6-基}苯基）硫 基]乙基}環丙烷甲醯胺； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 【實施方式】 以下内容中之名詞”保護基Pg”意指使下列成為可能之 基’首先在合成期間保護反應性官能基如羥基或胺，接著 在合成完成時使最初之反應性官能基再生。保護基以及保 護及去保護之方法之實例提供於（^代如等人之”有機合成保護 基（Protective Group in Organic Synthesis)"，2nd Edition (John Wiley & Sons，Inc·，New York)，1991 中。 以下内谷中之名詞”離去基”將意指可藉由異種溶解的鍵 斷裂隨電子對脫離而易自分子斷裂之基。因此該基可在例 如取代反應期間以另一基置換。該離去基為例如鹵素或活 化羥基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對-甲苯磺酸根、三氟 甲烧續酸根、乙酸根等。離去基之實例以及其製備之參考 文獻參閱”高等有機化學（Advances in Organic Chemistry)，， J· March，3rd Edition，Wiley Interscience，1985，ρ· 310- 316 〇 依據本發明，式（I)之化合物可依據下列方法製備，該方 法之特徵為： 使下式之化合物： 126189.doc -21 · 200836739
其中R2、R3及R4如式（I)化合物之定義；與下式之化合物反 應· Y_CH2-Ri (III) 其中R!如式（I)化合物之定義且γ為上述定義之離去基，較 好為_原子或活化羥基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對_甲 苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根。 該反應係在溶劑如二噁烷、Ν，Ν_二甲基甲醯胺、四氫呋 喃或此等溶劑之混合物中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間 之溫度下，於鹼如鹼金屬氫化物例如氫化鈉，或鹼金屬碳 酸鹽例如碳酸鉀或碳酸鉋存在下進行。 依據該方法之變化方法，式⑴化合物（其中R尸·〇η)亦可 藉由使式⑴化合物（其中RdH3)在溶劑如乙酸中及在周 圍溫度至溶劑回流溫度間之溫度下，與強酸如氫漠酸反應 而製備。 依據另變化方法，式⑴化合物（其中以2或r3 =羥基苯 基）可藉由使式⑴化合物（其中h或R3=甲氧基苯基）在溶劑 如-氣甲烧中及-2G C至周圍溫度間之溫度下與BBr3反應 而製備。 依據另：變化方法，式⑴化合物（其中R2或R尸 AlkS(0)n0苯基）可藉由使式⑴化合物（其中&或&經基苯 126189.doc -22- 200836739 基）在溶劑如二氯甲燒中及-2(TC至周圍溫度間之溫度下， 於鹼如三乙胺存在下與式Hal_s(〇)nAik(其中為鹵原 子，較好為氣）反應而製備。 依據另一變化方法，式⑴之化合物（其中112或11尸苯基 -〇(CH2)mR5)可藉由使式⑴化合物（其中R2或R3=苯基-OH) ”式Y(CH2)mR5(Y如上述定義，且如式⑴化合物之 疋義）反應而製備。該反應係在鹼如鹼金屬氫化物例如氫 化鈉，或鹼金屬碳酸鹽例如破酸鉀或碳酸铯存在下，於溶 劑如二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈或乙醇 或此等各劑之混合物中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間之 溫度下進行。 依據另一變化方法，式⑴化合物（其中尺2或尺3=苯基 -s(CH2)mR0)可藉由使式⑴化合物（其中R24R3=苯基與 式HS(CH2)mR0之化合物⑻及如式⑴化合物之定義）反應 而製備。該反應係依據Tetrahedron 2005，61，5253-5259之 操作條件’在鹼存在下及催化系統Pd2(dba)3/xantph〇s(4,5_ 雙（一苯基膦基）-9,9-二甲基咕領）存在下進行。 依據另一變化方法，式（I)化合物（其中r2或r3=苯基 -S(CH2)mR6，其中 R6 為-NR7R8、NR7COR8 或 NR7S02R9 基） 可使用熟悉本技藝者習知之方法如胺之烷化或醯化反應， 自式（I)化合物（其中112或113 =苯基-S-(CH2)mNH2)製備。 依據另一變化方法，式（I)化合物（其中r2或r3=苯基 •S(CH2)mR6，其中尺6為-NR7SO2R9基）可自式（I)化合物（其中 R2或R3=苯基-S(CH2)m-0H)製備，且依據熟悉本技藝者習 126189.doc -23- 200836739 知之方法使經基官能基活化後與式hnR7Sc^R9化合物反 應。 因此獲得之式⑴化合物接著可自反應介質 知之方法例如結晶或層析純化。 依據自 式（II)之化合物係藉由使下式之化合物環化而製傷：
\ /NH-NH, C
其中R2、R3AR4如式⑴化合物之定義。該反應係在溶劑如 吡啶中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間之溫度下，於酸如 鹽酸存在下進行。該反應亦可在溶劑如乙醇中及在周圍溫 度至〉谷劑回流溫度間之溫度下，於鹼如第三丁氧化鉀存在 下進行。 式（III)化合物為已知、外購或依據已知方法，自下式化 合物製備： HO-CH2-R1 (v) 其中I如式⑴化合物之定義。因此，例如當式（ΠΙ)化合物 中，¥為_原子時，係在溶劑如二氣甲烷或乙醚中及〇ΐ：至 周圍溫度之溫度下，以i化劑如socl2、PCl5、PBr3、HBr 或BB1·3處理式（V)化合物。亦可在鹼如三乙胺存在下，於 溶劑如二氯甲烧中及0 C至周圍溫度間之溫度下使用曱烷 石黃醯氯作為鹵化劑。 126189.doc -24. 200836739 當式（III)化合物中之γ為甲烷磺酸根、苯磺酸根、對、甲 苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根時，係使式（V)化合物與式 S〇2_Cl之磺醯氣（其中w為甲基、苯基、對·曱苯基或三氣 曱基）反應。該反應係在鹼如三乙胺、吡啶或N，N•二異丙 基·乙胺存在下，於溶劑如二氣甲烷或甲苯中，在_20它至 溶劑回流溫度間之溫度下進行。 式（IV)化合物係藉由使下式化合物：
(VI) 其中R2、R3及R4如式（I)化合物之定義，在溶劑如二噁烷、 二氣甲烷或甲醇或此等溶劑之混合物中，及在〇它至周圍 溫度間之溫度下與聯胺單水合物反應而製備。
式（V)化合物為已知、外購或依據習知之方法，自下式 化合物製備： 0
II Z-C-Rj (VII) 其中h如式（I)化合物之定義且z為羥基或（Ci_c2)燒氧基。 δ亥反應係在還原劑如蝴烧或氫化鐘銘存在下，於溶南丨如一 乙_或四氫呋喃中及在_2〇。〇至溶劑回流溫度間之溫度下 進行。 126189.doc -25- 200836739 式（νι)化合物係藉 製備： 由使下式化合物依據習 知方法酯化而
(νπΐ) 其中R2、R3及R4如式⑴儿人1 式（I)化合物之定義。例如，該反應可藉
由在異氣酸根硫醯氯及r 、 一乙胺存在下，依據Synthesis: 1982, 506-508中所述之方法製備。 式（VII)之化合物為已知 式（VIII)之化合物係依 、外購或依據已知方法製備。 據已知方法，如美國專利號 4,345,934中所述之方法製備。 因此，使例如下式之咄喃酮衍生物：
(IX) 其中R3及PU如式（I)化合物之定義；或使經由以水溶性鹼如 碳酸鈉或碳酸鉀處理該吡喃酮衍生物所製備之式（ΙΧ)化合 物之鹽，與重氮鏽鹽，較好為氣化物反應，該重氮钂鹽經 由下式胺經習知重氮化反應（在〇。〇下於含酸性介質之水中 藉亞硝酸鈉作用）而製備： R2_NH2 (X) 其中R2如式（I)化合物之定義。該反應係在水性介質中， 126189.doc -26- 200836739 於-阶至周圍溫度間之溫度下進行。接著在代至1〇代 間之溫度下，於水性介質中以強酸如鹽酸處理因此獲得之 下式肼*_(hydrazinone)化合物：
經重組後因而獲得預期之式（νιπ)化合物。 式（IX)化合物係依據已知之方法，如美國專利號 5,808,062所述之方法製備。因此，例如式（1幻化合物係依 據以下反應圖I製備，其中&及&如式⑴化合物之定義：
反應圖I OMe
(XII) (XIV) (IX) 階段a)中，係在溶劑如二乙鱗或四氫吱喃中，於_ 1 〇 °c至 〇 C間之溫度下’藉由驗如驗金屬氫化物例如氫化納之作 用使式（XII)之沒·酮酯脫質子化。第二強鹼如烷基鋰（RLi) 例如二異丙基醯胺鋰之作用使之可能獲得二陰離子，其接 著在0°C至周圍溫度間之溫度下與醯化劑例如式（XIII)之醯 胺反應，因而獲得式（XIV)之化合物。 126189.doc -27- 200836739 階段b)中，在〇°C至周圍溫度間之溫度下，經由強酸如 硫酸之作用，使式（XIV)之化合物隨後環化成式（Ιχ)之化合 式（X)之化合物為已知。 式（XII)之化合物為已知。 式（XIII)之化合物係經由在溶劑如二氯曱烧中，及在 至周圍溫度間之溫度下，在鹼如三乙胺存在下，使Ν•甲氧 基甲胺與式R3COHal(XV)(其中R3如式⑴化合物之定義， 且Hal為鹵原子）之醯鹵反應而製備。 式（XV)之化合物為已知或依據已知方法製備。 依據另一方面，本發明之目的亦為式（π)之化合物。此 專化合物係作為式（I)化合物之合成中間物。 因此，本發明之目的為下式之化合物：
其中： -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自鹵原子、羥基、Aik基、〇Aik基、 S(〇)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； -Rs為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自！I原子、羥基、Aik基、OAlk基、 126189.doc -28 - 200836739 S(0)nAlk基或 〇S(〇)nAlk基； R4為氫原子、(CVC4)烷基、((Vc4)烷氧基或羥基； -η為 0、1 或 2 ; _ Alk為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_C4)烷 基； 下列實例敘述本發明某些化合物之製備。此等實例並非 限制用Μ堇用於說明本發明。列舉化合物之編號係指下表 (VI)中提供之化合物，其說明本發明部分化合物 、 \冗學社 構及物理性質。 Μ 製備例及實例中，使用下列簡寫： 醚：二乙醚 異醚：二異丙基鱗 DMSO :二甲基亞砜 DMF : Ν，Ν-二甲基甲醯胺 THF :四氫吱喃 DCM :二氯曱烷 EtOAc·乙酸乙酉旨 DIPEA ·二異丙基乙胺 TFA :三氟乙酸
Pd2(dba)3 :三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)
Xantphos : 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基咕嘲 2 N鹽酸醚：2 N鹽酸於二乙醚之溶液 Mp :溶點 AT :周圍溫度 126189.doc -29- 200836739
Bp :沸點 HPLC :高性能液體層析
Silica H : Merck銷售之矽膠 6〇H (DARMSTAD) 緩衝浴液pH=2:l升水中16·66克khS04及32.32克K2S04 貝子核磁共振（1¾ NMR)光譜係於DMSO-d6中記錄。化學 位移§係以每百萬份數（ppm)表示。針對光譜之說明，係使 用下列簡寫：s:單峰，d:雙峰，t:三重峰，q:四重 峰，UP ·未解析之峰，mt :多重峰，bs :寬峰，rd :解析 之峰，spt :七重峰。 本發明之化合物係以LC/UV/MS(液體層析/UV偵測/質 瑨）偶合分析。分子峰（MH+)及駐留時間（tr)係以分鐘測 量。 方法1 : Ml 在 3〇 C 下使用 Symmetry C18 管柱，2·1χ5〇 mm，3.5 μηι，流速〇·4毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -浴劑Α :含0.0〇5%三氟乙酸（TFA)之水，pH 3.15 ; -溶劑B :含〇 〇〇5% TFA之乙腈。 梯度： 一·(分鐘） % A % B 100 0 10 90 15 10 90 16 100 0 100 0 126189.doc -30- 200836739 uv偵測係在：^210 nm-220 nm下進行且質量偵洌係依正 ESI化學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍 生之離子（MH+)。 方法2 : M2 在 3〇°C 下使用 XTerra Ms C18管柱，2·1χ5〇 mm，3 5 μηι，流速〇·4毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -溶劑 A : 1 〇 mM AcONH4，pH=7 ; -溶劑B ··乙腈。 梯度： 時間（分鐘） % A % Β 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 〇 UV债測係在λ =220 nm下進行且質量偵測係依正ESI化 學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離 子（MH+) 〇 方法3 : M3 使用 Varian C18管柱，2x100 mm，3.5 μηι，流速 0_3 毫升 / 分鐘。 >谷離液組成如下： -溶劑 Α ·· 10 AcONH4，ρΗ=6.5 ; -溶劑Β :乙腈。 126189.doc -31 - 200836739 梯度： 時間（分鐘） % A % B 95 5 25 10 90 30 10 90 32 95 5 40 95 5 uv偵測係在λ==220 nm下進行且質量偵測係依正Ε§ι化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+)。 方法4 : M4 在 3〇°C 下使用 XTerra MS C18管柱，2 1χ5〇 麵，3 $ μιη，流速0.3毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -溶劑A :含0.005%三氟乙酸之水； -溶劑B :乙腈。 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 95 5 17 10 90 22 10 90 23 95 5 30 95 5 UV偵測係在λ=220 nm下進行且質量偵測係依正ESI化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+)。 方法5 : M5 126189.doc -32- 200836739 用 ymmetry C18管柱 ’ 2·1χ50 mm，3·5 μηι，流速 q 4 宅升/分鐘。 》谷離液組成如下： _溶劑A :含0.005%三氟乙酸之水； -溶劑B :含〇·〇〇5%三氟乙酸之乙腈。 梯度： —鐘） % A % B 100 〇 ~10 10 90 ~15~ 10 90 16 100 〇 20 100 0 uv偵測係在^22〇 nm下進行且質量偵測係依正esi化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+) 〇 方法6 · 6 使用 Symmetry C18 管柱，2·1χ50 mm，3 5 _，流速 〇4 毫升/分鐘。 >谷離液組成如下： -溶劑A ··含0.005%三氟乙酸之水，ΡΗ=3.1 ; 一溶劑Β :含0.005%三氟乙酸之乙腈。 梯度： _) % A % B 0 100 0 _…_20_ 10 90 10 90 100 0 100 0 126189.doc -33- 200836739 UV偵測係在λ=210-220 nm下進行且質量偵測係依正ESI 化學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之 離子（MH，。 製備例 1·式（XIII)化合物之製備 製備例1.1 2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺
使含32.6克N-甲氧基甲烧胺鹽酸鹽及9ΐ·2毫升三乙胺之 5 00 4:升DCM混合物於冰浴中冷卻’且接著緩慢添加ο毫 升2,4-二氣苯甲醯氯且攪拌混合物同時使溫度上升至ΑΤ。 在AT下撥拌1小時後，於反應混合物中加水，以dcm萃取 混合物’有機相以NaJO4脫水且真空蒸發溶劑，獲得”克 預期化合物。 製備例1.2 4-氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺
•2毫升三乙胺之 十’且接著緩慢添加56克4-氣苯 Γ授摔4小時。添加冰/水之混合 有機相以緩衝溶液（ρΗ=2)洗滌且 使含31.2克N-甲氧基甲烷胺鹽酸鹽及91 500毫升DCM於冰浴中冷卻，且接著緩慢、; 甲醯氣並使混合物在AT下攪拌4小時。添 物，以DCM萃取混合物，有機相ri绘i a 126189.doc •34· 200836739 以N a2 S Ο 4 水並直办γ1 製備例1.3 2-氯-N-甲氧基·Ν_曱基苄醯胺 (XIII): R;= …二療發 >谷劑，獲得6〇克預期化合物 M m A.T 1 ，
將5〇毫升2-氣苯甲酿氯緩慢添加於含37.33克N-甲氧A甲 烧胺鹽酸鹽及104毫升1乙胺之500毫升DCM混合物中:且 使混合物在AT下攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以 DCM萃取此b物，有機相以緩衝溶液洗滌且以 NaeCU脫水並真空蒸發溶劑，獲得78 57克預期化合物。 2.式（IX)化合物之製備 製備例2.1 6-(2,4-二氣苯基）_4_羥基_21^吡喃-2-酮 (IX)： R, ~^~α
Cl 使含5.8克氫化鈉（60¾於油中）之3 〇〇毫升thf懸浮液在氮 氣中冷卻至0 C，接著緩慢添加18 9克3_氧代丁酸乙酯且使 混合物在0°C下攪拌5分鐘。接著在〇°C下滴加97毫升15 M 二異丙基醯胺鋰單（四氫呋喃）之環己烷溶液且使混合物在〇 °C下授拌20分鐘。最後，緩慢添加34克製備例之化合 物並撥拌混合物同時使溫度回到AT，且在AT下擾拌隔 仪。添加冰/10% HC1之混合物，以EtOAc萃取反應混合 126189.doc -35- 200836739 物^有機相以Na2S04脫水且真空蒸發溶劑。殘留物加於 3〇〇笔升漠H2S04t且使混合物在AT下擾拌4小時。將反應 混合物倒入冰中並攪拌，且使形成之沉殿物經旋轉過“ 乾燥並以異丙基㈣條，且接著以戊烧洗務。經乾燥後獲 得2.6克預期化合物。 又 - 製備例2.2 ' 6_(4_氯苯基）-心羥基_5_甲基-2H-吡喃-2-酮 ( (IX) ·· R3 = _ci ; R4 = Me 使含4,7克氫化鈉（60%於油中）之1〇〇毫升thf懸浮液在氮 軋中冷部至，接著緩慢添加含17克3_氧代丁酸乙酯之 100¾升THF溶液，且使混合物在〇〇c下攪拌5分鐘。接著 在〇°C下滴加86·5毫升h5 M二異丙基醯胺鋰單（四氫呋喃） 之環己烷溶液，且使混合物在〇艺下攪拌2〇分鐘。最後， 緩慢添加含23·5克製備例丨.2化合物之5〇毫升THF溶液且使 〇 混合物擾拌同時使溫度回到AT，且在AT下授掉隔夜。添 加冰/1〇/g HC1之混合物，以EtOAc萃取反應混合物，有機 相乂 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。殘留物加於1 50毫升濃 Ηβ〇4中，且使混合物在八丁下攪拌3小時。將反應混合物 倒入冰中且使之攪拌，且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾 秌並以異丙基驗洗條及接著以戊烧洗務。經乾燥後獲得2 $ 克預期化合物。 製備例2.3 6-(2,4-二氣苯基）_4_羥基甲氧基_2Η_吡喃_2_酮 I26I89.doc •36- 200836739 (IX): R3 = —Cl ； R4 = OMe Cl 使含6克氳化鈉（60%於油中）之3〇〇毫升THF懸浮液在氮 氣中冷卻至Ot：，接著緩慢添加含219克4_甲氧基_3_氧代 丁酸甲酯之100毫升THF溶液且使混合物在〇它下攪拌5分 鐘。接著在ot：下滴加100毫升丨.5 M之二異丙基醯胺鋰單 (四氫呋喃）之環己烷溶液且使混合物在下攪拌2小時。 最後，緩慢添加含35.11克製備例化合物之1〇〇毫升THF 溶液，且攪拌混合物同時使溫度回到Ατ，並在下攪拌 隔夜。反應混合物經真空濃縮，殘留物添加於冰/丨之 HC1之混合物中，混合物以Et〇Ac萃取，有機相以 脫水且真空蒸除溶劑。殘留物加於2〇〇毫升濃H〗s〇4中且使 混合物在AT下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰中，以 DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物溶於10% Κ{〇3溶液中，以醚洗滌溶液，添加 10% HC1溶液使水相酸化，且使形成之結晶產物經旋轉過 濾器乾燥。乾燥後獲得8.5克預期化合物。 製備例2.4 6·(2-氯苯基）-4-經基-2Η-吡嚼-2-酉同
使含6克氫化鈉（60%於油中）之5〇毫升THF懸浮液在氮氣 126189.doc • 37 - 200836739 且接著緩慢添加19.18毫升3·氧代丁酸… r C下授拌5分鐘。接著在。。C下滴加⑽毫升 人 虱夫喃）之環己烷溶液，且使混 a物在0 C下攪拌20分鐘。爭 取後’緩慢添加34克製備例1.3 之化合物，且使混合物攪 欖拌冋時使温度回到AT，且在AT 下攪拌48小時。添加冰/缕 — 爪緩衝液PH=2之混合物，以Et0Ac 卒取反應混合物，有播知 是相以NaeO4脫水且真空蒸除溶劑。
將殘留物加於140毫升澧w 士 辰HjO4中且使混合物在AT下攪拌4 小時。將反應混合物倒 、、 j冰中，使形成之沉澱物物經旋轉 過渡裔乾燦並以異丙基赫、秦伙 丞越冼滌且接著以戊烷洗滌。乾燥後 獲得28.44克預期化合物。 3·式（VIII)化合物之製備 製備例3.1 1-(4-氯苯基）-6-(2,4-二氯苯基）_4_氧代十‘二氫嗒畊_3_ 甲酸
C1 將300毫升濃HC1添加於含34·7克4-氣笨胺之70毫升乙酸 溶液中，使混合物冷卻至〇t：，緩慢添加含18·8克亞硝酸 鈉之60毫升水溶液且使混合物在下攪拌i小時3〇分鐘， 因而獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含7〇克製備例 2·1之化合物及420克NkCO3之500毫升水溶液攪拌，緩慢 添加冷卻之重氮鏽氣化物溶液且使混合物在AT下攪拌2小 126189.doc -38- 200836739 時。使形成之沉澱物經旋轉過遽乾燥並以異丙基醚洗滌接 著以戊烷洗滌。將沉澱物加於1升濃HC1中且使混合物在 AT下攪拌1小時並回流5小時。反應混合物經冷卻後，添加 2升之水’使混合物在AT下擾拌隔夜，且使形成之沉澱物 經方疋轉過濾裔乾燥’並以異丙基謎洗條接著以戊烧洗務。 獲得2 7 · 8克預期化合物。 製備例3.2 1-(4-溴苯基）-6-(2,4_二氣苯基）-4-氧代_ι，4·二氫嗒畊-3- 甲酸
將200毫升濃HC1添加於含17.4克4-溴苯胺之5〇毫升乙酸 溶液中，使混合物冷卻至〇。(：，緩慢添加含7克亞硝酸鈉之 30毫升水溶液且使混合物在〇。〇下攪拌i小時3〇分鐘，因而 獲得重氮鏽氣化物之溶液。同時，使含36克製備例21之 化合物及200克NkCO3之300毫升水及1〇〇毫升THF之溶液 攪拌’緩慢添加冷卻之重氮鑌氯化物溶液且使混合物在八丁 下攪拌2小時。使形成之沉澱物經旋轉過濾乾燥且以異丙 基醚洗滌接著以戊烷洗滌。將沉澱物置於3〇〇毫升濃hci 中，且使混合物在AT下授掉i小時並回流4小時。反應混合 物冷卻後，添加2狀水，使混合物在AT下㈣隔夜且使 形成之沉澱物經旋轉過濾、器乾燥並以異丙㈣洗滌接著以 戊烷洗滌。獲得18克預期化合物。 126189.doc -39- 200836739 製備例3.3 代-1，4-二氫 6-(2,4-二氣苯基）_H4·(甲基硫基）苯基]冬氧 合17井-3 -甲酸
將200毫升濃HC1添加於含198克心（甲基硫基）苯胺之5〇 毫升乙酸溶液中，使混合物冷卻至代，緩慢添加含9·9克 亞硝酸鈉之30毫升水溶液，且使混合物在代下授摔2小 時，因而獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含认 備例2.!之化合⑯及㈣克Na2(：〇3之㈣毫彳水及25〇毫^ THF之’合液攪才半’緩|曼添加冷卻之重氮鏽氯化物溶液且使 混合物在AT下攪拌2小時。使形成之沉澱物經旋轉過濾乾 燥並以異丙基醚洗滌接著以戊烷洗滌。將沉澱物置於7〇〇 宅升濃HC1中且使混合物在AT下攪拌隔夜並回流1小時。 反應混合物冷卻後，添加1.5升之水，使混合物在AT下攪 摔隔夜且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾燥，並以異丙基 醚洗滌接著以戊烷洗滌。獲得417克預期化合物。 製備例3.4 6-(4-氯笨基二氯苯基）-5-甲基_心氧代二氫 ϋ荅呼-3 -甲酸
R4 = Me 126189.doc -40- 200836739 將12〇毫升濃HC1添加於含丨：丨克^心二氯苯胺之2〇毫升 乙酸溶液中，使混合物冷卻至代，緩慢添加含7.3克亞硝 酸鈉之30毫升水溶液且使混合物在〇t：下攪拌丨小時，因而 獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含25克製備例2·2之 化合物、1〇〇克Na2C〇3及30毫升濃Na〇H22〇〇毫升Et〇Ac 及2〇〇毫升水之溶液攪拌，緩慢添加冷卻之重氮鑌氯化物 溶液且使混合物在AT下㈣！小時。使形成之沉澱物經旋 轉過濾乾燥並以異丙基趟洗務接著以戊烧洗滌。將沉殿物 置於300毫升濃HC1中且使混合物在…下擾拌％分鐘並回 流3小時。使反應混合物冷卻至AT後，使形成之沉澱物經 旋轉過濾器乾燥並以水洗滌。經乾燥後獲得16 5克預期化 合物。 製備例3.5 卜(4-氯苯基）·6-(2,4-二氯苯基）甲氧基_4-氧代^，心二 氫嗒畊-3-甲酸 3 \ ) ; R4 = OMe
Cl 將60毫升濃HCl添加於含5.8克4_氣苯胺之2〇毫升乙酸溶 液中’使混合物冷卻至〇°C ’緩慢添加含3.2克亞石肖酸納之 1〇毫升水溶液且使混合物在〇t下授摔2小時，因而獲得重 氮鑌氣化物之溶液。同時’使含13克製備例Μ之化合物 及=克叫〇：〇3之2⑽毫升水溶液授拌，緩慢添加冷卻之重 氮鏽氣化物溶液且使混合物在Ατ下攪拌2小時。使形成之 126189.doc -41 - 200836739 沉澱物經旋轉過濾乾燥且以異丙基醚洗滌接著以戊烷洗 滌。將沉澱物加於200毫升濃HC1中，使混合物在AT下攪 拌隔夜，且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾燥並以異丙基 醚洗滌接著以戊烷洗滌。經乾燥後獲得16克預期化合物。 經由依循製備例3中所述之方法，製備以下表j中提供之 式（VIII)化合物： ’、
(VIII) 製備例
126189.doc -42- 200836739
126189.doc -43- 200836739
1-(4-氯苯基)-6_(2,4_二氣苯基)_4_氧代-μ二氫嗒畊 甲酸甲酯
使含27.8克製備例31化合物及3〇毫升三乙胺之毫升 _及1崎升™F之混合物在冰浴中冷卻，添加6·14毫升 ’並使混合物在代下授拌料鐘且接 著使之回到AT。接著添加毫升Me〇H，使混合物回流1 小時’添加iG毫升三乙胺且持續回流2小時。真空濃縮反 中’添加2 N HC1使 有機相以Na2S04脫 應混合物，將殘留物置於冰/水混合物 混合物酸化至pH=3並以DCM萃取， 水，且真空蒸除溶劑。獲得26.5克預期化合物 126189.doc -44- 200836739 製備例4.2 1-(4-溴笨基）-6-(2，4-二氯笨基）·4_氧代“，‘二氳塔畊_3_ 甲酸甲酯
Cl ; Rd = Η (VI) ： r2 使含18克製備例3·2化合物之200毫升DCM及150毫升 THF之混合物在冰浴中冷卻，添加3·57毫升異氰酸酯基硫 醯氣且接著添加5.85毫升三乙胺，並使混合物在〇〇c下攪 拌30分鐘且接著使之回到AT。接著添加3〇〇毫升Me〇H及 1 0耄升二乙胺且使混合物在1 00°C下加熱3小時。真空濃縮 反應混合物’將殘留物置於水中，添加2 N HC丨使混合物 酸化至PH=3且以DCM萃取，有機相以Na2S〇4脫水且真空 蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/丙醇 (100/2，v/v)之混合物進行溶離。自£1〇11/異丙基醚之混合 物結晶後獲得8克預期化合物。 製備例4.3 6-(2,4-二氣苯基）-1-[4-(甲基硫基）苯基卜4_氧代_丨，4_二氫 嗒畊-3-甲酸曱酯
(VI): r2 = 使含36· 14克製備例3.3化合物之300毫升DCM及1〇〇毫升 THF之混合物冷卻至〇它，添加37毫升三乙胺且接著添加 126189.doc -45- 200836739 7 · 8 8毫升異氰酸酯基硫醯氯，且使混合物在〇 下檀拌3 〇 分鐘且接著使之回到AT。接著添加350毫升MeOH，使混 合物回流1小時’添加3 5毫升三乙胺且持續回流2小時。真 空濃縮反應混合物，將殘留物置於冰/水混合物中，添加 缓衝溶液pH=2使混合物酸化至pH=3，且以DCM萃取，有 機相以NaiSO4脫水，且真空蒸除溶劑。獲得30.6克預期化 合物。 製備例4.4 6·(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-氧代-1,4-二氫 嗒畊-3-甲酸甲酯
C1 使含15克製備例3.4化合物之150毫升DCM及50毫升THF 之混合物冷卻至〇°C，添加3·20毫升異氰酸酯基硫醯氯且 接著添加5 · 15毫升三乙胺，且使混合物在〇 °c下攪拌2小 時。接著添加400毫升MeOH及25毫升三乙胺且使混合物回 流3小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於乙醚/Et〇H 混合物中，且使形成之結晶化合物經旋轉-過濾-乾燥，以 戊烷洗滌且乾燥。獲得1 5克預期化合物。 製備例4.5 1-(4-氯苯基）-6-(2,4-二氣苯基）-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二 氫嗒畊-3 -甲酸甲酯 126189.doc -46 - 200836739
Cl Γ: 使含8克製備例3.5化合物之150毫升〇〇]\4及15 0毫升丁^^ 之混合物冷卻至〇它，添加8毫升三乙胺且接著添加丨.64毫 升異氰酸酯基硫醯氯，且使混合物在〇 °c下攪拌3 〇分鐘並 再使之回到AT。接著添加2〇〇毫升MeOH且使混合物回流2 小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中且使形成 之沉澱物經旋轉-過濾-乾燥。獲得7_4克預期化合物。 經由依循製備例4中所述之方法，製備下表Π中提供之 式（VI)化合物： 0 表II OMe
(VI)
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126189.doc -48- 200836739
1-（4 -氣本基）-6-(2，4 -二氣苯基）-4 -氧你 代·1，‘二氫嗒畊-3- 魏基聯胺（carbohydrazide)鹽酸鹽
使含心克製備例U之化合物及5.5毫升聯胺單水合物 之400毫升m合物在AT下攪拌3小時。真空濃縮反應 混合物，將殘留物置於100毫升Et0H中，添加100毫升2 N 鹽酸之醚且接著添加200毫升乙醚，使混合物攪拌且使形 126189.doc -49- 200836739 成之沉澱物經旋轉-過渡-乾燥。獲得23克預期 製備例5.21-(4-溴苯基）-6-(2,4-二氣苯基）_‘氧代_14_ 羰基聯胺 化合物 氫塔0井· 3 · (IV)： R2 令1; Cl 使含8克製備例4.2之化合物及3毫升聯胺單水合物之i5〇 毫升二喔烧混合物在AT下授拌3小時。真空濃縮反應混合 f 拌隔夜且使形 成之沉殿物經旋轉-過渡-乾燥。獲得5 5克預期化合物。 製備例5.3 口 6-(2,4-二氣苯基）-1-[4-(曱基硫基）苯基]_4•氧 嗒畊-3-羰基聯胺鹽酸鹽 代-1，4-二氫
SMe ; r
Cl ; R4 = H 使含30.6克製備例4.3之化合物及7毫升聯胺翠水合物之 糊毫升二龍混合物在AT下㈣2小時。真Μ縮反應混 合物’將殘留物置於100毫升Et〇H中，添加1〇〇毫升2靜 酸之醚且接著添加200毫㈣，使混合物攪拌且使形成之 沉澱物經旋轉-過濾-乾燥。獲得32克預期化合物。 製備例5.4 6-(4-氯苯基）-1-(2 4-二#[笑其、ς田甘 一虱本基）-5-甲基-4_氧代_丨，4•二氫 126189.doc -50- 200836739 嗒畊-3-羰基聯胺
C1 Ο 使含1 5克製備例4.4之化合物及7毫升聯胺單水合物之 400毫升二噁烷及300毫升DCM混合物在AT下擾拌24小 時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於鱗/Et〇H混合物 中，且使形成之沉澱物經旋轉-過濾、-乾燥，獲得11 · 5克預 期化合物。 製備例5.5 1-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）·5-甲氧基-4·氧代-1，4-二 氫嗒畊-3-羰基聯胺鹽酸鹽
使含7.4克製備例4.5之化合物及1克聯胺單水合物之200 毫升二噁烷及50毫升MeOH混合物在AT下攪拌16小時。真 空濃縮反應混合物，將殘留物置於50毫升EtOH中，添加2 N 鹽酸之_且接著添加異丙基醚，且使形成之沉殿物經旋 轉-過濾-乾燥，以異丙基醚洗滌再以戊烷洗滌且乾燥。獲 得8 · 2克預期化合物。 經由依循製備例5所述之方法，製備下表in中列出之式 (IV)化合物·· 126189.doc -51 - 200836739
表III
0、 /NH-NR % / ^ C
126189.doc -52- 200836739 .Cl 5.12 (HCl)
Cl
F
H .Cl 5.13 (HCl) SMe
Cl OMe .Cl 5.14 (HCl)
H SMe
F .Cl 5.15 (HCl) SMe
Br
H .Cl 5.16 (HCl) SMe
OMe
H
,CI 5.17 (HCl) SMe
SMe
H 5.18 (HCl)
OCF 3
Cl .Cl
H 5.19 (HCl)
SCF,
,CI
Cl
H 126189.doc -53- 200836739 6·式（II)化合物之製備 製備例6.1 5-(4-氯苯基）·6-(2,4-二氣笨基）_2,5_二氫-3Η_σ比唑并[4,3_ c]塔啡-3-酉同
⑼：R2
使含5克製備例5 · 1之化合物及5 〇 〇毫升处咬之混合物在 135°C下加熱36小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，使混合物在AT下攪拌隔夜，且使形成之沉澱物經 旋轉-過濾-脫水且乾燥，獲得3·5克預期化合物。 製備例6.2 5-(4-溴苯基）_6-(2,4-二氯苯基）_2,5·二氫·3Η·Π比唑并[4,3-c]塔畊-3-酮
使έ 5 ·5克製備例5 ·2之化合物、5 〇〇毫升吡啶及丨〇毫升濃 HC1之混合物在12(TC下加熱隔夜。真空濃縮反應混合物， 將殘留物置於水中，且使形成之沉澱物經旋轉_過濾_脫水 且乾燥，獲得5克預期化合物。 製備例6.3 6·(2,4-二氣苯基）-5_[4_(甲基硫基）苯基]_2,5•二氫吼 唑并[4,3-c]嗒畊 126189.doc -54- 200836739
使含5克製備例5.3之化合物及486毫升吡啶之混合物回 流72小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，使 混合物在AT下攪拌1小時，且使形成之沉澱物經旋轉-過 濾-乾燥（4.31克）。使0·2克沉澱物在矽上層析，wDcM 進行溶離且接著以DCM/MeOH(1〇〇/2 5，v/幻混合物進行 溶離。獲得0·07克預期化合物。 製備例6.4 卜(4-氣苯基）_5_(2,‘二氣苯基）-7_甲基_2,5_二氫比 唆并[4,3-c]塔畊-3-酮
C1
使含5.2克製備例4·4之化合物、5〇毫升吡啶及2毫升濃〇 之混合物回流3天。冷卻至Ατ後，於反應混合物中加水且 使形成之沉殺物經旋轉·過濾-乾燥。使沉澱物溶於Et〇Ac 中’且過渡掉不溶產物。以EtOAc萃取水性經旋轉-過渡_ 乾餘後之母液，有機相以10% HC1溶液洗滌，合併之有機 相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。獲得2.3克預期化合 物。 製備例6.5 5-(心氯笨基）-6-(2，心二氯苯基）-7-甲氧基-2,5-二氫-3H-σ比唾并[4,3-c]塔 _ _3-_ 126189.doc -55- 200836739 (II) ： R2 -α
Cl ； R4 = 〇Me 使含3·6克製備例5·5之化合物及17克第三丁氧化鉀之 4〇〇毫升EtOH混合物回流4小時。真* 反應混合物， 將殘留物置HC1溶液中，且使㈣之沉澱物經旋轉_ 過爐-乾燥且以異丙基越洗膝且接著以戊烧洗蘇 克預期化合物。 經由依循製備例6中所述之 (II)之化合物： ’L之方法’製備下表IV中所
Ο 126189.doc -56- 200836739
126189.doc •57- 200836739
7.式（III)化合物之製備 製備例7.1 甲烷磺酸[4·(三氟甲基）環己基]甲酯，順式及反式之混 合物 Y = -0-S02-Me (ΠΙ)： ^ = cf3 ; A) [4-(三氟曱基）環己基]曱醇，順式與反式之混合物 126189.doc -58 - 200836739 在AT下將65毫升丨M硼烷之THF溶液滴加於含父^克 4_(三氣甲基）環己烧甲酸順式與反式混合物之150毫 升THF混合物中，且使混合物在八1下攪拌丨小時且接 著在100°C下加熱4小時。接著添加15〇毫升Me〇H且 使混合物回流1小時。最後，滴加1〇〇毫升2 N鹽酸之 醚，且使混合物回流45分鐘。冷卻至八丁後，真空濃 縮反應混合物，將殘留物置於10% Na0H溶液中，使 混合物擾拌30分鐘且以Et0Ac萃取，有機相以Ν&^〇4 脫水且真空蒸除溶劑。獲得4.35克預期化合物。 B)甲烷磺酸[4-(三氟甲基）環己基]甲酯，順式與反式之 混合物 使含435克階段A之化合物及5.1毫升三乙胺之5〇毫升 DCM混合物冷卻至〇 °c，滴加1 · 85毫升甲烧續醯氣且使混 合物攪拌同時使溫度回到AT。在AT下攪拌4小時後，於反 應混合物中加冰，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫 水，且真空蒸除溶劑。獲得4克油狀預期化合物。 製備例7.2 甲烷磺酸金剛烷-1-基甲酯
使含3克金剛烷-卜基甲醇及5毫升三乙胺之50毫升DCM 混合物冷卻至〇°C，滴加2毫升甲烷磺醯氣，且使混合物攪 拌同時使溫度回到AT。於反應混合物中添加水/冰，以 126189.doc -59- 200836739 DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑 獲得2克預期化合物。 製備例7.3 4-(氣甲基）-2-氟-1-丙氧基苯
A) 3 -氟-4 -丙氧基苯曱酸 使含2克3-氟-4-羥基苯曱酸及5_31克〖2〇〇3之5〇毫升乙腈 混合物回流24小時，添加〇·5毫升丨·碘丙烷且持續回流7小 時。冷卻至AT後，真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水 中，以EtOAc萃取混合物且真空蒸除溶劑。將殘留物置於 30毫升EtOH中，添加5毫升濃Na〇H溶液，且使混合物在 6〇°C下攪拌1小時。真空濃縮混合物，將殘留物置於ι〇% HC1，谷液中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且 真二蒸除 >谷劑。獲得〇 · 8克預期化合物。 B) (3-氟-4-丙氧基苯基）甲醇 將8耄升1 Μ硼烷之THF溶液滴加於含〇·8克前一階段之 化合物之300 ¾升THF混合物中，且使混合物在八丁下攪拌 30分鍾且接著在i〇(TC下加熱2小時。再添加1〇〇毫升 且使混合物在loot下加熱1小時。最後，添加2〇毫升2 N 鹽酸之醚且混合物在10(rc下加熱丨小時。真空濃縮反應混 合物，將殘留物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以 NazSO4脫水且真空蒸除溶劑。獲得〇.8克預期化合物。 126189.doc -60- 200836739 C) 4-(氣甲基）-2-氟-1-丙氧基苯 使含0.8克前一階段之化合物、〇.4毫升甲烷磺醯氯及〇2 毫升三乙胺之10毫升DCM混合物在AT下攪拌隔夜。於反 應混合物中加冰’接著添加PH=2之緩衝液，以dcM萃取 混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。獲得12 克預期化合物。 製備例7.4 N-[4-(氣甲基）节基]-N-乙基丙烧-1-胺鹽酸鹽
A) [4_[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯基]甲醇 使含5克[4-(氣甲基）苯基]甲醇、5.56克1^•乙基丙燒q· 胺、5.29克碘化鉀及4·41克KAO3之200毫升乙腈混合物在 AT下稅拌4 8小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水 中，以DCM萃取混合物，有機相以NazSO4脫水且真空蒸除 (j 溶劑。獲得3.5克預期化合物。 B) N-[4-(氯曱基）苄基;乙基丙烷-1-胺鹽酸鹽 將2·87克亞硫醯氣滴加於含0.5克前一階段之化合物之5 毫升2 N鹽酸之醚混合物中且使混合物在Ατ下攪拌2小時。 真空濃縮反應混合物，將殘留物置於DCM中，且真空蒸除 溶劑。獲得0 · 6克預期化合物。 製備例7.5 N-[4-(氯甲基）苄基]-2,2,2-三氟甲基乙胺鹽酸鹽 126189.doc -61 - 200836739
Me
CHX ; Y= a ch2cf3 A) 4-[(甲基胺基）甲基]苯甲酸甲酯 於含5克4-[[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基]苯甲酸甲酉旨之 150毫升THF溶液中添加l13克NaH(60%於油中），且接著 添加2.35毫升甲基碘且使混合物在at下攪拌隔夜。真空濃 縮反應混合物，將殘留物置於水/冰混合物中，以]^〇八〇萃 取混合物，有機相以NajO4脫水且真空蒸除溶劑。將殘留 物置於80毫升2 N鹽酸之醚中，添加1毫升水，且使混合物 在AT下授摔隔仪。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 5。/〇 NaHC〇3溶液中，以DCM萃取混合物，有機相以 NaJCU脫水且真空蒸除溶劑。獲得2·2克預期化合物。 Β) 4-[[甲基-(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基]苯甲酸甲酯 使含2_2克前一階段之化合物、3 ·丨3克三氟曱烷磺酸 2,2,2-三氟乙基酯及2.06克NaHC〇3之20毫升EtOH混合物在 8〇°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸 除溶劑。獲得2克預期化合物。 C) [4·[[甲基-(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基]苯基]甲醇 使含0.581克L1AIH4之30毫升醚懸浮液冷卻至代，滴加 含2克前一階段之化合物之1〇毫升醚溶液，且使混合物攪 拌同時使溫度回到AT。添加1.4毫升水且接著添加丨·4毫升 15% NaOH及4·4毫升水，使混合物攪拌且過渡掉無機鹽。 真二/辰知遽液，將殘留物置於水中，以鱗萃取混合物，有 126189.doc -62- 200836739 機相以NajO4脫水且真空蒸除溶劑。獲得2克預期化合 物。 D) N_[4-(氣甲基）节基]_2,2,2-三氟|甲基乙烷胺鹽酸鹽 將2宅升亞硫醯氣添加於含〇 · 5克前一階段之化入物之 毫升2 N鹽酸之鱗混合物中且使混合物在at下授拌隔疒 真空濃縮反應混合物，獲得0.5克預期化合物。 ° 藉由依循製備例7所述之方法，制供π + I備下表V中所列 (III)化合物·· <式
表V Y-CHA (III)
126189.doc -63 - 200836739
實例1 :化合物編號1 5-(4-氣苯基）-2-(環己基甲基）-6-(2,4-二氯苯基）-2,5·二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮 使含〇·5克製備例6.1之化合物、0.27毫升（溴甲基）環己烷 及0.27克K2C03之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物在 130°C下加熱48小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真空 蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得0.22克。 MH+: 487; tr = 11.24 (Ml); NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.75-1.95: up: 11H; 3.70: mt: 2H; 7.29-7.74: up: 8H o 實例2 :化合物編號2及化合物編號3 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）-2-[[4-(三氟甲基）環己基] 曱基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮，極性最小之 異構物及極性最大之異構物 使含〇_5克製備例6.1之化合物、0.664克製備例7.1之化合 物及0.3 52克K2C03之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物 在130 °C下加熱48小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物 置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真 空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/2，v/v)之混合物進行溶離。分離二種異構物。 -化合物編號2 :極性最小：自異丙基醚結晶後之 126189.doc -64- 200836739 m=0.12 克； MH+: 555; tr = 11.45 (Ml)； NMR: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm): 1.42-1.72: up: 8H; 2.24: mt: 1H; 2.31: mt: 1H; 3.94: mt: 2H; 7.37-7.76: up: 8H o - -化合物編號3 :極性最大：自異丙基醚結晶後之 m=0.025 克； MH+: 555; tr = 11.42 (Ml)； ί ' lU NMR: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm)： 0.99-1.34: up: 4H; 1.73: mt: 2H; 1.78-1.94: up: 3H; 2.24: mt: 1H; 3.78: mt: 2H; 7.40-7.58: m: 6H。 實例3 :化合物編號4 2-(金剛烷-1-基甲基）-5_(4_氯苯基）-6_(2,4_二氯苯基）_ 2,5-二氫- 比σ坐并[4,3-c]塔呼-3-酮 使含0.5克製備例6_1之化合物、〇.62克製備例72之化合 I 物及〇·624克Cs2C〇3之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物 在M0°C下加熱隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空 療除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以dCM/丙-2_醇 (97/3 v/v)之混合物進行溶離。自異丙基喊結晶後獲得 0.025克預期化合物。 實例4 ··化合物編號7 5-(4-氣苯基）_6·(2,4-二氣笨基）-2_(4_異丙基苄基）_2,5•二 氫_3Η_吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酉同 126189.doc -65- 200836739 使含0·5克製備例6· 1化合物之30毫升THF及5毫升DMF混 合物冷卻至〇°C，添加0.052克NaH(60%於油中）且接著添加 0.26毫升4-異丙基苄基溴，且使混合物攪拌同時使溫度回 到AT。接著使混合物在6 0 °C下加熱6小時且接著在at下攪 拌隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，以 DCM萃取混合物，有機相以NaJO4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物在矽膠上層析，以DCM/丙-2-醇（97/3，v/v)之混 合物進行溶離。獲得0.06克預期化合物。 實例5 :化合物編號36及化合物編號37 5-(4-溴苯基）-2_[(4-第三丁基環己基）甲基]·6_(2,4_二氯 苯基）-2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮，極性最小之 異構物及極性最大之異構物 使含〇·5克製備例6·2之化合物、〇·57克製備例7·10之化合 物及0·32克KAO3之30毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物在 140°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水中，以EtOAc萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真空 蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/2，v/v)之混合物進行溶離。分離二種異構物。 -化合物編號％ :極性最小：自異丙基鱗結晶後之 m=0.035 克； MH+: 587； tr = 13.05 (Ml)； lU NMR： DMS〇-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.77-1.67: up: 18H; 2.26: se: 1H; 3.94: mt: 2H; 7.32-7.77: m: 8H 〇 -化合物編號37 ·極性最大：自異丙基謎結晶後之 126189.doc -66 - 200836739 m=0.065 克； ΜΗ' 587; tr = 13.03 (Ml); H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.81: s: 9H; 0.86-1.12: up: 4H; 1.58-1.90: up: 4H; 3.73: mt: 2H; 7.29-7.79: up: 8H ° ' 實例6 :化合物編號5 1 5-(4-氯苯基）-6-(2,4_二氯苯基羥基_2_[4_(三氟甲基） ( 苄基l·2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含0.6克化合物編號5〇及3〇毫升45% HBr之乙酸溶液之 混合物在80°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘 留物置於飽和NaHCCh溶液中，使混合物在AT下攪拌1小時 且使形成之沉澱物經旋轉_過濾_乾燥。將沉澱物置於 MeOH中，藉添加濃HC1使混合物酸化，且使形成沉澱物 經旋轉-過濾-乾燥。獲得0·09克預期化合物。 實例7 :化合物編號5 7 〇 6-(2,4-二氣苯基）-5-(4-氟苯基）-2-[4-(三氟甲氧基）苄基卜 2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含0.53克製備例6.6化合物、⑴“克丨^溴甲基）_4_(三氟 甲氧基）苯及1.88克ChCO3之30毫升二噁烷及5毫升DMF之 • 混合物在16〇°C下加熱2小時。真空濃縮反應混合物，將殘 禱物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水 且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠Η上層析，以dcm接著 以DCM/MeOH(l〇〇/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基 醚結晶後獲得0.04克預期化合物。 126189.doc -67- 200836739 實例8 :化合物編號6 5 6-(2,4-二氣苯基）_5_(4-甲氧基苯基）-2·[4-[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫-3Η-σ比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含2克製備例6_8之化合物、1.73克1-(溴甲基）_4-[(三氟 甲基）硫基]苯及6.87克Cs2C〇3之1 〇3毫升二。惡烧混合物回流 2小時。真空濃縮反應混合物’將殘留物置於水中，以 DCM萃取混合物，有機相以NadO4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物在矽膠Η上層析，依序以DCM及DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。獲得lel64克預期化合 物。 實例9 :化合物編號76 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羥基苯基）_2-[4-[(三氟甲基）硫基] 苄基]-2,5-二氫- 3H-吼峻并[4,3-c]。荅口井 使含0.91克化合物編號65之50毫升DCM溶液冷卻至_2〇 C ’在氮氣中添加6.3毫升1 Μ ΒΒι*3之DCM溶液，且使混 合物攪拌48小時同時使溫度回到Ατ。將反應混合物倒入冰 冷之水中，以DCM萃取混合物，有機相以Ν^8〇4脫水且真 空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠H上層析，依序wdcm與 DCM/MeOH (100/丨，v/v)之混合物進行溶離。獲得〇49克 預期化合物。 實例10 :化合物編號77 4 [6-(2,4-一氯苯基）·3_氧代_2_[4_[(三氟甲基）硫基]节 基]_2,3_二氫_5Η“比嗤并[4,3-十荅啡-5·基]苯基-3,3,3_三氟 丙烧· 1 -續酸g旨 126189.doc »68- 200836739 使含〇·245克化合物編號76及〇12毫升三乙胺之1〇〇毫升 DCM溶液冷卻至〇°c，添加〇17克3,3,3_三氟丙烷_丨_磺醯氣 且使混合物攪拌同時使溫度回到AT。於反應混合物中加 水’以DCM萃取混合物，有機相以水洗滌且以^^28〇4脫 水’且真空蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得〇·25克預期 化合物。 實例11 :化合物編號78 4_[6-(2,4-二氯苯基）_3_氧代三氟甲基）硫基]苄 基]-2,3-二氫比唑并[4,3_c]嗒畊-5_基]苯基丙烷-丨_磺 酸酉旨 使含〇·17克化合物編號76及0 08毫升三乙胺之1〇〇毫升 DCM溶液冷卻至〇它，添加〇〇7毫升丙烷-；1-磺醯氣，且使 混合物攪拌2小時同時使溫度回到AT。於反應混合物中加 水’以DCM萃取混合物，有機相以水洗滌且以^以8〇4脫 水’且真空蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得〇167克預 期化合物。 實例12 :化合物編號90-SAR 117027 >^[2_[[3-氯_4_[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代_2_[4_(三氟 曱基）苄基]-3,5-二氫-2H_吼唑并[4,3-c]嗒畊-6-基]苯基]硫 基]乙基]乙醯胺 使含0·46毫升Ν-(2·氫硫基乙基）乙醯胺及〇 〇66克NaH (60%於油中）之25毫升二甲苯混合物在6〇〇c下攪拌1小時。 接著添加1克化合物編號89、0.12克Pd2(dba)3及0.088克 xantphos且使混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將 126189.doc -69- 200836739
殘留物置於10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過濾 掉不/合物貝，藉沉降分離產物，有機相以Na2S〇4脫水且真 工蒸除/合劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Me〇H (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 〇·86克預期化合物。 ΜΗ+ = 644; tr = 9·48 (Ml)。 貝例13 ·化合物編號91 -S AR 1 1 5 93 5 6-[2·氯_4_[(3_羥基丙基）硫基]苯基(甲基硫基）苯 基]_2-[4-(三氟甲基）苄基]·2,5-二氫_3Η_σ比唑并[4,3<]嗒畊_ 3·酮 使含0·24克3-氫硫基丙_丨_醇及〇 〇4克NaH(6〇%於油中）之 34耄升二甲苯混合物在6〇°C下攪拌1小時。接著添加〇·61 克化合物編號89、0·074克Pd2(dba)3及0.055克xantphos且使 混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過濾掉不溶物 質，藉沉降分離產物，有機相以NajO4脫水且真空蒸除溶 劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac(1〇〇/3〇，Wv) 之混合物進行溶離。獲得〇 68克預期化合物。 MH+ = 617; tr - 9.96 (Ml) 〇 實例14 :化合物編號92-SAr U7〇26 N-[3-[(3-氣-4_[5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟 甲基）苄基]-3,5-二氫_2Η·吼唑并[4,3-c]嗒畊_6_基]笨基）硫 基]丙基]甲燒續酸胺 A)甲烷磺酸3-[[3-氯·4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代-2- 126189.doc -70- 200836739 [4·(二氟甲基）苄基]·3,5-二氫比唑并[4,3_c]嗒畊基] 苯基]硫基]丙酉旨 使含0.58克化合物編號91及0.26毫升三乙胺之1〇毫升 DCM溶液冷卻至〇。〇，添加〇.u毫升曱烷磺醢氣且使混合 • 物攪拌隔夜同時使溫度回到AT。真空濃縮反應混合物，將 ' 殘留物置於緩衝溶液（PH=2)中，以DCM萃取混合物，有機 相以NaeO4脫水且真空蒸除溶劑，使殘留物在矽膠上層 p 析，以DCM/Et〇Ac(100/35，v/v)之混合物進行溶離。自異 丙基醚結晶後獲得〇·53克預期化合物。 B) N-[3-[(3-氯-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_ 氧代 三 氟甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-0比唑并[4,3-c]嗒畊-6-基]苯基） 硫基]丙基]甲烷磺醯胺 使含0.3克甲烷磺醯胺及0.12克1^叫6〇%於油中）之15毫 升DMF溶液冷卻至，添加〇 52克前一階段之化合物且 使混合物攪拌5小時同時使溫度回到Ατ。接著添加〇 〇〇6克 〇 NaI且使混合物在AT下攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合 物，將殘留物置於水中，以EtOAc萃取混合物，有機相以 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚 結晶後獲得0.1 9克預期化合物。 MH+ = 694; tr = 9.98 (Ml)。 實例15 ··化合物編號94-SAR 125856 6-[2-氯-4-[(3,3,3-三氟丙基）硫基]苯基]_5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(二氟甲基）硫基]苄基]_2,5_二氫·3H_吼唑并 126189.doc -71 - 200836739 [4,3-c]塔畊·3_ 酮 使含0.32克化合物編號93、0·1克3，3,3 -三氟丙燒-1-硫醇 鈉、0.036克Pdjdba)3及0.027克xantphos之20毫升二甲苯混 合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於1〇0/〇 HC1溶液中，以EtOAc萃取混合物，過濾掉不溶物質，藉 * 沉降分離產物，有機相以NaJCU脫水且真空蒸除溶劑。使 殘留物在矽膠上層析，以DCM/EtOAc(100/20，v/v)之混合 物進行溶離。獲得0·11克預期化合物。 ΜΗ+ = 687; tr = 11.82 (Ml)。 實例16 ··化合物編號95-SAR 119436 N-[2-[[3-氯-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代(三氟 甲基）硫基]节基]-3,5-二氫-2Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊基]苯 基]硫基]乙基]乙醯胺 依據實例12中所述之方法，使用含丨克化合物編號们、 0.44¾升Ν-(2·氫硫基乙基）乙醯胺、〇〇qNaH(6〇%於油 Ο 中）0.11 克 Pd2(dba)3 及 0·084 克 xantphos 之 25 毫升二甲苯製 備該化合物。獲得〇·57克預期化合物。 ΜΗ+ = 676; tr = 9.94 (Ml)。 實例17 ·化合物編號9 6 · s AR 124 02 9 . 6_[2_氯_4_(乙基硫基）苯基]-5-[4-(曱基硫基）苯基]_2_[4_ [(三I甲基）硫基]节基]_2,5_二氫_3H“比唾并[4,3外答呼_ 3 -酉同
依據實例12中所述之方、、土 ^ λ ! . A K方去，使用含1克化合物編號93、 0.07克NaH(60%於油中、 r )、0.13笔升乙烷硫醇、〇 u克 126189.doc -72- 200836739
PdKdba)3及0.084克xantphos之25毫升二甲苯製備該化合 物。獲得0.489克預期化合物。 MH+ = 619; tr = 11·8〇 (Ml)。 實例18 ·•化合物編號i〇2_SAr 100912 6-[2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(三氟曱基）苄基]_2,5_二氫-3H_^唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮 A) 6-(2·氯-4·羥基苯基）_5_[4气曱基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲基）卡基]-2,5-二氫_3Η-σΛ唾并[4,3-c]塔哨1 - 3-酉同 使含2克化合物編號99之40毫升DCM溶液冷卻至-20°C， 在氮氣中添加10.77毫升在1 M BBr3之DCM溶液且使混合 物擾拌48小時同時使溫度回到at。將反應混合物倒在冰 上’以DCM萃取混合物，有機相以Na2s〇4脫水且真空蒸除 溶劑。獲得2.047克預期化合物。 B) 6-[2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫 基）苯基]-2_[4-(三氟甲基）苄基]_2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c] 塔哨-3 -酉同 使含0.5克前一階段之化合物、0.27克2_氯-N，N-二曱基 乙胺鹽酸鹽及1·5克CsJO3之30毫升乙腈混合物回流隔 夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，以Dcm萃 取混合物，有機相以NazSO4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留 物在矽膠上層析，以DCM/EtOAc(100/30，v/v)之混合物進 行溶離。獲得0.05克預期化合物。 MH+ = 614; tr = 7.14 (Ml)。 126189.doc •73- 200836739 實例19 :化合物編號i〇3_SAr 157102 6-[2-氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基卜2,5-二氫唑并[4,3_c]嗒畊· 3-酮
使含〇·45克實例18階段a中所得之化合物、〇·38克三氟 甲烧磺酸2,2,2-三氟乙基酯及〇·28克NaHC〇3之14毫升EtOH 混合物回流2小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水申，以DCM萃取混合物，有機相以NaJO4脫水且真空蒸 除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac (100/30，Wv)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 〇_145克預期化合物。 MH+ = 625; tr = 10.87 (Ml) 〇 實例20 :化合物編號11 l-SAR 154266 6-(2，4-二氣苯基）-5-[4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基][4 _ (三氟甲基）苄基]-2,5·二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒味-3-酉同 A) 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羥基苯基）-2-[4-(三氟甲基）苄 基]-2,5·二氫- 3Η-σΛ 唑并[4,3_c]嗒畊 _3•酮 使含4.5克化合物編號64之83毫升DCM溶液冷卻至_20 °C ’在氮氣中添加24.75毫升在1 Μ ΒΒι*3之DCM溶液且使 混合物攪拌48小時同時使溫度回到AT。將反應混合物倒在 冰上，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且直空墓 除溶劑。獲得4·55克預期化合物。 Β) 6-(2,4-二氯苯基）-5-[4·[2_(二甲胺基）乙氧基]苯基]_2_ [4_(三氟f基）苄基]-2,5-二氫·3Η-σΛ唑并[4,3-c]塔味-3-酮 126189.doc -74- 200836739 將0·02克NaH(60%於油中）添加於含〇·2克前一階段之化 a物之2 0宅升一 °惡烧混合物中，且使混合物在at下攪掉1 小時。添加0.37克CsWO3且再添加〇· 1克2 -氣_n，N-二甲基 乙胺鹽酸鹽並使混合物回流2小時。真空濃縮反應混合 物，將殘留物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚 結晶後獲得0.24克預期化合物。 MH+ = 602; tr = 8.67 (Ml)。
實例21 :化合物編號121-SAR 137338 A 6_[4-[(2-胺基乙基）硫基]_2_氯苯基卜5_[4_(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η_σ比唑并[4,3_c]嗒畊_ 3-酮鹽酸鹽 A) [2-[(3_氣-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3•氧代_2_[4-(三氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-3H·-比唑并[4,3_c]嗒畊_6_基]苯基）硫 基]乙基]胺基甲酸第三丁酯 使含3.33毫升（2-氫硫基乙基）胺基甲酸第三丁酯及〇31克 NaH(60%於油中）之50毫升二甲苯混合物在6(rc下攪拌w、 時。接著添加4.63克化合物編號89、〇.56*pd2(dba)3及〇·4 克xantphos且使混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物， 將殘留物置於10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過 濾掉不溶物質，藉沉降分離產物，有機相以Na2S〇4脫水且 真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac (100/40，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 126189.doc -75- 200836739 4.15克預期化合物。 B) 6-[4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基]-5-[4_(甲基硫基） 本基]-2_[4·(二氣甲基）卞基]·2,5 -二氯- 3Η-σ比唾并[4 3-c] 口又 畊-3_酮鹽酸鹽 使含4.15克前一階段之化合物及43.27毫升2 Ν鹽酸之鱗 >谷液之1 5宅升D C Μ混合物在AT下擾掉2小時。直空濃縮反 - 應混合物，將殘留物置於醚中，且使形成之沉澱物經旋 轉-乾燥，獲得2.56克預期之化合物。 ‘' 實例22 :化合物編號122-SAR 137529 6-[2-氣-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基]_5_[4_(甲基硫 基）苯基]-2_[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3H-。比唑并[4,3-c] 嗒畊-3-酮 使含〇·4克游離鹼形式之化合物編號12ι、〇11毫升37% 甲醛水溶液及0.89克三乙醯氧基硼氫化鈉之25毫升THF混 合物在AT下攪拌隔夜。接著添加30毫升MeOH且使混合物 回流3 0分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中， 藉由添加30% NaOH使水相成為驗性，以DCM萃取混合 物’有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在石夕 膠上層析，以DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶 • 離。自異丙基醚結晶後獲得0.277克預期化合物。 實例23 :化合物編號123-SAR 139296 6-(2-氯-4-{[2-(二甲胺基）乙基]硫基}苯基）_5_[4兴甲基硫 基）苯基]-2-[4-(三氣甲基）节基]-2,5-二氫比口坐并[4,3-c] 嗒畊-3-酮 126189.doc -76 - 200836739 使含〇·45克游離鹼形式之化合物編號121、（^丨毫升乙酸 及0.33克三乙醯氧基硼氫化鈉之25毫升THF混合物在Ατ^ 攪拌隔夜。接著添加30毫升MeOH且混合物回流3〇分鐘。 真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，藉由添加3 NaOH使水相驗化’以DCM萃取混合物，有機相以Na2g〇4 ； 脫水且真空蒸發溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 • DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶離。獲得〇 〇61克 預期化合物。 c 實例24 :化合物編號125-SAR 139298 N-{2-[(3-氣-4·{5-[4-(甲基硫基）苯基]·3_氧代·三氟 甲基）节基]-3,5-二氫-2Η-。比唑并[4,3-c]嗒畊-6-基丨苯基）硫 基]乙基}甲烷磺醯胺 將0.06¾升甲烷磺醯氯添加於含〇·4克游離鹼形式之化合 物編號121及〇·18毫升三乙胺之15毫升DCM混合物中，且 使混合物在AT下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物，將殘 (, 留物置於鳩删溶液中，以DCM萃取混合物，㈣㈣
NkSO4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH(100/5 ’ v/v)之混合物進行溶離。獲得克 預期之化合物。 實例25 ·化合物編號126-SAR 140559 { [(3氯4 {5-[4-(甲基硫基）苯基卜3_氧代_2_[4_(三氟 甲基）节基氫_2Η_σ比♦并[4,3_十荅$冬基丨苯基）硫 基]乙基}甲醯胺 將0.71¾升乙酸酐滴加於含〇.45克化合物編號⑵之 126189.doc -77- 200836739 毫升甲酸中且使混合物在AT下攪拌隔夜。真空濃縮反應混 合物，將殘留物置於冰冷之水中，藉由添加濃NaOH溶液 使水相驗化，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且 真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 0.32克預期化合物。 下表說明本發明化合物有些實例之化學結構及物理性 質。表中： -Me、Et、nPr、iPr、nBu及tBu分別代表甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。
表VI
126189.doc -78- 200836739 化合物編號 R】 r2 R3 R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 3 -〇-cFs 0 V Cl Cl H 555; 11.42 (Ml)極 性最大 4 Φ Cl Cl H 539; 12.40 (Ml) 5 七〉 ό V Cl Cl H 481; 10.53 (Ml) 6 ^>-Me Φ Cl φτα Cl H 495; 10.79 (Ml) 7 〇-iPr Λ T Cl H 523; 11.69 (Ml) NMR 8 )-tBu Λ V Cl φτει Cl H 537; 11.92 (Ml) NMR 9 V-OMe Λ y Cl Φ"1 Cl H 511; 10.45 (Ml) 10 Φ Cl φτ01 Cl H 553; 11.81 (Ml) 126189.doc -79- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 11 ό T Cl H 553; 11.35 (Ml) 12 F Φ Cl c>c' Cl H 557; 23.75 (M3) 13 Φ Cl φτα Cl H 549; 11.17 (Ml) NMR 14 cf3 < cf3 (S V Cl φτ01 Cl H 617; 12.09 (Ml) 15 Φ Cl Cl H 583; 11.71 (Ml) 16 化3 F Φ Cl φτ Cl H 567; 11.52 (Ml) NMR 17 F _ch2-^ ^-cf3 F Λ T c^cl Cl H 599; 11.59 (Ml) 18 -^r~^~OCHF2 Φ Cl φτ01 c丨 H 547; 10.91 (Ml) 126189.doc -80- 200836739 Γ
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 19 -^^〇cf2chf2 Φ Cl φτ01 Cl H 597; 11.31 _ 20 ocf3 ό V Cl Cl H 565; 11.38 (Ml) 21 -^~^-ocf3 Cl ό V Cl Cl H 599; 12.01 (Ml) 22 scf3 Φ Cl cjr Cl H 581; 11.93 (Ml) 23 -〇-SCF3 V Cl φτ Cl H 581; 11.98 (Ml) NMR 24 —S〇2Me Λ y Cl φτα Cl H 559; 9.52 (Ml) 25 —<^^-C〇〇Me Λ V Cl φτ°' Cl H 539; 10.30 (Ml) 26 Och-n《 Φ Cl φτ°' Cl H 580; 7.69 (Ml) HC1 126189.doc -81 - 200836739
L 27 28 29 30 31 32 33 34 化合物編號
r2 R3 R4
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
ci Cl
ci Cl
ci Cl
ci Cl
Cl Cl
ci Cl
H
H
H
H
H
H
H
H MH+;tr (min) (方法） NMR 606; 11.32 (Ml) HC1 557; 11.60 (Ml) 548; 9.50 (Ml) 565; 10.36 (Ml) 495; 10.72 (Ml) 482; 7.54 (Ml) 550; 10.46 (Ml) 543; 11.16 (Ml) 126189.doc -82- 200836739 化合物編號 Ri R2
Rb R4 MH+;tr (min) (方法）
35 36
ci ci 547; H 12.29 (Ml) 587;
H 13.05 (Ml)極 性最小 37
Η 587; 13.03 (Ml)極 性最大 38
Η
567; 11.74 (Ml) NMR 39
H
581; 12.27 (Ml) NMR 40
H
611; 11.47 (Ml) NMR 41
H
609; 11.52 (Ml) NMR
H
625; 11.81 (Ml) NMR 126189.doc -83- 200836739 化合物編號 R] r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 43 ^ 1 / Λ V Br φτα Cl H 615; 11.86 (Ml) 44 -JOrz、 V SMi φτ°' Cl H 561; 11.27 (Ml) NMR 45 F Φ SMe Cl H 579; 11.05 (M5) NMR 46 1—卜 CF3 0 X φτ Cl H 577; 15.07 (M4) NMR 47 -^^SCf3 Φ SMe Cl H 593; 11.70 (Ml) 48 -P Me φτα Cl ό V Cl M e 509; 11.07 (Ml) 49 φτα Cl ό V Cl M e 513; 10.76 (Ml) 50 ~JOr〜 Φ Cl ^Cl Cl 0 M e 579; 11.70 (Ml) 126189.doc -84 - 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 51 ό V Cl (^c, Cl 0 H 565; 10.47 (Ml) 52 Φ Cl Cl 0 M e 595; 11.83 (Ml) 53 1—卜 cf3 rS V Cl φτε， Cl 〇 H 581; 10.57 (Ml) 54 1—卜 cf3 ό T Cl 0 M e 611; 12.13 (Ml) 55 卜B y Cl Cl H 541; 11.11 (M5) 56 -^)-sch2cf3 Λ T φτα Cl H 595; 11.45 (Ml) 57 -〇〇cf3 ό y F Cl H 549; 10.97 (Ml) 58 JOr〜 Φ F φτα c丨 H 533; 10.83 (Ml) 126189.doc -85- 200836739
126189.doc -86- 200836739 (Λ
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 67 Φ F 6rc， H 499; 10.22 (Ml) 68 Vocp3 rS V F ό"1 H 515; 10.38 (Ml) 69 乂—y-SCF3 Φ OMe 6rcl H 543; 10.43 (M2) 70 JOr〜 (S X 0rc， H 511; 9.92 (M2) 71 ^J>-〇cf3 0 V OM( 0rc， H 527; 10.08 (M2) 72 Λ y SMe 0rc， H 527; 10.51 (Ml) 73 -〇-SCF3 y SM( 6rc， H 559; 10.97 (Ml) 74 -〇-〇CF3 Φ SM( cy H 543; 10.62 (Ml) 126189.doc -87- 200836739 化合物編號 Ri r2 r3 R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 75 /7—N Φ SMe φτ°' Cl H 562; 10.34 (Ml) 76 ^0-SCF3 ό V OH φτ Cl H 563; 10.10 (M2) 77 -〇-SCF3 Φ o-so2-ch2ch2cf3 Cl H 723; 11.49 (Ml) NMR 78 ^Q-SCf3 〇-S〇2-nPr φτ Cl H 669; 11.39 (Ml) 79 -〇-〇CF3 Λ V Cl 6"' H 531; 10.73 (Ml) 80 SSR156612 ό V Cl φτα F H 533; 10.68 (Ml) 81 SSR156613 -^-〇CF3 έ V Cl φτει F H 549; 10.83 (Ml) 82 SSR156614 -0^SCP3 Φ Cl C^c， F H 565; 11.16 (Ml) 126189.doc -88- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 83 SARI 13787 ό V SMe φτ Cl o M e 591; 11.59 (Ml) 84 SARI 13953 -〇^-〇CF3 ό V SMe φτα Cl 0 M e 607; 11.73 (Ml) 85 SARI 13786 Φ SMe φτ°' Cl 0 M e 623; 12.06 (Ml) 86 SSR156807 ό X φτ。1 F H 545; 10.32 (M2) 87 SSR156808 -〇-〇cp3 Λ V SM( rV Y F H 561; 10.46 (M2) 88 SSR156809 -〇-SCF3 Λ V SM( φτα F H 577; 11.03 (Ml) 89 SARI 12753 SM( φτ Br H 605; 11.18 (Ml) NMR 90 SARI 17027 Λ y SM( S(CH2)2NHCOMe H 644; 9.48 (Ml) 126189.doc -89- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 91 SARI 15935 -〇-cp3 rS y SMe φτα s(ch2)3〇h H 617; 9.96 (Ml) NMR 92 SARI 17026 ό y SM€ S(CH2)3NHS02Me H 694; 9.98 (Ml) 93 SARI 18666 -Q^-scf3 Φ SMe φτ Br H 637; 18.70 (M6) NMR 94 SAR125856 -^^SCF3 Φ SMe ^Cl sch2ch2cf3 H 687; 11.82 (Ml) 95 SARI 19436 丄 SMe φτα S(CH2)2NHCOMe H 676; 9.94 (Ml) NMR 96 SARI 24029 ^〇-SCF3 Λ V SMe φτα SEt H 619; 11.80 (Ml) 97 SARI 19435 -〇-SCF3 ό V SM( s(ch2)3〇h H 649; 10.40 (Ml) NMR 98 SAR123057 -〇-scp3 έ V SM( (^c, S(CH2)3NHS02Me H 726; 10.43 (Ml) 126189.doc -90- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 99 SSR156515 -〇-cp3 ό V SM6 φτ 〇Me H 557; 10.52 (Ml) NMR 100 SSR156516 -〇-〇CF3 Λ X φ"1 〇Me H 573; 10.28 (M2) NMR 101 SSR156517 -0-SCF3 (S V SMe OMe H 589; 10.62 (M2) NMR 102 SARI 00912 ό V SMe φτ° 0(CH2)2N(Me)2 H 614; 7.14 (Ml) NMR 103 SSR157102 ό y SMe 〇ch2cf3 H 625; 10-87 (Ml) 104 SAR101384 Λ V SM( φτ° 0(CH2)2SMe H 617; 11.06 (Ml) NMR 105 SAR105567 Λ V SM( φτ01 SMe H 573; 10.91 (Ml) NMR 106 SAR105566 -〇-〇CF3 ό y SM( t1 SMe H 589; 11,07 (Ml) 126189.doc -91 - 200836739
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 107 SARI 05565 Φ SMe SMe H 605; 11.40 (Ml) NMR 108 SAR126526 -〇-cp3 ό V 〇CF ：3 φΤ Cl H 599; 11.41 (Ml) 109 SARI 27293 -〇-〇cp3 rS V 〇CF ：3 Cl H 615; 11.54 (Ml) 110 SAR127183 ό V 〇CF φτα Cl H 631; 11.85 (Ml) 111 SSR154266 6 V 0(CH2)2N(Me)2 φτα Cl H 602^ 8.67 (Ml) 112 SAR123058 ^Q-SCF3 Φ s(ch2)3〇h φτ Cl H 637; 10.66 (Ml) 113 SARI 24030 -〇-SCF3 6 T SiCH^NHSC^Me φτ°' Cl H 714; 10.75 (Ml) NMR 126189.doc -92- 200836739
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 114 ό V Br φτ01 Cl H 115 SARI 21779 0 V s(ch2)3〇h φτα Cl H 605; 10.17 (Ml) 116 SAR122848 Φ S(CH2)3NHS〇2Me φτ°' Cl H 682; 10.28 (Ml) NMR 117 SAR122847 -〇-cp3 φτ° S(CH2)2NHCOMe Cl H 632; 9.77 (Ml) 118 SAR135535 -〇-cFs Φ scf3 φτα Cl H 615; 11.76 (Ml) 119 SAR135537 -〇-〇CF3 ό X ：3 φτα Cl H 631; 11.86 (Ml) 120 SAR135536 -0-SCF3 Λ y SCF ：3 φτα Cl H 647; 12.18 (Ml) 121 SAR137338 A Φ SMe (^c, S(CH2)2NH2 H 602; 7.22 (Ml) NMR 126189.doc -93- 200836739
U
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法) NMR 122 SAR137529 -〇-cp3 ό V SMe S(CH2)2N(Me)2 H 630; 10.04 (M2) NMR 123 SARI 39296 Φ SMe φτ° S(CH2)2N(Et)2 H 658; 7.48 (Ml) NMR 124 SAR140308 rS V SMe S(CH2)2NHiPr H 644; 7.49 (Ml) NMR 125 SARI 39298 y SMe φ" SCH^NHSC^Me H 680; 9.8 (Ml) NMR 126 SAR140559 -Qr^ SM( φτ° S(CH2)2NHCOH H 630; 9.41 (Ml) NMR 127 SARI 42061 Φ SMe S{CH2)2NHCOCFz H 698; 10.54 (Ml) NMR 128 SARI 42062 ό V SM( 3 々a s(〇^)2rsH〇c>—0 H 670; 9.97 (Ml) NMR 化合物編號 7: ]H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 126189.doc -94- 200836739 1.18: d: 6H; 2.86: spt: 1H; 5.07: mt: 2H; 7.22: mt: 4H; 7.37-7·77: up: 8H。 化合物編號 8: lU NMR: DMSO-d6 (200 MHz): δ (ppm): 1.25: s: 9H; 5.06: mt: 2H; 7.14-7.81: up: 12H ° 化合物編號 13: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5,23: mt: 2H; 7.40-7.80: up: 12H ° 化合物編號 16: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.25: mt: 2H; 7.37-7.82: up: 11H。 化合物編號 23: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.21: mt: 2H; 7.28-7.94: up: 12H ° 化合物編號38: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.18: d: 6H; 2.86: spt: 1H; 5.07: mt: 2H; 7.14-7.74: up: 12H ° 化合物編號39: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0.88: t: 3H; 1.29: mt: 2H; 1.52: mt: 2H; 2.55: mt: 2H; 7.01-7.85: up: 12H。 化合物編號 40: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.24: (./ mt: 2H; 7.22-7.88: up: 11H ° 化合物編號41: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.16: mt: 2H; 7.30-7.73: up: 12H o 化合物編號42: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.16: mt: 2H; 7.21-7.80: up: 12H ° 化合物編號44: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: s: 3H; 5.23: mt: 2H; 7.23: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.46: s: 1H; 7.53: mt: 3H; 7.65-7.78: up: 4H o 126189.doc -95 - 200836739 化合物編號45: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: s: 3H; 5.26: up: 2H; 7.23: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.46: s: 1H; 7.49-7.79: up: 6H ° 化合物編號46: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: " s: 3H; 5.16: mt: 2H; 7.23: d: 2H; 7.31-7.40: up: 4H; 7.42- : 7.57: up: 4H; 7.65-7.72: up: 2H ° 化合物編號 60: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.21: mt: 2H; 7.32-7.53: up: 10H; 7.61-7.70: up: 2H ° f、 化合物編號 62: NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 3.74: s: 3H; 5.16: mt: 2H; 6.91: d: 2H; 7.30-7.55: up: 8H; 7.61-7.70: up: 2H ° 化合物編號 65: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 3.73: s: 3H; 5.20: mt: 2H; 6.92: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.42-7.56: up: 4H; 7.61-7.79: up: 4H ° 化合物編號 66: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.20: ^ mt: 2H; 7.21: t: 2H; 7.31-7.55: up: 8H; 7.63: mt: 1H; 7.72: d: 2H。 化合物編號 77: 4 NMR: DMSO_d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.92: mt: 2H; 3.88: mt: 2H; 5.21: mt: 2H; 7.37-7.79: up: 12H。 - 化合物編號 89: SAR1 12753: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.40: s: 3H; 5.18: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.31: d: 2H; 7.40: s: 1H; 7.48: d: 2H; 7.55: d: 1H; 7.61: rd: 1H; 7.69: d: 2H; 7.73: d: 1H 〇 化合物編號 91: SAR1 15935:NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ 126189.doc 96- 200836739 (ppm): 1.67: t: 2H; 2.45: s: 3H; 3.03: t: 2H; 3.47: mt: 2H; 4.61: t: 1H; 5.22: rd: 2H; 7.22: d: 2H; 7.28: rd: 1H; 7.31-7·36: 2mt: 3H; 7.40: s: 1H; 7.53: d: 3H; 7.73: d: 2H ° 化合物編號93: SAR1 18666: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.40: s: 3H; 5.15: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.32: d: 2H; 7.42: 2mt: 3H; 7.55: d: 1H; 7.61: rd: 1H; 7.69: d: 2H; 7.73: d: 1H。 化合物編號95: SAR1 19436: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 1.72： s： 3H; 2.39: s: 3H; 3.00: mt: 2H; 3.17: mt: 2H; 5.15: rd: 2H; 7.18: d: 2H ； 7.29: 2 mt: 3H; 7.35: s: 1H; 7-37: d: 1H; 7.41: d: 2H; 7.49: d: 1H; 7.67: d: 2H; 8.05: t: 1H。 化合物編號97: SAR1 19435: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (PPm): 1.61: mt: 2H; 2.40: s: 3H; 2.97: t: 2H; 3.42: mt: 2H; 4-53: t: in； 5.15: rd: 2H; 7.13-7.33: up: 6H; 7.36: s: 1H; 7.42: d·· 2H; 7.48: d: 1H; 7.67: d: 2H ° 化合物編號99: SSR1565 15·· 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 2.40: s: 3H; 3.70: s: 3H; 5.20: rd: 2H; 6.92: d: 1H; 6.98: d： ih； 7.17: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7.48: d+mt: 3H; 7·69: d: 2H。 化合物編號 100: SSR1565 16: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 2.40: s: 3H; 3.71: s: 3H; 5.1: rd: 2H; 6.91: rd: 1H; 6.97: d: ih; 7.16: d: 2H; 7.23-7.54: up: 8H 〇 化合物編號 101: SSR156517: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): 126189.doc -97- 200836739 δ (ppm): 2.42: s: 3H; 3.71: s: 3H; 8.14: rd: 2H; 6.92: rd: 1H; 6.98: d: 1H; 7.17: mt: 2H; 7.28: 2mt: 3H; 7.42: d: 2H; 7.49: d: 1H; 7.67: d: 2H。 化合物編號 102: SAR100912:丨11 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.12: s: 6H; 2.39: s: 3H; 2.51: t: 2H; 3.99: t: 2H; 5.17: rd: 2H; 6.91: rd: 1H; 6.98: d: 1H; 7.17: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7.43-7.53: up: 3H; 7.69: d: 2H 〇 化合物編號 104: SAR101384: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.06: s: 3H; 2.41: s: 3H; 2.75: t: 2H; 4.10: t: 2H; 5.7: rd: 2H; 6.93: rd: 1H; 7.00: d: 1H; 7.16: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7·48: d: 3H; 7.68: d: 2H 〇 化合物編號· 105: SAR105567: iH NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.46: s: 3H; 2.48: s: 3H; 5.22: rd: 2H; 7.18-2.30: up: 4H; 7.31-7.41: up: 3H; 7.53: d: 3H; 7.73: d: 2H. 化合物編號 107: SAR105565: iH NMR: DMSO_d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.46: s: 3H; 2.48: s: 3H; 5.20: rd: 2H; 7.20-7.32: up: 3H; 7.33-7.39: up: 3H; 7.46: d: 2H; 7.53: d: 1H; 7.72: d: 2H。 化合物編號 113: SAR124030: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.65: up: 2H; 2.81: s: 3H; 2.96: mt: 4H; 5.17: rd: 2H; 7.02: t: 1H; 7.27: 2d: 4H; 7.37-7.53: up: 4H; 7.56-7.75: up: 4H o 化合物編號 116: SAR122848: iH NMR: DMSO_d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.66: mt: 2H; 2.83: s: 3H; 2.97: mt: 4H; 5.18: rd: 126189.doc -98- 200836739 2H; 7.01: t: 1H; 7.28: 2d: 4H; 7.41: s: 3H; 7.44-7.53: up: 3H; 7·63: mt: 1H; 7.69: d: 1H o 化合物編號 121: SAR137338A: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.23: bs: 2H; 2.45: s: 3H; 2.7: t: 2H; 3.01: t: 2H; 5.23: rd: 2H; 7.22: d: 2H; 7.31: d: 1H; 7.32-7.37: up: 3H; 7.41: s: 1H; 7.5-7.56: up: 3H; 7.73: d: 2H ° 化合物編號 122: SAR137529: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.08: s: 6H; 2.37: t: 2H; 2.40: s: 3H; 3.05: t: 2H; 5.17: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.25: d: 1H; 7.27-7.34: up: 3H; 7.36: s: 1H; 7.45-7.51: up: 3H; 7.69: d: 2H ° 化合物編號123:SAR139296:1HNMIL·DMSO-d6 (250 MHz)·· δ (ppm): 0.85: t: 6H; 2.32-2.5: up: 4H; 2.4: s: 3H; 2.52: t: 2H; 3.02: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.22-7.41: up: 5H; 7.42-7.54: up: 3H; 7.69: d: 2H ° 化合物編號 124: SAR140308: iH NMR·· DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.86: d: 6H; 2.4: s: 3H; 2.6.-2.74: up: 3H; 3.02: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.23-7.34: up: 4H; 7.36: s: 1H; 7.48: d: 3H; 7·69: d: 2H ° 化合物編號 125: SAR139298: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.4: s: 3H; 2.85: s: 3H; 3.08: s: 4H; 5.2: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.22-7.4: up: 6H; 7.44-7.61: up: 3H; 7.69: d: 2H。 化合物編號 126: SAR140559: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.4: s: 3H; 3.03: t: 2H; 3.2: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 126189.doc -99- 200836739 7.17: d: 2H; 7.17: d: 2H; 7.25-7.39: up: 5H; 7.44-7.55: up: 3H; 7.69: d: 2H; 7.97: s: 1H; 8·17: t: 1H 〇 化合物編號 127: SAR142061: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.39: s: 3H; 3.12: t: 2H; 3.32: q: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.26-7.39: up: 5H; 7.45-7.54: up: 3H; 7.69: d: 2H; 9.58: t: 1H。 化合物編號 128: SARI42062: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.55-0.66: up: 4H; 1.45: mt: 1H; 2.4: s: 3H; 3.01: t: 2H; 3.17. t. 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.26-7.38: up: 5H; 7.44-7.55: up: 3H; 7·69: d: 2H; 8.28: t: 1H ° 式（I)化合物在 M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters， 1994, 350, 240-244)所述之實驗條件丁，對人類或嚅齒類 大麻鹼CB1受體具有極佳之體外親和性（IC5〇$ 5.10-7 M)。 式⑴化合物之拮抗性係經由如M. Bouaboula et al.，J.
Biol. Chem.，1995，270，13973-13980，M, Rinaldi-Carmona et al·，J· Pharmacol. Exp· Ther.，1996, 278, 871-878 and Μ· Bouaboula et al·，J· Biol. Chem·，1997, 272, 22330-22339 中 所述之腺酸環化酶抑制作用之模型所得結果加以證明。 式⑴化合物與大腦中存在之CB 1受體之體内相互作用係 在靜脈注射或口服投藥之後於老鼠中試驗對於[3H]- CP55940結合（例如體外）而測定，如RinaldUCannona μ· et al.，FEBS Letters 1994，350，240-244, Rinaldi-Carmona Μ· et al.? Life Sciences 1995, 56? 1941-1947 and Rinaldi-
Carmona M· et al·，J· Pharmacol. Exp. Ther· 2004，310，905- 126189.doc -100- 200836739 914中所述。 式⑴化合物與末梢中存在之〇^受體之體内作用係在口 服投藥後於老鼠中試驗CP55940對胃腸傳送之抑制作用之 逆轉而測定’如Rinaldi-Carmona M. et al.，j phamacol
Exp. Ther. 2004, 310, 905-914 中所述。 式（I)化合物之毒性與其做為醫藥之用途相容。 因此，本發明另一目的係關於人類或獸醫醫療用之醫 藥，該醫藥包括式（I)化合物或後者與醫藥可接受性酸之加 成鹽，或式（I)化合物之溶劑化物或水合物。 因此，本發明之化合物可用於人類或動物中（尤豆是哺 乳動物，包含（但不限於）狗、猫、馬、牛、羊）以治療或預 防與類大麻鹼CB1受體有關之疾病。
U 舉例及非限制之方式，式⑴之化合物可用作精神病治療 用樂’尤其是治療精神性疾病包含焦慮、抑鬱、情緒失 調、失眠、極度興奮之狀態、肥胖疾病、常見之精神病、 精神分裂症、過動兒之注意力不集中過動疾病（ADHD)以 及治療與使用治療精神病之物質有關之疾病，尤其是物質 上瘾及/或物質依賴，包含酗酒及菸癩。 本發明之式⑴化合物可用做治療偏頭痛、壓力、身心源 ^病、疼痛發作、癲癇、運轉礙尤其是異動症或帕金森 氏症、搖晃及肌張力異常。 之式⑴化合物亦可用作治療記憶力異常、認知異 西藥尤其疋冶療老人癡呆症及阿茲海默症’以及治 療注意力或知覺異常。另外，式⑴之化合物可用做神經保 126189.doc 200836739 護劑’用於治療缺灰及頭蓋外傷、用於治療急性或慢性神 化疾病’包含舞蹈症、亨丁頓（H喊㈣。n(s)舞蹈症及 Tourette’s病徵。 纟月之式⑴化合物可用做下列疼痛治療用帛：神經性 % % ^ 1±末梢疼痛 '發炎源之慢性疼痛及因抗癌治療造 成之疼痛。 本發月之式（I)化合物可用作人類或獸醫醫療用藥，以治 (、 療及預防食慾異常、慾望異常(對糖、碳水化合物、藥 物酒精或任何因起食慾物質之慾望）及/或飲食行為異 常，尤其是治療肥胖或心因性暴食症（bulimia)，以及用於 /口療第II型糖尿病或非胰島素相關之糖尿病，及治療不良 脂症及代謝病症候群。因此，本發明之式⑴化合物可用於 治療及預防肥胖及因肥胖造成之風險，尤其是心血管之風 險。 另外，本發明之式（I)化合物可用做治療及預防胃腸疾 〇 ’病腹瀉疾病、潰瘍、嘔吐、膀胱及泌尿疾病、肝臟疾病 如忮性肝硬化、纖維化、肝臟脂肪變性及脂肪肝；以及内 分泌源之疾病、心血管疾病、高血壓、動脈粥狀硬化、失 血性休克、敗血性休克、氣喘、慢性支氣管炎'慢性阻塞 • 性肺部疾病、Raynaud，s徵候群、青光眼、不孕症、懷孕之 流產、早產、發炎現象、免疫系統疾病尤其是自我免疫疾 病及神經發炎性疾病如風濕性關節炎、反應性關節炎、因 脫髓鞘化作用造成之疾病、多發性硬化、感染疾病毒性疾 病如腦炎、腦中風，以及作為抗癌化學療法用藥以治療 126189.doc -102- 200836739
Guniain_B咖症候群以及治療㈣疾病及骨質疏鬆症。 :外，本發明之式⑴化合物可針對對抗藥物引發之心臟 毋丨生之保護作用而使用。 依據本發明，式⑴化合物更特別的是可用於治療精神性 疾病’尤其是精神分裂症、注意力及知覺異常、過動兒之 注意力不集中過動及病（ADHD);治療食懲異常及肥胖 症，治療記憶力不足及認知異常；治療對物質之依賴性及 上瘾’尤其是酒精依賴性、尼古丁依賴性、酒精上癌及菸 瘾，疾病或慢性神經退化性疾病。 更特別的疋，本發明之式⑴化合物可用於製備用於治療 ，化預防&怒異常U異f、代謝異常、肥胖症、第Η 型糖尿病、代謝症候群、不良脂血症、胃腸疾病、發炎現 象'免疫系統疾病、精神異常、酒精依賴性及尼古丁依賴 性用之醫藥。 Ο 、本發明之一目的係關於式⑴化合物、其醫藥可接受性鹽 或其溶劑化物或水合物在治療上述異常及疾病之用途。 本發明另一目的係關於一種醫藥組合物，其包括本發明 化合物作為活性成分。此等醫藥組合物含有效劑量之至少 種本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、或該化合物之 /合劑化物或水合物，以及至少一種醫藥可接受性賦形劑。 该賦形劑係依據醫藥形式及期望之投藥方法，選自熟悉 本技藝者已知之常用賦形劑。 本發明之醫藥組合物可含有式（1)化合物以及一（或多種） 可用於治療上述異常及疾病之其他活性成分。 126189.doc -103 - 200836739 因此’本發明之目的亦為一種醫 明式⑴化合物與_(或多種）選自下含有本發 成分之組合物·· 療種類之一之活性 另一種類大麻鹼CB別構調節劑； 受體拮抗劑或类員 大麻鹼CBi受體之
Ο -類大麻鹼CB2受體調節劑； -血官收縮素ΠΑΤι受體拮抗劑； -轉化酵素抑制劑； -鈣拮抗劑； -利尿劑； -β-阻斷劑； -抗问血脂或抗高膽固醇藥劑； -抗糖尿病藥劑； -另一種抗肥肥劑或對代謝異常作用之藥劑； _尼古丁激動劑，部分尼古丁激動劑； -抗抑鬱藥，抗精神病藥，抗焦慮藥； • 抗癌藥劑獲抗增生藥劑； "鳩片枯抗劑； 以及： -改善記憶用藥劑； -可用於治療酒精性或酒癮徵候群之藥劑； -可用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非類固醇或類固醇消炎劑； -抗感染劑； 126189.doc -104- 200836739 -止痛劑； -抗氣喘藥。 語詞”血管收縮素II ATl受體拮抗劑”意指化合物如肯地 沙坦西雷替（candesartan cilexitil)、 依普沙坦 (eprosartan)、依貝沙坦（irbesartan)、羅沙坦鉀（i〇sartan potassium)、歐美沙坦美多所米（〇imesartan medoxomil)、 特密沙坦（telmisartan)或維沙坦（valsartan)，亦可能各此等 化合物本身與利尿劑如氢氣噻畊併用。 名詞’’轉化酵素抑制劑"意指化合物如阿拉普利 (alacepril)、苯雜普利（benazepril)、卡托普利（capt〇pril)、 希雷普利（cilazapril)、納雷普利（enalapril)、納雷普利酉旨 (enalaprilat)、啡辛普利（fosinoprii)、米達普利 (imidapril)、里西諾普利（iisin〇prii)、莫希普利 (moexipril)、哌吲哚普利（pei*ind〇pril)、奎納普利 (quinapril)、雷米普利（ramiprii)、派雷普利（spirapril)、坦 莫卡普利（temocapril)、坦朵雷普利（trandolapril)或t*坐非普 利（zofenopril)，亦可能各此等化合物本身與利尿劑如氢氯 噻畊或引達帕胺（indapamide)併用或與鈣拮抗劑如胺氯地 平（amlodipine)、地泰畊（diltiazem)、菲羅地平（felodipine) 或維雷米（verapamil)併用。 名一約拮抗劑思指化合物如安羅地平（aml〇(jipine)、雷 尼地平（aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、貝枇第 (bepridil)、克尼地平（Cilnidipine)、第替作（diltiazem)、服 尼地平（efonidipine)鹽酸乙醇、非蘇第（fasudil)、菲羅地平 126189.doc -105- 200836739 (felodipine)、伊雷地平（isradipine)、雷西地平 (lacidipine)、雷肯密地平（iercanidipine)鹽酸鹽、美里地 平（manidipine)、米貝菲第（mibefradil)鹽酸鹽、尼卡地平 (nicardipine)、尼菲地平（nifedipine)、尼煩地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼特地平（nitrendipine)、特羅地平 (terodiline)或維雷米（verapamu)。 名詞πβ-阻斷劑”意指化合物如醋丁妥醇（acebut〇1〇1)、歐 盤諾醇（alprenolol)、莫蘇雷醇（amosulalol)、羅替諾醇 (arotinolol)、坦諾醇（atenolol)、貝菲諾醇（befunolol)、貝 特索醇（betaxolol)、貝凡妥醇（bevantolol)、必索普醇 (bisoprolol)、波頻朵醇（bopindolol)、必可莫醇 (bucumolol)、 必非妥醇（bufetolol)、 必尼特醇 (bunitrolol)、必妥羅醇（butofilolol)、卡唑醇（carazolol)、 卡特醇（carteolol)、卡維第醇（carvedil〇l)、羅諾醇 (cloranolol)、伊盤諾醇（epanolol)、伊莫醇（esmolol)、引第 諾醇（indenolol)、雷貝特醇（labetalol)、蘭地歐醇 (landiolol)、雷維必諾醇（levobunolol)、雷弗莫普醇 (levomoprolol)、美頻朵醇（mepindolol)、美替盤諾醇 (metipranolol)、美托普醇（metoprolol)、那朵醇（nadolol)、 妹必芙醇（nebivolol)、尼菲納醇（nifenalol)、尼盤第醇 (nipradilol)、厄盤諾醇（oxprenolol)、盤必妥醇 (penbutolol)、品朵醇（pindolol)、丙烧諾醇（propranolol)、 莎美特醇（salmeterol)、索特醇（sotalol)、坦尼諾醇 126189.doc -106- 200836739 (talinolol)、特妥醇（tertatolol)、替尼索醇（tilisolol)、替莫 醇（timolol)、 莎莫特醇（xamoterol)或希必諾醇 (xibenolol) 〇 名詞”抗血脂藥劑”或’’高膽固醇藥劑π意指選自下列之化 合物：芳氧芳酸酯類如歐魯菲伯特（alujfibrate)、貝羅特 (beclobrate)、苯唾菲伯特（bezafibrate)、希普菲伯特 (ciproHbrate)、希諾菲伯特（clinofibrate)、希羅菲伯特 (clofibrate)、艾托菲伯特（etofibrate)或菲諾菲伯特 (fenoflbrate);絲達〉'丁類（statins)(HMG-CoA 還原酶之抑制 劑）如歐托瓦絲達汀（atorvastatin)、氟瓦絲達汀鈉 (fluvastatin sodium)、羅瓦絲達汀（lovastatin)、帕瓦絲達 汀（pravastatin)、羅舒瓦絲達汀（rosuvastatin)、希瓦絲達汀 (simvastatin)或化合物如艾°比莫（acipimox)、於驗酸銘、峻 可固醇（azacosterol)、消膽胺（cholestyramine)、右甲狀腺 素（dextrothyroxine)、美古醇（meglutol)、於酸戊四醇酯 (niceritrol)、於羅酸酯（nicoclonate)、於驗酸、/5 -谷甾醇 或經硫癸烧（tiadenol)。 名詞’’抗糖尿病藥劑’’意指屬於以下類型之一之化合物： 磺醯脲、雙胍、α -葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑啶二酮類、 美替葛賴類（metiglinides)如阿拉伯糖、乙醢己醯胺 (acetohexamide)、卡 丁醯胺（carbutamide)、氣丙醯胺 (chlorpropamide)、葛般羅醯胺（glibenclamide)、葛伯尿普 (glibornuride)、葛羅雜（gliclazide)、葛美旅普 (glimepiride)、葛 °比普（glipizide)、葛奎酮（gliquidone)、葛 126189.doc -107- 200836739 舒希潘（glisoxepide)、葛丁唾（glybuzole)、葛脎 (glymidine)、美塔己醯胺（metahexamide)、美福明 (metformin)、米葛醇（miglitol)、納特葛皆（nateglinide)、 皮葛塔腙（pioglitazone)、雷帕葛苷（repaglinide)、羅希葛 塔腙（rosiglitazone)、妥 σ坐醯胺（tolazamide)、妥 丁醯胺 (tolbutamide)、妥葛塔腙（troglitazone)或維葛糖 (voglibose)，以及胰島素及胰島素類似物。 用語’’抗肥胖藥劑或對代謝異常作用之藥劑f’意指化合物 如胺啡普莫（amfepramone)、斑氟雷（benfluorex)、苯菲塔 明（benzphetamine)、因丹雷（indanorex)、馬口井 °弓I 口朵 (mazindole)、美吩雷（mefenorex)、甲基苯異丙胺 (meth amphetamine) 、 D- 去 甲基擬 麻黃驗 (norpseudoephedrine)、希普塔明（sibutramine)、托 σ比酉旨 (topiramate)、脂酶抑制劑（歐列斯特色替利特（orlistat cetilistat))、PPAR激動劑（過氧酶體增生子活化受體激動 劑）、多巴胺激動劑、痩素受體激動劑、血清素再攝取抑 制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體 激動劑、MCH(黑色素集中激素）受體拮抗劑、食慾激素 (orexin)拮抗劑、磷二脂酶抑制劑、11βΗ8ϋ(11-β-羥基類 固醇脫氫酶抑制劑）、DPP-IV(二肽基献酶IV)抑制劑、組 織胺H3拮抗劑（或反轉激動劑）、CNTF(毛狀神經營養因子） 衍生物、GHS(生長激素促分泌素）受體激動劑、飢餓激素 (ghrelin)調節劑、二脂醯甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、 磷二脂酶（PDE)抑制劑、甲狀腺激素激動劑、糖皮質素受 126189.doc -108- 200836739 體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-去飽和酶（SCD)抑制劑、磷酸酯 轉載子、葡萄糖轉載子、脂肪酸轉載子或二羧酸酯轉載子 調節劑、5HT2拮抗劑、5HT6拮抗劑或哇皮素（bombesin) 激動劑。 名詞π稿片拮抗劑’’意指化合物如納崔索3同（naltrexone)、 納羅索酮（naloxone)或納美芬（nalmefen)。 用語”可用於治療酒瘾及戒斷症候群之藥劑”意指安肯普 特 （acamprosate)、 苯并二氮雜環庚烷類 (benzodiazepines)、β-阻斷劑、可尼啶（cl〇nidine)或癲通 (carbamazepine) 〇 用語”可用於治療骨質疏鬆症之藥劑”意指例如雙磷酸酯 類如艾替朵納（etidronate)、羅朵納（clodronate)、替魯朵納 (tiludronate)或羅絲朵納（risedronate)。 依據本發明，亦可組合具有抗血脂症、抗高膽固醇症、 抗糖尿病或抗肥胖性質之其他化合物。更特別的是，可組 合屬於以下類型之一之化合物： PTP 1 B(蛋白質酪胺酸磷酸酶—1B)抑制劑、vpAC 2受體 激動劑、GLK調節劑、類視黃酸調節劑、糖原磷酸酶 (HGLPa)抑制劑、高血糖素拮抗劑、葡萄糖磷酸酯抑制 劑、丙酮酸鹽脫氫酶激酶（PKD)活化劑、rXr、FXR或 LXR調節劑、SGLT(鈉相關之葡萄糖轉載子）抑制劑、 CETP(膽固醇酯轉載蛋白質）抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、 鯊烯娘氧酶抑制劑、三酸甘油酯合成抑制劑、LDL(低密度 蛋白）乂體引致劑、IBAT抑制劑、FBP酶（果糖_ι，6_雙填 126189.doc 200836739 酸酶）抑制劑、CART(可卡因-苯丙胺調節轉錄）調節劑、 MC 4 (退黑激素4)調節劑及食慾激素受體拮抗劑。 依據本發明另一目的，式⑴化合物或其溶劑化物或水八 物之一以及所組合之其他活性成分可同時、分開或於一凡 時間内依序投藥。 發明組合物之化合物。
名闺分開使用’’意指同時投與各於分開之醫藥形式中 本發明組合物之二種化合物。 、 名詞”於一段時間内依序使用”意指依序與一種醫藥形 中之本發明組合物之第一種化合物，且接著投與在分厂 醫藥形式中之本發明組合物之第二種化合物。此情^之 投與本發明組合物之第一種化合物及投與本發明相同人 物之第二種化合物間之經過時間通常不超過24小時。、〇 口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、區域 =;鼻内、經皮或直腸投藥之本發明醫藥組合二呼 ’（)之活性成分或其可能之溶劑或 作為與習知之醫藥賦形劑之混合物，以單位物 w Μ預防或治療上述異常或疾病。 k宜之單位投藥形式包含口服投藥之形 或硬質明膠膠囊、粉劑、 4、軟質 下、頰内、呼吸、曾内/ 服溶液或懸浮劑，舌 貝"及道内、眼内及鼻内投藥形式 舌 。、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投 〕、局 投華开> 彳 n v、之匕藥形式，吉聪· 仅料式，及植入物。針對局 1直腸 本發明化合物可以 126189.doc -110- 200836739 乳霜、凝膠、軟膏或洗劑使用。 舉例而a，錠劑形式之本發明化合物之單位投藥劑型 包括下列成分： τ 50.0毫克 223.75毫克 6_〇毫克 15.0毫克 2.25毫克 3·〇毫克 本發明化合物 甘露糖醇 交聯魏甲基纖維素納 玉米澱粉
备基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 藉由/服投藥，每天投與之活性成分之劑量可達到0·01 至100笔克/公斤’以—或多次攝取之劑量服用，較好為 〇·〇2至50毫克/公斤。 可能有適用更高或更低劑量之特殊情況；該劑量並不脫 離^發明之範圍。依據常狀實務’對各病患適用之劑量 係藉由醫師依據投藥之方法及該病患之體重及反應而決
U 本發明另一目的亦關於一種治療上述病狀之方法，該方 法包括斜病患投與有效劑量之本發明化合物 或溶 劑化物。 ^ 126189.doc -Ill -

Claims (1)

  1. 200836739 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，
    Rs 其中：
    Ri 為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（CrC^)烷基； 未級取代或經取代基取代一或多A之非方族（C3_C 1 2) 碳環基，該取代基係獨立選自下列：（C^C：4)烷基、（Ci-烷氧基、氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基及 (Cl-C4)烷硫基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、亞 甲二氧基、CH2-NHAlk 基、-CH2N(Alk)2基、氰基、硝 基 ' S(〇)nAlk 基、〇S(0)nAlk 基、（CVC4)烷基羰基及（CV C4)燒氧基幾基；或選自下列：苯基、苯氧基、比洛基、 咪嗤基、吼咬基、17比峻基、4。坐基、嗟唾基、三嗤基或 嗟二唑基，該等基為未經取代或經（Ci_c4)烷基取代一或 多次； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之节基， 該取代基係獨立選自下列··南原子、Aik基、羥基、 126189.doc 200836739 OAlk基、亞甲二氧基、S(0)nAlk基及 〇S(0)nAlk基； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苯乙 基，該取代基係獨立選自下列：鹵原子、（C^CJ烷基、 (CrQ)烷氧基、三氟甲基級三氟甲氧基； •二苯甲基；二苯甲基甲基； •選自下列所組成組群之芳族雜環基：。比洛基、味。坐 基、呋喃基、嚷吩基、吼唑基、吟唑基、η比咬基、吲哚 基、苯并噻吩基及噻吩并[3,2-b]噻吩基，該基為未經取 代或經獨立選自_原子、Aik基、OAlk基、氰基、硝基 及S(0)nAlk基之取代基取代一或多次； -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列：_原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(〇)nAlk基、〇S(0)nAik基、-〇(CH2)mR5基或-S(CH2)mR6 基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(〇)nAlk基、OS(0)nAik基、-〇(CH2)mR5基或-S(CH2)mR6 基； •R4為氫原子、（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基或羥基； -R5 為·ΝΙ17Π8基或-SAlk基； -R6為經基、_Nr7r8基、NR7c〇R8基或·NR7s〇2R9基； -R7為氫原子或（Cl_c4)烷基； -R8為氫原子、Aik基或（c3-C7)環烷基； _R9為（CrCO烷基； 126189.doc 200836739 -m為2或3 ; -η為 0、1 或 2 ; -Alk為未經取代或經ι原子取代-或多次之(Cl-C4)烷 基； 以及八加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 2·如請求項1之式（IA)之化合物，其中&為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_Ci2)烷基； 取代基R2、RjR4如請求項以式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 3.如請求項1之式（IB)之化合物，其中心為： 未經取代或經獨立選自（Ci_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基、 氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基及（Ci_c4)烷硫基 之取代基取代一或多次之非芳族（C3_Ci2)碳環； 取代基R2、R3及R4如請求項式⑴化合物之定義。 以及/、加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 4·如請求項1之式（IC)之化合物，其中1為： 未、、二取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、亞 甲基二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2*、氰基、硝 基、s(〇)nAlk 基、0S(0)nAlk 基、（CVC4)烷基羰基及（CV C〇烷氧基羰基；或選自苯基、苯氧基、吼咯基、咪唑 基、σ比咬基、ϋ比σ坐基、号ϋ坐基、嗟σ坐基、三唾基或售二 "坐基之取代基取代一或多次之苯基，該等基為未經取代 或經（CrC4)烷基取代一或多次； 126189.doc 200836739 取代基R2、R3及R4如請求項1之式（I)化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 5.如請求項1之式（ID)之化合物，其中1為： •未經取代或在苯基上經獨立選自鹵原子、Aik基、羥 基、OAlk基、亞甲基二氧基、S(0)nAlk基及〇s(〇)nAlk 基之取代基取代一或多次之节基； 取代基R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 ί 6·如請求項1之式（IE)之化合物，其中RA : •選自下列之芳族雜環基：π比咯基、咪唑基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、唠唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩 基及嗟吩并[3，2-b]°塞吩基，該等基為未經取代或經獨立 選自A原子、Aik基、OAlk基、氰基、硝基及s(〇)nAlk 基之取代基取代一或多次； 取代基R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 7.如請求項1之式（I)之化合物，其中： -Ri 為： • (cvc12)烷基； •未經取代或經（CrC4)烷基、三氟甲基取代之（c3-c：7)環 烷基；金剛烷基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：_原子、Alk基、〇Alk基、 -CH2N(Alk)2基、-S(0)nAlk基、（Cl-C4)烷氧基羰基；或 126189.doc 200836739 該取代基係獨立選自苯基、三唑基或噻二唑基； •未經取代或在苯基上經獨立選自_原子及Aik基之取 代基取代一或多次之节基； •選自下列之芳族雜環基：吡啶基、噻吩并[3,2_b]噻吩 基及苯并噻吩基，該基為未經取代或經_原子或三氟甲 基取代； • R2為經iS原子、羥基、0Alk基、s(〇)nAlk基、 〇S(0)nAlk基、·〇((：Η2)ιηΚ5基或-抓即為基單或二取 代之苯基； • R3為經 i 原子、OAlk基、s(0)nAlk基、-0(CH2)mR5基 或-S(CH2)mR0基單-或二取代之苯基； • R4為氫原子、（CVC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基或經基； -η為 0、1或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_C4)俨 基； 4、元 取代基m、R5及R0如請求項1之式⑴化合物之定義· 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 8·如請求項1之式（I)之化合物，其中： -R1 為： • 1-丙基丁基； .環己基、4-第三丁基環己基、4·(三氣甲基）環己基； 金剛烷-1-基； •苯基、4-氟苯基、2-曱基苯基、4_甲基苯美 4異 基苯基、4-丁基苯基、4-第三丁基苯基、4_(三氣甲基^ 126189.doc 200836739 基、‘甲氧基苯基、4_丁氧基苯基、4_第三丁氧基笨 基、3_(二氟甲氧基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、4_(二氟 甲氧基）苯基、4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基、4_(乙基硫 基）苯基、3-[(三氟甲基）硫基]苯基、‘[(三氟甲基）硫基] 本基 4-[(2,2,2_二氟乙基）硫基]苯基、4-(甲基續醯基）苯 基、4-[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯基、4_[[甲基（2,2,2_三 氟乙基）胺基]甲基]苯基、3_氯_4_(三氟甲基）苯基、1氟· 4-(二氟甲基）苯基、3_氟_4_(三氟甲基）苯基、3_氟_4_丙 氧基苯基、3-氯_4-(三氟甲氧基）苯基、3,5_雙（三氟甲基） 苯基、4-(甲氧基羰基）苯基、聯苯_4_基、心gh—h;三 唑-1-基）苯基、4-(1，2,3-噻二唑·4·基）苯基； •苄基、[3,5-二氟·4-(三氟甲基）苯基]甲基； •吡啶-4-基、6-(三氟曱基）吡啶_3_基、噻吩并[3,2吨]噻 吩-2-基、5-氣-1-苯并噻吩-2-基； -R2為4-溴苯基、4-氣苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-羥基苯基、4-[[(3,3,3_三氟丙基）磺 醯基]氧基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基、2,4_二氣 苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]笨基、 4-[2_(二甲胺基）乙氧基]苯基、4-[(3-羥基丙基）硫基]苯 基、4-[(2-乙醯胺基乙基）硫基]苯基或4-[[3-[(甲基續醯 基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氣苯基、4-溴-2-氯苯 基、2-氯-4 -氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氣-4-(曱基 硫基）苯基、2-氣-4-(乙基硫基）苯基、2-氣-4-[(3,3,3-三 126189.doc 200836739 氟丙基）硫基]苯基、2-氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基、2-氯-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、2_氯_4_[2_(甲基硫基） 乙氧基]苯基、2-氣-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2-氯-4-[2-(乙醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氯-4-[[3·[(甲基磺醯基） 胺基]丙基]硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯 基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯_4_[[2· (二乙胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4·[[2-(異丙基胺基）乙 基]硫基]苯基、2·氯-4_[(2-甲酸胺基乙基）硫基]苯基、2_ 氣[甲基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2_氣-4_[[2_ [(二氟乙醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氯_4-[[2-[(環丙 基羰基）胺基]乙基]硫基]苯基； -R4為氫原子、甲基、甲氧基或羥基； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 9·如請求項1之式（I)之化合物，其中： -R1為 .4-異丙基苯基、4-第三丁基苯基、4彳三氟甲基）苯基、 4兴二氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、2-氟-4-(二氟甲基）苯基或3-氟-4-(三氟甲基）苯基； _R2為4-溴苯基、4_氯苯基、4_氟苯基、4_曱氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]氧基]苯 基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基或[(甲基磺醯基）胺 基]丙基]硫基]苯基； -Rs為2-氣笨基、2,4_二氣苯基、4_溴-2_氯苯基、2_氣_4_ 甲氧基苯基、2-氯-4-(曱基硫基）苯基、2_氣_4_[2_(二曱 126189.doc 200836739 胺基）乙氧基]苯基、2-氯-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基、 2-氯-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2-氣-4-[2-(乙醯胺基乙 基）硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(二乙胺基） 乙基]硫基]苯基、2 -氣-4-[[2-(異丙基胺基）乙基]硫基]苯 基、2-氯-4·[[2-[(甲基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2_ 氯-4-[(2 -甲醯胺基乙基）硫基]苯基、2 -氯-4·[[2-[(三氟乙 醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氣-4-[[2-[(環丙基羰基）胺 基]乙基]硫基]苯基； -R4為氯原子； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 10·如請求項1之式（I)之化合物，其係選自下列： 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）_2-(4-異丙基苄基）-2,5-二 氫-3H-°比峻并[4,3_c]塔啡-3-酉同； 2-(4-第二丁基苄基）·5_(4·氯苯基）_6·(2,4-二氯苯基）-2,5_ 二氫-3Η-°比唾并[4,3_c]。荅口井-3-酉同； 5-(4-氯苯基）_6-(2,4-二氣苯基）_2_[4_(三氟甲基）_苄基]一 2,5·二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-氯苯基）_6-(2,4-二氯苯基）_2_[2·氣-4·(三氟曱基）节 基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊酮； 5·(4·氣苯基）冬(2,4-二氯苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基]节 基]-2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基）-6·(2,4-二氯苯基）-2_(4-異丙基苄基）_2,5_二 氫-3H4L·嗤并[4,3-c]塔卩井-3-酮； 126189.doc 200836739 5*漠苯基)_2·(4_ 丁基节基)_6(2,4_二氣苯基”，5_二氫- 3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3__ ; 5*演苯基)_6_(2,4_二氯苯基…3_氟_4_(三氟甲基作 基]-2,5-二氫_3Η·吡唑并[4,3_c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基)-6-(2,4_二氯苯基)·2_[4·(三氟甲氧基)苄基]· 2.5- 二氳-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊酮； 5- (4-溴苯基）_6_(2,4_二氯苯基）_2_[4_[(三敗甲基）硫基作 基]-2,5-二氫-3H_吡唑并[4,3-c]嗒啩_3_酮； 6- (2,4-二氣苯基）-5-[4_(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲基） 苄基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-g同； 6-(2,4-二氣苯基）-2-[2_氟-4-(三氟甲基）苄基]·5_[4_(甲基 硫基）苯基]-2,5-二氳-3Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮； 6-(2,4-二氣苯基）-5_[4-(甲基硫基）苯基]-2-[4·(三氟甲氧 基）苄基]-2,5_二氫-3Η-η比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-[4-[(三氟甲基）_硫基]苄基]_ 2,5·二氫- 3H-P比唾并[4,3-c]塔啡酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）_2_[4兴三氟曱氧基）苄 基]-2,5·二氫- 3H-°比唾并[4,3-c]塔p井-3-酉同； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4•甲氧基苯基）_2_[4_[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫-311-°比嗤并[4,3-〇]塔^1井-3-調； 6-(2-氣苯基）-5-(4-氟苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫基]苄基]— 2.5- 二氫-3Η-σ比峻并[4,3-c]塔畊_3-酮； 4-[6-(2,4-二氣苯基）-3-氧代-2_[4-[(三I甲基）硫基]节基]· 2,3·二氫-5H-吡唑并[4,3_c]嗒畊_5_基]苯基_3,3,3-三氟丙 126189.doc -9 - 200836739 烧-1 -績酸S旨； 4_[6-(2,4-二氣苯基）_3_氧代-2_[4_[(三氟甲基）硫基]苄基]_ 2,3-二氫比唾并[4,3_c]嗒畊-5_基]苯基丙烷-^磺酸 酯； SAR112753 : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]-2- [4-(二氟甲基）苄基卜2,5-二氫- 比嗤并[4,3-c]塔畊_3- 酮； SAR1 15935 : 6-{2_氣-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4- (甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3H-^b 唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR118666 : 6-(4ϋ氣苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]-2- {4-[(二氟甲基）硫基]节基卜2,5_二氫_3Η_σ比吐并[4,3_小答 畊-3-酮； SAR119436 : Ν-(2_{[3_ 氯-4_(5-[4_(曱基硫基）苯基]_3_ 氧 代·2·{4·[(三氟甲基）硫基]苄基卜3,5_二氫_2Η_σ比唑并 [4,3-c]塔畊-6-基）苯基]硫基}乙基）乙醯胺； SAR119435 · 6-{2-氯-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4· (甲基硫基）苯基][(三氟甲基）硫基]苄基卜2,5_二氫_ 3H-吡唑并[4,3-c]嗒啡-3-酮； SSR156515 : 6-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫·3Η_σ比唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮； SSR156516 : 6-(2·氯-4-甲氧基苯基）_5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]_2,5·二氫- 3Η-σΛ唾并[4,3-c] 126189.doc •10- 200836739 嗒畊-3-酮； SSR156517 : 6-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯 基]_2-{4-[(二氟甲基）硫基]节基卜2,5 -二氫嗤并 [4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR100912 : 6-{2-氯-4-[2·(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_ [4-(甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR101384 : 6-{2-氣-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基卜5_ [4-(甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3H- 吡唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮； SAR105 5 67 : 6-[2-氯-4·(甲基硫基）苯基]_5-[4-(曱基硫 基）苯基]-2-[4_(三氟甲基）苄基}_2,5-二氫- 吐并[4,3· c]嗒畊-3-酮； SAR105 565 : 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基]_5_[4-(曱基疏 基）苯基]-2-{4-[(三氟甲基）硫基]苄基卜2,5_二氫_31^(1比唑 弁[4,3-c]塔呼-3·嗣； SAR124030 : N-[3-[{4-[6-(2,4-二氣苯基）_3_ 氧代 _2_{4_ [(二氟曱基）石荒基]节基卜2,3-二氫- 嗤并[4,3-c]塔口井_ 5-基]苯基}硫基]丙基]甲烷磺醯胺； SAR122848 : N-{3-[(4-{6-(2,4-二氯苯基）_3·氧代 _2 [心 (二氟甲基）苄基]-2,3·二氫- 5H-«比唾并[4,3-c]塔畊_5_基} 苯基）硫基]丙基}甲烷磺醯胺； SAR13733 8 : 6-{4-[(2-胺基乙基）硫基卜2-氯苯基卜5_ (甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫·3Η_^ 126189.doc η 200836739 唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR137529 : 6-(2-氯-4-{[2-(二曱胺基）乙基]硫基}苯基）_ 5-[4-(甲基硫基）苯基>2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫· 唾并[4,3-c]塔 p井-3·酮； SAR13 9296 : 6-(2-氣-4-{[2-(二乙胺基）乙基]硫基}苯基）- 5-[4-(甲基硫基）苯基]_2[心（三氟甲基）节基]_2,5_二氮_ 3Η_σ比唾并[4,3-c]塔畊-3·酮； SAR140308 : 6-(2-氯-4-{[2-(異丙基胺基）乙基]硫基}苯 基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲基）苄基]_2,5_二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR139298 : N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]·3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]·3,5-二氫-2Η-。比唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}甲烷磺醯胺； SAR140559 : N_{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吼唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}甲醯胺； SAR142061 : N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟曱基）节基]-3,5-二氫-211-0比嗤并[4,3-(：]。荅 畊_6-基}苯基）硫基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺； SAR142062 : Ν_{2·[(3_ 氯-4-{5_[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]-3,5-二氫比唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}環丙烷甲醯胺； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 11. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其特徵為： 126189.doc -12- 200836739 使下式之化合物：
    其中R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義；在驗 存在下，與下式之化合物反應： Y-CH (III) 其中1如請求項1之式（I)化合物之定義且Y為選自鹵原子 或選自甲烷磺酸根、苯磺酸根、對-甲苯磺酸根或三氟’ 烷磺酸根之活化羥基之離去基。 12· —種下式之化合物，
    其中： -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自函原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(0)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自鹵原子、羥基' Aik基、〇Alk基、 S(〇)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； 126189.doc 13 200836739 _R4為氫原子、（Cl-C4)烷基、（cvc：4)烷氧基或羥基·， -η為 〇、1 或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一 基。 次夕-人之心C4m 13. —種醫藥，其特徵為包括如請求項1至丨〇中任—項之弋 (I)化合物或此化合物與醫藥可接受性酸之加成鹽、、或1 (I)化合物之水合物或溶劑化物^ η 14. -種醫藥組合物，其特徵為包括如請求項中任一 項之式（I)化合物或此化合物之醫藥可接受性鹽、水 或溶劑化物’以及至少-種醫藥可接受性賦形劑。° 15. -種如請求項中任一項之式⑴化合物 或預防涉及〇丑丨受體之疾病之用途。 化療 16·如請求項15之用途，其特 ^ L ^ /戾病為精神性疾病、物 質上瘾及戒斷、認知異常、注音 ，土 μ力及知覺異常、 及fe性神經退化疾病。 w 17.ΓΓΓ之用途，其特徵為該疾病為代謝異常、欲望 “ U異常、肥胖症、第„型糖 ^ 及血脂異常症。 代身症候群 18·如請求項15之用途’其特徵為該疾病為疼 痛及因抗癌治療造成之疼痛。 ‘性疼 19·如請求項15之用途’其特徵為該疾 吐、腹填疾病、潰癌及肝臟疾病。 腸疾病、唱 2二請求項15之用途’其特徵為該疾病為免 風濕性關節炎、脫髓鞠化作夕 ，、、疾病、 夕發性硬化及發炎疾 126189.doc -14- 200836739 病。 2 1.如請求項1 5之用途，其特徵為該疾病為阿茲海默氏症、 帕金森氏症、精神分裂症、認知異常、糖尿病、肥胖 症、代謝症候群及菸瘾戒斷病症。 126189.doc -15- 200836739 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126189.doc
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