TW200821311A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents
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Description
200821311 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療多種病症（包括需要調節CCR5 受體之病症）之八氫-σ比洛幷[3,4-〇]吼洛衍生物。更特定言 之，本發明係關於本文中更充分描述之（4,6-二甲基-嘧 啶-5-基）-[5-(3-苯基-丙基）-六氫比咯幷[3,4-cp比咯-2-基]-甲酮化合物及有關衍生物、含有該等化合物之組合物、該 等衍生物之用途及製備該等化合物之方法。可由本發明之 衍生物治療或預防之病症包括HIV及HIV介導之逆轉錄病 毒感染（及所得後天性免疫缺乏症候群，AIDS)、免疫系統 疾病及發炎疾病。 【先前技術】 A-M. Vandamme等人（Antiviral Chemistry & Chemotherapy， 1998 9: 187-203)揭示當前對於人體内HIV-1感染之HAART 臨床治療，其包括三種藥物之組合。高活性抗逆轉錄病毒 .療法（HAART)慣常由具有核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI)、非 ^ 核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)及蛋白酶抑制劑（PI)之組合 療法組成。此等化合物抑制病毒複製所需之生物化學過 程。在順應性未經藥物處理之患者體内，HAART有效降低 死亡率及HIV-1至AIDS之進程。雖然HAART已顯著改變 HIV感染人群之預後，但當前療法中仍存在許多缺點，包 括高度複雜之給藥方案及可能非常嚴重之副作用（A. Carr及 D.A. Cooper，Lancet 2000 356(9239): 1423-1430)。此外， 此等多藥療法並未消除HI V-1且長期治療通常導致對多種 124510.doc 200821311 藥物之耐文性，因此限制其在長期療法中之用途。開發新 藥物療法以提供較佳2ΗΙλΜ治療仍需優先考慮。 趨化因子為可溶免疫調節劑之細胞因子家族的子集且為 經由G蛋白偶聯受體發揮其藥理作用之前發炎性肽。名稱 趨化因子”係”趨化性細胞因子，，之縮寫。趨化因子為能將 白血球及引至各種組織之白血球趨化性蛋白，此係對炎症 及感柒之基本反應。人類趨化因子包括約種結構上類似 之小蛋白，該等小蛋白包含5〇_12〇個胺基酸（M Baggi〇lini 等人，d級〜ν· /所卿㈣/ 1997 15: 675 7〇5)。CCR5受體 為此豕族之《員。 趨化因子受體為在與促效劑結合時經異三聚體G蛋白轉 導信號之七種跨膜受體。人類CCR5包含胞内C-末端含有 供G蛋白締合及配位體依賴性信號轉導之結構基元的3兄個 胺基酸（M_ 〇ppermann Cellular Signaling 2004 16·· 1201- 1210)。胞外N末端結構域有助於高親和力趨化因子結合及 與 gp 120 HIV蛋白之相互作用（τ· Dragic J· Ge/?· Γζ>(9/. 2001 82: 1807-1814 ; C· Blanpain等人。J. c/zem. 1999 274: 34719-34727)。CCR5之天然配位體為命名為 MIP-la及MIP-lb之巨噬細胞發炎性蛋白（Μιρ)及 RANTES。已展示RANTES(由活化調節且由正常τ細胞表 現及分泌）之結合位點在N末端結構域上且已表明hiv gpl20最初與N末端結構域以及ECL2(胞外環2)相互作用。 (B. Lee等人。J.价〇/· C/^m. 1999 274: 9617-26) CCR5受體之調節劑可適用於治療各種發炎疾病及病況 124510.doc 200821311 及治療HIV-1及遺傳有關之逆轉錄病毒感染。作為白血球 趨化性因子，趨化因子在將白血球吸引至身體之各種組織 方面起不容忽視的作用，此吸引過程對發炎及身體對感染 之反應而言為必要的。因為趨化因子及其受體對發炎疾 病、自體免疫疾病及傳染疾病之病理生理學很重要，所以 在調節、較佳為對抗趨化因子及其受體活性方面具活性之 藥劑適用於治療性治療此等疾病。CCR5受體在治療發炎 疾病及傳染疾病情況下尤其重要。 HIV-1藉由利用病毒包膜糖蛋白（Env)與CD4抗原之高親 和力相互作用來感染單核細胞性-巨嗟細胞系細胞及辅助T 細胞淋巴細胞。然而，CD4抗原似乎為細胞侵入之必要但 不充分條件，且需要至少一種其他表面蛋白以感染細胞 (E. A. Berger 等人，Ann· Rev. Immunol. 1999 17: 65 7-700)。隨後，發現CCR5(M-營養株）或CXCR4(T-營養株）受 體之兩種趨化因子受體（與CD4—起）為人類免疫缺乏病毒 (HIV)感染細胞所需之輔助受體。藉由流行病學鑑定天然 存在之無效等位基因CCR5 Δ32的有效疾病改質作用來推 斷CCR5在HIV發病原理中之重要作用。A32突變使CCR5基 因中32-鹼基對缺失，產生命名為A32之截斷蛋白。相對於 一般群體而言，Δ32/Δ32同型合子在暴露/未感染個體中極 為常見，表明CCR5在HIV細胞侵入中之作用（R. Liu等人， Cell 1996 86(3): 367-377 ί M. Samson^ A 5 Nature 1996 382(6593): 722-725)。 HIV-1包膜蛋白包含兩個次單位：表面次單位gp 120及跨 124510.doc 200821311 膜次單位gp41。兩個次單位非共價締合且形成構成HIV-l 包膜之均三聚體。各gp41次單位含有兩個螺旋狀七肽重複 區（HR1及HR2)及位於C末端上之疏水融合區。 病毒融合及細胞侵入為複雜多步驟過程且各步驟提供治 療介入之潛力。HIV之gpl20上的CD4結合位點似乎首先與 細胞表面上之CD4分子相互作用，誘發gpl20之構形變 化，其形成或暴露隱蔽CCR5(或CXCR4)結合位點，且經歷 使gpl20與CCR5及/或CXCR4細胞表面受體結合之構形變 化。二價相互作用使病毒膜與目標細胞膜緊密接觸且疏水 融合區可插入目標細胞膜中。gp41之構形變化產生目標細 胞膜之外層與病毒膜之間的接觸，此產生含有染色體組 RNA之病毒核藉以進入細胞質之融合孔。由此等步驟引起 之構形變化揭露化學治療介入之其他目標。此等步驟各自 在預防或減緩HI V-1感染方面提供治療介入之機會。 已揭示經設計以防止gpl20/CD4相互作用之小分子（Q. Guo 等人。J. Kz>o/· 2003 77: 10528-63)及抗體（D. R·
Kuritzkes等人，第10次逆轉錄病毒及機會性感染會議 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections), 2003 年 2 月 10 日-14 日，Boston, MA.摘要 13 ; K. A· Nagashima等人丄 Infect. Dis. 2001 183: 1 121-25)。下文討 論CCR5之小分子拮抗劑及抗體。已研究CXCR4之小分子 量拮抗劑（J· Blanco 等人 2000 46: 1336-39)。恩夫韋肽（enfuvirtide)(T20、ENF 或 卩1^£0^^)為對應於8?41之11112結構域中殘基643-678之36 124510.doc 200821311 個胺基酸的肽。恩夫韋肽由HR1結構域與三聚捲曲螺旋結 合且以顯性負性方式作用以阻斷内因性六螺旋束形成因此 抑制病毒融合。（J· M. Kilby等人，五J· ΜΜ· 1998 4(1 1): 1302-1307)。已批准恩夫韋肽用於臨床使用。 已評論可能之CCR5拮抗劑。（A. Palani及J. R. Tagat， ’’Discovery and Development of Small-Molecule Chemokine Coreceptor CCR5 Antagonistsn J. Med. Chem. 2006 49(10): 2851-2857 ; J. D. Reeves及 A. J. Piefer，’’Emerging Drug
Targets for Antiviral Therapy,f Drugs 2005 65(13): 1747-1766 ; M. Westby及 E. van der Ryst，’’CCR5 antagonists :
Host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection” Antiviral Chem. Chemother. 2005 16(6): 339-354 ； B. Juelg 及 F.-D·，’’CCR5 antagonists : a new tool in fighting HIV" J. ///K TT^r. CwrreW 2005 10(4): 68_71) o
Takeda已鑑別TAK-779為可能之CCR5拮抗劑。（M· Shiraishi# A ^ J. Med. Chem. 2000 43(10): 2049-2063 ； M. Babba等人/Voc· jad· 5W. t/a 1999 96: 5698-5703) 及 TAK-220(C. Tremblay 等人 2005 49(8): 3483-3485)。WO 0039125(D. R. Armour等人） 及WO 0190106(Μ· Perros等人）揭示之雜環化合物為有效的 且具選擇性的CCR5拮抗劑。Pfizer已經由ΙΠ期臨床試驗提 出米拉維克（miraviroc)(UK-427,857 ; MVC)且展示對抗 HIV-1分離物及實驗室病毒株之活性（ρ· Dorr等人， Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11): 4721-4732 ； 124510.doc -10- 200821311 A. Wood及 D· Armour, Prog, Med. Chem. 2005 43: 239- 271 ; C· Watson等人，从〇/.尸/^謂.2005 67(4):1268- 1282 ; Μ· J· Macartney等人，第43次國際抗微生物藥物化 學療法會議Co/?/· ⑼b
2003 年 9 月 14 日-17 日，摘要 H-875)。Schering iSch-35 1 125 (SCH-C)已進入I/II期臨床研究且報導更有效之後 繼化合物 Vicroviroc (Sch-417690，SCH-D)進入 I期研究（S. W· McCrombie 等人，WO 00066559 ; Β· M· Baroudy 等人 WO 00066558 ; A. Palani 等人，1 Md· C/zern. 2001 44(21): 3339-3342 ; J. R· Tagat等人，/，Med. Chem. 2001 44(21): 3343-3346 ； J. A. Este, Cur. Opin, Invest. Drugs 2002 3(3): 379-383 ； J. M. Struzkif AProc. Nat, Acad Sci. t/M 2001 98: 12718-12723)。Merck 已揭示具有良好 CCR5 受體親和力及有效HIV活性之（2S)-2_(3-氣苯基）·1βΝ_(甲 基）(苯磺醯基）胺基]-4_[螺（2,3-二氫苯幷嗟吩-3,4’-旅 啶_1，-基）丁烷S氧化物及有關衍生物。（Ρ· E· Finke等人， Bioorg. Med. Chem. Lett., 2〇〇l H： 265-270 ； P. E. Finke^ 人，扪⑽rg. MW·以㈣· 1冰，2001 11: 2469-2475 ; R E· 11： 2475-
Finke等人，价績义她丄C；Z陳1州·，2〇01 2479 ; J· J· Hale等人，•她i 以㈣·上川，2001 11: 2741-22745 ; D· Kim等人，价⑽％ 所· Ze"·，2001 11: 3099-3102) C· L· Lynch等人〜g Z州· 2003 5: 2473- 2475 ； R· 1562。已 S. Veazey 等人·Χ 办户· Μ^· 2003 198: 1551_ 以Kumamoto University首創之程式鑑別GSK· 124510.doc -11 - 200821311 873140 (ONO-4128、E-913、ΑΚ-602)(Κ· Maeda 等人 J. 万b/· 2001 276: 35194-35200 ; Η· Nakata 等人《/·
Fz>o/. 2005 79(4): 2087-2096)且其已進入臨床試驗階段。 在2004年7月1日公開之WO 2004/054974及2004年7月1日公 開之 WO 2004/055016 中，W· M· Kazmierski等人揭示 CCR5 拮抗劑。在WO 00/166525 ; WO 00/187839 ; WO 02/076948 ; WO 02/076948 ； WO 02/079156 ； WO 2002070749 ； WO 2003080574 ； WO 2003042178 ； WO 2004056773 ； WO 2004018425 及 WO 2006/001751 中，Astra Zeneca揭示作為 CCR5拮抗劑之4-胺基哌啶化合物。 在2005年8月11日公開之美國公開案第20050176703號 中，S. D. Gabriel及D. M. Rotstein揭示能夠防止HIV細胞 侵入之雜環CCR5拮抗劑。作為CCR5受體拮抗劑之有關八 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯化合物已揭示於以下專利中：2005年 6月8曰申請之受讓人之同在申請中的非臨時申請案US 20060014767 (WO 2005121145，公開於 2005 年 12 月 22 日），標題為 Heterocyclic Antiviral Compounds，以 Ε· K. Lee等人之名義公開於2005年12月22日；2007年2月15日申 請之美國專利第11/706,807號，標題為Heterocyclic Antiviral Compounds，以 R. Lemoine 等人之名義；及於 2〇〇7年2月15日申請之美國專利第11/706,728號，標題為 Heterocyclic Antiviral Compounds j 以 R. Lemoine等人之名 義，其均以全文引用的方式併入本文中。除在處理HIV感 染中用作CCR5調節劑之潛力外，CCR5受體為免疫功能之 124510.doc -12- 200821311 重要調節劑且本發明化合物可證明在免疫系統病症之治療 中為有價值的。亦可藉由將有效量之本發明之CCR5拮抗 劑化合物投與需要該治療之人類來治療以下疾病：實體器 官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、關節炎、類風濕性 關節炎、發炎性腸病、異位性皮膚炎、牛皮癖、哮喘、過 敏症或多發性硬化（M· A. Cascieri及M. S. Springer，Cwrr. CT^m.五化/· 2000 4·· 420-427 ; A. Proudfoot等人， /所則⑽/· 2000 177: 246-256 ; Ρ· Honshmand 及 A·
Zlotnik，Cwrr· Opk· C/zem·价〇/· 2003 7: 457-460)。 【發明内容】 本發明係關於為CCR5受體拮抗劑之式I化合物、治療 HIV-1感染或預防HIV-1感染，或治療AIDS或ARC或藉由投 與式I化合物而減輕之疾病的方法，及用於治療疾病之含 有與至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑混雜之式〗化合物的 醫藥組合物，
#R4 R4 ? Ψ ★ A2 A3 其中 R1係選自由下列各基組成之群··（a)苯基、（b)吼啶基、 (c),啶基，其各自視情況經Cl_6烷基、Cl_6鹵烷基、Cm烷 氧基、羥基、氰基、NHSO2C1_6烷基、SO2NR9aR10a、 -NR9bR1Gl^ i 素取代，及（d)Bl 124510.doc -13- 200821311
其中R8為C3·7環烧基、苯基或選自由吼唆、嘴咬、π比嗓 及噠唤組成之群之雜芳基，該雜芳基或該苯基視情況經 C^-3烷基或Ci-3鹵烷基取代； R2及R3中之一者為氫且R2及R3中之另一者為A1、A2或 A3，或 R2及 R3—起為（CH2)mNR4(CH2)n ; R 為 Ci-6 烧基、Ci_6 鹵烧基、cHzCeN、-C(=0)R5 或-S02R5 ; R5為（a)Ci_6烷基、（b)視情況獨立地經一或兩個Cl_6烷 基、鹵素、羥基、氰基、側氧基或CN6鹵烷基取代之（：3.6環 烧基、（〇)(1!1-6鹵烧基、（(1)(1!1_6經基烧基、（6)€!1_3烧氧基-(1!1.3 烷基、（f)C3_6環烷基烷基、（gWw烷氧基、⑻胺基、 (DCu烷基胺基、（j):_Cl 6烷基胺基、（k)C3 6環烷基胺 基、（1)本基-Cu燒基或（m)苯基，該苯基視情況經一至三 個在各次出現時獨立地選自由Cl_6烷基、Cw烷氧基、鹵 素、-S〇2NR6aR6b及_NHS〇2Cl6烷基組成之群之基團取 代，（η)四氫略喃基、（〇)四氫呋喃基、（p)視情況獨立地經 一或兩個幽素、羥基或側氧基取代之環烷氧基、（q)C4 6環 烷基-胺基、（r)四氫哌喃基-甲基、（s)吼啶基或⑴氰基甲 基； R6a&R6b獨立地為氫、Cl_6烷基或Cw醯基； r7為氫或Cl-3烷基； 124510.doc -14- 200821311 R9a&R10a為⑴獨立地採用，R9a&Rl〇a中之一者為氫或
Cu烷基，且R9a&R10a中之另一者係選自由氫、Cl.6烷基 及-C( = 0)R7組成之群； (ii) 與其所連接之氮原子一起形成σ丫丁咬、u比洛咬、旅 啶或氮呼環，該吖丁啶、吡咯啶、哌啶或氮呼環視情況經 羥基、胺基、Cw烷基胺或(^-3二烷基胺取代；或， (iii) 一起為（CH2)2-X-(CH2)2 ; R9b係如1193所定義且R1Gb係如尺1(^所定義； R為氲、Ci-6烧基或Ci-6醯基； X為Ο、S(0)p或NR11，其中p為〇至2之整數；
Ar為視情況經一至三個在各次出現時獨立地選自由鹵 素、Cu烷基、C!·6烷氧基、氰基及硝基組成之群之取代基 取代的苯基； m及η獨立地為1或2 ;或， 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供治療HIV-1感染，或預κίπν]感染或 治療AIDS或ARC之方法，其由共投與式〗化合物與一或多 種其他有益於治療或預防HIV感染或預防疾病進程之藥劑 組成。 如本文所用之片語”一”實體係指一或多個彼實體；例 如，一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因 此，術語”一"、，，一或多種，，及，，至少一種"在本文中可互換 使用。 如本說明書中所用，無論在申請專利範圍之連接詞或主 124510.doc 15 200821311 體中，術語”包含”應解釋為 评馬具有開放式含義。亦即，誃 術語可解釋為與片語”罝有 μ寻 一 ” a σ /、有至少一種，，或，，包括至少一種，，同 義。¥用於方法有關之內交由 内谷中時，術語"包含”意謂該方法 至少包括所述步驟’但亦可包括其他步驟。當用於化合物 或組合物有關之内容中時’術語"包含"意謂該化合物或組 合物至少包括所述特徵咬έ 八 m但亦可包括其他特徵或組 份0 "如本文所用，除非另外特定說明，否則單詞，•或"係以 "包括性”意義”及/或”而非”排他性，，意義，，或/或”使用。 本文所用之術语”獨立地”表示變數適用於任一狀況，而 與同一化合物内存在或石左产 社次不存在具有相同或不同定義之變數
無關。因此，為R Μ Φ T目Λ U X二人且定義為”獨立地為碳或氮”之 化合物中，兩個R"可的么々 7r〇 ^ 、 j g為奴，兩個R"可均為氮，或一R，，可 為碳且另一者為氮。 鍵末端之符號"* ”每穿彳緣 ^牙過鍵之........各自係指官能基或 其他化學部分血分早 甘 一 之，、餘邛为的連接點，其中該官能基 或其他化學部分為該分子之—部分。因此，例如：
MeCH職4其中R4= y或刊冷MeC(=〇)〇< 進入％系統中之鍵（與在明確頂點處連接相反）表示該鍵 可與合適環原子中之任一者連接。 式化σ物展不互變異構現象。互變異構化合物可作為 兩種或兩種以上可互鐵^ —六士 ^ 互^ ^式存在。兩個原子之間共價鍵結 之氫原子的遷移產生質子轉移互變異構體。互變異構體一 124510.doc -16 - 200821311 叙以平衡狀態存在且試圖分離個別互變異構體一般產生化 學特性及物理特性與化合物之混合物一致的混合物。平衡 位置視分子内之化學特徵而定。舉例而言，在許多脂族駿 及酮（諸如乙醛）中，酮形式佔支配地位；而在酚中，烯醇 形式佔支配地位。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇 (C( 〇)-CH_A-C(-OH)=CH-)、醯胺 /亞胺酸（_c(=〇)_NH 〇OH)=N_)及脎（-C(=NR)-NIHC(_NHR)=N-)互變異構體。 後兩者在雜芳基環及雜環中尤其常見，且本發明涵蓋化合 物之所有互變異構形式。 在本發明之一實施例中，提供式I化合物，其中Rl、 R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b Rl0a R 、R 、A1、A2、A3、βΐ、Ar、X、m、n及 p係如上 文所定義。片語"如上文所定義’’係指如發明說明中所提供 之各基團之最廣泛定義。在下文提供之其他實施例中，各 實施例中存在之未明確定義之取代基保留發明說明中所提 供之最廣泛定義。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中Ar為 視情況經一至三個鹵素取代基取代之苯基，且R1、R2、 R3、R4 ' Rs、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、Rl〇a、 R 、R11、A1、A2、A3、B1、X、m、n 及 p 係如上文所 定義。 在本發明之第二實施例中，提供式I化合物，其中R1係 選自由視情況經Cw烷基、Ci·6 _烷基、Cb6烷氧基、羥 基、氰基及鹵素取代之苯基、11比啶基及嘧啶基組成之群； 124510.doc -17- 200821311 R2及R3中之一者為氫且R2&R3中之另一者為A1、八2或 八3，或只2及以一起為（(：112)111仙4((：：112)11;以為(：；1_6烷基、 Cbj 烷基、CH2CeN、-C(=0)R5 或-S02R5; R5 為烷 基、（b)視彳月況獨立地經一或兩個c16烧基、鹵素、經基、 氰基、側氧基或q·6鹵烷基取代之C3_6環烷基、（c)Ci 6鹵烷 基、（WCw經基烧基、（e)Cl-3烧氧基_Ci 3烷基、（f)Cw環 烧基-Cw烧基、（g)Cl6烷氧基、（h)胺基、⑴Ci6烷基胺 基、G) —-Cw烷基胺基、（k)c3.6環烷基胺基、⑴苯基{13 烧基或（m)苯基，該苯基視情況經一至三個在各次出現時 獨立地選自由Cu燒基、Cb6烧氧基、鹵素、_s〇2NR6aR6b 及NHSOzCi·6烧基組成之群之基團取代；（n)四氫旅喃基、 (〇)四氫呋喃基、（p)視情況獨立地經一或兩個函素、羥基 或側氧基取代之環烷氧基、（q)(：4 —環烷基_胺基、⑴四氫 哌喃基-甲基、⑷吡啶基或⑴氰基甲基；R“及R0b獨立地 為氫、C^6烷基或Cw醯基；Ar為視情況經一至三個在各 ( 次出現時獨立地選自由鹵素、Cw烷基、c1-6烷氧基、氰基 及硝基組成之群之取代基取代的苯基；m&n獨立地為1或 2’或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式j化合物，其中尺!係 選自由視情況經(：1_6烷基、Cw齒烷基、Ci6烷氧基、羥 基2、氰基及齒素取代之苯基、吡啶基及嘧啶基組成之群； R2及R3中之一者為氫且R2及R3中之另一者為A1、八2或 八3，或！^及1^一起為（(：112)3114(〇112)11;]^為（^6烷基、 Cwi 烷基、CH2CsN、_c(=〇)R%t_s〇2R5; r5為（a)Cw烷 124510.doc -18- 200821311 基、（b)視情況獨立地經一或兩個c10烧基、鹵素、經基、 氰基、側氧基或鹵烷基取代之（：3_6環烷基、（OCw鹵燒 基（d)Ci-6基燒基、（e)Ci_3烧氧基-Ci.3烧基、（£)(2；3-6環 烧基-c1-6燒基、（g)Ci 6烷氧基、（h)胺基、（i)Ci 6烷基胺 基、（j)二-Cw烷基胺基、（k)c3_6環烷基胺基、⑴苯基-Cw 烧基或（m)本基，該本基視情況經一至三個在各次出現時 獨立地選自由ci-6烷基、Cw烷氧基、鹵素、_s〇2NR6aR6b 及-NHS〇2Ci·6烷基組成之群之基團取代；（η)四氫哌喃基、 C' ρ (〇)四氫呋喃基、（p)視情況獨立地經一或兩個鹵素、羥基 或側氧基取代之環烷氧基、（q)C46環烷基_胺基、（r)四氫 旅喃基-甲基、（S)吡啶基或⑴氰基甲基；R6a及R6b獨立地 為氫、Cw烷基或c^6醯基；Ar為視情況經一至三個鹵素 取代基取代之苯基；且^及n獨立地為1或2 ;或其醫藥學 上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式J化合物，其中Rl為 ( 2,4_二甲基-吡啶基、2,4-二甲基-6-氰基·吡啶-3-基、 4,6-二甲基_嘧啶-5-基、4,6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2及R3中之一者為氫且“及R3中之另一者為A1、A2 或 A3 ’ 或 R2 及 R3 — 起為（CH2)mNR4(CH2)n ; r4 為 Ci 6 烧 基、Cwi 烷基、CH2CeN、_c(=〇)r54-s〇2r5 ;尺5為 ⑷匕·6烧基、（b)視情況獨立地經一或兩個Ci 6烷基、鹵 素、羥基、氰基、側氧基或Cl_6鹵烷基取代之c36環烷基、 (c^Cw鹵烷基、（d)CK6羥基烷基、（e)Ci 3烷氧基/^烷 基、（f)c3-6^烷基-Ck烷基、（g)Ci 6烷氧基、（h)胺基、 124510.doc -19- 200821311 (DCw烷基胺基、⑴二-c^烷基胺基、（k)C3·6環烷基胺 基、（1)苯基-Cw烧基或（m)苯基，該苯基視情況經一至三 個在各次出現時獨立地選自由Cw烷基、Cw烷氧基、幽 素、-S〇2NR6aR6b & -NHSC^Ci·6烷基組成之群之基團取 代；（η)四氫旅喃基、（0)四氫吱喃基、（p)視情況獨立地經 一或兩個鹵素、羥基或側氧基取代之環烷氧基、0)(：4 6環 烷基-胺基、（r)四氫哌喃基-甲基、（s)吡啶基或⑴氰基甲 基；R6lR6b獨立地為氫、Cl-6烷基或Cw醯基；Ar為視情 況經一至三個_素取代基取代之苯基；且m及n獨立地為丄 或2;或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第三實施例中，提供式j化合物，其中Rl為 2,6-二甲基苯基、2,4_二甲基·吡啶_3_基、2,4-二甲基-6-氰 基·吡咬-3-基、4,6-二甲基-嘧啶-5-基或4,6-二甲基-2-三氟 甲基-嘧啶_5_基；R2為A3 ; R3為氫；R4為_c(=〇)Rs 或SC^R ’ Ar為視情況經一至三個鹵素取代之苯基，·且 Κ、R6a、R6b、A3、m及η係如上文所定義；或其醫藥學 上可接受之鹽。 在本發明之第四實施例中，提供式化合物，其中Rl為 2’4_ 一甲基-吡啶_3·基、2,4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、 4,6_二甲基-嘧啶-5-基或4,6-二甲基-2-三氟甲基_嘧啶_5_ 基；為 A3 ; Μ為氫；R、_s〇2R5; r5 為⑷Cij 基、 (b)視h況經一或兩個在各次出現時獨立地選自由羥基、鹵 素、Cy烷基、〇16_烷基及側氧基組成之群之基團取代之 署燒基（c)視情況經取代之苯基或（d)視情況經取代之 124510.doc 200821311 苯基-c1-3烷基；Ar為視情況經一至三個鹵素取代之苯基； 且R6a、R6b、A3、m及η係如上文所定義；或其醫藥學上可 接受之鹽。 在本發明之第五實施例中，提供式I化合物，其中R1為 2,4_二甲基-吡啶-3-基、2,4_二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、 4,6_二甲基-嘧啶-5-基或4,6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2 為 A3 ; R3為氫；R4 為-C02R5 ; R5 為（afu烧基、 (tocw燒氧基、（c)Ci 6羥基烷基、（d)視情況經一或兩個在 各次出現時獨立地選自由羥基、鹵素、Cl_6烷基、Cw鹵烷 基及側氧基組成之群之基團取代之c3.6環烷基，或（OCw 烧氧基-Cw烷基；且Ar為視情況經一至三個鹵素取代之笨 基；且R6a、R6b、A3、^及n係如上文所定義；或其醫藥 學上可接受之鹽。 在本發明之第六實施例中，提供式〗化合物，其中Rl為 2,6_二甲基苯基、2,4_二甲基_吡啶_3_基、2,4_二甲基_6_氰 基-吡啶-3-基、4,6-二甲基-嘧啶_5_基或4,6_二甲基_2•三氟 甲基·’咬-5-基；{^為…或A2 ; r3為氫；R4為-c(=〇)RS 或-SC^R，Ar為視情況經一至三個鹵素取代之苯基；且 6 a、d 6 b ▲ 、A1、Α2、m及η係如上文所定義；或其醫 藥學上可接受之鹽。 在本發明之第七實施例中，提供式j化合物，其中Rl為 2,6-二曱基笨基、2,4_二曱基·吡啶·3_基、2,4_二曱基_6_氰 基-吡啶-3-基、4,6-二甲基·嘧啶_5-基或4,6-二甲基三氟 甲基-嘯啶 I 基；R2 及 R3 一起為（CH2)mNR4(CH2)n ; R4 124510.doc -21 · 200821311 為-C(=〇)rs或_s〇2RS ; Ar為視情況經一至三個鹵素取代之 苯基；且R5、R6a、R6b、m及η係如上文所定義；或其醫藥 學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式丨化合物，其中R1為 2,4-二甲基-吡啶_3_基、2,4_二甲基_6_氰基-吡啶基、 4,6-二甲基-嘧啶-5_基或4,6-二甲基_2-三氟甲基-嘧啶-弘 基；R2 及 R3 —起為（CH2)mNR4(CH2)n ; R4 為-C(=0)R5 或-S〇2R5 ; Αι*為視情況經一至三個鹵素取代之苯基；且 R5、R6a、R6b、m及n係如上文所定義；或其醫藥學上可接 受之鹽。 在本發明之第八實施例中，提供式〗化合物，其中Ri為 2,6_二甲基苯基、2,4-二甲基-吡啶·3·基、2,4-二甲基-6-氰 基-α比唆-3-基、4,6·二甲基·嘧啶_5_基或4,6-二甲基-2-三氟 甲基-嘧啶-5-基；R2及 R3—起為（CH2)mNR4(CH2)n ; m及 η 為1 ; R4為-C(=0)R5或-S02Rs ; Ar為視情況經一至三個鹵 素取代之苯基；R5為烧基、（MCw鹵烧基、（c)視情 況獨立地經一或兩個Cl_6烷基、鹵素、羥基、氰基、側氧 基或Cu鹵烷基取代之(^^環烷基、（d)四氫哌喃基、（e)四 氫呋喃基，R6a、R6b係如上文所定義；或其醫藥學上可接 受之鹽。 在本發明之第九實施例中，提供式j化合物，其中Ri為 2,6·二甲基苯基、2,4-二甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲基-6-氰 基-吼咬-3-基、4,6-二曱基-嘴°定-5-基或4,6-二甲基-2-三氧 甲基-嘧啶-5-基；R2及 R3—起為（CH2)mNR4(CH2)n ; R4 為 124510.doc -22- 200821311
Cw烷基或Cl-0幽烷基；Ar為視情況經一至三個_素取代 之苯基；且 R5、R6a、, ^ ^ μ m及η係如上文所定義；或其醫 藥學上可接受之鹽。 在本發明之第十實施例中，提供式I化合物，該化合物 為表I之化合物、表„之化合物仏丨至^利、表⑴ 之化合物III]至m-12、表…之化合物，或表V 之化合物V-1至V-31的游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式。
在本發明之第十一實施例中，提供治療HIV-1感染、或 預防HIV-1感染、或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有 需要之主體投與治療有效量之式j化合物，其中Ri、R2、 R3、R4、R5、、R6b、r7、r8 R9a R9b Rl〇a R10b R11 A1、A2、A3、B1、Ar、X、m、n及 p係如上 文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供治療HI V-1感染、或預 防HIV-1感染、或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需 要之主體投與治療有效量之式I化合物，其中Ri係選自由 視情況經(^·6烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、羥基、氰基 及鹵素取代之苯基、吼咬基及哺咬基組成之群；R2及R3中 之一者為氫且R2及R3中之另一者為Al、A2或A3，或R2及 R3—起為（CH2)mNR4(CH2)n ; R4為 Cu烧基、Cl-6鹵烧基、 CH2〇N、-C(=0)R5 或-S02R5 ; R5 為烷基、（b)視情 況獨立地經一或兩個C1 烧基、鹵素、經基、氰基、側氧 基或Ci-6鹵烧基取代之匚3-6壤烧基、（C)Ci_6鹵烧基、（d)C1>>6 羥基烷基、（efw烷氧基-Cw烷基、（f)C3.6環烷基-Ck垸 124510.doc -23· 200821311 基、（g)Ci-6烷氧基、（h)胺基、OCw烷基胺基、⑴二_Ci ^ 烷基胺基、（k)C3·6環烷基胺基、⑴苯基_Ci3烷基或（⑷苯 基’該苯基視情況經一至三個在各次出現時獨立地選自由 Cb6烷基、Cu烷氧基、鹵素、_s〇2NR6aR6l^_NHS〇2Ci6 烧基組成之群之基團取代；（η)四氫派喃基、（〇)四氫吱喃 基、（Ρ)視情況獨立地經一或兩個鹵素、羥基或侧氧基取代 之環烧氧基、（q)C4_6環烧基-胺基、（〇四氫π辰喃基·甲基、 (s)吼咬基或⑴氰基甲基；Rh及獨立地為氫、Ci6烧基 或(^·6醯基；Ar為視情況經一至三個在各次出現時獨立地 選自由鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基及硝基組成之群 之取代基取代的苯基；m及n獨立地為丨或2 ;或其醫藥學 上可接受之鹽。 在本發明之第十二實施例中，提供治療mv_丨感染、或 預防HIV-1感染、或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有 需要之主體共投與治療有效量之式j化合物，其中r1、 R2、R3、R4、R5、R“、R6b、r7、r8 R9a R9b Rl〇a q 10 b τλΙΙ ▲ R 、R 、Al、A2、A3、B1、八卜又^^及口係如上 文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種選自由 HIV-1蛋白酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉 錄酶抑制齊I、CCR5拮&劑及病毒融合抑制劑組成之群之 化合物。 在本發明之另一實施例中，提供治療感染、或預 防ΗΠΜ感染、或治療剔8或紙之方法，其包含向有需 要之主體共投與治療有效量之式I化合物，其中R1係選自 124510.doc -24- 200821311 由視情況經C 1 -6烧基、C 1 _6 _烧基、C 1 -6烧氧基、經基、氮 基及_素取代之苯基、吨啶基及嘧啶基組成之群；或其醫 藥學上可接受之鹽，及至少一種選自由HIV-1蛋白酶抑制 劑、核普逆轉錄酶抑制劑、非核苦逆轉錄酶抑制劑、 CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑組成之群之化合物。 在本發明之第十三實施例中，提供治療HIV-1感染、或 預防HIV-1感染、或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有 需要之主體共投與治療有效量之式I化合物，其中R1、 R2、R、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10a、 R10b、R11、A1、A2、A3、B1、Ar、X、m、it 及 p係如上 文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種選自由 齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定（lamivudine)、去經肌苦 (didanosine)、紮西他濱（zalcitabine)、司他夫定 (stavudine)、瑞斯克普（rescriptor)、蘇替伐（sustiva)及韋瑞 莫尼（viramune)、依發韋侖（efavirenz)、奈韋拉平 (nevirapine)或地拉韋唆（delavirdine)、沙奎那韋 (saquinavir)、利托那韋（ritonavir)、奈非那韋 (nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、安普那韋 (amprenavir)、洛匹那韋（lopinavir)及恩福韋地（enfuvirtide) 組成之群之化合物。 在本發明之另一實施例中，提供治療HIV-1感染、或預 防HIV-1感染、或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需 要之主體共投與治療有效量之式I化合物，其中R1係選自 由視情況經C 1 _6烧基、c 1 _6 _烧基、C 1.6烧氧基、經基、氰 124510.doc -25- 200821311 基及鹵素取代之苯基、吼啶基及嘧啶基組成之群；或其醫 藥學上可接受之鹽，及至少一種選自由齊多夫定、拉米夫 定、去經肌苦、紮西他濱'司他夫定、瑞斯克普、蘇替伐 及早每莫尼、依發早余、奈早拉平或地拉韋咬、沙奎那 韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那 韋及恩福韋地組成之群之化合物。
在本發明之第十四實施例中’提供治療哺乳動物之由 CCR5受體拮抗劑減輕之疾病狀態之方法，其中該疾病為 實體器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、關節炎、類 風濕性關節炎、發炎性腸病、異位性皮膚炎、牛皮癖、哮 喘、過敏症或多發性硬化，該方法包含向有需要之哺乳動 物投與治療有效量之式I化合物，其中r1、r2、及3、 R5、R“、R6b、r7、R8、R9a、R9b、Rl〇a、Ri〇b、、 A1、A2、A3、B1、Ar、X、m、n及p係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供治療受 i9PJ即火级类自思、;g 性關節炎折磨之哺乳動物之方法，苴包含 八巴3向有需要之哺乳 動物投與治療有效量之式〗化合物， R4、R5、、R6b、R7、r8、R9a R11、A1、A2、A3、B1、Ar、x、m、 義；或其醫藥學上可接受之鹽。 其中 R1、R2、R3、R9b、R10a、Rl0b、 n及P係如上文所定 在本發明之另—實施例中，提供治療受實體器官移植排 斥反應或移植物抗宿主疾病折磨之哺乳動物之方法，其包 含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式〗化合物y = 124510.doc -26- 200821311 中R係垃自由視情況經Cw烷基、CM自烷基、Gw烷氧 基、經基、氣基及鹵素取代之苯基…比咬基及喷咬基組成 之群；或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第十五實施例中，提供包含治療有效量之式 I化合物（其中 R1、、r3 r4 r5 R6a R6b r7 R9a、R9b、Rm ' R⑽、Rll、A1、A2、A3、B1、Ar χ m、η及p係如上文所定義）或其醫藥學上可接受之鹽及至少 一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合 物。 在本發明之另一實施例中，提供包含治療有效量之式ς 化合物（其中Ri係選自由視情況經Cw烷基、鹵烷基、 C!·6烷氧基、羥基、氰基及鹵素取代之苯基、0比啶基及嘧 咬基組成之群）或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥 予上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。 【實施方式】 本文所用之術語"院基"表示含有1至i 〇個碳原子之非支 鏈或支鏈、飽和、單價烴殘基。術語，，低碳烷基，，表示含有 1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。本文所用之，，烷 基”係指包含1至10個碳原子之烷基。烷基之實例包括（但 不限於）低碳烷基，其包括曱基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基及辛基。 除非另外說明，否則本文所用之術語”伸烷基，，表示具有 1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如或具有2 124510.doc -27- 200821311 至10個碳为 j — 、 ，、子之支鏈飽和二價烴基（例如_CHMe_ 或CH2CH〇Pr)CH2_)。伸烷基之空缺價不連接至同一 子。伸烷基之實例包括（但不限於 ’、 其、9田I a u i、伸丙 土 土 ·伸丙基、1，1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2 伸丁基。 孓乙基 本文所用之術語’’環烷基，，表示含有3至8個碳原子之飽和 碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或 環辛基。如本文所用之"C3-7環烷基"係指碳環中包含3至7 個碳之環烷基。 如本文所用之術語，，環烷基烷基”係指基團R，R"…其中R, 為如本文所定義之環烷基，且R，，為如本文所定義之伸烷 基，其中應理解環烷基烷基部分之連接點係在伸烷基上。 環烷基烷基之實例包括（但不限於）環丙基甲基、環己基甲 基、環戊基乙基。CM環烷基-C^烷基係指基團R，R"，其 中R’為如本文所定義之Cw環烷基且汉”為如本文所定義之 Cl-3伸烷基。 如本文所用之術語”環烷氧基”意謂_〇_環烷基，其中環 烷基係如上文所定義，諸如環己氧基、環戊氧基、環丁氧 基及環丙氧基。如本文所用之”低碳烷氧基”表示具有如先 前所定義之"低碳烷基”之烷氧基。如本文所用之"c3 7環烷 氧基"係指-0_環烷基，其中環烷基為3至7員環。 如本文所用之術語’’鹵烧基”表示如上文所定義之非支鏈 或支鏈烷基，其中1個、2個、3個或多個氫原子經鹵素取 代。實例為1 -氟甲基、1 -氣甲基、1 -溴甲基、卜块甲基、 124510.doc -28 - 200821311 二氟甲基、三氟曱基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、 1-氟乙基、1-氯乙基、1-漠乙基、1-蛾乙基、2 -氟乙基、2-氯乙基、2·漠乙基、2-蛾乙基、2,2-二氣乙基、3-漠丙基 或2,2,2-三氟乙基。 如本文所用之術語”羥基烷基’’及”烷氧基烷基”表示如本 文所定義之烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子分 別經羥基或烷氧基置換。π羥基烷基’’包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3-羥基丙基等。Cw烷氧 基-Cw烷基係指Cw烷基經Cw烷氧基取代之取代基。 如本文所用之術語’’胺基”、”烷基胺基π及”二烷基胺基，， 分別係指-NH2、-NHR及-NR2a R為如上文所定義之烷基。 與二烷基部分中之氮連接之兩個烷基可相同或不同。如本 文所用之術語"胺基烷基”、，，烷基胺基烷基，，及，，二烷基胺基 烧基，，分別係指 NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-及 R2N(CH2)n-， 其中η為1至6且R為如上文所定義之烷基。如本文所用之 "Cm烷基胺基”係指烷基為(：：1-1()之-胺基烷基。如本文所 用之術語”苯基胺基，，係指-NHPh，其中ph表示視情況經取 代之苯基。術語"CM環烷基胺基，，係指基團_NHr，其中R 為如本文所定義之環烷基。 因此’舉例而言，”苯基烷基"表示基團r，r"_，其中R，為 苯基且R’’為如本文所定義之伸烷基，其中應理解苯基烷基 部分之連接點將在伸烷基上。苯基烷基之實例包括（但不 限於）苯曱基、苯基乙基及3_苯基丙基。術語"芳基烷基，，或 124510.doc -29- 200821311 ’’芳烷基’’具有類似含義，其中例外為R1為如本文所定義之 芳基。術語’’（雜）芳基烷基”或”（雜）芳烷基”具有類似含義， 其中例外為R’視情況為如本文所定義之芳基或雜芳基。 術語”四氫呋喃’’及”四氫哌喃”係指含有一個氧原子之5員 及6員雜環，其為連接點在環之任何位置之環。 熟習此項技術者應瞭解，式I化合物可含有一或多個對 掌中心，且因此以兩種或兩種以上立體異構形式存在。此 等異構體之外消旋體、個別異構體及富含一種對映異構體 之混合物，以及非對映異構體（當存在兩個對掌中心時）及 部分富含特定非對映異構體之混合物在本發明之範轉内。 本發明包括式I化合物之所有個別立體異構體（例如對映異 構體）、外消旋混合物或經部分拆分之混合物及（若適當）其 個別互變異構形式。 外消旋體可原樣使用或可拆分為其個別異構體。拆分可 產生立體化學純化合物或富含一或多種異構體之混合物。 分離異構體之方法為熟知的（參看Allinger N. L.及Eliel E. L.’’Topics in Stereochemistry”，第 6卷，Wiley Interscience， 1971)且包括諸如使用對掌性吸附劑進行層析的物理方 法。可自對掌性前驅物製備對掌性形式之個別異構體。或 者，可藉由以下步驟來自混合物化學分離個別異構體：與 對掌性酸（諸如10-樟腦磺酸、樟腦酸、心溴樟腦酸 '酒石 酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯啶酮_5_甲酸及其類似 物之個別對映異構體）形成非對映異構鹽，使鹽分步結 晶，及接著除去一或兩種經拆分之鹼，視情況重複該方法 124510.doc -30- 200821311 以獲彳于實質上不含另一者之一或兩者；亦即光學純度 >95%之形式。或者，可使外消旋體與對掌性化合物（助劑） 共價連接以產生非對映異構體，該等非對映異構體可藉由 層析或藉由分步結晶分離，此後化學移除對掌性助劑產生 純對映異構體。 式I化合物含有至少一個驗性中心且自可形成無毒鹽之 酸形成合適酸加成鹽。無機酸鹽之實例包括鹽酸鹽、氫漠 酸鹽、氫硪酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫 酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸鹽之實例包 括乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 續酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D_乳酸鹽及^ 乳酸鹽、D-酒石酸鹽及l-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸 鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬 脂酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、2_萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯紮 鹽、煙鹼酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸 鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥5白酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸 鹽、esylate及雙羥萘酸鹽。對於適合鹽之評論參見 專人，·/· P/mrm. 66，1-19，1977。 式I化合物展示互變異構現象。互變異構化合物可作為 兩種或兩種以上可互變形式存在。兩個原子之間共價鍵結 之氫原子的遷移產生質子轉移互變異構體。互變異構體一 般以平衡狀‘4存在且試圖分離個別互變異構體_般產生化 學特性及物理特性與化合物之混合物-致的混合物。平衡 位置視分子内之化學特徵以。舉例而言，在許多脂族駿 124510.doc -31· 200821311 及_(諸如乙醛）中，酮形式佔支配地位，而在酚中，烯醇 形式佔支配地位。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇
〇C(=〇)-CH-A-C(-OH)=CH-)、醯胺 /亞胺酸（-C(=0)-NH-A-C 0〇Η)=Ν·)及脒（_C(=NR)-NH-A-C(，NHR)=N-)互變異構體。 後兩者在雜芳基環及雜環中尤其常見，且本發明涵蓋化合 物之所有互變異構形式。 用於製備本發明化合物之保護基及本文所用之術語，，保 護基π係指如下化學基團：（a)與分子中之反應性基團有效 組合；（b)防止反應性基團參與非所要化學反應；及（c)可 在不再需要對反應性基團進行保護後容易地移除。因為官 能基干擾另一反應，所以在合成中使用保護基以臨時遮蔽 官能基之特徵化學性質。引入及移除保護基之試劑及方案 為熟知的且已評論於眾多文本中（例如T· w· Greene及P. G. M_ Wuts，/VakWve k Organic 办，第 3版，
John Wiley & Sons，New York，1999，及 Harrison 及 UMicison 等尺，Compendium 〇f Synthetic 〇rganic 第 1-8 卷 John Wiley 及 Sons, 1971-1996)。熟習化 學技術者將瞭解，必要時必須使方案最優化以用於特定分 子，且該最優化在熟習此等技術者之能力範圍内。本文中 廣泛使用之胺基保護基包括N-胺基甲酸酯，諸如N_苯甲氧 羰基（cbz)或第二丁氧羰基（BOC)，其係藉由與二碳酸二（第 三丁基）醋及苯甲基反應而製備。藉由氫解便利地移除苯 甲基且BOC基團在酸性條件下不穩定。 如本文所用之術語”核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑 124510.doc •32- 200821311 ”（’’NRTr)意謂抑制HIV-l逆轉錄酶（催化病毒基因組HIV-l RNA轉化為前病毒HIV-1 DNA之酶）活性之核苷及核苷酸及 其類似物。典型合適NRTI包括齊多夫定（AZT ; RETROVIR®);去經肌苷（ddl ; VIDEX®);紮西他濱（ddC ; HIVID®);司他夫定（d4T ; ZERIT®);拉米夫定（3TC ; EPIVIR®);阿巴卡韋（abacavir)(ZIAGEN®);阿德福韋酉旨 (adefovir dipivoxil)[雙（POM)-PMEA ; PREVON®];洛布卡 韋（lobucavir)(BMS-180194)，揭示於 EP-0358154 及 EP-073 6533中之核苷逆轉錄酶抑制劑；BCH-10652，Biochem Pharma研發之逆轉錄酶抑制劑（BCH-10618與BCH-10619之 外消旋混合物形式）；艾米特賓（emitricitabine)，Triangle Pharmaceuticals研發之[(-)-FTC] ; Vion Pharmaceuticals獲 許可之p-L-FD4(亦稱作P-L-D4C且命名為|3-L-2·，3’-二脫 氧_5_氟-胞嘧啶核苷）；揭示於EP-0656778且授權Triangle Pharmaceuticals 之 DAPD，嗓呤核苷，（·）-β-ϋ-2,6·二胺基-嗓吟二氧戊環；及U.S. Bioscience Inc研發之酸穩定嗓呤基 逆轉錄酶抑制劑羅登森（lodenosine)(FddA)、9-(2,3-二脫 氧_2_氟-β-D-蘇·五碳呋喃糖基）腺嘌呤。
如本文所用之術語"非核苷逆轉錄酶抑制劑n(’’NNRTI”） 意謂抑制HIV-1逆轉錄酶活性之非核苷。典型合適NNRTI 包括奈韋拉平（BI-RG-587 ; VIRAMUNE®);德拉維拉丁 (delaviradine)(BHAP，U-90152 ; RESCRIPTOR®);依發韋 侖（DMP-266 ; SUSTIVA®) ; Pfizer研發之 PNU_142721，氟 °比唆-硫基·嘴唆；AG_1549(原先 Shionogi#S-1153) ; WO 124510.doc -33 - 200821311 96/10019中揭示之碳酸5-(3,5-二氯苯基）-硫基-4_異丙基-ΙΟ-吡啶基） 甲基-1H-咪唑-2-基 甲酯； MKC-442(l-( 乙氧基-甲基-曱基乙基）_6-(苯甲基）·(2,4(1Η，3H)-嘧啶二 酮）；及美國專利第5,489,697號中揭示之香豆素衍生物（+)-胡桐素（calanolide)A (NSC-675451)及 B°TMC 125(艾曲伐 林（etravirine))及TMC 278為Tibotech目前研發中之兩種 NNRTI。 如本文所用之術語”蛋白酶抑制劑Π(ΠΡΙΠ)意謂HIV-1蛋白 酶抑制劑，HIV-1蛋白酶為病毒聚合蛋白前驅物（例如，病 毒GAG及GAG Pol聚合蛋白）蛋白裂解為感染性HIV-1中發 現之個別官能蛋白所需之酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有 肽模擬結構、高分子量（7600道爾頓）及實質肽特徵之化合 物。典型合適PI包括沙奎那韋（R〇 31-8959 ; INVIRASE® ; FORTOVASE®);利托那韋（ABT-538 ; NORVIR®);茚地那 韋（MK_639 ； CRIXIVAN®)；耐福那韋（nelfnavir)(AG-1343 ; VIRACEPT®);安普那韋（141W94 ; AGENERASE®); 拉斯那韋（lasinavir)(BMS-234475) ; Triangle Pharmaceuticals 研發之環脲DMP-450; Bristol-Myers Squibb研發之作為第 二代 HIV-1 PI 之氮雜肽 BMS-2322623 ; Abbott 研發之 ABT-378 ;及 Agouron Pharmaceuticals，Inc研發之口米 σ坐胺基甲酸 酯 AG_1549。 其他抗病毒劑包括經基脲、病毒吐（ribavirin)、IL-2、 IL-12、喷他弗斯（pentafuside)。經基脲（Droxia)為展示對 去羥肌苷活性具有協同作用且已與司他夫定一起研究之三 124510.doc 34- 200821311 填酸核皆還原酶抑制劑。IL-2(阿地白介素（aldesleukin); PROLEUKIN⑧）揭示於 Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299 及 Chiron美國專利第 RE 33,653 號、第 4,530,787 號、第 4,569,790號、第 4,604,377號、第 4,748,234號、第 4,752,585號及第4,949,314號中。喷他弗斯（FUZEON®)為抑 制HIV-1與目標膜融合之36-胺基酸合成肽。喷他弗斯（每天 3-100 mg)係以與依發韋侖及2 PI—起連續皮下輸注或注射 形式給予三重組合療法難治癒之HIV-1陽性患者；使用每 天100 mg較佳。病毒唑，Ι-β-D·呋喃核糖基·1Η-1，2,4·三 嗤-3 -甲醯胺。 本文所用之術語’’病毒融合抑制劑”係指抑制游離病毒顆 粒融合及將病毒RNA引入與抑制劑結合之分子位置無關之 宿主細胞的化合物。因此，病毒融合抑制劑包括（但不限 於）Τ-20肽及蛋白可溶性受體、抗體、嵌合抗體、人源化抗 體。包括BMS-378806、BMS-488043之其他CD-4結合配位 體或包括KRH-1636之CXCR4結合配位體（Κ. Ichiyama等人 Proc. dad· 5W 2003 100(7): 4185-4190)亦可與本 發明共投與。 除在處理HIV感染中用作CCR5調節劑之潛力外，CCR5 受體為重要之免疫功能調節劑且本發明化合物可證明在治 療免疫系統病症中為有價值的。亦可藉由將有效量之本發 明CCR5拮抗劑化合物投與需要該治療之人類來治療以下 疾病：實體器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、關節 炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病、異位性皮膚炎、牛皮 124510.doc -35· 200821311 癣、哮喘、過敏症或多發性硬化。 治療類風濕性關節炎之方法 CCR5受體之調節劑可適用於治療多種發炎病況。類風 濕性關節炎之特徵在於記憶T淋巴細胞與單核細胞浸潤至 發炎關節中。作為白血球趨化性因子，趨化因子在將巨噬 細胞吸引至身體之各種組織方面起不容忽視的作用，此吸 引過程對炎症及身體對感染之反應而言為必要的。因為趨 化因子及其受體調控造成發炎及傳染性疾病病理生理學之 白血球之流通及活化，所以調節CCR5活性，較佳對抗趨 化因子與其受體之相互作用的藥劑適用於治療該等發炎疾 病。 已在患有類風濕性關節炎之患者的關節中發現高含量之 CC趨化因子（尤其CCL2、CCL3及CCL5)且其與單核細胞及 T細胞募集至滑液組織中有關（I. F· Charo &R.M· Ransohoff，Eng. J· Md 2006 354: 610-621)。已展示 自類風濕性關節炎之滑液回收之T細胞表現CCR5及 CXCR3(P. Gao 等人，J· Leukocyte Biol· 2003 73: 273-280)。Met-RANTES為以奈莫耳效力阻斷RANTES與CCR1 及CCR5受體結合之胺基末端修飾之RANTES衍生物（A. Ε· Proudfoot等人，/· C/zew. 1996 271: 2599-2603)。藉 由投與Met-RANTES可減輕佐劑誘發關節炎之大鼠的關節 炎嚴重程度。此外，前發炎性細胞因子TNF-α及IL-Ιβ之含 量（S· Shahrara等人c& 穴/zez/m· 2005 52: 1907-1919)。 已展示Met-RANTES改善技術認可之齧齒動物發炎模型（膠 124510.doc -36· 200821311 原蛋白誘發之關節炎）中炎症之發展（C· Plater-Zyberk等 人.Immunol, Lett· 1997 57: \A7-12Q) 〇 亦展示TAK-779在膠原蛋白誘發之關節炎模型中降低關 節炎之發病率及嚴重程度。拮抗劑抑制發炎性CCR5+T-細 胞向關節中之浸潤（Y，F. Yang等人，五wr· ·/· wwo/· 2002 32: 2124-2132)。展示另一CCR5拮抗劑（SCH-X)降低恆河 猴之膠原蛋白誘發之關節炎的發病率及嚴重程度（M_ P. M. Vierboom等人，Jri/zr· ά 2005 52(20): 627-636)。 在一些消炎狀況下，本發明化合物可與其他具有替代作 用模式之消炎藥物組合投與。可與CCR5拮抗劑組合之化 合物包括（但不限於）： (a) 脂肪加氧酶拮抗劑或生物合成抑制劑，諸如5-脂肪加 氧酶抑制劑、白三浠拮抗劑（例如紮魯司特（zaHrlukast)、 孟魯司特（montelukast)、普魯司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)、泊比司特（pobilukast)、SKB-106,203)、白三 烯生物合成抑制劑（例如齊留通（zileuton)、BAY-1005); (b) 非類類固醇消炎劑或環加氧酶（COX1及/或COX2)抑 制劑’諸如丙酸衍生物（例如阿明洛芬（alminoprofen)、苯 噁洛芬（benoxaprofen)、布氣酸（bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、 咪洛芬（miroprofen)、萘普生（naproxen)、奥沙普嗪 (oxaprozin)、°比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、 124510.doc -37· 200821311 舒洛芬（suprofen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫°惡洛芬 (tioxaprofen)); 乙酸衍生物（例如 ，°弓| σ朵美辛 (indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸 (alclofenac)、 環氣茚酸（clidanac)、 雙氣芬酸 (diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、吱羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、°惡呼酸（oxpinac)、舒 林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美丁（tolmetin)、齊 多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac));芬那酸 (fenarnic acid)衍生物（氟芬那酸（flufenarnic acid)、甲氣芬 那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、尼 氟酸（niflumic acid)及托芬那酸（tolfenarnic acid));聯苯甲 酸衍生物（二氟尼柳（diflunisal)及氟苯柳（flufenisal));昔康 (oxicarns)(伊索昔康（isoxicarn)、吼羅昔康（piroxicam)、舒 多昔康（sudoxicam)及替諾昔康（tenoxican);水揚酸（乙醯基 水楊酸、柳氮續胺°比°定（sulfasalazine));二氫吼峻酮 (pyrazolones)(阿紮丙宗 （apazone)、 节旅立隆 (bezpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、莫非布宗 (mofebutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone)及塞内昔布（celecoxib); (c) TNF抑制劑，諸如英夫利昔單抗（infliximab， REMICADE®)、依那西普（etanercept，ENBREL®)或阿達木 單抗（adalimumab，HUMIRA®); (d) 消炎類固醇，諸如倍氯米松（beclomethasone)、甲潑 124510.doc -38 - 200821311 尼龍（methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑 尼松（prednisone)、地塞米松（dexamethasone)及氫化可的松 (hydrocortisone); (e) 免疫調節劑，諸如環孢素（cyclosporine)、來氟米特 (leflunomide，ARAVA®)、硫嗤嗓吟（azathioprine， AZASAN0)、青黴胺（penicillamine)及左旋咪唑 (levamisole); (f) 葉酸拮抗劑，諸如甲胺嗓吟（methotrexate); (g) 金化合物，諸如金硫葡糖（aurothioglucose)、硫代蘋 果酸金鈉（gold sodium thiomalate)或金諾芬（auranoHn) 〇 治療移植排斥反應之方法 實體器官移植後之排斥反應亦表徵為表現CCR5受體之 T-細胞及巨噬細胞向間質區域之浸潤（J· Pattison等人， Ζαππί 1994 343: 209-211)。對於CCR5A32缺失同型接合之 腎移植患者相較於對於CCR5A32缺失同型接合之患者或同 型接合野生型患者具有顯著存活益處（Μ· Fischerder等人， Ζαπαί 2001 357: 1758-1761) 〇CCR5-/·剔除小鼠在心臟及 胰島組織移植後展示顯著延長之移植物存活率（W. Gao等 人，Transplantation 2001 72: 1199-1205 ; R. Abdi等人， 2002 51: 2489-2495)。已發現阻斷CCR5受體活化 顯著延長心臟同種異體存活率（W· W. Hancock等人，Cwrr. ⑽2003 15: 479-486) 〇 在移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之治療中，本發明 之CCR5拮抗劑可與其他免疫抑制劑組合投與，該等免疫 124510.doc -39- 200821311 抑制劑包括（但不限於）環孢素（SANDIMMUNE®)、他克莫 司（tacrolimus ， PROGRAF® ， FK-506)、西羅莫司 (sirolimus，RAPAMUNE®，雷帕黴素（rapamycin))、黴盼 酸嗎啉乙酯（CELLCEPT®)、甲胺喋呤、抗-IL-2受體（抗-CD25)抗體（諸如達利珠單抗（ZENAPAX®)或巴利昔單抗 (SIMULECT®))、抗-CD3抗體維昔麗單抗（NUVION®)或莫 羅莫那（muromonab，OKT3，ORTHOCLONE⑧）。 治療哮喘及COPD之方法 已表明CCR5受體之拮抗作用為藉由Thl活化之拮抗作用 抑制哮喘及COPD進程之目標：B. Ma等人，J. Immunol. 2006 176(8): 4968-4978，Β· Ma等人，·/· C7z·/?· 2005 115(12): 3460-3472及 J· K. L. Walker 等人，dm· J.
Ce// Mcl 5/〇厂 2006 34: 711-718。 通常使用之縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮基_雙_異丁醯 腈（AIBN)、大氣壓（Atm)、9-硼雙環[3.3·l]壬烷（9-BBN或 BBN)、第三丁氧羰基（Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酐 (BOC20)、苯甲基（Bn)、丁基（Bu)、苯甲氧羰基（CBZ或 Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO)、三氟化二乙基胺基硫（DAST)、二亞苯甲基丙 酮（dba)、1，5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雙 環[5·4·0]十一-7·烯（DBU)、N，N’_二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)、1，2-二氣乙烧（DCE)、二氣甲烷（DCM)、偶氮二甲 酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙酯（DIAD)、氫化二 異丁基鋁（DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙基胺 124510.doc •40- 200821311 (DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二甲基胺基 吡啶（DMAP)、N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、二甲亞砜 (DMSO)、1,1，雙-(二苯膦基）乙烷（dppe)、1，1’-雙-(二苯膦 基）二茂鐵（dppf)、1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二酿 亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇 (EtOH)、2-乙氧基嗤琳-1-甲酸乙醋（EEDQ)、乙醚 (Et20)、六氟磷酸0-(7_氮雜苯幷三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四 甲錁乙酸（HATU)、乙酸（HOAc)、1_N-羥基苯幷三唑 (HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、六甲基二矽氮烷鋰 (LiHMDS)、甲醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(曱磺醯基 或Ms)、甲基（Me)、乙腈（MeCN)、間氯過苯甲酸 (MCPB A)、質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-溴琥 珀醯亞胺（NBS)、N-羧酸酐（NCA)、N-氯琥珀醯亞胺 (NCS)、N-甲基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)、氯 鉻酸。比錠（PCC)、二鉻酸吼錠（PDC)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基（ί-Pr)、碎/平方对（psi)、°比淀（pyr)、室温（rt 或RT)、第三丁基二甲基矽烷基或i-BuMe2Si(TBDMS)、三 乙胺（TEA或Et3N)、2,2,6,6-四曱基哌啶1_氧基（TEMPO)、 三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（丁？八）、1，1、 雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6·二酮（TMHD)、四氟硼酸0-苯幷 三唑-1-基-Ν，Ν，Ν，，Ν’·四甲錁（TBTU)、薄層層析法（TLC)、 四氫呋喃（THF)、三曱基矽烷基或Me3Si(TMS)、對甲苯磺 酸單水合物（TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02·或甲苯磺醯 基（Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧酸酐（UNCA)。當與烷基部分 124510.doc -41 - 200821311 一起使用時，包括字首正（η)、異（i-)、第二（sec_)、第三 (tert-)及新（neo)之習用術語具有其慣用含義（J. Rigaudy及 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry^ IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford·) o 可藉由下文所展示及描述之說明性合成反應流程中所述 之各種方法製備本發明化合物。用於製備此等化合物的起 始物質及試劑通常可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co·，或由彼等熟習此項技術者已知之方法遵循 諸如以下參考文獻中所述之程序加以製備：F/ear Fieserfs Reagents for Organic Synthesis \ Wiley & Sons: New York ’ 第 1-21 卷；R. C. LaRock, Comprehensive Orgam.c 似，第 2 版 Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive B. Trost 及 I.
Fleming (編）第 1-9卷Pergamon，Oxford，1991 ; 似ive
Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1984，第 1-9 卷；Co所 //，A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1-11 卷；及 Orgwzc 似，Wiley & Sons: New York，1991，第 1-40卷。以 下合成反應流程僅說明可藉以合成本發明化合物的某些方 法，且可對此等合成反應流程作出各種修正，且熟習此項 技術者參考本申請案中所含之揭示内容後應想到此等修 正。 若需要，則可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸 124510.doc -42- 200821311 餾、結晶、層析及類似技術）分離且純化合成反應流程之 起始物質及中間物。此等物質可使用包括物理轉及光譜 數據之習知方式表徵。 除非規定與此相反，㈣本文料之反應較佳係在惰性 氣氛^，在大氣麼下，在約.78t至約15〇t，更佳約代至 C之反應/皿度^圍内丨最佳i適宜在約室溫（或周圍 溫度）（例如約2〇。〇下進行。
/下流程中描述具有通用取代基之某些化合物；然而， 熟習此項技術者應能立刻瞭解尺基團之性質可加以改變以 提供涵蓋於本發明内的各種化合物。此外，反應條件為例 不性的，且替代條件為熟知的。以下實例中之反應順序並 非意欲限制如申請專利範圍中所闡明之本發明範疇。 下表提供本發明所涵蓋且屬於本發明範4内之代表性化 合物之實例。提供此等實例及隨後之製備以使彼等熟習此 項技術者能更清楚地理解且㈣本發明。其^應視為本發 明範疇之限制，而僅用於說明及描述本發明。 般而s ，用於本申請案中之命名法係基於 AUTONOM™ ν·4.0 ，即用 Beilstein Institute電腦化系 結構之名稱之間存在差異， 於產生IUPAC系統命名之 統。若所描述之結構與給予該 則所描述之結構具有優先性。 如先刖所述，藉由亞胺葉立德苯甲基順丁烯 二醯亞胺之[2,3]-兩極環加成製備2_苯甲基·八氫』比嘻幷 [3,4c]吡咯（i6a)(R. Colon-Cruz 等人 W0 02/070523 及 Μ 响_等人WO 02/060902)。如其中所述完成酿亞胺之還 124510.doc -43 - 200821311 原及選擇性脫苯甲基作用。藉由醯化及脫苯甲基作用自 16a製備吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸六氫-1，1-二甲基乙 酯（16b)(R· Colon-Cruz等人 WO 02/070523，上文）。 本發明之化合物（2-[2-(4-苯基-哌啶-4-基）-乙基]•八氫-吼 咯幷[3,4-c]吡咯衍生物（表I))通常係如流程A步驟5所述， 藉由將16a或16b以醛（例如14)還原性胺化產生18a而加以 製備。
流程A
10 步驟Α2Γ"； 步驟Α3Γ"； 12a:R = C02Et 12b:R = C02H 12c: R = Η 14
Ar2CO=如表I中所定義之A、B或C 藉由使方基格林納試劑（aryl Grignard reagent)ll與 N-Boc-4-(l-氰基-2-乙氧基·2·側氧基亞乙基-哌啶（CAS 登記號193537-11-〇)共軛加成產生12a，將i2a皂化且脫羧 產生腈12c，從而製側氧基_乙基分4_苯基·哌 咬（14 ’ Ar=C6H5)。可在酸或鹼催化條件下在水性鹽中達 124510.doc • 44· 200821311 成酯之水解，產生相應羧酸。通常，在室溫下在水性有機 溶劑（例如，EtOH、MeOH ' THF、二噁烷、MeCN)中以過 量之合適鹼（例如，LiOH、NaOH或KOH)處理酯，歷時18 小時。可藉由在高溫（通常回流溫度）下進行反應，以使反 應加速。 接著，將所得腈還原為相應醛14(B. Chaudar等人·办W/z. Commww. 2006 36(3): 279-284; W. Z. Kazmierski等人 WO 2004054974，2004年7月1日公開）。可使用金屬氫化物還 原劑以使氫化物與腈加成，且將所得亞胺原位水解，從而 將腈還原為醛。所使用之典型氫化物試劑包括LiAlH4、 LiAlH(0-ieri-Bu)3、DIBAL 及 NaAlH4(J. March，
Organic Chemistry，John Wiley及 Sons，NY, 1992，第 919-920頁）。自經取代之格林納試劑類似地製備在芳基環上經 取代之化合物。 胺保護基為此項技術中所熟知且評論於眾多本文中（例 如，T. W. Greene及 R G· M. Wuts，/π Organic Synthesis、第 3版，John Wiley & Sons，New York， 1999 ，及 Harrison 及 Harrison 等人，Compendium of ，第 1-8 卷 John Wiley 及 Sons， 1971-1996)。通常使用苯甲基、甲氧基苯甲基或苯甲氧羰 基，且其在諸如鈀/木炭之催化劑存在下在諸如MeOH、 EtOH、EtOAc、DMF、DMF/丙酮或冰HOAc之溶劑中，視 情況添加諸如HC1之酸，在介於0°C與50°C之間的溫度下， 但較佳在環境溫度下，且在1至7巴，較佳3至5巴之氫壓力 124510.doc -45- 200821311 下（例如）以氫氣來使其以氫解方式裂解。或者，有效胺保 護基第二丁基或第三丁氧羰基較佳係藉由以諸如TFA或 HC1之酸，視情況使用諸如DCM、二噁烷或玢2〇之溶劑加 以裂解。不藉由氫化使第三丁基保護基裂解。 藉由還原性胺化將攜帶醛之側鏈引至八氫_吡咯幷[3,4_c] 吡咯骨架上。較佳藉由在錯合金屬氫化物還原劑（諸如，
NaBH4、LiBH4、NaB(CN)H3、Zn(BH4)2、三乙醯氧基硼氫 化鈉或硼烷/咄啶）存在下便利地在pH丨_7下或在氫及氫化 催化劑存在下，例如在鈀/木炭存在下，在丨至5巴之氫壓 力下，較佳在介於20°C與所用溶劑沸點溫度之間的溫度下 使胺與羰基化合物組合，從而進行還原性胺化。視情況而 吕’添加諸如分子篩或Ti(IV)(〇-i_pr)4之脫水劑以促進在 環境溫度下中間物亞胺之形成。在反應期間以習知保護基 (其在反應後藉由習知方法再次裂解）保護潛在反應基團亦 為有利的。還原性胺化程序評論於：R· M· Hutchings&M. K. Hutchings Reduction of C-N to CHNH by Metal Hydrides in ComprM㈣Orga心办⑽以以第 8 欄，！ Fleming (編）Pergamon，Oxford 1991 第 47-54 頁 〇 在引入第一氮取代基且精製後，將八氫-吡咯幷[3,4^ρΛ 咯骨架之其餘氮去保護且醯化以產生18〇。可在諸如 DCM、CHC13、CC14、Et20、THF、二嚼烧、苯、甲苯、
MeCN、DMF、氫氧化鈉水溶液或環丁颯之溶劑中，視情 况在無機驗或有機鹼存在下，在介於-20 X：與200 °C之間的 /見度下，較佳在介於_ 1 〇 ◦與160。〇之間的溫度下以自相應 124510.doc -46- 200821311 致Sic I備之相應酸基幽化物或酸野便利地進行酸化。典型 有機驗包括第三胺，包括（但不限於）TEA、吡啶。典型無 機驗包括（但不限於）K2C〇3、Na2C〇3及NaHC03。可自適當 烧基續醯氯或芳基磺醯氣類似地進行磺醯化。 或者，可藉由使式16a、16b、18b、38、60b、68b或 74b之胺化合物與羧酸在例如二醯亞胺（例如，edcI、 DCC)、EEDQ、六氟磷酸苯幷三唑-丨-基氧基-參（二甲基胺 基）鱗（BOP)、DEAD-Ph3p、二乙基氰基磷酸酯、二乙基磷 醯基疊氮化物、埃化2·氣-1 -甲基吡錠或氯甲酸乙酯之偶合 劑存在下，在例如丙酮、DMF、MeCN、鹵化烴（諸如 DCM、DCE、CHC13)及醚（諸如THF及二噁烷）之惰性溶劑 中進行偶合反應，以製備醯胺。若需要，則可在諸如 HOBt或1_羥基氮雜苯幷三唑之添加劑存在下或在諸如吡 啶、TEA、DIPEA或NMM之鹼存在下進行此反應。 哌啶氮之最終去保護及隨後之醯化、磺醯化或烷基化產 生所要之本發明化合物。如先前所述使用竣酸r”，C〇2h、 羧酸氣化物R"fCOCl或羧酸酐（Rf"CO)2〇進行醯化或使用石黃 醯氯R"’S〇2Cl進行磺醯化。可使用經離去基取代之烷基、 雜烷基或鹵烷基使胺烷基化。可使用之常用離去基包括鹵 素（尤其為漠基、蛾基或氯基）、烧基績酸g旨基或鹵烧基石黃 酸酯基。R’M可為烧基、鹵烷基、雜烷基、視情況經取代 之環烷基、烷基環烷基、視情況經取代之苯基、吱喃基或 ϋ辰σ南基。 以下實例說明，進行此等步驟之順序為出於方便之目 124510.doc -47- 200821311 的，且該順序可容易地反轉以便首先進行對2-苯曱基-八 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯之醯化，隨後使第二胺去保護且進行 還原性胺化。此外，可在還原性胺化步驟之前或之後進行 哌啶基、吡咯啶基或吖丁啶基氮取代基之精製。 表I 1 化合物編號 Ar R1 R ms 1-1 Ph A COOCMe3 534 1-2 3_F_Ph A COOCMe3 552 1-3 3-F-Ph A COPh 556 1-4 Ph A COPh 538 1-5 Ph A COCMe3 518 1-6 3_F-Ph A COCMe3 536 1-7 3-F-Ph A S02_3_F-Ph 610 1-8 Ph A S02-3-F-Ph 592 I-91 Ph A C0-C6H4-4-S02NH2 617 I-101 Ph A C0-C6H4-4-S02NHMe 631 I-111 Ph A CO-C6H4-4-SO2NMC2 645 M21 Ph A C0-C6H4-3-S02NH2 617 M31 Ph A C0-C6H4-3-S02NHMe 631 I-141 Ph A C0-C6H4-3-S02NMe2 645 I-151 3-F-Ph A C0-C6H4-4-S02NHMe 649 I-161 3-F-Ph A C 0 C 6H4-4 - S 〇2NH]VIe2 663 I-171 3-F-Ph A CO-C6H4-3-S02NH2 635 I-181 3-F-Ph A C0-C6H4-3-S02NHMe 649 124510.doc -48· 200821311 I-191 3-F-Ph A C 0 - C 6H4 - 3 - S 〇2NM^2 663 I-201 Ph A C0-C6H4-4-NHS02Me 631 1-211 3-F-Ph A C0-C6H4-4-NHS02Me 649 1-22 3-F-Ph A COMe 494 1-23 Ph A COMe 476 1-24 Ph A CO-z-Pr 504 1-25 3-F-Ph A CO-/-Pr 532 I-261 Ph A CO-C-C3H5 502 I-271 Ph A CO-C-C4H7 516 I-281 Ph A CO-C-C5H9 530 I-291 Ph A CO-c-C^Hj 1 544 I-301 Ph A cKD° 546 1-311 Ph A CO-CH2CMe3 532 I-321 Ph A CO-CH2-c-C5H9 544 1-331 Ph A CO-CH2CF3 544 I-341 3-F-Ph A CO-C-C3H5 520 I-351 3-F-Ph A CO-C-C4H7 534 I-361 3-F-Ph A CO-C-C5H9 548 I-371 3-F-Ph A CO-c-C^H] 1 562 I-381 3-F-Ph A c〇"C° 564 I-391 3-F-Ph A COCH2CMe3 550 I-401 3-F-Ph A COCH2-C-C5H9 562 1-411 3-F-Ph A COCH2CF3 562 1-42 3-F-Ph A Me ccAc] 534 1-43 3-F-Ph A cf3 C〇-<3 588 1-44 3-F-Ph A COCMe2CH2OH 552 124510.doc -49- 200821311
本發明之化合物（2-[2-(3·苯基-°丫丁咬-3-基）-乙基]-八鼠-吡咯幷[3,4-c]吡咯衍生物（表II))通常係如流程B所述，藉 由將16a或16b以醛28d還原性胺化而加以製備。或者，還 原性胺化之胺組份可為（々义-二曱基-嘴咬-卩-基以六氮-^比洛 幷[3,4-c]吡咯-2-基）-甲酮（38，Ar2=4,6_二甲基-嘧啶-5-基） 或表II中所述之其他醯胺。
流程B
Ar2CO=如表I中所定義之A、B或C 如流程B所述製備必要之（3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙醛 28d。以苯甲基2-溴乙基醚使苯基氰基乙酸乙酯（22)烷基化 產生24a。可藉由以強鹼（例如，LDA、（/w-Pr)2NLi、N-環 己基-N-異丙基醯胺鋰、kri-BuOK、NaNH2、NaH及KH)使 酯或醯胺去質子化，從而使羧酸酯及腈在α位置上經烷基 化。反應通常係在-78°C至〇°C下在惰性非質子性溶劑（例 124510.doc -50- 200821311 如，THF、二噁烷、DME、DMF)中進行。 腈之還原、β-内酿胺之閉環及隨後内醯胺之還原產生吖 丁啶28a，將28a轉化為相應N_Boc衍生物28b。使苯甲基保 護基裂解，且將所得醇氧化為醛，藉由還原性胺化將該醛 併入最終產物中且如先前所述對吖丁啶進行進一步精製。 可在已知氫化條件下在金屬催化劑（例如阮尼鎳催化劑 (Raney nickel catalyst)、鈀催化劑或鉑催化劑，較佳為阮 尼錄催化劑）存在下，在惰性溶劑（例如H0Ac、諸如 MeOH、EtOH之醇、Et0Ac、THF 及 DMF)中實現腈24a 之 逛原。若需要，則可在諸如NH4〇H2添加劑存在或不存在 下進行此反應。亦可在羥基溶劑及非羥基溶劑中以ν&βΗ4 及CoCh便利地進行腈、醯胺及硝基之還原（τ· 8以讣等
可在反應惰性溶劑（例如脂族烴，諸如己烷、庚烷及石 油醚；芳族烴，諾如笑、ψ婪、射一名分立_扣w _
較佳為醚）中以例如UAIH4、DIBAL-H或LiBEU之合適還原 劑實現内醯胺至相應吖丁啶之還原。
124510.doc •51 - 200821311 II-3 Ph A CO-C6H4-3-F 528 ΙΙ-4 Ph A 〇hQ。 518 ΙΙ-5 Ph A c〇-〇 504 ΙΙ-6 Ph A CO-CH2-c-C5H9 516 ΙΙ-7 Ph A CO-CCMe3 490 ΙΙ-8 Ph A CO-CH2CF3 516 ΙΙ-9 Ph A co^><； 524 II-10 Ph A CO-^ ^-ΟΗ 532 II-11 Ph A COCH^— 532 ΙΙ-12 Ph A c〇-〇 504 II-13 Ph A Me co-^<] 488 II-14 Ph A c〇\] 499 11-15 Ph A c〇^<] 542 II-16 Ph A CO-CMe2CH2OH 506 II-17 Ph A A 490 II-18 Ph A 516 11-19 Ph A S〇2~i"Pr 512 11-20 Ph A SO2-C-C3H5 510 ΙΙ-21 Ph A .OH c〇-Ci 518 ΙΙ-22 Ph A S02-C5H9 538 ΙΙ-23 Ph A ch2cf3 488 124510.doc -52- 200821311 II-24 Ph A CH2CHF2 470 ΙΙ-25 Ph D c〇-〇 572 ΙΙ-26 Ph D C〇-O<p 620 ΙΙ-27 Ph D co~0< 592 ΙΙ-28 3-Cl-Ph A c°0: 587 ΙΙ-29 3-Cl-Ph A co^O<ff 559 ΙΙ-30 Ph B c〇-〇<ff 548 ΙΙ-31 Ph E c°o: 619 ΙΙ-32 Ph E co^Cxff 591 11-33 Ph F c〇0<: 568 ΙΙ-34 Ph G C〇Op 551 11-35 Ph G ⑺令: 523 ΙΙ-36 Ph A CO-3,5-二-F-C6H3 546 ΙΙ-37 Ph G co^〇 503 ΙΙ-38 Ph B co^〇 528 ΙΙ-39 Ph A c〇0<: 552 ΙΙ-40 Ph B c°o<: 576 124510.doc -53- 200821311
11-41 Ph B co^><； 548 11-42 Ph E co~0< 591 11-43 Ph F c°0: 568 ¥ Me Μ A: R = H B d：r = cf3 e G e Me Me e Me R = CN c F r = cf3 R = H
本發明之化合物（2-[2-(3 -苯基-σ比洛咬·3-基）-乙基]-八氮-吡咯幷[3,4_c]吡咯衍生物（表III))通常係如流程C所述，藉 由將16a或16b以醛36c還原性胺化而加以製備。
流程C AHCI^CN
步驟Cld:
36a:R’ = H，R"=CH2〇H 36b:R' = Boc5 R'^CI^OH 36c:R' = Boc, RM = CHO / 32a: R = Η 32b:R = CH2C02Me 步驟C4匚二 步驟C5[I:
步驟C7 38
40a: R' = Boc 40b: R =H 藉由類似於流程B之順序製備N-Boc-3-(2-側氧基-乙 基）-3-苯基-吼咯啶，其中例外為以溴乙酸乙酯使芳基乙腈 雙烷基化。以氫及阮尼鎳使腈選擇性還原為相應胺，且使 新近附掛之乙酸酯基中之一者環化為内醯胺，隨後使内醯 胺及酯還原。以Boc基團保護胺且將醇再氧化為醛。 124510.doc -54- 200821311 表III a^^nCCn~"C 化合物編號 Ar Ar R1 ms III-1 Ph A CO-C-C5H9 516 III - 2 Ph A CO-CH2-C-C5H9 530 III-3 Ph A CO-Me 462 III-4 Ph A CO-CMe3 504 III-5 Ph B CO-C-C5H9 540 III-6 Ph B CO-CH2-C-C5H9 554 III-7 Ph B CO-Me 486 III-8 Ph B CO_CMe3 528 III-9 Ph B c〇-〇<ff 562 III-10 Ph C CO-Me 595 III-11 Ph C CO-C-C5H9 649 III-12 Ph C coX\F 671 III-13 3F-Ph B S02Me 540 III-14 3F-Ph B CH2CHF2 526 M\ M\ / Me A= +yVH Me Me Me 本發明之化合物（2-(3 -ϋ丫丁咬-3-基_3_苯基-丙基）-八鼠-吡咯幷[3,4-c]吡咯衍生物（表IV))通常係如流程D所述，藉 124510.doc 55· 200821311 由將16a、16b或38以自46b之氧化獲得之醛還原性胺化而 加以製備。
流程D
步驟D1 Γ"7 R 42a:R = CN P = POArl
Ari =視情況經取代之苯基 Ar2CO =如表IV中所定義之A、B或C 藉由視情況經取代之格林納試劑與腈加成且使中間物亞 胺水解以產生酮42b，從而自42a(CASRN 36476-86-5)獲得 醇。格林納試劑之加成可在包括醚及芳族烴之惰性溶劑中 進行。使用含有1當量醚性溶劑之苯通常獲得良好結果。 亞銅鹽亦為有利的（J· March，Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons，NY第 4版 ’ 1992 第 936頁）。藉由與（二 乙氧基-磷醯基）-乙酸乙酯之鹽進行Wadsworth磷酸鹽偶合 (W· S· Wadsworth，Jr· 1977 25: 73_253)產生 44 來引入所要之2-碳片段。在（Boc)2〇存在下使44暴露於氫氣 及氫化催化劑同時引起烯烴氫化、胺上之二苯甲基取代基 氫解及所得第二胺醯化。以DIBAL-H將所得自旨還原為醇 46b 〇 124510.doc -56- 200821311 藉由以TEMPO使46b氧化來原位製備必要之丙醛衍生物 46c且將46c未經層析純化即用於還原性胺化步驟中。醇至 醛、酮及羧酸之氧化在有機合成中為格外常見之轉化，且 可使用允許幾乎任何醇之氧化的相應大量替代程序、條件 及試劑。通常所用之試劑為酸性及鹼性條件下水性、有機 或混合溶劑中之Cr03或重鉻鹽吡錠（Jones氧化（Cr03/丙 酮）、Collins試劑（Cr03/吡啶））。有機合成中已廣泛使用高 錳酸鉀、Μη02及Ce(IV)。在第三胺存在下有機溶劑中之基 於DMSO之氧化劑，包括DMSO/DCC(Moffatt氧化）、 DMS0/Ac20、DMS0/S03、DMSO/(COCl)2(Swern 氧化）通 常為成功實例。已成功使用氧化銀或碳酸銀/CELITE®。通 常使用在中性或接近中性條件下有機溶劑中之戴斯-馬丁 高磁烧（Dess-Martin periodinane)。2,2,6,6-四甲基口底唆 1-氧 基（TEMPO)及次氣酸鈉已廣泛適用於醇之氧化。 表IV A j X 'CCn{ 化合物編號 Ar Ar R ms IV-1 Ph A CO-0々-Bu 520 IV-2 Ph A CO-C-C5H9 516 IV-3 Ph A CH2CF3 502 IV-4 Ph A CO-CH2CHMe2 504 124510.doc -57- 200821311 IV-5 Ph A co^>< 538 IV-6 Ph A S02-i-Pr 526 IV-7 Ph A S〇2~Ntc 498 IV-8 Ph A S〇2*"C-C5H9 552 IV-9 Ph A S〇2~C-C3H5 524 IV-10 Ph A CO_z-Pr 490 IV-11 Ph A S02-CH2CHMe2 540 IV-12 Ph B S〇2~C-C3H5 548 IV-13 Ph B S〇2~C-C5H9 576 IV-14 3-F-Ph A S〇2_W-F_C6H4 596 IV-15 3-F-Ph A S〇2~C-C5H9 570 IV-16 3-F-Ph A S〇2~C-C3H5 542 IV-17 3-F-Ph A s〇2— 579 IV-18 3-F-Ph A S02NMe2 545 IV-19 Ph B COMe 486 IV-20 3-F-Ph A CH2CN 477 IV-21 3,5-二-F-Ph A S02_c-C3H5 560 Me Me A= «= f^CN Me Me 本發明之化合物（2-(3·苯基-3-旅咬-4-基-丙基）-八鼠比 咯幷[3，4-c]吡咯衍生物（表V))通常係藉由將16a、16b或38 以56b還原性胺化而加以製備。製備56b之起始物質為市售 經Boc保護之哌啶50a(CAS登記號91419-52-2)，將50a去保 124510.doc -58 - 200821311 護且轉化為50b。如先前流程D中所述，將所得腈轉化為 56b且隨後併入至八氫·吡咯幷[3，4-c]吡咯骨架上以產生 58a。藉由標準程序進行Boc保護基之移除及醯化、磺醯化 或烷基化。
CN
•-50a: R = Boc L^50b: R = CH2Ph 步驟El 流程E 步驟E2
步驟E4
56a:] 56b：] 步驟E5〔
:C02Et :CHO 38 步驟E6
Ar〗=視情況經取代之苯基 Ar2CO =如表IV中所定義之A或B -CO-Ar2 步驟 E7〔 58b: R„ = s〇2Me 表V 早 0 。 化合物編號 Ar R1 R ms V-l Ph A CH2CF3 530 V-2 Ph A CONH-i-Bu 547 V-3 Ph A CONH-z-Pr 533 V-4 Ph A CO-NHEt 519 V-5 Ph A CO-NH-c-C5H9 559 V-6 Ph A .oh co-o^f 576 124510.doc •59- 200821311 V-7 Ph A CO-OMe 506 V-8 Ph A S02-Ph 588 V-9 Ph A S〇2-/~Pr 554 V-10 Ph A S02_CH2Ph 602 V-ll Ph A S〇2~Et 540 V-12 Ph A S〇2~M!c 526 V-13 Ph A CO-Et 504 V-14 Ph A CO-CH2CHMe3 532 V-15 Ph A CO-CMe3 532 V-16 Ph A COCH2OMe 520 V-17 Ph A CO-CH2-C-C5H9 558 V-18 Ph A SO2-C5H9 580 V-19 Ph A CO-z-Pr 518 V-20 Ph A SO2-C-C3H5 552 V-21 Ph A CH2CHF2 512 V-22 Ph A COCF3 544 V-23 Ph A so2ch2cf3 594 V-24 Ph B S02MC 550 V-25 3-F-Ph A ch2chf2 530 V-26 3-F-Ph A S02Me 544 V-27 3-F-Ph A s〇2—/3 607 V-28 3-F-Ph A S02NMe2 573 V-291 3-F-Ph A S02Me 544 V-302 3-F-Ph A S02Me 544 V-31 Ph A CH2CN 487 V-32 3,5-二-F-Ph A S02Me 562 V-33 3,5-二-F-Ph A CH2CHF2 548 124510.doc -60- 200821311 V-34 3,5-二-F-Ph E CH2CHF2 640 V-35 令 〇2Me 0, T 558 1.5- (S)對映異構體 2.5- (R)對映異構體 Me Me a= b= Me Me 生物檢定
可使用此項技術中已知之檢定系統評價本發明新穎化合 物與CCR5受體結合且藉此拮抗CCR5功能之能力。可使用 如實例8所述之細胞-細胞融合檢定或如實例9所述之抗病 毒檢定測定本發明化合物抑制CD4+/CCR5 +表現細胞之感 染的能力。 功能檢定直接量測化合物產生生物相關反應或抑制由天 然配位體產生之反應的能力（亦即，表徵測試化合物之促 效劑對拮抗劑之特性）。在鈣通量檢定中，表現CCR5之細 胞在添加化合物或天然CCR5配位體之前裝載有鈣敏感性 染料。具有促效特性之化合物將在細胞中誘導鈣通量信 號，而本發明化合物之鑑別特性為自身不會誘導信號轉導 但能阻斷天然配位體RANTES信號轉導之化合物。 趨化性檢定為量測表現人類CCR5受體之非黏附性細胞 株對測試化合物或天然引誘配位體（亦即，RANTES、ΜΙΡ· 124510.doc •61 - 200821311 ΐβ)起反應而跨膜遷移之能力的功能檢定。 ^ —般而言，趨 化性彳欢疋監測合適細胞（諸如白血球（例如 、u如，淋巴細胞、嗜 伊紅白血球、嗜鹼性細胞））進入或穿過障壁（例如， 可渗透性過滤膜)’自障壁之第一表面向含有引誘=體 之相對第二表面㈣向移動或遷移。膜或過遽器提供便利 P早壁以監測合適細胞進入或穿過過濾器向含量辦加之引绣 劑的定向移動或遷移。在一些檢定中，膜塗有促進黏附之 物質，諸如ICAM_1、纖維結合蛋白或膠原蛋白。該等檢 定提供白血球”歸巢，，之活體外近似量測。作為拮抗劑之化 合物不僅不能誘導趨化性，而且亦能抑制細胞對已知 CCR5受體起反應之遷移。 選擇具有適於監測對化合物起反應之特異性遷移之微孔 尺寸的合適膜，包括（例如）硝化纖維素、聚碳酸醋。舉例 而& ’可使用約3 - 8微米之微孔尺寸’且較佳使用約$ _ 8微 米之微孔尺寸。過濾器之微孔尺寸可為均一的或在合適微 孔尺寸範圍内。 為評定遷移及遷移抑制，可使用標準技術（例如，顯微 法）測定遷移至過濾器内之距離，跨過過濾器且仍黏附於 過濾器第二表面之細胞數，及/或積聚於第二腔室中之細 胞數。在一實施例中，細胞係以可偵測標記（例如，放射 性同位素、螢光標記、抗原或抗原決定基標記）加以標 記，且可在抗體存在及不存在下藉由使用適當方法（例 如，藉由彳貞測放射性、螢光、免疫檢定）判定黏附於膜及/ 或存在於第二腔室中之標記的存在來評定遷移。 124510.doc -62- 200821311 在趨化性檢定之更具生理學相關性之變體中，尤其對於 T細胞、單核細胞或表現哺乳動物CCR5之細胞而言，監測 跨内皮遷移。該等檢定模擬白血球自血管跨過襯在血管壁 内之内皮細胞層向組織發炎部位中存在之化學引誘劑的遷 移。 内皮細胞可經培養且在視情況塗有諸如膠原蛋白、纖維 結合蛋白或其他胞外基質蛋白之微孔過濾器或膜上形成融 合層以促進内皮細胞之附著。可使用多種哺乳動物内皮細 胞用於形成單層，該等内皮細胞包括（例如）靜脈' 動脈或 微管内皮。一般而言，藉由偵測細胞進入或穿過膜或過濾 器之定向遷移來進行檢定。 可將包含能遷移且表現哺乳動物CCR5受體之細胞的組 合物中置於第一腔室中。將包含一或多種能在第一腔室中 誘導細胞趨向性之天然引誘配位體之組合物置於第二腔室 中。較佳在細胞即將置於第一腔室前，或與細胞同時將包 含待測試化合物之組合物置於（較佳）第一腔室中。可結合 受體且抑制天然引誘配位體誘導表現哺乳動物CCR5之細 胞的趨化性之化合物為受體功能抑制劑。由配位體或啟動 子在抗體存在下誘導之遷移程度降低指示抑制活性。 劑量及投藥 本發明化合物可以各種經口投與劑型及载劑調配。可以 錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶 液、乳液、糖漿或懸浮液之形式經口投藥。當藉由其他投 藥途徑（包括連續（靜脈内滴注）局部非經腸、肌肉内、靜脈 124510.doc -63 - 200821311 内及栓劑投藥及其他投藥途徑）投與時，本發明化合物為 有效的。較佳投藥方式一私幺你田& ^ 飞般為使用便利的日給藥方案，該 方案可根據病痛程度及患者對活性成份之反應加以調節。 本發明之化合物以及其醫藥學上可使用之鹽，可與一或 f種習知賦形劑、载劑或稀釋劑一同配製成醫藥組合物及 單位月'J里之形式。醫藥組合物及翠位劑型可包含習知比例 之習知成份，有或無其他活性化合物或成份，且單位劑型 可含有與待採用之預期日劑量範圍相稱之任何合適有效量 之活性成份。醫藥組合物可作為以下形式採用：供經口使 用之固體（諸如錠劑或充填膠囊）、半固體、散劑、持續釋 放調配物或液體（諸如溶液、懸浮液、乳液、_或充填 式膠囊）；或用於直腸或陰道投藥之栓劑；或供非經腸使 用之無菌可注射溶液。典型製劑將含有約5%至約95。,。的活 性化合物（W/W)。術語"製劑"或"劑型"意欲包括活性化合物 之固體及液體調配物，且熟習此項技術者應瞭解，視乾器 (t或組織而定且視所要劑量及藥物動力學參數而定，活性 成分可存在於不同製劑中。 如本文所用之術語"賦形劑"係指適用於製備醫藥組合 物、-般安全、無毒且在生物學上或其他方面皆非不合; 要的化合物，且包括可為獸醫使用以及人類醫藥使用所接 受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但一般將與一 或多種根據預期投藥途徑及標準醫藥規範選擇之合適醫藥 賦形劑、稀釋劑或載劑混雜投與。 -Μ 活性成份之，，醫藥學上可接受之鹽”形式最初亦可賦予活 124510.doc -64- 200821311 性成份以非鹽形式中不存在之所要藥物動力學特性，且甚 至可正面影響活性成份關於其在體内之治療活性的藥效。 片語化合物之”醫藥學上可接受之鹽"意謂醫藥學上可接受 且具有母化合物之所要藥理學活性的鹽。該等鹽包括·· ^ 與以下各酸形成之酸加成鹽··無機酸，諸如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙' 酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4_羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、丨，2-乙烷-二磺酸、 2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、扣氯苯磺酸、2_萘磺酸、仁甲 苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.22卜辛_2_烯甲酸、 葡庚糖酸、3 -笨基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月 桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水揚酸、硬脂 酸、黏康酸及其類似酸；或（2)當存在於母化合物中之酸性 質子由金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子）置 換，或與有機驗（諸如乙醇胺、二乙酵胺、三乙醇胺、緩 血酸胺、N·甲基葡萄胺及其類似鹼）配位所形成之鹽。應 理解’所有提到之醫藥學上可接受之鹽包括同一酸加成鹽 之如本文所定義之溶劑加成形式（溶劑合物）或結晶形式（多 晶型）。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、藥丸、膠囊、扁膠劑、 检劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 124510.doc -65- 200821311
劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑一般 為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份的混合物。在鍵劑 中，活性組份一般與具有必要黏合能力之載劑以合適比例 混合且壓縮成所要形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限於） 碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱 粉、明膠、黃箸膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔 點蠟、可可脂及其類似物。除活性組份之外，固體形式製 劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天 然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適於經口投與，該等液體調配物包括乳 液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。其包括意欲在臨 用前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可製備於 溶液中，例如丙二醇水溶液中，或可含有諸如卵磷脂、脫 水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由 將活性組份溶解於水中且添加合適著色劑、調味劑、穩定 劑及增稠劑而製備。水性懸浮液可藉由以黏性材料（諸'如 天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、_甲基纖維素納及其 他熟知懸浮劑）將細粉狀活性組份分散於水中而製備。 本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥（例如藉由注 射’例如快速注射或連續輸注），且可與所添加u腐劑 -起以單位劑量形式存在於安瓶、預充填注射器、小容量 輸注或多劑量容器中。該等組合物可採用以下形式諸= 於油性或水性媒财之懸浮液、溶液或乳液，例:於水性 聚乙二醇中之水溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑 124510.doc -66- 200821311 或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄欖 油）及可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸 如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散 劑。或者，活性成份可為可藉由使無菌固體無菌分離或自 溶液凍乾而獲得以供在使用前以合適媒劑（例如無菌、無 熱原質水）復水之粉末形式。 本發明化合物可調配為栓劑以用於投藥。可先將低、熔點 壤（諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂）熔融，且（例如）藉 由攪拌使活性組分均勻分散。接著將熔融之均勻混合物倒 入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配以用於陰道投藥。除活性成份之 外亦含有（諸如）此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、 乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或喷霧為適當的。 若需要’則可使用適於持續或控制釋放投與活性成份的 腸/谷衣製備調配物。舉例而言，本發明化合物可調配於經 皮或皮下藥物傳遞裝置中。當持績釋放化合物為必要時且 當患者對治療方案之順應性至關重要時，該等傳遞系統為 有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏著性 固體支撐物。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑（例如 氮酮（1-十二烷基氮雜_環庚_2_酮））組合。藉由手術或注射 將持、、只釋放傳遞系統皮下插入至皮下層中。皮下植入物將 化合物囊封於脂質可溶性膜（例如聚矽氧橡膠），或可生物 降解之聚合物（例如聚乙酸）中。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 124510.doc -67- 200821311
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W· Martin 編，Mack Publishing Company，第 19 版， Easton，Pennsylvania中。熟練調配科學工作者可在說明書 之教示下修改調配以提供多種用於特定投藥途徑的調配 物，而不會造成本發明之組合物不穩定或使其治療活性受 損。 可（例如）藉由在一般熟習此項技術者能力範圍内之次要 改質（鹽調配、酯化等）容易地實現使本發明化合物更易溶 於水或其他媒劑中之改質。修改特定化合物之投藥途徑及 給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學從而使在患者 體内之有盈作用最大化亦在一般熟習此項技術者能力範圍 内。 如本文所用之術語”治療有效量”意謂減輕個體之疾病症 狀所需之量。在各特定狀況下，可按個體需要調節劑量。 視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健康狀 況、治療患者所用之其他藥物、投藥途徑及形式以及相關 執業醫師之偏好及經驗的其他多種因素而定，彼劑量可在 寬限度範圍内變化。對於經口投藥而言，在單一療法及/ 或組合療法中，日劑量在每日每公斤體重約〇〇1 mg與約 1，000 mg之間應為適當的。曰劑量較佳係介於每曰每公斤 體重約0.1 mg與約500 mg之間，更佳係介於每日每公斤體 重〇·1 mg與約1〇〇 mg之間，且最佳係介於每日每公斤體重 1·〇 mg與約1〇 mg之間。因此，對於向7〇 kg個人投藥而 言，劑量範圍可為每日約7 mg^7g。曰劑量可作為單劑 124510.doc • 68 - 200821311 量或分次劑量（通常介於每日1次劑量與5次劑量之間）投 與。一般，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治 療。其後，以微小增量增加劑量直至個別患者達到最佳效 果。一般熟習治療本文所述之疾病者應無需過度實驗而依 賴於個人學識、經驗及本申請案之揭示内容便能確定本發 明化合物對於既定疾病及患者的治療有效量。 在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒 劑（諸如核皆逆轉錄抑制劑、非核苦逆轉錄酶抑制劑或 HIV蛋白酶抑制劑）組合投與。當活性化合物或其衍生物或 鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性會較母化合物有所增 加。當治療為組合療法時，該投藥可相對於核苷衍生物之 才又藥同時進行或相繼進行。因此，如本文所用之"同時投 藥11包括在同一時間或在不同時間投與藥劑。可由含有兩 種或兩種以上活性成份之單一調配物或藉由大體上同時投 與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來實現在同一時 間投與兩種或兩種以上藥劑。 應理解，本文中所提及之治療擴及預防以及現有病況之 治療，且動物之治療包括人類以及其他靈長類動物之治 療。此外，如本文所用，HIV感染之治療亦包括治療或預 防與HIV感染有關或由其介導之疾病或病況或其臨床症 狀。 商藥製劑較佳為單位劑型。在該劑型中，將製劑細分成 含有適量活性组份之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠 劑 '膠囊及瓶裝或安瓶裝散劑之封裝製劑（該封裝含有不 124510.doc -69- 200821311 連續量之製劑）。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁膠劑或 口含劑本身，或其可為適當數目之此等封裝形式中之任一 者。 以下實例說明本發明範齊内之化合物的製備及生物評 價。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能更 清楚地理解且實踐本發明。其不應視為限制本發明之範 疇，而僅用於說明及描述本發明。 實例1 4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4<]吡 咯-2-基]-乙基}-4-(3·氟-苯基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（1-2)及 (4,6-二甲基-嘧啶·5_基）-(5-(2-4_(3_氟_苯磺醯基）_4_(3_氟_ 苯基）-哌啶-4_基]•乙基}-六氫比咯幷[3,4-c；h比咯-2-基）-甲 酮（1-7) 結構描述於流程A中，其中Ar1為3·氟·苯基且Ar2為4,6-二甲基-哺°定-5-基。藉由W· M. Kazmierski等人於WO 2004054974中揭示之程序製備4-(氰基-乙氧羰基-亞甲基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（1〇)。 步驟A1-將3_氟苯基溴化鎂（1〇〇 mL，0.1 mol，THF中1 Μ)經2小時逐滴添加至 cul (2.5 g，13.13 mmol)、10 (12·5 g，42·47 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中。將所得混 合物在0°C下攪拌1小時，接著以飽和NH4C1中止。使兩相 混合物在EtOAc與飽和NH4C1之間分溶。將水層以EtOAc反 萃取一次。將經合併之萃取物乾燥（Na2S04)、過滤且蒸 發。藉由Si02層析以己烷/EtOAc梯度（0至20% EtOAc)溶離 124510.doc -70- 200821311 純化殘餘物產生12.5 g (75%) 12a。 步驟 A2-將 NaOH(12.8 g，0.32 mol)於水（75 mL)中之溶 液添加至12a與EtOH (100 mL)之溶液中。將所得混合物在 室溫下攪拌15小時，接著以H20 (100 mL)稀釋，冷卻至 〇°C，且以濃HC1調節至pH 3。將混合物以EtOAc萃取兩 次，同時保持水層之pH值約為3。將經合併之萃取物乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發產生 11.5 g (100%) 12b。 步驟A3-將氧化亞銅（I) (1.14 g，7.967 mmol)添加至 12b (11·5 g，31.73 mmol)及 MeCN (150 mL)之溶液中。將 所得懸浮液在回流下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。加熱 10_15分鐘後，紫色懸浮液變為深橙色。將經冷卻之反應 混合物經CELITE®過濾且以MeOH沖洗濾餅。將濾液蒸發 且使殘餘物自i-Pr20再結晶產生6 g (60%) 12c。 步驟 A4-在-78°C 下，將 DIBAL-H (50 mL，58 mmol， DCM中1 Μ)經2小時逐滴添加至12c(6 g，18.84 mmol)於 DCM (100 mL)中之溶液中。在添加完成時，將反應混合 物在-78°C至-60°C下攪拌2小時，接著在_60°C下藉由逐滴 添加MeOH (3 mL)來中止。使反應混合物在DCM與檸檬酸 飽和水溶液之間分溶。將水層以DCM反萃取三次，且將經 合併之萃取物乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發產生5.1 g (85%) 14 〇 步驟A5-在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（4 g，18.87 mmol)添加至 14 (5.1 g，15.87 mmol)及 16a (3.5 g，17.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫 124510.doc -71 - 200821311 下攪拌2小時，接著使其在DCM與NaHC03飽和水溶液之間 分溶。將水層以DCM反萃取兩次。將經合併之有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1](100%至 50% DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生2.35 g (50%) 18a。 步驟A6-使氫氣（1 atm，氣球）鼓泡穿過i8a (2.35 g， 4.629 mmol)及 10% Pd/C(0.35 g)於 EtOH(100 mL)中之懸 浮液。將反應混合物在室溫下在氫氣（1 atm)下劇烈擾拌16 小時。接著添加額外〇·35 g 20% Pd (OH)2/C且將所得混合 物在室溫下在H2(l atm)下攪拌5小時，接著過濾。將濾餅 以MeOH沖洗且將濾液蒸發產生1.933 g (100%) 18b。 步称 A7-向 18b (1.933 g，4.629 mmol)、4,6-二甲基密 啶-5-曱酸（0.85 g，5.5 86 mmol)、EDCI (1·07 g，5.581 111111〇1)及11(^1(0.85 8，5.55 111111〇1)於0€]^(4〇1111〇中之混 合物中添加DIPEA (1.2 ml，6.886 mmol)。將所得混合物 在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM與H20之間分溶。將 水層以DCM反萃取一次，且將經合併之有機萃取物乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100% 至 60% DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生1.714 g (67%)之1-2。 步驟 A8 -向 1-2 (1.67 g，3.027 mmol)、二 °惡烧（10 mL)及 MeOH (10 mL)之溶液中添加醚性HC1 (20 mL，Et20中1 Μ HC1)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，且接著在40°C 下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且蒸發產生 124510.doc -72- 200821311 2.03 5 g (100%)呈六鹽酸鹽形式之2〇a。 步驟 Α9·向 20a (0.075 g，90.82 μηιοί)於 DCM (0·5 mL)及 吡啶（0.25 mL)中之溶液中添♦加3·氟苯磺醯氣（18叫，〇 222 mmol)。將所得澄清溶液在室溫下攪拌24小時，接著添加 MeOH (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著 蒸發。藉由 Si02層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100。/。至60% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生〇 〇35 g (65%) 1_7 〇 類似於1-2製備4-{2-[5-(4,6-二甲基_嘧啶-5-羰基）-六氫-σ比洛幷[3,4-c] °比洛-2-基]-乙基卜4-苯基-旅α定甲酸第三丁 酯（1-1) ’其中例外為在步驟1中使用苯基溴化鎂替代3_氟_ 苯基漠化鎮。如步驟8及9所述，自1-1製備1-8。 實例2 1-[4-{2-[5-(4,6·二甲基·嘧啶-5-羰基）·六氫-吡咯幷 [3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-4-(3-氟_苯基）-哌啶_ι_基]_2,2_二 甲基"丙-1 -嗣（I - 6 ) 將特戊醯氯（27 pL，0.222 mmol)添加至 20a (0.075 g， 等效於0.046 g (質量調節）胺，90.82 μιηοΐ)於 DCM (1 mL) 及°比啶（0·25 mL)中之溶液中。將所得澄清溶液在室溫下攪 拌24小時，接著蒸發。藉由si〇2層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1)(100〇/〇至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘 物產生 0.02 g (43%) 1-6。 使用括號中之醯化劑替代特戊醯氯，自（4,6-二曱基-嘧 啶_5_基）-(5-{2·[4·(3 -氟-苯基）·哌啶-4·基]-乙基}-六氫-σ比 124510.doc -73· 200821311 咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-甲酮類似地製備以下各物：1-3(苯 甲醯氣）、1-22(乙酸酐）、1-25(異丁醯氯）、1-34(環丙烧甲 醯氣）、1-35(環丁烷甲醯氣）、1-36(環戊烷甲醯氣）、 1-37(環己烧曱醢氣）、1-38(四氫派喃-4 -曱醢氣）、9(3，3-二甲基-丁醯氣）、1-40(環戊基-乙醯氣）、I-41(2,2,2-三氟丙 醯氣）。 使用括號中之醢化劑替代特戊醢氣，自（4，6-二甲基-癌 唆-5 -基）-{5-[2-(4•苯基-旅咬-4 -基）·乙基]-六氳-u比洛幷 [3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮類似地製備以下各物：1_4(苯甲醯 氯）、Ι·5(特戊醯氣）、1-23(乙酸酐）、Ι·24(異丁醯氣）、 1-26(環丙烷曱醯氣）、1-27(環丁烷甲醯氣）、1-28(環戊烷曱 酿氣）、1-29(¾己烧甲酿氯）、1_30(四氮娘喃-4-甲酿氣）、 I_31(3,3-二甲基-丁醯氯）、1-32(環戊基-乙醯氣）、 1-33(2,2,2_三氟丙醯氣）。 實例3 (4,6-二甲基-嘧啶-5·基）-(5-{2-[4-(3•氟-苯基）-1-(1-三氟 甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-基]•乙基}-六氫·吡咯幷[3,4-c]吡 咯-2-基）·甲酮（1-43) 將 DIPEA(70 μΐ，0.381 mmol)添加至 20a(Ar1==3-F-Ph 且 Ar2=4,6-二甲基-嘧啶 基；0.075 g，90·82 μιηοΐ)、1-三氟 甲基環丙烷甲酸（0·029 g，0.191 mmol)、EDCI (0.027 g， 0.143 mmol)、HOBt (0.022 g，0.143 mmol)及 DCM (1 mL) 之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌72小時，且接著 使其在DCM與H20之間分溶。將水層以DCM反萃取兩次， 124510.doc -74- 200821311 且將經合併之萃取物乾燥（Na2S〇4)、過濾且蒸發。藉由 HPLC (7-10 SB-苯基管柱，5分鐘内水/乙腈90/10至 10/90，1 mL/min)純化殘餘物產生 0.022 g (41%) 1-43。 使用括號中之羧酸替代1-三氟甲基環丙烷甲酸自（4,6-二 甲基-嘧啶-5-基H5-{2-[4-(3-氟-苯基）-哌啶-4-基]-乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-曱酮類似地製備以下各物： 1-42 (1-曱基-環丙烷甲酸）、1-15 (4-甲基胺磺醯基-苯甲 酸）、1-16 (4·二甲基胺磺醯基-苯甲酸）、1-17 (3-胺磺醯基-苯甲酸）、1-18 (3-甲基胺磺醯基-苯甲酸）、1-19 (3-二甲基 胺磺醯基·苯甲酸）、1-21(4-甲烷磺醯胺基-苯甲酸）及 I-44(2,2-二甲基-3-羥基-丙酸）。 類似地，自20a (ArkC^Hs且Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基） 製備1-9 (4-胺磺醯基-苯甲酸）、1-10 (4-甲基胺磺醯基-苯甲 酸）、1-11 (4-二甲基胺磺醯基-苯甲酸）、1-12 (3-胺磺醯基-苯甲酸）、1-13 (3·甲基胺磺醯基-苯甲酸）、1-14 (3-二甲基 胺磺醯基-苯甲酸）及1-20 (4-甲烷磺醯胺基-苯甲酸）。 實例4 5-(5-{2-[1-(2,2-二甲基-丙醯基）-4-(3-氟-苯基）·哌啶-4-基]-乙基}-六氣-吼洛幷[3，4 - c ] 0比洛-2 -幾基）_ 4，6 -二曱基-比 淀-2·猜（1-45) (流程A，Ar1=3-氟苯基且Ar2=6-氰基-2,4-二甲基-吡 咬-3-基） 步称 A7-將 DIPEA (92 μΐ，0.526 mmol)添加至 18b (0.146 g，0.3 51 mmol)、6-氰基-2,4·二甲基-煙驗酸（0.074 g， 124510.doc -75- 200821311 0.421 mmol)及 TBTU (0.147 g，0.456 mmol)於 DCM (5 mL) 及DMF (0.5 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪 拌隔夜，接著使其在DCM與H20之間分溶。將水層以DCM 反萃取兩次。將經合併之萃取物乾燥（Na2S04)、過濾且蒸 發。藉由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100%至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.045 g (22%) 18c(Ar2=6·氰基-2,4-二甲基-吡啶-3-基）。 步驟 A8-在室溫下，向 18c (0.045g，78.16 μηιοί)及 DCM (1 mL)之溶液中添加二噁烷（1 mL)中之4 M HC1。將 反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後蒸發。將殘餘物以 Et20濕磨兩次。蒸發溶劑產生0.051 g (100%) 20a (Ar2=6-氮基心^-二甲基-吼唆^-基）。 步驟人9-在室溫下向2〇3(理論上78.16 4111〇1)於00^(0.5 mL)及吡啶（0·25 mL)中之溶液中添加三甲基乙醯氣（48 pL， 0.391 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著以MeOH 中止。接著將所得溶液在室溫下攪拌1小時，隨後蒸發。 藉由 Si02層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1](100% 至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.012 g (28%) 1-45。 實例5 1-(3·{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫·吡咯幷 [3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}·3-苯基-吡咯啶-1-基）-乙酮（ΙΙΙ·3) 流程C(Ar1==苯基，Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基） 步驟C1-將六甲基二矽氮烷鋰（200 mL，0.2 mol，THF中 124510.doc •76- 200821311 1 Μ)逐滴添加至冷卻至-78°C之苯基乙腈（32a，11 mL， 94.79 mmo卜Arkph)於THF (100 mL)中之溶液中。將所得 聚料在-78°C下攪拌1小時且接著在i〇°C下攪拌15分鐘。將 所仔澄清溶液冷卻至-78 C且向其中逐滴添加漠乙酸乙酉旨 (24 ml，0.216 mol)。將反應混合物在_78°C下攪拌，接著 溫至室溫且擾拌24小時。將揮發性溶劑蒸發且使殘餘物在 Et2〇與飽和NHUCl水溶液之間分溶。將水層以扮2〇反萃取 兩次。將經合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)、過濾且蒸 發。藉由Si02層析以EtOAc/己烷梯度（〇至15% EtOAc)溶離 純化殘餘物產生19 g (69%) 32b。 步称C2_在室溫下在H2 (50 psi)下，將32b (19 g，.65.67 mmol)與Ra-Ni (20 g漿料）之混合物震盪48小時。將反應混 合物過濾且將濾餅以EtOH沖洗。將濾液蒸發產生黏稠淺 黃色漿料，藉由Si02層析以EtOAc溶離純化該漿料產生15 g (92%) 34。 步驟 C3-在室溫下，將 LiAlH4 (170 mL，0.17 mo 卜 Et20 中 1 Μ)逐滴添加至 34 (14 g，56.614 mmol)於THF (100 mL) 中之溶液中。將所得混合物在70°C下攪拌隔夜，接著冷卻 至 0°C，且以 H20 (1.25 mL)、10% NaOH(1.25 mL)及 Η2〇(3·7 mL)中止。將所得沈澱物過濾且以EtOAc沖洗，且 將濾液蒸發產生8.46 g (78%) 36a。 步驟C4·在0°C下將二碳酸二第三丁酯（19 g，87.06 mmol)添加至 36a (8.46 g，44.23 mmol)及NaHC03 (3.7 g， 44.04 mmol)於 THF (150 mL)及 H20 (30 mL)中之混合物 124510.doc -77- 200821311 中。將所得混合物溫至室溫且攪拌隔夜。將所得溶液過濾 且將濾餅以THF沖洗。將濾液蒸發且藉由si〇2層析以 EtOAc/己烷（1:1)溶離純化殘餘物產生10·3 g (80%) 36b。 步称C5-在室溫下，將戴斯-馬丁高埃烷（1.15 g，2·711 mmol)於 DCM (15 mL)及 kri-BuOH (0.25 mL)中之溶液攪拌 5 分鐘。添加 36b (0.495 g，1.699 mmol)及 DCM (5 mL)之 溶液且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM 與1 M LiOH之間分溶。將水層以DCM反萃取一次。將經 合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發產生36c， 該36c未經純化用於下一步驟中。 步驟C6-將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·43 g，2.029 mmol)添 加至36c (理論上1.699 mmol)及38 (Ar2=4,6-二甲基-嘴唆-5_ 基，0.42 g，1.705 mmol)於 DCM (15 mL)中之溶液中。將 所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM與 NaHC03飽和水溶液之間分溶。將水層以DCM反萃取兩 次。將經合併之萃取物乾燥（Na2S〇4)、過濾且蒸發。藉由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1](100% 至 50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.23 g(兩步驟26%) 40a 〇 步驟 C7-在 40°C 下將 40a (0·23 g，0.443 mmol)、二噁烷 (2 mL)、MeOH (2 mL)及 4 M HC1於二噁烷（2 mL)中之溶液 攪拌4小時，接著蒸發產生0.298 g (100%)呈七鹽酸鹽形 式之40b。 步驟 C8_ 將 Ac20 (25 μΐ，0.265 mmol)添加至 40b (0.06 124510.doc • 78 - 200821311 g，88_92 μηιοί)於 DCM(0.4 111]^)及0比咬（0.4 mL)中之溶液 中。將所得混合物在室溫下攪拌72小時，接著以MeOH(l mL)中止。在室溫下攪拌反應混合物，隨後蒸發。藉由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100% 至 50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.028 g (69%) 111-3。 在最終步驟中使用括號中之酸氯化物替代乙酸酐，自 (4，6_二甲基-。密咬-5_基）-{5-[2-(3_苯基-σ比洛咬-3-基）-乙基] 六氫-吡咯幷[3，4-c]吡咯-2-基卜甲酮類似地製備以下各 物：111-1(環戊烷甲醯氣）、ΙΙΙ·2(環戊基-乙醯氣）及111-4(特 戊醯氣）。 實例6 5-(5-{2-[1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吼咯啶-3-基]-乙基}-六氮-σ比洛幷[3，4 - c ] °比嘻-2 -魏基）· 4，6 -二甲基-0比 啶-2-腈（III-9)
步驟 1-向 36b (ArLph，0.5 g，1.716 mmol)、DCM (15 mL)及 H20 (15 mL)之溶液中添加 NaHC03 (0.058 g，0.686 mmol)及 TEMPO (1.2 mg，7·68 μιηοΐ)。將混合物冷卻至 124510.doc -79- 200821311 0°C。逐滴添加NaOCl (3 mL，2.418 mmol，6重量％)溶液 且將所得混合物在〇°C下劇烈攪拌，接著溫至室溫且攪拌4 小時。分離有機層且將水層以DCM反萃取一次。將經合併 之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發產生36c，該36c未經 進一步純化用於下一步驟中。 步驟 2-將 36c (理論上 1.716 mmol)及 16a (0.38 g，1.878 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物在〇°C下攪拌30分鐘，接 著添加 NaBH (OAc)3(0.44 g，2.076 mmol)。將所得混合物 在〇°C下攪拌，接著溫至室溫且攪拌隔夜。使反應混合物 在DCM與NaHC03飽和水溶液之間分溶。將有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100〇/〇 至 50% DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生0.476 g (步驟1及2為58%) 60a。 步驟3-使氫氣（1 atm)鼓泡穿過60a (0.476 g，1.001 mmol)及 20% Pd (OH)2/C(0.3 g)及 EtOH (25 mL)之混合物， 歷時10分鐘。將所得混合物在室溫下在H2(l atm)下攪拌 48小時，接著過濾。將濾餅以MeOH沖洗且蒸發濾液。藉 由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1)(100% 至 0% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生〇·24 g (62%) 60b。 步驟 4-將 DIPEA (0.16 mL，0.934 mmol)添加至 60b (0.24 g，0.623 mmol)、6_ 氰基-2,4-二甲基-煙鹼酸（0.12 g，0.611 mmol)及 TBTU(0.26 g，0.805 mmol)於 DCM(5 mL)及 DMF (0.5 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌 隔夜，隨後使其在DCM與H20之間分溶。將水層以DCM反 124510.doc • 80 - 200821311 萃取兩次。將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。藉由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100%至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.157 g (46%) 60c 〇 步驟 5-在室溫下向 60c (0.157 g，0.289 mmol)於 DCM (2 mL)中之溶液中添加HC1於二噁烷（2 mL)中之4 Μ溶液。將 反應混合物攪拌2小時，接著蒸發產生0.19 g (100%)呈六 鹽酸鹽形式之62a。 步称 6-將 DIPEA (0· 15 mL，0.866 mmol)添加至 62a (0.064 g，96·26 μιηοΐ)、3，3-二氟環丁烷-甲酸（0.020 g，0.144 mmol)、EDCI (0.022 g，0.116 mmol)及 HOBt (0.018 g ’ 0.116 mmol)及DCM (0.4 mL)之混合物中。將所得混合物 在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM與H20之間分溶。將 水層以DCM反萃取兩次。將經合併之有機層乾燥 (Na2S〇4)，過濾、且蒸發。藉由Si〇2層析以〇01^1/〇€1^[-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100%至 50% DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生〇·〇2 g (37%) III-9。 在最終步驟中使用括號中之醯化劑替代3,3-二氟環丁烷-甲酸，根據實例5步驟8之程序自4,6·二甲基-5-{5-[2-(3-苯 基-吡咯啶-3-基）-乙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基}-吡啶-2-腈類似地製備以下各物：III-5 (環戊烷甲醯氯）、 III-6 (環戊基-乙醯氯）、III-7 (乙酸酐）及III-8 (特戊醯 氣）。 實例7 124510.doc 81- 200821311 {5-[2·(1-壞戍烧魏基-3-苯基-σ比洛淀-3-基）-乙基]-六鼠· σ比洛幷[3，4-c]11比洛 2-基}-[3，5-二甲基-1_(5-二氣甲基-ntb 啶-2-基）-1Η-吼唑-4-基]-曱酮（III-11)
步驟 1-將 DIPEA (0.170 mL，0.973 mmol)添加至 60b (0.25 g ’ 0.648 mmol)、3，5 -二甲基-1 -(5-二亂甲基-ϋ比 σ定-2_ 基）-1Η-吡唑-4·甲酸（68，0.2 g，0·701 mmol)、EDCI (0.15 g，0.782 mmol)、HOBt (0.120 g，0.784 mmol)及 DCM (5 mL)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著 使其在DCM與H20之間分溶。將水層以DCM反萃取兩次。 將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100% 至 50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生0.285 g (78%) 64。 步驟 2-向 64 (0.285 g，0.43 7 mmol)於 DCM (2 mL)中之溶 液中添加HC1於二噁烷（2 mL)中之4 Μ溶液。將反應混合物 在室溫下攪拌3小時，隨後蒸發。將殘餘物以Et20濕磨兩 次，且蒸發溶劑產生0.288 g (100%)呈三鹽酸鹽形式之 66 〇 步驟3-將環戊基甲醯氣（41 μ1，0_340 mmol)添加至66之 124510.doc -82 - 200821311 三鹽酸鹽（0.075 g，0.113 mmol)於 DCM (0.75 mL)及吡啶 (0.25 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜， 接著以MeOH (1 mL)中止且蒸發。藉由Si02層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100% 至 50% DCM)之 梯度溶離純化殘餘物產生0.041 g (55%)之111_11。 在最終步驟中使用括號中之醯化劑替代環戊基曱醯氯， 自[3,5-二甲基-1-(5-三氟曱基-σ比咬-2-基）-1Η- 0比°坐-4-基]-{5-[2-(3·苯基比咯啶-3-基）-乙基]-六氫-吼咯幷[3,4-c] 吡咯-2-基}-甲酮類似地製備以下各物：Πΐ-ΐ〇(乙酸酐）及 111-12(3，3-二氟環丁烷·甲酸，使用實例6步驟6中之EDCI 偶合程序）。 實例8 {5-[2-(1-環戊烷磺醯基-3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮 (11-22) 流程BCAr1:苯基，Αι·2=4,6-二曱基-嘧啶-5-基） (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(六氩·吡咯幷[3,4-e]吡咯-2-基）-甲酮（38，Ar2 = 4,6-二甲基-嘧啶-5-基）之製備 在室溫下向4,6-二甲基-嘧啶-5-曱酸（0.85 g，5.58 mmol 9 T. J. Kress 等人1994 38: 1375)及 16a(1.13 g，5·58 mmol，C. J· Ohnmacht等人《/· C/zem. 1983 20: 321)於DCM (25 mL)中之混合物中相繼添 力口 EDCI (1.43 g，6·7 mmol)、HOBt (0.9 g，6.7 mmol)及 DIPEA (3.9 mL，22.34 mmol)且將混合物在室溫下擾拌隔 124510.doc -83 - 200821311 夜。將反應混合物以5% NaHC03溶液洗滌、乾燥（MgS04) 且在真空中濃縮。藉由碎膠急驟層析以MeOH (含有1 〇% NH4OH)/DCM(0至4%)溶離純化粗產物產生1.5 g (5-苯甲 基-六氫比洛幷-基）_(4,6-二甲基-♦咬-5_基）_ 甲酮：ms (ES+) m/z 337 (Μ+Η)+。向來自前述步驟之醯胺 (1.5 g，4.45 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加甲酸 銨（2.81 g，44.5 8 mmol)。緩慢添加以MeOH預先濕潤之鈀/ 木炭，且將混合物加熱至回流歷時8小時。將催化劑過濾 且蒸發溶劑。藉由石夕膠急驟層析以MeOH (含有10% NH4OH)/DCM (0至4%)溶離純化殘餘物產生0.941 g 38 (Ar2=4,6-二曱基嘧啶-5-基）：ms (ES+) m/z 247 (M+H)+。 步驟Β1·將苯基氰基乙酸乙酯（22，18.3 mL，0.1054 mol，Ar^Ph)逐滴添加至冷卻至 0°C之NaH (4.85 g，0.1213 mol，油中60%分散液）於DMF (200 mL)中之懸浮液中。將 所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘，接著添加苯甲基2-溴乙 醚（20 mL，0.1265 mmol)。接著將反應混合物在60°C下攪 拌隔夜，冷卻至室溫且使其在EtOAc與NH4C1飽和水溶液 之間分溶。將水層以EtOAc反萃取三次。將經合併之有機 萃取物乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析以 EtOAc/己烷梯度（5至95% EtOAc)溶離純化殘餘物產生20 g (60%) 24a ° 步驟 B2-向冷卻至 0°C 之 24a(20 g，61.84 mmol)、 CoC12.6H2〇 (16.2 g，68.09 mmol)及 MeOH (150 mL)之溶液 中逐份添加NaBH4 (5.85 g，0.1546 mmol)。當氣體停止析 124510.doc -84- 200821311 出時，添加額外NaBH4。當添加結束時，將反應混合物溫 至室溫且攪拌16小時，接著經CELITE®過濾。將濾餅以 MeOH沖洗且蒸發濾液。使殘餘物在EtOAc (100 mL)與H20 (100 mL)之間分溶。藉由經CELITE®過濾移除不可溶物 質，且將濾餅以H20及EtOAc沖洗。將水層以1 M HC1酸化 至pH 1。將水層以EtOAc萃取一次。將有機層以1 Μ鹽酸 反萃取一次。將經合併之水層以1 M NaOH調節至pH 9且 以EtOAc萃取三次。接著將經合併之有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發產生8.1 g (40%) 24b，該24b未經純 化即用於下一反應中。 步驟 B3-向冷卻至 0°C 之 24b (8.1 g，24.74 mmol)於 Et20 (150 mL)及THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgl (33 mL，99 mmol，Et20中3 Μ)，形成微灰色粉末。將反應混 合物在室溫下攪拌3小時，接著以NH4C1飽和水溶液中止。 分離有機層，且將水層以EtOAc反萃取兩次。將經合併之 有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將殘餘物溶於EtOAc/ 己烧（1:1，50 mL)中。將不可溶物質過濾，且以EtOAc/己 烷（1:1)沖洗產生 2.8 g (40%) 26。 步驟 B4-向冷卻至 0°C 之 26 (3.1 g，11.02 mmol)於 THF (5 0 mL)中之THF溶液中逐滴添加 LiAlH4 (17 mL，17 mmol) 之1 Μ醚溶液。將所得混合物在6〇°C下攪拌6小時，接著冷 卻至〇°C且以H20 (0.65 mL)，隨後以15% NaOH水溶液 (0.65 mL)、H20 (3.25 mL)中止。將混合物在0°C下攪拌30 分鐘，接著經CELITE®過濾。將濾餅以THF沖洗且將濾液 124510.doc -85- 200821311 蒸發為28a，該28a未經純化用於下一步驟中。 步驟B5-在〇°C下將二碳酸二第三丁酯（4.81 g，22.04 mmol)添加至 28a (理論上 11·02 mmol)及 NaHC03(1.9 g， 22.62 mmol)於 THF (100 mL)及 H20 (15 mL)中之混合物 中。將所得混合物在0°C下攪拌，接著溫至室溫且攪拌72 小時。將溶液經CELITE⑧過濾且將濾餅以THF沖洗，且蒸 發濾液。藉由Si02層析以己烷/EtOAc(9/l)溶離純化殘餘物 以兩步驟產生2 g (49%)之28b。 步称 B6-將 28b (2 g，5.442 mmol)及 20% Pd (OH)2/C(0.25 g)於EtOH (5 0 mL)中之混合物在室溫下在H2 (1 atm)下攪拌 24小時。將反應物過濾且將濾餅以EtOH沖洗，且將濾液 蒸發產生 1.5 g (100%) 28c。 步称 B7-向 28c (1·5 g，5.408 mmol)及 DCM (50 mL)之溶 液中添加 H20 (20 mL)、NaHC03 (0·23 g，2.738 mmol)及 TEMPO (8.5 mg，54·08 μηιοί) 〇將混合物冷卻至〇〇C且逐滴 添加 NaOCl (1〇·1 mL，等效於 0.604 g，8.112 mmol，6重 量％)且將所得混合物劇烈攪拌且使其經4小時自0°C溫至 室溫。分離有機層且將水層以DCM反萃取一次。將經合併 之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發產生28d，該28d未經 純化用於下一步驟中。 步称B8-將三乙醯氧基硼氫化鈉（1.47 g，5.445 mmol)添 加至 28d(1.25 g，4.54 mmol)、38 (Ar2=4,6-二甲基-癌 啶-5-基，1·23 g，4.994 mmol)及 HOAc (0_39 ml，6.827 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物中。將所得混合物在室 124510.doc -86 - 200821311 溫下攪拌1小時，接著使其在DCM與NaHC03飽和水溶液之 間分溶。將水層以DCM反萃取兩次。將經合併之有機層乾 燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100%至 50% DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生1.78 g (經兩步驟產率為65%) 30a。 步驟 B9-在室溫下向 30a (1_78 g，3.52 mmol)於 DCM (25 mL)中之溶液中添加二噁烷（25 mL)中之4 M HC1。將反應 混合物在室溫下保持1小時，接著蒸發。將白色粉末狀殘 餘物在真空下乾燥24小時產生1.94 g (100%)呈四鹽酸鹽 形式之30b。 步驟B10 -向30b之四鹽酸鹽（0.055 g，0.1 mmol)與TEA (83 mL，0.6 mmol)、THF (0.8 mL)與 DMF (0.2 mL)之冷卻 至0°C之混合物中添加環戊烷磺醯氣（0.019 g，0.11 mmol)。在0°C下擾拌所得懸浮液，接著使其經1·5小時溫 至室溫，接著在室溫下攪拌隔夜。藉由Si02層析以 DCM/MeOH梯度（10/0.2至10/0.8)溶離純化殘餘物。使所回 收之物質在DCM與H20之間分溶。用DCM反萃取水層。將 經合併之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發產生0.024 g (45%) 11-22 ° 在最終步驟中使用括號中之磺醯氣替代環戊烷磺醯氯， 自（4，6 -二曱基- -基）-{5-[2-(3 -苯基-^丫 丁唆-3-基）-乙 基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}•曱酮類似地製備以下各 物：11_2(間-氟-苯磺醯氯）、11_19(異-丙基磺醯氣）及II-20(環丙基磺醯氯）。 124510.doc 87 - 200821311 實例9 1-(3·{2-[5-(4,6-二甲基·嘧啶_5-羰基六氫·吡咯幷[3,4_ c]吡咯-2_基]_乙基}-3_苯基_吖丁啶_丨基）_2,2_二甲基-丙 酮（II-7) 向30b之四鹽酸鹽（0·055 g，〇」mm〇1)、吡啶（81此，i mmol)、DCM (0·5 mL)及DMF (0.2 mL)之混合物中添加特 戊醯氯（49 pL，〇·4 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌72 小日守，接著與MeOH —起擾拌。將混合物在室溫下授拌j小 時’接著蒸發。藉由HPLC (7_10 SB-苯基管柱，5分鐘内 1 /〇 TFA/乙腈90/10至10/90，1 ml/min)純化殘餘物產生物 質’將該物質溶於DCM中，且以〇·ΐ M NaOH水溶液（〇.2 mL)萃取。將兩相混合物經0.3 mL Varian Chem Elute濾、筒 (CE1000M)過濾。將濾筒以DCM沖洗三次。蒸發濾液產生 0.018 g (37%) H-7 〇 在最終步驟中使用括號中之醯化劑替代特戊醯氯，自 (4,6-二甲基-嘧啶_5_基苯基·吖丁啶基）_乙基]_ 六氫-吡咯幷[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮類似地製備以下各 物：II-1 (環戊烷曱醯氯）、Π_3 (間-氟-苯甲醯氯）、Π-4 (4-四氫哌喃基甲醯氣）、π_5 (弘四氫呋喃基曱醯氣）、n-6 (環戊基乙醯氣）及ΙΙ·8(3,3,3-三氟丙醯氣）。 分別使用[5-(3-吖丁啶-3-基-3-苯基-丙基）-六氫-吡咯幷 [3,4<]吡咯-2-基]-(2,4-二甲基-吡啶-3-基）-甲酮替代（4,6-二 曱基-嘧啶-5-基）-{5-[2·(3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六氫· 吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基卜曱酮且在醯化步驟中使用四氫 124510.doc -88 - 200821311 吱喃甲醯氯類似地製備11-37。 實例10 (5-{2-[1-(3,3-二氟·環丁烧幾基）_3_苯基-吖丁咬-3-基]-乙 基}-六氫比17各幷[3,4-c] 口比洛_2_基）-(4,6-二甲基-嘴咬-5-基）-甲酮（II-9) 向30b之四鹽酸鹽（Ar1=Ph，Ar2=4,6_二甲基-嘧啶-5-基， 0.055 g，0·1 mmol)、3，3·二氟-環丁烷-甲酸（0.027 g，0·2 mmol)、EDCI (0.029 g，0.15 mmol)及 HOBt (0·02 g，0·15 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIPEA (0· 104 mL，0.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌72小時，接 著使其在DCM與水之間分溶。將水層以DCM反萃取兩 次。將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由 HPLC(7-10 SB-苯基管柱，5分鐘内1% TFA/乙腈90/10至 10/90，1 ml/min)純化殘餘物產生物質，將該物質溶解於 DCM中，且以0.1 M NaOH (0.2 mL)萃取。將兩相混合物 經 0.3 mL Varian Chem Elute 濾筒（CE1000M)過濾。將濾筒 以DCM沖洗三次。蒸發濾液產生0.024 g (46%) ΙΙ·9。 使用括號中之羧酸替代3,3-二氟-環丁烷-甲酸，自（4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-{5-[2-(3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六 氫-吡咯幷[3，4-c]吡咯-2-基卜甲酮類似地製備以下各物： 11-10 (4-羥基-環己烷甲酸）、II-11 (4-四氫哌喃基-乙酸）、 11-12 (2-四氫呋喃基甲酸）、Π_13 (卜甲基-環丙基甲酸）、 11-14 (1-氰基·環丙基曱酸）、II-15 (卜三氟甲基·環丙基甲 酸）、II_16 (2,2-二甲基-3-羥基-丙酸）、Π·17 (1 •羥基-環丙 124510.doc -89 - 200821311 基甲酸）、I1-18 (3·侧氧基-環丙烷甲酸）及Π·39 (4,4-二氟-環己烷甲酸）。 使用5-[5-(3-吖丁啶-3-基-3-苯基-丙基）·六氫-吡咯幷 [3,4-c]吡咯-2-羰基]_4,6·二甲基-吡啶-2-腈替代（4,6_二甲 基-嘧啶-5-基）苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六氫-η比 咯幷[3,4-c；h比咯-2-基}-甲酮且在偶合步驟中分別使用3,3-二氣"環丁院·甲酸、四氣-咬喃-3 -甲酸及4,4 -二氣-環己烧_ 甲酸類似地製備Π-30、11-38及11-40。 藉由將NaBH4 (0.01 g，〇·264 mmol)小心地添加至Π-18 (0.045 g，87·27 μΜ)於純EtOH (1 mL)中之溶液中來製備 (4,6-二甲基-嘧啶-5-基Η5-{2-[1-(3-羥基_環戊烷羰基）_3_ 苯基-吖丁咬-3-基]-乙基}-六氫比嘻幷[3,4-c]n比洛-2-基）-曱酮（11-21)。接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨 後蒸發。使殘餘物在DCM與HzO之間分溶。將水層以dcm 反萃取兩次，且將經合併之有機層乾燥（Na2S〇4)、過濾且 蒸發。藉由SiCh層析以DCM/Me0H (9·5/0·5)溶離純化殘餘 物產生 0.014 g 11-21。 實例11 5-{2_[1_(3,3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吖丁啶_3_基]•乙 基卜六氫-咣咯幷[3,4_c]吡咯_2_基>(4,6_二甲基·2_三氟曱 基-嘧啶基）-甲酮（11-27) 124510.doc -90- 200821311
4,6-二甲基·2_三氟甲基-嘧啶-5-甲酸之製備 w备篡-丁 ·2-烯酸 步驟Α-將丙酮（16 mL)中之2-乙醯基-3-甲乳土 甲酉旨（4 g，23.23 mmol)添加至冷卻至〇C之^一氣乙胖（·47 g，30.97 mmol)及MeOH (12 mL)之溶液中。將所得混合物 在室溫下攪拌隔夜，接著蒸發至幾乎乾燥。使殘餘物在 DCM與HW之間分溶。用DCM反萃取水層。將經合併之有 機層以鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02 層析以EtOAc/己烷梯度（〇至1〇% EtOAc)溶離純化殘餘物產 生2.42 g (44%) 4,6_二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯。 步驟B·在室溫下將KOH (1.74 g，31.01 mmol)及水（10 mL)之溶液添加至4,6·二甲基-2·三氟甲基·嘴咬-5-甲酸曱酯 (2.42 g，10.33 mmol)於 EtOH (20 mL)中之溶液中。將所得 混合物在4(TC下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且蒸發。使殘 餘物在EtOAc與水之間分溶。蒸發水層且將殘餘物溶於 H2〇 (1 mL)中。逐滴添加濃腦直至開始形成晶體。將混 合物以H2〇 (5 mL)稀釋且在冰箱中儲 者存隔仪。將晶體過 濾、以冰冷之水接著以冰冷之扮…沖 '，且乾燥產生1.5 g 124510.doc -91 - 200821311 (66%) 4,6-二甲基·2_三氟甲基-嘧啶_5_甲酸。 如實例8步驟則所述製備n-Boc-吖丁啶68a，其中例外為 以16a替代38。如實例1步驟A6所述進行苯甲基保護基之水 解。如實例1步驟A7所述形成醯胺68c，其中例外為以3,5_ 二甲基-2-三氟曱基_嘧啶_5_曱酸替代3,5-二甲基-嘧啶_%曱 酸。如實例8步驟B9所述進行Boc保護基之移除。如實例1〇 所述，以3,3-二氟-環丁烷曱酸形成11-27。 類似地製備11-25及11_26，其中例外為在最終步驟中分 別以四氫呋喃_3_甲酸及4,4-二氟-環己烷甲酸替代3,3_二 氟-環丁烷甲酸。 類似地製備11-34及11-35，其中例外為以2,4-二曱基_煙 鹼酸（CAS登記號871492-97-6)替代3，5-二甲基-2-三氟甲基― 嘧啶-5-甲酸以產生3-{2-[5-(2,4-二甲基-吡啶-3-羰基）_六 氫比洛幷[3,4-cp比洛-2-基]-乙基}·3-苯基-吖丁咬-1-甲酸 第三丁酯，將其在如上文所述之偶合步驟中分別以4,4-二 氟-環己烷·甲酸及3,3-二氟-環丁烷-甲酸去保護及醯化。 類似地製備ΙΙ-33，其中例外為以2,4-二甲基-6-侧氧 基-6Η-哌喃-3-甲酸替代3,5-二曱基-2-三氟甲基-嘧啶-5-甲 酸產生3-{2-[5-(2,4-二曱基-6-側氧基-6Η-哌喃-3-羰基）-六 氮-°比洛幷[3,4-〇]11比洛-2-基]-乙基}-3_苯基-1[3丫丁咬-1-甲酸 第三丁酯，將其在如上文所述之偶合步驟中以4,4-二氟-環 己烷-甲酸去保護及醯化。 實例12 5-{2-[3-(3-氯-苯基）-1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）-吖丁啶-3- 124510.doc -92- 200821311 基]-乙基卜六氫-°比洛幷[3,4-c] °比略-2-基）·（4,6-二甲基-口密 啶-5-基）-甲酮（π·29)
CN Cl 步驟1 Γ"7 70a: R: 70b:R:
Π-29 Η C02Et 72
步驟1-將3-氯苯甲基氰化物（10 g，66 mmol)溶解於碳酸
二乙酯（80 mL)中之溶液經1 5分鐘添加至冷卻至〇。〇之NaH (8.7 g，0.218 mol，油中 60% 分散液）於 THF (70 mL)中之懸 浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，在回流下加 熱14小時’接著冷卻至室溫且以^2〇中止。使反應混合物 在Ε^Ο與之間分溶，且將水層以2 μ HC1水溶液調節至 PH 3，且以EkO反萃取三次。將經合併之有機層以水、鹽 水洗滌，乾燥（NaJO4)、過濾且蒸發產生1〇1 g (68%產 率）（3-氯-苯基）-氰基-乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步 驟中。 根據實例8步驟Η中用於合成28d之相同程序自製備 M3-氣·苯基）·3·(2·側氧基·乙基）“丫丁唆小甲酸第三丁醋 (72)。如步驟Β8中所述，使72及38 (仏仏二甲基^ 啶-5-基）還原性胺化，隨後如實 〗步驟Β9中所述移除Boc 保濩基產生必要之σ丫丁咬，將。丫 ,, 將丫丁啶如實例10中所述以 3,3-二氟-環丁烷甲酸轉化為π_29。 < λ 124510.doc -93 - 200821311 類似地製備II-28，其中例外為在最終步驟中以4,4-二氟-環己烷甲酸替代3,3-二氟-環丁烷甲酸。 實例13 (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-{5-[3-(3-氟-苯基甲烷磺 醯基-哌啶-4-基）丙基]-六氫比咯幷[3,4-c]吡咯_2-基}•曱酮 (V-26) 流程氟-苯基，Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基） 步驟 E1-將 HC1 (100 mL，4·0 M)及 50a (7.7 g，37 mmol) 之二噁烷溶液在室溫下攪拌90分鐘。在真空中移除溶劑產 生 50b[R=H，ms (LCMS) m/z 111 (M+H-Boc)]，將 50b在高 度真空下乾燥且未經進一步純化用於下一反應中。將TEA (21 mL，149 mmol)及苯甲基漠（5.4 mL，45 mmol)添加至 該白色固體於MeCN (120 mL)中之保持於0°C下之漿料中。 將反應混合物攪拌12小時且使之回升至室溫。藉由添加 0°C之水來中止反應混合物且將其以EtOAc萃取。將經合併 之有機萃取物乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由Si02層析以DCM 及 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經 60 分鐘 98% 至 85% DCM)之梯度溶離純化粗產物產生5 g (68%) 50b : ms (LCMS) m/z 201 (M+H) 〇 步驟 E2-將 50b (5 g，25 mmol)於 THF (80 mL)中之溶液 逐滴添加至3-氟-苯基溴化鎂（34 mL，1.0 Μ，34 mmol)於 THF (20 mL)中之保持於〇°C下之溶液中。將反應混合物攪 拌72小時且使之回升至室溫。藉由添加NH4C1飽和水溶液 來中止反應物，將其以EtOAc萃取、乾燥（Na2S04)且濃 124510.doc • 94· 200821311 縮。添加EtOH(50 mL)且以NaOH水溶液將pH值調節至pH 11-14。將混合物加熱至60°C歷時3小時，添加鹽水且將混 合物以EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04) 且濃縮。藉由Si02層析以DCM及DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經60分鐘95%至85% DCM)之梯度溶離純化粗產 物產生 4.4 g (59%) 52 ·· ms (LCMS) m/z 298 (M+H)。 步驟E3-將（二乙氧基-磷醯基）_乙酸乙酯（6.5 mL，32 mmol)逐滴添加至NaH (1·24 g，3 1 mmol，礦物油中60%分 散液）於THF (10 mL)中之保持於0°C下之漿料中。添加完成 後，移除冰浴且將溶液在室溫下攪拌20分鐘。向此溶液中 添加THF (40 mL)中之52 (4.4 g，15 mmol)，且將反應混合 物在50-60°C下授拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫’ 添加NH4C1水溶液且將混合物以Et0Ac萃取。將經合併之 有機萃取物乾燥（NkSCU)且濃縮。藉由Si〇2層析以EtOAc/ 己烧梯度（經60分鐘5。/。至15% EtOAc)溶離純化粗產物產生 4.9 g (90%) 54之E/Z混合物：m/z 368 (M+H)。 步驟 E4-向 54 (3，4.9 g，13 mmol)於 EtOH (40 mL)中之 溶液中添加Pd(〇H)2/C(l g，20重量％ Pd/C，潮濕）且將反 應混合物在H2氣氛下攪拌36小時，經CELITE®過濾’濃縮 且在高度真空下乾燥。將Na0i^K溶液（20 mL ’ 2 M ’ 40 111111〇1)及（3〇(：)2〇(4.5 8，21111111〇1)於丁1^(2〇1111〇中之溶 液添加至上述殘餘物於THF (80 mL)中之保持於〇°C下之溶 液中。將混合物在〇。〇下擾拌12小時’且接者溫至室溫。 將混合物以EtOAc萃取’且將經合併之有機萃取物乾燥 124510.doc •95· 200821311 (Na2S04)、濃縮且藉由Si02層析以EtOAc/己烷梯度（經50分 鐘5%至95% EtOAc)溶離純化產生4.2 g (85%) 56a。 步驟 E5-將 DIBAL-H (1·4 mL，DCM 中 1.0 Μ，1.4 mmol) 逐滴添加至保持於-78°C下之56a (260 mg，0.69 mmol)於 DCM (6 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌1小時，接著 藉由添加MeOH來使其中止。藉由添加1 n HC1將pH值調節 至pH 3。以DCM萃取混合物。將經合併之有機萃取物乾燥 (Na2S04)且濃縮產生56b，該56b未經進一步純化用於下一 步驟中。 步驟 E6·將 NaHB (OAc)3(166 mg，0.78 mmol)添加至來 自先前步驟之56b、38 (Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基，205 mg，0.83 mmol)及 HOAc(0.2 mL，3.5 mmol)於 DCM(6 mL)中之保持於0°C下之溶液中。攪拌反應混合物且使之回 升至室溫。在0°C下藉由添加NaOH (2 N，直至pH 11)來中 止混合物，將其以DCM萃取、乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由 Si02 管柱層析以 DCM及 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經 60 分鐘98%至75% DCM)之梯度溶離純化粗產物產生0.258 g (67%) 58a : ms (LCMS) m/z 566 (M+H) 〇 步驟£7_將丁卩八（11111〇添加至58&(38 11^，0.067 111111〇1) 中且將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且將殘餘 物在高度真空下乾燥。向保持於〇°C下，THF(1 mL)中之 來自TFA處理之殘餘物、Et3N(13 pL，0.092 mmol)中添加 甲烷磺醯氣（7 kL，0.090 mmol)。攪拌反應混合物且使之 回升至室溫。藉由Si02製備型TLC以DCM與DCM/MeOH/ 124510.doc -96- 200821311 NH4OH (60/10/1) (45% DCM)之混合物顯色純化殘餘物產 生 0.016 g (44%) V_26。 使用括號中之磺醯氣類似地製備以下各物·· V-27(2-吡啶 基磺醯氯）、V_28 (N，N-二甲基胺基胺磺醯氯）及V-29及 V-30 (甲烷磺醯氣，藉由以對掌性HPLC管柱分離對映異構 體）。 使用（4,6-二甲基-痛17定-5-基）-[5-(3-苯基-3-旅11定-4-基-丙 基）_六氮比洛幷[3,4-c]a比洛-2·基]•甲嗣替代（4,6-二甲基-口密咬-5-基）-{5-[3-(3_氣β本基）-3派咬-4-基-丙基]-六鼠-σ比 咯幷[3,4-c]吨咯-2-基}-曱酮且使用括號中之磺醯氯替代甲 烷磺醯氣來類似地製備以下各物·· V-8 (苯磺醯氣）、 V-9 (異丙基磺醯氣）、V-10 (苯基甲烷磺醯氣）、V-11 (乙基 磺醯氣）、V-12 (甲烷磺醯氣）、V-18 (環戊烷磺醯氣）、 V-20 (環丙烷磺醯氯）及V_23 (3,3,3-三氟乙基磺醯氯）。 實例14 5-{5-[3-(1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基）-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基}-4,6-二甲基-吡啶-2-腈（V-24)
76: R" = Η V-24: R'f = S〇2Me
124510.doc -97- 200821311 藉由類似於流程E中所述之順序自市售之苯基-哌啶-4-基-甲_ (73)鹽酸鹽開始獲得化合物56b (Ar^Ph)。將第二 胺以Boc基團保護，以（二乙氧基·磷醯基）-乙酸乙酯使酮同 系化’使烯烴還原且使酯還原為醛以產生56b。 步称 1-向 56b (Ar1=Ph，53 7 mg，1·69 mmol)、2-苯甲基 八氫-°比 口各幷[3,4-c] β比哈（16a，3 80 mg，1.88 mmol)、 HOAc (0·4 mL，6.99 mmol)及 DCM (10 mL)之保持於 〇°C 下 之溶液中添加NaHB(OAc)3 (380 mg，1·79 mmol)。攪拌反 應混合物且使之回升至室溫。在〇°C下藉由添加NaOH (2 N，直至pH值約為11)來中止混合物，將其以DCM萃取、 乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由Si02層析以DCM及DCM/ MeOH/NH4〇H (60/10/1)(經 50 分鐘 95% 至 70% DCM)之梯度 溶離純化粗產物產生0.400 g (47%) 74a: ms (LCMS) m/z 504 (M+H) 〇 步驟 2及 3-將 Pd(OH)2/C (100 mg，20重量％ Pd/C，潮濕） 添加至 74a (230 mg，0.46 mmol)於 EtOH (6 mL)中之溶液 中。將反應混合物在H2氣氛下攪拌24小時，經CELITE®過 濾，濃縮且在真空中乾燥。粗產物[ms (LCMS) m/z 414 (M+H)]未經進一步純化即用於下一反應中。向74b(85 mg，0.21 mmol)、6-氰基-2,4-二甲基煙鹼酸（37 mg，0.21 mmol)、HOBt (40 mg，0.30 mmol)及 EDCI (47 mg，0.25 mmol)於CH2C12 (1 mL)中之保持於〇°C下之溶液中添加TEA (0.06 mL，0.43 mmol)。將反應混合物攪:拌36小時’且溫 至室溫。藉由添加NaHC03飽和水溶液來中止反應混合 124510.doc -98- 200821311 物，將其以DCM萃取、乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由Si02層 析以00^及001^/^^011/：^114011(60/10/1)(經50分鐘95%至 75% DCM)之梯度溶離純化粗產物產生0.03 5 g (3 0%) 74c : ms (LCMS) m/z 572 (M+H)。 步称 4及 5-將 TFA (1 mL)添力口至 74c (30 mg，0.053 mmol) 中。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且藉由與甲 苯共蒸發以移除殘餘TFA。將甲烷磺醯氯（5 kL，0.064 mmol)添加至殘餘物及 TEA (9 pL，0.065 mmol)於 THF (1 mL)中之保持於0°C下之溶液中。攪拌反應混合物且使之回 升至室溫。將粗產物藉由製備型TLC純化且以45% DCM與 55% DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)之混合物顯色產生 〇·〇19 g (66%) V-24。 實例15
(5-{3-[1-(2,2-二氟-乙基）-哌啶-4-基]-3-苯基-丙基}_六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮 (V-1)
藉由使用實例14中所述之順序，其中例外為在還原性胺 化中使用38 (Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基）替代16a，自市售 之苯基-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽製備4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧 124510.doc -99- 200821311 啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3，4-c]吡咯-2-基]-1-苯基·丙基卜哌 啶-1-甲酸第三丁酯（78a)。 步称 1 及 2-將 TFA (1 mL)添加至 78a (40 mg，0.073 mmol) 中且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。移除溶劑，且將殘餘 物在高度真空下乾燥。將三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯 (23 mg，0.11 mmol)添加至殘餘物、TEA (19 μι，0.14 mmol)及THF (1 mL)之保持於0°C下之溶液中。攪拌反應混 合物且使之回升至室溫。將粗產物在製備型TLC板上以 45% DCM與 55% DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)之混合物顯 色純化以產生0.015 g (40%) V-1。 在最終步驟中分別使用三氟甲烷磺酸2,2-二氟-乙酯及溴 乙腈以類似地製備V_21及V-31。 使用（4,6-二甲基-嘧啶-5·基）-{5-[3-(3-氟·苯基）-3-哌 啶-4-基-丙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基卜甲酮替代 (4,6 - 一甲基-癌咬-5-基）-[5-(3 -苯基-3-旅咬-4-基-丙基）-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基]-曱酮類似地製備V-25。 分別藉由以三氟-曱烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯及三氟曱烷磺 酸2,2-二氟-乙酯使30b (ArLph且Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基）烷基化來類似地製備11_23及11_24。 實例16 4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5_羰基）-六氫·吼洛幷[3,4-c]吼 咯-2-基]-1-苯基-丙基卜哌啶-1-甲酸3_羥基-環戊酯（v_6) 將 HC1·二噁烷（1 mL，4.0 Μ)及 78a (35 mg，0.064 mmol) 之溶液在室溫下攪拌90分鐘。移除溶劑，且將殘餘物在真 124510.doc -100- 200821311 空中乾燥。將環戊烷-1，3-二醇（順/反，9 ，〇 〇96 mm〇1) 添加至N，N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯（3〇 mg，〇.12 mmol)及 TEA (44 pL，〇·32 mmol)於 MeCN (0·47 mL)中之溶液中且 將該溶液攪拌4小時。添加來自b〇c去保護之上述殘餘物於 MeCN中之溶液且將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，且 將粗產物在製備型TLC板上以45% DCM與55% DCM/MeOH/ NH4〇H(60/10/1)之混合物顯色純化以產生〇 〇11 g (3〇%) V_6 〇 實例17 1-(4-{3-[5-(4,6-二曱基-嘧啶羰基六氫_吡咯幷 [3,4-c] «比洛-2-基]-1·苯基_丙基卜π底唆-1-基）_2_甲基-丙_；μ 酮（V-15) HC1-二噁烷（1 mL，4·0 Μ)及 78a (39 mg，0.071 mmol)之 溶液且將混合物在室溫下攪拌丨小時。移除溶劑，且將殘 餘物在真空中乾燥。將特戊醯氣（13 mg，0.11 mmol)添加 至殘餘物及Et3N (15 μί，0.11 mmol)於DCM (0·5 mL)中之 保持於0°C下之溶液中。將反應混合物攪拌36小時，且接 著溫至室溫。藉由添加Na2C03飽和水溶液來中止混合物， 將其過濾、以DCM萃取，且將萃取物濃縮。藉由HPLC (7-10 SB-苯基管柱，5分鐘内水/乙腈90/10至10/90，1 ml/min)純化粗產物產生V-15。 使用括號中之醯化劑替代特戊醯氣，自（4,6-二曱基 咬-5-基）-[5-(3 -本基-3_旅咬-4-基-丙基）·六氮比略幷[3,4-c] 吡咯-2-基]-甲酮類似地製備以下各物：V-13 (丙醯氣）、 124510.doc -101 - 200821311 V-14 (3·甲基-丁醯氯）、V-19 (異丁醯氯）、V-16 (曱氧基乙 醯氣）、V-17 (環戊基乙醯氯）及V-22 (TFAA)。 實例18 (4，6-二甲基-♦ σ定-5-基）-{5-[3-(1·甲烧石黃酿基-13丫丁咬-3_ 基）-3 -苯基-丙基]•六氣-ϋ比洛幷[3，4 - c ] ϋ比洛-2 ·基}-甲嗣 (IV-7) 流程D(Ar1 =苯基，Ar2=4,6-二甲基-嘴咬-5-基） 步驟 1-將腈 42a (19 g，77 mmol)於 PhH (300 mL)中之溶 液逐滴添加至苯基溴化鎂（100 mL，THF中1.0 Μ，100 mmol)於PhH (100 mL)中之保持於0°C下之溶液中。將反應 混合物攪拌12小時，且溫至室溫。藉由在0°C下添加NH4C1 飽和水溶液來中止反應物，將其以EtOAc萃取、乾燥 (Na2S04)且濃縮。添加EtOH(400 mL)且以NaOH水溶液將 pH值調節至pH 11-14。將混合物加熱至60°C歷時3小時， 且接著在室溫下攪拌隔夜。添加鹽水且將混合物以EtOAc 萃取。將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由 Si〇2層析以EtOAc/己烷梯度（經50分鐘5%至15% EtOAc)溶 離純化粗產物以產生 14.6 g (58%) 42b: ms (LCMS) m/z 328 (M+H)。 步驟2-將（二乙氧基-磷醯基）-乙酸乙酯（19 mL，95 mmol)逐滴添加至NaH (3.29 g，82 mmol，礦物油中60%分 散液）於THF (70 mL)中之保持於0°C下之漿料中。添加完成 後，移除冰浴且將溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加 42b (14.6 g，45 mmol)於 THF (100 mL)中之溶液，且將反 124510.doc -102- 200821311 應混合物在50-60°C下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至 室溫，添加鹽水且將混合物以EtOAc萃取。將經合併之有 機萃取物乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由Si02層析以EtOAc/己 烷梯度（經50分鐘5%至15% EtOAc)溶離純化粗產物產生 17.4 g (98%)呈 E/Z混合物形式之44 : ms (LCMS) m/z 398 (M+H)。 步驟 3-向 44 (17.4 g，44 mmol)於 EtOH (400 mL)中之溶 液中添加Pd (OH)2/C(2 g，20重量％ Pd/C，潮濕）。將反應 混合物在H2氣氛下攪拌12小時，經CELITE®過濾，濃縮且 在真空中乾燥。將NaOH水溶液（70 mL，2 Μ，140 mmol) 及 B0C20 (18.4 g，84 mmol)於 THF (100 mL)中之溶液添加 至來自氫化之上述殘餘物及THF (300 mL)之保持於0°C下 之溶液中。將混合物攪拌12小時，且溫至室溫。將混合物 以EtOAc萃取，且將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)、 濃縮且藉由Si02層析以EtOAc/己烷梯度（經50分鐘5%至 15% EtOAc)溶離純化產生 6.9 g (47%) 46a。 步称 4·向 46a(2.05 g，6.2 mmol)於 DCM (60 mL)中之保 持於-78°C下之溶液中逐滴添加DIBAL-H (29 mL，DCM中 之1.0 Μ，29 mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌12 小時。藉由添加羅氏鹽（Rochelles salt)來中止反應混合物 且將其以DCM萃取。將經合併之有機萃取物乾燥 (Na2S04)、濃縮且藉由Si02層析以EtOAc/己烷梯度（經40分 鐘 1 %至 5% EtOAc)溶離純化產生 0.200 g (11%) 46b。 步称5及6-將市售漂白劑（1.2 mL)添加至46b (200 mg， 124510.doc -103- 200821311 0.69 mmol)、NaHC〇3 (30 mg，0.36 mmol)、TEMPO (2,2,6,6_四甲基0辰淀-N-氧基，6 mg，0.04 mmol)、DCM (4 mL)與H20(4 mL)之經劇烈攪拌保持於0°C下之混合物中。 將反應混合物攪拌4小時且使之回升至室溫。添加鹽水且 將混合物以DCM萃取。將經合併之有機萃取物乾燥 (Na2S04)且濃縮。醛46c未經進一步純化即使用。將 NaHB(OAc)3 (155 mg，0.73 mmol)添加至 46c、38 (Ar2=4,6-二甲基-嘴唆-5-基，200 mg，0.81 mmol)及 HOAc (0.2 mL，3.5 mmol)於DCM (3 mL)中之保持於0°C下之溶液 中。將反應混合物攪拌12小時，且溫至室溫。在0°C下藉 由添加NaOH (2 N，直至pH 13)來中止混合物，將其以 DCM萃取、乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由Si02層析以DCM及 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經 50 分鐘 95% 至 70% DCM) 之梯度溶離純化粗產物產生0.260 g (73%) ASaCArkph且 Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基）：ms (LCMS) m/z 520 (M+H)。 步驟 7及 8-將 TFA (1 mL)添加至 48a (30 mg，0.058 mmol) 中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，且將殘餘 物在真空中乾燥。將甲烷磺醯氣（0.01 mL，0.13 mmol)添 加至來自去保護之殘餘物及Et3N (0.03 mL，0.21 mmol)於 DCM (0.8 mL)中之保持於0°C下之溶液中。將反應混合物 攪拌12小時，且溫至室溫。藉由在0°C下添加NaHC03飽和 水溶液來中止混合物，將其以DCM萃取、乾燥（Na2S04)且 濃縮。藉由HPLC (7-10 SB-苯基管柱，5分鐘内水/乙腈 90/10至 10/90，1 ml/min)純化粗產物產生 0.017 g (60%)呈 124510.doc -104- 200821311 TFA鹽形式之IV-7 : ms (LCMS) m/z 498 (M+H)。 使用括號中之磺醯氯替代甲烷磺醯氯來類似地製備以下 各物：IV-6 (異丙基磺醯氯）、IV-8 (環戊烷磺醯氣）、 IV-9 (環丙烷磺醯氯）及IV-11 (2-甲基-丙烷-1-磺醯氣）。 使用（4,6-二甲基-嘧啶-5_基）-(5·{2-[3-(3-氟-苯基）-吖丁 啶-3-基]-乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2·基）-甲酮替代 (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-{5-[2-(3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]咄咯-2-基}•甲酮且使用括號中之磺醯 Γ: I 氯來類似地製備以下各物：IV-14 (間-氟·苯磺醯氯）、 IV-15 (環戊烷磺醯氯）、IV-16 (環丙烷磺醯氣）、IV-17 (2-吡啶基磺醯氯）及IV-18 (ClS(0)2NMe2)。 在最終步驟中使用4,6-二甲基-5-{5·[2-(3-苯基-吖丁 11 定-3-基）-乙基]-六氫比洛幷[3,4-cp比洛-2-幾基}-β比咬-2-腈 及括號中之磺醯氣替代甲烷磺醯氯來類似地製備以下各 物：IV-12 (環丙烷磺醯氣）及1¥_13 (環戊烷磺醯氣）。 ( 實例19 (4,6-二甲基嘧啶·5-基）-(5-{3-苯基-3-[1-(2,2,2-三氟_乙 基）-吖丁啶-3-基]-丙基}六氫·吡咯幷[3,4_c]吡咯•基）_甲 酮（IV-3) 將 TFA (1 mL)添加至 48a (30 mg，0.058 mmol，
Ar =Ph，Ar2=4,6-二甲基_嘧啶-5·基）中。將混合物在室溫 下攪拌30分鐘。移除溶劑，且將殘餘物在真空中乾燥。將 三氟甲烷磺酸2,2,2_三氟-乙酯（〇〇2 mL，ο" mm〇1)添加 至來自去保護之殘餘物、TEA (〇 〇3 mL，〇 21 mmQM 124510.doc •105- 200821311
MeCN(0.8 mL)之保持於0°C下之溶液中。將反應混合物攪 拌12小時，且溫至室溫。藉由在0°C下添加NaHC03飽和水 溶液來中止混合物，將其以DCM萃取、乾燥（Na2S04)且濃 縮。藉由 Si02 層析以 DCM 及 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經50分鐘99%至95% DCM)之梯度溶離純化粗產 物產生 0.009 g (30%) IV-3 : ms (LCMS) m/z 502 (M+H)。 類似地製備IV-20，其中例外為使用溴乙腈替代三氟甲 石黃酸2，2,2-三氣-乙S旨。 實例20 {5-[3-(1-環戊烷羰基-吖丁啶-3-基）-3-苯基-丙基]-六氫_ 吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-曱酮 (IV-2) 將 TFA (1 mL)添加至 48a (30 mg，0.058 mmol)中。將混 合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，且將殘餘物在真空 中濃縮。將環戊烧甲醯氣（〇·〇1 mg，0.082 mmol)添加至來 自去保護之殘餘物、TEA (0.03 mL，0.21 mmol)及 DCM (0.8 mL)之保持於0°C下之溶液中。將反應混合物在 室溫下攪拌12小時。在〇°C下藉由添加NaHC03飽和水溶液 來中止混合物，將其以DCM萃取、乾燥（Na2S04)且濃縮。 藉由 Si02 層析以 DCM 及 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)(經 50分鐘99%至95% DCM)之梯度溶離純化粗產物產生〇·〇22 g (74%) IV-2 ·· ms (LCMS) m/z 516 (Μ+Η)。 分別使用3-曱基-丁醯氣、異丁醯氣及乙酸酐替代環戊 烷甲醯氯來類似地製備IV-4、IV-10及IV-19。 124510.doc -106- 200821311 實例21 (5-{3-[l-(3,3-二氟-環丁烧幾基）_σ丫丁咬-3·基]-3_苯基-丙 基}-六氯-0比洛幷[3,4-〇]11比洛-2-基）-(4,6-二甲基-哺咬_5-基）-甲酮（IV-5) 將 TFA (1 mL)添加至 48a (30 mg，0.058 mmol)中且將所 得溶液在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，且將殘餘物在真 空中乾燥。將TEA (0.03 mL，0·21 mmol)添加至殘餘物、 3,3-二氟-環丁 烧甲酸（14 mg，0.10 mmol)、HOBt (14 mg， 0·10 mmol)、EDCI (13 mg，0.067 mmol)及 DCM (0.8 mL) 之保持於0°C下之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌i2 小時。在0°C下藉由添加NaHC03飽和水溶液來中止混合 物，將其以DCM萃取、乾燥（NaaSO4)且濃縮。將粗產物在 製備型 TLC板上以 DCM與 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)之 1:1混合物顯色純化以產生0 018 g (58 %) IV-5 : ms (LCMS) m/z 538 (M+H)。 實例22 4-{3-[5-(4,6-二甲基-哺咬_5-幾基）-六氫-吼洛幷[3,4-0]11比 略基]苯基-丙基卜派啶-1-甲酸曱酯（V-7) 將 HC1-二噁烷（1 mL，4.0 M)添加至 TSaCArLph， ΑΓ 4’6- — 甲基咬-5-基，40 mg，0.073 mmol)中。將混 合物在室溫下攪拌90分鐘。移除溶劑，且將殘餘物在真空 中乾燥。將氟甲酸甲酯（8此，〇·ι〇 mm〇i)添加至來自去保 羞之殘餘物、TEA (16 kL，0.11 mm〇l)於DCM (0.5 mL)中 之保持於(TC下之溶液中。攪拌反應混合物且使之回升至 124510.doc -107- 200821311 室溫。將粗產物在製備型TLC板上以DCM與DCM/MeOH/ NH4OH (60/10/1)之45:55混合物顯色純化以產生〇·〇〇4 g (11%) V_7。 實例23 4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-羰基）-六氫-吼洛幷[3,4<]口比 咯-2-基]-1-苯基-丙基卜哌啶甲酸異丙醯胺（ν-3) 將 HC1_二噁烷（1 mL)添加至 78a (ArLph，Ar2=4,6-二甲 基-σ密咬-5-基，40 mg，0.073 mmol)中。將混合物在室溫 下攪拌1小時。移除溶劑，且將殘餘物在真空中乾燥。將 2_異鼠氧基-丙烧（34 μι，0.35 mmol)添加至來自去保護之 殘餘物、TEA (36 μ!^，0.26 mmol)及 DCM (0_5 mL)之保持 於〇°C下之溶液中。攪拌反應混合物且使之回升至室溫。 將混合物藉由添加水（1 mL)來中止、過濾、以CH2C12沖洗 且濃縮。將粗產物在製備型TLC板上以DCM與 DCM/MeOH/NH4〇H(60/l〇/l)之45:55混合物顯色純化以產 生 0.010 g (26%) v_3。 分別使用2-異氰氧基-2-甲基-丙烷、異氰氧基乙烷及異 氰氧基環戊烷自（4,6-二甲基-嘧啶-5·基）-[5-(3-苯基-3-哌 唆·4·基-丙基）-六氫-吡咯幷[3,4_c]吡咯·2-基卜甲酮類似地 製備V-2、V4及V5。 實例24 (5-{2-[1-(4,4-二氟-環己烷羰基）_3-苯基_吖丁啶_3-基]_乙 基}-六氫比咯幷[3,4-cp比咯-2-基）-(2,4·二甲基-6-三氟甲 基-吡啶-3·基）-甲酮（Π-31) 124510.doc -108- 200821311
步驟1_將80 (5 g，29.9 mmol)於5 0 ml P0C13中之懸浮液 在80°C下攪拌隔夜，冷卻至室溫且小心地蒸發。將殘餘物 冷卻至〇°C且逐滴添加EtOH (20 mL)。將混合物在室溫下 攪拌30分鐘，接著使其在EtOAc與H20之間分溶。將水層 以EtO Ac反萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌、乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02層析以EtOAc/己烧梯度 (0至10% EtOAc)溶離純化殘餘物產生82a。 步驟 2-將 82a (1 g，4.68 mmol)、Nal (2.09，13.94 mmol)、TMSC1 (0.59 nU，4.67 mmol)於丙腈（10 mL)中之 混合物在60°C下攪拌1小時，且接著在75°C下攪拌3.5小 時，隨後冷卻至室溫且使其在EtO Ac與NaHC03飽和水溶液 之間分溶。將水層以EtO Ac反萃取，且將經合併之有機層 乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02層析以EtOAc/己烷 梯度（〇至5% EtOAc)溶離純化殘餘物產生1.26 g 6-碘-2,4_ 二甲基-煙鹼酸乙酯（與約15% 82a共溶離）。 步驟3-在高度真空下將Cu(I)I (0.774 g，4·06 mmol)與先 前經乾燥且碾碎之KF (0.236 g，4.06 mmol)之混合物以加 熱槍加熱直至其變為均勻綠色粉末。將粉末冷卻至室溫， 隨後添加NMP (10 mL)中之6-碘-2,4-二甲基·煙鹼酸乙酯 124510.doc -109- 200821311 (1·26 g ’ 4.13 mmol，未作雜質校正，參見上文）及 TMSCP3 (；〇·61瓜卜4·12 mmol)。將所得混合物在70°c下攪 拌隔夜，冷卻至室溫且倒入12% NH4〇h水溶液中。將溶液 以玢2〇反萃取。將經合併之有機層以12% ΝΗ4Οϋ水溶液及 鹽水洗滌兩次、乾燥（N^SO4)、過濾且蒸發。僅可自未反 應之齒化°比啶在氫解後分離出產物（190 mg 10% Pd/C， HOAc (0.5 mL)，EtOH (10 mL)，40 psi H2，48小時）。過 渡混合物且將濾餅以Me〇H沖洗且蒸發濾液。藉由Si〇2層 析以EtOAc/己烷梯度（〇至5% EtOAc)溶離純化殘餘物產生 〇.4〇5g (經兩步驟之產率為44%)之82〇。 步称 4·在室溫下將 KOH (0.272 g，4.85 mmol)於 H20 (4 mL)中之溶液添加至 82e (〇·4 g，1.62 mm〇l)於EtOH (8 mL) 中之溶液中。將所得混合物在4〇。〇下攪拌24小時，冷卻至 室溫且蒸發。使殘餘物在EtOAc與h2〇之間分溶。藉由添 加濃HC1將水層酸化至pH 3且將其以EtOAc萃取。將有機 層以鹽水洗滌，乾燥（NazSCU)、過濾且蒸發產生〇·26 (73%) g 84。 如實例11所述，自68b及84製備II-31及11-32，68b及84 產生3_{2-[5-(2,4-二甲基-6-三氟甲基- η比咬-3-羰基）-六氫_ 吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-吖丁啶-丨-甲酸第三 丁酯，在如上所述之偶合步驟中分別使用4,4-二氟-環己 烧-甲酸及3,3-二氟-環丁烷-甲酸使上述酯去保護及醯化。 實例25 (5-{2-[1-(3,3-二氟·環丁烷羰基）·3·苯基-吖丁啶_3_基]· 124510.doc -110- 200821311 甲基-乙基}-六鼠-σ比洛幷[3，4-c]ϋ比洛-2-基）-(4，6-二甲基-口密 啶-5-基）-曱酮（88c)
28c:R = CH2OH 86a:R = C02H 86b:R=CON(Me)OMe 86c:R = C(=0)Me
步驟5匚二 步驟6|~ 88a: RT = Boc 88b: R，= Η
步驟lC^ 步驟2匚： 步驟3匚：
Ar2 = 4, 6-二甲基密唆-5-基 步驟 1-將醇 28c (1·5 g，5.408 mmol，Ar1=Ph)溶解於 DCM (50 mL)中且添加 H20 (20 mL)，隨後添加 Na2C03 (0.23 g，2.738 mmol)及 TEMPO (8.5 mg，0.054 mmol)。逐 滴添加次氯酸鈉（10.1 ml，6重量％，等效於0.604 g，8.112 mmol)且將所得混合物在室溫下劇烈授拌隔夜。使混合物 在DCM與1 M HC1之間分溶。將水層以DCM反萃取兩次。 將經合併之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發以產生 86a，該86a未經純化即用於下一步驟中。 步驟2-將N，0-二曱基羥胺鹽酸鹽（0.844 g，8.65 mmol)、 HATU (3.29 g，8.65 mmol)及 DIPEA (5 mL，28.8 mmol)添 加至86a (理論上5.408 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中。 將反應物在室溫下攪拌隔夜，倒入1 N NaOH溶液中且攪 拌10分鐘。將有機層以H20、2 N HC1及鹽水洗滌、乾燥 (Na2S〇4)、過濾且蒸發。藉由Si02管柱層析以己烧： EtOAc( 1:2)溶離純化殘餘物產生1.43 (79%) 86b。 124510.doc • 111 - 200821311 步驟 3-將 MeLi (0.07 mL ’ Et2〇 中 1·6 Μ，0.11 mmol)添加 至86b (〇·ι〇 mmol)於THF (1 mL)中之保持於_78°C下之溶液 中。將反應混合物在-78°C下攪拌直至所有起始物質耗 盡，接著藉由添加NH4C1水溶液使其中止。將混合物以 EtOAc萃取，且將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4)且濃 縮。藉由Si〇2管柱層析以己烧/EtOAc溶離純化粗產物以產 生 86c 〇 步驟4-在室溫下將四異丙醇鈦（2.5 mL，8.44 mmol)添加 至 38 (Ar2=4,6-二甲基-癌 σ定-5-基，1 g，4.06 mmol)及 86c (1.1 g，3.8 mmol)於DCM (20 mL)及 THF (20 mL)中之 混合物中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加NaBH(0Ac)3 (1·〇7 g，5.05 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時， 接著使其在DCM與飽和NaHC03之間分溶。將水層以DCM 反萃取一次。將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。藉由Si02管柱層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100%至5 0% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生 1.71 (87%) 88a。 步驟 5 及 6-在 0°C下，向 88a (31 mg，0.06 mmol)於 DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室 溫下攪拌2小時，隨後蒸發且與甲苯共蒸發以產生88b。使 殘餘物溶於DCM (1 mL)中且添加3,3-二氟環丁烷甲酸（〇·〇1 g，0.073 mmol)、EDCI (0.013 g，0.07 mmol)及 HOBt (0·011 g，0.07 mmol)，隨後添加 DIPEA (0.017 m 卜 0·1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過週末，接著使其在 124510.doc -112- 200821311 DCM與私〇之間分溶。將水層以dCM反萃取兩次。將經合 併之有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。藉由HPLC (7-1〇 SB-苯基管柱，5分鐘内tfa/乙腈90/10至10/90，ι mL/min)純化殘餘物產生17 mg (53%) 88c。 類似地製備（5-{2-[ 1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-3-苯基-吡咯 啶-3-基]-1_甲基-乙基卜六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）_(4,6_二甲基-嘧啶-5-基）-曱酮（90a)，其中例外為在最 終步驟中使用4,4-二氟-環己烷甲酸替代3,3-二氟-環丁烷甲 酸。 實例26 (4,6-二甲基-嘴咬-5-基）-(5-{2-[4-(3-氟-苯基）-1-甲烧石黃 醯基-旅咬-4-基]-1-曱基-乙基}-六氫- π比η各幷[3,4-c]11比洛- 2-基）-甲酮（92c)
步驟4
0 38 驟驟驟 步步步
14a:R = CHO 90a:R = CO2H 90b: R = CON(Me)OMe 90c: R = C(=0)Me
Ar2 = 4, 6-二甲基-σ密咬-5-基
步麻1-將次氣酸鈉（9.3 mL 6重量％，等效於〇·556 g， 7.468 mmol)逐滴添加至 14a (0·6 g，1 867 mmol)、Na2C03 (0.078 g，〇·933 mmol)及 TEMPO (2.9 mg，〇 mm〇i)於 124510.doc -113- 200821311 DCM (25 mL)及H20 (10 mL)中之經劇烈攪拌之混合物中。 將所得混合物在室溫下劇烈攪拌隔夜。接著使混合物在 DCM與1 M HC1之間分溶。將水層以DCM反萃取兩次，將 經合併之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發。殘餘物90a 未經純化即用於下一步驟中。 步驟2-將N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.219 g，2.24 mmol)、 HATU (0.852 g，2.24 mmol)及 DIPEA (1.3 mL，7.468 mmol)添加至 90a (理論上 1.867 mmol)於 DCM (15 mL)中之 溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜，倒入1 N NaOH溶 液中且攪拌10分鐘。將有機層以H20、2 N HC1及鹽水洗 滌、乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發。藉由Si02管柱層析以己 烷：EtOAc溶離純化殘餘杨以產生90b。 步驟3-在-78°C下，將MeMgBr之溶液（1.3 mL，THF中3 M)逐滴添加至 90b (0_5 g，1.314 mmol)於 THF (10 mL)中之 溶液中。將反應混合物經4小時溫至室溫，在室溫下再攪 拌1小時，接著藉由添加1 M K2HP04使其中止且將所得混 合物以Et20萃取。將有機層以飽和NaHC03及鹽水洗滌、 乾燥（Na2S04)、過濾且接著蒸發。藉由Si02管柱層析以己 烷：EtOAc溶離純化殘餘物以產生90c。 步称 3-將 MeLi (0.07 mL，Et2〇 中 1·6 Μ，0.11 mmol)添加 至90b (0.10 mmol)於THF (lmL)中之保持於-78°C下之溶液 中。將反應混合物在-78°C下攪拌直至所有起始物質耗 盡，接著藉由添加NH4C1水溶液使其中止。將混合物以 EtOAc萃取，且將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)且濃 124510.doc -114- 200821311 縮。藉由Si02管柱層析以己烷/EtOAc溶離純化粗產物以產 生 90c 〇 步驟4-在室溫下將四異丙醇鈦（0.763 mL，2.578 mmol) 添加至 38 (Ar2=4,6-二曱基嘧啶-5-基，0.305 g，1.237 mmol)及 90c (0.36 g，1.289 mmol)於 DCM (10 mL)中之混 合物中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，且添加 NaBH(OAc)3 (0.328 g，1.547 mmol)且將反應混合物在室 溫下攪拌4小時，接著使其在DCM與飽和NaHC03之間分 溶。將水層以DCM反萃取一次。將經合併之有機萃取物乾 燥（Na2S〇4)，過濾、且蒸發。藉由Si〇2管柱層析以 DCM/DCM_MeOH-NH4OH[60/10/l] (100% 至 50% DCM)之 梯度溶離純化殘餘物產生92a。 步驟5及6-在0°(：下將丁？入（0.5 1111〇添加至922(4〇11^， 0.071 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中且將所得混合物在 室溫下攪拌1小時，接著蒸發且與甲苯共蒸發產生92b。將 所得胺92b溶解於DCM (0.75 mL)中，冷卻至0°C且相繼添 加 TEA (20 pL，0· 142 mmol)及曱烧石黃醯氣（8 pL，0.01 mmol)。將反應混合物在0°C下擾拌1小時，接著使其在 DCM與飽和NaHC03之間分溶。將水層以DCM反萃取一 次。將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由 Si02 管柱層析以 DCM/DCM_MeOH_NH4OH[60/10/l](100% 至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生92c。 實例27 4-[3·[5-(4,6-二甲基嘴唆-5-魏基）-六氮-σ比洛幷[3，4-c] 0比 124510.doc -115- 200821311 洛-2 -基]-1-(3 -氟* -苯基）-丁基]-旅σ定-1-甲酸弟二丁 S旨（96c)
步驟1 -將NaOH (2 mL，1 N水溶液，2 mmol)添加至56a (200 mg，0·52 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中。將所得 混合物在50°C下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且以1 N HC1將pH值調節至2，且接著以DCM萃取溶液。將 經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)且濃縮以產生94a。 步驟 2-將 CDI (120 mg，0.74 mmol)添加至 94a (180 mg， 0.51 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪 拌1小時，且添加N，0_二甲基經胺鹽酸鹽（74 mg，0.76 mmol)。將反應混合物在室溫下擾拌過週末，接著藉由添 加H20使其中止且以DCM萃取混合物。將經合併之有機萃 取物乾燥（Na2S04)、濃縮且藉由Si02管柱層析以己烷/ EtOAc溶離純化產生94b。 步驟3-將MeMgCl (0.3 5 mL，THF中3 M)之溶液逐滴添 加至 94b (130 mg，0.33 mmol)於 THF (3 mL)中之冷卻 至-78°C之溶液中。將反應混合物經5小時溫至室温，在室 溫下再攪拌1小時，接著藉由添加1 M K2HP〇4使其中止且 將其以Et20萃取。將有機層以飽和NaHC03及鹽水洗滌、 124510.doc -116- 200821311 乾燥（NazSO4)、過濾且蒸發。藉由si〇2管柱層析以己烷： EtOAc/谷離純化殘餘物以產生94c。 步称 3-將 MeLi (〇·〇7 mL，Et2〇 中 1.6 Μ，0· 11 mmol)添加 至 86b (40 mg，〇1〇 mm〇1)於 THF (1 mL)中之保持於 下之溶液中。將反應混合物在-7fC下攪拌直至所有起始 物質耗盡’接著藉由添加NH4C1水溶液使其中止。將混合 物以EtOAc萃取，且將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4) 且濃縮。藉由8丨〇2管柱層析以己烷/EtOAc溶離純化粗產物 以產生94c。 步称4-在室溫下將四異丙醇鈦（〇·23 mL，0.78 mmol)添 加至 38 (Ar2=4,6-二曱基-嘴咬-5·基，90 mg，0.37 mmol)及 94c (115 mg，〇·33 mmol)於 DCM (2 mL)及 THF (2 mL)中之 混合物中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加NaBH(OAc)3 (70 mg，0·33 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時，接 著使其在DCM與飽和NaHC03之間分溶。將水層以DCM反 萃取一次。將經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。藉由Si02管柱層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (100%至50% DCM)之梯度溶離純化殘餘物且分 離非對映異構體以產生96a。 步驟5及6-在0°C下，將TFA (0.5 mL)添加至96a (34 mg， 0.06 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。將所得混合物在室 溫下攪拌2小時’隨後蒸發且與甲苯共蒸發以產生96b。將 含有96b之殘餘物溶解於DCM (1 mL)中，冷卻至〇°C且相繼 添加 TEA (13 pL，0.093 mmol)及甲燒石黃醯氯（7 pL，0.09 124510.doc -117- 200821311 mmol)。將反應混合物在0°C下擾拌1小時，隨後使其在 DCM與飽和NaHC03之間分溶。將水層以DCM反萃取。將 經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)、過濾且蒸發。藉由 Si02 管柱層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/l](100% 至5 0% DCM)之梯度溶離純化殘餘物產生96c。 實例28 (5-{2·[1-(3,3 -二氣-環丁烧祿基）-3 -苯基比洛σ定-3-基]-乙 基}-六氮-°比洛幷[3,4-c]®比洛-2-基）-(3,5-二甲基-1-鳴淀-5-基-1H-吡唑-4-基）-甲酮（104b)
__ 100a: R = OEt L-^100b:R = OH 步驟2
步驟1-將N，N’-二甲基乙二胺（90 pL，0.832 mmol)添加至 3,5-二甲基-1/7-吡唑-4-甲酸乙酯（98，1·4 g，8.324 mmol)、5 -漠嘴唆（1.32 g，8.303 mmol)、Cul (0· 16 g， 0.84 mmol)及 K2C03 (2.3 g，16.64 mmol)於 1，4-二噁烷（8 mL)中之保持於Ar氣氛下之混合物中。在110°C下在Ar下將 所得混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以 124510.doc •118- 200821311 DCM (50 mL)稀釋且經CELITE®及Si02墊過濾。將濾餅以 EtOAc沖洗且將濾液在真空中蒸發。藉由Si02層析以己烷/ EtOAc溶離純化殘餘物產生0.150 g (7%) 100a。 步称 2-將 KOH (77 mg，1·38 mmol)於水（0·5 mL，加 0.25 mL用以沖洗）中之溶液添加至100a (170 mg，0.69 mmol)於 EtOH (3 mL)中之溶液中。將所得混合物在40°C下攪拌24 小時，冷卻至室溫且在真空中蒸發。使殘餘物在EtOAc與 水之間分溶，且將所得水層分離且以EtOAc萃取。將水層 以3 M HC1酸化至pH 4。將沈澱物過濾且以水沖洗產生 0.086 g (57%) 100b，該100b未經額外純化即用於下一步 驟中。 步称 3_將 DIPEA (0· 16 mL，0.934 mmol)添加至 60b (0.24 g，0-623 mmol)、100b (0.611 mmol)及 TBTU (0.26 g， 0.805 mmol)於 DCM (5 mL)及 DMF (0·5 mL)中之混合物 中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM與 H20之間分溶。將水層以DCM反萃取兩次。將經合併之有 機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100%至 50% DCM)之梯 度溶離純化殘餘物產生102。 步驟4-在室溫下向102 (0.289 mmol)於DCM (2 mL)中之 溶液中添加HC1於二噁烷（2 mL)中之4 Μ溶液。將反應混合 物攪拌2小時，接著蒸發產生104a。 步驟 5-將 DIPEA (0·15 mL，0.866 mmol)添加至 l〇4a (96·26 μιηοΐ)、3,3-二氟環丁烷-甲酸（0.020 g，0.144 124510.doc -119- 200821311 mmol)、EDCI (〇·〇22 g ’ 0.116 mmol)及 HOBt (0.018 g ’ 0.116 mmol)於DCM (0·4 mL)中之混合物中。將所得混合 物在室溫下攪拌隔夜，接著使其在DCM與h2o之間分溶。 將水層以DCM反萃取兩次。將經合併之有機層乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發。藉由si〇2層析以〇〇]^1/00\4-MeOH-NH4〇H (60/10/1) (100%至 50°/。DCM)之梯度溶離純 化殘餘物產生l〇2b ° 實例29 二氟·環丁烷羰基）-3-苯基-吼咯啶-3-基]-乙 基}-六氮-11比17各幷[3,4-〇]0比洛-2-基）-(3,5-二甲基-1-達嗓-3-基-1H_吡唑-4-基）-甲酮（ll〇b)
步驟1_在室溫下將二乙醯乙酸乙酯（2 mL，12.8 mmol)添 加至 3-氣-6-耕基璉 17秦（1·5 g，10.4 mmol)及 HOAc (1 mL)於 MeOH (30 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪 拌1小時。將所得沈澱物過濾且以EtOH沖洗。將該過程重 124510.doc •120- 200821311 複兩次以使更多產物自濾液沈殿。經合併之固體產生1 · 7 5 g (60%) 106a。 步驟2_在112氣氛（氣球氣壓）下在室溫下將1062(1.75 g， 6_25 mmol)及 Pd/C(10%，250 mg)於 5:1 Me〇H/14·二噁烷 (120 mL)中之懸浮液攪拌72小時。將催化劑過濾，且將濾 餅以MeOH沖洗。將濾液蒸發且藉由si02層析以己烷/ EtOAc溶離純化殘餘物產生0.340 g (22%) 106b。 步驟 3-向 106b (0·34 g，1·3 8 mmol)及 4 mL H20之溶液中 添加 KOH (0.155 g，2.76 mmol)及 0.5 mL H20 之溶液。將 混合物在40°C下攪拌24小時，接著蒸發。使殘餘物在水與 EtOAc之間分溶。將水層分離且以濃HC1調節至pH 2。將 所得沈澱物以H20及丙酮洗滌且乾燥產生0.235 g (78%) 106c 〇 如實例28步驟3所述，以TBTU及DIPEA進行l〇6c與60b 之縮合。如實例28步驟4及5所述，以HC1/二噁烷及 EDCI/HOBt進行去保護及與3,3-二氟-環丁烷甲酸之縮合以 產生 110b。藉由 Si02 層析以 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1) (100%至50% DCM)之梯度溶離純化最終產物。 實例30 (1-環己基-3,5-二甲基-111-吡唑-4-基）-(5-{2-[1-(3,3-二 氟-環丁烷羰基）-3-苯基-n比咯啶-3-基]-乙基卜六氫-吼咯幷 [3，4 - c ]0 比 2 -基）-甲綱（116 b ) 124510.doc -121- 200821311
步驟1-在室溫下將二乙醯乙酸乙酯（2.3 mL，14.7 mmol) 添加至環己基肼鹽酸鹽（2.0 g，13.3 mmol)於MeOH/水之 8:5混合物（65 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下劇 烈攪拌18小時且接著蒸發。藉由Si02層析（己烷/EtOAc)純 化殘餘物產生1.6 g (48%) 112a。 步驟 2-向 112a (1.6 g，6.391 mmol)及 EtOH (12 mL)之溶 液中添加 KOH (1.076 g，19.17 mmol)及 H2〇 (3 mL)之溶 液。將所得溶液在室溫下攪拌72小時，接著在50°C下再加 熱24小時。將所得溶液冷卻至室溫且蒸發。使殘餘物在 H20與EtOAc之間分溶。將水層以濃HC1調節至pH 2且將所 得沈澱物過濾、以H20沖洗且乾燥產生1.34 g (94.3%) 112b 〇 如實例28步驟3所述，以TBTU及DIPEA進行112b與60b 之縮合。如實例28步驟4及5所述，以HC1/二噁烷及 EDCI/HOBt進行去保護及116a與3,3-二氟-環丁烷-甲酸之 縮合以產生116b。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH- 124510.doc -122- 200821311 NH4OH (60/10/1)(1 00%至50% DCM)之梯度溶離純化最終 產物。 實例31 (5-{2-[1-(3,3 -二敗-環丁烧魏基）-3 -苯基比洛σ定-3-基]-乙 基}-六氳-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-[3,5-二甲基-1-(6-三氟 甲基-噠嗪-3-基）-1Η_吡唑-4-基]•甲酮（122b)
步驟1-向3,5-二甲基-17/-吡唑-4-甲酸乙酯（0.2 g，1.19 mmol)於DMF (10 mL)中之冷卻至0°C之溶液中相繼添加 NaH (礦物油中60%，72 mg，1.78 mmol)及3-氯-6-三氟甲 基-嚏唤（0.22 g，1.21 mmol ; 1999 55: 15067- 15070)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，接著使其在 EtOAc與NH4C1飽和水溶液之間分溶。將各層分離，且以 EtOAc萃取水層兩次。將經合併之萃取物乾燥（Na2S〇4)、 過濾且蒸發。藉由Si02層析以己烷/EtOAc溶離純化殘餘物 產生 0.228 g (62%) 118a ° 124510.doc -123- 200821311 步驟2-向118a及EtOH (12 mL)之溶液中添加KOH (3當 量）及H20 (3 mL)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌72小 時，接著在50°C下再加熱24小時。將所得溶液冷卻至室溫 且蒸發。使殘餘物在H20與EtOAc之間分溶。將水層以濃 HC1調節至pH 2且將所得沈澱物過濾、以H20沖洗且乾燥 產生118b。 如實例28步驟3所述，以TBTU及DIPEA進行118b與60b 之縮合。如實例28步驟4及5所述，以HC1/二噁烷及 丑0(：1/11061進行去保護及122尨與3 53-二氟-環丁烷甲酸之縮 合以產生122b。藉由Si02層析以DCM/DCM-MeOH-NH4OH (60/10/1 )(100%至5 0% DCM)之梯度溶離純化最終產物。 實例32 (5-{2_[1-(3，3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吼咯啶-3-基]-乙 基}-六氫-吡咯幷[3,4-习吡咯-2-基）-(3,5-二甲基-1-吨嗪-2-基-1H-吡唑-4-基）-甲酮（128b)
124510.doc -124- 200821311 步驟1-向3,5-二甲基吡唑-4-甲酸乙酯（1 g，5_95 mmol)於DMF (20 mL)中之冷卻至0°C之溶液中逐份添加 NaH (礦物油中60%，171 mg，7· 13 mmol)。在氫停止析出 後，添加2-氯-σ比嗓（0.64 mL，7.13 mmol)且將反應物在 50°C下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，使其在 EtOAc與飽和NH4C1之間分溶。用EtOAc萃取水層兩次。將 經合併之有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經由Si02層 析以己烷/EtOAc溶離純化殘餘物產生0.64 g (44%) 3,5·二 甲基-1-吡嗪-2-基-1//-吡唑-4_甲酸乙酯（124a)。如實例31 步驟2所述，在EtOH水溶液中以KOH將乙酯水解為相應 酸。 如實例28步驟3所述，以TBTU及DIPEA進行124b與60b 之縮合。如實例28步驟4及5所述，以HC1/二噁烷及 EDCI/HOBt進行去保護及128a與3,3-二氟-環丁烷曱酸之縮 合以產生128b。藉由Si02層析以0〇]\4/0〇]^-厘6〇11· >^114011(60/10/1)(100%至5 0%00^)之梯度溶離純化最終 產物。 實例33 #-(5-{5-[3-[1-(2,2-二氟-乙基）-哌啶-4-基]-3_(3,5-二氟-苯基）-丙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2·羰基}-4,6-二甲基-吡啶-2-基）-甲烷磺醯胺（140c) 124510.doc -125- 200821311
NHS〇2Me 132 步驟6 134a: R’ = Boc 134b: R =H 130a: R = C1 130b: R = SMe 130c: R = SO^e 130d:R = NHSO2Me
y L^140c:R"=CH2CHF2 At· = 3, 二氣苯基 步驟1 = 步驟2 t 步驟3匚： 步驟8 步驟9
140a: R" = Boc 140b: R" =H 步驟 1-向 130a (163 mg，0.77 mmo卜 CASRN 54453-94-0)於二噁烷或DMF中之溶液中添加NaSMe(過量）且將反應 混合物在50-70°C下攪拌直至所有起始物質耗盡。使反應 混合物冷卻至室溫，接著以NaHC03水溶液稀釋，且將所 得混合物以EtOAc萃取、乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由ISCO 以EtOAc/己烷梯度（經60分鐘5-15% EtOAc)溶離純化粗產 物。 步称2-將水（4 mL)中之過硫酸氫舒（680 mg，1.1 mmol) 添加至 130b (113 mg，0.5 mmol)於MeOH (4 mL)中之保持 於0°C下之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且溫至室溫。 添加水且將混合物以DCM萃取。將經合併之有機萃取物乾 燥（Na2S04)且濃縮。將所得颯130c未經進一步純化即用於 下一步驟中。 步驟3-向甲烧石黃醯胺（33 mg，0.35 mmol)於THF (1 mL) 及DMF (0·5 mL)中之溶液中添加NaH (11 mg，60%分散 液）。將混合物加熱至80°C且添加130c (55 mg，0.21 mmol) 124510.doc -126- 200821311 及DMF (2mL)之溶液。將反應混合物在80°C下攪拌直至起 始物質耗盡（若需要，則添加更多NaH及甲烷磺醯胺）。將 反應混合物冷卻至〇°C，添加水且將水層以EtOAc洗滌。將 水層以1 N HC1調節至pH值約為1且以DCM萃取。將經合併 之萃取物乾燥（Na2S04)、濃縮且藉由Si02層析純化。 步称 4-向 130d (10 mg，0.037 mmol)及 EtOH (1 mL)之溶 液中添加2 M NaOH水溶液且將溶液加熱至50°C。反應完 成後，將混合物冷卻至室溫，以1 N HC1酸化至pH值約為2 且以EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)、 過濾且濃縮產生9.1 mg 132。 如實例13步驟E2-E7所述，自132b及16b製備中間物 140b，其中例外為在步驟2中使用3,5-二氟苯基溴化鎂替代 3-氟苯基溴化鎂。如實例15所述進行140b至標題化合物之 轉化，其中例外為使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯替代三氟 甲磺酸2,2,2-三氟乙酯。 實例34 人類CCR5受體-配位體結合（RANTES)檢定方案 將人類(^化5受體（〇61^6&111<:10:29169292)選殖入哺乳動 物表現載體，pTarget(Promega)。使用 Fugene試劑（Roche) 將該構築體轉染入CHO-Gal6細胞中。在抗生素壓力（G418 及潮黴素（Hygromycin))下選擇純系且將其以螢光活化細胞 分選儀及對CCR5受體具有特異性之單株抗體（BD Biosciences Pharmigen，Mab 2D7，目錄號 555993)分選 4 次。選擇最高表現（每細胞100,000個複本）之純系用於結合 124510.doc -127- 200821311 檢定。 使用於不含Ca2+及Mg2+之PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水） 中之1 mM EDTA收集225 mL組織培養燒瓶（約90%融合）中 之黏附細胞。將細胞以不含Ca2+及Mg2+之PBS洗滌兩次。 接著將CHO-Gal6-hCCR5細胞再懸浮（lxl06/ml)於補充有新 鮮製備之0.5% BSA及0.05% NaN3的冰冷結合緩衝液（50 mM HEPES，1 mM CaCl2，5 mM MgCl2，0.5% BSA， 0.05% NaN3，pH 7.24)，pH 7.4)中。 將 80 μΐ CHO-Gal6_hCCR5(lxl06/ml)細胞添加至 96孔培 養盤中。所有稀釋均係在結合緩衝液（50 mM HEPES，1 mM CaCl2，5 mM MgCl2，0.5% BSA，0.05% NaN3，pH 7.24)中進行。 將培養盤在室溫下在細胞震盪器上培育2小時，最終濃 度為 0.1 nM 125I RANTES 或 125Ι ΜΙΡ_1α 或 1251 MIP-Ιβ。在 PBS，1% BSA中進行化合物稀釋。總反應物體積為每孔 100 μΐ。在添加放射性配位體之前向細胞添加測試化合 物。 培育後，使用Packard細胞收集器將細胞收集至GF/C過 濾培養盤上。過濾器用0.3% PEI/0.2% BSA預處理30分 鐘。將過濾培養盤用調節至pH 7· 1之25 mM HEPES、500 mM NaCl、1 mM CaCl2 及 5mM MgCl2迅速洗滌 5次。將培 養盤在烤箱（70°C)中乾燥20分鐘，向其中添加40 μΐ閃爍液 且以 Packard TopSeal-A密封。使用 Packard Top Count 量測 每孔之放射性，歷時1分鐘。 124510.doc -128· 200821311 測定添加有放射性同位素及緩衝液之對照孔的總結合且 使用過量冷RANTES測定一些對照孔之非特異性結合。藉 由自總結合減去非特異性結合測定特異性結合。結果表示 為特異性125I RANTES結合百分比。使用不同濃度之測試 配位體（一式三份）測定IC50值且使用GraphPad Prism(GraphPad，San Diego，CA)分析數據。在下文之表VI 中將例示性結果製成表格。 實例35 CCR5-介導之CCF檢定。 如前文所述進行CCF檢定（C. Ji，J. Zhang，N· Cammack及 S. Sankuratri 2006 J. BiomoL Screen 2006 11(6): 652-663)。使用 Multimek(Beckman，Fullerton，CA)將 Hela-R5 細 胞（表現R5-嗜性病毒及HIV-1 Tat之gp 160)於補充有10% FBS、lxPen-Strep、3 00 pg/ml G418、100 pg/ml潮黴素及 1 pg/ml 強力黴素（doxycycline)(Dox)(BD Bioscience, Palo Alto，CA)之無酚紅杜氏改良伊格爾培養基（Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中以每孔 7.5 x 103個細胞之 濃度塗於384孔白色培養盤（BD Bioscience，Palo Alto, CA) 中且在37°C下培育隔夜以誘導gp 160之表現。將於含有5% DMSO之培養基中之10 μΐ稀釋化合物添加至細胞中，隨後 以每孔每15 μΐ 1.5Χ104個細胞之濃度添加表現CD4及CCR5 且攜帶HIV-2長末端重複序列（LTR)-驅動之螢光素酶報導 基因之 CEM-NKr-CCR5-Luc(獲自 NIH AIDS Research & Reference Reagents Program)且培育24小時。在共培養結 124510.doc -129- 200821311 束時，將1 5 μΐ Steady-Glo螢光素酶受質添加至各孔中，且 將培養物密封且溫和震盪45分鐘。在發光時藉由使用16通 道 TopCount NXT(PerkinElmer，Shelton, CT)以 10 分鐘暗適 應量測螢光素酶活性，每孔歷時10秒鐘，且讀數為每秒計 數（CPS)。對於藥物相互作用實驗而言，在含有5%二甲亞 颯（DMSO)(CalBiochem，La Jolla，CA)及 lxPen-Strep 之無血 清及無酚紅RPMI中連續稀釋一些小分子化合物或抗體。 將待測試藥物-藥物相互作用之兩種稀釋化合物或mAb各5 μΐ添加至He la-R5細胞中，隨後立即添加目標細胞。進行 不同濃度之棋盤形藥物組合。 表VI 化合物編號 RANTES結合檢定 細胞融合檢定 Ι〇50(μΜ) Ι〇50(μΜ) 1-1 0.8349 0.8349 1-3 0.0776 0.306 1-9 0.5 2.5 1-14 0.0484 1.202 1-19 0.0509 0.3928 1-25 0.1016 0.1595 II-6 0.0277 0.1359 11-15 0.0515 0.4857 11-19 0.1051 - 11-22 0.0271 0.4575 11-33 0.0113 0.0026 11-39 0.0188 0.0095 III-8 0.0688 0.3596 124510.doc -130- 200821311 IV-10 0.244 0.4575 IV-14 0.0386 0.0042 V-7 0.1022 0.7441 V-15 0.0082 0.202 V-24 0.0313 0.0013 實例36 趨化性檢定 在含有1 〇%胎牛血清、1 〇 pg/mL盤尼西林（penicillin)/鍵 黴素、0.1 mM麩醯胺酸、1 Μ丙酮酸鈉、55 μΜ β-Μ基乙 醇及250 pg/mL遺傳黴素（所有均係來自Invitrogen)之RPMI 1640中培養L1.2hCCR5細胞。在即將進行趨化性檢定前， 將細胞離心沈降且再懸浮於趨化性緩衝液（含有0.1% BSA 及 10 mM HEPES之漢克平衡鹽溶液（Hank’s Balanced Salt Solution)HBSS(Invitrogen))中。將細胞以每毫升 5 x 106個細 胞之最終濃度用於趨化性檢定中。 將 CCR5 配位體 hMIPla、ΙιΜΙΡΙβ 或 hRANTES(R&D Systems)稀釋於趨化性緩衝液中且以10 nM之最終濃度使 用。將測試物質及適當媒劑對照物稀釋於趨化性緩衝液 中0 在0·5 μιη小孑L 96孔ChemoTxR系統（Neuroprobe)中進行趨 化性檢定。將各測試物質或對照物質與一種CCR5配位體 混合且將30 pL此混合物置於ChemoTxR系統之底部孔中。 將過濾篩置於底部孔之頂部且形成頂部孔。將各測試物質 或對照物質與L1.2hCCR5細胞混合且將20 pL此混合物置於 頂部孔上。接著，將培養盤置於增濕室中且在37°C及 124510.doc -131 - 200821311 C02下培育3小時。 培育期後，自過濾器刮下細胞且將培養盤在台式離心機 中以2,000 rpm離心10分鐘。接著移除過濾器且使用 CyQUANTR細胞增殖檢定套組（Invitrogen)及 Spectra MAX GeminiXS培養盤讀取器（Molecular Devices)根據製造商說 明偵測遷移至底部孔之細胞的密度。使用螢光量測，藉由 遷移％ = [ 1 - (max-obs)/(max-min)] X 1 00測定遷移百分比。觀 測值（obs)為測試孔中觀測到的值。最大值（max)為配位體+ 對照物之平均值且最小值（min)為無配位體+對照物之平均 值。在劑量反應曲線之最小值與最大值之間的中點處定義 IC5〇。此係藉由Excel擬合計算。 表VII 化合物編號 趨化性抑制1 Ι〇50(μΜ) V-12 0.765 1. RANTES刺激之趨化性之抑制 實例37 如此實例中所述製備用於經若干途徑投與之含有主題化 合物的醫藥組合物。 經口投與之組合物（A) 成份 重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 124510.doc -132- 200821311 將該等成份混合且分配入各含有約100 mg之膠囊中；一 粒膠囊近似為一總日劑量。 經口投與之組合物（B) 成份 重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用諸如甲醇之溶劑造粒。接著將調 配物乾燥且以適當製錠機製成錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 經口投與之組合物（C) 成份 重量％ 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量補足至100 ml 124510.doc -133- 200821311 將該等成份混合以形成用於經口投與之懸浮液 非經腸調配物（D) 成份 重量％ 活性成份 0.25 g — 氯化鈉 適量以使溶液等張 注射用水 100 ml 裝 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添 加足量氣化鈉以使溶液等張。以剩餘之注射用水將溶液= 量補足，經由0.2微米膜式過濾器過濾且在無菌條封 栓劑調配物（E) 成份 重量％ 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上將該等成份熔融在一起且混合，且將其倒入 含有2.5 g總重量之模具中。 出於清楚及理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳细 地描述前述發明。對熟習此項技術者而言將顯而易見，可 在隨附申請專利範圍之範嘴内進行變化及修正。因此，應 理解上述s兒明書意欲具有說明性而不具有非限㈣。因 此，本發明之料不應根據上述說明來確^，而應根據下 文所附之申請專利範圍連同該等申請專利範圍授權之 物的全部範疇來確定。 124510.doc •134- 200821311 出於 同個 本申用之所有專利、專射請案及公開案 所有目的均以全文引用的方式併入，則用程度就如 別專利、專利申請案或公開案係個別表述一般^ 124510.doc -135-
Claims (1)
- 200821311 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物；k Ϋ4 #R4 R4* * (I) A1 A2 A3 其中 ( Rl係選自由下列各基組成之群：（a)苯基、（b)吡啶 基、（C)嘧啶基，其各自視情況經Ci 6烷基、ci 6鹵烷基、 Cu烷氧基、羥基、氰基、NHS〇2ci 6烷基、 S〇2NR9aRl#a、.NW'i 素取代，及 WB1 Me · J 其中R為C3·7環烧基、苯基或選自由σ比咬、嘴唆、0比 Ij 嗪及噠嗪組成之群之雜芳基，該雜芳基或該苯基視情況 經^·3烧基或Ci_3齒烧基取代； R2及R3中之一者為氫且炉及以中之另一者為A1、A2 或 A3，或 R2及 R3—起為（CH2)mNR4(CH2)n，其中 獨 立地為1或2 ; 以為 Cu 烷基、Cle6 齒烷基、ch2C=N、-C(=0)R5 或-S02R5 ; R為（a)Ci·6烧基、（b)視情況獨立地經一或兩個c16燒 基、鹵素、羥基、氰基、側氧基或Cl_6鹵烷基取代之c3.6 124510.doc 200821311 環烧基、（cOc^i烷基、（d)Cl-6羥基烷基、（e)Ci 3烷氧 基-Cw烷基、（f)Cs-6環烷基_Cl-6烷基、（g)Ci6烷氧基、 (h)胺基、（i)Cb6烷基胺基、⑴二_Cl_6烷基胺基、（k)C36 環烧基胺基、⑴苯基-Cw娱;基或（m)苯基，該苯基視情 況經一至三個在各次出現時獨立地選自由Cl 6烷基、Cl 6 烷氧基、函素、-S02NR6aR6l^-NHS02C1-6烷基組成之群 之基團取代，·（η)四氫哌喃基、（〇)四氳呋喃基、（p)視情 況獨立地經一或兩個鹵素、羥基或侧氧基取代之環烷氧 基、（q)C4·6環烷基-胺基、（r)四氫哌喃基·甲基、（s)吡啶 基或⑴氰基甲基； R6a及R6b獨立地為氫、CN6烷基或CN6醯基； R7為氫或Cw烷基； R及R10a(i)獨立地採用，尺“及Ri〇a中一 一且r、r，之另一者係選自由氯者= 及_C(=〇)R7組成之群； 〇 (11)與其所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌 啶或氮平％ ’該吖丁啶、吡咯啶、哌啶或氮呼環視情況 經羥基、胺基、Cl·3烷基胺或<^-3二烷基胺取代；或， (出）一起為（CH2)2-X-(ch2)2 ; R9b係如R9a所定義且R1❶b係如R1❶a所定義； R為氫、Cl-6烧基或CN6醯基； X為〇、S(0)dNRn，其中p為〇至2之整數； Ar為視情況經一至三個在各次出現時獨立地選自由鹵 素Ci·6烷基、Cw烷氧基、氰基及硝基組成之群之取代 124510.doc 200821311 基取代的苯基；或， 其醫藥學上可接受之鹽。 2 ·如凊求項1之化合物，其中： R1係選自由視情況經Cl·6烷基、Cl-0鹵烷基、Ci-6烷氧 基、羥基、氰基及_素取代之苯基、„比啶基及嘧啶基組 成之群；或， 其醫藥學上可接受之鹽。 ( 3 ·如5月求項2之化合物，其中： 二甲基-ϋ比唆-3-基、2,4-二 二甲基-嘧啶-5-基或4,6_二 R為2,6-二甲基苯基、2,4_ 甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4,6_ 甲基-2·三氟甲基·嘴唆_5-基； R2 為 A3 ; R3為氳； R 為-C(=〇)R5或-S02R5 ;且， Ar為視情況經一至三個由素取代之苯基。 〇 4 ·如請求項3之化合物，其中： R1為2,4-二甲基-吡啶·3_基、2,心二甲基_6•氰基·吼 啶-3-基、4,6-二甲基-嘧啶基或4,6_二甲基_2_三氟甲 基-喊咬-5-基； R4為 _S02R5 ;且， R5為（MCw烷基、（b)視情況經一或兩個在各次出現時 獨立地選自由經基、齒素、Cl_6燒基、Ci滷燒基及側氧 基組成之群的基團取代之C3_6環院基、⑷視情況經取代 之苯基或（d)視情況經取代之苯基_Ci3烷基。 124510.doc 200821311 5. 如請求項3之化合物，其中： R1為2,4-二甲基-吼咬-3-基、2,4_二甲基_6_氰基吼 咬-3-基、4,6_二甲基，咬·5_基或4，卜二甲基_2_三氟甲 基-嘧啶_5-基； R4為 _co2r5 ;且， R為（aWw烷基、（WCw烷氧基、（c)Ci 6羥基烷基、 (d)視情況經一或兩個在各次出現時獨立地選自由羥基、 ( 函素、Cw烷基、Cw函烷基及側氧基組成之群的基團取 代之C3·6環烷基，或（e)Cl_3烷氧基_Ci 3烷基。 6. 如請求項2之化合物，其中： •二甲基-吡啶-3-基、2,4·二 -二甲基-嘧啶_5_基或4,6_二 R1為2,6-二甲基苯基、2,4 甲基-6-氰基-吡啶_3-基、4,6 甲基-2-三氟甲基·嘧啶-5_基； R2 為 A1 或 A2 ; R3為氫； (j r4為·€(=〇)κ5或-so2r5 ;且， Ar為視情況經一至三個齒素取代之笨基。 7. 如彡月求項2之化合物，其中： R為2,6-二甲基苯基、2,4_二甲基_吡啶_3_基、2,4·二 甲基-6_氰基-吡啶_3_基、4,6_二甲基-嘧啶_5_基或七…二 甲基_2_三氟甲基-嘧啶-5_基； R1R3 一起為（CH2)mNR4(CH2)n ; m及η獨立地為i或2 ; r4為-c(=〇)Rs或-so2r5 ;且， 124510.doc 200821311 Ar為視情況經一至三個_素取代之苯基。 8 ·如請求項7之化合物，其中： m及η為1 ; R4為-C(=〇)R5或-S02R5 ;且， R5為⑷c,.6烧基、⑻。鹵烧基、⑷視情況獨立地經 一或兩個c】.6院基、鹵素、經基、氰基、側氧基或Ci·』 烷基取代之C3·6環烷基、（d)四氫哌喃基、（〇四氫呋喃 基。 9. 如請求項2之化合物，其中： R1為2,6-二甲基苯基、2,4-二甲基-吡啶·3_基、2，‘二 甲基-6-氰基-吡啶·3·基、4,6·二甲基_嘧啶巧-基或4,6•二 甲基-2_三氟甲基·嘧啶基； R2及 R3-起為（CH2)mNR4(CH2)n ; m及η獨立地為丨或2 ; R為匕^燒基或Cu鹵烧基；且， Ar為視情況經一至三個鹵素取代之苯基。 10. 如請求項2之化合物，其中該化合物為選自由以下各物 組成之群之化合物的游離鹼或醫藥學上可接受之酸加成 鹽： 4-{2-[5-(4,6-二甲基·嘧啶_5_羰基）_六氫-吡咯幷[3,4<] 吡咯-2-基]-乙基卜4_苯基_哌啶甲酸第三丁酯， 4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶_5-羰基）_六氫_吡咯幷[3,44] 吡咯_2_基]-乙基卜4_(3·氟·苯基 >哌啶_丨_甲酸第三丁酯， (5-{2-[1_苯甲醯基_4_(3_氟-苯基）·哌啶_4•基]_乙基卜六 124510.doc 200821311 氮-σ比洛幷[3，4 - c ]ϋ比洛-2 -基）·（ 4，6 -二甲基-口密咬-5 -基）-甲 酮， {5-[2-(1-苯甲酿基_4-苯基-略咬-4-基）-乙基]•六鼠-σ比 咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮， 1-(4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3，4 - c ]111比洛-2 _基]乙基} - 4 ·苯基旅σ定-1 _基）-2，2 -二甲基_ 丙-1 -蒙I， 1_[4-{2-[5-(4,6_二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3，4-c]π比洛-2-基]-乙基}-4-(3 -氣-苯基）-旅咬-1 -基]-2，2_ 二甲基·丙-1 -闕’ (4,6-二甲基-嘴11定-5-基）-(5-{2-[1-(3-氣-苯石黃酿基）-4· (3-氣-苯基）-旅17定-4-基]-乙基}-六鼠-ϋ比洛幷[3,4-c]a比洛· 2-基）-曱酮， (4，6·二甲基-喷咬-5-基）-(5-{2-[1-(3 -氣-苯石黃酿基）-4-苯 基-旅σ定-4 -基]-乙基}-六氮比11 各幷[3,4-〇]°比洛-2-基）-甲 酮， 4·(4-{2-[5·(4,6-二甲基-口密咬-5_罗炭基）-六鼠-σ比洛幷 [3，4 - c ]σ比洛-2 -基]-乙基} - 4 -苯基-略σ定-1 -魏基）-苯石黃酿 胺；TFA鹽， 4-(4 -{2_[5-(4,6 -二甲基-♦咬-5-幾基）-六氣-σ比洛幷 [3，4 - c ]ϋ比洛-2 ·基]-乙基} - 4 -苯基-旅σ定-1 -幾基）-Ν -甲基-苯 磺醯胺；TFA鹽， 4-(4-{2-[5-(4,6-二曱基-嘴咬-5 -碳基）-六氣-ϋ比嘻幷 [3，4 - c ] °比洛-2 -基]-乙基} - 4 -苯基-旅唆-1 -幾基）-Ν，Ν -二甲 124510.doc 200821311 基苯磺醯胺；TFA鹽， 3-(4-{2-[5-(4,6-二甲基哺咬-5-戴基）-六氫-σ比洛幷 [3,4-c]σ比洛-2-基]-乙基}·4·苯基-旅咬-1-羰基）-苯確醯 胺；TFA鹽’ 3-(4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5 -羰基）-六氫· σ比咯幷 [3,4-c]口比咯-2-基]-乙基}·4-苯基·哌啶-1·羰基）·Ν·甲基-苯 石黃醯胺；TFA鹽， 3- (4-{2-[5-(4,6-二甲基-喊淀-5-幾基）-六氫-σ比洛幷 [3,4-c]吼洛-2-基]•乙基}-4-苯基-派啶-1-羰基）-Ν，Ν-二甲 基-苯磺醯胺；TFA鹽， 4- [4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫·处咯幷 [3,4-cp比咯-2-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基）-略咬-1·羰基]·Ν-曱基-苯磺醯胺；TFA鹽’ 4·[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c] 17比洛-2-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基）-旅咬-1-幾 基]-N，N-二甲基-苯磺醯胺；TFA鹽， 3-[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-(：]11比嘻-2-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基）-娘咬-1-幾基]-笨 磺醯胺；TFA鹽， 3-[4-{2-[5-(4,6_二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-(：]0比σ各-2-基]•乙基}-4-(3•氟-苯基）-旅唆-1-幾基]·Ν-甲基-苯磺醯胺；TFA鹽， 3-[4-{2-[5-(4,6_二甲基-嘧啶-5_羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c] σ比嘻-2-基]-乙基卜4-(3-氟-苯基）-旅咬-1_戴 124510.doc 200821311 基]-N，N-二甲基-苯磺醯胺；TFA鹽， Ν·[4·(4-{2-[5-(4,6-二甲基·嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c]吼咯-2-基]-乙基}·4·苯基-哌啶-1-羰基）-苯基]-甲 烷磺醯胺；TFA鹽， >^-{4-[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-cp比咯-2_基]-乙基}·4_(3-氟-苯基）-哌啶-1-羰基]-苯 基}_甲烷磺醯胺；TFA鹽， 1-[4-{2_[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5·羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c] u比咯-2-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基]-乙 酮， 1-(4-{2-[5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-cp比咯-2-基]-乙基}-4-苯基·哌啶-1-基）-乙酮， 1-(4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-cp比咯-2-基]-乙基苯基-哌啶-1-基）-2-甲基-丙-1- 酮， 1-[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-cp比咯-2-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基）-哌啶-1-基]-2-甲 基-丙-1 -嗣’ {5-[2-(1·環丙烧戴基-4 -苯基-略咬-4 -基）-乙基]-六氮_ 吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮； TFA 鹽， {5_[2-(1-環丁烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基）-乙基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮； TFA 鹽， 124510.doc 200821311 {5-[2-(l-環戊烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基）-乙基l·六氫-吡咯幷[3,4<]吡咯-2-基}-(4,6-二曱基-嘧啶-5-基）-甲_; TFA 鹽， {5-[2-(1-環己烷羰基-4·苯基-哌啶-4-基）-乙基]_六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二曱基-嘧啶-5-基）-甲酮； TFA 鹽， (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(5-{2-[4·苯基-1-(四氫-旅喃 羰基）-娘唆-4-基]-乙基} •六氫·。比洛幷[3，4-c] °比σ各-2-基）-甲酮；TFA鹽， 1-(4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫_"比咯幷 [3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基）-3,3-二甲基-丁 -1-酮；TFA 鹽， 2·環戊基-1-(4-{2-[5·(4,6_二甲基·癌咬-5-毅基）-六氫-吼咯幷[3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基）-乙 酮；TFA鹽， 1-(4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4_。]°比洛-2-基]-乙基}-4-苯基-旅淀-1_基）_3,3,3_三氟-丙-1-酮；TAF鹽， (5-{2-[1-環丙烧幾基-4-(3-氟-苯基）-lί辰唆·4-基]-乙基}-六氫吡咯幷[3,4_c]吡咯-2·基）_(4,6-二甲基-嘧啶5-基）-甲酮；TFA鹽， (5-{2-[1-環丁烷羰基-4·(3-氟-苯基）-哌啶·‘基卜乙基}· 六氫-σ比咯幷[3,4-c]吡咯-2·基）-(4,6-二甲基_嘧啶-5-基）-甲酮；TFA鹽， 124510.doc -9- 200821311 (5· {2-[1-環戊烧叛基-4-(3 -氟-苯基）-π辰咬_4_基]-乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯_2_基）-(4,6_二曱基-嘧啶-5-基）-甲酮；TFA鹽， (5·{2·[1-環己烧羰基-4-(3-氣-苯基）-旅咬_4-基]·乙基}-六氫-π比t7各幷[3,4-c]IJ比ΐί各-2-基）-(4,6-二甲基-。密唆·5-基）-甲酮；TFA鹽， (4,6-二曱基-鳴唆-5-基）-(5-{2-[4-(3-氣-苯基）-!-(四氮 _ 旅喃-4-幾基）-派咬-4-基]-乙基}-六氫比嘻幷[3,4-c]σ比 咯-2-基）-甲酮；TFA鹽， 1- [4-{2-[5_(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c]%b 洛-2_ 基]-乙基}_4-(3 -氟-苯基）-派咬-1-基]-3,3-二甲基·丁 -1-酮；TFA鹽， 2- 環戊基-l-[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-π比咯幷[3,4-c]吼咯-2-基]-乙基}-4_(3-氟基-苯基）-哌啶-1-基l·乙酮；TFA鹽， ^[4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5 -羰基）-六氫-吡咯幷 [3,41]呢17各_2-基]_乙基}-4-(3-氟-苯基）-略咬-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮；TFA鹽， (4,6-二曱基-嘧咬-5-基）-(5-{2_[4-(3•氟-苯基）_ι·(ι_ 曱 基·環丙烧羰基）-旅咬-4-基]-乙基卜六氫_π比略幷[3，4-c]«比 洛-2·基）_甲酮， (4,6-二甲基-喊咬-5-基）-(5-{2-[4-(3-氟-苯基）-1-(1-三 氟甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-基卜乙基}-六氫比咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-甲酮， 124510.doc -10- 200821311 1- [4-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-cp比咯_2-基]-乙基}_4_(3·氟-苯基）-哌啶-1-基]_3_羥 基-2,2-二甲基-丙-1-酮， {5-[2-(1-環戊烷羰基-3-苯基-吖丁啶-3-基）-乙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5·基）-甲 酮， {5-[2-(1-環戊烷羰基-3-苯基-吼咯啶-3-基）-乙基]-六 氫-吡咯幷[3,4_c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-曱 酮， 2- 環戊基-1-(3-{2-[5-(4,6·二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫· °比σ各幷[3,4-c]°比洛-2-基]-乙基}-3-苯基比洛咬-1-基）-乙 酮， 1-(3-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c]吼咯-2_基]-乙基}-3-苯基-吡咯啶-1-基）-乙酮， 1-(3-{2-[5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-0]〇比17各-2-基]-乙基}-3-苯基-°比洛唆-1-基）-2,2-二甲 基-丙-1 _綱’ 5-{5-[2-(1-環戊烷羰基-3-苯基-吼咯啶-3-基）-乙基]_六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯_2_羰基}-4,6·二甲基-吡啶-2-腈’ 5-(5-{2-[1-(2-環戊基-乙醯基）-3·苯基-η比咯啶-3-基]-乙 基}-六氫_吡咯幷[3,4<]吡咯-2-羰基）-4,6-二甲基-吼淀-2_ 腈， 5-{5-[2·(1·乙醯基-3-苯基比咯啶-3-基）-乙基]-六氫比 咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基}-4,6-二甲基-吡啶-2-腈， 124510.doc -11 - 200821311 5-(5-{2-[l-(2,2-二甲基-丙醯基）_3_苯基-σ比a各唆_3-基卜 乙基}-六氣-°比洛幷[3,4-c]°比洛-2_域基）·4,6-二甲基-吼 啶-2-腈， 5-(5-{2-[1-(3,3_二氟-環丁烧幾基）-3-苯基-啦哈咬-3-基l·乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4,6-二甲基-吡啶-2-腈， 1-[3-(2-{5-[3,5-二甲基·1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-1Η-吼唑-4-羰基]-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-乙基）-3-苯 c 基-°比略咬-1-基]-乙酮， {5-[2-(1-環戊烷羰基-3-苯基-处咯啶-3·基）-乙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-[3,5-二甲基-1-(5-三氟曱基_ σ比咬-2-基坐-4-基]·甲嗣， (5-{2-[1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吼咯啶-3-基]_ 乙基卜六氫-吡咯幷[3，4-c]吡咯-2-基）-[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡唑-4-基]-甲酮， Q 5_(5-{2-[1-(2,2-二甲基-丙醯基）-4_(3-氟-苯基）-哌啶-4- 基l·乙基}•六氫-«比咯幷[3,4_c]吼咯-2-羰基）-4,6-二甲基-吡啶-2-腈， 3-{3-[5_(4,6-二甲基_嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4<] "比咯-2-基]_1_苯基-丙基吖丁啶-1-甲酸第三丁酯， {5-[3-(1-環戊烷羰基-吖丁啶-3-基）-3-苯基-丙基l·六 氫-吡咯幷[3,4-c]n比咯-2-基}-(4,6-二曱基-嘧啶-5-基）_甲 酮， (4,6-二甲基-嘧啶 _5_基）-(5-(3-苯基-3-[1-(2,2,2-三氟_ 124510.doc -12- 200821311 乙基）-ϋ丫丁咬-3 -基]-丙基}-六鼠-σ比洛幷[3，4 - c ]ϋ比洛-2 -基）-甲酮， 1-(3-{3-[5-(4,6-二甲基-♦咬-5·幾基）-六氣-σ比洛幷 [3，4 - c ]ϋ比- 2 -基]-1 -苯基-丙基} - σ丫丁 11定-1 -基）-3 -甲基-丁 -1 -闕， (5-{3-[1-(3,3 -二氣-環丁烧幾基）-0丫 丁咬 _3_ 基]-3 -苯基_ 丙基}-六氮-π比哈幷[3,4-c] °比洛-2-基）-(4,6-二甲基-喊 咬-5-基）_甲酮， (4，6-二甲基·痛σ定-5-基）-(5-{3 -苯基-3- [1-(丙烧-2-石黃酿 基）·σ丫丁 σ定-3 -基]-丙基}-六氯^比洛幷[3,4-c]。比洛-2-基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(5-{3_ 苯基-3_[1-(2,2,2-三氟-乙基）-旅唆-4 -基]-丙基}-六氮比嘻幷[3,4-c]11比洛-2-基）-甲酮；TFA鹽， 4-{3-[5-(4,6-二曱基-喊咬-5-魏基）-六氣比洛幷[3,4-c] 吡咯-2-基]-1-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸第三丁醯胺， 4-{3-[5-(4,6 -二甲基·喊唆-5-魏基）_六鼠-11比洛幷[3，4-c] 17比洛-2 -基]-1 -苯基-丙基}-旅咬-1 -曱酸異丙酿胺’ 4-{3-[5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4-(：] ^比洛-2 -基]-1 -苯基-丙基}-略►唆-1-甲酸乙酿胺’ 4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘴σ定-5-幾基）-六鼠-π比洛幷[3,4-c] 。比洛-2 -基]-1 -苯基-丙基}-旅咬-1 -甲酸雄》戍酿胺’ 4 - {3-[5-(4,6 -二甲基-嘴咬-5-幾基）-六氮-°比洛幷[3，4-c] 洛-2 -基]-1 -苯基-丙基}-娘唆-1 -甲酸3 -經基-壤戍S旨’ 124510.doc -13- 200821311 4-{3-[5-(4,6-二甲基·嘴17定-5-幾基）-六氮-σ比洛幷[3,4-c] 比洛-2 ·基]-1 -苯基-丙基}-派唆-1 -甲酸甲酉旨， {5-[3-(1·苯磺醯基-哌啶-4-基）-3-苯基-丙基]•六氫比 鳴►幷[3，4 - c ]11比洛-2 -基} - (4，6 -二甲基-嘴唆-5 -基）-甲綱’ (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(5-{3-苯基_3-[1-(丙烷-2·磺醯 基）-旅淀-4 ·基]-丙基}-六鼠-π比洛幷[3，4 - c ] 0比洛-2 -基）-甲 _， (4，6-二甲基-^密σ定-5-基）-{5-[3-苯基-3-(1 -苯基甲烧石黃酿 基-派σ定-4 -基）-丙基]-六氮-σ比洛幷[3,4-c]a比洛·2-基}-甲 酮， (4，6-二甲基-癌咬-5-基）-{5-[3·(1-乙烧石黃酿基-旅咬-4_ 基）-3 -苯基-丙基]-六鼠-σ比洛幷[3，4 - c ]σ比洛-2 ·基}-甲綱， (4,6-二甲基-11密17定-5-基）-{5-[3-(1-甲烧績酿基-旅咬-4-基）-3 ·苯基-丙基]-六氣-σ比洛幷[3，4 - c ]ϋ比哈-2 -基}-甲嗣， 1-(4-{3-[5-(4,6-二甲基-喊咬·5-幾基）-六鼠-σ比洛幷 [3，4 - c ] ntb - 2 -基]-1 -苯基·丙基} - 咬_ -1 -基）-丙-1 · S同， TFA 鹽， 1-(4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘴咬-5 -幾基）-六鼠-^比洛幷 [3,4-c]吡咯-2-基]-1-苯基-丙基卜哌啶-1-基）-3-甲基-丁 -1-酮，TFA鹽， 1-(4_{3-[5-(4,6·二甲基-嘴唆-5-毅基）-六氮-σ比哈幷 [3，4 - c ]σ比洛-2 -基]-1 -苯基-丙基}-略►咬-1 -基）-2，2 ·二甲基_ 丙-1-酮；TFA鹽， 1-(4-{3-[5-(4,6-二甲基-♦ σ定-5-幾基）-六氣-ϋ比洛幷 124510.doc -14- 200821311 [3,4-(^比咯-2-基]-1-苯基-丙基}-哌啶-1-基）-2-甲氧基-曱 酮；TFA鹽， (4，6-二甲基-喊唆-5-基）-{5-[3-(l -曱烧石黃酿基-σ丫丁 咬-3 -基）-3 -苯基-丙基]-六鼠-°比幷[3，4 - c ]σ比洛-2 -基} 甲 酮；TFA鹽， {5-[3·(1-環戊烷磺醯基-吖丁啶-3-基）_3_苯基-丙基]-六 氮-σ比洛幷[3，4 - c ] 0比洛-2 -基} - (4，6 _二甲基-口密°定-5 -基）-甲 酉同， 2-環戊基-1-(4-{3·[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-°比洛幷[3，4 - c ]17比洛-2 -基]-1 -苯基丙基}-旅咬-1 -基）-乙 酮， {5-[3-(1·環戍烧績酿基-娘咬-4-基）-3-苯基-丙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲 酮， 1-(4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3，4 - c ]σ比洛-2 -基]-1-苯基-丙基}_旅咬-1-基）·2-甲基-丙-1 - 酮， {5-[3-(1-環丙烧績酿基-σ丫丁 17定-3-基）-3 -苯基-丙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二曱基-嘧啶-5-基）-甲 酮， {5-[3·(1-環丙烧石黃酿基-旅咬-4-基）-3-苯基-丙基]-六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-曱 酮， (5-{3-[1_(2,2 -二免-乙基）-°底唆-4-基]-3 -苯基-丙基}-六 124510.doc -15· 200821311 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲 酮， (4，6-二甲基-痛σ定-5-基）-(5-{2-[1-(3 -氣-笨石黃酿基）-3·笨 基-σ丫丁咬-3 -基]-乙基}-六鼠-ϋ比洛幷[3，4 - c ]σ比洛-2 -基）-甲 酮， (4，6-二甲基-♦唆-5-基）-(5-{2-[1-(3 -氣-苯甲酿基）-3-苯 基·σ丫丁 σ定_3·基]-乙基}-六鼠-ϋ比洛幷[3,4-〇]0比洛-2-基）-甲 酮， (4，6-二甲基-♦ σ定-5-基）_(5-{2-[3-苯基· 1 -(四鼠·旅喃 4 罗炭基丫丁 °定-3 -基]-乙基}-六氮-ϋ比洛幷[3,4-c]°比洛-2· 基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(5-{2-[3-苯基-1-(四氫-呋喃-3· 罗炭基）-0丫 丁咬-3 -基]-乙基}-六氮-σ比洛并[3,4-ο]σ比略-2-基）-曱酮， 2-環戊基-1-(3-{2-[5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）-六氫· σ比洛幷[3，4 - c ] °比洛-2 -基]-乙基} - 3 -苯基-11丫丁咬-1 -基）-乙 酮， 1-(3-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}_3_苯基-吖丁啶-1-基）-2,2-二曱 基-丙-1 -嗣’ 1-(3-{2-[5·(4,6 -二甲基-0密ϋ定-5- #炭基）-六氮-0比洛幷 [3,4-〇]1£1比洛-2-基]-乙基}-3-苯基-1[3丫丁唆-1-基）-3,3,3-二 氟^ -丙-1 -酮， (5-{2-[1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3-基]_ 124510.doc -16- 200821311 乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基H4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘴唆-5-基）-(5-{2-[1-(4-經基-壤己烧夢炭 基）-3 -苯基-σ丫丁咬-3 -基]-乙基}-六鼠-11比洛幷[3，4 - c ]11比洛· 2-基）-甲酮， 1-(3-{2·[5-(4,6·二甲基-嘴。定-5 -綠基）-六鼠比洛幷 [3，4-c]σ比洛-2 -基]_乙基}-3-苯基丫丁淀-1-基）-2-(四鼠-旅喃-4 -基）-乙明’ (4，6-二甲基-喊咬_5-基）-(5-{2-[3 -苯基 1 -(四氣_°夫喃-2· I炭基）-17丫丁咬-3 -基]-乙基}-六氮-σ比洛幷[3,4-〇]°比洛-2-基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘴唆-5-基）-(5-{2-[1-(1-甲基-壞丙烧罗炭 基）-3·苯基-ϋ丫丁咬-3-基]-乙基}•六氣-17比洛幷[3，4-c]ϋ比洛_ 2-基）-甲酮， 1_(3-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3，4 - c ]ϋ比洛-2 -基]•乙基} - 3 -苯基-σ丫丁唆-1 -魏基）-壞丙 腈， (3-{2-[5-(4,6-二甲基密唆-5-幾基）-六氮-ϋ比洛幷[3,4-c] 0比洛-2-基]-乙基}-3-苯基丫丁咬-1-基）-(1-二氣曱基-ί哀 丙基）-甲酮， 1-(3-{2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷 [3，4 - c ] °比洛-2 -基]-乙基} - 3 -苯基-σ丫丁咬-1 -基）-3 -輕基-2，2 -二甲基·丙-1 -嗣’ (4，6-二甲基-♦咬-5-基）-(5-{2-[1-(1-經基-壤丙烧幾 124510.doc •17- 200821311 基）-3-苯基-吖丁啶-3-基l·乙基卜六氫-σ比咯幷[3,4-C]°比咯_ 2-基）-甲酮， 3-(3_{2-[5-(4,6-二甲基-嘴咬_5-幾基）_六氫-11比17各幷 [3,4-〇]11比洛-2-基]-乙基}-3-苯基-11丫丁咬-1_幾基）-壤戊 酮， (4,6-二甲基-嘴淀-5-基）-(5-{2-[3-苯基-1-(丙烧-2-磺醯 基）·吖丁啶-3-基]-乙基卜六氫-吼咯幷[3,4-c]n比咯-2-基）-甲_ ; TFA鹽， {5-[2-(1-環丙烧績酿基苯基-ϋ丫丁咬-3 -基）-乙基]•六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-曱 酮， (4,6-二甲基-喷唆-5-基）-(5-{2_[1_(3-經基-壞戍炫爹厌 基）-3 ·苯基_ϋ丫丁咬-3 -基]•乙基}-六鼠-12比洛幷[3，4 - c ] 0比洛-2-基）-甲嗣’ {5-[2-(1-環戊烷磺醯基-3-苯基-吖丁啶-3-基）·乙基l·六 氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基}·(4,6-二甲基-嘧啶-5_基）-甲 酮， 1-(3-{3_[5-(4,6-二甲基-喷咬-5-羰基）-六氫-°比11各幷 [3,4-〇]°比洛-2-基]-1-苯基-丙基}_〇丫丁咬-1-基）-2-甲基-丙-1 -酮， (4,6 -一^甲基·鳴咬-5-基）-(5-{3-[1-(2 -甲基-丙烧-1-續酿 基）-吖丁啶-3-基]-3·苯基-丙基卜六氫-吡咯幷[3,4-c；h比咯-2 -基）-甲嗣’ (4,6-二甲基·嘧啶_5•基苯基三氟_ 124510.doc -18 · 200821311 乙基）-吖丁啶基]-乙基卜六氫比17各幷[3，4-c] ^比洛-2-基）-曱酮， (5-{2-[1-(2,2-二氟_乙基）-3_苯基-吖丁啶_3-基]-乙基卜 六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(4,6-二曱基-嘧啶基）_ 甲酮， (5-{2-[1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3-基]_ 乙基卜六氫比洛幷[3，‘c]°比17各基H4,6·二甲基-嘴咬· 5-基）-甲酮， (3-{2-[5-(4,6-二甲基·2-三氟甲基-口密咬-5-幾基）-六氫· °比0各幷[3，4-c]°比σ各-2-基]-乙基}- 3-苯基-。丫丁唆· 1 -基）_(四 氫-呋喃-3-基）-甲酮’ (5-{2-[1-(3,5-二氟-苯甲醯基）·3-苯基-吖丁啶-3-基]-乙 基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]e比17各-2_基Η4,6·二甲基-嘧啶-5-基）-曱酮， (2,4-二曱基-'|比11定-3-基）-(5-{2-[3-苯基-1-(四氮-咬喃-3-罗炭基）_π丫丁咬-3 -基]-乙基}**六風-σ比嘻幷[3,4-c] π比洛-2-基）-曱酮， 1_(4-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_六氫-吡咯幷 [3,4-〇]°比洛-2 -基]苯基丙基}·α辰咬-卜基）-2,2,2 -二氟-乙_， 4,6-二甲基_5-(5-{2-[3-苯基-1-(四氫-呋喃-3-羰基 丁咬-3-基]乙基卜六氫-。比洛幷 2-腈， (5-{2-[1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3-基]_ 124510.doc -19- 200821311 乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(4,6-二甲基-2-三氟 曱基唆-5-基）-甲酮， (5-{2-[1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）_3_苯基-吖丁啶-3_基]_ 乙基卜六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(4,6-二甲基-2-三氟 曱基密咬-5-基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘧啶-5-基）-(5_{3_ 苯基三氟 _ 乙烷磺醯基）-娘唆-4-基卜丙基卜六氫4咯幷[3,4-cp比哈_ 2-基）-甲酮’ 5_{5-[3-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4_基）_%苯基·丙基]-六氫_ 吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基卜4,6-二甲基-咄啶-2-腈， 5-{5-[3-(1-環丙烷磺醯基_吖丁啶基）_3-苯基_丙基卜 六氫-吡咯幷[3,4_c]吡咯-2-羰基卜4,6-二曱基-吡啶-2-腈， 5-{5·[3-(1-環戊烷磺醯基-吖丁啶_3_基）_3_苯基-丙基;μ 六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2_羰基卜4,6-二曱基-吡啶-2-腈， (4,4-二氟-環己基）-(3-{2_[5-(2,4-二甲基-。比°定-3-魏基）· 六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-吖丁啶-1-基）-甲酮， (3,3-二氟·環丁基M3-{2-0(2,4-二甲基-吡啶-3-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-吖丁啶-l· 基）-甲酮， (5-{2-[3·(3-氯-苯基）_1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-吖丁 啶-3-基]-乙基卜六氫比咯幷[3,4-c]口比咯-2_基）-(4,6_二甲 124510.doc -20- 200821311 基密唆-5-基）-曱_， (5-{2_[3-(3-氯-苯基）-1_(3,3-二氟-環丁 烷羰基）-吖丁 唆-3-基]-乙基}-六鼠-σ比洛幷[3，4-c]。比洛-2-基）-(4,6 -二曱 基-嘴咬>5-基）-甲酮， {5-[3-[1-(2,2-二鼠乙基）-旅。定-4 -基]-3-(3 -氣-苯基）-丙 基]-六氮_σ比洛并[3,4-c]a比洛-2-基}-(4,6-二曱基^密σ定-5_ 基）-甲酮， (4,6-二甲基-嘴唆-5-基）-{5-[3-[1-(3-氣-苯石黃酿基）-11丫 丁 σ定-3-基]-3-(3 -氣-苯基）-丙基]-六鼠-吼洛幷[3，4 c] °比 咯-2-基}_甲酮， {5-[3-(1-環戍烧績酿基-σ丫丁咬-3_基）-3-(3 -氣·苯基）-丙 基）-甲酮， {5-[3-(1-環丙烧績酿基丫丁咬-3-基）-3-(3 -氣-苯基）-丙 基]-六氯-11比洛幷[3,4_〇]0比洛-2-基}-(4,6-二曱基-°密11定-5_ 基）-甲酮， (4,6-二甲基- -基）_{5-[3-(3 -氣-苯基）-3-(1-甲烧石黃 酿基-旅咬-4 -基）-丙基]-六鼠-ϋ比哈幷[3，4 - c ]ϋ比洛· 2 -基}-甲 酮， 5-(5-{2-[1-(4,4-二氣-壤己烧碳基）-3-苯基-σ丫丁咬-3-基]-乙基}-六氮-π比洛幷[3,4-c]11比洛-2 -幾基）-4,6-二甲基_ σ比咬-2-腈， 5-(5-{2-[1-(3,3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3_ 基]-乙基卜六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4,6-二曱基- 124510.doc -21 - 200821311 σ比11定-2 -猜’ (5-{2-[1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-3-苯基-吖丁啶_3-基]_ 乙基}-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(2,4-二曱基-6-三氟 甲基-ϋ比咬-3 -基）-甲酿I ’ (5-{2-[1-(3，3-二氟-環丁烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3-基]-乙基卜六氫·吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-(2,4-二甲基-6-三氟 甲基-σ比咬-3 -基）-甲嗣’ 5-(5-{2-[1-(4,4-二氟-環己烷羰基）-3-苯基-吖丁啶-3-基]-乙基卜六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4,6-二甲基-旅喃-2-酮， (4，6-二曱基-嘴咬-5-基）-(5-{3_(3 -亂-苯基）-3-[1-(ϋ比唆_ 2 -石黃酿基）-旅唆-4 -基]-丙基}-六氮-^比洛幷^^-^^比洛-二· 基）-甲_， (4,6-二甲基-嘴11定-5-基）-(5-{3-(3-氣-苯基）-3-[1-(11比17定-2 -績酿基）-σ丫丁。定-3 ·基]-丙基}-六鼠-11比洛幷[3，4 - c ]11比嘻_ 2-基）-甲酮， 3- [3-[5-(4,6 -二曱基-喊咬-5-幾基）-六鼠-σ比洛幷[3，4-c] 啦咯-2·基]-1-(3-氟·苯基）-丙基]-吖丁啶-1-磺酸二甲醯 胺， 4- [3-[5-(4,6_二甲基-嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4<] 吼咯-2-基]-1-(3-氟-苯基）_丙基]-哌啶-1-磺酸二甲醯胺， (4,6-二甲基-嘴咬-5-基）-{5-[(R)-3-(3-氣苯基）-3-(1-甲 烧石黃酿基-略咬-4 -基）-丙基]-六鼠-σ比洛幷[3，4 - c ]σ比洛-2 _ 基}-甲酮， 124510.doc -22- 200821311 (4,6_二甲基-嘧啶-5-基）-{5-[(S)-3-(3-氟-苯基）-3-(1-甲 燒石頁酿基-π辰咬基丙基]•六氫·吡咯幷[3,4_^吡咯_2-基}-甲酮， {3-[3-[5气4,6·二甲基·嘧啶-5-羰基）-六氫-吡咯幷[3,4-c] 。比咯-2-基μι_(3_氟基_苯基）_丙基]_吖丁啶_丨_基卜乙腈， 5-{5-[3-(1-乙醯基_吖丁啶基>3_苯基_丙基]•六氫·吡 咯幷[3,4-c]吡咯-2-羰基卜4,6·二甲基-吡啶_2_腈，及 (4-{3-[5-(4,6-二甲基_嘧啶羰基）_六氫比咯幷[3,4_c] 比各2基]-i_本基_丙基卜旅咬_卜基）_乙腈。 11·如請求項1至10中任一項之化合物，其係用作藥物。 12· —種如請求項丨至⑺中任一項之化合物之用途，其係用 於製造供治療或預防HIV-1感染、AIDS或ARC之藥物。 13· —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1戋2之 化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀 釋劑。 124510.doc -23- 200821311 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:124510.doc
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