TW200823212A

TW200823212A - Kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200823212A
Application number: TW096138101A
Authority: TW
Inventors: Jason W Brown; Qing Dong; Bheema R Paraselli; Jeffrey A Stafford; Michael B Willace
Original assignee: Takeda San Diego Inc
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2008-06-01
Also published as: JP2010505961A; US20100160633A1; EP2223925A1; US20090156557A1; CL2007002919A1; AR063232A1; PE20081458A1

Description

200823212 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用以抑制激酶之化合物，以及物質之組口物，包含此等化合物之套件與製造物件。本發明亦關於抑制激酶之方法，以及使用根據本發明化合物之治療方法。此外，本發明係關於製造本發明化合物之方法，以及可用於此種方法中之中間物。特定言之，本發明係關於極光體酶抑制劑；物質之組合物，包含此等化合物之套件與製 ^物件，抑制極光體激酶之方法；及製造極光體激酶抑制劑之方法。【先前技術】 *本發明係關於會催化磷醯基轉移及/或結合atp/gtp核苷酸之酵素之抑制劑，包含該抑制劑之組合物，包含該抑制劑與組合物之套件與製造物件，製造該抑制劑與組合物之方法，及使用該抑制劑與抑制劑組合物之方法。包含彼等之抑制劑與組合物可祕治療或調制其中可能涉及鱗酿基轉移酶（包括激酶）之疾病’此種疾病之徵候，或藉由麟酿基轉移酶包括激酶所媒介之其他生理學事件之作用。本發明亦提供製造該抑制劑化合物之方法，及治療其中涉及一戍夕種鱗Si&基轉移酶包括激酶活性之疾病之方法。、嶙醯基轉移酶為大族群之酵素，其會使含磷基團從一種跫質轉移至另-種。藉由生物化學與分子生物學國際聯合會之命名委員會（IUBMB)所提出之慣用法，此類型之酵素具有酵素委員會（EC)編號以2.7._·_開始（參閱，Bair〇ch a，酵素 ^5685-1 200823212 資料庫，在 Nucleic Acids Res· 28 : 204-305 (2000)中）。激酶為 _ 種會在鱗酿基轉移之催化作用中發揮功能之酵素。蛋白質激酶係構成結構上相關填驢基轉移酶之最大亞族群，且係負責控制細胞内之極多種訊息轉導過程（參閱，Har(jie，G•與 Hanks，S· (1995)蛋白質激酶事實書籍，1與11，大學出版社， Diego, CA)。蛋白質激酶係被認為是已進化自一種共同袓先基因，此係由於其結構與催化功能之保守所致。幾乎所有激酶均含有類似之250_300胺基酸催化功能部位。蛋白質激酶可藉由其磷醯基化之受質（例如蛋白質_酪胺酸、蛋白質_ 絲胺酸/蘇胺酸、組胺酸等），被分類為數種族群。蛋白質激細順序主體已被確認，其係_般性地相應於各此等激酶族群（參閱，例如Hanks，S.K·; Hunter，T，FASEB J 9: 576 596 (1995); Kinghton 等人，Sci咖，253 : 4〇7_414 ⑽^ 70： 419-429 (1992)； Kunz # Λ 5 Cell, 73： 585-596 (1993)； Garcia^ 等人，ΕΜΒΟ J·，13 :胤2361 (1994))。脂質激酶（例如ρ闻係構成激酶之個別組群，具有對蛋白質激酶之結構類㈣。蛋白質與脂質激酶係調節許多不同細胞過程，包括但不限於增生、生I、分化、新陳代謝作用、細胞循環事件、細胞，零、能動性、轉錄、轉譯及其他發出訊息過程，其 , &團至才示的，譬如蛋白質或脂質。藉激酉母所催化之雄醯化事件传奋你抑、爭件係充作分子起動/1請轉換器，其可凋制或調節標的蛋白質之生物皋 ,^ ^ 玍物子功此。標的蛋白質之磷醯 ^、胞外°孔息（激素、神經遞質、生長及分化因子專）、細胞循環事件、環兄4呂蚕壓力等而發生。蛋白 125685-1 200823212 質與脂質激酶可在發出訊息途徑 * 活或調制(無論是直接或間接)標的之活==化或失 :::::酵素、調節蛋白質、受體、細胞骨I:包離子通道或泵或轉錄因子。由於蛋白質鱗醯化作用之右陷控制之未經控制發出訊息係已牵連多種疾: 態，包括例如發炎、癌症、過敏反應/氣喘、免疫狀病與症狀、中樞神經系統(CNS)之疾病與症狀、心、血'二

病、皮膚病學及血管生成。 & ;矢在蛋白質激酶作為藥理學標的上之最初興趣係因以下發現而被刺激1多病毒致癌基因係使具有組成酶活性之結構上經改質之細胞蛋白質激酶編碼。此等發現指出致癌基因相關蛋白質激酶在人類增生性病纟上之可能牵連。接著土，失凋之蛋白質激酶活性，由於多種較精巧機制所造成，已牽連許多重要人類病症之病理生理學，包括例如癌症、cns 症狀及免疫學上相關之疾病。可阻斷由於迷行蛋白質激酶活性所造成之疾病病理學及/或徵候之選擇性蛋白質激酶抑制劑之發展，已因此產生極大興趣。癌症係由於會控制細胞分裂、分化及細胞凋零死亡之正常過程之失調所造成。蛋白質激酶係在此調節過程中扮演一項關鍵角色。此種激酶之部份非限制性清單包括aM、極光體·Α、極光體-B、極光體-C、ATK、bcr-abl、Blk、Brk、

Btk、c-kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK0、cRafl、 CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、Flt-1、 125685-1 200823212

Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、 MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tiel、Tie2、 Trk、Yes及Zap70。於哺乳動物生物學上，此種蛋白質激酶包含有絲分裂原活化蛋白質激酶（MAPK)發出訊息途徑。 MAPK發出訊息途徑係不適當地被多種常見疾病有關聯之機制活化，譬如ras基因之突變與生長因子受體之失調 (Magnuson等人，癌症生物學討論會5 : 247-252 (1994))。因此，蛋白質激酶之抑制係為本發明之一項目的。極光體激酶（極光體-A、極光體-B、極光體_C)為絲胺酸/ 蘇胺酸蛋白質激酶，其係牵連人類癌症，譬如結腸、乳房及其他固態腫瘤。極光體-A (有時亦被稱為AIK)咸認係涉及會調節細胞循環之蛋白質磷醯化事件。明確言之，極光體 -A可在有絲分裂期間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循環之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。於人類結腸癌組織中，已發現極光體-A、極光體-B 及極光體-C係被過度表現（參閱，Bischoff等人，EMBO J·，17 ·· 3052-3065 (1998) ; Schumacher 等人，J. Cell Biol· 143 : 1635-1646 (1998) ; Kimura 等人，J· Biol· Chem·，272 : 13766-13771 (1997))。有尋求新穎治療劑以治療人類疾病之持續需要。蛋白質激酶，明確言之但不限於極光體-A、極光體-B及極光體-C，係為關於發現新穎治療劑之格外吸引人標的，此係由於其在癌症、糠尿病、阿耳滋海默氏病及其他疾病上之重要角色所致。【發明内容】 125685-1 200823212 本：明係關於具有抑制激酶活性之化合物。本發供包含此等化合物之'組合物、製造物件及套件。 ;頁八體貝&例中，係提供—種醫藥組合物，置包人根據本發明之激酶抑制劑作為活性成份。根據本發明之： =物可視情況包含隨—

% 抑制劑。此等醫藥組合物可藉由極多種途徑投藥或共同投樂，包括例如Π服、非經腸、腹膜腔内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、經由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、皮下、脂肪内、關節内或鞘内方式。&等組合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。 ' 本發明亦針對用於治療與激酶有關聯疾病狀態之套件及其他製造物件。於一項具體實施例中，係提供一種套件，其包含一種組合物’其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用說明書。說明書可指出欲被投予該組合物之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容該組合物之容器。此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射為。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。於另一項具體實施例中，係提供一種製造物件，其包含一種組合物，其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用包裝材料。此包裝材料可包含收容該組合物之容器。今容器可視情況包含標識，指出欲被投予該組合物之疾病狀 125685-1 -10 - 200823212 態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何好該組合物之t 丁此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投之=器。此套件可包含呈單—或多重劑量形式之組合物。 '、提供製備根據本發明化合物、組合物及套件之方法。例如’本文係提供數種合成圖<，用以合成根據本發明之化合物。 ’、提供使用根據本發明化合物、組合物、套件及製造物件之方法。於-項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及物件係用以抑制激酶。特定言之，該化合物、組合物、、套件及製造物件係用以抑制極光體激酶。广另—項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造物件係用以治療激酶具有助長其病理學及/或徵候風: 活性之疾病狀態。、予於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物，其中病患内之激酶活性係經改變，較佳為降低。 /、丙於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物之前體藥物，其係在活體内轉化成於其中抑制激酶之化合物。' 於另-項具體實施例中，係提供—種抑制激酶之方法，〃包括使激酶與根據本發明之化合物接觸。於另—項具體實施射，係提供—種抑制激酶之方法，其包括造成根據本發明之化合物存在於病患中，; 内抑制激酶。古體於另-項具體實施例中，係、提供一種抑制激酶之方法， 125685-1 -11 - 200823212 其包括對病患投予第一種化合物，豆# . 八係在活體内轉化成第一種化合物，其中弟一種化合物备為、、去辦βπ 4· 儿口物《在活體内抑制激酶。應注意的是，本發明化合物可為第一或第二種化合物。於另-項具體實施例中，係提供—種治療Μ，其包括投予根據本發明之化合物。於另-項具體實施例中，係提供—種抑制細胞增生之方法，其包括使細胞與有效量之根據本發明化合物接觸。 (、於另-項具體實施例中，係提供—種在病患中抑制細胞增生之方法’其包括對病患投予治療上有效量之根據本發明化合物。广另-項具體實施例中’一種在病患中治療已知藉由激酶所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之症狀之方法，其包括對忒病患投予治療上有效量之根據本發明化合物。於另-項具體實施例中，係提供—種使用根據本發明化合物以製造藥劑之方法，該藥劑係用於治療已知藉由激酶 (所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之疾病狀態。於另-項具體實施例中’係提供—種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：造成根據本發明之化合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。於另-項具體實施例中，係提供—種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括·對病患投予第-種化合物，其係在活體内轉化成第二種化口物以致使第二種化合物係以對該疾病狀態之治療 125685-1 -12- 200823212 上有效量存在於病患中。應注意的是，本發明化合物可為第一種或第二種化合物。於另一項具體實施例中，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：對病患投予根據本發明之化合物，以致使化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。

關於所有上述具體實施例，應注意的是，本發明係意欲涵蓋化合物之所有藥學上可接受之離子化形式（例如鹽）與溶劑合物（例如水合物），而不管此種離子化形式與溶劑合物疋否被扣定，因為以離子化或溶劑化合形式投予藥劑，係為此項技藝中習>。亦應注意的是，除非指定特定立體化學’否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有可能立體異構物 (〜例如對掌異構物或非對映異構物，依料中心、之數目而定）’無關於化合物係以個別異構物抑或異構物混合物存在。再者’除非另有指日月，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有可能共振形式與互變異構物。關於請求項，語文"包含该化學式之化合物"，传音於焚為，、心人涵農化合物與所有藥學上可接叉之離子化形式及溶劑合有可能之共振形式，及互變：可二之立體異構物與所另有明確地指定。％構物’㈣在特定請求項中适一步應注意的是，亦技予則體藥物，盆#右、、去辦免被改變’且變成根據本發 /、係在活體内之各#方、> 後立 α物。使用本發明化合物之各種方法，係讀涵蓋前體藥物轉化成根據本發明之化合物 $ :係於活體内叩个㊁疋否指定前體藥物傳 125685-1 -13 - 200823212

輸。亦應注咅的H L W的疋，本發明之某此前於活體内改變，且因此本身可：：可在抑制激酶之物。另一種化合物化合物之前體藥地具有激酶抑制活性。 ^ ^以或可以不獨立定義除非另有述及，否則使用於本專… 下述術語將具有下兄月曰舁喷求項中之 ^ 心義，以達成本申請案之目的。 f 刀曰％L族”係咅媢4人儿_ ^ 邱於其非芳族環結構之部份基團。脂〜 #基團可為飽和或部份不飽和月曰^ 或參鍵。脂環族部份基圏亦 —或更多個雙氧及硫。氮原子 …3雜原子，譬如氮、 _ 視一况經四級化或氧化，且硫原子可視 f月況經氧化。脂璟T 丁 j視 (c、…R 基團之實例，包括但不限於具有 A-Λ之部份基團，譬如環丙基、環 = 庫衣己烯、蜋己二烯、環庚烷、環 "二烯、環辛垸、環辛烯及環辛二烯。之邱2係^明其特徵為碳原子組成之直鍵或分枝鏈排列口刀土®’且可為飽和或部份不飽和，具有―、二或更多個雙或參鍵。一山"稀基’，係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳_ 碳雙鍵吨煮’”戈_CR=CR，R"，其中R、r，及r"各獨立為氯或取代基）烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、杳、膝i i 、庚烯基、1-丙稀基、2-丁烯基、2-甲基-2- 烯基等在特定具體實施例中，”烯基”，無論是單獨或伴隨著另一種某園矣- 禋基團表不，可為（C2-20)烯基、（C2_15)烯基、 125685-1 •14- 200823212 (C2-i〇)烯基、（C2_5)烯基或（C2-3)浠基。或者，"烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（C2)烯基、（c3)稀基或（c4)烯基。 ”次烯基”係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳雙鍵（-CR=CR'-，其中R與R，各獨立為氳或其他取代基）。次烯基之實例包括乙烯_i，2_二基、丙烯二基、亞甲基二基等。在特定具體實施例中，"次烯基"，無論是單獨或伴隨著另-種基録示，可為（c2-20)次烯基、（C215)次稀基、 (Cho)次烯基、（C2·5)次烯基或（C2·3)次烯基。或者，"次稀基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（c2)次烯基、（c3)次烯基或（c4)次烯基。烷氧基’’係意謂具有另一個烷基取代基之氧部份基團。本發明之烷氧基可視情況經取代。單獨表不之’’烷基”，係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族基團，具有一個碳原子鏈，視情況具有一或多個碳原子被氧（參閱”氧烷基”）、羰基（參閱，，酮基烷基”）、硫（參閱 ”硫基烷基”）或氮（參閱”氮烷基”）置換。典型上係使用（cx) 烷基與（CX_Y)烷基，其中X與γ表示此鏈中之碳原子數。例如，Ci-6烷基包括具有1與6個碳間之鏈之烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三_ 丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙稀基、丨_丁烯基、孓丁烯基、3-丁烯基、2-曱烯丙基、乙炔基、μ丙炔基、2_ 丙快基等）。伴隨著另一種基團表示之烷基（例如在芳烷基、雜芳烷基等），係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族 125685-1 •15- 200823212 了仏基團，具有所指示之原子數，或當未指示任何原子時，係意謂一個鍵結（例如（CVig)芳基（Ch)烧基包括爷基、苯乙基=1-苯基乙基、3-苯基丙基、2…塞吩基甲基、孓吡啶基曱基等）。在特定具體實施例中，"烷基，，，無論是單獨或伴隨者另一種基團表示，可為（Cl_2〇)烧基、（Ci i5)烷基、（Ch〇) 烷基' (Cu)烧基或（Cu)燒基。或者，”烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Ci)烧基、（c2)烷基或％) 烷基。 f 炔基”係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳_ 石厌參鍵（-CsC-或-C = CR，其中R為氫或其他取代基）。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3_曱基小戊炔基、2_庚炔基等。在特定具體實施例中，"炔基"，無論是單獨或伴隨著另_ 種基團表示，可為A,)块基、。丨5)炔基、A,)块基、 (C2·5)炔基或（C2_3)炔基。或者，"炔基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（C：2)炔基、（c3)块基或（c4)快基。除非另有指明，否則"次烷基"係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族二價基團。典型上係使用（Cx)次烷基與（Cxi) 次烷基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，（Ci=) 次烷基包括亞甲基（-0¾ -)、次乙基（_CH2 CH2 _)、三亞甲基 ΚΉ2〇ί2〇ν)、四亞甲基（_CH2CH2CH2CH2 )、2 次丁稀基 (偶撕咖玛-卜厶甲基四亞甲基卿仰偶叫阳）、五亞甲基（-CWI^a^CH2-)等。在特定具體實施例中， "次烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為 (Cj-20)次烧基、（Α.15)次烧基、（Cl iG)次烷基、次烷基 125685-1 -16 - 200823212 或（C!-3)次烷基。或者，”次烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Ci)次烷基、（c2)次烷基或（c3)次烷基。 π次炔基’’係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳參鍵（-CR三CR’-，其中R與R’各獨立為氫或其他取代基）。次炔基之實例包括乙炔-1，2-二基、丙炔_1，3_二基等。在特定具體實施例中，’’次炔基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Cho)次炔基、（c2M5)次炔基、（C2 l〇)次炔基、（C2 _5)次快基或（C2 _3)次炔基。或者，”次婦基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為次炔基、（C3)次炔基或（c4)次炔基。亞烧基係思謂措由雙鍵連接至母分子之直鍵或分枝狀飽和或不飽和脂族基團。典型上係使用（cx)亞烷基與（CX Y) 亞烧基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，Ci _6亞燒基包括亞甲基（=0¾)、亞乙基（=CHCH3)、亞異丙基 (=C(CH3 )2)、亞丙基（=CHCH2 CH3)、亞烯丙基卜ch_ch=CH2 )等。在特定具體實施例中，”亞烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Cho)亞烷基' (Ci i5)亞烷基、（Ci i〇) 亞烧基、（C!-5)亞烧基或（C卜3)亞燒基。或者，”亞烧基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Ci)亞烷基、亞烧基或（c3)亞烧基。胺基係思谓具有兩個其他取代基之氮部份基團，其中例如氫或碳原子係連接至氮。例如，代表性胺基包括、 •nhch3、/N(CH3)广nh((cv ! 〇)烷基）、_N((Ci _ i 〇)烧基)广丽(芳基）、-NH(雜芳基）、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2等。視情況，兩 125685-1 •17- 200823212 個取代基與氮一起亦可形成環。除非另有指明，否則含有胺基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之街生2 對胺基部份基團之適當保護基，包括乙酸基、第三 : 基、苄氧羰基等。一乳玫 "氮烷基"係意謂如上文定義之烷基，惟其中-或多個形成烧基鏈之碳原子係被經取代或未經取代之氮原子置換或術，其中汉與汉，各獨立為氯或其他取代基卜例 f 如，（Cb10)虱炫基係指一個鏈，其包含αι〇個間之碳，盘一或多個氮原子。人〆、 ”動物"包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛”\馬、綿羊、山羊、豬、鹿等）及非哺乳動物（例如烏等）。，方族"係意謂其中組成原子係構成不飽和環系統之部份基團’在此環系統中之所有原子均為sp2混執域，且總㈣於纽2。芳族環可為致使環原子僅為碳原子，或可包含奴與非碳原子（參閱雜芳基）。 "芳基"係意謂單環狀或多環狀環組合，其中各環為芳旌，或當與一或多個環稠合時，係形成芳族環組合。若一或多個環原子不為碳⑷如N、s)，則芳基為雜芳基。* :用基與（Cx.γ)芳基，其中χ與γ表示環中之碳原子 ::疋具體實施例中，"芳基"，無論是單獨或伴隨著 ^種基團表示’可為（C3_14)芳基、（C31。)芳基U芳 ;伴:,:丨基或(C5-7)芳基。或者，”芳 “思者另-種基團表示，可為（c5)芳基U芳基方基、（C8)芳基、（c9)芳基或（Ci〇)芳基。 7 125685-1 -18- 200823212 ”雙環烧m謂飽和或部份不飽和稠合雙環狀或橋接多裱狀裱組合。在特定具體實施例中，，，雙環烷基，，，無論是單獨或伴隨著另-種基團表示，可為(c4_15)雙環烷基、 (。4-1())雙％烧基、（(：6_1())雙環燒基或（(：：81())雙環烧基。或者，雙壞烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為 (cs)雙環烷基、（C9)雙環烷基或（CiG)雙環烷基。 π雙J哀方基"係意謂雙環狀環組合，其中環係藉由單鍵連結，或經稠合，且包含該組合之至少一個環為芳族。典型上係使用(cx)雙環芳基與(Cx y)雙環芳基，纟中父與丫表示雙環狀環組合中之碳原子數，且直接連接至環。在特定具體實施例中，”雙環芳基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表不，可為（(Cm)雙環芳基、（c4_10)雙環芳基、（C61()〕雙壞芳基或（C8-1〇)雙環芳基。或者，”雙環烷基”，無論是早獨或伴隨著另一種基團表示，可為（C8)雙環芳基、（c9)雙環芳基或（C1G)雙環芳基。於本文中使用之”橋接環，，與”經橋接環”，係指結合至另一個％以形成具有雙環狀或多環狀結構之化合物之環，其中兩個裱共用之兩個環原子並未直接互相結合。具有橋接環之常見化合物之非排外實例，包括葙醇、正福烷、7_氧雙環并[2.2.1]庚烧等。雙環㈣統之—或兩個環亦可包含雜原子。 ^ " 胺曱醯基’’係意謂基團-〇C(0)NRR，，其中R與R，各獨立為氣或其他取代基。 ' 碳環"係意謂包含碳原子之環。 125685-1 -19- 200823212 ”碳環族酮衍生物"係意謂碳環族衍生物，其中環含有 -CO-部份基團。羰基係意謂基團-c(=0)-及/或-C(=0)R，其中r為氫或其他取代基。應注意的是，羰基可進一步被多種取代基取代，以形成不同羰基，包括酸類、齒化醯類、醛類、醯胺類、酯類及ig類。 "羧基’’係意謂基團<(=0)-0-及/或_C(=0)_0R，其中R為氫 < 或其他取代基。應注意的是，含有羧基部份基團之本發明，化合物可包括其經保護之衍生物，意即其中氧係被保護基取代。對羧基部份基團之適當保護基包括苄基、第三-丁基等。 ’ ’’氰基’’係意謂基團-CN。 %烷基’’係意謂非芳族飽和或部份不飽和單環狀、雙環狀或多環狀環組合。典型上係使用（Cx)環烷基與（Cxi)環烷基，其中X與γ表示環組合中之碳原子數。例如，（C3 I 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、 k 2,5-環己二烯基、雙環并[222]辛基、金鋼烷小基、十氫莕基、酮基％己基' 二酮基環己基、硫基環己基、2_酮基雙環并 [2.2.1]庚+基等。在特定具體實施例中，，，環烷基，，，無論是單獨或伴隨著另-種基團表示，可為環烧基、壞烧基、（C3·7)環烧基、（Cud環烷基或（Cw)環烷基。或者， ’’環烷基’’，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（c5) 壞烷基、（C0)環烷基、（〇7)環烷基、（q)環烷基、環烷基或（C1G)環烷基。 125685-1 -20- 200823212 次壤烧基”係意謂：價飽和或部份不飽和單環狀、雔产狀或多環狀環組合。典型上係使用（Cx)次環燒基與(ex: 環烷基，其中X與γ表示在環組合中之碳原子數。在特：：體實施例巾-人ί衣烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種美團表示，可為(c3_14)次環烷基、(C3 i〇)次環烷基、％二

環燒基、（c8_1())次環院基或（c5 7)次環院基。或者，，,次環燒基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為⑹次環烷基、（c6)次環烧基、（c7)次環燒基、（c8)次環院基、⑼次環烧基或（C! 〇 )次環烧基。 "疾病"明確地包括動物或其部份之任何不健康症狀，且包括可能因施加至該動物之醫學或獸醫療法所造成或附帶之不健康症狀，意即此種療法之”副作用，，。於本文中使用之”稠合環”，係指結合至另一個環以形成具有雙環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之環原子係直接互相結合。常見稠合環之非排外實例，包括十氫茬、 π二菲啕木、呋喃、苯并呋喃、喹啦等。具有稠合環系統之化合物可為飽和、部份飽和碳環族、雜環族、芳族、雜芳族化合物等。基”係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 ”鹵基取代之烷基"，譬如經隔離之基團或較大基團之一部份，係意謂被一或多個，，齒基”原子取代之”烷基，，，此等術語本身係定義於本申請案中。鹵基取代之燒基包括函烷基、二鹵烷基、三齒烷基、全齒烷基等（例如，鹵基取代之 (C〗-3)烷基包括氯基甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、 125685-1 21 200823212 2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2_三氟_u_二氯乙基等）。雜原子係、才旨不為碳原+之原+。雜原子之特定實例包括但不限於氮、氧及硫。 ”雜原子部份基團”包括其中部份基團藉以連接之原子不為碳之部份基團。雜原子部份基團之實例，包括一、 N (0 )-、-〇-、各或-S(O)2 _，其中r為氫或其他取代基。雜烧基”係意謂如本申請案中定義之烷基，其條件是烷基鏈内之一或多個原子為雜原子。在特定具體實施例中， ”雜烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜 ⑥，)焼基、雜（Ch5)烧基、雜（Ciig)燒基、雜（Ci5)烧基、雜（ch)烧基或雜（Cu)烧基。或者，”雜烷基”，無論是單獨或伴隨著另-種基團表示，可為雜(Ci)烷基、雜(A)烷基或雜（C3)烧基。雜雙環烷基係意謂如本申請案中定義之雙環烷基，其條件疋％中之一或多個原子為雜原子。例如，當使用於本申明案中時，雜（C9 -12)雙環烷基包括但不限於3-氮-雙環并 [4丄〇]庚_3_基、2_氮·雙環并[3」取·2_基、3备雙環并[3] 〇]己各基等。在特定具體實施例中，”雜雙環烷基"，無論是單獨或伴隧著另一種基團表示，可為雜（Cl 雙環烷基、雜 (C4-M)雙ί衣烷基、雜（Cb)雙環烷基或雜（Ch)雙環烷基。或者、雜雙％烷基,’，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（C5)雙環烷基、雜（c0)雙環烷基、雜（C7)雙環烷基、雜 (c8)雙環烷基或雜（c9)雙環烷基。 ’’次雜環烷基”係意謂如本申請案中定義之次環烷基，其 125685-1 -22- 200823212 條件是一或多個環員碳原子係被雜原子置換。在特定具體實施例中，’’次雜環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（Cbi3)次環烷基、雜（q·9)次環烷基、雜（Cu) 次環烧基、雜（C：5-9)次環烷基或雜（c：2,6)次環烷基。或者，，，次雜環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（C：2)次環烷基、雜（Cs)次環烷基 '雜（(：4)次環烷基、雜（C5) f 次環烷基、雜（c0)次環烷基、雜（c：7)次環烷基、雜（Cs)次環烷基或雜（C9 )次ί哀烧基。 π雜芳基”係意謂單環狀、雙環狀或多環狀芳族基團，其中至少一個環原子為雜原子，而其餘環原子為碳。單環狀雜芳基包括但不限於環狀芳族基團，具有五或六個環原子，其中至少一個環原子為雜原子，而其餘環原子為碳。氮原子可視情況經四級化，且硫原子可視情況經氧化。本發明之雜芳基，包括但不限於衍生自呋喃、咪唑、異嘍唑、異可坐％一唑、ρ亏唑、1，2,3-嘮二唑、吡畊、吡唑、嗒畊、峨疋n n各n 二唾、三唾及四唾 2。^芳基”亦包括但不限於雙環狀或三環狀環，其中雜方，㈣稠合至一或兩個環，獨立選自包括芳基環、環烷 :婦基％ ’及另—個單環狀雜芳基或雜環烧基環。等雙％狀或二裱狀雜芳基，包括但不限於衍生自苯并[b] 、南本开[b] 口塞吩、苯并味口坐、咪唾并[4,5斗比咬”奎唾琳、 =吩并[2,3養定”塞吩并[3蝴咬、隹吩并㈣一米唾并[1，2姊比咬、如林、異如林n ,林、莕疋奎井、哨噪、異+朵、+坐、二氫⑼嗓、苯并十坐、 125685-1 -23- 200823212

苯并吡唑、苯并嘍唑、咪唑并[^5-a]吡啶、吡唑并[l,5_a]吡啶、味峻并[1，2懒咬、味唑并[u_，啶、咪唑并[丨，5♦密啶、味唑并[1，5-C]嗜啶、吡咯并[2,3姊比啶、吡咯并[2,3_c风啶、吡咯并[3,2_C]吡啶、吡咯并[3,2_b]吡啶、吡咯并[2,3_d]嘧啶、吡咯并 [3,2-dH啶、吡咯并[2,3_b]吡畊、吡唑并[丨，5却比啶、吡咯并 [1，2七]嗒畊、吡咯并He]嘧啶、吡咯并[l，2-a]嘧啶、吡咯并 [U-a]吡畊、疊氮基⑴〗^吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、啡畊、酚嘍畊、啡噚畊、二氫吡咯并[^七如丨哚、井、吡啶并[l，2-aH丨哚及2(1H)_吡啶酮者。雙環狀或三環狀雜芳基 %可經過無論是雜芳基本身，或其所稠合之芳基、環烷基、 %烯基或雜ί衣烷基，連接至母分子。本發明之雜芳基可經取代或未經取代。在特定具體實施例中，”雜芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（CM3)芳基、雜 (ChO芳基、雜（Ch)芳基、雜（Ch)芳基或雜（CM)芳基。或者，’’雜芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(A)芳基、雜（CO芳基、雜（C5)芳基、雜芳基、雜⑼ 芳基、雜（C8)芳基或雜（c9)芳基。雜雙裱芳基π係意謂如本申請案中定義之雙環芳基，其條件是環中之-或多個原子為雜原子。例&，當使用於本申凊案中時，雜（Cm)雙環芳基包括但不限於2_胺基冰酮基 *二氫喋啶各基、四氫異喹啉基等。在特定具體實施例中，雜雙裱芳基’’無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（c^4)雙環芳基、雜（(Vl4)雙環芳基、雜雙環方基或雜（C5_9)雙環芳基。或者，”雜雙環芳基"，無論是單 125685-1 -24- 200823212 ’可為雜（c5)雙環芳基、

獨或伴隨著另一種基團表示，雙ί| 基。是形成該環之一或多個原子為雜原子，獨立選自N、0*s。雜環烷基之非排外實例，包括六氫吡啶基、4_菲二酚基、伞六氫吡畊基、四氫吡咯基、全氫吡咯畊基、丨，4-二氮全氫七圜基、1，3-二氧陸圜基、U4_二氧陸圜基、四唑基等。在特定具體實施例中，”雜環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一^ 基團表不，可為雜（Cl-13)環烷基、雜（Ci_9)環烷基、雜（Ci-6) 壞燒基、雜（Cs_9)環烷基或雜（CH)環烷基。或者，，，雜環燒基’’，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（(^)2 ^基、雜（C3)環烷基、雜（Q)環烷基、雜（C5)環烷基、雜（c6) %烷基、雜（C7)環烷基、雜（C8)環烷基或雜（c9)環烷基。 π羥基”係意謂基團_〇H。 nicS() ”係意謂產生標的酵素之5〇%抑制作用之抑制劑之莫耳濃度。亞月女基係思明基團_CR(=NR’）及/或-C(=NR，)-，其中R與R，各獨立為氫或其他取代基。亞胺基酮衍生物”係意謂包含部份基團_c_)_之衍生物’其中R為氫或其他取代基。 ”異構物f’係意謂具有相同分子式，但其原子鍵結之性質或順序或其原子於空間中之排列不同之任何化合物。差異在於其原子於空間中之排列之異構物，係被稱為"立體異構 125685-1 -25- 200823212 r 物"。不為彼此鏡像之立體異構物係被稱為”非對映異構物" ，而為不可重疊鏡像之立體異構物係被稱為"對掌異構物” 或有柑為光學異構物，、結合至四個不相同取代基之炉原子係被稱為，·對掌中心”。具有一個對掌中心之化合物具: 有才反對革j·生之兩種對掌異構物形式。兩種對掌異構物形式之混合物係被稱為”外消旋混合物"。具有超過—個對掌中心之化合物具有2n_1個對掌異構物對，其中η為對掌中心之數目。具有超過-個對掌中心之化合物可以無論是個別非對映異構物，或以非對映異構物之混合物存在，稱為" 非對映異構物混合物"。當存在—個對掌中心時，立體異構物之特徵可為該對掌中心之絕對組態。絕對組態係指連接至該對掌中心之取代基在^間中之排列。對掌異構物之特徵為其對掌中心之絕對組態’且係藉由Cahn、Ingold及Prel〇g 之R-與S-排序規則描述。立體化學命名法之慣例、測定立體化學與分離立體異構物之方法’係為此項技藝中所習知 (例如參閱"高等有機化學"，第4版，March，Jeny，John Wiley &

Sons，New York，1992)。 "在兩個其他部份基團間之”提供x原子分隔之連結基”與供X原子分隔之部份基團”，係意謂直接連結該兩個= 他部份基團之原子之鏈為x個原子長度。當乂係以一範圍 (例如Xl_X2)給予時，則原子之鏈係為至少&，且不超過x2 個原子長度。應明瞭的是，原子之鏈可由原子之組合所形成括例如碳、4、硫及氧原子。再者，各原子可視情况、、"口至一或多個取代基，當價鍵允許時。此外，原子之 125685-1 -26 - 200823212 鏈可形成環之-部份。因此，於—項具體實施财，在兩個其他部份基團_R’）之間提供“子分隔之部份基團可以R_(L)X _R’表示，其中各L係獨立選自包括CR，，R，”、層,”、〇、 S '⑺' CS、C=nr”"、s〇、％等，其中任兩個或多個r”、

Rm、R"”及R"’”可-起_’以形成經取代或未經取代之環。 Π硝基”係意謂基團_no2。 / 乳烧基”係意謂如上文定義之烧基，惟其中形成炫基鏈之一或多個碳原子係被氧原子（H〇R，其中尺為氫或其他取代基）置換。例如，（Cho))氧烧基係指-個鏈，其包含 1與10個間之碳，與一或多個氧原子。酮基烷基”係意謂如上文定義之烷基，惟其"成烷基鏈之一或多個碳原子係被羰基（_c(=0>或_C(=0)_R，其中R為氫或/、他取代基）置換。羰基可為醛、酮、酯、醯胺、酸或鹵化。例如，酮基（Cl-ίο)烷基係指一個鏈，其包含丄與忉個間之碳原子，與一或多個羰基。 "氧基”係意謂基團-〇-或_0R，其中R為氫或其他取代基。口此，應注意的是，氧基可進一步被多種取代基取代，以形成不同氧基，包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基或羰基氧基。 ι ’·藥學上可接受”係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大致上為安全、無毒性且既非於生物上亦非在其他方面是不期望的，且包括其對獸醫用途以及人類醫藥用途係為可接受的。藥學上可接受之鹽”係意謂本發明抑制劑之鹽，其係如 125685-1 -27- 200823212 上文定義為藥學上可接受，且其具有所要之藥理學活性。此種鹽包括與無機酸類形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者，有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸 '環戊烷丙酸、乙 f 醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰_(4_經苯甲醯基）笨甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烧石黃酸、乙烧磺酸、 1，2-乙烷二磺酸、2·羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、 2-秦石貝酉文、對_甲苯石黃酸、掉腦石黃酸、4_甲基雙環并[2.2.2]辛_2_ 烯小羧酸、葡庚糖酸、4,4，-亞甲基雙（3_羥基_2_烯小羧酸）、3 苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、苯酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。某孚上可接叉之鹽亦包括可在所存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時所形成之鹼加成鹽。可接受之無機鹼，包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化二可接受之有機鹼’包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁二醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。環狀環"包括雙環狀與多環„。包含多環狀環之個 1環可為稠合、螺或橋接環。發明月^^物"係意謂可於活體内以代謝方式轉化成根據本 &月抑制劑之化合物。前體藥物本 =抑制活"如，包含—== 係於活體内藉由水解作用轉化成經基棘务屮# σ物。可於活體内 -基化合物之適當醋類’包括醋酸輯、檸檬酸醋、 125685-1 -28- 200823212 乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯 '丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基_雙如声基莕甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二_對_甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸、對·甲苯碏酸酿、環己基胺基磺酸酯、金雞鈉酸酯、胺基酸之§旨類等。同樣地，包含胺基之抑制劑可以醯胺投藥，其係於活體内藉由水解作用轉化成胺化合物。 / ▼’經保護之衍生物"係意謂抑制劑之衍生物，其中一或多個反應性位置係被保護基阻斷。經保護之衍生物可用於掣備抑制劑，或本身可具作為抑制劑之活性。適當保護基2 概括性清單，可參閱T.WGreene，才譏合成丄之获養差，版，John Wiley & Sons 公司，1999。 "環”與"環組合"係意謂碳環族或雜環系統，且包括芳族

與非芳族系統。此系統可為單環狀、雙環狀或多環狀。Z 外，關於雙環狀與多環狀系、统’包含多環狀環之個別環可為稠合、螺或橋接環。 ’’病患”包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、貓、兔子、，、馬、韓羊、山羊、豬、鹿等)及非哺乳動物(例如鳥類 — · ·丨小忍明仕何基團，i可 =由酶學方式或化學方式，包括但不限於水解作用與氯解轉化成氣原子。實例包括可水解基團，譬如酿基、 =氣基幾基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰-硝基苯基瓜土、二曱基㈣基、四氫喊喃基、二苯基次膦酸基等。 125685-1 -29- 200823212 醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等。具有氧基羰基之基團之實例，包括乙氧羰基、第三-丁氧羰基 [(CH^C-OCCH、苄氧羰基、對-甲氧基芊氧羰基、乙烯基氧基羰基、床(對-曱苯磺醯基）乙氧羰基等。適當胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本身，與被保護基保護之胺基酸殘基。適當胺基酸殘基包括但不限於Gly (甘胺酸）、Ala (丙胺酸；CH3CH(NH2)CO-)、Ai:g (精胺酸）、Asn (天冬素）、Asp (天門冬胺酸）、Cys (半胱胺酸）、Glu (麩胺酸）、His (組胺酸）、 lie (異白胺酸）、Leu (白胺酸；（CH3)2CHCH2CH(NH2)CO_)、Lys (離胺酸）、Met (甲硫胺酸）、Phe (苯丙胺酸）、pro (脯胺酸）、 Ser (絲胺酸）、Thr (蘇胺酸）、Tip (色胺酸）、Tyr (酪胺酸）、 Val (纈胺酸）、Nva (正纈胺酸）、Hse (高絲胺酸）、4-Hyp (4-羥脯胺酸）、5-Hyl (5-羥離胺酸）、〇m (鳥胺酸）及分Ala之殘基。適當保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者，包括醯基（譬如甲醯基與乙醯基）、芳基甲氧基羰基（譬如宇氧幾基與對-確基芊氧羰基）、第三-丁氧羰基[(CH3)3C-0C0_；| 等。適當肽殘基包括含有二至五個，及視情況二至三個前述胺基酸殘基之肽殘基。此種肽殘基之實例包括但不限於譬如 Ala-Ala [CH3 CH(NH2 )CO-NHCH(CH3 )CO_]、Gly-Phe、Nva-Nva、 Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met 及

Ala-Leu之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D_型、L_型或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之適當胺基酸殘基之只例’包括 Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、 125685-1 -30- 200823212

Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基之肽殘基。適當胺基酸保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者，包括醯基（譬如甲醯基與乙醯基）、芳基甲氧基羰基 (譬如苄氧羰基與對-硝基苄氧羰基）、第三-丁氧羰基 [(CH3)3〇〇C〇-]等。”於活體内可轉化成氫"之取代基之其他實例，包括以還原方式可脫除之可氫解基團。適當以還原方式可脫除之可氫解基團之實例，包括但不限於芳基磺醯基（譬如鄰-甲苯磺醯基）；被苯基或苄氧基取代之曱基（譬如下基、二苯甲基及苄氧基甲基）；芳基甲氧羰基（譬如苄氧羰基與鄰-甲氧基叶氧羰基）；及鹵基乙氧基羰基（譬如戌反 /5-二氯乙氧基羰基與尽碘基乙氧羰基）。經取代或未經取代”係意謂特定部份基團可經過可取用 4貝鍵僅包έ氫取代基（未經取代），或可經過可取用之價鍵進-步包含-或多個非氫取代基（經取代），其並未另外猎由特疋部份基團之名稱所指定。例如，異丙基係為被偶取代之次乙基部份基團之實例。一般而言，非氫取代基可為任何取代基，其可結合至被指定為欲經取代之特定部份 a團之原+取代基之實例包括但不限於酸、脂環族、脂 :•歲基、次燒基、亞烧基、醯胺、胺基、胺基烧土、芳族、芳基、雙環燒基、雙環芳基、胺甲酿基、碳環基、綾基、幾基、環燒基、次環烧基、醋、齒基、雜雙環 =基1雜環烧基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環燒基、_ 土尹工基、亞月*基_、_、硕基、氧烧基及酉同基燒基部份 125685-1 200823212 基團，其每一個亦可視情況經取代或未經取代。在一項特定具體實施例中，取代基之實例包括但不限於氫、^基、硝基、氰基 '硫基、氧基、羥基 '羰基氧基、(Ci i〇)烷氧基、U芳氧基、雜⑥μ G)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（c^ i 〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烧基、_基（Ci_i〇)烧基、羥基(Ci,) 烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Ci iG)烷基、磺醯基（Ci,) 烧基、亞磺醯基（ChG)院基、（Chg)氮烷基、亞胺基（Ci^) 烧基、（C3_12)環烧基（U烷基 '雜（C3-12)環烷基（CH〇)烷基、芳基(Α-10)烷基、雜（Cb10)芳基（c1-5)烷基、（c9_12)雙環芳基（U烷基、雜（Cm)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3 i2)環烷基、雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烧基、雜（〇312)雙環烷基、 (c^2)芳基、雜（cwo)芳基、（C9_1：Z)雙環芳基及雜（C4 i2)雙環芳基。此外，取代基係本身視情況被其他取代基取代。在一項特定具體實施例中，其他取代基之實例包括但不限於氫、i基、硝基'氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 (c卜10)烷氧基、（C：4-〗2)芳氧基、雜（Ci 4 〇)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C! _ i 〇 )烧胺基、確醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1MG)烷基、鹵基（Chg)烷基、羥基（Cho)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Chg)烷基、石頁醯基（Cl - 1 Q )烧基、亞石黃醯基（Ci - i Q )烧基、（C! _ i Q )氮烧基、亞胺基（Cl - 1 〇 )烧基、（C3 - 1 2 )壞烧基（Cl _ 5 )烧基、雜（C3 · 1 2 )環烧基（Cl - 1 〇 )烧基、方基（Ci _丨〇 )说基、雜（Ci - 1 〇 )芳基（C卜5 )烧基、 (c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、 125685-1 -32- 200823212 (C3 -1 2 )環烧基、雜（C3 - 1 2 )環烧基、（C9 - 1 2 )雙環烧基、雜（C3 _ J 2 ' 雙環烧基、（C4 - 1 2 )芳基、雜（C卜1 〇 )芳基、（C9 -丨2 )雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基。 π亞磺醯基”係意謂基團-SO-及/或-SO-R，其中R為氯或其他取代基。應注意的是，亞績酿基可進一步被多種取代基取代，以形成不同亞磺醯基，包括亞磺酸、亞磺醯基醯胺、亞磺醯基酯類及亞砜類。 π磺醯基π係意謂基團-S〇2_及/或-S〇2_R，其中R為氯或其他取代基。應注意的是，磺醯基可進一步被多種取代基取代，以形成不同確醯基，包括績酸、磺酸胺類、續酸鹽酉旨類及颯類。 π治療上有效量π係意謂當被投予動物以治療疾病時，足以達成對疾病之此種治療之量。 π硫基”表示氧被硫之置換，且包括但不限於含有_SR、_s_ 及=s之基團。 ’’硫基烧基”係意謂如上文定義之烧基，惟其中形成烧某鏈之一或多個碳原子係被硫原子（-S-或-S-R，其中R為氯或其他取代基）置換。例如，硫基（C〗_ i G)烷基係指一個鏈，其包含1與10個間之碳，與一或多個硫原子。 ”硫代羰基”係意謂基團-C(=s)-及/或-C(=s)-R，其中R為氣或其他取代基。應注意的是，硫代羰基可進一步被多種取代基取代，以形成不同硫代羰基，包括硫代酸、硫酿胺、硫醋及硫嗣。 ✓口療法或治療’係思謂本發明化合物之任何投藥， 125685-1 -33 · 200823212 ⑴預防疾病在可能I四易惟心疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或徵候學之動物中發生，疾扃 (2) 在正經歷或_ —頌不疾病之病理學或徵候學之動物中抑制疾病（意即，遏制、法τ田组 1 料病理學及/或徵候學之進-步發展），或 (3) 在正經歷或題千飞‘、肩不疾病之病理學或徵候學之動物中改善疾病（意即，逆轉病理學及/或徵候學）。關於本文中所接徂夕^ + a y /、之所有疋義，應注意的是，此應被解釋為開放端，苴咅今疋義 ’，、思義疋可包含除了所指定者以外之他取代基。因此，e # & > _ & 1烷基表不有一個碳原子，但並未表不奴原子上之取代基為何。口此（ci)烷基包括甲基（意即 ·?以及赠，其中r、r，及r"可各獨立為氨或其他： :基，其中連接至該碳之原子為雜原子或氛基。因如〜ch2〇h及CH2CN均為(Ci)院基。同樣地，術語」如烷胺基及其類似基團’係包括二烷胺基等。 "結晶性"’當此術語被使詩本文中時，係指—種其含有特定化合物，其可經水合及/或溶劑化合，、夠晶體含量，以藉由XRPD或並、 4 /、他、、>〇射技術顯示可辨射圖樣。通常’結晶性物質，其係藉由已溶於溶液中之 ==結晶化作用，或在不同結晶化條件下所獲得晶體之相互轉化而獲得，將具有晶體，其含有結晶化作用中所使用之溶劑，稱為結晶性溶劑合物。而且， Θ /L* yL m 甲進 4丁結曰曰化作用之特定溶劑系統與物理具體實施例，總稱為" 化條件，可造成結晶性物f，具有對該結晶化條件為： 125685-1 •34- 200823212 之物理與化學性f 般而言係由純合物之化學部份基團相對於晶體内彼此之取向’及/或化合物在結晶性物質中特定多晶形式之優勢所致。依組合物中所存在化合物之多晶形式而定，不同量之呈非晶質固態之化合物亦可存在，無論是作為最初結晶化作用之田彳產物，及/或包含結晶性物質之晶體之降解產物。因此，結晶性，當此術語被使用於本文中時，係意欲涵蓋組合物可包含非晶質含量；在非晶質物質中結晶性物質之存在，於其他方法中可藉由具有可辨識繞射圖樣之組合物偵測。、結晶性物質之非晶質含量可經由將該物質研磨或粉碎而增加，其係藉由相對於研磨前結晶性物質之繞射及其他光譜線之變寬而証實《足夠研磨及/或粉碎可使相對於研磨前結晶性物質之線條變寬，達XRPD或其他晶體特定光譜可變得不可辨識之程度，使得物質實質上為非晶質或準非晶質。預期持續研磨會增加非晶質含量，且進一步使圖樣變寬，其中XRPD圖樣之範圍係經如此變寬，以致其不再能夠於噪聲上方被辨識。當XRPD圖樣被變寬至不可辨別之範圍時’ 6亥物貝可被$忍為不再是結晶性物質，反而是完全非晶質。對於已增加非晶質含量之物質與完全非晶質物質，應不會發現吸收峰，這表示研磨會產生另一種形式。 ’’非晶質”’當此術語被使用於本文中時，係指組合物包含一種化合物，其含有太少化合物之晶體含量，以致無法藉由XRPD或其他繞射技術產生可辨識圖樣。玻璃態物質為 125685-1 -35- 200823212 非晶質物質之一種類型。非晶質物質未具有真實晶格，且因此為玻璃態而非真實固體，技術上類似極黏稠非結晶性液體。並非真實固體，玻璃可更良好地被描述為準固體非晶質物質。因此，非晶質物質係指準固體、玻璃態物質。 n寬廣’’或，，變寬”，當此術語被使用於本文中以描述光譜線，包括XRPD、NMR及IR光譜學以及拉曼光譜學線條時，係為關於基線光譜之譜線寬度之相對術語。基線光譜經常為特定化合物之未經操控結晶形式，如直接得自物理與化车條件之特定組合者，包括溶劑組成與性質，譬如溫度與壓力。例如，經變寬可用以描述包含結晶性化合物之經磨碎或經粉碎物質之XRPD光譜之光譜線，相對於研磨前之物質。在其中組成分子、離子或原子，當經溶劑化合或水合時，並未快速地翻轉之物質中，線條變寬係為在化合物化學部份基團之取向上增加混亂度之表徵，因此是增加非晶質含量之指標。當在經由不同結晶化條件所獲得結晶性物質之間施行比較時，較寬廣光譜線表示會產生相對較寬廣光譜線之物質係具有較高含量之非晶質物質。 n約n，當此術語被使用於本文中時，係指估計實際數值係落在所引述數值之±5%内。激酶抑制劑於一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 -36 - 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯，藥、酯、互變異構物、對掌異構物、

係一起採用以形成環； γι、Y2及Y3各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2 個原子分隔在R12、R13或Rl4與Υι、 Υ2或％所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧 '氮及 R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羰基、胺基、（Ci 5)烧胺基、 (Cl - 5 )烧基、鹵基（Ci _ 5 )烧基、魏基(C! _3 )烧基、石黃醯基（CH ) 烷基、胺基（C卜5)烷基、芳基（Cl_5)烷基、雜芳基（Ci5)烷基、（q·6)環烷基及雜（C：3·6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r4係不存在； R5與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醢基、（Ch10)烷基、鹵基（Cp10)烷基、羰基（Cu)烷基、 125685-1 -37- 200823212 硫代艘基（c卜3)烷基、磺醯基（c1-s)烷基、亞磺醯基％ η 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl_3)烧基、（CH2)環烷基（Ci-5)烷基、雜（c3_12)環烷基（c1-5)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（u烷基、（c：9」2)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3 i2)環燒基、（〇9·ι2)雙環烷基 '雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cw2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與之每一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烧氧基、胺基及（Ci ^) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；汉12與Ri3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（q _ i G)烧胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯基、亞石頁酿基、（CH0)烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（C卜3)烧基、硫代幾基（Cu)烷基、磺醯基（c1-3)烷基、亞磺醯基（Cu) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（Cs i2)環烷基（Cu)烧基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（u烷基、（C9_12)雙環芳基（U烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cu)烧基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（Cm2)雙環烷基、雜（c3·〗2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_i2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代’或R1 2與Rl 3係一起採用以形成環；且 125685-1 -38- 200823212

Ri 4係選自包括氫、i基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci _ i d 烷基、鹵基（cv10)烧基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基（Cu) 烧基、石夤醯基（Ci - 3 )院基、亞石黃酿基（q · 3 )烧基、胺基（C卜i Q ) 烧基、亞胺基（Cl _ 3 )烧基、（C3 · 1 2 )環烧基（Cl · 5 )烧基、雜 (Cm)環烷基（CV5)烷基、芳基（〇：卜10)烷基、雜芳基烧基、（Ch2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Cl_5) 烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9M2)雙環烷基、雜（Chu)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9-12)雙環芳基及雜 (C4 -12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，當Z、Zi、z2、z3及z5 全為C時，_Y3_RM不為H; R5為經取代之胺基；且化為甲氧基或I為甲基或胺基。在上文具體實施例與變型之另一種變型中，當&、R5、心及心各為]^時，Ri4不為3_氯苯基；z 與4各為>1;^與心係不存在；21、2；3、24及25全為（：；且 Y3 為 NH 〇於另項具體貫施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

於又另-項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含 125685-1 -39- 200823212 下式：

R 12 於又再另-項具體實施例中’本發明之激酶抑制劑係勺含下式：、匕

D

丫1 R 12 ί 於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含式： 3下

% 於又進-步具體實施例中，本發明之數酶抑制_^

於又再進一步具體實施例中，本發明 <教扭抑制劑係包 125685-1 -40- 200823212 含下式：

在上文具體實施例之一種變型中，當Zi為N時係不存在，而當冗2為^[時，_y2-r13係不存在。 1 Rl2 於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制式 J訓係包含下

R 12 於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異辨4*上可接受之鹽或前體藥物，其中 A η係選自包括〇,丨，2, 3, 4及5 ;且 Rls係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、_ 土氧基^、 125685-1 • 41 - 200823212 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（c^o) 烧胺基、續醯胺基、亞胺基、續驗基、亞續醢基、（q _ i 0) 烧基、鹵基（C! _ i 〇 )烧基、裁基（q _ 3 )烧基、硫代¥炭基（(]卜3 ) 烧基、績醢基（Q _ 3 )烧基、亞續隨基（C卜3 )烧基、胺基（q _ i 〇 ) 烧基、亞胺基（U烷基、（Ch2)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (c3-12)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（c1-1〇)烷基、雜芳基(Ch) 烧基、（Cm)雙環芳基(Ch)燒基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3 i2)環烷基、（CVi2)雙環烷基、

(Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個心5係一起採用以形成環。在上文具體實施例之一種變型中，當η為丨時，氣基，Ri、R5、R6&r7各為Η; 2與4各為Ν; &婆在；A、Ζ3、Ζ4&Ζ5全為c;且》為丽。且Y3為NH。日守’汉15不為3-I與R4係不存下式：本發明之激酶抑制劑係包含於又另-項具體實施例_，本發明之激酶

、酯、互變異構物、對掌異構物、樂物，其中 3, 4及5 ;且或其多晶型物、溶劑合物、g旨、藥學上可接受之鹽或前體藥物 η係選自包括〇, ^3 125685-1 -42- 200823212

Ri5係選自包括氫、i基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、績酿胺基、亞胺基、續酸基、亞績酿基、（q iQ) 烧基、鹵基（Ci - i 〇 )烧基、幾基（Ci _ 3 )院基、硫代幾基（q 3 ) 烷基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cii()) 烷基、亞胺基（C卜3)烷基、（C3-〗2)環烷基（C〗·5)烷基、雜 (C3-12)環烷基（U烷基、芳基（Ch〇)烷基、雜芳基(Ci 5) 烷基、（Ch2)雙環芳基(U烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（Cm)環烷基、雜（C3]2)環烷基、（Ch2)雙環烧基、雜（Cm 2)雙環烧基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

或其多晶型物、溶劑合物、酯，藥學上可接受之鹽或前體藥物、酯、互變異構物、對學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A Al A2、冯及八4各獨立選自包括cr25 r25係選自包括氬、幽基、硝基、氰基對掌異構物、 5與N;且經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、氧基、硫基、氧基、、羰基、胺基、（Cb1(^ 125685-1 -43 - 200823212 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q_iQ) 烧基、鹵基（Ci - i 0 )烧基、魏基（C! _ 3 )烧基、硫代幾基（q _ 3 ) 烷基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（c^1Q) 烧基、亞胺基（(!；1-3)烧基、（(3；3-12)環烧基（(1；1_5)烧基、雜 (^-^環烧基^^烧基〜芳基^^烧基〜雜芳基％^ 烷基、（C9」2)雙環芳基（Ci·5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci 5) 烧基、（Cm)環烧基 '雜（Ch2)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C912)雙環芳基及雜 (C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R25係一起採用以形成環。

> / V胆貝w w γ，丰發明之激酶抑制劑係包含下式：或其多晶型物

蕖予上可接受之鹽或前體藥物，其中，其中 ▲ <曰巴？S 5興N ;且硝基、氰基、硫基、氧基、 A Al、八2、A3及八4各獨立選自包括CR25與N ;且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氣其 125685-1 -44- 200823212 經基、烧氧基、方乳基、雜芳基氧基、魏基、胺基、（Ci 烧胺基、磺蕴胺基、亞胺基、磺酸基、亞續醯基、r -1 〇烧基、_基（q _! G)烧基、魏基(q _3)烧基、硫代幾基％烷基、磺醯基(Ch)烧基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基（Ci B、烷基、亞胺基（C〗·3)烷基、（C^2)環烷基（Cl·5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ch)烧基、芳基（c1-10)烷基、雜芳基（Ci 5、烧基、（C9」2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（Q」2)雙環芳基(Ci 5 烷基、（C3M2)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9^2)雙環芳基及雜 (C4 · 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R2 5係一起採用以形成環。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、八丨、A2、A3及A4各獨立選自包括CR2 5與N ; R23係選自包括氫、羰基' (CH〇)烷基、鹵基（Ci i〇) 烷基、羰基（Cu)燒基、硫代羰基（Ci 3)烧基、磺醯基％^) 烷基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基（CHG)烷基、亞胺基 125685-1 -45- 200823212 烧基、（C3_12)環烧基（Ch)烧基、雜（C3-12)環烧基（C15)烧基、芳基（Cuo)烧基、雜芳基（Cu)烧基、（c3-12)環炫基雜（C3·〗2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與Ri 2係一起採用以形成環；且 R2 5係選自包括氫、鹵基、确基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci_m) 烷基、鹵基(Α-10)烧基、羰基（Cu)烧基、硫代羰基（Cu) 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基烧基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_u)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (<^3-12)環烷基（〇1_5)烷基、芳基（〇卜10)烷基、雜芳基（(：：1^) 烷基、（C^2)雙環芳基（Ci·5)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Ci5) 烧基、（C3]2)環烧基、雜（Cm)環燒基、（C9]2)雙環烧基、雜（CVk)雙環烷基、芳基、雜芳基、（CVi2)雙環芳基及雜 \ (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個化5係一起採用以形成環。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 -46- 200823212 η係選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ;且

Rl 5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、叛基、胺基、i ) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（c13) 烷基、磺醯基（¢^-3)烷基、亞磺醯基-3)烷基、胺基（C1MQ) 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3 _ 1 2 )¾烧基（Cl _ 5 )烧基、芳基（Cl - 1 〇 )烧基、雜芳基（Ci _ 5 ) 烷基、（C9_12)雙環芳基（Ch)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Cl_5) 烧基、（C3 _ i 2 )環烧基、雜（C3-1 2 )環烧基、（C9 - 1 2 )雙環统基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環方基’各經取代或未經取代，或任兩個Rl 5係一起採用以形成環。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其夕日日型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 n係選自包括〇, 1，2,3,4及5 ;且

Ri5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、 L基、烷乳基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1M()) 125685-1 -47- 200823212 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ,

· 1 〇 J 烷基、鹵基(Α_10)烧基、羰基((V3)烧基、硫代羰基(Ciy 烷基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基（c^)烷基、胺基（Ci iq] 烧基、亞胺基（C〗_3)烧基、（C；3 _ 12)環烧基（Ci ·5)燒基、雜 ❿-^環烧基⑥^烧基〜芳基心-^烧基^隹芳基^^ 烷基、（C9-12)雙環芳基(Ch)烧基、雜（C8_12)雙環芳基(Ci.5: 烧基、（C3 - 1 2 );辰烧基、雜（C3 - 1 2 )壤烧基、（C9 -1 2 )雙環燒基、雜（C3 - 1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、（C；9 _ : 2 )雙環芳基及雜 (Q -12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個心5係一起採用以形成環。於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Μ系選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ; R1 5係選自包括氫、鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11^ 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q i ^ 烧基、_基（Ci · i 〇 )烧基、幾基（C卜3 )烧基、硫代幾基（q 3 ) 烧基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（Cii()) 125685-1 -48 - 200823212 烧基、亞胺基（U烧基、（C3-12)環烧基（u燒基、雜 (Cm)環烷基（U烷基、芳基（(：卜10)烷基、雜芳基烧基、（Cm)雙環芳基(Cu)烧基、雜（C8-12)雙環芳基(Cl_5) 烧基、（C3 - i 2 )環烧基、雜（C3 - i 2 )環烧基、（C9 _ i 2 )雙環烧基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4_l2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環；且 R23係選自包括氫、羰基、（CVl())烷基、齒基（Ci i〇) 烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（Ci 3)烷基、磺醯基（c^) 烷基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基（c卜1〇)烷基、亞胺基（C1_3) 烧基、（Ch2)環烧基（Cl_5)烧基、雜（Cm)環烷基（Ci5)烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Ci_5)烧基、（C312)環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri2係一起採用以形成環。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中

Ri5係選自包括氳、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、 125685-1 -49- 200823212 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（q 4 Q) 烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續酿基、亞磺醯基、（q _ i Q) 烷基、鹵基（Cp10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（cl 3) 烧基、石黃醯基（q - 3 )烧基、亞磺酿基（q _ 3 )烧基、胺基（Cb i ) 烷基、亞胺基（U烷基、（Cm)環烷基（u烷基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（〇卜1〇)烷基、雜芳基（Cl」）烷基、（cVu)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（C：3 _ i2)環烷基、雜（C3 _ i2)環烷基、（c9 _ 12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烧基、芳基、雜芳基、（Ch2)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙壤方基’各經取代或未經取代；且 R23係選自包括氫、羰基、（Cl_1G)烷基、_基（(：1 烧基、羰基（q·3)烧基、硫代羰基燒基、磺醯&(CU) 烧基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基(Ci iG)烷基、亞胺基（C1 3) 烧基、（c3-12)環烧基（Ch)烧基、雜（c3-12)環燒基（CH成基、芳基(Cho)烧基、雜芳基(Cl_5)烧基、（C312)環烷基、雜（C"2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri2係一起採用以形成環。於又進一步具體實施例中下式：本發明之激酶抑制劑係包含

對掌異構物、或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、 125685-1 •50- 200823212 藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 η係選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ;

Ri5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ciiq) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 烷基、i基（Chg)烷基、羰基（c1-3)烧基、硫代羰基(Ci-3) 烷基、磺醯基(Cm)烧基、亞磺醯基（Cl_3)烧基、胺基（Ci i〇) 烧基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_12)環烷基（〇：卜5)烷基、雜 (C3-i2)環烷基（C〗_5)烷基、芳基（(：卜1〇)烷基、雜芳基（c1-5) 烧基、（ον〗2)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Cl 5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R15係一起採用以形成環；且 R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、（Cuo)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1_1())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烧基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Cl_1〇)烷基、羰基（Cl_1〇)烷基、硫代羰基（Cho)烧基、磺醯基（Cho)烷基、亞確醯基 (Cb1〇)烷基、（q-K)氮烷基、（q-M)氧烷基、（(3卜10)_基烧基、亞胺基（Chg)烷基、（C3-12)環烷基（Ch)烧基、雜 (c3_12)環烷基（cv10)烷基、芳基烷基、雜（(:卜“）芳基（Ci -5 )烧基、（C；9 - i2 )雙壤芳基（C〗_5)烧基、雜（Cg -12)雙i袠 125685-1 -51 - 200823212 芳基（Ci-5)烷基、雜（Cho)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12) 環烷基、（CV12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（(：4_12)芳基、雜（C^o)芳基、（CVu)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、心、A2、A3及八4各獨立選自包括cr25與N;且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（q 烧胺基、橫醯胺基、亞胺基、績酿基、亞磺醯基、（Cl 10) 烷基、i基（Ch〇)烧基、羰基（c卜3)烧基、硫代羰基（Ci 3) 烧基、磺酸基（C! _ 3 )烧基、亞磺龜基（q _ 3 )烧基、胺基（q w ) 烷基、亞胺基（C!·3)烧基、（c：3·〗2)環烧基（Ci_5)燒基、雜 (C3-12)環烧基（Cu)烷基、芳基d1〇)烷基、雜芳基5) 烷基、（C9_12)雙環芳基（Ci·5)烷基、雜（Cm)雙環芳基5) 烧基、（C3 · 1 2 )¾烧基、雜（C3 - 1 2 )環烧基、（C9 -1 2 )雙環燒芙、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基’各經取代或未經取代，或任兩個係 125685-1 -52- 200823212 一起採用以形成環。 f 於另-項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中對掌異構物、 A、\、A2、、及、各獨立選自包括與&且反25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基' 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 烷基、_基（(^_1())烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基(c^) 烧基、績醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基（Cii〇) 烧基、亞胺基烷基、（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、雜 ((^3_12)環烧基（(31_5)烧基、芳基（(：1-10)娱;基、雜芳基（(^_5) 烧基、（Cm)雙環芳基(Cl_s)烧基、雜（Q_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（C3 _ 1 2 )環燒基、雜（C3 -1 2 )環烧基、（C9 -! 2 )雙環烧基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基及雜 (C4 · 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R2 5係一起採用以形成環。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 -53- 200823212

、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、之鹽或前體藥物，其中或其多晶型物藥學上可接受 A、八丨、A2、A3及A4各獨立選自包括CR2 5與N ; R23係選自包括氫、羰基、（Cl_1〇)烷基、鹵基（Ci_1〇) 烧基、幾基（Ch)烧基、硫代羰基（Cl_3)烧基、磺醯基(Ci-3) 院基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基烧基、亞胺基（Ch) 烧基、（c3-12)環烷基（Cl-5)烧基、雜（C3 i2)環烷基（Ci 5)炫基、芳基（Ch〇)烧基' 雜芳基（(：:卜5)烧基、（(：312)環烷基、雜（C3 -1 2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri2係一起採用以形成環；且尺25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci i〇) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci _ i 〇) 烷基、鹵基（(：卜10)烷基、羰基（Cl 3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烷基、磺醯基(Ch戚基、亞磺醯基（Ci_3)烧基、胺基(Ci i〇) 烧基、亞胺基（(V3)烷基、（c3-12)環烷基（C卜5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cle5)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（Q-!2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci_5) 烷基、（Cm)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、（C9 M 2 )雙環芳基及雜 125685-1 -54- 200823212 (C4 -1 2 )雙環芳基’各經取代或未經取代，或任兩個化$係一起採用以形成環。於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

構物藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括〇125與1^; R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、iS基烷基、羰基（(V3)烧基、硫代羰基(c^ 烷基、磺醯基（c!·3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基（Ci u、烷基、亞胺基（Ch)烷基、（CH2)環烷基（Ci-5)院基、雜 (C3^2)環烷基（c^5)烷基、芳基（c卜10)烷基、雜芳基％·〆烷基、（C9]2)雙環芳基(c卜5)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci5: 烷基、（Cm)環烷基、雜（Cm)環烷基、（C9_l2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個心5係一起採用以形成環；且 125685-1 -55- 200823212 R2 7係選自包括氫、鹵基、确基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cho)烷氧基、（C4_12)芳氧基、雜（C^o) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基' 胺基、（Cyo)烷胺基、績酸胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、（q _ i 〇) 烷基、鹵基（(V10)烷基、羥基（c1M0)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（C1M())烷基、磺醯基（Cno)烷基、亞磺醯基 (Cb1())烷基、（Cpw)氮烷基、（C卜10)氧烷基、（(:卜“）酮基烧基、亞胺基（ChG)烷基、（C3_12)環烷基（Ch)烷基、雜 (心-^丨環烷基^卜丨一烷基〜芳基^卜丨一烷基〜雜^丨-丨“芳基（Cu)烧基、（c9-12)雙環芳基(Ch)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（CV5)烧基、雜（c^o)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12) 環烷基、（Cm)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Cho)芳基、（Cm)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括CR25與N ; 125685-1 -56- 200823212 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci μ ^ 烧胺基、績醯胺基、亞胺基、績酸基、亞績基、X 烧基、鹵基(Cl - 1 〇 )烧基、>厌基（Cl _ 3 )烧基、硫代幾基（Cl 3 ) 烷基、磺醯基（Ci-3)烧基、亞磺醯基（q-3)烧基、胺基（Ci iQ) 烧基、亞胺基（q·3)烧基、（Cm)環烧基（C!·5)燒基、雜 (匸3-丨2)環烷基（CV5)烷基、芳基（q_10)烷基、雜芳基（Ci 〇烷基、（C9-12)雙環芳基（Ch燋基、雜（C8_12)雙環芳基(Cly 烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9M 2)雙環芳基及雜 (C^2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個r25係一起採用以形成環；且 R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Chq) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1M()) 烷基、鹵基（(^-10)烷基、羥基（(V10)烷基、羰基（(^_10)烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (Chio)烷基、（Ci-io)氮烷基、（C卜1G)氧烷基、（Cpio)酮基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3_12)環烷基（U烷基、雜 (C3」2)環烷基（Ci-io)烷基、芳基（(^_10)烷基、雜（C^w)芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（C8_12)雙環芳基（cv5)烷基、雜（Cho)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12) 環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳 125685-1 -57- 200823212 基、雜（Cho)芳基、（Ch2)雙環芳基及雜（c^)雙環“ 各經取代或未經取代。方土

於又進-步具體實施射，本發明之激酶抑制劑係包含 D

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A?係選自包括cr25與N; R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、下式烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^) 烷基、齒基(Chg)烧基、羰基(Ci3)烧基、硫代幾基(u 烷基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Ci_3)烧基、胺基％烷基、亞胺基（U烷基、Α」2)環烷基（Ch)烷基、雜 (Cm)%烷基（Ch)烧基、芳基（Cii〇)烧基、雜芳基(CH) 烧基、（Ch2)雙環芳基（C卜5戚基、雜（c8i2)雙環芳基（CM) 烷基、（Cm)環燒基、雜（C3]2)環烧基、（c9 12)雙環烷基、雜（Cm)雙環燒基、芳基、雜芳基、（C912)雙環芳基及雜 (〇4_12)雙裱芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環；且 125685-1 -58- 200823212 R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（C^o)烷氧基、（C4_12)芳氧基、雜（Ch0) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci ^ 〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho) 烧基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（c1M0)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（ChG)烷基、亞磺醯基 (Ci-1())烷基、氮烷基、氧烷基、（Cbw)酮基烧基、亞胺基（CV10)烷基、（C3_12)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (。3-12)環烧基（(^1_1〇)烧基、芳基（(^1_1〇)烧基、雜（0：1_1〇)芳基(Cu)烧基、（C9-12)雙環芳基(c1-5)烧基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C卜10)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3M2) 環烧基、（Ch2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（C412)芳基、雜σν10)芳基、（c^2)雙環芳基及雜（c4_i2)雙環芳基，各經取代或未經取代。含下式： ;又再進步具體貫施例中，本發明之激酶抑制劑係包

或其多晶型物、溶劑合物、酯、藥學上可接受之鹽或前體藥物酯、互變異構物、對掌異構物、物，其中 A2係選自包括CR25與N ; 125685-1 -59- 200823212 R:2 5係選自包括氫、鹵基、；5肖基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（CliQ：) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烧基、_基（Cho)烧基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Cu) 烧基、續驢基（C! · 3 )烧基、亞續醯基（q - 3 )烧基、胺基（C^ i 〇 ) 烷基、亞胺基（Ch)烷基、（c3_12)環烷基（u烷基、雜 0^3-12)壞烧基（。1-5)烧基、芳基（(^_1〇)烧基、雜芳基（(^1_5) 烷基、（C9-i2)雙環芳基(CV5)燒基、雜（C8-12)雙環芳基(Cl_5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (Q -12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個r2 5係一起採用以形成環；且 R2 7與化2 9各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（Cl · 1 G )芳氧基、幾基、氧基幾基、胺基幾基、胺基、（Cl -1 G )烧胺基、瑣酸胺基、亞胺基、績酿基、亞石黃酸基、（Cl - 1 Q )烧基、_基（C! · i Q )烧基、經基（C卜〗〇 )烧基、魏基（Ch〇)烧基、硫代魏基（Chq)烧基、磺醯基烧基、亞石黃醯基（C! _ i 〇 )烧基、（Ci - i 〇 )氮烧基、（Ci · i 〇 )氧烧基、 (Cp10)酮基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（Cb5) 烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基（Cl -1 0 )烧基、芳基（q·丨〇 )烧基、雜 (q-10)芳基（c^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cb5)烷基、雜（Cbio)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3 - i 2 )環烧基、（C9 · 1 2 )雙壞烧基、雜（C3 - 1 2 )雙環烧 125685-1 -60- 200823212 土、（ 4-12)芳基、雜a,)芳基式於另項具體實施例中，本發明之辦a ： ^ %抑制劑係包含下

(C4.12)雙環芳基，各經取代或未經取=2)雙冑芳基及雜起採用以形成經取代或未_代之環。或與&係一 r 或其多晶型物、溶齋丨人必7 破 m — d 口物S日、互變異構物、對掌異構物、某學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R!6係選自包括胺基、（Cl_l0)^胺基、（Ci i〇)燒基、鹵基（C^o)烧基、羥基(Ch)烧基、羰基（CH)燒基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基烧基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基（Chg)烧基、（C342)環烧基烧基、雜（C312)環烷基(Cu)烧基、芳基（c1-1〇)烷基、雜芳基（Ci-5俾基、（C312) 環烷基、雜（C3 - i2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，本發明之激醃抑制劑係包含下式： 125685-1 -61 - 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R16係選自包括胺基、（Cho)烷胺基、（Cl_i〇)烷基、鹵基（c^❶)烧基、經基(Cl_5)烧基、羰基(Ci 3)烧基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基（C1-1G)烧基、（c3_12)環烷基（U烷基、雜（C3_12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（(：卜10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（c3-12) 環烧基、雜（C3 _ i2)環烧基、芳基及雜若基，各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，本發明之激醃抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R1 6係選自包括胺基、（A - i 〇 )烧胺基、（Ci - 1 0 )烷基、鹵 !25685-1 -62- 200823212 基（Cb1G)烷基、羥基（Ci 5)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)院基、胺基（ChG)烧基、（c3 12)環烷基(Ci5)烧基、雜（C312)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（c卜ι〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C3 i2) 被烧基、雜（C：3-!2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

Rl6係選自包括胺基、（Cho)烷胺基、（ci-i〇)烷基、鹵基（Ci-10)烷基、羥基（Cl·5)烷基、羰基（Ci_3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烧基、石黃醯基（cle3)烧基、亞石黃醢基（Ci_3)燒基、胺基（ChG)烧基、（c3_12)環烷基（Ch燋基、雜（C312)環烧基（Cl·5)烧基、芳基（C^o)烷基、雜芳基(c1-5)院基、（C3 、環燒基、雜（Cm)環烷基 '芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於又進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 -63- 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A係選自包括CR25與N ; «^係選自包括胺基^^^“烷胺基〜^^㈠烷基、. 基（(^-“)烷基、羥基（c1-5)烷基、羰基（Cl 3)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cl-3)烧基、亞磺醯基（Ci 3)烧基、胺基（(^_1{))烧基、（(^3_12)環烧基（(^1-5)烧基、雜（(]3_12)環烧基（Ci_5)烷基、芳基（Cb10)烷基、雜芳基烷基、（C312) 環烷基、雜（Cw2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代； R23與R24各獨立選自包括氫、幾基、（C〗· i 〇)烧基、鹵基（Cpw)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci 3)烷基、磺醯基（q·3)烷基、亞磺醯基（C1_3)烧基、胺基（C1_1G)烷基、亞月女基（Cl - 3 )烧基、（C3 -1 2 哀烧基（Cl - 5 )烧基、雜（C3 -1 2 )環燒基（U烷基、芳基（cVio)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (C3 · 12)環烧基、雜（C3 · i2)環烧基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與R24係一起採用以形成環；且反2 5係選自包括氲、鹵基、石肖基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（q _ i 〇) -64 - 125685-1 200823212 烧胺基、續s藍胺基、亞胺基、續酿基、亞績酸基、（Ci 院基、鹵基（Ci - 1 〇 )烧基、>厌基（C卜3 )烧基、硫代幾基(Ci 3 烷基、磺醯基（Ci-3)烧基、亞磺醯基（cle3)烧基、胺基（Ci_1〇、烷基、亞胺基（U烷基、（c^2)環烷基（Cu)烷基 '雜 (CV!2)環烷基（υ烷基、芳基（c卜10)烷基、雜芳基％ — ' 烷基、（Ch2)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ci_5、烧基、（C3 i 2)環烧基、雜（c3 · i 2)環烷基、（c9 ·】2)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (C4 · 1 2)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A係選自包括CR2 5與N ; «^係選自包括胺基〜^-^烷胺基〜^^烷基、. 基(q，)烧基、經基(Cl_5)烧基、羰基（U烧基、硫代羰基（Ch)烧基、續醯基（υ烧基、亞磺醯基（u烧基、胺基（Cl-ίο)烷基、（C3-12)環烷基（c1-5)烧基、雜（C312)環烷基(q-5)烧基、芳基（Ch〇)烧基、雜芳基(U烧基、（C3· 口) 125685-1 -65 - 200823212 環烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代； R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cll〇) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 烧基、鹵基（q_10)烷基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基（c1-3) 烧基、磺醯基（(V3)炫基、亞磺醯基（Cl_3)烧基、胺基（Cii〇) 烧基、亞胺基（u烷基、（c3-12)環烷基（u烷基、雜 (C3-12)環烷基（U烷基、芳基（(：卜1〇)烷基、雜芳基（Cl_5) 烧基、（C9]2)雙環芳基(Ch)燒基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（C3 -1 2 )環烷基、雜（C3 - i 2 )環烷基、（c9 - i 2 )雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cn 2)雙環芳基及雜 (C^2)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R26係選自包括氫、羰基、（Ch〇)烷基、鹵基（Ci 1Q) 烧基、羰基（c卜ο烷基、硫代羰基（Cl-S)烷基、磺醯基（Cu) 烧基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（q_10)烷基、亞胺基（Ci j) 烧基、（Cm)環烷基（Cu)烧基、雜（Cm)環烷基（υ垸基、芳基（CV10)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（c：3」2)環烷基、雜（Chu)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 66- 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 f \ A係選自包括CR25與N ;且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ChJ 烧胺基、績酿胺基、亞胺基、績酿基、亞續酿基、（Cu () J 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Ci_3)烷基、硫代羰基（Ci_3) 烧基、磺醯基（q -3)烧基、亞石黃醯基_ 3)烧基、胺基（(^卜丨〇) 烧基、亞胺基（Ci -3)烧基、（Ch 2)環院基（Ci _5)燒基、雜 (^3-12)壞烧基（〇1-5)烧基、芳基（(!；卜10)烧基、雜芳基（(2；15) 烷基、（c：9」2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基’各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 -67 - 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯 '互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125685-1 -68- 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R22係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-lG)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci_iq) 烧基、鹵基（(^_10)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Cbj 烧基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（c卜1Q) 烧基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（q_1〇)烷基、雜芳基（c1-5) 烧基、（C9]2)雙環芳基（Ch)燒基、雜（<38_12)雙環芳基（c卜5) 烧基、（Cm)環烷基、雜（Ch2)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R23係選自包括氫、羰基、（Cho)烷基、鹵基（Cho) 烧基、羰基（C!·3)烷基、硫代羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（Ci3) 烧基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基（q _i〇)烷基、亞胺基（Ci _3) 烧基、（C3]2)環烷基（q·5)燒基、雜（c3_12)環烷基（Ci 5)烧基、芳基（Cb10)烧基、雜芳基（c1-5)烷基、（c3_12)環烷基、 125685-1 -69- 200823212 雜（c；3 -丨2)環烧基、芳基及雜、 _方基，各經取代或未經取代，或R2 3與& 2係一起採用以形成環於又再進一步具體實施例φ 丄甲’本發明之激酶抑制劑係包含下式： 0、wp

M2 # 或其多晶型物、溶劑合物、酉旨、互變異構物、對掌異構物藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R2 為-Y2 -Ri 3 ; Y2係為不存在，或連結基，提供個原子分隔在 Ri3與I所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、基、_厌基氧基、烧乳基、幾基、胺基、（C卜$ )烧胺基、 ⑥^烧基〜鹵基❿^烧基^炭基心^烧基〜石黃酿基％」）烷基、胺基（c^)烷基、芳基（c^)烷基、雜芳基（Ci_5)烷基、（^3 · 6 )環烧基及雜（^3 - 6 )環烧基，各經取代或未經取代； ^與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci-1())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CbM)烷基、鹵基（CbM)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（C^)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 125685-1 -70- 200823212 烷基、胺基（cv10)烷基、亞胺基（c卜3)烷基、（C3 i2)環烷基（Ci-5)烧基、雜（C3-12)環烷基（Ci 5)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（U烷基、（Ch2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cu)烧基、（C3-12)環烧基、雜（C3M2)環烷基、（C^2)雙環烷基、雜（Cn2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 - 1 2 )雙環芳基及雜（C4 _ i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基 '羥基、烧氧基、胺基及（q _ 5) 烷基，各經取代或未經取代； R12與Ri 3各獨立選自包括氫、||基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、月女基、{Cl - i Q )烧胺基、績酸胺基、亞胺基、績酿基、亞磺醯基、（CV10)烷基、鹵基(c^o)烷基、羰基（Ch)烷基、石爪代罗厌基（C! · 3 )烧基、石黃酿基（Ci · 3 )烧基、亞石黃酿基（Ci _ 3 ) 烧基、基（Chq)烧基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烧基（Cl - 5 )烧基、雜（C3 - 1 2 )¾烧基（Cl - 5 )烧基、芳基（C! -1 〇 )烧基、雜芳基（Ci_5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9 - 1 2 )雙環烧基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、 (c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri 2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之玉衣， «^係選自包括胺基〜^-以烷胺基“^-^烷基、-基（Ci-io)烷基、羥基（c卜5)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰 125685-1 -71 - 200823212 基（Cu)烧基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Ch)焼基、胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基(Cb5)烷基、雜（C3-12)環烧基(Ch)烧基、芳基(Cuo)烷基、雜芳基(Ch)烧基、（C3-12) 環烷基、雜（c3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代；且 R2 3係選自包括氫、羰基、（q _ i 〇 )烧基、鹵基（Ci _ i 〇 ) 烷基、羰基（c^)烷基、硫代羰基（c1-3)烷基、磺醯基（c1-3) 烧基、亞磺醯基（C卜3)烷基、胺基（c1M〇)烷基、亞胺基（cl-3) 烷基、（C3_12)環烷基（c卜5)烧基、雜（c3-l2)環烷基（c卜5)炫基、芳基(C^o)烧基、雜芳基(Ch)烧基、（C312)環烷基、雜（C3-u)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與Ri2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又另-項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物物、藥學上可接受之鹽或前、酯、互變異構物、體樂物。對掌異構於進一步具體實施例中式·· 本發明之激酶抑制劑係包含下 125685-1 •72- 200823212

N—

HCI 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中至少一部份化合物係以非晶質形式存在，其特徵為包括下列一或多種之物理性質： ⑻ 可經由使化合物88在ACN與水中之溶液凍乾而形成； / (b) 具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 ’、 (c) 使用離子層析，顯示有7·6重量％ C1·存在。於又再另一項具體實施例中，太一、本I明之激細抑制劑係包含下式. a2^a1

γ5\ ;Ν—R30 R31 :戈其多晶型物、溶劑合物、酉旨、互變異構物、對藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Q係選自包括CRi與N ; A、A、A。、As及A#各獨立選自包括^與 125685-1 -73- 200823212 汉1 為-Yl -Ri 2 ; 尺2 為-Y2_R13 ;

Yi契Y2各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子分隔在汉12或&3與Υι或Y2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； Y5係為不存在，或連結基，提供i，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個原子分隔在Ο與Y5所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rs與心各獨立選自包括氳、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci -1 〇 )烷胺基、續醯胺基、亞胺基、績醯基、亞碏醯基、（CV10)烷基、鹵基（Cl_1〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（c!·3)烷基、磺醯基（c1-3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（c1-s)烷基、（c3_12)環烷基（C卜5)烧基、雜（Cm)環烷基（c卜5)烧基、芳基（Cli〇)垸基、雜芳基（Cu)烷基、（C9·!2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環燒基、（C9 · 12)雙環烧基、雜（C3 - i2)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C9_12)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及(Ci 5、烷基，各經取代或未經取代；心2與1^3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、 125685-1 -74- 200823212 胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石兴醯基、（Cl - 1 〇 )烧基、鹵基（C卜1 〇 )烧基、幾基（Ci - 3 )燒基、硫代¥厌基（Ci - 3 )烧基、石黃醯基（q - 3 )烧基、亞績酸基（Ci 3 ) 烧基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Ci_3)烷基、（C3-12)環烷基（C卜5)烷基、雜（C3_12)環烷基（(V5)烷基、芳基（c1M〇)烷基、雜芳基（u烷基、（C9]2)雙環芳基烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（U烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（Cm)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 - i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri2與！^3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11Q) 烧胺基、續酿胺基、亞胺基、瑣酿基、亞績酿基' (q i 0) 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基（Ci3) 烷基、續醯基(Ch)烧基、亞續醯基（υ烧基、胺基（Ci i〇) 烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（¢^42)¾烧基（Cu)燒基、雜 (C^2)環烷基（Ci·5)烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（C9 - i2 )雙環芳基（C卜5)烧基、雜（c8 i 2)雙環芳基(Cl _ 5) 烧基、（C3 - i2)環烧基、雜（cs -!2)環院基、（c9 _ i 2)雙環烧基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9M 2)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基’各經取代或未經取代，或任兩個5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 R3〇與Rsi各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 125685-1 -75 - 200823212 (Cp10)烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（<^-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（Cnd烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、石黃醯基、亞續酷基、（Ci - i Q )烧基、鹵基（Ci - ! Q )烧基、經基 (Cl-10)烧基、戴基（C卜1G)烧基、硫代幾基（C卜1Q)烧基、石黃酿基（Cl - 1 〇 )烧基、亞續酿基（Ci _ i 〇 )烧基、氮（Ch Q )烧基、亞胺基（(^_10)烷基、（c3-12)環烷基（c^)烷基、雜（C3-12) 環烷基（Ch〇)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜（CH〇)芳基（Cl_5) 烷基、（CVi2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci-5) 烷基、雜（Chg)烷基、（C3_12)環烷基、雜（(：3·12)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（C3M2)雙環烷基、（C4_12)芳基、雜 (c^o)芳基、（c：9」2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代或未經取代之環，未經取代之環。或R3〇與Rn係一起採用以形成經取代或R3 0與Ys係一起採用以形成經取代或於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

、溶劑合物、酉旨、或其多晶型物、藥學上可接受之鹽或前體藥物互變異構物、對掌異構物、，其中 125685-1 -76 - 200823212 八3及八4各獨立選自包括CR2 5與N ; 尺1 為 _Yl -R! 2 ; 厌2 為-Y2 -Rj 3 ; γι與A各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子分隔在尺^或心3與¥1或4所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫，· Υ5係為不存在，或連結基，提供原子分隔在〇與A所連接Ν之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；心與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-10)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C卜10)烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl 3)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cl_3)烧基、亞磺醯基（Ci 3) 烷基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（Cl_3)烧基、（C3i2)環烷基（Cu)烧基、雜（c3-12)環烷基（Ci-5)烧基、芳基（Ci_ι〇)烷基、雜芳基（Cm)烷基、（c：9_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (cs-i2)雙環芳基（C!-5)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-i2)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_i2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；汉7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及烧基’各經取代或未經取代；

Ri2與Ri3各獨立選自包括氫、鹵基、石肖基、氰基、硫 125685-1 -77- 200823212 基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci - i 〇 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基烷基、磺醯基（q-O烷基、亞磺醯基烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（CbO烷基、（c3_12)環烷基（Ci-5)烧基、雜（Cm)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（C^o)烧基、雜芳基（Cu)烷基、（C9_12)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基(CV5)烧基、（C3_12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代’或Rl 2與Rl 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R2 5係選自包括氫、鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11Q) 烧胺基、確酿胺基、亞胺基、績S&基、亞確酿基、) 烧基、画基（Cl - 1 〇 )烧基、援基（Cl · 3 )烧基、硫代幾基（C卜3 ) 烧基、磺酸基（C卜3 )烧基、亞績基（Ci - 3 )烧基 '胺基（q _ i 〇 ) 烷基、亞胺基（c卜ο烷基、（Ch2)環烷基（m烷基、雜 ((^-^環烧基心^烧基〜芳基^卜^烧基〜雜芳基％;) 烧基、（C9 -丨2 )雙環芳基（Ci _ 5 )燒基、雜（cs - i 2 )雙環芳基(Ci _ 5 ) 烧基' (C3 - i 2 )環烧基、雜（C3 · i 2 )環烧基、（C9 - i 2 )雙環燒基、雜（C^i2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C^2)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙％方基’各經取代或未經取代’或任兩個心5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 125685-1 -78- 200823212 r30與r31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cho)烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Cho)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（CbM)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵基（Ci-io)烷基、羥基 (Cb10)烷基、羰基烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基烷基、亞磺醯基（c^Q)烷基、氮（C卜1G)烷基、亞胺基（(^-10)烧基、（c3-12)環烧基（(^·5)烧基、雜（c3_12) 環烷基（C^o)烷基、芳基（Cl l〇)烷基、雜（Ci i〇)芳基（Ci 5) 烧基、（C9-!2)雙環芳基（Cu)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ch) 烷基、雜（Chg)烷基、（c3i2)環烷基、雜（C312)環烷基、 (C9」2)雙環烷基、雜（c：3M2)雙環烷基、（C412)芳基、雜 (Ci-io)芳基、（C：9」2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代，或汉3 G與h i係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或反”與丫5係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又進步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

二八夕日曰物、/谷劑合物、酉旨、互變異構物、對掌異構物藥學上可接受之鹽或前體藥物。 125685-1 -79- 200823212 含下式：於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包

丫5 Ν^^30 R31 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中心6係選自包括胺基、（(：1-10)烷胺基、（(：：1_1〇)烷基、齒基（Ci-io)烧基、羥基（Cu)烷基、羰基（C!·3)烷基、硫代幾基（Cl _3)烧基、磺醯基（Ci·3)烧基、亞磺醯基（ci3)烧基、胺基（Cho)烧基、（C3-12)環烷基(C卜5)烷基、雜（C312)環燒基（U烷基、芳基（<:卜10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、環烷基、雜（C^u)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

125685-1 -80 - 200823212

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。在其另一方面中，本發明係關於製備本發明化合物之方法。於一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

N〇2

N 與包含下式之化合物

CI

125685-1 -81 - 200823212 在會形成勹含下式之第一種反應產物之條件下反應〇 R5 v

Re、〆23、、/N〇2if i 户、R, n n

r2 Z2 II Zi、

Ri R4 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下處理第種反應產物

Rs I ^6\ γζ3、/ΝΗ2

,R2 II Ν Ν Η R4 Z2 II ΖΛ

Ri 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物

Χι r2 \ 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物其中 125685-1

-82- 200823212

Zl、Z2、Z3、Z4及冗5各獨立選自包括C與N;

Ri為-Y! -Ri2，或當Zi為N時，心係不存在； R2為-Y2 -R!3 ’或當Z2為N時，R2係不存在，或&與R2 係一起採用以形成環； Υι與％各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在R12或R13與1或1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羰基 '胺基、（C卜5)烷胺基、 (^巧戚基〜函基⑥^膝基〜羰基心^腺基〜磺醯基％」）烷基、胺基（<^·5)烷基、芳基（Ci_5)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（C3-6)環烷基及雜（C3_6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R5與h各獨立選自包括氮、鹵基、瑣基、氮基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基 '雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cbio)烷基、函基（(^_10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（(^_3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl_3) 烷基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（CV3)烷基、（c3_12)環烷基(Cl-5)烧基、雜（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（Cho)炫基、雜芳基（C卜5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3M2)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（Ch 2)雙環芳基，各經取代或未經取 125685-1 -83- 200823212 代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，化與化之每一個係不存在； 6 心係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci 5) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；汉^與心3各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、魏基、胺基、（Cle! G)烧胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酸基、（Chg)烧基、_*(ChG)烷基、羰基（Ci3)烧基、石瓜代$厌基（Cl - 3 )烧基、磺醯基（q · 3 )烧基、亞石黃醢基（q _ 3 ) 烧基、胺基（Ch〇)烷基、亞胺基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基（Cu)烷基、雜（Cn2)環烷基（Ci_5)烷基 '芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（c卜5)烷基、（c^2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3M2)環燒基、（C^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 - i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri 2與Ri 3係一起採用以形成環；且 Χι係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（c^o)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜（Cl_i(〇芳氧基、幾基、氧基魏基、胺基幾基、胺基、（C! _ i 〇 )燒胺基、磺si胺基、亞胺基、續醯基、亞磺醢基、_ ι ^ 烧基、鹵基（Cho)燒基、經基（Ch〇)烧基、魏基（Cho)；^ 基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (〇1-1〇)烧基、（€1-1〇)氣烧基、（(!；卜1())氧烧基、（(1：卜1())酮基 125685-1 -84· 200823212 烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3-12)環烷基（(^·10)烷基、芳基（C^io)烷基、雜（Ci-io)芳基（Ch)烷基、（c9_12)雙環芳基（Cu)烧基、雜（c8-12)雙環方基（C! _ 5 )烧基、雜（Ci -1 〇 )燒基、（C3 -1 2 )環烧基、雜（C3 -1 2 ) 環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci-io)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，此方法進一步包括：在會形成包含下式之化合物之條件下處理第四種反應產物

其中 Y3係為不存在，或連結基，提供i或2個原子分隔在 Ri4與Y3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括破、氧、氮及硫；且

Rm係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、毯基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1 10) 烷基、鹵基（Cho)烧基、羰基（Ci-3)燒基、硫代羰基％烷基、磺醯基（Cl_3)烧基、亞磺醯基（q 3)烧基、胺基％烷基、亞胺基（Ch)烧基、（c^2)環烷基（Ch)烷基、雜 (Cm)環烧基I)烧基、芳基(Cii〇)烧基、雜芳基『Η) 125685-1 -85 - 200823212 烷基、（Q-u)雙環芳基（Cu)烷基、雜（Q-u)雙環芳基（q〆烧基、（C3 · 1 2 )%烧基、雜（C3 -1 2 )環燒基、（C9 -1 2 )雙環燒美、雜（c^u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_u)雙環芳基及雜 (C4 _ i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物

在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應

使第一種反應產物與乙炔基三甲基矽烷，在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應

在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物 125685-1 -86- 200823212

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下處理第五種反應產物

在會形成包含下式之第七種反應產物之條件下處理第六種反應產物

125685-1 -87- 200823212 在會形成包含下式之第八種反應產物之條件下處理第七種反應產物

z2、Z3、z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為，或當z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在反13或R14與Y2或所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烧氧基、羰基、胺基、烷胺基、 (Ch)烧基、-基（Ch)院基、羰基(Cl_3)烧基、磺醯基(Ch) 烧基、胺基（U烧基、芳基（υ烧基、雜芳基（Ci 5)烧基、（G-6)環烷基及雜（c：3·6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r4係不存在；心與Re各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基 '硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞碏基、（C卜10)烷基、_基（c卜10)烷基、羰基（c^)烷基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl_s)烷基、亞磺醯基（C1_3) 烷基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（Cl·3)烧基、（C312)環烷基（Ch)烧基、雜（CVn)環烷基(Ch)烧基、芳基％ 1〇)烧 125685-1 -88- 200823212 基雜芳基（C1_5)烷基、（Cm)雙環芳基（c1-s)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Ci 5)院基、（c3_i2)環烷基、雜Α ^環垸基、（C9」2)雙環烷基、雜（Ch2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，心與&之每一個係不存在；

Ru係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基 '亞磺醯基、燒基、_基（€卜1〇)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ci3) 烧基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（q—3)烷基、胺基（Ci i()) 烧基亞胺基（Ci·3)院基、（Ch2)環烧基（c1-5)燒基、雜 (C3-12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（c^10)烷基、雜芳基（ci5) 烧基、（Ch2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（〇3-12)環烷基、雜（(：3-12)環烷基、（(：9_12)雙環烷基、雜（。3 -12)雙環燒基、芳基、雜芳基、（C9 - i2)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；

Ri4係選自包括氮、鹵基、确基、氣基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、ii基（Chg)烧基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基(Ci 3) 烧基、績醯基（Ci - 3 )烧基、亞續醯基(C! _ 3 )烧基、胺基（Ch d 烷基、亞胺基（C^3)烷基、（C3_12)環烷基（q-5)烷基 '雜 (c3-12)環烷基（Cu)烷基、芳基（Ci-10)烷基、雜芳基 125685-1 -89- 200823212 烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C^2)雙環芳基（Cu) 烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代； P為保護基；且 x2與x3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、（C〗-i 〇 )烧氧基、（C4 _ i 2 )芳氧基、雜（Cl -1Q)方乳基、緣基、乳基綠基、胺基魏基、胺基、（Ci-io)烷胺基 '磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（(^-10)烧基、鹵基（Cuo)烧基、經基（(^-10)烧基、 Ik基（Q - i 〇)烧基、硫代幾基（q _ i 〇)烧基、績醢基（q _ i 〇)烧基、亞磺醯基（Cho)烷基、（Cho)氮烷基、（Chg)氧烷基、 (Α-10)酮基烷基、亞胺基（Cp10)烷基、（c3-12)環烷基（c15) 烷基、雜（CVu)環烷基（cw())烷基、芳基（Cl 1G)烷基、雜 (Cb10)芳基（Ci-5)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（c^)烷基、雜（Cl-1〇)烷基、（CVi2)環烷基、雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（c9M2)雙環芳基及雜 (C4·!2)雙環芳基’各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物 R > 〜丫丫1 與包含下式之化合物 125685-1 -90- 200823212

Cl

R2 02lsT 了 CN R4 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 r2 μ

R 、5 \ I 〇2n^z2 .c

R7」5、N八 F N〇2 ; 在會形A包含下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物 ?2

H2N \^Z2 R 巧5 I I

If R，Z5、NH2 7 N F 在έ开y成包3下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物

在胃形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四 125685-1 -91 - 200823212 種反應產物 ^14 Y3 r2

在會形成包含下式之化合物之條件下處理第五種反應產

其中 Z2、Z3、Z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為-Y2-R13，或當Z24 N時，R2係不存在； Y2與A各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子分隔在Ri3或& 4與％或Ys所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、魏基氧基、院氧基、羰基、胺基、（Ci_5)院胺基、 (Cu)烧基、鹵基（Cu)烧基、羰基(Cl_3)烧基、磺醯基％ ^ 院基、胺基（q -5)烧基、^基（q _5)燒基、雜芳基（ci5)烧基、（C>6)環烷基及雜（C3_6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R5與R6各獨立選自包括氫、鹵基'硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、魏基、胺 125685-1 -92- 200823212 基、（C1-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（C卜10)烷基、鹵基（Cl-10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烧基 '胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（c3M2)環烷基（Cu)烷基、雜（Cw2)環烷基（(ν5)烷基、芳基（(：卜1〇)烷基、雜芳基烷基、（C^2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (C8 - 1 2 )雙環芳基（Ci - 5 )烧基、（c3 - i 2 )環烧基、雜（C3 _ i 2 )環燒基'(cVu)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R5與R6之每一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（q _ 5) 烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、㈣酿胺基、亞胺基、績酿基、亞續酿基、（q _ i 0 ) 烧基、鹵基（CV10)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基(c") 烧基、磺醯基（(V3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（c卜1Q) 烧基、亞胺基（υ烷基、（c3-12)環烷基（cv5)烷基、雜 (〇3-12)環烧基（(^1-5)院基、芳基（(^_1〇)烧基、雜芳基（(^1_5) 院基、（Cm)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci 5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（Cs-u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 125685-1 -93- 200823212 (c^2)雙環芳基，各經取代或未經取代；且

Ri4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞續酸基、1。) 烧基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烧基、磺醯基（Ci -3)烧基、亞磺醯基（q _ 3)烧基、胺基（Ci _丨〇) 烷基、亞胺基（C卜3)烷基、（cw2)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (匸3-12)環烧基0^1-5)烧基、芳基（(：1_1〇)烧基、雜芳基（〇：1_5) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Ch)燒基、雜（C8M2)雙環芳基烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4_12)雙環芳基’各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物

在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 125685-1 -94- 200823212

Clx/Z2 .cf3

、r4 在會形成包含下式> ¥ 理第弟二種反應產物之條件下處種反應產物 & R 14 R2

在會形成包含下式 > 哲β 飞之弟二種反應產物之條件下處理第二種反應產物 ?14丫3、丨 R6\ γΖ3、^^/Ζ' II4 R〆5、人f ΝΗ2 ? ^CF〇 r r4 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

CF〇 Η 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物 125685-1 -95- 200823212

使第五種反應產物與包含式hnr2 成包含下式之化合物之條件下反應 :及 R24之化合物在會形

/ 其中 z、z2、Z3、冗4及z5各獨立選自包括C與N ; R2為-Y2-R13，或當心為]^時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供個原子分隔在以”或心4與Y2或Y3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括;5炭、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、Ik基乳基、烧氧基、幾基、胺基、（q _ 5)烧胺基、 (Ch)烷基、鹵基(C!-5)烧基、羰基(Cu)烧基、磺醯基(Ci 3) 烷基、胺基（Cu)烧基、芳基（u烧基、雜芳基（Ci 5)燒基、（A -6)環烧基及雜（C：3 -6)環烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R5與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺驢胺基、亞胺基、磺醯基 '亞磺 125685-1 -96- 200823212 &基、（ci-i〇)烷基、鹵基（ci_i〇)烷基、羰基（U烧基、硫代羰基（Ci-3)烷基、績醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（ci 3) 烧基、胺基（C1-1Q)烷基、亞胺基（C1·3)燒基、（c3-12)環烷基（Cl-5彼基、雜（c3-12)環烷基（Cl-5)烧基 '芳基（Cho)烷基、雜芳基（U烷基、（cVk)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cu)燒基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環燒基、（C9」2)雙環烷基、雜（C3]2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12 )雙環芳基及雜（c：4 - i2 )雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與&之每一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（q _ 5) 烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci iq) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ^) 烧基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烧基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基（Ci i〇) 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Ch2)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (c3-12)環烷基（Cu)烷基 '芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（c：9·〗2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（C8 i2)雙環芳基（Cu) 烧基、（C3_12)環燒基、雜（c3-i2)環烷基、（C912)雙環烷基、雜（Chu)雙環烷基 '芳基、雜芳基、（C912)雙環芳基及雜 (Q-n)雙環芳基，各經取代或未經取代； 125685-1 -97- 200823212

Ri4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cud 烧胺基、㉘酿胺基、亞胺基、績酿基、亞礦酿基、（q工0) 烷基、鹵基（Ci-io)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烷基、磺醯基（U烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基烷基、亞胺基（c!·3)烷基、（c3-12)環烷基（u烷基、雜 (Cm)環烷基（cle5)烷基、芳基（cv10)烷基、雜芳基（Cl_5) 烧基、（c9-12)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(q_5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、（C9 -1 2 )雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 % R2 3與R2 4各獨立選自包括氫、魏基、（Cb i 〇 )烧基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（(^_3)烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（Cu)烷基、 ((^-12)環烷基、雜（〇3-12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與R24係一起採用以形成環。於另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物、f R6\ ΥΖ5、Λ 與包含下式之化合物 125685-1 -98 - 200823212 在會形成包含下式< 第 %、 (h〇)2b

OR- 27 種反應產物之條件下反應 β「\^ζ2，

A

OR 27 在會形成包含下式弟二種反應產物之條件下處理第一種反應產物 ^6、 J； r2

or27 N〇2 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物 .NH〇 R2 Br\^Z2

OR27 N F NH2

Rs ff、 r7〆；在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

125685-1 -99 200823212 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

其中 z2、Z3、Z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為，或當z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在R!3或& 4與γ2或γ3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；尺5與化各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci-ig)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基' 磺醯基、亞磺醯基、（cwo)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代罗厌基（Cu)烧基、石黃醯基（c1-3)烧基、亞石黃醯基（Ci 3) 烧基、fe基（Cho)院基、亞胺基（Ch)烧基、（c3 i2)環烷基（Cu)烷基、雜（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（c卜^烷基、雜芳基（Cu)烷基、（c^2)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜 (匸8-12)雙環芳基（(：1-5)烧基、（〇：3_12)環烧基、雜（(^12)環烧基、（C^2)雙環烷基、雜（C3-〗2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 - i2)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與心之 125685-1 •100- 200823212 每一個係不存在；心係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及5 ) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cii(〇烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch α) 烧基、li基（Ci · i ο )烧基、魏基（Ci _ 3 )燒基、硫代幾基（q 3 ) 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（C!-3)烷基、胺基（C卜1〇) 烧基、亞胺基（C卜3)烧基、（C3 4 J環烧基（Cu)烧基、雜 (c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Cb10)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（C9 _ i 2 )雙環芳基（Ci - 5 )烧基、雜（C8 - i 2 )雙環芳基d5 ) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、（c9 - i 2 )雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（c1mq) 芳氧基、魏基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（c^ i G)燒胺基、績蕴胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、（q _ i Q) 烷基、鹵基（(V10)烷基、羥基（(^_10)烷基、羰基（(^_10)烷基、硫代羰基（C^G)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (Cl -10)烧基、（Cl.丨〇)氣炫》基、（Cl _iQ)乳烧基、（Cl-IQ )S同基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（Ch)烧基、雜 (C3 -12 )¾烧基（Ci _ i 0)烧基、方基（Ci -丨〇)烧基、雜（C! _丨〇)芳 125685-1 -101 - 200823212 基（Cl - 5 )统基、（C9 -1 2 )雙J辰方基（Cl - 5 )烧基、雜(¾ -1 2 )雙環芳基（Ci_5)烷基、雜（Cho)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12) 環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4_12)芳基、雜（Cb i 〇 )芳基、（C9 - 1 2 )雙環芳基及雜（C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，此方法進一步包括在會形成包含下式之化合物之條件下處理第五種反應產物

其中 R!為-Yl -Rl 2 ; Υι係為不存在’或連結基’提供1或2個原子分隔在 Ri2與1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；且

Ri2係選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烧基、鹵基(Cho)烧基、羰基(c1-3)烧基、硫代羰基(u 烧基、石頁醢基（q _ 3 )烧基、亞確醢基（q _ 3 )烧基、胺基（q · i 〇 ) 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (Cm)環烧基（Cu)烧基、芳基（q1〇)烧基、雜芳基（Ch) 烷基、（c^2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（(：卜5) 125685-1 -102- 200823212 烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12)雙環烧基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_u)雙環芳某及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

N G2

Gi 與包含下式之化合物 G3 o2n

cf3 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應

N G2 N〇2 g4、〜 *、、使第一種反應產物與包含下式之化合物 G 5 S〇2 Et 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應 \ S02Et

在會形&包含下式<第三種反應產物之條件下處理第種反應產物 125685-1 200823212

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

CF〇在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

COOH :及使第五種反應產物與包含下式之化合物 η2ν^^ 在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反應

其中

Gi、G2、G3 ' G4及G5各獨立為脫離基 125685-1 -104- 200823212 於又再另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

N F 與包含下式之化合物

CI

II

Cl· O2N ] CF3 應在會形成包含下式之第一種反應產物之條件 r^\ a

N F 使第一種反應產物與包含下式之化合物 (HO)2B^0.SO2Et S02Et

N F 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應在έ形成匕3下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物

在會形成包3下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物 125685-1 -105· 200823212

使第五種反應產物與包含下式之化合物

在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反應

於進，步具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物力：

OH 與包含下式之化合物 HO〆、OBn 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 125685-1 -106- 200823212

R2 Ri 使第一種反應產物與包含下式之化合物 ί R5 尺6\/^ G3

r7 n nh2 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應

N N 了 H O 丫 OBn 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物

使第四種反應產物與包含下式之化合物 x4~g, 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下反應 125685-1 -107- 200823212

使第五種反應產物與包含下式之化合物 ,尺30 G5—N' 在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反 R31

NT、卜了 R! H i /R3〇丫5一％應 R31 ;及使第六種反應產物與包含下式之化合物

〇6 ^25 應在會形成包含下式之第七種反應產物之條件下反

其中盾Y5係為不存在’或連結基，提供1，以，4,5,6,7或8個原子分隔在_γ5所連_之間，其巾提供Μ之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rl 為 **Yl -R! 2 ; R2 為-Y2 1 ; 125685-1 200823212

Yi與％各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子分隔在汉^或％3與1或1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； RS與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl _1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cwo)烷基、_基（cw〇)烷基、羰基（c^3)烷基、硫代.基（Ch)烧基、績醯基（Ch)烧基、亞續醯基（c1-3) 烷基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（c3_i2)環烷基（Ch)烧基、雜（Cm)環烧基（Ch)燒基、芳基（Cii〇)烧基、雜芳基（U烷基、（cv12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (。8-12)雙環芳基（(!；1-5)烧基、（(]：3-12)環烧基、雜（(2；3-12)環烧基、（C^2)雙環烷基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、_基、羥基、烧氧基、胺基及（Ci _ 5) 烷基，各經取代或未經取代； R12與Ri3各獨立選自包括氫、i基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci-io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、確醯基、亞磺醯基、（Cho)烧基、鹵基(〇ν10)烷基、羰基（c1-3)烧基、硫代羰基（C卜3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（C卜3) 烷基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（U烷基、（c3-12)環烷基（Cl - 5 )烧基、雜（C3 - 1 2 )環烧基（Cl - 5 )院基、芳基（c^_丨〇 )烧 125685-1 -109- 200823212 基、雜芳基（U烷基、（Ch2)雙環芳基（(^·5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基(C卜5)烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烧基、（。9 -1 2 )雙環烧基、雜（C3 _ i 2)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (c—p)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R! 2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R2 5係選自包括氫、鹵基、石肖基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1_1Q) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho) 烧基、鹵基（Cl -1 〇 )烧基、幾基（Cl - 3 )烧基、硫代幾基（Ci_ 3 ) 烧基、石頁基（Ci - 3 )烧基、亞石黃酸基（Ci · 3 )燒基、胺基（Ci -1 〇 ) 烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3-12)環烷基（Ci-5)烧基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Cu) 烷基、（c9-12)雙環芳基（Ch)烧基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci_5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R25係一起採用以形成經取代或未經取代之環； r3〇與r31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (C卜1 0 )烧氧基、（C4 -1 2 )芳氧基、雜（Ci _ i 〇 )芳氧基、魏基、氧基羰基、胺基、（c1M())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Chg)烷基、鹵基(C^o)烷基、羥基 (C卜10)烧基、羧基（Ci-io)烧基、硫代幾基（Cuo)烧基、石黃醯基（Cho)烷基、亞磺醯基（Cho)烷基、氮（Cho)烷基、 125685-1 -110- 200823212 亞胺基（C^o)烷基、（c3_12)環烷基（c^)烷基、雜（c3-12) 環烷基（Ci-io)烷基、芳基（Ci-M)烷基、雜（Cwo)芳基（(^·5) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Ch)烧基、雜（C8-12)雙環芳基(Cl」) 烧基、雜（Ch〇)烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、 (C9-12)雙環烧基、雜（C3_12)雙環烧基、（C4_12)芳基、雜 (Cb10)芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或113()與R3〗係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R3 G與γ5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 Χ4、G!、g2、g3、g4、G5及G6各獨立為脫離基。於又進一步具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物 no2

與包含下式之化合物 HO、丫5 一 NR30R31 在會形成包含下式之 Ν〇2

在έ形成包合下式之第一種反應產物之條件下反應

在會形成 125685-1 -111 - 200823212

R5 之化合物使第二種反應產物與包含下式

Ry N Gg R6 在會形成包含下式之势 r6

Γ A之弟三種反應產物之條件下反應

NR30R31 ，使第五種反應產物與包含下式之化合物 X6—G11 %、

NR30R31 Ν Ν 〇-γ^ 在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反應 :及 125685-1 -112- 200823212 之化合物使第六種反應產物與包含下式

"^r^R25

G 12 在會形成包含下+ > lie 下反應下式之弟七種反應產物之條件 /^25

Re

Ri R7 N^N )3_y/NR3〇R31 其中 Y5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在〇與丫5所連接N之間，其巾提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R1為A 2 ; R〕為-Y〕_Ri 3 ; 1與1各獨立為不存在，或連結基，提供個原子分隔在尺^或！^3與1或义所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &與心各獨立選自包括氫、幽基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（Ch〇)烷基、齒基（C1M0)烷基、羰基（Ci3)烧基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C3_12)環烷基（C卜5)烷基、雜（C3_12)環烷基(C卜5)烷基、芳基（Ci_i())烷 125685-1 -113 - 200823212 基、雜芳基（c1-5)烷基、（c9_12)雙環芳基（cv5)烷基、雜基、（C9·!2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cm)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代；化7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（cle5) 烧基’各經取代或未經取代；

Ri2與R13各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci 4 G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（Cbio)烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Ch)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cle3)烷基、亞磺醯基(c1-3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（c3_12)環烷基（Ci-5)烧基、雜（C3_12)環烷基（Cu)烧基、芳基（Cuo)烷基、雜芳基（q」）烷基、（c9_12)雙環芳基（u烷基、雜 (。8-12)雙環芳基((：1-5)烧基、（(：3_12)環烷基、雜（(：3-12)環烷基、（Ch2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（Ch2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri2與R〗3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； &5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、幾基、胺基、（Ci_^) 烧胺基、績酿胺基、亞胺基、績酿基、亞續酿基、^) 烧基、鹵基（c卜丨0)烧基、羰基（u烧基、硫代羰基（u 125685-1 -114- 200823212 烧基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Cl_3)烧基、胺基（Ci i〇) 烧基、亞胺基（Cu)烷基、（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（C卜1〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、(C9]2)雙環芳基（C卜5)烧基、雜（c8_12)雙環芳基（q_5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；

Rso與Rh各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cho)烧氧基、（C4_12)芳氧基、雜（Cuo)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺驢基、亞磺醯基、烷基、鹵基烷基、羥基 (C^o)烧基、纟炭基（Chq)烧基、硫代羰基(C1M())烧基、磺酸基烷基、亞磺醯基（CllG)烷基、氮（C11G)烷基、亞胺基（C1M0)烷基、（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C312) 環烷基（Cb10)烷基、芳基（cw〇)烷基、雜（Cb1〇)芳基（c1-5) 烧基、（Cm)雙環芳基（Ch)烧基、雜（C8-12)雙環芳基(C卜5) 烷基、雜（Ci，)烧基、（c3M2)環烧基、雜（c3]2)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (C卜1G)芳基、（C9^2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R3 G與R3 i係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或心❹與丫〗係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 X5、X6、G7、G8、G9、Gi 〇、Gi丨及Gi 2各獨立為脫離基。 125685-1 -115- 200823212 在其又另一方面，本發明係關於可用於製備本發明化合此種化合物係包含下式物之化合物。於一項具體實施例中， R6\ /Z3

Xi係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Ci-io)烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（Cl_i〇) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho) 烷基、鹵基(Α-10)烷基、羥基（Ch〇)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代幾基烧基、績酿基（Chq)烧基、亞續醯基 (Cb10)烷基、（Ci-Μ)氮烷基、（q_10)氧烷基、（Cp10)酮基烷基、亞胺基（Ch〇)烷基、（C3_12)環烷基（U烷基、雜 (<^3_12)環烧基(^1-10)烧基、芳基（(：1-1〇)燒基、雜〇^卜10)芳基（Ci-5)烷基、（c9-12)雙環芳基（U烷基、雜（c8-12)雙壤方基（(1!1_5)烧基、雜(^1-1〇)烧基、（^；3-12)環院基、雜（。3-12) 玉衣烧基、（C9 -1 2 )雙壞院基、雜（C3 - 1 2 )雙環炫*基、（C< -1 2 )芳基、雜（Cho)芳基、（CH2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。

Zi、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立選自包栝C與N ; 125685-1 -116- 200823212 心為-Yi-Ru，或當&為]^時，&係不存在； R2為-Y2-!^3，或當Z2為N時，R2係不存在，或心與化係一起採用以形成環； Υι與Y2各獨立為不存在’或連結基’提供1或2個原子分隔在心2*!^3與1或丫2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羰基、胺基、（c1-5)烷胺基、 (Ch)烧基、鹵基(q_5)烧基、黢基(Ch)烧基、磺醯基（Ci3) 烧基、胺基（Cu)烧基 '芳基（Cu)烧基、雜芳基（c15)烧基、（^3 -6)環烧基及雜（C3 _6)環烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R6係選自包括鼠、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci iq) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ^) 烷基、鹵基（Cp10)烷基、羰基（Ci3)烷基、硫代羰基（Ci_3) 烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（C13)烷基、胺基（Cl-1〇) 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Cm)環烷基（Ci5)烷基、雜 (Cm)環烧基（(:卜5)烧基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（U 院基、（Cm)雙環芳基(Cl_5)烧基、雜（(：8_12)雙環芳基(CH) 烷基、（Ch2)環烧基、雜（Ch2)環烧基、（Ch2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9 i2)雙環芳基及雜 (C^2)雙ί哀芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為Ν時，r6係不存在； 125685-1 -117- 200823212 R7係選自包括氫、函基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci5) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；且

Rl 2與R! 3各獨立選自包括鼠、_基、琐基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1-10)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石頁®避基、（CH0)烷基、鹵基(Cho)烧基、羰基（U烧基、石瓜代‘基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞石黃醯基（Cl _3) 烧基、fe基（Chq)烧基、亞胺基（Ch)烧基、（c3 i2)環燒基（Ci-5燋基、雜（C3_12)環烷基（Cl-5)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（Ci_5)烧基、（CV〗2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_12)環烷基、雜（CH2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 · 12)雙環芳基及雜（c：4 M 2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri2與Ri3係一起採用以形成環。於另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

z2、Z3、z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為H3，或當Z2為N時，R2係不存 Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，子分隔在或Rm與A或γ3所連接或連結基’提供1或2個原環之間，其中提供分 125685-1 -118- 200823212 隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； ^與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（〇1 - 1 0 )烧胺基、橫醯胺基、亞胺基、績酸基、亞石黃醯基、（<：卜1〇)烷基、鹵基（Cwo)烷基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（C卜3)烧基、亞石黃醯基-3) 烧基 '胺基（C^o)烷基、胺基（Cu)烧基、（c3_12)環烷基 (Cl-5)烧基雜（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（Cho)院基、雜芳基（U烷基、（c9-12)雙環芳基（u烷基、雜（c8_12) 雙環芳基（(V5)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、 (c^u)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12) 雙環芳基及雜（C4 _ i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，115與以6之每一個係不存在； &係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci _ 5) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11Q) 烷胺基、續醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞績醯基、（C1 1 α) 烧基、鹵基（〇ν1())烧基、羰基(U烧基、硫代羰基％ ο 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（a 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Cw2)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (c3-12)環烷基（CV5)烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（Ci ^5685-1 -119- 200823212 烷基、（c9_12)雙環芳基（cv5)院基、雜（c8_12)雙環芳基(Cu) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cn 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Ch 2)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；

Rl 4係選自包括氫、鹵基、續基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cpm) 烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基（C卜3) 烧基、確醯基（Ci - 3 )烧基、亞績醯基（Ci _ 3 )烧基、胺基（q _ i ) 烷基、亞胺基（U烷基、（c3_12)環烷基（cvy烷基、雜 (CVu)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（c15) 烧基、（CVi2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5) 烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3M2)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（C3 -12)雙環燒基、芳基、雜芳基、（C9 _ i 2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 p為保護基。於又另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 z2、z3、z4及z5各獨立選自包括C與N ; R2為_Υ2^3，或當Z2為N時，R2係不存在； Y2係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在 125685-1 -120- 200823212

Rl 3與Y2所連接環之間’其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧氮及硫； I係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、烧氧基、魏基、胺基、（C卜5)燒胺基、 (^烧基〜齒基⑥^成基〜羰基^㈠膝基〜磺醯基％」）烧基、胺基（Cu)烷基、芳基（Cu)烷基、雜芳基（c1-5)烧基、（C3_6)環烧基及雜（C3·6)環烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R5與Re各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci-io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃隨基、（Chg)烷基、齒基（ChG)烷基、羰基（Cb3)烧基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基烧基、胺基（Q-lG)烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3-12)環燒基（C卜5)烷基、雜（C3]2)環烷基（C卜5)烧基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（CV!2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (匸8-12)雙環方基（(1：1-5)炫基、（€3-12)環烧基、雜（〇3-12)環垸基、（C9_u)雙環烷基、雜（cs_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（c：4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R5與心之每一個係不存在；心係選自包括氫、鹵基 '羥基、烷氧基、胺基及烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；且 125685-1 -121 - 200823212

Rl 3係選自包括氫、鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1 1 α、烧基、鹵基（Ci - i 〇 )烧基、幾基（q _ 3 )烧基、硫代羰基(Cl 3、烷基、磺醯基（c^3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基w、烧基、亞胺基（U烷基、（Cw2)環烷基（c1-5)烷基、雜 (Cm)環烧基（q·5)烧基芳基（Cl_1〇)烷基、雜芳基戚基、（C9-12)雙環芳基（Cm)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci5' 烷基、（C3 Μ 2)環烷基、雜（Cn 2)環烷基、（Cy 2)雙環烷基、雜（C3Μ2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式 ^14 F?2

3 z5、广 F NH2 R6\

其中 z、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立選自包括C與N ; R2為-Y2 -Ri3，或當Z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在化^或心4與A或Ys所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

R4係選自包括氫、鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羰基、胺基、（Ci5)烷胺基、 (Ch)烧基、i基（Ch)烧基、魏基（Ci-3)烷基、磺醯基（U 125685-1 -122- 200823212 烧基、胺基（Ci - 5 )烧基、芳基（Q - 5 )院基、雜芳基（Ci _ $)烧基、（^3 -6)環烧基及雜（C3 -6 )¾烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在；心與R6各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl - 1 G )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續酿基、亞磺醯基、（C卜10)烷基、鹵基（Cwo)烷基、羰基（Ci 3)烷基、石瓜代—基^3)烧基、橫醯基（u烧基、亞磺酷基（cl 3) 烷基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Cl_3)燒基、（C3i2)環烷基（Cl-5)烷基、雜（Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（(：卜10)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（cVu)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C312)環烷基、（C9 -12)雙環烧基、雜（C3 - i2)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，化與^之每一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及(Ch) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在； 3係選自包括氳、鹵基、硝基、氰基 '硫基、氧基、 1基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci μ 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基 '亞磺醯基、（Ci_u 烧基、自基(CHG)烧基、羰基(Cl-3)烧基、硫代羰基(Cu 烷基、磺醯基(CH)烧基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基（c1-1〇 125685-1 -123- 200823212 烷基、亞胺基（U烷基、（Cm)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ci·5)烷基、芳基（C卜1〇)烷基、雜芳基（C1」）烷基、（CVi2)雙環芳基（q·5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci5) 烧基、（c3 - 1 2 )環烷基、雜（C3 - i 2 )環烷基、（C9 _ i 2 )雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；且

Rm係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（(^_10)烷基、羰基（Cl 3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烧基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cl-3)烧基、胺基（Ci 烧基、亞胺基（c卜〇烷基、（〇^12)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (C3-u)環烷基（Cm)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烧基、（C9"2)雙環芳基(U烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ch) 烧基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C^u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4_u)雙環芳基，各經取代或未經取代。於另—項具體實施例中，此種化合物係包含下式 R2 D Br\/Z2 .NH2

I 分丫丫 OR27 R，Z5、入 NH2 其中 z2、Z3、Z4及z5各獨立選自包括c與N ; R·2為-Y2-R13，或當2：2為^時，r2係不存在； 125685-1 -124- 200823212 Y2係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在 Ri3與A所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci-1G)烷基、齒基❹)烷基、羰基（C13)烷基、硫代幾基（c!·3)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ch: 烷基、胺基（C卜10)烷基、亞胺基（Cl·3)烷基、（c3i2)環烷基（Ch)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci-5)燒基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基烷基、（ChO雙環芳基（Ci-5)烷基、雜 (。8 - 1 2 )雙環&基（q - 5 )烧基、（C3] 2 )環烧基、雜％ _ 1 2 )環烧基、（C9-l2)雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙環务基及雜（c；4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，心與心之每一個係不存在；心係選自包括氫、i基、羥基、烷氧基、胺基及(Ch、烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；

Ri3係選自包括氫、函基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、1 烧基鹵基（Cl _ 1 〇 )烧基、幾基(Ci _3 )院基、硫代幾基(Cl 3 烷基、磺醯基（C1_3)烧基、亞磺醯基（C1·3)貌基、胺基 125685-1 -125 - 200823212 烧基、亞胺基（Cu)烷基、（Ch2)環烷基（u烷基、雜 (C3-12)環烷基（Cu)烷基、芳基（(：卜1〇)烷基、雜芳基（Ci_5) 烷基、（C9」2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（Cn2)環烷基、雜（c：3」2)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4 -12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜（Cl_10) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1_1())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（ChJ 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基(Ch〇)烷基、羰基(Cho)烷基 '硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (Cl-10)烧基、（Cl. 1Q)氣烧基、（Cl-iQ)氧烧基、（Cl-10 )S 同基烷基、亞胺基（Ch〇)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3-12)環烷基（C^o)烷基、芳基（Ci-io)烷基、雜（Cwo)芳基（Cu)烷基、（c9-12)雙環芳基（(V5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（Cho)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12) 環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cho)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式 125685-1 -126 - 200823212

其中 g2為脫離基。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 G2為脫離基。於進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式

於又進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式

於又再進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式 125685-1 -127- 1 200823212 其中

Υ5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7、或8個原子分隔在〇與Ys所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳 '氧、氮及硫；反1 為-Yl 2 ; f R2 為3 ; Υι與I各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在尺12或心3與1或¥2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； I與各獨立選自包括氫、鹵基、礦基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci-iG)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃酿基、（cbl0)烷基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（C1-3)烷基、磺醯基（C1-3)烷基、亞磺醯基（Cu) 烷基、胺基（Cb10)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3-12)環烷基（Cm)烷基、雜（Cm)環烧基（Ch)烧基、芳基（Chg)烧基、雜芳基（U烷基、（Ch2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基(Ch)炫基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（Cw 2)雙環烷基、雜（C3-^)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (CH 2 )雙環芳基及雜（Ch 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代； 125685-1 -128- 200823212 R7係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（C! - 5 ) 烧基’各經取代或未經取代；

Rl2與R13各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（C卜10)烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（CV3)烷基、硫代羰基（C!-3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（C1-3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基（Ch)烧基、雜（Cm)環烷基(u烧基、芳基（Ci 1〇)烷基、雜芳基（Ci·5)烷基、（CVu)雙環芳基（cl-5)烷基、雜 (Cm)雙環芳基(Cl·5)烧基、（Cm)環烷基、雜（C312)環烷基、（C9」2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (匚9 -12)雙環芳基及雜（C4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Rl2與&13係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 G!與G4各獨立為脫離基。於另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

提供 1，2,3,4,5,6,7或8個 A係為不存在，或連結基原子分隔在〇與丫5所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； 125685-1 -129- 200823212

Ri 為-Yi -Ri 2 ; R2 為-Y2 -Ri 3 ;

Yi與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子分隔在尺^或％3與1或心所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &與心各獨立選自包括氫、豳基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci -! 〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（〇:卜10)烷基、鹵基（Cw〇)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（c1-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（U烷基、（c3_12)環烷基（Ci-5)烷基 '雜（c3_12)環烷基（U烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（U烷基、（c9_12)雙環芳基（C卜5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（υ烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（Cy 2)雙環烷基、雜（Cm 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（c^5) 烧基，各經取代或未經取代；

Ri 2與Ri 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Αμο)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（CVO烷基、硫代羰基（C^)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 125685-1 -130- 200823212 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（c3i2)環烷基（C卜5)烧基、雜（Cm)環烷基（Ch)烧基、芳基（Cho)烧基、雜芳基（Cu)烷基、（C：9·!2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (匸8 -1 2 )雙方基（C卜5 )烧基、（C3 -1 2 )環烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基、（C9 -1 2 )雙環烷基、雜（C3 - i 2 )雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（C^ 2)雙環芳基，各經取代或未經取代’或Ri 2與R13係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R3〇與R31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cno)烧氧基、（c4_12)芳氧基、雜（C^o)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（CiqQ)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、石黃酸基、亞磺醯基、（Cl-1())烷基、鹵基（Cl_1G)烷基、羥基 (^1-1〇)烧基、幾基（〇!1-1())烧基、硫代幾基（(1：1_1())烧基、石黃醯基（ChG)烷基、亞磺醯基（CiiG)烷基、氮（Ci-i())烷基、亞胺基（c卜10)烷基、（c3-l2)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C3-i2) 環烧基（(：卜10)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜（c卜1〇)芳基（Ci 5) 烧基、（Ch2)雙環芳基((：卜5)烧基、雜（C8-12)雙環芳基(Ch) 烧基、雜（Chg)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4_12)芳基、雜 (Cho)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或！^3()與r3 i係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或113()與丫5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且

Gi為脫離基。 125685-1 131 - 200823212 於又另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 Y5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子刀隔在〇與Ys所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為-Yi -Ri 2 ; 反2 為-Y2 -Ri 3 ; γΐ與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在汉12或Ru與1或丫2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；汉5與R6各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基（Cl -1 G )燒胺基、績酿胺基、亞胺基、續酿基、亞石黃酸基、（Ch〇)烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（Ci3)烷基、為1L代知基（Ci -3)烧基、績醢基（q -3)烧基、亞續酿基％ 3 > 燒基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C3_12)環燒基（Cl-5)烧基、雜（C3··! 2)環烧基(Cl-5)烷•基、芳基(Ci-M)燒基、雜芳基（u烷基、（CV〗2)雙環芳基（c^5)烷基、雜 (C8 -1 2 )雙環芳基（C卜5 )烧基、（C3 -1 2 )環烧基、雜（c3 _ i 2 )環燒基、（〇9 -1 2 )雙環烧基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（Cou)雙環芳基，各經取代或未經取 125685-1 -132- 200823212 代； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、燒氧基、胺基及（C! _ 5) 烷基，各經取代或未經取代；

Ri2與Ri 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Chg)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（(ν10)烷基、羰基（Cl 3)烧基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cu) 烷基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（c3-12)環烷基（Cl - 5 )烧基、雜（C3 -1 2 )¾烧基（Cl · 5 )烧基、芳基（C! - i 〇 )院基、雜芳基（C! 5 )烧基、（C9 -丨2 )雙環芳基（C! - 5 )烧基、雜 (C8-12)雙環芳基（CV5)烷基、（c3_12)環烷基、雜（Ch2)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 - 1 2 )雙環芳基及雜（C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri 2與R〗3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R30與R3 1各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cl -1 0 )燒氧基、（C4 -1 2 )芳氧基、雜（Cl -1 〇 )芳氧基、幾基、氧基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cho)烷基、羥基 (C^o)烷基、羰基（Cbio)烷基、硫代羰基（C^o)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（C^o)烷基、氮（C^o)烷基、亞胺基（Cb1G)烷基、（C3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（c3-12) 環烷基（Cho)烷基、芳基（C^o)烷基、雜（C^o)芳基（Cb5) 125685-1 -133- 200823212 烷基、（Ch2)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C812)雙環芳基（Cu) 烧基、雜（Chg彼基、（C312)環烷基、雜（C312)環烷基、 (C9·!2)雙環燒基、雜（C312)雙環烧基、（C412)芳基、雜 (Q-io)芳基、（C9-U)雙環芳基及雜（c4_l2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R3 G與r3 1係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或Rsg與Y5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 G10為脫離基。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

Y5係為不存在，或連結基，提供1，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個原子分隔在Ο與所連接Ν之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為 _Yi % 2 ; R2 為-Y: -Rj 3 ; Υι與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在1^2或1^3與1或¥2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；心與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、窥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基（Ci -1 〇)烧胺基、績醢胺基、亞胺基、碍醯基、亞石黃 125685-1 -134- 200823212 醯基' (cv10)烷基、鹵基（Cl_1〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Cn)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（CV3)烷基、（C3_12)環烷基（c卜5)烧基、雜（c3_12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（Ch〇)烷基、雜芳基（U烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜 (。8-12)雙環芳基（(：卜5)烧基、（(：3-12)環烧基、雜（(：3-12)環烷基、（q-u)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2)雙環芳基及雜（C4 - i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氳、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Cl_5) 烷基，各經取代或未經取代；

Ri2與R! 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（CWG)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（ci-io)烷基、鹵基(Ch〇)烧基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ci-3)烧基、磺醯基（Ci-3)烧基、亞石黃醯基（C1-3) 烧基、胺基（Cl-10)烧基、亞胺基（Ci-3 )烧基、（c3 4 2)環燒基(Cu)烷基、雜（c3-12)環烷基(Cu)烧基、芳基（Ch〇)烷基、雜芳基（Ci_5)烷基、（C9]2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (匸8 -1 2 )雙環^基（Ci - 5 )烧基、（C3 -1 2 )環烧基 '雜（C3 - 2 2 )環烧基、（C9_l 2 )雙環烷基、雜（C：3 — !2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C^u)雙環芳基及雜（C^2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri2與！^3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； 125685-1 -135- 200823212 R3 0與R3 1各獨立選自包括氫、氧基、羥基 '羰基氧基、 (匸卜10)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜（Cuo)芳氧基、羰基、乳基Ik基、胺基、（Q _! Q)烧胺基、橫醢胺基、亞胺基、磺醯基 '亞磺醯基、（C1-1())烷基、鹵基（C^o)烷基、羥基 (Q-10)烷基、羰基（clM〇)烷基、硫代羰基（(^-10)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基（CHG)烷基、氮（CHG)烷基、亞胺基（cwo)烷基、（C3-i2)環烷基（(：卜5)烷基、雜（c3_12) 環烧基（cwo)烷基、芳基（Ci i〇)烷基、雜（Cl-1〇)芳基（Cl_5) 烧基、（Ch2)雙環芳基(Cl_5)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ch) 烧基、雜（Chg)烷基、（C3」2)環烷基、雜（c3_12)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜 (c卜10)芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或r3()與r3 i係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R30與Y5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 Gi 〇為脫離基。於進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式

Ys係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在〇與1所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為 ; 125685-1 -136- 200823212 R〕為-丫2 -Rl 3 ; Υι與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在尺^或％3與1或1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R5與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基'羰基、胺基、（Cl - 1 0 )烧胺基、續醢胺基、亞胺基、續酿基、亞石黃醯基、（Cp10)烷基、i基（C1-10)烷基、羰基（C13)烷基、硫代羰基（C卜3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（c卜3) 烧基、胺基（(:卜…)烧基、亞胺基（u烧基、（c3-12)環燒基（Cl-5)烧基、雜（cs]2)環烧基（C卜5)烧基、芳基（(：卜10)燒基、雜芳基（Ci·5)烷基、（CVn)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (C8 - 1 2 )雙環芳基（Ci · 5 )烧基、（C3 -丨2 )環烧基、雜（c3 M 2 )環燒基、（C^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-!2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（q _ 5) 烧基，各經取代或未經取代；及^與汉丨3各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Gho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石頁酿基、（cb 10)烷基、鹵基（Cb 10)烷基 '羰基（Ch)烧基、硫代幾基（C1_3)烷基、磺醯基（c1-3)烷基、亞磺醯基（cl-3) 烷基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C312)環烷 125685-1 -137- 200823212 基（Ch)烧基、雜（c3M2)環烷基（Cl_5)烧基、芳基（Ci,)烧基、雜芳基（Ch)烷基、（C9」2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (C8 1 2 )雙;衣方基（C! · 5 )烧基、（C3 -1 2 )環烧基、雜（C3 _丨2 )環烧基、（Ch2)雙環烷基、雜（C3-n)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (匸9-12)雙環芳基及雜（C4_n)雙環芳基，各經取代或未經取代，或反^與！^3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；化3〇與Rsi各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (C卜1〇)烧氧基、（C4_12)芳氧基、雜（C^o)芳氧基、魏基、氧基魏基、胺基、（Chq)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、石黃酿基、亞磺醯基、（Cl-iG)烷基、齒基（Ci ig)烷基、羥基 (A-io)烧基、羰基（ChG)烷基、硫代羰基（Ci_iG)烷基、磺醯基（Chg)烷基、亞磺醯基（CiiG)烷基、氮烷基、亞胺基（Cb1{))烷基、（C3-12)環烷基（Ci 5)烷基、雜（C312) 環烧基（Cb1〇)烷基、芳基(Cii〇)烷基、雜（c卜1〇)芳基（Ci5) 烧基、（<：9七)雙環芳基（c卜5)烧基、雜（C8_12)雙環芳基(Ci-5) 烧基、雜（Ch❹)烷基、（c3-l2傅烷基、雜（C3-12)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（c3 12)雙環烷基、（C412)芳基、雜 (Ci-io)芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（c4-l2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R3〇與R3 1係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或r3g與Y5係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式 125685-1 -138- 200823212

其中 5係為不存在，或連結基，提供…，…，了或請原子w在〇與丫5所連接狀間，其巾提供Μ之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R!為·Yj -Rl 2 ; f R2 為-Υ〕-Rj 3 ; γι與I各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子为隔在尺12或R13與Y1或Y2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧 '氮及硫；

Rs與心各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1 - 1 0 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（C卜10)烷基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代幾基（Cl_3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烧基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（(V3)烷基、（C3-12)環烷基（Ch戚基、雜（c3]2)環烷基(Ch)烷基、芳基（U烧基、雜芳基（CV5)燒基、（Q-U)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-l 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（C4-l2)雙環芳基，各經取代或未經取代；汉7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（C!-5) 125685-1 -139- 200823212 烷基，各經取代或未經取代； R12與Ri3各獨立選自包括氫、画基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（0：卜1〇)烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（U烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基烷基、胺基（Chq)烷基、亞胺基（(^_3)烧基、（c3_12)環烷基（C卜5)烷基、雜（C3_12)環烷基（C卜5)烧基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 - 1 2 )雙環芳基及雜（c4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或R! 2與R〗3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R30與R31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (〇卜10)烷氧基、（C4_12)芳氧基、雜（qqo)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、石頁酿基、亞石頁Si&基、（C! _ 1 Q )烧基、_基（Cl - 1 Q )烧基、經基 (C^o)烷基、羰基（C卜1G)烷基、硫代羰基（Cb1G)烷基、磺酿基（Cl - 1 Q )烧基、亞續酿基（Cl - 1 Q )烧基、氣（Cl - 1 Q )烧基、亞胺基（(^-10)烷基、（c3_12)環烷基（cv5)烷基、雜（c3_12) 環烷基（C^o)烷基、芳基（Cho)烷基、雜（C^o)芳基(Ci-5) 烷基、（C9-12)雙環芳基（CV5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基(Cu) 烷基、雜（Chg)烧基、（c3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、 125685-1 -140- 200823212 (c^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（C4i2)芳基、雜 (q-M)芳基、（C”2)雙環芳基及雜（C4M2)雙環芳基，各經取代或未L取代，或民3 G與i係一起採用以形成經取代或未、、二取代之環，或〇與係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 i為脫離基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之一種變型中，A為CR^。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，Al為CR^。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，A2為Cr〗$。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，A;為CR2 5。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，A4為CR25。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，Y!係選自包括-CH2-、-NH-、-〇_及-S-。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，Y!係選自包括-0-、-(CR19R2〇)m-、-NR21_、_S-及 •S-CH2- ; m係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ; R19與R20係選自包括氫、i基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (心-^丨烷胺基’磺醯胺基’亞胺基〜磺醯基〜亞磺醯基八^-^) 烷基、鹵基(Cho)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ch)燒基、{頁臨基（Cl · 3 )炫》基、亞續酿基（Cl _ 3 )烧基、胺基（Cl - 1 〇 )燒基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烷基（Ch)烧基、雜（C3_12) 125685-1 -141 - 200823212 環烧基（c^)燒基、芳基（Ci_i〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (Cm)雙環芳基（C卜5)烧基、雜（Cm)雙環芳基（c卜5)烧基、 (^3-12)%烷基、雜（〇：>12)環烷基、（(：：9-12)雙環烷基、雜（(^12) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_1：2)雙環芳基及雜（C㈠2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Rl9與R12係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且R2 i係選自包括氫、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（C1_w) 烧胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1_10) 烷基、鹵基(CV1())烧基、羰基（Cl_3)烧基、硫代羰基(Ci 3)烧基、績醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（c^i〇)烧基、亞胺基（Cu)烧基、（c3_12)環烷基（Ch)燒基、雜（c3_12) 環烷基（Cu)烷基、芳基（Cb10)烷基、雜芳基（C15)烷基、 (C9_12)雙環芳基(Cu)烧基、雜（Q-12)雙環芳基(Cu)烧基、雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R2 i與心2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Yi為-C(0)-NR2 3 -;且R2 3係選自包括氫、羰基、 (Cb10)烷基、_基（Cuo)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基 (Ch)燒基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基 (Cl-ίο)烧基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烧基（Ci-5)烧基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（CV10)烷基、雜芳基（Cu) 烧基、（C3 - 1 2 )¾烧基、雜（C3 - 1 2 )壤烧基、芳基及雜芳基，各 125685-1 -142- 200823212 經取代或未經取代，或尺^與！^2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，Y!為-C(0)-〇-。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，Yi為-NR2 3 _C(0)_;且R2 3係選自包括氫、羰基、（Ci丨〇 ) 烷基、鹵基（C^G)烧基、羰基（c1-3)烧基、硫代羰基烷 f 基、磺醯基（Cl·3)烧基、亞磺醯基（Ci-3)烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（Ch2)環烷基（Ch)烧基、雜（C312) 環烧基（u烷基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳基（U烷基、 (C：3 -12)環烧基、雜（C：3 _ i2)環烧基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與h 2係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，Y2係選自包括_CH2-、_丽_、_〇_及_s_。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中’ Y2係選自包括-0-、_(CR19R2〇)m_、_服21_、各及 S-CH2- ; m係選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ; R19與R2〇係選自包括氫、_基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (Ci -! 〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci _ i 〇) 烧基、鹵基（ChG)烷基、羰基(Cl-3膝基、硫代羰基(Ci 3戚基、磺醯基(Cu)烧基、亞磺醯基(Cl-3)烧基、胺基(Ci 1〇)烧基、亞胺基（(V3)烧基、（C3M2)環烷基（Cu)烧基、雜（c3_12) 環燒基（Ci·5)烷基、芳基（q_10)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、 125685-1 -143- 200823212 (〇9-丨2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Ci 5)烧基、〇^3-12)環烷基、雜（(：3-12)環烷基、（(：9_12)雙環烷基、雜（(：3_12) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或心9與&3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且i係選自包括氫、幾基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（Ci i〇) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、^ ) 烧基、鹵基（C^o)烧基、羰基(Cu)烧基、硫代羰基（Ci3)燒基、續醯基（ci·3)烧基、亞磺醢基（Cu)烧基、胺基（c1M〇)燒基、亞胺基（Ch)院基、（C3_12)環烷基（Ch)燒基、雜（c3_12) 環烧基（Cu)烷基、芳基（Cl-10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (Ch2)雙環芳基（Ch)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Ci 5)烧基、 (c3_12)環烧基、雜（c3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3 i2) 雙環燒基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜（c4 i2)雙環芳基’各經取代或未經取代，或R2 i與心3係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，Y3係選自包括-CH2-、-NH-、-0-及-s-。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，丫3係選自包括-〇-、-(CR19R2〇)m-、-NR21_、_s_ 及-S-CH2- ; m係選自包括0, i，2, 3, 4及5 ; R19與R2〇係選自包括氫、_基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（ci-io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞續 125685-1 -144- 200823212 醯基、（A -1 ο)炫基、鹵基（Ch 0 )烧基、羰基（Ci - 3 )院基、硫代羰基-3)烧基、石黃醯基（C卜3)烧基、亞石黃醯基（C1-3)烧基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、雜（C3_12)環烷基（Ch)烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基 (Cu)烧基、（C9_12)雙環芳基（Ch)烧基、雜（C8-12)雙環芳基 (Ch)烧基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且R21係選自包括氫、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（Cido)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(ν10)烷基、鹵基（(ν10)烷基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基（Cho)院基、亞胺基(C卜3)烧基、（c3_12)環烷基（Ch) 烷基、雜（Cm)環烷基（Ch)烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cl·5)烷基、（C9^2)雙環芳基（C!·5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C912)雙環烧基、雜（C：3 _ i2)雙環院基、芳基、雜芳基、（c9 )雙環芳基及雜（Ch2)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，Y3係不存在。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中’ ％-1114係選自包括芳基、雜芳基、（C912)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例肖變型之化合⑯與方法之又再進一 125685-1 -145- 200823212 步變型中，Z為N。在各上述且，眘t 这具體實施例與變型之化合物盥方法之另一種變型中，7了 , /、别人巾Zl為N。在各上述具體實施例與變法之又另—種變型中，ΜΝ。在各上述具體貫施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中， Ζ3為Ν。在各上述具體實施例與變型之化合㈣方法之進一步變❹，WN。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變，7炎\了 .. ッ夂i中Z5為N。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，Ζ、Ζ2、Ζ3、 4及&各為c。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，z、Zi、Z2、Z3、24及4各為c。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種、交型中，心係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、幾基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（Ch〇) 烷基、雜（Ch2)環烷基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中’ R!為經取代或未經取代之六氫吡啶基。在各上述具體貫施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，&為經取代或未經取代之1-甲基（六氫吡啶_4•基）。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，R2係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、％i〇) 烧基、雜（^3 -1 2 )環烧基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，R2為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變 125685-1 •146- 200823212 型中，r4係選自包括氫、_基及經取代或未經取代之^) 烧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中’R4為甲基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中’〜為三氟甲基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，心為經取代或未經取代之氧烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，汉4為經取代或未經取代之烧氧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，&為經取代或未經取代之芳氧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中’ R4為-Y^R27 ; Y4係為不存在，或連結基，提供丄或2 個原子分隔在R27與％所連接環之間；且I?係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、 (匸卜丨“烷氧基〜^^^芳氧基〜雜^丨-丨“芳氧基〜羰基〜氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-1G)烷基、鹵基（Ci ig)烷基、經基（ChG)烷基、羰基（Cl-1C))烷基、硫代羰基（Cimg)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Cho)烷基、（c^iG)氮烷基、 (^^(^氧烷基〜扣^⑼彡酮基烷基〜亞胺基扣卜…丨烷基、^^^) 環烷基（C!-5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cuo)烷基、芳基（(:卜10) 燒基、雜（q - 1 〇 )务基(Ci _ 5 )烧基' (C9 - i 2 )雙環芳基(q · 5 )炫基、雜（C8-12)雙環芳基（Cb5)烷基、雜（q-Μ)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3 - i 2 )環烧基、（C9 - i 2 )雙環烧基、雜（c3 _ i 2 )雙環烧基、 (C4-12)芳基、雜（CV1())芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙 125685-1 -147- 200823212 環芳基’各經取代或未經取代。在一種變型中，γ4係選自包括·〇ν ' -ΝΗ-、_〇_及各。在另一種變型中，γ4係不存在。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中’ R4為-〇R27，且R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基 '羰基氧基、diG)烷氧基、（c4_12) 芳氧基、雜（C1M())芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、i基（〇ν1())烷基、羥基（Cpw)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Chq)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基（(ν10)烷基、（(：卜10)氮烷基、（〇卜10)氧烷基、（<：卜10) 酮基烷基、亞胺基（ChG)烷基、（C3_12)環烷基（Cm)烷基、雜（〇3-12)環烧基（。1-1〇)烧基、芳基（(1；1-1〇)烧基、雜（(1；1-10)芳基（Cu)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ch)烧基、雜（Ch〇)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (ci-io)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，R4為-sr27，且r27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Qqo)烷氧基、（C4_12) 芳氧基、雜（Ci-iO)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cl -1 G )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、確醯基、亞石黃酿基、（C1-10)烧基、A基（Ci-10)烧基、經基（(11卜10)烧基、幾 125685-1 -148 - 200823212 基（Cb1G)烷基、硫代羰基（Cbw)烷基、磺醯基（q-w)烷基、亞石黃醯基（(V1())烷基、（Cho)氮烷基、（Cl-1G)氧烷基、（Cl_1〇) 酮基烧基、亞胺基（Ch❹)烷基、（c3_12)環烷基（Cy)烷基、雜（C3]2)環烷基（(:卜“）烷基、芳基（Cl_1〇)烷基、雜（Cl-10)芳基（Cu)烧基、（c9-12)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Cb5戚基、雜（Ci-w)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4_12)芳基、雜 (ci-io)芳基、（C9 — 12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，R4為-NR2 8 -R2 7 ; R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（C1-1())烷氧基、（C4-12) 芳氧基、雜（C^o)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（Cbio)烧基、鹵基（Ch〇)烧基、經基（(^_10)烧基、幾基（Ci-1G)烷基、硫代羰基（Cbw)烷基、磺醯基（Clw)烷基、亞磺醯基（Cwo)烷基、（Cb10)氮烷基、（Ciqo)氧烷基、（Cwo) 酮基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（Ch)烷基、雜（〇3-12)環烧基（。1-1〇)烧基、芳基（(1：1-10)烧基、雜（(1：1-10)芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cb5)烧基、雜（Cho)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (Cl-ίο)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且r28係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧 125685-1 -149- 200823212 基、（Cl -1 〇 )烧氧基、（C4 -1 2 )芳氧基、雜（C^ -1 〇 )芳氧基、魏基、氧基魏基、胺基、（Ci -1 〇 )烧胺基、續酿胺基、亞胺基、石黃醯基、亞磺醯基、（C! _! 〇 )烧基、鹵基％ _! 〇 )烧基、羥基(A _ i 〇 ) 烷基、羰基(C^o)烷基、硫代羰基烷基、磺醯基（C^o) 烧基、亞續醢基（C^o)烧基、（Cho)氮烧基、亞胺基（Ci-io) 烧基、（C3 - 1 2 )¾烧基（Cl - 5 )烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基（Cl -1 0 )烧基、芳基(Cho)烷基、雜（Cho)芳基（Ch)烧基、（C9_12)雙環方基（Ci 5 )烧基、雜（Cg -1 2 )雙壤方基（Ci - 5 )烧基、雜（Cl -1 〇 )烧基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜 (c3-12)雙環烷基、（C4_12)芳基、雜（(^_10)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在一種變型中，r28係選自包括氫與經取代或未經取代之（q_5)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，R5係選自包括氫、鹵基及經取代或未經取代之 (c卜5)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，心為_基。在各上述具體貫施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，心為經取代或未經取代之（c1-5)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，R6係選自包括氫、鹵基、胺基、羰基、烷氧基及（Ci5) 烧基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，^為經取代或未經取代 125685-1 -150- 200823212 之（c卜〇烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種k型中，r0為鹵基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，心係選自包括甲基、乙基、異丙基及環丙基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，R?係選自包括氫、羥基、胺基及（Ci_5)烧基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，r7為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中’Ri2係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、幾基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、烧基、雜（C3 — i2)環烧基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中3係選自包括氫、i基、胺基、烷氧基、羰基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（Ci ig)烷基、雜（^3 · 1 2 )環烧基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中’ Rq 4係選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cii())烷胺基、績醯胺基、亞胺基、績醯基、亞績醯基、i Q)烧基、鹵基（Cwo)烷基、羰基（C^)烷基、硫代羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基（c1-10)烷基、亞胺基（Ci·3)烧基、（cv12)環烷基（Cl-5)烧基、雜（(Vl2)環烷基 (Ch)烧基、芳基（Ch〇)烷基、雜芳基（Cu)烧基、（c9_12)雙 125685-1 -151 - 200823212 %芳基（U烧基、雜（Ch2)雙環芳基（CH)烧基、（Cm)環烷基、雜（Cm)環烧基、（(^2)雙環烷基、雜（c3_i2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9」2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Ri4係選自包括環烷基、雜（Cm)環烷基、（C9_u)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C^i2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，心4係選自包括芳基及雜芳基，各被取代基取代’取代基選自包括齒基、羰基、（Ci-5)烷基、烷氧基、胺基羰基、胺基及磺醯基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步麦型中’ R!5係遠自包括（Cho)烧基、-〇R22、-C(0)-R22、 -nr23-c(o)-r22、-C(0)-NR23-R22、-S02-R22、-NR23-S〇2-R22 及 -S〇2_NR23R24 ; R22係選自包括氫、鹵基、石肖基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 (Cl -1 G )烧胺基、^頁酿胺基、亞胺基、績酿基、亞續酸基、（Ci -1 〇 ) 烷基、_基（(^1())烷基、羰基（Cu)烧基、硫代羰基（Ch)炫基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基(Cu)烧基、胺基(Cuo)统基、亞胺基(Α·3)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜（c3-12) 環烷基（Ci_5)烷基、芳基烷基、雜芳基（c^)烷基、 (c9-12)雙環芳基（CV5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cu)烧基、 (C3 - 1 2 )環烧基、雜（C3 - 1 2 )環烧基、（C9 -1 2 )雙環烧基、雜（C3 -1 2 ) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環 125685-1 -152- 200823212 芳基，各經取代或未經取代；且IS與R24各獨立選自包括氫、羰基、（<3卜10)烷基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代裁基（Cu)烧基、石黃醯基（c1-3)烧基、亞石黃醯基（ci3)烧基、胺基（Ch〇)烧基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烷基（Ci5) 烧基、雜（Ch2)環烷基d5)烷基、芳基（Ch〇)烷基、雜芳基（Ci-5)烧基、（Cw2)環烧基、雜（Ch2)環院基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或r23與r24係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，r16為-nr23-c(o)-r22 ; R22係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、幾基、胺基、（Ci - i 〇 )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、績醯基、亞績醯基、（Ci - i 〇 )烧基、鹵基（Ci _ i 〇 )烧基、幾基（Ci - 3 )燒基、硫代幾基（Ci-3)烧基、石黃醯基（Ci-3)烧基、亞石黃醯基（Ci-3)烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烷基（Ch) 烷基、雜（c^2)環烷基（Cm)烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（Cm)雙環芳基（Ch)烧基、雜（C8-12)雙環芳基（Ch)烧基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9M2)雙環烷基、雜（Cy 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基及雜（Cn 2)雙環芳基，各經取代或未經取代；且R23係選自包括氫、羰基、（C^o)烷基、鹵基（C^io)烷基、羰基（Cb3) 烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基 (Cl - 3 )烧基、胺基（Cl - 1 0 )烧基、亞胺基（Ci - 3 )烧基、（C3 -1 2 )環烷基（Ch)烷基、雜（C3-12)環烷基（Cb5)烧基、芳基（Cp10)烷 125685-1 -153- 200823212 基、雜芳基（Cl_5)烧基、A-U)環烧基、雜（C3.12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或A3與R24係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，R22為經取代或未經取代之^卜6)環烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，為經取代或未經取代之環丙基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種k型中，R23與KM係一起採用以形成碳環狀或雜環狀 (C5-1G)環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，尺^與汉24係一起採用以形成經取代或未經取代之六氫P比呼。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，r23為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，R25為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，R27為經取代或未經取代之雜環烷基（Ci_3)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變塑中，R27為經取代或未經取代之六氫吡啶基（Ci — )烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，為經取代或未經取代之丨·甲基（六氫吡啶氺土）(c^3)燒基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進步變型中，R27為經取代或未經取代之^甲基（六氫毗 125685-1 -154- 200823212 σ定-4·基）甲基。在久l 合上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，d ^ 一 T R27為經取代或未經取代之胺基（c1-5) 烷基在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，]} SL . ^ T R27為經取代或未經取代之二甲胺基丙基。，在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變里:’ R30為經取代或未經取代之（QH。在各上述具體貫施例與k型之化合物與方法之又另—種變型中，^ / 為曱基。 3() 4在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種文型中’汉31為經取代或未經取代之（CH)烧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，R 為甲基。 31 在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，p係選自包括芊基與對_甲氧基苄基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種麦聖中G1為_基。在各上述具體實施例與變型之化合物 /、之又再另一種變型中，G2為鹵基。在各上述具體實加例與變型之化合物與方法之又另—種變型中，&為齒基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種 # 中為鹵基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Y5為經取代或未經取代之（Ch)次烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，& 125685-1 -155- 200823212 為乙基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，γ5為丙基。根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5-溴基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚； 5-溴基-8-甲基-9Η-吡啶并[2,3七>?丨哚； 5-溴基-3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5_苯基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 5-(3-(甲石頁酿基）苯基）_911-峨咬并[2,3-b]K卜朵； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并p，3-b]吲哚； N-(3-(9H-吡啶并[2,3-bH哚基）苯基）乙烷磺醯胺； 5-間-甲苯基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； N-環丙基-3-(9H_p比。定并[2,3-b]4丨噪-5·基）苯石黃醢胺； 5-(3·甲氧苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚； 5-(3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]i丨哚-5-基）-2-甲氧基-N-甲苯磺醯胺； 3-(3,8-二曱基·9Η_ρ比咬并[2,3-b]W卜朵_5_基）-N-甲苯石黃贐胺； 3-(3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-5-基）-N，N-二甲苯磺醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]钏哚； N-(3-(3,8-二曱基-9H-峨咬并[2,3-b]4卜朵-5-基）苯基）丙酸胺； N-環丙基-3-(3,8-二曱基·9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯甲醯胺； N-(4-(9H-毗啶并[2,3-b]吲哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺； 125685-1 -156· 200823212 5-(爷硫基）-9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚； 5-(苯硫基）-9H-吡啶并[2,3-b；HI哚； 5-(苄硫基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚； 5-(苄硫基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚； 7- 苄基_5-(3_乙烷磺醯基-苯基）各甲基_7,9_二氫-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯各酮； 8- 氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_9H•二吡啶并[2,3七； 4’，3’-〇1>比口各； N_[5-(3-乙烧石頁醢基·苯基）_3_甲基_姐_二吨σ定并p，3_b ; 4’，3·-(1]吡咯-8-基]·Ν，Ν-二甲基-丙烷 d，3·二胺； Ν45·(3-乙烧磺醯基-苯基>3_甲基_9Η_二吡啶并似七； ^’-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基·乙烷十孓二胺； [5-(3_乙烧石黃醯基-苯基）_3·曱基_9H-二峨咬并[2,3七；4，，3，-d] 吡咯各基]_(3_嗎福淋-4-基-丙基）_胺； [5-(3-乙烷石頁醯基·苯基）_3_甲基·9Η_二吡啶并[2,3_b ; 4，，3，-d] 吡咯_8_基]-(1_甲基-六氫吡啶冰基）_胺；孓[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_9H•二吡啶并[2,3七·， 4’，3Ld]峨洛-8-基胺基]·乙醇； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基)·3_甲基_9H_二吡啶并[2,3七；4,,3，叫口比洛冬基]-(1-甲基_六氫吡啶冰基甲基）_胺； 5_(3-乙烷磺醯基苯基>3,8_二甲基_9H_二吡啶并p，3_b ; 钆3’4]吡咯； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各乙基彳甲基_阳_二吡啶并卩，3七； 4’，3’-d]吡咯； 125685-1 -157- 200823212 5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）·3-甲基-9H_二ρ比咬并[2,3-b ; 4，，3，-d] 吡咯-8-甲腈； 5_(3_乙烧磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-二ρ比唆并[2,3七；4，，3，-d] 外b咯-8-羧酸醯胺； 5-(3-乙烷石黃醯基-苯基）-8-乙氧基_3_甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3*-d]吡咯； {3-[5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）-3-甲基-9H-二p比唆并[2,3-b ; 4*，3’-d]冲b洛-8-基氧基]-丙基二甲基_胺； 2- [5-(3-乙烧石頁酸基-本基）-3•曱基-9H-二ρ比σ定并[2,3-b ; 4’，3*-d]外b π各-8·基氧基]-乙醇； 5·(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3-甲基·8-(1_曱基·六氫峨σ定_4·基甲氧基）·9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 3- [5·(3-乙烧磺醯基-苯基）·3-甲基-9H-二p比唆并[2,3-b ; 4*，3’-d]p比洛-8-基氧基]-丙-1-醇； (R) -2-[5_(3-乙烧石頁^基-本基）·3_甲基_9H-二π比咬并[2,3-b ; 4’，3f-d>H：洛-8-基氧基甲基]-丙n，3_二醇； (S) -2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基_9H_二吡啶并[2,3七； 4'3-d]吡咯-8_基氧基甲基]-丙烷4,3_二醇； 1 [5_(3-乙燒石黃醯基·苯基）_3_甲基_9h_二咐I咬并[2,3_b ; 4l，3’-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基苯氧基_9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基各(嘧唑；基甲氧基pH—二哺啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 125685-1 -158- 200823212 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8-(1-乙基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； (S)-l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]p比洛-8-基乳基]-丙·2-醉， (R)-l-[5-(3·乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基_9Η_二ρ比σ定并[2,3-b ; 4*，3’-d]吡咯-8-基氧基]_丙_2_醇； L-線胺酸-2-[5-(3-乙烧績酿基-苯基）-3-曱基-9H-二ρ比σ定并 [2,3-b ; 4’，3’-d]p比洛-8-基氧基]-乙醋； L-丙胺酸_(R)-2-[5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基-9H-二说唆并[2,3_b ; 4，，3’_d]吡咯-8-基氧基]_1_曱基-乙酯； 3-(3-溴基-5-氯-外b唆-2-基胺基）-5·氣基4-(4-甲氧基-爷基）-1Η-吡呼-2-酮； 3,8-二氣-5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-9凡二p比咬并p，3_b ; 4，，3，-d] p比洛； 3-氯基-5-(3-乙烧石黃醯基_苯基）-8-(1-甲基六氫p比咬·4_基甲氧基）-9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]峨洛； (R)-l-[3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基苯基）-91^二吡唆并[2,3-b ; 4，，3’-d]吡咯-8-基氧基;μ丙-2-醇； 2-[5-(3·乙烧績醯基_苯基）·3-甲基-9Η-二ρ比σ定并[2,3-b ; 4’，3f-d]吡咯-8-基]甲胺； 2-[5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）_3_甲基_9H-二p比σ定并p，3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基]甲硫醇； 2-[5-(3-乙烧確醯基苯基）各甲基-9札二？比咬并[2,3-b ; 4’J-d]吡咯-8-基]乙硫醇； 125685-1 -159- 200823212 8- 氯基-5-[3-(環丙基羧醯胺）苯基]_3_曱基_911_二吡啶并 [2,3七；4’，3’-d]p比洛；環丙基羰基胺基·苯基）_3_甲基_9H-二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡洛-8-基]乙硫醇； 9- (3-乙烧績醯基-苯基）-5H-p比呼并[2,3-1^5卜朵； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基_7·(三氟甲基）-9Η·吡啶并[2,3-13]吲哚醋酸鹽； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚 -7-羧酸； N_(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-P比淀并[2,3-b]H丨嗓-7·魏酸胺； N-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； N-(2-(甲氧基）乙基）-5·(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9Η-吡啶并[2,3-b]蜊哚-7-羧醯胺； Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-N-曱基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N，N-二甲基-5-(3-(乙基績酷基）苯基）-3,8-^—^甲基比。定并[2,3-b]啕哚-7-甲基羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚 -7-基）(4-曱基六氫吡畊小基）甲酮； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-六氫吡畊-1-基）乙基）-9H-吡啶并[2,3七]旧哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(3-(4-曱基六氫外卜井 125685-1 •160- 200823212 小基）丙基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）—3,8_二甲基-9H_峨咬并[2,3-b]沔丨嗓 -7-基）(嗎福琳基）甲_ ; 一氮四圜小基（5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）甲酮； (5-(3·(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二甲基定并[2,3_b]ih朵 -7-基）07塞12坐唆-3-基）甲酮； (R) -5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-N-(2-經丙基）-3,8-二甲基-9H- 吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基績醯基）苯基）-N-(2-經丙基）-3,8-二甲基-9H-p比啶并[2,3七]吲哚-7_羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-N-(2-經乙基）-3,8-二甲基-9H-p比。定并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； N-(2,3-二經基丙基）-5-(3•(乙基石黃酸基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥基-2曱基丙基）_3,8_二甲基 •9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-異丙基六氫吡啶冰基）_3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3七]钏哚-7·羧醯胺； N-(l-乙基六氫外匕唆-4-基）-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3 8_ -甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基邊嗤-2-基）-9H-p比α定并[2,3-b；H丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(2-(2,2,2-三氟^乙氧 125685-1 -161- 200823212 基）乙基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν·(六氫叶I：咬冰基）_9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8·二甲基-N-(六氫吡啶各基）_9Η· 吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·Ν-(2-(2-羥乙氧基）乙基-3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7_羧醯胺； 5-(3-(¾丙烧竣酿胺基）苯基）·Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二曱基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-3,8-二甲基甲基六氯ρ比。定_4_ 基）·9Η_吡啶并[2,3七]啕哚-7_羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁酸基）本基）-3,8-二甲基甲基六氣π比π定 -4-基）甲基）-9Η-吡啶并[2,3-b]㈤哚-7-羧醯胺； N-(3-(一甲胺基）丙基）-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石只酿基）苯基）-3,8-二曱基-N-(2-(四鼠p比略-1-基）乙基）-9Hw比唆并[2,3-b]W丨嗓-7_羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二曱基-N-(l-曱基六氫p比啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶_3_基）-9Η-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺； 5-氣基-3,8-二甲基·Ν-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并 125685-1 162- 200823212 [2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-氯·Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并P，3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7_羧醯胺； 5-胺基-3-甲基-9H-^k σ定弁[2,3-b]1^丨嗓-7-甲腊； 5-^^基-3-甲基-9H-P比唆弁[2,3-b]p5丨嗓-7-甲赌； 5·(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H_吡啶并p，3-b]啕哚-7-甲腈； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]啕哚-7-羧酸醯胺； 5-胺基-3-甲基_9H-吡啶并[2,3-b] W哚-7-羧酸曱酯； 5-碘基-3·曱基-9H-吡啶并[2,3-b>5丨哚-7-羧酸甲酯； M3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b]啕哚-7-羧酸甲酯； [5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3•甲基-9H-吡啶并[2,3-b]⑷哚-7-基]-甲醇； [5_(3•乙烷磺醯基-苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-基甲基]-二曱基-胺；乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-7-嗎福啉斗基曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 5·(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-7-(4-甲基-六氫吡畊-1-基 125685-1 -163- 200823212 甲基）-9H-吡啶并[2,3-吵?丨哚； 5-(3-乙烧磺醢基-苯基）-3-甲基_7_四氫峨略-1-基甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； [5<3-乙烧石黃醢基·苯基）-3-甲基-9H4b σ定并[2,3-b]啕嗓-7-基甲基]-乙基-胺；乙烷磺醯基·苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-魏酸； [5<3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-基]-(4_甲基-六氫p比畊-1-基）-甲酮； 5·(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基-9H-p》b σ定并[2,3-b]4卜朵-7-魏酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 5_(3-乙烧石黃醢基-苯基）-3-甲基比咬并[2,3-b]H丨嗓-7-魏酸（3-二甲胺基-丙基）-醯胺； 5<3·乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-(2H，-四唑-5-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (3-二甲胺基-四氫吡咯小基）-[5_(3·乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基]-甲酮；乙基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-P比唆并[2,3-b] 4丨嗓-7-魏醯胺； 6_溴基-5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）-3•甲基-9Η-ρ比咬并[2,3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；心溴基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并(；2,3七]啕哚-7-羧酸甲酯；卜氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3-阶弓丨 ^5685-1 -164- 200823212 哚-7-羧酸甲酯； 8-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-毗啶并[2,3七]吲哚-7-羧酸甲酯； 5-(卞硫基）_3甲基比11 定弁[2,3-b]p?丨嗓-7-魏酸， 5-(芊硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七] 啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(N-乙基胺石黃酷基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-N-(l-曱基六氫吡啶-4-基>9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5_(3-(環丙基磺醯基）苯基)-3,8-二曱基-Ν·(1-曱基六氫吡啶 -4-基）-9Η-ρ比唆弁[2,3_b]4丨嗓-7-叛S&胺； 5_氯冬甲氧基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基-8-曱氧基；甲基_9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-8-醇； 8-曱氧基-3-甲基-5-(3-(四氫吡咯-1-基磺醯基）苯基）_阳_吡啶并[2,3-bH丨哚； (R)各甲氧基；甲基_5_(3-(四氫吡咯|基磺醯基）苯基)_9H_ 吡啶并[2,3-b]吲哚； N-環丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基·9Η-吡啶并[2,3帅?丨哚_5_基）曱基ρ比咬醯胺； Ν-(3·(8-甲氧基-3-甲基_9Η-咕唆并[2,3_b]吲哚_5_基）苯基）乙醯胺； Ν-(3-(8·甲氧基-3-甲基比淀并[2,3_b]吲哚_5_基）苯基）環 125685-1 -165 - 200823212 丙烷羧醯胺； N-環丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基_.吡啶并[2,3抑?丨哚-5_基）苯甲醯胺； N，N-二乙基-3-(8-甲氧基i甲基_9H_吡啶并[2,3七河哚_5-基）苯甲醯胺； Μ苯并间[1，3]二氧伍圜烯-5-基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 6_(8_甲氧基-3-甲基-9H_峨啶并[2,3_b]吲哚_5•基）_4凡咣烯斗酮； N-(2-羥乙基）-3-(8-甲氧基-3_甲基-9H·吡啶并[2,3七]峋哚-5-基）苯甲醯胺； (3-(8-甲氧基-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯基）(四氫外b 17各小基）甲酮； N-乙基各(8-甲氧基-3-甲基_9Η·吡啶并[2,3七]蚓哚-5-基）苯磺醯胺； 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3·甲基_9H_吡啶并[2,3七] 啕哚； 8-(—氟甲氧基）-5_(3-(乙基磺醢基）苯基）_3_甲基-9H-峨唆并[2,3-b]^ 哚； 5_(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-8-(2,2,2-三氟乙氧基>9H_ 吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-3-甲基-8-((1-甲基六氫p比咬斗基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚；凡環丙基-3-(3-甲基_8-((1·甲基六氳峨唆冰基）甲氧基）_9h_ 125685-1 -166- 200823212 峨ϋ定并[2,3七]吲哚·5_基）苯甲醯胺； 5_(Μ環丙基磺醯基）苯基）_3_曱基各((1_甲基六氫吡啶_4_ 基）甲氧基）-9Η_吡啶并[2,3七]啕哚； Ν-甲基-3-(3-甲基-8·((1•甲基六氫外卜定-4·基）甲氧基）_9Η-ρ比啶并[2,3-bH哚-5-基）苯磺醯胺； N，N-二甲基_3_(3_甲基各((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）_ 9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-5-基）苯磺醯胺； N-(3-(3-甲基-8-((1_甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并 [2,3七]沔丨哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； 5-(3-(乙硫基）苯基）_3_甲基_8_((1_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 5-(3_乙氧本基）-3-甲基-8-((1-甲基六鼠p比淀-4-基）甲氧基）_ 9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-3-甲基-8-(六氮咐σ定-4-基甲氧基）_ 9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚； (S)-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3-甲基-8-((1-甲基四氯p比洛-3· 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-吵5丨哚； (R) -5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基四氳吡咯_3_ 基）甲氧基)-9H-吡啶并[2,3_冲5丨哚； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基各((1-甲基四氫吡咯-2- 基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基各(四氫吡咯-3-基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚； (R)-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-曱基-8-(四氮p比洛-3-基甲氧 125685-1 -167- 200823212 基）-9H_吡啶并[2,3七]^哚； 3-(5-氯基-3-曱基_9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； N-(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； N-環丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基_9H-吡啶并 [2,3七]巧丨哚-5-基）苯甲醯胺； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基—9H-吡啶并[2,3-bH哚-5-基）甲苯磺醯胺； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-曱基_9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-N-N-二甲苯磺醯胺； 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各((μ甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃贐基）苯基）_8·(六氫峨唆_4_基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_8_((1_甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-3-(三氟甲基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各((1_甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9H_吡啶并[2,3七]啕哚-3-甲腈； 1(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_^氟基各甲基_9h•吡啶并[2,3_句啕哚-8-基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3-(3-氣基-5·(3-(乙基磺醯基）苯基>7•氟基_阳_吡啶并[2,3糾 β丨嗓-8-基氧基>ν，Ν-二甲基丙—μ胺； 3-(5-(3-(乙基磺醢基）苯基>3·甲基_9Η_吡啶并[2,3_b]吲哚_8_ 125685-1 -168- 200823212 基氧基）-N，N_:甲基丙胺； 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-9H_吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各(2_甲氧基乙氧基）_3•甲基-9H-吡 σ定并[2,3-b>?丨嗓； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3_曱基_姐_吡啶并[2,3_冲5丨哚各基氧基）乙腈； 3- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基_911_吡啶并[2,3七]吲哚·心基氧基）丙腈； (R)_8-(l-第二-丁基二苯基矽烷基氧基）丙_2_基氧基）·(5_ (3·(乙基績醯基）苯基)甲基比唆并[2,3-bH嗓； (R) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3_b]w 哚-8-基氧基）丙小醇； (S) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-甲基_911_吡啶并[2,3七]啕嗓-8-基氧基）丙-1·醇； 1- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H•吡啶并[2,3_b河哚冬基氧基）丙-2-醇； (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3_阶弓丨嗓-8·基氧基）-2-甲基戊烧-2-醇； 2- (5_(3-(乙基磺醯基）苯基）_3·甲基_阳_吡啶并[2,3七㈣哚各基氧基）乙醇； 3- (5-(3_(乙基磺醯基）苯基)_3_甲基_9Η-吡啶并[2,3仲?丨哚各基氧基）丙-1-醇； 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_曱氧基_9Η_吡啶并 125685-1 -169- 200823212 [2,3-b；H丨哚-8-醇； (3-氯基_5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3_b]H卜朵醇； 3-(3-氯基-5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-9Η_ρ比α定并[2,3七]4卜朵-8- 基氧基）·Ν，Ν-二甲基丙小胺； 2-(3•氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）·9Η^比唆并[2,3-b]W卜朵-8- 基氧基）-N，N-二乙基乙胺； 2- (3-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]叫嗓-8- 基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3- 氯基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8-(2-(四氯p比哈-1-基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； 3-氣基-5_(3-(乙基石頁酿基）苯基）-8-(2-(4-甲基六氮ϋ比呼基）乙氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚； 2- (3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8- 基氧基）乙醇； 3- (3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 基氧基）丙小醇； 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3·(乙基石黃醢基）苯基）-3-甲基-9Η^比咬并[2,3-bH哚_8_基氧基）乙酯； 2-¾基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基績酿基）苯基）-3•甲基-9Η-π比咬并[2,3七]啕哚各基氧基）丙酯； 2-胺基丙酸（S)-3-(3-氯基-5·(3·(乙基績醢基）苯基）-9Η·ρ比唆并[2,3-bH丨哚-8-基氧基）丙酯； (R)-8-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜冰基）甲氧基-5-(3-乙基磺 125685-1 -170- 200823212 酉驻基）苯基）-3-甲基_9H-p比唆弁[2,3-b]p5丨嗓；

(S)-3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3_甲基-9Η·ρ比唆并[2,3-b]W p朵-8-基氧基）丙烧-1,2-二醉； (R)-3-(5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）各甲基·9Η-ρ比。定并[2,3-b]i丨哚-8-基氧基）丙烷-1,2-二醇； (R)-l-(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基_9Η·外匕咬弁[2,3_b]p?卜朵-8-基氧基）丙-2"醇； (R) -l-(5_(3-(乙基石黃酸基）苯基）_3_甲基_阳_峨u定并[2,3-b]p弓丨嗓-8-基氧基）丙-2-醉； (S) -l-(5-(3-(乙基石黃酷基）苯基）-3-甲基-9H-p比咬并[2,3-b]4l 哚-8-基氧基）丙_2_醇； 5-溴基_8_甲氧基-3-甲基-9H4比唆并[2,3_b]H丨噪-7-胺； (5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_8_甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3_b]p?丨噪-7-胺； Ν-(3-(7·胺基-8-曱氧基-3-甲基-9H_吡啶并[2,3-b]啕哚-5·基）苯基）-環丙烷羧醯胺； 3-(二甲胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基_3-曱基 •9H_吡啶并[2,3-bH嗓-7-基）丙醯胺； Ν·(5-(3·(乙基磺醯基）苯基）_8曱氧基-3_甲基吡啶并 [2,3_b]啕哚·7·基）-環丙烷羧醯胺； 1-乙醯基-Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基各甲基-9Η_ 外匕唆并[2,3-bH哚丨基）六氫吡啶_4_羧醯胺； 3-(7-胺基-8-甲氧基-3_甲基-9H-吡啶并[2,3-13^丨哚-5-基）_Ν· 環丙基苯甲醯胺； 125685-1 -171 - 200823212 (環丙烧羧酿胺基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-p比唆并[2,3_b] 吲哚-5-基）-Ν·環丙基苯甲醯胺； 7-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基各甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]4丨嗓； 7-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3-甲基-9H-毗啶并[2,3七]#丨哚-8-醇； 3- 0氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚_8_基氧基）丙_1_醇； N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基各甲基-9H-吡啶并卩，3七]啕哚-7-基）-N-甲基環丙烷羧醯胺； Η二曱胺基）_N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基)各甲氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3_b]^哚-7-基）-N-甲基丙醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8_二甲基-N-(i-甲基六氫吡啶冰基）-9Η·吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺； 4- (2-(3•氣基-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 -8-基氧基）乙基）嗎福琳； 3-(3-氣基-5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七]啕哚_8_ 基氧基）丙腈； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_8_(ι_曱基六氫峨咬冬基氧基）-9H4b σ定并[2,3-b]1丨嗓； 3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-(三氟甲基）_9Ιϋ咬并[2,3-b] Θ卜朵·8·基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； (3-(8-甲氧基-3-甲基-9H_吡啶并[2,3_b]吲哚-5-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮； 125685-1 -172- 200823212 N-甲氧基-3-(8-甲氧基_3_甲基_9H_吡啶并[2,3七]吲哚_5_基）苯甲醯胺； 5-(3-乙烧磺醯基·苯基）各(環丙基甲氧基）_3_甲基_9]^二口比 σ定并[2,3-b ; 4’，3’-d]外匕口各； N-(2-(二乙胺基）乙基乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_7_羧醯胺；及 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_N_(3_嗎福啉基丙基）_ 9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺。根據本發明化合物之特定實例亦包括但不限於： 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶基）-9H-p比啶并[2,3-吵?丨哚_7·羧醯胺HC1鹽； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-8·((1·甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]峭哚HC1鹽； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）各((1-甲基六氫峨啶_4_基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚HC1鹽； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]峭哚-8- 基氧基）-N，N-二甲基丙小胺HC1鹽； 3-(3-氣基-5-(3-(乙基續醯基）苯基）·9Η-ρ比咬并[2,3_b>?丨噪一8- 基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺HC1鹽；及 N-環丙基-3-(3_甲基-8-((1-甲基六氫p比唆_4_基）甲氧基）_9h_ 吡啶并[2,3-b]啕哚-5-基）苯甲醯胺HC1鹽。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： N-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 125685-1 -173- 200823212 N-(2_(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； N-(2_(二甲胺基）乙基）_N-甲基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N，N-二甲基_5_(3_(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-7-甲基羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 -7-基）(4-甲基六氫p比啡小基）甲酮； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν·(2-六氫吡呼小基）乙基）-9Η_吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石兴酿基）本基）-3,8-二甲基-Ν-(3-(4-甲基六氮ρ比啡 -1-基）丙基）-9Η-ρ比咬并[2,3-b]4丨嗓-7-叛S&胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基_9H-吡啶并|；2,3-13]吲哚 -7-基）(嗎福淋基）甲酮；一氮四圜-1-基（5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并p，3-b]吲哚 -7-基）〇塞唑啶-3-基）甲酮； (R) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·Ν-(2-羥丙基）-3,8-二曱基-9H- 吡啶并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_N-(2-羥丙基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚-7-羧醯胺； 125685-1 -174- 200823212 N-(2,3-二經基丙基）-5-(3-(乙基磧醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]⑼哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥基-2甲基丙基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； N-(l-乙基六氫吡啶-4·基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]< 哚_7_羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基嘧唑-2-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基-9H-吡啶并[2,3-b]H丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8_二甲基-N-(六氫砟b 11 定-4-基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚_7_羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2_(二曱胺基）乙基）_3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺； N-(2-(二曱胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H·吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 125685-1 -175- 200823212 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-N-((l-甲基六氫吡啶斗基）曱基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； N-(3-(二甲胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基·Ν-(2-(四氫吡咯-1-基）乙基）-9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-曱基六氫毗啶-3-基）_9H_吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； (R)_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫毗啶-3-基）-9H-吡啶并p，3-b]㈤哚-7_羧醯胺； 5K3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基-六氫吡啶-4_基）_9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (環丙基胺甲醯基）苯基）_N_(2_(二甲胺基）乙基）_3，心二甲基-9H>比。定并[2,3-b]4丨嗓-7_叛酸胺； 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H_吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧酸醯胺； [5<3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b]^哚-7-基]-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-曱酮； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_曱基-9H-吡啶并[2,3七]峋哚-7-羧酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺；乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酸（3-二甲胺基-丙基）-醯胺； (3_二甲胺基-四氫吡咯小基）-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-峨淀并[2,3-b]吲哚-7-基]-曱酮； 125685-1 -176· 200823212 N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H_吡啶并[2,3-b] 吲嗓-7-羧醯胺； 5_(苄硫基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）-3-甲基-9H-吡啶并P，3-b] 吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(N-乙基胺磺醯基）苯基）各甲氧基_3-甲基-N-Q-甲基六氫吡啶-4-基>9H-吡啶并[2,3-b]啕哚_7_羧醯胺； 5_(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶 -4-基）_9H-吡啶并[2,3-13]吲哚_7-羧醯胺； 5K3_(環丙基胺甲醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9Η·吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺； Ν·(2<二乙胺基）乙基）-5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基 -9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5一(3<乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(3-嗎福啉基丙基）-9H_吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5<3<環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）_9Η·吡啶并[2,3七]#丨哚-7-羧醯胺； 5_(3<乙基磺醯基）苯基）-8-甲基_N-〇甲基六氫吡啶-4-基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5_(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基-N-(l-曱基六氫吡啶斗基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7·羧醯胺； 5·(3_(環丙基磺醯基）苯基）-3-氟基-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4_基）-9H-吡啶并|；2,3-13]旧哚-7-羧醯胺； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-甲基甲基六氫吡啶-4_基）-9Η-吡啶并[2,3七]4丨哚冬羧醯胺； 125685-1 -177- 200823212 5-(3_(乙基石頁酿基）本基）-Ν-(1-(2-經乙基）六氮p比σ定-4-基）-3,8-二甲基-9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7_羧醯胺；一氲填酸2-(4-(5-(3-(乙基績酿基）苯基）-3,8-二甲基-9H-外匕咬并[2,3-b]H卜朵-7-緩醢胺基）六氫u比σ定_ι_基）乙醋； 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡啶 4-基）-8-甲基-9Η-ρ比唆并[2,3-b]p?l嗓_7_魏醯胺； -一氣麟酸2-(4-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-8-甲基-9H_ 吡啶并[2,3-b>?丨哚-7·羧醯胺基）六氫吡啶-1-基）乙酯； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡啶-4-基）·3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-(4-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Η-口比σ定并[2,3-b]4丨嗓-7-叛醯胺基）六氫被唆-1_基）乙酯； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-Ν-(1·(2-羥乙基）六氫吡唆-4-基）-8-曱基-9Η·ρ比唆弁[2,3-b]p5丨嗓-7-竣酿胺； -一氮雄酸2-(4-(3-氯基-5-(3-(¾丙基石黃蕴基）苯基）-8_甲基比咬并[2,3-b]吲嗓-7-羧醯胺基）六氫峨淀-1-基）乙酯； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-N-(2-((2-經乙基）（曱基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7_羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 3·氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(曱基）胺基）乙基）-8-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]⑼哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H- 125685-1 -178- 200823212 峨啶并[2,3-吵5丨哚-7_羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_N_(2_((2_羥乙基）(甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_7_羧醯胺；二氫磷酸2_((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7_羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙 m ； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(曱基）胺基）乙基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-曱基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Η·ρ比咬并[2,3-b]4卜朵-7-竣醢胺；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）丙基）胺基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-((2-羥乙基）（甲基）胺基）丙基）-3,8-二曱基-9H-P比咬弁[2,3-b]4卜朵-7-緩酿胺；二氫填酸2-((3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二曱基_9H-对匕啶并[2,3七]喇哚-7-羧醯胺基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； 5_(3-(乙基石黃醢基）苯基）-N-((lr，4r)-4-經基環己基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]叫哚·7·羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并P，3-b]峭哚-7-羧醯胺； 125685-1 -179- 200823212 5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_N-(4-⑽甲基）環己基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7_羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(4·(2-羥乙基）環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7-羧醯胺；〇(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]^哚 -7-基）(4-(羥甲基）六氫吡啶-1-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 -7-基）(4-(2-羥乙基）六氫吡啶-1-基）甲酮； (5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-3,8-二甲基比σ定并[2,3-b]p?丨嗓 -7-基）(4-羥基六氫吡啶小基）甲酮； (5-(3-(乙基石頁酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H·外b ϋ定并[2,3_b]p?l嗓 -7-基）(2-(經甲基）四氮p比嘻-1-基）甲g同； (5-(3•(乙基石黃酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H-P比咬并[2,3-b]H卜朵 -7-基）(2-(羥甲基）嗎福啉基）甲酮； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-N-(3-^丙基）-3,8-二甲基-9H-峨ϋ定并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (R) -5-(3-(乙基績醯基）苯基）·Ν-(3-經丁基）_3,8_二甲基-9H- 吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）·Ν-(3-|^ι 丁基）-3,8-二甲基-9H-口比啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν·(3-羥基-3-甲基丁基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]峋哚-7-羧醯胺； (S)-N-(3-(二甲胺基）-2-羥丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H·吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 125685-1 -180- 200823212 (S)-N-(2-(二甲胺基）-3-羥丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3_b]，哚-7-羧醯胺； N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基續醯基）苯基乙基）（甲基）胺基）丙基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； N-(2-(乙基（2-羥乙基）胺基）乙基(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_7_羧醯胺；及 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·Ν分阶羥乙基X曱基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5·苯基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚； 3-(3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3帅5丨哚-5-基）_N-甲苯磺醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二曱基_9H_峨啤并[2,3七]钊哚； 8-氯基·5_〇(乙基磺醯基)苯基]_3_甲基_9H_峨唆并[4，，3,： 4,5]吡咯并p，3_b]峨咬； Ν’·[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基·9H_二吡啶并[2,3_b ; 4’，3’-d]吡咯各基]_N，N_二甲基-丙烷二胺； 5-(3-乙烷磺醯基_苯基）各乙氧基_3_甲基·阳_二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 3-[5-(3-乙烷磺醯基·苯基>3_曱基·9H_二吡啶并％3七·， 4’，3’-d]吡咯_8_基氧基]_丙小醇； (S)-l-[5-(3-乙烷磺醯基·苯基）_3_甲基_9H_二吡啶并[2,3七； 125685-1 -181- 200823212 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]_丙_2_醇； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3-曱基-9H_吡啶并[2,3七η丨哚·7_羧酸； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基_8_甲氧基_3_甲基_9Η_吡啶并[2,3_b] Θ卜朵； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3_b]吲哚各醇； N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]啕哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； N·乙基斗(8-曱氧基_3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5_基）苯績醯胺； 8-乙氧基-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H-吡啶并[2,3_別峭哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_8-(2,2,2·三氟乙氧基）-9H- 口比σ定并[2,3-b]H丨嗓； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3•甲基-9H-吡啶并[2,3七>?丨嗓各基氧基）丙小醇；及

⑻-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚-8_基氧基）丙烷-l，2-二醇。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5-(3-(乙基石頁醢基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫咐淀_4_ 基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚_7_羧醯胺； N-(2-(曱氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 125685-1 •182- 200823212 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙基）-9H>比咬并[2,3-b]4卜朵-7-魏醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥丙基）-3,8-二甲基-9H-吡 σ定弁[2,3-b]p?| p朵-7-緩酿胺； 5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-N-(2-經乙基）-3,8-二甲基-9Η-^ σ定并[2,3-b]e丨嗓-7-叛酿胺； N-(l-乙基六氫吡啶-4-基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,34]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-1)]喇哚-7-羧醯胺； N-(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-((l-甲基六氫吡啶 -4-基）甲基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(l-曱基六氫吡 °定-3-基）-9Η-ρ比咬弁[2,3-b]p5丨嗓-7-魏酿胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b]^哚-7-羧酸醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧酸（2-二曱胺基-乙基）-醯胺； 5-(3-(N-乙基胺磺醯基）苯基）各甲氧基-3-甲基甲基六氫吡啶冰基>9H-吡啶并[2,3_b]啕哚-7-羧醯胺；及 125685-1 -183 - 200823212 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-O甲基六氫吡啶 -4-基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： {3-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_姐_二吡啶并p，3七； 4,3’_d]外1：洛-8-基氧基]_丙基卜二甲基·胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各曱基各(μ甲基_六氫吡啶_4-基甲氧基）-9Η_一咐咬并[2,3-b ; 4，，3，-d]外匕各； 5-(3-乙烧磺醯基-苯基>8-(1-乙基-六氫吡啶_4_基甲氧基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3七；4，，3，-d]吡咯； L-纈胺酸-2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基-9H-二吡啶并 [2,3_b ; 4’，3’-d]吡咯_8_基氧基]_乙酯； L-丙胺酸-(r)_2-[5-(3-乙烷磺醯基-笨基）_3_甲基_9H_二吡啶并[2,3_b ; U婦比嘻各基氧基甲基-乙酯； 3_氯基-5_(3-乙烷磺醯基_苯基）各(1_甲基-六氫吡啶冰基甲氧基）-911_二吡啶并[2,3七；4，，3Ld]吡咯； 5_(3_(乙基磺醯基）苯基）士甲基·8_((1_甲基六氫咐唆冰基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七>?丨哚； N-環丙基_3_(3·甲基姆·甲基六氫㈣·4_基）甲氧基卿吡啶并[2,3七]吲哚冰基）苯甲醯胺； Η3-(環丙基續醯基）苯基>3_甲基谱甲基六氯峨咬冰基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚； N-甲基邻_甲基娜_甲基六氫仏4_基）甲氧基)抓比啶开[2,3七>?丨哚_5_基）苯磺醯胺； N’N-—甲基-3-(3-甲其8 /Y1田甘 (T基-8-((1_甲基六虱吡啶斗基）甲氧 125685Α -184- 200823212 基）_9H-吡啶并[2,3_b]吲哚士基）苯磺醯胺； Ν·(3-(3·甲基-8_((1_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）_9Η_吡啶并 [2,3七片5丨哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； 5-(3-(乙硫基）苯基）_3_甲基_8-((1_曱基六氫吡啶冰基）甲氧基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5·(3·乙氧本基）-3-甲基·8-((1-曱基六氫p比咬冰基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3·(乙基石頁醯基）苯基）_3_甲基各(六氫p比唆冰基甲氧基）-9H_吡啶并[2,3七]峭哚； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基各((1_甲基四氫吡咯各基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； (R) -5-(3_(乙基石頁醯基）苯基）-3-甲基_8-((1_甲基四氫p比π各各基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基各((μ甲基四氫吡咯1 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (S)-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-8·(四氫峨洛；基甲氧基）-9H-卩比咬并[2,3-b]H丨嗦； (R)-5-(3-(乙基績隨基）苯基）-3-甲基-8-(四氫p比洛_3·基曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-bHj哚； 3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 -8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； Ν·(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）_3_甲基-9H-外1：咬并[2,3七]4丨哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_8-((1_甲基六氫峨咬冰基） 125685-1 -185- 200823212 甲氧基）-9Η-ρ比咬并[2,3-b]4丨噪； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·8_(六氫吡啶_4·基甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b>5丨哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶冬基）甲氧基）-3-(三氟甲基）·9Η-峨咬并[2,3-b]4丨嗓； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫峨σ定-4-基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚_3-甲腈； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-7-氟基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 4卜朵_8_基氧基）-N，N_二甲基乙胺； 3- (3-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）-7-氟基-9H-#b σ定并[2,3-b] Η丨嗓-8-基氧基）-N，N-二曱基丙-1胺； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）-N，N-二曱基丙小胺； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基·9Η-吡啶并[2,3-b>5丨哚-8_ 基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3- (3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3七]蜊哚-8- 基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-8-基氧基）_N，N-二乙基乙胺； 2- (3-氣基-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]K丨哚-8- 基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3- 氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8·(2-(4-甲基六氫外b呼-1- 125685-1 -186- 200823212 基）乙氧基）-9H-p比唆并[2,3-b]吲嗓； 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基_9H-p比ϋ定并[2,3_b]W丨嗓-8-基氧基）乙g旨； 2- 胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3•甲基_9H-p比唆并[2,3-b]1卜朵-8_基氧基）丙酉旨； (R)-l-(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b>5丨哚_8·基氧基）丙-2·醇； 4-(2-(3-氯基-5-(3-(乙基績S藍基）苯基）-9Η-^: σ定并[2,3-b]p?卜朵 -8-基氧基）乙基）嗎福琳； 3- 氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基）-9H-吡啶并[2,3_bH丨哚； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-(三氟甲基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇；磷酸二·第三-丁基-2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并P，3-bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； N-環丙基-3-(8-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙氧基）各甲基 -9H-吡啶并p，3-b]啕哚-5·基）苯甲醯胺；磷酸二第三-丁基-2-((3-(5-(3-(環丙基胺曱醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]e丨哚各基氧基）丙基）(乙基）胺 125685-1 •187- 200823212 基）乙酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]钊哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3_(4-氣基-6-甲基-9H-咔唑-1-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_ 乙醇； 2- (乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并 [2,3-b]啕哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙基磷酸二-第三_ 丁酯；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]W哚各基氧基）丙基）胺基）乙酯； 3- (3-氯基_8-((1-甲基六氫外b °定-4-基）甲氧基σ定并 [2,3-b]p?丨嗓-5-基）環丙基苯甲酿胺； 3-氯基-5·(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶冰基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-氟基-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]峋哚； 2- ((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]4 哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3-b]啕哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 3- (8_(1-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5- 基）-N_乙苯磺醯胺； 125685-1 -188- 1 _(8·(1·(二甲胺基）丙氧基）-3·甲基·9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）-N，N-二甲苯磺醯胺； 200823212 2-胺基丙酸（S)-3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙酯； 2-((3-(3•氣基-5-(3·(環丙基磺酸基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 峋哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 1- (3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-8-基氧基）丙基）六氫吡啶-4-醇； 8-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并p，3-b]吲哚； 2- ((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙醇； 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙基磷酸二第三-丁酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3_bH哚-8_基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯二鹽酸鹽；二氫磷酸2-((3-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_3·甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(曱基）胺基）乙酯； (S)-H5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3曱基-9H_吡啶并p，3_b] 吲嗓-8_基氧基）-3-(二甲胺基）丙-2_醇；二氫磷酸（S)-l-(5-(3-(環丙基確醯基体基）_3•甲基·9Η·吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）_3仁甲胺基）丙-2_基酯； 125685-1 -189- 200823212 二氫磷酸（R)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基_阳_吡啶并[2,3_bH哚各基氧基>3_(二甲胺基）丙_2_基酯，· 3氯N-(3_甲基-4-(4-甲基六氫吡畊_丨_基）苯基）_8_((丨_甲基六氫峨唆-4-基）甲氧基）_9H_吡啶并[2,3七]吲哚士胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>8_(〇_甲基六氫吡啶·4•基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚； 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3-甲基_9Β_吡啶并[2,3_b] ⑼嗓_8_基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇； 2-((2-(3-氯基-5-(3•(環丙基確醯基）苯基>9Η_^ σ定并[2,3七] 吲哚基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇； 2-((2-(5·(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇； 2-((2-(5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）—3_甲基-9H-吡啶并[2,3_b] 吲哚-8-基氧基）乙基)(甲基）胺基）乙醇； 1- (2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕嗓-8-基氧基）乙基）六氫!1比σ定-4-醇； 2- ((2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3七] 吲哚_8_基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇； 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇； 1-(2-(3_氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇； 1-(2-(5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]4卜朵-8-基氧基）乙基）六氫p比17定-4-醇； 125685-1 -190- 200823212 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bHl哚-8-基氧基）乙基）六氫批σ定-4-醇； 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七>?丨哚 -8-基氧基）乙基）六氫ρ比咬_4_醇； 1-(2-(3-氯基_5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇； N-環丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-5-基）苯甲醯胺； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-P比唆并[2,3-b]Η丨嗓-5-基）-N-甲苯磺醯胺； 8-(2-(1Η-咪唑_1_基）乙氧基）_5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(2-(1Η-^ 嗤-l-基）乙氧基）·3-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚； (1_(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH 哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲醇；二氫磷酸（1-(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基_9H-吡啶并 [2,3七]沔丨哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲酯； 8-(3-(4Η-1，2,4-三唾-4-基）丙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bHl哚； 8-(3-(1Η-1，2,3·三唑小基）丙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； (1-(3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-阶?丨哚各基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲醇； 125685-1 -191 - 200823212 二氫磷酸（1-(3-(3-氯基-5-(3·(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并 |；2,3七]沔丨哚-8-基氧基）丙基）-lH-咪唑-4-基）甲酯； 8-(3-(4H-1，2,4_三唑-4-基）丙氧基）-3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑-1_基）丙氧基）-3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] Θ卜朵-8-基氧基）丙基）·1Η-口米峻-4_基）甲醇；二氫磷酸（1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡淀并[2,3七]啕哚_8·基氧基）丙基）-lH_咪唑-4-基）甲酯； 8-(3-(4Η_1，2,4-三唾-4-基）丙氧基）-5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]喇哚； 8·(3_(1Η-1，2,3-三唑-1-基）丙氧基）-5_(3_(環丙基磺醯基）苯基）_3·甲基-9Η-峨咬并[2,3-b]W卜朵； (1-(3-(3-氯基-5-(3-(環丙基續醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-b] Θ卜朵-8_基氧基）丙基）·1Η-味峻-4-基）甲醇；二氳填酸（1-(3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-ρ比淀并[2,3_b]p5丨嗓基氧基）丙基）_1Η-味嗤_4·基）甲g旨； 8-(3-(4Η-1，2,4-三唑-4_基）丙氧基）-3_氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3_b]p5卜朵； 8-(3_(111-1，2,3-三峻-1-基）丙氧基）·3·氯基_5·(3_(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3七]巧哚； 2-((2,2·一氟乙基）(3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3_甲基·9η_ρ比 σ定并[2,3-b]H卜朵-8-基氧基）丙基）胺基）乙醇； 125685-1 -192- 200823212 二氫磷酸2_((2,2·二氟乙基）(3_(5_(3_(乙基磺醯基）苯基）_3- 甲基_9H_吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙酯； 2-((3_(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基吡啶并[2,3七]啕嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2_二氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(2,2_二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氯基-5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H_吡啶并[2,3-b]p引嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8·基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]㈤哚各基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 125685-1 -193- 200823212 哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇；二鼠罐酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）_9H_p比咬并 [2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2_三氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基績醯基）苯基）各甲基-9H-p比咬并[2,3-b] 4丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2·三氟乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-9Η-ρ比ϋ定并[2,3-b] ㈤嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2_三氟乙基）胺基）乙醇；二氫鱗酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(¾丙基石黃酿基）苯基）-9H-p比唆并[2,3-b]W丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-P比咬并 [2,3-bH哚各基氧基）丙基）胺基）-2,2_二氟乙醇；二氫石粦酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3-曱基比啶并[2,3七]啕哚各基氧基）丙基）胺基)-2,2·二氟乙酯； 2_((3·(3-氣基-5·(3·(乙基磺醯基）苯基>9H_吡啶并[2,3-b]吲 p朵-8-基乳基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氣乙醇；二氫填酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基績醯基）苯基比唆并 [2,3-b]4丨哚-8-基氧基）丙基）（乙基）胺基）-2,2-二氟乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H·吡啶并[2,3-b] 125685-1 -194- 200823212 峭哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_2,2-二氟乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3_甲基_9H_吡啶并[2,3七]峋哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基)_2,2_二氟乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基比咬并[2,3-b] 4卜朵-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_2,2_二氟乙醇；二氫磷酸2-((3-(3•氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七]蜊哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_2,2_二氟乙酯； 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]沔丨嗓-8·基氧基）-1，1-二氟丙基）胺基）乙醇；二氫磷:酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-P比 σ定并[2,3-b]4卜朵-8_基氧基）-1，1-二敗丙基）胺基）乙酉旨； 2-((3-(3-氣基-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-犯_吡啶并[2,3-小?丨嗓-8_基氧基）-l，l-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫礙酸2-((3-(3-氣基·5_(3_(乙基石黃S藍基）苯基）-9Η-ρ比唆并 [2,3-b]沔丨嗓-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(¾丙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-峨σ定并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]4卜朵-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3•氣基_5-(3-(環丙基績醯基）苯基比咬并[2,3-b] 125685-1 -195- 200823212 口引嗓-8-基氧基一氣丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚各基氧基H，l-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9Η-吡啶并 P，3-bH哚-8·基氧基）-3,3-二氟丙基）胺基）乙醇；二氫鱗酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3-甲基-9H_口比 σ定并[2,3-b；H卜朵-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）胺基）乙酯； 2·((3-(3·氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基比咬并[2,3_b]H丨口木-8-基氧基）_3,3-^一氣丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H_吡啶并 [2,3七Η哚各基氧基）·3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3•(環丙基磺醯基）苯基）_3·甲基_姐_峨σ定并[2,3七] 叫嗓-8-基氧基）_3,3_二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3•(環丙基磺醯基）苯基）_3·甲基_9Η_吡啶并[2,3_bH哚|基氧基>3,3_二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9H_吡啶并[2,3_b] 啕p木-8-基氧基）_3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；及氫嘴2 ((3-(3-氯基j(3-(環丙基確基）苯基）_阳_吡淀并[2>bH丨哚I基氧基>3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酉旨。根據本發明化合物每〜I将疋實例亦包括但不限於： 125685-1 -196- 200823212 {3-[5_(3β乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-911_二吡啶并[2,3七； 4’，3Ld]峨咯各基氧基l·丙基}-二甲基-胺； 5_(3_乙烷磺醯基-苯基>3_曱基各(1_甲基-六氫吡啶斗基甲氧基）-9Η-二吡啶并[2,3七；4，，3，_d]吡咯； 3-氯基士(3_乙燒磺酿基_苯基）_8·(1_甲基-六氫吡啶+基甲氧基）-9Η-二吡啶并[2,3七；4，，3Ld]吡咯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基各((1_甲基六氫吡啶_4•基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚； N_環丙基_3_(3_甲基各((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）_9H-p比啶并[2,3七]吲哚_5_基）苯甲醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各曱基各((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； 5-(3·(乙基磺醯基）苯基>3•曱基-8-(六氫吡啶-4-基曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_曱基_9H-吡啶并[2,3-b]^哚各基氧基）·Ν，Ν-二甲基丙小胺； Ν-(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基>3-曱基_9Η-吡啶并[2,3-bH 嗓-5-基）苯基）環丙烧叛g藍胺； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）各((1-甲基六氫批°定-4-基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3-氯基-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(六氫吡啶-4-基曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 125685-1 -197- 200823212 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3·甲基_9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； 3-(3-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]4卜朵-8-基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； (幻小(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙-2-醇； 2- ((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] β卜朵-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇；磷酸二-第三-丁基_2_((3-(5_(3_(環丙基磺醯基）苯基）·3_曱基-犯_吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙S旨；二氫填酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9Η-吡啶并[2,3-bH哚_8_基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 3- (3-氯基-8-((1-甲基六氫吡啶基）甲氧基）_9H_吡啶并 [2,3七]啕哚-5-基）-N-環丙基苯甲醯胺； 3_氯基-:5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各((丨_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基>3_甲基_9H•吡啶并[2,3帅?丨哚士基）乙苯績醯胺；二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）-911_吡啶并P，3_bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯；一氫填酸2-((3-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_3甲基_9H_吡啶并 [2,3-bH哚-8·基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； (S)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3_甲基_9H•吡啶并[2,3七] 125685-1 -198- 200823212 蜊哚各基氧基）_3_(二甲胺基）丙-2-醇；二氫磷酸（S>l-(5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）各甲基_9凡吡啶并[2,3-bH哚-8_基氧基）各(二甲胺基）丙1基酯；及二氫磷酸（R)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3_甲基_9h-吡啶并[2,3-bH哚各基氧基）士(二甲胺基）丙_2_基g旨。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）冬甲氧基_9H_吡啶并〇b] 吲哚；與氯基-5_(3_(乙基磺醯基）苯基吡啶并[2,3-b]吲哚木醇。根據本發明化合物之進一步特定實例包括但不限於： 5-演基-9Η-^ σ定并[2,3-b]H卜朵； 5-苯基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5->臭基-8-甲基_9H_p比σ定并[2,3-b]㈤嗓； 5-、;臭基-3,8-二甲基σ定并[2,3-b]M丨嗓； 5_(M甲磺醯基）苯基）_9H_吡啶并p,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；队(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5_基）苯基）乙烷磺醯胺； 5_間-甲苯基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； N•環丙基-3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯磺醯胺； 5·(3-甲氧苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚； 5-(3^二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-5-基）-2-甲氧基-N-甲笨磺醯胺； 3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-阶5丨哚-5-基）-N-甲苯磺醯胺； 125685-1 -199- 200823212 3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）-N，N-二甲苯磺醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·8-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]W哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并p，3-b]吲嗓； N-(3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯基）丙醯胺； N-環丙基-3-(3,8-二甲基·9Η_吡啶并[2,3_b]吲哚-5_基）苯甲醯胺； N_(4-(9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺； 5-(苄硫基）-9Η·吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(苯硫基）-9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚；硫基）-8-甲基-9H-P比唆并[2,3-b]4丨嗓； 5-(芊硫基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 8_氯基-5·(3-乙烷磺醯基·苯基）_3_甲基-9H-二吡咬并[2,3七； 4，，3，-d]吡咯； 8_氯基_5-[3_(乙基磺醯基）苯基]-3-甲基_9H-吡。定并[4»，3,： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶；乙烷磺醯基-苯基）_3•曱基二吡啶并[2,3_b ; 4，3 -d风略各基]_Ν，Ν·二曱基_丙烧-i，3-二胺· NLI>(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_曱基_9H-二吡咬并[2 3七·， 4’，3’-d]吡咯各基；μΝ，Ν_二甲基-乙烷义孓二胺； [5_(3_乙烷磺醯基-苯基）-3·曱基_姬二吡啶并幻七·，4，，3，_d] 峨咯_8_基]-(3-嗎福啉斗基-丙基）_胺； [5分乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基_911_二吡啶并[2,3七；4，，3，-d] 125685-1 -200 - 200823212 口比嘻-8-基]-(1-甲基-六氮p比17定-4-基）-胺； 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并p，3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8_基胺基]-乙醇； [5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基-9H-二峨σ定并[2,3-b，口比略-8-基]-(1-曱基-六鼠p比ϋ定-4-基甲基）-胺， 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3,8-二甲基-9Η-二吡啶并p，3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 5-(3-乙燒》石黃酿基-苯基）-8-乙基-3-甲基-9H-二批σ定弁 [2,3-b ; 4，，3’-d]吡咯； 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-曱基-9H-二吡啶并p，3-b ; 4’，3’-d] 吡咯-8-甲腈； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并P，3-b ; 4f，3’-d] 吡咯-8-羧酸醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 2- [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3·甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-乙醇； 3- [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基-9H-二吡啶并P，3-b ; 4’，3’-d]p比洛-8-基乳基]-丙-1-酵， (R) -2-[5-(3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3-二醇； (S) -2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯_8_基氧基甲基]-丙烷·1，3-二醇； 1-[5-(3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9Η-二吡啶并[2,3七； 125685-1 -201 - 200823212 4'，3’-d>比鳴· -8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇； 5-(3-乙烧績醯基·苯基）-3-曱基-8-苯氧基-9H-二外1：。定并 [2,3-b ; 4’，3，-d]吡咯； 5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）-3-甲基-8-(p塞唾-5-基甲氧基）-9H-二口比啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； (S)-l-[5_(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基-9H-二p比a定并p，3-b ; 4’，3’-d]p比洛-8-基氧基]-丙-2-醇； (R)-H5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基-9H-二峨咬并[2,3-b ; 軋3’-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇； 3-(3-溴基-5-氯比σ定-2-基胺基）-5-氣基小(4_甲氧基爷基）-1Η-ρ比喷-2·嗣， 5-氯基_3-(5•氯基-3-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶-2_基胺基）_1-(4-甲氧基-爷基）-1Η_外-2_®J ; 3,8_—氯-5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-9H-二p比咬并[2 3七；4, 3，-d] 吡咯； (RH-〇氣基-5-(3-乙烷磺醯基苯基）_9H_二吡咬并[2,3七；屮义外比洛-8-基氧基]-丙-2-醇；乙烷磺醯基-苯基>3_曱基_阳_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯-8-基]曱胺； 2-[5-(3_乙烧石黃酿基·苯基）_3_甲昊α〜，土 — 土 ρ Τ丞吡啶并p,3七； 4f，3Ld]p比略-8-基]甲硫醇； 2_[5<3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲某土； J 丫丞吡啶并[2,3_b ; 4’，3’-d>比洛-8-基]乙硫醇； 5·[3-(環丙基羧醯胺）苯基]_7·(4_甲氧基苄基）_3_甲基-a·二 ^5685-1 -202- 200823212 氫-8H-吡啶并[4’，3’ ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-酮； 8-氯基-5-〇(環丙基羧醯胺）苯基]—3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； " 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 比洛-8-基]乙硫醇； 9·(3-乙烷磺醯基-苯基）-5H-吡畊并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-7-(三氟甲基）·9Η-吡啶并[2,3七]^哚醋酸鹽； 5<3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚 -7-羧酸；環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7_羧醯胺；氯基-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4_基）-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚_7_羧醯胺； 5一(3<環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二曱基-Ν-(1·甲基-六氫吡啶-4-基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5_氯-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[：2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5一(3乂環丙基胺曱醯基）苯基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7_羧醯胺； 5、(3_乙烷磺醯基-苯基）·3-曱基_9H-吡啶并[2,3-b；N哚-7-甲腈； 5、(3·乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]糾哚-7-羧酸曱酯； 125685·ι -203- 200823212 [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]巧嗓基]-甲醇； [5-(3_乙烧磺酿基-苯基）-3-曱基-9H-p比咬并[2,3-b]…嗓-7-基甲基]-二甲基·胺； 5-(3-乙烧磺醯基-苯基）-3·甲基-7-嗎福琳《4-基甲基-9H-p比啶并[2,3七]吲哚； 5·(3-乙烧磺醯基-苯基）-3·甲基-7-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3•甲基_7_四氫吡咯-1-基甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； [5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基甲基]-乙基胺； 5- (3-乙烧石黃醯基·苯基）-3-甲基-9H-P比咬并[2,3-b]4卜朵-7-致酸； 5<3•乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-7-(2H，-四唑-5-基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚； 6- 漠基-5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3·甲基-9H-P比咬并[2,3-b]4丨哚-7-羧酸甲酯； 8-溴基-5-(3-乙烷磺醯基苯基>3-甲基-9H-吡啶并1；2,3-1^弓丨哚-7-羧酸甲酯；卜氯基-5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并P，3-b；H丨哚-7-羧酸甲酯； 8-氣基-5·(3-乙燒石黃酿基·苯基）-3-曱基-9H-外b淀并[2,3-b]p弓丨哚-7-羧酸曱酯； ^5685-1 -204- 200823212 5-(苄硫基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧酸； 5-(苄硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3•甲基-9H-吡啶并[2,3-b] ㈤哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基-8-甲氧基-3-甲基-911-0比σ定并p，3-b] W哚； 5- (3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 醇； 8-甲氧基-3_甲基-5-(3-(四氫吡咯小基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-b]啕哚； (R)-8-甲氧基-3-曱基-5-(3-(四氫吡咯_3_基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； N-環丙基-4-(8-甲氧基-3·曱基·9Η4啶并p，3_b]吲哚-5-基）曱基吡啶醯胺； N-(3-(8-曱氧基-3-甲基·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚-5_基）苯基）乙醯胺； N-(3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_5_基）苯基）環丙烧魏S&胺； N-環丙基-3-(8-甲氧基-3·曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_5_基）苯甲醯胺； N，N-二乙基-3·(8-甲氧基-3-甲基-9H·吡啶并[2,3-b]啕哚-5- 基）苯甲醯胺； 5_(苯并间[1，3]二氧伍圜烯-5-基）各甲氧基_3_甲基_9H_吡啶并[2,3-b]吲嗓； 6- (8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚_5_基）_4H_咣烯冰 125685-1 -205 - 200823212 酮； N-(2·經乙基）_3_(8_甲氧基j甲基_姐_吡啶并[Μ姊弓丨噪_5_ 基）苯甲醯胺； (3-(8-甲氧基-3-甲基_9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-5·基）苯基）(四氫外1：略-1-基）甲@同； N-乙基-3-(8-甲氧基_3_甲基-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚_5·基）苯磺醯胺； 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3七] 吲哚； 8-(二氣甲氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基各(2,2,2·三氟乙氧基>9H_ 吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8-(2-曱氧基乙氧基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 2- (5-(3-(乙基績醯基）苯基>3-甲基-9H-p比咬并[2,3-b]啕嗓-8- 基氧基）乙腈； 3- (5-(3-(乙基橫醯基）苯基）各甲基-9H-峨唆并[2,3-b]M丨嗓-8- 基氧基）丙腈； (R)-8-(l-第三·丁基二苯基矽烷基氧基）丙_2_基氧基)-(5_ (3-(乙基績醯基）苯基）-3•甲基-9H-p比咬并p，3-b]吲嗓； (R) -2-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基比唆并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）丙-1-醇； (S) -2-(5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-3_曱基_9H-p比淀并[2,3-b]p弓丨 125685-1 -206- 200823212 噪-8_基氧基）丙小醇； 1- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基·9H_吡啶并[2,3七]吲哚-8- 基氧基）丙-2-醇； (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H_毗啶并[2,3七]#丨嗓-8-基氧基）-2-甲基戊烧-2-醇； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_姐_吡啶并[2,3七]吲哚_8_ 基氡基）乙醇； 3- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8- 基氧基）丙_1_醇； 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基-9H_吡啶并 [2,3七]吲嗓-8-醇； (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并|；2,3七]啕哚-8-醇； 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）乙醇； 5-(3-(環丙基胺曱醯基）苯基）_3,8-二曱基甲基六氫吡啶_4_基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺； (R) -8_((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜基）曱氧基_5_(3·乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚； (S) -3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）_3_甲基-9H-P比唆并[2,3-b]p弓丨哚_8_基氧基）丙烷-1，2_二醇；

(R)-3-(5-(3·(乙基石黃醯基）苯基）_3•甲基·9Η-ρ比咬并[2,3-b]W 嗓-8_基氧基）丙烧-1，2-二醇； ⑻小(5_(3(乙基石黃酸基）苯基）-3-甲基-9H-p比。定并[2,3七>弓丨 125685-1 -207- 200823212 嗓-8-基氧基）丙-2-醇； (S)-l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_曱基_9H-吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）丙-2-醇； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚·7-胺； 3-(二甲胺基）-Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基-3-甲基 -9Η-吡啶并[2,3七]喇哚-7-基）丙醯胺； Ν-(3-(7胺基-8-甲氧基-3-曱基·9Η4啶并[2,3七]^哚-5-基）苯基）-環丙烷羧醯胺； Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基·3-甲基_9Η-吡啶并 [2,3七]吲哚-7-基）-環丙烷羧醯胺； 1-乙醯基-Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱氧基-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）六氫吡啶-4·羧醯胺； 3<7-胺基冬曱氧基·3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）-N-環丙基苯甲醯胺； 3<7-(環丙烷羧醯胺基）-8-甲氧基-3-甲基-9H_吡啶并[2,3-b] 丨嗓-5-基）-N-環丙基苯甲酿胺； 7-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱氧基-3-甲基_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 7-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]糾嗓-8-酵； 3-(7-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚各基氧基）丙-1-醇； Ή第三-丁氧羰基（甲基）胺基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各 125685-1 •208- 200823212 甲氧基-3-甲基-9H_吡啶并[2,3_b]w哚冬羧酸第三-丁酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各曱氧基-N3-二甲基-9H-p比σ定并 [2,3七]蚓哚-7-胺； Ν-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9Η〜比唆并 P，3-b：N哚-7-基）-N-甲基環丙烷魏醯胺； 3-(二甲胺基）-N-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）各甲氧基_3_甲基 -册-外匕σ定并[2,3-b]叫嗓-7_基）-N-甲基丙酸胺； 3-(3-氣基-5-(3_(乙基績醯基）苯基比。定并[2,3-b]H卜朵-8-基氧基）丙腈； (3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-P比咬并[2,3-b]p5丨嗓-5-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮； N-曱氧基-3-(8·甲氧基_3_甲基_9Η-ρ比唆并[2,3-b]M丨嗓-5-基）苯甲醯胺； 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-8-(環丙基甲氧基）-3-甲基-9H-二ρ比啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 8-(3-(苄氧基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-叶匕σ定并[2,3-b]吲嗓； 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3七]啕哚_8· 基氧基）丙小醇； 3_氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8-(3-碘基丙氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(3-(1Η-咪唑小基）丙氧基）-3_氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七>?卜朵；及 125685-1 -209- 200823212 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）_3,8-二甲基π—。甲基六氫吡 π定冰基）-9H-p比唆并[2,3-b㈣嗓-7-致酿胺。應注意的是，本發明化合物可呈其藥學上可接受之鹽、生物可水解酯、生物可水解醯胺、生物可水解胺基甲酸酯、溶劑合物、水合物或前體藥物之形式。例如，化合物視情況包含取代基，其可於活體内轉化成不同取代基，譬如氫。在一種特定變型中，化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽酸鹽、三氤醋酸鹽、曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、琥拍酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、 _ -欠a苯甲酉文鹽、雙-氯化氫鹽、雙-三氟醋酸鹽、甲苯碏酸鹽、半反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽及氫溴酸鹽。在另一種特定變型中，化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽酸鹽、甲苯續酸鹽、半反丁稀二酸鹽及馬尿酸鹽。於又另一種特定變型中，化合物係呈鹽酸鹽之形式 =型中，鹽酸鹽係在乙猜中形成。於又再另一種特定變型中二:=呈半反丁稀二酸鹽之形式。在一種特定變 ^ τ +反丁烯二酸鹽係在甲醇中形成。中是，本發明化合物可視情況在其活性狀態 =:Γ呈烯醇互變異構物。進一步指出的是，化立體異構物。口物存在，或化合物可包含單一本發明亦提供醫藥組合物’其包含與變型中任-項之化合物 t體竭乍為活性成伤。此外，組合物 125685-1 -210. 200823212 可為適合供口服投藥之固體或液體配方。在進一步變型中，醫藥組合物可為片劑。於又再另一種變型中，醫藥組合物可為適合供非經腸投藥用之液體配方。於一項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包含根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，其中組合物係適合藉由以下途徑投藥，選自包括以經口方式、非經腸方式、腹膜腔内方式、靜脈内方式、動脈内方式、經皮方式、舌下方式、肌内方式、直腸方式、經面頰方式、鼻内方式、微脂粒方式、經由吸入、陰道方式、眼内方式、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、皮下方式、脂肪内方式、關節内方式及鞘内方式。於另一項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包含：具有下式之化合物

其中至少一部份化合物係以非包括下列一或多種之物理性質： ⑷可經由使化合物88 A 質形式存在，其特徵為可經由使化合物88在ACN與水中之溶液凍乾成； (b) 具有XRPD光譜，其八有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰散光暈；及/或

125685-1 -211 - 200823212 含於又再另-項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包具有下式之化合物

HCI =少二份化合物係以非晶f形式存在其特徵為包括下列一或多種之物理性質·· ⑷可經由使化合物88在織與水中之溶液康乾而形成； (b) 具有删光譜’其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或〃 (c) 使用離子層析，顯示有76重量％α_存在；與一或多種醫藥載劑。在上述具體實施例之-種變型中，於〇1%與1〇〇%間之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述且體實施例之進-步變型中，於01%與99%間之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具體實施例之又另種變型中，大於01〇/〇之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又再另一種變型中’大於1。/❶之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之另一種變型t，大於5%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具 125685-1 • 212 - 200823212 體實施例之又另一種變型中，大於1〇%之化合物（重量比）係以非曰曰貝形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又再另種又型中，大於50%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之進一步變型中，大於75%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中於上述具體實施例之又進一步變型中，大於9〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又進一步變型中，大於99%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之另一種變型中，大於99%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具體實施例與變型之進一步變型中，組合物為適合供口服投藥之丸劑或膠囊。於上述具體實施例與變型之進步變型中，組合物係呈口服劑型，選自包括丸劑、片劑、膠囊、乳化液、懸浮液、微懸浮液、扁片、撒粉、曰糖、粉末、束乾粉末、顆粒及錠劑。於上述具體實施例與變型之又進一步變型中，組合物係呈非經腸劑型，選自包括懸浮液、微懸浮液、乳化液、適合在注射之前供懸浮或乳化之固體形式及可植入裝置。在上述具體實施例與變型之另一種變型中，組合物係適合局部或經皮投藥。於上述具體實施例與變型之又另一種變型中，組合物係呈局部或經皮劑型，選自包括懸浮液、微懸浮液、乳化液、乳貧、凝膠、軟膏、洗劑、酊劑、糊劑、粉末、泡沫物、氣溶膠、灌注液、喷霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼藥。於上述 125685-1 -213- 200823212 種變型中，組合物係呈肺劑懸浮液、微懸浮液及乳化液。具體實施例與變型之又另_ 型，選自包括粉末、氣溶膠、之又再另一種變型中，化合物部份被保存，歷經一段時間。在上述具體實施例與變$ 之多晶形式係於投藥後至少本發明亦提供-種套件’其包含根據上述具體實施例盘變型中任-項之化合物或$且合物，與說明書，纟包括一或多種資訊形式’選自包括指㈣化合物欲被㈣之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥f訊及關於如何投予該化人物之指示。在-種變型中，套件係包含呈多重劑型之化合物或組合物。於另-項具體實施例中，本發明係提供一種製造物件，其包含根據上述具體實_與變型巾任—項之化合物或虹合物，與包裝材料。在-種變型中，包褒材料包括供收容該化合物或組合物之容器。容器視情況包含標籤，指示化合物或組合物欲被投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該化合物或组合物之指示。關於上述呈體實施例與變型，製造物件視情況包含呈多重㈣之化ς 物或組合物。 :另-項具體實施財，本發明輕供—種治療方法，匕括對病患投予根據上述具體實施例化合物或組合物。貝< ::另—項具體實施例中，本發明係提供一種抑制激酶法’其包括使激酶與根據上述具體實施例與變型中任項之化合物或組合物接觸。 125685-1 -214- 200823212 於又再另-項具體實施例中，係提供一種抑制激酶之方法，其包括造成根據上述具體實施例與變型中 "" τ仕一項之化合物或組合物存在於病患中，以在活體内抑制激酶。在其又另一方面，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括對病患投予上述具體實施例與變型中任一項之化合物，其中化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患/中。本發明亦提供一種抑制激酶之方法，其包括對病患投予第一種化合物，其係在活體内被轉化成第二種化合物^其中第二種化合物會在活體内抑制激酶，該第二種化合物為根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物。於又另-項具體實施例中，係提供—種預防或治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，其包括造成根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。本發明亦提供-種預防或治療激酶具有助長其病理學及 /一或徵候學之活性之疾病狀態之方法，其包括對病患投予第 -種化合物，其係在活體内被轉化成根據上述具體實施例與變型中任-項之第二種化合物，其中第二種化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。此外，係提供一種預防或治療激酶具有助長其病理學及/ 或徵候學之活性之疾病狀態之方法，纟包括投予根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物，其中化合物或組合物係以㈣疾病狀態之治療上有效量存在於病1 125685-1 -215- 200823212 中。 =各上述具體實施例與變型中，激酶係視情況為極光體激酶。在各上述具體實施例與變型之特定變型中，激酶為極光體激酶。 ^ 於另-項具體實施例巾，係提供—種治療癌症之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之本發明化合物或組合物。於一項具體實施例中，癌症係選自^ 括鱗狀細胞癌、星細胞瘤、卡波西氏肉瘤、神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭部與頸部癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、鈐腸直腸癌、生殖泌尿癌症、胃腸癌、甲狀腺癌、皮膚癌、腎臟癌、Α腸癌、結腸癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰癌、肝癌、子呂癌症、大腦腫瘤癌症、膀胱癌症及血癌，包括多發性骨髓瘤。在特定具體實施例中，該化合物或方法可用於抑制癌症之生長、壓抑癌症之轉移、壓抑細胞凋零等。於另一項具體實施例中，係提供一種治療發炎、炎性腸疾病、牛皮癬或移植排斥之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據本發明之化合物或組合物。於另一項具體實施例中，係提供一種預防或治療肌萎縮性侧索硬化 '腎上腺基底變性、Down氏彳敫候簇、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痺、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、中風、頭部損傷及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神分穿 125685-1 -216- 200823212 症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任一項之化合物或組合物。於又另一項具體實施例中，係提供一種預防或治療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知力減弱及雄激素發生之充髮之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物，包括人類，投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任—項之化合物或組合物。於進-步具體貫施例中，係提供_種預防或治療癌呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏病及與激酶錢聯症狀之方法’其包括對有需要之喷乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任—項之化合物或組合物。在一種特定變型中，癡呆症相關之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型、Guam之巴金生癡呆症複徵、贈癡呆症、與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、預癡呆狀態、血 :癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手癡呆症。〇項〆、體只^例中’係提供-種治療關節炎之方法其包括對有需要之喷乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任-項之化合物或組合物。於又再另-項具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，作為藥劑使用。 125685-1 -217- 200823212 於又另一項具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制激酶。於進一步具體實施财，係κ共根據上述具體實施例與變型中任-項之化合物於藥劑製造上之用$，該藥劑係用於治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。於又進-步具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症、發炎、炎性腸疾病、+㈣、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、Down氏徵候蔟、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簽、進行性核上麻痺、Pick氏病、Niem_ick氏病、中風、頭部損傷及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神分裂症、認知病症、毛髮料、避孕、溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱、認知力減弱、雄激素發生之禿髮、癡早、戌士關缝呆症相關之疾病及阿耳滋海默氏病。激酶抑制劑之鹽、水合物及前體藥物應明瞭的是，本發明化合物可以鹽、水合物及前體藥物形式存在及視情況投藥’其係於活體内轉化成本發明化合物。例如，在本發明範圍内，係根據此項技藝中所習知之知序使本發明化合物轉化其衍生自各種有機與無機酸與 125685-1 -218- 200823212 驗之藥學上可接受鹽之形式，並使用之。當本發明化合物具有自由態驗形式時，此等化合物可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有= 酸反應，而被製成藥學上可接受之酸加成鹽，例如氫齒化物，譬如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其他礦酸及其相應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；及烷基與單芳基磺酸鹽，譬如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；以及 _ 其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽及抗壞血酸鹽。本發明之其他酸加成鹽，包括但不限於：己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯基苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽 '半乳糖二酸鹽（得自黏酸）、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麵胺酸鹽、甘油填酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。應明瞭的是，自由態鹼形式典型上係在物理性 125685-1 -219- 200823212 質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他方面，此鹽類係相當於其個別自由態鹼形式。當本發明化合物具有自由態酸形式時，藥學上可接总之鹼加成鹽可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接☆ 之無機或有機鹼反應而製成。此種鹼之實例為鹼金屬氫^ 化物’包括鉀、納及M氫氧化物；驗土金屬氫氧化物1 如鎖與約氫氧化物；鹼金屬烷氧化物，例如乙醇化鉀與丙醇化鈉；及各種有機鹼，譬如氫氧化銨、六氫吡啶、二乙醇胺及Ν-甲基麩醯胺。亦包括本發明化合物之鋁鹽。本發明之其他鹼鹽，包括但不限於：銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉及鋅鹽。有機鹼鹽包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氯普魯卡因、膽鹼、ν，ν，_二芊基乙二胺（苄星（benzathine))、二環己基胺、二乙胺、孓二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、队乙基嗎福啉、 N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、帛甲胺、N_甲基葡萄糖胺、嗎福口林、六氫峨_、六氫峨咬、聚胺樹脂、普魯卡因、嗓呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、：：胺及參-(羧甲基 >甲胺（丁三醇胺）。應'日月瞭的是，自㈣酸形式典型上係在物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬^ 在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他 125685-1 -220- 200823212 万面’此鹽類係、相當於其個別自由態酸形式。包含鹼性含氮基團之本發明化合物，級化，譬如U垸基齒化物，例如甲*、乙：=用劑四第三· 丁基之氯化物、漠化物及峨化物丙基及豳，桐‘ ，、化物，一（C卜4)烷基硫酸 :物，基、二乙基及二戊基硫酸鹽；(C—i ，《列如癸基、十二基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之亂化物、溴化物及料物；及芳叫冰㈣化物，例如氣化爷與漠化苯乙烧。此種鹽允許製備本發明之水溶性與油溶性化合物。根據本發明化合物之N_氧化物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如’ N-氧化物可經由以氧化劑(例如三氟過醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間_氯過氧苯甲酸或其類似物）’在適當惰性有機溶劑(例如鹵化烴，譬如一氯甲烷）中，於大約〇C下處理化合物之未氧化形式而製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之砵氧化物。根據本發明化合物之前體藥物衍生物可經由改變本發明化合物之取代基而製成，其係接著在活體内轉化成不同取代基。應注意的是，在許多情況中，前體藥物本身亦落在根據本發明化合物範圍之領域内。例如，前體藥物可經由使化合物與胺甲醯基化劑（例如1，1_醯氧基烧基碳氯酸鹽、碳酸對-硝基苯酯或其類似物）或酸化劑反應而製成。製造前體藥物方法之其他實例，係描述於Saulnier等人（1994)， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第 4 卷，第 1985 頁中。 125685-1 -221 - 200823212 本發明化合物之經保護衍生物亦可製造。可應用於保護基生產及其移除之技術，其實例可參閱TW· Greene，夯譏合成J:之蘇護羞，第3版，John Wiley & S〇ns公司1999。、本發明之化合物亦可在本發明方法期間合宜地製成或形成溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫咬喃或甲醇，自水性/ 有機溶劑混合物，藉再結晶而合宜地製成。於本文中使用之”藥學上可接受之鹽：：，係意欲涵蓋以其鹽形式利用之任何根據本發明化合物，尤其是當與化合物之自由態形式或化合物之不同鹽形式比較時，其中鹽係賦予化合物經改良之藥物動力學性質。藥學上可接受之鹽形式亦可首先賦予化合物先前未具有之所要藥物動力：性 ^且甚至可正面地影響化合物之藥效學，關於其在身體中之治療活性。可被有利地影響糸t ϋ人^ a <杀物動力學性質實例係為”中化5物被輸送越過細胞膜之方式，其正面地影響化合物之吸收、八徜 A』』直接並酸—^人刀佈、生物轉變及排泄。雖鈇 ;樂、、且“勿之投藥途徑是很重要的，且各種解剖學、生：予及病理學因素可㈣性地影響生物係依其所利用之特定鹽形式之特性二:：此藝者將明瞭，化合物之水溶液將提供化合物 ^曰收至被治療病患之身體中，然而脂質溶液盘縣、、及體劑型將造成化合物之較不迅輕收。4 及固激酶抑制刺之製備法了針對合成根據本發明化合物而發展。用於合 125685-1 -222- 200823212 ^等化合物之代表性方法係提供於意的是，本發明化合物亦可藉由其他人可想出之注途徑合成。 “^义其他合成二易明瞭的疋’根據本發明之某些化合物具有原子，皇 =對賦予化合物特定立體化學(例如對掌中心)之其他原子之鏈結。應明瞭的是，根攄太菸明#入 ’、，、造成不同立體異構物（對合物之合成可能會物之^〜非對映異構物）之混合。除非指定特定立體化學，否則化合物思欲涵蓋所有不同可能立體異構物。 :於分離不同立體異構物之混合物之各種方法係為此項技*中已知。例如’可使化合物之外消旋混合物盥光學活性解析劑反應’以形成—對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離’以回收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析對掌異構物（例如結晶性非對映里構物鹽）。非對映異構物典型上具有充分獨特之物理性質 (例如m點、溶解度、反應性等），其可容易地經由利用此等相異性分離。例如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細描述可參閱Jean Jacques如加c〇Uet，s_d h職η，對掌異構物，外消旋物及解析，麻她y & ^公司（i98i)。包含激酶抑制劑之組合物極多種組合物與投藥方法可搭配本發明之激酶抑制劑使用。此種組合物除了本發明激酶抑制劑之外，可包含習用 !25685^1 -223 - 200823212 醫藥賦形劑及其他習用藥學上不活性劑。此外，組合物可包含除了本發明激酶抑制劑以外之活性劑。此等其他活性劑可包括#他根據本發明之化合物及/或一或多種其他段藥活性劑。、w 組合物可呈氣體、液體、半液體或固體形式，以適合欲被使用之投藥途徑之方式調配。服投藥而言，典型上係使用膠囊與片劑。對非經腸投藥而言，典型上係使用如本文中所述製成之經凍乾粉末之重製。匕§本發明激酶抑制劑之組合物可以經口、非經腸、腹膜月工内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、、經由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸(例如藉由導管或支架）、皮下 '脂肪内、關節内或鞘内方式投藥或共同投藥。根據本發明之化合物及/或組合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。、激酶抑制劑與包含彼等之組合物可以任何習用劑型投藥 =^同技某。就本發明而言，共同投藥係意謂在協調治療過程中投予一種以上之治療劑，其中一種包括激酶抑制劑，咬风經改良之臨床

——^ ^ IT 性’意即’在搭接時期期間發生。、:於非經腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可視h况包含一或多種下列成份：無菌稀釋劑，譬如注射用水i鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他口成溶劑；抗微生物劑，譬如苄醇與對羥基苯甲酸甲酯 ;、1氣化劑，譬如抗壞血酸與亞硫酸氫鋼；螯合劑，鐾 125685-1 -224- 200823212 =胺四醋酸(贿);緩衝劑，譬如㈣ =鹽；調整渗透性之作用齊丨，譬如氯化納或右旋糖，及 ^、、且α物酸度或驗度之作用劑，譬如驗性或酸化劑，或缓衝d w如石禮鹽、重碳酸鹽、碟酸鹽、鹽酸，及有機安親劑、用後即棄注射器或單一或多重劑量小玻瓶中，盆係由玻璃、塑膠或其他適當材料製成。當根據本發明之激酶抑制劑展示不充分溶解度時，可利用使化合物增溶之方法。此種方法係為熟諳此項技藝者所已知，且包括但不限於使用共溶劑，譬如三甲亞帅则），使用界面活性劑，譬如TWEEN，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解化σ物之衍生物，譬如化合物之前體藥物，亦可用於調配有效醫藥組合物。、在將根據本發明之激酶抑制劑混合或添加至組合物中寺可形成溶液、懸浮液、乳化液或其類似物。所形成之、、且^物形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及化口物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。改善被治療疾病所需要之有效濃度可以經驗方式測定。根據本發明之組合物係視情況以單位劑型提供，以投予人類與動*，該劑型譬如片劑、膠囊、丸劑、粉末、供吸入态用之乾粉、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶 ’夜或懸浮液，以及油_水乳化液，其含有適當量之化合物，特別是其藥學上可接受之鹽，較佳為鈉鹽。具藥學上治療〆#之化合物及其衍生物，典型上係以單位劑型或多重劑 ^25685-1 -225- 200823212 型调配及投攀^ 士一丄 ’、;本文中使用之單位劑型係指適用於人類 ”動物病患之物理上分立單位，且經個別包裝，正如此項技-中所已知者。各單位劑量含有預定量之足以產生所要 ::療效果之具治療活性化合物，且伴隨著所需要之醫藥载诏、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實命】包括安瓶瓶與注射器，及個別包裝之片劑或膠囊。單位劑型可以其分率或倍數投樂。多重劑型為許多相同單位劑型，被包裝在欲以分離單位劑型投藥之單-容器中。多重劑型之實例，包括小玻瓶、片韻膠囊叙或品脫或加命航。因此，多重劑型為包裝上並未分離之多個單位劑量。除了根據本發明之—或多種激酶抑制劑以外，此組合物可包含：稀釋劑，譬如乳糖、嚴糖、磷酸二鮮或敌甲基纖維素；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸妈及滑石；及黏合劑二譬如澱粉’天然膠質’譬如阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基四氫㈣、纖維素及其衍生物、波威嗣 (pcmdcme)、交聯波威酮（cr〇sp〇vid〇ne)，及熟諳此藝者已知之其_合劑。液體藥學上可投予之組合物可例如經由使如上文定義之活性化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑中溶解、分散或以其他方式混合而製成，該載劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等，以形成溶液或懸汁2。若需要，欲被投藥之醫藥組合物亦可含有少量輔助物質’譬如潤濕劑、乳化劑或促溶劑、阳緩衝劑及物，例如醋酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、單月桂酸花楸聚㈣、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸醋及其他此種 125685-1 •226- 200823212 藥劑。製備此種齋[划夕音Μ ^ ^ ^型之實際方法係為此項技藝中已知，或為无、扣此藝者所顯見；例如，參閱Remington氏醫藥科學歸出版公司，Easton，Pa.，第15版，1975。欲被投藥之組合物或配方，無論如何將含有足量之本發明激酶抑制劑，以在活體内降低激酶活性’藉以治療病患之疾病狀態。劑型或組合物可視情況包含-或多種根據本發明激酶抑制在0.005%至100% (重量/重量）之範圍Θ，其中差額包含譬如本文中所述之其他物質。胃口服投藥而言，藥學上可接又之組合物可視情況包含任—種或多種常用之賦形 d例如商藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、交賴甲基纖維素鈉、葡萄糖、嚴糖、碳酸鎂、糖精納、滑石粉。此餘合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末、吸人器用之乾粉及持續釋出配方，譬如仁不限於植入物與微包膠傳輸系統，以及生物可降解之生物可相容聚合體，譬如膠原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、聚原酸S旨、聚乳酸及其他。製備此等配方之方法係為熟諳此藝者所已知。此等組合物可視情況含有 0·01%·100% (重量/重量）一或多種激酶抑制劑，視情況為 0.1-95°/。，且視情況為丨叱％。在一種變型中’此組合物包含至少〇1%，〇.25%, 〇 5%，1%，5%， 1〇%，25%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97% 或 99% (重量比）之一或多種根據本發明激酶抑制劑。在特定變型中，大於〇1%， 1〇/〇, 5%，10%，25%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97% 或 99% (重畺比）之一或多種根據本發明激酶抑制劑係以單晶或非晶 125685-1 -227- 200823212 貝形式存在於組合物中。概# T °、、且合物可視情況為醫藥組合物。 w樂組合物可視愔识、月况進一步包含一或多種醫藥載劑。激酶抑制劑之鹽，私又仏為鈉鹽，可與載劑一起製備，該载劑係保護化合物以防止快速自身體排除，譬如時間釋出配方或塗層。此等g[古 v 可進一步包含其他活性化合物，以獲得所要性質之組合。供口服投藥之配方口服醫藥劑型可為囡辦馬口體、喊膠或液體。固體劑型之實例，包括但不限於片劑、跋修囊、顆粒及膨鬆粉末。口服片劑之更特殊實例，包括壓縮 S 可呕嚼錠劑及片劑，其可經腸溶 ^ 土覆冑塗覆或薄膜塗覆。膠囊之實例包括硬或軟明膠膠囊。顆粒與粉末可以非起泡或起泡形式提供。每一個可與熟諳此藝者已知之其他成份合併。於某些具體實施例中士只必W甲，根據本發明之激酶抑制劑係以固體劑型提供，鲛祛兔趿备a 、、>囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、錠等可視It况含有—或多種下列成份或類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；增甜劑；及矯味劑。廿可使用之黏合劑實例’包括但不限於微晶性纖維素、西貝蓍樹膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠黏液、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。可使用之满滑劑實例，包括但不限於滑石、殿粉、硬脂酸鎮或鈣、石松及硬脂酸。可使用之稀釋劑實例，包括但不限於乳糖、嚴糖、殿粉、 125685-1 -228- 200823212 高嶺土、鹽、甘露醇及攝酸二_。可使用之助流劑實例，包括但不限於膠態二氧化矽。可使用之崩解劑實例，包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、殿粉經基乙酸鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨土、甲基纖維素、瓊脂及羧曱基纖維素。可使用之著色劑實例，包括但不限於任何經認可證明之水溶性FD與C染料，其混合物；及水不溶性FD與c染料，被懸浮在氧化銘水合物上。可使用之增甜劑實例，包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇，與人造增甜劑，譬如環己胺基磺酸鈉與糖精，及任何數目之喷霧乾燥矯味劑。可使用之矯味劑實例，包括但不限於萃取自植物譬如果實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物，譬如但不限於薄荷與柳酸甲酯。可使用之潤濕劑實例，包括但不限於單硬脂酸丙二醇醋、單油酸花楸聚糖酯、單月桂酸二乙二賴及聚氧化乙烯月桂基醚。可使用之止吐塗層實例，包括但不限於脂肪酸類、脂肪類、蠟類、蟲膠、氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。 *可使用之薄膜塗層實例，包括但不限於㈣基纖維素、緩甲基、14素納、聚乙二醇4刪及纖維素醋酸献酸醋。右服才又藥為所想要的，則化合物之鹽可視情況在保護其隔離胃之酸性環谙 > 纟日人i ^ 兄之、、且5物中楗供。例如，可將組合物調配在腸溶性塗層中，以仅杜# + m 玉曰甲以保持其在胃中之完整性，及在腸 125685-1 -229- 200823212 中釋出活性化合物。亦瓦脸，人成份-起調配。 “物併用抗酸藥或其他此種當劑量單位形式為膠囊時，其可視情況另外包含 =譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可視情況另 “多改劑量單位物理形式之各種其他物質腸溶劑之塗層。呢次具他根據本發明之化合物亦可以触劑、懸浮液、糖裝、撒粉、口香糖或其類似物之成份投藥。糖漿除了活性化入 !;:外:可視情況包含薦糖作為增甜劑，以及某些防腐劑：乐料及著色劑與香料。本發明激酶抑制劑亦可與不會損害所要作用之其他活性物質，或與補充所要作用之物質混合，譬如抗酸藥、難斷劑及利尿劑。例如，甚彳卜人仏例如右化合物係用於治療氣喘或高血壓，則其可個別與其他枝氣管擴張藥及抗高a壓劑—起使用。 ☆可被加入包含本發明激酶抑制劑之片劑中之藥學上可接 =之載劑，其實例包括衫限於黏合劑、財劑、稀釋劑、朋解劑、著色劑、矯味劑及潤濕劑。經腸溶劑塗覆之片劑， ^該腸㈣塗層’故會抵抗胃酸之作用’且溶解或崩解中性或驗性腸中。糖塗覆片劑可為其上塗敷數層不同藥學上可接受物質之壓縮片劑。薄膜塗覆之片劑可為已塗覆聚合體或其他適當塗層之壓縮片劑。多重壓縮片劑可為利用先前所提及之藥學上可接受之物質，藉由超過一次麼縮循環所製成之壓縮片劑。著色劑亦可使用於片劑中。橋味與增甜劑可使用於片劑中，且特別可用於可吸嚼片劑與錠 125685-1 -230- 200823212 劑之形成。可使用之液體口服劑型實例，包括但不限於水溶液、乳化液、懸浮液、自非起泡顆粒重配之溶液及/或懸浮液及自起泡顆粒重配之起泡製劑。可使用之水溶液實例，包括但不限於酏劑與糖漿。於本文中使用之酏劑係指透明增甜氫醇性製劑。可使用於酏劑中之藥學上可接受載劑之實例，包括但不限於溶劑。可使用溶劑之特定實例，包括甘油、花楸醇、乙醇及糖聚。於本文中使用之糖漿係指濃糖水溶液，例如嚴糖。糖聚可視情況進一步包含防腐劑。乳化液係指兩相系統’其中—種液體係以小球體形式被分散在整個另-種液體中。乳化液可視情況為油在水中型或水^ 由中型乳化液。可使用於乳化液中之藥學上可接受載劑貫例，包括但不限於非水性开玍展體、乳化劑及防腐劑。可使用於非起泡顆粒中而欲被風溉重配成液體口服劑型之藥予上可接受之物質，其實例稀釋劑、增甜劑及潤濕劑。了使用於起泡顆粒中而欲被上可接為夕“ 反重配成液體口服劑型之藥學上了接又之物質，其實例包括源。，钺添加物及二氧化碳之來著色與矯味劑可視情況使用於所有上述劑型中。 σ使用防腐劑之特定實例 _酯、苯〜、苯;=醇對羥咖棉：Γ用於乳化液中之非水性液體特定實例，包括礦油與 125685-1 -231 . 200823212 可使用乳化劑之特定實例蓍樹膠、膨土及界面活性劑聚糖酯。包括明膠、阿拉伯膠、西黃譬如聚氧化乙烯單油酸花楸可使用懸浮劑之特定實例，包括叛甲基纖維素鈉、果膠、西黃箸樹膠、三角膠及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖與斧糖。增甜劑包括蔗糖、㈣、甘油及人造增甜劑，譬如環己胺基磺酸鈉與糖精。可使用潤濕劑之特定實例’包括單硬脂酸丙二醇醋、單油酸花楸聚糖i旨、單月桂酸二乙二醇醋及聚氧化乙烯月桂基0 可使用有機酸類之縣定眘；丨 ^ , 将疋實例’包括彳争檬酸與酒石酸。可使用於起泡組合物由夕-备乂L山+ 物中之一虱化奴來源，包括碳酸氫鈉與石反I鈉。著色劑包括任何經認可證明之水溶性叩與C染料，及其混合物。可使用矯味劑之特定實例，包括萃取自植物譬如果實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物。對於固體劑型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中之浴液或懸浮液’較佳係被包覆在明膠膠囊中。此種溶液及其製備與包覆’係揭示於美國專利4,328,245 ; 4,4〇9,239 ; 及4,410,545中。對於液體劑型，在例如聚乙二醇中之溶液，可以足里藥學上可接受之液體載劑例如水稀釋，以容易地被度量，以供投藥。或者，液體或半固體口服配方可經由使活性化合物或鹽 /合解或为政於植物油、二醇類、甘油三酯、丙二醇酯類（例 125685-1 -232- 200823212 如碳酸丙烯酯）及其他此種載劑中，並將此等溶液或懸浮液包覆在硬或軟明膠膠囊殼中而製成。其他可使用之配方，包括美國專利Re 28,819與4,358,603中所提出者。可注射劑、溶液及乳化液本發明亦針對經設計藉非經腸投藥而投予本發明激酶抑制劑之組合物，其一般特徵為注射，無論是皮下方式、肌内方式或靜脈内方式。可注射劑可被製成任何習用形式， , 例如作成液體溶液或懸浮液，在注射之前適合溶解或懸浮在液體中之固體形式，或作成乳化液。可搭配根據本發明可注射劑使用之賦形劑實例，包括但不限於水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射組合物亦可視情況包含少量之無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、PH緩衝劑、安定劑、溶解度增強劑及其他此種藥劑，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。緩慢釋出或持續釋出系統之植入，以致使恒定含量之劑量被保持著（參閱，例如美國專利3,71〇,795)，亦意欲被涵蓋在本文中。被包含在此種非經腸組合物中之活性化合物之百分比係高度地依其特定性質，以及化合物之活性及病患之需求而定。配方之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌内投藥。供非經腸投藥用之製劑，包括預備供注射之無菌溶液，無菌乾燥可溶性產物，譬如本文中所述之象乾粉末，預傷在即：使用之前與溶劑合併’包括皮下片齊卜預備供注射之無菌懸浮液，預備在即將使用之前與媒劑合併之無菌乾燥=溶 125685-1 -233 - 200823212 性產物，及無菌乳化液。此〜性。 4〉谷液可為無論是水性或非水當以靜脈内方式投藥時，、@木#十丨 “、、§載刎之實例包括但不限於生理β鹽水或磷酸鹽緩衝之蹄 Μ ^ ^ I尺(PBS)，及含有增稠與促溶劑譬如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。可視情況使用於非經腸製劑中之藥學上可接受載劑，其 2例包括但不限於水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、、專渗劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、乳化劑、多價整合或聲合劑及其他藥學上可接受之物質。可視情況制之水性媒劑㈣，包括氯仙注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與乳酸化之林格氏注射液。可視f月況使用之非水性非經腸媒劑實例，包括植物來源之不揮發油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。在制細菌或制真菌濃度下之抗微生物劑可添加至非經腸製劑中’特別是當製劑被包裝在多重劑量容器中，且因此經設計欲被儲存，且多重液份欲被移除時。可使用之抗微生物劑實例，包括酚或甲酚、汞化物、苄醇、氯丁醇、對_ 經本甲酸甲酿與丙醋、硫柳汞、氯化亨烧氧鐘及氯化爷乙氧銨。可使用之等參劑實例，包括氯化鈉與右旋糖。可使用之 :衝劑實例，包括磷酸鹽與檸檬酸鹽。可使用之抗氧化劑 κ例’包括酸性硫酸鋼。可使用之局部麻醉劑實例，包括鹽酸普魯卡因。可使用之懸浮與分散劑實例，包括缓甲基 125685-1 -234- 200823212 纖維素納、窥丙甲基纖維素及聚乙稀基四氫p比嘻酮。可使用之礼化劑貫例，包括聚花楸酸酯(τ_ΕΝ⑽）。金屬離之夕饧螯合或螯合劑包括EDTA。醫藥载劑亦可視情況包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇，供水可溶混媒劑用，與氫氧化鈉、鹽酸、擦檬酸或乳酸，供 pH調整用。 /數酶抑制劑在非經腸配方中之濃度可經調整，以致注射系技予足以產生所要藥理學效果之藥學上有效量。欲被使用之激酶抑制劑之正確濃度及/或劑量，最後將依病患或動物之年齡、體重及症狀而定，正如此項技藝中所已知者。單位劑量非經腸製劑可被包裝在具有針頭之安親瓶、小玻瓶或注射器中。供非經腸投藥用之所有製劑應為無菌，正如此項技藝中所已知與實施者。可主射劑可經設計，以供局部與系統投藥。典型上，治療上之有效劑量係經調配，以包含濃度為至少約〇i%w: ，高達約㈣w/w或更多，較佳為超過1% w/w之激酶抑制劑’至經治療之組織。激酶抑制劑可同時投藥，或可被區分成許多較小劑量，以在時間間隔下投藥。應明瞭的是，治療之精確劑量與延續時間係為其中組合物以非經腸方式投予之位置、載劑及其他變數之函數，該變數可使用已測試擬案或從活體内或活體外試驗數據藉由外推法’以妹驗方式測得。應注意的是，濃度與劑量值亦可隨著被治:：個體之年齡*改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而士、特定劑量服用法可能需要隨著時間，根據個別需求血財 125685-1 235 - 200823212 或管理配方投藥人員之專業判斷作調整。因此，本文所提出之濃度範圍係意欲成為舉例，並不意欲限制求配方之範圍或實施。激酶抑·可視情況懸浮於微粉化或其他適當形式中，或可被衍化，以產生較可溶之活性產物，或產生田前體藥物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括意之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度係足以改善疾病狀態之徵候，且可以經驗方式測定。凍乾粉末本發明激酶抑制劑亦可被製成减乾粉末，其溶液、乳化液及其他混合物，以供投藥。凉乾粉末亦可被调配成固體或凝膠。 mu粉末可經由使化合物溶於含有右旋糖之靖酸液或其他適當賦形劑中而製成。此溶液在熟諳此二標準條件下之隨後無菌過濾'，接著為冷珠乾二吏二1所要之配方。簡言之，經凍乾粉末可視情況經 2右㈣、花楸醇、果糖、玉蜀黍《、木糖醇、甘油、溶於適當緩衝? 一 I成，忒緩衝劑譬如檸檬酸鹽、磷酸納或鉀或熟諸此藝者已知之其他此種緩衝劑，約中性pH值下。麸尨 /、生上為物中，較佳传古、、、，將激酶抑制劑添加至所形成之混合々土 ’、円於室溫，更佳係在約30-35。(：下’並攪拌直 ’I、>谷解為止。所至所要之濃声而、，混5物係藉由將更多緩衝劑添加，辰度而被稀釋。所形成之混合物係經殺菌過濾或 125685-1 236- 200823212 經處理，以移除微粒子並確保無菌，且分配至涞乾用小破升瓦中。各小玻瓶可含有單一劑量或多重劑量之激酶抑制劑。局部投藥本發明激酶抑制劑亦可以局部混合物投藥。局部混合物可用於局部與系統投藥。所形成之混合物可為溶液、懸浮液、乳化液或其類似物’並調配成乳f、凝膠、軟膏：乳化液、溶液、醜劑、洗劑、懸浮液、釘劑、糊劑、泡;末物子、氣溶膠、灌注&、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥，或任何其他適合局部投藥之配方。激酶抑制劑可被調配成氣溶膠，以供局部應用，譬如藉吸入（參閱美國專利4,044，126、4,414,209及4,364,923，其係描述氣溶膠，用於傳輸可用以治療炎性疾病特別是氣喘之類固=)。供投予呼吸道之此等配方可呈供霧化器用之氣溶膠或溶液形式，或作成吹入用之微細粉末，單獨或併用惰性載劑，譬如乳糖。在此種情況中，配方之粒子典型上係具有直仅小於50微米’較佳係小於微米。激酶抑制劑亦可經調配供區域或局部塗敷，譬如供局部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼睛中，呈凝膠、乳膏及洗劑形式，及供塗敷至眼睛，或供腦池内或椎管内塗敷。局部投藥係意欲涵蓋經皮傳輸，以及投予眼睛或黏膜，或供吸入療法用。激酶抑制劑單獨或併用其他藥學上可接受賦形劑之鼻溶液亦可投予。供其他投藥途徑用之配方依所治療之疾病狀態而定，其他投藥途徑，譬如局部塗 125685-1 -237- 200823212 敷、故皮貼藥及直腸投筚 — 果亦可使用。例如，供直腸投藥之醫藥劑型為直腸栓劑、膠师彺片】膠囊及片劑，供系統作用。直腸栓劑於本文中係用以意謂供 “月U猶入直知中之固態物體，其係在體溫下熔解或軟化，釋出_ 、评® 或夕種具樂理學上或治療上活性之成份。於直腸栓射❹之藥學上可接受之物質，係為鹼或媒劑’及提升炫點之作用劑。基料之實例包括可可豆脂（可可豆油）、甘油明膠、碳蟻（聚氧乙二醇）以及脂肪酸類之甘油單-、二-及r萨夕、翁木、日人t 平及一酗之適當混合物。可使用不同驗之組合。提升栓劑炼點之作用劑包括綠壤與蝶。直腸栓劑可無論是藉由壓縮方法或藉由模製製成。直腸检劑之典型重量為約2至3克。供直腸投藥用之片劑與膠囊可使用如同關於供口服投藥配方之相同藥學上可接受之物質，及藉由相同方法製造。曰配方之實例下述為口服、靜脈内及片劑配方之特定實例，其可視凊況與本發明化合物一起使用。應注意的是，月 ϋ寻配方可依所使用之特定化合物，與該配方將對其使用 ▲ <週應徵而改變。口月良配方本發明化合物檸檬酸單水合物氫氧化鈉矯味劑水 10-100毫克 105毫克 18毫克足量至1〇〇毫升 125685-1 -238- 200823212 靜脈内配方本發明化合物 0.1-10毫克右旋糖單水合物足量以造成等參檸檬酸單水合物 1.05毫克氫氧化鈉 0.18毫克注射用水足量至1·〇毫升片劑配方本發明化合物 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1% 包含激酶抑制劑之套件本發明亦針對用於治療與激酶有關聯之疾病之套件及其他製造物件。應注意的是，疾病係意欲涵蓋激酶具有助+ 其病理學及/或徵候學之活性之所有症狀。、、於一項具體實施例中，係提供一種套件，其包含組合物，包含至少-種树明激酶抑制齊丨，且併用言兒日月書。該、明書可指出該組合物欲對其投予之疾病狀態、餚存資訊°、服樂育訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。套件亦；視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。本發明亦提供套件及其他製造物件，其包含組合物，1 包含一或多種本發明化合物’其中一或多種本發明化合物 125685-1 -239- 200823212 係以早晶或非晶質形式存在。在一種變型中，此組合物包含至少 0.1%，〇·25%，0.5%，1%，5%，10%，25%，50%，75%，80%，85%， 90°/〇, 95°/〇，97%或99%之一或多種本發明化合物，其中大於 0·1ο/〇, 1%，5%，10%，25%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97% 或 99% 之一或多種本發明化合物（重量比）係以單晶或非晶質形式存在於組合物中。在套件與製造物件中之組合物可視情況為醫藥組合物。醫藥組合物可視情況進一步包含一或多種醫藥載劑。關於包含醫藥組合物之各上述具體實施例，·醫藥組合物可視情況經調配，以致在對人類投予醫藥配方後，一或多種本發明化合物之一部份係以單晶或非晶質形式存在，歷經一段時間。於另一項具體實施例中，係提供製造物件，其包含組合物，其包含至少一種本發明激酶抑制劑，且併用包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。容器可視情況包含把識，指出組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊、月㈣資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。#件亦可視情況包含附加成份’譬如組合物投藥用之注射器。此套件含呈單一或多重劑量形式之組合物。匕應注意的是，制於根據本發明套件與Μ造物 :::形成多個分隔容器’譬如分隔瓶或分隔荡小包：谷器可呈正如此項技藝中已知之任係由藥學上可接受之材料製成，例如：丸或形式’其璃或塑膠瓶或廣口并瓦、可再密封袋如、3硬紙板箱、破再充填"，以安置至不同容”)，二如’以保持片劑之" 门μ中）或具有個別劑量 125685-1 -240· 200823212 包衣Μ根據治療時間表壓出包裝。所採用之容器係依所以及之正確劑罝形式而定，例如習用硬紙板箱一般不會用以：納液體懸浮液。可行的是，一種以上容器可一起：用在早-包裝中，以銷售單一劑型。例^，片劑可被包含在瓶t 2依次被包含在箱中。典型上，套件包含關於個別成份投藥之指示。當個別成份較佳係以不同劑型（例如口服v局"卩經皮及非經腸）投藥，在不同劑量間隔下投藥時，或當指定醫_需要組合之個別成份之調整時，套件形式特別有利。广根據本發明套件之一項特定實例係為所謂之氣泡包裝。 ^泡包裝係為包裝工業上所習知，且正被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型（片劑、膠囊等）。氣泡包裝一般包含以箔 (幸乂佺為透明塑膠材料）覆蓋之相對較硬挺材料薄片。在包裟處理功間，凹槽係在塑膠箔中形成。凹槽具有欲被包裝之個別片劑或膠囊之大小與形狀，或可具有順應欲被包裝之夕個片劑及/或膠囊之大小與形狀。接著，據此將片劑或膠囊放置在凹槽中，並將相對較硬挺材料之薄片對著塑膠 v白，在與所形成凹槽之方向相反之箔表面處密封。因此，片劑或膠囊係被個別地密封或集體地密封在塑膠箔與薄片間之凹槽中，按需要而定。薄片之強度較佳係致使片劑或膠囊可座由以手動方式施加壓力於凹槽上，因而在薄片上之凹槽位置處形成一個開口，而移離氣泡包裝。然後，片劑或膠囊可經由該開口移除。套件之另一項特殊具體實施例係為分配器，經設計以分 125685-1 -241- 200823212 配日服劑量，依其所意欲使用之順序，一次—份。分配器較佳係裝有記憶輔助，以致能夠進—步有助於順從服用法。此種記憶輔助之實例為機械計數器’其係顯示已被配藥之日服d里數目。此種記憶輔助之另—項實例為電池供給動力之U B曰片π己丨思體，與液晶示值讀數或可聽見提醒信號聯結，其例如會標示最後一次日服劑量已被服用之日期，及/ 或當欲服用下一劑量時會提醒該日期。劑量、宿主及安全性本發明化合物係為安定，且可安全地使用。特定言之，本發明化合物可對多種病患（例如人類、非人類哺乳動物及非哺乳動物）作為激酶抑制劑使用。最適宜劑量可依一些情況而改變，譬如病患之類型、病患之體重、投藥途徑及所使用特定化合物之特定性質。一般而言，供口服投予成人 (體重為約60公斤）之日服劑量為約1至1000毫克，約3至300 毫克，約10至200毫克，約1〇0至5〇〇毫克，約15〇至45〇毫克，約200至400毫克，或約2〇〇至3〇〇毫克。應明瞭的是，日服劑里可以一天單一投藥或以多個（例如2或3個）部份給予。組合療法極夕種/σ療劑可伴隨著根據本發明之激酶抑制劑而具有治療加成或增效作用。包含一或多種本發明化合物與一或夕種其他治療劑之組合療法可例如被使用以：丨）提高一或多種本發明化合物及/或一或多種其他治療劑之治療作用；2)降低藉由一或多種本發明化合物及/或一或多種其他治療劑所顯示之副作用；及/或3)降低一或多種本發明化合 125685-1 -242- 200823212 物及/或一或多種其他治之有效劑®。例如，此種治療刎可加成或增效地盘激醃永 ’、 , /、激酶抑制劑合併，以抑制不想要之細胞生長’譬如不適當細胞 ^ ^ 生長，而造成不期望之良性症狀或腫瘤生長。 i 於一項具體實施例中，係提供—種治療細胞增生疾病狀悲之方法，其包括以根據本發明之化合物且併用抗增生劑，治療細胞，其中係在以抗增㈣治療細胞之前、同時及/ 或之後，以根據本發明化合物治療細胞，其在本文中稱為組合療法。應注意的是種藥劑在另—種之前之治療，於：文中係稱為相繼療法，即使藥劑亦一起投藥亦然。應注意的是’組合療法係意欲涵蓋當藥劑係於彼此之前或之後投藥（相繼療法）時，以及當藥劑係同時投藥時。可與激酶抑制劑合併使用之治療劑實例，包括但不限於抗癌劑、燒基化劑、抗菌劑、抗代謝劑、激素劑、植物衍生劑及生物劑。烷基化劑為多官能性化合物，其具有以烷基替代氫離子之能力。烷基化劑之實例包括但不限於雙氯乙基胺類（氮芥類，例如苯丁酸氮芥（chlommbudl)、環磷醯胺、依發斯醯胺 (ifosfamide)、氮芥、苯丙胺酸氮芬、尿嘧啶芥）、氮丙啶類（例如嘧替哌（thiotepa))、烷基烷酮磺酸鹽（例如白血福恩 (busulfan))、亞硝基脲類（例如亞硝基脲氮芥、環己亞確服、鏈黴亞硝基素）、非古典烷基化劑（阿催塔胺（altretamine)、氮烯咪胺及曱基芊肼）、鉑化合物（碳氯胺鉑與順氯胺鉑）。此等化合物係與構酸鹽、胺基、羥基、氫硫基、羧基及π米唑 125685-1 -243 - 200823212 基團反應。在生理學條件下，此等藥物係離子化並產生帶正電荷離子’其會連接至容易感受之核酸與蛋白質，導致細胞循環遏制及/或細胞死亡。包含激酶抑制劑與燒基化劑之組合療法對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。、抗囷劑為一種藥物組群，以類似抗生素之方式產生，作為天然產物之改質物。抗菌劑之實例包括但不限於蒽環素 (J如夕克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素，蒽一酮）、絲裂素素C、博來黴素、達克汀黴素、大側柏黴素。此等抗菌劑係經由以不同細胞成份作為標的，而干擾細胞生長。例如，一般認為蒽環素係干擾DNA拓樸異構酶π在轉錄上活性DNA之區域中之作用，其會導致dna股鏈切斷。一般認為博來黴素係螯合鐵，並形成經活化之複合物，其係接著結合至DNA之鹼基，造成股鏈切斷與細胞死亡。包合激酶抑制劑與抗菌劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。抗代謝劑為一種會干擾對癌細胞之生理學與增生為重要之代過耘之藥物組群。活性地增生之癌細胞需要大量核酸、蛋白質、脂質及其他重要細胞成份之連續合成。許多抗代謝物會抑制嘌呤或嘧啶核甞之合成，或抑制DNA複製之酵素。一些抗代謝物亦會干擾核糖核甞與RN Α之合成，及/或胺基酸新陳代謝作用，以及蛋白質合成。藉由干擾必要細胞成份之合成，抗代謝物可延遲或遏制癌細胞之生 125685-1 -244- 200823212 長。抗代謝劑之實例包括但不限於氟尿嘧啶（5-FU)、5-氟脫氧屎苷（5-FUdR)、胺甲喋呤、甲醯四氫葉酸、羥基脲、硫基鳥嘌呤（6-TG)、酼基嘌呤（6-MP)、阿糖胞苷、戊托制菌素 (pentostatin)、弗達拉賓（fludarabine)麟酸鹽、克拉利賓（cladribine) (2-CDA)、天冬酸胺酶及真西塔賓（gemcitabine)。包含激酶抑制劑與抗代謝劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。激素劑為一種會調節其標的器官之生長與發育之藥物組群。大部份激素劑為性類固醇及其衍生物與其類似物，譬如雌激素、雄激素及黃體製劑。此等激素劑可充作關於性類固醇之受體之拮抗劑，以向下調節重要基因之受體表現與轉錄。此種激素劑之實例為合成雌激素（例如二乙基己稀雌紛）、抗雌激素劑（例如他摩西吩（tamoxifen)、托里米吩 (toremifene)、氟經甲睪醇及瑞洛西吩(raloxifene))、抗雄激素劑 (二卡如醯胺（bicalutamide)、尼如酿胺（nilutamide)、弗如醢胺 (flutamide))、芳香酶抑制劑（例如胺基導眠能（aminoglutethimide)、安那史σ坐（anastrozole)及四嗤）、酮康嗤（ketoconazole)、郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽、留普内酯（leuprolide)、曱地孕酮醋酸鹽及米非普利史東（mifepristone)。包含激酶抑制劑與激素劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。植物衍生劑為一種藥物組群，其係衍生自植物，或以藥劑之分子結構為基礎經改質。植物衍生劑之實例包括但不限於長春花植物驗（例如長春新驗、長春花驗、長春花素、 125685-1 -245 - 200823212 長春唑利啶（vinzolidine)及威諾賓（vinoreibine))、鬼臼脂素（例如衣托糖苷（etoposide)(VP-16)與天尼菩（teniposide)(VM-26))、紅豆杉燒類（例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（d〇cetaxel))。此等植物衍生劑一般係充作抗有絲分裂劑，其係結合至微管蛋白，並抑制有絲分裂。鬼臼脂素，譬如衣托糖甞（et〇p〇side)，咸認會經由與拓樸異構酶π交互作用，而干擾DNA合成，導致DNA股鏈切斷。包含激酶抑制劑與植物衍生劑之組合療法’對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。生物劑為一種當單獨使用或併用化學療法及/或放射療法時會誘發癌症/腫瘤退化之生質分子組群。生物劑之實例包括但不限於免疫調制蛋白質，譬如細胞活素、抵抗腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包含激酶抑制劑與生物劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，提昇病患對生瘤訊息之免疫回應，及減少與此化學治療劑有關聯之可能副作用。細胞活素具有深遠免疫調制活性。一些細胞活素，譬如間白血球活素-2(IL-2，阿迪斯白血球素（aldesleukin))，與干擾已註實抗腫瘤活性’且已被許可用於治療患有轉移性月細胞癌與轉移性惡性黑色素瘤之病患。正_2為丁_細胞生長因子，其係對T.細胞所媒介之免疫回應為中樞。咸認^^對二病μ之選擇性抗腫瘤作用係為細胞所媒介免疫回應之 -果’其會在自身與非自身之間區別。可搭配激酶抑制劑使用之間白血球活素之實例，包括但不限於間白血球活素2 125685-1 -246 - 200823212 (IL-2)與間白血球活素4 (IL_4)、間白血球活素12 (π^12)。干擾素包括超過23種相關亞型，具有重疊活性，所有ifN 亞型均在本發明之範圍内。IFN已証實抵抗許多固體與血液學惡性病症之活性，後者係呈現特別地敏感。可搭配激酶抑制劑使用之其他細胞活素，包括會對造血與免疫功能施加深遠作用之細胞活素。此種細胞活素之實例包括但不限於促紅血球生成素、粒性細胞_CSF (非葛拉亭 (filgrastin))與粒性細胞、巨噬細胞_CSF (沙葛拉莫斯亭 (sargramostim))。此等細胞活素可搭配激酶抑制劑使用，以降低化學療法所引致之骨髓系細胞生成毒性。細胞活素以外之其他免疫調制劑亦可搭配激酶抑制劑使用，以抑制異常細胞生長。此種免疫調制劑之實例包括但不限於芽孢桿菌屬Calmette-Guerin，左旋四味σ坐，及八瑞歐肽 (octreotide) ’ 一種會模擬天然生成之激素生長激素釋放抑制因子作用之長效八肽。抵抗腫瘤抗原之早株抗體為抵抗藉由腫瘤所表現抗原 (較佳為腫瘤專一抗原）所誘發之抗體。例如，單株抗體 HERCEPTIN'Trastmzumab)係被培養以抵抗人類表皮生長因子受體2 (HER2)，其係被過度表現於一些乳房腫瘤中，包括轉移性乳癌。HER2蛋白質之過度表現係與較強勢疾病，及在臨床上之較不良預後有關聯。HERCEPTIN®係作為單一藥劑使用，以治療患有轉移性乳癌之病患，其腫瘤係過度表現HER2蛋白質。包含激酶抑制劑與herceptj^之組合療法，對於腫瘤，尤其是對轉移性癌症，可具有治療增效作 125685-1 -247- 200823212 用。抵抗腫瘤抗原之單株抗體之另一項實例為(利圖西馬伯（Rituximab))，其係被培養以抵抗淋巴瘤細胞上之 CD20 ’並選擇性地耗乏正常與惡性cd2〇+預-B與成熟B細胞。RITUXAN®係作為單一藥劑使用，以治療患有復發或反拗低等級或濾胞CD20+，B細胞非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤之病患。包含激酶抑制劑與RITUXAN®之組合療法不僅對於淋巴瘤’而且對於其他形式或類型之惡性腫瘤，可具有治療增效作用。腫瘤抑制基因係為會發揮功能以抑制細胞生長與分裂循環’因此防止腫瘤形成之發展之基因。在腫瘤抑制基因中之突變，會造成細胞忽視抑制訊息網絡之一或多種成份，克服細胞循環查核點，及造成較高速率之經控制細胞生長· 癌症。腫瘤抑制基因之實例包括但不限於Dpc_4、仰]、 NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1 及 BRCA2。 DPC-4係涉及胰癌，且參與會抑制細胞分裂之細胞質途徑。NF-1係對會抑制Ras之蛋白質，一種細胞質抑制性蛋白貝，進行編碼。NF-1係涉及神經系統之神經纖維瘤與親鉻細胞瘤，及髓樣白血病。NF-2係使涉及神經系統之腦膜瘤、神經鞘瘤及室管膜瘤之核蛋白質編碼。仙係對pRfi蛋白質，一種為細胞循環之主要抑制劑之核蛋白質，進行編碼。仙係涉及視網膜胚細胞瘤，以及骨頭、膀胱、小細胞肺臟及乳癌。P53係對會調節細胞分裂且可引致細胞凋零之的3蛋白質進行編碼。p53突變及/或無活動已被發現於寬廣範圍 125685-1 -248- 200823212 之癌症中。WTl係涉及腎臟之Wilms腫瘤。BRCA1係涉及乳房與卵巢癌，而BRCA2係涉及乳癌。腫瘤抑制基因可被轉移至腫瘤細胞中，其係於此處施加其腫瘤抑制功能。包含激酶抑制劑與腫瘤抑制基因之組合療法，對於患有各種癌症形式之病患，可具有治療增效作用。癌症疫苗為一種會引致身體對腫瘤之專一免疫回應之藥劑組群。在研究與發展及臨床試驗下之大部份癌症疫苗，為腫瘤有關聯之抗原（TAA)。TAA為存在於腫瘤細胞上，且在正常細胞上相對較不存在或減少之結構（意即蛋白質、酵素或碳水化合物）。由於對腫瘤細胞係為相當地獨特，故 TAA係提供關於免疫系統之標的，以辨識並造成其破壞。 TAA之實例包括但不限於神經節甞脂（GM2)、前列腺專一抗原（PSA)、①胎蛋白（AFP)、癌胚抗原（CEA)(藉由結腸癌及其他腺癌例如乳房、肺臟、胃及胰腺癌製成）、黑色素瘤有關聯之抗原（MART-1、gPl〇〇、MAGE 1，3酪胺酸酶）、乳頭狀瘤病毒E6與E7片段、前類似腫瘤細胞與同種異基因腫瘤細胞之全細胞或部份/溶胞產物。佐劑可用以增進對TAA之免疫回應。佐劑之實例包括但不限於牙孢桿菌屬Calmette-Guerin (BCG)、内毒素月ti夕糖鍵孔青貝血藍質（GKLH)、間白血球活素_2 (ΙΙχ2)、 ν Δ) 粒性細胞_ 巨噬細胞菌落刺激因子（GM-CSF)，及環磷醯胺，—種化學治療劑，當以低劑量給予時，咸認其會降低腫瘤所引致2 抑制。 125685-1 -249- 200823212 【實施方式】實例 1· 激酶抑制劑之製備各種方法可針對合成根據本發明化合物而發展。用於八成此等化合物之代表性方法係提供於實例中。但是，應: 意的是’本發明化合物亦可藉Μ他人可想出之其他_ 途徑合成。容易明瞭的是，根據本發明之某些化合物具有原子，其具有對賦予化合物特定立體化學(例如對掌中心)之其他原子之鏈結。應明瞭的是，根據本發明化合物之合成可能合造成不同立體異構物（對掌異構物，非對映異構物）之混二 :之產生。除非指定特定立體化學，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有不同可能立體異構物。用於分離不同立體異構物之混合物之各種方法係為此項技藝中已知。例如，可使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離，以回收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析對掌異構物（例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物典型上具有充分獨特之物理性質 (例如熔點、沸點、溶解度、反應性等），其可容易地經由利用此等相異性分離。例如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細描述可參閱 Jean Jacques Andre Collet，samuel H. Wilen 125685-2 -250- 200823212 對掌異構物，外消旋物及解析，施wiley & s〇ns公司（剛。根據本發明之化合物亦可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應，製成藥學上可接受之酸加成鹽。或者，化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽可經由使化合4勿之自由態、酸形式與藥學上可接受之無機或有機鹼反應而製成。適用於製備化合物之藥學上可接受鹽之無機與有機酸及鹼，係敘述於本申請案之定義段落中=或者，化合物t鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。化合物之自由態酸或自由態驗形式可製自其相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之化合物可經由以適當鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等）處理而轉化成其相應之自由態鹼。呈鹼加成鹽形式之化合物可炉

由以適當酸（例如鹽酸等）處理，而轉化成其相應之自由I 酸0 虱化物可藉一般熟諳此藝者已知根據本發明化合物之方法製成。例如，N-氧化物可經由將化合物之未氧化形式，以氧化劑（例如過三氟醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸: 過醋酸、間-氯過氧苯甲酸或其類似物），在適當惰性有"·機溶劑（例如鹵化烴，譬如二氯甲烷）中，於大約處理而製成。或I ’化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之队氧化物。呈未氧化形式之化合物可經由以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氣化磷、三溴化物或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、一 125685-2 -251 - 200823212 氧陸圜水溶液或其類似物）中，於〇至80°C下處理，製自化合物之N-氧化物。化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成（例如，關於進一步細節，可參閱Saulnier等人（1994)， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第 4 卷，第 i985 頁）。例如’適當前體藥物可經由使未經衍化之化合物與適當胺甲酿基化劑（例如碳氯酸1，1-醯氧基烷酯、碳酸對_硝基苯醋或其類似物）反應而製成。化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。可應用於保護基之產生及其移除之技術，其詳細說明可參閱T.W· Greene，方譏合成2之获護差，第3版，j〇hn

Wiley & Sons 公司，1999。根據本發明之化合物可在本發明之方法期間，合宜地製成或形成溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫呋喃或甲醇，自水性/有機溶劑混合物，藉由再結晶而合宜地製成。根據本發明之化合物亦可經由使化合物之外消旋混合物一光予/舌ϋ解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物，分離該非對映異構物’並回收光學上純對掌異構物，而製成-個別立體異構物。雖然對掌異構物之解析可使用化合物之共4貝非對映異構物衍生物進行，但易解離複合物係為車乂 Μ例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物且㈣理性質(例如溶點、沸點、溶解度、反應性等）:、且: 谷易也、、、工由利用此等相異性分離。非對映異構物可以溶解 125685-2 -252- 200823212 度上之差異為基礎，藉層析分離，或較佳係藉由分離/解析技術。然後，藉由任何不會造成消旋作用之實用方式，伴隨著解析劑回收光學上純對掌異構物。可應用於自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細說明可參閱 Jean JaCqUes Andre c〇llet，Samud 對掌異構物外 /肖方疋物及解析，John Wiley & Sons公司（1981)。於本文中使用時，在此等方法、圖式及實例中使用之符號與慣用》，係與當代科學文獻中所使用者—致，例如美國化學學會期刊或生物化學期刊。標準單一字母或三字母縮寫一般係m旨稱胺基酸殘基，其被假定為呈L·組態，除非另有指明。除非另有指日月，否則所有起始物質均得自市售供應冑’且使用之而無需進一步純化。明確言之，下列縮寫可使用於實例與整個本專利說明書中·· g (克）； L (升）；成（微升）； M (莫耳濃度）； i.v·(靜脈内）； (百萬赫茲）； mmol (毫莫耳）； min (分鐘）；h (小時）； mp (熔點）； Tr (滯留時間）； MeOIi (甲醇）； mg (毫克）； mL (毫升）； psi (每平方英寸之碎數）； (毫莫耳濃度）；

Hz (赫茲）； mol (莫耳）； RT (環境溫度）； TLC (薄層層析法）； RP (逆相）； i-PrOH (異丙醇）； 125685-2 -253 - 200823212 TFA (三氟醋酸）； THF (四氫呋喃）； a〇Ac (醋酸乙酯）； DCM (二氯甲烷）； DMF (N，N-二甲基甲醯胺）； CDI (1，1-羰基二咪唑）； HOAc (醋酸）； HOBT (1-羥基苯并三唑）； EDCI (乙基碳二亞胺基鹽 FMOC (9-苐基甲氧羰基）； CBZ (爷氧羰基）； atm (大氣壓）； TMS (三甲基矽烷基）； TBS (第三-丁基二甲基矽 Me (甲基）； Et (乙基）； tBu (第三-丁基）； TEA (三乙胺）； TFAA (三氟醋酸酐）； DMSO (二甲亞砜）； DME (1，2·二甲氧基乙烷）； DCE (二氯乙烷” DMPU (N，TsT_二甲基次丙脲）； IBCF (氯甲酸異丁酯）； HOSu (N-羥基琥珀醯亞胺基）； Et2 Ο (乙醚）；酸鹽）； BOC (第三-丁氧羰基）； DCC («一壤己基碳二亞胺基）； Ac (乙醯基）； TMSE (2-(三曱基矽烷基）乙基）； TIPS (三異丙基矽烷基）；烷基）； DMAP (4-二甲胺基吡啶）； OMe (甲氧基）；

Et (乙基）； HPLC (高壓液相層析）； BOP (雙（2-酮基-3-四氫哼唑基）氯化次膦醯）； TBAF (氟化四-正-丁基銨）； mCPBA (間-氣過苯甲酸）。對醚或Et? Ο之所有指稱係指乙醚；鹽水係指NaC1之飽和 125685-2 -254- 200823212 水溶液。除非另有指出，否則所有溫度均以°c (攝氏度數）表示。所有反應均在惰性大氣及室溫下進行，除非另有指明。 1H NMR光譜係被記錄在Bruker Avance 400上。化學位移係以每百萬份之份數（ppm)表示。偶合常數係以赫茲（Hz)為單位。分裂圖樣係描述表觀多重性，並稱為s (單峰）、d (雙峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、br (寬廣）。低解析質譜（MS)與化合物純度數據係在裝有電喷霧離子化作用（ESI)來源、UV偵測器（220與254毫微米）及蒸發性光散射偵測器（ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲得。薄層層析法係在0.25毫米E. Merck矽膠板（60F-254)上進行，以 UV光、5%含乙醇磷鉬酸、寧海準或對-菌香醛溶液形象化。急驟式管柱層析係於石夕膠（230-400網目，Merck)上施行。用於製備此等化合物之起始物質與試劑係無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司（(Milwaukee，WI))、Bachem (Torrance，CA)、Sigma (St. Louis，Mo)，或可藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照標準參考資料中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser氏亦滅合成之試漱，第1-17卷，John Wiley & Sons，New York，NY，1991 ;如而武破/ά合# /fc學，第1-5卷與補充，Elsevier科學出版社，1989 ;有機反應，第1-40卷，John Wiley & Sons，New York，NY，1991; March J.:苈事亦譏光學，第 4 版，John Wiley & Sons，New York，NY ;及 Larock :.嫁合亦譏# 變，VCH 出版社，New York，1989。在整個本申請案中所引述之全部文件之整體揭示内容均 125685-2 -255 - 200823212 併於本文供參考。 2· 本發明激酶抑制劑之合成囷式根據本發明之激酶抑制劑可根據下文所示之反應圖式合成。其他反應圖式可容易地由熟諳此藝者設計出。亦應明瞭的是，多種不同溶劑、溫度及其他反應條件可以改變，以使反應物之產率達最佳化。在後文所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等係為最後產物中所要，以避免其在反應中之不想要之參與。習用保護基可根據標準實務使用，例如參閱T_ w· Greene與p· G. Μ· Wuts在π有機化學中之保護基，，j— Wiiey & sons，1991中。實驗方法關於製造本發明化合物之一般合成途徑係示於圖式1-8 中〇圖式1 :

X，= ί基、芳基、雜芳基、環烷基等

參考圖式1 ’將化合物Α與化合物Β混合，並於多種條件下處理，以开i成化合物C。<列％，可使化合物A與化合物B 125685-2 -256 - 200823212 之混合物接受微波照射，無論是不含溶劑或在適當溶劑中，於度範圍為80 C至200°C下。使化合物c中之硝基藉由例如催化性氫化或金屬還原作用（例如使用SnCl2)進行還原，以形成化合物D。使用NaN〇2，在適當條件下（例如kAc〇h 中），使化合物D轉化成化合物E。將化合物E以酸（例如正磷酸），或在閃蒸真空下，於下處理，以獲得化合物F。若化合物F中之Xl為齒基，則化合物卩可進一步被轉化成化合物G，無論是經由以醇、胺、硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。圖式2 : \

P *保镬基，警如芊基、PMB等

去除保獲

0

參考圖式2 ’使化合物Η與化合物工，使用s〇n〇一ira類型偶合，進行反應而得化合物J。使化合物j與乙炔基三甲基矽烷，在適當條件（例如Pd所媒介，於鹼存在或不存在下） 125685-2 -257 - 200823212 下反應，以提供化合物K。使化合物K在Diels-Alder反應條件（例如加熱至100°C與200°C間之溫度）下，轉變成化合物L。在化合物L中之TMS基團係被轉化成函基，而產生化合物 Μ。使化合物Μ進一步轉化成化合物N，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。化合物Ν之去除保護係提供化合物〇。以P〇X3處理化合物〇，獲得化合物P。使化合物P進一步轉化成化合物Q，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。圖式3 :

參考圖式3，化合物R與化合物S之Ullmann偶合係提供化合物T。使化合物T中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物U。化合物ϋ係被環化，以形成化合物V。使化合物V接受Sandmeyer反應條件，以提供化合物W。使化合物W進一步轉化成化合物X，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。使化合物X之氰基水解，其方式是以鹼（例如KOH)處理化合物X，以獲得化合物Y。 125685-2 -258 - 200823212 圖式4 :

hnr23r24 肽偶合 V4

ReY；

Hu

R2S與R24 = H、烷基、環烷基、雜環基烷基等參考圖式4，化合物R與化合物Z之UUmann偶合係提供化合物AA。使化合物AA進一步轉化成化合物AB，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。使化合物 AB中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物AC。化合物AC係被環化，以形成化合物AD。以酸處理化合物AD，而提供化合物AE。化合物AE與適當胺之肽偶合係提供化合物AF。圖式5 :

參考圖式5，化合物R與二羥基硼烷（化合物AG)，在Pd 所媒介之條件下（例如Pd(PPh3 )4，於驗譬如Na2 C03存在下，在適當溶劑中，於溫度範圍為50°C至200°C下）之Suzuki類型偶合，係提供化合物AH。使化合物AH接受硝化作用條件 125685-2 -259- 200823212 (例如HNO3 /¾ SO4) ’以獲得化合物AI。使化合物Ai中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以开》成化合物AJ。化合物AJ係被環化，以形成化合物AK。使化合物AK進一步轉化成化合物AL，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。化合物Ai可藉由

Sandmeyers反應而被轉化成其相應之鹵基衍生物（其中Ri = 齒基之化合物AM)，或藉由與適當酸類之肽偶合，轉化成其相應之&&胺類（其中R! =NHCOR2 8之化合物AM)。圖式6 :

AT

參考圖式6，化合物AN與化合物AO之Ullmann偶合係提供化合物AP。使化合物AP藉由Suzuki類型偶合進一步轉化成 125685-2 •260- 200823212 化合物AR。使化合物AR中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物AS。化合物 AS係被環化，以形成化合物AT。使化合物AT以酸水解，以提供化合物AU。化合物AU與適當胺，例如AV之肽偶合，係提供化合物AW。圖式7 :

g5-n、 BG ,R30 尺31 參考圖式7，使化合物ΑΧ無論是藉由Mitsunobu反應或與不同烷基鹵化物之鹼所媒介親核性取代反應而被烷基化，以提供化合物AZ。芳族胺BA與化合物AZ之Buchwald反應，係形成化合物BB。分子内Heck反應係於化合物BB上進行，以提供化合物BC。藉由在化合物BC上之官能基操控，經保護羥基係經由化合物BD，被轉化成化合物BF中之適當脫 125685-2 -261 - 200823212 離基。化合物BF中之脫離基被適當胺BG之直接置換，係提供化合物BH。可進行化合物BH與化合物BI間之Suzuki類型偶合反應，以形成化合物BJ。囷式8 :

參考圖式8，於化合物BK上，以BL之芳族親核性取代，係提供化合物BM。經由芳族親電子性取代反應，芳族環可適當地被li化，以獲得化合物BO。於化合物BO上，與化 125685-2 -262- 200823212 合物BP之Buchwald反應，係提供化合物8()。使化合物BQ中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用 Fe) ’以形成化合物BR。化合物BR係被環化，以形成化合物BS。化合物BS可藉由Sandmeyers反應而被轉化成其相應之鹵基衍生物（其中A !=鹵基之化合物BU)。使化合物Βϋ進一步轉化成化合物BW，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由與化合物BV之Suzuki類型偶合。於各上述反應程序或圖式中，各種取代基可選自在其他情況下本文所陳述之各種取代基之中。以上述反應圖式為基礎之根據本發明特定化合物之合成描述，係於此處提出。 3· 激酶抑制劑之實例本發明係進一步藉由描述根據本發明特定化合物合成之下述實例舉例，但並非被其所限制。化合物1 : N-(3-演苯基）-3-頌基ρ比唆_2•胺

使2-氯基-3_硝基吡啶(2.0克，12.6毫莫耳，1當量）與5-漠基苯胺（4.12毫升，37.8毫莫耳，3當量），於微波反應器中，在 180°C下反應20分鐘。使產物藉管柱層析單離，以提供標題 125685-2 -263 - 200823212 化合物，為紅色固體（4.9克）。對q丨HsBrN3 〇2之[M+H]計算值 293 ;實測值293. 化合物2 : N2-(3-溪苯基）吡啶_2,3-二胺

使化合物1 (4·9克，16.6毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）中。添加氯化錫（II)二水合物（7·5克，33.3毫莫耳），並將溶液在7〇 C下授拌4小時’以提供標題化合物。產物係藉lc-MS確認。添加過量三乙胺，造成固體形成。過濾固體，及蒸發溶液，留下灰白色固體。固體係自乙醇再結晶，提供標題化合物 ft (3.8 克，86%) 〇對 C"H10BrN3 之[Μ+Η]計算值 265;實測值265· 化合物3 : 3-(3_漠苯基）-3Η-[1，2,3]三唾并[4,5-b]峨咬 u Η

使化合物2 (3.8克，14_4毫莫耳）溶於醋酸（4毫升）、水（4 毫升）及二氯甲烷（4毫升）之混合物中。使混合物冷卻至，然後，慢慢添加硝酸鈉（1.29克，18.7毫莫耳）。於硝酸納之添加完成時，使混合物升溫至室溫，並攪拌2〇分鐘。所意欲之產物係藉LC-MS確認。將反應混合物以二氯甲烷（3〇毫升）稀釋，並以水（3x30毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，接著蒸發，提供標題化合物（2.9克，73%)。對q 之[M+H]計算值274 ;實測值274. 化合物4 : 5-溴基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚 125685-2 -264- 200823212

使化合物3 (2.8克，10·2毫莫耳）溶於正磷酸(40毫升）中。將混合物加熱至150°C，歷經18小時，且所意欲之產物係藉 LC-MS確認。使混合物冷卻至〇°c，並以NaOH水溶液中和。將粗產物以二氯曱烷萃取，及藉預備之HPLC純化，提供化合物 4 (180 毫克，9%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 9.16 (d，J=7.8 Hz，1H) 8.48 (s，1H) 7.62 (d5 J=7.8 Hz，1H) 7·52 (d，J=6.8 Hz，1H) 7·44 (m， 2H)·對 C17H12N2 之[M+H]計算值 245;實測值245· 化合物5 : 5-苯基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

將化合物4 (20毫克，0.081毫莫耳）與苯基二羥基硼烷(2〇毫克，0.16毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(19毫克，0.016毫莫耳）在包含二氧陸圜（3毫升）與飽和K2C03溶液（1毫升）之溶液中混合。將混合物於微波反應器中，在15〇°C下加熱20分鐘。藉HPLC 純化，獲得標題化合物，為黃褐色固體（4毫克，22%)。iHNMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.39 (s，1H) 8.10 (d，J=7.84 Hz，1H) 7.67 (m，2H) 7.60 (m，5H) 7.27 (m，2H)·對 q 7¾ 2N2 之[M+H]計算值 245 ;實測值 245· 化合物6 : 5-溴基-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚 125685-2 -265 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物4之製備中所述之程序合成，惟使用5-溴基-2-曱基苯胺作為起始物質。iH NMR 000 MHz，CD3OD) 5 9.16 (d，J=7.8 Hz，1H) 8.48 (s，1H) 7.62 (d，J=7.8 Hz， 1H) 7·52 (d，J=6.8 Hz，1H) 7.44 (m，2H) 2.27 (s，3H).對 C17H12N2i [M+H]計算值257 ;實測值257. 化合物7 : 5-溴基-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係使用類似化合物4之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 2·48 (s，3H) 2.52 (s，3H) 7·18 (d, J=7.83 Hz? 1H) 7.31 (d5 J=7.83 Hz, 1H) 8.37 (d5 J=2.02 Hz5 1H) 8.65 (d? J=l·77 Hz，1H) 1101 (s，ih)·對 CuHnBrN2之[M+H]計算值 275, 277 ;實測值 275.2, 277.2. 化合物8 ·· 5-(3_(甲磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 0炙

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷合成。產率=27%。ihnmr (400 MHz，DMSO)占 8.40 (d，J=0.076 Hz，1H) 8·15 (s，1H) 8.08 (d， 125685-2 -266- 200823212 J=8.56 Ηζ，1Η) 8·02 (d，J=7.6 Hz，1H) 7.87 (t，1Η) 7·68 (d，J=6.04, 1H) 7.59 (m，2H) 7.19 (d，J=8.6 Hz，1H) 7·03 (m，1H) 3·32 (s，3H).對 C18H14N2〇2S 之[M+H]計算值 323 ;實測值 323. 化合物9 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并P，3-b]W哚

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-乙基磺醯基苯基二羥基硼烷合成。產率=48%。1Η NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ 8.46 (s5 1H) 8.15 (s5 1H) 8.09 (t5 2H) 8.02 (d? J=7.84 Hz，1H) 7.88 (t，1H) 7.74 (m，2H) 7.35 (m，2H) 3.30 (s，2H) 1.28 (叫3取對(^191116^028之[1^+11]計算值337;實測值337. 化合物10 : N-(3-(9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯基）乙烷磺醯胺 ο

HN^_ r( O

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-(曱烧石頁酿基胺基）苯基二經基棚烧合成。產率=63%。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s5 1Η) 8.28 (d? J=7.6 Hz5 1H) 7.70 (d，J=4.04 Hz，2H) 7·57 (t，1H) 7.52 (s5 1H) 7.41 (m，1H) 7·32 (d，J=7.32 Hz，1H) 7.24 (d，J=8.6 Hz，1H) 7.31 (t，1H) 2·93 (s，3H)·對

Ci 8Hi 5N3 02 S 之[M+H]計算值 338 ;實測值 338. 125685-2 -267- 200823212 化合物11 · 5-間-甲苯基_9H-峨唆并[2,3-b]W卜朵

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用間-甲苯基二羥基硼烷合成。產率=18%。1H Nmr (4〇〇 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s5 1H) 8.01 (d5 J=7.84 Hz, 1H) 7.62 (d5 J=4.8 Hz, 2H) 7.45 (t，1H) 7.39 (m，3H) 7·21 (t，1H) 7.16 (m，1H) 3.30 (m，3H)·對

Ci 8Η! 4N2之[M+H]計算值259 ;實測值259. 化合物12 : N-環丙基-3-(9H-吡啶并[2,3七]峭哚-5-基）苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-(Ν-ί哀丙基胺石黃酿基）苯基二經基糊烧合成。產率= 19%。iHNMR (400 MHz，CD3OD) (5 8.38 (s，1Η) 8.12 (s，1Η) 8.06 (d， J=7.84 Hz，1H) 7.97 (d，J=8.6 Hz，1H) 7·90 (m，1H) 7.81 (t，1H) 7·68 (m， 2H) 7·28 (d，J=6.32 Hz，1H) 7.18 (t，1H) 2.26 (m，1H) 1·28 (s，2H) 0.53 (m， 211).對(：201117>13〇28之[%+印計算值 364;實測值 364· 化合物13 : 5-(3-甲氧苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚 125685-2 -268- 200823212

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-甲氧苯基二羥基硼烷合成。產率=42%。NMR (400 MHz? CD3 OD) δ 8.02 (d, J=7.08 1H) 7.60 (m? 2H) 7.48 (t5 1H) 7.22 (m 1H) 7·17 (d，J=8.08 Hz，2H) 7.12 (m，1H) 7.10 (d，J=9.08 Hz，1H) 3.85 (s， 3H)·對(：181114叫0之[M+H]計算值275;實測值275. 化合物14 : 5-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]嘀哚-5-基>2-甲氧基 _N-曱苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.27 (s，3H) 2.53 (d，JN5.05 Hz，3H) 2·59 (s，3H) 4.01 (s，3H) 7.00 (d，J=7.33 Hz，1H) 7.18 (q，J=5.〇5 Hz，1H) 7.32 (d，J=7.58 Hz，1H) 7_43 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.58 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.82 (dd，J=8.34, 2·27 Hz，1H) 7.92 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.27 (d, J=2.02 Hz，1H) 11.91 (s，1H).對 C21H21N303S 之[M+H]計算值 396 ;實測值 396.3. 化合物15 · 3-(3,8-二甲基ϋ定弁[2,3-b]p5j嗓-5-基）-N-甲苯石黃醯胺 125685-2 -269- 200823212

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 6 ppm 2.26 (s，3H) 2.48 (s，3H) 2.61 (s，3H) 7·06 (d, J=7.33 Hz，1H) 7.36 (d，J=6_82 Hz，1H) 7.51 (d，J=2.02 Hz， 1H) 7.60 (q，J=5.05 Hz，1H) 7.82 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.86-7.93 (m，2H) 8.00 (t，J=1 ·52 Hz，1H) 8.27 (d，J=2.02 Hz，1H) 11.96 (s，1H)·對 C2〇Η! 9N3 02 S 之[M+H]計算值 366 ;實測值 366.3. 化合物 16 ·· 3-(3,8-二曱基 _9Ηϋ σ定并[2,3-b]H卜朵-5-基）-N，N_二曱苯績醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMS(M6) δ ρρηι 2·27 (s，3H) 2说 & 3H) 2 %

7.86-7.96 (m，4H) 8·31 (寬廣 s” 1H) 12.11 (s，之[M+H]計算值380 ;實測值380.3. -9H_吡啶并[2,3七]^哚化合物17: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8•甲基 •270- 125685-2 200823212

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。產率=51%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.41 (s，1H) 8.13 (s， 1H) 8·08 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·99 (t，2H) 7·86 (t，1H) 7·52 (d，J=8.08 Hz， Ui) 7·23 (m，2H) 2.70 (s，3H) 1.28 (m，3H). #C2() Η! 8N202S2 [M+H]計算值351 ;實測值351. 化合物18: 5-(3-(乙基績酿基）苯基）-3,8-二甲基-9H-峨咬并[2,3-b] 十朵

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.27 (s，1H) 8.17 (t，J=3.83 Hz，1H) 8.07 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.92 (s，1H) 7.86 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.51 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.23 (d，J=7.58 Hz，1H) 2.68 (s，3H) 2.38 (s，3H) 1·28 (t，J=7.33 Hz，3H).對 C2 丨 H2 〇N2 02 S 之[M+H]計算值；實測值364. 化合物l9 : Ν-(3·(3,8_二甲基_9H-吡啶并[2,3_bH哚-5·基）苯基）丙醯胺 125685-2 -271- 200823212

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.20 (t，J=7.58 Hz，3H) 1.93 (s， 2H) 2.41 (s5 3H) 2.68 (s? 3H) 7.21 (d5 J=7.58 Hz? 1H) 7.31 (dt? J=7.07, 1.64

Hz，1H) 7.50 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.47 (s，1H) 7.54 (dd，J=3.41，1.64 Hz， 2H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 8·29 (寬廣 s” 1H)對 C22H21N30 之 [M+H]計算值344 ;實測值344. 化合物20 : N_環丙基-3-(3,8-二曱基-9H·吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.65 (dd，J=3_79, 2·02 Hz，2H) 0.82 (dd，J=7.20, 2·15 Hz，2H) 1.93 (s，1H) 2·37 (s，3H) 2·68 (s，3H) 2.88 (td，J=7.20, 4·04 Hz，1H) 7.22 (d，J=7.58 Hz，1H) 7·50 (dd，J=7.58, 0·76 Hz， 1H) 7.53-7.59 (m，1H) 7_66 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.77 (dt，J=7.64, 1.48 Hz， 1H) 7.91 (d，J=0.76 Hz，1H) 7.95 (dt，J=7.64, 0·98 Hz，1H) 8.05 (t，J=1.77 Hz，1H) 8·24 (寬廣 s·，1H)對 C23H21N30 之[M+H]計算值 355 ;實 125685-2 -272- 200823212 測值355. 化合物21 : N-(4-(9H-吡啶并[2,3-bH哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺〇从

標題化合物係以下述方式合成，將化合物4 (25毫克，〇.1〇毫莫耳）、4-巯基-N-甲基苯甲醯胺（21微升，0.20毫莫耳）、 CS2C〇3(33毫克，〇·1〇毫莫耳）及[i，il雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (7毫克，〇·〇ι毫莫耳）在DMF中混合，並於微波反應器中，在170°C下加熱20分鐘。使產物藉HPLC純化 (產率=42%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8·97 (d，J=7.84 1H) 8·41 (d，J=5.56 Hz，1H) 7.55 (m5 3H) 7·50 (t，1H) 7.40 (q，1H) 7.36 (d，J=8.84 Hz，2H) 7.12 (d，J=7.36 Hz，1H) 2·11 (s，3H). #C19H15N3OS 之 [M+H]計算值334 ;實測值334. 化合物22 : 5-(苄硫基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=39%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.40 (s，1H) 8.15 (s， 1H) 8.10 (d，J=7.84 Hz，1H) 8.01 (d，J=8.56 Hz，2H) 7·87 (t，1H) 7.71 (t， 125685-2 -273 - 200823212

2H) 7·32 (d，J=8_36 Ηζ，1Η) 7·24 (q，1H) 1.28 (t，2H)·對 C18H14N2S 之[M+H]計算值291 ;實測值291. 化合物23 : 5_(苯硫基）_9H-吡啶并p，3-b]啕哚

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=18°/〇。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8·66 (d，J=7.84 Hz， 1H) 8·33 (s，1H) 7·56 (d，J=8.32 Hz，1H) 7·45 (t，1H) 7·25 (m，3H) 7.21 (d， J=7.93 Hz，2H) 7.14 (q，1H) 1.30 (t，2H).對 C17H12N2S 之[M+H]計算值277 ;實測值277. 化合物24 : 5-(苄硫基）各甲基-9H-吡啶并|；2,3七]啕哚

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=14%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.88 (d，J=7.84 Hz， 1H) 8·34 (s，1H) 7.74 (s，1H) 7.19 (m，6H) 7.11 (d，J=7.56 Hz，1H) 6·89 (s， 1H) 2_28 (s，3H)·對 C! 9% 6N2 S 之[M+H]計算值 305 ;實測值 3〇5· 化合物25 : 5-(芊硫基>3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚 125685-2 -274- 200823212

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 2.54 (s，4H) 2.59 (s，3H) 4.27 (s， 2H) 7·18 (dd，J=7.45, 1·39 Hz，1H) 7.16-7.19 (m，1H) 7.21 (dd5 J=6.19, 1.39 Hz，2H) 7.25 (d，J=9.09 Hz，1H) 7.24 (s，1H) 7.87 (s，1H) 8.22 (寬廣 s·，1H) 8.91 (d，J=l_52 Hz，1H)·對（：2〇1118叫8 之[M+H]計算值 319 ;實測值319. 化合物26 : 1-芊基-3-(3-溴基-5-甲基^比啶-2-基胺基）-5-氯基-1H-吡畊-2-酮

125685-2 -275 - 200823212

1_Ac20 2. H2/Pd(OH)2 (70%)

於室溫及氮氣下，將2-胺基_3_溴基_5_甲基_吡啶（1〇克，5·35 毫莫耳）添加至氫化鈉（60%，321毫克，8·0毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液内。3〇分鐘後，添加丨_苄基_3,5_二氯-2(1Η)_ 吡畊酮（參閱 Vekemans 等人，J· //你c/zem·，20,（1983)，919-923) (1.36克，5.35毫莫耳），並將反應物在72。〇下攪拌4小時。在真空中濃縮溶液，且使殘留物溶於CH2Cl2中。將有機物質以氏〇與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。藉矽膠層析純化（2 : 1 : 1己烷/EtOAc/CH2a2)，提供標題化合物，為淡黃色固體（860 毫克，40%)。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 9.51 (s，1H)，8·27 (s，1H)，8.00 (s，iH)，7.43 (s，1H)，7.29-7.39 (m，5H)， 5.07 (s，2H)，2.29 (s，3H)·對 C! 7 印 4 BrClN4 O 之 MS (ES) [M+H]計算值 405, 407 ;實測值 4〇5, 407. 化合物27 : 1-芊基-5·氣基-3_(5_曱基斗三甲基矽烷基乙炔基· 吡啶-2-基胺基）-1Η-吡畊-2-酮

於室溫及氮氣下’將化合物26 (2 〇克，4.9毫莫耳）、三苯 125685-2 -276- 200823212 膦（52毫克，0.2毫莫耳）、二氯雙（三苯膦）把(Π) (173毫克，〇·25 毫莫耳）、三乙胺（1.03毫升，7·4毫莫耳）及TMS-乙炔（1.05毫升，7_4毫莫耳）在THF (20毫升）中合併。於攪拌10分鐘後，添加碘化銅（40毫克），並將反應物攪拌8小時。將反應物以 EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（2 : 1 : 2己烷/EtOAc/CH2Cl2)，提供標題化合物，為淡黃色固體（2.0克，96%)。對C21H23ClN4〇Si 之 MS (ES) [M+H]計算值 423, 425 ;實測值 423, 425. 化合物28 ·· 7-爷基-3-甲基-5-三甲基碎烧基_7,9_二氫-二ρ比π定并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8·酮

使化合物27 (3_5克，8.29毫莫耳）溶於溴苯（15〇毫升）中。將溶液於&及140°C下加熱7小時。蒸發溶液，並使殘留物藉急驟式層析純化（3% MeOH/CH2 (¾)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（2.5 克，83%)。1H NMR (400 MHz，CDC13):占 8 D (s，1H)，7.27-7.39 (m，6H)，5.40 (s，2H)，2.57 (s，3H).對 C2 #23% 〇Si 之MS (ES) [M+H]計算值362 ;實測值362. 化合物29 ·· 7-苄基-5-蛾基-3-甲基-7,9-二氫-二p比σ定并[2,3七· 4’，3^(1>比洛 _8-酮

使化合物28 (2·5克，6.93毫莫耳）溶於無水乙醇（2〇〇毫升） 125685-2 -277- 200823212 中4並於氮氣及0 c下攪拌。添加四氟删酸銀（L45克，7·45 笔莫耳），並將溶液攪拌1〇分鐘。添加碘（185克，7·3毫莫耳），且當沉澱物開始形成時，將反應物攪拌丨小時。在蒸卷/合；後，使固體溶於CH2 %中，並以水洗滌，其係造成不/合〖生/ 儿;|又物形成。藉過濾收集固體，及以醋酸乙酯洗滌，提 t、心題化合物（2·5 克，87%)。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6): 占 12.74 (s，1H)，8.69 (s，1H)，8·42 (s，1H)，7·90 (s，1H)，7.25-7.36 (m，5H)， 5.26 (s，2H)，2.46 (s，3H)·對 Q 旧丨 4IN3 0 之 MS (ES) [M+H]計算值 416 ;實測值416. 化合物30: 7-苄基-5·(3_乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基_7，七二氫-二吡 σ定并[2,3-b ; 4’，3’_d]p比洛-8-酮

於經氮滌氣之燒瓶中，將化合物29 (2.82克，6.79毫莫耳）、 3-乙績醯基二羥基硼烷（1·59克，7.46毫莫耳）及飽和碳酸鉀溶液(2毫升）在二氧陸圜（8毫升）中合併。添加肆（三苯膦）把⑼ (1_57克，1.36毫莫耳），並將反應物於微波中，在i5〇t下攪拌20分鐘。過濾溶液，且將固體以水，接著以DCM洗滌，以提供標題化合物，為灰白色固體（1·7克，55%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 12·73 (s，1H)，8.36 (s，1Η)，8.09 (s，1H)，7.92-7.99 (m，2H)，7.83 (t，1¾ J=7.6 Hz)，7.68 (s，1H)，7.54 (s，1H), 7.23-7.40 (m， 5H)，5.34 (s，2H)，3·39 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.27 (s，3H)，1.15 (t，3H，J=7.2 125685-2 -278- 200823212

Hz)·對 C26H23N303S 之 MS(ES)[M+H]計算值 458;實測值 458. 化合物31 : 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基-7,9-二氫-二吡咬并 P，3-b ; 4’，3’-d]p比口各-8-酉同

將化合物30 (24毫克，0.053毫莫耳）於回流下在醋酸酐（2 毫升）中攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物以2〇0/。氫氧化鈀/碳（25毫克）在醋酸（5毫升）中，於氫大氣及36〇c 下’接受氫化4小時。使反應物經過石夕藻土過渡，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固體(4.6 毫克，24%)。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4/CDCl3) : 5 8.41 (br s，1H)，8·12 (s，1H)，8·02 (d，1H，J=8.0 Hz)，7·92 (d，1H，J=8.0 Hz)， 7·80 (t，1H，J=8.0 Hz)，7.67 (s，1H)，7.30 (br s，1H)，7.14 (s，1H)，3.25 (q， 2H，J=7.2 Hz)，2·35 (s，3H)，1·31 (t，3H，J=7.2 Hz)·對(：191117]^3〇38 之MS (ES) [M+H]計算值368 ;實測值368. 化合物32 : 8-氯基·5_(3_乙烷磺醯基-苯基）_3_曱基-9H-二吡啶并 P，3-b ; 4，，3，-d]吡咯。怎」

於108°C及氮氣下，將化合物31 (5〇毫克，〇·136毫莫耳）在 POCI3 (2毫升）中，與二甲苯胺（0.1毫升）一起攪拌16小時。濃 125685-2 -279· 200823212 細/谷液，並使殘留物溶於CH2Cl2中。添加冰與飽和NaHC〇3 溶液，且將有機物質以^玫❿萃取兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（3% Me〇H/CH2 cl〗），提供標題化合物’為淡黃色固體（36毫克，69%)。i H Ng (4〇〇 MHz， MeOD-d4/CDCl3) : § 8 46 ^ 1H^ 8 22 (s? 1H)? 8 14 ^ 1H^ s n ^ 1Η? f J=8.0 Hz)，8·01 (d，1H，J=8_0 Hz)，7.89 (t，1H，J=8.0 Hz)，7.84 (s，1H)，7.76 (s，1H)，3.28 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.38 (s5 3H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 Q 9 % 6 C1N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 386, 388 ;實測值 386, 388. 或者’化合物32係按下述自化合物33合成。

在適當圓底燒瓶中，首先使‘曱氡基苄基胺（5〇·57克， 368.66耄莫耳）懸浮於無水ΤΗρ (8〇〇毫升）中，以三乙胺（39 〇5 克，385.89毫莫耳）處理，並在冰/水浴中冷卻。最後添加溴基乙腈（41.33克，344.54毫莫耳），且使反應混合物於&下慢 k溫熱至環境溫度。3小時後，使反應物在真空中濃縮，以 125685-2 -280- 200823212 醋酸乙酯（500毫升）稀釋，及轉移至含有4〇〇毫升水之丨升分液漏斗。於分離兩層後，將水層以另外之醋酸乙酯宅升）洗滌。以鹽水（2x300毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾爍（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而得混濁白色固體。於矽膠上使用醋酸乙酯/己烷（2/3)層析，獲得透明油（46·4克， 76%) ’其係藉iH-NMR與分析LCMS確認。在使透明油懸浮於乙醚中之後，添加Μ當量4N HC1/二氧陸圜（921毫升， 368.63毫莫耳），及使混合物在真空中濃縮，獲得白色固體，將其以本身繼續，無需進一步純化。旧NMR (400 MHz， DMSO-d6) ^ ppm 2.94 (t51=6.06 Hz, 1H) 3.54 (d5 J=7.〇7 Hz, 2H) 3.67 (d5 J=5.56 Hz，2H) 3.73 (s，3H) 6.88 (d，J=8.59 Hz，2H) 7·23 (d，J=8.59 Hz， 2H). ESI-MS ： m/z 177.3 (M+H)+. 化合物34 : 3,5-二氯小(4_甲氧基苄基风畊_2(1H)•酮

於含有2-(4-甲氧基苄胺基）乙腈-HC1 (55·6克，261.43毫莫耳）之1升圓底燒瓶中，在&下，添加氣苯（414毫升），接著為氣化草醯（99.54克，784.27毫莫耳）。於環境溫度下攪拌3〇分鐘後，添加三乙胺-HC1(179_9克，1307.13毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，且使粗製物以DCM (700毫升）溶解，及轉移至2升分液漏斗。然後，將有機層以水（2x600毫升）與鹽水(2χ5〇〇毫升）洗滌。於脫水乾燥（MgS〇4)後’過濾有機層，及濃縮成透明褐色油。 125685-2 -281 - 200823212 於矽膠上使用醋酸乙酯/DCM (3/97)層析，獲得淡黃色結晶性固體（63.1克，84.6%)。所要之產物係藉1 h_NMR與分析LCMS 確認。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d0) 5 ppm 3_73 (s，3Η) 5·02 (s，2H) 6.92 (d，J=8.59 Hz，2H) 7.36 (d，J=8.59 Hz，2H) 8.24 (s，1H)· ESI-MS : m/z 307_2 (M+Na)' 化合物35 ·· 3-(3-溴基-5-甲基吡啶-2-基胺基）-5-氯基-1—(4-甲氧基苄基）吡畊-2(1H)_酮

於經烘箱乾燥之2升三頸圓底燒瓶中，添加NaH (於油中之60%分散液，11.9克，298.11毫莫耳），懸浮於無水四氫呋喃（500耄升）中’並在冰浴中冷卻。於已冷卻之混合物中，添加2-胺基-3-溴基-5-曱基吡啶之溶液（39.4克，210.433毫莫耳，150毫升無水THF)。移除冰浴，且使反應物溫熱至室溫，歷經1小時期間。經由添液漏斗，以迅速、逐滴方式添加3,5_ 二氯-1-(4-甲氧基苄基风畊同之溶液（5〇〇克，175·36毫莫耳，150毫升無水四氫呋喃），連接回流冷凝管，並於油浴中攪拌’在72°C下加熱（放熱反應係於加熱時發生）。3小時後，將燒瓶自油浴移離，冷卻至室溫，以異丙醇（15毫升）與BHT (0.075克）使反應淬滅，及在真空中濃縮成暗色粗製物。於矽膠填充柱上使用醋酸乙酯/DCM (3/97)層析，獲得所要之產物’為淡黃褐色固體。合併混合之溶離份，濃縮，並使所要之產物在醋酸乙酯/乙醚中藉再結晶純化，且藉真 125685-2 -282- 200823212 空單離，過濾。合併兩份固體匯集物（43克，56%產率），及藉1 H-NMR 與分析 LCMS 確認。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2·30 (s，3H) 3.74 (s，3H) 5.00 (s，2H) 6.93 (d，J=8.84 Hz，2H) 7·39 (s， 2H) 7.42 (s? 1H) 8.01 (s5 1H) 8.28 (s5 1H) 9.50 (s3 1H). ESI-MS ： m/z 437.2 (M+H)+· 化合物36 · 5·氣基-1-(4-甲氧基爷基）·3-(5·甲基-3-((三曱基石夕烧基）乙炔基）吡啶-2-基胺基）吡啡-2(1H)-酮

於1升圓底燒瓶中，合併3-(3-溴基_5_甲基吡啶-2-基胺基）-5-氣基曱氧基苄基)峨畊·2(ΐΗ)-_ (51.90克，119.12毫莫耳）、三苯膦（1.56 克，5·96 毫莫耳）、(Ph3P)PdCl2(4.18 克，5.96 毫莫耳），並懸浮於無水IHF (450毫升）中。隨後添加三乙胺（18 〇8克， 178.68毫莫耳）與三甲基矽烷基乙炔（351〇克，357·36毫莫耳），且將混合物於環境溫度及ν2下攪拌1〇分鐘。最後添加碘化銅（觸媒），並將反應物於環境溫度下攪拌。反應係在一小時間隔下藉分析LCMS監測，並添加CuI，直到反應完成為止。使已元成之反應物在真空中濃縮，以醋酸乙酯（7〇〇毫升）與鹽水（300毫升）溶解，及濾出未溶解之固體，然後接受萃取。以另外之鹽水（4x300毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠填充柱上使用醋酸乙酯/己烷（1/9)層析，兩次嘗試，獲得所要之產物（43 36克， 125685-2 -283 - 200823212 81% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0·11 (s，9H) 2·26 (s， 3H) 3·73 (s，3H) 5.00 (s，2H) 6.91 (d，J=8.59 Hz，2H) 7_38 (d，J二8.59 Hz, 2H) 7.45 (s，1H) 7.74 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.25 (d，J=2.27 Hz，1H) 9.51 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 453.3 (M+H)+. 化合物37 ·· 7-(4-甲氧基苄基）-3-甲基_5-三甲基矽烷基_7,9_二氫 -8H-吡啶并[4’，3、4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-酮

於2升圓底燒瓶中，使5-氯基小(4-甲氧基芊基）-3-(5-甲基 -3-((三甲基矽烷基）乙炔基）吡啶_2_基胺基）吡畊Alii)-酮（35.2 克，77.85毫莫耳）以無水甲苯（880毫升）溶解，連接回流冷凝管，並轉移至已加熱至13〇。(：之油浴。將反應物在油浴中攪拌94小時，及在真空中濃縮，而得褐色固體。使粗製物懸浮於醋酸乙酯（200毫升）中，並加熱至溫和煮沸。藉過濾收集固體，以另外之醋酸乙酯、乙醚洗務，及在真空中乾燥，以提供標題化合物，為淡黃色粉末（27.4克，89%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d)占 PPm 0·43 (s，9Η) 2·56 (s，3Η) 3·80 (s，3Η) 5.30 (s，2Η) 6·89 (d，J=8.59 Ηζ，2Η) 7·11 (s，1Η) 7.35 (d，J=8.84 Ηζ，2Η) 8·22 (s，1Η) 8.52 (d? J=1.52 Ηζ3 1Η). ESI-MS ： m/z 392.4 (Μ+Η)+. 化合物38: 5_硤基-7-(4-甲氧基苄基）_3_甲基_7,9_二氫_8Η_吡啶并 [4’，3· : 4,5]吡咯并[2,3七]吡啶各酮 125685-2 -284- 200823212

於2开圓泜燒瓶中，使7_(4_甲氧基爷基）_3_甲基_5_三甲基矽烧基-7,9-二氫-8H·封并[41，3, ： 4,5>比B各并[2,3_b]⑭销⑽ 克’ 47.505毫莫耳）懸浮於乙醇（1升）與DCM(i5〇毫升）中，然後在冰浴中冷卻1已冷卻之混合物中，添加四氟爛酸銀 (AgBh，10.17克，52.3毫莫耳），且於攪拌15分鐘後，添加峨（18.08克，71.3宅莫耳）。將反應物在〇。〇下攪拌一小時，接著於環境溫度下五小時。藉過濾收集粗製黃色固體，懸浮於10重量％ Na2S2〇3(700毫升）中，並攪拌1小時。藉過濾收集固體，且以10重量％ Na2 S2〇3再一次洗滌。藉過濾收集產物（淡黃色固體），以水與乙醚洗滌，及在高真空下乾燥。將此物質繼續採取，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.59 (s，3H) 3·81 (s，3H) 5·26 (s，2H) 6.90 (d，J=8.84 Hz， 2H) 7.34 (d3 J=8.59 Hz? 2H) 7.44 (s? 1H) 8.51 (s5 1H) 8.92 (s5 1H) ESI-MS : m/z 446.2 (M+H)+ · 化合物39 : 5-[3-(乙基磺醯基）苯基KM4-甲氧基苄基）_3_曱基 -7,9_二氫-8H-吡啶并[4’J : 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶冬酮

於適當微波反應容器中，放置5-碘基-7-(4-甲氧基苄基）_3 125685-2 -285 - 200823212 甲基-7,9-二氫-8H-吡啶并[4，，3, ·· 4,5]吡咯并[2,3_b]吡啶各酮（8.0 克’ 17·967毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷(4.62克， 21.6毫莫耳）及肆（三苯膦）pd⑼（6·23克，5.4毫莫耳）。然後，使固體懸浮於二氧陸圜/飽和K2C〇3溶液（4〇·〇毫升，4/1)中，並將混合物在大型CEM微波中，於150°C下加熱2〇分鐘。將反應混合物以DCM (400毫升）稀釋，然後濾出未溶解之固體。以鹽水（300毫升）洗滌有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得橘色固體。將粗製固體以熱醋酉欠乙S曰/己烧》谷液（4〇〇宅升，1/1) ’接者以熱乙醇/j)CM溶液 (400毫升，4/1)洗滌。藉過濾單離產物，以醚洗滌，及在真空下乾燥，獲得灰白色固體（6.83克，78%)。iHNMR (400 MHz，氣仿-d) 6 ppm 1·36 (t，J=7.45 Hz，3H) 2·44 (s，3H) 3.20 (q，J=7.33 Hz， 2H) 3.80 (s，3H) 5.37 (s，2H) 6.90 (d，J=8.59 Hz，2H) 7.16 (s，1H) 7.37 (d， J=8.59 Hz，3H) 7.75 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.78-7.87 (m，2H) 8·03 (d，J=7_58 Hz，1H) 8.12 (s，1H) 8.43 (s，1H)· ESI-MS ·· m/z 488.3 (M+H)+. 化合物40 : 8-氯基-5-[3-(乙基磺醯基）苯基]-3·曱基-9H-吡啶并 [4’，3’ ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶

於裝有N2入口管與回流冷凝管之500毫升圓底燒瓶中，添加5_[3-(乙基磺醯基）苯基]-7-(4-甲氧基苄基）-3-曱基-7,9-二氫 -8H-吡啶并[4，，3, ： 4,5]吡咯并p，3-b]吡啶-8-酮（19.3克，39.6毫莫 125685-2 -286- 200823212 耳）、氯化四甲基銨（4J7克，43.542毫莫耳）及ρ〇α3 (Μ9.5克， 1626.9笔莫耳），在至溫下轉移至油浴，並在觸。c下加熱。反應係藉HPLC監測，且於2小時後，測定為完成。使混合物冷卻至環境溫度。將個別3頸3升燒瓶裝上冷溫度計與兩個添液漏斗。於此燒瓶中，添加33重量％&3]?〇4水溶液（15〇〇毫升），在乾冰/丙酮浴中冷卻，接著逐滴添加芳基氯化物懸浮液。使内部溫度保持在5至2(rc之間，並小心地監測pH，且當必要時，在使反應淬滅期間，使用緩慢添加之1〇M K〇H 保持在1L5下。在添加完成後，將此懸浮液在5艺下攪拌l〇分鐘，及於環境溫度下2小時。將粗產物自水層&DCM (5χ 500毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮至總體積為約500毫升。使溶液於環境溫度下靜置過夜。藉過濾收集沉澱物。以另外之DCM洗滌，並乾燥，獲得淡灰色固體（9·79克）’其係藉分析LCMS與1 H-NMR確認，為自由怨驗。濃縮DCM母液，並以甲醇/dcm混合物（3〇〇毫升，15/85) 溶解。於淺綠色溶液中，慢慢添加3〇毫升二氧陸圜中之4Ν HC1 ’並將混合物於環境溫度下攪拌一小時。慢慢添加耄升ΜΤΒΕ，且過濾所形成之懸浮液。於石夕膠填充柱上使用甲醇/DCM (3/97)層析，獲得黃色固體。將固體以溫熱甲醇（3〇毫升）洗滌，及藉過濾收集所形成之產物，並以乙醚洗滌，獲得另外1.7克之產物，為自由態驗（9.79 + 1.7 = 11.49克，75% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Ηζ，3Η) 2.32 (s，3H) 3.44 (q，J=7.33 Hz，2H) 7·70 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.93 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04-8.15 (m，2H) 8.21 (d，J=l〇.61 Hz，2H) 8.53 (d，J=1.52 Hz， 125685-2 -287- 200823212 1Η) 12·78 (寬廣 s·，1H)· ESI-MS : m/z 386.3 (M+H)+. 化合物41 : N45-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡洛-8-基]-N，N-二甲基-丙烧-1，3-二胺

將化合物40 (16毫克，0.041毫莫耳）與3-二曱胺基小丙胺（1 毫升），於微波中，在206°C下一起加熱30分鐘。藉預備之 HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（10.2毫克，

55%)。4 NMR (400 MHz, MeOD-d4) ·· 5 8.65 (br s，1H)，8.17 (s，1H)， 8·12 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·98 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.91 (t，1H，J=7.6 Ηζ)，7·67 (s，1H)，7.66 (s，1H)，3·80 (t，2H，J=6.8 Hz)，3.28-3.43 (m，4H)，2·96 (s， 6H)，2.29-2.38 (m，5H)，1·28 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C24H29N502S 之 MS (ES) [M+H]計算值452 ;實測值452. 化合物42 : N’-[5-(3_乙烷磺醯基·苯基>3_甲基_姐_二吡啶并 P，3-b ; 4’，3’-d]吡咯 _8·基]-N，N-二甲基-乙烷-i，2-二胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用N，N-二甲基乙二胺，以77%產率製成。lH職（侧馳， MeOD-d4) ： ^ 8.53 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.97 (d，1H，J=7‘6 Hz)，7.88 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.73 (s，1H)，7.72 (s，1H), 4.11 (t， 125685-2 • 288 - 200823212 2H，J=5.6 Hz)，3.66 (t，2H，J=5.6 Hz)，3.32 (q，2H，J=7.2 Ηζ)，3·06 (s，6H)， 2.37(5，311)，1.29(^3氏>7.6叫.對（：231127>15028之]\48阳) [M+H]計算值438 ;實測值438. 化合物43 · [5-(3-乙烧績醯基-苯基）_3_甲基_9H-二p比cr定并[2,3_b ; 咯各基]-(3-嗎福啉-4-基-丙基）-胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用1-(3-胺基丙基）_嗎福啉，以81〇/。產率製成。1 η nmr @〇〇

MeOD-d4) : 5 8.52 (s，1Η)，8.18 (s，1Η)，8.14 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7.99 (d， 1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t5 1H，J=7.6 Hz)，7·66 (s，1H)，7·65 (s，1H), 3·82-4·〇3 (m，4H)，3.81 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.20-3.55 (m，8H)，2.32-2.40 (m，5H), h29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 6 H31N5 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 494 ; 實測值494. 化合物44 : [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基-9H-二吡咬并[2,3_b ; 4’，3f-d>比洛-8-基]-(1-甲基-六氫外(；；η定-4-基）-胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用4_胺基-1-甲基-六氫吡啶，以31%產率製成。ijj ㈣( MHz，MeOD-d4) : 5 8·53 (br s，1Η)，8·19 (s，1H)，8·13 (d，iH，J==7 6 Hz) 125685-2 -289- 200823212 8.01 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·90 (t，1H，J=7.6 Ηζ)，7·72 (s，1Η)，7·67 (s，1H)， 4.23-4.31 (m，1H)，3.69-3.77 (m，2H)，3.20-3.38 (m5 4H)，2.97 (s，3H)， 2.46-2.54 (m，2H)，2.36(s，3H)，2.01-2_15(m，2H)，1.29(t，3H，J=7.2Hz)· 對 C：2 5 Η: 9 〇2 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 464 ;實測值 464. 化合物45 ·· 2-[5-(3-乙烧績醯基-苯基）_3_甲基二峨淀并

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙醇胺，以88%產率製成。iHNMR (400 MHz，MeOD-d4):占 8.51 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.13 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.00 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.90 (t? 1H5 J=7.6 Hz)? 7.64 (s5 1H)5 7.63 (s? 1H)5 3.99 (t5 2H? J=4.8 Hz)5

3.82 (t，2H，J=4.8 Hz)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)，1.29 (t，3H J=7.2 Hz)·對 C2 〗H22N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 411 ;實測值 411. 化合物46 : [5-(3·乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基_9私二吡啶并[2,3七· 4’J-d]吡咯-8-基；K1-甲基-六氫吡啶_4_基曱基）_胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，用4-胺基甲基-μ甲基_六氫吡啶，以55〇/〇產率製 1 八 W ΝΛ/ΓΤι 125685-2 -290- 200823212 (400 MHz，MeOD-d4) ··占 8·55 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.16 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.94 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.69 (s，1H)，7.68 (s， 1H)，3.60-3.70 (m5 4H)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.03-3.12 (m，2H)，2.92 (s， 3H)，2.39 (s5 3H)，2.21-2.30 (m5 3H)，1.69-1.79 (m，2H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C26H31N502S 之 MS(ES)[M+H]計算值 478;實測值 478. 化合物47 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3,8-二甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯

於氮氣下，在密封管中，將三曱基鋁（2·0Μ，70微升，0.14 毫莫耳）添加至化合物40 (9.0毫克，0.023毫莫耳）與肆（三苯膦）1巴⑼（13.3毫克，0.012毫莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。將反應物於微波中，在120°C下加熱20分鐘，然後在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡

黃色固體（8.2 毫克，96〇/〇)。4 NMR (400 MHz，MeOD-d4): 5 8.68 (s，1H)，8·43 (s，1H)，8·32 (s，1H)，8.21 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.11 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.97 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.81 (s，1H)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz), 3.14 (s，3H)，2_39 (s，3H)，1.29 (t5 3H，J=7.2 Hz)·對 C20H19N3O2S 之MS (ES) [M+H]計算值366 ;實測值366. 化合物48 : 5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-8-乙基-3-甲基-9H-二p比咬并 [2>b ; 4，，3，-d]吡咯 125685-2 -291- 200823212

標題化合物係以關於化合物47之製備所概述之程序，使用一乙基#呂’以68%產率製成。ιΗ綱汉⑼〇 MHz，他〇叫）： "8·69 (§5 1HX 8*42 (S^ 1H>^ 8·31 1HX 8.21 (d5 1H5 ^7.6 Hz)? 8.12 (d5 1H5 1=7.6 Hz)5 7.98 (t, 1H? J=7.6 Hz), 7.80 (s? 1H)5 3.51 (q5 2H? 1=7.6 Hz), 3.33 (q, 2H5 J=7.2 Hz), 2.39 (s5 3H)5 1.57 (t? 3H5 J=7.6 Hz)? 1.29 (t5 3H, J=7.2Hz)·對之 MS(ES)[M+H]計算值 380;實測值 380. 化合物49 : 5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_3_曱基_9H_二吡啶并p，3_b ; 4，，3，-d]吡咯各甲腈

於氮氣下’在欲封f中’將氰化辞（5.0毫克，〇·〇37毫莫耳）添加至化合物40 (12.0毫克，0.031毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼ (11毫克，0.009毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將反應物於微波中，在160°C下加熱30分鐘，然後於真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（1〇宅克，86%)。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8·76 (br s，1H)，8 48 (s，1H)，8·26 (s，1H)，8.16 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.02 (d，1H，J=7.6 Hz)，7·91 125685-2 -292- 200823212 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.81 (s，1H)，3.29 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.40 (s，3H)，1.35 (t， 3H，J=7_2 Hz)·對 C2 〇 6 N4 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 377 ;實測值377. 化合物50 ·· 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3^d]p比洛-8-竣酸酿胺

於化合物49 (10毫克，0.027毫莫耳）在THF(1毫升）中之經攪拌溶液内，添加KOH(25毫克，0.44毫莫耳）與30%h2〇2(〇.5 毫升）之溶液。將反應物於室溫下攪拌3小時。藉預備之 HPLC純化，提供標題化合物，為灰白色固體（8.2毫克，77%)。 !H NMR (400 MHz? MeOD-d4) ： 5 8.49 (br s5 1H)5 8.41 (s3 1H)? 8.26 (s? 1H)，8.15 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.06 (d，1H，J=7.6 Hz)，7·92 (t，1H，J=7.6 Hz)， 7.85 (s，1H)，3.32 (q，2H，J=7.2 Hz)，2·39 (s，3H)，1.31 (t，3H，J=7 6 Hz) 對 8N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 395 ;實測值 395. 化合物51: 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-8-乙氧基_3_甲基-9H_二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

將化合物40 (4毫克，0·〇1毫莫耳）在乙醇鈉於乙醇中之溶 125685-2 - 293 - 200823212 液(21重量％，〇·5毫升）内，於微波中，在200°C下加熱30分鐘。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體 (3.2 毫克，78%)。1HNMR(400 MHz，MeOD-d4): 58.47(brs，lH)， 8·18 (s，1H)，8.03 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·96 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.81-7.89 (m， 3H)，4.63 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.26 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.38 (s，3H)，1.56 (t， 311，1=7.6 112)，1.32(1:，311，3=7.6 1^).對€2 11121%038之^18出8) [M+H]計算值396 ;實測值396. 化合物52 : {3-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d>比洛-8-基氧基]-丙基卜二甲基-胺

於氮氣下，將3-二甲胺基小丙醇（100毫升，〇·84毫莫耳）添加至氫化納（60%，34毫克，0.84毫莫耳）在無水二氧陸圜 (1毫升）中之溶液内。在攪拌20分鐘後，添加化合物4〇 (30 耄克，0.11毫莫耳），並將反應物於微波中，在18〇°C下擾拌 1小時。濃縮溶液，及藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（30毫克，69%)。1H NMR (400 MHz，

MeOD-d4) : 5 8.42 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，8.10 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.89 (s，1H)，7·82 (s，1H)，4.75 (t， 2H，J=5.6 Hz)，3·46-3·54 (m，2H)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.01 (s，6H)， 2.38-2.46 (m，2H)，2·38 (s，3H)，1_32 (t5 3H，J=7.6 Hz).對 C24H28N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 453 ;實測值 453. 125685-2 -294- 200823212 化合物53 :孓[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b; 4，，3，-d]P比嘻，--一-

才示題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用乙一醇，以 18〇/〇產率製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4): 5 8.47 (br s，1H)，8· 19 (s，1H)，8·02-8·09 (m，2H)，7.97 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.94 (s5 1H)5 7.88 (t5 1H, J=7.6 Hz), 4.68 (t3 2H? J=4.8 Hz), 4.05 (t5 2H, J=4.8 Hz)，3.31 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.41 (s，3H)，1·29 (t，3H，J=7.6 Hz)·對 C21H2! N3 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 412 ;實測值 412. 化合物54 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-8·(1-甲基_六氫吡啶 -4-基甲氧基）-9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用1-甲基-六氫吡咬-3-甲醇，以78%產率製成。1 η NMR (400 MHz? MeOD-d4) ： δ 8.42 (br s? 1H)5 8.20 (s5 1H), 8.06 (d3 1H? J=7.6 Hz)5 7·99 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.81-7.89 (m，3H)，4.51 (d，2H，J=6.4 Hz)， 3.57-3.63 (m，2H)，3.32 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.02-3.13 (m5 2H)，2.90 (s5 3H)， 2·36 (s，3H)，2.24-2.32 (m，3H)，1.61-1.73 (m，2H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz). 對 C26H3〇N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 479 ;實測值 479. 125685-2 -295 - 200823212 化合物55 ·· 3-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）-3-甲基·9Η-二吡啶并p，3-b; 4，3 -d]外b洛-8-基氧基]•丙醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用 1，3-丙一醇，以 30% 產率製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD_d4): 5 8.52 (br s，1H)，8_23 (s，1H)，8.09 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.96-8.03 (m，2H)， 7.93 (s，1H)，7.89 (t，1H，J=7.6 Hz)，4.75 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.88 (t，2H， J=6.4 Hz)，3.34 (q5 2H，J=7.2 Hz), 2.41 (s，3H)，2.16-2.22 (m，2H)，1.32 (t， 3H，J=7.2 Hz)·對 C2 2 H2 3 N3 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 426 ;實測值426. 化合物56 : (R>2_[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基甲基]丙烷-1，3-二醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2,2-二甲基·1，3-二氧伍圜-4-甲醇，接著在tFA/H2〇/thf (1 · 1 · 5)中去除保護3小時’以68%產率製成。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6): 5 12.37 (s，1H)，8.42 (s5 1H)，8·14 (s，1H)，7.96-8.04 (m，2H)， 7.80-7.88 (m，2H)，7.69 (s，1H)，4.40-4.90 (m，4H)，3.91-3.99 (m，1H)， 3.52-3.60 (m，2H)，3.55 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.29 (s，3H)，1.18 (t，3H，J=7.2 125685-2 -296- 200823212

Hz)·對 CuHuNsOsS 之 MS(ES)[M+H]計算值 442;實測值 442· 化合物57 : (S>2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3_甲基_犯_二峨咬并 [2,3-b，4*，3’-d]p比口各-8_基氧基曱基]-丙烧-1，3-二醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（R)-2,2-二甲基-i，3-二氧伍圜_4_甲醇，接著在^pa/j^q/thp (1 · 1 · 5)中去除保遵3小時’以65%產率製成。1 η NMR (400 MHz DMSO-d6): (5 12.37 (s，1H)，8·42 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7·96-8·04 (m，2H)， 7·80-7·88 (m，2H)，7.69 (s，1H)，4.40-4.90 (m，4H)，3·91-3·99 (m，ih)， 3.52-3.60 (m，2H)，3.55 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.29 (s，3H)，1.18 (t5 3H，J=7.2

Hz)·對之 MS(ES)[M+H]計算值 442;實測值 442. 化合物58 : l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3·甲基-9H-二峨σ定并 [2,3_b ; 4’，3’-d]吡咯-8_基氧基]-2-曱基·丙-2-醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用2-苄氧基-2-甲基-1-丙醇（參閱Fleming等人，CW J. c%em.，52 (1974)，888-892)，接著為芊基去除保護，其方式是，於〗大氣壓下使用MeOH中之1〇〇/0 Pd/C氫化1小時，以16%產率製成。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):占 12.40 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8.15 (s. 125685-2 -297- 200823212 1H)，7.98-8.05 (m，2H)，7.82-7.89 (m，2H)，7.71 (s，1H)，4·27 (s，2H) 3 40 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)，1.30 (s，6H)，L17 (t，3H5 J=7.2 Hz)·對 3 H2 5 N3〇4S 之 MS(ES)[M+H]計算值 44〇;實測值 44〇. 化合物59 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3_甲基-8_笨氧基_9H•二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用酚，以30% 產率製成。iHNMR(400 MHz，MeOD-d4): 5 8.40(br s，1H)，8.18 (s5 1H)，8·03 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·92 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.77-7.85 (m5 3H)，7.40_7·48 (m，2H)，7.21-7.29 (m，3H)，3.21 (q，2H，J=7.2

Hz)，2.38 (s，3H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C25H2iN3〇3S 之 MS (ES) [M+H]計算值444 ;實測值444 化合物60 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-8-(噻唑_5_基甲氧基）·9Η_二吡啶并[2,3七；4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用嘧嗤_5_甲醇，以20%產率製成。1H NMR (4〇〇 MHz， MeOD-d4) ： δ 8.98 (br s5 1H)3 8.34 (br s9 1H)? 8.19 (s? 1H)5 7.96-8.07 (m5 3H)，7·90 (s，1H)，7.80-7.87 (m，2H)，5.91 (s，2H)，3.26 (q，2H，J=7.2 Hz)， 125685-2 -298 · 200823212 2.35(8，311)，1.32(1:，311，了=7.2 112).對€2 3 112〇]^4〇382之]\48(£8) [M+H]計算值465 ;實測值465· 化合物61 : 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）各(1-乙基-六氫p比唆_4_基甲氧基）_3_甲基-9H·二吡啶并[2,3-b ; 4*，3’-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用1-乙基·六氫吡啶-3-甲醇，以24%產率製成。1h NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8.49 (br s，1H)，8.20 (s，1H)，8·03-8·10 (m, 2H)，7·99 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.95 (s，1H)，7.89 (t，1H，J=7.6 Hz)，4·56 (d，2H，J=6.4 Hz)，3.65-3.73 (m，2H)，3.21-3.36 (m，4H)，3.02-3.12 (m，2H)，2.43 (s，3H)， 2.24-2.40 (m，3H)，1.80-1.90 (m5 2H)，1.43 (t，3H，J=7.2 Hz)，1.31 (t，3H， J=7.2 Hz).對 C27H32N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 493 ;實測值 493. 化合物62 : (S)-l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’♦比洛各基氧基]_丙冬醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S) 2 +氧基1-内醇（參閱mw〇w等人，乂义所5be·，82,

(1960)，5512-5513)，接著為爷基去除保護，其方式是，於1A 125685-2 200823212 氣壓下使用MeOH中之10% Pd/C氫化1小時，以13%產率製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 ) ·· 5 8.43 (br s，1H)，8.21 (s，1H)，8.09 (d? 1H5 J=7.6 Hz)? 8.02 (d3 1H? J=7.6 Hz)5 7.82-7.90 (m5 3H)? 4.29-4.59 (m5 3H)，3.36 (q，2H，J=7.6 Hz)，2.39 (s，3H)，1.38 (d，3H，J=6.4 Hz)，1.30 (t， 3H，J=7.6 Hz)·對 C22H23N304S 之 MS (ES) [M+H]計算值 426 ;實測值426. 化合物63 : (R)-l-[5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基-9H-二p比。定并 [2,3-b ; 4，，3，-外比洛-8-基氧基]-丙-2-醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2_爷氧基-1-丙醇（參閱Mulzer等人，24, (1983)，2843-2846)，接著為爷基去除保護，其方式是，於1大氣壓下使用MeOH中之10% Pd/C氫化1小時，以56%產率製成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 12.40 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8·00_8·07 (m，2H)，7·85_7·92 (m，2H)，7·71 (s，1H)，4.30-4.40 (m， 2H)，4·08_4·15 (m，1H)，3.43 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)，1.26 (d，3H， J=6.4 Hz)，1.18 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C22H23N304S 之 MS (ES) [M+H] 計算值426 ;實測值426. 化合物64 : L-纈胺酸-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯 125685-2 -300- 200823212

於室溫下，將B0C心纈胺酸（51毫克，0·23毫莫耳）與化合物53 (80毫克’ 〇·19毫莫耳）在CH2Cl2(6毫升）中攪拌，添加 DIEA (51微升，〇·29毫莫耳）與HATU (110毫克，0·29毫莫耳），並將反應物攪拌6小時。將有機物質以〇·1Ν hci與鹽水洗滌，脫水乾無（Na2 S04 )，及在真空中濃縮。將殘留物在33% TFA/ CH2C12(3毫升）中攪拌i小時，濃縮，及藉預備之Ηρα純化，提供標題化合物，為淡黃色粉末（68毫克，68%)。1hnmr(4〇〇 MHz，MeOD-d4) : (5 8.40 (br s，1H)，8.19 (s，1H)，8.06 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.97 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.81-7.88 (m，3H)，4.69-4.96 (m，4H)，3.97 (d，1H， J-4.8 Hz)，3·33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)，2.20-2.30 (m，1H)，1.29 (t， 3H，J=7.2 Hz)，〇·93-1_〇2 (m，6H)·對 C26H30N4〇5S 之 MS (ES) [M+H] 計算值511 ;實測值511. 化合物65 : L-丙胺酸-(R)-2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基>3_甲基·9Η_ 二吡啶并[2,3_b ; 4，，3，-d]吡咯各基氧基Η_甲基·乙酯

125685-2 -301 - 200823212 7.98 (d, 1H, 1=7.6 Hz), 7.79-7.88 (m, 3H), 5.51-5.59 (m, 1H), 4.60-4.85 (m, 2H)，4.12 (q，1H，J=7.2 Hz)，3.33 (q，2H5 J=7.2 Hz)，2.34 (s5 3H)，1.55 (d, 3H，J=7.2 Hz)，1.51 (d，3H，J=6.4 Hz)，1·29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 5 H2 8 N4 〇5 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 497 ;實測值 497. 化合物66 · 3-(3-漠基-5-氯-说唆-2-基胺基）·5-氯基小(4_甲氧基· 苄基）-1Η-吡畊-2·酮

標題化合物係以類似關於製備化合物26之方式，以58% 產率製自2-胺基-3-溴基-5-氣ρ比咬與3,5-二氯-1-(4_甲氧基-爷基）-1Η-吡畊-2-酮。iH nmr (400 MHz，DMSO-d6) : (5 9.58 (s，1Η) 8.51 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.40 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.51 (s，1H)，7·36 (d，2H， J=8.8 Hz)，6.92 (d，2H，J=8.8 Hz)，5·00 (s, 2H)，3.73 (s，3H)·對

Cl 7 Hl 3 BrC12 N4 〇2 之 MS (ES) [M+H]計算值 455, 457, 459 ;實測值 455, 457, 459. 化合物67 : 5-氯基_3_(5_氣基冰三甲基矽烷基乙炔基咬基胺基）-1-(4_甲氧基_爷基）_1]9[_吡畊_2•酮

標題化合物係根據關於化合物27之製備所概述之程岸，

125685-2 -302- 200823212 (s，1H)，8.46 (d，1H，J=2.8 Hz)，8.07 (d，1H，J=2.8 Hz), 7·54 (s，1H)，7.37 (d，2H，J=8.8 Hz)，6·90 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.00 (s，2H)，3.72 (s，3H)，0.16 (8,911).對(：2211220：12；^4〇28丨之1^田8)[]\4+11]計算值473,475; 實測值473, 475. 化合物68 : 3-氣基-7-(4-甲氧基-爷基）-5·三甲基石夕烧基_7,9_二氫 -二吡啶并[2,3-b ; 4f，3f-d]吡咯-8-酮

使化合物67 (5_8克，12_3毫莫耳）與DIEA (3.2毫升，18.4毫莫耳）溶於甲苯（600毫升）中，並使溶液於回流下，在n2下加熱四天。濃縮溶液，並藉急驟式層析純化(30%EtOAc/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（4·4克，87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : S 12.98 (s? 1H)? 8.54 (d, 1H, J=2.4 Hz)? 8.20 (d? 1H? J=2.4 Hz)，7.37 (s，1H)，7.32 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.90 (d，2H，J=8.8 Hz)， 5.25 (s，2H)，3·71 (s，3H)，0.39 (s，9H).對 C2 i H2 2 C1N3 02 Si 之 MS (ES) [M+H]計算值 412, 414 ;實測值 412, 414. 化σ物69· 3-氯基_5_块基_7_(4_甲氧基_爷基）_7,9_二氫·二P比咬并 [2,3_b，4’，3’-d]峨洛 _8-g同

才不通化δ物係根據關於化合物29之製備所概述之程序 125685-2 -303 - 200823212 以定量產率製自化合物6δ。^ NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6):占 13.12 (s，1H)，8.84 (d，1H，J=2.4 Ηζ)，8·59 (d，1H，J=2.4 Ηζ)，7·94 (s，1H)， 7.34(d，2H5J=8.8Hz)，6.89(d，2H，J=8.8Hz)，5.19(s，2H)，3.71(s，3H)· 對 C! 8 Η〗3 C1IN3 02 之 MS (ES) [M+H]計算值 466, 468 ;實測值 466, 468. 化合物70 · 3-氯基-5-(3-乙烧績酿基·苯基）-7-(4-甲氧基-爷基）_ 7,9-二氫.二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-酮

標題化合物係根據關於化合物30之製備所概述之程序，以 48% 產率製自化合物 69。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 13.12 (s，1H)，8·52 (d，1H，J=2.4 Hz)5 8.06 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.80-7.99 (m， 3H)，7.73 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.39 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.89 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.27 (s，2H)，3·70 (s，3H)，3.39 (q，2H，J=7.2 Hz)，U5 (t，3H，J=72 Hz)·對 C26H22C1N304S 之MS (ES) [M+H]計算值 508, 510 ;實測值 508, 510. 化合物71: 3,8_二氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-9H-二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯

將氣化磷醯（8毫升）添加至化合物70 (1.05克，2.07毫莫耳） 125685-2 -304- 200823212 與氯化銨（380毫克，2.28毫莫耳）之混合物中，並將反應物在l〇8°C下加熱4小時。於真空中濃縮反應物，且以冰使反應淬滅。藉過濾收集沉殿物，並以Η2 Ο與冷MeOH洗務，提供標題化合物，為淡黃色固體（660毫克，79%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 613.12 (s，1Η)，8.69 (d，1Η，J=2.4 Ηζ)，8·25 (s，1Η)， 8.20 (d，1Η，J=2.4 Ηζ)，8.04-8.10 (m，2Η)，7.93 (t，1Η，J=7.6 Ηζ)，7.80 (s， 1H)，3.42 (q，2H，J=7.2 Hz)，U7 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 q 83 C12N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 406, 408 ;實測值 406, 408. 化合物72 : 3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基甲氧基）-9H-二叶匕σ定并p，3-b ; 4’，3’-d]p比洛

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用化合物71與1-甲基-六氫吡啶-3·甲醇，以14%產率製成。1h NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8.49 (s，1H)，8.17 (d，1H，J=1.6 Hz)，8.08 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.99 (d，1H，J=7.6 Hz)，7·82·7·90 (m，2H)，7·80 (s5 1H)， 4.52 (d，2H，J=6.0 Hz)，3.56-3.62 (m，2H)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.02-3.11 (m，2H)，2.90 (s5 3H)，2·25_2·33 (m，3H)，1.60-1.72 (m，2H)，1·31 (t，3H， J=7.2 Hz).對 C2 5 H2 7 C1N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 499, 501 ; 實測值499, 501. 化合物73 : (R>l-[3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·9Η-二吡啶并 P，3-b ; 4f，3，-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2·醇 125685-2 -305 - 200823212

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2-苄氧基_1_丙醇（參閱Mulzer等人，24, (1983)，2843-2846)與化合物71，接著為苄基去除保護，其方式是，於1大氣壓下使用MeOH中之10% Pd/C氫化1小時，以15% 產率製成。1η NMR (400 MHz，MeOD-d4) ·· δ 8.49 (s，1H) 8 17 〇, _，8·06 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7·97 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7.80-7.89 (m，3Η)， 4·30_4·59 (m，3H)，3.32 (q，2H，J=7.2 Hz)，1·32-1·40 (m，6Η)·對 Q丨Η: 〇 CIN3 〇4 S之MS (ES) [M+H]計算值4你，4仙；實測值4姑， 448. 化合物74 : 2-[5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-9H-二峨σ定并 P，3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基]曱胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用甲胺製成。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.30 (s，3H) 2.37 (s， 3H) 7.64 (s，1H) 7.66 (dd5 J=2.02, 0·76 Hz，1H) 7·91 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.01-8.04 (m，J=7.71，1.14, 0.88, 0.88 Hz，1H) 8.15 (ddd，J=7.89, 1.83, 1.14 Hz，1H) 8·22 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.53 (s5 1H)·對 C20H2()N4O2S 之 125685-2 -306 - 200823212 [M+H]計算值381 ;實測值381. 化合物75 ·· 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3_甲基_9乐二吡啶并 [2,3_b ; 4’，3’-d]p比洛 _8-基]甲硫醇

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用甲硫醇製成。iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.28-1.31 (m， 3H) 2.38 (s，3H) 2.85 (s，3H) 7.82 (s，1H) 7.92 (t，J=7.45 Hz，1H) 8.05-8.08 (m，J=7.71，1.14, 0.88, 0.88 Hz，1H) 8.14 (ddd，J=7.64, 1.20, 1.01 Hz，1H) 8.27 (dd，J=3.66，0.63 Hz，1H) 8·30 (s，1H) 8.49 (s，1H).對 C2 ο 9 N3 02 S2之[M+H]計算值398 ;實測值398. 化合物76 : 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3•甲基-9乩二吡唆并 [2,3-b ; 4’，3*-d]p比洛-8-基]乙硫醇

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙硫醇製成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.30 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.45 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.93 (s，3H) 2.37 (s，2H) 3.44 (d，J=7.33 Hz，2H) 7.82 (s，1H) 7·92 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.07 (dt，J=7.77, 1·42 Hz，1H) 125685-2 -307- 200823212 8· 13 (dt5 J=7.83, 1.52 Hz，1H) 8.27 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.31 (s，1H) 8.50 (寬廣 s.，lH).對 C21H21N302S2 之[M+H]計算值 412;實測值 412. 化合物77 ·· 5-[3-(環丙基羧醯胺）苯基]-7-(4-甲氧基芊基>3-甲基 -7,9-二氫-8H-吡啶并[4f，3’ ·· 4,5]吡咯并[2,3_b]吡啶各酮

標題化合物係使用關於化合物39之製備所概述之類似程序製成。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 0.63 (ddd，J=3.79, 1.77, 1·52 Hz, 2H) 0·81 (dd，J=7.33, 2·02 Hz，2H) 2·31 (s，2H) 2.66 (s，3H) 3·76 (s，3H) 5.34 (s，2H) 6.89 (d5 J=8.84 Hz, 2H) 7.35 (d，J=8_84 Hz，2H) 7.40 (s，1H) 7.64 (d，J=7_83 Hz，1H) 7.60 (t，J=2.02 Hz，1H) 7.75 (d，J=2_78 Hz， 1H) 7.92 (dd，J=7.96, 1.14 Hz5 1H) 8.00 (t，J=1.64 Hz, 1H) 8.34 (d，J=2.02

Hz，1H)·對 C29H26N403 之[M+H]計算值 479 ;實測值 479. 化合物78: 8-氣基-5-[3-(環丙基魏醯胺）苯基]_3_甲基_9h_二哺σ定并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

枯通化合物係使用關於化合物4〇之製備所概述之類似程序，製自化合物77。對C2丨印7ClN4〇之[M+H]計算值377.1 ; 125685-2 -308 - 200823212 實測值377.2. 化合物79 : 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基>3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3七；4，，3，-d]吡咯-8-基]乙硫醇

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙硫醇製成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.88 (d，J=7.83 Hz，2H) 0.97 (t，J=2.40 Hz，2H) 1.44 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.38 (s，3H) 3.41 (d，J=7.33 Hz，2H) 7·39 (d，J=7.83 Hz，1H) 7·56 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.66 (d， J=8.84 Hz，1H) 7·85 (s，1H) 8.26 (s，1H) 8.48 (寬廣 s·，1H) 10_26 (s，1H)· 對C23H22N4OS之[M+H]計算值403 ;實測值403. 化合物80 · 1-乙酿基-4->臭基-1，2-二氣-p引嗓-3-嗣

將4-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛（4·0克，17.8毫莫耳）在酷酸針 (20毫升）中，於回流下攪拌4小時。使反應物冷卻，及在真空中濃縮。添加冷Me〇H以使白色固體沉殿，將其藉過淚收 125685-2 -309- 200823212 集，提供標題化合物（3.5克，74%)。對CnHsBrNO〗之MS(ES) [M+H]計算值 266, 268 ;實測值 266, 268. 使1_乙醯基-4-溴基-1H-啕哚-3-羧甲醛（3.5克，13·2毫莫耳）溶於CH2 C12 (50毫升）中。添加3-氯過苯甲酸(3.9克，15.8毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌16小時，將溶液以飽和 NaHC〇3與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04 )，及濃縮。將殘留物與& CO3 (100毫克）在MeOH (50毫升）中一起擾拌2分鐘。濃縮溶液’並藉石夕膠層析純化（100% CH2 Cl2)，以提供標題化合物’為微藍色固體（880毫克，26%)。對C10H8BrNO22MS (ES) [M+H]計算值 254, 256 ;實測值 254, 256. 化合物81 : 9-溴基-5H-吡畊并[2,3-b]吲哚 Η 使1-乙醯基冰溴基-1，2-二氫丨哚_3_酮（46〇毫克，181毫莫耳）溶於CH2C12(8毫升）申。慢慢添加溴（111微升，2·2毫莫耳），並將反應物攪拌20分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於THF (8耄升）中。添加乙二胺（244微升，3·6毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌16小時。添加三乙胺（2毫升）與齡η(4毫升），且將反應_拌，㈣開放至^氣留置^ 小時。使溶液在真空中濃縮，並藉石夕膠層析純化(8請⑽ CH2C12)，以提供標題化合物，為紅色固體(248毫克，55%)。對Cl办臓3之MS (ES) [M+H]言十算值⑽，⑽；實測值機潰化合物82 : 9-(3-乙燒確醯基-苯基井并[2,3姻噪 125685-2 -310- 200823212

於氮氣下，在密封管中，將化合物81 (50毫克，〇·2毫莫耳）、3-乙烷磺醯基-苯基二羥基硼烷（65毫克，〇·3毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（116毫克，（U毫莫耳）及碳酸鉀（83毫克，〇6 毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）與Η20 (〇·2毫升）中合併。將反應物於微波中，在150°C下加熱20分鐘，然後在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5%MeOH/CH2Cl2)，提供標題化合物，為淡橘色固體（46 毫克，68%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD)占 8.42 (t， 1H，J=2.8 Hz)，8·31 (d，1H，J=2.8 Hz)，8.24 (d，1H，J=2.8 Hz)，8.06 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.96 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.60-7.75 (m，3H)，7.31 (dd，1H，J=7.2, 1.2 Hz)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，1.37 (t，3H，J=7.2 Hz).對 Ci 8Hi 5N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 338 ;實測值 338. 化合物83 : 3-(6-氯基-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基）-2-氟基 -5-甲基吡啶

-311 - 125685-2 200823212

於190°C下，將在NMP (20毫升）中作成溶液之2-氟基-3-峨基 -5-甲基毗啶（15_0克，63毫莫耳），於2小時期間，逐滴添加至3,4-二氣-2-硝基-6-(三氟曱基）-甲苯（52.1克，190毫莫耳）與銅（12.1克，190毫莫耳）在NMP (115毫升）中之經攪拌懸浮液内。於反應完成（2·5小時）後，使混合物冷卻至室溫，過濾，以ΝΜΡ (3x5毫升），接著以EtOAc (1x100毫升）沖洗。將濾液以 EtOAc (400毫升）稀釋，獲得混濁溶液。使有機層以飽和 NaHC03 (150毫升）進行分液處理，獲得懸浮液/乳化液。添加吒0 (50毫升）與MeOH (50毫升），以幫助溶解。將水層以 EtOAc (5x150毫升）洗滌。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（98 : 2甲苯： EtOAc)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（11·4克，52%)。 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6 ) ： δ 8.34 (s? 1Η)5 8.26 (s5 1Η)? 7.86-7.89 (111，111)，2.4(8，31"1)，2.34(85311).對(：141190：正4化〇2之]^(£8) [Μ+Η]計算值349 ;實測值349.2. 化合物84: 3-(3，-(乙基磺醯基）冰曱基-3-硝基-5-(三氟甲基）聯苯 -2-基）-2-氟基-5-甲基峨咬

將化合物83 (6.0克，17.2毫莫耳）、3-乙基磺醯基苯基二羥 125685-2 •312- 200823212 基硼烷（4.79克，22·4毫莫耳）、雙（二苯亞甲基丙酮）抑⑼（1β48 克，2.6毫莫耳）、三環己基膦（1·45克，5.2毫莫耳）、Cs2CO3(14.0 克，43毫莫耳）及二氧陸圜（60毫升）之混合物於回流下加熱 4.5小時。在完成後，使反應物冷卻至室溫，過濾，以二氧陸圜沖洗，並於真空中濃縮。使所形成之油在EtOAc (75毫升）中重製，以H2〇(lx30毫升）與鹽水（1x30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化 (4 : 1己烷/EtOAc)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（6 5 克，78%)。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.15 (s，1H)，8.04 (s，1H)， 7.90-7.93 (m，1H)，7.80-7.82 (m，1H)，7.60-7.70 (m，3H)，3·1-3·2 (m，2H)5 2.49 (s，3H)，2.25 (s，3H)，0.85 (t，3H)·對 CnHi 8F4N204S 之 MS (ES) [M+H]計算值483 ;實測值483.3. 化合物85 : 3’-(乙基磺醯基）-2-(2-氟基-5-曱基吡啶-3-基）-4-甲基 -5·(三氟甲基）聯苯基-3-胺

將化合物84 (6.4克，13.3毫莫耳）、鐵（3.7克，66.3毫莫耳）、 HOAc (32毫升）及H20 (11毫升）之混合物在80°C下加熱2小時。於完成後，使反應物在真空中濃縮。使殘留物在二氯甲烷（100毫升）中重製，過濾，並以二氯甲烷（3x30毫升）沖洗。將有機相以飽和NaHC03 (1x100毫升）與鹽水（1x50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（1 : 1己烷/EtOAc)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（5.0 克，83%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 125685-2 -313- 200823212 7·93 (s5 1H)，7.67-7.7.71 (m，2H)，7.53 (t，1H)，7.46-7.48 (m，1Η)，7·42 (s， 1H)? 6.93 (s5 1H)5 5.09 (s5 2H)5 3.11 (q5 2H)? 2.27 (s? 3H)5 2.21 (s, 3H)5 0.85 (t，3H)·對之 MS(ES)[M+H]計算值 453;實測值 453.3. 化合物86 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-7-(三氣甲基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚醋酸鹽

使化合物85 (4.9克，10_8毫莫耳）溶於HOAc (35毫升）中，並在回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，獲得結晶性產物。過濾所形成之懸浮液，以HOAc (3x5毫升），接著以Η? Ο (3x10毫升）沖洗，且使固體在真空中乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（3.73克，70%)。NMR分析確認產物係以單醋酸鹽單離。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.35 (s， 1Η)，12.0 (s，1Η)，8·39 (s，1Η)，8·15 (s，1Η)，8.04-8.09 (m，2Η)，7_90 (t， 1H)，7.51 (s，1H)，7.42 (s，1H)，3.43 (q，2H)，2.76 (s，3H)，2.28 (s，3H)，1.91 (s，3H)，1.18 (t，3H).對 C22H19F3N202S 之 MS (ES) [M+H]計算值 433 ;實測值 433.3. 化合物87: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲嗓-7-緩酸

125685-2 -314- 200823212 使化合物86(3·6克，7.3毫莫耳）溶於濃H2SO4(30毫升）中，並在120°C下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，且傾倒於冰上，獲得白色沉澱物。過濾所形成之懸浮液，以H20 (3x30 毫升），接著以IPA (3x10毫升）沖洗，及在真空中乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（3.2克，定量）。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 6 12·20 (s，1H)，8·36 (s，1H)，8.12 (s，1H)，8.02-8.07 (m，2H)， 7.89 (t，1H)，7.61 (s，1H)，7.54 (s，1H)，3.43 (q，2H)，2·85 (s，3H)，2.28 (s， 3H)，U8 (t，3H)·對 C22H2〇N204S 2MS (ES) [M+H]計算值 409 ; 實測值409.3. 化合物88 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-曱基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

將化合物87 (11.3克，27.6毫莫耳）、1-甲基六氫吡啶斗胺 (9.47 克 ’ 82·9 毫莫耳）、HATU (13.66 克，35_9 毫莫耳）、DIEA (17.88 克，138毫莫耳）、DMF (250毫升）及DCM (250毫升）之混合物於室溫下攪拌30分鐘。過濾、所形成之懸浮液，以(1〇毫升x4)沖洗’及在真空中濃縮。使殘留物溶於dms〇 (77毫升）中，過濾，並使濾液藉預備之HPLC純化（ACN/H20，具有 TFA)。在HPLC純化之後，合併純溶離份，以碳酸氫鈉驗化，及在真空中；辰縮至一半體積。過濾所形成之懸浮液，以味〇 (200毫升x5)沖洗，並在真空中乾燥，提供化合物從，為白 125685-2 -315- 200823212 色固體（11_41 克，81.8%)。化合物88之鹽酸鹽係按下述製成。於化合物S8 (8·7克）在 ACN (175毫升）與氐0 (175毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加 1NHC1 (18.1毫升，1.05當量），獲得黃色溶液。15分鐘後，使溶液在乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基甲基六氫吡啶_4_基）_9Η_吡啶并[2,3七]吲嗓-7-魏S&胺鹽酸鹽，為黃色固體（9.02克，96·7%)。上述方法提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基甲基六氫吡啶_4_ 基）-9Η·咐啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺鹽酸鹽，為非晶質物質（，，非晶質形式”），其特徵可為具有一或多種下列物理特徵（應指出的是，組合物並非必須顯示所有此等特徵，以顯示非晶質形式之存在）： (a) 可經由使化合物88在ACN、水及HC1中之溶液;東乾而形成； (b) 具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 ⑷使用離子層析，顯示有7·6重量％ cr存在。化合物88之結晶性鹽酸鹽係按下述製成。於化合物邰 (〇·55克）在IPA (2.5毫升）與吆〇 (2·5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加12.1NHCl(l.〇5-l.l〇當量），獲得黃色溶液。在攪拌 45分鐘後，發生結晶化作用，並在室溫下添加另外之〗ρΑ㈦毫升）。將所形成之懸浮液攪拌過夜。藉過濾單離固體，並在真空中，於60°C下乾燥，提供5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_3,8_ 二甲基-N_(l-甲基六氫吡啶斗基>911_吡啶并[2,3_b]吲哚尽羧醯 125685-2 -316- 200823212 胺鹽酸鹽，為黃褐色至金色固體（0·51克，87%)。化合物88之二鹽酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇1毫克）在ACN (2.5毫升）與Η? Ο (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加12.1N HC1 (0·42毫升，2.1當量），獲得黃色溶液。5分鐘後’使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν-(1-甲基六氫吡啶_4_基）-9Η-吡啶并卩，3七>弓丨哚-7-羧醯胺二鹽酸鹽，為黃色固體（〇1〇8克）。化合物88之苯硫酸鹽係按下述製成。於化合物(%毫克）在ACN (2.5毫升）與Η? Ο (2_5毫升）中之經擾拌懸浮液内，添加苯磺酸(32毫克，1.05當量），獲得稍微混濁溶液，使其溫熱，以幫助溶解。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並;東乾’提供5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8·二甲基甲基六氫批唆-4-基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺苯磺酸鹽（118毫克）。化合物88之甲烧磺酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇1 毫克）在ACN (2.5毫升）與％ Ο (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加甲烧確酸（0.014毫升，L〇5當量），獲得透明溶液。 5分鐘後’使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶斗基）_9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺曱烷磺酸鹽（ι16毫克）。化合物88之琥拍酸鹽係按下述製成。於化合物⑽（1〇〇毫克）在ACN (2.5毫升）與氏0 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加琥轴酸（25毫克，1.05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙鋼上冷象，並珠乾，提供5_(3_(乙基磺醯基） 125685-2 -317- 200823212 苯基）-3,8-二曱基-N-(l-甲基六氫吡啶斗基）_阳_吡啶并[2,3_b]吲哚-7-羧醯胺琥珀酸鹽（119毫克）。化合物88之酒石酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇8毫克）在ACN (2.5毫升）與Η? 〇 (2·5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加L-酒石酸（34毫克，L05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使〉谷液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基績醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫吡啶_4_基）_9H_吡啶并 [2,3-bH哚-7-羧醯胺酒石酸鹽（137毫克）。化合物88之持·檬酸鹽係如下述。於化合物88 (1〇4毫克）在 ACN (2.5毫升）與吒0 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加擰檬酸(42毫克，1.05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷珠，並凍乾，提供5-(3_(乙基續醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）_9H-吡啶并[2,3-阶弓丨哚-7-羧醯胺擰檬酸鹽（142毫克）。化合物88之反丁烯二酸鹽係按下述製成。於化合物88 (104毫克）在ACN (2.5毫升）與Η: Ο (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加反丁烯二酸（25毫克，1.05當量），獲得極輕微混濁溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷;東，並束乾，挺供5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氮p比σ定_4_ 基）-9Η-吡啶并[2,3-b]4丨哚-7-羧醯胺反丁烯二酸鹽（123毫克）。化合物88之硫酸鹽係按下述製成。於化合物88 (107毫克）在ACN (2.5毫升）與H20 (2_5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加硫酸(0.012毫升，1.05當量），獲得黃色溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷柬，並束乾，提供5-(3-(乙基續醯基） 125685-2 -318- 200823212 苯基）-3,8-二曱基-N-(l-甲基六氫吡咬_4基）-9Hwb σ定并[2,3-b>?丨哚-7-羧醯胺硫酸鹽（125毫克）。化合物88之磷酸鹽係按下述製成。於化合物88(1〇4毫克）在ACN (2.5毫升）與Η2〇 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加磷酸（0.015毫升，1.05當量），獲得稍微混濁溶液，使其溫熱’以幫助溶解。5分鐘後’使溶液於乾冰/丙_上冷;東，並殊乾，提供5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基曱基六氫叶1： °定-4-基）-9H-#b σ定并[2,3-b]4丨嗓_7_緩醯胺麟酸鹽（122毫克）。化合物88之苯甲酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇〇毫克）在ACN (2.5毫升）與Η? Ο (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加本甲酸（25宅克’ 1·〇5當篁）’獲得含有極少量懸浮之苯甲酸結晶之透明溶液。5分鐘後’使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基甲基六氫吡啶·4_基）-9Η-毗啶并[2,3七]4丨哚_7-羧醯胺苯曱酸鹽 (118毫克）。化合物88之雙-三氟醋酸鹽係按下述製成。在粗製化合物 88之HPLC純化（ACN/H2〇，具有TFA)之後，合併純溶離份，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l_甲基六氫外b °定-4_基）-9Η-^ σ定并[2,3-b]啕嗓-7-緩醯胺雙（2,2,2-三氟醋酸鹽）’為黃色固體。化合物88之甲苯磺酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇3 毫克）在ACN (2.5毫升）與％ Ο (2.5毫升）中之經擾拌懸浮液内，添加對_甲苯磺酸（39毫克，1·05當量），獲得透明溶液。 125685-2 -319- 200823212 5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫吡淀_4_基）_9H-吡咳并[2,3-1)>5丨哚-7-羧醯胺甲苯磺酸鹽（130毫克）。化合物88之半反丁烯二酸鹽係按下述製成。於化合物88 (360毫克）在MeOH中之經攪拌溶液内，在58°C下，添加MeOH 中之0·5Μ反丁烯二酸（0.53當量）。15分鐘後，發生結晶化作用，並使所形成之懸浮液冷卻至室溫，並將其再攪拌2小時。藉過濾單離固體，並在真空中乾燥，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫p比π定_4·基）-9H-p比淀并[2,3-b]4| 哚-7-羧醯胺半反丁烯二酸鹽，為白色結晶性粉末（219 24毫克，50%)。化合物89: N-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3_(乙基磺酸基）苯基)-3,8-二甲基-9H-P比σ定弁[2,3-b]p5丨嗓-7-叛酿胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (t，J=5.31 Hz，3H) 2.67 (s，3H) 3.12 (ddd，J=ll_87, 6.32, 6.06 Hz，2H) 3.42 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.56 (q，J=6.15 Hz，2H) 7.28 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.91 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (ddd，JN16.36, 7.77, 1·14 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (s，1H) 8.43 (寬廣 s·，1H) 8.57 (t5 J=5.68 Hz，1H) 12.09 (s， 1H) ESI-MS ： m/z 465 (M+H)+ 125685-2 -320 - 200823212 化合物90: N-(2-(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2·63 (s，3H) 3.29 (s，3H) 3.37-3.51 (m，6H) 7.12 (s，1H) 7.53 (d， J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.06 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.31 (s，1H) 8.43 (t5 J=5.31 Hz，1H) 12·05 (s，1H) ESI-MS : m/z 466 (M+H)+ 化合物91 : N-(2-(二甲胺基）乙基）-N-曱基-5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚·7_羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1·17 (t，J=7.20 Ηζ，3Η) 2.26 (s，3H) 2.64 (寬廣 s·，3H) 2_86 (s，3H) 2.91 (s，3H) 3·35_3·45 (m，6H) 7·06 (s，1H) 7·47 (s，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00-8.09 (m，3H) 8.31 (s，1H) 9.49 (寬廣 s_，1H) 12.11 (s，1H). ESI-MS : m/z 493 (M+H)+ 化合物92 : N，N-二曱基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-曱基羧醯胺 -321 - 125685-2 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J-7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.46 (寬廣 s” 3H) 2.84 (s，3H) 3.05 (寬廣 s” 3H) 3.33-3.50 (m， 2H) 6.97 (s，1H) 7.52 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.02 (t， J=7.33Hz，2H)8.10(s，lH)8.30(d，J=1.52Hz，lH)12.08(s，lH)· ESI-MS ： m/z 436 (M+H)+ 化合物93: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 喇哚-7-基）(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSOd6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.57 (寬廣 s” 3H) 2.82-2.85 (br，3H) 3.10-3.68 (m，9H) 4·77 (m， 1H) 7.10 (寬廣 d·，1H) 7.51 (寬廣 d，J=7.83 Hz，1H) 7.90 (t，J=7.33 Hz, 1H) 7.99-8.13 (m，3H) 8.32 (s，1H) 9.96 (寬廣 s” 1H) 12.15 (s，1H)· ESI-MS : m/z 491 (M+H)+ 化合物94 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-六氫吡畊 •1-基）乙基）-9Η·吡啶并[2,3-b]4哚-7_羧醯胺 125685-2 -322 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz, 3H) 2 27 (s，3H) 2.66 (s，3H) 3.17-3.45 (m，12H) 3.59 (q，J=5.64 Hz，2H) 7.20 (s， 1H) 7.52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (d， J=2.02 Hz，1H) 8.56 (t，J=5.68 Hz，1H) 8.99 (寬廣8”111)12.1〇(8，111)· ESI-MS ： m/z 520 (M+H)+ 化合物95 · 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二曱基-N-(3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.83 Hz，3H) 1.87 (寬廣 s” 2H) 2·27 (s，3H) 2·64 (s，3H) 2.82 (寬廣 s·，3H) 3.03 (寬廣 s·， 4H) 3.31-3.49 (m，8H) 7.15 (s，1H) 7·52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00-8.07 (m，2H) 8· 11 (s，1H) 8.32 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.49-8.53 (m，1H) 12.08 (s，1H) ESI-MS ·· m/z 548 (M+H)+ 化合物96: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 喇嗓-7-基）(嗎福淋基）甲酮 125685-2 -323 - 200823212

Ο 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.38 (t，J=7.33 Ηζ，3Η) 2·37 (s，3H) 2.71 (s，3H) 3·23 (q，J=7.33 Hz，2H) 3·39 (m，2H) 3.64 (d，J=13.14 Hz，1H) 3.64 (d，J=5.05 Hz, 1H) 3.80-4.01 (m，4H) 7.04 (s，1H) 7.62 (s， 1H) 7.78 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·93 (dt，J=7.77, 1.42 Hz，1H) 8·07 (ddd， JN7.71，1.64, 1.52 Hz，1H) 8.24 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.34 (d，J=L77 Hz，1H) 10.97 (寬廣 s·，1H) ESI-MS : m/z 478 (M+H)+ 化合物97 :-—氮四園-1-基（5-(3-(乙基石黃酸基）本基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1_37 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.28-2.41 (m，5H) 2.75 (s，3H) 3.23 (q，J=7.58 Hz，2H) 4.03 (t，J=7.58 Hz， 2H) 4.30 (t，J=7.96 Hz，2H) 7.12 (s，1H) 7.61 (s，1H) 7.77 (t，J=7.96 Hz， 1H) 7.94 (ddd，J=7.89, 1_45, 1.26 Hz5 1H) 8·06 (dd，J=8.21，1·39 Hz，1H) 8.22 (t，J=1.52 Hz，1H) 8·33 (d，J=1.26 Hz，1H) 10.25 (寬廣义，111)· ESI-MS ： m/z 448 (M+H)+ 化合物98 ·· (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H_吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-基）(嘍唑啶-3-基）甲酮 125685-2 -324- 200823212

,D 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.56 (s，3H) 2.99 (m，1H) 3.12 (m，1H) 3·43-3·51 (m，3H) 3·89 (m， 1H) 4.32 (s5 1H) 4_71 (s，1H) 7.06 (d，J=3.03 Hz，1H) 7.52 (寬廣 s·，ih) 7.88 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98-8.07 (m，2H) 8·12 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.32 (d， J=1.77 Hz，1H) 12.11 (寬廣 s·，1H)· ESI-MS : m/z 480 (M+H)+ 化合物99: (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥丙基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并p，3-b]峭哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.13 (d，JN6.82 Hz，3H) 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 2.62 (s，3H) 3.30-3.45 (m，2H) 3.41 (q， J=7.33 Hz5 2H) 4.00-4.06 (m5 1H) 7.12 (s5 1H) 7.51 (d? J=1.26 Hz, 1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.05 (m5 2H) 8·11 (m，2H) 8_30 (s，1H) 12.04 (s， 1H) ESI-MS ： m/z 466 (M+H)+ 化合物100 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥丙基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺 125685-2 -325 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (d，J=6.32 Hz，3H) 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s5 3H) 2.64 (s，3H) 3.22 (t，J=6.06 Hz，2H) 3.42 (q， J=7.33 Hz, 2H) 3.72-3.88 (m5 1H) 7.17 (s? 1H) 7.55 (d5 J=1.52 Hz5 1H) 7.89 f (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (m，2H) 8·13 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.31 (d，J=1.52 Hz, 1H) 8.34 (t5 J=5.94 Hz, 1H) 12.09 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 466 (M+H)+ 化合物101 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2·羥乙基）-3,8-二甲基 -9H-p比唆并[2,3-b]4卜朵_7_叛醢胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz5 3H) 2·27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.34 (q，J=6.23 Hz，2H) 3·42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.53 (t，J=6.19 Hz，2H) 7.17 (s，1H) 7.53 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz， 1H) 8.03 (m，2H) 8·13 (t，J=1.64 Hz，1H) 8·34 (t, J=5.68 Hz，1H) 8·31 (d， J=1.52 Hz，1H) 12.05 (s，1H). ESI_MS ·· m/z 452 (M+H)+ 化合物102 : N-(2,3-二羥基丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺 125685-2 -326 - 200823212

成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1·17 (t，J=7.33 Hz, 3H) 2 27 (s，3H) 2.64 (s，3H) 3.22 (ddd，J=13.14, 6.44, 6.19 Hz，1H) 3.35-3.45 (m， 5H) 3.66 (qd，J=5.60, 5·43 Hz，1H) 7.18 (s，1H) 7·54 (s，1H) 7.89 (t，J=7.83 Hz? 1H) 8.03 (m5 2H) 8.13 (s3 1H) 8.29-8.35 (m? 2H) 12.09 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 482 (M+H)+ 化合物103 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥基-2甲基丙基>3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17-1.14 (m，9H) 2.27 (s， 3H) 2.64 (s，3H) 3·26 (d，J=6.32 Hz，2H) 3_41 (q，J=7.33 Hz，2H) 7.16 (s， 1H) 7·54 (s，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (d，J=7.58 Hz，2H) 8·13 (t， J=1.64 Hz，1H) 8.25 (t，J=5.94 Hz，1H) 8·31 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.07 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 480 (M+H)+ 化合物104 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(l-異丙基六氫吡咬斗基）-3,8-二甲基σ定弁[2,3-b]p5丨嗓-7-魏酿胺 125685-2 -327- 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.13-1.27 (m，9H) 1.72-1.84 (m，2H) 2.05-2.17 (m，2H) 2·27 (s5 3H) 2.63 (s，3H) 3.13 (m，3H) 3·42 (m， 4H) 4.08 (m，1H) 7.12 (s，1H) 7.53 (d，J=1.77 Hz，1H) 7·89 (t，J=7.71 Hz， 1H) 8·04 (m，2H) 8.09-8.14 (s，1H) 8_32 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.55 (d，J=7.58 Hz，1H) 9.11 (寬廣 s·，1H) 12.11 (s，1H). ESI-MS : m/z 533 (M+H)+ 化合物105 ·· N-(l-乙基六氫吡啶-4-基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]㈤哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1· 14-1.25 (m，6H) 1.73 (m， 2H) 2.00-2.12 (m? 2H) 2.27 (s, 3H) 2.63 (s? 3H) 3.00-3.17 (m5 4H) 3.42 (q5 J=7.33 Hz，2H) 3_53 (m，2H) 7.12 (s，1H) 7_52 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.07 (m，2H) 8·11 (s，1H) 8.31 (s，1H) 8.53 (d，J=7.58 Hz，1H) 9.17 (寬廣 s·，1H) 12.08 (s，1H)· ESI-MS : m/z 519 (M+H)+ 化合物106 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-嘧唑-2-基）-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7_羧醯胺 125685-2 -328 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2 30 (s，3H) 2.72 (s，3H) 3·42 (q5 J=7.41 Hz，2H) 7.30 (d，J=3.54 Hz，1H) 7.41 (s，1H) 7.56 (d，JK3.79 Hz，1H) 7.63 (s，1H) 7.90 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (d，J=7.59 Hz，1H) 8.12 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.21 (s，1H) 8.36 (s，1H) 12.25 (s，1H) 12.66 (寬廣 s·，1H)· ESI-MS : m/z 491 (M+H)+ 化合物107 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν·(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺

JvF 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t5 J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.47 (q，J=5.56 Hz，2H) 3.75 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.11 (q，J=9_52 Hz，2H) 7.14 (s，1H) 7.56 (s，1H) 7.91 (t， J=7.83 Hz，1H) 7.99-8.06 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.32 (s，1H) 8.49 (t，J=5.68 Hz，1H) 12.10 (s，1H). ESI-MS : m/z 534 (M+H)+ 化合物108: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺 125685-2 -329- 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.56-1.69 (m，2H) 1.96-1.88 (m，2H) 2.27 (s，3H) 2·63 (s，3H) 2.82 (m，2H) 3·22 (m，1H) 3·42 (m，3H) 4.16 (m，1H) 7.16 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.90 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.08 (m，2H) 8.11 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.32 (d，J=2.02

Hz3 1H) 8.51 (d? J=7.58 Hz? 1H) 8.58-8.74 (m, 2H) 12.09 (s, 1H). ESI-MS ： m/z 491 (M+H)+ 化合物109: 5·(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺

Ο

I 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.60-1.77 (m，2H) 2.05-2.03 (m，2H) 2.27 (s，3H) 2.62 (s，3H) 3·04 (q， J=9.85 Hz，2H) 3.33-3.29 (m，2H) 3.42 (q，J=7.49 Hz，2H) 4.10 (m，1H) 7.12 (s? 1H) 7.51 (d5 J=1.52 Hz? 1H) 7.89 (t, J=7.71 Hz? 1H) 7.99-8.08 (m5 2H) 8.11 (s5 1H) 8.32 (d, J=1.52 Hz, 1H) 8.34-8.42 (m, 1H) 8.51 (d? J=7.58 Hz，1H) 8.60-8.66 (m，1H) 12.08 (s，1H). ESI-MS : m/z 491 (M+H)+ 化合物110: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3- 125685-2 -330- 200823212 基）·9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚·7·羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.17 (t，J=7.45 Ηζ，3Η) 1.57-1.69 (m，2H) 1·83_2·01 (m，2H) 2.27 (s，3H) 2·63 (s，3H) 2.74-2.90 (m， 2H) 3.21 (m，1H) 3.42 ((m，3H)) 4.17 (m，1H) 7.16 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.90 (t，J=7.58 Hz，1H) 8·03 (m，2H) 8.11 (s，1H) 8.32 (s，1H) 8.50 (d， J=7.58 Hz，1H) 8·58_8·71 (m，2H) 12.09 (s，1H)· ESI-MS: m/z 491 (M+H)+ 化合物111 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基-3,8-二甲基-9H_吡啶并p，3-b]^哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.37-3.58 (m，11H) 7.14 (s，1H) 7.55 (s，1H) 7.88 (t， J=7.83 Hz，1H) 8.04-8.03 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.31 (s，1H) 8.41 (t，J=5.68

Hz，1H) 12.08 (s，1H). ESI-MS : m/z 496 (M+H)+ 化合物112 : 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）-3,8_二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7_羧醯胺 125685-2 -331 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.75-0.84 (m，4H) 1.80 (t， J=4.93 Hz，1H) 2.27 (s，3H) 2.64 (s，3H) 2.87 (d，J=4_55 Hz，6H) 3.29 (q， J=5.56 Hz，2H) 3.61 (q，J=5.64 Hz，2H) 7.16 (s，1H) 7.27 (d，J=7_33 Hz， 1H) 7·50 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.63 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.68 (s，1H) 7.99 (s， 1H) 8.29 (s，1H) 8.58 (t，J=5.43 Hz，1H) 9.39 (寬廣 s·，1H) 10.38 (s，1H) 11.99 (s，1H) ; ESI-MS :對 C2 8 H3 i N5 02 之 m/z 計算值 469.25 ;實測值 470.4 (M+H)+ 化合物113 : N-(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H_吡啶并[2,3-冲?丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 12.04 (s，1H)，8.28-8.31 (m，2H)， 8.12 (s，1H)，8.01-8.05 (m，2H)，7.89 (t，1H)，7·52 (s，1H)，7·12 (s，1H)， 3·43 (q，2H)，2·63 (s，3H)，2.27 (s，3H)，2.20 (s，6H)，U7 (t，3H)·對 c2 6 H3 Q N4 〇3 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 479 ;實測值 479.4. 化合物114: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8·二甲基-N-((l-曱基六氫吡啶-4-基）甲基>9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺 125685-2 -332- 200823212

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz, 3H) 1 38 (d，J-10.86 Hz，2H) 1.78 (兔廣 s·，1H) 1.91 (d，J=13.39 Hz，2H) 2.27 (s 3H) 2_63 (s，3H) 2.75 (d，J=4.80 Hz, 3H) 2.86-2.97 (m，2H) 3.20 (t，J=6.19 Hz，2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，4H) 7.14 (s，1H) 7.51 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (dd，J=10.61，8·59 Hz，2H) 8·12 (s，1H) 8.32 (d， J=1.52 Hz，1H) 8.50 (q，J=6.06 Hz，1H) 9·18 (寬廣 s·，ih) 12.08 (s， 1H); ESI-MS:對 C29H34N403S 之m/z計算值 518.24;實測值 5ΐ9·4 (M+H)+ 化合物115 : N-(3-(二甲胺基）丙基)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合

成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.85-1.95 (m5 1H) 1.91 (d，J=7.83 Hz，1H) 2.27 (s，3H) 2.65 (s，3H) 2.80 (d， J=4_80 Hz，6H) 3.13 (dt，J=10.36, 5.18 Hz，2H) 3.34 (q，J=6.32 Hz，2H) 3.42 (q，J=7.41 Hz，2H) 7.17 (s，1H) 7.52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz, 1H) 8·04 (t，J=9.09 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.32 (d，J=1.52 Hz, 1H) 8.53 (t，J=5.81 Hz，1H) 9.35 (寬廣 s·，1H) 12.08 (s5 1H) ; ESI-MS :對 C27H32N403 S 125685-2 • 333 - 200823212 之m/z計算值492·22 ;實測值493.4 (M+H)+ 化合物116: 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-(四氫ϊτ比洛 -1·基）乙基）-9H_^b σ定并[2,3-b]H丨噪-7-魏醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.87 (dd，J=7.20, 4.93 Hz，2H) 2.03 (t，J=6.82 Hz，2H) 2.27 (s，3H) 3.08 (dd， J=10.48, 7.45 Hz，2H) 3.36 (q，J=5.89 Hz，2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.63 (td，J=12.88, 5.56 Hz，4H) 7.24 (s，1H) 7.52 (s，1H) 7·90 (t，JN7.71 Hz，1H) 8.04 (dd，J=14.27, 7.71 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (d，J=1.52 Hz，1H) 8·62 (t，J=5.68 Hz，1H) 9.53 (寬廣 s_，1H) 12.10 (s，1H); ESI_MS:對 c2 8 H3 2N4 03 S 之 m/z 計算值 504.22 ;實測值 505·4 (M+H)+ 化合物117: (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz, 3H) 1.20-2.0 (m5 6H) 2.27 (s5 3H) 2.62 (s? 3H) 2.70-4.4 (m5 8H) 7.12 (s? 1H) 7.52 (s，1H) 7·91 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.01 (d，J=8.84 Hz，1H) 8.06 (d， J=8.84 Hz? 1H) 8.11 (d? J=1.52 Hz? 1H) 8.33 (s3 1H) 8.62 (d, J=7.83 Hz? 125685-2 -334- 200823212 1H).對(^1132叫028之[M+H]計算值505;實測值5〇5·4 化合物118: (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3,8-二甲基·Ν_(1_甲芙> 氫吡啶·3_基）-9Η-吡啶并P，3-bH哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) 1·20-2·0 (m，6H) 2.27 (s，3H) 2.62 (s，3H) 2.70-4.40 (m，8H) 7.13 (s，1H) 7.53 (d，J=1.01 Hz，1H) 7.90 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (dd，J=17.43, 8.34 Hz， 2H) 8.11 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.33 (s，1H) 8.62 (d，J=7.83 Hz，1H) 12.11 (s， 1H)·對C28H32N202S之[M+H]計算值 505;實測值 505.4. 化合物119 : 5-氣基-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫p比。定_4_基）_阳-外匕啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氯基_3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酸與1-曱基六氫 p比咬-4-胺合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6，具有 TFD) 5 ppm 1.70-2.2 (m，4H) 2.53 (寬廣 s·，3H) 2·58 (s，3H) 2.74-2.82 (m，3H) 2.80- 125685-2 -335 - 200823212

4·10 (m，5H) 7.29 (s，1Η) 8·47 (s, 1Η) 8·70 (s，1H)·對 C20H18N2O2S 之[M+H]計算值371 ;實測值371.4. 化合物120 : 5-(3_(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基曱基 -六氫吡啶冰基）-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自化合物119與3-(環丙烷羧醯胺基）苯基二羥基硼烷合成。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.82 (m5 4H) 1.53 (qd5 J=11.66? 3.41 Hz5 2H) 1.79-1.82 (m? 3H) 1.95 (t? J=10.86 Hz? 2H) 2.15 (s, 3H) 2.27 (s，3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (d，J=11.12 Hz，2H) 3.75 (m，1H) 6.98 (s，1H) 7.27 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.96 Hz，1H) 7.69 (d，J=2_02 Hz，2H) 7.91 (s，1H) 8.25-8.30 (m，2H) 10.37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s” 1H);對 C3 〇 H3 4N5 02 之[M+H]計算值 496.3·;實測值 496.4· 化合物121 : 5-氯-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氯基-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧酸與N，N-二曱基乙烷-1，2-二胺合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2·20 125685-2 -336 - 200823212 (s，6H) 2·42 (t，J=6.69 Hz，2H) 2_49 (寬廣 s” 3H) 2.55 (s，3H) 3·35 (d， J=6.57 Hz，2H) 7·18 (s，1H) 8.31 (t，J=5.56 Hz，1H) 8·40 (d，J=2.02 Hz， 1H) 8.53 (s，1H) 12.14 (s，1H)·對 C18H21C1N40 之[M+H]計算值 345 ;實測值 345.4. 化合物122 : 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并p，3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自5-氯-N_(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并p，3-b]吲哚 -7-羧醯胺與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。ιΗ NMR (400 MHz3 DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=3.92, 2.40 Hz, 2H) 0.71 (dd，J=6.95, 2.40 Hz，2H) 1.23 (s，1H) 2.26 (s，3H) 2.65 (s，3H) 2.87 (d， J=5.05 Hz，6H) 3.29 (q，J=5.98 Hz，2H) 3.61 (q，J=6.15 Hz，2H) 7.20 (s， 1H) 7.50 (s，1H) 7.66 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.77 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (d， J=7.83 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8.31 (d，J=1.77 Hz，1H) 8·57-8·61 (m，1H) 8.59 (d，J=4.55 Hz，1H) 12.05 (s，1H).對(：281131]^502之[]^+11]計算值 470 ;實測值 470.4. 化合物123 : 4-(2-敗基-5-曱基^比咬-3-基）-3,5-二硝基·苯甲腈 125685-2 -337- 200823212

氣化吡錠二氧陸圜，180 °C (87%)

r

於經氮滌氣之密封管中，將4-氯基-3,5-二硝基-苯甲腈（200 毫克，0.88毫莫耳）、2-氟基-3-碘基-5-甲基吡啶酮（208毫克， 0.88毫莫耳）及銅（45微米粉末，168毫克，2.6毫莫耳）在DMF (2毫升）合併。將反應物於微波中，在150°C下加熱30分鐘。以丙酮稀釋反應物，並藉過濾移除固體。使溶液在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（80% CH2C12/己烷），以提供標題化合物，為微黃色固體（119毫克，45%)，其係緩慢結晶。1 H NMR (400 MHz，CDC13): (5 8.50 (s，2H)，8.16 (d，1H，J=1.2 Hz)， 7.42((1(1，111，了=8.8,2.0 1^)，2_38(8,311).對(：13117?]^4〇4之]^8氏8) [M+H]計算值303 ;實測值303· 化合物124 : 3,5-二胺基4-(2-氟基-5-甲基—比啶-3·基）-苯曱腈 125685-2 - 338 - 200823212

將化合物123 (119毫克，0.39毫莫耳）在H〇Ac (3毫升）中與玛0 (0.5毫升）一起攪拌，並於76t：下攪拌。添加鐵粉（〜325 網目，88宅克，1.56耄莫耳），並將反應物攪拌4小時。使溶液在真空中濃縮，以a〇Ac (30毫升）稀釋，且以飽和 NaHC〇3使呈鹼性。然後，使該物質經過矽藻土過濾，並分離有機物質，脫水乾燥（MgSCU)，及在真空中濃縮，以提供才示通化合物，為褐色油（148毫克，66%)。對q 3 H!丨FN4之MS (ES) [M+H]計算值243 ;實測值243. 化合物125 : 5-胺基-3-甲基-9Η-ρ比咬并[2,3七]吲嗓-7-甲腈

使化合物124 (148毫克，0.61毫莫耳）溶於二氧陸圜（2毫升） i. 與氯化吡錠（80毫克）中，並將溶液於微波中，在i8〇t：下加熱15分鐘。使溶液在真空中濃縮。藉急驟式層析純化(2〇0/〇丙酮/CH2 C12 )’以提供標題化合物，為灰白色固體（ns毫克， 87%)。對 Q 3 % GN4 之 MS (ES) [M+H]計算值 223 ;實測值 223. 化合物126 : 5-蛾基-3-甲基-9Η-ρ比咬并[2,3-b]H卜朵-7-甲腈

使化合物125 (118毫克，0.53毫莫耳）溶於H〇Ac (2毫升）與 125685-2 -339- 200823212 吒〇(1毫升）中，並將溶液在(TC下攪拌。添加H2〇(12〇毫升）中之濃HC1(120微升），且將反應物攪拌5分鐘。逐滴添加玛〇 (120微升）中之亞硝酸鈉（54毫克，〇·78毫莫耳），並將紅色溶液攪拌ίο分鐘。逐滴添加碘（10毫克）與碘化鉀（129毫克，〇·% 毫莫耳）在Η2〇 (300微升）之溶液，並將褐色起泡之溶液在〇 C下攪拌30分鐘，然後30分鐘，同時溫熱至室溫，將反應物以吆0(5毫升）稀釋，且以CHCls萃取。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化，提供標題化合物，為微黃色固體（1〇8毫克，61%)。對c"H8lN3之Ms田幻 [M+H]計算值334 ;實測值334. 化合物127 : 5_(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-甲腈

標題化合物係根據化合物84之製備中所概述之程序，以 43% 產率製自化合物 126。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 8_34 (s， 1H)，8·21 (s，1H)，8J3 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.00 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.89-7.98 (m，2H)，7·59 (s，1H)，7·49 (s，1H)，3.35 (q，2H，J=7.2 Hz)，2·33 (s，3H)， 1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 丨 7N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 376 ;實測值376. 化合物128 : 5分乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3帅5丨哚-7-羧酸醯胺 125685-2 -340- 200823212

使化口物127 (30毫克，〇·〇8毫莫耳）溶於二氧陸圜（2毫升）中，並於室溫下攪拌，添加氫氧化鉀（25毫克，〇·44毫莫耳）在3 0 % Η2 02溶液（！毫升）中之溶液，並將反應物授摔i 8小時。使溶液以1NHC1中和，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5 至8% MeOH/C^Cl2)，提供標題化合物，為白色固體（148毫克，47%)。iH NMR (400 MHz, CD3〇D) 5 8·28 (s，1H)，8.22 (s，1H)， 8.12 (s，1Η)，8·10 (d，1Η, J=7.6 Ηζ)，8·02 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7·88 (t，1Η， J=7.6 Hz)，7.68 (s，1H)，7·62 (s，1H)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)， L29 (t，3H, J-7.2 Hz).對 C：2 丨 pN3 Ο; S 之 MS (ES) [M+H]計算值 394 ;實測值394.

化合物129: 4-(2-氟基-5-甲基-峨啶；基)-3,5_二硝基-苯甲酸甲酉旨標題化合物係根據關於化合物123之製備所概述之# 序，以94%產率製自4-氯基-3,5_二硝基-苯甲酸甲酯。對 q 4印 GFN3 〇6 之 MS (ES) [M+H]計算值 336 ;實測值 336. 化合物130·· 3,5_二胺基-4-(2-氟基-5-曱基〜比咬_3_基)-苯甲酸甲, 125685-2 -341 - 200823212

於虱大氣下，將化合物129(2·02, 603毫莫耳）在Me〇H(i5〇毫升^中與1〇%Pd/c(200毫克）一起攪拌15小時。使反應物經過矽澡土過濾，及濃縮，以提供標題化合物，為褐色固體 (1·64 克 ’ 99%)。對 C14H14FN302 之 MS(ES)[M+H]計算值 276; 實測值276. 化口物131 . 5-胺基-3-甲基比唆并[2,3-b]4丨嗓-7-魏酸甲酉旨

標題化合物係根據關於化合物125之製備所概述之程序，以88%產率製自實例化合物130。對C14H13N302之MS (ES) [M+H]計算值256 ;實測值256, 化合物132 : 碘基各甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酸甲酯

標題化合物係根據關於化合物126之製備所概述之程序’以69%產率製成自化合物m。對ci4HllIN202之MS (ES) [M+H]計算值367 ;實測值367. 化合物133 : 5分乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3帅?丨嗓-7-敌酸甲酯 125685-2 -342- 200823212

標題化合物係根據化合物84之製備中所概述之程序，以 65%產率製自化合物I32。對C22H20N2O4S之MS (ES) [M+H]計异值409，實测值409. 化合物134 : [5<3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b] 啕哚-7-基]-甲醇

化合物133之LAH還原係提供標題化合物。iH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (t5 J=7.45 Hz 5H) 2.40 (s3 4H) 7.34 (s5 1H) 7.74 (d，J=0.51 Hz，1H) 7.90 (t，J=7.83 Hz，2H) 7.99 (s，1H) 8.03 (ddd，J=7.71， 1.39, 1.26 Hz5 2H) 8.11 (d? 1=7.07 Hz, 1H) 8.22 (t5 J=1.52 Hz5 1H) 8.27 (寬廣 s.，lH)對 C21H2GN203S 之[M+H]計算值381;實測值381. 化合物135 · [5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-甲基σ定并[2,3-b] 峭哚_7_基甲基]-二甲基-胺

125685-2 -343 200823212 於0 C下’將氣化甲烧績醯（18微升，0.24毫莫耳）添加至化合物134 (46毫克，〇·ΐ2毫莫耳）與二異丙基乙胺（43微升， 0.25毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内。在攪拌3小時後，添加二甲胺（2Μ，1毫升，2毫莫耳），並將反應物攪拌16小時。使溶液在真空中濃縮，及藉預備之HPLC純化，以提供標題化合物’為淡黃色油（32毫克，65%)。1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 8.36 (br s，1H)，8.22 (s，1H)，8·13 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.05 (d， 1H, J=7.6 Hz)，7.88-7.94 (m，2H)，7·85 (s，1H)，7.44 (s, 1H)，4.57 (s，2H)， 3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.94 (s，6H)，2.39 (s，3H)，1.30 (t，3H，J=7.2 Hz). 對 C2 3 H2 5 N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 408 ;實測值 408. 化合物136 : 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-7-嗎福啉斗基曱基 -9H-p》b σ定弁[2,3-b]p?丨嗓

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物 134 與嗎福啉。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.42 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，8.14 (d，1H，J=7.6 Hz)，8·03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.97 (s， 1H)，7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.87 (s，1H)，7.48 (s，1H)，4.62 (s，2H)， 4.00-4.09 (m，2H)，3.71-3.80 (m，2H), 3·41-3·50 (m，2H)，3.27-3.32 (m， 4H)，2.39 (s，3H)，1·29 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C25H27N303S 之 MS (ES) [M+H]計算值45〇 ;實測值45〇· 125685-2 -344 - 200823212 化合物137: 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_7_(4_甲基_六氫吨啡 -1-基曱基）-911-外(：咬并[2,3_1)]4卜朵

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物134與1_甲基六氫吡畊。iHNMR (400 MHZ，CD3〇d) (5 8.39 (br s，1H)，8.23 (s，1H)，8·12 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，8·05 (s，1H)，8.03 (d5 1H? J=7.6 Hz)5 7.90 (t5 1H5 J=7.6 Hz)5 7.83 (s5 1H)5 7.49 (s3 1H)5 4.38 (s5 2H)，3.48-3.56 (m，2H)，3.26-3.40 (m，6H)，2.95 (s，3H)，2.41 (s5 3H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C2 6 H3 〇N4 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 463 ; 實測值463. 化合物138 : 5-(3-乙烧石黃酸基苯基）-3-甲基-7-四氫p比略小基甲基-9H-P比咬并[2,3_b]i卜朵

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物134與四氫吡咯。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.36 (br s，1H)，8·23 (s，1H)，8·13 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.04 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.96 (s，1H)，7.91 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.87 (s，1H)，7.47 (s，1H)，4.62 (s，2H)， 3.51-3.60 (m，2H)，3.20-3.36 (m，4H)，2.39 (s，3H)，2.15-2.23 (m，2H)， 125685-2 -345 - 200823212 1 ·99-2·07 (m，2H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 5 H2 7 N3 〇2 S 之 MS (ES) [M+H]計算值434 ;實測值434· 化合物139 · [5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3-甲基比咬并p，3_b] 啕哚-7-基曱基]-乙基.

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物 134 與乙胺。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8.19 1H)，8·13 (s，1H)，8.04 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·97 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.84 (t， 1H，J=7.6 Hz), 7.64 (s，1H)，7·54 (s，1H)，7.22 (s5 1H)，4.25 (s，2H)，3.34 (q， 2H，J=7.2 Hz), 2.99-3.07 (m，2H)，2.25 (s，3H)，1.20-1.29 (m，6H)_ 對 A3 Η: 5 Ns 〇2 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 408 ;實測值 408. 化合物140 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]巧丨哚-7-羧酸

使化合物133 (260毫克，0.64毫莫耳）溶於1N Na〇H (1毫升）與MeOH(2毫升）中’在60°C下，歷經2小時。使反應物冷卻，使有機物質脫水乾燥並以IN HC1酸化，且以CHC13萃取。 (MgS〇4 )，及?辰細’以提供標題化合物，為白色固體（mg毫 125685-2 -346- 200823212 克，90%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8·34 (br s，1Η)，8·29 (s，1H)， 8.21 (s，1H)，8·11 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.01 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H， J=7.6 Hz)? 7.87 (s5 1H)5 7.79 (s5 1H)? 3.31 (q5 2H? J=7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)_ 對 C2 丨氏 8 N2 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 395 ;實測值395. 化合物141 : [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基·9Η·吡啶并[2,3-b] 吲哚-7-基]-(4-甲基-六氫吡畊-μ基）-甲酮

於室溫下，使化合物140 (40毫克，0.1毫莫耳）與HOBT (17 毫克，0.11毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）中。添加EDC(29毫克， 0.15毫莫耳）與1-甲基六氫吡畊（45毫升，〇.4毫莫耳），並將反應物攪拌3小時。以鹽水洗滌有機物質，脫水乾燥(Na2S〇4)，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（32 毫克，67%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.36 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.12 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.87-7.95 (m，2H)，7.80 (s，1H)，7.40 (s，1H)，3.39-3.62 (m，4H)，3.31 (q， 2H，J-7.2 Hz)，3.16-3.30 (m，4H)，2.95 (s，3H)，2.38 (s，3H)，1.29 (t，3H， J-7.2 Hz).對 C2 6 H2 8 N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 477 ;實測值 477. 化合物142 : 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）·3-曱基_9H_p比咬并[2,3-b]p弓丨哚-7-羧酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺 125685-2 -347- 200823212

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以 65% 產率製成。1 H nmr (400 MHz，Cd3 〇D)占 8 38 加 s，出） 8.23 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.12 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.04 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.91 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.84 (s，1H)，7.75 (s，1H)，3.80-3.86 (m，2H)，3·42 (t，2H，J=5.6 Hz)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.01 (s，6H)，2.38 (s，3H)，1.30 (t， 3H，J=7.2 Hz).對 C2 5 H2 8 N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 465 ;實測值465. 化合物143 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七>弓丨哚-7-羧酸（3-二曱胺基·丙基）-醯胺

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以 63% 產率製成。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 09 (br s，1Η)， 8.24 (s，1H)，8·19 (s，1H)，8.13 (d，1H，J=7.6 Hz)，8·04 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.88-7.96 (m，2H)，7.78 (s，1H)，3.56 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.20-3.35 (m，4H)， 2.93 (s，6H)，2_39 (s，3H)，2.02-2· 11 (m，2H)，1.30 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C26H3〇N4〇3 s 之 MS (ES) [M+H]計算值 478 ;實測值 478_ 125685-2 -348 - 200823212 化合物144: 5-(3-乙炫磺醯基-苯基）·3_甲基_7_(2H_四唑_5基）·9Η_ 叶匕唆并[2,3-b]4丨嗓

使化合物127 (14毫克，0.037毫莫耳）、疊氮化鈉（9 7毫克， 0.15宅莫耳）及氣化鏔（8.0宅克’ 〇15毫莫耳）溶於dmf (1毫升）中’並於微波中’在158 C下加熱1小時。藉預備之j|pLc 純化，&供標題化合物，為白色固體（12毫克，77〇/〇)。1 H (400 MHz，DMSO-d6) (5 12.35 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8·26 (s，1H)，8.20 (s， 1H)? 8.02-8.11 (m? 2H)? 7.94 (t5 1H5 J=5.6 Hz)5 7.83 (s? 1H), 7.54 (s5 1H)5 3.44 (q’ 2H，J=7.2 Hz)，2.27 (s，3H)，U7 (t5 3H，J=7.2 Hz).對 C2 i 味 8 N6 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 419 ;實測值 419. 化合物145 : (3-二甲胺基_四氫吡咯小基H5_(3_乙烷磺醯基·苯基）_3·曱基_9知比唆并[2,3帅心朵尽基]甲酮

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以產率製成。iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.33 (br s，ιΗ) 8·21 (S，1H)，8·Π (d，1H，J=7.6 Hz)，8·03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H， J=7·6 Hz)，7·81 (s，出)，7·76 (s，1H)，7.40 (s，1H)，3.71-4.16 (m，5H)，3_32 125685-2 -349- 200823212 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.85-3.05 (m5 6H)，2.45-2.55 (m，1H)，2.35 (s，3H)， 2.16-2.24 (m，1H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C27H30N4O3S 之 MS (ES) [M+H]計算值491 ;實測值491. 化合物146 : N-乙基_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物141之製備中所述之程序合成。iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.28 (dt，J=10.29, 7.23 Hz， 7H) 2.37 (s? 3H) 3.32-3.36 (m? 2H) 3.48 (q5 J=7.33 Hz, 2H) 7.71 (d5 J=1.52 Hz，1H) 7.85 (s，1H) 7.91 (t，J=7.83 Hz，1H) 8·06 (ddd，J=7.70, 1.39, 1.26 Hz，1H) 8.11-8.14 (m，1H) 8.12 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.24 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.33(s，lH)對 C23H23N303S 之[M+H]計算值422;實測值422. 化合物147 : 6-溴基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-毗啶并 [2,3-b]啕哚-7-羧酸甲酯

於室溫下，將N-溴基琥珀醯亞胺（59毫克，0.33毫莫耳）添加至化合物133 (128毫克，0.31毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中之溶液内。將反應物在30°C下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固體（36 125685-2 -350- 200823212 毫克，24%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.28 (br s, 1H)，8.23 (s， 1H)，8.15-8.19 (m，2H)，7.98 (s, 1H)，7.87 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.72 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.08 (s，1H)，4.03 (s，3H)，3.22 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.34 (s，3H)， 1.33 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 2 氏 9 BrN2 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 487, 489 ;實測值 487, 489_ 化合物148 : 8-溴基-5-(3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-羧酸甲酯

在關於化合物147之製備期間，以8%產率單離標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 13.32 (br s，1H)，8.23 (s，1H)， 8.10-8.20 (m，3H)，7.94 (d，1H，J=7.6 Hz)，7·79_7·88 (m，2H)，4.02 (s，3H)， 3.22 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.49 (s，3H)，1.35 (t，3H，J=7.2 Hz).對 (：221119 3心2048之1^氓8)[]^+11]計算值 487,489;實測值487, 489. 化合物149 : 6-氣基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3七]啕哚-7-羧酸甲酯

於室溫下，將Ν-氯基琥珀醯亞胺（79毫克，0.59毫莫耳）添 125685-2 •351 - 200823212 加至化合物133 (220毫克，0.54毫莫耳）在CH2C12(3毫升）與 HOAc (1毫升）中之溶液内。將反應物在32°C下攪拌18小時，然後於真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固體（88 毫克，37%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 14.20 扣 s? 1H), 8.23 (s? 1H)5 8.11-8.19 (m5 2H)5 8.00 (s5 1H)5 7.87 (t5 1H, J=7.6 Hz)? 7.74 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.28 (s，1H)，4.01 (s5 3H)，3.23 (q，2H，J=7.2 Hz)， 2.37(3，311)，1.34〇，3115】=7.2沿).對0：221119(：1]^2048之]^8(£8) [M+H]計算值 443, 445 ;實測值 443, 445· 化合物150 : 8-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3_b；K丨哚-7-羧酸甲酯

在關於化合物149之製備期間，以5%產率單離標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 13.70 (br s，1H)，8.30 (s，1H)， 8.11-8.26 (m，3H)，7·94 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.80-7.88 (m，2H)，4.03 (s，3H)， 3.23 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.50 (s，3H)，1.36 (t5 3H，J=7.2 Hz).對 C2 2 9 C1N2 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 443, 445 ;實測值 443, 445. 化合物151 : 5·(芊硫基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]钊哚羧酸 125685-2 -352- 200823212

K 標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 2.52 (s，3Η) 4.39 (s 2Η) 7.15-7.29 (m，3H) 7.34 (d，J=7.83 Hz，2H) 7·87 (s，2H) 7.92 (s，1H) 8.07 (s， 1H) 8.30 (s，1H) 8.75 (寬廣 s” 1H)·對 C2〇H16N202S 之[M+H]計算值349 ;實測值349. 化合物152 · 5-(卞硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3_曱基比σ定并[2,3-13]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物141之製備中所述之程序，自化合物 151 合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 2.53 (s，3Η) 3.02 (s5 6H) 3.43 (t5 J=5.81 Hz, 2H) 3.82 (t? J=5.81 Hz? 2H) 4.42 (s, 2H) 7.16-7.26 (m5 3H) 7.31 (d5 J=7.83 Hz, 2H) 7.82 (d5 J=1.26 Hz5 1H) 7.96 (s? 1H) 8.30 (s，1H) 8.80 (s，1H)對 C24H26N4OS 之[M+H]計算值 419 ; 實測值419. 化合物153 : 5-(3-(Ν·乙基胺磺醯基）苯基）-8·甲氧基-3-甲基甲基六氫吡啶-4-基>9H_吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺 125685-2 - 353 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自化合物119與3-(N-乙基胺磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。ιΗ NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.28 (s，1H) 8.13 (s5 1H) 8.04 (m，1H) 7.88 (m，1H) 7.75 (m，1H) 7.81 (t，J=7.84 Hz，1H) 7.24 (s，1H) 4·22 (m，1H) 3.62 (m，br，2H) 3.22 (m，2H) 3.01 (q，J=7.32 Hz，2H) 2.92 (s，3H) 2.72 (s， 3H) 2_36 (m，5H) 1.93 (m，2H) 1.11 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C28H34N503S 之[M+H]計算值 520 ;實測值 520. 化合物154 : 5-(3_(環丙基磺醯基）苯基)·3,8-二甲基_叫1_甲基六氫吡啶冰基）-9H-吡啶并[2,3-b]㈤哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化.合物84之製備中所述之程序，自化合物119與3-(環丙基磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。ιΗ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.32 (s，1H) 8·19 (s，1H) 8.11 (m，1H) 7.99 (m，1Η) 7·89 (m，2Η) 7·3 (s，1Η) 4·22 (m，1Η) 3·74 (m5 1Η) 3·65 (m，2Η) 3.22 (m5 2H) 2.93 (s5 3H) 2.72 (s5 3H) 2.36 (m, 5H) 1.93 (m5 2H) 1.28 (m, 2H) 1.14 (m，2H)·對 C29H3 3N403 S 之[M+H]計算值 517 ;實測值 517. 125685-2 -354- 200823212 化合物155 : 3-溴-N-(5-氣基曱氧苯基）_5-甲基批唆_胺

Pd(OAc)2, PBU^ DMF, 155°C, 5h.

於經烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中，在室溫下相繼添加 4-氣基-2-蛾基_1_甲氧基苯（U3克，4.2毫莫耳）、3-溴基-5-甲基吡啶-2-胺（945毫克，5.05毫莫耳）、Pd2(dba)3 (192毫克，0.21 毫莫耳）、黃磷（xantphos) (146毫克，0.25毫莫耳）及NdBuO (605 毫克，6.3毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充填。將此方法重複三次，接著添加無水經脫氣之二氧陸圜（10毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著在100°C下1小時。最後，在反應完成時，將其以醚稀釋’並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。於真空中濃縮所有洗液與濾液，並使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化，提供標題化合物（L16克，84%)。iHNMR^OOMHz，氯仿-d) δ ppm 2.26 (s，3H) 3_94 (s，3H) 6.81 (d，J=8.59 Hz，1H) 6.93 (dd， J=8.72, 2·65 Hz，1H) 7.65 (d，J=2.02 Hz，1H) 7.77 (寬廣 s，1H) 8.07 (d， J=1.26 Hz，1H) 8.58 (d，J=2.27 Hz，1H).對 q 3 氏 3 C1N2 O 之[M+H]計算值326.98 ;實測值327.2. 125685-2 -355 - 200823212 化合物156 : 5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]K丨哚

於化合物155 (1.0克，3·05毫莫耳）在無水且經脫氣之DMp (ίο毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加Pd(OAc)2(69毫克，〇·31毫莫耳）與DBU(1.37毫升，9.15毫莫耳）。於155°C下擾拌6小時後，藉由添加水(2〇毫升）使反應淬滅。將沉澱析 ( 出之固體過濾，並以水充分洗滌。使殘留物在真空下乾燥，並藉急驟式層析純化，獲得標題化合物（488毫克，65%)。化合物157 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基_8_甲氧基_3_甲基-姐_吡啶并[2,3_b]4丨嗓

於化合物156 (400毫克，1.62毫莫耳）與3_(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（694毫克，3.24毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（8毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(dba)2(14〇毫克，0·24毫莫耳）、pcys (〇·68毫升，在甲苯中之2〇重量％溶液，0.49毫莫耳）及CS2C〇3(U2克，4〇5毫莫耳）。於回流（油浴溫度125 C )下攪拌6小時後，將反應物以Et〇Ac稀釋，並經過小矽藻土墊過濾。以EtOAc與CH2 Cl2中之10。/。MeOH充分洗滌殘留物。在真空中濃縮所有洗液及濾液，並將粗製殘留物以醚，然後以MeOH研製。使粗製物質在真空下乾燥， 125685-2 -356 - 200823212 而得標題化合物（493毫克，80%)，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (4〇〇 MHz，DMS0_d6) d ppm j 17 (t，J=7.33 Hz，2H) 2.26 (s，3H) 3·41 (q，J=7.33 Hz，2H) 4·02 〇, 3H) 7.06 7.18 (m，2H) 7·53 (見廣 s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (t， J=6.95Hz，lH)8.05-8.10(m，lH)8.26(d，J=2.02Hz，lH)12.03(s，lH)· 對 C21H21N2〇3S 之[M+H]計算值 381·12 ;實測值 381·3· 化合物158 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3甲基-9Η-吡啶并[2,3-b] 吲哚_8-醇

在密封管中，使化合物157 (450毫克，1.18毫莫耳）與吡啶鹽酸鹽（2.73克，23.6毫莫耳）溶解，並於215°C下加熱12小時。使黑色物質溶於水中，並以CH2C12中之5% EtOH萃取兩次。濃縮合併之有機萃液，且使殘留物質藉急驟式層析純化，提供標題化合物（259 毫克，60%)。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) (5 ppm 1.17 (t，J=7_33 Hz，3H) 2.25 (s，3H) 3.40 (q，J=7.49 Hz，2H) 6·97 (s，2H) 7·54 (d, J=1.77 Hz，1H) 7.83 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.94-7.98 (m，2H) 8.06(t，J=L64Hz，lH)8.24(d，J=1.77Hz，lH)10.08(s，lH)11.73(s，lH). 對[20¾ 8N2〇3 S 之[M+H]計算值 367 ;實測值 367.1. 化合物159 : 8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(四氫吡咯-1-基磺醯基）苯基）·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚 125685-2 -357 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。111]^^11(400]\41^，〇]\48〇-(16)5?卩1111.72- 1.68 (m，4H) 2.25 (s，3H) 3.23-3.19 (m，4H) 4.02 (s5 3H) 7.07 (d，J=8.4 Hz， 1H) 7_15 (d5 J=8.0 Hz，1H) 7·47 (d，J=1.26 Hz，1H) 7_83 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.90-7.94 (m，3H) 8.26 (d5 J= 1.77 Hz，1H) 12.03 (s，1H);對 C2 3H24N303S 之[M+H]計算值 422.2 ;實測值 422.3. 化合物160 : (R)-8-甲氧基-3·甲基-5-(3-(四氫吡咯-3-基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.92-2.02 (m, 2H) 2.26 (s5 3H) 2.74-2.87 (m, 2H) 3.03 (dd5 J=8.0? 8.1 Hz5 1H) 3.11 (dd，J=5.31，8·0 Hz，1H) 3.17 (d，J=5.31 Hz，1H) 4.02 (s，3H) 7.09 (d，J=8.1 Hz，1H) 7.15 (d，J=8.0 Hz，1H) 7.51 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.85 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.97 (d，J=7.96 Hz，1H) 8.01 (d5 J=8.0 Hz，1H) 8.07 (d， J=1.52 Hz，1H) 8.26 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.04 (s，1H);對 C23H23N303 S 之[M+H]計算值422.2 ;實測值422.3. 125685-2 - 358 - 200823212 化合物161: N-環丙基-4-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]^哚 -5-基）甲基峨σ定醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz, MeOD) (5 ppm 0.74 (寬廣 s·，2H) 0.88 (d，J=9.35 Hz，2H) 2·37 (s，3H) 4_11 (s，3H) 7.22 (s，2H) 7.82 (寬廣 s·，1H) 7·94 (s，1H) 8.26 (寬廣 s·，1H) 8.36 (寬廣 s·，1H) 8.76 (寬廣 s·，1H)·對 C22H2〇N402 之[M+H]計算值 373;實測值 373. 化合物162 : N-(3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并P，3_b；H丨哚-5-基）苯基）乙醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.24 (s， 1H) 8.18 (s5 1H) 7·93 (s，1H) 7.56 (m，1H) 7.52 (t，J=7.56 Hz, 1H) 7.34 (m， 1H) 7.22 (d，J=8.08 Hz，1H) 7_18 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.11 (s，3H) 2_40 (s， 125685-2 -359 - 200823212 3H) 2.17 (s，3H)·對 A 丨 H2 GNS 02 之[M+H]計算值 346 ;實測值 346. 化合物163 : Ν·(3-(8-甲氧基甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚基）苯基）環丙烧缓醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 150 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.44 (s， 1H) 8.25 (s，1H) 8·00 (s，1H) 7.52 (m，2H) 7.27 (m，3H) 4· 11 (s，3H) 2.43 (s，3H) 1.80 (m，1H) 0.95 (m5 2H) 0_88 (m，2H)·對 C23H22N302i [M+H]計算值372 ;實測值372. 化合物164: N-環丙基斗(8_甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b；Hh朵 -5-基）苯曱酿胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8·26 (s， 1H) 8.07 (s，1H) 7.91 (m，2H) 7.77 (m，1H) 7.66 (t，J=7.56 Hz，1H) 7·24 125685-2 -360- 200823212 (m，2H) 4·12 (s，3H) 2.80 (m，1Η) 2·38 (s，3H) 0·82 (m，2H) 0·66 (m，2H)· 對C23H22N3 02之[M+H]計算值372 ;實測值372. 化合物165 : N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b] ㈤哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。β NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.26 (s， 1H) 8.07 (s，1H) 7·91 (m，2H) 7·77 (m，1H) 7·66 (t，J=7.56 Hz，1H) 7·24 (m，2H) 4.12 (s，3H) 3.99 (q，J=7.52 Hz，4H) 2.38 (s，3H) 1·35 (t，J=7.52 Hz，6H).對 C2 4 H2 5N3 02 之[M+H]計算值 387 ;實測值 387.2 化合物166 : 5-(苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-基）-8-甲氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3七>?丨哚

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3 8.14 (s， 1H) 7.20 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.18 (d5 J=8.36 Hz，1H) 7·04 (m5 4H) 6·10 (s， 125685-2 -361 - 200823212 2H) 4.11 (s，3H) 2.42 (s，3H).對7N2〇3 之[M+H]計算值 333 ; 實測值333. 化合物167 : 6_(8_曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并P，3-b：N哚-5-基)-4H_ 咬烯-4-酮

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8·37 (s， 1Η) 8.29 (m，2Η) 8_07 (m，2Η) 7·84 (d，J=8.84 Ηζ，1Η) 7·31 (m，2Η) 6_48 (d，J=5_8 Hz，1H) 4.15 (s，3H) 2.40 (s，3H).對 C22H17N203 之[M+H] 計算值357 ;實測值357. 化合物168 : N-(2-羥乙基）-3-(8-曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 叫哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物156合成。旧NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.30 (s， 125685-2 -362- 200823212 1Η) 8· 12 (m，2H) 8.00 (m，1H) 7.72 (m，1H) 7.70 (t，J=7.84 Hz，1H) 7.34 (m，2H) 4.14 (s，3H) 3.75 (t，J=5.8 Hz，2H) 3.56 (t，J=5.8 Hz，2H) 2.43 (s， 3H)·對C22H22N303 之[M+H]計算值 376;實測值 376· 化合物169 : (3-(8-甲氧基-3-甲基-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯基）(四氫吡咯小基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8_27 (s， 1H) 8.03 (s，1H) 7·70 (m，4H) 7·26 (d，J=8.32 Hz，1H) 7·21 (d，J=8.32 Hz， 1H) 4.12 (s5 3H) 3.64 (t3 J=6.84 Hz, 2H) 3.58 (t5 J=6.84 Hz? 2H) 2.41 (s5 3H) 1 ·95 (m，4H)·對 C2 2 H2 2 N3 03 之[M+H]計算值 376;實測值 376. 化合物170: N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯磺醯胺 ¥

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.00 (t, J=7.20 Hz5 3H) 2.26 (s? 3H) 2.86 (dd, J=7.33? 5.81 Hz, 2H) 4.02 (s? 3H) 125685-2 -363 - 200823212 7.07 (d3 J=8.08 Hz3 1H) 7.12-7.18 (m5 1H) 7.52 (s, 1H) 7.69 (t? J=5.81 Hz, 1H) 7.79 (d，J=7.58 Hz，1H) 7·84 (d，J=1.52 Hz, 1H) 7.89 (d，J=7.58 Hz， 1H) 8.00 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.26 (d，J=1.77 Hz，1H) 12.06 (s，1H); ESI-MS :對 C21H21N303S 之 m/z 計算值 395.13 ;實測值 396.3 (M+H)+ 化合物171 : 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係利用類似化合物157之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.48 (t，J=6.95 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 3.41 (q，J=7.49 Hz，2H) 4.31 (q? J=7.24 Hz5 2H) 7.07-7.11 (m? 1H) 7.09 (d5 J=6.32 Hz, 1H) 7.12-7.17 (m5 1H) 7.56 (s，1H) 7_85 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.97 (dd， J=3.41，1·64 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8.28 (寬廣 s·，1H) 12.03 (寬廣 s” 1H); ESI-MS:對 C22H22N203S 之 m/z 計算值 394.14;實測值 395.3 (M+H)+ 化合物172: 8-(二氟曱氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 125685-2 -364- 200823212

標題化合物係利用類似化合物157之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2_27 (s，3H) 3·42 (q，J=7.33 Hz，2H) 7_17 (d，J:8.08 Hz，1H) 7·40 (t，J=7.36 Hz，1H) 7.42 (s，1H) 7·50 (s，1H) 7_89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.0-8.1 (m，2H) 8.11 (t，J=L77 Hz，1H) 8_33 (寬廣 s·，1H) 12.36 (s，1H).對 C2 iHi 8F2N203 S 之[M+H]計算值 417 ;實測值 417.3. 化合物173 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基冬(2,2,2-三氟乙氧基>9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚

成順序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm U7 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 5.03 (q，J=9.01 Hz，2H) 7·13 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.32 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.54 (d，J=1.26 Hz, 1H) 7.87 (t， J=7.71 Hz，1H) 8.00 (td，J=8.72, 1·26 Hz，2H) 8.09 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.31 (d，J=1.77 Hz，1H) 12.23 (s，1H)·對 C22H19F3N203S2[M+H]W，值449 ;實測值449.3_ 化合物174 : 4-((4-氣基·2-碘基苯氧基）甲基）-1-甲基六氫吡啶 125685-2 -365 - 200823212

=d2(dba>3,黃碟，Na〇cBu 二氧陸園· 1000C, 3h.

N NH〇 ,Br

Pd(OAc)2, DBU_ DMF, 155QC, 5h.

O

?H 175

177 176 於4-氯基-2-碘紛（1.72克，6.75毫莫耳）在無水THF (1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加屮甲基六氫吡啶斗基）甲醇 (1_31克，10.14毫莫耳）與三苯膦（2·66克，1〇 14毫莫耳）。使反應混合物冷卻至0°C，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（1.96宅升’ 10.14毫莫耳）。於添加結束後，在〇°C下再持續攪拌0.5小時，然後於室溫下12小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供化合物 172 (1.85 克，75%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.60-1.63 (m， 2H) 1.63 (寬廣 s” 1H) 1.93-2.00 (m，3H) 2.19 (t，J=11.24 Hz，2H) 2.42 (s， 3H) 3.07 (寬廣 d，J=11.62 Hz，2H) 3.84 (d，J=6.32 Hz，2H) 6.69 (d， J=8.59 Hz，1H) 7.25 (dd，J=8.0, 3.6 Hz，1H) 7.73 (d，J=2.53 Hz，1H)·對 q 3 Hi 8 C1INO 之[M+H]計算值 366.0 ;實測值 366.2. 化合物175 · 臭-N-(5-氣基-2-((1-甲基六氮p比σ定-4-基）甲氧基）苯基）-5-甲基吡啶-2-胺 125685-2 -366- 200823212

於經烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中，在室溫下，相繼添加化合物174 (620毫克，ι·69毫莫耳）、>溴基净甲基峨啶_2_ 胺（381宅克’ 2·03毫莫耳）、pd2(dba)3 (77毫克，0.08毫莫耳）、黃構(xantphos) (59 毫克，〇·ΐ〇毫莫耳）及 NatBu0 (244 毫克，2 53 毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充 ( 填。將此方法重複二次，接著添加無水經脫氣之二氧陸圜 (8毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後在1〇〇 °C下2小時。最後，在反應完成時，將其以Et〇Ac稀釋，並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化，提供純化合物 175 (574 毫克，80%)。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6 ) 5 ppm 1·53 (寬廣 m，2H) 2·06 (寬廣 m，3H) 2·23 (s，3H) 2.77 (s，3H) 3·〇〇 (寬廣 m，2H) 3.48 (寬廣 d，J=12.8 Hz，2H) 4·03 (寬廣 s·，2H) 6.94-7.01 (m，1H) 7.08 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.86 (s，1H) 7.93 (d，J=1.52 Hz， 1H) 8·14 (s，1H) 8.61 (d，J=2.53 Hz，1H) 9.07 (寬廣 s·，1H).對 q 9H2 4 BrClN3 O 之[M+H]計算值 424.07 ;實測值 424.2. 化合物176 : 5-氯基-3-甲基-8-((1-甲基六氫峨。定_4_基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

於化合物175 (450毫克’ 1.06毫莫耳）在無水且經脫氣之 125685-2 -367- 200823212 DMF (3毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(〇Ac)2 (59 毫克，0.26毫莫耳）與DBU (〇·48毫升，3·18毫莫耳）。於155。(：下攪拌6小時後，藉由添加水（5毫升）使反應淬滅。將沉澱析出之固體過濾，並以水充分洗滌。使殘留物在真空下乾燥’並藉急驟式層析純化，獲得化合物176 (237毫克，65%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.44 (寬廣 m·，2H) 185-1 98 (m， 5H) 2·33 (寬廣 d，J=2.02 Hz，2H) 2·43 (s，3H) 2.97 (s，3H) 4·02 (d，J=6.57 Hz，2H) 7.02 (d，J=8.59 Hz, 1H) 7.14 (d，J=8.34 Hz, 1H) 8.36 (s，1H)，8·49 (s，1H).對 Ci 9 H2 3 CIN3 〇之[M+H]計算值 344·ΐ5 ;實測值 344 2· 化合物177 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_曱基各((卜甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚

於化合物176 (170毫克，〇·49毫莫耳）與3_(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（265毫克，124毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（5耄升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(db呸(7〇宅克，0·12耄莫耳）、PCy3 (〇·34毫升，在甲苯中之2〇重量％溶液’ 0·24晕莫耳）及CS2C〇3 (479毫克，147毫莫耳）。於回流（油浴溫度125°C )下攪拌6小時後，將反應物以Et〇Ac稀釋，並經過小矽藻土墊過濾。以Et〇Ac與cH2Cl2中之1〇% MeOH充分洗務殘留物。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且將粗製殘留物以醚，然後以Me〇H研製，接著經過預備之 125685-2 -368 - 200823212 HPLC純化’獲得化合物177，為黃色固體（176毫克，75%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (t5 J=7.34 Hz5 3H) 1.50-1.61 (m3 2H) 2.13-2.20 (m? 1H) 2.23-2.31 (m5 5H) 2.82 (s? 3H) 2.98-3.09 (m5 2H) 3.39 (q，J=7.34 Hz，2H) 3.54 (d，J=10.60 Hz，2H) 4·12 (d，J=6.52 Hz， 2H) 7.06-7.17 (m，2H) 7.53 (s，1H) 7.85 (t，J=7.74 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.66 Hz，1H) 8.00 (d，J=7.66 Hz，1H) 8.06 (s，1H) 8.28 (d，J=1.47 Hz，1H) 11.83 (寬廣s·，1H)，對C27H32N303S之[M+H]計算值478_2;實測值 478.4 ;對 C29H33N305F3S 之[M+H+TFA]計算值 592.2 ;實測值 % 592.4. 化合物177之氯化氫鹽係利用製備化合物88之HCi鹽中所概述之類似程序製成。化合物177之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA 鹽中所概述之類似程序製成。化合物178 : N-環丙基-3-(3_甲基_8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-阳_吡啶并[2,3_b]吲哚基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 8.28 (s，1H) 8.07 (s，1H) 7·92 (m，3H) 7·79 (m，1H) 7.67 (t，J=7.56 Hz，1H) 7.25 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.36 Hz, 1H) 4.24 (d，J=6.08 Hz，2H) 3·65 (br，m，2H) 3_14 (m5 2H) 2.94 (m，4H) 2.38 (m，6H) 1.75 (m，2H) 0.83 (m，2H) 0·66 (m，2H). 125685-2 -369- 200823212 對(¾9¾ 3化〇2之[M+H]計算值469 ;實測值469· 化合物179 : 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3-甲基各((1_曱基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8·05 (m，2H) 7·93 (m，1H) 7.85 (t，J=7.56 Hz, 1H) 7.27 (m，2H) 4.21 (d， J=5.8 Hz，2H) 3.65 (br，m，2H) 3.14 (m，2H) 2.94 (s，3H) 2.85 (m,lH) 2.40 (m，6H) 1.75 (m，2H) 1·29 (m，2H) 1.14 (m，2H)·對 C28H32N303S 之 [M+H]計算值490 ;實測值490. 化合物180 : N-甲基-3-(3曱基-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3_bH哚-5-基）苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8·05 (m，2H) 7.93 (m，1H) 7_85 (t，J=7.56 Hz，1H) 7.27 (m，2H) 4.21 (d， J=5.8 Hz，2H) 3.65 (br，m，2H) 3·14 (m，2H) 2.94 (s，3H) 2.85 (m，1H) 2.47 (d，J=6.2 Hz，3H) 1.75 (m，2H) 1.29 (m，2H) 1_14 (m，2H)·對 125685-2 -370- 200823212 C26H30N4〇3 S 之[M+H]計算值 479 ;實測值 479.2 化合物181 : N，N_二甲基-3_(3_甲基各((1_甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）_9H_p比唆并[2,3-b]喇哚基）苯橫酸胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8·28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8.05 (m，2Η) 7·93 (m，1Η) 7·85 (t，J=7.56 Ηζ，1Η) 7.27 (m，2Η) 4.21 (d， J=5.8 Hz，2H) 3.65 (br，m，2H) 3.14 (m，2H) 2·94 (s，3H) 2.85 (m，1H) 2.66 (s，3H) 1.75 (m5 2H) 1.29 (m，2H) U4 (m，2H)·對 C27H32N403S2 [M+H]計算值493 ;實測值493.2 化合物182 : Ν·(3-(3-曱基-8·((1_曱基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3_bH哚基）苯基）環丙烷羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 0.78-0.80 (m，4H) 1.45-1.55 (m，2H) 1·75-1·84 (m，1H) 2.09-2.18 (m，1H) 2_27 (s，3H) 2.54 (s， 3H) 2.80 (d，J=4.80 Hz, 2H) 2.96-3.08 (m，2H) 3.53 (d，J=ll_37 Hz，2H) 4·08 (d，J=6.82 Hz，2H) 6.98 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·09 (d，J=8.34 Hz，1H) 125685-2 -371 - 200823212 7.22 (d，J=7.83 Ηζ，1Η) 7·46 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.61 (d，JN8.08 Hz，1H) 7.72 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.91 (s，1H) 8_25 (d，J=1.77 Hz，1H) 9.23 (寬廣 s·，1H) 10.33 (s，1H) 11.89 (s，1H);對 C29H33N402之[M+H]計算值 469_3 ;實測值 469.5 ;對 C31H34N404F3 之[M+H+TFA]計算值 583.3 ;實測值 583.5. 化合物183 : 5-(3-(乙硫基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶-4_ 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (t，J=7.20 Hz，3H) 1.48-1.56 (m，2H) 2.09-2.20 (m，1H) 2.25 (寬廣 s·，2H) 2.27 (s，3H) 2.80 (d，J=4_55 Hz，3H) 3·03 (q，J=7_16 Hz，4H) 3.53 (d，J=11.37 Hz，2H) 4.08 (d5 J=6.82 Hz? 2H) 7.00 (d5 J=8.08 Hz? 1H) 7.10 (d5 J=8.34 Hz? 1H) 7.36-7.52 (m，4H) 7.59 (s，1H) 8.27 (s，1H) 9.41 (寬廣 s·，ih) 11.95 (s， 1H)，對 CuHwNsOS 之[M+H]計算值 446.2 ;實測值 446.4 ;對 Q 9 Hs 3 Ns 〇3 A S 之[M+H+TFA]計算值 560.2 ;實測值 560.4. 化合物184 : 5-(3-乙氧苯基）_3-甲基各((1_甲基六氫吡啶斗基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

125685-2 -372- 200823212 標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.35 (t，J=6.95 Hz，3H) 1.44-1.56 (m，2H) 2.10-2.18 (m，1H) 2.25 (寬廣 s·，5H) 2.80 (d，J=4.80 Hz，3H) 2.97-3.07 (m，2H) 3.52 (d，J=11.62 Hz，2H) 4.06-4.09 (m，4H) 6.98-7.14 (m，5H) 7·44 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 8·25 (s5 1H) 9.28 (寬廣 s·，1H) 11.87 (s，1H);對 C27H32N302之[M+H]計算值 430.2 ; 實測值 430·5 ;對 C29H33N304F3 之[M+H+TFA]計算值 544.2 ;實測值544.4. f 化合物185 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基·8-(六氫吡啶-4•基甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚

Η

Ν ΙΝ 〇 Ν Η 標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.29 (t，J=7.33 Ηζ， 3H) 1.71 (d，J=11.37 Hz，2H) 2·27-2·40 (m，6H) 3·11 (t，J=12.25 Hz，2H) 3.51 (d，J=12.88 Hz，2H) 4_20 (寬廣 s” 2H) 7.28 (寬廣 s·，2H) 7.86 (t， J=7.70 Hz，1H) 7.92-8.00 (m5 1H) 8.00-8.08 (m，2H) 8.18 (寬廣 s·，ih) 8.29 (寬廣s·，1H)·對(¾6¾9% Ο; S之[M+H]計算值464 ;實測值 464. 化合物186 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·曱基-8-((1-甲基四氣被咯_3_基）甲氧基）·9Η-吡啶并[2,3-bH哚 125685-2 -373 - 200823212

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.31 (s，br，1H) 8.19 (s，1H) 8.06 (m，1H) 8.00 (m，1H) 7·89 (m，2H) 7.27 (m5 2H) 4·38 (m，2H) 3·91 (m，2H) 3.50 (m，ih) 3·35 (t，J=7.32 Hz，2H) 3.19 (m5 1H) 3.07 (s， 3H) 2.6-2.25 (m5 6H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C26H3〇N303S2 [M+H]計算值464 ;實測值464. 化合物187 : (R)_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-8-((1-曱基四氫吡咯-3-基）曱氧基吡啶并p，3七w哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4)占 8·31 (s，br5 1H) 8.19 (s，1H) 8.06 (m，1H) 8·00 (m，1H) 7.89 (m，2H) 7·27 (m，2H) 4.38 (m，2H) 3.91 (m，2H) 3.50 (m，1H) 3.35 (t，J=7.32 Hz，2H) 3.19 (m，1H) 3·07 (s， 3H) 2.6-2.25 (m，6H) 1·31 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C26H30N3 03S 之 [M+H]計算值464 ;實測值464. 125685-2 -374 - 200823212 化合物188 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基各((1-甲基四氫吡咯_2_基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.71-1.77 (m，4H) 2.12 (m，1H) 2_26 (s，3H) 2.45 (s，3H) 2.78 (寬廣 s·，1H) 3·03 (m，1H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 4·07 (dd5 J=9.60, 6.32 Hz， 1H) 4.28 (dd，J=9.85, 5·05 Hz，1H) 7.06 (d，J=8.01 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·54 (s，1H) 7.84 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (t，J=7.58 Hz，2H) 8.08 (s，1H) 8.28 (s，1H) 12.06 (s，1H);對 C26H3〇N303S 之[M+H]計算值 464.2·;實測值 464A 化合物189 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基-8-(四氫吡咯-3-基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8.29-8.21 (m，2H) 8·07 (m，1Η) 8·00·7·92 (m，2Η) 7.86 (m，1Η) 7.27 (m，2Η) 4·50-4· 12 (m，4Η) 125685-2 •375 · 200823212 3.70-3.48 (m? 1H) 3.35 (t5 J=7.32 Hz, 2H) 3.19 (m5 1H) 2.58 (m5 3H) 2.37 (s，3H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H).對(：251128>^038之[]^+11]計算值 450 ;實測值450. 化合物190 : (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(四氫吡咯-3-基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]^哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 6 8.29-8.21 (m，2H) 8.07 (m，1H) 8.00-7.92 (m，2H) 7.86 (m，1H) 7·27 (m，2H) 4.50-4.12 (m，4H) 3.70-3.48 (m? 1H) 3.35 (t? J=7.32 Hz, 2H) 3.19 (m5 1H) 2.58 (m5 3H) 2.37 (s，3H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H).對 0：251128%〇38之|>1+11]計算值 450 ;實測值450. 化合物191 ·· 3-(4-氣基-2-碘基苯氧基）-N，N-二甲基丙-1·胺

192

ΟΗ

TPP/DIAD THF, 0-25 °C, 16h. 丨 Pd2(dba)3,黃鱗，NaC^-Bu 二氧陸園 191

Pd(OAc)2, DBU DMF, 155°C,5h.

OH

125685-2 -376· 193 200823212 才承通化合物係以類似化合物174之製備中所概述之程序，使用4-氣基-2-埃盼與3-(二甲胺基）丙_1_醇合成。1 η NjyjR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 ppm 1.99-2.15 (m，2H) 2.38 (s，6H) 2.67 (t，J=7.33 Hz， 2H) 4.07 (t5 J—6.06 Hz, 2H) 6.73 (d, J=8.84 Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.53 Hz 1H) 7·74 (d，J=2.53 Hz，1H).對 CUH16C1IN0 之[M+H]計算值 339.99 ;實測值 340.2. 化合物192 : 3-漠_N-(5_氣基·2-(3_(二甲胺基）丙氧基）苯基>5_甲基被σ定-2-胺

標題化合物係利用類似如化合物175之製備中所概述之合成方法合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 2.18 (m，2Η) 2.23 (s，3H) 2.80 (s，6H) 3.19-3.28 (m，2H) 4.18 (t，J=5.81 Hz，2H) 6.96-7.02 (m，1H) 7.04-7.09 (m，1H) 7.82 (s，1H) 7.93 (d，J=1 ·26 Hz，1H) 8.13 (s，1H) 8.56 (d5 J=2.78 Hz，1H)·對 C17H22BrClN30 之[M+H]計算值398·〇6 ;實測值398·2· 化合物193 : 3_(5-氣基·3_甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚_8-基氧基）-Ν，Ν·二甲基丙胺

標題化合物係利用類似化合物176之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.91-1.99 (m， 2H)5 2.21 (s5 6H)5 2.47 (s? 3H)5 2.52-2.56 (m5 2H)5 4.19 (t, J=3.6 Hz? 2H)3 125685-2 -377 - 200823212 7.03 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.14 (d，J=7.84 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.49 (d，J=1.8 Hz，1H)，12.25 (s，1H);對 C17H21C1N30 之[M+H]計算值 318.13; 實測值318.2 化合物194 : 3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H·吡啶并 [2,3-bH哚_8_基氧基）-Ν，Ν-二甲基丙-1-胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。iHNMRGOOMHADMSO-c^) 5 ppm 1.28 (m，4H) 2.21-2.24 (m，2H) 2.26 (m，5H) 2.47 (s, 3H) 3·32 (q，J=7.2 Hz，2H) 3.47-3.52 (m，2H) 4.29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7_05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d， J=8_08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7·62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz， 1H) 7.93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8.28 (s，1H) 8·55 (d，J=4.04 Hz, 1H) 9.60 (寬廣 s·，ih) 11.93 (s，1H);對 C26H29N303S 之[M+H]計算值464·6 ;實測值464.6· 化合物195 : Ν-(3_(8·(3·(二曱胺基）丙氧基）-3-甲基-9Η-吡啶并 [2,3-bH哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程 125685-2 -378 - 200823212 序，自化合物 193 合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.75-0.81 (m，4H) 1·80 (m，1H) 2.22 (dd，J=9.98, 5.43 Hz，2H) 2.27 (s，3H) 2.88 (s5 3H) 2.89 (s5 3H) 3.46-3.51 (m, 2H) 4.28 (t? J=5.56 Hz? 2H) 6.99 (d? J=8.08 Hz, 1H) 7.10 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.46 (t， J=7.83 Hz，1H) 7.61 (d，J=9.09 Hz，1H) 7.74 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.92 (s， 1H) 8·27 (d，J=1.52 Hz，1H) 9.63 (寬廣 s·，1H) 10.34 (s，1H) 11.90 (s， 1H);對 C27H3 i N4 02 之[M+H]計算值 443.2 ;實測值 443.3. 化合物196 : 3H乙基磺醯基）聯苯基-4-醇

使4-溴酚（10·0克，57.8毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（13.6克，63_6毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(3·3克，0.05毫莫耳）溶於二氧陸圜與飽和碳酸鉀水溶液之混合物（3 : 1，280毫升）中，並於100°C下加熱5小時。在起始物質消失（當藉TLC 監控時）後，於真空中移除二氧陸圜，及以EtOAc萃取有機物質。將有機萃液以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式層析純化，而產生化合物196 (12.8克，85%)。 125685-2 -379- 200823212 化合物197 : 3’-(乙基績醯基）-3-礙基聯苯基·4_醇〇、、々〇

使化合物196 (11.1克，42.3毫莫耳）溶於Me〇H (15〇毫升）中，並於其中，相繼添加NaI(6.98克，46·5毫莫耳）與Na〇H(195 克’ 48.6 ^:莫耳）。使混合物冷卻至叱，並在至5。〇下，逐滴添加NaOCl水溶液（23.2毫升，在水中之13%溶液；在添加之前’將23·2毫升稀釋至1〇〇毫升），歷經2·5小時期間。將所形成之漿液再授拌1小時，且最後以1〇% Na2 S03水溶液使反應淬滅。以5% HC1水溶液將溶液之PH值調整至7。在真空中部份移除MeOH，並以EtOAc萃取殘留水層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，及以醚研製固體。使白色殘留物乾燥，提供化合物197 (11.4克，70%)。iH NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t5 J=7.45 Hz5 3H) 6.99 (d, J=8.34 Hz5 1H) 7·62 (dd，J=8.59, 2.27 Hz, 1H) 7.69 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.80 (寬廣 d， J=8.08 Hz，1H) 7.97 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.01-8.03 (m，1H) 8.07 (d，J=2.27

Hz，1H) 10.65 (s，1H)·對 Q 彳氏 JO3 S 之[M+H]計算值 388·96 ;實測值389.0. 化合物198 ·· 4-((3H乙基磺醯基）-3-碘基聯苯-4-基氧基）曱基）-μ 甲基六氫吡啶 125685-2 -380 - 200823212

於化合物197 (1.06克，2·73毫莫耳）在無水苯（8〇毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加（1_甲基六氫吡啶斗基）甲醇（529毫克，4.09耄莫耳）與三苯膦（1〇7克，4 〇9毫莫耳）。使反應混合物冷卻至0°C，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（0.79毫升，4·09毫莫耳）。於添加結束後，在〇〇c下再持續攪拌0.5小時，然後於室温下12小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，提供化合物198 (982 毫克，72%)。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 1」3 (t，J=7_33 Hz， 3H) 1.42 (qd，J=11.87, 3·54 Hz，1H) 1.77-1.90 (m，4H) 2·17 (s，2H) 2·81 (d， J=11.12 Hz，2H) 3.40 (q5 J=7.33 Hz，2H) 3.96 (d，J=5.81 Hz，2H) 7.10 (d， J=8.0 Hz，1H) 7.71 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.75 (dd，J=8.59, 2·27 Hz，1H) 7.82 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.01 (d, J=7_58 Hz，1H) 8.05 (寬廣 m，ih) 8.16 (d， J=3.9 Hz，1H).對 C2 丨 H27IN03 S 之[M+H]計算值 500 〇7 ;實測值 500.2. 化合物199 ·· 3-溴基-5-氯-N-(3H乙基磺醯基）-4-((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）聯苯_3_基）吡啶-2-胺

125685-2 -381 - 200823212 於經烘相乾燥之50宅升圓底燒瓶中，在室溫下，相繼添加化合物198 (1.18克，2.36毫莫耳）、化合物3_溴基冬氯基吡啶冬胺（589毫克，2·83毫莫耳）、PA (dba)3 (108毫克，〇·12毫莫耳）、黃磷（xantphos) (208毫克，0.36毫莫耳）及NatBu〇 (34〇毫克， 3.51毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充填。將此方法重複二次’接著添加無水經脫氣之二氧陸圜（10毫升）。將不均勻混合物於室溫下授拌15分鐘，然後在100°C下2小時。最後，在反應完成時，將其以Et〇Ac稀釋，並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化，提供純化合物199 (956毫克，70%)。1H NMR (400 MHz， DMS0-d6) δ ppm 1.14 (t5 J=7.33 Hz5 3H) 1.42-1.57 (m, 2H) 1.92 (d5 J=13.89 Hz，2H) 1·98 (寬廣 m，3H) 2.60 (s_，3H) 2.67 (寬廣 m，2H) 3·38 (q，J=7.58 Hz，2H) 4·06 (d，J=6.06 Hz，2H) 7.22 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.43 (dd，J=8.59, 2·27 Hz，1H) 7.74 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.84 (d，J=7.83 Hz, 1H) 7.99 (d，J=7.58 Hz，1H) 8·04 (t，J=l.64 Hz，1H) 8.05 (s，1H) 8.25 (s，1H) 8.63 (d，J=2.53 Hz，1H).對（：26113()8冗沉3038之[]\4+11]計算值 578.08 ;實測值 578.2. 化合物200 : 3·氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各((1•甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

125685-2 382 - 200823212 於化合物199(1.13克，1·95毫莫耳）在無水且經脫氣之DMF (8毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(〇Ac)2(44毫克，0_19毫莫耳）與DBU (0.88毫升，5.86毫莫耳）。於155°C下攪拌6小時後，藉由添加水（1〇毫升）使反應淬滅。將沉澱析出之固體過渡，並以水充分洗滌。使殘留物在真空下乾燥，及藉預備之HPLC純化，獲得化合物200 (388毫克，40%)。1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Ηζ，3Η) 1·41 (qd， J=11.62, 3.03 Hz，2H) 1·86_1·96 (m，5H) 2.19 (s，3H) 2.84 (寬廣 d， J=10.86 Hz，2H) 3.41 (q5 J=7.49 Hz，2H) 4.09 (d，3=6.32 Hz，2H) 7.11-7.21 (m，2H) 7.62 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.87 (t，J=7J1 Hz，1H) 8.00 (t，J=7.83 Hz， 2H) 8.05 (s，1H) 8·45 (d，J=2.53 Hz，1H) 12.45 (s，1H);對 C26H29C1N303S 之[M+H]計算值 498·2 ;實測值 4982 ;對 C28H3()aN305F3S 之[M+H+TFA]計算值 612.2 ;實測值 612丄化合物200之氣化氫鹽係利用製備化合物88之11(：1鹽中所概述之類似程序製成。化合物200之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之tfa 鹽中所概述之類似程序製成。化合物201 : 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>8_(六氫吡啶斗基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

125685-2 -383 - 200823212 成順序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm L32 (t，J=7.33 Hz， 3H) 1.60-1.72 (m，5H) 2·31 (d，J=13.89 Hz，2H) 3.11 (td，J=12.82, 2.40 Hz， 2H) 3.51 (d5 J=12.63 Hz，2H) 4.19 (d，J=6.57 Hz，2H) 7.11-7.15 (m，1H) 7.16-7.20 (m，1H) 7·64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.95 (ddd5 J=7.71? 1.39? 1.26 Hz, 1H) 8.05 (ddd3 J=8.085 1.52, 1.26 Hz, 1H) 8.13 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.31 (s，1H) 化合物202 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-3-(三氟甲基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.72 (s，1H) 8.15 (s， 1H) 8.10 (m5 1H) 7.99 (m, 1H) 7.93 (s5 1H) 7.88 (t5 J=7.6 Hz, 1H) 7.28 (d3 J=8.08 Hz, 1H) 7.23 (d? J=8.08 Hz, 1H) 4.24 (d5 J=6.32 Hz, 2H) 3.65 (br9 m，2H) 3·43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.14 (br，m，2H) 2.95 (s，3H) 2·38 (br，m5 3H) 1.68 (m，br，2H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C27H29F3N303S2 [M+H]計算值532 ;實測值532. 化合物2〇3 : 5_(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_((i_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-峨唆并[2,3-b]啕噪-3-甲腈

125685-2 -384- 200823212 標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.63 (s，1H) 8.22 (s， 1H) 8.09 (m，1H) 7·98 (m，1H) 7.94 (m，2H) 7_89 (t5 J=7.84 Hz，1H) 7.26 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.24 (d，J=6.28 Hz，2H) 3.65 (m，br，2H) 3.38 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.15 (br，m，2H) 2.95 (s，3H) 2.42 (br， m，3H) 1·72 (br，m，2H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C27H29N403S2 [M+H]計算值489 ;實測值489. 化合物204 · 2-(5-(3-(乙基績酿基）苯基）-7-氣基-3-甲基-9H_p比咬并[2,3-bH哚各基氧基）-N，N_二甲基乙胺

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.29 (t，J=7.45 Hz， 3H) 2.32 (s，3H) 3·13 (s，6H) 3.74 (t，J=4.8 Hz，2H) 4.64 (t，J=4.80 Hz，2H) 7.11 (d5 J=12.63 Hz，1H) 7.59 (s，1H) 7.88 (t5 J=7.71 Hz，1H) 7.98 (dd， J=6.82, 2.02 Hz，1H) 8.10 (dd5 J=7.45, 1·64 Hz，1H) 8.16 (t5 J=l_64 Hz，1H) 8.26仏111).對(：241126?1^〇38之[1^+11]計算值456;實測值456. 化合物205 : 3-(3•氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-7-氟基比。定并[2,3-bH哚-8-基氧基）-N，N-二曱基丙-1-胺

125685-2 -385 - 200823212 標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1·31 (t，J=7.45 Hz， 3H) 2.34 (寬廣 s” 2H) 3.00 (s，6H) 3_54 (d，J=8.08 Hz，2H) 4·46 (t，J=6.19

Hz, 2H) 7.09 (d5 J=12.63 Hz? 1H) 7.57 (d5 J=2.27 Hz5 1H) 7.89 (d5 J=7.〇7 Hz，1H) 7.97 (d，J=9.35 Hz，1H) 8.09-8.14 (m，2H) 8.35 (s，1H).對 C2 4 H2 5 C1FN3 03 S 之[M+H]計算值 490 ;實測值 490. 化合物206 : 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙_1·胺

K2C03, DMF』W (高吸收)200〇C,30分鐘

於5毫升微波小玻瓶中，在氮大氣下，添加化合物158 (290 毫克，0.79毫莫耳）、3-(二曱胺基）丙基-4-苯磺酸曱酯（224毫克， 0.87毫莫耳）、碳酸鉀（218毫克，1.58毫莫耳）及2毫升無水 DMF。將反應混合物在200°C下，在具有高吸收之微波中加熱30分鐘。以添加水使反應淬滅，並將沉澱析出之固體藉過濾收集，且經過預備之HPLC純化，以提供標題化合物，為淡黃色固體（143 毫克，40%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.99 (qd，J=6.61，6·44 Hz，2H) 2.20 (s，6H) 2.26 (s，3H) 2.53-2.56 (m，2H) 3·41 (q5 J=7.33 Hz，2H) 4·25 (t，J=6.19 Hz， 2H) 7.05-7.09 (m5 1H) 7.11-7.14 (m? 1H) 7.54 (d5 J=1.52 Hz, 1H) 7.85 (t? J=7.83 Hz，1H) 7.98 (t，J=6.95 Hz，2H) 8.06-8.08 (m，1H) 8.27 (d，J=1.77 Hz，1H) 12.13 (s, 1H);對 C2 5 H3 〇N3 03 S 之[M+H]計算值 452.2 ;實 125685-2 -386- 200823212 測值452.4. 化合物206之氣化氫鹽係利用製備化合物88之HC1鹽中所概述之類似程序製成。化合物206之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA 鹽中所概述之類似程序製成。化合物207 : 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚_8_基氧基）_N，N-二甲基乙胺

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，使用2-溴_N，N-二甲基乙胺，自化合物158合成。1H NMR (400 MHz, MeOD) ά ppm 1.29 (t5 J=7.33 Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 2.91 (t? J=5.31 Hz, 2H) 4.34 (t? J=5.43 Hz, 2H) 7.07-7.14 (m? 2H) 7.65 (d5 J=2.02 Hz，1H) 7.82 (t，J=7.83 Hz, 1H) 7·94·7·98 (m，1H) 8.02 (dd，J=7.33, 1.52 Hz，1H) 8.15 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.20 (d，J=2.02 Hz，1H).對 C2 4 Η〗7N3 〇3 S之[M+H]計算值438 ;實測值438· 化合物208 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-甲氧基乙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚

125685-2 -387- 200823212 標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，使用2-溴乙基甲基醚，自化合物158合成。旧NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.22 (s? 1H) 8.19 (s5 1H) 8.14 (m5 1H) 8.06 (m3 1H) 7.91 (m，1H) 7.81 (m，1H) 7.28 (d，J=8.32 Hz，1H) 7·22 (d，J=8.32 Hz，1H) 4.44 (m，2H) 3.95 (m，2H) 3.58 (s，3H) 3.23 (q，J=7.32 Hz，2H) 2.49 (s，3H) 1.37 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C23H25N204S 之[M+H]計算值 425 ;實測值425. 化合物209 : 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] β卜朵-8-基氧基）乙赌

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與2-溴基乙腈合成。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.36 (t，J=7.33 Hz, 3Η) 2_32 (s，3Η) 3·22 (q，J=7_33 Ηζ，2Η) 5.14 (s，2H) 7.31-7.37 (m，2H) 7.82 (t，J=7J1 Hz，1H) 7·91 (d5 J=7.83 Hz， 1H) 8.09 (d，J=7_83 Hz，1H) 8.11-8.15 (m，2H) 8.22 (s，1H) 14.04 (寬廣 s·，1H).之[M+H]計算值406;實測值406. 化合物210 : 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] β卜朵·8-基氧基）丙月膏 125685-2 -388 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與3-溴基丙腈合成。1HNMR(400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.28 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.30 (s，3H) 3.10 (t，J=6.69 Hz，2H) 5.12 (t， ( J=6.82 Hz，2H) 7.00-7.05 (m，2H) 7.53 (dd，J=2.02, 0.76 Hz，1H) 7.81 (t， J=7.45 Hz，1H) 7.92 (ddd，J=7.89, 1.45, 1.26 Hz，1H) 8.02 (dt，J=7.83, 1.52 Hz，1H) 8.10 (t，J=1.89 Hz，1H) 8.26 (d，J=2.02 Hz，1H).對 C2 31¾ l N3 03 S 之[M+H]計算值 421 ;實測值 421. 化合物211 : (R)-8-(l-第三-丁基二苯基矽烷基氧基）丙-2·基氧基）-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚

於化合物158 (75毫克，0.204毫莫耳）在無水THF (3.0毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加（R)_(第三_丁基二苯基矽烷基氧基）丙-2-醇（77毫克，〇·245毫莫耳）與三苯膦（81毫克，〇_31 宅莫耳）。使反應混合物冷卻至〇。〇，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（6〇微升，〇·31毫莫耳）。於添加結束後，在〇它下再持續攪拌〇·5小時，接著於室溫下12小 125685-2 -389 - 200823212 時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物（108毫克，80%)。化合物212 : (R)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9E^比唆并 [2,3七]峭哚-8-基氧基）丙小醇

使化合物211 (100毫克，0.15毫莫耳）溶於THF (3毫升）中，並在室溫下與TBAF (0.19毫升，0.19毫莫耳，在THF中之1M 溶液）一起攪拌12小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以 NH4C1水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及藉預備之HPLC純化，提供標題化合物（50毫克， 73%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1·17 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.36 (d? J=6.06 Hz? 3H) 2.26 (s5 3H) 3.40 (q5 J=7.41 Hz? 2H) 3.63-3.72 (m5 2H) 4.63 (m，1H) 4.90 (t，J=6_19 Hz，1H) 7.07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.56 (s，1H) 7.85 (t，J=7_71 Hz，1H) 7.97-7.99 (m，2H) 8.07-8.10 (m，1H) 8.27 (d5 J=2.02 Hz，1H) 11.82 (s5 1H);對 C23H25N204Si [M+H]計算值425.2.;實測值425.3. 化合物213 ·· (S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-8·基氧基）丙_1_醇 125685-2 -390- 200823212

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 Rpm 1.17 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.36 (d，J=6.06 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 3.40 (q，J=7.41 Hz， / 2H) 3.63-3.72 (m，2H) 4.63 (m，1H) 4.90 (t, J=6_19 Hz，1H) 7.07 (d，J=8.08 \

Hz，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.56 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97-7.99 (m，2H) 8.07-8.10 (m，1H) 8.27 (d，J=2_02 Hz，1H) 11.82 (s，1H);對 c2 3 H2 5N2 04 S 之[M+H]計算值 425.2.;實測值 425.3. 化合物214 : 1-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] W哚各基氧基）丙-2-醇

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158 合成。β NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.28 (s， 1Η) 8.19 (m，1Η) 8·06 (m，1Η) 8.00 (m，1Η) 7·92 (s，1Η) 7·87 (t，J=8.0 Ηζ， 1H) 7·26 (m，2H) 4·31 (m，2H) 4.10 (m，1H) 3.30 (q，J=7.5 Hz，2H) 2·40 (s， 3H) 1.40 (d，J=8 Hz，3H) 1.31 (t，J=7.5 Hz，3H)·對 C23H25N204Si [M+H]計算值425 ;實測值425. 125685-2 -391 - 200823212 化合物215 : (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）-2-甲基戊烷-2-醇

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm U6 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.17 (d，J=6.2 Hz，3H) 1.43 (s，3H) 1.46 (s5 3H) 1.93 (d， J=5.81 Hz，2H) 2.26 (s，3H) 3.41 (q，J=6.33 Hz，2H) 4.05 (m，1H) 7.07 (d， J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.53 (s，1H) 7.86 (t，J=7.58 Hz， 1H) 8.00 (dd，J=7.71，1·64 Hz，2H) 8.09-8.11 (m，1H) 8.28 (s，1H) 11.95 (s， 1H);對 C26H3iN204S 之[M+H]計算值467.2;實測值467.3. 化合物216 : 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3_b] 峭哚-8-基氧基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與2-溴基乙醇合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8.30 (s，1H) 8.19 (m，1H) 8.06 (m，1H) 8.00 (m5 2H) 7.87 (t， J=8.0 Hz，1H) 7.26 (m5 2H) 4·38 (t，J=4 Hz，2H) 4.08 (t，J=4 Hz，2H) 3.30 (q，J=7.5 Hz, 2H) 2.41 (s，3H) 1.31 (t，J=7.5 Hz，3H)·對 C22H23N204S 125685-2 -392- 200823212 之[M+H]計算值411 ;實測值411. 化合物217 · 3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基)-3-甲基-9H-p比咬并[2,3-b] 吲嗓-8-基氧基）丙小醇

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與3-溴基丙醇合成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t5 J=7.33 Hz, 3H) 2.01 (t5 J=6.19 Hz, 2H) 2.27 (s? 3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.72 (q，J=5.98 Hz，2H) 4.30 (t，J=6.19 Hz, 2H) 4.57 (t，J=5.18 Hz，1H) 7.06-7.17 (m，2H) 7.55 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (寬廣 s” ih口.98 (d，j=5.05 Hz, 2H) 8·08 (s，1H) 8.28 (s， 1H) 11.99 (s，1H);對 C23H25N204S 之[M+H]計算值 425.15 ;實測值 425.3 化合物218 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基_9H-吡咬并[2,3-b]啕嗓_8_醇

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) 3.42 (q，J=：7.33 Hz，2H) 4.05 (s，3H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.21-7.25 (m，1H) 7.62 (d，J=2.27 Hz，1H) 7·88 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m，2H) 125685-2 -393 - 200823212 8·06 (t，J=1.64 Ηζ，1Η) 8·44 (d，J=2.53 Ηζ，1Η) 12·47 (s，1H)·對 C2 〇 8 C1N2 03 S 之[M+H]計算值 4〇l ;實測值 401.2. 化合物219 : (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-b] 峋嗓-8-醇

標題化合物係利用類似化合物158之製備中所概述之程序，製自化合物 218。iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) δ 8.35 (s，1H) 8·15 (m，1H) 8.07 (m，1H) 7·97 (m，1H) 7.88 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.66 (s5 1H) 7.23 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.16 (d，J=8_36 Hz，1H) 4.44 (t，J=5.8 Hz，2H) 3.72 (t，J=8.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.03 (s，6H) 2·41 (m，2H) 1·34 (t， J=7·32 Hz，3H)·對 C2 4 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 472 ;實測值 472. 化合物220 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）_N，N-二甲基丙-1-胺

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序’製自化合物219。化合物220係以黃色固體單離。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇〇 5 8.35 (s，1Η) 8.15 (m，1Η) 8.07 (m，1Η) 7.97 (m， 1H) 7_88 (t，J=8.〇 Hz，1Η) 7·66 (s，1H) 7·23 (d，J=8.36 Hz，1H) 7·16 (d， 125685-2 -394 - 200823212 J=8.36 Hz，1H) 4.44 (t，J=5.8 Hz，2H) 3.72 (t，J=8.0 Hz，2H) 3.43 (q， J=7.32 Hz，2H) 3·03 (s，6H) 2·41 (m，2H) 1.34 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C2 4 H2 7 C1N3 〇3 S 之[M+H]計算值 472 ;實測值 472· 化合物220之三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA鹽中所概述之類似程序製成。化合物221 : 2-(3-氣基-5-(3-(乙基續醯基）苯基）_9H-p比咬并[2,3-b] 吲哚各基氧基）-N，N_二乙基乙胺。4」

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.37 (s，1H) 8.15 (m，1H) 8.07 (m，1H) 7·97 (m，1H) 7.88 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.67 (s，1H) 7.30 (d，J=8.08 Hz, 1H) 7.20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.67 (t，J=4.0 Hz，2H) 3.80 (t，J=4.0 Hz，2H) 3.51 (m，4H) 3.41 (q，J=8.0 Hz，2H) 1.45 (t，J=7.36 Hz, 6H) 1.33 (t，J=8.0 Hz，3H)_ 對(：25%9〇1^038之1>1+11]計算值 486 ;實測值486. 125685-2 化合物222 : 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七] W哚各基氧基）_ν，ν_二甲基乙胺

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程 -395 - 200823212 序，製自化合物219與2-溴-N，N’-二甲基乙胺。化合物222係以淡黃色固體單離。1H NMR (400 MHz，甲 _ -d4)占 8.40 (s，1H) 8.14 (m, 1H) 8.10 (m，1H) 8_00 (m，1H) 7_89 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.69 (s，1H) 7·28 (d，J=8.08 Hz, 1H) 7.20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.68 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.80 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz, 2H) 3.13 (s，6H) 1.33 (t，J=7.32 Hz， 3H).對 C23H25C1N303S 之[M+H]計算值458;實測值 458· 化合物222之三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA鹽中所概述之類似程序製成。化合物223 ·· 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）-9H-p比咬并[2,3-b]H丨嗓

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.40 (s，1H) 8.13 (m，1H) 8.10 (m，1H) 7·98 (m，1H) 7·90 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.89 (s，1H) 7.28 (d，J=8.32 Hz，1H) 7.20 (d，J=8.32 Hz，1H) 4·65 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.87 (t，J=5.0 Hz，2H) 3·40 (q，J=7.32 Hz，2H) 3_25 (br，4H) 2.25 (br，4H) 1.33 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C2 5 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 484 ;實測值 484. 化合物224 : 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(4-甲基六氫吡畊_1_基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 125685-2 -396 - 200823212

•Ο 標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 8.47 (s，1Η) 7.90 (m，3H) 7.88 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 7·28 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.46 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.75-3.0 (m，br，10H) 2.80 (s，3H) 1.18 (t，J=7.6 Hz，3H).對 C26H3〇C1N403S 之[M+H]計算值 513 ;實測值513. 化合物225 : 2-(3•氯基-5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] Θ丨嗓-8-基氧基）乙醇

標題化合物係利用類似化合物216之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 8.39 (s，1H) 8.14 (m，1H) 8.06 (m，1H) 8_00 (m，1H) 7.87 (t，J=8.0 Hz, 1H) 7.71 (d， J=4.0 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.0 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.0 Hz，1H) 4.36 (t，J=4 Hz, 2H) 4.07 (t? J=4 Hz5 2H) 3.30 (q5 J=7.5 Hz? 2H) 1.31 (t3 J=7.5 Hz5 3H). 對 C2 #2(^11^04 S 之[M+H]計算值431 ;實測值431· 化合物226 : 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基）-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-8-基氧基）乙酯 125685-2 -397 - 200823212

標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程序，製自化合物 216。iH NMR (400 MHz，DMSO) 5 ppm 1.18 (t， J=7.33 Hz，3H) 1.40 (d，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3·42 (q，J=7.33 Hz， 2H) 4.20 (d，J=5.05 Hz，1H) 4·53 (t，J=4.42 Hz，2H) 4.58-4.69 (m，2H) 7.12 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.55 (s，1H) 7.87 (t，J=7.83 Hz， 1H) 8.00 (dd，J=12.63, 7.58 Hz，2H) 8.08 (s，1H) 8.29 (s，1H) 8.33 (寬廣 s·，2H) 11.95 (s，1H).對 C25H27N305S 之[M+H]計算值482 ;實測值 482. 化合物227 : 2-胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基 -9Η-ρ比淀弁[2,3-b]W卜朵-8-基氧基）丙酉旨

標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程序，製自化合物 217。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz，3H) 1_39 (d，J=7.07 Hz，3H) 2·20·2·24 (m，2H) 2.26 (s，3H) 4.14 (m，1H) 4.32 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.54-4.58 (m·，2H) 7.08-7.11 (m，1H) 7·12-7·16 (m，1H) 7.55 (s，1H) 7.85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (dd，J=10_23, 8·46 Hz，2H) 8.06 (s，1H) 8.28 (寬廣 s·，3H) 12_07 (s，1H);對 C2 6 H3 〇 N3 05 S 之[M+H]計算值 496.2·;實測值 496.4. 125685-2 -398 - 200823212 化合物228 ·· 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基-N_(1-甲基六氫吡啶_4_基）_9H_吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺

A

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氣基-3,8-二甲基-Ν-(1·曱基六氫吡啶斗基）-9H-吡啶并 [2,3七]4丨哚-7-羧醯胺與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.82 (m，4H) 1.53 (qd，J=ll_66, 3.41 Hz，2H) 1.79-1.82 (m，3H) 1.95 (t，J=10.86 Hz，2H) 2.15 (s，3H) 2.27 (s，3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (d，J=11.12 Hz，2H) 3.75 (m，1H) 6.98 (s，1H) 7.27 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.96 Hz，1H) 7.69 (d，J=2.02 Hz，2H) 7_91 (s，1H) 8·25-8·30 (m，2H) 10.37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s” 1H);對 C3 〇 H3 3 N5 02 之[M+H]計算值 496.3 ;實測值 496.4. 化合物229 : (R)-8-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜冰基）甲氧基_5_(3_ 乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

於化合物158 (160毫克，0.44毫莫耳）在無水ΤΗρ (2·5毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加（R)-(2,2-二甲基-ΐ，3-二氧伍圜-4-基）甲醇（82微升，0.66毫莫耳）與三苯膦（173毫克，0.66毫莫 125685-2 -399- 200823212 耳）。使反應混合物冷卻至〇它，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（128微升，0·66毫莫耳）。於添加結束後’在〇°C下再持續攪拌〇·5小時，然後於室溫下12小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物（148毫克，70%)。對C26H28N205S之[M+H]計算值481.1 ;實測值4813 化合物230 : (S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3甲基-9H-吡啶并 [2,3_b]吲哚-8-基氧基）丙烷·u_二醇

使化合物229 (120毫克，0.25毫莫耳）溶於THF-TFA-H2 Ο之混合物（3 : 1 : 1，5毫升）中，並在室溫下攪拌6小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，及純化，而得標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) ά ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s, 3H) 3.41 (q, J=7.41 Hz, 2H) 3.60 (t? J=5.81 Hz? 2H) 3.96 (m, 1H) 4.11 (dd5 J=9.60? 6.06 Hz? 1H) 4.27 (dd5 J=9.605 4.29 Hz? 1H) 4.73 (t? J=5.68 Hz, 1H) 4·99 (d，J=5.31 Hz，1H) 7.07-7.15 (m，2H) 7.57 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 7.99 (m，1H) 8·09 (t5 J=1.64 Hz，1H) 8.28 (d，J=2.02 Hz，1H) 11.93 (s，1H);對〔2 31125；^2058之|>1+1]：]計算值441.1;實測值441.3· 125685-2 -400- 200823212 化合物231 ·· (R)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]4|嗓-8_基氧基）丙烧-1，2-二酵

標題化合物係使用類似關於製備化合物230所述之程序，製自化合物 158。4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) 5 ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz，3H) 2·27 (s，3H) 3.41 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.60 (t，J=5.81 Hz， 2H) 3.96 (m，1H) 4.11 (dd，J=9.60, 6·06 Hz，1H) 4.27 (dd，J=9.60, 4.29 Hz， 1H) 4·73 (t5 J二5·68 Hz，1H) 4.99 (d，J=5.31 Hz，1H) 7.07-7.15 (m，2H) 7.57 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz, 1H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 7.99 (m， 1H) 8.09 (t，J=1 ·64 Hz，1H) 8.28 (d，J=2_02 Hz，1H) 11.93 (s，1H);對 C2 3 5 N2 〇5 S 之[M+H]計算值 441 · 1 ;實測值 441.4. 化合物232 : (R)小(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基)各甲基 _9Η·吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）丙-2-醇

1. TsCI,Et3N，CH2CI2 2. Me2N 在 MeOH 中,80〇C

於化合物231 (75毫克，〇·ΐ7毫莫耳）在DMF與CH2C12之混合物（5毫升，2 : 3)中之溶液内，在〇。〇下，相繼添加三乙胺（5 微升，0_34毫莫耳）與氯化對-甲苯磺醯（5〇毫克，〇26毫莫耳）。使反應溫度慢慢升高至室溫，並攪拌12小時。以CH2cl2 稀釋反應物，並將有機層以Nit Cl與鹽水溶液連續洗滌。使 125685-3 •401 - 200823212 溶劑以Na2 SO#脫水乾燥，及在真空下移除。將殘留物質直接使用於下一步驟中。使粗製物質溶於1毫升MeOH中，並以0.5毫升二甲胺，在袷封管中，於80°C下處理6小時。移除溶劑，且直接使其接受預備HPLC純化，而得標題化合物（22毫克，27%，歷經兩個步驟）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm U7 (t，J=7.45 Hz， 3H) 2.26 (s? 3H) 2.32 (s5 6H) 2.66-2.73 (m? 2H) 4.05-4.16 (m5 2H) 4.25 (dd5 J-9·09, 3·28 Hz，1H) 7.07-7.16 (m，2H) 7.57 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·98 (dt，J=7_77，1.80 Hz，2H) 8.09 (s，1H) 8.29 (d，J=l.77 Hz，1H) 12.02 (s，1H);對 C2 5 H3 π; 04 S 之[M+H]計算值 468.2 ;實測值 468.3. 化合物233 : (R)小(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H_吡啶并 [2,3-bH哚各基氧基）丙-2-醇

於5毫升微波小玻瓶中，添加化合物158 (200毫克，0.545 毫莫耳）、（R)-2-曱基環氧乙烷（191微升，2.72毫莫耳）、三乙胺（8微升，0.054毫莫耳）及2毫升EtOH。將反應混合物在140 °C下，於微波中加熱40分鐘。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（46毫克，20%)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t5 J=7.33 Hz5 3H) 1.25 (d5 J=6.06 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.94 (m，1H) 4.09-4.16 (m，2H) 4.97 (d，J=4.04 Hz，1H) 7.07-7· 14 (m，2H) 7.57 (s5 1H) 7·85 (t， 125685-3 •402- 200823212 J=7.71 Hz，1H) 7.96-8.00 (m，2H) 8.09 (s，1Η) 8·28 (d5 J=1.52 Hz，1H) 11·94 (s，1H);對 C23H25N2〇4St[M+H]計算值 425·2·;實測值 425.3. 化合物234 : (8)+(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH嗓毛基氧基）丙_2-醇

標題化合物係使用如關於化合物233之製備所述之類似程序，製自化合物 158。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 PPm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.25 (d，J=6.06 Hz，3H) 2.27 (s5 3H) 3.41 (q，戸7.33 Hz，化合物235 : 3-2 (-溴基_5-甲氧苯基）-2-氟基-5-甲基-毗啶

2H) 3.94 (m5 1H) 4.09-4.16 (m? 2H) 4.97 (d, J=4.04 Hz? 1H) 7.07-7.14 (m? 2H) 7·57 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96-8.00 (m，2H) 8·〇9 (s，1H) 8.28 (d5 J=1.52 Hz，1H) 11.94 (s，1H);對 C23H25N204S 之[M+H]計算值425.2.;實測值425.3.

濃 ΗΝ03,濃 H2S〇4 -200C 至-50C,2h.

125685-3 -403 - 200823212

於2-氟基-3-碘基-5-曱基吡啶（4.65克，19·6毫莫耳）與 Pd(PPh3 )4(2.26克，1.96毫莫耳）在DME (200毫升）中之混合物内，添加2-溴基-5-甲氧苯基二羥基硼烷（4.99克，21.6毫莫耳） ^ 在EtOH (15毫升）中之溶液。於上述混合物中，添加Na2 C03 水溶液（3M，39·2毫升），並將混合物在回流下加熱16小時。使溶液經過石夕藻土床過濾，濃縮，並將殘留水層以醚萃取，以水、5% NaOH水溶液、10% HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水連續洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，並藉急驟式層析純化，產生標題化合物（5.3克，91%)。1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s? 3H) 3.78 (s? 3H) 6.99 (dd5 J=8.725 3·16 Hz，1H) 7.02-7.04 (m，1H) 7·64 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.76 (dd，J=9.47, ( 1·89 Hz，1H) 8.11 (s，1H)_ 對 q 3 氏 2BrFNO 之[M+H]計算值 296.0 ; 實測值296.2. 化合物236 · 3-(6-溴基-3-甲氧基-2,4-二石肖基苯基）-2-氟基甲基口比咬

於-20°C下，將化合物235 (2.0克，6·75毫莫耳）添加至濃 ΗΝ〇3 (90%)與濃 Η? s〇4 (95-98%)之混合物（2〇毫升，2 : 3)中。使反應物慢慢溫熱至_5°c，並再攪拌1·5小時。將粗製混合 125685-3 -404- 200823212 物倒入冰水中，沉澱析出固體，及藉過濾收集，以水充分洗滌’且在真空下乾燥，提供標題化合物（2 08克，80%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.34 (s? 3H) 3.97 (s5 3H) 7.87 (dd? J=9_22, 2.15 Hz，1H) 8_27 (s，1H) 8.78 (s，1H).對^办斤舰办之 [M+H]計算值 38S.97，·實測值 386.2. 化合物237 : 5-4-(2-氟基-5-甲基吡啶冬基）-甲氧基苯二胺

於AcOH-H：2 Ο (8毫升，3 : 1)中之化合物236 (1.02克，2.65毫莫耳）内’在80 C下’添加鐵粉（1·48克，26_5毫莫耳），並攪; 拌2.0小時。在真空下移除溶劑，並使殘留物溶於ch2 cl2中，且以NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥 (Na2S〇4)，並濃縮，及藉急驟式層析純化，產生標題化合物 (830 毫克，96%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2·30 (s，2H) 3.59 (s，2H) 4.46 (s，2H) 5·09 (s，2H) 6·34 (s，1H) 7.56 (dd，J=4.0, 12·0 Hz， 1H)，8_02 (s，1H)·對 Ci3 Η! 4BrFN3 O 之[M+H]計算值 326.02 ;實測值 326·2· 化合物238 · 5-漠基-8-甲氧基-3-曱基-9ΙΚ σ定并[2,3-b]H卜朵-7-胺

使化合物237 (5.0克，15.32毫莫耳）溶入二氧陸圜处〇之混合物（100毫升，1 : 4)中，並於其中添加HC1水溶液（9.6毫升， 1.6N ’在水中）。將反應混合物加熱回流6小時。將反應物 125685-3 -405 - 200823212 以EtOAc稀釋，並以NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，並濃縮，及藉急驟式層析純化，產生標題化合物（4_2 克，89%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 2.41 (s，3H) 3·77 (s，3H) 5.36 (s，2H) 6.81 (s，1H) 8.12 (d，J=2.27 Hz，1H) 8·33 (d，J=2.02 Hz，1H) 11·65 (s，1H);對 C! 3 3 BrN3 O 之[M+H]計算值 306.02 ;實測值 306.2. 化合物239 : (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-胺

於15毫升微波小玻瓶中，添加化合物238 (500毫克，1.63 毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（419毫克，1.96毫莫耳）及Pd(PPh3)4(188毫克，0.16毫莫耳）。於混合物中，添加二氧陸圜（5毫升）與飽和K2C03水溶液（2.5毫升）。將反應混合物在140°C下，於微波中加熱20分鐘。以EtOAc稀釋反應物，並以水及鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，並濃縮’及精急驟式層析純化’產生標題化合物（528毫克， 82%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U6 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.20 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 5.29 (s3 2H) 6.57 (s? 1H) 7.27 (d5 1=2.24 Hz5 1H) 7.83 (t，J=7.58 Hz，1H) 7.94 (d，J=3.28 Hz, 1H) 7.98 (d，J=7.33 Hz，1H) 8.02-8.05 (m，2H) 11.59 (s·，1H);對 C2 丨 H2 丨 N3 04 S 之[M+H]計算值 396.2 ;實測值 396.3. 化合物240 : 3-(二甲胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>8-甲氧基 125685-3 -406- 200823212 _3_曱基-9H4啶并[2,3-bH哚-7-基）丙醯胺

於化合物239 (150毫克，0.38毫莫耳）在吡啶（2.0毫升）中之懸浮液内，添加氯化3-(二曱胺基）丙醯（71毫克，〇·38毫莫耳），並將反應混合物在105°C下加熱5小時，且以NH4 C1水溶液使反應淬滅。將有機物質以CH2 Cl2 (具有10% EtOH)萃取，並以鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，並濃縮，及藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（103毫克，55%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t? J=7.33 Hz? 3H) 2.24 (s, 3H) 2.33 (s5 6H) 2.56 (t, J=5.81 Hz，2H) 2.62 (t，J=5.31 Hz，2H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.93 (s，3H) 7.41 (d，J=1.26 Hz, 1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93-7.97 (m， 1H) 8.03 (d，J=8.84 Hz，1H) 8.06 (s，2H) 8.22 (d，J=2.02 Hz，1H) 10.99 (寬廣 s_，1H) 12.07 (s，1H);對 0：261131]^4〇48之[^1+11]計算值 495.2.;實測值 495.4. 化合物241: N-(3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚 -5-基）苯基）-環丙烷羧醯胺

標題化合物係利用類似化合物239之製備中所概述之程 125685-3 -407- 200823212 序，製自化合物 238。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.77-0.81 (m，4H) 1.79 (p，J=6.06 Hz，1H) 2.20 (s，3H) 3.82 (s，3H) 5.21 (s， 2H) 6.48 (s，1H) 7.18 (d5 J=7_58 Hz，1H) 7.45-7.41 (m，2H) 7.63 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.83 (s，1H) 8.00 (s，1H) 10.31 (s，1H) 11.47 (s，1H);對 C23H22N4022 [M+H]計算值 387·17 ;實測值 387.13. 化合物242 : N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-基）-環丙烷羧醯胺

標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 239。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 0.82 (寬廣 s” 4H) 1.16 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.17 (m·，1H) 2.25 (s，3H) 3·95 (s， 3H) 7.44 (寬廣 s” 1H) 7 78 (寬廣 s，ih) 7 87 汍 J=7 58 Hz，m) 7·96 (d，J=3.28 Hz，1H) 8.01 (d，J=7.33 Hz，1H) 8.07 (寬廣 s·，1H) 8.23 (寬廣 s.，1H) 9.88 (寬廣 s” ih) 12.07 (寬廣 s.，1H);對 C25H26N304S 之[M+H]計算值464·2 ;實測值464 3. 化合物243 : 1·乙醯基-N_(5_(3_(乙基磺醯基）苯基）冬甲氧基-3_ 曱基-9H·咐啶并[2,3_bH哚丨基）六氫吡啶斗羧醯胺

125685-3 -408 - 200823212 標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 239。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1_16 (t， 1=7.33 Hz? 3H) 1.45 (qd5 J=12.25? 3.92 Hz, 1H) 1.60 (qd? J-12.08, 3.92 Hz5 1H) 1.86 (t，J=12_13 Hz，1H) 1_85 (d，J=1.77 Hz，1H) 2.01 (s，3H) 2·25 (s， 3H) 2.57-2.65 (m，1H) 2·87 (m，1H) 3.08 (t，J二 13.89 Hz，1H) 3·41 (q， J=7.33 Hz，2H) 3.88 (d，J=13.89 Hz，1H) 3.93 (s，3H) 4.42 (d，J=13.39 Hz， 1H) 7.44 (d5 J-1.26 Hz? 1H) 7.70 (s? 1H) 7.87 (t5 J=7.71 Hz, 1H) 7.96 (d? J=7.83 Hz? 1H) 8.02 (d3 J=7.83 Hz, 1H) 8.06 (d5 J=1.52 Hz? 1H) 8.24 (d, J=1.77 Hz，1H) 9·62 (s，1H) 12.09 (s，1H);對 C29H33N405S 之[M+H] 計算值549·2 ;實測值549.4.3. 化合物244 : 3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）環丙基苯甲酿胺

標題化合物係利用類似化合物239之製備中所概述之程序，製自化合物 238。1HNMR(400 MHz，DMSOd6)(?ppm0·77-0.80 (m，4H) 1.79 (m，1H) 2.20 (s，3H) 3.82 (s，3H) 5.21 (s，2H) 6_48 (s， 1H) 7.18 (d3 J=7.8 Hz? 1H)3 7.41-7.45 (m5 2H) 7.62 (d? J=8.0 Hz5 1H) 7.83 (寬廣 s，1H) 8·〇〇 (寬廣 s，1H) 10.31 (s，1H) 11.47 (s，1H);對 C23H22N402 之[M+H]計算值 387.2 ;實測值 387.4. 化合物245 ·· 3-(7-(環丙烷羧醯胺基）各甲氧基_3_甲基-9H_吡啶并[2,3_bH嗓-5-基）-N·環丙基苯甲醯胺 125685-3 -409- °v > °v >200823212

標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 244。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0·53-0·57 (m，2Η) 0.68-0.71 (m，2Η) 0·81 (寬廣 m5 4Η) 2·17 (m，1Η) 2·23 (s，3H) 2.87 (m，1H) 3.94 (s，3H) 7·40 (s，1H) 7.63 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72-7.71 (m，2H) 7_94 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.01 (s，1H) 8.21 (d，J=1.77 Hz， 1H) 8.54 (d，J=4.04 Hz，1H) 9.84 (s，1H) 12.00 (s，1H);對 C27H27N403 之[M+H]計算值455.2 ;實測值455.4. 化合物246 : 7-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基各甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

於化合物239 (19.0毫克，〇·〇5毫莫耳）在CH3CN (1毫升）中之懸浮液内，加入CuC12(9.7毫克，0.072毫莫耳）與t-BuONO (12·6宅升’ 0.096毫莫耳）。將反應混合物在65它下加熱3〇分鐘，並以NH4 C1水溶液使反應淬滅。將有機物質以Et〇Ac萃取，及以鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，並濃縮，且藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（4·2毫克，21%)。丨η NMR (400 ΜΗζ，丙 ’）δ ppm U6 (t，J=7 33 Hz，3H) 2 26 (s，3Η) 4 〇〇 125685-3 410- 200823212 (s? 3H) 7.24 (s5 1H) 7.45 (s? 1H) 7.88 (t5 J=7.71 Hz? 1H) 8.01 (dt? J-1.265 8.02 Hz，2H) 8.11 (s，1H) 8.31 (s，1H) 12.38 (s5 1H);對 C2 之[M+H]計算值415.1 ;實測值415.3. 化合物247 · 7-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-911-?比σ定并 P，3-b]吲嗓-8-醇

標題化合物係利用類似化合物158之製備中所概述之程序，製自化合物 246。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t， J=7_33 Hz，3H) 2.25 (s，3H) 3·41 (q，J=7.58 Hz，2H) 7.23 (s，1H) 7·46 (s， 1H) 7_87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (t，J=7.20 Hz，2H) 8.11 (s，1H) 8.31 (s， 1H) 12.27 (寬廣 s·，1H);對 C2〇H17C1N203S 之[M+H]計算值 401.1 ;實測值 401.3. 化合物248 : 3-(7-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙-Ι-g享

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物247與3-溴基丙小醇合成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t5 J=7.33 Hz, 3H) 1.99-2.06 (m? 2H) 2.25 (s? 3H) 125685-3 -411 - 200823212 3.41 (q，J=7.58 Hz，2H) 3·71 (寬廣 s·，2H) 4.26 (t，J=6.44 Hz，2H) 4.81 (寬廣 s·，1H) 7.23 (s，1H) 7.46 (s，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (t， J=7.20 Hz，2H) 8.11 (s，1H) 8·31 (s，1H) 12.27 (寬廣 s·，1H);對 C23H24C1N204S 之[M+H]計算值 459.1 ;實測值 459.3· 化合物249 : 5-溴基-7_(第三·丁氧羰基胺基）-8-甲氧基_3-甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-9-羧酸第三-丁酯

252 253 於化合物238 (660毫克，2·15毫莫耳）在CH2C12-THF之混合物（4毫升，1 : 1)中之溶液内，添加（Boc)20 (1.24毫升，5.38 毫莫耳），並將混合物於密封管中，在50°C之溫度下，加熱 24小時。於真空下移除溶劑，並使粗製殘留物藉急驟式層析純化，提供化合物249 (762毫克，70%)。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 1.49 (s，9H) 1.62 (s，9H) 2.48 (s，3H) 3.74 (s，3H) 7.91 (s，1H) 3·74 (s，3H) 8.38 (dd5 J=1.5, 4.0 Hz，1H)，8.62 (dd，J=1.5, 4.0 Hz， 125685-3 -412- 200823212 1H)，8.99 (s，1H).對 A3 Η: 9 Br% 〇5 之[M+H]計算值 5〇6 u ;實測值 506.3. 化合物250 : 5-溴基-7-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）各甲氧基-3 甲基-9H-吡啶并p，3-bH哚-9-羧酸第三-丁酯

在〇°C下，於化合物249 (610毫克，L2毫莫耳）在無水DMF (3 毫升）中之溶液内，添加NaH (60毫克，1.51毫莫耳），並將混合物攪拌20分鐘。於此冰冷反應混合物中，添加MeI (0 72 毫升，1·44毫莫耳，2M溶液），並在0°C下再攪拌30分鐘。使溫度慢慢升高至室溫，並再攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以醚萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及最後急驟式層析純化，獲得化合物250 (468毫克，75%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm ι·35 (s5 9Η) 1·63 (s，9Η) 3.20 (s，3Η) 3·77 (s，3Η) 7.52 (s，1Η) 8.44 (s，1Η) 8·68 (s，1Η).對 C24H31BrN3052[M+HHt 算值520·Μ ;實測值520.3. ，化合物251 : 7-(第三-丁氧羰基（曱基）胺基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-9-羧酸第三-丁酯

一〇Me 1 於5毫升微波小玻瓶中，添加化合物250 (520毫克，1·〇毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（321毫克，1.5毫莫耳） 125685-3 -413 - 200823212 及Pd(PPhs)4(116毫克，0.10毫莫耳）。於混合物中，添加二氧陸園（2毫升）與飽和Rex)3水溶液（1毫升）。將反應混合物在 140 C下，於微波中加熱20分鐘。以Et〇Ac稀釋反應物，並以水與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，並將粗製化合物251繼續採用於b〇c去除保護作用。化合物252 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基_N，3_二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b>?丨哚-7-胺

使得自前一步驟之粗製殘留物（化合物251)溶於3毫升 CH2 (¾中，且於其中，相繼添加〇·2毫升甲苯_與1毫升TFA。將混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物以飽和NaHC〇3水溶液鹼化，及以Et〇Ac萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，且最後急驟式層析純化，獲得化合物252 (287毫克，70°/。，歷經2個步驟）。化合物253 : N-(5_(3-(乙基績醯基）苯基）-8-甲氧基_3_甲基视^比啶并[2,3七]啕哚-7-基）-N-甲基環丙烷羧醯胺

在0°C下，於化合物252 (150毫克，0.37毫莫耳）在無水THF 125685-3 -414- 200823212 (3笔升）中之溶液内，添加環丙基氯化碳醯（34微克，〇·37毫莫耳）。使溫度慢慢升高至室溫，並再攪拌丨小時。以NaHC〇3 水浴液使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取，以鹽水洗滌，以s〇4 脫水乾無’及最後藉預備之純化，提供化合物253 (132 宅克 ’ 75%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 i)Pm 0.63 (寬廣 d， J=8.1 Hz，2H) 0.80 (寬廣 s，2H) 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) 1·48 (td，J=8.02, 3.92 Hz, 1H) 2.27 (s5 3H) 3.26 (s5 3H) 3.41 (q? J=7.45 Hz? 2H) 3.98 (s5 3H)

7.17 (s，1H) 7.54 (s，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (d，J=8.08 Hz，2H) 8.14 (s，1H) 8.31 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.31 (s，1H);對 C26H28N304S 之[M+H]計算值478.2 ;實測值478.3· 化合物254 : 3-(二曱胺基）_N-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基 -3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]喇哚-7-基）-N-甲基丙醯胺

標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 252。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz，3H) 2·02 (寬廣 s，6H) 2·19·2·33 (m，7H) 3.26 (s，3H) 3·96 (s， 3H) 7.14 (s，1H) 7.53 (s，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (d，J=8.08 Hz， 2H) 8.12 (s，1H) 8·32 (d，3=1.26 Hz，1H) 12.31 (s，1H);對 C27H33N404S 之[M+H]計算值509.2 ;實測值509.3. 化合物255 : 4-(2-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基pH-吡啶并 P，3-b]叫1哚-8-基氧基）乙基）嗎福啉 -415 - 125685-3 200823212

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4)占 8.12 (s，1H) 8·00 (m，1H) 7·92 (m5 1H) 7.74 (t5 JN7.84 Ηζ，Η) 7.64 (s，1H) 7.09 (m5 1H) 7.02 (m，1H) 6.84 (s5 1H) 4.40 (t，J=5.0 Hz，2H) 4.11 (寬廣 m，4H) 3.80 (寬廣 m，4H) 3.55 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.30 (q5 J=7_32 Hz，2H) 1.27 (t， J=7.32 Hz，3H).對 c2 5 H2 7 C1N3 04 S 之[M+H]計算值 5〇〇 ;實測值 500. 化合物256 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲嗓-8-基氧基）丙腈

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 8.39 (d， J=2.24 Hz, 1H) 8.08 (m5 1H) 8.06 (m，1H) 7.92 (m5 1H) 7.84 (t，J=7.56 Hz， 1H) 7.54 (d5 1=2.24 Hz, 1H) 7.08 (d? J=8.08 Hz, 1H) 7.06 (d? J=8.08 Hz? 1H) 5.13 (t5 J=6.84 Hz, 2H) 3.30 (q? J=7.32 Hz? 2H) 3.13 (t5 J=6.84 Hz? 2H) 1.27 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C2 2 氏 9 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 440 ;實測值440. 125685-3 -416- 200823212 化合物257: 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各⑴甲基六氫吡啶 -4-基氧基）-9Η-吡啶并ρ，3-ΐ3]^哚

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 8.44 (br，2Η) 8·15 (s，1H) 8.05 (m，2H) 7.90 (t，J=7.84 Hz，1H) 7.70 (s，1H) 7.30 (s，1H) 4.76 (br9 1H) 3.56 (m? br? 2H) 3.33 (m? 4H) 3.12 (s5 3H) 2.80 (m? 2H) 1.30 (m，5H)·對 C2 5 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 484 ;實測值 484. 化合物258: 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-(三氟甲基）-9H-吡啶并卩，3七]叫丨哚-8-基氧基）-N，N-二曱基丙小胺

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.72 (s，1H) 8.15 (s， 1H) 8.10 (m，1H) 7.99 (m，1H) 7·93 (s，1H) 7.88 (t，J=7.6 Hz，1H) 7.28 (d， JN8.08 Hz，1H) 7·23 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.44 (t，J=5.8 Hz，2H) 3.72 (t， J=8.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.03 (s，6H) 2.41 (m，2H) 1.34 (t， J=7.32 Hz，3H)·對 C2 5 H2 7 F3 N3 03 S 之[M+H]計算值 506 ;實測值 506. 125685-3 -417- 200823212 化合物259 : (3-(8-甲氧基·3_甲基_阳_吡啶并[2,3_bH哚_5-基）苯基X嗎福琳基）甲_

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物156合成。1 H nmr (400 MHz，甲醇〇 5 8 3〇 & 1H) 8.15 (s，1H) 7·73 (ηι5 2H) 7.69 (m，2H) 7.34 (d，了=8.32 Hz，1H) 7.29 (d，J-8.32 Hz，1H) 4.14 (s，3H) 3·63·3·85 (m，8H) 2.44 (s，3H).對 (¾4¾4% Ο;之[M+H]計算值402 ;實測值402. 化合物260: N-甲氧基-3-(8_甲氧基各曱基_9H_吡啶并[2,3七]吲哚 -5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。iH NMR (400 MHz，甲醇 _d4) δ 8.24 (s， 1H) 8.08 (m，1H) 8.03 (m，1H) 7.90 (m，1H) 7.84 (m，1H) 7.68 (t，J=8.08 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.18 (d，J=8.08 Hz，1H) 4·11 (s5 3H) 3.85 (3,3印2.35(3,311)_對(：21：«2(^303 之[1^+11]計算值 362;實測值 362. 125685-3 -418- 200823212 化合物261 : :5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各(環丙基甲氧基）各甲基 -9H_二吡啶并[2>b ; 4’，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用環丙胺製成。iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.35 (s，1H) 8.20 (s，1H) 8.02 (m，2H) 7·83 (m，3H) 3·43 (q，J=7.32 Hz, 2H) 3.0 (m，1Η) 2·37 (s，3H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H) 0.93 (m，2H) 0·67 (m，2H)_ 對 C2 21¾ 3 N4 02 S 之[M+H]計算值 4〇7 ;實測值 407. 化合物262 · N-(2-(一乙胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺隨基）苯基）_3 二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。ESI_MS:對C28H34N4O3S之m/Z計算值 506·2;實測值5074· 化合物263 · 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二甲基-N-(3-嗎福p林某丙基）-9H-吡啶并p，3-b]吲哚-7-羧醯胺

125685-3 -419- 200823212 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。ESI-MS:對C29H34N404S 之 m/z計算值 534.6;實測值 535.7 [M+H]+

00 至 250C, 16h. 化合物264 : 1-(3-(苄氧基）丙氧基）-4-氯基-2-碘苯

Pd2(cJba)3,二氧陸圜，N 黃磷，90oC, Zh.NaCy.Bu 264

Pd(OAc)2, DBU^ DMF, 155°C,5h.

20% HC02H 在MeOH中 266 10% Pd-C, 室溫，36h.

TPP,丨2,咪唑 267

268

269 ch2ci2, 室溫,12h.

於4-氯基-2-碘酚（20.0克，78.6毫莫耳）在無水THF (300.0毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加3-(苄氧基）丙-1-醇（18.75毫升，117.9毫莫耳）與三苯膦（30.92克，117.9毫莫耳）。使反應混合物冷卻至〇°C，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（22.8毫升，117.9毫莫耳）。在添加結束後，於0°C 下再持續攪拌0.5小時，然後在室温下12小時。於真空中移 125685-3 -420 - 200823212 除溶劑’並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物 264 (28.5 克，90%)。1 η NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 2·08 (p， J=5.2 Ηζ，2Η) 3·69 (t，J=5.68 Ηζ，2Η) 4.06 (t5 J=6.06 Ηζ，2Η) 4.49 (s，2Η) 6.68 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.19-7.30 (m，6H) 7.69 (d，J=2.53 Hz，1H)· 化合物265 : N-(2-(3-(爷氧基）丙氧基>5_氯苯基）；漠基：甲基口比唆-2-胺

在室溫下，於經烘箱乾燥之丨.0升圓底燒瓶中，相繼添加化合物264 (31.0克，76.9毫莫耳）、3-溴基_5_甲基吡啶-2-胺 (15·84 克 ’ δ4·69 毫莫耳）、Pd2(dba)3(3·52 克，3·84 毫莫耳）、黃磷(xantph〇s)(6.67 克，11·53 毫莫耳）及 NatBuO(11.09 克，115 3 毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘。接著以氮再充填。將此方法重複二次’然後’添加無水經脫氣之二氧陸圜（3〇〇毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著於9(rc 下2小時。隶後，在反應完成時，將其以醚稀釋，並經過小石夕膠充填柱過濾，伴隨著數次洗滌。合併所有洗液及濾液，並在真空中濃縮，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化’提供標題化合物 265 (26.6 克，75%)。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 2.07 (ρ5 J=6.13 Ηζ? 2Η) 2.22 (s5 3Η) 3.66 (t3 J=6.32 Hz5 2H) 4.18 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.48 (s，2H) 6·95 (dd，J=2.4, 8.59, Hz, 1H) 7.06 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.18-7.29 (m，5H) 7.82 (s，1H) 7.89 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.12(s，lH)8.60(d，J=2.53Hz，lH)j^c22H23BrClN2O22[M+H；^ 125685-3 -421 - 200823212 算值461.1 ;實測值461.2. 化合物266 : 8-(3-(;氧基）丙氧基）-5•氣基各甲基·9Η_吡啶并哚

在氮氣下，於化合物265 (25·7克，55·65毫莫耳）在無水及已脫氣之DMF (200毫升）中之經攪拌溶液内，添加pd(〇Ac)2 Γ (1.25克，5.56毫莫耳）與DBU(24.9毫升，166 9毫莫耳）。於155 t下攪拌6小時後，使反應物冷卻至環境溫度，並藉由添加水（250毫升）使反應淬滅。沉澱析出固體，過濾，並以水充为洗務。將殘留物以鍵研製，並過濾、，在真空下乾燥，而得標題化合物266 (12.72克，60%)，且直接使用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.06 (p，J=6.25 Hz，2H) 2.47 (s，3H) 3.75 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.25 (t，J=6· 19 Hz，2H) 4.50 (s，2H) 7.03 (d5 J=8.34 Hz5 1H) 7.14 (d5 J=8.34 Hz, 1H) 7.21-7.33 (m9 5H) 8.36 (d? J=2.02 i Hz，1H) 8.50 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.09 (s，1H);對 C22H22ClN202i [M+H]計算值381.1 ;實測值381.3. 化合物267 ·· 3-(5-氯基-3-曱基-9H-吡啶并卩，3七]蜊哚各基氧基）丙-1-醇

使化合物266 (6.5克，17.06毫莫耳）溶於25%曱酸在MeOH (400毫升）中之溶液内，並於n2大氣下，以10% Pd-C (1.5克） 125685-3 -422- 200823212 處理。在攪拌24小時後，使反應混合物經過小矽藻土充填柱過濾。將濾餅以THF洗滌數次。濃縮合併之濾液及洗液，並洛於最小體積之熱DMF中，且使溶液以3〇% nh3水溶液鹼化。沉澱析出固體，並藉過濾收集。將固體殘留物以水充分洗滌，在真空下乾燥，而得標題化合物267 (3·47克，7〇%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) 6 ppm 1.96 (p，J=6.13 Ηζ，2Η) 2.47 (s，3Η) 3.69 (q，J=5.81 Ηζ， 2H) 4.23 (t? J=6.19 Hz, 2H) 4.55 (t5 J=5.18 Hz? 1H) 7.03 (d5 J=8.34 Hz5 1H) 7.14 (d，J=8.59 Hz，1H) 8.35 (s，1H) 8.49 (s，1H) 12.09 (s，1H);對 ci5 Η! 6 C1N2 〇2 之[M+H]計算值 290.1 ;實測值 291.3. 化合物268 : 5-氯基-8-(3-碘基丙氧基）_3•甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 口?1嗓

在室溫及N2大氣下，於化合物267 (4_7克，16.16毫莫耳）在CH2 CL (150毫升）中之懸浮液内，相繼添加三苯膦（6·36克， 2《2毫莫耳）、咪唑（ι·54克，22.62毫莫耳）及碘（屯93克，19.39 毫莫耳）。在攪拌16小時後，直接過濾反應混合物，並將所獲得之固體以醚洗滌兩次，提供標題化合物268，為黃色固體，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。化合物269 : 2-((3-(5-氣基-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）丙基Η乙基）胺基）乙醇 125685-3 -423 - 200823212

使前一步驟中所獲得之粗產物268 (5.4克，16.72毫莫耳）浴於無水DMF (50毫升）中，並以2-(乙胺基）乙醇（4·89毫升， 50.16宅莫耳）在Ν2大氣下處理。將反應混合物在5〇t：下加熱 4小時，冷卻至室溫，並將水（1〇〇毫升）添加至其中。沉澱析出固體，過濾，並以水（3x50毫升）洗滌。使殘留物在真空下乾燥’然後，使其接受矽膠管柱純化，提供標題化合物 269 (2.81 克，48%，在 2 個步驟後）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·94 (t，J=7_07 Hz，3H) 1·90 (p，J=6.51 Hz，2H) 2·47 (s，3H) 2.48-2.53 (M，4H) 2.68 (t，J=6.82 Hz，2H) 3.44 (t，J=6.44 Hz，2H) 4.19 (t， J=6.19 Hz，2H) 4.32 (寬廣 s，ih) 7.01 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.11 (d，J=8.34 Hz，1H) 8.35 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.49 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.14 (寬廣 s， 1H);對 C! 9 H2 5 C1N3 02 之[M+H]計算值 362.2 ;實測值 362.2. 化合物270 : 2-((3-(5-(3-(環丙基績醯基）苯基）各甲基比咬并 P，3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）（乙基）胺基）乙醇

在氮氣下，於化合物269 (1.2克，3.32毫莫耳）與2-(3-(環丙基績醯基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（2·55克，8.29 毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（50毫升）中之經擾拌 125685-3 -424 - 200823212 溶液内，添加Pd(dba)2(286毫克，0.5毫莫耳）、PCy3 (I·4毫升，在曱苯中之20重量％溶液，0.99毫莫耳）及Cs2C03(3.24克， 9.96毫莫耳）。於回流（油浴溫度120°C )下攪拌6小時後，將反應物以EtOAc稀釋，並經過小矽藻土墊過濾。將殘留物以 EtOAc與CH2C12中之10% MeOH充分洗條。在真空中濃縮所有洗液及濾液，並使粗製殘留物經過預備之HPLC純化，而得標題化合物 270 (1.31 克，78%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (td，J=6.69, 3.28 Hz，2H) 1.15 (dd，J=4.80, 2.02 Hz，2H) 1·29 (t5 J=7.20 Hz5 3H) 2.24-2.28 (m? 2H) 2.28 (s5 3H) 2.98-3.05 (m5 1H) 3.23-3.32 (m，4H) 3.54·3_51 (寬廣 m，2H) 3.80 (t，J=5.18 Hz，2H) 4.33 (t， J=5.56 Hz, 2H) 7.10 (d5 J=8.1 Hz, 1H) 7.16 (d? J=8.1 Hz? 1H) 7.58 (s? 1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.01 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.09 (m，1H) 8.30 (s，1H) 9.28 (寬廣 s5 1H) 12.03 (s，1H);對 c2 8 H3 4N3 04 s 之[M+H]計算值 508.2 ;實測值 508.2. 化合物271 ·•二-第三丁基-2·((3_(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）一3_ 曱基-9H-吡啶并[2,3-bH哚各基氧基）丙基)(乙基）胺基)磷酸乙酯

在室溫下，於化合物270 (1.53克，3·02毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之溶液内，相繼添加四唑（26·8毫升，12 〇8毫莫耳，在CHSCN中之0.4Μ溶液）與二乙基磷醯胺酸二·第三_丁酯 (1.81毫升，6.05毫莫耳），並於n2大氣下攪拌3小時。然後， 125685-3 -425 - 200823212 使反應混合物冷卻至桃，並將單過氧鄰苯二甲酸鎮鹽 (896笔克，1·81耄莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液慢慢添加至其中。將所形成之混合物在-6(rc下攪拌15小時，接著，將偏亞硫酸氫鈉（5.74克，30.2毫莫耳）在水（2〇毫升）中之溶液添加至其中。然後，使混合物慢慢溫熱至環境溫度。在真空下移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析，接著為預備之 HPLC純化，提供標題化合物271 (u克，52%)。

化合物272 ·•二氫磷酸2-((3_(5-(3_(環丙基續酸基）苯基峰甲基 -9H_吡啶并[2,3-bH哚冬基氧基）丙基X乙基）胺基）乙酯

使化合物271 (462毫克，0.66毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中之4N HC1内，並在室溫下攪拌16小時。於真空中移除溶劑，且標題化合物272係以黃色二鹽酸鹽獲得（427毫克， 98%p1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)(5ppm1.06-l.ll(m，2H)1.13- 1.16 (m? 2H) 1.32 (t5 J=7.20 Hz5 3H) 2.29 (s, 3H) 2.34-2.31 (m? 2H), 2.98-3.05 (m，1H) 3.29 (q5 J=7.07 Hz，2H) 3.47 (t，J=4.67 Hz，2H) 3.54 (寬廣 t，J=7.2 Hz, 2H) 4.28-4.35 (m，4H) 7.11-7.14 (m，1H) 7.16-7.20 (m5 1H) 7.65 (d，J=1 ·26 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96 (dt，J=7.77, 1.29 Hz，1H) 8.01 (dt，J=7_83, 1.39 Hz，1H) 8.09 (t5 J=l.77 Hz，1H) 8.31 (d， J=l_77 Hz，1H) 12.35 (寬廣 s，1H);對 C28H35N307PS 之[M+H]計算值588.2 ;實測值588.1. 125685-3 -426 - 200823212

由態鹼（630毫克，97%)，為白色固體。化合物272之二鈉鹽係按下述製成。在〇c>c下，於自由態 ί 鹼形式之化合物272 (116毫克，〇·197毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加NaOMe溶液（0.87毫升，0.434毫莫耳’在MeOH中之0.5M溶液）。將所形成之混合物於〇。〇下搜拌1小時’及在室溫下1小時，於此段時間内，反應混合物轉變成均質，且於顏色上呈淡黃色。移除溶劑，並使殘留物在高真空中乾燥24小時，提供272之雙鈉鹽（122毫克， 98%)，為淡黃色固體。化合物273 ·· N-環丙基-3-(8-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙氧基）·3_ ; 甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]i丨哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物273 (188毫克，72%)係使用如化合物270之製備中所概述之類似程序，自化合物269 (195毫克，0.54毫莫耳）與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。！h NMR (400 MHz5 DMSO-d6) (5 ppm 0.53-0.59 (m5 2H) 0.68-0.71 (m, 2H) 1.29 (td5 125685-3 -427- 200823212 J=7.14, 2·91 Hz，3H) 2.22-2.26 (m5 2H) 2·25 (s，3H) 2.87 (dd，J=7.45, 3.66 Hz，1H) 3.27 (寬廣 d，J=2.78 Hz，4H) 3.48-3.67 (寬廣 m，4H) 4.31 (寬廣 s，2H) 7·05 (dd，J=7.96, 3·41 Hz，1H) 7.12 (dd，J=3.28, 8·4 Hz，1H) 7·53 (寬廣 s，1H) 7_62 (td，J=7_71，3.28 Hz，1H) 7.71 (m，1H) 7·92 (寬廣 d， J=8.34 Hz，1H) 8_03 (寬廣 s5 1H) 8.27 (寬廣 s，1H) 8.55 (寬廣 s，1H) 9·21 (寬廣 s，1H) 11.96 (寬廣 s，1H);對 C29H35N403 之[M+H]計算值487.3 ;實測值487.2. 化合物274 : 2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]M卜朵-8-基氧基）丙基)(乙基)胺基）乙基構酸二-第三-丁酯

標題化合物係使用類似化合物271之製備中所述之程序，製自化合物273。化合物275 :二氫磷酸2-((3_(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯

標題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序，製自化合物 274。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 0.54-0.59 (m， 2H) 0.67-0.72 (m，2H) 1·32 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 2.34 2.29 (m， 125685-3 -428 - 200823212 2H) 2·87 (td，J=7.33, 4.04 Hz，1H) 3.29 (q，J=7.07 Hz，2H) 3·48 (t，J=4.67 Hz，2H) 3·57 (寬廣 t，J=7.62 Hz，2H) 4·25_4·34 (m，4H) 7.07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.15 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.58 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.73 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.93 (dd，J=7.58, 1.26 Hz，1H) 8.04 (t， J=1.52 Hz，1H) 8·28 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.56 (d，J=4.29 Hz，1H) 12.22 (寬廣 s，1H);對 C29H36N406P 之[M+H]計算值 567.2 ;實測值 567.1. 化合物276: 2-((3-(4-氣基-6-甲基-9H-咔唑-1-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-乙醇

標題化合物（U5克，55%)係使用如化合物270之製備中所概述之類似程序，自化合物269 (1.53克，4.24毫莫耳）與3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t5 J=7.33 Hz5 3H) 1.29 (t5 J=7.20 Hz? 3H) 2.2-2.27 (m? 2H) 2.27 (s，3H) 3.24-3.32 (m，4H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.48-3.55 (m，2H) 3.80 (t，J=5.05 Hz，2H) 4_32 (U=5.68 Hz，2H) 7.10 (d，J=8.4, Hz，1H) 7.15 (d，J=8.4, Hz，1H) 7_56 (d，J=1.52 Hz，1H) 7·86 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96-8.02 (m，2H) 8.07 (t，J=1.64 Hz，1H) 8·30 (d，J=1.77 Hz，1H) 9.25 (寬廣 s，1H) 12.03 (s，1H);對（：271133%048之[14+11]計算值 496.2 ;實測值 496.4. 化合物277 : 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙基磷酸二-第三-丁酯 125685-3 -429- 200823212

標題化合物277係使用關於化合物272之製備所概述之類似程序，自化合物276 (124毫克，0.25毫莫耳）合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.98 (t，J=7.07 Ηζ，3Η) 1.17 (t，JN7.33 Ηζ， 3H) 1.36 (s? 18H) 1.95 (m5 2H) 2.26 (s5 3H) 2.57 (q5 J=7.33 Hz, 2H) 2.70 (t，J=6.44 Hz, 2H) 2.76 (t5 J=6.82 Hz，2H) 3.40 (q，J=7.33 Hz, 2H) 3.89 (q， J=7.33 Hz，2H) 4.26 (t，J=6.06 Hz，2H) 7.05 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.12 (d， J=8.4 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (dt，J=1.2, 7.6 Hz， 2H) 8·07 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.27 (d，J=2.02 Hz，1H) 12.02 (s，1H);對 C3 5 H5 丨 N3 〇7 PS 之[M+H]計算值 688.3 ;實測值 688-6. 化合物278 :二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙酯

標題化合物278之二鹽酸鹽係使用關於化合物272之製備所概述之類似程序，自化合物277合成。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t? J=7.33 Hz5 3H) 1.33 (t, J=7.20 Hz5 3H) 2.29 (s5 3H) 2.28-2.36 (m，2H) 3.29 (q，J=6.99 Hz，2H) 3_41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.48 (寬廣 m，2H) 3.57 (寬廣 t，J=7.6 Hz，2H) 4.29-4.36 (m，4H) 125685-3 -430- 200823212 7.14-7.23 (m，2H) 7.70 (s，1H) 7.86 (t，J=7.71 Ηζ，1Η) 7·99 (t，J二8.34 Hz， 2H) 8.09 (s，1H) 8.33 (s，1H) 10.86 (寬廣 s，1H) 12.59 (寬廣 s，1H); 對 C27H35N307PS 之[M+H]計算值 576.2 ;實測值 576.1· 化合物279 : 1-甲基-4-((4-琐基苯氧基）甲基）六氫吡啶

285 在室溫及N2大氣下，於對-氯硝基苯（6.0克，38毫莫耳）與 1·甲基-4-六氫吡啶甲醇（4.91克，38毫莫耳）在無水DMSO (60 毫升）中之混合物内，以小量分次添加NaH (1·82克，45.6毫莫耳）。在添加完成後，使反應混合物於40°C下溫熱，並再攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取產物。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。使粗產物自醚再 125685-3 -431 - 200823212 結aa ’產生6·6克（69%)標題化合物，為橘色固體。1 η NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm L59-L72 (m，2H) l92 (d，J=n 37 Hz，3H) 2 19 (t，J=11.49 Hz，2H) 2.44 (s，3H) 3.09 (d，J=11.12 Hz，2H) 3_93 (d，J=5.31 Hz，2H) 6.93 (d，J=9·2 Hz，2H) 8_2〇 (d，J=9.6 Hz，卻；對 Cl 3 Hl 9N2 03 之[M+H]計算值25ι·2 ;實測值251.4. 化合物280 : 4-((2-碘基-4-硝基苯氧基）甲基>;U甲基六氫吡啶

於經烘箱乾燥之200毫升圓底燒瓶中，添加化合物279 (6.0 克’ 23.9宅莫耳）與固體峨（3·〇3克，ιι·9毫莫耳）。於其中，十艾添加濃Η? SO# (4〇毫升），接著分次添加NaI〇3 (2·36克，毫莫耳），保持反應溫度低於30°C。4小時後，將反應混合物倒入冷水（160毫升）中。添加1〇% Na2 S03水溶液（160毫升），並將混合物攪拌1小時。分離出固體，並藉過濾收集。將濾液使用50% NaOH水溶液驗化，並以驗萃取。以鹽水洗滌_ 層’以Na〗SO#脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，而得第二份收取產物之峨化產物。使合併之固體藉矽膠管柱層析純化，獲得5.0克（56%)標題化合物。iHNMR(400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 2·24 (寬廣 m，5H) 2·78_2·88 (m，2H) 2.89 (d，J=4.80 Hz，3H) 3·70 (d， J=11.87 Hz，2H) 4.07 (d5 J=3.54 Hz，2H) 6.84 (d，Μ·〇9 Hz，1H) 8·26 (dd， J=2.8, 8·8 Hz，1H) 8.68 (d，J=2.78 Hz，1H);對 C〗3 R 8IN2 03 之[M+H] 計算值377.0 ;實測值377.2. 化合物281: 3-溴基-5-氯-N-(2-((l-甲基六氫吡啶基）甲氧基）_5-硝基苯基）峨咬-2-胺 125685-3 -432 - 200823212

在室溫下，於經烘箱乾燥之200毫升圓底燒瓶中，相繼添加化合物280 (5·0克，13.3毫莫耳）、3_溴基净氯基吡啶丨胺 (2.76 克，13.3 毫莫耳）、Pd2(dba)3(610 毫克，〇·66 毫莫耳）、黃磷(xantphos) (1.15 克，1.99 毫莫耳）及 NatBu0 (1·92 克，19 93 毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，接著以氮再充填。將此方法重複三次，然後，添加無水經脫氣之二氧陸圜（6〇毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著在1〇〇 C下1小日守。於元成後，以cH；2 C12稀釋混合物，並經過小石夕膠充填柱過濾、。在真空中》辰縮濾液，並使粗製殘留物藉急驟式層析純化，提供3.76克（62%)標題化合物。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.39 (dq, J=3.6, 12.0 Hz? 2H) 1.71-1.78 (m5 3H) 1.92 (t，J-11.37 Hz，2H) 2.18 (s，3H) 2.81 (寬廣 d，J=10.86 Hz，2H) 4.11 (d，J-6.06 Hz，2H) 7.27 (d，J=9.09 Hz，1H) 7·96 (dd，J=8.97, 2·91 Hz，1H) 8.29 (d，J=2.0 Hz，1H) 8.37 (d，J=2.0 Hz，1H) 9.23 (d，J=3.03 Hz，1H); 對 ci8 H2 丨 BrClN4 03 之[M+H]計算值 455.0 ;實測值 455.2. 化合物282: Nl-(3-溴基-5-氯基p比咬-2-基）-6-((1-甲基六氫峨。定_4_ 基）甲氧基）苯-1，3-二胺

將化合物281、偏釩酸銨（〇·〇53克，0.45毫莫耳）、亞填酸三苯酯（0.1毫升，0·4毫莫耳）及5% Pt/C (0.35克）之混合物在氫 125685-3 -433 - 200823212 氣下攪拌過夜。於完成後，使反應物經過矽藻土過濾、，及在真空中濃縮。將殘留物在二氯曱烷（5毫升）中重製，通過小石夕膠充填柱，並使適當溶離份在真空中乾燥。使粗產物自乙腈再結晶，產生1.75克（52.0%)標題化合物，為黃褐色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1·25·1·44 (m5 2H) 1.66-1.83 (m，3H) 1.93-2.12 (m，2H) 2.24 (s，3H) 2.87 (d，J=ll.l2 Hz，2H) 3.80 (d， J=5.81 Hz，2H) 4.70 (寬廣 s，2H) 6.20 (dd5 J=8.59, 2·78 Hz，1H) 6.75 (d， J=8.84 Hz, 1H) 7.66 (d5 J=2.78 Hz5 1H) 7.91 (s5 1H) 8.18-8.20 (m5 1H) 8.20-8.21 (m5 1H)·對 C18H22BrClN4 O 之[M+H]計算值 427;實測值 427.2. 化合物283 : 3-氯基-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶弁[2,3-b]H丨嗓-5-胺

將Pd(OAc)2(6.3毫克，5莫耳％)、2-(二環己基膦基）聯苯（9·9 毫克，5莫耳％)、DBU (0.17毫升，U2毫莫耳）及已脫氣之 DMAc (1毫升）之混合物在80°C下攪拌30分鐘。接著，添加化合物282 (0.24克，0.56毫莫耳），並將混合物於130°c下攪拌過夜。於完成後，將Η2 Ο添加至混合物中，獲得懸浮液。過濾所形成之固體，以H20沖洗，並在真空中乾燥，產生 0.17克（87.2%)標題化合物，為深褐色固體。iHNMR(400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.39 (m, 2H) 1.67-1.90 (m? 5H) 2.16 (s5 3H) 2.80 (d，J=l〇.36 Hz，2H) 3·87 (d，J=6.32 Hz，2H) 5.35 (s，2H) 6·37 (d，J=8.34 Hz，1H) 6.85 (d，J=8_59 Hz，1H) 8.31 (d，J=2.53 Hz，1H) 8.65 (d，J=2.27 125685-3 -434 - 200823212

Hz，1H) 11·84 (寬廣 s，1H)·對 Ci ! ClN4〇之[m+H]計算值 345 ; 實測值345.3. 化合物284 : 3-氣基-5-碘基-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9H-i^b σ定并[2,3-b]p?卜朵

在0 C下，於化合物283 (0.16克，0.47毫莫耳）與6N HC1 (3 3 毫升）之混合物中，在5分鐘期間，添加在吒0(3毫升）中作成溶液之亞硝酸鈉（0.035克，〇_5毫莫耳）。於1小時期間，使混合物溫熱至室溫。接著在5分鐘期間，添加在H2〇中作成洛液之碘化鉀（0.24克，1.44毫莫耳）。於完成後，將反應物以甲醇（1.0毫升）與10%亞硫酸鈉（6·6毫升），接著以5N Na〇H (3.3 4升）稀釋，獲得懸浮液。過濾所形成之固體，以玫〇沖洗，並在真空中乾燥，而產生〇17克（78·7%)標題化合物，為深褐色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.29-1.44 (m， 2H) 1.60-2.20 (m，5H) 2_29 (寬廣 s，3H) 2.94 (m5 2H) 4.02 (d， J=6.57 Hz? 2H) 6.94 (d，J=8.84 Hz，1H) 7_59 (d，J=8.34 Hz，1H) 8.56 (寬廣 s，1H) 9.00 (寬廣 s，1H) 12.49 (寬廣 s，1H).對 Ci 8 % 9 C1IN3 〇之[M+H]計算值456 ;實測值456.2. 化合物285 · 3-(3-氯基-8-((1-甲基六氫吡啶冬基）曱氧基）_犯_吡 σ疋并[2,3-b]p引嗓-5-基）環丙基苯甲酸胺 125685-3 - 435 - 200823212

將化合物284 (0.17克，0·37毫莫耳）、3-(環丙基胺甲醯基）苯基二經基獨烧（152宅克U4宅莫耳）、pd(pph3 )4 (2ΐ·5毫克， 5莫耳％)、碳酸鉀（0.1克’ 0·74耄莫耳）、已脫氣之DMAc (4 ( 毫升）及吒0 (1.5毫升）之混合物，在室溫下攪拌30分鐘。接著，將混合物於90°C下加熱1小時。於完成後，過濾反應物，以甲醇沖洗，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化，而產生0.048克（26.5%)標題化合物，為灰白色固體。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd? J=3.79? 2.27 Hz, 2H) 0.69 (dd? J=6.95? 2.40 Hz? 2H) 1.34-1.48 (m, 2H) 1.82-1.97 (m5 5H) 2.19 (s5 3H) 2.85 (m5 3H) 4.08 (d5 J=6.57 Hz3 2H) 7.08 (d5 J=8.08 Hz, 1H) 7.17 (d5 J=8.34 Hz，1H) 7.59 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.64 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·74 (ddd，、 J=7.713 1.39, 1.26 Hz5 1H) 7.94 (dt? J=7.83? 1.39 Hz? 1H) 8.03 (t5 J=1.52

Hz，1H) 8.43 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.54 (d，J=4.04 Hz，1H) 12.38 (s，1H). 對 C：2 s H2 9 Cl N4 02 之[M+H]計算值 489 ;實測值 489.4· 化合物286 : 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_8·((ΐ_甲基六氫 p比咬-4-基）甲氧基）-9H_p比。定并[2,3-b]Hh朵 125685-3 -436 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物285之製備中所述之程序製成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.08-1.21 (m，4H) 1.45-1.58 (m，2H) 1.90-2.35 (m，4H) 2·81 (d，J=4.80 Hz，3H) 2.97-3.10 (m， 3H) 3.55 (m5 1H) 4.12 (d5 J=7.07 Hz3 2H) 7.13-7.17 (m? 1H) 7.21-7.25 (m5 1H) 7.65 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97 (ddd，J=7.7i， 1·39, 1.26 Hz，1H) 8.02-8.07 (m，2H) 8.47 (d，J=2.53 Hz，1H) 12.43 (s， 1H).對 C27H28C1N303S 之[M+H]計算值 510;實測值510.2. 化合物287 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-氟基-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9Η-吡啶并p，3-bH哚

N [j 0 標題化合物係使用類似化合物285之製備中所述之程序製成。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.42-1.61 (m，2H) 1.80-2.35 (m，5H) 2.81 (d，J=4.55 Hz，3H) 2.94-3.10 (m， 2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.54 (d，J=11.62 Hz，2H) 4.12 (d，J=7.07 Hz， 2H) 7.10-7.16 (m, 1H) 7.19-7.24 (m3 1H) 7.43 (dd, J=9.605 2.78 Hz5 1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·95-8·06 (m，4H) 8.47 (dd，JN2.78, 1·52 Hz，1H) 12.30(5，111).對€261128?>13〇38之[>1+11]計算值 482;實測值 125685-3 -437 - 200823212 482.4. 化合物288: 4-(3-(芊氧基）丙氧基)-3’-(乙基磺醯基)-3-碘基聯苯基 I'"

288 〇,w〇

294 在0°C下，於化合物197 (9.79克，25.2毫莫耳）、3-苄氧基小丙醇（5.03克，30.3毫莫耳）及三苯膦（8·6克，33毫莫耳）在苯 (100毫升）中之經攪拌溶液内，在15分鐘期間，添加DIAD (6.35毫升，33毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1 小時期間，並再攪拌12小時。於完成後，在真空中濃縮混合物。使殘留物溶於CH2C12(10毫升）中，及在矽膠上純化， 125685-3 - 438 - 200823212 而產生 6.1 克（45.1%)標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.13 (t? J=7.33 Hz3 3H) 2.01-2.09 (m? 2H) 3.39 (q5 J-7.16 Hz? 2H) 3.69 (t5 J=6.32 Hz5 2H) 4.19 (t5 J=6.06 Hz, 2H) 4.51 (s? 2H) 7.17 (d? J=7.83 Hz5 1H) 7.13 (d? J=8.84 Hz5 1H) 7.23-7.33 (m5 5H) 7.69-7.85 (m? 2H) 8.07 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.01 (dt，J=7.83, 1.39 Hz，1H)·對 C24H25I04SNa 之 [M+Na]計算值559 ;實測值559.2. 化合物289 · N-(4-(3-(爷氧基）丙氧基）-3’-(乙基績酸基）聯苯基）-3-溴基-5-氣基吡啶-2-胺

將 Pd(OAc)2(0.124 克，5 莫耳％)、黃碟（xantphos) (0.318 克，5 莫耳％)及已脫氣之甲苯（30毫升）之混合物於80°C下攪拌30 分鐘。將此混合物添加至裝有3-溴基-5-氯基吡啶-2-胺（2.51 克，12.1毫莫耳）、化合物288 (5.90克，11毫莫耳）、Cs2C03(7.17 克，22毫莫耳）及已脫氣之甲苯（30毫升）之反應燒瓶中。將混合物於回流下加熱5小時。在完成後，以EtOAc稀釋混合物，以H20 (100毫升xl)與鹽水（1〇〇毫升xl)洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而產生5.0克（73.8%)標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.15 (t，J=7.33 Hz， 3H) 2.01-2.10 (m，2H) 3.38 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.62 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.24 (t，J=6.06 Hz，2H) 4·47 (s5 2H) 7.20-7.33 (m，5H) 7_42 (dd，J=8.59, 2.27 Hz，1H) 7.75 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.85 (t，J=1.26 Hz，1H) 7.83 (d，J=1.26 Hz, 125685-3 -439 - 200823212 1H) 7.97-8.02 (m，2H) 8·05 (t，J=1.77 Ηζ，1Η) 8·22 (d，Μ)·51 Hz，1H) 8·23-8·25 (m，1H) 8.62 (d5 J=2.27 Hz，1H).對 C29H28BrClN204S2 [M+H]計算值617 ;實測值617.0. 化合物290 : 8-(3-(芊氧基）丙氧基）各氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚

將化合物 289 (4.99 克，8.1 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0.182 克，10 莫耳％)、DBU (3.63毫升，24.3毫莫耳）及DMF (40毫升）之混合物於155°C下攪拌過夜。於完成後，使混合物經過矽藻土過濾，並以CH2C12稀釋。以H20與鹽水洗滌有機層。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 CH2 (¾ (7毫升）中，及於矽膠上純化，而產生2.1克（48.1%)標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz, 3H) 2.11-2.19 (m? 2H) 3.42 (q5 J=7.41 Hz, 2H) 3.78 (t5 J=6.32 Hz? 2H) 4.34 (t? J=6.06 Hz, 2H) 4.53 (s5 2H) 7.12-7.17 (m5 1H) 7.20-7.35 (m? 6H) 7.63 (d，J=2.27 Hz, 1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97-8.04 (m，2H) 8.07 (t， J=1.64 Hz，1H) 8.45 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.42 (s，1H).對 C2 9H2 7 C1N2 04 S 之[M+H]計算值 535 ;實測值 535.4. 化合物291 ·· 3-(3-氯基-5-(3-(乙基石黃I藍基）苯基）·9η_ρ比咬并[2,3七] 啕哚-8-基氧基）丙-1-醇 125685-3 -440- 200823212

在〇°0下，於化合物290 (1.862克，3.48毫莫耳）與〇12(：12(35 毫升）之混合物中，添加在0^0^(3.48毫升，3.48毫莫耳）中作成1M溶液之ΒΒι*3。於完成後，以飽和NaHC〇3 (125毫升）使混合物淬滅，並以CH2 (¾ (25毫升χ3)萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於（:¾¾中，且於矽膠上純化，而產生0.925克（60%) 標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.98-2.05 (m，2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.72 (q，J=6.06 Hz，2H) 4.32 (t5 J=6.32 Hz, 2H) 4.58 (t3 J=5.05 Hz5 1H) 7.13-7.17 (m3 1H) 7.20-7.24 (m，1H) 7.63 (d，J=2.27 Hz，1H) 7_87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (m，2H) 7.97-8.04 (m，1H) 8·06 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.45 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.42 (s, 1H).對 C2 2H2 丨 C1N2 04 S 之[M+H]計算值 445 ;實測值 445.3. 此外，標題化合物係利用類似化合物216之製備中所概述之程序，製自化合物219。iHNMR (400 MHz，曱醇_d4) 5 8.45 (s5 1H) 8.06 (m，1H) 8.01 (m，2H) 7.87 (t，J=8.0 Hz，1H) 7·63 (s，1H) 7.23 (d， J=8.32 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.32 Hz，1H) 4.34 (t，J=6.32 Hz，2H) 3.72 (t， J=6.32 Hz，2H) 3.43 (q，J=7_32 Hz，2H) 2.02 (m，2H) 1.18 (t，J=7.32 Hz， 3H)·對 C22H22 C1N2 04 S 之[M+H]計算值 445 ;實測值 445. 化合物292 ·· 3-氣基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）-8-(3-蛾基丙氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]钊哚 125685-3 -441 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物268之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.29-2.37 (m，2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.70 (t，J=6.95 Hz，2H) 4.27 (t， J=5.68 Hz? 2H) 7.15 (d? J=8.08 Hz3 1H) 7.21-7.25 (m? 1H) 7.64 (d5 J=2.53

Hz，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m，2H) 8.07 (t，JN1.52 Hz，1H) 8.46 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.47 (s，1H)·對 C22H20ClN2O3 S 之[M+H]計算值555.0 ;實測值555.3. 化合物293 : 2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3-b]^哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物269之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.94-1.08 (m，2H) 1.18 (t， J=7.33 Hz? 3H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.55-2.68 (m? 3H) 2.70-2.88 (m5 2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，3H) 3_50 (m，2H) 4.29 (t，J=6.06 Hz，2H) 7.13-7.17 (m， 1H) 7.19-7.24 (m，1H) 7.63 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m? 2H) 8.06 (t? J=1.64 Hz? 1H) 8.45 (d? J=2.27 Hz5 1H) 12.43 (寬廣 s，1H).對 C26H3GC1N304S之[M+H]計算值 516.0;實測值 516.3. 125685-3 -442 - 200823212 化合物294 :二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯

標題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz, 3H) 1.32 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.25-2.34 (m，2H) 3.30 (q，J二7.33 Hz, 2H) 3.42 (q， 1=733 Hz? 2H) 3.46-3.50 (m, 2H) 3.50-3.57 (m5 2H) 4.25-4.30 (m5 2H) 4.35 (t5 J=5.43 Hz, 2H) 7.15-7.19 (m? 1H) 7.21-7.25 (m5 1H) 7.64 (d5 J=2.53 Hz，1H) 7.88 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98-8.04 (m，2H) 8.06 (t，J=1.64 Hz, 1H) 8·47 (s，1H) 12.50 (s，1H)·對 C26H31ClN307PS2[M+HHi* 算值596 ;實測值596.3. 化合物295 : 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基>3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-5_基）-队乙苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物Π7之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ Ppm 1.02 (t，J=7.2 Ηζ，3Η) 2.21-2.24 (m，2Η) 2.26 (m，5Η) 2·47 (s，3Η) 3.32 (q J=7.2 Hz，2H) 3.47-3.52 (m，2H) 4.29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7_05 (d，J=8.08 125685-3 -443 - 200823212 Ηζ，1Η) 7·13 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7_62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz，1H) 9_60 (寬廣 s，1H) 11.93 (s，1H);對 C25H30N4O3S 之[M+H]計算值467.2 ;實測值467.2. 化合物296 : 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-5-基）-N，N-二甲苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)(5ppm2·2卜 2.24 (m? 2H) 2.26 (s5 3H) 2.66 (s? 6H) 2.88 (s? 3H) 2.89 (s? 3H) 3.47-3.52 (m，2H) 4·29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7·05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·13 (d，J=8.08 Hz， 1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t5 J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz，1H) 7·93 (d， J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s5 1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz，1H) 9·60 (寬廣 s，1H) 11.93 (s，1H);對 C25H3〇N403 S 之[M+H]計算值 467·2 ;實測值467.2. 化合物297 : 2-胺基丙酸⑻_3_(3_氯基乙基磺醯基）苯基）_9如比啶并[2,3七]吲哚_8_基氧基）丙酯

標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程 125685-3 -444- 200823212 序，製自化合物 291。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 8·36 (s，1H) 8.12 (s，1H) 8.08 (m，1H) 7.97 (m，1H) 7·88 (t，J=7.84 Hz，1H) 7.69 (s，1H) 7.21 (d? J=8.32 Hz, 1H) 7.16 (d5 J=8.32 Hz, 1H) 4.65 (m, 2H) 4.42 (t J=6.08 Hz，2H) 4.14 (q，J=7.32 Hz，1H) 3.36 (q，J=7.6 Hz，2H) 2.39 (m， 2H) 1.55 (d，J=7.32 Hz，3H) 1.33 (t，J=7.6 Hz，3H).對 C25H27C1N3〇5s 之[M+H]計算值516 ;實測值516, 化合物298 : 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-9H-p比。定并 [2,3-b]叫丨嗓-8-基氧基）丙基）（乙基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物269之製備中所述之程序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (寬廣 s，2H) 0.97-1.20 (m? 8H) 1.23 (s5 1H) 1.86-2.09 (m5 2H) 2.94-3.08 (m5 1H) 3.47 (寬廣 s，2H) 4·30 (寬廣 s，2H) 7.10-7.18 (m，1H) 7·18_7·26 (m，1H) 7.64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t5 J=7.71 Hz，1H) 7.93-8.00 (m，1H) 8.06 (s，1H) 8.03 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.46 (d，J=2.02 Hz，1H). ESI-MS : m/z 528.3 (M+H)+· 化合物299 :二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯 125685-3 -445 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序合成。對(：27玛1(：1>13〇7?8之|1\/[+11]計算值6〇8.5，實測值6〇8.3· 化合物300 : 1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3-甲基-9H•吡啶并 [2,3-b]H卜木-8-基氧基）丙基）六氫说σ定_4-醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 〇·85 (寬廣 s，2Η) 0.97-1.20 (m，8Η) 1·23 (s，1Η) 1.86-2.09 (m，2Η) 2.94-3.08 (m，1Η) 3·47 (寬廣 s，2H) 4.30 (寬廣 s，2H) 7.10-7.18 (m，1H) 7.18-7.26 (m，1H) 7·64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93-8.00 (m，1H) 8·06 (s，1H) 8.03 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.46 (d，J=2.02 Hz，1H). ESI-MS : m/z 520.1 (M+H)+. 化合物301 : 8-(3-(lH_咪唑-1-基）丙氧基）_3_氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]4哚 125685-3 -446 - 200823212

標題化合物係以化合物293製備中之副產物單離。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.28-2.37 (m，2H) 3.40 (q，J=7.58 Hz，2H) 4.16 (t，J=5.68 Hz，2H) 4·46 (t，J=6.95 Hz，2H) 7.06-7.22 (m5 3H) 7.40 (寬廣 s，1H) 7·65 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.88 (t， J=7.71 Hz? 1H) 7.98-8.09 (m? 4H) 8.48 (d5 J=2.27 Hz? 1H) 12.50 (s? 1H). 對 C2 5 H2 3 C1N4 03 S 之[M+H]計算值 495.0 ;實測值 495.3. 化合物302 · 3’-(乙基石黃龜基基基丙氧基）聯本

4Ν HCI在二氧陸圜中室溫16h. 125685-3 -447- 306 200823212

標題化合物302係按照如前文關於化合物ι98所述之方法，經由Mitsunobu反應，使用1-碘基丙醇與197合成。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 1.32 (t5 J=7.33 Hz，3H) 2·35 (p，J=6.06 Hz， 2H) 3.17 (q，J=7.49 Hz，2H) 3.51 (t，J=6.57 Hz，2H) 4.16 (t，J=5.68 Hz，2H) 6.92 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.56 (dd，J=2.4, 8.8 Hz，1H) 7.63 (t5 J=8.0 Hz，1H) 7.80 (寬廣 d，J=8.1 Hz，1H) 7.86 (寬廣 d，J=8.1 Hz，1H) 8.03-8.05 (m， 2H). 化合物303 : 2-((3-(34乙基磺醯基）各蛾基聯苯-4-基氧基）丙基）(甲基）胺基）-乙醇

標題化合物係按照如合成化合物269中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.32 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.06 (t，J=6.82 Hz，2H) 2.33 (s，3H) 2.60 (t，J=5.2 Hz，2H) 2.73 (t，J=7.07 Hz， 2H) 3.17 (q，J=7.58 Hz，2H) 3.62 (t，J=5.56 Hz，2H) 4.14 (t，J=6.06 Hz，2H) 6·89 (d5 J=8.34 Hz, 1H) 7.55 (dd，J=8.59, 2.27 Hz，1H) 7·63 (t5 J=7.83 Hz， 1H) 7.81 (ddd，J=7.83, 1.89, U4 Hz，1H) 7.85 (ddd，J=7.83, 1.77, 1.01 Hz， 125685-3 -448 - 200823212 1Η) 8·04 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.05 (t，J=1.64 Hz，1H).對 C2〇H27IN04S 之[M+H]計算值504.06 ;實測值504.1. 化合物304: 2-((3-(3-(3-溴基-5-甲基吡啶-2-基胺基）-3，-(乙基磺醯基）聯苯-4-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物265中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.15 (td，J=7.33, 1.52 Hz， 3H) 1.95 (t，J=6.57 Hz，2H) 2.21 (s，3H) 2.22 (s，3H) 2.42 (t5 J=6· 19 Hz， 2H) 2.57 (t，J=6.95 Hz，2H) 3.38 (dd，J=7.45, 1.39 Hz，2H) 3.46 (q，J=6.6 Hz，1H) 4.20 (t，J=5.68 Hz，2H) 4·36 (寬廣 s，1H) 7·18 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.34 (d，J=8.59 Hz, 1H) 7.75 (t，J=7.07 Hz，1H) 7.84 (dd，J=7.6, 1.01 Hz， 1H) 7.89 (d，J=11.37 Hz，2H) 7.98 (dd，J=7.71，1·14 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8·04 (d，J=1.26 Hz，1H) 8_86 (d，J=1.77 Hz，1H)·對 C26H33BrN304S 之 [M+H]計算值562.13 ;實測值562.2. 化合物305 : 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 P，3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物266中所述之相同程序 125685-3 -449- 200823212 合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (m，5H) 2.89 (d，J=5.05 Hz，3H) 3.15-3.20 (m，2H) 3.41 (q，=7.33 Hz， 2H) 3.44-3.57 (m，2H) 3.80 (t，J=5.31 Hz，2H) 4.31 (t，J=6.1 Hz，2H) 7.09-7.12 (m5 1H) 7.14-7.17 (m，1H) 7.56 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.86 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.99 (dd，J=12.38, 7.83 Hz, 1H) 7.99 (dd，J=9.47, 7.71 Hz， 1H) 8.07 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.30 (d，JN2.02 Hz，1H) 9·35 (寬廣 s，1H) 11.99 (s，1H)·對 C26H32N304S之[M+H]計算值 482.2;實測值 482.2. 化合物306 : 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 P，3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）(曱基）胺基）乙基磷酸二-第三-丁酉旨

標題化合物係按照如合成化合物271中所述之相同程序合成。化合物307 :二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-叶匕u定并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯二鹽酸鹽

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序 125685-3 -450- 200823212 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 6 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.28 (m，5H) 2.91 (s5 3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3·48 (寬廣 m，2H) 3.56 (寬廣 m，2H) 4.27 (ddd，J=7.20, 5.18, 5.05 Hz，2H) 4.32 (t，J=5.43 Hz，2H) 7.10-7.13 (m，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.59 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.86 (t， J=7.83 Hz，1H) 8.01 (t，J=1.52 Hz，1H) 8·08 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.30 (d， J=1.77 Hz, 1H) 12.18 (寬廣 s5 1H).對 C26H33N307PS 之[M+H]計算值562.2 ;實測值562.2. 化合物308 :二氳磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯

中，並在室溫下以氧化環己烯（0.57毫升，5.7毫莫耳）處理。將溶液於環境溫度下攪拌48小時，在此段時間内，白色固體沉澱。以醚（5毫升）稀釋反應混合物，並藉過濾回收固體。以醚洗滌，並於真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體（150 毫克，94%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz，3H) 2.20-2.29 (m，2H) 2.26 (s，3H) 2·78 (s，3H) 3·25 (寬廣 m，2H) 3.34-3.44 (m，4H) 4·03 (dd，J二 13.26, 6·95 Hz，2H) 4.31 (t，J=5.68 Hz，2H) 7.07-7.16 (m，2H) 7.55 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz, 1H) 7.98 (ddd，J=7.14, 5.62, 1.64 Hz，2H) 8.06-8.11 (m，1H) 8.28 (d，J=2.02 Hz， 125685-3 -451 - 200823212 1Η) 12·35 (寬廣 s，1H).對 C26H 實測值562.2. 3% 07PS 之[M+H]計算值 562.2 ;

化合物 309 ·· (S)-2-((4_ 氯基、2、

PPh3, DIAD,苯 00C至室溫，12h. HO、

Pd2(dba)3,黃磷， NaOLBu·二氧陸圜，1000C 碘基苯氧基）甲基）環氧乙烷 Br

Br

310

B(OH)2 Pd(dba)2l PCy3, Cs2C03,二氧陸圜, 120°C,3-5h.

標題化合物309係按照如前文關於化合物198所述之方法，經由Mitsunobu反應，使用（R)-(+)·縮水甘油與4-氣基-2-埃盼合成。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 2.88 (dd，J=2.8, 5·2 Hz， 1H) 2·91 (dd，J=4.8, 5.2 Hz，1H) 3.38-3.41 (m，1H) 4.02 (dd5 J=11.24, 5.18 Hz，1H) 4.30 (dd，J=11.12, 2.78 Hz，1H) 6.77 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.27 (dd5 J=8.59, 2.53 Hz, 1H) 7.76 (d，J=2.53 Hz，1H).對 C9H9C1I02 之[M+H] 計算值310.9 ;實測值310.9. 化合物310 : (S)-3-漠·Ν-(5-氯基-2-(¾氧乙烧-2-基甲氧基）本基）-5-甲基吡啶-2-胺 125685-3 -452 - 200823212

才示通化合物係按照如合成化合物265中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 2.26 (s，3H) 2·85 (dd， J=4.935 2.65 Hz, 1H) 2.95 (t5 J=4.55 Hz? 1H) 3.43 (ddd5 J=3.85, 3.03, 2.72

Hz，1H) 4.06 (dd，J=l〇.86, 5.56 Hz，1H) 4.35 (dd，J=l〇,99, 2·91 Hz，1H) 6·79_6·83 (m，1H) 6.87 (d，J=2.53 Hz，1H) 7·63 (d，J=2.02 Hz，1H) 7.83 (s， 1H) 8_07 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.73 (d，J=2.53 Hz，1H).對 Ci 5 H! 5 BrClN2 02 之[M+H]計算值 368.99 ;實測值 369.2. 化合物311 : 0)-1-(2-(3-溴基-5-甲基吡啶-2-基胺基）-4-氯苯氧基）-3-(二甲胺基）丙-2-醇

於化合物310 (708毫克，1.92毫莫耳）在EtOH (8毫升）中之懸浮液内，添加二甲胺（2.87毫升，5·75毫莫耳，在THF中之 2Μ溶液），並將所形成之混合物在密封管中，於60°c下加熱 4小時。於反應完成後，在真空中移除溶劑，並使粗製物質措急驟式層析純化’提供化合物311 (583毫克，91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s5 6H) 2.22 (s5 3H) 2.38 (dd? J=12.1? 6·57 Hz，1H) 2.47 (d，J=5.81 Hz，1H) 3.94-4.03 (m，2H) 4.08 (dd，J=3.54, 9·6 Hz，1H) 4·94 (d，J=4.29 Hz，1H) 6.95 (dd，J=8.34, 2.27 Hz，1H) 7.05 (d， J=8.59 Hz，1H) 7.91 (d，J=2.02 Hz, 1H) 7.94 (s，1H) 8.13 (d，J-2.02 Hz， 1H) 8.57 (d，J=2.78 Hz，1H)·對（：1711226冗沉302之_+11]計算值 125685-3 -453 - 200823212 414·1 ;實測值 414.2. 化合物312 ·· (S)-l-(5-氯基-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）各(二甲胺基）丙·2_醇

標題化合物係按照如合成化合物266中所述之相同程序合成。β NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.22 (s，6H) 2_39 (dd， J=12.25, 5·94 Hz，1H) 2·48 (s，3H) 2.55 (dd，J=12.4, 6·4 Hz，1H) 3.96-4.08 (m，2H) 4.15-4.22 (m，1H) 4.88 (寬廣 s，1H) 7_03 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.14 (d，J=8.34 Hz，1H) 8.36 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.50 (s，1H) 12.12 (s5 1H).對 C! 丨CIN3〇2之[M+H]計算值334.1 ;實測值334.4. 化合物313 ·· (S)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-阳_吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）-3-(二曱胺基）丙-2-醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.1 (m，2H) U3-1.18 (m5 2H) 2.24 (s? 6H) 2.28 (s? 3H) 2.45 (m5 1H) 2.56 (m5 1H) 3.02 (dd5 J=12.88, 3.03 Hz，1H) 4.02-4.12 (m，2H) 4.25 (寬廣 d，J=6_06 Hz，1H) 4.93 (d，J=4.55 Hz，1H) 7.06-7.10 (m，1H) 7.11-7.16 (m，1H) 7·59 (s5 1H) 7·84 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.94-8.01 (m，2H) 8·09 (t，J=l.64 Hz，1H) 8.29 (d， 125685-3 -454- 200823212 J=2.02 Hz，1H) 12.02 (s，1H)·[M+H]計算值 480.2 ;實測值 480.1· 化合物314 :二氫磷酸⑸小(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各曱基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）-3-(二甲胺基）丙-2-基酯 η

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序，以二鹽酸鹽獲得。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.06-U9 (m，4H) 2.28 (s，3H) 2.97 (s，6H) 3.00 (dd，J=8.84，3.79 Hz，1H) 3.63 (d， J=13.64 Hz，2H) 3.97 (dd，J=13.64, 9.60 Hz，1H) 4.39 (dd，J=l〇.4, 3·2 Hz， 1H) 4.53 (dd，J=l〇.4, 4·8 Hz，1H) 4.96 (寬廣 m5 1H) 7.09-7.19 (m，2H) 7.58 (s，1H) 7_85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.02 (d，J=7.83

Hz，1H) 8·08 (s，1H) 8.31 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.01 (s，1H)對 C26H3 iN3 07PS 之[M+H]計算值 560.2 ;實測值 560.2. 化合物315 ··二氫磷酸（R>l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）甲基 -9IM定并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）_3_(二甲胺基）丙丨基酉旨

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序，以二鹽酸鹽獲得。1 H NMR (4〇〇丽2, DMS〇_d6) δ卯瓜工〇 • i. 19 125685-3 -455 - 200823212 (m，4H) 2.28 (s，3H) 2·97 (s，6H) 3.00 (dd，J=8.84, 3·79 Hz，1H) 3.63 (d， J=13.64 Hz，2H) 3.97 (dd，J=13.64, 9.60 Hz，1H) 4.39 (dd，J=l〇.4, 3.2 Hz， 1H) 4.53 (dd，J=10.4, 4·8 Hz, 1H) 4.96 (寬廣 m，1H) 7.09-7.19 (m，2H) 7.58 (s，1H) 7.85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.02 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8.31 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.01 (s，1H).對 C2 6 H3 丨 N3 07 PS 之[M+H]計算值 560.2 ;實測值 560.2. 化合物316: 3-氯-N-(3-甲基-4-(4-曱基六氫p比啡_1-基）苯基）-8-((1- 甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-胺

於15毫升螺帽小玻瓶中，添加甲苯（2亳升）中之3_氯基_5 碘-8-((1-甲基六氫吡啶·4_基）甲氧基y9H-吡啶并[2,3仲5丨哚（77 宅克’ 0.168宅莫耳）、3_甲基-4-(4-甲基六氫]7比p井-μ基）苯胺（42 毫克，0.203毫莫耳）、醋酸鈀(11) (2 〇毫克，〇〇〇8毫莫耳）、黃磷（xantphos) (5.0毫克，0.008毫莫耳）及碳酸鉋（11〇毫克， 0.338毫莫耳）。將反應物於lirc下攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，過濾，並藉預備之HPLC-MS純化，而得標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 3 ppm L00 (d，>6·32 Hz，1H)， f 1.19 (d，J=6.06 Hz，1H)，1.50 (寬廣 s5 2H)，2.17 (s5 3H)5 2·23 (d，J=i.77 Hz，1H)，2.72-2.92 (m，6H)，2.92-3.03 (m，2H)，3.03-3.12 (m，2H)， 125685-3 -456- 200823212 3.12-3.28 (m，3H)，3.41-3.60 (m，4H)，4.02 (d，2Η)5 6·60·6·75 (m，1H)， 6.75-6.84 (m，1H)，6.91 (s，1H)，7.01-7.09 (m，1H)，7.88 (寬廣 s，1H)，8·04 (d，J=2.02 Hz, 1H)，8.38 (d，J=2.27 Hz，1H)，12.11 (s，1H)· ESI_MS : m/z 533.4 (M+H)+. 化合物317 : 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）木((1•甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]喇哚

標題化合物係以化合物286製備中之副產物單離。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.19 (m5 4H)? 1.40 (dd? J=11.87? 3.03

Hz，2H)，1.86-1.99 (m，4H)，2· 18 (s，3H)，2.83 (d，J=11.87 Hz，2H)，3·01 (dd，J=12.63, 2·78 Hz，1H)，4.08 (d，J=6.57 Hz，2H)，7.04 (dd，J=7.83, 4.80 Hz，1H)，7.06-7.11 (m，1H)，7.12-7.17 (m，1H)，7.71 (dd，J=7.96, 1.39 Hz， 1H)，7·84 (t，J二7.71 Hz，1H)，7.98 (dd，J=13.26, 7.71 Hz，2H)，8.02-8.07 (m， 1H)，8·42 (dd，J=4.67, 1.39 Hz，1H)，12.20 (s，1H)· ESI-MS : m/z 510.3 (M+H)+· 化合物318 : 2-((2-(5-(3-(環丙基磺酸基）苯基）各甲基比咬并 P，3-b]4l嗓-8·基氧基）乙基）（乙基）胺基）乙醇

125685-3 -457 - 200823212 標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSad6) 5 ppm 〇 98-1 2〇 (m，4H)，i 29 & J=7.20 Hz，3H)，2.49 (s5 3H)，3.31-3.50 (m，4H)，3.62-3.76 (m，2H)，3.80 (t5 J=5.05 Hz，2H)，4·54 (d，J=4.04 Hz，2H)，7.08-7.17 (m，1H)，7.22 (t，J=4.〇4 Hz，1H)，7.61 (d，J=7.58 Hz，1H)，7.82-8.05 (m，2H)，8.10 (d，>8.84 Hz， 1H)，8.31 (d，J=2.02 Hz，1H)，8·39 (cU=2.27 Hz，1H)，8.53 (d，J=1.52 Hz， 1H)，9.15 (寬廣 s，1H)，12.09 (s，1H)· ESI-MS : m/z 494.4 (M+H)+. 化合物319 : 2-((2-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_9H-吡咬并 [2,3-bHhf 8-基氧基）乙基）(曱基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.11 (m，2H)，1.17 (d， J=2.59 Hz，2H)，2.89-2.95 (m，1H)，2.99-3.05 (m，4H)，3.04 (s，3H)， 3.74-3.80 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)，7.17-7.25 (m，1H)，7_28 (s，1H)，7.69 (d，J=0_19 Hz，1H)，7.82-7.92 (m，1H)，7.96-8.01 (m，1H)，8.04 (d，hi·#

Hz，1H)，8.07 (dt，J=1.23, 0·58 Hz，1H)，8.50 (dd，J=2.40, 0·13 Hz，1H)， 12.35 (s，1H)· ESI-MS : m/z 500.2 (M+H)+. 化合物320 ·· 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 钊哚-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇 125685-3 -458 - 200823212

標題化合物係以化合物319製備中之副產物單離。 ESI-MS ： m/z 466.3 (M+H)+. 化合物321 : 2-((2-(5-(3-(環丙基績醯基）苯基）各甲基比唆并 [2,3-bH嗓-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物27〇中所述之相同程序合成。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)5ppml·02-1.12(m，lH)，l_12-1.19 (m，1H)，1.44-1.58 (m，2H)，2.28 (s，3H)，3.03 (s，3H)，3.22-3.28 (m， 2H)，3.29-3.37 (m5 2H)，3.75-3.81 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)，4.53-4.67 (m，1H)，7.14 (d，J=8_08 Hz，1H)，7.22 (d，J=8.34 Hz，1H)，7.61 (s，1H)， 7.76 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.86 (t，J=7.71 Hz，1H)，8.00-8.07 (m，1H)，8·08 (t， J=1.77 Hz，1H)，8.31 (d5 J=1 ·52 Hz，1H)，11.98 (s，1H)· ESI-MS ·· m/z 480.3 (M+H)' 化合物322 : 1-(2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基_9凡吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶冰醇 125685-3 -459 - 200823212

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (dd，J=7.83, 2·27 Hz， 2H)，1.15 (ddd，J=4.99, 2.78, 2_59 Hz，2H)，1.57-1.72 (m，1H)，1.78-1.87 (m，1H)，1.99-2.09 (m，1H)，2·28 (s，3H)，3.02 (dd，J二 12.63, 3.03 Hz，1H)， 3.12-3.25 (m，1H)，3·38 (d，J=12.88 Hz，1H)，3.48-3.56 (m，1H)，3.69 (dd， J=14.65，4.29 Hz，3H)，4.58 (d，J=4.80 Hz，2H)，7.11-7.17 (m，1H)， 7.20-7.25 (m，1H)，7.61 (s，1H)，7.86 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.96 (d，J=1.26 Hz，1H)，8.02 (d，J=7_83 Hz，1H)，8.08 (s，1H)，8.30-8.35 (m，1H)，11.99 (d， J=9.09 Hz, 1H). ESI-MS ： m/z 506.4 (M+H)+. 化合物323 : 2-((2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3七]啕哚-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (ddd，J=15 % 7 % 2·15 Hz，2H)，1.17 (d，J=5.05 Hz，2H)，1.31 (t，J=7.20 Hz，3H)，3.00 (ddd J二 12.69, 9.66, 4.93 Hz，1H)，3.31 (寬廣 s，1H)5 3·40_3·5〇 (m，_ 125685-3 -460- 200823212 3.61-3.79 (m，2H)，3.82 (t，J=5.05 Hz，2H)，4.46 (t，风80 Hz，2H)，4·62 (d， J=4.29 Hz，2H)，6.99 (d，J=8.84 Hz，1H)，7.17-7.26 (m，1H)，7.30 (d，J=8.08 Hz，1H)，7.65-7.78 (m，2H)，7.68-7.70 (m，1H)，7.98 (d，J=7.58 Hz，1H)， 8.05 (d，J=9.09 Hz，1H)，8.45 (d，J=2.53 Hz，1H)，8.50 (d，J=2.27 Hz，1H)， 12.38 (s，1H). ESI-MS : m/z 506.5 (M+H)+. 化合物324 : 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9H_吡啶并[2,3七] 啕哚-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係以化合物323製備中之副產物單離。1 η NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.13 (m5 1H)5 1.13-1.20 (m5 2H)? 1.33 (t，3H)，1.46-1.58 (m，1H)，1.59-1.71 (m，1H)，2.90-2.96 (m，1H)，2.96-3.06 (m，1H)，3.16-3.29 (m，1H)，3.31-3.41 (m，1H)，3.42-3.59 (m，1H)， 3.70-3.79 (m，1H)，3·83 (s，2H)，4.46-4.52 (m，1H)，4.56-4.67 (m，2H)， 7.07-7.12 (m，1H)，7.18 (d，Μ)·13 Hz，1H)，7.24 (d，1H)，7.74 (s，1H)，7.87 (d，J=0.44 Hz，1H)，7.97 (寬廣 s，1H)，8.05 (dd，J=2.49, 0.35 Hz，2H)， 8.43-8.49 (m5 1H)5 12.17 (s? 1H). ESI-MS ： m/z 480.4 (M+H)+. 化合物325 : 1-(2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3-b]啕嗓-8-基氧基）乙基）六氫p比唆-4-醇 125685-3 •461 - 200823212

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.01-1.22 (m，4H)，1.84 (m，4H)，2.93-3.09 (m， 1H)，3.11-3.32 (m， 1H)，3.32-3.44 (m， 1H)， 3.44-3.58 (m，1H)，3.58-3.76 (m，2H)，4.60 (d，J=4.55 Hz，2H)，7.20 (d， J=8.08 Hz，1H)，7.26-7.31 (m，1H)，7.63-7.76 (m，2H)，7.88 (t5 J=7.96 Hz， 2H)，7.97 (d，J=7.83 Hz，2H)，8.05 (d，J=1.26 Hz，1H)，8.49 (t，J=2.15 Hz， 1H), 12.36 (d3 J=10.86 Hz, 1H). ESI-MS ： m/z 526.4 (M+H)+. 化合物326 : 1-(2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕嗓-8-基氧基）乙基）六氫ϋ比咬-4-醇

標題化合物係以化合物325製備中之副產物單離。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.20 (m3 4H)5 1.57-1.74 (m? 2H)3 1.79-2.01 (m，2H)，2.96-3.05 (m，1H)，3.25 (t，J=6.95 Hz，1H)，3.33 (t， J=6.69 Hz，1H)，3.55 (d，J=9.35 Hz，1H)，3.47 (t，J=5.68 Hz，1H)，3.72 (寬廣 s，2H)，4.60 (d，J=3.79 Hz，2H)，7.03-7.19 (m，2H)，7.20-7.33 (m，1H)， 7.75 (d5 J=7.07 Hz，1H)，7.86 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.97 (d，J-7.58 Hz，1H)， 125685-3 -462- 200823212 8.00-8.08 (m，2H)，8·46 (d，J=4.80 Hz，1H)，12.13 (d，>9.35 Hz，1H) ESI-MS · m/z 494.4 (M+H)+. 化合物327 : 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2>b]p?卜朵 -8·基氧基）乙基）六氫p比咬-4-醇

標題化合物係以化合物329製備中之副產物單離。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Ηζ，3Η)，1.58-1.73 (m，1Η)， 1.80-1.90 (m，1H)，1.90-1.99 (m，1H)，1.99-2.10 (m5 1H)，2.28 (s，3H)， 3.08-3.29 (m，1H)，3.41 (q，J=7.16 Hz，2H)，3.35-3.46 (m，1H)，3.46-3.61 (m，1H)，3.61-3.76 (m，3H)，4.59 (d，J=4.55 Hz，2H)，7.09-7.17 (m，1H)， 7.18-7.25 (m，1H)，7.57 (s，1H)，7.88 (d，J=7.58 Hz，1H)，7.99 (dd，J=15.16, 7.83 Hz，2H)，8.08 (s，1H)，8.31 (s，1H)，11.96 (d，J=8.34 Hz，1H). ESI-MS ' m/z 494.4 (M+H)+. 化合物328 : 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲嗓-8-基氧基）乙基）六氫峨唆醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序 125685-3 -463 - 200823212 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H)， 1.65 (t，J=9.73 Hz，1H)，1.79-1.90 (m，1H)，1.90-2.02 (m，2H)，3.04-3.32 (m，1H)，3.33-3.40 (m，2H)，3.40 (q，J=7.83 Hz，2H)，3.46-3.56 (m，1H)， 3.61-3.76 (m，2H)，4.37-4.45 (m，1H)，4.60 (d，J=4.80 Hz，2H)，7.02-720 (m，2H)，7.66-7.79 (m，2H)，7_86 (t，J=7.83 Hz，1H)，7.92-8.11 (m，3H)， 8.45 (d，J=4.55 Hz，1H)，12.10 (d，J=9.09 Hz，1H). ESI-MS : m/z 480.4 (M+Hf. 化合物329 : 1-(2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3七]蚓哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶·‘醇

標題化合物係按照如合成化合物293中所述之相同程序合成。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1·19 (t，J=7.45 Hz，3H)， 1.52-1.73 (m，1H)，1.88-2.01 (m，1H)，3.13-3.29 (m，1H)，3.31-3.45 (m， 3H)，3.51-3.57 (m，3H)，3.60-3.78 (m，2H)，4.42-4.49 (m，1H)，4.61 (d， J=4.80 Hz，2H)，7.12-7.34 (m，2H)，7.58-7.80 (m，2H)，7.80-7.93 (m，2H)， 7.93-8.11 (m，2H)，8.48 (t，J=1.77 Hz，1H)，12.33 (d，J=10.61 Hz，1H). ESI-MS ： m/z 514.3 (M+H)+. 化合物330 : N-環丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚_5_基）苯甲醯胺 125685-3 -464- 200823212

κ

A 標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。A NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.54-0.58 (m? 2H) 0.66-0.73 (m5 2H) 2.21-2.24 (m? 2H) 2.26 (s5 3H) 2.85 (m，1H) 2.88 (s，3H) 2.89 (s，3H) 3_47-3.52 (m，2H) 4_29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7·05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz，1H) 9.60 (寬廣 s5 1H) 11.93 (s，1H);對 c2 7H3 〗N4 02 之[M+H]計算值 443·2 ;實測值 443.3. 化合物331 : 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 吲哚-5-基）甲苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.21-2.24 (m5 2H) 2.26 (s? 3H) 2.47 (s? 3H) 2.88 (s? 3H) 2.89 (s? 3H) 3.47-3.52 (m? 2H) 4.29 (t5 J=5.43 Hz5 2H) 7.05 (d5 J=8.08 Hz5 1H) 7.13 (d5 J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz， 1H) 7.93 (d? J=7.83 Hz5 1H) 8.03 (s5 1H) 8.28 (s? 1H) 8.55 (d? J=4.04 Hz, 1H) 9.60 (寬廣 s，ih) 11.93 (s，1H);對 C24H28N403 S 之[M+H]計算 125685-3 -465 - 200823212 值453.2 ;實測值453 4. 化合物332 ·· 5_(3_(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫说唆-4-基>9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氯基-3,8-二曱基-N-(1-甲基六氫吡啶斗基）-9扎吡咬并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烧合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 0.80 (d，J=5.81 Hz，4H) 1.53 (qd，J=11.62, 3.03 Hz，2H) 1.82 (寬廣 s，1H) 1.79 (d，J=5.56 Hz，2H) 1.95 (t，J=10.86 Hz，2H) 2.15 (s，3H) 2.27 (s，3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (寬廣 d，J=10.86 Hz，2H) 3.75 (dt，J=7.33, 3·66 Hz，1H) 6.98 (s，1H) 7·27 (d， J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.69 (寬廣 s，2H) 7.91 (s，ih) 8.24-8.31 (m，2H) 10·37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s，1H)對 C30H34N5〇2i [M+H]計算值496·3·;實測值496.4. 化合物333 ·· 8-(2-(lH-咪唑-1-基）乙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程 125685-3 -466 - 200823212 序，自化合物 158 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.15 (t，J=7.33 Hz，3H)，2·27 (s5 3H)，3.40 (q，J=7.24 Hz，2H)，4.53-4.63 (m， 2H)，4.68-4.79 (m，2H)，7.06-7.16 (m，1H)，7.25 (d，J=8.59 Hz，1H)， 7.69-7.75 (m，1H)，7.75-7.82 (m，2H)，7·82_7·91 (m，1H)，7.92-8.08 (m， 1H)，8.17 (dd，J=13.39, 2.02 Hz，2H)，8·50 (s，1H)，9.16 (s，1H)，12.03 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 461.2 (M+H)+. 化合物334 : 8-(2-(lH-咪唑小基）乙氧基）-3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]4丨哚

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物 219 合成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.14 (d，J=7.49 Hz，3H)，3.37 (q，J=7.49 Hz，2H)，4·49 (t，J=4.93 Hz，2H)，4·67 (t，J=4.80 Hz，2H)，7.00 (d，J=8.84 Hz，1H)，7.16 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.38 (dd，J=10.48, 1.89 Hz，1H)，7.59-7.72 (m，1H)，7·66 (dd，J=8.97, 2.65 Hz， 1H)，7·74 (五重峰，J=3.92 Hz，1H)，7.80-7.90 (m，1H)，8.02 (t，J=1.77 Hz，1H)，8.12 (d，J=2.53 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，8.41 (d，J=2.27 Hz，1H)5 9.15 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 481.2 (M+H)+. 125685-3 -467 - 200823212 化合物335-353

nhr1r2 -►

NMP，HBTU 化合物名稱結構 335 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-1^-((11*，41*)-4-經基壞己基）-3,8-二甲基-9H·吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺 0\\」 ο，一7 ΗΝ-<^'ΌΗ TXVT〇 336 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-((ls，4s)-4-^i 基環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]^哚-7- 羧醯胺 V人nh 337 5-(3-(乙基磺酷基）苯基）-N-(4-(羥甲基）環己基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺 1 ，Ν Η 125685-3 468 - 200823212 i

化合物名稱結構 338 5-(3-(乙基石黃酷基）苯基）-N-(4-(2_羥乙基）環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺 0=8-7 、人Η 339 (5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-基） (4-(經曱基）六鼠口比咬-1-基）曱酮 0 / 今」Η0〉 N N 340 (5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-基）(4-(2-經乙基）六鼠p比ϋ定-1-基）甲酮 N N 341 (5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]喇哚_7_基）(4-羥基六氫说唆-1-基）曱酮 PH N N 342 (5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-基） (2-(經甲基）四氫p比洛-1-基）甲 oV N N 125685-3 -469 - 200823212 化合物名稱結構 343 (5-(3-(乙基磺酿基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-吵?丨哚-7-基）(2-(羥甲基）嗎福琳基）甲酮 o:V ΎχνΓ0 Ν Ν Ν Η 344 5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-N-(3-羥丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-7-羧醯胺 9, _y Ν Ν 345 (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(3-^ι 丁基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-7-羧醯胺 °\\」 Ν Η 346 (S)-5-(3-(乙基磺酿基）苯基）-N-(3-羥丁基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] p弓1嗓-7-緩酸胺 °\\」 0=8-7 Civ^H Η 347 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥基-3·甲基丁基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚-7-羧醯胺 V人νη 125685-3 -470- 200823212 化合物名稱結構 348 (S)-N-(3-(二甲胺基）-2-¾ 丙基）-5-(3-(乙基績酉藍基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧酉篮胺 τχκ^ο Η 349 (S)-N-(2-(二甲胺基）-3-羥丙基）-5-(3-(乙基績酉篮基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7·羧醯胺 Ν Ν 350 N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）_5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]啕哚 -7-羧醯胺 oV / S’ Ν Η 351 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）乙基）(甲基）胺基）丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺 Ν Η 352 N-(2-(乙基（2-經乙基）胺基）乙基）-5-(3-(乙基續醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]啕哚 -7-羧醯胺 Ν Η 125685-3 -471 - 200823212 化合物名稱 ITS~~ 5-(3-(乙基石黃龜基）苯 ·—-- 基）-N-(2-((2-羥乙基）(甲 ri /^0H 353 基）胺基）乙基）-3,8-二甲 \__ \ 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲嗓-7-叛醯胺 Η 化合物335-353可按下述製備。將粗製5-(3-(乙基磺醯基）笨基）-3,8-一甲基-9H-p比唆并[2,3-b]p?卜朵-7-魏酸（化合物87 ;例如 124.3克，0.244莫耳）與NMP —起加熱，而得稀漿液（例如，將1.0升NMP加熱至70°C，歷經39分鐘）。移除熱，並使混合物冷卻（例如至16°C，藉助於冷水浴）。分次添加適當胺（2 〇當量），接著為HBTU (92.6克，1.0當量），歷經約26分鐘。歷經隨後之2.5小時後，可添加另外之HBTU (例如4 J與4.65 克）’並將混合物攪拌（例如過夜），直到反應進行至完成為止（例如>99%轉化率，如藉hplc分析所指示）。然後，過渡混合物（例如經過矽藻土浸潰墊，將其以ΝΜΡ (27與39克）沖洗兩次）。於濾液中，添加κ〇Η (27·7克，17當量，於85%下，以理論5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,二甲基_9沁吡啶并[2,3七㈣哚-7-羧酸為基準）在水（250毫升）中之溶液，而得具有阳ii 7 之溶液。於固體開始形成（例如約15分鐘）後，添加水（5〇〇毫升）（例如歷經30分鐘，在28-29°C下）。在室溫下約3小時後’藉過濾移除固體，並將濕濾餅以水（例如115〇毫升，以數份）沖洗，並在真空烘箱（45-55。〇中乾燥，而得所要之產物。HPLC分析可甩以顯示純度（AUC，於215毫微米下）。 125685-3 -472- 200823212 根據本發明之化合物亦可被製成藥學上可接受之鹽。此外對於上述之鹽，本發明化合物之鹽可使用例如下述酸颂形成·苯甲酸、反丁烯二酸、HBr、HC1、馬尿酸、乳酸、順丁烯一酸、蘋果酸、MSA、磷酸、p_TSA、琥珀酸、硫酸、酒石酸等。上述酸類之鹽可藉由添加〇·5至2 〇當量之適當酉夂’以多種溶劑（譬如MeCN、EtOH、MeOH、DMA、THF、

Ac〇H專，或其混合物）之任一種，在約與75。〇間之溫度下製成。例如，5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3芥二甲基|(1_甲基六氫吡啶斗基>9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺（化合物113)之單HC1 鹽係按下述製成。於5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基Aw — 甲基六氫峨唆-4-基）·9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺（2.105克）在MeOH (20毫升）中之溶液内，添加4·38毫升1Ν Ηα水溶液。將混合物於25°C下攪拌15-30分鐘。移除溶劑至接近乾涸，並過滤所形成之白色固體，及乾燥，提供2·23克標題化合物。下列化合物之單HC1鹽亦使用類似程序製成： 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3•曱基各⑹-甲基六氫吡啶+基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚（化合物177與183); 3·氯基-5_(3·(乙基磺醯基）苯基>8_(士曱基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚（化合物200); 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）冬甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲嗓-8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺（化合物206); 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基y9H-吡啶并[2,3_bM嗓各基氧基）-N，N-二甲基丙_ι_胺（化合物220);及 125685-3 -473 - 200823212 N-環丙基各(3-曱基各((1_甲基六氫吡啶冰基）曱氧基）_9Η· 吡啶并[2,3-bH哚冰基）苯甲醯胺（化合物178)。除了岫述以外，上述反應圖式及其變型可用以製備下列化合物： C) r0H (1-(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-外b σ定并[2,3-b]p弓丨哚-8-基氧基）丙基）_1H-咪唑_4· 基）甲醇 %, /；Th〇H N K 〇二氫磷酸（1-(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-ρ比唆并[2,3七]口弓丨哚_8_基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲酯 °、\」 o:s j Ν Μ 0 8-(3-(411，_1，2,4-三 °坐-4-基）丙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-曱基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚 Ν ί! 0 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）丙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 r0H N^N (H3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺酿基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）-lH-咪唑-4-基）甲醇〇:，」〇 r°-r〇H 。|為少、K 0 二氫磷酸（1-(3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）曱酯 125685-3 •474- 200823212 9' / 9' / — [^\ C1T^ n^n 8-(3-(册，-1，2,4-三唑-4-基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚 0 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-p比σ定并[2,3-b]啕嗓 r0H Η 0(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）-1H_咪唑冰基）甲醇二氫填酸（1-(3-(5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七] 吲哚-8-基氧基）丙基HH-咪唑-4-基）甲酯 4-< 〇=s—d Μ Ν κ 0 8-(3-(4Hrl，2,4-S 唑冰基）丙氧 & >_5_(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲 βΝ 8-(3-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基）丙氧基）-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 125685-3 -475 - 200823212

(K3-(3•氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3七]钊哚-8-基氧基）丙基）_1Η-咪唑斗基）甲醇二氫磷酸（1-(3-(3-氯基環I 基磺醯基}苯基ΗΗ—吡啶并、内啕嗓-8-基氧基）丙基）_1H^ L 基）甲酯

8-(3-(4ΗΓ1，2,4-三唑 _4·基）丙氧基）各氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲嗓 Π 8-(3-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基）丙氧基氣基-5-(3-(ί哀丙基石黃酿基）笨基）-9Η-ρ比。定并[2,3-b]吲噪

2-((2,2-二氟乙基）(3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3_甲基·9Η^比咬并[2,3-bH哚-8_基氧基）丙基）胺基）乙醇二氮磷酸2-((2,2-二氟乙基） (3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-曱基 -9H-吡啶并[2,3-b；N哚各基氧基）丙基）胺基）乙酯 125685-3 -476- 200823212 o=s—7 Cl诚少。Η Ί ο" 2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH 哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇 / o-s*^ 严” _qh °h〇h 、人K 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯 Η 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并|；2,3七]啕嗓-8-基氧基）丙基）(2,2二氟乙基）胺基）乙醇〇^-<1 /CF2H 〇 ΤΧΜ _^^°Th0H N κ 0 二氫磷酸2·((3-(5-(3_(環丙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3-b] 啕嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯〇 d \_ .CF2H CIXW ^n^"oh Ν κ 2-((3-^3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-bH 嗓各基氧基）丙基）(2,2_二氟乙基）胺基）乙醇严 2h。 c'TTm ^^°t0H 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3、(環丙基石黃醯基）苯基>9H-p比啶并|^3 M 吲哚-8·基氧基）丙基）〇二氣’ & J 基）胺基）乙酯 ^_ 125685-3 -477- 200823212 °\\」 2-((3-(5-(3-(乙基磺蕴基）苯基）-3-甲基-9H-p比ϋ定并[2,3-b]W 哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇㉔少。-Γ: Ν Η 0 二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]钏哚冬基氧基）丙基）(2,2,2·三氟乙基）胺基）乙酯 2-((3-(3•氯基-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇 ^°i0H N Κ 〇二氫磷酸2-((3-(3•氯基_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯〇〇4-<1 N N 0 j 2_((3_(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并卩，3七]吲口朵-8-基氧基）丙基χ2,2,2_三氟乙基）胺基）乙醇、人κ 0 二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 喇哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酉旨 125685-3 -478 - 200823212 〇 o-s—<1 A 1^\ CITW N fj 2-((3-^3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲嗓1基氧基）丙基χ2,2,2_三氟乙基）胺基）乙醇 ^^°Th0H kN^N 0-^ 二氮石粦酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基績S&基）苯基）-9Η-^ σ定并[2,3«b] p弓卜朵-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯〇 / Q^sj 9,_/ ο-s—7 Μ 广卩F 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 诩哚-8-基氧基）丙基）胺基）-2,2-二氟乙醇 \ ί//~〇-Ρ-*ΟΗ 、il Q 二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺酿基）本基）_3-曱基-9Η-ρ比σ定并 [2,3-b；H丨哚-8-基氧基）丙基）胺基）-2,2-二氟乙酉旨 °、\」 9' _/ o-s—7 〇l , d /。 Ν Η 2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-9H-毗啶并[2,3-吵?丨哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氣乙醉 /=\ / N Λ \ /-〇-p-〇 _χ--Ν7> 6hH ν κ 0 ^氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3卻引哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙酯 125685-3 -479 - 200823212 N N 0-^ F H 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基_9fj-p比。定并[2,3-b]叫哚-8·基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇、A \ /-0-Ρ-0Η ^CM^n7^ ύΗ Ν κ 0 二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 巧丨哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙酯 4^ /=\ 〇js-〇 /=Λ n^n 〇-/ f 2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基績醢基）苯基）-9H·^比咬并[2,3_b]口弓丨哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇 Q . 〇 r,八 ί 0 - P-〇H ΧΧΎΛ^^ 〇Η 二氫填酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 巧卜朵-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氣乙酉旨 °、\」 o:s j Μ 各」 Μ 、么Η 0 F 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七] ^卜朵-8-基氧基）_1，1·二氟丙基）胺基）乙醇 j·" 士Η 〇 F 二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并〃 [2,3-bH哚-8-基氧基）-1，1_二氟丙基）胺基）乙醋 125685-3 -480- 200823212

2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-8-基氧基）-i，i-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-毗啶并P，3-b]峭哚-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯

2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-8_基氧基）-ΐ，ι_二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇

一氫碌酸2-((3-(5-(3-(¾丙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 卜朵-8-基氧基）-1，1·二氟丙基）(乙基）胺基）乙酉旨

2-((3^3-氯基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基二氟丙基）(乙基）乙醇

二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）-ΐ，ι_二氟丙基）(乙 __基）胺基）乙酉旨 125685-3 -481 - 200823212 0 / 0:S j o^s-7 r^T\ d 0 V工 νΜ〇·7^ H p F 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醢基）二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b] 酸基）苯基）-3-曱基-9Η-ρ比咬并啕哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙 [2,3-b]p弓丨口朵-8-基氧基）-3,3-二氣丙基）胺基）乙醇基）胺基）乙酯 °、、」 0=S j o=sJ 0 〇 C,WM ^^°Τη〇η 。/r 2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基基）苯基）-9H*^b σ定并[2,3-b]p?l 磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH 嗓-8-基氧基）-3,3-二氣丙哚-8_基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）基）(乙基）胺基）乙醇胺基）乙酯 4-<] d 。 ΥτΏ ^^~〇Τη〇η 、人κ 0/Γ V丄 νη0_^ Η ' F 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[253七]啕口朵-8-基氧基）_3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇 Γ 二粦酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b] p弓卜朵1基氧基）_3,3_二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯 125685-3 -482- 200823212 〇7s-<l d 9' / ~~ °y-< F 2-((3-^3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-p比。定并[2 3七]4丨哚-8-基氧基）_3,3_二£丙基）(乙基）胺基）乙醇 --—---—— 〇 y αΤϊΜ ^^°Τη0Η N [j 〇/F 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 喇哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙基乙基）胺基）乙酯 Q ^ oV Μ ^ Η 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-N-(l-曱基六氫吡啶斗基）-9H-p比ϋ定弁[2,3-b]M卜朵-7-魏醯胺 Η 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-氟基各甲基-N-(l-甲基六氫吡啶基）_ 9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺 oV 〇 9v . hn-^n- 命。 Ν Η 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱基-N-(l-甲基六氫外匕 °定-4-基）-9Η-ρ比咬并P，3-b]4h朵 -7-羧醯胺如(N- Η 5-(3-(環丙基石黃酿基）苯基）各甲基 -N-(l-甲基六氫咐。定_4-基）-9H-外匕口定并[2,3-b]吲嗓-7-魏驢胺 125685-3 483 - 200823212 . N H 5^(3-(¾丙基績酿基）苯基）-3-氟基-8-甲基-N-(l-甲基六氫峨啶斗基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚-7-羧醯胺 4-<] C1w"0 Η 3- 氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-曱基-N-(l-甲基六氫吡啶- 4- 基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7- 羧醯胺 oV Vj7 /—\ 厂別 V-. HN—< N—7 命。 Η 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(l-(2-經乙基）六氫p比咬斗基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3七]蚓哚-7-羧醯胺 oV \ /-0-Ρ-0Η )rr\ OH Η 二氫磷酸2-(4·(5-(3-(乙基磺基）苯基）-3,8-二曱基-9Η-吡啶并[2,3七] W哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-1-基）乙i旨 oV /"\ /~〇H Η 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(l-(2-經乙基）六鼠峨唆 -4-基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七] p引嗓-7-叛酷胺 oV d) ^ \ /-0-P-OH HN* 〆〇H clOc^。 Η 二氫磷酸2-(4-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]p弓丨嗓-7-魏酿胺基）六氫p比σ定 -1-基）乙酉旨 125685-3 -484 - 200823212 ~\ ^-〇H 5_(M環丙基磺醯基）苯基）-N-(l-(2-羥乙基）六氫吡啶冬基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺〇 N N 二氫填酸2-(4-(5-(3-(環丙基碍基）苯基）-3,8_二甲基_9扎吡 [2,3-b]p?l嗓-7-魏醯胺基）六氫吨一 -1-基）乙酯 & ύ ^_r〇, 命·° Η t氣基-5-(3-(環丙基石黃酿基）本基）-Ν-(1-(2-輕乙基）六氫p比啶-4·基）冬甲基-9H_吡啶并 [2,3-b；Hl哚-7-羧醯胺 9' 〇^s-<l ΗΝ^ν-^^ΟΗ Cl命。七。Η Ν Ν 二氫雄酸2-(4-(3_氯基-5-(3-(環_ 基磺醯基）苯基>8-甲基-阳-吨^ 并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺基）六_ = 啶小基）乙酯上匕〇%」 Η 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(2-((2-經乙基）(曱基）胺基）乙基）_3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺〇V Η 二氫填酸2-((2-(5-(3-(乙基績酸基）苯基）-3,8-二甲基比咬并[2,3-b] p弓丨哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酉旨 125685-3 -485 - 200823212 o:V·/ Η 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-N-(2-((2-^乙基）(甲基）胺基）乙基）-8-甲基·9Η-ρ比咬并 P，3-b]啕哚-7-羧醯胺 cll^。 τ N N 二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(乙基石頁S&基）苯基）-8-甲基ϋ定弁 [2,3七>?丨哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯〇^~<1 0 ΓΗ ΗΝ-^ 0H Η 5-(3-(環丙基績酿基）苯基）-N-(2-((2-經乙基）(甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺〇7S-< 。。:°H N N 二氫磷酸2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯〇7s~<l Q ^ 7=\ h7n n ^\ cin^。- N κ 3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-N-〇((2·羥乙基）(甲基）胺手：)乙基）木甲基-9H-吡啶并[2,3_b]哨哚_7_羧醯胺 N N Ν Η 二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9H-吡咬并[2,3-bH哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯 ---— 125685-3 -486 - 200823212

〇_P一〇H OH N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基石頁^&基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并卩，3七]沔丨哚-7-羧醯胺酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-7·羧醯胺基）丙基）胺基）乙酯

5-(3·(乙基績驢基）苯基）-N-(3-((2-羥乙基）(甲基）胺基）丙基）-3,8-二甲基·9Η«·ρ比σ定并[2,3-b]啕嗓-7-魏酿胺

〇 II O-P-OH OH 二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并p，3-b] 啕哚-7-羧醯胺基）丙基）(曱基）胺基）乙酯化合物88之非晶質形式之特徵鑒定化合物88之非晶質形式係藉xrpd與離子層析作特徵鑒定 L X-射線粉末繞射（XRPD) χ-射線粉末繞射（XRPD)分析係使用Shimadzu XRD-6000繞射計進行。即時數據係使用Cu-Κα輻射，在大約3〇20下，於 2〇/分鐘之掃描速率下，以0.04°之步階大小開始，進行收集。官件電壓與安培度係個別被設定為40 kV與40 mA。圖樣係從2.5顯示至45。20。製備試樣供分析，其方式是將其放置在Sl零回復超微量試樣保持器上。 125685-3 -487 - 200823212 化合物88之非晶質形式之所形成XRPD光譜，係顯示未具有可辨識吸收峰之擴散光暈，其係確認該物質為非晶質。 2.離子層析（1C) 離子層析（1C)係使用Dionex DX600離子層析儀，使用Dionex IonPac AS17, 250x4 毫米管柱與 Dionex IonPac AS17, 50x4 毫米防護管柱進行。柱溫為35±2°C。偵測器係以壓抑導電率模式，使用Dionex ASRS Ultra 4毫米壓抑器與壓抑器電流220 mA操作。流動相A為純水，而流動相B為氫氧化鉀（KOH)，其係使用溶離劑發生器傳輸。使用1.5毫升/分鐘之流率與10微升之注射體積。使用下列梯度液條件：時間（分鐘）流動相A KOH之濃度（mM) 0.0 100% 5 3.0 100% 5 10.0 100% 15 20.0 100% 60 20.1 100% 5 30.0 100% 5 化合物88之非晶質形式之1C分析顯示7.6重量％ Cl_存在，其係為1.0重量％高於對單-HC1鹽所預期者。生物學測試化合物作為蛋白質激酶抑制劑之活性可在活體外、活體内或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定經活化蛋白質激酶之無論是磷醯化作用活性或ATPase活性之抑制之檢測。替代之活體外檢測係定量抑制劑結合至蛋白質激酶之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前將抑制劑進行放射性 125685-3 -488 - 200823212 標識，單離抑制劑/蛋白質激酶複合物，及測定經結合之放射性標識量，進行度量。或者，抑制劑結合可藉由操作競爭實驗而測得，其中係將新穎抑制劑與經結合至已知放射配位體之蛋白質激酶一起培養。 A.AIK抑制之測定化合物相對於極光體B/INCENP之抑制性質可藉由直接螢光極化偵測方法（FP)，使用Greiner小體積黑色384-井-板格式，在下述反應條件下測定：50 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2，10 mM NaCl，1 mM DTT，0.01% Brij35，5FAM-GRTGRRNSI-NH2 (由 Anaspec 提供），5% DMSO，10 //M ATP 及 0.8 nM 極光體 B/INCENP。反應產物之偵測係藉由添加漸進IMAP結合試劑 (分子裝置公司）進行。反應產物可藉由FP，使用Analyst HT 板讀取器（分子裝置公司），以激發波長在485毫微米下與發射在530毫微米下，並使用螢光素505分色鏡定量地測定。檢測反應可按下述引發：將2微升（3x) 300 nM F1-肽/30 ATP添加至板之各井中，接著添加含有15% DMSO之2微升 (3x)抑制劑（2倍連續稀釋液，對各抑制劑提供11個數據點）。可添加兩微升（3χ) 2·4 nM極光體B/INCENP溶液，以引發反應（關於極光體B/INCENP之最後酵素濃度為〇·8 nM)。然後，可將反應混合物在室溫下培養45分鐘，並使反應淬滅，及藉由添加20微升1對400稀釋之漸進IMAP結合試劑在lx 專賣漸進IMAP結合緩衝劑A中發展。所形成反應混合物之螢光極化讀數可在室溫下，於60-分鐘培養後度量。 IC5 〇值可藉由化合物濃度與螢光極化值之非線性曲線吻 125685-3 -489- 200823212 合至標準ic5〇方程式計算而得。作為關於此項檢測之參考點，星形孢素顯示IC5G<10 nM。本發明之選擇化合物抵抗AIK B之IC5〇值係示於表1中。表1 :舉例化合物抵抗AIK B之IC50 化合物 IC5〇(nM) 5 >11 15 <5 18 6-10 40 <5 41 6-10 51 6-10 52 6-10 54 6-10 55 <5 62 <5 72 <5 88 6-10 90 6- 10 95 >11 100 <5 101 <5 105 >11 112 >11 113 6-10 114 >11 117 >11 120 6-10 128 <5 140 <5 125685-3 -490 - 200823212 142 6- 10 153 >11 154 6-10 157 <5 158 <5 163 >11 170 <5 171 6-10 173 >11 177 6-10 178 >11 179 6- 10 182 6-10 185 <5 194 <5 195 >11 200 <5 201 <5 206 <5 217 <5 220 <5 231 <5 232 6-10 270 <5 271 <5 272 6- 10 285 6-10 286 6-10 295 6- 10 299 <5 308 <5 125685-3 •491 - 200823212 313 <5 314 <5 315 <5 Β· c-KIT抑制之測定化合物相對於c-Kit之抑制性質可藉由時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)方法，使用小體積黑色384-井-板（Greiner)格式，在下述反應條件下測定：50 mM Hepes，pH 7.3, 10 mM MgC12, 10 mM NaCl，1 mM DTT，0.01% Brij35，250 nM 生物素 -EGPWLEEEEEAYGWMDF 肽（由 SYNPEP 提供），5% DMSO，ΙΟΟιιΜ ATP。反應產物之偵測可藉由添加鏈黴胺基酸-APC (Prozyme) 與Eu-抗-填酸酿胺酸抗體（Perkin Elmer)進行。反應產物可藉由 TR-FRET讀取，使用Analyst HT板讀取器（分子裝置公司），以激發波長在330毫微米下與發射在615毫微米（銪）下，相較於330毫微米激發（銪）與發射665毫微米（APC)，並使用銪400 分色鏡定量地測定。檢測反應可按下述引發：將4微升（2·5χ) 625 nM生物素-肽 /250 //Μ ATP添加至板之各井中，接著添加含有25% DMSO之 2微升（5x)抑制劑（2.5倍連續稀釋液，對各抑制劑提供11個數據點）。可添加4微升（2·5χ) c-Kit溶液，以引發反應（關於c-Kit 之最後酵素濃度為0.13 nM)。然後，可將反應混合物在室溫下培養30分鐘，並使反應淬滅，及藉由添加10微升（2x) 3.2 nM Eu-抗體與25毫微米鏈黴胺基酸-APC在50 mM Hepes，pH 7·3, 30 mM EDTA，0.1% Triton Χ-100緩衝劑中發展。所形成反應混合物之TR-FRET讀數可於60-分鐘培養後，在室溫下，於Analyst 125685-3 -492 - 200823212 HT上度量。 iC50值可糟由化合物濃度與比例計吼·· APC值之非線性曲線吻合至標準IC5n方@ <管％4曰〇从丛 5〇万各式什异而付。作為闕於此項檢測之參考點，星形孢素顯示IC5Q<5 nM。已使用下列縮寫： ATP 腺i三鱗酸酶 BSA 牛血清白蛋白 EDTA 乙一胺四醋酸 GSK3 糖原合成酶激酶3 MOPS 嗎福琳丙燒續酸 SPA 閃爍親近檢測熟諸此藝者將顯而易明之务U a 疋種修正與變型可在本發 &物、組&物、套件及方法精神咬笳鬥;未偏離本發明之 1月竹及靶圍下施仃。因此，太正與變型，條件是其係在隨;函蓋本發明之修範圍内。又所附明求項及其等效事物之【圖式簡單說明】圖1為化合物88之非晶質形式之特徵性XRPD光譜。 125685-3.d〇c -493 .

Claims

200823212 十、申請專利範圍： 1· 一種包含下式之化合物：

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中為 _丫2 -Rl 3 ; Y2係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在h 3 與&所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羰基、胺基、（C! _ 5 )烷胺基、 (c卜5)烷基、鹵基（Cl_5)烷基、羰基（Cl 3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、胺基（Cu)烧基、芳基（Cu)烷基、雜芳基（Cb5)烷基、（c3_6)環烷基及雜（c3_6)環烷基，各經取代或未經取代；與R0各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C! _ ! 〇 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵基（C^o)烷基、羰基（Cl_3) 燒基、硫代幾基（Cl _ 3 )烧基、石黃龜基（Cl - 3 )烧基、亞石黃酸基（Cb3)烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cb3)烷基、 125685-3 200823212 (C3-12)環烷基（q·5)烷基、雜（C312)環烷基（Cu)烷基、芳基（cv10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C912)雙環芳基（C! ·5)烷基、雜（C：8 -丨2)雙環芳基（Ci _ 5)烷基、（c3 -丨2) 環烧基、雜（C3 _丨2)環焼基、（c9 _丨2)雙環烧基、雜（C3 -1 2) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9 l2)雙環芳基及雜（C4-12) 雙環芳基，各經取代或未經取代； R?係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci-5) 烧基，各經取代或未經取代； Ri 2與Ri3各獨立選自包括氮、鹵基、石肖基、氮基、琉基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C! _ i Q )院胺基、續gt胺基、亞胺基、磺醯基、亞石兴酿基、（Cl - 1 〇 )烧基、_基（Cl _ 1 〇 )烧基、幾基（Cl _ 3 ) 烷基、硫代羰基（〇V3)烧基、磺醯基（<^_3)烷基、亞磺酿基（q·3)烧基、胺基（q-i〇)烧基、亞胺基（q_3)烧基、 (c3-12)環烷基（Cu)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci-5)烷基、方基（C卜1 0 )烧基、雜芳基（Ci _ 5 )烧基、（c9 -1 2 )雙環芳基（cv5)烧基、雜（C8-12)雙環芳基（Cu)烧基、（c3_12) 環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3-12) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（c4_12) 雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri 2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；心6係選自包括胺基、（(：1-10)烷胺基、（(：1胃10)烷基、鹵基 (〇卜10)烷基、羥基（(ν5)烷基、羰基（cv3)烷基、硫代幾基（Cle 3)烧基、石黃醯基（C〗-3)烧基、亞石黃醯基（Ci-3) 125685-3 -2- 200823212 烧基、胺基（Ci-i〇)烧基、（C3-12)¾烧基（Ci_ 5)烧基、雜 (c3-12)環烷基（C^)烷基、芳基（ClM〇)烷基、雜芳基 (Ch)燒基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代；且尺2 3係選自包括氫、羰基、（C1 · 1 0 )烧基 '鹵基（Ci - i 〇 )烧基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci—3)烷基、磺醯基（Cl_3) 烧基、亞績酸基（Ci-3)烧基、胺基（C1MQ)烧基、亞胺基（Cu)烧基、（C3-12)環烧基（Cu)燒基、雜（C3_12)環烧基（Ci · 5 )烧基、芳基（(V丨〇 )烧基、雜芳基（(]丨_ 5 )烧基、 (C3 -12)環烧基、雜（C3 - i2)環烧基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與& 2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。 2. —種化合物，其係選自包括： N-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二曱基_9Η_ρ比啶并[2,3七]喇哚-7-羧醯胺； Ν-(2-(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基續醯基）苯基）_3,8-二曱基-9Η-外匕啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺； N-(2-(—甲胺基）乙基）-N-甲基-5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）_3 ^二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]^哚-7-羧醯胺； N，N-二甲基-5分（乙基磺醯基）苯基>3,8_二曱基_9H_吡咬并卩，3七]啕哚-7-甲基羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_911_吡啶并[2,3七]4嗓_7 基）(4-曱基六氫吡p井-μ基）甲酮； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基氫吡畊+基）乙 125685-3 200823212 基）-9H-吡啶并[2,3七]喇哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙基）-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7- 基）(嗎福淋基）甲酮；一氮四圜-1-基（5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]沔丨嗓-7-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-p比咬并[2,3-bp弓卜朵-7-基）(噻唑啶-3-基）甲酮； (R) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν·(2-經丙基）-3,8-二甲基-9H-p比唆并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-Ν-(2-經丙基）-3,8-二甲基-9Η-峨口定并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(2-經乙基）-3,8-二曱基-9Η-ρ比啶并 [2,3七]吲哚-7-羧醯胺； Ν-(2,3-二經基丙基）-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Hw比啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-N-(2-經基-2甲基丙基）_3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-Ν-(1-異丙基六氯p比咬_4_基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7_羧醯胺； N-(l-乙基六氫说σ定-4-基）-5-(3-(乙基磺酿基）苯基）-3,8-二甲基比唆弁[2,3-b]11?丨嗓-7-竣酸胺， 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-p塞嗤-2-基）-9Η-吡咬并 125685-3 200823212 [2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基-9H_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3-b]4丨哚-7-羧醯胺； 5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基(六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7_羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； N-(2_(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-&((〗_甲基六氫吡啶冰基）甲基）-9H-吡啶并[2,3_b]啕哚-7-羧醯胺； N-(3-(二甲胺基）丙基）_5-(3_(乙基磺醯基）苯基>3,8-二甲基_9H_ 吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_n-(2-(四氫吡咯小基）乙基）-9H-吡啶并[2,3-ΐ3；Ν哚-7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基_Ν_(1•甲基六氫吡啶；基）_9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (Κ)-5·(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-3- 125685-3 200823212 基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）_3,二甲基甲基-六氫咐σ定 -4-基）-9Η_吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基(二甲胺基）乙基）-3,8_二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）各甲基-9H_吡啶并[2,3_|3]吲哚_7_緩酸醯胺； 0(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基]-(4-甲基-六氫吡畔-1-基）-甲酮； 5_(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 5-(3-乙烧磺酸基·苯基）-3-甲基-9H·^：唆并[2,3-b]啕嗓-7-魏酸（3-二甲胺基-丙基）-醯胺； (3-二甲胺基-四氫吡咯小基»(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基 -9H_外1：口定并[2,3-b>?l 口朵-7-基]-曱酮； N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基·9Η吡啶并[2,3七]蚓哚 -7-羧醯胺； 5-(节硫基）-N-(2仁甲胺基）乙基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3仲引哚 -7-羧醯胺； 5-(3-(N-乙基胺磺酿基）苯基）各曱氧基各曱基―队⑴甲基六氳叶匕°疋-4-基）-9H-卩比咬并[2,3-b]4丨嗓-7-魏醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3,8•二曱基甲基六氫吡啶冬基）-9Η-吡啶并[2,3-b]^哚_7_羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）_3,8_二曱基_Ν_(μ甲基六氫吡啶 125685-3 200823212 -4-基）-9H-吡啶并[2,3-冲5丨哚-7-羧醯胺； N-(2-(二乙胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8_二甲基-N-(3-嗎福淋基丙基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7_羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8_甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）-9Η-外匕σ定并[2,3-b>?丨噪-7-魏醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基_N-(1-甲基六氫吡啶冰基）·9Η_吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各氟基-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶 -4-基）-9Η-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-甲基-N-(l-曱基六氫吡啶基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡啶-4-基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-(4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9Η-吡啶并 [2,3-b；Hl哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-1-基）乙醋； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡啶冰基）-8-曱基-9H^比咬并[2,3-b]4卜朵-7-魏酿胺；一'鐵i碟酸2-(4-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃縫基）苯基）-8-甲基-9H-p比σ定并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶小基）乙酯； 5'(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-Ν-(1-(2-經乙基）六氫峨σ定-4-基）-3,8- 125685-3 200823212 二甲基-9Hw比淀并[2,3-b]吲哚-7-魏醯胺；二氫磷酸2-(4-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]4|哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-l_基）乙酯； 3-氯基-5-(3-(環丙基石黃S盘基）苯基）_Ν-(1-(2-經乙基）六氫ρ比咬-4-基）-8-甲基-9Η-ρ比咬弁[2,3-b]p5丨嗓-7-魏酿胺；二氫填酸2-(4-(3-氯基-5-(3-(環丙基績醮基）苯基）-8-曱基-9Η-ρ比啶并[2,3七；^哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-1·基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并 [2,3七>5丨哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-N-(2-((2-經乙基）(甲基）胺基）乙基）各甲基-9H-p比淀并[2,3-b]4卜朵-7-魏醯胺；二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 5_(3-(環丙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）（甲基）胺基）乙基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-Ν·(2-((2-羥乙基）(甲基）胺基）乙基）-8-甲基·9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(3-氣基-5-(3-(環丙基石黃隨基）苯基）_8_甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]W哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； Ν-(3·(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5_(3_(乙基磺醯基）苯基）·3,8· 125685-3 200823212 二甲基-9Hw比唆并[2,3-b]啕嗓-7-魏醯胺；二氫石粦酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3,8_二甲基比啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）丙基）胺基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-((2-羥乙基）(甲基）胺基）丙基>3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基）-3,8-二甲基-9H-吡咬并 P，3-bH哚-7_羧醯胺基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-((lr，4r)-4-羥基環己基）_3,卜二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]W哚-7_羧醯胺； 5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）_3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3七>51哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(4-(經甲基）環己基）_3,8_二甲基-9H_ 叶匕σ定并[2,3-b]4丨嗓-7-魏醢胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-N-(4-(2-經乙基）環己基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (W乙基石頁酿基）苯基）_3,8-二甲基-9H-P比唆并[2,3-b]p?丨嗓-7_ 基）(4-(羥甲基）六氫吡啶小基）甲酮； (5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H”比π定并[2,3七]啕噪-7-基）(4-(2-經乙基）六氫p比σ定小基）曱g同； (5-(3-(乙基績酿基）苯基）_3,8_二甲基比咬并[2,3-b]啕嗓-7-基）(4-羥基六氫吡啶小基）甲酮； (5·(3_(乙基石黃酿基）苯基）_3,8-二曱基比咬并[2,3-b]蚓嗓-7-基）(2-(羥甲基）四氫吡咯小基）曱酮； (5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）_3,8_二甲基-9H…比咬并[2,3-b]W嗓-7- 125685-3 200823212 基）(2-(羥曱基）嗎福啉基）甲酮； 5-(3-(乙基石頁驢基）苯基）-N-(3-經丙基）-3,8-二甲基_9H_p比咬并 [2,3-bH嗓-7-羧醯胺； (R) -5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）-N-(3-經丁基）-3,8-二曱基-9H-p比。定弁[2,3-b]4丨嗓-7-敌酿胺； (S) _5_(3_(乙基磺醯基）苯基）·Ν分羥丁基η，8·二甲基_.峨唆并[2,3七]蚓哚-7_羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）1(3-羥基-3-甲基丁基）-3,8-二曱基-9Η- 吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (S)-N-(3-(二曱胺基>2-羥丙基）4-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (S)-N-(2-(一甲胺基）-3-經丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）_5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基·9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）羥乙基X甲基）胺基）丙基）—3,8_ 二曱基-9H·吡啶并[2,3七]吲哚-7·羧醯胺； N-(2-(乙基（2_羥乙基）胺基）乙基）_5_(3_(乙基磺醯基体基）_3，心二曱基-9H-吡啶并[2,3-吵?丨哚-7-羧醯胺；及 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_N_(2_((2_羥乙基）(甲基）胺基）乙基）_3,8_ 二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]蜊哚-7-羧醯胺。 3·如請求項1與2中任一項之化合物，其中化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱燒績酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、反 125685-3 •10- 200823212 丁烤二酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、输一尸现本甲酸鹽、雙-氯化氫蘭、雙-二氟醋酸鹽、甲苯磺酸鹽竭、乂 ^ m ^ 半反丁烯二酸鹽、乳酸孤、蘋果S文鹽、馬尿酸鹽及氫溴酸鹽。 4· 一種醫藥組合物，其包含物，作為活性成份。 …員μ中任一項之化合 5· —種套件，其包含：如請求項1-3中任一項之化合物；與化：:：、，*包含一或多種資訊形式，選自包括指示該爾二：投予之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥資及關於如何投予該化合物之指示。 6· —種製造物件，其包含：包裝材料如請求項μ中任—項之化合物；與 7. -種治療方法’其包括：對病患投予如含奩、卡 ο Μ U項1_3中任—項之化合物。 \ 8. 一種抑制激酶之方法，其包括：使激酶斑如士主七 9·如請求項;之：…3中任一項之化合物接觸。 Η).如請求項8之方其中激酶為極光體激酶。 11 ^ ’ ’其中極光體激酶為極光體·Β激酶種:Ρ制激酶之方法，其包括：以在活體明求項1-3中任-項之化合物存在於病患中在活體内抑制激酶。 12.:制激酶之方法，其包括：對病患彳曼予又弟—種化合物，其係在活體内被轉化成第 125685-3 • 11 200823212 化合物，其中筮— T弟一種化合物會種化合物……一在活體内抑制激酶第二種化合物A 4 n ，-……遐β抑制： 13.-種預防=睛求項Μ中任-項之化合物。種預防或治療激酶具有性之疾病肤能夕ne , ，、届理予及/或徵候學之活展病狀m之方法，㈣法包括：造成如請求項〗_3中任一治療上有兮曰卢― 頁之化合物以對該疾病狀態之綮上有效夏存在於病患t。 14· 一種預防或治療激酶具性之庄、广壯我八届理予及/或徵候學之活之疾病狀感之方法，此方法包括：對病患投予第一種化人舲請求項μ中任-項係於活體内被轉化成如 ^ ^ f+ 、一種化合物，其中第二種化合物 15=對_病狀態之治療上有效量存在㈣患中。預㈣治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活之疾病狀態之方法，此方法包括：能月长項1之化合物，其中化合物係以對該疾病狀 :之治療上有效量存在於病患中。 16·^治療癌症之方法’其包括對有需要之哺乳動物物種投 ::療上有效量之如請求項U中任一項之化合物。 s求項15之方法’其中癌症係選自包括鱗狀細胞癌、星、、、田胞瘤、卡波西氏肉瘤、神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺 $、膀胱癌、頭部與頸部癌、黑色素瘤、_巢癌、前列腺 η癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、生殖尿癌症、胃腸癌、甲狀腺癌及皮膚癌。盆α療么灸、炎性腸疾病、牛皮癖或移植排斥之方法，匕括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如 125685-3 12 200823212 請求項1-3中任一項之化合物。 19·種預防或治療肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、 Down氏徵候簇、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏^侯族進行性核上麻痺、Pick氏病、Niemann-Pick氏病' 中風、頭部損傷及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症 '抑鬱、精神分裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕某療法之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項1-3中任一項之化合物。 20· —種預防或治療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無癡呆症/JDL和σ心知力衣退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失症、5己丨思力減弱與認知力減弱及雄激素發生之禿髮之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物，包括人類，投予治療上有效量之如請求項μ3中任一項之化合物。 21. —種預防或治療癡呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏病及與激酶有關聯症狀之方法，其包括對需要此種預防及/或= 療之哺乳動物，包括人類，投予治療上有效量之如請求項 1-3中任一項之化合物。 22. 如請求項2G之方法，其中癡呆症相關之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型、G_之巴金生褒呆症複徵、、癡呆症、與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症、具有Lewy氏體之癌呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手癡呆症。 125685-3 -13 - 200823212 23. —種治療關節炎之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項1-3中任一項之化合物。 125685-3 14-