TW200836717A - Novel 1, 4-benzothiepine 1, 1-dioxide derivatives substituted by benzyl radicals, method for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and the use thereof - Google Patents

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200836717 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 新穎之經環己基基團取代之1，4-苯并硫呼1，1-二氧化 物衍生物，製備彼等之方法，含此類化合物之醫藥品，及 5 其用途。 本發明係關於經環己基基團取代之1，4_苯并硫呼1，1-二氧化物衍生物及其生理上可容忍的鹽類。 【先前技術】 1〇 類似結構之1，4-苯弁硫呼1，1 -二氧化物衍生物業已說 . 明於前（US 5,994,391)。 【發明内容】 本發明之目的係在於提供具有降血脂效應之其他化合

因此，本發明係關於式I之化合物 RwP

其中，定義為 200836717 X 為 Ο，NH ; R1 為（CVC4)-烷基； R2，R2f，R3，R3’，R4，R4’，R5，R5,，r6，R6，各自獨 立為Η，OH，F，Cl，Br，I，CF3，N02，N3，CN， 5 COOH，COO(Ci，C6)烧基，CONH2，CONH(Ci_C6) 烷基，CON[(CrC6)烷基]2，（Cl-C6)-烷基，（C2_c6)_ 烯基，（CVC6)-炔基，0-((Vc6)-烷基，其中烷基基團 中之一個，一個以上，或所有的氫可被氟所替代； C(=NH)(NH2)，PO3H2，sf5，so3h，oso3h， 10 S〇2_NH2，S02NH(Ci-C6)烷基，s〇2N[(CrC6)烷 • 基]2，烷基，S_(CH2)n-苯基，SO-CCi-Q)烷 基 ’ SO-(CH2)n-苯基 ’ S〇2_(Ci-C6)烧基，S〇2_(CH2)n-苯基，其中n可為0至6，且該苯基基團可被F，Cl， Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，0-(CrC6)烷基， 15 (Ci-C6)烷基，NH2所取代至多二次； NH2，NIHCi-Ce烷基，N((CpC6)烷基)2，NHO^-Cy) 醯基，苯基，〇-(CH2)n-苯基，-(CH2)-0-(CH2)m-苯基， 其中該苯基環可被F，C卜Br，I，OH，CF3，N〇2， CN，OCF3，CKCrCd-烷基，（CpCd-烷基，nh2， 20 ΝΗ((^_(：6)_ 烧基，N((CrC6)，烧基）2 , S〇2-CH3， COOH，COO-CCrCd-烷基，CONH2所取代一至三次； 及其製藥上可接受的鹽類。 較佳者為式I化合物，其中，定義為 X 為 NH ; 200836717 R1 為（CrC4)-烷基； R2，R2f，R3，R3,，R4，R4’，R5，R5,，R6，R6,各自獨 立為Η，OH，F，C卜 Br，I，CF3，N〇2，N3，CN， COOH，COOCCrCd烷基，CONH2，CONH(CrC6) 5 烷基，CONIXCVC6)烷基]2，（CVC6)-烷基，（CVC6)- 烯基，（C2_C6)-炔基，o-(crc6)-烷基，其中烷基基 團中之一個，一個以上，或所有的氫可被氟所替代； C(=NH)(NH2)，Ρ03Η2，SF5，S03H，0S03H， S02-NH2，S02NH(CrC6)烷基，SC^NIXCrCe 烷 10 基]2，S-CCi-Q)烷基，S_(CH2)n·苯基，SCKCrQ)烷 • 基，SO-(CH2)n-苯基，SOHCpCd烷基，S02-(CH2)n- 苯基，其中n可為0至6，且該苯基基團可被F，Cl， Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，0-(CrC6)烷基， (Ci-C6)烷基，NH2所取代一至二次； 15 NH2，NH-(CrC6)烷基，N((CrC6)烷基)2， 醯基，苯基，0-(CH2)n-苯基，其中n可為〇至6，其 中該苯基環可被F，CL· Br，I，OH，CF3，N02，CN， 〇CF3，烧基，（Ci-CJ-炫基，NH2， 簡(Ci_C6)_ 烷基，NaCi-CQ-烷基)2，S〇2，CH3， 20 COOH，COO-(C丨_C6)_烷基，CONH2所取代一至三次； 及其製藥上可接受的鹽類。 特別佳者為式I化合物，其中，定義為 X 為 NH ; R1 為（C1-C4)-烧基， 200836717 R2,，R3,，R4’，R5’，R6’為 η ; R2，R3，R4，R5，R6各自獨立為 〇Η，F，c卜 Br，j， CF3，N〇2，N3 ’ CN，C00H，c〇〇(Cl_C6)烧基， co丽2，co丽(CrCd燒基，CON[(Cl_C6)炫基， 5 (CrC6)-烧基，（C2-C5)_ 烯基，（c2-C6)-炔基， 〇-(Ci-C6)-烷基，其中烷基基團中之一個，一個以上， 或所有的氫可被氟所替代； c(=nh)(nh2)，po3h2，sf5，so3h，oso3h， S〇2-NH2，S02NHCCVC6)烷基，S02N[(CrC6)烷 10 基]2，S_(CVC6)烷基，S-(CH2)n_苯基，so，(crc6)烷 • 基 ’ S0-(CH2)n-苯基，S〇2-(Ci-C6)烧基，S〇2-(CH2)n- 苯基，其中n可為0至6，且該苯基基團可被F，Cl， Br，OH，CF3，N02，CN，OCF3，0-(CrC6)烷基， (Ci-C6)烷基，NH2所取代至多二次； 15 NH2，烷基，Ν(((^0：6)烷基)2，NHO^-Cv) 醯基，苯基，〇-(CH2)rT苯基，其中11可為〇至6，其 中該苯基環可被F，Cl，Br，I，OH，CF3，N02，CN， OCF3，〇_((^-(：6)_炫基，（Ci-C6)_ 烧基，nh2， nha-ca烧基，ngq-ca烧基）2，so2-CH3， 20 COOH，COCKCi_c6)_烷基，CONH2所取代一至三次； 及其製藥上可接受的鹽類。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中X基團為0 者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中X基團為 200836717 NH者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中X基團為 CH2 者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中R1基團為 5 丁基者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中R1基團為 乙基者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中至少一個 R2，R2f，R3，R3,，R4，R4,，R5，R5,，R6或R6,基團為 10 午基者。 . 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中至少一個 R2，R2,，R3，R3,，R4，R4,，R5，R5,，R6或R6’基團為 0S03l·^ 〇 其他較佳之式I化合物為，其中1，2或3個R2，R2’， 15 R3，R3’，R4，R4,，R5，R5’，R6，R6’基團具有 OH的定 義者。 於一個具體例中，式I化合物宜為那些其中式I之結構 如下者：

200836717 如果基團或取代基於式i化合物中可出現超過一次， 則其等可全部各自獨立具有所說明之意義且為相同或不 同。 於ία，R2，R2,，R3，R3’，R4，R4’，R5，R5’，R6 5 及R6’基團中之烷基，烯基，炔基，伸烷基，伸烯基及伸 炔基基團可為直鏈或分支。 本發明係關於式I化合物，其係為其等之互變異構 體，消旋物，消旋混合物，立體異構物之混合物，純立體 異構物，非對映立體異構物之混合物及純非對映立體異構 10 物。該混合物係例如藉由色層分離法來分離。 . 由於其等於水中之溶解度大於起始或基本化合物 者，製藥上可接受的鹽類特別適於醫藥應用。此等鹽類必 須具有製藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之 適當的製藥上可接受的酸加成鹽類為無機酸，例如，氫氯 15 酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸及硫酸，及有機酸例如， 醋酸，苯磺酸，苯曱酸，檸檬酸，乙烷磺酸，反式丁烯二 酸，葡糖酸，乙醇酸，羥乙基磺酸，乳酸，乳糖醛酸，順 式丁烯二酸，羥基丁二酸，曱烷磺酸，琥珀酸，對曱苯磺 酸及酒石酸之鹽類。適當的製藥上可接受的鹼性鹽類為銨 20 鹽，驗金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽類），驗土金屬鹽類（例如 鎂及鈣鹽類），氨丁三醇(2-胺基-2-羥基曱基-1,3-丙二醇）， 二乙醇胺，離胺酸或乙二胺。 含製藥上不可接受之陰離子的鹽類例如三氟醋酸鹽 同樣的係隸屬於本發明之架構中作為有用之中間體以製 200836717 備或純化製藥上可接受的鹽類及/或於試管内應用時用作 為非治療劑。 本發明之化合物亦具有各種多晶型物型式，例如，為 非晶型物及結晶多晶型物型式。根據本發明之化合物的所 5 有多晶型物型式均隸屬於本發明之架構内且為本發明之 另一方面。 下文中所有的”式I化合物”係指前文中所說明之式I 化合物，及本文中所說明之鹽類及溶劑合物。 烷基係指具有至多8個碳原子之直鏈或分支烴鏈，例 10 如，甲基，乙基，異丙基，第三丁基，己基，庚基，辛基。 . 該烷基基團可如上所述被取代一次或多於一次。 式I化合物亦可與其他活性組成份一起合併給藥。 為了達到想要的生物效應所需要之式I化合物的量係 依多種因子，例如，所選擇之特定化合物，所想要之用途， 15 給藥之模式及病患之臨床症狀而定。每日劑量一般係在每 公斤體重每天由0.3毫克至100毫克（典型的由3毫克至50 毫克）範圍，例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量可為，例如， 由0.3毫克至1.0毫克/公斤範圍，其可以每分鐘適當的由10 毫微克至100毫微克/公斤灌注給藥。用於此等目的之適當 2〇 灌注溶液每毫升可含有，例如，由0.1毫微克至10毫克， 典型的由1毫微克至10毫克。單一劑量可含有，例如，由1 毫克至10克活性組成份。因此，注射用安瓿可含有，例如 由1毫克至100毫克，且可口服給藥之單一劑量配劑，例如 錠劑或膠囊，可含有例如由L0至1000毫克，典型地由10 -11- 200836717 雖然i1化合物可以化合物本身用於上述症狀 / 口療、寻以含有可接受的载體之 態或二者且‘化:固態或液 性物質，包括另外的式!化合物 =二上的活 醫藥組成物可藉由已知製藥方法令之n。本發明之 組成份與藥理上可接受的截触 ，/、主要包括將 本發明之醫藥混直合爾》 經口（例如舌下）及非經腸胃（例如皮下，局部， 靜脈内）給藥者，雖然最適當的 ^内，真皮内或 況中所治療之症狀的性質及嚴重性且依ί = ί種個別情 式I化合物的型式而定。經包埋的配^中所使用之 15 3亦=於本發明之範圍内。較佳者為酸ϋ的緩釋配 刎適當的胃液-阻抗包埋劑包 月液阻抗配 聚乙稀基醋酸酯敗酸醋，窥基丙基==醋敗酸醋， 基丙埽酸與甲基丙婦酸甲醋之陰離子^合素敬酸酉旨及尹 用於口服給藥之適當醫藥化合物；:、 ^ ’例如’膠囊’扁囊劑，料或錠劑，離單位型 :之式I化合物；如粉末或顆粒；性；固含有特定 中之溶液或懸浮液，或如水包油或油^水性液體 成立物可’如已提及者，藉由任何包括使活^^。此等組 (”可匕含一種或多種其他组成 步=份與載體 梦驟的適當製 20 200836717 藥方法來製備。組成物通常係藉著將活性組成份與液態及 /或極度分散之固態載體均勻且均一地混合，之後如果需 要將產物予以成形而製備。因此例如錠劑可藉著將化合物 之粉末或顆粒，如果適當與一種或多種其他組成份壓縮或 5 模塑而製得。壓製的錠劑可藉著將流動型式，例如粉末或 顆粒之化合物，如果適當與黏合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑 及/或一種（或多種）表面活化劑/分散劑於適當的機器中進 行成錠而製備。模塑的錠劑可藉著將呈粉狀型式並用惰性 液態稀釋劑濕化之化合物於適當的機器中予以模製。 10 適用於經口（舌下）給藥之醫藥組成物包括可吸式錠 。 片其含有式I化合物及香味劑，通常為蔗糖，及阿拉伯膠 或黃蓍膠及糖錠劑，其包括含於惰性基質，例如明膠及甘 油或蔗糖及阿拉伯膠中之化合物。 適用於非經腸胃給藥之醫藥組成物宜包括式I化合物 15 之無菌水性製劑，其宜與預定接受者之血液等滲壓。此等 製劑雖然亦可藉由皮下，肌肉内或皮内注射而給藥，其宜 經靜脈給藥。此等製劑宜藉著將化合物與水混合且使所得 到的溶液無菌並與血液等滲壓而製造。本發明注射用組成 物通常含有由0.1至5重量％之活性化合物。 20 適用於直腸給藥之醫藥組成物宜為單一劑量栓劑型 式。此等可藉著將式I化合物與一種或多種習用固態載 體，例如椰子油混合，且將所產生的混合物予以成形而製 備。 適用於局部施用於皮膚上之醫藥組成物宜為軟膏，乳 -13- 200836717 劑，洗劑，糊劑，喷霧劑，氣溶膠或油的 J體包括礦脂，羊毛脂’聚乙二醇，醇類及：種 等物。質之:且合。該活性組成份通常以組成物重』“〇 1 至15°/°的濃度存在，例如0.5至2%。 β · 亦可能經表皮給藥。適用於經皮施用 為單一敷片的型^，其適合用於長期緊 此寺敷片適當地含有活性組成份於水溶液巾丙 緩衝’如果適當，溶解及/或分散於黏著劑八：：： 合物中。適當的活性組成份濃度為由約1%至3:二由= 說明:透入法，例如於製藥研究，2⑹:318⑽6)中所 適用於組合產品之其他活性組成份為： 15 20 =里斯特2_，第12章中提及之所有的抗糖尿病 斯特屬，第1章中提及之所有的減_ :心遏抑劑；於羅特里斯特2〇〇6,第58章中提及之所有 月曰肪Y降低劑。其等可與本發明之式I化合物合併，特別用 於協乘性的改進效應。活性組成份組成物之給藥可藉著將 ^性組成份分開給藥至病患或以其中多種活性組成份出 ，於一種醫藥製劑中之組合產物的型式進行給藥。下文中 ，及之多數活性組成份係揭示於USAN之USP字典及國際 市物名稱’美國藥典，洛克維爾2001中。 抗糖尿病藥包括胰島素及胰島素衍生物例如，蘭特斯 (加如）（參見wwW iantus c〇ni)或HMR 1964或里維资 -14- 200836717 兒(Levimir )(胰島素detemir)或那些於W02005005477 (諾 佛諾迪斯克公司（Novo Nordisk))中所說明者，快速作用胰 島素（參見US 6,221，633)，可吸入性胰島素例如，艾速巴 ，或口服胰島素例如，IN-105(諾貝克斯 5 (Nobex))或口服-lynTM(珍納雷生物科技公司），GLP-1 -衍生 物例如，艾森納太（exenatide)，里拉魯太（liraglutide)或那 些其業已揭示於諾佛諾迪斯克A/S公司之WO98/08871， W02005027978，W02006037811 或 W02006037810 中者， 於西蘭公司（Zealand)之W001/04156中者或於保佛-里普 10 森公司（Beaufour-lpsen)之 WOOO/34331 中者，普林太 • (Pramlintide)醋酸鹽（Symlin ;亞麥林製藥公司（Amylin

Pharmaceuticals))，及口服有效的降血糖活性組成份。 口服有效的降血糖活性組成份宜包括： 磺醯脲， 15 雙胍， 咪吉提尼， 啤二唑烧二酮， 喧唑烧二酮， 葡糖武酶抑制劑， 20 糖原填酸化酶抑制劑， 升血糖素括抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-雙填酸酶抑制劑， 葡萄糖運送體4 (GLUT4)調節劑， -15- 200836717 谷醯胺-果糖-6-填酸鹽酸胺基轉移酶(gfAT)抑制，， GLP-1激動劑， θ

鉀道開啟劑，例如，那些業已揭示於諾佛諾迪斯克公司之 W097/26265 及 WO99/03861 中者， A 5 那些揭示於W02006045799(索威）中者， 二胜肽殘基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 肤島素敏感劑， 涉及刺激糖質新生及/或糖原分解之肝臟酵素抑制劑， 葡萄糖吸收，葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節劑， 10 ΙΙβ-HSDl抑制劑， • 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)抑制劑， 鈉-依賴葡萄糖運送體1或2(SGLT1，SGLT2)之調節器，改 、交月日貝代謝之化合物，例如，抗高脂灰活性組成份及抗脂 血活性組成份， 15 降低食物攝取的化合物， 增加熱產生之化合物， PPAR及RXR調節體及 作用於β細胞ATP-依賴鉀道上之活性組成份。 於本發明之一個具體例中，式〗化合物係與hmGC〇a 20 還原酶抑制劑例如，幸瓦司塔丁（simvastatin)，弗瓦司塔 丁（fluvastatin) ’ 波瓦司塔丁（pravastatin)，洛瓦司塔丁 (lovastatin) ’阿托瓦司塔丁（at〇rvastatin)，希瑞瓦司塔丁 (cerivastatin)’ 洛|禾瓦司塔 丁（r〇suvastaHn)4L_659699合併 給藥。 -16- 200836717 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與膽固醇吸 收抑制劑例如，伊茲提米（ezetimibe)，提克西（tiqueside)， 巴馬克西(pamaqueside)，FM-VP4 (穀甾醇/甾醇抗壞血酸 石粦酸酯；弗貝斯醫藥技術公司（Forbes Medi-Tech)， 5 W02005042692，W02005005453)，MD-0727 (麥克比公 司，W02005021497，W02005021495)或與W02002066464 (寿製藥有限公司），或W020〇5〇44256或W02005062824 (默克公司）或W02005061451及W02005061452 (亞斯特珊 尼卡公司（AstraZeneca AB))，及 W02006017257(Phenomix) 10 或W02005033100 (里波頓生技公司）中所說明的化合物 . 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 Vytorin™(—種伊兹提米及幸瓦司塔丁之固定組合）合併 給藥。 15 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與伊兹提米 及菲諾纖維物（fenofibrate)之固定組合合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與菲諾纖維 物及洛蘇瓦司塔丁之固定組合合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 2〇 ISIS-301012(—種能調節載脂蛋白B基因之反義寡核普酸） 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ΡΡΑΚγ激 動劑例如若西利塔唆（rosiglitazone)，皮歐利仗峻 (pioglitazone)，JTT-501，GI 262570，R-483，CS-〇li(g -17- 200836717 吉利塔唾(rivoglitazone))合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 CompetactTM( —種皮歐利塔嗤氫氯酸鹽及二曱雙胍氳氯 酸鹽之固定組合)合併給藥。 5 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 duetact (—種皮歐利塔σ坐氮氯酸鹽及米派腺(giimepiride) 之固定組合）合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 AvandametTM( —種若西利塔唆順式丁烯二酸鹽及二曱雙 10 胍氫氯酸鹽之固定組合）合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARa激 動劑例如 GW9578，GW-590735，K-lll，LY-674， KRP-101，DRF-10945合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARa/γ 15 激動劑例如納瓦利塔峻（naveglitazor)，LY-510929， ONO-5129，E-3030，AVE 8042，AVE 8134，AVE 0847， 或如於 PCT/US 00/11833，PCT/US 00/11490，DE 10142734.4或於J.P·博格等於藥理科學趨勢28(5)， 244-251，2005中說明者合併給藥。 2〇 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR3激 動劑例如GW-501516合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與間吉塔生 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他的部分ΡΡΑΙΙγ-激動 劑/拮抗劑合併給藥。 -18- 200836717 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與AMP-活化之蛋白質激酶(AMPK)例如A-769662或那些於us 20050038068中說明之化合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維物例 5 如菲諾纖維物，克落纖維物（clofibrate)或賓沙纖維物 (bezafibrate)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與MTP抑制 劑例如英皮塔σ底(implitapide)，BMS-201038，R-103757， 或 W02005085226，W02005121091，W02006010423 中說 10 明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CETP抑制 劑例如，妥西特必（torcetrapib)或JTT-705或那些於 W02006002342，W02006010422，W02006012093 中所說 明者合併給藥。 15 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽汁酸吸 收抑制劑（參見，例如，US 6,245,744，US 6,221，897或 WOOO/61568)，例如，HMR 1741 或那些於DE 10 2005 033099.1及DE 10 2005 033100.9中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與聚合性膽 20 汁酸吸附劑例如，消膽胺或可西維嵐(colesevelam)合併給 藥° 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與LDL受體 誘導劑（參見US 6,342,512)，例如，HMR1171，HMR1586 或那些於W02005097738中所說明者合併給藥。 -19- 200836717 於一個具體例中’式i化合物係盥歐《可 (Omacor )(〇>3脂肪酸；高度濃縮之二十碳五烯酸及二十 二碳六烯酸的乙酯）合併給藥。 一 於本發明之一個具體例中，式][化合物係與acat抑 5 制劑，例如，阿瓦西米貝（avasimibe)或SMP-797合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與抗剩 例如，OPC-14117 ’普羅布可(pr〇bucol)，生育酚，抗壞血 酸’ β-胡旛tj素或>5西合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與維生素， 1〇 例如，維生素B6或維生素B12合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白脂 肪酶调貞卩劑，例如，伊布洛利平⑽6)合併 給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ATp檸檬 15 酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式；[化合物係與角鯊烯合 成酶抑制劑’例如，BMS-188494或於W02005077907中戶斤 說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 20 拮抗劑’例如’占卡本(gemcabene)(CI-1027)合併給藥。 於本發明之一、個具體例中，式I化合物係與 GPR109A(HM74A受體激動劑）之激動劑，例如，菸酸或與 MK-0524A 或說明於 W02006045565，W02006045564， W02006069242中之那些化合物結合之延遲釋放的菸酸合 -20- 200836717 併給藥。 於本發明之一個具體例中’式:[化合物係與例如於 W02006067531，W02006067532 中所說明之 GpRU6 激 動劑合併給藥。 5 於本發明之一個具體例中’式1化合物係與脂肪酶抑 制劑，例如，使你酷（orlistat)或希提利斯塔 (cetilistat)(ATL-962)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式Ϊ化合物係與胰島素合 併給藥。 10 於一個具體例中，式1化合物係與磺醯脲，例如，曱 - 苯磺丁脲，優降糖，吡磺環己脲或米派脲(glimepiride)合 併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與促進胰島素分泌之 物質，例如KCP-265(WO2003097064)合併給藥。 15 於一個具體例中，式1化合物係與葡萄糖-依賴之抗胰 島素（insulinotropic)受體(GDIR)之激動劑，例如，ApD 668 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與雙胍，例如，二甲 雙胍合併給藥。 20 於另一個具體例中，式1化合物係與味吉提尼，例如， 雷帕里奈(repaglinide)或拿鐵里奈(nateglinide)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與噻唑烷二酮，例如， 脫利塔唑(troglitazone)，希膠塔唑（cigHtazone)，皮歐利塔 唑(pioglitazone)，若西利塔唑(rosiglitazone)或於雷迪博士 -21 - 200836717 研究基金會之WO97/41097中所揭示的化合物，特別為 5-[[4-[(3,4_二氳-3-甲基-4-酮基_2_喳唑咁基甲氧基]苯基] 甲基]-2,4-噻唑烷二酮合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與α-葡糖武酶抑制 5 劑，例如，米格利妥（miglitol)或阿卡波(acarbose)合併給 藥。 於一個具體例中，式I化合物係與作用於β細胞ATP-依賴卸道上之活性組成份，例如，曱苯磺丁I尿，優降糖， 吡磺環己脲，米派脲或雷帕里奈合併給藥。 1〇 於一個具體例中，式I化合物係與超過一種之上述化 . 合物合併給藥，例如，與橫酸脲及二甲雙胍，續酸脲及阿 卡波，雷帕里奈及二甲雙胍，胰島素及磺醯脲，胰島素及 二曱雙胍，胰島素及脫利塔唑，胰島素及洛瓦司塔丁合併 給藥。 15 於一個具體例中，式I化合物係與糖原磷酸化酶抑制 劑，例如，PSN-357或FR-258900或那些於 W02003084922，W02004007455，W02005073229-31 或 W02005067932中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與升血糖素受體拮抗 20 劑，例如，Α-770077，NNC-25_2504或於W02004100875 或W02005065680中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與葡糖激酶活化劑， 例如，LY-2121260(W02004063179)，PSN-105，PSN-110， GKA-50或那些例如於W0200407203卜 W02004072066， -22- 200836717 W02005080360，W02005044801，W02006016194， W02006058923 中說明者。 於一個具體例中，式I化合物係與糖質新生抑制劑， 例如，FR-225654合併給藥。 5 於一個具體例中，式I化合物係與果糖-1，6-雙磷酸化 酶(FBP酶)抑制劑，例如，CS-917(MB-06322)或MB-07803 或那些於W02006023515中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與葡萄糖運送體4 (GLU4)調節劑，例如，KST-48 (D.-0李氏等：阿茲奈姆-10 弗氏(Arzneim.-Forsch.)藥物研究54 (12)，835 (2004))合併 給藥。 於一個具體例令，式I化合物係與谷醯胺-果糖-6-磷酸 酯醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑，例如於W02004101528中 所說明者合併給藥。

15 於一個具體例中，式I化合物係與二胜肽殘基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如，維大利普丁 (vildagliptin)(LAF-237) ， 西達 利普丁 (sitagliptin)(MK-0431) ， 沙 薩 利普丁 (saxagliptin)(BMS-477118)，GSK-823093，PSN-9301， 2〇 SYR-322，SYR-619，TA-6666，TS-021，GRC-8200， GW-825964X ， DP-893 或於 W02003074500 ， W02003106456，W0200450658，W02005058901， W02005012312，W02005012308，W02006039325， W02006058064 ， PCT/EP2005/007821 ， -23- 200836717 PCT/EP2005/008005 ， PCT/EP2005/ 008002 ， PCT/EP2005/008004，PCT/EP2005/008283，DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所說明者合併給藥。 5 於一個具體例中，式I化合物係與JanuviaTM(—種西達 利普丁磷酸鹽與二甲雙胍氩氣酸鹽之固定組合）合併給 藥。 於一個具體例中，式I化合物係與ll-β-羥基類固醇 脫氫酶1 (ΙΙβ-HSDl)抑制劑，例如，BVT-2733， JNJ-25918646，INCB-13739或那些於W0200190090-94， 10 15 20 WO200343999， W0200344009， W02004103980， W02003104207， W02004011410， W02004037251， W02004065351， W02004089470-71 W02005097759 ， W02006012173， W02006040329， W02006049952， W02004112782 ， W02004112779 ， W02004112784， W02003104208， W02004033427， W02004056744， W02004089367， ，W02004089896 W02006010546 ， W02006017542， W02006051662， W02006048331 ， W0200344000， W02004113310 ， W02003065983， W02004106294， W02004041264， W02004058730， W02004089380， ，W02005016877， W02006012227 ， W02006034804， W02006048750， W02006050908， W02006024627，W02006040329，W02006066109 中所說 明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與蛋白質酪 -24- 200836717 胺酸填酸酶IB (PTP1B)抑制劑如，例如於 W0200119830-31，W0200117516，W02004506446， W02005012295，W02005116003，PCT/EP2005/005311， PCT/EP2005/ 005321 ， PCT/EP2005/007151 ， 5 PCT/EP2005/01294或DE 10 2004 060542.4 中所說明者合 併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與鈉-依賴葡萄糖運送 體 1 或2 (SGLT1，SGLT2)調節劑，例如，KGA_2727，T-1095 及 SGL-0010，AVE2268 及 SAR7226 或，例如於 ίο W02004007517，W0200452903，W0200452902， PCT/EP2005/005959，W02005085237，JP2004359630， W02005121161，W02006018150，W02005085237，JP 2004359630或由A丄·韓德隆於專家意見治療專利案（2〇5) 15(11)，1531-1540中所說明者合併給藥。 15 於一個具體例中，式1化合物係與GPR40調節劑合併 給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與例如WO2004041274 中所說明之GPR119b調節劑合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與例如 20 W02005061489(PSN-632408)中所說明之 gPR119調節劑 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與荷爾蒙_敏感性脂肪 酶(HSL)抑制劑，例如於W〇20〇5〇73丨99中所說明者合併給 藥0 -25- 200836717 於一個具體例中，式I化合物係與乙醯基-CoA羧基 酶(ACC)抑制劑，例如，那些於WO199946262， WO200372197，W02003072197，W02005044814， W02005108370，JP2006131559中所說明者合併給藥。 5 於一個具體例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸鹽 羧基激酶(PEPCK)抑制劑，例如，那些於W02004074288 中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與糖原合成酶激 酶3p(GSK-3p)抑制劑，例如於 US 2005222220， ίο W02005085230，PCT/EP2005/005346，W02003078403， W02004022544，W02003106410，W02005058908，US 2005038023，W02005009997，US 2005026984， W02005000836，W02004106343，EP 1460075， W02004014910，W02003076442，W02005087727 或 15 W02004046117中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與蛋白質激 酶CP(PKCP)抑制劑，例如，魯波西萄林(ruboxistaurin)合 併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與内皮素A 2〇 受體拮抗劑，例如，阿弗森坦（avosentan)(SPP-301)合併給 藥。 於一個具體例中，式I化合物係與”I-kappaB激酶”抑制 劑（IKK抑制劑），例如於W02001000610 ， W02001030774，W02004022553 或 W02005097129 中所說 -26- 200836717 明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖皮質激素 受體調節劑，例如於W02005090336中所說明者合併給藥。 於其他具體例中，式I化合物係與CART調節劑（參見，， 5 老鼠中經古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響熱能代謝作 用，焦慮及胃排空”淺川A·等：荷爾蒙及代謝的研究 (2001)，33 (9)，554-558); NPY拮抗劑例如，萘-1-續酸{4-[(4-胺基4唾啉-2-基胺 基）甲基]環己基甲基}醯胺氫氯化物（CGP 71683A); ίο NPY-5受體拮抗劑，例如L-152804，S-2367或例如於 W02006001318中所說明者。 胜肽YY 3-36 (PYY3-3 6)或類似的化合物，例如， CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與人類血清蛋白朊共軛）， CJC-1643(PYY3-36之衍生物其係於生體内共軛至血清蛋 15 白朊）或那些於W02005080424中所說明者； CB1R(大麻鹼受體1)拮抗劑，（例如，里莫納伴 (rimonabant)，SR147778或那些，例如於EP 0656354， WO00/15609 ，WO02/076949 ，W02005080345 ， W02005080328，W02005080343，W02005075450， 2〇 W02005080357，W0200170700，W02003026647-48， W0200302776，W02003040107，W02003007887， W02003027069 ，US6,509,367 ，WO200132663 ， W02003086288，W02003087037，W02004048317， W02004058145，W02003084930，W02003084943， -27- 200836717 5 US20040214855 ， US20040214856 ， W02004058744， W02004035566， W02004058727， W02004096763， W02004099157， W02004108728 ， W02004013120， W02004058249， W02004069838， W02004096794， US20040266845 ， W02004000817 ， W02004029204 W02004058255 US20040214837 W02004096209 W02005000809 W02004110453 W02005000820 US20050009870，W0200500974，W02004111033-34 W0200411038-39，W02005016286，W02005007111 10 15 W02005007628，US20050054679，W02005027837 W02005028456，W02005063761-62，W02005061509 W02005077897，W02006047516，W02006060461 W02006067428，W02006067443 中所說明者）； MC4激動劑（例如，1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸 [2-(3a-苄基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a-4,6,7-六氫吡唑并 [4,3-〇]口比ϋ定-5-基）-1-(4-氣苯基）-2-嗣基乙基]S藍胺， (WO01/91752))或LB53280，LB53279，LB53278或THIQ， 20 MB243 ，RY764，CHIR-785 ， W02005060985 ^ W02005009950 W02004078717 ^ W02004078716 US20050124652 ^ W02005051391 PT-141或那些於 ，W02004087159， ，W02004024720， ，W02004112793 ， WOUS20050222014，US20050176728，US20050164914， US20050124636 ， US20050130988 ， US20040167201 ， W02004005324，W02004037797，W02005042516， -28- 200836717 W02005040109，W02005030797，US20040224901， W0200501921 ，W0200509184，W02005000339， EP1460069 ，W02005047253 ，W02005047251 ， EP1538159 ，W02004072076 ， W02004072077 或 5 W02006021655-57 中所說明者； 阿立辛受體拮抗劑（例如1_(-2-甲基苯并呤唑-6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲氫氯化物（SB-334867-A)或那些例 如於 W0200196302，WO200185693，W02004085403， W02005075458 或W02006067224 中所說明者）； ίο 組織胺H3受體激動劑（例如，3-環己基-1-(4,4-二甲基 -1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶·5-基）丙-1-酮草酸鹽 (WO00/63208)或那些於W0200064884，W02005082893 中 所說明者）； CRF拮抗劑（例如，[2_曱基_9-(2,4,6-三曱基苯 15 基）-9Η-1，3,9_ 三氮雜芴（flu〇ren)-4_ 基]二丙胺 (WOOO/66585))； CRF BP拮抗劑（例如，尿皮質素）； 尿皮質素激動劑； β3腎上腺素能的受體激動劑，例如，1_(4_氯-3-曱烷 20 磺醯基甲基苯基)_2-[2-(2,3-二曱基-1Η-吲哚各基氧基）乙 基胺基]乙醇氫氯化物（WO01/83451);或索拉必貢 (GW-427353)或 N-5984(KRP-204)或那些說明於 JP2006111553 中者； MSH (促黑荷爾蒙）激動劑； -29- 200836717 MCH (黑素-濃縮荷爾蒙）受體拮抗劑（例如， NBI-845，A-761，A-665798，A-798，ATC-0175，T-226296， T-71 ，GW_803430 或例如於 WO2003/15769 ， W02005085200，W02005019240，W02004011438， 5 W02004012648，W02003015769，W02004072025， W02005070898，W02005070925，W02004039780， W02003033476，W02002006245，W02002089729， W02002002744 ，W02003004027 ，FR2868780 ， W02006010446，W02006038680，W02006044293， 10 W02006044174中所說明之化合物）； CCK-A激動劑（例如，{2-[4_(4-氯-2,5-二曱氧基苯 基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺基曱醯基]-5,7-二曱基 吲哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽（W099/15525)， SR-146131(WO0244150)或 SSR-125180)或那些於 15 W02005116034中所說明者； 血清素再吸收抑制劑（例如，地氟苯丙胺）； 混合的血清素與去曱腎上腺素能的化合物（例如， WOOO/71549)； 5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并吱喃-7-基）六氫 20 吼。井草酸鹽（WO01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如’羅卡希σ林（i〇rcaserin)氩氯 化物（APD-356)，BVT-933 或那些於 W0200077010， W020077001-02，W02005019180，W02003064423， W0200242304或 W02005082859 中所說明者）； -30- 200836717 5-HT6受體拮抗劑如，例如，於w〇2〇〇5〇58858中所 說明者； 蛙皮素受體激動劑(BRS-3激動劑）； 甘丙素受體枯抗劑； 5 生長荷爾蒙(例如，人類生長荷爾蒙或AOD-9604); 生長荷爾蒙釋放化合物(6-苄基氧基_1_(2_二異丙基胺 基乙基胺基甲基）-3,4-二氫-1H-異4°林-2-緩酸第三-丁 酯（WO01/85695)); 生長荷爾蒙促泌素受體拮抗劑（葛雷林(ghrelin)拮抗 10 劑），例如，a_778193或那些，例如於W02005030734中所 說明者； TRH激動劑（參見，例如，EP 〇 462 884); 未偶合之蛋白質2或3調節劑； 來普亭激動劑（參見，例如，丹尼爾W·李氏；馬修C. 15 雷農；馬里納羅沙夫斯卡雅-亞里納；佩翠西亞葛拉索； 來普亭激動劑於治療肥胖時作為具潛力的通路。未來藥物 (2001)，26(9)，873-881); DA激動劑（漠克利普亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin)); 2〇 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如WO00/40569); 二醯基甘油0-醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如於 US2004/0224997，W02004094618，W0200058491， W02005044250，W02005072740，JP2005206492， W02005013907，W02006004200，W02006019020， -31- 200836717 W02006064189中所說明者； 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如，C75或那些於 W02004005277中所說明者； 歐新脫莫杜林(oxyntomodulin); 5 油醯基-求偶素； 或曱狀腺荷爾蒙受體激動劑，例如：KB-2115或那些 於 WO20058279，WO200172692，WO200194293， W02003084915，W02004018421 或 W02005092316 中所說 明者合併給藥。 10 於一個具體例中，該其他的活性組成份為維芮尼賴 . (varenicline)酒石酸鹽，其為α4-β2菸鹼乙醯膽鹼受體之部 分激動劑。 於一個具體例中，該其他的活性組成份為唑達奎 口麥(trodusquemine) 0 15 於一個具體例中，該其他的活性組成份為SIRT1酶調 節劑，其為人類sirtuin酶家族之一員。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為來普 亭；參見，例如，”來普亭於治療用途上的展望，，，薩爾瓦 多，加維爾；古美滋-安布洛西，加維爾；福魯具克，古 20 馬，藥物治療學上的專家意見(2001)，2(10)，1615-1622。 於一個具體例中，其他活性組成份為地塞非他命 (dexamphetamine)或安非他命。 於一個具體例中，其他活性組成份為氟笨丙胺或地氟 苯丙胺。 -32- 200836717 他胺 於另一個具體例m活性組成份為希卜 (sibutramine)。 苯咪吲哚或苯 於一個具體例中，其他活性組成份為氯 丁胺。 於-個具體例中，式!化合物係與膨化劑合併給銥， 其宜為不溶性膨化劑（參見，例如，角 、:市’ ⑧、，/ 月丑/卡洛馬斯 (Caromax )(孫福特H j等，用於治療高膽固醇血症之 豆果泥製劑，先進治療法（2001年9月_10月），18(5)角 10 15 230-6))。卡洛馬斯為含有角豆的產物，其係來自努提嗜瓦 (Nutrinova) ’營養專豕&食物組成份公司，赫斯脫工業區， 65926法蘭克福/Main。含卡洛馬斯®之組成物可能包含於 一製劑中或將式I化合物與卡洛馬斯⑧分開給藥。因此，卡 洛馬斯亦可以食品產物，例如，於烘焙產物或乾果棒 (muesli bars)的型式給藥。 應可領會的是’本發明化合物與一種或多種上述化合 物及任意一種或多種其他藥理上活性物質之每一適當的 組成物將視為本發明所保護的範圍。 •33- 200836717

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X繼 咏麵

納芮尼賴酒石酸鹽

°坐達奎唤

X.HO

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詳述於後之實例係用來闡明本發明，但非侷限於下列 者0

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Ex. R1 R2, R2f R3，R3， R4, R4， R5，R5， R6, R6， X 1 Et OH，H OBn，H OH，H OBn，H OH，H NH 2 Et 〇so2oh， OBn，H oso2oh?h OBn, H oso2oh， NH 3 Et OH，H OH, H OH，H OH，H OH，H NH

Bn = +基，Et =乙基 該化合物之活性係分析如下： IBAT試管内抑制分析之製備及方法： 5 1·人類IBAT表現載體之選殖 人類IBAT之cDNA(互補去氧核糖核酸)係藉由分子生 • 物的標準方法，例如於分子選殖中所說明者予以選殖：依 據約瑟夫山布洛克及大衛羅素之實驗手冊，且將來自於英 維特金公司（Invitrogen)之pcDNAl載體導入。該隨即之挿 ίο 入物順序顯示與人類IBAT鹼基順序之599至1645鹼基完 王相同’其係由Ρ·Α·道森所彡兄明且存入基因庫順序資料庫 中（基因庫登錄號碼：U10417)。鹼基599至1645相當於人 類IBAT之完整編碼區。 15 2.具有人類1BAT組成性表現之重組體細胞系的製備 用於人類IBAT之表現載體係藉由穩定轉染而導入 CHO(中國倉鼠卵巢）細胞中。將4〇〇微克/毫升基尼丁辛 (Geneticin)加至細胞培養介質中（添加1〇%胎牛血清，1〇〇 單位/毫升盤尼西林，1〇〇單位/毫升鏈黴素之漢氏F12介 200836717 質）中’以選出單一細胞選殖。由選擇所產生之單一細胞 選殖的官能性係經由其等對於經放射標記之牛磺膽酸 ([3H]-TCA)的吸收活性來分析。將下文中稱為CHO-hIBAT 之具有[3H]-TCA之最高吸收活性的細胞選殖選擇出來用 於進一步分析且進一步於400微克/毫升基尼丁辛存在之 下培育。 3·本發明化合物於IBAT-依賴吸收牛磺膽酸進入細胞之 抑制效應的測定。 將CHO-hIBAT細胞以每孔洞含40 〇〇〇個細胞之濃度 接種於經聚離胺酸-包埋之96-孔洞平盤中的細胞培養 )丨貝中且予以培月達24小時。然後將細胞用不含納之輸送 15 20 分析緩衝液（140 mM膽鹼氯化物，2 mM氯化鉀，i mM氯 化鎂，1 mM 氯化鈣，1〇 mM HEpES/Tris，pH 7 5)清洗 一次且隨即用'不含鈉之輸送分析緩衝液作為負控制^或 用含鈉之輸送分析缓衝液（140瓜河氯化鈉，2 mM氯化鉀， 1 mM氯化鎂，丨mM氯化鈣，1〇福HEpES /丁出，7 作為正控制組，於室溫培育達3〇分鐘。同時，亦將分析孔 洞在不同濃度之賴化合物存在之下於含·鈉之輪 於室溫時培育達3〇分鐘。將試驗物崎 析、讀液(40微升/孔洞）中適當地稀釋，自含有1〇_ 溶液於二甲亞财起始。織該分㈣藉著添加咐^ 子洞經放射標記之牛磺膽酸([3η]_τ^α)及未標記之 膽酸的混合物⑽始。分析中牛石黃膽酸之最終濃度為^ -41 - 200836717 μΜ。於室溫下培育60分鐘後，反應係藉著添加1〇〇微升/ 孔洞不含鈉之輸送分析緩衝液(4°C)，且將各孔洞用不含 鈉之輸送分析緩衝液予以清洗三次而終止。最後，將1〇〇 微升閃爍液體加至各孔洞中，且將細胞中所提取之放射活 5 性用來自華拉克公司之MicroBeta閃爍微滴定盤讀數器測 定。 試驗化合物之半-最大抑制效應（IC50值，抑制濃度5〇) 係以下列方式測定： 1· 0%抑制值之測定。此測定係在不含物質，於含-鈉輸送 ίο 分析緩衝液中測定。 2· 100%抑制值之測定。此測定係在不含物質，於不含鈉 之輸送分析缓衝液中測定。 3.那些於各種濃度之所研究化合物存在之下所進行之測 定的抑制劑百分比之計算。然後，由此可能發現降低 15 50%牛磺膽酸提取(IC50值）之化合物的濃度。 表2 :生物活性 實例 IC-50(人類 IBAT)//M 1 0.0042 2 0.016 由所測定之數據可以推論本發明之式I化合物非常 20 適合用於治療高脂血症。 -42- 200836717 式i化合物於治療或預防其他疾病上之用途可想而 知。此等疾病之實例為： 1.-脂肪酸代謝之疾病及葡萄糖葡萄糖利用障礙 -涉及胰島素阻抗之疾病 5 2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預防伴隨其之後遺症 -關於此特別的方面為 -南血糖症， -胰島素阻抗之改進， -葡萄糖耐受性之改進， 10 -胰臟β細胞之保護， - -巨大-及微血管疾病之預防， 3. 不良脂血症及其等之後遺症例如，動脈粥樣硬化，冠 狀動脈心臟疾病，腦血管疾病等，尤其是那些（但非侷 限於）其特徵在於具有一種或多種下列因子： 15 -高血漿三甘油脂濃度，高進食後血漿三酸甘油脂濃 度， -低HDL膽固醇濃度 -低apoΑ脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 2〇 -小密集LDL膽固醇粒子 -高apoB脂蛋白濃度 -去飽和指數(例如，比例18: 1 / 18: 0 n-9, 16: 1 / 16 : 0 n-7 或 18 · 1 n-9 + 16 · 1 n-7 / 16 · 0 月旨月方酉复） 4. 可能伴隨著代謝症候群或X症候群之各種其他症狀， -43- 200836717 例如： -增加的腹圍 -不良脂血症（例如高三酸甘油脂血症及/或低HDL) -胰島素阻抗 5 -高凝狀態 -高尿酸血症 -微蛋白血症 -栓塞，高凝性及前栓塞期（動脈及靜脈） -高血壓 10 -心臟衰竭例如，（但非侷限於）於心肌梗塞，高血壓 性心臟疾病或特發性心肌病之後者 5.肝的疾病及與其相關的症狀 -脂肪肝 -肝脂肪變性 15 -非-酒精性肝炎 -非-酒精性脂肪性肝炎(NASH) -酒精性肝炎 -急性脂肪肝 -姙娠脂肪肝 20 -藥物-引發的肝炎 -鐵超載疾病 -肝纖維變性 -肝硬化 -肝腫瘤 -44- 200836717 -病毒性肝炎 6. 皮膚疾病及症狀及那些與多不飽和脂肪酸相關者 -濕疹 -痤瘡 5 -牛皮癖 -瘢瘤疤形成或預防 -與黏膜脂肪酸組成物相關的其他疾病 7. 於下列之後的原發性高三酸甘油脂血症或次發性高三 酸甘油脂血症： 10 -家族性組織細胞性網狀細胞增多症 -脂蛋白脂肪酶缺乏 -局脂蛋白血症 -載脂蛋白缺乏（例如apoCll或apoE缺乏） 8. 與新生細胞增生相關之疾病或症狀 15 -良性或惡性腫瘤 -癌症 -腫瘤形成 -腫瘤轉移 -致癌作用 20 9.與神經系統，精神病學性或免疫疾病或症狀相關的疾 病或症狀 10.其中，例如涉及發炎反應或細胞分化之其他疾病或症 狀： -動脈粥樣硬化例如，（但非侷限於）冠狀性硬化包括 -45- 200836717 心絞痛或心肌梗塞，中風，缺血性中風及短暫性缺 血發作（TIA) 末梢閉塞性疾病 -血管再狹窄或再閉塞 5 -慢性發炎性腸道疾病例如，克隆氏症及潰瘍性結腸 炎 -胰臟炎 -竇炎 -其他發炎性症狀 10 -視網膜病變，缺血性視網膜病變 . -脂肪細胞腫瘤 -脂瘤性癌例如，脂肪肉瘤 -固態腫瘤及新生例如，（但非侷限於）胃腸道，肝臟， 膽管及胰臟的癌症，内分泌腫瘤，肺臟，腎臟及尿 15 道，生殖道的癌症，攝護腺癌等 -急性及慢性脊髓增生疾病及淋巴瘤 -血管生成 -神經變性疾病 -阿茲海默氏症 20 -多發性硬化 -帕金森氏症 -紅斑性-鱗狀皮膚病例如，牛皮癖 -尋常痤瘡 -其他皮膚疾病及由PPAR所調整的皮膚症狀 -46- 200836717 -濕疹及神經性皮膚炎 -皮膚炎例如，皮脂漏性皮膚炎或光皮膚炎 -角膜炎及角化病例如，皮脂漏性角化病，老年角化 病，光化角化病，由光-所引發的角化病或角化病性 5 毛囊炎 -瘢瘤與瘢瘤預防 -夜，包括濕夜或尖性濕夜 -人類乳突病毒(HPV)感染例如，花柳乳突瘤，病毒 性疲例如，傳染性軟疲，白斑 10 -丘療性皮膚病例如，扁平苔癖 -皮膚癌例如，基底細胞癌，黑瘤或皮膚T-細胞淋巴 瘤 -局部化良性表皮腫瘤例如，皮膚角化病，表皮斑痣 -凍瘡 15 'β] j6l 壓 -X症候群 -多囊卵巢徵候群(PCOS) -氣喘 -胰囊性纖維變性 20 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕疾病例如，類風濕性 關節炎 -血管炎 -虛勞（惡病質） -47- 200836717 -痛風 -局部缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) •病毒性疾病及感染 5 -脂肪代謝障礙及脂肪代謝障礙之症狀，亦用於處理 不利的藥物效應（例如於服用治療HIV或腫瘤之醫 藥品後） "肌病及脂質肌病（例如肉毒驗軟脂酸基轉化酶I或II 缺乏） 10 某些實例之製備詳細說明於下；式I之其他化合物可 . 類似地得到： 【實施方式】 實驗部份： 15 實例1

肌醇異氰酸化物5之合成法： -48- 200836717

將8·4克（22·8毫莫耳）肌醇酮1 (有機化學期刊 (1985)，50(22)，4402-4404)溶解於18〇毫升吡啶中。添加 18.5克羥基胺氫氯化物之後藉由沸騰於回流下達4小時。 5 將反應溶液冷卻至室溫且用水及醋酸乙醋萃取，並將有機 相用飽和氯化納溶液再清洗二次，通過少量石夕膠予以過濾、 且濃縮。將殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化。得到5.45 克無色固體2 (62%產率）。TLC(正_庚烧/醋酸乙酯2/1)。Rf 二 〇·5。C2iH2iNO6(383.40)。MS(M+H)+ = 384.03。 ί1° 化合物3及4之合成法: 將5.2克（13·6毫莫耳）亞胺2溶解於50毫升四氫呋喃 中。然後小心地將50毫升1Μ氫化鋁鋰/THF溶液(LAH)逐 滴加入，且將混合物予以沸騰回流達2小時。將反應溶液 15 冷卻至〇°C，且小心地將過量之LAH用醋酸乙酯分解。為 了得到可易於過濾的沉澱物，小心地將2.2毫升水，2.2毫 升10%氫氧化鈉溶液且然後另外的2·2毫升水連續添加。然 後將沉澱物用空吸法經由少量矽膠過濾出來，且將濾出物 -49- 200836717 予以濃縮。將殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化。得到 2.91克無色固體4 (58%產率）及0.72克（14%)胺3 ° TLC (正-庚烷/醋酸乙酯1/1)。胺3之11£二0·1且胺4之Rf= 0.4。 C21H23N05(369.42)。MS(M+H)+ = 370.18。實例 1 至3肌 5 醇部份之所有的-橫軸結構係藉由NMR光譜法（scyllo-肌 醇胺4及肌-肌醇胺3)來確認。 化合物5之合： 將1·5克(4·1亳莫耳）胺衍生物4溶解於5〇亳升二氯曱 10 烷中。添加3·6毫升三乙胺接著冷卻至0°C並添加1.8克(6.7 笔莫耳）二光氣（歐里奇公司）。將反應於0QC下進行達60分 鐘。然後將溶液用醋酸乙酯稀釋且通過少量矽膠過濾並濃 縮’得到1.9克呈無色油之異氫酸化物5粗產物，其未經進 一步純化作用即進一步反應（異氰酸化物5於色層分離中 15 分解）。

-50- 200836717 4匕合物7之合成法： 於室溫時，將3.5克（8·1毫莫耳）苯胺6 (US 5.994.391) 及1.9克（最多4.1毫莫耳）異氰酸化物5 (粗產物）溶解於60 毫升二氯曱烷中。於40°C達3小時後，將混合物濃縮而產 5 生5.4克呈無色固體之粗產物7。TLC (正-庚烷/醋酸乙酯 1 : 2)。Rf = 0.3 〇 實例1之合成法： 將5.4克粗產物7溶解於50毫升〇·5Μ HC1/曱醇中且於 〇 5〇°C攪拌達1小時。將甲醇於旋轉蒸發器中濃縮，且將殘 質用10毫升甲醇再蒸發一次且然後藉由閃蒸色層分離法 予以純化。產生1.22克（經二階段36%)實例1。TLC (二氯 曱燒/甲醇/濃氨lOO/7/i) 。 = ο』。 C45H57N3O9S(816.03)。MS(M + H)+ = 816.53。 實例2

達20小時。添加1〇窨 氧化硫絡合物後於室溫 ]了 /4、加如升甲醇接著於旋轉紐ϋ中濃縮 且於 1溶解於3毫升0比σ定中 絡合物後於室溫攪拌 中〉辰縮。將 -51 - 200836717 殘質用10毫升曱醇再蒸發一次且然後藉由閃蒸色層分離 法予以純化。產生42毫克（62%)呈三銨鹽之實例2〇TLC (二 氯甲烷/甲醇/濃氨30/15/5)。Rf =〇.4。C45H57N3〇i8S4 X 3NH3 (1107.31)。MS(M + H)+ = 1056.24。 5 實例3

將105¾克(〇· 13耄莫耳）實例^溶解於3毫升二氯曱烧 及3毫升曱醇中，並添加0.5毫升〇5 MHC1/曱醇。添加3〇 亳克坡鈀活性炭（10% IM)接著於5巴氫壓力下進行氫化作 用達5小時。借助於唧筒過濾器將鈀_炭移除且於移除溶劑 後知到80毫克(97%)呈無色固體之實例3。TLC(二氯曱烷/ 甲醇^農氨30/10/3)。Rf= 0.3. C3iH45N3〇9S(635 78)qMS(m + H)+ > 636.30。 -52-

Claims (1)

1. 200836717 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物，

   I 其中，定義為 X 為 CH2，Ο，NH ; R1 為（CrC4)-烷基； R2，R2,，R3，R3,，R4，R4,，R5，R5,，R6，R6,各自 ίο 獨立為 Η，OH，F，Cl，Br，I，CF3，N〇2，N3， CN，COOH，COCKCpC^)烷基，CONH2， CONE^CVC^)烷基，CONIXC^C^)烷基]2，（d-CA 烷基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)_炔基，〇-(CrC6)-烷 基，其中烷基基團中之一個，一個以上，或所有的 15 氮可被氣所替代； C(=NH)(NH2)，PO3H2，SF5，SO3H，OSO3H， S〇2-NH2，SC^NHO^-C^)烷基，S02N[(CrC6)烷 基]2，S-(CVC6)烷基，S-(CH2)n-苯基，SCKCrCd 烷基，SO-(CH2)n-苯基，SOHCi-Q)烷基， 9Π S〇2-(CH2)n-苯基，其中η可為0至6，且該苯基基 -53- 200836717 團可被F，C卜 Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3， 〇-(Ci-C6)烷基，（CpCQ烷基，nh2所取代至多二 次； NH2，NPHCi-Cd 烷基，Ν(((^-(：6)烷基)2，ΝΗ((^Τ7) 5 醯基，苯基，0_(CH2)n-苯基，其中η可為0至6， 其中該苯基環可被F，C卜Br，I，OH，CF3，Ν02， CN，OCF3，GKCrC6)-烷基，（CVC6)-烷基，ΝΗ2， 烷基，NGCVCA烷基)2，S〇2-CH3， COOH，COCKCpCe-烷基，conh2所取代一至三 ίο 次； - 及其製藥上可接受的鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中，定義為 X 為 Ο，NH ; R1為（CrC4)烷基； 15 R2，R2,，R3，R3,，R4，R4f，R5，R5,，R6，R6,各自 獨立為 Η，OH，F，a，Br，I，CF3，N〇2，N3， CN，COOH，COOCCVC6)烷基，CONH2， CONHO^-CQ烷基，CONlXCi-CJ烷基]2，（CVC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，（c2-c6)·炔基，o-(crc6)-烷 20 基，其中烷基基團中之一個，一個以上，或所有的 氳可被氟所替代； C(=NH)(NH2)，Ρ03Η2，sf5，so3h，oso3h， S02-NH2，SC^NHCCi-Ce烷基，S02NIXCVC6)烷 基]2，烷基，S_(CH2)n-苯基，SO-(CrC6) -54- 200836717 烷基，SO-(CH2)n_ 苯基，SOHCi-Q)烷基， S〇2-(CH2)n-苯基，其中η可為〇至6，且該苯基基 團可被F，Cl，Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3， 0-(Ci_C6)烧基’（C!_C6)烧基，ΝΗ2所取代至多二 5 次； NH2，NEKCrQ)烷基，Ν(((^-0：6)烧基)2，ΝΗΑ-Οζ) 酸基’苯基’ 0-(CH2)n-苯基，其中η可為〇至6， 其中該苯基環可被F，C卜Br，I，OH，CF3，Ν〇2， CN ’ OCF3，o-CCrQ)-烷基，（Cji-Q)-烷基，νη2， 10 nh(Ci-C6)-烷基，NttCrCe)-烷基)2，S02-CH3， COOH，COCKCrCy-烷基，CONH2所取代一至三 次； 及其製藥上可接受的鹽類。 3·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中，定義為 15 X 為 NH ; R1 為（C1-C4)-烧基； R2，R2’，R3，R3,，R4，R4,，R5，R5,，R6，R6,各自 獨立為 Η，OH，F，C卜 Br，I，CF3，N〇2，N3， CN，COOH，COOCQ-Q)烷基，CONH2， 20 CCWH(C1-C6)垸基，CON[(CrC6)烧基]2，（CVC6) 烷基，（(32_(：5)4希基，（C2_c6)-炔基，〇-(crC6)-烷 基’其中烷基基團 中之一個，一個以上，或所有的 氫可被氟所替代； C(=NH)(NH2)，p〇3H2，SF5，so3h，oso3h， -55 - 200836717 so2-nh2 ^ S02NH(C1-C6)^^ 5 S02N[(Ci>C6)^ 基]2，s-ccvcd烷基，s-(CH2)n-苯基，scKCrCe) 烷基，SO-(CH2)n-苯基，烷基， S02-(CH2)n-苯基，其中n可為0至6，且該苯基基 5 團可被F，C卜 Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3， CKQ-Cd烷基，（CVC6)烷基，NH2所取代至多二 次； nh2，NH-(CrC6)烷基，N((CVC6)烷基)2，NH(CVC7) 醯基，苯基，0-(CH2)n-苯基，其中η可為0至6， ίο 其中該苯基環可被F，a，Br，I，OH，CF3，Ν〇2， CN，OCF3，CHCrCQ烷基，（CrC6)烷基，ΝΗ2， NH^CVC^)烷基，N((CrC6)烷基）2，S02-CH3， COOH，COO-CCi-Cd烷基，CONH2所取代一至三 次； 15 及其製藥上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第1至3項中一項或多項中所請求之式I 化合物，其中，定義為 X 為 NH ; R1為（Ci-Q)烷基； 20 R2,，R3,，R4,，R5,，R6,為 Η ; R2，R3，R4，R5，R6各自獨立為 OH，F，Π，Br，I， CF3，N〇2，N3，CN，COOH，COO(CVC6)烷基， CONH2，CONH(CrC6)烷基，CONIXCrQ)烷基]2， (CVC6)烷基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基，CKCrCQ -56- 200836717 烷基，其中烷基基團中之一個，一個以上，或所有 的氫可被氟所替代； C(=NH)(NH2)，po3h2，sf5，so3h，oso3h， S〇2-NH2，S02NH(CrC6)烷基，S02N[(CrC6)烷 5 基]2，S-CCVCd烷基，S-(CH2)n-苯基，so-(crc6) 烷基，SCKCHDn-苯基，SOHCrCd烷基， S〇2-(CH2)n-苯基，其中n可為0至6，且該苯基基 團可被F，C卜 Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3， 〇-(Ci-C6)烷基，（CVC6)烷基，ΝΗ2所取代至多二 ίο 次， NH2，NH-CCrQ)烷基，NKCrCJ烷基)2，NHCCi-C^) 酸基’苯基’ 〇-(CH2)n-笨基，其中η可為0至6， 其中該苯基環可被F，Cl，Br，I，OH，CF3，Ν02， CN ’ OCF3 ’ CKCVC6)烧基，（Q-C6)烧基，ΝΗ2， 15 NH(Ci_C6)院基，N((crc6)烧基）2，S〇2-CH3， C00H，CO〇-(Cl-C6)烷基，c〇NH2所取代一至三 次； 及其製藥上可接受的鹽類。 5·如申請專利範圍第1至3項中一項或多項中所請求之式工 20 化合物，其中，定義為 x 為 NH ; Ri 為(C1-C4)烧基； R2’，R3’，R4,，R5,，R6,為 H ; R2 ’ R3，R4，R5，R6各自獨立為〇H，〇_(CrC6)烧基， -57- 200836717 其中烷基基團中之一個，一個以上，或所有的氫可 被氟所替代； 5 10 15 20 〇S03H，NH2，NH-CCVC6)炫基，N((CrC6)烷基)2， 〇-(CH2)n-苯基，其中n可為〇至6且其中該苯基環 可被F，C卜 Br，I，OH，CF3，n〇2，CN，OCF3， CKCVC6)烷基，（CVC6)烷基，NH2，NHCCi-CQ 烷基，NacVCQ 烷基）2，S〇2-CH3，COOH， COCKCi-CQ烷基，c〇NH2所取代一至三次； 及其製藥上可接受的鹽類。 6·如申請專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求之式工 化合物，其係用作為藥品。 7· 一種藥品，其係包括如申請專利範圍第1至5項中一項或 多項中所請求之式I化合物。 8· —種樂品，其係包括如申請專利範圍第丨至5項中一項或 多項中所請求之式！化合物&至少一種其他活性組成 9.如申凊專利乾圍第8項之藥品，其包括一種或多種可使 脂2謝正化合物作為其他的活 性組成份。 1〇·:=綱」範圍第9項的藥品，其包括作為其他的活性 多種抗糖尿病劑’降血糖活性組成份， HMGCoA還原酶抑制流 激動劑，PPARa激匕，膽固醇吸收抑制劑’ PP_ 動劑，纖維物，MTP=，PPAR〜激動劑，PPA、 抑制劑，CETP抑制添4 1背1，膽汁酸吸收抑制劑’ MTP 月’聚合膽汁酸吸收劑，LDL受體 '58- 200836717 誘導劑，ACAT抑制劑，抗氧化劑，脂蛋白脂肪酶抑制 劑，ATP-彳争棣酸裂解酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑， 脂蛋白⑷拮抗劑，HM74A受體激動劑，脂肪酶抑制劑， 胰島素，磺醯脲類，雙胍類，咪吉提尼(meglitinide)， 噻唑烷二酮，α-葡糖甙酶抑制劑，作用於p細胞Ατρ_ 依賴鉀通道上之活性組成份，糖原磷酸化酶抑制劑，升 血糖素受體拮抗劑，葡糖激酶活化劑，糖質新生抑制 劑，果糖-1，6-雙碟酸酶抑制劑，葡萄糖運送體4調節 劑，谷醯胺-果糖—6-磷酸酯醯胺基轉化酶抑制劑，二胜 肽殘基肽酶IV抑制劑，Η_β_羥基類固醇脫氫酶i抑制 劑，蛋白質酪胺酸磷酸_1B抑制劑，鈉_依賴葡萄糖運 送體1或2調節劑，GPR40調節劑，荷爾蒙-敏感脂肪酶 抑制劑’乙醯基-CoA羧基酶抑制劑，麟酸烯醇丙酮酸 鹽羧基激酶抑制劑，糖原合成酶激酶_3β抑制劑，蛋白 質激酶C|3抑制劑，内皮素-Α受體拮抗劑，ikappaB激 酶抑制劑，腎上腺糖皮質激素受體調節劑，cart激動 劑’ NPY激動劑，MC4激動劑，阿立辛激動劑，H3激 動劑’ TNF激動劑，crf激動劑，CRF BP拮抗劑，尿 皮質素激動劑，β3激動劑，CB1受體拮抗劑，MSH(黑 素細胞刺激荷爾蒙）激動劑，CCK激動劑，血清素再吸 收抑制劑’混合的血清素與去曱腎上腺素能的化合物， 5ΗΤΑ動劑’虫圭皮素激動劑，甘丙素拮抗劑，生長荷爾 蒙，生長荷爾蒙—釋放化合物，TRH激動劑，未偶合之 蛋白質2或3調節劑，萊普亭激動劑，〇Α激動劑（溴克利 -59- 200836717 晋争，多普辛），脂肪酶/殿粉酶抑制齊U嫩調節劑， RXR調節劑或TR-β激動劑或安非他命。 &如申請專利第7’8’9或1Q項中任—項之藥品，其 包括一種或多種金屬鹽作為其他賦形劑。 5 12.如中請專利範圍第1至5項中1或多項中所請求之式J 化合物，其係用作為醫藥品以治療脂質代謝疾病。 13. -種用來製造包含如申請專利範圍第⑴項中一項或 多項中所請求之式I化合物之製藥品的方法，其包括將 活性組成份與製藥上適當的载體摻合且將此混合物轉 10 化成適當的給藥型式。 • I4. 一種如申請專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求 • 之式I化合物於製造用來治療高脂血症之醫藥品的用 途。 15. —種如申請專利範圍第丨至5項中一項或多項中所請求 15 之式I化合物於製造用來降低血清類固醇濃度之醫藥 品的用途。 16·種如申請專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求 之式I化合物於製造用來治療動脈硬化表徵之醫藥品 的用途。 2〇 17*種如申請專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求 之式I化合物於製造用來治療胰島素阻抗之醫藥品的 用途。 18·種如申凊專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求 之式I化合物於製造用來治療CNS疾病之醫藥品的用 -60- 200836717 途。 19 5 20. 種如申請專利範圍第1至5項中一項或多項中所請求 之式I化合物於製造用來治療精神分裂症之醫藥品的 用途。 種如申請專利範圍第1至5項中一頊或多項中所請求 之式I化合物於製造用來治療阿茲海默氏症之醫藥品 的用途。 -61- 200836717 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：