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JP2003535079A - 化学化合物 - Google Patents

化学化合物

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Publication number
JP2003535079A
JP2003535079A JP2002500842A JP2002500842A JP2003535079A JP 2003535079 A JP2003535079 A JP 2003535079A JP 2002500842 A JP2002500842 A JP 2002500842A JP 2002500842 A JP2002500842 A JP 2002500842A JP 2003535079 A JP2003535079 A JP 2003535079A
Authority
JP
Japan
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alkyl
compound
formula
hydrogen
aryl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2002500842A
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English (en)
Inventor
ヒテシュ・サンガニー
ブライアン・スプリングソープ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、このような誘導体の製造方
法、このような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのこのような誘
導体の使用に関するものである。
【０００２】 薬学的に活性なピペリジン誘導体はＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７
９４およびＷＯ００／２９３７７に開示されている。
【０００３】 ケモカインは、広範な種類の細胞によって遊離され、マクロファージ、Ｔ細胞
、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインで
あって、そしてまた免疫系細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、
喘息およびアレルギー疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈
硬化症のような自己免疫性病態を含む種々の疾患および障害における免疫および
炎症応答に重要な役割を果たしている。これら低分子の分泌性分子は、保存され
た４個のシステインモチーフで特徴づけられる近年増加しつつある８〜１４ｋＤ
ａ蛋白スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴ある
構造モチーフＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、もしくはα)およびＣｙｓ−Ｃｙ
ｓ(Ｃ−Ｃ、もしくはβ)を示す２つの主なグループに分類される。これらは、Ｎ
Ｈ末端近傍の一対のシステイン残基の間の１個のアミノ酸挿入および配列類似性
に基づいて区別される。
【０００４】 Ｃ−Ｘ−Ｃ型ケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活
性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中
球活性化因子を含む。
【０００５】 Ｃ−Ｃ型ケモカインは、ヒト単球走化性タンパク１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ
−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Ex
pressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク１
αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に
対する強力な化学誘引物質で好中球には誘引活性を有しないものを含む。
【０００６】 幾つかの研究は、ケモカインの作用がＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣ
Ｒ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣ
Ｒ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼
称される受容体を含む、Ｇ−タンパク共役受容体のサブファミリーによって仲介
されることを示している。これらの受容体を調節する物質は上述のような障害お
よび疾患の処置に有用と思われるので、これらの受容体は医薬品開発の優れた標
的となる。
【０００７】 本発明は式(I)：
【化６】 〔式中： ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３または４であり； ＸはＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ６であり； ＹはＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５またはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５であり； ＴはＣ＝ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり； Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル(所望によりアリー
ルで置換されていてもよい。)であり； Ｒ５はＣ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、アリールまたは
ヘテロシクリルにより置換されていてもよい。}、Ｃ３−１０シクロアルキル{所
望によりＣ１−４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい。}、Ｃ３
−７シクロアルケニル{所望によりＣ１−６アルキルまたはアリールにより置換
されていてもよい。}、アリールまたはヘテロシクリル；あるいは、ＹがＳ(Ｏ)
２ＮＲ４Ｒ５である場合には、Ｒ５も水素であってよく； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル(所
望によりアリールで置換されていてもよい。)であり； ここで、前記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、独立して、所望により１
以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３ 、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＲ２７ 、ＣＯ２Ｒ２８、ＯＣＯＲ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル(そ
れ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ
Ｏ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ１−６アルキル)、ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３ Ｒ３４、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキ
シで置換されていてもよい。)、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メチ
レンジオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−
４)アルコキシにより置換されていてもよい。；ここで、直前に記載した任意の
フェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４ アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(
Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキ
ル)、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよく
； Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、
Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリ
ール(それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、
ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換さ
れていてもよい。)であり； Ｒ１１、Ｒ２４およびＲ３２は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(
それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、
ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換されてい
てもよい。)であり； ｋおよびｑは、独立して、０、１または２である。〕 の化合物；または薬学的に許容されるその塩；またはその溶媒和物を提供する。
【０００８】 特に１つの観点において、本発明は式(I')
【化７】 〔式中： ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３または４であり； ＸはＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ６であり； ＴはＣ＝ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり； Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル(所望によりアリー
ルで置換されていてもよい。)であり； Ｒ５はＣ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、アリールまたは
ヘテロシクリルにより置換されていてもよい。}、Ｃ３−１０シクロアルキル{所
望によりＣ１−４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい。}、Ｃ３
−７シクロアルケニル{所望によりＣ１−６アルキルまたはアリールにより置換
されていてもよい。}、アリールまたはヘテロシクリルであり； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル(所
望によりアリールで置換されていてもよい。)であり； ここで、前記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、独立して、所望により１
以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３ 、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＲ２７ 、ＣＯ２Ｒ２８、ＯＣＯＲ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル(そ
れ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ
Ｏ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ１−６アルキル)、ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３ Ｒ３４、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキ
シで置換されていてもよい。)、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メチ
レンジオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−
４)アルコキシにより置換されていてもよく；ここで、直前に記載した任意のフ
ェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ
(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ
１−４アルキル)、ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル
)、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよく； Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、
Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリ
ール(それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、
ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換さ
れていてもよい。)であり； Ｒ１１、Ｒ２４およびＲ３２は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(
それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、
ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換されてい
てもよい。)； ｋおよびｑは、独立して、０、１または２である。〕 の化合物；または薬学的に許容されるその塩；またはその溶媒和物を提供する。
【０００９】 本発明の一定の化合物は異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアス
テレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在し得る。本発明にはあらゆる
比率でのこのような異性体およびそれらの混合物のすべてが含まれる。
【００１０】 適当な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩が含まれる。
【００１１】 本発明の化合物には溶媒和物(例えば水和物)として存在し得、本発明にはこの
ような溶媒和物のすべてが含まれる。 ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。 アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。 アルケニル基は、例えば、ビニルまたはアリルである。 シクロアルキルは単環、二環または三環であり、例えば、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルま
たはカンフォリルである。 シクロアルケニルはとりわけ単環であり、例えば、シクロペンテニルまたはシ
クロヘキセニルである。 アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【００１２】 ヘテロシクリルは所望により１以上の他の環に縮合していてもよい芳香性また
は非芳香性の５または６員環であり、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択さ
れる少なくとも１つのヘテロ原子を含むか；またはそのＮ−オキシド、またはそ
のＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。代わりに、ヘテロシクリルは、
窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含
む所望により１以上の他の環に縮合していてもよい芳香性または非芳香性の５ま
たは６員環である。
【００１３】 ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られ
ている)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリ
ジニル(例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル中の)、ピリミジニ
ル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンズ[b]チ
エニル、２,３−ジヒドロベンズ[b]チエニル(例えば、１−ジオキソ−２,３−ジ
ヒドロベンズ[b]チエニル中の)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズト
リアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル(例えば、１Ｈ−ベンズチ
アゾール−２−オン−イル中の)、２,３−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば２,
３−ジヒドロベンズチアゾール−２−オン−イル中の)、１,２,３−ベンゾチア
ジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ[１,２a]ピリジニル)、チエ
ノ[３,２−b]ピリジン−６−イル １,２,３−ベンゾキサジアゾリル、２,１,３
−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベ
ンゾピリリウミル(例えば、クマリニルまたはクロモニル中の)、３,４−ジヒド
ロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ
−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル中の)、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピ
ラゾロ[３,４−b]ピリジニル)、プリン(例えば、３,７−ジヒドロ−プリン−２,
６−ジオン−８−イル中の)、キノリニル、イソキノリニル(例えば、２Ｈ−イソ
キノリン−１−オン−イル中の)、ナフチリジニル(例えば１Ｈ−[１,８]ナフチ
リジン−４−オン−イル中の[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニ
ル)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル
中の)、ベンゾ[d]イミダゾ[２,１−b]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオ
フェニルである。このようなヘテロシクリルは、適当な場合には、Ｎ−オキシド
(例えばピリジン−Ｎ−オキシド)、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドの形態で
あり得る。
【００１４】 代わりに、ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル、２,１,３−ベンゾ
チアジアゾール、２,１,３−ベンゾキサジアゾール、キノキサリン、ジヒドロ−
１−ベンゾピリリウム(例えば、クマリン、クロメンまたはクロモン)、ピペリジ
ン、モルホリン、ピロール、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリ
ン、チアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ベン
ゾフリル、ベンズイミダゾール、ピリミジンまたはジベンゾチオフェンである。
【００１５】 １つの観点において、ＴはＣ＝ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およ
びＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。 別の観点において、ｎは０または１である。 さらなる観点において、ｍは０である。 いっそうさらなる観点において、ＸはＯである。 別の観点において、Ｒ１は１以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(とりわ
けメチル)またはＣ１−４アルコキシ(とりわけメトキシ)で置換されたフェニル
である。
【００１６】 さらなる観点において、Ｒ１は(例えば１、２または３の)ハロ(とりわけフッ
素または塩素)、Ｃ１−４アルキル(とりわけメチル)またはＣ１−４アルコキシ(
とりわけメトキシ)により置換されていてもよいフェニルである。いっそうさら
なる観点において、Ｒ１は１、２または３のフッ素、塩素、メチルまたはメトキ
シにより置換されたフェニルである。
【００１７】 さらに別の観点において、Ｒ１は所望によりハロゲン(例えばフッ素または塩
素)により置換されていてもよいフェニルである。可変要素Ｒ１は、例えば、３,
４−ジフルオロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニルである。 いっそうさらなる観点において、Ｒ２およびＲ３はともに水素である。
【００１８】 別の観点において、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である
。 さらに別の観点において、Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまた
はイソプロピル)またはフェニル(Ｃ１−４アルキル)(例えばベンジル)である。 いっそうさらなる観点において、Ｒ１０は水素である。
【００１９】 さらに別の観点において、Ｒ５はＣ１−６アルキル{所望によりフェニル(それ
自身、所望によりハロゲンまたはニトロにより置換されていてもよい。)、ＣＯ
２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自身、所望によりオキ
ソまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。)またはヘテロシクリ
ルにより置換されていてもよい。}、アリール(例えばフェニルまたはナフチル){
所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、
シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アル
キル)、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)により置換されていてもよい
。}またはヘテロシクリル(例えばチエニル、クロメニル、インドリニル、イソイ
ンドリニル、チアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソキサゾリルまたはイミ
ダゾリル){所望によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯ(Ｃ１−
４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)
、ピリジルまたはイソキサゾリルにより置換されていてもよい。}である。
【００２０】 さらに別の観点において、本発明は式(Ia)：
【化８】 〔式中： Ｔ、ｎ、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は上で定義されたものであり； Ｒ３５は水素、ハロゲンまたはフェニル(所望により１または２のハロゲン原子
によりあるいは１のＣＯＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３８ＣＯＲ４０、ＳＯ２Ｒ４１、
ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３またはＮＲ４４ＳＯ２Ｒ４５基により置換されていてもよ
い。)； Ｒ３６は水素またはハロゲンであり； Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、
水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ ハロアルコキシにより置換されていてもよい。)であり； Ｒ４１およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身
、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換されていてもよい
。)である。〕 または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】 別の観点において、Ｒ３５およびＲ３６はともに塩素またはともにフッ素であ
り、とりわけそれらが結合しているフェニルの３,４位に配置されている。
【００２２】 さらなる観点において、本発明は式(Ib)：
【化９】 〔式中、ｎおよびＲ５は上で定義されたものである。〕 の化合物を提供する。
【００２３】 いっそうさらなる観点において、本発明は式(Ic)：
【化１０】 〔式中、ｎおよびＲ５は上で定義されたものである。〕 の化合物を提供する。
【００２４】 別の観点において、本発明は式(Id)：
【化１１】 〔式中、Ｔ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ３５およびＲ３６は上で定義されたもの
である。〕 の化合物を提供する。Ｒ３５およびＲ３６がハロゲン(例えばフッ素または塩素)
であるものが好ましい。
【００２５】 さらなる観点において、本発明は式(Ie)：
【化１２】 〔式中、Ｔ、ｎ、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は上で定義されたものであ
り；そして Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ４６は、独立して、水素、ハロゲン(とりわけフッ素ま
たは塩素)、Ｃ１−４アルキル(とりわけメチル)またはＣ１−４アルコキシ(とり
わけメトキシ)である。〕 の化合物を提供する。いっそうさらなる観点において、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ４６ は、独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシであるが、すべ
て水素ではない。
【００２６】 式(I)の化合物は、式(II)：
【化１３】 の化合物を式(III)：
【化１４】 〔式中、Ｌは適当な脱離基であり、ＹがＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５である場合にはＲ４ は水素でなく、ＹがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である場合にはＲ４およびＲ５はともに
水素ではなく、そしてＴは所望により反応工程中に当分野において既知の通常の
保護基により保護され、別のステップまたは反応後処理中に脱保護されてもよい
。〕 の化合物とカップリングさせることにより製造され得る。例えば： ・Ｔがカルボニルである場合に、ＬはＯＨであり得、カップリングはカップリン
グ剤(例えばブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェート、ＰＹＢＲＯＰ(商標))の存在下で実施され得るか；または、 ・ＴがＣＲ７Ｒ８である場合に、Ｌは塩素または臭素であり得、カップリングは
適当な溶媒(例えばアセトン)中にて適当な塩基(炭酸カリウム)の存在下で実施さ
れ得る。
【００２７】 式(II)の化合物は式(IV)：
【化１５】 〔式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕 の化合物を、例えば適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中でトリフルオロ酢酸を
用いるか、または適当な溶媒(例えばジオキサン)中で塩化水素源を用いて脱保護
され得る。
【００２８】 代わりに、ＹがＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５である式(I)の化合物は、式(V)：
【化１６】 の化合物を適当なスルホニルクロライドＣｌＳＯ２Ｒ５と反応させることにより
製造され得る。
【００２９】 式(V)の化合物は、対応するカルバメートまたは１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオンを脱保護することにより製造され得る。対応するカルバメートま
たは１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンは式(II)の化合物を式(VI)ま
たは(VII)：
【化１７】 〔式中、Ｒ*は、例えば、Ｃ１−６アルキルであり；Ｌは上で定義されたもので
ある。〕 の化合物と反応させることにより製造され得る。
【００３０】 ｍおよびｎがともに０であり、ＴはＣＨ２であり、Ｒ９およびＲ１０はともに
水素であり、ＹがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である式(I)の化合物は、式(II)の化合物
を式(IX)：
【化１８】 の化合物と適当な溶媒(例えば脂肪族アルコール、例えばメタノール)中で反応さ
せることにより製造され得る。
【００３１】 式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)および(IX)の化合物は当分野において記載
された方法または実施例において記載された方法のどちらかを使用するかまたは
適用することにより製造され得る。
【００３２】 別の観点において、本発明は、本明細書に記載された式(I)、(I')、(Ia)、(Ib
)、(Ic)、(Id)および(Ie)の化合物の製造方法を提供する。
【００３３】 式(V)の中間体は、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００３４】 式(Ib)の化合物の例を下記の表Ｉに列挙する。
【化１９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００３５】 表II 表IIには式(Ic)：
【化２０】 〔式中、ｎおよびＲ５は表Iにおいて対応する番号をつけられた化合物で定義さ
れる。〕 の６９の化合物が含まれる。
【００３６】 表III 表IIIには式(Id)：
【化２１】 〔式中、可変要素は下記の表で定義される。〕 の化合物が含まれる。
【表６】
【００３７】 本発明の化合物は医薬、特にケモカイン受容体(とりわけＣＣＲ３)活性のモジ
ュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴ
ニスト)としての活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または過
増殖性疾患の処置において使用され得るか、免疫介在性疾患(移植臓器または移
植組織の拒絶または後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む。)において使用さ
れ得る。これらの病状の例は：
【００３８】 (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくはダ
スト性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏
症)のような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギ
ー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎も
しくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽膜性鼻炎もし
くは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻
炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症
；肺線維症または特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に換算した慢性
的な咳または医原性の咳の処置；
【００３９】 (２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００４０】 (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎もしくはその他の湿
疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離
症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形
脱毛症または春季結膜炎：
【００４１】 (４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００４２】 (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
角膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または
【００４３】 (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順である。
【００４４】 本発明のさらなる特徴にしたがい、(予防を含む)治療による(ヒトのような)温
血動物の処置方法における使用のための、式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id
)もしくは(Ie)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれらの
溶媒和物が提供される。
【００４５】 本発明のさらなる特徴にしたがい、処置を必要とする温血動物、例えばヒトに
おいてケモカイン受容体活性(とりわけＣＣＲ３受容体活性)を調節する方法が提
供され、該方法は該動物に有効量の本発明化合物、または薬学的に許容されるそ
れらの塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを含む。
【００４６】 本発明はまた、医薬として使用するための式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(
Id)もしくは(Ie)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれら
の溶媒和物を提供する。
【００４７】 別の観点において、本発明は(温血動物、例えばヒトにおける治療(例えばケモ
カイン受容体活性(とりわけＣＣＲ３受容体活性(とりわけリウマチ様関節炎))を
調節する)治療における使用のための医薬の製造における式(I)、(I')、(Ia)、(I
b)、(Ic)、(Id)もしくは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩も
しくはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】 本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおける： (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくはダ
スト性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏
症)のような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギ
ー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎も
しくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎、偽膜性鼻炎
もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経
性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリー
プ症；肺線維症または特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に換算した
慢性的な咳または医原性の咳の処置；
【００４９】 (２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００５０】 (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎もしくはその他の湿
疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離
症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形
脱毛症または春季結膜炎：
【００５１】 (４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００５２】 (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
角膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または
【００５３】 (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順； の処置において使用するための医薬の製造における、式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)
、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使
用を提供する。
【００５４】 本発明はさらに、温血動物、例えばヒトにおけるケモカイン介在性疾患状態(
とりわけＣＣＲ３介在性疾患状態、とりわけ喘息)の処置方法を提供し、該方法
はそのような処置を必要とする動物に有効量の式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)
、(Id)もしくは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそ
れらの溶媒和物を投与することを含む。
【００５５】 さらなる観点において、式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)もしくは(Ie)
の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、喘息{例えば気管支、アレ
ルギー性、内因性、外因性またはダスト性喘息、特に慢性または難治性喘息(例
えば遅発性喘息または気道過敏症)}；あるいは鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮
性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物
性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは腺
病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を含
む季節性鼻炎を含む。}の処置において有用である。
【００５６】 いっそうさらなる観点において、式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)もし
くは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は喘息の処置において
有用である。
【００５７】 本発明の化合物は、また、喘息または鼻炎の処置における使用のための医薬の
製造における、式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)もしくは(Ie)の化合物、
または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００５８】 本発明はさらに温血動物、とりわけヒトにおけるケモカイン介在性疾患状態(
とりわけＣＣＲ３介在性疾患状態、とりわけ喘息)の処置方法を提供し、該方法
は、そのような処置を必要とする動物に式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)
もしくは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれらの
溶媒和物を投与することを含む。
【００５９】 温血動物、例えばヒトの治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３
受容体)活性を調節するための本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれ
らの塩もしくはそれらの溶媒和物を使用するために、該成分は医薬組成物として
通常の医薬の慣例にしたがって通常製剤化される。
【００６０】 したがって、別の観点において、本発明は式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(
Id)もしくは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれ
らの溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤また
は担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる観点において、本発明は活性成分
を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む該
組成物の製造方法を提供する。投与様式に依存して、医薬組成物は好ましくは０
.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、いっ
そうさらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびよりさらに好ましくは０.１０
〜５０％ｗの活性成分を含む。すべての重量パーセントは総組成物に基づく。
【００６１】 本発明の医薬組成物は、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)
、経口、直腸または非経腸投与での処置が望ましい疾患状態のために通常の方法
で投与され得る。これらの目的のため、本発明の組成物は当分野において既知の
方法により、例えばエアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤
、散剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散
可能な散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および注射可能な滅菌水性または
油性溶液または懸濁液の形態に製剤化され得る。
【００６２】 本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適したものであり、
例えば０.１ｍｇ〜１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００６３】 別の観点において、本発明の医薬組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適
したものである。
【００６４】 各患者は、例えば、０.０１ｍｇｋｇ−１〜１００ｍｇｋｇ−１、好ましくは
０.１ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または
筋肉内投与を受け得、該組成物は１日に１〜４回投与され得る。静脈内、皮下お
よび筋肉内投与は、ボラス注射で行われ得る。代わりに、静脈内投与は一定時間
にわたる連続注入により行われ得る。代わりに、各患者は１日あたりの非経腸的
投与量にほぼ等しい１日あたりの経口投与量を受け得、該組成物は１日につき１
〜４回投与され得る。
【００６５】 以下に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式(I)、(I')、(Ia)
、(Ib)、(Ic)、(Id)もしくは(Ie)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩
(以後、化合物Ｘ)を含む代表的な医薬投与形態を例示する：
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００６６】 緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール
またはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒あるいはヒドロキシ−プロ
ピル β−シクロデキストリンのような錯化剤が製剤化を補助するために使用さ
れ得る。
【００６７】 上記の製剤は医薬の分野において周知の通常の手順により得られ得る。錠剤(a
)〜(c)は通常の手段、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施すこと
により腸溶性に被覆され得る。
【００６８】 ここで、本発明を下記の非限定的実施例により例示するが、特に断らない限り
： (i)提供できる場合には、１Ｈ ＮＭＲデータが示され、そして主要な指示プロト
ンのデルタ値の形態であり、特に断らない限り溶媒として重水素化ＤＭＳＯ(Ｃ
Ｄ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで
測定した、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)との比較での百万分率(
ｐｐｍ)で与えられる； (ii) 質量分析スペクトル(ＭＳ)は直接導入プローブを用いて化学イオン化(ＡＰ
ＣＩ)モードで７０エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した；示した箇
所において、イオン化を電子衝撃法(ＥＩ)または高速原子衝撃法(ＦＡＢ)により
実施した；ｍ／ｚ値を与えた箇所において、一般に親イオンの質量を示すイオン
のみを記載し、特に断らない限り、示されたイオンの質量は正に荷電したイオン
の質量(Ｍ＋Ｈ)＋である； (iii) 次の略語が使用される：
【表１２】
【００６９】 (iv) 実施例および方法の標題および副題の化合物は、Advanced Chemical Devel
opment Inc, CanadaのＡＣＤ／命名プログラムを用いて命名された； (v) 特に断らない限り、逆相ＨＰＬＣをSymmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相
シリカカラムを用いて行った；そして (vi) 溶媒をＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
【００７０】 実施例１ 本実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの製造を例示する
ものである。 ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペ
リジンカルボキシレート ジエチル アゾジカルボキシレート(４１.０ｍｌ)を、トリフェニルホスフィン(
６２.９ｇ)のテトラヒドロフラン(８００ｍｌ)溶液を０℃で加えた。１５分後、
３,４−ジクロロフェノール(３９.１ｇ)を加え、さらに１５分後、ｔｅｒｔ−ブ
チル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(４８.３ｇ)のテトラヒ
ドロフラン(４００ｍｌ)溶液を３０分かけて滴下した。溶液を室温で１６時間撹
拌し、少量になるまで濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：イソヘキサン ９５：５)により精製すると、油状物質として副題の化合物
(６１.３ｇ)を得た。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ２４６ (Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ)
【００７１】 ステップｂ： ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン 実施例１、ステップａ)からの生成物をジクロロメタン(６００ｍｌ)中に溶解
させ、トリフルオロ酢酸(３００ｍｌ)を加えた。室温で２４時間後、溶液を蒸発
させ、得られたガム状物質をエーテルで磨砕すると、固体として副題の生成物を
得た(３６.６ｇ)。ＮａＯＨ(２Ｍ)の添加により遊離塩基を遊離させ、酢酸エチ
ルで中で抽出し、次いで溶媒を蒸発させると、ガム状物質として標題の化合物を
得た(２５ｇ)。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.77 (1H, br s), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m),
4.61 (1H, s), 6.69-7.52 (3H, m).
【００７２】 実施例２ 本実施例は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−
イル]プロピル}−５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホンアミド(表I
IIの化合物１)の製造を例示するものである。 ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル ３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１
−ピペリジニル]プロピルカルバメート 実施例１ ステップ(b)からの生成物(１０ｇ)をＤＭＦ(５０ｍｌ)中に溶解させ
、トリエチルアミン(１４.８ｍｌ)を加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブ
ロモプロピルカルバメート(１０ｇ)を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル中に溶解させ、水を加え、有機相を分
離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させると、固体を得た(１７.５１ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ (＋ve)： ４０３ (Ｍ＋Ｈ)
【００７３】 ステップｂ： ３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プ
ロピルアミン 実施例２ ステップ(a)の生成物(２ｇ)をジオキサン(１００ｍｌ)中に溶解させ
、６Ｎ ＨＣｌ(１００ｍｌ)を加えた。室温で１８時間後、溶媒を蒸発させ、得
られた固体をｐＨ１１にＮａＯＨ(２Ｍ)で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽
出し、有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させると、油状物質として副題の
化合物を得た(１.１ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ (＋ve)： ３０３ (Ｍ＋Ｈ)
【００７４】 ステップｃ： Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イ
ル]プロピル}−５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２、ステップ(b)の生成物(０.２ｇ)をアセトン(４ｍｌ)中に溶解させた
。次いで、炭酸カリウム[０.１３０ｇをＨ２Ｏ(１ｍｌ)中に溶解させた。]、次
いで５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド(０.１７
１ｇ)を加え、反応液を１０分間撹拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬ
Ｃ{グラジエント溶出系[３０％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)から９５
％ＭｅＣＮ／／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}で精製すると、固体として標題の
化合物を得た(０.１３５ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 1.72 (2H, quintet), 1.84-1.91 (2H, m), 1.98-2.04 (2H,
m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.52 (2H, t), 2.62-2.71 (2H, m), 3.23 (2H, t), 4
.32-4.38 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.25 (1H, d
d), 7.32 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.75 (1H, dt), 8.59 (1H, d
dd). 融点： １１５℃
【００７５】 実施例３ 本実施例は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド(表Ｉ
の化合物６９)の製造を例示するものである。 ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピ
ペリジンカルボキシレート 副題の化合物を実施例１、ステップ(a)の方法にしたがって、３,４−ジフルオ
ロフェノールを用いて製造すると、油状物質を得た(５.４ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ (＋ve)： ２１３ (Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ)
【００７６】 ステップｂ： ４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン 副題の化合物を実施例１、ステップ(b)の方法にしたがって製造すると、淡黄
色の油状物質を得た(３ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ (＋ve)： ２１４ (Ｍ＋Ｈ)
【００７７】 ステップｃ： ２−{３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 実施例３、ステップ(b)の生成物(１.５ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２(２６ｍｌ)中に溶解
させ、トリエチルアミン(１.１８ｍｌ)を加えた。次いで、２−(３−ブロモプロ
ピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(２.０８ｇ)を加え、溶液
を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３溶液を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した
。これにより固体として副題の生成物を得た(１.５５ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ４０１ (Ｍ＋Ｈ)
【００７８】 ステップｄ： ３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジニル]
プロピルアミン ＥｔＯＨ(３０ｍｌ)中の実施例３、ステップ(c)の生成物に、ヒドラジン 一水
和物(０.５６２ｍｌ)を加えた。反応液を４時間加熱還流し、溶媒を蒸発させた
。ジクロロメタン(４０ｍｌ)を加え、副生成物の固体をろ過した。有機性の残渣
をろ過し、生成物を逆相ＨＰＬＣ{グラジエント溶出系[２５％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ ＯＡｃａｑ(０.１％)から９５％ＭｅＣＮ／／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}によ
り精製すると、固体として副題の化合物を得た(０.６２２ｇ)。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.80-1.86 (4H, m) 1.95-2.02 (2H, m), 2.46 (2H, br s),
2.61 (2H, t), 2.75 (2H, br s), 3.04 (2H, t), 4.26 (1H, br s), 6.56-7.27
(5H, m).
【００７９】 ステップｅ： Ｎ−{３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド 実施例３、ステップ(d)の生成物(０.３ｇ)をピリジン(１ｍｌ)およびＣＨ２Ｃ
ｌ２(４ｍｌ)中に溶解させた。次いで、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−
２−スルホニルクロライド(０.３１７ｇ)[ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍｌ)中に溶解させた
。]を加え、反応液を１時間撹拌した。反応混合液をフラッシュシリカに注ぎ、
シリカに溶出液として５％ＭｅＯＨ／９４％ＣＨ２Ｃｌ２／１％水性ＮＨ３を流
した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ{グラジエント溶出系[２５％ＭｅＣＮ／Ｎ
Ｈ４ＯＡｃａｑ(０.１％)から９５％ＭｅＣＮ／／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}
を用いて精製すると、固体として標題の化合物を得た(０.１２０ｇ)。1 H NMR: δ(DMSO) 1.50-1.90 (6H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.5
5-2.61 (2H, m), 2.93 (2H, t), 4.26-4.35 (1H, m), 6.71-8.58 (9H, m) 融点： １２８−１２９℃.
【００８０】 実施例４ 本実施例は、Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド(表Ｉの
化合物５９)の製造を例示するものである。 ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル ２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−
１−ピペリジニル]エチルカルバメート 実施例３、ステップ(b)からの生成物(５ｇ)をＤＭＦ(２７ｍｌ)中に溶解させ
、トリエチルアミン(７.７ｍｌ)を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチル
カルバメート(５.８ｇ)を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン：
メタノール ９７：３)により精製すると、少量のＤＭＦを含む油状物質として副
題の生成物を得た(１０ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３５７ (Ｍ＋Ｈ)
【００８１】 ステップｂ： ２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジニル]
エチルアミン 実施例４、ステップ(a)の生成物(１０ｇ)をジオキサン(１１４ｍｌ)中に溶解
させ、ＨＣｌ(６Ｎ)(１１４ｍｌ)を加え、反応液を２時間撹拌した。有機溶媒を
蒸発させ、水性ＮａＯＨ(２Ｍ)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、油状物質として副題の生成物を得
た(４.６５ｇ).1 H NMR: δ(CDCl3) 1.74-1.83 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.26-2.31 (2H, m
), 2.43 (2H, t), 2.73 (2H, br s), 2.79 (2H, t), 4.17-4.23 (1H, m), 6.58-
7.07 (3H, m). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ２５７ (Ｍ＋Ｈ)
【００８２】 ステップｃ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド(０.２１３
ｇ)[ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中]の溶液に、実施例４、ステップ(b)の生成物の溶
液(０.２１０ｇ)[ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)およびピリジン(０.０６６ｍｌ)中]を加
えた。反応液を１２時間撹拌した。反応混合液を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し
、有機相を分離し、次いでろ化した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣ{
グラジエント溶出系[２５％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)から９５％Ｍ
ｅＣＮ／／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}を用いて精製すると、固体として標題
の化合物(０.０３ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 1.69-1.79 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.22-2.26 (2H,
m), 2.51 (2H, t), 2.53-2.60 (2H, m), 3.15 (2H, t), 4.15-4.24 (1H, m), 6.
55-6.57 (1H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.03 (1H, q), 7.24-7.27 (1H, m), 7.4
9-7.51 (1H, m), 7.60-7.61 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.75 (1H, t), 8.59 (1H,
d). 融点： １４４−１４５℃.
【００８３】 実施例５ 本実施例は、Ｎ−{(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェ
ノキシ)−１−ピペリジニル]−２−オキソエチル}−５−(２−ピリジニル)−２
−チオフェンスルホンアミド(表IIIの化合物２)の製造を例示するものである。
ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジ
フルオロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−オキソエチルカルバメート 実施例３、ステップ(b)の生成物(１ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)中に溶解さ
せ、(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロ
パン酸(１.２４g)、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(２.４５ｍｌ)および
ＰｙＢｒｏｐ(ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホス
フェート、３.２ｇ)を加えた。室温で１時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合液を
ＨＣｌ(２Ｎ)、水性ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した
。有機相を乾燥し、ろ過し、および蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル ７０：３０)により精製すると、固体として副題
の生成物を得た(１.６ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ４６１ (Ｍ＋Ｈ)
【００８４】 ステップｂ： (１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキ
シ)−１−ピペリジニル]−２−オキソエチルアミン 実施例５、ステップ(a)からの生成物(１.２ｇ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)中
に溶解させ、トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)を加えた。室温で１時間後、溶液を蒸発
させ、水性ＮａＯＨ(２Ｍ)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、油状物質として副題の生成物を得た(
１ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ３６１ (Ｍ＋Ｈ)
【００８５】 ステップｃ： Ｎ−{(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェ
ノキシ)−１−ピペリジニル]−２−オキソエチル}−５−(２−ピリジニル)−２
−チオフェンスルホンアミド ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド(０.０７２
ｇ)[ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)およびジメチルアミノピリジン(０.０３４ｇ)中]の溶
液に、実施例５、ステップ(b)の生成物(０.１００ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１ｍｌ)溶
液を加えた。反応液を１２時間撹拌した。次いで、反応混合液をフラッシュシリ
カに吸着させ、溶出液として２％ＭｅＯＨ／９７.５％ＣＨ２Ｃｌ２／０.５％水
性ＮＨ３を用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
１０％ＭｅＣＮ／２％ＴＥＡ／８８％ＣＨ２Ｃｌ２溶出液のフラッシュシリカク
ロマトグラフィーを用いてさらに精製すると、固体として標題の化合物を得た(
０.０４５ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 1.23-1.73 (4H, m), 2.97 (2H, d), 2.93-3.55 (4H, m), 4
.05-4.15 (1H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.31-8.57 (14H, m). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ５８４ (Ｍ＋Ｈ).
【００８６】 実施例６ 本実施例は、Ｎ−{(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェ
ノキシ)−１−ピペリジニル]エチル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェン
スルホンアミド(表IIIの化合物３)の製造を例示するものである。 ステップａ： (１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキ
シ)−１−ピペリジニル]エチルアミン 実施例５、ステップ(b)からの生成物(０.１ｇ)をＴＨＦ(３ｍｌ)を中に溶解さ
せ、ボラン[０.８４ｍｌ(１Ｍ、ＴＨＦ)]を加えた。反応液を１時間撹拌し、次
いでメタノールでゆっくりとクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を５０％Ｈ２ Ｏ／５０％濃ＨＣｌ(２ｍｌ)中に再溶解させ、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発
させた。水性ＮａＯＨ(２Ｍ)の添加により遊離塩基を遊離させ、酢酸エチルで抽
出し、次いで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させると、油状物質として副題の化合
物を得た(０.０９２ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３４７ (Ｍ＋Ｈ)
【００８７】 ステップｂ： Ｎ−{(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[４−(３,４−ジフルオロフェ
ノキシ)−１−ピペリジニル]エチル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェン
スルホンアミド 実施例６、ステップ(a)の生成物(０.０９１ｇ)をアセトン(２ｍｌ)中に溶解さ
せた。次いで、炭酸カリウム[０.０６６ｇをＨ２Ｏ(０.５ｍｌ)中に溶解させた
。]、次いで５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド(
０.０６７ｇ)を加え、反応液を１０分間撹拌した。次いで、水を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出
液として１％ＭｅＯＨ／９８.９％ＣＨ２Ｃｌ２／０.１％水性ＮＨ３を用いるフ
ラッシュシリカカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ{グラジエント
溶出系[５０％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)から７０％ＭｅＣＮ／／Ｎ
Ｈ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}により精製すると、固体として標題の化合物を得た(
０.０５７ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 1.61 (2H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2
.20-2.26 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, dd), 3.24-3.29 (1H,
dd), 3.45-3.51 (1H, m), 4.08 (1H, m), 6.47-6.50 (1H, m), 6.62 (1H, m), 6
.95 (1H, q), 7.19-7.30 (6H, m), 7.50-7.51 (1H, m), 7.61-7.62 (1H, m), 7.
66 (1H, d), 7.74 (1H, t), 8.58 (1H, m). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ５７０ (Ｍ＋Ｈ)
【００８８】 実施例７ 本実施例は、Ｎ−((１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピ
ペリジニル]メチル}−２−メチルプロピル)−５−(２−ピリジニル)−２−チオ
フェンスルホンアミド(表IIIの化合物４)の製造を例示するものである。 ステップａ： ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキ
シ)−１−ピペリジニル]カルボニル}−２−メチルプロピルカルバメート ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中の(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]−３−メチルブタン酸(１.１３ｇ)に、１−エチル−３−[３−(ジメチルア
ミノ)−プロピル]カルボジイミド 塩酸塩(０.９９ｇ)を加え、５分間撹拌した。
実施例１、ステップ(b)の生成物(０.９８ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中に溶解さ
せ、次いで、反応液を３時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３溶液を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発させると、副題の化合物
を得た(１.５７ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３４５(Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ)
【００８９】 ステップｂ： (１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−
１−イル]カルボニル}−２−メチルプロピルアミン 実施例７、ステップ(a)からの生成物(１.５７ｇ)をジクロロメタン(１４ｍｌ)
中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(４ｍｌ)を加えた。室温で２時間後、溶液を蒸
発させ、水性ＮａＯＨ(２Ｍ)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、油状物質として副題の生成物を得た
(１.１２ｇ). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３４５ (Ｍ＋Ｈ)
【００９０】 ステップｃ： (１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリ
ジニル]メチル}−２−メチルプロピルアミン 実施例７、ステップ(b)からの生成物(１.１２ｇ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解
させ、ボラン[２２.７ｍｌ(ＴＨＦ中１Ｍ)]を加えた。反応液を２時間撹拌し、
溶媒を蒸発させた。反応液をＭｅＯＨ、次いで水性ＨＣｌ(５ｍｌ 濃ＨＣｌ：５
ｍｌ Ｈ２Ｏ)でゆっくりとクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、ｐＨ９に達する
までＮａＯＨ(２Ｍ)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出
液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させると、油
状物質として副題の化合物を得た(０.９８ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３３１ (Ｍ＋Ｈ)
【００９１】 ステップｄ： Ｎ−((１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピ
ペリジニル]メチル}−２−メチルプロピル)−５−(２−ピリジニル)−２−チオ
フェンスルホンアミド. 実施例７、ステップ(c)の生成物(０.０５０ｇ)をアセトン(１ｍｌ)中に溶解さ
せた。次いで、Ｋ２ＣＯ３[０.０３３ｇをＨ２Ｏ(０.５ｍｌ)中に溶解させた。]
、次いで、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド(
０.０４１ｇ)を加え、反応液を１時間撹拌した。次いで、水を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出液
として３０％ＥｔＯＡｃ／６８％ヘキサン／２％ＴＥＡを用いるフラッシュシリ
カカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ [(５０％ＭｅＣＮ／ＮＨ４
ＯＡｃａｑ(０.１％)]により精製すると、固体として標題の化合物を得た(０.０
２３ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 0.88-0.94 (7H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.76-1.87 (2H,
m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 3.22-3.28 (
1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.68 (1H, dt), 6.90-6.92 (1H, m), 7.23-7.29 (
2H, m), 7.50 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.65-7.67 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m)
, 8.58 (1H, m). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ５５４ (Ｍ＋Ｈ)
【００９２】 実施例８ 本実施例は、Ｎ−((１Ｓ)−１−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピ
ペリジニル]メチル}−２−メチルプロピル)−２,５−ジメトキシベンゼンスルホ
ンアミド(表IIIの化合物５)の製造を例示するものである。 実施例７、ステップ(b)の生成物(０.０５０ｇ)をアセトン(１ｍｌ)中に溶解さ
せ、Ｋ２ＣＯ３[０.０３３ｇをＨ２Ｏ(０.３ｍｌ)中に溶解させた。]、次いで２
,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.０３９ｇ)を加えた。反応
液を３０分間撹拌した。次いで水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出液として１％ＭｅＯＨ／９８
.９％ＣＨ２Ｃｌ２／０.１％水性ＮＨ３を用いるフラッシュシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、固体として標題の化合物を得た(０.０７２ｇ)
。1 H NMR: δ (CDCl3) 0.85-0.90 (6H, m), 1.48-1.72 (5H, m), 2.25 (4H, m), 2
.48 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.14 (1H, m), 5.2
8 (1H, m), 6.70-6.95 (1H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.26
-7.31 (1H, m), 7.44 (1H, m). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ５３１ (Ｍ＋Ｈ)
【００９３】 実施例９ 本実施例は、Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]−２−メチルプロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホン
アミド(表IIIの化合物６)の製造を例示するものである。 ステップａ： ２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−
２−メチル−１−プロパンアミン 実施例３、ステップ(b)の生成物(１.５ｇ)をアセトン(１ｍｌ)中に溶解させた
。５分後、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル(０.６４ｍｌ)を加え
、反応液を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いでＴＨＦ(１０ｍｌ)、次い
でＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｌ)を加え、反応液を一夜撹拌した。次い
で、反応液をＨ２Ｏ(０.５ｍｌ)、続いてＮａＯＨ(Ｈ２Ｏ中１５％溶液、０.５
ｍｌ)、次いでＨ２Ｏ(１.５ｍｌ)でクエンチした。次いで、酢酸エチルを加え、
混合液を乾燥し、ろ過した。有機相を蒸発させ、溶出液として１０％ＭｅＯＨ／
９０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、油状物質として副題の化合物を得た(０.６０ｇ)。1 H NMR: δ (CDCl3) 1.01 (6H, s), 1.45 (2H, br s), 1.69-1.79 (2H, m), 1.9
6-2.00 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.79-2.81 (2H, m), 4.14
-4.19 (1H, m), 6.56-7.09 (3H, m). ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ２８５ (Ｍ＋Ｈ)
【００９４】 ステップｂ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]−２−メチルプロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホン
アミド 実施例９、ステップ(a)の生成物を用いて実施例７、ステップ(d)の方法により
製造すると、固体として標題の化合物を得た(０.１３７ｇ)。1 H NMR: δ (DMSO) 0.98 (6H, s), 1.51-1.59 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 2.
24-2.33 (2H, m), 2.67-2.70 (2H, m), 2.86 (2H, s), 4.24-4.31 (1H, m), 6.7
1-8.58 (10H, m). 融点： １３３−１３４℃.
【００９５】 実施例１０ 本実施例は、Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド(表III
の化合物７)の製造を例示するものである。 ステップａ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−２−フェニルアセトアミド 実施例３、ステップ(b)(０.８ｇ)の生成物を１,２−ジクロロエタン(１４ｍｌ
)中に溶解させた。Ｎ−(２−オキソプロピル)−２−フェニルアセトアミド(０.
７２ｇ)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.１２ｇ)および酢酸(０.１２ｇ)を加え
た。室温で１８時間後、水性ＮａＯＨ(１Ｍ)溶液および酢酸エチルを加えた。生
成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。
フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール ９５
：５)により精製すると副題の化合物を得た(０.７７ｇ)。 ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ３８９ (Ｍ＋Ｈ)
【００９６】 ステップｂ： ２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジニル]
−１−プロパンアミン 実施例１０、ステップ(a)の生成物(０.７７２ｇ)に、５０％濃ＨＣｌ／５０％
ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)を加え、反応液を６０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ
、溶出液として１０％ＭｅＯＨ／８８.９％ＣＨ２Ｃｌ２／０.１％水性ＮＨ３を
用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題の化
合物を得た(０.２８２ｇ)。
【００９７】 ステップｃ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]プロピル}−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンアミド. 実施例７、ステップ(d)の方法により実施例１０、ステップ(b)の生成物を用い
て製造すると、固体として標題の化合物を得た(０.２１ｇ)。1 H NMR: δ (DMSO) 0.91 (3H, d), 1.48-1.59 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.
22-2.39 (2H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 2.91-2.98 (1H, m)
, 3.32 (1H, br s), 4.24-4.32 (1H, m), 6.71-8.59 (9H, m). 融点： １５３−１５４℃.
【００９８】 実施例１１ 本実施例は、Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−Ｎ−メチル−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンア
ミド(表IIIの化合物８)の製造を例示するものである。 ステップａ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド トリエチルアミン(２.４５ｍｌ)でＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)中に溶解させた実
施例４、ステップ(b)の生成物に、０℃にてＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中のトリフル
オロ無水酢酸(１.２４ｍｌ)を加えた。１時間かけて反応液を室温まで加温した
。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機相を乾
燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。溶出液として２％ＭｅＯＨ／９７.６％ＣＨ
２Ｃｌ２／０.４％水性ＮＨ３を用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、副題の生成物を得た(１.６４ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ３５３ (Ｍ＋Ｈ)
【００９９】 ステップｂ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド ＴＨＦ(５ｍｌ)中に溶解させた実施例１１、ステップ(a)の生成物(１.６４ｇ)
を、ＮａＨ(６０％油中分散、０.２０５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍｌ)懸濁液に０℃で
滴下した。反応混合液を室温に加温し、３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し
、ＴＨＦ(５ｍｌ)中に溶解させたヨウ化メチル(０.２９０ｍｌ)を滴下した。次
いで、反応液を室温に加温し、１２時間放置した。さらなる２つのアリコートの
ヨウ化メチル(０.２ｍｌおよび０.５ｍｌ)を１２時間かけて加えた。反応液を飽
和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、ろ過した
。溶媒を蒸発させ、溶出液として１％ＭｅＯＨ／９８.５％ＣＨ２Ｃｌ２／０.５
％水性ＮＨ３を用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、副題の生成物を得た(０.３０ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ３６７ (Ｍ＋Ｈ)
【０１００】 ステップｃ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−Ｎ−メチルアミン 実施例１１、ステップ(b)の生成物(０.３ｇ)をＥｔＯＨ(１５ｍｌ)中に溶解さ
せ、ＮａＯＨ(２Ｍ、５ｍｌ)を加えた。反応液を４８時間撹拌し、Ｈ２Ｏおよび
ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し
、蒸発させると、油状物質を得た(０.２２１ｇ)。 ＭＳ： ＥＳＩ(＋ve)： ２７１ (Ｍ＋Ｈ)
【０１０１】 ステップｄ： Ｎ−{２−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジ
ニル]エチル}−Ｎ−メチル−５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンスルホンア
ミド 塩酸塩 実施例７、ステップ(d)の方法によりＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで実施例１１、ステッ
プ(c)の生成物を用いて製造すると、塩酸塩として標題の化合物を得た(０.０７
３ｇ)。1 H NMR: δ (D2O) 1.96-2.43 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.26-3.28 (1H, m), 3.4
1-3.63 (7H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m),
7.23 (1H, m), 7.69 (1H, td), 7.83 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.08 (1H, d),
8.22 (1H, td), 8.60 (1H, ddd). 融点： １２３℃.
【０１０２】 実施例１２ 本実施例は、２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]
−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]エタンスルホンアミドの製造を例示す
るものである。 ステップａ： Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]エチレンスルホンアミド ４−(メチルスルホニル)アニリン(０.３７８ｇ)のジエチルエーテル(１０ｍｌ
)およびトリエチルアミン(０.４６２ｍｌ)懸濁液に、０℃にて２−クロロエタン
スルホニルクロライド(０.３４６ｍｌ)を加えた。反応混合液を０℃で３時間、
次いで室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させると褐色の固体として副題の化合
物を得、これを実施例１２、ステップｂにおいてさらに精製することなく使用し
た。 ＭＳ： ＥＳ(−ve)： ２６０ (Ｍ−Ｈ)
【０１０３】 ステップｂ： ２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]
−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル] エタンスルホンアミド. 実施例１２、ステップａからの生成物をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)に溶解させ、実施
例１、ステップｂ)の生成物を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、
反応混合液を水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽
出液を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬ
Ｃ{グラジエント溶出系[４０％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)から９５
％ＭｅＣＮ／／ＮＨ４ＯＡｃａｑ(０.１％)]}で精製した。化合物を酢酸エチル
中に溶解させ、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて有機層を乾燥し、ろ過し
、溶媒を蒸発させることにより生成物中の過剰なＮＨ４ＯＡｃを除去した。これ
により標題の化合物を得た(０.０５２ｇ)。1 H NMR: δ(DMSO) 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.72 - 1.82 (2H, m), 2.14 - 2.22 (
2H, m), 2.52 - 2.62 (2H, m), 2.66 - 2.76 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 - 3
.47 (2H, m), 4.30 - 4.42 (1H, m), 6.89 - 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, d ), 7.
38 (2H, d ), 7.48 (1H, d), 7.85 (2H, d). ＭＳ： ＡＰＣＩ(＋ve)： ５０７ (Ｍ＋Ｈ)
【０１０４】 実施例１３ 薬理学的分析：カルシウム流動[Ｃａ２＋]ｉアッセイ ヒト好中球を、ＥＤＴＡ抗凝血性末梢血から、前記(Hansel et al., J. Immun
ol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように単離した。細胞を再懸濁し(５ｘ１
０６ｍｌ−１)、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＭｇＳＯ４ ０
．８ｍＭ、グルコース ５．５ｍＭ、Ｎａ２ＣＯ３ ８．５ｍＭ、ＫＣｌ ５ｍＭ
、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、ＢＳＡ０．１％、ｐＨ７．４
)中で５μＭ ＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７を用いて室温に
て１時間負荷した。負荷後、細胞を２００ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で２
．５ｘ１０６ｍｌ−１で再懸濁した。次いで、細胞を９６ウェルＦＬＩＰｒプレ
ート(５μＭフィブロネクチンで２時間プレインキュベートしたＢｅｃｔｏｎ Ｄ
ｉｃｋｉｎｓｏｎからのポリ−Ｄ−リジンプレート)に２５μｌ／ウェルで移し
た。プレートを２００ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)
で２回洗浄した。
【０１０５】 実施例の化合物をＤＭＳＯ中に予め溶解させ、０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの最
終濃度になるように加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンの添加により
開始し、Ｆｌｕｏ−３蛍光(ｌＥｘ＝４９０ｎｍおよびｌＥｍ＝５２０ｎｍ)の一
過性の増加をＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devi
ces, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
【０１０６】 ヒト好中球ケモタキシス ヒト好中球を、ＥＤＴＡ抗凝血性末梢血から、前記(Hansel et al., J. Immun
ol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように単離した。細胞を１０ｘ１０６ｍｌ−１ で、２００ ＩＵ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイ
シンを含み、１０％ＨＩＦＣＳを補給されたＲＰＭＩ中で室温にて再懸濁した。
【０１０７】 好中球(７００μｌ)を３７℃にて７μｌのビヒクルまたは化合物(１０％ＤＭ
ＳＯ中で要求される最終濃度の１００倍)で１５分間プレインキュベートした。
ケモタキシスプレート(ChemoTx、３μｍ孔径、Neuroprobe)を、ケモタキシスプ
レートの下側のウェルに、一定の濃度の実施例の化合物または溶媒を含む２８μ
ｌの一定の濃度のエオタキシン(０.１から１００ｎＭ)を添加することにより負
荷した。次いで、フィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好中球懸濁液をフ
ィルターの上端に加えた。プレートを９５％空気／５％ ＣＯ２雰囲気の加湿イ
ンキュベーター中で３７℃にて１時間インキュベートしてケモタキシスさせた。
【０１０８】 移動しなかった細胞を含む培地を、フィルターの上部から注意深く吸引し、捨
てた。フィルターを５ｍＭ ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝性生理食塩水(ＰＢＳ)で１
回洗浄して付着した細胞を除去した。フィルターを移動した細胞は、遠心分離(
３００ｘｇ、５分間、室温)によりペレットにされ、フィルターを除去し、上清
を９６ウェルプレートの各ウェルに移した(Costar)。ペレット化した細胞を０．
５％Triton x100を含む２８μｌのＰＢＳの添加、続いて凍結／解凍を２回繰り
返すことにより溶解させた。細胞溶解物を上清に加えた。移動している好中球の
数をStrath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209の方法にしたがって
、上清中の好中球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した。
【０１０９】 実施例の一定の化合物は、エオタキシン介在性ヒト好中球ケモタキシスのアン
タゴニストであることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/14 9/14 11/00 11/00 11/06 11/06 11/14 11/14 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 21/00 21/00 21/04 21/04 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/08 31/08 31/18 31/18 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブライアン・スプリングソープ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF25 4C063 AA03 BB07 CC92 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA03 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA60 MA63 NA14 ZA15 ZA16 ZA33 ZA45 ZA59 ZA62 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB33 ZC35 ZC42 ZC54

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 〔式中： ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；ＸはＣＨ２、ＣＯ、
    Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ６であり；ＹはＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５または
    Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５であり；ＴはＣ＝ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり；Ｒ１は水素、
    Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ２およびＲ３は、
    独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４およびＲ６は、独立して、
    水素またはＣ１−６アルキル(所望によりアリールで置換されていてもよい。)で
    あり；Ｒ５はＣ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、アリール
    またはヘテロシクリルにより置換されていてもよい。}、Ｃ３−１０シクロアル
    キル{所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい。}
    、Ｃ３−７シクロアルケニル{所望によりＣ１−６アルキルまたはアリールによ
    り置換されていてもよい。}、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるい
    は、ＹがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である場合に、Ｒ５も水素であってもよく；Ｒ７、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル(所望によ
    りアリールで置換されていてもよい。)であり；ここで、前記アリールおよびヘ
    テロシクリル部分は、独立して、所望により１以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒ
    ドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６ ＣＯＲ１７、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｓ
    Ｏ２Ｒ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＯＣＯＲ２９、
    ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル(それ自身、所望によりハロ、Ｃ１−
    ６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＯ
    (Ｃ１−６アルキル)、ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、フェニル、フェノキ
    シ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシで置換されていてもよい。)、
    Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メチレンジオキシ、フェニル、フェノ
    キシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロ
    シクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシにより置換されてい
    てもよい。；ここで、直前に記載した任意のフェニルおよびヘテロシクリル部分
    は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＳＯ２ ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ
    Ｈ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣＯ(Ｃ１
    −４アルキル)、ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ
    Ｆ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい。；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１ ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２ ５ 、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３４は
    、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身、所望によりハ
    ロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
    キシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換されていてもよい。)であり；Ｒ
    １１、Ｒ２４およびＲ３２は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(そ
    れ自身、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ２、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシにより置換されていて
    もよい。)；ｋおよびｑは、独立して、０、１または２である。〕 の化合物；または薬学的に許容されるそれらの塩；またはそれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】 アリールがフェニルである、請求項１に記載の式(I)の化合
    物。
  3. 【請求項３】 ヘテロシクリルがフリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジ
    ヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イ
    ミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、インド
    リル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンズ[b]チエニル、２,
    ３−ジヒドロベンズ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
    トリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、２,３−ジヒドロベン
    ズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノ
    [３,２−b]ピリジン−６−イル １,２,３−ベンゾキサジアゾリル、２,１,３−
    ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベン
    ゾピリリウミル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル、ピラゾロ
    ピリジン、プリン、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチア
    ジニル、ベンゾ[d]イミダゾ[２,１−b]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチ
    オフェニル；あるいは、適当な場合には、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくは
    Ｓ−ジオキシドの形態のこのような基である、請求項１または２に記載の式(I)
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ＴがＣ＝ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独
    立して、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１、２または３のいずれか
    に記載の式(I)の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが０または１である、請求項１、２、３または４のいずれ
    かに記載の式(I)の化合物。
  6. 【請求項６】 ｍが０である、請求項１、２、３、４または５のいずれかに
    記載の式(I)の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化
    合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が１以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１ −４ アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の
    式(I)の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２およびＲ３がともに水素である、請求項１〜８のいずれ
    かに記載の式(I)の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜９
    のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ９が水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４
    アルキル)である、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１０が水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の
    式(I)の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ５がＣ１−６アルキル{所望によりフェニル(それ自身、
    所望によりハロゲンまたはニトロにより置換されていてもよい。)、ＣＯ２(Ｃ１ −４ アルキル)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自身、所望によりオキソまたは
    Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい。)またはヘテロシクリルにより
    置換されていてもよい。}、アリール{所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ(Ｃ１−４
    アルキル)２、ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４ア
    ルキル)により置換されていてもよい。}またはヘテロシクリル{所望によりハロ
    ゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−
    ４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ピリジルまたはイソキサ
    ゾリルにより置換されていてもよい。}である、請求項１〜１２のいずれかに記
    載の式(I)の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＹがＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５である、請求項１〜１３のいずれ
    かに記載の式(I)の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容さ
    れるそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバ
    ント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 医薬として使用するための請求項１に記載の式(I)の化合
    物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物。
  17. 【請求項１７】 治療において使用するための医薬の製造における、請求項
    １に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれ
    らの溶媒和物の使用。
  18. 【請求項１８】 ＣＣＲ３介在性疾患を患うかまたはそのリスクのある患者
    における該疾患の処置方法であって、該患者に治療上有効量の請求項１に記載の
    式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方
    法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって： a)式(II)： 【化２】 の化合物を式(III)： 【化３】 〔式中、Ｌは適当な脱離基であり、ＹがＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５である場合には、Ｒ４ は水素ではなく、ＹがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である場合には、Ｒ４およびＲ５は
    ともに水素ではなく、Ｔは所望により通常の保護基により反応工程中に保護され
    ていてもよい。〕 の化合物とカップリングさせること； b)ＹがＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５である式(I)の化合物を製造するため、式(V)： 【化４】 の化合物を式ＣｌＳＯ２Ｒ５の適当なスルホニルクロライドと反応させること；
    または、 c)ｍおよびｎがともに０であり、ＴがＣＨ２であり、Ｒ９およびＲ１０がともに
    水素であり、ＹがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である式(I)の化合物を製造するため、式(
    II)の化合物を式(IX)： 【化５】 の化合物と適当な溶媒中で反応させること、 を含む方法。
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