TW200813056A - Adenosine A2B receptor antagonists - Google Patents

Description

200813056 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於8-吡唑-黃嘌呤衍生物、含有該等衍生物 之醫藥組合物及藉由使用該等化合物來治療由腺苷Am受 體活性介導之病症及疾病的方法。 【發明内容】 因此，本發明提供下式之化合物

其中

Ri及R2彼此獨立地為CrC6烧基，其視情況經以下基團取 代：CVC4燒氧基、c3-C6環烧基、c2_C4烯基、C2-C4炔 基或可視情況經1至3個選自由下列各基團組成之群的 取代基取代之單環芳基：Cl-C4烷基、三氟甲基、齒 基、經基、cvcu烷氧基、亞甲二氧基、硫醇、Cl_c4 烷基硫基、氰基、羧基、d-C4烷氧羰基、Cl_C4烷基 硫羰基烷基磺醯基； R3為氫或鹵素； R4及Rs彼此獨立地為氫或Cl-c4烷基； R6為芳基或雜芳基，其各自可視情況經1至3個選自由下列 各基團組成之群的取代基取代：Cl-C6烷基、三氟甲 基、C3_C6環烷基、鹵基、羥基、Cl-C6烷氧基、亞甲 120857.doc 200813056 二氧基、伸乙二氧基、烷醯基、烷醯氧 基、C6-C1()芳氧基、胺基、cKC6烷基胺基、二（cKc6 烧基）胺基、硫醇、C^-Cg烧基硫基、C6-Cig芳基硫基、 硝基、氰基、羧基、CrG烷氧基羰基、胺甲醯基、 • (VC6烷基硫羰基、Cl_c0烷基磺醯基或C0_Ci(^基磺醯 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物為腺苷Am受體拮抗劑，且因此可用於 治療由腺苷An受體活性介導之病症及疾病。該等病症包 括（但不限於）涉及肥大細胞脫粒之慢性及急性發炎性疾 病，例如哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎；對胰島素之敏 感性異常，例如2型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖 尿病則期狀態及葡萄糖耐受性異常；以血管生成為致病關 鍵因素之疾病，例如實體腫瘤及血管生成性視網膜病；早 產兒呼吸暫停；心肌再灌注損傷；發炎性腸病；自體免疫 U 疾病，諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡； 涉及由腺苷八❹受體介導之視網膜微血管異常之疾病，例 如早產兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網膜病；及心 臟病’包括由高血壓引起之增生、動脈硬化及心臟病發 作。 本發：之8，唑_黃嘌呤衍生物亦可用作放射性配位體 ;研九與腺苷受體（尤其是腺苷A2b受體）相關之生物活 性。 先月J已揭些8_0比。坐_黃嗓呤衍生物為腺普a2b受體之 120857.doc 200813056 拮抗劑’例如美國專利第7,205,403號及第6,825,349號中所 述之8-吡唑-黃嘌呤衍生物。 【實施方式】 以下列出用於描述本發明之化合物之各種術語的定義。 除非此等定義在特定情況下單獨或作$較大基團之部分另 外受到限制，否則此等定義在說明書中通篇使用時適用於 此等術語。 術阳視忪況經取代之烷基”係指未經取代或經取代之烷 基亦即具有1至20個破原子、較佳1至1 〇個確原子、更佳 至個反原子之直鏈或支鏈烴基。示範性未經取代之烧基 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4_二甲基戊基、辛 基及其類似基團。經取代之烷基包括（但不限於）經一或多 個（較佳1至3個）以下基團取代之烷基：_基、羥基、烷醯 基、燒氧基、環烧基、環烧氧基、院醯氧基、料、烧基 硫基、烷基硫羰基、磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰 基、魏基、醯基'芳基、芳氧基、烯基、炔基、芳基烧氧 基、胍基、視情況經取代之胺基、雜環基（包括咪唑基、 呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基） 及其類似基團。 術語，，低碳數烷基”係指具有1至6個，較佳2至4個碳原子 之如上所述之彼等烷基。 術語’’烯基”係指具有至少兩個碳原子且進一步於連接點 處含有碳-碳雙鍵之任一以上烷基。具有2至4個碳原子之 120857.doc 200813056 基團為較佳。 術語”快基”係指具有至少兩個碳原子且進一步於連接點 處s有奴-¼參鍵之任一以上烷基。具有2至4個碳原子之 基團為較佳。 術"吾伸烷基”係指由單鍵連接之1至6個碳原子之直鏈 橋，例如-(CH2)x…其中X為1至6，在χ大於丨之彼等情況下 鏈可間雜有一或多個選自〇、S、S(O)、s(0)2、CH=CIi、 C = C或NR之雜原子，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、 J衣烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、胺甲 醯基'續醯基、燒氧基㈣、芳氧基幾基或芳烧氧基幾基 及其類似基團；且伸烷基可進一步經一或多個選自視情況 經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環基、侧氧基、_素、 搜基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基及其類似基團之取代基 取代。 術浯環烷基”係指具有3至12個碳原子之視情況經取代 之單環、雙環或三環烴基，其各自可含有一或多個碳_碳 雙鍵，或環烷基可經一或多個取代基取代，諸如烷基、鹵 基、側氧基、羥基、烷氧基、烷醯基、醯胺基、胺曱醯 基、烷基胺基、二烷基胺基、硫醇、烷基硫基、氰基、羧 基、烷氧基羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基 及其類似基團。 示範性單環煙基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基環戊晞基、環己基、環己埽基、4，4-二甲基環己-1 — 基、環辛烯基及其類似基團。 120857.d〇, -10- 200813056 #不範性雙環烴基包括莰基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫 奈基、十氫萘基、雙環[2丄1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙 ¥[2.^1]庚稀基、6,6-二曱基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲 基雙，[3.1.1]庚基、雙環[2 2 2]辛基及其類似基團。 不祀性三環煙基包括金剛烧基及其類似基團。 在^文所列出之定義中’當作為術語之-部分提及烧 土衣烧基稀基或块基時，亦意謂經取代之烧基、環烧 基、烯基或炔基。 ( 術語"烧氧基"係指貌基-〇_。 術語"環烷氧基"係指環烷基-Ο-。 術語”烧醯基’’係指燒基{(〇)_。 術語”環烷醯基”係指環烷基-(：(〇)_。 術語”烯醯基”係指烯基_C(〇)_。 術語’’炔醯基’’係指炔基_c(〇)_。 術語”烧醯氧基’’係指烷基_C(0>0_。 (; 術語’，烷基胺基，，及，，二烷基胺基，，分別係指烷基-NH-及（烷 基)2N_。 術語"烷醯基胺基”係指烷基_C(0)-NH-。 術語"烷基硫基”係指烷基-S-。 術语”二烧基碎烧基"係指（烧基）3 S i -。 術語"王烷基矽烷氧基”係指（烷基）3Si〇-。 術語’’烷基硫羰基’’係指烷基-s(0)-。 術语π烧基續酿基係指烧基- S(0)2-。 術語"烷氧基羰基"係指烷基-O-C(O)-。 120857.doc -11- 200813056 術語π烷氧基羰氧基”係指烷基-o-c(o)o-。 術語11胺甲醯基’’係指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、（烷 基）2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基（芳基）-NC(0)-、雜芳 基-NHC(O)-、烷基（雜芳基）-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、 烷基（芳烷基）-NC(O)-及其類似基團。 術語π胺磺醯基’’係指h2ns(o)2-、烷基_nhs(o)2-、（烷 基）2NS(0)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基（芳基）-NS(0)2-、（芳 基）2NS(0)2-、雜芳基-nhs(o)2-、芳烷基-nhs(o)2-、雜芳 烷基-nhs(o)2-及其類似基團。 術語”磺醯胺基’’係指烷基-s(o)2-nh·、芳基-s(o)2-nh-、芳烷基-s(o)2-nh-、雜芳基-s(o)2-nh-、雜芳烷基 -s(o)2-nh-、烷基-s(o)2-n(烷基）、芳基-s(o)2-n(烷基）_ 、芳烷基-s(o)2-n(烷基）-、雜芳基-s(o)2-n(烷基）-、雜芳 烷基-s(o)2-n(烷基）-及其類似基團。 術語π磺醯基”係指烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺 醯基、芳烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基及其類似基團。 術語”視情況經取代之胺基π係指可視情況經取代基取代 之第一胺基或第二胺基，取代基諸如為醯基、磺醯基、烷 氧基羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、胺甲醯基及其類似基 團。 術語”芳基”係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或 雙環芳族烴基，諸如苯基、聯苯基、萘基及四氫萘基，其 各自可視情況經1至4個取代基取代，取代基諸如為視情況 120857.doc -12- 200813056 經取代之烷基、三氟甲基、視情況經取代之環烷基、鹵 基、羥基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、醯基、烷 醯氧基、芳氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷基硫 基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯 基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基及其類似基 團。 術語”單環芳基”係指如上文關於芳基所述之視情況經取 代之苯基。單環芳基較佳經1至3個選自由函素、氰基或三 氟甲基組成之群的取代基取代。 在本文所列出之定義中，當作為術語之一部分提及芳基 時，亦意謂經取代之芳基。 術語’f芳烷基’’係指經由烷基直接鍵結之芳基，諸如苄 基。 術語π芳烷醯基’’係指芳烷基-c(o)-。 術語π芳烷基硫基’’係指芳烷基-S-。 術語’’芳烷氧基π係指經由烷氧基直接鍵結之芳基。 術語”芳基磺醯基”係指芳基-s(o)2_。 術語”芳基硫基”係指芳基-S-。 術語’’芳醯基”係指芳基-c(o)-。 術語”芳醯氧基’’係指芳基-c(o)-o-。 術語”芳醯胺基’’係指芳基-C(0)-NH-。 術語’’芳氧基羰基”係指芳基-O-C(O)-。 術語”雜環基”或’’雜環”係指完全飽和或不飽和、芳族或 非芳族環基，例如其為在至少一個含碳原子之環中具有至 120857.doc -13- 200813056 少一個雜原子之4至7員單環、7至12員雙環或10至15員三 壤壤系統。含有雜原子之雜環基團之各環可具有1、2或3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜 原子亦可視情況經氧化。雜環基團可於雜原子或碳原子處 連接。 示範性單環雜環基團包括^比π各唆基、。比洛基、0比σ坐基、 環氧丙烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、 三唾基、。惡嗤基、噁唑啶基、異噁唑啶基、異噁唑基、噻 峻基、嗟二π坐基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋 喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪 基、2-側氧基哌嗪基、孓側氧基哌啶基、2_側氧基π比咯啶 基、2-側氧基氮呼基、氮呼基、4_旅唆酮基、σ比咬基、〇此 嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉 基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基颯、丨，3-二氧戊環及四氫_ 1，1_二側氧基噻吩基、1，1，4-三侧氧基_1，2,5-噻二唑啶-2-基 及類似基團。 示範性雙環雜環基團包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻 峻基、笨并嚼嗪基、苯并嗔嗤基、苯并嗟吩基、苯并嘆嗪 基、嗝啶基、喹琳基、四氫喹琳基、十氫喹琳基、異喹琳 基、四氳異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并Π比 喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并啦 喃基、唓啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并咄啶基、呋喃 并批啶基（諸如呋喃并[2,3-c]吼啶基、呋喃并[3,2讣]•吡啶 基]或吱喃并[2,3_b]吼唆基）、二氫異叫丨ϋ朵基、iH- σ票呤· 120857.doc -14- 200813056 2,6(3H，7H)_二酮、u二側氧基二氫異吲哚_2_基、二 氫圭坐啉基（諸如3，4·二氫-4-側氧基-喹唑啉基）、呔嗪基及 其類似基團。 不範性二環雜環基團包括咔唑基、二苯并氮呼基、二噻 吩并氮呼基、苯并朵基、啡啉基"丫啶基、啡啶基、啡 嚼嗓基、啡《基n料基及其類似基團。 術語”雜環基"係指經i、2或3個選自由下列各基團組成 之群的取代基取代之上文所述之彼#雜環基團： (a)視情況經取代之烷基； (b) 經基（或經保護之經基）； (c) 鹵基； (d) 側氧基，亦即=〇 ; (e) 視情況經取代之胺基； (f) 烷氧基； (g) 環烷基； (h) 羧基； ⑴雜環氧基； (j )燒氧基魏基，諸如未經 (k)硫醇； ⑴硝基； 1代之低碳數烷氧基羰基 (m)氰基； (η)胺磺醯基； (〇)烧醢氧基； (Ρ)芳醯氧基； 120857.doc 200813056 (q) 芳基硫基； (r) 芳氧基； (s) 烷基硫基； ⑴甲酸基； (u)胺曱醯基； (V) 芳烷基；及 (W) 視情況經烧基、環烧基、烧氧基、經基、胺基、醯 胺基、烧基胺基、二烧基胺基或ιδ基取代之芳基。 ί ^ 術語’’雜環氧基”表示經由氧橋鍵結之雜環基團。 術語’’雜環烷基π係指如上所述之非芳族雜環基團。 術語’’雜芳基π係指芳族雜環，例如單環或雙環芳基，諸 如σ比洛基、°比°坐基、味唾基、三唆基、嚼ϋ坐基、異嚼σ坐 基、嗟吐基、異售吐基、吱喃基、嗟吩基、σ比咬基、σ比唤 基、痛淀基、璉噃基、吲哚基、苯并ϋ塞唆基、苯并噁°圭 基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并 f 吱喃基及其類似基團，其視情況經（例如）鹵素、氰基、石肖 基、三氟甲基、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代。 術語π雜環烷醯基”係指雜環烷基-C(O)-。 術語"雜芳基磺醯基’’係指雜芳基-S(0)2-。 術語"雜芳醯基’’係指雜芳基-C(O)-。 術語π雜芳醯胺基π係指雜芳基-C(0)NH-。 術語π雜芳烷基f’係指經由烷基鍵結之雜芳基。 術語"雜芳烷醯基n係指雜芳烷基-C(O)·。 術語π雜芳烷醯胺基"係指雜芳烷基-C(0)NH-。 120857.doc -16- 200813056 術語”醯基，，係指烷醯基、環烷醯基、烯醯基、炔醯基、 芳醯基、雜環烷醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基 及其類似基團。 土 術語"經取代之醯基"係指上文所述之彼等醯基，其中烷 基、％烷基、烯基、炔基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳 烧基或雜芳烷基分別如上文中所述經取代。 術語，，醯胺基”係指烷醯胺基、芳醯胺基、雜芳醯胺基、 务烧醯胺基、雜芳烧醯胺基及其類似基團。 術語’’鹵素’’或，，鹵基”係指氟、氯、溴及碘。 本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽係指與酸形成之 鹽，亦即諸如礦物酸、有機羧酸及有機磺酸（分別例如鹽 酸、順丁烯二酸及甲磺酸）之鹽的酸加成鹽。 類似地，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽係指與鹼 形成之鹽，亦即陽離子鹽，諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽， 例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽；以及銨鹽，例如銨 鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽及參（羥甲基）_曱基_銨鹽； 及與胺基酸形成之鹽，其限制條件為酸性基團構成結構之 一部分。 如上文所述，本發明提供式⑴之8_吡唑-黃嘌呤衍生 物、含有該等衍生物之醫藥組合物、製備該等化合物之方 法及藉由投予治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物 來治療由腺苷a1b受體介導之病症之方法，該等病症包括 (但不限於）涉及肥大細胞脫粒之慢性及急性發炎性疾病， 例如哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎；對胰島素之敏感性 120857.doc -17- 200813056 異常，例如2型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病 前期狀態及葡萄糖耐受性異常；以血管生成為致病關鍵因 素之疾病，例如實體腫瘤及血管生成性視網膜病；早產兒 呼吸暫停；心肌再灌注損傷；發炎性腸病；自體免疫疾 病，諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡；涉 及由腺苷Azb受體介導之視網膜微血管異常之疾病，例如 早產兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網膜病；及心臟 病’包括由高血壓引起之增生、動脈硬化及心臟病發作。 較佳者為式（I)化合物，其中 R3為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 其他較佳者為式（I)化合物，其中 R5為氫； R6為單環芳基，其可視情況經1至3個選自由下列各基團 組成之群的取代基取代：CKC6烷基、三氟甲基、C3-C6環烷基、鹵基、羥基、Cl-C6烷氧基、亞甲二氧 基、伸乙二氧基、（VQ烷醯基、CVC6烷醯氧基、c6-Cio芳氧基、胺基、CVC6烷基胺基、二（CVC6烷基）胺 基、硫醇、CkG烷基硫基、C6-C1()芳基硫基、硝基、 氰基、羧基、CrQ烷氧基羰基、胺曱醯基、（^-(^烷 基硫魏基、Ci-C^烧基績醢基或C6-CiG芳基確醯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（I)化合物，其中

Ri及R2彼此獨立地為視情況經環丙基、-CH=CH2、 120857.doc -18- 200813056 -bCH或苯基取代之Ci_C3烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳者為式（I)化合物，其中 R4為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 視取代基之性質而定，本發日月之化合物可具有—或多個

中心、。所得非對映異構體、光學異構體(亦即對映 八構體）及幾何異構體及其混合物均為本發明所涵蓋。 本發明之特定實施例為： 2-[M2,6-二側氧基·π二丙基_2,3,6,7_四氣n吟冬 基）5甲基’唾小基]秦苯基-乙醢胺； 2_[3_(2,6-二側氧基·二丙基'以汄四氫-他嗓吟义 基）_5-甲基比唾+基]-Ν_(4·破苯基）-乙醯胺； [(2,6 一側氧基d，％二丙基_2,3,6,7_四氫嘌呤 基）-5-甲基_D比m]_N_(4_漠苯基）乙醯胺； [3 (2,6·—側氧基q，％二丙基_2,3,6,7_四氫_ih_嘌呤 基）_5_甲基_σ比唑“―基]_Ν_(4·氣苯基）_乙醯胺； 2 [3 (2’6_一侧氧基-13-二丙基-2,3,6,7_四氫-111_嘌呤-8-基）5甲基^比。坐基]-n_(4_氟苯基）_乙醯胺； (’6 —^則氧基-1，3-二丙基-。。，，了-四氫-^-嗓吟-^· 基）-5_甲基-吡唑•甲氧基苯基）_乙醯胺； 2 [3气2,6·二侧氧基-L3-二丙基·2,3,6,7-四氫_1H-嘌呤_8-基）·5-甲基_吡唑基]_n_(3,4•二甲基苯基 >乙醯胺； 2 [3_(2,6·二側氧基-13-二丙基 _2,3,6,7-四氫-111-嘌呤_8- 120857.doc -19- 200813056 基）-5-甲基-吼唑-1·基]-N-(3,4-二曱氧基苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6_二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7 -四鼠 _1Η-σ票吟- 8-基）-5-乙基^比唑-1-基]-Ν-(4-氣苯基）乙醯胺； 2-[3-(2,6 -二側乳基-1，3-二丙基-2,3,6,7 -四鼠-111-嗓 σ令-8_ 基）-σ比°坐-1 -基]-Ν - (4 -氣苯基）-乙酿胺， 2-[3·(2,6 -二側乳基 1，3-二丙基 _2,3,6,7 -四鼠-1Η -嗓 ϋ令-8_ 基）-5-甲基-π比唑_1_基]_Ν-(4-二甲基胺基苯基）-乙醯胺； 2-[3_(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-某V5-甲篡-吡砷-1-某1-Ν-Μ-篦二丁篡芄篡V乙醯胺； 2-[3-(2,6-二侧氧基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-5 -甲基-0比峻-1 -基]_Ν-(奈-1-基）-乙酿胺， 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-5-甲基-η比唑-1-基]-Ν-(3-曱氧基苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6-二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8· 基）-5-甲基-η比唑-1-基]-Ν-(3-氯苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氮-111-嗓吟-8-基）-5-甲基^比唑-1-基]-Ν-(3,4-二氯苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6-二侧氧基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-5-曱基-吡唑-1-基]-Ν-對甲苯基-乙醯胺； 2-[4-氯·3_(2,6-二側氧基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫 _1H-嘌 吟-8 -基）-5 -甲基-°比σ坐-1 ·基]-N - ( 4 ·氣苯基）-乙酿胺， 2-[4-溴-3-(2,6-二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η_嘌 吟-8-基）-5-甲基-^比峻-1 -基]-Ν-(4-氣苯基）-乙酿胺，及 2-[4-碘 _3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫 _1Η-嘌 120857.doc -20- 200813056 °令_8-基甲基^比唑-1-基]-N-(4-氣苯基）-乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式（1)之化合物可使用此項技術中熟知之方法或使用其改 進方法’例如本文流程1中所概述之方法來製備。 流程1 :

如流程1中所例示，可自式（11)之化合物（其中化及以具 有如上文中所定義之含義，且尺表示低碳數烷基，較佳為 U 甲基或乙基）起始製備式⑴之化合物（其中Rl、R2、R3、 R4、I及R6具有如上文中所定義之含義），亦即可藉由使 用式（III)之烷基化劑（其中R5及I具有如上文中所定義之含 義，且X表示離去基團，諸如氯基、溴基、碘基、甲磺酸 基或甲苯磺酸基）處理，使式（Π)之化合物轉化為式（IV)之 化合物(其中^鳴从具有如上文中所定義之含 義）。較佳在驗（諸如金屬醇鹽， 下’於室溫（RT)下在有機溶齋丨 例如甲醇納或乙醇納）存在

120857.doc -21 - 200813056 式（π)之化合物（其中R、心及心具有如上文中所定義之 :義)係已知的，或若其為新穎#’則可使用此項技術中 熟知之方法或其改進方法來製備。 舉例而言，可藉由在高溫下，較佳在溶劑沸點或接近溶 劑沸點之溫度下在極性有機溶劑（諸如低碳數烷醇，例如 EtOH)中使下式之化合物， 〇

其中R及R4具有如上文中所定義之含義， 與肼鹽縮合來獲得式（11)之化合物（其中&為氫）。 此外，可藉由在例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)之合適有 機溶劑存在下，使用鹵化劑（諸如N_鹵琥珀醯亞胺，例如 N-氣琥珀醯亞胺、N•溴琥轴醯亞胺及N•碘琥轴醯亞胺）處 理’使其中R3為氫之式（Π)之化合物轉化為其中&為鹵素 之相應式（II)之化合物。該反應較佳在約〇r至室溫之溫度 範圍内進行。 同樣，式（III)之化合物（其中X、1及心具有如上文中所 定義之含義）係已知的，或若其為新穎的，則可如本文例 不性實例中所述，或使用此項技術中熟知之方法或其改進 方法來製備。 接著使式（IV)化合物（其中R、Rr R4、1及1具有如上 文中所定義之含義）水解得到式（V)化合物（其中R3、R4、& 及反6具有如上文中所定義之含義），舉例而言，可在諸如 120857.doc -22- 200813056 四氫夫喃（THF)或二》惡燒（較佳為二嗯燒）之有機溶劑中使 用諸如虱氧化鈉（Na0H)或氳氧化鉀（K〇H)之鹼水溶液處理 式（IV)之化合物（其中R為低碳數烷基，諸如甲基或乙基卜 5亥水解步驟較佳在室溫下進行。 接著可在諸如3-乙基-丨气弘二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化 二醯亞胺鹽酸鹽（EDC1)或丨，3_二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)之偶合劑及諸如低碳數烷醇（較佳為Me〇H或扮〇抝 之有機溶劑存在下，使所得式（v)之化合物（其中&、R4、 Rs及R6具有如上文中所定義之含義）與式取代· 5,6-二胺基尿嘧啶（其中心及化具有如上文中所定義之含 義）偶合以得到中間物醯胺衍生物，其隨後經由使用諸如 NaOH或KOH之鹼水溶液在諸如低碳數烷醇（較佳為Me〇H) 之有機浴劑中處理而環化得到式⑴之化合物（其中Ri、 R2、R3、R4、R5及R0具有如上文中所定義之含義該偶 合反應較佳在室溫（RT)下進行且該環化步驟較佳在約5〇至 約80°C之溫度範圍内進行。 上文所述之方法可於惰性蒙氣下，較佳於氮蒙氣下進 行。 在依本文所述之方式轉化為本發明化合物之起始化合物 及中間物中，視情況以製備有機化學中常用之習知保護基 來保護所存在之諸如胺基、硫醇、羧基及羥基之官能基。 經保護之胺基、硫醇、羧基及羥基為可在不破壞分子構架 或無其他不當副反應發生的溫和條件下轉化為游離胺基、 硫醇、羧基及羥基之官能基。 120857.doc -23- 200813056 引入保濩基之目的在於保護官能基使其在進行所需化學 轉化所用之條件下不與反應組份發生不當反應。用於特定 反應之保護基之要求及選擇為熟習此項技術者所已知，且 視待保護官能基（羥基、胺基等）之性質，具有取代基部分 之分子的結構及穩定性以及反應條件而定。 滿足此等條件的熟知之保護基及其引入及移除描述於 (例如）McOmie，，，有機化學保護基（Pr〇tective Gr〇ups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，L〇nd〇n，Νγ (1973)及

Greene 與 Wuts，，’有機合成法保護基（Protective Groups in

Organic Synthesis)^, John Wiley and Sons, Inc.5 NY (1999) 中。 以上提及之反應係根據標準方法，在存在或不存在催化 劑、縮合劑或該等其他試劑各自之稀釋劑（較佳為諸如對 試劑呈惰性且為試劑之溶劑）及/或惰性蒙氣下，於低溫、 室溫或高溫，較佳於所用溶劑沸點或接近所用溶劑沸點之 /孤度且於大氣壓或超大氣壓下進行。在所附例示性實例中 闡述較佳溶劑、催化劑及反應條件。 本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中使用在 其任何時期可獲得之中間產物作為起始物質並進行剩餘步 驟或其中在反應條件下原位形成起始物質，或其中使用 反應組份之鹽形式。 亦可根據本身一般已知之方法將本發明之化合物與中間 物相互轉化。 本發明亦係關於任何新穎之起始物質、中間物及其製造 120857.doc -24- 200813056 方法。 視起始物質及方法之選擇以，新穎化合物可為可能之 異構體之-或其混合物之形式，例如大體上純淨之幾何 (順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體、外消旋體

或其混合物。上述可能之異構體或其混合物係在 範圍内。 X 任何所得異構體混合物均可根據組份之物理化學差異， (例如)藉由刀步結晶及/或層#，例如藉由使用對掌性吸附 劑之南壓液相層析（HPLC)而分離為純幾何異構體❹昼昱 構體、非對映異構體。 —』 最終，以游離形式或其鹽形式，較佳以其醫藥學上可接 受之鹽形式獲得本發明之化合物。 特定言之’可將含有驗性基團之本發明化合物轉化為酸 加成鹽’尤其是醫藥學上可接受之酸加成鹽。此等鹽係與 下列各酸形成：例如諸如礦物酸之無機酸，例如硫酸、磷 酸或氫齒酸；或有機羧酸，諸如（例如）未經取代或經鹵素 取代之q-c：4烷羧酸，例如乙酸，諸如飽和或不飽和二羧 酸，例如草酸、㈣酸、順τ烯二酸或反丁烯二酸，諸如 羧基叛酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或捧樣 酸’諸如胺基酸’例如天冬胺酸或麵胺酸；《有機磺酸， 諸如q-C4烷基磺酸，例如甲磺酸；或未經取代或經取代 (例如經鹵素取代）之芳基磺酸。較佳者為與鹽酸、順丁烯 二酸及曱磺酸形成之鹽。τ有利地在㈣或醇性溶劑(諸 如低碳數烷醇）存在下，使用習知方法形成鹽。可用醚（例 120857.doc -25- 200813056 如乙_或石油鱗）使鹽自該等 用合適鹼（例如气发儿a 州之洛液中沉澱。可藉由 (】如虱氧化鈉）處理將 物。此等鹽口戈直㈣h ra 吓仟-轉化為游離化合 L、他鹽亦可用於純化所得化合物。 鑒於游離化合物與鹽形式化 情況允許或合適，提及化人J間的岔切關係，只要 … k及化合物時亦意謂其相應之鹽。 b物（包括其鹽）亦可以盆 其他用於結晶之溶j。 &合物之形式獲得，或包括

二二:式⑴之化合物可用任何合適之放射性標記進行標 一…合適放射性標記之實例包 … 同位素(例如"C”但亦可採用常用於藥物動力學研究之任 體上無毒之放射性標記。在有機化合物上併入放射性 標纪之方法為一般技術者所熟知。 一舉例而言’可獲得含有合適放射性標記之式㈤之以-二取代·5’6_二胺基尿㈣’例如可容易地得到式㈤之 1’3-二取代-5,6_二胺基尿嘧啶，其中心及心含有一或多個 不飽和位點。接著可在合適催化劑（例如披飽木炭或其他 已知氫化催化劑）存在下使不飽和碳_碳雙鍵或參鍵與氚反 應。使用經放射性標記之二胺基尿㈣且按照如上文所述 之&成方法，接著將彳于到相應經放射性標記之式（I)化合 物。 在此項技術中已確定，經3Η及UC標記之化合物具有與 相應未經標記形式相當的對於腺普Αι、A2a、八⑼及a3受體 亞型之結合親和性，且因此可將經放射性標記之式⑴化合 物用作放射性配位體用於研究與腺苷受體（尤其是腺苷A2b 120857.doc -26- 200813056 受體）相關之生物活性。 如上文所述，本發明之化合物為腺苦a2B受體拮抗劑。 因此本發明提供-種用於調節哺乳動物體内之腺苦A，

受體活性之方法，令古汰4人 2B Μ方法包含向有需要之哺乳動物投予治 療有效量之式（I)化合物。

此外，式⑴化合物可用於治療由腺芽Α2Β受體介導之病 症。因此，該等化合物可以治療方式用於下列疾病之治 療··涉及肥大細胞脫粒之慢性及急性發炎性疾病，例如哮 喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎；對胰島素之敏感性異常， 例如2型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病前期狀 態及葡萄糖耐受性異常；以血管生成為致病關鍵因素之疾 病’例如實體腫瘤及血管生成性視網膜病；早產兒呼吸暫 停；心肌再灌注損傷；錢性腸病；自體免疫疾病，諸如 類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡；涉及由腺普 Α2Β受體介導之視網膜微血管異常之疾病，例如早產兒視 網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網膜病；及心臟病，包括 由高血壓引起之增生、動脈硬化及心臟病發作。 換言之，本發明提供一種用於治療由腺苷Am受體介導 之病症之方法，其包含向有需要之哺乳動物投予治療有效 量之本發明之化合物。 ” ，術語”治療”涵蓋 或模式的治療，且 延遲進展及緩解性 如說明書通篇及申請專利範圍中所用 如熟習相關技術者已知之所有不同形式 詳言之包括預防性治療、治癒性治療、 治療。 120857.doc 27- 200813056 如本文所用之術語"治療有效量"係指可引發研究者或臨 床醫師所追哥之組織、系統或動物(包括人類)之所需生物 或百學反應之藥物或治療劑的量。 術語"哺乳動物"或"患者"在本文中可互換使用，且包括 (但不限於)人類、狗、雜、馬、豬、牛、綿羊、猴、兔、 小鼠及實驗室動物。較佳之哺乳動物為人類。 本土明之方法較佳係針對哮喘及糖尿病之治療。

另外，本發明提供-種如上文所定義之方法，其包含共 :與(例如同時或依次)治療有效量之式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽及第二藥物’該第二藥物為（例如）如下文 所述之消炎剤、抗糖尿病劑或抗高血壓劑。 本發明進-步提供醫藥組合物，其包含單獨或與—或多 種醫藥學上可接受之載劑組合的治療有效量之本發明之化 合物。 根據本發明之醫藥組合物為適於經腸（諸如經Π或經直 腸)4、經皮及非經腸投與包括人類之哺乳動物用於治療由 腺皆A2B又體介導之病症的醫藥組合物。該等病症包括（但 不限於)涉及肥大細胞脫粒之慢性及急性發炎性疾病，例 :哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎；對胰島素之敏感性異 常’例如2型糖尿病、非騰島素依賴性糖尿病、糖尿病前 期狀態及葡萄糖耐受性異常；以血管生成為致病關鍵因素 之疾病，例如實體腫瘤及血管生成性視網臈病；早產兒呼 吸暫停；心肌再灌注損傷；發炎性腸病；自體免疫疾病， 諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡；涉及由 120857.doc •28- 200813056 腺苷Am受體介導之視網膜微血管異常之疾病，例如早產 兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網膜病；及心臟病， 包括由高血壓引起之增生、動脈硬化及心臟病發作。丙 因此，本發明之化合物可用於製造醫藥組合物，其包含 與適用於經腸或非經腸施狀賦形劑或載劑結合或混合的 治療有效量之本發明之化合物。較佳者為包含活性成:以 及下列各物之錠劑及明膠膠囊： 甘露糖醇、山梨 其鎖鹽或_鹽及/

a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖 糖醇、纖維素及/或甘胺酸： b) 潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸 或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含 甲 需 c)黏合劑，例如石夕酸鎂銘、搬粉糊、明膠、黃耆膠、 基纖維素、㈣基纖維素納及/或聚乙稀㈣錢；若 要可包含

d)崩解劑，例如澱粉、凌脂、 混合物；及/或 褐藻酸或其鈉鹽，或起泡 且栓劑有利 e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 注射用組合物較佳為㈣水溶液或懸浮液 地自脂肪乳液或懸浮液製備。 “等、“物可經消毒且/或含有佐劑，諸如防腐劑 疋劑、濕潤劑或乳化劑 " 鹽及/或緩衝液。另外1解促進劑、用於調節滲透壓之 物質。該等組合物分別传;亦可含有其它治療上有價值之 來製備。 “糸根據習知混合、粒化或包衣方法 120857.doc -29- 200813056 一般而言，液體組合物（諸如洗劑）中本發明化合物之濃 度將為約0.01至25重量。/〇，較佳為約01至1〇重量％。半固 體或固體組合物（諸如凝膠或散劑）中之濃度將為約〇·〗至$ 重量％，較佳為約0 · 5至2 · 5重量0/〇。 適用於經皮施用之調配物包括治療有效量之本發明化合 物與載劑。有利之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之用 於辅助穿透宿主皮膚之溶劑。經皮裝置特徵上為.繃帶之形 式，其包含襯底元件、容納化合物（視情況具有载劑）之儲 集器、可選擇之速率控制障壁（用於在受控及預定之速率 下傳遞化合物於宿主皮膚持續較長時間段）及用於將裝置 固定於皮膚之構件。 當用於治療視網膜血管缺血性損傷時，較佳將本發明之 化合物調配成適用於局部施用之滴眼劑。 可藉由自吸入器、吹入器、噴霧器或加壓封裝或其他傳 遞氣溶膠喷霧之構件吸入來投予本發明之化合物。加壓封 裝可使用合適之推進劑，諸如二氧化碳或其他合適氣體。 在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供_以傳遞 經計量之量來確定。吸人器、吹人器及噴霧器在醫藥參考 書中已有充分描4 ’諸如Remington，s抑贿㈣此㈤ Sciences 第 18版（199〇) Mack publishing c〇，細⑽，卜。 用於治療所需之本發明化合物之量將不僅根據所選擇之 特定鹽而變化，且亦根據投藥途徑、所治療病症之性質及 患者^年齡與狀況而變化，且最終將由投藥醫師或臨床醫 師决疋。一般而言，合適劑量將在約〇天至約 120857.doc -30- 200813056 20 mg/kg/天之範圍内。舉例而言，劑量可為每天〇 〇〇2 mg/kg體重至約10 mg/kg體重，較佳在〇 〇i mg/kg/天至 1 mg/kg/天之範圍内，且最佳在oj mg/kg/天至5 mg/kg/天 之範圍内。 化合物適宜地以單位劑型投予，舉例而言每單位劑型含 有5 pg至1000 pg、適宜地為1〇盹至75〇叫、最適宜地為 50 pg至500 pg之活性成分。

U 可適宜地以單次給藥或以適當間隔投予之分次給藥（例 如每天兩次、三次、四次或四次以上之子劑量）提供所需 劑里。子劑Ϊ自身可進一步分成（例如）多次離散鬆散間隔 之投藥，諸如自吹入器多次吸入或藉由將複數滴施用於眼 中。高於或低於上文所引用範圍之劑量係在本發明之範疇 内，且可將其在需要及必要時投予個別患者。 因此，本發明提供用於治療由腺芽A2b受體介導之病症 的如上文所述之醫藥組合物，該等病症包括涉及肥大細胞 脫粒之f又性及急性發炎性疾病，例如哮喘、過敏性鼻炎及 過敏性皮炎；對胰島素之敏感性異常，例如2型糖尿病、 非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病前期狀態及葡萄糖耐受性 異吊，以血官生成為致病關鍵因素之疾病，例如實體腫瘤 ^血官生成性視網膜病；早產兒呼吸暫停；心肌再灌注損 知，發人f生腸病，自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、 多發性硬化症及紅斑狼瘡；涉及由腺苷—受體介導之視 網膜微血管異常之疾病，例如早產兒視網膜病、黃斑退化 及糖尿病性視網膜病；及心臟病，包括由高血壓引起之增 120857.doc -31- 200813056 生、動脈硬化及心臟病發作。 該㈣組合物可含有單獨或與另一治療劑組合之治療 有效量之如上文所定義之本發明之化合物，例如各自為此 項技術中所報導之有效治療劑量。該等治療劑包括：

幻消炎劑，諸如抗膽鹼劑或抗蕈毒鹼劑、類固醇、 ltb4(白細胞三烯B4)拮抗劑、乡巴胺受體激動劑、 PDE4(磷酸二酯酶4)抑制劑及"腎上腺素受體激動劑； b)抗糖尿病劑，諸如胰島素、冑島㈣生物1模擬 劑；胰島素促分泌素；促胰島素橫醯基脲受體配位體：嗟 嗤烧酮衍生物；GSK3(肝糖合成酶激酶·3)抑制劑；納依賴 性葡萄糖共轉運體抑制劑；肝糖填酸化酶八抑制劑；雙 胍；α-葡糖苷酶抑制劑；Gw](升糖素樣肽<)、〇1^]類 似物及GLP-1模擬劑；ppAR(過氧化體增殖物活化受體）調 節劑，DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制齊j ; SCD](硬脂醯基-辅 酶A去飽和酶-1)抑制劑；DGAT1及DGAT2(二醯基甘油醯 基轉移酶1及2)抑制劑；ACC2(乙醯基辅酶A羧化酶2)抑制 劑，及AGE(晚期糖基化終產物）裂解劑； C)抗局血壓劑’諸如亨氏環利尿劑（loop diuretics);血 管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑；Na-K-ATPase膜泵之抑制 劑’諸如地高辛（digoxin);中性肽鏈内切酶（NEP)抑制 劑；ACE/NEP抑制劑；血管收縮素II拮抗劑；腎素抑制 劑’ β-腎上腺素受體阻斷劑；心肌收縮劑；鈣通道阻斷 劑’駿固_受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑；及 d)抗脂質異常劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶 120857.doc -32- 200813056 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑；增加hdL之化合物，諸如膽 固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑； FXR(法尼_(famesoid)X受體）及LXR(肝X受體）配位體；消 膽胺；纖維酸酯；煙鹼酸；及阿司匹林（aspirin)。 如上所述，本發明之化合物可與其他活性成份同時、在 其之前或在其之後以相同或不同投藥途徑單獨投與或在同 一醫藥調配物中一起投與。

I 因此，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本 發明化合物與治療有效量之另一治療劑（較佳馮白洁态 劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑及抗脂質異常劑）之組合。 由於本發明具有與使用可單獨共投予之化合物組合治療 相關的態樣，因此本發明亦係關於以套組形式組合單獨醫 藥組合物。該套組包含兩種單獨醫藥組合物：（1)包含式 (I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，加上醫藥學上可接 受之載劑或稀釋劑之組合物；及（2)包含消炎劑、抗糖尿病 劑、抗高血壓劑或抗脂質異常劑，或其醫藥學上可接受之 鹽，加上醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物。（1)及 (2)之量為當單獨共同投與時使得達成有益治療作用之量。 該套組包含用於容納單獨組合物之容器，諸如分隔式瓶或 分隔式fl封包’其中各隔區容納複數個包含⑴或⑺ 型(例如錠劑)。或者，該套組可含有單獨之隔區，各隔區 含有進而包含單獨劑型之全劑量，而不分離含有活性成份 兩= 型:組之一實例為發泡包裝，其中各個別泡 種（或兩種以上）錠劑，一種（或多種）錠劑包含醫 120857.doc -33- 200813056 藥組合物（1)而第二種（或多種）錠劑包含醫藥組合物（2)。通 常該套組包含投與該等單獨組份之使用說明。當該等單獨 組伤較佳係以不同劑型投與（例如經口及非經腸），以不同 劑里間隔投與時，或當處方醫師需要滴定該組合之個別組 伤時，套組形式尤其有利。在本發明之情況下，套組因此 包含： (1) 治療有效量的第一劑型之包含式⑴化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之 组合物； (2) 第二劑型之包含在投藥後使得達成有益治療作用之 夏的消炎劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑或抗脂質異常劑， 或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或稀 釋劑之組合物；及 (3) 容納該第一及第二劑型之容器。 本發明進一步係關於如上所述用作藥劑之醫藥組合物。 本發明進一步係關於如上所述之醫藥組合‘物或組合用於 製備治療由腺苷A1b受體介導之病症之藥劑的用途，該等 病症包括涉及肥大細胞脫粒之慢性及急性發炎性疾病，例 如哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎；對胰島素之敏感性異 常，例如2型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病前 期狀態及葡萄糖耐受性異常；以血管生成為致病關鍵因素 之疾病，例如實體腫瘤及血管生成性視網膜病；早產兒呼 吸暫停；心肌再灌注損傷；發炎性腸病；自體免疫疾病， 諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡；涉及由 120857.doc -34- 200813056 腺普Am受體介導之視網臈微血管異常之疾病，例如早產 兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網膜病；及心臟病， 包括由高血壓引起之增生、動脈硬化及心臟病發作。 因此，本發明亦係關於用作藥劑之式⑴化合物，關於式 • (I)化合物用於製備治療由腺苷Am受體介導之病症之醫藥 組合物的用途，且係關於用於由腺苷Am受體介導之病症 之醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑 p 結合的式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 最後，本發明提供一種方法或同途，其包含投予治療有 效量之式（I)化合物與消炎劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑或 抗脂質異常劑之組合。 最後，本發明提供一種方法或用途，其包含投予如本文 所述之醫藥組合物之形式的式（1)化合物。 上述特性可有利地使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、 狗、綿羊、猴）或其分離器官、組織及標本在活體外及活 ί ： 體内測試中證明。該等化合物可在活體外以溶液（例如較 佳為水溶液）形式施用，及在活體内經腸、非經腸，有利 地為靜脈内，例如以懸浮液或水溶液形式施用。活體外劑 里可在約1(Γ2莫耳與1〇-9莫耳濃度之間的範圍内。活體内 之治療有效量可視投藥途徑而定在約0.001 mg/kg與1000 S g之間較佳約〇.01 mg/kg與100 mg/kg之間、更佳約 0·1 mg/kg與1〇 mg/kg之間的範圍内。 根據本發明之化合物之活性可使用此項技術中詳細描述 之方法，例如下文所述之方法來評定·· 120857.doc -35- 200813056 CHO膜製備 根據先前Klotz等人所述之方法（Naunyn-Schmied. Arch Pharm· 1998，357: 1-9)將人類腺苷受體轉染至CHO細胞 中。簡而言之，使細胞於37°C下在5% C02/95%空氣中黏 附生長且維持於含有營養混合物F12而無核苷之杜貝卡氏 經改良依格培養基（Dulbecco’s Modified Eagles Medium)(DMEM/F12)中，其含有10%胎牛血清、青黴素 (100 U/mL)、鏈黴素（100 pg/mL)、L-麩醯胺酸（2 mM)及遺 傳黴素（Geneticin)(G4 1 8，0·2 mg/ml)。移除培養基且將細 胞用經磷酸鹽緩衝之生理食鹽水洗滌且在冰冷低滲緩衝液 (5 mM Tris HC卜 1 mM EDTA，pH 7·4)中自 T75燒瓶刮除 以用於進行膜製備。使用Polytron使細胞懸浮液均質化， 將組織均漿在l〇〇〇xg下旋轉10分鐘，且接著將上清液在 100,000xg下離心30分鐘。對於八1腺苷受體將膜離心塊懸 浮於50 mM Tris HC1緩衝液（pH 7.4)中，對於A2A腺苷受體 懸浮於50 mM Tris HC卜 10 mM MgCl2(pH 7.4)中，對於 A2b及 A3腺苷受體懸浮於 50 mM Tris HC1，10 mM MgCl2， 1 mM EDTA(pH 7.4)中。 人類選殖Ai、A2A、A2B及A3腺苷受體結合檢定 測試所有新合成之化合物以評估其與人類Ai、A2A、A2B 及A3腺苷受體之親和性。在25 °C下培育經稀釋之膜（每次 檢定50 gg蛋白質）與至少6至8種不同濃度之受檢拮抗劑來 進行[3H]-DPCPX對經人類重組八1腺苷受體轉染之CHO細胞 的置換實驗歷時120分鐘（Varani等人，Mol· Pharmacol·， 120857.doc -36- 200813056 2000，57: 968-975)。在1〇 μΜ CHA存在下測定非特異性結 合’且其始終小於等於總結合之1 〇%。於4。〇下使用膜懸 浮液（每次檢定50 pg蛋白質）與至少6至8種不同濃度之所研 究拮抗劑歷經60分鐘之培育時間來進行[3h]_zm 241385與 經人類重組Aw腺苷受體轉染之CHO細胞之結合。在1 μΜ ΖΜ 241385存在下測定非特異性結合，且其為總結合之約 20%。在4°C將經稀釋之膜（每次檢定50 pg蛋白質）與至少6 至8種不同濃度之受檢化合物培育12〇分鐘來進行[3h]-MRE 2029F20與經人類重組a2R腺苷受體轉染之CHO細胞的競爭 結合實驗。非特異性結合定義為在1 μΜ MRE 3029F20存 在下之結合，且其為總結合之約25%。在4°C將經稀釋之 膜（母次檢定50 pg蛋白質）與至少6至8種不同濃度之受檢配 位體培育120分鐘來進行[3H]-MRE 3 008F20對經人類重組 As腺苷受體5轉染之CHO細胞的競爭結合實驗。非特異性 結合定義為在1 μΜ MRE 3008F20存在下之結合，且其為 總結合之約25%。藉由使用Micro-Mate 196細胞收集器 (Packard Instrument Co·)經由 Whatman GF/B玻璃纖維過渡 器過濾檢定混合物來分離已結合之放射活性及游離放射活 性。在具有Micro-Scint 20之Top Count(效率57%)上計數過 渡器受缚放射能。 經人類Απ腺苷受體轉染之CHO細胞中之環AMP含量之量測 用經磷酸鹽缓衝之生理食鹽水、經稀釋之胰蛋白酶洗开条 經人類A2B腺苷受體轉染之CHO細胞，且在200 g下離心1() 分鐘。在37°C下將含有CHO細胞之離心塊（每次檢定ΐχ1()6 120857.doc -37- 200813056 個細胞）懸浮於〇·5 mL培育混合物中：NaCl 1 50 mM，KC1 2·7 mM，NaH2P04 0·37 mM，MgS〇4 1 mM，CaCl2 1 mM， Hepes 5 mM，MgCl2 l〇 mM，葡萄糖 5 mM，pH 7.4。接著 添加2·0 IU/mL腺苷脫胺基酶及〇·5 mM作為磷酸二酯酶抑 制劑之4-(3- 丁氧基-4-甲氧苄基）-2-咪唑烷酮（R〇 20_ 1724)，且在37 °C之震盪水槽中預培育1〇分鐘。藉由環 AMP含量之NECA(100 nM)誘導性刺激之拮抗作用來測定 所研究拮抗劑之效能。藉由添加冷的6%三氯乙酸（TCA)來 終止反應。於4°C下將TCA懸浮液以2000 g離心10分鐘，且 用水飽和乙醚將上清液萃取4次。藉由競爭蛋白結合檢定 測試最終水溶液之環AMP含量。將環AMP標準之樣品（〇至 10 pmol)添加至含有總體積為〇·5 mL之培育緩衝液（Trizma 鹼0·1 Μ，胺茶鹼8.0 mM，2-酼基乙醇6·0 mM(pH 7.4))及 [3H]環AMP之各試管中。將先前自牛腎上腺製備之結合蛋 白添加至先前於4 °C下培育分鐘之樣品中，且在添加木 炭後在2000 g下離心10分鐘。將澄清上清液用4 mL之 Atomlight液體閃爍體計數，且係在Tri Carb Packard 2500 TR閃爍計數器中計數。 資料分析 根據 Bio-Rad 方法（Bradford, Anal Biochem· 1976，72: 248-254)用牛白蛋白作為標準參考來測定蛋白質濃度。根 據 Cheng & Prusoff 方程（Biochem· Pharmacol. 1973，22: 3099-3 108)自IC5〇值計算抑制結合常數（Κ〇值：

Ki=IC5〇/(l + [C*]/KD*) 120857.doc -38 - 200813056 其中[c*]為放射性配位體之濃度且kd*為其解離常數。使 用加權非線性最小平方曲線擬合程式LIGAND(Munson等 人，Anal. Biochem. 1980, 107: 220-239)進行抑制實驗之電 腦分析。將資料表示為幾何平均值，括號中為95%置信界 限。 動物模型之實例 本發明之化合物在抑制發炎性病症（例如發炎性氣管疾 病）之功效可在氣管炎或其他炎症之合適動物模型（例如小 鼠或大鼠模型）中證明，例如Szarka等人，J: Immunol: Methods 1997，202: 49-57 ; Renzi 等人，Am. Rev. Respir. Dis. 1993，148: 932-939 ; Tsuyuki等人，J. Clin. Invest. 1995，96: 2924-293 1 ;及 Cemadas 等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999, 20: 1-8所述。較佳為在對於過敏原豬蛔蟲 swwm)自然敏感之綿羊體内檢驗本發明化合物之活 體内功效，例如 Abraham等人，Am. J· Respir. Crit. Care. Med. 2000, 162: 603-611 ; Fath等人，J. Biol· Chem. 1998, 273: 13563-13569 ;及 Fujimoto等人，Eur· Respir. J. 1996, 9: 2044-2049所述。 本發明之化合物治療心臟病之活體内功效可在此項技術 中熟知之動物模型中評估，例如藉由使用已成為動脈粥樣 硬化主要模型之一的脫輔基脂蛋白E剔除基因小鼠模型 (Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004，24: 1006-1014 ； Trends Cardiovasc. Med. 2004，14: 187-190)。該等研究可 按照 Johnson 等人於 Circulation 2005，111: 1422-1430 中所 120857.doc -39- 200813056 述進行或使用其改進方法來進行。 本發明化合物之活體内葡萄糖及胰島素降低活性可如下 所述進行評估： 將11週大之成年雄性C57BL ob/ob小鼠（Jackson Lab，Bar Harbor，ME)以每籠6隻置於顛倒光照循環室内（光照自下午 6:00至上午6··00)且允許任意攝取Purina鼠科飼料及水。在 第一天上午8:00抽取尾部血樣且測定血漿葡萄糖含量。將 動物隨機分為對照組及化合物組。該等組之血漿葡萄糖值 夕車始佶相赍。接著栋叙铷〇服據逾iU你I如，冬右0 9 〇/〇

Tween-80之0.5%羧甲基纖維素）或含於媒劑中之測試化合 物（例如30 mg/kg)。對小鼠每曰給藥，總共歷時3天。在第 4天抽取基底血樣。使用（例如）YSI2700雙通道生化分析儀 (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH)分析 血漿樣本之葡萄糖濃度且使用ELISA檢定分析血漿樣本之 胰島素濃度。 本發明之例示性實例，實例4之化合物在量測表現人類 腺苷A2B受體之CHO細胞中之cAMP含量的功能檢定中展示 約43 nM之IC5〇值。表1中提供本發明之例示性實例之其他 結合及功能資料。 120857.doc -40· 200813056 表1 : IC5〇(nM) hA2Be r

實例 _ Ki(nM) 編號 hA!a hA2Ab hA3c hA2Bd 1 350 (275 至482) 大於1000 大於1000 15 (10 至 21) 2 大於1000 大於1000 大於1000 28 (18至43) 3 大於1000 大於1000 大於1000 35 (27至45) 4 大於1000) 大於1000 大於1000 ^ 7.0 (5.34至9.06) 5 500 (420至595) 大於1000 大於1000 14 (10 至 20) 6 大於1000 大於1000 大於1000 12 (8 至 18) 7 大於1000 大於1000 大於1000 48 (35至65) 8 大於1000 大於1000 大於1000 60 (44至 82) 9 大於1000 大於1000 大於1000 大於1000 10 140 (123 至 159) 大於1000 大於1000 20 (15至 26) 11 大於1000 大於1000) 大於1000 大於1000 12 大於1000 大於1000) 大於1000 大於1000 13 大於1000 大於1000 大於1000 大於1000 14 480 (444至518) 大於1000 大於1000 65 (56至75) 15 675 (569至800) 大於1000 大於1000 28 (19至41) 16 大於1000 大於1000 大於1000 40 (25 至66) 17 大於1000 大於1000 大於1000 56 (45 至70) 18 大於1000 大於1000 大於1000 222 (181 至273) 19 大於1000 大於1000 大於1000 250 (205至306) 20 大於1000 大於1000 大於1000 大於1000 58 (45至74) 115 (84至 159) 156(123198) 43 (31 至 60) 68 (51 至91) 61 (44 至 84) 200 (182至219) 222 (203 至242) 大於1000 80 (63 至 100) 大於1000 大於1000 大於1000 266 (216至327) 106 (81 至 139) 188 (166至213) 212 (162 至277) 大於1000 大於1000 大於1000 a表現於CHO細胞中之人類A!受體之特異性[3h]DPCPX結合之置換 (n=3至6)。b表現於CHO細胞中之人類a2a受體之特異性[3H]ZM241385!i 言之置換(n=3至6)。e表現於HEK293細胞中之人類a2B受體之特異性 [H]MRE2029F20結合之置換(n=3至6)。d表現於CHO細胞中之人類A3受 體之特異性[3H] MRE3008F20結合之置換(炉3至6)。e在表現人類A2b腺苷 受體之CHO細胞中進行cAMP檢定。將結合及功能資料分別表示為Ki (nM)及IC5〇(nM)。將實驗資料表示為具有95¾置信界限之幾何平均值。 120857.doc •41 - 200813056 本文所揭示之實例意欲說明本發明而不應視為對本發明 之限制。若未另外提及，則所有蒸發均係於㈣下，較佳 於約10 mmHg與100 mmHg之間進行。最終產物、中間物 及起始物質之結構係由標準分析方法確認，例如微量分 析、熔點（m.p.)及例如MS、IR&NMR之光譜特徵。所用之 縮寫為此項技術中習知之縮寫。 實例1 2·[3·(2,6-二側氧基-ΐ，3·二丙基 _2,3,6,7_ 四氫 _1H_ 嘌呤 基甲基_咄唑-1·基】-N_苯基-乙醯按 〇

A· 2-溴苯基乙醯胺 在冰上冷卻苯胺（〇·〇 16 mol)於40 mL二氣甲烧中之溶 液’且逐滴添加3 mL二氯甲烷中之1 ·〇當量溴乙醯淳，繼 而添加0.019 mol之三乙胺（TEA)。隨著反應混合物經3小時 升溫至室溫，溶液顏色變深且形成沉澱。將混合物濃縮且 溶解於乙酸乙酯（EtOAc)中，且用水洗滌3次。將有機相經 由無水硫酸鈉（Na2S04)乾燥，過濾且濃縮。藉由自Et〇Ae 結晶來純化殘餘物以得到2_溴以_苯基乙醯胺：m p. 131至 135°C ; iH-NMR (CDC13) δ 4·01 (s，2H)，7.18 (m，1H)，7·36 (m，2Η)，7.54 (2Η)，8·09 (s，1Η)。 Β· 5_甲基-i-苯基胺甲醯基甲基-1H-吡唑_3_甲酸乙酿 120857.doc -42- 200813056 向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（0.02 m〇l)及乙醇鈉（0·22 mol)於乙醇（20 mL)中之經磁力攪拌混合物中添加標題a化 合物2-溴-N-苯基乙醯胺（0.02 mol)。將所得懸浮液在室溫 下攪拌3小時。在真空下濃縮後，添加EtOAc且將所得溶液 用水洗滌兩次且經由無水NazSCU乾燥。在過濾及濃縮後， 藉由急驟層析法（乙酸乙酯/己烧）純化殘餘物以得到5-曱 基-1-苯基胺甲龜基-甲基嗅-3-曱酸乙酯：m.p· 139 至 140〇C ; W-NIVIR (DMSO-d6) δ 1.26-1.29 (t，3H J=7.2 Hz)，2.28 (s，3H)，4.23-4.25 (q，2H J=7.2 Hz)，5.06 (s，2H)， 6.56 (s，1H)，7.07 (m，1H)，7·32 (m，2H)，7.57 (m，2H)， 10.41 (s，1H)。 C· 5 -甲基-1-苯基胺甲醯基曱基比嗤甲酸 向標題B化合物5·甲基-1-苯基胺甲醯基一甲基_1H_吡嗤_ 3-曱酸乙酯（3.0 mmol)於二噁烷（50 mL)中之經磁力攪拌混 合物中添加2 N KOH水溶液（5 mL)，且將所得混合物在室 溫下攪拌3小時得到溶液。在真空中濃縮後，將殘餘物冷 卻且用10% HC1溶液酸化而沉澱出呈白色固體之5_甲基 本基胺甲酿基甲基甲酸：m.p. 273至275°C ; H-NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s，3H)，5.06 (s，2H)，6·56 (s， 1Η)，7.07 (m，1Η)，7.32 (m，2Η)，7·57 (m，2Η)，10.41 (s， 1H)，12.50 (s，1H)。 D· 2-[3·(2,6-二側氧基 _i，3-二丙基 _2,3,6,7-四氫·1Η_嘌呤· 8-基）-5-曱基-吡唑-i•基卜Ν-苯基-乙醯胺 向1，3 一丙基_5,6-一胺基尿嘧唆（2.20 mmol)於MeOH( 1 〇 120857.doc -43- 200813056 mL)中之/奋液中添加等莫耳量之標題c化合物5_甲基小苯 f St* f S^^EDCI(2.21 mmol) 〇 m 反應混合物在室溫下攪拌4至5小時，同時藉由TLC進行監 ’貝J在真工中，辰縮溶劑，且藉由添加水使醯胺中間物沉 贏。在過濾後，將固體溶解於MeOH(10 mL)及NaOH水溶 液（2·5 N ’ 15 mL)中，且將混合物在咒至⑼它下攪拌1小 時&發掉Me0H ’且將殘餘物溶解於H20中且用HC1酸化 至pH值為4至5。藉由過濾收集沉澱，用水洗滌，且藉由急 驟層析法（乙酸乙酯_石法醚）純化以得到2_[3-(2,6_二侧氧 基_1，3-一丙基_2,3,6,7_四氫-111-嘌呤-8-基）-5-甲基-吡唑-1- 基]善苯基·乙醯胺：mp· 255 至 257。〇;111_>^11(]〇]^8〇- d6) δ 0·87 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1.70 (q，2H)，2.32 (s，3H)， 3·84 (m，2H)，3.98 (m，2H)，5.08 (s，2H)，6.74 (s，1H)，7.08 O，1H)，7.33 (m，2H)，7.59 (m，2H)，10.41 (s，1H)，13.85 (s5 1H) 〇 實例2 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3_二丙基_2,3,6,7_四氩_111_嘌呤-8-基）_5_甲基-吡唑-基卜…(‘碘苯基乙醯胺 Ο Η 類似於實例1製備標題化合物：m.p. 286至289。〇;111-NMR (DMS〇-d6) δ 0.87 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1.71 (q，2H)， 120857.doc -44· 200813056 2·3〇 (s5 3Η)，3·84 ( ^lH),7.42(d 2Η： } 97 (t，2Η)>5·°7 (S} m 6·74 (s，吼⑽（’s，!V;;8.8Hz)，7.66(d，2Hj=8.8Hz)，10.52 實例3 2-[3-(2,6_二側氣其 _，3_ 二丙基 _2,3,6,7-四氫 嘌呤-8- 基）-5•甲基嗅乂】 基卜Ν·(4_溴苯基）乙醯胺 ί 1 Η 類似於實例丨掣供 、脅 ^ 題化合物·· Πΐ·ρ· 270 至 273°c ; NMR (DMSO-dJ “。 〇 〇 ·87 (m，6H)，L56 (q，2H)，1.70 (q，2H)， 2.31 (s5 3H)5 3.85 ( 、m，2H)，3.98 (m，2H)，5.08 (s，2H)，6.75 (s，1H)，7.51 (d，2ji w J=8.〇 Hz), 7.57 (d, 2H J=8.0 Hz)5 10.56 (s，1H)，13.69 (S，1H)。 實例4 2-[3-(2,6_二側氣其 九丞-1，3_二丙基_2,3,6,7-四氩_1H_嘌呤-8-基）·5-曱基比唾 基氱苯基）-乙醯胺 .Cl Η 類似於實例1萝 、備 ^碭化合物：m.p. 261 至 265。(：；111· NMR (DMSO^d6) a π 0 2m . ^ ^ 〇.87 (m，6H)，1.56 (q，2H )，1.70 (q， 2H)，2·31 (s，3H) •82 (ni，2H)，3·95 (m，2H)，5.07 (s，2H)， 120857.doc -45 - 200813056 6.73 (s，1H)，7.37 (d，2H J=8.2 Hz), 7·60 (d，2H J=8.2 Hz)， 10.55 (s，1H)，13.68 (s，1H)。 實例5 2-[3·(2,6·二側氧基-1，3 二丙基-2,3,6,7-四氮-111_嗓吟-8 _ 基）-5-甲基-啦唑-1-基]-N_(4-氟苯基）-乙醯胺

F 類似於實例1製備標題化合物：m.p. 205至207°(3;111-NMR (DMSO-d6) δ 0_87 (m，6H)，1.56 (q5 2H)，1.70 (q，2H)， 2.31 (s5 3H)，3.84 (t，2H)，3.97 (t，2H)，5_07 (s，2H)，6·74 (s，1H)，7.17 (d，2H J = 8.8 Hz)，7.61 (d，2H J = 8.8 Hz)，10.48 (s，1H)，13.80 (s，1H) 〇 實例6 2-[3_(2,6_ 二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）_5_甲基-η比唑-1-基]-Ν·(4-甲氧基苯基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p· 293 S 296°C;1H-NMR (DMSO-d6) δ 0_87 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1.70 (q，2H)， 2.31 (s，3H)，3·71 (s，3H)，3.84 (t，2H)，3·97 (t，3H)，5.03 120857.doc -46- 200813056 (s，2H)，6.72 (s，1H)，7.90 (d，2H J=8.2 Hz)，7.49 (d，2H J=8.2 Hz)，10.28 (s5 1H)，13.80 (s，1H)。 實例7 2-[3-(2,6_ 二側氧基-1，3 -二丙基·2,3,6,7_ 四氮-1Η -嗓吟-8 _ 基）-5-甲基-处唑-1-基]·Ν-(3,4-二甲基苯基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物·· m.p· 261至265艺；111-NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1·70 (q，2H)， 2.17 (m，6H)，2·31 (s，3H)，3.84 (t，2H)，3.97 (t，2H)，5.03 (s，2H)，6.70 (s，1H)，7.06 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.37 (s， 1H)，10.24 (s，1H)，13.80 (s，1H)。 實例8 2-[3_(2,6-二侧氧基-1，3_二丙基 _2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-5-甲基比唑-i_基】_N-(3,4-二甲氧基苯基）-乙醯胺

類似於實例1.製備標題化合物：m.p. 285 S 290°C;1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m，6H)，1·57 (q5 2H)，1·70 (q，2H)， 2·32 (s5 3Η)，3.71 (s，6Η)，3.84 (t，2Η)，3·88 (t，2Η)，5·03 120857.doc -47- 200813056 (s，2H)，6.73 (s，1H)，6.90 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.32 (s， 1H)，10.29 (s，1H)，13.88 (s，1H)。 實例9 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫-111-嘌呤-8-基）_5_乙基-吼唑-1_基]_N-(4_氣苯基）乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p· 256 S 257°C;1H· NMR (DMSO-d6) δ 0·88 (m，6H)，1.25 (m，3Η)，1·55 (q， 2H)，1·70 (q，2H)，2.66 (q，2H)，3.84 (t，2H)，3.99 (t，2H)， 5.08 (s5 2H)，6.77 (s，1H)，7_40 (d，2H J=7.6 Hz )，7.63 (d， 2H J=8.2 Hz)，10.56 (s，1H)，13.67 (s，1H)。 實例10 2-[3-(2,6-二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氮-111-嘌呤-8· 基）-。比唑-1·基】-N-(4-氣苯基）乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p· 283 S 285°C;1H· NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m, 6H)，1·52 (q5 2H)，1.66 (q5 2H), 3.85 (t，2H)，3.98 (t，2H)，5.14 (s，2H)，6.94 (d，1H J=2.4 120857.doc -48- 200813056 Ηζ)，7·37 (d，2H J=8.8 Ηζ)，7·60 (d，2H J=8.8 Hz )，7.89 (d， 1H J=2.6 Hz)，10.57 (s，1H)，13.69 (s，1H)。 實例11 2-[3-(2,6_ 二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氮 _1H-嗓吟-8_ 基）-5-甲基-吼唑-1-基]-N-(4-二甲基胺基苯基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p. > 300°C ; h-NMR (DMSO-d6) δ 0·88 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1.70 (q，2H)，2.31 (s，3H)，2.84 (s，6H), 3·85 (t，2H), 3.94 (t，2H)，5.01 (s， 2H)，6.67 (s，1H)，6.72 (d，2H J=9 Hz)，7.42 (d，2H J=9 Hz)，10.11 (s，1H)，13.70 (s，1H)。 實例12

2-[3_(2,6-二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫_111_嘌呤-8-基）-5-甲基-11比峻-1 _基]-N-(4-第二丁基苯基）-乙酿胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p. 268 SSTrC;1!!-NMR DMSO-d6 δ 0.74 (t5 3H); 0.88 (m5 6H); 1.15 (q? 3H); 1.48-1.55 (m，7H); 2.31 (s，3H); 3.85 (t，2H); 3.97 (t，2H); 120857.doc -49- 200813056 5.06 (s5 2H); 6.74 (s5 1H); 7.14 (d5 2H); 7.49 (d5 2H); 10.33 (s，1H); 13.75(s，1H)。 實例13 2·[3_(2,6·二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氮-1Η·嗓吟-8_ 基）-5-曱基-。比唑-1-基](萘-1-基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p. > 300°C ; h-NMR (DMSO-d6) δ 0·89 (m，6H)，1.59 (q，2H)，1·72 (q，2H)，2·36 (s，3H)，3·85 (t，2H)，3.97 (t，2H)，5.30 (s，2H)，6.76 (s， 1H)，7.46-7.81 (m，5H)，7.93-78.19 (m，2H)，10.36 (s，1H)， 13.72 (s，1H)。 實例14 2-[3_(2,6_ 二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四氮 1H-嗓吟-8-基）-5·曱基-α比唑·1-基]-N-(3-甲氧基苯基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p. 274至二了了它：士-NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m, 6H)，1·58 (q，2H)，1.68 (q，2H)， 2.31 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3.84 (t，3H)，3.97 (t，2H)，5.06 120857.doc -50- 200813056 (s，2H)，6.63-6.68 (m，1Η)，6·72 (s，1H)，7.08-7.31 (m，3H)， 10.48 (s，1H)，13.80 (s，1H)。 實例15 2-[3-(2,6_二側氧基-1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8· 基）-5-甲基-啦唑_1-基]-N-(3-氣苯基）-乙醯胺

類似於實例1製備標題化合物：m.p· 304 S 307°C;1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m，6H)，1.56 (q，2H)，1.70 (q，2H)， 2.31 (s，3H)，3.84 (t，2H)，3.95 (t，2H)，5.09 (s，2H)，6.73 (s，1H)，7.15-7.80 (m，4H)，10.48 (s，1H)，13.80 (s5 1H)。 實例16 2-[3-(2,6_ 二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四氮-1H_ 嗓吟-8_ 基）·5-甲基·〃比唑-1-基]·Ν-(3,4-二氣苯基）-乙醯胺

U 類似於實例1製備標題化合物：m,p. 298°C ; b-NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m，6H)，1.57 (q，2H)，1.73 (q，2H)，2_31 (s，3H)，3.86 (t，2H)，3·95 (t，2H)，5.01 (s5 2H)，6·75 (s， 1H)，7.47-7.59 (m，2H)，7.97 (d，1H)，10.73 (s，1H)，13.75 120857.doc -51 - 200813056 (S，1H) 〇 實例17 倒氣基二丙基_2,3,6,7-四氫-1H_嗓呤-8_ 基）_5"甲基“比嗅丄基卜〜對甲輩基-乙酿胺 〇

：m.p. >300°C ； ^-NMR 題化合物 類似於實例1製锖標 (DMSCUd6) δ 〇·88 (m3 6H)，157 (q, 2H)，1.72 (q，2H)，2.25 (s，3H)，2.31 (s，3η)，3 μ ⑴ 2H)，3 99 (t，2H)，5 〇5 (s， 2H)，6.73 (s，1H)，7 2〇 8 Hz)，7.46 (d，2H J=8.8

Hz)? 10.32 (s ’ V，1H)，13.85 (bs，1H)。 實例18

2-[4_ 氣-3·(2,6-二側氧基 el，3-二丙基-2,3,6,7-四氩 _1Η·嘌 呤·8-基）·5-甲基_咣唑q•基】_ν_(4_氟苯基）_乙醯胺 〇

Α· 4-氣_5-甲基- 比唾_3_甲酸乙醋 無 (4 在〇°C下向5-曱基-1Η·πΛ，_3甲酸乙酯（3 mm〇l)於1〇 mL 水DMF中之經磁力攪拌溶液中添加Ν·氯琥珀醯亞胺 mmol) 將溶液在室溫下攪拌5小時 將溶劑濃縮至原 120857.doc -52- 200813056 體積一半，添加水且使反應混合物在冰上冷卻。藉由過遽 收集沉澱之固體，且藉由結晶進行純化以得到呈白色固體 之4-氣-5-甲基-1H-口比。坐-3 -甲酸乙酯：ιη·ρ· 106至107°C ; H-NMR (DMSO_d6) δ 1·25_1·32 (t5 3H J=7 Hz)，2.21 (s， 3H)，4.22-4.32 (q，2H J=7.2)，13.59 (s，1H)。 Β· 4_氣_1-[(4_氣-苯基胺甲醯基）_甲基卜5_甲基jjjj比嗤冬 甲酸乙酯 如實例1之標題B化合物所述製備此標題b化合物：m.p. 208至 21〇°C : W-NMR (DMSO-d6) δ 1.26-1.29 (t; 3H J=7.2 Hz)，2.25 (s，3H)，4.26-4.28 (q，2IJ J=7.2 Hz)，5.14 (s，2H)， 7.39 (d，2H J=8.8 Hz)，7·60 (d，2H J=8.8 Hz)，10.60 (s， 1H) 〇 C· 4-氣_1_[(4_氣·苯基胺甲醯基）-甲基]_5_甲基-1H-吡唑 曱酸 如實例1之標題C化合物所述製備此標題C化合物：m.p. 244至 245°C ; W-NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s，3H)，5·11 (s， 2Η)，7·39 (d，2Η J=8.8 Ηζ)，7.60 (d 2Η J=8.8 Ηζ)，10·60 (s， !Η)，12.98 (s，1Η)。 D· 2_[4_氱-3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7_ 四氩-1H_ 嘌呤-8-基）-5·甲基-°比唑-1-基】_N-(4-氣苯基）-乙醯胺 如實例1之標題D化合物所述製備此標題D化合物：m.p. 297至 298°C ; iH-NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m，6H)，1.62 (q， 2H)，1·70 (q，2H)，2.31 (s，3H)，3.8e (t，2H)，4.00 (t5 2H)， 5·!5 (s5 2H)，7.39 (d，2H J = 9 Hz)，7.61 (d，2H J=9 Hz)， 120857.doc -53- 200813056 10.59 (s，1H)，13.89 (s5 1H) 〇 實例19 2-[4-溴-3·(2,6-二側氧基- ΐ，3·二丙基 _2,3,6,7-四氫-1H-脅 呤-8-基）-5-甲基-吡唑-l_基]-N-(4-氣苯基）-乙醯胺

類似於實例18製備標題化合物：m.p. 298至299。〇;1!^· NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m，6H)，1.57(q，2H)，1.72 (q，2H)，2.321 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4.02 (t，2H)，5.19 (s，2H)，7.39 (d，2H J=9 Hz)，7.61 (d，2H Hz )，10.68 (s，1H)，13.79 (s，1H)。 實例20 2-[4-碘_3_(2,6-二側氧基_1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-111-嘌 呤基）_5·甲基·吡唑·1-基]-N-(4-氣苯基）-乙醯胺

類似於實例18製備標題化合物：mp· 296至29rc ; ιΗ_ NMR (DMSO d6) δ 〇·9〇 (m，6H)，i 59 (+ 2H)，i 74 (q，2H)， (s5 3H), 3.87 (t5 2H)3 4.03 (t5 2H)5 5.19 (s5 2H)5 7.40 (d5 2H J=9 Hz) 7 c〇 , t ’ ·59 (d，2H J=9 Hz )，10.58 (s，1H)，13.87 (s5 1H) 〇 120857.doc 54-

Claims (1)

1. 200813056 十、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物

   其中 Ri及R2彼此獨立地為Cl_C6烷基，其視情況經以 取代：Cl~C4烧氧基、環燒基、c2-c4締I、 G-C4炔基或可視情況經丨至3個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代之單環芳基：CrC4烷基、=氟 甲基、豳基、羥基、Cl_C4烷氧基、亞甲二氧基、硫 醇、CrCA基硫基、氛基、_、ei_e4_ ^ 基、C^-C：4烧基硫幾基或c丨-C4烧基確醯基； R3為氣或_素； 及R5彼此獨立地為氫或(^-(：4烷基； R6為芳基或雜芳基，其各自可視情況經1至3個選自由 下列各基團組成之群的取代基取代：Cl-c6烷基、三 氣甲基、C3_C：6環烷基、鹵基、羥基、CVC6烷氧 基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、（^-(^烷醯基、Cr C6燒醯氧基、c6-C1()芳氧基、胺基、CVC6烷基胺 基、二（Ci-C6烷基）胺基、硫醇、cvc6烷基硫基、 C6_c1()芳基硫基、硝基、氰基、羧基、Cl-C6烷氧基 羰基、胺甲醯基、烷基硫羰基、烷基磺 120857.doc 200813056 酸基或cvc1()芳基磺醯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中 R3為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3·如請求項2之化合物，其中 R5為氫； R6為可視情況經1至3個選自由下列各基團組成之群的 取代基取代之單環芳基：Ci_c6烷基、三氟甲基、 C3_c：6環院基、鹵基、羥基、Cl_c6烷氧基、亞甲二 氧基·、伸乙二氧基、Cl-C0烷醯基、Cl_c6烷醯氧 基、C6_C10芳氧基、胺基、〇1-(：6烷基胺基、二（Cl-C6燒基）胺基、硫醇、Cl_C6烷基硫基、c6_Ci()芳基 硫基、硝基、氰基、羧基、Cl-C6烷氧基羰基、胺甲 酿基、CVC6烷基硫羰基、Cl_c6烷基磺醯基或c6_ c 10芳基績醯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項3之化合物，其中 Ri及汉2彼此獨立地為視情況經環丙基、_CH = CH2、 _C=CH或苯基取代之Cl_c3烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 5·如請求項4之化合物，其中 R4為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 120857.doc 200813056 6.如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群： 2·[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1Η-嘌呤-8-基）-5-甲基-吡唑-1-基]-Ν-苯基-乙醯胺； 2-[3-(2,6·二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7_ 四氫-1H_嘌呤-8 -基）-5 -甲基-°比σ坐-1 -基]-N - ( 4 - 苯基）-乙酿胺， 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四鼠-111-嗓吟-8-基）-5-甲基·吼唑-1-基]-Ν-(4-溴苯基）乙醯胺； 2-[3_(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-篡V5-甲某-吡咄-1-篡1-Ν-Γ4-氣装某V乙醯胺； __ / V - — ___ J \ V 一 / — 〜’ 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7_ 四氫-1H-嘌呤-8-基）-5-甲基-吼唑-1-基]·Ν-(4-氟苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6-二側氧基·1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η·嘌呤-8-基）-5-甲基-n比唑-1-基]-Ν-(4-甲氧基苯基）-乙醯胺； 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-5-甲基-吡唑-1-基]-Ν-(3,4-二曱基苯基）·乙醯胺； 2-[3-(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-5-甲基比唑-1-基]-Ν-(3,4-二甲氧基苯基）-乙醯 胺； 2-[3-(2,6-二侧氧基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-5•乙基-11比β坐-1 -基]_Ν-(4 -氣苯基）乙酿胺， 2-[3_(2,6-二側氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-σ比°坐-1 -基]·Ν-(4-氣苯基）-乙酿胺， 2_[3-(2,6-二側氧基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8 -基）-5 -甲基-°比吐-1 -基]-Ν - (4 -二甲基胺基苯基）-乙酿 120857.doc 200813056 胺； [(2,6_一側氧基-1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-土）甲基_口比唾小基；|_N-(4-第二丁基苯基）_乙醯胺； [3 (2,6·—侧氧基-1，3·二丙基 _2,3,6,7_ 四氫-1H-嘌呤-基)_5-甲基“比唑小基]，萘小基)乙醯胺；

   [3 (2’6-一侧氧基]，3_二丙基·2,3,6,7_四氫]嘌吟-8基）5_甲基♦坐小基]也(3甲氧基苯基）_乙酿胺； h[3_(2,6-二侧氧基]，二丙基_2,3,6,7_ 四氮 丄…，基比唑^-'基氯笨基乙醯胺； [3 (2’6_一 侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η_嘌呤-基A甲基“比唾小基]*(3,4-二氯苯基）-乙酿胺； [(2’6_一侧氧基]，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η_嘌呤-心基）-5^甲基“比嗤小基]七·對甲苯基乙酿胺； 渔/氣3气2,6·二側氧基·1，3-二丙基胃2,3,6,7-四氫-1Η-土）5甲基_吡唑-^基]_Ν·(4_氣苯基）_乙醯胺； 漢 _3-(2,6-二侧氧基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η- 口票吟-8 -基）_ 5 - ψ a nix ^ 〇坐]*"基]-Ν·(4-氣苯基）-乙酿胺；及 :人[4’_3β(2,卜二侧氧基屮3-二丙基。，3,6,7_四氫_1Η_ …-8-基)_5_甲基“比唑小基]·ν♦氯苯基)_乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 7· -種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項】之化 °物與一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合。 8·如明求項7之醫藥組合物，其係用於治療涉及肥大細胞 脫粒之發炎性疾病、涉及對胰島素之敏感性異常之病 120857.doc 200813056 症以血管生成為致病關鍵因素之疾病、早產兒呼吸暫 知〜肌再灌注損傷、發炎性腸病、自體免疫疾病、涉 及視網膜微血管異常之疾病及心臟病。 9.如明求項8之醫藥組合物，其中該涉及肥大細胞脫粒之 發炎性疾病係選自由哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎組 成之群。 10·如請求項8之醫藥組合物，其中該涉及對胰島素之敏感 性異常之病症係選自由2型糖尿病、非胰島素依賴性糖 ’ ’丙 糖尿病如期狀態及葡萄糖而f受性異常組成之群。 11.如請求項8之醫藥組合物，其中該以血管生成為致病關 鍵因素之疾病係選自由實體腫瘤及血管生成性視網膜病 組成之群。 12·如請求項8之醫藥組合物，其中該自體免疫疾病係選自 由類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡組成之 群。 13 ·如請求項8之醫藥組合物，其中該涉及視網膜微血管異 常之疾病係選自由早產兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病 性視網膜病組成之群。 14·如請求項8之醫藥組合物，其中該心臟病係選自由高血 壓引起之增生、心臟病發作及動脈硬化組成之群。 1 5.如請求項7之醫藥組合物，其係用於治療哮喘及糖尿 病。 16·如請求項7之醫藥組合物，其係用作藥劑。 17· —種如請求項7之醫藥組合物之用途，其係用於製備治 120857.doc 200813056 療由Azb受體活性介導之病症的藥劑。 1 8. —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製備治療由 Αα叉體活性介導之病症的醫藥組合物。 “ 19·如請求項17或18之用途，其中該由八⑶受體活性介導之 病症係選自纟發炎性疾病、涉及對胰島素之敏感性異常 之病症、以血管生成為致病關鍵因素之疾病、早產兒呼 吸暫停、心肌再灌注損傷、發炎性腸病、自體免疫疾 病、涉及視網膜微血管異常之疾病及心臟病組成之群。 20.如#求項19之用途，其中該涉及肥大細胞脫粒之發炎性 疾病係選自由哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎組成之 群。 21. 22. / I. / 如請求項19之用途，其中該涉及對膜島素之敏感性異常 之病症係選自由2型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、 糖尿病前期狀態及葡萄糖耐受性異常組成之群。 如明求項19之用途，其中該以血管生成為致病關鍵因素 之疾病係選自由實體腫瘤及血管生成性視網膜病組成之 群。 23·如請求項19之用途，其中該自體免疫疾病係選自由類風 濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑狼瘡組成之群。 24·如研求項19之用途，其中該涉及視網膜微血管異常之疾 病係選自由早產兒視網膜病、黃斑退化及糖尿病性視網 膜病組成之群。 25·如叫求項19之用途，其中該心臟病係選自由高血壓引起 之增生、心臟病發作及動脈硬化組成之群。 120857.doc 200813056 26. 如請求項17或18之用途，其中該由A2B受體活性介導之 病症係選自由哮喘及糖尿病組成之群。 27. 如請求項1之化合物，其係用作藥劑。 120857.doc 200813056 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ⑴ U 120857.doc