TW200821320A

TW200821320A - Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1

Info

Publication number: TW200821320A
Application number: TW096123615A
Authority: TW
Inventors: Bryan James Branstetter; James Guy Breitenbucher; Alec D Lebsack
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2008-05-16
Also published as: US20080004253A1; AR061761A1; WO2008005303A2; CL2007001921A1; WO2008005303A3; PE20080348A1; EP2044086A2; UY30454A1

Description

200821320 九、發明說明：本申請案請求2006年6月30曰申請的美國臨時申請案No· 60/818,153之優先權。，【發明所屬之技術領域】 1 發明領媸本發明係有關特定之噻唑并嘧啶化合物、含彼等之醫藥組成物、及使用彼等治療由TRPV1活性傳介的疾病狀態、失調症、與症狀之方法。【先前技術】發明背景瞬時受體電位（TRP)通道蛋白構成於許多組織及細胞類型中表現之大及互異之蛋白質家族。特別引起關注之一 TRP通道蛋白為香草精類受體工（TRpvi或 VR1)’ 一種為香草精類化合物（例如，辣椒素與產樹月曰毒素（rqiniferatoxin))的分子標執之非選擇性ca+2 通道。一般已知此等香草精類化合物選擇性地使感痛 X體（涉及導致疼痛感的傳訊途徑之特殊初級傳入神經元）去極化。TRPV1被不同範圍之刺激活化，包括香草精類、膜去極化作用、熱、拉伸、低pH、炎性介質（例如，脂肪氧合酶代謝物）、及内源性大麻素化合物。於哺乳動物中，由於感痛受體活性提高促成有害的疼痛、炎性症狀、體溫調節、及平滑肌張力與反射作用之控制，因此於此途徑中傳訊之調節作用對於治療及預防各種臨床綜合症狀很重要（Caterina, 5 200821320

Pain 2003, 105(1-2), 5-9 i Caterina, M.J. et. al., Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 487-517 ； Tominaga, M. et.al., J. Neurobiol. 2004, 615 3-12 ； Voets, T. et.aL, Nature % 2004, 430, 748-754) ° ；由於TRPV1與感覺神經系統有關連，因此 TRPV1促效劑與拮抗劑可有療效地用於治療或預防由TRPV1活性傳介的疾病狀態、失調症、與症狀，例如：i)疼痛（例如，急性、慢性、炎性、或神經性 f 疼痛）；ii)發癢（Kim et al·，Ze"· 2004，361， 159)及各種炎性疾病（Stucky， C.L. et.al·， Neuroscience 1998, 84, 1257 ； Moore, B.A. et.aL, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002， 282， G1045 ； Kwak? J.Y. et.aL, Neuroscience 1998, 86, 619 ; Morris，V.H· et.al·，1997, 71，179 ; Greiff， L. et.al·，1995，50，225) ; iii)内耳失調症 r (Balaban, C.D. et al.5 Hear. Res. 2003, 175, 165-70 ； Zheng, J· et al., J. Neurophys. 2003, 90, 444-55) ； iv) 發燒及受體溫調節影響之其他失調症或症候群 (Jancso-Gabor et al·，J. Physiol. 1970， 206， 495 ； Swanson et al.5 J. Med. Chem. 48, 1857 ； Iida et al., Ze"· 2005, 378, 28) ; v)氣管與支氣管及橫膈官能障礙；及vi)胃腸與尿道失調症（Lazzeri，M. et al.5 Eur. Urology 200, 792-798 ； Apostolidis, A. et.al., i/ro/ogy 2005, 65, 400-405)。附加地，TRPV1 調節劑 6 200821320 可有療效地用於治療或預防焦慮症（Marsch，R. et al·， ·/· TVeMroscz·· 2007，27(4)，832-839);與眼睛相關之失調症（例如青光眼、喪失視覺、及眼壓增加）（Calkins， " D.J. et al., Abstract from ARVO 2006 Annual Meetings : Program #1557，Poster #B93);禿頭（例如，藉由刺激頭髮生長）（Bodo，Ε· et al·，Jw. J· ΡίζίΛο/· 2005, 166(4)，985-998);糖尿病（包括胰島素抗性糖尿病或由胰島素敏感性或分泌傳介之糖尿病症狀）（Razavi，囊:= R. et aL, Cell 2006, 127(6), 1097-1099 ； Akiba, Y. et al” Biochem. Biophy. Res· Commun. 2004, 321(1), 219-225) 〇酸中毒係大腦局部缺血之已為大家接受之特徵；組織pH可能降至6或6以下，足以活化在CNS 中表現之TRPV1通道。TRPV1拮抗劑因此可用於治療與流至CNS的血液減少或CNS組織缺氧有關之失調症，例如頭部創傷、脊骨受傷、血栓性或出血性中風、瞬間局部缺血疾病發作、大腦血管痙攣、低血糖、心搏停止、持續癲癇發作、新生兒周產期窒息、阿茲海默症、與亨丁頓舞蹈症（Huntington’s Disease)。特定噻唑甲醯胺類被敘述為係香草精類受體調節劑（Xi et al·，Bioorg· Med. Chem. Lett· 2005，15, 521 1-5217 ;美國專利申請公告案2004/157845);特定噻唑并嘧啶類被敘述為係CCR2b受體拮抗劑（美國專利申請公告案2005/117890)。製備各種噻唑并嘧啶 7 200821320 類之合成方法已被 Freeman et al (j 〇rg Chem 1991， 56(15)，4645-4648)及 Liu et al· (J· 〇rg· Chem· 2005, 70, 10194-10197及其令引用之文獻）敘述。業界對於具有適當製藥性質之強效TRpvi調節劑仍有需求。【發明内容】發明概诫頃發現特定嗟唾并嘧啶衍生物具有TRpvi調節活性。詳言之，本發明乃有關分別由隨附之獨立專利請求項及依附請求項界定之概括性及較佳具體實例，彼等均併入本文以資參考。因此，於一概括性態樣中，本發明之特徵為選自式（I)化合物之化學品：

r3，n、r2 式中： R1 為-H ; _NRaRb ; -Cu 烷基、-OCu 烷基、·s_c 1-6 烧基、或- SCVC!·6炫基，彼等未經取代或被_〇H、 -OCi—4燒基、-NReRf、或鹵基取代基取代；或單環環烧基或苯基，彼等未經取代或被_Cl-6烷基、 •OH、-OCi_4烧基、-NReRf、或_基取代基取代；其中Ra與Rb各自獨立地為·Η; _Cl 6烷基；被屮H、 -OC1-4烧基、-NRcRd、或鹵基取代基取代之 200821320 烷基；或飽和單環環烷基、_Ci烷基_(飽和單環環烷基）、飽和單環雜環烷基、_Ci烷基_(飽和單環雜環烧基）、苯基、¥基，彼等未經取代或被獨立地選自包括·CM烷基、_〇H、〇Ci *烷基、 -NRpRq、與鹵基取代基之組群之一、二、或三個基團取代；或 ~

Ra與Rb及和其連接之ARaRb中之氮一起形成飽和單環雜環烷基，其未經取代或被獨立地選自包括-Ci-6 烷基、-OH、-OCi-4 烷基、-NRPRq、鹵基、 -C〇2H、與苄基取代基之組群之一、二、或三個基團取代；其中Rc與Rd各自獨立地為-H或-Ci 6烷基；或 Rc與Rd及和其連接之_NRCRd中之氮一起形成飽和單環雜環烷基；其中RP與Rq各自獨立地為_H或_。1_6烧基；或 RP與Rq及和其連接之-NRPRq中之氮一起形成飽和單環雜環烷基；其中Re與Rf各自獨立地為_H或-€：1 6烷基；或 Re與Rf及和其連接之_NReRf中之氮一起形成飽和單環雜環烧基； R2為或-Cm烷基； R3為單環環烷基、苯基、苄基、苯乙基、二氫茚基、單環五員雜芳基、單環六員雜芳基、或-Ci烷基單 %雜方基）’彼等未經取代或被一、二、或三個rs 9 200821320 取代基取代；其中各…取代基為-Cu烷基、·ΟΗ、-OCu烷基、苯氧基、_CN、_N02、-N(Rh)Ri、、 -NiRiC^CORi、-Nii^SC^Cu 烷基、-0(0)(^6 烷基、-8(0)0.2-(^.6 烷基、-S02CF3 、 •SC^NiR11)!^、-SCF3、齒基、-CF3、-OCF3、-C02H、 •CC^Cu 烷基、-C(Rj)2-CN、或-C(Rj)2-OH ;或兩個鄰接1^取代基一起形成-OCu烷基o-、-c2_6 烷基Ο-、或-C2-6烷基N(Rh)_ ; 其中Rh與Ri各自獨立地為-H或-Cl6烷基；其中各Rj獨立地為_H或-Cu烷基； R4為-H或-Cw烷基；及 R5為苯基、單環五員雜芳基、或單環六員雜芳基，彼等未經取代或被一、二、或三個Rk取代基取代；其中各1^取代基獨立地為_Cl-6烷基、-0H、-OCu 烧基、苯基、苯氧基、_CN、-N〇2、、基、-NiRbsC^CFs、-(:(0)(^.6 烷基、-SCOVrCu 烧基、-S02CF3、-SC^is^RbR111、-SCF3、鹵基、 •CF3、_0CF3、-C02H、或-COAw 烷基；或兩個鄰接…取代基一起形成-〇Ci2烷基〇_; 其中^與Rm各自獨立地為-H或-Cu烷基；及該等式（I)化合物醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接文之前驅藥物、及具醫藥活性之代謝物。 200821320 於進一步概括性態樣中，本發明係有關醫藥組成物，其各含有··（a)有效量之至少一種該等化學品作為活性劑；及（b)醫藥上可接受之賦形劑。於另一概括性態樣中，本發明係有關罹患或據診斷具有由TRPV1活性傳介的疾病、失調症、或醫療狀況（總稱「指徵」）（例如，疼痛（急性、慢性、炎性、或神經性疼痛），·發癢或各種炎性疾病；内耳失調症；發燒或受體溫調節影響之其他症狀或失調症；氣管與支氣管或橫膈官能障礙；胃腸或尿道失調症；或與流至CNS的血液減少或CNS組織缺氧有關之失調症）的對象之治療方法，該方法包括投與需要該等治療之對象有效量之至少一種該等活性劑。由下文之詳細說明及經由實施本發明將顯見本發明之附加具體實例、特徵、及優點。登明之砰細說明及其較祛具體會例參照下文之詳細說明（包括下述術語彙編及隨後之實例）將更徹底察知本發明。為達簡要之目的，本說明書引用的刊物（包括專利案）之揭示内容均併入本文以資參考。本文所用之「包括」、「含有」與「包含」等詞於本文中係呈其開放、非限制意義使用。「烷基」一詞係指其鏈中具有丨至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 200821320 第二丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基己基、異己基，及根據此項技藝之一般技術與本文提供之教不被視為與前述實例任何一者對等之基團。烯基」一詞係指其鏈中具有2至12個碳原子之2直鍵或分支鏈烯基⑽基基團中之雙鍵係由兩個 SP雜交碳原子形成）。稀基之實例包括丙_2·稀基、丁 2稀基、丁 _3·稀基、2_甲基丙_2·婦基、己_2_婦基， 2據此項技藝之—般技術與本文提供之教示被視為與前述實例任何一者對等之基團。辰垸基」竭係指每個碳環具有3至12個環二飽和或部分飽和、單環、稠合多環、或螺旋多 ^壞。環燒基之例示實例包括呈適當鍵合基團之下述物質·· ①，〇0,〇0, ΟλΟαοοςο t 00.〇.〇>. , _____ 構具係及指目蛱原子及選自鼠、氧、與硫之至 :原：之…2個環原子之單環、或稠合、橋聯個二：=%結構。該環結構可視需要於碳含有至多達兩個酮基。其呈適當鍵合基團之例 12 200821320 包括： Η ^^□°ό,ό.ό,ΗΩΗ,0.α〇〇s.Q.O. π

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9 〇

原子之s基丄一詞係指每個雜環具有3 乂個環選自破原子及選自氮、氧、與硫之至7達族四=有的環原子之環結構)。雜芳基之：=: 鍵合基團之下述物質：貝彳〗匕括呈適當

13 200821320 擇隸屬彼等界定術語範圍内之其他基團。 _「S素」一詞代表氯、氟、漠或碘。「鹵基」一詞代表氯基、氟基、溴基或碘基。「經取代」一詞意指該具體指定基團或部分具有或多個取代基。「未經取代」__詞意指該具體指定基團未具有取代基。「視需要經取代」-詞意指該具，才曰定基團未經取代或被一或多個取代基取代。在、左取代」屑用於敘述結構系時，取代意欲發生於該系統上之任何容許價鍵位置。於具體指定部分或基團未明確被指明視需要經取代或被任何具體指定取代基取代之情形下，一般暸解此等部分或基團意欲為未經取代。本文所示之任何結構式意欲代表具有該結構式描述的結構之化合物以及特定之變化或形式。特別是，具本文所示任何結構式之化合物可能具有不對稱中心’因此存在不同之鏡像異構物型。通式化合物之所有光學異構物與立體異構物、及其混合物，均視為隸屬該結構式涵蓋之範圍内。因此，本文所示之任何結構式意欲代表消旋物、一或多個鏡像異構物型、一或多個非鏡像異構物型、一或多個構形異構物型、及其混合物。再者，特定結構可能呈幾何異構物（亦即，順式與反式異構物）、呈互變異構物、或呈構形異構物存在。附加地，本文所示之任何結構式意欲包含此等化合物之水合物、溶劑合物、與多晶型物、及其屍 200821320 合物。本文所示之任何結構式亦意欲代表化合物之未標記型以及同位素標記型。經同位素標記之化合物具有本文所不諸式描述之結構，惟其一或多㈤原子被具、有選定原子量或質量數之原子置換。可併入本發明;|匕合：中的同位素之實例包括氳、碳、氮、氧、磷、氟、與氯之同位素，分別例如2H、、nC、13c、14c 15N、180、17〇、31P、32P、、、％、％、125l。此 =同位素標記化合物可用於代謝研究（較佳為使用 14C)、反應動力學研究（使用，例如2h或3H)、檢測或成像技術[例如正子放射型斷層攝影法（PET)或單光子放射型電腦斷層攝影法（SPECT)]包括藥物或基質，8織分佈測定、或用於病患之放射性治療。詳言之’ 18F或nc標記化合物用於PET或SPECT研究特佳再者，使用較重同位素例如氖（亦即，2H)之取代 t作用可賦與由較大代謝穩定性產生之特定治療優勢，例如活體内半衰期增加或劑量需求減少。本發明之同位素標δ己化合物及其前驅藥物通常可藉由進行下文敘述的反應圖式或實施例中揭示之程序與製法，以市售易得之同位素標記試劑替換非同位素標記試劑予以製備。 ° 於提及本文所示之化學式時，從具體指明變數的可能基團列表中特定基團之選擇不擬界定他處出現之變數為該基團。換言之，除非另行指示，否則於化 15 200821320 學式中出現一次以上之變數，其自指定列表中基團之選擇與化學式中他處相同變數基團之選擇不相關。於式（I)化合物之較佳具體實例中，化1為#或甲 ^ 基、乙基、丙基、或異丙基，彼等未經取代或被-OH、 ,_〇Ci-4烷基、_NReRf、或鹵基取代基取代；或環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，彼等未經取代或被6 烷基、·ΟΗ、-OCm烷基、-NReRf、或鹵基取代基取 , 代。於進一步較佳具體實例中，Ri為-NRaRb或曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲續酿基、乙績醯基、丙基續酿基、或異丙基績醯基，彼等未經取代或被-〇H、_〇cN4 烧基、-NReRf、或鹵基取代基取代。較佳為，1^與Rb各自獨立地為-H;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、或己基；被_〇C1-4烷基或_NRcRd取、代基取代之乙基或丙基；或環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基甲基、氮丙啶基、°比洛咬基、四氩α夫味基、六氫σ比咬基、四氫吼喃基、六氩吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、i，1β二酮基 -1λ -硫代嗎琳-4-基、或苯基，彼等未經取代或被_C!_6 烧基、-OC!-4烧基、或鹵基取代基取代。於進一步較佳具體實例中，Ra與Rb各自獨立地為、甲基、甲氧乙基、環丙基甲基、或苯基。於替代具體實例中， Ra與Rb及和其連接之氮一起形成吖丁唆基、吼洛唆 16 200821320 基、六氫吡啶基、2-酮基-六氫吡啶·ι_基、六氳吡呼基、酮基·六氳吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，J _ ^一 _基-硫代嗎琳-4-基、1，1·二酮基_ΐλ6_[1，2]嗟畊喃（thiazinan)-2-基、或全氫吖庚因基，彼等未經取代或被-Cb6烷基、_〇H、或-(：02Η取代基取代。於較佳具體實例中，Rc與Rd各自獨立地為-Η、甲基、或乙基。較佳為，Rp與Rq各自獨立地為_H、甲基、或乙基。於較佳具體實例中，Re與Rf各自獨立地為、曱基、或乙基。較佳為，R1係_H、甲基、異丙基、甲硫基、甲石黃醯基、甲氧基、苯基、苯氧基、二曱胺基、吖丁唆基、吡咯啶基、六氫吡啶基、全氫吖庚因基、嗎啉基、 4-異丙基-六氳吡畊基、2-甲氧乙胺基、（2-甲氧乙胺基）曱胺基、環丙基甲胺基、或苯胺基。於進一步較佳具體實例中，R1為-H或甲基。於較佳具體實例中，R2為-H或甲基。較佳為，R3係環戊基、環己基、苯基、二氳茚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、啐唑基、噻唑基、吡咬基、喷啶基、或π比畊基，彼等未經取代或被一或兩個Rg取代基取代。於進一步較佳具體實例中，R3為或被一或兩個Rg取代基取代之苯基或吼啶基。於較佳具體實例中，各Rg取代基獨立地為甲基、 17 200821320 異丙基、第三丁基、-OH、-OCH3、苯氧基、-CN、-N〇2、 nh2、-c(o)ch3、-so2cf3、-so2nh2、-SCF3、氯、溴、-CF3、-OCF3、-C02CH3、-C(CH3)2-CN、或 -C(CH3)2-〇H ;或兩個鄰接尺8取代基一起形成-OCu 烧基0-。於進一步較佳具體實例中，各Rg取代基獨立地為甲基、第三丁基、_OH、_〇CH3、-CN、-SCF3、氯、-CF3、-OCF3、·<：02€：Η3、或-C(CH3)2-CN。較佳為，0與1^各自獨立地為-η、甲基、或乙基0 於較佳具體實例中，Rj為-Η、甲基、或乙基。較佳為，R4為-H、甲基、或乙基。於較佳具體實例中，R5為苯基、呋喃基、嗟吩基、異啐唑基、或吡啶基，彼等被一或兩個Rk取代基取代。於進一步較佳具體實例中，R5係被一或兩個Rk 取代基鄰位取代之苯基或吼啶基。舉例而言，R5係如下述經取代之苯基或吼咬基：

式中Rx為Η或…取代基。較佳為，各Rk取代基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、-OH、-OCH3、苯基、苯氧基、-CN、_N02、 -NH2、甲胺基、二甲胺基、-NHS02CH3、_C(0)CH3、 -S02lSfH2、-S02CF3、-SCF3、氯、溴、-CF3、-〇CF3、 -C〇2H、或_C〇2CH3。於進一步較佳具體實例中，各 200821320 以取代基獨立地為甲基、-cf3、氯、苯基、-so2ch3、或-C02CH3。於較佳具體實例中，R1與Rm各自獨立地為-H、甲基、或乙基。本發明之活性劑亦包括式（I)所示化合物醫藥上可接受之鹽及使用此等鹽之治療方法。較佳者為上述化合物醫藥上可接受之鹽，尤佳者為本文具體實例中特定化合物之醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」意欲表示式（I)所示化合物的游離酸或鹼之鹽，其不具毒性、生物學上可容忍，此外於生物學上適於投與接受對象。參閱，Berge et al·，“Pharmaceutical Salts”， J. Pharm. Sci·， 19775 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use, Stahl and Wermuth, Eds.9 Wiley-VCH and VHCA, Zurich，2002 o 較佳之醫藥上可接受之鹽為於藥理學上有效且適於病患組織接觸而無過度毒性、刺激、或過敏反應者。式（I)化合物可具有相當酸性、相當鹼性、或二者兼俱之官能基，因此與一些無機或有機鹼、及無機與有機酸反應，形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氳鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氳鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、 200821320 甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙快酸鹽、草酸酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲橫酸鹽、丙續酸鹽、萘-1-績酸鹽、萘-2-續酸鹽、與杏仁酸鹽。若式（I)化合物含有鹼性氮，則所需醫藥上可接受之鹽可利用此項技藝中可用之任何適當方法予以製備’舉例而言’以無機酸’例如鹽酸、氫漠酸、硫酸、胺基績酸、硝酸、棚酸、磷酸等，或以有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙磺酸、琥轴酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙_酸、草酸、乙醇酸、柳酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖皆酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸例如杏仁酸、棒檬酸、或酒石酸、胺基酸例如天冬胺酸或麩胺酸、^ 族酸例如苯甲酸、2-乙醯氧基笨曱酸、萘曱酸、或肉桂酸、磺酸例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲確酸、乙磺酸、或肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸或乙磺酸、例如本文所示實例之酸之任何可相容之混合物、及依照熟習此項技藝者之一般標準被視為對等物或可接 20 200821320 受之代用品之任何其他酸與其混合物。若式（I)化合物為酸，例如羧酸或磺酸，則所需醫藥上可接受之鹽可利用任何適當方法製備，舉例而吕’以無機或有機驗，例如胺（一級、二級或三級胺）、驗金屬風乳化物、驗土金屬風氧化物、例如本文所示實例之鹼之任何可相容之混合物、及依照熟習此項技藝者之一般標準被視為對等物或可接受之代用品之任何其他鹼與其混合物處理該游離酸。適當鹽之說明用實例包括衍生自胺基酸例如甘胺酸與精胺酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級、與三級胺、及環狀胺例如苄基胺、吡咯啶類、六氫吡啶、嗎啉、與六氫吼畊之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰之無機鹽。本發明亦有關式（I)化合物醫藥上可接受之前驅樂物。「劎驅藥物」一詞意指指定化合物之前驅體，其於投與接受對象後，經由化學或生理過程例如溶劑为解作用或酵素解離作用、或於生理條件下，於活體内獲得該化合物（例如，將前驅藥物帶至生理pH下即轉化為式（I)化合物）。「醫藥上可接受之前驅藥物」係不具毒性、生物學上可容忍，此外於生物學上適於投與接受對象之前驅藥物。選擇及製備適當前驅藥物木亍生物之例不程序欽述於’例如，“Design 〇f Prodrugs，，，ed· Η· Bundgaard，Elsevier，1985 中〇前驅藥物之實例包括具有經由醯胺或酯鍵結共 21 200821320 ^連接於式⑴化合物之游離胺基祕或緩酸基團之胺基酸殘基、或二或多個（例如，二、三或個）胺基酸殘基的多肽鏈之化合物。胺基酸殘基之實例包括通常以三個字母符號命名之二十個天然存在之胺基酸、以纟4·Μ基脯錢、經基離胺酸、帝莫辛 (demosine)、異帝莫辛、3_甲基址胺酸正綠胺酸、ρ_ 丙胺酸、γ胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸與甲硫胺酸颯。附加類型之前驅藥物可，例如，利用將呈醯胺類或烷酯類之式⑴結構之游離羧基衍生化而產生。醯胺類之實例包括衍生自氨、一級Ci 6烷基胺與二級二（Cw烷基）胺者。二級胺類包括5或6員雜環烷基或雜芳基環基團。醯胺類之實例包括衍生自氨、C 1 3 燒基一級胺、與一（Cw燒基）胺者。本發明酯類之實例包括C!-7烧基、C5_7環烧基、苯基、與苯基6 烷基）酯類；較佳之酯類包含甲酯類。前驅藥物亦可使用包括半琥珀酸酯類、磷酸酯類、二曱胺基乙酸鹽、與磷醯氧基甲基氧羰基類等基團，根據例如」办 hv· 1996, 79, 115 中概述之程序，將游離羥基衍生化予以製備。羥基與胺基基團之胺甲酸醋衍生物亦可獲得前驅藥物。經基之碳酸酯衍生物、磺酸酯類、與硫酸酯類亦可提供前驅藥物。呈（醯氧基）甲基與（醯氧基）乙基醚類之羥基基團之衍生化，其中酿基可為烧基S曰’視需要被^ —或多個鍵、胺、或 22 200821320 羧酸官能基取代，或其中醯基為如上述之胺基酸酯，亦可用於獲得前驅藥物。此類型之前驅藥物可如义 Mei/. C/ze/w. 1996，39，10中所述予以製備。游離胺亦 - 可呈醯胺類、磺醯胺類或磷醯胺類予以衍生化。所有 ^ 彼等前驅藥物基團均可併入包括醚、胺、與羧酸官能基等基團。本發明亦有關式⑴化合物之具醫藥活性之代謝產物。「具醫藥活性之代謝產物」意指式（I)化合物或 f 其鹽經體内代謝作用之具藥理活性之產物。化合物之前驅藥物與活性代謝物可使用此項技藝中已知或可用之例行技術測定。參閱，例如，Bertolini et al·，, Md. C/zew. 1997，利，2011-2016 ; Shan et al·，J· Pharm. Sci. 1997，「7)， 765-767 ; Bagshawe，

Dev. Res. 1995, 34, 220-230 ； Bodor, Adv. Drug Res. 1984，13, 224-331 ； Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);及 Larsen， Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al·， eds·， Harwood Academic Publishers，1991) 〇本發明式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥物、與具醫藥活性之代謝產物 (總稱「活性劑」）係於本發明方法中作為TRPV1調節劑用。該活性劑可用於本發明方法以治療或預防經由調節TRPV1傳介之指徵（醫療狀況、疾病、或失調 23 200821320 症，包括與其相關之症狀或疾病狀況），例如本文所述者。因此，本發明係有關使用本發明敘述之活性劑治療據診斷具有或罹患經由TRPV1活性傳介的疾病、失調症、或症狀[例如··丨）疼痛（急性、慢性、炎性、或神經性疼痛）；Η)發癢或各種炎性疾病；iii)内耳失 ^症；iv)發燒或其他體溫調節失調症；v)氣管與支氣管或橫膈官能障礙；vi)胃腸或尿道失調症，·或與流至CNS的血液減少或CNS組織缺氧有關之失調症]的對象之方法。於較佳具體實例中，係投與本發明之活性劑以治療疼痛。特定之疼痛類型可視為疾病、失調症、或症狀，其他類型可視為係各種疾病、失調症、或症狀之症候，疼痛可包含各種病因。可使用根據本發明之節劑治療之疼痛類型包括由下述原因引起或產生之疼痛··骨關節炎、旋轉肌鍵失調症、關節炎 (例如，風濕性關節炎或炎性關節炎）、纖維肌痛、偏頭痛與頭痛（例如叢集性頭痛、額竇性頭痛、或壓力性頭痛；參間，G〇adsby Curr pain Headache ⑴ 2004, 8, 393)、竇炎、口腔黏膜潰瘍、牙痛、牙齒外傷、拔牙、牙科感染、灼傷、曬傷、皮膚炎、牛皮癬、濕療、昆轰叮或咬、灼傷痛（B〇ikskei et al.， 2005，付印中）、肌肉與骨骼失調症、骨折、勃帶扭傷、足底筋膜炎、肋軟骨發炎、肌腱炎、滑囊炎、網 24 200821320 球肘、投手肘、膝蓋骨肌腱炎、重複性拉傷、肌筋膜症候群、肌肉拉傷、肌炎、顳顎關節失調、截肢、下背痛、脊髓損傷、頸痛、頸部扭傷、膀胱痙攣、GI 道失調症、間質性膀胱炎、尿道感染、尿道絞痛、腎絞痛、咽頭炎、唇皰療、口腔炎、外耳炎、中耳炎、 (Chan et al·，2003，361，385)、口腔燒灼症候群、口腔黏膜炎、胸壁痛、食道痙攣、腹部疾病、胃食道逆流症、胰臟炎、觴炎、大腸激躁症、炎性腸疾、克隆氏症（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、結腸膨脹、腹溢、憩室症、憩室炎、腸氣、瘁瘡、肛裂、肛門直腸失調症、攝護腺炎、副睪丸炎、睪丸痛、直腸炎、直腸疼痛、膽囊炎、陣痛、分娩、子宮内膜異位症、經痛、骨盆腔疼痛、外陰疼痛、陰道炎、陰唇及生殖道感染（例如單純疱疹）、肋膜炎、心包炎、非心臟性胸痛、挫傷、擦傷、皮膚切口（Honore，ρ· et al•，义 P/mrwa⑶/·五砂· 77^r· 2005, 314, 410-21)、手術後疼痛、末梢神經病變、中樞神經病變、糖尿病性神經病變、急性皰疹性神經痛、皰疹後神經痛、三叉神經痛、舌喉神經痛、非典型顏面疼痛、神經根病變、與Hiv 相關之神經病變、物理性神經傷害、灼痛、反射性交感失養症、坐骨神經痛、頸、胸或腰神經根病變、臂神經叢病變、腰神經叢病變、神經退化性疾病、枕骨神經痛、肋間神經痛、眶上神經痛、鼠蹊部神經痛、感覺異常性股痛、單側會陰股祌經痛、腕隧道症候 25 200821320 群、莫頓氏神經瘤（Morton’s neuroma)、乳房切除後症候群、開胸手術後症候群、小兒麻痺症後症候群、 Guillain-Barrd症候群、雷諾氏（Raynaud’s)症候群、冠狀動脈痙攣（Printzmetal氏或變異型心絞痛）、内臟痛覺過敏（Pomonis，J.D· et al· J·尸ZiizrTWflco/· Ex;?· Ther. 2003, 306, 387 ； Walker, K.M. et al., J.

Pharmacol. Exp. Ther. 2003， 304(1)， 56-62)、視丘痛、癌症（例如由癌症引起之疼痛、由輻射或化學治療癌症引起之疼痛、或與癌症相關之神經或骨骼損傷引起之疼痛（參閱，Menendez，L· et al·，Zeii· 2005, 393 (1)，70-73 ; Asai，Η· et al·，尸2005, 117, 19-29)、或骨質破壞之疼痛（參閱，Ghilardi，J.R. et al·， J· 2005, 25，3126-31))、感染、或代謝性疾病。附加地’該等化合物可用於治療疼痛指徵例如内臟痛、眼睛痛、熱痛（thermal pain)、牙痛、辣椒素引起之疼痛（以及其他由辣椒素引起之症候群例如咳漱、流淚、與支氣管痙攣）。於另一較佳具體實例中，係投與活性劑以治療：可能由各種來源（例如皮膚或炎性疾病）產生之發癢；或選自下述組群之炎性疾病：腎臟或肝膽疾病、免疫失調症、藥物治療反應及未來/原發性症狀。可使用本發明製劑治療之炎性疾病包括，例如，炎性腸疾（IBD)、克隆氏症、與潰瘍性結腸炎（Geppetti，P. et al.5 Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 1313-20； Yiangou, Y. 26 200821320 et al., Lancet 2001, 357, 1338-39； Kimball, E.S. et ah, Neurogastroenterol. MotiL, 2004, 16, 811) ^ fp (Szabo, A. et al.5 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 3145 111-119)、牛皮癬、牛皮癣關節炎、風濕性關節炎、重症肌無力、多發性硬化症、硬皮症、腎絲球腎炎、胰臟炎、炎性肝炎、氣喘、慢性阻塞性肺疾、過敏性鼻炎、葡萄膜炎、表現於心血管之炎症包括動脈硬化症、心肌炎、心包炎、與血管炎。於另一較佳具體實例中，係以本發明製劑治療内耳失調症。此等失調症包括，例如，聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏反應症、與不連貫性暈眩。於另一較佳具體實例中，係以本發明製劑治療氣管與支氣管及橫腸官能障礙包括，例如，氣喘及與過敏相關之免疫反應（Agopyan，N· et al·，dw· J·

Lung Cell Mol. Physiol. 2004? 286, L563-72 ； Agopyan, N· et al·， Toxicol. Appl. Pharmacol· 2003， 192， 2 1 -35)、咳漱（例如，急性或慢性咳漱、或由胃食道逆流症刺激引起之咳嗽；參閱，Lalloo, U.G. et al.，乂 dp;?/·尸/ϊρ/ο/· 1995, 79(4)，1082-7)、支氣管痙攣、慢性阻塞性肺疾、慢性支氣管炎、肺氣腫、與打嗝（打嗝、呃逆）。於又另一較佳具體實例中，係以本發明製劑治療胃腸與尿道失調症，例如，過動性膀胱、炎性痛覺過敏、膀胱亢奮、出血性膀胱炎（Dinis，Ρ· et al·，丄 27 200821320 ⑺％/· 2004，24，11253-11263)、間質性膀胱炎 (Sculptoreanu, A. et al.5 Neurosci. Lett. 2005, 381, 42-46)、炎性攝遵腺疾病、攝護腺炎（sanejjez，M. et al.，五《r· J· P/^rmaco/· 2005, 515, 20-27)、噁心、嗯吐、腸痙攣、脹氣、膀胱痙攣、尿急、排便急與急迫性尿失禁。於另一較佳具體實例中，係以本發明製劑治療與流至CNS的血液減少或CNS組織缺氧有關之失調症。此等失調症包括，例如，頭部受傷、脊骨受傷、血栓性或出血性中風、瞬間局部缺血疾病發作、大腦血笞痙攣、低血糖、心搏停止、持續癲癇發作、新生兒周產期窒息、阿茲海默症、與亨丁頓舞蹈症。於其他具體實例中，係投與活性劑以治療由 TRPV1活性傳介的其他疾病、失調症、或症狀，例如：焦慮症；學習或記憶失調症；與眼睛相關之失調 f (例如青光眼、喪失視覺、眼壓增加、與結膜炎）； ς頭（例如，藉由刺激頭髮生長）；糖尿病（包括胰島 Ί性糖尿病或由冑島素敏感十生或分泌傳介之糖尿 ^症狀），肥胖症（例如，經由壓抑食慾）；消化不良； s、、、人痛，腎絞痛；疼痛性膀胱症候群；食道發病；尿失禁；急性膀胱炎；及螫傷(例如被魟魚螫傷)、。蛇、或昆蟲叮或咬’包括水母、换蛛、或於本發明治療方法尤其較佳之具體實例中，係投 28 200821320 與有效量之本發明TRPV1調節劑以治療疼痛、發癢、咳嗽、氣喘、或炎性腸疾。本文所用之「治療」一詞擬意指投與本發明活性劑或化學品至接受對象，經由調節TRPV1活性以產生治療或預防優勢。治療包括逆轉、改善、緩和、抑制進展、減輕嚴重性、或預防經由調節TRPV1活性傳介之疾病、失調症、或症狀（或此等疾病、失調症或症狀之一或多個症候群）。「對象」或「接受對象」等詞係指需要該等治療之哺乳動物病患，例如人類。「調節劑」一詞係指包括抑制劑以及活化劑，其中「抑制劑」係指降低、防止、使失活、去敏、或向下調節 TRPV1表現或活性之化合物；「活化劑」係指增加、活化、促進、敏化、《向上調節TRpvi表現或活性之化合物。於根據本發明之方法方法中，係將有效量之根據本發明之至少-種活性劑投與罹患或據診斷具有該 ^病、失調症、或症狀之對象。「有效量」意指通 ::以對需要指定疾病、失調症、或症狀治療之病患 =治療或預防優勢之量或劑量。本發明活性劑或f量可利用例行方法例如劑量模式、劑量 :曰：：、或臨床試驗，及考慮一些例行因素例如投病、失調症、或::之途:重二藥物動力學、該疾 ^ 厫重陡與進程、接受對象先前進订之治療、對象健康狀況與對藥物之反應、 29 200821320 及治療醫師之判斷予以確定。一例示之劑量為每天每公斤病患體重在約0.001至約200毫克活性劑之範圍内，較佳為約0·05至100毫克/公斤/天，或約1至 35毫克/公斤/天，或約01至1〇毫克/公斤/天，單一或分次劑量單位（例如，BID、TID、或QID)。就70 公斤人類而言，適當劑量之例示範圍為約〇〇5至約 7克/天，或約0.2至約2.5克/天。一旦病患之疾病、失調症、或症狀有所改善，則可調整劑量為預防性或維持治療量。舉例而言，投藥之劑量、頻率，或二者，可以症狀為函數遞減至維持所需治療或預防效果的程度。當然，如果症狀已減輕至適當程度，可終止治療。然而，根據症狀之任何復發情形，病患可能長期需要間歇性治療。此外，於上述治療方法中，本發明活性劑可與附加活性成分組合使用。該附加活性成分可盥 =劑分開，或者將此等活性成分涵蓋於根縣發明之 2組成物中，進行共投與。於例示之具體實例中，八活性成分為已知或被發現治療由TRPV1活性傳、失調症、或疾病有效者(例如另- TRPV1 與特疋症狀、失調症、或疾病相關的另一 1/二:合物)。該組合可用於增加功謂或/Λ 併人賦能根據本發明製㈣效力根擔1 合物）、減少一或多個副作用、或減少 X康本發明活性劑所需劑量。於一說明用具體實例 30 200821320 中，根據本發明之治療疼痛之組成物可含有選自類鸦片劑、NSAIDs (例如，異丁苯丙酸、環氧酶_2 (c〇x_2) 抑制劑、與萘並生（naproxen))、加巴喷丁 (gabapentin)、普瑞巴林（pregabaHn)、曲馬多 (tramadol)、乙醯胺酚、與阿斯匹靈之一或多種附加活性成分。本發明活性劑係單獨或與—或多種附加活性成分，合使用，以調配本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物亦包含醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接文之賦形劑」係指添加至藥理组成物或者作為媒劑、載劑、或稀釋劑用以促進活性劑之投與並與其相容之不具毒性、生物學上可容忍，此外於生物學上適於投與接受對象之物質，例如惰性物質。賦形劑之實例包括碳_、磷酸辦、各種糖類及各種類型之殿粉、纖維㈣生物、明膠、植物油、及 \ 聚乙二醇類。含有-或多個活性劑劑量單位的醫 :::::用熟f此項技藝者頃已知或成為可用之掺合技術予以製備。該等組成物可，本發明方法中利用適當遞送途獲(例如…、非 :、/。直腸、局部、或經眼睛等途徑，或^用吸入該製劑可呈錠劑、膠囊、小孳劑、粒劑、菱形錠劑、供再組成用為糖衣藥丸、粉用卷劑、液體製劑、 200821320 以供靜脈内或栓劑等形式。較佳為，調配該等組成物輸/主局部投與、或經口投與用。供；口投與時，本發明活性劑可呈錠劑或膠囊、 =呈溶液、乳液、或懸浮液形式提供。製備口服組成古時，可調配活性劑以獲得例如每天約〇〇5至約5〇笔克/公斤，或每天約0·05至約20毫克/公斤，或每天約0·1至約1〇毫克/公斤之劑量。口服錠劑可包含與可相容之醫藥上可接受之賦形劑（例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑與防腐劑）混合之活性成分。適备情性填充劑包括碳酸鈉與鈣、磷酸鈉與鈣、乳糖、殿粉、糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇等。液體經口賦形劑之實例包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯基·吡咯啶酮（PVP)、澱粉乙一醇納、微晶纖維素、與海藻酸為崩解劑之實例。黏合劑可包括澱粉與明膠。若存在潤滑劑，可為硬脂酸鎮、硬脂酸或滑石。如果需要，則錠劑可使用例如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油酯被覆以延緩於胃腸道中之吸收，或可使用腸衣塗層被覆。供經口投與之膠囊包括硬與軟明膠膠囊。製備硬明膠膠囊時，可使活性成分與固體、半固體、或液體稀释劑混合。軟明膠膠囊可藉由混合活性成分與水、淹例如花生油、芝麻油、或橄欖油、液態石蠟、短鏈腸妨峻之單與二甘油酯混合物、聚乙二醇400、或丙 32 200821320 二醇而製備。供經口投與用之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式或可凍乾或呈供使用前以水或其他適當媒劑再組成用之乾燥產物呈現。此等液體組成物可視需要含有：醫藥上可接受之賦形劑如懸浮劑（例如，山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等）；非水性媒劑， : 例如，油（例如，杏仁油或分餾之椰子油）、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑（例如，對羥苯甲酸甲或丙酯或山梨酸）；濁濕劑例如卵磷脂；及，若需要，調味劑或著色劑。本發明活性劑亦可利用非經口途徑投與。舉例而言，可將組成物調配為栓劑供直腸投與。供非經腸用途（包括靜脈内、肌内、腹膜内、或皮下途徑）時，本發明製劑可於經緩衝至適當pH與等滲壓之無菌水性溶液或懸洋液中，或於非經腸可接受之油中提供。適當水性媒劑包括林格氏溶液與等滲壓之氯化鈉。此等形式可以單位劑量型（例如安瓿或抛棄式注射裝置）、多劑量型（例如可從其中取出適當劑量之小瓶）、或可用於製備注射用調配劑之固體形式或預濃縮物中呈現。輸注劑量之實例為摻合醫藥載劑、在約 1至1000微克/公斤/分鐘範圍内之製劑，輸注時間為數分鐘至數天不等。供局部投與時，製劑可與醫藥載劑混合，濃度為 33 200821320 藥物對媒劑約0·1 %至約10%。本發明製劑之另一投與方式可利用貼片調配劑以達到經皮膚遞送之目的。替代地，活性劑可於本發明方法中利用吸入法 (經鼻或經口途徑）投與，例如，於亦含適當裁霧式調配射。策效參照下文一般製法之說明用合成反應圖式及隨後之詳細實例敘述用於本發明方法之化學品。熟習此項技藝者將認知，欲製得本文各種化合物，°α可適當選擇起始物質使得於保護或未保護下經由反應途徑適當地帶有最終符合所需之取代基，以獲得所需產物。替代地，亦可能於最終符合所需取代基處，需要或期望使用可經由反應途徑被攜帶之適當基團，於適當時以所需取代基替換。除非另行指明，否則下文反應圖式中所述諸式中之變數係參照上文式⑴之界定0

反應圖式A

ci (VII)

_ 基

可由嘧啶-二醇類參照反應圖式A，式（I)化合物 34 200821320 ⑺製備’彼等為市售可得或根據已知方法製備。硝化形成硝基切類（VI)可根據此項技藝中已知之一 ΐ技適當條件包括加熱下以冰乙酸與確酸處 -e咬類（VII)亦可根據此項技藝巾已知之 :般技術進行。較佳條件包括加熱下，於溶劍例如乙 :二#二甲基苯胺1 W二乙基苯胺中，使硝基㈣類（VI)與P0cl35t Pcl3反應。使確基還原得到胺（vm)之反應可使用適當還原劍（例> SnCi2或肼）’於溶劑例如乙醇或水中進行。於—些具體實例中式（VIII)之胺係市售可得。唾峻并嘴咬核心係利用與異硫氰酸醋類R5NCS縮合而形成，於適當驗（例如DBU或Cs2C〇3)存在下’在溶劑例如乙猜中加熱下，形成式（IXa)之化合物。適當驗（例如存在下，於溶劑（例如DMF或DME)中，胺類（ιχ〇與 C!-6烷基氯化物、溴化物、碘化物等之視化3作2用提供胺類（IXb)。然後可使氯_喷唆類（ιχ)ς R R丽（其中r為苯基、單環五員雜芳基、或單環六員雜芳基）於酸觸媒（較佳為對甲苯磺酸或TFA)存在下，於甲本或二嘮烧中，溫度約1⑽至約1 〇C 反應，提供式（I)化合物。氯-嘧啶類（Ιχ)亦可與胺類 R3R2NH於溶劑例如甲苯、二畤烷、或第三戊基_〇Η 中’溫度約室溫（rt)至約150 〇c反應，提供式⑴化合物0 35 200821320

反應圖式B R5 N R4

R^^R2 (la) 烷基 I 氧化反應

R5 N R4 N

r5 s 丫烷基 ^ I C1e6 烷基 *c R3〆、2 (lb) 如反應圖式B所述，式（I)化合物中R1為_8-(：1 烧基者（la)可轉化為其他式（I)化合物，例如（ib)與 (Ic)。硫_ (ia)之氧化反應獲得硪（ib)，其可利用與適當氧化劑（例如mCPBA或二甲基二氧呒）於溶劑例如 CH2C12中反應而達成。置換砜取代基獲得式…）中 R1為-0-C!·6烷基之化合物係利用與醇HO-Cu烧基 (較佳為使用其作為溶劑），於適當驗（例如NaH、

KOtBu、或NaO-Cw烷基）存在下，溫度介於室溫與該溶劑之回流溫度間，視需要使用密封管反應而達成。其例示條件包括於密封管中，與NaOMe之MeOH =液於80 〇C加熱。以胺HN(Ra)Rb置換颯取代基獲知式（Ic)中R為_NRaRb的化合物之反應可於醇溶劑例如 MeOH、EtOH、tBuOH、n-BuOH、或第三戊基 _〇H、或其混合物中，或於溶劑例如甲苯或苯中，介於=至溫至大約該溶劑回流溫度之溫度下，視需要使用岔封^而進行。較佳為，該反應係以正丁醇與第三戊基_OH為溶劑，溫度約13〇c>c下，於密封管中進行。 36 200821320 反應圖式c

參照反應圖式C，式⑴化合物中Rl為苯基、Cl 6 炫基、或單環環燒基者⑽，可利詩 (Π)(例如，NiCl2)或把觸媒（例如，pd2(dba)3)存在下^、有或無銅鹽添加劑，進行硫醚類（Ia)與_酸 R _B(OH)2之偶聨反應予以製備。式⑴化合物可使用此項技藝中敘述之方法轉化為其對應Μ。例具式⑴之胺類可於溶劑例如 Et20、CH2C12、THF、或 Me0H 中，以三氟乙酸、 HC1、或捧檬酸處理，得到對應之鹽型。

根據上述反應圖式製備之化合物利用鏡像-、非，像二或位向專一性合成法，或利用解析法，可製得其單一鏡像異構物、非鏡像異構物、或位向異構物。根據上述反應圖式製備之化合物替代地可製得其消旋（1:1)或非消旋（不是1:1)混合物或非鏡像異構物或位向異構物之混合物。於製得鏡像異構物之消旋與非=旋混合物之情形下，可使用習知分離技術，例: 對掌性層析法、再結晶法、非鏡像異構物鹽形成法、成為非鏡像異構物加合物之衍化法、生物轉化法、或酵素轉化法單離出單一鏡像異構物；於製得位向異I 37 200821320 物或非鏡像異構物混合物之情形下，可使用例如層析法或結晶法等已知技術分離出單一異構物。茲提供下述具體實例以進一步說明本發明之活性劑及各種較佳具體實例。【實施方式】實例化學: 於下文實例中，除非另行指示，否則係沿用下述實驗及分析用實驗流程。「濃縮」溶液時，係使用旋轉式蒸發器進行減壓濃縮。除非另行指明，否則反應溶液係於室溫、N2(g) 氛圍下進行攪拌。「乾燥」溶液時，係於MgS04或Na2S04上進行。除非另行指明，否則常態相純化典型地係使用 EtOAc/己燒類為溶洗液，以RediSep®砍膠管柱進行常態相急驟管柱層析法（FCC)。製備性逆相高效能液相層析法（HPLC)係於具有 Phenomenex Gemini 管柱（C18 ; 5 微米，150 X 21·2 毫米）或 Waters Xterra RP1 8 OBD 管柱（5 微米，ΙΟΟχ 30毫米）之Shimadzu®儀器上進行，流速30毫升/分鐘（Gemini)或80毫升/分鐘（Waters)，於λ = 254奈米檢測。溶洗液為於CH3CN/H20梯度中之0.05% TFA，溶洗2 0分鐘。實例38-39、43、47、與54以外之實例化合物 38 200821320 係利用FCC或逆相HPLC純化法呈游離鹼製得；實例38·39、43、47、與54之化合物貝丨J於HPLC純化後呈三氟乙酸鹽製得。 NMR光譜係於Bruker model DRX分光計上獲得。下文之1H NMR數據形式為：自四甲基矽烷參照物質弱磁場方向之化學位移（單位ppm)(多重性，偶聯常數J (單位Hz)，積分值）。質譜係使用電喷灑離子化技術（ESI)，以所示正或負離子方式，於Agilent series 1100 MSD上獲得。計算出之質量相當於精確質量。化學名稱係使用 ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp·，Cambridge，ΜΑ)產生。土間I物_LA (7-氯嗔峻#『5,4-dl魂咬-2-基二^ 笨基V胺

於4,6-二氯-5-胺基嘧啶（4 〇克，24毫莫耳）之 MeCN (100毫升）溶液中，添加Cs2C〇3 (16克;49 莫耳）’隨後添加硫代異欲酸2,6_二氯苯醋（5克，Μ 毫莫耳）。所得混合物於密封管中，50 〇C，進行攪拌。 12小時後’冷卻混合物至室溫，並^濃縮。° 留物直接利用似進行純化，得到無色固體（5/克 6W (腿）3XCllH5Cl3N4S計算之質量，咖克 39 200821320 m/z 實測值，330·9 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 9·48 (br s，1Η)，8·59 (s，1Η)，7·53 (d，J = 8·2 Ηζ，2Η)，7·38 (表觀 dd，/ = 8·5, 7·7 Hz，1H)。下文之中間產物2至11係使用與中間產物1所述類似之方法製備，惟反應物質之適當取代基有所變化0 ί~览·產物—2 · (7·氧-5·甲基嗟唾并丨5,4_dl嘴咬-2-基）-(2,6_二氧_装革脸

MS (ESI):以 C12H7C13N4S 計算之質量，343.9 ; m/z 實測值，345·3 [M+H]+。NMR (CDC13): δ 9·09 (br s, 1Η), 7·51 (d，c/ - 7·6 Ηζ，2Η)，7·35 (表觀 dd，《/ = 8.8, 7·6 Ηζ，1Η)，2·70 (s，3Η)。 ―中間產物3 : (7·氣-隹嗤# f5*4-dl嘧啶-2-幕Μ2·6-二甲基-茉基胺

MS(ESI):以 CuHnCl^S 計算之質量，290.0 ; m/z 實測值，291·4[Μ+Η]+。NMR (CDC13): δ 8.75 (b r s，1Η)，8 · 5 4 (s，1Η)，7 · 2 9 (表觀 d d，/ = 8 · 2，6 · 8 Η ζ， 1Η)，7·23 (d，/ = 6·8 Ηζ，2Η)，2·35 (s，6Η) 〇 200821320 申間產物4: (2-氯-6-甲基-装某氣-嚓唑#Γ5,4_(Π 鳴咬-2-基）-胺

MS (ESI):以 C12H8C12N4S 計算之質量，309.9 ; m/z 實測值，310·8 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 9·44 (br s，1Η)，8·56 (s，1Η)，7.44-7.42 (m，1Η)，7·36_7·29 (m，2H)，2.43 (s，3H) 〇中間產物5 : (7·氯-噻唑并「5.4-dl嘧啶-2-基）-(2·氣-6-三氟甲基-茉基胺

MS (ESI):以 C12H5C12F3N4S 計算之質量， 363.9 ; m/z 實測值，365.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 10.32 (br s，1H)，8·56 (s，1H)，7·85 (d，c/ = 8·0 Hz， 1H)，7.77 (d，J- 8.0 Hz，1H)，7.58 (t，J= 8·0 Hz，1H)。中間產物6 : (2二氯-苯基）-(7-氦-喧4并丨5,4_dj^ & _2_ 基）-胺

CI 41 200821320 MS (ESI):以計算之質量，295.9 ; m/z 實測值，297·3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·66 (s, 1Η), 8.22 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.21-7.18 (m，1H) 〇土間產物7 : (7-氣-噻唑并「5.4-dl嘧啶-2-基）-鄰甲笨基-胺

MS (ESI) ··以 C12H9C1N4S 計算之質量，276.0 ; m/z 實測值，277·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8.58 (s，1Η)，8·29 (br s，1Η)，7·52_7·49 (m，1Η)，7·37-7·31 (m，3H)，2·36 (s，3H) 〇產物8 · (7-乳-嗟嗤#「5·4·η」^^定_2_基）_(4_三氟王-笨基）-胺

MS(ESI):以 Ci2H6C1F3N4S 計算之質量，33〇〇 m/z 實測值，331.2 [M+H]+。

42 200821320

262. MS (ESI):以CnH7ClN4S計算之質量， m/z 實測值，263.3 [M+H]+。中間產物10 : (7-氣-噻唑并甲基-異口夸嗤睡4-基）-胺 ,Ν、

Cl MS (ESI):以 C10H8C1N5OS 計算之皙旦 •开、負里，281·〇 ; m/z 實測值，282.3 [Μ+Η]+。土处复咬-2- 中間產物 11 : (7-氣-5-甲基-嗓唑基）-(5_甲基_3-笨基-異峄唑某八脍 c

MS (ESI):以 C16H12C1N50S 計算之質量，357 〇 ; m/z 實測值，358·3 [M+H]+。 12 :丄^氯士甲硫基-噻唑並^^^啶。· 暮）-d6 - ^ —氣-装某）-脸主驟A : 2_曱硫基_5_硝基·喊咬·4,6·二醇於50 °C’分數次添加2-甲硫基-喂咬_4,6-二醇 (10克，63毫莫耳）至冰乙酸（25毫升）與濃硝酸（1〇毫升）之攪拌溶液中。3小時後，將反應混合物傾至碎 43 200821320

冰上，過濾分離呈黃色固體之產物（6克，49%)。MS (ESI) ·以 c5H5N3〇4s 計算之質量，203.0 ; m/z 實測值，202.4 [M-Η]。步經硫基-嘧啶-5-基胺於室溫’逐滴添加见二乙基苯胺（3.3毫升）至 2-甲硫基_5-硝基·嘧啶_4,6_二醇（3·4克，17毫莫耳）與POCI3 (15毫升）之攪拌混合物中。15分鐘後，加熱反應混合物至1〇5 °C，並攪拌1小時。將冷卻之反應混合物傾至冰（1〇〇克）上，然後以阶2〇萃取（3 X 100毫升）。乾燥合併之萃取液，並予以濃縮，其殘留物直接利用FCC進行純化，得到呈無色固體之4,6_ 二氯-2-甲硫基-5-硝基_嘧啶（3·5克，87%)。於4’6 —乳-2 -甲硫基-5·石肖基-峨咬（1克，42毫莫耳）之ftOH (20毫升）溶液中，添加SnCl2.2H2〇 (3』克，17宅莫耳）。加熱此混合物至9〇。€。2小時後，冷卻反應混合物，濃縮此溶液。其殘留物以飽和 NaHC〇3水溶液處理至得到pH 8。所得混合物以 EtOAc萃取〜⑽冑升）。乾燥合併之有機萃取液，並予以濃縮。其殘留物直制用Fcc進行純化到無色固體（723毫克，870/0)。Ms (E : C5H5Cl2N3S 計算之質量，2〇8.9;m/z 實測值，2ι〇\ [M+H]+ 〇 'H NMR ((CD3)2SO)： δ 5.89 (s5 2H) 2 45 (s

步驟C 44 200821320 使用與中間產物1所述類似之方法，以一氯 -2·甲硫基-鳴啶-5-基胺製備標題化合物。以C12H7C13N4S2計算之質量’ 375·9 ; m/z實測值， 377.2 [M+H]+ 〇實例1 :必ί2,6-二氯-苯基基-策某癌唑并丨5,4-dl嘧啶-2Ί7·二脸

於125 QC加熱（7-氯_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2_ 基）-(2,6-二氯-苯基）·胺（1〇〇毫克，〇3〇毫莫耳）、4-二氟甲基-苯基胺（4 8毫克，〇·30毫莫耳）、與對甲苯磺酸（114毫克，0·60毫莫耳）於甲苯（3毫升）中之混合物。2小時後，冷卻此混合物，濃縮，得到粗殘留物，利用FCC予以純化，得到無色固體（1〇〇毫克，73%)。 MS (ESI):以 C18H10C12F3N5S 計算之質量，455.0 ; m/z 實測值，456.3 [M + H].。巾 NMR (CDC13)·· δ 8·51 (s，1Η)，7.92 (d，8·5 Ηζ，2Η)，7·63-7·61 (m，3Η)， 7·50 (d，8·1 Hz，2H)，7·32 (t，8·1 Hz，1H)，6.96 (br s，1H) 〇實例2至52之化合物係使用與實例i所述類似之方法製備，惟反應物質之適當取代基有所變化。氣-笨某W7彳6-三氩甲篡-吡啶_3-『5,4_dl痛啶 _2Ί7-二 _ 45 200821320

MS (ESI):以 Cl7H9Cl2F3N6S 計算之質量， 456·0 ; m/z 實測值，457.3 [M+H] +。4 NMR (CD3OD): δ 9·04 (d，2·〇 Hz，1H)，8·61 (dd，/= 8·8, 2·0, 1H)， 8.43 (s，1H)，7·77 (d，8.8, 1H)，7·60 (d，8·1 Hz， r 2H)，7·42 (表觀 dd，J = 8.6, 8.1 Hz, 1H)。 3 : #7_(U 三丁基-茉基二氣-策某）-垄嗤并丨5,4-d"|兔戈_2,7_二胺

MS (ESI):以 C2iHi9Cl2N5S 計算之質量，443」； i m/z 實測值，444·4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·26 (s，1Η)，7·59-7·53 (m，4Η)，7·42-7·38 (m，3 Η)，1·32 (s 9Η) 〇，

MS (ESI):以c〗8H9Cl3F3N5S計算之質量， 46 200821320 488·9 ; m/z 實測值，490.2 [M+H] +。4 NMR (CD3OD): δ 8.43 (s，1H)，8·28 (d，J = 1·6 Hz，1H)，7·80 (dd, J = 8·7, 1·4 Hz，1H)，7·67 (d，J= 8·7 Hz，1H)，7·60 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7·42 (t，/ = 8.2，1H)。宜j列二基）_5_ 甲基•三氟甲基· 装基）-嘆」乘并丨5,4-dl啼哈7- 1降

MS (ESI):以 C19H12C12F3N5S 計算之質量， 469.0 ; m/z 實測值，470.4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 7·99 (d，/= 8·3 Hz，2H)，7·60·7·56 (m，4H)，7·40 (dd， 8.6, 7.6 Ηζ，1Η)，2·62 (s，3Η)。實例6 lJV2-(2,6-二氯-笨某甲基-τν7-(6-三氟甲某-口比咬-3-基）嗟唾并丨5,4_dl喃哈_2,7_二胺 Μ

MS (ESI):以 CuHnClANeS 計算之質量， 470·〇 ; m/z 實測值，471·4 [M+H]+。NMR (CDC13): δ 9·〇5 (d，/ = 2·5 Hz，1H)，8·64 (dd，= 8·6, 2·3 Hz， 1H)，7.96 (br s，1H)，7·74 (d，J = 8·6 Hz，1H)， 7.55-7.53 (m，2H)，7.37 (dd，7= 8·6, 7·6 Hz，2H)，2.72 (s，3H) 〇 200821320 實例7: #7-(4-第三丁基-茉基）·ΛΓ2·ί2.6-二氦-芏基曱基-嗟唑并『5.4-(11嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI):以 C22H2iC12N5S 計算之質量，457.1 ; m/z 實測值，458·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 7.68 (br d，/ = 7·9 Ηζ，2Η)，7·49 (d，J = 7·9 Ηζ，2Η)， 7·40_7·38 (m，2Η)，7·30 (t，J = 8·2 Ηζ，1Η)，2·67 (s， 3Η)，1·34 (s，9Η) 〇實例—务：#7-(4-第三丁幕二環己基）_#2_(2 6_二氯-笨基）-5_甲基-喧唾并『5·4-(!Ί痛哈_2·7_二胺

製得呈順式與反式異構物混合物之標題化合物。MS (ESI):以 C22H27C12N5S 計算之質量，463.1 ; m/z 實測值，464·5 [M+H]+。實例呈二二甲基-TV7-(4-三氟甲基-苯基)_-嗟唑並I5,4-d丄查^_2,7_二胺

MS (ESI):以 C20H14C12F3N5S 計算之質量， 48 200821320 483.0 ; m/z 實測值，484 4 [μ+Η]+。4 NMR (CDC13): δ 7.46 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d5 8.7 Hz, 2H), 7.15 (t, /= 7.9 Hz, 1H), 3.67 (s，3H)，2.64 (s，3h)。二甲基_袈基）_#7_(4_三氟甲基·茉基）复逢并『5,4,41度咬-2.7_二胺

MS (ESI):以 c20H16F3N5S 計算之質量，415.1 ; m/z 實測值，416.4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·34 (s, 1Η), 8.00 (d, J = 8 5 Hz5 2H), 7.60 (d? J = 8.5 Hz, 2H)，7·24-7·22 (m，3H)，2·32 (s，6H)。 fAJl : 甲基-苯基）_ΛΓ7-(6-三氟甲基-吡啶 1^^)-噻11坐并『5^1^11嘧啶-2.7-二胺

MS (ESI):以 c19H15F3N6S 計算之質量，416·1 ; m/z 實測值，417·4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 9·03 (br s，1Η)，8·64 (d，J = 8·1 Ηζ，1Η)，8·38 (s，1Η)，7·76 (d，/= 8·6 Ηζ，1Η)，7·27-7·21 (m，3Η)，2·32 (s，6Η)。复^-12 : #7-(4·蓋^ 丁基·茉基W2-(2,6-二甲基-笨 ϋ嗟唾并丨_2,7_二胺 49 200821320

MS (ESI):以 C23H25N5S 計算之質量，403·2 ; m/z 實測值，404·5 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·23 (s，1H)，7.59-7.57 (m，2H)，7.41-7.39 (m，2H)， 7.25-7.21 (m，3H)，2·32 (s，6H)，1.33 (s，9H)。宜J列#7-(3-氣-4-^^甲基-茉基w2-(2,6-二甲基 -笨基）-嚷嗤并『5,4—_dl痛望_2,7-二胺

MS (ESI):以 C20H15C1F3N5S 計算之質量， 449·〇; m/z 實測值，450.4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·42 (s，1H)，8·26 (s，1H)，7·81_7·80 (m，1H)，7·69 (d，/= 8·8 Hz，1H)，7·25-7·22 (m，3H)，2·32 (s，6H)。 l4 : 基-笨基W7-(4-三氟甲基-笨基圭开丨5,4-二胺

MS (ESI):以 Ci9H13C1F3N5S 計算之質量， 435 0，m/z 實測值，436.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 200821320 δ 8·52 (s，1Η)，7·94 (d，/ = 8·5 Hz，2H)，7·87 (br s， 1H)，7·64 (d，8·5 Hz，2H)，7·42 (dd，/= 7·4, 2·2 Hz， 1H)，7·33-7·29 (m，2H)，2·41 (s，3H)。實例15 : W2-(2-氮-6·甲基-笨基W7_(6-三氟甲基-吡啶-3-某V噻唑并f5.4-dl嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI) ··以 C18H12C1F3N6S 計算之質量， 436·0 ; m/z 實測值，437·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8.88 (d9 J = 2.5 Hz, 1H)? 8.75 (dd, J = 8.5? 2.5 Hz, 1H)，8.51 (s，1H)，7.78 (br s，1H)，7·71 (d，8.5 Hz， 1H)，7.43-7.41 (m，1H)，7.33-7.30 (m，2H)，2.41 (s， 3H) 〇實例16 : ΑΓ2-(2-氯-笨基-(4-二氣甲基-笨基V隹嗤并鬥,4-(!1嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI):以 CuHuCIFsNsS 計算之質量， 421.0 ; m/z 實測值，422.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8.57 (s，1H)，8·25 (dd，8·3, 1·5 Hz，1H)，7·99 (d， J = 8·3 Hz，1H)，7·71-7·67 (m，4H)，7·53 (dd，二 8·1， 1·5 Hz，1H)，7·46·7·41 (m，1H)，7·20-7·15 (m，1H) 〇 51 200821320 實例17 : iV2-鄰甲茇基_λγ7·(4-三氟甲基-茉基噻唑并「5,4-(11嘴咬-2,7-二脸

MS (ESI):以 C19H14F3N5S 計算之質量，401.1 ; m/z 實測值，402·5 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·49 (s，1Η)，7·93 (d，/= 8·7 Hz, 2Η)，7·64-7·61 (m，4Η)， 7.33-7.30 (m，2H)，7.25-7.23 (m，1H)，7.09 (br s，1H)， 2·37 (s，3H) 〇實例M: <-(2-氯_6_三氟甲某-芏基）·λγ7-(4_三氟甲基 -茉基）-噻唑并丨5,4-d]嘧啶-2.7-二脖

MS (ESI):以 C19H10F6N5S 計算之質量，489.0 ; m/z 實測值，490·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·53 (s5 1H), 7.91-7.89 (m5 3H)5 7.82 (d9 J= 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d，7·9 Hz，1H)，7.63 (d，8·5 Hz，2H)，7.5 7 (t，/ = 7·9 Hz，1H) 〇實例19 ·7ν2-(2-氯-6二茉某）_#7彳6·三氟甲某二°比嘴土 .基）_嘍唑二胺 52 200821320

MS (ESI):以 C18H9F6N6S 計算之質量，490.0 ; m/z 實測值，491.4 [Μ+Η]+。NMR (CDC13): δ 8·86 (d，J = 2·5 Hz，1H)，8·75 (dd，J = 8.5, 2·5 Hz，1H)， 8.53 (s，1H)，7.83 (d，7·9 Hz，1H)，7.77-7.75 (m， 2H)，7.71 (d，8·5 Hz，1H)，7·57 (t，7·9 Hz，lH)〇實例20 : #2-茉基-#7-(4-三氟甲基·茉基噻唑并『5,4-(!1嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI):以 C18H12F3N5S 計算之質量，387.1 ; m/z 實測值，388·4 [M+H]+。NMR (CD3OD): δ 8·36 (s，1Η)，8·06 (d，8·5 Ηζ，2Η)，7.77-7.75 (m，2Η)， 7·64-7·62 (m，2H)，7·41·7·39 (m，2H)，7.13-7.11 (m， 1H)。實例21 :#2·笨基-TV7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基噻唑并『5,4-dl嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI):以 CnHnFsNsS 計算之質量，388.1 ; 53 200821320 m/z 實測值，389·4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 9·13 (d，J = 2·5 Hz，1H)，8·67 (dd，J = 8.8，2·5 Hz，1H)， 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H)，7.13-7.09 (m，1H) 〇實例22 : #2，jV7_雙-(4-三氣甲某-茉基噻唑莽r5 4_di 嘧啶-2,7_二胺

MS (ESI):以 C19HnF6N5S 計算之質量，455.1 ; m/z 實測值，456·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·59 (s，1Η)，8·50 (br s，1Η)，7·91 (d，J= 8·5 Ηζ，2Η)，7·70 (表觀 d，/ = 8·5 Hz，4H)，7·63 (d，J = 8·5 Hz，2H)。實例21:#-(2,6_二氦-茉基二甲基三氟甲基-苯基）-嗟唑并丨5.4-(11嘧啶-2.7-二胺

MS (ESI):以 C20H14C12F3N5S 計算之質量， 483.0 ; m/z 實測值，484·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 7·88 (br s，2H)，7·63 (br d，= 8·6 Hz，2H)，7·52 (d， / = 7·8 Hz，2H)，7·40 (m，1H)，3.49 (s，3H)，2·70 (s， 3H)。實例24 : #2-(3,5-二甲某-異碍唑·4_基w7_(6_三氟甲 54 200821320 咬-2·7-二胺基哒基）-噻唑并丨5

之質量，407.1 ; MS (ESI):以 C16H12F3N7〇S 計算 m/z 實測值，408.4 [M+H]+。iH NMR (CD3〇d): δ 9 〇9 (d，J = 2·3 Ηζ，1Η)，8·66 ⑽，j = 8·3, 2·3 Ηζ，1Η), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, g 8 Hz^ 2 41 3H^ 2·25 (s，3H)。實例2$ · TV -(3,5_二甲基i畤嗤_4_基）三氟甲基·笨基）·嗟嗤并丨5,4-dl痛重_2^_二gg：

MS (ESI)·以 C17H13F3N6OS 計算之質量，4〇6 1 · m/z 實測值，407·3 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·37 (s, 1Η), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz 2H)，2·41 (s，3H)，2·24 (s，3H)。 ’ 實例 26 : 5-甲基-7V2-(5-甲基-3_茉基-異{ 基）-iV7_(6-三氟甲基-n比唆-3-基）-嗟唾并丨5,4-4

200821320 MS (ESI):以 C22H16F3N7OS 計算之質量，483.1 ; m/z 實測值，484·5 [M+H]+。4 NMR (CD3〇D): δ 9·10 (d，J = 2·5 Ηζ，1Η)，8·61 (dd，/ = 8·5，2·5 Ηζ，1Η)， 7.77-7.39 (m，3Η)，7·45_7·43 (m，3Η)，2·58 (s，3Η)， 2·49 (s，3Η) 〇實例—27 ·· 5-甲基项2·(5-甲某_3-苯其-s畤唑_4_ 基ϋ7-(4-三氟甲基-策基）_嗓峻并『5.4_dl痛哈-'7-二胺

MS (ESI):以 C23H17F3N6OS 計算之質量，482.1 ; m/z 實測值 ’ 483·5 [M+H]+。4 NMR (CD3〇D): δ 8·01 (d，/=8.5 Ηζ，2Η)，7.76-7.74 (m，2Η)，7·61 (d，8·5 Hz，2H)，7.45-7.43 (m，3H)，2·56 (s，3H)，2.49 (s， 3H)。 28 : 7V2-(2，^^甲基笨基）_妒_(4_三顧甲氧苯基)-嗟嗤―并丨5,4-(!]屬咬_2·7-二胺

MS (ESI):以 c20H16F3N5OS 計算之質量， 431.10;m/z 實測值，432.5 [M+Hl + JHNMR (CD3OD): δ 8·28 (s，1H)，7·85 (d，9·3 Hz，2H)，7.25-7.20 (m， 56 200821320 5H)，2·32 (s，6H)。 V噻唑#丨5.4-dl嘧實例 29 : 5-|>_.(2,6-二甲基^^ 咬_7_基胺基1-吼唆-2-甲猜

MS (ESI).以 C19H15N7s 計算之質量，373 u ; m/z 實測值，374.4 [Μ+ΗΓ。咕 nmr (CDCl3): δ 9.(H-8.9Mm，m)，8.72·8·68 (m，lH)，8 % (s，lH)， 7.72 (d^=8.5Hz,lH),7.3l(dd)/=8 2Hz>6 81H)> 7.22 (d，7.4 Hz’ 2H)，2.33 (s 6H)。 -2,7-

5 02.98 ; m/z 實測值，506.2 [M + H] +。4 NMR (CDC13): δ 8·11 (d，/ = 1·6 Hz，1H)，7·76,7·72 (m，1H)，7·64 (d， J= 8.7 Hz9 1H), 7.49 (d5 J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m? 1H)，2·70 (s，3H) 〇實例 3〇17-〇-氯-4_三^4仏_^26_二1_ 笨基）-5 -甲基-嗟11 坐并『5 實例 31 : 442_(^^_二甲基-笔^A)·-嗟唑并 f5T4_Hj^ 啶-7-基胺基1-苽 57 200821320

MS (ESI) ··以 C20H16N6S 計算之質量，372.12 ; m/z 實測值，373·5 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·36 (s，1H)，8.03 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7·65 (d，= 8·8 Hz， 2H)，7·26-7·21 (m，3H)，2·32 (s，6H)。實例32 ••2-{4-『2彳2.6-二甲某-茉胺某）-噻唑养「51^^ 瘦啶-7-基胺基μ笈篡}-2-甲基-丙腈

MS (ESI):以 C23H22N6S 計算之質量，414.16 ; m/z 實測值，415·5 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8.27 (s，1Η)，7·80 (d，J = 8·7 Ηζ，2Η)，7·50-7·41 (m，2Η)， 7·24_7·21 (m，3Η)，2·32 (s, 6Η), 1·71 (s，6Η)。 f例33 : 二甲基-茉某W7-r4-甲氳茉某噻德并f5,4-dl嘧嘧-2.7-二脍

MS (ESI) ·•以 C20H19N5OS 計算之質量，377.13 ; m/z 實測值，378·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·39 58 200821320 (s，1Η)，7·64-7·61 (m，2H)，7·27-7·24 (m，1Η)，7·21 (d， J = 7.4 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (s，6H)。實例 34 : #7-(3.4-二氣某 W2-(2,6·二甲基-装某 V 盡唑并丨5,4-(!1嘧啶-2.7-二胺

MS (ESI):以 C19H15C12N5S 計算之質量， 415.04; m/z 實測值，416.2 [M+H] +。4 NMR (CD3OD): δ 8·31 (s，1H)，8·13 (d，·/= 2·5 Hz，1H)，7·59-7·57 (m， 1H)，7·37 (d，8·8，1H)，7·23-7·18 (m，3H)，2·31 (s， 6H) 〇列35 : 二甲基-笨基W7-對甲笨基·噻唑舁嘧啶-2·7-;胺

MS (ESI):以 c20H19N5S 計算之質量，361.14 ; m/z 實測值，362.3 [M+H]+。iH NMR (CDC13): δ 8·42 (s，1Η)，7·64-7·6ΐ (m，2Η)，7·28-7·24 (m，1Η)， 7.22-7.18 (m，4H)，2.40-2.34 (m，9H)。二甲基-茉基v#7-(2-三氟甲基-茉

59 200821320

MS (ESI):以 C20H16F3N5S 計算之質量，415.11 ; m/z 實測值，416·3 [M+H]+。1H NMR (CDC13): δ 8·41 (s，1H)，8·34 (d，/= 7·9 Hz，1H)，7·92 (s，1H)，7.70 (d， 7·9 Hz，1H)，7·62 (t，7·9 Hz，1H)，7·29·7·24 (m， 1H), 7·21 (d，J = 7·9 Hz，2H)，2.36 (s，6H) 〇實例37 : 4-Γ2-(2,6-二甲基-装胺基噻唑# r5.4-dl嘧唆-7-基胺基1-笨甲酸甲醋

MS (ESI):以 C21H19N502S 計算之質量，405.13 ; m/z 實測值，406·3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·48 (s，1Η)，8·07-8·04 (m，2Η)，7·91·7·88 (m，2Η)，7·70 (s， 1H)，7.29-7.88 (m，1H)，7.20 (d, 7·4 Hz，2H)，6·89 (s，1H)，3·91 (s，3H)，2·34 (s，6H)。實例38 : 二甲篡-笑胺基）·噻唑# Γ5.4-οΠ 嘧啶-7-基胺基1-甲基卜2-甲氳-茉酚

60 200821320 MS (ESI):以 c21H21N502S 計算之質量，407.14 ; m/z 實測值，408·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·36 6.98-6.92 (m，1H)，6.91-6.86 (m，2H)，4.78-4.76 (m， 2H)，3·89 (s，3H)，2·31 (s，6H)。 f -例 39 : 二氮-苄基 W2-(2,6-二甲基-茉基）- 嗟嗤并丨5,4-dl痛变_2,7•二胺

MS (ESI) ·以 C20H17CI2N5S 計鼻之質量’ 429.06; m/z 實測值，430·3 [M+H] +。4 NMR (CDC13): δ 8·32 (s，1H)，7·48_7·46 (m，1H)，7.41 (d，·/= 8·2 Hz， 1H)，7·28-7·25 (m，1H)，7·25-7·21 (m，1H)，7·18 (d，J =7·6 Hz，2H)，4.78-4.76 (m，2H)，2.32 (s，6H)。實例40 : #2_(2,6-二甲基-茉基W7-(4-三氟甲硫基-苯基）-噻唑并丨5,4-(11嘧啶-2,7-二胺

MS (ESI):以 C20H16F3N5S2 計算之質量，447.08 ; m/z 實測值，448.3 [M+H]+。NMR (CDC13): δ 8·48 (s，1Η)，7·93-7·89 (m，2Η)，7·75 (s，1Η)，7.68-7.64 (m， 2H)，7·22 (d，= 7·7 Hz，2H)，2.34 (s，6H)。 200821320 二甲基-笨基）-w7-二氫茚 ^5,4_11复沒-2,7-二胺

MS (ESI) ··以 C22H21N5S 計算之質量，387.15 ; m/z 實測值，388·4 [m+H]+。4 NMR ((CD3)2C〇): δ 8.33 (s，1Η)，7·28_7·08 (m，7Η)，5.10-5.09 (m，1Η) 3.41-3.35 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H), 3.11-3.05 (dd, j =15·9, 6·3 Hz，2H)，2.30 (s，6H)。：»_例 42 : 二甲基-茉基三氣甲基」-嘆n坐并丨5 4_dj^咬_2 7_二胺

MS(ESI):以 c2〇Hl6F3N5S 計算之質量，415 u ; m/z 實測值，416·3 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·33 (s, 1H)? 8.25 (s9 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, 8·2 Hz，1H)，7·32 (d，/= 7·6 Hz，1H)，7·25-7·2ΐ (m， 3H)，2.32 (s，6H)。 ’ 宜.例 43 二甲基-策基噻唑养嘧啶-2.7-二胺 62 200821320

MS (ESI):以 C20H19N5S 計算之質量，361.14 ; m/z 實測值，362·3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): δ 8·42 (s，1Η)，7.44-7.24 (m，7Η)，7·20 (d，7·6 Hz, 2Η)， 6.69 (s，1H)，4·90 (s，2H)，2.30 (s，6H)。實例44 : 442-(2.6-二甲基-茉胺基噻唑#『5.4-dl嘧啶-7-基胺基1-茉碏醯胺

MS (ESI):以 C19H18N602S2 計算之質量，426.0 ; m/z 實測值，427.4 [M+H]+。 JLM 45 : ΛΤ2_(2,6-二甲基-茉基乙某-芏基、-唼查并丨5,4-dl嘧咭-2J-二脍

MS (ESI):以 C21H21N5S 計算之質量，375·15 ; m/z 實測值，376.1 [Μ+Η]+。二甲基-笨基W7-(4-里丙基_茉基^ 畫^并『5,4-dl嘧忒-'7-二脸 63 200821320

MS (ESI):以 C22H23N5S 計算之質量，389.17 ; m/z 實測值，390.1 [M+H]+。實倒·47 : 6-二甲某-苯篡W7-(5-甲基-呋喃-2- 基甲基）_噻唑#『5·4-(11嘧嘧-2.7-二胺

MS (ESI):以 C19H19N5OS 計算之質量，365.13 ; m/z 實測值，366.1 [M+H]+。實例48 : 4-甲基-3·『7-(4-三氟甲基-茉胺基噻唑并 f5,4-dl嘧啶·2-基胺基1_噻吩-2-甲酸甲酯

MS (ESI):以 C19H14F3N502S2 計算之質量， 465.0 ; m/z 實測值，466.4 [M+H]、4 NMR (CD3OD): δ 8,37 (s, 1H), 8.01 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (br d, J = 7·4 Hz, 2H)，7.52 (s5 1H)，3.81 (s，3H)，2.21 (s， 3H)。 64 200821320 實例49 :

(ESI):以 C18H13F3N602S2 計算之質量， 6·0，m/z 實測值，467.4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 8·96 (d，2·5 Hz，1H)，8·55·8·52 (m，1H)，8·31 (s， 1H)，7·67 (d，/= 8·6 Hz, 1H)，7·42-4·40 (m，1H)，3·70 (s，3H)，2·11 (s，3h)。三氟甲基-吡啶-3_某胺基）-!-甲酸甲酯

基-笨基W2-(3.5-二甲基基嘧咬 _2·7_ 二胺

MS (ESI):以 C17H12C1F3N60S 計算之質量， 440·〇; m/z 實測值，441 4 [M+H]+。iH NMR (CD3〇D): δ 8.42 (s? 1H)? 8.33 (br d9 J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m，1H)，7·69 (d，8.8 Hz，1H)，2·41 (s，3H)，2·24 (s， 3H) 〇 tJi 笨基二甲基-異咩逢基）-嗟11坐并丨5,4-dl豐咬_2,7_二胺 65 200821320

MS (ESI):以 C2〇H22N6OS 計算之質量，394.1 ; m/z 實測值，395·5 [Μ+Η]+。NMR (CD3OD): δ 8·24 (s, 1Η), 7.60 (d5 J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，2.40 (s，3H)，2.24 (s，3H)，1·34 (s，9H) 〇實例52 ··妒-(2,6-二氦-茉基）-5-甲硫基-#7-(4_三氟甲基-茉基）-噻唑并『5.4-dl嘧啶-2.7-二胺於N2八2,6-

MS (ESI):以 C19H12C12F3N5S2 計算之質量， 500.9 ; m/z 實測值，502.3 [Μ+Η]+。NMR (CD3OD): δ 7.96 (d，8·5 Hz，2H)，7·59·7·57 (m，4H)，7·40 (t， J = 8·5 Ηζ，1Η)，2·57 (s，3Η) 〇實例5J : #-(2,6-二氰二^^_5_甲碏醯基_#7_(4_三氣甲基-本基）_嗟唾开『5,4_dl哺啤_2,7_二胺

於# -(2,6-二氯-苯基）_5_甲硫基_#7_(4_三氟曱基苯基）-嗟唾并[5,4-d]喷唆-2,7_二胺（實例52 ; 724毫 66 200821320 克，1·45毫莫耳）之CH2C12 (20毫升）溶液中，添加 w-CPBA (77%; 700毫克，2.2毫莫耳）。5小時後，以飽和水溶液NaHCCh (50毫升）稀釋該混合物，並以 CHsCls萃取（3x)。乾燥合併之有機層，濃縮，其殘留物直接利用FCC進行純化，得到無色固體（35〇亳克，45%)。MS (ESI):以 c19H12C12F3N502S2 計算之質量，532.9 ; m/z 實測值，534.3 [M+H]+。4 NMR (CD3OD)·· δ 8.01 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7.65-7.60 (m， 4H)，7·46_7·42 (m，1H)，3·32 (s，3H)。實例54: 二氦-策某六氢吡啶-1_篡j'd 三氟甲基-苯基）-噻唑并Γ5.4-(11嘧啶-2,7-二胺

於密封管中，加熱#2-(2,6-二氯-苯基）·5-甲磺醯基-#7-(4-三氟甲基-苯基）-嗟唾并[5,4-d]嘴唆-2,7-二胺（實例53 ; 82毫克，〇·15毫莫耳）與六氳吡啶（20 毫克，0.23毫莫耳）於正丁醇（2毫升）中之混合物至 130 °C。24小時後，冷卻反應混合物，直接利用製備性逆相HPLC純化，得到無色固體（5〇毫克，60%)。 MS (ESI):以 C23H19C12F3N6S 計算之質量，538.1 ; m/z 實測值，539.4 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): δ 7·87 (d5 8.5 Hz? 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J 67 200821320 =8·2 Hz, 2H)，7·39 (t，= 8·2 Hz，1H)，3·76 (m，4H) 1.73-1.67 (m，6H)。實例55 :妒-(2,6-二氮-苯基）-上_甲..氧基-#744^&^ 基-茉基噻唑莽丨5、4dl嘧啶-2,7-二胺

在密封管中，於80。<：加熱#2_(2,6-二氯·苯基）-5-甲磺醯基-#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d] 嘧啶-2,7-二胺（實例53 ; 87毫克，〇·16亳莫耳）與 NaOMe (44毫克，0.82毫莫耳）之MeOH (ΐ·5毫升）溶液。12小時後，冷卻此混合物，以HO Ac (3滴）酸化’直接利用製備性逆相HPLC純化，得到標題化

合物（30 毫克，38〇/。）。MS (ESI):以 Ci9h12C12F3N5〇S 计算之質量，485.0 ; m/z實測值，486.3 [M+H]+。實例56_72之化合物可使用與前文實例所述類似之方法製備。二氣-笑二甲基^ 恩求基嗟唾并『5,4-dl哺三胺

68 200821320 實例 57: 5-全氮口丫庚因-1-基-^\/^-(2,6-二氣-笨某）_#7-(4-三氟甲基-茉基）-噻唑并丨5,4-(11嘧啶-2,7-二 1

實例 5 8 · (2，6 -二氣-笨基）_5 _ 口比洛咬-1 _ 基 (4 三氟甲基-笨基）-噻唑并「5,441嘧啶-2,7-二胺

實例 59 : 5-吖丁啶-1-基-#2-(2,6-二氦-策基）-#7-(4· 三氟甲基-苯基）-噻唑并『5,4-(11嘧啶-2,7-二胺

實例60 : 7V2-(2,6-彆-甲碏醯基-装基）-5·甲某·Τν7-(4-三氟甲基·笨基噻唑#『5,4-dl嘧啶-2,7-二胺

69 3 200821320 實例 61: iV^_(2,6_二氣-笨基-甲氣-乙基）-jy7_(4-三氟甲基-笨基）-噻唑并丨5,4-(11嘧啶-2,5,7-三胺 Η

實例62 : 7V5-環丙基甲基-#2-(2,6-二氣-茉基W7-(4-三氟甲基-苯基噻唑并丨5,4-dl嘧啶-2,5,7-三胺

實例63 : 7V2_(2,6-二氯-茉基W5-(2-甲氣-乙基W5-甲基-TV7-(4-三氟甲基-笨基噻唑并Γ5,4-(Π嘧啶 -2,5,7-三胺

實例64:妒_(2,6·二氮-茉基）·5·嗎啉-4-基_TV7-(4-三氟甲基-笨基噻唑并f5,4-dl嘧啶-2,7-二胺

70 200821320 實例65 :iV2-(2.6·二氳-装基W7_(5-三氣甲基-吡啶-2-基）-噻唑#『5.4-41嘧啶-2.7-二胺

實例6 6 : 7V^_(2,6 _二氣-笨基）-5甲基-TV7·。_二乱甲基 -吡啶-2·基）·噻唑#丨5,4-dl嘧啶·2,7·二胺

實例67 ··妒-(2,6-二氣-茉基）-5_茉氣基-#7·(4_三氟甲基-茉基V噻唑并『5,4-dl嘧啶-2,7-二胺

基-苯基噻唑并丨5,4-dl嘧啶-2,5,7-三胺 Η

實例69 : #-(2,6-二氣-笨基）-5-(4-異丙基-六氤吡畊 -1 -基）-7V7_(4 -三氟甲基-笨基）-嗟峻并『5,4_dl嘴咬 -2,7·二胺 71 200821320

實例7 0 TV^_(2，6 _二氣-笨基）_5 -笨基_二氣甲基 -苯基噻唑#丨5,4-d〗嘧啶-2,7-二胺

實例71 : 7^-(2,6-二氮-茉基）_5_異丙基三氣甲基-笨基）-嗟0坐开[5,4-(11癌唆-2,7-二胺

CFa 實例72 : 7V2-(3,5_二氣-吡啶-4·基W7-(4-三氣甲某-笨基）-噻唑并丨5,4-(11嘧啶-2,7-二胺

實例73_249之化合物可使用與前文實例所述類似之方法製備。 72 200821320 實例化學名 73 7V2-(2,6-二氯-苯基）-5-甲基-#7-[4_(啦咯啶-1-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 74 2-{4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-5-甲基-噻唑并 [5，4- d] ♦咬-7-基胺基]-苯基}-丙-2·醇， 75 4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-#，#-二甲基-苯磺醯胺； 76 - (2，6 -二氣-苯基）_# - [4 - (σ比洛咬-1 -續酿基）_ 苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； 77 -(2,6-二氣-苯基）-5_甲基-TV"7-(4-三氣甲石黃酿基-苯基）-嗟嗤弁[5,4-d]嘴咬-2,7-二胺； 78 7V2-(2,6-二氯-苯基）-#7-(4-甲磺醯基-苯基）-5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 79 #2_(2,6_二氯-苯基）異丁基-#7-(4-三氟甲基·苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,5,7-三胺； 80 妒-(2,6_二氣-苯基）-#7-[4-(嗎啉-4·磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 81 4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-5-曱基-噻唑并[5,4-d] 嘧啶-7-基胺基]二甲基-苯磺醯胺； 82 妒-(2,6-二氯-苯基）-7V7-(3·氟_4_甲磺醯基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 73 200821320 83 #7-[4-卜比咯啶-1-磺醯基）-苯基]-JV2·鄰甲苯基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 84 妒-(2,6_二氯苯基）_#7-(4-異丙基苯基）_5_甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 85 4_[2-(2,6-二甲基·苯胺基）-5-甲基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]二甲基-苯磺醯胺； 86 1-{4-[2·(2,6-二氯-苯胺基）-5-甲基·嗟嗤弁 [5，4-d]癌唆-7-基胺基]-苯基}-乙嗣， 87 妒-(2,6_二氯-苯基）-#7_(4-甲磺醯基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 88 7\^-(2,6-二氯-苯基）-#7-[4-(4-甲基-六氮|1比这 -1 ·磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 89 (消旋）-#2-(2,6-二氯-苯基）-5-(2-異丙基-吡咯啶-1-基）-#7-(4•三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4-d] 嘧啶-2,7-二胺； 90 TV _(2,6_二甲基苯基）-5-甲基-7V7-(4-三氟曱石黃醯基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 91 #2-(2,6-二甲基-苯基）-#7·[4·(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 92 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-5-甲基-#7-[4-(。比咯啶 -1-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-(1]嘧啶-2,7-二胺； 74 200821320 93 啶-2 7·-胺. 94 W(2,6-二氣^ -(4-甲硫基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2 95 必(2,6_二甲 —啶-2 7- 一胺. 96 M2-(2,6·二氯·苯胺基嘧啶-7-基1 · 97 #-(2,6- T基-本基)¥·(3|4_甲磺醯基唑并啶·? 一 98 M2-(2,6_ 二甲基 -7-基胺基]基_苹 . 99 100 101 102 103 妒-(2,6-二甲基）-噻唑 Μ ; 基）Κ4·三氣曱基苯基）-嗟唾并[5,4-d]哺啶 —I-苯基)唑并[5,4j^j^：-2.5-7·二脸; iV2-(2,6-二甲^^7^7^^7 [4 (丙嘧啶_2,7_二胺; 〆(2,6_ 二氣 -^-^1^^^^^£1^咬-2,7-二胺; - —--—-— 75 200821320 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 嘧啶-2,7-二胺; (消旋 )-5-(2- ψ~ΪΤ^^ 基）# -(4-二氟甲基·苯基)嗟哇并[5 4· —^___二胺； _ # -(2,6-二甲基_苯基）_#7 (4異丙硫基苯嘧啶·2 7_二胺; #_(2,6·二[-苯 -#7- -1，2,3,4-四氫-喹啉_7_基）_噻嗤并[54d]嘧二 ____; 疋 (2，6 基)-嗟嗤并[5,4^^咬_2,7_二胺,· ’(2 - _ϋ噻唑并[5，t£^^_：2 二 @; -i-%酿基)-苯基]-嗟唑并[5,4_d]〇t咬_27_二 __— 7V2-(2,6氣-苯基^^~~ -~~ -- _色）_嗟唾并[5,4：^^7_:| ^氧-本二胺； 4- [2 -(2 - ~Tl --- 真】W田 ]喷咬_7·基胺二1^5磺醯胺 76 200821320 114 7V2-(2,6·二甲基-苯基）-5-甲基-j/V7-(4-甲硫基-苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 115 iV^-(2，6-二甲基-苯基-曱續酿基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7-二胺； 116 #7-(4-曱磺醯基-苯基）-W2-鄰曱苯基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 117 (消旋>-#2·(2,6-二氯-苯基）-#7-(4-甲磺醯基-苯基）-5-(2-甲基-吼咯啶-1-基）-噻唑并[5,4-d]嘧唆-2,7_二胺； 118 (消旋）-ΛΓ7-(3-氯-4-三氟甲基苯基）-ΑΓ2_(2,6-二乳-苯基）-5-(2-異丙基-17比略唆-1 -基）-嗟唾弁 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 119 #7-(6-氯-吡啶-3-基）-#2·(2,6-二甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 120 妒-(2,6_二甲基-苯基）-#7_(4_甲硫基苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 121 #2_(2,6_二甲基-苯基）-#7_(3-氟_4_三氟甲基-苯基）-5-曱基-噻唑并[5,4-d]嘧啶·2,7-二胺； 122 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-#7-[4-(丙-2-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 123 TV7-(4_溴-苯基）_妒-(2,6-二甲基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 77 200821320 124 #7_(3-氯_4_甲硫基-苯基）·Ί _(2,6_二乳-苯基）_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 125 #-(2,6-二甲基-苯基）-#7-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； 126 Λ^-(2-氯苯基）_#7-(4-甲磺醯基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 127 4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-5-甲硫基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-N，N-二甲基·苯磺醯胺； 128 1-{4-[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧咬-7-基胺基]-苯基}-乙嗣； 129 #2-(2,6-二氯-苯基）·#7-(4-甲磺醯基-苯基）-5· 六風吼唆-1 -基·嗟唾弁[5,4-d]癌唆-2，7-二胺； 130 (消旋）-#7_(3_乳 _4_二敗甲基-苯基）-7V^-(2,6-二氣-苯基）-5-(2 -甲基-σ比嘻唆-1-基）·嗟嗤弁 [5,4-d]嘧啶·2,7-二胺； 131 #7-(3-氯-4-三氟曱硫基·苯基）-7V2-(2,6-二甲基-苯基）-5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 132 TV7_(4-氣苯基二甲基苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 133 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-#7-(3-氟-4-曱基-苯基）-5-曱基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 134 #-(2,6-二氣-苯基）-TV7-[4-(六氳吼畊-1-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 78 200821320 135 ’-(3-氯-4_三 -苯基）-5·甲基-售唾并[5,4-di嘴咬7_ 一愉·· 、 __^7 灌 ----------- 136 137 138 (消旋）劣7-(3^^7氟甲氯-苯基）-5-(2·甲基-六氫吼啶“-基）·噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺; [5,4-d]鳴咬-2,7-二胺；妒-(2,6-二 __Hj5,4-d]嘧啶-2^^ 胺; ~~ -1，2,3,4_四氫_喹啉_7_基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶 -2,7·二胺；

142 2-氯·4-[2^(2,6-二甲基 _ 嘧啶-7-基胺基]-苯曱腈； 139 ^^2-(2,6-二 143 144 基·苯基）-5-甲基_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二 _______ 胺；甲基-苯 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 79 200821320 145 4-[2-(2,6-二甲基·苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -7-基胺基]二甲基-苯甲醯胺； 146 (消旋）-{4·[2-(2,6·二氯-苯胺基）_7-(4-三氟甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-嗎啉-2- 基}-甲醇； 147 #2-(2,6-二甲基-苯基）-#7-苯基-噻唑并[5,4-d] 嘧啶-2,7-二胺； 148 ^\^-(2,6-二甲基-苯基）_7\^7-(3-乱-4-甲基-苯基）_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 149 4-[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -7-基胺基]-2-三氟甲基-苯甲猜； 150 TV7_(2,3-二氫-苯并[1，4]二崎環己二烯-6-基）-7V、(2,6-二甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -2,7·二胺； 151 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-#7-[4-(六氩吼畊-1-磺醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 152 7V-{4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）·5-甲基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-苯基甲基-甲磺醯胺； 153 #2·(2,6_二氯·苯基）_#-[3-(4_甲基-六氫吡畊 -1-基）-丙基]_#-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并 [5,4-(1]嘴咬-2,5,7-二胺； 80 200821320 154 (消旋-(2，6·二甲基-苯基）_TV7-[4-( 喃-3-基氧基）_苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2 7__ 胺； 155 (消旋）-{4-[7-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基）-2-(2,6-二氯-苯胺基）-嗟嗤并[5,4-d]〇^唆 -5-基]-嗎琳-2-基}-曱醇； 156 環戊基-{4-[2_(2,6-二氯-苯胺基并[5,4-d]嘴唆-7-基胺基]•苯基卜甲_ · 157 4-[2-(2,6-二乳-苯胺基）-5-甲基-嗔〇坐并* 嘧啶-7-基胺基]二曱基·苯甲醯脸;幻 158 2-[2-(2,6-二曱基-苯胺基）-嗟唾 -7-基胺基]_5_甲基-笨紛； 159 #2-(2,6-二曱基-苯基）-#7-(2_ 曱基苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；’ 160 [2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4_d]哺唆 -7-基胺基]-2-甲基_苯紛； 161 162 #-{4-[2-(2,6-二甲基·苯胺基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶-7-基胺基]-苯基甲基·曱磺氣-4-三氟甲基-苯基）-5_六氩吼畊-1-基-噻唑并[5,4_d]嘧啶Q 7 二胺 N -(2,6_一乳-苯基）-5·六氫氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]喷咬_27 ~—— ， _ —胺 ^21320 164 167 168 [5 甲基- 心心-基胺基]•笨基M-甲基-甲^ _______胺二 N 苯基 [5,4_d]喷^^胺; 妒-(2,671^基)·5_ 并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； ’_(2-氯甲基苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； #2-(2,6-二甲基-苯基氟甲 169 基-苯基）-嗟唾并[5,4-d]喷唆-2,7-二胺· 4-[2-(2^-二甲基·苯胺 170 171 172 N -(2,6-一^ 甲基-苯基）-5 - u比唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 4-[2-(2，Τ二甲基-苯胺 7 -基胺基]_苯甲酸； 173 #-{4-ϋ2,6_二氯苯 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-苯基}_二甲磺酿胺· 174

,{4-[2^2,6^二甲基-苯^^ [5,4-d]痛咬-7-基胺基]-笨基卜甲確酸胺· - -—__I 82 200821320 175 #-{4-[2-(2,6-277^_苯^^7^^^[54；^^ 唆-7-基胺基]-苯基》_甲續醯胺 176 f-(2,6_二甲基-苯基三氟甲基吡啶基）-噻唑并[5,4-d]嘧唆j，7_二胺 177 178 179 (消旋）·^ 啶小基）_ΛΓ7-(4_甲磺醯基苯基）·噻唑并[Hd] 嘧啶-2,7_二胺； n2-{i，6-二嗎琳-4-基-嗟嗤并[5,4-d]喂咬-2,7-二胺； (消叔:）# -(2,6·一乳-苯基）-#7-(4 -甲續基）_5-(2-甲基-六氫α比咬_1_基）_嗟唾并[5,4y] 嘴咬_2,7-二胺； 180 181 #-(2,6-—乳-苯基）-#5-(2-六氫11比咬基）-#7-(4_三氟甲基-苯基>噻唑并[5,4_d]嘴咬 -2,5,7-三胺； #2-(2,6·二氯-苯"基) 基）-ΛΓ7-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4_d]痛咬 -2,5，7-三胺； 182 #、(2,6-二氣-苯基甲基-Τν7-(4·三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4_d]喷啶-2,5,7-三胺； 83 200821320 183 184 185 186 187 188 189

(3Λ^_(2 6_二氯甲胺基 -1-基）·ΛΓ7·(4·三氟甲基.苯基）_嗟唾并[5,4_d]咳 _______咬胺； f i丙基甲基苯基）-噻唑并^ ’(2’6_ 二氣一基）-噻唑并啶 _2,7_二胺; (消旋 _笨胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基胺基]_丙土 ——_ __ # _(2,6-二氯-苯基）_5_(4-甲基·六氫吼畊基）-iV -(4-二氟甲基_苯基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶 ______ -2,7-一胺；_ n 八2,6_二 m、_N5 Ns•二三- 胺軋 5-丁氧苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺；土基）-f-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并[54d]嘧啶 (消旋)-’(2，啶-1-基）-#7-(4-三氟f基-苯基）_噻唑并[5 4 d] _ 嘧啶-2,7-二胺； 84 200821320 192 (3 ，6-二氯-苯基）-5-(3 -甲基-嗎琳-4-基）三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶 -2,7-二胺； 193 (2*5)-(2，6_二氯-苯基）-5-(2-甲氧甲基-11比嘻啶-1-基）-#7-(4·三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d] 嘧啶-2,7-二胺； 194 (2 Λ) - (2，6 -二氯-苯基）-5-(2-甲乳甲基-11比嘻啶-1-基）-#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d] 嘧啶-2,7-二胺； 195 5-甲基-7V2-(2-曱硫基-苯基）-TV7-(4-二氣甲基_ 苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 196 妒-(2_曱硫基苯基）-#7-(4·三氟甲基苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 197 TV -(2 -甲績酿基-苯基）-5 -甲基-#7-(4-二氣甲基苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 198 7V -(2-甲續釀基-苯基）-TV7-(4 -甲續釀基-苯基）_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 199 #_(2-甲磺醯基-苯基）-Τν7·(6_三氟甲基吡啶 -3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 200 Λ^-(2-甲磺醯基苯基）-#7-(4-三氟甲磺醯基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 201 #_(2-甲磺醯基-苯基）_TV7_(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 85 200821320 202 ’(2_ 氯噻唑并[5,4_d]嘧啶乃7 _ 土土） " ----9 '-妝 203 204 ’(2,6_二咬-2,7-二胺· 205 206 207 ^ 苯并[1 -2,7-二胺 -1)-噻唑 ^j^^j^-2,7-二胺; 吩-2-甲酸甲醋； 208 209 妒-(3,5-二 f ^ ^ _N7~^ 嘧唆-2,7-二胺；第基-異β 嘧啶·2,7-二胺； 210 …3-甲*“比唆_2_基）#_[4十比㈣_卜續醯 ϋΐ?1 基]-噻嘧啶-2,7-二胺 211 5-甲基f-(3·甲基“比咬_2_基）^7_’(4_三氟甲基 j基）-噻唑并^啶-2,7-二胺一 « 分，~~ -—---- 212 AUV-二甲基_4_[5_甲基_2_(3·甲基·吡啶_2_基胺唾并基胺基]-苯磺醯胺； 86 200821320 213 214 215 216 218 219 220 221 妒巧基终2_基）噻唑并[5,4-d]l嘴·〇氟'土二氯、咬二氣-苯基—并[5,4：^-2 7_二胺；土切:二胺啶-2,7-二胺，(2_ 甲 _^^塞唾并[5,4-d^啶-2 7_二胺 # [2-(二氟甲基）苯基]_#7_[6 (三氟甲基）峨啶唑并[5,4-^^2,7_二胺; ^(2-氣苯基）^7_[6_(三氟甲基）吡啶_3_ —并[5,4-d]二胺; i^-(3,5-二甲基異喝唑_4•基）_#7[4·(嗎啉_心基崎酿基）笨基][13]嗟嗤并[5，4-d]喷咬-2,7-二 -------------胺 ’______ 2_[4_({2-[(3,5_ 二甲基異嘮唑 _4•基）胺基][13] 噻唑并[5,4-d]嘧啶_7_基}胺基）苯基]_2_曱基丙 222

87 200821320 223 224 225 226 227 228 229 231 232 2·[4-({2·[(3,5-二甲基異啐唑_4•基）胺基][13] 噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基}胺基）苯基]-2-甲基丙 ____ _腈；甲基異哼唑基）本基][1，3]嗟嗤并[5,4-d]鳴咬-2,7-二胺; 甲基）苯基]^ 一丄，3]嗟嗤并[5,4-d]嘧唆_2,7-二胺; # 醯基）苯基噻唑并[5,4-d] [(2,6-二氣苯基）胺基][i，3]嗟唾并[5 4_d] ^5-7-基}胺基）苯^^^^， 2 [4-({2-[(2,6-二氣苯基）胺基][13]噻唑并 ^155-7-基}胺基; j ({2-[(2,6_二氯苯基）胺基][丨，刈噻唑并，d]嘧啶-7-基}胺基）苯基甲基丙酸甲 —--_ SI y =42·[(2,6-二氯苯基）胺基][〗 [认J，2,6-二氯苯基）胺基]嗟唾并疋7-基}胺基）笨基]_2_甲基丙酸1甲 ^7___ 土 I _[心（二氟甲基）苯基][1，3]噻唑并 j5,4-d]鳴咬 _2,7-二胺,· 88 200821320 233 環己基-#7-[6·(三氟甲基）吡啶-3-基][1，3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 234 3,5_二氯-4-[7_(4_三氟甲基·苯胺基）_噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲腈； 235 3,5-二氯-4-[7-(4-三氟甲基-苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯曱醯胺； 236 3,5-二氯-4-[7-(4-曱磺醯基-苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲腈； 237 3,5-二氯·4-[7-(4-甲磺醯基-苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 238 #2-(2,6-二氯-4-嗎啉_4_基甲基-苯基）-TV7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 239 7V、（4-吖丁啶-1-基甲基-2,6-二氯-苯基）-#7_(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7-二胺； 240 #_(4-胺甲基-2,6-二氣苯基三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 241 3,5-二氣_4-[7-(4-三氟甲基-苯胺基）-嗟嗤并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲酸甲酯； 242 {3,5-二氯-4·[7-(4•三氟甲基-苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]癌唆-2-基胺基]-苯基}-甲酵； 243 3,5-二氣-4_[7-(4-三氟甲基·苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲酸； 89 200821320 244 ，(4_第三丁基^^6-二甲基苯 —基）-5-甲基-嗟嗤并[5,4-^嘧2 7 一胺. 245 ^ -(2,6-一甲基-本基）_5_甲其 7 分— τ暴W7_(4-三氟甲基· 苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧吩^ 246 247 ----—-----、1' —妝， N -(2,6-一甲基-苯基）-5-甲其Ar7 ^ 土 ^ T暴，7<6_三氟甲基- _咐>咬-3-基）-嗟峻并[5,4_4^^_9 7_-胺；二甲基 _苯基）-5-甲基-嗟唾并[5,4-d]嘧啶_2 7_-胺； 248 249 #7-(4_第三丁基-環己基）-矿-(2,6_二甲基·苯 _ 基）-嘆嗤并[5,4-d]_2,7_二胺; ΛΓ7-(4-第三丁基·環己基二甲基-苯基）-5-甲基-嗟嗤并[5,4-d]喷咬_2,7_二胺；生物試功能測試：封阻辣椒素誘發之Ca2+通量 A·人類試驗使用 Effectene非微脂粒脂質系轉染套組 (Qiagen)，以於 pcDNA3.1zeo(+)中轉殖之人類 TRPV1 轉染 HEK293 細胞（hTRPVl/HEK293)。於 5% C02， 37°C下，在補充1〇%胎牛血清、與青黴素/鏈黴素（50 單位/毫升）之 Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM，Gibco BRL)中，使 hTRPVl/HEK293 細胞在折歐辛（zeocin) (200微克/毫升；Invitrogen)選擇下，進行例行之單層細胞生長。每隔3-5天，經常進行細 200821320 胞之繼代培養，以避免大量生長、耗盡必要之培養基成分、或暴露於酸性培養基。進行繼代培養時，細胞 ·· 於具有1 mM EDTA之0.05%胰蛋白酶中簡單清洗，隨後於不含二價之鱗酸鹽緩衝鹽液（Hyclone #SH30028.02)中使細胞分離。將分離細胞接種於塗覆多-D-離胺酸之黑壁 96-槽盤（Biocoat ; Becton Dickinson #354640)，每槽約40,000個細胞，於培養基中生長大約1天至接近全面生長。試驗緩衝液由 130 mM NaCn、2 mM KCn、2 mM MgCl2、10 mM HEPES、5 mM 葡萄糖、與 2 mM 或 20 μΜ CaCl2 組成。實驗當天，使用自動式盤洗滌器（ELx405 ; Biotek， VT)，將培養基替換為2 mM鈣試驗緩衝液。室溫下，於暗處，使細胞於具有Pluronic F127 (100微克/毫升；Sigma #P2443)之 100 微升/槽 Fluo-3/AM (2 μΜ ; 丁£卩1^匕5#0116)中培育1小時。使用ELx405盤洗蘇 & 器，於裝填細胞後，將染色液替換為50微升/槽20 μΜ 鈣試驗緩衝液。於盤中添加測試化合物（50微升/ 槽），培育30分鐘。接著使用Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR instrument，Molecular Devices， CA)分析細胞内Ca2+含量，以於促效劑（辣椒素）激發期間同時偵測所有槽中之Fluo-3螢光（λ *發=488奈米，λ放射= 540奈米）。測定IC5〇值。細胞以150 ηΜ 辣椒素激發，以0.3 3 Hz之取樣率，於添加促效劑後記錄螢光計數。每次添加後，立即將諸槽之内容物混 200821320 合3次（40微升混合容積）。使96_槽盤二重複列各槽之細胞暴露於系列稀釋之測試化合物以測定封阻作 \ 用之濃度依賴性。該濃度系列通常自10 μΜ開始，進行濃度遞減之3倍系列稀釋。辣椒素反應大小藉由測量添加促效劑前後（添加100秒後）fluo3螢光之變化而測得。數據係使用非線性迴歸程式（Origin ; OriginLab，ΜΑ)進行分析。 Β·大鼠試驗此試驗類似上述人類試驗進行，惟係使用以大鼠 TRPV1 轉染之 ΗΕΚ293 細胞（rTRPVl/HEK293)。彼等細胞具有遺傳黴素選擇標記，係於5% C02，37 °C 下’生長於補充10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素（5〇單位/毫升）、與500微克/毫升遺傳黴素之Dulbecco，s Modified Eagle Medium (DMEM，Gibco BRL)中。彼等試驗所測試化合物之結果呈現於表1中。所示ICw值為所得結果之平均值。於顯示活性大於（>) 特定值之處，該值係該化合物於試驗培養基中之溶解度極限。化合物係呈游離鹼或三氟乙酸鹽型進行測試。標記星號之化合物據觀察係具有促效劑而非拮抗劑之作用。 92 200821320 表1 實例人類 ICso (nM) 大鼠 ICs〇 _> 實例人類 ICso (nM) 大良 1C» (nM) 1 12 3 129 149 23 2 14 4 130 170 87 3 14 1 131 171 140 4 15 8 132 172 73 5 3 2 133 175 107 6 5 1 134 202 78 7 5 1 135 203 112 8 1088 70 136 205 25 9 >20000 >20000 137 225 48 10 26 6 138 271 128 11 23 7 139 280 78 12 30 4 140 324 185 13 113 34 141 350 223 14 11 1 142 394 231 15 13 5 143 423 279 16 92 39 144 431 221 17 70 19 145 452 442 18 30 9 146 646 319 19 74 31 147 723 354 20 >6670 2680 148 735 126 21 557 299 149 737 257 22 >6670 1695 150 937 204 23 1140 319 151 1220 349 24 2365 709 152 1220 205 25 421 68 153 1421 440 93 200821320 26* 208 55 154 1515 1860 2T 91 25 155 1536 414 28 81 39 156 1765 646 29 207 178 157 1925 1215 30 3 3 158 1974 313 31 40 33 159 >2220 1455 32 51 8 160 2990 >6670 33 205 70 161 3780 2290 34 >6670 >6670 162 4285 3075 35 31 10 163 1 5952 5136 36 >6670 >6670 164 6510 626 37 134 38 165 >6670 >6670 38 >20000 7130 166 >6670 >6670 39 >6670 >6670 167 >6670 >6670 40 67 16 168 >6670 >6670 41 >6670 2040 169 >20000 17300 42 4980 236 170 >20000 >20000 43 >6670 >6670 171 >20000 5320 44 14700 3625 172 >20000 >20000 45 70 37 173 >6670 >6670 46 8 5 174 >20000 7380 47 >6670 >6670 175 >20000 >20000 48 207 202 176 >20000 >20000 49 375 431 177 21 3 50 >6670 >6670 178 287 60 51 223 34 179 159 12 52 226 154 180 123 32 53 196 93 181 6440 >20000 54 63 33 182 1320 1820 55 >20000 >20000 183 13600 >20000 94 200821320 56 32 44 184 8 5 58 15 48 185 31 32 59 63 22 186 642 666 62 20 4 187 809 1325 63 46 26 188 36 40 64 41 17 189 19 8 69 185 154 190 45 26 70 225 83 191 14 56 72 740 627 192 63 19 73 1 1 193 35 36 74 1 0,05 194 133 125 75 1 1 195 419 319 76 1 1 196 64 37 77 1 2 197 312 287 78 2 1 198 9740 >20000 79 2 1 199 2145 1080 80 2 1 200 386 874 81 2 2 201 257 244 82 5 1 202 57 58 83 3 2 203 48 76 84 4 2 204 213 226 85 4 3 205 16600 12500 86 5 3 206 2470 1710 87 6 4 207 758 345 88 7 4 208 401 398 89 7 2 209 269 162 90 7 15 210 4000 4000 91 7 1 211 6670 6670 92 8 2 212 6670 6670 93 8 10 213 6670 6670 95 200821320 94 8 3 214 907 240 95 10 7 215 15 8 96 12 9 216 24 15 97 12 32 217 8 4 98 15 7 218 55 24 99 17 4 219 104 76 100 17 6 220 43 38 101 18 12 221 1077 271 102 18 19 222 100 72 103 20 33 223 169 95 104 22 7 224 5530 1580 105 24 17 225 91 32 106 25 26 226 567 135 107 25 2 227 >6670 >6670 108 26 14 228 101 98 109 28 18 229 139 71 110 26 20 230 43 2 111 36 16 231 698 81 112 36 56 232 >6670 3190 113 38 17 233 7075 7725 114 39 13 234 140 68 115 44 4 235 90 61 116 45 11 236 115 38 117 50 7 237 840 189 118 56 18 238 223 215 119 56 51 239 3425 3745 120 64 15 240 154 61 121 82 25 241 820 3195 122 87 129 242 1 1 123 97 59 243 4605 6540 96 200821320 124 98 40 244 12 3 125 123 19 245 6 5 12$ 129 30 246 18 22 127 138 59 247 35 19 128 138 121 248 1105 240 129 149 23 249 4370 1009 本發明雖已參照例示及較佳具體實例予以說明，惟業界將瞭解，本發明不擬受限於前述詳細說明，而係由隨附之申請專利範圍依專利法原則之適當推斷所界定。 97

Claims

200821320 十、申請專利範圍： I 一種選自（a)具式（I)之化合物：

式中： R1 為 _H ; -NRaRb ; -Cu 烷基、-OCw 烷基、-S-C" 烧基、或-SC^-Cw烷基，彼等未經取代或被 _〇H、·OCh烷基、_NReRf、或鹵基取代基取代；或單環環烷基或苯基，彼等未經取代或被-Ci6 烧基、-OH、-OCw烷基、-NReRf、或_基取代基取代；其中Ra與Rb各自獨立地為_H ; _c1-6烷基；被 -OH、-OCm烷基、_NRcRd、或鹵基取代基取代之_c：2_3烷基；或飽和單環環烷基、-Ci烷基 -(飽和單環環烷基）、飽和單環雜環烷基、-Ci 烧基-(飽和單環雜環烷基）、苯基、或苄基，彼等未經取代或被獨立地選自包括烷基、-OH 烷基、-NRPRq、與_基取代基之組群之一、二、或三個基團取代；或 Ra與Rb及和其連接之_NRaRb中之氮一起形成飽和單環雜環烷基，其未經取代或被獨立地選自包括-Cw烷基、-oh、_0Cl 4烷基、 98 200821320 -NRPRq、鹵基、_c〇2H、與苄基取代基之組群之一、二、或三個基團取代；其中Re與Rd各自獨立地為或Τι·6烷基；或Re與Rd及和其連接之-NRcRd中之氮一起形成飽和單環雜環烷基；其中Rp與Rq各自獨立地為或6烷基；或RP與Rq及和其連接之-NRPRq中之氮一起形成飽和單環雜環烷基；其中R與R各自獨立地為_；^或烧基；或R與R及和其連接之-NReRf中之氮一起形成飽和單環雜環烷基； R為或-Cw烧基； R為單環環烷基、苯基、苄基、苯乙基、氳茚基、單環五員雜芳基、單環六員雜芳基、或-Ci烷基 ·(單環雜芳基），彼等未經取代或被一、二、或三個Rg取代基取代；其中各Rg取代基為-Cw烷基、-oh、-OCu烷基、苯氧基、-CN、-N02、-Ν(Ι^)Ι^、、-叫1^)(：(〇)1^、-N(Rh)S02C“6 燒基、-c^cocw 烷基、_S(0)G 2_Cl 6 烷基、 •S02CF3、-SC^NiRh)!^、-SCF3、鹵基、-CF3、 -〇CF3、-C02H、-C02C1-6 烷基、-C(Rj)2-CN、或-C(Rj)2-OH ;或兩個鄰接…取代基一起形成_0Cl2烷基〇_、 99 200821320 •C2-6 烷基 ο-、或-c2_6 烷基 N(Rh)-; 其中Rh與Ri各自獨立地為_H或_Ci-6烷基；其中各Rj獨立地為-Η或-CK6烷基； R4為-H或-Cu烷基；及 R5為苯基、單環五員雜芳基、或單環六員雜芳基，其未經取代或被一、二、或三個Rk取代基取代；其中各1^取代基獨立地為_ci6烷基、-〇11、 •〇c"烷基、苯基、苯氧基、-cn、-no2、 -NCR^R111 ^ -C(0)N(R1)Rm , -N(R,)C(0)Rm > 烷基、-NCRhsC^CFr 院基、-8(0)0.2-(^.6 烷基、_s〇2CF3、 -SOs^RbR1"、-SCF3、鹵基、-CF3、-0Cf3、 -C02H、或-CC^Cw 烧基；或兩個鄰接…取代基一起形成-0C12烷基0-; 其中R1與Rm各自獨立地為-Η或_C16烷基；與（b)式（I)化合物醫藥上可接受之鹽、式⑴化合物醫藥上可接受之前驅藥物、及式（1)化合物具醫藥活性之代謝物之化學品。 2 ·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中r1為 -H或曱基、乙基、丙基、或異丙基，彼等未經取代或被-OH、-OCw烷基、-NReRf、或齒基取代基取代；或環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，彼等未經取代或被-Cw烷基、-oh、-0(^4烧基、 _NReRf、或_基取代基取代。 100 200821320 3·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Ri為 -NRaRb或曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲磺醯基、乙磺醯基、丙基磺醯基、或異丙基磺醯基，彼等未經取代或被_OH、-OCm烷基、-NReRf、或齒基取代基取代。 4.如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Ra與 Rb各自獨立地為-H;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第一丁基、第三丁基、戊基、異戊基、或己基；烷基或-NRcRd取代基取代之乙基或丙基；或環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基甲基、氮丙啶基、吼咯啶基、四氫呋喃基、六氳吡啶基、四氩吡喃基、六氫啦畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、丨，^二酮基-1λ6_ 硫代嗎啉_4_基、或苯基，彼等未經取代或被-Ci 6 烧基、-OC^4烧基、或鹵基取代基取代。 5 ·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Ra與 Rb各自獨立地為-H、甲基、甲氧乙基、環丙基甲基、或苯基。 6·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Ra與 Rb及和其連接之氮一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吼啶基、2-酮基-六氫吡啶-1-基、六氫吡畊基、酮基-六氫吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎啉_4·基、ι，ι_二酮基 101 200821320 -1λ _[1，2]嗟u井喃（thiazinan)-2-基、或全氫吖庚因基’彼等未經取代或被-Cw烷基、-OH、或-C02H 取代基取代。 7·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中RC與 Rd各自獨立地為-H、曱基、或乙基。 8 ·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中RP與 Rq各自獨立地為-H、曱基、或乙基。 9·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Re與 Rf各自獨立地為·Η、甲基、或乙基。 10·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Rl 係-Η、曱基、異丙基、甲硫基、甲磺醯基、甲氧基、苯基、苯氧基、二曱胺基、吖丁啶基、吡咯咬基、六氫吼啶基、全氩吖庚因基、嗎啉基、4_ 異丙基-六氫吡畊_^基、甲氧乙胺基、（2-甲氧乙胺基）曱胺基、環丙基曱胺基、或苯胺基。 11·如申請專利範圍第！項界定之化學品，其中r1 為-Η或甲基。 12·如申請專利範圍第！項界定之化學品，其中R2 為-Η或甲基。 13·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中R3 為環戊基、環己基、苯基、氫節基、吱喃基、噻吩基、吡咯基、哼唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、或吼畊基，彼等未經取代或被一或兩個Rg 取代基取代。 102 200821320 14·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中R3 為或被一或兩個Rg取代基取代之苯基或π比啶基。 15·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中各 Rg取代基獨立地為甲基、異丙基、第三丁基、 OH、-OCH3、苯氧基、_CN、_N02、-ΝΗ2、 -C(0)CH3、-S02CF3、-S02NH2、-SCF3、氣、溴、 -CF3、_ocf3、_C02CH3、-C(CH3)2-CN、或 -C(CH3)2_〇H ;或兩個鄰接Rg取代基一起形成 -OC1-2 烧基 0· 〇 16·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中各 Rg取代基獨立地為甲基、第三丁基、_〇H、 -OCH3、-CN、-SCF3、氯、-CF3、-OCF3、-C02CH3、或-C(CH3)2-CN。 17·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中Rh 與R1各自獨立地為·Η、甲基、或乙基。 18·如申請專利範圍第i項界定之化學品，其中Rj 為-Η、甲基、或乙基。 19 ·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中R4 為-Η、甲基、或乙基。 20·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中rS 為苯基、呋喃基、噻吩基、異畤唑基、或吼啶基，彼等被一或兩個Rk取代基取代。 21·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中R5 為被一或兩個Rk取代基鄰位取代之苯基或吼啶 103 200821320 基。 22 ·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中各 Rk取代基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、 -OH、-OCH3、苯基、苯氧基、-CN、-N02、-NH2、甲胺基、二甲胺基、-NHS02CH3、_c(o)ch3、 -S02NH2、-S02CF3、-SCF3、氯、漠、-CF3、-ocf3、 -co2h、或，co2ch3 〇 23·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中各以取代基獨立地為甲基、-CF3、氯、苯基、 -S〇2CH3、或-C〇2CH3。 24·如申請專利範圍第1項界定之化學品，其中rj 與^各自獨立地為-Η、甲基、或乙基。 25·如申請專利範圍第1〇項界定之化學品，其中r3 為被一或兩個Rg取代基取代之苯基或吼啶基。 26·如申請專利範圍第1〇項界定之化學品，其中r5 為被一或兩個Rk取代基取代之苯基、呋喃基、噻吩基、異，峻基、或ϋ比咬基。 27. 如申請專利範圍第10項界定之化學品其中r5 為被一或兩個Rk取代基鄰位取代之苯基^吡基。 28. 如申請專利範圍第14項界定之化學品其中Μ 為被一或兩個Rk取代基取代之苯基、呋喃基、噻吩基、異噚嗤基、或吼咬基。 29. 如申請專利第14項界定之化學品其中r5 104 200821320 為被一或兩個0取代基鄰位取代之苯基或吡啶基。一2種化學品，係選自下述基團： # |2’6-—氯_笨基）_#7_(4_三氟甲基_苯基卜噻唑并[5,4-d]嘧啶·2,7-二胺；妒-(2,6-二氯·笨基）项7·…三氟曱基_吡啶小基/噻唑并[5,4_d]嘧啶_2,7_二胺； #7-|4•第三丁基·苯基）_妒(2,6二氯苯基）噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； 30· 氯-苯 #7-(3·氯-4·三氟甲基_苯基基之）_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； Α、(二二氣-苯基)-5_甲基#(4_三t曱基苯土）-噻唑弁[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺；妒-(2,6-二氯·苯基）_5_甲基^ ’ 一咬-3-基)_嗟嗤并[5甲基“比 it:三丁基·苯基)〜二二土噻唑开[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺· 丁基·環己基二氯-苯基)·5_ 甲基-噻唑弁[5,4-d]嘧7 } …ΆΤΓ;7(… ㈣并[5,4〜-2,7-二胺；鼠甲 #-(2,6·二甲基-苯基卜妒 # 唾并[5,4，d]喷咬-2,7· /二乱曱基-本基）嗟 105 200821320 Y2 - (2，6 -二甲基-苯基）-#7 - (6 -二氣甲基-11比唆-3 -基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； TV7-(4 -第三丁基-苯基）-7V2-(2,6 -二甲基-苯基）_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； iV7_(3-氯_4_三氣甲基-苯基）-iV2-(2,6-二甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2_氯-6-甲基苯基）-TV7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2_氣-6_甲基-苯基）-#7-(6-二氣甲基-0比咬-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒-(2·氣-苯基）·#7-(4·三氟曱基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-鄰甲苯基·#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基）_#7_(4_三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒-(2•氯-6-三氟曱基_苯基）_丨-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-苯基_#7-(4-三氟曱基苯基）-噻唑并[5,4-d] 嘧啶-2,7_二胺； #2_苯基-#7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；雙_(4_三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧淀-2，7-二胺， 106 200821320 7V2-(2,6-二氯-苯基）_5，^^一基-苯基）_噻唑并[54 :甲基-iV7-(4-三氟甲 #2-(3,5-二甲基-異今 I'2’7·二胺；吡啶-3-基）-噻唑并[54_d]嘧# # -(6-三氟甲基_ TV -(3,5-二甲基_異哼唑/ 一胺，苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶2^)省'(4_三氟甲基_ 5-甲基凊2-(5-甲基_3_苯a :·二胺；三氟甲基K3_基）‘基），⑷ 二胺； [5,4_d]喷咬 _2,7- 5-甲基，(5_甲基」三氟甲基-苯基)_嗟唾并[5二池4_基)々- 細-二甲基-苯基二胺；噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺，·二氟甲氧_苯基）- 5_[2-(2,6-二甲基_苯胺基）_噻唑 •7-基胺基]-吡啶-2_甲腈；，_d]嘧啶 ’(3-氯I三氟甲基_苯基） … 基）_5_甲基-嗟唾并[5,4_d] :胺一乳-苯 4-_-二，基_苯胺基)_嘆嗤并二 _7_基胺基]•苯甲腈；，]喷啶其^二甲基-苯胺基… 疋/7_基胺基]-苯基Ml基-丙腈； “ Y-(2,6-二甲基 _ 苯基）_^7 并fM-d熵唆_2,7·二胺’· f軋苯基嗓 107 200821320 =7·(3,4-二氯-苯基）二曱基-苯基卜噻唑并[5,4-d]嘧啶 _2,7-二胺； #2_(2,6_二甲基-苯基）-#7_對甲苯基-噻嗤、， [5,4_d]嘧啶 _2,7 二胺；开 #2_(2,6·二甲基-苯基）-#7-(2_三氟甲基-笨基噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； 4-[2_(2,6_二甲基_苯胺基）_噻唑并[5,4_ _7_基胺基]-笨甲酸甲醋；唱疋 νΓΓ美6;二τ基-苯胺基）_㈣并[5,4'd]喷咬 7 土胺基μ甲基卜2_甲氧-苯酚； f-(3,4-二氣·节基）n(26二甲基苯基开[5,4_d]嘧啶_2 _ )嘍唑 -妝 9 甘（，一甲基，笨基）_#7_(4-三氟甲垆A ^坐并[5,4〜_2,7，二胺广基-笨 #2-(2,6-二甲基〜嘍唾并[5,4-d]喷If)-# -(3_三氟甲基_笨基）-#7m、(2,6<，7二胺 ’· 啶_2,7-二胺；土 -苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧 4-[2-(2,6-二甲美· # -7-基胺基]_苯續^胺基）·心并[5,4_d]喷嚷二胺； 108 200821320 #2-(2,6·二甲基·苯基）-#7-(4-異丙基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； - (2，6 -二甲基-苯基）-iV7 - (5 -甲基-σ夫喃-2 -基甲基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 4-曱基-3-[7-(4-三氟甲基-苯胺基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-噻吩-2-甲酸甲酯； 4- 甲基- 3- [7-(6-二氣甲基-σ比咬-3-基胺基）-嗔唾并[5,4-d]嘧啶-2-基胺基]-噻吩-2-甲酸甲酯； #7-(3-氯_4·三氟甲基-苯基）-#2-(3,5-二曱基-異哼唑-4-基）噻唑并[5,4d]嘧啶-2,7-二胺； #7-(4·第三丁基-苯基）-#2-(3,5-二甲基-異畤唑 -4-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2_(2,6_二氯-苯基）_5_曱硫基-ΛΓ7-(4_三氟甲基· 苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6-二氯-苯基）-5_甲磺醯基-iV7-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2·(2,6-二氯-苯基）-5-六氫吡啶-1_基-TV7_(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒-(2,6-二氣-苯基）-5-甲氧基项7_(4_三氟甲基· 苯基）-噻唑并[5,4d]嘧啶-2,7-二胺；妒-(2,6_二氯-苯基二曱基省7_(4-三氟曱基·苯基）-嗟唾弁[5,4-d]鳴唆_2,5,7_三胺； 5- 全氫吖庚因-1-基-7V2-(2,6-二氯-苯基）-#7-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶·2,7-二胺； 109 200821320 ΛΓ -(2,6-二氯-苯基）_5·咬洛唆4•基_#7_(4_三氟甲基-苯基）-嗟唑并[5,4-d]嘧淀_2,7_二胺； 5-吖丁啶-1-基劣2-(2,6-二氯-苯基）_ΑΓ7-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶_27二胺； iV2-(2’6-雙-曱磺醯基-笨基）_5_甲基_#7_(4_三氟 '基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶_2,7_二胺； # _(2,6_二氯-苯基W-(2-甲氧-乙基）-ΛΓ7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,5,7_三胺；環丙基甲基-^·(2,6_二氣_笨基）项7_(4_三氟曱2基苯基）-嗟咕并[5,4-d]喷咬-2,57_三胺； 7V;(2,6-一氯-苯基甲氧-乙基甲基项7_(4_三氟曱基-笨基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -2,5，7·三胺； ^ -(2,6 • "—π 哪_4-基三氟 f 基-苯基)-㈣并[5,4_d]嘧啶A二胺； % TV -(2,6-一氯 _ 苯基一 > ^ 9 (5-二氟甲基-吡啶-2- 基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺· 一乳-苯基）-5_ 甲篡 λΓ7 ^ 土）3甲基j7-(5-三氟甲基-吡咬-2-基）㈣并[5,4_d]対 _2 7 . 妒佩二氯-苯基R笨氧基甲基_ 苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-27_二胺； N -(2,6-_ 氣 _ 苯基）^ ^ ; V -本基47-(4-三氟甲基- 苯基）-㈣并[5,4_d]喷心2,5,7_三胺； 110 200821320 #_(2,6-二氯-笨基）·5 基）-Τν7·(4-三氟甲，、丙基-六氫吡畊-1- _2,7_二胺；土 ·苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶 :2;(2案6:二氯-苯基)-5_苯基^'(4_三氟甲某 =塞唾并[Μ，心，7_二胺；-甲基-本么，6-一虱-苯基)-5·異丙基本基）-噻唑并[5 4 〈一鼠甲基- ^(35 -Γ ]嘴咬_2,7-二胺；與其、金_一啶{基）^7-(4-三氟甲美笨基）-嗔唾并[5,4_d]鳴Μ:二胺；鼠甲基·本及其醫藥上可接受之鹽。 31 .根據申料利範圍第Μ之化學 ⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽。〜自該式 I,一種::：療由TRPV1活性傳介之疾病、失調症或醤療狀況之醫藥組成物，其係包含. ⑷有效量之選自式⑴化合物及該式（1)化合物醫樂上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥物、與式（I)化合物具醫藥活性的代謝物之至種化學品；及 (b)醫藥上可接受之賦形劑。 33·根據申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中该化學品係選自下述組群： #2-(2,6-二氯-苯基）·#7-(4-三氟甲基-苯基）·噻嗤并[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺； 111 200821320 #2-(2,6-二氯-苯基）-#7·(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； f-(4_第三丁基苯基）-妒-(2,6-二氯-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7·(3·氯-4-三氟甲基·苯基）-7V2-(2,6_二氯-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； iV2-(2,6_二氯-苯基）_5_甲基-#7_(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； _ (2，6 -二氯-苯基）-5 -甲基-TV7- (6 _二氣甲基-^比啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7_(4_第三丁基-苯基）-#2-(2,6·二氯-苯基）_5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； Λ^7_(4_ 第二丁基 _壤己基）-7V2-(2,6-二氯-苯基）_5_ 甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2_(2,6-二氯苯基）-5，#7·二曱基 _Τν7·(4_三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-#7-(4_三氟甲基-苯基）噻唑并[5,4，d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6_二甲基-苯基）-#7_(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7_(4_第三丁基-苯基）-7V2-(2,6_二曱基·苯基）噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7·(3_氯-4-三氟曱基_苯基）二甲基_苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 112 200821320 #2-(2-氯_6-甲基-苯基）-#7-(4-三氟甲基-苯基）· 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2_氯_6-甲基-苯基）-#7-(6_二氣甲基-11比咬_3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； ^-(2-氯-苯基）_TV7-(4-三氟甲基苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；鄰甲苯基-#7_(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7\^2-(2_氯-6-三氟曱基-苯基）-TV7-(4-三氟甲基·苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2_(2-氯_6-二氣曱基_苯基）-7\^7_(6_二氣曱基-||比啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-苯基47-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d] 嘧啶-2,7-二胺； TV2·苯基-7V7-(6-三氟甲基吡啶-3-基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒，7_雙_(4·三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧咬-2，7-二胺；妒_(2,6_二氯-苯基）-5，#2-二曱基-#7_(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(3,5-二曱基-異噚唑-4_基）省7-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2_(3,5-二甲基-異畤唑-4-基）-TV7_(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 113 200821320 基-…，，一= ”基部f基_3_苯基制三氟f基-苯基）-喧唾并[5,4_d]鳴唆2 =从-⑷ 心冬二甲基-苯基)部三氟甲氧-二/; 噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺，· 本基> 5-[2-(2,6·二甲基_苯胺基)_噻唾并[5 -7-基胺基]-吡咬_2-甲腈；咬 #7-(3·氯-4-三氟甲基_苯基）·妒_(2,6_二基）5-甲基-嗟唾并[5,4_d]喷咬_2,7_二胺； 4·[2_(2,6-二曱基_苯胺基）_噻唑并[5,4_幻 -7-基胺基]_苯曱腈；疋 2_{4-[2_(2,6-二甲基-苯胺基）_噻唑并[5,4_ 啶-7-基胺基μ苯基卜2-甲基_丙腈；妒-(2,6_二甲基-苯基）_妒_(4甲氧_苯基卜嘍并[5,4-d]喷咬 _2,7·二胺； =-(3,4-一氣-笨基）-#2-(2,6-二甲基苯基）并[5,4-d]嘴唆 _2,7·二胺；妒-(2,6-二甲基_苯基）_妒_對甲苯基-噻 [5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；里开 # (2’6· 一甲基_苯基）_#7_(2_三氟曱基_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；土 114 200821320 4_[2_(2,1-二曱基_苯胺基）-噻唑并[2,3_d】嘧啶 -7-基胺基笨甲酸甲酯； 4-{[2-(2,6-二甲基_苯胺基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶 -7_基胺基]-曱基}-2_甲氧-苯酚；疋妒-(3,4-二氯·苄基）_妒_(2,6_二曱基·苯基）·嘍并[5,4_d]嘧啶 _2,7-二胺； f # (2,6- 一曱基_笨基）三氟甲硫基· 基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； Τ丞_笨基）-iV7- -(2,6 [5,4-d]嘧啶 _2,7-二胺；二 _(2,6-二甲基-苯基）_#7_(3_三嗟唾并[M-d]喷咬_2,7_二胺；本基）- 咬-2,7_二胺;，二甲基-苯基)嗟唾并[2,4, 4_[2_(2,6-二甲其# ，基胺基]_笨“:胺基)㈣并[5，”喷 (2,1—甲基-笨基）_#7 开[M-d]喷咬乂7 .(基本基）·嗔哇 # 二甲其心2,6-二甲義一胺，基)·噻唑并：基)劣7-(2·甲基-呋喃_2-基甲 1 惠胺基l·噻吩-2-甲酸甲酯； 2 [5,3-d]喷咬」義::甲基-苯胺基嗟嗓并 3 ^ 3 ； 200821320 ^基3-[7-(6.二氟甲基“比咬_3基胺基卜嗟唾开7 5,4:]嘧啶_2_基胺基卜噻吩甲酸甲醋；广4_三氟甲基-苯基)_，(3,5_二曱基-異 ^ 基）嗟唾并[5，切]鳴嚏_2,7_二胺； # _(4_第三丁基-苯基）-^-(3,5-二甲基-異》寻唑 -4/基）-噻唑并[54_d]嘧啶_27二胺；

二-(2,6-二氯·苯基）_5_甲硫基项7_(4_三氟甲基_ 苯2基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； # -(j，6-二氯-苯基）_5_甲磺醯基劣7_(4_三氟曱气本基嗟唾并[5,4_d]喷唆_2,7二胺；二2-(2’6-二氯_苯基}_5_六氫吡啶小基项'Ο·三气甲基-苯基)-噻唑并[54_d]嘧啶·2,7_二胺； =-(2,6-二氯-苯基）甲氧基·#7_(4·三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4d]嘧啶_2,7-二胺，· # -(2,6-一氯-苯基χΛ^二甲基，(心三氟甲基-苯基）_嗟唾并[5,4-d]喷唆-2,5,7-三胺； j氫。丫庚因小基^仏卜工氯-苯基^普三氣甲基-苯基）’峻并[5,4_d辣啶_2,7_二胺； #-(2,6_二氯-苯基）_5_吡咯啶」·基j7_(4_三氟甲基-笨基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺；三氟氟 5· 口丫丁咬-1 -基-化(2,6_二氯苯基）^7_(心甲基-苯基）壤唾并[5,4-d]喷咬_2,7_二胺；妒-(2,6-雙·甲磺醯基-苯基）_弘甲基_#7_(4_ 甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； 116 200821320 N -(2,6-一班i -苯基）田 λτ 氣甲基-苯基）嗟嗤并[5,4_d‘H)^(4-三 ’環丙基甲基-’(2,6•二胺氣甲基-苯基)_嗟唾并叫 )二- f(2,6·二氯-苯基)_狀( T:/ -#7-(4-三氟甲基-苯義，基 -2,5,7-三胺；本基）·❹并[ΜΑ切 m _苯基嗎“基，(4-三氟甲基本基）-嗟㈣[5,4_d]喷咬_2 7-二 y-(2,6-二氯-苯基）_#7 氟;，妒-(2,6_二氯-苯基）丄甲基^%三氟甲美吡咬-2-基）-嗟唾并[5,4…喷咬_2,7_二胺；土二-(2,6-一氯-苯基卜夂苯氧基^7_(4_三氟苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺· 土 π(2,6-二氯-苯基^苯基…心三苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶_2 5 7 — 土妒·（2,6-二氯-苯基）_ 里两其二胺，基)命三氟甲A /其:基-六氯叫1· -2,7_二胺；本基）嗟唾并[5,4__咬 # -(2,6-二氯-苯基）+苯基_#7_(4_三氟甲基基）噻唑并[5,4-d]嘧交_2 7_ —胺· 土，一-苯基k異丙二*三… 笨基）-噻唾并[5,4_㈣咬-27二胺·與 - 117 200821320 # -(3,5-二氯-吡啶_4_基）^7-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7-二胺；及其醫樂上可接受之鹽。 34·根據申請專利範圍帛32帛之醫藥組成物，進一步含有·選自包括類鸦片劑與非類固醇抗炎藥物之組群之止痛劑。 35·根^申請專利範圍第32項之醫藥組成物，進一步含有·選自包括阿斯匹靈、乙醯胺酚、類鴉片劑、異丁苯丙酸、萘並生（naproxen)、COX-2抑制劑加巴嘴丁（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、與曲馬多（tramad〇i)之組群之活性成分。 36·種治療罹患或據診斷具有由TRPV1活性傳介的^徵之對象之方法，該方法包括投與該對象有效1之選自式（I)化合物及該式⑴化合物醫藥上可接文之鹽、醫藥上可接受之前驅藥物、與具醫藥活性的代謝物之至少一種化學品。 37·根據申請專利範圍第36項之方法，纟中該化學品係選自下述組群： #-(2,6-二氯·笨基）_#、(仁三氟甲基·苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； # _(2,6_二氯_笨基）_#7-(6•三氟甲基吼啶_3_ 基）-嗟唾并[5,4-d]喷咬-2,7-二胺； 118 200821320 #7-(4-第三丁基-苯基）-^-(2,6-二氯·苯基）噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7-(3_氯-4-三氣甲基-苯基）-7V2_(2,6_二氯-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； 7V2-(2,6-二氯-苯基）_5_曱基-#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； _(2，6 -二氯·苯基）-5 -甲基-(6 _二氣甲基-σ比啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7-(4_第三丁基-苯基）-7V2_(2,6-二氯苯基）-5_甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7-(4_ 第二丁基-環己基）-7V2-(2,6-二氯·苯基）-5_ 曱基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6·二氯-苯基）-5，#7-二甲基 _#7_(4_三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6-二甲基·苯基）-丨-(4_三氟曱基-苯基）噻唑并[5,4，d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2,6-二甲基-苯基）-TV7_(6·三氟曱基-吡啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7_(4-第三丁基·苯基）-妒_(2,6·二甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #7-(3·氯_4_三氟曱基-苯基）_妒_(2,6_二曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； ^-(2-氯_6_甲基-苯基）-丨-(4-三氟曱基·苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 119 200821320 #2-(2_氯-6-甲基-苯基）-#7-(6-二氣甲基-吨咬-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7^-(2-氯-苯基）-#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-鄰甲苯基-ΛΓ7-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶 _2,7_ 二胺； #2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基）-#7_(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； ^-(2-氯-6_三氟甲基-苯基）-TV7-(6-三氟甲基-口比啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；苯基-#7-(4·三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d] 嘧啶-2,7-二胺； -苯基- (6 -二氣甲基-ϋ比唆-3 -基）-嗟唾弁 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒，#7-雙-(4·三氟曱基_苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧咬-2，7-二胺； 7V2_(2，6 -二氯-苯基）_5，7V2 -二曱基-TV7-(4 -三氣甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2_(3,5-二甲基-異噚唑-4-基）-#7-(6_三氟曱基-吼啶-3-基）_嗟唆并[5,4-d]嘧咬-2,7-二胺；妒_(3,5_二甲基異噚唑_4_基）-7ν7·(4·三氟曱基· 苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 120 200821320 5 -甲基-#2_(5 -甲基-3 ·苯基-異°亏嗤·4-基）-#7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 5-甲基-#2-(5 -甲基-3 -苯基-異σ亏11坐-4-基）- (4· 三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2,6_二甲基-苯基）_#7_(4_三氟曱氧-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 5·[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -7 -基胺基]比唆_2_甲猜， #7_(3 -氯_4_三氟曱基-苯基）_7V2-(2,6 -二氯-苯基）-5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 4-[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -7-基胺基]_苯甲猜； 2-{4-[2-(2,6-二曱基-苯胺基）-嗟嗤弁[5,4-d]嘴唆-7-基胺基]-苯基}-2 -曱基-丙猜； #2-(2,6-二甲基-苯基）省7-(4-甲氧-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V7-(3,4-二氯-苯基）-妒-(2,6_二曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒_(2,6_二甲基-苯基）-#7-對曱苯基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V2-(2,6-二甲基-苯基）-#7·(2-三氟甲基-苯基）_ 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 121 200821320 4-[2-(2,6-二甲基_苯胺基）_噻唑并[5 4引嘧 -7_基胺基]_笨甲酸甲酯； 4-{[2-(2,6-二曱基_苯胺基）·噻唑并[5 4- -7-基胺基]-甲基卜2_甲氧_苯酚；疋 ’(3,4-二氯-节基）_n(2 6二甲基苯基并[5,4_d]嘧咬_2,7-二胺；味妒-(2’6-二甲基-苯基7 _三基，嗟唾并…]嘧咬_2,7_二胺；‘笨 # -(2,6-二甲其 & 廿， _ ^ ^ 土 _本基）-二氩茚_2-基_嘍唑芨 [5,4-d]嘧啶_2,7_二胺· 唑开 Γ:6「一甲基·笨基)-#7-(3·三氟甲笨烏、嗟哇开•二胺；表基）- 二-节基-心，6-二甲啶_2,7_二胺；开P，44]嘧 4·[2-(2,6-二曱其〜 1基胺基基）·^并[Μ” #2-(2,6-二甲 | 并[5,4-d]嘧^2\求基）_内4_乙基苯基）·嘆唑細_二甲基::二胺；唑并[5,4-d]嘧啶二基)^7-(4異丙苯基)、嘍 f(2,6-二甲基，·二胺；基)-噻唑并[5,4 甲基呋喃i基曱 4_ 甲基 _3-[7_(4 ]迭'咬-2,7-二胺； [5,4_d]嘧啶n二氣甲基-苯胺基）-噻唑并土胺基]-噻吩-2-曱酸甲酯； 122 200821320 4- 甲基- 3- [7-(6·二乳曱基-11比唆-3-基胺基）-嗟嗤弁[5,4-d]嘴唆-2-基胺基]-嗟吩_2_甲酸甲醋， 7\^7_(3-氯-4-三氟甲基-苯基）-7V2_(3,5-二甲基-異畤唑-4-基）噻唑并[5,4d]嘧啶-2,7_二胺； #7-(4-第二丁基-苯基）-7V^_(3，5 -二曱基-異0亏嗤 -4-基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7\^_(2,6-二氯-苯基）-5-甲硫基-7\^7-(4-二氣甲基_ 苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； Λ^-(2,6 -二氯-苯基）-5_甲續酿基-7V7-(4·二氣甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V _ (2，6 -二乳-苯基） 5 六風 11比咬-1 _ 基 - (4 -二氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；妒-(2,6-二氯-苯基）-5-甲氧基-7V7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2,6_二氯苯基二甲基-TV7-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,5,7-三胺； 5- 全氫吖庚因-1-基42_(2,6-二氯-苯基）-TV7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7V、（2,6-二氯-苯基）-5_吡咯啶-1-基_#7-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 5_吖丁啶-1-基·7ν2·(2,6·二氯苯基）_#7_(4_三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； #_(2,6_雙甲磺醯基·苯基）-5-甲基项7-(4_三氟甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 123 200821320 ΛΓ -(2,6-一氯-苯基）#_(2_曱氧_乙基）_#7_(4_三氟甲基-苯基）-嗟唾并[54_d]喷咬-2 5 7三胺； V-環丙基曱基-妒-(2,6_二氯_苯基）项7_(4_三氟甲2基笨基）-嘆唾并[5,4(1]喷唆_2,5,7-三胺； W(2,6:二氯-苯基W-(2-甲氧-乙基）-ΛΓ5-甲基 # -(4_二氟甲基_笨基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶 -2,5,7-三胺； #2-(2,6_二氯-苯基）_5·嗎琳_4_基项7爷三氟甲基/苯基）·嘆唾并[Ή]㈣_2,7_二胺； K(2,6-二氯-苯基）_#7_(5_三氟曱基吡啶冬基）-噻唑并[5,4-d]嘧咬_2,7-二胺； V-(2,6-二氯-苯基）-5_曱基_#7_(5_三氟甲基4 啶-2-基)-噻唑并[5,4_d]嘧啶·2,7_二胺； π(2,6-二氯-苯基苯氧基部三氟甲基_ 本基）-嗟唑并[M_d]嘴啶_口_二胺； =6-二氯-笨基苯基部三氟甲基_ ^基嗔㈣[5,4_d]嘧咬_2,57_三胺； :-(2,广二氯:苯基)，4•異丙基-六氫吡畊 =-(4-三氟甲基-苯基）_嗟唾并[5嘴啶 _2,7_ 二胺； (=6 —軋苯基苯基劣7·(4·三氟甲基苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶·2,7_二胺； ΓΓ、，6:Λ苯基異丙基·，(4_三氟甲基· 本基）-嗟唾弁[5,44”-2,7-二胺；與 124 200821320 Μ_(3,5·二氯-〇比唆+基）_三氟甲基-苯基）-嗟峻并[5,4-d]嘧啶·2，'二胺；及其醫藥上可接受之鹽。 38.根據申請專利範圍第36項之方法其中該指徵為疼痛；發療或炎性疾病；内耳失調症；發燒或體溫調郎之其他症狀或失調症；氣管與支氣管或橫腸官能障礙；胃腸或尿道失調症；或與流至中 * 樞神經系的血液減少或CNS組織缺氧有關之失調症。 39·根據申請專利範圍第36項之方法，其中該指徵為疼痛。 40.根據申請專利範圍第36項之方法，其中該指徵為關節炎。 41·根據申請專利範圍第36項之方法，其中該指徵為發疼。 ( 42·根據申請專利範圍第35項之方法，其中該指徵為咳嗷。 43·根據申請專利範圍第36項之方法，其中該指徵為氣喘。 44.根據申請專利範圍第36項之方法，其中該指徵為炎性腸疾。 45·根據申請專利範圍第36項之方法’其中該指徵為内耳失調症。 46· —種化學品，係選自下述組群： 125 200821320 iV^(2,6-二氯·笨基）-5-甲基劣7_[4_(吨嚷^ 醯基）-苯基]-噻唑并[5,4_d]嘧啶_2,7-二胺疋^磺 2-{4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）_5_ 甲臭土 · 丑 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-苯基卜丙_2-醇；开 4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-噻唑并[5，‘d]嘧啶胺基]_凡#_二曱基_苯績酿胺；基 ^-(2,6-二氯-苯基）_#7-[4-(吡咯啶β1_磺醯式基]-嗟口坐并[5,4-d]嘴咬·2,7-二胺；土束 #2·(2,6-二氯-苯基）-5-甲基三翁* -苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺^ %釀基 ’(2,6-二氯-苯基）_f ·⑷曱磺醯基笨基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；土尸\甲 W-(2,6-二氯-苯基）_妒_異丁基项7_(4_三氟苯基）-噻唑并[5,4·(1]嘧啶5 7_三胺· 土· Γ;(2二二，氯·苯基〜嗎琳一〜基h 基]-噻唑开[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；笨 4_[2_(2,6-二氯-苯胺基） ^ 7 . 妝丞）氕甲基·噻唑并[5,4_d]嘧疋广基胺基]成沁二甲基制醯胺； (2’6-—乳-苯基长嗟挪丄-t::4-甲續酿基-苯基)- 唾,[M-d]二酿二基:苯基]’鄰甲苯基-嗟 126 200821320 [(2,6-一甲基-苯胺基）-5 -甲基-嗟哇并[5,4-d] 鳴咬基胺基]-见沁二甲基-苯磺醯胺；二氯-苯胺基）-5_甲基-噻唑并 [5,4_d]嘧啶-7-基胺基]-苯基}•乙酮； f-(2’6_二氯_苯基）_#7_(4_ f磺醯基-苯基 > 噻唑并[5,4_d]嘧啶 _2,7-二胺；二-(2’6-二氯-苯基）_^^[4_(4甲基-六氫吡嶒醯基）-苯基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶·2 7_二· (消旋）K(2,6二^苯基）|(2·異丙嚷 -2,7·二胺；甲基-本基）+坐并[5,44喷啶 # -（2,6· T基-本基）-5_甲基胺 T，少Π丞·八基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶_2 7_二 w(2,6·二甲基_苯基μ7_[4·(嗎一胺: 基]·嗟唾并[5,4_d]喷心，7_二胺/，酿基）、笨妒-(2,6-二曱基_苯基）_5 ; _苯基]，并[5心:3 #_(2,6-二氯·笨基甲Α γ r ，胺；苯基]-噻嗤并[5,4_d]哺二7 =(丙I磺酶基)- f-(2,6-二氯·笨基卜5_甲基\ 一胺，噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二"胺/(4_甲硫基-笨基）· 妒-(2,6·二甲基-笨基)·；； ’ 甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2^醯基·笨基八5- 127 200821320 4 [2 (2,6 一氯-笨胺基)·5·甲基啶-7-基胺基]-苯甲腈；开[5,4-d]嘧，(2,6-二$基-苯基）^卜氣― 基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶_27二胺；~醯基-笨 4_[2_(2,6-二甲基·苯胺基）嗟唾并基胺基]二甲基-笨續酿胺；’」街H # -(2,6-二甲基 _ 苯基）_# 二* 基）-書唾并[5,4, ^2,7__(二_ς氟甲續酿基-笨 Γϋ二氯-苯基Χ(3·嗎琳+義 -2,5,7-三胺；基·本基）_嗟唾并[认㈣咬 Γ】2、，:二氯-苯基)，異丙基Κ4-三氟甲義二基)·嗟唾并[M-d]鳴咬_2,5,7_三胺；甲基- 1; Λ:基-笨基)、5·甲基，[4_(…酿基）_本基]-嗟唾并丨、 2 ，-d]嘧啶-2,7-二胺；異丙硫基·苯基)-5-甲基-嗟唾并[M-d]哺心2,7_二胺； =2’6_二甲基·苯基），4-(料淀小橫醯基）- 本基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶_2 7_ (消旋）化（26_ 二2,7 一胺’ 社 7 ’ —軋-本基）-5-(2_甲基-吡咯啶-1- 基）""W -(4-三螽审f —狀甲基-苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶 -2,7·二胺； ^2’6-二甲基·苯基）#-(4-異丙硫基-苯基）-5_ 甲基-噻唑并[5,4_d]嘧啶_2,7_二胺； 128 200821320 #2-(2,6-二氣·贫且、 U t表基）f基#(1，4,4-三甲基 -2,7·二胺；喹啉·7-基）_嗟唑并[5,4-d]嘴啶 #2-(2,6-二甲其贫使、 7 其）4地、，「< 土 -笨基W _(3_氟_4_三氟甲基-苯基）-噻唑开[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺，· #2-(2-氯_苯基）_#7 ’ ，㈣并續酿基）_苯基 ΤΐίΓ甲基-苯基）心4-(4-甲基-六氩❹井基)-苯基]_嗟唾并[54_物_27_二胺； (，-一虱-苯基）_5·甲基劣7 基）-嗟唾并[5,4-d]喷唉.2,7_二胺；氣甲乳本 ::(2,6·二甲基-苯基）#(4_異丙硫基_苯唑开[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺；）噻 =;2:2广苯胺基)’唑并[5,4_d]嘧啶基胺基2]-愚沁二甲基_苯磺醯胺； #-(2,6-二甲基-苯基）_5_甲7 基）-嗟哇并[5,4-d]M_2,7_二胺；（甲硫基-本 l(2,6-二甲基-苯基）_#7_(4_ 唾并[5,4-—咬_2,7_二胺；本基）_嗟甲續醯基-笨基），鄰尹苯基-喧唑 [5,4-d]嘧啶 _2,7-二胺；开 ^肖旋二氣-苯基）ϋ甲磺醯基土）5_(2-甲基·吡咯啶基）_噻唑并[5,4 _2,7_二胺； J透啶 129 200821320 旋））7-(3_氯-4·三氟甲基-苯基）-，(2,6-二氯本基）_5-(2-異丙基-吡咯啶-1-基）-噻唑并[5,4-d] 嘴咬_2,7-二胺；氯-吡啶_3_基）-妒-(2,6-二甲基_苯基）-噻唑并/5,4_d]嘧啶 _2,7-二胺； # _(2,6_二甲基-苯基）-#7-(4-甲硫基-苯基）_噻唑并[5,4_d]嘧啶·2,7-二胺； ^ _(2，心二甲基-苯基）-#7_(3-氟-4_三氟甲基-苯基）_5·曱基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7_二胺； # _(2,6""二甲基-苯基）-#7-[4-(丙-2-磺酿基）_苯基]-嗟唾并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； 7 溴-苯基）42-(2,6-二甲基-苯基）-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； 7 # _(3_氯_4_甲硫基-苯基）-妒-(2,6-二氯-苯基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺； #久(2,6·二甲基-笨基）^7_(4_異丙基-苯基）_5_甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； #2-(2-氣-苯基）_#7-(4_甲磺醯基-苯基卜噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； [2 (2,6 一氣"本胺基）-5 -甲硫基-雀口坐并[5,4-dJ 嘧啶-7-基胺基]-N，N-二甲基-苯磺醯胺； 1-{4-[2_(2,6-二甲基_苯胺基噻唑并[5,4-d]嘧啶 "*7 -基胺基]-苯基}-乙酮； 130 200821320 W2,6-二氯-苯基⑷甲續醯基-苯基）_5一六氮口比咬-i-基·嗟唾并[5,4_d]喷咬_2,7 基-苯购，6•二氯淀二二胺，·土略咬小基）_㈣并[5,4_㈣ =氯:·三氟甲硫基-苯基)—，(2,6_二甲基苯基)-5·甲基-噻唾并[5，，嘧 %, 細-苯基⑼(2,6·二甲基 [5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； ’ 开心2,6_二甲基-苯基)·〜氟甲基·嗟唑并[Μ-d]喊咬幻二胺.土本基）5 it氯·苯基)，[4-(六："以醯基)_ 本基]-噻唑开[5,4-d]嘧啶_2,7•二胺； Γ)·(531美4:氟甲硫基-苯基)，:2,6-二氯-苯基)-5-甲基·噻唑并[5，“]嘧啶·2，. (=了-(3-氯-4_三氣％苯2 -本基）-5-(2-甲基-六氫吡嘧啶_2,7_二胺；疋K基）_噻唑并[5,4-d] # -(2,6-二甲基_苯基）7 [5叫嘧咬#二胺；）（4冬苯基）_嗔嗤并嘧啶-2,7-二胺；峰7-基）_嗔唾开[5,4七喷咬·2,7二胺； 131 200821320 (消旋）-l-{4-[2-(2,6-二f基_苯胺基）_噻唑， [5,4-d]嘧啶-7-基胺基苯基卜乙醇，· 开妒_(2,6-二f基_苯基）·5_甲基_#7苯基-噻 [5,4_d]嘧啶 _2,7_ 二胺；升 2H[2-(2,6-二甲基_苯胺基）_噻唑并[5，啶_7_基胺基]-苯甲腈； J达 (消旋二甲基-苯基），(4·甲亞磺苯基）-5-甲基-噻唑并[54_d]嘧啶_27二胺土 · ^6-二甲基_苯基）_，(4_氟_苯基）·噻 [5,4-d]嘧啶 _2,7_ 二胺； 1 开 4-[2-(2,6-二甲基_苯胺基）_噻唑并[5,4引嘧基胺基l·愚…二甲基-苯甲醯胺； _ (消旋）-{4-[2-(2,6-二氣_苯胺基）_7_(4_三氟苯胺基）_嗟唾并[5,心d]嘧啶_5_基]_嗎啉 γ 甲醇； 'I卜弁[5，4-d]喷 #2-(2,6-二甲基_苯基）-A^苯基_噻唑啶-2,7-二胺； #2-(2,6-二甲基_苯基）_#7_(3-氟_4_甲基唑并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺；己 #-(2,3_ 二氫 _ 笨并[14] 曱基-苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶基 W2-(2,6 -2,7-二胺； 132 200821320 妒-(2,6·二甲基-苯基）-#7-[4-(六氫〇比畊q•磺醢基）-苯基]-嗟嗤并[5,4-d]嘧唆-2,7-二胺； W{4-[2-(2,6-二氯_苯胺基甲基·噻唾并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-苯基卜Λ^甲基-甲磺醯胺# 7V2-(2,6-二氯·苯基）-ΛΓ5·[3_(4-甲基-六氳吨畊〇基）-丙基]_#7_(4_三氟曱基-苯基）_噻唑并[5,4 嘴唆-2,5,7-二胺； (消旋_(2,6_ 一曱基-苯基）-#7_[4-(四氫_咳味 -3-基氧基）-苯基]-嗟嗤并[5,4-d]喷咬-2,7-二胺· (消旋）-{4-[7·(3-氯-4_三氟曱基-苯胺基）6 二氯-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-嗎琳2 基卜甲醇；環戊基- {4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）-5 -甲基·嗔唆并 [5,4-d]嘴咬-7-基胺基]-苯基}-甲酮； 4- [2·(2,6-二氯-苯胺基）-5 -甲基-嗟嗤并[5,4_^聲啶_7·基胺基]-W-二曱基-苯甲醯胺； 2-[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]喷咬_7 基胺基]-5-甲基-苯酚； ~ #、(2,6-二甲基-苯基）-#7-(2-曱基_4_三氣甲美苯基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7_二胺；土· 5- [2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4-d]喊唆？基胺基]_2_甲基-苯酚； ~ l{4-[2-(2,6-二甲基-苯胺基）-噻唑并[5,4_d]哺〆 -7-基胺基]_苯基卜唇甲基·甲磺醯胺； & 133 200821320 笨 #7-(3-氯-4-三氟甲基-苯基，心_ * 基）.-5-六氫〇比_小基·嗟唑并[5,4 ^喷=氯胺， # -(2,6·二氯-苯基）·5_六氫吼啡_1·基甲基-苯基）_嗟嗤并[5,4-d]_ .2,7Γ二胺·(4·三氟二甲基 _ 苯胺基）_5_ 甲， [M-d]鳴咬_7_基胺基]_苯基}|甲基二7味并妒-(2,6-二甲基-苯基}_#7_(3,4_二甲基醯胺；唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；土-本基）·噻妒-(2,6-二氯-苯基）_5_甲基吡啶并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；土 _噻唑，（2-氯_4_三氟甲基_苯基）_^·(2,6_ 基）噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；土_笨 #-(2,6-二甲基·苯基）_#7_(4_甲氧基|〜 -苯基）_嗟唾并[5,4-d]㈣-2,7_二胺；二氣甲基 4·[2-(2,6-二甲基_苯胺基）噻唑并[54 基胺基]-苯甲醯胺； ]喷咬妒_(2,6-二氯-苯基）_5_甲基_#7_ [5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；土-嘍唑并 f-(2,6-二甲基-苯基）_5_甲基_#7_n比啶唑并[5,4-d]嘧啶_2 '二胺· '基， 134 200821320 #-{4-[2-(2,6-二氯-苯胺基）_5•甲基-噻唾并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]-苯基卜二甲磺醯胺； #·{4-[2-(2,6·二甲基-苯胺基甲基-噻唑并 [5,4-d]嘧啶-7-基胺基]_苯基卜甲磺醯胺； #-{4-[2-(2,6_二甲基_苯胺基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶 -7-基胺基]-苯基續醯胺；妒-(2,6-二甲基_苯基）_#7_(5_三氟甲基-吡啶基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7·二胺； (消旋）-Κ(2,6-二氯-苯基）_5_(2_異丙基“比咯啶 -1-基）-# -(4-▼磺醯基_苯基噻唑并[54d]嘧 -2,7-二胺； # -(2,6-二氯_苯基）_#7_(4甲磺醯基-苯基）_ 啉-4-基-噻唑并[5,4_d]嘧啶-2,7_二胺； (消 -(2 6 -—蠢 ^ y· X αγ7 V，虱_本基甲磺醯基-笨基）-5-(2-甲基-六氫π比晗 I 咬_27二胺；飞比疋-1-基)-嗟峻弁[Μ-d]喷 Γ)(Χ二氯:苯基)，(2_六氫终b基-乙 2 5 ?—氟甲基_苯基)_噻唑并[5,4-d]嘧啶 -2,5,7-三胺；〜，（2 6-_ 氣土笨 A^r[5’4_d]嘴咬-2,5,7-三胺；、—乳-本基二基项7-(仁三氟甲基.笨土- 土- •甲 -2,57三胺；土本基）_噻唑并[5,4-d]嘧啶 135 200821320 (3外妒-(2,6-二氯·笨基）_ 基）项7-(4-三氟甲基_笨 T胺基、洛啶小 -2,7-二胺；本基）-噻唾并[5,4-d]喷啶 # -¾丙基曱基_#、2,6_二醯基-苯基嗟唾并[M 土 l· 一 -⑷甲磺匈，6·二氯·苯基)二_甲二2,5,7-三胺； _3_基)_嗟唾并[5，“]㈣二:(胺了硫基，咬 (消旋）·2·[2·(2,6·:μ 胺基苯胺基）-嗟㈣[5,4_d] 甲基· 二氯-苯基)，·甲 …基-笨基…并[5，“]赞咬 K(2’6-二氯-苯基）<妒_二乙基_#7咖三基-苯基）-嗔唾并[5,4-d]喷咬·2 5 7三胺；甲 5· 丁氧基-’(2,6_二氯_苯基)，(4_三苯基）-噻唑并[5,4-d]嘧咬-2 7 _ 土- =-二氯-苯基)…一基胺六氯％三氣μ•苯基)_㈣并[5,㈣ (= 離二氯-笨基)…基_六氣〜二基二'(4·三氟甲基_苯基)_嗟哇并[5,4_d心 136 200821320 (3H2-(2,6-二氯-苯基）-5-(3-甲基-嗎啉 _‘ 基）_#7-(4-三氟甲基-苯基）-嗟唑并[5,4-d]嘧咬 -2,7-二胺； (25>#2-(2,6_二氯-苯基）_5-(2_甲氧甲基_吼咯咬 •1-基）_#7_(4·三氟甲基_苯基）_噻哇并[5,4_d]嘧啶 -2,7-二胺； ⑽-，(2,6_二氯-苯基）_5_(2_甲氧甲基“比咯啶 -1-基）-’(4_三氟甲基_苯基）_嗟唑并[5,4d]喷啶 -2，7-,一胺， 5·甲基-妒-(2_ f硫基_苯基）_#7_(4_三基）-噻唑并[5,4-d]嘧咬_2,7--胺. 土本并[5,4-d]嘧啶_2,7-二胺；土）噻坐甲續酿基_苯基甲基）_嗟唾并[5,4-_咬.2,7_二胺；（—既甲基本巧-甲續酿基·苯基）二祁，“〜，7_二胺；-基-本基Μ 〜二胺；基）-嗟唾并[5,4 (4·二以續酿基-苯心”續酿基-ilT 胺；唑并[M-d]喷心2 7土）^(4-三氟甲基-苯基）-嗟，厂二胺； 137 200821320 ’(2·氯-苯基)·5·甲基# 峻并[5,4,咬·2,7_二胺；（—氣甲基-笨基 ^-(2-氯-苯基）#_(仁三氟甲并[5,4-d]嘧啶_27二胺；八土土）-嘍唑妒-(2,6-二氯·苯基>Λ^苯 -2,7-二胺；嚷唑开15,4_句嘧啶 #2·苯并[1，2,5J噻- & 4 Α 基-苯&嶁1 基|甲基-f(4-三氟甲基本基）-喧唾开[5 4_d]__2 7_ 虱甲基’(2_硝基-苯基噻哇并[5,4-d]嘧咬_2义二胺；1氣甲基-苯基广 3-[7-(3_氯-4-三氟甲其公咬_2_基胺基]·4//=胺基）_㈣并[5，、〜-二Λ:嗔吩_2-甲酸甲醋，· 甲基-苯:)/=[: ^ …开!，〜，7-二胺； _4-基）·5-甲基_噻唑并二甲土 °亏唑其)苯L : 基比洛咬小错酿嗟唾并[5,4,咬_2,7_二胺；，、酿 138 1 (3_甲基-D比啶1基: 本基)_嗟唾并[5,4, (-氣甲基- 二甲基-4-[5·甲其1 ’ 一胺，基）_嗟嗤并[5,4_d]嗦二二甲基:咬_2_基胺 Ν2-(3-ψ 2 土胺基]-苯磺醯胺；唾并[5,4_d]__27_ 二胺；（—基）， 200821320 妒-(3=二氯-吡啶_4·基^叫吡咯啶小磺醯基）-笨基]-嗟嗤并[5,44喷咬_27_二胺； W-(2,6-二氯-苯基）^7 嗟嗤并[Μ-d]哺咬_2,7二氣广三氣甲基-苯基)· 妒-(2_氯苯基）_#7-[4吖。里」 Α1Γ1 Λ . 1 (嗎琳-4-基磺醯基）苯基][1，3]嗟 i 开[5,4-d]_^27 妒-(2-甲基苯基）#'[ ’ — ， ^ AinQ1# (馬琳-4-基續醯基）苯基]Π，3]嗟唑开[5,4-d]濟甲基苯基）_狀二2一’7L一胺’ 甘lri L6_(二氟甲基）吡啶_3- 基][1，3]嗟唾并[5,4_d]喷心，7_二胺； ;二氣甲基)本基]’[6·(三氟甲基)β比啶_3_ 基][1，3]喔唾并[5,4_d]哺啶_2 7·二胺. =2·氯苯基）#_[6·(三氟甲基:咬_3_基]Μ] 噻唑弁[5,4_d]嘧啶_2,7_二胺； Κ(3,5·二曱基異畤唑冰基醯基）苯基][1，3]嗟唾并r54 .[(馬琳基~ 0 Γ/Ι /ίΛ ❻坐开[5,4_d]嘧啶·2,7-二胺；二开[5’4，唆_7_基}胺基）苯基]-2甲基丙酸甲酷， 2_[4-({2·[(3’5-二甲基異 D等唑 _4 胺 =’4-物，基)苯基]I，基丙猜]; 夷;苯美基異…·基叫甲基續酿土土 ][，3]噻唑并[5,4_d]嘧啶·2,7 二胺； 139 200821320 W[2-(三氣甲基）笨基]#7 [4 (三氟甲基）苯基]Π，3]嗟嗤并[5,4-d]喷唆_2,7·二胺； #7_[4_(甲基磺醯基）苯基]三氟甲基）苯基]Π，3]噻唑并[5,4_d]嘧啶二胺； 4_({2-[(2,6-二氯苯基）胺基][13]噻唑并[5 4 d]嘧啶_7-基}胺基）苯_丨，2_二醇； 2_[4_({2·[(2,6-二氯苯基）胺基][13]噻唑并 [5,4-d]喷唆_7-基}胺基）苯基]_2_甲基丙腈； 2 [4_({2_[(2,6-二氯苯基）胺基][1，3]噻唑并 [5’4_d]嘧啶_7-基}胺基）苯基]_2_甲基丙酸甲酯； 2 [4 ({2_[(2,6·二氯苯基）胺基][1，3]噻唑并 ^_唆_7-基}胺基）苯基]-2_甲基丙酸； {2_[(2,6-二氯苯基）胺基][1，3]嗟唾并 L，4_d]嘧啶_7-基}胺基）苯基]_2_甲基丙酸^甲義乙酯；土 _ ^ 基’7-[4_(三氟甲基）苯基Π1，3]噻唑并 [M-d]_、2,7 二胺；开 ]\[2 - P I 唑并Γ5 /噏7-[6_(三氟甲基）吡啶_3_基][1，3]嘍，4_d]嘧啶-2,7-二胺； 3 5_ - 含 :· 一虱_4-[7_(4_三氟甲基·苯胺 [5’4，心_基胺基]-苯甲腈，· ^ 3,5-二蠢 A r 氧-4-[7_(4_三氟曱基-苯胺基）·噻唑并 ’4 d]喷咬-2-基胺基]-苯甲醯胺； 140 200821320 3,5_二氯-4-[7-(4_甲磺醯基 [5,4-d]喷唆_2_基胺基]苯曱腈，土唑并 3,5_二氯-4-[7-(4-甲磺醯基^ [5,4_心_基胺基】·苯？酿|胺基）·唾唾并 #2-(2,6-二氯 _4_嗎啉 _4_基甲其贫土 r暴-笨基）-#7-(4-三翕 ^基-本基）_嗟嗤并[5,4_d]喷唆_27 —氣丁咬小基，基-26-二 γ 氟/基-笨基)心并[5,4,==-(4三苯Γ)::基，2’6·二氣-笨基)，(4-三"基-本基l·噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺； ϋ二氯-4-[7_(4-三氟甲基-苯胺基）-嗟唾并 [M-d]㈣·2_基胺基]_笨甲酸甲醋； {3,5_二氯1[7-(4·三氧曱基-苯胺基）-噻唑并 [5’4_d]喷唆_2·基胺基]-笨基卜曱醇； 3,5-二氯_4_[7_…三氟曱基·苯胺基噻唑并 [57,4_d]嘧啶-2-基胺基l·笨甲酸；二第三丁基-笨基）-狀(2,6-二甲基-苯基）-5麵 2土_噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺； i f、，6 —甲基-笨基）丄甲基·#:(4-三氣甲基-本2基）·噻唑并[5,4-d]嘧啶_2,7_二胺；二,6·一甲基_苯基)_5_甲基^，三氟甲基_ W7 A -基）嗟唾并[5,4d]哺咬_2,7_二胺；乳心―氟甲基·笨基）^V2-(2,6-二甲基-苯土甲基-嗟唑并[5,44]喷啶·2,7_:胺； 141 200821320 #7_(4-第三丁基_環己基）-7\^_(2,6_二甲；^ 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺；與 7V^-(4-第二丁基·壞己基）-TV -(2，6-二基）-5-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2,7-二胺及其醫藥上可接受之鹽。 -苯基）_ 基-苯 142 200821320 七、指定代表圖·· (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：