TW200829570A - Indoles - Google Patents
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Description
200829570 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係闕於新穎㈣絲羰基_六氫㈣.苯并味嗤綱 與♦木-2-基-端基-六氫峨淀_苯并十坐酉同衍生物，作為仏受 體拮抗劑’其製造，含有彼等之醫藥組合物，及其作為藥 d之用途。本發明之活性化合物可用於預防及/或治療焦虞 與抑鬱病症，及其他疾病。 ........ 特定吕之’本發明係關於通式（I)化合物 R8
其中 X與Y係選自以下之組合： X為NR7，且γ為〇〇， X為CH2，且Y為〇〇， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為〇〇 ; R1為氫，
Cu-烧基，視情況被⑶或泥取代，或 -(C〗-6 -次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， 126762 200829570
Cl -6 -烧基’
Ci - 6 -院氧基’ -(Cy 次烷基）-NRcRd， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf， 芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl_ 6-烧基、C1-6-烷基、Ci-6-烷氧基、鹵基q-6-烷氧基、硝基或氰基 取代，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C1 ·6_燒基、（V6-烷基、c^-烷氧基、鹵基-Cu-烷氧基、硝基或氰基 取代； R3為氫、鹵基或^^-烷基； R4為氫， 鹵基，
Cl - 6 -烧基’ 1¾基Ci - 6 -烧基， (：卜6-烧氧基， 鹵基Cl -6 -烧氧基，或 •O-C2- 1 G-稀基； R5為氫、鹵基、CV6-烷基或Ch-烧氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之枣， 其中 -R4-R5-為-0-(CH2)n-0_，其中 n 為 1 或 2 ; R6為氫’ 烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， 126762 200829570 -(Cu-次烷基）-NRgRh， -(q - 6，次烧基）-C(0)-NRi Rj， -O-节基，視情況被一或多個鹵基、鹵基c! - 6 -烧基、q _ 6 -烷基、C卜6-烷氧基、鹵基-Cpr烷氧基、硝基或氰基 . 取代， 硝基， ώ基， 、 氰基，
Cl - 6 -烧氧基， 鹵基C! _6 -烧氧基5 鹵基Cl _ 6 -烧基’ -(Cbr次烷基）-C(0)Rf， 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Q-6-烷基、Cl ^ 1 ~ 〇 烧基、6 -烧氧基、鹵基C!-6 -烧氧基、石肖基或氰基 取代， ， -(Ch-次烷基）-Rm，其中俨為苯基、5-至6-員雜芳基、4_ 至6_員雜環烷基或3至6-員環烷基， .各視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烧基、_ 烧基、C! - 6 -烧氧基、函基-C! -6 -烧氧基、硝基或氛 基取代； 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之j袠， 其中 -R5 -R6 -為-0-(CH2 )n -C(O)-， -c(〇HCH2)n-o-，或 126762 200829570 "〇-(CH2)n-〇-，其中 η 為 1 或 2 ; R7為氫或Ch·烧基； 烷基、q—6-烷氧基或鹵基(^^烷氧基； • Ra、Rb、R^Rj各獨立為 氫，
Cl -6_烧基， -(。1-6-次烷基）-柯^111， 其中Rk與R丨各獨立為氫或。6_烷基， 狀與Rb，或Ri與RJ和彼等所結合之說―起形成五或六 員雜裱，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群；
Re、Rd、Rg及Rh各獨立為 氫， c卜6_烷基， ij -C(0)Re 或-S(0)2Rc， 其中Re係選自以下之基團 氫，
Cl -6 -烧基，及 本基，視h況被一或多個鹵基、鹵基Cb 6 _垸 基、烧基、Ci ^烷氧基、鹵基Ci 6_烷氧 基、硝基或氰基取代； 或Re與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六 員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 126762 200829570 組群； 或RC與Rd，或於與Rh和彼等所結合之氮一起形成異蜊哚 -1，3_二酮；
Rf係選自 氫，
Ci-6-院基，
Ci 烧氧基，或
笨基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn-烷基、ci 6· …土 Cw燒氧基、鹵基_6·烧氧基、硝基或氰基 取代； 或其藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之 或藉由*員似方法製造。關於個別反應步驟之適當反 應條件係為熟諳此藝者所已知。起始物質係為無論是市講 可得’或可藉由類似下文所予方法之方法，藉由本文或實 例中所引述參考資料中所述之方法，或藉此項技藝中已知 之方法製成。 式⑴化口物具有醫藥活性，特定言之，其係為via受體活 生之凋制劑。更特定言之，該化合物係為受體之拮抗 【先前技術】 血吕加£素為主要藉由下丘腦之室旁核所產生之9胺基 酸肤:二種血管加壓素受體，全部均歸屬於種類IG-蛋白質 :口又體係、為已知。Vla受體係被表現於腦部、肝臟、血 管平滑肌、肺臟、子空芬罢 千呂及睪丸中，Vlb或V3受體係被表現 126762 -10- 200829570 於腦部與腦垂體中，V2受體係被表現於腎臟中，其係於其 中調節水排泄，且媒介血管加壓素之抗利尿作用。 在末梢中，血管加壓素係充作神經激素，且刺激血管緊 縮、糖原分解作用及抗利尿。在腦部中，血管加壓素係充 .料經調制齊j，且在壓力期間，於扁桃體中被提高(Ebner，K” C· T. Wotjak等人(2_· ”在大白鼠中強制之游泳觸發血管加 壓素在扁桃體内釋出，以調制壓力抗衡策略"EurjNeur〇sci 、 15(2): 384_8)。Vla受體係廣泛地被表現於腦部中，且特別是 在邊緣區域中，例如扁桃體、側向中隔及海馬，其係在焦 慮之調節上扮演一項重要角色。事實上，Vla剔除之老鼠在 加上迷宮、開放領域及亮-暗箱子中顯示降低之焦慮行為 (Bidsky，L F·，S. B. Hu等人(施)·，，在血管加壓素νι&受體被剔 除之老鼠中於社會認知上之深遠損害及降低似焦慮行為，,， Neuropsychophannacology)。使用反有意義寡核苷酸注射在中 隔中之W受體向下調節亦會造成降低焦慮行為 R.，R. Gerstberger等人（1995)_ "在大白鼠中％血管加壓素受體 反有意義寡脫氧核甞酸進入中隔内會降低血管加壓素結 合、社會差別待遇能力及焦慮有關聯之行為Reg如 59(2) ·· 229-39) 〇
vla受體亦在孤立徑核中藉由中樞調節血壓與心跳速率， 敍血管加壓素在腦部中之心血管作用(Michelini，L. c•與M
Moms (1999)· ’，内源血管加壓素係調制心血管對運動之回應” Ann N Y Acad Sd 897 : 198-211)。在末梢中，其係引致血管^平 滑肌之收縮作用，且在心肌梗塞之大白鼠中，via受體之慢 126762 -11 - 200829570 P 制 ^ 改 σ 血 /夜動力參數（Van Kerckhoven，R_，I. Lankhuizen 等 人（2002).在以k性方式梗塞之大白鼠中慢性血管加壓素 V(1A)而非V(2)戈體拮抗作用係預防心臟衰竭·，，Eur j
Pharmacol 449(1-2) : i35_41)。 【發明内容】 口此’本發明之一項目的係為提供化合物，其係充作Via 又體凋制劑，且特別是作為Vla受體拮抗劑。此種拮抗劑可 在痛、、二回血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分 必肝硬化月病彳政候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱 病症之症&巾H台冑劑使用。關於本發明之較佳適應 徵為焦慮與抑鬱病症之治療。 於本說明文中，”烷基”一詞，單獨或與其他基團合併， 係指分枝狀或直鏈單價飽和烴基。” C1f烷基，，一詞表示含 有1至6個碳原子之飽和直鏈或分枝鏈烴基，例如甲基、乙
基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、異 構戊基類等。Cl-0_烷基之較佳亞組為q_4_烷基，意即具有 Μ個碳原子。 —於本發明中，"次烧基"一詞係指線性或分枝狀飽和二價 烴基。特定言之’ "Ci 6_次烷基"係意謂一至六個碳原子之 線性飽和二價烴基或三至六個碳原子之分枝狀飽和二價炉 基，例如亞甲基、次乙基、2,2·二甲基次乙基、正_次丙基、 2-甲基次丙基等。 於本說明文中，"烧氧基"與”Ci_6_烧氧基"術語係指基團 R’-〇- ’其中r，為如上文定義之Ci_6_烧基。燒氧基之實例為 126762 -12- 200829570 甲乳基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三 -丁氧基、第二-丁氧基等。烷氧基之較佳亞組，且又更 佳之烷氧基，係為甲氧基及/或乙氧基。 於本5兒明文中，，，硫基烷基，，與，，Ch-硫基烷基”術語係指 基團R’-S-，其中R，為如上文定義之Ci6_烷基。 "Α-6·羥烷基”或，，被〇H取代之烷基，，術語，表示如上 文定義之Cl·6说基，其中縣之至少-個氫原子係被經基 置換。 ,%-6_氰基烷基，，或，，被CN取代之Ci6_烷基”術語，表示如 上文定義之烷基，其中烷基之至少一個氫原子係被cn 基團置換。 鹵基或鹵素’’術語係指氟(F)、氣（C1)、溴（Br)及埃（I)， 其中以氟、氯及漠為較佳。 ”鹵基q·6-烷基”一詞表示如上文定義之心^烷基，其中 烷基之至少一個氫原子係被鹵原子置換，較佳為氟基或氯 基，最佳為氟基。鹵基q 烷基之實例包括但不限於甲基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二叮基、第三_ 丁基、戊 基或正-己基，被一或多個Cl、F、Br或I原子取代，以及特 別藉由下文實例所說明之基團。在較佳鹵基〇16_烷基中特 別是二敗-或三氟-曱基或乙基。 鹵基Ch-烧氧基一词表示如上文定義之烧氧基， 其中烷基之至少 < 個氫原子係被齒原子置換，較佳為氟基 或氣基，最佳為氟基。在較佳_化烷氧基中特別是二氟_ 或三氟甲氧基或-乙氧基。 126762 -13- 200829570 ”C2M2_烯基’’一詞，單獨或併用，表示2至12個碳原子之 直鏈或分枝狀烴殘基，包含至少_個雙鍵。烯基之較 佳亞組為C2.6-烯基。較佳烯基之實例&乙稀基、丙稀·卜基、 丙婦·2_基（烯丙基卜丁烯+基、丁烯·2·基、丁稀·3_基、戊 稀+基、戊烯-2·基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己稀-1-基、己 烯基己烯基、己烯-4-基及己烯_5_基，以及特別藉由 下文實例所說明者。 f 或員雜芳基一詞係意謂5或6個環原子作為環員之 芳私％，合有一、二或三個選自Ν、〇或s之環雜原子，豆 餘為碳原子。5或6員雜芳基可視情況被一、二、三或四個 取代基取代，#中各取代基可獨立地選自包括經基、〇卜6 · 烧基、Cn烧氧基、Ci_4基烷基、鹵基、氰基、硝基、 _基<V6-烧基、Ch遗烧基、垸氧魏基、胺基、 、元胺基一（C1 -6)烷胺基、胺基羰基或羰基胺基，除非另有 明確指較佳取代基為i基、i基基、 q-6·烷氧基、_基_Cl_6_烧氧基、硝基或氰基。雜芳基部份 基團之實例包括但不限於視情況經取代之μ基、視情況 經取代之π録、視情況經取代之❹基、視情況經取代 之㈣基、視情況經取代之㈣基、視情況經取代之七井 基視I*月況1取代之峨σ定基、視情況經取代之口密σ定基、視 情況經取代之吱喃基，及本文中所特別舉例者。 ”雜環烷基，，一詞係意謂單價飽和部份基團，包含3至7， 較佳為4至6個原子作為環員之一個環，包含一、二或三個 雜原子’選自氮、氧或硫，其餘為碳原子。3至7員雜環烧 126762 -14- 200829570 基可視f月況被一、2、三或四個取代基取代，其中各取代 基係獨立為經基、C“·烧基、CW烧氧基、cw硫基院基、 函基、氰基、硝基、齒基_Cl-6_燒基〜經烧基、c“_ 燒减基、胺基、胺基、：（Ci 6财基、胺基幾基 或碳基胺基，除非另有明確指示。較佳取代基為虐基、齒 土 q.6烧基Cl_6_燒基、CH_院氧基、處基烧氧基、 石肖基或氰基。雜環族部份基團之實例包括但不限於視情況 經取代之四氫料基、視情況經取狀六氫料基、視情 況經取代之四H各基、視情驗取代之嗎福«、視情 況經取代之六氫吡，基等，或本文所特別舉例者。 在定義 w 與 RbHRd，R%Rh，R、Rj，#〇”_ ，之氮-起形成五-或六-員雜環，包含一或兩個雜原子， 選自氮、氧及硫之組群”中之”雜環"一詞，係意謂上文所予 意義中之無論是雜環烧基或雜芳基，其可視情況如上述經 取代。，，雜環"較佳可視情況被―、二或三個取代基取代， 或多個”取代基一詞較佳係意謂每環一、二或三個取 取代基選自鹵基、鹵基Cl_6-烷基、Ci 6_烷基、Ch_烷氧基、 鹵基C^6·烷氧基、硝基或氰基。雜環較佳為六氫吡畊、N_ 甲基六氫P比畊、嗎福琳、六氫咐啶及四氫吨略 代基 ”藥學上可接受之酸加成鹽”一詞係句拓 Η你E括與無機及有機酸 類之鹽，㈣類譬如鹽酸、_、硫酸H擰樣酸、 甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥賴、酒石酸、 甲烷磺酸、對-甲苯磺酸等。 126762 -15- 200829570 詳言之，本發明係關於通式（i)化合物 R8
其中 X與Y係選自以下之組合： X為NR7，且Y為00， X 為 CH2，且 Y 為 C=0， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為00 ; R1為氫， C卜6-烷基，視情況被CN或OH取代，或 -(Ci _ 6 次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫，
Ci - 6 -烧基’
Ci _ 6 -烧氧基’ -(Cn-次烷基）-NReRd， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf， 芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烷基、Cn 烧基、Cl _ 6 -烧氧基、ώ基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氰基 取代，或 126762 •16- 200829570 苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基q - 6 -烧基、q _ 6 _ 烧基、Ci-6-烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基 取代； R3為氫、鹵基或q - 6 _燒基； R4為氫， 鹵基，
Ci · 6 -烧基， 鹵基C! _6 -烧基， 匸1-6_烧氧基， 鹵基Ci - 6 -烧氧基，或 -0-C2 - 1 〇 -烯基； R5為氫、鹵基、Cu 烷基或(：卜6-烷氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R4-R5-為-〇-(CH2)n-〇_，其中 n 為 1 或 2 ; R6為氫，
Cn-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -(CV6-次烷基）-NRgRh， -(Ci - 6 -次烷基）-(：(0)_见^ Rj， -〇-爷基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -院基、q _ 6 · 烷基、Cu-烷氧基、ii基-c丨-6-烷氧基、硝基或氰基 取代， 硝基， 鹵基， 126762 200829570 氰基，
Ch-烧氧基， 鹵基Ci _ 6 -烧氧基5 函基Ci.烧基’ -(Ch-次烷基）-C(0)Rf， 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、Cp6-烧基、Cl - 6 -烧氧基、1¾基-Cl - 6 ·烧氧基、硝基或氰基 取代， -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6_員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各視情況被一或多個鹵基、鹵基q - 6 -烧基、q _ 6 -烧 基、Cl · 6 -烧氧基、_基-Ci - 6 -烧氧基、硝基或氰基 取代； 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R5-R6 -為-〇-(CH2 )n-C(〇>， -C(〇)_(CH2 )η -Ο- ’ 或 -〇-(CH2)n-〇-，其中 η 為 1 或 2 ; R7為氫或Cy烷基； 13 8 反汉及Rl 1各獨立為氫、鹵基、c卜6 -烧基、鹵基_ 6 _ 燒基、CV6-烧氧基或鹵基Cl 6烷氧基；
Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫，
Ci-6-烷基， 126762 -18 - 200829570 -(Ch-次烷基 KNRkR1， 其中Rk與R1各獨立為氫或_烷基， 或R與R，或R1與Rj和彼等所結合之氮一起形成五或六 員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群，
Re、Rd、Rg及Rh各獨立為 氫，
Ci - 6 -烧基’ Γ、 -C(0)Re 或-S(0)2Re， 其中Re係選自以下之基團 氫，
Ci -6 -烧基，及 苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基烧基、 匸1-6_烧基、（：卜6-燒氧基、鹵基-(：卜6-烧氧基、硝 基或氰基取代； C 或^°與Rd，或砂與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六 員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群； 或RC與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成異啕哚 -1，3-二酉同；
Rf係選自 氫，
Ci -6 β烧基，
Cl -6-烧氧基，或 126762 -19- 200829570 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C!-6-烷基、C〗-6-烧基、Cu·烧氧基、函基-Cy烧氧基、硝基或氰基 取代； 或其藥學上可接受之鹽。 在本發明之某些具體實施例中，Ra與Rb，rc與Rd，Ri與 Rj，或Rg與Rh，和彼等所結合之氮一起可形成六氫吡畊、 4_(Ci -烧基）-六氫吡畊、4-甲基六氫吡畊、嗎福啉、六氫叶匕
啶或四氫吡咯。 在本發明之某些具體實施例中，…與妒，^與“，以與
Rj，或Rg與Rh’和彼等所結合之氮一起可形成4·甲基六氫: p井或嗎福琳。 在本發明之某些具體實施例中，其中心為5_至6_員雜芳 基’較佳雜芳基係選自包括峨。定、㈣、十井、Μ、_ °坐、Ρ比嗤、Ρ号嗤及異17号σ坐。 中 在本發明之具體實施例中 基’較佳雜環烷基係選自包括 口底喃、六氫峨咬、嗎福Ρ林及六 在本發明之某些具體實施例 情況被CN或ΟΗ取代。 在本發明之某些具體實施例 R2為氫， 其中Rm為4-至6-員雜環烷 四氫吡咯、環氧丙烷、四氫 氫巧bp井。 中’ Rl為氫或Cl_6_烧基，視
Cl-6嘴基，
Cl-6l氧基， <Ci-6-次烷基）-NReRd， 126762 -20- 200829570 其中Rc與Rd各獨立為 氫， <(0妒或-S(〇)2Re， 其中Re係選自以下之基團 氫，
Cl -6-烧基，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、Cb 6 -炫基、Ci 6 -烧氧基、鹵基-C〗_ 6 -烧氧基、端基或氰基取代’或 與Rd和彼等所結合之氮一起形成異吲哚二酮， -(〇1-6-次烷基）-(：(0)1^， 其中Rf係選自 氫，
Cl -6·院基，
Cl -6-烧氧基，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! - 6 -烧基、 Cl-6·烧基、Ci· 6 _烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、石肖 基或氰基取代； 芊基，視情況被鹵基、鹵基q - 6 烧基、q _ 6 -烧基、q _ 6 -烷氧基、鹵基-c^-烷氧基、硝基或氰基取代， 苯基，視情況被鹵基、鹵基Cl · 6 -烧基、Cl - 6 -烧基、C卜6 -烷氧基、函基-4-6-烷氧基、硝基或氰基取代。 在本發明之某些具體實施例中，R3為氫或鹵基。 在本發明之某些具體實施例中， 126762 -21 - 200829570 R4為氫， 鹵基，
Cl -6 -烧基，或 Cl-6-烷氧基； ' 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之产 . 其中 < -R4-R5-為-〇(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 ζ) 在本發明之某些具體實施例中， R5為氫、Ch-烷基或Ch·烧氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R4-R5-為 _〇_(CH2)n-〇-，其中 n 為 i 或 2。 在本發明之某些具體實施例中， R6為氫， C卜6 -烧基，視情況被CN或OH取代， I -(Cu-次烷基）-NRgRh， 其中W與Rh各獨立選自氫或〇16_烷基； . 或其中矽與妒和彼等所結合之氮一起形成五或六員 雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群； •(C 卜 6 -次烷基RJ， 其中Ri與Rj各獨立為 氫； (ν6-烷基； 126762 -22- 200829570 _(c卜6-次烷基fNRkR1 ; 其中Rk與R1各獨立為氫或Cu_烷基； 或R1與rj和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環， 包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群； -〇-爷基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl_6_烧基、Ci 6_ 烧基、C-i-6-烷氧基、鹵基-Cl_6_烷氧基、硝基或氰基 取代； 硝基；
C1 鹵基； 氰基；
Ci - 6 烧氧基， _基Ci - 6 -烧氧基； 鹵基Ci -6 -烧基； -(Cy 次烷基）-C(0)Rf ; 其中Rf係選自 氫；
Cn烧基； 烷氧基；或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn烧基、 Ch-烷基、Cn烧氧基、鹵基-Ch-烧氧基、硝 基或氰基取代， 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基ci-6-烧基、ci·6· 烧基、Ci - 6 -烧氧基、鹵基-Ci - 6 -烧乳基、琐基或鼠基 取代； 126762 -23- 200829570 -(C1 _3 -次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、Ci _ 6 · 烧基、C〗-6 -烧氧基、鹵基-Cl - 6 -烧氧基、硝基或 氰基取代；或 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R5 -R6 -為-〇-(CH2 )n -C(O)-， -C(〇HCH2)n-0-，或 -0-(CH2 )n -〇-，其中 n 為 1 或 2 ; 在本發明之某些具體實施例中， R6為氫， c卜6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， 卞基’視情況被一或多個函基、鹵基Ci - 6 -烧基、Ci 6 _ 烧基、Ci -6 -烧乳基、1¾基-Ci _ $ -院氧基、琐基或氰基 取代， 硝基； 或R5與R6係結合在一起’以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R5-R6-為-o-(CH2)n-c(o)-或-C(〇MCH2)n-0_，其中 n 為 i 或 2 ° 在某些具體實施例中，R7為氫。 在某些具體實施例中，所有R8至R11均為氯。 在某些具體實施例中’ R8至R11係獨立為氫或鹵基。 126762 -24- 200829570 在某些具體實施例中，R9為氣基，且r8、r】〇及 在某些具體實施例中，R8、R9^H = 在某些具體實施例t，RS 為4基 户H w r R至尺係獨立為氫或甲基。 貫施例中，RS至Rl0為氫，且RH為T基。 在本發明之某些具體實施例中，哪， 意即式（la)化合物 ^
R8 10 da) 其中R1至RH均如上文定義。 在本發明之某此具體誊 一一篮實施例中，X為CH2，且Y為〇0 意即式（lb)化合物
Ra 10 (lb) 其中R1至R6與圮至⑻岣如上文定義。 在本發明之某歧且轉每^ …粒具施例中，X-Y為N=N，意即式（Ic) 化合物 126762 -25 - 200829570 R8
其中R1至R6與R8至R11均如上文定義。
在本發明之某些具體實施例中，X為Ο，且Y為〇〇，意 即式（Id)化合物 R8
其中R1至R6與R8至Rii均如上文定義。
在本發明之某些具體實施例中，Rl至R6不全為礼 在本發明之某些具體實施例中，R1至RU不全為< 本發明進一步涵蓋一項具有式⑴化合物之具 i 甘士 汽知例， X為NR7，且Y為〇〇 ;或 X為CH2，且Y為〇〇 ;或 X-Y 為 N=N ; R1為氫， C!·6-烷基，視情況被CN4〇H取代， 126762 -26- 200829570 -(Ci _6 次烷基）-C(0)-NRaRb， 其中Ra與Rb各獨立為氫或Cw烧基； R2為氫，
Ci _ 6 -烧基’
Cl _6 -烧氧基’ -(Cu-次烷基）-NRcRd， 其中Re與Rd各獨立為 氫， -C(0)m-S(0)2Re， 其中Re係選自 氫，
Ci _ 6 -烧基’或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn 烧基、Ci _ 6 -烧基、Ci · 6 -烧氧基、鹵基-Ci - 6 _ 烧氧基、梢基或氰基取代； 或Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異蜊哚-1，3-二 酮， -(Cu-次烷基）-C(0)Rf， 其中Rf係選自 氫，
Ci _ 6 -烧基’
Ci _ 6 -烧氧基’或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基c^-烷基、 Cl _ 6 -烧基、Cl - 6 -烧氧基、1¾基-Cl _ 6 -烧氧基、硝 126762 -27- 200829570 基或氰基取代’ 芊基’視情況被鹵基、鹵基6-烧基、q-6_烧基、q-6-烷氧基、函基-C! _6-烷氧基、硝基或氰基取代，或 本基，視情況被_基、鹵基Ci ·6 -炫》基、Ci - 6 -烧基、Ci - 6 _ 烧氧基、鹵基-C! · 6 -烧氧基、石肖基或氰基取代； R3為氫、鹵基或（ν6-烷基； R4為氫， 鹵基， C! _ 6 -烧基， 鹵基Ci -6 -烧基5 Ch-烷氧基， 鹵基Cl _ 6 -烧氧基，或 -O-C〗-1 〇 -稀基； R5為氫、鹵基、Cu-烧基或（^-6-烧氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團 ^ % 5 其中 -R4 -R5 -為-〇-(CH2 )n -0_，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， C卜6 -烧基’視情況被CN或ΟΗ取代， •(Ch-次烷基）-NRgRh， 其中Rg與Rh各獨立選自氫或〇1-6_烷基； 或其中Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員 雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、、貝 126762 -28- 200829570 -(CH -次烷基 Vqc^NRi Rj， 其中R1與Rj各獨立為 氫，
Ci-6-烷基、， -(Cl-6-次烷基）-NRkRl， 其中处與以各獨立為氫或cl-6_烷基； 或R1與RJ和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環， 包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群， -0-苄基’視情況被一或多個鹵基、鹵基C1-6_烷基、q_6_ 烧基、Ch•烷氧基、_基-(：1-6-烧氧基、硝基或氰基 取代， 确基， 鹵基， 氰基，
Cl -6 -烧氧基， 鹵基C! _6 -烧氧基， 鹵基Ci _ 6 -烧基， -(。1-6-次烷基）-(：(0)«/， 本基’視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -烧基、C! _ 6 -烧基、C! _ 6 -烧氧基、鹵基-Cl - 6 -烧氧基、石肖基或氰基 取代， -(C卜3-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各視情況被一或多個鹵基、鹵基C! _ 6 -烧基、Ci - 6 - 126762 -29- 200829570 烷基、c^-烷氧基、鹵基-Cn-烷氧基、硝基或氰 基取代； 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)-， -C(0)-(CH2)n-0-，或 -0-(CH2 )η -Ο-，其中 η 為 1 或 2 ; R為鼠或C! - 6 院基； R8、R9、R10及Rii各獨立為氫、鹵基、烷基或鹵基 烷基。 本發明進一步涵蓋一項具有式①化合物之具體實施例， 其中 X 為 NR7，且 Y 為 c=〇 ; X 為 CH2，且 Y 為 c=o ; X-Y 為 N=N ; X為〇，且γ為〇〇 ; R1為氫或烷基，視情況被(：^或〇11取代； R2為氫，
Cl - 6 -烧基’
Ci -6 -烧氧基， -(Ci - 6 -次烧基）-NRc ， 其中RC與Rd各獨立為 氫， -C(0)Re 或 _S(〇)2Re， 126762 -30 - 200829570 其中Re係選自 氫，
Cl - 6 -烧基，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ck 烧基、Ci - 6 -烧基、C! · 6 烧乳基、函基-Ci - 6 -烷氧基、硝基或氰基取代； 或Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異，?丨哚4,3_二 酮， -(Ci - 6 -次烧基）-C(0)Rf， 其中Rf係選自 氫，
Ch-烷基，
Cl -6 烧氧基，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! - 6 -烧基、 Ch-烷基、Ch-烧氧基、鹵基-Ch-烷氧基、硝 基或氰基取代， 苄基，視情況被鹵基、鹵基q - 6 -烧基、C! _ 6 -烧基、q - 6 _ 烷氧基、鹵基烷氧基、硝基或氰基取代，或 苯基，視情況被鹵基、鹵基C^-烷基、C^-烷基、C卜6_ 烷氧基、ii基烷氧基、硝基或氰基取代； R3為氫、鹵基或Cn-烷基； R4為氫、鹵基、Ch-烷基或Ch-烧氧基； R5為氫、Ch-烷基或Cn烧氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯弁部份基團之環， 126762 -31 - 200829570 其中 -R4-R5·為-0-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， <^_6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -〇-芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci-6_烧基、Ci 6· 烧基、C!-6-烧氧基、鹵基-C卜6-烧氧基、硝基或氰基 取代；或
硝基； 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基 <環 其中 或2 ; -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)·;或-C(〇HCH2)n-〇_，且 η 為 R7為氫； R8、R9、R10 及 R11 各為氫。 本發明之較佳化合物為如上文實例中所示者。 更佳式la化合物為 (5_溴基-2_[4-(2-酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡啶 基]p朵-1-基}-乙赌， N-{5_甲氧基-2-[4_(2-酮基-2,3_二氫_苯并咪唑小基）·六言 小羰基]-1Η，哚-3-基}·2·硝基-笨曱醯胺， ^氧吡啶 4_氟-Ν_{5·曱基冬[4-(2_酮基-2,3_二氫_苯并咪唑+基& 啶小羰基]-1H-啕哚-3-基卜苯曱醯胺， 、氧吼 {2-[4_(2_酮基-2,3_二氫·苯并味唾小基）_六氣m德義 吲哚-3-基}-醋酸乙酯， 土 hill· HH7-苄氧基-1H-吲哚羰基）_六氫吡啶冰基 —— 5錢-笨 126762 •32- 200829570 并口米峻-2-酮， {5·氯基-2·[4·(2-_基_2，>二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡唆小幾 基]-4卜朵-1-基}-乙猜，或 {5-氯基-2-[4·(2__基_2,3_二氫-苯并咪唑小基）_六氫吡咬小讓 基]-1Η-啕哚-7-基}-乙腈。 較佳式lb化合物為
HH5-氯基-1H-吲哚_2_羰基）·六氫吡啶冰基二氫丨哚 -2-酉同0 較佳式Ic化合物為 (4-笨并二唾-1-基_六氫吡咬+基）_(5·氣基]H_吲嗓·2·基）·甲 酉同〇 本發明亦涵蓋式（I)、（Ia)、（Ib)、（Ic)或（Id)化合物，以用於 預防或治療痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之 不適當分泌、肝硬化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦 慮及抑鬱病症。 本發明亦涵蓋一種包含式（I)、（Ia)、（Ib)、⑽或⑽化合物 之醫藥組合物，該醫藥組合物可針對痛經、高血壓、慢性 ^臟衰竭、血管加歸之不適當分泌、肝硬化、腎病徵候 簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。§藥組合物 可進一步包含至少一種藥學上可接受之賦形劑。 本發明進一步涵蓋式(I)、(Ia)、(ib)、⑽或⑽化合物於藥 劑製備上之用* ’該藥劑可針對痛經、高血壓、慢性心脇 哀竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、f病徵候篆、 逑亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 126762 -33- 200829570 在一項特定具體實施例中’本發明化合物可根據一種方 法製造，其包括使式（II)化合物： 1^3
與式1胺反應之步驟
R8
其中R1至R6與R8至Rn及X和γ均如上文定義 於另一項具體實施例中，本發明化合物可根據一種方法 製造’其包括使式（1-1)化合物： R8
與式Rkhal親電子劑反應之步驟，獲得如前文定義之通式（1) 化合物。 通式（I)化合物之合成將更詳細地描述於下文及實例中。 126762 -34- 200829570
一般圖式A
其中 X與Y係選自以下之組合·· X 為 NR7，且 Y 為 C=0， X 為 CH2 ’ 且 Y 為 c=o， X-Y 為 N=N ’ 或 入局U，且Y為〇〇 中已知之方法’自市購可得之物質開始而製成 Α係於後文進一步以一般程序I說明。 式（I)化合物可經由吲哚2_羧酸（11)與式（A_H)化合物間之 醯胺偶合而製成，丨中八係如上文定義。此項技藝中已知 之常用試劑與擬案可用以達成此醯胺偶合。吲哚2_羧酸類 (II)係為無娜疋市購可得’或容易地使用後文所述之程序製 、弋（H)化σ物係為無論是市購可得，或使用此項技藝 Φ Ρ Α" «V 士，4· , 般圖式 126762 -35- 200829570 一般程序i:醯胺偶合： 於啕哚-2-羧酸衍生物（1毫莫耳）在1〇毫升中之經攪 拌溶液内，添加（1.3毫莫耳）EDC、（1·3毫莫耳）H〇Bt、（1.3 毫莫耳）Ets N及（1毫莫耳）胺衍生物A-H。將混合物在室溫下 攪拌過夜，然後傾倒在水上，並以CH2%萃取。使合併之 有機相以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層析 或預備之HPLC係獲得標題化合物。
一般圖式B
式（1-2)化合物（式（I)化合物，其中Ri係不同於H)可藉由式 (1-1)吲哚衍生物以式Ri -hal親電子劑（市購可得，其中hal為 鹵基，較佳為C1或Br)之烷基化作用，使用標準程序製成。 衍生物（1-1)係使用如一般圖式A中所述之醯胺偶合而製成。 一般圖式C:酸類Π之製備 126762 36- 200829570
經取代之蚓哚2-羧酸類可根據一般圖式c製成。吲哚▽係 藉由Fischer蚓哚合成，自芳基肼冚與义酮酯汊獲得。皂化 作用獲得式Π-a酸。或者，吲哚氮之b〇c保護係獲得VI。在 4哚之7-位置上之甲基，使用nbS之選擇性溴化作用，係獲 得VII。7-溴基曱基啕哚中間物VII以NaCN或二級胺之後續 親核性取代，係個別產生中間物VIII與IX。在酯部份基團 之N-去除保護與皂化作用後，獲得其相應之羧酸類π-b與 II_c 〇 所使用之縮寫·· NBS = N-溴基琥珀醯亞胺 Boc =第三_丁氧羰基 126762 -37- 200829570
Via活性 物質與方法： 將人類Via受體藉由RT-PCR，自全部人類肝臟RNA無性繁 殖。將編碼順序在定序以確認經放大順序之身分後，於表 現載體中次代無性繁殖。為証實得自本發明之化合物對人 類Via受體之親和力，故進行結合研究。細胞膜係製自 HEK293細胞，其係短暫地以表現載體轉染，且在20升發酵 桶中生長，使用下列擬案。 使50克細胞再懸浮於30毫升剛製成之冰冷溶胞緩衝劑 (50mM HEPES，ImM EDTA，10mM MgC12，經調整至 pH= 7.4 + 蛋 白酶抑制劑之完全混合藥液（Roche Diagnostics))中。以Polytron 均化1分鐘，並於80%強度（Vibmcell音振器）下，在冰上音振 2x 2分鐘。使製劑在500克下，於4°C下離心20分鐘，將丸粒 棄置，並使上層清液在43,000克下，於4°C (19,000rpm)下離心 1小時。使丸粒再懸浮於12.5毫升溶胞緩衝劑+ 12.5毫升蔗糖 20%中，且使用Polytron均化1-2分鐘。蛋白質濃度係藉由 Bradford方法測定，並將液份儲存在-80°C下，直到使用為止。 關於結合研究，係將60毫克石夕酸纪SPA珠粒（Amersham)與在 結合緩衝劑（50 mM Tris，120mM NaCl，5 mM KC1，2 mM CaC12，10 mM MgC12)中之一液份細胞膜混合15分鐘。然後，將50微升 珠粒/細胞膜混合物添加至96井板之各井中，接著為50微升 4 nM 3H-血管加壓素（美國經放射性標識化學品）。關於總結 合度量，係將1〇〇微升結合緩衝劑添加至個別井中，關於非 專一性結合，為100微升8·4 mM冷血管加壓素，及關於化合 126762 -38- 200829570 物測試，為觸微升連續稀釋之各化.合物在2%dms〇中。將 板在室溫下培養1小時，於_克下離心^分鐘，並在Packard Top-Count上計數。非專一性結合計數係自各井扣除，並使 數據對著在娜下所設定之最高專_性結合正規化。為計
式（I)與（la)至（Id)化合物以及发 异㈣’曲㈣使用非輕回_式（馳）吻合，錢係使 用Cheng-Prussoff方程式計算 叹具柰學上可使用之酸加成 鹽，可作為藥劑使用，例如呈 面条I劑形式。醫藥製劑可 經口投樂，例如呈片劑、塗； 土層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠 骖囊、洛液、乳化液或懸浮
C 腸〇·、 予，夜形式。但是，投藥亦可以直 知方式達成’例如呈栓劑形式 注射溶液形式。 m:%方式，例如呈 式(I)、w至⑽化合物及其 VI m M u ^ 予工J便用之酸加成鹽， 了以樂學上惰性、無機或有 涂爲Η十丨 有铖賦形劑加工，以製造片劑、 主層片劑、糖衣錠及硬明膠膠 生物、诉® π # 囊礼糖、玉米澱粉或其衍 王物 α石、硬脂酸或其鴎笙 M ^ ^ 風，可以本身使用作為例如片 "]糖衣叙及硬明膠膠囊之賦形劑。 供軟明膠膠囊用之適者w π h 月匕肽相 田賦形劑，係為例如植物油、蠟類、 月曰肪類、半固體與液體多元醇等。 、 126762 -39- 200829570 係為例如水、多元 供製造溶液與糖漿用之適當賦形劑 酉予、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 係為例如水、醇類、多元 供注射溶液用之適當賦形劑 醇、甘油、植物油等。 供柽劑用之適當賦形劑，係為例如天 類、脂肪類、半液體或液體多元醇等。 然或硬化油類、虫巢 再者’此等醫藥製劑可含有防腐劑 潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、 透塵之鹽、、緩_、掩蔽劑或抗氧化 他治療上有價值之物質。 、增溶劑、安定劑、 續味劑、用以改變滲 劍。其亦可含有又其 劑里可在i廣範圍内改變， 之個別要求條件。一般而言， 約10至1000毫克通式⑴化合物 必要時，亦可超過上述之上限【實施方式】 且當然係配合各特定情 在口服投藥之情況中， 之曰服劑量應為適當， 況中 每人 惟當 下述貝例係說明本發明而非限制之 度數表示。 所有溫度係以攝氏 實例A 下列組成之片劑係以常用方式製造： 活性物質 毫克/片劑 乳糖 5 玉米澱粉 45 微晶性纖維素 15 硬脂酸鎂 34 126762 -40- 200829570 片劑重量 100 實例Β 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充物重量 200 將活性物質、乳糠及玉米澱粉首先於混合器中，然後在 粉碎機中混合。使混合物返回混合器，將滑石添加至其上， 並充分地混合。將混合物藉由機器充填至硬明膠膠囊中。
實例C 製造下列組成之栓劑： 活性物質 栓劑團料 毫克/检劑 15 1285 d團枓於破璃或鋼容器中 卻至45t。接荽兄刀地混合，並冷 接者，將微細粉末狀活性物質 攪拌直到其已完全八々A L 物貝添加至其中，並 70王刀放為止。將混合物倒 先 劑模具中，留置Α $ 適§大小之栓 Μ置冷部，然後將栓劑自 裝在蠟紙或金屬笛中。 、/、和除，並個別包 於下文中，係進一 般程序1_醯胺偶合： 步舉例式（I)化合物之合成·· 實例 126762 -41 - 200829570 於類型（II)之⑼哚-2-羧酸衍生物在0¾ CL中之0.1M經攪掉 溶液内，添加EDC (1.3當量）、HOBt (1.3當量）、Et3N (1.3當量） 及胺衍生物（如上文定義2A_H，1當量）。將混合物在室溫 下攪拌過夜，然後傾倒在水上，並以（:¾%萃取。使合併 之有機相以Na2 SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層 析或預備HPLC獲得式（I)化合物。 一般程序II-烷基化作用： 於通式（1-1)衍生物在DMF中之0.1M經攪拌溶液内，添加 NaH (60%，於油中，2.1當量）。將混合物在室溫下攪拌3〇 分鐘後。添加親電子性反應物R1 -hal (1.1當量）。將混合物在 60 C下再擾拌14小時，然後傾倒在水上，並以醋酸乙醋萃 取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。 藉預備之HPLC純化，獲得通式（1-2)之相應衍生物。 實例1 甲氧基_1H4丨哚-2-羰基)-六氩吡啶_4_基】义3-二氫_苯并 咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -月女：1-六氫p比。定-4-基-1，3_二氫·苯并味吐-2-酉同 -酸：6-甲氧基_1H，丨哚-2-羧酸， 126762 -42- 200829570 ES-MS m/e (%) ： 391.5 (M+H+)。 實例2 1-[1-(5H_[1，3】二氧伍圜烯并[4,5-fN哚-6-羰基）_六氫吡啶_4-基】-1，3·二氫-苯并咪唑·2·酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1_六氣批唆-4-基-1，3-«氣-苯弁味唾-2-麵]， -酸：5Η-[1，3]二氧伍圜烯并[4,5_f]p?丨嗓-6-緩酸， ES-MS m/e(%) : 405.5 (M+H+)。 實例3 {5_溪基_2_[4_(2_酮基-2,3_二氫_苯并咪唾小基）_六氫p比唆小幾
基】·啕哚-1-基卜乙腈
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮批咬-4_基-1，3-—氣-苯并。米哇同， 126762 -43 - 200829570 -酸：5-溴基小氰基甲基-ΙΗ-啕哚-2-羧酸（下文所述）， ES-MS m/e (%) : 478.0 (Μ+Η+)。 5-溴基-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Br 於1·〇當量5-溴基小氰基甲基-1Η-啕哚-2-羧酸乙酯（根據us Γ，
撕4245製成）在THF/H^O混合物（(9/1)中之溶液内，添加
LiOH.H2 Ο (1.0當量）’並將反應混合物在室溫下授拌6小時， 酸化至pH 2，然後部份濃縮，直到粗產物沉澱為止，將其 遽出’並以Et20絲，接著乾燥，而得所要之產物，為^ 黃色固體（86%)。 …” ES-MS m/e (%) : = 279.0 (M-H+)。 實例4 2仰-甲氧基仰侧基_2,3·:氫·苯并味唾+基六氮心 _1，幾基HH-㈣_3_基}_乙基)_異⑼哚分二嗣
根據一般程序Ϊ之醯胺偶合： 胺：1-六氫m基妙：氫·苯并咪唾相 126762 -44- 200829570 -酸：3-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚_2_基）_乙基]-5_甲氧基 -1Η-吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 564.5 (Μ+Η+) 〇 實例5 N_(l-曱基-2-{2·[4_(2·酮基_2,3_二氫-笨并咪唑+基）_六氳吡啶小 羰基】-1Η·吲嗓各基卜乙基）_乙醯胺
ί. 根據一般程序I之醯胺偶合： •胺· 1-/、氣外1： °疋-4-基-1，3-二氫苯并口米。坐 酸：3-(2-乙醯胺基-丙基）_ιη-吲哚_2_緩酸， ES_MS m/e (%) : 458.6 (Μ-Η+)。
實例6 Ν-(2·{5-甲氧基-7-硝基·2-[4-(2-網基_2,3-二氫-苯并咪唾小基)六 氫峨咬-1-幾基ΗΗ-吲哚_3_基卜乙基)_乙酿胺 、
根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 •45- 200829570 胺：1-六氫p比唆-4-基-1，3_二氫-苯并a米。坐-2-酮， -酸：3-(2-乙醯胺基-丙基）_ιη·η丨嗓-2-魏酸， ES-MS m/e (%) : 519.6 (Μ-Η+) 〇 實例7 5_甲氧基_2_[4-(2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小基六氫吡啶小羰 基]_7,8_二氫-1H_哌喃并[2,3-g】峭哚-9-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2-酮， -酸：5-曱氧基-9-酮基-1，7,8,9-四氫·哌喃并[2,3_g]啕哚_2_羧酸， ES_MS m/e (%) : 461.5 (M+H+)。 實例8 4_氟_Ν_{2_[4·(2_酮基_2，：5_二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡啶小羰 基ΗΗ-吲哚_3_基}-苯曱醯胺 126762 46- 200829570
根據一般程序i之醯胺偶合：
-胺· 1-六氮p比σ定-4-基-1，3-二鼠-苯弁ϋ米嗤-2-嗣’ -酸：3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η·吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%)·· 498.5 (Μ+Η+)。 實例9 2,4,5-三甲基-N-{2-[4-(2-酮基-2,3-二氳-苯并咪峻·1-基)-六氫咐咬 1-羰基ΗΗ·吲哚-3-基}-苯曱醯胺
根據一般程序I之醯胺偶合： -月安· 1-六氣ρ比σ定-4-基-1，3-二鼠苯弁口米吐-2-嗣’ -酸：3-(2,4,5-三甲基-苯甲醯胺基）-1Η-4丨哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 522.6 (Μ+Η+)。 126762 -47- 200829570 實例ίο N-{5-甲氧基_2-[4_(2-酮基-2,3-二氫苯并咪唑小基六氫吡啶小 羰基】_1Η丨哚-3-基}-2-确基·苯甲醯胺
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫吡啶冰基-1，3-二氫-苯并咪唑_2•酮， -酸：5-甲氧基-3-(2-硝基-苯曱醯胺基）_1H_吲哚_2_羧酸， ES-MS m/e (%) : 555.5 (M+H+)。 實例11
N-{5-甲氧基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基)六氫吡啶小 幾基】_1H_啕哚-3_基}-2_頌基_苯甲酿胺
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫p比σ定基-1，3-二氫-苯并咪唾_2__， 126762 -48- 200829570 -酸：3-(4-氟-苯甲醯胺基）-5-甲基-1H-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 512.5 (M+H+)。 實例12 Ν·{5-甲氧基-2_[4_(2_嗣基-2,3·二風-苯并味唾_1_基）六風峨咬_1_ 幾基]-1Η-ρ5丨嗓_3-基}_2-硝基-苯甲酿胺
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠ρ比咬-4-基-1，3·二鼠-苯弁味11 坐_2_闕’ -酸：5-甲基-3·(3-三氟甲基-苯甲醯胺基）-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 560.6 (Μ-Η+)。 實例13 1_[1-(5-溴基·3·甲基-1H-吲哚_2·羰基）六氫吡啶-4_基]-1,3-二氫- 苯并0米吐-2-綱
根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 • 49- 200829570 -胺· 1-六鼠口比唆-4-基-1，3-二鼠-苯弁σ米唾-2-嗣’ -酸：5-溴基-3-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 453·4 (Μ+Η+)。 實例14 {2-[4_(2-嗣基_2,3_二氮·苯并味峻-1-基）-六氮p比唆-1-幾基】 哚各基}-醋酸乙酯
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氣口比σ定-4-基-1，3·二鼠-苯弁17米吐-2-嗣’ -酸· 3-乙氧域基甲基-1Η·ρ?丨嗓-2-竣酸’ ES-MS m/e (%)·· 447.5 (Μ+Η+)。
實例15 1-[1-(5-敦基_1Η_ρ5丨嗓_2_幾基）-六風p比淀-4-基】-1，3-二風苯并111 米 唾-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合·· 126762 -50- 200829570 -胺：1-六氫外ti咬-4·基-1，3-二氫-苯并味嗤-2-酮， -酸· 5-氣基_1Η-ρ?|嗓-2·魏酸， ES-MS m/e (%) : 379.4 (M+H+)。 實例16 1-[1-(4-乙基_5_甲基-1H-峋嗓_2_艘基）-六氫π比咬-4-基】-1,3-二氩_ 苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氮外b σ定-4-基-1，3-二鼠-苯弁p米唾-2-綱， -酸：4-乙基-5-甲基-1H-峋哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 403.5 (M+H+)。 實例17 1-[1-(5-甲氧基-1Η-ρ5丨嗓_2_幾基)-六氫p比咬一-基卜I，3·二氣_苯并 味峻-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 -51 · 200829570 -胺· 1-六氮p比ϋ定_4_基-1，3-二鼠-苯弁味嗤-2-S同’ -酸：5-甲氧基-1H-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 391.5 (M+H+)。 實例18 1·[1·(5氣基-1H-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫·苯并咪 唆-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 胺· 1-六鼠口比。定-4-基-1，3·二氮-笨弁。米嗤-2-嗣’ 酸·· 5-氯基-1Η-啕哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%) : 393·5 (Μ+Η+)。 實例19 1-[1_(1H_啕哚_2-羰基）-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫苯并咪唑-2-_
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠口比σ定-4-基-1，3·二鼠-本弁σ米唾-2-嗣’ -酸：1Η-吲哚-2-羧酸， 126762 -52- 200829570 ES-MS m/e (%) : 359.1 (M-H+)。 實例20 l-【l-(4_甲基嗓·2_幾基)-六氫p比咬基】-1，3_二氫-苯并口米 -2-嗣
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， -酸：4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 375.5 (M+H+)。 實例21 1-[1-(3-苯基-ΙΗβ卜朵_2_擬基)-六氫峨咬-4_基]_1，3_二氫·苯并味 也-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫ρ比π定冬基_ι，3-二氫·苯并味唾-2-iiq， -酸：3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸， 126762 -53 - 200829570 ES-MS m/e (%) : 437·5 (M+H+)。 實例22 1_[1-(1-甲基-1Η-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶_4·基]-1，3-二氫-苯并咪 峻-2·_
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1_六氮说ϋ定-4-基-1，3-二氣-苯弁啼ϋ坐-2-嗣’ -酸·· 1-曱基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 375.5 (Μ+Η+)。 實例23 1-[1-(4,5-二甲基-1H_峋哚-2-羰基）_六氫吡啶-4基】·1，3-二氫-苯
并11 米-2-嗣
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫说咬-4-基-1，3-二氫-苯并味唾-2-酮’ 126762 -54- 200829570 -酸：4,5-二甲基-1H-吲哚-2·羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 389.5 (M+H+) 〇 實例24 1-[1_(5_氣基-4-甲基_1H_啕哚_2_羰基）-六氫p比咬_4_基]_1，3_二氫- 苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氫吨咬-4-基-1，3-二氫-苯并味a坐-2-酉同， -酸：5-氯基-4-曱基-1Η-啕哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 407·5 (Μ-Η+)。 實例25 I， 1·[1"·(5·氟基-4_甲基·1Η-Θ丨嗓·2·幾基）_六氫π比咬-4-基]-1，3·二氩- 苯并咪唑_2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 -55- 200829570 胺.1-六氮p比咬-4-基-1，3-二氣苯弁π米ϋ坐-2-S同， -酸·· 5-氟基-4-甲基-1H-峋哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 393.5 (M+H+)。 實例26 1-[1-(6,7_二甲基-1Η_ρ5丨嗓幾基)-六氫ρ比咬基】_ι，3_二氫_苯 并喃唾-2-嗣
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫峨唆-4-基·1，3-二氳-苯并咪唆_2_酮， -酸：6,7-二甲基_1Η-吲嗓-2-羧酸， ES_MS m/e (%) : 389.5 (Μ+Η+) 〇 實例27 1_[1·(3_乙基冰甲基-1H-啕哚：羰基）_六氫吡啶_4_基h，3_二氣 苯并咪唑-2-酮
126762 -56- 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： 胺· 1-六氮？比σ定-4-基-1，3-二鼠苯弁口米1^坐-2-嗣’ -酸：3-乙基-4-甲基-1H-啕哚-2-羧酸 ES-MS m/e (%) : 403.5 (M+H+)。 實例28 1-[1-(3-乙基-5-甲基_1Η·ρ5丨嗓-2-幾基）_六風口比唆_4_基】_1，3_二風· 苯并π米唾-2-嗣
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠口比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁1:1 米吐-2-嗣’ -酸：3-乙基-5-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 403.5 (Μ+Η+)。 實例29 1-[1-(3乙基丨嗓-2-幾基）-六氮峨咬-4-基]-1，3-二風苯并口米 啥-2-酮
126762 -57· 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： 胺· 1-六氮p比咬-4-基-1，3-二鼠苯弁口米σ圭-2-嗣’ -酸· 3-乙基- 丨嗓-2-竣酸’ ES-MS m/e (%) : 389·5 (M+H+)。 實例30 1-[1-(3,7-二甲基-1Η-啕哚_2_羰基）-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫-苯 并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 胺· 1-六氮口比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁味°坐-2-嗣’ -酸：3,7-二甲基-1Η-吲哚_2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 389.5 (Μ+Η+)。 實例31 1-[1_(3,5,7_二甲基_1Η·ρ5丨嗓-2_幾基）_六風p比咬-4-基]-1,3-二風苯 并咪唑-2-酮 〇>。
126762 -58 - 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： -胺· 1-六氮p比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁味ϋ坐-2·自同’ -酸：3,5,7-三甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 403.5 (Μ+Η+)。 實例32
Hl-(5-溴基-1H-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶_4_基】-1，3·二氫-苯并咪 唆-2-_
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠说^定-4-基-1，3-二氮-笨弁1:1米嗤-2-嗣’ -酸· 5->臭基-1Η-ρ?1 ρ朵-2-竣酸， ES-MS m/e (%) : 439.0 (Μ+Η+)。 實例33 1-[1·(3_卞基-5-曱基-1Η·ρ5丨嗓-2-幾基）_六風p比咬·4-基]-1，3-二風_ 苯并咪唑-2-酮
126762 -59- 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： -胺：1-六氫ρ比咬·4_基-i，3-二氫-苯并哺吐， -酸：3-苄基-5-曱基-1H-啕哚-2-羧酸（根據 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhumal (1969)，3 (7)，10-15 製成）， ES-MS m/e (%) : 463.6 (M-H+) 〇 實例34 1-[1-(5-甲基-3-苯基·1Η-〃5卜朵-2-叛基）-六氫〃比咬-4-基]二氣 苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氳-苯并咪唑-2-酮， 酸：5-曱基-3-苯基-1Η-Η丨哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 449_5 (Μ-Η+)。 實例35 1_[1-(6-曱氧基-3-甲基-1H-啕哚-2-羰基）-六氫吡啶-4-基]_1，3_二 氫-苯并咪唑-2-酮 126762 -60- 200829570
根據一般程序i之醯胺偶合： -胺：1-六氫外b咬-4-基-1，3-二氫-苯并味唾-2-S同，
-酸：6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（根據有機化學期刊 (1997)，62 (26)，9298-9304 製成） ES_MS m/e (%) : 405·5 (M+H+) 〇 實例36 1-[1_(4,7-二甲基_1Η-ρ5丨嗓_2_幾基）-六氫p比咬·4_基]-1，3-二氫-苯 并咪唑-2_酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮说°定-4-基-1，3-二氣-苯弁味唾-2-3同， -酸：4,7-二甲基-1H4丨哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%)·· 389.5 (M+H+)。 實例37 1-[1-(7-芊氧基-1H-啕哚_2_羰基)-六氫吡啶-4_基]·；!，3_二氣_笨并 味唾-2-酮 126762 -61 - 200829570 ES-MS m/e (%) : 429.4 (M+H+) 0 實例41 1-[1·(5-曱氧基-6-曱基-m-W哚-2·羰基）_六氩吡啶_4_基卜1，3_二 氮-苯并味唾-2-嗣
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， -酸：5-甲氧基-6-甲基-1H-啕哚-2-羧酸 ES-MS m/e (%) : 405.5 (M+H+)。 實例42 1_[1-(5演基-4-甲基-1Η-Θ丨嗓-2-叛基）_六氫ττ比咬_4基】-1,3-二氫_
苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮^比。定-4·基-1，3-二氮苯弁11 米吐-2-S同’ -酸：5-溴基斗甲基·1Η_吲哚冬羧酸（描述於US 2004053979中） 126762 -64- 200829570
根據一般程序i之醯胺偶合： 胺：1-六氫吡啶-4_基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， 酸：7-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸（在WO 2004018428中所述之製 備） ES-MS m/e (%) : 467.6 (M+H+)。 實例38 1_[1_(4·氣基-5-甲氧基-1H4丨哚-2-羰基）-六氫吡啶-4·基】-1，3-二 氫-苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 胺：1-六氫吡啶-4_基-1，3-二氫_苯并咪唑-2_酮， -酸：4-氣基-5-甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸（在DE2203542中所述之 製備） ES-MS m/e (%) : 425.4 (M+H+) 〇 126762 -62- 200829570 ES-MS m/e (%) : 451.5 (M-H+)。 實例43 1-[1-(5氣基-1_甲基-1H·11?丨嗓-2·幾基）-六氮p比唆_4_基】_1，3·二氮- 苯并咪唑-2-酮
根據一般程序I之醯胺偶合： 胺· 1-六氮ρ比17定-4-基-1，3-二鼠-笨弁味唾-2-S同’ -酸：5-氯基-1-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 409.1 (Μ+Η+)。 實例44 {2-[4-(2-嗣基-2,3·二氮-苯并17米嗤-1_基）-六乳p比咬-1-魏基】⑼嗓
-1-基}•乙赌
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮。定-4-基-1，3-二鼠-苯弁味唾-2-S同， -酸：1-氰基曱基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 400.4 (Μ+Η+)。 126762 -65- 200829570 氰基甲基_1H-吲噪-2邊酸
於1·〇當量1-氰基甲基_1Η-4丨哚-2-羧酸乙酯在THF/H20混合 物（(9/1)中之溶液内，添加Li〇HH2〇 (1〇當量），並將反應混 合物在室溫下攪拌6小時，酸化至pH2，然後部份濃縮，直 到粗產物沉澱為止，將苴滹屮，祐Ft η、本 、 ^ 肘，愿出亚以Et2〇洗滌，然後乾燥， 而得所要之產物，為淡黃色固體（70%)。 卞 ES-MS m/e (%) : 199·0 (M-H+) p 實例45 {5_氣基-2-[4-(2-酮基 _2,3-二 _2,3-二氫·苯并咪唑小基）六氳吡啶·工 基Mh朵-1-基卜乙腈
根據一般程序I之酿胺偶合：
ES-MS m/e (%)·· 434·1 (M+H+)。 5_氣基_1_氰基甲基丨嗓_2遍酸 126762 -66 - 200829570
? r^N ci 於1·〇當ϊ 5-虱基+氰基甲基·1H_吲哚冬羧酸乙酯（根據印 度化學期刊，段落B:有機化學，包括醫藥化學（1989)，28b(i2) 1065-8製成）在THF/H2〇混合物_中之溶液内，添加 Li0H.H20 (1.0 t I )，並將反應混合物在室溫下授掉6小時， 酸化至pH2，然後部份濃縮，直到粗產物沉澱為止，將其濾 出’並以Et20洗滌’然後乾燥’而得所要之產物，為淡黃 色固體（84%)。 ’、 ES-MS m/e (%) : 232·9 (M-H+)。 實例46 {5_氣基冬[4-(2-酮基_2,3_二氫·苯并咪唑小基）_六氫吡啶小羰 基ΗΗ-啕哚-7·基卜乙腈
根據一般程序I之醯胺偶合： -月女· 1-六氫峨咬-4-基·1，3-二氫苯并口米嗤_2-顚）， 酸：5-氯基-7-氰基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸（於後文所述）， ES-MS m/e (%) : 434.3 (Μ+Η+)。 a) 2-[(4-氣基-2-甲基-苯基）_亞肼基】-丙酸乙酯 於0.55克（2.85毫莫耳）（4-氯基-2-甲基·苯基）·肼在醋酸（5毫 126762 -67- 200829570 升）中之經攪拌溶液内，添加0·34克（2·91毫莫耳）丙酮酸乙 酯。將混合物在35°c下攪拌2小時，傾倒在飽和NaHC〇3水溶 液上，然後以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相以s〇4脫 水乾燥，及在真空中濃縮，而得〇·7〇2克（97%)2_[(4_氯基_2•甲 基-苯基）-亞肼基]-丙酸乙酯，為淡橘色固體。 b) 5·氣基-7-甲基-1Η_吲嗓-2-缓酸乙g旨 在密封管中，於0.70克（2·75毫莫耳）2-[(4·氣基-2-甲基-苯基）- 亞肼基]-丙酸乙酯之溶液内，添加甲苯（1〇毫升）與Amberfyst 15 (1.60克）。將反應混合物在12〇它下加熱過夜。使反應混 合物在真空下濃縮，並藉急驟式層析純化（Si〇2，Et〇Ac/Hex 1/6)，獲得0.22克（34%) 5·氯基_7_甲基-1H，哚-2-羧酸乙酯，為 白色固體。ES-MS m/e (%) : 238.1 (M+H+)。 c) 5_氣基甲基丨哚-I，2-二羧酸[第三-丁酯2_乙醋 於0.22克（0.9毫莫耳）5-氯基-7-曱基-1H-吲嗓-2-羧酸乙酯在 CH2Ci2(io毫升）中之溶液内，添加〇·21克二碳酸二-第三-丁 酯、0_13毫升EtgN及23毫克DMAP。將反應混合物在室溫下 授拌2小時，傾倒在HC1 1M水溶液上，並以ch2 Cl2萃取。使 反應混合物在真空下濃縮，並藉急驟式層析純化（Si〇2， EtOAc/Hex 1/9)，獲得〇.30克（97%) 5_氯基丨甲基蚓哚4,2_二羧 酸1-第三-丁酯2-乙酯，為淡黃色固體。 d) 7·溪基甲基-5·氣丨嗓-1，2-二叛酸1-第三-丁酿2_乙醋 於0.30克（0.9毫莫耳）5-氯基-7-甲基4卜朵_ι，2·二魏酸μ第三_ 丁酯2-乙酯在CC14(10毫升）中之溶液内，添加〇16克Ν_溴基琥 珀醯亞胺（NBS)與11毫克過氧化二苯曱醯。將反應混合物於 126762 -68 - 200829570 回流下加熱一小時，並冷卻至室溫。濾出琥珀醯亞胺，及 在減壓下移除溶劑，而得〇·35克（95%)孓溴基甲基士氯，哚 -1，2-二致酸丨_第三_丁酯2_乙酯，為淡褐色固體。將此產物直 接使用於下一步驟（不安定）。 e) 5-氣基氰基曱基4丨嗓二羧酸i第三-丁酯乙酯 於1.00克（2.4毫莫耳）7-溴基曱基-5ϋ哚-1，2-二羧酸1-第 二-丁 S旨2-乙酯在DMSO (10毫升）中之溶液内，在室温下，添 加〇·12克氰化鈉。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，傾倒 在飽和氯化銨水溶液上，並以Et〇Ac萃取產物。使合併之有 機相以NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層析 (Si02 ’ EtOAc/Hex 9/1)，獲得 〇·31 克（36%) 5-氯基-7-氰基甲基 _
Mh朵-1，2-二羧酸1_第三·丁酯2_乙酯，為淡黃色油。 〇 5-氣基-7_氰基甲基丨嗓-2-叛酸乙酉旨 於〇·30克（0.8毫莫耳）5_氯基_7_氰基甲基蚓哚义2_二綾酸丄_ 第三-丁酯2-乙酯在CH2C12(8毫升）中之溶液内，在室溫下， 添加2毫升TFA。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，及於 真空下濃縮。使粗製物溶於Et0Act，並以NaHC〇3水溶液中 和。使合併之有機相以NhSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。 預備 HPLC (30% CH3 CN/H2 0)，獲得 81 毫克（35%) 5_氣基·7_氰基 甲基丨哚-2-羧酸乙酯，為白色固體。 g) 5-氣基-7-氰基甲基卜朵_2_叛酸 於81毫克（0.3毫莫耳）5_氯基_7_氰基甲基_ih_m丨哚_2_幾 酯在 THF/EtOH/H2r 羧酸乙
然後 毫克 Li0H.H20。 126762 -69- 200829570 以HCl 1M水溶液酸化。以EtOAc萃取產物，及在真空下濃 縮，而得71毫克（98%) 5_氯基-7-氰基甲基-1H·啕哚羧酸，為 白色固體。ES-MS m/e (%) : 232·9 (M-H+)。 實例47 1-[Η5-氣基-1Η·啕哚-2-羰基)_六氫吡啶_4_基]-1,3-二氫4丨嗓酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶冰基-1，3-二氫·吲哚-2-酮， -酸：5-氣基_1H-H卜朵-2-魏酸， ES-MS m/e (%) : 394.4 (M+H+)。 實例48 (4-苯并三唑-1_基-六氫吡啶小基氣基-1H-W哚基）-甲酮
根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1H-苯并三唑， -酸：5-氯基-1H-M丨哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%) : 380.4 (M+H+) 〇 126762 -70-
Claims (1)
- 200829570 十、申請專利範圍：其中 X與γ係選自以下之組合： X 為 NR7，且 Y 為 C=0， X 為 CH2，且 Y 為 C=0， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為00 ; R1為氫， CV6-烷基，視情況被CN或OH取代，或 -(Ci _6-次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， Ch-烧基， Ci 6 -烧氧基’ -(Cu-次烷基）-NRcRd， -(C卜 6-次烷基）-C(0)Rf， 苄基，視情況被一或多個鹵基、鹵基CV6-烷基、Cb6_ 烧基、Cl · 6 -烧氧基、_基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氣基 126762 200829570 取代，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、C^-烧基、Cl· 6-烧氧基、鹵基6 -烧氧基、硕基或氰基 取代； R3為獻、鹵基或Cl- 6 -烧基； R4為氫， 鹵基’ Ch-烧基， 鹵基烧基， Ci - 6 -烧氧基’ 鹵基Ci _ 6 -烧氧基’或 •0-C2 -1 〇 -細基， R5為氫、鹵基、（：卜6_烷基或Ch-烧氧基； 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R4-R5-為-0-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， C卜6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -(Ch-次烷基）-NRgRh， -(C! - 6 -次烷基）-C(0)-NRi Rj， -〇-苄基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烷基、cv6-烧基、Cl _ 6 -烧氧基、鹵基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氰基 取代， 硝基’ 126762 200829570 鹵基， 氰基， Ci -6 -烧氧基， 鹵基Q ·6-烧氧基， 鹵基C! _ 6 -烧基， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf， 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、C! · 6 -烷基、C^-烷氧基、鹵基-Cu-烷氧基、硝基或氰基 取代， -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基， 各視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -烧基、q - 6 - 燒基、Cn烧氧基、鹵基-Cy烷氧基硝基或氰基 取代； 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 -R5-R6·為-〇-(CH2)n-c(o)-， -C(0)-(CH2 )n -0_，或 -0-(CH2)n_〇-，其中 n 為 1 或 2 ; R7為氫或Cn烧基； R、R9、Rio及R11各獨立為氫、函基、Cn烧基、函基Ci_6_ 燒基、C!·6·烷氧基或_基心^烷氧基； Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫， 126762 200829570 Ci - 6 -烧基’ -(Ci - 6-次烧基）-NRkR1， 其中Rk與R1各獨立為氫或Ci6_烷基， 或Ra與Rb，或Ri與Rj和彼等所結合之氮一起形成五或六 員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群； Rc、Rd、Rg及Rh各獨立為氫， Cl - 6 -烧基， -C(0)Re 或-S(0)2Re， 其中Re係選自以下之基團 氫， Cl -6 -焼基，及 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C16-烷基、 Cw烷基、Cl_6_烷氧基、_基必_6-烷氧基、硝 基或氰基取代； 或RC與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六 員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群； 起形成異吲哚 或RC與Rd,或咫與妒和彼等所結合之氮 •1，3-二酮； Rf係選自 氫， Cl - 6 -燒基， 126762 200829570 Cl-p烷氧基；或 笨基’視情況被一或多個鹵基、鹵基q _ 6 -烧基、c〗-c 6 - 燒基、Cn烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基 取代； - 或其藥學上可接受之鹽。 如明求項1之式（I)化合物，其中 Rl為氫或ci-6-烷基，視情況被CN或OH取代。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R2為氫， Cl-6_烷基， 烷氧基， -(C 卜 6-次烷基）-NRcRd， 其中RC與Rd各獨立為 氫， -C(0)Re 或-S(0)2Re， 〔 其中Re係選自以下之基團 氫， C! _6 -烧基’或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn 烧基、q - 6 -嫁基、Cb 6 _燒氧基、鹵基_ci 6_ 烷氧基、硝基或氰基取代，或 Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異啕哚二酮， -(ci-6_次烧基）-C(0)Rf， 其中Rf係選自 126762 200829570 氫， Cl -6 -烧基’ Ci -6-烧氧基，或 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C1-6-院基、 . Ch-烧基、q _6·烧氧基、鹵基A ·6-烧氧基、硝 , 基或氰基取代； 苄基，視情況被鹵基、鹵基Cu-烷基、Ch-烷基、C〗-6-ζ \ 燒氧基、1¾基-Cl - 6 -烧氧基、頌基或氣基取代’或 苯基，視情況被鹵基、鹵基C! -6-烧基、Ci _6-烧基、Ci _6-燒氧基、鹵基-C! - 6 -烧氧基、瑣基或氰基取代。 4·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R4為氫； 鹵基； Cl -6 -燒基；或 Cl-6_烷氧基； G 或及4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， 其中 . _R4-R5-為-O(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 5·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R5為氫、Ci6-院基或Ch-烧氧基， 或圮與^係結合在一起，以形成具有笨并部份基團之環， 其中 -R4-R5-為·〇_(αί2)η-0-，其中 η 為 1 或 2。 6·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 126762 200829570 R6為氫， Q·6·烷基，視情況被cn或OH取代， -(匸1-6-次烷基）-通§妒， 其中处與妒各獨立選自氫或〇16_烷基； 或其中Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員 雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 組群；-(Ci - 6 -次烷基Rj， 其中Ri與Rj各獨立為 氫； Cb6-烷基； -(Cl - 6 -次烧基）-NRk Ri ; 其中Rk與R1各獨立為_ 馬虱或Ch·烧基； 或R1與Rj和彼等所結合之_ <I —起形成五或六員雜環， 包含一或兩個雜原子 g ^ 建自氮、氧及硫之組群； -0-芊基’視情況被一或多個 夕_基、鹵基Ch-烷基、C卜6- 院基、C-i · 6 -烧氧基、_基 u 烷氧基、硝基或氰基 取代； 硝基； 函基， 氰基； Cl -6 -烧氧基； 鹵基Ci · 6 -烧氧基； 鹵基Cn烧基； 126762 200829570 -(Cy 次烷基）-C(0)Rf ; 其中Rf係選自 氫； Ci - 6 -烧基； ^ C! -6 ·烧氧基；或 . 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! -6 -烧基、 Ch-烧基、Cu-烷氧基、鹵基-Ch-烷氧基、硝 f . 基或氰基取代， 苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、C! _ 6 烧基、Ci - 6 -烧氧基、鹵基-Ci _ 6 -烧氧基、確基或氰基 取代； -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、C^· 烧基、Ci · 6 -咸氧基、_基-Ci - 6 -烧氧基、硝基或 > 氰基取代；或 或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， > 其中 •R5-r6-為-a(cH2)n-c(o)-， -C(〇HCH2)n-0-，或 -CKCH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 7.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R6為氫， 烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， 126762 200829570 -〇β卞基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn烧基、Ci 6· 燒基、ci_6-炫氧基、鹵基烷氧基、硝基或氰基 取代，或 硝基； 或R與R6係結合在一起’以形成具有苯并部份基團之環， 其中 _R5 -R6 -為-〇-(ch2 )n -c(o)-， -C(0)-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 8·如請求項1或2之式⑴化合物，其中X為NR7，且γ為c=〇。 9·如睛求項1或2之式（I)化合物，其中X為CH2，且Y為〇〇。 10·如請求項1或2之式（I)化合物，其中X-Y為N=N。 U.如請求項i或2之式（I)化合物，其中X為〇，且γ為C=〇。 —種式①化合物，其係選自 {5_填基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫·苯并喃α坐-1-基）-六氫咐。定_ι_ 羰基l·啕哚_1_基卜乙腈， N_{5-甲氧基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑·1-基）_六氫叶匕 啶-1-羰基]-1Η-4哚-3-基}-2-硝基-苯甲醯胺， 4-氟-Ν-{5-甲基-2-[4-(2·酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）·六氫 吡啶小羰基]-1Η-吲哚-3-基}-苯甲醯胺， {2-[4-(2·酮基-2,3- —氫-苯弁味唾-1-基）-六氫ρ比σ定小幾 基]-1Η-Θ卜朵-3-基}-醋酸乙S旨， 1-[1-(7-苄氧基-1Η-啕哚-2-羰基）-六氫吡啶-4-基]-l，3-二氫一 苯并咪唾-2-酮， {5-氯基-2-[4-(2-酮基-2,3_二氫·苯并咪唑-1-基）-六氫吡啶小 126762 200829570 美炭基]p朵-i-基}-乙赌， {5-氣基-2_[4-(2-晒基_2,3_二鼠-苯弁味ϋ坐-1-基）-六氣说咬-1· 美炭基]-1Η·ρ?|嗓-7-基}-乙月青’ 1-[1-(5-氣基-1Η-ρ5| ρ朵·2-綠基）六氯外匕唆-4-基]-1，3-二氮丨 嗓-2-酮，或 (4-苯并三唑-1-基-六氫吡啶-1-基）-(5-氯基-1Η-啕哚-2-基）- 甲酮。 13. —種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括使式（II) 化合物：與式1胺反應之步驟以獲得式（I)化合物，其中R1至R6、R8至R11、X及Y均如請 求項1中之定義。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括使式 (1-1)化合物： 126762 -10- 200829570，其 其附14中任一項之方 與式R1 -hal親電子劑反應之步驟，獲得通式（1)化合物 中R1至R6、R8至R11、X及Y均如請求項i中之定^， 帶條件是R1不為Η。 15· —種式①化合物，其可藉由如請求項13與 法獲得。 16. 如請求項之式①化合物，其係用於預防或治療痛經、 高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、二更 化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症。 17. —種醫藥組合物，其包含如請求項i至Η中任—項之 化合物。 . 、式（I) 队如請求項17之醫藥組合物，其中其可針對痛經、高血壓、 k性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、腎病 徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 19. -種如請求項!至12中任一項之式⑴化合物於藥劑製 之用途。 2〇.如請求項19之用途，其中藥劑可針對痛經、高血壓、慢性 心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、腎病^候 族、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 126762 200829570 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：126762
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