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TW200836736A - Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity - Google Patents

Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity Download PDF

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TW200836736A
TW200836736A TW097104093A TW97104093A TW200836736A TW 200836736 A TW200836736 A TW 200836736A TW 097104093 A TW097104093 A TW 097104093A TW 97104093 A TW97104093 A TW 97104093A TW 200836736 A TW200836736 A TW 200836736A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
methylsulfonyl
alkyl
propoxy
Prior art date
Application number
TW097104093A
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip B Alper
Mihai Azimioara
Christopher Cow
Robert Epple
Song-Chun Jiang
Gerald Lelais
Pierre-Yves Michellys
Truc Ngoc Nguyen
Lucas Westcott-Baker
Boagen Wu
Original Assignee
Irm Llc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39356580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200836736(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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Description

200836736 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供化合物，包含此種化合物之醫藥組合物， 及使用此種化合物以治療或預防與GPR119活性有關聯 或病症之方法。 ' 本申明木主張對2〇07年2月2日申請之美國臨時專利申請 :第60/888,033號之優先權的權利。$ 了所有目的，該； 請案之全部揭示内容以引用之方式併入本文中。 【先前技術】 GPR119為G_蛋白f偶合之受體（GpcR)，其主要係被表現 於胰臟、小腸、結腸及脂肪組織中。人類咖9受體之表 現形態顯示其潛在卿，作為關於治療肥胖與糖尿病： 示的°本發明之新穎化合物會調節GPRU9之活性，且因此 預期可用於治療GPR119有關聯之疾病或病症，譬如作不限 於糖尿病、肥胖及有關聯之代謝病症。 【發明内容】
於一方面，本發明係提供式I化合物：
其中： B係選自π关其、p Α ^ 土 c丨叫〇雜芳基、c3_12環烷基及〇雜 %烷基；其中該B之笑 3 8# 被-至三個選自从心=基、瓣或雜環嶋 結與Ch找基·，且1中^ =基團取代；其中Xa係選自鍵 換之CH2基團.…之任何雜環炫基可具有被⑽置 128637.doc 200836736 η與ρ係獨立選自〇, i，2及3 ; q係選自0, 1及2 ; m係選自1，2及3 ; L為_X! -A-XrB! -X3-;其中A與Bl係獨立選自鍵結、-〇_、 -S(O)0.2- ^ -C(O)- > -C(〇)〇. , _〇c(〇)- ^ -NR4- > -C(0)NR4., -C(S)NR4 ^ -NR4c(〇> . -CR4(NR4C(〇)R4). > .C(=N0R4). ί '
-C^CNI^R,)- . -CR4(〇R4)_ , -CR4R4C(0)〇R4- . -N(C(0)R4).^ -NR4C(S)-，其中Xl、乂2及又3係獨立選自鍵結、c卜6次燒基、 C2-6次烯基、c3-8環烷基、c6_i〇芳基、c"雜環烷基及:卜 -人雜方基’其中該L之環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基 可視情況被至高3個基團取代’取代基獨i選自羥基、齒基二 q-6烧基、Cl_6院氧基、鹵基取代之_Ci 6烧基及“取代土之 -CV6烷氧基；各汉4係獨立選自氫、羥基、齒基、烷基、 函基取代之-Cl_6院基及齒基取代之_Ch貌氧基；其附帶停 件疋’當MB為相同部份基團時，X2不能為鍵結；立中L 二任：亞甲基可具有氮，被選自齒基、經基W 元乳、基、經基取代之_cw烧基、_cR4R4c(〇)〇R4、 -XC(0)R ^4NR4aR4a ' 'X4NR4aX4OR4a . -X4C(0)0R4a ^ R4俜：自A』置換；#中X4係選自鍵結與CH次烷基； R4a係k自虱與cw烷基； X C(0)m " 'X5S(0)〇-2R5a ' 'X5C(〇)〇R5a > -x5c(〇)R5a^ 其中X5係選自鍵結與C,-3次烧基;R5a與R5b ΓΓ。氣、Ci—6烧基、C3爾基、鹵基取代之-二 -基〜。芳基-C0_4烧基〜雜芳基；其 128637.doc 200836736 之圪基％烷基、芳基或雜芳基可視情況被丨 代，取代基獨立选ώ團取 、 &自氣、羥基、Cb6烷基、c2_6烯基、^基 取代之-C卜6烷基、鹵基取代之_Ch烷氧基、_NR5cR5d、 :c_r5c:c6，芳基&烷基；其中r』R5“系獨立選自 氫與C6燒基； '
、，AR2b係獨立選㈣基、氰基、羥基、C卜4烷基、胺基、 ^ ^ ^ C(°)〇R5e > ^C(0)R5e^ -NR5eR5f ； t R5e* R5f#, ^ iL 選自虱、C卜6烷基、C3_u環烷基、鹵基取代之七卜6烷基、 鹵基取代之七卜6環烷基、。㈠。芳基及C1M ◦雜芳基；其中該 R、5 e或R5 f之芳基或雜芳基可視情況被1至3個基團取代，取 代基獨立選自基、U完氧基、i基取代之.c] 6烧基 及鹵基取代之—CI-6烷氧基； ^係遥自氮、Cl -1 〇雜芳基、Q _〗〇芳基、c3 _ 8雜環烷基、 -C(0)0R6a > ^(0)11,a, .S(0)〇 iRe^ _c(〇)R7 ^ -C(〇)X5nr^^C(0)0R^b 、-C(S)〇R6a、-COha、_C(S)R7LC(S)X5NR6aC(〇)〇R6b ;其中 Xs係選自鍵結與Cl·6次烷基；R6a與R6b係獨立選自氫、Cl_6 烷基、鹵基取代之-Ch烷基、視情況被C1M烷基取代之C3i2 環烷基、鹵基取代之環烷基；&係選自Ci_8烷基、 環烷基、c0M0芳基、Ci i〇雜芳基、鹵基取代之_c】_8烷基、 鹵基取代之-c：3_8環烷基、鹵基取代之_C6_i〇芳基及鹵基取代 之（6_1〇雜芳基；其中該R3之芳基、雜芳基或雜環烷基係視 情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自自基、氰基、 -XsaNR8aR8b > -X5aNR8aR9 > -X5 a NR8 a C(0)0R8 b > -X5aC(0)0R8a > -X5a〇R8a、-X5a0X5b0R8a、-X5aC(0)R8a、-x5aR9、CH烷基、 Ci_6烧氧基、鹵基取代之-c〗·6：):完基及鹵基取代之_c1-6燒氧 128637.doc -9 - 200836736 基；其中R8a與R8b係獨立選自氫與c]6烧基；^與、係獨 立選自鍵結與Ch次烧基；&係選自Cm環燒基、As雜環 烧基、Ch〇雜芳基及c6_i〇芳基；其中該^之芳基、雜芳基、 環烷基或雜環烷基係視情況被〗至3個基團取代，取代基獨 立選自_基、Ch燒基及Ch燒氧基；或其藥學上可接受之 〇
於第二方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有式工 化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽，與一或多種適當賦形劑混合。 於第三方面，本發明係提供一種在動物中治療疾病之方 法，其中GPR119活性之調節可預防、抑制或改善疾病之病 理學及/或徵候學，此方法包括對該動物投予治療上有效量 之式I化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之 混合物’或其藥學上可接受之鹽。 於第四方面，本發明係提供式j化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在動物中治療其中GPR119活性會助長疾病之 病理學及/或徵候學之疾病。 於第五方面，本發明係提供一種製備式1化合物與其n_ 氧化物衍生物、前體藥物衍生物、經保護衍生物、個別異 構物及異構物之混合物以及其藥學上可接受鹽之方法。 發明詳述 定義 lf烷基’’，作為基團與作為其他基團之結構元素，例如鹵 基取代之烷基與烷氧基，可為直鏈狀、分枝狀、環狀或螺 128637 -10- 200836736 狀。c^6烷氧基包括甲氧基、 — 乙乳基寻。鹵基取代之烷基 包括三氟甲基、五氟乙基等。 "芳基:’係意謂單環狀或稍合雙環狀芳族環組裝，含有六 至十個環碳原子。例如，关 π 土可為本基或莕基，較佳為苯 土 夂芳基，係意謂衍生自芳其t f _ 方暴之一 h基團。，’雜芳基’，係 如關於芳基之定義，其中_十 ^ 八 或夕個環員為雜原子。例如，
Cl·10雜芳基包括峨。定基、啊基、+坐基、朴林基”查 啉基、苯并呋喃基、笨并吸 瓜南基、本开硫代哌喃基、苯并 [1，3]二氧伍圜稀、咪唾基 „,w ^本开咪唑基、嘧啶基、呋喃基' π唑基、異呤唑基、：：：唑 ^ , 一上基、四唑基、吡唑基、嘧吩基、 1Η-ρ比口定-2-酮基、6-ig基]6 -勻1 ，一吡啶氺基等。，，C6_l〇芳基0)-4 烧基係以經由次烧基㈣群所連接之如上文所述之芳 基。例如’ C6,芳基c〇_4烷基包括苯乙基、爷基等。雜芳 基亦包括N-氧化物衍生物， Ϊ J如具有下列結構之吡啶·N-氧 化物衍生物： 广 N+Cr ^ kj …土係Ή飽和或部份不飽和，單環狀 狀或橋接多環狀環組裝，含有所指示之環原子數。例如， ^ 衣丙基、裱丁基、環戊基、環己基等。 ”雜壞院基’丨係音士田A 士由 如本申請案中所定義之環院基，其條件 :自〇夕、固所顯示之環碳係被部份基團置換，該部份基團 :二 c、养、··、-c(〇)-、-s-、.或 _s(0)2 •，其中 R W烷基或氮保護基。例如，C3-8雜環烷基，當被使 128637 -11- 200836736 用於本申請案中以描述本發明化合物時，係包括嗎福啉 基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫吡啶基 酉同、1，4-二氧-8-氮·螺[4.5]癸-8-基、2-酮基-四氫吡咯小基、2- 酮基-六氫吡啶-1-基等。 GPR119係意謂g蛋白質偶合受體119 (GenBankd)收受號碼 AAP72125)，亦在文獻中被稱為Rup3與gprh6。於本文中使 用之GPR119 -㈣係包括可在基因銀行收受號碼Αγ2884ΐ6中
C ㈣U類順序’其為天然生成之對偶質變種、哺乳動物 正交類似物及其重組突變型。 ΰ素（或鹵基）車乂佳係表不氯基或氟基，但亦可為漠基 或硬基。 口療俄處理及，治療作業，，係指緩和或減輕疾病及/ 或其附帶病徵之方法。 較佳具體實施例之描述 本發明係提供用於治療疾病之化人 其中GPRU9活性之抑制可預防、抑:心二合物及方法， 及/或徵鮮，此方法包括對 4病之病理學
化合物。 又卞冶療上有效量之式I 於 一項具體實施例中，關於式1化合物，
係為式la化合物·· 其中： η與p係獨立選自〇,丨，2及3 ; 128637 -12- 200836736 q係選自0與1 ; m係選自1，2及3 ; Ε!為氫，或兩個E〗基團和彼等所連接之碳原子一起可來 成 C(=0); E2為氫，或兩個E2基團和彼等所連接之碳原子一起可形 成 C(=0); L係選自 Ci-io次雜芳基、-Χ2〇χ3-、-〇χ2χ3-、、 -X2X3- > -0X20- ^ -0X2C(0)X3- ^ -0X2 C(0)0X3. . -CR4(NR4R4)X2. 、-CR4 (NR4 C(0)R4 )X2 _、-C(=NOR4 )x2 _、-NR4 c(o)x2 _、 -C(0)NR4 X2 _、-NR4 X2 _、-N(C(0)R4 )x2 -及-〇c(〇)NR4 x2 -;其中 X2與X3係獨立選自鍵結、Cb6次烷基、c2_6次烯基、c6_10 芳基、C3_8環烷基及次雜芳基；r4係選自氫與(^ 乂烷 基；其中L之任何亞甲基可具有氫，被選自鹵基、羥基、 CV4烷基、c卜4烷氧基、羥基取代之_Ci 4烷基及 -CR4R4C(0)0R4之基團置換；
Ri係選自C!-丨〇烷基、_基取代之_Ci ·丨〇烷基、c6 _丨〇芳基、 CH(^’*、-X5S(O)0_2R5a、-X5c(〇)〇R5a、-X5c(O)R5a& -X5C(0)NR5aR5b;其中χ5係選自鍵結與Ci_3次烷基；R5a與R5b 係獨立選自氫、C卜6烷基、c3_12環烷基、鹵基取代之-Cl_6 烧基、C6_10芳基-C〇_4烷基及（^10雜芳基；其中該R5a或R5b 之烧基、環烧基、芳基或雜芳基可視情況被1至3個基團取 代，取代基獨立選自氫、羥基、C1_6烷基、C2 6烯基、鹵基 取代之-C卜6烷基、鹵基取代之-(：卜6烷氧基、-NR5cR5d、 -C(0)0R5c及CV10芳基-C〇_4烷基；其中r5c與Rsd係獨立選自 128637 • 13 - 200836736 氫與<^_6烷基； R2a與R2b係獨立選自鹵基、甲基、氰基及硝基； R3係選自芳基、Ci _丨〇雜芳基及-C(0)0R6 a ;其中心a係選自 氫、C! - 6烧基及視情況被C〗·4烧基取代之c3 _ i 2環烧基；其中 該R3之雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)0R8b、 -X5aC(0)0R8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、（^_6烧基、
Cu烷氧基及鹵基取代之-Cu烷基；其中R8a與R8b係獨立選 自氫與Ci - 6烧基；X5 a與X5 b係獨立選自鍵結與Ci _ 4次烧基； R9係選自〇3_12環烷基、C3-8雜環烷基、Cb10雜芳基及c6_10 芳基_C〇 - 4烷基；其中該R9之芳基、雜芳基、環烷基或雜環 烷基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自鹵基、 Ci-4烧基及Ci-4烧乳基，且 Yi係選自CH與N。 於進一步具體實施例中，L係選自3,5-1，2,4-次呤二唑基、 (1，2,4-嘮二唑-5-基）甲氧基、（1，2,4-嘮二唑-5-基）甲基、（1，2,4-吟 二唑-5-基）乙基、（1，2,4-嘮二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基_ 甲基、-c(o)nhch2- 、-C(0)NH(CH2 )2 - 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3- ' -ch(ch2c(o)och3)-(ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、-ch(oh)(ch2)3-、-ch(ci)(ch2)3-、 -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2·、 •(ch2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、-0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、 •nh(ch2)3- 、 -C(=NOCH3)(CH2)3- 、 -C(=NOH)(CH2)3-,、 128637 •14- 200836736 -NHC(0)(CH2)3- 、 -NH(CH2)4- 、 -NCH3 (CH2 )4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3 H7 (CH2 )3 -、 -0(CH2)30- 、-0(CH2)20- 、-CH=CH(CH2)2- ； -CH=CH-; -OCH2CH(CH2 OH)0- ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 )-(CH2 )2.； -NCH3 (CH2 )3 - ； -N(CH(CH3 )2 )(ch2 )3 - ; -nhc(o)(ch2 )2 -； -CH20(CH2)2- ; -CH20(CH2)3- ; -CH20(CH2)4- ; -CH=CHCH2-; -CH(CH2COOH)(CH2)3- ； -CH(OCH3)(CH2)3- ; -CH(F)(CH2)3-;
(ch2)H— -c(oh)(ch2oh)(ch2)3- ; -ch(ch2oh)(ch2)3- ; S\^ :及 0 + e。 於進一步具體實施例中，&係選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙 烯基-績醯基、異丙氧基-幾基、爷氧基屬基、乙氧基羰基、 甲基-績驢基-乙基、甲氧基-幾基、第二-丁氧基-域基及二氣 甲基•磺醯基。 於進一步具體實施例中，r3係選自第三-丁氧基-幾基、二 甲胺基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基（乙基）胺基-甲 基、異丙氧基-幾基-胺基-甲基、爷基（乙基）胺基-甲基、六氫 吡啶基、喹唑啉基、異丙氧基·羰基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1，2,4-三唑基、環丙氧基-羰基、（1，2,4-呤二唑-5-基）、 四ϋ坐基、遠嗤基、三嗤基、σ密唆基、说P井基、P比咬基、苯 基、苯并味吐基及塔啤基；其中該環丙氧基、Ρ奎嗤Ρ林基、 遠吩并[2,3-(1]°密σ定基、ρ塞。坐基、4二吐基、四嗤基、。密咬基、 128637 -15 - 200836736 吡畊基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被i 至2個基團取代，取代基獨立選自齒基、氰基、甲基、甲氧 基-幾基、羧基、異丙基、第三_丁基、環丙基、嗎福啉基、 甲基-六氫吡畊基-甲基、嗎福啉基_甲基、乙氧基甲氧基-甲 基、經基-甲基、甲氧基-乙氧基曱基、甲氧基-甲氧基_甲基、 乙氧基、三氟曱基、戊基、苯基、甲氧基、二甲胺基、二 曱胺基-曱基、二甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基_幾基-甲 基、甲氧基-乙基、經基-乙基、四氫p比洛并乙基、第三_丁 氧幾基胺基-丙氧基-甲基、嗎福啉基_乙基、胺基丙氧基-甲 基一甲月女基-甲基、一乙胺基-甲基、異丙基-六氫P比啡基_ 乙基、甲氧基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基_甲基、丙基及乙 基。 於進一步具體實施例中，係為選自以下之化合物： 4-(2-(2-(甲續醯基四氫異喹啉净基氧基）乙基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯；4-(3-(2-(曱磺醯基氫異喳啉冰 基氧基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4<2—(2兴甲石黃醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳琳-6-基氧基）乙基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酉旨；4-(3-(2-(曱磺龜基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基） 六氫吡啶小羧酸第三-丁酯；4_(2·(2_(甲磺醯基Η，〕，”,氫異 4淋-7-基氧基）乙基）六氫吡啶+羧酸第三-丁酯；冬(3_(2_(甲石黃 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；基氧基）丙基）六氳吡啶小羧酸第 三-丁自旨；4-(3-(1-(甲磺酿基卜丨幻+凹氫喳啉各基氧基）丙基） 六氫吡啶+羧酸第三-丁酯；4<2_(2_(甲磺醯基‘四氫異 心林-6-基氧基）乙基）六氫吡啶·丨-羧酸異丙酯；4_(4普(甲磺醯 128637 16 200836736 基）-l，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙 酯；4-(2-(2-(乙基磺醯基）-；ι，2,3,4·四氫異喹啉·6_基氧基）乙基;) 六氫说唆-1-羧酸異丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異4 啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶+羧酸異丙酯；4-(5_((2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氣異π奎琳-6-基氧基）甲基）-i，2,4-p号二σ坐-3-基）六氫 外匕σ疋-1-魏酸異丙醋，4-(2-(2-(異丙基績酿基）-ΐ，2,3,4-四氫異峻 啉-6-基氧基）乙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(2-(2_(乙烯基磺 基）-1，2,3,4-四氫異邊琳-6-基氧基）乙基）六氫p比σ定-1-綾酸異 丙酯；6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶-4-基）乙氧基）_3,4_二氫異 喹啉-2(1H)-魏酸異丙酯；4-(2-(2-(丁基磺醯基）-1，2,3,4·四氫異峻 琳-6-基氧基）乙基）六氫ρ比咬-1-羧酸異丙酯；4-(2_(2_(苯石黃醯 基）-1，2,3,4-四鼠異峻琳-6_基氧基）乙基）六氫ρ比咬小敌酸異丙 酯；6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶_4_基）乙氧基）-3,4-二氫異峻 啉-2(1H)-羧酸乙酯；6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶斗基）乙氧 基）-3,4-二氫異峻淋-2(1H)-魏酸芊酯；4-(4-(2-(甲績醯基）_i，2,3,4_ 四氫異p奎淋-6-基氧基）丁基）六氫p比咬-μ綾酸異丙醋； 6-(2-(1-(異丙氧讓基）六氫p比σ定-4-基）乙氧基）_3,4-二氫異p奎;2林 -2(1Η)-羧酸甲酯；4-(2-(2-(三氟甲基磺醯基）-1，2,3,4-四氫異。奎琳 -6-基氧基）乙基）六氫p比咬-1-魏酸異丙酯；6-(3-(1-(5-乙基。密〇定 -2-基）六氫p比唆-4-基）丙氧基）-2-(甲績醯基）-i，2,3,4-四氫異峻 啉；6-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶冬基）乙氧基）_2_(甲石黃酸 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉·，4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異4琳 -6-基胺基）乙基）-六氫外匕咬小魏酸異丙酯；4-(3-(2-(甲石黃酉| 基）-1，2,3,4-四鼠異p奎淋-6·基胺基）丙基）-六氯P比σ定_1_羧酸異丙 128637 -17- 200836736 酷；4-(3-(2-(甲石黃醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉木基胺基）丁基六氫 峨咬-1-魏酸異丙酯；6-(3-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶氺基）丙胺 基）·3,4·二氫異喳啉-2(1H)-魏酸第三-丁酯；異丙氧羰基） 六氫吡啶冬基）丁基胺基）-3,4-二氫異喳啉-2(1Η)-羧酸第三-丁 酯；4-(3-(甲基（2-(甲磺醯基）-ΐ，2,3,4-四氫異喳啉各基）胺基）丁 基）六氫咐咬-1-羧酸異丙酯；4-(3-(甲基（2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）胺基）丙基）六氫吡啶_1_羧酸異丙酯；4-(3-(乙 基（2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基）胺基）丙基）六氫哺σ定 -1-敌酸異丙酯；4-(3-((2-(甲績gf基）-ΐ，2,3,4-四氫異ρ奎ρ林-6-基）(丙 基）胺基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(3-(異丙基（2-(曱磺 酉篮基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基）胺基）丙基）六氫吡啶小羧酸異 丙醋；4-(3-(N-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉各基）乙醯胺基） 丙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(4-(2-(甲磺醯基）-：ι，2,3,4·四氫 異喳琳-6-基胺基）-4-酮基丁基）六氫吡啶-μ羧酸異丙酯； 4_(3-(2-(甲磺醯基）-；i，2,3,4-四氫異喳啉各基胺基）各酮基丙基） 六氫咐啶-1-羧酸第三-丁酯；4-(4-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異 ^奎琳-6-基胺基）-4-_基丁基）六氫p比咬-1-魏酸第三-丁酯； 4-((2-(曱磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6-魏醯胺基）曱基）六氫吡 咬-1-羧酸第三-丁酯；4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-緩醯胺基）乙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(2-(2-(甲磺醯 基H，2,3,4-四氫異p查琳各緩酸胺基）丙基）六氫p比咬_丨_魏酸異 丙S| ; 4-(((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喳啉-6-基）甲氧基）甲基） 六氫17比啶小羧酸異丙酯；4-(2-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹 琳各基）甲氧基）乙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(3-((2-(甲磺 128637 -18 - 200836736 醯基H，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）曱氧基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸 異丙酷；4-(4-((2-(甲石黃醯基）_1，2,3,4-四氫異嗅琳-6-基）甲氧基） 丁基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異喹淋-6-基）-1，2,4-呤二唑各基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 4-((5-(2-(甲磺醯基）_i，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4-哼二唑各基） 甲基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(2-(5-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4-四 氫異喳啉-6-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）乙基）六氫吡啶小羧酸異丙 醋；4-((5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4』号二唑-3-基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯；3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基） 六氫吡啶冰基）甲基）-5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4-呤二唑；5-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）各((1-(嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）曱基）-1，2,4-哼二唑；5-(2-(甲 磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-3-((1-(吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基）曱基）-1，2，冬哼二唑；3-((1-(6-乙基嗒畊-3-基）六氩吡啶-4-基） 甲基）-5-(2·(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4-噚二唑； 3-((1-(3-氯基-5-(三氟曱基）外匕唆-2-基）六氫说α定-4-基）甲 基）·5-(2-(甲績 gt 基）-1，253,4-四氫異+琳-6-基）-1，2,4-口号二嗤； 3-((1-(6-溴基吡啶-3-基）六氫吡啶-4-基）甲基）-5-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四鼠異峻?林-6-基）-1，2,4』号二嗤；3-((1-(5-說基p比咬 基）六氲外b °定-4-基）曱基）-5-(2-(甲石黃酿基）-1,2,3,4-四氫異π奎琳一6、 基）_1，2,4-口号二唑；5-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉冰 基）-3-((1-(5-(三氟甲基）批啶-2-基）六氫吡啶-4-基）曱基）_1，2,4_气 二唾；2-(曱磺醯基）-6-(3-((1-(5-(三氟甲基 >比啶4基）六氫吡啶 -4-基）甲基）-i，2,4-吟二唑-5-基）-1，2,3,4-四氫異喹啉小醇； 128637 -19- 200836736 4-((5-(2-(甲石黃醯基）-l，2,3,4-四氫異ττ奎琳-6·基）-l，2,4-p号二唾基） 甲基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯；4-((3-(2-(甲石黃酿 基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基）_1，2,4_吟二峻-5-基）甲基）六氫吨。定 -1-羧酸第三-丁酯；4-(2-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳琳冬 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 g旨； 4-(3-(3-(2-(甲績酸基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基）-1，2,4』号二。坐 基）丙基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯；4_((3-(2-(曱石黃驗 基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎琳-6-基）-1，2,4』号二吐-5-基）甲基）六氫吨σ定 -1-羧酸異丙酯；4-((3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各 基）-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基）六氫吡啶小羧酸異丙酯； 乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）甲基）-3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四 氫異喳啉-6-基）-1，2,4』号二唑；（E)-4-(4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異喳啉-6-基）丁 -3_烯基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；（E)冰(3_(2_(甲 石只δ&基）-1，2,3,4-四鼠異峻淋-6-基）細丙基）六氮p比咬·ι_叛酸異 丙酯；（Ε)-4-(2_(2-(甲石黃酸基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎ρ林-6-基）乙烯基） 六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎 琳-6-基）丁基）六氫ρ比咬-1-魏酸異丙酯；4-(3-(2-(甲績醯 基）-1，2,3,4-四氫異4琳-6-基）丙基）六氫咐啶-μ緩酸異丙酯； 4-(2-(2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基）乙基）六氫π比σ定小 羧酸異丙酯；4_(3_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹琳_6-基）苯氧 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-((3-(2-(曱磺醯基）-ΐ，2,3,4-四氫異 π奎琳-6-基）苯氧基）甲基）六氫ρ比淀-1-致酸異丙酯；4-(4-(2-(甲石黃 醯基）·1，2,3,4-四氫異ρ奎琳-6-基）-4-酮基丁基）六氫ρ比啶小羧酸 異丙S曰’ 4-(4,4-一鼠-4-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4·四氫異p奎琳-6-基） 128637 -20- 200836736 丁基）六氫外1：啶+羧酸異丙酯；4七μ(1β(甲磺醯基>2,3,4,5-四氫 -1Η-苯并[b]—氮七圜烯_7·基氧基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙 醋；2-(甲磺醯基）各(3仆(5_戊基嘧啶4基）六氫吡啶冬基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；2·(甲磺醯基）-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基） 六氫吨啶-4·基）丙氧基）]，2,3，冬四氳異喳啉；2-(甲磺醯 基）各(3-(1-(5-苯基嘧啶_2·基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉；6-(3-(1-(5-溴基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異哇啉；6-(3-(1-(5-氟基嘧啶-2-基） 六氫p比啶-4-基）丙氧基）-2-(曱磺醯基）·1，2,3,4·四氫異喳啉；2-(甲 石黃酸基）-6-(3-(1-(4-(三氟甲基）ρ密啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基）六氫吡啶冬 基）丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-i，2,3,4-四氫異p奎琳；N，N-二甲基 -2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）六氫 吡啶小基）嘴啶-4-胺；2-(甲磺醯基）-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶·2_基） 六氫峨啶-4·基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(1-(4-曱基嘧 口疋-2-基）六氫p比n定·4-基）丙氧基）-2-(甲石黃醯基）_ι，2,3,4-四氫異π查 琳，2-(甲磺醯基）-6-(3-(1-(。密咬-2-基）六氫哺σ定冬基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；2-(甲基砜基硫基>6-(3_(1-(吡畊冬基） 六氫咐；°定-4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氳異ρ奎琳；2-(甲績醯 基）-6-(3-(1-(嘧啶-4-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）_1，2,3,4_四氫異4 琳；6-(4·(3_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6_基氧基）丙基）六 氮叶b °疋-1-基）於驗腈；6-(3-( 1-(5-氯基ρ比咬_2_基）六氫峨唆冰基） 丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；2-(甲石黃醯 基）各(3-(1-(5-(二氟甲基）p比唆-2-基）六氫τι比σ定冰基）丙氧 128637 •21 · 200836736 基Η，2,3,4-四氫異喳啉；6-(4-(3-(2-(甲磺醯基）]，2,3,4_四氫異喹 林6-基氧基）丙基）六氫说唆-μ基）於驗酸甲酯；-氯基 _5-(二氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡啶I基）丙氧基）-2-(甲磺醯 基Η，2,3,4-四氫異喹啉；6_(3_(1·(5-甲氧基吡啶冬基）六氫吡啶冰 基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3_(1分溴基吡 啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基>2_(甲磺醯基）_u，3,4_四氫異喹 啉，6-(3-(1-(6-氯基嗒畊-3-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4_四氫異喳啉；6_(3_(1_(6_甲基嗒畊各基）六氫吡啶冰 基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯 基）-6-(3-(1-(6-苯基嗒畊_3_基）六氫吡啶+基）丙氧基4_四 氫異喹啉；6-(4-(3-(2-(甲磺醯基H，2,3,4^氫異喹啉各基氧基） 丙基）六氫吡啶-1-基）菸鹼酸；<<1〇1>>6-(3_(1_(6_乙基嗒畊各基） 六氫吡啶冰基）丙氧基>2-(甲磺醯基H，2,3,4-izg氫異喳啉；2•(甲 磺醯基>6-(3-(1-(6-丙基嗒畊；基）六氫吡啶冬基）丙氧 基）1，2,3,4-四氫異喹琳，6-(3-(1-(6-異丙基嗒畊_3_基）六氫吡啶冰 基）丙氧基）-2-(曱磺醯基氫異喹啉；6-(3-(1_(卜第三_ 丁基哈畊-3-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2•(甲磺醯基四 氫異喳啉；6-(3-(H6-環丙基嗒畊各基）六氫吡啶斗基）丙氧 基）-2-(甲石頁醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6_(3_(i_(卜甲氧基嗒畊各 基）六氫吡啶_4_基）丙氧基>2_(甲磺醯基H,2,3Ara氫異喳啉； 4-(2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）氣異喹啉各基氧基）丙基）六 氫吡啶-1-基）嘧啶-5-基）嗎福啉；2-(甲磺醯基）_6_(3_(1十密啶_5_ 基）六氫吡啶-4_基）丙氧基>;1，2,3,4_四氫異喹啉；4_(5_(4_(3_(2_(甲 磺醯基>U，3,4,氫異喳啉_6_基氧基）丙基）六氫吡啶_丨_基）口密 128637 -22- 200836736 咬-2-基）嗎福啉基；6-(3-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基）六氫吡啶-4-基） 丙氧基）-2-(甲石黃驢基）-ΐ，2,3,4·四氫異峻p林；2-(甲石黃醯基）-6-(3-(1-(口比°疋-2-基）六氫卩比σ定-4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異卩奎琳； 6-(3-(1-(5-((4-甲基六氫吡畊小基）甲基）吡啶_2_基）六氫吡啶_4· 基）丙氧基）-2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；4-((6-(4-(3-(2-(甲 磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基）外匕 咬-3-基）甲基）嗎福啉基；6_(3分(5-甲基吡啶冬基）六氫吡啶斗 基）丙氧基）-2-(甲續醯基）-1，2,3,4-四氫異喳琳；6-(3-(1-(5-氟基吡 啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）-2·(甲磺醯基）]，2,3,4_四氫異喳 琳；2-(甲磺醯基>6_(3_(1_(吡σ定各基）六氫吡啶冬基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6分(1-(6_甲基吡啶各基）六氫吡啶一4_ 基）丙氧基）-2-(甲石贾酿基）_1，2,3,4-四氫異邊琳；6-(3-(1-(6-乙氧基 吡啶-3-基）六氫吡啶冰基）丙氧基>2-(甲磺醯基H，2,3,4_四氫異 喳啉，6-(3-(1-(6-甲氧基吡啶_3_基）六氫吡啶-4_基）丙氧基）_2_(甲 石頁醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯基）冬(yy吡啶冰基） 六氫峨咬-4-基）丙氧基四氫異喹啉；3-異丙基 -5-(4-(3-(2-(甲磺醯基H，2,3,4^氫異喹啉各基氧基）丙基）六氫 吡"疋-1-基）-1，2,4』可二唑；3-異丙基-5-(4_(2-(2_(甲磺醯基）μ#· 四氫異喹啉-6-基氧基）乙基）六氫吡啶+基H，2洚嘮二唑； 6-(3-(1-(1Η-四唑-5-基）六氫吡啶冬基）丙氧基>2·(曱磺醯 基Η，2,3,4-四氫異喳啉；6_(3·(1-(2•甲基如书唑冰基）六氫吡啶 -4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基”，^咽氫異喹啉；6_(3_(丨·(‘甲基 -4H-1，2,4-三唑·3_基）六氫吡啶斗基）丙氧基）_2_(曱磺醯 基Η，2,3,4,氫異喳啉；6_(3_(1_(5-(m_四唑i基）吡啶冬基）六氫 128637 -23 - 200836736 吡啶-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喳啉； 6-(3-(1-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4·四氫異峻琳；6-(3-(1-(5-(1-甲基-1H-四口坐 -5-基 >比咬-2-基）六氫ρ比咬-4-基）丙氧基）-2-(甲石黃醢基）-i，2,3,4-四 氫異邊琳；4-(4-經基-4-(2-(甲績醯基）-i，2,3,4-四氫異邊淋-6·基） 丁基）六氫叶1：唆小魏酸異丙酯；4-(4-經基-4-(2-(甲石黃酿 基）-1，2,3,4-四氫異峻p林-6-基）戊基）六氫p比ϋ定小敌酸異丙酯； 4-(4-(二甲胺基）-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）丁基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-甲醯胺基-4-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基）六氫吡啶+羧酸異丙酯； 4-(4-胺基-4-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉各基）丁基）六氫 外匕咬-1-羧酸異丙酯；4-(6-甲氧基斗(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異喹啉-6-基）-6-氧己基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4_(6-羥基 -4-(2-(曱磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）己基）六氫吡啶小羧 酸異丙酯；6-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶冰基）各甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）己酸；4-(4-曱氧基-4-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4·四氫異喳啉_6_基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙酯； 4 (4-氟基-4-(2-(曱石頁隨基）-ΐ，2,3,4-四氫異ρ奎琳-6-基）丁基）六氫 叶匕唆-1-魏酸異丙醋；4_(4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-4-g同基丁基）六氫吡啶+羧酸第三_丁酯；4_士乙基嘧啶 -2·基）六氫峨唆-4-基）小(2-(甲磺醯基）-^4-四氫異喳啉-6-基） 丁 -l-_ ; 4-(4-(2-(甲磺醯基四氫異喳啉-6-基）-4-_基丁 基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯；冬(1分氟基吡啶_2_基）六氫 峨咬-4-基）-1-(2-(甲磺醯基四氫異喳啉各基）丁小酮； 128637 •24· 200836736 6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基>1，1_二氟丁基峰(甲石黃 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；4-(4,4-二氟-4-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4- 四氫異4淋-6-基）丁基）六氫p比唆小幾酸甲基環丙g旨； 4-(3-(1，2,3,4-四氫-2-曱烧磺醯基-5-酮基·2,6-峰唆-6(5H)-基）丙基） 六氫吡啶小羧酸異丙酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶冬 基）丙氧基）·4-甲基-2-(甲磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喹啉；6_(；HH5-乙基°密唆-2-基）六氫咐咬-4-基）丙氧基）-5,7-二氟-2-(甲績酸 基）-1，2,3,4-四氫異p奎π林；6-(3-(1-(5-乙基口密咬-2-基）六氫p比σ定一4_ 基）丙氧基）-4,4-二甲基-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異4琳； 4-(3-(4,4-二甲基-2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉基氧基）丙 基）六氫吡啶小羧酸1-曱基環丙酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基） 六氫吡啶-4-基）丙氧基）-7·氟基·2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異峰 啉；6-(3-(1-(5-((乙氧基甲氧基）甲基）喷啶·2_基）六氫吡啶+基） 丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-1，2,3，4-四氫異4： 4木；4-(2-(5,7-二氟-2-(甲 石黃酸基）-1，2,3,4-四氫異峻淋-6-基氧基）乙基）六氫说σ定小羧酸 異丙酯；6-甲基-4-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎琳-6-基氧 基）丙基）六氫p比啶小基）p塞吩并[2,3-d]嘧啶；6-(3-(1-(4,6·二甲氧 基°笛σ疋-2-基）六氫υ比σ定—4-基）丙氧基）-2-(甲石黃隨基）-ΐ，2,3,4-四氫 異口奎ρ林，4-(3-(1-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫π奎淋-5-基氧基）丙基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-(1-(曱磺醯基）-12,3,4-四氫喳啉 -5-基氧基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；5-(冬(μ(5•乙基嘧啶 -2-基）六氲ρ比α定_4_基）丁氧基）-1-(甲石黃酿基）-ΐ，2,3,4-四氫峻琳； 4-(4-(2-(甲磺醯基）-ΐ，2,3,4-四氫異喳啉-5-基氧基）丁基）六氫吡 咬-1-羧酸異丙酯；4-(3-(5,7-二氟-2-(甲磺醯基）-ΐ，2,3,4-四氫異喹 128637 -25 - 200836736 啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小羧酸丨_甲基環丙酯；6_(4_(卜 乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丁氧基）-5,7-二氟甲磺醯 基）-1，2,3,4_四氫異喳啉；冬(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉 -6-基氧基）丙基）六氫吡啶小羧酸丨_甲基環丙酯；‘(4•(羥亞胺 基）-4-(2-(甲磺醯基4-四氫異喹啉基）丁基）六氫吡啶+ 羧酸第三_丁酯；4-(4-(甲氧亞胺基）-4-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫 異峻# -6-基）丁基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯；4_⑷羥基 -4-(2-(甲磺醯基4-四氫異喳啉-6_基）丁基）六氫吡啶小緩 酸1-甲基環丙酯；及4-(4_氣基-4-(2-(甲磺醯基）-1,2,3,4-四氫異啥 琳-6-基）丁基）六氫吡啶小羧酸μ甲基環丙酯；4_(3-(2_(甲續醯 基）-1，2,3,4-四氫異峻4 -6-基氧基）丙基）六氫ρ比畊]邊酸^甲基 環丙酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡畊小基）丙氧基峰(曱 石頁酿基）-1，2,3,4-四氫異峻琳；4-(4,5-二羥基-4-(2-(甲石黃酸 基）-1，2,3,4_四氫異π奎淋-6-基）戊基）六氫p比咬小緩酸第三-丁 S旨；Ν，Ν-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）]，2,3,4-四氫異喳啉_6_ 基氧基）丙基）六氫外t σ定-1-基）-2H-四峻-2-基）乙胺； 2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙基）六 氫吡啶-1-基）·2Η-四唑-2-基）乙胺；2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_ 四氫異4 4 -6·基氧基）丙基）六氫外1：。定-1·基）-2H-四。坐-2-基）醋 酉夂甲醋，6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基）-2H-四唾-5-基）六氫p比σ定·4_ 基）丙氧基）-2-(甲石黃酸基）-1，2,3,4-四氫異口奎琳；2-(5-(4-(3-(2-(甲石黃 酿基H,2,3,4-四氫異ντ奎淋-6-基氧基）丙基）六氫p比咬小基）_2H-四唑-2-基）乙醇；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶·2·基）六氫吡啶-4-基）丙氧 基）1(2-(甲磺醯基）乙基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；4-(3-(2-(2-(曱磺醯 128637 -26- 200836736 基）乙基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6_基氧基）丙基）六氫吡啶小羧酸 1-甲基環丙酯；2-(甲石黃隨基）-6-(3-(1-(2-(2-(四氫p比口各小基）乙 基）-2H-四唑-5-基）六氫吡啶-4·基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異喳 啉；3-(4-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙基） 六氫0比。定-1-基）+氧基）丙基胺基甲酸第三-丁 |旨； 4-(2-(5-(4-(3_(2-(曱績St基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基氧基）丙基）六 氫口比唆-1-基）-2H-四唾_2_基）乙基）嗎福p林；3-(4-(4-(3-(2-(甲石黃醯 基）-1，2,3,4-四氫異4琳-6-基氧基）丙基）六氫批咬基）爷氧基） 丙-1-胺；N，N-二曱基-3-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基H，2,3,4-四氫異喳啉 -6-基氧基）丙基）六氮p比σ定-1-基）_2H-®吐-2-基）丙-1-胺；Ν，Ν-二 乙基-2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉_6_基氧基）丙 基）六氫ρ比咬-1-基）-2Η-四嗤-2-基）乙胺；2-(甲磺隨 基）-6-(3-(1-(2-(2-(六氫ρ比σ定_ι_基）乙基）·2Η-四唾_5-基）六氫ρ比u定 -4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(1-(2-(2-(4-異丙基六氫外匕 畊-1-基）乙基）-2H-四唑-5-基）六氫吡啶-4·基）丙氧基）-2-(曱確醯 基）-1，2,3，4-四氫異峻p林；4-(2-(3-(2-(曱石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異口奎 啉-6-基）-5,6-二氫-1，4-二硫陸圜烯-2-基）乙基）六氫吡啶小羧酸 1-甲基環丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基氧 基）丙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯；4-(5-乙基嘴唆_2-基卜:^矽兴甲磺醯基”幻+四氫異喳啉各基氧基柄基片氫 咐呼-2-酮；4-(5-羥基斗(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喹啉各基） 戊基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六 氫外1：咬-4-基氧基）p比咬_2-基）-2-(甲績醯基）-i，2,3,4-四氫異4 琳；6-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）六氫吡啶-4_基）丙氧基>2•(甲 128637 -27- 200836736 磺醯基H，2,3,4,氫異喳啉；6·(3_(1_(μ甲基-1H-苯并间咪唑-2· 基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）·2-(甲磺醯基）-；1，2,3,4，氳異喹啉； 4-(3-(2-(甲磺醯基>;1，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙基^七比啶 -2-基）/、氫峨啡-2-酮；2-(1-(5_乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-基氧 基>3_(2-(甲續酿基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙小醇； 4-(4-(2-(甲磺醯基H，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）各嗎福啉基斗酮基 丁基）六氫吡啶-1-羧酸μ甲基環丙酯。 於另一項具體實施例中，係為式Ib化合物：
其中： η與p係獨立選自〇,丨，2及3 ;
Eg係選自鍵結、〇及〇ch2 ; L係選自 C1M0次雜芳基、-χ2〇χ3-、_〇Χ2χ3·、-C(〇)x2_、 -X2X3> ^ -OX2〇. . .〇X2C(0)X3- > -0X2C(0)0X3- > -CR4(NR4R4)X2- 、-cr4 (nr4 c(o)r4 )x2 -、-c(=nor4 )x2 -、-NR4 c(o)x2 -、 -C(0)NR4X2-、-NR4X2_、-N(C(0)R4)x2_&-〇c(〇)NR4X2-;其中 X2與X3係獨立選自鍵結、C1-6次烷基、仏_6次烯基、c6_10 芳基、C3_8環烷基及次雜芳基；r4係選自氫與Ci_6烷 基；其中L·之任何亞甲基可具有氫，被選自_基、羥基' Ci _4烷基、Cb4烷氧基、羥基取代之Ci _4烷基及-CR4R4C(〇)〇R4 之基團置換； 心係選自c卜10烷基、i基取代之-C卜1〇烷基、c6_10芳基、 128637 -28- 200836736 雜芳基、-X5S(〇)〇.2R5a、-X5C(〇)〇R5a、-X5C(〇)r^ 及 -X5C(0)NR5aR5b;其中χ5係選自鍵結與次烷基；汉^與汉^ 係獨立選自氫、Cl·6烷基、Aw環烷基、函基取代:_c: 烷基、C0-10芳基-C〇_4烷基及C1-1〇雜芳基；其中該或 之烷基、環烷基、芳基或雜芳基可視情況被丨至3個基團取 代，取代基獨立選自氫、羥基、Ci4烷基、C26烯基、齒基 取代之-Ch烷基、鹵基取代之-Ci 6烷氧基_NR5dd、 -C(〇)〇R5c及C6]〇芳基-c〇_4烷基；其中^。與以“係獨立選自 氮與Cl _ 6烧基；
Rh與R2b係獨立選自鹵基、甲基、氰基及硝基；且 R3 係選自氫、S02R6a、c6_10 芳基、CHd#芳基與-C(0)0R6a 及-OCXCONR^R^ ;其中f^a與R0b係獨立選自氫、Ci 6烷基及 視情況被C卜4烧基取代之cs _丨2環烧基；其中該r3之雜芳基 係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自！|基、氰基、 -X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8ac(〇)〇R8b、-X5ac(〇)〇R8a、 -X5a〇R8a、-X5a〇X5b〇R8a、-X5aR9、CV6烧基、Cu烧氧基及 鹵基取代之-Ch烷基；其中R8a與R8b係獨立選自氫與Ci 6 烧基；X5 a與X5 b係獨立選自鍵結與Ci _4次烷基；％係選自 Cm環烷基、C3_8雜環烷基、〇^10雜芳基及c6_i〇芳基_c〇_4 烧基；其中該R9之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視 情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自鹵基、Ci _4烷基 及Ci-4烧氧基。 於進一步具體實施例中，L係選自3,5-1，2,4-次噚二唑基、 (1，2,4』号二唑-5-基）曱氧基、（1，2,4』号二唑-5-基）甲基、（1，2,4』号 128637 -29- 200836736 二唑-5-基）乙基、（1，2,4-呤二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2- 、-C(0)NH(CH2 )2- 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)-(ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、·〇ί(〇Η)(〇ί2)3-、-ch(ci)(ch2)3-、 -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3·、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、 -(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、-0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、
-nh(ch2)3-、-c(=noch3)(ch2)3-、-c(=noh)(ch2)3-、-nhc(o)-(ch2)3-、-nh(ch2)4-、_nch3(ch2)4-、-n(c(o)ch3)(ch2)3-、 -NC〗H5 (CH〕)3 -、-NC3 H7 (CH2 )3 -、-0(CH2 )3 0-、-〇(CH2 )2 〇-、 -CH=CH(CH2 )2 -; -CH=CH-; -OCH2 CH(CH2 0H)0-; -C(0)CH(N(CH2 )2 o(ch2 )2 )-(CH2 )2 - ； -NCH3 (CH2 )3 - ； -N(CH(CH3 )2 )(CH2 )3 -; -NHC(0)(CH2)2 -ch=chch2- -CH20(CH2)2-； -CH20(CH2)3-； -CH20(CH2)4.; CH(CH2 COOH)(CH2 )3 - ; -CH(OCH3 )(CH2 )3 -; -CH(F)(CH2)3-； (ch2)2H - -C(OH)(CH2 OH)(CH2 )3 O十 -CH(CH2OH)(CH2)3-; 及 於進一步具體實施例中，Ri係選自曱基-石黃醯基、丁基-石黃醯基、苯基-石黃醯基、異丙基-石黃醯基、乙基-石黃醯基、乙 稀基-磺驢基、異丙氧基-魏基、爷氧基-幾基、乙氧基羰基、 甲基-磺醯基-乙基、甲氧基-幾基、第三-丁氧基-羰基及三氟 甲基-石黃酿基。 於進一步具體實施例中，R3係選自第三-丁氧基-魏基、二 甲胺基-幾基、甲基-磺醯基、異丙氧基-魏基（乙基）胺基-甲基、 128637 -30- 200836736 異丙氧基-獄基-胺基-甲基、芊基（乙基）胺基-曱基、六氫吡啶 基、喹峻啉基、異丙氧基-幾基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶斗基、 4Η·1，2,4-二唾基、環丙氧基·魏基、（ι，2,4』号二。坐-5-基）、四口坐 基、Ρ塞唑基、三唑基、嘧啶基、吡畊基、吡啶基、苯基、 苯并咪唑基及嗒畊基；其中該環丙氧基、喹唑啉基、嘧吩 并[2,3-(1]¾咬基、ρ塞嗤基、$二唾基、四嗤基、喷σ定基、口比 呼基、说啶基、苯基、苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被1 至2個基團取代，取代基獨立選自齒基、氰基、甲基、甲氧 基-幾基、羧基、異丙基、第三_丁基、環丙基、嗎福啉基' 甲基_/、氫ρ比呼基-甲基、嗎福琳基—甲基、乙氧基甲氧基-甲 基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲氧基_甲氧基_甲基、 乙氧基、二氟曱基、戊基、笨基、曱氧基、二甲胺基、二 甲月女基-曱基、二甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基_幾基-甲 基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并乙基、第三_丁 氧羰基胺基·丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、胺基丙氧基-甲 基、一甲胺基-甲基、二乙胺基—甲基、異丙基-六氫吡畊基_ 乙基、甲氧基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基·甲基、丙基及乙 基。 於進一步具體實施例中，係為選自以下之化合物：3_第 二-丁基-5-(4-((2-(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氫異喹啉各基氧基）甲基） 苯基）-1，2,4』亏二峻；3-(2-(甲磺酿基h，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）_5_ (4十密咬_2-基）爷基Η，2,4#二唑；5-(4-漠基苯乙基）-3-(2-(甲磺 醯基）_1，2,3,4·四氫異喳啉i基）_1，2,4』号二唑；5-(4-(5-甲基吡啶 -2-基）爷基）-3-(2-(甲磺醯基）巧幻冷四氫異喳啉各基）]，2,4·ρ号二 128637 200836736 唑；5-(4_(5·甲基吡啶基）苯乙基）w甲磺醯基）w-凹氫 異峻琳_6_基W，2,4·,号二唑；5_(4—(5_溴基嘧啶冬基）苯乙基）各 (2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）4,2,4J号二吐；2·(甲石黃酸 基）-6-(3-(4-( ’唆-2-基）苯基）丙氧基四氫異喹啉； 4-(5-(4-(3_(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基）丙基）苯 基）¾淀-2·基）嗎福琳基；2-(甲續酿基）_6-(3-(4-(5-(三氟甲基风 0疋-2-基）笨基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異p奎p林；2-(甲石黃酸基）_6-(3-(4-d井-2_基）苯基）丙氧基）_ι，2,3,4_四氫異喹琳；6-(3-(4-(5-乙基嘧 啶-2-基）苯基）丙氧基）_5,7-二氟-2-(甲磺醯基）_i，2,3,4-四氫異哇 琳；5-第三-丁基-3-(4-((2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉各基氧 基）甲基）本基）-1，2,4』号二σ坐；卜(4-(5-乙基嘴。定1基）苯乙氧 基）-2-(甲石頁g监基）-1，2,3,4-四氫異峻ρ林；Ν-芊基-Ν-(4-((2-(甲石黃g| 基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-6_基氧基）甲基）爷基）乙胺；6_(3_(4_(5_乙 基哺咬-2-基）苯基）丙氧基）-2_(甲磺醯基）山2,3，‘四氫異喹啉； 6-(4-蛾基苯乙氧基甲磺醯基η，2,3,4_四氫異喳啉；孓第三_ 丁基-3-(4-(2-(2-(甲磺醯基H，2,3,4-lzg氫異喹啉各基氧基）乙基） 苯基）-1，2,4-吟二嗤；乙基（4_(3普(甲磺醯基）]，2,3,冬四氫異喹啉 -6-基氧基）丙氧基）竿基）胺基甲酸異丙酯；乙基（3_(3_(2_(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉冬基氧基）丙氧基扦基）胺基甲酸異 丙酯；乙基（4_(2-(2_(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基） 乙氧基序基）胺基甲酸異丙酯；乙基（3-(2_(2气甲磺醯基）mi 四氯異4 K-基氧基）乙氧基）苄基）胺基甲酸異丙酯； 4-(2-(2-(甲磺驢基h，2,3,4,氫異喳啉各基氧基）乙氧基泞基 胺基甲酸異丙酯；6_(3_(4_(卜環丙基嗒畊各基）苯基）丙氧 128637 -32- 200836736 基）-2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉；3-(4_溴基芊基）_5-(2-(甲磺 酉彼基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳冬基）-1，2,4·4二唾；5-(2-(甲績酿 基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋·6-基）_3-(4七比啡·2_基）苯乙基）]，2,4_崎二 。坐；3-(2普(5-乙基嘧啶I基）環己-1，5-二烯基）乙基）-5-(2-(甲石黃 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉冬基）_1，2,4_,号二唑；5-(2-(甲績醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基）各(2-(4七密啶-2-基）環己-i，5-二烯 基）乙基）-1，2,4-口号二。坐，2-(4-(3-(2-(甲確醯基）-l，2,3,4-四氫異p奎琳 -6-基氧基）丙基）苯基）p塞唑；卜(3普(5-((甲氧基甲氧基）甲基） 嘴唆-2-基）苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）四氫異喹啉； 6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基）曱基）嘧啶-2_基）苯基）丙氧 基）-2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；（2_(4_(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4·四氫異峻琳-6-基氧基）丙基）苯基）嘧啶_5_基）甲醇； 4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋_6_基氧基）丙基）苯甲腈； 6-(3-(4-(1Η-四峻-5-基）苯基）丙氧基）ι(甲磺醯基四氫異 4:琳，N，N-二甲基-1-(2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）]，2,3,4-四氫異喳啉-6- 基氧基）丙基）苯基）嘧啶-5-基）甲胺；6_(3_(4-(5_乙基嘧啶·2•基） 苯基）丙氧基）-7-氟基-2-(甲磺醯基）义^‘四氫異喳啉；及 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）冬甲基-2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧 基H，2,3,4-四氫異喹啉；6_(3_叫5_乙基嘧啶-2_基）苯基）丙氧 基）-2-(乙烯基磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(3-(5_乙基嘧啶 -2-基氧基）笨基）丙氧基）_2_(甲磺醯基）-；1，2,3,4_四氳異峻p林； 2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(嘧啶_2-基氧基）苯基）丙氧基”又从四氫 異喹啉；6-(1-(4-(5-乙基嘧啶基）苯基）四氫吡咯_3_基氧 128637 -33 · 200836736 基m曱石黃醯基H，2,3,4_四氫異4淋；6_(3仰-乙基哺咬_2_ 基）-3-氟苯基）丙氧基>5,7_二氣_2_(甲石黃醯基H，2,3,4_四氫異口奎 啦；6-(3-(4-(5-乙基t定_2_基>3_氟苯基）丙氧基)冰甲基_2_(甲確 醯基）-1，2,3,4-四氫異如林；6_(3_(4_(5_乙基嘴咬_2_基）_3_敦苯基） 丙氧基）-7-氟基-2-(甲磺醯基H，2,3,4,氫異喹啉；6_(3_(4_(5_乙 基吻啶-2-基）-3-氟苯基）丙氧基)_2_(曱磺醯基氫異喳 啉，6-(3-(4’-丁基聯苯_4_基）丙氧基)_2_(甲磺醯基H,2,3,4,氫異 喳啉；6-(3-(4-(苄氧基）苯基）丙氧基）_2_(甲磺醯基H，2,3,4，氫 異4啉；二甲基胺基甲酸4_(3_(2_(甲磺醯基）义^+四氫異喳 啉-6-基氧基）丙基）苯酯；6_(3_(4_(5_乙基嘧啶_2_基氧基）苯基） 丙氧基）-2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3_(4_(5_乙基嘧啶 -2-基）苯基）丙氧基）_3,4_二氫異p奎琳_2(1H)-緩酸苄酯；2-(甲石蔷 醯基）-6-(3-(4-(吡畊-2-基氧基）苯基）丙氧基氫異喳 啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）各甲基苯基）丙氧基）ι(曱磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(4-(5-((2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基） 甲基）嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）_1，2,3，‘四氫異峻 琳；6-(3-(4-(5-(甲氧基甲基）,啶-2-基）苯基）丙氧基片(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基） 苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；2_(甲磺醯基）冬(3-(4-(吡啶-3-基氧基）苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯 基）-6-(3-(4-〇比喊-4-基氧基）苯基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異p奎淋； 6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）苯基）丙氧基>2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2·基氧基）苯基）丙 氧基）-2-(甲石黃酿基）·1，2,3,4·四氫異p奎琳；n，N-二甲基-2-(4-(3-(2- 128637 -34- 200836736 (甲磺醯基H，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙基）苯氧基）.密啶-4_ 胺；曱烷磺酸3-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6·基氧基） 丙基）苯酯；3-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基） 丙基）酚；2-(甲磺醯基）-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基）苯基）丙氧 基）-1，2,3,4·四氫異喳啉；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基） 苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；6-(3-(4-(爷氧基）笨基）丙氧 基）-2-(曱石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異4 4 ;二甲基胺基甲酸 4-(3-(2_(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氫異喳啉-6-基氧基）丙基）苯酯； 2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(吡畊-2-基氧基）苯基）丙氧基氫 異喳啉；曱烷磺酸3-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基 氧基）丙基）笨S旨，4-(3-(2-(曱石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峻琳_6_基氧 基）丙基）紛；6-(3-(4-(5-乙基嘴唆-2-基氧基）苯基）丙氧基）_2_(甲 石頁醯基）-1，2,3,4-四氫異口奎淋；2-(甲石黃醯基）-6-(3-(4_(口密咬_5-基氧 基）苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異峻琳；2-(甲績酿基）冬(3-(4-〇比 口疋-2-基氧基）苯基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異p奎琳；2-(甲績酸 基）·6·(3-(4七比咬-3-基氧基）苯基）丙氧基）-l，2,3,4-四氫異p查p林； 2-(甲石頁醯基）-6-(3_(4-〇比咬-4-基氧基）苯基）丙氧基）_ι，2,3,4-四氫 異喳啉；6-(3-(4_(4-甲氧基嘧啶_2_基氧基）苯基）丙氧基>2_(甲磺 酸基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；6-(3-(4-(4-甲基哺。定-2-基氧基）苯基） 丙氧基）-2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異P奎琳；及ν，Ν-二甲基 -2-(4-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）苯氧 基）嘧啶-4-胺。 於另一項具體實施例中，係為式Ic化合物： 128637 -35- 200836736
Ic 其中： n與p係獨立選自0, 1，2及3 ; L係選自 Cho次雜芳基、-Χ2〇Χ3-、-〇χ2χ3-、-C(0)x2-、 -x2x3_ 、 -οχ2α 、 -ox2 c(〇)x3- 、 -ox2c(o)ox3_ 、 (R4(NR4R4)X2_、-CR4(NR4C(0)R4)X2-、-C(=N0R4)X2-、 -NR4C(0)X2-、-C(0)NR4X2·、-NR4X2_、_n(c(〇)R4)x2-及 -OC(0)NR4 X2 -;其中x2與x3係獨立選自鍵結、。卜6次烧基、 C2 ·6次烯基、C0 _ i 〇芳基、C：3 _ 8環烷基及Ci _! 0次雜芳基；R4 係選自氫與Ci-6烷基；其中L之任何亞甲基可具有氫，被選 自鹵基、羥基、Ci_4烷基、C卜4烷氧基、羥基取代之（14 烷基及-CR4R4 c(o)or4之基團置換； 心係選自（ν10烷基、！I基取代之_Ci 1〇烷基、c6 i〇芳基、 Cho 雜芳基、·Χ58(Ο)0·2Ιΐ5α、_x5C(〇)〇R5a、-X5c(〇)R5a 及 -X5C(0)NR5aR5b;其中&係選自鍵結與Ci3次烷基；R5a與R5b 係獨立選自氫、CW烷基、C3-u環烷基、鹵基取代之_CH 烷基、c6-10芳基-C0_4燒基及u芳基；其中該或〜 之烷基、環烷基、芳基或雜芳基可視情況被丨至3個基團取 代’取代基獨立選自氫、羥基、Ci 6院基、c2 6稀基、函基 取代之-Ch烷基、_基取代之_Ci 6烷氧基_NR5eR5d、 -c(o)or5 c及c6.】〇芳基_c〇 · 4烧基；其中Rs c與r5 d係獨立選自 氫與Ci-6烷基； 128637 -36 - 200836736 R2a與R2b係獨立選自鹵基、甲基、氰基及硝基；且 R3係選自芳基、〇ν10雜芳基及_C(0)0R6a ;其中係選自 氫、Α_6烷基及視情況被心^烷基取代之C3_12環烷基；其中 該R3之雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、氰基、-X5 aNRg aR8 b、-X5 aNRs ah、-X5 a C(0)0R8 b、 -X5aC(〇)〇R8a、-X5a〇R8a、-X5a〇X5b〇R8a、-X5aR9、G-6烧基、 烷氧基及鹵基取代之-Ch烷基；其中R8a與R8b係獨立選 自氫與C!_6烷基；义^與义^係獨立選自鍵結與次烷基； R9係選自〇3_12環烷基、C3_8雜環烷基、C1M〇雜芳基及C6_10 芳基-C〇-4烷基；其中該R9之芳基、雜芳基、環烷基或雜環 烷基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自画基、 cv4烷基及Ci_4烷氧基。 於進一步具體實施例中，L係選自3,5·1，2,4-次哼二唑基、 (1，2,4-哼二唑-5-基）甲氧基、（1，2,4-嘮二唑-5-基）曱基、（1,2,4-嘮 二唑-5-基）乙基、（1，2,4-噚二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-c(o)nhch2- 、-C(0)NH(CH2)2- 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(0)0CH3)-(CH2)3- ^ -C(0)(CH2)3- > -CH(OH)(CH2)3- ^ -CH(C1)(CH2)3- > -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、 -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 _、-〇(CH2 )4 -、_0(CH2 )3 -、-NH(CH2 )2 ·、 -nh(ch2)3- 、 -c(=noch3)(ch2)3- 、 -c(=noh)(ch2)3·、 -NHC(0)(CH2)3- 、 -NH(CH2)4- 、 -nch3(ch2)4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3H7(CH2)3.、 128637 -37- 200836736 -0(CH2)30_ 、-0(CH2)20- 、-CH=CH(CH2)2- ; -CH=CH- - OCH2 CH(CH2 0H)0- ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 HCH2 )2 - -NCH3 (CH2 )3 - ； -N(CH(CH3 )2 )(ch2 )3 - ； -nhc(o)(ch2)2- -ch2o(ch2)2-;-ch2o(ch2)3-;-ch2o(ch2)4-;-ch=chch2--ch(ch2 cooh)(ch2 )3 - ; -CH(OCH3 )(CH2 )3 - ; -CH(F)(CH2 )3 - (ch2)H -
於進一步具體實施例中，Ri係選自甲基-磺醯基、丁基-石黃驢基、苯基-磺酿基、異丙基-績酿基、乙基-磺酸基、乙 烯基-磺醯基、甲基-績醯基-乙基、異丙氧基-黯基、芊氧基-域基、乙乳基魏基、甲氧基-獄基、第二-丁氧基-裁基及三 氟甲基-磺醯基。 於進一步具體實施例中，R3係選自第三-丁氧基-羰基、二 甲胺基-幾基、曱基-磺醯基、異丙氧基省基（乙基）胺基-曱 基、異丙氧基-魏基-胺基-甲基、苄基（乙基）胺基-甲基、六氫 吡啶基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1，2,4-三唑基、環丙氧基-羰基、（1，2,4-嘮二唑-5-基）、 四tJ坐基、TT塞峻基、三峻基、σ密σ定基、p比啡基、p比σ定基、苯 基、苯并咪唑基及嗒畊基；其中該環丙氧基、喹唑啉基、 ρ塞吩并[2,3-dp密淀基、禮吐基、4二吐基、四唆基、。密咬基、 吡畊基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被1 至2個基團取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、甲基、甲氧 128637 38- 200836736 基-幾基、羧基、異丙基、第三-丁基、環丙基、嗎福啉基、 甲基-六氫说畊基-曱基、嗎福啉基-甲基、乙氧基曱氧基_曱 基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲氧基·甲氧基-甲基、 乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二曱胺基、二 甲胺基-甲基、二甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基_魏基一甲 基、甲氧基-乙基、羥基·乙基、四氫吡咯并乙基、第三-丁 氧羰基胺基-丙氧基-甲基、嗎福琳基-乙基、胺基丙氧基_甲 基一甲胺基-甲基、一乙胺基-甲基、異丙基-六氫p比p井基― 乙基、甲氧基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基_甲基、丙基及乙 基。 於進一步具體實施例中，係為選自以下之化合物：2_(5_ 溴基嘧啶-2-基）-6-((2-(甲磺醯基）_；ι，2,3,4-四氫異喳啉_6_基氧基） 甲基）-1，2,3,4-四氫異喳琳；2-(甲磺驢基）冬((2七比p井-2-基）-1，2,3,4- 四氫異喹啉-6-基）甲氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2_(卜((2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基）甲基>3,4_二氫異喳啉·2(m> 基）喹唑啉，2-(甲磺醯基）-6-((2-(嘧啶-2-基）-1，2,3,4-四氫異喳啉 -6-基）甲氧基）·ι，2,3,4·四氫異喹啉；6-((2-(甲磺醯基H，2,3,4•四氫 異喳啉各基氧基）甲基）-3,4-二氫異喳啉-2(1H)_羧酸第三-丁 酯；6-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉·6_基氧基）甲基）_3,4·二 氫異喹啉-2(1H)-羧酸異丙酯；2_(5_乙基嘧啶冬基）·6_((2_(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）甲基Η，2,3,4,氫異喹啉； 6-(3-(2-(甲磺醯基氫異喹啉各基Η，2,4•呤二唑·^基 3,4-二氫異喹啉-2(1Η)_羧酸異丙g旨；及5_(以甲磺醯基 四氫異喹啉-6·基）-3-((2-(5-(三氟甲基Μ咬么基H，2,3,4_w氫異 128637 -39- 200836736 喹啉·6-基）曱基）-l，2,4-嘮二唑。 於另一項具體實施例中，係為式Id化合物：
其中： η與p係獨立選自〇, 1，2及3 ; L係選自 Cb10次雜芳基、-χ2〇Χ3-、-〇χ2χ3-、_c(〇)X2-、 -X2X3- > -OX2〇- > -0X2C(0)X3- ^ -0X2C(0)0X3- > -CR4(NR4R4)X2. 、-cr4 (nr4 c(o)r4 )X2 -、-C(=N〇R4 )x2 -、-NR4 c(o)x2 -、 -C(0)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(〇)R4)x2_ 及-〇c ⑼ NR4x2_;其中 X2與X3係獨立選自鍵結、Ci_6次烷基、c2 6次烯基、 芳基、C3_8環烷基及C1M()次雜芳基；r4係選自氫與Ci 6烷 基，其中L之任何亞甲基可具有氫，被選自鹵基、羥基、 Q _4烷基、Ci ·4烷氧基、羥基取代之q 烷基及（心心c(〇)〇R4 之基團置換； &係選自Cho烷基、_基取代之烷基、芳基、 Cho 雜芳基、-X5S(O)0-2R5a、·χ^(〇)〇κ^、_X5C(〇)R5a 及 -X5C(〇)NR5aR5b;其中X5係選自鍵結與Ci 3次烷基；^與& 係獨立選自氫、烷基、環烷基、鹵基取代之七Η 烷基、C6-10芳基-C〇_4烧基及11〇雜芳基；其中該或‘ 之烧基、％烧基、芳基或雜芳基可視情況被i至3個基團取 代，取代基獨立選自氫、經基、k6燒基、c2_6婦基、_基 取代之七_6烷基、鹵基取代之烷氧基 128637 •40· 200836736 -C(〇)〇R5c及C6_10芳基烷基；其中Rsc與RSd係獨立選自 氫與Ci-6烷基； 與Kb係獨立選自函基、曱基、氰基及硝基；
Gi、02及G3係獨立選自N與CH ;其附帶條件是，&、$ 或G3之至少一個為n ; h係選自芳基、Ch〇雜芳基及-C(0)0R6a ;其中係選自 氫、-6烧基及視情況被q 烷基取代之C3 _丨2環烷基；其中 該R3之雜芳基係視情況被i至3個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、氰基、-X5aNR8aR8b、·Χ5αΝΓ^Γ19、-X5aNR8aC(0)〇R8b、 -X5aC(0)0R8a、-X5a〇R8a、-x5a〇X5b〇R8a、_χ5Λ、q_6烷基、 C卜6烧氧基及鹵基取代之-Ch烷基；其中汉以與^^係獨立選 自氫與C卜6烧基；X5 a與X5 b係獨立選自鍵結與c卜4次烷基； 化9係選自c3 _ ! 2環烧基、c3 _ 8雜環烷基、Ci _ i 〇雜芳基及C6 _ i Q ^'基-C〇 ·4烧基，其中該R9之芳基、雜芳基、環烧基或雜環 烷基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自鹵基、 CV4烷基及(^_4烷氧基。 於進一步具體實施例中，L係選自3,5-1，2,4-次崎二唑基、 (1，2,4·噚二唑-5·基）甲氧基、（1，2,4』号二唑-5-基）甲基、（1，2,4』号 二唑-5-基）乙基、（1，2,4-吟二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基_ 甲基、-C(0)NHCH2 - 、-C(0)NH(CH2 )2- 、-CH2 OCH2 -、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)- (CH2)3- > -C(0)(CH2)3- > -CH(OH)(CH2 )3 - ^ -CH(C1)(CH2 )3 - ^ -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2·、 128637 -41 - 200836736 -(CH2)3- ^ -(CH2)4- > -0(CH2)4- ^ -〇(CH2)3- > -NH(CH2)2- ^ -nh(ch2)3- 、 -c(=noch3)(ch2)3- 、 -c(=noh)(ch2)3-、 -nhc(o)(ch2)3- 、 -nh(ch2)4- 、 -nch3(ch2)4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3 H7 (CH2 )3 -、 -0(CH2)30- 、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2- ； -CH=CH-； -OCH2CH(CH2OH)0- ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 )-(CH2 )2 -； -NCH3 (CH2 )3 - ； -N(CH(CH3 )2 )(CH2 )3 - ; -NHC(0)(CH2 )2 -； -ch2o(ch2)2- ; -ch2o(ch2)3- ; -CH20(CH2)4- ; -CH=CHCH2-; -CH(CH2COOH)(CH2)3- ; -CH(OCH3)(CH2)3- ; -CH(F)(CH2)3-;
,(ch2)2+
-c(oh)(ch2oh)(ch2)3- ; -CH(CH2OH)(CH2)3- ; sv^S
於進一步具體實施例中，Ri係選自甲基_石黃醯基、丁基-石黃醯基、苯基-績S蠢基、異丙基-績S篮基、乙基-石黃醯基、乙 稀基-績基、甲基-石黃酿基-乙基、異丙氧基-戴基、爷氧基-羰基、乙氧基羰基、甲氧基-戴基、第三-丁氧基-幾基及三 氣甲基-石黃酿基。 於進一步具體實施例中，R3係選自第三-丁氧基-幾基、二 甲胺基-魏基、甲基-磺龜基、異丙氧基-羰基（乙基）胺基_甲 基、異丙氧基-魏基-胺基-甲基、芊基（乙基）胺基-甲基、六氮 吡啶基、喹唾啉基、異丙氧基省基、嘍吩并[2,3-d]嘧咬-4-基、4H_1，2,4-三嗤基、環丙氧基-幾基、（1，2,4』号二唆_5-基）、 四唑基、嘧唑基、三唑基、嘧啶基、吡喷基、批σ定基、苯 128637 -42- 200836736 基、苯并味唾基及嗒呼基；其中該環丙氧基、喹唑啉基、 噻吩并[2,3-d]嘧啶基、嘧唑基、呤二唑基、四唑基、嘧啶基、 吡畊基、吡啶基 '苯基、苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被i 至2個基團取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、甲基、甲氧 基-碳基、羧基、異丙基、第三_丁基、環丙基、嗎福啉基、 甲基-六氫吡畊基-甲基、嗎福啉基_甲基、乙氧基甲氧基-甲 基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲氧基-甲氧基_甲基、 乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、曱氧基、二甲胺基、二 甲胺基-甲基、二甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基省基-甲 基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并乙基、第三_丁 氧羰基胺基-丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、胺基丙氧基_甲 基、二甲胺基-甲基、二乙胺基_曱基、異丙基_六氫吡畊基_ 乙基、甲氧基_乙氧基乙氧基甲基、甲氧基_甲基、丙基及乙 基。 於進一步具體實施例中，係為選自以下之化合物： 6-(3-(2-(4-乙基六氫吡啶+基）嘧啶基）丙氧基）_2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2_(甲磺醯基）各(3-(6_苯基吡啶各基）丙 氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2•(甲磺醯基）各(3_(5_苯基吡啶士基） 丙氧基）-1，2,3,4_四氫異喳啉；4-(5·(3-(2_(甲磺醯基氳 異喹啉-6-基氧基）丙基）峨啶基）嗎福啉基；甲磺醯 基）-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基）丙氧基）]，2,3,4_四氫異喳啉；2•(甲磺 醯基）-6-(3-(5-苯基吡啶基）丙氧基H，2,3,4_四氫異喳啉；及 4-(5-(3-(2-(甲磺醯基>^2,3，木四氫異喹啉·6•基氧基）丙基）咐啶 -2-基）嗎福淋。 128637 -43 - 200836736 本發明之其他化合物係詳述於下文實例與表工中。 藥理學與利用性 本發明化合物係調節GPR119之活性，且因此 其中咖⑽之活性會助長疾病之病理學及/或徵候學= 病或病症。本發明係進一步提供本發明化合物用於製備藥 劑’供治療其中GPR119活性合助具、左、广+十 、 活性曰助長疾病之病理學及/或徵候 子之疾病或病症。 第η型糖尿病之所形成病理學疾病，為在其標的組㈣ 之減弱胰島素發出訊息作用，及胰臟之產生騰島素細胞未 能分泌適當含量之胰島素，以回應血糖過多訊息。治療後 者之現行療法包括·胞你敏感性鉀通道之抑制劑，以觸 發内源胰島素儲存體之釋出，或外源胰島素之投藥。㈣ 皆未達成血糖含量之正確正常化作用，且皆帶有引致低血 糖之風險。因& ’會在㈣糖依賴性作用上發揮功能之醫 藥，意即葡萄糖發出訊息之強化劑，於其發展上已有強= 興趣。依此方式發揮功能之生理學發出訊息系统，係經良 好地特徵鑒定，且包括腸肽GLIM、Gn>&PACAp。此等激素 係經由其同源G-蛋白質偶合之受體發生作用，以在胰尽細 胞中刺激eAMP之生產。在斷食或餐前狀態期間，增加之 CAMP不會出現而造成刺激胰島素釋出。但是，cAMP發出訊 心之系列生物化學標的，包括ATP-敏感性鉀通道、電壓 敏感性鉀通道及胞外機制，均被修改，其方式係致使對餐 後葡萄糖刺激之胰島素分泌回應係被顯著地加強。因此， 新穎以類似方式發揮功能之分細胞GpCR (包括GpRU9)之催 128637 -44 - 200836736 動劑，亦將刺激内源胰島 尿病中之血糖量正常狀態 素之釋出，且因此促進第II型糖 亦經確立的是，增加之cAMP， 例如由於GLP-1刺激之結果， 胞死亡，且因此改善胰島物 會促進尽細胞增生，抑制各細 質。對於分細胞物質之此種正 面作用，預期係有利於第Η刑輪p , ν 系U里糖尿病，其中係產生不足夠 之胰島素’與第I型糖尿病，盆由〇 丙，、中尽細胞係因不適當自身免 疫回應而被破壞。
一些/3-細胞GPCR，包括GPR119，亦存在於下丘腦中其 係於此，調節叙餓、屡足、降低食物攝取、控制或降低體 重及能量消耗。因此，在此等受體之催動劑或逆催動劑於 丘腦下部電路系統内之功能下，其會緩和飢餓、促進饜足， 因此調節體重。 亦、’二良好確立的疋’代謝疾病會施加負面影響於其他生 系充上因此，經4有多重疾病狀態之共發展（例如第I 里糖尿病、第II型糖尿病、不適當葡萄糖容許度、胰島素 抗藥性、高血糖、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、高膽 固醇血症、脂血症障礙、肥胖或心血管疾病於"徵候簇X” :)，或續發性疾病，其明顯地於糖尿病之後期發生（例如 月臟病、末梢神經病）。因此，預期糖尿病症狀之有效治療 將依次有利於此種相互關聯疾病狀態。 、在本發明之一項具體實施例中，係為一種在個體中治療 代謝疾病及/或代謝相關病症之方法’其包括對需要此種治 療之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合 物。代謝疾病與代謝相關病症係選自但不限於血脂肪過 128637 •45- 200836736 夕第1型糖尿病、第2型糖尿病、原發性第丨型糠尿病（類 =lb)、在成人中之潛伏自身免疫糖尿病（LADA)、早期展開 第聖糖尿病（EOD)、年輕時展開之非典型糖尿病（Y〇AD)、 年輕人之成熟期展開糖尿病（M〇DY)、營養不良相關之糖尿 病、姓娠糖尿病、冠狀心臟疾病、絕血性中風、血管造形 術後之再狹窄、末梢血管疾病、間歇性跋行、心肌梗塞（例 如壞死與細胞洞零）、脂血症障礙、正餐後脂血症、減弱葡 萄糖容許度之症狀(IGT)、減弱斷食血㈣萄糖之症狀、新 陳代謝酸中毒、，症、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血 堡、醫血性心衰竭、左心室肥大、末梢動脈疾病、糖尿病 患=之視網膜病、斑點變性、白内障、糖尿病患者之腎病、 向管球硬化、慢性腎奋成 ^ ^ 卜 & 1、糖尿病患者之神經病、代謝徵 候簇、徵候簇X、月絲箭外枝μ 月、、二别谜候族、冠狀心臟疾病、心狡痛、 血栓形成、動脈粥瘤硬化、 ^ 肌梗基、短暫絕血性發作、 中風、血管再狹窄、古 丹灭乍阿血糖、胰島素過多、血脂肪過多、 血二酸甘油酯過多、膽良参4二 k 素抗樂性、減弱之葡萄糖新陳代 謝作用、減弱葡萄糖容哞痄 、 斗度之症狀、減弱斷食血漿葡萄糖 之症狀、肥胖、勃起機能陸 ,. 成此F早礙、皮膚與結締組織病症、足 部潰瘍與潰瘍性結腸炎、内皮 皮妆此卩早礙及減弱之血管順應 性。 在本發明之一項具辨告# y丨丄 焉⑦列中，係為衍生自愈 PPY含量之GPRU9活性調節 /、 口療利i。例如，神經伴護、 學習與記憶、猝發及末梢神經病。 保 GUM與GLP-1受體催動劑 被口正男係有效治療神經變性 128637 -46 - 200836736 疾病”他神經病症。GLP-1與乙先素（exenciin)-4已被f正實會 刺激軸索向外生長，且提高在PC12細胞中，於生長因子取 出後之細胞存活率。在神經變性之齧齒動物模式中， 只乙先素（exendm)-4係修復基底前腦中之膽鹼能標記物活 ('生在老乳中’ GLP-1與乙先素（exen(jin)-4之中央灌注亦會降 低;殿^狀蛋白肽之含量，且在經培養之PC12細胞中降低 二又粕狀蛋白先質蛋白質量。在大白鼠中，GLP-1受體催動劑 已被。正K會提昇學習，且GLP·1受體被剔除之老鼠顯示學習 行為上之缺失。該被剔除之老鼠亦對紅藻胺酸酯所引致之 ^ ^ "員不經增加感受性，其可藉由投予GLP-1受體催動劑而 被預防GLP-1與乙先素（exendin)_4亦已顯示在治療说。多醇所 引致之末梢神經退化，一種末梢感覺神經病之實驗模式上， 係為有效。 亦已。正κ葡萄糖依賴性向胰島素多肽（GIp)對海馬原始粒 子細月之梯/1» ” 》 曰’及在增強感覺與運動協調及記憶認知上且 有作用。 《泰明夕 -r： △ —項具體實施例中，係為GPR119活性調節劑 療和凰。例如，GLP_2與短腸徵候簇（SBS)。在動物中及 得自臨床試緣> ^ _ σ、 之數項研究已証實GLP-2為萎縮激素，其係在 k j中扣肩一項重要角色。其在調節細胞增生、細胞凋 :、s養物吸收中之角色已被充分記載。短腸徵候簇之特 徵為由於一部^八 θ ^ 、 77知之疾病或手術移除（例如克隆氏病）所
法，、之:養物、水及維生素之吸收不良。改善腸適應之療 療匕疾病上係被認為是有益的。事實上，在SBS 128637 -47- 200836736 病患中之階段II研究已証實貼都葛太得㈣㈣—e)，一種 GLP，似物’會適度地增加流體與營養物吸收。
在本發明之-項具體實施例中，係為衍生自增加GIp與 PPY含里之GPR119活性調節劑之治療利益。例如，GLIM、 GIP及月貝疏鬆症。GLpq已被註實會在老鼠&細胞系 中i曰加p牛血鈣素與降血鈣素相關之基因肽(cGRp)分泌與表 現。降血妈素會抑制藉由破骨細胞之骨質耗損，及促進骨 絡月之礦化作用。f質疏鬆症為—種其特徵為經降低骨礦 物貝在度之疾病，且因此在降血鈣素中之GLp]所引致之增 加可能於治療上是有利的。 ▲已：告GHM系涉及骨胚細胞中新穎骨質形成標記物之向 上凋即，包括膠原類型j mRNA，及增加骨礦物質密度。就 像GLP-1-樣，GIP亦已被註實會抑制骨質耗損。 在本發明之一項具體實施例中，係為衍生自增加GIP與 ppy含量之gpR119活性調節劑之治療利益。例如，ρργ與胃 排空作用。位在騰島之胰多肽(ΡΡ)細胞上之GpRii9係已牵連 PPY之分泌。已報告PPY對不同生理過程，包括胃排空作用 與胃腸能動性之調節，具有深遠作用。此等作用會減緩消 化過程與營養物吸收’於是預防正餐後血糖之升高。卿 可經由改變丘腦下部進食調節肽之表現，Μ抑食物攝取。 2度表現之老鼠顯示薄表現型’具有經降低之食物攝取 與月排空作用速率。 根據前文’本發明係進—步提供—種在有f要之病患中 預防或改善任何上述疾病或病症之徵候學之方法，此方法 128637 -48- 200836736 匕括對该病患投予Λ :麻 入 。療上有欢π(參間下文〃授藥輿醫藥紐 :)之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。關於任何上述 =要劑量係依投藥模式、欲被治療之特定症狀 汉所要之作用而改變。 投樂與醫藥組合物 般而a ’本發明化合物係經由此項技藝中已知之任 吊用與可接受之模式， 7 、 /σ療上有效量投藥，無論是單獨 或/、一或多種治療劑合併。 之F舌从 療上有效置可廣泛地依疾病 之嚴重性、病患之年齡鱼. 千岭/、相對健康情況、所使用化合 :二其他因素而改變…般而t，顯示令人滿意 係在母日劑量為每體重約_至2.5毫克/公斤下，: 式料。在較大錢動物例如人類中，所需要之日服劑先量方 :=至_毫克之範圍内，合宜地例如以分離劑 P 〜，或以減緩形式投供口服投荜之々 虽单位劑型係包含約1至50毫克活性成份。 適 本發明化合物可以醫藥組合物，藉任何習 特別是以經腸方式，例如以經口 杈予， 形式，或以非經腸方式，例如I/ 以片劑或膠囊 、^ 、 例如以可注射溶液或懸浮液步々 鼻或检劑形式。包含呈自由態形式或呈藥學上以 式之本發明化合物，伴隨著至少—種藥學 ^鹽形 稀釋劑之醫藥組合物，可以習用方式 又载劑或 塗覆方法製造。例h服組合物可為二二膠化或 包含活性成份，伴隨著1 ^ 乡膠囊， …)稀釋劑’例如乳糖、右旋 128637 -49- 200836736 ♦甘路酉予、；^楸酵、纖維素及/或甘胺酸·，的潤滑劑，例 如矽石、滑石粉，硬脂酸，其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對 於=j亦包含C)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、 © :蓍_、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙稀基 四氫比各酉同，若需要則包含d)崩解劑，例如殿粉、違脂， 海条酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、 矯味劑及增甜劑。可注射組合物可為等滲水溶液或料 液，且才王劑可製自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可經 及/或3有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解 促進劑，調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有 其他=療上有價值之物質。供經皮應用之適當配方係包含 有里之本發明化合物與載劑。載劑可包含可吸收之藥理 學上可接受溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮 置係呈端帶形式，其包含背概構件，含有化合物之儲写， 視情況伴隨著载劑，視情況具有速率控制障壁，以在受# 且預定速率下傳輸化合物至宿主之皮膚，歷經長期時間; 及口疋此衣置至皮膚之設置。基質經皮配方亦可使用。供 局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當配方，較佳為此項技藝 知之水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。其可含有增溶劑、 安定d沴透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。 本發明化合物可'丨# 治療劑（醫藥組合）/療有效讀予，且併用—或多種 例如’增效作用可伴隨著其他抗肥胖劑、減食慾劑、食 慾抑制劑及相關作用劑而發生。食物療法及/或運動亦可具 128637 -50- 200836736 有增效作用。抗肥胖劑包括但不限於載脂蛋白_B分泌物/ 微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（脫輔基Β/Μτρ)抑制劑、 MCR-4催動劑、縮膽囊肽_A(CCK_A)催動劑、血清素與正腎 上腺素再攝取抑制劑（例如希布拉胺（sibutramine))、擬交感 劑、戽腎上腺素能受體催動劑、多巴胺催動劑（例如溴麥角 環肽）、促黑細胞激素受體類似物、類大蔴甞丨受體拮抗劑 [例如102006/0475^中所述之化合物]、黑色素聚集激素拮 抗劑、列普東（leptonXOB蛋白質）、勒帕茄鹼類似物、勒帕茄 鹼受體催動劑、高良薑黃素拮抗劑、脂肪酶抑制劑（譬如四 氫制脂素，意即奥麗斯特（0rlistat))、減食慾劑（譬如朋貝辛 (bombesin)催動劑）、神經肽_γ拮抗劑、擬甲狀腺劑、脫氫表 雄留酮或其類似物、類皮質糖受體催動劑或拮抗劑、奥瑞 辛（orexin)受體拮抗劑、尿可體素結合蛋白質拮抗劑、2胰 高血糖素肽-1受體催動劑、睫狀神經營養因子（譬如 Axokine^)、人類刺鼠相關蛋白質（AGRp)、葛瑞林_此）受 體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆催動劑、神經激素11受 體催動劑、去曱腎上腺素能減食慾劑（例如吩特曰= (phentermine)、氯苯咪吲哚（mazind〇i)等）及食慾抑制劑（例如丁 胺苯丙酮）。 在本發明化合物係搭配其他療法投藥之情況下，共同投 予化合物之劑量當然係依所採用共藥物之類型、所採用之 特定藥物、被治療之症狀等等而改變。 合併製劑或醫藥組合物可包含如上文定義之本發明化合 物或其藥學上可接受之鹽’及至少—種活性成份，選自： 128637 •51 · 200836736 a) 抗糖尿病劑，譬如胰島素、胰島素衍生物及擬似物； 胰島素促分泌素，譬如磺醯基脲類，例如葛利皮再得 (Glipizide)、葛來布賴得（glyburide)及阿馬利爾（Amaryl);向胰島 素石黃醯脲受體配位體，譬如美革里汀奈（meglitinide)，例如拿 貼葛奈（nateglinide)與瑞巴葛奈（repaglinide);胰島素敏化劑，譬 如蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (PTP-1B)抑制劑，譬如PTP-112 ; GSK3 (糖原合成酶激酶-3)抑制劑，譬如SB-517955、 SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441 及 NN-57-05445; RXR 配位 體，譬如GW-0791與AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共輸送子 抑制劑，譬如T-1095 ;肝糖磷酸化酶A抑制劑，譬如BAY R3401 ;雙縮胍類，譬如二曱雙脈（metformin) ; α-葡萄糖嘗酶 抑制劑，譬如阿卡糖（acarbose) ; GLP-1 (似胰高血糖素肽-1)， GLP-1類似物，譬如乙先素（Exendin)-4與GLP-1擬似物；DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑，譬如DPP728、LAF237 (威達葛菌素 (vildagliptin) - WO 00/34241 之實例 1)、MK-0431、沙克沙葛菌素 (saxagliptin)、GSK23A ; AGE破碎劑；P塞唾淀酮衍生物（葛塔宗 (glitazone))，譬如皮歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗 (rosiglitazone)，或在專利申請案WO 03/043985中所述之 (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4三氣甲基-苯基号。坐-4-基曱氧基]·苯石黃 酸基}-2,3-二氫-1Η-ρ5丨嗓-2-叛酸，譬如實例4之化合物19，一 種非葛塔宗類型PPARt催動劑，例如GI-262570 ;二醯基甘油 乙醯轉移酶（DGAT)抑制劑，譬如在WO 2005044250，WO 2005013907, WO 2004094618 及 WO 2004047755 中所揭示者；
b) 血脂肪過少劑，譬如3-羥基-3·甲基-戊二醯基輔酶A 128637 -52- 200836736 (HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐制菌素（lovastatin)及相關 化合物，譬如在美國專利4,231，938中所揭示者，皮塔伐制菌 素（pitavastatin)，辛伐制菌素（simvastatin)及相關化合物，譬如 在美國專利4,448,784與4,450，171中所揭示者，普拉伐制菌素 (pravastatin)及相關化合物，譬如在美國專利4,346,227中所揭 示者，些利伐制菌素（cerivastatin)，美伐制菌素（mevastatin)及 相關化合物，譬如在美國專利3,983，140中所揭示者，威洛制 菌素（velostatin)，弗伐制菌素（fluvastatin)，達伐制菌素 (dalvastatin)，阿托瓦制菌素（atorvastatin)，洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)，及在美國專利5,753,675中所揭示之相關制菌素 化合物，利伐制菌素（rivastatin)，美法隆内酯（mevalonolactone) 衍生物之吡唑類似物，如在美國專利4,613,610中所揭示者， 美法隆内S旨（mevalonolactone)衍生物之莽類似物，如在PCT申 請案WO 86/03488中所揭示者，6-[2-(取代之-吡咯小基）-烷基） 喊喃-2-酮及其衍生物，如在美國專利4,647,576中所揭示者， Searle之SC-45355 (3-取代之戊二酸衍生物）二氯醋酸鹽，美法 隆内自旨（mevalonolactone)之17米吐類似物，如在PCT申請案WO 86/07054中所揭示者，3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，如在 法國專利2,596,393中所揭示者，2,3-二取代吡咯、呋喃及嘧 吩衍生物，如在歐洲專利申請案號0221025中所揭示者，美 法隆内醋（mevalonolactone)之莕基類似物，如在美國專利 4,686,237中所揭示者，八氫莕類，譬如於美國專利4,499,289 中所揭示者，美文諾林（mevinolin)(洛伐制菌素（lovastatin))之 酮基類似物，如在歐洲專利申請案號〇，142，146 A2中所揭示 128637 -53- 200836736 者，及在美國專利5,506,219與5,691，322中所揭示之喳啉與吡 啶衍生物。此外，適合用於此處之可用於抑制HMG CoA還 原酶之次膦酸化合物係揭示於GB2205837中；角鯊烯合成酶 抑制劑；FXR (類法呢素X受體）與LXR (肝臟X受體）配位 體；消膽胺（cholestyramine);纖維酸酯；菸鹼酸與阿斯匹靈； c)抗肥胖劑或食慾調節劑，譬如褪黑激素受體（MC4R)催 動劑、黑色素聚集激素受體（MCHR)拮抗劑、生長激素促分 泌素受體（GHSR)拮抗劑、高良薑黃素受體調節劑、奥瑞辛 (orexin)拮抗劑、CCK催動劑、GLP-1催動劑及其他預-前胰高 血糖素衍生之肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2與NPY4調節 劑、促腎上腺皮質激素釋放因子催動劑、組織胺受體-3 (H3) 調節劑、aP2抑制劑、PPARy調節劑、PPAR5調節劑、乙醯 基-CoA羧化酶（ACC)抑制劑、11- /3-HSD-1抑制劑、阿地諾果 膠（adinopectin)受體調節劑；/33腎上腺素能催動劑，譬如 AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)或 CP331648 (Pfizer)或 其他已知卢3催動劑，如在美國專利5,541，204，5,770,615, 5,491，134, 5,776,983及5,488,064中所揭示者，甲狀腺受體冷調節 劑，譬如曱狀腺受體配位體，如在WO 97/21993 (U. Cal SF)、 WO 99/00353 (KaroBio)及 GB98/284425 (KaroBio)中所揭示者， SCD-1抑制劑，如在WO 2005011655中所揭示者，脂肪酶抑制 劑，譬如奥麗斯特（orlistat)或ATL-962 (Alizyme)，血清素受體 催動劑（例如BVT-933 (Biovitmm))，單胺再吸收抑制劑或釋出 劑，譬如芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、 氟伯斯胺（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、 128637 -54- 200836736 色他林（sertraline)、氯苯丁胺、氯苯丁胺酯（cloforex)、鄰氯苯 丁胺（clortermine)、皮西洛瑞斯（picilorex)、希布拉胺 (sibutramine)、右旋安非他命、吩特明（phentermine)、苯丙醇胺 或氯苯咪啕嗓（mazindol)，減食慾劑，譬如托皮拉美（topiramat) (Johnson & Johnson)、CNTF (睫狀神經營養因子）/Axokine® (Regeneron)、BDNF (腦部衍生之神經營養因子），勒帕茄鹼與 勒帕茄驗受體調節劑，吩特明（phentermine)、勒帕茄驗、溴 麥角環肽、右旋安非他命、安非他命、芬弗拉胺（fenfluramine) 、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、希布拉胺（sibutramine)、奥麗斯 特（orlistat)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氯苯味Θ丨嗓 (mazindol)、吩特明（phentermine)、吩二美拉卩井（phendimetrazine)、 二乙胺苯酮、氟西汀（fluoxetine)、丁胺苯丙酮、托皮拉美 (topiramat)、二乙胺苯酮、甲基苯異丙基苄胺、苯丙醇胺或 約可峨片（ecopipam)、麻黃驗、假麻黃驗； d)抗高血壓劑，譬如循環利尿劑，譬如利尿酸、利尿石黃 胺及托西麥得（torsemide);利尿劑，譬如喧啡衍生物、氣口塞 畊（chlorithiazide)、氫氣遠畊、胺氯说咪；血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑，譬如貝那皆普利（benazepril)、卡普脫普利 (captopril)、安那拉普利（enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、利 辛諾普利（lisinopril)、莫約克西普利（moexipril)、陪利諾多利 (perinodopril)、奎那普利（quinapril)、瑞米普利（ramipril)及特蘭 多普利（trandolapril) ; Na-K-ATPase膜泵抑制劑，譬如地高辛 (digoxin);中性内肽酶（NEP)抑制劑，例如硫福恩（thiorphan)、 特提硫吩（terteo-thiorphan)、SQ29072; ECE 抑制劑，例如 SLV306 ; 128637 -55· 200836736 ACE/NEP抑制劑，譬如歐馬巴列特（omapatrilat)、山巴三列特 (sampatrilat)及法多三爾（fasidotril);血管收縮素II拮抗劑，譬如 坎地沙坦（candesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、愛貝沙土曰 (irbesartan)、若沙坦（losartan)、貼米沙坦（telmisartan)及法沙坦 (valsartan)，特別是法沙坦（valsartan);腎浩素抑制劑，譬如阿 利吉倫（aliskiren)、特拉吉倫（terlakiren)、二貼吉倫（ditekiren)、 RO 66-1132、RO-66-1168，/3-腎上腺素能受體阻斷劑，譬如酉普 丁酸心安（acebutolol)、胺醢心安（atenolol)、貝他克梭羅 (betaxolol)、必梭普羅（bisoprolol)、美多心安（metoprolol)、蕃瘦 心安（nadolol)、丙ϋ若羅（propranolol)、梭達羅（sotalol)及替莫羅 (timolol);影響收縮力劑，譬如地高辛（digoxin)、多巴紛丁胺 (dobutamine)及米爾利農（milrinone);妈通道阻斷劑，譬如胺若 地平（amlodipine)、貝普利迪（bepridil)、迪耳替阿簡（diltiazem)、 非若地平（felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平 (nimodipine)、硝苯 ρ比咬（nifedipine)、尼索地平（nisoldipine)及異 博停（verapamil);醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑； 及雙重ET/AII拮抗劑，譬如在WO 00/01389中所揭示者。 e) HDL增加之化合物； f) 膽固醇吸收調節劑，譬如Zetia®與KT6-971 ; g) 脫輔基A1類似物與擬似物； h) 凝血酶抑制劑，譬如克西美拉加傳（Ximelagatran); i) 酸固酮抑制劑，譬如安那史唾（anastrazole)、發卓峻 (fadrazole)、艾普勒酮（eplerenone); j) 血小板聚集抑制劑，譬如阿斯匹靈、克羅匹多葛瑞 128637 -56- 200836736 (clopidogrel)酸性硫酸鹽； k) 雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄 激素受體調節劑； l) 化學治療劑，譬如芳香酶抑制劑，例如非馬拉（femam)， 抗雌激素劑、拓樸異構酶I抑制劑 '拓樸異構酶II抑制劑、 微管活性劑、烧基化劑、抗贅瘤抗代謝物、翻化合物，降 低蛋白質激酶活性之化合物，譬如PDGF受體酿胺酸激酶抑 制劑，較佳為在歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 564 409中所述之愛 馬汀尼伯（Imatinib) ({Ν·{5-[4-(4•甲基-六氫吡畊基-甲基）_苯甲醯 基醢胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-4b σ定基）-2-哺咬-胺})，譬如實例 21，或在專利申請案WO 04/005281中所述之4-甲基-Ν·[3-(4-甲 基米吐-1-基）-5-二氟甲基-苯基]-3-(4-π比咬-3-基·。密π定-2-基胺 基）-苯甲酸胺，譬如實例92 ;及 m)與5-HTs受體交互作用之藥劑及/或與孓HR受體交互作 用之藥劑，譬如在美國專利5510353中所述之提加西若得 (tegaserod)，譬如貫例π，提加西若得（tegaser〇d)氫順丁烯二酸 鹽、西沙普來得（cisapride)、西蘭西從（dlansetr〇n);
補瀠法； 0)用於治療勃起機能障礙之藥劑，你 如阿樸嗎啡，ADD/ADHD劑（例如Ritalin⑧ 例如多巴胺能劑，譬 劑
Strattera®、Concerta® 譬如類阿片拮抗劑（例如 及 Adderall⑧）； P)用於治療酒精中毒之藥劑， 128637 •57- 200836736 瑞克松（naltrexone)(亦以商標名ReVia®稱呼）與那美吩 (nalmefene))、二硫弗蘭（disulfiram)(亦以商標名 Antabuse® 稱呼） 及阿肯前列素（acamprosate)(亦以商標名Campral®稱呼））。此 外，用於降低酒精戒除病徵之藥劑亦可共同投藥，譬如苯 并二氮七圜類、分阻斷劑、可樂寧（clonidine)、胺甲醯氮萆、 普瑞加巴林（pregabalin)及加巴潘亭（gabapentin) (Neurontin®); q)可使用之其他藥劑包括消炎劑（例如COX-2抑制劑）；抗 抑鬱劑（例如說西汀（fluoxetine)鹽酸鹽（Prozac⑧)）；認知改善劑 (例如多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽（Aircept®)及其他乙醯膽驗酯 酶抑制劑）；神經保護劑（例如美漫汀（memantine));抗精神病 藥物（例如吉普拉西酿I (ziprasidone) (Geodon®)、瑞培里酮 (risperidone) (Risperdal⑧）及歐蘭雜平（olanzapine) (Zyprexa⑧））； 或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽；及選用之藥學 上可接受之載劑。 本發明亦提供醫藥組合，例如一種套件，其包含a)第一 種藥劑，其係為如本文中所揭示之本發明化合物，呈自由 態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，與b)至少一種共作用 劑。此套件可包含關於其投藥之說明書。 n共同投藥’’或’’合併投藥”或其類似術語，當於本文中使 用時，係意欲涵蓋經選擇治療劑對單一病患之投藥，且意 欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同 時投藥。 於本文中使用之”醫藥組合”一詞，係意謂由超過一種活 性成份之混合或合併所形成之產物，且包括活性成份之固 128637 -58 - 200836736 定與非固定組合。”固定組人丨，一 、 、° 阔係思謂活性成份，例如 式1化合物與共作用劑’呈單-實體或劑量形式，同時被投 予病患。”非固定組合”-詞係意謂活性成份，例如式工化合 物與共作用劑，係以個別實體被投予病患，無論是同時、 共同或相μ ’未有特定時間限制，其中此種投藥係提供】 種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用於 雞尾酒療法’例如3種或更多種活性成份之投藥。 製造本發明化合物之方法 本發明亦包括製備本發明化合物之方法。於所述之反應 中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺 土瓜基或敌基，在此專為最後產物中所需要之情況下， 以避免其不期望之參與反應。習用保護基可根據標準實務 使用，例如參閱T.w.Greene與P_GM Wuts，在"有機化學上之 保護基 ' John Wiley & Sons，1991 中。 ί 於下文圖式中’數種製備本發明化合物之方法係為說明 性。熟諳此藝者將明瞭的是，此等方法係為代表性，而絕 非包含所有製備本發明化合物之方法。在圖式中之基團& R2 a，& b，L及B係被描述於發明内容中。
反應圖式I
式I化合物可經由使式2化合物與式3化合物，於適當溶 劑（例如一氣甲烧專）與適當驗（例如P比σ定、二乙胺等）存在 128637 -59- 200836736 下反應而製成。反應係在約0°C至約50°C之溫度下進行，且 可花費達24小時至完成。
反應圖式II
Y—L〆
B (5)
式I化合物可經由使式4化合物與式5化合物，其中γ為脫 離基（例如OMs、Br等），且X為Ο或N等，於適當溶劑（例如 二曱基甲醯胺等）與適當鹼（例如吡啶、三乙胺、K：2C〇3等） 存在下反應而製成。反應係在約0°C至約120°C之溫度下進 行，且可花費達24小時至完成。
反應圊式III
NH B-C1 (7)
式I化合物可經由使式5化合物與式7化合物，於適當溶 劑（例如二甲基甲醯胺等）與適當鹼（例如吡啶、三乙胺、 k：2C〇3等）存在下反應而製成。反應係在約至約i6(rc之 溫度下進行，且可花費達24小時至完成。
反應圖式IV
式Ϊ化合物可經由使式8化合物與式9化合物（其中q為齒 素、OMs、〇Tf等；z為Η、烷基等），於適當溶劑（例如二 128637 -60- 200836736 氧陸圜、水等）、適當鹼（例如Na2C03等）及觸媒（(pd(pph3 )4 等）存在下反應而製成。反應係在約〇°C至約i60〇C之溫度下 進行，且可花費達24小時至完成。 本發明化合物合成之詳細說明係示於下文實例中。 關於製造本發明化合物之其他方法
本發明化合物可經由使化合物之自由態驗形式與藥學上 可接叉之無機或有機酸反應，而被製成藥學上可接受之酸 加成鹽。或者，本發明化合物之藥學上可接受鹼加成鹽， 可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或 有機鹼反應而製成。或者，本發明化合物之鹽形式可使用 起始物質或中間物之鹽製成。 本發明化合物之自由態酸或自由態鹼形式可個別製自其 相應之驗加成鹽歧加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式 之本發明化合物可經由以適當鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧 化納等）處理’而被轉化成其相應之自由態驗。呈驗加成鹽 形式之本發明化合物可經由以適當酸(例如鹽酸等)處理， 而被轉化成其相應之自由態酸。 呈未氧化形式之本發明化合物可經由在0至8叱下，於適 當惰性有機溶劑（例士 d (例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液或其類 似物）中，以還原判 ^ θ (彳如^、二氧化硫、三苯膦、硼氫化 鐘、删氫化納或苴類彳 卜 /、類似物）處理，而製自本發明化合物 氧化物。 本發明化合物 知之方法（例如 之則體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者已 關於進一步細節，可參閱Saulnier等人， 128637 200836736 (1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第 4 卷，第 1985 頁）製成。例如，適當前體藥物可經由使未經衍化之本發明 化合物與適當胺甲醯基化劑（例如碳氯酸醯氧基烷酯、 碳酸對-破基苯酯或其類似物）反應而製成。 本發明化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知 之方法製成。可應用於產生保護基及其移除之技術之詳細 說明，可參閱T· W· Greene，"有機化學上之保護基"，第3版，
John Wiley & Sons 公司，1999。 本發明化合物可合宜地在本發明之方法期間製成或形成 溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可合宜地 自含水/有機溶劑混合物，使用有機溶劑，譬如二氧陸園稀、 四氲呋喃或甲醇，藉由再結晶製成。 本發明化合物可被製成其個別立體異構物，其方式是使 化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成— 對非對映異構化合物’分離此非對映異構物及回收光學上 1對掌異構物。雖'然對掌異構物之解析可使用本發明化合 =價非曰對映異構衍生物進行，但可解離之複合物為較 土（例如結晶性非對映显構鴎 理性質(例如炫"： 對映異構物具有不同物 地葬山 溶解度、反應性等），且可容易 曰利用此等相異性而被分離。# + 術進容解度上之差異為基礎之分離/解析技 析劑，師/ 时光學上純對掌異構物，伴隨著解 合;:之=:造成消旋作用之實用方法。可應用於化 ^勿自其外消旋混合物解析之技術，其更詳 128637 -62- 200836736 細描述可參閱Jean Jacques, Andre c〇Uet，Samud H觀叫”對掌異 構物、外消旋物及解析”，John Wiiey & s〇ns公司i98i。 一 概略言之，式！化合物可藉由一種方法製成，，其係涉及： (a)反應圖式I之方法；與 ⑻視情況使本發明化合物轉化成藥學上可接受之鹽. ⑷視情況使本發明化合物之鹽形式轉化成非鹽形=
⑷視情況使本發明化合物之未氧化形式轉化成藥學上 可接受之N_氧化物； ⑷視情況使本發明化合物之N_氧化物形式轉化成复 化形式； 、 ⑴視情況自異構物之混合物解析本發明化合物之個別里 構物； (g)視情況使未經衍化之本發明化合物轉化成藥學上可 接受之前體藥物衍生物；及 ⑻視情況使本發明化合物之前體藥物肖生物轉化成其 未經衍化之形式。 在起始物質之製造並未特別地被描述之範圍内，該化合 物係為已知或可以類似此項技藝中已知之方法，或如後文 實例中所揭示者製成。 …、叫此1者將明瞭的是，上述轉變係僅為製備本發明化 合物之方法之代表例，而其他習知方法可同樣地被使用。 【實施方式】 實例 本發明係藉由說明本發明化合物製備之下述實例進一步 128637 -63 · 200836736 舉例，但並非受其限制。 實例1 4·(2·(2_(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉冬基氧基）乙基）六氫吡 啶羧酸異丙酯
步驟Α甲烧石黃酸2-(曱磺醯基四氫異喳啉_6_基酯 (2)·於丨，2,3,4·四氫異喳啉-6-醇HBr鹽（1克，4.3毫莫耳）與三 乙胺（1·8毫升，12.9毫莫耳）在二氣甲烷（3〇毫升）中之混合物 内，在〇 c下慢慢添加氣化甲烷磺醯（〇·5毫升，6·4毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加二氯甲烷（2〇毫升）， 並以飽和NH4C1洗滌混合物。使有機物質脫水乾燥，並在減 壓下移除溶劑，而得所要之產物，將其直接使用於下一步 驟而無需純化。對[M+H]+cllH16N05wMS計算值：306 0; 實測值：306.0. 步驟B 2-(甲磺醯基>1，2,3,4-四氫異喳啉各醇（3)_於2在 甲醇（20毫升）中之懸浮液内 升）’並將反應混合物在8〇。〇 ，添加10% NaOH水溶液（20毫 下攪拌2小時。使混合物冷卻 128637 -64- 200836736 至室溫，倒入醋酸乙酯（30毫升）中，並分離有機物質，以 飽和NI^Cl、鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。在減壓下移除 溶劑，並使粗製物於矽膠上純化（EtOAc:己烧==1:1)，而得
所要之產物，為白色固體。1 H-NMR (400 MHz，CDC：13 C1H d，J = 8.4 Ηζ)，6·70 (1H，dd，J = 1.2 Hz，J = 8 Hz)，6.63 (1H，d J = 1 2
Hz)，4·38 (3H，s)，3·53 (3H，m)，2·91 (3H，m)，2.82 (3H，s)·對[M+H]+ Ci 〇 Hi 4N03 S 之 MS 計算值：228.1 ;實測值：228.1 步驟C 4-(2-(2-(曱績醯基）-l，2,3,4·四氫異p奎淋冬基氧基）乙 基）六氫外1：咬_1_魏酸異丙S旨· 於反應容器中裝填2-(曱石黃酉龜 基）-1，2,3,4-四氫異π奎琳-6-醇（3) (30毫克，0.13毫莫耳）、4-(2-(曱 磺酿基氧基）乙基）六氫吡啶—μ羧酸異丙酯（26e) (46·4毫克， 0.16耄莫耳）、碳酸铯（85毫克，0·26毫莫耳）及乙腈（3毫升）。 將混合物在80°C下攪拌2小時。使其經過矽藻土墊過滤。於 減壓下移除溶劑，並使殘留物藉逆相HPLC純化，而得標題 化合物，為白色固體。對[Μ+ΗΓΟ^ΗηΙ^ΟΘ之MS計算值： 425·2 ;實測值：425.2. 實例8、9、11、12、21係藉由類似方法，製自實例i。 實例2 4·(2·(2·(甲磺醯基）-1，2,3,4·四氫異喹啉-7-基氧基）-乙基）六氫吡 啶小羧酸第三·丁酯
〇 128637 200836736 步驟A 2-(甲續酿基m，2,3,4_四氮異如林*醇辦石黃酿 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_7_醇係按照關於實例卫中之化合物3 所詳述之方法’使用^4-四氫異.林_7_醇作為起始物質而 製成。對[M+HrCl〇Hl4N〇3kMS計算值：228 ι;實測值： 228.1 步驟B 4_(2_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉基氧基）乙 基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯.標題化合物係根據實例工， 自其相應之2-(曱石頁酸基）-i，2,3,4-四氫異p奎琳_7-醇⑺與4-(2-(甲 磺醯基氧基）乙基）六氫吡啶小羧酸第三-丁醋合成。對 [M+H]+ C2 2 H3 5 N2 05 S 之 MS 計算值：439.2 ;實測值：439 2 實例3 4-(2-(2-(曱績醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋-5-基氧基 > 乙基）六氫峨 啶-1-羧酸第三丁酯
4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-5-基氧基）乙基）六氫 吡啶_1_羧酸第三-丁酯.標題化合物係根據實例1，自其相 應之2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-5-醇與4-(2-(甲磺醯基氧 基）乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯合成。對[M+H]+ C22H35N205S 之 MS計算值：439.2;實測值：439.2. 實例4 4-(3-(1-(甲磺醯基）·1，2,3,4_四氫喹啉-6-基氧基）_丙基）六氫吡啶 -1·羧酸第三-丁酯 128637 -66- 200836736
v驟A ψ烧〜酸η甲石黃酸基）w,氫邊琳各基醋⑹· 於市購可得之6_甲氧基·1，2,3,4,氫㈣(5)(5()()毫克，31毫莫 )在氯甲烧（20毫升）中之溶液内，添加三乙胺（864微升， U耄莫耳）。在〇°C下慢慢添加氣化甲烷磺醯（482微升，6.2 笔莫耳）’亚將混合物攪拌3小時。添加水(1毫升)使反應淬 滅，且將混合物以鹽水洗)條，以Na2S〇4脫水錢，及過濾。 在真空中移除溶劑，並使粗製物質藉矽膠層析純化（Et〇Ac: 烷丨·1)，而得所要之產物，為白色固體。對[M+H]+ : CuH16N03S 之 MS計算值：242.1;實測值：242〇 乂驟B 1·(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫峻琳-6-醇·使6 (200毫 克0.88耄莫耳）在一氯甲烧中之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻 至。逐滴添加二氯曱烷中之ΒΒΓ3(2·4毫升，ι 〇μ，2·4 耄莫耳）。移除冷卻浴，並使混合物溫熱至室溫。在室溫下 攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉，並以二氯甲烷萃取混合 物合併有機物質，且以鹽水洗務，脫水乾燥，在減壓下 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化⑽〇Ac :己燒=1:2)，而得 所要之產物。對[M+H]+: C1GH14N03S之Ms計算值：228.1; 實測值：228.1 步驟C 4-(3-(1-(甲磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉冬基氧基）丙基） 128637 -67- 200836736 /、氫外1:定1-魏s文第二-丁酯·標題化合物係根據實例1，自 其相應之1-(曱磺醯基）-1，2,3,4_四氫喹4 _6_醇與4-(3-(甲磺醯基 氧基）丙基）六氫吡啶+羧酸第三_丁 _合成。對[M+H]+ C23H37N2〇5S之 MS計算值：453.2;實測值：453.2· 實例5 4·(2·(2-(乙基磺醯基四氫異喹啉_6_基氧基）乙基)_六氫
吡啶小羧酸異丙酯
步驟A 6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(m)-羧酸苄酯（8)·將
1，2,3,4-四氫異喳啉各醇（HBr鹽）（1克，4 3毫莫耳）在二氧陸圜 /水（1:1，20毫升）中之溶液藉由添加1N Na〇H水溶液調整至 pH 9。使溶液於冰水浴中冷卻至〇〇c，然後添加氯甲酸苄酯， 歷經5分鐘，同時保持反應溫度在〇艺下，且阳在今與“之 間。反應之完成係藉LC-MS監測。接著，將混合物倒入水(2〇 *升）中，並以醋酸乙酯萃取。合併有機物質，脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，使粗製物藉矽膠層析純化（EtOAc ·•己烷= 1:1)，而得所要之產物。對[M+H；r ·· Ci7Hi0N〇32MS計算值·· 284.1 ;實測值·· 284.1. 步驟B 6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶_4·基）乙氧基）_3,4_二 氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯（9).中間物9係根據實例1，自其 128637 -68 - 200836736 相應之6-經基_3,4-二氫異喹啉_2(1H>魏酸芊酯⑻（500毫克， 1.8 *莫耳）與4-(2-(甲磺醯基氧基 > 乙基）六氫吡啶+羧酸異 丙醋⑷合成。對[M+H]+ : C28H36N205之MS計算值：481.3 ; 實測值·· 481.3. 步驟C ‘^(以义‘四氫異喳啉各基氧基亿基访氫吡啶 小羧酸異丙酯（10).使中間物9 (864毫克，1.8毫莫耳）溶於 甲醇（30毫升）申，並添加鈀/碳（1〇%，3〇〇毫克）。將混合物 於氫大氣下攪拌30分鐘，然後經過矽藻土過濾。在減壓下 移除溶劑，獲得中間物10，為黃色油。對[m+h]+ : 之MS計算值：347.2 ;實測值：347.2. 4-(2-(2-(乙基磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基）乙基）六 鼠说^疋-1-魏酸異丙gg ·於胺1〇 (10毫克，0.029毫莫耳）與三 乙月女（8.2微升，0.058宅莫耳）在二氯甲燒中之溶液内，在〇 C下添加氯化乙烧％醯（5.5微升，〇·〇58毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌1小時。添加水，並分離有機層，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2S〇4)，及過濾。於減壓下移除溶劑，並使粗產 物經由預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體。對 [M+H]+ C2 2 H3 5 N2 〇5 S 之 MS 計算值：439.2 ;實測值：439 2 實例 14、15、16、17、18、19 ' 20、22、23 係藉由類似 方法，製自實例2S。 實例6 4-(5_((2-(甲績酿基）-1’2’3,4-四氮異〃金琳_6_基氧基）曱基)_ι，2，φ_ΐ2号 二峻-3-基）六風ρ比咬-1·叛酸異丙酿⑹ 128637 -69- 200836736
步驟A 4-(N_羥基碳胺基亞胺基）六氫吡啶小羧酸異丙酯 (11).將4_氰基六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（ι·96克，10毫莫界） 與經胺（5毫升）在丙醇（50毫升）中之混合物於回流下加熱5 小時。過濾混合物，並收集固體，以水（5毫升）洗滌，及風 乾，以提供所要之產物。對[Μ+Η]+ ·· Ci 〇Η2()Ν3 03之MS計算 值：230.1 ;實測值：230.1. 步驟β 4_(5·(氣基曱基）-1，2,4_崎二唑各基）六氫吡啶小羧 酸異丙酯（13)·於11 (30毫克，0.1毫莫耳）在二氣曱烷（3毫 升）中之溶液内’添加三乙胺（100微升，〇·7毫莫耳），並將 混合物在室溫下攪拌10分鐘。慢慢添加氯化氣乙醯（5〇微 升，0.62毫莫耳），且將所形成之混合物在室溫下攪拌24小 時。添加水，並以二氯甲烷（2 X 5毫升）萃取混合物。合併 有機物質，以鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgSCU)。於減壓下移 除溶劑；使殘留物在高真空下乾燥過夜，並直接使用於下 一步驟而無需純化。 128637 -70- 200836736 步驟C使上述中間物溶於DMF (2毫升）中，接著添加中 間物3 (12耄克’ 〇·04毫莫耳）與Cs2C〇3(5〇毫克，〇16毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，並以醋酸乙酯 (3 X 5毫升）萃取混合物。將有機物質以水、鹽水洗滌，以 Na2 SO*脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，並使粗製 物經由矽膠急驟式層析純化（Et〇Ac :己烷=1:1)，而得標題 化合物’為白色固體❶對⑽讯广^玛^仏^之應計算值： 479·2 ;實測值：479.2. 實例24 6-(3-(1_(5-乙基嘧啶：基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）_2_(甲磺醯 基）_1，2,3,4_四氫異ρ奎淋
步驟A 3-(六氫吡啶-4-基）丙-1-醇鹽酸鹽（24b)· 於500毫 升氫化作用燒瓶中，添加3-(吡啶-4-基）丙-μ醇（25克，182·5毫 莫耳）在乙醇（200毫升）中之溶液。添加濃HC1 (25毫升），接 著添加PtO2(200毫克）。使混合物在帕爾振盪器中接受Η2(60 128637 -71 - 200836736 psi)，歷經20小時。然後，於減壓下移除溶劑，並使產物在 真空中乾燥過夜，而得中間物24b。對[M+H]+C8H1 sN〇之MS 計算值：144·1 ;實測值：144.1. 步驟Β ΜΗ5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙小醇（24c). 於圓底燒瓶中，裝填3_(六氫吡啶斗基）丙小醇鹽酸鹽（2) (1·8 克10毫莫耳）、2-氣基-5-乙基嘧啶（1.44克，毫莫耳）、Cs2C03(7 克’ ιο·ι毫莫耳）&DMF(25毫升）。將混合物在i2(rc下加熱 20小時。然後’使其冷卻至室溫，並添加EtOAc (100毫升）， 接著為水（50毫升）。分離混合物，且將有機層以水（3 χ 3〇毫 升）與鹽水（30毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及過濾。於 減壓下移除溶劑，並使粗製物經由急驟式管柱層析純化 (EtOAc ’己烧=2:1) ’而得中間物24c，為固體。對[m+H]+ C14H24N3〇 之 MS計算值：250.1;實測值：250.1. 步驟C甲烧磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙 酉曰（24d)·於3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶冰基）丙-1-醇（1.25 克’ 5毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液内，添加Et3N Q 笔升’ 7.2毫莫耳）。使混合物冷卻至〇。〇，並慢慢添加MsC1 (〇·41毫升）。在添加完成後，將反應混合物於室溫下授拌3 小時，然後，以水使反應淬滅。添加CH2C12(2〇毫升），並將 混合物以水（20毫升）與鹽水（2 X 20毫升）洗滌。使有機物質 以NazSO4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑後，使粗製物經過 短矽膠填充柱（1〇克，以Et〇Ac:己烷=1:2洗滌）過濾。在減 壓下移除溶劑，獲得所要之產物24d。對[Μ+Η]% 5H26N3〇3 S 之MS計算值：328.1 ;實測值：328.1. 128637 • 72 · 200836736 步驟D 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶斗基）丙氧 基）-2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉·於乾燥燒瓶中裝填甲 燒磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙酯（0.52克，i 6 宅莫耳）、2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6-醇、Cs2C03(〇.7 克，2·18宅莫耳）及DMF (8毫升）。將混合物在室溫下攪;拌η 小時。添加EtOAc (50毫升），並將有機物質以飽和贿^丨⑼ 毫升）、水（2x30毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，以Na2s〇4脫水 乾燥，及過濾。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於cH2Cl2 中，經過短矽膠填充柱（EtOAc:己烷==1:1)過濾。於減壓下 移除溶劑，而得粗產物。粗製物自Et0H之再結晶作用，獲 得標題化合物，為白色固體。對[M+H]+C24H3 5N4〇3 S之MS 計算值：459.2 ;實測值：459.2. 實例25係藉由類似方法，製自實例24。 實例26 4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基胺基）乙基）-六氫吡 啶_1_羧酸異丙酯
中間物26c : 2·(甲磺醯基）-6-胺基·1，2,3,4_四氫異喹啉：
26C 步驟Α 使市購可得之3-硝基苯乙胺鹽酸鹽（4.52克，22.3 128637 •73 - 200836736 毫莫耳）溶解/懸浮於CH2C12(150毫升）中’並以NEt3(6.84毫 升，49.0耄莫耳）處理。然後，使混合物冷卻至（TC，並逐滴 添加氯化曱烷磺醯（1·9毫升，24.4毫莫耳）。於完成添加時， 在室溫下持續授拌過夜。接著，將混合物以CH2a2稀釋， 以5〇%飽和NH4C1與鹽水洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得N_(3_硝基苯乙基）甲烷磺醯胺 26a，為白色固體。將化合物使用於下一步驟，無需進一步 純化。對[Μ+ΗΓΟ^Ηη^ΟΘ之MS計算值：245.〇;實測值： 245.0. 步驟B將中間物26a (5.45克，22·3毫莫耳）置於燒瓶中， 並添加冷H2 SCVAcOH溶液（3:2 ν/ν，50毫升），接著為固體聚 甲駿（1.36克，45.3毫莫耳）。然後，將混合物在45。〇下授拌3 小時。將混合物倒入冰中，並以0¾¾萃取。以飽*Na2C〇3 水溶液與鹽水洗滌有機物質，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。粗製化合物之結晶化作用（Et〇Ac)，產生 2-(甲磺醯基）-6-硝'基-1，2,3,4·四氫異喳啉（26b)，為白色固體。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8.10 (m? 2H)5 7.30 (m? 1H)5 4.57 (s. 2H), 3.63 (t, J - 6.0 Hz, 2H)，3.13 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.92 (s，3H);對 [M+H]+C1GH13N204S 之]MS計算值：257.0;實測值：256.9. 步驟C 於圓底燒瓶中裝填中間物26b (3·93克，15.3毫莫 耳）與 EtOH/THF/CH〕Cl2 (66:30:20 毫升）。添加 AcOH (0.1 毫升）， 接著為Pd/C (10%潮濕，400毫克）。將燒瓶抽氣，以氫沖洗， 並將混合物於氐（1大氣壓）下攪拌48小時。然後，將燒觀以 Ar沖洗，並使混合物經過矽藻土過濾，以ch2 α2與MeOH洗 128637 -74· 200836736 務。濃縮濾液’獲得2_(甲磺醯基）各胺基4,2,3,4-四氫異喳琳 (26c)，為黃色固體。i H NMR (4〇〇 MHz，CDC13)占=6 ⑽沘 了 u
Hz，1H)，6·55 (dd，J = 8.4, 2·4 Hz，1H)，6.47 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4·35 (s， 2H)，3·62 (寬廣 s，2H)，3 52 (t，j = 6 〇 Hz，2H)，2 87 (t，j = 6 〇 出，邱， 2.81(s，3H);對[M+h]+Ci()h15N2〇2S2MS 計算值：227·1;實測 值：227.1. 中間物26e :甲烷磺酸（1_(異丙氧羰基）六氫吡啶斗基）乙酉旨 ϋ Η0 26d 26e 步驟A 使市購可得之（六氫吡啶-4-基）乙醇（1.13克，8.7毫 莫耳）溶於無水二甲氧基乙烷（7〇毫升）中。以一份添加 NE1：3 (2.0宅升’ 14.2宅莫耳）。於所形成之混合物中，逐滴添 加氯甲酸異丙酯在甲苯中之溶液（1·〇Μ，9.5毫升），並激列 攪拌5分鐘。形成白色沉澱物，並將此懸浮液在室溫下攪拌 過夜。濾出白色沉澱物，以EtOAc洗滌，及拋棄。使濾液在 真空中濃縮’而產生4-(2-經乙基）六氫p比。定-μ綾酸異丙酉旨 (26d)，為油狀物。iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 = 4.74 (七重 峰，J = 6.3 Hz，1H)，4.37 (t，I = 6·2 Hz，1H)，3.93 (d，J = 11.1 Hz，2H)， 3.43 (td，J - 6.6，5.1 Hz，2H)，2.70 (寬廣 s，2H)，1_62 (d，J = 13·3 Hz 2H)，1.54 (m，1H)，1.35 (q，J - 6.6 Hz，2H)，1.17 (d，J = 6.3 Hz，6H)，〇 96 (ddd，J = 19.8, 12.8, 4·4 Hz，2H)· 步驟B 使中間物26d之試樣（4.20克，19·5毫莫耳）溶於無 水CH2C12(30毫升）中，然後添加NEt3(4.0毫升，28·5毫莫耳）。 使所形成之混合物冷卻至〇°c。逐滴添加氯化甲烧確酿（j 7 128637 -75- 200836736 毫升21.9毫冑耳）’並激烈攪拌，歷經5分鐘。移除冰浴， 並將所形成之溶液在室溫下攪拌3G分鐘。將反應混合物添 加至水（40毫升）中，並以0^(2 χ 4〇毫升）萃取。以飽和 NH4C1水溶液洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥（MgS〇4)，及 在真空中濃縮，而產生4-(2-(甲磺醯基氧基）乙基）六氫吡啶小 羧酸異丙酯（26e)，為油狀物。1H-NMR 丨4()() MHz，DMSC)_d6 π = 4·75 (七重峰，J = 6.3 Ηζ，1Η)，4·24 (t，J = 6.2 Ηζ，2Η)，3.94 (d，J = 15.0 Hz，2H)，3.18 (s，3H)，2.73 (br s，2H)，1.61 (m，5H), 1.17 (d，J = 6.3 Hz 6H), 1.03 (m, 2H)，對 Ci 2Η2 4Ν05 S [M+H]+之 MS 計算值 294.1 ;實 測值：294.1. 使中間物26c之試樣（50毫克，〇·22毫莫耳）、甲烷磺酸酯 26e (71宅克’ 0.24毫莫耳）及Cs2C〇3 (144毫克，〇·44毫莫耳）溶 解/懸浮於MeCN (1毫升）中，並於9〇°C下擾拌過夜。然後以 MeCN稀釋混合物’並過濾。使濾、液藉逆相hplc純化，產 生標題化合物 26。1 H-NMR (400 MHz, CD3 CN) 5 = 7.20 (d，J = Μ Ηζ，1Η)，7.09-7.05 (m，2Η)，5·26 (br s，1Η)，4·83 (七重峰，j = 6·〇 Ηζ， 1Η)，4·40 (s，2Η)，4.05 (d，J = 12.4 Ηζ，2Η)，3·50 (t，J = 6.0 Ηζ，2Η)，3·31 (t，J = 7.2 Ηζ，2Η)，2·96 (t，J = 6.0 Ηζ，2Η)，2_86 (s，3Η)，2.80-2.67 (m， 2Η)，1.73-1.52 (m，5Η)，1·22 (d，J = 6.0 Ηζ，6Η)，U5-1.00 (m，2Η);對 [M+H]+C2 丨 Η3 4Ν3 04 S 之 MS 計算值：424·2 ;實測值：424.2. 實例27 4-(3-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基胺基）丙基）_六氫吡 啶·1_羧酸異丙酯 128637 •76- 200836736
中間物27c: 4-(3-(甲磺醯基氧基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
27a 27b
步驟C
27c
步驟A 將市購可得之4-吡啶丙醇（25克，182毫莫耳）加入 帕爾振盪器燒瓶中，並添加二氧陸圜中之HC1 (4M，1〇〇毫 升），接著為Pt〇2 (4.72克，20.8毫莫耳）。使混合物於H2 (60 psi) 下振盪48小時。然後，將混合物抽氣，並置於n2下，經過 矽藻土過濾，及以氏0洗滌。濃縮濾液，獲得3_(六氫吡啶冰 基）丙-1_醇鹽酸鹽（27a) ’為黃色油。將化合物使用於下一步
驟，無需進一步純化。1H-NMR (600 MHz，CD3 OD) 5 = 3.51 (t，J =6.6 Hz，2H)，3.32 (寬廣 d，J = 12.6 Hz，2H)，2.88 (t，J = 12·6 Hz，2H)， 1.87 (d，J = 13_8 Hz，2H)，1.57-1.45 (m，3H)，1.32-1.23 (m，4H);對 8NO 之 MS 計算值：Ι44·ι ;實測值：144丄 步驟B使得自步驟A之粗製化合物（22·3克，124毫莫耳） 懸浮於無水DMA (100毫升）中，然後添加ΝΕΜ43毫升，3〇8 毫莫耳）。使所形成之混合物冷卻至〇r。逐滴添加氯甲酸 異丙S旨在甲苯中之溶液（1·0Μ，15〇毫升）。形成白色沉澱物， 並將此懸浮液於室溫下攪拌過夜。濾出白色沉澱物，以 EtOAc洗滌，及拋棄。使濾液在真空中濃縮，而產生4_(3_羥 128637 -77- 200836736 丙基）六氫峨淀小羧酸異丙酯（27b)，為油狀物。1h_nmr@⑻ MHz，CDC13) 5 = 4.90 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.18 (寬廣 s，2H) 3.64 (q，J = 6.4 Hz，2H)，2.70 (t，J = 12·〇 Hz，2H)，1·67 (寬廣 d，j 叫2 8
Hz，2H)，1.60-1.57 (m，2H)，1.46-1.35 (m，1H)，1.33-1.27 (m，2H)，1.23 (d J = 6·4 Hz，6H)，1.08 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz，2H). 步驟C使中間物27b之試樣（13克，56·7毫莫耳）溶於無水 CH2C12(107毫升）中，然後添加EtN(kRr)2(15毫升，87 6毫莫 耳）。使所形成之混合物冷卻至。逐滴添加氯化甲燒績 醯（4.9毫升，63.1毫莫耳），並激烈攪拌5分鐘。移除冰浴， 並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入 1M HC1中，且以CH2 (¾萃取。以鹽水洗滌合併之有機萃液， 脫水乾燥（Na〕SO#)，及在真空中濃縮，而產生4_(3_(甲磺醯基 氧基）丙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯（27c)，為油狀物。1h_nmr (400 MHz，CDC13) (5 = 4.92 (七重峰，j = 6.4 Hz，1H)，4.24 (t，J = 6 4 Hz，2H)，4.15 (寬廣 s，2H)，3.03 (s，3H)，2.72 (t，J = 12·4 Hz，2H) 1.83-1.76 (m，2H)，1.70 (寬廣 s，2H)，1.48-1.34 (m5 3H)，1.25 (d，J 6.4
Hz，6H)，U2 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz，2H)_ 使中間物26e之試樣（50毫克，0.22毫莫耳）與甲烷磺酸酯 27c (75毫克，0.24毫莫耳）溶於DMPU (1·5毫升）中。添加 EtN(i-Pr)2(76微升，0.44毫莫耳），並將混合物在13〇〇c下攪拌 過夜。然後以MeCN稀釋混合物，並過濾。使濾液藉逆相 HPLC純化，產生標題化合物27。1 H-NMR (4〇〇 MHz， 5 = 7.18 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·07 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.05 (s，1H)，4·83 (七重峰，J = 6·0 Hz, IH)，4.40 (s，2H)，4·05 (寬廣 d，J = 12.8 Hz，2H)， 128637 -78- 200836736 3.50 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.25 (t，J = 7·6 Hz，2H)，2.96 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.86 (s，3H)，2.77-2.68 (m，2H)，1.73-1.64 (m，3H)，1.55-1.40 (m，2H)， 1.36-1.28 (m，2H)，1.21 (d，J = 6.0 Hz，6H)，1.02 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz，2H);對[M+H]+C22H36N304S 之 MS計算值：438.2;實測值： 438.3. 實例28 4-(3-(2•(甲確醯基）-l，2,3,4-四氫異p奎淋-6-基胺基）丁基）_六氫口比 啶小羧酸異丙酯
中間物28c · 4-(3-(甲石黃醯基氧基）丁基）六氫吨咬小緩酸異丙酯
步驟A按照關於製備27b所述之相同程序，使市購可得 之4-六氫吡啶丁酸鹽酸鹽（20克，96毫莫耳）轉化成4_(1_(異丙 氧擬基）六氮峨咬-4-基）丁酸(28a)。1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 4.92 (七重峰，j = 6·4 Hz，1H)，4.14 (寬廣 s，2H), 2 72 】=i2 *
Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.34-1.28 (m，2H)，1.25 (cU = 6.4 Hz，6H), U1 _，卜 12 4, 12 4, 4 〇 Hz, 2H);對[Μ+ΗΓ^ΗμΝΟ4 之 MS 計算值：μ2;實測值： 258.1. 128637 -79- 200836736 步驟B使酸283(3克，11.7毫莫耳）溶於丁111?(3〇毫升）中， 以BH3在THF中之溶液（1M，23毫升，230毫莫耳）處理，並 於室溫下攪拌4小時。然後蒸發溶劑，添加Et〇Ac，並將混 合物以1M HC1與鹽水洗滌。使有機相以s〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而得4-(4_羥丁基）六氫吡啶小羧酸異丙酯 (28b)，為無色油。iH-NMR (400 MHz，CDCl3)占=4 9〇 (七重峰， J = 6.4 Hz，1H)，4.11 (寬廣 s，2H)，3.64 (t，J = 6.4, 2Η)，2·69 (t，j = 12 〇 Hz5 2H)5 1.70-1.62 (m? 2H)5 1.59-1.52 (m, 2H)? 1.43-1.33 (m5 4H)5 1.29-1.25 (m，2H)，1_23 (d5 J = 6.4 Hz，6H)，1·〇7 j = 12.4, 12 4, 4 〇
Hz，ZH);對[M+HrCuHyNO3 之 MS 計算值·· 244_2;實測值： 244.2. 步驟C按照關於製備27c所述之相同程序，使醇28b (31 克，12.7宅莫耳）轉化成4-(3-(甲磺醯基氧基）丁基）六氫吡啶]一 羧酸異丙酯（28c)。1H-NMR (600 MHz，CDC13) 5 = 4.92 (七重峰，j =6.0 Hz, 1HX 4.24 (t? J = 6.6 Hz5 2H)5 4.13 ( ^ s? 2H)? 3.02 (s? 3H)? 2·71 (寬廣 t，J = 12·0 Hz，2H)，1.78-1.74 (m，2H)，1.70-1.64 (m，2H)， 1.48-1.38 (m? 3H)? 1.32-1.26 (m? 2H)5 1.25 (d5 J = 6.0 Hz? 6H), 1.144.06 (m，2H);對[M+H]+C14H28N05S2MS 計算值：322·2;實測值： 322.2. 按照關於實例27之程序，使中間物26c (5〇毫克，〇·22毫莫 耳）與甲烷磺酸醋28c (78毫克，〇·24毫莫耳）轉化成標題化合 物（實例 28)。iH-NMR (400 MHz，CD3CN) 5 = 7.15 (d，J = 8·4 Ηζ 1H)，7·〇〇 (d，J = Μ Hz，1H)，6·97 (s，1H)，4·83 (七重峰，】=6 4 Hz 1H)，4.38 (s，2H)，4.05 (寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，3.49 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 128637 -80 - 200836736 3.23 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85 (s5 3H)，2.78-2.68 (m，2H)，1.70-1.62 (m，4H)，1.46-1.36 (m，3H)，1.30-1.24 (m，2H)，1.21 (d， J = 6.4 Hz，6H)，1.02 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4·0 Hz，2H);對[M+H]+ C24H39N2〇4S 之 MS計算值：451.3;實測值：451.2. 實例29 (異丙氧擬基）六氮p比咬基）丙胺基）_3,4-二氮異峻淋 -2(1H)-羧酸第三-丁酯
使6-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-魏酸第三-丁酯（99.3毫克， 0.4毫莫耳）與甲烷磺酸酯27c (123毫克，〇·4毫莫耳）溶於MeCN (1毫升）中。添加Cs2c〇3(261毫克，〇·8毫莫耳），並將混合物 在90°C下攪拌過夜。然後以MeCN稀釋混合物，並過濾。使 濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例29)。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.04 (d5 J = 8.4 Hz3 1H)3 6.81 (dd? J = 8.4? 2.4 Hz，1H)，6.76 (s，1H)，4.83 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.47 (s，2H)，4·04 (寬廣 d5 J = 13·2 Hz，2H)，3.58 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.15 (t，J = 7.6 Hz， 2H)，2.76 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.76-2.68 (m，2H)，1.69-1.61 (m，4H)，1.47 (s， 9H)，1.47-1.40 (m，1H)，1.34-1.28 (m，2H)，1.21 (d，J = 6·4 Hz，6H)，1.02 (ddd，J = 12.8, 12.4, 4.0 Hz，2H);對[M+2H_Boc]+C21H34N302 之 MS 計算值：360.2 ;實測值：360.1. 實例30 6·(4·(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶4基）丁基胺基)-3,4_二氫異喹啉 _2(1H)_叛酸第三_丁酯 128637 • 81 - 200836736
按照關於實例29之程序，使6-胺基-3,4-二氫異喳啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯（99.3毫克，0.4毫莫耳）與甲烷磺酸酯28c (129 毫克，0.4毫莫耳）轉化成標題化合物（實例3〇)。1 H-NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 = 6.93 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.48 (dd，J = 8.0, 2.4 Hz，1H)， 6.39 (d，J = 2·4 Hz，1H)，4·93 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，4.48 (s，2H)， 4.20-4.10 (m，2H)，3.62 (寬廣 s，2H)，3.11 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.82-2.68 (m，4H)，1.69-1.60 (m，4H)，1.50 (s，9H)，1.45-1.39 (m，3H)，1.32-1.27 (m， 2H)，1·25 (d，J = 6.0 Hz，6H)，1.15-1.05 (m，2H);對[M+2H-Boc]+ C22H36N302 之 MS計算值：374.3;實測值：374.1. 實例31 4-(3-(甲基(2-(甲磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6_基）胺基）丁基）六 氫吡啶-1·羧酸異丙酯
使4_(3-(2·•(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基胺基）丁基）·六 氫吡啶小羧酸異丙酯（實例28)之試樣（13.8毫克，0.02毫莫耳） 溶於1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-。密17定酮（DMPU，0.5毫升）中。 添加碘甲烷（15微升，0.24毫莫耳），接著為EtN(i-Pr)2(ll微升， 0.06毫莫耳）。將混合物在130°C下攪拌2小時。然後以MeCN 稀釋混合物，並過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題 化合物（實例 31)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.82 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6·77 (s，1H)，4.71 (七重峰，J = 6·4 Hz， 128637 -82- 200836736
1H)，4.25 (s，2H)，3·92 (寬廣 d，J = 13·6 Hz，2H)，3.38 (t，J = 6·0 Hz，2H)， 3.25 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.87 (s，3H)，2.84 (t，J = 6.0 Hz5 2H)，2.74 (s，3H)， 2.66-2.50 (m，2H)，1.83-1.78 (m，2H)，1.54 (寬廣 d，J = 12.0 Hz，2H)， 1.44-1.36 (m，2H)，1.33-U8 (m，3H)，1.21 (d，J = 6·0 Hz，6H)，0.89 (ddd，J =12.8，12.8,4.0出，211);對_+：9]+<：24114(^3〇43之厘8計算值： 466.3 ;實測值：466.2. 貫例32-35 (參閱下表）係藉由類似方法，自衍生物27與適 當烷基函化物合成。 實例36 4-(3_(N_(2_(甲磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喹啉基）乙醯胺基）丙基） 六氫吡啶-1·羧酸異丙酯
使4-(3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉各基胺基）丙基六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯（實例27，TFA-鹽，10毫克，〇·〇2毫莫 耳）溶於(:¾¾中，添加NEt3(16微升，0.11毫莫耳），接著為 氯化乙醯（7微升，〇.1〇毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過 夜，以MeCN稀釋，及過濾。使濾液藉逆相HpLC純化，產 生標題化合物（實例 36)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.15 (d J = 8·8 Hz，1H)，7.02-7.00 (m，2H)，4·71 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，3.92 (見廣 d，J = 13·2 Hz，2H)，3.56 (t，J = 7·6 Hz，2H)，3·4ΐ (t j =6.0 Hz，2H)，2.88 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.77 (s，3H)，2.70-2.55 (m，4H)， 1.74 (s，3H)，1.52 (寬廣 d，J = 10.8 Hz，2H)，1·43·1·35 (m，3H)，Ll〇 (d，j 128637 -83 - 200836736 =6·4 Hz，6H)，0·89 (ddd，J = 12·4，12.4, 4.0 Hz，2H);對[M+H]+ C24H38N305S之 MS計算值：480.3;實測值：480.2. 實例37 4-(4-(2-(甲確酿基）·1，2,3,4_四氫異峻淋-6-基胺基）-4-_基丁基） 六氫吡啶小羧酸異丙酯
使中間物26c之試樣（50毫克，0.22毫莫耳）與中間物28a (62 毫克，0.024毫莫耳）溶於NMP (1毫升）中。然後添加EtN(i-Pr)2 (76微升，〇·44毫莫耳），接著為HATU (100毫克，〇·26毫莫耳）。 將混合物在70°C下攪拌48小時。然後以MeCN稀釋混合物， 並過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例 37)。1H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 7.52 (寬廣 s，1H)，7.23 (d，卜 8.4 Hz，1H)，7.07_7·05 (m，2H)，屯92 (七重峰，j = 6.4 Hz，1H)，4.44 (s，2H)， 4·14 (寬廣 s，2H)，3.57 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.99 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.86 j，2」/ (t，J = 7.2 Hz，2H)，1.8M.66 (m， 31 (m，2H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，6H)， :23H36N3〇5S2MS計算值：466.2; (s，3H)，2.72 (t，J - 12.8 Hz，2H)，2.37 (t，J = 7 2 4H)，1.48-1.41 (m，1H)，1.37-1.31 (m，2H)，1.25 U8-1.08 (m，2H);對[M+H]+C23H36N3〇5S 之 實測值·· 466.2. 自衍生物26c 實例38與39 (參閱下表）係藉由類似方法 與適當酸合成。 實例40 +羧醯胺基）甲基）六氫吡 4-((2-(甲績醢基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6着. 啶-1-羧酸第三叮酯 128637 -84- 200836736
中間物40b : 2_(甲磺醯基H，2,3,4,氫異喳啉各
hci.hnT 鲮酸 C〇2Me
步驟A C02Me
步驟I 40a co2h 步驟A &照關於製備中間物27c所述之相同程序，使市 購可得之6-(甲氧羰基H，2,3,4_w氫_異喹啉鹽酸鹽（丨7·4克，
k 76.4毫莫耳）轉化成2_(甲石黃醯基H，2,3,4,氯異如林顿酸甲 酯（4〇a)。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) 5 = 7 9〇 7 87 扣，2h)，7 19 ⑷） =8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.〇 Hz, 2H), 3.06 (t J = 6.0 Hz，2H)，2·88 (s，3H);對[M+H]+Ci2Hi6N〇4S2Ms 計算 值：270.1 ;實測值：270.1. 步驟B使酯40a(6.16克，22.9毫莫耳）懸浮於Me〇H(6〇毫 升）中，並添加NaOH之溶液（1〇%，60毫升）。將混合物攪拌 4小時。然後添加丨M HC1，直到獲得透明溶液為止。以Et〇Ac 萃取混合物。以1MHC1使水相酸化至pH丨，並過濾所形成 之沉澱物，以EtOAc洗滌，及乾燥，而得2_(甲磺醯基h，2,3,4_ 四氫異喹啉-6·羧酸（40b)。1H-NMR (400 MHz，CD3 OD)占=7.86 (s， 1HX 7.85 (d? J = 8.4 Hz5 1H)? 7.26 (d? J = 8.4 Hz? 1H)? 4.50 (s, 2H)5 3.56 (t，J = 6·〇 Hz，2H)，3·〇4 (t，J = 6·〇 Hz，2H)，2.92 (s，3H);對[M+H]+ ci i H! 4N04 S 之 MS 計算值：256.1，實測值：256.1.接著以 EtOAc 萃取水相。使合併之有機物質脫水乾燥（N々s〇^，及在真空 中濃縮，而得另外之酸4〇b。 知照關於實例37之程序，使酸4〇b (38.3毫克，0·15毫莫耳） 128637 -85- 200836736 與市購可得之l-Boc-4-(胺基甲基）-六氫吡啶（35.4毫克，0.17毫 莫耳）偶合，而得標題化合物（實例40)。1 H-NMR (400 MHz， CDC13) 5 = 7.53 (s，1H)，7·51 (d，J 8.0 Hz，1H)，7·14 (d，J = 8.0, 1H)，6.96 (寬廣 t，1H)，4.36 (s，2H)，3·95 (寬廣 d，J = 13.2, 2H)，3·43 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.14 (t，J = 6.4 Hz，2H)，2.92 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.76 (s，3H)， 2.61 (寬廣 s，2H)，1.67-1.59 (m，3H)，1.33 (s，9H)，1.00 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz，2H);對[M+2H-Boc]+C17H26N303S之 MS計算值： 352.1 ;實測值·· 352.1. 實例41 4-(2-(2•(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喳啉-6-羧醯胺基）乙基）六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯 Μ
中間物41b : 4-(2-胺基乙基）六氫吡啶羧酸異丙酯
步驟Α使市購可得之2-(六氫吡啶斗基）乙基胺基甲酸第 三-丁酯（1.91克，8·37毫莫耳）與NEts(1.5毫升，ι〇·7毫莫耳） 溶於1，2-二甲氧基乙烷（20毫升）與DMF (2〇毫升）中。逐滴添 加氣甲酸異丙酯在甲苯中之溶液（1Μ，9·5毫升，9_5毫莫耳）， 並攪拌。將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。添加 128637 • 86 - 200836736
EtOAc，並將有機物質以水、飽和順4。1及鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，且過濾。濃縮濾液，產生4-(2-(第三-丁氧羰基胺 基）乙基）六氫p比咬-1-魏酸異丙S旨（41a)，為濃稠油。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά 6.79 (t，J = 5.2 Hz，1H)，4.74 (七重峰，J = 6.3 Hz，1H)，3.93 (d，J = 1〇·4 Hz，2H)，2.94 (dd，J = 13.1，6·8 Hz，2H)，2·68 (寬廣 s，2H)，1.62 (d，J = 12·5 Hz，2H)，1.37 (s5 9H)，1.30 (m，3H), 1.17 (d，J = 6.3 Hz，6H)，0.94 (ddd，J = 12.5, 12.5, 4·2 Hz，2H). 步驟B 使中間物41a (2.40克，7.63毫莫耳）溶於CH2C12(5 毫升）中。添加三氟醋酸（4毫升），並將混合物在室溫下攪 拌2小時。蒸發溶劑，將Et〇Ac添加至殘留物中，且以飽和 NaHC〇3水溶液使所形成之溶液中和。以Et〇Ac萃取混合物。 將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真 空中濃縮，而產生4-(2-胺基乙基）六氫吡啶小羧酸異丙酉旨 (41b)，為油狀物。iH_NMR (4〇〇 MHz，DMS〇〇 5 = 4 76 (七重 峰，J = 6.3 Hz，1H)，3.96 (d，J = 11.0 Hz，2H)，2.82 (m，2H)，2.65 (寬廣
s，2H)，1.64 (d，J = 12·8 Hz，2H)，1.47 (m，3H)，1.18 (d，J = 6·3 Hz，6H)， 0.99 (ddd，J = 12.5, 12.2, 4.2 Hz，2H);對[M+HrCnHuKC^MS 計算值·· 215.2;實測值：215.1· 按照關於貫例37之程序，使酸4〇b (38.3毫克，〇·ΐ5毫莫耳） 與胺41b (35.4毫克，0.17毫莫耳）偶合，而得標題化合物（實 例 41)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7·53 (s，1Η)，7·50 (d，卜 8 〇 Hz，1H)，7.13 (d，J = 8.0, 1H)，6.88 (寬廣 t，1H)，4·72 (七重峰，j ：= 6 4 Ηζ，1Η)，4.36 (s，2Η)，3·95 (寬廣 d，J = 13.2, 2Η)，3.42 (t，J = 6·〇 Ηζ， 2H)，3·29 (q，J = 6.0 Hz，2H)，2·92 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.76 (s，3H)，2·63 128637 -87· 200836736 (寬廣 t，2H)，1.64 (寬廣 d，J = 12.8, 2H)，1.50-1.39 (m，3H)，Ul (d，J = 6·4 Hz，6H)，0.98 (ddd，J = 12.8，12.4，4·4 Hz，2H);對[M+H]+ C22H34N305S 之 MS計算值：452.2;實測值：452.2. 實例42 4-(2-(2-(甲磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-羧醯胺基）丙基）六氛 吡啶小羧酸異丙酯
中間物42b : 4-(3-胺基丙基）六氫吡啶小羧酸異丙酉旨
步驟A 使曱烷磺酸酯27c (3·83克，12.5毫莫耳）溶於DMF (24毫升）中。添加Cs2C03(8.12克，24·9毫莫耳），接著為NaN3 (1·3克，20毫莫耳）。將混合物在90°C下加熱2小時，冷卻至 室溫，以Eh Ο稀釋，並以5% Nas CO3水溶液洗滌。以％ 〇萃 取水相。合併有機物質，以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及在真空中》辰縮’而得4-(3-疊氮基丙基）六氫咐咬—I—魏酸異 丙醋（42a)，為油狀物。將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。1 H-NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 = 4.92 (七重峰，j = 6 4 出，1H)， 4·15 (寬廣 s，2H)，3.29 (d，J = 7·2 Hz，2H)，2.72 (t，j = 12·4, 2H)， 1.68-1.60 (m，4H)，1.48-1.38 (m，1H)，1·36_1·31 (m，2H)，1.25 (d，J = 6.4
Hz，6H)，U2 (ddd，J = 12.8, 12.4, 4·4 Hz，2H);對[M+h]+Ci 2H23N4〇2 128637 -88 - 200836736 之MS計算值：255·2;實測值：255丄 步驟Β 使疊氮化物42a (2.08克，8.18毫莫耳）溶於]vieOH (86毫升）中。添加Pd/C(10%，208毫克），接著為 升）。將燒瓶抽氣，並以氫沖洗，且將混合物於氏（1大氣壓） 下稅拌過仪。然後’將混合物抽氣，並置於Ar下，經過石夕 澡土過濾，及以MeOH洗滌。濃縮濾液，獲得4-(3-胺基丙基） 六氫吡啶小羧酸異丙酯（42b)，為油狀物。將其使用於下一 步驟，無需進一步純化。iH-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4.92 (七 重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4.13 (寬廣 s，2H)，3.16 (寬廣 s，2H)，2.72 (t，J = 7·2, 2H)，2.74-2.66 (m，2H)，1.68 (寬廣 d，J = 12.8 Hz，2H)，1.53-1.48 (m， 2H)，1.44-1.35 (m，1H)，1.31-1.27 (m，3H)，1·24 (d，J = 6_4 Hz，6H)， 1.15-1.05 (m，2H);對[M+H]+C12H25N202iMS計算值：229.2; 實測值：229.1. 按照關於實例37之程序，使酸40b (38·3毫克，〇15毫莫耳） 與胺42b (37.7毫克，〇·17毫莫耳）偶合，而得標題化合物（實 例 42)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) δ = 7.63 (s，1Η)，7.61 (d，J = 8.0 Ηζ，1Η)，7.24 (d，J = 8.0, 1Η)，7·01 (寬廣 t，1Η)，4.82 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.46 (s，2H)，4·05 (寬廣 d，J = 13.2, 2H)，3.53 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.33 (q，J = 6·8 Hz，2H)，3·02 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.86 (s，3H)，2.73 (廣 t，2H)，1.70 (寬廣 d，J = 12.8, 2H)，1.65-1.57 (m，2H)，1·53_1·42 (m，1H)，1.34-1.28 (m，2H)，1.21 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.04 (ddd，J = 12.4, 12.4,4.4出，211);對|^別]+(：23玛6%058之^/[8計算值：466.2; 實測值：466.2. 128637 •89- 200836736 實例43 4-(((2-(甲磺醯基氫異喹啉+基）甲氧基）甲基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯
中間物43a ·· (2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹琳-6-基）甲醇 0人μ 使酯40a (523毫克，ι·94毫莫耳）溶於THF (4毫升）中。在室 Γ 溫下添加LiAlH4在THF中之溶液（1Μ，1.94毫升），並將所形 成之混合物攪拌1小時。然後添加飽和Na2 s〇4水溶液，直到 氣體釋出停止。使混合物經過矽藻土填充柱過濾，並以 EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得（2-(甲磺醯基） 四氫異4琳-6-基）曱醇（43a)，為白色固體。將其使用於下一 步驟，無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz，CDC13 ；) δ = 7.22 (d， J = 8·4 Hz，1H)，7·21 (s，1H)，7.11 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.69 (d，J = 5·2 Hz， 2H)，4.48 (s，2H)，3.59 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.01 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.86 (s， ^ 3H)，1.68 (t，J = 5.6 Hz，1H);對[M+H]+ q 丨 ％ 6N03 S 之 MS 計算值： 242.1 ;實測值：242.0. 中間物43c : 4-((甲石黃醯基氧基）曱基）六氫？比σ定+敌酸異丙醋
步驟Α 按照關於製備26d所述之相同程序，使市購可得 之六氫p比σ定-4-基-甲醇（5.26克’ 45.7宅莫耳）轉化成4_(經甲基） 六氫吡啶小羧酸酯（43b)。1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 = 4_75 128637 -90- 200836736 (五重峰，j = 6.2 Ηζ，1Η)，4·49 (t，J = 5·3 Hz，1H)，3.95 (dd，J = 5.6, 5·6 Hz，2H)，3·24 (寬廣 s，2H)，1.63 (dd，J = 12.9, 2.0 Hz，2H)，1.51 (m，1H)， 1.17 (d，J = 6.2 Hz，6H)，0.98 (m，2H). 步驟B 按照關於製備27c所述之相同程序，使醇43b (4·25 克’ 21.1毫莫耳）轉化成4-((甲磺醯基氧基）甲基）六氫吡啶小 羧酸異丙酯（43c)。1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ = 4.74 (七重峰，J =6.2 Ηζ，1Η)，4·07 (d，J = 6·4 Ηζ，2Η)，3·99 (d，J 二 ΐι·〇 Ηζ，2Η)，3·17 (s， 3Η)，2_51 (寬廣 s，2Η)，1·88 (dd，J = 14.6, 1.6 Ηζ，2Η)，1·68 (m，1Η)，1·18 (d，J = 6·2 Ηζ，6Η)，1.17 (m，2Η);對[Μ+ΗΓΑ θηΝΟβ 之 MS 計算 值：280·1 ;實測值：280.2. 使醇43a之試樣（40毫克，0.17毫莫耳）溶於THF (0.5毫升） 中。在室溫下添加NaH (60%，在油中，6.7毫克，〇·ΐ7毫莫耳）， 並將混合物攪拌15分鐘。然後添加曱烷磺酸酯43c (51毫克， 0.18毫莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶液，並將混合物於8(TC 下攪拌過夜。於混合物中，添加另外之NaH (60%，在油中， 7毫克），並將其在ii〇°C下攪拌10小時。使混合物冷卻至室 溫，接著以MeCN稀釋’及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化， 產生標題化合物（實例43)。1H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.08-7.03 (m5 3H)，4.72 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.34 (s，2H)，4·30 (s， 2H)，3·97 (d，J = 12·8 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.23 (d，J = 6·4 Hz， 2H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.74 (s，3H)，2.65 (寬廣 t，2H)，1.74-1.66 (πι，1H)，1·62 (見廣 d，J = 13·2 Hz，2H)，1.11 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.01 (ddd，J = 12.4, 12_4, 4.4 Hz，2H);對[>4+11]+(：211133%058之1^計 算值：425.2 ;實測值：425.2. 128637 -91 - 200836736 實例44-46 (參閱下表）係藉由類似方法，自衍生物43a與適 當甲烷磺酸酯合成。 實例47 4_(5_(2_(甲靖醯基）-1，2,3,4_四氫異卩奎琳-6-基）-1，2,4·噚二唑_3_基） 六氫吡啶-1·羧酸異丙酯
中間物47b · 4-(N’-經基碳胺基亞胺基）六氫咐咬小魏酸異丙酯
步驟A 4-氰基六氫吡啶小羧酸異丙酯（47a)係根據關於 製備26〇所述之相同程序，使用玢〇舳作為溶劑，製自‘氰基 六氫吡啶（1.36 克，12.3 毫莫耳）。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4·94 (七重峰，J = 6_4 Hz，1H)，3 74-3 68 (m，2H)，3 44—3 % (m，2H)， 2.84 (m，1H)，1.95-1.87 (m，2H)，1.87-1.78 (m，2H)，1.26 (d，J = 6.0 Hz, 6H)，對[M+H]+C1()H17N2〇2 之 MS計算值：197.1;實測值：197.1. 步驟B將羥胺（50%，在水中，0.38毫升，6·2毫莫耳）添 加至47a (617毫克，3.1毫莫耳）在Et〇H (2毫升）中之混合物 内。將混合物於60°C下加熱ι·5小時，並在減壓下移除溶劑。 添加水，且以¢:¾¾萃取混合物。使合併之有機層脫水乾 餘（Na〗 SO4) ’過濾、，及在真空中濃縮，而得經基碳胺基 亞胺基）六氫峨淀-1-羧酸異丙酯（47b)，為白色固體，將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。i H_NMR (4〇〇題2, CDCl3) 5 = 6.87 (br* s，1H)，4.93 (七重峰，j = 6 4 Hz，1H)，4 51 (s，2H)，4 23 (br 128637 -92- 200836736
s，2H)，2·79 (t，J = 12·4 Hz，2H)，2.29 (tt，J = 12.0, 3·6 Hz，m)5 185 (d，J 12·4 Hz，2H)，1.62-1.53 (m，2H)，1.26 (d，J = 6.0 Hz，6H);對 [M+H]+CigH2〇N3〇3 之 MS 計算值：230.1;實測值：230.1. 將M基二味唾（24.3毫克，0.15毫莫耳）添加至4〇b (38.3毫 克，0.15毫莫耳）在DMF中之溶液内。於室溫下攪拌3〇分鐘 後，添加47b (37·8毫克，0.16毫莫耳），並將所形成之混合物 在室溫下攪拌過夜。然後添加另一等量之羰基二咪唑（24.3 ，毫克，0.15毫莫耳），並將所形成之混合物在115艺下加熱8 小時。於冷卻後’以MeCN稀釋混合物，及過濾。使濾液藉 逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例47)。1 H-NMR (400 MHz， CDC13) (5 = 7.99-7.96 (m，2H)，7.28 (d，J = 8·4 Hz，1H)，4·97 (七重峰，J =6.4 Ηζ，1Η)，4·56 (s，2Η)，4.29-4.18 (m，2Η)，3.63 (t，J = 6·0 Ηζ，2Η)， 3.12-3.00 (m，5H)，2.91 (s，3H)，2.11-2.08 (m，2H)，1.93-1.83 (m，2H)，1.29 (d，J = 6.0 Hz，6H);對[M+H]+C2 i H29N405 S 之 MS 計算值：449.2 ; 實測值：449.2. 4-((5_(2-(甲確酿基），1，2,3,4_四氮異峻淋-6-基），l，2,4-ff号二啥-3_基） 甲基）六氛外ll咬-1-缓酸異丙酉旨
中間物48b : 4-(2-胺基-2-(羥亞胺基）乙基）-六氫吡啶-1·羧酸 異丙酯
43c 48a 48b 128637 •93 - 200836736 步驟A 於43c (0.42克，1.5毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶 液内’添加KCN(0.15克，2.3毫莫耳）與Cs2CO3(0.68克，2·1毫 莫耳）’並將所形成之混合物加熱至6〇。〇，歷經18小時。於 冷卻至室溫後’添加水（20毫升），並以EtOAc萃取混合物。 將合併之萃液以水、飽和NH4 C1水溶液、鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及濃縮，而產生4-(氰基甲基）六氫吡啶小羧酸異 丙酯（48a)，為油狀物。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 = 4.75 (七 重峰，J = 6·2 Hz，1H)，3.97 (d，J = 11.8 Hz，2H)，2.75 (寬廣 s，2H)，1·79 (m，1Η)，1·69 (m，2Η)，1·17 (d，J = 6.2 Hz, 6Η)，1.07 (m，4Η);對 [M+H]+C11H19N202 之 MS計算值：211.1;實測值：211.1. 步驟B 4-(2-胺基-2-(羥亞胺基）乙基）-六氫咐啶小羧酸異 丙酯（48b)係根據關於合成47b所述之程序，製自48a (560毫 克，2.66 毫莫耳）。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4.92 (七重峰， J = 6·4 Hz，1H)，4.54 (s，1H)，4.16 (br s，2H)5 2.75 (t，J = 12.0 Hz，2H)， 2.08 (d，J = 6.8 Hz，2H)，1.86-1.80 (m，1H)，1.79-1.72 (m，2H)，1·25 (d，J = 6·4 Hz，6H)，1.22-U1 (m，2H);對[M+Ifl+CnHn^C^ 之 MS 計算 值：244.1 ;實測值：244.1. 按照關於實例47之程序，使酸4〇b (38·3毫克，0.15毫莫耳） 與48b (40·1毫克，〇·ΐ6毫莫耳）縮合，而得標題化合物（實例 48) ° 1H-NMR (400 MHz, CD3 CN) 5 = 7.96 (s5 1H)5 7.94 (d5 J = 8.0 Hz, 1H)，7.39 (d，J = 8·0 Hz，1H)，4.83 (七重峰，J = 6_4 Hz，1H), 4·51 (s， 2H)，4.08 (寬廣 d，J = 13.6 Hz，2H)，3.56 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.09 (t，J = 6_0 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，2.82-2.73 (m，2H)，2.73 (d5 J = 6·8 Hz，2H)， 2.08-1.95 (m，1H)，1.75 (寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，1.30-1.16 (m，2H)，1.22 128637 -94- 200836736 (d，J = 6.4 Hz，6H);對[M+H]+C22H3 iN4〇5 S 之 MS 計算值：463.2 ; 實測值：463.2. 實例49 4-(2-(5-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉冬基）-i，2,4-噚二唑-3_ 基）乙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯
中間物49a : 4-(3-胺基-3-(經亞胺基）丙基 >六氫峨咬-μ羧酸 異丙酯
4-(3-胺基-3-(羥亞胺基）丙基）_六氫吡啶小羧酸異丙酯（49a) 係藉由關於合成48b所述之類似方法，自甲烧石黃酸酯26e合 成。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4.92 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)， 4.53 (s，1H)，4.22-4.10 (m，2H)，2.78-2.69 (m5 2H)，2.21-2.17 (m，2H)，1.71 (寬廣 d，J = 12.8 Hz，2H)，1.57-1.51 (m，2H)，1.50-1.42 (m，1Η)，1.25 (d， J = 6.4 Hz，6H)，1.17-1.07 (m，2H);對[M+H]+C12H24N3〇3 之 MS 計 算值：258.2 ;實測值：258.1. 按照關於實例47之程序，使酸4〇b (38.3毫克，0.15毫莫耳） 與49a (42.5毫克，0.16毫莫耳）縮合，而得標題化合物（實例 49) ·對[M+H]+ C2 3 Hs 3 & 〇5 S 之 MS 計算值：477.2;實測值：477,2. 實例50 4-((5_(2_(甲續醯基）-1，2,3,4·四氫異峻琳+基）q，2,4』号二嗅_3_基） 甲基）六氫吡啶小羧酸第三_丁醋 128637 -95- 200836736
中間物50a : 4-(2-胺基-2-(經亞胺基）乙基y六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯
4-(2-胺基_2-(羥亞胺基）乙基）-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯 (50a)係藉由關於合成48b所述之類似方法，自其相應之甲燒 磺酸酯合成。1H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4.46 (s，2H)，4.02 (br s， 2H)，2.59 (t，J = 12.0 Hz，2H)，1.99 (d，J = 6.0 Hz，2H)，1.68-1.63 (m，3H)， 1.38 (s，9H)，1.12-1.02 (m，2H);對[M+2H«Boc]+C7H16N30 之 MS 計 算值：158.1 ;實測值：158.1. 將NaH (60%，在油中，178毫克，4.94毫莫耳）添加至50a (1.27 克’ 4.94毫莫耳）在THF (35毫升）中之混合物内。將混合物 於60°C下加熱L5小時，冷卻至室溫，並以活化粉末狀4A_ 分子師處理。然後添加|旨40a (1克，3.7毫莫耳）在thF/二氧 陸圜（2/1，12毫升）中之溶液，並將混合物於⑼它下再一次 加熱過夜。在冷卻至室溫後，經過矽藻土填充柱過濾混合 物，並以EtOAc洗滌。蒸發溶劑，及使粗製物藉急驟式層析 純化（EtOAc/己烷），而得標題化合物（實例5〇)，為白色固體。 ^-NMR (400 MHz? CDC13) 5 = 7.91-7.87 (m5 2H)5 7.19 (d? J = 8.4 Hz, 1H)，4·47 (s，2H)，4·04 (寬廣 s，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.01 (t，J 二 6·0 Hz，2H)，2·81 (s，3H)，2·71-2·62 (m，2H)，2.67 (d，J = 7·2 Hz，2H)， 2.0M.90 (m，1H)，1.67 (寬廣 d，J = 12·4 Hz，2H)，1.38 (s，9H)，1.25-1.14 128637 -96- 200836736 (111，211);對|>1+211-：6〇(：]+(：181125>^038之]\48計算值：377.1;實 測值：377.1. 實例51 3_((1·(5·乙基’咬_2-基）六氫〃比咬_4_基）曱基）_5_(2_(甲績醯 基）_1，2,3,4_四氫異卩奎琳基）β1，2,4_嘮二唑
中間物51a: 5-(2-(甲磺醯基）_ι，2,3,4-四氫異喹啉各基）-3_(六氫 外匕啶-4-基甲基）-1，2,4二嗤二鹽酸鹽
於室溫下’將HC1在二氧陸圜中之溶液（4Μ，12毫升）添加 至50 (1.25克，2·62宅莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之溶液内。 於反應完成後，蒸發溶劑，並使化合物在高真空下乾燥， 而得5-(2_(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異峻淋各基）-3-(六氫ρ比咬_4_ 基甲基）-1，2,4-呤二唑二鹽酸鹽（51a)，為白色固體，將其使用 於下一步驟，無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz，CDC13 3 = 9.64 (寬廣 s，1H)，9.36 (寬廣 s，1H)，7.89-7.86 (m，2H)，7.20 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.47 (s，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.45 (寬廣 d，J = 12.4 Hz， 2H)，3·02 (t，J = 6.0, 2H)，2.86-2.79 (m，2H)，2.82 (s，3H)，2·74 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.13-2.02 (m，1H)，1.94 (寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，1.81-1.71 (m， 2H);對[M+2H-B〇c|+Ci 8H25N403 S 之 MS 計算值：377.1;實測值： 377.1. 128637 -97- 200836736 方法A :於51a (50毫克，〇·11毫莫耳）與2-氯基乙基嘧唆 (74微升，0.61毫莫耳）在DMA (0.5毫升）中之溶液内，添加 EtN(i-Pr)2 (0.2毫升）。將小玻瓶密封，並在15〇°c下加熱48小時。 於冷卻至室溫後’以MeCN稀釋混合物，及過濾、。使濾液藉 逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例51): 1 H-NMR (400 MHz， CD3CN) 6 = 8.20 (s，2H)，7.97 (s，1H)，7.95 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.39 (d， J = 8·0 Hz，1H)，4·70 (寬廣 d，J = 13.6 Hz，2H)，4.52 (s，2H)，3.56 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.09 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.91-2.83 (m，2H)，2.88 (s，3H)，2·75 (d，J = 6·8 Hz，2H)，2.46 (q，J = 7·6 Hz，2H)，2.16-2.12 (m，1H)，1.84-1.78 (m，2H)，1.27 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4·4 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz，3H); 對[M+H]+C24H3 s 之 MS 計算值：483.1 ;實測值：482.9. 方法B:將上文所提及之起始物質在i，3_二甲基-3,4,5,6_四氫 -2(1H)-嘧啶酮（DMPU)中，於EtN(i-Pr)2存在下，在微波中，於 150°C下加熱30分鐘，而產生所要之產物。 κ例52-57 (參閱下表）係精由類似方法，自衍生物5ja與適 當雜方族化合物合成。 實例58 5-(2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基)各((1介(三氟甲基风 咬-2-基）六風〃比咬-4-基）甲基）_ι，2,4-〃号二嗤
〇·56毫莫耳）、2-氯基 於微波小玻瓶中，使51a (250毫克， -5-二氟甲基吡啶(220毫克，1.2毫莫耳）及k2C〇3(418毫克，3 〇 -98- 128637 200836736 毫莫耳）溶解/懸浮於DMF(5毫升）中。w小玻瓶密封，並於 微波中，在職下加熱10分鐘。接㈣混合物於微波中， 在no C下加熱15分鐘。然後添加氯化甲烧石請(47微升， 零莫耳），並在室溫下持續攪拌i小時。接著，將混合物以 恥0與飽和Νί^α水溶液稀釋，且以恥〇萃取。將合併之有 機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（NhSO4)，及在真空中濃縮。使 粗製物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷），產生標題化合物 (實例58)以及經氧化之化合物（實例59)。化合物郃： (400 MHz，CDC13) δ = 8.39 (m，1H)，7·98-7·97 (m，2H)，7.62 (dd，J = 8.8, 2.4 Hz5 m\ 7.28 (d5 J = 8.0 Hz? 1H)5 6.66 (d5 J = 8.0 Hz? 1H)5 4.56 (s5 2H)，4·44 (寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，3.63 (t5 J = 6.0 Hz，2H)，3·11 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2.99-2.92 (m，2H)，2.91 (s，3H)，2.79 (d，J = 7·2 Hz，2H)， 2.26-2.14 (m，1H)，1.92-1.88 (m，2H)，1.40 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz， 2H);對[M+H]+C24H27F3N5〇3S 之 MS計算值：522.2;實測值： 522.2. 實例59 2-(曱績醯基）-6-(3-((1-(5-(三氟曱基）π比咬-2-基）六氳叶t咬-4-基） 曱基）-1，2,4-崎二唑-5_基)-1，2,3,4_四氫異喳淋-1-醇
化合物59係以畐《J產物得自實例58。1H-NMR (400 ΜΗζ， CD3CN) (5 = 8.28 (m，1Η)，7.90-7.88 (m，2Η)，7.75 (dd，J = 9·6, 2·4 Ηζ， 1H)，7·48 (d，J = 8·0 Hz，1H)，6.94 (d，J = 8·0 Hz，1H)，6.09 (s，1H)，4·25 128637 •99- 200836736 (寬廣 d，J = 16·8 Ηζ，2Η)，3.77-3.72 (m，1Η)5 3.40-3.33 (m，1Η)，3.05-2.94 (m，4H)，2.92 (s，3H)，2.68 (d，J = 6·8 Hz，2H)，2.18-2.07 (m，1H)， 1.85-1.80 (m，2H)，1.30 (ddd5 J = 12.8，12.4, 4·0 Hz，2H);對[M+H]+ C24H27F3N5〇4S2MS計算值：538.2;實測值：538.2. 實例60 4-((5-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4_四氫異喹啉_6-基）-1，2,4』号二唑-3-基）
曱基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯
於51a (200毫克，0.44毫莫耳）與碳酸1-曱基環丙基4-硝基苯 酯（115毫克，0.48毫莫耳）在CH2C12(2.5毫升）中之溶液内，添 加NEts (0.5毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌48小時。 在以CH2C12稀釋後，將溶液以INNaOH，接著以1MHC1及鹽 水洗滌。分離有機層，脫水乾燥（Na2 S04)，且於真空中濃縮。 使粗製物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），產生標題化合物 ί.
(實例 60)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 7.88-7.86 (m，2H)，7.19 (d， J = 8.0 Hz，1H)，4·47 (s，2H)，4·10-3·92 (m，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 3.01 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.81 (s，3H)，2.69-2.62 (m，2H)，2.67 (d，J = 6.8 Hz，2H)，2.01-1.90 (m，1H)，1.69-L65 (m，2H)，1.47 (s，3H)，1.25-1.13 (m， 2H)，0.80-0.77 (m，2H)，0·56_0·53 (m，2H);對[M+Na]+C2 3 H30NaN4O5S 之MS計算值：497.1 ;實測值：497.1. 實例61 4-((3-(2-(甲確酿基）-l，2,3,4-四氫異π奎淋-6·基）-1，2,4-口号二峻-5-基） 128637 -100- 200836736 甲基）六氫叶b咬小幾酸第=
-四氫異喳啉-6-羧醯 中間物61c ·· N，.基-2-(甲磺醯基K2,3,4 亞胺醯胺
步驟A 3
OTf
步驟C
步驟B
CN i 步驟A一使2_(甲磺醯基）切+四氯異峻琳各醇3 (972毫 克，4.28毫莫耳）在0^(40毫升）中之溶液冷卻至-机，以 NEt3 (1.2毫升，8.6毫莫耳）與二氟甲燒石黃酸肝（〇·79毫升，4·7 毫莫耳）處理。將混合物於_78t下再攪拌如分鐘，然後在室 溫下過夜。添加恥0，並以1M HC1洗滌混合物。以恥〇再 萃取水相。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥 (Nas SO4) ’及在真空中濃縮’而得三氟甲烷磺酸2_(曱磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6_基酯（61a)，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz，CDC13) ά = 7.22-7.11 (m. 3H)，4.50 (s，2H)，3.60 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.05 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.90 (s， 3H);對[M+tq+C〗丨H〗3 F3N05 S之MS計算值：360.0 ;實測值： 359.9. 步驟 B 使 61a (1.2 克，3.34 毫莫耳）、Zn(CN)2(431 毫克，3·67 128637 -101 - 200836736 毫莫耳）及Pd(PPh3奴(386毫克，0.33毫莫耳）溶解/懸浮於DMF (3.5耄升）中’並在n〇°c下加熱過夜。於冷卻至室溫後，以 EtOAc稀釋混合物，以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，在真 空中濃縮’且使粗製物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷），而 產生2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳冬甲腈（61b)。1 H-NMR (400 MHz5 CDC13) δ = 7.53-7.50 (m5 2Η)5 7.23 (d5 J = 8.0 Hz5 1H)? 4.53 (s，2H)，3.60 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.05 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.91 (s，3H); 對[]\4+11]+(：1111131^2028之]\48計算值：237.1;實測值：237.1· 步驟C Ν’-輕基-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6-羧醯亞 胺醯胺（61c)係按照關於製備47b所述之相同程序，使用 EtOAc作為萃取溶劑，自61b (261毫克，1.1毫莫耳）合成。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.40-7.38 (m, 2H), 7.07 (d? J = 8.0 Hz?
1H)，6.16 (寬廣 s，1H)，4.76 (寬廣 s，2H)，4·41 (s，2H)，3.51 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.78 (s，3H);對[M+H]% i H! 6N3 〇3 S 之MS計算值：2mi ;實測值：270.0. 按照關於貫例47之程序，使化合物61c (44·4毫克，〇16毫 莫耳）與1-BOC-六氫吡啶斗基-醋酸（36.5毫克，0.15毫莫耳）縮 合，而得標題化合物（實例61)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 =7.79-7.77 (m，2H)，7.23 (d，J = 8·4 Hz，1H)，4.39 (s，2H)，3_95 (寬廣 d， J = 12.8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2·97 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2·82 (t， J = 7·2 Hz，2H)，2.77 (s，3H)，2.70-2.58 (m，2H)，2.03-1.95 (m，1H)， 1.68-1.62 (m，2H)，1.33 (s，9H)，1.12 (ddd，J = 12.0, 12.0, 4.0 Hz，2H); 對[M+lH-BocrCisHnN^S 之 MS 計算值：377.1;實測值：377.1. 貫例62與63 (參閱下表）係藉由類似方法，自衍生物61c 128637 -102- 200836736 與適當酸合成。 實例64 4-((3-(2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氩異嗜故 i 宏体冬基）·1，2,44二唑各基） 甲基）六氮峨咬-1-羧酸異丙輯
Ο
中間物64a: 3-(2-(甲磺醯基Η，2,3冬四氫異喳啉 叶匕°定-4-基甲基）-1，2,4』号二ο坐 6-基）-5-(六鼠 鹽酉良鹽
2HCI 3-(2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異唆_木 甲基）-1,2,4-嘮二唑二鹽酸鹽（6叫係按 程序，自61 (1.83克， 各基）士(六氫吡啶-4-基 照關於製備51a所述之 3.84毫莫耳）合成 C18H25N403S 之 MS 計算值 對[M+2H-Boc]+ m ;實測值：377.1.
按照關於製備27b之程序，使化合物6如（5·7毫克，〇.⑴毫 莫耳）轉化成標題化合物64。然後以MeCN稀釋混合物，並 過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例64卜 !H-NMR (400 MHz5 CDC13) 5 = 7.82-7.80 (m? 2H)? 7.14 (d5 J = 8.0 Hz5 1H)，4.42 (s，2H)，4.14 (七重峰，卜 6 〇 Hz，m)，3 53 (t，： = 6 〇 Hz， 2H)，3.47 (寬廣 d，J = 12.0 Hz, 2H)，2.99 (t，卜 6.0 Hz, 2H)，2.90 (t, J = 7·2 Hz，2H)，2.85-2.82 (m，2H)，2.80 (s，3H)，2.21-2.12 (m，1H)，1.99-1.96 (m，2H)，1.85-1.75 (m，2H)，1.25 (d，J = 6_0 Hz，2H);對[M+2H-Boc]+ 〇181125；^4038之]^8計算值：377 1;實測值.377 1. 實例65 128637 -103 - 200836736 5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）曱基）-3-(2-(甲磺醯 基）_1，2,3,4-四氮異峻琳_6»·基）-1,2,4-17号二〇坐
按照關於實例51 (方法A)之程序，使化合物64a (6.6毫克， 0.01毫莫耳）轉化成標題化合物（實例65)。1 H-NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 = 8.23 (s，2H)，7.84-7.81 (m，2H)，7.39 (d，卜 8.0 Hz，1H)， 4.62 (寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，4·45 (s，2H)，3.47 (t，J = 6·0 Hz，2H)， 3.04-2.98 (m，4H)，2.98 (s，3H)，2.90-2.83 (m，2H)，2.42 (q，J = 7.6 Hz， 2H)，2.21-2.11 (m，1H)，1.77-1.73 (m，2H)，1.23 (ddd，J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz，2H)，1_12 (t，J = 7·6 Hz，3H);對[]\4+11]+(：24吒11^6038之以8計 算值：483.1 ;實測值：483.2. 實例66 (E)_4-(4_(2-(甲磺醯基）_l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）丁 -3-烯基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯
中間物66a : 6-溴基-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉
6-溴基-2-(甲磺醯基四氳異喳啉（66a)係根據關於製 備26b所述之相同程序，製自3·溴基苯乙胺。1H-NMR (4〇〇 mHz， CDC13) δ = 7.36-7.34 (m? 2H)5 6.99 (d5 J = 8.8 Hz? 1H)? 4.42 (s? 2H)? 3.57 128637 -104- 200836736 (t，J = 6錄，2H)，2.98 (t，卜 6·〇 Hz, 2H)，2 87 & 3h);對 _ c10h13麵〇2§之廳計算值：2899;實測值：2897 t 一 : 4-(丁，比…酸異丙醋 將㈣35毫克⑽毫莫耳）在丙嗣（4毫升）中之混合物以 叫434毫克⑼毫莫耳）處理，並加熱至机，歷經72小 時。在移除溶劑後，使殘留物於水與崎之間作分液處理。 將有機相以水洗蘇，脫水乾燥⑽㈣），及在真空中濃縮。 使殘留物自甲苯蒸發-次，溶於THF(4毫升）中，並^臟 (934毫克，8.32毫莫耳）處理。於㈣過夜後，將混合物以 飽和NH4C1水溶液處理，及以驗e萃取。使合併之有機物 質脫水乾燥（Na2SQ4)，濃縮，並使粗製物f藉急驟式層析純 化（EtOAc/己烷）’而產生4_(丁 _3_烯基）六氫吡啶小羧酸異丙酯 ’ 為無色油。對[m+h]+Ci3H24N〇^ms 計算值：2262; 實測值：226.1.
將二環己基甲胺（0.15毫升，〇·71毫莫耳）添加至6如（1〇〇毫 克，〇·34毫莫耳）、66b (93毫克，〇 41毫莫耳）、吨(北吐(4 73 笔克，0.005毫莫耳）及（tBU3 (3毫克，〇 〇1毫莫耳）在二 氧陸園（1笔升）中之混合物内。將小玻瓶以Ar沖洗，密封， 並加熱至120°C，歷經7小時。使混合物於飽和Nh4C1水溶液 與CH2 CL之間作分液處理，然後以cH2 cl2萃取。使合併之有 機:物質脫水乾燥（Na2S〇4)，濃縮，及使粗製物質藉急驟式層 析純化（EtOAc/己烷），而得標題化合物（實例66)。1 H_NMR (4〇〇 128637 -105- 200836736 MHz，CD3CN) (5 = 7.14-7.09 (m，2H)，6.99 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.29 (d，J =16.0 Hz，1H)，6.20 (dt，J = 16.0, 6.8 Hz，1H)，4.72 (七重峰，J = 6.0 Hz， 1H)，4.28 (s，2H)，3.98-3.93 (m，2H)，3.39 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.84 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.74 (s，3H)，2.65 (寬廣 s，2H)，2·17_ι·ι〇 (m，2H)，1.62 (寬 廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，1.43-1.35 (m5 1H)5 1·34-1·28 (m，2H)，1·11 (d，J = 6.0 Hz，6H)，1.04-0.91 (m，2H);對[m+H]+ C2 3 H3 5 N2 04 S 之 MS 計算 值：435.2 ;實測值：435.2. 實例67與68 (參閱下表）係藉由類似方法，自衍生物66a 與適當烯烴合成。 實例69
4-(4-(2-(甲確醯基）_1，2,3,4_四氫異喳啉冬基）丁基）六氫吡啶·L 羧酸異丙酯
使貫例66 (25宅克，〇·〇6毫莫耳）溶於Et〇Ac/Et〇H (1:1，3毫 升）中，並在60C下接受氫解作用（Η-立方體，全氫模式， Thales毫微技術）。於反應完成時，蒸發溶劑，並使粗產物 藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例69)。i H-NMR (4〇〇 MHz，CD3 CN) 5 = 6.99-6.93 (m，3H)，4.72 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)， 4.27 (s，2H)，3·93 (寬廣 d，J = 12·4 Hz，2H)，3.38 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2·83 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2·74 (s，3H)，2.61 (寬廣 t，2H)，2.48 (t，J = 7·6 Hz， 2H)，1.56-1.44 (m，4H)，1.36-1.15 (m，5H)，1.10 (d，】=6.0 Hz，6H)， 0.99_0·85 (m，2H);對[M+H]+C23H37N2〇4s 之 MS 計算值：437.2 ; 實測值：437.2. 128637 -106 - 200836736 貫例70與71 (參閱 合成。 )係藉由類似方法，自實例67與68 實例72 4_ (3-(2-(甲磺醯基）
/SC
氧異奎琳+基）苯氧基）六氫吡啶 1_羧酸異丙酯 異峻琳-6-基）紛 中間物72a : 3-(2-(甲包基)-1，2,3,4,氯
將中山間祕a⑽毫克’ 〇.34毫莫耳）、玲苯基二經基侧 烷（95毫克，〇·69毫莫耳）&pd(pph3)4(12毫克，〇〇ι毫莫耳）加 入微波小玻#瓦中。添加麵（u毫升），接著為Cs2C〇3(225 毛克，0.69耄莫耳）在水（〇 7毫升）中之溶液。然後，將小玻 瓶岔封，並在微波中加熱至11〇°C，歷經1〇分鐘。在移除溶 劑後’使粗製物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷），而產生 3-(2-(甲石貝酸基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基）盼（72纽），為白色固體。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13) δ = 7.35 (dd5 J = 7.6? 1.6 Hz, 1H)? 7.30 (m? 1H)，7.24 (t，J = 7·6 Hz，1H)，7.10-7.06 (m，2H)，6.97 (dd，J = 2.4, 1.6 Hz， 1H)，6.75 (ddd，J = 8.0, 2.4, 0·8 Hz，1H)，4.71 (七重峰，J = 6.4 Hz, 1H)， 4_44 (s，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2·98 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.80 (s， 3H);對[M+H]+C16H18N03S 之 MS計算值·· 304.1;實測值·· 304丄 中間物72c : 4-(甲磺醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 128637 -107- 200836736
步驟A於室溫下，將ΝΕΜ1〇·4毫升，74·6毫莫耳）添加至 4-羥基六氫吡啶（5.82克，57·5毫莫耳）在段〇觥（5〇毫升）中之 溶液内。使所形成之懸浮液冷卻至〇。〇，以氣甲酸異丙酯在 甲苯中之溶液（1.0Μ，69毫升）處理，並於室溫下攪拌過i。 以水使混合物淬滅，並攪拌15分鐘，直到透明溶液形成為 止。分離有機相，且以Et0Ac萃取水層。將合併之有機物質 以鹽水洗滌，脫水乾燥（NadOj，濃縮，及使粗製物質在高 真空下瘵餾，而得4-羥基六氫吡啶小羧酸異丙酯（72的，為透 明油。1 H-NMR (400 MHz，CDCl3) 6 = 4 9〇 (七重峰，了 = 6 〇 出，邱, 3.95-3.82 (m，2H)，3.10-3.03 (m，2H)，1.90-1.83 (m，2H)，1·7(Μ·61 (m， 1Η)，1·51_1·42 (m，2Η)，1·24 (d，J = 6·0 Ηζ，6Η);對[Μ+Η]%% 8Ν〇3 之MS計算值：n ;實測值：ι88丄
步驟Β 甲續醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（72C)係 根據製備2%所述之程序，製自vb (1克，5.3毫莫耳）。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4·96-4·86 (m，2H)，3.76-3.70 (m，2H)，3.38-3.32 (m，2H)，3.04 (s，3H)，2.00-1 ·94 (m，2H)，1.86-1.78 (m，2H)，1.24 (d，J = 6.4取611);對如+11]+〇：10112()術58之；\18計算值：266.1;實測 值：266.1. 於微波小玻瓶中，將DMA (〇·5毫升）添加至72a (2〇毫克， 0.066毫莫耳）、Cs2C03 (43毫克，0.13毫莫耳）及72c (19毫克， 0.072毫莫耳）之混合物中。將小玻瓶密封，並將混合物在15〇 C下加熱20分鐘。於冷卻至室温後，以MeCN稀釋混合物， 128637 -108- 200836736 及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例 72) ° 1 H-NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 7.40-7.38 (m? 2Η)5 7.27 (t? J = 8.0 Hz，1H)，7.16-7.10 (m，3H)，6.87-6.85 (m，1H)，4·75 (七重峰，J = 6.4 Hz， 1H)，4.58-4.52 (m，1H)，4·36 (s，2H)，3.71-3.65 (m，2H)，3.44 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.23-3.17 (m，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.77 (s，3H)，L91-1.88 (m， 2H)，1.60-1.52 (m，2H)，1.13 (d，J = 6·4 Hz，6H);對[M+H]+ C25H33N205S2MS計算值：473.2;實測值：473.2. 實例73 4-((3-(2·(甲磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喳啉_6_基）苯氧基）甲基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯
按照關於實例72之程序，使酚72a (2〇毫克，〇 〇66毫莫耳） 以43c (20毫克，0.071毫莫耳）烷基化，而得標題化合物（實
例 73)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.40-7.37 (m，2H)，7.28-7.25 (m，1H)，7.15-7.08 (m，3H)，6.82 (dd，J = 8.4, 2·4 Hz，1H)，4·75 (七重峰， J = 6.4 Hz，1H)，4.36 (s，2H)，4·03 (寬廣 d，J = 12·8 Hz，2H)，3·83 (d，J = 6.4 Hz，2H)，3·44 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.76 (s，3H)， 2.71 ( l 廣 t，2H)，1.96-1.88 (m，1H)，1.73 (寬廣 d，J = 12·8 Hz，2H)， 1.20-1.10 (m，2H)，1.13 (d，J = 6.4 Hz, 6H);對[m+H]+C26H35N205S 之MS計算值：487.2 ;實測值：487.2. 實例74 4_(4-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喳啉_6_基）_4_酮基丁基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯 128637 -109- 200836736
中間物74a : N-曱氧基_N-曱基-2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳 p林-6-竣酿胺
於40b (5.89克，23.1毫莫耳）與N，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽 (2.58克’ 25.4毫莫耳）在CH2C12 (90毫升）中之溶液/懸浮液内， 添加EtN(i-Pr)2(8.9毫升，52.0毫莫耳），接著為HATU (10·52克， 27.7毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，以 CI^Cl2稀釋，並以1MHC1、INNaOH及鹽水洗滌。使有機層 脫水乾燥（N&2 SO4)，濃縮，及使粗製物藉急驟式層析純化 (EtOAc/己烧），而產生N-甲氧基-N·甲基·2-(甲石黃酸基）-1，2,3,4_ 四氫異4啉-6-羧醯胺（74a)，為白色固體。1 h-NMR (400 MHz， CDC13) 5 = 7.54 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7.15 (d，J =： 8·0 Hz， 1H)，4·51 (s，2H)，3.60 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3·58 (s，3H)，3.38 (s，3H)，3·04 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.88 (s，3H);對[Μ+ΗΓ Cl 3 Hl 9 N2 04 S 之 MS 計算 值·· 299.1 ;實測值·· 298.9. 中間物74b : 4-(3-溴基丙基）六氫吡啶羧酸異丙酯
於〇°C下，將PPh3(4.8〇克，18.3毫莫耳）分次添加至27b (2 克’ 8·7毫莫耳）與CBr4(5.78克，17.4毫莫耳）在CH2a2(i7毫升） 中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，然後 經過矽藻土填充柱過濾。以（:¾¾洗滌填充柱，並濃縮有 128637 -110- 200836736 機物質。使粗製物質藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），而產 生4-(3-溴基丙基）六氫吡啶-μ羧酸異丙酯（74b)，為無色油。
1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 4.91 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.14 (寬廣 s, 2H)，3.41 (t，J = 6·8 Hz，2H)，2.72 (寬廣 t，J = 12·4 Hz，2H)， 1·93-1_86 (m，2H)，1.67 (寬廣 d，J = 12·8 Hz，2H)，1.45-1.37 (m，3H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，6H)，U7-1.07 (m，2H);對[M+H]+C12H23BrN02iMS 計算值：292.1 ;實測值：292.0. 於裝有鎂镟屑（110毫克，4·5毫莫耳）與無水THF (1毫升） 之乾燥2頸燒瓶中，在50°C下，添加74b (1克，3.4毫莫耳） 在無水THF (4宅升）中之溶液。於完成添加時，將混合物在 55 C下攪拌2.5小時’並冷卻至室溫。然後，將此剛製成之 Grignard試劑溶液以套管加入74a (5〇〇毫克，ι·68毫莫耳）在 THF (5毫升）中之溶液内。於反應完成（3小時）後，以飽和 NI^Cl水溶液稀釋混合物，並以Et0Ac萃取。將合併之有機 物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na〗SO4)，濃縮，及使粗製物質 藉急驟式層析純化（EtOAc/己烧），而產生標題化合物（實例 74)，為白色固體。1 h_NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 7.81-7.78 (m，2H)， 7.21 (d，J = 8·0 Hz，1H)，4.92 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.52 (s，2H)， 4.14 (寬廣 s，2H)，3.61 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3·07 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.89 (s，3H)，2.72 (寬廣 t，J = 12.4 Hz，2H)，1.81-1.69 (m，4H)，1.49-1.42 (m， 1H)，1.37-1.31 (m，2H)，1.25 (d，J = 6·4 Hz，6H)，U6-1.07 (m，2H);對 [M+H]+C23H35N205S 之 MS計算值：451.2;實測值：451.2. 實例75 4-(4,4·二氟-4_(2_(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉_6·基）丁基）六氫 128637 -111 - 200836736 吡啶-1-羧酸異丙酯
中間物75a . 4-(3-(2-(2-(甲磺酸基）-i，2,3,4-四氫異峻琳各 基）-1，3-二硫伍圜-2-基）丙基）六氫？比唆小魏酸異丙酯
於N2大氣下，將二硫伍圜（37微升，0.44毫莫耳）與bf3 · 2AcOH (62微升，0.44毫莫耳）添加至74 (100毫克，〇·22毫莫耳） 中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，以EtOAc稀釋，並以飽 和NaHC〇3、IN NaOH及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥 (Na〗SO4)，濃縮，且使粗製物藉急驟式層析純化（EtQAc/己 烧），而產生4-(3-(2-(2-(甲續驢基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基）-1，3-二硫伍圜-2-基）丙基）六氫吡啶小羧酸異丙g旨（75a)，為無色 油。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 7.52-7.50 (m，2H)，7.05 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4·90 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4·45 (s，2H)，4.09 (寬廣 s，2H)， 3.57 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.43-3.35 (m，2H)，3.30-3.22 (m，2H)，3.00 (t，卜 6·0 Hz，2H)，2·87 (s，3H)，2.66 (寬廣 t，J = 12·0 Hz，2H)，2.33-2.29 (m， 2H)，1.59 (寬廣 d，J = 11.6 Hz，2H)，1.38-1.20 (m，5H)，1·23 (d，J 6.4 Hz，6H)，1.07-0.97 (m，2H);對[M+H]+ C2 5 H3 9 N2 05 S 之 MS 計算值： 527.2 ;實測值：527.2. 於-78°C下，將HF-咐啶（0.1毫升）逐滴添加至1，3-二甲基 二甲基乙内醯脲（34毫克，0_12毫莫耳）在CH2C12(0_2毫升）中 128637 -112- 200836736 之懸浮液内。然後，將所形成之無色溶液以75a (38毫克， 0.07毫莫耳）在CH2C12(0_2毫升）中之溶液處理，並於_78艺下 授拌30分鐘。然後，使混合物經過鹼性氧化鋁填充柱 (BrockmannI，Aldrich)過濾，並以0¾¾洗滌。蒸發溶劑，及 使粗製物質於逆相HPLC上純化，產生標題化合物（實例75)。 1 H-NMR (400 MHz5 CD3 CN) δ = 7.36-7.34 (m, 2Η)? 7.26 (d5 J = 8.4 Hz? 1H)，4.82 (七重峰，J = 6·0 Hz，1H)，4.46 (s，2H)，4.03 (寬廣 d，J = 12.8 Hz，2H)，3.53 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.01 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.87 (s，3H)， 2.70 (寬廣 t，2H)，2.23-2.11 (m，2H)，1·62 (寬廣 d5 J = 12.4 Hz，2H)， 1.46·1·35 (m，3H)，1.29-1.25 (m，2H)，1.21 (d，J = 6.0 Hz，6H)，0.99 (ddd，J =13.2, 12·8, 4·4, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz，CD3CN) 5 = -94.585 ;對 _+11]+(：23 1135?21^2048之]^計算值：473.2;實測值：473.2. 實例76 4-(4-(1-(甲績醯基）-2,3,4,5-四氫-1H·苯并[b]—氮七園烯-7_基氧 基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙醋 中間物76e: 1-(甲磺醯基）-2,3,4,5-四氫-1乐苯并问一氮七圜烯 -7-醇
76d 128637 - 113 200836736 步驟A 於〇°C下，將NaN3 (5·70克，87·7毫莫耳）以少量分 次添加至6_甲氧基小四氫莕酮（15克，85.1毫莫耳）在濃HC1 中之溶液内。將所形成之混合物在室溫下攪拌4小時，然後 小心地倒入CH2C12(150毫升）與K2C03水溶液（150克，在300 毫升中）之冷兩相溶液中。分離有機層，並以CH2C12萃取水 層。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，濃 縮，及使粗製物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），而得7-甲 氧基-4,5_二氫-1H-苯并[b]—氮七圜烯-2(3H)-S同（76a)，為白色固 體。1H-NMR (400 MHz，CDC13) ά = 7.23 (寬廣 s，1H)，6.92 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.79-6.67 (m，2H)，3.83 (s，3H)，2.80 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.35 (t， J = 7.2 Hz，2H)，2.27-2.20 (m5 2H);對[M+Hrq ! R 4N02 之 MS 計算 值：192.1 ;實測值：192.1. 步驟B 於Ar大氣下，將76a (2.14克，11.2毫莫耳）在二氧 陸圜（15毫升）中之溶液，於〇。〇下逐滴添加至LiAlH4在THF中 之溶液（1M，39毫升，39毫莫耳）内。於完成添加時，將混 合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫後，添加飽和Na2s〇4 水溶液，直到氣體釋出停止。於矽藻土上過濾殘留物，以 EtOAc洗務，並拋棄。使濾液濃縮，而產生粗製甲氧基 -2,3,4,5_四氫-111_苯并[13]—氮七圜烯（7613)，將其使用於下一步 ，無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 6.73-6.70 (m, 2H)，6·62 (dd，J = 8.4, 2.8 Hz，1H)，3.78 (s，3H)，3.02-2.99 (m，2H)， 2.77-2.74 (m’ 2H)，1.84-1.78 (m，2H)，1.67-1.62 (m，2H);對 [M+H]+CnH16NO 之 MS計算值：178.1;實測值：178.1. 步驟C將(1.98克，11.2毫莫耳）在HBr (48%，2〇毫升） 128637 -114- 200836736 中之溶液加熱至回流，歷經4小時。在移除溶劑後，使殘留 物溶於EtOH中，並過濾，以移除任何不溶性物質。使濾液 濃縮’而得2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯丨醇氫溴酸鹽 (76c) ’將其使用於下一步驟，無需進一步純化。旧-胃化㈠㈨ MHz? CD30D) 5 = 7.20-7.17 (m5 1H)3 6.78 (d? J = 2.8 Hz, 1H)5 6.71 (dd5 J = 8·8, 2.8 Hz，1H)，3.37-3.34 (m，2H)，2.91-2.89 (m，2H)，2.17-2.11 (m， 2H)，L85-1.78 (m，2H);對[Μ+ΗΓΑ oH! 4N0 之 MS 計算值·· 164.1 ; 實測值：164.1. 步驟D使中間物76c (1.5克，6.14毫莫耳）溶於無水CH2(：l2 (5〇毫升）中，然後添加NEt3(2.57毫升，18·4毫莫耳）。使所形 成之混合物冷卻至〇°C。逐滴添加氣化甲烷磺醯（丨毫升， 12.9耄莫耳），並激烈攪拌，歷經$分鐘。移除冰浴，且將 所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物添加至水 (4〇毫升）中，並以萃取。以飽和nh4C1水溶液洗滌經 合併之有機萃液，脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空中濃縮，而 產生甲烧磺酸1_(甲磺醯基）-2,3,4,5-四氫_m_苯并问一氮七圜 烯丨基酯（76d)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 對[M+H]+C12H18N〇5 s2i MS計算值：320.1;實測值：320.0· 步驟E將76d (1·96克，6_14毫莫耳）在MeOH (40毫升）與 NaOH /谷液（1〇% ’ 4〇毫升）中之懸浮液加熱至8〇。〇，歷經 h呀。於冷卻至室溫後，以Et〇Ac稀釋混合物，以飽和C1 水〉谷液與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥s〇d，濃縮，及 使粗製物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷），而得丨_(甲磺醯 基^义以-四氫-出-苯并问一氮七圜烯尽醇口知^為白色固 128637 -115- 200836736 體。1 H-NMR (400 MHZ，CDC13) 5 = 7.24 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.70 (d，J =3·2 Hz，1H)，6.65 (dd，J = 8.4, 3.2 Hz, 1H)，4_91 (s5 1H)，3·62 (寬廣 s， 2H)，3.05 (s，3H)，2.84-2.82 (m，2H)，1.96-1.91 (m，2H)，L71 (寬廣 s，2Η)· 按照關於實例26之程序，使化合物76e (36·2毫克，〇.15毫 莫耳）以28e (53毫克，0·16毫莫耳）烷基化，而得標題化合物 (貝例 76)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.13 (d，J = 8·4 Ηζ，1Η)， 6·70 (d，J = 2.8 Ηζ，1Η)，6.64 (dd，J = 8.8, 3·2 Ηζ，1Η)，4·72 (七重峰，j =6·0 Ηζ，1Η)，3.95 (寬廣 d，J = 13·2 Ηζ，2Η)，3·88 (t，J = 6·4 Ηζ，2Η)， 3.42 (寬廣 s，2Η)，2.94 (s，3Η)，2·73-2_70 (m，2Η)，2·63 (寬廣 t，2Η)， 1.80-1.75 (m，2Η)，1·70_1·57 (m5 6Η)，1.42-L30 (m，3Η)，1·24_1·18 (m， 2H)，1.11 (d，J = 6.0 Hz，6H)，0.93 (ddd，J = 12.8, 12.4, 4·0 Hz，2H);對 [M+H]+C24H39N205S 之 MS計算值：467.2;實測值：467.2. 實例77 2·(甲磺醯基）-6_(3_(l-(5戊基嘧啶·2·基）六氫吡啶-4-基）丙氧 基)-1，2,3,4-四氮異u奎淋
中間物77c : 2-(甲磺醯基）各(3-(六氫吡啶-4-基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異卩奎p林
128637 -116- 200836736 步驟A於3-(六氫吡啶斗基）丙小醇鹽酸鹽（2^) (3〇 〇〇克， 0.167莫耳）與TEA (51.2毫升，0367莫耳）在（：咏(：12(15〇毫升） 中之懸浮液内，在低溫下，慢慢添加CH2ci2中之（B〇c)2〇 (364 克，0.167莫耳）（在添加期間，内部溫度係被保持低於_5。〇。 於添加70成後，移除冷浴，並將反應物在室溫下攪拌過夜。 過濾所形成之白色沉澱物，且以醚洗滌。將濾液以鹽水（20 笔升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發，而得4_(3_羥丙基） 六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（77a)，為濃稠油。丨H NMR (4〇〇 MHz， CD3 CN) (5 4.00 (m，2H)，3.46 (dd，J = 4·8, 8.4 Hz，2H)，2.67 (m，2H)，2·50 (t，J = 3·6 Hz，1H)，1.65 (m，2H)，1.49 (m，2H)，1·45 (s，9H)，1.38 (m，1H)， 1.25 (m，2H)，0.99 (ddd5 J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz，2H)· 步驟B於0°C下，將MsCl (14.3毫升，〇_184莫耳）慢慢添加 至77a (43.6克）在CH2 CL (150毫升）與吡啶（27毫升，0.184莫耳） 中之經攪拌溶液内，歷經3〇分鐘。將反應物於〇。〇下再攪拌 一小時’然後在室溫下過夜。以水（5〇毫升）使混合物淬滅， 並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。合併有機層，以鹽水（25毫升） 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發，而得粗製琥珀色油，使 其藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷=0-100%)，獲得4-(3-(甲續隨 基氧基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（77b)，為淡黃色油。 lR NMR (400 MHz, CD3 CN) 5 4.18 (t5 J = 4.8 Hz, 2H)? 4.00 (m, 2H)? 2·99 (s，3H)，2.67 (m，2H)，1.72 (m，2H)，1.65 (m，2H)，1.43 (m，1H)5 1.41 (s，9H)，1_30 (m，2H)，1.01 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz，2H)· 步驟C 於氬氣下，將2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉_6_ 醇（3) (9.15克’ 40·3宅莫耳）、4-(3-(甲績醯基氧基）-丙基）六氫 128637 -117- 200836736 吡啶+羧酸第三-丁酯（77b) (12·9克，40 3毫莫耳）及Cs2c〇3 (16.34克’ 50.3宅莫耳）在ACN (150毫升）中之懸浮液於8〇。〇 (油浴）下加熱24小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物，並 以Et〇Ac (200毫升）洗滌濾餅。蒸發濾液，而得4-(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異4琳-6-基氧基）丙基）_六氫峨咬_丨邊酸第三_ 丁酯（77c)，淡粉紅色固體。 步驟D在〇°C下，於化合物77c (22.42克，50毫莫耳）在 CH2C12(150毫升）中之溶液内，慢慢添加TFA (3〇毫升卜3〇分 鐘後，移除冷浴，並將混合物在室溫下攪拌3小時。於移除 溶劑後，藉由50毫升飽和NaHC〇3使殘留物溶解，並藉由2〇% NaOH鹼化至PH〜10。收集膠黏沉澱物，及藉急驟式層析純 化（MeOH/CH^Cl2: 0-10%)，而得2-(甲磺醯基）_6<3<六氫吡啶冰
基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳（77d)，為灰白色固體。1 η NMR (400 MHz，CDC13) 6 6.99 (d，J = 6.3 Ηζ，1Η)，6.74 (dd，J = 1·8, 6·3 Ηζ， 1Η)，6.65 (d，J = 1·8 Ηζ，1Η)，4.39 (s，2Η)，3·92 (t，J = 4·5 Ηζ，2Η)，3.54 (t， J = 4·2 Ηζ，2Η)，3.37 (d，卜 9.6 Ηζ，2Η)，2.96 (t，J = 4·5 Ηζ，2Η)， 2.87-2.79 (m，2Η)，2.81 (s，3Η)，1.89 (d，J = 9·0 Ηζ，2Η)，1.79 (m，2Η) 1.60-1.46 (m，5H);對[M+HfC18H29N203S 之 MS計算值：353.2; 實測值：353.1. 將2-(甲磺醯基）-6-(3-(六氫吡啶·4·基）丙氧基Η，2,3,4,氫異 喹啉（77d)(100毫克，0.283毫莫耳）、2_氣基戊基嘧啶⑺毫 克，0.411毫莫耳）及Cs2C03 (185毫克，0.567毫莫耳）在二氧陸 圜（2毫升）中之混合物於密封小玻瓶中，在i5(rc下攪拌7〇 分鐘。LC-MS顯示反應已完成。使反應物混合物經過注射 128637 -118- 200836736 濾器過濾，並藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷=0_40%)，而得 標題化合物（實例77)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz， CD3CN) (5 8.16 (s，2H)，7.04 (d，J = 6.2 Hz，1H)，6·75 (dd，J = 1.8, 6·3 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.1 Hz，1H)，4.65 (m，2H)，4·31 (s，2H)，3.94 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4·2 Hz，2H)，2.82 (dt，J = 1.8, 9.9 Hz，2H)，2.81 (s，3H)，2.40 (t，J = 5.7 Hz，2H)，1.80 (m，4H)，1.53 (m，3H)，1.41-1.25 (m，6H)，1.09 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18·6 Hz，2H)，0.89 (t，J = 5.1Hz，3H);對[M+H]+C27H4iN403S 之 MS 計算值：501.3;實 測值：501.2. 實例78-99 (參閱下表）係藉由類似方法，自實例77合成。 實例100 2-(甲績醯基）-6-(3-(1-(5-叛基p比咬_2_基）六氫u比咬-4-基）丙氧 基)-1，2,3,4-四氫異p奎p林 n-^^co2h
將曱酯（實例95，30毫克，0.062毫莫耳）與LiOH (4毫克， 0.167毫莫耳）在THF/MeOH/H2 Ο (3毫升/1毫升/1毫升）之混合 物中之溶液於60°C下攪拌3小時。然後添加另外4毫克LiOH， 且反應係於60 C下再持續2小時。使反應混合物酸化（in HC1)至pH〜3，及濃縮，而得白色沉澱物，將其藉過濾收集（24 毫克）。沉澱物在EtOAc (2毫升）中之研製，歷經1小時，接 著過濾，獲得其相應之酸（2-(甲磺醯基）冬羧基吡啶_2_ 基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_1，2,3,4-四氫異喹啉（實例1〇〇)。1 H NMR (400 MHz，DMSad6) 5 8.60 (d，J = 1·8 Hz，1H)，7.88 (dd，J = 1·8, 128637 -119- 200836736 6.9 Hz，1H)，7.07 (d，J = 6·3 Hz，1H)，6.84 (d，J = 6.9 Hz，1H)，6.76 (m， 2H), 4.46 (d5 J == 9.9 Hz5 2H)5 4.27 (s5 2H)5 3.93 (t? J - 4.8 Hz? 2H)5 3.38 (t? J = 4.5 Hz，2H)，2.92 (s，3H)，2.86 (m，4H)，1.73 (m，4H)，1·59 (m，1H)， 1.35 (m，2H)，1.07 (ddd，J = 3.0，9.6，18.6 Hz，2H);對[M+H]+ C24H32N3〇5S2MS計算值：474.2;實測值：474.2. 實例101 6-(3_(l-(6-乙基塔〃井_3·基）六氫外b咬-4-基）丙氧基）-2-(曱績醯 基）-1，2,3,4·四氫異峻琳
Pd(PPh3)4 THF/rt 中間物101a : 3-氣基-6-乙基嗒畊
CI
+ Et2Zn
在-78°c 下，於 Pd(PPh3)4(0.39 克，0·34 毫莫耳）與 3,6-二氯嗒 喷（1·〇〇克，6·71毫莫耳）在THF (20毫升）中之經脫氣溶液内， 慢慢添加Et2Zn之溶液（0.5Μ，在THF中）。使反應混合物慢慢 溫熱至室溫，以飽和NaHC03 (10毫升）使反應淬滅，然後經 過矽藻土填充柱過濾，接著，將其以CH2C12(100毫升）洗滌。 然後，使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐 色固體，使其藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷=0-30%)，而得 3一氯基各乙基嗒畊（l〇la)，為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.43 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.32 (d，J = 6.6 Hz，1H)，3·01 (q，J = 6·〇, 10.8 Hz，2H)，1.36 (t，J = 6·0 Hz，3H);對[M+H]+C6H8ClN2iMS 計算值：M3.0 ;實測值：143.0. 於反應各為中’裝填2_(甲石黃酿基）-6-(3-(六鼠^比°定-4-基）丙氧 128637 -120- 200836736 基）-l，2,3,4-四氫異喹啉（77d) (70毫克，0·20毫莫耳）、3-氣基_6_ 乙基塔畊（101a) (42毫克，〇·30毫莫耳）、Pd2dba3(9毫克，〇 〇1 ΐ莫耳）、2-二環己基膦基-2’，6^二甲氧基聯苯（17毫克， 0.041 ^:莫耳）、NaC^Bu (29愛:克’ 〇.3〇毫莫耳）及甲苯（I;毫升） 之混合物。使混合物脫氣。然後，將反應容器密封，並加 熱至100°C，歷經90分鐘。在室溫下冷卻後，過濾混合物， 及藉HPLC純化’而得標題化合物ιοί，為灰白色粉末（tfa 鹽）。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.47 (dd，J = 7.2, 15.6 Hz，2H)，6.96 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.67 (dd，J = 2.1，6.3 Hz，1H)，6.64 (d，J = 1.8 Hz，1H), 4·22 (s，2H)，4.19 (m，2H)，3.86 (t，J = 4·8 Hz，2H)，3.36 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.98 (dt，J = 1.8, 9·9 Hz，2H)，2.80 (m，4H)，2.72 (2, 3H)，1.78 (m， 2H)，1.69 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1.33 (m，2H)，1.19-1.13 (m，5H);對 [M+H]+C2 4H35N4〇3S 之 MS 計算值：459.2 ;實測值·· 459.2· 貫例102-120 (參閱下表）係藉由類似方法，自實例合 成。 3-氯基-6-丙基嗒畊係根據關於合成3-氯基·卜乙基嗒畊 (101a)所述之程序製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13 δ = 6·6 Ηζ，1Η)，7.30 (d，J = 6·6 Ηζ，1Η)，2.94 (q，J = 5.7, 2Η)，1.79 (六重 峰，J = 5·7 Hz，2H)，0.99 (t，J = 5.7 Hz，3H);對[M+HTJ+CyH〗 〇ClN2 之 MS計算值：157.1 ;實測值：157.0. 3-氣基-6-異丙基嗒畊係根據關於合成3-氣基各乙基嗒畊
(101a)所述之程序製成。1H NMR (400 MHZ，CD3 (5 XV (dd，J =6.6, 19.2 Hz，2H)，3·29 (五重峰，j = Hz，1H)，i 35 以，j = 3 6 Hz， 6H);對[M+H]+C7H1()C1N2 之 MS計算值：ΐ57·ι;實測值·· 157〇· 128637 . π]. 200836736 中間物104d : 3-氯基-6-第三-丁基嗒畊 NH2NH2/EtOH Λ_Υ~ν〇 BrYAcOH Ο 80 °C / V / u / N-NH 110°C 104a 步驟A 104b 步驟B /=\_ POCIs ^ Λ\ >=〇 Ν-ΝΗ 回流 \\ //^Cl / N-N 104c 步驟C 104d f 步驟A 將5,5-二甲基-4-酮基己酸（104a) (1.00克，6.32毫莫 耳）與無水肼（〇·24克，7.56毫莫耳）在無水EtOH (10毫升）中之 溶液於密封小玻瓶中加熱至80°C。4小時後，使混合物冷卻 至室溫，並蒸發溶劑，而得6-第三-丁基-4,5-二氫嗒畊-3(2H)-酮（104b)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.47 (s，1H)， 2.51-2.47 (m，2H)，2.39-2.34 (m，2H);對[M+H]+C85Ν2 Ο 之 MS 計 算值：155.1 ;實測值：155.0. 步驟B 將104b在HOAc (10毫升）中之溶液加熱至100°C。 然後，於10分鐘内，逐滴添加HOAc (1毫升）中之溴（1.01克， 6.3毫莫耳）。接著添加另外之HOAc (4毫升）。將混合物在110 °C下攪拌1小時後，蒸發溶劑，而得6-第三-丁基嗒畊-3(2H)-酮（l〇4c)，為橘色固體。對[M+HrQHi 3N20之MS計算值： 153.1 ;實測值：153.0. 步驟C 使6-第三-丁基嗒畊-3(2H)-酮104c在POCl3 (5毫升） 中之混合物回流1小時。於減壓下移除溶劑，並藉由飽和 NaHC03 (10毫升）使暗色殘留物溶解，且以20% NaOH溶液中 和，而得褐色固體，將其藉過濾收集。以水洗滌濾液，然 後在真空中乾燥，而得產物104d，為氯基與溴基化合物之 混合物（LC-MS)。對[M+H，C1 產物]+C8H12ClN2iMS計算值： 128637 -122- 200836736 171.1，實測值：170.9;對[M+H，Br產物]+(^1112：8故2之]\48計算 值·· 215.0 ;實測值：214.8. 3-氯基-6-環丙基嗒畊.此化合物係根據關於合成3_氯基 -6-第三-丁基嗒_ (1〇4d)所述之程序製成，為氯基與溴基化合 物之混合物。對[M+H，C1產物rc^ClNeMS計算值：154.0, 實測值·· I54.9，·對[M+H，Br產物rq^BrNAMS計算值： 198.0 ;實測值：198.8. 實例121 3-異丙基-5-(4-(3-(2-(甲磺醯基)·1，2,3,4_四氫異喹啉_6_基氧基）丙 基）六風〃比 -1_基）-l，2,4-ff号二《5^
步驟A使異丁腈（13.82克，0·20莫耳）與羥胺（5〇%，在水 中，49毫升，0·80莫耳）在95%乙醇中之溶液回流過夜。蒸 發溶劑，並以共沸方式使用甲苯移除殘留水，獲得Ν，_經基 異丁醯亞胺隨胺（121a)，為淡黃色固體。iH NMR (4⑻ΜΗζ CDC13) 5 7.00 (br s，1Η)，4.52 (s，2Η)，2.45 (五重峰，J = 5 4 Ηζ，1Η) 1.16 (d，J = 5·4 Ηζ，6Η). 步驟B於碳酸氫鈉（2·80克，33.3毫莫耳）與4-六氫吡啶丙 128637 -123 - 200836736 醇鹽酸鹽（2.00克，1L1毫莫耳）在水（1·5毫升）、CH2Cl2(2毫升） 中之經攪拌懸浮液内，在〇°C (冰浴）下慢慢添加溴化氰（142 克，13.4毫莫耳）在CH/l2 (3毫升）中之溶液，歷經1小時。 移除冷浴，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以CH2Cl2(2〇 毫升）稀釋混合物，以碳酸鈉（0.33克）鹼化，及以MgS〇4脫水 乾燥。過濾混合物，並使濾液在減壓下濃縮，而得4_(3_羥丙 基）六氫咐咬-1-甲腈（121b)，為琥珀色濃稠油。1h NMR (400 MHz，CDC13) 3.64 (t，J = 4·8 Hz，2H)，3.42 (m，2H)，2.99 (t5 J = 9.0 Hz, 2H)，1.73 (m，2H)，1.55 (m，2H)，1.49 (br s，1H)，1.36-1.25 (m，5H);對 [M+H]+C9H17N20 之 MS計算值：169·1;實測值：169.0. 步驟C 將ZnCl2 (16.7毫升，IN，在醚中）慢慢添加至4-(3-罗坐丙基）六氫外1： °定-1-甲赌（121b) (1.87克，11.1毫莫耳）與ν’-經基 異丁醯亞胺醯胺（121a) (1.70克，16.7毫莫耳）在EtOAc (40毫升） 中之溶液内。在添加期間，形成沉殿物。於添加後，將反 應物在室溫下攪:拌15分鐘。將溶劑傾析，並以醚（4〇毫升） 研製固體’直到獲得黃色懸浮液為止。藉過濾、收集固體， 以醚（30毫升）洗滌，並乾燥，而得所要之產物，為黃色固 體。對[Μ+ΗΓΧμΗμΚΟΘ 之 MS 計算值·· 332.2;實測值：332.0. 將上述固體（422毫克）在二氧陸圜（1〇毫升）與二氧陸圜中 之HC1 (4M，0.45毫升）内之懸浮液加熱至100。〇，歷經18分鐘。 以IN NaOH (4毫升）使反應混合物中和，及濃縮。在真空中 乾燥，因此獲得白色殘留物，並直接使用於下一步驟中。 對1>4+印+(：131124>1302之1^計算值：254.2;實測值：254.1· 於〇°C下，將DIEA (0.21毫升，2.7毫莫耳）與MsCl (0.595毫 128637 -124- 200836736 升丄6耄莫耳）相繼添加至上述粗製物（已溶於2〇毫升 CH2 CL中）中，並將所形成之反應混合物在室溫下攪拌過 夜。過濾不溶性物質，並以洗滌。收集有機層，及 濃縮，而得黃色油，使其藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷= 20-80%)，獲得甲烷磺酸3-⑴(3-異丙基]，2，^号二唑·5_基）六氫 吡啶-4-基）丙酯（121e)，為淡黃褐色固體。lH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) 5 4.23 (t，J = 4.8 Hz，2H)，4·13 (m，2H)，3·02 (m5 2H)，3.01 (s， 3H)，2.88 (七重峰，j = Hz，1H)，i 78 (m，4H)，i 5〇 (m，m)，（ ％ ㈣
2H)，1.28 (d，J = 5_1 Hz，6H)，1.26 (m，2H);對[M+H]+C14H26N304S 之MS計算值：332.2;實測值：332.1. 將甲烧確酸3-(1-(3-異丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）六氫吡啶冰基） 丙酯（121e) (12毫克，〇.053毫莫耳）、以甲磺醯基h，2,3,4，氫 異喳啉各醇⑶㈤毫克^細毫莫耳^^⑺以幻毫克’仏⑺ I莫耳）在無水ACN (1宅升）中之懸浮液，於密封容器中， 在80°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，過濾反應混合物， 以EtOAc洗滌，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/ 己烷=10-5〇%)，而得3-異丙基-5-(4-(3奋(甲磺醯基H，2,3,4,氫 異喳啉-6-基氧基）丙基）_六氫吡啶小基Η#』号二。坐（121)，為 白色李刀末。1η NMR (400 MHz，CD3CN) 5 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H) 6.77 (dd? J = 1.8) 6.3 Hz5 1H)? 6.72 (d? J = 2.1 Hz5 1H)5 4.31 (s5 2H)5 4.03 (m，2H)，3.94 (t，J = 4·8 Hz，2H)，3·45 (t，卜 4·5 Hz，2H)，3.05 (dt，J = 2.1， 9.6 Hz5 2H)? 2.91 (t? J = 4.5 Hz? 2H)? 2.82 (m? 1H)5 2.81 (S) 3H)5 1.76 (m5 4H)5 1.53 (m? 1HX 1.41 (m? 2H)5 1.21 (d? J = 5.1 Hz? 6H)5 1.25-1.15 (m? 2H);對[M+H]+C23H35N4〇4S 之 MS 計算值：463·2;實測值：463·2. 128637 -125 - 200836736 實例123 6·(3-(1-(1Η·四唑基）六氫吡啶冬基）丙氧基甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異卩奎琳
步驟A於〇°C下，將溴化氰（36毫克，0.34毫莫耳）以一份 添加至碳酸氫鈉（〇·15克）與2-(甲磺醯基）·6-(3_(六氫吡啶·4_基） 丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉（77d) (200毫克，0.283毫莫耳）在水 (〇·1毫升）與0^〇2(1毫升）中之正在攪拌懸浮液内。然後移 除冷浴，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。接著以 CH2 Cl? (25毫升）稀釋混合物，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及過濾。移除溶劑，而得4-(3_(2-(曱磺醯基>4,2,3,4-四氫 異喳啉-6-基氧基）丙基）-六氫吡啶小甲腈（123a)，為灰白色固
體。1 H NMR (400 MHz，CD3 CN)占 7·〇〇 (d，J = 6·3 Hz，1H)，6.74 (dd， J = 1.8, 6.3 Hz，1H)，6·66 (d，J = 2·1 Hz，1H)，4·39 (s，2H)，3.92 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.54 (t，J = 4·5 Hz，2H)，3·43 (m，2H)，3.03-2.93 (m，4H)，2.83 (s， 3H)，1.8(M.73 (m，4H)，1.45-1.33 (m，5H);對[M+H]+C19H28N303 S 之MS計算值：378.2 ;實測值：378.1.
步驟B將4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6•基氧基） 丙基）六氫吡啶-1-甲腈（123a) (188毫克，〇·50毫莫耳）、氯化銨 (37毫克，〇.70毫莫耳）及他叫(37毫克，〇·566毫莫耳）在簡^ Q 128637 -126- 200836736 毫升）中之混合物，於密封小玻瓶中，在80。〇下加熱過夜。 於冷卻至室溫後，以水（10毫升）使反應淬滅，並藉過濾收 集沉澱物。粗製固體自熱MeOH與水之再結晶作用，獲得 6-(3-(1-(1Η-四唑-5-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）_2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉（123)，為灰白色固體。iNMR (4〇〇 MHz， CD3CN) (5 7.04 (d，J = 6·3 Hz，1H)，6.77-6.72 (m，2H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3_86 (m，2H)，3_45 (t，J = 4.5 Hz，2H)，2.97 (dt，J = 2.1， 9·3 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.8 Hz，2H)，2.81 (s，3H)，1.81-1.74 (m，2H)，1.50 (m，1H)，1.42-1.35 (m，2H)，1.25 (ddd，J = 3.3, 9.3，18.6 Hz，2H);對 [M+Hj+C〗 9H2 9N603 S 之 MS 計算值：421.2 ;實測值：420.9. 實例124 6-(3_(l_(2-甲基-；2H-四嗤_5_基）六氫it比咬·4_基）丙氧基>2_(甲續醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉（124) 與 實例125 6-(3_(1-(1_甲基_1H_四唑基）六氫吡啶冬基）丙氧基）：(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氮異峻淋（125)
將6-(3-(1-(1Η-四唑-5-基）六氫吡啶_4-基）丙氧基）_2_(甲磺醯 128637 -127- 200836736 基）-l，2,3,4-四氫-異喳啉（123) (87毫克，〇·21毫莫耳）、MeI (28 宅克’ 0.25宅莫耳）及& CO3 (28宅克，0.25毫莫耳）在j)MF (1 毫升）中之混合物，於密封小玻瓶中，在室溫下攪拌過夜。 使反應混合物藉HPLC純化，獲得6-(3_(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基） 六氫峨咬-4-基）丙氧基）-2-(甲績酸基）-1，2,3,4-四氫異4 P林（124)， 為主要產物，與6-(3-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基）六氫吡啶斗基） 丙氧基）-2-(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氳異喳啉（125)，為較少產物。 124: 1NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 7.04 (d，J = 6·3 Hz，1H)，6.76-6.72 (m， C 5 2H)? 4.31 (s5 2H)5 4.09 (s5 3H)? 3.99-3.93 (m, 4H)? 3.45 (t3 J = 4.5 Hz, 2H)5
2.92-2.82 (m，4H)，2.81 (s，3H)，1.81-1.74 (m，4H)，1.50 (m，1H)，1.42-1.37 (m，2H)，1.23 (ddd，J = 3.3, 9.3, 18·3 Hz，2H);對[Μ+ΗΓΧ20Η3 #6(¾ S 之MS計算值：435.2 ;實測值·· 434.9. 125: 1NMR (400 MHz，CD3 CN) (5 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.77-6.72 (m， 2H)5 4.31 (s；2H)5 3.95 (t5 J - 4.8 Hz? 2H)5 3.81 (s? 3H), 3.58 (m5 2H)5 3.45 (t，J = 4.5, 2H)，2.96 (dd，J = 1.8, 9·3 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.2 Hz，2H)， , 2.81 (s，3H);對[M+H]+C2GH3 #603 S 之 MS 計算值：435.2 ;實測 i ' 值：434.9. 實例126 6-(3-(l-(5-(lH-四唑-5-基）吡啶-2-基）六氫吡啶-4·基）丙氧基)_2-(甲 確醯基）_1，2,3,4_四氫異邊琳 標題化合物係以類似實例123之方式，製自實例90。 實例127 6_(3-(1-(5-(2_曱基-2H-四唑-5·基）吡啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧 基）_2-(甲磺醯基）·1，2,3,4·四氫異喹啉 128637 •128- 200836736 標題化合物係以類似實例I24之方式，製自實例126。 實例128 6_(3·(1-(5_(1_甲基_iu_四嗤_5_基）p比咬：基）六氫峨咬j基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉 標題化合物係以類似實例124之方式，製自實例126。 實例129 4-(4•羥基-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯
將NaBH4(10毫克，〇·26毫莫耳）分次添加至74 (34.1毫克， 〇·〇7毫莫耳）在MeOH (0.5毫升）中之溶液内。將此溶液於室溫 下攪拌1小時，蒸發溶劑，並以〇12(：12與1120稀釋殘留物。 以(：112(：12萃取水相，且合併有機相，以鹽水洗滌，脫水乾 燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產 生 129。W-NMR (400 MHz，CD3CN) 5 = 7·19-7·16 (m，2H)，7.12 (d，J =8.0 Hz，1H)，4·82 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.58-4.54 (m，1H)，4·40 (m，2H)，4.03 (寬廣 d，2H)，3.50 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.18 (d，J = 4.4 Hz， 1H)，2.96 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85 (s，3H)，2.74-2.66 (m，2H)，1.68-1.57 (m， 4H)，1.46-1 ·34 (m，2H)，1.30-1.23 (m，3H)，1·21 (d，J = 6·4 Hz，6H)， 1.05-0.94 (m，2H);對[M+H]+C2 3 H37N205S 之 MS 計算值·· 453.2; 實測值：453.2. 實例130 4-(4_羥基-4_(2_(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉_6-基）戊基）六氫 128637 -129- 200836736 吡啶-1-羧酸異丙酯
於N2大氣下，將MeMgI (3M，〇.1毫升，〇·26毫莫耳）在醚 中之溶液逐滴添加至74 (30.9毫克，0.07毫莫耳）在thf (〇·5毫 升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後以MeCN 稀釋’及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物 (實例 130)。1H-NMR (400 MHz，CD3CN) (5 = 7.26-7.23 (m，2H)，7.10 (d，J - 8.4 Hz，1H)，4·81 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4·38 (s，2H)， 4.04-3.96 (寬廣 t，2H)，3·48 (t，j = 6 〇 Hz，2H)，2 96 (t，j = 6 〇 Hz，2H), 2.85 (s，3H)，2.73-2.60 (m，2H)，1.77-1.63 (m，2H)，1.58-1.55 (寬廣 d，J = 12.8 Hz，2H)，1.44 (s，3H)，1.38-1.25 (m，2H)，1.19 (d，J = 6.4 Hz，6H)， 1.17-1.12 (m，2H)，1.08-1.00 (m，1H)，0.98-0.87 (m，2H);對[M+H]+ C24H39N205S 之 MS計算值：467.2;實測值：467.2. 實例131 4-(4-(二甲胺基）-4-(2-(曱磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
將二甲胺鹽酸鹽（20毫克），接著為NaBH3 CN (10毫克）添加 至74 (21毫克，〇·〇5毫莫耳）在MeOH (0.5毫升）中之溶液内。 將所形成之混合物於80°C下攪拌過夜，以MeCN稀釋，及過 濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例131)。 iH-NMR (400 MHz，CD3CN) δ = 7.40 (s，1H) 7.38 (d，J = 8·0 Hz，1H)， 128637 -130- 200836736 7.24 (d，J = 8.0 Ηζ，1Η)，4·70 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4.39 (s，2H)， 4.26-4.22 (m，1H)，3.93-3.90 (寬廣 d，2H)，3.46 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.83 (s，3H)，2.76 (寬廣 s，3H)，2.61 (寬廣 s，3H)， 2.57-2.47 (m，2H)，2.23-2.11 (m，2H)，1.48-1.42 (m，2H)，1.30-1.22 (m， 2H)，U9-1.15 (m，2H)，1.08 (d，J = 6·4 Hz, 6H)，1.04-0.97 (m，1H)， 0.89-0.76 (m，2H);對[M+Hrc25H42N304S 之 MS計算值：480.3; 實測值：480.2. 實例132 4-(4-曱醯胺基-4-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
將74 (21毫克，〇·〇5毫莫耳）與甲酸銨（88毫克）在DMA (0.2 毫升）中之溶液於140°C下加熱72小時。在冷卻至室溫後， 以MeCN稀釋混合物，及過濾。使濾液藉逆相hplc純化， 產生標題化合物（實例 132)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.98 (s，1H) 7.05-6.99 (m，3H)，6.73 (d，J = 8·0 Ηζ，0·8Η)，6.65 (d，J = 8.0 Hz， 0.2H)，4.73-4.61 (m，2H)，4·28 (s，2H)，3.95-3.87 (m，2H)，3.38 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.84 (t，J = 6_0 Hz，2H)，2.73 (s，3H)，2.64-2.55 (m，2H)，1.63-1.48 (m，4H)，1·30·1·24 (m5 2H)，1.18-U3 (m，3H)，1.09 (d，J = 6·4 Hz，6H)， 0.93-0.83 (m，2H);對[M+H]+C24H3 8N3 05 S 之 MS 計算值：480·2 ; 實測值：480.2. 實例133 4-(4-胺基-4-(2-(甲績醯基）-l，2,3,4-四氫異p奎淋-6-基）丁基）六氫 128637 -131 - 200836736 吡啶-1-羧酸異丙酯
將’辰HC1 (0.15毫升）添加至132 (7毫克，〇 〇1毫莫耳）在Et〇H
(0.2 *升）中之溶液内，並將混合物加熱至8〇。〇，歷經3小 時。於冷卻至室溫後，以MeCN稀釋混合物，及過濾。使濾 液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例133)。〗H_NMR (400 MHz，CD3 CN) δ = 7.68 (寬廣 s，3H)，7.18 (m，2H)，7.11 (d，J = 8.0
Hz，1H)，4·70 (七重峰，j = 6·4 Hz，1H)，4 32 (m，2H)，4 15-4 n (m, m)， 3.90 (寬廣 d，J 二 12.4 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.75 (s，3H)，2.60-2.50 (m，2H)，1.49-1.45 (m，2H)，1.28-1.02 (m， 7H)，1.09 (d，J = 6·4 Hz，6H)，0.91-0.78 (m，2H);對[M+H]+ C23H38N304S 之 MS計算值：451·2;實測值：45L2. 實例134 4_(6_甲氧基_4_(2_(甲磺醯基w，2，％四氫異喹啉_6_基)_6_氧己
基）六氫吡啶-1_羧酸異丙酯
於0 C及N2大氣下，將膦酸基醋酸三甲酯（〇1毫升，〇 毫莫耳）逐滴添加至NaH (23毫克，0·57毫莫耳）在無水THF (0.5毫升）中之懸浮液内。於室温下攪拌3〇分鐘後，將化合 物74(50毫克，0.11毫莫耳）在無水THF (0.3毫升）中之溶液逐 滴添加至反應混合物中，並將所形成之溶液在室溫下擾掉 過夜。然後以MeCN稀釋混合物，且過濾。將濾液藉逆相 128637 -132- 200836736 HPLC純化。使所形成之化合物溶於Et〇H/Et〇Ac之u混合物 (總計5毫升）中，並在55t下，於全氫模式下氫化（11_立方體， Thales毫微技術）。濃縮，接著為急驟式層析^〇Α〇/己烷）， 產生標題化合物（實例 134)。^H-NMR (4〇〇 MHz，CD3CN) 3 = 7.10-7.07 (m，2H)，7·05 (s，1H)，4·81 (七重峰，j = 6·4 Hz，1H)，4 38 (s， 2H)，4.00 (寬廣 d，J = 12·8 Hz，2H)，3.54 (S，3H)，3.49 (t，J = 6·〇 Hz，2H)， 3.06-2.98 (m，1H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85 (s，3H)，2.74-2.61 (m，2H)， 〆 2·65 (dd，J = 15.2, 6.4 Hz，1H)，2.54 (dd，卜 15·2, 8·8 Hz，1H)，1.64-1.54 (m，4H)，1.37-1.30 (m，2H)，1.20 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.18-1.12 (m，2H)， 1.01-0.88 (m，3H)，對[M+H]+C2 6 H41N206S 之 MS 計算值：509.2 ; 實測值：509.2. 實例135 4-(6-羥基-4-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）己基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯
將LiAlHdlM，0.2毫升）在THF中之溶液逐滴添加至134 (4 毫克，〇·〇1毫莫耳）在無水THF (0.2毫升）中之溶液内。於添 加後，將混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著，以冷h20使 反應汁滅。然後以MeCN稀釋混合物，並過滤、。使遽液藉逆 相HPLC純化，產生標題化合物（實例135)。1 h-nmr (4〇〇 MHz， CD3 CN) 5 = 7.00 (d，J = 8·0 Hz，1H)，6.96-6.94 (m，2H)，4.70 (七重峰， J = 6.4 Hz，1H)，4.29 (s，2H)，3.94-3.90 (m，2H)，3·41 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 3.34-3.21 (m，3H)，3.16-3.11 (m，1H)，2.85 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.79 (s，3H)， 128637 • 133 - 200836736 2.67-2.59 (m，2H)，1.80-1.72 (m，1H)，1.67-1.58 (m，1H)，1.54-1.43 (m， 4H)，1.25-1.15 (m，3H)，U2-1.10 (m，2H)，1.08 (d，J = 6·4 Hz，6H)， 0.91-0.76 (m，2H);對[M+H]+C25H41N205S 之 MS計算值：481.2; 實測值：481.2. 實例136 6-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶_4-基）-3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫 異p奎淋_6_基）己酸
將 134 (4 毫克，0.01 毫莫耳）、IN NaOH (0.5 毫升）及 MeOH (0.2 毫升）之混合物加熱至80°C，歷經30分鐘。在室溫下冷卻後， 並移除溶劑，以1M HC1使混合物酸化，然後以Et20萃取。 合併有機層’脫水乾餘（N&2 SO4 ) ’及濃縮’產生標題化合物 (實例 136)。iH-NMR (400 MHz，CD3CN) 5 = 7.00-6.96 (m，3H)，4.68 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4·26 (s，2H)，3.91-3.88 (寬廣 d，2H)，3.38 (t， J = 6.0 Hz，2H)，2.96-2.88 (m，1H)，2.82 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.76 (s，3H)， 2.62-2.48 (m，2H)，2.52 (dd，J = 15.6, 7·2 Hz，1H)，2.42 (dd，J = 15·6, 8.0 Hz，1H)，1·61-1·44 (m，4H)，1.26-U3 (m，3H)，1.12-1.07 (m，2H)，1.05 (d， J = 6·4 Hz，6H)，0.88-0.74 (m，2H);對[M+H]+ C2 5 H3 9 N2 06 S 之 MS 計 算值：495.2 ;實測值：495.2. 實例137 4-(4-甲氧基-4_(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉·6_基）丁基）六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 128637 -134- 200836736
將實例129 (8毫克，〇·〇2毫莫耳）在二氧陸圜⑴·5毫升）中之 /谷液’於0 C及Ν2下’逐滴添加至NaH (15毫克，0.37毫莫耳） 在一氧陸圜（0.2宅升）中之懸浮液内。將所形成之混合物於〇 °C下再攪拌10分鐘，並添加Mel (0.05毫升）。然後，使混合 物溫熱至室溫，且攪拌過夜。將混合物以H2〇與MeCN稀釋， 及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例 137)。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.06-7.03 (m，2H)，7.01 (s，1H)， 4·70 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.30 (s，2H)，3.97 (dd，J = 7.2, 6.0 Hz， 1H)，3.91 (寬廣 s，2H)，343-3.34 (m，2H)，3.02 (s，3H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.75 (s，3H)，2.65-2.50 (m，2H)，1.65-1.57 (m，1H)，1·55]·48 (m， 2H)，1.48-1.40 (m，1H)，1.32-1.21 (m，2H)，1.15-U0 (m，3H)，1.09 (d，J = 6·4 Hz，6H)，0.91-0.80 (m，2H);對[M+H]+ C2 4 H3 9 N2 05 S 之 MS 計算 值：467·2 ;實測值：467.2. 實例138 4·(4_氟基·4_(2_(甲確醯基）·ι，2,3,4·四氫異p奎琳-6·基）丁基）六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
將DAST (0.2毫升）添加至實例129 (8毫克，0·02毫莫耳）中， 並將混合物在室溫下攪拌i小時。然後添加CH2C12與飽和 Na2C〇3水溶液。以CH2C12萃取所形成之混合物。合併有機 層，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，並使所形成之殘留物於逆相 128637 -135 - 200836736 HPLC上純化，產生標題化合物（實例138)。1 H-NMR (400 MHz，
CD3 CN) δ = 7.11-7.06 (m，3H)，5·33 (ddd，J = 48.0, 8.0, 5·2 Hz，1H)，4.71 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，3.92 (寬廣 d，J = 12.8 Hz, 2H)， 3.40 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.87 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.74 (s，3H)，2.65-2.54 (m，2H)，1.72-1.61 (m，1H)，1.57-1.50 (m，2H)，1·41-1·22 (m，3H)， 1.20-1.13 (m，3H)，1.10 (d，J = 6·4 Hz，6H)，0.94-0.84 (m，2H) ; 1 9F-NMR (376 MHz，CD3CN) 5 = -172.817;對[M+H]+C23H36FN204SiMS 計算值：455.2 ;實測值·· 455.2. 實例139 4_(4_(2_(甲磺醯基）-l，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-4-嗣基丁基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
按照關於實例74之程序，使化合物74a與‘(3-溴基丙基） 六氫批咬-1-叛酸第三-丁酯反應，而得標題化合物（實例
139)。iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ = 7.81-7.78 (m，2H)，7.21 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.53 (s，2H)，4.10 (寬廣 s，2H)，3.61 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.07 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.96 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.89 (s，3H)，2.74-2.63 (m， 2H)，1.81-1.74 (m，2H)，1.72-1.67 (m，2H)，1.47 (s5 9H)，1.44-1.39 (m，1H)， 1.36-1.31 (m，2H)，U7-1.06 (m，2H);對[M+H]+C24H37N205S 之 MS 計算值：465.2 ;實測值：465.2. 實例140 4-(l-(5_乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基)4-(2-(甲磺醢基）_1，2,3,4_四 氮異p奎琳_6·基）丁 -1-嗣 128637 -136- 200836736
中間物140a : 1-(2-(曱磺醯基）_ι，2,3,4-四氳異喹啉_6_基）_4_(六 鼠1^比ϋ定-4-基）丁 -1-S同鹽酸鹽
140a係根據關於合成5ia所述之程序，自139 (600毫克，1.29 毫莫耳）合成；對[M+H]+C19H29N203S之MS計算值：365.2; 實測值：365.2. 140係按照關於製備27a所述之相同程序，自14〇a (165毫 克，0.45毫莫耳）合成。然後，使混合物經過注射濾器過濾， 使用MeCN作為溶劑，並於石夕膠上藉急驟式管柱層析純化 (EtOAc/ 己烷=0-80%)，而產生 14〇。lHNMR (4〇〇 MHz，CDCd 5 = 8.17 (s5 2H)5 7.79 (d? J = 8.0 Hz, 1H)? 7.78 (s5 1H)5 7.20 (d5 J = 8.0
Hz，1H)，4.69 (d，卜 13.2 Hz，2H)，4.52 (s，2H)，3.61 (t，J = 6·0 Hz，2H)， 3.07 (t，J - 4.8 Hz，2H)，2.97 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，2.85 (td，J = 2.4? 12.4 Hz5 2H)5 2.46 (q? J = 7.6 Hz? 2H)5 1.80 (m? 4H)? 1.57 (m5 1H)5 1.36扣，2取1.23扣，4邱對[M+Hrc25H35N4〇3S 之 MS 計算值： 471.2 ;實測值：471.2. 實例141 4-(4-(2-(甲磺醯基四氫異喹啉冬基）_4_酮基丁基）六氫 被啶-1-羧酸1_甲基環丙酯
128637 -137- 200836736 141係根據製備實例60所述之程序，自i4〇a (165毫克，0.45 *莫耳）合成。使混合物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化 (EtOAc/ 己烷=ο.%)，而產生 14ι。1H-NMR (4〇〇 MHz，CDC^) 5 = 7.78 (m，2H)，7.20 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.52 (s，2H)，3.60 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3·07 (t，J = 6·〇 Hz，2H)，2.95 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2·88 (s，3H)， 2.71 (m，2H)，1.75 (m5 3H)，1.67 (s，2H)，1.55 (s，3H)，1.43 (m，1H)，1.32 (m，2H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，1H)，1.10 (m，2H)，0.87 (t，J = 6·4 Hz，2H)， 〇.63(t，J = 6.4Hz，2H);對[M+H]+C24H35N205S 之 MS 計算值： 463.2 ;實測值：463.2. 實例146 6-(3-(1-(5•乙基嘧啶-2·基）六氫吡啶-4_基）丙氧基）-5,7_二氟-2-(甲 績酿基）-1，2,3,4_四氣異峻淋
步驟A 2-(2,4-二氟-3-經苯基）乙腈（146a).於-78°C，將BBr3 在CH2C12中之溶液（1·〇Μ，49毫升，49毫莫耳）逐滴添加至2,4_ 二氟-3-甲氧苯基乙腈（3克，16·4毫莫耳）在ch2C12(16毫升）中 之溶液内。使混合物溫熱至室溫，並擾拌過夜。移除溶劑， 128637 -138- 200836736 且將粗製物添加至冰冷水中，以飽和Na2 c〇3水溶液中和， 並以EtOAc萃取。合併有機物質，以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及過濾。在減壓下移除溶劑，提供所要之產物 146a。對[M+H]+C8H5F2NO 之 MS 計算值：170.1 ;實測值：170.1 步驟B 2-(3-(苄氧基）_2,4_二氟苯基）乙腈（146b)·於圓底 燒瓶中，添加2-(2,4-二氟各羥苯基）乙腈（2 8克，16·4毫莫耳）、 溴化苄（3.9毫升，32.8毫莫耳）、碳酸鉀（4·5克，32·8毫莫耳）、 碘化鉀（3克，18.04毫莫耳）及丙酮（2〇毫升）。使混合物回流 過夜’冷卻至室溫，過濾，及在減壓下濃縮。以Et〇Ac使殘 留物溶解，且將有機物質以水（3 χ2〇毫升）、鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4 )，及過濾。在減壓下移除溶劑，獲得粗產物， 為褐色油。粗製物於矽膠上之純化（醋酸乙酯：己烷=1:1)， 獲得所要之產物146b，為黃色油。對[M+H]+Ci F2n〇之 MS計算值：260.1 ;實測值：260.0. 步驟C 2_(3·(苄氧基）-2,4-二氟苯基）乙胺（146c).於146b (1 克’ 3.9宅莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液内，在(冰 /谷）下逐滴添加BHS在THF中之溶液（1M，16毫升，16毫莫耳） 。使混合物溫熱至室溫，並攪拌}小時，然後，使其回流15 小時，冷卻回復至0°C。慢慢添加MeOH(5毫升）。移除溶劑， 並使所形成之油狀殘留物溶於CH2 Cl2中，以飽和NaHC03水 /谷液洗務，及脫水乾燥（MgS〇4)。在減壓下移除溶劑，獲得 粗製138c ’將其直接使用於下一步驟。對[m+h]+Ci 5氏if2N〇 之MS計算值：264.1;實測值：264.1. 步驟D N_(3_(爷氧基）_2,4-二氟苯乙基）甲烷磺醯胺（146句· 128637 -139- 200836736 於146c (640毫克，2·4毫莫耳）在CH2 % (ι〇毫升）中之溶液内， 添加邮（1毫升’ 7_2毫莫耳），接著在屹下，添加氯化甲 烷磺醯（283微升，3.6毫莫耳）。於反應完成後，添加水。以 CH2Ci2萃取混合物，並以1NHC1洗滌。在減壓下移除溶劑， 提供粗產物。粗製物於矽膠上之純化（Et〇Ac :己烷=1:2)， 產生146d，為無色油。對[M+H]+C丨π〗 7F2N〇3 s之Ms計算值： 342.1 ;實測值：342.1. 步驟E 6-(苄氧基）-5,7-二氟-2-(甲磺醯基）-^4,氫異喹 啉（146e)·於146d (270毫克，〇·8毫莫耳）在無水DME (1·6毫 升）中之溶液内，在室溫下添加硼三氟醚化物（3〇〇微升，2 4 毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜後，收集沉澱物，以醋酸乙酯 /己烧（1.9)冲洗’並乾燥，而得Mge，為白色固體。對 [M+H]+C17H17F2N03S 之 MS計算值：354.1;實測值：354.1. 步驟F 5,7·二氟_2-(甲磺醯基H，2,3,4_ra氫異喹啉各醇 (146f)·使6-(子氧基）-5,7-二氟-2-(甲磺醯基）_ι，2,3,4-四氫異喳 淋（146e) (450毫克，1.27毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）與醋酸乙 酯（20毫升）中。添加Pd/C (10重量❻/〇，潮濕），並將混合物在 H2大氣下攪拌1小時。使其經過短矽藻土填充柱過濾（以 EtOAc沖洗）。在減壓下移除溶劑，獲得。對[m+H]+ 。1〇1^11?2>1038之]\48計算值：264.0;實測值：263.8. 步驟G 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4·基）丙氧 基）-5,7-一氟-2-(曱石頁酿基）-1，2,3,4-四氫異峻淋（146). 將146f (30毫克，0·11毫莫耳）、甲烷磺酸3_(1_(孓乙基嘴。定-2-基）六氫 吡啶-4-基）丙酯（40毫克，0·12毫莫耳）及Cs2C03 (54毫克，0.17 128637 -140- 200836736 毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物於8(rc下加熱過夜。使 混合物冷卻至室溫，並過濾。使濾液在減壓下濃縮，而得 粗產物。粗製物於矽膠上之純化（Et〇Ac:己烷=ι:ι)，獲= 138，為白色固體。對之撾8計算值： 495.2 ;實測值·· 495.2· 實例151、158及159係藉由類似方法，製自實例146。 實例147 , 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基）丙氧基m，4_二甲基 -2-(甲績醯基）_ι，2,3,4·四氫異邊淋
147β 步驟A 2-(3-甲氧苯基）-2-甲基丙赌（146a). 於室溫下，將 KHMDS之溶液（0.5M，在THF中，120毫升）逐滴添加至3•氟基 甲苯醚（5克，40毫莫耳）與異丁腈（14.2毫莫耳，160毫莫耳） 在甲本宅升）中之〉谷液内。然後’將混合物於60°C下授;掉 過仪’接者冷卻至室溫，小心地倒入IN HC1中，並以EtOAc 萃取。合併有機層，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Mgs〇4)， 過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物於秒膠上純化（溶離 劑：EtOAc/己烧），而得147a，為油狀物。對[m+h]+ 128637 -141 - 200836736
Ci oH〗丨F2N03 S之MS計算值：176.1 ;實測值：π 1 步驟B 2-(3-甲氧苯基）-2-甲基丙+胺（147b)·於代（冰 浴）下，將硼烷在THF中之溶液（80毫升，1M)逐滴添加至以3_ 甲氧苯基）-2-甲基丙腈（147勾（2.8克，16毫莫耳）在無水ΤΗρ(1〇 笔升）中之溶液内。使混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，並 冷卻回復至0 C °丨笑f笑添加MeOH，直到氣體釋出停止。濃 縮溶液，並將所形成之油狀殘留物添加至1Ν Ηα (6〇毫升） 中。將其以醋酸乙酯（2 X 10毫升）萃取，且以3N Na〇H水溶 液使水層驗化至pH 11。將水溶液以〇3 X 20 毫升）萃取。合併MeOH/CHCl3萃液，脫水乾燥（MgS〇4),及過 濾。移除溶劑，而得147b，為淡黃色油。對[m+h]+Ciih17N0 之MS計算值：180·1;實測值：180丄 步驟C 6-甲氧基-4,4_二甲基-1，2,3,4_四氫異喳啉047c)· 於0 C下，將甲酸（1.4毫升）忮慢添加至不含溶劑之147b (5〇〇 毫克，2.8毫莫耳）中。將溶液在吖下攪拌5分鐘，添加聚 甲醛（84耄克），並將所形成之混合物在5(rc下加熱8小時。 使此曰物冷卻至至溫，以水稀釋，並倒入a (2〇毫升） 中。分離有機層；以5〇% Na〇H溶液使水層鹼化，且以ι〇% MeOH/CHCl3萃取。合併Me〇H/CHCl3萃液，脫水乾燥（MgS〇4)， 及過濾。移除溶劑，而得l47e，為無色油。對[m+h]+Ci 2吒7N〇 之MS計算值·· 192·1;實測值：I%丄 步驟D 4,4-一甲基-ΐ，2,3,4-四氫異峻琳醇（147d)_於室 溫下，將48〇/〇 HBr溶液（11_2毫升）添加至6_甲氧基_4,4_二甲基 -1，2,3,4-四氫異喹啉（147c) (56〇毫克，2·8毫莫耳）中。將反應容 128637 -142- 200836736 器密封，並將混合物在120°C下加熱2.5小時。使混合物冷卻 至室溫，以水稀釋，及在減壓下移除HBr水溶液。將粗製物 質以EtOH與Et2 Ο研製。將其過濾，且收集固體，及風乾， 而得147d。對[M+HfC〗丨印5NO之MS計算值：178.1 ;實測值： 178.1. 步驟E 4,4-二甲基-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6-醇 (147e). 將Et3N (889微升，6.4毫莫耳）在〇°C下逐滴添加至 147d (300毫克，1.16毫莫耳）在CH2C12中之溶液内，接著添加 氯化甲烧項醯（200微升，2·6毫莫耳）。於反應完成後，添加 水，並以¢:¾¾萃取混合物。合併有機物質，以IN HC1、飽 和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及過濾。移除溶 劑’獲得二-甲烷磺醯基化產物。使二-甲烷磺酸酯溶於 MeOH/10%NaOH水溶液（2:1)之溶液中，並在80°C下加熱，直 到混合物變得均勻為止。使混合物冷卻至室溫，酸化，濃 縮至10-20毫升，然後以a^Ch/MeOH (95:5)萃取。合併有機 層，脫水乾燥（MgSOO，及過濾。移除溶劑，而得I47e，為 白色固體。對[M+H]+Ci 2Hi 7N〇3 S之MS計算值：256.1 ;實剛 值：256.1. 步驟F 6-(3-(1-(5-乙基嘴唆-2-基）六氳叶1：咬-4-基）丙氣 基）-4,4-二曱基-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉（147).實例 147係根據關於實例146 (步驟G)所述之程序，自其相應之驗 147e與4,4-二甲基-2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-醇及甲 烧石黃酸3-(1-(5-乙基鳴。定-2-基）六氫外b σ定-4-基）丙自旨合成。對 [M+H]+C26H38N403S 之 MS計算值·· 487.3;實測值：487.3. 128637 -143 - 200836736 實例145係藉由類似方法，製自實例147。 實例149 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氮毗啶-4-基）丙氧基）-7_氟基_2_(甲 磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉
149e 步驟A 1-氟基-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基）苯（149a). 於-10 °C下，將NaOH水溶液（1.15克，在4毫升水中）逐滴添加至4-氟基-3-曱氧基苯甲醛（3.85克，25毫莫耳）與硝基甲烷（1.35毫 升’ 25毫莫耳）在MeOH (25毫升）中之混合物内。在添加完 成後，將混合物於電冰箱中，在〇°C下儲存過夜。然後，將 所形成之混合物小心地倒入HC1水溶液（10%)中，且獲得黃 色沉澱物。接著，使不均勻混合物在冰水浴中冷卻3〇分鐘， 並過濾。收集固體，以水洗滌，及在真空烘箱中乾燥，而 得 149a。對[M+H]+C9H8FN03 之 MS 計算值：198.1;實測值：198.1. 步驟B 2-(4-氟基-3-甲氧苯基）乙胺（149b)·在0°C下，於
AlLiH4(1.15克’ 30.4毫莫耳）在THF (30毫升）中之懸浮液内， 逐滴添加149a (1.5克，7.6毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之溶液。 將混合物於0°C下攪拌15分鐘，溫熱至室溫，歷經15分鐘， 128637 -144- 200836736 接著回流2小時。然後，使其冷卻至〇。〇(冰浴），並慢慢添 加Na〗S04 · 10¾ Ο (3.0克）。將所形成之漿液在室溫下激烈攪 拌過夜，並經過矽藻土墊過濾，將其以另外之THF洗滌。 合併濾液，且移除溶劑。將HC1水溶液（1N，25毫升）添加至 殘留物中。將其以CH2C12萃取，並使水溶液鹼化至pH 11， 接著以CHC13 (3 X 20毫升）萃取。合併CHCi3萃液，脫水乾燥 (MgS〇4)，及過濾。移除溶劑，而得149b，為黃色油。對 [M+H]+C9H12FNO 之 MS計算值：170.1;實測值：170.0. 步驟C 7-氟基-6-甲氧基·1，2,3,4-四氫異喳啉· 於0°C下， 將甲酸（2.1毫升）慢慢添加至胺（149b) (721毫克，4.3毫莫耳） 中。5分鐘後，添加聚甲醛（128毫克），並將所形成之混合 物在50°C下加熱8小時。使混合物冷卻至〇°c，以水稀釋， 並以0¾ CL (20毫升）萃取。分離有機層，且以5〇% NaOH水溶 液使水溶液鹼化，然後以10% MeOH/CHCl3 (4 X 40毫升）萃取。 合併MeOH/CHCl3萃液，脫水乾燥（MgS04)，及過濾。移除溶 劑，而得149c，為淡橘色油。對oHi 2FNO之MS計算 值·· 182.1 ;實測值：182.1. 步驟D 7-氟基-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-醇（149d).將HBr之 溶液（48%水溶液，16毫升，4毫升/毫莫耳）添加至6-甲氧基 -4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異峻琳（149<!)(700毫克，3.7毫莫耳）中。 將反應谷态密封’並將混合物於12〇°c下加熱2.5小時。使混 合物冷卻至0°C，以水稀釋，及在減壓下移除Hgr。將粗製 物質以EtOAc研製；收集固體，並乾燥，而得149d (HBr鹽）。 對[M+HrC9H1()FNO之MS計算值：ι68·1;實測值：168丄 128637 -145 - 200836736 步驟E 7_氟基1(甲磺醯基）_U，3,4,氫異喳啉各醇（14岣 之合成·在吖下，於咖⑽毫克，3.0)與邮（2·3毫升， 16.5毫莫耳）在CH2C12中之混合物内，逐滴添加氯化 碏 醯（513微升，6·6毫莫耳）。於反應完成後，移除溶劑，並將 殘留物以EtOAc研製。收集褐色固體（二甲烷磺酸酯中間 物），使濾液濃縮，然後於矽膠上純化（Et〇Ac :己烷=U)， 獲得另外所要之中間物（二甲烷磺酸酯）。使二甲烷磺酸酯 中間物（150毫克，〇·46毫莫耳）懸浮於甲醇（7毫升）與1〇%氫 氧化鈉水溶液（3毫升）中，並在80°C下攪拌2小時。以1N HC1 使混合物中和；收集固體，及風乾，而得中間物14%。對 [M+H：TC1()H12FN03S 之 MS計算值：246.1;實測值：246丄 步驟F 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）-7-氟-2-(甲磺醯基）_l52,3,4-四氫異喳啉（實例149)·實例149係根 據關於合成146所述之程序，自I49e與甲烷磺酸3-(1-(5_乙基 吻咬-2-基）六氫P比咬-4-基）丙酯合成。對[M+H]+ C2 4 H3 3 FN4 〇3 S 之MS計算值：477.2 ;實測值：477.8. 實例150 6-(3-(1-(5_((2-甲氧基乙氧基）甲基）嘧啶：基）六氫吡啶冬基）丙 氧基)-2-(曱磺醢基)-1，2,3,4-四氫異喹啉
步驟A 2-(4-(3-(2-(曱磺醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基） 丙基）六氫叶1： σ定-1-基密咬-5-魏酸甲ϊ旨· 於微波反應容器 中，添加2-氯基嘧啶-5-羧酸甲酯（138毫克）、2-(甲磺醯 基）-6-(3-(六氫ρ比唆-4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎琳（175毫 128637 -146- 200836736 克）、DMF (3毫升）及Cs〗CO3 (350毫克）。將混合物於微波反 應器中’在160 C下射20分鐘。使其冷卻，並添加EtQAc 毫升）。將混合物以鹽水（10毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及過濾。在減壓下移除溶劑，且粗製物於秒膠上之純化 (EtOAc:己烷=1:1)，獲得所要之產物。對[Μ+Η]+(：26ί^Ν办s 之MS計算值·· 487.2 ;實測值·· 487.2. 步驟B (2-(4_(3_(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉冬基氧基） 丙基）六氫吡啶小基）嘧啶-5-基）甲醇·於〇°C下，將LiBH4在 THF中之溶液（2M，0.2毫升）慢慢添加至2-(4_(3-(2兴甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳各基氧基）丙基）六氫？比σ定+基）哺咬_5_ 羧酸曱酯（50宅克）在無水THF (10毫升）中之溶液内。於反應 完成後，以水使混合物淬滅，並以CHCI3萃取。合併有機層， 脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及濃縮，而得粗製物。使粗製物 藉矽膠管柱層析純化（EtOAc :己烷=3:1)，以提供所要之產 物。對[M+H]+C23H33N4〇4S 之 MS計算值：461.2;實測值：461.2. 步驟C 6_(3-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基）甲基）嘧啶1基）六氫 峨σ定-4-基）丙氧基）-2-(甲石黃酿基）-i，2,3,4-四氫異p奎p林·於〇。匸 下，將NaH (40毫克）添加至（2普(3识甲磺醯基氫異 喹啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基）嘴啶_5_基）曱醇（3〇毫克） 在無水DMF (5毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在〇它 下攪拌1小時，然後慢慢添加溴乙基甲基醚（〇1毫升），並使 /谷液溫熱至室溫，且攪拌過夜。在下以冰冷水使反應淬 滅，接著以EtOAc萃取。合併有機層，以水、鹽水洗滌，以 Nas SO#脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，而得粗產 128637 -147 - 200836736 物。粗製物於矽膠管柱上之純化（EtOAc ··己烷=3:1)，獲得 所要之產物150。對|>1+11]+(：261139化〇58之1^8計算值：519.2; 實測值：519.2. 實例163 5_(4_溴基苯乙基）-3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6_ 基）-1，2,4-吟二唑
於含有THF (30毫升）中之N-羥基-2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫 異p奎琳各羧醯亞胺醯胺（2.7克）之圓底燒瓶内，相繼添加3-(4-漠苯基）丙酸（2.5克）與HATU(7_1克）。在其變成透明溶液後， 將混合物於60°C下加熱過夜，冷卻至室溫，然後以1〇〇毫升 EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以叫8〇4脫水乾燥，及過濾。在 減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠上之純化 (EtOAc :己院=1:3)，獲得所要之產物163。對[M+H]+ C20H21BrN3O5S 之 MS計算值：462.0;實測值：462.0. 實例165 5-(4_(5_甲基吡啶_2_基）苯乙基）各(2-(甲磺醯基）_;ι，2,3,4_四氫異
口奎淋-6-基）_1，2,4_号二嗤 〇、、/P
步驟A 3-(2-(曱磺酸基）—1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基）-5-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯乙基）-l，2,4-嘮二唑. 於圓底燒瓶中，添加5-(4-溴基苯乙基）各(2-(甲磺醯基）-1，2,3，‘ 128637 -148- 200836736 四氫異喹啉冰基H，2,4·吟二唑（34〇毫克）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，_八甲 基-2,2·雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（3〇〇毫克）、师跑pdc^(35毫克）、 K〇AC(36〇毫克）及DMS〇(5毫升）。使混合物g氮脫氣，並在 80°C下加熱5小時。於冷卻至室溫後，添加Et〇Ac(5〇毫升）， 亚將混合物以水（3 X 25毫升）、鹽水（2 X 20毫升）洗滌，以 Nas SO#脫水乾燥，及濃縮。殘留物於矽膠上之急驟式層析， 獲得3-(2(甲磺醯基⑷从西氫異喳啉各基）—5|(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-一氧伍圜-2-基）苯乙基）-!，2,4』号二哇。對[m+h]+ : C26H33BN305S2MS計算值：510.2;實測值：510.2. 步驟B 5_(4-(5-甲基吡啶-2-基）苯乙基）-3-(2-(甲磺醯基> 1,2,3,4-四氫異峻琳-6-基）-1，2,4^号二。坐·於微波容器中，添加 3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4_四氫異p奎淋各基）各㈣4,4,5，^四甲爲 -1，3,2-二氧伍圜-2-基）苯乙基）-l，2,4_p号二。坐（25毫克）、2-溴義 -5-甲基ρ比咬（20宅克）、（ppi^ )4Pd (3毫克）、二氧陸圜（2毫升） 及NazCO3水溶液（1M，1毫升）。將容器密封，並以微波單元， 在160°C下照射10分鐘。然後，將混合物以Et〇Ac (1〇毫升） 稀釋，以鹽水（2 X 5毫升）洗滌，及脫水乾燥（Ν%8〇4)。於減 壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠上之純化，獲 得所要之產物。對[M+H]+C26H27N4〇3S之MS計算值·· 475.2; 實測值475.2. 實例 164、166、168、169、190、193、194、195 及 196 係 藉由類似方法，製自實例165。 實例167 2-(曱確醯基)-6-(3-(4-(,咬-2-基）苯基）丙氧基，2,3,4_四氫異峻琳 128637 -149- 200836736 步驟A H3-(4-溴苯基）丙氧基>2-(甲磺醯基H，2,3,4_w氫異 喹啉·於2-(甲磺醯基>：1，2,3,4-四氫異喳啉冬醇（2克）、甲烷磺 酸3-(4-溴苯基）丙酯（2·5克）在DMF (2〇毫升）中之溶液内，添加 Cs2C〇3(3.2克）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以Et〇Ac (15〇 笔升）稀釋。將有機物質以水（3 X 50毫升）與鹽水（1〇〇毫升） 洗;條’脫水乾燥（Na2 SO# )，及過濾。於減壓下移除溶劑，而 付粗產物。粗製物於石夕膠上之純化（段〇Ac :己烧=1:3)，獲 付6 (3 (4-演本基）丙氧基）_2_(甲績酿基）-i，2,3,4-四氫異咬淋。對 |>1+11]+(：191123：6祝〇38之1^8計算值：424.0;實測值：424.0. 步驟B 2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍 圜-2·基）苯基）丙氧基）]，2,3,4_四氫異喳啉·將6-(3-(4-溴苯基） 丙乳基）-2-(曱石頁§监基）·ι，2,3,4-四鼠異口奎淋（1.24克）、 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-雙（1，3,2·二氧硼伍圜）（〇·88 克）、KOAc (1.5 克）、（dppf)2PdCl2(120 毫克）及 DMSO (18 毫升）置於 1〇〇 毫升 反應燒觀中。使混合物以Ar脫氣，密封，加熱至8(TC，歷 經5小時，並冷卻至室溫。添加Et〇Ac (1〇〇毫升），並將混合 物以水（3 X 20毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2 s〇4)， 及濃縮。殘留物之急驟式層析（溶離劑：EtOAc :己烷=1:3)， 獲得2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基） 苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉。對[M+H]+C23H3 fNC^S之 MS計算值：444.2 ;實測值：444.2. 步驟C 2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）_ 1，2,3,4-四氫異π奎琳· 將2-(曱磺醯基）-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基 128637 -150- 200836736 -1，3,2-二氧硼伍圜冬基）苯基）丙氧基h，2,3,4,氫異喳啉卬毫 克）、2-氯基嘧啶（Μ毫克）、（phjhph (5毫克）、二氧陸圜（2.5 毫升）、NaaCOdIM，1毫升）置於微波反應容器中，並於微 波中，在160。(：下照射10分鐘。使混合物冷卻至室溫，以段〇八。 (ίο毫升）稀釋，以鹽水（5毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)， 及過濾。於減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠 上之純化（EtOAc:己烷=1:2)，獲得所要之產物。對[m+h]+ C23H26N3〇3S 之 MS計算值：424.2;實測值：424.2. 實例168-170 ' 178、180、191及197係藉由類似方法，製自 實例167。 實例171 心(3-(4-(5-乙基嘧啶_2_基）苯基）丙氧基）-5,7_二氟甲續醯 基）_1，2,3,4·四氫異卩奎琳
F 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）_5,7_二氟_2_(甲磺醯 I 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉（171)之合成.於經橡膠隔片加蓋之 管件中，將146f(30毫克，〇·11毫莫耳）、甲烷磺酸3普&乙基 嘧啶-2-基）苯基）丙酯（38毫克，〇·12毫莫耳）及Cs2C〇3(54毫 克，0.17毫莫耳）在C^CN中合併。將混合物在8〇r下授掉 過仪’過濾’及濃縮濾液。使殘留物於石夕膠上純化，而得 標題化合物171，為白色固體。對[m+H]+C25H28F2N3〇3S之 MS計算值：489.2 ;實測值：489.2. 實例176 128637 -151 - 200836736 ’-第三-丁基-^㈣㈣甲磺醯基”私^氫異喹啉冬基氧基） 甲基）苯基)-l，2,4-噚二唑
A0 步驟A 3-第三-丁基_5普(氯基甲基）苯基）]，2,4』号二峻. 於乾燥圓底燒瓶中，添加N-羥基三甲基乙醯亞胺醯胺（〇 45 克）與THF (25毫升）。在完全溶解後’添加氯化4_(氯基甲基） 笨甲酸（0.62克）’接著添加Et3 N (1毫升）。將所形成之混合 物於60°C下加熱過夜。使其冷卻至室溫，添加Et0Ac (5〇毫 升），並將混合物以水、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 過濾。在減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠上 之純化，獲得3-第三-丁基-5-(4-(氣基甲基）苯基）-1，2,4·-号二唑。 對[M+H]+C13H16C1N20 之 MS計算值：251.1;實測值：251.1. 步驟B 3·第三-丁基-5-(4-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉 冬基氧基）甲基）苯基）-i，2,4-崎二唑（176)於反應燒瓶中，添 加3-第三-丁基-5-(4-(氣基甲基）苯基）-1，2,4-口号二唾（25毫克）、 2-(甲石黃醯基）-1,2,3,4-四氫異喹淋-6-醇（20毫克）、Cs2 C03 (60毫 克）及DMF (2毫升）。在反應完成後，添加EtOAc (20毫升）， 並將所形成之混合物以水（3 X 10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗務， 脫水乾燥（MgS〇4 )，及過濾。於減壓下移除溶劑，而得粗產 物。粗製物於矽膠上之純化（EtOAc :己烷=1:3)，獲得所要 之產物176。對[M+H]+ C〗3 H2 8 N3 〇4 S之MS計算值：442.2 ;實 測值：442.2 128637 -152- 200836736 實例177 6-((2-(甲磺醯基)_ι，2,3,4_四氫異喳啉_6_基氧基）甲基)_3,4•二氫 異喳啉-2(1H)-竣酸異丙酯
步驟A 3,4-二氫異喹啉_2,6(1H)-二羧酸2_異丙基6_甲酯 在0 C下，於1，2,3,4-四氫異喳啉冬羧酸甲酯（5〇〇毫克）在dmf (10毫升）中之溶液内，添加Et3N(1毫升）。添加碳氯酸異丙 酯（400毫克），並將混合物在οι下攪拌至室溫，歷經3小時。 藉由添加NH4 C1水溶液使反應淬滅，且將混合物以邱〇 (3 X 25毫升）萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgSa) ，及過濾。於減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽 膠上之純化，獲得3,4-二氫異喳啉·2,6(1Η>二羧酸2-異丙基卜 甲酯。對[Μ+ΗΓΑΑοΝΟ4之MS計算值：278·1;實測值：278丄 步驟Β 6-(羥甲基R4-二氫異喹啉-2(1Η)_羧酸異丙酉旨 於3,4-二氫異喳啉-2,6(1Η)-二羧酸2_異丙基6-甲酯（56〇毫克）在 THF (20毫升）中之溶液内，添加LiBH4(1M，$毫升）。在擾掉 12小時後，接著，將反應混合物在6〇它下加熱3小時，以致 使反應完成。然後，使混合物冷卻至Ot，並添加水，接著 添加NHjCl水溶液。將其以EtOAc (3 X 25毫升）萃取。合併有 機物質，以水、鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，及過濾。 在減壓下移除溶劑’而得粗產物。粗製物於石夕膠上之純化， 獲得6-(羥甲基）-3,4-二氫異喳啉-2(lH)i酸異丙酯，為固體。 對[M+H]+C14H2〇N03 之 MS計算值：250.1;實測值：25〇丄 128637 -153 - 200836736 步驟C 6_((甲磺醯基氧基）曱基）-3,4-二氫異喳啉-2(m)_羧 酸異丙_於乾燥燒^瓦中，添加6_(經甲基>3,4_二氯異㈣ -2(1H)-魏酸異丙_ (100毫克）與CH2C12(1〇毫升）。於冷卻至〇 它後，添加甲烷磺酸酐（100毫克），接著為2,4,心三甲基吡啶 (0.1毫升）。將混合物在Ot下攪拌4小時，並以水（1毫升）使 反應淬滅，以鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，及過濾。於 減壓下移除溶劑，而得粗產物，將其直接使用於下一步驟。 步驟D 6·((2_(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6·基氧基）曱 基）-3,4-二氫異喳淋-2(1H)-羧酸異丙酯 將2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋-6-醇（45毫克）、6-((甲石黃醯基氧基）甲 基）-3+二氫異喹啉-2(1H>羧酸異丙酯（7〇毫克，得自前一步驟 之粗製物）、Cs2C〇3(120毫克）及DMF (5毫升）置於反應燒瓶 中。將混合物在室溫下攪拌5小時。添加EtOAc (50毫升）， 並將所形成之混合物以水、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及過濾。於減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠 上之純化（EtOAc ··己烷=1:2)，獲得所要之產物。對[m+H]+ C24H31N205S 之 MS計算值：458·2;實測值：459.2. 實例172-175、182係藉由類似方法，製自實例177。 實例179 苄基）乙胺
中間物179b : Ν-芊基-Ν-(4-(氯基甲基）爷基）-乙胺 128637 -154- 200836736
EtNHBn 步驟A c〇o^j〇 mx) 0 179a 179b 步驟A 使氯化4-氯基甲基苯甲醯（1克，5.29毫莫耳）溶於 二氧陸圜（1〇毫升）中，並在室溫下逐滴添加乙基芊胺（2.4毫 升’ 16·1毫莫耳）。同時形成白色沉澱物。將混合物在室溫 下攪拌2小時，以Ch2C12稀釋，並以飽和NH4C1與鹽水洗滌。 使有機相脫水乾燥（Na2S04)，在真空中濃縮，及使粗製物藉 急驟式層析純化，而得N•苄基斗(氯基甲基）乙基苯甲醯胺 (179a)，為無色油。對[M+H]+Cl 7；Hl 9C1N0 之 MS 計算值：288.1 ; 實測值：288.1.
步驟B 使179a之試樣（666毫克，2.31毫莫耳）溶於THF (5 耄升）中。使混合物冷卻至〇°C，並逐滴添加UA1H4在THF中 之溶液（1M，2·31毫升，2.31毫莫耳）。然後，將混合物在室 /里下搜拌過夜’接著以飽和s〇4水溶液小心地使反應淬 滅，直到發現氣體不再釋出為止。然後，使混合物經過矽 澡土過濾’並以EtOAc洗滌。濃縮有機相，產生芊基_N-(4•(氯 基曱基）卞基）-乙胺（179b)，將其使用於下一步驟，無需進一 步純化。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ = 7.32-7.28 (m，2H)，7.26-7.21 (m，2H)，7.18-7.09 (m，4H)，6.98-6.95 (m，2H)，3·49 (s，2H)，3.46 (s，2H)， 2.42 (q，J — 7.2 Hz，2H)，2.27 (s，2H)，0.99 (t，J = 7·2 Hz，3H);對 [M+HrCuHnCIN 之 MS計算值·· 274 1;實測值：274丄 使3之试樣（61·6耄克，〇·27毫莫耳）、（82毫克，〇·3〇毫 莫耳）及Cs2C〇3(177笔克，〇·54毫莫耳）溶解/懸浮於MeCN (15 毫升）中，並於9(TC下攪拌過夜。然後aMeCN稀釋混合物， 128637 -155- 200836736 且過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化合物（實例 179)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) (5 = 7.59-7.40 (m，9H)，7.02 (d，J ：= 8.4 Hz，2H)，6.84 (dd，J = 8·4, 2.5 Hz，2H)，6·77 (d，J = 2.5 Hz, 2H)，5.10 (s，2H)，4.41 (s，2H)，4.44-4.36 (m，2H)5 4.22-4.12 (m，2H)，3.55 (t，J == 6·〇 Hz，2H)，3.04 (q，J = 7·2 Hz，2H)，2.96 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.85 (s，3H) 1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H);對[M+H]+C27H33N203S 之 MS 計算值： 465.2 ;實測值：465.2. 實例199 6-(3-(4_(5-((2_甲氧基乙氧基）甲基）,咬-2-基）苯基）丙氧 基）-2_(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氫異喳啉
0,9、 步驟A (2-氯基嘧啶-5-基）甲醇 於乾燥燒瓶中，添加2_ 氯基嘧啶-5-羧酸曱酯（17毫克）與THF (5毫升）。使混合物冷 卻至-78°C，並慢慢添加DIBAL-H在己烷中之溶液（1M，u毫 升）。將所形成之混合物於-7KC下攪拌至室溫過夜，然後， 以飽和Na〗SO*水溶液使反應淬滅。過濾溶液。於減壓下移 除〉谷劑，而得（2_氣基。密咬_5·基）曱醇。對[M+h]+ C5 H6 C1N2 Ο之 MS計算值：145·1;實測值：145.1. 步驟Β (2_(4_(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基） 丙基）笨基）嘴咬-5-基）曱醇於反應容器中，添加2-(甲磺醯 基）-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜_2•基）苯基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉(20毫克）、（2-氯基嘧啶_5_基）甲醇（1〇毫 克）、Pd(PPh3)4(2 毫克）、二氧陸圜（2 毫升）及 Na2C〇3(1M，i 耄升）。將混合物於微波中，在160°C下照射1〇分鐘。使混 128637 156- 200836736 合物冷卻至室溫，以CHC〗3萃取。合併萃液，以水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及過濾。在減壓下移除溶劑，而得粗產物。 粗製物於矽膠管柱上之純化（Et0Ac :己烷=2:1)，獲得所要 之產物。對之MS計算值：453·2;實測值： 453.2. 步驟C 6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基）甲基）嘧啶-2·基）苯基） 丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎α林於乾燥燒瓶中， 添加（2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基）丙基） 笨基 >密啶_5_基）甲醇（9〇毫克）與说^(3毫升）。使溶液冷卻至 〇 C，並分次添加NaH (40毫克）。將所形成之混合物攪拌1〇 刀麵’並添加2-溴乙基甲基鱗（〇·1毫升）。於反應完成後，添 加水，並以CHC13萃取混合物。合併有機層，且以水、鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，及過濾。在減壓下移除溶劑，而 得粗產物。粗製物於矽膠管柱上之純化，獲得標題化合物。 對[M+H]+C27H33N305 S 之 MS計算值：497.2;實測值：496.2 實例201 4-(3-(2·(甲續醯基)-1，2,3,4-四氫異峻琳-6—基氧基）丙基）苯甲猜 於反應容器中，添加6-(3-(4-溴苯基）丙氧基>2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉（84毫克）、Zn(CN)2(18毫克）、黃碟 (Xantphos) (102 毫克）、TMEDA (0.05 毫升）及 DMF (3 毫升）。將 混合物於微波中，在160°C下加熱5分鐘。使混合物冷卻至 室溫，添加EtOAc (20毫升）。將混合物以鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及過濾。在減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗 128637 -157- 200836736 製物於矽膠上之純化，獲得標題化合物。對[M+H]+ C26H3〇N303S 之 MS計算值：371.1;實測值：371.1· 實例202 6_(3-(4-(2H_四唑_5_基）苯基）丙氧基甲磺醯基四氫異
於反應容器中’添加4-(3-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉 -6-基氧基）丙基）苯曱腈（10毫克）、丽4(：1 (7毫克）、NaN3(5毫 克）及DMF (2亳升）。將混合物於微波反應容器中，在16〇ό 下加熱5分鐘。使其冷卻至室溫，添加Et〇Ac (2〇毫升），並 將混合物以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及過濾。於 減壓下移除溶劑，而得粗產物。粗製物於矽膠管柱上之純 化（具有1% HOAc之EtOAc)，獲得標題化合物。對[M+H]+ C2 6H3GN303 S 之 MS計算值：414.1;實測值：414.1. 實例204
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙 基）-1，2,3,4-四氮異峻琳· 標題 化合 146所述之程序，使用7—氟基〇「甲糕 氧基）-7-氟基-2-(甲磺醯
128637 -158- 200836736 實例206 4-(4-(羥亞胺基）-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4·四氫異喹啉-6-基）丁基） 六風p比咬-1·叛酸第三-丁醋
使實例139 (30.0毫克，0.06毫莫耳）、NaOAc (6.6毫克，0.08 毫莫耳）及NH2 OH.HC1 (5·5毫克，〇·〇8毫莫耳）溶於MeOH (0.5 毫升）中’並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後以MeCN稀 釋混合物，且過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，產生標題化 合物（實例 206)。E-異構物：1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 8.84 (s，1H)，7.39-7.37 (m，2H)，7·08 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.32 (s，2H)，3.98-3.85 (m, 2H)，3.40 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.90 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.76 (s，3H)， 2.65-2.61 (m，2H)，2.56-2.44 (m，2H)，1.54-1.50 (m，2H)，1.45-1.36 (m， 2H)，1·32 (s, 9H)，1.32-1.21 (m，1H)，1.21-1.16 (m，2H)，0.91-0.79 (m， 2H) ’ 對[M+H]+C2 4 Hs 8 A 〇5 S 之 MS 計算值：480.2;實測值：480.2. 實例207 4-(4_(甲氧亞胺基）_4_(2·(甲確醯基）_1，2,3,4_四氫異峻琳_6_基）丁 基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯
使化合物139之試樣（30_0毫克，〇.〇6毫莫耳）、Na〇Ac (6 6 宅克’ 0.08宅莫耳）及〇-甲基經胺鹽酸鹽（6·6毫克，〇 Qg毫莫 耳）’谷於MeOH (0.5宅升）中’並將混合物在室溫下擾拌過夜。 然後以MeCN稀釋混合物，且過濾。使濾液藉逆相HpLc純 128637 -159- 200836736 化，產生標題化合物（實例207)。E-異構物：1 H-NMR (400 MHz， CD3CN) (5 = 7.40-7.37 (m，2H)，7.08 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.32 (s，2H)， 3-91-3.88 (m，2H)，3.82 (s，3H)，3.41 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2·89 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.75 (s，3H)，2.63-2.59 (m，2H)，2.56-2.50 (m，2H)，1.52-1.49 (m， 2H)，1.44-1.36 (m，2H)，1.32 (s，9H)，1.32-1.24 (m，1H)，1.24-U4 (m，2H)， 0.92-0.82 (m，2H);對[M+H]+ C2 5 H4 0N3 05 S 之 MS 計算值：494.2 ; 實測值：494.2. 實例208 4-(4-羥基-4-(2-(甲磺醯基）_1，2,3,4·四氫異喳啉_6-基）丁基）六氫 吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯 實例209 4-(4-氣基-4_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基）六氫 吡啶小羧酸1-甲基環丙酯
按照關於實例129所述之程序，使實例139 (34毫克，〇.〇7 宅莫耳）轉化成其相應之醇。然後，使用關於製備51a所述 之相同程序，進行Boc去除保護，且轉化成標題化合物（實 例208)係按照關於實例6〇所述之程序達成。以MeCN稀釋混 合物’及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化，而產生標題化合 物（實例208與實例209)。 化合物 208 : 1H-NMR (400 MHz，CD3 CN)占=7.07-6.99 (m，3H)， 4.46-4.42 (m，1H)，4.28 (s，2H)，4.96-4.75 (m，2H)，3.38 (t，J = 6·0 Hz，2H)， 128637 -160- 200836736 2·85 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.74 (s，3H)，2.64-2.54 (m5 2H)，1.58-1.45 (m，4H)， 1.38 (s，3H)，1.33-1.21 (m，2H)，1.20-1.09 (m5 3H)，0.91-0.81 (m，2H)， 0.70-0.67 (m，2H)，0.50-0.47 (m，2H);對[M+H]+C2 4H37N205S 之 MS 計算值：465.2 ;實測值：465.2. 化合物 209 : 1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7·17-7·15 (m，2H)，7.06 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.87-4.83 (m，1H)，4.30 (s，2H)，4·98-4·72 (m，2H)， 3.39 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.86 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.74 (s，3H)，2.56 (寬 廣 s，2H)，2·04_1·90 (m，2H)，1.54-1.44 (m，2H)，1.38 (s，3H)，1.33-1.24 (m， 1H)，1.20-1.12 (m，4H)，0.90-0.81 (m，2H)，0.70-0.68 (m，2H)，0.50-0.47 (m，2H);對[M+H]+C24H36C1N204S 之 MS 計算值：483.2 ;實測 值：483.2. 實例214 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）-；ί，2,3,4-四氫異喹啉
步驟A 6-羥基-3,4-二氫異喳啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯（214a) 在〇t：下，於l，2,3,4-四氫異喹啉-6-醇（1.14克，HBr鹽）在二氯 甲燒（30毫升）中之懸浮液内，添加Et3N (〇·24毫升）。將混合 物授拌丨〇分鐘，接著以一份添加二碳酸二-第三-丁酯（1.1 克）。然後，將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水（2毫升）， 接著添加二氣甲烷（50毫升）。將混合物以HC1水溶液（1N， 10耄升）、鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶 128637 -161 - 200836736 劑’而得粗產物。使粗製物於矽膠上純化（EtOAc :己烧= 1:1)，而產生所要之產物。對[Μ+ΗΓΟμΗ^ΝΟβ之MS計算值： 250.1，貫測值：250.1. 步驟B卜(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）-3,4·二氫異 喹啉-2(1H)遍酸第三_ 丁酯（214b)於6-羥基·3,4·二氫異喹啉 -2(1Η)_羧酸第三_丁酯（25〇毫克，i毫莫耳）在dmf (5毫升）中 之溶液内，添加CS2C〇3(6〇〇毫克，19毫莫耳）與甲烷磺酸 3-(4-(5_乙基嘧啶_2_基）苯基）丙酯（36〇毫克，ι ΐ5毫莫耳）。將 混合物攪拌過夜。添加水（5毫升），並以氯仿（3 χ 1〇毫升） 萃取混合物。合併有機物質，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 過濾。於減壓下移除溶劑，以提供粗產物。使粗製物於矽 膠上純化（EtOAc :己烷=1:1)，而產生所要之產物。對 [M+H]+C29H36N3〇3 之 MS計算值：474.2;實測值·· 474.2. 步驟C K3-(4-(5-乙基嘧啶I基）苯基）丙氧基h，2,3,4,氫 異喳啉（214)使6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2_基）苯基）丙氧基>3冷二 氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯（41〇毫克，〇·82毫莫耳）溶於二 氧陸圜（2毫升）中。添加HC1在二氧陸圜中之溶液（4ν，二毫 升），並將混合物攪拌20小時。於減壓下移除溶劑，且使其 餘部份在高真空下乾燥，而得所要之產物，為肥鹽。對 [M+HrC24H28N30 之 MS計算值·· 3742;實測值·· 3742. 實例215 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶_2_基）苯基）丙氧基）2 (乙烯基磺醯 基四氣異峻琳
128637 200836736 於6-(3-(4-(5-乙基嘴唆1基）苯基）丙氧基>u，3,4^氫異峻4 鹽酸鹽（50毫克，〇·12毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之懸浮 液内，添加Et3N((U毫升，〇·78毫莫耳）。使混合物冷卻至〇 C，並慢慢添加氯化2-氯乙烷磺醯（19毫克，〇12毫莫耳）。 在〇°C下擾拌4小時及在室溫下2小時後，添加水（2毫升）， 接著添加氯仿（5毫升）。分離有機物質，以鹽水洗滌，脫水 乾燥，及過濾。移除溶劑，以提供粗產物。使粗製物於矽 膠管柱上純化（EtOAc·•己烷=1:2)，而得所要之產物。對 [M+H]+C26H3〇N303 S 之 MS計算值：464.2;實測值：464.2. 實例216 4-(3-(2-(甲磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喳啉_6-基氧基）丙基）六氫吡 畊-1-羧酸1-曱基環丙酯
步驟A 2-(甲磺醯基>6_(3_(六氫吡畊小基）丙氧基h，2,3,4_ 四氫異喹啉（216a)於室溫下，將三氟醋酸（8毫升）添加至 261 (500克’ 1.1毫莫耳）在CH2 % (32毫升）中之溶液内。將混 合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並以氣仿稀釋殘留 物，然後以飽和NaHC〇3中和。以氯仿（3xl0毫升）萃取水溶 液。使合併之有機物質以s〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，而得216a，為灰白色固體。iH-NMR (4〇〇 MHz，cDCl3)占 6.99 (dd，1H，J = 8.4 Hz)，6.75 (dd，1H，J = 2.4, 8·4 Hz)，6.67 (d，1H，J = 2.0 Hz)，4.40 (s5 2H)，3.99 (t，2H，J = 6·0 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6·0 Hz)，3.04 (t，4H，J = 4.8 Hz)，2.94 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.59-2.55 (m，6H)，1.96 (五 128637 -163 - 200836736 重峰，2H，J = 6.4 Hz);對[M+H]+Ci π: 7n3 〇3 s 之 ms 計算值： 354·2 ;實測值：354.1. 步驟B在(TCT，於216a(2〇毫克，〇〇6毫莫耳）與三乙胺 (16U升，〇·ι1φ莫耳）在(：吒(：12(5毫升）中之溶液内，添加小 硝基苯基碳酸μ甲基環丙酯（14毫克，〇〇6毫莫耳）。移除冰 水浴，並將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓 下移除溶劑，並使粗製物藉急驟式管柱層析純化（Et〇Ac/己 烷），而得標題化合物216。對如+11]+€221133%053之1^計算 值：452.2 ;實測值：452.2. 實例217 6_(3_(4-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啼_1·基）丙氧基甲績醯 基）-1，2,3,4_四氮異峻淋
於微波反應容器中，裝填216a (20毫克，〇·〇6毫莫耳）、2-氯基_5-乙基嘧啶（20微升，0.17毫莫耳）、K2CO3(70毫克，〇·5 毫莫耳）及1，4-二氧陸圜（1毫升）。將容器密封，並於微波照 射下，在160°C下加熱20分鐘，然後冷卻至室溫。以EtOAc 稀釋混合物，及過濾。濃縮濾液，並藉矽膠管柱層析純化 (KOAc/己烷），產生標題化合物217，為白色固體。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.18 (s，2H)，7.00 (d，1H，J = 8·4 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 2.4, 8·4 Hz)，6.69 (d，1H，J = 2·4 Hz)，4.40 (s，2H)5 4·02 (t，2H，J = 6.0 Hz)， 3.80 (t，4H，J = 4_8 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.94 (t，2H，J = 6·0 Hz)， 2.83 (s，3H)，2.58-2.51 (m，6H)，2.46 (q，2H，J = 7.6 Hz)，2.00 (五重峰， 128637 -164- 200836736 2H，J = 6.4 Hz)，1.19 (t，3H，J = 7·6 Hz);對[M+H]+C23H33N5〇3S 之 MS計算值：460.2 ;實測值：460.2. 實例218 2·(甲磺醯基）-6-(3-(3_(喊啶_2_基氧基）苯基）丙氧基”，^冬四氫
將260 (25毫克，0.069毫莫耳）、2-氯基嘧啶（20毫克，0.17 毫莫耳）及Cs2C〇3(50毫克，0.15毫莫耳）在i，4-二氧陸圜（2毫 升）中之混合物於120°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫， 然後以EtOAc稀釋，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使粗製 物藉矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得標題化合物 218。對[M+H]+C25H29N304S 之 MS 計算值：468.2 ;實測值： 468.2. 實例219 異喳啉 2-(甲績酿基HKH4锁咬-2·基氧基）苯基）丙氧基)4,2，从四氫
步驟A 4-(3-(2-(甲績隨基）-1，2,3,4,氫異喳啉_6_基氧基）丙 基）S分(219a)於234 (250耄克，0·55毫莫耳）在醋酸乙酯（5〇毫 升）中之溶液内，添加Pd/C(10重量％，100毫克）。將混合物 於氫大氣下攪拌30分鐘，然後經過矽藻土墊過濾。在減壓 下移除溶劑’獲得中間物⑽’為白色固體。lH_NMR (樣 128637 -165- 200836736 MHz，CDC13) 5 7.07 (d，2H，J = 8.4 Hz)，6.99 (d，1H，J = 8.4 Hz)， 6.77-6.74 (m，3H)，6.66 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.57 (s，1H)，4.40 (s，2H)5 3.92 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.54 (t，2H，J = 5.6 Hz)，2.94 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.83 (s，3H)，2.73 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2_05 (五重峰，2H，J = 6.0 Hz);對 [M+H]+C19H23N04S之 MS計算值：362.1;實測值：361.8. 步驟B 實例219係藉由關於實例218所述之類似方法，製 自衍生物 219a 與 2-氯基嘧啶。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.57
(d，2Η，J = 4·8 Ηζ)，7.27 (d，2Η，J = 8.4 Ηζ)，7.14-7.11 (m，2Η)，7.03 (t， 1H，J = 4·8 Hz)，7.00 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 2.4, 8.4 Hz)， 6.68 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.40 (s，2H)，3.97 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.55 (t，2H， J = 6.0 Hz)，2.94 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.85-2.81 (m，5H)，2.15-2.09 (m， 2H)，對[M+H]+C23H25N304S 之 MS 計算值：440.2;實測值：440.1. 實例220 經基-4_(2_(甲磺醯基四氫異喹啉_6基）戊基）六 氫吡啶_1_羧酸第三_丁酯
使氫化鈉（24毫克’ L0毫莫耳）懸浮kDMS〇 (1毫升）中， 並使混合物冷卻至宂。以一份添加碘化三甲基硫鑕⑽毫 克’ 0.92笔莫耳）’並將所形成之溶液在％下擾掉}小時。 添加刪0 (3.5毫升）中之實例139 _毫克，〇86毫莫耳）， 亚將溶液加熱至坑，歷經24小時。使溶液冷卻’以h2〇 :釋，及以二氯甲燒（3 χ1〇毫升）萃取。使合併之有機層以 2 4脫水乾蚝’亚在真空中濃縮。粗製物藉急驟式層析 128637 .166- 200836736 之純化（Si〇2，以二氯曱烷中之2%至5% MeOH梯度溶離），接 著為逆相HPLC (具有TFA作為離子配對試劑之水-乙腈梯度 液），並凍乾，獲得實例220，為白色粉末。1 H-NMR (400 MHz， CD3CN) (5 = 7.23 (m，2H)，7.10 (d，J = 8·5 Hz，1H)，4.38 (s，2H)，3·95 (d， J = 12.8 Hz，2H)，3.55 (d，J = 5.8 Hz，2H)，3.48 (t，J = 5.8 Hz，2H)，2.94 (t， J = 5.8 Hz，2H)，2.83 (s，3H)，2.61 (br s，2H)，1.71 (dd，J = 9·0,7·5 Hz，2H)， 1.52 (d，J = 12_3 Hz，2H)，1_39 (s，9H)，1.30 (m，2H)，1.14 (m，2H)，0.91 (m，2H);對[M+Na]+C25H4GNaN206S 之 MS計算值：519.3;實測 值：519.3. 實例221 N，N_二曱基·2_(5-(4-(3_(2-(曱磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喹啉-6·基氧 基）丙基）六氫外b唆-1-基）_2Η-四峻_2_基）乙胺
標題化合物係以類似實例124之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例222 6_(1-(4_(5-乙基嘯咬_2_基）苯基）四氫峨哈-3-基氧基）-2-(甲績醢
128637 -167- 200836736 步驟A 1-(4-溴苯基）四氫吡咯-3-醇（222a) 於微波反應容 器中，裝填1-溴基斗碘苯（1.2克，4.25毫莫耳）、四氫吡咯-3-醇（0.68克，7.8毫莫耳）、Cs2C03 (1克，3毫莫耳）、四氫吡咯 -2-羧酸（0.05克，〇·43毫莫耳）及DMF (25毫升）。將混合物於 微波中，在160°C下照射30分鐘。使其冷卻至室溫，以EtOAc (60毫升）稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。移除溶 劑，而得粗產物。使粗製物於矽膠上純化（EtOAc :己烷= I:2)，而產生所要之產物。對[M+HfC〗oH〗3BrNO之MS計算 值：242·0 ;實測值：242.0. 步驟Β 甲烷磺酸1-(4-溴苯基）四氫吡咯-3-基酯（222b) 在 〇°C下，於1-(4-溴苯基）四氫被洛-3-醇（0.42克，1.74毫莫耳）在 二氯甲烷（10毫升）中之溶液内，添加Et3N (0.2克，2毫莫耳）， 接著為MsCl (0.20克，1.75毫莫耳）。將混合物於(TC下攪拌3 小時，然後添加水（1毫升）使反應淬滅。將有機物質以鹽水 洗滌，脫水乾燥，過濾。在減壓下移除溶劑，以提供粗產 物。使粗製物於矽膠上純化（EtOAc :己烷=1:3)，而產生所 要之產物。對[M+HrCnH^BrNOsS之MS計算值：320.0;實 測值：320.0. 步驟C卜⑴⑷溴苯基）四氫吡咯各基氧基）-2-(甲續醯 基H，2,3,4-四氫異喳啉（222c)於&下，將甲烷磺酸丨_…溴苯 基）四氫吡咯-3-基酯（0.16克，0.5毫莫耳）、Cs203(〇.2克，0.61 «莫耳）、2-(曱磺醯基H，2,3,4-四氫異喹啉-6_醇（〇.12克，〇 53 *莫耳）及DMF (2毫升）之混合物在6(rc下加熱4小時。使混 合物冷卻至室溫，以Et〇Ac(2〇毫升）與水（5毫升）稀釋。分離 128637 -168 - 200836736 有機物質，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。移除溶劑， 而得粗產物。使粗製物於矽膠上純化（EtOAc :己烷=1:2)， 獲得所要之產物。對[M+H]+C2GH24BrN203 S之MS計算值： 451.0 ;實測值：451 〇 步驟D 2-(甲磺醯基）-6-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2·基）苯基）四氫吡咯各基氧基四氫異喹啉（222d) 使6-(1-(4-溴苯基）四氫吡咯_3_基氧基甲磺醯基）-：1，2,3,4-四 氫異 4 琳（200 毫克，〇·44 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-雙（1，3,2-一氧侧伍圜）（15〇毫克，〇·59毫莫耳）、KOAc (180毫克， 1.85宅莫耳）、dppf (1〇毫克）及DMS〇 (5毫升）之混合物脫氣， 並在80 C下加熱3小時。使其冷卻至室溫，並添加EtOAc (20 宅升）。將混合物以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。於減壓 下移除洛劑’而得粗產物。使粗製物於石夕膠上純化（Et〇Ac : 己烷=1:3)，而得所要之產物。對[M+H]+C26H36BN205S之MS 什异值·· 499.2 ;實測值：499.2. v驟E卜(1-(4-(5-乙基°密σ定-2-基）苯基）四氫p比洛基氧 基）-2-(甲石頁醯基卜丨又^凹氫異喹啉（222)將2-(甲磺醯基）各 (1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1Λ2_二氧硼伍圜_2•基）苯基）四氫吡咯各 基氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉（2〇毫克，〇 〇4毫莫耳）、施/化 (IN 1笔升）、5_乙基-2-氯基嘧啶（2〇毫克，〇 14毫莫耳）、 _3)4Pd (2毫克）及二氧陸圜（3毫升）之混合物，於微波中， 在贼下加熱10分鐘。使其冷卻至室溫，並添加·⑽ 毫升）。將混合物以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。移除溶 劑，而得粗產物。使粗製物於石夕膠上純化_Ac:己烧= 128637 -169- 200836736 1:1)，而得所要之產物。對[M+HrCuHnH^S之MS計算值： 479.2 ;實測值：479.2. 實例226 6_(3_(4·(5-乙基，淀-2·基）·3_氟苯基）丙氧基）_2·(甲確醯
步驟Α 甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）-3-氟苯基）丙酯 (226a) 中間物226a係以類似實例249之方式，製自μ溴基& 氟基 4-碘苯。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.71 (s，2H)，7.98 (t，1H， J = 8.0 Hz)，7.07 (dq，2H，J = 1.6, 8·0 Hz)，4·25 (t5 2H，J = 6_4 Hz)，3.02 (s， 3H)，2.82 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2.71 (q，2H，J = 7.6 Hz)，2.15-2.08 (m，2H)， 1.33(t，3H，J = 7.6Hz);對[M+EQ+CmHmFNzC^S 之 MS計算值： 339.1 ;實測值·· 338.8. 步驟B 標題化合物226係根據關於合成實例146所述之 程序，自酚3與甲烧磺酸酯226a合成。1 H-NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.63 (s? 2H)5 7.88 (t5 1H9 J = 8.0 Hz)5 7.05-6.96 (m? 2H)? 6.93 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.70 (dd，1H，J = 2.8, 8.8 Hz)，6.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 4.33 (s，2H)，3.87 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.48 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.87 (t，2H， J = 5.6 Hz)，2.80 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2.63 (q，2H，J = 7.6 Hz)，2.06 (五 重峰，2H，J = 6·4 Hz)，1.26 (t，3H，J = 7.6 Hz);對[M+H]+ C25H28FN303 S 之 MS計算值·· 470.2;實測值：470.2. 128637 -170· 200836736 實例223-225係藉由類似方法， 酸醋226a合成。 其相應之酚類與甲烷磺 實例227 2-(5-(4-(3-(2-(甲續醯基）4,2,3,4-
丞H，2,3,4-四氫異喳啉_6_基氧基）丙基）六 氫峨咬-1-基>2H-四唑_2_基）乙胺
第冬基）甲酯（36毫克，（U毫莫耳）及K2C〇3(2〇毫克，〇 i5毫莫 耳）在DMF (1毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。添加六 氫说咬（0.5毫升），並將混合物再攪拌一小時。使反應混合 物藉HPLC純化，而得產物，為白色固體。1 H-NMR (4〇〇 MHz， CD3CN) (5 = 7·97 (br s，2H)，7.04 (d，J = 8.1 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8, 8·4 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2·4 Hz，1H)，4.75 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.31 (s，2H)， 4.02 (m，2H)，3.95 (t，J = 6·4 Hz，2H)，3.49 (t，J = 5.6 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.93-2.86 (m，4H)，2.80 (s，3H)，1.80-1.76 (m，4H)，1.53 (m， 1H)，1.43-1.38 (m，2H)，1.24 (ddd，J = 4.0，12.4，24·2 Hz，2H);對 [M+H]+C2 #341^03 S 之 MS計算值：464.2;實測值：464.2. 實例228 2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙基）六 氫吡啶小基）_2H_四唑-2-基）醋酸甲酯
128637 -171 - 200836736 標題化合物係以類似實例124之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例229 6-(3-(1-(2_(2-甲氧基乙基）-；2Η-四唑冬基）六氫吡啶·4_基）丙氧 基）-2·(甲績醯基）_1，2,3,4·四氫異峻淋
將實例123 (42毫克，0.1毫莫耳）、溴基乙醇甲基醚（12微 〔 升，〇·12毫莫耳）及ΚΟΗ(7毫克，0.12毫莫耳）在1-丙醇（〇6毫
升）中之混合物，於密封小玻瓶中，在1〇〇。〇下攪拌過夜。 使反應混合物藉HPLC純化，而得229，為白色固體。iH-NMR (400 MHz，CD3CN) 5 = 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8, 8.4
Hz，1H)，6.72 (d，J = 1.8 Hz, 1H)，4.53 (t，J = 5.2 Hz，2H)，4 31 (s，2H)， 3.99-3.93 (m，4H)，3.81 (t，J = 4·8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3_26 (s，3H)，2.92-2.83 (m，4H)，2.81 (s，3H)，1.80-1.76 (m，4H)，1.51 (m，1H)， 1_40 (m，2H)，1.24 (ddd，J = 4.4，12.8，24.8 Hz，2H);對[M+H]+ ( C22H35N604S 之 MS計算值：479.2 ;實測值：479·2· 實例230 2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）四氫異喳啉各基氧基）丙基）六 氫峨咬-1_基）-2H-四唾-2-基）乙醇
使用適當起始物 標題化合物係以類似實例229之方式 質，製自實例123。 實例231 128637 -172 - 200836736 6-(3_(l-(5-乙基喊咬·2-基）六氫τ»比淀-4-基）丙氧基(甲$ 基）乙基）-1，2,3,4_四氫異唆琳
步驟A W曱磺醯基）乙基）-1，2,3,4_四氫異p奎琳各^ 、 ""予 於 U，3,4-四氫異喹啉各醇氫溴酸鹽（460毫克，2參替π、丄
‘毛異耳）在乙醇 中之懸浮液内，添加NaH(8〇毫克，2毫莫耳）。將混合物攪 拌10分鐘，並添加甲磺醯基乙烯（2.5毫莫耳），且將混人物 再攪拌5分鐘。經由過濾收集白色沉澱物，及風乾，而得所 要之產物。對[M+HrCuHuNOJ之MS計算值：256 1;實測 值：256丄 ' 步驟B KKK5-乙基嘧啶·2_基）六氫吡啶冰基）丙氧 基）1(2-(曱磺醯基）乙基）氫異喹啉將2-(2_(甲磺醯 基）乙基H，2,3,4-四氫異喳啉-6-醇（25毫克，〇1毫莫耳）、⑽卬 耄克，0.1毫莫耳）、Cs2C〇3(65毫克，〇2毫莫耳）在_(2毫 升）中之此合物於室溫下攪拌5小時。添加CHCl3 (1〇毫升）， 並將有機物質以水與鹽水洗務。使有機物質脫水乾燥，過 濾，及在減壓下移除溶劑。使如此獲得之粗製物於矽膠上 屯化（EtOAc ·己烷—2:1)，而得所要之產物。對[m+h]+ C26H39N4〇3S 之 MS 計算值·· 487·2;實測值·· 4872· 實例232係按照合成實例231之類似方法合成。 實例233 128637 -173 - 200836736 6-(3-(4’-丁基聯苯-4_基）丙氧基)-2·(曱磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉
步驟A 甲烷磺酸3-(4’-丁基聯苯-4-基）丙酯（233a)中間物 233a係以類似實例167 (步驟C)之方式，製自3-(4-溴苯基）丙-1-醇與實例 146 (步驟 D)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.53-7.48 (m， 4H)，7.25 (d，4H，J = 9.2 Hz)，4.26 (t，2H，J = 6·4 Ηζ)，3·01 (s，3H)，2.79 (t， 2H，J = 7.6 Hz)，2.65 (t，2H，J = 7.6 Hz)，2.15-2-08 (m，2H)，1.67-1.60 (m， 2H)，1.44-1.34 (m，2H)，0·95 (t，3H，J = 7.2 Hz)· 步驟B 標題化合物233係根據關於合成實例146所述之 程序，自酚3與甲烷磺酸g旨233a合成。對[M+H]+C29H35N03 S 之MS計算值：478.2 ;實測值：477.8. 實例234 6<3-(4-(节氧基）苯基）丙氧基)-2-(曱磺醯基)-1，2,3,4-四氳異喳啉
貫例234係藉由實例146 (步驟G)中所述之類似方法，製自 λ相應之甲烷磺酸3_(4_(爷氧基）苯基）丙酯（其係藉由實例U6 (步驟D)中所述之類似方法，製自其相應之3-[4-(爷氧基）苯 土…内醇）與酚 3)。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.44-7.30 (m，5H)， 7·12 ⑷ 2H，J 8.8 Hz)，6.99 (d5 1H，J = 8.4 Hz)，6.90 (d，2H，J = 8.4 Hz)， 6.76 (dd 1 tj t ，J = 2.4, 8_4 Hz)，6.66 (d，1H，J = 2.4 Hz)，5.29 (s，2H)，4.40 128637 174- 200836736 (s，2H)，3·92 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.93 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.83 (s，3H)，2.74 (t，2H，J = 7_6 Hz)，2.06 (五重峰，2H，J 二 6·4 Hz);對[M+H；TC26H29N04S 之 MS計算值：452·2;實測值：451.8. 實例235 2-(甲磺醯基）-6-(3-(1_(2-(2-(四氫吡咯_ι_基）乙基）_2Η-四唑_5_基） 六氫卩比咬_4_基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異π奎淋
將實例123 (16毫克，0.038毫莫耳）、1-(2-氯乙基）四氫吡咯 鹽酸鹽（38毫克’ 0.22毫莫耳）及Cs2 C03 (124毫克，0.38毫莫耳） 在DMF (1毫升）中之混合物，於密封小玻瓶中，在5(rc下授 拌過夜。使反應混合物經過注射濾器過濾，並藉HPLC純化， 而得235，為白色固體。對[M+H]+C25H40N7O3 S之MS計算值： 518.3，實測值 518.2 (M+1): 1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 7.04 (d， J = 7.6 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)，6.72 (d，J = 2.4 Hz，1H) 4.83 (t，J = 6·4 Hz，2H)，4.32 (s，2H)，4.31 (s，2H)，3.99 (m，2H)，3.95 (t, J =6·4 Hz，2H)，3.67 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0, 2H)，2.92-2.85 (m， 4H)，2.81 (s，3H)，2·20 (m，8H) 1.80-1.74 (m，4H)，1.51 (m，1H), 1.43-1.37 (m，2H)，1.3 (dd，J = 4_0, 12_4, 24.4 Hz，2H);對[M+l]+C25H40N7O3S 之MS計算值518.3;實測值：518.2. 實例237 4-(2-(5·(4-(3-(2_(曱績醯基)_1，2,3,4-四氫異邊琳j基氧基）丙基）六 氫峨咬-1_基）-2Η·四峻_2·基）乙基）嗎福琳 128637 -175 - 200836736
標題化合物係以類似實例235之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例239 N，N_二甲基_3-(5-(4-(3-(2_(曱磺醯基）_1，2,3,4-四氫異p套淋_6_基氧 基）丙基）六氫吡啶-1-基）-2H_四唑-2-基）丙-i_胺
標題化合物係以類似實例235之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例240 二曱基胺基甲酸4_(3-(2-(甲磺醯基H，2,3,4-四氫異喹啉_6_基氧 基）丙基）苯醋
在室溫下，於219a (5毫克，0.014毫莫耳）與K2C〇3(1〇毫克， 0_07毫莫耳）在無水DMF(2毫升）中之混合物内，添加二曱基 氯化胺甲醯（4微升，〇.〇4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌丄 小時，然後以EtOAc萃取。將有機物質以水（3 χ 5毫升）'鹽 水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及過濾。在減壓下移除溶劑， 且粗製物藉矽膠管柱層析之純化（Et〇Ac/己烷），獲得標題化 合物 240。h-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.18 (d，2H, J = 8 4 Hz) 7.03-6.98 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 ^ 128637 -176- 200836736 4.40 (s，2H)，3.92 (t，2H，J = 6.0 Ηζ)，3·54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.09 (brs， 3H)，3.01 (brs，3H)，2.94 (t5 2H，J = 6.0 Hz)，2.79 (t，2H，J = 7.2 Hz)， 2.11-2.05 (m，2H);對[M+H]+C22H28N205S 之 MS 計算值：433.2 ; 實測值：432.8. 實例243 N，N_二乙基-2_(5_(4_(3-(2-(甲績醯基）-l，2,3,4_四氫異p奎琳_6•基氧 基）丙基）六氫卩比咬小基）·2!!-四唾·2-基）乙胺
標題化合物係以類似實例235之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例244 2-(甲磺醯基）-6_(3_(1-(2-(2-(六氫吡啶_1_基）乙基）_2Η-四唑-5-基） 六氫卩比咬_4_基）丙氧基四氫異ρ奎琳
(標題化合物係以類似實例235之方式，使用適當起始物 質，製自實例123。 實例245 6-(3-(1-(2-(2-(4_異丙基六氳吡畊小基）乙基）-2Η_四唑_5_基）六氫 吡啶-4-基）丙氧基）_2-(甲磺醯基)_1，2,3,4_四氫異喳啉 〇欠
標題化合物係以類似實例235之方式’使用適當起始物 128637 -177- 200836736 質，製自實例123。 實例246 4-(2-(3_(2-(甲績酿基）-1，2,3,4-四氫異邊淋-6-基）-5,6-二氫-1，4-二硫 陸圜烯-2_基）乙基）六氫吡啶小羧酸1-甲基環丙酯
中間物246b · 4-(3-(2-(2-(甲石黃酿基）-1，2,3,4-四氯異峻琳-6-基）-1，3-二硫伍圜-2·基）丙基）六氫p比唆-1-羧酸μ甲基環丙酯
步驟A 2-(甲磺醯基）-6-(2-(3-(六氫吡啶冬基）丙基）-l，3-二硫 伍圜-2-基）-1，2,354-四氫異喹啉（246a)係根據關於製備75a所述 之程序，製自實例139 (260毫克，〇·56毫莫耳）。對[M+H]+ 之MS計算值：44U;實測值：4411。接著以 Et〇Ac萃取水相。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2s〇4)，及 在真空中濃縮，而得另外之246a。 步驟B 4-(3仰-(甲確醯基K2，认四氣異峻琳各基）_u_ —硫伍圜-2-基）丙基）六氳峨咬小幾酸r甲基環丙醋（獅）係 根據關於實例60所述之程序，製自246a(U5毫克，〇·26毫莫 耳)。將化合物使用於下-步驟，__步純化。對剛+ C26H39N2〇4S^MS計算值：539·2;實測值：538·7· 128637 -178- 200836736 使化合物246b (73毫克，0·13毫莫耳）溶於CH2Cl2(〇1毫升） 中。然後添加DMSO (30微升，0.42毫莫耳）與WC16 (43毫克， 0.11毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑， 及使粗製物藉急驟式層析純化（己烧Ac)，而得實例246。 'H-NMR (600 MHz，CDC13) 5 = 7.10-7-06 (m，3H)，4.47 (s，2H)， 4.10-3.83 (m，2H)，3·58 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.28 (s，4H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，2.65-2.57 (m，2H)，2·16-2·13 (m，2H)，1.54 (s，3H)， 1.48-1.43 (m，2H)，1.42-1.39 (m，2H)，1.26-1.22 (m，1H)，1.00-0.88 (m， 2H)，0.86-0.83 (m，2H)，0.63-0.60 (m，2H);對[M+H]+C26H3 7 N204S3 之MS計算值：537.2 ;實測值：537.2. 實例247 之乂甲確醯基外糾外比畊：基氧基彡苯基彡丙氧基卜^‘四氳 異p奎琳
於反應管件中裝填4-(3-(2-(甲績醯基）-l，2,3,4-四氫異峻琳_6_ 基氧基）丙基）酚（219a) (20毫克，〇_〇55毫莫耳）、碘基吡吨（6 微升，0.066毫莫耳）、CuI (11毫克，0.055毫莫耳）、N，N-二曱 基甘胺酸（6毫克，0.055毫莫耳）、Cs2C〇3(36毫克，〇11毫莫 耳）及1，4-二氧陸圜（1毫升）。使混合物脫氣，並於12(fc下攪 拌過仪。然後’使其冷卻至室溫，過濾，及以酷酸乙酯沖 洗。於減壓下移除溶劑，並使粗製物藉矽膠急驟式管柱層 析純化（EtOAc/己烷），而得標題化合物247，為白色固體。 W-NMR (400 MHz，CDC13) 6 8.41 (d，1H，J = 1·2 Hz)，8.25 (d，1H，J = 128637 -179- 200836736 2.8 Hz)，8.12 (dd，1H，J = 1·2, 2.8 Ηζ)，7·27 (d，2H，J = 7·6 Hz)，7.08 (d， 2H，J = 8.4 Hz)，7.00 (d，1H，卜 8.8 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 2.4, 8.4 Hz)， 6.68 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.40 (s，2H)，3.97 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.55 (t，2H， J = 6.0 Hz)，2·95 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.85-2.81 (m，5H)，2.15-2.08 (m， 2H);對[M+H]+C23H25N3〇4S 2MS 計算值：440.2;實測值：439.8. 實例248、252-257係藉由類似方法，自衍生物219a與適當 雜芳基溴化物或碘化物合成。 實例249 6-(3_(4-(5_乙基嘧啶_2_基)_3_曱基苯基）丙氧基）_2_(甲磺醯 基）四氣異峻琳
步驟A 3-(4-溴基-3-甲基苯基）丙+醇（249b)中間物249b 係以類似實例266 (步驟A與B)之方式，製自2-溴基-5-碘甲 笨。249a : 1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.48 (d，1H，J = 5·6 Hz)，7.31 (d，1H, J = 1.2 Hz)，7.11 (dd，1H，J = 1·2, 6.4 Hz)，4.48 (s5 2H)，2.37 (s， 3H). 249b : 1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.42 (d，2H，J = 8.0 Hz)，7.07 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6.88 (dd，1H，J = 2.0, 8.0 Hz)，3.67 (t, 2H，J = 6·4 Hz)， 2.64 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2.37 (s，3H)，1.95 (m，2H). 步驟B 3_(4-(5·乙基嘧啶1基>3·曱基苯基）丙小醇（249d) 128637 -180- 200836736 化合物249d係以類似實例167 (步驟B與c)之方式，萝自 249b。對[M+HrCl6H2〇N2〇3S 之 MS 計算值：257·2;實測值： 257.2. 步驟c f院石黃酸3-(4-(5-乙基㈣_2_基)_3_甲基苯基）丙醋 (249e) +間物249e係藉由實例146 (步驟D)中所述之類似方 法，製自其相應之羥基 249d。^ H-NMr (4〇〇 MHz，cdc13 ) 5 8 69 (s，2H)，7.72 (d，1H，卜 8·0 HZ)，7.13-7.11 (m，2H)，4 24 (t，2H，J = 6 4 Hz)，3.00 (s，3H)，2.77 (t，2H，卜 7.6 Hz)，2·71 (q，2H，卜 7 6 Hz)，2 52 (s， 3H)，2.10 (五重峰，2H，卜 6.8 Hz)，1.34 (t，3H，J = 7·6 Hz);對 [M+H]+C丨 7H22N203S 之 MS計算值：335.1;實測值：335丄 步驟D 6-(3_(4-(5-乙基嘧啶-2-基）-3-甲基苯基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉標題化合物249係根據 關於合成實例146所述之程序，自酚3與甲烷磺酸酯249e合 成。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) (5 8·73 (s，2H)，7.74 (d，1H，J = 5.2 Hz), 7.16-7.14 (m，2H)，6·99 (d，1H，J = 5·6 Hz)，6·77 (dd，1H，J = 1.6, 5.6 Hz)， 6.66 (d，1H，J = 1.6 Hz)，4.40 (s，2H)，3.94 (t，2H5 J = 4.0 Hz)，3.55 (t，2H， J = 4.0 Hz)，2.94 (t，2H，J = 3.6 Hz)，2.84-2.81 (m，5H)，2.73 (q，2H，J = 5.2 Hz)，2.52 (s，3H)，2·12 (五重峰，2H，J = 4.4 Hz)，1.35 (t，3H，J = 5.2 Hz);對[M+H]+C26H3! N3 03 S 之 MS 計算值：466.2;實測值：466.2. 實例258 6-((7_(5_乙基喊唆基）-5,6,7,8-四氮喃嗤并[l，2_a】p比呼基）甲 氧基）-2-(甲磺醯基)-1，2,3,4-四氳異喳啉
128637 -181 - 200836736 中間物258c: 2-(氯基甲基）-7-(5-乙基痛唆-2-基）_5,6,7,8-四氫咪 唑并[l，2-a]吡畊 "o^^Onhhci
K2C03/DMA 步驟A
MsCI/DlEA
UAIH4 THF 步驟B
CH2CI2 步驟C
步驟A 7-(5_乙基。密°定-2-基）-5,6,7,8-四氫咪嗤并[i，2-a]卩比口井 -2-羧酸乙酯258a係根據關於24c所述之程序，製自市購可得 之5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡畊-2-羧酸乙酯鹽酸鹽（5〇〇毫克， 2.16宅莫耳）與2-氯基-5-乙基。密σ定（〇·32毫升，2.60毫莫耳）。 !H.NMR (400 MHz? CDCI3) ά = 8.24 (s? 2H)5 7.58 (s5 1H)? 5.06 (s5 2H)5 4.37 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.28 (m，2H)，4·13 (m，2H)，2·50 (q，J = 7.6 Hz， 2H)，1.39 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.20 (t，J = 7.6 Hz，3H);對[M+H]+
Ci5H2GN502 之 MS計算值：302.1;實測值：302.2. 步驟B 使7-(5-乙基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫咪唑并吡 畊-2-羧酸乙酯（258a) (91毫克，0.30毫莫耳）溶於THF (5毫升） 中，並使混合物冷卻至〇 C。添加LiAlH4在THF中之溶液（in， 0.46毫升，〇·45毫莫耳），並將混合物於〇°c下攪拌1〇分鐘， 然後藉由逐滴添加η2 〇使反應淬滅。將混合物以Et0Ac (2〇 毫升）萃取，以鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及濃縮，以提供（7-(5-乙基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2-&] 峨呼-2-基）曱醇（258b)。將化合物使用於下一步驟，無需進一 步純化。對[M+HrCuHuNsO之MS計算值·· 260.1;實測值·· 260.1. 128637 -182 - 200836736 步驟C使CM5-乙基嘧啶-2-基>5,6,7,8-四氫咪唑并[i，2-a]吡 畊-2-基）甲醇（258b) (55毫克，〇·2ΐ毫莫耳）溶於DCM (5毫升） 中，然後添加二異丙基乙胺（73微升，0.42毫莫耳）與氣化甲 烷磺醯（39微升，0.25毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌i 小時。以飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）稀釋混合物，且以dcm (ίο毫升）萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾，及濃縮，以提供2撕。對[M+H]+Ci3Hi7ClNAMS 計算值：278.1 ;實測值：278.2. 將中間物3 (16毫克，〇·07毫莫耳）、258c (2〇毫克，〇 〇7毫 莫耳）及Cs2C〇3，在ACN中，於8〇。(：下加熱12小時。使混合 物冷卻，過濾，濃縮，並藉逆相HPLC純化（具有TFA作為離 子配對試劑之水-乙腈梯度液），而得實例258，為白色固 體。1H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 8.30 (s，2H)，7.10 (s，1Η)，7·03 (d， J = 8.4 Hz，1H)，6·83 (dd，J = 2.4, 8.4 Hz，1H)，6.78 (d，卜 2.4 Hz，1H)， 5.36 (s，2H)，5.19 (s，2H)，4.42 (s，2H)，4.38 (m，2H)，4.21 (m5 2H)，3.5 (m， 2H)，2·97 (m，2H)，2.86 (s，3H)，2.55 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6
Hz，3H);對[M+H]+C23H29N6〇3S 之 MS計算值：物·2;實測值： 469.2. 實例259 甲燒磺酸3-(3-(2-(甲磺醯基)^2,3,4-四氫異喳啉_6_基氧基）丙 基）苯醋
步驟A甲烷磺酸3-(3-(甲磺醯基氧基）苯基）丙酯（25叫 128637 -183 - 200836736 在·1〇 C下，於3-(3-經苯基）丙酸（2克，12毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液内，逐滴添加bH3在THF中之溶液（1M，24 笔升，24耄莫耳）。在完成後，使混合物溫熱至室溫，並攪 拌過仪。然後’使其冷卻回復至〇。〇，並慢慢添加水。以Et〇Ac 萃取混合物。合併有機物質，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 脫水乾燥（Na〗 SO#) ’及過滤。在減壓下移除溶劑，獲得粗製 3-(3-羥丙基）酚。 ( 使粗製3_(3_羥丙基）驗溶於二氣曱烷中。使溶液冷卻至〇 C ’並添加Eh N (2毫升），接著添加氣化甲烧績醯（14克）。 將混合物攪拌3小時，然後，以水使反應淬滅。將有機物質 以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。在減壓下移除溶劑，並 使粗製物於石夕膠管柱上純化，而得259a。1 H-NMR (400 ΜΗζ， CDC13) 5 7.38-7.34 (m，1Η)，7.18-7.13 (m，3Η)，4.23 (t，2Η，J = 6.0 Ηζ)， 3.16 (s，3H)，3.01 (s，3H)，2.80 (t，2H，J = 7·2 Hz)，2.12-2.06 (m，2H)); 對[M+H]+ ci i Hi 6 〇6 S2 之 MS 計算值：309.0 ;實測值：309.0. (: 步驟B 實例259係藉由實例146 (步驟G)中所述之類似 方法’製自其相應之二甲烧績酸酯259a與盼3。對[M+H]+ 匸2〇1125>^〇682之]\48計算值：44〇.1;實測值：440.0· 實例260 4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉+基氧基）丙基）酚
實例260係藉由實例1 (步驟B)中所述之類似方法，製自實 例 259。對[M+Hrc19H23N04S 之 MS 計算值·· 362.1;實測值： 128637 -184- 200836736 362.1. 實例261 4 (3-(2_(甲磺醯基）氫異喳啉_6•基氧基）丙基）六氫吡 畊-1-叛酸第三-丁酯
步驟A將丨七^六氫吡畊（〇·5克，2.7毫莫耳）、l，3-二溴丙 ( 烷（2.75毫升，27毫莫耳）及尺2〇)3(1_9克，13·5毫莫耳）在1 + 一氧陸圜（20耄升）中之混合物於6〇°c下加熱過夜。過濾此等 鹽，並在真空中濃縮濾液。粗製物藉矽膠急驟式管柱層析 之純化（EtOAc/己院），獲得所要之中間物261a，為固體。 ^-NMR (400 MHz? CDC13) 5 3.47 (t5 2H5 J = 6.4 Hz)5 3.43 (br s? 4H)5 2.49 (t5 2H? J = 6.4 Hz)? 2.39 (br s5 4H)5 2.07-2.02 (m5 2H), 1.46 (s? 9H)； 對[M+H]+C12H23BrN202iMS計算值：3〇7·1;實測值：307.0. 步驟B於反應谷為中裝填2-(甲石黃醯基）-i，2,3,4-四氫異口奎 、啉-6-醇（3) (300毫克，1.3毫莫耳）、261a (419毫克，ι·4毫莫 耳）、CsfO3 (845毫克，2.6毫莫耳）及乙腈（1〇毫升）。將混合 物在80°C下攪拌42小時。將其過濾，並以CH2 Ci2沖洗。合併 有機物質，且於減壓下移除溶劑，而得粗產物。使粗製物 藉矽膠急驟式管柱層析純化（Et0Ac/己烷），而得標題化合物 261，為白色固體.。對[M+H]+C22H35N305S之MS計算值·· 454.2 ;實測值：454.2. 實例262 128637 -185 - 200836736 4-(5-乙基唆咬-2-基）-1-(3-(2-(甲磺醯基）^，'心四氫異喳啉_6_基 氧基）丙基）六氫峨畊-2-酮 0
步驟A 6-(3-溴基丙氧基）-2_(甲磺醯基卜^^四氫異喳啉 (262a)將齡3 (〇·5克，2.2毫莫耳）、ι，3-二溴丙烷（2.2毫升， 22毫莫耳）及K2 C03 (0.9克，6.6毫莫耳）在DMF (10毫升）中之 混合物於室溫下攪拌過夜。以Et〇Ac與水稀釋混合物。將混 合物以EtOAc萃取’且合併有機物質，以飽和NH4 C1水溶液、 水、鹽水洗務，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾。於減壓下移除溶 劑’並使粗製物藉矽膠管柱層析純化（Et〇Ac/己烧），而得 262a。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.01 (d，1H，卜 8·8 Hz)，6.77 (dd， 1H，J = 2·8, 8·4 Hz)，6.69 (d，1H，J = 2·4 Hz)，4.40 (s，2H)，4.09 (t，2H，J = 6·0 Hz)，3.60 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.55 (t，2H，J = 6·0 Hz)，2.95 (t，2H，J = 6·0 Hz)，2.83 (s，3H)，2.31 (五重峰，2H，J = 6.4 Hz);對 [M+Pfl+CnHisBrNC^S 之 MS計算值：348·〇;實測值：348.0. 步驟B 4-(3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳淋-6-基氧基）丙 基）·3-酮基六氫吡啡-1-羧酸第三·丁酯（262b) 在0°C下，於 l-Boc-3-酮基六氫吡畊（260毫克，ι·3毫莫耳）在DMF (10毫升） 中之溶液内，添加NaH (60%，在礦油中，66毫克，1.74毫莫 耳）。將混合物於〇°C下攪拌30分鐘。然後以一份添加262a (300毫克，0.86毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪 128637 -186 - 200836736 摔過仪。以EtOAc稀釋混合物，接著慢慢添加水。將混合物 以EtOAc萃取，且合併有機物質，以飽和NH4C1水溶液、水、 鹽水洗滌，脫水乾燥（NazSO4)，及過濾。於減壓下移除溶劑， 並使粗製物藉矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烧），而得262b， 為白色固體。對[M+H]+C22H33N306S2MS計算值：468·2;實 測值：412.1 [M-tBu]· 步驟C 1-(3-(2-(曱磺醯基）-；ι，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙 基）六氫吡畊-2-酮（262c) 將化合物262b以類似實例215中所 述之方式，以25% TFA處理，而得262c，為固體。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.99 (dd，1H，J = 8·4 Hz)，6.75 (dd，1H，J = 2·8, 8·4 Hz)， 6.67 (d，1H，J = 2.8 Hz)，4·40 (s，2H)，3·98 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.58-3.52 (m，6H)，3.36 (t，2H，J = 5.2 Hz)，3.08 (t，2H，J = 5.6 Hz)，2.94 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.83 (s，3H)，2.07 (五重峰，2H，J = 6.4 Hz);對 [M+H]+C17H25N304SiMS計算值：368.2;實測值：368.1. 步驟D 標題化合物262係根據關於合成實例216所述之 程序合成。1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 (s，2H)，6.98 (d，1H，J =8.4 Hz)，6.73 (dd，1H，J = 2.4, 8·4 Hz), 6.66 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.38 (d， 2H，J = 8.0 Hz)，4.37 (s5 2H)，4.03-3.97 (m5 4H)，3.63 (t，2H，J = 6·8 Hz)， 3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.47 (t，2H，J = 5.6 Hz)，2·93 (t，2H，J = 5.6 Hz)， 2.83 (s，3H)，2.49 (q，2H，J = 7.6 Hz)，2.09 (五重峰，2H，J = 6.4 Hz)， 1.20 (t，3H，J = 7·6 Hz);對[M+H]+C23H31N504S 之 MS 計算值： 474.2 ;實測值：474.1. 實例263 4-(5-羥基-4-(2-(曱磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喳啉_6-基）戊基）六氫 128637 -187- 200836736
口比唆小鞔酸第三 '丁 s 旨 0\、P
使實例220 (20毫克，_毫莫耳）溶於職（1〇毫升 酸〇毫升)中。使溶液在耽下接受氯解鄉大氣壓： H-Cube，使用漏巴黑/炭作相媒）。蒸發，粗製物藉逆 相HPLC之純化，及產物之凍乾’獲得實例如，為白色固 體。1 H-NMR (糊 MHz，CD3 CN) 5 = 7 〇6 (m，3H)，4 47 加肩 * %
(s, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 6.5, L8 Hz, 2H), 3.4^ (t, J =5.0 Hz，2H)，2.93 (t，J = 6.2 Hz，2H)，2.82 (s，3H)，2.63 (br s，2H)， 1.60-1.79 (m? 2H)? 1.54 (m5 2H)5 1.39 (s5 9H)? 1.30 (m5 2H)? U8 (m? 4H) 0.91 (m，2H);對[M+Na]+C25H40NaN2O5 S 之 MS 計算值：5〇3 3 ; 實測值：503.3. 實例264 6-(4-(1-(5-乙基嘧啶_2-基）六氫吡啶_4_基氧基）吡啶_2_基）_2_(甲 績醯基）_1，2,3,4-四氫異峻淋
中間物264c : 2-(4-(2-氯基ρ比咬-4-基氧基）六氫p比。定·ι_基）_5_ 乙基嘧啶 128637 -188- 200836736
步驟A H5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4·醇（264a)係類似關 於24c所述之程序，使用K2C〇3(415克，3〇毫莫耳）作為鹼， 製自市購可得之六氫吡啶冬醇（2·〇3克，20毫莫耳）與2-氯基 -5-乙基噹啶（2.43毫升，20毫莫耳），並在微波照射下加熱至 180 C，歷經 10 分鐘。1H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 8.19 (s，2H)， 4·42 (m，2H)，3.96 (m，1H)，3.28 (m，2H)，2·48 (q，J = 7·5 Hz，2H)，1·98 (m，2H)，1.55 (m，2H)，1.21 (t，J = 7.5 Hz，3H);對[Μ+ΗΓΑ i 7N3 0 之MS計算值：208.1 ;實測值：208.2.
步驟B 甲烷磺酸H5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基酯 (264b)係根據關於26b所述之程序，製自264a (2.08克，10毫莫 耳）。將化合物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H_NMR (400 MHz，CD3CN) ά = 8·23 (s，2H)，4.90 (m，1H)，4.20 (m，2H)，3.54 (m，2Η)，3.08 (s，3Η)，2.48 (q，J = 7·5 Ηζ，2Η)，2.04 (m，2Η)，1·78 (m，2Η)， 1·19 (t，J = 7·5 Hz，3H);對[M+ifl+Ci 2Hi 9N3 03 S 之 MS 計算值： 286.1 ;實測值：286.1. 步驟C 於壓力小玻瓶中裝填2-氣基-4-外b咬醇（64毫克， 0.5毫莫耳）、264b (144毫克，0.5毫莫耳）、K2CO3(103毫克， 0.75毫莫耳）及丙酮（2.5毫升）。將小玻瓶密封，並在微波照 射下加熱至130°C，歷經15分鐘，然後冷卻至室溫。將混合 128637 -189- 200836736 物以吒0 (20毫升）稀釋，以ch2Ci2(3 χ 2〇毫升）萃取，且將合 併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中 /辰縮。粗製物藉急驟式層析之純化（Et〇Ac/己烷=2〇%至 75%) ’獲得2-(4-(2-氯基吡啶冰基氧基）六氫吡啶-1-基）-5-乙基 嘧啶（264c)，為淡黃色油。1H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 8.23 (s， 2H)，8.19 (d，J = 5.8 Hz，1H)，7·02 (d，J = 2·2 Hz，1H)，6.92 (dd，J = 5.8, 2.2 Hz，1H)，4.77 (m，1H)，4.23 (m，2H)，3·55 (m，2H)，2.48 (q，J = 7.5, 2H)，2.05 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.19 (t，J = 7·5 Hz，3H);對 [M+H]+C16H19ClN4〇 之 MS計算值：319.1;實測值：319.1.b 中間物264d : 2·(甲磺醯基）-6-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）-1，2,3,4-四氫異峻琳
步驟D使66a (2.04克，7毫莫耳）、雙（品P内可基）二硼（丨88 克’ 7.4笔莫耳）及醋酸鉀（2·〇6克，21毫莫耳）懸浮於DMS〇 (5〇 耄升）中，並藉由真空/氮沖洗使溶液脫氣。添加pd(dppf)C12 (250耄克’ 5莫耳％)，並將混合物加熱至，歷經3小時， 然後冷卻至室溫。將溶液以H2〇(100毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 X 50宅升）萃取。將合併之有機物質相繼以的〇 (5〇毫升）、 IN HC1 (50宅升）及鹽水（2〇毫升）洗務，脫水乾燥（MggQ4)， 及在真空中濃縮。粗製物藉急驟式層析之純化（Et〇Ac/己烷= 30%) ’獲得2-(甲磺醯基氫異喹啉各基二羥基硼烷 品吶可S曰（264d) ’為灰白色結晶性粉末。1 (400 ΜΗζ， 128637 -190- 200836736 DMSO-d6) 5 = 7.50 (s，1H)，7.48 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.20 (d，J = 7.5 Hz， 1H)，4.38 (s，2H)，3.43 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.94 (s，3H)，2.92 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，1.29 (s，12H);對[M+Hrc〗 6H24BN04 S 之 MS 計算值·· 338.2 ; 實測值：338.1. 於壓力小玻瓶中裝填264c (86毫克，0.27毫莫耳）、264d (103 毫克，0.31毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(20毫克，10莫耳％)、二氧陸 圜（2.7毫升）及經脫氣之Cs2C03水溶液（2M，0·27毫升）。將混 合物在微波照射下加熱至150°C，歷經20分鐘，冷卻至室溫， 並於EtOAc (20毫升）與2N Na2C03 (10毫升）之間作分液處理。 以EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層，且將合併之有機物質以鹽 水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。使所 形成之漿液溶於EtOAc中，經過矽膠過濾，並藉逆相HPLC 純化（具有TFA作為離子配對試劑之水-乙腈梯度液）。粗製 物藉急驟式層析之再純化（EtOAc/己烷=50%至80%)，獲得實 例 264，為白色固體。1 H-NMR (400 MHz，CD3 CN) 5 = 8.62 (d，J = 6.5 Hz，1H)，8.23 (s，2H)，7.81 (s，1H)，7.78 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.50 (d，J =2·6 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.19 (dd，J = 6.5, 2.6 Hz，1H)，5.01 (m，1H)，4.49 (s，2H)，4.23 (m，2H)，3.60 (m，2H)，3·54 (t，J = 5.8 Hz, 2H)，
3.05 (t，J = 5.8 Hz，2H)，2·86 (s，3H)，2.47 (q，卜 7.7 Hz，2H)，2.10 (m， 2H)，1.77 (m，2H)，1.17 (t，J = 7·7 Hz，3H);對[M+H]+C26H31N503 S 之MS計算值：494.2 ;實測值：494.2. 實例265 2-(甲磺醯基）_6·(3·(6_苯基吡啶_3-基）丙氧基）-l，2,3,4-四氫異喳啉
128637 -191 - 200836736 中間物265c : 6-(3-(6-氯基吡啶-3-基）丙氧基）·2乂甲績酸 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉
LAH
/ΓΗ MsCI ——
步驟A
步驟Β 265a 265b
步驟A 將（E)-3-(6-氯基咐。定-3-基）丙烯酸乙酯（5〇〇毫克， 2.36耄莫耳）在無水醚（1〇毫升）中之溶液，於〇。〇下，慢慢添 加（30分鐘）至LiAlH4之正在攪拌溶液（1M，在醚中，15毫升） 中。於添加後，將反應混合物在〇艺下攪拌10分鐘，接著於 室溫下50分鐘。將反應混合物以醚（25毫升）稀釋，並在冰 浴中冷卻。以緩慢添加水（〇·2毫升），然後以1NNa〇H(4x〇2 宅升）使反應 ';卞滅。將所形成之混合物於室溫下授拌Μ分 鐘，接著添加MgS〇4。將混合物再攪拌15分鐘，及過濾。以 醚洗滌濾餅，並在真空中濃縮濾液，而得油狀殘留物。使 粗製物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷=5{M〇〇%)，而得 265a，為淡黃色液體。1 H_NMR⑼〇 MHz，CD3⑶占=8別风了二 1.6 Hz? 1H)? 7.85 (dd5 J = 2.0? 8.0 Hz5 1H)5 7.32 (dd5 J = 〇.85 8.4 Hz5 1H) 4.51 (t，卜 5.2 Hz，1H)，2·13 (t，J = 6.0 Hz，1H)，1.62 (s，2H);對 [M+Hrc8HnClNO 之 MS計算值·· 172.1;實測值·· 172〇· 步驟B在0°C下，於醇265a (60毫克，〇·35毫莫耳）與τεα (0.1毫升，〇·72毫莫耳）在DCM(5毫升）中之溶液内，慢慢添 加1毫升DCM中之MSC1(28微升，〇·37毫莫耳）。在叱下攪拌 2小時後，以水(1〇毫升)使反應淬滅，並將所形成之混合物 128637 -192- 200836736 以EtOAC(3x25毫升)萃取。合併Et〇Ac萃液，以鹽水㈣升) 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及過濾。移除溶劑，而得粗製265b 。將粗製物直接使用於下_步驟，無需進—步純化。對 [M+Hrc9H13C1N〇3S 之 MS計算值·· 25〇〇;實測值·· 25〇·
/ k 步驟C將2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉j醇⑺（35毫 克，0.15毫莫耳）、甲烷磺酸酯265b (41毫克，〇•口毫莫耳） 及Cs2C〇3(73毫克，〇·22毫莫耳）在DMF(〇5毫升）中之混合物 於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，而得暗色殘留物。添加水 (5耄升），並將混合物以Et〇Ac (4 χ 15毫升）萃取。合併段〇〜 萃液，以鹽水（3毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，及過濾。 移除溶劑，而得灰白色固體。使固體藉急驟式管柱純化
(EtOAc/己烧=〇-4〇%)，而得所要之產物，為白色固體。lH_NMR (400 MHz，CD3 Cl) 5 = 8.26 (br s，1Η)，7.52 (m，1Η)，7.27 (br s，1Η)，7.00 (d，J - 8.4 Hz，1H)，6.74 (dd，J = 2.4, 8·4 Hz，1H)，6.65 (d，J = 2·0 Hz，1H)， 4.40 (s，2H)，3.93 (t，J = 5·6 Hz，2H)，3.54 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.94 (t，J 二 7.2 Hz，2H)，2.83 (s，3H)，2.83 (m，2H)，2.08 (五重峰，J = 6.4 Hz，2H); 對[M+H]+C18H22C1N203S 之 MS計算值：381.1;實測值：381.0· 使265c (10毫克，約0.021毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（5毫克， 0·04毫莫耳）、Pd2dba3(l毫克，0.001毫莫耳）、二環己基（2’，6’_ 二甲氧基聯苯-3-基）膦（1毫克，0.002毫莫耳）及& c〇3 (22毫 克’ 0.16宅莫耳）在MeCN/H2 Ο (0.6毫升/0.3毫升）中之混合物 脫氣’然後密封於壓力小玻瓶中。將混合物在微波照射下 加熱至160°C，歷經15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，藉 HPLC純化，而得實例265，為白色粉末。對[M+H]+ 128637 -193 - 200836736 C24H27N203S 之 MS計算值：423.2;實測值：423.1, 實例266 2-(甲績酿基）冬(3-(5-苯基峨咬-2-基）丙氣基)-1，2,3,4-四氫異p奎淋
中間物266b · 2-(3-(5-漠基ρ比唆-2-基）丙氧基）各（甲石黃醯 基）-5,6,7,8-四氫吡啶[4,3-d]嘧啶
266c 步驟A 使2,5·二溴基说唆（4.68克，20毫莫耳）、炔丙醇 (1.18 克’ 21 耄莫耳）、Cul (190 毫克，1.0 毫莫耳）、（pph3)2pdci2 (700宅克’ 1.0¾莫耳）及TEA (14毫升，50毫莫耳）在無水acn (100毫升）中之懸浮液脫氣，並密封於小玻瓶中。在室、溫下 撥摔過仪後’經過石夕澡土填充柱過濾、混合物，且以EtOAc 洗滌填充柱。濃縮濾液。以水（25毫升）使暗色殘留物溶解， 並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。合併EtOAc萃液，以鹽水（15毫 升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物藉急驟式 層析純化（EtOAc/己烷=20-50%)，而得266a，為黃色固體。 H-NMR (400 MHz3 CD3C1) δ = 8.63 (d5 J - 1.6 Hz5 1H), 7.85 (dd? J = 2.0, 8.0 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 0.8, 8·4 Hz，1H)，4.51 (t，J = 5·2 Hz，iH)， 2.13 (t，J = 6.0 Hz，1H), 1.62 (s，2H);對[M+Hrc8H7BrNO 之 MS 計 算值·· 212.0 ;實測值·· 2119. 步驟B將化合物266a (1·80克，8·5毫莫耳）、pt〇2(〇 77毫 128637 -194- 200836736
开，5.5宅莫耳）及ΤΕΑ(0·77毫升，5·5毫莫耳）在乙醇（35毫升） 中之懸浮液於氫（1大氣壓）及室溫下攪拌7小時。經過矽藻 土填充柱過濾反應混合物，並以Et〇Ac洗滌填充柱。使濾液 濃縮，而得暗色殘留物。使粗製物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/ 己烷=50-100%)，而得化合物266b，為琥珀色油。1h_nmr (4㈨ MHz5 CD3 Cl) (5 = 8.56 (d? J = 2.4 Hz5 1H)5 7.73 (dd5 J = 2.4? 8.4 Hz5 1H)5 7.09 (d? J = 8.0 Hz, 1H)? 3.69 (t5 J = 6.0 Hz3 2H), 3.11 (br s5 1H)5 2.91 (t? J
6.8 Hz，2H)，1.98 (五重峰，J = 6.4 Hz，2H);對[m+HJ+QH!丨 BrNO 之MS計算值：216.0 ;實測值：216.0. 步驟C於化合物3(50毫克，〇·2毫莫耳）、266b(73毫克， 0.33耄莫耳）及PPhs (115毫克，〇·44毫莫耳）在thf q毫升）中 之混合物内，在(TC下添加DEAD(58毫克，〇·33毫莫耳）。然 後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加另外之pph3(7() 笔克，〇·27毫莫耳）與DEAD (78毫克，〇·45毫莫耳），並使反 應再持續7小時。接著，使反應混合物藉HpLC純化，而得 266C，為綠色固體。對[M+HrCuHnBi^OJ之MS計算值： 425.1 ;實測值：425.0. 標題化合物係以類似實例265之方式製成。Ih-NMR (400 MHz，丙酮-d6) 3 = 8.96 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.29 (dd，J = 2.0, 8.0 Hz， 1H), 7.78 7·75 (m，2H)，7·67 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·55 (m，2H)，7.47 (m， 1H)，7.06 (d.4 Hz，1H)，6.77 (dd，J = 2.8, 8·4 Hz，1H)，6.73 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4·34 (s，2H)，4.09 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.48 (t5 J = 6.0 Hz，2H)， 3.17 (t，J == 7.4 Hz, 2H)，2·91 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.87 (s，3H)，2.30 (m， 2H);對[M+H]+C24H27N203S 之 MS 計算值：423.2;實測值：423.1. 128637 -195- 200836736 實例267 4-(5-(3-(2-(甲績酿基)-1，2,3,4_四氫異，奎,株心基氧基）丙基）吡啶 -2-基）嗎福啉
將化合物265c (10毫克，約0_021毫莫耳）、嗎福琳（1〇〇毫克， 1.15¾莫耳）及CsaCO3 (25毫克，0.078毫莫耳）在無水二氧陸 圜（1毫升）中之混合物，於密封壓力小玻瓶中，在15(rc 了撲 拌2天。使反應混合物冷卻，藉HPLC純化，而得化合物267， 為白色固體。對[M+H]+ C2 2 〇 N3 〇4 S之]VIS計算值：432 2 ·實 測值：432.1. 實例268 6·(3_(1-(1Η•苯并[d]味吐：基）六氫说啶_4_基）丙氧基)_2_(甲確醯
使2-(甲磺醯基）-6-(3-(六氫吡啶-4-基）丙氧基）]，2,3,4_四氮異 喳啉77d (HC1鹽，30毫克，0.078毫莫耳）、2_氣基·1H_苯并问 17米峻（24宅克’ 0.15宅莫耳）、一異丙基乙胺⑽微升，〇 %毫 莫耳）及Cul(2毫克，0.0012毫莫耳）在1，4_二氧陸圜（1毫升）中 之混合物脫氣。將小玻瓶密封，並在120°C下加熱過夜。於 冷卻至至溫後’以氣仿稀釋反應混合物，並將有機物質以 鹽水洗務’脫水乾燥’及過濾。移除溶劑，並使粗製物夢 由質量觸發預備HPLC純化，而得標題化合物2幼，為白色 128637 -196- 200836736 固體。1H-NMR (400 MHz，CDC13 + CD3 OD) 5 7·36 (br s，1H)，7.12 (br s，1H)，7·03 (br s，1H)，6.96 (d，2H，J = 8·4 Hz)，6.72 (dd，1H，J = 2·8, 8.4 Hz)，6·64 (d5 1H，J = 2·4 Hz)，4.36 (s，2H)，4·02 (d，2H，J = 12.4 Hz)，3.90 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.50 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.01-2.94 (m，2H)，2·91 (t，2H， J = 6.0 Hz)，2.80 (s，3H)，1.82-1.75 (m，4H)，1.57-1.46 (m，1H)，1.43-1.38 (m，2H)，1.34-1 _24 (m，2H);對[M+H]+ C2 5 H3 2 N4 03 S 之 MS 計算值： 469.2 ;實測值：469.1. 實例269 6_(3·(1-(1-甲基-1H_苯并[d】味嗤-2-基）六氫峨咬-4_基）丙氧 基）_2_(甲磺醯基）_1，2,3,4_四氫異喳啉 0
在0°C下，於實例268 (10毫克，0.021毫莫耳）在DMF (1毫升） 中之溶液内，添加NaH (60%，在礦油中，20毫克，0.55毫莫 耳）。將化合物於0 C下稅掉30分鐘。然後添加職甲院（1〇微 升，0.16毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 使其冷卻至〇°C，且慢慢添加水，直到氣體釋出停止。將混 合物以EtOAc萃取，且合併有機物質，以飽和Ci水溶液、 水及鹽水洗滌。使有機物質脫水乾燥（Ν々8〇4)，過濾，在減 壓下濃縮。使如此獲得之粗製物藉矽膠管柱層析純化
(EtOAc/ 己烷），而得 269，為白色固體。對[m+h]+c26h34n4〇3 S 之MS計算值：483·2;實測值：483.1. 實例270 4-(3-(2-(甲確醯基）-1，2,3,4_四氫異喳啉基氧基）丙基十比咬 128637 -197- 200836736 -2·基）六氫峨〃井酮
〇~^Ν^Υ° 270a ^/ΝΗ 步驟A 4-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉冬基氧基）丙 基）六氫吡畊-2-酮（270a) 將262a (300毫克，0.86毫莫耳）、六
氫吡畊-2-酮（95毫克，0.95毫莫耳）及K2C03 (236毫克，ι·7毫 莫耳）在無水ACN (10毫升）中之懸浮液，於密封容器中，在 80 C下加熱過夜。將鹽趁熱自溶液過濾、。使渡液冷卻至室 溫’且於靜置時形成結晶。過濾固體，而得27〇a。使母液 在真空中濃縮，並使粗製物藉急驟式管柱層析純化（Me〇H/ CH2C12= 10%)，而得另外之 270a。iH-NMR (400 MHz，CDC1J 5 7.00 (d，1H，J = 8·8 Hz)，6.76 (dd，1H，J = 2.4, 8.4 Ηζ)，6·68 (d，1H，J = 2·4 Hz)，5.78 (br s，1H)，4·40 (s，2H)，4.01 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.40-3.36 (m，2H)，3.17 (s，2H)，2.94 (t，2H，J = 5.6 Hz)，2.83 (s， 3H)，2.69 (t，2H，J = 5.2 Hz), 2.61 (t，2H，J = 6.8 Hz)，1.97 (五重峰，2H， J = 6.4Hz);對[M+H]+C17H25N304SiMS 計算值：368.2;實測 值：368.1. 步驟B 於270a (20毫克，0.054毫莫耳）、2-溴基吡啶（6微 升’ 0.065毫莫耳）及Cs2C〇3(53毫克，〇16毫莫耳）在丨，4_二氧 陸圜（1毫升）中之經脫氣混合物内，添加Pd2 (dba)3 (5毫克， 0·005毫莫耳）與黃填(Xantphos) (10毫克，0.017毫莫耳）。將小 玻瓿密封，並在ll〇°C下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫， 128637 -198- 200836736 過濾及在真工中浪縮濾液。使粗產物藉石夕膠管柱層析純 化_Ac/己燒），而得標題化合物27〇。對[m哪s 之MS計异值：445.2 ;實測值·· 445.1. 實例271 2-(1-(5-乙基錢丄基）六氫㈣冬基氧基 >冲(甲確醯 基Η，2,3,4_四氫異喹啉·6_基氧基）丙_[ 〇r0T"i
中間物271d : 3-(2-(甲磺醯基AW·四氫異喳啉_6—基氧 基）-2-(六氫吡啶冰基氧基）丙_1_醇
步驟A 於3 (229毫克，1_0毫莫耳）在13]^17(4毫升）中之溶 液内，添加苄基縮水甘油基醚（166毫克，1.0毫莫耳）與节基 二曱基氫氧化錢（40%水溶液，15微升）。將溶液加熱至155 °C過夜，並冷卻至室溫。將溶液以甲醇（3毫升）稀釋，及在 真空中濃縮成濃稠黃色油。使粗產物溶於醋酸乙酯（3〇毫 升）中，以飽和NaHC03、水及鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及過濾。在真空中移除溶劑，獲得1-(苄氧基）-3-(2-(甲磺醯 128637 -199- 200836736 基H，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙-2-醇（271a)，為黃色固體。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) 6 = 7.36 (m，5H)，7.03 (d，J = 8.4 Hz，1H)， 6.80 (dd，J = 8.4, 2·7 Hz，1H)，6.71 (d，J = 2·7 Hz，1H)，4.61 (s，2H)，4·42 (s，2H)，4.21 (m，1H)，4.04 (m，2H)，3·68 (m，2H)，3.57 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.96 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85 (s，3H)，2.54 (d，J = 5.0 Hz，1H);對 [M+H]+C2〇H25N05S之 MS計算值：392.2;實測值：392.1. 步驟B 甲烷磺酸1-(苄氧基）-3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異 喳啉-6-基氧基）丙-2-基酯（271b)係根據關於26b所述之程序， 製自271a (373毫克，0.95毫莫耳）。將化合物使用於下一步 驟，無需進一步純化。1 H-NMR (400 MHz，CDC13) 5 = 7·33 (m，5H)， 7.01 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6·74 (dd，J = 8.4, 2.7 Hz，1H)，6.67 (d，J = 2.7 Hz， 1H)，5·06 (m，1H)，4.59 (d，J = 4.0 Hz，2H)，4.39 (s，2H)，4.20 (m5 2H)， 3.81 (m，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.09 (s，3H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz， 2印，2.83(8,3印；對[]^+11]+€21：«27斯782之乂8計算值：470.1; 實測值470.1_ 步驟C 271b與4-羥基吡啶（133毫克，1_4毫莫耳）係根據關 於264c所述之程序處理，使用乙腈（5毫升）作為溶劑，並加 熱至80 C，歷經1〇分鐘。使粗產物藉逆相HpLC純化（水/乙 腈）’而得6_(3-(爷氧基）-2-(吡啶_4_基氧基）丙氧基>2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氳異喳啉（27le)，為白色固體。對[M+H]+ C25H28N205S 之 MS計算值：469.2;實測值：4692· 步驟D使271c(90毫克，〇_2毫莫耳）根據關於實例263之 程序氫化，使用Et0H (10毫升）、Et0Ac (5毫升^h〇Ac (〇5 毫升）之混合物作為溶劑，而得271d，為無色油。對[m+h]+ 128637 -200- 200836736 ci8H28N2〇5S 之 MS計算值：385.2 ;實測值：385.2. 將271d (21毫克，〇.05毫莫耳）與孓氯基-5_乙基嘧啶（7微升， 0.05宅莫耳）按關於24c所述處理，使用k2 C03 (25毫克，0.2 毫莫耳）作為驗，並在微波照射下加熱至17〇艽，歷經1〇分 鐘，而得實例271，為白色固體。1H-NMR (400 MHz，CD3 CN)= 8·28 (s，2H)，7.05 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6·80 (m，2H)，4.32 (s，2H)，4.13 (m， 2H)，4.04 (m，2H)，3·97 (m，2H)，3.85 (m，2H)，3.65 (m，2H)，3.49 (m，2H)， 3.45 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.91 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2·80 (s，3H)，2.50 (q，J = 7·6 Hz，2H)，1.57 (m，2H)，1.17 (t，J = 7·6 Hz，3H);對[M+H]+ C24H34N405S2MS計算值：491.2;實測值：491.2. 實例272 4-(4-(2-(曱磺醯基四氫異喳啉_6_基）_3_嗎福啉基_4•酮基 丁基）六氫吡啶-1·羧酸1-甲基環丙酯
中間物272a : 4-(4-(2-(甲磺醯基）_ι，2,3,4·四氫異喹啉-6-基）冰 酮基_3-(甲苯磺醯基氧基）丁基）六氫吡啶小羧酸^甲基環丙酯
使實例141 (100毫克，〇·22毫莫耳）懸浮於乙腈（1毫升）中， 連續以峨苯（2.5微升，〇·〇2毫莫耳）、曱苯績酸（45毫克，〇 23 毫莫耳）及間-氯基過苯甲酸酯（7〇%，58毫克，0.23毫莫耳） 處理，並在50°C下攪拌過夜。接著，將混合物倒入飽和 128637 -201 - 200836736
NaHC03水溶液中，且以ch2 Cl2萃取。使有機層脫水乾燥 (Na2S04)，及在真空中濃縮，而得4-(4-(2-(甲磺醯基）·1，2,3，‘ 四氫異喳啉-6-基）-4-酮基-3-(甲苯磺醯基氧基）丁基）六氫吡啶 小羧酸1-甲基環丙酯（272a)。將粗製混合物使用於下一步 驟，無需進一步純化：對％+11]+(：311141>120832之1^計算值： 633.2，實測值 633.2. 使中間物272a (63毫克，0.1毫莫耳）溶於CH2C12 (0.25毫升） 中，並以嗎福啉（0.25毫升）處理。將混合物在室溫下攪拌過 夜，然後以MeCN稀釋，及過濾。使濾液藉逆相HPLC純化， 產生標題化合物（實例 272) : 1H-NMR (400 MHz，CD3 CM) δ = 7.75-7.71 (m，2Η)，7·28 (d，J = 8.0 Ηζ，1Η)，4.94 (t，J = 6.0 Ηζ，1Η)，4·41 (s，2H)，3.86-3.67 (m，6H)，3.44 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，3.30 (寬廣 s，2H)， 3.18 (寬廣 s，2H)，2.98-2.94 (m，2H)，2.78 (s，3H)，2.52 (寬廣 s，2H)， 1·98_1·91 (m，2H)，1.50-1.40 (m，1H)，1.36 (s，3H)，1.39-1.31 (m，1H)， 1-27-1.17 (m，1H)，1.10-0.95 (m，2H)，0.86-0.70 (m，2H)，0.68-0.65 (m， 2H)，0.49-0.46 (m，2H)·，對[M+H]+C28H42 N3〇6S 之 MS計算值： 548.3，實測值：548.3. 藉由重複上文實例中所述之程序，使用適當起始物質， 獲得如表1中所確認之下列式I化合物。 _ 表1 實例# 結構 NMR及 / 或 ESMS 1 ’ca。』’。人 對[M+H]+C21H33N205S2 MS計算值：425.2 ;實測 值·· 425,2 128637 -202- 200836736 2 0 W k/N 丫〇、 0 / 對[m+h]+c22h35n2o5s 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.2 3 Jtcp k/N 丫0、 〇 / 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.2 4 ά k^N 丫 0、/ 〇 對[M+H]+C22H36N205S 之 MS計算值：453.2 ;實測 值：453.2 5 l>^0 ：〇W〇; 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.2 6 #、NC 101 / 對[M+H]+C22H31N406S 之 MS計算值：479.2 ;實測 值：479.2 7 X? ΓΛ〇^ 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：453.2 ;實測 值：453.2 128637 203 - 200836736 8 々θα。』” H^R (CDC13) ： 5 7.00 (d，1H)，6.75 (dd，1H)，6.67 (d，1H)，4.40 (s，2H)，4.10 (brs，2H)，3.99 (t，2H)，3.55 (t，2H)5 2.94 (t，2H)，2.83 (s， 3H)? 2.71 (t? 2H)? 1.73-1.70 (m，5H)，1.46(s，9H)， 1.22-1.12 (m，2H).對 [M+H]+C22H35N205S 之 MS 計算值：439.2 ;實測值： 439.2 9 Jtba0™ 丫 0、/ 〇 對[M+H]+C22H35N205S2 MS計算值：453.23 ;實測 值：453.2 10 9, _〇X。七 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：453.2 ;實測 值：453.2 11 Jtca0™ k/ΝγΟ °r H^MR (CDCI3) ： 5 6.99 (d，1H)，6.75 (dd，1H)，6·66 (d，1Η)，4.94-4.88 (m5 1Η)， 4.40(s，2H)，4.13(brs，2H)， 3.92 (t，2H)，3.54 (t，2H)， 2.94 (t，2H)，2.82 (s，3H)， 1.82-1.77 (m，2H)，1.69 (d， 2H)? 1.49-1.38 (m? 3H)? 1.24(s，3H)，1.23(s，3H)， 1.15-1.09 (m，2H).對 [M+H]+C22H35N205S 之 MS 計算值：439.2 ;實測值： 439.2 12 Jm0_〇oXA 對[M+H]+C22H35N205S2 MS計算值：453.23 ;實測 值：453.2 128637 -204 - 200836736
V 13 Ο^Ν^γ^ι 對[m+h]+c23h28n3o4s 之 MS計算值：442.2 ;實測 值：442.2 14 e?Xw〇人人 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：453.23 ;實測 值：453.2 15 产ba。』人。人 對[M+H]+C22H33N205S 之 MS計算值：437.2 ;實測 值·· 437.2. 16 I 0 0 1 對[M+H]+C24H37N205 之 MS計算值：433.2 ;實測 值：433.2 17 對[M+H]+C24H39N205S 之 MS計算值：467.2 ;實測 值：467.2 18 S 1 〇r〇〇w〇N。 對[M+H]+C26H35N205S2 MS計算值：487.2 ;實測 值：487.2 19 0 0 I /^〇人 人0 人^ 對[M+H]+C23H35N205 之 MS計算值：419.2 ;實測 值：419.2 20 ίΧ〇Λοα0^οΛΛ 對[M+H]+C28H37N205 之 MS計算值481.2 ;實測值： 481.2 21 。式〇〇^°。人 對[M+H]+C23H37N205S2 MS計算值453.2 ;實測值： 453.2 128637 - 205 - 200836736 22 COwO’。人 對[M+H]+C22H33N205i MS計算值：405.2 ;實測 值：405.2 23 o. P f3cTs、n·^ o , 么。_〇人。人 對[m+h]+c21h3()f3n2o5s 之MS計算值：479.2 ;實測 值：479.2 24 〇/ /¾ ^ΝΥΝ1 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 8.16(2H? s) ； 6.98 (lH，d，J = 8.4Hz) ; 6.74 (1H? dd? J = 2.8Hz? J-8.4 Hz) ; 6.66(lH，d，J = 2.4 Hz) ； 4.71 (lH?brs) ； 4.67 (1H，brs); 4.38 (2H，s) :3.92 (2H，t，J = 6.4Hz) ; 3.53 (2H? t? J = 6.0 Hz) ； 2.93 (2H，t，J = 6.0 Hz) ; 2.86 (2H，dt，J = 2.0 Hz，J= 13.2 Hz);2.81 (3H，s);2.44(2H， q? J = 7.6Hz) ； 1.80 (3H? m); 1.55 (2H，m); 1.42 (2H， m); 1.37 (2H，m); 1.36 (3H， t? J = 7.6 Hz). 對[M+H]+C24H35N403S 之 MS計算值：459.2 ;實測 值：459.2 25 ο. P Λ0_ον 對[M+H]+C23H33N403S 之 MS計算值·· 445.2 ;實測 值：445.2 128637 206- 200836736 26 Jt〇w〇叉。人 Η ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.20 (d? J = 8.4 Hz5 1H)，7.09-7.05 (m，2H)， 5.26 (br s，1H)，4.83(七重 峰，J = 6.0 Hz，1H), 4.40 (s5 2H)，4.05 (d，J= 12.4 Hz， 2H)，3.50 (t，J = 6.0 Hz， 2Η)，3·31 (t5 J = 7.2Hz， 2H)，2.96 (t5 J = 6.0 Hz， 2H)，2.86 (s，3H)，2.80-2.67 (m，2H)5 1.73-1.52 (m，5H)， 1.22(d，J 二 6.0Hz，6H)， 1.15-1.00 (m，2H). 對[M+H]+C21H34N304S2 MS計算值：424.2 ;實測 值：424.2. 27 H ^^丫0丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.07 (d，J = 8.4 Hz，1H), 7.05 (s，1H)，4.83 (七重峰，J = 6.0Hz，1H)， 4.40 (s，2H)，4.05(寬廣d，J =12.8 Hz? 2H)?3.50(t? J = 6.0 Hz，2H)，3.25 (t，J = 7.6 Hz? 2H)? 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H)? 2.86 (s5 3H)? 2.77-2.68 (m，2H)，1.73-1.64 (m，3H)， 1.55-1.40 (m，2H)， 1.36-1.28 (m，2H)，1.21 (d， J = 6.0 Hz，6H)，1.02 (ddd, J= 12.4, 12.4, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C22H36N304S 之 MS計算值：438.2 ;實測 值：438.3 128637 207 - 200836736 28 / αχ〜〇〇。人 Η ^-NMR (400 MHz， CD3CN)5 = 7.15(d? J = 8.4 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.97 (s，1H)，4.83 (七重峰，J = 6.4Hz，1H)， 4.38 (s，2H)，4.05(寬廣 d，J =13.2Hz，2H)，3.49(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.23 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.85 (s，3H)，2.78-2.68 (m，2H)，1.70-1.62 (m，4H)， 1.46-1.36 (m? 3H)? 1.30-1.24 (m，2H)，1.21 (d，J = 6.4 Hz5 6H)? 1.02 (ddd5 J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C24H39N204S 之 MS計算值：451.3 ;實測 值：451.2 29 人又 H U 丫 cy 0丨 W-NMR (400 MHz， CD3CN)5=7.04 (d, J = 8.4 Hz，1H)，6.81 (dd，J 二 8.4， 2.4 Hz，lH)，6.76(s, 1H)， 4.83 (七重峰，J = 6.4Hz， 1H)，4.47 (s，2H)，4.04(寬 廣d，J= 13·2Ηζ，2Η)，3·58 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.15 (t，J =7·6 Hz，2H), 2.76 (t，J = 6.0 Hz, 2H)? 2.76-2.68 (m? 2H)，1.69-1.61 (m，4H)， 1.47 (s? 9H)? 1.47-1.40 (m? 1H)，1.34-1.28 (m，2H)， 1.21 (d，J = 6.4 Hz，6H)， 1.02(ddd，J= 12.8, 12.4， 4.0 Hz, 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C21H34N302之MS計算值： 360.2 ;實測值：360.1 128637 208 - 200836736 30 人义N八^ 广人人 Η ^-NMR (400 ΜΗζ， CDC13)5 = 6.93 (d? J = 8.0 Hz，1H)，6.48 (dd,J = 8.0， 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d?J = 2.4 Hz，1Η)，4·93(七重峰，J = 6.0 Hz, 1Η)，4·48 (s，2H)， 4.20-4.10 (m，2H)，3.62(寬 廣s，2H)，3.11 (t，J = 7.2Hz， 2H), 2.82-2.68 (m，4H)， 1.69-1.60 (m，4H)，1.50 (s， 9H), 1.45-1.39 (m，3H)， 1.32-1.27 (m，2H)，1.25 (d， J = 6.0Hz? 6H)? 1.15-1.05 (m，2H); 對[M+2H-Boc]+ C22H36N302之MS計算值： 374.3 ;實測值：374.1 31 Me ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5 = 7.00 (d, J = 8.4 Hz，1H)，6.82 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.77 (s，1H)，4.71 (七重峰，J = 6.4Hz，1H)， 4·25 (s，2H)，3.92(寬廣d，J =13.6 Hz，2H)，3_38(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.25 (t5J = 7.6 Hz，2H), 2·87 (s，3H)，2·84 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.74 (s? 3H)? 2.66-2.50 (m? 2H)? 1.83-1.78 (m，2H), 1.54(寬 廣d，J = 12.0Hz，2H)， 1.44-1.36 (m, 2H)? 1.33-1.18 (m，3H)，1.21 (d， J = 6.0 Hz? 6H), 0.89 (ddd? J= 12.8, 12.8, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C24H4GN304S2 MS計算值：466.3 ;實測 值：466.2 128637 209 - 200836736 /'- 32 〇、、々〇 /s、（ 1 ^^丫0丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 6.97(d，J = 8.4 Hz? 1H)? 6.62 (dd? J = 8.4, 2.8 Hz，1H)，6.51 (d，J = 2.8 Hz，1H)，4.82(七重峰，J = 6.4 Hz, 1H)? 4.29 (s? 2H)? 4.07-4.03 (m，2H)，3.46 (t，J =6.0 Hz，2H)，3.30 (t,J = 7.6 Hz，2H)，2.90 (t，J = 6.0 Hz, 2H)? 2.89 (s? 3H)? 2.82 (s，3H)，2.82-2.70 (m，2H), 1.70-1.65 (m? 2H), 1.60-1.53 (m? 2H)? 1.30-1.24 (m? 3H)5 1.21 (d，J = 6.4Hz, 6H)，1.02 (ddd，J= 12.8， 12.8, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C23H38N304S 之 MS計算值：452.3 ;實測 值：452.2· ,/ 33 〇、、夕 /S、N〔 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 6.97 (d? J = 8.4 Hz，1H)，6.62 (dd，J = 8.4， 2.8 Hz，1H)，6.53 (d，J = 2.8 Hz, 1H)，4_82(七重峰，J = 6.0 Hz, 1H)，4.29 (s，2H)， 4.04 (d? J= 11.6Hz? 2H)? 3.46 (t? J = 6.〇Hz? 2H)? 3.37 (q，J = 6.8 Hz，2H)， 3.25 (t，J = 7.6 Hz，2H)5 2.90 (t? J = 6.0 Hz? 2H)? 2.83 (s，3H)5 2.76-2.67 (m, 2H)，1.70-1.65 (m，2H)， 1.60-1.53 (m? 2H)? 1.30- 1.25 (m? 3H)? 1.21 (d?J = 6.0 Hz? 6H)? 1.10 (t?J = 6.8 Hz，3H)，1.03 (ddd，J = 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 2H)； 對[M+H]+C24H4GN304S 之 MS計算值：466.3 ;實測 值：466.2. 128637 210- 200836736 34 〇v〇 ^ "caN™ 〆 w丫 1 0 1 ^-NMR (400 MHz? CD3CN)5 = 6.94 (d? J = 8.4 Hz，1H)，6.57 (dd，J = 8.4， 2.8 Hz，1H)，6.47 (d,J = 2.8 Hz，1H)，4.82(七重峰，J = 6·0 Hz，1H)，4·28 (s5 2H)， 4.04 (d5 J= 11.2Hz? 2H)? 3.46 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 3.28-3.21 (m，4H)，2.89 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.82 (s5 3H), 2.76-2.67 (m? 2H)? 1.70-1.65 (m，2H)，1.60-1.54 (m， 2H)，1.30-1.25 (m，3H)， 1.21 (d，J = 6.0 Hz，6H)5 1.08-0.98 (m，2H)，0.92 (t5J =7.2 Hz, 3H)； 對[M+H]+C25H42N304S2 MS計算值·· 480.3 ;實測 值：480.2. 35 〇、、/ "OOl 人 ^^丫〇丫/ 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5 = 6.96 (d? J = 8.4 Hz，1H)，6.62 (dd，J = 8.4， 2.8 Hz? 1H)5 6.51 (d? J = 2.8 Hz，1H)，4.82(七重峰= 6.0 Hz，m)，4.31 (s，2H)， 4.06-4.01 (m? 2H)5 3.50-3.45 (m? 2H)? 3.19-3.12 (m? 1H)，2.93-2.88 (m，2H), 2.83 (s, 3H)，2.76-2.68 (m， 2H), 1.72-1.64 (m，2H)， 1.55-1.50 (m? 2H)? 1.30-1.26 (m5 3H)? 1.22 (d5 J = 6·0Ηζ，3Η)，1.21 (d，J 二 6.4 Hz? 6H)? 1.17 (d?J = 6.8 Hz，3H)，1.09-0.98 (m， 2H)； 對[M+H]+C25H42N304S 之 MS計算值：480.3 ;實測 值：480.2. 128637 211 - 200836736 36 JtbaN_ 〇人 Ln丫0 丫 〇丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.15(d, J = 8.8 Hz，1H)，7.02-7.00 (m，2H)， 4.71 (七重峰，J = 6.4Hz， 1H)，4.31 (s，2H)，q3.92(^ 廣d，J= 13.2Hz，2H)，3.56 (t，J = 7.6 Hz，2H)，3.41 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.88 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，2.77 (s，3H)， 2.70-2.55 (m，4H)，1.74 (s， 3H)，1.52(寬廣 d，J= 10.8 Hz，2H)，1.43-1.35 (m，3H)5 1.10(d，J = 6.4Hz，6H)， 0.89(ddd,J= 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H); 對[M+H]+C24H38N305S2 MS計算值：480.3 ;實測 值：480.2 37 JtaNi_j〇 叉。人 Η ^-NMR (400 MHz, COC\3)6 = 7.52(%)^s, 1H)? 7.23 (d? J = 8.4 Hz, 1H)，7.07-7.05 (m, 2H)， 4.92(七重峰，】=6.41^， 1H), 4.44 (s，2H), 4.14(寬 廣s，2H),3.57(t，J = 6.0Hz5 2H)，2.99 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.86 (s，3H)5 2.72 (t，J =12.8 Hz, 2H)? 2.37 (t5J = 7.2 Hz，2H)5 1.81-1.66 (m， 4H)，1.48-1.41 (m，1H)， 1.37-1.31 (m，2H)，1.25 (d， J = 6.4 Hz，6H)，1.18-1.08 (m，2H); 對[M+H]+C23H36N305S 之 MS計算值：466.2 ;實測 值：466.2 128637 212- 200836736 38 〇、、々〇 Χ/Ν 丫。γ 〇1 W-NMR (400 ΜΗζ， CDC13)5 = 7.51 (寬廣 s, 1Η)? 7.24-7.22 (m5 1Η)? 7.08-7.05 (m? 2Η)?4.41 (s? 2Η)，4·11 (寬廣 s，2H)，3.57 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，2.99 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.86 (s，3H)， 2.73-2.67 (m，2H)，2.41 (t，J =7.6 Hz, 2H)，1.75-1.68 (m，4H)，1.58-1.49 (m，1H)， 1.48(s，9H)，1.15(ddd，J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz，2H); 對[M+2H-Boc]+ C18H28N303S2MS 計算 值：366.2 ;實測值：366.2. 39 V 1 U / 0 广问入〇人 Η ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 = 7.51 (寬廣 s， 1H)，7.24-7.22 (m，1H)， 7.08-7.02 (m，2H)，4.41 (s， 2H)，4.10(寬廣s，2H)，3.57 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.99 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.86 (s，3H)， 2.69 (寬廣 t，J= 12.4 Hz， 2H)，2.37 (t，J = 7.6 Hz， 2H)，1.81-1.66 (m，4H)， 1.47 (s，9H)，1.47-1.39 (m， 1H)，1.36-1.31 (m，2H), 1.11 (ddd，J= 12.4, 12.4， 4.4 Hz, 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C19H3GN303S 之 MS 計算 值：380.2 ;實測值：380.2. 128637 213 - 200836736 40 Jt〇^XNJU 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13)(5 = 7.53 (s? 1H)? 7.51 (dJ8.0Hz，1H)，7.14 (d，J = 8.0, 1H)5 6.96 (寬廣 t，1H)，4.36 (s，2H)，3.95 (寬廣d，J= 13.2, 2H)，3.43 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.14 (t，J =6·4 Hz，2H)，2.92 (t，J = 6.0 Hz? 2H)? 2.76 (s5 3H)? 2.61 (寬廣 s，2H)，1.67-1.59 (m，3H)，1.33 (s，9H)，1.00 (ddd，J= 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C17H26N303S 之 MS 計算 值：352.1 ;實測值：352.1 41 C〇v^ 〇 k/ΝγΟ丫 0 1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.53(s，1H)， 7.50 (d，J = 8.0 Hz，1H)， 7.13 (d，J = 8.0, 1Η),6·88 (寬廣1出)，4.72(七重峰，了 = 6·4Ηζ，lH),4.36(s，2H)， 3.95 (寬廣d，J= 13.2, 2Η)， 3.42 (t, J = 6.0 Hz，2H), 3.29(q，J = 6.0Hz，2H)， 2.92 (t5 J = 6.0 Hz，2H)， 2·76 (s，3H)，2.63(寬廣t， 2H)5 1.64(寬廣 d，J= 12.8， 2H)，1.50-1.39 (m，3H)， 1.11 (d，J = 6.4 Hz，6H)， 0.98 (ddd?J= 12.8, 12.4, 4.4 Hz, 2H); 對[M+H]+C22H34N305S 之 MS計算值：452.2 ;實測 值：452·2 128637 214- 200836736
42
^-NMR (400 MHz, CD3CN)5=7.63 (s?1H)? 7.61 (d，J = 8.0 Hz，1H)， 7.24(d，J = 8.0, lH)，7.01 (寬廣t，lH)，4.82(七重峰，J = 6.4Hz，lH)，4.46(s，2H)， 4.05 (寬廣d，J= 13.2, 2H)， 3.53(t, J = 6.0Hz，2H)， 3.33 (q，J = 6.8 Hz，2H), 3.02 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.86 (s，3H), 2.73(寬廣t， 2H)，1.70(寬廣 d,J= 12.8, 2H)，1.65-1.57 (m，2H)， 1.53-1.42 (m，1H)， 1.34-1.28 (m，2H)，1,21 (d， J = 6.4 Hz，6H)，1.04 (ddd， J= 12.4, 12.4, 4.4 Hz，2H); 對[M+H]+C23H36N305S2 MS計算值：466.2 ;實測 值：466.2 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) (5 = 7.08-7.03 (m? 3H)，4.72(七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.34 (s，2H)，4.30 (s，2H)，3.97(d，J= 12.8 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.23 (d5 J = 6.4 Hz， 2H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.74 (s，3H)，2.65(寬 廣t，2H)，1.74-1.66 (m，1H)， 1.62(寬廣 d5J= 13.2 Hz， 2H)，1.11 (d，J = 6.4 Hz， 6H), 1.01 (ddd，J= 12.4， 12.4,4.4 Hz, 2H)； 對[M+H]+C21H33N205S 之 MS計算值：425.2 ;實測 值：425·2 128637 215- 200836736 44 〇、、々〇 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 =7.08-7.03 (m? 3H),4.72(七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.33 (s，2H)，4.30 (s，2H)，3.93(寬廣d，J = 13.2 Hz，2H)，3.41 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.0 Hz? 2H)? 2.86 (t? J = 6.0 Hz, 2H)，2.74 (s，3H)，2.62(寬 廣t，2H)，1.57-1.47 (m，3H)， 1.46-1.40 (m，2H), 1.11 (d， J = 6.4 Hz，6H)，1.00-0.90 (m，2H); 對[M+H]+C22H35N205S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.2. 45 Q、、/ i 丄 / ν^Ύ^Ίι Γ"Ν 〇入 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 =7.08-7.03 (m? 3H), 4.72(七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.33 (s，2H)，4.30 (s5 2H)，3.94 (d，J= 12.8 Hz，2H)，3.40(t，J = 6.0 Hz， 2H)? 3.36 (t?J = 6.4 Hz, 2H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.74(s，3H)，2.61 (寬 廣 t,2H)，1.57(寬廣 d，J = 13.2 Hz，2H)，1.54-1.46 (m, 2H)，1.37-1.26 (m，1H)， 1.22-1.17 (m5 2H), 1.11 (d? J = 6.4 Hz, 6H), 0.92 (ddd? J= 12.4, 12.2, 4.4 Hz，2H); 對[M+H]+C23H37N205S 之 MS計算值：453.2 ;實測 值：453.2. 128637 216- 200836736 46 〇、、々〇 0 ' ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.08-7.03 (m? 3H)，4.72(七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.33 (s，2H), 4.30 (s? 2H)? 3.97-3.92 (m? 2H)? 3.40 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 3.36(t，J = 6.4Hz，2H), 2.86(t，J = 6.0Hz，2H)， 2.74 (s，3H)，2.61(寬廣t， 2H)，1.56(寬廣 d5J= 12.0 Hz, 2H)，1.50-1.43 (m，2H)， 1.39-1.24 (m，3H)， 1.19-1.13 (m5 2H)? 1.11 (d? J = 6.4 Hz, 6H)，0.91 (ddd， J= 12.4, 12.2, 4.4 Hz，2H); 對[M+HfC24H39N205S 之 MS計算值：467.2 ;實測 值：467.2. 47 Ν〇αχΚΚκ !H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.99-7.96 (m， 2H)，7.28 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，4.97(七重峰，J = 6.4 Hz，m)，4.56(s，2H)， 4.29-4.18 (m,2H)，3.63 (t，J = 6.0 Hz, 2H)5 3.12-3.00 (m，5H)，2.91 (s，3H)， 2.11-2.08 (m? 2H)? 1.93-1.83 (m，2H)，1.29 (d， J = 6.0 Hz，6H); 對[M+H]+C21H29N405S 之 MS計算值：449.2 ;實測 值：449.2 128637 217- 200836736 48 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.96 (s? 1H)? 7.94 (d? J = 8.0Hz? 1H)? 7.39 (d? J = 8.0 Hz, 1H)? 4.83 (七重峰，J = 6.4Hz， 1Η)，4·51 (s，2H)，4.08(l 廣d，J=13.6Hz，2H)，3.56 (t5 J = 6.0 Hz，2H)，3.09 (t，J =6·0 Hz，2H)，2.88 (s，3H)， 2.82-2.73 (m，2H)，2.73 (d， J = 6.8Hz? 2H)? 2.08-1.95 (m，1H)，1.75(寬廣 d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.30-1.16 (m， 2H)? 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)； 對[M+H]+C22H31N405S2 MS計算值：463.2 ;實測 值：463.2 49 〇、N 、 對[M+H]+C23H33N405S2 MS計算值：477.2 ;實測 值：477.2 50 9。 V〇^ A、n/” ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.91-7.87 (m， 2H)? 7.19 (d?J = 8.4 Hz, 1H)，4.47 (s，2H)，4.04(寬 廣s，2H)，3.54(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.01 (t，J = 6.0 Hz， 2H)?2.81 (s? 3H)? 2.71-2.62 (m，2H)，2.67 (d，J = 7.2 Hz， 2H)，2.01-1.90 (m，1H)， 1.67(寬廣 d，J= 12.4 Hz， 2H)，1.38 (s，9H)，1.25-1.14 (m5 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C18H25N403S 之 MS 計算 值：377.1 ;實測值：377.1 128637 218- 200836736 51 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5=8.20 (s5 2Η)? 7.97(s5 1Η)，7.95 (d，J = 8.0 Ηζ，1Η)，7.39 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.70(寬廣 d，J = 13.6 Hz，2H)，4.52 (s，2H)， 3.56(t，J = 6.0Hz，2H)， 3.09 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.91-2.83 (m? 2H)? 2.88 (s? 3H), 2.75 (d，J = 6.8 Hz， 2H), 2.46 (q，J = 7.6 Hz， 2H), 2.16-2.12 (m，1H), 1.84-1.78 (m? 2H)? 1.27 (ddd，J= 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz， 3H)； 對[M+H]+ C24H31N603S 之 MS 計算 值：483.1 ;實測值：482.9 52 Ο JtxVPΝ 〇、Ν/” ^-NMR (400 MHz? CD3CN)5=8.32(d，J = 5.2 Hz，2H)，7·86 (s，1H)，7.85 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.29 (d， J = 8.0 Hz，1H)，6.60 (t，J = 5.2 Hz，1H)5 4.52(寬廣d，J =13·6Ηζ，2Η)，4·41 (s， 2H)，3.46 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，3.00-2.93 (m，4H)， 2.78 (s，3H)，2.67 (d，J = 6.8 Hz, 2H)5 2.15-2.06 (m5 1H)? 1.83-1.77 (m，2H)，1.26 (ddd，J= 12.8, 12.8, 4.4 Hz， 2H)； 對[M+H]+C24H31N603S 之 MS計算值：483.1 ;實測 值：482.9. 128637 219- 200836736 53 ffo Q ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.90 (dd? J = 6.4, 1.6 Hz5 1H)，7.86 (s， lH)，7.84(d，J = 8.0 Hz， 1H)，7.79 (ddd，J = 9.0, 6.4, 1.6Hz5 1H)5 7.29 (d,J = 8.0 Hz? 1H)? 7.06 (d, J = 9.0 Hz，1H)，6.75 (t，J = 7.2 Hz， 1Η)，4·41 (s，2H)，4.08(^ 廣d，J= 13.6 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0Hz，2H)，3.15- 3.08 (m，2H)，2.98 (J = 6.0 Hz，2H)，2.78 (s，3H)，2.68 (d，J = 7.2Hz，2H)，2.19- 2.08 (m, 1H)，1.87- 1.82 (m, 2H)，1.35 (ddd，J= 13.2， 12.4, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C23H28N503S 之 MS計算值：454.2 ;實測 值·· 454.2. 54 〇、N’” ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5 = 7.86 (s? 1H)? 7.83(d，J = 8.0Hz，1H)， 7.61-7.55 (m，2H)，7.28 (d， J = 8.0Hz，1H),4_41 (s， 2H)，4.14(寬廣d，J= 13.6 Hz5 2H)5 3.45 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，3.11-3.04 (m，2H)， 2.98 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.78 (q，J = 7.2 Hz，2H)， 2.77 (s，3H)，2.67 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.20-2.07 (m，1H), 1.88-1.83 (m? 2H)? 1.32 (ddd，J= 12.5, 12.4, 4.0 Hz， 2H)，1.17 (t5J = 7.2 Hz， 3H)； 對[M+H]+C24H31N603S 之 MS計算值：483.2 ;實測 值：483.2. 128637 220 - 200836736 55 cf3 c«-〇 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 8.34 (m? 1H)? 7.86-7.81 (m，3H)，7.28 (d， J = 8.0 Hz, 1H)，4.40 (s， 2H)，3.96(寬廣d，J= 13.2 Hz, 2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz, 2HX 2.82 (td，J 二 13.2,2.0 Hz，2H)，2.77 (s，3H)，2.69 (d，J = 6.8Hz，2H)，2.04-1.96 (m，1H)，1.80-1.76 (m， 2H), 1.39 (ddd，J= 12.2， 12.0, 3·6 Hz，2H); 對[M+H]+ C24H26aF3N503S 之 MS 計 算值：556.1;實測值：556.1. ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.92 (d? J = 3.2 Hz5 1H)，7.85 (s，1H)，7.83 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.28 (d， J = 8.0Hz，lH)，7.22(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.11 (dd，J = Br 0 8.8, 3.2 Hz, 1H)，4.40 (s， 2H)，3.62(寬廣d，J= 12.8 56 ΓΝ)~ Hz，2H)，3.45 (t5J = 6.0 Hz， 2H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz， 2H)? 2.77 (s? 3H)? 2.72-2.65 Xy (m，4H)，1.97-1.88 (m5 1H)5 u Ν 1.78-1.72 (m，2H), 1.34 (ddd? J= 12.2, 12.0? 4.0Hz? 2H)； 對[M+H]+C23H27Bi*N503S 之MS計算值：532.1 ;實測 值：532.1. 128637 221 - 200836736 57
^-NMR (400 MHz, CD3CN)5=8.00 (d? J = 2.8 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，7.95 (d，J = 8.0Hz，1H)，7.80 (ddd，J =10.0, 7.2, 2.8 Hz, 1H)，7.39 (d，J = 8.0 Hz， lH)，7.18(dd，J= 10.0, 4.0 Hz，lH)，4.52(s，2H)，4.10 (寬廣d，J= 13.6 Hz，2H)， 3.56(t，J = 6·0Ηζ，2H)， 3.22 (td? J= 13.2, 2.4 Hz? 2H)，3.09(d，J = 6.0 Hz， 2H)，2.89 (s，3H)，2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H)? 2.27-2.16 (m，1H)，1.95-1.90 (m，2H)， 1.46(ddd，J= 13.2, 12.4， 4.0 Hz, 2H)； 對[M+H]+C23H27FN503S 之 MS計算值：472.2 ;實測 值：472.2. 58
^-NMR (400 MHz, CDC13)(5=8.39 (m? 1H)? 7.98-7.97 (m5 2H)，7.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz，1H), 7.28 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.66 (d， J = 8.0Hz，lH)，4.56(s， 2H)，4.44(寬廣d，J= 13.2 Hz，2H)，3.63 (t5J = 6.0 Hz， 2H)，3.11 (d，J = 6.0Hz， 2H)，2.99-2.92 (m，2H)， 2.91 (s，3H)，2.79 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.26-2.14 (m，1H)， 1.92-1.88 (m，2H)，1.40 (ddd，J= 12.4, 12.4, 4.0 Hz， 2H)； 對[M+H]+C24H27F3N503S 之MS計算值：522.2 ;實測 值：522.2 128637 222- 200836736 59 cf3 J*VP0 ^-NMR (400 MHz? CD3CN)5=8.28 (m? 1H)? 7.90-7.88 (m5 2H)，7.75 (dd， J = 9.6, 2.4 Hz, 1HX 7.48 (d5 J = 8.0 Hz，1H)，6.94 (d， J = 8.0Hz? 1H)? 6.09 (s? 1H)，4.25(寬廣d，J= 16.8 Hz，2H)，3.77-3.72 (m5 1H)， 3.40-3.33 (m，lH)，3.05_ 2.94 (m，4H)，2.92 (s5 3H)， 2.68 (d，J = 6.8 Hz，2H)， 2.18-2.07 (m? 1H)? 1.85-1.80 (m? 2H)? 1.30(ddd? J-12.8, 12.4, 4.0 Hz，2H); 對[m+h]+c24h27f3n5o4s 之MS計算值：538.2 ;實測 值：538.2· 60 〇、N尸 . ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.88-7.86 (m, 2H)，7.19 (d，J = 8.0 Hz， 1H)，4.47 (s，2H)，4.10-3.92 (m，2H)，3.54 (t，J = 6.0 Hz， 2H)?3.01 (t? J = 6.0Hz5 2H)，2.81 (s，3H)，2.69-2.62 (m，2H)，2.67 (d，J = 6.8 Hz， 2H)，2.01-1.90 (m，1H)， 1.69-1.65 (m，2H)，1.47 (s， 3H)，1.25-1.13 (m，2H)， 0.80-0.77 (m，2H)， 0.56-0.53 (m，2H); 對[M+Na]+C23H3()NaN405S 之MS計算值：497.1 ;實測 值：497.1 128637 223 - 200836736
61 62
W-NMR (400 MHz， CD3CN) (5= 7.79-7.77 (m， 2H)，7.23 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，4.39 (s，2H)，3.95(寬 廣d，J= 12·8Ηζ，2Η)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.97 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.82 (t，J = 7.2 Hz? 2H)? 2.77 (s? 3H)? 2.70-2.58 (m? 2H)? 2.03-1.95 (m，1H)， 1.68-1.62 (m，2H)，1.33 (s， 9H)，1.12 (ddd，J= 12.0， 12.0,4_0Hz，2H); 對[M+2H-Boc]+ C18H25N403S 之 MS 計算
值：377.1 ;實測值：377.1 ^-NMR (400 MHz， CD3CN) 5 = 7.78-7.76 (m， 2H), 7.23 (d? J = 8.4 Hz, 1HX 4.39 (s，2H)5 3.94(寬 廣d, 13·2Ηζ，2Η)，3·45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.96 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.90 (t，J = 8.0 Hz，2H)，2.77 (s，3H)5 2.60(寬廣 s，2H)5 1.73-1.67 (m5 2H)? 1.64-1.61 (m? 2H)? 1.52-1.38 (m，lH)，1.33 (s， 9H)，1.00 (ddd，J= 12.8， 12.4, 4.4 Hz, 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C19H27N403S 之 MS 計算 值：391.2 ;實測值：39U. 128637 224 - 200836736 / ':φ 63 Jtb〇v^ Ν、〇厂 _P ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.78-7.76 (m? 2H)5 7.23 (d5 J = 8.8 Hz, 1H)5 4.39 (s，2H)，3.92(寬 廣d，J=12.4Hz，2H)，3.44 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.97 (t? J =6.0 Hz，2H)，2.85 (t，J = 7.6 Hz? 2H)? 2.77 (s, 3H)? 2.59(寬廣 s，2H)，1.83-1.74 (m，2H)，1.60-1.56 (m，2H), 1.42-1.35 (m，lH)，1.33 (s， 9H)? 1.29-1.24 (m5 2H)? 0.93 (ddd，J= 12.8, 12.4， 4.4 Hz，2H); 對[M+2H-Boc]+ C20H29N4O3S 之 MS 計算 值：405.2 ;實測值：405.2. 64 J'fc〇vv N、〇厂 P 々-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.82-7.80 (m? 2H)? 7.14 (d?J = 8.0 Hz? lH)，4.42(s，2H)，4.14(七 重峰，J = 6.0 Hz，1H)，3.53 (t，J = 6.0Hz，2H)，3.47(X 廣 d，J=12.0Hz，2H)，2.99 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，2.90 (t，J =7.2 Hz, 2H)? 2.85-2.82 (m，2H)，2.80 (s, 3H)， 2.21-2.12 (m，1H)， 1.99-1.96 (m? 2H), 1.85-1.75 (m，2H)，1.25 (d， J = 6.0 Hz? 2H)； 對[M+2H-Boc]+ C18H25N403S 之 MS 計算 值：377.1 ;實測值：377.1 128637 225 - 200836736 65 Ν、〆 ^-NMR (400 MHz? DMSO-d6)5=8.23(s，2H)， 7.84-7.81 (m，2H)，7.39(d， J = 8.0 Hz，1H)，4.62(寬廣 d，J =13·2 Hz, 2H)，4.45 (s， 2H),3.47(t，J = 6.0 Hz， 2H)5 3.04-2.98 (m, 4H)? 2.98 (s，3H)，2.90-2.83 (m， 2H)，2.42 (q，J = 7.6 Hz, 2H)? 2.21-2.11 (m? 1H)? 1.77-1.73 (m，2H)，1.23 (ddd5 J 二 12.4, 12·4,4·4Ηζ， 2H)，1.12 (t5 J = 7.6 Hz, 3H)； 對[M+H]+C24H31N603S 之 MS計算值：483.1 ;實測 值：483.2 66 心〇 1^丫〇丫 0 1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.14-7.09 (m? 2H)? 6.99 (d? J = 8.0 Hz, lH)，6.29(d，J= 16.0 Hz， 1H)，6.20 (dt，J= 16.0, 6.8 Hz，1H)，4.72(七重峰，J = 6.0 Hz, 1H)5 4.28 (s? 2H)? 3.98-3.93 (m，2H)，3.39 (t，J =6.0 Hz, 2H)? 2.84 (t? J = 6.0 Hz，2H)，2.74 (s，3H) 2.65 (寬廣s，2H)，2.17-1.10 (111，211)，1.62(寬廣(1，卜 13.2 Hz, 2H)? 1.43-1.35 (m? 1H)，1.34-1.28 (m，2H)， Lll (d，J = 6.0Hz，6H)， 1.04-0.91 (m，2H); 對[M+H]+C23H35N204S 之 MS計算值：435.2 ;實測 值：435.2 128637 226 - 200836736 67 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 = 7.21 (dd5 J = 8.0, 1.2 Hz，1H)，7.14 (s5 1H)，7.05 (d,J = 8.0 Hz， 1H)，6.35 (d，J= 16.0 Hz, 1H)，6.19 (dt，J= 16.0, 7.2 Hz，1H)54.93(七重峰，J 二 6.0 Hz, 1H)，4.46 (s，2H)， 4.15 (寬廣s，2H)，3.58 (t,J =6.0 Hz，2H)，2.98 (t5 J = 6.0 Hz，2H)，2.86 (s，3H) 2.74(寬廣1】=12.01^， 2H)，2.18 (t，J = 6.8 Hz， 2H)，1.73(寬廣 d，J= 12.8 Hz, 2H)，1.63-1.54 (m，1H), 1.25(d，J = 6.0Hz，6H)， 1.22-1.12 (m? 2H)； 對[M+H]+C22H33N204S 之 MS計算值：421.2 ;實測 值：421·2· 68 [Ο 0丨 ^-NMR (400 MHz, CDC13) (5 = 7.22 (dd? J = 7.6, 1.2 Hz，1H)，7.15 (s， 1H)，7.05 (d，J = 8.4 Hz， lH)，6.36(d，J= 16.0 Hz， 1H)，6.15 (dd，J= 16.0, 6.8 Hz, 1H)，4.95(七重峰，J = 6.0 Ηζ，1Η)，4.46 (s，2H)， 4.21 (寬廣s，2H)，3.58 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85 (s, 3H) 2.87-2.80 (m? 2H)? 2.38-2.27 (m，1H)，1.78(寬廣d，J =12.8 Hz，2H)，1.45-1.36 (m, 2H)? 1.26 (d? J = 6.0Hz? 6H);對[M+H]+ C21H31N204S 之 MS 計算 值：407.2 ;實測值：407.2. 128637 227- 200836736 69 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 6.99-6.93 (m, 3H)，4.72(七重峰，J = 6.0 Hz，lH)，4.27(s，2H)，3.93 (寬廣d，J = 12.4Hz，2H)， 3.38(t，J = 6.0Hz，2H)， 2.83 (t, J = 6.0Hz, 2H)? 2.74 (s，3H) 2.61 (寬廣t， 2H)，2.48 (t，J = 7.6 Hz， 2H)，1.56-1.44 (m，4H)， 1.36-1.15 (m? 5H)? 1.10 (d? J = 6.0 Hz，6H)，0.99-0.85 (m，2H);對[M+H]+ C23H37N204S2MS 計算 值：437.2 ;實測值：437.2 70 Jta_o又。人 ^-NMR (400 MHz， CD3CN) 5 = 6.99-6.93 (m? 3H)，4.72(七重峰，J = 6.0 Ηζ，1H)，4.27 (s，2H)，3.93 (寬廣 d5J=13.2Hz，2H)， 3.38(t? J = 6.0Hz, 2H)? 2.83(t，J = 6.0Hz，2H)， 2.73 (s，3H) 2.61 (寬廣t， 2H)，2.46 (t，J = 8.0 Hz， 2H)，1.58-1.46 (m，4H)， 1.40-1.29 (m，1H)， 1.20-1.14 (m，2H)，1.10(d， J = 6.0 Hz，6H)，0.91 (ddd， J 12.8, 12.4, 4.4 Hz，2H); 對[M+H]+C22H35N204S 之 MS計算值：423.2 ;實測 值：423·2· 128637 228 - 200836736 71 oo^ 丫0丫 0 1 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.03-6.98 (m? 3H)，4.93(七重峰，J = 6.4 Hz，lH)，4.45(s，2H)，4.15 (寬廣 s，2H)，3.57(t，J = 6.0 Hz，2H), 2.97 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.86 (s，3H) 2.73(寬 廣t，J= 12·4Ηζ，2Η)，2·61 (t? J = 8.0Hz? 2H)? 1.75-1.72(寬廣 d5J= 12.8 Hz， 2H)，1.59-1.54 (m，2H)， 1.5M.40 (m? 1H)? 1.25 (d5 J = 6.4Hz，6H)，1.21-UO (m，2H);對[M+H]+ C21H33N204S 之 MS 計算 值：409.2 ;實測值：409.2. 72 JtXVYY^ 0 ' ^-NMR (400 MHz, CD3CN) (5 = 7.40-7.38 (m? 2H)? 7.27 (t? J = 8.0 Hz, 1H)? 7.16-7.10 (m5 3H)? 6.87-6.85 (m，1H)，4.75(七 重峰，J = 6.4Hz，1H)， 4.58-4.52 (m? 1H)? 4.36 (s? 2H)，3.71-3.65 (m，2H)， 3.44 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 3.23-3.17 (m，2H)，2.94 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.77 (s，3H)， 1.91-1.88 (m,2H)， 1.60-1.52 (m，2H)，1.13 (d， J = 6·4 Hz，6H);對[M+H]+ C25H33N205S 之 MS 計算 值：473.2 ;實測值：473.2 128637 229 - 200836736 73 〇人0人 !H-NMR (400 MHz, CD3CN) (5 = 7.40-7.37 (m, 2H)，7.28-7.25 (m，1H)， 7.15-7.08 (m，3H)，6.82 (dd， J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)，4.75 (七重峰，J = 6.4Hz, 1H)， 4.36 (s52H)5 4.03(寬廣d，J =12.8 Hz，2H)，3.83 (d，J = 6.4 Hz，2H)，3.44 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，2.76(s，3H)，2.71 (寬 廣t，2H)，1.96-1.88 (m，1H)， 1.73 (寬廣d,J= 12.8 Hz， 2H)，1.20-1.10 (m，2H)， 1.13 (d，J = 6.4 Hz，6H); 對[M+H]+C26H35N205S 之 MS計算值：487.2 ;實測 值：487.2 74 々ccv^o 〇 丫0丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 3 = 7.81-7.78 (m5 2H), 7.21 (d? J = 8.0 Hz? 1H)，4.92(七重峰，J = 6.4 Hz，lH)，4.52(s，2H)，4.14 (寬廣 s，2H)，3.61 (t，J = 6.0 Hz，2H)5 3.07 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.89 (s，3H)，2.72(寬 廣t5 J= 12·4Ηζ，2Η), 1.81-1.69 (m? 4H)? 1.49-1.42 (m，1H)，1.37-1.31 (m, 2H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz， 6H)5 1.16-1.07 (m，2H); 對[M+H]+C23H35N205S 之 MS計算值：451.2 ;實測 值：451.2 128637 230 - 200836736 75 JtxV^〇 F F 0丨 】H-NMR (400 MHz， CD3CN) 5 二 7.36-7.34 (m， 2H)? 7.26 (d? J = 8.4 Hz? 1H)，4.82(七重峰,J = 6.0 Hz? 1H)? 4.46 (s? 2H)? 4.03 (寬廣d，J= 12.8Hz52H)， 3.53 (t5J = 6.0 Hz5 2H)5 3.01 (t，J = 6.0Hz，2H)， 2.87 (s，3H)，2.70(寬廣t， 2H)5 2.23-2.11 (m，2H)， 1.62(寬廣 d，J= 12·4Ηζ， 2H), 1.46-1.35 (m，3H)， 1.29-1.25 (m，2H)5 1.21 (d， J = 6.0 Hz，6H)，0.99 (ddd5 J= 13.2, 12.8, 4.4, 2H); 19F-NMR (376 MHz， CD3CN) 5 = -94.585 ； 對[m+h]+c23h35f2n2o4s 之MS計算值：473.2 ;實測 值：473.2 76 όα0™οΛΛ ^-NMR (400 MHz, CD3CN)<5 = 7.13(d，J = 8.4 Hz，1H)，6.70 (d，J = 2.8 Hz, lH)，6.64(dd，J = 8.8， 3.2 Hz，1H)，4.72(七重峰， J = 6.0 Hz，1H)，3.95(寬廣 d，J= 13.2 Hz，2H)，3.88 (t5 J = 6.4 Hz, 2H)，3.42(寬廣 s，2H)，2.94(s，3H)，2.73-2.70 (m，2H)，2.63(寬廣t， 2H)，1.80-1.75 (m，2H)， 1.70-1.57 (m? 6H)? 1.42-1.30 (m，3H)，1.24-1.18 (m, 2H)，1.11 (d，J = 6.0 Hz， 6H)，0.93 (ddd，J= 12.8， 12.4, 4.0 Hz，2H); 對[M+H]+C24H39N205S2 MS計算值：467.2 ;實測 值：467.2 128637 231 - 200836736 77 ln NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.16(s5 2H)? 7.04 (d? J = 6.2 Hz, 1H)? 6.75 (dd5J= 1.8, 6.3 Hz， lH)，6.72(d，J = 2.1 Hz， 1H)，4.65 (m，2H)，4.31 (s， 2H)? 3.94 (t?J = 5.1 Hz, 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.91 (t，J = 4.2 Hz， 2H)? 2.82 (dt?J= 1.8,9.9 Hz, 2H)，2.81 (s，3H)，2.40 (t，J = 5.7 Hz，2H)，1.80 (m， 4H)，1.53(m，3H)，1.41-1.25 (m，6H)，1.09 (ddd，J = 3.3,9.6, 18.6 Hz, 2H)? 0.89 (t，J = 5.1 Hz，3H); 對[M+H]+C27H41N403S2 MS計算值：501.3 ;實測 值：501.2. 78 父〇>〇^〇〜 lU NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.16(s? 2H)? 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)， 6.76 (dd，J = 2.1，6.3 Hz， lH)，6.72(d，J = 2.1 Hz， 1H)，4.65 (dt，J = 9.9, 1.5 Hz, 2H)? 4.31 (s? 2H)?3.94 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3.45(U =4.5 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz，2H)，2.82 (dt5 J = 1.8, 9·9Ηζ，2Η)，2.81 (s， 3H)，2.38 (t，J = 5.4 Hz， 2H)，1.78 (m，4H)，1.86 (m， 3H), 1.38 (m，2H)，1.09 (ddd，J = 3.0, 9.6, 18.3 Hz， 2H)? 0.91 (t? J = 5.4 Hz? 3H);對[M+H]+ C25H37N403S 之 MS 計算 值：473.3 ;實測值·· 473.2. 128637 232 · 200836736 79 ]H NMR (400 MHz, CD3CN) 5 8.59 (s5 2H)? 7.58 (m，2H)，7.46 (m，2H)5 7.35 (m，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，lH)，6.76(dd5 J = 2.1.6.3 Hz, 1H)? 6.73 (d? J =1.8 Hz, 1H), 4.76 (m， 2H)，4.32 (s，2H)，3.95 (t，J =5.1 Hz，2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz，2H)，2.91 (m，2H)， 2.81 (s，3H)，1.80 (m，4H)， 1.63 (m5 1H)? 1.40 (m? 2H)? 1.14(ddd，J = 3.0, 9.6, 18.3 Hz，2H);對[M+H]+ C28H35N403S 之 MS 計算 值：507.2 ;實測值：507.2. 80 0;s、nC〇v^〇 介 dBr ^ NMR (400 MHz， CD3CN)5 8.31 (s，2H)， 7.04(d，J = 6.3Hz，1H)， 6.75 (dd5J = 2.1,6.3 Hz, lH)，6.72(d，J= 1.8 Hz, 1H)? 4.62 (m5 2H)? 4.31 (s? 2H)5 3.94 (t，J = 4.8 Hz， 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H), 2.92-2.82 (m? 4H)? 2.81 (s? 3H)? 1.82-1.74 (m? 4H)，1.59 (m，1H)，1.38 (m， 2H)，1.10 (ddd，J = 3.0, 9.6, 18.3Hz，2H);對[M+H]+ C22H29BrN403 S 之 MS 計算 值：509.1 ;實測值·· 509.0. 81 NMR (400 MHz, CD3CN) 5 8.23 (s? 2H)? 7.04 (d5 J = 6.3 Hz? 1H)? 6.75 (dd，J= 1.8, 6.3 Hz， 1H)?6.72 (d? J= 1.8Hz5 1H)，4.61 (m，2H)，4.31 (s5 2H)?3.94 (t? J = 4.8Hz? 2H)5 3.45 (t5J = 4.5 Hz， 2H)，2.92-2.81 (m，4H)， 2.81 (s，3H)，1.80-1.76 (m， 4H)9 1.57 (m5 1H), 1.42-1.36 (m? 2H)? 1.10 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H);對[M+H]+ C22H3GFN403S 之 MS 計算 值·· 449.2 ;實測值：449.2. 128637 -233 - 200836736 82 lH NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.53(d，J = 2.4 Hz, 1H)，7.04 (d，J = 4.2 Hz, 1H)，6.80 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.76 (dd，J= 1.2， 4.2 Hz，1H)，6.20 (d，J = 0.9 Hz，1H)，4.71 (m，2H)，4.32 (s，2H)，3_95(t，J = 3.3Hz， 2H)5 3.45 (t? J = 3.0Hz, 2H)5 2.95-2.90 (m? 4H)? 2.81 (s，3H), 1.80 (m，4H)， 1.63 (m5 1H)，1.40 (m，2H)， 1.12(ddd，J = 2.1，6.6, 12.3 Hz，2H);對[M+Hf C23H3QF3N403S 之 MS 計算 值：499.2 ;實測值：499.2. 83 !H NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.12(d? J = 5.1 Hz, 1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz, lH)，6.75(dd，J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.1 Hz, 1H)? 6.22 (d? J = 5.1 Hz，1H)，4.31 (s,2H)，3.98 (s，3H),3.94(t5 J = 5.1 Hz， 2H)，3.45(t，J = 5.1 Hz， 2H)，3.45(t, J = 5.1 Hz， 2H)? 3.09 (m? 2H), 2.90 (t? J =4.5 Hz，2H)，2.81 (s，3H)， 1.87(m，2H)，1.77(m，2H)， 1.68(m，1H)，1.41 (m，2H)， 1.22(ddd，J = 3.3, 9.9, 18.9 Hz, 2H);對[M+H]+ C23H33N404S2MS 計算 值：461.2 ;實測值：461.2. 128637 234 - 200836736 84 嗒。一〇y、 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 7.74(d，J = 5.7 Hz，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J= 1.8， 6.3 Hz, 1H)? 6.72 (d? J=1.8 Hz, lH)，6.20(d，J = 5.7 Hz, 1H)，4.40 (m，2H)，4.31 (s5 2H)，3.95 (t，J = 4.8 Hz， 2H), 3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)53.19(s5 3H)?3.12(s5 3H)，3.03 (m5 2H)，2.91 (t，J =4.5 Hz，2H)，2.81 (s，3H)， 1.84 (m，2H)，1.77 (m，2H), 1.64 (m? 1H)? 1.40 (m? 2H)? 1.19 (ddd?J = 3.0? 9.65 18.9 Hz，2H);對[M+H]+ C24H36N503S 之 MS 計算 值：474.3 ;實測值：474.2. 85 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.36 (d? J-4.2 Hz? lH)?8.15(m? 2H)? 7.55 (m, 3H)? 7.16 (d?J = 4.2 Hz, 1H)，7.05 (d，J = 6.3 Hz， 1H)，6.76 (dd，J = 2.1，6.3 Hz，1H)，6.75 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.77 (m，2H)，4.31 (s，2H)，3.96 (t，J = 5.1 Hz， 2H)，3.45(t，J = 4.5,2H)， 3.04 (dt5J= 1.5, 10.2 Hz? 2H)，2.91 (t，J = 4.5Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，1.87(m， 2H)，1.81 (m，2H)，1.68 (m， 1H)，1.42 (m，2H)，1.21 (ddd，J = 3.3, 9.9, 18.9 Hz， 2H);對[M+H]+ C28H35N403S 之 MS 計算 值：507.2 ;實測值·· 507.2. 86 對[M+H]+C23H33N403S 之 MS計算值：445.2 ;實測 值：445.2. 128637 235 - 200836736 87 4ca〇〜^ ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.27(d，J = 3.3 Hz, 1H)? 7.04 (d? J = 6.3 Hz? 1H)? 6.76 (dd? J= 1.8, 6·3Ηζ，1H)，6.72 (d，J = 2.1 Hz，lH)，6.48(t，J = 3.6Hz, 1H)5 4.70 (dt? J = 6.6? 1.8 Hz，2H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J =4.5 Hz，2H)，2.91 (t5J = 4·5 Hz，2H)，2.84 (dt，J = 2.1，9.9 Hz，2H)，2.81 (s， 3H)，1.78 (m，4H)，1.59 (m， 1H)，1.38 (m，2H)，1.09 (ddd，J = 3.0, 9.3, 18.3 Hz， 2H);對[M+Hf C22H31N403S 之 MS 計算 值：431.2 ;實測值：431.2. 88 々NMR (400 MHz， CD3CN)(5 8.17(d? J= 1.2? 2·1 Hz，1H)，7.99 (dd，J = 1.2 Hz, 1H)，7.73 (d，J= 1.8 Hz? 1H), 7.04 (d5 J = 6.3 Hz，1H)，6.75 (dd，J= 1.8， 6·3Ηζ，1H)，6.72 (d，J= 1.8 Hz，lH)，4,34(m，2H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 4.8 Hz， 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.91 (t，J = 4.5Hz, 2H)? 2.85 (dt?J= 1.5,9.3 Hz, 2H)? 2.81 (s? 3H)? 1.84-1.74 (m5 4H), 1.60 (m5 1H)，1.40 (m，2H)，1.17 (ddd，J = 3,3, 9.9, 18.6 Hz， 2H);對[M+H]+ C22H31N403S 之 MS 計算 值：431.2 ;實測值：431.2. 128637 236 - 200836736 89 ^NMR (400 MHz, CD3CN)(5 8.44s，1H)，8.10 (d，J = 4.8 Hz，1H)5 7.04 (d， J = 6.3 Hz, 1H)，6.75 (dd，J = 1.8,6.3 Hz, 1H)? 6.72 (d? J= 1.8, 6·3 Hz，1H), 6.62 (dd, J = 0.9, 4.8 Hz, 1H)， 4.39 (m，2H)，4.31 (s，2H)， 3.94 (t5 J = 4.8Hz? 2H)? 3.45 (t，J = 4·5 Hz，2H)， 2.92-2.82 (m? 4H)?2.81 (s? 3H)，1.28 (m，4H)，1.62 (m， 1H)，1.38 (m，2H)，1.21 (ddd，J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz， 2H);對[M+H]+ C22H31N403S 之 MS 計算 值：431.2 ;實測值：431.2. 90 N^^CN lH NMR (400 MHz, CDCl3)5 8.37(dd，J = 0.6, 1.8 Hz, 1H)? 7.65 (dd5 J = 1.8, 6.6 Hz, 1H)? 7.40 (d5 J = 6.6Hz? 1H)? 6.77-6.70 (m, 3H)，4.43 (d，J= 10.2 Hz，2H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J =4.5 Hz，2H)，2.90 (m， 4H)，2.8 (s5 3H)，1.78 (m， 4H)，1.63 (m, 1H)，1.39 (m， 2H)，1.13 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz，2H);對[M+H]+ C24H31N403S 之 MS 計算 值：455.2 ;實測值：455.2. 91 N^^CI ^ NMR (400 MHz， CDCl3)5 8.04(d5 J = 2.1 Hz，1H)5 7.45 (dd，J= 1.8， 6·6Ηζ5 1H)，7.04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.77-6.70 (m，3H)， 4.31 (s? 2H)? 4.24 (d? J = 9.9 Hz，2H)，3.94(t，J = 4.8Hz， 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2·90 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.83-2.79 (m，5H)， 1.81-1.74 (m，4H)，1.53 (m， 1H)，1.41-1.36 (m，2H)， 1.15(ddd，J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz，2H);對[M+H]+ C23H31C1N303S 之 MS 計算 值：464.2 ;實測值：464.1. 128637 - 237 - 200836736 92 N^^CFa !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8·35 (d，J = 0.3 Hz，1H)，7.67 (dd，J = 2.1， 6·9Ηζ，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.79-6.72 (m，3H)， 4.41 (d，J = 9.9 Hz，2H)， 4.31 (s? 2H)?3.94 (t5 J = 5.1 Hz，2H)，3.45(t，J = 4.5Hz， 2H)? 2.93-2.86 (m? 2H)? 2.81 (s，3H)，1.82-1.74 (m, 2H)，1.60 (m，1H)， 1.42-1.36 (m5 2H)? 1.14 (ddd5 J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz， 2H);對[M+H]+ C24H31F3N303S 之 MS 計算 值：498.2 ;實測值：498.2. 93 N^^C02CH3 lU NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.67 (d? J= 1.8 Hz，1H)，7.94 (dd，J= 1.8， 6·9Ηζ，1H)，7.04 (d，J = 8.7 Hz, lH)，6_75(dd, J = 2.1， 6.3 Hz，1H)，6.71 (d5J = 6.9 Hz，1H)，4.45 (d，J = 9.9 Hz，2H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3.80(s， 3H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)?2.91 (m? 4H), 2.81 (s? 3H)，1.82-1.74 (m，4H), 1.62 (m3 1H)? 1.39 (m? 2H), 1.14(ddd，J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz, 2H);對[M+H]+ C25H34N305S2MS 計算 值：488.2 ;實測值：488.2· 128637 238 - 200836736 94 N^^CFa lH NMR (400 MHz, CD3CN) 5 8.42 (dd，J = 0.6, 1.5 Hz, 1H)? 7.89 (d? J= 1.5 Hz，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.1， 6.3 Hz，1H)5 6.73 (d，J= 1.8 Hz，lH)，4.31 (s，2H)，4.03 (m，2H)，3.95 (t5J = 4.8 Hz, 2H)，3.45 (t5 J = 4.5 Hz， 2H)，2.92-2.84 (m，4H)， 2.81 (s，3H)，1.85-1.75 (m， 4H)，1.56 (m，1H)，1.42 (m， 2H)5 1.31 (ddd，J = 3.3, 9.9, 18.9Hz，2H);對[M+H]+ C24H3〇ClF3N303 S 之 MS 計 算值：532.2;實測值：532.1. 95 N〇CH3 NMR (400 MHz, CD3CN)5 7.76(dd5 J=1.2, 3.6 Hz，lH)，7.12(dd，J = 1·2,6·0Ηζ，lH)，7.04(d，J =6.3 Hz，1H)，6.81 (dd，J = 3.6,6·0Ηζ，lH)，6.76(dd，J = 2.1,6.3 Hz? 1H)? 6.72 (d? J= 1.8 Hz，1H)，4.32 (s， 2H)，3.95 (t5J = 5.1Hz， 2H)，3.91 (m，2H)，3.80(s， 3H)，3.45(t，J = 4.5Hz， 2H)，2.91 (t，J = 4.5Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，2.67 (dt，J =1.5, 9.3, 2H)，1.81-1.75 (m，4H)，1.47 (m，1H)，1.42 (m，2H)，1.28 (ddd，J = 2.7, 9.3, 18.6 Hz，2H); 對[M+H]+C24H34N304S2 MS計算值：460.2 ;實測 值：460.2. 128637 239 - 200836736 96 广广〇i>Br !HNMR (400 MHz, CD3CN)5 8.13(m，1H)， 7.58 (m，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，lH), 6.75 (dd，J = 2.1，6.3Hz，1Η)，6·71 (m， 2H)，4.31 (s，2H)，4·23 (m， 2H)，3.94 (t，J = 4.8 Hz， 2H)?3.45 (t?J = 4.5Hz? 2H)?2.91 (t? J-4.5Hz? 2H)，2.82 (m，2H), 2.81 (s, 3H)5 1.81-1.74 (m? 4H)? 1.55 (m，1H)，1.41-1.36 (m， 2H)，1.55 (ddd5J = 3.0, 9.3, 18.6Hz，2H);對[M+H]+ C23H31BrN303S 之 MS 計算 值：508.1 ;實測值：508.1. 97 Α'Ο^τ^Ο 介 n'n^ci ^NMR (400 MHz, CDC13)(5 7.26 (d? J = 2.4 Hz? 1H)? 7.02 (dd5 J = 7.2? 17.7 Hz，2H)，6.75 (dd，J = 1.8,6.3 Hz? 1H)? 6.66 (d, J =1.5 Hz，lH)，4.41 (m， 4H)，3.93 (t，J = 4.8 Hz， 2H)，3.54 (t，J = 4.5 Hz， 2H)5 3.04 (t?J = 9.6 Hz, 2H)，2.94 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.83 (s，3H)，1.91-1.78 (m，4H)，1.63 (m，1H)，1.45 (m，2H)，1.30 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18.9 Hz，2H); 對[M+H]+C22H30ClN4O3S 之MS計算值：465.2 ;實測 值：465.2. 128637 240- 200836736 98 ^NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.62 (s, 2H)， 7.04 (d，J = 6.2, 1H)，6.76 (dd，J= 1.8,6·3Ηζ，1H)， 6.72 (d?J= 1.8 Hz, 1H)? 4.31 (s，2H), 4.23 (m，2H)， 3.95(t, J = 4.8Hz，2H)， 3.45 (t，J = 4.5 Hz，2H)， 3.10(dt? J= 1.8, 9.9 Hz, 2H)，2.91 (t，J = 4.5Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，1.88(m， 2H)，1.77 (m，2H)，1.68 (m， 1H)，1.41 (m，2H)，1.24 (ddd，J = 3.0, 9.9, 18.9 Hz， 2H);對[M+H]+ C23H33N403S 之 MS 計算 值：445.2 ;實測值：445.2. 99 。+ 對[M+H]+C28H35N403S 之 MS計算值：507.2,實測 值：507.2· 100 n^^co2h lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60 (d，J = 1·8Ηζ，lH)，7.88(dd，J = 1.8, 6·9 Hz，1H)，7.07 (d，J = 6·3Ηζ，lH)，6.84(d5 J = 6·9Ηζ，lH)，6.76(m,2H)， 4.46 (d，J = 9·9 Hz，2H)， 4.27 (s，2H)，3.93 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.38 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.92 (s，3H)5 2.86 (m, 4H)，1.73 (m，4H)，1.59 (m, 1H)，1.35 (m，2H)，1.07 (ddd，J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz， 2H);對[M+H]+ C24H32N305S2MS 計算 值：474.2 ;實測值：474.2. 128637 241 - 200836736 101 ]H NMR (400 MHz, CD3CN)57.47 (dd，J = 7.2, 15.6 Hz，2H)，6.96 (d，J = 6.3 Hz, 1H), 6.67 (dd? J = 2.1.6.3 Hz, 1H), 6.64 (d5 J =1.8 Hz，1H)，4.22(s52H), 4.19 (m? 2H)?3.86 (t? J = 4.8 Hz, 2H)5 3.36 (t?J = 4.5 Hz，2H)，2.98(dt，1.8， 9.9 Hz，2H)，2.80 (m，4H)， 2.72(2,3H)，1.78(m，2H), 1.69 (m，2H)，1.58 (m，1H)， 1.33 (m5 2H)? 1.19-1.139 (m，5H);對[M+H]+ C24H35N403S 之 MS 計算 值：459.2 ;實測值：459.2. 102 !H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (d? J = 0.6 Hz，1H)5 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H), 6.76 (dd，J = 2.1， 6.3 Hz，1H)，6.72 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.31 (m，4H)，3.95 (t? J = 5.1 Hz? 2H)?3.72-3.50 (m，2H)，3.44 (t，J = 4.5 Hz，2H)，3.11 (dt，J = 1.8, 10.2 Hz，2H)，2.91 (m， 4H)，2.81 (s，3H)5 1.89(m， 2H), 1.81-1.66 (m? 5H)? 1.42 (m5 2H)? 1.25 (m? 2H)? 0.96(t，J = 5.7Hz，5H); 對[M+H]+C25H37N403S 之 MS計算值：473.3 ;實測 值：473.2· 128637 242- 200836736 103 lU NMR (400 MHz, CD3CN)5 7.19(d，J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (m，2H)5 6.66 (dd? J = 2.1?6.3Hz? 1H)? 6.72 (d，J= 1.8 Hz，lH)， 4.31 (m，4H)，3.95 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 4.5 1^，211)，3.08(七重峰，1 = 5.1 Hz，1H)，2.92-2.83 (m， 4H)，2.81 (s，3H)，1.82-1.75 (m，4H)，1.57(m，1H)， 1.43-1.37 (m，2H)，1.26 (d， J = 5.1 Hz，6H)，1.26-1.16 (m，2H);對[M+H]+ C25H37N403S 之 MS 計算 值：473.3 ;實測值：473.2. 104 /S 七 NMR (400 MHz， CD3CN) (5 7.36 (d? J = 7.2 Hz，1H)，7.04 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.03 (d，J = 7.2 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.1， 6·3Ηζ，1H)5 6.73 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.35 (m，2H)，4.31 (s，2H)，3.95(t，J = 4.8Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz， 2H)? 2.92-2.82 (m, 4H)? 2.81 (s，3H)，1.79 (m，4H)， 1.58(m，1H)，1.40(m，2H)， 1.33 (s, 9H)? 1.33 (m5 2H)? 1.20(ddd，J = 3.0, 9.0, 18.3 Hz，2H);對[M+H]+ C26H39N403S 之 MS 計算 值：487.3 ;實測值：486.9. 128637 -243 - 200836736 105 lU NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.06 (d，J = 6.9 Hz? 1H)? 7.04 (d? J = 6.3 Hz，1H)，6.98 (d，J = 6.9 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.1， 6.3 Hz，1HX 6.72 (d，J = 2.1 Hz，1H)5 4.31 (s，2H)，4.27 (m，2H)，3.94 (t，J = 4.8 Hz， 2H)?3.45 (t? J = 4.5Hz? 2H)? 2.91 (t? J = 4.5 Hz, 2H)，2.84 (m，2H)，2.81 (s， 3H)? 2.05 (m? 1H)? 1.82-1.76 (m，4H)，1.57 (m， 1H)，1.42-1.37 (m，2H)， 1.19(ddd，J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz，2H)，0.97-0.87 (m， 4H);對[M+H]+ C25H35N403S 之 MS 計算 值：471.2 ;實測值：471.2. 106 NMR (400 MHz, CD3CN)5 7.51 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.21 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.05 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J= 1.8， 6·3Ηζ，1H)5 6.72 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，4.18 (m，2H)，3.95 (t,J = 2.4 Hz， 2H)5 3.92 (s，3H)，3.45 (t，J =4.5 Hz，2H)，3.11 (dt5J = 1.8, 9.9 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz? 2H)? 2.81 (s5 3H)? 1.88 (m5 2H)? 1.78 (m? 2H)? 1.66 (m，1H)，1.42 (m，2H), 1.28 (ddd? J = 3.0, 9.9? 18.6 Hz，2H);對[M+H]+ C23H33N404S 之 MS 計算 值：461.2 ;實測值：46L2. 128637 244 - 200836736 107 ^NMR (400 MHz, CD3CN) 5 8.09 (s，2H)， 7.04 (d? J = 6.3 Hz, 1H)? 6.75 (dd，J = 2.1，6.3 Hz， 1H)，6.72 (d，J = 0.9 Hz， lH)，4.58(m，2H)，4.31 (s， 2H)，3.94 (m，2H)，3.75 (t，J =3.6 Hz，4H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz，2H)，2.97 (t，J = 3.3 Hz，4H)，2.91 (t，J = 4.5Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，2.80(m, 2H)，1.77 (m，4H)，1.55 (m， 1H)，1.40 (m，2H)，1.10 (ddd，J = 3.3, 9.6, 18.3 Hz， 2H);對[M+H]+ C26H38N504S 之 MS 計算 值：516.3 ;實測值：516.2. 108 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.51 (s? 1H), 8.38 (s，2H)，7.04 (d，H = 6.3, 1H)，6.76 (dd，J = 2.1， 6.2，Hz，lH)，6.73(d，J=1.8 Hz，1H)，4.31 (s，2H)5 4.95 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3.78 (m， 2H)，3.45(t，J = 4.5Hz， 2H)?2.91 (t? J = 4.2 Hz? 2Η)，2·81 (s，3H)，2.77(dd， J = 2.1, 9.0 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m，4H)，1.50 (m, 1H)，1.40 (m，2H)，1.35 (m， 2H);對[M+H]+ C22H31N403S 之 MS 計算 值：431.2 ;實測值：43U. 128637 245 - 200836736 109 乂〇€1。_^ 々NMR (400 MHz， CD3CN) 5 8.84 (s，2H)， 7.05 (d，J = 6.3 Hz，1H)， 6.78 (dd? J = 2.1?6.3Hz? lH)，6.74(d，J= 1.8 Hz， 1H)，4.32 (s，2H)，3.97 (t，J =4.8 Hz，2H)，3.79 (t，J = 3.3Hz，4H)，3-69(t，J = 3.9 Hz, 4H), 3.55 (m，2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz? 2H)? 3.37 (dd? J = 3.3,9.0 Hz, 2H)52.92 (t, J = 4.5Hz? 2H)? 2.81 (s? 3H)，2.00 (m，4H)，1.78 (m， 2H)，1.70 (m, 1H), 1.49 (m， 2H);對[M+H]+ C26H38N504S2MS 計算 值：516.3 ;實測值：516.2. no !H NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.21 (s? 2H), 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)5 6.76 (dd? J= 1.8, 6.0 Hz, 1H)5 6.73 (d，J= 1.8 Hz， 1H)，4.31 (s，2H)，3.95(t，J =4.8 Hz，2H)5 3.86 (s，3H)， 3.54 (m，2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz? 2H)? 2.91 (t? J = 4.5 Hz, 2H)?2.81 (s? 3H)?2.66 (dt, J= 1·8,9·0Ηζ，2Η)， 1.80 (m，4H)，1.42 (m,2H)5 1.31 (m，2H);對[M+H]+ C23H33N404S 之 MS 計算 值：461.2 ;實測值：461.2. 128637 246 - 200836736 111 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.04 (d? J = 4.5 Hz? 1H)? 7.83 (t, J = 5.7Hz, 1H)，7.11 (d，J = 6.9Hz， 1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz, 1H)5 6.81-6.73 (m5 3H), 4.31 (s5 2H)? 4.19 (d5J = 9.9 Hz，2H)，3.95(t，J = 4.8Hz， 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H), 3.13 (t，J = 9.3 Hz， 2H)5 2.91 (t, J = 4.5Hz, 2H)，2.81(s，3H)，1.88(m， 2H)，1.78 (m，2H)，1.67 (m， 2H)，1.40 (m，2H)，1.28 (m, 2H);對[M+H]+ C23H33N404S 之 MS 計算 值：430.2 ;實測值：430.1· 112 xca0^ ^NMR (400 MHz, CD3CN)(5 7.97 (s? 1H)? 7.85 (dd?J= 1.5,6.9 Hz, 1H)? 7.13 (d?J = 7.2 Hz? 1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz， 1H)，6.75 (dd，J = 1.8, 6.3 Hz, 1H)? 6.72 (d? J=1.8 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，4.17 (m，2H)，3.94(t，J = 4.8Hz， 2H)，3.74 (s，2H)，3.45 (t，J = 4.5Hz，2H)，3.16(dt，J = 1.8, 10.2 Hz，2H)，2.91 (t，J =4.2 Hz，2H)，2.81 (s，3H)， 2.77(s，3H)，1.92(m，2H)， 1.77(m，2H)，1.69(m，1H)， 1.41 (m，2H)，1.25(ddd，J 二 2.7,9·65 18.9Hz，2H);對 [M+H]+C29H44N503 S 之 MS 計算值：542.3 ;實測值： 542.3. 128637 247- 200836736 113 〇、vP LNtxx? 】H NMR (400 MHz， CD3CN)d8.14(d，J= 1.2 Hz? 1H)? 7.85 (dd?J=1.5? 7.2 Hz，lH)，7.05(dd，J = 6.0, 7.2 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 2.1,6.3 Hz? 1H)? 6.72 (d? J = 1.8 Hz，lH)，4.31 (s5 2H)，4.23(m，2H)，4.12(s， 2H)，3.94(t，J = 4.8Hz, 2H)53.45 (t5 J = 4.8Hz, 2H)，3.11 (dt，J= 1.8, 10.2 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，1.89(m， 2H)，1.77 (m，2H)，1 ·67(πι， 1H)，1.40 (m，2H), 1.23 (ddd5J = 3.0, 9.6, 18.9 Hz， 2H);對[M+H]+ C28H41N404S 之 MS 計算 值：529.3 ;實測值：529.2. 114 〇、、/ 4 NMR (400 MHz， CD3CN)5 7.86(d，J = 0.6 Hz? 1H)5 7.72 (dd5 J= 1.5? 6.9 Hz, 1H)? 7.05 (t?J = 6.9 Hz，1H)，6.75 (dd，J= 1.8， 6·3Ηζ，1H)5 6.72 (d，J= 1.8 Hz? 1H)? 4.31 (s? 2H)? 4.17 (m5 2H)? 3.94 (t? J = 4.8 Hz? 2H)，3.45(t，J = 4.5Hz, 2H)，3.11 (dt，J= 1.8, 9.0 Hz，2H)，2.90 (t，J = 4.5 Hz， 2Η)，2·81 (s，3H)，1.86(m, 2H)? 1.77 (m? 2H)? 1.64 (m, 1H)5 1.40 (m，2H)，1.25 (ddd5 J = 3.0? 9.9, 18.9 Hz? 2H);對[M+H]+ C24H34N303S 之 MS 計算 值：444.2 ;實測值：444.2. 128637 248 - 200836736 115 乂。一Ο 仏 ^NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.99 (d，J = 2.4 Hz, 1H)5 7.32 (m, 1H)，7.04 (d? J = 6.6Hz? 1H)? 6.76 (dd，J = 2.1，6.3Hz，1H)， 6.72 (dd，J = 2.4, 4.5 Hz， 1H)，4.31 (s，2H), 4.18 (m， 2H)，3.94(t，J = 5.1 Hz, 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz, 2H), 2.91 (t5J = 4.5 Hz， 2H)，2.81 (s，3H)，2.78(dt，J = 2·1，9·6Ηζ，2Η)， 1.80-1.75 (m? 4H)? 1.51 (m? 1H)，1.39 (m，2H)，1.19 (ddd，J = 3.0, 9.0, 18.6 Hz， 2H);對[M+H]+ C23H31FN303S 之 MS 計算 值：448.2 ;實測值：448.2· 116 ]HNMR (400 MHz, CD3CN)5 8.29 (s? 1H)? 8.03 (d，J = 2.7 Hz5 1H)， 7.81 (d，J = 6.3 Hz，1H)， 7.64 (dd5 J = 3.9, 6.0 Hz， 1H)? 7.04 (d? J = 6.6Hz, 1H)，7.75 (d，J = 6.6Hz5 1H)，6.73 (s，1H)，4.31 (s5 2H)，3.95 (t，J = 4.8 Hz， 2H)，3,85 (d，J = 9.0 Hz, 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)5 2.92 (m，4H)，2.81 (s， 3H)，1.81 (m，4H)，1.58 (m, 1H)，1.41 (m,2H)，1.28 (m， 2H);對[M+H]+ C23H32N303S 之 MS 計算 值：430.2 ;實測值：430.1. 128637 249 - 200836736 117 lU NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.15(d? J = 2.1 Hz，1H)，7.80 (dd，J = 2.1， 6.6 Hz，1H)，7.48 (d，J = 6.9 Hz，1H), 7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.75 (dd，J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，6.72 (d，卜 1.8, 1H)，4.31 (s，2H)，3.94 (t，J = 4.8Hz，2H)，3.78(m， 2H)，3.45 (t5 J = 4.5 Hz， 2H)，2.92-2.82 (m，4H)， 2.81 (s，3H)，2.58 (s，3H)， 1.90-1.74 (m? 4H), 1.53 (m? 1H)，1.42 (m，2H)，1.26 (ddd，J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz， 2H);對 [M+H]+C24H34N303S 之 MS 計算值：444.2 ;實測值： 444.2. 118 0、/0 ]H NMR (400 MHz, CD3CN)(5 8.00 (d? J= 1.8 Hz，1H)，7.57 (dd，J = 2.4， 6.6 Hz, 1H)? 7.05 (d?J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，6.73 (m，2H)， 4.32 (s? 2H)? 4.28 (dd? J -5.4, 10.8 Hz, 2H)，3.95 (t，J = 4·8Ηζ,2Η)，3·53(ηα， 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m，4H), 2.81 (s, 3H)? 1.91 (m? 2H)? 1.79 (m? 2H)5 1.50-1.44 (m5 5H)? 1.32 (t? J = 5.4 Hz5 2H);對[M+H]+ C25H36N304S2MS 計算 值：474.2 ;實測值：.474.2. 128637 250 - 200836736 119 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 7.97 (d? J= 1.8 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 2.1， 6.9 Hz，1H)，7.05 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.77 (dd，J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，6.73 (m，2H)， 4.32 (s，2H)5 3.95 (t,J = 4.8 Hz5 2H)?3.84 (s? 3H),3.52 (m5 2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz, 2H)，2.82 (m，2H)，2.81 (s， 3H)? 2.10 (m? 1H)? 1.88 (m? 2H)，1.78 (m，2H)，1.44 (m， 4H);對[M+H]+ C24H34N304S 之 MS 計算 值：460.2 ;實測值：460.2. 120 ^NMR (400 MHz, CD3CN)5 8.03(d，J = 5.4 Hz，2H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz，1H)，6.95 (d5J = 5.4 Hz，2H)，7.75(dd，J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，4.31 (s，2H)， 4.12 (d，J= 10.2 Hz，2H)， 3.95(t，J = 4.8Hz，2H)， 3.45(t，J = 4.5Hz，2H)， 3.13 (dd，J= 1.8, 10.2 Hz， 2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz, 2H)，2.81 (s，3H)，1.90(m， 2HX 1.81-1.69 (m，3H)， 1.41 (m，2H)，1.22 (ddd，J = 2.7, 9.6, 18.9 Hz, 2H); 對[M+H]+C23H32N303S 之 MS計算值：430.2 ;實測 值：430.1. 128637 251 - 200836736 121 lH NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.04 (d5 J - 6.3 Hz，lH), 6.77 (dd,J= 1.8， 6.3 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，4.31 (s，2H)，4.03 (m，2H)，3.94(t，J = 4.8Hz, 2H)?3.45 (t? J = 4.5 Hz? 2H)，3.05 (dt，J = 2.1，9.6 Hz，2H)，2.91 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.82 (m，1H)，2.81 (s， 3H)，1.76 (m，4H)，1.53 (m， 1H)，1.41 (m，2H)，1.21 (d， J = 5.1 Hz? 6H)? 1.25-1.15 (m，2H);對[M+H]+ C23H35N404S2MS 計算 值：463.2 ;實測值：463.2. 122 "ba0^ox：K lR NMR (400 MHz, CD3CN) (5 7.05 (d，J = 6.3 Hz，1H), 6.76 (dd5J = 2.1， 6.3 Hz，lH)，6.73 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，4.03 (m5 4H)5 3.54 (t5J = 4.5 Hz， 2H)，3.06(dt，J= 1·8,9·6 Hz, 2H)，2.91 (t，J = 4.2 Hz， 2H)5 2.83 (m?lH), 2.81 (s? 3H) ; 1.83-1.70 (m，5H)， 1.28 (m，2H)，1.21 (d，J = 5·1 Hz，6H);對[M+H]+ C22H33N404S 之 MS 計算 值：449.2 ;實測值：449.1· 123 N-N !NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.04 (d? J = 6.3Hz, 1H), 6.77-6.72 (m，2H)，4.31 (s， 2H)，3.94(t，J = 5.1 Hz, 2H)，3.86 (m，2H)，3.45 (t, J =4.5 Hz，2H), 2.97 (dt，J = 2.1，9·3Ηζ，2Η)，2.91 (t，J = 4.8 Hz，2H)，2.81 (s，3H)， 1.81-1.74 (m，2H)，1.50 (m， 1H)? 1.42-1.35 (m? 2H)? 1.25 (ddd?J = 3.3,9.3, 18.6 Hz，2H);對[M+H]+ C19H29N603S 之 MS 計算 值：421.2 ;實測值：421.9. 128637 - 252 - 200836736 124 N_N\ JNMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.04 (d? J = 6.3 Hz, 1H)? 6.76-6.72 (m，2H)，4.31 (s， 2H)? 4.09 (s? 3H)? 3.99-3.93 (m，4H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)，2.92-2.82 (m，4H)， 2.81 (s? 3H)? 1.81-1.74 (m? 4H)，1.50(m，lH)，1.42-1.37 (m? 2H)? 1.23 (ddd5 J = 3.3,9.3, 18.3 Hz, 2H)； 對[M+H]+C20H31N6O3S 之 MS計算值：435.2 ;實測 值：434.9. 125 N-N ^MR (400 MHz, CD3CN) 5 7.04(d，J = 6.3Hz, 1H)， 6.77-6.72 (m，2H)，4.31 (s, 2H)，3.95 (t，J = 4.8 Hz， 2H)，3.81 (s，3H), 3.58 (m， 2H)，3.45(t，J = 4.5,2H)， 2.96 (dd?J=1.8? 9.3 Hz, 2H)? 2.91 (t? J = 4.2 Hz? 2H), 2.81 (s，3H); 對[M+H]+C20H31N6O3S 之 MS計算值：435.2 ;實測 值：434.9. 126 N-N 對[M+H]+C24H32N703S 之 MS計算值：498.2 ;實測 值：498.2. 128637 253 - 200836736
127 。•- Ν-Ν、 NMR (400 ΜΗζ， CD3CN)5 8.80(d，J= 1.8 Hz，lH)，8.13(dd，J=1.8， 7.7 Hz，lH)，7.04(d5 J 二 6.3 Hz，1H)，6.90 (d，J = 6.9 Hz，1H)，6.76 (dd，J= 1.8， 6·3Ηζ，1H)，6.73 (d，J= 1.8 Hz，1H)，4.40 (m，2H)，4.32 (s，3H)，4.31 (s，2H)，3.95 (t，J = 4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J =4.5 Hz，2H)，2.98-2.89 (m，4H)，2.81 (s，3H)， 1.85-1.75 (m，4H)，1.62 (m， 1H)，1.42-1.37 (m，2H)， 1.20 (ddd?J = 3.3,9.3, 18.6 Hz，2H);對[M+Hf C25H34N703S 之 MS 計算 值：512.2 ;實測值：512.2. 128 Ν-Ν 々NMR (400 MHz， CD3CN)(5 8.51 (d? J= 1.5 Hz，1H), 7.87 (dd，J= 1.8， 6.6 Hz，1H)，7.04 (d，J = 6.3 Hz, 1H)? 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H)，6.77-6.73 (m，2H), 4.45 (m5 2H)? 4.32 (s? 3H)? 4.10 (s，2H)，3.95 (t，J = 5.1 Hz，2H)，3.45 (t，J = 4.5 Hz， 2H)? 2.96-2.90 (m3 4H)? 2.81 (s，3H)，1.81-1.77 (m, 4H)，1.62(m，lH)，1.44-1.38(m，2H)，1.18(ddd，J = 3·0,9·6, 18.6Hz，2H);對 [M+H]+C25H34N703S 之 MS 計算值：512.2 ;實測值： 512.2. 128637 254 - 200836736 129 OH ^^丫0丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.19-7.16 (m? 2H)，7.12 (d，J = 8.0 Hz， 1H)，4.82(七重峰，J = 6.4 Hz，1H), 4.58-4.54 (m5 1H)， 4.40 (m，2H)，4.03(寬廣d， 2H)，3.50 (t，J = 6.0 Hz， 2H), 3.18 (d?J = 4.4 Hz? 1H)，2.96 (t，J = 6.0 Hz， 2H)? 2.85 (s? 3H)5 2.74-2.66 (m，2H)，1.68-1.57 (m，4H)， 1.46-1.34 (m? 2H)? 1.30-1.23 (m，3H)，1.21 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.05-0.94 (m, 2H);對[M+H]+ C23H37N205S 之 MS 計算 值：453.2 ;實測值：453.2 130 Jt〇Vx， HO 丫Ό 丫/ 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.26-7.23 (m? 2H)? 7.10 (d5J = 8.4 Hz? 1H)，4.81 (七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.38 (s，2H)， 4.04-3.96(寬廣t，2H)，3.48 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.96 (t，J =6·0 Hz，2H)，2.85 (s，3H)， 2.73-2.60 (m? 2H)? 1.77-1.63 (m，2H)，1.58-1.55 (寬 廣d, J= 12·8Ηζ，2Η)，1.44 (s，3H)，1.38-1.25 (m，2H)， 1.19(d，J = 6.4Hz，6H)， 1.17-1.12 (m? 2H)? 1.08-1.00 (m，1H)，0.98-0.87 (m， 2H);對[M+H]+ C24H39N205S 之 MS 計算 值：467.2 ;實測值：467.2 128637 255 - 200836736 131 /Ν、 k/ΝγΟ 丫 ο 1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5=7.40(s，1Η) 7.38 (d?J = 8.0 Hz, 1H)? 7.24(d，J = 8.0Hz5 1H)， ’4.70(七重峰，J = 6.4Hz， 1H), 4.39 (s，2H)，4.26-4.22 (m，1H)，3.93-3.90 (寬廣d， 2H), 3.46 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，2.83 (s，3H)，2.76(寬 廣 s，3H)，2.61 (寬廣 s，3H)， 2.57-2.47 (m5 2H), 2.23-2.11 (m，2H)，1.48-1.42 (m， 2H)，1.30-1.22 (m，2H)， 1.19-1.15 (m? 2H)? 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H)? 1.04-0.97 (m，1H)，0.89-0.76 (m， 2H);對[M+H]+ C25H42N304S 之 MS 計算 值：480.3 ;實測值：480.2 132 9^〇 ^η ΗΝ 丫 Η ^^丫0丫 0 0 ' ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.98 (s? 1H) 7.05-6.99 (m，3H)，6.73 (d， J = 8.0 Hz，0.8H)，6.65 (d，J =8.0 Hz，0.2H)，4.73-4.61 (m，2H)，4.28 (s，2H)， 3.95-3.87 (m，2H)，3.38 (t，J =6.0 Hz，2H)，2.84 (t，J = 6.0 Hz, 2H)? 2.73 (s5 3H)? 2.64-2.55 (m5 2H)? 1.63-1.48 (m? 4H)? 1.30-1.24 (m? 2H)，1.18-1.13 (m，3H)， 1.09 (d, J = 6.4 Hz? 6H)? 0.93-0.83 (m，2H); 對[M+H]+C24H38N305S 之 MS計算值：480.2 ;實測 值：480.2 128637 256 - 200836736 133 nh2 ^^丫〇丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 二 7.68(寬廣 s， 3H)，7.18(m，2H)，7.11 (d， J = 8.0 Hz，1H)，4.70(七重 峰，J = 6.4Hz，1Η)，4·32 (m, 2H)? 4.15-4.11 (m? 1H)? 3.90(寬廣 d，J= 12.4 Hz， 2H)，3.40 (t5J = 6.0 Hz， 2H)，2.86 (t5 J = 6.0 Hz， 2H)，2.75 (s，3H)，2.60-2.50 (m，2H)，1.49· 1 ·45(ηι，2H)， 1.28-1.02 (m，7H)，1.09 (d， J = 6·4 Hz，6H)，0.91-0.78 (m，2H);對[M+Hf C23H38N304S2MS 計算 值：451.2 ;實測值：451.2 134 C02Me 0 1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5= 7.10-7.07 (m， 2H)，7.05(s, 1H)，4.81 (七 重峰，J = 6·4 Hz，1H)，4.38 (s，2H)5 4.00(寬廣d，J = 12.8 Hz，2H)，3.54 (s，3H)， 3.49 (t，J = 6.0 Hz, 2H)， 3.06-2.98 (m? 1H)? 2.94 (t, J =6.0 Hz? 2H)? 2.85 (s? 3H)5 2.74-2.61 (m，2H)，2.65 (dd， J= 15.2, 6.4 Hz，1H)，2.54 (dd，J= 15.2, 8.8 Hz，lH)， 1.64-1.54(m，4H)， 1.37-1.30 (m，2H)，1.20 (d， J = 6.4 Hz，6H)5 1.18-1.12 (m，2H), 1.01-0.88 (m， 3H);對[M+H]+ C26H41N206S 之 MS 計算 值：509.2 ;實測值：509.2 128637 257 - 200836736 135 Jtb〇V^ S ^Ντγ OH 〇 1 ]H-NMR (400 MHz, CD3CN)5=7.00 (d? J = 8.0 Hz, 1H)，6.96-6.94 (m，2H)， 4.70(七重峰，】=6.41^， 1HX 4.29 (s，2H)，3.94-3.90 (m，2H), 3.41 (t，J = 6.0 Hz， 2H)? 3.34-3.21 (m? 3H), 3.16-3.11 (m，1H)，2.85 (t，J =6·0 Hz，2H)，2.79 (s，3H)， 2.67-2.59 (m? 2H)? 1.80-1.72 (m，1H)，1.67-1.58 (m, 1H)，1.54-1.43 (m，4H)， 1.25-1.15 (m? 3H)? 1.12-1.10 (m，2H)，1.08 (d，J = 6.4 Hz，6H)，0.91-0.76 (m， 2H);對[M+Hf C25H41N205S 之 MS 計算 值：481.2 ;實測值：481.2 136 、〇2h 丫丫 〇丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 =7.00-6.96 (m? 3H)，4.68(七重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.26 (s，2H)， 3.91-3.88(寬廣d，2H)，3.38 (t，J = 6.0Hz，2H)，2.96-2.88 (m? 1H)? 2.82 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.76 (s? 3H)5 2.62-2.48 (m，2H)，2.52 (dd， J =15.6, 7.2 Hz，1H)，2.42 (dd，J= 15.6, 8.0 Hz，1H)， 1.61-1.44 (m? 4H)? 1.26-1.13 (m? 3H)? 1.12-1.07 (m? 2H)，1.05 (d，J = 6.4 Hz， 6H)? 0.88-0.74 (m? 2H)； 對[M+H]+C25H39N206S2 MS計算值：495.2 ;實測 值：495.2 128637 258 - 200836736 137 Jt〇DY™ 〇Me ^^丫〇丫 0丨 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.06-7.03 (m? 2Η)，7·01 (s，1H)，4.70(七 重峰，J = 6.4 Hz，1H)，4.30 (s5 2H)，3.97 (dd，J = 7.2， 6.0 Hz，1H)，3.91 (寬廣s， 2H)，3.43-3.34 (m，2H)， 3.02 (s，3H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz? 2H)? 2.75 (s5 3H)? 2.65-2.50 (m5 2H)? 1.65-1.57 (m，1H)，1.55-1.48 (m， 2H)，1.48-1.40 (m，1H)， 1.32-1.21 (m? 2H)? 1.15-1.10 (m，3H)，1.09 (d，J = 6.4 Hz，6H)5 0.91-0.80 (m， 2H);對[M+H]+ C24H39N205S 之 MS 計算 值：467.2 ;實測值：467.2 138 Jtb〇^^n F 丫0丫 0 ' iH-NMR (400 MHz， CD3CN) 5= 7.11-7.06 (m9 3H), 5.33 (ddd，J = 48.0， 8.0,5·2Ηζ，1H)，4.71 (七重 峰，J = 6.4Hz，1Η)，4·31 (s， 2H)5 3.92 (寬廣d，J =12.8 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.0 Hz， 2HX 2.87 (t，J = 6.0 Hz， 2H)? 2.74 (s? 3H)? 2.65-2.54 (m，2H)，1.72-1.61 (m, 1H)， 1.57-1.50 (m? 2H), 1.41-1.22 (m，3H)，1.20-1.13 (m， 3H)? 1.10 (d?J = 6.4 Hz, 6H)? 0.94-0.84 (m? 2H)； 19F-NMR (376 MHz, CD3CN) 5 =-172.817 ; 對[M+H]+C23H36FN204S2 MS計算值：455.2 ;實測 值：455.2 128637 259 - 200836736 139 J’txv^0 〇 Ln丫0 γ： 〇丨 iH-NMR (400 ΜΗζ， CDC13) 5 = 7.81-7.78 (m, 2H)，7.21 (d，J = 8.0 Hz， 1H)，4.53 卜，211)，4.10(寬 廣 s，2H)，3.61 (t，J = 6.0 Hz，2H), 3.07 (t，J = 6.0 Hz， 2H)? 2.96 (t? J = 7.2 Hz, 2H)，2.89 (s, 3HX 2.74-2.63 (m，2H)，1.81-1.74 (m，2H)， 1.72-1.67 (m，2H)，1.47 (s， 9H)，1.44-1.39 (m，1H)， 1.36-1.31 (m，2H)， 1.17-1.06 (m?2H)； 對[M+H]+C24H37N205S2 MS計算值：465.2 ;實測 值：465.2 140 0 ^-NMR (400 MHz, CDC13)(5 = 8.17(s，2H)， 7.79 (d，J = 8·0Ηζ，1H)5 7.78(s，1H)，7.20 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.69 (d，J= 13.2 Hz，2H)，4.52 (s，2H)，3.61 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.07 (t，J =4.8 Hz? 2H)? 2.97 (t? J = 7.2 Hz，2H)，2.88 (s，3H)， 2.85(td，J = 2.4, 12.4 Hz， 2H)，2.46 (q，J = 7.6 Hz， 2H)，1.80 (m，4H)，1.57 (m， 1H)，1.36 (m，2H)，1.23 (m， 4H);對[M+H]+ C25H35N403S 之 MS 計算 值：471.2 ;實測值：471.2 128637 260 - 200836736 141 Ϊ A iH-NMR (400 MHz, CDCl3)5 = 7.78(m，2H)， 7.20 (d，J = 8.0 Hz，1H)5 4.52 (s，2H)，3.60 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.07(t，J = 6.0Hz5 2H)? 2.95 (t? J = 7.2 Hz, 2H)，2.88 (s，3H)，2.71 (m， 2H)，1.75 (m，3H)，1.67 (s， 2H)，1.55 (s，3H)，1.43 (m, 1H)，1.32 (m，2H)，1.25 (d， J = 6.4Hz，1H)，1.10(m， 2H)，0.87 (t，J = 6.4 Hz， 2H)5 0.63 (t，J = 6.4 Hz， 2H);對[M+H]+ C24H35N205S 之 MS 計算 值：463.2 ;實測值：463.2 142 〇 uF ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 = 7.96 (d? J = 3.2 Hz5 1H)，7.71 (m，2H)，7.16 (m，1H)，7.11 (d，J = 8.0 Hz， 1H)，6.54 (dd，J = 3.2, 9.6 Hz, 1H)，4.44 (s，2H)，4.07 (d，12.8 Hz，2H)，3.52 (t， J = 6.0 Hz, 2H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.88 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.80 (s，3H)，2.70 (td，J = 2.4, 12.4 Hz，2H)， 1.71 (m，4H)，1.43 (m，1H)， 1.20(m，4H);對[M+H]+ C24H3QFN303S 之 MS 計算 值：460.2 ;實測值：460.2 143 FF Wx ^-NMR (400 MHz, CDC13)5=8.11 (s，2H)， 7.22 (d，J = 8.0 Hz，1H)， 7.07(d，J = 8.0Hz，1H)， 4.59 (d, J= 13.2 Hz, 2H)? 4.41 (s，2H)，3.51 (t.J = 6.0 Hz, 2H)? 2.95 (t5J = 4.8 Hz? 2H)? 2.79 (s? 3H)? 2.76 (td? J = 2.4, 12.4 Hz，2H)，2.39 (q5 J = 7.6 Hz，2H)，2.02 (m5 2H)5 1.67 (m，8H)，1.39 (m, 3H)，1.21 (m，2H)，U1 (t，J =7·6 Hz，3H)，1.05 (m， 1H);對[M+H]+ C25H35F2N402S 之 MS 計算 值·· 493.2 ;實測值：493.2. 128637 •261 - 200836736
/ 144 FF ^Nr°X iH-NMR (400 MHz， CDC13)5 = 7.28 (m? 2H)? 7.16 (d?J = 8.0 Hz? 1H)? 4.50(s，2H)，4.13(m，2H)， 3.60(t. J = 6.0Hz，2H)， 3.03 (t，J = 6.0Hz，2H)， 2.88 (s，3H)，2.70 (m, 2H)， 2.09 (m，2H)，1.70 (s，2H), 1.65 (s? 1H)? 1.62 (s? 2H)? 1.55(s，1H)，1.44(m，3H)， 1.30(m，2H)，1.25(s，2H)， 1.24 (s，2H)，1.07 (m，2H), 0.86 (t? J = 6.4 Hz? 1H)5 0.64 (t，J = 6·4 Hz，1H); 對[m+h]+c24h35f2n2o4s 之MS計算值·· 485.2 ;實測 值：485.2. 145 〇、V/〇 WN'i 對[M+H]+C25H36N403S 之 MS計算值：473.3 ;實測 值：473.8. 146 °v〇 [ F 對[m+h]+c24h32f2n4o3s 之MS計算值·· 495.2 ;實測 值：495.2· 147 〇、v° WN、1 對[M+H]+C26H38N403S 之 MS計算值：487.3 ;實測 值：487.8 148 〇、vp \ ^ΝγΟ °γ] 對[M+H]+C25H38N205S2 MS計算值：479.3 ;實測 值：479.8 149 〇、、々〇 OQ(F WN1 對[M+H]+C24H33FN403S 之 MS計算值：477.2 ;實測 值：477.8. 128637 -262 - 200836736 150 對[M+H]+C26H38N405S2 MS計算值：519.26 ;實測 值：519.2 151 叉。人 F 對[M+H]+C21H30F2N2O5S 之MS計算值：461.2 ;實測 值：461.8. 152 〇vP 對[M+H]+C25H32N4〇3 82之 MS計算值：501.2 ;實測 值：501.2 153 〇、vP "OOl Ny^ 0\ 對[M+H]+C24H34N405S2 MS計算值：491.2 ;實測 值：491.2· 154 〇、、ί jOl ,s、N^yV^Y^ 丫 u 、^丫〇 0 對[M+H]+C22H34N205S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439,2 155 5v沙。^J〇\ 對[M+H]+C23H36N205S 之 MS計算值：453.2 ;實測 值：453.2 156 xV 。吩。0 N 對[M+H]+C25H36N403S 之 MS計算值：472.2 ;實測 值：472.2 157 Λ0^™〇\ ?vnJ 對[M+H]+C23H36N205S 之 MS計算值：452.2 ;實測 值：452·2 158 〇4〇?：^ F w〇七 〇 對[m+h]+c23h32f2n2o5s 之MS計算值：487.2 ;實測 值：486.8. 128637 -263 - 200836736 159 〇、/ F 對[m+h]+c25h34f2n4o3s 之MS計算值·· 509.2 ;實測 值：509.8. 160 ^〇a0™ w〇七 〇 對[M+H]+C23H34N205S 之 MS計算值：451.2 ;實測 值：451.2. 161 〇 Ά A N、〇 對[M+H]+C23H21N503S 之 MS計算值：448.1 ;實測值 448.1. 162 "s OOl 丫 N， Ν-^Βγ 對[M+H]+C24H26BrN403S 之MS計算值：529.1 ;實測 值：529.1 163 〇、、夕 "OOl, ^ ^NMR (CDC13)5 7.89 (lH，dd，J= 1·6Ηζ5 J = 8 Hz)，7.87 (1H，s)，7·42 (2H， d，J = 8Hz)，7.21 (lH，d，J =8 Hz), 7.11 (2H5 d? J = 8 Ηζ)，4·51 (2H，s)，3.60(2H， t，J = 2 Hz)，3.24 (2H，m)5 3.21 (2H，m)，3.07 (2H，t，J =2 Hz)，2.86 (3H，s). 對[M+H]+C20H21BrN3O3S 之MS計算值：462.0 ;實測 值：462·0 164 N、〇 對[M+H]+C25H25N403S 之 MS計算值：461.1 ;實測 值：461.2 128637 -264 - 200836736 165 lH NMR (CDC13)5 8.50 (lH，brs)，7.91 (2H，d，J = 8 Hz)，7·89 (2H，brs)，7·60 (lH，d，J = 8Hz)，7.54(lH， dd，J = 8 Hz，J = 2 Hz), 7.34 (2H，d，J = 8Hz)，7.21 (1H， d5 J = 8Hz)，4.51 (2H，s)， 3.60(2H，t，J = 6Hz)，3.28 (4H，m)，3.06 (2ΗΛ J = 6 Hz)，2.86 (3H，s)，2.36 (3H， s)對[m+h]+c26h27n4o3s 之MS計算值：475.2 ;實測 值：475.2 166 〇、wP 七 NMR (CDC13) 5 8.81 (2H，s)，8.34 (2H，d，J = 8 Hz)，7.90(lH,d，J = 8Hz)， 7.88 (1H，s)，7.38 (2H，d，J = 8Hz)，7.21 (lH，d5 J = 8 Hz),4.51 (2H，s)，3.60(2H， t5 J = 6 Hz)? 3.25-3.35 (4H? m)? 3.06 (2H, t? J = 6 Hz), 2.86(3H，s)對[M+H]+ C24H23BrN503S 之 MS 計算 值：540.1 ;實測值：540.1 167 ^NMR (CDC13)5 8.79 (2H，d，J = 4.8Hz), 8.35 (2H? d, J = 8 Hz), 7.33 (2H? d? J = 8Hz)? 7.17 (1H? t? J = 4.9 Hz)? 6.99 (1H? d?J = 8 Hz), 6.76 (1H? dd?J = 8Hz? J = 2.7Hz), 6.66 (1H? d? J = 2.5 Hz)，4.40 (2H，s)，3.94 (2H，t, J = 6.4 Hz)，3.54 (2H，t5J = 6.0 Hz)， 2.86-2.94 (4H? m), 2.83 (3H，s)，2.14(2H，m)· 對[M+H]+C23H26N303S 之 MS計算值：424.2 ;實測 值：424.2 128637 265 - 200836736 168 ^NMR (CDC13)(5 8.54 (2H，s)，7.40 (2H，d，J = 8 Hz)，7.28 (2H，J = 8 Hz)， 7.00 (1H? d? J = 8Hz)? 6.77 (lH，dd，J = 8Hz，J = 2.8 Hz)，6.67 (1H，J = 2.4 Hz)， 4.39 (2H，s)，3.95 (2H，t，J = 6.2 Hz), 3.84 (4H? m)? 3.78 (4H，m)5 3.53 (2H，t，J = 6.2 Hz), 2.93 (2H，t，J = 6 Hz)， 2.84 (2H，t，J = 7.8 Hz)， 2.82(3H，s)，2，ll (2H,m). 對[M+H]+C27H32N404S 之 MS計算值：508.2 ;實測 值：508.2 169 嗲少。^O^cF3 ^NMR (CDC13)5 8.91 (2H? brs), 7.94-7.98 (3H? m)5 7.81 (1H? d? J = 8.4 Hz)? 7.34 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 6.99(lH，d，J = 8.4Hz), 6.76 (1H? dd? J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz)，6.66 (lH，d,J = 2.8 Hz)? 4.39 (2H? s)? 3.94 (2H? t，J = 6.4 Hz)，3.53 (2H，t，J =6.0 Hz)? 2.93 (2H? t? J = 6.0 Hz)，2.90 (2H51，J = 7.6 Hz)，2.82 (3H，s)，2.13 (2H, m).對[M+H]+ C25H26F3N203S 之 MS 計算 值：49U ;實測值：491.1 170 、N ]H NMR (CDC13) δ 9.00 (1H，d，J= 1.6 Hz)，8.60 (1H, m)，8·48 (1H，d, J = 2.8 Hz)，7.93 (2H，d，J = 8 Hz)，7·34 (2H，d, J = 8 Hz)， 6.99 (1H5 d5 J = 8.4 Hz)， 7.75 (1H, dd? J = 8.4 Hz, J- 2.8 Hz)，6.66 (lH，d，J = 2.8 Hz), 4.38 (2H5 s)? 3.94 (2H? t，J = 6.2 Hz)，3.53 (2H，t，J =6.0 Hz), 2.92 (2H, t? J = 6.0 Hz), 2.87 (2H? t? J = 7.4 Hz)，2.81 (3H，s)，2.13(2H， m).對[M+H]+ C23H26N303S 之 MS 計算 值：424.2 ;實測值：424.2 128637 -266 - 200836736 171 F 對[m+h]+c25h27f2n3o3s 之MS計算值：488.2:實測 值488.1. 172 〇'、々〇 V〕 ^NMR (CDC13)(5 8.18 (1H? d? J-1.6 Hz), 8.09 (lH，m)，7.85(lH，d，J = 2.4 Hz)，7.24-7.28 (3H，m)， 7.01 (lH，d，J = 8.6 Hz)， 6.84(lH,dd5 J = 8.4Hz，J = 2.4 Hz)，6.76 (1H，d，J = 2.4H), 5.01 (2H，s)，4.74 (2H，s)，4.40 (2H，s)，3.87 (2H，t，J = 6 Hz)，3·54 (2H， t，J = 6.0 Hz), 3.00 (2H，t，J =6 Hz)，2.95 (2H，t，J = 6.0 Hz), 2.83 (3H? s). 對[M+H]+C24H27N403S 之 MS計算值：451.2 ;實測 值：451.2 173 〇、wP ^^ΝΥΝΥ^ΐ 對[M+H]+C28H29N403S 之 MS計算值：501.2 ;實測 值：501.2 174 〇'、々〇 ^^/ΝγΝ^ ^NMR (CDC13) (5 8.36 (2H，d，J = 4.8 Hz)， 7.20-7.25 (3H? m)? 7.00 (lH,d，J = 8.4Hz)，6.83 (1H, dd5 J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz)? 6.76 (1H? d? J = 2.4 Hz)，6.51 (lH，t5 J = 4.8 Hz), 5.00 (2H? s)? 4.91 (2H? s)，4.40 (2H, s)，4.06 (2H，t， J 二 6.0 Hz)，3.54 (2H，t，J = 6.0 Hz)，2.90-2.97 (4H，m)， 2.82(3H，s).對[M+H]+ C24H27N403S 之 MS 計算 值：451.2 ;實測值：451.2 128637 267 - 200836736 175 〇、、々〇 〇 對[m+h]+c25h33n2o5s 之 MS計算值：472.2 ;實測 值：473.2 176 °V〇 Wvf Ν、〇’ 、 對[M+H]+C23H28N304S2 MS計算值：442.2 ;實測 值：442.2 177 〇、、Ρ [1^1\^丫〇丫/ 0丨 iHNMRCCDCIM 7.20-7.24 (2H? m)? 7.13 (1H，d，J = 7_6 Hz)，7.00 (lH，d，J = 8.4 Hz)，6.83 (lH，dd，J = 8.4Hz，J = 2.4 Hz),6.75(lH，d，J = 6.4 Hz)，4.98 (2H，s)5 4.61 (2H， brs)，4.39 (2H，s)，3.68 (2H， brs)，3.54(2H，t，J = 6Hz)， 2.94 (2H? t? J = 6.0 Hz)? 2.85 (1H? m)? 2.82 (3H? s)5 1.27(6H，d，J = 6.4Hz)· 對[M+H]+C24H31N205S 之 MS計算值：459.2 ;實測 值：459.2 178 9νΡ "m0^j〇^N 對[M+H]+C24H27N303S 之 MS計算值：438.2,實測值 438.1. 128637 268 - 200836736 179 "OCl W-NMR (400 MHz， CDC13) 5 = 7.59-7.40 (m5 9H), 7.02 (d，J = 8.4 Hz， 2H)，6.84 (dd，J = 8.4, 2.5 Hz，2H)，6.77 (d5 J = 2.5 Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.41 (s，2H)，4.44-4.36 (m，2H)， 4.22-4.12 (m, 2H)? 3.55 (t? J =6.0 Hz，2H)，3.04 (q，J = 7.2 Hz，2H)，2.96 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.85(s，3H)，1·40 (t，J = 7.2 Hz，3H); 對[M+H]+C27H33N203S 之 MS計算值：465.2 ;實測 值·· 465.2. 180 對[M+H]+C25H29N303S 之 MS計算值：452.2 ;實測值 452.1. 182 〇\W/〇 "Όα0^χτ 對[M+H]+C18H21IN03S 之 MS計算值：458.0,實測 值：458.0 182 〇'、々〇 丫 N， 對[M+H]+C26H3〇N403S 之 MS計算值：479.2 ;實測值 479.1. 183 〇、、/p ϊΛ "OX 〜 對[M+H]+C24H29N304S2 MS計算值：455.2 ;實測 值：455_2 128637 269 - 200836736 184 ，〇x^c〇。人 h-NMR (400 ΜΗζ， CDCl3)5 = 7.18(brs，2H)， 7.01 (d，J = 8.4Hz，1H)， 6.87 (d，J = 8.8 Hz，2H)， 6.79 (dd? J = 2.8, 8.4 Hz, 1H)，6.71 (d，J = 2.4 Hz， 1H)，4.99 (m，1H)，4.42 (s， 4H)? 4.16 (t?J = 6.0 Hz, 4H)，3.56 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.24 (m，2H)，2.95 (t，J =6.0 Hz5 2H)5 2.84 (s, 3H)? 2.26 (m? 2H)? 1.28 (s? 3H), 1.27(s，3H)，1.07(s，3H); 對[M+H]+C26H37N206S2 MS計算值：505.22實測 值：505.2. 185 Xca0^0£ix ^-NMR (400 MHz， CDCl3)5-7.24 (t? J = 8.0 Hz，1H)，7.01 (d5J = 8.8 Hz，1H)，6.81 (m，4H)，6.71 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，4.99 (m， 1H)，4.42 (m，4H)，4.16 (t，J =6.0 Hz，4H)，3.56 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.24 (m，2H)， 2.95 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.84 (s? 3H)? 2.26 (m? 2H)? 1.59(s，8H)，1.28(s，6H)， 1.09(s,3H);對[M+H]+ C26H37N206S 之 MS 計算 值：505.2 ;實測值：505.2. 186 對 M+H+C23H33N503S 之 MS 計算值：460.2 ;實測值 460.1. 187 Rw〇 Ά〜。加丫 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 = 7.05 (m5 2H)? 6.92 (d, J - 8.4 Hz, 2H)? 6.85 (m，2H)，6.76 (d，J = 2.4 Hz，lH),5.00(m，1H)， 4.43 (m，5H)，4.31 (s，3H)， 4.04 (q? J = 7.2 Hz? 1H)? 3.57 (m，3H)，3.24 (m，2H)， 2.97 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.85(s，3H)，1.60(s，6H)， 1.28 (s? 3H)? 1.27 (s5 3H)? 1.07(m，3H);對[M+H]+ C25H35N206S 之 MS 計算 值：491.2 ;實測值：491.2. 128637 -270- 200836736 188 V 丄 〜〇价々 ^-NMR (400 MHz, CDCl3)5=7.25(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.04 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.85 (m，4H)，6.76 (d，J = 2.4 Hz，1H)，5.00 (m， 1H)，4.46 (s，2H)，4.43 (s， 2H)，4.32 (s，3H)5 3.56 (t，J =6.0 Hz, 2H)，3.26 (m， 2H)，2.98 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.85 (s，3H)5 1.28 (s， 6H)? 1.09 (s? 3H)； 對[M+H]+C25H35N206S2 MS計算值：491.2 ;實測 值：491.2. 189 Rwp OCi。〜 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 = 7.24 (d? J = 8.4 Hz，2H)，7.08 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.03 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.93 (d，J = 8.4 Hz, 2H)，6.84 (dd，J = 2.4， 8.4 Hz? 1H)? 6.76 (d5 J = 2.4 Hz, 1H)，4.97 (m，1H)，4.87 (s，1H)，4.43 (s，3H)，4.32 (2,5H)，3.56(m，2H)，2.97 (m5 2H)，2.86 (s，3H)，1.71 (s，4H)5 1.26 (s，3H)，1.25 (s，3H)·對[M+H]+ C23H31N206S 之 MS 計算 值：463.2 ;實測值·· 463.2. 190 N、〇 對[M+H]+C25H28N405S 之 MS計算值：497.2 ;實測值 497.2. 191 對[M+HrC26H3()N303S 之 MS計算值·· 464.6 ;實測 值：464.6 192 。多、〇>fr〇Br 對[M+H]+C26H3()N303S 之 MS計算值：448.3 ;實測 值：448.3 128637 -271 - 200836736
\ 193 〇-N 對[m+h]+c26h29n3o3s 之 MS計算值：462.1 ;實測 值·· 462.1 194 。-N 對[M+H]+C26H30N3O3S 之 MS計算值：492.2 ;實測 值：492.2 195 ^ 0-N 對[M+H]+C26H29N303S 之 MS計算值：462.1 ;實測 值：462.1 196 4、€^>tNr^W>CF3 對[M+H]+C26H30N3O3S 之 MS計算值：570.1 ;實測 值：570.1 197 °^NC^〇/^^tNi 對[M+H]+C26H3()N303S 之 MS計算值：429.1 ;實測 值：429.1 198 對[M+H]+C26H31N305S 之 MS計算值：497.2 ;實測 值：497.8 199 對[M+H]+C27H33N305S 之 MS計算值：511.2 ;實測 值：511.7 200 對[M+H]+C24H27N304S 之 MS計算值：453.1 ;實測 值：453.8 128637 -272· 200836736 201 對[m+h]+c26h30n3o3s 之 MS計算值：371.1 ;實測 值：371.1 202 HN - N 對[M+H]+C26H30N3O3S 之 MS計算值：414.1 ;實測 值：414.1 203 /N- 對[M+H]+C26H33N403S 之 MS計算值：481.2,實測 值：481.2 204 對[m+h]+c25h28fn3o3 S 之 MS計算值：470.1 ;實測 值：470.1 205 〇’S 對[M+H]+C26H31N303S 之 MS計算值：466.2 ;實測 值：466.2· 128637 273 - 200836736 206 ^OH 0丨 ^-NMR (400 MHz， CD3CN)5 = 8.84(s，1H)， 7.39-7.37 (m，2H)，7.08 (d， J = 8.0Hz5 1H)54.32 (s? 2H)? 3.98-3.85 (m? 2H)? 3.40 (t? J = 6.0Hz? 2H), 2.90 (t? J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s，3H)，2.65-2.61 (m， 2H)，2.56-2.44 (m，2H)， 1.54-1.50 (m? 2H)? 1.45-1.36(m，2H)，1.32(s，9H)， 1.32-1.21 (m? 1H)? 1.21-1.16 (m，2H)，0.91-0.79 (m， 2H);對[M+H]+ C24H38N305S 之 MS 計算 值：480.2 ;實測值：480.2· 207 N^OMe ^NY°^< 〇1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.40-7.37 (m， 2H)? 7.08 (d? J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s，2H)，3.91-3.88 (m，2H)，3.82 (s，3H)，3.41 (t5 J = 6.0 Hz，2H)，2.89 (t，J =6.0 Hz? 2H)? 2.75 (s? 3H)? 2.63-2.59 (m5 2H)? 2.56-2.50 (m? 2H)5 1.52-1.49 (m? 2H)，1.44-1.36 (m，2H)， 1.32 (s? 9H)? 1.32-1.24 (m? 1H)，1.24-1.14 (m，2H)， 0.92-0.82 (m? 2H)； 對[M+H]+C25H40N3O5S2 MS計算值：494.2 ;實測 值：494.2. 208 OH I A ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.07-6.99 (m? 3H)? 4.46-4.42 (m5 1H), 4.28 (s? 2H)? 4.96-4.75 (m5 2H)，3.38 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.85 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.74 (s，3H)，2.64-2.54 (m，2H)，1.58-1.45 (m，4H), 1.38 (s，3H)，1.33-1.21 (m, 2H)? 1.20-1.09 (m5 3H)? 0.91-0.81 (m5 2H), 0.70-0.67 (m5 2H)5 0.50-0.47 (m, 2H);對[M+H]+ C24H37N205S 之 MS 計算 值：465.2 ;實測值：465.2. 128637 - 274 - 200836736 209 Cl ΪΔ ^-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.17-7.15 (m， 2H)? 7.06 (d, J = 8.0 Hz? 1H)，4.87-4.83 (m，1H)， 4.30 (s，2H), 4.98-4.72 (m， 2H)，3.39 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.86 (t，J = 6.0 Hz， 2H), 2.74 (s，3H)，2.56(寬 廣 s，2H)，2.04-1.90 (m5 2H)? 1.54-1.44 (m? 2H)? 1.38 (s，3H)，1.33-1.24 (m， 1H)，1.20-1.12 (m，4H)， 0.90-0.81 (m? 2H)? 0.70-0.68 (m? 2H)? 0.50-0.47 (m5 2H);對[M+H]+ C24H36C1N204S 之 MS 計算 值：483.2 ;實測值：483.2. 210 /cao^ OH 對[M+H]+C27H34N304S 之 MS計算值：496.2 ;實測 值：496.2. 211 /L〇n 對[M+H]+C28H37N403S 之 MS計算值：509.2 ;實測 值：509.2 212 〇γ〇 對[M+H]+C29H36N305S 之 MS計算值：538.2 ;實測 值：538.2 213 /lca0™ Cl 對[M+H]+C27H33C1N303S 之MS計算值：514.1 ;實測 值：514.1 128637 275 - 200836736 214 hnC^o^>^>/ 對[M+H]+C24H28N30 之 MS 計算值：374.2 ;實測值： 374.2. 215 對[M+H]+C26H3〇N303S 之 MS計算值：464.2 ;實測 值：464.2. 216 對[M+H]+C22H33N305S2 MS計算值：452.2 ;實測 值：452.2· 217 ^-NMR (400 MHz, CDC13)(5 8.18(s? 2H)? 7.00 (d5 1H，J = 8.4 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 2.4,8.4Hz)， 6.69(d，1H，J = 2.4Hz)， 4.40 (s，2H)，4.02 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.80 (t，4H，J = 4.8 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)? 2.94 (t? 2H5 J = 6.0 Hz)，2.83 (s，3H)，2.58-2.51 (m，6H)，2.46 (q，2H，J = 7.6 Hz), 2.00(五重峰，2H， ] = 6Λ Hz), 1.19 (t? 3H, J = 7.6 Hz);對[M+H]+ C23H33N503S 之 MS 計算 值：460.2 ;實測值：460.2. 218 對[M+H]+C25H29N304S 之 MS計算值：468.2 ;實測 值：468.2. 128637 276 - 200836736 219 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.57 (d, 2H，J = 4.8 Hz)，7.27 (d，2H，J = 8.4 Hz)，7.14-7.11 (m，2H)， 7.03 (t5 1H? J = 4.8 Hz)? 7.00(d5 1H，J = 8,4Hz)， 6.77 (dd，1H，J = 2.4, 8.4 Hz)，6.68 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.40 (s5 2H)，3.97 (t， 2H，J = 6.4 Hz)，3.55 (t，2H， J = 6.0 Hz), 2.94 (t，2H5 J = 6.0 Hz)，2.85-2.81 (m，5H)， 2.15-2.09 (m，2H); 對[M+H]+C23H25N304S2 MS計算值·· 440.2 ;實測 值：440.1. 220 〇、P 々 l 丫 γ： ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5=7.23 (m? 2H)? 7.10 (d，J = 8.5 Hz，1H)5 4.38 (s，2H)5 3.95 (d，J = 12.8 Hz，2H)，3.55 (d，J = 5.8Hz,2H)，3.48(t，J = 5.8 Hz，2H)，2.94 (t，J = 5.8 Hz， 2H)，2.83 (s，3H)，2.61 (brs， 2H)，1.71 (dd,J = 9.0, 7.5 Hz，2H)，1.52 (d，12.3 Hz， 2H)，1.39 (s，9H)，1.30 (m， 2H), 1.14 (m, 2H),0.91 (m? 2H);對C25H4QN206S (M+Na+)之MS計算值 519.3 ;實測值：519.3. 221 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5 = 7.04 (d5 J = 8.4 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8， 8·4Ηζ，1H)，6.72 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4.49 (t，J = 6.4 Hz， 2H)，4.31 (s,2H)，4.00-3.93 (m，4H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.08(m，2H)，2.92-2.84 (m，4H)，2.81 (s，3H)， 2.74 (s，6H)，2.33 (m，2H)， 1.80-1.76 (m，4H)，1.50 (m， 1H)，1.43-1.37 (m，2H)， 1.24(ddd，J = 4.4, 12.8， 24.8 Hz，2H);對[M+H]+ C23H38N703S 之 MS 計算 值：492.3 ;實測值：492.2. 128637 -277 - 200836736 ( 222 對[M+H]+C26H31N403S 之 MS計算值：479.2 ;實測 值：479.7 223 F 對[m+h]+c25h26f3n3o3s 之MS計算值·· 506.2 ;實測 值：505.7 224 對[M+H]+C26H3GFN303S 之 MS計算值：484.2 ;實測 值：483.8 225 F 對[m+h]+c25h27f2n3o3s 之MS計算值：488.2 ;實測 值：488.1 226 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 8.63 (s，2H)，7.88 (t，1H，J = 8.0 Hz)， 7.05-6.96 (m? 2H)? 6.93 (d? 1H，J = 8.4 Hz)，6.70 (dd， 1H?J = 2.8,8.8 Hz), 6.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.33 (s， 2H)，3.87(t，2H，J = 6_0 Hz)，3.48 (t，2H,J = 6.0 Hz)，2.87 (t，2H，J = 5.6 Hz), 2.80 (t? 2H? J = 7.2 Hz)，2.63 (q，2H，J = 7.6 1^)，2.06(五重峰，211，1 = 6.4 Hz)，1.26 (t，3H，J = 7.6 Hz);對[M+H]+ C25H28FN303S 之 MS 計算 值：470.2 ;實測值：470.2. 128637 -278 - 200836736 227 厂Λ Ν、〜ΝΗ2 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.97 (brs? 2H)? 7.04 (d? J-8.1 Hz, 1H)? 6.76 (dd? J = 2.8, 8.4 Hz, 1H)，6.72 (d，J = 2.4 Hz， 1H)，4.75 (t，J = 5.6 Hz， 2H)，4.31 (s5 2H)，4.02 (m， 2H), 3.95 (t? J = 6.4 Hz, 2H)，3.49 (t，J = 5.6 Hz， 2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.93-2.86 (m，4H)， 2.80 (s，3H)，1.80-1.76 (m, 4H)? 1.53 (m, 1H)? 1.43-1.38 (m? 2H)5 1.24 (ddd5J = 4.0, 12.4, 24.2 Hz, 2H);對[M+H]+ C21H34N703S 之 MS 計算 值：464.2 ;實測值：464.2 228 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.04 (d? J = 84 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.4， 8.4 Hz, 1H)?6.72 (d? J = 2.4 Hz，1H)，5.26 (s，2H)，4.31 (s，2H)5 4.00-3.93 (m，4H)， 3.75 (s，3H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.93-2.86 (m，4H)， 2.81 (s,3H), 2.17 (brs，2H)5 1.82-1.76 (m? 4H), 1.52 (m, 1H)，1.43-1.38 (m，2H)， 1.24 (ddd? J = 4.4, 12.8, 24.4 Hz，2H);對[M+H]+ C22H33N605S 之 MS 計算 值：493.2 ;實測值·· 493.2· 128637 279 - 200836736 229 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.04 (d? J = 6.3 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8， 8·4 Hz，1H)，6.72 (d,J= 1.8 Hz，1H)5 4.53 (t，J = 5.2 Hz， 2H)，4.31 (s，2H), 3.99-3.93 (m，4H)，3.81 (t，J = 4.8Hz， 2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)?3.26 (s? 3H)? 2.92-2.83 (m，4H)，2.81(s，3H)，1.80-1.76 (m，4H)，1.51 (m，1H)， 1.40 (m? 2H)? 1.24 (ddd? J = 4.4, 12.8, 24.8 Hz，2H); 對[M+H]+C22H35N604S2 MS計算值：479.2 ;實測 值：479·2· 230 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.04 (d? J = 8.4 Hz，1H)，6.76 (dd5J = 2.8， 8.4 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4.45 (t，J = 5.2 Hz， 2H), 4.31 (s，2H)，4.01-3.92 (m5 6H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，3.06(brs，m)，2.92-2.84 (m，4H)，2.81 (s，3H), 1.80-1.76 (m，4H)，1.51 (m， 1H)，1.41 (m，2H)，1.24 (ddd，J = 4.4, 12.8, 24.8 Hz， 2H);對[M+H]+ C21H33N604S 之 MS 計算值 465.2 ;實測值：465.2. 231 對[M+H]+C26H39N403S2 MS計算值：487.2 ;實測 值：487.2· 232 對[M+H]+C25H39N205S2 MS計算值：479.2 ;實測 值：479.8. 233 對[M+H]+C29H35N03S 之 MS計算值：478.2 ;實測 值：477.8. 128637 280 - 200836736 234 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.44-7.30 (m, 5H)，7.12 (d，2H，J = 8.8 Hz), 6.99 (d，1H，J = 8.4 Hz), 6.90 (d? 2H? J = 8.4 Hz)，6.76 (dd，1H，J = 2.4， 8.4 Hz)，6.66 (d，1H，J = 2·4 Hz)，5.29 (s，2H)，4.40 (s， 2H)，3.92 (t，2H，J = 6.4 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.93 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.83 (s5 3H)，2.74 (t， 2H，J = 7.6 Hz), 2.06(五重 峰，2H，J = 6.4 Hz); 對[M+H]+C26H29N04S 之 MS計算值：452.2 ;實測 值：451.8. 235 W-NMR (400 MHz， CD3CN) 5 = 7.04 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.4， 8.4 Hz，lH)，6.72(d，J 二 2.4 Hz，lH)4.83(t，J = 6.4Hz， 2H)，4.32 (s，2H)，4.31 (s， 2H)，3.99 (m，2H), 3.95 (t，J =6.4 Hz，2H)5 3.67 (t5J = 6.0Hz,2H)，3.45(t，J = 6.0, 2H)，2.92-2.85 (m，4H)， 2.81 (s，3H)，2.20 (m，8H) 1.80-1.74 (m，4H)，1.51 (m， 1H), 1.43-1.37 (m，2H)5 1.3 (dd，J = 4.0, 12.4, 24.4 Hz， 2H);對C25H4()N703S [M+H]+之MS計算值 518.3 ;實測值：518.2. 236 對[M+H]+C33H50N3O6S 之 MS計算值：616.3 ;實測 值：616.3. 128637 281 - 200836736 237 〇 % 1 〜Ν ^-NMR (400 MHz, CD3CN)5 = 7.04(d，J = 8.4 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8， 10.4 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.4 Hz? 1H)? 4.82 (t? J = 6.4 Hz，2H)，4.31 (s，2H)5 4.00-3.93 (m，4H)，3.81 (t，J =4.4 Hz，4H)，3.53 (t，J = 6.0, 2H)5 3.45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.12(brs，4H)， 2.92-2.85 (m, 4H)? 2.81 (s? 3H)，1.80-1.76 (m，4H), 1.52 (m，1H)，1.43-1.37 (m， 4H)，1.23 (ddd，J = 4.4， 12.8, 24.8 Hz, 2H)； 對C25H4GN704S [M+H]+之 MS計算值534.3 ;實測值： 534.2. 238 對[M+H]+C28H42N304S 之 MS計算值：516.3 ;實測 值：516.3. 239 W-NMR (400 MHz， CD3CN)5=7.04 (d5 J = 8.4 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 2.8， 8.4 Hz? 1H)? 6.72 (d? J = 2.4 Hz，lH)，4.83(t，J = 6.0Hz， 2H)，4.31 (s，2H)，3.99(m， 2H)? 3.94 (t?J = 6.8 Hz? 2H)，3.59 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.45(t，J = 6.0Hz, 2H)? 2.92-2.85 (m? 4H)? 2.81 (s，3H)，2_79(s，6H)， 1.80-1.76 (m，4H)，1.50 (m， 1H)，1.43-1.39 (m,2H)， 1.23 (ddd，J = 4.4, 12.8 Hz， 24.8 Hz, 2H)； 對(：24114(^7033 [M+H]+之 MS計算值506.3 ;實測值： 506.2. 128637 282- 200836736 240 ^-NMR (400 MHz, CDCl3)(5 7.18(d? 2H, J = 8.4 Hz)，7.03-6.98 (m，3H)， 6.76 (dd，1H，J = 2.8, 8.4 Hz)，6.66 (d，1H，J = 2.4 Hz)，4.40 (s，2H)，3.92 (t, 2H? J = 6.0 Hz)? 3.54 (t, 2H? J = 6.0 Hz)，3.09 (brs，3H)5 3.01 (brs，3H)，2.94 (t，2H，J =6.0 Hz)，2.79 (t，2H，J = 7.2 Hz)? 2.11-2.05 (m? 2H)； 對[M+H]+C22H28N205Si MS計算值·· 433.2 ;實測 值：432.8. 241 對[M+H]+C25H30N3O4S2 MS計算值：468.2 ;實測 值：468.2. 242 對[M+H]+C32H34N303 之 MS計算值：508.2 ;實測 值：508.2. 243 ( iH-NMR^OOMHz,丙酮 -d3) 5 = 7.08 (d，J = 5.6 Hz， 1H)，6.79 (dd，J = 0.4, 5.6 Hz, lH)，6.75(d，J=1.6 Hz，lH)，5.03(t，J = 4.4Hz， 2H)，4.34 (s5 2H)，4·04 (m， 2H)?3.99 (t? J = 4.4 Hz? 2H)?3.77 (t? J = 3.6Hz? 2H)，3.49(t, J = 4.0Hz， 2H)5 3.30 (m? 4H)? 2.94-2.88 (m? 4H)? 2.87 (s? 3H)，1.85-1.80 (m，4H)， 1.56 (m? 1H)? 1.45 (m? 2H)? 1.32 (t? J = 4.8Hz, 6H)? 1.25 (ddd?J = 4.2, 12.6, 24.6 Hz，2H); 對C25H42N703S [M+l]+之 MS計算值520.3 ;實測值： 520.3. 128637 283 - 200836736 244 〇 - Rl Ν iH-NMR (600 MHz，丙酮 -d6)(5 = 7.08 (d,J = 5.6Hz? 1H)，6.79 (dd，J= 1.6, 5.6 Hz，1H)，6.75 (d，J= 1.6 Hz, lH)，5.02(t，J = 4.4Hz， 2H)，4.34 (s，2H)，4.03 (m， 2H)，3.99 (t，J = 4.4 Hz， 2H)，3.71 (m，2H)，3.49 (t，J =4.0 Hz, 2H)? 2.94-2.90 (m5 4H)，2.87 (s，3H)，1.88 (m，4H)，1.84-1.80 (m，4H)， 1.56 (m，1H)，1.47-1.43 (m， 2H), 1.25 (ddd，J = 4.2， 12.6, 24·6 Hz，2H); 對C26H42N703S [M+l]+之 MS計算值532.3 ;實測值： 532.3. 245 Ο1九 ^-NMR (600 MHz，丙酮 -d6)5 = 7.08(d，J = 5.6Hz， 1H)，6.79 (dd，J = 2.0, 6.0 Hz，1H)，6.79 (d，J= 1.6 Hz，1H)，4.65 (t，J = 4.0 Hz， 2H)? 4.34 (s? 2H)? 4.20-3.80 (br s，4H)，4.03 (m，2H)， 3.99 (t，J = 4.4 Hz，2H)， 3.53(m，lH)，3.49(t，J = 1.6 Hz，2H)，3.16 (brs，2H)， 3.09(t，J = 4.4Hz，2H)， 3.06 (brs，2H)，2.93 (t，J = 4.0 Hz? 2H)? 2.88 (m, 2H)； 1.82 (m，4H)，1.55 (m，1H)， 1.45(m，2H)，1.37(d，J = 4.4 Hz, 6H)，1.26 (ddd，J = 4.2, 12.6, 24.6 Hz, 2H)； 對C28H47N803S [M+l]+之 MS計算值575.4 ;實測值： 575.3 128637 284 - 200836736 246 sj o ^ ^-NMR (600 MHz, CDC13) 5 = 7.10-7.06 (m， 3H)，4.47 (s，2H)，4.10-3.83 (m5 2H)，3.58 (t，J = 6.0 Hz, 2H)，3.28 (s，4H)，2.98 (t，J =6.0 Hz，2H)5 2.88 (s，3H)， 2.65-2.57 (m? 2H)?2.16-2.13 (m，2H)，1.54 (s，3H)， 1.48-1.43 (m? 2H)? 1.42-1.39 (m，2H)，1.26-1.22 (m， 1H)，1.00-0.88 (m，2H)， 0.86-0.83 (m5 2H)? 0.63-0.60 (m，2H); 對[M+H]+C26H37N204S3 之 MS計算值：537.2 ;實測 值：537.2. 247 N-^ W-NMR (400 MHz, CDC13)5 8.41 (d，lH，J = 1.2 Hz)，8.25 (d，1H，J = 2.8 Hz), 8.12 (dd，lH，J= 1.2， 2.8 Hz)，7.27 (d，2H，J = 7.6 Hz)，7.08 (d，2H，J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H? J = 8.8 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 2.4， 8.4 Hz)，6.68 (d，1H，J = 2.4 Hz), 4.40 (s，2H)，3.97 (t， 2H，J = 6.4 Hz)，3.55 (t，2H， J = 6.0 Hz)，2.95 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.85-2.81 (m，5H)， 2.15-2.08 (m, 2H)； 對[M+H]+C23H25N304S 之 MS計算值：440.2 ;實測 值：439.8. 248 pN 對[M+H]+C23H25N304S 之 MS計算值：440.2 ;實測 值：439.8. 128637 285 - 200836736
\ 249 ^-NMR (400 MHz? CDC13)5 8.73 (s? 2H)? 7.74 (d，1H，J = 5.2 Hz), 7.16-7.14 (m，2H)，6.99 (d， 1H，J = 5.6 Hz)，6.77 (dd， 1H?J =1.6, 5.6 Hz), 6.66 (d5 1H，J= 1.6 Hz)，4.40 (s, 2H)，3.94 (t，2H，J = 4.0 Hz)，3.55 (t，2H，J = 4.0 Hz)，2.94 (t，2H，J = 3.6 Hz)，2.84-2.81 (m，5H)， 2.73 (q? 2H?J = 5.2Hz), 2.52 (s，3H)，2.12(五重峰， 2H，J = 4.4 Hz)，1.35 (t，3H， J = 5.2Hz)； 對[M+H]+C26H31N303S 之 MS計算值：466.2 ;實測 值：466.2. 250 對[M+H]+C29H38N306S2 MS計算值：556.2 ;實測 值：556.2. 251 對[M+H]+C25H30N3O4S 之 MS計算值：468.2 ;實測 值：468.1. 252 。 力 對[M+H]+C24H26N204S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.1. 253 ρ 對[M+H]+C24H26N204S 之 MS計算值：439.2 ;實測 值：439.1. 254 ^ ρ 對[M+H]+C24H26N204S 之 MS計算值：4392 ;實測 值：439.1. 255 N^V〇\ 备 Ν 對[M+H]+C24H27N305S2 MS計算值：470.2 ;實測 值：470.1. 128637 -286 - 200836736 256 CV 备％^^。N 對[m+h]+c24h27n3o4s 之 MS計算值：454.2 ;實測 值：454.1. 257 對[M+H]+C25H3GN404S 之 MS計算值·· 483.2 ;實測 值：483.2. 258 !H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 8.30 (s，2H)， 7.10 (s5 1H)?7.03 (d5 J = 8.4 Hz，lH)，6.83(dd，J = 2.4， 8.4 Hz, 1H)? 6.78 (d? J = 2.4 Hz，1H), 5.36 (s，2H)，5.19 (s，2H)，4.42 (s，2H)，4.38 (m，2H)，4.21 (m，2H)，3.5 (m，2H)，2.97 (m，2H)，2.86 (s? 3H)? 2.55 (q? J = 7.6 Hz, 2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz， 3H)； 對[M+H]+C23H29N603S 之 MS計算值：469.2 ;實測 值：469.2. 259 /〇~4 對[M+H]+C2GH25N06S2 之 MS計算值：440.1 ;實測 值：440.0. 260 /0H 對[M+H]+C19H23N04S2 MS計算值：362.1 ;實測 值：362.1. 261 對[M+H]+C22H35N305S 之 MS計算值：454.2 ;實測 值：454.2. 128637 287- 200836736 262 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5 8.21 (s，2H)，6.98 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.73 (dd，1H，J = 2.4,8.4Hz)， 6.66 (d? 1H? J = 2.4 Hz)? 4.38 (d，2H，J = 8.0 Hz)， 4.37 (s? 2H)? 4.03-3.97 (m? 4H), 3.63 (t，2H，J = 6.8 Hz)，3.54 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.47 (t，2H，J = 5.6 Hz)，2.93 (t，2H，J = 5.6 Hz), 2.83 (s，3H)，2.49 (q， 2H，了 = 7.6!^)，2.09(五重 峰，2H，J = 6.4Hz)，1.20(t， 3H，J = 7.6 Hz); 對[M+H]+C23H31N504S2 MS計算值：474.2 ;實測 值：474.1. 263 〇、P 匕丫0γ： 〇1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN)(5=7.06 (m? 3H)? 4.47 (m，1H)5 4.36 (s，2H)， 3.95(d，J=12.6Hz，2H)， 3.57 (dd?J = 6.5, 1.8 Hz, 2H)，3.47 (t，J = 5.0 Hz， 2H)，2.93 (t，J = 6.2 Hz， 2H), 2.82 (s? 3H)? 2.63 (brs? 2H)，1.60-1.79 (m，2H)， 1.54 (m，2H)5 1.39 (s,9H)， 1.30(m，2H)，1.18(m，4H)， 0.91 (m，2H); 對C25H4GN205S (M+Na+)之 MS計算值503.3 ;實測值： 503.3. 128637 288 - 200836736 264 〇、/〇 N J k/N 丫 !H-NMR (400 MHz, CD3CN)5=8.62(d，J = 6.5 Hz，lH)，8.23(s，2H)，7.81 (s，lH)，7.78(d，J = 8.0Hz， 1H)? 7.50 (d? J = 2.6 Hz, 1H)? 7.34 (d? J = 8.0 Hz, 1H)，7.19 (dd，J = 6.5, 2.6 Hz, 1H)，5.01 (m5 1H)，4.49 (s，2H)，4.23 (m，2H)5 3.60 (m，2H)，3.54 (t，J = 5.8 Hz， 2H)?3.05 (t? J = 5.8Hz? 2H)，2.86 (s，3H), 2.47 (q，J = 7.7 Hz, 2H)9 2.10 (m? 2H), 1.77 (m? 2H)? 1.17 (t?J =7.7 Hz，3H); 對[M+H]+C26H31N503S 之 MS計算值：494.2 ;實測 值：494.2. 265 對[M+H]+C24H27N203Si MS計算值：423.2 ;實測 值：423.1. 266 ^-NMR (400 MHz，丙酮 -d6) δ = 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，8.29 (dd，J = 2.0, 8.0 Hz，1H)，7.78-7.75 (m，2H)， 7.67 (d，J = 8.4 Hz，1H)， 7.55 (m，2H)，7.47 (m，1H)， 7.06(d，J = 8.4Hz，1H)， 6.77 (dd? J = 2.8? 8.4 Hz, 1H)，6.73 (d, J = 2.4 Hz， 1H)，4.34 (s，2H)，4.09 (t，J =6·4 Hz，2H)，3.48 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.17 (t，J = 7.4 Hz? 2H)?2.91 (t? J = 6.0Hz? 2H)，2.87 (s，3H)，2.30 (m， 2H)； 對[M+H]+C24H27N203Si MS計算值：423.2 ;實測 值：423.1. 267 對[M+H]+C22H30N3O4S2 MS計算值：432.2 ;實測 值：432.1. 128637 289 - 200836736 268 ^-NMR (400 MHz, CDC13+ CD3OD) (5 7.36 (br s，1H)，7.12 (brs，1H)，7.03 (br s，1H)，6.96 (d，2H，J = 8.4 Hz)，6.72 (dd，1H，J = 2.8.8.4 Hz)? 6.64 (d? 1H5 J =2.4 Hz)，4.36 (s，2H)，4.02 (d，2H，J= 12.4 Hz)，3.90 (t， 2H，J = 6.4 Hz)，3.50 (t，2H， J = 6.0 Hz)，3.01-2.94 (m， 2H)，2.91 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.80 (s，3H), 1.82-1.75 (m，4H)，1.57-1.46 (m，1H)， 1.43-1.38 (m? 2H)? 1.34-1.24 (m? 2H)； 對[M+H]+C25H32N403S 之 MS計算值：469.2 ;實測 值：469.1. 269 對[M+H]+C26H34N403S 之 MS計算值：483.2 ;實測 值：483.1. 270 /《0 對[M+H]+C22H28N404S 之 MS計算值：445.2 ;實測 值·· 445.1. 271 Μ /S、ca。）。” H0J ^ΝΥΝ^1 ^-NMR (400 MHz, CD3CN) = 8.28 (s，2H)， 7.05 (d，J = 8·3 Ηζ，1Η)， 6.80 (m，2H)，4·32 (s，2H)， 4.13 (m5 2H), 4.04 (m? 2H)? 3.97 (m，2H)，3.85 (m，2H)， 3.65 (m，2H), 3.49 (m，2H)， 3.45 (t? J = 6.0 Hz, 2H)? 2.91 (t，J = 6.0Hz，2H)， 2.80 (s，3H)，2.50 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.57 (m，2H)，1.17 (t，J = 7.6Hz，3H); 對[M+H]+C24H34N405S 之 MS計算值：491.2 ;實測 值：491·2· 128637 290 - 200836736 272
JH-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 = 7.75-7.71 (m5 2H)? 7.28 (d? J = 8.0 Hz? 1H)，4.94 (t，J = 6.0 Hz， 1H)，4.41 (s，2H)5 3.86-3.67 (m? 6H)5 3.44 (t5 J = 6.0 Hz, 2H)，3.30(寬廣s，2H)，3.18 (寬廣s，2H)，2.98-2.94 (m， 2H)，2.78 (s，3H)，2.52(寬 廣 s，2H)，1.98-1.91 (m， 2H)，1.50-1.40 (m，1H)， 1.36 (s? 3H)? 1.39-1.31 (m, 1H)? 1.27-1.17 (m? 1H)? 1.10-0.95 (m? 2H)? 0.86-0.70 (m? 2H)? 0.68-0.65 (m? 2H)? 0.49-0.46 (m, 2H)； 對[M+H]+C28H42N306S 之 MS計算值：548.3,實測 值：548.3. 生物學檢測 安定細胞系之產生
Flp-In-CHO細胞（Invitrogen，目錄#R758-07)係被保持在經補 充10%牛胎兒血清、1%抗生素混合物及2mM L-麩醯胺之Ham 氏F12培養基中。使細胞以含有人類GPR119之DNA混合物， 在 pcDNA5/FRT 載體與 pOG44 載體（l· 9)中，使用 Fugene6 (Roche)， 根據製造者之指示轉染。在48小時後，將培養基更換成經 補充400微克/毫升潮霉素B之培養基，以引發安定地轉染細 胞之選擇。 在安定細胞系中之環AMP檢測 為測試本發明化合物之活性，將Flp-In-CHO-hGPR119細胞採 集，並再懸浮於DMEM加上3%脂質耗乏之牛胎兒血清中。 將四微升細胞在15,000個細胞/井之密度下覆蓋於384井板 中。將IBMX (3-異丁基小甲基黃嘌呤）添加至細胞中，達最 128637 -291 - 200836736 後濃度為1 mM，接著添加500毫微升欲被測試之化合物。 將細胞在37 C下培養3〇分鐘。將等體積卩〇微升）之HTRF試 劑、抗-cAMP-隱性物及cAMp_XL665添加至細胞中。將板在室 溫下培養1小時，及在HTRF#取器上，根據製造者之指示 讀取。 式I化合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式， 係在胞内cAMP含量上產生濃度依賴性增加。本發明之化合 Γ..物顯示EC50在lxl0·5與lxl〇-1GM之間，較佳係低於5〇〇ηΜ，更 佳係低於ΙΟΟηΜ。 應月瞭的疋’本文中所述之實例與具體實施例係僅供說 明目的用，而在明白後之各種修正或改變將為熟諳此藝者 所由然心生，且係被包含在本申請案之精神與範圍，㈣ 文所附請求項之範圍内。於本文中引用之所有公報、專利 及專利申請案均據此針對所有目的併入供參考。 128637 -292 -

Claims (1)

  1. 200836736 十、申請專利範圍： i 一種式I化合物：
    其中： B係選自C6-1〇芳基、Ci,雜芳基、。_12環烷基及 雜壞烧基；其中該B之芳基雜芳基、環烧基或雜環烧基係 f 被一至二個選自-R3與-0XaR3之基團取代；其中Xa係選自鍵 結與C! _3次烷基；且其中B之任何雜環烷基可具有被c(〇) 置換之CH2基團； η與p係獨立選自〇, 1，2及3 ; q係選自0, 1及2 ; m係選自1，2及3 ; L為-Χ^Α-ΧγΒγΧ3-;其中八與^係獨立選自鍵結、_〇_、 -S(〇)〇-2- ' -C(〇> . .〇(0)〇- , .〇c(〇). . .nr4. , _c(〇)NR4-， ( ' -NR4C(〇)- . -CR4(NR4C(0)R4)- . -C(=nor4)-. -CR4(NR4R4)- ^ -CR4(〇r4). . -0^^0(0)0^. , -N(C(0)R4)-^ -NR4C⑻其中Xl、X2及χ3係獨立選自鍵結、Ch次烷基、 Ch次烯基、C3-8環烷基、C6-1G芳基、Cm雜環烷基及Ci_6 次雜芳基；其中該L之環烧基、芳基、雜環燒基或雜芳基 可視情況被至高3個基團取代，取代基獨立選自經基、函 基、Ch烧基、Cl_6燒氧基、画基取代之_Ci•旧基及齒基 取代之-Ch烷氧基；各〜係獨立選自氫、羥基、_基、Ch 烧基、齒基取代之_C1_6院基及函基取代之〜院氧基；其 128637 200836736 附帶條件是，當A與B為相同部份基團時，Χ2不能為鍵結； 其中L之任何亞曱基可具有氫，被選自齒基、羥基、Aμ 烷基、q·4烷氧基、羥基取代之-Ci 4烷基、-CR4R4C(〇)〇R4、 _X4〇R4a、、_x4NR4ax4〇R4a、·Χ4〇(〇)〇^ ACXO)!^之基團置換；其中&係選自鍵結與次烷基； la係選自氫與Ch烧基； R1係選自C卜丨〇烷基、_基取代之-C卜丨〇烷基、_丨〇芳 基、C卜 10雜芳基、_s(0)〇 2R5a、-c(〇)〇R5a、<(〇)以^及 -C(0)NR5aR5b;其中R5a與R5b係獨立選自氫、烷基、Cm 環烷基、IS基取代之_Cl_6烷基、C6i〇芳基烷基及c卜 雜芳基；其中該ha或RSb之烷基、環烷基芳基或雜芳基可 視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自氫、羥基、 C!·6烷基、C：2·6烯基、鹵基取代之_Ci 6烷基、_基取代之 -Ch 烷氧基、-NR5cR5d、_C(0)〇R5c 及 c6_1〇 芳基 _(^4 烷基； 其中^。與^^系獨立選自氫與Ci 6烷基； Rh與R2b係獨立選自鹵基、氰基、羥基、Ci 4烷基、胺 基、硝基、-C(〇)〇匕e、-C(〇)R5e 及-NR5eR5f ;其中 R5e 與 R5f 係獨立選自氫、Cb0烷基' c3_12環烷基、鹵基取代之_CH 烷基、鹵基取代之-ch環烷基、C6-10芳基及Q-io雜芳基； 其中該RSe或RSf之芳基或雜芳基可視情況被1至3個基團 取代，取代基獨立選自Ci_6烷基、Ci 6烷氧基、函基取代 之-(3卜6烧基及鹵基取代之 <卜6烧氧基； r3係選自氫、C1M0雜芳基、c6_l()芳基、c3-8雜環烷基、 C(0)0R6a 、 -C(〇)R “、 -S(0)〇_2R6a 、一c(〇)R7 、 128637 200836736 -€：(0体5啊3。(0)011613、—QSPR^、-C(S)R6a、-C(S)R7 及 -cxs^NE^cxopR^;其中χ5係選自鍵結與Ci 6次烷基；R6a 與b係獨立達自氮、Ci ·6烧基、函基取代之-Ci - 6烧基、視 情況被C卜4烷基取代之C3M2環烷基、鹵基取代之-Cb6環烷 基；R7係選自C!-8烷基、c3_8環烷基、c6_10芳基、ClM〇雜 芳基、鹵基取代之-Ci-8烷基、鹵基取代之c3-8環烷基、鹵 基取代之-Cp丨〇芳基及_基取代之_c6_丨〇雜芳基；其中該r3 之芳基、雜芳基或雜環烷基係視情況被1至3個基團取 代，取代基獨立選自鹵基、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、 -X5aNR8aC(0)0R8b > -X5aC(0)0R8a > -X5aOR8a ^ -X5aOX5bOR8a . -X5aC(0)R8a、-x5aR9、Ci 6烷基、Ch烷氧基、鹵基取代之 A-6烷基及鹵基取代之-Ci_6烷氧基；其中與Rsb係獨立 選自氫與<^·6烷基；又^與乂^係獨立選自鍵結與Ci4次烷
    Qmo芳基，其中該&之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 取代基獨立選自鹵基、q 係視情況被1至3個基團取代， 烷基及q-4烷氧基；或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項丨之化合物，其具有式以：
    其中： n與P係獨立選自〇,丨，2及3 ; q係選自〇與1; 128637 200836736 m係選自1，2及3 ; Ej為氫，或兩個E!基團和彼等所連接之碳原子一起可开^ 成 C(=0); E2為鼠’或兩個基團和彼專所連接之碳原子《_起可开> 成 C(=0); L 係選自 Cho 次雜芳基、-Χ2〇Χ3-、-〇χ2χ3-、-C(〇)X2_、 -X2X3- 、-OX20_ 、-0X2C(0)X3- 、_〇x2c(〇)〇x3_ 、 -CR4 (NR4 r4 )X2 -、-CR4 (NR4 C(0)R4 )X2 -、—c(=nor4 )x2 _、 -NR4C(0)X2-、-C(0)NR4X2·、-NR4X2_、-N(C(0)R4)X2_ 及 _oc(o)nr4 x2 -;其中x2與x3係獨立選自鍵結、（^卜6次燒基、 C：2·6次烯基、C6_10芳基、C3·8環烷基及(^_10次雜芳基；r4 係遥自11與Ci _6烧基，其中L之任何亞甲基可具有氫，被 選自鹵基、羥基、C1M烷基、（^_4烷氧基、羥基取代之4 烷基及-cr4r4 c(o)or4之基團置換； Ri係選自（：卜1()烷基、蟲基取代之七11〇烷基、芳基、 Ci-io雜芳基、-S(O)0_2R5a、-C(0)0R5a、-C(0)R5a及-C(0)NR5aR5b ，其中RSa與尺“係獨立選自氫、Cb6烷基、〇3_12環烷基、 li基取代之-Cl·6烷基、c0_1()芳基-Coy烷基及Cii〇雜芳基； 其中该汉^或尺^之烷基、環烷基、芳基或雜芳基可視情況 被1至3個基團取代，取代基獨立選自氫、羥基、烷基、 C2·6烯基、鹵基取代之七Η烷基、鹵基取代之烷氧 基、-、-C(O)OR5c&C6_10 芳基 _C〇_4烷基；其中 r5c 與Id係獨立選自氫與（^_6烷基； R2 a與尺以係獨立選自幽基、甲基、氰基及硝基； 128637 200836736 r3係選自芳基、Cho雜芳基及<(〇)〇心3 ;其中R6a係選 自氫、Ci-6烷基及視情況被Ci-4烷基取代之C3_12環烷基； 其中該R3之雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨 立選自鹵基、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、 -X5aNR8aC(0)0R8b、-X5aC(0)0R8a、-X5aOR8a、-X5a〇x5b〇R8a、 -X5aR9、C!_6烷基、（V6烷氧基及鹵基取代之-Cu烷基；其 中仏8 a與化8 b係獨立選自氫與A - 6烧基；X5 a與X5 b係獨立選 自鍵結與C〗-4次烧基；R9係選自C3 · i 2環烧基、C3 _ 8雜環烧 基、Ciqo雜芳基及C6-丨〇芳基-C〇 _4烧基；其中該R9之芳基、 雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被1至3個基團取 代，取代基獨立選自i基、c^4烷基及c1M烷氧基；且 Yi係選自CH與N。 3.如請求項2之化合物，其中L係選自3,5-1，2,4-次吟二唑基、 (1，2,4-崎二唑-5-基）甲氧基、（1，2,4·吟二唑-5-基）甲基、（l，2,4-嘮 二嗤-5-基）乙基、（l，2,4-p号二°坐-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基― 甲基、-c(o)nhch2- 、-c(o)nh(ch2 )2 - 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)-(ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、-ch(oh)(ch2)3-、-ch(ci)(ch2)3-、 -C(CH3)(OH)(CH2)3_、-CH(N(CH3)2)(CH2)3_、-CH(NH2)(CH2)3-、 •ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-cf2(ch2)3-、-o(ch2)2-、-(CH2)2-、 -(CH2 )3 _、_(CH2 )4 -、_〇(CH2 )4 -、_0(CH2 )3 -、-NH(CH2 )2 -、 -NH(CH2 )3 - 、 -C(=NOCH3 )(CH2 )3 - 、 -C(=NOH)(CH2 )3 -、 -NHC(0)(CH2)3- 、 -NH(CH2)4- 、 -NCH3 (CH2)4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2H5 (CH2 )3- 、-NC3 H7 (CH2 )3 -、 128637 200836736 -0(CH2)30-、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2- ； -CH=CH--OCH2CH(CH2OH)0- ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 )-(CH2 )2 - -NCH3 (CH2 )3 - ; -N(CH(CH3 )2 )(CH2 )3 - ； -NHC(0)(CH2)2- -CH20(CH2)2- ； -CH20(CH2)3- ； -CH20(CH2)4- ; -ch=chch2--ch(ch2 cooh)(ch2 )3 - ; -CH(OCH3 )(CH2 )3 - ; -CH(F)(CH2 )3 - -c(oh)(ch2oh)(ch2)3- ; -ch(ch2oh)(ch2)3
    (ch2)2+
    4. 如請求項3之化合物，其中Ri係選自甲基-磺醯基、丁基-石黃酿基、苯基-石黃酿基、異丙基-石黃S篮基、乙基-石黃酿基、乙 烯基-磺醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-魏基、芊氧基 -罗炭基、乙氧基¥炭基、甲氧基-緣基、第二-丁乳基-幾基及二 氟甲基·績醯基。 5. 如請求項4之化合物，其中R3係選自第三-丁氧基-魏基、二 甲胺基-羰基、曱基-磺醯基、異丙氧基-羰基（乙基）胺基-甲 基、異丙氧基-魏基-胺基-甲基、芊基（乙基）胺基-甲基、六 氫叶1：咬基、P奎唾p林基、異丙氧基-魏基、雀吩并p,3_d],唆 -4-基、4H-1，2,4-三唑基、環丙氧基-羰基、（1，2,4-噚二唑-5-基）、 四ϋ坐基、p塞嗤基、三σ坐基、σ密唆基、批p井基、吨σ定基、苯 基、苯并味嗤基及塔ρ井基；其中該環丙氧基、ρ奎唆琳基、 口塞吩并[2,3-dp密咬基、遠唾基、$二σ坐基、四嗤基、嘴σ定 基、吡畊基、吡唆基、苯基、苯并咪唑基或嗒畊基可視情 況被1至2個基團取代，取代基獨立選自_基、氰基、甲 128637 200836736 基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、第三-丁基、環丙基、 嗎福琳基、甲基-六氫吡畊基-甲基、嗎福琳基_甲基、乙氧 基甲氧基-甲基、經基-甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲氧基 -甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、 二曱胺基、二甲胺基·•甲基、二甲胺基-乙基、胺基乙基、 甲氧基-羰基·甲基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并 乙基、第三-丁氧羰基胺基-丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、 胺基丙氧基-甲基、二甲胺基-甲基、二乙胺基-甲基、異丙 基-六氫吡畊基_乙基、甲氧基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基 -曱基、丙基及乙基。 6.如請求項1之化合物，其係選自：4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異嗅琳-5-基氧基）乙基）六氫p比咬小魏酸第三-丁酯； 4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峡淋-5-基氧基）丙基）六氫p比 啶-1-鲮酸第三-丁酯；4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異峻淋-6-基氧基）丙基）六氫p比唆-1-魏酸第三― 丁酯；4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基氧基）乙基） 六氫吡啶小羧酸第三·丁酯；4-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異 喹啉-7-基氧基）丙基）六氫吡啶-μ羧酸第三-丁酯；木(3-(1_(甲 石頁醯基）-1，2,3,4-四氫p奎ρ林-6_基氧基）丙基）六氫u比11 定-1-魏酸第 三-丁酯；4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基氧基）乙 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異 喹啉-6-基氧基）丁基）六氫吡啶羧酸異丙酯；4-(2-(2-(乙基磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）乙基）六氫吡啶-μ羧酸異 128637 200836736 丙酉旨；4-(3-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉冬基氧基）丙基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(5-((2-(甲磺醯基）]，2,3,4_四氫異喳 淋各基氧基）甲基4-嘮二唑_3_基）六氫吡啶+竣酸異丙 酯，4-(2-(2-(異丙基石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峻p林_6_基氧基）乙 基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(2-(2-(乙烯基磺醯基）]，2,3,4_ 四氫異峻琳-6-基氧基）乙基）六氫吡啶_1_艘酸異丙_ ; 6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶冬基）乙氧基）_3，木二氫異喹啉 -2(1H)邊酸異丙酯；4-(2-(2-(丁基磺醯基>;1，2,3,4，氫異如林各 基氧基）乙基）六氳吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(2-(2-(苯績酸 基）_1，2,3+四氫異喹啉各基氧基）乙基）六氫吡啶+羧酸異丙 酯；6-(2·(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶冰基）乙氧基）_3,4_二氫異喳 琳-2(1Η)-緩酸乙酯；6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶斗基）乙氧 基）-3,4-二氫異喳啉-2(1Η)-魏酸芊酯；4-(4-(2-(曱磺醯基^二^ 四氫異喹啉-6·基氧基）丁基）六氫吡啶+羧酸異丙醋； 6-(2-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶冰基）乙氧基）_3,4•二氫異喹啉 -2(1H)·羧酸甲酯；4-(2-(2-(三氟甲基磺醯基）>4,2,3,4-四氫異喳 啉各基氧基）乙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；6_(3_(1_(5_乙基嘧 啶-2-基）六氫吡啶_4-基）丙氧基）_2-(甲磺醯基）四氫異 喹啉；6-(2_(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶+基）乙氧基）_2_(甲 磺醯基）_1，2,3,4-四氫異喳啉；4-(2-(2-(甲磺醯基H，2,3,4^氫異 喹啉-6-基胺基）乙基）_六氫吡啶+羧酸異丙酯；4_(3_(2_(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺基）丙基y六氫吡啶小羧酸異 丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基胺基）丁基）一 六氫吡啶小羧酸異丙酯；6_(3-(1_(異丙氧羰基）六氫吡啶斗 128637 200836736 基）丙胺基）-3,4·二氫異p奎琳·2(1Η)_羧酸第三-丁酯；6-(4-(1-(異 丙氧纟厌基）六氫峨咬-4-基）丁基胺基）-3,4-二氫異峻琳-2(1H)_ 羧酸第三-丁酯；4-(3-(甲基（2·(曱磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉 •6-基）胺基）丁基）六氫吡啶-μ羧酸異丙酯；4-(3-(甲基（2-(甲石黃 酉t基）_1，2,3,4·四氫異P奎琳-6-基）胺基）丙基）六氫tr比咬-1-魏酸異 丙酯；4-(3-(乙基（2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）胺基） 丙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(3-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四 虱異4淋-6-基）(丙基）胺基）丙基）六氫峨淀邊酸異丙酯； 4-(3-(異丙基（2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）胺基）丙 基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(3-(N_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異喳啉-6-基）乙醯胺基）丙基）六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯； 4-(4-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基胺基）-4-酮基丁基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳 淋-6-基胺基）·3-酮基丙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-(4-(2-(甲磺醯基>1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基胺基）-4-酮基丁基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異 P查琳-6-魏it胺基）曱基）六氫p比σ定-1-魏酸第三-丁酯； 4-(2-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-羧醯胺基）乙基）六氫 吡啶小羧酸異丙酯；4-(2-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-羧醯胺基）丙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-(((2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎p林·6-基）甲氧基）甲基）六氫P比咬小敌酸異 丙酯；4-(2-((2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6_基）甲氧基）乙 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(3-((2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異p奎p林-6-基）甲氧基）丙基）六氫p比咬-1-魏酸異丙酯； 128637 200836736 4-(4-((2-(曱磺醯基）-l,2,3,4-四氫異喳啉-6-基）甲氧基）丁基）六 氫口比唆-1-魏酸異丙SI ; 4-(5-(2-(曱石頁S&基）-1，2,3,4-四氫異P奎琳 -6-基H，2,4-哼二唑-3-基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4-((5-(2-(曱 石黃醯基）·1，2,3,4-四氫異口奎4 -6-基）-1，2,4-口号二唆-3-基）曱基）六 氫峨咬-1-魏酸異丙S旨；4-(2-(5-(2-(甲石頁酿基）-1，2,3，4-四氫異峻 啉-6-基）-1，2,4-吟二唑-3-基）乙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 4- ((5-(2•(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-1，2,4-嘮二唑各基） 甲基）六氫p比咬-1·魏酸第三-丁 S旨；3-((1-(5_乙基。密唆-2-基）六 / V 氫吡啶-4-基）甲基）-5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6- 基）-1，2,4-崎二唑；5-(2-(甲磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-((1-(。密唆-2-基）六氫外1:淀-4-基）甲基）-1，2,4_口号二唾； 5- (2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-3-((1-(吡啶-2-基）六氫 吡啶斗基）甲基）-1，2,4-呤二唑；3-((1-(6-乙基嗒畊各基）六氫吡 啶-4-基）甲基）-5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4-α号一嗤，3-((1-(3-氯基-5-(三氣甲基）ρ比咬-2-基）六氫p比唆-4-基） # 甲基）-5_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異4 p林-6-基）-1，2,4-崎二 唾；3-((1-(6-溴基吡啶-3-基）六氫吡啶-4·基）甲基）-5-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基）-1，2,4』号二嗤；3-((1-(5-氟基卩比咬-2-基）六氫吡啶-4-基）甲基）_5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉 -6-基）-1，2,4-噚二唑；5-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-((1-(5-(三氟甲基 >比啶_2_基）六氫吡啶-4-基）甲基）-1，2,4·吟 二唾；2-(甲磺醯基(三氟甲基风啶·2_基）六氫吡啶 冰基）甲基）_；1，2,4_噚二唑-5_基μΜ，四氫異喹啉小醇； 4-((5-(2-(甲磺醯基R2,3,4·四氫異喳啉各基W，2,4』号二唑各基） 128637 -10· 200836736 甲基）六氫吡啶小魏酸1-甲基環丙酯；4-((3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹淋各基卜1，2,4·唠二唑-5-基）甲基）六氫吡 咬小竣酸第三-丁 S旨；4-(2-(3-(2-(甲石黃酷基）-1，2,3,4-四氫異峻琳 •6·基）-l，2,4-p号二吐各基）乙基）六鼠吨σ定-1-魏酸第三-丁 S旨； 4-(3-(3-(2-(甲石黃感基Η，2,3,4-四氫異口奎淋-6-基）-1，2,4-崎二唾-5-基）丙基）六氫毗淀小羧酸第三-丁酯；4-((3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）_1，2,4_噚二唑-5-基）甲基）六氫吡 啶小羧酸異丙酯；4-((3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）甲基）-3-(2-(甲磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喳啉·6-基）-1，2,4-哼二唑；（Ε)-4-(4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異ρ林-6-基）丁 -3-烯基）六氫说唆-μ羧酸異丙酯； (Ε)-4-(3-(2-(甲績酿基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎淋-6-基）稀丙基）六氫冲匕 啶-1-羧酸異丙酯；（Ε)·4-(2_(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）乙烯基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-(2-(曱磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異π奎淋-6-基）丁基）六氫p比。定-1-羧酸異丙酯； 4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）丙基）六氫吡啶-1— 羧酸異丙酯；4-(2-(2•(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）乙 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4·四氫異 哇啉_6_基）苯氧基）六氫吡啶]_羧酸異丙酯；4_((3-(2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）苯氧基）甲基）六氫吡啶小羧酸異 丙H(4K甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喹啉_6_基）_4-酮基丁基） 六氫晚咬小緩酸異丙酯；4_(4,4二氟斗(2-(甲磺醯基）]，2,3,4_ 四氫異峻琳-6_基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；4·(4_(μ(甲磺 128637 -11 - 200836736 酿基^义以-四氫-出-苯并问一氮七圜烯：基氧基打基# 氫吡啶小羧酸異丙酯；2-(甲磺醯基）-6-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基） /、鼠外b ϋ疋-4-基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異π奎淋；2-(甲續醯 基）-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-基）丙氧基四 氫異峻琳；2-(甲磺醯基）-6-(3-(1-(5-苯基嘧啶-2_基）六氫吡啶冰 基）丙氧基）-1，2,3,4_四氫異p奎淋；6-(3-(1-(5_溴基,σ定：基）六氫 巧匕ϋ疋-4-基）丙氧基）_2·(甲石黃臨基）-ΐ，2,3,4-四氫異ρ奎琳；6-(3-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）_2_(甲磺醯基） 四5L異p奎淋’ 2-(甲石黃醯基）-6-(3-(1-(4-(三氟曱基）。密σ定_2-基）六 氫峨ϋ疋_4_基）丙氧基）_ι，2,3,4-四氫異π奎琳；6-(3-(1-(4_甲氧基。密 唆-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基>2-(甲磺醯基>;1，2,3,4_四氫異 4淋；Ν，Ν-二甲基-2-(4_(3_(2-(甲磺醯基^幻，‘四氫異喹啉各 基氧基）丙基）六氫p比淀_1_基）σ密咬_4-胺；2-(甲績醯 基）-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）]，2,3,4-四 氫異4 4 ; 6-(3-(1-(4-甲基嘧啶-2-基）六氫吡啶冰基）丙氧 基）-2-(甲石頁S!基）-1，2,3,4-四氫異+林；2-(甲續酿基）_6-(3_(1-(。密 咬-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）-ΐ，2,3,4·四氫異喳啉；2-(甲基 颯基硫基）_6_(3_(1-(吡ρ井_2_基）六氫吡咬_4D丙氧基 四氫異喳啉；2-(甲磺醯基）-6_(3-(1_(嘧啶斗基）六氫吡啶斗基） 丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6_(4_(3_(2_(甲磺醯基H，2,3，‘四氫 異喹啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基）菸鹼腈；6_(3-(1_(5_氯基 吡啶_2_基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）·2-(甲磺醯基H，2,3,4_四氫 異喳啉；2-(甲磺醯基）各(3·(1_(5_(三氟甲基）吡啶士基）六氳吡 ϋ疋-4_基）丙氧基）_1，2,3,4-四氫異峻琳；6-(4-(3-(2-(甲石黃醯 128637 -12- 200836736 基）-l，2,3,4-四氫異峻琳4基負其A, a 丞虱基）丙基）六虱吡啶基）於鹼酸 甲醋；6-(3仰-氣基_5_(三氟曱基 >比咬&基）六氯峨咬冰幻 丙氧基>2-(甲確醯基K2,3,4，氯異峻淋；6_(3·(ι·(5•甲氧基峨 啶-2-基）六氫峨咬_4_基）丙氧基）_2_(甲續醯基Η,2,3,4_四氮異 喹啉；6-(3-(1-(5-溴基吡啶_2_基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2_(甲 磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉；6_(3_(1_(6氣基嗒_ _3_基）六氫吡 啶-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基η，2,3,4,氫異喳啉；6_(3_(1_(6_ 甲基嗒畊_3_基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）_2_(曱磺醢基 四氫異喳啉；2-(甲磺醯基>6_(3_(1_(6_苯基嗒畊_3_基）六氫吡啶 -4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6_(4_(3_(2_(甲磺醯基）_1,2,3,4_ 四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶_丨_基）菸鹼酸； «101»6-(3·(1-(6-乙基嗒畊-3-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2-(曱 磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喳啉；2-(甲磺醯基>6_(3-(1_(6-丙基嗒畊 -3-基）六氫卩比啶-4-基）丙氧基）-ΐ，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-01 異丙基嗒啡-3-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2_(曱績醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-第三-丁基嗒畊各基）六氫p比 啶-4-基）丙氧基）-2-(甲績醯基）_1，2,3,4_四氫異峻琳；6-(3-(1-(6-環丙基嗒畊-3-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）-2-(曱磺醯 基)-1，2,3,4-四氫異喳淋；6-(3-(1-(6-曱氧基嗒畊_3·基）六氫吡。定 -4-基）丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峡淋； 4-(2-(4-(3-(2-(甲磺蕴基）_1，2,3,4-四氫異卩奎琳-6-基氧基）丙基）六 氫吡啶-1-基）嘧啶-5-基）嗎福啉基；2-(甲磺醯基）-6-(3-(1十密咬 -5-基）六氫p比咬4-基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋； 4-(5-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異嗜琳-6-基氧基）丙基）六 128637 -13- 200836736 氫吡啶-l-基 >密啶_2_基）嗎福啉基；卜(3_(μ(2-甲氧基嘧啶士基） /、氫p比咬-4-基）丙氧基）-2-(曱績醯基）_丨，2,3,4_四氫異峻琳； 2-(甲磺醯基）-6-(3_(1-(p比啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(1-(5-((4-甲基六氫吡畊小基）甲基风啶-2_ 基）六氫咐啶-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基四氫異喹 啉；4-((6-(4-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙 基）六氫吡啶-l-基 >比啶-3-基）甲基）嗎福啉；6-(3-(1-(5-甲基吡 咬-2·基）六氫吡啶斗基）丙氧基）_2•(甲磺醯基h，2,3,4_四氫異 4啉；6-(3-(1-(5-氟基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基）丙氧基）-2-(甲 磺醯基H，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯基）-6-(3-(1-(吡啶_3_基） 六氫说啶-4-基）丙氧基）_ι，2,3,4·四氫異喳啉；6-(3-(1-(6-甲基叶匕 淀-3-基）六氫峨啶-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）_ΐ52,3,4·四氫異 4琳；6-(3-(1-(6-乙氧基吡啶基）六氫吡啶冬基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）W-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-曱氧基吡啶各 基）/、氫卩比°疋-4_基）丙氧基）-2-(甲確醢基）-i，2,3,4-四氫異口奎 4 ; 2-(甲磺醯基）_6-(3-(1-(吡啶+基）六氫吡啶+基）丙氧 基）]，2,3,4-四氫異喳啉；3-異丙基-5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）]，2,3,4_ 四氛異喳啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基）4,2,44二啥；3_ 異丙基-5-(4-(2-(2-(甲磺醯基）-12,3,4-四氫異喳啉冬基氧基）乙 基）六氫吡啶-1-基）-：1，2,4_崎二唑；6-(3-(1-(1Η-四唑-5-基）六氫吡 °疋_4_基）丙氧基）_2-(曱磺醯基）_ι，2,3,4-四氫異峻琳；6-(3<卜(2_ 甲基-2H-四唾-5-基）六氫吡啶_4·基）丙氧基）-2-(甲確酿 基W，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(4-曱基-4H-1，2,4-三唑氺基）六氣 叶匕咬-4_基）丙氧基）冬（甲磺醯基）-;1，2,3,冬四氫異唆琳·， 128637 -14· 200836736 6 (3 (1-(5-(1Η-四吐-5-基）峨咬_2_基）六氫峨咬冰基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉；6分(1-(5_(2•甲基_2沁四 唑-5-基）吡啶-2-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）_2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；6-(3-(1-(5-(1-甲基·ιη·四唾-5-基）p比咬-2- 基）六氫^:啶·4-基）丙氧基）-2_(甲磺醯基）·ι，2,3,4-四氫異喳 琳；4普羥基-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喹啉各基）丁基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-羥基冰(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四 氫異p奎淋-6-基）戊基）六氫峨σ定-i_敌酸異丙g旨；冬(4_(二甲胺 基）-4-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）丁基）六氫吡啶 -1-羧酸異丙酯；4-(4-甲醯胺基-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異 口奎淋-6-基）丁基）六氫p比啶小羧酸異丙酯；4-(4-胺基-4-(2-(曱磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）丁基）六氫吡啶-μ羧酸異丙 酯；4-(6-甲氧基-4-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-6-氧己基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-羥基-4-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋-6-基）己基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 6-(1-(異丙氧羰基）六氫吡啶-4-基）-3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫 異喳啉-6-基）己酸；4-(4-曱氧基-4-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異 喳啉·6·基）丁基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(4-氟基4_(2-(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基）丁基）六氫外1：淀-1-魏酸異丙 醋；4-(4-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4·四氫異ττ奎琳-6-基）-4-酮基丁基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4·(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 -4-基）小(2-(甲續醢基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎淋-6-基）丁小酮； 4-(4-(2-(曱磺醯基）·1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-4-酮基丁基）六氫 吡啶小羧酸1-甲基環丙酯；4-(1-(5-氟基吡啶-2-基）六氫吡啶 128637 15 200836736 -4-基）-1-(2-(甲磺醯基H，2,3,4_ra氫異喹啉各基）丁小酮； 6-(4-(1-(5-乙基嘧啶冬基）六氫吡啶·4·基”山二氟丁基）_2_(甲 磺酿基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；4作4_二氟斗(2-( $磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉_6•基）丁基）六氫吡啶+羧酸卜甲基環 丙酯，4-(3·(1，2,3,4-四氫-2-甲烷磺醯基_5_酮基_2,6-嗜啶-6(5H)- 基）丙基）六氫吡啶小羧酸異丙酯；6_(3仆(5-乙基嘧啶冬基） 六氫吡啶-4-基）丙氧基）冰甲基-2-(甲磺醯基H，2,3,4•四氫異喳 淋；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基>5,7-二氟 -2-(甲績醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1分乙基嘧啶_2•基） 六氫峨咬-4-基）丙氧基）_4,4-二甲基-2-(甲磺醯基>1，2,3,4-四氫 異峻琳；4-(3-(4,4-二甲基-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6· 基氧基）丙基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯；卜叫丨分乙基 。密唆-2-基）六氫吡啶冰基）丙氧基）-7_氟基甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6·(3_(1分((乙氧基甲氧基）甲基）嘴啶 -2-基）六氫峨啶_4_基）丙氧基）·2_(甲磺醯基四氫異喹 琳；4-(2-(5,7-二氟-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基） 乙基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；6·曱基-4-(4-(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基 >塞吩并 [2,3-d]嘧啶；6-(3-(1-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基）丙 氧基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉；4-(3-(1-(曱磺醯 基）-1，2,3,4-四氫峻p林-5-基氧基）丙基）六氫峨咬叛酸異丙 _ ; 4-(4-(1-(曱磺醯基）-i，2,3,4-四氫喳啉-5-基氧基）丁基）六氫 外匕啶小羧酸異丙酯；5-(4-(1-(5-乙基嘧啶·2-基）六氫吡啶-4-基） 丁氧基Η-(曱石黃醯基）-1，2,3,4-四氫ρ奎淋；4-(4-(2-(甲石黃醯 128637 -16- 200836736 基）-l，2,3,4-四氫異喹啉·5_基氧基）丁基）六氫吡啶小羧酸異丙 醋；4-(3-(5,7_二敦-2-(甲磺醯基书氫異喳啉各基氧基） 丙基）六氫外1：唆-1-羧酸1-甲基環丙酯；6-(4_(以5-乙基嘧啶1 基）六氫说咬-4-基）丁氧基）_5,7_二氟甲磺醯基）]，2,3，心四氫 異喹啉；4-(3-(2-(甲磺醯基）书氫異喹啉各基氧基）丙 基）六氫吡啶小羧酸1-甲基環丙酯；4_(4_(羥亞胺基）冰(2-(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6_基）丁基）六氫吡啶小羧酸第三叮 醋；4-(4-(甲氧亞胺基）冰(2-(甲磺醯基）-ΐ，2,3,4·四氫異喹啉_6_ 基）丁基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯；4-(4-羥基-4-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4_四氳異喹淋各基）丁基）六氫吡啶小羧酸丨_甲基環 丙酯，及4-(4-氣基-4-(2-(甲石黃酸基）-i，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基） 丁基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基環丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳-6-基氧基）丙基）六氫p比呼小緩酸1_甲 基環丙酯；6-(3-(4-(5-乙基α密唆-2-基）六氫外-1-基）丙氧 基）-2-(曱石黃酸基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎琳；4-(4,5-二經基-4-(2-(甲績 醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋-6-基）戊基）六氫p比。定-1-魏酸第三-丁 酯，Ν，Ν-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峻4 _6_ 基氧基）丙基）六氫叶b咬-1-基）-2H-四嗤-2-基）乙胺； 2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）六 氫吡啶-1-基）·2Η-四唑-2_基）乙胺；2-(5-(4-(3-(2-(甲績酸 基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基氧基）丙基）六氫卩比唆小基）_2η·四 唑-2-基）醋酸甲酯；6-(3-(1-(2-(2-曱氧基乙基）_2H-四唑-5-基）六 氫吡啶-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）-1，2,3，Φ·四氫異喹琳； 2-(5-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異ρ奎琳-6_基氧基）丙基）六 128637 -17- 200836736 氫批m)-2H_四唑冬基）乙醇；6_糾乙基嘧啶_2-基）六 氫峨淀-4-基）丙氧基）_2-(2-(甲磺醯基）乙基）士^+四氫異喹 淋；4-(3-(W曱磺醯基）乙基）]，2,3,4,氫異喳啉各基氧基） 丙基）六氫吡啶-1-羧酸1_曱基環丙酯；2-(甲磺醯 基）-6-(3-(1-(2-(2-(四氫吡咯小基）乙基y2H·四唑_5_基）六氫吡啶 -4-基）丙氧基）-1，2,3,4_四氫異喹啉；3-(4-(4_(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）六氫吡啶小基）辛氧 基）丙基胺基甲酸第三-丁酯；4_(2-(5_(4-(3-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異p奎琳·6·基氧基）丙基）六氫峨σ定小基）_2H-四唾-2-基）乙 基）嗎福卩林；3-(4-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6-基氧 基）丙基）六氫ρ比ϋ定-1-基）爷氧基）丙-1-胺；N，N-二甲基 -3-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6·基氧基）丙基）六 氫外1： σ定-1-基）-2H-四唾-2-基）丙-1-胺；N，N-二乙基 -2-(5-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基氧基）丙基）六 氫吡啶小基）-2H-四唑-2_基）乙胺；2-(甲磺醯基）各(3-(1-(2-(2-(六 鼠叶I：咬-1-基）乙基）-2H_四唾-5-基）六氫p比咬_4_基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異π奎淋；6-(3-(1-(2-(2-(4-異丙基六氫p比畊小基） 乙基）·2Η-四嗤-5-基）六氫p比咬-4-基）丙氧基>2-(甲石黃醯 基）-1，2,3,4-四氫異卩奎卩林；4-(2-(3-(2-(曱續g篮基）]，2,3,4·四氫異口奎 啉各基）-5,6-二氫-1，4-二硫陸圜烯-2·基）乙基）六氫吡啶小羧酸 1-甲基環丙酯；4-(3-(2-(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異喹琳各基氧 基）丙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯；4-(5-乙基，密咬_2_ 基）_1-(3-(2-(甲石黃酿基）-1，2,3,4-四灸異峻琳-6-基氧基）丙基）六 氫峨p井-2-S同；4-(5-1^基-4-(2-(甲石黃醯基）-l，2,3,4-四氫異p奎琳各 128637 -18 - 200836736 基）戊基）六氫吡啶-羧酸第三_丁醋；6_(4_(1-(5_乙基嘧啶_2_ 基）六氫峨< -4-基氧基）p比# _2_基>2-(甲績醯基H，2,3,4_四氯 異4啉；6-(3-(HlH_苯并间味唑么基）六氫吡啶冰基）丙氧 基）-2-(甲碩醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；·甲基_1H-苯并 [d]咪唑-2-基）六氫吡啶_4_基）丙氧基）_2_(甲磺醯基四 氫異喹啉；4-(3-(2-(甲磺醯基氫異喹啉冬基氧基） 丙基）-1-(吡啶-2-基）六氫吡畊_2_酮；2_(1_(5_乙基嘧啶_2_基）六 氫吡啶-4-基氧基）-3-(2-(甲磺醯基）氫異喹啉_6_基氧 基）丙-1-醇；4-(4-(2-(甲磺醯基”又认四氫異喳啉_6_基）_3·嗎福 琳基-4-酮基丁基）六氫吡啶· μ羧酸μ甲基環丙酯。 7·如請求項1之化合物，其具有式Ib :
    其中： η與p係獨立選自〇, 1，2及3 ; Ε3係選自鍵結、〇及〇CH2 ; L係選自 Cho次雜芳基、_Χ2〇Χ3-、_〇χ2χ3-、-C(〇)x2-、 -Χ2Χ3· 、-〇Χ2〇- 、-ox2c(o)x3- 、_ox2c(o)ox3_ 、 •CR4(NR4R4)X2-、-cr4(nr4c(0)r4)x2-、-C(=NOr4)x2-、 -nr4c(o)x2·、-c(o)NR4x2-、-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2_ 及 -0C(0)NR4X2 -;其中x2與X3係獨立選自鍵結、Cb6次烷基、 C2-6次婦基、C6-10芳基、C3_8環烧基及次雜芳基；r4 係選自氫與Ci-6烷基；其中L之任何亞甲基可具有氫，被 128637 -19- 200836736 選自鹵基、羥基、c1M烷基、c^4烷氧基、羥基取代之_Ci 4 烷基及-cr4r4c(o)or4之基團置換； Ri係選自（V10烷基、齒基取代之_c1-1〇烷基、c6M〇芳基、 Cb i 〇 雜芳基、-s(o)〇 _ 2 r5 a、-c(0)0R5 a、-c(o)r5 a 及-c(o)nr5 ar5 b ’其中Rs a與b係獨立選自氫、C! ·6烧基、C3 -丨2環烧基、 IS基取代之-Cw烷基、Cno芳基-C〇·4烷基及c卜1〇雜芳 基’其中δ亥R5 a或R5b之烧基、ί衣燒基、芳基或雜芳基可視 情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自氫、經美、c ι ^ 1 ~ 6 烧基、C2 _6稀基、鹵基取代之_ 6烧基、鹵基取代之（卜6 院氧基-NR5cR5d、-C(〇)〇R5(^C6_10 芳基 _c〇-4 烷基；其中r5c 與R5 d係獨立選自氫與Q _6烷基； & a與R2 b係獨立選自i基、甲基、氰基及硝基；且 R3係選自氫、SO2R6a、C6_10芳基、Cho雜芳基及-c(o)〇R6a 及-〇C(0)NR6aR6b ;其中I與、係獨立選自氫、Ci6烷基 及視情況被C!·4烷基取代之Cru環烷基；其中該r3之雜芳 基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自_基、 氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC⑼〇R8b、 •X5aC(0)0R8a、-X5a〇RfX5a〇X5b〇R8a、Ά9、q 6烷基、 Cl·6烧氧基及鹵基取代之-Ch烷基；其中R8a與R8b係獨立 選自氫與Ci - 6烷基；a與b係獨立選自鍵結與Ci -4次烷 基’ R9係選自C3 _〗2環烧基、C3 - 8雜環烧基、q i 〇雜芳基及 C6-1G芳基-C0-4烷基；其中該R9之芳基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自 鹵基、q-4烷基及(^_4烷氧基。 128637 -20- 200836736 8·如請求項7之化合物，其中L係選自3,5-l，2,4-次呤二唑基、 (1，2,4-崎二唑-5-基）甲氧基、（1，2,4-嘮二唑-5-基）甲基、（1，2,4-吟 二唑-5-基）乙基、（1，2,4-哼二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-c(o)nhch2- 、-c(o)nh(ch2)2- 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)-(ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、·〇ί(〇Η)(αι2)3-、-ch(ci)(ch2)3-、 -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-cf2(ch2)3-、-o(ch2)2-、-(CH2)2-、 -(ch2)3-、-(ch2)4-、-o(ch2)4-、-0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、 -nh(ch2)3- 、 -c(=noch3)(ch2)3- 、 -c(=noh)(ch2)3-、 -NHC(0)(CH2 )3- 、 -NH(CH2)4- 、 -nch3(ch2)4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3 H7 (CH2 )3 -、 -0(CH2)30- 、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2- ； -CH 二 CH-； -OCH2CH(CH2 0H)0- ; -c(o)ch(n(ch2 )2 o(ch2 )2 )-(ch2 )2 -； -NCH3 (CH2)3- ； -N(CH(CH3 )2 )(CH2 )3 - ； -NHC(0)(CH2 )2 -； -CH20(CH2)2. ； -CH20(CH2)3- ； -CH20(CH2)4- ； -CH=CHCH2-； -CH(CH2COOH)(CH2)3- ; -CH(OCH3)(CH2)3- ; -CH(F)(CH2)3-；
    (CH2)H - -C(OH)(CH2OH)(CH2)3- ; -CH(CH2OH)(CH2)3 o-l-
    9·如請求項8之化合物，其中Ri係選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙 細基-確驢基、甲基-瑣酿基-乙基、異丙氧基-幾基、卞氧基 128637 -21 - 200836736 -羰基、乙氧基羰基、甲氧基_獄基、第三叮氧基-幾基及三 氟甲基-績醯基。 10·如請求項9之化合物，其中於進一步具體實施例中，心係 選自第三-丁氧基-羰基、二甲胺基_羰基、甲基_磺醯基、異 丙氧基-羰基（乙基）胺基-甲基、異丙氧基-羰基_胺基_曱基、 卞基（乙基）胺基-甲基、六氫吡啶基、喳唑啉基、異丙氧基 -羰基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶斗基、4Η·1，2,4-三唑基、環丙氧基· 罗厌基、（1，2,4-口号二唆-5-基）、四唾基、喧σ坐基、三唾基、口密 。定基、咐畊基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基及嗒畊基；其 中該環丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、嘍唑基、 3二唑基、四唑基、嘧啶基、吡啡基、吡啶基、苯基、苯 并味唾基或塔畊基可視情況被1至2個基團取代，取代基 獨立選自鹵基、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、異丙 基、第三-丁基、環丙基、嗎福啉基、甲基-六氫吡畊基-甲 基、嗎福淋基-甲基、乙氧基曱氧基_甲基、經基_甲基、甲 氧基-乙氧基甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲 基、戊基、苯基、甲氧基、二曱胺基、二曱胺基_甲基、 二甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基一 乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并乙基、第三_丁氧羰基胺基_ 丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、胺基丙氧基_甲基、二甲胺 基·•甲基、二乙胺基-甲基、異丙基-六氫峨p井基_乙基、甲氧 基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基-甲基、丙基及乙基。 11·如請求項1之化合物，其係選自：3-第三-丁基-5-(4-((2-(甲石黃 酉监基）-1，2,3,4-四氫異4琳-6-基氧基）甲基）苯基）_1，2,4』号二 128637 -22- 200836736 唑，3-(2-(甲磺醯基）_l，2,3,4-四氫異喹啉_6_基）_5_(4十密啶_2—基） 下基）-1，2,4』亏二唑；5_(4-溴基苯乙基）各㈣甲磺醯基） 四氫異喹啉-6-基）-1，2,4-嘮二唑；5_(4-(5•甲基吡啶_2_基）爷 基）-3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉各基号二唑； 5_(4-(5-甲基外1：咬-2-基）苯乙基）_3_(2_(甲磺醯基）-；1，2,3,4_四氫異 峻淋-6-基）-1，2,4-号二唑；5-(4_(5_溴基嘧啶冬基）苯乙 基）各(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉各基）号二唑； 2-(甲續醯基）-6-(3-(4-(嘧啶-2-基）笨基）丙氧基）-i，2,3,4-四氫異 喳啉；4·(5-(4-(3·(2_(曱磺醯基四氫異喳啉各基氧基） 丙基）苯基）嘧啶-2-基）嗎福啉基；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(5-(三氟 甲基Η啶-2-基）苯基）丙氧基氫異喹啉；2-(甲磺醯 基）-6-(3-(4+比啡-2-基）苯基）丙氧基>;1，2,3,4四氫異喳啉； 6-(3-(4-(5-乙基嘴啶_2_基）苯基）丙氧基>5，'二氟甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；5-第三_ 丁基冬甲磺醯 基H，2,3,4_四氫異喹啉_6_基氧基）甲基）苯基）4,2,4_巧二唑； 6-(4-(5-乙基哺咬-2-基）苯乙氧基）_2_(曱磺醯基>;1，2,3,4-四氫異 邊琳；N-爷基·Ν-(4-((2-(甲磺醯基）+2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧 基）甲基）卞基）乙胺；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧 基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6_(4_碘基苯乙氧 基）_2-(甲石黃酸基）-i，2,3,4-四氫異喹啉；5-第三-丁基-3-(4-(2-(2-(甲磺醯基H，2,3,4-四氫異喳啉-6—基氧基）乙基）苯基）]，2,4-口亏二唾；乙基（4·(3·(2-(曱磺醯基）-^4-四氫異喹啉_6_基氧 基）丙氧基）苄基）胺基甲酸異丙酯；乙基（3-(3_(2-(甲磺醯 基H，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙氧基）爷基）胺基甲酸異 128637 -23 - 200836736 丙醋；乙基（4-(2-(2-(曱磺醯基）-12,3+四氫異喳啉冬基氧基） 乙氧基）爷基）胺基甲酸異丙酿；乙基（3_(2_(2_(甲磺1 基）-1，2,3,4·四氫異邊淋-6-基氧基）乙氧基）羊基）胺基甲酸異 丙酯；4-(2-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6_基氧基）乙氧 基）苄基胺基甲酸異丙酯；6-(3-(4-(6-環丙基嗒畊；基）苯基） 丙氧基）-2-(甲績S&基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；3_(4_漠基辛 基）-5-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基H，2,4』号二峻； 5-(2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉-6-基）-3-(4七比呼冬基）苯乙 基H，2,44二唾；3_(2_(4_(5·乙基嘧啶冬基）環己二烯基） 乙基）-5-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹ρ林各基卜丨二^号二 嗤；5-(2-(甲磺醯基）心二^四氫異喳啉冬基）_3-(2-(4七密唆_2_ 基）環己-1，5-二稀基）乙基）-l，2,4-口号二。坐；2-(4-(3-(2-(曱石黃酿 基）-1，2,3,4-四氫異p查淋-6-基氧基）丙基）苯基）隹σ坐； 卜(3-(4-(5-((甲氧基甲氧基）甲基）嘧啶冬基）苯基）丙氧基）_2_(甲 磺醯基H，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基）甲基） "密啶-2-基）苯基）丙氧基）_2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉； (2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）_ι，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）苯 基）喷啶-5_基）甲醇；4-(3-(2-(曱磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6_ 基氧基）丙基）苯曱腈；6-(3-(4·(1Η-四唑·5-基）苯基）丙氧 基）-2-(曱磺醯基）·ι，2,3,4-四氫異喳啉；Ν，Ν-二曱基-1-(2-(4-(3-(2-(甲石黃醯基）-1，2,3,4-四氫異口奎琳-6-基氧基）丙基）苯基密口定 -5-基）曱胺；6-(3-(4-(5-乙基嘴唆-2-基）苯基）丙氧基）-7-氟基 2(甲石只酉&基）-1，2,3,4-四氮異峻?林；及6-(3-(4-(5-乙基口密〇定-2-基） 本基）丙氧基）-4-甲基-2-(甲石黃酿基）-1，2,3,4-四氫異峻n林； 128637 •24- 200836736 6-(3-(4-(5-乙基哺啶-2-基）苯基）丙氧基）β1，2,3,4-四氫異喹P林； 6-(3-(4-(5-乙基嘴啶-2-基）苯基）丙氧基）_2-(乙烯基磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(3-(5-乙基嘧啶-2-基氧基）苯基） 丙氧基）-2-(甲石黃醯基>i，2,3,4-四氫異p奎琳；2-(甲磺醯 基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基）苯基）丙氧基y，2,3,4_四氫異喳啉； 6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）四氫吡咯各基氧基）冬(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6_(3_(4_(5_乙基嘧啶_2-基）各氟苯基） 丙氧基）-5,7-二氟-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(4-(5- 乙基吻啶-2-基）各氟苯基）丙氧基）_4-甲基-2-(甲石黃醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；6<3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）-3-氟苯基） 丙氧基）-7-氟基-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(4-(5-乙基"密咬-2-基）-3-氟苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫 異4啉；6-(3-(4’-丁基聯苯-4-基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫異喹淋；6-(3-(4-(苄氧基）苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；二甲基胺基甲酸曱磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙基）苯酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧 唆-2-基氧基）苯基）丙氧基）_2_(甲磺醯基）_ι，2,3,4·四氫異喹啉； 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基）苯基）丙氧基）-3,4-二氫異喳啉-2(1Η)-羧酸芊酯；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(吡畊-2-基氧基）苯基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異4琳；6-(3-(4-(5-乙基嘴唆-2-基）-3-甲基苯基） 丙氧基）-2-(甲石黃醯基）-i，2,3,4-四氫異邊琳；6-(3-(4-(5-((2-(2-甲氧 基乙氧基）乙氧基）甲基）嘴啶-2-基）苯基）丙氧基）-2-(曱磺醯 基H，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-(甲氧基甲基）嘧啶-2-基）苯 基）丙氧基）_2·(甲石黃酷基）-1，2,3,4-四氫異p奎琳；2-(甲石黃醢 128637 -25- 200836736 基）-6-(3-(4七比啶-2-基氧基）苯基）丙氧基）-^3+四氫異喹 琳；2-(甲磺醯基)_6_(3_(4七比啶|基氧基）苯基）丙氧基 四氫異喳啉；2-(甲磺醯基）各(3_(4-(吡啶冬基氧基）苯基）丙氧 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；冬甲氧基嘧啶1基氧基）苯基） 丙氧基）-2-(曱磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喳啉；6-(3-(4-(4-甲基嘧啶 •2-基氧基）苯基）丙氧基片(甲磺醯基w，2,3,4-四氫異喹啉； N，N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲磺醯基）-i，2,3,4-四氫異喹4-6-基氧 基）丙基）苯氧基）嘧啶-4-胺；甲烷磺酸3-(3-(2_(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）苯酯；3-(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各基氧基）丙基）酚；2-(甲磺醯 基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基）苯基）丙氧基h，2,3,4-四氫異喳啉； 2-(甲績醯基）-6-(3-(4七密啶-2-基氧基）苯基）丙氧基）^3,4-四 氫異4:琳；6-(3-(4-(芊氧基）苯基）丙氧基片(甲磺醯基）],2,3,4-四氫異峻琳；二甲基胺基甲酸4-(3_(2—(甲磺醯基）iw-四氫 異口奎啉-6-基氧基）丙基）苯酯；2_(曱磺醯基）各(3普(吡畊冬基 氧基）苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；甲烷磺酸3-(3-(2-(甲 確酿基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）苯酯；4-(3-(2-(甲 石頁醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）紛；6-(3-(4-(5-乙基 鳴咬-2-基氧基）苯基）丙氧基）_2-(甲磺醯基}-1，2,3,4_四氫異喳 琳；2-(甲磺酸基)-6_(3-(4十密咬_5_基氧基）苯基）丙氧基”二从 四氫異喳啉；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基）苯基）丙氧 基）-1，2,3,4_四氫異喹啉；2-(甲磺醯基）各(3-(4-(吡啶-3·基氧基） 苯基）丙氧基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；2-(甲磺醯基）-6-(3-(4-〇比啶 冰基氧基）苯基）丙氧基）]，2,3,4·四氫異喳啉；6-(3并(冬甲氧基 128637 -26- 200836736 口治咬-2-基氧基）苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯基）·ι，2,3,4-四氫異喹 淋；6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基）苯基）丙氧基）-2-(甲磺醯 基H，2,3,4-四氫異喳啉；及N，N-二甲基·2-(4_(3-(2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）丙基）苯氧基）續啶-4-胺。 12·如睛求項1之化合物，其具有式ic :
    其中： η與p係獨立選自0, 1，2及3 ; L 係遥自 Ci · 1 〇 次雜方基、-Χ2 ΟΧ3 -、-〇Χ〗Χ3 -、-C(0)X2 -、 -X2 X3 _、-〇x2 〇-、-〇X2 C(0)x3 -、-OX2 c(o)ox3 -、-CR4 (NR4 R4 )x2 - 、-CR4 (NR4 C(0)R4 )X2 - 、-C(==NOR4 )X2" 、-NR4 C(0)X2 -、 -C(0)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2-及-〇C(0)NR4X2-;其中 X2與X3係獨立選自鍵結、Ch次烧基、c2-6次稀基、c6_1() 芳基、C3_8環烷基及CVw次雜芳基；R4係選自氫與cv6烷 基；其中L之任何亞曱基可具有氫，被選自鹵基、羥基、 C卜4烷基、C卜4烷氧基、羥基取代之-(ν4烷基及 CR4R4C(0)0R4之基團置換； Rl係選自C〗-1 〇烧基、_基取代之-Cl -10烧基、C6-10芳基、 q 】0 雜芳基、-S(O)0 _ 2 R5 a、-C(0)0R5 a、-c(o)r5 a 及-c(o)nr5 a R5 b ;其中R5a與R5b係獨立選自氫、C卜6烷基、03_12環烷基、 鹵基取代之-Ci - 6烧基、G- ίο方基-C〇 - 4燒基及Ci _ι〇雜芳 基；其中該R5a或R5b之烷基、環烷基、芳基或雜芳基可視 128637 -27- 200836736 十月況被1至3個基團取代，取代基獨立選自氫、羥基、q 6 烷基、C2_6烯基、鹵基取代之_CH烷基、鹵基取代之七Η 烧氧基-NR5cR5d、_c(0)0R5c及C㈠〇芳基（Η院基；其中h 與Rsd係獨立選自氫與Cl6烷基； Rh與hb係獨立選自_基、甲基、氰基及硝基；且 尺3係選自芳基、（:丨^雜芳基及_c(0)0R6a ;其中係選 自氫、C卜6烧基及視情況被^ 4烷基取代之C31 2環烷基； 其中該R3之雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨 立選自 ifi 基、氰基、-X5aNR8aR8b、-x5aNRsaR9、 -X5aNR8aC(0)〇Rgb . -X5aC(〇)〇R8a，-X5a〇R8a ^ -X5a〇X5bOR8a > -X5aR9、Q _6烧基、Q _6烷氧基及函基取代之_6烷基；其 中Rsa與RSb係獨立選自氫與(^-6烷基；乂“與义“係獨立選 自鍵結與(^_4次烷基；r9係選自c3_12環烷基、c3-8雜環烷 基、Ci-io雜芳基及c6_10芳基-C〇-4烷基；其中該r9之芳基、 雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被丨至3個基團取 代’取代基獨立選自函基、Ci_4烷基及C卜4烷氧基。 13.如請求項12之化合物，其中l係選自3,5-1，2,4-次哼二唑基、 (1，2,4-噚二唑-5-基）甲氧基、（ι，2,4-嘮二唑-5-基）甲基、（1，2,4』号 一吐-5-基）乙基、（1，2,4*^号二嗤-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基_ 甲基、-c(o)nhch2- 、-C(0)NH(CH2)2- 、-CH2OCH2-、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)-(ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、_ch(oh)(ch2)3-、-ch(ci)(ch2)3-、 -C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-cf2(ch2)3-、-o(ch2)2-、-(CH2)2-、 128637 -28- 200836736 -(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(ch2)4-、-o(ch2)3-、-nh(ch2)2-、 -NH(CH2 )3 - 、-C(=NOCH3 )(CH2 )3 - 、-C(=NOH)(CH2 )3 - -NHC(0)(CH2 )3 - 、 -NH(CH2 )4 - 、 -NCH3 (CH2 )4 - -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3 H7 (CH2 )3 - -0(CH2)30-、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2- ； -CH=CH--OCH2 CH(CH2 OH)0· ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 )-(CH2 )2 - -NCH3(CH2)3- ； -N(CH(CH3 )2 )(ch2 )3 - ； -nhc(o)(ch2)2-
    -CH20(CH2)2- ； -CH20(CH2)3- ； -CH20(CH2)4- ; -ch=chch2--ch(ch2cooh)(ch2)3- ; -CH(OCH3)(CH2)3- ; -ch(f)(ch2)3- (CH2)2—h
    及 -C(OH)(CH2OH)(CH2)3- ; -CH(CH2OH)(CH2)3-；
    14.如請求項13之化合物，其中R!係選自甲基-磺醢基、丁基-石黃隨基、苯基-石黃酸基、異丙基-石黃酿基、乙基-石只酉皿基 乙 烯基-績醯基、甲基-績醯基-乙基、異丙氧基-羰基、爷氧基 -羰基、乙氧基羰基、甲氧基-幾基、第三-丁氧基-幾基及三 氟甲基-磺醯基。 15.如請求項14之化合物，其中於進一步具體實施例中’汉3 係選自第三-丁氧基-幾基、二甲胺基省基、甲基-績酸基、 異丙氧基-羰基（乙基）胺基-甲基、異丙氧基-嫁基-胺基一甲 基、芊基（乙基）胺基-曱基、六氫吡啶基、喹唑4基、異丙 氧基-羰基、嘧吩并|；2,3-〇1]嘧啶-4-基、41^1，2,4-三°坐基、環丙 氧基基、（1，2,4-哼二唑-5-基）、四唑基、嘧唑基、三嗤基、 128637 -29- 200836736 哺咬基”比啡基”比.定基、苯基、苯并口米唾基及塔併基； 其中，環丙氧基、林基”塞吩并咖]㈣基”塞峻 基”号二唾基、四唾基、㈣基”比呼基”比唆基、苯基、 苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被丨至2個基團取代，取代 基獨立選自函基、氰基、甲基、甲氧基省基、魏基、異 丙基、第二丁基、環丙基、嗎福琳基、甲基-六氫峨口井基-甲基、嗎福啉基-甲基、乙氧基甲氧基·甲基、羥基_甲基、 甲氧基-乙氧基甲基、甲氧基_甲氧基_甲基、乙氧基、三氟 曱基'戊基、苯基、甲氧基、二甲胺基、二甲胺基_甲基、 二曱胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基_羰基_甲基、甲氧基_ 乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并乙基、第三_丁氧羰基胺基· 丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、胺基丙氧基_甲基、二甲胺 基甲基、一乙胺基-甲基、異丙基-六氫吡畔基-乙基、甲氧 基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基·甲基、丙基及乙基。 16.如請求項15之化合物，其係選自：2_(5_溴基嘧啶_2_ 基）各((2-(甲磧酿基）四氫異喹啉_6_基氧基）甲 基）-1，2,3,4-四氫異喳啉；(甲磺醯基>6_((2七比口井_2_基>;1，2,3,4_ 四氫異喹啉-6-基）甲氧基氫異喳啉；2_(6_((2_(甲磺 醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉_6_基氧基）甲基）_3,4_二氫異喳啉 -2(1H)-基）峻唾琳；2-(甲磺醯基）各((2七密啶基）β1，2,3,4_四氫 異峻琳各基）甲氧基Η，2,3,4-四氫異喹啉；6-((2-(甲磺醯 基）-1，2,3,4-四氫異峻琳基氧基）甲基）_3,4-二氫異4： # _2(1H)· 魏酸第三-丁 g旨；6-((2-(甲磺醯基μ，2,3,4-四氫異喳啉-6-基氧 基）甲基）-3,4_二氫異喹啉_2(1Η)_魏酸異丙酯；2分乙基嘧啶·2· 128637 •30- 200836736 基）-6-((2-(甲磺醯基）·1，2,3,4·四氫異喹啉各基氧基）甲 基）-1，2,3,4_四氮異卩奎琳，6-(3-(2_(甲石黃酿基）-i，2,3,4-四氫異卩奎口林 -6-基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）-3,4-二氫異喹啉_2(1H)_羧酸異丙酯； 及5-〇(甲磺醯基）-1，2,3,4_四氫異p奎琳-6-基）-3-((2-(5-(三氟甲基） 外匕咬-2-基）-1，2,3,4-四氫異咬琳-6-基）甲基）_1，2,4-崎二°坐。 Π·如請求項1之化合物，其具有式Id :
    其中： η與p係獨立選自〇, 1，2及3 ; L係選自 Cho次雜芳基、-Χ2〇χ3-、·〇χ2χ3…_c(〇)x2-、 -X2X3- 、-〇X2〇- 、-〇X2C(〇)X3_ 、-OX2c(0)〇X3-、 -CR4(NR4R4)X2- . -CR4(NR4C(0)R4)X2. . -C(=NOR4)X2- > -nr4c(o)x2·、-c(o)NR4x2-、-NR4x2·、-N(c(0)R4)x2_ 及 -0C(0)NR4X2_;其中X2與xs係獨立選自鍵結、q_6次烷基、 C2·6次烯基、C6_10芳基、C：3·8環烷基及c1-10次雜芳基；r4 係選自氫與q·6烷基；其中L之任何亞甲基可具有氫，被 選自鹵基、羥基、C^4烷基、C!-4烷氧基、羥基取代之-Ci4 烷基及-cr4r4c(o)or4之基團置換； Rl係選自CbM烷基、鹵基取代之_ci i〇烷基、c6 i〇芳基、 c卜 1 〇 雜芳基、-S(O)0 · 2 R5 a、-C(0)0R5 a、-C(0)R5 a 及-C(0)NR5 aR5 b ;其中Rsa與1^係獨立選自氫、Ci·6烷基、c3-12環烷基、 鹵基取代之-Ci·6烷基、Cno芳基-C〇_4烷基及CiM雜芳 128637 -31 · 200836736 基，/、中忒& a或Rs b之烷基、環烷基、芳基或雜芳基可視 情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自氫、羥基、q 6 烷基、C2·6烯基、鹵基取代之-Ch烷基、鹵基取代之 烷氧基-NR5cR5d、_C(O)〇R5c&C6i0 芳基烷基；其中& 與hd係獨立選自氫與Ci_6烷基； Rh與lb係獨立選自_基、甲基、氰基及硝基； G!、G2及G3係獨立選自N與ch ;其附帶條件是，^、 G2或G3之至少一個為n ; I係選自芳基、Cl_1〇雜芳基及_c(0)0R6a ;其中係選 自氫、Ci_6烧基及視情況被心4烷基取代之C3_i2環烷基； 其中邊R3之雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨 立選自鹵基、氰基、-X5aNR8aR8b 、_X5aNR8A、 -X5aNR8aC(0)0R8b . -X5aC(0)0R8a ^ -X5aOR8a > -X5a〇X5b〇R8a ' -X5aR9、Cu院基、C卜6烷氧基及鹵基取代之_Cl-6烷基；其 中化“與化…係獨立選自氫與Ci6烷基；Xh與Xu係獨立選 自鍵結與心―4次烷基；R9係選自C3 i2環烷基、C3 8雜環烷 基、C1M0雜芳基及（：6·1〇芳基-C0_4烷基；其中該r9之芳基、 雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被1至3個基團取 代’取代基獨立選自_基、Ci_4烷基及C卜4烷氧基。 18·如請求項17之化合物，其中L係選自3,5-1，2,4-次噚二唑基、 (1，2,4·嘮二唑-5-基）曱氧基、（ι，2,4-噚二唑-5-基）甲基、（1，2,4-吟 二唾-5-基）乙基、（l，2,4-嘮二唑-5-基）丙基、苯氧基、苯氧基· 曱基、-c(o)nhch2 - 、-C(0)NH(CH2 )2 - 、-CH2 OCH2 -、 -c(o)nh(ch2)3-、-ch((ch2)2oh)(ch2)3-、-ch(ch2c(o)och3)- 128637 -32- 200836736 (ch2)3-、-c(o)(ch2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(C1)(CH2)3-、 C(CH3)(OH)(CH2)3_、_CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、 -ch(nhc(o)h)(ch2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、 -(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、-0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、 -NH(CH2 )3 - 、 -c(=noch3)(ch2)3- 、-c(=noh)(ch2)3-、 -NHC(0)(CH2 )3- 、 -nh(ch2)4- 、 -NCH3 (CH2 )4- 、 -N(C(0)CH3 )(CH2 )3 - 、-NC2 H5 (CH2 )3 - 、-NC3 H7 (CH2 )3 -、 -0(CH2)30-、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2- ; -CH=CH-; -OCH2 CH(CH2 OH)0- ； -C(0)CH(N(CH2 )2 0(CH2 )2 )-(CH2 )2 -； -nch3(ch2)3- ； -N(CH(CH3)2)(CH2)3- ； -NHC(0)(CH2)2.； -CH20(CH2)2- ； -CH20(CH2)3- ； -CH20(CH2)4- ； -CH=CHCH2-； -CH(CH2COOH)(CH2)3- ; -CH(OCH3)(CH2)3- ; -CH(F)(CH2)3-; •C(OH)(CH2 OH)(CH2 )3 - ; -CH(CH2 OH)(CH2 )3 0十
    (ch2)H -
    19. 如請求項18之化合物，其中Ri係選自甲基-磺醯基、丁基-石黃酿基、苯基-石黃酿基、異丙基-石黃酸基、乙基-石黃酿基、乙 烯基_石黃醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、苄氧基 -羰基、乙氧基羰基、甲氧基基、第三-丁氧基-獄基及三 氟甲基-磺醢基。 20. 如請求項19之化合物，其中於進一步具體實施例中，R3 係選自第三-丁氧基魏基、二甲胺基魏基、甲基-績醯基、 異丙氧基-魏基（乙基）胺基-甲基、異丙氧基-搂基-胺基-甲 128637 -33- 200836736 土爷基（乙基）胺基-甲基、六氫峨咬基、+唾淋基、異丙 氧基璣基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶斗基、4H-H4·三唑基、環丙 乳基_幾基、（1，2,4_嘮二唑·5_基）、四唑基、嘧唑基、三唑基、 …定基、ρ比畊基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基及嗒畊基； 其中該環丙氧基、喳唑啉基、噻吩并[2>d]嘧啶基、嘧唑 基、％二唑基、四唑基、嘧啶基、吡畊基、吡啶基、苯基、 苯并咪唑基或嗒畊基可視情況被1至2個基團取代，取代 基獨立選自鹵基、氰基、甲基、甲氧基-幾基、羧基、異 丙基、第三-丁基、環丙基、嗎福啉基、甲基_六氫吡畊基_ 甲基、嗎福啉基-甲基、乙氧基甲氧基1基、羥基_甲基、 曱氧基乙氧基甲基、甲氧基-甲氧基_甲基、乙氧基、三氟 甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲胺基、二甲胺基_甲基、 一甲胺基-乙基、胺基乙基、甲氧基-羰基_甲基、甲氧基_ 乙基、羥基-乙基、四氫吡咯并乙基、第三_丁氧羰基胺基_ 丙氧基-甲基、嗎福啉基-乙基、胺基丙氧基_甲基、二甲胺 基-甲基、二乙胺基-甲基、異丙基·六氫吡畊基_乙基、甲氧 基-乙氧基乙氧基甲基、甲氧基-甲基、丙基及乙基。 21.如請求項20之化合物，其係選自·· 6_(3-(2_(冬乙基六氫吡啶 -1-基）¾。疋-5-基）丙氧基）-2-(甲石黃酸基）]，2,3,4_四氫異如林； 2-(甲磺醯基）-6-(3-(6-苯基吡啶各基）丙氧基y，2,3,4-四氫異喹 啉，2-(曱磺醯基）各p_(5-苯基吡啶-2-基）丙氧基四氫異 喳啉Μ·(5-(3-(2-(甲磺醯基)-^4^氫異喹啉各基氧基）丙基） 外匕唆-2-基）嗎福啉基；2-(曱磺醯基）·6_(3-(6-苯基吡啶-3-基）丙 氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲磺醯基χ3分苯基吡啶_2· 128637 •34- 200836736 基)丙氣基)_1，2,3,4_四氫異4琳：及4_(5仰_(甲續醯基)·ι23冬 四風異峻淋_6·基氧基）丙基Η $ -2-基）嗎福啦。’，， 22·-種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求…之化 合物，且併用藥學上可接受之賦形劑。 、 23. —種調節GPR119活μ夕古、土 甘人 险之方法’其包括對有需要之系统或病 患投予治療上有效量之如請求項κ化合物，或且藥與上 可接受之鹽或醫藥組合物，藉以調節該gpru9活性、。子 24. 如請求項23之方法，並巾如士主七方， 觸一 /、中如，求項1之化合物係直接地接 25. 如請求項24之方法’其中接觸係發生在活體外或活體内。 一種治療疾病或症狀之方法，其中侧19活性之調節可預 防、抑制或改善疾病或症狀之病理學及/或徵候學，此方 法包括對病患投予治療上有效量之如請求項丄之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。 27. 如請求項26之方法，其中該疾病或症狀係選自肥胖、第i 型糖尿病、第2型糖尿病、企脂肪過多、原發性第i型糖 尿病、在成人中之潛伏自身免疫糖尿病、早期展開之第2 型糖尿病、年輕時展開之非典型糖尿病、年輕人之成孰期 展開糖尿病、營養不良相關之糖尿病及姓振糖尿病。’ 28. 如請求項26之方法，其中該疾病或症狀係選自冠狀心臟疾 病、絕血性中風、血管造形術後之再狹窄、末梢血管疾病、 間歇性跛行、心肌梗塞、脂血症障礙、正餐後脂血症、減 弱葡萄糖容許度之症狀、減弱斷食血聚葡萄糖之症狀、新 陳代謝酸中毒、酮症、關節炎、骨f疏鬆症、高血^ _ 128637 -35- 200836736 性^衰竭、左心至肥大、末梢動脈疾病、糖尿病患者之 視網膜病、斑點變性、白内障、糖尿病患者之腎病、向管
    ,硬化、f哭性腎衰竭、糖尿病患者之神經病、代謝徵候簇、 徵候簇X、月經前徵㈣、冠狀心臟疾病、心狡痛、血检 形，、動脈粥瘤硬化、心肌梗塞、短暫絕血性發作、中風、 成官再狹窄、高血糖、月夷島素過多、血脂肪過多、血三酸 :油醋過多、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖新陳代謝作 、減弱葡萄糖容許度之症狀、減弱斷食血漿葡萄糖之症 疗邀機能障礙、皮膚與結締組織病症、足部潰 u貝瘍性結腸炎、内皮機能障礙及減弱之血管順應性。 !28637 -36- 200836736 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I 128637 -6-
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