TW200813053A

TW200813053A - KV1.5 potassium channel inhibitors

Info

Publication number: TW200813053A
Application number: TW096122062A
Authority: TW
Inventors: John Michael Janusz; Shengde Nmn Wu; Neil T Fairweather; Wen-Lin Nmn Lee; Benjamin E Blass; Andrew J Fluxe; Stephen J Hodson; Ii Ridgeway
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-06-20
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2008-03-16
Also published as: PE20080207A1; AR061522A1; EP2035420A2; WO2007149873A2; AU2007260984A1; MX2008016273A; CA2654262A1; US20070299072A1; WO2007149873A3; JP2009541342A; CL2007001795A1; CN101472924A

Description

200813053 九、發明說明：相關申凊案之對照參考資料本申請案請求美國臨時申請案第60/815,066號案(2〇〇6 年6月20曰申請，其在此被全部併入以供參考之用）。 5【發明所屬之技術領域】發明領域本發明係有關於有效作為Κν1·5鉀離子通道抑制劑之化合物。本發明進一步係有關於包含該Κν1·5鉀離子通道抑制劑之組成物，及用於治療心律不整之方法。 10 【先前糊"】發明背景心房顫動(AF)係臨床最經常遭遇之心律不整。其於美國影響近3百萬人，且其盛行率係隨人口老化而增加、。从最經常係以第111類之抗心律失常藥劑治療，其係於心房及 15心室層面作用。普遍使贱指定之抗心律失錢物抑制各種鉀離子通道，且延長心室復極化。此延長會因而突然引起威脅性命之心室性心律失常（主要係尖端扭轉型心室性心律失常(TdP))發生。心房選擇性抗心律失常藥劑藉由使傳統之心律失常治 20療中固有之心律失常達最小而提供增加之治療效果及安全性之可能性。因此，長期未能滿足之需求係不會影響心室性心律失常之心房選擇性抗心律失常藥劑。此外，常期未能滿足之需求係可與其它心臟用之裝置、工作程序、治療，及藥物 200813053 相容之心房選擇性之抗心律失常藥劑。本發明係處理此等及其它需求。【發明内容】發明概要本發明之1-N-胺基-2-咪唑烷酮係一新穎種類之化合物。此類化合物已被發現抑制Kvl.5鉀離子通道之功能。本發明之化合物具有化學式I :

10 或其藥學可接受鹽，其中，R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或-C(0)R23，其中，R23係選擇性 15 經取代之(^-(：6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之 C3-C6環烷基； R3係選自： i) 氫； ii) 選擇性經取代之CVC6之線性或分支之烷基，或選擇性經 20 取代之C3-C6環烧基； iii) -C(0)R4; 其中，R4係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷 200813053 基、選擇性經取代之c3-c6環烷基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； iv)-C(0)NR5R6；其中，R5及R6每一者獨立地係選自 5 a)氫； b)選擇性經取代之Cl_C62線性或分支之烷基； C)選擇性經取代之烷基； d)〜OR7; 其中，R7係氡，或選擇性經取代<CrC6之線性或分支 10 之烧基； e)-NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、選擇性經取代之 CVC6之線性或分支之烷基'選擇性經取代之線性或 15 分支之燒氧基、—OH，或«。，其中，Rl。係選擇性經取代之Cl<：6之線性或分支之烷基；或R8及R9可與和其結合之原子-起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有；多個獨立地選自.〇，私之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環；或環原HR6可與和其結合之原子—起形成-具有㈣固 /、選擇性地含有一或多個獨立地另外之雜;、目以〇,或Si 雏原子裱原子之選擇性經取代之環； v^c(NRu)Ri2. 〈’ 20 200813053 b) 選擇性經取代之Cl_Q線性或分支之絲，或選擇性經取代之(：3-(：6環烷基； c) -〇H;或 d) -CN; 5 且R12係 a) 選擇性經取代之^6之線性或分支之絲，或選擇性經取代之C3_C6環烷基； b) -OR13; 10 R13氧、選擇性舰代之Ci_C6之雜或分支之炫基、 4擇性經取代之CVC6環院基’或選擇性經取代之芳基；或 c) —NR14R15; 及R母者獨立地氫、選擇性經取代之芳基、選擇 U代之q C6之線性或分支之燒基，或選擇性經取代之 C3-C8環烷基； 15 Vi)-S02R16; /、中r係it擇彳她取代之芳基m經取代之 c「c6之線性或分支之絲，或選擇性經取代之環炫基；或 vii)-C(0)R17； 2〇其中’ Rl7係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； viii)-C(0)〇R18；其中’ R18係選擇性經取代之Ci_Q之線性或分支之炫基、選擇性經取代之C3_Q環縣，或選擇性經取代之芳基; 200813053 L、L1，及L2每一者獨立地係： -[C(R19)2]n- 每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙基； η係1至4 ;且 5 X、y，及ζ每一者獨立地係0或1。本發明之化合物包含其中： R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氤、CVC6之線性或分支之烷基、C3-C6環烷基， 10 或-C(0)R23，其中，R23係CrC6之線性或分支之烷基，或 C3-C6環烷基； R3係選自： i) 氫； ii) CrC6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基； 15 iii)-C(0)R4; 其中，R4係選擇性經取代之Q-C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基、選擇性經取代之雜環，選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； iv)-C(0)NR5R6; 20 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a) 氫； b) CrC6之線性或分支之烷基； c) C3-C7環烷基； d) —OR7; 200813053 其中’ R係氫，或 e) - NR8R9; 其中，R8及119每_ 或CrC6之線性或分支之烷基; 一者獨立地係迦、

一或多個獨立地選自N、〇

Ci-C6之線性或分支烷氧基、—OH，或—C〇2RH)，、之燒基；或R8及R9可與和其 •7個環原子且選擇性地含有選擇性經取代之環；丨王规取代之環；或 f)R及R6可與和其結合之原二或8之另外之雜原子環原子之

10裒原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自^^、〇，或s之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環； v)-C(Nru)ri2; 其中，R11係a)氫； 15 b)ci-C6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基； c) 、〇H ;或 d) 、CN; 且R12係 a)c卜線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基；20 bK〇R13; 其中，R13係氫、CrC6之線性或分支之烷基、C3_C6環 &基，或笨基；或 c)、NR14r15; Rl4及R15每一者獨立地係氫、苯基、CrC6之線性或分 10 200813053 支之烷基，或cvc6環烷基； vi)-S02R16; 其中，R16係苯基\CrC6之線性或分支之烷基，或C3-C6 環烷基； 5 vii)-C(0)R17; 其中，R17係芳基，或CrC5雜芳基； viii)-C(0)0R18; 其中，R18係Ci-Ce之線性或分支之烷基、C3-C6環烷基，或苯基； 10 L、L1，及L2每一者獨立地係 -[C(R19)2]n- 每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙基； η係1至4 ;且 X、y，及ζ每一者獨立地係0或1 ;或其藥學可接受鹽型式。 15 本發明之化合物包含其中： R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫、C^-C^之線性或分支之烷基，或C3-C4環烷基； R3係選自： 20 i)氫； ii) CrC6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基； iii) -C(0)R4; 其中，R4係CrC6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基; iv) -C(0)NR5R6; 11 200813053 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a) 氫；之線性或分支之烷基； c)C3-C7環烷基； 5 d)-OR7; 其中，R7係氫，或CrC6之線性或分支之烷基； e) -NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、CrC6之線性或分支之烷基、CrC6之線性或分支之烷氧基、-OH、-C02R1G，其 10 中，R1G係CrC6之線性或分支之烷基；或R8及R9可一起形成一具有3至7個環原子之環；或 f) R5及R6可一起形成一具有3至7個環原子之環； v)-C(NRn)R12; 其中，R11係 15 a)氫； tOCrCs之線性或分支之烷基； c) -OH ;或 d) -CN; 且R12係 20 afrCs之線性或分支之烷基； b) -OR13; R13係氫、CrC6之線性或分支之烷基，或苯基；或 c) -NR14R15; R14及R15每一者獨立地係氫，或CrC6之線性或分支之 12 200813053 烧基； vi) -S02R16; 其中，R16係苯基；或CrC6之線性或分支之烷基； vii) -C(0)R17; 5 其中，R17係Q-Q雜芳基； viii) -C(0)0R18; 其中，R18係(^-0：6之線性或分支之烷基； L、L1，及L2每一者獨立地係：

L / ^ J 10 每一R19於每一發生獨立地係選自氫、甲基，或乙基； η係1至4 ;且 X、y，及ζ每一者獨立地係0或1 ;或其藥學可接受鹽型式。本發明進一步係有關於組成物，其包含：有效量之一或多種之依據本發明之化合物，及 15 賦形劑。本發明亦係有關於一種治療或預防心律不整（包含，例如，心房顫動及心房撲動）之方法，該方法包含對患者投用有效量之依據本發明之化合物或組成物。本發明另外係有關於一種治療或預防心律不整（包 20 含，例如，心房顫動或撲動）之方法，其中，該方法包含對患者投用包含有效量之一或多種依據本發明之化合物及賦形劑之組成物。本發明亦係有關於一種治療或預防與心律不整有關之疾病或狀況（包含，例如，栓塞症、中風及心臟衰竭）之方法。 13 200813053 該方法包含對患者投用有效量之依據本發明之化合物或衾且成物。本發明另外係有關於一種治療或預防與心律不整有關之疾病或狀況（包含，例如，栓塞症、中風及心臟衰竭）之方 5 法，其中，該方法包含對患者投用包含有效量之一或多種依據本發明之化合物及賦形劑之組成物。本發明另外係有關於一種製造本發明之Κν1·5卸離子通道抑制劑之方法。 10 15 20

此等及其它之目的、特徽，及優點對於熟習此項枯^ 者自閱讀下列詳細說明及所附之申請專利範圍而變明顯> 除其它特定者外，此間之所有百分率、比率，及比例係、重量計。除其它特定者外，所有溫度係以攝氏度數(〇所有引述文獻係相關部份，被併入以供參考之用，任4 件之引述不被闡釋為承認其係有關於本發明之習知技蓺【資施方式]I 本發明之κν1.5鉀離子通道抑制劑能治療及預防人類心臟或某些動物之心、臟之心、房部份之心律失f。已發現官能性之Κν1·5鉀離子通道係於人類之心房組織發現，但非於人類心室肌細胞。不欲受理論所_，認為以15電壓間門歸er-Hke鉀(κ+)離子通道之抑制可改善、緩和，或以其它方式控制心房顫動撲動，而且不會延長心室復極化。於整個說明内容，若組成物被描述為具有、含有，或 =组：或若方法被描述為具有、含有或包含特定處理步驟’被考量者係本教示内容之組成物亦係基本上由 14 200813053 所述組份所組成，或由其亦係基本上或所述之處^組成’且本教示内容之方法於此申請宰中，Γ 成，或由其等所組成。或選自所述元素或組份日；^或組份被陳述為被包含於及/ 之元素或組份之任-者了 m瞭解此元錢組份可為所述或更多者雜紅_。且謂自由料元素或組份之二除非特別陳述外，此更用早數係包含複數（且反之亦然）。此外，除非特別陳述一絲,^〇n 卜右於一 ϊ化數值前使用“約” 10 15 20 …’ ·教^容亦包含特定之量化數值太身。需瞭解步驟之順序或實施某些動作之順序並不重要，只要本發明之教示内容保持可操作即可。再者，二或更多之步驟或動作可同時被進行。於此使用時，除非其它記註，“烧基，，不論時單獨或以取代基之__部份使用時係指具有丨至纖或於此範圍内之任何數目之碳原子（例如’ 1至6個碳原子或丨至4個碳原子）之直鏈及分支之碳鏈。指定之碳原子數(例如，Ci 6)需獨立地指烧基部份内之碳原子數，或更大之含院基之取代基之烷基部份。烷基之非限制性例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基等。烷基可選擇性被取代。經取代之烷基之非限制性例子包含羥基甲基、氣甲基、三氟曱基、胺基甲基、卜氯乙基、2-羥基乙基、1，2-二氟乙基、3-羧基丙基等。於具多個院基之取代基，諸如，（Ci-6炫基)2胺基，院基可為相同或相異。於此使用時，“烯基，，及“炔基，，等辭，無論單獨或作為 15 200813053 取代基之-部份而使用，係指具有2或更多個碳原子(較佳烯基鏈於鏈中具有少一個三鍵。烯基係2至20)之直鏈及分支之碳鏈，其中，稀至少一個雙鍵，且炔基鏈於鏈中具有至少及炔基可選擇性被取代。烯基之非限制性例子包含乙烯 5基、3·丙嫦基、1-丙烯基(亦為2_甲基乙烯基）、異丙稀基⑽

性例子包含2-氯乙烯基（亦為2-氯乙烯基）、4_羥基丁烯基、7-經基-7-甲基辛-4-浠-2-基、7-羥基-7-甲基辛5_二烯 •2—基等。炔基之非限制性例子包含乙炔基、丙_2_炔基（亦 1〇炔丙基）、丙炔-1-基，及2-甲基-己-4-炔-1-基。烯基及炔基可選擇性地被取代。經取代之炔基之非限制性例子包含孓羥基-5-甲基己_3_炔基、6-經基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-經基 -5-乙基庚-3-炔基等。於此使用時，“環烷基，，無論係單獨或作為另一基之一 15部份而使用係指，例如，具有3至14個環碳原子(較佳係3至 7個或3至6個環破原子，且選擇性地含有一或多個（例如， 1、2或3)個雙鍵或三鍵之包含環化之烷基、烯基及炔基之非芳香族之含碳環。環烷基可為單環(例如，環己基）或多環 (例如，含有稠合、橋接，及/或螺旋之環系統），其中，碳 20原子係位於環系統之内部或外部。環烷基之任何適合之環位置可與界定之化學結構共價鍵結。環烷基環可選擇性被取代。環烧基之非限制性例子包含：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚 16 200813053 基、環辛基、並環癸基、2,5-二甲基環戊基基、4·羥基環己基、3,3,5-三甲基環己美，、衣 -社尸 4、八氫並環戊二細基、八氫㈣基、3a，4,5,6,7,7a•六氫娘^.基、十氯奠基;二環[6·2·〇]癸烧基、十氯蔡基，及十氣-m-絲。“環烧基，，-辭純含係二環狀之㈣之麵狀環，其非限制性例子包含二環-[2丄η己基、二環[2·2 n庚基、二卵」庚基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2 2 2]辛基及二環 [3·3·3]十一烷基。土一、 10 15 20 ‘‘齒燒基”係意欲包含以1或多個自素取代之具有特定碳原子數之分支及直鏈之飽和脂_。㈣基包含全函烧基，其中，烧基之所有氫係以画素替代（例如， -CF3、-CF2CF3)。除鹵素外，幽燒基可選擇性地個取代基取代。鹵烷基之例子不受限地包含氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、二氯曱基、五氟乙基，及五氣乙基。 “芳基，，一辭(單獨或作為另—基之一部份而使用)於此被定義為6财成貞之補和芳香族單環，或難丨4個破成員之不飽和芳香❹環狀之環。芳基環可為，例如，苯基或萘基環’每，者係選擇灿1多贿替代__或多個氯原子之部份取代。絲之非叫_子包含：苯基、蔡小基、萘-2-基、4-氟苯基、2_羥基笨基、3·甲基苯基、2_胺基_4·氟苯基、2-(N，N-二乙基胺基)笨基、2-氰基苯基、2,6_ 二-第三丁基苯基、3:甲氧基笨基、8_經基蔡_2_基、4,5_二甲氧基萘_ι·基，及。緑亦可包含，例如，與-或多個飽和或部份飽和μ環稠合之苯基或寮基（例 17 200813053 如及/1糾^ ，3’5·三烯基、茚滿基），其可於芳香族及/或飽和或部份姊之狀—❹個碳軒處被取代。 5 10 15 雜城，，及/或“雜環，，不論單獨或以另一基之一部份而使用時於此間係界定為具有3至2〇個原子之-或多個環，其中’於至少一環内之至少-原子係選自氮(N)、氧(0)，或爪(S)之雜原子’ ^其中’進__步地，包含雜原子之此環係非芳香族。於包含2或更多稠合環之雜環基，載負非雜原子之環可絲基⑽如，顿似H縛基、苯并二氮咕糊。例示之雜環基具有35 M個環原子，其⑴侗係獨立選自IUN)、氧(〇) ’或硫⑻之雜原子。雜環基内之一或多個N或S原子可被氧化。雜環基可選擇性被取代。具有單一環之雜環單元之非限制性例子包含：偶氮甲烷基、吖丙啶基、尿唑基、氮雜環丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噁唑基、嘍唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、噁噻唑烷_基、噁唑烷酮基、乙内醯脲基、四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗉基、旅啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶-2_酮基（戊内醯胺）、 2,3,4,5-四氫·1Η“丫庚因基、2,3-二氫-1H-口引哚，及 1，2,3,4- 四氫喳琳。具有2或更多個環之雜環單元之非限制性例子包 20含：六氫比唑嗉基、3a，4,5,6,7,7a_六氫-1Η-苯并[d]咪唑基、3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-。引哚基、12,3,4-四氫喳琳基、苯并二氫0比喃基、異苯并二氫0比喃基、，嗓淋基、異叫卜朶琳基’及十氮-ΙΗ-壞辛[bptb11坐基。 “雜芳基”一辭無論係單獨或作為另一基之一部份而使 18 200813053 用於此係定義為具有5至20個原子之一或多個環，其中，至少一環内之至少一原子係選自氮(N)、氧(0)，或硫(s)之雜原子，且其中，進一步地，至少一包含雜原子之環係芳香族。於包含2或更多個稠合環之雜芳基，載負非雜原子之環 5可為碳環(例如，6,7-二氫-5H-環戊嘧啶）或芳基(例如，笨并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基）。例示之雜芳基具有5至14 個環原子，且含有1至5個獨立選自氮(N)、氧(0)，或硫⑻ 之環雜原子。雜务基之一或多個N或S原子可被氧化。雜芳基可被取代。含有單一環之雜芳基環之非限制性例子包 10含：1，2,3,4-四唾基、[1，2,3]三唑基、[1，2,4]三唑基、三嗔基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 2-苯基嘧啶基、吡啶基、3_甲基吡啶基，及4_二甲基胺基吡啶基。含有2或更多個稠合環之雜芳基環之非限制性例子包含：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 I5苯并三唑基、增啉基、二氮雜萘基、菲啶基、7H_嗓吟基、 9H-嗓呤基、6_胺基领“票呤基、5心比洛并[3,2♦密唆基、 7H-t各开[2,3♦密σ定基”比咬并[2,3♦密咬基、苯基苯并[d]塞坐基ΐΗ-π弓卜朶基、4,5,6,7_四氮·丄·仏口引嗓基、嗜嚼林基、5-甲基嗜嗔琳基、喧唾琳基、嗅琳基、^經基-嗜琳 20 基，及異喳啉基。所疋義之雜芳基之一非限制性例子係Ci_C5雜芳土…、有1至5個石厌環原子及至少一係獨立選自氮⑼、氧 (〇)，或躺之雜原子之另外環原子(較佳係…個係雜原另卜衣原子）cvC5雜芳基之例子不受限地包含三嗔 19 200813053 基、°塞。坐-2-基、嚷°坐基、味唾-1-基、味σ坐美、uj 咪唑-4-基、異噁唑烷-5-基、呋喃-2-基、呋喃_3_基、α塞吩_2_ 基、嘍吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基 '嘧啶_5_基、吡啶2 基、吼唆-3-基，及吨咬-4_基。 5 除非其它註記，當二取代基一起形成具有特定環原子數之環(例如。R8及R9與和其附接之Ν—起形成具有3至7個環成員之環），此環可具有碳原子及選擇性之一或多個（例如，1至3)個獨立地選自氮(Ν)、氧(〇)，或硫(s)之另外之雜原子。此環可為飽和成部份健和，且可選擇性祐取枚 1〇 ‘‘治療”一辭於此使用時係指部份或完全減輕、抑制、改善及/或解除患者所遭受之狀況。於此使用時，“治療有效，，係指引起所欲之生物活性或效果之物質或用量。 ^除註記外，“患者，，或“病患，，係被交換地使用且係指哺 15礼動物，諸如，人類病患及非人類之靈長類，與實驗用動勿諸如，兔子、大鼠，及小鼠，及其它動物。因此，“患者，’或“病患，，等辭於此被用以意指可投用本發明化合物之 7何哺乳動物病患或患者。於本發明之—例示實施例，為 2鑑定依據本發明方法治療之病患，可接受之筛選方法被用、决疋與軚靶或可疑之疾病或狀況有關之危險因子或決定患者存在之疾病或狀況之狀態。此等篩選方法包含：例如，决疋可犯與標靶或可疑之疾病或狀況有關之危險因子之傳、、先檢查。等及其它例行方法使臨床醫生選擇需使用本發明之方法及化合物治療之患者。 20 200813053 為了本發明之目的，稠合環單元，與螺旋環狀之環、一％狀之環等（其可包含單一雜原子)被認為係屬於相對應於含雜原子之環之環狀家族。例如，具有如下化學式之 1，2,3,‘四氫喳啉：

為了本^明之目的，被認為係雜環單元。具有如下化學式之6,7_二氫·5Η-環戊嘧啶··

為了本發明之目的，被認為係雜芳基單元。當一稠合環單兀=飽和及芳基環皆含有雜原子時，此芳基環係為優先且决疋此被被指定之種類。例如，具有如下化學式之⑵’冬四氫-[1，8]二氮雜萘：

\ 為了本發明之目的，被認為係雜芳基單元。 15 “取代”-辭於整份說明書中使用。“取代’，—辭於此係定義為具有—❹個氫原子係心下料定之取代基或數個(例如，1至_)取代基㈣代之非環狀或觀之部份。 7基能同時替代單—部份之_或二錢原子。 2似㈣換二相鄰碳上之二氫原子而形成該取代基，人箱或早π。例如’需單—氫原子替代之取代單元包 U素、絲等。二氫原子替代包含縣、職等。相= 21 20 200813053 碳原子之二氫原子替代包含環氧基等。“取代，，一辭於整份扰明書中使用以指示一部份可具有一或多個氫原子係以取代基替代。當一部份被描述為“被取代，，時，任何數目之氫原子可被替代。例如，二氟甲基係被取代之仏烷基；三氟 5甲基係被取代之Ci烷基；4-羥基苯基係被取代之芳香族環；（N，N•二曱基胺基）辛基係被取代之〇8烷基；3_胍基丙基係被取代之C3垸基；且2_叛基，比唆基係被取代之雜芳基。此間定義之變數(例如，此間定義之烷基、烯基、環烷基雜環、芳基，及雜芳基），無論單獨或作為另一基之一邛伤而使用，可選擇性以一或多個取代基取代。選擇性被取代之基將因而被指出。下列係可取代一部份上之氫原子之取代基之非限制性例子·鹵素（F、Cl、Br、I)、—CN、一N〇2、氧 15 卜〇)、-OR25、-SR25、—N(R25)2、—NR25C(〇)R25、_s〇2R25 〜S〇2〇r25、_s〇2N(R25)2、—C(0)R25、—c(〇)〇R25、—C(0 )N(R )2、Cu烧基、Ci_6鹵烧基、Cu烧氧基、c2_8烯基、 Cu炔基、C3_M環烷基、芳基、雜環，或雜芳基，其中，烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環，及雜芳基之每一者係選擇性以1-10個（例如，1-6或1-4個）選自鹵素、-CN、-N02、氧，及R25之基取代；其中，R25於每次發生獨立地係氫、〜OR66、一SR26、-C(0)R26、—C(0)0r26、—c(〇)n(r26)2 、S〇2R26、-S(0)2〇R26、-N(R26)2、—NR26C(0)R26、Ck烧 22 200813053 基、Ci-6鹵烷基、c2 8婦基）、芳基、雜環，環絲(例如，k環院原子-起形成選擇=3之或二她25單元與和其結合之或雜環具有3至7個環原子，其;錢二:環，其中，該碳環氫、k烧基、C1歲基、c魅母一發生獨立地係如，c 2·8烯基、c2-8炔基、環烷基(例盘…1 基、雜環，或雜芳基，或二倾26單元二―&之原子—起形成選擇性經取代之碳環或雜環，、中’該碳環或雜環較佳地具有3至7個環原子。 10 於某些實施例，取代基係選自： 1 卜〇R25;例如，—0H、—QCH3、-0CH2CH3、-〇CH2CH2CH3; ⑴-C(0)R25;例如，—C0Ch3、—C0CH2CH、—c〇CH2CH2CH3; iii) 25 例

-C(0)0R 如 ’ -C02CH3、—C02CH2CH3、—C02CH2CH2CH3 ; iv) -C(0)N(R25)2 ; 例 15 如，-conh2、-conhch3、-con(ch3)2; V) -N(R25)2 ; 例如，-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3); vi)-NR25COR25 ; 例如，-nhcoch3、一nhcoch2ch3、-nhcoc6h5; 20 vii)鹵素：-F、—cn、-Br，及一 I; viii)C「C4之線性或分支之鹵烷基；例如，-CH2F、-CF3,、-CC13; ix) —S〇2r25 ;例如，一SO2CH3 ; -S〇2CH2CH3 ; —S02C6H5; χ)-so2n(r25)2 ; 例 23 200813053 ’·〜S02NHC6H5 ; ’或C3-C6環烷基;; 如 ’ -SO2NH2 ; -S02NHCH3 xi) C〗-C6之線性或分支之燒基 xii) 氰基；及 xiii)硝基； 10 其中，每一R25獨立地係氫、選擇性經取代之Cl-C6之直心分支之院基(例如，選擇性經取代之Ci_c4之直鏈或分，基），或選擇性經取代之CA環烧基(例如，選擇性經取: 之C3-C4環絲）；或二r25單元可一起形成包含3_7個環之環。於某些方面，每_R係氫、選雜以南h c3-c6環絲取代之雜或分支之録，机燒基。。从於本况明書之各不同位置，化合物之取代基係以族群〆μ h特別意欲地係描述係包含此等族群及範圍之成貝之母-個別之次組合。例如，“c成基，，一辭係特 15 欲地個別揭露C、r r ^ π ^ 1 C2、C3、C4、、C1-C5、、 2 C2_c6、。2_。5、C2-C4、C2-C3、C3_C6、C3-C5、 c3-c4、cvc6、C4<：5，及C5_CA烧基。為了本發明之目的，“化合物，，、“類似物，，及“物料組成物’等用辭係相等充分地代表此間描述之Κν1·5鉀離子通 2〇道抑制劑’包含所有對映體型式、非對映體型式、鹽等， Η “ 4匕斗知，，‘‘虫〜口初、颉似物，，及“物料組成物”等用辭於此整份說明書中文父換地使用。此間所述之化合物可含有非對稱原子（亦稱為手性中 )且某些化合物含有一或多個非對稱原子或中心，其可 24 200813053 因而產生=學異構物(對映體)及非對映體。此間揭露之本發明教不内各及化合物包含此等對映體及非對映體，及外、肖族及解析之對映體及S立體異構物，與R及S立體異構物之其它混合物，及其藥學可接受鹽。光學異構物可藉由熟 5習此項技藝者所知之標準程序（其不受限地包含非對映體鹽之形成、動力解析，及非對稱合成）以純型式獲得。本發明教示内容亦包含含有烯基部份之化合物(例如，烯及亞胺) 之順式及反式異構物。亦需瞭解本發明教示内容包含所有可能之區域異構物，及其混合物，其可以熟習此項技藝者 10所夫且不又限地包含管柱色譜分析術、薄層色譜分析術，及咼性旎液相色譜分析術之標準分離程序以純型式獲得。本發明教不之可具有酸部份之化合物之藥學可接受鹽可使用有機及無機之驗形成。單及多陰離子性之鹽皆被考 K，其係依可用於去質子化作用之酸性氫之數目而定。以 15鹼形成之適合的鹽包含金屬鹽，諸如，鹼金屬或鹼土金屬之鹽，例如，鈉、鉀，或鎂鹽；氨鹽及有機胺鹽，諸如，以嗎啉、噻嗎啉、哌啶、吡咯烷、單…二_或三-較低烷基胺(例如，乙基-第三丁基-、二乙基·、二異丙基一三乙基·、二丁基或二甲基丙基胺），或單_、二_，或三經基較低垸 20基胺(例如，單-、二-或三乙醇胺)形成者。無機鹼之特別之非限制性例子包含NaHC03、Na2C03、KHC03、K2CX)3、 Cs2C03、LiOH、NaOH、KOH、NaH2P04、Na2HP04，及

Na3P04 〇内部鹽亦可被形成。相似地，當此間揭露之化合物含有鹼性部份，鹽可使用有機及無機酸形成。例如，鹽 25 200813053 可自下列酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、才早細、酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酉夂τ酸、福馬酸、葡萄糖酸、甦氨酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羧基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、酞酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、曱笨磺酸，樟腦磺酸，與其它已知之藥學可接受酸。當任何變數於任何成份或任何化學式中發生多於一次 10 15 蚪，其於每一發生之定義係與每一其它發生之定義係獨立的（例如，於n(r2\，每〆R2G可彼此相同或相異）。組份及/ 或變數之組合若此組合形成安定化合物時係被允許。 Κν1·5鉀離子通道抑制劑本發明之KV1.5鉀離孑通道抑制劑係2_螺旋環如米唾燒綱’且包含此間具㈣學式⑴而命名及指為hr2_取 ^)·2,3,8-(取代卜氧十以-王氮-螺旋叫癸院之種類之成員的化合物之所有對映體及非對映體型式及_·

其中，核骨架係以下列方式編號：

26 20 200813053 為了示範本發明化合物被命名及於此間被提及之方式，具有下列化學式之化合物

具有I -甲基-2-(4-二氟甲基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）-乙 5 基]-4-氧-1,3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯之化學名稱。為了本發明之目的，藉由外消旋化學式描述之化合物，例如：

10 係相等地充份代表具有化學式

或化學式 27 200813053 H3C〇

之二對映體之任〜者，或其混合物，或於其間第二手性中心存在之情況，係， τ有非對映體。但是5-螺旋環-4-咪唑烷酮一辭於整份說明奎一乂曰一般係用類以指包含本發明化合物之種尋發明，R係選择_取代之笨基。笨基可以此間提 ^ 、之彳者取代。適合取代基之例子不受限地包 a iS素、選擇性經取代之直鏈或分支之⑥基、選擇 I*、二取代之crc：6之直鏈或分支之_烷基、選擇性經取代之 1Q ^加環燒基、:〇R、—CN、一N(r2〇)2、—c〇2r2°、—C(0)N(R2。V -nr20c(- )、N〇2，及-S02R2g ;每一R2G獨立地係氫、選擇性經 ' 1 C6(例如，Cl_C4)之直鏈或分支之烧基、選擇性經 15 ^ 1 之直鏈或分支之ώ烧基、選擇性經取代之c3-c6 τ元基(例如，C3-C4環烷基）、選擇性經取代之芳基、選摆性經取代之雜環，或選擇性經取代之雜芳基，或二r2〇單元 “可包含獨立地選自氧、氮，—之子，且可選擇性被取代。者-r2〇s — ^ 罐原限制性例子包人r二田；形成之環之非於某些方面，、嗪基、嗎似，及貌基。 ”選擇性經取代之直鏈或分支之院基上之取代 28 20 200813053 基係c3-c6環烷基。苯基可於環上之任何位置被取代，例如，F曰1 '對，及/鄰位置。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-5 氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4·二氟苯基、3,5·二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、 2,3,5-三氟苯基、2,3,6_三氟苯基、2,4,5_三氟苯基、2,4,6_ 三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2:4-二氯笨基、2:5-二氯笨基、256-二氯 10 苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5_ 三氯苯基、2,3,6-三氣苯基、2,4,5-三氯苯基、2,4,6-三氣苯基，或3,4,5-三氯苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲 15 基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、 2.3.4- 三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、 2.4.5- 三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、 2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、 20 2,4·二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4· 二乙基苯基、3,5-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基，或3,4,5-三乙基苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學 29 200813053 可接受鹽型式，其中，R係2-環丙基苯基、3-環丙基苯基、 4-環丙基-苯基、2-(環丙基甲基）苯基、3-(環丙基甲基）苯基、4-(環丙基-甲基)苯基、2-異-丁基苯基、3-異-丁基苯基、 4_異-丁基苯基、2-第三丁基苯基、3-第三丁基苯基、4-第三 5 丁基苯基、2-環丁基苯基、3-環丁基-苯基、4-環丁基苯基、 2_(環丁基甲基）苯基、3-(環丁基甲基）苯基，或4-(環丁基-甲基)苯基。本發明之例示實施例包含化學式（I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係2-甲氧基苯基、3-甲氧基笨基、 10 4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5- 二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5_ 二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、 2,3,6-三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基-苯基、4-羥基苯基、2,3-二羥基 15 苯基、2,4_二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、 3,4-二羥基苯基、3,5-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-三羥基-苯基、2,3,6-三羥基苯基、2,4,5-三羥基苯基，或2,4,6-三羥基_苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學 20 可接受鹽型式，其中，R係2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-雙（氟甲氧基)苯基、2,4-雙(二氟甲氧基）苯基、2,4-雙（三氟甲氧基）苯基、3,5-雙（氟甲氧 30 200813053 基)-苯基、3,5-雙(二氟甲氧基)苯基，或3,5-雙(三氟甲氧基) 苯基。本發明之例示實施例包含化學式（I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰 5 基苯基、2,3-二氰基-苯基、2,4-二氰基苯基、2,5-二氰基苯基、2,6-二氰基苯基、3,4-二氰基苯基、2,3,4-三氰基苯基、 2.3.5- 三氰基苯基、2,3,6-三氰基苯基、2,4,5-三氰基苯基、 3.4.5- 三氰基苯基，或2,4,6-三氰基苯基。本發明之例示實施例包含化學式（T)之化合物或其藥學 10 可接受鹽型式，其中，R係2-硝基苯基、3-硝基苯基、4_硝基苯基、2,3-二硝基苯基、2,4-二瑣基苯基、2,5-二硝基苯基、2,6-二硝基苯基、3,4-二硝基苯基、3,5-二硝基苯基、 2.3.4- 三硝基苯基、2,3,5-三硝基苯基、2,3,6-三硝基苯基、 2.4.5- 三硝基苯基、3,4,5-三硝基苯基，或2,4,6-三硝基苯基。 15 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係2,6-二甲基-4-氟苯基、2,6-二甲基-氣苯基、2,6-二甲基-4-氣苯基、2,6-二-第二丁基-4-經基苯基、2,6-二氟-4-氯苯基、2,6_二氟-3-氯苯基、2_羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5_甲基苯基、2,6-二羥基-4-第三丁基苯 20 基’或2,6_二氣-4-氣基苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係3-二甲基胺基苯基、4-二曱基胺基苯基、3-二乙基胺基苯基、4-二乙基胺基苯基、3-甲基硫烧基苯基、4-甲基硫烧基-苯基、3-乙基硫烧基苯基、4-乙 31 200813053 基硫烧基苯基、3-丙基硫烧基本基’或4-丙基硫烧基苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R係2-胺基苯基、2-(N-甲基胺基)苯基、2-(N，N-二甲基胺基)苯基、2-(N-乙基胺基)苯基、2-(N，N-5 二乙基胺基）苯基、3-胺基苯基、3-(N-甲基胺基）苯基、 3·(Ν，Ν-二甲基胺基)苯基、3_(N-乙基胺基)苯基、3-(Ν，Ν·二乙基胺基)苯基、4-胺基苯基、4-(Ν-甲基胺基)苯基、4-(Ν，Ν-二甲基胺基）苯基、4-(Ν-乙基胺基）苯基，或4-(Ν，Ν-二乙基胺基）笨基。 ίο Rl係選擇性經取代之苯基。苯基可以此間提供之任何取代基取代。適合取代基之例子不受限地包含；鹵素、選擇性經取代之CVCJ例如，CrC4)之線性或分支之烷基、選擇性經取代之之線性或分支之_烧基、選擇性經取代之 C3-C6( 例如， C3-C4) 之環烷 15 基、-or21、-cn、-n(r21)2，、一 co2r21、—C(0)N(R2V-NR21C(-0)R21、—S〇2R21，及-N〇2 ;每一R21獨立地係氫、選擇性經取代之CVC6之線性或分支之烷基(例如，Ci_C4之線性或分支之烧基）、選擇性經取代之crc6之線性或分支之_烷基、 k擇f生、、二取代之C3_c6環烧基(例如，c3_c4環烧基）、選擇性 20經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基，或選擇性經取代之雜％，或二R21單元可一起形成一包含3-7個環原子之環。畜一R單疋一起形成一環，此環可包含選自氧、氮，或硫之另外之雜原子，且此環可選擇性被取代。當二R21單元一起而形成切之雜制性例子包含 ••旅咬基、旅嗪基、 32 200813053 嗎啉基，及吡咯烷基。於某些方面，選擇性經取代之線性或分支之烷基上之取代基係c3-c6環烷基。苯基可於此環上之任何位置被取代，例如，間、對及/或鄰位。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學 5 可接受鹽型式，其中，R係苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氣苯基、2,3-二氣苯基、2,4-二亂苯基、2,5_二氣苯基、2,6· 二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、 2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氣苯基、3-氯笨基、4-氯笨 10 基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6_三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基，或3,4,5-三氣苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學 15 可接受鹽型式，其中，R1係2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、 2.3.4- 三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、 2.4.5- 三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、 20 2-乙基苯基、3-乙基苯基、4_乙基苯基、2,3-二乙基苯基、 2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、3,5_二乙基苯基、2,3,4·三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、3,4,5-三乙基苯基2-異丙基苯基、3-異丙基苯基， 33 200813053 或4-異丙基苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R1係2-環丙基苯基、3-環丙基苯基、 4-環丙基-苯基、2-(環丙基甲基）苯基、3-(環丙基甲基）苯 5 基、4-(環丙基-甲基)苯基、2-異-丁基苯基、3-異-丁基苯基、 4-異-丁基苯基、2-弟二丁基苯基、3 -第二丁基苯基、4·第二丁基苯基、2-環丁基苯基、3-環丁基-苯基、4-環丁基苯基、 2-(環丁基甲基)苯基、3_(環丁基甲基)苯基，或4-(環丁基甲基）笨基。 10 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R1係2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6-三甲氧基苯基、 15 2,4,5-三曱氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-二氣甲氧基苯基、2-三氟曱基_ 苯基、3-三-氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯 20 基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-雙（氟曱氧基）苯基、2,4-雙(二氟甲氧基)苯基、2,4-雙(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙（氟甲氧基)-苯基、3,5-雙(二氟甲氧基)苯基，或 3,5-雙(三氟甲氧基)苯基。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物，其中， 34 200813053 R1係2-胺基苯基、2-(N-甲基胺基)苯基、2·(Ν，Ν·二甲基胺基) 苯基、2-(Ν-乙基胺基）苯基、2-(Ν，Ν-二乙基胺基）苯基、3-胺基苯基、3·(Ν-甲基胺基)苯基、3-(Ν，Ν-二甲基胺基)苯基、 3-(Ν_乙基胺基）苯基、3-(Ν，Ν·二乙基胺基）苯基、4-胺基苯 5基、4_(Ν-曱基胺基)苯基、4·(Ν，Ν-二甲基胺基)苯基、4-(Ν-乙基胺基）苯基，或4-(Ν,Ν-二乙基胺基）苯基。於本發明中，R2係氫、選擇性經取代之Cl_C62線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或-C(0)R23，其中’ r23儀選擇性經取代之C!-C6之線性或分支之烷基，或 10選擇性經取代之C3-C6環烷基。本發明之化合物包含其中R2係氫、選擇性經取代之 CVC4之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3_C4環烷基，或-C(0)R23，其中，R23係選擇性經取代之Ci_C6之線性或分支之烷基或選擇性經取代之C3-C6環烷基者。 15 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接叉鹽型式，其中，R2係選擇性經取代之之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C4環烷基，或-C(〇)R23，其中，R23係選擇性經取代之Ci_C0之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基。 20 本發明之化合物包含其中R2不是氫者。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接叉鹽型式，其中，R2係C3_C4環烷基，或Q-C4之線性或分支之烷基，其選擇性地以c3-c6環烷基取代。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學 35 200813053 可接受鹽槊式，其中，其中，R2係甲基、乙基、正丙美、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第二丁芙或環丙基甲基。 R3係選自： 5 i)氫； ϋ)選擇性經取代tCl-C6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基； iii) -C(〇)R4; 其中，R4係選擇性經取代之Cl_C6之線性或分支之烷暮、 10 選擇性經取代之C3_C0環烷基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基· iv) 〜C(〇)NR5R6; 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a)氫； 15 b)選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基； c)選擇性經取代之c3-C7環烷基；句〜OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之Ci_C6之線性或分支之烷基； 20 e)〜NR8R9; 其中，r8ar9每—者獨立地錢、選擇性經取代之 CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之之線性或分支之烷氧基、—OH，或_c〇2yG，其中1，=1〇係選擇性經取代之“6之雜或分支之絲；狄 36 200813053 5 及R9可與和其結合之原子—起子且選擇性含有-或多個獨立選=具有3至7個環原之雜原子環原子之選擇性經取代=、.〇’或s之另外 f)R5及R6可與和其結合之原子— 衣，或原子且選擇性含有-❹個 Z成—具幻至7個環之雜原子環原子之選擇性經取代、〇，或S之另外 v)-C(NRU)R12; I，其中，R11係a)氫； 10 b)選擇性經取代之CrC6之線性經取代之C3-C6環院基； —刀之燒基，或選擇性 c)—OH ;或 d)~CN; 且R12係 15 a) 選擇性經取代之C r c 6之線性或分支經取代之C3-C6環烷基； b) —OR13; 之烷基，或選擇性 20 巧评從、炫私代$ r Ll-C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之cvc6學、卜甘 6长烷基，或選擇性經取代之芳基；或 C)-NR14R15; r、r15每一者獨立地係氧、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之Cl.C6之線性或分支之院基 ’或選擇性經取代之(：3-(：8環烷基； 37 200813053 vi) -S02R16; 其中，R16係選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之Q-C6 之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基； vii) -C(0)R17; 5 其中，R17係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； viii) -C(0)0R18; 其中，R18係選擇性經取代之Q-C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或選擇性經取代之芳基。 10 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R3係選自： i)氫；之線性或分支之烷基，或C3_C6環烷基； iii) -C(0)R4; 15 其中，R4係CrC6之線性或分支之烷基，或C3_C6環烷基; iv) -C(0)NR5R6; 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a) 氫； b) CrC6之線性或分支之烷基； 20 C)C3-C7^ 烧基； d) -OR7; 其中，R7係氫，或CrC6之線性或分支之烷基； e) -NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、CrC6之線性或分 38 200813053 支之烷基、crc6之線性或分支之烷氧基、—OH、-C02R1G，其中，R1G係Ci-C6之線性或分支之烷基，或R8及R9可一起形成一具有3至7個環原子之環；或 5 f)R5及R6可一起形成一具有3至7個環原子之環； v) -C(NRn)R12; 其中，R11係 a) 氫；之線性或分支之烷基，或C3-Cdf烷基； 10 c)—OH，或 d)-CN; 且R12係之線性或分支之烷基； b) -OR13; 15 R13係氫、CrC6之線性或分支之烷基，或苯基；或 c) -NR14R15; R14及R15每一者獨立地係氫，或CrC6之線性或分支之烧基； vi) -S02R16; 20 其中，R16係苯基；4CrC6之線性或分支之烷基； vii) -C(0)R17; 其中，R17係Q-Q雜芳基； viii) -C(0)0R18; 其中，R18係CrC6之線性或分支之烷基； 39 200813053 於某些實施例，R3係氫。於其它實施例，R3係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基。R3之例子不受限地包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、 5 第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、環戍基、正己基、1-甲基戍基、2-甲基戍基、3 -甲基戍基、4_ 甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1，2-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2:3-二甲基丁基、3:3-二曱基丁基， 10 及環己基。於某些實施例，R3係-C(0)R4，其中，R4係選擇性經取代之Q-C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或選擇性經取代之雜環。R4之非限制性例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異 15 丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、1，1-二甲基丙基、2,2-二曱基丙基、環戊基、正己基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基，或環己基。R3 20 之非限制性例子包含-C(0)CH3、-C(O)環丙基，及-C(0)CH2 環丙基。於其它實施例，R3係-C(0)NR5R6，其中，每一R5及R6 每一者獨立地係選自： a)氫； 40 200813053 b) 選擇性經取代之之線性或分支之烧基； c) 選擇性經取代之^7環烧基； d) -OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之Ci_C62線性或分支之 e)-NR8r9; 八中，R及R每一者獨立地係氫、選擇性經取代之之線性或分支之烷基、選擇性經取代之Ci_C6之線性或分 10 15 支之说氧基、-OH，或—c〇2Rl〇，其中，Rl0係選擇性經取代之CrC：6之線性或分支之絲；姐8狀9可與和其結合之原子-起形成-具有3至7個環原子且選擇性含有一或多個獨立地選自N、〇,或S之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環；或及R可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性含有一或多個獨立地選、〇，或§之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環。於本發明之例示實施例，R3係C(0)NR5R6，其中，每一 R5及R6每一者獨立地係選自 a)氫； 20 b)CrC6之線性或分支之烷基； c) C3-C7環烷基； d) -OR7; R7係氫，或Q-C6之線性或分支之烷基; e) -NR8R9； 41 200813053 R8及R9每-者獨立地係氫、Ci_Q之線性或分支U基、 CVC6之線性或分支之燒氡基、_QH，或_CQ2Rl。，其中，

Rl、CrQ之線性或分支之境基；或R8及R9可-起形成一具有3至7個環原子之環；或 f)R5及R6可-起形成-具有3至7個環原子之選擇性經取代之環。 / 本發明之例示化合物包含其中尺5及^每—者獨立地係選自氫、選擇性經取代之C^C6之線性或分支之垸基，或選擇性經取代之Cs-C7環烷基者。非限制性例子包含甲基、乙 10基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、環戊基、環己基，及環庚基。R3 之非限制性例子包含-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、-c(o)n( CH2CH3)2、-C(0)N(CH3)2，及-C(0)NH[CH(CH3)2]。 15 於某些實施例，R3係C(0)NR5R6且R5係-OR7 或-nr8r9 ;藉此形成具有化學式-c(o)nr6or7 或-C(0)NR6NR8R9之R3單元，其中，於例示實施例，R6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基；R7係氫、甲基、乙基、正丙基、異 20 丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基；R8及R9 每一者獨立地係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧糧、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基，或第三丁氧基；或R8係—C02R1G，R9係氫，且R1G係選擇性 42 200813053 經取代之crc0之線性或分支之烷基，其非限制性例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，及第三丁基。R3之非限制性例子

係-C(0)NH0H、-C(0)NH0CH3、-C(0)NHNH2、-C(0)N 5 hoch2ch3、一c(o)nch3och3、一c(o)nhnhc(o)och3，或—C(0)NHNHC(0)0C(CH3)3。於某些實施例’ R3係-C(0)NR5R6,且R5及r6與和其結合之氮一起形成一具有3至7個環原子之選擇性經取代之環。自R及R形成之環之非限制性例子包含氮雜環丙垸 10基、氮雜環丁烷基、ϋ比咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基，及哌啶-1-基。於某些實施例，R3係-C(NRn)R12，其中，Rll係氯；選擇性經取代之Cl-C0之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之CrC6環烷基；羥基(―OH);或氰基(―CN);且以係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基 I 或選擇性經取代之

經取代之C〆6環烷基；或-NR14Rb，其中，rM^r15每一者獨立地係氫、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之

43 200813053 基’及第三丁基。Rmar15基之非限制性例子包含曱基、乙 2 =丙基I丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、弟三丁基，及苯基。

、；某-A例’ R、—s〇2Rl6 ’其中，r16係選擇性經取代之芳基⑽如，_性練奴苯基）、賴性經取代之 1 6之線H或π支之院基’或選擇性經取代之C 基。妙基之非限制性例子包含甲基、乙基、正丙基、显丙㈣丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，及本基。R3之非限制性例子包 10 15 3 S02CH3 ' -S〇2c6h5 ' -S02CH2CH3 > A-S02CH(CH3)2 ο 於某些實施例，R3係-C(0)Rn，其中，Rn係選擇性經取代之芳基，或·性經取代之雜絲。非限制性例子^ 含味唾-1-基、1H-咪峻.2-基、1IMM坐冬基、異„惡唾琳_5_ 基、吱喃-2-基、吱喃-3-基、嗟吩_2_基、嗟吩_4_基、0密。定_2_ 基、嘧啶-4-基、嘧啶_5_基、吡啶_2_基、吡啶_3_基，及吡啶-4-基、三唑基、噻唑_2_基，及噻唑_4-基。於某些實施例，R3係-C(〇)〇R18，其中，ris係選擇性經取代之(^-(：6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C^C6 環烷基，或選擇性經取代之芳基。Ris基之非限制性例子包 2〇含甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，及第三丁基。R3之非限制性例子包含-c(o)och3、_c(o)〇ch2ch3、—c(o)och(ch3)2，及-c(o)oc(ch3)3。本發明之例示實施例包含化學式I之化合物或其藥學 44 200813053 可接受鹽型式’其中’ R3係氮、-C(0)R4 ; _c(〇)nr5r6、 -C(0)NR50R7 ; -C(0)NR5NR8R9、-C(NRu)ru、s〇2Ri6、 -C(0)0R18，或-C(0)R17 ; R4 係-CH3、_CH2CH3、 -CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基，或 5 環己基；R5係氫、-CH3、_CH2CH3，或-ch(ch3)2 ; R6係氫、 -CH3，或-CH2CH3 ;或R5及R6—起形成氮雜環丙烧小基、 σ比嘻烧-1_基、°底唆-1-基、4-(甲基)旅嗔小基、嗎琳冰基； R7係氫、—CH3、或-CH2CH3; R8係氫；R9係氫、—c(〇)〇CH3，或-C(0)0C(CH3)3 ; R11 係 OH，或—CN ; R12 〜Nh2、_Ch3， 10或-NR14R15 ; R14係氫、CH3，或苯基；R15係氫、ch3，或苯基；R16係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2，或-C6H5; R18係一CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5或-C(CH3)3 ;且R17係味 tr坐琳基、異°惡唾琳-5-基、吱喃_2-基、σ塞吩-2-基、氮雜環丁烧_1_ 基、吼咯烧-1_基、σ辰啶-l-基、σ辰嗉_1_基，或嗎琳-4-基。 15 本發明之例示實施例包含化學式I之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，R3係氫、-C(0)CH3、·(：(0)環丙基、 -C(0)NH2 、 -c(o)nhch3 、 -c(o)n(ch3)2 、 C(0)NH[CH(CH3)2]、-C(0)NHCH2CH3、-C(0)N(CH2CH3)、 -C(0)0CH3 > -C(0)0CH2CH3 > -C(0)0CH(CH3)2 ^ 20 -C(0)0C(CH3)3 、-C(0)NH0H 、-C(0)NH0CH3 、 -c(o)n(ch3)och3、-c(o)nhnh2、-C(0)NH0CH2CH3、-C(0)NCH30CH3、-C(0)NHNHC(0)0CH3、-C(0)NHNHC( o)oc(ch3)3 、-c(ncn)nh2 、-c(ncn)nhch3 、 C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮雜環丙烧-1-基、-C(O)氮雜環丁 45 200813053 烷-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-c(0)哌啶小基、_c(〇)哌嗉小基、-C(O)嗎啉-4-基、-C(O)味唾啉+基、_c(0)n惡唑啉_5_ 基、-S02CH3、-S02CH2CH3、-S〇2CH(CH3)2，或 so2c6h5。於此間提供之所有實施例，適合之選擇性取代基之例 5子非欲用以限制所請求發明之範圍。本發明之化合物可含有此間提供之任何取代基，或取代基之混合。 L、L1，及L2係連結單元，每一者獨立地具有化學式： - [C(R19)2]n- 存在於連接單元之每一R19單元獨立地係選自氫、甲基，或 10乙基；η係1至4 ; X、y，及Z每一者獨立地係〇或1。當χ等於〇日守’連接基L係不存在’且當X等於1時，連接基l係存在。同樣地’當y等於〇時，連接基Li係不存在，且當y等於丨時，連接基L1係存在。此外，當z等於〇時，連接*L2係不存在，且當z等於1時，連接基l2係存在。 15 本發明之例示實施例包含化學式⑴之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，x係1且L係一CH2CH2—(乙撐基卜依據此等實施例之化合物具有化學式(11)或其藥學可接受鹽型式：

其中’ R、R1、R2、R3、L1、L2、y，及Z係與此間界定者相同0 46 200813053 本發明之例示實施例包含化學式(i)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，X係1且L係-CH2-(甲撐基）。依據此等實施例之化合物具有化學式(III)或其藥學可接受鹽型式：

5 (III) 其中，R、R1、R2、R3、L1、L2、y，且z係與此間界定者相同。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，y係0且化合物具有化學式(IV)或其藥 10 學可接受鹽型式：〇

(IV) 其中，R、R1、R2、R3、L、L2、X，及z係與此間界定者相同。 15 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，y係1且L1係-CH2-(甲撐基）。依據此等實施例之化合物具有化學式(V)或其藥學可接受鹽型式： 47 200813053 ο

R2 (V) 其中，R、R1、R2、R3、L、L2、χ，及ζ係與此間界定者相同。 5 本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，ζ係0，且化合物具有化學式(VI)或其藥學可接受鹽型式：〇

(VI) 10 其中，R、R1、R2、R3、L、L1、χ，及y係與此間界定者相同。本發明之例示實施例包含化學式(I)之化合物或其藥學可接受鹽型式，其中，ζ係1且L2係-CH2-(甲撐基）。依據此等實施例之化合物具有化學式（VII)或其藥學可接受鹽型 15 式：

48 (VII) 200813053 當與本發明之Κν1·5鉀離子通道抑制劑有關時，連接單元L、L1，及L2可以任何組合存在或不存在。例如，於某些依據本發明之化合物，X係1，y係0，且ζ係0 ;於其它實施例，X係1，y係0，且z係1 ;於其它實施例，X係1，y係1， 5 且ζ係0。熟習此項技藝之實施者會瞭解此間提供之實施例之混合物被包含於本發明範圍内。本發明之化合物包含具有化學式(VIII)之4-氧_1，3,8_三氮-嫘旋[4.5]癸烷，或其藥學可接受鹽型式：

(VIII) 本發明之化合物包含具有化學式（IX)之化合物，或其藥學可接受鹽型式：

15 (IX) 其中，R及R1之非限制性例子係定義於如下之第I表中。第I表 R R1 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 49 200813053 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 4-第三丁基苯基 4-二氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 4-環丙基苯基 4-三氟甲基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-三氟甲基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-環丙基苯基 4-第三丁基苯基 4-環丙基苯基 4-二氟甲基苯基 4-環丙基苯基 4-環丙基苯基 4-環丙基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-環丙基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-第三丁基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-三氟甲基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-環丙基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-環丙基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基本發明之化合物包含具有化學式(χ)之化合物，或其藥學可接受鹽型式： 50 200813053 ο

(X) 其中，R、R1，及R4之非限制性例子係定義於此間於下之第II表中。 5 第II表 R R1 R4 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4_二氣甲基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4 -第二丁基苯基 -ch2ch2ch3 4-甲氧基苯基 4·三氟甲基苯基 -ch2ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch2ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CH2CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -ch(ch3)2 51 200813053 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch(ch3)2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基哀丙基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 _玉哀丙基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -環丙基 4-甲氧基苯基 4_二乙基胺基苯基 -環丙基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -環丙基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -壞丁基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -環丁基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -壞丁基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 _環丁基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -壞丁基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -環戊基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -¾戍基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基哀戍基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -壞戍基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 _環戍基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -壞己基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -環己基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基哀己基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 _環己基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -環己基本發明之化合物包含具有化學式(χι)之化合物，或其藥學可接受鹽型式： 52 200813053

(XI) 其中，R、R1、R5，及R6係界定於此間如下之第III表中。第III表

R R1 R5 R6 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -Η —H 4-曱氧基苯基 4-三氟曱基苯基 -Η -H 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -Η -H 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -Η -H 4-甲氧基苯基 4-二氟曱氧基苯基 —Η —H 4-甲氧基苯基 4_第三丁基苯基 -ch3 -H 4-甲氧基苯基 4-二氟^甲基苯基 -ch3 —H 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 -H 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch3 -H 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 —H 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -€H3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟^甲基苯基 -€H3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CH2CH3 -H 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH3 —H 4-甲氧基苯基 4-ί哀丙基苯基 -CH2CH3 -H 53 200813053 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch2ch3 -Η 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch2ch3 —Η 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch2ch3 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH3 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH3 -ch2ch3 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CH(CH3)2 —Η 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH(CH3)2 -Η 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH(CH3)2 -Η 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CH(CH3)2 —Η 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH(CH3)2 —Η R R1 R5 及 R6 — d 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基氮雜環丙烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基氮雜環丙烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基氮雜環丙烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基氣雜ί哀丙烧-1 -基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基鼠雜ί哀丙烧-1 -基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基氮雜環丁烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基氮雜環丁烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基氮雜環丁烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基氮雜環丁烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟i甲氧基苯基氮雜環丁烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基口比。各烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基吡咯烧-1-基 54 200813053 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基吡咯烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基吡咯烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基吡咯烧-1-基 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基。底咬-1_基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 σ底咬-1-基 4-曱氧基苯基 4-環丙基苯基 σ底11定-1-基 4-曱氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 0底0定_1_基 4-曱氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 °底咬_1_基 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基口辰口秦-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 °辰口秦-1-基 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基旅口秦-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基口辰口秦_1_基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基旅口秦-1-基 4-甲氧基苯基 4_二乙基胺基苯基 4_(甲基)°辰嗔-1_基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4_(曱基)σ辰σ秦-1-基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 4_(甲基)σ底嗔-1 _基 4-曱氧基苯基 4-二氟甲基苯基 4-(甲基)哌嗉-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 4-(甲基)旅嗔-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基嗎琳-4-基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基嗎啉-4-基本發明之化合物包含具有化學式(XII)或(XIII)之化合物，或其藥學可接受鹽型式： 55 200813053

其中，R、R1、R5、R7、R8及R9之非限制性例子係界定於此間之如下第IV及V表。 5 第IV表 R R1 R/ 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基一 Η -Η 4-甲氧基苯基 4-二1曱基苯基 —Η -Η 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 —Η -Η 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基一 Η -Η 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -Η -Η 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -Η -ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -Η -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -Η -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -Η -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -Η -ch3 4-甲氧基苯基 4_第二丁基苯基 -Η -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基一 Η -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -Η -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -Η -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -Η -CH2CH3 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -ch3 -ch3 56 200813053 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch3 -ch3 4-曱氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 - ch3 - ch3 第v表 R R1 R5 R" 4-曱氧基苯基 4·第三丁基苯基 -H -H -H 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 —Η —H —H 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -Η -H —H 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -Η -H -H 4-曱氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -Η -H -H 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch3 -H -H 4-甲氧基苯基 4_三氟甲基苯基 -ch3 -H -H 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 -H —H 4-曱氧基苯基 4_二乙基胺基苯基 -ch3 -H -H 4-曱氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 -H —H 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -H -H ^C(0)0CH3 4-甲氧基苯基 4_三氟甲基苯基 -H -H -C(0)0CH3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -H -H -C(0)0CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -H -H -C(0)0CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -H ^C(0)0CH3 4-曱氧基苯基 4·第三丁基苯基 -H —H -C(0)0C(CH3)3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -H -C(0)0C(CH3)3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -H —H ^C(0)0C(CH3)3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -H -H -C(0)0C(CH3)3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H —H -C(0)0C(CH3)3 57 200813053 本發明化合物包含具有化學式(XIV)之化合物，或其藥學可接受鹽型式：

(XIV) 5 其中，R、R1、R11，及R12之非限制性例子係界定於此間如下之第VI表。第VI表 R R1 R11 R12 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -OH -nh2 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -OH -nh2 4-甲氧基苯基 4_環丙基苯基 ^OH -nh2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -OH -nh2 4-甲氧基苯基 4-二氟曱氧基苯基 -OH -nh2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 ^CN -nh2 4_甲氧基苯基 4·三氟甲基苯基 ^CN -nh2 4-甲氧基苯基 4-¾丙基苯基 -CN -nh2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CN -nh2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CN -nh2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -OH -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 ^OH -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -OH -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -OH -ch3 4-曱氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -OH -ch3 58 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CN -ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CN -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CN -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -CN -ch3 4-甲氧基苯基 4-二敗甲氧基苯基 -CN -ch3 本發明化合物包含具有化學式(χν)之化合物，或其藥學可接受鹽型式：〇

(XV) 5 其中，R、R1，及R16之非限制性例子係界定於此間如下之第VII表。第VII表 R R1 R16 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 - ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH2CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟曱氧基苯基 -ch2ch3 59 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch(ch3)2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 - ch(ch3)2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -〇6Η5 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c6h5 本發明化合物包含具有化學式(XVI)之化合物，或其藥學可接受鹽型式： 0

(XVI) 5 其中，R、R1，及R18之非限制性例子係界定於此間如下之第VIII表。第VIII表 R R1 R18 4-甲氧基苯基 4 -弟二丁基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氣甲基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch3 60 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -ch2ch3 4-甲氧基苯基 4-第二丁基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -CH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -ch(ch3)2 4-甲氧基苯基 4-二氟曱氧基苯基 -ch(ch3)2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c6h5 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c6h5 本發明化合物包含具有化學式(XVII)之化合物，或其藥學可接受鹽型式： 0

(XVII) 61 200813053 4-甲氧基苯基 4 -弟二丁基苯基咪唾琳-1_基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基咪唆琳-1-基 4_甲氧基苯基 4-¾丙基苯基咪唾琳_1_基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基口米唾琳-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基咪峻琳-1-基 4-甲氧基苯基 4_第三丁基苯基 σ惡唾琳-5-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 °惡唾琳-5-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 σ惡峻琳-5-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基噁唑琳-5-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 σ惡唾琳-5·基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基咬喃-2-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 ϋ夫喃-2-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基吱喃-2_基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基呋喃-2-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 17夫喃-2-基 4-曱氧基苯基 4-第三丁基苯基 11塞吩-2-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 17塞吩-2-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基嗜吩-2-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 11 塞吩-2-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基嘆吩-2-基本發明之化合物包含具有化學式(XVIII)之4-氧-1，3,8- 三氮-螺旋[4.5]癸烷，或其藥學可接受鹽型式：

< S ) 62 200813053 (XVIII) 其中，R、R1，及R3之非限制性例子係界定於此間如下之第 X表。第X表 R R1 R3 苯基 4-第三丁基苯基 -H 苯基 4-三氟甲基苯基 -H 苯基 4-環丙基苯基 -H 苯基 4-二乙基胺基苯基 —Η 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -Η 苯基 4_第三丁基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-二敦甲基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(〇)CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 ^C(0)CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-二氣甲基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-環丙基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-第三丁基苯基 ^C(0)NH2 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH2 63 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-二氟i甲基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 苯基 4-二氟甲基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 苯基 4_第三丁基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-二敦曱基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-二氟曱氧基苯基 -C(0)0CH2CH3 64 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0C(CH3)3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0C(CH3)3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)0C(CH3)3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0C(CH3)3 苯基 4-二氣甲氧基苯基 -C(0)0C(CH3)3 苯基 4_第三丁基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-三氟甲基苯基 ^C(0)NH0H 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4_二乙基胺基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 65 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-環丙基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)氮雜環丙烧-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)氮雜環丙烧-1·基苯基 4-¾丙基苯基 -c(0)氮雜環丙烧-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 ~C(0)氣雜ί哀丙烧-1 -基苯基 4-二氟甲氧基苯基 ~C(O)氛雜ί哀丙烧-1 -基苯基 4-第三丁基苯基 ~c(o)鼠雜壞丁烧-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)氮雜環丁烧-1-基苯基 4-環丙基苯基 -c(o)氮雜環丁烧小基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)氮雜環丁烧小基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4(0)氮雜環丁烧小基苯基 4-第三丁基苯基 -c(〇)吡咯烷小基苯基 4-二敗甲基苯基 4(0)吡咯烧-1-基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)吡咯烧-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)吡咯烧-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(0)吡咯烷-1-基苯基 4-第三丁基苯基 4(0)哌淀-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 4(0)哌啶小基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)哌啶_1·基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)哌啶-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 •C(o)哌啶-1-基 66 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -c(o)哌嗉-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)哌嗉-1-基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)哌嗉-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -€(0)哌嗉-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(〇)哌嗉-1-基苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)嗎啉-4_基苯基 4-二氟甲基苯基 C(〇)嗎啉·4-基苯基 4-環丙基苯基 -C(〇)嗎啉-4-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)嗎啉-4-基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-二氟甲氧基苯基苯基 4-第三丁基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4_環丙基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 •C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-第三丁基苯基 C(O)噁唑琳-5-基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-環丙基苯基 C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-二乙基胺基苯基 C(O)噁唑啉-5_基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch3 苯基 4-三氟甲基苯基 -so2ch3 苯基 4-環丙基苯基 -so2ch3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -S02CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -S02CH3 67 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-三氟甲基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-環丙基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch(ch3)2 苯基 4-三氟甲基苯基 -so2ch(ch3)2 苯基 4-¾丙基苯基 -S02CH(CH3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -so2ch(ch3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -so2ch(ch3)2 苯基 4-第三丁基苯基 -so2c6h5 苯基 4-三氟甲基苯基 -so2c6h5 苯基 4-環丙基苯基 -so2c6h5 苯基 4-二乙基胺基苯基 -so2c6h5 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -so2c6h5 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 —H 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -H 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 —H 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -H 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 —H 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 ^C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)CH3 68 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -c(o)環丙基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(o)環丙基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c(o)環丙基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(o)環丙基 4-甲氧基苯基 4_二氟甲氧基苯基 -c(o)環丙基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 ^C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NHCH3 本發明之化合物包含具有化學式(XIX)之4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]-癸烷，或其藥學可接受鹽型式：

(XIX) 5 其中，R、R1，及R3之非限制性例子係界定於此間如下之第 XI表。第XI表 R R1 R3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4_環丙基苯基 -C(〇)CH3 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)CH3 4-甲氧基苯基 4-二敗甲氧基苯基 -C(0)CH3 69 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -C(〇)C3H5 4-曱氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(〇)C3H5 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -C(〇)C3H5 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(〇)C3H5 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(〇)C3H5 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NH2 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NH2 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 ^C(0)NH2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-二氣甲基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NHCH3 4-曱氧基苯基 4_二乙基胺基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NHCH3 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -€(0)NCH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4·三氟甲基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NCH(CH3)2 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 C(O)氮雜環丙烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氣甲基苯基 C(o)氮雜環丙烧小基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)氮雜環丙烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 4(0)氮雜環丙烧-1-基 4_甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 •C(o)氮雜環丙烧-1-基 70 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 4(0)氮雜環丁烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 4(0)氮雜環丁烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-ί哀丙基苯基 ~C(O)氣雜ί哀丁炫rl_基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 c(0)氮雜環丁烧-1-基 4-甲氧基苯基 4_二1甲氧基苯基 -c(0)氮雜環丁烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)吡咯烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)吡咯烧-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c(o)吡咯烷小基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)吡咯烷-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 4(0)吡咯烧小基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -€(0)哌啶-1-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)哌啶-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 4(0)哌啶-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)哌啶-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(0)哌唆_1_基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)哌啶-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲基苯基 -c(0)哌咬-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 -c(o)哌嗉-1_基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)哌嗉-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)哌嗉小基 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -c(0)嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 c(0)嗎啉-4_基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 c(0)嗎啉-4-基 4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(0)嗎啉-4-基 71 200813053 4-甲氧基苯基 4-第三丁基苯基 •C(O)咪唑啉-1-基 4-甲氧基苯基 4·三氟甲基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基 4-甲氧基苯基 4-環丙基苯基 C(O)咪唑啉-1-基 4-甲氧基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)咪唾啉-1-基 4-甲氧基苯基 4-二氟*甲氧基苯基 -C(O)咪唾啉-1-基本發明之化合物包含具有化學式(XX)之4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]-癸烷，或其藥學可接受鹽型式。

(XX) 5 其中，R、R1，及R3之非限制性例子係界定於此間如下之第 XII 表。第XII表 R R1 R3 苯基 4-第三丁基苯基 -H 苯基 4-三氟甲基苯基 -H 苯基 4-環丙基苯基 -H 苯基 4-二乙基胺基苯基 -H 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 - c(o)ch3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)CH3 72 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)環丙基苯基 4-環丙基苯基 - C(O)環丙基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)環丙基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)環丙基苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH2 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NHCH3 苯基 4-第三丁基苯基 -c(o)n(ch3)2 苯基 4-二就甲基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-環丙基苯基 -c(o)n(ch3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)N(CH3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)n(ch3)2 苯基 4-第三丁基苯基 C(0)NH[CH(CH3)2] 苯基 4-三氟甲基苯基 C(0)NH[CH(CH3)2] 苯基 4-環丙基苯基 C(0)NH[CH(CH3)2] 苯基 4-二乙基胺基苯基 C(0)NH[CH(CH3)2] 苯基 4-二氟甲氧基苯基 C(0)NH[CH(CH3)2] 73 200813053

苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)0CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-¾丙基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH2CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)och2ch3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4_環丙基苯基 -c(o)och(ch3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)0CH(CH3)2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)och(ch3)2 苯基 4·第三丁基苯基 -c(o)oc(ch3)3 苯基 4-二氟甲基苯基 -c(o)oc(ch3)3 苯基 4-環丙基苯基 -c(o)oc(ch3)3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(o)oc(ch3)3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(o)oc(ch3)3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-三氟曱基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH0H 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH0H 74 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-環丙基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(0)NH0CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-三氟甲基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-ί哀丙基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-二氟曱氧基苯基 -C(0)N(CH3)0CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-二氟甲基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-環丙基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(NCN)NH2 苯基 4-第三丁基苯基 -c(0)氮雜環丙烷-1_基苯基 4·三氟甲基苯基 -c(0)氮雜環丙烷-1-基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)氮雜環丙烷-1·基苯基 4-二乙基胺基苯基 - c(0)氮雜環丙烷-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(0)氮雜環丙烷-1·基苯基 4·第三丁基苯基 -c(0)氮雜環丁烷-1-基苯基 4-二氟甲基苯基 -c(0)氮雜環丁烷-1-基苯基 4-環丙基苯基 -c(0)氮雜環丁烷-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -c(0)氮雜環丁烷-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -c(0)氮雜環丁烷-1-基 75 200813053 苯基 4·第三丁基苯基 - C(O)吡咯烷-1_基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基苯基 4-環丙基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基苯基 4-第三丁基苯基 -C(O)哌啶-1-基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌啶-1_基苯基 4-環丙基苯基 -C(O)哌啶-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 - C(O)哌啶-1_基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌啶-1-基苯基 4-第三丁基苯基 -C(O)哌啶-1-基苯基 4-二氟甲基苯基 -C(O)哌啶-1-基苯基 4-環丙基苯基 -C(O)哌嗉-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)哌嗉-1-基苯基 4-二氟^甲氧基苯基 -C(O)哌嗉-1-基苯基 4-第三丁基苯基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-環丙基苯基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)嗎啉-4-基苯基 4-第三丁基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-二氟曱基苯基 -C(O)咪唑啉·1·基苯基 4-環丙基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基 76 200813053 苯基 4-第三丁基苯基 - C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-三氟甲基苯基 - C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-環丙基苯基 - C(O)噁唑啉-5·基苯基 4-二乙基胺基苯基 -C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-二氟i甲氧基苯基 -C(O)噁唑啉-5-基苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch3 苯基 4-二氟曱基苯基 -so2ch3 苯基 4-環丙基苯基 -so2ch3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -so2ch3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -S02CH3 苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-三氟甲基苯基 -S02CH2CH3 苯基 4-環丙基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-二乙基胺基苯基 -so2ch2ch3 苯基 4-二氟甲氧基苯基 - so2ch2ch3 苯基 4-第三丁基苯基 -so2ch(ch3)2 苯基 4_三氟甲基苯基 -S02CH(CH3)2 苯基 4-環丙基苯基 -S02CH(CH3)2 苯基 4-二乙基胺基苯基 -S02CH(CH3)2 苯基 4-二氟曱氧基苯基 -S02CH(CH3)2 苯基 4-第三丁基苯基 -so2c6h5 苯基 4-二氟甲基苯基 -so2c6h5 苯基 4-環丙基苯基 -so2c6h5 苯基 4_二乙基胺基苯基 -so2c6h5 苯基 4-二氟甲氧基苯基 -so2c6h5 77 200813053 本發明之化合物包含具有化學式(XXI)之4-氧-l，3,8-三氮_螺旋[4.5]癸烷，或其藥學可接受鹽型式：

\ ch3 (XXI) 5其中，R3係—c(〇)r4,且R4係經取代之crc6之線性或分支，或C3_C6取代之環烷基。本發明之化合物包含具有化學式(XXT)之4-氧_ 1，3，8 ·二氮-螺旋[4.5]癸烷，或其藥學可接受鹽型式：

(XXII) 、中，R、R1、R11，及R12係如此間所界定。入如下所提供之實施例係提供用以製備本發明之例示化 =物之代表性方法。熟習此項技藝之實施者會瞭解如何取 ^適合試劑、起始材料，及熟f此項技藝者所知之純化方 15 ’’以便製備本發明之化合物。實施例1 法。實施m提供製備化學式（〇0之代表性化合物之方始:、、、！此項技藝之貫施者會瞭解如何取代適合試劑、起菸日日料’及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備本 X月之額外化合物。 78 200813053 化合物1: 2-(4-環丙基苯基)_3_[2_(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮_螺旋[4.5]癸-4-酮製備第三丁基_4-[(4-甲氧基苯乙基）氨基甲醯基]-4-{[(9H-芴-9-基）甲氧基]羰基}哌啶_丨_羧酸酯：：對於 5 DMF(30毫升）内之丨_N_B〇c_4_N_Fm〇(>胺基羧哌啶（4的克，1〇宅莫耳），添加苯并三唑-2_基_(氧-三·吡咯烷并）_鐫六氟磷酸鹽（PyBOP)(5.2克，10毫莫耳）。於室溫攪拌1〇分鐘後，添加4-甲氧基笨乙基胺（1 51克，1〇毫莫耳），且溶液另外搜拌5分鐘。二異丙基胺(6滴）被添加，曰溶於室温授拌3 1〇小時。反應混合物以EtOAc(250毫升）稀釋，且以含水之 khs〇4(io%)清洗。此等相被分離，且水性相以Et〇Ac萃取。混合之有機相以鹽水清洗，且於Na2S〇4乾燥。溶劑於真空中移除，且形成之殘質於矽石純化而提供4 93克（8〇%產率）之所欲產物。 15 製備第三丁基-4-[(4-甲氧基笨乙基）氨基曱醯基胺基哌啶-1-羧酸酯：對於DMF(30毫升）内之第三丁基_4_[(4_ 甲氧基苯乙基)氨基甲醯基]_4-{[(911_芴_9基）甲氧基]羰基} 哌啶-1-羧酸酯，卜（4·93克，8 〇毫莫耳）之溶液，添加哌啶 (2毫升）。此溶液於室溫攪拌3小時，且形成之沈澱物被過 2〇濾，且以Me0H清洗。過濾物靜置至再次形成沈澱物為止。此收集沈澱物之程序被重複至不再有沈澱物自過濾物形成為止。溶劑於真空中移除，而提供3·2克之所欲產物，呈黏稠粗製黃色油，其係於未進一步純化下被使用。製備2-(4-環丙基苯基)-3_[2_(4-甲氧基苯基）乙基]氧 79 200813053 -1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8_羧酸第三丁基酯：對於裝設攪拌棒之2.0 - 5.0毫升之Emry處理玻璃瓶内之第三丁基4-[(4-甲氧基苯乙基）氨基甲醯基胺基哌啶-1-羧酸酯（900毫克，2.38毫莫耳，於4毫升甲醇内）及K2C03(276毫克，2.0 5 毫莫耳）之溶液，經由吸量管添加4_環丙基苯甲醛（350毫克，2.4毫莫耳）。然後，反應混合物被封蓋，攪拌20秒，且於Biotagelnitiator60微波爐内於120°C加熱20分鐘。然後，反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以水(2 X 50 毫升）清洗，於Na2SO〈乾燥，I於碎；?；純化，而提供507毫 10 克（50%產率）之所欲產物。b-NMR (300 MHz，CDC1J δ 7.40 (m，4Η)，7.05 (d，2Η，J=8.8Hz)，6.76 (d，2Η，J=8.7Hz)， 5.04 (s，1H)，4.10 (m，1H)，3.92 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.80 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.12 (m， 1H)，1.80 (m，1H)，1.58 (m，3H)，1.40 (s，9H)，l25 (m，1H)， 15 1.00 (m，2H), 〇.7(m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.0; 158.7, 155.0, 146·3, 135.5, 130.6, 130.1，127.5, 126.7, 114.3, 79.9, 74.7, 60.4, 55.6, 41.8, 39.7, 39.4, 34·5, 32.6, 31·9, 28·8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 506.2;元素分析：理論 C30H39N3O4 + 0.1 CF3C00H C 70·15, Η 7·62, N 813;發現c 20 70.32, Η 7.37, Ν 8.11 〇製備2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]_卜甲基-4-氧-1，3,8-二氮-螺旋[4.5]癸烧-8-羧酸第三丁基醋··對於裝設攪拌棒之2.0 _ 5.0毫升之Emry處理玻璃瓶内之2-(4_環丙基苯基)-H2-(4-曱氧基苯基）乙基wms·三氮_螺旋 80 200813053 [4·5]癸烷·8-羧酸第三丁基酯，3，（858毫克，1.7毫莫耳，於4毫升之DMF内）及CsC03(648毫克，2.0毫莫耳）之溶液，經由吸量管添加Mel(479毫克，3.4毫莫耳）。然後，反應混合物被封蓋，攪拌30秒，且於Biotage Initiator 60微波爐内 5 於90°C時加熱25分鐘。然後，反應冷卻至室溫，且以 EtOAc(100毫升)稀釋，且以水(2 X 50毫升）清洗。然後，剩餘之水性層以EtOAc(2 X 30毫升）萃取。然後，混合之有機萃取物於無水Na2S〇4乾燥，且蒸發至乾燥。然後，粗製之殘質於矽石純化而提供512毫克產率）之所欲產物。 10 b-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (d，2H，J=8.1Hz)，7.10 (d， 2H，J=8.0Hz)，7_05 (d，2H，J=8.4Hz)，6.84 (d，2H，J=8.4Hz)， 4.52 (s, 1H)，4.10 (m，1H)，3.90 (m，2H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.50 (m，1H)，2.03 (s, 3H)，1.93 (m，1H)，1.58 (m，3H)，1.40 (s，9H)，1.15 (m，1H)， 15 1.01 (m，2H)，0.7(m，2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 175.0; 158.7, 155·0, 146.1，134.5, 130.4, 130.2, 128.9, 126.1， 114.1，79.8, 79.7, 60.4, 55.6, 41.0, 40.6, 40·4, 32.9, 32·3, 30.4, 28.8，15.6，10.0; MS ΜΗ+ = 520.1;元素分析：理論 C31H41N304 C 71.65, Η 7.95, N 8.09;發現C 71.98, Η 7.57, 20 Ν7.83。製備2-(4_環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基·1，3,8三氮螺旋[4.5]癸-4-酮：對於CH2C12(100毫升）内之 2-(4-環丙基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧 ·1，3,8·三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯，4，（1〇·26 81 200813053 克’ 19·7毫莫耳）之溶液，添加三氟乙酸(25毫升）。於室溫攪拌3小時後，含水之NaHC03(飽和，200毫升)被緩慢添加，且形成之混合物於室溫攪拌3〇分鐘。形成之二層被分離，且水性層以CHfU萃取（1〇〇毫升）。有機相被混合，且以含 5 水之NaHC03清洗，且於NaS04乾燥。溶劑於真空中移除，提供9.2克（87%產率）之所欲產物，呈白色固體。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (d，2H，J=8.0Hz)，7.11 (d，2H， J=8.5Hz)，7.07 (d，2H，J=8.6Hz)，6.84 (d，2H，J=8.6Hz)，4.54 (s, 1H); 4.07 (m; 1H); V8Q (m^ ?H)? 3.79 (s, 3Hy\ 3.17 (m? 10 3H)，2.79 (m，2H)，2.53 (m，1H)，2.08 (s，3H)，1.93 (m，4H)， 1.22 (m，1H)，1.04 (m，2H)，0.77 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 175.0; 158.7，146.2，134.3，130.4，130.3，128.8, 126.2, 114.1，79.8, 59.5, 55·6, 42.0, 41.5, 40.4, 32.9, 31.8, 30.3, 25.7, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 420.5;元素分析：理 15 論C27H34N403 + 0.9 H20 C 61.20, Η 6.22, N 9.91;發現C 60·98，Η6·62，Ν 10.00。下列係化學式（IX)之化合物之進一步之非限制性例子。化合物2: 2-(4-第三丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙 20 基]-1-甲基·1，3,8·三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮：iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.47 (d，2H，J=8.7Hz)，7.29 (d，2H，J=8.7Hz)， 7.07 (d，2H，J=8.9Hz), 6·85 (d，2H，J=8.7Hz)，4.66 (s，1H)， 3.80 (s，3H)，3.74 (m，3H)，3.11 (m，1H)，2.80 (s，3H)，2.78 (m，2H)，2.52 (m，1H)，2·13 (s，3H)，1.93 (m，2H)，1.85 (m， 82 200813053

1H)，1.36 (s，9H)，1.31 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，155.4，155.0，134.5，130.3，129.9，128.6, 126.2, 114.2, 79.9, 58.9, 55.6, 41.6, 41.2, 40.3, 35.1，32.7, 31.7, 30.2, 29.4, 24·0; MS MH+ = 436.1;元素分析：理論 5 C27H37N302 + 2.3 CF3COOH C 54.39, Η 5.68, N 6.02;發現C 54.27, Η 5.67, N 5·94。化合物3: 2-(4-二氟甲氧基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1_甲基_1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸-4-酮：W-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7 35 (d, 2H T=8 4Hz), 7.18 (d? 2H5 10 J=8.5Hz)，7.07 (d，2H，J=8.4Hz)，6.85 (d，2H，J=8.6Hz)，6.57, 6.33 (s，s，1H)，4.56 (s，1H)，3.90 (m，2H)，3·80 (s，3H)，3.16 (m，3H)，2.81 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2.53 (m, 1H)，2.08 (s， 3H)，1.91 (m，4H)，1.24 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，152.4，134.6，130.4，130.2，120.0，119.5, 15 116.0, 114.2, 112.6, 79.3, 59.6, 55.6, 42.0, 41.6, 40.5, 33.0, 32.0，30.3，26.0; MS MH+ = 446.4;元素分析：理論 C24H29F2N3〇3 + 0·5 CF3COOH C 59.75, Η 5.92, N 8.36;發現C 59.41，Η 5.92, N 8.19。實施例2 20 實施例2提供製備化學式(X)之代表性化合物之方法。熟習此項技藝之實施者會知道如何取代適合試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備本發明之額外化合物。化合物4: 8-環丙基羰基-2-(4-環丙基苯基)-3·[2-(4-甲 83 200813053 氧基苯基）乙基]-卜甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮。製備8_環丙基羰基-2-(4-環丙基苯基)_3-|；2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮：對於 CHAlXl5毫升）内之2_(4·環丙基苯基)_3_[2-(4·曱氧基苯基) 5 乙基甲基-1，3,8_三氮·螺旋[4.5]癸_4_酮，5，（238毫克，含有0.5毫莫耳之TFA鹽，0.5毫莫耳)之溶液，添加三乙基胺 (200¾克’ 2宅莫耳)及環丙烧幾基氯化物(2〇8毫克，2毫莫耳）。溶液於室溫攪拌5小時。二氣曱烷（1〇〇毫升)被添加，且形成之混合物以NaHC〇3(飽和水溶液）、h20清洗，於 10 NaJO4乾燥，且於矽石純化而提供92·7毫克(35%產率）之所欲產物。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.24 (d，2Η，J=8.6HZ)， 7.12 (d，2H，J=8.6Hz)，7.07 (d，2H，J=8.6Hz)，6.85 (d，2H， J=8.6Hz)，4.65 (m，1H)，4.59 (s，1H)，4.24 (m，2H), 3.91 (m， 1H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)，2.78 (m，2H)，2.69 (m，1H)， 15 2.06 (s，3H)，1.97 (m，2H)，1.81 (m，3H)，1.22 (m，1H)，1.06 (m，4H)，0.82 (m，4H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.0; 173.0, 158.7, 146.4, 133.7, 130.4, 130.2, 128·9, 126.2, 114.2, 79.8, 60.6, 55.7, 40·6, 32.9, 30.4, 15.6, 11.4, 10.1，10·0, 7.8; MS ΜΗ+ = 488.3; HRMS:理論C3〇H37N303 488.2913;發 20 現488.2922。下列係本發明之化學式X之化合物之進一步之非限制性例子。化合物5: 8-乙醯基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基

本基）乙基]-1-甲基-1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸-4-嗣：4 NMR 84 200813053 (CDC13) δ 7.21 (d，2H，J = 8·0 Hz)，7.09 (d，2H，J = 8·1 Hz)， 6.84-6.80 (m，2H)，4.61-4.41 (m，2H)，4.26-4.07 (m，1H)， 3.97-3.45 (m，6H)，3.07-2.87 (m，1H)，2.84-2.60 (m，2H)， 2.58-2.41 (m，1H)，2·11 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.98-1.78 (m， 5 2H)，1.75-1.48 (m，2H), 1.32-1.11 (m，1H)，1.08-0.96 (m， 2H)，0.81-0.67 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 462。化合物6: 8-環丙基幾基-2-(4-二氣甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5] 癸-4-酮：h-NMR (300 MHz: ΓΓ)Γ13) δ 7 H (屯 2R 4Hz)7 10 7·16 (d，2H，J=8.4Hz)，7.04 (d，2H，J=8.4Hz)，6.83(d，2H， J=8.4Hz)，6.57 (t，1H，J=81.6Hz)，4.57 (s，1H)，4.45 (m，1H)， 4.20 (m，0.5H)，4.13 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.80 (s，3H)， 3.63 (m，1H)，3.03 (m，0.5H)，2.79 (m，1H)，2.70 (m，1H)， 2.55 (m，1H)，2.03 (s，3H)，1.72 (m，4H)，1.29 (m，1H)，0.99 15 (m，2H)，0.78 (m，2H); MH+ = 514.2;元素分：理論 C28H33F2N304 C 65.48, Η 6.48, N 8.18;發現C 65.83, Η 6.46, N 8.09。實施例3 實施例3提供製備化學式（XI)之代表性化合物之方 20 法。熟習此項技藝之實施者會知道如何取代適合試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備本發明之額外化合物。化合物7: 2_(4·環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧_1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺。 85 200813053 製備2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-l，3,8-三氮.螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺：對於 CH2Cl2(l〇〇毫升）内之2_(4_環丙基苯基)_3_[2-(4_甲氧基苯基) 乙基H-甲基-1,3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮，5，（3.0克，7.1 5毫莫耳）之溶液，添加三甲基矽烷基異氰化物（2.4克，21.4 毫莫耳）、ΤΕΑ(0·84毫升，7.3毫莫耳）。於室溫攪拌18小時，含水之NaHC〇3(飽和，50毫升)被添加，且形成之混合物於室溫攪拌30分鐘。二層被分離，且水性相以ch2C12(2 X 100 毫升）萃取。有機層被混合，且以含水之NaHC〇3清洗，且 10於NaS〇4乾燥。溶劑於真空中移除而成粗製殘質，其於矽石純化而提供2.48克（85%產率）之所欲產物。iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·20 (d，2H，J=8.2Hz)，7.10 (d，2H，J=8.2Hz)， 7.03 (d，2H，J=8.6Hz)，6·84 (d，2H，J=8.7Hz)，4·60 (b，2H)， 4.54 (s，1H)，3.99 (m，1H)，3.89 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.23 15 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.51 (m，1H)，2.04 (s，3H)，1.93 (m， 1H)，1.76 (m，3H)，1.21 (m，1H)，1.03 (m，2H)，0.74 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，158.4，146.1， 134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8, 60.3, 55.7, 41.5, 40·5, 40.4, 32.9, 32.6, 30.4, 26.3, 15.6, 10.0, 9.9; MS 20 MH+ = 463·3;元素分析：理論C27H34N403 C 70.10, H 7.41，N 12.11;發現C 70.07, H 7.47, N 12.09。對於例示之化學式(XI)之化合物，其中，R5或R6之一係 C1-C4之線性或分支之烧基’實施例4例示之程序可被依循。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起 86 200813053 之純化方法，以便製備此始材料，及熟習此項技藝者所知間提供之化合物。耳施例4 化合物8: 2，(4_環丙基苯基)-3仰-甲氧基苯基）乙基H-甲基_4·氧-1，3,8-三氮_螺旋[45]癸烧_8_叛酸甲基醯胺製備2普環丙基苯基)_3必(4·甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烧领酸甲基醯胺：對於 CHAdO毫升)内之2-(4_環丙基苯基^仰·甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1:3,8-二鼠-螺旋[45]癸_4_綱，5，（挪毫克， Π)含有0.5毫莫耳之TFA鹽，0.5毫莫耳)之溶液，添加三乙基胺 (152毫克，2毫莫耳)及異氰酸甲酯（114毫克，2毫莫耳）。溶液於室溫攪拌5小時。二氯甲烷（1〇〇毫升)被添加，且形成之混合物以NaHC〇3(飽和水溶液）、H2〇清洗，於Na2S〇4乾燥，且溶劑於減壓下移除而成粗製殘質，其於矽石純化而提供

15 145毫克(61%產率）之所欲產物。ifi-NMR (300 MHz，CDC1J δ 7.22 (d，2H，J=8.4Hz)，7.10 (d，2H，J=8.1Hz)，7.03 (d，2H， J=8.4Hz)，6.84 (d，2H，J=8.8Hz)，4.53 (s，1H)，4.45 (m, 1H)， 3.94-3.87 (m，3H)，3·82 (s，3H)，3·79 (m，1H)，3.19 (m，1H)， 2.84 (d，3H，J=4.8Hz)，2.72 (m，2H)，2.50 (m，1H)，2.02 (s， 20 3H)，1.95 (m，1H)，1.67 (m，3H)，1.22 (m，1H)，1.03 (m，2H)， 0.76 (m5 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 176.0; 158.7, 158.6, 146.1，134·4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1，114.1，79.8, 60.4, 55.7, 41·1，40.5, 40.2, 32.9, 32.5, 30.4, 28.1，26.3, 15.6, 1〇·〇, 9.9; MS MH+ = 477.3 ;元素分析：理論C28H36N403 + 87 200813053 N η·54;發現C 69 14, h 7 %，n 0.5 H20 C 69.25, H 7.68, 11.63。之化學綱之化合物，其巾，以係 1 H分支’或環狀找基，或RyR6 環狀烷基環，可茲, 乂匕3七7 一 — 了精由貫施例5提供之程序製造。熟習此項技藝之貫施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。實施例5 化合物9 : 2-(4•環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氡基笨基）乙 10基]-1-甲基_8_(旅咬_1_幾基)_u，8·三氮-螺旋[4·5]癸冰_ 製備2_(4-環丙基苯基”#·…甲氧基苯基）乙基]小甲基_8十底啶_1_羰基）-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸_4_酮：對於 CH2C12(5.0毫升）内之2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基·1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮三氟乙酸酯，5， 15 (〇· 13克’ 0.25毫莫耳）之溶液，添加三乙基胺（0.09¾升，〇·65

毫莫耳)及1-哌啶羰基氣化物(0.04毫升，〇·32毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌20小時。粗製材料於矽石純化，提供〇·1 克之所欲產物。1H NMR (CDC13) δ 7.20 (d，2H，J = 8·0 Hz)， 7·07 (d，2H，J = 8.1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8·6 Hz)，6.81 (d，2H， 20 J = 8.5 Hz)，4·51 (s，1H)，3.90-3.83 (m，2H)，3·78 (s，3H)， 3.62-3.57 (m，2H)，3.21-3.16 (m，5H)，2.74-2.65 (m，2H)， 2.56-2.42 (m，1H)，2.02 (s，3H), 1.73-1.57 (m，9H)，1.14-1.10 (m，1H)，1.02-0.97 (m，2H)，0.75-0.69 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 531 ° 88 200813053 下列係化學式(χι)之化合物之非限制性例子。化合物10:2-[4-(二乙基胺基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基笨基) 乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-二氮-螺方疋[4.5]癸院-8-魏酸酿胺： iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.16 (d，2H，J=8.4Hz)，7.08 (d， 5 2H，J=8.5Hz)，6·83 (d，2H, J=8.4Hz)，6.68 (d，2H，J=8.6Hz)， 4.58 (s，2H)，4.49 (s，1H)，4.01 (m，1H)，3.90-3.62 (m，3H)， 3.80 (s，3H)，3.40 (q，4H，J=6.9Hz，J=13.9Hz)，3.35 (m，1H)， 2.77 (m，2H)，2.50 (m，1H)，2.05 (s，3H)，1.88-1.65 (m，3H)， 1 20 (t, 6H T=7.0Hz); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 175.0; 10 158.6, 158.4, 149.1，130.8, 130.2, 130·0, 123.0, 114.1，111.6, 79.9, 77.6, 60.2, 55.7, 44.7, 41.6, 40.5, 33.0, 32.6, 30.4, 26·1， 12.9; MS MH+ = 494.3;元素分析：理論C28H39N503 + 1.0 H20 C 65.73, Η 8.08, N 13.69 ;發現C 65.50, Η 7·82, N 13·67。 15 化合物11 : 2-(4-三氟曱基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸醯胺： 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (d，2H，J=7.8Hz)，7.47 (d， 2H，J=7.9Hz)，7.07 (d，2H，J=8.5Hz)，6.86 (d，2H，J=8.4Hz)， 4.61 (s，1H)，4.52 (s，2H)，3.99-3.87 (m，3H)，3.81 (s，3H)， 20 3.73 (m，1H)，3.28 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2.65-2.52 (m，2H)， 2.04 (s，3H)，1.80-1.65 (m，3H)，1.22 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.8，158.3，141.8，130.2，129.4, 126.0, 114.2, 79.5, 77_6, 60.3, 55.7, 41.5, 40.6, 40.3, 33.0, 32.6，30.4，26.5; MS MH+ = 491.1;元素分析··理論 89 200813053 C25H29F3N403 C 61.21，Η 5.96, N 11.42;發現c 61.42, Η 6.09, N 11.48。化合物12 : 2-(4-第三丁基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4·氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺： 5 W-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 (d，2H，J=8.3Hz)，7.28 (d， 2H，J=8.3Hz)，7.06 (d，2H，J=8.4Hz)，6.84 (d，2H，J=8.4Hz)， 4.57 (s，1H)，4.45 (s，2H)，4.07 (m，1H)，3.87 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.24 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2·53 (m，1H)，2.06 (s， 3H), 1.80 (m7 2H), 1 65 (m7 1H)? L36 (s7 9H)7 1.23 (m7 1H); 10 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，158.3，153.1， 134.3，130.5，130.2，128.6，125.9，114.1，79.8, 60.3, 55.7, 41.6, 40·5, 40·4, 35.1，32.9, 32.6, 31.7, 30.4, 26.3; MS MH+ =479.1 ;元素分析：理論 C28H38N403 + 0.7 H20 C 68.46, H 8.08, N 11.41 ;發現 C 68.22, H 7.79, N 11.30。 15 化合物13 : 2-(4-二氟曱氧基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8_羧酸醯胺： h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·39 (d，2H，J=8.4Hz)，7.18 (d， 2H，J=8.6Hz)，7.06 (d，2H，J=8.6Hz)，6.85 (d，2H，J=8.4Hz)， 6.57, 6.33 (s，s，1H)，4.56 (m, 3H)，3.99 (m，1H)，3.91 (m， 20 2H)，3·80 (s，3H)，3.24 (m，3H)，2.81 (m，1H)，2.70 (m，1H)， 2.53 (m，1H)，2·04 (s，3H)，1.91 (m，4H)，1.23 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.8，158.3，152.4, 134.7, 130.5, 130.3, 130.2, 120.0, 119.5, 116.0, 114.2, 112.5, 79.4, 60.3, 55.7, 41.5, 40.6, 33.0, 32.6, 30.4, 26.4; MS MH+ 90 200813053 =489.0 ;元素分析：理論 c25H30F2N4〇4 + 〇·5 H20 C 60.35, Η 6.28, N 11.26 ;發現 C 60.63, Η 6.08, N 11.20。

化合物14 ·· 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8·羧酸醯 5 胺：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H，J=7.3Hz)， 7.10 (m，6H)，4.79 (br，2H)，4.56 (s, 1H)，3.88 (m，4H)，3·22 (m，1H)，2.78 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.04 (s，3H)，1·93 (m， 1H)，1.73 (m，3H)，1.19 (m，1H)，1.01 (m，2H)，0.74 (m，2H); MH+ = 517.2 ;元素分析：理論 C27H31F3N403 + 〇.72荑耳 10 H20 C 61.24, Η 6.17, N 10.58 ;發現 C 61·25, Η 5.88, N 10.32。化合物15 : 2_(4-第三丁基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸乙基醯胺：W-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (d，2H，J=8.3Hz)， 15 7.29 (d，2H，J=8.3Hz)，7.06 (d，2H，J=8.4Hz)，6·85 (d，2H， J=8.7Hz)，4.62 (s，1H)，3.97-3.84 (m，3H)，3.81 (s，3H)，3.72 (m，1H)，3·32 (q，2H，J=7.4Hz，J=14.5Hz)，3.24 (m，1H)，2.78 (m，2H)，2.54 (m，1H)，2.08 (s，3H)，1.73 (m，3H)，1.36 (s， 9H)，1.25 (m，1H)，1.18 (t，3H，J=7.2Hz); 13C-NMR (75 MHz, 20 CDC13) δ 175·0; 158.7，158.2，153.4，133.4，130.4，130.2, 128.7, 126.0, 114.2, 79.8, 60.7, 55.7, 41.1，40.7, 40.2, 36.3, 35.1，32.9, 32.2, 31.7, 30.5, 26.3, 15·8; MS MH+ = 507.2; HRMS :理論 C3GH42N403 507.3335 ;發現507.3319。化合物16: 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙 91 200813053 基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸烷_8_羧酸異丙基醯胺：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.28 (d，2H，J=8.9Hz)， 7.11 (d，2H，J=8.2Hz)，7.06 (d，2H，J=8.2Hz)，6.82 (d，2H， J=8.6Hz)，4.56 (s，1H)，4.02 (m，1H)，3.98 (m，4H)，3.81 (s， 5 3H)，3.69 (m，1H)，3.51 (m，1H), 3.15 (m，1H)，2.74 (m，2H)， 2.49 (m，1H)，2.05 (s，3H), 1.95 (m，1H)，1.71 (m，2H)，1.24 (m，1H)，1_95 (s，s，6H)，1·〇4 (m，2H)，0.73 (m，2H); 13C_NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.0; 158.7，157.5，146.3, 133.9, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.2, 79.8, 60.5? 55.7, 10 43.1，41.1，40.6, 40.2, 32.9, 30.4, 26.2, 23.8, 15.6, 10.1，10.0; MS MH+ = 505.3 ;元素分析：理論 C30H40N4O3 + 0.4 CF3COOH C 67.23, H 7.40, N 10.18 ;發現 C 67.57, Η 7·42, N 10.23。化合物17 : 2-(4_甲氧基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙 15 基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮·螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸異丙基醯胺：^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.21 (d，2Η，J=7.0Hz)， 6.99 (d，2H，J=7.0Hz)，6.87 (d，2H，8.6 Hz)，6.77 (d，2H， J=8.5Hz)，4.49 (s，1H)，4.45 (br，1H)，3.91 (m，4H)，3.80 (s， 3H)，3.75 (s，3H)，3.14 (m，1H)，2.72 (m，2H)，2.47 (m，1H)， 20 1.99 (s，3H)，1.66 (m，3H)，1.21 (m，1H)，1.13 (s，3H)，1.11 (s， 3H); MH+ = 495.3 ;元素分析：理論 C28H38N404 + 4.64莫耳 H20 C 58.16, Η 8.24, N 9.67;發現 C 58.16, Η 8.11，N 9.46。化合物18 : 2-(4-環丙基苯基)_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-乳-1，3,8-二鼠-螺旋[4.5]癸烧-8·叛酸二甲基酿 92 200813053 胺：4 NMR (CDC13) δ 7.20 (d，2H，J = 8.1 Ηζ)，7·07 (d，2H， J = 8.1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8.6 Hz)，6.81 (d，2H，J = 8.6 Hz)， 4.51 (s，1H)，4.00-3.81 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.63-3.58 (m， 2H)，3.22-3.11 (m，1H)，2.80 (s，6H)，2.77-2.63 (m，2H)， 5 2.56-2.42 (m，1H)，2.02 (s，3H)，1.93-1.88 (m，1H)，1.74-1.67 (m，3H)，1.15-1.11 (m，1H), 1.01-0.97 (m，2H)，0.74-0.69 (m， 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 49卜化合物19 : 2-(4-環丙基苯基)-3^2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1 -甲基-4-襄H8-_-—氛-螺旋[屯5]癸烧-8-叛酸二乙基酿 10 胺：4 NMR (CDC13) δ 7.20 (d，2H，J = 8.0 Hz)，7.07 (d，2H， J = 8.2 Hz)，7.04 (d，2H，J = 8.6 Hz)，6.81 (d，2H，J = 8.5 Hz)， 4.52 (s，1H)，3.90-3.83 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.60-3.55 (m， 2H)，3.22-3.13 (m，5H)，2.74-2.63 (m，2H)，2.51-2.47 (m， 1H)，2.03 (s，3H)，1.93-1.89 (m，1H)，1.73-1.68 (m，3H)， 15 1.14-1.09 (m，7H), 1·03·0·97 (m, 2H)，0·74·0·69 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 519。化合物20 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸院-8-魏酸環戊基酿胺·· iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (d，2H，J=8.0Hz)， 20 7.11 (d，2H，J=8.4Hz)，7.06 (d，2H，J=8.6Hz)，6·82 (d，2H， J=8.6Hz)，4.53 (s，1H)，4.39 (m，1H)，4.13 (m，1H)，3.96 (m， 1H)，3.91 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.69 (m，1H)，3.18 (m，1H)， 3.17 (m，2H)，2.74 (m，1H)，2.66 (m，3H), 2·65 (m，3H)， 1.76-1.42 (m，6H)，1.40 (m，3H)，1.22 (m, 1H)，1.01 (m，2H)， 93 200813053 0.73 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.0; 158.7, 157.8, 146.3, 134.4, 130.5, 130.2, 128·9, 126.1，114.1，79.9, 60·4, 55·7, 52·9, 52.5, 41.1，40·5, 40.1，34.0, 32·9, 32.4, 30.4, 26.2, 24·0, 23.9, 15.6, 1〇·〇, 9·9; MS ΜΗ+ = 531.3 ;元素分 5 析：理論 C32H42N4〇3 + 〇·5 Η20 C 71·21, Η 8.03, Ν 10.38 ; 發現 C 71.13, Η 8.21，Ν 10.68。對於例示之化學式(XI)之化合物，其中，R5及R6—起形成一具有4個原子之環，下列程序可被使用。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此 10項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。化合物21 : 2-(4-環丙基苯基)-342-(4-曱氧基苯基）乙基]-1_甲基-8-(氮雜環丁烷基羰基Μ，），三氮_螺旋[4 5] 癸冰明。對於CKCIW.O毫升）内之2-(4-環丙基苯基）[2 (4甲氣基本基）乙基]-1-甲基_1，3,8-三氮螺旋[4 5] 15癸酿1三氟乙酸酯，5，（0.12克，0.22毫莫耳）之溶液，於〇 °C添加二異丙基乙基胺(〇·1〇毫升，〇·57毫莫耳)及三氯甲基氣甲酸酯(25 vL，〇·21毫莫耳）。反應混合物於0〇c攪拌45 分鐘，然後，於室溫攪拌45分鐘，其後使反應再次冷卻至〇 °C，其後，氮雜環丁烷(0.25克，4.38毫莫耳)被添加。反應 20混合物加溫攪拌至室溫持續68小時。粗製材料於矽石純化，提供0.08克之所欲產物。iH NMR (CDC13) δ 7.20 (d，2H J = 8·1 HZ)，7.07 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7·03 (d，2H，卜 8·6 Hz) 6·81 (d，2H，J = 8.6 Hz)，4·51 (s，1H)，4.03-3.93 (m，4H) 313.82 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.75-3.63 (m，2H)，3.20-3.06 94 200813053 (m，1H)，2.80-2.59 (m，2H)，2.55-2.42 (m，1H)，2.28-2.14 (m， 2H)，2.00 (s，3H)，1.96-1.85 (m，1H)，1.79-1.51 (m，3H)， 1.18-1.07 (m，1H)，1.02-0.98 (m，2H)，0.75-0.71 (m，2H); ESI-MS (m/z) : (M+H+) 503。 5 化合物22 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基_8-[(4-甲基哌嗉-1-基)羰基]-1，3,8-三氮-螺旋[4.5] 癸-4-酮：4 NMR (CDC13) δ 7.21 (d，2H，J = 8·1 Hz)，7.09 (d， 2H，J = 8.1 Hz)，7.05 (d，2H，J = 8.7 Hz)，6.82 (d，2H，J = 8.7 H7)7 4.53 (s, 1H)，4.08-3.82 (m，2H)，3·80 (s，3H)，3.65-3.60 10 (m，2H)，3.30-3.16 (m，6H)，2.78-2.62 (m，2H)，2.56-2.43 (m， 1H)，2.34 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.96-1.90 (m，1H)，1.75-1.62 (m，3H)，1.23-1.21 (m，2H)，1.16-1.12 (m，2H)，1.05-0.98 (m， 2H)，0.76-0.71 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 546。化合物23 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-曱氧基苯基）乙 15 基]-1-甲基-8-(17比洛烧_1-基援基)-1，3,8-二氮-螺旋[4.5]癸-4- 酮：4 NMR (CDC13) δ 7.20 (d，2H，J = 8·1 Hz)，7.08 (d，2H， J = 8.1 Hz)，7.04 (d，2H，J = 8·7 Hz)，6.81 (d，2H，J = 8.7 Hz)， 4.52 (s，1H)，4.12-3.82 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.71-3.67 (m， 2H)，3.41-3.32 (m，5H)，3.22-3.14 (m，1H)，2.78-2.62 (m， 20 2H)，2.55-2.48 (m，1H)，2.03 (s，3H)，1.94-1.67 (m，7H)， 1.17-1.12 (m，1H)，1·03·0·97 (m, 2H)，0.75-0.70 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 517。化合物24 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基·8-(嗎啉-4_基羰基)-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4- 95 200813053 酮：巾 NMR (CDC13) δ 7.19 (d，2H，J = 8·〇 Ηζ)，7·〇7 (d，2H， J = 8.1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8·6 Hz)，6·8〇 (d，2H，J = 8.5 Hz)， 4.51 (s，1H)，4.00-3.80 (m，2H)，3.77 (s, 3H)，3.72-3.55 (m， 5H)，3.23-3.09 (m，4H)，2.73-2.65 (m，2H)，2.55-2.42 (m， 5 1H)，2.01 (s，3H)，1.92-1.89 (tn，1H)，1.72-1.64 (m，3H)， 1.20-1.09 (m，3H)，1.02-0.96 (m，2H)，〇·74-〇·7〇 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 533。實施例6 實施例6概述依據本發明之例示化合物之製備’其中’ 10 R3係-C(0)NR5(OR7)。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。化合物25 : 2-(4-環丙基苯基)-N-甲氧基_3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4·5]癸烷各羧醯胺 15 製備2-(4-環丙基苯基)-N-甲氧基甲氧基苯基）乙基H-甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷_8_羧醯胺：對於 CH2C12(2毫升）内之2-(4-環丙基苯基)-3-[2_(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]-癸-4-酮，5，（1〇〇毫克， 0·19毫莫耳)及Et3N(66 pL，0.47毫莫耳)之溶液，於〇〇c添加 20三光氣(31毫克，〇·1毫莫耳）。形成之溶液於〇°c攪拌15分 4里，然後，於室溫擾掉1小時。混合物再次冷卻至〇 %，且以滴液方式添加至於CH2C12(2毫升）内之〇-甲基經基胺氫氯酸鹽(207毫克，2.5毫莫耳)及玢3叫5〇〇队，3·6毫莫耳)之冷混合物。形成之混合物於室溫攪拌3·5天，其後，於4〇乂攪 96 200813053 拌T夜。混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水、飽和NH4C1及鹽水β洗。有機層於NaJO4乾燥，且溶劑於減壓下移除。粗製材料於石夕石（梯度己燒/2_丙醇1〇〇:〇至8〇:2〇)純化，提供41 毫克之所欲產物，呈白色非結晶粉末。1HNMR (300 MHz， 5 CDC13) δ 7.51 (s，1H)，7·18 (d，2H，J = 8·1 Ηζ)，7·06 (d，2H， J = 8.1 Hz), 7.02 (d? 2H? J = 8.7 Hz), 6.80 (d? 2H? J = 8.4 Hz)? 4.50 (s，1H)，3.84 (m，4H)，3·77 (s，3H)，3.70 (s，3H)，3·17 (m，1H)，2.69 (m，2H)，2.49 (m，1H)，2.00 (s，3H)，1.90 (m，】H)，1·69 (m jh); 1 17 (% m)7 〇 99 (m。2H)7 0.71 (m，2H); 10 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 174.9, 159.1，158.5, 146.0, 134.0，130.3，130.0，128.6，125.9，113.9, 79.6, 64·2, 60·1， 55.4, 40.6, 40.3, 39.9, 32.7, 32.3, 30.1，26.1，15.4, 9.8, 9.7; (MH+) 493。化合物26 : 2-(4-環丙基苯基)-Ν·羥基-3-[2-(4-甲氧基苯 15 基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧醯胺： lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34 (bs? 1H)? 7.19 (d5 2H? J = 8.1 Hz)，7.07 (d，2H，J = 8.1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8.4 Hz)， 6.81 (d，2H，J = 8_7 Hz)，4.52 (s，1H)，3·83 (重疊之m及s， 8H)，3.21 (m，1H)，2.70 (m，2H)，2·50 (m，1H)，2.00 (s，3H)， 20 1.91 (m，1H)，1.71 (m，3H)，1.18 (m，1H), 1.00 (m，2H)，0.72 (m，2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 174.8, 161.2, 158.5, 146.0, 133.9, 130.3, 130.0, 128.7, 126.0, 113.9, 79.6, 60.0, 55.5, 40.3, 39.8, 32.7, 32.1，30.1，26.0, 15.4, 9.8, 9.7; (MH+) 97 478。 200813053 化合物27 : 2-(4_環丙基苯基)-N-乙氧基_3-(4-甲氧基苯乙基甲基_4-氧_1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧醯胺：1«[ NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.37 (bs，1H)，7.19(d，2H，J = 7·8 Hz)，7.07 (d，2H，J = 8.4 Hz)，7.02 (d，2H，J = 8.7 Hz)，6.80 5 (d，2H，J = 8.7 Hz)，4.51 (s，1H)，3.87 (重疊之m及s，9H)， 3.18 (m，1H)，2.69 (m，2H)，2.49 (m，1H)，2.00 (s，3H)，1.91 (m，1H)，1.68 (m，3H)，1.23 (m，4H)，1.00 (m，2H)，0.71 (m， 2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 174·9, 159.4, 158.5, 146.0, 134.0, ΠΟ.ν ΠΟ Ο^ 128 7, 125.9, 113.9, 79.6, 71.8? 60.1? 10 55.4, 40.7, 40.3, 40_0, 32.7, 32.3, 30.1，26.1，15.4, 13.7, 9.8, 9·7; (MH+) 507。化合物28 · 2-(4-J哀丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-\1-二曱基-4-氧-1，3,8_二氮螺旋[4.5]癸烧-8-魏醯胺：巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·20 (d，2H，J = 8.4 Hz)， 15 7.07 (d，2H，J = 8·1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8.4 Hz)，6·81 (d，2H， J = 8.7 Hz)，4.52 (s，1H)，3.96-3.79 (重疊之m，4H)，3.78 (s， 3H)，3.58 (s，3H)，3.23 (m，1H)，2.95 (s，3H)，2.70 (m，2H)， 2.49 (m，1H)，2.02 (s，3H)，1.96-1.59 (重疊之m，4H)，1.16 (m，1H)，1.00 (m，2H)，0·72 (m，2H); 13C NMR (75 MHz， 20 CDC13) δ 175.1, 162.3，158.5，145.9，134.2，130.3，130.0, 128.7, 126.0, 113.9, 79.6, 60.3, 58.9, 55.4, 42.3, 41.5, 40.3, 37.0, 32.7, 30.2, 26.3, 15.4, 9.9, 9·8; (MH+) 507。實施例7 此間於下之實施例7係概述依據本發明之例示化合物 98 200813053 之衣備'、中，其中，r3係—c(〇)nR5nr8r9。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。 a物29·苐二丁基2-({2-(4-環丙基苯基)_3_[2-(4-曱氧基笨基）乙基]小甲K氧]，3,8_三氮螺旋[4.5]癸-8-基}魏基)肼羧酸酯製備第三丁基2_({2-(4_環丙基苯基)_3_[2_(4•甲氧基苯基)_乙基甲基-4-氧-1，3,8_三氮螺旋[《5]癸_8•基}幾基)肼羧酸酯：對於毫升）内之LA環丙基芣基）3 [2_(4_甲氧基苯基）乙基Η-甲基_1，3,8_三氮螺旋[4.5] 癸-4-酮，5，（〇·12克，〇·23毫莫耳)之溶液，於〇 %添加二異丙基乙基胺(0.10毫升，〇·57毫莫耳)及三氯甲基氯甲酸酯（25 ’ 〇·21毫莫耳）。反應混合物於〇〇c攪拌45分鐘，且於室溫攪拌2小時，其後，再次冷卻至〇°C，並且添加第三丁基 15肼基甲酸酯（〇·〇5克，0.35毫莫耳）。冷卻浴被移除，且反應檀拌19小時，其後，反應混合物吸附於矽石上，且以溶劑清洗’提供〇.〇9克之所欲產物。1H NMR (CDC1J δ 7.01 (d， 2H，J = 7.9 Hz)，6.89 (d，2H，J = 7·9 Hz)，6.84 (d，2H，J = 8.3 Hz)，6.62 (d，2H，J = 8.3 Hz)，6.21 (bs，2H)，4.34 (s，1H)， 20 3.78-3.59 (m，4H)，3.09-2.93 (m，3H)，2.58-2.45 (m，2H)， 2.38-2.24 (m，1H)，1.84 (s，3H)，1·75-1·71 (m，1H)，1.63-1.49 (m，3H)，1.28 (s，9H)，1.09-0.97 (m，2H)，0.85 (m，2H)， 0.56-0.51 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 578。實施例8 99 200813053 化學式（XIV)之例示化合物可藉ώ香—7 η — 由實施例8概述之鞋成及靶例製備。熟習此項技藝之實施者會知j η 序試劑、起始材料，及熟習此項技藝者代適以 , el所知之純化方法，便I備此間提供之化合物。化合物30:Ν，-氰基-2-(4-甲氧基笨基)_3_[2_(4_甲 ^乙基H·曱基·4·氧-U，8_三氮螺部.5]癸^ 驢胺製備8-(苯基-N-氰基-1-碳醯亞脸_、 2妝鹽）-2-(4-甲氧基苯 10 15 20 基)-3-[2-(4-甲氧基笨基）匕基]—U甲基氮螺射^ 癸-4-綱：對於10毫升異丙醇内之2_(4_甲氧基苯基甲氧基苯基）乙基]小曱基·1，3,8-三氮.螺旋[45]癸_4嗣(2〇2 毫克，0.49毫莫耳）之溶液，經由注射器添加二苯基二醯亞胺(235毫*，0.99毫莫耳)及三乙基胺(〇15毫二：後，反應於80°C授拌40小時。溶劑於真空中移除，且形成之殘質於矽石純化而提供203毫克(74%產率）之所欲產物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.45 (m，2H)，7.29 (m，3H)， 7.11 (m，4H)，6.95 (d，2H，J=8.3Hz)，6.83 (d，2H，J=4.79Hz)， 4.56 (s，1H)，4.16 (m，2H)，3.86 (s，3H)，3·79 (m，iH)，3·64 (s，3H)，3.46 (m，1H)，2.75 (m，2H)，2·55 (m，1H)，2·08 (s， 3H)，1.85 (m，3H)，1.29 (m，2H); MH+=554.3 ;元素分析：理論 C32H35N504 + 4.55莫耳 H2〇 C 60.46, Η 6.99, N 11.01 ; 發現 C 60.46, Η 6.68, N 10.89。製備Ν’-氣基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基笨基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸燒_8·魏酿亞胺醯 100 200813053 胺：對於裝設攪拌棒之2.0-5.0毫升之Emry處理玻璃瓶内之氨溶液(7M，於MeOH内，2.5毫升，17.5毫莫耳），添加8-(苯基_Ν·氰基-1-碳醯亞胺鹽）-2-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮（147毫 5 克，0.27毫莫耳）。然後，反應混合物被封蓋，攪拌3〇秒，且於Biotage Initiator 60微波爐内於180 QC加熱30分鐘。然後，粗製殘質於石夕石純化而提供86毫克(68%產率）之所欲產物。巾-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.28 (d，2H，J=8.4HZ)， 7.05 (d，2H，6 94 (d7 2H7 J=8,2Hz)，6.83(d，2H， 10 J=8.2Hz)，5.71 (s，1H)，4.55 (br，1H)，4.13 (m，4H)，3.86 (s， 3H)，3.81 (s，3H)，3.33 (m，1H)，2.77 (m，2H)，2.54 (m，1H)， 2.05 (s，3H)，1.76 (m，3H)，1.28 (m，1H); ΜΗ+=477·2 ;元素分析：理論 C26H32N6〇3 + 0·43莫耳 H20 C 64.48, Η 6.84, N 17.35 ;發現 C 64.48, H 6.78, N 16.98。 15 下述係本發明之化學式XIV之化合物之非限制性例子。化合物31 : 8-(氰基-1·甲肺)-2-(4-環丙基苯基)-3_[2-(4_ 甲氧基苯基)-乙基]-1-曱基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-顯1。此化合物之另一名稱係(E)-N’-氰基-2-(4-環丙基苯基)-3-(4_甲 20 氧基苯乙基)-1_曱基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烧-8-魏醯亞胺醯胺於MeOH内之7.0 Ν ΝΗ3(3·5毫升）内之苯基N-氰基 -2-(4-環丙基苯基)-342-(4-曱氧基苯基）乙基]-1-甲基_4_氧 -1，3,8-三氮螺旋[4.5]-癸烷-8_甲脒酸酯（〇·ΐ4克，0.28毫莫耳) 101 200813053 之/谷液於Biotage Initiator微波爐内於150 °C照射3〇分鐘。反應混合物以矽石凝膠吸附，且藉由正相色譜分析術純化產生〇·〇4克之所欲產物。iH NMR(3〇〇 MHz，CDCU) δ 7 汕（d 2H? J = 8.0 Hz)? 7.09 (d? 2H? J = 8.0 Hz)? 7.04 (d? 2H? J = 8 4 5 Hz)5 6.82 (d? 2H5 J = 8.4 Hz)5 5.71 (s? 2H)? 4.53 (s? iH)5 4.150.86 (m? 3H)? 3.80 (s9 3H)? 3.53-3.37 (m? 1H)? 2.8^2.60 (m? 2H)? 2.58-2.43 (m3 1H)? 2.06 (s? 3H), 1.97-1.80 (m? 2H)? 179-1.59 (m，2H)，1.33-1.14 (m，2H)，1·〇3-〇·99 (m，2H) 0 76-0 73 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 487。實施例9 例不之化學式（XV)之化合物可藉由如下於實施例9中概述之程序及範例製備。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。 15 化合物32 : 2·(4_環丙基苯基)-8-甲烷磺醯基-3-[2-(4-甲氧基_苯基）乙基]小甲基_1，3,8-三氮-螺旋[4m_ 製備2_(4_環丙基苯基)_8_甲烷磺醯基_3_[2_(4•甲氧基_ 笨基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸同：對於 CH2C12(10毫升）内之2_(4-環丙基苯基)_3-[2_(4-甲氧基苯基） 2〇乙基]-1·甲基-1，3,8·三氮-螺旋[4.5]-癸-4-酮，5，（21〇毫克， 0.5毫莫耳)之溶液，添加甲烷磺醯氯（114毫克，1〇毫莫耳” 二乙基胺(TEA)(200毫克，7.3毫莫耳）。於室溫授拌3小時後，CHfl2被蒸發，且殘質溶於EtOAc(1〇〇毫升）。Et〇Ac 層以含水NaHCCb、HA清洗，且於NaS〇4乾燥。溶劑於真 102 200813053 空中移除，且形成之粗製材料藉由肌。純化提供⑽毫克 (64%產率)之所欲產物。ih_nmr(3〇〇 MHz，CDC1j δ 7 23 (山 2Η，J=7.7Hz)，7·11 (d，2Η，J=7.7Hz)，7·05 (d，2Η，J=8.4Hz)， 6.83 (d，2H，J=8.0Hz)，4.56 (s，1H)，3.80 (s，3H)，3.76-3.68 5 (m，4H)，3·09 (m，1H), 2·83 (s，3H)，2.72 (m，2H)，2.56 (m， 1H)，2.06 (s，3H)，1.91 (m，4H)，1.24 (m，1H)，1.04 (m, 2H)， 0·75 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 146.3, 134.1，130.4, 130.2, 128.8, 126.2, 114.1，79.9, 59.5, 55.7, 43.0, 42.6, 40.6, 34.7, 32.9, 32.6, 30.3, 26.6, 15.6, 10.1， 10 1〇·〇; MS ΜΗ+=498·0;元素分析：理論C27H35N304S C 65.16, Η 7.09, N 8.44 ;發現 C 65.20, Η 6.77, N 8.37。下述係本發明之化學式(XV)化合物之進一步的非限制性例子。化合物33 : 2-(4-第三丁基苯基)-8-甲烷磺醯基-3·[2-(4-15 甲氧基苯基）乙基]·1·甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4·酮： h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.45 (d，2Η，J=8.1Hz)，7.29 (d， 2H，J=8.3Hz)，7.04 (d，2H，J=8.4Hz)，6.83 (d，2H，J=8.5Hz)， 6.70 (bs，1H)，4.67 (s，1H)，4.05 (m，1H)，3.92 (m，1H)，3.80 (s，3H)，3.44 (m，1H)，3.34 (m，2H)，2.80 (m，2H)，2.55 (m， 20 1H)，2.15 (s，3H)，2.05 (m，3H)，1.37 (s，9H)，1.28 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.8，153.5，133.3, 130.3, 130.2, 128.6, 126.1，114.2, 80.0, 60.0, 55.6, 42.9, 42.5, 40.9，35.1，34.8, 32.9, 32.4, 31.6, 30.4, 26.8; MS MH+ = 514.1 ;元素分析：理論C28H39N302 + 0.5 CF3COOH C 61.03, (S ) 103 200813053 Η 6.98, Ν 7·36 ;發現C 61.15, Η 7.01，N 7.36。化合物34 : 2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲烷磺醯基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮： !H-NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.70 (d? 2H, J=8.1Hz)? 7.47 (d? 5 2H，J=8.1Hz)，7·06 (d，2H，J=8.5Hz)，6.85 (d，2H，J=8.8Hz)， 4.63 (s，1H)，3.89-3.82 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.79-3.66 (m， 2H)，3.11 (m，1H)，2.84 (s，3H)，2.79 (m，1H)，2.66-2.54 (m， 2H)，2.07 (s，3H)，1.94-1.85 (m，3H)，1.31 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 175.0; 158.9, 141.6? 130.2, 129.4, 126.1, 10 122.3, 114.2, 79.6, 77.6, 59.6, 55.7, 42.9, 42.5, 40.7, 34.8, 33.0，32.6，30.3, 26.8; MS MH+=526.1 ;元素分析：理論 C25H30F3N3O4S + 0·2 H20 C 56·74, Η 5.79, Ν 7·94 ;發現 c 56.35, Η 5.70, Ν 7·63。實施例10 15 例示之化學式（XVI)之化合物可藉由此間於下之實施例10中概述之程序及範例製備。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。化合物35 :乙基2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基） 20乙基]-1-曱基-4_氧_1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯製備乙基2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯：對於 CI^Cl^.O毫升）内之2_(4·環丙基苯基)_3_[2_(4_甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基-1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸-4-酮，5，（0.12克，0.22 104 200813053 毫莫耳）之溶液’添加三乙基胺(0·09毫升，〇·65毫莫耳)及乙基氯曱酸酯（0.03毫升，0·31毫莫耳）。反應混合物於室溫授拌20小時。粗製產物於矽石純化而提供0·08克之所欲產物。1H NMR (CDC13) δ 7.12 (d，2Η，J = 8.2 Ηζ)，7.00 (d，2Η， 5 J = 8.1 Hz)，6.95 (d，2H，J = 8.6 Hz)，6.73 (d，2H，J = 8·6 Hz)， 4·44 (s，1H)，4.09-3.74 (m，6H)，3.71 (s，3H)，3.09 (bs，1H)， 2.67-2.56 (m，2H)，2.48-2.35 (m，1H)，1.94 (s，3H)，1.87-1.81 (m，1H)，1.76-1.41 (m，3H)，1.19 (t，3H，J = 7.1 Hz)， 1.13-1.03 (m，1H)，0.94-0.91 (m，2H)，0.67-0.62 (m，2H); 10 ESI_MS (m/z): (M+H+) 492。下述係本發明之化學式（XVI)之化合物之進一步的非限制性例子。化合物36 :異丙基2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4_甲氧基苯基）乙基]_1_甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯： 15 lU NMR (CDC13) δ 7.20 (d? 2H? J = 8.1 Hz)? 7.08 (d? 2H, J = 8.1 Hz)，7.03 (d，2H，J = 8·6 Hz)，6.81 (d，2H，J = 8·6 Hz)， 4.96-4.88 (m，1H)，4.51 (s，1Η)，4·13-3·82 (m，3H)，3.78 (s， 3H)，3.15 (bs，1H)，2.79-2.63 (m，2H)，2.56-2.42 (m，1H)， 2.02 (s，3H)，1.95-1.89 (m，1H)，1.81-1.47 (m，3H)，1.25 (d， 20 6H，J = 6·3 Hz)，1.20-1.09 (m，1H)，1.02-0.98 (m，2H)， 0.75-0.71 (m，2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 506。化合物37 :第三丁基2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8_三氮螺旋[4·5]癸烷-8·羧酸酯：h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.24 (d，2Η，J=8.6Hz)， 105 200813053 7.06 (d，2H，J=8.2Hz)，6.94 (d，2H，J=8.5Hz)，6.81 (d，2H， J=8.2Hz)，4.52 (s，1H)，3.93 (m，4H)，3.85 (s，3H)，3.79 (s， 3H)，3.18 (m，1H)，2.78-2.67 (m，2H)，2.51 (m，1H)，2.03 (s， 3H)，1.74 (m，3H)，1.48 (s，9H)，1.18 (m，1H); MS MH+ 5 =510.2 o 化合物38 :第三丁基2_(4-第三丁基苯基)-3-[2-(4·甲氧基苯基）乙基]-1-曱基-4_氧_1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.45 (d，2Η，J=8.2Hz)， 7 J0 (比卜8 2Ηζχ 7.07 (d7 2H J=8.2Hz)，6·85 (d，2H， 10 J=8.2Hz)，4.57 (s，1H)，4.00 (m，4H)，3.82 (s，3H)，3.18 (m， 1H)，2.83 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.07 (s，3H)，1.77 (m，3H)， 1.50 (s，9H)，1.37 (s，9H)，1·15 (m，1H); MS MH+ =536.0。化合物39 :第三丁基2_(4-二乙基胺基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧 15 酸酯：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.17 (d，2H，J=8.7Hz)， 7.09 (d，2H，J=8_7Hz)，6.85 (d，2H，J=8.7Hz)，6.66 (d，2H， J=8.7Hz)，4.49 (s，1H)，4.00 (m，4H)，3.84 (s，3H)，3.41 (m， 4H)，3.18 (m，1H)，2.80 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.06 (s，3H)， 1.75 (m，3H)，1·49 (s，9H)，1.21 (m，6H)，1.15 (m，1H); MS 20 MH+ =55U。化合物40 :第三丁基2-(4-二氟甲氧基苯基)_3-[2-(4-甲乳基本基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3，8-三氮螺旋[4.5]癸烧-8-繞酸酯：W-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·37 (d，2H，J=8.6Hz)， 7.18 (d，2Η，J=8.4Hz)，7.07 (d，2Η，J=8.8Hz)，6·85 (d，2Η， 106 200813053 J=8.2Hz)，6.58, 6.33 (s，s，1H)，4.57 (s，1H)，3.94 (m，4H)， 3.85 (s，3H)，3.23 (m, 1H)，2.79 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.05 (s，3H)，1.78 (m，1H)，1.50 (m，2H)，1.42 (s， 9H)，1.18 (m，1H); MS MH+ =547.2。 5 化合物41 :甲基2-(4-環丙基苯基)-3-0-(4-甲氧基苯基）乙基]·1·甲基-4-氧-1,3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷_8·羧酸酯： W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.25 (d，2Η，J=7.7Hz)，7.22 (d， 2H，J=7.6Hz)，7.07 (d，2H，J=7.1Hz)，6.85 (d，2H，J=7.4Hz)， 4.58 is. 1HV 4 06 (m 1 HO λ Q4 (m 1 81 (s, 3H), 3.78 10 (s，3H)，3.73 (m，1H)，3.21 (m，1H)，2.79 (m，2H)，2.57 (m， 1H)，2.03 (s，3H)，1.79 (m，1H)，1.61 (m，3H)，1.21 (m，1H)， 1.04 (m，2H)，0.73 (m，2H); MS MH+ =478.2。實施例11 例示之化學式（XVII)之化合物可藉由此間於下之實施 15 例11概述之程序及範例製備。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。化合物42 : 2-(4-環丙基苯基）-8-(異噁唑-5-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5] 20 癸-4-酮製備2-(4-ί哀丙基苯基)-8-(異°惡11坐-5-基被基)-3-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮：對於 CH2C12(5.0毫升）内之2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]·癸-4-酮三氟乙酸酯（0.13 107 200813053 克，0.25毫莫耳）之溶液，添加三乙基胺(0.17毫升，1.22毫莫耳）及異噁唑-5-羰基氣化物(〇.〇4克，0.29毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌20小時。粗製產物於矽石純化而提供 0.05克之所欲產物。1η NMR (CDC13) δ 8.17-8.15 (m, 1Η)， 5 7·07·7·04 (m，2H)，6·94·6·87 (m，4H)，6.69-6.58 (m，3H), 4.51-4.28 (m? 2H)? 4.19-3.67 (m9 3H)? 3.63, 3.61 (s? rotamers, 3H)，3.49-3.35，3.14-2.99 (m，1H)，2·69·2·45 (m，2H), 2.43-2.26 (m，1H)，1.89 (s，3H)，1.83-1.45 (m，5H)，1.13-1.08 (m; 2H)5 0.89-0.82 (m, 2H), 0.60-0.55 (m; 2H)；FST.MS (m/z): 10 (M+H+) 514。本發明之例示之化學式XVIII之化合物可藉由此間概述之相同程序藉由以3-苯基丙基胺替代4-甲氧基苯乙基胺而製備。下列係本發明之依據化學式χΥΙΙΙ2化合物之非限制性例子。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試 15劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備本發明之另外化合物。化合物43 : 2-(4-環丙基笨基）_；!_曱基_3_(3_苯基丙基）-1，3,8-三氮螺旋[4.5]-癸_4-酮·· h-NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.25 (m，4H)，7.23 (m，1H)，7.09 (m，4H)，4.77 (s， 20 1H)，3·75 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.34 (br，1H)，3.23 (m，1H)， 3·06 (m，2H)，2.59 (m，1H)，2.48 (m，2H)，2.17 (s，3H)，1.92 (m，1H)，1.84 (m，2H)，1.64 (m，4H)，1·〇〇 (m，2H)，0.73 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 175.5, 145.9, 141.6, 134.7, 128.7, 128.6, 128.4, 126.1，126.0, 79·7, 6〇 2, 42 7, 42 2, 39 6, 108 200813053 33.6，33.3，30.5，29.2，27.4，15.5，9.9; ESI/MS MH+ =404.1 ;元素分析：理論C26H33N30 + 0.23 莫耳 H20 C 76.59, Η 8.27, N 10.30 ;發現 C 76.59, Η 8.41，N 10.28。化合物44 : 8-乙醯基-2-(4•環丙基苯基）-3_(3-苯基丙 5 基）-1_ 甲基-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸-4-酮：iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (m，5H)，7·08 (m，4H)，4.78 (s，1H)， 4·59 (m，1Η)，4·23 (m，0·5Η)，3·69 (m，2Η)，3·48 (m，1Η)， 3.20 (m，0·5Η)，2.65 (m，1H)，2.45 (m，2H)，2.14 (s，3H)， 2.11 (s, 3H), 1.95 (τη, 2H); 1.66 (m, 5H)? 1 〇〇 (m, 2H)7 0.80 10 (m，2H); MH+ =446.2 ;元素分析：理論 c28h35N3〇2 + 2.03 莫耳 H20 C 69.75, Η 8.17, N 8.71 ;發現 c 69.75, Η 7.88, N 8.63。化合物45 : 8-環丙烷羰基-2-(4-環丙基苯基)_3-(3-苯基丙基)·1_甲基-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸-4-酮：W-NMR (300 15 MHz，CDC13) δ 7·25 (m，4H)，7.19 (m，1H)，7.08 (m，4H)， 4.79 (s，1H)，4·58 (m，1H)，4·30 (m，0·5Η)，4·23 (m，1H)， 3.74 (m，1H)，3.52 (m，1H)，3·26 (m，0.5H)，2.65 (m，1H)， 2.52 (m, 2H)，2.13 (s，3H)，1.95 (m 2H)，1.80 (m，4H)，1.59 (m，2H)，1.01 (m，4H)，0.76 (m，4H); MH+ =472.3 ;元素分 20 析：理論C3〇H37N302 + 0.28莫耳 H20 C 75.69, H 7.94, N 8.82 ;發現 C 75.60, H 7.67, N 8.56。化合物46 : 8-環丙烷羰基_2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基）-1-甲基·1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸-4-酮：i-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7_21 (m，5H)，7.07 (d，2H，J=7.3Hz)，6.91 (d， 109 200813053 2H，J=8.4Hz)，4.78 (s，1Η)，4·55 (m，1H)，4.16 (m 1.5H)， 3.85 (s，3H)，3.78 (m，1H)，3.50 (m 1H)，3.24 (m，0.5H)，2.64 (m，1H)，2.51 (m，2H)，2.12 (s，3H), 1.89 (m 1H)，1.82 (m， 3H)，1.66 (m，3H)，1.01 (m，2H)，0.77 (m，2H);

5 ΜΗ+=462·2 ;元素分析：理論〇28113以3〇3 c 72.86, H 7.64, N 9.10 ;發現 C 72.54, H 7.51，N 9.23。化合物47 : 2_(4-環丙基苯基)-i-甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯：iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (m，5H)，7.07 (m，4H，J=7.0Hz)， 10 4.77 (s，lH)，4.06 (br，2H)，3.85 (br，1H)，3.51 (m，1H)，3·32 (br，1H)，2.61 (m，1H)，2.49 (m，2H)，2.13 (s，3H)，1·93 (m， 1H)，1.79 (m，4H)，1.63 (m，2H)，1.50 (s，9H)，1.00 (m，2H)， 0.74 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.2，155.3, 146.0, 141.5, 134.5, 128.7, 128.6, 128.4, 126.2, 126.1，79.8, l5 79.6, 60.3, 39.6, 33.3, 32.9, 30.4, 29.2, 28.7, 26.5, 15·5, 9.9; £31舰8\«1+ = 504.2;元素分析：理論（：311141^03 + 0.95 莫耳 H20 C 71.49, Η 8.30, N 8.06 ;發現 C 71.49, Η 8.36, N 8.24。化合物48 :第三丁基2-(4-第三丁基苯基)-4-氧-3-(3-苯 20 基丙基)-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯：iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.45 (d，2H，J=8.2Hz)，7.26 (m，4H)，7.17 (m， 1H)，7.05 (d，2H，J=7.3Hz)，5.35 (s，1H)，4.00 (br，2H)，3.56 (m，1H)，3.22 (m，1H)，2.99 (m，1H)，2.76 (m，1H)，2.51 (m，2H)，2.19 (m，1H)，1.90 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1.70 (m， 110 200813053 2H)，1·52 (br，1H)，1.46 (s，9H)，1.34 (s，9H); 13C_NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.9，154.8，153.1，141.4，135.6，128.6, 128.4, 127.1，126.4, 126.2, 79.8, 74.4, 60.5, 40.6, 35.0, 34.5, 33.2, 32.0, 31.6, 28.8, 28.7; ESI/MS MH+ = 506.5。 5 化合物49 : 2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基）-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺：111^^111(300 MHz，CDC13) δ 7.25 (m，4H)，7·23 (m，1H)，7.09 (m，4H)， 4.77 (s，1H)，3.75 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3·34 (br，1H)，3·23 (m，1H)，3.06 (m，2H)，2.59 (m，1H)，2.48 (m，2H)，2.17 (s， 10 3H)，1.92 (m，1H)，1.84 (m，2H)，1.64 (m，4H)，1.00 (m，2H)， 0.73 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 174.8，158.2, 145.6, 141.0, 134.0, 128.3, 128.2, 128.0, 125.8, 125.7, 79.4, 59_8, 41.0, 40.0, 39.2, 32.9, 32.4, 30.0, 28.8, 26.0, 15.1，9.5; ESI/MS MH+ = 447.1 ;元素分析：理論 C24H34N402 + 0.71 15 莫耳 H20 C 70.59, Η 7.77, N 12.19 ;發現 C 70.57, Η 7.68, N 12.13。化合物50 : 2-(4-第三丁基苯基)-1-甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺：i-NMRpOO MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H，J=7.0Hz)，7.27 (d，2H，J=7.0Hz)， 20 7.21 (d，2H，J=7.5Hz)，7.15 (m，1H)，7.03 (d，2H，J=7.5Hz)， 5.05 (br，2H)，4.79 (s，1H)，3.99 (m，2H)，3.84 (m，1H)，3.43 (m，2H)，2.67 (m，1H)，2.47 (m，2H)，2.13 (s，3H)，1.82 (m， 3H)，1.61 (m，3H)，1.34 (s，9H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.2，158.7，152.9，141.4，134.4，128.6，128.4，126.2, (S ) 111 200813053 125.8, 79.8, 60.2, 41·4, 40·4, 39.7, 35·0, 33.3, 32.8, 31.6, 30.5, 29.2, 26.5; ESI/MS ΜΗ+ = 463.6 ;元素分析：理論 C28H36N403 + 0.76莫耳 Η20 C 70.60, Η 8.36, Ν 11.76 ;發現 C 70.60, Η 8·24, Ν 11.75。 5 化合物51 : 2_(4·環丙基苯基)-1-甲基-4-氧-3-(3-苯基丙

基)-l，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸甲基醯胺。此化合物之另一名稱係2_(4_環丙基苯基)-Ν，1-二甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1,3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8·甲醯胺。1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.25 (m, 5H), 7_04 (m, 4H), 4.95 (br, 1H), 4.76 (s· 10 1H)，4.02 (m，2H), 3·91 (m，2H), 3.79 (m，2H)，3.42 (m, 2H), 2.81 (s, 3H)，2.59 (m，1H)，2.49 (m, 2H)，2.10 (s，3H)，1.94 (m，1H)，1.80 (m，3H)，1.26 (m，1H)，0.99 (m，2H)，0.72 (m， 2H);MH+ = 461_3;元素分析：理論c28H36N402 + 1.17 莫耳 H20 C 69·82，Η 8·02，Ν 11.63 ;發現c 69.82，Η 7.69，Ν 15 11.65。化合物52 : 2-(4-環丙基苯基)-ΐ_甲基_4_氧_3彳3_苯基丙

基)_1，3,8_三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸異丙基醯胺：iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.24 (m，4H)，7.17 (m，1Η)，7·04 (m， 4H)，4·77 (s，1H)，4.42 (br，1H)，3.96 (m，3H)，3 74 (m，1H)， 20 3.43 (m，2H)，2·59 (m，1H)，2.46 (m，2H)，2.11 (s，3H)，1.81 ⑽ 4H)，h63 (m，3H)，U7 (s，3H)，U6 (S，3H)，0.95 (m， 2H)，0.72 (m，2H); MH+ = 489·3;元素分析：理論C3A〇N4〇2 1.14^™ C 70.76, Η 8.36, NU.〇〇；mc 7〇J5> r 8.04, N 11.13。 112 200813053

化合物53 : 2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-4_氧-3-(3-苯基丙基)_1，3,8_三氮螺旋_[4.5]癸烷-8-羧酸二甲基醯胺：b-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (m，4H)，7.14 (m，1H)，7·08 (m， 4H)，4.78 (s，1H)，3.97 (m，1H)，3.72 (m，2H)，3.44 (m，2H)， 5 2.84 (s，6H)，2.61 (m，1H)，2.43 (m，2H)，2.14 (s，3H)，1.91 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1.63 (m，3H)5 1.03 (m，2H)，0.76 (m， 211);]^11+ = 475.3;元素分析：理論(：291138：^4〇2+1.70莫耳 H20 C 68.93，H 8.26, N 11.09 ;發現c 68.94，H 7.93, N 10.84。 l〇化合物54 : 2-(4-環丙基苯基）-8_甲烷磺醯基-l-甲基 ·3-(3·苯基丙基）_1，3,8-三氮螺旋_[4.5]癸_4_酮：h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.27 (m，4H)，7.21 (m，1H), 7·08 (m， 4H)，4·80 (s，1H)，3.81 (m，3H)，3.46 (m，1H)，3·32 (m，1H)， 2.84 (s，3H)，2.66 (m，1H)，2.49 (m，2H)，2.06 (s，3H)，2.00 15 (m 4H)，1.74 (m，1H)，1.62 (m，2H)，1·〇3 (m, 2H)，0.74 (m， 2H); MH+ = 482.2 ;元素分析：理論 c27H35N3〇3S + 121莫耳 H20 C 64.41，Η 7.49, N 8.35 ;發現C 64.41，Η 7.32, N 8.06。例示之化學式XIX之化合物(L2等於甲撐基，_CH2一）可 20依據實施例12及13或以對於熟習此項技藝者係例行之改良而製備。實施例12 化合物55 : 2-{2-(4-環丙基苯基)_3_[2_(4_甲氧基苯基) 乙基甲基-4-氧-1，3,8_三氮螺旋[4·5]癸冬基}乙醯胺 113 200813053 製備2_{2<4β環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基·4_氧-1，3,8·三氮，旋[4·5]癸_8_基}乙醯胺：對於乙腈 (15笔升）内之2_(4-環丙基笨基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基Η-甲基_1，3,8_三氮-螺旋[45]癸·4·酮(238毫克，含有〇5 5宅莫耳TFA鹽，〇.5毫莫耳）之溶液，添加三乙基胺（1〇〇毫克，莫耳)及2_溴乙醯胺（137毫克，1毫莫耳）。形成之混合物於室溫攪拌3小時。Et〇Ac(1〇〇毫升）&Η2〇(5〇毫升)被添加’且層被分離。有機層以NaHC〇3(飽和水溶液）、η2〇清洗’於NajO4乾燥，且於減壓下濃縮成殘質，其於矽石 10純化而提供154毫克(65%產率）之所欲產物。ih_nmr (300 MHz，CDC13) δ 7.22 (d，2H，J=8.1Hz)，7.15 (d，1H，J=4.1Hz)， 7.10 (d，2H，J=8.0Hz)，7.04 (d，2H，J=8.5Hz)，6.82 (d，2H， J=8.5Hz)，5.73 (d，1H，J=4.6Hz)，4.51 (s，1H)，3.84 (m，1H)， 3.78 (s，3H)，3.32 (m，1H)，3.09 (s，2H)，2.77 (m，5H)，2.51 15 (m，1H)，2.08 (s，3H)，1.94 (m，1H)，1.82 (m，3H)，1.25 (m， 1H)，1.05 (m，2H)，0.76 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.0; 175.0，158.6，146.1，134.6，130.7，130.2，128.9, 126.1，114.1, 79.9, 61.7, 59.6, 55.7, 50.5, 50.0, 40.6, 33.1， 32.9, 30.6, 26.6, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 477.1;元素分 20 析：理論C28H38N4〇3 + 〇·2 H20 C 70.03, H 7.64, N 11.67 ;發現C 69.84, H 7.60, N 11.60。實施例13 化合物56 ·· 8-環丙基甲基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4·甲氧基苯基）乙基]小甲基_1，3,8·三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮 114 200813053 製備8-ί哀丙基甲基-2-(4_環丙基苯基)_3_[2-(4-甲氧基_ 苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸—4-酮：對於 C1CH2CH2C1(10毫升）内之2-(4-環丙基苯基)_3-[2_(4-甲氧美苯基）乙基]-1-甲基_1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸-4__，5，（476 5毫克，含有0·5毫莫耳2TFA鹽，丨_0毫莫耳)之溶液，添加環丙烷甲醛(84毫克，1·2毫莫耳）、冰醋酸(0J毫升）及三乙酸基硼氫化鈉(233毫克，1.1毫莫耳）。形成之混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以CHAl2稀釋，且以NaHCO3(50毫升，飽和水溶液）清洗。有機層被移除，且水性層以CH2C12(50 10 毫升）萃取。混合之有機層以NaHC03、H20清洗，於Na2S04 乾燥，且經由HPLC純化而提供293毫克(62%產率）之所欲產物。iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (d，2H，J=8.2Hz)， 7.12 (d，2H，J=8.2Hz)，7.08 (d，2H，J=8.6Hz)，6.84 (d，2H， J=8.6Hz)，4·56 (m，1H)，3.92 (m，2H)，3.80 (s，3H)，3.62 (m， 15 1H)，3.50 (m，1H)，3.16 (m，1H)，2.94 (m，2H)，2.73 (m，2H)，

2.54 (m，1H)，2.32 m，2H)，2.07 (s，3H)，1.97 (m，2H)，1.22 (m，2H)，1.07 (m，2H)，0.82 (m, 4H)，0.42 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 162.5, 158.8, 146.5, 133.3, 130.3, 130.1, 128.8, 126.3, 114.7, 114.1，79.9, 62.0, 58.4, 55.6, 49.0, 20 48.7, 40.3, 32.9, 30.1，24.1，15.6，10.1，1〇·〇, 5.9, 5·0; MS MH+ = 488.3 ;元素分析：理論C36H39N3〇2 + 1.2 CF3COOH C 63.75, H 6.64, N 6.88 ;發現 C 63.87, H 6.75, N 6.76。下述係本發明之化學式XIX之化合物之非限制性例子。 115 200813053 化合物57 ·· 2-{2-(4-二氟甲氧基苯基)-3·[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_1-甲基-4-氧_1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-8-基}乙醯胺：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.84 (b，2Η)，7.33 (d，2Η， J=8.5Hz)，7·16 (d，2H，J=8.8Hz)，7.03 (d，2H，J=8.4Hz)，6·82 5 (d，2H，J=8.5Hz)，6.57, 6.33 (s，s，1H)，4.56 (s，1H)，4.09 (m， 1H)，3.99 (s，2H)，3.83 (m，1H)，3.81 (s，3H)，3.60 (m，2H)， 3·39 (m，1H)，2.77 (m，2H)，2.55 (m，1H)，2.33 (m，2H)，2.07 (s，3H)，1.94 (m，1H)，1.35 (m，1H); 13〇NMR (75 MHz， CDC10 δ 175.0: 163.0, 161.9, 158.9, 152.6, n〇 4? 10 130.2, 130.0, 122.2, 120.0, 116.0, 114.2, 112.0, 79.5, 77.8, 58.0, 55.6, 50.8, 50.4, 40.7, 32.8, 29.9, 24.1; MS MH+ = 503.2 ;元素分析··理論C26H32F2N4〇4 + 1.8 CF3CO〇H C 50.23, H 4.81，N 7.92 ;發現 C 50.57, H 5.00, N 7.83。本發明之例示之化學式X X之化合物可藉由此間如下 15 於實施例I4中概述之程序製備。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料’及熟習此項技蓺者戶斤知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。實施例14 化合物58 : 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4_甲氧基苯&) 20乙基]·1-曱基-4-氧-1，3,8-二氮螺旋[4.5]癸燒-8-緩酸酿胺製備2-(4-第三丁基苯甲基）_3-[2-(4甲氧基苯基）乙基]-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷各羧酸第三丁基酿··對於裝設攪拌棒之10-20毫升之Emry處理玻璃瓶内之粗製第三丁基4-((4-甲氧基苯乙基）氨基甲蕴基)_4-胺基哌咬-丨-繞 116 200813053 酸酯’2’（1·88克，5·0毫莫耳，於10毫升之甲醇)及K2C03(1.38 克，10.0¾莫耳）之溶液，經由吸量管添加2_(4_第三丁基笨基）乙醛(885毫克，5.0毫莫耳）。反應混合物被封蓋，攪拌 30秒’且於Biotage Initiator 60微波爐内於90°C加熱25分 5鐘。反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯（2〇〇毫升)稀釋，以水(2 x 100毫升）清洗’於NajO4乾燥，且於減壓下濃縮成粗製殘質，其於矽石純化而提供920毫克(34%產率）之所欲產物。 h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·37 (d，2H，J=8.4)，7.11 (m， 4H), 6.86 (d, 2H; J=R.8Hz)? 4 55 (s; 1H); 4 02 (m? 1H)7 3.95 10 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.24 (m，1H)，3.18 (m，2H)，3.10-2.75 (m，4H)，1.84 (m，1H)，1.66 (m，1H)，1.48 (m，1H)，1.42 (s， 9H)，1.32 (s，9H)，1.30 (m，1H)，1.02 (m, 1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.0; 158.7，155.0，132.2，130.5，129.7, 128·3, 126.0, 124.8, 120.5, 114.3, 79.9, 71.3, 59.7, 55.6, 42.1， 15 40.0, 39·8, 34·8, 34·2, 32.9, 31.7, 28.8; MS MH+ = 536.4 ;元素分析：理論C32H45N304 + 〇·5 Η20 C 70.66, Η 8.51，Ν 7.71 ;發現 C 70.99, Η 8.29, Ν 7.28。製備2-(4-第三丁基苯甲基）·3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮·螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基 20 S旨：對於裝設攪拌棒之10-20毫升之Emry處理玻璃瓶内之 2-(4-第三丁基苯甲基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-氧 _1，3,8_三氮·螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯（799.5毫克， 1.5毫莫耳，於1〇毫升之DMF内）及CsC03(648毫克，2.0毫莫耳)之溶液，經由吸量管添加“61(635毫克，4.5毫莫耳）。然 117 200813053 後，反應混合物被封蓋，攪拌3〇秒，且於Biotage Initiat〇r 6〇微波爐内於90 QC加熱40分鐘。然後，反應冷卻至室溫，且以EtOAc(150毫升）稀釋，以水(2 X 50毫升）清洗。然後，混合之有機萃取物於無水NaJO4乾燥，且蒸發至乾燥。粗製 5 產物於矽石純化而提供560毫克（68%產率）之所欲產物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.33 (d，2H，J=8.5Hz)，7.18 (d， 2H，J=8.7Hz)，6.98 (d，2H，J=8.8Hz)，6.77 (d，2H，J=8.9Hz)， 4.23 (s，1H)，3.97 (m，1H)，3.90 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.60 (m, 1H), 3.20 (m? 2H)? 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1H)? 2.55 (m5 10 1H)，2.27 (s，3H)，1.63 (m，2H)，1.47 (s，9H)，1.36 (，m，1H)， 1.33 (s，9H), 1.04 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 155.3, 150.0, 133.6, 130.4, 130.1，129.7, 125.6, 114.1，79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40.7, 40.2, 40.0, 38_1，34.8, 32·9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+=550.2 ;元素分 15 析：理論 C33H47N304 C 72·1〇, Η 8.62, N 7.64 ;發現C 72.02, Η8·56，Ν7·29。製備2-(4-第三丁基苯甲基）-3-[2-(4_甲氧基苯基）乙基]-1·甲基-1，3,8-三氮螺旋[4·5]癸4·酮：對KCH2Cl2(30毫升) 内之2-(4-第三丁基苯甲暴)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基>1-甲 20基-4-氧_1，3,8_三氮·螺旋[4.5]癸烷各羧酸第三丁基酯（494 毫克，0.9毫莫耳)之溶液，添加TFA(7.5宅升）。於至溫授掉 3小時後，含水NaHC03(德，100毫升)被緩慢添加，且形成之混合物於室溫授拌30分鐘。二層被分離，且水性層以 CH2C12(100毫升）萃取。浪合之有機溶劑以含水NaHC〇3清 118 200813053 洗’且於NaS〇4乾燥。溶劑於真空中移除產生435毫克(96% 產率）之所欲產物，呈白色固體。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.34 (d，2H，>8·8Ηζ)，7.16 (d，2H，J=8.5Hz)，7·02 (d，2H， J=8.6Hz)，6·80 (d，2Η，J=8.6Hz)，4.24 (m，1Η)，4·06 (m，1Η)， 5 3·79 (m，1H)，3·78 (s，3H)，3.22 (m, 1H)，3.13 (m，3H), 3.06 (m，2H)，2.73 (m，1H)，2.57 (m，1H)，2·32 (s，3H)，1.92 (m， 2H)，1.84 (m，1H)，1·33 (s，9H)，1.04 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，150.1，133.2，130.2，130.1， 126.0; 114.K 77.8? 58.8, 55.6, 4Γ55 4M5 40：5, 37 7, 34.8, 10 32.7, 31.7, 31.0, 30.9, 25.9; MS MH+ = 450.2; HRMS :理論 C28H39N302 450.3121; found 450.3114。製備2_(4-第三丁基苯甲基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1_甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺：對於 CH2C12(30毫升）内之2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基 15 苯基）乙基]-1_甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸4·酮（328毫克， 0.85毫莫耳）之溶液，添加三甲基矽烷基異氰酸酯（46〇毫克，3.4毫莫耳）、TEA(252毫克，2.5毫莫耳）。於室溫攪拌6 小時後，含水NaHC03(飽和，50毫升)被添加，且形成之混合物於室溫攪拌30分鐘。添加CH2C12(100毫升），且二層被 2〇分離。有機層以H2O清洗，且於NaS〇4乾燥。溶劑於真空中移除產生粗製產物。獲得之粗製材料於矽石純化而提供3〇9 毫克(74%產率）之所欲產物。h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.34 (d，2Η，J=8.4Hz)，7·18 (d5 2Η，J=8.2Hz)，6.99 (d，2Η， J=8.6Hz)，6.80 (d，2H，J=8.4Hz)，4.52 (m，2H)，4.26 (m，1H)， 119 200813053 4.02 (m，1H)，3.81 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3·61 (m，1Η)，3·23 (m，1H)，3·15 (m，1H)，2.90 (m，2H)，2.70 (m，1H)，2.58 (m， 1H)，2.27 (s，3H)，1.65 (m，2H)，1·57 (m，1H)，1.35 (s，9H)， 1·1〇 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 5 158·3, 150.0, 133.5, 130.3, 130.1，129.7, 125.6, 114.1，77.8, 6〇·5, 55.6, 41_6, 40.7, 40·4, 38.0, 34.8, 32.8, 32.7, 31·7, 31.4, 27.4; MS ΜΗ+ = 493.3 ;元素分析：理論C29H40N4〇3 C 70.70, Η8.18，Ν11·37 ;發現 C 70.35，H8.11，N11.16。實施例15 10 本發明之例示之化學式XXI之化合物可藉由實施例15 概述之程序製備。熟習此項技藝之實施者會知道如何替代適當試劑、起始材料，及熟習此項技藝者所知之純化方法，以便製備此間提供之化合物。化合物59 : 8-(2-胺基-2-甲基丙醯基）-2-(4_環丙基苯 15 基)-3-[2_(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5] 癸製備（2_{2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基H-曱基-4-氧·ι，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸-8-基二甲基 -2-氧-乙基>氨基甲酸第三丁基酯：對於chc13(20毫升）内之 20 環丙基苯基)_3-[2·(4-曱氧基苯基)-乙基]小甲基-1，3,8- 三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮，5，（476毫克，含有0.5毫莫耳之TFA 鹽’ L0毫莫耳)之溶液，添加三乙基胺(202毫克，2毫莫耳）及經基苯并三唑(HOBt)(137毫克，1毫莫耳）。形成之混合物於室溫攪拌1〇分鐘，且2_(第三丁氧基羰基胺基)_2_甲基_ 120 200813053 丙酸(203毫克，1毫莫耳)被添加。反應混合物於室溫攪拌24 小時。反應以水清洗，且水性層藉由CH2C12(50毫升）萃取。混合之有機層以清洗，於Na2S04乾燥，且溶劑於減壓下移除，且形成之殘質於矽石純化而提供460毫克(76%產率） 5 之所欲產物。W-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.22 (d，2H, J=7.9Hz)，7.10 (d，2Η，J=7.9Hz)，7·06 (d，2Η，J=8.2Hz)，6.81 (d，2H，J=8.3Hz)，5.02 (b，1H)，4.56 (s，1H)，4.47 (b，1H)， 3.87 (m，1H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)，2.72 (m，2H)，2.55 (m, 1H), 2.00 (s, 3H); 1.93 (m. 2HV 1-78 (m 1H), (m 10 2H)，1.57 (m，1H)，1.53 (s，3H)，1.47 (s，3H)，1.44 (s，9H)， 1.22 (m，lH)，1.05 (m，2H)，0.75 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz， CDC13) δ 176.0; 163.0，158.7，154.4，146.1，134.4，130.5, 130.2, 128·9, 126.1，114.1，79.9, 60.4, 57.0, 55.7, 40.5, 33.0, 30.4, 28.7, 26.6, 25.6, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 605.2 ;元 15 素分析··理論C35H48N405 + 0.5 H20 C 68.49, Η 8.05, N ;發現C 68.51，H 8.04, N 8.95。製備8_(2_胺基-2-甲基丙醯基）-2_(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-L3J-三氮-螺旋[4.5] 癸_4_酮：對於CH2C12(10毫升）内之（2-{2-(4-環丙基苯 20基)·Η2_(4·甲氧基苯基）乙基]小曱基-4-氧-1，3,8·三氮-螺旋 [4.5]癸-8-基}_1，1-二甲基-2-氧-乙基)-氨基甲酸第三丁基酉旨 (320毫克，〇·5毫莫耳）之溶液，添加三氟乙酸(2.5毫升）。於室溫攪拌2.5小時，含水NaHC03(飽和，100毫升)被緩慢添加，且形成之混合物於室溫攪拌30分鐘。形成之二層被分 121 200813053 離，且水性層以CH2C12(100毫升）萃取。有機層被混合，且以含水NaHC〇3、出0清洗，且於NajO4乾燥。溶劑於真空中移除而提供204毫克（82%產率）之所欲產物，呈白色固體。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.22 (d，2H，J=7.9Hz)， 5 7.09 (d，2H，J=7.9Hz)，7·06 (d，2H，J=8.2Hz)，6·83 (d，2H， J=8.2Hz)，4.52 (m，3H)，4.00 (m，1H)，3.89 (m，2H)，3.79 (s， 3H)，3.20 (m，1H)，2.75 (m，2H)，2.52 (m，1H)，2.02 (s，3H)， 1.94 (m，1H)，1·89_1·56 (m，4H)，1.42 (s，6H)，1.26 (m，lH)， 1.02 (m, 2H), 0.73 (m? 2H); 13C-NMR (75 MHz5 CDC13) δ 10 176.0; 175.0, 158.7, 146.1，134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1， 114.1，79.8，60.4，55.9, 55.6, 42.5, 41.3, 40.5, 33.2, 33.0, 30.4, 29.6, 26.8, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 505.2 ;元素分析··理論C3QH4〇N403 + 0.4 CF3COOH C 67.23, H 7.40, N 10.18 ;發現C 66.91，Η 7·56, N 10.22。 15 依據本發明之另外化合物包含：化合物60 : 2·(4-第三丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-氧·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯。 h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46 (d，2Η，J=8.4Hz)，7.21 (d， 2H，J=8.3Hz)，7.05 (d，2H，J=8.8Hz)，6.86 (d，2H，J=8.7 Hz)， 20 5.04 (s，1H)，4.10 (m，1H)，3.92 (m，2H)，3·81 (s，3H)，3.17 (m，1H)，3.00 (m，1H)，2.89-2.81 (m，2H)，2.63 (m，1H)，2.17 (m，1H)，1.58 (m，2H)，1.48 (s，9H)，1.45 (m，1H)，1.36 (s， 9H)，1·28 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.0; 158.7, 155.0, 153.2, 135.5, 130.6, 130.2, 127.3, 126.5, 114.3, 122 200813053 79.9, 74.6, 60.5, 55·6, 41.9, 40.3, 35.1，34.5, 34.4, 32.6, 31.8, 31.6, 28·8; MS ΜΗ+ = 522.5 ;元素分析：理論C31H43N304 C 71.37, Η 8.31，Ν 8·05 ;發現C 70.99, Η 7.91，N 7.78。化合物61 : 2-(4-二乙基胺基苯基)_3J2_(4-甲氧基苯基） 5 乙基]_4_氧·1,3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯。 ^NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.07 (m，4Η)，6.84 (d，2Η， J=8.4Hz)，6.69 (d，2H，J=8.8Hz), 4.96 (s，1H)，4.01 (m，1H)， 3.88 (m，2H), 3.80 (s，3H)，3.42 (q，4H，J=6.9Hz，J=14.1Hz)， 3.18 (m, 1H), 3.00 (m. 1H). 2.91 im. 1H1 2.80 im. 1HV 7 ^ 10 (m，1H)，2.17 (m，1H)，1.65 (m，2H)，1.48 (m，1H)，1.47 (s， 9H)，1.30 (m，lH)，1.22 (t, 6H，J=6H); 13C_NMR (75 MHz， CDC13) δ 176.0, 158.6，155.0, 149.0，130.8，128.7，124.1， 114.2, 112.0, 79.9, 74.7, 60.4, 55.6, 51.2, 44.7, 41.8, 40.5, 39.7, 34.5, 32.6, 31.8, 28.8, 12.9; MS MH+ = 537.0。 15 化合物62 : 2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8·羧酸第三丁基酯。 ^-NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.28 (d? 2Η? J=8.6Hz)5 7.25 (d? 2H，J=8.6Hz)，7·04 (d，2H，J=8.6Hz)，6.85 (d，2H，J=8.6Hz)， 6.56, 6.32 (s，s，1H)，5.04 (s，1H)，4.01 (m，2H)，3.97 (m，2H)， 20 3.80 (s，3H)，3·20 (m，1H)，3.00 (m，1H)，2.82 (m，2H)，2.63 (m，1H)，2·20 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1·48 (m，1H)，1.47 (s， 9H)，1.32 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.0, 158.8, 154.9, 152.3, 130.4, 130.1，129.3, 120.5, 119.4, 115.9, 114.4, 112.4, 80.0, 74.0, 60.5, 55.6, 42.0, 40.0, 39.8, 34.5, 123 200813053 32.6, 31.9, 28·8; MS MH+ = 532.0。化合物63 : 2-(4-第三丁基苯基)-8-甲烷磺醯基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮：W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.49 (d，2H，J=8.3Hz)，7.20 (d，2H， 5 J=8.7Hz)，7·07 (d，2H，J=8.4Hz)，6.85 (d，2H，J=8.2 Hz)， 5.26 (s，1H)，5.13 (bs，1H)，4.04 (m，1H)，3.81 (s，3H)，3.74 (m，1H)，3·49 (m，1H)，3.28 (m，2H)，2.88 (m，2H)，2.80 (s， 3H)，2·67 (m，1H)，2.31 (m，1H)，1.85 (m，2H)，1.74 (m，1H)， 1.37 (s, 9H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 174.0: 159 0^ 10 154.7, 131.1，130.1，129.6, 127.6, 126.8, 114.4, 73.3, 60.3, 55.6, 41.9, 35.5, 35.2, 33.1，32.3, 31.5; MS MH+ = 500.1 ;元素分析：理論C27H37N304S + 1.2 CF3COOH C 55.48, H 6.05, N 6.60 ;發現C 55.29, H 5.85, N 6.52。化合物64 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙 15 基]-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯。此化合物之另一名稱係第三丁基2-(4-J哀丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯。 ^NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.40 (m，4H)，7.05 (d，2H， J=8.8Hz)，6.76 (d，2H, J=8_7Hz)，5.04 (s，1H)，4.10 (m，1H)， 20 3.92 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.80 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.12 (m，1H)，1.80 (m，1H)，1.58 (m， 3H)，1.40 (s，9H)，1.25 (m，1H)，1.00 (m，2H)，0.7(m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.0; 158.7，155.0，146.3, 135.5, 130.6，130.1，127.5，126.7，114.3, 79.9, 74.7, 60.4, 124 200813053 55.6, 41.8, 39.7, 39_4, 34.5, 32.6, 31·9, 28.8, 15.6, 10_0; MS MH+ = 506.2;元素分析：理論C30H39N3O4 + 0·1 CF3COOH C 70.15, Η 7.62, N 8·13 ;發現 C 70.32, Η 7.37, N 8·11。化合物65 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙 5 基]小甲基·4·氧-1，3,8·三氮-螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸第三丁基酉旨：此化合物之另一名稱係第三丁基2-(4-環丙基苯基)_3-[2-(4·甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮螺旋 [4.5]癸烷-8-羧酸酯。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (d， 2H? J=8.1Hz)? 7.10 (d; 2H? J=8.0Hz), 7.05 (d, 2R 4Hz)7 10 6.84 (d，2H，J=8.4Hz)，4.52 (s，1H)，4·10 (m，1H)，3·90 (m， 2H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.76 (m，2H)， 2.50 (m，1H)，2.03 (s，3H)，1.93 (m，1H)，1.58 (m，3H)，1.40 (s，9H)，1.15 (m，1H)，1.01 (m，2H)，0.7(m，2H); 13C，NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 155.0, 146.1，134.5, 130.4, 15 130.2, 128.9, 126.1，114.1，79.8, 79.7, 60.4, 55.6, 41.0, 40.6, 40.4, 32.9, 32.3, 30.4, 28.8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 520.1;元素分析：理論C31H41N304 C 71.65, H 7.95, N 8·09 ;發現 c 71.98, H 7.57, N 7.83。化合物66 : 2-(4-甲氧基本基)-3-[2-(4-甲乳基苯基）乙 20 基]-1_ 曱基 _1，3,8_三氮 _ 螺旋[4.5]癸-4-酮。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.29 (d，2H，J=8.1Hz)，7.06 (d，2H，J=8.0Hz)， 6.94 (d，2H，J=8.4Hz)，6.82 (d，2H, J=8.4Hz)，4.55 (s，1H)， 3.85 (s，2H)，3.80 (s，3H)，3.09 (bs，2H)，3-01 (m，2H)，2·72 (m，2H)，2.50 (m，1H)，2·09 (s，3H)，1.81 (m，4H); MS MH+ = 125 200813053 410。化合物67 : 8-(苯基氰基-1-碳醯亞胺酯）-2-(4-甲氧基苯基）·3-[2_(4_甲氧基苯基）乙基]_1_甲基-1，3,8-三氮·螺旋 [4.5]癸-4-酮。另一名稱係苯基氰基-3-(4-甲氧基苯乙 5基)-2-(4-甲氧基苯基)_1_甲基-4-氧-1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸烷 -8·碳醯亞胺酯。i-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.45 (m，2H)， 7.29 (m，3Η)，7·11 (m，4Η)，6·95 (d，2Η，J=8.3Hz)，6·83 (d， 2H，J=4.79Hz)，4.56 (s，1H)，4.16 (m，2H)，3.86 (s，3H)，3.79 (m，1H)，3·64 (s, 3H\ 3·46 im· 1H1 2.75 im· 2HV 2 、/ /〆 / j -- v フ 10 1H)，2.08 (s，3H)，1.85 (m，3H)，1.29 (m，2H); MH+ = 554.3 ;元素分析：理論C32H35N504 + 4.55莫耳 H20 C 60.46, H 6.99, N 11.01 ;發現 C 60.46, Η 6·68, N 10.89。化合物68 : 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基) 乙基]-1-曱基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁 15 基酯。此化合物之另一名稱係第三丁基2_(4_第三丁基苯甲基)-3-(4-曱氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.33 (d，2Η， J=8.5Hz)，7.18 (d，2H，J=8.7Hz)，6.98 (d，2H，J=8.8Hz)，6·77 (d，2H，J=8.9Hz)，4.23 (s，1H)，3_97 (m，1H)，3.90 (m，2H)， 20 3.78 (s，3H)，3.60 (m，1H)，3.20 (m，2H)，2.94 (m，2H)，2·65 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2·27 (s，3H)，1.63 (m，2H)，1.47 (s， 9H)，1·36 (，m，1H)，1.33 (s，9H)，1.04 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，155.3，150.0，133.6，130.4, 130.1，129.7, 125.6, 114.1，79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40·7, 40.2, 126 200813053 40.0, 38.1，34.8, 32.9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+ =550.2 ;元素分析：理論c33H47N304 C 72.10, Η 8.62, Ν 7·64 ;發現 C 72.02, Η 8.56, Ν 7.29。化合物69 : 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基） 5 乙基]_1_ 甲基·1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮。1H-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.34 (d，2Η，J=8.8Hz)，7.16 (d，2Η，J=8.5Hz)， 7.02 (d，2H，J=8.6Hz)，6.80 (d，2H，J=8.6Hz)，4.24 (m，1H)， 4.06 (m，1H)，3.79 (m，1H)，3.78 (s，3H)，3.22 (m, 1H)，3.13 (m, 3H), 3_06 (m，2H)· 2.73 im· lHl 2·57 im· 1Hm2 (V 10 3H)，1.92 (m，2H)，1.84 (m，1H)，1.33 (s，9H)，1·04 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7，150.1，133.2, 130.2, 130.1，126.0, 114.1，77.8, 58.8, 55.6, 41.5, 41.1，40.5, 37.7, 34.8, 32.7, 31.7, 31.0, 30·9, 25·9; MS MH+ = 450.2; HRMS ··理論C28H39N302 450.3121 ;發現450.3114。 15 化合物70 : (2-{2-(4-環丙基苯基)-3·[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4·氧-1，3,8·二氣螺旋[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧-乙基)-氨基甲酸第三丁基酯：W-NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 7.22 (d，2Η，J=7.9Hz)，7·10 (d，2Η，J=7.9Hz)，7·06 (d，2H，J=8.2Hz)，6.81 (d，2H，J=8.3Hz)，5.02 (b，1H)，4.56 (s， 20 1H)，4.47 (b，1H)，3.87 (m，1H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)， 2.72 (m，2H)，2.55 (m，1H)，2·00 (s，3H)，1.93 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.68 (m，2H)，1.57 (m，1H)，1.53 (s，3H)，1.47 (s， 3H)，1.44 (s，9H)，1.22 (m，lH)，1.05 (m，2H)，0.75 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.0; 163.0，158.7，154.4, ，产· ! \ 127 200813053 146.1，134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1，114.1，79.9, 60.4, 57·0, 55.7, 40.5, 33·0, 30·4, 28.7, 26.6, 25.6, 15.6, 10.0, 9·9; MS ΜΗ+ = 605.2;元素分析：理論C35H48N405 + 0·5 Η20 C 68.49, Η 8.05, Ν 9.13 ;發現C 68.51，Η 8.04, Ν 8·95。 5 化合物71 :苯基Ν-氰基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]-癸烷·8·甲脒酸酯化合物72 : 2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基1-1-曱基-4-氧-1,3,8-三氮嫘旋[4.5]癸烷甲醯胺： 10 HRMS :對於C25H32N404 + H+計算，453.24963 ;發現(ESI， [M+H]+ Obs’d)，453.2489; HPLC滯留：2.7分鐘。化合物73 :第三丁基2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4_氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯； HRMS :對於C28H37N305 + H+之計算，496.28060 ;發現(ESI， 15 [M+H]+Obs’d)，496.2807; HPLC滯留·· 3.1 分鐘。化合物74 ·· 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_4_氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-曱醯胺；HRMS :對於 C26H32N403 + H+之計算，449.25472 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs’d)，449.2550; HPLC滯留：2.8分鐘。 20 化合物75 :甲基2-(4·環丙基苯基)-3-[2-(4-甲乳基苯基) 乙基]-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯；HRMS :對於C27H33N304 + H+之計算，464.25438 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs’d)，464.2550; HPLC滞留：3.0分鐘。化合物76 ·· 2-(4-第三丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙 128 200813053 基]-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸_4_酮；HRMS :對於C26H35N302 + H+之計算，422.28020 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs’d)，422.2810; HPLC滯留：2·9分鐘。化合物77 :第三丁基2-(4-環丙基苯基）-1_甲基-4-氧 5 -3·{2-[4-(三氟甲氧基）苯基]乙基卜1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷 -8-羧酸酯；HRMS :對於C31H38F3N304 + Η+之計算， 574.28872 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs，d)，574.2887; HPLC滯留：3.5分鐘。化合物78: 2-(4-環丙基茉基)-1-甲基-3-{2-[4-(三氟甲氧 10 基）苯基]乙基}_1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸-4-酮；HRMS ··對於 C26H3〇F3N302 + H+之計算，474.23629 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs’d)，474.2371; HPLC滯留：3.2分鐘。化合物79 : 2-(4_環丙基苯基）_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-8-(甲基磺醯基)-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸_4_酮；HRMS : 15 對於 C26H33N304S + H+之計算，484.22645 ;發現（ESI， [M+H]+ Obs，d)，484.2270; HPLC滯留：3.0分鐘。化合物80 : 2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_1_甲基_4_氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-碳醯肼； HRMS :對於C27H35N503 + H+之計算，478.28127;發現(ESI， 20 [M+H]+ Obs，d)，478.2814; HPLC滯留：2.9分鐘。化合物81:2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基-8-戊醯基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮； HRMS :對於C29H37F2N304 + H+之計算，530.28249 ;發現 (ESI，[M+H]+ Obs，d)，530.2828; HPLC滯留：3.2分鐘。 129 200813053 化合物82 : 8-(環戊基羰基）-2-[4-(二氟甲氧基）苯基]-3-[2·(4·甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1,3,8-三氮螺旋[4.5] 癸-4-酮；HRMS ··對於 C3GH37F2N3〇4 + Η+ 之計算， 542.28249 ;發現(ESI, [M+H]+ Obs，d)，542.2829; HPLC滯 5 留：3.2分鐘。化合物83 ·· 8-(環丙基羰基)-2-(4-異丁基苯基)-3-[2_(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮； HRMS:對於C31H41N303 + H+之計算，504.32207;發現(ESI， [M+H]+ Obs’d), 504.3226; HPLC滯留：3·4分鐘。 10 化合物84 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基冰氧-1，3,8_三氮螺旋[4.5]癸烷各羧醯亞胺醯胺； HRMS :對於C27H35N502 + Η+之計算，462.28635 ;發現(ESI， [M+H]+0bs，d)，462.2867; HPLC滯留·· 3.0分鐘。化合物85 :第三丁基2-(4-異丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基 15苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酉旨; HRMS:對於C32H45N304 + H+之計算，536.34828;發現(ESI， [M+H]+0bs，d)，536.3487; HPLC滞留：3.7分鐘。化合物86 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲乳基本基）乙基]-N，，l-二甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷_8_羧醯亞胺 20 醯胺；HRMS:對於C28H37N502 + H+之計算，476.30200 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs，d)，476.3027; HPLC滯留：3.0分鐘。化合物87 :第三丁基2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3-(3-苯基丙基）-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯；HRMS :對於 C28H37N304 + H+之計算，480.28568 ;發現(ESI，[M+H]+ 130 200813053

Obs，d)，480.2863; HPLC滞留：3.1 分鐘。化合物88 : 2_(4-第三丁基苯基）-8-(環丙基羰基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮；HRMS :對於C3QH39N303 + H+之計算，490.30642 ;發 5 現(ESI, [M+H]+ Obs’d)，490.3071; HPLC滯留：3.1 分鐘。化合物89 : 2-{2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸·8-*}-Ν，Ν_二甲基乙醯胺；HRMS :對於C3〇H4〇N403 + Η+之計算， 505.31732 ;發現(ESI，[M+H]+ Obs，d), 505.3180; HPLC滯 10 留：3.0分鐘。化合物90 : 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-曱基-8-D-脯氨醯基-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮； HRMS:對於C31H40N4O3 + H+之計算，517.31732;發現(ESI， [M+H]+0bs，d)，517.3176; HPLC滯留：3.0分鐘。 15 化合物91 : 2-(4-環丙基苯基）-8-(1Η-咪唑-卜基羰基)·3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮螺旋[4.5] 癸-4-酮；HRMS :對於C30H35N5O3 + H+之計算，514.28127 ; 發現(ESI，[M+H]+ Obs，d)，514.2813; HPLC滯留：3·1 分鐘。化合物92 :發現2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基） 2〇乙基]-8-(曱基磺醯基)·1-(三氟乙醯基)-1，3,8·三氮螺旋[4.5] 癸-4-酮；HRMS:對於C28H32F3N305S + Η+之計算，580.20875; 發現(ESI，[M+H]+ Obs’d)，580.2090; HPLC滯留：3·2分鐘。化合物93 : 2-(4-環丙基苯基)_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-酮；HRMS:對於C25H31N3〇2 + 131 200813053 H+之計算，406.24890 ;發現(ESI, [M+H]+ Obs’d)，406.2494; 11?1^：滯留:2.6分鐘。化合物94 : 2-(4-第三丁基苯基）各（乙基石黃醯基）-3-[2_(4-曱氧基苯基）乙基]-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸-4-5 酮；HRMS :對於C28H39N304S + H+之計算，514.27340;發現(ESI, [M+H]+ Obs，d)，514.2740;滯留:3·2。化合物95 : 1-曱基-2_(4-三氟甲基苯基)-3_[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸烧-8_羧酸第三丁基酯 10 化合物96 : 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷_8-羧酸第三丁基酯。此化合物之另一名稱係第三丁基2_(4_第三丁基苯甲基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯。W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H，J=8.4)，7.11 15 (m，4H)，6.86 (d，2H，J=8.8Hz)，4.55 (s，1H)，4.02 (m，1H)， 3.95 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.24 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 3.10-2.75 (m，4H)，1.84 (m，1H)，1·66 (m，1H)，1.48 (m，1H)， 1_42 (s，9H)，1.32 (s，9H)，1.30 (m，1H)，1.02 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ I”·0; 158·7，155·0，132_2, 20 130.5, 129.7, 128.3, 126.0, 124.8, 120.5, 114.3, 79.9, 71.3, 59.7, 55.6, 42.1，40.0, 39.8, 34.8, 34.2, 32.9, 31.7, 28.8; MS MH+ = 536.4;元素分析：理論C32H45N3〇4 + 〇·5 H20 C 70.66, H 8.51，N 7.71 ;發現 C 70.99, H 8.29, N 7.28 化合物97 :第三丁基2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲 132 200813053 氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯。W-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.33 (d，2Η, J=8.5Hz)， 7·18 (d，2H，J=8.7Hz)，6·98 (d，2H，J=8.8Hz)，6·77 (d，2H， J=8.9Hz)，4.23 (s，1H)，3.97 (m，1H)，3.90 (m，2H)，3.78 (s， 5 3H)，3-60 (m，1H)，3.20 (m，2H)，2.94 (m，2H), 2.65 (m，1H)， 2.55 (m，1H)，2.27 (s，3H)，1.63 (m, 2H)，1.47 (s，9H)，1.36 (， m，1H)，1·33 (s，9H)，1.04 (m，1H); 13C-NMR (75 MHz， CDC13) δ 175.0; 158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1， 129.7, 125.6, 114.K 79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40.7, 40.2, 40.0, 10 38.1，34.8, 32.9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+ = 550.2;元素分析··理論C33H47N3O4C72·10，H8·62，N7·64; 發現 C 72.02, H 8.56, N 7.29 化合物98 : (S)-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-l-甲基-4_氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8_羧酸醯胺。 15 iH-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H，J=8.2Hz)，7.10 (d， 2H，J=8.2Hz)，7.03 (d，2H，J=8.6Hz)，6.84 (d，2H，J=8.7Hz)， 4.60 (b，2H)，4.54 (s，1H)，3.99 (m，1H)，3.89 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.23 (m，1H)，2·76 (m，2H)，2.51 (m，1H)，2.04 (s， 3H)，1.93 (m，1H)，1.76 (m，3H)，1·21 (m，1H)，1.03 (m，2H)， 20 0.74 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 158.4, 146·1，134·4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.1，79·8, 60.3, 55.7, 41.5, 40.5, 40.4, 32.9, 32·6, 30.4, 26.3, 15.6, 10.0, 9·9; MS ΜΗ+ = 463.3;元素分析：理論C27H34N403 C 70.10, Η 7·41，Ν 12.11 ;發現 C 70.07, Η 7.47, Ν 12.09。 133 200813053 化合物99 ·· (R)-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4_甲氧基苯基）乙基]-1-甲基_4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8_羧酸醯胺。 iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.20 (d，2H，J=8.2Hz)，7.10 (d， 2H，J=8.2Hz)，7.03 (d，2H，J=8.6Hz)，6.84 (d，2H, J=8.7Hz)， 5 4.60 (b，2H)，4.54 (s，1H)，3.99 (m，1H)，3.89 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.23 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.51 (m，1H)，2.04 (s， 3H)，1.93 (m，1H)，1.76 (m，3H)，1.21 (m，1H)，1.03 (m，2H)， 0.74 (m，2H); 13C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.0; 158.7, 158.4, 146.1, 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126·2; 114.1; 79·心 10 60.3, 55.7, 41.5, 40.5, 40.4, 32.9, 32.6, 30.4, 26.3, 15.6, 10·0, 9.9;1^3]^11+ = 463.3;元素分析：理論(：2711341^403 €70.10，11 7·41，Ν 12.11 ;發現C 70.07, Η 7.47, Ν 12.09 〇化合物100:2-(4-第三丁基苯基)-1-甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1，3,8-三氮螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯 15 化合物101 ·· 2-(4-環丙基苯基)-N-乙氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-Ν，1-二甲基-4-氧-1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-甲醯胺化合物72-94之HPLC條件如下：管柱：BDS Hypersil C8 ;移動相 A : 10 mM NH4OAC，於95%水/ 5% ACN(吸量 20 管6.67毫升之7·5 M NH4OAC溶液於4743毫升之H20内，然後，添加250毫升之ACA至溶液，並且混合）：移動相B : 10 mM NH4OAC於5%水/95% ACN内（吸量管6.67毫升之7·5 Μ NH4〇AC溶液於243毫升之Η20内。然後，添加4750毫升之 ACN至此溶液，並且混合）。流速：〇·8〇〇毫升/分鐘；管柱 134 200813053 溫度：40 ·、皿又r择主注射體積：5麈L;UV:監視器214nm及254 贈'(時間（分鐘)/% B): 〇; 2.5/100; 4._; 4.1/〇; 5.5/0 方法 5 l〇 15 2〇 V係有關於一種製備本發明之Κν1·5鉀離子通道抑制劑之方法。 ^ 八内各之化合物可依據此間概述之程序，自可購 4寻之^ 始材、、一、文獻已知之化合物，或容易製備之中間產供錯由使用熟習此項㈣者所知之標準合成方法及料及矛。庠^備有機分子及官祕轉變及操作之標準合成方法王可自相關科學全獻或自此領域之標得。需瞭解典型紐佳之處理條件(即，若反應溫度、. 2物之莫耳分率、溶劑、壓力等)被提供，除非其它陳述， '、它處理條件亦可被使用。最佳之反應條件可隨使用之特 u應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技藝者猎由例不之最佳化程序蚊。熟習有機合成技藝者會瞭解所^現之合成步驟之性質及順序可隨此間所述化合物形成之袁么^化之目的而改變。此間所述之方法可依據此項技藝所知之任何適合方法監測。例如，絲之形成可藉由光譜術手段(諸如，核磁共振光譜術(例如，lHfc)、紅外線光譜術、分光光度測量法(例如’ UV-可見光）、質譜術，或藉由色譜分析術(諸如，高壓液相&譜分析術(肌c)、氣相色譜分析術(GC)、凝膠滲透色譜分析術(GPC)，或薄層色譜分析術(TLC))監測。 135 200813053 化合物之製備可包含各種化學基之保護及去保護。保護及去保護之必要性及適當保護基之選擇可由熟習此項技藝者輕易決定。保護基之化學可於’例如’ Greene等人之 Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & 5 Sons, 1991)中發現，其全部揭示内容在此被併入以供所有目的參考之用。此間所述之反應及方法可於可由熟習有機合成技藝者輕易選擇之適合溶劑内完成。適合之溶劑典型上係於反應完成之溫度(即，範圍可為溶劑冷庾溫度至溶劑沸騰溫度之 10 溫度)實質上不與反應物、中間產物，及/或產物反應。特定之反應可於一種溶劑或於多於一種溶劑之混合物中完成。依據特定反應步驟而定，特定反應步驟之適合溶劑可被選擇。本發明方法之第一方面係有關於一種製備具有下列化 15 學式之5-螺旋環-4-咪唑烷酮Κν1·5鉀離子通道抑制劑之方法：〇

其中’ R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； 20 L及L1係結合單元，其每一者獨立地係具有如下化學式之單元： - [C(R19)2]n_ 136 200813053 每一R19獨立地係選自氫、甲基，或乙基； η係1至4 ;且 X及y每一者獨立地係0或1。此合成中形成之5-螺旋環-4-咪唑烷酮可作為製備具有 5 化學式(I)之本發明之Κν1·5鉀離子通道抑制劑之中間產物。本發明方法之第一方面包含步驟： a)使具有下列化學式之胺 R—(L)x-NH2 與具有下列化學式之中間產物

或具有下列化學式之中間產物

反應，其中，Z1及Z2係使Z1及Z2每一者可藉由不會影響及/ 或移除其它保護基之手段移除且且Z1能與氮形成一或二鍵 15 之氮保護基，形成具有如下化學式：

或如下化學式 137 200813053 ο

之醯胺： b)移除保護基Ζ1形成具有如下化學式之單保護之螺旋環狀先質：〇

C)使步驟（b)形成之單保謨之嫘旋環狀先質胺與具有如下化學式之醛反應：

R1-^1)—CHOR1-^1)—CHO 形成具有如下化學式之受保護之5-螺旋環-4-咪唑烷酮 R—(L)x、 ☆ Ν—Ζ2 R1 一 (L1〆 Λ 」 ;及 10 Η d)移除氮保護基Z2形成具有如下化學式之5-螺旋環-4-咪唑烷酮Kvl.5鉀離子通道抑制劑：〇

本發明方法之第一步驟，步驟(a)，係有關於胺與具有 15 如下化學式之受保護之中間產物之反應： 138 200813053

z1及z2每一者需可藉由不會影響及/或移除其它保護基之手段移除，即，Z1及Z2需能依序被移除。移除ζι之方法需不會影響Z2，且反之亦然。Z1係可與中間產物之一級胺 5基單元形成一或二鍵之保護基。單一鍵保護基之例子包含苯甲基氧羰基(Cbz)、第三丁氧基羰基(B〇c)、[(9H_芴_9_基) 甲氧基1魏基(Fmoc)等。二鍵保謨基之例子包含献醯亞胺基。任何適合之單鍵保護基可作為Z2，只要用以移除21之手段不會亦移除Z2或反之亦然。保護基之化學可於，例 1〇如，Greene等人之Protective Gr〇ups in 〇吻也 S—esis，μ

Ed· (Wiley & Sons，1991)中發現。步驟(a)可於溶劑存在中進行，其非限制性例子包含二甲基甲醯胺（DMF)、二氯甲烷（Ch2C12)、^-二氯乙烷 (chci2ch3)、二甲基亞颯(DMS0)、乙酸乙醋_Ac)等。 15 催化劑可用以活化中間產物之羧酸與胺反應。適合催化劑之非限制性例子包含苯并三唾·2|(氧三料烧并)-鱗六氟璃酸鹽(PyB0P)、〇_(7·氮笨并三唾小基)_ν,ν,ν，，Ν，_ 四甲基鑌六氟碟酸鹽(HATU)、K(3_二甲基胺基丙基)冬乙基石反一ftk亞胺(EDCI)、二環己基碳二醯亞胺(Dcc)等。 2〇耗擇性之催化劑外，有機或無機之驗可用以輔助確保胺之反應性。有機驗之非限制性例子包含：三乙基胺 (TEA)、二異丙基胺(DIPA)、二異丙基乙基胺(DipEA^N_ 139 200813053 甲基嗎啉(NMM)、吡啶，及s-二甲基吡啶。反應之時間及溫度可由配製者調整以達最佳產率。此等調整係於熟習此項技藝者所熟悉之一般條件範圍内。本發明方法之第二步驟係有關於選擇性移除保護基 5 Z1。此係以使Z2保護基維持完整之方式完成。此一差式移除Z1可藉由於先前步驟選擇適當保護基或購買可用於本發明方法之可購得之化合物而完成。此步驟可於不會改變或修改分子之核心結構及使保護基Z2保持完整之任何條件下完成。於此步驟移除之基之非限制性例手係9-芴基曱基氨 10基甲酸鹽“Fmoc”，其可藉由於具有催化量之有機或無機鹼 (其非限制性例子包含哌啶、嗎啉、乙醇胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉等）之DMF、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷或其它高沸點溶劑中加熱步驟&)形成之中間產物而移除。因此，可藉由鹼移除之諸W“Fm〇c，，之保護基係可與可藉由酸 15表解(例如，第二丁氧基羰基(Boc))或水解(例如，碳苯甲基氧(Cbz)而移除之z2保護基相容。本發明方法之第三步驟係有關於具有如下化學式之

R1-^1)—CHO

形成具有如下化學式之受賴之5__環㈣姐嗣：

140 200813053 於一實施例，微波_ —+ 欠？田射破用以加熱步驟（C)之反應。反應若於溶劑存在中進行 ’會包含足夠之溶劑以確保反應物完全溶解。適用溶南 ^ ^之非限制性例子包含：C「C6之線性 '分支，或環狀之醇， ^ 甲醇、乙醇、異丙醇等；酯，乙酉夂甲自旨、乙酸乙酷笼· ^ ’ ’鹵化之ci_C2烷，二氯甲烷、氯仿、氯化反1,2一氯乙烷、la_二氣乙烷、山·三氯乙烷等; _，四氫呋喃、二乙基_、甲基第三丁基醚等。 10 15 20 矛、〜||之選擇性存在外，有機或無機驗亦可用以促進應速率。無機鹼之非限制性例子包含、Na2C〇3、 k2c〇3 等。田與本發明之最終化合物有關時，於其中Z2作為保護 / t δ之以早元之情況，步驟(C)之產物會造成依據本發月之Κν1·5鉀離子通道抑制劑。例如，若Ζ2係-S02CH3單元，运作為保護此環之氮免於反應’且此單元係如此間所述及如下所界定般係R3。本發明方法之第四步驟係有關於移除Z2保護基。此步驟產生其中R3係氫之化合物。其中r3係氫之化合物係Kvl 5 鉀通道抑制劑，與其中R3包含此間於上所界定之部份之類似物之中間產物。R3基被引入之條件係依被引入之部份之、、去構及弓丨入該部份之試劑之反應性而定。於一實施例，步驟(d)之後係步驟(e): e)使步驟(d)形成之具有如下化學式之該抑制劑：

N—Η 141 200813053 與選自，例如， i) R16S02C1; ii) R4C(0)C1; iii) BrCH2CONH2; 5 iv) (R5)NCO; v) (r5r6)nc(o)ci;及 v) (CH3)3SiNCO; 之試劑反應形成如上所述之具有如下化學式之Kvl.5鉀離子通道抑制劑=

於某些實施例，1-位置之環氮(R2單元)於移除Z2保護基 (如上之步驟(d))前被烷基化。此實施例包含： d)(ii)使具有如下化學式之上述步驟（c)形成之受保護之5-螺旋環-4-咪唑烷酮：

與烷基化試劑反應形成具有如下化學式之N-烷基_5_螺旋環 -4_咪唑烷酮：

142 200813053

5 當反2係Cl_C6之線性或分支之烷基(例如，甲基、乙基、丙基，或異丙基）時，步驟(d)(ii利用烷基化試劑引入r2。任何之烷基化試劑係適用，例如，甲基碘化物、乙基碘化物等。反應可於溶劑存在中進行，於一迭代情況，溶劑係極性非質子溶劑，二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞颯 1〇 (DMSO)、四氫料(THF)等。非親核性之有機或無機驗可用以活化步驟（d)形成之化合物以置換烷基化試劑之離去基。於一實施例，CsC〇3被使用。反應可於熟習此項技藝者發現對於手邊之試劑之相對反應性係適合且可採用之任何溫度進行。於一實施例，反應係於微波反應器内進行，但 15是，配製者可於無過度實驗下改變所需之時間及溫度。本發明方法之第五步驟係有關於移除22保護基。此步

鉀離子通道抑制劑，及其中R3包含如上所界定之部份之類似物之中間產物。R3基被引入之條件係依欲被引入I部份 20 之結構及彳丨入該部份之試劑之反應性而定。於一貫施例，步驟(e)(ii)之後係步驟⑺(η)· 使具有如下化學式之於步驟(e)(ii)形成之該抑制 143 200813053 R1—(L1) R—(L)x

與選自，例如， i) R16S02C1; 5 ii) R4C(0)C1; iii) BrCH2CONH2； iv) (R5)NCO; v) (R5R6)NC(0)C1;及 v) (CH3)3SiNCO； 10之试劑反應l成如上所述之具有如下化學式之Kvi.5奸離

對映體之分離子通道抑制劑= 本發明提供此間提供之化合物之對映體純的R&s對映體。解析對映體之方法係此項技藝已知。例如，超臨界流體色譜分析術(SFC)方法可用以解析此等對映體。例如，^ 用SFC方法化合物7被解析成（S)-2-(4_環丙基苯基)_3_[2_(‘ 曱氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸燒 -8-羧酸醯胺及(R)-2-(4-環丙基苯基)^[2-(4_曱氧基笨基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷·8_羧酸醯胺。μ? 144 20 200813053 " 5 物7(約 52%之純度）於Kromasil CN 20 x 250 mm 二使用 2〇〇/〇 MeOH (0.2%之二甲基乙基胺）80% C02 (317 於8毫升内，8次注射）進行色譜分析術而提供純化合物此材料立即於Chiralcel OJ-H 2〇 X 25〇 mm管柱使用35% 5 MeOH 6s〇/ /。c〇2進行手性解析而提供二對映體(8)_2_(4_環丙基苯基)Ί[2-(4_甲氧基苯基）乙基H-甲基氧-1，3,8_三鼠累疋[4·$]癸燒-8-魏酸醯胺（100毫克，滯留時間2.95分鐘) 及(R)-2-(4_環丙基苯基)_3_[2_(各甲氧基苯基）乙基]丨甲基 4氧1’3’8·二氮-螺旋[4·5]癸烧_8_魏酸醯胺(96毫免，滯留 10時間5·88分鐘）。此門所列示及描述之化合物於許多例子中被發現於此間所述或參考之分析中以低於丨微莫耳（//Μ)之濃度展現活性(例如，IC5〇)。本發明之化合物係有效地作為Κν1·5鉀離子通道抑制 15劑。因此，本發明之化合物可用以預防或治療會受Κν1·5鉀離子通道抑制而影響之狀況。本發明之化合物可用以治療或預防心律不整，包含心房顫動及撲動。於較佳實施例，本發明之化合物能抑制 Κν1·5鉀離子通道，同時對於心臟之其它離子通道（包含， 20例如，於心室之離子通道)具有極小或無抑制作用。因此，於較传實施例，本發明之化合物會預防或治療心律不整，同時避免典型上與抑制心臟之離子通道有關之一些普遍併發疲，包含，例如，QT間隔之延長及增加致命性心室心律失常傾向。 145 200813053 本發明之化合物可用以治療或預防心房心律失常（包含心房顫動及心房撲動），及與心房心律失常有關之狀況（包含，例如，检塞症、中風及心臟衰竭）。本發明之化合物可用以於具持續性或慢性心房心律失 5 常之患者產生長期與短期之無心律失常之維持期。本發明之化合物亦可用以預防性治療術後心房性心律失常。本發明之方法因此包含抑制Kvl.5鉀離子通道之方法；抑制Kvl.5鉀離子通道同時對於心臟之其它離子通道 10 (包含，例如，心室之離子通道）具有極小或無抑制作用之方法；治療或預防心律不整（包含心房顫動及撲動）之方法；治療或預防與心房心律失常有關之狀況（包含，例如，栓塞症、中風及心臟衰竭）之方法；於具持續性或慢性心房心律失常之患者產生長期與短期之無心律失常之維持期之方 15 法；及用以預防性治療術後心房性心律失常之方法。此等方法包含對患者投用有效量之本發明之化合物或組成物。本發明亦係有關於使用依據本發明之5-螺旋環-4-咪唑烷酮製造用於治療或預防心房心律失常及相關疾病之藥物。 20 本發明進一步係有關於在一般人類或更高等哺乳動物之生理狀況下釋放此間所述化合物之本發明化合物之型式。此方面包含此間所述類似物之藥學可接受鹽。配製者為了與遞送模式、賦形劑等之相容性可選擇本發明類似物之優於另一者之一種鹽型式，因為化合物本身係減緩此間 146 200813053 所述疾病過程之活性物種。配製物本發财係有關於包含依據本發明之W 5鉀離子通〔抑之組成物或S2(製物。—般，本發明之組成物包含 5有效量之-或多種之能有效提供心房選擇性之抗心律失常之依據本發明之5_螺旋環如米嗤烧嗣及其鹽，及一或多種之賦形劑。為了本發明之目的，“賦形劑”及“載劑，，等用辭於本發明之全部說明内容被交替使用，且此等用辭於此間儀定義 10為“用以實施配製安全且有效之藥學組成物之成份”。配製者會瞭解賦形劑主要係用於遞送安全、安定及功能性之藥物，其不僅作為用於遞送之整體載劑之一部份，而且亦作為達成活性成份接受者有效吸收之手段。賦形劑可提供簡單且直接地作為惰性填充劑之角色，或賦形劑於 15此間使用時可作為PH安定系統或塗覆物之一部份，以確保成份安定地遞送至胃部。配製者亦可利用本發明化合物具有改良之細胞功效、藥動學性質，與改良之口服生物可用率之事實。本發明之教示内容亦提供包含至少一此間所述之化合 20物及一或多種之藥學可接受之載劑、賦形劑，或稀釋劑之藥學組成物。此等載劑之例子係熟習此項技藝者所知，且可依據可接受之樂學程序製備’諸如，於Remingt〇n’s

Pharmaceutical Sciences，第 17版，Alfonoso R. Gennaro編輯，Mack Publishing Company，Easton，PA (1985)所述者， 147 200813053 物内示内容在此被併人以供所有目的參考之用。於此學可接受”係指由毒理學觀點而言係可接受地用 r應収0與科成份不鶴相互作狀物質。因 :桌予可接受之載劑係、可於配製物中之其它成份相容且 .，糸^可接受者。補充之活性成份亦可被併納於藥學組成 …本i月教不内*之化合物可心服或非經腸道地以

10 15

。式傳、、4之藥學载劑結合而投藥。可應用之固體載劑可匕3或夕種亦可作為口味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填料、滑動劑、壓縮助劑、結合劑或錠劑-崩解劑，或匕覆材料之物質。化合物可以傳統方式配製，例如，以與用於已知之心律不整義者相似之方式。含有此間所揭示之化合物之口服配製物可包含任何傳統使用之口服型式’包含錠劑、膠囊、σ頰用型式、口含片、喉糖及口服之液體、懸特或溶液。於粉末中，_可為細微分割之固體，其倾細微分狀化合物形成混合物。錠劑中，此門揭路之化σ物可與具有所需壓縮性質之賴以適合比例 2合，且以所欲之形狀及尺寸㈣。粉末妓駭含有最南達99 %之此化合物。 20膠囊可含有—或多種之此間揭露之化合物與填料及/ 或稀釋劑(諸如，轉可接受线粉⑼如n馬铃著或樹薯殿粉）、糖、人工甜化劑、粉末狀之纖維素(例如，結晶及微結晶之纖維素）、麵粉、明膠、凝膠等)之混合物。有用之錠劑配製物可藉由傳統之壓製、濕式顆粒化或 148 200813053 乾式顆粒化方法製造，且利用藥藥可接受之稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改質劑（包含表面活性劑）、懸浮劑或安定劑，不受限地包含硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖。糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲 5 基纖維素、微結晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉·羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯基吼咯烷、藻酸、黃原膠、檸檬酸鈉、錯合矽酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點之蠛，及離子交換樹脂。表面改質劑包含非離子性及陰雛 10 子性之表面改質劑。表面改質劑之代表性例子不受限地包含泊洛沙姆188、氯化苯二甲烴銨、硬脂酸鈣、十六十八混合醇、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、鎂鋁矽酸鹽，及三乙醇胺。此間之口服配製物可利用標準之延遲或隨時間釋放之配製 15 物，以改變化合物之吸收。口服配製物亦可由使此間揭露之化合物投用於含有需要之適當助溶劑或乳化劑之水或果汁内而組成。液體載劑亦可用於製備溶液、懸浮液、乳化液、糖漿、酏劑及用於吸入式遞送。本發明教示内容之化合物可溶解 20 或懸浮於藥學可接受之液體載劑，諸如，水、有機溶劑，或二者之混合物，或藥學可接受之油或脂。液體載劑可含有其它適合之藥學添加劑，諸如，助溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜化劑、口味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、黏度調節劑、安定劑，及滲透壓調節劑。用於口服及非經 149 200813053 腸道之投藥之液體載劑之例子不受限地包含水（特別是含有此間所述之添加劑，例如，纖維素衍生物，諸如，羧甲基纖雉素鈉溶液）、醇（包含單羥基醇及多羥基醇，例如，一醇類）及其等之衍生物，及油（例如，分級之椰子油及小麥胚 5芽油）。對於非腸道之投藥，載劑可為油質之脂，諸如，油酸乙酯及蔻酸異丙酯。無菌液體載劑被用於非經腸道投藥之無菌液體型式之組成物。用於加壓式組成物之液體载劑可為鹵化烴或其它藥學可接受之推進劑。月為無菌溶液或懸浮液之液體藥學組成物可藉由，例 10如，肌肉内、腹腔内，或皮下之注射而使用。無菌液體亦可經由靜脈而投藥。用於口服投藥之組成物可為液體體型式。 ^ 1 丁 1儿别里蛋八，例如，錠劑、 15 20 膠囊私末、洛液、懸浮液、乳化液、顆粒，或检劑。於此型式藥學組成物可於含有適量化合物之單位劑量内被二、，早t«劑*型式可為包裝組成物，例如，包裝之粉末、外品，、安瓶、預填充之注射器，或含液體之填充包 2早^量型式可為膠囊或鍵劑本身或可為呈包裝型 m 彳7此4組成物。此單位劑量型式可含有單1劑ilTt物至約細毫克/公斤之化合物，且可以合物導引1::::夕之樂劑提供。此等藥劑可以用以使化由移Γ 流之任何方式投藥，包含口服一 2::經腸道(包含靜脈、腹腔内，及皮下之注射)、： I腸、_道，及透皮式。 TJ ^ 150 200813053 當用於治療或抑制特定之疾病狀態或疾病而投藥時，需暸解有效劑量可依使用之特定化合物、投藥模式，及欲被治療之狀況之嚴重性，及與欲被治療之個人有關之各種物理性因素而改變。於治療應用，本發明教示内容之化合 5 物可以足以治療或至少部份改善疾病之徵狀及其併發症之量提供至已罹患疾病之患者。用於治療特定個人之劑量典型上需由主治醫師主觀地決定。涉及之變數包含特定狀況及其狀態，與患者之尺寸、年齡及反應模式。於某些情況，所欲地係使用不受限地諸如計景藥劑吸 10 入器、呼吸操作吸入器、多劑量乾粉吸入器、泵、擠擠趨動喷霧式喷灑分配器，氣溶膠分配器，及氣溶膠喷霧器之裝置使化合物直接投用至患者之氣道。對於藉由鼻腔或支氣管内吸入而投藥，本發明教示内容之化合物可配製成液體組成物、固體組成物，或氣溶膠組成物。液體組成物， 15 例示而言，可包含溶解、部份溶解，或懸浮於一或多種藥學可接受之溶劑之一或多種本教示内容之化合物，且可藉由，例如，泵或擠擠趨動噴霧式喷灑分配器投藥。溶劑可為，例如，等張生理食鹽水，或抑菌水。固體組成物，例示而言，可為包含與乳糖或對於支氣管使用係可接受之其 20 它惰性粉末混合之一或多種之本教示内容之化合物之粉末製備物，且可藉由，例如，氣溶膠分配器或破壞或刺穿包裝固體組成物之膠囊且遞送固體組成物以供吸入之裝置而投藥。氣溶膠組成物，例示而言，可包含一或多種之本教示内容之化合物、推進劑、表面活性劑，及共溶劑，且可 151 200813053 藉由，例如，計量裝置投藥。推進劑可為氯氣碳化物(cfc)、氯氟烧(HFA) ’或生理及環境可接受之其它推進劑。此間所述之化合物可以非經腸道或經腹腔内而投藥。此等化合物或其藥學可接受之鹽、火八4 又1水合物或酯之溶液或懸 5浮液可於水中與表面活性劑(諸如，經基丨丙基纖維素)適當混合而製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇，及於油内之其等之混合物而製備。於一般貯存及使用條件下，此專製備物典型上含有用以抑制微生物生長之防腐劑。適於注射之藥學型式可包含無菌水溶液或分散液及用 10於臨時製備無菌可注射之溶液或分散液之無菌粉末。於某些實施例，此型式可為無菌，且其黏度係能使其流經注射器。此型式較佳地係於製造及貯存條件下係安定，且可被保存以對抗微生物（諸如，細菌及黴菌）之污染作用。載劑可為含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇， 15及液體聚乙一醇）、其等之適合混合物，及蔬菜油之溶劑或分散介質。此間所述之化合物可以透皮式投藥，即，經由身體表面及身體通道之内襯（包含上皮及黏膜組織)投藥。此一投藥可使用本教示内容之化合物（包含其藥學可接受鹽、水合 2〇物，或酯），以乳液、乳霜、發泡體、貼片、懸浮液、溶液，及栓劑（直腸及陰道）而完成。透皮式投藥可經由使用含有化合物（諸如，此間揭露之化合物）及對於化合物係呈惰性，對於皮膚無毒性，且能使供全身性吸收之此化合物經由皮膚遞送至血流内之載劑之 152 200813053 透皮式貼片而完成。載劑可採用任何數量之型式，諸如，乳霜及軟膏、糊料、凝膠，及栓塞裝置。乳霜及軟膏可為水包油或油包水型式之黏稠液體或半固體乳化物。包含含有此化合物之分散於石油或親水性石油之吸收性粉末之糊料亦適合。各種栓塞裝置可用以使此化合物釋放至血流内，諸如，覆蓋含有此化合物（具有或不具有載劑）或含有此化合物之基質之貯存器之半滲透膜。其它栓塞裝置係可於文獻得知。 10 15 20 此間所述之化合物可以傳統拴劑型式經寅腸或陰道投藥。栓劑配製物可自傳統材料（包含可可亞奶油（添加或未添加用以改變栓點之蠛），及甘油）製造。水雜栓劑基質 (諸如，各種分子量之聚乙二醇）亦可被使用。、液體配製物或奈米膠囊可用以使本教示内容之化合物引入，管内或活體内之宿主細胞内。液體配製物及奈米勝囊可藉由此項技藝已知之方法製備。 —冬教示内容之化合物之效果，所欲地可使化合物與對於治療錄疾病有效之其它藥㈣合。例如，對於 ϋ療縣錢有狀其它活性化合_卩，其它活性成份或可與本教㈣容之化合物—起灿。其錢劑可於此間揭露之化合物同時或不同時間投藥。本教示内容之化合物可用於治療或抑制哺乳動物（例人類）之病理狀況或疾病。因此，本教示内容提供藉 k供哺礼動物本教示内容之化合物（包含其藥學可接受之鹽）或包含與藥學可接受載劑混合或、缔結之—或多種本 153 200813053 而治療或抑制病理狀況或疾病教示内容之化合物之組成物之方法。本教示内容之化合物可嚴無 J早獨或與用以治療或抑制病理狀況或疾病之其它治療有效之化合物或治療結合而投 5依據本發明之組成物之非限制性例子包含約〇.001毫克至約1000毫克之一或多種之依據本發明之5-螺旋環㈣姐酮及-或多種賦形劑；約〇.〇1毫克至約1〇〇毫克之一或多種之依據本發明之5，旋環_44錢職—❹種賦形劑；及約(U毫免至約1〇毫免之—或多種之依據本發明之5· 10螺旋環-4-咪唑烷酮及一或多種賦形劑之組成物。程序下列程序被用以評估及選擇作為Κν1·5鉀離子通道抑制劑之化合物。 FLIPR L-型鈣離子通道評估I，2 15 表現内源性L_型鈣通道之HL-1細胞使用胰蛋白酶自培

養燒瓶移除，植於以纖維連接蛋白/明膠塗覆之透明底黑色壁之96-孔微盤上，於含有1〇%之胎牛血清、4 mM L-麩胺醯胺’及10 μΜ之去甲腎上腺素之Qaycomb介質（JRH Biosciences #51800)内，且生長群集隔夜。次曰，生長介質 2〇自群集細胞單層吸出’且以1〇〇// L/孔之1 Tyrode溶液（以mM 計：130 NaCl，4 KC1，1.8 CaCl2, 1.0 MgCl2, 20 HEPES，10 葡萄糖，pH 7.35)及50//L/孔之FLIPR鈣評估盒，組份 A(#R-8033，Molecular Devices Corporation)替換，且於5% C〇2 37° C之培育器培育60分鐘。50// L/孔之測試化合物添 154 200813053 加此此盤，且於5% C02 37° C之培育器進一步培育15分鐘。所有之最終溶液含有陰離子交換抑制劑，丙磺舒(2.5 mM)。然後，96-孔盤置於FLIPR 1(螢光成像閱讀儀， Molecular Devices Corporation)之中心位置。每一孔内之細 5 胞單層同時以氬離子雷射以488 nm照射，且螢光發射係使用510-570 nm帶通過濾器及彩色CCD照相機監測。為使細胞膜去極化及使L-型鈣離子通道活化，50//L/孔之20 mM KC1(最終濃度）使用FLIPR之自動96-孔之吸量管同時分配至所有96孔。螢光測量於滴加KC1後補集5分鐘。鈣離子流 10 入（以對照％表示）對於每一測試化合物濃度計算，且濃度-反應曲線及IC50值係使用GraphPad Prism 4.0產生。

Kvl.5膜片鉗EP Κν1·5電流係藉由整個細胞模式之膜片鉗電生理1記錄。Κν1·5於ΗΕΚ或LTK-細胞係穩定地過度表現。微電極自 15硼矽酸鹽玻璃（TW150)拉出，且加熱拋光（尖部電阻，1.5至 3兆歐姆）。外部溶液係標準之Tyrodes溶液。内部（微電極) 溶液含有·· 110 mM KQ、5 mM K2ATP、5 mM K4BAPTA、 1111]^1^(：12及1〇1111^«^£8，以〖〇11調整至0117.2。指定電位係使用Axon軟體（pciamp 8·1)及硬體Axopatch 1D， 2〇 200B)自-70 mV之維持電位施加i秒鐘至+60 mV。化合物係以10-20 mMDMSO原料製備，且稀釋至適當測試濃度。於 %達成後，化合物被灌注於細胞上，且細胞每5秒鐘被脈衝至於特定化合物濃度未見到進一步之電流改變為止。抑制作用係於1秒脈衝結束時測量，且係相對於對照組 155 200813053 而表示。起始之Κν1·5抑制作用係藉由於i#m之單點測定而評估。濃度反應曲線係使用至少四個濃度且n=3對適當化合物而產生。曲線擬合及IC50評估係使用Graphpad軟體(Ver. 4)為之。

^ HERG膜片鉗EP HERG電流係猎由Hamill等人所述之全細胞模式之膜片鉗電生理3記錄。HERG於HEK細胞上穩定地過度表現。微電極自硼矽酸鹽玻璃(TW150)拉出，且加熱拋光（尖部電阻’ 1.5至3兆歐姆）。外部溶液係標準之7yr〇(jes溶液。内部 10 (微電極）溶液含有：110 mM KC1、5 mM QATP、5 mM K4BAPTA、1 mM MgCl2及 10 mM HEPES，以 KOH調整至 pH 7.2。指定電位係使用Axon軟體（pClamp 8.1)及硬體 Axopatch 1D，200B)自-80 mV之維持電位施加2秒鐘至+20 mV。尾電流係藉由回復至-40mV持續2秒鐘而產生。化合物 15 係以10-20 mM DMSO原料製備，且稀釋至適當測試濃度。於穩定電流達成後，化合物被灌注於細胞上，且細胞每2〇秒鐘被脈衝至於特定化合物濃度未見到進一步之電流改變為止。HERG之抑制作用係於尾電流之峰值測量，且係相對於對照組而表示。起始之HERG活性係藉由於1〇# μ之單點 20 測定而評估。濃度反應曲線係使用至少四個濃度且η=3對適當化合物而產生。曲線擬合及IC% s平估係使用Graphpad軟體 (Ver. 4)為之。（Claycomb等人，Proc Natl Acad Sci USA 1998 Marl7; 95(6): 2979-84 ; Xia M等人，J· Mol· Cell Cardiol·, 204 Jan; 3(1): 111_9 ; Hamill等人 ’ Pflugers Archiv· 391:85, 156 200813053 1981) 〇

依據本發明之代表化合物之結果係列示於下之第XIV 表。第XIV表化合物編號 Α1.0 μΜ 之 Κν1·5 抑制％ 2L-型 Ca2+ IC50 //Μ 310 贡//Μ 之 HERG 抑制％ ΑΚν1.5 IC5〇nM 3HERG IC50//M 1 2 2 6 3 6 4 94 8 64 151 9.5 5 84 36 8 514 31 6 68 13 85 7 87 9 12 579 23.5 8 91 11 25 350 9 96 6.2 60 10 87 12 5 11 29 33 12 70 8 40 611 13 46 57 14 59 15 75 15 84 2.5 16 92 13 48 319 17 31 18 10 19 97 5.3 20 93 8 86 186 4 21 97 11 54 22 51 18 58 23 96 6.6 77 181 6.2 24 82 13 27 25 82 17 23 26 65 24 5 27 87 20 35 28 88 8.4 29 83 8 31 30 93 21 91 166 6 31 75 26 25 32 90 13 57 157 200813053 33 80 25 54 34 80 18 50 35 96 30 65 36 92 7.4 37 83 14 12 38 28 39 86 4.4 40 22 41 17 42 94 23 81 43 23 44 73 15 61 45 77 6.2 87 287 3.3 46 68 17 32 47 75 20 49 86 14 67 321 7.7 50 72 16 37 51 73 10 52 89 12 79 53 93 4.5 77 54 88 18 53 266 4.9 55 64 8 71 56 12 57 25 58 92 12 68 250 4.4 59 11 60 32 62 93 7.8 62 257 4.6 63 73 3 40 64 36 65 80 3.6 67 91 10 80 68 28 69 5 70 42 72 16 73 11 73 11 74 5 75 94 19 2 76 5 77 7 78 16 158 200813053 79 8 80 74 T9- 81 80 9 95^^ 82 88 7 "90^^^ 83 93 6.8 84 7 85 85 6.7 86 4 ^--- 87 5 *---- 88 13 89 94 12 Ύη ΊΪ 90 8 ^^^ 91 87 13 72^^— 92 81 14 93 21 -—^ 94 — 节 ---^ 96 96 12 97 16 ^^—— 393 98 90 13 "24 99 320 ^- _13_ 1 ^ 1如此間所述之Κν1·5膜片鉗EP。 2如此間所述之FLIPR L-型鈣離子通道坪估 3如此間所述之HERG膜片钳EP。下列係可用以蚊本發明化合物作為κνΐ5鉀離子通 5 道抑制劑之適合性之另外方法。活體内之測試載劑：化合物係先於二甲基乙酿胺(DMAC)内，然後添加DMAC/PEG2〇〇( i :4)比例之餘量之丙二醇2〇〇(pEG細）而溶解至20-50毫克/毫升之最終濃度。 10 天竺鼠·（400·600克）動物係以1.5-2%之異氟烧誘導及維持於手術之麻醉程度。切口於頸部形成，且頸動脈及頸靜脈被隔離。以轉換器尖部之導管被引入主動脈及左心至内。用於注入化合物之官線被置於頸靜脈内。3〇分鐘使 159 200813053 此準備安定後，第一藥劑於15分鐘期間注入，其後於此方式被重複以供第二及第三藥劑前係10分鐘之恢復。動物連續監測心律、血壓、ECG、左心室壓力、LV壓力之數大值及數小值之第一導數、體溫，及呼出之pc〇2。 5 小型豬：動物係以IM注射K它命/二甲苯胺噻嗪，其後短暫注射1_1·5%乙氟醚(若需要）而誘發，以供一管線引入於頸部之腔靜脈内。插管後，麻醉係於研究期間每3〇分鐘施予與藥丸一起之IV戊巴比妥而維持。二以電極為尖部之導管經由頸部引入，其一係進入右心房内，另一者係進入 10右心室。頸動脈被隔離，且以轉換器為尖部之導管被引入左心室内。鼠蹊部之切口被用以進入股動脈及靜脈。動脈被插管以監測下主動脈處之動脈血壓，且靜脈係以電極為尖部之導管插管進入右心房内。切口係於第四肋間上形成，且肋骨被分開以便接近心臟。心囊被打開，且左心房 15被鬆弛地夾至胸壁。一感應及二起博電極被置於心房上。動脈血壓、ECG、LV壓、心房之心電圖、體溫，及呼出之 PC〇2被持續監測。當手術準備安定時，基線有效不應期（ERP)係以每分鐘 150、200、240及300跳之速率從右及左心房與右心室而測 2〇定。然後，化合物於15分鐘期間注入，且ERP測定係於第 12分鐘之注人開始時重複。使動物歡，然後，於第-藥 d後約15分鐘’第二_係於15分鐘顧施予，其後進行 ERP帛二藥劑可被給^。最終藥劑後，係每μ分鐘測定，至數值回到基線為止。血液樣品於基線、每一次藥劑 160 200813053 結束後，及最終藥劑後15分鐘時收集。雖然本發明之特別實施例已被例示及描述，但對於熟習此項技藝者顯見的是各種其它變化及改質可於未偏離本發明之精神及範圍下為之。因此，欲使所附之申請專利範 5 圍涵蓋於本發明範圍内之所有此等改變及改質。 C圖式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 161

Claims

200813053 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，具有化學式(I):

其中，R係選擇性經取代之苯基； 5 R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫、選擇性經取代之C i - C 6乞線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或-C(0)R23，其中，R23係選擇性經取代之CVC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基； 10 R3係選自： i) 氫； ii) 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烧基； iii) -C(0)R4; 15 其中，R4係選擇性經取代之CVC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； iv) -C(0)NR5R6; 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 20 a)氫； b)選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基； 162 200813053 c) 選擇性經取代之c3_c7環烷基； d) 〜OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之CrC62線性或分支之烷基； e) 〜NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、選擇性經取代之Ci_C6 之線性或分支之烷基'選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷氧基、-OH，或-C〇2R10，其中，R10係選擇性經取代之匕-(：0之線性或分支之烷基：或R8&R9可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或s之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環；或 f) R及R6可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或s之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環； v)-C(NRU)R12; 其中，R11係 a) 氫； b) 選擇性經取代之CrC6線性或分支之烷基，或選擇性經取代之匕<6環烷基； c) - OH;或 d) -CN;且 R12係 a)選擇性經取代<Ci_C0之線性或分支之烷基，或選擇性 163 200813053 經取代之C3-C6環院基； b) -OR13; R13係氫、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或選擇性經取代之芳基； 5 或 c) -NR14R15; R14及R15每一者獨立地氫、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代夕援柃其· 10 vi)-S02R16; 其中，R16係選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之Q-C6 之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3_C6環烷基；或 vii) -C(0)R17; 15 其中，R17係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基;或 viii) -C(0)0R18; 其中，R18係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或選擇性經取代之芳 20 基； L、L1，及L2係結合單元，其每一者獨立地係具有如下化學式之單元： -[C(R19)2]n- 其中，每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙 164 200813053 基； η係1至4 ;且 X、y，及ζ每一者獨立地係〇或1 ; 或其藥學可接受鹽型式。 2. 如申請專·㈣丨項之化合物，其中，r1彳請位取代之苯基。 3. 如申請專利範圍第域2項之化合物，其中，赠對位取代之苯基。 10 15 20 4. 如申請!利範圍第！或2項之化合热，其中，r係苯基，其選擇性㈣1至5觸域選自•、卿性經取代之 Q-c6之線性或分支之烧基、選擇性經取代之之線性或分支之i烧基、選擇性經取代之C3_C8環烧基、HCN、_N(R2〇)2、c〇2R2。、一c(〇)n(r2〇)2 、-NR2gC(0)R2。、—N〇2 ’ 或·s〇2R2。之取代基取代；每一 R20獨立地係氫、選擇性經取代之Ci_k線性或分支之烧基、選擇性經取代之LQdH分支之㈣基、選擇性經取代之Q-Cs環烷基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜環，或選擇性經取代之雜芳基；或二r2〇單元可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或§之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中，該選擇性經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環，及雜芳基係選擇性地以1 至 5 個獨立地選 165 200813053 自-OR22 ; -C(0)R22 ; -C(0)0R22 ; -C(0)N(R22)2 ; -N(R 22)2 ; - NR22COR22 ;鹵素；Q-C6之線性或分支之鹵烷基；-S02R22; -S02N(R22)2; crc6之線性或分支之烷基； C3-C6環烧基；氰基；或碗基之取代基取代’其中’二R22 5 單元可一起形成一包含3-7個環原子之環，或每一R22獨立地係氫、Q-C6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係苯基、 2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟笨基、2>二氟苯基、2,6-r氟笨基、3,4-二氟苯基、 10 3,5-二氟苯基、2,3,4_三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6- 三氟苯基、2,4,5_三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、2,3-二氣苯基、 2,4-二氯苯基、2,5-二氣苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5_二氯苯基、2,3,4_三氯苯基、2,3,5-三氣苯基、2,3,6· 15 三氯苯基、2,4,5_三氯苯基、2,4,6-三氯苯基，或3,4,5- 三氣苯基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二 20 甲基苯基、3,5·二曱基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5- 三甲基苯基、2,3,6_三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、3,5-二 166 200813053 乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基，或 3.4.5- 三乙基苯基。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2-環丙 5 基苯基、3-¾丙基苯基、4-ί哀丙基苯基、2-(壞丙基甲基) 苯基、3-(環丙基甲基)苯基、4-(環丙基甲基)苯基、2-異-丁基苯基、3-異-丁基苯基、4-異_丁基苯基、2-第二丁基苯基、3-第三丁基苯基、4-第三丁基苯基、2-環丁基苯基、3-環丁基笨基、4-環丁基苯基、2-(環丁基甲基)笨基、 10 3-(環丁基甲基)苯基，或4-(環丁基-曱基)苯基。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2_甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2、3-二甲氧基苯基、2、4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、 15 2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6_三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2,3-二羥基苯基、 2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、3,4-二羥基苯基、3,5-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-20 三羥基-苯基、2,3,6·三羥基苯基、2,4,5-三羥基苯基，或 2.4.6- 二經基-苯基。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2_氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、 167 200813053 4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-雙（氟甲氧基）苯基、2,4-雙(二氟甲氧基）苯基、 2,4-雙（三氟甲氧基）苯基、3,5-雙（氟甲氧基）苯基、3,5-雙(二氟甲氧基)苯基，或3,5-雙(三氟甲氧基)苯基。 5 11.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2-氰基苯基、3-氣基苯基、4-氧基苯基、2,3-二氣基苯基、2,4_ 二氣基苯基、2,5-二氣基苯基、2,6-二氣基苯基、3,4-二氰基苯基、3,5_二氰基苯基、2,3,4-三氰基苯基、2,3,5-三氰基笨基、2,3,6-三氰基苯基、2,4,5-三氡基笨基、3,4,5-10 三氰基苯基、2,4,6-三氰基苯基、2,6-二甲基-4-氟苯基、 2,6-二甲基-3-氣苯基、2,6-二甲基-4-氣苯基、2,6-二-第二丁基-4-¾基苯基、2,6-二氣-4·氣苯基、2,6-二亂-3-氣苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2,6-二經基-4-弟二丁基苯基’或2,6-二氣-4-氣基苯基。 15 12.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R係2-胺基苯基、2-(N-甲基胺基)苯基、2-(N，N-二甲基胺基)苯基、 2- (N-乙基胺基）苯基、2-(N，N-二乙基胺基）苯基、3-胺基苯基、3-(N-甲基胺基)苯基、3-(N，N-二甲基胺基)苯基、 3- (N-乙基胺基）苯基、3-(N，N_二乙基胺基)苯基、4-胺基 20 苯基、4-(N-甲基胺基)苯基、4·(Ν，Ν_二甲基胺基)苯基、 4- (Ν-乙基胺基）苯基5或4-(Ν，Ν-二乙基胺基）苯基。 13.如申請專利範圍第1或3至12項中任一項之化合物，其中，R1係苯基，其係選擇性地以1至5個獨立地選自鹵素、選擇性經取代之CrCe之線性或分支之烷基、選擇性經取 168 200813053 代21之 C3_C8 環烷基、—OR 、一CN、—N(R21、、ΡΠ r>2i N(R )2 ~C02R21 , ^C(〇)N(R2i)2 、-NR C(〇)ie、_n〇2 ’ 及·s〇2R21 之取代基取代；每— R21獨立地係氫、選擇性經取代之之線性或分支之烧基、選祕經取代之魏基、選祕經取代之芳基:選=性經取代之雜環，或選擇性經取代之雜芳基；或一 R單兀可一起形成一包含3_7個環原子之環。 10 15 20 M.如申請專㈣圍第13項之化合物，其巾，該選擇性經取代之烧基、職基、芳基、雜環，及雜芳基係選擇性地以1至5個獨立地選自-OR22; -C⑼R22; —c(〇)〇R22; _C(C))N(R22)2 _聯22)2;— nr22cor22;函素；㈣之線性或分支之南燒基卜so2R22; -S〇2N(r22)2 ; Ci_C6之線性或分支之烷基； C^C：8環烷基；氰基；或硝基之取代基取代，其中，二單元可一起形成一包含3-7個環原子之環，或每一R22獨立地係氫、crc0之線性或分支之烷基，或仏<8環烷基。 15·如申請專利範圍第1或3至12項中任一項之化合物，其中，R1係苯基、2-氟苯基、3_氟苯基、4-氣苯基、2,3二氟笨基、2,4-二氟苯基、2,5_二氟苯基、2,6-二氟苯基、 3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,4·三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5_三氟苯基、2,4,6_三氟笨基、3,4,5-二氟本基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、 2,3-二氣苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二氣苯基、2,6-二氣苯基、3,4_一氣笨基、3,5-二氣苯基、2,3,4-三氣苯基、2,3,5_ 169 200813053 三氣苯基、2,3,6-三氣苯基、2,4,5-三氣苯基、2,4,6-三氯苯基，或3,4,5-三氯苯基。 16.如申請專利範圍第1或3至12項中任一項之化合物，其中，R1係2-甲基苯基、3_甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二 5 甲基苯基、2,4·二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、 10 2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4- 二乙基苯基、3,5-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、3,4,5-三乙基苯基2-異丙基苯基、3-異丙基苯基，或4-異丙基苯基。 15 17.如申請專利範圍第1或3至12項中任一項之化合物，其中，R1係2-環丙基苯基、3-環丙基苯基、4-環丙基-苯基、 2-(環丙基甲基）苯基、3-(環丙基甲基）苯基、4-(環丙基-甲基)苯基、2_異_丁基苯基、3-異-丁基苯基、4-異_丁基苯基、2-第三丁基苯基、3-第三丁基苯基、4-第三丁基 20 苯基、2-環丁基苯基、3-環丁基苯基、4-環丁基苯基、 2-(環丁基甲基)苯基、3-(環丁基甲基)苯基，或4-(環丁基甲基)苯基。 18.如申請專利範圍第1或3至12項中任一項之化合物，其中，R1係2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、 170 200813053 2.3- 二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6-三甲氧基苯基、 2,4,5-二甲氧基苯基、2,4,6-二甲氧基苯基、2-氣甲氧基 5 苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-二氣甲氧基苯基、3 -氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 2.4- 雙（氟甲氧基）苯基、2,4-雙（二氟甲氧基）苯基、2,4-雙(三氟甲氧基)笨基、3,5-雙（氟甲氧基)苯基、3,5-雙(二 10 氟甲氧基)苯基，或3,5-雙(三氟甲氧基)苯基。 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， R2係-C(0)R23，其中，R23係(^-(：6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基。 20. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， 15 R2係CrC6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基。 21. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， R2係甲基。 22. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， R2係乙基、正丙基、異丙基，或環丙基。 20 23.如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-C(0)NR5R6，且R5及R6每一者獨立地選自 a) 氫； b) CrC6之線性或分支之烷基； c) C3-C7環烷基； 171 200813053 d) -OR7 ’其中，R7係氫’或Cl-C6<綠性或分支之烧基；或 e) —NRV，其中，R1R9每一者竭立地係氫、Cl-C6 之線性或分支之院基、Cl-C6之線性或分支之烧氧基、—〇H，或—C〇2Rl° ;其中，RlG係％之線性或分支之烧基；雜5及R6可與和其結合之原子__起形成一選擇性經取代之環，具有3至7個環原子及選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或S之另外之雜原子環原子。 10 24·如申請專利範圍第丨至22項中任—項之化合牧，其中， R5及R6每一者獨立地係選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、環戊基、環己基，或環庚基。 25.如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3 15 係一c(0)nhch2ch3、—c(o)nh2、—c(0)nhch3、—C(O) N(CH2CH3)2、-C(0)N(CH3)2，或-c(o)nh[ch(ch3)2]。 26·如申請專利範圍第l至22項中任一項之化合物，其中， R3係—C(0)NH2，或—C(0)NHCH3。 27·如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， 20 R3係—C(0)NR60R7 或-C(0)NR6NR8R9，其中，R6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基；R7係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基；且R8 及R9每一者獨立地係選自氫、甲基、乙基、正丙基、異

172 200813053 丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基，或羥基。 28. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， 5 R3係-C(0)NR5R6,且R5及R6 —起形成一具有3至7個環原子之選擇性經取代之環。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中，R5及R6—起形成一選自氮雜環丙烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、°底σ秦-1 -基、4-甲基°辰崎-1 ·基、嗎°休-4-基’或°底β定-1 - 10 基之環。 30. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-C(NRU)R12，其中，R11係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、羥基1，或氰基；且R12係甲基、乙基、正丙基、異 15 丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、一OR13, 或_NR14R15,其中，R13係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，或苯基；且R14及R15每一者獨立地係選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二 20 丁基、異丁基，或第三丁基。 31. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-S02R16，且R16係苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基。 173 200813053 32. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-C(0)R17，其中，R17係CVQ雜芳基。 33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中，R17係選自三嗉基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、 5 1H-咪唑-4-基、噁唑啉-5·基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、^塞吩-4-基、。密唆-2-基、ΰ密ϋ定-4-基、。密咬-5-基、咐^定^-基〜咐^定^-基’或处唆-^基。 34. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-C(0)0R18，其中，R18係曱基、乙基、正雨基、異 10 丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基。 35. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-c(o)och3、-C(0)0CH2CH3、-c(o)och(ch3)2，或一c(o)oc(ch3)3。 15 36.如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中， R3係-C(0)R4，其中，R4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基，或第三丁基。 37.如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，X 係1，且L係-CH2CH2-。 20 38.如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，X 係1，且L係-CH2CH2CH2-。 39. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，X 係1，且L係-CH2-。 40. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，X 174 200813053 係〇。 41. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，y 係1，且L1 係-CH2-。 42. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，y 5 係0。 43. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，z 係1，且L2係-CH2-。 44. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，其中，z係0。 10 45.如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物，其中，X 係1，y係0，且z係0。 46. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中，L係-CH2CH2-。 47. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R3 係氫、-C(0)R4 ; -C(0)NR5R6、-C(0)NR50R7 ; 15 -C(0)NR5NR8R9、-C(NRU)R12、-S02R16、-C(0)0R18，或-C(0)R17 ; R4係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基，或環己基； R5係氫、_CH3、-CH2CH3，或-CH(CH3)2 ; 20 R6係氫、-CH3，或-CH2CH3 ;或 R及R * 起形成鼠雜壞丙烧-1 -基、17比洛烧-1 -基、15瓜咬-1 -基、4-(甲基)σ辰σ秦-1-基、嗎琳-4-基， R7係氫、-CH3、或-CH2CH3 ; R8係氫； 175 200813053 R9係氫、—c(o)och3，或-c(o)oc(ch3)3 ; R11 係 OH，或-CN ; R12 -NH2、-CH3，或-NR14R15 ; R14係氫、CH3，或苯基； 5 R15係氫、CH3，或苯基； R16係-CH3、-CH2CH3、（Η((：Η3)2，或-C6H5 ; R18係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5 或-C(CH3)3 ; 且 R17係咪唑啉-1-基、異噁唑啭-5-基、呋喃-2-基、噻吩-2-10 基、氣雜壞丁院-1-基、11比洛烧-1 -基、σ辰咬-1 -基、σ瓜嗔 -1-基’或嗎琳-4-基。 48. 如申請專利範圍第47項之化合物，其中，R2係Q-C6之線性或分支之烷基，或C3-C6環烷基。 49. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中，R2係甲基。 15 50.如申請專利範圍第48或49項之化合物，其中，R及R1係獨立地選自苯基，其選擇性地以1至5個獨立地選自鹵素、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之CrC62線性或分支之i烧基、選擇性經取代之 c3-c8 環烷 20 基、-OR20、—CN、—N(R20)2、—C02R2〇、-C(O)N(R20)2 、-nr2(3c(o)r2G、-no2，或-so2r2G之取代基取代；每一 R2G獨立地係氫、選擇性經取代之Q-C6線性或分支之烷基、選擇性經取代之crc6線性或分支之i烷基，或選擇性經取代之(：3-(：8環烷基；或二R2G單元可與和其結合之 176 200813053 原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、0,或S之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環。 51·如申請專利範圍第48至5〇項中任一項之化合物，其中， 5 R&Rl每一者係對位取代。 52·如申請專利範圍第48至51項中任一項之化合物，其中， R及R1係獨立地選自4_甲氧基苯基、4_三氟甲基苯基、4_ 環丙基苯基、4-二乙基胺基苯基、4_二氟甲氧基苯基、苯基’或4-第三丁基苯基n 10 53.如申請專利範圍第1至22項或37至52項中任一項之化合物’其中，R3係氫、-C(0)CH3、-C(O)環丙基、-C(0)NH2、 -C(0)NHCH3、-C(0)N(CH3)2、_c(o)nh[ch(ch3)2]、 -C(0)NHCH2CH3、-C(0)N(CH2CH3)、-C(0)0CH3、 -c(o)och2ch3、_c(o)och(ch3)2、-c(o)oc(ch3)3、 15 -C(0)NH0H 、 -C(0)NH0CH3 、 -c(o)n(ch3)och3、-c(o)nhnh2、-c(o)nhoch2ch3 、-c(o)nch3och3、-c(o)nhnhc(o)och3、-c(o)n HNHC(0)0C(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、 C(NCN)NHC6H5、_C(0)氮雜環丙烷_1·基、_c(0)氮雜環 20 丁烷-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-c(0)哌啶-1-基、-c(〇) 哌嗉-1-基、-C(O)嗎啉-4-基、-c(0)咪唑啉-1-基、-C(〇) 噁唑啉-5·基、-so2ch3、-so2ch2ch3、-S02CH(CH3)2，或 S02C6H5。 54.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式(X): 177 200813053 Ο R> CH, (X) 其中，R係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 i) 鹵素； ii) cvc6之線性或分支之烷基4C3-C6環烷基； 5 iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R2°; vii) -C(O)N(R20)2; 10 viii) -NR20C(O)R20; ix) -N〇2;或 X) -S02R2°; 其中，每一獨立地係氫、選擇性經取代之Cl_C6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之c3-c6環烷基；或二 15 R2G單元可一起形成一含有3-7個環原子之環； R1係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 i) 鹵素； ii) Q-C6之線性或分支之烷基或c3_c6環烷基； iii) -OR21; 20 iv) -CN; v) -N(R21)2; 178 200813053 vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R21)2; viii) -NR21C(0)R21; ix) -N02;或 5 x) -S02R21; 其中，每一R21獨立地係氫、選擇性經取代之CVC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3_C6環烷基；或二 R21單元可一起形成一包3-7個環原子之環；且 R4係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇 10 性經取代之C3-C6環烷基；或其藥學可接受鹽之型式。 55.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式(XI): 〇

(XI) 其中，R係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 f)鹵素； 15 f) 之線性或分支之烷基或c3-c6環烷基； f) -OR20; f) -CN; f) -N(R20)2; f) -co2r20; 20 f) -C(O)N(R20)2； f) -NR20C(O)R20; 179 200813053 f) _no2;或 f) ~so2r20；其中，每一r2G獨立地係氫、選擇性經取代之cvc6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之c3-c6環烷基；或二 5 R2G單元可一起形成一包含3-7個環原子之環； R1係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 f)鹵素； f) crc6之線性或分支之烷基或c3-c6環烷基； f) -OR21; 10 f) -CN; f) -N(R21)2; f) -co2r21; f) -C(0)N(R21)2; f) -NR21C(0)R21; 15 f) -N02;或 f) -so2r21; 其中，每一R21獨立地係氫、選擇性經取代之cvc6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之c3-c6環烷基；或二 R21單元可一起形成一包含3-7個環原子之環；且 20 R5及R6每一者獨立地選自 f)氫； f) crc6之線性或分支之烷基； f) c3-c7環烷基； f) -OR7; 180 200813053 其中，R7係氫或CrC6之線性或分支之烷基； f) -nr8r9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、CrC6之線性或分支之烷基、Q-C6之線性或分支之烷氧基、-OH， 5 或-C02R10，其中，R10係CrC6之線性或分支之烷基；或 f) R5及R6可一起形一具有3至7個環原子之環；或其藥學可接受鹽之型式。 56.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式（XII)或 (XIII)：

其中，R係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 i) 鹵素； ii) CrC6之線性或分支之烷基或C3-C6環烷基； 15 iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R2°； vii) -C(O)N(R20)2; 20 viii) -NR20C(O)R20; ix) -N〇2;或 X) -SO2R20; 181 200813053 每一R2G獨立地係氫、選擇性經取代之crc6之線性、分支之烷基或選擇性經取代之c3-c6環烷基；或二R2G單元可一起形成一包含3-7個環原子之環； R1係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 5 i)鹵素； ii) Q-C6之線性或分支之烷基或C3-C6環烷基； iii) -OR21; iv) -CN; y) -N(R21)2; 10 vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R21)2; viii) -NR21C(0)R21; ix) -N02;或 x) -S02R21; 15 其中，每一R21獨立地係氫、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基或選擇性經取代之C3-C6環烷基；或二 R21單元可一起形成一包含3-7個環原子之環；且 R5及R6每一者獨立地係選自 a)氫； 20 b) CrC6之線性或分支之烷基； c) C3-C7環烷基； d) -OR7; 其中，R7係氫或CrC6之線性或分支之烷基； e) -NR8R9; 182 200813053 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、CrC6之線性或分支之烷基、Q-C6之線性或分支之烷氧基、-OH，或-C02R1G，其中，R1G係Q-C6之線性或分支之烷基；或 f) R5及R6可一起形成一具有3至7個環原子之環，或其 5 藥學可接受鹽之型式。 57.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式(XXII): 〇

(XXII) 其中，R11係 a)氫； 10 b) CrC6之線性或分支之烷基； c) -OH;或 d) -CN; R12係 a) CrC6之線性或分支之烷基； 15 b) -OR13; 其中，R13係氫、CrC6之線性或分支之烷基，或苯基；或 c) -NR14R15;且 R14及R15每一者獨立地係氫、CrC6之線性或分支之烷 20 基，或其藥學可接受鹽之型式。 58.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式(XVI): 183 200813053

(XVI) 其中，R係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 i) 鹵素； ii) crc6之線性或分支之烷基，或c3-c6環烷基； 5 10 15 iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R2〇; vii) -C(O)N(R20)2; viii) -NR20C(O)R20; ix) —N02;或 x) -S02R2〇; 每一r2G獨立地係氫、選擇性經取代之crc6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基；或二R2G單元可一起形成一含有3-7個環原子之環； R1係選擇性經取代之苯基，該取代係選自 i) 鹵素； ii) Ci-Cs之線性或分支之烷基或C3-C6環烷基； iii) -OR21; iv) -CN; v) -N(R21)2; 184 20 200813053 vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R21)2; viii) -NR21C(0)R21； ix) -N02;或 5 x) —SO2R21 ；其中，每一R21獨立地係氫、選擇性經取代之之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之環烧基·或一 R21單元可一起形成一包含3-7個環原子之環·且或其藥學可接受鹽之 R18係C] -C01線性或分支之烷基 10 型式。 59.如申請專利範圍第i項之化合物，其中，該烧基、烧氧基、環烧基、芳基、雜環，及雜芳基係選擇性地以⑴ 立個獨 i 地選自-〇R22 ; -C(〇)R22 ; -C(〇)〇ft22 · 15 20 )R，-c(0)n(r22)2 ; —n(r 22)2 ; -nr22cor22 ; _ 素；r r ^ 22 M 1 C6之線性或分支之鹵烷基；-S02R ; —s〇2N(R22);潠摁 ’ k擇性地以c3 -C6環烷基取代之Ci-C6之線性或分支之、卢 ,u 又之烷基；C3_C6環烷基；氰基；或硝基之取代基取代，其中，-一 v 早兀可一起形成一包含3-7個裱原子之環，或每一八R獨立地係氫、Crc6之線性或刀支之烷基、crc6之線性環烧基。議或分支之齒烧基，或c3-c6 60·如申請專利範圍第i項之基、觀基、芳基物，其中，職基、烧氧獨立地選自Cl-C6之線性或八雜芳基係選擇性地以1至3個 3刀支之烷基、匕-匕環烷基、 185 200813053 鹵素，或CrC6_烷基之取代基取代。 6L如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，該選擇性經取代之雜環及選擇性經取代之雜芳基係獨立地選自選擇性經取代之吡咯烷基、選擇性經取代之氮雜環丙基、選 5 擇性經取代之氮雜環丁基、選擇性經取代之吡咯烷基、選擇性經取代之料基、獅性經取狀嗎。林基、選擇性經取代之哌啶基、選擇性經取代之咪唑基、選擇性經取代之噁唑啉基、選擇性經取代之呋喃基、選擇性經取代之琉苯基、選擇性經取代之嘧啶基、選擇性經取代之 1〇口比°定基、選擇性經取代之三嗔基，或選擇性經取代之嗔 11坐基。 62·如申請專利範圍第！項之化合物，其中，r4之該選擇性經取代之雜環係吡咯烷基；R5及r6之具有3至7個環原子之選擇性經取代之環錢雜環丙基、氮雜環丁基、舊烧 15 基、呢啳基、4-甲基旅嗔基、嗎琳基，或旅咬基；且R17 之忒選擇性經取代之雜芳基係咪唑基、噁唑啉基、呋喃基、硫苯基、务定、t定基、三。秦基，或嘴唾基。 63·如申請專利範圍第丨項之化合物，係 2_(4-環丙基苯基）_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]小甲基 1 ’3,8-二氮·螺旋[4·5]癸 ; 2-(4-第三丁基苯基)_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基•甲基 _1，3,8_ 三氮-螺旋[4.5]癸_4__; 2·(4_二氟甲氧基苯基)_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-卜甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸_4_酮； 186 200813053 8-環丙基羰基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸_4·嗣； 8-環丙基羰基-2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2·(4-甲氧基苯基)-乙基]·1·甲基-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮； 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]甲基氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸醯胺； 2_(4_環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基氧-1，3,8-三氮-螺旋[4·5]癸烷_8·羧酸曱基醯胺； 2_(4_環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_[甲基 _8(哌啶小羰基)-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4·酮； 2-[4-(二乙基胺基)苯基]-3_[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4· 5]癸烧-8-魏酸酿胺； 2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]_ι_甲基 -4-氧·1，3,8_三氮-螺旋[4·5]癸烷-8-羧酸醯胺； 2-(4-第三丁基苯基)-3·[2-(4-曱氧基苯基）乙基甲基 -4-氧_1，3,8·三氮-螺旋[4·5]癸烧-8_魏酸酿胺； 2-(4-二氟甲氧基苯基)-3·[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨_甲基-4-氧_1，3,8·三氮-螺旋[4· 5]癸烧-8-魏酸酿胺； 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基）乙基Η_甲基-4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4· 5]癸烧-8-魏酸酿胺； 2-(4-第三丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基冰氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烧-8_羧酸乙基醯胺； 2_(4_環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_ι_甲基氧_1，3,8-三氮·螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸異丙基醯胺； 187 200813053 2-(4·甲氧基苯基)-342-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基_4· 氧·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸異丙基醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4_甲氧基苯基）乙基]_1_甲基_4_ 氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8_羧酸二甲基醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨_甲基_4_ 氧·1，3,8·三氮螺旋[4.5]癸烷·8·羧酸二乙基醯胺； 2-(4·環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基_4_ 氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷各羧酸環戊基醯胺； 2-(4-環丙基苯基）-3_[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基 -8-(氮雜環丁烧-1_基魏基)-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸n 2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_ι_甲基 -8-[(4-甲基旅嗉-1-基）羰基]-i，3,8-三氮-螺旋[4_5]癸_4- 酮； 2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基 -8七比咯烷-1-基魏基)-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮； 2-(4-環丙基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨_甲基 -8-(嗎琳-4-基幾基)·1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸_4-酮； 2-(4-環丙基苯基）_Ν-曱氧基_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧·1，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸烷_8_曱醯胺；第三丁基2_({2-(4-環丙基苯基)冬[2-(4_甲氧基苯基）乙基]」甲基-4-氧-ΐ，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸各基}罗炭基)肼羧酸酯； 2-(4-環丙基苯基)_Ν_羥基_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[45]癸烧冬甲醯胺； 188 200813053 2-(4-環丙基苯基）-Ν·乙氧基_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-Ν，1-二甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-甲醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-N-曱氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]·Ν，1-二甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-甲醯胺；苯基N-氰基-3_(4-甲乳基苯乙基）-2-(4-甲氧基苯基M -曱基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[屯5]癸烧 -8-甲醯亞胺鹽； (Ε)-Ν’-氰基-2-(4環丙基苯基)-3-(4_甲氧基苯乙基)小甲基-4-氧-1，3,8_三氮雜螺旋[4.5]癸烧-8-曱醯亞胺醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-8-甲烧石黃醯基-3-[2-(4-甲氧基_苯基) 乙基]-1-甲基-1，3,8_三氮-螺旋[4_5]癸_4-_; 2-(4-第三丁基苯基)-8·曱烧石黃酿基-3-[2-(4-甲氧基苯基) 乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮·螺旋[4.5]癸冰酮； 2-(4-二氟曱基本基)-8 -曱烧石黃酿基-3-[2-(4_甲氧基苯基) 乙基]_1_甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4·_; 乙基2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨_甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯；異丙基2-(4-環丙基苯基)_3-[2-(‘甲氧基苯基）乙基] 甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋μ·5]癸烷-8-羧酸酯；第二丁基2-(4-甲氧基苯基）·3-[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸酯；第二丁基2_(4_第三丁基苯基)_3_[2-(4_甲氧基苯基）乙 189 200813053 第二丁基2-(4-二乙基胺基苯基)_3_ρ_(4_曱氧基苯基）乙基]_1_曱基-4-氧-l，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸烷_8_羧酸酯；第三丁基2-(4-二氟甲氧基苯基)冬[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1-曱基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸烷_8_羧酸酯；甲基2-(4-環丙基苯基)_3_[2_(4_曱氧基苯基）乙基]-丨―曱基-4-乳-1，3,8-二氮雜螺旋[4·5]癸烧_8_叛酸酯； 2-(4•環丙基苯基)-8-(異噁唑_5_基-羰基)_3_[2-(4-甲氧基笨基）乙基]_1_甲基-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-4-«; 2-(4-環丙基苯基)-；μ甲基-3_(3_苯基丙基}-1，3,8•三氮雜螺旋[4.5]-癸-4_酮； 8_乙酿基_2·(4·環丙基苯基）-3-(3-苯基丙基）小甲基 -1，3,8-二氮雜螺旋_[4.5]癸_4_顚j; 8-環丙烷羰基·2_(4-環丙基苯基)_3_(3_苯基丙基)甲基 _1，3,8-二氮雜螺旋_[4习癸_4__; 8-¾丙烷羰基-2-(4-甲氧基苯基)_3_(3_苯基丙基)-1-甲基 _1，3,8_三氮雜螺旋_[45]癸_4_酮； 2-(4_環丙基苯基)_丨_甲基·4-氧_3_(3-苯基丙基)_13,8_三氮雜螺旋-[4.5]癸烷綾酸第三丁基酯；第三丁基苯基)-1-曱基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1，3,8-—氮雜螺旋_[4.5]癸烷_8_羧酸第三丁基酯； 2·(4_環丙基苯基)_1_甲基-4-氧_3-(3-苯基丙基分丨义^三 I雜螺旋_[4·5]癸烧-8-羧酸醯胺； 2 (4_第二丁基苯基)-1-曱基-4-氧-3-(3-苯基丙基)-1，3,8- 190 200813053 三氮雜螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺； 2-(4-環丙基苯基)_ι_甲基-4-氧-3-(3·苯基丙基)_ι，3,8_三氮雜螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸甲基醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-1_甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)_ι，3,8-三氮雜螺旋-[4.5]癸烧-8-魏酸異丙基酸胺； 2-(4-環丙基苯基)_ι_甲基-4-氧-3-(3-苯基丙基)_ι，3,8-三氮雜螺旋-[4.5]癸烷-8-羧酸二曱基醯胺； 2-(4-環丙基苯基）_8_甲炫石黃醯基-1-甲基_3_(3_苯基丙基)_1，3,8-三氮雜螺旋-[4.5]癸-4-酌； 2-{2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基 I氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸各基}乙醯胺； 8·環丙基曱基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基) 乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮-螺旋[4· 5]癸-4-酉同； 2-{2-(4•二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧·1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-8_基}乙酿胺； 2-(4-第三丁基苯甲基)-3·[2-(4-甲氧基苯基）乙基]—1_曱基_4_氧-1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸烧-8_綾酸第三丁基酯； 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨_甲基·1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-4_酮； 2-(4-第三丁基苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_丨·曱基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烧-8-魏酸醯胺； (2-{2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基H•甲基 -4-氧-1，3,8·三氮-螺旋[4.5]癸_8_基}-1，1-二甲基·2_氧-乙基)-氨基甲酸第三丁基酯； 191 200813053 8-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4·甲氧基-本基）乙基]-1-曱基-1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸-4-晒； 8-乙醯基-2-(4-環丙基苯基）_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸-4-酮； Ν’-氰基_2-(4_甲氧基苯基)_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]小甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-曱醯亞胺醯胺； 1- 甲基1(4-三氟甲基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）-乙基Η-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯；或其藥學可接受鹽之型式。 64.如申請專利範圍第1項之化合物，係 (Ε)-Ν’-氰基-2-(4-環丙基苯基)-3_(4_甲氧基苯乙基)小甲基-4-氧_1，3,8_三氮雜螺旋[4·5]癸烷-8-甲醯亞胺醯胺； 2- (4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基_4_ 氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸烧-8-甲醯胺；第三丁基2_(4_環丙基苯基)_i_甲基-4·氧-3_{2-[4_(三氟甲氧基）苯基]乙基H，3,8_三氮雜螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸酯； 2-(4-環丙基苯基)_1_甲基_3_{2_[4_(三氟甲氧基）苯基]乙基}-1，3,8-三氮雜螺旋[屯5]癸-4-酮；第三丁基2-(4-環丙基苯基）_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-i，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯； 2-(4-環丙基苯基)_3J2-(4-甲氧基苯基）乙基-甲基_4_ 乳_1，3,8_二氮雜螺旋[4·5]癸烧甲耕； 2-[4-(二氟甲氧基)苯基]_3_[2·(ζμ甲氧基苯基）乙基]小甲

192 200813053 基各戊酿基-1，3,8·三氮雜螺旋[4.5]癸冬酮； 8-(環丙基縣).2♦異丁基苯基)_3 戊基&基)_2_[4仁氟f氧基)笨基]_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-Hi三氮雜螺旋[4.5]癸-4·酮； -[2-(4-甲氧基苯基) 乙基Η_甲基-1’3’8-三氮雜螺旋[45]癸销 2_(4_環丙基苯基)·3仰曱氧基苯基）乙基]小甲基-4_ 氧-1，3,8_三氮_旋[4.5]狀_8_甲醯亞胺酿胺；第一丁基2_(4_異了基苯基)_3[2·(4_甲氧基苯基）乙 /土，士 · π 1，3,8-二氮雜螺旋[4 5]癸烷_8羧酸酯； 2-(4-環丙基苯基二f基冰氧邮-苯基丙基)-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烧_8_曱醯胺； 2-(4-環丙基苯基)_3_[2·(4_甲氧基苯基）乙基]二甲基-4-氧-U，8·三氮雜螺旋[4.5]癸烧_8_甲醯亞胺酿胺； 2-{2-(4-環丙基苯基Η##甲氧基苯基）乙基]小甲基 -4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸_8_基}_取二甲基乙酿胺; 2-(4-環丙基苯基）-3_[2_(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基 -8-D-脯氨醯基-1，3,8-三氮雜螺旋[4•习癸_4•酮； 2-(4-環丙基苯基)-8_(1Η-咪唾小基幾基)_3_[2·(4·甲氧基苯基）乙基Η-甲基]，3,8-三氮雜螺旋[45]癸_4_酮；或 2-(4環丙基苯基)-3_[2-(4-甲氧基苯基）乙基]冬（甲基磺酿基)-1-(二氟乙酿基)_1，3,8-三氮雜螺旋[4 5]癸_4_酮； 2-(4-甲氧基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]小甲基 -1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸_4_納； 193 200813053 苯基N-氮基-2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]_癸烷-8-曱醯亞胺鹽；第三丁基2-(4-第三丁基苯曱基)_3J2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基-4-氧_1，3,8_三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯； (S)-2-(4-環丙基苯基)-3·[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1-甲基 -4-氧-1，3,8-三氮·螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺； (r)_2-(4-環丙基苯基)-3-[2-(4·曱氧基苯基）乙基]-1-甲基 -4-氧-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸醯胺； 2-(4-環丙基苯基)-N-乙氧基-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基 -4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-甲醯胺；或其藥學可接受鹽之型式。 65. —種組成物，包含有效量之一或多種之如申請專利範圍 5 第1至64項中任一項之化合物，及一或多種之賦形劑。 66. —種治療或預防心房性心律失常之方法，包含對患者投用有效量之依據化學式(I)之化合物：

其中，R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或-C(0)R23，其中，R23係 194 200813053 或選擇性經 ^性經取代之CrC6之線性或分支之燒基，取代之cvc6環烷基； R3係選自： 0氫； 5

15 20 或選擇性 ϋ)選擇性师代之Cl_C6之線性或分支之燒基，經取代之(：3_(：6環烷基； iii) - C(0)R4; 其中，R4係選擇性經取代之Ci_C6之線性或分支之燒美、選擇性經取代環燒基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基· iv)-C(0)NR5R6；其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a)氫； b) 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基； c) 選擇性經取代之(：3-(：7環烷基； d) -OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之Cl_C6之線性或分支之烷基； e) ~NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、選擇性經取代之之線性或分支之烷基、選擇性經取代之Ci_C0之線性或分支之烷氧基、-OH，或-C〇2R10，其中，Ri〇係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，·或R8&R9可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地 195 200813053 含有一或多個獨立地選自Ν、Ο，或S之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環；或 f)R5及R6可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自Ν、Ο，或S之 5 另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環； v) -C(NRn)R12; 其中，R11係 a) 氫； b) 選擇性經取代之〇00線性或分支之烷基，或選擇性 10 經取代之C3-C6環烷基； c) -OH;或 d) -CN;且 R12係 a) 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性 15 經取代之C3-C6環烷基； b) -OR13; R13係氫、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代2C3-C6環烷基，或選擇性經取代之芳基；或 20 c)-NR14R15; R14及R15每一者獨立地氫、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C8環烧基； vi) -S02R16; 196 200813053 其中，R16係選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3_C6環烷基；或 vii) -C(0)R17; 5 其中，R17係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基;或 viii) -C(0)0R18; 其中，R18係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷苴、；强探Μ婉雨成々Γ.τ署、❾装，$ 挥M：婉雨你夕名 <±> Ί干 I山、、、-一r、I、^w J 一〇,今、y'/ui J丁 ι^ 10 基； L、L1，及L2係結合單元，其每一者獨立地係具有如下化學式之單元： -[C(R19)2]n- 其中，每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙 15 基； η係1至4 ;且 X、y，及ζ每一者獨立地係0或1 ; 或其藥學可接受鹽型式。 67. —種預防或治療栓塞症、中風及心臟衰竭之方法，包含 20 對患者投用有效量之依據化學式(I)之化合物：〇

⑴ 197 200813053 其中，R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫、選擇性經取代之Q-C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或-C(0)R23，其中，R23係 5 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烧基； R3係選自： i)氫； rn ^ C -Γ ^ kk Μ ^Γ； /> i A , ^r；丄干、、，j— I \a ^1 一 O ^^ yv /y〇 <±> 10 經取代之c3_c6環烷基； iii)-C(0)R4; 其中，R4係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； 15 iv) - C(0)NR5R6; 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a) 氫； b) 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基； c) 選擇性經取代之(：3-(：7環烷基； 20 d)-OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烧基； e)-NR8R9; 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、選擇性經取代之Q-C6 198 200813053 、、性或分支之烷基、選擇性經取代之Ci_Q之線性或分 ^燒氧基、-QH ’ W2R1Q，m係選擇性經 :代之W線性或分支之貌基；或⑽可與和直結合之原子一起形成_ 1 具有3至7個環原子且選擇性地 ❹個獨立地選自之另外之雜原子環原子之遥擇性經取代之環·，或可與和其結合之原子—起形成—具有出個環 '、子且選擇性地含有-或多個獨立地選自Ν、〇，或$之 10 々外之雜原子環原子之選擇性經取代之環： vKC(NRn)R12；其中，R11係 a)氫； 15 b)選擇性經取狀Cl_c6軌或分支之烧基經取代之03<6環烷基；或選擇性 c) -〇H;或 d) -CN;且 R12係 a) 選擇性經取代之㈤之線性或分支之縣，或選擇性經取代之C3-C6環烷基； 20 b) —〇R13; Rl3係氫、選擇性經取代之crc6之線性或分支之燒基、選擇性經取代之C3_c0環烧基，或選擇性經取代之芳基. 或 C)—NR14R15; 199 200813053 R14及R15每一者獨立地氫、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之Q-C6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之03<8環烷基； vi) -S02R16; 5 其中，R16係選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之CrC6 之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基；或 vii) -C(0)R17; 其中，R17係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜 10 芳基;或 viii) -C(0)0R18; 其中，R18係選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基，或選擇性經取代之芳基； 15 L、L1，及L2係結合單元，其每一者獨立地係具有如下化學式之單元： -[C(R19)2]n- 其中，每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙基； 20 η係1至4 ;且 X、y，及ζ每一者獨立地係0或1 ; 或其藥學可接受鹽型式。 68. —種化合物，具有化學式(I): 200 200813053

其中，R係選擇性經取代之苯基； R1係選擇性經取代之苯基； R2係氫； 5 10 15 R3係選自： i) 氫； ii) 選擇性經取代iQ-Cs之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烧基； iii) -C(0)R4; 其中，R4係選擇性經取代之(^-(^之線性或分支之烷基、選擇性經取代之C3-C6環烷基、選擇性經取代之雜環、選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基； iv)-C(0)NR5R6; 其中，R5及R6每一者獨立地係選自 a) 氫； b) 選擇性經取代之CrC6之線性或分支之烷基； c) 選擇性經取代之C3-C7環烷基； d) -OR7; 其中，R7係氫，或選擇性經取代之CrC6之線性或分支之院基； e) -NR8R9; 201 20 200813053 其中’ R8及R9每—者獨立地係氫、選擇性經取代之Cl% 之線性或分支之燒基、選擇性經取代之CVC6之線性或分6 支之烧氧基、-OH，或—CG2Rl〇，其中，Rl。係選擇性: 取代之CrC6之線性或分支之烷基；或R8及R9可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或s之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環；或 f)R5及R6可與和其結合之原子一起形成一具有3至7個環原子且選擇性地含有一或多個獨立地選自N、〇，或$之另外之雜原子環原子之選擇性經取代之環； v)-C(NRn)R12；其中，R11係 a) 氫； b) 選擇性經取代2Cl_C0線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3_C6環烷基； c) - OH;或 d) —CN;且 R12係幻選擇性經取代2Cl_C6之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C3-C6環烷基； b)-OR13； Rl3係氫、選擇性經取代之Ci_C62線性或分支之烷基、選擇性經取代之CVC6環烷基，或選擇性經取代之芳基；或 202 200813053 c)-NR14R15; R及R母一者獨立地處、選擇性經取4 — 、二代之芳基、選擇性經取代之CK：6之線性或分支之烷基，一 .. 4選擇性經取代 5

10 15 vi) - S02R16; 選擇性經取代之〇1(6 其中，R16係選擇性經取代之芳基、之線性或分支之烷基，或選擇性經取代之C^C6環浐美· 或 vii)-C(0)R17; 其中，R17係選擇性經取代之芳基，或選擇性經取代之雜芳基;或 viii)-C(0)0R18；其中，R8係選擇性經取代之Ci_C6之線性或分支之烷基、選擇性經取代之cvc：6環烷基，或選擇性經取代之芳基； L、L，及L2係結合單元，其每一者獨立地係具有如下化學式之單元： -[C(R19)2]n— 其中，每一R19於每一發生係獨立地選自氫、甲基，或乙 20 基； η係1至4 ;且 x、y，及2每一者獨立地係〇或1 ; 或其藥學可接受鹽型式。 69·如申請專利範圍第68項之化合物，其中，r3係氫、 203 200813053 -C(0)CH3、-C(〇)環丙基、-C(0)NH2、-c(o)nhch3、 -C(0)N(CH3)2 ^ -C(〇)NH[CH(CH3)2] ^ -C(0)NHCH2CH3 ' _c(o)n(ch2ch3)、_c(o)och3、-C(0)0CH2CH3、 -C(0)0CH(CH3)2、-C(0)0C(CH3)3、-C(0)NH0H、 5 -c(o)nhoch3 、 -c(o)n(ch3)och3、-c(o)nhnh2、-c(o)nhoch2ch3 、-c(o)nch3och3、-c(o)nhnhc(o)och3、-c(o)n HNHC(0)0C(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、 _c(ncn)nhqh5、-c(o)氮雜環丙烷-1-基、-c(0)氮雜環 10 丁烷小基、-c(0)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-c(0) 哌嗉-1-基、-C(O)嗎啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-c(0) 噁唑啉-5-基、-S02CH3、-S〇2CH2CH3、-S02CH(CH3)2，或 so2c6h5。 70·如申請專利範圍第68項之化合物，其係： 2-(4-二乙基胺基苯基)-3-[2-(4-甲氧基笨基）乙基]-4-氧 •1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯； 2-(4-第三丁基苯基）-342-(4-甲氧基苯基）乙基]_4_氧 -1，3,8_三氮-螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯； 2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4·甲氧基苯基）乙基]-4-氧 -1，3,8-三氮螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁基酯；第三丁基2-(4-甲氧基苯基）-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_4-氧-1，3,8-三氮雜螺旋[4·5]癸烷羧酸酯； 2·(4_環丙基苯基)各[2_(4_甲氧基苯基）乙基H·氧·1，3,8_ 三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-曱醯胺； 204 200813053 甲基孓(4-環丙基苯基)_3-[2_(4_甲氧基苯基）乙基]_4_氧 l3’8·二氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯； /釦第三丁基苯基)_3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-ΐ，3,8·三氮雜螺旋[4·5]癸_4_酮； 2⑷第三丁基苯基Η-(乙基磺醯基)-3-[2·(4-甲氧基苯土）乙基]_1，3,8-三氮雜螺旋[45]癸_4_酮；第一丁基2-(4-環丙基苯基）-3-[2_(心甲氧基苯基）乙基]_4•氧-1，3,8_三氮雜螺旋[4 5]癸烷-8_羧酸酯； -丙基笨基)_3_[2-(4_甲氧基苯基）乙基]_8_(曱基磺酉血基)-1，3,8-三氮雜螺旋[45]癸_4_酮； | 第一丁基2_(4_曱氧基苯基)-4-氧-3_(3-苯基丙基)_1，3,8- - 三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯； 2 (4-第二丁基苯基(環丙基羰基)_3_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]-1，3,8_三氮雜螺旋μ·5]癸·4飛或 2_(4環丙基苯基)-3-[2_(4_甲氧基苯基）乙基]屮认王氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮；第三丁基2-(4-第三丁基苯基）-4_氧_3_(3_苯基丙基）丨，3,8-二氮雜螺旋[屯5]癸燒_8_羧酸酯； 2_(4_第三丁基苯甲基)_3·[2·(4_甲氧基苯基）乙基]冰氧 •1，3,8_二氮螺旋[4·5]癸貌_8_魏酸第三丁基醋； 2-(4-第三丁基苯基)各甲垸續醯基邻Μ·甲氧基苯基) 乙基]-1，3,8-三氮-螺旋[4.5]癸_4_酮；或其藥學可接受鹽之型式。 205 200813053 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無）八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：〇

R2 (I) 4 200813053 四、聲明事項： □主張專利法第二十二條第二項□第一款或□第二款規定之事實，其事實發生曰期為：。 0申請前已向下列國家（地區）申請專利：【&式明依·叉理國家（地區）、申請日、申請案號順序註記】 111有主張專利法第二十七條第—棚際優紐： L 美國、 2006/06/20、 60/815,066 2·美國、 2007/06/19 11/765,357 項國際優先權：口無主張專利法第二十七條第一 □主張專利法第二十九條第—項酬優先權：依·申清曰、申請案號順雜記】 □主張翻法帛三十麵騎料： []須寄存生物材料者：國内生物材料【袼式請依：寄存機構、日期、號碼順雜記】國卜生物材料【袼式請依：寄存國家、機構、日期、號碼順序註記】 D不須寄存生物材料者. 常知識者綠獲得時，不須寄存。