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TW200821303A - Organic compounds - Google Patents

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TW200821303A
TW200821303A TW096128820A TW96128820A TW200821303A TW 200821303 A TW200821303 A TW 200821303A TW 096128820 A TW096128820 A TW 096128820A TW 96128820 A TW96128820 A TW 96128820A TW 200821303 A TW200821303 A TW 200821303A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
alk
group
dihydro
Prior art date
Application number
TW096128820A
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English (en)
Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Stefan Stutz
Vincenzo Tschinke
Isabelle Lyothier
Christoph Schumacher
Christiane Marti
Nathalie Jotterand
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
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Filing date
Publication date
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Description

200821303 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ,本發明係關於新穎的經取代哌啶的硝酸醋衍生物、其 1備方法以及其於心血管疾病’尤其是高血壓和伴隨高： 壓而來的血管及器官損傷的用途。 思阿 【先前技術】 一心血管疾病及進一步的器官損傷是未治療或不當治療 之高血麼最常見的結果。因此，長期的高血壓導致心臟和 Γ 血管的過度負荷，而且隨之而來會增加產生心血管疾病以 及器官損傷的危險。典型的後果是動脈阻塞疾病、心肌梗 塞、中風以及腎臟損傷。在糖尿病或危險因子如抽煙和過 重的存在下，罹患這些高血壓後遺症之—的危險性增加。 在誇多臨床發病率及死亡率的研究中，顯示了密集藥 物血壓治療的好處。這些研究也顯示降低血壓之外的醫療 種類在組織和器官的保護上不同。這些差異性被解釋為多 效治療效果。腎素-血管收縮素系統的抑制劑，如血管收縮 〇 素-轉換酵素（ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑 (ARB)，被認為例如有抗發炎、抗增生以及抗血栓性質。 XI些性質在腎素抑制劑中尤其明顯，被描述在例如W〇 2006/005741中。以旅啶為基的腎素抑制劑衍生成對應的 石肖酸S旨的作用會產生具有意外強降血壓及保護組織性質的 化合物，此超越腎素的抑制。 【發明内容】 發明詳細說明 7 2UU821303 因此，本發明的一個主
R1 題係下通式的經取代哌啶 其中 ^ 疋芳基或雜環基，尤其是苯并咪唑基、苯并[1，3]二 ^衣戊稀基、笨并11夫喃基、苯并基n塞♦基、 苯并[b]^吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹腭啉基、2Η_苯并 °比喃基、3,4_二氫_2Η_苯并[Μ]腭畊基、二氳_3Η•苯并· [’4]1%啡基、二氫-2Η-苯并[1，4]噻啡基、la，7b-二氫-1Η_環 丙稀并[c]苯并吡喃基、2,3_二氫-1Η-吲哚基、二氫-1士吡 定并[2,3-1)][1，4]_啡基、咪唑并[1，2-&]吡啶基、咪唑并[1，5-&] 吧°定基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[丨，5] 示疋基、苯基、酜啡基、σ比咬基、。密σ定基、1 Η- η比υ各并[2 3 _ b]17比啶基、1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1Η-吡咯并[3,24]吨 口定基、四氫喹啉基、四氫喹腭啉基、l，la，2,7b-四氫-環丙 稀并[c]笨并吡喃基、四氫咪唑并[i，2-a]-吡啶基、四氫_〇坐 并[l，5-a]^啶基、四氫異喹啉基、[1，2,3]三唑并 σ定基或[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶基，其是被下列所取代的· 1 一4個醯基烷氧基-cv8-烷氧基、醯基-Cw烷氣基_c 8 200821303 ' r烧基、（N-酿基烷氧基-cv8-烷基胺基、cv8-烷醯基、 cvh完氧基、Cl-8_烷氧基_Ci8_烷醯基、Ci 8-烷氧基_Ci 8-烧氧基、烷氧基_Ci8j完氧基-Ci 8_院基、Ci 8_烧氧基-CV8_烧基、（N-C^-烷氧基烷基胺基-羰基-C1-8-烷氧 基 （N Cn：):元氧基）-(^8-烧基胺基-罗炭基-C〗_8-烧基、ci-8_ 烧氧基烷基胺甲醯基、Ci 8_烷氧基-Ci 8-烷基羰基、 Cu-：)：元氧基-Cn；):完基-羰基胺基、；Ι-Cn-烧氧基-CK8-烧基 雜環基、烷氧基胺基羰基_Ci 8_烷氧基、Ci 8_烷氧基胺 ( 基·羰基-Cl·8·烷基、C-H-烷氧基羰基、Cm-烷氧基-羰基― c^-烧氧基、Cl 8-烷氧基羰基-Ci 8-烷基、C18-烷氧基羰基 胺基-C-H-烷氧基、CY8-烷氧基羰基-胺基-Cw烷基、CV8-烷基、（N-Cu-烷基）_ci-8烷氧基-Cw烷基胺曱醯基、（N-Cy烷基）-cK8_烷氧基_Cl 8•烷基-羰基胺基、（N_Cl_8-烷基）-CV8-烷氧基羰基胺基、（N-C18_烷基）-Cy-烷基羰基胺基-CV8-烷氧基、（N-C^-烷基-CV8-烷基羰基胺基-CV8_烷基、 (N-C〗_8-少元基hCu-烧基石黃酸基胺基-C1>>8-烧氧基、（N-C〗_8-I 烷基）-Cu-烷基磺醯基胺基-cv8-烷基、CV8-烷基脒基、Cb 8-烷基胺基-Cb8-烷氧基、二-c^-烷基胺基-c^-烷氧基、 c】_8-烷基胺基-cv8烷基、二-cv8-烷基胺基-Cw烷基、cv 8 -烧基胺基_炭基- Cl.8 -烧乳基、>一 - Cu-少元基月女基· _厌基- C1-8· 烷氧基、c^-烷基胺基羰基-CV8-烷氧基-Cw烷基、c1-8-烷基胺基羰基-<^_8-烷基、二烷基胺基羰基-Cbs-烷基、 CN8-烷基胺基-羰基胺基_Ci_8-烷氧基、c^-烷基胺基幾基 胺基-c^-烷基、<^_8-烷基羰基胺基、<^_8-烷基羰基-胺基- 9 200821303
Cu -纟元氧基、Ci_8-烧基基胺基-Cy烧基、C1-8 -烧基幾氧 基-Cu-烧氧基、Ch-：)：完基魏氧基-C1-8-烧基、Cw烧基石黃 醯基、-烷基磺醯基-Ch-烷氧基、Ch-烷基磺醯基-Ck 烧基、Cu-烧基-磺驢基胺基完氧基、C1-8 -烧基績酸 基胺基-Cw烷基，視需要經N-單-或N，N-二-Ch•烷化之 胺基、芳基-C〇-8-烷氧基、芳基_C0_8-烷基，視需要經N-單-或N，N-二-C^-烷化之胺甲醯基-CQ_8-烷氧基，視需要經N-單-或N，N-二-CV8-烷化之胺曱醯基-C〇_8-烷基、羧基-Cw 烧氧基、魏基- Ch -烧氧基- C1>>8-烧基、魏基-C^-烧基、氰 基、氰基- Cu -烧氧基、氰基- Cm -烧基、C3.8-環烧基- C〗.8-烧氧基、C3.8-環烧基-Cu-烧基、C3_8-環烧基幾基胺基-Ci_8-烷氧基、C3_8-環烷基羰基胺基-CV8-烷基、0，N-二甲基羥胺 基-CVs-烷基、鹵素、鹵代-CV8-烷氧基、鹵代-Cm-烷基、 雜環基-CG_8-烷氧基、雜環基-CG_8-烷基、雜環基羰基、羥 基- Cu-烧氧基- Ci_8-烧氧基、备基- C1-8-烧氧基- Ci_8-烧基、 經基-C!_ 8 -烧基、Ο -曱基月亏基-C! _ 8 -烧基、氧化物或側氧； R2是C2-8 -細氧基-Cy烧氧基、C2_8-細氧基- Ci-8 -烧基、 CV8-烧氧基、Cu-：!：完氧基-Cw烧氧基、視需要經鹵素取代 的C1-8-烧氧基-Cw烧氧基-Cy烧基、C1-8 -燒氧基- Cn*-私 基、Cu"·烧氧基- Ci.8-烧基胺基- C^.g -烧氧基、C卜8 -院氧基-C1-8-：)：完基胺基-Cw烧基、C^ -烧氧基- C1-8-燒硫基- Cw -嫁 氧基、CV8-烷氧基-Cw·烷硫基-Cu-烷基、Cl 8-烷氧基-Cos'烧基-C3_8-環烧基-C〇_8·烧氧基-Cw烧基、 Cu-炫基、 Ci-8-烧硫基-Cu-烧氧基、-烧硫基- Cy-烧氧基- Crg-炫氧基、 200821303 C1-8-烧硫基- Cu·：):完氧基- Cu·烧基、Cu-烧硫基- Ci_8-烧基、 Cu-烧基續驢基-Cy院氧基-院氧基、Cu-烧基績酿 基-Cw烷氧基-cv8·烷基、芳基-c0.8-烷氧基-CV8_烷氧基、 芳基-c〇_8-烷氧基-CV8·烷基、芳氧基、c3.8-環烷基_c〇_8-烷 氧基-CV8-烷氧基、c3_8-環烷基_c0_8-烷氧基-Cw烷氧基-cv8-烷基、c3|環-烷基-cG.8-烷氧基-CV8-烷基、雜環基-c0.8-烷氧基烷氧基、雜環基-CQ_8-烷氧基-Crs-烷基或雜-環 氧基； ( R3是鹵素； R4是醯基、C2.8-烯基、CV8-烷基、芳基-Cw烷基或氳； X 是-Aik-、-O-Alk-、-Alk-0_、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 -Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)_NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-C(0)-NR4 Alk- > -Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4_C(0)-、-Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、 -Alk-NR4-C(0)-Alk- 、-0-Alk-C(0)-NR4- 、-O-Alk-NR4- C(0)-、-S(0)2-NR4_、-Alk-S(0)2_NR4-、-S(0)2-NR4_Alk-、 (’ -Alk-S(0)2-NR4_Alk-、-NR4-S(0)2-、-Alk-NR4-S(0)2-、- NR4-S(0)2-Alk-或-Alk-NR4-S(0)2-Alk-，其中 Aik 代表可視 需要被i素取代的-伸烷基； Y是a)未經取代或經雜環基及/或_素及/或羥基及/或烷 氧基取代的 -Aik- . -Alk-O-Alk--Alk-NR4-Alk- 11 200821303 -Alk-C(0)-Alk--Alk-C(0)-NR4-Alk--Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk--Alk-NR4-C(0)-Alk--Alk-NR4-Alk-C(0)-Alk-、 其中Aik表示直鏈或支鏈<^_8-伸烷基；或 b)若p = 0，則此外是 i) 鍵結 ii) 未經取代或經雜環基及/或鹵素及/或羥基及/或烷氧基 取代的 -Alk-O- -Alk-NR4- -Alk-C(O)- -Alk-NR4-C(0)-Alk-0-、 其中Aik表示直鏈或支鏈Cm-伸烷基； 是等於-U-Zr 其中 Z!是<(〇)-〇-、-o-c(o)o-、-c(o)-nr7-c(o)-或-0-C(0)-NR7-C(0)-，其中R7是如下所定義； U是具有下面意義的二價基團： a) -Cm-伸烷基，較佳的是CK8-伸烷基，視需要被一或 更多選自下列所組成群組中的取代基所取代：鹵素、羥基、 -〇N02 或 T。，其中 T0 是-0C(0)-(CV8-烧基）_ono2 或-o-(c1-8-烷基）-ono2 ; 12 200821303 其中 -c3_8-伸環烷基，該環視需要被支鏈τ所取代 τ是CV8-烷基； b) -{ch2)v 其中V是從0至20的整數，以及vl是從1至20的整數； c) Γ -(CH2)v1
COOH (CH2)v- 其中V是從0至20的整數，以及vl是從1至20的整數； d) -(ch2)v1
(OR5) 其中： vl是如前所定義以及v2是從0至2的整數； Z2 = -O-C(O)-或-C(0)-0-以及 R5 是 Η 或 CH3 ; e)
-(CH2)v1 Zj—u1- m% 其中z vl、v2、R5以及Z2是如前所定義； U1 是-CH2-CH2-或-CH=CH-(CH2)v2-; f) 13 200821303 9 R\ -(ch2}v1、 0
g6〆關 其中： R6 是 H 或 _C(0)CH: vl以及R5是如前所定義 g)
至4，R5是如前所定義；或 h) Γ R8] I Γ r71 I 1 一 C -U- I -c 一 ! ^Ri0 v5 其中： v4是從0至10的整數； v5是從1至10的整數； R7、R8、R9、R1G是相同的或不同的，且是Η或Cw 烷基； U2是雜環飽和、不飽和或芳香族5或6員環，含有一 或更多選自氮、氧和硫的雜原子，以及較佳的是選自 14 200821303
m是0、1或2 ; 〇 η是0或1 ; Ρ是0或1 ; q是0或1 ; 其中右P是^0，則q是=1，以及若ρ是=1，則q是=〇, 以及其鹽類’較佳的是其醫藥可用的鹽類。 上文（及後文）所提到在式⑴化合物中的取代基_x_的鍵 聯疋彳文略啶環開始，且當如前所表示書寫時，取代基_χ_是 從左至右排列。例如，X意義為r_NRts(0)2_」的式⑴化 1' 合物的片段「-X-R1」是：「-NR^SCOL-R1」， 上文（及後文）所提到在式（I)化合物中的取代基-γ -是 從〇2NO-[ZG]n-開始，且當如前所表示書寫時，取代基-γ_ 是從左至右排列。例如，Υ意義為「-Alk-NR4-C(0)-Alk-」 的式（I)化合物的片段「Ο2ΝΟ·[Ζ0]η-Υ-」是：「〇2NO-[Z0]n-Alk-NR4-C(0)_Alk-」。 當η = 1時，上文（及後文）所提到在式（I)化合物中的取 代基-U-Zi-是從 02Ν0-開始，且當如前所表示書寫時，取 15 200821303 代基-U_Zr是從左至右排列。例如，在-υ-Ζ1-中u =「c _ 伸烷基」以及Z1 =「-C(0)-CK」的式⑴化合物中的片段 「02N〇-U-Zr」是：「02N0-CK8-烷基-C(0)_〇-」。 若沒有進步彳曰明’則烧基和烧氧基可為直鏈或 支鏈。Ci_8-院基及烧氧基的例子是曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、 己基及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。C〗4·伸烷二氧基較佳 的是亞甲二氧基、伸乙二氧基以及伸丙二氧基。C_18_烧醯 基的例子是乙醯基、丙醯基以及丁醯基。環烷基是具有3 至12個烴原子的飽和環狀烴基團，例如環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2·丨]庚基、環辛基、二 環[2.2.2]辛基以及金剛烷基。環烷基可未經取代或經下列 單或多取代，例如單或二取代：〇1_8_烷醯基、c28_稀基、 c2-8-炔基、cvp烷氧基、Ci 8_烷氧基_Ci 8_烷氧基、〇1_8_烷 氧基-Cw-烧基、Ci 8_烷氧基羰基胺基、Ci 8_烷基、烷 基魏基胺基、Ci·8 —烷基羰氧基、Ci_8_伸烷二氧基、視需要 經N-單-或N，N_:_Cif烷化之胺基、芳基、視需要經n_ 單-或N，N-二- Cu-烧化胺甲醯基、視需要經酯化羧基、氰 基、C3^-環烷氧基、鹵素、雜環基、羥基、側氧、聚鹵 烷氧基或聚鹵烷基。Ci r伸烷基可以是直鏈或支鏈， 以及是例如亞甲基、伸乙基、1-甲基亞甲基、伸丙基、1-甲基伸乙基、i -乙基亞曱基、1,卜二曱基亞曱基、2-曱基伸 丙基、2-甲基-伸丁基、2_甲基伸丙-2_基、伸丁_2_基、伸 16 200821303 丁- 3_基、伸丙-2-基、四、五及六亞甲基； C2·8·伸烯基是例如伸乙烯基及伸丙烯基；〇2_8_伸炔基是例 如伸乙炔基；醯基是烷醯基基團，較佳的是C1_r烷醯基， 或芳酿基，如苯甲醯基。 在上文（及後文）中所提及的c〇_8_烷基中的「C Μ 基」的意義是指鍵結，或者若位於終端位置，則是指氣 氣原 子。 / 在上文（及後文）中所提及的c0_8-烷氧基中的Γρ f ^ k氧基」的意義是指-〇-，或者若位於終端位置，則是指、〇只 基團。 芳基表示單或多核芳香族基團，其可經單或多取代， 例如苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基。此_芳 基上之取代基的例子是乙脒基_C1·8·烷基、醯基_C1_8_燒氧 基、Cu-烷基、（N-醯基hc-u•烷氧基-CV8-烷基-胺基、c 少布基、C2_8 -細乳基、Cy：!：完氧基、Cu-烧氧基-Cu-烧氧基、 I 元氧基完氧基- C1-8-烧基、Cy烧氧基-Cu-燒基、
(N Ci-8*·少元氧基）-C1-8-烧基胺基-夢炭基-C1-8-烧氧基、（N-C 1 - 8 * 少元氧基）-CV8-烧基胺基·幾基-Ch-；)：完基、Cn；)：完氧基_c _ 少元基胺甲醯基、C^ -烧氧基- Cb8 -烧基羱基、q 8_烧氧基_ C1_8_烷基-羰基胺基、C!·8-烷氧基-CV8-烷基雜環基、2-C _ 1-8 烷氧基-Cw烷基-4-側氧咪唑并M-基、6-烷氧基胺基-羰 基烷氧基、c^-烷氧基胺基羰基-Ch-烷基、c-i8-烧 氡基Jk基、CVs-烧氧基幾基-q·8-烧氧基、Cl8、燒氧基魏基 c】-8 -纟元基、^·8 -烧氧基緣基胺基- C〗.8·烧氧基、ci8-燒氧 17 200821303 基獄基胺基-Cn -烧基、c!_8-烧氧基戴基苯基、Cu -烧基、 (n-cv8-烷基）-cv8-烷氧基-Cy-烷基胺曱醯基、（n-cv8-烷 基）-ίν8-烷氧基-Cw烷基羰基胺基、（N-Cw烷基）-(：卜8-烷 氧基·魏基胺基、（N-Cu -烧基）-C〇_8-烧基魏基胺基-Ch-烧 氧基、（ν-Ch-烷基）-cG_8-烷基羰基胺基-cv8-烷基、（N-cv8-烷基）-Cu-烷磺醯基胺基-CV8烷氧基、（N-Ch-烷基）-c1-8-烷磺醯基胺基-Cw烷基、CV8-烷基脒基、視需要經N-單-或N，N-二-CV8-烷化之胺基、Cu-烷基胺基-C2.8-烷氧基、 一 -烧基胺基-C2_8-烧乳基、Cu-院基胺基-Cn烧基、 二-cv8-烷基胺基-CV8-烷基、（^_8-烷基胺基羰基-cv8-烷氧 基、二-C^-烷基胺基羰基-Cbr烷氧基、q.8-烷基胺基羰 基- Cu·烧氧基- Ch*·烧基、Cn烧基-胺基獄基-C^-烧基、 二-Cu-：)：完基胺基幾基-CVs-烧基、Cu-烧基胺基魏基胺基-Ch*·：)：完氧基。C-1-8-烧基胺基幾基胺基-Ci.8 -烧基、Ci.8-烧 基胺甲醯基、二-CVs-烷基胺甲醯基、c〇_8-烷基羰基胺基、 C0_8-：l：完基幾基胺基-Cu-烧氧基、C〇_8 -烧基獄基胺基 烷基、CU8-烷基羰氧基、C1-8_烷基羰氧基-Cbs-烷氧基、c^-烧基魏氧基-C1-8-炫基、C1-8-伸烧二氧基、Cw烧基續醢基、 C1-8-烧確醯基-Cu -烧氧基、Ch-烧基績醢基- Cbs -烧基、 基-崎酿基胺基-Cy烧氧基、Ci.g -烧基續酿基胺基一 Ch·烷基、芳基-cv8-烷醯基、芳基-cv8-烷氧基、芳基-cQ_ 烷基、芳基胺基、芳硫基、苯甲醯氧基-C^s-烷氧基、笨 甲基氧、胺甲醯基、胺甲醯基烷氧基、胺甲醯基·氧一 Cu -烧氧基、胺甲酉监基-Cy烧基、魏基、竣基- C1-8 -燒氧 18 200821303 ‘ 基、羧基-cw烷氧基-Cu-烷基、羧基-Cl_8-烷基、氰基、 氰基-Cl-8-烧氧基、氰基_c1-8-烷基、C3-8-環烷基-Cu-烷醯 基、C3·8-環燒基羰基胺基_Ci8_烷氧基、C3_8_環烷基羰基胺 基-CYr烷基、環丙基_Ci 8_烷氧基、環丙基_Ci 8_烷基、0，N_ 二曱基-羥胺基-C1-8-烷基、二氧η東基_Ci-8_烷氧基、鹵素、 i代-CVr烧氧基、鹵代-Ci 8·烷基、雜環基、雜環基_c^ 烷醯基、雜環基-Ci_8_烷氧基、雜環基_c^_烷氧基_Ci-8_烷 氧基、雜環基·^"-烷氧基-Cw-烷基、雜環基_Cl8_烷基、 雜環基胺基、雜環氧基、雜環硫基、羥基、羥基_C18_烷氧 基、羥基-Cw烷氧基-Ci8_烷氧基、羥基_Ci_r烷氧基_c^_ 烷基、經基-Cu-烷基、（N•羥基烷基胺基羰基 浼氧基、（N-备基烷基胺基羰基_Ci8_烷基、經基_Cn 烷基苯基、（N-羥基）胺基羰基_〇18_烷氧基、（N-羥基）胺基 羰基-Cw-烷基、羥基苯甲氧基、亞甲二氧基苯甲氧基、甲 氧笨甲氧基0 -甲基-月亏基- 烧基、頌基、2_側氧聘唾 ( 烷基-C^烷氧基、2-側氧聘唑烷基-Ci 8_烷基、苯乙氧基、 比°疋基-月女甲醯氧基-c1-s-烷氧基或吡啶基羰基胺基烷 基。 · 名一雜壞基表示具有 原子的單或雙環飽和和不飽和雜環基團，其可被單或多取 代，尤其是被(在不飽和雜環基例子中)氧化物或側氧或被 例如前面就芳基定義者的取代基所取代，或（在飽和雜環基 例子中）可被絲基、㈣或側氧所飽和。含有氮原子的^ 環基可透過該N原子或透過C原子鍵結至剩餘的分子上。 19 200821303 較佳的雜環基團是各環各具有1個氮、氧或硫原子、 個氮原子和1-2個氧原子或1-2個氮原子以及丨_2個硫原 子’其中至少存在有一個碳原子，較佳的是1_7個。 雜環基的例子是苯并咪唑基、苯并Π，3]二氧雜環戊婦 基、苯并呋喃基、苯并聘唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩 基、喹唑啉基、喹啉基、喹腭啉基、2H_苯并吡喃基、二氫 一2H_苯并[丨，4]·聘畊基、二氫_3H-苯并[I，4]聘畊基、二氫_2η· 苯并Π，4]噻畊基、2,3-二氫吲哚基、二氫-1Η-吡啶并[2,3_ b][l，4]聘啡基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[Ha]吡啶基、 咪唑并[l，5-a]毗啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、 異喹啉基、異聘唑基、[i，5]萘啶基、腭唑基、酞畊基、吡 喃基、吡啡基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1H•吡咯畊基、 吡咯并[2,3-b]啦啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡 咯并l3,2-b]吡啶基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫喹聘啉基、 四氫咪唑并[l，2-a]n比啶基、四氫咪唑并比啶基、四 氫異喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、[^,3]三唑并[Ha] "比°疋基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶基或三唑基。經取代的 4環基的例子是2,2_二甲基_3_側氧-4H_苯并[丨，4)聘啡基、 2,2_二甲基_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]腭啡基、2_芳基_2_甲基-3，心二氫_2H_苯并Π，4]聘啡基、2,2_二曱基_2H-苯并吡喃-6-基、2-芳基-2-甲基-2H-苯并吡喃·6_基、2_侧氧苯并咪唑基、 2_側氧二氫笨并[d][1，3]聘畊基、扣側氧-二氫咪唑基、5_側 氧-4H-[1，2,4]三啡基、3_侧氧-4H_苯并[匕糾噻啡基、u，弘 三側氧二氫-2Η-Ιλό-苯并-[14]噻啡基、側氧吡啶基、2_ 20 200821303 侧氧四氫苯并-[e][l，4]二氮p平基、2_側氧_二氫苯并 二氮卩平基、1-側氧-3H-異苯并呋喃基、4_側氧_3H_噻吩并 [2,3_d]嘧啶基、3_側氧·4η_苯并[丨，4]腭啡基、氧雜環 戊烯基-二氫-2H-苯并[1，4]噻畊基、2_側氧_出_吡啶并[2,3_ b]-[l，4]聘畊基、2_側氧苯并聘唑基、2_側氧4,3_二氫引哚 基、2-側氧二氫-1H-喹唑啉基、硝基苯并噻唑基、苯基四 唑基、苯基腭二唑基、苯基哌啶基、苯基哌啡基、苯基吼 咯烷基、噻吩基聘二唑基、呋喃基腭二唑基、苯甲基聘-二 唑基或苯基聘唑基。 飽和雜環基的例子是氮雜環丁烷基、二氧0東基、二氧 陸圜基、二硫0東基、二硫陸圜基、吡咯烷基、哌啶基、哌 畊基、4_甲基哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、2_羥曱基吡咯 文兀基3 I基σ比洛纟元基、3,4_二羥基吼洛烧基、4-羥基娘。定 基聘唑烷-基、4-側氧哌啶基、3,5_二甲基嗎啉基、4，扣二氧 雜環戊烯基硫嗎啉基、4_側氧硫嗎啉基、2,6_二甲基嗎啉 基、四氫吡喃基、2-側氧-咪唑烷基、2-側氧聘唑烷基、2_ 側氧哌义基、2-側氧吡咯烷基、h側氧口，3]聘畊基、h側氧 氮卩半基、2-侧氧四氫嘧啶基以及類似物。 又或夕雜裱基的例子是2,5-二氧雜雙環[41〇]庚烷 基=_氧雜雙環U.u]-庚烷基、2_氧雜雙環[4丄〇]庚烷基、 3/虱雑雙ί哀[4·1·0]庚烷基、7_氧雜雙環[221]庚烷基、2_ 氧雜雙己縣、3_氧雜雙環[31()]己烧基、卜氧雜 螺[24辛基、L氧雜螺[2·5]辛基、％氧雜雙環[331]壬基、 2-側乳-la，7b-二氫_1Hjf丙烯并[c]苯并吡喃基或Ha，〕，％- 21 200821303 ' 四氫環丙烯并-[C]苯并吨喃基。 名詞多羥烷基表示可被2-8個羥基團所取代的c18-烷 基，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等等。 名詞函素或函表示例如氟、氣或漠，或被敗、氣或溴 單取代或多取代的基團。 式（I)化合物具有至少三個不對稱碳原子，所以可以光 學上純的非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、非鏡像異 「構外’肖&物、非鏡像異構外消旋物混合物或内消旋化合物 的形式存在。本發明包含所有這些形式。非鏡像異構物混 合物、非鏡像異才冓外消旋物或非鏡像異構外消旋物混合物 可根據“貝的方法來分離之’例如藉由管柱層析法、薄層 層析法、HPLC以及類似方法。 ^具有成鹽基團的化合物的鹽類尤其是酸加成鹽、與鹼 成的狐或在些成鹽基團存在下，視需要也為混合鹽 或内鹽。 、 鹽類主要是式⑴化合物的醫藥可用或非毒性鹽類。 此類鹽類是例如從具有酸性基團如羧基或磺基之式⑴ :匕口物所形成’而且’舉例來說，為其與適合鹼形成的鹽 ^例如衍生自元素週期表1a、lb、Ila及lib族中之金屬 的非毒性金屬鹽類，例如鹼金屬鹽類，尤其是鋰、鈉或鉀 鹽，鹼土金屬鹽類，例如鎂或鈣鹽，以及辞鹽或銨鹽，還 有與有機胺，例如視需要被羥基取代之單、二或三烷基胺， 甘 ti 口 一 早一或二較低奴數烧基胺形成的那些鹽類，或與 四級銨鹼形成者，例如與甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、、 22 200821303 ' 單、雙或參（2-羥基-較低碳數烷基）胺，例如乙醇胺、二乙 醇胺或三乙醇胺、三（羥曱基）甲胺或2-羥基-三級丁胺、N N_ 二（較低碳數烷基）-N-(羥基-較低碳數烷基）胺，例如nn一 二二甲基經乙基）胺，或N-甲基葡萄糖胺，或 四級氫氧化銨如四丁基氫氧化銨形成者。具有驗性基團如 胺基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適合的無機酸， 例如氫鹵酸，如氫氣酸、氫溴酸，有一或二個質子置換的 硫酸、有一或更多個質子置換的磷酸例如正磷酸或偏鱗 f 酸、或有一或更多個質子置換的焦磷酸鹽，或與有機魏酸、 石黃酸或膦酸或N-取代的胺基續酸，例如醋酸、丙酸、甘醇 酸、琥珀酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯 二酸、反丁稀二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖 二酸、葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、 柳酸、4_胺基柳酸、八苯氧基苯甲酸、乙氧基苯甲酸、 撲酸、菸酸、異菸酸，還有胺基酸，例如先前所提及的α_ < 胺基酸，以及甲烷磺酸、乙烷磺酸、2_羥基乙烷磺酸、乙 U 炫-1，2_二確酸、苯績酸、4-曱苯績酸、萘確酸、2-或3·» 磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、環己基胺基磺酸（形成環 己胺續酸鹽）或與其他的酸性有機化合物如抗壞血酸形成酸 加成鹽。具有酸性和鹼性基團的式I化合物也可以形成内 鹽。 為了分離及純化，也可使用醫藥不適合的鹽類。 下面所提到的化合物基團並不被認為完整，但是以有 用的方式提出，例如對於以更特定的定義取代一般定義， 23 200821303 部分的這些化合物基團可互相被彼此取代或被前述的定義 所取代或省略。所提到的定義適用於一般化學原則的内 容，例如習慣上的原子價。 根據本發明之較佳的化合物是通式（π)者
p與q具有前述 其中 R1、R2、R3、x、γ 和 乙ο Μ及m、r 就式（I)化合物所說的定義。 進一步較佳的式（I)化合物族 七士、甘> 及其鹽類，較佳的是其醫藥可用 4式（Π)者
其中 用的鹽類，是如下的化合物， m是0、1或2 ; η是0或1 ; Ρ是0 ;以及 q是1。 或尤其較佳式（II)者 是如下的化合物，其 進一步較佳的式（I)化合物族群 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽 中 m是0、1或2 ; 24 200821303 η是0或1 ; ρ是1 ;以及 q是0 0 進一步較佳的式（I)化合物族群，或尤其較佳式（II)者 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類，是如下的化合物，其 中 Y a)是未經取代或經雜環基及/或鹵素及/或羥基及/或烷氧 基取代的 -Aik- -Alk-O-Alk- -Alk-NR4-Alk- -Alk-C(0)-Alk- -Alk-C(0)-NR4-Alk- -Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk- -Alk-NR4-C(0)-Alk- -Alk_NR4-Alk-C(0)-Alk-， 其中Aik是直鏈或支鏈（^_8-伸烷基；或 b)若ρ = 0，此外是 i) 鍵結 ii) 未經取代或經雜環基及/或鹵素及/或羥基及/或 烷氧基取代的 -Alk-O- -Alk-NR4- -Alk-C(O)- 25 200821303 -Alk-NR、c(0)-Alk>0-， 其中Aik表示直鏈或支鏈^ ,, ^ ^ 伸烷基 m是0、1或2 ; η是0 ; Ρ是〇或1 ;以及 q是0或1 ; 以及若ρ是=1，則q 其中，若ρ是=〇，則q是^ 是=0。
族群，或尤其較佳式（II)者 鹽類，是如下的化合物，其 進一步較佳的式⑴化合物 及其鹽類，較佳其醫藥可用的 中 R疋芳基或雜環基，尤其是苯并咪嗤基、苯并[1，3]二 乳雜環戊稀基、苯并吱喃基、苯并心基、笨并㈤嗟吩基、 2H-苯并吡喃基、二氫_2H_苯并[M]腭畊基、3，仁二氫-阳· 苯并[1，4蘭啡基、二氫_2H_苯并[M]嗟啡基、u，7b_二氯-此 %丙烯并[c]苯并吡喃基、2,3_二氳·丨H_吲哚基、咪唑并[1 吡口疋基…米唑并[l，5_a]吡啶基、吲唑基、吲哚&、異 吱喃基、苯基、_基*〜心务氫環丙烯并⑷苯并 =，=被下列所取代:1_4個醯基〜燒 心氧基、酉进基-C! β-惊ϋ甘^ 分 ， 8 基-Cm-烷基-胺基、Ci8_烷醯基、Ci-8_烷氧基、〜： 基Cm·；^基、Ci 8_燒氣基_c"_烧氧基、c 8_烧氧基〜烧基〜境氧基I烧基食^ 基）-Cl·8·烧基胺基幾基〜烧氧基、（ΝΊ氧基8)_〇 26 200821303 烷基胺基羰基-Cy烷基、Cw-烷氧基-Cy烷基_胺甲醯基、 C,-8-烷氧基-Cw-烷基羰基、Cl_8_烷氧基烷基羰^胺 基、q·8-烷氧基胺基羰基_Cl·8—烷氧基、Ci8_烷氧基-胺基 羰基烷基、Cm-烷氧基羰基、Cm-烷氧基羰基τ' 少元氧基、Cn烧氧基幾基-Ci·8-：):完基、Cn燒氧基幾基胺基 Γ
-Cu -少元氧基、Cw烧乳基-罗炭基胺基-Cu·燒基、c! 8_烧基、 (N-Ch-烧基hCu-烧乳基-Cu-烧基胺甲酿基、（N-q 8•烧 基完氧基-Cu-烧基幾基胺基、（N-Cu-烧基烧 氧基-Ik基胺基、（N-Ch - ：!：完基-院基幾基胺基-(^.8-烧 氧基、（N-Cu-烧基烧基幾基胺基-C1-8-烧基、（N-Cu· 烷基）-cV8-烷基磺醯基胺基-〇γ8-烷氧基、（n-cv8-烷基）-cv 8_烷基磺醯基胺基-c^-烷基、烷基胺基羰基-(^_8-烷氧 基、二-Cu·：)：完基胺基魏基-Cu·烧氧基、Cu -院基胺基罗炭 基- CN8-烧氧基-Cw烧基、（1^_8-烧基-胺基叛基-烧基、 二-C丨.8-烷基胺基羰基-C^-烷基、（^.8-烷基胺基羰基胺基-Ci_8"烧氧基、Cu -院基胺基幾基胺基-Cu -烧基、C1>>8-烧基 罗炭基胺基-Cu-烧氧基、（^_8-烧基-幾基胺基-Cbg-fei基、Ci 8-烷基羰氧基-cv8-烷氧基、Ci.8-烷基羰氧基-Cu-烷基、 烷基磺醯基-C^-烷氧基、C^-烷基-磺醯基-Ch8-烷基、Ch 8-烧基確酿基胺基-烧氧基、Cw烧基增&&基私:基/1-8-烷基、視需要經N_單-或N，N-二-〇ν8-烷化之胺甲酿基-CVr 烷氧基、視需要經N-單-或N，N_二-CV8-烷化之胺甲醯基_ C0_8-烷基、氰基-Cy烷氧基、氰基-CN8-烷基、C3_8-環烷 基-Cu-烧氧基、C3-8-環烧基-Cu-烧基、〇3-8-玉衣炫基罗厌基 27 200821303 胺基-Cw-烷氧基、環烷基_羰基胺基_^ 8_烷基、_素、 烷氧基、__C18-烷基、羥基_Cl8_烷氧基_c"_烷氧 基乙基-Ci-8_烷氧基-Cw-烷基、羥基_ci 8_烷基、氧化物 或側氧； 1、=在Cl-8-烷乳基烷基雜環基、雜環基-CG.8-烷氧基、 {土 C0_8_^基及雜環基羰基中的雜環基較佳的是具有3 、们衣原子較佳3至6個環原子，當中有丨至4個氮 或1或2個^及/或氧原子的單環飽和或不飽和雜環基 團^如味唾基、異聘唾基、嗎琳基、聘峻基、聘唾烧基、 氧j | 丁烧基、％氧乙基、〇比咬基…比唾基、旅咬基、吡 …▲ ra氫tb南基、四唾基或三唾基，其可未經取代或 經單或多取代，例如單、二、三或四取代，尤其是被（在不 飽和雜環基例子中）氧化物或側氧或被Cl_8-烧氧基、C"- 烧基、視需要經N其二Ή完化之胺基、氰基、 鹵素或經基所取代； 其中在芳基(："·烧氧基及芳基_c"_烷基中的芳基較佳的 是單核芳香族基團，例如苯基；其可未經取代或被Cl-8-貌 乳基、Cl·8·烧基、視需要經N單或邮_二々8·烧化之胺 基、鼠基、鹵素或經基單或多取代，例如單或二取代；以 及 其中在c"-環烷基-Cl，烷氧基〜環烷基'8_烷基、 C3.8-環炫基幾基胺基'·8道氧基A c"•㈣基幾基胺基-CW烷基中的環烷基是具有3至8個碳原子，較佳3-6個 碳原子的飽和環狀烴基團’例如環丙基、環丁基、環戍基、 28 200821303 環己基；其可未經取代或被Ci 8-烷氧基、Ci 8_烷基、視需 要經N-單-或N，N-二-Cl s_烷化之胺基、氰基、^素、羥基 或側氧單或多取代，例如單或二取代。 尤其較佳的疋’ R1是笨并味σ坐基、2Η-苯并π比鳴基、3，4_ 一氫JH-苯并[I，4]聘啡基、la，7b-二氫_1Η-環丙烯并[c]苯并 吡喃基、吲唑基、吲哚基、2,3_二氫_1Η_吲哚基、苯基或
1，13,2,71^-四氫-環丙烯并问苯并吡喃基，其是如上所述經 單或多取代；更佳的是被Ci·8 —烷氧基、Ci8_烷氧基_Ci8_ 烷氧基、C^-烷氧基_Cl·8 —烷氧基_Cis_烷基、烷氧基_ CV8·烷基、C,.8-烷氧基羰基胺基/^ ^烷氧基、烷氧基 -羰基胺基'8-烷基、cy8_烷基、（N_C丨_8_烷基)_CH_烷基 幾基胺基-CW烧氧基、（N_ci 8_院基炫基幾基胺基 C"-烧基、（N-Cy炫基）-Cl.8-燒基績醯基胺基_Ci「烧氧 基、（N-C〗·8·烷基）_Cl·8·烷基磺醯基胺基_c^烷基、a〗「烷 基幾基胺基'8·烧氧基、Cl.「貌基，基胺基烧基、 c"-院基伽基_Cl.8·院氧基、Ci8n續醯基基、 ewmfsi基胺基_cv8iM、Ci8•燒基續醢基胺基_ Cy烧基、c：3·8·環烧基獄基胺基％8_烧氧基、c^_環烷基 ”炭基胺H·8·烧基、氧基、H8-烧基 或氧化物單或多取代。 或尤其較佳式（II)者 是如下的化合物，其 進一步較佳的式（I)化合物族群 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類 中 視需要經_ 是Cl·8·燒氧基、Cl·8·炫氧基-cK8-烧氧基， 29 200821303 素取代的Cy烷氧基烧氧基_Ci-8_烧基、Ci8_烧氧基_ CV8-烷基、Cw-烷氧基-C1-8-烷基胺基_Ci8_烷氧基、Cl _ 烷氧基-Cw-烷基胺基-Cl·8-烷基、（^8_烷氧基·Ci 8_烷硫基δ_ Cy烷氧基、Cy烷氧基-c-w烷硫基_Cir烷基、Ci8·烷 氧基_cG_8_烷基-cs·8-環烷基-Cw-烷氧基_Ci_8_烷基、匕-8_烷 基、c^-烷硫基-Cw-烷氧基、Cis_烷硫基_Cw_烷氧基_c^ 8-烷氧基、烷硫基-Cw_烷氧基_Ci s_烷基、c^_烷硫基 -Cl-8_烷基、芳基-C㈡-烷氧基-c^烷氧基、芳基-cv8-烷氧 基-G·8-烷基、芳氧基、C38_環烷基_c"_烷氧基_c^烷氧 ^ ^c3_8-環烷基_C().8_烷氧基_Ci8_烷氧基_Cif烷基、 基-CG·8-烷氧基-Clr烷基、雜環基烷氧基_^8_烷 虱基、雜環基-CQ_S-烷氧基_ci 8_烷基或雜環氧基； 其中在雜環基-CG_8_烷氧基-Cl·8—烷氧基、雜環基烷氧 基-C^8-烷基及雜環氧基中的雜環基較佳的是具有3至8個 二原子，尤其較佳3至6個環原子，當中有丨至4個氮及/ i) 或1或2個硫及/或氧原子的單環飽和或不飽和雜環基團， 例如咪唑基、異聘唑基、嗎啉基、腭唑基、聘唑烷基、氧 ，、m 丁少元基、環氧乙基、°比°定基、°比σ坐基、旅。定基、π比略 少完A- ^ 四氫吡喃基、四唑基或三唑基，其可未經取代或經 單或夕取代，例如單、二、三或四取代，尤其是被（在不飽 和雜被基例子中）氧化物或側氧或被Ch8-烷氧基、C^-烷 基、視需要經N_單或N，N-二烷化之胺基、芳基、氰 基、1^素或羥基所取代； 其^中 、 方基烷氧基_Cw烷氧基、芳基_c0.8_烷氧基- 30 200821303 k-烧基、芳氧基中的芳基’以及作為雜環基上取代基的 方基，較佳的是單核芳香族基團，例如苯基；其可未經取 代或被Cw-烧氧基、cv8-烧基、視需要經N_單-或队队二_ C,.8-烷化之胺基、氰基、幽素或羥基單或多取代，例 或二取代； 以及 其中在‘顧基·(："姻基、道氧基、c38環燒基-C"-烧氧基-Cl.8-烧氧基_Ci.8_院基以及C38_環院基-c。# 乳基-C,.8-烷基中的環烷基是具有3至8個碳原子，較佳： 6個碳原子的飽和環狀烴基團，例如環丙基、環丁基、产 戊基、環己基；其可未經取代或被。18_烷氧基、烷義％ 視需要經N-單-或N，N_二·Ci 8_烧化之胺基、氰基·:心： 經基或側氧單或多取代，例如單或二取代。 尤其較佳的是Hcv8_院氧基、Ci「燒氧“ 烧氧基，視需要經齒素取代的Ci.8_院氧基_Ci^氧基^ 8:烧基、Cl-8道氧基_Ci_8•院基、Ci 8_烧氧基_c"_院基/ 裱烷基-C"-烷氧基_Ci8_烷基、Ci8_烷基、芳基烷： 基_Ci-8-烷氧基、芳基_C()_8_烷氧基_Ci8_烷基、芳氧基、。飞 8 %烷基-CQ_r烷氧基-(^^烷氧基、Cm-環烷基_c。』·烷f 基-匕8-，氧基_Cl_8_烷基、c38_環烷基_c〇8_烷氧基 基、雜壤基-Cq·8-烷氧基_Ci-8_烷氧基、雜環 ^ ^ C,_8-燒基或雜環氧基， -说乳基、 其中在雜環基_C(>8_烷氧基烷氧基、雜環基烷氧 基-Cl·8-烷基及雜環氧基中的雜環基較佳的是具有3至8 = 31 200821303 環原子’尤其較佳3至6個環原子，當中有i至4個氮及/ 或1或2個硫及/或氧原子的單環、飽和或不飽和雜環基團， 例如味。坐基、觸唾基、嗎琳基、聘嗤基、腭嗤院基、氧 雜環丁烧基，乙基…比咬基、。比唾基"辰咬基、料 烷基、四氫吡喃基、四唾基或三。坐基，其可未經取代或經 單或多取代’例如單、二、三或四取代，尤其是被（在不飽 和雜環基例子中）氧化物或側氧或被Cie氧基、C"·炫
基、視需要經N-單-或N，N^_Ci8_烧化之胺基、芳基、氛 基、鹵素或經基所取代； 其中在芳基烧氧基_Ci8_烧氧基、芳基_c"道氧基_ 烷基、芳氧基中的芳基，以及作為雜環基上取代基的 方基，較佳的是單核芳香族基團，例如苯基；其可未經取 代或被Cw烷氧基、Cl-8_烷基、視需要經N_單-或队义二_ 烷化之胺基、氰基、_素或羥基單或多取代，例如單 或二取代； 以及 其中在C3_8_環烷基_cG·8-烷氧基_Ci s_烷氧基、c38_環烷基_ C〇-8_烷氧基-Cw-烷氧基_Cl·8-烷基及環烷基_c"_烷氧 基-Cw-烷基中的環烷基是具有3至8個碳原子，較佳3_6 個碳原子的飽和環狀烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基；其可未經取代或被Ci.8•烷氧基、c二烷：、 視需要經N-單-或N，N-二-Cl_s-烷化之胺基、氰基、鹵素、 經基或側氧單或多取代，例如單或二取代。 進一步較佳的式（I)化合物族群，或尤其較佳式（ιι)者 32 200821303 ‘ 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類，是如下的化合物，其 中 X *-Alk-、-0-Alk-、-Alk-0-、-0-Alk-0-、_S-Alk-、-Alk-S-、-NR4-Alk-、-Alk-NR4-、-NR4-C(0)-、-C(0)-NR4-或-0-Alk-C(0)-NR4，其中Aik表示CV8-伸烷基。 進一步較佳的式（I)化合物族群，或尤其較佳式（II)者 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類，是如下的化合物，其 中 ( m 是=0。 進一步較佳的式（I)化合物族群，或尤其較佳式（II)者 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類，是如下的化合物，其 中 Y是a)未經取代或經雜環基及/或鹵素及/或羥基及/或烷 氧基取代的 -Alk- -Alk-0-Alk--Alk-C(0)-NR4-Alk--Alk-NR4-C(0)-Alk-， 其中Aik表示直鏈或支鏈C^-伸烷基，或； b)若ρ = 0，此外是 i) 鍵結 ii) 未經取代或經雜環基及/或鹵素及/或羥基及/ 或烷氧基取代的 -Alk-O- 33 200821303 -Alk-NR4--Alk-C(O)- -Alk_NR4-C(〇)_Alk-0-， 其中Aik表示直鏈或支鏈伸烷基，以及 R4是Η或Cw烷基；以及
/、中在雜環基烧氧基_C1_8_烧氧基、雜環基ΤΗ —烧氧 基-C^8^完基及雜環氧基中的雜環基較佳的是具有3至8個 %原子，尤其較佳3至ό個環原子，當中有丨至4個氮及/ 和雜％基例子中）氧化物或側氧或被c_w_烷氧基、c_w_烷 基、視需要經N-單-或N，N-二-Ci s_烷化之胺基、芳基、氰 基、鹵素或羥基所取代。 或1或2個硫及/或氧原子的單環、飽和或不飽和雜環基團， 例如咪唑基、異聘唑基、嗎啉基、聘唑基、聘唑烷基、氧 亦隹％ 丁烷基、環氧乙基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯 烷基四氫π比喃基、四唑基或三唑基，其可未經取代或經 單或多取代，例如單、二、三或四取代，尤其是被（在不飽 進一步較佳的式⑴化合物族群，或尤其較佳式（11)者 及其鹽類，較佳其醫藥可用的鹽類，是如下的化合物，其 中 zo是等於 其中乙是-(^0)_0…_〇_c(〇)〇 … nr7_ 〇{(0)-舰'。(0>， ^ 其中R7是Η或CN4-烷基； u是具有下面意義的二價基團： 34 200821303 a) 直鍵或支键C-伸烧基 b) Ο
~b(CH2)v1
(CH2)v-— 以及V1是1 ;或 其中Z3是- Ο-或- S-、v3是1以及R5是只。 式（I)和（II)化合物可以與文獻中已 ^知製備方法的相似 方式來製備。相似的製備方法描述在例如wo97卿311中。 特定的製備變化例的細節可從實施例理解。 Ο 式⑴和（學合物也可以光學純的形式製備。分成對 映體的分離可藉由本身已知的方法進行，既可較佳在合成 上較早階段經由與旋光酸如⑴或（_)_杏仁酸形成鹽類:缺 後經由分級結晶分離非鏡像異構鹽類，或也可較佳在相當 晚的階段經由用手性輔助劑結構單元如（+)_或莰基氯S 生i然後經由層析法及/或結晶分離出非鏡像異構的產物， 接著裂解與手性輔助劑的鍵結。純的非鏡像異構鹽類和衍 生物可使用常用的光譜方法分析來測定所含哌啶的絕對構 形’單晶的X射線光譜為特別適合的方法。 式（I)和（II)化合物也包括其令有一或更多個原子被其 穩定、非放射性同位素置換的那些化合物；例如氫原子被 35 200821303 氘置換。 本文所述的化合物之前藥衍生物是其衍生物，在活體 内使用時藉由化學或生理程序釋放原始化合物。當達到生 理pH時或藉由酵素轉換，前藥會反應成例如原始化合物。 刖樂何生物可以是例如自由可得之羧酸的酯、硫醇、醇或 酚的S-和0-醯基衍生物，該醯基係如目前所定義者。可藉 由生里媒貝中，谷劑分解作用而反應成原始羧酸的醫藥可用
的酉曰衍生物例如較低碳數的烷酯、環烷酯、較低碳數的 烯Sa苯甲知、單或二取代的較低碳數的烷酯如較低碳數 的ω (月女基|或二烧基胺基、叛基、較低碳數的烧氧基 羰基）烷S曰或例如較低碳數的(烷醯氧基、烷氧基羰基或 二烷基胺基羰基)_烷酉旨是較佳的；新戊醯氧基甲酯以及相 似的醋是習慣上常使用的。 因為自由化合物和鹽化合物之間的關係密切，所以， 如果可能且適當的#，本發明的某些化合物也包含其鹽形 式（I)或（II)化合物及其醫藥可用的鹽類顯現了廣泛的 性質H方面它們釋放_氧化氮，而另—方面直接抑 腎素。釋放一氧化氮及其在活有機物中的藥物 動力r刀佈和抑制全身循環與組織中的腎素的作用，導致 出人意料的有益藥理學性質，可解釋如下。 中腎辛將二 細胞分泌酵素腎素到全身循環中，其 I血==血管收縮素原酶解成十嶋 血“欠縮素…步被血管收縮素刪 36 200821303 •肽的血管收縮素ii。血管收縮素„會藉由受體結合及降低 納分泌來造成動脈收縮而增加血屢。此外，血管收縮素π 支曰加NADPH氧化酶的活性，因此造成一氧化氮降解，此 導致内皮細胞依賴性的血管舒張減少、平滑肌細胞肥大、 增^和移動、形成細胞外間質及血检和發炎反應。抑制酵 f腎素的活性造成血管收縮素I的形成減少，因此造成血 s收^素II含$降低。抑制血管收縮素Η的形成會造成動 脈血I Ρ牛低以及避免血壓依賴1生和非血Μ依賴十生的組織損 傷。 一氧化氮具有可逆活化可溶性鳥苷酸環化酶的性質， 鳥芽酸環化酶是一種在任何器官系統的細胞中可以找到的 ^$酵素。在這過程中，一氧化氮會與酵素的血紅素基團 結合，稭此其將^芽三_酸轉換成環狀單石粦酸鳥芽的催化 活性會增加。環狀鳥芽三磷酸濃度增加會舒張在靜脈血管 中乂及在些例子中的心臟、腸、泌尿生殖管、氣管和子 (,s的動脈血管中的平滑肌細胞；它們還會抑制血小板的凝 集和附著以及阻斷白灰球在血管壁累積。這些被認定的作 用解釋了一氧化氮對於血管保護的貢獻。事實上，幾乎任 何“血s危險因素’例如高血壓、糖尿病、高脂血症和抽 煙，都可與降低基本和經刺激一氧化氮誘發的血管舒張有 關。 描述於本文中的本發明為高血壓和血壓依賴性以及非 血壓依賴性疾病提供新穎的治療方法，因為式（I)和（II)化 合物一方面抑制促進高血壓及破壞組織的腎素，而另一方 37 200821303 面釋放舒張組織和伴螬 和⑻化合物可藉由:身 舒張，因此有全身性腎H佈該化合物使動脈及靜脈血管 活性成分，亦二=制及一氧化氮釋放。相對於兩 用，描料本文巾的^ 減i釋放物胃的分離使 ^ 的本發明化合物提供均勻的全身性八 ,#血^、血壓及組織上的平衡效果。 "σ (11)化合物的藥理學特性可用下面的夺统得 知。本文所述的試管内試驗系統可以彼此獨立地的提 物的腎素抑制性質以另好 却也徒供化合 、十-於太令Λ 以及—乳化氮釋放性質的直接測定。描 述於本文中的活體内試驗欧 η. IX L ”、、先如仏月素抑制和一氧化氮釋 放對血昼及組織功能的綜合效果的測定。 為了分辨口服給予化八 對於降灰麼和έ且織伴月素抑制與一氧化氮釋放 _ 為保4的貢獻，比較硝酸酯化合物與且有 相專藥物動力學分佑沾& 八
Ab 布的無硝酸酯母質的降血壓及組織功 月b。如果一氧化氮的釋
C 時間先後局部發生心=ΓΓ 的方式依 的活，則沒有顯現出額外的降血壓或組 a : ’、、、而，如果藥物動力學釋放及分佈因為可能無法 —解釋的原因i生在—氧化氮敏感性和調控血壓的組織 中:如目前所顯示者，則可功能上地顯現額外的降血壓或 心臟與腎臟的組織保護。 匕口物的月素抑制性質的測定可用試管内酵素試驗系 j來進仃。5式官内試驗系統敎在人類血漿樣本或純化的 月素^素存在下灰管收縮素J從天然或重組腎素基質的形 名用的试苢内试驗系統描述在Nussberger等人（^987) 38 200821303 的 J· Cardlovascular Pharmac〇1〇gy，v〇1 9, 39,中。 該試驗定量地測定血管收縮素I在有或沒有腎素抑制劑存 在下以多種濃度範圍在人類血漿中的形成。所產生之血管 收、、宿素I /辰度係藉由放射性免疫研究來測量。 本發明的化合物在這些試管内試驗系統中顯現出了腎 素抑制效果。該化合物的功效可用IC50值表示，值 代表將血管收縮素1含量抑制观的某-化合物濃度。所 Γ 得到的化合物的1C50值是在〇·ι i _的範圍内， 大部分是在i 11厘至100 nM的範圍内。有些硝酸_化合物 相較於其無硝酸酯的母質，顯現了相似的，即較高 '相同 或較低的IC50值。 化合物的一氧化氮的釋放性質，酵素或非酵素作用， 其測定可藉由試管内血管反應性試驗來進行。試管内血管 反應性試驗測量所釋放一氧化氮對於舒張保持在器官槽= 之緊縮主動脈環或靜脈環的能力。常用的指示說明描述在 f、 Gonzales 等人的 Adv. Physiol. Educ· (2000) 24:13-21 中。 W 將胸主動脈或股靜脈從犧牲並且放血的WisUr大鼠中分離 出來，以及切成2公釐長的環。將血管環儲存在器官槽中。 用等訊號傳輸器紀錄在化合物作用之後的張力改變，該等 訊號傳輸器係與電腦化偵測系統相連接。電腦程式分析收 縮之間的時間曲線、期間以及大小。化合物的一氧化氣誘 發的血管舒張活性可以表示成最大血管舒張相對於氯^鉀 (例如 10-100 mM)或非尼乙非林（phenyiephrine) (〇 i _ 1〇 μ Μ)誘發的收縮狀態的百分比點數。活性表备 一 〆敢4 Μ衣不成 39 200821303 — pIC50值，其係表示為使氯化卸誘發的收縮狀態降低π% 的試驗化合物莫耳濃度的負對數。 了用下面的5式驗糸統來測定血小板凝集受一氧化氮的 弋：内抑制（IPA)。來自大鼠血液的富含血小板的血漿是藉 由離心得到。可使用濁度凝集計光學地測量血小板的凝集 力。式（I)和（II)化合物的凝集抑制作用可以用二磷酸腺苷 (ADP)相杈於凝集刺激劑來測定。可在加入uM) 〇 之前K5分鐘將受測化合物（10 - 500 uM)添加至血小板溶 液中。試驗系統中所測得的光學密度決定血小板凝集的程 度。 式（I)和（II)化合物會導致ADP誘發的血小板凝集 低。 =(1)和（II)化合物的活體内降血壓作用可顯現在雙轉 大MdTGR)中，該大鼠會過度表現人類血管收縮素原基 =和人類賢素基因’因此產生高血壓。血壓值以及心率值 〇 了例如II由長誠人的遙測裝置連續敎。m统可由 無線射頻傳輸器、接收器及數據偵測系統所組成。壓力感 測二的壓力傳輸管可植入腹部主動脈中。手術之後，在可 化合物之前’給大鼠七天的恢復期’此時遙測紀錄應 喊不恢復24小時的血壓和心率振動節率。 式（I)和（II)化合物可以藉由胃管的方式來口服給藥。 t早—劑量之後可在24個小時期間紀錄血壓變彳匕，或在 二重劑量之後持續紀錄2至42 *。所給予的劑量係由經 液懸浮或溶解的化合物所組成，範圍是從G.5毫克/公斤 200821303 體重至100毫克/公斤體重。血壓 十均動脈血壓值 (MAP)表不，以描述心臟循環中的平均壓力。 值 使用式(I)和⑼化合物導致中等的動脈血 (MAP)。此外’有此石肖酸合 - 一月口夂α日1匕口物相較於其無硝酸的原 合物’會顯現出較強的血壓降低。 ί' 可耩由在口服或靜脈内給藥至活生物例如小鼠、大蒙 或狗之後，比化合物的時間依賴性血漿濃度來測定式 或（II)化合物的藥物動力學分佈。所使用的口服給藥劑 範圍是從0.5至50毫克/公斤體重；靜脈内給藥，則給予〇 5 至20 *克/公斤體重的劑量。靜脈内使用時，可將可用的 化合物調配物給予三至八隻動物的組中，例如至大鼠的尾 靜脈，而口服使用日夺，則藉由胃管的方式。依照適合的： 間安排可從該動物中取得道德許可的血液樣本體積，例如 藉由 AccuSampler (DiLab Eur〇pe，Lund，幻自動地取 得，並且轉移到抗凝血容器t。將所得到的血漿樣本儲存 起來，直到測定所含的化合物濃度，例如藉由液態層析法 及質譜分析，在-17至-23°C測定。化合物的血漿含量也可 由曲線下的面積（AUC)來表示，藉此可對化合物做其他的 比較。因此，式（I)和（II)化合物的AUC值的範圍是從5〇〇 至 1 5 000 ng X h/ml。 式（I)和（II)化合物對於冠狀動脈流動及抗局部缺血效 果的影響也可藉由灌注模式來活體内測量。為此，麻醉之 後，將心臟從用式（I)和（II)化合物預先處理過的大鼠中移 除，並且在主動脈插管之後，架置在Langendorff裝置中， 41 200821303
藉此可供應富含氧氣的灌注液給它。纟包紮腔靜脈和肺靜 脈以及肺祕插管之後，冠狀動脈流可藉由流量計測定。 冠狀動脈流是用體積測量並且表示成—分鐘内收集的灌注 液毫升&。冠㈣脈《可在誘發局部缺血之前和之後測 量’局部缺血是藉由中止分鐘起始，然後在開始 流動後接I 30分鐘的再灌注期。因此，再灌注期的冠^ 動脈流可與預先局部缺血期的流動相比較。式⑴和⑼化 合物從而可使冠狀動脈流增加5〇_2〇〇%。 長期使用之後，⑴和（11)化合物的組織保護作用可藉 由作為腎臟損傷指標的蛋白尿及腎臟功能測量來活體内測 定。研究可用4週大的雄性大鼠，就人類腎素以及血管收 素原雙重轉殖的大鼠（dTGR)來進行。將動物分成治療組 亚且給藥，比較物質或媒液（對照組）七週。口服給藥所用 劑量之範圍可從〇·5至100毫克/公斤體重。在整個研究期 間當中’動物們受到標準的餒食以及任其取用自來水。將 動物放到代謝籠中-週-次，以測定24 ,i、時的尿中白蛋 白分泌（AE)、利尿、利鈉作用以及尿滲透壓。此外，可藉 由測定腎絲轉透速率，例如使㈣料（iGhexQi)法、曰 机酸酐分泌（例如藉由企漿肌酸酐濃度）、以及腎灌、、主速 ^例如使用對胺基馬尿酸法），對腎臟進行功能研究。 在貫驗的最後’將動物犧牲並且移除腎臟和心臟以進行測 重和免疫組織學的研究(組織纖維化、白血球浸潤、發炎;， 記等等）。組織纖維化的程度可以例如下面的多株抗體來: 現：抗纖維連接蛋白 '抗膠原蛋白IV。細胞浸潤的程度可 42 200821303 / 以例如下面的單株抗體來顯現：抗CD4、抗01)8、抗ED1、 抗MHCII、抗CD68以及抗0x6。作為發炎標記，可使用 免疫捕捉的IL_6。各種腎臟及心 臟切片的半定量分析顯示在使用式〇)和（π)化合物之後， 組織纖維化和組織發炎減少。 這些藥理學參數的比較不僅觀察到硝酸酯化合物的相 較於其無硝酸原化合物的改善狀況，還可以鑑認出本發明 最理想的硝酸酯化合物。 ζ \ 為了在又治療的患者達到想要的效果，本發明的化合 物可口服或腸内給藥，例如靜脈内、腹膜内、肌内、直腸、 皮下或者藉由局部直接注射活性劑到組織或腫瘤内。術語 患者是指溫血動物以及哺乳動物，例如人類、靈長類、牛、 狗豸田馬、羊、小鼠、大鼠和豬。化合物可以醫藥製劑 或併入確保化合物持續釋出的給藥裝置中來給藥。所給予 的物質量可於廣範圍變動且可以是任何有效的劑量。根據 戶斤治療之患者或所治療的症狀和給藥的種類，有效的活性 Μ %彳里可介於每天每公斤體重大約〇 〇〇5和5〇毫克之間， 但較佳的是介於每天每公斤體重大約〇 〇5和15毫克之間。 、用於口服給藥時，化合物可調配成固體或液體的醫藥 形式，例如膠囊、藥丸、錠劑、經塗覆的錠劑、顆粒、粉 末、/谷液、懸浮液或乳劑。固體醫藥形式的劑量可以是普 通的硬明膠膠囊，其可填充活性劑及賦形劑，例如潤滑劑 和填充劑如乳糖、蔗糖以及玉米澱粉。進一步的給藥形式 可以是本發明活性物質的壓片。該壓片可以含有習知麼片 43 200821303 輔劑例如乳糖、蔗糖、玉米澱铪 下叙杨，與由阿拉伯膠、玉米澱 粉或明膠所組成的結合劑、崩紐為丨/丨， μ朋解劑例如馬鈴薯澱粉或交聨 聚乙_ 口比口各烧酮（PVPP)及潤潛南丨也丨丄 ;同/肖劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂組 合來進行。適合軟明膠膠囊的觖彡 晨自0 R形劑是例如植物油、臘、 脂肪、半固體及液體多元醇等篝。 寺寺適合洛液和糖漿製備的 賦形劑是例如水、多元醇、薜播、絲儿k “、、糖轉化糖、葡萄糖等等。 用於直腸給藥時，化合物可LV处二 勿了以被调配成固體或液體的 醫藥形式，例如栓劑。適合栓判 子y的賦形劑是例如天然或硬 化油、臘、脂肪、半液體或液體多元醇等等。 用於非經腸胃給藥時，仆人私γ ^ 化口物可以被調配成活性劑在 液體或懸浮液中的可注射劑。絮 I 9丨通㊆包含生理可容忍的 無菌溶劑，其可包含油包水乳南 孔d 3有或不含界面活性劑， 以及其他醫藥可接受的賦形劑。 a j j用在此種製劑中的油類 疋石蠟和植物、動物或合成來 战木源的二甘油酯，例如花生油、 大豆油及礦物油。通常，可 射的洛液包括液體載劑，例 如更it的疋水、食鹽、銷益址 ^ 萄搪或相關的糖溶液、乙醇和二 醇類如丙二醇或聚乙二醇。 物質可以皮膚藥貼系統， 作為積存注射液或植入物來 給樂，如果該調配物可以掊鋅 、、’男釋放活性劑。活性劑可被壓 縮成顆粒或成為窄圓柱體 .^ ^ ΒΠ ^ 並且可以積存注射液或植入物 來皮下或肌内給藥。 此外’該醫藥製劑可進_ 進 乂包含防腐劑、增溶劑、增 黏性物質、安定劑、潤濕劑、 ^ 礼化劑、甜味劑、著色劑、 調味劑、用於改變滲透壓 旳-類、緩衝液、塗覆劑或抗氧 44 200821303 化劑。它們也可以包含其他醫療有用之物質。 本餐明進一步主題是式⑴化合物，或較佳式（π)者及 其醫藥可用的鹽類的用途，其係用於治療及/或預防由於一 氧=氮缺乏而惡化之腎素所介導的疾病，例如高血壓、左 心室肥厚、心臟衰竭、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、 ^紋痛、急性冠狀動脈症候群、血管痙攣性心絞痛、中風、 局邛缺血疾病、心肌梗塞、局部缺血再灌注損傷、雷諾氏
ϋ ;" 血彳王基、心房纖維顫動、心律不整、血脂異常、 =樣硬化、防止血官修復術後狹窄、週邊動脈阻塞疾 〉 之疾病、第1型及第2型糖尿病、糖尿病併發症、 腎病、視網膜病變、神經病變、肺動脈高血壓、消化道疾 病、門脈高壓、肝硬化。 此處所描述的本發明化合物容許下列使用方法： _作為製劑或由個別成分所組成的套組形式的治療植 合，其係由本文所描述呈自由形式或為醫藥可用之鹽的化 合物’以及至少'—藉盆、壬θ * 種其，舌性劑具有降血壓、肌肉收縮、抗 糖尿病、降脂或抗氧化作用的醫藥形式1同時或依序使 用。該製劑及該套組可包括使用說明書。 _作為例如同時或先後組合使用；療有效 述呈自由或醫藥可用鹽形式的化合物及具有降血壓、肌肉 收縮、抗議、降脂或抗氧化作用的第二活性劑的方法。 本文所描述的化合物及其 合使用·· -柰了用的鹽類可與下列組 例如下列種類·· (i) 一或多種降血壓的活性劑 45 200821303 - -血管收縮素11觉體抑制劑，如坎地沙坦 (candesartan )、厄貝沙坦（irbesartan )、奥美沙坦 (olmesartan )、氯沙坦（i〇sartan )、顯沙坦（valsartan )、 替米沙坦（telmisartan )、依普羅沙坦（epr〇sartan )等等； -血管收縮素轉換酵素（ace)抑制劑，例如喹那普利 (quinopril )、雷米普利（ramiprii )、群多普利 (trandolapril )、利欣諾普利（lisinopril )、卡托普利 (captopril)、依拉普利（enalapril)等等； π -鈣離子通道抑制劑，例如硝苯地平（Nifedipine )、 尼卡地平（nicardipine)、維拉帕米（verapainil)、伊拉 地平（isradipine )、尼莫地平（nimodipine )、氨氯地平 (amlodipine )、非洛地平（felodipine )、尼索地平 (nisoldipine)、迪太贊（diltiazem)、芬地林（fendiline)、 氟桂利唤（flunarizine)、派克昔林（perhexiline)、加洛 帕米（gallopamil)等等； -利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯-噻嗪、乙醯唑胺、阿米 I / 洛利（amiloride )、布美他尼（bumetanide )、苯并噻嗪、 依他尼酸、吱喃苯胺酸（furosemide )、，達利酮 (indacrinone )、美托拉宗（metolazone )、三氨蝶啶 (triamterene)、氯噻酮（chlor_thalidone)等等； -醛固酮受體拮抗劑，例如螺内酯、依普利酮 (eplerenone ) ； -内皮素受體拮抗劑，例如波生坦（bosentan )； -石粦酸二S旨酶抑制劑，例如氨力農（amrinone )、西 46 200821303 - 地那非（sildenafil); -直接血管舒張劑，例如雙肼屈嗪、米諾地爾 (minoxidil )、°比那地爾（pinacidil )、二氮嗪、氟司口查 南（flosequinan)等等； -α-和β_腎上腺素能受體拮抗劑，例如酚妥拉明 (phentolamine )、苯氧基苯并胺、派唑啡、多沙唾啡、四 喃唑啡、卡維地洛（carvedilol)、阿替洛爾（aten〇i〇i)、 美托洛爾（metoprolol )、納多洛爾（nadolol )、普萘洛 爾（propranolol )、噻嗎洛爾（timolol )、卡替洛爾（carte〇1〇1 ) 等等； -中性内肽酶（NEP)抑制劑； -父感神經抑制劑，例如甲基多巴、可洛尼丁 (clonidine)、胍那苄、利血平（reserpine); (11) 一或多種肉肌收縮活性劑，例如以下的種類： -強心配橋體，例如地高辛（digoxin ); (; -腎上腺素能受體刺激劑，例如多巴酚丁胺 -曱狀腺荷爾蒙，例如甲狀腺素（thyr〇xine) (· i i) 或夕種抗糖尿病活性劑，例如以下的種類： -胰島素，例如天冬胺酸胰島素、人類胰島素、速效 胰島素、長效胰島素以及其他速效、中效或長效胰島素 生物和組合； _騰島素增敏劑，例如羅格列酮（r〇Siglitaz_ ) 格列酮（pi〇glitaz〇ne ); 尹、脈例如袼列美脲（glimepiH⑷、氯石黃丙驅、 47 200821303 格列ϋ比啡（glipizide )、格列苯脈（giyburide )等等； -雙胍，例如甲福明（metformin)； -葡祠糖普S#抑制劑，例如阿卡波糖（acarb〇se )、米 格列醇（miglitol ); -美格替耐（meglitinides )，例如瑞格列奈 Uepaglinide);那格列奈（nategHnide)等等； (iv) —或多種降脂活性劑，例如下面的種類：
-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀 (lovastatin )、氟伐他汀（fluvastatin )、普伐他汀 (pravastatin )、阿伐他汀（atorvastatin )、辛伐他汀 (simvastatin )、羅蘇伐他、汀（rosuvastatin )等等； -貝特類（fibrate )衍生物，例如非諾貝特 (fenofibrate)、吉非貝齊（gemnbr〇Zil )等等； -膽酸結合活性劑，例如考來替泊（c〇lestip〇l )、考 末少布ifec、考來維备（colesevelam ); -膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布（ezetimibe )； -月曰麵抑制劑’例如奥利司他（〇rHstate ); -於酸，例如於驗酸 (v) —或多種具有直接或間接抗氧化作用的活性劑，例 如下面的種類： -維生素及維生素衍生物，例如β_胡蘿蔔素、茄紅素、 維生素Α如視黃醇（維生素Α1)、3,4-二去氫視黃醇（維生素 A2)和3-經基視黃醇（維生素A3)、維生素C或抗壞血酸以 及維生素E或α-生育醇； 48 200821303 -硫辛酸、鲢乙基磺酸、半胱氨酸； -酵素，例如過氧化物歧化酶、觸酶等等； 以及其他用來治療高血壓、血f、腎臟和肝病以及也 可用來防止醫藥耐受性症狀的活性劑。此類組合可分開使 用或在包含許多種成分的製劑中使用。 本發明所述的化合物及其醫藥可用的鹽類可與下列组 合使用： ⑴月&夠定量測定血漿腎素濃度（pRC)的診斷測試系統 ⑻能夠定量測定血漿醛固酮濃度(pAC)的診斷測試系 ㈣能夠定量測定血漿腎素活性（pRA)的診斷測試系統 (1V)能夠定量測定血漿醛固酮濃度與腎素濃度（ARC)之 比例的診斷測試系統 ⑺能夠定量測定血漿醛固酮濃度與血漿腎素活性 (ARR)之比例的診斷測試系統。
^樣的沴斷測試系統和治療的組合可獨立 有個別成分的製劑使用。 用汊以3 【實施方式】 實施例 :面二實施例例示本發明。所有的溫 在m 表不。如果沒有另外指明，則反應是 在至恤中進仃。縮寫「Rf = xx(A)」表示例如該 是在洛劑系統A中得到的。溶劑彼此之 ： 用體積表示。最炊吝从4 ; 疋里比例總疋 、產物和中間產物的化學名稱是根據 49 200821303 programme AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature)產生 的。 薄層層析法移動相系統： A 二 氯 甲 烷- 曱 醇· •氨濃度 25% = 200 ：20 ：1 B 二 氯 曱 烷· 曱 醇· 氨濃度 25% = 200 :20 ：0.5 C 二 氯 甲 烷_ •甲 醇_ 氨濃度 25% = = 200 ：10 ：1 D 二 氯 甲 烷· •甲 醇· -氨濃度 25% = =90 ： 10 ： 1 E 二 氯 甲 烷_ •甲 醇· •氨農度 25% : =60 ·· 10 ： 1 F 二 氯 曱 烷- •甲 醇_ _氨濃度 25% = =200 :30 ：1 G 二 氯 甲 烷· •甲 醇 = 9:1
HPLC 在 Hypersil BDS C-18 (5 微米）的梯度；管柱：4 X 12 5 mm I 90%水*/1〇%乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈* 5分鐘内 + 2.5分鐘（ΐ·5毫升/分鐘）
H95%水*/5%乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈* 4〇分鐘内 (0.8毫升/分鐘） *包括0.1 %三氣醋酸 使用下面的縮寫：
Rf ·薄層層析法中物質移動距離對洗提液前端到起始 距離的比例
Rt :物質在HPLC中的滯留時間（分鐘） Μ·ρ·:熔點（溫度） 相繼用15毫井的甲醇和2 t ， 毛开J T坪和2.5耄升的2N HC1處理1毫 50 200821303 莫耳「N-Boc衍生物」在5耄升三氯甲烧中的溶液，並且 在60°C攪拌1 8小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒至1M 的碳酸氫鈉水溶液（40毫升），並且用甲基第三丁基鱗（2 χ 6〇 毫升）萃取。用鹽水（1 X 60毫升）清洗有機相，使用硫酸納 乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化人 物（Si02 60F)。 一般方法B :(氤化）
i) 在15 - 20°C在100 - 200毫克的Pd/c 1〇%存在下將丄 毫莫耳的「基質」在15毫升四氫呋喃-甲醇1: 1中的溶液 氫化2-20小時。將該反應混合物進行澄清過濾並且將濾液 蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物 60F) 。 1 二方法C ·· (9-BBN還原作用\ 用3/2_6·4毫莫耳的9_BBN(0·5M，在四氫呋喃中）處 理1宅莫耳「内醯胺」纟3毫升四氫呋喃中的溶液，並且 在迴流下攪拌W小時(以肌c來檢驗轉換作用）。將該 反應混合物冷卻至室溫’用3.2 _ “毫莫耳的乙醇胺處理 並且蒸發。在醋酸乙醋-庚烧1 : 1 (3〇毫升）中在㈣將殘 餘物授拌隔夜，進行澄清過渡，並且將渡液蒸發。藉由快 速層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 60F)。 料於]w攪拌，用hl毫莫耳的氯化 懸浮 :丨：在Γ)處：1毫莫耳「醇」以及…。毫莫耳「齒 毛升N，N-一甲基曱醯胺中的溶液。將反應混 51 200821303 、 合物在_10<Dc攪拌1小時以及在室溫攪拌18小時。將混合 物倒入11V[碳酸氫鈉水溶液（50毫升）中，並且用曱基第三 丁基醚（2X50毫升）萃取。依序用水（1X5〇毫升）和鹽水 6〇毫升）清洗有機相，用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速 層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 6〇F)。 二JL方法E :(氣化、 在〇 _ 5CC將40毫莫耳「苯甲醇」在64〇毫升吡啶與 1〇() *升二氯甲烷中的溶液緩慢逐滴添加到預先冷卻的 7.65耄升亞硫醯氯在2〇毫升二氯甲烷中的溶液中。將反 應混合物在攪拌丨小時，然後在室溫攪拌丨小時，隨 後倒至200毫升冰水。用二氯曱烷（2 χ 2〇〇毫升）萃取該混 合物。依序用1Μ碳酸氫鈉水溶液（2 X 200毫升）及鹽水清 洗有杜:相，用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘 餘物中得到標題化合物（Si02 60F)。 二法F :(酚烷化I) ^ ： 將20笔莫耳「酚」在60毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的 混合物與4·15公克的碳酸鉀及3〇毫莫耳的「_化物」或 「曱苯磺酸鹽」在100〇C攪拌24小時。然後將反應混合 物瘵發。用1M碳酸氫鈉水溶液（4〇毫升）處理殘餘物，以 及用醋酸乙酯（2 X 60毫升）萃取。用鹽水（1 χ 6〇毫升）清 洗有機相，用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘 餘物中得到標題化合物（Si02 60F)。 法G :(酚烷化ΙΠ 在9〇QC將1毫莫耳「甲苯磺酸」、2毫莫耳「酚」、 52 200821303 / 2毫莫耳碳酸鉀及20毫升乙腈的懸浮液攪拌24小時。然 後將反應混合物蒸發。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘餘 物，以及用醋酸乙酯（2X)萃取。用鹽水清洗有機相，用疏 酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題 化合物（Si02 60F)。 一般方法Η :(甲苯磺酸化i 於0QC將12毫莫耳對甲苯磺醯氯在15毫升二氣甲院 中的溶液逐滴添加至10毫莫耳「醇」或「胺」、15毫莫 ( 耳三乙基胺及1毫莫耳4-二甲胺基吡啶在90毫升二氯甲 烷中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2-1 8個小時。用 二氣曱烷稀釋反應混合物，隨後用水和鹽水清洗，用硫酸 鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化 合物（Si02 60F)。 一般方法I :(酚烷化im 在80°C將1毫莫耳「酚」、ι·〇β1·5毫莫耳「甲苯石备 酸鹽」或「溴化物」、1·5毫莫耳的碳酸鉋及2毫升的乙 腈的懸浮液攪拌2小時。將反應混合物冷卻，倒入水中， 以及用醋酸乙醋（2Χ)萃取。用鹽水清洗有機相，用硫酸鈉 乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合 物（Si02 60F)。 一般方法J (醇去矽欲化） 用I.5 _ 2·0毫莫耳的氟化四丁基錄（1M溶液，在四氫 咬喃中）處理1毫莫彳「石夕烧基喊」纟5毫升四氯咬喃中 的溶液，並且在室溫㈣該溶液K2 ^、時。隨後用水稀釋 53 200821303 / 該反應溶液，以及用曱基第三丁基醚萃取2X。用硫酸鈉 將合併的有機相乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物 中得到標題化合物（Si02 60F)。 一般方法K (石朋還原作用） 用3.0 - 6.0¾莫耳獨-四氫吱喃錯合物（iM，在四氫吱 喃中）處理1宅莫耳「基質」在3毫升四氫吱喃中的溶液， 並且在室溫攪拌1 - 3小時（用HPLC或TLC檢測轉換作 用）。將反應混合物冷卻至室溫，用3 ·0 - 6.0毫莫耳的曱醇 ( 處理以及条發。精由快速層析法從殘餘物中得到標題化合 物（Si02 60F) 〇 一般方法L (N-Tos去保謨作用I) 在室溫先後將0.44毫莫耳的填酸二氫鈉及〇·9〇毫莫 耳的鈉汞齊（10%Na)添加到0.09毫莫耳「甲苯確酿胺」在 10毫升甲醇中的溶液中。將反應混合物攪拌2_18個小時， 用水稀釋以及用醋酸乙酯萃取。將有機相分離出來並且用 鹽水清洗、用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘 餘物中得到標題化合物（Si02 60F)。 一般方法Μ (0-烷化II) 在室溫用1毫莫耳的溴化甲基鎂（35%溶液，在二乙醚 中）處理1宅莫耳「二級醇」在5毫升四氫σ夫喃中的溶液。 將反應溶液加熱迴流5分鐘，隨後用2 · 2毫莫耳「環氧乙 烧」在1毫升THF中的溶液處理。將反應混合物加熱迴流 1 - 5小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以及用曱基第三 丁基_萃取該混合物。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥以及 54 200821303 蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 60F)。 二方法N (N-Tos去保護作用II) 於-6〇cC將〇·5毫升的藍綠萘化鈉儲存溶液（〇 〇4公克 鈉及0.22公克的萘在5毫升的二甲氧乙烷中）添加至〇1毫 莫耳「甲苯磺醯胺」在2毫升二曱氧乙烷中的溶液中。經 過3-6小時之後，用水稀釋反應混合物，並且用二氯曱烧（2χ) 萃取。依序用鹽水清洗合併的有機相、用硫酸鈉乾燥以及 条發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物（si〇2 60F) 。 2 二方法 〇 (y-Cbz 去保 1 於15 _ 20°C，在100-200毫克的pd/c 1〇%的存在下， 將！毫莫耳「N_Cbz衍生物」在15毫升四氫㈣中的溶液 乳化2-20小時。將反應混合物進行澄清過渡，將濾液蒸發。 错由快速層析法從殘餘4勿中得到標題化合物（si〇26〇F)。
二ϋ方法p (醇硝化）
丄U | “，1，^_二τ丞％ 口足隹1亳升 乙猜中的溶液緩慢處理在氣氣下 ^ U礼卜均勻攪拌的1.25毫莫耳四 氟石朋酸銷在2毫升乙腈中的縣淫 ^ ^ ，予，夜。將混合物於0°C充分 攪拌30分鐘，然後緩慢添加 ^ 〇 ^ r ^ ^ 毛莫耳「醇」在2毫升乙 腈中的溶液。將混合物充分攪挑 ,、，Ώ 視件2小時，隨後倒入冰水中 及用一乙鱗（4X)萃取。用硫 Ί ^ ^ _將合併的有機相乾燥及 Q务。藉由快速層析法從殘餘 F6())。 欠餘物中得到標題化合物（Si02 55 200821303 一般方鱼 於㈣將15毫莫耳的三氣醋酸逐滴添加至i毫莫耳 ;N—Boc:生物」、在10毫升二氣甲烧中的溶液中。將反應 混合物在至溫擾摔2小時。陆接脸甘 了 ^後，將其倒入15毫升冰冷 卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，# 八 亚且刀別用毫升的醋酸乙 醋卒取該混合物三次。用；5纟g彡_ ^ ⑺* fee鈉將合併的有機相乾燥及蒸 發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物(Si〇2 F60) 〇 ('" 一般方法 R (N-B〇e 將1 · 1 5耄莫耳的二碳酸二第三丁酯添加至丨毫莫耳 「胺」及1.2¾莫耳三乙基胺在12毫升二氯甲烷中的溶液 中。將反應混合物在室溫攪拌14小時。隨後將其用2〇毫 升的二氯曱烧稀釋，以及依序用10毫升的〇·2Ν HC1、10 毫升的飽和碳酸氫鈉溶液及毫升的鹽水萃取有機相。 用破酸納將有機相乾燥及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物 中得到標題化合物（Si〇2 。 U 二JL方法硝化） 將1.6宅莫耳的硝酸四丁錄添力〇裏含有1耄莫耳「甲 磺酸鹽」在5毫升甲苯中的溶液中。於110QC將反應混合 物授拌1 8個小時。隨後將其以碎膠過濾、（洗提液EtOAc-庚 烷1 ·· 1 )，並且將所得到的溶液蒸發。 二-般方法續酸化） 將1.2毫莫耳的甲烷磺醯氯在室澴逐滴添加至1毫莫 耳「醇」及3·5毫莫耳三乙基胺在8毫升一氣甲燒中的溶 56 200821303 / 液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。隨後將其用二氯 甲烷稀釋，以及依序用水、1M擰檬酸水溶液以及飽和碳 酸氫鈉溶液清洗有機相。用硫酸鈉將有機相乾燥及蒸發。 殘餘物不經進一步純化就被用在下一階段中。 一般方法U (醯胺偶合） 將5.0耄莫耳三乙基胺及i.0毫莫耳三丙基膦酸環酐 [6895 7-94-8] (50%，在醋酸乙酯中）在室溫添加至1〇毫莫 耳「酸」及^毫莫耳「胺」在2〇毫升二氯甲烷中的溶液 中。將反應混合物攪拌1 -3小時，用二氣甲烷稀釋以及用 IN HC1和鹽水清洗。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥及蒸 發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物 F60) ° 二A方法V (N-Cbz徭謹、 用6晕升飽和碳酸氫納溶液處理1毫莫耳「胺」在6 毫升醋酸乙酯中的溶液。將兩相混合物冷卻至〇〇c，用ι 〇ι 〔 毫莫耳的氯甲酸苯曱酯緩慢處理，隨後攪拌2小時。用醋 ^ 酸乙酯-四氫呋喃萃取該反應混合物。將有機相蒸發以及藉
由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 F6〇) C w ： (〇^^4h in 在〇Qc伴隨攪拌用2·2毫莫耳的氫化鈉（6〇%懸浮劑， 在油中）處理1笔莫耳「醇」在2 0毫升N，N_二甲基甲酸胺 中的’合液，以及攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至-5°C， 亚且添加2耄莫耳的（R)_弘三異丙基矽烷氧基_丁基甲苯 八在60 C將反應混合物攪拌3小時，然後冷卻至 57 200821303 室溫。隨後？甲基第三丁基醚稀釋該混合物並且倒 水中。用甲基弟三丁基_萃取所得到的混合物三次。用越 水清洗合併的有機相、用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快： 層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 6〇f)。 二笨某酯値 在0°c氮氣下伴隨授拌將1毫莫耳「五氟苯基酿」在 3毫升N，N-二曱基甲醯胺中的溶液添加到i毫莫耳「醇 或「胺」和1毫莫耳三乙基胺在b毫升N，N-二甲基甲醯 胺中的溶液中。在室溫將反應混合物財直収應完成， 其係根據薄層層析法。將其倒人pH 3緩衝液溶液巾，用i Μ 肥調整到ρΗ丨，並且用二氯曱燒（2χ)萃取。用硫酸納將 有機相乾燥及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中 化合物（Si02 F60)。 續 方法Y :(鹵化物石适介、 將1毫莫耳「鹵化物」及2 58毫莫耳石肖酸銀在5毫升 乙腈中的混合物在微波爐裡加熱至7〇〇c二十分鐘。隨後 用Hyfl〇冑其過濾並且將所得到的溶液蒸發。藉由快速層 析法從殘餘物中得到標題化合物（Si02 F6〇)。 "
在0°C氮氣下將丨毫莫耳「碳酸對硝基苯酯」在3毫 升N，N-二甲基曱醯胺中的溶液添加至丄毫莫耳「醇 董毛異耳二乙基胺的15毫升N，N-二曱基甲醯胺溶液中， :間加以攪拌。在室溫將反應混合物攪拌直到反應完成， 其係根據薄層層析法。將其倒入pH 3緩衝液中，用i Mhci 58 200821303 周王到pH 1，並且用二氯曱烧（2χ)萃取。用硫酸鈉將有機 相乾燥及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合 物（Si02 F60) 〇 二:(碳酸硝基茉酷形成1 在室溫氮氣下將1毫莫耳碳酸雙（4-硝基苯基）酯[5〇7〇_ 13 3]及3耄莫耳n，N-二甲胺基°比咬在1 5毫升二氯甲烧中 的溶液添加至丨毫莫耳「醇」溶液中，攪拌直到反應完成，
其係根據薄層層析法。將混合物倒入pH 3緩衝液中，用i M HC1調整到pH i，並且用二氯曱烷（2χ)萃取。用硫酸鈉將 有機相乾燥及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題 化合物（Si02 F60)。 實施例1 59 200821303 哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf 來。 、認出 b) (3S，4S，5R)-3-羥基-4-(4-甲氧-苯基）_544、(3、卜 丙基）_3,4-二氫·2Η_苯并[丨，4]聘明：4_基甲氧]哌啶氣 三丁酯 _竣酸第 相似於方法R，從（3S，4S，5R)_4-(4-甲氧苯基）、5、[4 甲氧丙基）_3，心二氫_2H-苯并[I，4]腭啡冬基甲氧]呢心(3 疋· 3、酶 [873945-55-2]開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來。· 根據描述在實施例1中的程序，下面的化合物b π疋用相 似的方法製備： 實施例 96-{(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧-2-甲基丙氧基-甲基） 笨基]-5-硝氧基旅啶-3 -氧基-甲基}-4-(3 -甲氧丙基）_3,4-二 氫_2H-苯并-[14]腭啡 從（3 8,48,5尺)-4-[4-((8)-3-曱氧-2-曱基-丙氧基曱基）苯 基卜5_[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭啡-6-基甲氧] 哌啶-3-醇[91 1854-43-8]開始。 29 6-((3R，4R，5S)-4-{4-[(S)-l-(3-氟苯基）-π比咯烷 _3_ 氧基]苯基卜5-硝氧基哌啶-3 -氧基曱基）-4-(3-曱氧丙基）-3,4_二氫-2H-苯并[I，4]腭畊 從（3 8,43,51〇-4-{4_[(8)-1-(3-氟苯基）_吼咯烷-3-氧基] 笨基卜5-[4-(3_甲氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]腭畊-6-基 甲氧]哌啶-3-醇[873945-18-7]開始。 實施例2 200821303 • 6-[(3Κ，4Κ，5δ)-4_(4-甲氧苯基）_5-((S)-2-硝氧基_丙氧基） 旅咬_3 _氧基甲基]_4_(3_甲氧丙基）_3,4·二氫_2H_苯并 [1，4]腭畊 相似於方法Q，從（3R，4R，5S)-4-(4-曱氧苯基）-3_[4_(3_ 甲氧丙基）_3,4-二氫-2H-苯并[M]聘啡-6-基甲氧]-5-((S)_2- 硝氧基丙氧基）哌啶-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是 藉Rf值鑑認出來。 起始物質是如下製備： C、 a) (3R，4R，5S)-4-(4-甲氧苯基）-3-[4_(3-甲氧丙基 3,4-二氫-2H-苯并p，4]聘畊-卜基曱氧]_5_((s)-2-硝氧基丙氧 基）略唆-1-魏酸第三丁酯 相似於方法S，從（3S，4R，5R)-3-((R)-2-甲烷磺醯氧基 丙氧基）-4-(4-甲氧苯基）_5-[4_(3_甲氧丙基）_3,4_二氫_2H•苯 并Π，4]腭啡_6-基甲氧]哌啶-；μ羧酸第三丁酯開始，標題化 合物是藉Rf值鑑認出來。 £ b) (3S，4R，5R)-3-((R)-2-曱烷磺醯氧基丙氧基）_4-(4- 甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧-丙基）_3,4_二氫jH-苯并1^4]腭啡_ 6-基-甲氧]派咬-1 -魏酸第三丁酯 相似於方法丁，從（3 8,411，511)-3-((11)-2-羥丙氧基）-4-(4-曱氧-苯基）-5-[4-(3-曱氧丙基）-3,4_二氫_2H-苯并_ [I，4]腭啡基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來。 c) (3 8,4化，511)-3-((11)-2-羥丙氧基）-4-(4-曱氧苯基）-5-[4-(3·曱氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并tl，4]腭啡-6-基甲氧]-哌 61 200821303 °定-1 -羧酸第三丁酉旨 相似於方法R，從（幻_1-{(38,415幻-4_(4_甲氧苯基）_ 5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫_2;^苯并π，4]腭畊_6_基甲氧]哌 啶-3 -氧基}丙-2-醇開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來。 d) (11)-1-{(38,411，5尺)-4_(4-甲氧苯基）_5_[4_(3_甲氧丙 基）-3,4-二氫-2H-苯并Π〆]聘畊_6_基甲氧]哌啶_3 —氧基}丙一 2-醇
相似於方法Ο，從（3R，4R，5S)_4_(4_甲氧苯基）_3_[4_(3· 甲氧-丙基）-3,4-二氫_2H-苯并Π，4]聘畊4_基_甲氧]_5_((r)_ 1-環氧乙基甲氧）哌啶-1-羧酸苯甲酯開始，標題化合物是藉 Rf值鑑認出來。 曰 e) (3R，4R，5S)-4-(4-甲氧苯基）-3-[4-(3-甲氧丙基） 3，心二氫_2札苯并[I，4]聘畊基甲氧環氧乙基甲 氧）旅σ定-1 -幾酸苯甲酉旨 用0.789毫莫耳的氲化鈉（60%懸浮劑，在油中）處理 0.493 毫莫耳（(3S，4S，5R)-3-經基 _4_(4_ 甲氧苯基）_5_[4^甲 氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[M]聘畊_6_基曱氧]哌啶]•羧酸 苯甲酯[873945-56-3]在2毫升四氫呋喃中的溶液。在的。c 將混合物授择4 5分鐘。添加0986毫莖且λ 笔旲斗（R)-l-環氣乙基 甲基曱苯_4_磺酸酯[1 13826-06-5]在1 5喜扎 卜 土 • 笔开四虱呋喃中 的溶液，並且將反應混合物加熱至50。C二ϊ + 二小時。將反應 混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以及用甲義第_ 心 醚（3X)萃取該混合物。用鹽水清洗合併的右搶 土 另域相、用硫酸 鈉乾燥以及蒸發。標題化合物是從殘餘物中驻 7 τ精由快迷層析 62 200821303 ； 法（Si02 60F)藉Rf值鑑認出來。 根據實施例2中所描述的方法，下面的化合物是用相 似的方法製備·· 實施例 6 6-[(3R，4R，5S)-4-[4-(2·曱氧乙氧曱基）苯基卜5_((幻冬 硝氧基丙氧基）哌啶-3 -氧基甲基]_4_(3_曱氧丙基）_3,4_二氫_ 2H-苯并[1，4]-腭啡 從（3S，4S，5R)-3-羥基-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）笨基]_5_ 〇 [4_(3-甲氧丙基）_3,4-二氫_2H_笨并[I，4]腭畊基甲氧]哌啶 -1-羧酸苯甲酯[912346-67-9]開始，使用環氧乙基甲 基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。 7 6-[(311，411，5 8)-4-[4-(4-乙基苯氧基）苯基]_5_((11)_2_硝 氧基丙氧基）旅唆-3 -氧基甲基]-‘（3-甲氧丙基>3，4-二氫_ 2H-苯并[1，4]腭啡 從（3S，4S，5R)-4-[4-(4-乙基苯氧基苯基羥基 _5_[4_ (3_曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并-[I〆]聘啡_6_基曱氧]哌啶_ (-： 卜羧酸苯甲酯開始，使用（S)-l-環氧乙基曱基甲苯-4·績酸 酯[70987-78-9]。 起始物質是如下製備： a) (38,48,511)-4_[4-(4-乙基苯氧基）苯基_3-經基_5_[4-(3-甲氧丙基）_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]聘啡冬基甲氧冰咬」· 象酸苯曱S旨 相似於方法J，從（3R，4R，5S)-4-[4-(4-乙基笨氧基）苯 基]-3-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫_2H_苯并[I，4]聘畊_6_基_甲 63 200821303 ； 氧]-5-三異丙基矽烷氧基哌啶-1-羧酸苯曱酯開始，所得到 的標題化合物是黃色油狀物。Rf (EtOAc-庚烷 1 : 1)= 0.19 ; Rt = 5.73 (梯度 I)。 b) (3R，4R，5S)-4-[4-(4-乙基苯氧基）苯基]-3-[4-(3 -曱 氧丙基）_3,4·一氮_2H-苯弁[I，4]-聘啡-6_基曱氧]_5_三異丙基 矽烷氧基-哌啶-1 -羧酸苯甲酯 在室溫下將1毫莫耳（3R，4R，5S)-4-(4-羥基苯基 (3_曱氧丙基）-3，心二氫-2H-苯并[1，4]聘畊基甲氧]_5_三異 Γ' 丙基矽烷氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯[912346-44-2]、3毫莫耳 4-乙基苯基硼酸[63 139-21-9]、2·2毫莫耳醋酸銅（Π)、5毫 莫耳三乙基胺以及700毫克分子篩（4Α，粉末）在1〇毫升無 水二氯甲烷中的溶液攪拌24小時。將反應混合物進行澄 清過濾並且將濾、液蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到 標題化合物（Si〇2 60F),是黃色油狀物。Rf (EtOAc_庚烧i : 2) = 0.34 ; Rt = 5·78 (梯度 I)。 11 6-[(3R，4R，5S)-4-[4_(4-曱氧 丁氧）苯基]-5_((δ)_2_ 碗氧基丙氧基）哌啶-3-氧基甲基]-4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氣_ 2H-苯并[1，4]聘畊 從（3 8,48,5以)-3_羥基-4-[4-(4-曱氧丁氧）苯基]_5_[4_(3_ 甲氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]腭畊_6·基甲氧]哌啶_1β羧 酸苯甲酯開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4S，5R)-3-羥基·4-[4-(4_ 甲氧-丁氧）苯基]_5_[4_ (3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2Η·苯并[1，4]腭啡冬基曱氧]呢咬小 64 200821303 . 羧酸苯甲酯 在室溫下用2.75 8毫莫耳的三水合氟化四丁基銨處理 1.379 毫莫耳（3R，4R，5S)_4_[4-(4_f 氧丁氧）苯基]_3_[4_(夂甲 氧丙基）_3，心二氫_2H-苯并[I，4]腭畊_6_基曱氧卜5_三異丙基 矽烷氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯在10毫升四氫呋喃中的溶 液。經過1小時之後，用〇·5毫升的水處理該反應混合物， 並且將混合物蒸發至乾燥。從殘餘物中藉由快速層析法獲 ^ 得的標題化合物是混濁白色油狀物（Si02 60F)。Rf = 〇_6〇 (EtOAc) ; Rt = 4.94 (梯度 I)。 b) (3R，4R，5S)-4-[4-(4-甲氧 丁氧）苯基]_3-[4-(3 -甲氧 丙基）·3,4-二氫_2H_苯并U，4卜曙啡各基曱氧]_5_三異丙基矽 文元氧基-旅σ疋-1 -幾酸苯甲醋 相似於方法Κ，從（3R，4R，5S)-4-[4-(4-曱氧丁氧）苯基]_ 3_[4_(3·甲氧丙基）_3_侧氧_3,4_二氫·2Η_苯并[丨，4]聘畊4_基 曱氧]-5-三異丙基矽烷氧基哌啶β1_羧酸苯曱酯開始，所得 到的標題化合物是無色油狀物。Rf=0.19(Et〇Ac-庚烷丄： 1)。 * c) (3R，4R，5S)-4-[4-(4-曱氧 丁氧）苯基]_3_[4_(3-甲氧 丙基）-3-側氧_3,4_二氫_2仏苯并[M]腭畊_6_基曱氧]巧_三異 丙基-矽烷氧基哌啶_；[_羧酸苯曱酯 相似於方法D，從（3R，4R，5S)_弘羥基-4_[4_(4_曱氧丁 氧）苯基]-5-三異丙基矽烷氧基哌啶_丨_羧酸苯甲酯以及^氯 甲基·4_(3-甲氧丙基）_4沁苯并[M]腭啡冬酮[857272_〇2_7] 開始’所得到的標題化合物是淡黃色油狀物。Rt = 7·24 (梯 65 200821303 ； 度 i)。 d) (3R，4R，5S)-3-羥基-4-[4-(4-甲氧-丁氧）苯基]_5三 異丙基矽烷氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯 相似於方法F’從（3R，4R，5S)-3 -輕基-輕基本基]-5-三異丙基矽烷氧基哌啶-1-羧酸苯甲g旨[873945-27-8]及1-溴-4-甲氧丁烷[4457-67-4]開始，所得到的標題化合物是黃 色油狀物。Rt = 6.63 (梯度I)。 17 (3R，4R，5S)-4_[4-(2_ 甲氧乙氧甲基）苯基]-3-[4-(3- ^ 甲氧丙基）-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲氧]-5-((S)-2-硝 氧基丙氧基）哌啶 從（3S，4S，5R)_3 -羥基-4_[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基>5-[4-(3-甲氧丙基）-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基曱氧]哌啶_ 1-羧酸苯甲酯開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4S，5R)-3-羥基-4-[4-(2-甲氧-乙氧曱基）苯基;μ 5-[4-(3·曱氧丙基）-2,2-»一曱基- 2Η -苯并^比喃-6-基曱氧]旅n定 -1-羧酸苯曱酯 相似於實施例91，從（38,48,511)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基） 苯基]-5-[4-(3 -甲氧-丙基）-2,2-二甲基-2H-苯并。比喃-6-基甲 氧]哌啶_3-醇[91 1855_53_3]開始，標題化合物是藉Rf值 鑑認出來的。 23 (3R，4R，5S)-4-{4-[3-(2-曱氧苯甲氧基）丙氧基]_苯 基}-3-[4-曱氧-3-(3-曱氧丙氧基）苯甲基_氧]_5_((!5)_2_硝氧 基丙氧基）σ底咬 66 200821303 ·· 從（3S，4s，5R)i經基冰{4-[3-(2_甲氧苯甲氧基）丙氧 苯基}-5-[4-甲氯 T乳1(3-甲氧丙氧基）苯曱氧基]哌啶-^羧酸 甲酯開始。 起始物質是如下製備： )(，4S’5R)-3-經基-4-{4-[3-{2-甲氧-苯曱氧基）丙 乳基]本基卜5·[4-甲氧_3_(3_曱氧丙氧基）苯甲氧基]哌啶 羧酸苯甲酯 相似於方法J，從（3R，4R，5S)-4_{4-[3-(2-甲氧苯甲氧基） 丙氧基]苯基卜3-[4-甲氧|(3_曱氧丙氧基）苯甲氧基卜^三 異丙基石夕:)：完氧基听H魏酸苯甲§旨開始，標題化合物是藉 Rf值鑑認出來。 曰 b) (3R，4R，5S)-4-{4-[3-(2-甲氧苯甲氧基）·丙氧基]苯 基}-3-[4-甲氧_3_(3_曱氧_丙氧基）苯甲氧基]_5-三異丙基矽 烧氧基旅°定-1 -魏酸苯甲酉旨 相似於方法D，從（3R，4R，5S)-3·羥基-4-{4-[3-(2-甲氧 苯甲氧基）-丙氧基]苯基卜5_三異丙基矽烷氧基哌啶_丨_羧酸 ( 苯甲酯[873945-54-1]及4-溴甲基·1_甲氧-2_(3_甲氧丙氧基） 苯[1 72900-73-1]開始，標題化合物是藉1^值鑑認出來的。 24 N-[2-(2-{2-[(3R，4R，5S)-4-{4 - [3-(2-甲氧 _苯曱氧基） 丙氧基]苯基卜5-((R)-2-硝基-氧丙氧基）哌啶_3 -氧基]乙氧} 苯基）乙基]乙酿胺 從（3R，4S，5S)-3-{2-[2-(2-乙醯胺基乙基）苯氧基]乙氧}_ 5 —經基-4-{4_[3_(2_甲氧-苯甲氧基）丙氧基]苯基}哌啶-^幾 酸苯甲醋開始，使用（S)-l-環氧乙烷基甲基甲苯_4_石黃酸醋 67 200821303 / [70987-78-9]。 起始物質是如下製備： a) ^^8,58上3-{2-『2-(2-乙醯胺某匕其）笨氣基1乙 二甲氧-苯U基）丙氳甚1 *其}威戒- 1-羧酸茉甲 相似於方法J，從（3R,4R，5S)-3-{2-[2-(2-乙醯胺基乙基） 苯氧基]乙氧}_4_{4-[3·(2-甲氧苯甲氧基）丙氧基]苯基}_5_三 異丙基矽烷氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯開始，標題化合物是藉
Rf值鑑認出來。 b) G^.4R，5^m2-f2-(2-乙醯胺某Λ基）-茉氣某1乙 i}-4_{4-『Kj-甲氧U氧基）_丙氧基1笼基ϋ三異丙基矽 览氧基-哌啶-1-羧酸笨甲酯 相似於方法G，從（3R，4R，5S)-4-{4-[3-(2-曱氧苯甲氧 基）丙氧基]苯基}-3_[2-(甲苯-4-石黃酸氧基）乙氧]_5_三異丙基 -矽烷氧基哌啶-1-羧酸苯曱酯以及N_[2_(2_羥基苯基）乙基] f 乙醯胺開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來。 k / c) (1^4R，5S)-4_-{4-「3-(2-甲氣笨曱氣某v丙氧其1芙 基」甲苯-4-磺醯氧基）-乙氧1-5-三異丙基矽烷氣某畈 唆-1 -魏酸苯甲酷 相似於方法Η，從（3R，4R，5S)-3-(2-羥基乙氧）·4-{4-[3-(2 -甲氧-苯甲氧基）丙氧基]苯基}-5-三異丙基矽烷氧基-哌啶 -1 -羧酸苯曱酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來。 d) 〔3R，4R，5S)-3-(2•經基乙氧）-4-{4-『3-(2-甲氧苯曱 A基）丙氧基1苯基卜5 -三異丙基-石夕烧氣基α底p定-1 —羧酸苯甲 68 200821303
SI 開始先將1毫莫耳的（3R，4R，5S)-3-烯丙氧基-4·{4-[3_ (2甲乳本曱氧基）丙氧基]本基卜^三異丙基石夕烧氧基略咬_ 1 -羧酸苯甲酯伴隨在室溫攪拌加到四氫呋喃/水3 : 1的混 合物中（4¾升），並且用〇〇1毫莫耳的四氧化餓（25 wt%， 在第二ΒιιΟΗ)中處理。隨後，分次添加2·54毫莫耳的高碘 酸鈉。將反應混合物進一步攪拌2小時。將反應混合物蒸 發。將殘餘物懸浮在二氯曱烷/甲醇1 : 1的混合物中（i 2 ί *升）’冷卻至5°C以及分次用6.08毫莫耳的硼氫化鈉處 理。在5°C將反應混合物攪拌1 ·5小時，隨後蒸發。在二 氯甲烧中擾拌殘餘物，用玻璃纖維過濾器過濾，以及用二 氯甲烷清洗。用鹽水/水1 :丨混合物清洗濾液、用玻璃棉 過濾、用硫酸鈉乾燥以及蒸發。標題化合物是藉由快速層 析法從殘餘物中藉Rf值被鑑認出來的（Si〇2 6〇F)。 e) ^1^411，58)_3-烯丙基氧-4-{4-「3-(2_曱氧-笨甲氣基） 丙氧棊1_苯基丄H異丙基矽烷基-氧哌啶-1-羧酸笨曱酯 / | ^ 相似於方法D，從（3R，4R，5S)-3-羥基-4-{4-[3-(2-曱氧 本甲氧基）_丙氧基]苯基}-5·三異丙基石夕烧氧基旅σ定-1_竣酸 苯甲酯[873945-54-1]及烯丙基溴開始，標題化合物是藉Rf 值鑑認出來的。 25 ^Lm4R，5S)-4-{443-(2-甲氣茉甲氣基丙氣某1 苯基}-5-((S)二2-硝氣基丙氧基哌啶-3 -氧基曱基-1-(3-甲氣 丙基）-3，3 _.一 曱基> -2，3 -二氮-1Η _ p弓 | p朵 從（3S，4S，5R)-3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧苯曱氧基）丙氧基] 69 200821303 苯基）-5-[ 1-(3-甲氧-丙基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6- 基甲氧]-哌啶-1-羧酸苯甲酯開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4S,5RV3-羥基-4-{4-Γ3_Γ2-甲氣-笨甲^ 基）丙 氧基1苯D-5-Π-Π-甲氫丙基V3,3-二甲基-2,3-二氫吲 哚-6-基曱氧1-哌啶-1-羧酸茉曱酯
L) 相似於方法】，從（311，4尺，5 8)-4-{4-[3-(2-曱氧苯甲氧基） 丙氧基]苯基卜3-[1-(3-甲氧丙基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-ΙΗ-叫丨°朵-6 -基甲氧]-5 -三異丙基石夕烧氧基派咬-1 -魏酸苯甲醋開 始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (3R，4R，5S)-4-{4-『3-(2-曱氣苯曱氧基丙氧基1茉 基卜3-「1-(3-曱氧丙基）-3,3-二曱基2,3-二氫-1H-吲哚-6-某 曱氣1-5-三異丙基石夕烧氧基旅。定-1-羧醯节甲西§ 相似於方法D，從（3R，4R，5S)-3-經基- 4-{4-[3-(2-曱氧 苯甲氧基）-丙氧基]苯基}_5_三異丙基矽烷氧基哌啶-丨―羧酸 苯甲酯[873945-54-1]及6-溴甲基-1气3_甲氧丙基）_3,弘二甲 基_1，3-二氫°弓卜朵-2-S同[857274_09_0]開始，標題化合物是藉
Rf值鑑認出來的。 27 ϋ3Κ，4Κ，ϋ)_1：ϋ_(2二乙氣甲某 v 笼 硝氧-羞丙氧基）哌啶_3 :龜^甲基ι_4_(3·甲氧一丙基 3,4-二氫-211-苯并『1，41膘畊 . 從（3 8,43,511)-3_羥基-4-[4_(2_甲氧乙氧甲基）苯基]_5_ [4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2Η·苯并[丨，4]腭畊_6_基甲氧]哌啶 -1-羧酸苯甲酯[912346-67-9]開始。 200821303 30 6-『（3R,4R，5g)-j-』4-(4-甲氧工氣、笑基]_5_(⑻_2_ 硝氧基丙氧基）旅咬-3 -氧基甲基1-4-(3二^氧丙基）_3,4-二氫_ 2Η-笨并「1,41臞_ 從（38,48,5尺)-3-經基-4-[4-(4-甲氧丁氧）苯基卜5-[4_(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]_啡-6-基甲氧]旅咬-1-缓 酸苯甲_(貫施例11 a)開始’在階段e使用（s)-1 -環氧乙基 甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。 、 31 0二Km，5S)_4-(4-曱氧笨某硝氣基丙 ^ 氧基）旅唆-3 -氧基曱基1-4-(3-甲氣丙某二氫_2H_苯并 [l，4]Dj进 從（3S，4S，5R)-3-羥基-4-(4·甲氧_苯基）_5·[4·(3 -甲氧丙 基）_3,4·二氫-2Η-苯并-[I，4]聘啡4_基甲氧]哌啶_丨_羧酸苯 曱酯[873945-56-3]開始’在階段e使用（s)-le環氧乙基甲基 甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。 實施例3 ♦ ^曱氧笨基V5_础琴基甲基-哌啶-3 - 甲基 1-_4二基）-3,4-二氤 _2H-苯并「1、4~|嘴〇# 相似於方法Q，從（3R，4R，5S)_4_(扣甲氧苯基）_3-[4_(3_ 甲氧丙基）-3，心二氫_2h_苯并[M]聘畊_6_基曱氧]_5_硝氧基 甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑 認出來的。 起始物質是如下製備： a) (3R」4R^1^1_-(4-甲氣笨某）·3·Γ4-(3-甲氧丙基 基甲氣1-5-硝氣基甲基哌啶- 71 200821303 ； 1 -羧酸第三丁酯 相似於方法S，從（3S，4R，5R)_3_甲烷磺醯氧基甲基_4_ (4-甲氧苯基）-Η4·(3·甲氧丙基）_3泠二氫_2h_苯并一 [I，4]聘啡基甲氧]呢啶-丨_羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 b) 烷磺醯氣基-甲基_4V4-甲_笑 二氫·2H_茉并π·41喟哄·卜篡甲 氧]-哌啶-1-羧酸第 I 相似於方法T ’從（3S，4R，5R)-3-羥甲基-4-(4-甲氧苯 基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4二氯-2H_苯并[u]聘啡冬基甲氧] 哌啶-I-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉值鑑認出 來的。 c) 曱基-4-(4-甲氣茉基）-5-「4-Π-甲
第三丁酯 相似於方法R，從{(3S，4R，5R)_4_(‘甲氧苯基）_5•[心（3-曱氧丙基）_3,4-二氫_2H_苯并U，4]腭啡_6_基曱氧]哌啶一3-基}-甲醇開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 d) 曱氳茉基）-544-(3-曱氫-而篡）二 氫-2H-苯并「1,41_畊-6-基-曱氧1哌啶-3-基}甲醢 相似於方法B，從（3S，4R，5R)-3-羥甲基-4_(4_甲氧苯 基）_5-[4·(3-甲氧丙基）_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]聘畊_6_基-甲 氧]旅咬-1 -羧酸苯曱酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出 來的。 72 200821303 e) 羥甲基
相似於方法K，從（3S，4R，5R)-3-羥甲基_4_(4_甲氧苯 土） [4 (3甲氧丙基）_3_側氧·3,4· 一氫_2H_笨并[Μ]聘啡_ 6-基甲氧]哌啶-i-羧酸苯曱酯開始，所得到的標題化合物是 黃色油狀物。Rf = 〇·18 (Et0Ac_庚烷=2 ·· υ ; Rt = (Μ (梯 度 I)。 ·
1 -羧酸苯甲酷
用7.960毫莫耳的一水合對甲苯磺酸處理1.919毫莫 耳（3R，4R，5S)-4-(4-甲氧苯基）_3_[4_(3·甲氧丙基）_3_侧氧一 3，心二·氫_2H-苯并[I，4]聘畊_6_基甲氧三苯曱基氧_曱基 辰疋-1-魏酸笨甲酯在20毫升甲醇及4毫升四氫吱喃中的 洛液，以及在室溫下攪拌1 _5小時。將反應混合物倒入飽 和的碳酸氫鈉水溶液中，以及用二氯甲烷（3χ)萃取。用 硫酸鈉將合併的有機相乾燥以及蒸發。所得到的標題化合 物是無色油狀物，並且以其粗製的形式用在下一個階段 中。Rf = 0.10 (EtOAc-庚烧=2:l);Rt = 4.44(梯度 I)。 8) 茉^V3-『4-(3-甲 I丙基）-3- 二^某甲氣1-5_^：曱基氧 辰啶-1-羧酸笨曱t 相似於方法D，從（3r，4r，5S)-3-經基_4_(4_甲氧苯基）_ 73 200821303 5-三苯甲氡基-甲基哌啶-卜羧酸苯甲酯開始，所得到的桿題 化合物是無色蠟。Rf = 〇 26 (Et0Ac-庚烷=1 ·· 1) ; Rt = 6 ^ (梯度I)。 h) 經基- 4-(4-甲氧笨基）-5-三 y 美 曱酯 相似於方法B以及方法V中所描述的程序（使用甲醇_ 四氫呋喃3 : 1作為溶劑），從（3R，4R，5S)-1_苯曱基_4_(4_
甲氧苯基）_5_三苯曱氧基曱基哌啶-3-醇[303043-53-0]開 始’所得到的標題化合物是黃色油狀物。標題化合物是以 其粗製的形式用在下一個階段中。Rf=〇 25 (Et〇Ac•庚烷= 1:1)〇 根據實施例3所描述的程序，下面的化合物是以相似 的方法製備： 實施例
基曱某卜4-> U-硝二氧甲 LLA]麵 從{(3S，4R，5RM_[4_(4_ 甲氧丁 氧）_ 苯基]·5_[4♦甲氧 丙基）-3,4-二氫·2Η_苯并_[Μ]聘啡_6_基甲氧]旅咬丄基}甲 醇開始。 起始物質是如下製備： a) 笨基卜5_f4_(3-曱氧 ^~~2~甲氧〗哌啶-3_某、甲醢 相似於方法L，從[(3S，4R，5R)邻_(4_甲氧丁氧）苯 74 200821303 基]-5-[4_(3 -甲氧丙基）_3,4-二氫_2Η·苯并[I，4]腭啡_6_基曱 氧]-1-(甲本-4-石黃醯基）旅°定-3-基]曱醇開始，標題化合物是 藉Rf值鑑認出來的。 b) Kl^，4R,5R)-_4.-『4-(4-甲氣丁氧、茉基 1-5·『4-(3-甲氧 丙基氫-2Η-苯并「1，41_d#-6-篡甲氣M_(曱裟-4-磺 醯基）哌啶-3-某1-甲醇 相似於方法？，從4-[(38,411，511)-3-羥甲基-5-[4-(3-甲 氧丙基）_3,4 -二氫_2H_苯并[1，4]聘啡_6_基甲氧]-1_(曱苯_4_ 石黃醯基）-哌啶-4-基]酚及1-溴-4-曱氧丁烷[4457-67-4]開 始，所得到的標題化合物是淡黃色油狀物。Rf = 〇 28 (EtOAc-庚烷 2 ·· 1) ; Rt = 5.07 (梯度 I) 〇 c) 4-f(3S，4R，5R)-3-· ΐ_Α-5-「4·(3-甲氧 妥氫-211-笨并『1，41臢_-6_基-甲—氧1-1-(曱茉-4-石备西產公0辰0定_ 4-基μ酚 用39.9毫莫耳的乙硫醇鈉處理 3.99毫莫耳 [(3S，4R，5R)-4-(4-甲氧，苯基）-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_ 2H-苯并-[I，4]聘畊_6_基甲氧]-1_(甲苯-心磺醯基）·哌咬·3_基] 曱醇在35毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的溶液，將所得到的 懸浮液在120。(：加熱21小時。將反應混合物冷卻至〇〇c， 並且用2M HC1調整至pH 2。用水稀釋混合物，以及用甲 基第三丁基醚萃取（2χ)。用硫酸納將合併的有機相乾燥以 及蒸發。從殘餘物中藉由快速層析法所得到的標題化合物 是淡黃色泡沫（Si02 60F)。Rf 二 〇·19 (Et〇Ac·庚燒 2 · i) · Rt = 4.35 (梯度 I)。 75 200821303 ' d) 甲氧笨基）-5_「4·η·甲氣-丙篡 y L_4_-二氯-2H-毛腭啩_6_基-曱氧甲苯_4_石甚醯芊） 旅咬-3 -基1 -曱醇 相似於方法實施例9e，從{(3S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯 基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4_二氫-2H_苯并π，4]聘畊_6_基甲氧] 哌啶-3-基}甲醇開始（實施例3c)，所得到的標題化合物是 無色油狀物。Rf = 0.25 (EtOAc-庚烷 2 : 1) ; Rt = 4.83 (梯 度I)。 fh 21 ⑻-3_ y 氣-2-甲基-丙氣篡甲 D·苯基1-5·硝氧U基哌啶-3 -氧基甲基丨-4-0-甲氳丙篡八 h4-二氫-2H-苯#〖1，41嘴啡 從（311，411，5 8)-1-苯甲基-4-[4-((8)-3-甲氧-2-甲基丙氧基 甲基）苯基]-5-三苯甲基氧甲基_哌啶醇開始。 起始物質是如下製備： a) 笨甲某-444-(0-3-曱氧-2-甲某 i &基甲基)_本基1-5 -三苯曱氧基甲某旅唆-3 -醇
U 在65°c用11.92毫莫耳的L-( + )-杏仁酸處理23.84毫 莫耳1-苯甲基-4-[4-((S)-3-甲氧-2-甲基丙氧基甲基）苯基μ 5 -三苯甲氧基甲基哌啶-醇在ι71毫升四氫呋喃中的溶 液。經過1分鐘之後，進一步添加丨58毫升的己烷。將溶 液緩慢冷卻至室溫，隨後用23毫升的己烷處理以及室溫 攪拌1 5小時。將白色懸浮液冷卻至1 〇°C以及過濾。將白 色結晶用40毫升的四氫呋喃-己烧1 : 3清洗，在真空下 乾燥，隨後溶於200毫升的二氯甲炫中。依序用50毫升 76 200821303 - 的飽和羧酸鈉水溶液、30毫升的水及20毫升的鹽水清洗 有機相、用硫酸鈉乾燥以及蒸發。粗製的產物包含異構純 度為80。/。的標題化合物（藉手性HPLC測定）。為了增加異 構純度至100%，用〇·75當量的^(+)-杏仁酸重複前述的 外消旋物分裂程序。從殘餘物中所得到的標題化合物是淡 黃色油狀物。Rt= 4.89 (梯度I)。 b) 甲氧-2-甲某丙氣基·甲某、笑 基哌啶非鏡像異構物混合物） :88.6毫莫耳的石朋-四氫σ夫喃錯合物（iM，在四氫咬喃 中）於〇°C逐滴添加至44.3毫莫耳卜苯甲基-4-[4-((S)-3-甲 氧甲基丙氧基甲基）苯基_3_三苯甲氧基甲基-^允^四 氮°比咬在220毫升四氫呋喃中的溶液裡。然後在室溫將反 應/合液攪拌1 8小時。將反應混合物冷卻至1 〇。〇，依序用 256.8毫莫耳k〇h在20毫升水中的溶液以及過氧化氫溶 液（3〇%，在水中）水解。然後於60QC將反應混合物攪拌4 ) 小時’冷卻至室溫，以及用300毫升的甲基第三丁基醚稀 釋。依序用150毫升的水及200毫升的鹽水-水1 ·· 1混合 物β ;先。用1 00毫升的甲基第三丁基醚來萃取合併的水相。 用石μ酸鈉將合併的有機相乾燥、過濾以及濃縮。藉由快速 :斤♦攸殘餘物中所得到的標題化合物是淡黃色泡沫（Si〇2 F60) ° Rf = 0.09 (EtOAc-庚烷-三乙基胺 100 : 1〇〇 : 1) ; Rt = 4·89 (梯度 I)。
本甲某-4-『4-((S)-3-甲氧-2-甲基丙氧基-甲盖）笨 更氧基曱基，2,3,6_四氫ο比」^_(非鏡像異構物混 77 200821303 . 合物） 於〇 C用102.64耄莫耳的亞硫醯氯逐滴處理85·53毫 莫耳^苯甲基-4-[‘(（S)-3-甲氧甲基丙氧基甲基）苯基]-3_三苯甲氧基曱基哌啶-4-醇在25〇毫升吡啶中的溶液。於 0 C將褐色反應混合物攪拌5分鐘，然後用5 〇毫升的4N NaOH處理以及蒸發。將殘餘物溶於75〇毫升的醋酸乙醋 中依序用500耄升的飽和碳酸氫鈉水溶液、5〇()毫升的 水及1〇0毫升的鹽水清洗。用250毫升的醋酸乙酯來萃取 合併的水相。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥、過濾以及蒸 發。藉由快速層析法從殘餘物中所得到的標題化合物是淡 黃色油狀物（Si02 60F)。Rf = 〇·28 (Et〇Ac_庚烷_三乙基胺 100 · 200 : 1) ; Rt = 5 64 (梯度工）。 d) 甲氧基丙氣某-甲某、茉 赴醇(非鏡像異構物混合物） 在Ar下用0.125¾莫耳的1，2-二溴乙烷處理151.5毫 I 莫耳鎂在20毫升四氫呋喃中的懸浮液，並且加熱至60。(： 直到觀察到有些微氣體形成。添加逐滴151·5毫莫耳卜溴-4_((S)-3-甲氧曱基丙氧基甲基）苯在17〇冑升四氯咬喃中 的浴液。將橙色反應混合物在迴流下攪拌丨小時，冷卻至 室溫以及用125·2毫莫耳卜苯甲基_3_三苯甲氧基甲基哌啶 _心酮[234757.27_8]在m毫升四氫。夫喃中的溶液逐滴處 理。内部溫度維持低於40〇c。纟室溫將反應混合物授摔16 小時，以及依序肖300毫升的飽和氯化銨水溶液及3〇〇毫 升的醋酸乙酯處理。將有機相分離以及依序用2 X 100毫 78 200821303 升的水及Η)〇毫升的鹽水清洗1 1〇〇毫升的醋酸乙醋來 萃取合併的水相。用硫酸納將合併的有機相乾燥以及基 發。藉由快速層析法從殘餘物中所得到的標題化合物是^ 黃色油狀物（Si〇2 60F)。Rf = 〇.30 (Et〇Ac_庚烷_Et3N t⑼了 100 ·· 1) ; Rt = 5·43 (梯度 I)。 e) •L^^s):3-甲笔 Ο
在氬氣下將360.13毫莫耳氫化鈉（6〇%懸浮劑，在油中: 在1〇〇毫升N，N-二甲基甲醯胺中的懸浮液冷卻至〇〇c，以^ 及用261.09毫莫耳（R)_3-甲氧_2_甲基-丙- 在50宅升N，N-二甲基甲醯胺中的溶液逐滴處理。在〇〇c_ 1 〇 C將反應混合物檀拌2〇分鐘，然後3〇分鐘内用i 8〇 〇 宅莫耳的1-溴-4-氯甲基苯處理。在〇0〇Μ〇〇ϋ 將反應混合物攪拌75分鐘，然後用400毫升的甲基第三 丁基醚將其稀釋，以及倒至4〇〇毫升飽和的碳酸氫鈉水溶 液。將有機相分離以及用3 X 5〇〇毫升的甲基第三丁基醚 將水相萃取。依序用35〇毫升的水及35〇毫升的鹽水將合 併的有機相清洗，用硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速層析 法彳心殘餘物中所得到的標題化合物是淡黃色油狀物（Si〇2 60F)。Rf = 〇 44 (EtOAc-庚燒 1 : 6) ; Rt = 5.29 (梯度 I)。 22 甲攀.乙氣曱基）笨基1-5-石洛 卜4-Π-甲氣丙某）-3,4-二氫 _2Η· ^M3R，4R，5S；M-苯甲基_4_[4-((s)_3_甲氧曱基丙氧基 甲基）苯基]-5-三苯甲氧基甲基哌啶_3_醇開始。 79 200821303 起始物質是如下製備： a) 笨甲篡·4·「4-(2·甲氣乙氣甲基茉 基U —二奏·土氡基曱某旅。定-3 -醇 相似於實施例2 1 a、21 b、2 1 c以及2 1 d中所描述的程 序’從1-苯甲基-3-三苯曱氧基甲基哌啶-4_酮[234757_27_8] 及1->臭-4-(2-甲氧乙氧曱基）苯[166959-29-1]開始，所得到 的標題化合物是無色泡沫。Rf = 〇·21 (Et〇Ac-庚烷4 : 1); Rt = 4.90 (梯度 1)。 實施例4 甲氧笨基V5-H-硝氣基-丙氧基）畈 咬氧基甲甲氣丙基V3,4-二氤-2H-笨并n,41Di哄 相似於方法卩，從（3匕48,58)_4_(4-甲氧苯基）-3-[4_(3-甲氧丙基:l·3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘畊_6_基曱氧卜5_(3·硝氧 基丙氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf 值鑑認出來。 起始物質是如下製備： a) 曱氧笨基）·3-Γ4-(3-曱氧丙基V 3,4_二氫λ2Η-苯并聘拼基甲氣μ5_η_硝氧基丙氧基） 哌啶-1 -羧酸第三丁 jl 相似於方法S，從（3S，4S，5R)_3_(3-甲烷磺醯氧基丙氧 基）-4-(4-甲氧苯基）-5·[4_(3 -曱氧丙基）_3,4_二氫·2H_苯并 [I，4]腭明^6-基甲氧]哌啶羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 b) 甲烷磺醯氣某-丙氧基）-4-(4-曱氣 200821303 - 去_基）">5-「4-〔3-曱氧-丙基）-3,4-二氫-2^笨开『1，41腾啡-6-蓽- jL氧1哌定-1-羧酸第三丁酯 相似於方法丁，從（3 8,48,511)-3-(3-羥基丙氧基）_4-(心 甲氧苯基）-5_[4_(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘啡_6_ 基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf值 鑑認出來的。 c) aS，4S，5R)_3-n-羥基丙氧基）-4-(4-甲 1 笨基）_5_ ,、 Hi(3-甲氧^基）_3,4-二氫-2H-笨莽「1，41臢拼·6_基甲氧] ^ -1 -羧酸第三丁酯 相似於方法R，從3-{(3S，4S，5R)-4-(4-甲氧苯基）-5_[4_ (3_甲氧丙基）_3,4-二氫-2H-苯并[Μ]腭畊基曱氧]哌啶_3 一 氧基卜丙-1 -醇開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 d) 曱氣芏某）-544-(3-甲氧-丙 聘明：-6-基甲氢小畈嘧-3 -攀邊}丙_ 1-醇 CJ. 相似於方法B，從（3S，4S，5R)_3-(3·羥基丙氧基）-4·(4_ 甲氧苯基）-5-[4-(3_甲氧丙基）_3,4·二氫-2Η-苯并[I,4]聘畊_6_ 基甲氧]哌°疋-1 -羧酸苯甲酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑 認出來的。 G) 氧基）-4-(4-甲氣1甚夂夂 腭畊-6-基甲 -1 -錄酸笨甲酷_ 相似於方法J，從（3R，4S，5SM_(4_甲氧苯基）_3_[4_(3-甲氧丙基）-3,4-二氫_他苯并[M]聘啡-6_基甲氧]_5_(3_三_ 81 200821303 • 異丙基硬烧氧基丙氣基）派咬-1 -竣酸苯甲5旨開始，標題化 合物是藉Rf值鑑認出來的。 f) 〇^，4S，5S)-4-(4-曱氣茉基氧丙基 m 一氧_1戸二冬并f 1，4]暖明^6-基曱氣卜5-(3-三县丙某石夕烧氣基 丙氧基）-哌啶-1-羧酸笨甲酯 在0 C用0 _ 7 4 2毫莫耳的氫化納（6 0 %懸浮劑，在油中） 處理0.495宅莫耳（3 S，4S，5R)_3·經基_4-(4•甲氧苯基）_5-[4« 、 （3_甲氧丙基）_3,4·二氫_2H_苯并[I，4]腭明：4_基甲氧]哌啶 D 羧酸苯甲酯[873945-56-3]在3毫升N，N-二甲基甲醯胺中的 溶液。在室溫將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用〇 〇5〇毫 莫耳的碘化鈉及0·742毫莫耳的（3-溴丙氧基）三異丙基矽烷 [2 15650-24-1]處理。在室溫將反應混合物攪拌2小時。將 反應混合物倒入飽和的碳酸氫納水溶液中，以及用甲基第 二丁基鱗（3X)萃取混合物。用鹽水清洗合併的有機萃取物， 用硫酸鈉乾燥以及蒸發。標題化合物是藉由快速層析法從 殘餘物中藉Rf值鑑認出來的（Si〇2 60F)。 根據實施例4中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備： 實施例 19 卜『（311，48,5 8)-4-『4-(2-甲氣乙氧甲基）茉某1-5-(3-氧基）哌啶-3 -氧基曱基-4-Γ3-甲氣丙基）-3,4-二氫-并「1.41臞哄 從3-{(3 3,48,511)-4-[4-(2-曱氧乙氧-甲基）苯基]-5-[4-(3_曱氧丙基）·3,4·二氮_2Η_苯并[I，4]聘明：_6_基甲氧]哌啶_3 · 82 200821303 ； 氧基}丙-1-醇開始。 起始物質是如下製備： a) 1^L(3S，4S，5R)-4-[4-(2-甲氧乙 ^甲基）笨基 - Π -曱氧)-3,4-二氫- 2H-苯并『1，41-_啡-6-基曱氣1略α定_ 3 -氣基丨丙-1 -醇 相似於方法L，從3-[(3S，4S，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲 基）苯基]·5-[4_(3 -甲氧-丙基）-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]聘明：-6_ 基甲氧]-1-(曱苯-4_磺驢基）娘。定-3-氧基]丙-1_醇[912346· 74-8]開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 實施例5 (S)il-{(3S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）·5-『4-(3 -甲氧-丙基） 3，i_二—苯并『1，4~|躍明:_6_基曱氣μ派-氧基υ-硝 1基丙-2-醇 相似於方法Q，從（3S，4R，5R)_3_((S)_2•羥基硝氧基 丙氧基）-4-(4-甲氧笨基）_5-[4_(3_甲氧丙基）_3,4_二氫-2H_苯 并[1，4]聘畊-6-基甲氧]哌啶羧酸第三丁酯開始，標題化 合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備的： a) 羥基-3-硝氣某-丙氣基）-4-(4- 基）_3,4_二氫-2H-茉并[Ί·41 臞啡- 三丁酯 在 8〇C 將 莫耳（3R，4R，5S)-4-(4-甲氧笨基）-3-[4-(3_ 甲乳丙基）-3,4-二氫々苯并[M]聘啡冬基甲氧卜5_㈣小 ί衣氧乙基-甲氧）略咬_ i _緩酸第三丁 g旨、3毫莫耳頌酸四丁 83 200821303 - 銨及〇 ·7耄莫耳硝酸銨在4毫升無水乙腈中的溶液攪拌4 小日Τ。將》谷劑蒸發，以及將殘餘物懸浮於水中，用甲基第 二丁基醚（3Χ)萃取，以及用硫酸鈉將合併的有機相乾燥， 蒸發。標題化合物是藉由快速層析法從殘餘物中藉Rf值 鑑認出來的（Si02 60F)。 b) LH4R,5S)，4-(4-甲笔基）_3_『4_π_ 甲氧丙某）_ 苯并「Μ〗聘啡氧環氧乙某甲 ^ Ugl啶-1-羧酸第三丁酷
I 相似於貫施例2e中所描述的程序，從（3S，4S，5R)_3_羥 基-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并 Π，4]聘啡基甲氧]哌啶-1-鲮酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 C) ii^4S，5R)-3-羥基^^曱氣-茉基甲氧 沒氫-2H-苯并『1，4J^^_6_基甲氣彳哌啶巧·羧酴第
^XJL U 相似於方法R，從（3S，4S，5R)_4-(4-甲氧苯基）-5-[4_(3- 甲氧丙基）-3,4·二氫-2H-苯并[ι，4]聘畊基曱氧]哌啶_3_醇 [73 945-5 5-2]開始，標題化合物是藉&£值鑑認出來的。 根據實施例5中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備： 實施例 8 甲氯_2_甲基-丙氣基甲 <^^111:『4-(3=.甲氧丙基^^_二氫_211_革并『1,41_啡_6_ 定-3__-_^基}-3-硝:遵^丙_2_醇 84 200821303 從（3S，4S，lR)-4-[4_(⑻丄曱氧I甲基-丙氧基甲基）苯 土] 5 [4 (3曱氧丙基）3,4-一·氫㈣2H_苯并^，觸啡冬基甲 氧]哌啶-3-醇[91 1854-43-8]開始。 12处甲基·而i
從（3S，4S，5R)_4_[4_(⑻_3_甲氧_2-甲基_丙氧基甲基）苯 基]-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4_二氫-2H_苯并[w]聘啡_6_基甲氧] 派咬-3-醇[91 1854_43-8]開始，在階段b使用⑻小環氧乙 基甲基甲苯-4-石黃酸g旨[70987-78-9；!。 15 泛丁 氣）笑其卜< Η 1-Α基卜3二石肖氣某·而_2_醇 從（3S，4S，5R)-4-[4-(4-曱氧 丁氧）苯基]_5_[4_(3_甲氧丙 基）-3,4-二氫_2H_苯并[丨，4]腭畊_6_基甲氧]哌啶a·醇開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4S，5R)-4-[4-(4-甲氧 丁氧）苯基]_5_[4_(3_ 甲氧 丙基）-3，扣二氫-2H_苯并口，4]聘畊_6_基甲氧]哌啶_3_醇 相似於方法Β，從（38,48,5以）-3_羥基-4_[4-(‘甲氧丁氧） 本土] [4 (3 -甲氧丙基）-3，4-二氫-2Η-苯并[1，4]晴啡-6-基甲 氧]哌啶-Κ羧酸苯甲酯（實施例lla)開始，所得到的標題化 合物是黃色油狀物。
Rf= 〇·〇8 (二氯甲烷-甲醇-氨濃度25% = 2〇〇 : 1〇 : ^ Rt = 3.56 (梯度 j)。 85 200821303 ’ 16 (R)-l-{(3S，4R，5R)-4-[4_(4-甲氧 丁氧）苯基]_5_[4- (3_甲氧丙基）_3,4-二氫_2Η-苯并[ι，4]_聘啡_6·基甲氧]派唆-3 -氧基}-3·琐氧基-丙-2 -醇 從（3 8,48,511)-4-[4-(4-甲氧丁氧）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙 基）-3,4-一氫·2Η-苯并[1，4]_啡-6-基甲氧]旅。定-3-醇（實施 例15a)開始，在階段b使用（S)-l_環氧乙基甲基甲苯_4_磺 酸酯[70987-78-9]。 3 2 (2-甲氧乙氧甲基）_苯基 5 - [4_(3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭畊-6-基曱氧]哌 啶_3 -氧基卜3-硝氧基丙-2-醇 從（3 8,48,511)-4-[4-(2-曱氧乙氧曱基）-苯基]_5_[4_(3-曱 氧丙基）_3,4-二氫-2H-苯并-[1，4]腭畊基曱氧]哌啶-3-醇開 始。 起始物質是如下製備·· a) (3S，4S，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）苯基]_5_[4_(3-; 甲氧丙基）·3,4-二氫_2H-苯并[I，4]-腭畊-6-基甲氧]哌啶_3·醇 相似於方法3，從（3 8,48,511)-3-羥基-4-|>(2-曱氧乙氧 甲基）_笨基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H_苯并_ [1，4]聘啡·6·基甲氧]哌啶-1-羧酸苯曱酯[912346_67-9]開 斤仔到的標題化合物是黃色樹脂。Rf = 0.18 (二氣甲 ^ 甲醇-氨濃度 25% = 200 : 20 : 1) ; Rt = 3.22 (梯度 u。 33 (R)」-{(3S，4R，5R)-4-(4-曱氧苯基）-5-[4·(3-甲氡丙 基）-3 4-… ’ 一氧_2Η-苯并[I，4]聘啡_6_基曱氧]旅啶_3 ·氧基}_3_ 硝氣基丙-2 -醇 86 200821303 : 在階段b使用（s)小環氧乙烷基甲基甲苯I磺酸酉旨 [70987-78-9]。 曰 實施例10 N-{(3S，4R，5R)-4_(4-甲氧苯基）_5_[4_(3_ 甲氧 _ 丙基卜 3，‘二氫-2H-苯并聘畊_6_基甲氧]_哌啶_3_基甲基卜2_硝 氧基乙醯胺 相似於方法 Q，從（3R，4R，5R)_4_(4_f 氧苯基）_3_[4_(3_ 甲氧丙基）·3,4-二氫-2H-苯并[M]_啡-6-基甲氧]_5_[(2·硝 氧基乙醯胺基）甲基]哌啶羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) (3R，4R，5R)-4_(4-甲氧苯基）-3-[4-(3-甲氧丙基）_ 3,4-二氫_2H-苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧]_5_[(2_硝氧基乙醯胺 基）甲基-哌啶-1 -羧酸第三丁酯 相似於方法S，從（3R，4R，5R)-3-[(2·甲烷磺醯氧基乙醯 p 胺基）_甲基]-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,‘二氫_ 2H-苯并[I，4]聘啡·卜基曱氧]定-丨_羧酸第三丁酯開始，標 題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (3汉，411，511)_3-[(2-曱烷磺醯氧基-乙醯胺基）甲基]一 4·(4-甲氧苯基）_5_[4_(3_曱氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并 Π，4]聘啡_6·基曱氧]哌咬·丨_羧酸第三丁酯 相似於方法丁，從（311，411，511)-3-[(2-羥基乙醯胺基）甲 基]-4-(4_甲氧苯基）-5_[4-(3_曱氧丙基）_3,‘二氫-2H-笨并 Π，4]聘啡基甲氧]哌啶-丨·羧酸第三丁酯開始，標題化合 87 200821303 « 物是藉Rf值鐘認出來的。 c) (31411，511)-3-[(2-羥基乙醯胺基）_甲基]-4-(4-甲氧 苯基）-5_[4-(3-甲氧-丙基）·3,4_二氫·2Η_苯并[L4]腭啡_6_基- 甲氧]旅咬-1 -羧酸第三丁酯 相似於方法R，從2-羥基-N-{(3S，4R，5R)-4-(4_曱氧苯 基）_5-[4-(3_甲氧丙基）-3,4-二氫·2Η_苯并[I，4]腭畊-6-基曱氧] I淀-3-基甲基}乙醯胺開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出 來的。 Γ d) 2-羥基-N-{(3S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）_5-[4-(3-甲 氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]腭啡-6-基甲氧]哌啶_3_基甲 基}乙醯胺 相似於方法B，從（3R，4R，5R)-3-[(2-羥基乙醯胺基）曱 基]-4-(4-甲氧苯基）-5-[4_(3_曱氧丙基）_3,‘二氫-2H_苯并 [I，4]腭畊-6-基甲氧]哌啶-i_羧酸苯曱酯開始，標題化合物 是藉Rf值鑑認出來的。 (: e) (3尺，411，5尺)-3-[(2_經基乙醯胺基）-曱基]_4-(4-甲氧 笨基）-5-[4-(3-曱氧-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，41聘啡冬基 •甲氧]哌啶-1-羧酸苯甲酯 相似於方法J，從（3R，4R，5R)-3-{[2-(第三丁酯二曱基 夕丈元氧基）乙fc-月女基]曱基卜4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3·曱氧· 丙基）_3,4· 一氫_2H-本并[1，4]曜啡·6_基曱氧]-π底。定魏酸苯 甲酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 f) (311，411551〇-3-{[2-(第三丁酯二曱基-矽烷氧基）乙 醯胺基]甲基}-4-(4-甲氧-苯基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4_二氫 88 200821303 -2H_苯并Π，4]聘啡基甲氧]哌啶-1-羧酸苯甲酯 在〇°C用3毫莫耳的三乙基胺處理1毫莫耳 (3R，4R，5R)-3-胺基-曱基-4_(4-甲氧苯基）-5_[4-(3_曱氧丙 基）-3,4-二氫_2H-苯并[I〆]腭啡_6·基甲氧]哌啶β1_羧酸笨甲 酯及ι·ι毫莫耳（第三丁基二甲基-矽烷氧基）乙醯氣[78826一 4 5 - 6 ]在2 0宅升一氯甲烧中的溶液。經過1 · 5小時之後， 將反應混合物倒入1Μ碳酸氫鈉溶液中，以及用甲基第三 丁基醚（3Χ)來萃取，用鹽水將合併的有機相清洗，用硫酸 f \ ^ 鈉乾燥以及蒸發。標題化合物是藉由快速層析法從殘餘物 中藉Rf值鑑認出來的（Si〇2 60F)。 g) (3尺，4尺，511)_3_胺基曱基-4_(4-曱氧-苯基）-5-[4-(3- 甲氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧]哌啶4 •羧 酸苯曱酯 在室溫用2.6毫莫耳氨濃度25%在0.9毫升甲醇中的 ’谷液處理0.325宅莫耳（38,4尺，511)-3-疊氮曱基-4_(4-甲氧苯 基）·5·[4_(3·甲氧丙基）_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]腭畊4_基甲氧] ' 哌啶-1-羧酸苯甲酯在0·95毫升四氫呋喃溶液及θ·23毫升 水中的溶液。添加0.488毫莫耳的三苯基膦之後，在室溫 將反應混合物攪拌16小時。用醋酸乙酯將混合物稀釋， 以及用半飽和碳酸氫鈉水溶液清洗（2χ)，用硫酸鈉乾燥以 及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物（Si〇2 6〇F)疋無色油狀物。Rf = 〇·3 1 (二氯甲烷-甲醇_氨濃度25% = 200 : 20 : 1) ; Rt = 4.24 (梯度 I)。 h) (3S，4R，5R)-3-疊氮曱基·4_(4_ f 氧-苯基 _5_[4_(3_ 89 200821303 - 甲氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘畊-6·基曱氧]哌啶甲 酸 在80〇C將〇·5〇毫莫耳（3尺，4158)_4_(4_曱氧苯基>夂 [4_(3_甲氧丙基）_3,4_二氫_2仏苯并u，4]聘畊_6_基曱氧]巧一 (曱苯-4-磺醯基-氧甲基）哌啶羧酸苯曱酯及2毫莫耳疊 氮化鈉在5毫升ι，3-二甲基四氫嘧啶酮（DMpu)中的溶 液攪拌4小時。用水稀釋反應混合物，以及用曱基第三丁 ζ\基_萃取（3Χ)。用硫酸納將合併的有機相乾燥以及蒸發。 藉由快速層析法從殘餘物中所得到的標題化合物是淡黃色 油狀物（Si02 60F>Rf = 〇·33 (Et〇Ac-庚烷=1: 1);Rt = 5 μ (梯度I)。 i)(3R，4R，5SH4-甲氧苯基）_3-[4_(3_曱氧丙基）·3,4_二氕
苯并π〆]聘畊j基曱氧]·5_(甲苯·4_磺醯氧基甲基H σ定-1-羧酸苯甲酯 相似於方法Η，從（3S,4R，5R)-3_羥甲基_4_(4_甲氧苯 基）-5-[4-(3•曱氧丙基）-3,4-二氫_2H_笨并[M]_啡_6_基-甲 =]哌，-丨-羧酸苯甲醋開始（實施例3e)，所得到的標題化 合物是黃色油狀物。標題化合物是以其粗製的形式用在下 —個階段中。Rf = 〇·39 (Et〇Ac_庚烷=2 : υ。 根據實施例10中所描述的程序，下面的化合物用相似 的方法製備： 實施例 28 NJ(3S，4R，5R)_4-[4-((S)-3_ 甲氧-2-曱基-丙氧基甲 基）笨基]_5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4·二氫_2沁苯并 200821303 ' 基曱氧]σ底啶-3-基甲基}_2-硝氧基乙醯胺 從（3S，4R，5R)-3-羥甲基-4_[4-((S)-3-甲氧_2_甲基丙氧基 甲基）苯基]-5-[4-(3_曱氧丙基）_3,4_二氫_2H-笨并[M]聘啡一 6-基-曱氧]哌啶-1-羧酸苯甲酯開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4R，5R)-3-經甲基-4-[4-((S)-3-甲氧 _2-曱基丙 氧基曱基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并 Π，4]聘畊·6_基甲氧]哌啶-1_羧酸苯曱酯 f 相似於實施例3 e、3 f、3 g及3 h中所描述的程序，從 (3R，4R，5S)-1-苯甲基-4-[4-((S)-3-曱氧-2-甲基丙氧基甲基） 苯基]-5-三苯甲氧基曱基旅咬-3-醇（L)-(+)-杏仁酸鹽開始 (實施例2 1 a)，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 實施例1 3 6-[(3R，4R，5S)-5-((S)-3-甲氧-2-硝氧基丙氧基）-4-(4-甲 氣本基）派唆-3 -氧基甲基- 4- (3 -甲乳-丙基）-3,4 -二氯- 2H-苯 g 、 并[I，4]聘啡 C/ 相似於方法Q，從（3S，4R,5R)-3-((S)-3-曱氧-2-石肖氧基 丙氧基）-4-(4-甲氧苯基）-5_[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H·苯 并Π，4]腭啡基甲氧]哌啶-卜羧酸第三丁酯開始，標題化 合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備·· a) (3S，4R，5R)-3-((S)-3-甲氧-2-硝氧基-丙氧基）-4-(4-甲氧苯基）-5_[4_(3-甲氧-丙基）-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]腭畊_ 6-基-甲氧]哌啶-卜羧酸第三丁酯 91 200821303 、 相似於方法S，從（3S，4R，5R)-3-((R)-2-甲烷磺醯氧基- 3 -甲乳-丙氧基）-4-(4_甲氧苯基）-5-[4-(3 -甲氧丙基）-3,4 -二 氫-2H-苯并[I，4]腭啡基甲氧]哌啶-^羧酸第三丁酯開 始’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (3S，4R，5R)-3-((R)-2-甲烷磺醯基-氧-3-甲氧丙氧 基）-4-(4-甲氧苯基）_5-[4_(3_甲氧丙基）-3,4_二氫_2H-苯并 [I，4]聘啡基甲氧]哌啶·丨_羧酸第三丁酯 广 相似於方法T，從（3S，4R，5R)-3_((R)-2-羥基-3-甲氧丙 ^ 氧基）_4_(4•甲氧苯基）_5-[4-(3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-笨并 [I，4]腭畊-心基甲氧]哌啶_；μ羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 c) (3S，4R，5R)|(⑻-2-經基-3-曱氧-丙氧基）_4_⑷甲 氧苯基）-5_[4_(3_曱氧_丙基）_3,4_二氫_2H_苯并[I〆]聘阱_6_ 基-甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (3S，4S，5R)-3-羥基-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧丙美） 3,4_二氫·2Η·苯并[Μ]聘畊_6·基曱氧]哌啶羧酸第三丁酽 ^ (實施例3c)以及S_(+)-縮水甘油基甲基醚[64491-68-5]是= 相似於方法Μ反應的。標題化合物是藉Rf值鑑認出來 根據實施例13中所描述的程序，下面的化合物是用 似的方法製備·· & 相 實施例 14 6-[(3R，4R，5S)_4-[4_((S)_3_ 甲氧 _2_ 甲基 _丙氧基甲 基）苯基]-5-((R)-3-曱氧-2-硝氧基丙氧基）哌啶_3_基氧甲 4-(3-曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭畊 92 200821303 ’ 伙（3S，4R，5R)-3-((S)_2·經基-3-甲氧丙氧基）_4_ 3:曱氧_^甲基丙氧基_曱基）苯基]_5例％曱氧丙基）V二 氫_2H笨并[I，4]聘啡_6_基曱氧]哌啶_丨_羧酸第三丁酯開 始0 * 起始物質是如下製備·· a) (38^511)-3-((8)-2，基 | 甲氧-丙氧基）冬[4_ ((S)-3-甲氧甲基丙氧基_甲基）苯基_5_[4_(3_甲氧丙基）_ 3,4_二氫jH_苯并[丨，4]聘畊·&基曱氧]哌啶·羧酸第三丁1酉旨 相似於方法 R，從（S)-；!-甲氧 _3_{(3δ，4κ，5κ)·4_[4_((8)_ 3-曱氧-2-甲基丙氧基-曱基）苯基]_5_[4_(3_甲氧丙基）_3,4_二 氫-2Η-苯并[I，4]腭啡冬基甲氧）哌啶_3 -氧基}丙j醇 [91 1 854-5 1 _8]開始，標題化合物是藉尺£值鑑認出來的。 34 6-[(3R，4R，5S)_4_[4-((S)-3-曱氧-2-甲基丙氧基_甲 基）苯基]-5-((8)-3 -甲氧-2-硝氧基-丙氧基）哌啶_3 -氧基甲 基]-4-(3 -曱氧-丙基）-3,4-二氫-2H_苯并[1，4]聘啡 從（3S，4S，5R)-4-[4_((S)-3·曱氧-2-曱基·丙氧基曱基）苯 基]-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4-二-氫-21^苯并[1，4]聘啡-6-基甲 氧]-1-(曱苯-4-磺醯基）哌啶—3-醇[91 1855-76-0]開始，使 用S-(+)-縮水甘油基甲醚[64491-68-5]。 35 6-[(3R，4R，5S)-5_((R)-3-甲氧-2-硝氧基丙氧基）_4_ (4-甲氧苯基）哌啶-3 -氧基甲基]-4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫一 2H-苯并[1，4]聘啡 使用S-(+)-縮水甘油基甲基醚[64491-68-5]。 實施例18 93 200821303 :"6-[⑽，4⑶)-4-[4|甲氧乙氧甲基）苯基]_5_叫3、石肖 氧基丁氧）哌啶-3 -氧基甲基μ4-(3_甲氧丙基）-3,4_二氫·211 苯并[I，4]聘哄 “相似於方法Q，從（3R，4S，5S)_4-[4_(2_曱氧乙氧甲基） 苯基]-3-[4-(3-f氧丙基）_3,4_二氫·2Η_苯并口⑷聘啡_6_基_ 甲氧]-5-((S)-3-硝氧基丁氧）哌啶羧酸第三丁酯開始，標 題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： 〇 a) (3R，4S，5S)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基-3_[4_(3_甲 氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[M]聘畊_6_基甲氧]_5_((8)_3_硝 基-氧丁氧）旅咬_ 1 -羧酸第三丁酯 相似於方法s，從（3S，4S，5R)-3-((R)-3 -甲烷磺醯氧基 丁氧基）-‘[4_(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3-甲氧丙基）_ 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡冬基甲氧]旅啶小羧酸第三丁酉旨 開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 U b) (3S，4S，5R)-3-((R)-3-甲烷磺醯基·氧丁氧）·4-[4-(2- 甲氧乙氧曱基）苯基]-5-[4-{3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2Η-笨并 Π，4]-聘啡_6_基曱氧]哌啶-1_羧酸第三丁酯 相似於方法丁，從（3 8,48,51〇-3_((尺)-3-羥基丁氧）_4-〇 曱氧-乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二-氫-2Η_ 笨并Π，4]聘啡_6_基曱氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題 化合物是藉Rf值鑑認出來的。 c) (3S，4S，5R)-3-((R)-3-羥基丁氧）-4-[4-(2-甲氧乙氧 甲基）苯基]·5-[4-(3_甲氧-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘啡- 94 200821303 • 基-甲氧]哌啶-1 -羧酸第三丁酯 相似於方法R，從（11)-4_{(3!§，48,511)_4_[4气2_曱氧乙氧 曱基）苯基卜5_[4_(3_甲氧丙基）·3,4_二氫_2H_苯并以,4]聘畊-基甲氧]σ辰咬_3_氧基}丁-2-醇[91 1855-23-7]開始，標 題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 根據貫施例1 8中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備： 八 實施例 〇 43 6-[(3R，4S，5S)-4-(4·曱氧苯基）-5-((S)-3-硝基 _氧丁 氧）底疋-3-氧基甲基]·4_(3 -甲氧-丙基）_3,4_二氫-2H-苯并 Π，4]聘畊 從（3 8,48,511)-3-((11)-3-羥基_丁氧）_4-(4_曱氧苯基）_5_ [4 (3_甲氧丙基）__3,4_二氫_2Η_苯并[込4]聘哄_6_基甲氧]哌啶 羧酸第三丁酯開始。 起始物質是如下製備： I) a) (3S，4S，5R)-3-((R)-3-羥基丁氧）·4-(4·曱氧苯基）-5- [4气3-甲氧丙基）-3,4-二-氫_2H_苯并π〆]聘畊·6_基甲氧]哌 °定-1-羧酸第三丁酯 相似於方法J及方法W中所描述的程序，從 (38,48,5尺)-3-羥基-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_3，私 二氫QH-苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧]哌啶-^羧酸第三丁酯開 始（實施例3c)，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 貫施例2 6 2_{(3S，4R，5R)-4-{4-[3-(2-氯苯氧基）丙氧基]苯基卜5- 95 200821303 • [4-(3_甲氧丙基）_3,4·二氫-2H-苯并[I，4]腭啡基甲氧]哌啶 -3 -氧基}-N-(2-硝氧基乙基）-乙醯胺 相似於方法Q，從（3R，4R，5S)-4-{4-[3_(2-氯苯氧基）丙 氧基]笨基卜3·[4_(3_曱氧丙基）_3,4_二氫_2H•苯并[Μ]聘啡_ 6-基甲氧]-5-[(2-硝氧基乙基胺曱酸基）甲氧]―旅唆β1_羧酸第 三丁 S旨開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) (311，411，58)-4气4-[3-(2-氣苯氧基）-丙氧基]苯基卜 3-[4-(3 -甲氧丙基）-3,4-二-氫-2H-苯并[1，4]聘啡冬基甲氧卜 5-[(2-硝氧基乙基胺甲醯基）甲氧]哌啶-丨_羧酸第三丁酯 相似於方法S，從（38,411，511)_4_{4_[3-(2_氯苯氧基）丙 氧基]苯基卜3-[(2-甲烷磺醯氧基乙基胺曱醯基）甲氧]_5_[4_ (3·甲氧丙基）-3,4-二氫JH-苯并[Μ]聘畊基-甲氧]哌啶_ 卜羧酸第二丁酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (3S，4R，5R)-4-{4-[3-(2-氣苯氧基）_丙氧基]苯基}_ 3-[(2-曱烷磺醯氧基乙基-胺曱醯基）曱氧]_5_[4_(3_曱氧丙 ’基）-3,心二氫-2H_苯并[M]聘畊基曱氧]派唆-1-羧酸第 三丁酯 相似於方法丁’從（3S，4R，5RM-{M3_(2_氯苯氧基）丙 氧基]苯基}-3-[(2-羥乙基胺甲醯基）甲氧]_5_[4_(3_甲氧-丙 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡_6·基甲氧]_娘咬小竣酸第三 丁酯開始’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 c) (3S，4R，5R)-4-{4-[3-(2-氣苯氧基）_丙氧基]苯基卜 3-[(2-羥乙基胺甲醯基）-甲氧]·5_[4_(3_ν氧丙基）_3,4_二气· 96 200821303 ' 2H本并[1，4]聘啡基甲氧]娘。定-1-叛酸第三丁酉旨 相似於方法U，從（3S，4R，5R)-3_羧基曱氧_4_{4_[3-(2-氯苯氧基丙氧基]苯基卜5-[4_(3_甲氧丙基）_3,4_二氫_2H_ 苯并Π，4]聘阱基甲氧]哌啶·：[羧酸第三丁酯以及2_胺基 乙醇[141-43-5]開始，標題化合物是藉尺[值鑑認出來的。 d) (3S，4R，5R)-3_羧基曱氧-4-{4-[3-(2-氯苯氧基）丙氧 基]苯基}_5_[4_(3-甲氧·丙基）_3,4_二氫_2H_苯并U，4]聘畊_6· 基-曱氧]σ辰咬-1 -魏酸第三丁酯 Ο 用38.880毫莫耳的3M u〇h處理ο」％毫莫耳 (3 3,415幻-4-{4-[3-(2-氯苯氧基）丙氧基]苯基}_3_甲氧羰基 -甲氧-5_[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并_ 口，4]腭畊_6•基 甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯的3毫升四氫呋喃溶液，以及 在室溫攪拌1小時。用2M HC1將混合物調整至pH2，以 及用醋酸乙酯（3X)萃取。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥以 及蒸發。從殘餘物中藉由Rf值鑑認出標題化合物。粗製 ,， 的標題化合物沒有經進一步的純化就用於下一階段。 e) (3S，4R，5R)-4-{4-[3-(2-氯苯氧基）_丙氧基]苯基卜 3-甲氧羰基甲氧-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4_二氫_2H•苯并 [I，4]腭啡基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁醋 伴隨攪拌用1.993毫莫耳的氫化鈉（6〇%懸浮劑，在油 中）處理1·513毫莫耳（38548,5叫4_{4_[3_(2_氯苯氧基）丙氧 基]苯基卜3-羥基_5_[心（3_甲氧丙基）_3,4_二氫_2η-苯并 [Μ]聘畊-6_基-甲氧]哌啶鲮酸第三丁酯在12毫升ν，ν_ 二甲基甲醯胺中的溶液。在室溫將反應混合物攪拌丨小時， 97 200821303 然後在-20°C用6.132毫莫耳的溴醋酸曱酯處理。在_2〇c)c 下1小時及在室溫下3小時之後’用甲基第三丁基醚將反 應混合物稀釋，以及用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。用甲 基第三丁基醚來萃取水相。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥 以及蒸發。標題化合物是藉由快速層析法從殘餘物中藉以 值鑑認出來的（Si〇2 60F)。
f) (3S’4S，5r)_4-{4-[3-(2·氯苯氧基）-丙氧基]苯基卜 3-經基-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并[M]聘讲冬基 甲氧]-哌啶-1-羧酸第三丁醋 相似於方法R，從（38,4855&)_4_{4_[3_(2_氯苯氧基）丙 氧基]苯基}_5_[4-(3-甲氧-丙基）_3,4·二氫_2H•苯并[丨，4]聘畊_ 6-基甲氧]-哌啶-3-醇[873945_66_5]開始，標題化合物是 藉Rf值鑑認出來的。 (3R，4R，5S)_4-{4-[3_(2-氯苯氧基）丙氧基]苯基}_3_[‘ (3-甲氧-丙基）_3,4-二氫苯并口，4]聘啡基甲氧 硝氧基乙基胺甲醯基）甲氧]哌啶_^羧酸第三丁酯的另一種 合成法： a2) (3R，4R，5S)_4-{4_[3-(2-氯苯氧基）-丙氧基]苯基卜 3_[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并[込4]腭啡-卜基甲氧卜％ [(2-硝氧基·乙基胺甲醯基）甲氧]哌啶_丨_羧酸第三丁酯 相似於方法1；，從（3 8,411，511)-3-羧基甲氧-4-{4-[3-(2-氯苯氧基）-丙氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-211-苯并[M]腭畊-6-基甲氧]哌啶羧酸第三丁酯（實施例26句 及2-石肖酸乙基胺[646-〇2_6]開始，標題化合物是藉Rf值鑑 98 200821303 : 認出來的。 實施例36 3-{(28,411，511)-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭啡基甲氧]-哌啶-2-基}_2,2-二曱基_ N-(2-硝氧基乙基）-丙醯胺 相似於方法卩，從（2 3,411，511)-4-(4_甲氧笨基）-5_[4_(3_ 曱氧丙基）_3,4-二氫JH-苯并[M]聘啡_6_基甲氧>2-[2-甲基 -2-(2 -石肖氧基乙基胺甲酿基）丙基]旅°定-1-羧酸第三丁 g旨開 (% 始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-曱氧丙基）_ 3,4-二氫-2H-苯并[Μ]聘啡-6-基曱氧]-2-[2-曱基-2-(2-硝氧 基乙基-胺甲醯基）丙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 相似於方法S，從（28,411，51〇-2-[2-(2-曱烷磺醯氧基乙 基胺甲醯基）-2-甲基丙基]-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-甲氧_丙 基）·3,4·二氫-2H-苯并[I，4]聘啡_6·基甲氧]-哌啶-1-羧酸第三 I 丁酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (2S，4R，5R)-2-[2-(2-曱烧石黃醯氧基-乙基胺甲酿 基）-2-曱基丙基]-4-(4-甲氧·苯基）-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二 氫-2H-苯并[I，4]聘啡-6-基曱氧]派咬小紱酸第三丁酯 相似於方法T，從（2S，4R，5R)-2-[2-(2-羥乙基胺曱酸 基）-2-曱基-丙基]-4-(4_曱氧苯基）_5-[4-(3 -甲氧丙基）-3,4_二 氫-2H-苯并[I，4]聘啡基曱氧]哌啶-丨_羧酸第三丁 g旨開 始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 99 200821303 c) (2S，4R，5R)-2-[2_(2-羥乙基-胺甲醯基）-2-曱基丙 基]-4-(4-曱氧苯基）-5-[4-(3 -曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]-聘啡-6_基曱氧]派。定-1-叛酸第三丁醋 相似於方法 11，從 Ν_(2-羥-乙基）-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4-二氫-2仏苯并[1，4]聘哄-6-基-甲氧]哌啶-2-基卜2,2-二曱基丙醯胺開始，標題化合物 是藉Rf值鑑認出來的。 d) N-(2-羥乙基）-3-{(2S，4R，5R)-4-(4_ 甲氧-苯基）-5- [心（3-甲氧丙基）_3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘啡基甲氧]哌啶 -2-基}-2,2-二甲基丙酿胺 相似於方法 L，從 Ν-(2·羥-乙基）-3-[(2S，4R，5R)_4_(4-甲氧苯基）-5-[4_(3 -甲氧丙基）_3,4_二氫_2H-苯并[I，4]聘啡_6_ 基-甲氧]-1-(甲苯-4-磺醯基）哌啶-2-基]-2,2-二曱基丙醯胺 開始，標題化合物是藉Rf值鐘認出來的。 e) N-(2-羥乙基）-3[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧-苯基）-5-[4-(3 -甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭啡冬基甲氧]小（甲 苯- 4-¾¾&基）痕咬-2-基]-2,2-二甲基丙酸胺 相似於方法U，從3-[(2S，4R，5R)-4_(4-甲氧苯基）-5-[4- (3_甲氧丙基）_3,4·二氫-；2H-苯并[I，4]聘啡基甲氧]小（甲 苯-4-磺醯基）旅咬-2-基]-2,2-二甲基丙酸[91 1 706-32-6]及2_ 胺基乙醇[141-43-5]開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來 的。 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）-5-[4·(3-甲氧丙基）_3,4-二 氳-2Η-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧]-2-[2-甲基-2-(2-硝基-氧乙 100 200821303 — 基胺甲醯基）丙基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯的另一種合成法： a2) (3 8,411，51〇_3-((8)-2-羥基-3-硝氧基_丙氧基）_4 — (4_ 甲氧苯基）_5-[4-(3-曱氧-丙基）_3,4·二氫·2Η_苯并口，4]聘啡_ 6-基-甲氧]π辰ϋ定—1 _魏酸第三丁酯 相似於方法11，從（38,411，51〇_3_羧基曱氧_4-{4-[3-(2_ 氯苯氧基）-丙氧基]苯基卜5-[4-(3 -甲氧丙基）_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧]哌啶_1_羧酸第三丁酯（實施例36句 、 以及2-硝酸乙基胺[646-02-6]開始，標題化合物是藉Rf值 f 鑑認出來的。 實施例37 6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]-6-((r)_2_ 硝氧基丙基）哌啶-3 -氧基曱基-4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并[I，4]腭啡 相似於方法Q，從（2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧曱基） 苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]腭畊-6_基- 『 甲氧]-2_((R)-2-石肖氧基丙基）旅咬竣酸第三丁酯開始，標 題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) (2R，4R，5R)-4-[4-(2_曱氧乙氧_甲基）苯基]_5-[4-(3_ 曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘畊_6_基甲氧]-2_((R)_2- 石肖基-氧丙基）旅咬-1 -緩酸第三丁酯 相似於方法S ’從（2R，4R，5R)-2-((S)-2-甲烷磺醯氧基 丙基）-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3_甲氧丙基）_3，心 二氫-2H-笨并[1，4]〇^啡_6_基甲氧]π底咬小叛酸第三丁酯開 101 200821303 • 始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) (2R，4R，5R)-2-((S)-2-甲烧石黃醯基-氧丙基）_4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）苯基-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]-聘畊-6-基曱氧1哌啶-1-羧酸第三丁酉旨 相似於方法 T ’ 從（2R，4R，5R)-2-((S)-2-J^ 丙基）_4_[4_ (2_甲氧-乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-曱氧丙基）-3,4_二·氫-2H- 苯并Π，4]腭明基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題 化合物是藉Rf值鑑認出來的。 c) (2R，4R，5R)-2-((S)-2-羥丙基）-4-[4-(2-甲氧乙氧甲 基）苯基_5_[4-(3-甲氧-丙基）-3，心二氫-2H-苯并[I，4]聘啡-6_ 基-甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯 相似於方法R，從（8)-1-{(211，411，51〇-4-[心（2-曱氧乙氧 甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4_二氫-211-苯并[1，4]_啡_ 6-基甲氧]旅咬-2-基}丙-2-醇開始，標題化合物是藉值 鑑認出來的。 《 d) (8>1_{(2化，411，511)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]_ 5- [4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并η〆]腭啡-6_基甲氧]哌 唆-2-基}-丙-2 -醇 相似於方法L，從（8)-1_[(2!1，415尺）_‘[4_(2_甲氧乙氧 甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并[込4]聘啡· 6- 基-甲氧(曱苯-4-磺醯基）哌啶_2_基]丙-2_醇開始，標 題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 e)甲氧乙氧甲基）_苯基]_ 5-[4-(3-甲乳丙基）_3,4_二氫.2H_苯并口，啡_6-基甲氧卜卜 102 200821303 • (曱苯-4-石黃酸基）旅。定-2-基]丙-2-醇 以及 (S)-l-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）_ 苯基]_5•[心 (3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[i，4]聘畊_6·基曱氧]· l(曱 苯-4-石黃醯基）旅。定-2-基]丙-2-醇 相似於方法K ’標題化合物是從i_[(2r，4r，5r)_4_[4_(2_ 曱氧乙氧-甲基）苯基]-5-[4-(3-曱氧丙基）_3,4-二氫-211_苯并 ( [丨，4]腭明基甲氧l·1·(甲苯磺醯基）-哌啶-2-基]丙-2-酉同 得到的。非鏡像異構物是藉由快速層析法分離的 60F)。非鏡像異構物1 ;黃色油狀物；Rf = 〇·3〇 (价〇&•庚 烷1 : 1); Rt = 4.80 (梯度I)。非鏡像異構物2 :黃色油狀 物；Rf = 0.21 (EtOAc-庚烷 1 : ; Rt = 4 71 (梯度 υ。 f) 1-K2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）苯基 (3_甲氧丙基）_3,4-二氫_2H-苯并[1，4]_聘明:_6_基曱氧](甲 苯-4-磺醯基）-哌啶-2-基]丙-2-酉同 1, 在〇°c將丨1·684毫莫耳溴化甲基鎂在四氫呋喻中的3Μ 溶液添加至 5·842 毫莫耳 Ν_ 甲氧 _2-[(2r，4R，5R)_4_[4_(2_t 氧-乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4-二-氫_21^苯并 啡-6-基甲氧]甲苯_4_石黃醯基）哌啶基]甲基 乙醯胺[91 1707-53-4]在50毫升四氫呋喃中的溶液中。在= 溫將反應混合物攪拌丨小時，用1M硫酸氫鉀水溶液處理， 以及用甲基第三丁基鱗萃取（3χ)。用硫酸納將合併的有機 相乾燥以及蒸發。從殘餘物中所得到的標題化合物是褐色 油狀物。標題化合物沒有經過進一步的純化就用於下一個 103 200821303 - 階段。Rt = 4.93 (梯度 I)。 g) N_ 甲氧-2_[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧-甲基）苯 基]_5-[4_(3-甲氧丙基）_3,4_二氫-苯并π，4]腭畊_6_基曱 氧]-1-(甲笨-4-磺醯基）哌啶基曱基乙醯胺 相似於方法U，從[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基） 苯基]-5·[4-(3-甲氧-丙基）_3,4·二氫_2H_苯并[M]聘啡i基 甲氧]-卜（甲笨-4-磺醯基）哌啶_2_基]醋酸及N，〇_二曱基羥胺 鹽酸鹽開始’所得到的標題化合物是無色油狀物。Rf = 0.3 1 (EtOAc) ; Rt = 4.77 (梯度 I)。 h) [(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]-5_[4_(3_ 曱氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[1，4]-聘畊_6_基甲氧]_ι_(甲苯_ 4-石黃醯基）-旅啶-2-基]醋酸 將39.539毫莫耳[(2S，4R55R)_4_[4_(2_甲氧乙氧甲基）苯 基]_5_[4-(3_曱氧丙基）_3,4·二氫_2H_苯并[L4]腭啡_6•基甲 氧]-1-(甲苯_4_磺醯基）哌啶_2-基]乙腈在4〇〇毫升乙醇及 D 400毫升2NaOH中的溶液在85〇c攪拌隔夜。將反應混合 物冷部至室溫’以及用1M HC1酸化，以及用醋酸乙酯萃 取（3X)。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥以及蒸發。藉由快 速層析法從殘餘物中所得到的標題化合物是褐色油狀物 (Si02 60F)。Rf = 0.42 (EtOAc-庚烷 1 : υ ; Rt = 4·58 (梯 度I)。 i) [(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4-(3_ 曱 氧丙基）_3,4-二氫_2H_苯并曱氧]·1β(曱苯_4_ 石黃酿基）-派°定-2 -基]乙猜 104 200821303 - 用189.00毫莫耳的氰化鈉處理46.750毫莫耳 (2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3_甲氧丙 基）_3,4·二氳_2H-苯并[I，4]聘啡基甲氧卜ι_(甲苯_心磺醢 基）派°定-2-基甲烧石黃酸在300毫升二甲基亞颯中的溶液， 以及將反應混合物在5 5。C加熱4小時。用水將反應混合 物稀釋，以及用醋酸乙酯萃取（3X)。用硫酸鈉將合併的有 機相乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中所得到的 標題化合物是褐色油狀物（Si〇2 60F)。Rf = 0.24 (EtOAc-庚 C 烷 2-1) ; Rt = 5.02 (梯度 I)。 j) (2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）苯基]_5_[4_(3_甲 氧丙基）_3,4_二氫- ；2H-苯并[I，4]-聘啡基甲氧]-i_(甲苯 磺醯基）-哌啶-2-基甲基甲烷磺酸 相似於方法Τ，從[(2S，4R，5R)-4-[4-(2_曱氧乙氧曱基） 苯基]-5-[心(3-甲氧-丙基）-3，心二氫·2Η_苯并[I，4]聘畊_6•基 甲氧]-1 -(曱苯-4 -磺醯基）旅咬-2 -基]曱醇開始，所得到的標 題化合物是紅色樹脂。Rf=〇.21 (EtOAc-庚烷3 : 1) ; Rt = I) 4.99 (梯度 I)。 k) [US，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3_ 甲氧丙基）_3,4·二氫-2H-苯并[I，4]-腭啡基曱氧卜^(甲笨_ 4 -石買聽基）-派。定-2-基]曱醇 相似於方法J，從6-[(3R，4R，6S)_4-[4-(2_甲氧乙氧甲 基）笨基]-1 -(甲苯_4_磺醯基）-6-三異丙基石夕烧氧基甲基呢咬 -3 -氧基甲基]_4_(3_甲氧丙基）-3,4_二氫_2H_苯并-[1，4]鸣啡 開始’所得到的標題化合物是黃色油狀物。Rf == q i 3 105 200821303 、 (Et〇Ac-庚烷 3 : 1) ; Rt = 4·76 (梯度 I) 〇 l) 6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(2·曱氧乙氧曱基）苯基]曱笨、 4-½ ^&基）-6-二異丙基碎烧氧基-甲基旅σ定-3 -氧基甲基_4 (3_曱氧丙基）-3,4-二氫-2Η-苯并[I，4]腭畊 相似於實施例4h，從{4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3_曱氧丙 基）_3,4-二氫·2Η-苯并[I，4]腭畊冬基曱氧]小（甲苯_4_石黃酿 基）-2-三異丙基矽烷氧基甲基哌啶_4_基]苯基卜曱醇開始， 所得到的標題化合物是黃色油狀物。Rf = 0·31 (EtOAc-庚 烧 1 ·· 1) ; Rt = 6.65 (梯度 I)。 m) {4-[(23,411，51〇-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2扎笨 并[I，4]聘啡基甲氧]-1-(甲苯_4_磺醯基）-2_三異丙基矽烷 氧基甲基-旅咬-4-基]笨基}甲醇 相似於方法 K(於 50°C 攪拌），從 4_[(2S，4R，5R)-5-[4-(3- 甲氧丙基）_3_側氧_3，心二氫_2H_苯并D，4]聘啡-6_基甲氧卜 1-(甲苯-4-磺醯基）-2-三異丙基矽烷氧基曱基哌啶_4_基]笨 I 曱^開始’所得到的標題化合物是黃色油狀物。Rf = 〇. 19 (EtOAc-庚烷 1 : Ό ; Rt = 6.03 (梯度 I) 〇 n) 4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧丙基）-3-側氧-3,4-二氣 JH-苯并[I，4]聘畊基甲氧]_丨_(曱苯磺醯基）_2_三異丙 基砍烧氧基-甲基旅咬_4-基]苯甲酸 用177.818毫莫耳的20%NaOH處理40.971毫莫耳4、 [(28,411，511)-5-[4-(3_甲氧丙基卜3-側氧_3,4-二氫_21^笨并 [l，4l·聘畊_6_基甲氧]_1_(甲苯磺醯基）_2_三異丙基矽烷氧 基曱基哌啶-4-基]苯曱酸曱酯在33〇毫升四氫呋喃中的溶 106 200821303 液，以及在85。(：授拌隔夜。將反應混合物 及將殘餘物用6M HC1調整至 ^ 正至pH 2，以及用醋酸乙酯萃取 广酸納將合併的有機相乾燥以及蒸發。藉由快速 層析法k殘餘物中所得到的標題化合物是白色泡泳（㈣2 〇) 4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧丙基）·3_側氧 _3,4_二氫 -2Η-苯朴，觸务6_基甲氧(甲苯冰石黃酿基Ρ —三異二
基矽烷氧基基哌啶-4-基]苯甲酸甲酯 相似於方法Κ (添加11 〇 m〇i%的埃化四丁基銨），從4_ [(2S，4R，5R)_5_羥基(甲苯-4_磺醯基）_2_三異丙基矽烷氧 基甲基哌啶_4-基]苯甲酸甲酯以及6-溴甲基-4-(3-甲氧丙 基）-4H-苯并[丨，4]聘畊_3_酮（實施例3以2)開始，所得到的標 題化合物是黃色油狀物。Rf = 0·50 (Et〇Ac_庚烷1 ··丨）；Rt =6·74 (梯度 I)。 P) 4-[(2S，4R，5R)-5-羥基-1-(甲苯 _4·磺醯基）_2_ 三異 丙基矽烷氧基甲基-哌啶-4-基]苯甲酸甲酯 相似於實施例36瓜2,從4_[(2S，4R，5R)-5-羥基_2_經甲 基-1-(甲苯-4-磺醯基）哌啶-4-基]苯曱酸曱酯開始，所得到 的標題化合物是黃色油狀物。Rf = 0.45 (EtOAc-庚烷！： 1)，Rt = 6.46 (梯度 I)。 q) 4-[(2S，4R，5R)-5-羥基-2-經曱基-1-(曱苯-4-石黃醯基） 哌啶-4-基]苯甲酸曱酯 相似於實施例9j，從4-[(2S，4R，5R)_5-羥基-2-羥曱基_ 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-基]苯基三氟曱烷磺酸開始，所 107 200821303 - 付到的標題化合物是深黃色油狀物。Rf = 〇 3 8 ft:^ (EtOAc-庚 烷 1 : 1) ; Rt = 3·75 (梯度 I)。 Γ) 4-[(2S，4R，5R)-5-經基-2-經甲基-1-(曱笨-4-石黃醢基） 哌啶-4-基]苯基三氟曱烷磺酸 & 相似於實施例9k，從（3R，4R，6S)-6-羥甲基_4_(4__美 苯基）-1-(甲苯-4-磺醯基）哌啶-3-醇開始，所得到的標題化 合物是白色固體。Rf= 0.27 (EtOAc-庚烷i : ; Rt = 4 46 (梯度I)。 s) (3R，4R，6S)-6-羥甲基-4-(4-羥基苯基）(甲苯 _4_ 磺酸基）派咬-3-醇 相似於實施例20c，從（3R，4R，6S)-6-羥甲基_4_(4_曱氧 苯基）-1-(甲苯-4-磺醯基）哌啶-3-醇開始（實施例36n2)，所 得到的標題化合物是白色固體。Rf=〇.2〇 (Et〇Ac_庚烧2 : 1) ; Rt = 3.22 (梯度 I)。 根據實施例37中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備： 實施例 38 6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_6_ ((S)-2-硝氧基丙基）哌啶_3 —氧基甲基]_4_(3_曱氧丙基>3,4· 二氫笨并[μ]腭畊 從（R)-l-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基 >5-[4_(3_甲氧丙基）_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]聘明：_6·基曱氧]-1 — (甲苯-4-石黃醯基）-哌啶_2_基]丙醇（實施例37e)開始。 39 6-[(3R，4R，6R)-4-[4_(3-甲氧丙氧基）苯基]-6-((R)· 108 200821303 2-硝氧基丙基）哌啶-3 -氧基曱基]-4-(3-甲氧丙基）_3，4-二氫_ 2H-苯并[I，4]腭畊 從（311，411，6 8)-6-羥甲基-4-[4-(3-曱氧丙氧基）苯基]-卜 (曱苯磺醯基）哌啶-3-醇開始。 起始物質是如下製備： a) (3R，4R，6S)-6-羥甲基-4-[4-(3-甲氧-丙氧基）苯基]- 1- (曱苯磺醯基）哌啶-3-醇 相似於方法F，從（3R，4R，6S)-6-羥甲基-4-(4-羥基苯 基）-1-(曱苯_4_石黃酸基）口底σ定_3·醇[911707-37-4]以及3 -甲氧-丙基氯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 40 6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(3 -甲氧丙氧基）苯基]-6-((S)- 2- 硝氧基丙基）哌啶-3 -氧基甲基]-4-(3-甲氧丙基-3，4-二氫_ 2H-苯并[Μ]腭畊 從（311，4以，68)-6-羥甲基-4-[4-(3-曱氧丙氧基）苯基]-1-(甲苯磺醯基）哌啶-3-醇（實施例39a)開始。 42 6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）苯基]-6- ((R)-2-硝氧基丙基）哌啶-3 -氧基曱基]-4-(3-曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]-聘畊 從（尺)-1-[(28,411，511)-4-[4-(2-甲氧乙氧-曱基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）·3,4-二氫_2H-苯并[Μ]聘畊-6-基甲氧]-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-2-基丙-2-醇開始。 起始物質是如下製備： a) (1〇-1-[(23,411，511)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）-苯基卜 5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭啡-6-基曱氧 109 200821303 (曱苯-4-績酿基）派咬-2-基]丙-2 -醇 以及 £^L-l-『（2S，4R，5R)-4-『4-(2-甲氣乙氣曱基 V 笨基 1_5-Γ4: 丙基）-3,4-二氫-2Η-笨并Γ1,41膘啡_6_基曱氧1-1-(曱， 蓋二1^石黃醯基）哌啶-2-基1丙-2-1 相似於實施例37f，標題化合物是從[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧-甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯 并[I，4]聘啡-6-基甲氧]-1-(甲苯_心磺醯基）_哌啶基]乙醛 得到的。非鏡像異構物是藉由快速層析法分離（Si〇2 60F)， 以及藉由其Rf值鑑認。
b) IilS，4R,5R)-4-f4-(2-曱氧上氧曱基）茉某 i_5_[4^q ）-3,4 -二氫- 2H -笨并『1,41-睛啡-6 -基甲氣卜1-(甲炎 在-30。(：用2·684毫莫耳的二異丁基氫化鋁（1〇m溶 液’在二氯甲烷中）處理h342毫莫耳[(2s，4r，5r)_4_[4_(2_ 甲氧乙氧曱基）苯基]-5-[4_(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 110 200821303 ' [M]聘啡_6_基甲氧].Η甲苯-4-續醯基）娘咬-2-基]乙腈在10 毫升二氯曱烧中的溶液。纟3小時將反應混合物溫熱至-i〇〇c。用1M HC1將其萃滅，以及加熱至〇〇c。用二氯甲 烧萃取（3X)。用鹽水將合併的有機相清洗，用硫酸納乾燥 以及蒸發。藉由快速層析法從殘餘物中藉由Rf值鑑認出 標題化合物（Si02 60F)。 C) 氣乙氫甲基）茉某卜5_『4-Π_ ❾ H—内基）_3,4二二氫-2Η-笨并Γ1·4卜臞畊-6-基曱氣甲芣, 生-績醯基V旅咬_2_基1乙睛 用189·〇〇毫莫耳的氰化鈉處理46.750毫莫耳 (2S，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]_5·[4_(3_甲氧丙 基）_3,4_一 H -2Η-苯并[1，4]聘啡·6_基曱氧](甲笨_心石黃酸 基）哌啶-2-基甲基曱烷磺酸[91 1707-28-3]在300毫升二甲 亞砜中的溶液，以及將反應混合物在55。<：加熱4小時。 用水將反應混合物稀釋，以及用醋酸乙酯萃取（3Χ)。用硫 酸鈉將合併的有機相乾燥以及蒸發。藉由快速層析法從殘 餘物中所得到的標題化合物是褐色油狀物（Si02 60F)。Rf =： 0.24 (EtOAc-庚烷 2 : 1) ; Rt = 5.02 (梯度 I) 〇 44 6-f(3R，4R，6RV4-r4-甲氧苯基）-6-((RV2-础 ^ 芊 & 基）旅咬-3 -氧基曱基-甲氧丙基）-3,4-二氫_2fT- y并 仏4]腭畊 從（2S，4R，5R)-4-(4-甲氧苯基）-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_ 二氫-2H-苯并[I，4]聘畊冬基-甲氧]小（甲苯-仁磺醯基）哌咬_ 2-基甲基甲烧石黃酸[911705-65-2]開始。 111 200821303 • 實施例4 1 l-{(2R，4R，5R)-4-f4-(2-甲氧乙氧甲基）茉某卜^^3_甲 氣内基V3,4·二氫- 2H-苯并「1，4~|購_-6_基-甲氣ιΡ兔逸其甲 基卜2-硝氧某乙醯胺 相似於實施例10、10a、10b及10c中所描述的程序， 從2-羥基-N-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2·甲氧乙氧甲基）笨基]_5_ [4_(3_甲氧丙基）-3,4-二氫jH-苯并[Μ]腭畊基甲氧]哌啶 (、-2-基甲基}乙醯胺開始’標題化合物是藉Rf值鐘認出來的。 < 起始物質是如下製備： a) US*-N-{(2K，4R，5!〇_4_r4-(2·甲氣乙氧二笨 基1-5-【4:(3-_甲氧丙基二氫_2H-苯并Π 41臞呻曱氧1 哌啶-2-基曱某丨己醯脸 相似於方法L，從2·羥基-N-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧 乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-曱氧丙基）-3,4-二氫-2H_苯并 Π，4]曙啡基-甲氧]-1-(甲苯_心磺醯基）哌啶_2_基甲基]_乙 (¥ 醯胺開始’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) lAAjiMdIjJ^4R，5i〇-4-『4-(2-甲氧乙氣-甲某）裳 基 1-5-ΙΉ3:^Α·^·Α1ι3,4-二氤-2Η-笨并「1，41腰〇#-6·某甲 啶-2-某甲基"I乙醯胺 相似於方法J，從2-(第三丁酯-二甲基矽烷氧基）-咚 [(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧_乙氧甲基）苯基]-5_[4_(3_甲氧丙 基）-3，心二-氫JH-笨并[M]聘啡冬基甲氧]」·（曱苯_4_磺醯 基）哌啶-2-基甲基]乙醯胺開始，標題化合物是藉Rf值鑑認 出來的。 112 200821303 C) 2 J篦三丁酯二t基矽烷氣基 甲氣Λ氧甲基）笨基1-5-Γ4-(3-甲氣-丙基）-3,4-二^^ 2Η -笨开「ι·4~|嘴拼-6-基曱氧1-1-(甲笨-4-石簧酿基）旅^定-2-基曱 基1乙醯脸 相似於實施例l〇f，從C-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙 氧甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3，心二氫-2H-笨并 [I，4]腭畊基甲氧]-1-(甲苯磺醯基）哌啶_2_基]-曱基胺 開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 d) C-『（2R，iE，5R)-4-『4-(2-甲氣乙氣甲基）茉某 (3,甲氧丙基）_3,4·二氫-2H-笨并『1,41-臢畊-6-基曱氣 苯-4 -磺醯某旅α定_ 2 -基1曱基脸 相似於方法Β (溶劑··四氫呋喃-甲醇i : i 〇)，從 [(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]_5_[4-(3_曱氧丙 基）_3,4-二氫_2Η·苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧]β1_(曱苯磺醯 基）哌啶-2-基甲基]胺基曱酸笨甲酯開始，標題化合物是藉 Rf值鑑認出來的。 e) 曱氣乙氣曱基）_菜美 氧丙基 ν3,4·^Α^ϋ^ 并 πα臢_-6·基甲氳 1：^ίχ 苯石黃酉1基）17底安基曱酸茉曱酯 在115CC將含有！毫莫耳6_[(3R，4R，6R)_6•異氰酸甲 基-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基(甲苯_4_磺醯基）哌啶_ 乳基甲基]-4-(3_甲氧-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡的 50笔莫耳本甲醇溶液加熱隔夜。標題化合物是藉由快速層 析法k反應此合物中藉由Rf值被鑑認出來的(仙2 6〇f)。 113 200821303 f) 色:f(3R，4R，6R)_6 -異氰醢甲基-4-『4-(2-甲氧一乙氣 苯基1-1-(曱苯-4-石黃醯基）-旅咬-3 -氣基曱基1-4-(3 -甲 ^^^)-3,4-二氫-211-笨并『1,41喟_ 在〇°C用2毫莫耳的氯醋酸乙酯處理1毫莫耳 [(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧-乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3 -曱氧丙 基）-3,4·二-氫_2H-苯并[I，4]聘啡_6·基甲氧]_!·(甲苯_4_磺醯 基）哌啶-2-基]醋酸[91 1707-54-5]及2.5毫莫耳三乙基胺在
C; 1 〇耄升四氫呋喃中的溶液。在〇〇c將反應混合物攪拌丨小 時。在〇°C逐滴添加20毫莫耳疊氮化鈉在5毫升水中的 溶液，然後在0〇C將混合物攪拌丨小時。用醋酸乙酿及一 些水稀釋反應混合物，以及用醋酸乙酯萃取水相（2χ)。用 鹽水將合併的有機相清洗，用硫酸鈉乾燥以及蒗發。將殘 餘物溶於Η)毫升的甲苯中，在U5〇c加熱15小時以及蒸 發。標題化合物是從殘餘物中蕤山+ 〜Τ稭由Rf值被鑑認出來的。 標題化合物沒有經過進一步的純化就用纟下一個階段中。 根據實施例41中所描述的轺& ^ ^ Λ t 幻序，下面的化合物是用相 似的方法製備： 實施例 氣-2H-笔.并M 〇定·2_某甲基 氧基乙醯胺 從[(2R，4R,5R)-4-(4-甲氧贫盆、：r 一 一 虱本基）-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_ —氧-2 H-苯并[1，4]曜啡-6-基-甲轰] — 丁乳J-1-(曱本-4-石黃醯基）旅口定- 2 一基]醋酸[91 1705-63-0]開始。 114 200821303 - 實施例46 3-K3S，4S，5R)-4-(4-甲急^基 1氧-丙基）二氫_2H-茉并「M1臢啉_6-l^氧卜哌啶_3 一 氧基丨丙酯 相似於方法Q，從（3R，4S，5S)_4_(4·甲氧苯基）-3-[4_(3_ 甲氧丙基）-3,4·二氫_2H-苯并[i，4]聘啡_6_基甲氧]_5_[3_(6_硝 氧基己醯氧基）丙氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯開始，標題化 (、 a物疋藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) 曱氣笨基）-3-「4沿-曱氣丙篡 臢啡-6-基甲氧1-5-『3土6-硝氣基己醯 皇A1丙氧娘啶-1-羧酸第三丁酯 相似於方法X，從（”，牝一…冬仏羥丙氧基卜心⑷曱 氧苯基）-5-[心（3-甲氧丙基）-3,4_二氫-2H-苯并[I，4]腭畊_6_基 甲氧]派唆-1-羧酸第三丁酯（實施例4〇及6_硝氧基己酸五 Ο 氣苯酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) 氧基己醢五氟笨酯 相似於方法γ，從開始6_溴己酸五氟苯酯[816464_83_ 2] ’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 根據實施例46中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備的·· 實施例 47 肖氧基戊酸氧乙氣 甲氣丙某 ν3·4_二氫 115 200821303 〜 色i,基甲11哌啶-3 -氣基W-曱基乙酯 從（3 8,411，51〇-3-((8)-2-羥基-丙氧基）-4-[4-(2-甲氧乙氧 甲基）苯基卜5-[4_(3_甲氧丙基）·3,4-二氳·2Η-苯并[I，4]聘啡一 6-基-甲氧]哌啶-i_羧酸第三丁酯及6-硝氧基戊酸五氟苯酯 [874446-94-3]開始。 起始物質是如下製備： a) (3S,4R,5RV3-((SV2-羥基丙氫某）-444彳2-甲 _ 广 ◎ 苯基l-5-「4-(3-甲氧-丙基）_3,4-二氳_2H-笑并 [1，4]腭畊-6-基-甲氣1哌啶-1-羧酸第三丁酯 相似於方法R，從（S)-l-{(3S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧 甲基）苯基]-5-[4_(3-甲氧丙基）_3,4_二氫·2Η-苯并[I，4]聘啡_ 6-基甲氧]哌啶-3 -氧基}丙-2-醇[91 1 854-73-4]開始，標題 化合物是藉Rf值鑑認出來的。 48 4-硝氣基丁酸（{(3S，4R，5R)-4-(4-曱氣策某 Π-曱氧-丙某V3,4-二氫·2Η·苯并Π，41臞畊-6-某甲氧破竺二 , 3-基曱基丨胺甲醯基）曱酯
U 從（311，411，51〇-3-[(2-羥基-乙醯胺基曱基]-4-(4-甲氧苯 基）-5-[4_(3·曱氧-丙基）·3,4-二氫-2Η-苯并[I，4]腭畊_6_基曱 氧]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（實施例l〇c)及6-硝氧基丁酸五 氟苯酯[838878-70-9]開始。 52 4-硝氣基曱基笨曱酸 氣丁氣）笨基1-544-Π-甲一氧丙基V3,4-二氤_2H_苹1 『1,41嘴畊-6-基曱氣1哌啶-3二氧基M-曱基乙酯 從（3 8,4115511)-3_((1〇-2-羥基-丙氧基）-4-[4_(4-甲氧丁氧） 116 200821303 氫-2H_苯并[I，4]聘畊-6-基 4-硝氧基甲基苯甲酸五氟 苯基]_5-[4-(3 -甲氧-丙基）-3，4 -二 甲氧]-哌啶-1-羧酸第三丁酯以及 苯酯[874446-96-5]開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4]^1.R}3-((R)：1AA 丙氣某 V土[4-(4-甲氮丁 甲一氧,丙基」 基-甲氧1哌啶-1 -羧酸第三丁酯
相於貫施例2a、2b、2c、2d及2e中所描述的程序， 從（3S，4S，5R)-3-羥基-4-[4-(4_曱氧 丁氧）苯基]_5_[4-(3_ 曱氧_ 丙基）_3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘畊_6_基曱氧卜哌啶羧酸苯 曱S曰開始（貫施例11 a) ’標題化合物是藉值鑑認出來的。 60 生-石肖氧基甲基笨曱酸（3S,4R，5R)-4-{4_「（S)-l-(3-1. ϋ 烧-3 -氧基 1 苯基}-5-「4-(3-甲氣丙某）-3,4-二 j. ' -本弁「1，41睛拼-6-基甲氣1-旅p定-3-酉旨 « (3S，4S，5R)-4-{4-[(S)-l-(3 -氟苯基”比 口各烧-3 -氧基] 苯基卜3_羥基-5_[4-(3-曱氧丙基）-3,4-二氫-2Η-笨并 [I，4]聘啡_6_基-甲氧]哌啶· 1-羧酸第三丁酯及4-硝氧基曱基 苯甲酸五氟苯酯[874446_96-5]開始。 起始物質是如下製備： a) (3S，4S，5R)-4-{4-[YSV 卜（3 -氟茉某、吡咯烷-3 _ ^ 基」}-3-翔某-544-(3-甲氣丙基）-3,4-二氤-2H-茉t LLUM畊某甲氧1哌啶-1-羧酸第三丁酯 相似於方法 R，從（3S，4S，5R)-4-{4-[(S)_l-(3-氟苯基） °比咯烷-3 -氧基]苯基}·5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4_二氫-2H-苯并 117 200821303 Π，4]_啡基甲氧]派。定_3 合物是藉Rf值鑑認出來的 實施例49 醇[873945-18-7]開始，標題化 ^MilMR，5R)-4_「4彳2-甲 4 ,畜田甘、—# ^ ~~1基卜5-Γ4-Π- 甲氧丙基）-3,4 -二氫-2Η -装4iri znne〇n+l· ^ ^ -哌啶-3-1 f基4-硝基氯丁酷 相似於方法Q，從（3R，4r，5S)_4_[4_(2_曱氧乙氧甲基） ^^]-3-[4-(3-f ^)-3,4-^,^-2H-^#[1)4]^-6-^. 甲氧]-5-(4-硝氧基丁氧羰氧基曱基）_哌啶_丨_羧酸第三丁酯 開始’標題化合物是藉Rf值鏗認出來的。 起始物質是如下製備： a)迦，4R，5S)-4-f4-Q-曱氧乙甲基）笑其卜p 惠基丁氧魏氣基甲基）旅咬-1 -魏酸第三丁西肖 相似於方法Z，從（3S，4R，5R)-3_羥甲基_4_[4_(2_甲氧乙 氧·甲基）苯基]-5-[4-(3·曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]知啡-6-基甲氧]旅唆—1•魏酸第三丁 g旨及碳酸*_硝基氧 丁基4-硝基苯酯[935472-60-9]開始，標題化合物是藉Rf 值鑑認出來的。 b) (3S，4R，5R)-3 -經甲基-4_『4-(2_甲氣乙氧曱某）苹 l]-5-「4-(3 -曱氧-丙基）-3,4-二氫-jH-笨其 f 1，41|]^ 明：_6_ 莘二^ 1哌啶-1 -羧酸第三丁酯 相似於實施例3 c、3 d、3 e、3 f及3 g中所描述的程序， 從（3R，4R，5S)-1-苯甲基-4-[4-(2-曱氧乙氧曱基）苯基]·5_三 118 200821303 ' 笨曱基氧曱基-哌啶-3-醇（實施例22a)開始，標題化合物是 藉Rf值鑑認出來的。 根據貝細> 例49中所描述的程序’下面的化合物是用相 似的方法製備： 實施例 50 瘦―酸（{(3S，4R，5RV4_|~4_((SV3-甲氧-2-甲篡 二基）苯基~|-5-『4-(3_曱氣丙基）-3,4-二 i. -2H-笨并『1,4~)Γ^ρ^ 〇 iAXAl略啶-3-基-甲基丨胺甲醯基）甲某3_硝基氣丙酷 從（311，411，5化)-3-[(2-羥基-乙醯胺基）甲基]_4-[4-((8)_3- 甲氧-2-甲基-丙氧基甲基）苯基兴3-曱氧丙基>3,4_二氫 -2Η-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧]派啶-1-羧酸第三丁酯及碳酸 4 -石肖基氧丙基4 -琐基苯g旨開始。 起始物質是如下製備的： a) Q匕4尺，51〇-3_『（2-羥基乙醯胺某）-曱基1-4-「4-((8)-曱基丙氣某曱基茉基1-5-Ι~4_Π-曱氧丙基）-3,4-二 (J 复苯并「1，41聘拼-6-基曱氧1略咬-1-羧酸第三丁酯 相似於實施例 l〇c、l〇d、l〇e、i〇f、i〇g、i〇h 及 10i 中所描述的程序，從（3 8,411，511)-3-羥甲基-4-[4-((8)-3-甲氧 甲基丙氧基甲基）苯基]-544-0-曱氧丙基）_3,4_二氫-2H-苯并Π，4]聘畊-6-基甲氧]哌啶，1-羧酸苯甲酯開始（實施例 2 8a) ’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 b) 疲酸4-硝氧基丙基4-硝基1酯 相似於方法AA，從3-硝氧基·丙小醇[100502-66-7]開 始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 119 200821303 ‘ 51 碳酸（3S,4H.5R)-4-丨‘『（Shi-Cli氟苯基）」比咯烷- 3 氧基苯某1-544-(3-甲氣丙-基h3·，4·二氫_2H-笑并 「1,41腭拼-6-基甲氣1-哌啶-3-基2-(2-硝I基乙氧）乙酯 從碳酸（3S，4S，5R)-4-{4-[(S)-l-(3 -氟苯基）ϋ比咯烷-3 -氧 基]苯基}-3 -經基-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4- 一氫-2Η-苯弁 [I，4]腭啡-6-基-曱氧]哌啶-1-羧酸第三丁醋（實施例6〇a)以 及2-(2-硝氧基乙氧）乙基4-硝基苯酯開始。 ^ 起始物質是如下製備： Γ a) 碳酸2-(2-硝氡基乙氣）乙基4-硝基苯基酯 相似於方法AA，從2-(2-硝氧基·乙氧）乙醇[20633-16-3]開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 54 壤酸（{(2尺,411，5幻-4-「4-(2-曱氧乙氧曱基）笨基1-5- R-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-茉#「1,41·膘_-6-基曱氣1畈 变-2-基甲基丨曱基-胺曱醯基）甲基3-硝氧基曱基笨酯 從（211，411，51〇-2_{[(2-羥基-乙酸）甲胺基]甲基}_4_[4_(2-0 曱氧乙氧-甲基）苯基]-5-[4-(3-曱氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]暖啡-6-基甲氧]哌。定_丨_羧酸第三丁酯以及碳酸3_硝氧 基曱基苯基4-硝基苯酯[874447-03-7]開始。 起始物質是如下製備： a) 曱基-胺基1曱基丨_4二 1±(2甲氧乙氧3基）苯氡丙基二氫二 m 第三丁酯 相似於方去R，仗2-鉍基_队{(211，411，511)_4_[4_(2_甲氧 乙氧甲基）苯基]_5-[4_(3·甲氧丙基）-3,4-二氫·2Η_苯并 120 200821303 [l，4]聘畊_6_基甲氧]哌啶_2_基曱基}乙醯胺開始（實施例 41a)，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 ， 盔 甲基冬（（3S4R5rV4_「4 ^ 里氧基甲基ΐ-5_『4-Π -甲氫丙基 ^^XLil聘明^6•羞辰啶_3 _氧基}乙基 酯 從（3S，4R，5R)-3_((R)-2_ 羥基 _3_曱氧丙氧基）·4_[4_((^_
L) 3-甲氧-2-曱基丙氧基_甲基）笨基]_5_(4_(3_曱氧丙基，扣一 氫-2Η-苯并[I，4]腭明:_6_基甲氧]哌啶]_羧酸第三丁醋及石户 酸1-硝基氧乙基4-硝基苯酯開始。 队 起始物質是如下製備： a) 座-，4化，5幻11^他1^^^3-曱氧-丙氧 ((S)-3-.甲氧—2-甲基丙氧基-甲基）1基1-544-0-曱 苯并『Μ]腭啡冬卷^氧1哌啶小錄酸 相似於方法 R，從（R)_l_ 甲氧·3-{(38,4Κ，5Κ)_4_[4_((^) 3-甲氧-2-甲基丙氧基曱基）_苯基]_5_[4_(3_甲氧丙基4 一 氫-2Η-苯并-[I，4]腭啡_6_基甲氧]哌啶_3 -氧基} } ν Ά醇 [91 1 854-52-9]開始，標題化合物是藉以值鑑認出來的。 b) 兔酸1 -硝氧基乙基4 -瑞基苯西旨 相似於方法Y，從碳酸1-氯乙基4_硝基苯酯[1〇1623一 69-2]開始，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 61 ^^足41^111.:上14^11^1_(3_氟芏1^比咯检_ 3 _ 氧__^_1__11^ 卜5-『4-(3-甲一氧—)_3,4_ 二氤 _2H-茉养 『1，41Ρϋ6-基曱氣1_哌啶-3-某基乙酉旨 121 200821303 從（3S，4S，5R)-4-{4-[(S)-l-(3-氟苯基）ϋ比咯烷 _3 -氧基] 苯基}-3_羥基-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2Η_苯并 [1，4]腭畊-6-基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯（實施例60a)及碳 酸1-硝氧基乙基4-硝基苯酯（實施例56b)開始。 實施例5 3 (3-{(2R,4R，5R)-4-『4_(2-曱氯己氣-甲基）苯基1-5-『4二 L3-甲氡丙基）-3,4-二氫-2H-茉并「1·41膘_-6-基甲氧1哌咬二 2-基卜2,2-二曱基丙醯）曱基胺基甲醢1-硝氧基乙酯 相似於方法卩，從（211，411，511)-2-[2,2-二甲基-3-[曱基-(1-硝氧基乙氧-羰基）胺基]-3-側氧丙基]-4-[4-(2-甲氧乙氧-甲基）苯基]-5-[4-(3_曱氧丙基）-3,4-二氫-2Η-苯并_[1，4]聘啡-6-基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf 值鑑認出來的。 起始物質是如下製備： a) (2&，41^，5&)-2-「2,2-二曱基-3-「甲基-(1-石肖氧基乙氧 嚴基）胺基1-3-側氧丙基1-4-「4-〔2-曱氧乙氣曱基）苯某1-5-Γ4-ί!"曱氣-丙基）-3,4-二氫-2H-茉并ΓΜ1_畊-6-基-甲氧1哌啶- 1 -羧酸第三丁酯 相似於方法Υ，從（2R，4R，5R)-2-{3-[(l-氯乙氧羰基）甲 胺基]-2,2-二甲基-3-側氧丙基}-4-[4-(2-甲氧乙氧曱基）-苯 基]_5-[4-(3_甲氧丙基）-3,4-二氫_2H_苯并-[I，4]聘啡_6_基曱 氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合物是藉Rf值鑑認 出來的。 b) _(2^尺，5幻-2-{3-「（1-氯乙氣-幾基）甲胺基1_2.2-二 122 200821303
第三丁酯 在0°c伴隨攪拌用毫莫耳的第三丁醇鋰處理丨毫 莫耳（2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基）苯基]_5_[4_(3_甲氧 丙基）-3,4-二氫JH-苯并Π，4]聘畊_6_基甲氧甲基_2_甲 基胺甲醯基丙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯在25毫升二氣曱烷 €、 及2·5耄升乙腈中的溶液。將反應混合物在〇〇c擾拌15分 鐘，以及在室溫攪拌10分鐘，然後在〇〇c用12毫莫耳的 氯曱酸1-氯乙酯[50893-53-3]處理。將其在〇〇c攪拌1〇分 4里以及室溫攪拌隔夜。用甲基第三丁基醚將反應混合物稀 釋，以及用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。用第三丁基甲基 醚來萃取水相。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥以及蒸發。 標題化合物是藉由快速層析法從殘餘物中藉由Rf值鑑認 出來的（Si02 60F)。 。 ◎ C) ^iE^R)-4-f4-(2·曱氧 甲基）茉某 氫-2H-苯并『1,4·啡-6·基甲 基胺吧丙基）旅咬-1 _魏酸第三丁酉旨 相似於方法R，從甲氧乙氧甲 基）本基卜5-[4_(3-甲氧-丙基）·3,4-二氫_2H_苯并[I，4]聘阱 甲氧]底。疋-2-基卜2,2，N-三甲基丙酸胺[911704-78-4]開 始’標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 根據實施例53中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備的： 123 200821303 ‘ 實施例 55 (3-K2S,4R,5R)-4-「4-(2-甲氣-乙氣曱基）笨某 L^-(3-曱氧丙基）-3,4-二-氮-2H-笨弁『1,41聘拼-6_基甲氣1 口麻 ^1^_卜2,2-二甲基丙醯曱基胺基曱酸1-硝氧基乙酯 從（2S，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧-乙氧甲基）苯基]_5-[4-(3-甲 氧丙基）_3,4_二_氫_2Η·苯并[I，4]腭畊_6_基曱氧]-2-(2-甲基-2-曱基胺曱醯基丙基）哌啶-1 —羧酸第三丁酯[9 1 1 704-5 7-9]開 始0 實施例57 U3_{(2R,4R，5RM-『4-(2-曱氣乙氣甲基）笨某 L曱氧丙基）_3,4-二氫_2H二苯并『1，41臢哄-6-基曱氣 基丄_2_，2_二甲基丙醯）-N_曱基-4-硝氧基甲基笨并醯腙 相似於方法〇，從（211，4115511)-2-{2,2-二甲基-3_[甲基_ (4-石肖氧基甲基本甲酿基）胺基]_3_側氧丙基}_4_[4_(2_曱氧乙 氧-甲基）苯基]-5-[4_(3-曱氧丙基）_3,4-二氫-2H_笨并 (/ [1，4]腭畊-6-基甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 起始物質是如下製備：
哌啶-1 -羧酸第三丁酯 hL4-(3-曱氧-丙基^并『141膘咻_匕基-甲氣] 伴Ik攪拌用1.3毫莫耳的氫化鈉（6〇%懸浮劑，在油中） 處理1毫莫耳（211，411，51^-2_[2,2_二甲基_3_(4_硝氧基甲基 124 200821303 苯甲酿基胺基>3-側氧丙基]-4-[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基; 甲氧-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并丨1，4]聘畊-6-基甲氧]_ 哌啶-1·羧酸第三丁酯在1〇毫升四氫呋喃中的溶液。在室 /JDL將反應混合物攪拌1小時，然後在-20°C用1 ·3毫莫耳的 甲基碘處理。在_2〇〇c下一小時及在室溫下三小時之後， 用甲基弟一 丁基越將反應混合物稀釋，以及用飽和的碳酸 氫鈉水溶液清洗。用甲基第三丁基醚萃取水相。用硫酸鈉 Q 將合併的有機相乾燥以及蒸發。標題化合物是藉由快速層 析法k殘餘物中藉由Rf值鑑認出來的（si〇2 6〇F)。 b) 二曱基-3-M-硝基-氣甲某 甲氧乙氣甲某）茉 ^^氧二丙基上二苯并『1，41腰讲-6-基-甲氳1 二1-羧酸第三丁酷 c) (2R,4R,5R)-2J1(o 在〇 c伴隨攪拌用2·5毫莫耳的第三丁醇鉀處理1毫 莫耳（2R，4R，5R)-2-(2-胺甲醯基-2_甲基丙基）_4_[4_(2_甲氧 Ο 乙氧甲基）-苯基]丄[4-(3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并一 [M]聘啡基甲氧]口辰咬魏酸第三丁醋在1〇毫升四氯呋 喃中的溶液。在o〇c將反應混合物攪拌1〇分鐘，然後在 用i毫莫耳的4_硝氧基甲基苯f酸五氟苯酯[874446_9叫 處理。將反應混合物緩慢加熱至室溫，以及室溫撲拌3小 4。將其倒入pH 3的緩衝液中，用i M Hci調整到卜 用二氣甲烧萃取（2X)。用硫酸納將有機相乾燥以及蒸發。 错由快速層析法從殘餘物中得到標題化合物（si〇2 F6〇)。 _J盘基-2-甲基-丙某 125 200821303 甲氣丙基）_3·4_二氫 _2过^ 并 [’41 ρ定· 1 -羧醅第三丁酯 將1宅莫耳（2R，4R，5R)-2-(2-羧基-2-甲基丙基）-4-[4-(2-甲氧乙氧甲基>苯基]_5-[4-(3 -甲氧丙基）-3,4_二氫-2H-苯并 Π’4]〇%啡_6_基甲氧]哌啶」-羧酸第三丁酯及毫莫耳三 乙基胺在10毫升二氯f烷中的溶液冷卻至〇〇C，以及用ι 耄莫耳的氯f酸乙酯處理。隨後攪拌5分鐘。然後，直到 (':野在薄層層析法中完全轉換時，讓氨成泡吹過反應混合物 中。用二氯甲烷稀釋，以及用〇 5NHCl清洗。用硫酸鈉將 合併的有機相乾燥以及蒸發。標題化合物是藉由快速層析 法從殘餘物中藉由Rf值鑑認出來的（Si02 F60)。 句il^?4R，5R)-K^羧基_2_甲基-丙基）_4_『4_门_甲玉 U，41膜畔_6·基曱氣1旅啶-魏酸第三丁啤 用6毫升的20〇/〇Na〇H處理i毫莫耳（2R，4R，5R)_2_(2_ 甲氧羰基-2-曱基丙基）-4-[4_(2-曱氧乙氧-甲基）苯基]-5_[4_ (3_甲氧丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘畊_ό_基曱氧]哌啶-卜 羧酸第三丁酯在2毫升四氫呋喃及5毫升乙醇中的溶液。 在6PC將反應混合物攪拌4小時。將有機溶劑蒸發，並 且用6M HC1將所得到的溶液調整到pH 2。用醋酸乙酯（3χ) 萃取混合物。用硫酸鈉將合併的有機相乾燥以及蒸發。標 題化合物是藉由快速層析法從殘餘物中藉由Rf值鑑認出 來的（Si02 F60)。 e) 曱基 126 200821303 k 棊）苯基二丙基二氫-2H-笑并 「1,41-Ρϋ_6-基甲氧1哌啶-1-羧農第三丁酷 相似於方法R，從3-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧甲 基）苯基l·5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]聘啡_6-基-甲氧]σ底啶-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯開始，標題化合 物是藉Rf值鑑認出來的。 f) id(2R?4R?5R)-4.:f4二(jj 氣乙氣曱基装某卜 5_「4_ 〇 氧基H4-二氫_2H_笔^丄1，41臢畊-6_某曱氣1略嘧-2- 基」-2,2-二甲基丙酸甲酯 相似於方法Ν’從3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧乙氧曱 基）苯基]-5-[4-(3_甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘畊-6· 基-甲氧]-1-(甲苯-4-磺醯基）哌啶_2_基]_2,2-二甲基丙酸甲 酉曰開始[91 1707-59-0]，標題化合物是藉Rf值鑑認出來的。 根據實施例57中所描述的程序，下面的化合物是用相 似的方法製備·· C.....i 實施例 58 K3-{(2R，4R，5RV土甲氣乙氧甲基篡卜 〜氧丙基）-3,4-二氡笨并[^ ^蹭畊-6-基甲氧1呱 二甲基丙醯甲某-4-硝氧基丁醯胺 k 3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧-乙氧甲基）苯基卜5-[4-甲氧丙基）_3,4·二氫JH·苯并[L4]聘啡_6_基甲氧]_卜（甲 笨醯基）哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯[91 1707-59-0] Χ及6-硝氧基丁酸五氟苯酯[838878_7〇_9]開始。 59 ^13-((28,41510^4-(2-甲氫乙氧甲基茉某卜 127 200821303 5-f4-(3-甲氧—内基）氫『1，41鸱畊-6-基甲氣1哌 啶-2-基卜2J一-一曱基通醯）_N_曱基二硝氣基丁醯胺 從（2 8,411，511)-2-(2-胺曱醯基_2_曱基丙基）_4-[4-(2-曱氧 乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）_3,4_二氫_2H-苯并 [I，4]腭啡基·甲氧]哌啶-1-羧酸第三丁酯及6_硝氧基丁酸 五氟^苯S旨[838878-70-9]開始。 起始物質是如下製備的： a) (处_，-4心5^^二2_(2-胺曱醯基-2-甲基-丙基）_4-「4-(2' _甲氧乙氧甲一碁）笨iX_5_「4_(3_甲氧丙某）_3·4_二氫_2H-笨并^ [1，41_啡-6-基甲氧1哌啶-1_羧酸第三丁喷 相似於貫施例57c、57d、57e及57f中所描述的程序， 從3-[(2S，4R，5R)-4_[4-(2-曱氧乙氧甲基）苯基]-5_[4_(3_甲氧 -丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘畊_6_基曱氧](甲苯-4_磺 醯基）哌啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酸甲酯開始，標題化合物是 藉Rf值鑑認出來的。 b) 3二[(28,41^11)-4-『4-(2_甲氳乙氣甲某）-笨基1-544-〇-甲氧丙基）_3,4-士氫-：2Η·笨并『1，4~[嘆拼·6_基甲氧η •(甲 H確驢基）略啶基μ2,2-二甲篡呙酸甲酯 在0°C將約15毫升的重氮曱烷溶液（約〇·2Μ，在二乙 醚中）逐滴添加至1毫莫耳3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-曱氧-乙 氧甲基）苯基]-5-[4_(3-曱氧丙基）_3,4_二氫_2H_苯并 [I，4]聘畊_6-基甲氧]-1-(曱苯_4_磺醯基）哌啶_2_基]_2,2_二甲 基丙酸酯[91 1707-26-1]在1〇毫升曱醇中的溶液中。在室溋 攪拌3.5小時之後，用固體硫酸鎂處理反應混合物，以破 128 200821303 壞掉多餘的重氮甲炫。將反應混合物過濾以及蒸發。標題 化合物是藉由快速層析法從殘餘物中藉由Rf值鐘認出來 的（Si〇2 F60)。 62 N_iI3-{(2S，4R，5RM_『4-(2_ 甲氣乙氣甲其、笨某 μ 5丄4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫·2Η-笨并Γ1,41嘴哄-6-某甲|Ll哌 p疋-2-基}-2,2-一甲基丙酿>)-N-曱基-4-硝氧基曱基-笨并酿胺 從（2S，4R，5R)-2-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基）-4-[4-(2-甲氧 乙氧甲基）苯基]-5-[4-(3-甲氧丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]曙啡基-曱氧]旅π定-1 _魏酸第三丁醋（實施例59a)及4_ 硝氧基曱基苯曱酸五氟苯酯[874446-96-5]開始。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 129

Claims (1)

  1. 200821303 、申請專利範圓： 1 · 一種具有通式（I)的化合物 [OMO
    (1) i〇2HOU^W R疋芳基或雜環基，尤其是苯并味唾基、苯并[1，3]二 氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并腭唑基、苯并噻唑基、 苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹腭啉基、2H_苯并 比南基、3,4_二氫_2H_苯并[Μ]聘啡基、二氫_3H_苯并_ [1，4]聘啡基、二氫_2H-苯并[1，4]噻啡基、la，7b-二氫-1H-環 丙烯并[c]苯并吡喃基、2,3_二氫-丨沁吲哚基、二氫―丨札吡 疋并[2,3_b][l，4]聘啡基、口米唾并[1，2-&]〇比唆基、口米峻并[i，5_a] °比咬基、吲嗅基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、π，5] 奈啶基、苯基、酞啡基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2,3_ b]n比咬基、1Η-吼咯并[2,3-c]吡啶基、1Η·吡咯并[3,2-b]吡 啶基、四氫-喹啉基、四氫喹腭啉基、-四氫-環丙 烯并[c]苯并吼喃基、四氫咪唑并[丨，）^]^比啶基、四氫咪唑 并[l，5-a]%t唆基、四氫-異喹琳基、[ι，2,3]三α坐并[l，5-a]n比 σ定基或[1，2,4]三唑[4,3-a]吡啶基，其係被下列所取代：1_4 130 200821303 個驢基-c^烷氧基_Ci8-烷氧基、醯基_Ci8_烷氧基-Ci8_烷 基、（N-酿基）_Ci8-烷氧基-Ci8-烷基胺基、Ci8-烷醯基、Ci^_ 烧氧基、CK8_烷氧基_Ci8_烷醯基、C18-烷氧基-Ci8_烷氧 基、cv8-燒氧基-Ci 8_烷氧基-Ci 8_烷基、Ci 8_烷氧基_c^ 烧基、（n-cK8-烷氧基）_Ci_8_烷基胺基-羰基-cl 8-烷氧基、 (N-cv8_烧氧基）-Ci8-烷基胺基-羰基_Ci8_烷基、Ci 8_烷氧 基-c^-燒基胺曱醯基、Ci 8-烷氧基-Ci 8_烷基羰基、 烧氧基_ci·8-烷基-羰基胺基、i-cv8-烷氧基-c^-烷基雜環 基、cN8_垸氧基胺基羰基-Ci8_烷氧基、Ci 8-烷氧基胺基_ 羰基-Cw烷基、c-u-烷氧基羰基、Cu-烷氧基-羰基-Cw 少元氧基、CU8-烧氧基戴基- -烧基、-烧氧基魏基胺基 -C-i_8*烧氧基、Cu-烧氧基魏基-胺基-Cu烧基、Ch·烧基、 (N-Cw烷基）-CVr烷氧基-Cw烷基胺曱醯基、（N-C^-烷 基hCH -烧氧基- Ci_r烧基"罗炭基胺基、（N-Cu -烧基）-C1-8 -烧 氧基羰基胺基、（N-Ci.8-烷基）-Cbs-烷基羰基胺基-Ci.8-烷氧 基、（n-cv8-烷基-cv8-烷基羰基胺基-〇γ8-烷基、（n-Cm•烷 基）-Cu-烧基石黃驢基胺基-Cu-烧氧基、（N-C1-8-烧基）-C1-8-烧基續酸基胺基-C 1 _ 8 -烧基、C 1 · 8 -烧基脉基、C 1 · 8 -烧基胺基 -Ci_8-烧氧基、二- C1-8 -炫基胺基- CVs-烧氧基、cv8 -烧基胺 基- Ci_8-烧基、二-C卜8 -烧基胺基- Cu·烧基、C〗·8·烧基胺基 罗炭基-Cu-烧氧基、二- Cm-烧基胺基·魏基-〇1-8-烧氧基、CVg-烧基胺基戴基-Cu-烧氧基-CV8·烧基、cv8-烧基胺基戴基-8烧基、二-Cu·院基胺基羰基-Cu·烧基、Cu -烧基胺 基-魏基胺基烧氧基、CiT烧基胺基幾基胺基-Cl·8-烧 131 200821303 基、-烷基羰基胺基、Chs-烷基羰基-胺基-烷氧基、 cv8-烷基羰基胺基-cv8-烷基、CV8-烷基羰氧基-烷氧 基、C〗_8-烧基罗炭氧基- Ci-g -烧基、C卜8_烧基石頁酉胜基、Cy统 基磺醯基-Cu-烷氧基、CV8-烷基磺醯基-CVr烷基、Cn 烷基-磺醯基胺基烷氧基、Ci.8-烷基磺醯基胺基-Crr 烷基、視需要經N-單-或N，N-二-CV8-烷化之胺基、芳基-CV8-烷氧基、芳基-CQ_8-烷基、視需要經N-單-或N，N-二-Cy 烷化之胺曱醯基-CV8-烷氧基、視需要經N-單-或N，N-二-C1-8-烧化之胺甲酿基-C〇_8-烧基、竣基-Cb8-烧乳基、魏基-Ch -烧氧基-Cu-烧基、魏基- C1-8-院基、氰基、氰基- Cu" 烧氧基、氰基- Cm-院基、C3_8-環烧基-Cu-烧氧基、C3_8_ 環烷基-Cw烷基、C3_8-環烷基羰基胺基弋丨^-烷氧基、C3_8-環烷基羰基胺基-CV8-烷基、0，N-二曱基羥胺基烷基、 ώ素、_代-Ci_8-烧乳基、鹵代-Ch·烧基、雜環基-C〇_8-：J:完 氧基、雜環基-CG_8-烷基、雜環基羰基、羥基-Crr烷氧基--烧氧基、經基-Cu -烧氧基-Cw；)：完基、經基-Ch -烧基、 〇-甲基肟基-〇ν8-烷基、氧化物或側氧； R疋C 2 - 8 -稀氧》基- C1-8-烧乳基、C2-8 -稀氧基- C1-8 -烧基、 Ci-8-烷氧基、C^-烷氧基-Cbr烷氧基、視需要經鹵素取代 的c^-烷氧基-cv8-烷氧基烷基、cv8-烷氧基-Cn 烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基胺基-烷氧基、CV8-烷氧 基-Ch-烧基胺基-C1-8-烧基、C1-8 -烧氧基-C卜烧硫基-Ci_8~ 烷氧基、c^-8-烷氧基-Ci.8-烷硫基-Cw-烷基、CV8-烷氧基-C〇_8-烧基-C3-8-環烧基-Co-8-烧氧基-Cw烧基、Cw烧基、 132 200821303 CV8-烧硫基-Cu-烧氧基、Cu-烧硫基-Cu烧氧基- C1-8-烧 氧基、Cu·：!：完硫基-Ch-烧氧基-Cu-燒基、Ci_8-烧硫基-C卜 烧基、Ch -烧基磺醯基-C^-烧氧基-烧氧基、C^.8-烧 基磺醯基-CV8-烷氧基-cv8-烷基、芳基-c〇_8-烷氧基-(ν8-烷 氧基、芳基-C〇_8-烧氧基-Cw-烧基、芳氧基、c3-8_環烧基-C0_8-烧氧基-Ch-烧氧基、C3_8-環烧基- CQ_8-烧氧基- CV8-烧 氧基-Cw烧基、C3.8 -環烧基-C〇_8 -烧氧基-C^-烧基、雜環 基-cG_8-烷氧基-CV8-烷氧基、雜環基_cv8-烷氧基-CV8-烷基 或雜環氧基； R3是鹵素； R4是醯基、C2.8-烯基、CV8-烷基、芳基-Ci.8-烷基或氫； X 是-Aik-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 -Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk_、-C(0)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-0-Alk_C(0)-NR4-、-C(0)-NR4-Alk-、-Alk-C(0)_ NR4-Alk_、_NR、C(0)-、-Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、 -Alk-NR4-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-0_Alk-NR4-C(〇)-、-S(0)2-NR4-、-Alk-S(0)2-NR4-、_S(0)2-NR4-Alk-、 -Alk-S(0)2-NR4-Alk-、-NR4-S(0)2-、-Alk-NR4-S(0)2-、-NR4-S(0)2-Alk-或-Alk-NR4-S(0)2-Alk-，其中 Aik 表示 CV8-伸烷基，其可視需要被鹵素所取代； Y是a)未經取代或經雜環基及/或i素及/或羥基及/或 烷氧基取代的 -Alk- -Alk-O-Alk- 133 200821303 -Alk-NR4-Alk- -Alk-C(0)-Alk- -Alk-C(0)-NR4-Alk- -Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk- -Alk-NR4-C(0)-Alk- -Alk_NR4-Alk-C(0)-Alk-， 其中Aik表示直鏈或支鏈CV8-伸院基；或 b)如果p = 0，則此外是 i) 鍵結 ii) 未經取代或經雜環基及/或i素及/或羥基及/或烷 氧基取代的 -Alk-O- -Alk-NR4- -Alk-C(O)- -Alk-NR4-C(0)-Alk-0-， 其中Aik表示直鏈或支鏈Ci_8-伸烧基； Z〇是等於-υ-ζ^ 其中 Zi 是<(〇)-〇-、-o-c(o)o-、-c(o)-nr7-c(o)或-0-C(0)-NR7-C(0)-，其中 R7是如下所定義； U是具有下面意義的二價基團： a) -Cb8-伸烷基，較佳的是CV8-伸烷基，視需要被一或 更多選自下列所組成群組中的取代基所取代：i素、羥基、 -ON02 或 T。，其中 T。是-烷基）-0N02 或-Οι 34 200821303 (cv8-烷基）-ono2 ; -c3_8-伸環烷基，該環視需要被支鏈T所取代，其中 Τ是CV8-烷基； b) (ch2)v1
    {CH2)v 其中v是從0至20的整數，以及vl是從1至20的整數； f Ο
    其中v是從0至20的整數，以及vl是從1至20的整數；
    ij 其中= v 1是如前所定義以及v2是從0至2的整數； Z2 = -O-C(O)-或-C(0)-0·以及 R5 是 Η 或 CH3 ; e)
    —(CH2)V1——Z厂 u1— (〇R5)v2 其中： v 1、v2、R5以及Z2是如前所定義的； 135 200821303 U1 是-CH2_CH2-或-CH=CH-(CH2)v2-;
    其中： vl以及R5是如前所定義，R6是H或-C(0)CH3 ;
    其中Z3是-O-、或-S-，v3是從1至6的整數，較佳的是從 1至4，R5是如前所定義；或 h) Γ r81 | η» ««MM R7 I 1 一 0一 | ι | | 1 _c— 1 丄10 R v5 r9_
    其中： v4是從0至10的整數； v5是從1至10的整數； R7、R8、R9、R1G是相同的或不同的，且是Η或Cw 烧基， U2是雜環飽和、不飽和或芳香族5或6員環，含有一 或更多個選自氮、氧和硫的雜原子，以及較佳的是選自 136 200821303
    m是0、1或2 ; η是0或1 ; ρ是0或1 ; q是0或1 ; 其中如果ρ = 0，貝1J q = 1，以及如果p = 1，貝ij q = 0， 及其鹽類，較佳的是其醫藥可用的鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其特徵在於該 化合物具有通式
    其中R1、R2、R3、X、Y和Z0以及m、η、ρ和q具有申請 137 200821303 專利範圍第1 3 ·根據申 於 項就式（I)化合物所示的意義。 請專利範圍第1或2項：化合物 其特徵在 R1是苯并咪唑基、2Η_苯并吡喃基、 一 r 1 41 Μ. 5 一 氣 _2Η_ 苯并 [:]㈣基、la，7b-二氫-m-環丙烯并叫苯并^比喃基…引
    虱環丙烯并[C]苯并吡喃基，其被下列單或多取代：烷 氧基、Cw烷氧基_Cif烷氧基、烷氧基烷氧基_ Cy烷基、C-w烷氧基-Clf烷基、Cit烷氧基羰基胺基_ c^：)：完氧基、q·8-烷氧基-羰基胺基-Cw-烷基、Ci 8-燒基、 (N-Cw：):完基）-(^8-烧基魏基胺基- Cu-烧氧基、（Ν-Ά 8-烧 基）-CYs-烷基羰基胺基_Cl_8_烷基、（N_Cw烷基）-Ci 8_燒基 石基胺基- Ch -烧乳基、（N-C!.8-炫基完基續酸基胺 基- Ci_8-烧基、C〗·8-烧基幾基胺基-Ci·8"·烧氧基、C1-8-燒基_ 幾基胺基-Cu -烧基、Cn烧基確酿基-C1-8-烧氧基、c _ 烧基-績驢基- CV8-烧基、Cy：!：完基績醢基胺基-Ci-8-烧氧基、 Cu-纟完基確S蓝基胺基-Cw：)：完基、〇3-8-$衣烧基幾基胺基-Cu-烷氧基、c3_8-環烷基·羰基胺基-Cw烷基、鹵素、鹵 烷氧基、鹵-烷基或氧化物。 4.根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其特徵在 於 m = 0 〇 1或2項之化合物的用 1或2項之化合物的用 5. —種根據申請專利範圍第 途，其係用於製藥醫藥品。 6. —種根據申請專利範圍第 138 200821303 ’途’其係用於製造預防止、延遲發展或治療人類疾病症狀 的百樂品’该疾病係由腎素系統活性及一氧化氮缺乏所造 成或與其相關。 7· 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物的用 逐’其係用於製造預防、延遲發展或治療高血壓、左心室 肥厚、心臟衰竭、局部缺血心臟病、穩定型心絞痛、不穩 疋型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、血管痙攣性或普林茲 梅将爾氏心紋痛（Prinzmetal，s angina )、中風、週邊、心 肌或腦部局部缺血疾病、心肌梗塞、局部缺血性再灌注損 傷、雷諾氏症候群、血栓塞、心律不整、血脂異常、動脈 粥樣硬化、防止血管修復術後狹窄、週邊動脈阻塞疾病、 勃起疾病、第1型糖尿病以及第2型糖尿病、糖尿病併發 症、腎病、視網膜病變、神經病變、肺動脈高血壓、消化 疾病、消化道疾病、門脈高壓及肝硬化的醫藥品。 8· —種醫藥製劑，其包含根據申請專利範圍第丨或2 員的化合物及常見的添加物。 ^ 、9· 一種醫藥組合，其係呈製劑形式或個別成份的套組 形f其係由a)根據申請專利範圍第丨或2項的化合物及b) 至广種其活性劑具有降血壓、R肉收縮、抗糖尿病、降 脂或抗氧化功效的醫藥形式所組成。 十一、固式： 無 139
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