[go: up one dir, main page]

RS57332B1 - Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze - Google Patents

Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS57332B1
RS57332B1 RS20180698A RSP20180698A RS57332B1 RS 57332 B1 RS57332 B1 RS 57332B1 RS 20180698 A RS20180698 A RS 20180698A RS P20180698 A RSP20180698 A RS P20180698A RS 57332 B1 RS57332 B1 RS 57332B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
disease
methyl
compound
oxo
Prior art date
Application number
RS20180698A
Other languages
English (en)
Inventor
Deepak Bandyopadhyay
Patrick M Eidam
Peter J Gough
Philip Anthony Harris
Jae U Jeong
Jianxing Kang
Bryan Wayne King
Shah Ami Lakdawala
Jr Robert W Marquis
Lara Kathryn Leister
Attiq Rahman
Joshi M Ramanjulu
Clark A Sehon
Jr Robert Singhaus
Daohua Zhang
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS57332B1 publication Critical patent/RS57332B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

OPIS
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklične amid koji inhibiraju RIP1 kinazu, na postupke dobijanja i na upotrebu istih.
STANJE TEHNIKE
[0002] Receptor-interakcije proteina-1 (RIP1) kinaza, provobitno nazivan RIP, je jedna protein k inaza TKL f amilije serin/treonin, odgovorna z a i muno s ignalizaciju. RIP1 kinaza predstavlja jedan domen koji sadrži protein RHIM, sa domenom kinaze na N-terminalu i sa domenom smrti na C-terminalu ((2005) Trends Biochem. Sci.30, 151-159). Ovaj domen smrti na RIP1 piosreduje u interakciji sa drugim domenom smrti, koji sadrži proteine, uključujući Fas i TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 i TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) i TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), pri čemu je domen RHIM od suštinskog značaja za vezivanje drugog domena RHIM koji sadrži proteine, kao što su TRIF ((2004) Nat Immunol.5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) i RIP3 ((1999) J. Biol. Chem.274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol.
9, 539 -542) i ispoljava m noge od nj egovih e fekata k roz ov e interakcije. RIP1 predstavlja centralni regulator signalizacije ćelije, a uključen j e u pos redovanje i peživljavanje i programiranje puteva smrti ćelije, koji će biti razmatrani u nastavku.
[0003] Uloga RIP1 u signalizaciji ćelije ocenjivana je pod raznim uslovima [uključujući TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J . Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL ((2012) J. Virol. Epub, ahead of print), FAS ((2004) J. Biol. Chem.279, 7925-7933)], ali najbolje se razume u kontekstu posredovanja u s ilaznim signalima receptora smrti TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). Angažovanje TNFR pomoću TNF dovodi do njegove oligomerizacije, i učestvovanja v iše proteina, uključujući linearni K63-povezani poliubikvitinovani RIP1 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. M ol. B iol. 396, 528-539), TRADD ( (2008) N at. I mmunol.9 , 1037-1046) i cIAPs ((2008) P roc. N atl. Acad. Sci. U SA.10 5, 11778-11783), na citoplazmičkom kraju receptora. Ovaj kompleks, koji j e zavisan od RIP1, kao kao skeletnog proteina (tj. nezaviosnog od kinaze), naziva se kompleks I, i predstavlja platformu za signalizaciju preživljavanja, preko aktivacije puteva kinaza NFκB i MAP ((2010) Sci. Signal. 115, re4). A lternativno, vezivanje TNF za nj egov r ecepptor, po d uslovima pr omocije deubikvitinacije RIP1 (pomoću proteina, kao što su A20 i CYLD, ili inhibicije cIAPs) dovodi do i nternalizacije receptora i s tvaranja k ompleksa II, ili DISC ( od e ngleski, death-inducing signaling complex, k ompleks k oji i zaziva s ignalizaciju s mrti) ( 2011) Cell Death Dis.2, e230). Stvaranje ovog DISC, koji s adrži RIP1, T RADD, F ADD i kaspazu 8, dovodi do aktiviranja kaspaze 8 i otpočinjanja programirane apoptotične smrti ćelije, takođe na jedan način koji je nezavisan od RIP1 ((2012) FEBS J 278, 877-887). Apoptoza je uglavnom jedan miran oblik smrti ćelije, a uključena je u rutinske procese, kao što je razvoj i homeostaza ćelije.
[0004] Pod uslovima pod kojima se DISC formira, a RIP3 eskpresuje, a apoptoza je inhibirana (kao št o j e uklanjanje FADD/kaspaze 8, inhibicija k aspaze ili virusna infekcija), postoji i treća mogućost zavisnosti od RIP1. Sada može RIP3 da uđe u ovaj kompleks, da ostane fosforilovan sa RIP1 i da inicira programiranu nekrotičnu smrt ćelije, nezavisnu od kaspaze, preko aktiviranja MLKL i PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA.109, 5322-5327). Nasuprot apoptozi, pr ogramirana nek roza (ne s me d a s e pomeša s a p asivnom nekrozom, k oja ni je p rogramirana) vodi oslobađanju molekularnih puteva koji su povezani sa opasnostima iz ćelije (DAMPS, od engleski danger associated molecular patterns). Ovi DAMPs su u stanju obezbeđivanja "signala opasnosti" okolnim ćelijama i tkivima, izazivanjem proinflamatornih odgovora, uključujući inflamacionu aktivaciju, stvaranje citokina i angažovanje ćelija ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
[0005] Deregulacija programirane smrti ćelije, posredovana RIP1 kinazom, povezana je sa raznim inflamatornim bolestima, što je pokazano upotrebom miševa nokautiranih u pog ledu RIP3 ( kada j e programirana ne kroza pos redovana s a RIP1 potpuno blokirana) i Necrostatina-1 ( pomoćni inhibitor aktivnosti RIP1 k inaze, sa s labom oralnom bioupotrebljivošću). Pokazano je da RIP3 nokautirani miševi imaju zaštitu kod inflamatorne bolesti utrobe (uključujući ulcerativni kolitis i Crohn-ovu bolest) ((2011) Nature 477 , 330 -334), psorijaze ( (2011) i muniteta 35, 572-582), odvajanja retine, izazvanog nekrozom f otoreceptora ((2010) P NAS 10 7, 2 1695-21700), r etinitis pigmentozni ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), akutni pankreatitis, izazvan ceruleinom ((2009) Cell 137, 1100-1111) i sindrom sistemskog inflamatornog odgovora na (SIRS) ( (2011) I mmunity 35, 908 -918). N ecrostatin-1 se pok azao efikasnim u ublažavanju ishemičkih povreda mozga ((2005) Nat. Chem. Biol.1, 112-119), ishemijskih/reperfuzionih pov reda r etine ((2010) J . N eurosci. R es.88 , 1569-1576), Huntington-ove bolesti ((2011) Cell Death Dis.2 e115), reperfuzionih povreda renalne ishemije ((2012) K idney I nt.81 , 751-761), povrede b ubrega i zazvane cisplatinom ((2012) R en. F ail. 34, 373-377) i traumatske povrede m ozga ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858). Ostale bolesti ili poremećaji, koje su bar delom regulisane pomoću apoptoze zavisne od RIP1, nekroze ili stvaranja c itokina, s u maligniteti hematološki si čvrstih organa ((2013) G enes D ev.27: 1 640-1649), bakterisjke in fekcije i v irusne in fekcije ((2014) C ell H ost & M icrobe 15, 23-35) (uključujući, ali bez ograničavanja istima, tuberkulozu i grip ((2013) Cell 153, 1-14)) i lizozomalne bolesti (naročito, Gaucher-ova bolest, Disease, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449).
[0006] U dokumentu WO2007/075772 opisani su inhiibitori RIP1 kinaze, koji se koriste u t retiranju npr . astme. U dokumentu WO2004/098589 opisani s u ant agonisti receptora bradikinina B1, koji su korisni u tretiranju bolesti, kao što su inflamatrona bolest utrobe i astma.
[0007] Snažan, selektivan, mali molekul, kao inhibitor aktivnosti RIP1 kinaze blokira nekrozu ćelija, zavisnu od RIP1, a time pruža terapeutski benefit kod bolesti ili stanja povezanih sa DAMP, smrti ćelija i/ili inflamacijom.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenja u skladu sa Formulom (I’):
gde su:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH) ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z1je N, CH ili CR<1>;
Z2je CH ili CR<2>;
Z3je N, CH ili CR<3>;
Z4je CH ili CR<4>;
R<1>je fluoro ili metil;
jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hal o(C1-C4)alkoksi, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkil-NHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkilC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde s u 3-6 člani cikloalkil, 5 -6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, a svaki se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; a drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil;
R<4>je fluoro, hloro, ili metil;
R<5>je H ili metil;
A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, pri čemu su karbonil ostatak i L 1,3 supstituisani na prstenu A;
m je 0 ili je m 1, a R<A>je (C1-C4)alkil; i
L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH);
B je opciono supstituisan sa (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil; pri čemu je (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil nesupstituisan ili je supstituisan sa je dnim ili dva supstituenta, a svaki se nezavisno bira izmmeđu: halogen, ( C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-; ili ostatak -L-B predstavlja (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi;
ili neka njegova so, naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] U prvom aspektu, ovaj pronalazak da je jedinjenje f ormule (I) ili neki njegov tautomer, ili neku njegovu so:
[0010] Jedinjenja pr ema Formuli (I’), ili njegove s oli, a naročito farmaceutski prihvatljive soli, su inhibitori RIP1 kinaze.
[0011] U skladu sa t im, ovaj pronalazak op isuje pos tupak inhibiranja RIP1 k inaze, postupak koji se sastoji od dovođenja u kontakt neke ćelije sa nekim jedinjenjem u skladu s a Formulom (I’), ili sa n ekom njegovom s olju, a naročito farmaceutski prihvatljivom solju.
[0012] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za tretiranje neke bolesti ili poremećaja posredovanih sa RIP1 kinazom, koji se sastoji od ordiniranja terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I’), ili neke njegove soli, a naročito farmaceutski pr ihvatljive s oli, nekom pac ijentu (humanom biću ili drugom s isaru, a naročito nekom humanom biću) kome je t o n eophodno. Te bolesti ili poremećaji, posredovani sa RIP1 kinazom su inflamatorna bolest ut robe (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni k olitis), psorijaza, odvajanje r etine, pigmentozni r etiinitis, artritis (uklučujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht i SoJIA), odbacivanje transplantata, povrede r eperfuzije i i shemije čvrstih organa, multipla s kleroza i periodični sindrom, povezan sa receptorom faktora nekroze tumora .
[0013] Ovaj pr onalazak s e j oš o dnosi n a farmaceutsku k ompoziiciju k oja sadrži jedinjenje u s kladu s a F ormulom (I), ili neku njegovu so, a naročito farmaceutski prihvatljivu so i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziiciju za tretman neke bolesti ili stanja posredovanih sa RIP1 kinazom, gde ta kompozicija sadrži neko jedinjenje u skladu sa Formulom (I), ili neku njegovu so, a naročito farmaceutski prihvatljivu so, i nek i f armaceutski prihvatljiv ekscipijent.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0014] Slika 1A prikazuje g ubitak t emperature u m iševima t okom v remena, posle oralnog prethodnog doziranja jedinjenja iz Primera 12 ili tečnog nosača, a zatim simultanog i.v. ordiniranja mišu TNF i zVAD.
Slika 1B prikazuje gubitak temperature u miševima 2.5 h posle oralnog prethodnogdoziranja jedinjenja iz Primera 12, ili zatim, tečnog nosača, simultanim i.v. odiniranjem TNF i zVAD.
Slika 2A prikazuje g ubitak t emperature u miševima pos le oralnog pr ed-doziranja jedinjenja iz Primera 12, ili zatim tečnog nosača, simultanim i.v. ordiniranjem mišu TNF.
Slika 2B prikazuje gubitak temperature u miševima 6 h posle oralnog pred-doziranja jedinjenja iz Primera 12, ili zatim tečnog nosača, simultanim i.v. ordiniranjem mišu TNF.
Slika 3A prikazuje ćelijske sadržaje ATP u mišjim ćelijama fibrosarkoma L929, prethodno t retiranih s a j edinjenjem i z R eferentnog pr imera 77, posle čega sledi tretman sa TNFα QvD.
Slika 3B prikazuje sadržaje ATP u ćelijama fibrosarkoma U937 humane monocitne leukemije, pred-tretiranim sa jedinjenjem iz Primera 77, posle čega sledi tretman sa TNFα QvD.
Slika 4A prikazuje g ubitak t emperature u miševima pos le oralnog pr ed-doziranja jedinjenja Referentnog primera 161 ili tečnog nosača, simultanim i.v. odiniranjem TNF i zVAD.
Slika 4B prikazuje gubitak temperature u miševima 6 h posle oralnog pred-doziranja jedinjenja Referentnog primera 161 ili tečnog nosača, simultanim i.v. odiniranjem TNF i zVAD.
Slika 5A prikazuje g ubitak t emperature u miševima pos le oralnog pr ed-doziranja jedinjenja R eferentnog pr imera 161 ili tečnog nosača, simultanim i.v. ordiniranjem mišu TNF.
Slika 5B prikazuje gubitak temperature u miševima 6 h posle oralnog pred-doziranja jedinjenja R eferentnog pr imera 161 ili tečnog nosača, simultanim i.v. ordiniranjem mišu TNF.
Slika 6A prikazuje ćelijske sadržaje A TP u mišjim ćelijama fibrosarkoma L929 prethodno tretiranih sa jedinjenjem Referentnog primera 161, posle čega sledi tretman sa TNFα QvD.
Slika 6B Prikazuje krivu IC50za ATP u ćelijama fibrosarkoma U937 humane monocitne leukemije, pred-tretiranih sa jedinjenjem Referentnog primera 161, posle čega sledi tretman sa TNFα QvD. Podaci su niormalizovani na 10 mM Nec1, koji je podešen na 100% preživljavanje.
Slika 7 je spektar difrakcije X-zraka praha (PXRD) kristalnog oblika anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0015] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (I’) gde su:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH), ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>je N, CH ili CR<1>;
Z<2>je CH ili CR<2>;
Z<3>je N, CH ili CR<3>;
Z<4>je CH ili CR<4>;
R<1>je fluoro ili metil; jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, ( C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, gde su 5-6 člani heterocikloalkil-C(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, a svaki se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; a drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil; R<4>je fluoro, hloro, ili metil;
R<5>je H ili metil;
A je fenil, 5 -6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde s u karbonil ostatak i L 1,3-supstituisani na prstenu A;
m je 0 ili m je 1, a R<A>je (C1-C4)alkil; a
L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH);
B je opciono supstituisani (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil; gde je pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili je 5-6 člani heterocikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa je dnim ilii d va supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, ( C1-C4)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hal o(C1-C4)alkoksi, n itro i (C1-C4)alkilC(O)-; ili je ostatak -L-B jednak (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, h alo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi; ili
neka njegova so, a naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Alternativne definicije za razne grupe i grupe supstituenata Formule (I’), koje se daju kroz ovu prijavu potrebne su naročito radi opisivanja svakog ovde navedenog jedinjenja, pojedinačno, a isto tako grupe jedne i li v iše vrsta ovog jedinjenja. Obim ovog p ronalaska ob uhvata bi lo k oju k ombinaciju ov ih g rupa i g rupa s upstituenata. Jedinjenja i z ov og pr onalaska pr edstavljaju s amo ona k oja s e s matraju "hemijski stabilnim", što je jasno onima koji su verzirani u stanju tehnike.
[0017] Kako se ovde koristi, termin "alkil" predstavlja neka zasićena, ravna ili račvasta ugljovodonična grupa koja ima naznačen broj atoma ugljenika. Termin "(C1-C4)alkil" se odnosi na neki alkil ostatak koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Egzemplarni alkili su, ali ne i n jima ograničeni, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil, i tbutil.
[0018] Kada se termin supstituent, kao što je "alkil", koristi u k ombinaciji sa drugim terminom s upstituenta, na pr imer, k ao u "hidroksil(C1-C4)alkil" ili "aril(C1-C4)alkil", povezani t ermin s upstituenta (npr., alkil) namera je da ob uhvata nek i dvovalentni ostatak, pri čemu je mesto spajanja preko povezujućeg supstituenta. Primeri "aril(C1-C4)alkil" grupa su, ali ne i njima ograničeni, benzil (fenilmetil), 1-metilbenzil (1-feniletil) i fenetil (2-feniletil). Primeri "hidroksil(C1-C4)alkil" grupa su, ali ne i njima ograničeni, hidroksilmetil, hidroksiletil i hidroksilizopropil.
[0019] Termin "halo(C1-C4)alkil" predstavlja neka grupa koja ima jedan ili više atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti, na jednom ili na više atoma ugljenika nekog alkil ostatka, koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri "halo(C1-C4)alkil" grupa su, ali ne i njima ograničeni, -CF3(trifluorometil), -CCl3(trihlorometil), 1,1-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i heksafluoro-izopropil.
[0020] "Alkenil" se odnosi na neku ravnu ili račvastu ugljovodoničnu grupu koja ima najmanje 1, pa do 3 dvogube veze ugljenik-ugljenik. Primeri su etenil i propenil.
[0021] "Alkoksi" se odnosi na neku "alkil-oksi-" grupu, koja sadrži neki alkil ostatak spojen preko kiseonika kao povezujućeg atoma. Na primer, termin "(C1-C4)alkoksi" predstavlja neki zasićen, ravan ili račvast ugljovodonični ostatak, koji ima najmanje 1, pa sve do 4 atoma ugljenika, spojena pr eko kiseonika, kao vezujućeg atoma. Egzemplarne "(C1-C4)alkoksi" grupe su, ali ne i njima ograničene, metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoksi, s-butoksi i t-butoksi.
[0022] Termin "halo(C1-C4)alkoksi" se od nosi na nek u "haloalkil-oksi-" grupu, koja sadrži neki "halo(C1-C4)alkil" ostatak, spojen preko nekog kiseonika kao vezujućeg
1
atoma, gde se halo(C1-C4)alkil" odnosi na neki ostatak koji ima jedan ili v iše atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti, na jednom ili na više atoma ugljenika, nekog alkil ostatka, koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Egzemplarne "halo(C1-C4)alkoksi" grupe su, ali ne i njima ograničene, -OCHF2(difluorometoksi), -OCF3(trifluorometoksi), -OCH2CF3(trifluoroetoksi) i -OCH(CF3)2 (heksafluoroizopropoksi).
[0023] Karbociklična grupa je neka ciklična grupa u kojoj su svi članovi prstena atomi ugljenika, a koja može biti zasićena, delimično nezasićena (ne-aromatična) ili potpuno nezasićena (aromatična). Termin "karbocikličan" obuhvata cikloalkil i aril grupe.
[0024] "Cikloalkil" se odnsi na neku ne-aromatičnu, zasićenu, cikličnu ugljovodoničnu grupu, koja sadrži naznačeni broj atoma ug ljenika. Na p rimer, termin "(C3-C6)cikloalkil" se odnosi na neki ne-aromatični ciklični ugljovodonični prsten, koji ima od t ri do šest atoma ugljenika u pr stenu. Egzemplarne "(C3-C6)cikloalkil" grupe su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0025] Termini "cikloalkiloksi" ili "cikloalkoksi" se odnosi na neku grupu koja sadrži neki cikloalkil ostatak, definisan gore, spojen preko nekog kiseonika kao vezujućeg atoma. Egzemplarne "(C3-C6)cikloalkiloksi" grupe su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi.
[0026] " Aril" se od nosi na nek u grupu ili ostatak koji s adrži neki aromatični, monociklični ili biciklični ugljovodonični radikal, koji adrži od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu, a ima najmanje jedan aromatični prsten. Primeri "aril" grupa su fenil, naftil, indenil i dihidroindenil (indanil). Obično, u jedinjenjima iz ovog pronalaska, aril je fenil.
[0027] Heterociklična grupa je neka ciklična grupa koja ima, kao članove prstena, atome najmanje dva različita elementa, a t a ciklična grupa može biti zasićena, delimično nezasićena (ne-aromatična) ili potpuno nezasićena (aromatična). Termini "heterocikličan" ili "heterociklil" obuhvataju heterocikloalkil i heteroaril grupe. Porazumeva s e d a termini heterocikličan, h eterociklil, h eteroaril i heterocikloalkil, obuhvataju s tabilne grupe u kojima j e az ot, k ao he teroatom u prstenu, opciono oksidisan (npr., heteroaril grupe koje sadrže N-oksid, kao što sus okso-piridil (piridil-N-oksid) i okso-oksadiazolil (okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazolil) ili ako je sumpor, kao heteroatom u pr stenu, opciono ok sidisan (npr., het erocikloalkil grupe koje s adrže sulfone ili sulfoksidne o statke, kao št o s u tetrahidrotienil-1-oksid (tetrahidrotienil sulfoksid, te trahidrotiofenil sulfoksid) i tetrahidrotienil-1,1-dioksid (tetrahidrotienil sulfon)).
[0028] "Heterocikloalkil" se odnosi na neku ne-aromatičnu, monocikličnu ili bicikličnu grupu, koja sadrži 3-10 atoma u prstenu, koja je zasićena ili ima jedan ili više stepena nezasićenosti, i sadrži jedan ili v iše (obično, jedan ili dva) het eroatoma kao supstituenata, koji se nezavisno bitaju između kiseonika, sumpora i azota. Primeri "heterocikloalkil" grupa su, ali ne i njima ograničeni, a ziridinil, tioiranil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, tioetanil, pirolidinil, pirolinil, pirazolidinil, pirazolinil, imidazolidinil, imidazolinil, oksazolinil, tioazolinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, 1,3-dioksolanil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatiolanil, 1,3-oksatioanil, 1,3-ditioanil, 1,4-oksatiolanil, 1,4-oksatioanil, 1,4-ditioanil, morfolinil, tiomorfolinil,
[0029] heksahidro-1H-1,4-diazepinil, azabiciklo[3.2.1]oktil, az abiciklo[3.3.1]nonil, azabiciklo[4.3.0]nonil, oksabiciklo[2.2.1]heptil, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiranil, i 1,5,9-triazaciklododecil.
[0030] Primeri "4-članih heterocikloalkil" grupa su oksetanil, tioetanil i azetidinil.
[0031] Termin "5-6-člani heterocikloalkil" odnosi s e na neku ne-aromatičnu, monocikličnu grupu, koja je zasićena ili delimično nezasićena, koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, a ima jedan ili dva heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonika, sumpora i azota. Ilustrativni primeri 5- do 6-članih heterocikloalkil grupa su, ali ne i njima ograničeni pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil i tiomorfolinil.
[0032] " Heteroaril" predstavlja n eka grupa ili ostatak, koji s adrži nek i aromatični monociklični ili biciklični radikal, koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora. Ovaj termin takođe obuhvata biciklične heterociklične-aril grupe, koje s adrže i li nek i aril ostatak prstena fuzionisan s a n ekim heterocikloalkil ostatkom pr stena, ili neki heteroaril ostatak prstena fuzionisan sa ostatkom nekog cikloalkil prstena.
[0033] Illustrativni primeri heteroarila su, ali ne i njima ograničeni, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tr iazolil, te trazolil, tioazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tioadiazolil, izotioazolil, piridinil (piridil), okso-piridil (piridil-N-oksid), piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, benzofuranil, izobenzofuril, 2 ,3-dihidrobenzofuril, 1 ,3-benzodioksolil, d ihidrobenzodioksinil, benzotienil, in dolizinil, indolil, izoindolil, dihidroindolil, benz imidazolil, d ihidrobenzimidazolil, benz oksazolil, d ihidrobenzoksazolil, benz otioazolil, benz oizotioazolil, d ihidrobenzoizotioazolil, indazolil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, benzotriazolil, t riazolopiridinil, purinil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, 1,5-nafthiridinil, 1,6-nafthiridinil, 1,7-nafthiridinil, 1,8-nafthiridinil i pteridinil.
[0034] Kako s e ov de k oristi, " 5-6-člani heteroaril" predstavlja nek a aromatična monociklična grupa, koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, uključujći najmanje jedan atom ugljenika i 1 do 4 heteroatoma, koji s e nezavisno bi raju između azota, kiseonika i sumpora. Odabrane 5-člane heteroaril grupe sadrže jedan azot, kiseonik, ili sumpor kao heteroatom u prstenu, i opciono sadrže 1, 2, ili 3 dodatna atoma azota u prstenu. Odabrane 6-člane heteroaril grupe sadrže 1, 2, ili 3 azota kao heteroatome u prstenu. Primeri 5-članih heteroaril grupa su furil (furanil), tienil, pirolil, i midazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tioazolil, izotioazolil, tioadiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil i okso-oksadiazolil. Odabrane 6-člane heteroaril grupe su piridinil, okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil i triazinil.
[0035] B iciklične heteroaril grupe su 6,5-fuzionisane heteroaril (9-člane heteroaril) i 6,6-fuzionisane heteroaril (10-člane heteroaril) grupe. Primeri 6,5-fuzionisanih heteroaril (9-članih heteroaril) grupa su benzotienil, benz ofuranil, indolil, i ndolinil, izoindolil, izoindolinil, indazolil, in dolizinil, izobenzofuril, 2 ,3-dihidrobenzofuril, benzoksazolil, be nztioazolil, benz imidazolil, benzoksadiazolil, be nztioadiazolil, benzotriazolil, 1 ,3-benzoksatiol-2-on-il (2-okso-1,3-benzoksatiolil), pur inil i imidazopiridinil.
[0036] Primeri 6,6-fuzionisanih heteroaril (10-članih heteroaril) grupa su hinolil, izohinolil, ftalazinil, nafthiridinil (1,5-nafthiridinil, 1,6-nafthiridinil, 1,7-nafthiridinil, 1,8-nafthiridinil), hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, tetrahidrohinolinil, cinolinil i pteridinil.
[0037] Ukoliko se drugačije ne naglasi, svi biciklični prstenasti sistemi mogu biti spojeni za bilo koje pogodno mesto, na bilo kome prstenu.
1
[0038] Termini "halogen" i "halo" predstavljaju hloro, fluoro, bromo ili jodo supstituent. "Okso" predstavlja neki kiseonični ostatak sa dvogubom vezom; na pr imer, ako j e spojen direktno za atom ugljenika, formira neki karbonil ostatak (C = O). "Hidroksil" ili "hidroksi" označava radikal -OH. Kako se ovde koristi, termin "cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0039] Kako se ovde koristi, termin "opciono supstituisan" označava da neka grupa (kao što je alkil, cikloalkil, alkoksi, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa) ili prsten ili ostatak (kao što j e n eki karbociklični ili heterociklični prsten ili ostatak) može bi ti nesupstituisana, ili ta grupa, prsten ili ostatak može biti supstituisana sa jednim ili više spbstituenata, kako je definisano. U slučaju kada se grupe mogu birati između nekog broja alternativnih grupa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0040] Termin "nezavisno", označava da kada se bira više od jednog supstituenta iz broja mogućih supstituenata, da ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0041] Termin "farmaceutski pr ihvatljiv" odnosi s e n a o na j edinjenja, materijale, kompozicije i oblike za doziranje koji su, inutar obima zdravorazumskog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i životinja, bez povećane toksičnosti, iritacije ili nekog drugog problema ili komplikacije, u skladu sa razumnim odnosom benefit/rizik.
[0042] Kako se ovde koristi, termini "jedinjenje iz ovog pronalaska" ili "jedinjenje ovog pronalaska" označava jedinjenje formule (I), kao što je ovde definisano, u bi lo kom obliku, tj., bilo koje soli ili u obl iku ne-soli (npr., kao slobodna kiselina ili baza, ili kao neka od njihovih soli, a naročito farmaceutski prihvatljivih soli) ili u bilo kom njihovom fizičkom obliku (npr., uključujući oblike koji nisu čvrsti (npr., tečni ili polu-tečni oblici), i čvrstim oblicima (npr., amorfni ili k ristalni o blici, sp ecifični polimorfni oblici, oblici solvata, uključujući hidrate (npr., mono-, di- i hemi-hidrate)), i smeše različitih oblika.
[0043] U skladu sa tim, opisana su jedinjenja Formule (I’), naročito jedinjenja bilo koje od Formula (I’- IV), kako su ovde definisana, u obliku bilo koje soli ili ne-soli i bilo kom njihovom fizičkom obliku, i s meše r aznih ob lika. Iako su ti oblici obuhvaćeni ovim pronalaskom, podrazumeva se da jedinjenja Formule (I’), a naročito jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV), kako su ovde definisana, u bilo kom obliku soli ili ne-soli i bilo kom njihovom fizičkom obliku, mogu posedovati varijbilne stepene aktivnosti, različite bioupotrebljivosti i različita svojstva rukovanja za potrebe formulisanja.
[0044] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), N(CH3) ili CH(OH). U jednoj specifičnoj realizaciji, X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, ili N(CH3). U drugoj realizaciji, X je S, SO, SO2, ili CO. U još jednoj drugoj realizaciji, X je CF2, CH(CH3) ili CH(OH). U sledećoj realizaciji, X je O, CH2, NH ili N(CH3). U odabranim realizacijama, X je O ili CH2.
[0045] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, Y je CH2ili CH2CH2. U drugoj realizaciji, Y je CH2CH2. U odabranim realizacijama, Y je CH2.
[0046] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>predstavlja CH. U drugoj realizaciji, Z<1>je CR<1>, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH. U sledećoj realizaciji, svaki od Z<1>, Z<2>i Z<4>je CH, a Z<3>je CR<3>. U sledećoj realizaciji, svaki od Z<1>, Z<3>i Z<4>je CH, a Z<2>je CR<2>. U još jednoj realizaciji, svaki od Z<1>, Z<2>i Z<3>je CH, a Z<4>je CR<4>. U drugoj realizaciji, svaki od Z<1>i Z<2>je CH, Z<3>je CR<3>, a Z<4>je CR<4>. U drugoj realizaciji, Z<1>i Z<4>su CH, Z<2>je CR<2>, a Z<3>je CR<3>. U drugoj realizaciji, Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, a Z<4>je CR<4>. U drugoj realizaciji, Z<1>je CH, Z<2>je CR<2>, Z<3>je CR<3>, a Z<4>je CR<4>.
[0047] U još jednoj realizaciji ovih jedinjenja Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH, a Z<4>je CH ili CR<4>. U još jednoj realizaciji jedinjenja iz ovog pronalaska Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH ili CR<2>, a Z<4>je CH. U jodnoj drugoj realizaciji, Z<1>je N, Z<2>je CR<2>, a Z<3>i Z<4>su CH. U jednoj drugoj realizaciji, Z<3>je N, a Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH.
[0048] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, R<1>je fluoro. U drugoj realizaciji, R<1>je metil.
[0049] U jednoj realizaciji, jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hal o(C1-C4)alkoksi, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, ( C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, ( C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkilC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 3 -6 člani cikloalkil, 5 -6 člani heteroaril, ili 5-6 člani
1
heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkilCN; a drugi od R<2>i R<3>je halogen, cijano ili (C1-C6)alkil.
[0050] U jednoj realizaciji o vih jedinjenja, jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ( (C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkilC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil(C1-C4)alkoksi- 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; a drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil.
[0051] U drugoj realizaciji, R<2>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, 3 -5 člani cikloalkil, ili 5-6 člani heteroaril, gde s u p omenuti 3-5 člani cikloalkil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa j ednim (C1-C3)alkil supstituentom; a Z<3>je CH ili CR<3>, a R<3>je cijano, (C1-C6)alkil, ili a 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jedni (C1-C3)alkil supstituentom. U d rugoj r ealizaciji, R<2>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, hidroksill, B (OH)2, -COOH, h alo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, ili 5-6 člani heteroaril, gde j e po menuti 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim (C1-C3)alkil supstituentom; a Z<3>je CH.
[0052] U dr ugoj r ealizaciji, R<3>je halogen, (C1-C6)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hal o(C1-C6)alkoksi, B (OH)2, -COOH, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ( (C1-C4)alkil)( (C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH- (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil-C(O)-
1
, 5 -6 člani heterocikloalkil(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkilCN; a Z<2>je CH.
[0053] U dr ugoj r ealizaciji, R<3>je halogen, (C1-C6)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, B (OH)2, -COOH, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ( (C1-C4)alkil)( (C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksil(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5 -6 člani heterocikloalkil-C(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5 -6 člani heterocikloalkil-((C1-C4)alkoksi-, 5 -6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde s u pom enuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril opciono s upstituisani sa (C1-C3)alkil il i (C1-C3)alkil-CN; a Z<2>je CH.
[0054] U specifičnim realizacijama, R<2>je fluoro, hloro, bromo, - CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B (OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciklopropil, 5 H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0055] U drugim specifičnim realizacijama, R<2>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0056] U sledećim specifičnim realizacijama, R<2>je hloro, b romo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0057] U specifičnim realizacijama, R<3>je fluoro, hloro, bromo, - CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, ( CH3)C(O)N(CH3)-, HO CH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-il, t etrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1 -metil-pirazol-3-il, 1 -metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5 - metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
1
[0058] U drugim specifičnim realizacijama, R<3>je fluoro, hloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, C H3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (C H3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HO CH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, te trahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5 -metil-1,3,4-oksadi-azol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0059] U j oš j ednoj drugoj r ealizaciji, R<3>je fluoro, hloro, b romo, -OCH3, B (OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (C H3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HO CH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, te trahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0060] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil. U drugoj realizaciji, R<4>je fluoro. U još jednoj realizaciji, R<4>je metil.
[0061] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, R<5>je H. U drugoj realizaciji, R<5>je metil.
[0062] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde su karbonil karbonil ostatak i L 1,3- supstituisani na prstenu A.
[0063] U drugoj realizaciji, A je neki 5-člani heteroaril, koji sadrži jedan atom kiseonika ili sumpora i opciono sadrži jedanili dva at oma azota; specifično, A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tioazolil, ili oksadiazolil (specifičnije, 1, 2, 4-oksadiazolil ili 1, 3, 4-oksadiazolil). U drugoj realizaciji, A je neki 5-člani heteroaril, koji sadrži jedan atom azota i opciono sadrži jedan, dva ili tri dodatna atoma azota; Specifično, A je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil (specifičnije, 1, 2, 3-triazolil ili 1, 2, 4-triazolil) ili tetrazolil. U odabranim realizacijama, A je triazolil. U jednoj relaizaciji ovog pronalaska, A je neki 5- ili 6-člani heterocikloalkil; specifično, A je piperidinil ili pirolidinil. U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, A je neka 6-člana aromatična grupa, koja se bira između fenil i piridil.
[0064] Sledeća realizacija opisuje jedinjenje u skladu sa Formlom (II):
1
gde su:
A<1>je C,
A<4>je C ili N, a
A<2>, A<3>i A<5>se nezavisno biraju između CH, CR<A>, O, S, N, NH i NR<A>formirajući furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tioazolil, oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil ostatak prstena, pri čemu pomenuti ostatak prstena sadrži 0 ili 1 CR<A>i NR<A>; i gde su
X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>, L, i B isti kao što je već definisano,
ili neka njegova so, a naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0065] U odabranim realizacijama, A<1>je C, A<4>je C ili N, a A<2>, A<3>i A<5>se nezavisno biraju između CH, O, N i NH, tako da formiraju neki oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil ostatak prstena.
[0066] U d rugim odabranim r ealizacijama, svaki od A<1>i A<4>je C, a A<2>, A<3>i A<5>se nezavisno bira između N i NH, formitrajući neki triazolil ostatak prstena.
[0067] Sledeća realizacija, u k ojoj A predstavlja piperidinil ili pirolidinil, može s e predstaviti Formulom (III):
gde je s jednako 0 ili 1, A<10>je N, a X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>R<A>, m, L i B su ranije definisani. U specifičnim realizacijama, m je 0, a A je neki nesupstituisani piperidinil ili pirolidinil ostatak .
[0068] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, m je 0. U drugoj realizaciji, m je 1, a R<A>je (C1-C4)alkil, specifično, R<A>je (C1-C2)alkil. U odabranim realizacijama, R<A>je metil.
1
[0069] Sledeća realizacija, u k ojoj je A fenil, piridinil, ili piridinil-N-oksid, može se predstaviti Formulom (IV):
gde:
svaki od A<6>, A<7>, A<8>i predstavlja CH;
jedan od A<6>, A<7>, A<8>i A<9>je CR<A>, a ostali od A<6>, A<7>, A8, i A<9>predstavljaju CH;
jedan od A<6>, A<7>, A<8>i A<9>je N, a ostali od A<6>, A<7>, A8, i A<9>su CH;
jedan od A<6>, A<7>, A<8>i A<9>je N-O, a ostali od A<6>, A<7>, A8, i A<9>su CH;
a X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>, L i B su ranije definisani.
[0070] U j ednoj r ealizaciji ov ih j edinjenja, L je O, S , NH, N( CH3), C H2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH). U drugoj realizaciji, L je O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), ili CH(OH). U drugoj realizaciji, L je CH2O, CH2CH2, CH2NH ili CH2N(CH3). U sledećoj realizaciji, L je N(CH3), CH(CH3) ili CH(OH). U još jednoj realizaciji, L je -(R)CH(CH3). U još jednoj realizaciji, L je O, C H2, ili NH. U j ednoj od abranoj r ealizaciji, L je O. U sledećoj odabranoj realizaciji, L je CH2.
[0071] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, B je opciono supstituisani (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil; gde je pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili d va supstituenta, koji se nezavisno biraju između halogen, ( C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro i (C1-C4)alkilC(O)-. U jednoj realizaciji je dinjenja iz ovog pr onalaska, B je opciono supstituisani 5- do 6-člani heteroaril ili 5- do 6-člani heterocikloalkil. U je dnoj realizaciji, B je neki opciono supstituisani pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil, pri čemu je pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil, opciono supstituisan sa je dnimili d va nezavisno odabrana arilalkil
2
supstituenta. U d rugoj r ealizaciji, B je opc iono supstituisani pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, ili tetrahidrofuranil, gde je ovaj pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, ili tetrahidrofuranil opciono supstituisan sa je dnim ili d va nezavisno izabrana arilalkil supstituenta. U specifičnim realizacijama, B je tien-2-il (tiofen-2-il), 5-metil-tien-2-il (5-metil-tiofen-2-il), pirazol-1-il, 3 ,5-dimetilpirazol-1-il, 4 -metilpirazol-1-il, 3 ,5-dimetilisoksazol-4-il, te trahidropiran-3-il, te trahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, ili 2-metilpirimidin-5-il.
[0072] U drugim specifičnim realizacijama, B je tien-2-il (tiofen-2-il), 5-metil-tien-2-il (5-metil-tiofen-2-il), pirazol-1-il, 3 ,5-dimetilpirazol-1-il, 4 -metilpirazol-1-il, 3 ,5-dimetilisoksazol-4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il i 2-metilpirimidin-5-il.
[0073] U specifičnim realizacijama, B je tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5- dimetilisoksazol-4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il i 2- metilpirimidin-5-il.
[0074] U drugoj realizaciji ovih jedinjenja, B je nesupstituisani (C3-C6)cikloalkil ili fenil. U j ednoj o dabranoj r ealizaciji ovog pr onalaska, B je nesupstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U jednoj specifičnoj realizaciji, B je nesupstituisani ciklopentil ili cikloheksil. U sledećim odabranim realizacijama ovog jedinjenja, B je nesupstituisan fenil.
[0075] U sledećoj odabranoj realizaciji, B je supstituisan fenil. U jednoj realizaciji, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, koji se nezavisno biraju između: halogen, (C1-C4)alkil, hal o(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hal o(C1-C4)alkoksi, ni tro, an d (C1-C4)alkilC(O)-. U dugim realizacijama, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između: halogen, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi. U specifičnim realizacijama, B je fenil, supstituisan sa supstituentom koji se bira između fluoro, hloro, bromo, jodo, nitro, metil, etil, izopropil, trifluorometil, metoksi -COCH3. U specifičnim realizacijama, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, koji se nezavisno biraju između jodo, fluoro, hloro, bromo, metil i metoksi.
[0076] U jednoj odabranoj realizaciji, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između fluoro, hloro, bromo, and m etil, specifično B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 fluoro supstituenta. U specifičnim realizacijama, B je ciklopentil, cikloheksil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2 -jodofenil, 3 -bromofenil, 4 -bromofenil, 4 -hlorofenil, 2 ,5-difluorofenil, 2 ,4-difluorofenil, 3 ,4-difluorofenil, 3 ,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil. U d rugim realizacijama, B je 2,3-difluorofenil ili 2,6-difluorofenil.
[0077] U jednoj realizaciji ovih jedinjenja, ostatak -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi. U dr ugoj r ealizaciji, ovaj ostatak -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, ili (C3-C5)alkeniloksi. U specifičnim realizacijama, -L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2. U drugim specifičnim realizacijama, -L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3ili -CH2CH(CH3)2.
[0078] Reprezentativna jedinjenja su jedinjenja iz ovih Primera. Pod tim razumevaće se da ovaj pr onalazak ob uhvata j edinjenja koja u ov om pronalasku obuhvataju jedinjenja Formule (I), kao slobodne baze, i nj ihove s oli, na pr imer, neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli. U je dnoj r ealizaciji ovaj pr onalazak s e od nosi n a jejdinjenja Formule (I) u obl iku n eke slobodne baze. U dr ugoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na j ejdinjenja Formule (I) u ob liku ne ke s oli, naročito neke farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, podrazumevaće se, u jednoj realizaciji, da se ovaj pronalazak o dnosi na j edinjenja P rimera u obl iku neke s lobodne baz e. U dr ugoj realizaciji opisana su jedinjenja iz ovih Primera, koja su u o bliku soli, naročito neke farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] Specifično, ovaj pr onalazak s e o dnosi na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku njegovu so, naročito neku farmaceutski prihvatljivu so. Specifičnije, ovaj opis se odnosi na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid i (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0080] Ovaj pr onalazak s e odnos i na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid ili neku njegovu so, a naročito farmaceutski prihvatljivu so. U skladu sa tim, jedno posebno jedinjenje iz ov og pr onalaska je (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza). U drugoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska je neka so (S)-5-benzilN-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U drugoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska je neka farmaceutski prihvatljiva s o (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U dr ugoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska je neka bazna adiciona so (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-karboksamida. U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska je neki kristalni oblik a nhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna b aza), koju karakteriše spektar PXRD na S Lici 7. Jedna druga realizacija predstavlja posebno jedinjenje iz ovog pronalaska, koje je kristalni oblik, anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza), koga karakterišu podaci difrakcije iz Tabele 1.
[0081] Ovaj opi s daj e (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku njegovu so, a naročito farmaceutski prihvatljivu so. U skladu sa tim, posebno jedinjenje je (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza). U drugoj realizaciji, ovo jedinjenje je neka so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U drugoj realizaciji, ovo jedinjenje jeneka farmaceutski prihvatljiva so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U drugoj realizaciji, ovo jedinjenje je neka bazna adiciona so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida.
[0082] U jednoj specifičnoj realizaciji, ovaj pronalazak opisuje jedinjenje Formule (I’) gde su:
2
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>, svaki pojedinačno, su CH; ili Z<1>predstavlja CR<1>, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH; ili su Z<1>, Z<2>i Z<4>, svaki pojedinačno CH, a Z<3>je CR<3>; ili je svaki od Z<1>, Z<3>i Z<4>CH, a Z<2>je CR<2>; ili je svaki pojdinačno Z<1>, Z<2>i Z3 je CH, a Z<4>je CR<4>; ili su Z<1>i Z<2>jednaki CH, Z<3>je CR<3>, a Z<4>je CR<4>; ili su Z<1>i Z<4>jednaki CH, Z<2>je CR<2>, a Z<3>je CR<3>; ili su Z<1>i Z<3>jednaki CH, Z<2>je CR<2>, a Z<4>je CR<4>; ili je Z<1>CH, Z<2>je CR<2>, Z<3>je CR<3>a Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH, a Z<4>je CH ili CR<4>; ili su Z<1>i Z<3>oba N, Z<2>je CH ili CR<2>a Z<4>je CH; ili je Z<1>jednako N, Z<2>je CR<4>, a Z<3>i Z<4>su CH; ili je Z<3>jednako N, a Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH; R<1>je metil,
R<2>je fluoro, hloro, br omo, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B (OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciklopropil, 5 H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<3>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (C H3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HO CH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il CH2CH2NHC(O)- piridin-2-il, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, te trazol-5-il, 1 -(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1 -metil-pirazol-3-il, 1 -metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5 -metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil;
R<5>je H ili metil;
A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tioazolil, 1 ,2,4-oksadiazolil, 1 ,3,4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, im idazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1 ,2,4-triazolil, te trazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil;
m je 0, ili m je 1, a R<A>je metil;
L je O, S , N (CH3), C H2, CH2CH2, CH( CH3), -(R)CH(CH3), C F2, CH2O, CH2N(CH3), ili CH(OH); i
B je tien-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3 ,5-dimetilisoksazol-4-il, te trahidropiran-3-il, te trahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2 -okso-piridin-1-il, 6 -metilpiridin-3-il, 2 -metilpirimidin-5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2 -metilfenil, 4 -metilfenil, 2 -trifluorometilfenil, 2 -fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4hlorofenil, 2 ,5-difluorofenil, 2 ,4-difluorofenil, 3 ,4-difluorofenil, 3 ,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, 2,3-difluorofenil ili 2,6-difluorofenil; ili
-L-B-RB je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2;
ili neka njegova so, naročito neka farmaceutski prihvatljiva so.
[0083] U sledećoj specifičnoj realizaciji, opisano je jedinjenje Formule (I’), gde su:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>svaki pojedinačno je CH; ili je Z<1>CR<1>, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH; ili je svaki od Z<1>, Z<2>i Z<4>CH, a Z<3>je CR<3>; ili je svaki od Z<1>, Z<3>i Z<4>CH, a Z<2>je CR<2>; ili je svaki od Z<1>, Z<2>i Z<3>CH, a Z<4>je CR<4>; ili je svaki od Z<1>i Z<3>CH, Z<2>je CR<2>, a Z<4>je CR<4>; ili je svaki od Z<1>i Z<3>N, Z<2>je CH, a Z<4>je CH ili CR<4>; ili je Z<1>N, Z<2>je CR<4>, a Z<3>i Z<4>su CH; ili je Z<3>N, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH;
R<1>je metil,
R<2>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B (OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; R<3>je fluoro, hloro, br omo, -OCH3, B (OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (C H3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, te trahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, 1 -metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5 -metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil;
R<5>je H ili metil;
A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tioazolil, 1 ,2,4-oksadiazolil, 1, 3,4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, im idazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1 ,2,4-triazolil, te trazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil;
m je 0, ili m je 1, a R<A>je metil;
L je O, S , N (CH3), C H2, CH2CH2, CH( CH3), C F2, CH2O, C H2N(CH3), ili CH(OH); a
2
B je tien-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3 ,5-dimetilizoksazol-4-il, te trahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2 -okso-piridin-1-il, 6 -metilpiridin-3-il, 2 -metilpirimidin-5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil; ili
-L-B-RB je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2; ili
neka njegova so, naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0084] U sledećim specifičnim realizacijama, opisuje se jedinjenje Formule (I’) gde su:
X je O, CH2, NH ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>svaki pojedinačno je CH; ili Z<1>je CR<1>, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH; ili svaki od Z<1>, Z<2>i Z<4>je CH, a Z<3>je CR<3>; ili svaki od Z<1>, Z<3>i Z<4>je CH, a Z<2>je CR<2>; ili svaki od Z<1>, Z<2>i Z<3>je CH, a Z<4>je CR<4>; ili svaki od Z<1>i Z<3>je CH, Z<2>je CR<2>, a Z<4>je CR<4>; ili svaki od Z<1>i Z<3>je N, Z<2>je CH, a Z<4>je CH ili CR<4>; ili Z<1>je N, Z<2>je CR<4>a svaki od Z<3>i Z<4>je CH; ili Z<3>je N, a svaki od Z<2>, Z<3>i Z<4>je CH;
R<1>je metil,
R<2>je hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, , pirazol-3-il, ili 5- metil-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<3>je fluoro, hloro, br omo, -OCH3, B (OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (C H3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HO CH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, te trahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, 1 -metil-pirol-4-il-C(O)NH-, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro ili metil;
A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tioazolil, 1 ,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, im idazolil, 1 ,2,3-triazolil, 1 ,2,4-triazolil, te trazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil;
m je 0, ili m je 1, a R<A>je metil;
2
L je O, S , N (CH3), C H2, CH2CH2, CH( CH3), C F2, CH2O, C H2N(CH3), ili CH(OH); i
B je tien-2-il, pirazol-1-il, 3 ,5-dimetilpirazol-1-il, 4 -metilpirazol-1-il, 3 ,5-dimetilisoksazol-4-il, te trahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2 -oksopiridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpirimidin-5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-metilfenil, 4 -metilfenil, 2 -trifluorometilfenil, 2 -fluorofenil, 3 -fluorofenil, 4 -fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil; ili
-L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili -CH2CH(CH3)2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0085] U sledećim specifičnim realizacijama, opisuje se jedinjenje Formule (I’) gde su: X je O ili CH2; Y je CH2; svaki od Z<1>, Z<2>i Z<4>je CH, a Z<3>je CR<3>; ili svaki od Z<1>, Z<3>, i Z<4>je CH, a Z<2>je CR<2>; ili svaki od Z<1>, Z<2>i Z<3>je CH, a Z<4>je CR<4>; ili svaki od Z<1>i Z<3>je CH, Z<2>je CR<2>, a Z<4>je CR<4>; R<2>je fluoro, hloro, br omo, ili -CH<3>; R<3>je 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; R<4>je fluoro; R<5>je H ili metil; A je triazolil; m je 0; L je CH2; a B je ciklopentil ili fenil; ili neke njegove soli, a naročito farmaceutski prihvatljive soli.
[0086] Jedinjenja i z ov og pronalaska sadrže jedan ili više asimetričnih centara (nazivaju se takođe hiralni centri), kao što je hiralni ugljenik, ili hiralni -SO- ostatak. Stereohemija centra hiralnogi ugljenika, prisutna u jedinjenjima iz ovog pronalaska, obično je predstavljena imenima jedinjenja i/ili u hemijskim strukturama koje su ovde ilustrovane. Jedinjenja ovog pr onalaska koja s adrže j edan i li v iše hiralnih centara mogu bi ti pr isutna kao racemske smeše, dijastereomerne smeše, enantiomerno obogaćene smeše, dijastereomerno obogaćene smeše, ili kao enantiomerno ili dijastereomerno šisti pojedinačni stereoizomeri.
[0087] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se razdvojiti (ili se smeše stereoizomera mogu obogatiti) korišćenjem postupaka koji su poznati onima koji su verzirani u s tanju tehnike. Na primer, takvo razdvajanje se može obaviti (1) formiranjem diastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih der ivata; (2 ) selektivnom reakcijom sa nekim stereoizomerno-specifičnim reagensom, na primer, enzimatskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u ne koj
2
hiralnoj sredini, na primer, na nekom hiralnom nosaču, kao što je silicijum-dioksid, sa nekim vezanim hiralnim ligandom, ili u prisustvu nekog hiralnog rastvarača. Verzirani stručnjak zna da ukoliko se želi da se željeni stereoizomer konvertuje u neki drugi hemijski entitet, pomoću jedne od gore opisanih procedura razdvajanja, potreban je i sledeći korak, oslobađanje željenog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri se mogu s intetizovati asimetričnom sintezom, korišćenjem optički aktivnih reagenasa, substrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog enantiomera u drugi, pomoću asimetrične transformacije.
[0088] Ovaj pronalazak obuhvata takođe razne deuterijumovane oblike jedinjenja ovog pronalaska, a specifičan primer je N-[(3S)-7-deutero-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]-5-(fenilmetil)-1H-pirazole3-karboksamid. Svaki dostupan atom vodonika, vezan za neki atom ugljenika, može se nezavisno zameniti sa atomom deuterijuma. Osoba, koja je uobičajeno verzirana u stanju tehnike, zna kako da se sintetizuju deuterijumovani oblici jedinjenja iz ovog pronalaska. Na primer, α-deuterijumovane α-aminokiseline su komercijalno dos tupne, ili se m ogu do biti konvencionalnim t ehnikama (videti, n a primer: E lemes, Y . an d R agnarsson, U . J . Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1996, 6, 537-40). Korišćenje ovakvih jedinjenja može omogućiti dobijanje jedinjenja u kojima se atom vodonika u n ekom hiralnom centru može zameniti sa atomom deuterijuma. Drugi komercijalno dostupni deuterijumovani polazni materijali mogu se koristiti za dobijanje deuterijumovanih analoga jedinjenja iz ovog pronalaska (videti, na primer: metil-d3-amin, dostupan iz firme Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), ili se mogu sintetizovati upotrebom konvencionalnih tehnika koje koriste d euterijumovane reagense (npr. redukcijom k oja k oristi litijum a luminijum deuterid ili natrijum borodeuterid, ili izmenom metal-halogen, posle čega sledi tretiranje sa D2O ili metanolom-d3).
[0089] Verzirani stručnjak zna da se solvati (posebno, hidrati) jedinjenja Formule (I’), naročito nekog jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV), uključujući solvate soli jedinjenja Formule (I’), naročito nekog jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV), mogu formirati, kada se m olekuli rastvarača inkorporiraju u kristalnu r ešetku, t okom k ristalizacije. Ovaj pronalazak njegovim obimom obuhvata sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike soli i/ili hidrata.
2
[0090] Kada se imenuje neko opisano jedinjenje ili njegova so, ili se prikazuje njegova struktura, podrazumeva se da to jedinjenje ili so, uključujući njegove solvate (naročito, hidrate), može pos tojati u k ristalnim oblicima, ne-kristalnim o blicima ili kao nj ihova smeša. To jedinjenje ili njegova so, ili solvati (naročito, hidrati), može takođe pokazivati polimorfizam (tj. sposobnost postojanja u različitim kristalnim oblicima). Ovi različiti kristalni oblici tipično se poznaju kao "polimorfi." Podrazumeva se da kada se imenuje struktura prikazanog jedinjenja, ili njegovih solvata (naročito, hidrata), da su takođe ouhvaćeni i svi njegovi polimorfi. Polimorfi imaju isti hemijski sastav kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, stoga, mogu imati različita fizička svojstva, kao što su oblik, gustina, tvrdoća, de formabilnost, s tabilnost i osobine rastvaranja. Polimorfi tipično pokazuju različite temperature topljenja, IR spektre i spektre difrakcije X-zračenja, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike zna da se mogu dobiti različiti polimorfi, na primer, menjanjem ili podešavanjem uslova koji se koriste za kristalizaciju/rekristalizaciju tog jedinjenja. Dobro je poznato i jasno onima koji s u v erzirani u s tanju t ehnike, d a upotrebljeni aparat, vlažnost, te mperatura, orijentacija sprašenih kristala i drugi parametri koji su uključeni u dobijanje spektra difrakcije X -zraka pr aha (PXRD), mogu da prouzrokuju v arijabilnost i zgleda, intenziteta i pozicija linija u spektrima difrakcije. Spektar difrakcije X-zraka praha koji je ”u suštini saglasan” sa onim na datoj slici, daje spektar PXRD, koji verzirani u stanju tehnike s matraju da pr edstavlja j edinjenje k oje pos eduje i sti kristalni o blik k ao jedinjenje čij je spektar PXRD dat na slici. Na primer, spektar PXRD može biti identičan sa onim na Slici 7, ali je verovatnije da j e pomalo razliit. Takav spektar PXRD nije neophodno da prikazuje svaku od l inija koje su prisutne, i/ili može pokazivati blagu izmenu u izgledu, intenzitetu, ili pomeranje položaja posmatranih linija, što je rezultat razlika u us lovima pod kojim su podaci dobijeni. Verzirana osoba u s tanju tehnike može da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti ili različit oblik, u odnosu na oblik koji je ovde opisan, poređenjem njihovih spektara PXRD. Na primer, onaj ko je verziran u s tanju tehnike, može da preklopi spektar PXRD uzorka kristalnog obl ika anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna ba za) sa spektrom PXRD sa Slike.7, a korsteći se ekspertizom i znanjem iz stanja tehnike, lako može da odredi da li je spektar PXRD uzorka u suštini saglasan sa spektrom PXRD sa Slike 7. Ukoliko je spektar PXRD u suštini saglasan sa onim na Slici 7, taj obl ik uzorka se može jednostavno i tačno identifikovati da ima isti oblik k ao i k ristalni oblik
2
anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza), koji je ovde opisan. Slično, osoba koja je verzirana u stanju tehnike je u stanju da odredi da li je dati ugao difrakcije (iskazan kao ugao °2θ), dobijen u spektru PXRD, u približno istom položaju, kao pomenuta vrednost.
[0091] Zahvaljujući njihovoj potencijalnoj upotrebi u medicini, soli jedinjenja Formule a naročito jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV), poželjno je da su farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski pr ihvatljive soli mogu uključivati kisele ili bazne adicione soli.
[0092] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava neko jedinjenje koje j e pog odno za farmaceutsku up otrebu. Soli i solvati (npr. hidrati i hidrati soli) jedinjenja iz ovog pronalaska, koje su pogodne za upotrebu u medicini, su one čiji je kontra-jon ili vezani rastvarač farmaceutski prihvatljiv. Soli i solvati, čiji kontra-joni ili vezani rastvarači nisu farmaceutski prihvatljivi, su unutar obima ovog pronalaska, na primer, za upotrebu kao intermedijara u dobijanju drugih jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovih soli i solvata.
[0093] Soli se m ogu dobi jati in situ za vreme konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja Formule (I’), naročito nekog jedinjenja Formula (I’-IV). Ukoliko s e bazno jedinjenje Formule (I’-IV) izoluje kao so , odgovarajući oblik slobodne baze tog jedinjenja se može dobiti bilo kojim od pogodnih postupaka, poznatih u stanju tehnike, uključujući tretman te soli sa nekom neorganskom ili organskom bazom, pogodno je da ta neroganska ili organska baza ima veću vrednost pKa nego oblik slobodne baze tog jedinjenja. Slično, ukoliko opisano jedinjenje sadrži neku karboksilnu k iselinu ili drugu kiselu f unkcionalnu g rupu, a i zoluje s e k ao s o, odgovarajući oblik slobodne kiseline tog jedinjenja se može dobiti bilo kojim pogodnim postupkom iz stanja tehnike, uključujući tretman te soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom, pogodno sa nekom neorganskom i li organskom kiselinom koja ima nižu vrednost pKa, nego oblik slobodne kiseline tog jedinjenja. Ovaj pronalazajk daje takođe konverziju jedne soli je dinjenja i z ov og pr onalaska, npr., neke hi drohloridne s oli, u nek u drugu s o jedinjenja i ovog pronalaska, npr., sulfatnu so.
[0094] Soli jedinjenja Formule a naročito jedinjenja Formula IV), koje sadrže neki baz ni am in i li d rugu baz nu f unkcionalnu grupu, m ogu s e dobiti bi lo k ojim pogodnim postupkom poznatim u stanju tehnike, kao što je tretman slobodne baze sa nekom kiselinom. Primeri foirmiranih farmaceutski prihvatljivih soli, su acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kamforat, kamfor-sulfonat ( kamzilat), kaprat (dekanoat), kaproat (heksanoat), kaprilat (oktanoat), karbonat, bikarbonat, cinamat, citrat, ciklamat, dodecilsulfat (estolat), etan1,2-disulfonat ( edizilat), etansulfonat (ezilat), fo rmijat, fumarat, galaktarat (mukat), g entizat (2,5-dihidroksilbenzoat), g lukoheptonat ( gluceptate), g lukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glicerofosforat, glikolat, hipurat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, izobutirat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, malat, malonat, mandelat, metansulfonat (mezilat), n aftalin-1,5-disulfonat (napadizilat), n aftalin-sulfonat (napzilat), n ikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, difosfat, proprionat, piroglutamat, salicilat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat (tozilat), undecilenat, 1-hidroksil-2-naftoat, 2,2-dihloroacetat, 2-hidroksiletansulfonat (izetionat), 2-oksoglutarat, 4-acetamidobenzoat i 4-aminosalicilat.
[0095] Soli opisanih jedinjenja, koje poseduju neku karboksilnu kiselinu ili drugu kiselu funkcionalnu grupu, mogu s e d obiti r eagovanjem s a p ogodnom b azom. Takva farmaceutski prihvatljiva so se može napraviti sa nekom bazom, koja ima farmaceutski prihvatljiv katjon, a obuhvata soli alkalnih metala (naročito natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih m etala (naročito, kalcijuma i magnezijuma), soli aluminjuma i amonijumove soli, kao i soli koje se dobijaju iz fiziološki prihvatljivih organskih baza, kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, 2 -hidroksiletilamin, b is-(2-hidroksiletil)amin, tr i-(2-hidroksiletil)amin, p rokain, dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, N, N’-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, hinin, hinolin, i baznih aminokiselina, kao što su lzin i arginin. U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljiva bazna-adiciona so jedinjenja Formule (I) je njegova natrijumova so ili kalijumova so.
[0096] Zato š to s u j edinjenja i z ovog pr onalaska namenjena z a upotebu u farmaceutskim kompoziicijama, normalno je da se podrazumeva da se svako od njih dobija u suštinski čistom obliku, na pr imer, sa bar 60% čistoćom, pogodnije, s a najmanje 75% čistoćom, a poželjno sa najmanje 85%, a naročito, najmanje sa 98%
1
čistoćom (% su mas%). Nečisti preparati ovih jedinjenja se mogu koristiti za dobijanje čistijih oblika, koji se upotrebljavaju u farmaceutskim kompoziicijama.
OPŠTI POSTUPCI SINTEZE
[0097] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti korišćenjem sintetskih procedura koje s u i lustrovane u S hemama u n astavku, ili oslanjanjem na znanje i skusnog organskog hemičara. Sinteze koje se daju u ovim Shemama su prihvatjive za dobijanje jedinjenja i z ov og opi sa, koja i maju mnoštvo različitih R grupa, upotrebljavanjem odgovarajućih prekursora, koji su po potrebi zaštićeni, da se postigne kompatiibilnost sa reakcijama koje su ovde opisane. Naknadna deprotekcija, ukoliko je potrebna, daje jedinjenja pr irode koja j e ovde opisana. Iako su u shemama prikazane reakcije sa jedinjenjima samo Formula (I’-IV), one su ilustracija procesa koji se mogu upotrebiti za pripremanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0098] Intermedijari (jedinjenja k oja s e k oriste pr i dobi janju j edinjenja i z ov og pronalaska) takođe mogu biti prisutni kao soli. Stoga, pozivanjem na intermedijare, fraza "jedinjenje Formule (broj)" označava neko jedinjenje koje ima tu strukturnu formulu, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0099] ( S)-N-(4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karboksamidi se mogu d obiti u s kladu sa opš tim p ostupkom prikazanim u Shemi 1. B oc-L-serin sa odgovarajuće supstituisanim 1-fluoro-2-nitrobenzenom, se m ože kondenzovati sa nekom bazom, a zatim redukcijom nitro grupe u amin, pa ciklizacijom (S)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona, zaštićenog sa Boc, koristeći neki amid kao agens za kuplovanje. Grupa zaštićena sa Boc može se ukloniti korišćenjem kiselih uslova, a do bijeni s lobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu korišćenjem nekog am ida z a k uplovanje. ( S)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, zaštićen sa Boc, može se takođe metilovati, dajući (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, zaštićen sa Boc, koji se zatim može deprotektovati upotrebom kiselih uslova, a dobijeni slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, korišćenjem nekog amida, kao agensa za kuplovanje.
Shema I
2
[0100] ( R)-N-(4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karboksamidi se mogu dobi ti u skladu sa opštim postupkom prikazanim u Shemi 2. Boc-L-se može kondenzovati u neki odgovarajuće supstituisan 1-fluoro-2-nitrobenzen sa nek om bazom, a z atim r edukcijom nitro grupe u amin, pa c iklizacijom (R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tioazepin-4(5H)-ona, zaštićenog sa Boc, koristeći neki amid kao agens za kuplovanje. Ova zaštitna Boc grupa se može ukloniti korišćenjem kiselih uslova, a dobi jeni slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu nekog odgovarajućeg amida, k ao ag ensa z a kuplovanje. ( R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tioazepin-4(5H)-on, zaštićen sa Boc, takođe se može metilovati, dajući (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tioazepin-4(5H)-on, zaštićen sa Boc, koji se zatim može deprotekotvati korišćenjem kiselih uslova, a nastali slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, k ao ag ens za kuplovanje.
Shema 2
[0101] (S)-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karboksamidi se mogu dobiti u skladu sa opštim postupkom prikazanim u Shemi 3. Kondenzuje se 3-aminoalanin i odgovarajuće supstituisani 1-fluoro-2-nitrobenzen sa nekom bazom, a zatim r edukcijom nitro grupe u amin i ciklizacijom (S)-3-amino-4,5- dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona, zaštićenog sa Boc, korišćenjem amida, kao agensa za kuplovanje. Zaštitna Boc grupa se može ukloniti korišćenjem kiselih uslova, a nastali slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens z a k uplovanje. (S )-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on, zaštićen sa Boc, može se takođe metilovati, sa metil jodidom, koristeći natrijum hidrid kao bazu, dajući (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on, zaštićen sa Boc, koji se zatim može deprotektotvati koristeći kisele uslove, a nastali slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens za kuplovanje. Alternativno, (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on, zaštićen sa Boc, može se takođe metilovati sa metil jodidom, koristeći kalijumkarbonat kao baz u, u et anolu, dajući (S)-3-amino-5-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on, zaštićen sa Boc, koji se zatim može deprotekotvati, koristeći kisele uslove, a nas tali s lobodni a min se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens za kuplovanje.
[0102] ( S)-N-(6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamidi se mogu dobiti u skladu sa opštim postupkom prikazanim u Shemi 4. Boc-L-serin se može kondenzovati sa 4,6-dihloropirimidin-5-aminom, u prisustvu neke
4
baze, kao što je trietilamin, a zatim s ledi c iklizacija (S)-7-amino-4-hloro-8,9-dihidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona, šaštićenog sa Boc, koristeći amid, kao agens z a k uplovanje. Ovaj hlorid se m ože uk loniti r edukcijom, koristeći hidrogenovanje sa katalizatorom, kao što je paladijum/ugljenik. Zaštitna Boc grupa se može zatim ukloniti, koristeći kisele uslove, a nastali slobodni amin se može kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens za kuplovanje. Alternativno, (S)-7-amino-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-on, zaštićen sa Boc, se može metilovati, u prisustvu neke baze, deprotektovati korišćenjem kiselih uslova, a nastali slobodni amin se može kuplovati, u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens za k uplovanje, što daj e (S)-N-(5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamid (Shema 4, R=H). Ukoliko se ne ukloni hlorid, zatim se ovaj redosled može ponoviti, dajući odgovarajući (S)-N-(4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamid (Shema 4, R=Cl).
Shema 4
R = H ili Cl
[0103] (S)-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karboksamidi se mogu dobiti u s kladu s a opštim pos tupkom prikazanim u S hemi 5. Odgovarajuće supstituisani tetralon se može konvertovati u 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-on, ili preko neke Schmidt-ove reakcije, posredovane k iselinom, ili sa natrijum-azidom, ili Beckmann-ovim premeštanjem odgovarajućih ketoksima, formiranih u r eakciji s a hidroksilaminom. Ovaj 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-on se z atim m ože konvertovati u α-jodobenzlaktam, jodovanjem, posredovanim sa jodotrimetilsilanom, a z atim k onvertovanjem u α-azidobenzlaktam, sa natrijum-azidom, a z atim Staudinger-ova r edukcija sa trifenilfosfinom daje α-aminobenzlaktam. Racemizacija/razdvajanje α-aminobenzlaktama može se obaviti korišćenjem L-piroglutaminske kiseline i 5-nirosalicilaldehida, dajući (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, kao što su opisali Armstrong et. al. u Tetrahedron Letters 1994, strane 3239-42. Zatim se ovaj amin, koristeći amid kao agens za kuplovanje, može kuplovati u odgovarajuću kiselinu. Alternativno, ovaj amin se može zaštititi sa zaštitnom grupom Boc, zatim metilovati na azotu laktama, sa metil jodidom, posle čega s ledi depr otekcija, koristeći kisele uslove. Dobijeni s lobodni amin se m ože kuplovati u odgovarajuću kiselinu, koristeći amid, kao agens za kuplovanje.
Shema 5
[0104] 5-Supstituisane-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline se mogu dobiti u skladu sa opštim postupkom prikazanim u Shemi 6. Odgovarajuće supstituisani acetohidrazid se kondenzuje sa etil 2-etoksi-2-iminoacetatom, u etanolu. Dobijeni etil 2-amino-2-(2-supstituisan hidrazono)acetat se zatim čist zagreva u nekom rastvaraču sa visokom temperaturom ključanja (kao što su ksileni), što dovodi do ciklizacije u 5-supstituisan-4H-1,2,4-triazol-3-carboksilini etil estar. Ovaj se zatim može hidrolizovati, korišćenjem baze u vodi, na primer, litijum-hidroksida u THF i vodi.
Shema 6
[0105] 5-Benzil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline se mogu dobiti putem koji je prikazan u S hemi 7. Odgovarajuće supstituisani benzil metil keton se kondenzuje s a dietil oksalatom u prisustvu neke baze, kao što je kalijum terc-butoksid u etanolu. Dobijeni etil 5-(supstituisan-fenil)-2,4-dioksopentanoat se zatim kondenzuje sa hidrazinom u etanolu, što dovodi do ciklizacije u etil 5-supstituisan benzil-1H-pirazol-3-karboksilat.
Ovaj se zatim može hidrolizovati, korišćenjem baze u vodi, na primer litijum-hidroksida u THF i vodi.
Tabela 7
[0106] 5-Metil-1-supstituisan-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline se mogu dobiti kada se sledi put prikazan u S hemi 8. Etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat se a lkiluje u prisustvu neke baz e, kao š to j e kalijum-hidroksid, sa odgovarajućim ag ensom z a alkilovanje, kao š to j e nek i alkil ili arilbromid, dajući smešu željenog etil 5-metil-1-propil1H-pirazol-3-karboksilata i nepoželjnog regioizomera etil 3-metil-1-supstituisan-1H-pirazol-5-karboksilat etil oksalata. Ovaj etil 5-metil-1-supstituisan-1H-pirazol-3-karboksilat se može i zolovati korišćenjem hromatografije, a z atim hidrolizovati, korišćenjem baze u vodi, na primer, litijum-hidroksida u THF i vodi, dajući 5-metil-1-propil-1H-pirazol3-karboksilnu kiselinu.
Shema 8
[0107] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu naročito biti korisna za tretman bolesti ili stanja posredovanih s a RIP1 k inazom. Te b olesti i li s tanja, posredovane s u aktiviranjem RIP1 k inaze, i k ao t akve ove bolesti i s tanja mogu imati be nefit k roz inhibiciju RIP1 k inaze. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti naročito korisna za tretman bolesti ili s tanja za koje je verovatno da se mogu regulisati, bar delimično, programiranom nek rozom, a to su, naročito inflamatorna bol est ut robe (uključujći Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje retine, pigmentozni retinitis, degeneracija makule, pankreatitis, atopični dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, SoJIA), sistemski lupus eritematozus (SLE), Sjogren-ov sindrom, sistemska skl eroderma, anti-fosfolipidni s indrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, bolesti-oštećenja jetre (ne-alkoholni s teatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hep atitis autoimune he patobilijarne bol esti, primarni sklerozni hol angitis (PSC)), nefritis, celijačna bolest, autoimuna I TP, odbacivanje transplantata, povrede r eperfuzije i i shemije čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni akcident (CVA), infarkt miokarda (MI), IHuntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, alergijske bol esti (uključujući asthmu i atopični dermatitis), multipla s kleroza, tp I dijabetesa, Wegener-ova granulomatoza, pulmonarna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, enzim konvertovanja interleukina-1 (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezan sa sindromom g roznice, hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD), periodični sindrom, povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS) i peridontitis.
[0108] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti naročito korisna za tretman bolesti ili stanja, za koje je verovatno da mogu bar delimično biti regulisana sa programiranom nekrozom, apoptpzom ili stvaranjem inflamatornih citokina, a naročito je to inflamatorna bolest utrobe (uključujći Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje retine, pigmentozni retinitis, degeneracija m akule, pankreatitis, atopični dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, sistemski početak juvenilog idiopatskog artritisa (sistemic ons et j uvenile i diopatioc artritis, ili SoJIA), psoriajtični artritis), sistemski lupus eritematozus (SLE), Sjogren-ov sindrom, sistemska skl eroderma, anti-fosfolipidni s indrom (APS), vaskulitis, o steoartritis, bolesti-oštećenja jetre (ne-alkoholni s teatohepatitis, alkoholni s teatohepatitis, autoimuni he patitis, autoimune he patobilijarne b olesti, primarni s klerozni hol angitis (PSC), toksičnost acetaminofena, he patotoksičnost), oštećenja/povrede bubrega (nefritis, r enalna transplantacija, hirurgija, prepisivanje nefrotoksičnih lekova npr. cisplatine, akutna pov reda bu brega (AKI)) celijačna bolest, a utoimuna idiopatska trombocitopenija purpura ( autoimuna ITP), odbacivanje t ransplantata, povrede reperfuzije i i shemije čvrstih organa, sepsa, sindrom s istemskog i nflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni akcident (CVA, moždani udar), infarkt miokarda (MI), ateroskleroza, Huntington-ova bol est, Alzheimer-ova b olest, Parkinson-ova bolest, Amiotrofna l ateralna s kleroza (ALS), alergijske bol esti (uključujući astmu i atopični dermatitis), multipla skleroza, tp I dijabetesa, Wegener-ova granulomatoza, pulmonarna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, enzim konvertovanja interleukina-1 (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezan sa sindromom groznice, hronična opstruktivna pulmonarna bol est (COPD), periodični sindrom, povezan sa receptorom faktora nekroze t umora (TRAPS), p eridontitis, Sindrom de ficitarnosti N EMO, S indrom deficitarnosti g ena N F-kapa-B, esencijalnog m odulatora, takođe poznatog kao IKK gama, ili I KKG), Deficitarnost HO IL-1 ((takođe poznat kao RBCK1), de ficitarnost oksidisanog-hema IRP2 ubikvitina ligaze-1), sindrom deficitarnosti skupa kompleksa linearnog ubikvitin lanca (LUBAC), maligniteti hematoloških i čvrtih organa, bakterijske infekcije i v irusne in fekcije (kao što su tuberkuloza i gr ip), i I bolesti nagomilavanja lizozoma (naročito Gaucher-ova bolest, a mogu se dodati još
[0109] G M2 Gangliozidoza, Alfa-manozidoza, Aspartilglukozaminourija, bolest nagomilavanja holesteril estra, hronična deficitarnost heksozaminidaze A, cistinoza, Danon-ova bolest, Fabry-eva bolest, Farber-eva bolest, fukozidoza, galaktozialidoza, GM1 gangliozidoza, mukolipidoza, bolest skladišenja slobodne sialinske kiseline kod dece, Juvenilna de ficitarnost heksoaminidaze A , Krabbe-ova bol est, deficitarnost lizozomalne k isele lip aze, metahromatska l eukodistrofija, poremećaji mukopolisaharidoze, deficitarnost m ultiple sulfataze, Niemann-Pick-ova bol est, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompe-ova bolest , piknodizostoza, Sandhoff-ova bolest, Schindler-ova bolest, biolest nagomilavanja sialinske kiseline, Tay-Sach-ova i Wolman-ova bolest).
[0110] Tretman gore pomenutih bolesti/poremećaja može se odnositi, specifičnije na, ublažavanje povrede ili oštećenja organa kao rezultat pomenutih bolesti. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti naročiro korisna za ublažavanje povreda tkiva mozga ili oštećenja koja su posledica ishemične povrede mozga ili traumatske povrede mozga, ili za ublažavanje povrede srčanog tkiva ili povrede posle infarkta miokarda, ili za ubl ažavanje povrede m oždanog t kiva ili oštećenja povezanog sa Huntington-ovom bolešću, Alzheimer-ovom bolešćut ili Parkinson-ovom bolešću, ili za ublažavanje pov rede t kiva j etre ili oštećenja povezanog sa ne-alkoholnim steatohepatitisom, alkoholnim steatohepatitisom, autoimunim hepatitisom
4
autoimunom hepatobilijarnom bolebolešću, ili primarnim skleroznim holangitisom. Pored toga, tretman bolesti ili s tanja, koji se bira između onih koji i su ovde opisani, može se odnositi, specifičnije, na ublažavanje povrede tkiva jetre ili na oštećenje koje je povezano sa predoziranjem acetaminofena, ili za ublažavanje povrede bubrežnog tkiva ili oštećenje posle transplantacije bubrega ili ordiniranja nefrotoksičnih lekova ili substanci, kao što je npr. cisplatin.
[0111] Jedinjenja i z ov og pronalaska mogu biti naročito korisna za tretman inflamatorne bolesti utrobe (uključujći Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaze, odvajanja retine, pigmentoznog retinitisa, artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i SoJIA), odbacivanja transplantata, povrede reperfuzije i ishemije čvrstih organa, multiple skleroze i/ili periodičnog sindroma, povezanog sa receptorom faktora nekroze tumora. Specifičnije, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti naročito korisna z a t retman inflamatornih bolesti utrobe (uključujći Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaze, odvajanja retine, pigmentoznog retinitisa, artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i početak sistemskog juvenilnog idiopatiskog artritisa (SoJIA)), odbacivanja transplantata, i/ili povrede r eperfuzije i ishemije čvrstih organa. Šire, tretman imuno posredovanih bolesti, kao što su, ali ne i ograničene njima, alergijske bol esti, aut oimune bolesti, pr evencija odbacivanja transplantata i slično, može se postići korišćenjem nekog jedinjenja iz ovog pronalaska kao monoterapije, ili kao dualne ili multiple kombinovane terapije, naročito za tretman refraktornih slučajeva, kao što je kombinacija sa drugimanti-inflamatornim i/ili anti-TNF agensima, koji se mogu ordinirati u terapeutski efikasnim količinama, što je poznato u stanju tehnike.
[0113] Jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV) i njihovi terapeutski agensi. Kombinovane terapije, obuhvataju najmanje j edno j edinjenje bilo k oje od F ormula (I’-IV) ili neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, i n ajmanje je dno dug o terapeutski ak tivno jedinjenje ili agens. Poželjno j e da kombinovane t erapije u skladu s a ovim pronalaskom čini ordiniranje najmanje jednog jedinjenja bilo koje od Formula (I’-IV) ili neke njiegove farmaceutski prihvatljive soli, i bar jednog drugog terapeutski aktivnog agensa. Jedinjenje bilo koje od Formula (I’-IV) i njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi terapeutski ak tivan agens se mogu ordinirati zajedno, u jednoj farmaceutskoj kompoziiciji ili odvojeno, a kada se ordiniraju odvojeno, to se može obaviti simultano ili s ekvencijalno, bilo k ojim redom. Količine jedinjenja bi lo k oje o d F ormula (I’-IV) i njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, i dr ugog t erapeutski ak tivnog ag ensa, kao i relativna v remena ordiniranja bi raju s e t ako da s e postigne ž eljeni k ombinovani terapeutski e fekat. Stoga, u sledećem aspektu daje se kombinacija koju čine neko jedinjenje bi lo koje o d Formula (I ’-IV) ili neka nj egova farmaceutski pr ihvatljiva s o, zajedno sa jednim i li više drugih terapeutski efikasnih agenasa. U jednom aspektu, daje s e k ombinacja k oja s e s astoji od (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, zajedno s a j ednim i li v iše drugih t erapeutski aktivnih agenasa. U sledećem aspektu, daje se kombinacija koja se sastoji od (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više dr ugih t erapeutski ak tivnih ag enasa. Dakle, u j ednom as pektu ov og opi sa, jedinjenje bilo koje od Formula (I’- IV) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i neka farmaceutska kompoziicija koja sadrži neko jedinjenje bilo koje od Formula (’I-IV) ili neku nj egovu farmaceutski pr ihvatljivu so, može s e k oristiti u k ombinaciji, ili uključujući jedan ili više drugih terapeutskih agenasa, na primer, neki anti-inflamatorni agens i/ili neki anti-TNF agens.
[0114] Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa drugim a nti-inflamatornim ag ensima za bi lo k oju od i ndikacija navedenih g ore, uključujući oralne ili površinske kortikosteroide (kao š to je prednizon (Deltasone<®>) i bundezonid), a nti-TNF agense (uključujući anti-TNF b iološke agense), 5 -aminosalicikličnu kiselinu i pr eparate mesalamina, hidroksilclorohin, tiopurin (azatioprin, m erkaptopurin), m ethotrexat, ciklofosfamid, ciklosporin, inhibitore JAK (tofacitinib), ant i-IL6 bi ologije, a nti-IL1 ili IL12 ili IL23 biologije (ustekinumab (Stelara<®>)), anti-integrin agense (natalizumab (Tysabri<®>)), anti-CD20 ili CD4 biologije i druge inhibitore citokina ili biologije za receptroe T-ćelija ili B-ćelija ili interleukine.
[0115] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa drugim antiinflamatornim agensima za bilo k oju o d gornjih i ndikacija, uključujući oralne ili površinske kortikosteroide (kao što su prednizon (Deltasone<®>) i bundesonide), anti-TNF agense (uključujući agense anti-TNF b iologije), 5-aminosaliciklična kiselina i preparati mesalamina, hidroksilclorohin, tiopurini (azatioprin, m ercaptopurin), methotrexat, ciklofosfamid, ciklosporin, inhibitori calcineurina (ciklosporin, pimecrolimus, t acrolimus), mikofenolna kiselina (CellCept<®>), inhibitori mTOR (temsirolimus, ev erolimus), inhibitori JAK ( tofacitinib), ( Xeljan<®>)), inhibitori Syk (fostamatinib), anti-IL6 biologije, anti-IL1 (anakinra (Kineret<®>), canakinumab (Ilaris<®>), rilonacept ( Arcalyst<®>)), a nti-IL12 i IL23 b iologije (ustekinumab (Stelara<®>)), a nti-IL17 biologije (secukinumab), anti-CD22 (epratuzumab), anti-integrin agensi (natalizumab (Tysabri<®>)), v edolizumab ( Entyvio<®>)), ant iIFNa ( sifalimumab), an ti-CD20 ili CD4 biologije i dr ugi i nhibitori citokina ili biologije za r eceptore T-ćelija ili B-ćelija ili interleukine.
[0116] Primeri pogodnih anti-inflamatornih bioloških agenasa su Actemra<®>(anti-IL6R mAb), an ti-CD20 mAbs ( rituximab ( Rituxan<®>) i ofatumumab ( Arzerra<®>)), abat acept (Orencia<®>), anak inra ( Kineret<®>), us tekinumab ( Stelara<®>) i belimumab ( Benlysta<®>). Primeri drugih pog odnih anti-inflamatornih bioloških agenasa su Actemra<®>(tocilizumab, a nti-IL6R m Ab), a nti-CD20 mAbs ( rituximab ( Rituxan<®>) i ofatumumab (Arzerra<®>)), abat acept ( Orencia<®>), anak inra ( Kineret<®>), C anakinumab ( Ilaris<®>), rilonacept ( Arcalyst<®>), s ecukinumab, epr atuzumab, s ifalimumab, us tekinumab (Stelara<®>) i belimumab ( Benlysta<®>). Primeri pogodnih anti-TNF agenasa bioloških agenasa su etanecerpt ( Enbrel<®>), adal imumab ( Humira<®>), in fliximab ( Remicade<®>), certolizumab (Cimzia<®>) i golimumab (Simponi<®>).
[0117] Prema tome, jedna realizacija ovog opisa se odnosi na postupak inhibiranja RIP1 kinaza, koji se sastoji od dovođenja ukontakt neke ćelije sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska. U drugoj realizaciji, ovaj opis se odnosi na postupak za tretiranje bolesti ili poremećaja posredovanih sa RIP1 kinazom, bolesti ili poremećaja koji su ovde navedeni, postupak koji se sastoji od ordiniranja terapeutski ef ikasne količine jedinjenja Formule (I), ili neke njegove soli, a naročito farmaceutski prihvatljive soli, nekom humanom biću, kome je to potrebno.
[0118] U j ednoj specifičnoj realizaciji, ovaj opis s e od nosi na t retiranje bol esti i li poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom (specifično, neka bolest ili poremećaj koji je ovde naveden) koje se sastojiod ordiniranja neke terapeutski efikasne količine (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke nj egove farmaceutski pr ihvatljive soli, nekom humanom biću, kome je to potrebno. U sledećim specifičnim realizacijama, ovaj opis se odnosi na neki postupak za tretiranje bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom (sspecifično, neka bolest ili poremećaj koji su ovde navedeni) koji se sastoji
4
od or diniranja nek e terapeutski e fikasne količine (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, nekom humanom biću kome je to potrebno.
[0119] Specifično, daje se jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak daje takođe upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak naročito daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanog s a RIP1 k inazom (na p rimer, neka bo lest ili poremećaj koji su gore navedeni).
[0120] Specifično, ovaj opi s d aje j edinjenje koje j e ovde opi sano, ili neku nj egovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Specifičnije, ovaj pronalazak daje (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u t erapiji. Ovaj opi s daje (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku njegovu f armaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0121] U d rugoj realizaciji, ovaj pronalazak daj e jedinjenje i z ov og pr onaaska z a upotrebu u t retmanu bolesti ili poremećaja posredovanog s a R IP1 k inazom. Specifično, ovaj pr onalazak daj e jedinjenje koje j e ov de opi sano, ili neku nj egovu farmaceutski pr ihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski p rihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu bolesti ili s tanja, za koje je verovatno da se mogu bar delimično regulisati pomoću programirane n ekroze, apoptoze ili stvaranja inflamatornih citokina, naročito kod inflamatorne bolesti utrobe (uključujći Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaze, odvajanja retine, pigmentoznog retinitisa, degeneracije makule, pankreatitisa, atopičnog dermatitisa, artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondilo artritis, giht, sistemski početak juvenilnog idiopatskog artritiss (SoJIA)), sistemskog lupus eritematozusa (SLE), Sjogren-ovog sindroma, sistemske skleroderme, antifosfolipidnog sindroma (APS), vaskulitisa, osteoartritisa, bolesti-oštećenja jetre (nealkoholni s teatohepatitis, alkoholni s teatohepatitis, autoimuni h epatitis, autoimuna hepatobilijarna bolest, primarni sklerozni holangitis (PSC)), nefritisa, celijačne bolesti, autoimmune i diopatske t rombocitopenje purpura ( autoimuna I TP), odbacivanja transplantata, povrede r eperfuzije i i shemije čvrstih organa, sepse, sindroma sistemskog i nflamatornog odg ovora (SIRS), cerebrovaskularnog akcidenta (CVA, moždani u dar), infarkta miokarda (MI), ateroskleroze, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove boleste, Parkinson-ove boleste, Amiotrofne lateralne skleroze (ALS), alergijske bol esti (uključujući astmu i atopični dermatitis), multiple skleroze, tpa I dijabetesa, Wegener-ove granulomatoze, pulmonarne sarkoidoze, Behcet-ove bolesti, enzimskog konvertovanja i nterleukina-1 (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezanog sa s indromom g roznice, hronične opstruktivne pulmonarne bolesti (COPD), periodičnog sindroma, povezanog sa r eceptorom faktora nek roze t umora (TRAPS), peridontitisom, Sindromom deficitarnosti NEMO, Sindromom deficitarnosti gena NF-kapa-B, esencijalnog modulatora, takođe poznatog kao IKK gama, ili IKKG), deficitarnosti HOIL-1((poznat k ao R BCK1), de ficitarnosti hem-oksidisanog IRP2 ubikvitin lig aze-1),sindrom de ficitarnosti skupa k ompleksa linearnog ubiquitin lanca (LUBAC), maligniteta hematoloških i čvrstih organa, bakterijske i nfekcije i v irusne infekcije (kao što su tuberkuloza i grip), i bolesti nagomilavanja l izozoma (naročito, Gaucher-ove bol esti, uključujući GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminouriju, bolest nagomilavanja holesteril estra, hronične deficitarnosti heksozaminidaze A , cistinoze, Danon-ove bolesti, Fabry-eve boleste, Farber-eve bolesti, fukozidoze, galaktosialidoze, GM 1 gangliozidoze, mukolipidoze, bolesti skladišenja s lobodne s ialinske k iseline k od dec e, juvenilne deficitarnosti heksoaminidaze A , Krabbe-ove bolesti, deficitarnosti lizozomalne k isele l ipaze, metahromatske leukodistrofije, poremećaja mukopolisaharidoze, deficitarnosti multiple s ulfataze, Niemann-Pick-ove bolesti, neuronske c eroidne l ipofuscinoze, Pompe-ove bolesti, piknodizostoze, Sandhoff-ove bolesti, Schindler-ove bolesti, bolesti nagomilavanja s ialinske k iseline, Tay-Sach-ove i W olman-ove bolesti), pri čemu se odnosi n a t retman g ore po menutih bolesti/poremećaja, specifičnije na ublažavanje povreda i oštećenja organa, koji se javljaju kao rezultat navedenih bolesti.
[0122] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski pr ihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu inflamatorne bolesti utrobe. U drugoj r ealizaciji, ovaj pronalazak daj e jedinjenje Formule (I), ili neku nj egovu farmaceutski pr ihvatljivu s o, za upotrebu u t retmanu Crohn-ove bolesti. U dr ugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ulcerativnog kolitisa. U drugoj realizaciji, ovaj
4
pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u t retmanu psorijaze. U d rugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski p rihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu odvajanja retine. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku nj egovu f armaceutski pr ihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu pigmentoznog retinitisa. U d rugoj r ealizaciji, ovaj pr onalazak daj e jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski pr ihvatljivu s o, za u potrebu u t retmanu artritisa. U dr ugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u t retmanu spondiloartritisa. U d rugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daj e jedinjenje Formule (I), ili neku nj egovu f armaceutski pr ihvatljivu s o, za upot rebu u tretmanu gihta. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski prihvatljivu s o, za upo trebu u t retmanu sistemskog početka juvenilnog idiopatskog artritisa. U d rugoj r ealizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski p rihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu odbacivanja transplantata. U d rugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daj e jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu f armaceutski p rihvatljivu s o, za upot rebu u t retmanu povrede reperfuzije i ishemije čvrstih organa.
[0123] Ovaj pr onalazak specifično daje jedinjenje Formule (I), ili neku nj egovu farmaceutski pr ihvatljivu s o, za up otebu k ao ak tivne t erapeutske s upstance. Specifičnije, daje se jedinjenje opisano ovde za upotrebu u t retmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom. Prema t ome, ovaj pr onalazak daj e jedinjenje Formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotebu kao aktivne t erapeutske supstance u tretmanu nekog humanog bića kome je potrebno tretiranje bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom.
[0124] Ovaj pronalazak daje još upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove soli, naročito neke nj egove farmaceutski pr ihvatljive soli, u pr oizvodnji m edikamenta za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanih sa RIP1 kinazom, na primer bolesti ili poremećaja pomenutih ovde. Specifično, ovaj pr onalazak d aje upotrebu nekog jedinjenja, opisanog ovde, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanog s a R IP1 k inazom, na pr imer bolesti i poremećaja pomenutih ovde.
4
Specifičnije, ovaj pr onalazak daj e u potrebu (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, u pr oizvodnji m edikamenta za upot rebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom, na pr imer bolesti i poremećaja pomenutih ovde. Ovaj opis daje još upotrebu (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, u pr oizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja posredovanih sa RIP1 k inazom, na pr imer bolesti i poremećaja pomenutih ovde. Prema t ome, ovaj pronalazak d aje upotrebu j edinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu nekog humanog bića, kome je to potrebno, bolesti ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom.
[0125] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski pr ihvatljive soli, u pr oizvodnji m edikamenta za upot rebu u tretmanu bolesti ili s tanja za koje je verovatno da se mogu bar delimično regulisati pomoću programirane nekroze, apoptpze ili stvaranja inflamatornih citokina, kao što su inflamatorna bo lest u trobe (uključujći Crohn-ovu bolest i u lcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje retine, pigmentozni retinitis, degeneracija makule, pankreatitis, atopični dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, sistemski početak juvenilnog idiopatskog artritisa (SoJIA)), sistemski l upus eritematozus (SLE), Sjogren-ov sindrom, sistemska skl eroderma, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, os teoartritis, bolesti-oštećenja jetre (ne-alkoholni steatohepatitis, alkoholni s teatohepatitis, autoimuni he patitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozni holangitis (PSC)), nefritis, celijačna bolest, autoimmuna idiopatska trombocitopenija purpura ( autoimuna I TP), odbacivanje transplantata, povrede r eperfuzije i i shemije čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog i nflamatornog odg ovora (SIRS), cerebrovaskularni ak cident (CVA, moždani u dar), infarkt m iokarda (MI), ateroskleroza, Huntington-ova bol est, Alzheimer-ova bol est, Parkinson-ova b olest, Amiotrofna l ateralna s kleroza (ALS), alergijske bol esti (uključujući astmu i atopični dermatitis), multipla s kleroza, tp I dijabetesa, Wegener-ova granulomatoza, pulmonarna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, enzim konvertovanja interleukina-1 (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezan sa sindromom g roznice, hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD), periodični
4
sindrom, povezan s a r eceptorom faktora nekroze t umora (TRAPS), p eridontitis, sindrom deficitarnosti NEMO, Sindrom def icitarnosti gena NF-kapa-B, esencijalnog modulatora, takođe poznatog kao IKK gama, ili IKKG), Deficitarnost HOIL-1 ((takođe poznat kao RBCK1), deficitarnost hem-oksidisanog IRP2 ubikvitin ligaze-1), sindrom deficitarnosti skupa k ompleksa linearnog ubikvitin lanca (LUBAC), maligniteti hematoloških i čvrstih organa, bakterijske i nfekcije i v irusne in fekcije (kao š to s u tuberkuloza i gr ip), i bolesti nagomilavanja l izozoma (naročito, Gaucher-ova bolest, uključujući GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminouriju bolest nagomilavanja holesteril estra, hronična deficitarnost heksozaminidaze A, cistinoza, Danon-ova bolest, Fabry-eva bolest, Farber-eva bolest, fukozidoza, galaktosialidoza, GM1 gangliozidoza, mukolipidoza, bolest skladišenja slobodne sialinske kiseline kod dece, juvenilna de ficitarnost heksoaminidaze A , Krabbe-ova bol est, deficitarnost lizozomalne k isele lip aze, metahromatska l eukodistrofija, poremećaji mukopolisaharidoze, deficitarnost m ultiple s ulfataze, Niemann-Pick-ova bol est, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompe-ova bolest, piknodizostoza, Sandhoff-ova bolest, Schindler-ova bolest, bolest nagomilavanja sialinske kiseline, Tay-Sach-ova i Wolman-ova bolest), pri čemu treatment gore pomenutih bolesti/poremećaja može, specifičnije da se odnosi na ublažavanje povreda i oštećenja organa, koji se dešavaju kao rezultat pomenutih bolesti.
[0126] U d rugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu inflamatorne bolesti utrobe. U d rugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daje upotrebu j edinjenja Formule (I), ili neke njegove f armaceutski p rihvatljive s oli, u proizvodnji medikamenta za up otrebu u t retmanu Crohn-ove bolesti. U dr ugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daje up otrebu j edinjenja Formule (I), ili nek e nj egove farmaceutski pr ihvatljive s oli, u pr oizvodnji medikamenta za upot rebu u t retmanu ulcerativnog kolitisa. U d rugoj r ealizaciji, ovaj pr onalazak daje u potrebu j edinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu psorijaze. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili nek e nj egove f armaceutski pr ihvatljive s oli, u pr oizvodnji medikamenta za upot rebu u t retmanu odvajanja retine. U d rugoj r ealizaciji, ovaj pronalazak daje up otrebu j edinjenja Formule (I), ili nek e nj egove f armaceutski prihvatljive s oli, u pr oizvodnji medikamenta za upot rebu u t retmanu pigmentoznog
4
retinitisa. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu artritisa. U dr ugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daje u potrebu j edinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu spondiloartritisa. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pr oizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu gihta. U drugoj realizaciji, ovaj pr onalazak daje up otrebu j edinjenja Formule (I), ili nek e nj egove farmaceutski pr ihvatljive s oli, u pr oizvodnji medikamenta za upot rebu u t retmanu sistemskog početka juvenilnog idiopatskog artritisa. U dr ugoj r ealizaciji, ovaj pronalazak daje up otrebu j edinjenja Formule (I), ili nek e nj egove f armaceutski prihvatljive s oli, u pr oizvodnji medikamenta za upot rebu u tr etmanu odbacivanja transplantata. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili neke nj egove farmaceutski pr ihvatljive soli, u pr oizvodnji medikamenta za upotrebu u t retmanu povrede r eperfuzije i i shemije čvrstih organa. Terapeutski "efikasna količina" označava da je količina nekog jedinjenja, kada s e or dinira opacijentu kome je potreban takav tretman, dovoljna da tretman ima efekta, kako se isti ov de de finiše. Tako, npr., terapeutski e fikasna količina jedinjenja Formule
naročoto jedinjenja bilo koje od Formula (I ’-IV), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, predstavlja količinu pronađenog agensa, koja, kada se ordinira nekom humanom biću kome je neophodna, je dovoljna da moduliše i/ili inhibira aktivnost RIP1 kinaze, tako da s e s tanje b olesti k oja j e posredovana tom aktivnošću umanjuje, ublažava ili sprečava. Količina datog jedinjenja, koja odgovara takvoj količini, će varirati zavisno od f aktora, kao š to su odabrano jedinjenje (npr., potencija (pIC50), efikasnost (EC50), i b iološki poluživot posmatranog jedinjenja), stanje bolestii njena ozbiljnost, identitet pacijenta (npr., starost, veličina i telesna masa), kome je tretman potreban, ali ipak to može da odredi rutinski onaj ko je verziran u stanju tehnike. Slično, trajanje t etmana i per ioda or diniranja (period vremena između doziranjai tajminga doziranja, npr., pre/sa/posle obroka) oo tog jedinjenja će varirati u s kladu s a identitemom s isara k ome j e t retman ne ophodan (npr., telesna m asa), posmatrano jedinjenje i njegove osobine (npr., farmakokinetička svojstva), bolest ili poremećaj i
4
njeegova ozbiljnost, specifičnost kompozicije i postupka koji se koristi, ali ipak, to može da odredi onaj ko je verziran u stanju tehnike.
[0127] "Tretirati" ili "tretman" označava bar neko olakšanje bolesti ili poremećaja kod pacijenta. Postupoci tretmana za olakšanje bolesti ili poremećaja obuhvataju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska na bi lo koji prihvatljiv način, na pr imer za prevenciju, usporavanje, profilaksu, terapiju ili lečenje neke bolesti ili poremećaja posredovanih sa RIP1 kinazom, namenjenih bolesti ili poremećaju, kao što je gore opisano.
[0128] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim pogodnim putem ordiniranja, uključujući i sistemsko ordiniranje i površinsko ordiniranje. Sistemsko ordiniranje o buhvata oralno ordiniranje, pa renteralno ordiniranje, t ransdermalno ordiniranje, rektalno ordiniranje i ordiniranje inhalacijom. Parenteralno ordiniranje se odnosi na p uiteve or diniranja k oji su različiti od enteralnog, t ransdermalnog ili inhalacionog, a tipično je injekcijom ili infizijom. P arenteralno ordiniranje obuhvata intravenozno, i ntramuskularno i subkutano (ili pot kožno) i njektiranje ili infiuziju. Inhalacija se odnosi na ordiniranje u pluća pacijenta, bilo da se inhalira kroz usta ili kroz nosne prolaze. Površinsko ordiniranje obuhvata apliciranje po koži.
[0129] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati jedanput ili u skladu sa nekim režimom doziranja, a broj doza se ordinira u promenjivim intervalima vremena unutar nekog datog perioda vremena. Na primer, može se ordinirati jedna doza, dva, tri, ili četiri puta na dan. Doze se m ogu ordinirati dok se ne pos tigne željeni t erapeutski efekat ili neprekidno, da s e o država željeni terapeutski e fekat. Pogodni r ežimi doziranja jedinjenja i z ov og pr onalaska zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što su absorpcija, raspodela, i polu-život, koje može da odredi verzirani stručnjak. Pored t oga, pogodni r ežimi d oziranja, uključujući trajajnje t ih r ežima s e ordiniraju za jedinjenje iz ovog pronalaska, zavisno od bolesti ili poremećaja koji se tretiraju, od ozbiljnosti bolesti i poremećaja koji treba da se tretiraju, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji treba da se tretira, medicinske istorije pacijenta koji treba da se tretira, prirode paralelne terapije, željenog terapeutskog efekta, i sličnih faktora, unutar znanja i ekspertize verziranog stručnjaka. Podrazumeva se još verzirani stručnjaci, koji s u p odesni z a r ežime doz iranja, m ogu z ahtevati pod ešavanje, k oje z avisi od individualnog odgovora pacijenta na režim doziranja ili na vreme, pošto pojedinačni pacijenti zahtevaju promene. Ukupne dnevne doze se kreću od 1 mg do 2000 mg, poželjno je da se opseg ukupne dnevne doze kreće od 1 mg do 250 mg.
[0130] Za up otrebu u t erapiji, jedinjenja i z ovog pr onalaska se n ormalno, ali ne i neophodno, pre or diniranja pac ijentu formulišu u nek u farmaceutsku kompoziiciju. Stoga ov aj pronalazak, takođe daje farmaceutske kompoziicije, koje sadrže nek o jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0131] U jednoj realizaciji, daje se farmaceutska kompoziicija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U drugoj r ealizaciji, daje s e farmaceutska k ompozicija k oja s adrži (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U drugoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza), koji i ma s pektar PXRD sa Slike 7, i j edan ili v iše f armaceutski p rihvatljivih ekscipijenata. U d rugoj r ealizaciji, daje s e farmaceutska k ompozicija k oja s adrži kristalni (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza) koga karakterišu podaci difrakcije, dati u Tabeli 1, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U jednoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-5- benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baz a) i jedan ili v iše f armaceutski pr ihvatljivih ek scipijenata. U dr ugoj r ealizaciji, daje s e farmaceutska k ompozicija k oja s adrži (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili neku nj egovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0132] Farnmaceutske kompozicije iz ovog pronalasaka mogu se dobiti i pakovati u obliku mase, pri čemu se efikasna količina jedinjenja i z ov og pronalaska može ekstrahovati, a zatim dati pacijentu u obliku praškova, sirupa i rastvora za injekcije.
[0133] Alternativno, farnmaceutske kompozicije iz ovog pronalasaka se mogu dobijati i pakovati u obliku jedinične doze. Za oralnu aplikaciju, na primer, može se ordinirati jedna ili v iše tableta ili kapsula. Jedna d oza farmaceutske kompoziicije sadrži
1
najmanje terapeutski e fikasnu količinu nekog j edinjenja i z ovog pr onalaska (tj., jedinjenje Formule (I), naročito neko jedinjenje bi lo koje od Formula (I-IV), ili neku njegovu so, a naročito farmaceutski prihvatljivu so). Kada s e p riprema u ob liku jedinične doze, farmaceutske kompoziicije mogu sadržati od 1 mg do 1000 mg nekog jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0134] Kako se ovde pokazuje, oblici jedinične doze (farmaceutske kompoziicije) koja sadrži od 1 mg do 1000 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu se ordinirati jedan, dva, tri ii četiri puta na dan, poželjno jedan, dva, ili tri puta na dan, a poželjnije, jedan ili dva puta na da n, da bi se ostvario efekat u tretmanu neke bolesti ili poremećaja, posredovanog sa RIP1 kinazom.
[0135] Farnmaceutske k ompozicije i z ov og pronalasaka tipično sadrže jedno jedinjenje i z ov og pr onalaska. Međutim, u n ekim r ealizacijama, farnmaceutske kompozicije iz ovog pronalasaka sadrže više od jednog jedinjenja iz ovog pronalaska. Pored toga, farnmaceutske kompozicije iz ovog pronalasaka mogu opciono da sadrže još jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0136] Kako s e ovde k oristi, " farmaceutski pr ihvatljiv ekscipijent" označava neki materijal, kompoziciju ili tečni nosač, uključen u davanje obl ika ili k onzistencije kompozicije. Svaki ekscipijent mora bi ti k ompatibilan s a dr ugim s astojcima farmaceutske komozicije kada se pomešaju, tako da se izbegnu interaakcije koje bi suštinski r edukovale efikasnost j edinjenja iz o vog pronalaska, kada s e o rdinira pacijentu, kao i in terakcije koje bi učinile farmaceutske kompoziicije farmaceutski neprihvatljivim. Pored toga, svaki ekscipijent, mora imati dovoljno visoku čistoću koja ga čini farmaceutski prihvatljivim.
[0137] Jedinjenja i z ov og pronalaska i farmaceutski pr ihvatljiv ekscipijent ili ekscipijenti, tipično se formulišu u oblik za doziranje koji je prilagođen za ordiniranje pacijentu željenim putem ordiniranja. Konvencionalni oblici za doziranje su oni koji su porilagođeni za (1) or alno ordiniranje, kao št o su tablete, kapsule, kaplete, p ilule, troheje, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, sakete i kašete; (2 ) parenteralno ordiniranje, kao št o su sterilni rastvori, s uspenzije i prahovi z a rekonstituisanje; (3) transdermalno ordiniranje, kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalno ordiniranje, kao što su supozitorije; (5) inhalaciju, kao što su aerosoli i rastvori;
2
i (6) površinsko ordiniranje, kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejovi, pene i gelovi.
[0138] Pogodni farmaceutski pr ihvatljivi ekscipijennti će varirati zavisno od izbora odabranog o blika z a doz iranje. Pored toga, pogodni farmaceutski p rihvatljivi ekscipijenti se m ogu od abrati za određenu funkciju kojoj treba da služe u t oj kompozicij. Na primer, neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti se mogu izabrati zbog njihove s posobnosti da ol akšaju dobijanje uniformnih obl ika z a doz iranje. Neki farmaceutski pr ihvatljivi ek scipijenti mogu s e i zabrati z bog nj ihove s posobnosti da olakšaju dobijanje s tabilnih obl ika z a d oziranje. Neki f armaceutski pr ihvatjivi ekscipijenti s e mogu i zabrati zbog nj iohove sposobnosti da olakšaju pr enošenje ili transportovanje jedinjenja iz ovog pronalaska, iz jednog organa u drugi ili u neki deo tela, kada se ordiniraju pacijentu. Neki farmaceutski pr ihvatjivi ekscipijenti se mogu izabrati zbog njihove sposobnosti da poboljšaju prihvatanje leka od strane pacijenta.
[0139] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su sledeće vrste ekscipijenata: diluenti, punioci, veziva, dezintegranti, lubrikanti, glidanti, agensi z a g ranulaciju, agensi z a o blaganje, agensi z a k vašenje, rastvarači, ko-rastvarači, agensi z a suspendovanje, emulgatori, zaslađivači, agensi z a ar omatizovanje, agensi z a maskiranje ukusa, agensi za bojenje, agensi protiv stvrdnjavanja, humektanti, agensi za hel atiranje, plastifikatori, agensi za povećanje viskoznosti, a ntioksidanti, prezervativi, stabilizatori, surfaktanti agensi za puferovanje. Verzirani stručnjak zna da neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu imati više od jedne funkcije, a mogu poslužiti i alternativnim funkcijama, zavisno od t oga koliko ekscipijenta je prisutno u formulaciji i da li su drugi sastojvi prisutni u formulaciji.
[0140] Verzirani stručnjaci poseduju znanje i veštinu iz stanja tehnike, koji im omogućavaju da izaberu pogodne farmaceutski pr ihvatljive ekscipijente u odgovarajućim količinama za upotrebu ovom pronalasku. Pored toga, postoje brojni resursi, k oji s u dostupni v erziranom stručnjaku, u kojima s e o pisuju farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, a k oji mogu bi ti k orisni pr i i zboru pog odnih farmaceutski prihvatljivih ek scipijenata. Primeri s u Remington’s P harmaceutical S ciences ( Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0141] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska dobijaju se korišćenjem tehnika i postupaka koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike. Neki od postupaka koji se obično koriste u stanju tehnike opisani su u dok umentu Remington’s Pharmaceutical S ciences ( Mack P ublishing C ompany). Prema t ome, sledeću realizaciju ovog pronalaska čini postupak za dobijanje farmaceutske kompoziicije, koji se s astoji od k oraka umešavanja k ristalnog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza), koji i ma s pektar PXRD prikazan na S lici 7, sa je dnim ili v iše farmaceutski prihvatljivih ek scipijenata. U d rugoj realizaciji, daje s e pos tupak z a dobi janje farmaceutske kompoziicije koji s e s astoji od k oraka u mešavanja kristalnog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza), koga karakterišu podac o difrakciji u Tabeli 1, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0142] U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oblik za oralno doziranje, kao što je tableta ili kapsula, koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska i nek i diluent ili punilac. Pogodni diluenti i punioci su laktoza, saharoza, dekstroza, manitol, s orbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i preželatinizirani skrob), celuloza i njeni derivati (npr. mikrokristalna celuloza), kalcijum-sulfat i dvobazni kalcijum-fosfat. Čvrst oralni oblik z a doz iranje može j oš da s adrži i nek o vezivo. Pogodna veziva su skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob, i pre-želatinizirani skrob), želatin, akacija, natrijum-alginat, alginska k iselina, tr agakant, g uar g uma, povidon i celuloza i njeni derivati (npr. mikrokristalna celuloza). Čvrst oralni oblik za doziranje može j oš da s adrži i nek i dezintegrant. Pogodni dezintegranti su krospovidon, natrijum-skrob glikolat, kroskarmeloza, a lginska kiselina i natrijumkarboksimetil celuloza. Čvrst oralni oblik z a doz iranje može j oš da s adrži i nek i lubrikant. Pogodni lubrikanti su stearinska k iselina, magnezijum-stearat, kalcijumstearat i talk.
PRIMERI
[0143] Primeri k oji s lede i lustruju ovaj pr onalazak. Ovi primeri ni su na menjeni ograničavanju obima ovog pronalaska, već verziranom stručnjaku daju uputstvo kako da se dobiju i koriste ova jedinjenja, kompozicije i postupci iz ovog pronalaska. Iako
4
su pojedine realizacije ovog pronalaska opisane, verzirani stručnjak zna da se mogu načiniti razne promene i modifikacije, bez odstupanja od obima ovog pronalaska.
[0144] Reakcije koje su ovde opisane, a mogu se upotrebiti za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, imaju niz različitih grupa supstituenata (npr., R<1>, R<2>, itd.), koji su ovde de finisani. Verzirani stručnjak zna da ukoliko posmatrani supstituent nije kompatibilan sa sintetskim postupcima koji su ovde pr ikazani, da se taj supstituent može zaštititi sa nekom pogodnom zaštitnom grupom, koja je stabilna pod uslovima te r eakcije. Ova z aštitna g rupa s e može uk loniti u pogodnom t renutku s ekvencije reakcija, dajući željeni in termedijar ili c iljano je dinjenje. Pogodne z aštitne grupe i postupci zaštite i deprotekcije (uklanjanja zaštite) različitih supstituenata, pri upotrebi zaštitinih grupa, dobro su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike; Primeri se mogu pronaći u dokumentu T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
[0145] Imena intermedijara i krajnjih jedinjenja opi sana ov de generisana s u korišćenjem softvera za i menovanje ACD/Name P ro V 6.02, koji j e dos tupan i z dokumenta Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th F loor, Toronto, O ntario, C anada, M 5C 1 T4 ( http://www.acdlabs.com/) ili programa z a imenovanje ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, koji je deo ChemBjodraw Ultra, koji je dostupan iz firme CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com).
[0146] Oni koji su verziani u stanju tehnike znaju da u nekim primerima ovi programi mogu i menovati pr ikazane s trukture nekih j edinjenja k ao t automer t og j edinjenja. Podrazumeva se da bilo koje pozivanje na neko imenovano jedinjenje i li pr ikazanu strukturu jedinjenja, obuhvata sve tautomere tih jedinjenja i bilo koju smešu njegovih tautomera.
PRIMERI
[0147] U opisima eksperimenata koji slede, mogu se koristiti sledeće skraćenice:
Preparat 1 (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propanoinska kiselina
[148]
[149] U suspenziu natrijum-hidrida (9,75 g, 244 mmol) u DMF (250 mL) u kapima se dodaje rastvor (3)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-hidroksipropanoinske kiseline (25 g, 122 mmol) u 50 mL DMF, tokom 10 min, na 0°C. Opaža se snažno izdvajanje gasa. Kada prestane izdvajanje gasa, u kapima se dodaje čist 1.fluoro-2-nitrobenzen (12,85 mLm 122 mmol), na 0°C. Reakciona smeša se ostavi da se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između etilacetata (1000 mL) i 0,5 M HCl rastvora (1000 mL). Razdvoje se slojevi, a organski s loj opere vodom (3×400 mL), rastvorom soli (400 mL), pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Ovo sirovo jedinjenje se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći 0-10% MaOH u DCM, dajući (S)-2-((terc-butioksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propanoinsku kiselinu (32 g, 76 mmol, 62,3% prinos), kao crvenkasto-žutu polučvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d p pm 7,88 (dd, J=8,46, 1,64 Hz) 7,52-7,61 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 5,68 (br d, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,48 (2, 9H). MS (m/z) 325,13 (M-H<+>).
[0150]
[0151] Korišćeni su sledeći intermedijari za dobijanje jedinjenja naslovljenih u primeru, a s intetizovani s u upo trebom (S)-3-amino-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-propanoinske kiseline, kao što su opisali Scott B. Hoyt et. al. i patentnoj prijavi WO 2008/106077.
Preparat 2
(S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinska kiselina
[0152]
+++++
[0153] Rastvor (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propanoinske kiseline (32 g, 98 mmol) i Pd/C (2.82 g, 2.65 mmol) u metanolu (500 mL), uz upotrebu Parr-ovog aparata, se 2 h hidrogenuje pod pritiskom od 4,1 bar, na sobnoj temperaturi. TLC ( 10% M eOH u DCM; Rf: 0.4) pokazuje da j e k onverzija pol aznog m aterijala kompletna, pa se reakciona smeša filtrira kroz sloj Celite-a. Ovaj sloj Celite-a se opere metanolom ( 130 mL, 3× ), a k ombinovani filtrati se koncentrišu, dajući (S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinsku kiselinu (32 g, 95 mmol, 97 % prinos), kao svetlobraon polutvrdu supstancu. Ovaj ostatak se koristi u sledećm koraku, bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (br. s., 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 6.57 - 6.62 (m, 1H), 6.47 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (m/z) 295.19 (M-H<+>), 222.15 (-tBuO grupa).
[0154] Sledeći intermedijari se k oriste pri do bijanju nas lovljenih j edinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
Preparat 3
(S)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0155]
[0156] U rastvor (S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinske kiseline (23 g, 78 mmol) i DIPEA (14.91 mL, 85 mmol) u DMSO (230 mL), uz mešanje, pod azotom, na 10°C, dodaje se u porcijama HATU (29.5 g, 78 mmol), tokom 15 min. Reakciona smeša se na sobnoj temperaturi meša 16 h. Reakcija se tretira sa vodom (900 mL) (što dovodi do stvaranja taloga), pa se 20 min meša na 18°C. Stvoreni talog se profiltrira, opere sa viškom vode (3 ×), pa osuši pod vakuumom (visoki vakuum) dajući (S)-terc-butil(4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (18 g, 61.6 mmol, 79 % prinos), kao svetlobraon čvrstu supstancu. TLC: 50% EtOAc u heksanu; Rf: 0.55.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.92 (s, 1 H), 6.99 - 7.21 (m, 5 H), 4.17 - 4.45 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H). MS (m/z) : 179.16 ([M-BOC] H<+>).
[0157] Sledeći intermedijari se k oriste pri do bijanju nas lovljenih j edinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
1
�
Preparat 4
(S)-terc-butil (7-fluoro-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il) karbamat
[0158]
[0159] U s uspenziju (S)-terc-butil (7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (0.89 g, 2.70 mmol) i K2CO3(0.392 g, 2.84 mmol) u DMF (10.0 mL), na sobnoj temperaturi, doda se rastvor MeI (0.161 mL, 2.57 m mol) u D MF. Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, zatim se doda još 0.74 ekviv. MeI i K2CO3, a reakcija se prati pomoću LCMS. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim opere sa vodom (2×), zas. aq. NH4Cl i rastvorom soli. Organska faza se koncentriše pod vakuumom, zatim prečisti sa FCC [ EtOAc/heksan: 15-50%], dajući željeni proizvod (640 m g, 76%).<1>H NM R (DMSO-d6) δ: 7.44 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.42 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 211.1 ([M-BOC] H<+>).
[0160] Sledeći intermedijari se koriste pri dobijanju naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
Preparat 5
(S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0161]
[0162] U rastvor (S )-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (30 g, 108 mmol) i Cs2CO3(49.2 g , 151 mmol) u DM F (300 mL), uz mešanje, pod azotom, na sobnoj temperaturi, dodaje se u k apima metil jodid (8.09 mL, 129 mmol), tokom 15 min. Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 h. TLC (30% EtOAc u heksanu; Rf: 0.4) pokazuje da je reakcija završena. Reakcija se pr espe u hl adnu v odu (1500 m L), a tada se f ormira t alog. Stvoreni t alog s e profiltrira, filter-kolač opere vodom (dva puta) i osuši pod v akuumom, dajući sirovo jedinjenje. Ovo se triturira sa 5% Et2O u heksanu (300 mL), dajući (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (19g, 62.7 mmol, 58.1 % prinos) kao braon talog.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H),
4
7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 4.25 - 4.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (m/z) 193.33 ([M-BOC] H<+>).
[0163] Sledeći intermedijari se koriste pri dobijanju naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
Preparat 6
(S)-3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on trifluoroacetat
[0164]
[0165] U s uspenziju (S)-terc-butil (7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (105.0 mg, 0.354 mmol) u DCM (1.5 mL) doda s e TFA ( 0.191 m L, 2 .481 m mol). Reakcija s koro t renutno p ostane homogena, pa se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi, a prati se pomoću LCMS. (oko 2h). Rekacija se razblaži sa etiletrom, i zatim koncentriše pod sniženim pritiskom (ponovi se 3 ×), dajući željeni pr oizvod, kao so TFA. Ovaj uz orak s e j edanput azeotropira sa toluenom. Obavi se kvantitativno regenerisanje.
[0166] Sledeći intermedijari se koriste pri dobijanju naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
Preparat 7
4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on [0167]
[0168] U r astvor 3,4-dihidronaftalin-1(2H)-ona (4.55 m L, 34.2 m mol) u metansulfonskoj kiselini (40 mL), ohlađenom u kupatilu led/rastvor soli, dodaje se u 5 porcija natrijum-azid (2.5 g, 38.5 mmol), tokom 15 min. Umereno izdvajanje gasa. Ova smeša se meša i hladi 15 min, a zatim na sobnoj temperaturi još 30 min. Reakcija se prespe na l ed i meša j oš 10 min. Nastali talog s e p rofiltrira, ispere s a vodom i heksanima, pa osuši, dajući 6.10 g smeđe supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (br. s., 1H), 7.16 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.19 (m, 4H); MS (m/z) 162.0 (M+H<+>).
[0169] Sledeći intermedijari s e k oriste pri do bijanju nas lovljenih j edinjenja, a sintetizovani su korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
Preparat 8
3-jodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0170]
[0171] U smešu 4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (10.6 g, 65.8 mmol) u DCM (150 mL), ohlađenu u smeši led/rastvor soli, doda se TMEDA (29.8 mL, 197 mmol), a zatim se, tokom 20 min, u kapima dodaje TMSI (26.9 mL, 197 mmol). Ova smeša se meša i hladi 60 min, doda jod (25.03 g, 99 mmol), a smeša hladi još 50 min. Reakcija se tretira sa 5% Na2S2O3i meša 15 min. Dobijeni talog se profiltrira i osuši, dajući 11.3 g smeđeg taloga. Slojevi u filtratu se razdvoje. Organska faza se koncentriše do suva, tr iturira u dietiletru, a t allog profiltrira i o suši, dajući 5.52 g svetlo-braon supstance (87% prinos, za obe šarže).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.81 (m, 4H); MS (m/z) 288.0 (M+H<+>).
[0172] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 9
3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0173] Korak 1: U r astvor 3-jodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (16.8 g , 58.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) doda se natrijum-azid (4.57 g, 70.2 mmol) (blag egzoterman efekat), pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Posle 30 min stvori se talog. U reakciju se doda led, pa se zatim razblaži sa 300 mL vode. Istaloži se još taloga, pa se smeša još 10 min meša. Profiltrirani smeđi talog se ispere vodom i kao takav koristi u sledećem koraku (nije sušen, zato što sledeći korak sadrži vodu). Osuši se mala količina, za<1>H NMR analizu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (tt, J = 12.7, 7.8 Hz, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 203.0 (M+H<+>).
Korak 2: U rastvor 3-azido-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona u THF (120 mL) doda se 1.0 mL vode, i smola PPh3(21.5 g, šarža od 3 mmol/g, 1.1 ekviv., 64.4 mmol, Aldrich). Meša s e na s obnoj temperaturi 20 h. Reakcija s e pr ofiltrira da s e uk loni smola, pa ispere s a THF, a f iltrat se k oncentriše. Talog s e t riturira u 10% DCM/dietiletru, filtrira i osuši, dajući smeđu čvrstu supstancu (9.13 g, 85% prinos, za 2 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.68 (br. s., 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (tt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.62 (br. s., 2H); MS (m/z) 177.0 (M+H<+>).
[0174] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 10
(S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0175]
[0176] U r astvor 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (24.1 g , 127 mmol) u izopropanolu (300 mL), na 70°C, doda se L-piroglutaminska kiselina (16.42 g, 127 mmol). Mešanje traje 30 min. Doda se još 400 mL izopropanola da se olakša mešanje. Zatim se doda 2-hidroksil-5-nitrobenzaldehid (0.638 g, 3.82 mmol), pa s e smeša 2,5 dana meša na 70°C. Smeša se ohladi na sobnu t emperaturu, talog s e profiltrira, pa ispere s a izopropanolom i heksanima. Talog s e os uši, dajući smeđu čvrstu supstancu, so piroglutaminske kiseline (33 g, 84%). %ee = 97.4% @ 220 nm i 97.8% @ 254 nm. MS (m/z) 177.0 (M+H<+>).
[0177] Načini se baznim (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, so piroglutaminske kiseline (33 g), sa minimalnom količinom koncentrovanog NH4OH, pa se ekstrahuje sa DCM, četiri puta. Kombinovana organska f aza se koncentriše do suva, pa se triturira u dietiletru, filtrira i osuši, dajući svetlooranž do smeđ talog, koji je slobodna baza (19.01 g, 81%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (br. s., 1H), 7.17 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.73 (m, 2H), 2.28 (tt, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.69 - 1.83 (m, 1H); MS (m/z) 177.0 (M+H<+>).
[0178] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 11
(S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, HCl so
[0179] Korak 1: U sm ešu (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (0.615 g, 3.49 mmol) u DCM (20 mL) dodaju se TEA (0.730 mL, 5.24 mmol) i BOC2O (0.851 mL, 3.66 mmol). Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi, razblaži vodom, a slojevi se razdvoje. Organska faza se koncentriše i osuši, dajući 950 mg (S)-tercbutil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata, kao beličast talog.
<1>H NMR (DMSOd6) δ: 9.71 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 12.0, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 277 (M+H<+>).
Korak 2: U smešu cezijum-karbonata (1.592 g, 4.89 mmol) i (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)karbamata (950 m g, 3.40 m mol) u N, N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) doda se jodometan (0.262 mL, 4.19 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 20 h, zatim se doda voda (30 mL), a dobijena smeša se snažno meša 15 min. Dobijeni talog se profiltrira, ispere vodom i heksanima i osuši, dajući 800 mg of (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata, kao beličasti talog.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (m/z) 291 (M+H<+>).
Korak 3: U rastvor (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (800 mg, 2.73 mmol) u DCM (20 mL) doda se HCl (4.0 M u dioksanu) (4.0 m L, 16.00 mmol). Ova s meša s e meša na s obnoj t emperaturi 1.5 h, zatim koncentriše i suši, dajući 670 mg (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, HCl so, kao smeđi talog.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (br. s., 3H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.1, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 191 (M+H).
[0180] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 12
8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0181] Korak 1: U rastvor natrijum-acetata (7.47 g, 91 mmol) u vodi (13.33 mL) doda se hidroksilamin hidrohlorid (6.33 g, 91 mmol), a zatim etanol (40 mL) i 7-bromo-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on (10.25 g , 45.5 m mol). Bela g usta s uspenzija s e 45 min zagreva na 80°C. Reakcija se odvoji od i zvora toplote, meša 10 min, zatim prespe preko leda i meša dok se ne dobije beli talog (10.58 g, 95%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3
1
Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 16.9, 6.3 Hz, 4H), 1.74 (hin, J = 6.4 Hz, 2H); MS (m/z) 240/242 (M+H<+>), spektar cepanja broma.
Korak 2: U metansulfonsku kiselinu (100 mL) doda se fosfor-pentoksid (9.70 g, 68.3 mmol), pa se smeša 1,5 h zagreva na 90°C. Ukloni se kupatilo za zagrevanje, pa se tokom 10 min u porcijama dodaje 7-bromo-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on oksim (10.58 g, 43.2 m mol). Smeša s e 20 h z agreva na 80°C. Prestane se sa zagrevanjem, a reakcija se pr espe na l ed, a z atim polako sa l edom d odaje 50 mas% N aOH, uz kontrolu temperature. Nastali talog se meša 10 min, filtrira, ispere sa vodom i osuši, dajući ružičasti prah, koji je bio 80% čistoće (9.81 g, 74%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 -2.21 (m, 4H); MS (m/z) 240/242 (M+H<+>), spektar cepanja broma.
Preparat 13
R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoinska kiselina
[0182]
[0183] U rastvor(R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-merkaptopropanoinske kiseline (5.02 g, 22.69 mmol) u vodi (32 mL) doda se NaHCO3 (5.72 g, 68.1 mmol), meša na 25°C, pa polako dodaje rastvor 1-fluoro-2-nitrobenzena (3.20 g, 22.69 mmol) u etanolu (40 mL ). Ova r eakciona s meša s e 4 h meša pod r efluksom, pa ohl adi na s obnu temperaturu. L CMS pokazuje da j e r eakcija z avršena. Etanol se uk loni po d vakuumom, a dobijena vodena faza se razblaži vodom (50 mL), opere etrom (2 × 100 mL), ( odbaci se et arska f aza, a LCMS pokazuje malo pr ozvoda). Vodena f aza se zakiseli do pH 4 sa 1M HCl u vodi, pa ekstrahuje sa DCM (2×300 mL). Kombinuju se organski s lojevi, operu s a r astvorom s oli, osuše i znad Na2SO4i k oncentrišu po d vakuumom, dajući naslovljeno j edinjenje k ao ž uti t alog (R)-2-((tertbutoksikarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoinske kiseline (7 g, 20.4 mmol, 90 % prinos). MS (m/z) 343 (M+H<+>).
2
Preparat 14
(R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinska kiselina
[0184]
[0185] U r astvor (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoinske kiseline (0.8 g, 2.337 mmol) u MeOH (100 mL) dodaju se amonijum-hlorid (0.250 g, 4.67 m mol) i cink (1.528 g , 23.37 mmol), na 25°C. Posle 1 h m ešanja na sobnoj temperaturi, smeša se 2 h zagreva na 75 C. Dobijena smeša se zatim direktno filtrira kroz Celite, a Celite se opere sa ključalim MeOH (2×100 ml). Kombinovane organske faze se delimično koncentrišu pod vakuumom (25 mL), a ostatak se ostavi da preko noći stoji na sobnoj temperaturi. Čvrste soli se uklone filtriranjem, a zatim se u filtrat dodaju DCM (100 mL) i voda (100 mL), pa se dobijena organska faza opere vodom (3×100 m l), osuši i znad Na2SO4i k oncentriše pod v akuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinska kiselina (700 mg, 2.241 mmol, 96 % prinos), kao čvrstu supstancu. MS ( m/z) 313 (M+H<+>).
Preparat 15
(R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamat
[0186]
[0187] U r astvor (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino) propanoinske kiseline (3.3g, 10.56 m mol) u DCM (100 m L) doda s e N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (2.228 g, 11.62 mmol). Meša se 5 min na sobnoj temperaturi, a zatim se doda 4-metilmorfolin (1.742 mL, 15.85 mmol). Ova reakciona smeša se 5 h meša na 25 °C. LCMS pokazuje prisustvo proizvoda i da je reakcija završena. Ukloni se sav DCM, pa se doda 200 mL EtOAc, a smeša se pere sa vodom, 0.1 M HCl(aq), NaHCO3(aq) i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje ISCO ( eluiranje s a 0-70% E tOAc u hek sanu) daje čisto naslovljeno jedinjenje, k ao (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin3-il)karbamat (1.5 g, 5.10 mmol, 48.2 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 -7.57 (m, 1 H), 7.39 (td, J = 1.4, EP 2956452 B144 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7.6 Hz, 2 H), 7.27 - 7.03 (m, 2 H), 5.58 (br. s., 1 H), 4.49 (dt, J = 7.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 6.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.95 (t, J = 11.4Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H). MS (m/z) 295 (M+H<+>).
Preparat 16
(R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tioazepin-4(5H)-on, hidrohlorid
[0188]
[0189] U r astvor (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamata (100 mg, 0.340 mmol) u dioksanu (3 mL) doda se HCl (0.425 mL, 1.699 mmol, 4M u dioksanu). Ova reakciona smeša se 18 h meša na 25°C. LCMS pokazuje proizvod i w/o za polazni materijal. Uklone se rastvarači, a talog ispere etrom, pa dalje koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 195 (M+H<+>).
[0190] Sledeći intermedijari su korišćenji da dobijanje naslovljenih jedinjenja, koji su sintetizovani korišćenjem postupaka koji su analogni gore opisanim.
4
Preparat 17
(R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamat
[0191]
[0192] U r astvor (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamata (200 mg, 0.679 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) doda se Cs2CO3(332 m g, 1.019 mmol). Reakciona s meša s e 5 m in meša na s obnoj temperaturi, a zatim se doda MeI (0.051 mL, 0.815 mmol). Ova reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, kada LCMS pokaže da je reakcija završena. Doda se EtOAc, pa op ere s a vodom, rastvorom s oli, i osuši i znad Na2SO4. Uklanjanje rastvarača daje naslovljeno j edinjenje kao (R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamat (200 mg, 0.649 mmol, 95 %prinos). MS (m/z) 309 (M+H<+>).
Preparat 18
(R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tioazepin-4(5H)-on hidrohlorid
[0193]
[0194] U r astvor (R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)karbamata (290 mg, 0.940 mmol) u DCM (3 mL) doda se HCl (7.05 mL, 28.2 mmol, 4M u dioksanu). Ova reakciona smeša se 3 h meša na 25°C. LCMS pokazuje proizvod i w/o polaznog materijala. Uklone se svi rastvarači, a talog (200 mg, 87%) se opere etrom i heksanom, i koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 209 (M+H<+>).
Preparat 19
(S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0195]
[0196] U rastvor estra (500.0 mg, 1.427 mmol) u smeši THF (16 mL)/voda (5 mL) doda se LiOH (2.141 mL, 2.141 mmol), kao rastvor u vodi (1.0 mL). Posle 3 h, reakciona smeša se prespe u hladnu vodu (70 mL), a zatim dvaput ekstrahuje sa EtOAc. Vodena faza se zakiseli do pH∼3, a zatim dvaput ekstrahuje sa EtOAc, dajući željeni proizvod. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira, pa koncentriše pod vakuumom. Talog se dvaput azeotropira sa toluenom, pa zatim koncentriše do konačnog proizvoda koji je dovoljno čist da se koristi u sledećem koraku. Dalje prečišćavanje se pokazalo potrebnim. Prinos: 456 mg (90%) beli talog. MS (m/z) 337.3 (M+H<+>).
Preparat 20
(S)-terc-butil (7-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oksazepin-3-il) karbamat
0197]
[0198] U s uspenziju (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (228 mg, 0. 678 m mol) u suvom DCM (5.5 ml) doda se čvrst CDI (115 mg, 0.712 mmol). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1h 30 min, zatim se ova smeša polagano, u kapima dodaje, da se razdvoji mešani rastvor anhidrovanog hidrazina (217 mg, 6.78 mmol) u 3.0 mL suvog DCM, na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, reakciona smeša se razblaži sa DCM, zatim opere sa vodom i rastvorom soli. Posle sušenja uzorka iznad Na2SO4i koncentrisanja, čvrst proizvod ima dovoljnu čistoću da može da se prenese u sledeći korak, (164 mg, 69%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.30 - 4.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (m/z) 351.3 (M+H<+>).
Preparat 21
(S)-terc-butil (5-metil-4-okso-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0199]
[0200] U rastvor (S )-terc-butil (7-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]ksazepin3-il)karbamata (191.0 mg, 0.545 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) doda se TEA (0.114 mL, 0.818 mmol), a za tim CDI (97 mg, 0.600 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim o pere s a hladnom r azblaženom HCl, vodom (2×) i r astvorom s oli. Organska faza s e osuši iznad Na2SO4, filtrira i z atim k oncentriše pod vakuumom.
Ostatak se opere sa malom količinom DCM, zatim filtrira i sakupi kao beli prah, koji se zatim koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (150.0 mg, 80%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.45 (m, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 377.3 (M+H<+>).
Preparat 22
(S)-3-amino-5-metil-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4] oksazepin-4(5H)-on, hidrohlorid
[0201]
[0202] U rastvor (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (40.0 mg, 0.106 mmol) u DCM (1.0 mL) doda se rastvor 4M HCl u 1,4 dioksanu (0.531 mL, 2.126 mmol). Ova smeša s e 1 h meša na s obnoj temperaturi. Reakciona smeša se k oncentriše pod vakuumom, zatim s e dvaput azeotropira s a t oluenom, dajući željeni proizvod. MS (m/z) 277.1 (M+H<+>).
Preparat 23
S)-3-(5-benzilisoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0204] U rastvor ( S)-metil 3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (332 mg, 0.762 mmol) u THF (6 m L)/voda (2.0 m L) doda s e LiOH (1.144 mL, 1.144 m mol), kao r astvor u v odi. Reakcija se oko 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, azatim dvaput ekstrahuje sa EtOAc. Vodena faza se zakiseli do pH∼3.0, zatim ekstrahuje s a EtOAc. Ova organska f aza s e osuši i znad Na2SO4, zatim f iltrira i koncentriše pod vakuumom, dajući željeni proizvod kao talog. Ovaj talog se zagreje u toluenu, z atim dekantuje, dajući konačni čvrsti proizvod koji se koristi direktno u sledećem koraku.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z) 422.3 (M+H<+>).
Preparat 24
(S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0206] U suspenziju (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (178.0 m g, 0.422 m mol) u DCM (6.0 mL) doda se CDI (75 mg, 0.465 mmol). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h i 30 min. Ova smeša se zatim polako, u kapima dodaje u rastvor hidrazina (0.199 mL, 6.34 mmol) u 0.50 mL DCM. Posle 1 h LCMS pokazje oko 79 % konverzije u željeni proizvod. Reakciona smeša se razblaži sa DCM, zatim opere sa vodom i rastvorom soli. Posle sušenja uizorka iznad Na2SO4i koncentrisanja, dobijeni proitzvod je dovoljno čist da može da se prenese u sledeći korak.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). MS (m/z) 436.2 (M+H<+>).
Preparat 25
(S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
[0207]
[0208] U r astvor (S)-metil 3-(5-benzil-1H-pirazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (191.0 m g, 0.440 m mol) u MeOH (5.0 mL) doda se hidrazin monohidrat (0.058 mL, 1.199 mmol), kao rastvor u MeOH (1.0 mL). Reakciona smeša se preko noći refluksuje, a zatim razblaži sa EtOAc i raspodeli sa vodom. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC (MeOH-DCM: 0-7.0%]) dajući željeni proizvod (119.0 mg, 62.3%).<1>H NMR (DMSO d6) δ: 13.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 6H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (s, 2H). MS (m/z) 435.2 (M+H<+>).
Preparat 26
(S)-terc-butil (7-((2-cijanoetil)karbamoil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0209]
[0210] U s uspenziju (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (185.0 mg, 0.550 mmol) u DCM (5.0 mL) dodaje se tokom 1 min, u kapima, 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (88 mg, 0.660 mmol), kao rastvor u DCM (0.10 ml). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, kada postane homogeni rastvor. Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom, a zatim se u kapima dodaje 3-aminopropannitril (154 mg, 2.200 mmol), kao rastvor u DCM (0.25 mL). Posle 10 min, ukloni se kupatilo sa ledom, zatim doda 10 % aq rastvor limunske kiseline, a smeša se snažno meša 15 min. Odvoji se organska faza, opere sa zas. aq natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, zatim osuši iznad Na2SO4i koncentriše pod vakuumom,. Ostatak se prečisti pomoću FCC [EtOAc-Hex: 45-80%], dajući željeni proizvod (190.0 mg, 89%).MS (m/z) 389.3 (M+H<+>).
Preparat 27
(S)-terc-butil (7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0211]
[0212] U rastvor (S)-terc-butil (7-((2-cijanoetil)karbamoil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetra hidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (188.0 mg, 0.484 mmol) i piridina (0.243 mL, 3.00 mmol) u DCM (2.0 mL) doda se fosfor-pentahlorid (161 mg, 0.774 mmol). Reakciona smeša se zagreva pod refluksom 3.0 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu t emperaturu, zatim s e d oda TMSN3(0.257 m L, 1.936 mmol), pa s e ova reakciona smeša preko noći meša. U 20. h, doda se 5.0 ekviv. TMS-N3, a zatim 3.0 ekviv. piridina. Reakciona s meša s e z agreva 4 h u ul jnom k upatilu, na 45°C. Reakciona smeša se prvo pažljivo tretira sa nekoliko kapi zas. aq. NaHCO3, a zatim se, posle 5 min, doda višak NaHCO3, a smeša se meša 15 min. Odvoji se organska faza i opere sa 10% aq limunskom k iselinom i rastvorom soli. Organski rastvor se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC ( EtOAc-Hex: 50 -70 % ), dajući željeni proizvod (152.0 m g, 72%).<1>H NM R (DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.87 (m, 2H), 4.35 - 4.54 (m, 3H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (m/z) 414.3 (M+H<+>).
Preparat 28
(S)-3-(5-(3-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-il)-1H-tetrazol-1-il)propannitril, so trifluorosirćetne kiseline
[0213]
1
[0214] U r astvor (S)-terc-butil (7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (152 mg, 0. 368 m mol) u DCM (1.0 mL) doda se TFA (0.50 mL, 6.49 mmol). Ova smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom do ostatka, koji se azeotropira sa toluenom, dajući čvrst proizvod, koji se direktno koristi u sledećm koraku (149.0 mg, 95%). MS (m/z) 314.2 (M+H<+>).
Preparat 29
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-N-(2-cijanoetil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin7-karboksamid
[0215]
[0216] U suspenziju (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (87.0 m g, 0.206 m mol) u DCM (2.0 mL) dodaje se u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (33.1 mg, 0.248 mmol), kao rastvor u DCM (0.10 ml), tokom 1 min. Ova reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, klada postane homogeni rastvor. Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom, a zatim se u kapima dodaje 3-aminopropan-nitril (57.9 mg, 0.826 mmol), kao rastvor u DCM (0.25 mL). Ukloni se kupatilo sa ledom, zatim doda 10 % aq rastvor l imunske k iseline, sa s mea s e s nažno meša 15 m in. Odvoji s e organska faza, opere sa zas. aq. natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, a zatim osuši iznad natrijum-sulfata i k oncentriše po d v akuumom,. Ostatak se prečisti pomoću FCC(EtOAc-Hex: 60-80%), dajući željeni proizvod (67.0 mg, 68.5 %). MS (m/z) 474.4 (M+H<+)>.
Preparat 30
(S)-terc-butil (5-metil-7-(morfolin-4-karbonil)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0217]
2
[0218] U r astvor (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin7-karboksilne kiseline (100.0 mg, 0.297 mmol DMSO (2.0 mL) doda se DIEA (0.109 mL, 0.624 mmol), a zatim HATU (113 mg, 0.297 mmol). Posle 5 min doda se dimetilamin (0.156 mL, 0.312 mmol), a reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim opere sa zas. aq. NH4Cl, vodom u r astvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC [EtOAc-Hex: 15-50%], dajući željeni proizvod (44.0 mg, 40.7 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.44 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (br. s., 6H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 364.0 (M+H<+>).
[0219] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 31
(S)-3-amino-N,N,5-trimetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksamid trifluoroacetat
[0221] U s uspenziju (S)-terc-butil (5-metil-7-(morfolin-4-karbonil)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (46.0mg, 0.113 m mol) u DCM (1.5 mL) doda se TFA (0.175 mL, 2.269 mmol). Ova reakciona smeša se meša 4 h na sobnoj t emperaturi, kada je pomoću LC/MS nađeno da je reakcija završena. Reakciona s meša s e koncentriše pod v akuumom, a zatim dvaput az eotropira s a toluenom. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja, direktno u sledećem koraku. MS (m/z) 264.0 (M+H<+>).
[0222] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 32
(S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diil)dikarbamat
[0223]
[0224] Smeša (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (78.0 m g, 0. 232 m mol), difenilfosforilazida (DPPA) (0.070 mL, 0.325 mmol), TEA (0.091 mL, 0.649 mmol), i tBuOH (0.439 mL, 4.59 mmol) u toluenu, prvo se zagreva 30 m in na 70°C, a zatim preko noći na 100°C. Posle 20 m in registrovano j e n ešto ž eljenog proizvodat; reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, kada s e i spostavi da j e r eakcija završena. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a zatim se ostatak prečisti pomoću FCC [E/H 25 %]. (Nema potrebe za obradom, a uzorak je dobro prečišćen na koloni);<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.47 (br. s., 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.20 -4.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 408.3 (M+H<+>).
4
Preparat 33
(S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0225]
[0226] U s uspenziju (S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diyl)dikarbamata (75.0 mg, 0.184 mmol) u DCM (1.5 mL) doda se HCl (0.782 mL, 3.13 mmol). Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari, pa se zatim ostatak azeotropira sa toluenom, tako da se dobije čvrst ostatak koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; predpostavljen je kvantitativan prinos. MS (m/z) 208.1 (M+H<+>).
Preparat 34
(S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid
[0228] Rastvor 5-benzilizoksazol-3-karboksilne kiseline (37.4 mg, 0.184 mmol) i HATU (77 mg, 0.202 mmol) u acetonitrilu (2.5 mL) (1 mL) meša se 1 h. U ovu smešu se polako dodaje druga smeša, smeša (9.0 ekviv.) N -metilmorfolina (0.182 mL, 1.656 mmol) i (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin4(5H)-on 2-hidrohlorida (51.5 m g, 0.184 mmol). LC MS pokazuje d a j e j edan pr oizvod dominanatan, sa 70 % pl us bi s-kuplovani 23%. Reakciona s meša s e r azblaži s a EtOAc, zatim opere sa vodom i rastvorom soli. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, i filtriranja, uzorak se koncentriše pod vakuumom i prečisti pomoću FCC [EtOAc-Hex: 20 - 60%].<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H). MS (m/z) 393.2 (M+H<+>).
Preparat 35
(S)-terc-butil (3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-il)(metil)karbamat
[0230] U s uspenziju (S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diyl)dikarbamata (60.0 mg, 0.147 mmol) u DMF (1.0 mL) doda se Cs2CO3(48.0 mg, 0.147 mmol), a zatim MeI (9.21 mL, 0.147 mmol). Ova reakciona smeša se kombinuje sa reakcijom iz druge šarže, na skali od 40 mg, pa se obe obrađuju zajedno. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim redom opere s a v odom i r astvorom s oli. Organska f aza se os uši iznad Na2SO4i f iltrira. Koncentrisani ostatak se prečisti pomoću FCC (EtOAc-heksan: 15 -35 %), dajući 86.0 mg smeše željenog proizvoda, sa nešto polaznog materijala (7:3, uz pomoć LC/MS), koji se koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 422.4 (M+H<+>).
Preparat 36
(S)-3-amino-5-metil-7-(metil-amino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0232] U smešu (S)-terc-butil (3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-il)(metil)karbamata, iz pr ethodnog k oraka (86.0 mg, 0.204 mmol) u DCM (3.0 mL) doda se HCl (1.020 mL, 4.08 mmol), kao 4 M rastvor HCl u 1,4 dioksanu. Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim se doda još 0.5 mL 4M HCl u 1,4 dioksanu, i sa mešanjem se nastavi još 1 h. Reakciona s meša s e koncentriše pod v akuumom, zatim az eotropira s a t oluenom, dajući ostatak kao željeni proizvod, koji se direktno koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 222.1 (M+H<+>).
Preparat 37
(S)-3-((5-amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propanoinska kiselina
[0233]
[0234] U suspenziju 4,6-dihloropirimidin-5-amina (0.402 g, 2.448 mmol) i trietilamina (0.751 mL, 5.39 mmol) u BuOH (10 mL), na sobnoj temperaturi, doda se (S)-3-amino-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinska k iselina (0.5 g, 2. 448 m mol). Ova reakciona smeša se zagreje na 90 °C. Posle 1 h zagrevanja, u reakcionu smešu se doda sledećih 10 mL BuOH i EtOH (15 mL). Posle 2 dana zagrevanja (napomena: još uvek je zaostalo nešto polaznog materijala), reakciona smeša se koncnetriše, a zatim razblaži sa vodom i EtOAc. Posle raspodele, vodeni rastvor se ekstarhuje sa EtOAc (×2), a zatim se vodeni rastvor zakiseli sa 1M HCl (pH oko 3). Posle ekstrakcije sa EtOAc (×3), kombinovani organski rastvor se opere sa rastvorom soli i osuši iznad MgSO4. Posle filtriranja i i sparavanja pod v akuumom dobije s e(S)-3-((5-amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((terc-butoksikarbonil)amino) propanoinska kiselina (430 mg, 1.296 m mol, 52.9 % prinos) kao s vetlo b raonkasta čvrsta supstanca, koja se koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 332.2 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 9H).
[0235] Sledeći intermedijari, koji s e k oriste z a d obijanje n aslovljenih j edinjenja, sintetizovani su korišćenjem nekog od pos tupaka koji j e a nalogan g ore opisanom, koristeći 4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-amin i 2-hloro-5-fluoro-3-nitropiridin u D MSO kao rastvaraču, na 70°C.
Preparat 38
(S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat
[0236]
[0237] U r astvor (S)-3-((5-amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propanoinske kiseline (300 mg, 0.904 mmol) i HATU (378 mg, 0.995 mmol) u DMSO (4.0 mL), doda se DIEA (0.237 mL, 1.356 mmol), na sobnoj temperaturi. Posle 5 h na sobnoj temperaturi, doda se sledeća porcija od 378 mg HATU i 0.24 mL DIEA. Posle mešanja peko noći na sobnoj temperaturi, doda se voda, pa z atim ek strahuje sa EtOAc ( ×3). Kombinovani organski r astvor s e opere s a rastvorom s oli i osuši i znad MgSO4. Posle filtriranja i i sparavanja pod vakuumom, sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (Biotage, kartridž od 25 g, 10% do 60% EtOAc u heksanu), dajući (S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (125 mg, 0.394 mmol, 43.6 % prinos), kao bezbojni talog. MS (m/z) 314.2 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3 .41 - 3.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Preparat 39
(S)-terc-butil (6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat [0238]
[0239] U suspenziju (S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata (300 mg, 0.956 mmol) u EtOH (5 mL), EtOAc (5.00 mL) i MeOH (7.5 mL) doda se Pd/C (153 mg, 0.143 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se meša 3 h u balonu vodonika. Reakciona smeša se filtrira i opere sa EtOAc i MeOH. Kombinovani filtrat se ispari pod vakuumom, a dobijeni talog, (S)-terc-butil (6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (260 mg, 0.912 m mol, 95 % prinos) se ko risti u sledećoj reakciji bez d aljeg prečišćavanja. MS (m/z) 280.2 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 9.41 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 3.53 -3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
[0240] Sledeći intermedijar se koristi za pripremanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovan j e i z (S)-tert-butil (4-hloro-2,5-dimetil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata, koristeći postupke koji su analogni onima koji su opisani gore.
Preparat 40
(S)-terc-butil (4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat
[0241]
[0242] U rastvor (S )-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata (0.7 g, 2.231 mmol) u DMF (10 mL) doda se NaH (0.094 g, 2.343 mmol), na sobnoj temperaturi. Posle 30 min na sobnoj temperaturi, doda se jodometan (0.146 ml, 2.343 mmol), pa se meša 1 h i 20 min. Dodatak vode pokreće taloženje. Talog se profiltrira i opere sa vodom i heksanom. Sakupi se vlažan talog, pa suši na 50°C u vakuum sušnici, dajući (S)-terc-butil (4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (620 mg, 1.797 mmol, 81 % prinos), kao bezbojnu čvrstu supstancu, koja se koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 328.2 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1H), 8.09 (br. d, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 3.37 - 3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
[0243] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 41
(S)-terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat [0244]
[0245] U smešu (S)-3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (800 mg, 3.14 mmol) u D CM (20 mL) dodaju se NEt3(0.656 mL, 4.70 mmol) i BOC2O (0.764 mL, 3.29 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim se razblaži sa H2O (20 mL). Odvoji se organski s loj i koncentriše. Dobijeni ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (20%-80% EtOAc/heksan; 40 g RediSep kolona).
Kombinuju se frakcije koje sadrže proizvod, pa koncentrišu, dajući željeni proizvod kao belu ćvrstu supstancu (900 mg, 81 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 2.76 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (m/z): 355 (M+H<+>).
Preparat 42
Terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat [0246]
[0247] Pomešaju se terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (200 mg, 0.563 mmol), cink-cijanid (99 mg, 0.845 mmol), Pd2dba3(258 mg, 0.282 mmol) i S-Phos (277 mg, 0.676 mmol) u mikrotalasnoj fioli od 5 mL. Ova fiola se tri puta ispere sa azotom, a zatim se dodaju 2 mL DMF. Reakciona smeša se mikrotalasno zagreva, koristeći aparat Emrys Optimizer (150 W, normalna absorpcija, 120°C, 20 min). Ova smeša se zatim filtrira, a filrat se koncentriše. Ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (20%-50% EtOAc/heksan; 40g RediSep kolona). Kombinuju se sakupljene frakcije koje sadrže proizvod, pa se koncenntrišu, dajući željeni proizvod kao braon ulje. Ovo ulje se liofilizuje u svetložuti talog (146 mg, 86 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ hppm 9.18 (s, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.79 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (m/z): 302 (M+H<+>).
Preparat 43
3-amino-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-karbonitril
[0248]
[0249] U sm ešu terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (70 mg, 0.234 mmol) u DCM (5 mL) doda se HCl (4M u dioksanu) (0.31
1
mL, 1.23 mmol). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova smeša se zatim koncentriše i osuši. Ovaj sirovi materijal se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja (47 mg, 100% prinos). MS (m/z): 202 (M+H<+>).
Preparat 44
(S)-terc-butil (2-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0250]
[0251] Rastvori s e (S)-terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (100 mg, 0.332 mmol) u DMF (2 mL), a zatim se dodaju natrijum-azid (64.9 mg, 0.999 mmol) i amonijum-hlorid (53.8 mg, 1.006 mmol). Ova smeša se 16 h drži na 120 °C. Ova smeša se profiltrira, filtrat se zatim koncentriše, a ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (2%-10% MeOH/CH2Cl2, 10% NEt3u MeOH; 12 g RediSep kolona). Kombinuju se sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje (114 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 345 (M+H<+>).
Preparat 45
(S)-3-amino-7-(1H-tetrazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0252]
[0253] Rastvori s e (S)-terc-butil (2-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (114 mg, 0.332 mmol) u DCM (2 mL), a zatim se doda HCl ( 4 M u di oksanu, 0.83 mL). Ova s meša s e dr ži 2 h na s obnoj t emperaturi. Reakciona smeša se koncentriše u beličasti talog. MS (m/z): 245 (M+H<+>).
Preparat 46
terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
2
[0255] U sm ešu 3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (1.7g, 6.66 mmol) u DCM (50 mL) dodaju se NEt3(1.393 mL, 10.00 mmol) i BOC2O (1.625 mL, 7.00 mmol). Ova smeša se drži 1 h na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se zatim razblaži sa vodom, a organski s loj se odvoji, koncentriše i 16 h s uši pod visokim vakuumom. Ovaj sirovi m aterijal s e pr enese u sledeći korak, bez dal jeg prečišćavanja (2.36 g, 100 % prinos). MS (m/z): 355 (M+H<+>).
Preparat 47
terc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0256]
[0257] U smešu cezijum- karbonata (3.04 g, 9.33 mmol) i terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)karbamata (2.36 g, 6.66 mmol), u mešanom rastvoru 1 mL DMF i THF (50 mL), doda se jodometan (0.500 mL, 8.00 mmol). Ova reakciona smeša se drži na sobnoj temperaturi 20 h. Ova smeša se zatim filtrira, a filrat k oncentriše. Ostatak se prečisti pomoću Isco C ombiflash ( 10%-50% EtOAc/heksan; 330 g RediSep kolona). Kombinuju s e kao bel i t alog (1.6 g, 65 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.44 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.73 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.65 (m, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (m/z): 369 (M+H<+>).
Preparat 48
1,1-dimetiletil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)karbamat-d1 [0258]
[0259] Rastvori s e t erc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (80 mg, 0.217 mmol) u 50 mL THF, a zatim ohladi na -78 °C. U kapima se dodaje N-butillitijum (2.5M u heksanu) (0.217 mL, 0.542 mmol), na -78 °C. Ova reakciona smeša se 30 min drži na -78°C, a zatim se tretira sa MeOD. Ova smeša se opere sa zas. NaHCO3(aq). Odvoji se organski sloj, pa prečisti sa Isco Combiflash ( 20%-80% EtOAc/heksan; 1 2g RediSep kolona). Kombinuju s e sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao beli talog (64 mg, 100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.95 (dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 2.73 - 2.98 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 5.37 - 5.64 (m, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 1 H); MS (m/z): 292 (M+H<+>).
Preparat 49
3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on-d1
[0260]
[0261] Rastvori se 1,1-dimetiletil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)karbamat-d1 (64 mg) u 2 mL DCM, a zatim se u kapima dodaje 0.54 mL HCl (4M u dioksanu). Ova reakciona smeša se 4 h drži na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim k oncentriše, a ovaj s irovi m aterijal s e prenosi u sledeći korak, bez dal jeg prečišćavanja (35 mg, 84 % prinos). MS (m/z): 192 (M+H<+>).
Preparat 50
terc-butil (1-metil-2-okso-7-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0262]
4
[0263] Rastvori s e t erc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (100 mg, 0.271 mmol) u 50 mL THF, a zatim ohladi na -78 °C. U kapima se dodaje N-butillitijum (2.5M u heksanu, 0.271 mL, 0.677 mmol), na -78 °C. Ova smeša se 30 min drži na -78 °C, a zatim se u kapima dodaje etil 2,2,2-trifluoroacetat (0.129 mL, 1.083 m mol), na -78 ° C. Posle ov og dodavanja s meša postane bezbojni rastvor. Ovaj se 1 h drži na -78 °C, a zatim se polako zagreje na sobnu temperaturu. Ova reakciona smeša se tretira sa MeOH, a zatim opere sa zas. NH4Cl(aq). Organski sloj s e odv oji i k oncentriše. Ostatak se prečisti pomoću Isco CombiFlash ( 2,0%-80% EtOAc/heksan; 4 0g R ediSep kolona). Kombinuju s e sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao žuto ulje (24 mg, 23 % prinos). MS (m/z): 404 (M+H<+>).
[0264] Rastvori s e 1,1-dimetiletil [1-metil-2-okso-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]karbamat (125 m g, 0.324 m mol) u DCM (2 mL), a zatim se doda HCl (4 M u dioksanu) (0.809 mL, 3.24 mmol). Žuti rastvor se 16 h drži na s obnoj t emperaturi. Ovaj rastvor s e zatim koncentriše, dajući 3-amino-1-metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksiletil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on, kao žuto ulje (92 mg, 100% prinos). MS (m/z): 304 (M+H<+>).
Preparat 51
(S)-terc-butil (2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0265]
[0266] Pomešaju s e (S)-terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (200 m g, 0.563 m mol), bis(pinakolato)dibor ( 157 m g, 0.619 mmol), adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2(46.0 mg, 0.056 mmol) i kalijum-acetat (182 mg, 1.858 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL). Ova reakciona smeša se prebaci u Emrys Optimizer (150W, normalna absorpcija, 120 °C, 10 min). Reakciona smeša se zatim raspodeli i zmeđu H2O i DCM. Organski s loj s e op ere r astvorom soli, osuši i znad MgSO4i k oncentriše do braon os tatka. Ovaj ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash ( 10%-80% EtOAc/heksan; 4 0g RediSep kolona). Kombinuju s e sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao beli talog (82 mg, 36 % prinos). MS (m/z): 402 (M+H<+>).
Preparat 52
(S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0267]
[0268] Rastvori s e (S)-terc-butil (2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (82 mg, 0.205 m mol) u 2 mL DCM, a zatim se u kapima dodaje HCl (4 M u dioksanu, 1.408 mL, 5.63 mmol). Ovaj rastvor se drži 16 h na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se zatim koncentriše u žuto ulje (62 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 302 (M+H<+>).
Preparat 53
(S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0269]
[0270] Magnetnom mešalicom se meša rastvor 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (41.7 mg, 0.205 mmol) u 5 mL DCM, na sobnoj temperaturi, pa se dodaju 4-metilmorfolin (66.4 mg, 0.657 mmol) i HATU (94 mg, 0.246 mmol). Ovoj smeši se doda rastvor (S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (62 mg, 0.205 mmol) u 2mL DCM. Ova reakciona smeša se 16 h drži na sobnoj temperaturi. Ova sirova smeša se zatim prečisti pomoću Isco Combiflash ( 20%-50% EtOAc/heksan; 4 0g RediSep kolona). Kombinuju s e sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao žuti talog (65 mg, 65 % prinos). MS (m/z): 488 (M+H<+>).
Preparat 54
(S)-3-amino-8-hidroksil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0271]
[0272] Rastvori s e (S)-terc-butil (8-metoksi-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (300 mg, 0.973 mmol) u DCM (15 mL), pa hladi u kupatilu led/rastvor soli. Zatim se doda bor-tribromid (2.92 mL, 2.92 mmol), a reakcija se meša i hladi još 10 min. Ukloni se rashladno kupatilo, a reakcija meša 50 min na sobnoj temperaturi. Doda se sledeća porcija od 2.0 mL BBr3,pa se meša još 45 min, a zatim dodaju još 2 mL BBr3i meša još 20 min. Reakcija se hladi u kupatilu sa ledom, tretira sa 5 mL zas.. NaHCO3i snažno meša još 5 min. Vrednost pH ovog vodenog rastvora je ∼ 7-8. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ekstrahuje sa 10% MeOH/DCM: obe organske faze sadrže nečistoće, a vodeni sloj sadrži glavninu proizvoda. Koncentrisanje v odenog s loja daje 2.4 g sirovog m aterijala (sadrži neorganske soli). Koristi se u sledećem koraku. MS (m/z) 195.0 (M+H<+>).
Preparat 55
(S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on [0273]
[0274] Kombinuju s e (S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4] oksazepin-4(5H)-on (50.5 mg, 0.186 mmol), (1H-pirazol-3-il)borna kiselina (31.3 mg, 0.279 mmol), natrijum-karbonat (59.2 mg, 0.559 mmol) i Pd(PPh3)4(21.53 mg, 0.019 mmol) u DME (2 mL) i vodi (0.7 mL), pa se ova reakcija 3 h zagreva na 85°C u uljanom kupatilu. Posle 2 h, doda se još Pd(PPh3)4(15 mg) i borne kiseline (15 mg). Posle 3 h u uljanom kupatilu, reakcija se mikrotalasno zagreva 15 min na 120°C. Reakcija se raspodeli između 10% MeOH/DCM i vode. Koncentrisana organska faza se prečisti pomoću Biotage (4 g kolona od silicijum-dioksida; 0.5-5% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.), dajući 30 mg svetložutog ulja, sa 60% prinosom.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.72 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H<+>).
Preparat 56
(S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-1-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on [0275]
[0276] Dodaju s e (S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on (100 mg, 0.369 mmol), 1H-pirazol (50.2 mg, 0.738 mmol) i kalijum- karbonat (153 mg, 1.107 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL), pa se ova smeša 10 min degasira sa azotom. Zatim se dodaju bakar(I)jodid (35.1 mg, 0.184 mmol) i N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (0.020 mL, 0.184 mmol), a ova smeša se 3 dana zagreva na 100°C. Ohladi se na sobnu t emperaturu, razblaži vodom i 10% M eOH/DCM, pa se s lojevi r azdvoje. Koncentrisana organska faza se prečisti pomoću Biotage (12 g kolona od silicijumdioksida; 0.5-3% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 m in.; 3-4.5%, 3 m in; 4.5% 5 min.), dajući 18 mg svetlobraon taloga, sa 19% prinosom.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.36 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H<+>).
Preparat 57
(S)-terc-butil (2-okso-8-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0277]
[0278] Kombinuju se PPh3vezan za polimer (3 mmol/g po šarži, 2.5 ekviv., 330 mg), (S)-terc-butil (8-hidroksil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (130 mg, 0.400 mmol) i 2-(pirolidin-1-il)etanol (0.094 mL, 0.800 mmol) u THF (4 mL). Zatim se doda di-terc-butil azodikarboksilat (184 mg, 0.800 mmol), a reakciona smeša se 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Doda se još po 0.5 ekviv. sledećih reagenasa: PPh3vezan z a pol imer, di-terc-butil azodikarboksilat i 2-(pirolidin1-il)etanol, pa s e mešaju j oš 24 h. Reakcija s e pr ofiltrira k roz t anak s loj Celite, i ispere s a 10% MeOH/DCM. Filtrat se koncentriše, raspodeli između DCM i 6M NaOH, a slojevi se razdvoje. Sirovi m aterijal s e k oncentriše i prečisti pomoću Biotage ( 4 g kolona od silicijum-dioksida; 1-5% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.), dajući 74 mg bele pene, sa 46% prinosom.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.09 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 5H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 390.3 (M+H<+>).
Preparat 58
Butil 4-butoksipikolinat
[0279]
[0280] U smešu 4-hloropikolinske kiseline (1 g, 6.35 mmol) i butan-1-ola (5.80 ml, 63.5 mmol) doda se sumporna kiselina (0.101 mL, 1.904 mmol), pa se 2 dana zagreva na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se razblaži sa vodom i neutrališe sa 1M rastvorom NaOH, do pH 5-6, pa zatim ekstrahuje sa EtOAc (×3). Posle s ušenja i znad MgSO4, filtriranja i i sparavanja pod v akuumom, ostatak s e prečisti pomoću Biotage (50 g kartridž, 0% do 40% EtOAc u heksanu), dajući butil 4-butoksipikolinat (765 mg, 3.04 mmol, 48.0 % prinos). MS (m/z) 252.1 (M+H<+>).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H), 0.97-1.03 (m, 6H).
[0281] Sledeći intermedijar se ko risti za dobi janje nas lovljenih j edinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 59
etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hydrazono)acetat
[0282]
[0283] Mešaju se preko noći 2-(3-fluorofenil)acetohidrazid (2.90 g, 17.22 mmol) i etil 2-etoksi-2-iminoacetat (2.5 g, 17.22 mmol) u etanolu (30 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, a dobijena suspenzija se profiltrira. Beli talog se opere sa EtOH i osuši pod v akuumom, dajući naslovljeno j edinjenje etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hydrazono)acetat (3 g, 11.23 mmol, 65.2 % prinos), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 268 (M+H<+>).
[0284] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1
Preparat 60
Etil 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat
[0285]
[0286] Šaržira se etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hydrazono)acetat (3 g, 11.23 mmol) balon, koji je stavljen u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 200°C i drži se 15 min. Ovaj rastop se ostavi da se ohladi, a dobijen čvrst materijal se rastvori u MeOH (20 mL), pa se rastvarač zatim ispari. Dobijeni beli talog se suspenduje u etru (30 mL), meša 10 min, profiltrira, opere etrom (40 mL), i os uši po d v akuumom, dajući naslovljeno jedinjenje etil 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (1.2 g, 4.81 mmol, 42.9 % prinos), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 250 (M+H<+>).
[0287] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1 1
Preparat 61
5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina
[0288]
[0289] U rastvor etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (8.29 g, 35.85 mmol) u THF (100 mL) doda se rastvor litijum-hidroksida (2.00 g, 84 mmol) u vodi (20 mL). Ova smeša se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentriše da se ukloni THF, pa se dodaje conc. HCl sve do pH ∼ 2, kada se izdvoji talog. Ova suspenzija se 15 min m eša u kupatilu led/voda, profiltrira, ispere hladnom v odom i os uši p od vakuumom, dajući 6.93 g (80% prinos) 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina hidrohlorida. MS (m/z) 204 (M+H<+>).
[0290] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1 2
Preparat 62
etil 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilat
[0291]
[0292] U rastvor etil 1H-imidazol-4-karboksilata (1 g , 7.14 mmo l), Cs2CO3(2.56 g, 7.85 m mol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) doda s e 1-(bromometil)-3-fluorobenzen ( 1.349 g, 7.14 m mol). Ova r eakciona s meša s e meša 5 h. LC MS pokazuje da je reakcija završena. Doda se 150 mL EtOAc, pa se ekstrahuje sa vodom i rastvorom soli, pa osuši iznad Na2SO4. Ispare se svi rastvarači, dajući sirovi proizvod etil 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilat (1.7 g, 6.85 mmol, 96 % prinos). MS (m/z) 250 (M+H<+>).
[0293] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1
Preparat 63
1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina
[0294]
[0295] Sveže pripremljen litijum-hidroksid (34.2 mL, 68.5 mmol) doda se, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u rastvor etil 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilata (1.7 g, 6.85 mmol) u THF (25 mL), pod azotom. Ova reakcija se zatim preko noći meša na sobnoj t emperaturi, a LCMS pokazuje da j e r eakcija z avršena. Reakcija s e z atim koncentriše, pa rastvori u H2O (10 mL). U kapima se dodaje 2M HCl sve do pH=3. Profiltrira se beli talog nastao reakcijom, pa se opere hladnom vodom. Talog se preko noći suši pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod.1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu (1.2 g, 79.5%). MS (m/z) 221 (M+H<+>).
[0296] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 64
etil 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioksopentanoat
[0297]
[0298] U rastvor 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona (25 g, 164 mmol) i dietil oksalata (28.8 g, 197 mmol) u toluenu (300 mL), uz mešanje, pod azotom, na 0°C, doda se kalijum-
1 4
terc-butoksid (23.97 g, 214 mmol) u toluenu (300 mL). Ova reakciona smeša se meša još 2 h na 0°C, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje da je reakcija završena. Uklanjanje toluena i rastvaranje ostatka u v odi, sledi neutralizacija do pH =6, i dva puta ekstrakcija sa EtOAc. Kombinuje se organska faza i opere sa rastvorom soli, pa osuši iznad Na2SO4. Uklanjanje rastvarača daje naslovljeno jedinjenje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja (32g, 77%). MS (m/z) 253 (M+H<+>).
[0299] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 65
etil 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0300]
[0301] Doda se h idrazin (1.095 m L, 34.9 m mol), n a s obnoj temperaturi, u mešani rastvor etil 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioksopentanoata (8 g, 31.7 mmol) u etanolu (100 mL), pod azotom. Reakcija se zatim zagreva pod r efluksom (95°C, uljano kupatilo) dok HPLC ne p okaže da j e z avršena (3 h). Reakcija se koncentriše, pa prečisti hromatografijom na silikageluj (ćvrsto punjenje, Is co, 0 -45% Et OAc u hek sanu). Kombinuju se samo čiste frakcije, pa koncentrišu, dajući za proizvod etil 5-(4-
1
fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat (4 g, 16.11 mmol, 50.8 % prinos). MS (m/z) 249 (M+H<+>).
[0302] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 66
5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0303]
[0304] Sveže pripremjen 2 M rastvor LiOH u vodi (64.5 mL, 129 mmol), uz mešanje se do da, na s obnoj t emperatzuri, u r astvor etil 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (4 g, 16.11 mmol) u THF (65 mL), pod azotom. Reakcija se zatim 12 h meša na sobnoj temperaturi, kada LCMS pokazuje da je završena sa 70%. Zagreva se j oš 2 h n a 50° C, kada j e r eakcija z avršna. Reakcija s e k oncentriše, pa z atim rastvori u 20 mL vode. U mešani vodeni rastvor u kapima se dodaje 2M HCl do pH=4. Iz reakcije se istaloži beli talog, pa se opere hladnom vodom. Talog se preko noći suši pod v akuumom (na 40 ° C), dajući naslovljeni proizvod kao 5-(4-fluorobenzil)-1H-
1
pirazol-3- karboksilnu kiselinu (3 g, 85%). MS (m/z) 221 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 - 13.70 (m, 1H), 7.01 - 7.41 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 3.95 (s, 2H).
[0305] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 67
etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0306]
[0307] U rastvor etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (607 mg, 3.94 mmol) u THF (20 mL) doda se KOH (221 mg, 3.94 mmol). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona s meša p ostane suspenzija, u k oju s e z atim do da 1-(bromometil)-4-metilbenzen (729 mg, 3.94 mmol), pa preko noći zagreva pod refluksom. Posle toga, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše. Ostatak se podvrgne prečišćavanju pomoću Biotage (kartridž od 50g / prethodno ovlažen, 5% EtOAc/Hex / eluent: 5% do 25% EtOAc, zatim se drži 25% EtOAc/Hex), dajući etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat (833 mg, 3.16 mmol, 80 % prinos), kao željeni proizvod i r egioizomer etil 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol5-karboksilat (58 m g, 0.220 mmol, 5.59 % prinos). Etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat:<1>H
1
NMR (CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 5.36 (br. s., 2H), 4.42 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 3H); MS ( m/z) 259. 1 ( M+H<+>). Regioizomer etil 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat:<1>H NMR (CDCl3) d: 7.05 - 7.24 (m, 4H), 6.66 (br. s., 1H), 5.67 (br. s., 2H), 4.19 - 4.42 (m, 2H), 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.27 - 1.40 (m, 3H).
[0308] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1
Preparat 68
5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0309]
[0310] U rastvor etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (830 mg, 3.21 mmol) u THF (3.0 mL) i vodi (3.0 mL) doda se litijum-hidroksid u vodi (539 mg, 12.85 mmol), na s obnoj t emperaturi. Posle mešanja preko noći na sobnoj t emperaturi, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Vodeni rastvor se razblaži vodom (5 mL), pa zakišeljava sa 1M HCl (oko 5.1 mL) do pH 3-4. Nastali beli talog se sakupi i osuši u v akuum s ušnici, dajući 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu (670 mg, 2.88 mmol, 90 % prinos) kao beli talog. MS (m/z) 231.1 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) d: 12.58 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
[0311] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
1
Preparat 69
etil 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilat [0312]
11
[0313] U rastvor natrijumove soli etil 2H-tetrazol-5-karboksilata (800 mg, 4.85 mmol) u D MF (8 mL) doda s e (bromometil)benzen (1.151 m L, 9.69 m mol), na sobnoj temperaturi. Posle 48 h mešanja na sobnoj temperaturi, doda se Et3N (1.013 mL, 7.27 mmol) u r eakcionu s mešu, pa se zatim meša preko noći. Posle dodav anja v ode, reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski rastvor se opere vodom i rastvorom s oli, p a osuši i znad MgSO4. Posle filtriranja i k oncentrisanja, ostatak se podvrgne prečišćavanju pomoću Biotage (kartridž od 50 g silikagela; eluent: 5% do 15% EtOAc, zatim se drži 15% EtOAc/Hex), dajući za glavni proizvod etil 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilat (342 m g, 1. 473 m mol, 30. 4 % prinos, nije optimizovan): MS (m/z) 233.1 (M+H<+>);<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.36 - 7.46 (m, 5H), 6.05 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H). Regioizomer etil 1-benzil-1H-tetrazol-5-karboksilat (87 mg, 0.375 mmol, 7.73 % prinos) se dobija kao manjinski proizvod:<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.29 - 7.43 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H) (Napomena: dobija se takođe smeša oba proizvoda).
[0314] Sledeći intermedijar se koristi za pripremanje naslovljenih jedinjenja, koja su sintetizovana analognim postupcima gore opisanim.
Preparat 70
2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilna kiselina
[0315]
[0316] U rastvor etil 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilata (338 mg, 1.455 mmol) u THF (3 mL) i vodi (3.00 mL) doda se LiOH (183 mg, 4.37 mmol). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a zaostali vodeni rastvor se zakišeljava sa 1M HCl (do oko pH ∼2-3). Padne mala količina belog taloga. Posle sakupljanja t aloga, ovaj v odeni r astvor s e ostavi u k apeli da v oda p olako isparava. Dobije se još belog taloga (ovaj korak se s ledi još dva puta. Napomena: proizvod se još uvek detektuje u vodi). Kombinovani talog se suši u vakuum sušnici, na 50 °C, dajući 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilnu kiselinu (167.4 mg, 0.820 mmol, 56.3 % prinos) kao beli talog. MS (m/z) 205.0 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 14.30 (br. s., 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 6.03 (s, 2H).
[0317] Sledeći intermedijar se ko risti za dobi janje naslovljenih j edinjenja, sintetizovanih postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 71
etil 5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilat
[0318]
[0319] Rastvori se etil 5-benzoilizoksazol-3-karboksilat (630 mg, 2.57 mmol) u 2 mL dihloroetana (DCE), pa se zatim u kapima, na 0°C, dodaje rastvor DAST (0.944 mL, 7.71 mmol) u 2 mL DCE. Ova reakciona smeša se 16 h drži na 50 °C, a za tim se smeša koncentriše. Dobijeni braon ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (10 %-30 % EtOAc/heksan; 80 g Isco RediSep kolona). Kombinuju se sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući željeni proizvod kao žuto ulje (207 mg, 31 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (m/z): 268 (M+H<+>).
Preparat 72
5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0320]
[0321] Rastvori s e e til 5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilat (207 m g, 0.775 mmol) u 2 mL THF, a z atim s e d oda litijum-hidroksid monohidrat (48.8 m g, 1.162 mmol). Ova reakciona smeša se drži 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se neutrališe ukapavanjem rastvora 4M HCl/dioksana. Ova smeša se zatim filtrira, a filrat se koncentriše do žutog ulja (185 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 240 (M+H+).
Preparat 73
5-(hidroksil(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0322]
[0323] Rastvori se etil 5-benzoilizoksazol-3-karboksilat (400 mg, 1.631 mmol) u 5 mL MeOH, a zatim se, na 0°C, doda NaBH4(93 mg, 2.447 mmol). Ova reakciona smeša se 16 h drži na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše, a zatim raspodeli između zas. NaHCO3(aq) i DCM. Organski sloj se koncentriše, pa rastvori u 1 mL THF. U ovaj THF rastvor doda se vodeni rastvor LiOH (1.2 mL, 50 mg/mL rastvora). Ova smeša se 16 h drži na s obnoj temperaturi. U ovu smešu se doda rastvor HCl (0.8 mL, 4M u dioksanu). O rganski s lojevi s e odv oje i k oncentrišu d o ž utog ul ja (190 m g, 53 %
11
prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.54 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 5.91 (s, 1H); MS (m/z): 220 (M+H<+>).
Preparat 74
etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilat
[0324]
[0325] Rastvor etil 2-hloro-2-(hidroksilimino)acetata (39.1 g, 258 mmol) se dozira u rastvor prop-2-in-1-ilbenzena (10 g, 86 mmol) i trietilamina (29.4 mL, 430 mmol) u CH3CN ( 300 mL). Posle dr žanja preko noći na 80 ° C, rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se rastvori u EtOAc (200 mL), pa opere sa zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (50 mL), vodom (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL). Odvoji se or ganska f aza i osuši i znad natrijum-sulfata, pa ispari p od vakuumom, dajući etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilat (6 g, 25.9 mmol, 30 % prinos) kao žut talog. Koristi se direktno u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 232 (M+H<+>).
Preparat 75
5-benzilizoksazol-3-karboksilna kiselina
[0326]
[0327] Rastvor etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilata (6 g, 25.9 mmol) se do zira u rastvor natrijum-hidroksida (2.1 mL, 78 mmol) u metanolu (100 mL) i vodi (10 mL). Posle 2 h stajanja na 20 °C, rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se zakiseli sa razblaženom HCl (20 mL), a zatim ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organska faza se opere vodom (20 mL) i zasićenim rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad natrijumsulfata. Isparavanje pod vakuumom daje 5-benzilizoksazol-3-karboksilnu kiselinu (3.2 g, 15.31 mmol, 59.0 % prinos) kao žut talog.<1>H NMR (DMSOd6) δ ppm 14.0 (bs, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 4.2 (s, 2H); MS (m/z): 204 (M+H+).
Preparat 76
(S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorid
[0329] U r astvor (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (28 g, 96 mmol)) u DCM (300 mL) dodaje se, uz m ešanje, t okom 3 h, 4M H Cl ( 71.8 m L, 287 mmol), pod az otom, na s obnoj temperaturi. Rastvarači se ispare do suva, dajući sirovo jedinjenje, koje se triturira sa dietiletrom (200 mL), filtrira i osuši pod v akuumom, dajući (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorid (22.2 g, 97 mmol, 101 % prinos), kao braon talog. MS (m/z): 193.20 (M+H<+>).
[0330] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 77
5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0331]
11
[0332] U rastvor 1-(4-hlorofenil)propan-2-ona (10 g, 59.3 mmol) u THF (150 mL), u kupatilu sa ledom, dodaje se u porcijama, tokom 30 min, NaH (1.423 g, 59.3 mmol). Tokom 1 h, na sobnoj temperaturi, dodaje se dimetil oksalat (7.0 g, 59.3 mmol), pa se ova smeša još 2 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a os tatak s e r astvori u EtOAc, pa opere s a vodom. Odvoji s e vodena f aza, pa ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovana organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući metil 5-(4-hlorofenil)-2,4-dioksopentanoat (15 g, 50.1 m mol, 84 % prinos) kao ulje, koje se koristi u sledećem koraku, bez dal jeg prečišćavanja. MS (m/z): 255/257 (M+H<+>).
[0333] U r astvor metil 5-(4-hlorofenil)-2,4-dioksopentanoata (5 g , 19.63 mmol) u etanolu (80 mL) doda se hidroksilamin hidrohlorid (1.364 g, 19.63 mmol), pa se zatim ova smeša 2 h meša na 78 °C, i prati. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u EtOAc, pa opere sa vodom. Odvoji se vodena faza, pa ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše iznad Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod v akuumom, dajući metil 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilat (4.7 g, 16.81 mmol, 86 % prinos) kao t alog, koji se koristi u sledećem koraku bez dal jeg prečišćavanja. MS (m/z): 252/254 (M+H<+>).
[0334] U rastvor metil 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilata (100 mg, 0.397 mmol) u THF (5 mL), u kupatilu sa ledom, doda se rastvor NaOH (15.89 mg, 0.397 mmol) u vodi (5 mL). Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u v odi. Vodeni rastvor se zakiseli dodavanjem 1M HCl do pH=2-3. Nastali talog, koji se razgrađuje, sakupi se filtriranjem, pa osuši pod vakuumom, dajući ćistu 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilnu kiselinu (90 m g, 0.360 mmol, 91 % prinos), kao beli talog. MS (m/z): 238/240 (M+H<+>).
11
Preparat 78
5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0335]
[0336] U smešu etil 1-acetil-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (2 g, 10.19 mmol) i NBS (1.996 g, 11.21 mmol) u CCl4(20 mL) doda se benzoik peroksianhidrid (0.123 g, 0.51 mmol), na sobnoj temperaturi, pa s ledi 5 h refluksovanja. L CMS je pokazao da je zaostalo nešto malo polaznog materijala. Ukloni se sav rastvarač, a ostatak se prečisti pomoću fleš hr omatografije, sa čvrstim punjenjem (eluiranje 0-30% etilacetata u heksanu), dajući ovaj proizvod. Kombinovanje frakcija i uklanjanje svih rastvarača daje sirovi proizvod, koji je etil 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3- karboksilat (1.6 g, 5.82 mmol, 57.1 % prinos) MS (m/z) 232 /234 (M H<+>,<->acetil)
[0337] U rastvor N-metilanilina (42.9 mg, 0.4 mmol) u DMF (2 mL), na 20°C, doda se NaH (21.84 mg, 0.546 mmol). Ova reakciona smeša se meša 5 min. Zatim se doda etil 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-karboksilat (100 mg, 0.364 mmol), a smeša se j oš 3 h m eša n a s obnoj t emperaturi. L CMS pokazuje da j e r eakcija završena. Reakcija se tretira sa jednom kapi vode, a rastvarači se uklanjaju do suva. Sirovi etil 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat (100 mg, 91%) se koristi za hidrolizu, bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 260 (M H<+>- acetil).
[0338] U rastvor etil 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilata (110 mg, 0.365 mmol) u THF (2 mL) doda se rastvor LiOH (1.825 mL, 3.65 mmol) u vodi (1.0 mL). Reakciona smeša s e na s obnoj t emperaturi m eša 16 h, a z atim s e 4 h zagreva na 50°C, kada LCMS pokaže da je hidroliza kompletna. Ohladi se na 0°C, pa se dodaje 1M HCl do pH=2. Dobijeni talog se profiltrira i osuši pod vakuumom. Ova 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (80 mg, 95%) se koristi kao takva, bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) = 231 (M+H<+>)
Preparat 79
5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina
[0339]
11
[0340] Sveže pripremljeni LiOH (11.03 mL, 22.07 mmol) dodaje se, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, pod az otom, u rastvor 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (1.1 g, 4.41 mmol) u THF (10 mL). Reakcija se zatim 5 h meša na sobnoj temperaturi, kada LCMS pokaže da je reakcija kompletna. Reakcija se koncentriše, a zatim rastvori u 10.0 mL vode. U kapima se dodaje 2M HCl sve do pH= 4. Nastali beli talog iz reakcije se profiltrira i opere hladnom vodom. Talog se suši preko noći pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod, 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilnu kiselinu (750 mg, 3.39 mmol, 77 % prinos). MS (m/z) 222 (M+H<+>).
Preparat 80
(S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0341]
[0342] U suspenziju NaH (72.1 mg, 1.803 mmol) u THF (25 mL), uz mešanje, pod azotom, na sobnoj temperaturi, dodaje se u kapima, tokom 5 min, rastvor (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (500 m g, 1.803 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša se na sobnoj temperaturi meša 1 h a zatim se, tokom 2 min, u kapima dodaje jodometan (0.114 mL, 1.821 mmol). Reakciona smeša se na sobnoj temperaturi meša 36 h. Reakcija se tretira sa vodom (40 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 75 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidovanog Na2SO4i koncentriše, dajući sirovi proizvod (700 mg). Ovaj se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći 25-50% Et OAc u hek sanu, dajući (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat (340 mg, 1.162 mmol, 64 % prinos), kao beličasti talog. MS (m/z) 192.15 ([M-BOC] H<+>).
Preparat 81
11
(S)-terc-butil (1,5-dimetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0343]
[0344] U rastvor (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (167 mg, 0.602 mmol) u DMF (2 mL) doda se Cs2CO3(785 mg, 2.409 mmol), a zatim MeI (0.113 mL, 1.807 mmol). Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se razblaži sa EtOAc i opere sa vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2SO4i koncentriše. Sirovi materijal se prečiisti na koloni Biotage ( 10 do 60% E A/Heksan), dajući (S)-terc-butil(1,5-dimetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat (123 m g, 0. 403 m mol, 66.9 % prinos).
Preparat 82
(S)-terc-butil (1-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0345]
[0346] U s uspenziju (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (500 mg, 1.803 mmol) i kalijum-karbonata (336 mg, 2.434 mmol) u acetonu (10 mL) doda se jodometan (1.240 mL, 19.83 mmol). Reakciona smeša se hermetički zatvori, pa 40 min zagreva na 80°C, koristeći aparat CEM M icrowave oper atorft. Posle hlađenja, reakciona s meša s e profiltrira, a ovaj sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na k oloni s a s ilikagelom (100-200 meš), koristeći 20-40 % etilacetata u heksanu kao eluent, dajući (S)-terc-butil (1-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat (390 mg, 1 .298 mmol, 72.0 % prinos). TLC: 30% EtOAc u heksanu; Rf: 0.35. MS (m/z) 290.21 (M+H<+>).
Preparat 83
11
2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol
[0348] Suspenzija 4-fluorobenzohidrazida (18 g, 117 mmol) u 1,1,1-trietoksietanu (85 mL, 467 mmol) se zagreva na 150 °C. Posle 24 h refluksovanja na 150 °C, rastvor reakcije s e o hladi n a s obnu t emperaturu, pri čemu padne t alog. Posle 2 -3 m in produvavanja az ota, nastali t alog s e t retira s a 1-2% etiletra u hek sanu. Posle sakupljanja i ispiranja taloga sa heksanom, sledi sušenje pod vakuumom, na 50°C, kada s e d obije 2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (17.80 g , 99 mmol, 85 % prinos) kao svetlobraon talog: MS (m/z) 179.0 (M+H<+>);<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 -8.10 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
[0349] U suspenziju (delom rastvor, blizak tamnocrvenoj boji) 2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (2 g, 11.23 mmol) u koncetrovanoj (pušećoj) H2SO4(8 mL), na 0 °C, doda se azotna kiselina (1.394 mL, 28.1 mmol) (boja rastvora se promeni u oranžžutu). Posle 30 min na 0°C, rastvor reakcije se prespe u hladnu vodu (oko 300 mL). Nastali talog se sakupi f iltriranjem i opere vodom. Ovaj svetlosmeđi talog se preko noći suši u vakuum su šnici, na 50°C, dajući 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (2.28 g , 10.22 m mol, 91 % prinos); MS ( m/z) 224.0 ( M+H<+>);<1>H NM R (DMSO-d6) δ: 8.61 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
[0350] Sledeći intermedijari se koriste za dobijanje naslovljenih jedinjenja, a sintetizovani su postupcima koji su analogni onima koji su gore opisani.
Preparat 84
(S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, bis hidrohlorid·hlorid
12
[0352] Smeša (S)-etil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4] oksazepin-8-karboksilata (0.45 g, 1.235 mmol) i anhidrovanog hidrazina (0.465 mL, 14.82 m mol) u EtOH ( 5.0 mL) zagreva se preko noći pod refluksom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se suspenduje u etiletru, filtrira i opere s a etiletrom, koji im a 5% etanola, dajući (S)-terc-butil (8-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (253.0mg, 58.5 %); MS (m/z): 351.3 (M+H<+>).
[0353] Suspenzija (S)-terc-butil (8-(hidrazinkarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (253.0 mg, 0.722 m mol) u 1,1,1-trietoksietanu (2896 mL, 15.89 mmol) zagreva se, pod azotom, na 150 °C. Posle 2 h reakciona smeša se ohl adi na sobnu t emperaturu. Pri hlađenju taloži se nastali proizvod, koji se sakupi filtriranjem, zatim opere sa malom količinom etiletra, dajući (S)-terc-butil (5-metil-8-(5-metil1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (165.0 mg, prinos 61 %).<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.89 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 3H), 3.33 (br. s., 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ; MS (m/z): 375.3 (M+H<+>).
[0354] U rastvor (S)-terc-butil (5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (165.0 mg, 0.441 mmol) u DCM (3.0 mL) doda se rastvor 4M HCl u 1,4 dioksanu (1.653 mL, 6.61 mmol). Ova smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Iz reakcione smeše istaloži se čvrst proizvod, pa se sakupi f iltriranjem, a zatim opere sa etiletrom, dajući (S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, b is hidrohlorid· hloridnu so (150.0 mg, 89%). MS (m/z): 275.1 (M+H<+>).
Preparat 85
etil 2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetat
[0355]
[0356] U rastvor 2-fenilacetohidrazida (20 g, 133 mmol) u etanolu (75 mL) i dietiletru (250 mL) doda se etil 2-etoksi-2-iminoacetat (20 g, 138 mmol). Meša se 4 h na sobnoj temperaturi. Posle 10 min počne taloženje. Nastali talog se p rofiltrira, ispere s a dietiletrom i o suši, dajući etil 2-amino-2-(2-(2- fenilacetil)hidrazono)acetat (27.85 g, prinos 82%) kao beli t alog, koji s e k oristi bez daljeg prečišćavanja. M S ( m/z) 250 (M+H<+>).
Preparat 86
etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat
[0357]
[0358] Etil 2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetat (27.85 g , 109 mmol) se suspenduje u ksilenima (300 mL), pa 24 h zagreva na 170 °C, uz pomoć Dean-Starkovog hvatača. Na početku se formira vrlo gusta smeša, koja postaje svetložuta i homogena kako reakcija napreduje. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i izdvoji se talog. Doda se dietiletar, a reakciona smeša se 15 min meša u kupatilu led/voda. Talog se profiltrira, ispere sa dietiletrom i heksanima, pa osuši, dajući etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (24.67 g, 95% prinos) kao beli talog, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 232 (M+H<+>).
Preparat 87
(S)-terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0359]
[0360] U rastvor 1,3,5-trifluoro-2-metilbenzena (6.0 g, 41.1 mmol) u sumpornoj kiselini (46.0 mL, 862 mmol), koji se meša na -10°C, u kapima se, tokom 10 m in, dodaje smeša azotne kiseline (1.835 mL, 41.1 mmol) u sumpornoj k iselini (15.32 mL, 287 mmol). Ova reakciona smeša se 1,5 h meša na -10 do 15°C, kada se pomoću TLC pokaže da je materijal počeo da se troši. Reakciona smeša se prespe u led-vodu (500 mL), ekstrahuje sa DCM (250 mL), a organski sloj opere sa vodom (100 mL), osuši iznad anh. Na2SO4i koncentriše, dajući 1,3,5-trifluoro-2-metil-4- nitrobenzen (6.9 g, 31.3 mmol, 76 % prinos), žutu tečnost. TLC: 20% EtOAc u heksanu; Rf: 0.65. GCMS (m/z) 191 (M<+>).
[0361] U rastvor 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzena (6.9 g, 36.1 mmol) i NaH (2.89 g, 72.2 mmol) u DMF (70 mL), uz mešanje, pod azotom, na 0°C, dodaje se u kapima, tokom 5 m in, rastvor (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-hidroksilpropanoinske kiseline (7.41 g, 36.1 mmol) u DMF (70 mL). Ova reakciona smeša se meša 3 h na 0-25°C, kada TLC pokaže da s e polazni materijal potrošio. Zatim se doda 0.5 M HCl (250 mL), a vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (500 mL). Organski sloj se opere sa vodom (100 mL ×2), a zatim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se osuši iznad anh. Na2SO4, filtrira i koncentriše, dajući sirovi (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-2-metil-6-nitrofenoksi)propanoinsku kiselinu i (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoksi)propanoinsku kiselinu (1:1 smeša) (12 g, 32 mmol, 89 % prinos), kao žuta guma. Ovo sirovo jedinjenje se prenosi u sledeći korak. TLC: 10%MeOH u DCM; Rf: 0.3. MS (m/z) 375 (M-H<+>).
12
[0362] U rastvor jedinjenja (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-2-metil-6-nitrofenoksi)propanoinska k iselina i (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoksi)propanoinska kiselina (1:1) (12 g, 32 mmol), u metanolu (250 mL), uz mešanje, pod azotom, na sobnoj temperaturi, u porcijama se dodaje, u kapima paladijum na ugljeniku (2.55 g, 2.392 mmol) tokom 5 min. Ovaj sadržaj se 3 h meša pod vodonikom, pod pritiskom od 4,1 bar, na 25 ° C, kada TLC pokaže da je polazni materijal potrošen. Reakciona smeša se profiltrira kroz sloj Celite-a, opere sa viškom metanola (300 mL) i koncentriše, dajući sirovo jedinjenje (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino) propanoinsku kiselinu i (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6-metilfenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinsku kiselinu (1:1 smeša) (9 g , izolovano 92%). TLC: 10% MeOH u DC M; Rf: 0.4. Ovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0363] U r astvor jedinjenja (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoksi)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propanoinska k iselina i (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6-metilfenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoinska k iselina (1:1) ( 9 g , 2 6.0 mmol) i DIEA (6.81 mL, 39.0 mmol) u DMSO (90 mL), uz mešanje, pod azotom, na 20°C, tokom 5 min u porcijama se dodaje HATU (9.88 g, 26.0 mmol). Ova reakciona smeša se 20 h meša na 25°C, kada TLC pokaže da j e polazni materijal potrošen. Reakcija se tretira sa vodom (500 mL), ekstrahuje sa EtOAc (300 mL), a organski sloj se osuši i znad anh. N a2SO4, filtrira i k oncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj s e prečisti sa prep. HPLC, dajući regioizomern smešu (S)-terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata i (S)-terc-butil (6,8-difluoro-9-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (1.98 g, 23%), kao svetlobraon talog. Željeni regioizomer se izoluje pomoću hiralne HPLC (kolona: Hiralnipak-IC(250*30*5.0m), mobilna faza: n-heksan:IPA (80:20), protok: 30 ml/min) iz regioizomerne smeše (2.57 g, 7.8 mmol), dajući (S)-terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)karbamat (710 mg, 27% izolovan) kao beličasti talog.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.8 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 329 (M+H<+>).
Preparat 88
7-hloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0364]
[0365] U rastvor 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-ona (3.2 g, 16.11 mmol) u etanolu (32 mL) i vodi (16 mL), uz mešanje na vazduhu, na sobnoj temperaturi, dodaje se u kapima natrijum-acetat (2.64 g, 32.2 mmol), a hidroksilamin hidrohlorid (2.239 g, 32.2 mmol) u jednoj porciji. Ova reakciona smeša se 1 h meša na 100 °C. Reakcija se prati pomoću TLC, koristeći 20% etilacetat u heksanu kao mobilnu fazu (dvaput eluiranje). Po zavrđšetku reakcije, reakciona smeša se ispari do suva, pa se doda 25 mL vode. Ova s uspenzija s e 5 min meša, z atim filtrira, opere s a vodom (10 mL), heksanom (10 mL), pa os uši pod v akuumom, dajući 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on oksim ( 3.35g, 15.68 m mol, 97 % prinos) kao s vetlobraon talog, koji je1 :1 smeša syn i anti stereoizomera. MS (m/z) 214/216 (M+H<+>).
[0366] U r astvor 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on oksima (3.2 g , 14.98 mmol) i TEA (6.26 mL, 44.9 mmol) u DCM (90 mL), uz mešanje, pod azotom, na 5°C, tokom 5 min, u porcijama se dodaje tozil-hlorid (8.57 g, 44.9 mmol). Reakciona smeša se ostavi da s e 18 h meša na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćenje pomoću TLC, 20% etil acetat u heksanu), reakciona smeša se razblaži sa vodom, pa ekstrahuje sa DCM (2 × 90 mL). Odvoji se organski sloj i opere vodom (2 × 50 mL), a kombinovane organske faze se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa ispare pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se ubaci u kolonu sa silkagelom i eluira sa heksan/EtOAc. Sakupe se frakcije proizvoda: iz 5-6% E tOAc eluata se koncnetrišu pod sniženim pritiskom, dajući 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on O-tozil oksim (3.0g, 6.61 mmol, 44.1 % prinos), kao s vetlobraon t alog, kao j ednu 4 : 1 neoznačenu smešu syn i anti stereoizomera.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS (m/z) 368/370 (M+H<+>).
[0367] U rastvor 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on O-tozil oksima (3 g, 8.16 mmol) u etanolu (150 mL) i vodi (80 mL), doda se kalijum-acetat (17.61 g, 179 mmol), a reakciona smeša se 16 h meša na 100°C. Po završetku reakcije (praćenje reakcije pomoću TLC, 30% etilacetat u heksanu), reakciona smeša se i spari pod sniženim pritiskom, da se ukloni etanol, a zaostali vodeni sloj se još razblaži vodom (5 mL), pa
12
30 min hladi na 5°C. Formira se čvrst talog, koji se profiltrira, opere sa hladnom vodom, heksanom, i os uši po d v akuumom, dajući 7-hloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on (1 g, 4.16 mmol, 51.0 % prinos, kao braon talog.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.15 (m, 4H); MS (m/z) 213/215 (M+H<+>).
Referentni primer 1
Postupak A
(R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0368]
[0369] U r astvor 5-benzilizoksazol-3-karboksilne kiseline (208 m g, 0.919 mmol) u DCM (30 mL) dodaju se N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (129 mg, 0.674 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (103 mg, 0.674 mmol), a zatim 4-metilmorfolin (0.202 mL, 1.839 mmol). Posle 5 m in mešanja na sobnoj t emperaturi, doda s e (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]tioazepin-4(5H)-on, hidrohlorid (150 mg, 0.613 mmol). Ova reakciona smeša se 5 min meša na 25 °C. LCMS pokazuje prisustvo proizvoda i da je reakcija kompletna. Ukloni se sav DCM, pa se doda 200 mL EtOAc, pa smeša se opere vodom, 0.1M HCl aq, NaHCO3aq. i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO4i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi pr oizvod. Prečišavanje pomoću ISCO ( eluiranje s a 0-50% EtOAc u heksanu) daje naslovljeno jedinjenje kao (R)-5-benzil-N-(5-metil-ostatak se triturira sa etrom i he ksanom. Nastali talog s e p rofiltrira i ispere sa heksanom, pa sakupi (200 mg, 83%).<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.19 (m, 6 H), 6.52 (s, 1 H), 4.62 -4.43 (m, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.52 (dd, J = 6.8, 11.4 Hz, 1 H), 3.71- 3.44 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H). MS (m/z) 394 (M+H<+>).
Referentni primer 2
Postupak B
12
(R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0370]
[0371] U r astvor (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida (69 mg, 0.175 mmol) u DCM (15 mL) doda se 3-hlorobenzoperoksoinska kiselina (101 mg, 0.438 mmol), na 0 °C. Ova reakciona smeša se 1 h meša na 0 °C, zagreje na sobnu temperaturu, a zatim 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira sa hladnim 1M rastvorom NaOH u vodi. Posle ekstrakcije sa DCM, kombinovani organski rastvor se opere sa 2.5% aq. Na2S2O3rastvorom i rastvorom soli. Posle sušenja iznad MgSO4, filtriranja i koncentrisanja, ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni (ISCO 40 g, eluent: 5% do 50% EtOAc/heksan), dajući (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (60 mg, 0.141 mmol, 80 % prinos), kao gumu. Trituriranje sa DCM i heksanom dajei beli talog.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06 - 7.90 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.19 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.72 (dt, J = 7.5, 11.2 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.14 - 3.95 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H). MS (m/z) 426 (M+H<+>).
Referentni Primeri 3 i 4
Postupak C
5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid i 5-benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0372]
12
[0373] Doda s e u rastvor (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida (75 mg, 0.191 mmol) u DCM (15 mL) 3-hlorobenzoperoksoinska kiselina (54.8 m g, 0.238 m mol), na 0 ° C. Ova r eakciona smeša se 1 h meša na 0 °C, pa zagreje na sobnu temperaturu, a zatim 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se t retira sa hladnim 1M rastvorom aq. NaOH. Posle ekstrakcije sa DCM, kombinovani organski rastvor se opere sa 2.5% aq. rastvorom Na2S2O3i rastvorom s oli. Posle s ušenja i znad MgSO4, filtriranja i koncentrisanja, ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni (ISCO 40 g, eluent: 0% do 40%, zatim do 60% EtOAc/heksan), dajući 2 izomera, 5-benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (64 m g, 0.156 m mol, 82 % prinos)) i 5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (14 m g, 0.034 m mol, 17.94 % prinos. 5 -benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5- tetrahidro benzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid. MS (m/z) 410 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.75 (m, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 2 H), 7.55 -7.44 (m, 1 H), 7.42 - 7.20 (m, 4 H), 6.54 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.73 (dt, J = 7.6, 11.1 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H),3.83 (dd, J = 7.5, 14.5 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 11.1, 14.4 H z, 1 H ), 3.25 ( s, 3 H ).5 -benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tioazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid. MS (m/z) 410 (M+H<+>).
<1>H NMR (DMSO-d6) 8.89 - 9.19 (m, 1H), 7.56 - 7.86 (m, 4H), 7.22 - 7.48 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.45 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 4.35 (m, 3H), 3.30 (s, 3H).
Referentni primer 5
Postupak D
benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0374]
[0375] U suspenziju (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, hidrohlorida (100 mg, 0.437 mmol) i Et3N (0.152 mL, 1.093 mmol) u THF (4 mL) doda
12
se 4-nitrofenil kkarbonilohloridat (97 mg, 0.481 mmol), na 0°C. Posle 45 min, dodaju se 3-benzilpiperidin (0.085 mL, 0.481 mmol) i Et3N (0.091 mL, 0.656 mmol), pa se zagreju sobnu temperaturu. Posle 2 h na sobnoj t emperaturi, reakciona smeša se koncentriše, pa z atim r azblaži s a MeOH-DMSO (2 mL, 1:1). Posle f iltriranja kroz Acrodisc CR od 25 mm, špric filter, sa 0.2 µM PTFE membranom, ovaj rastvor se prečisti pomoću HPLC ( Waters, kolona: W aters Sunfire 30×150mm, el uent: acetonitril:voda TFA 50-100%, protok: 50 mL/min), dajući 3-benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid (52.2 mg, 0.123 mmol, 28.2 % prinos, nije o ptimiziran) kao smešu dijastereomera. MS ( m/z) 393.9 (M+H<+>). Posle razdvajanja, korišćenjem hiralne kolone (Hiralipak IA-H, eluent: Co-rastvarač: IPA, % Co-rastvarač: 30% izokratno, Protok = 4 mL/min), dobijaju se dva dijastereomera, bez davanja apsolutne stereohemije na C-3 piperdinu. Izomer A (9.9 mg):<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.36 (m, 9H), 5.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 13.1,1.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.81 (m, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 1H), 1.06 - 1.18 (m, 1H). MS (m/z) 393.9 (M+H<+>). Izomer B (13.9 mg):<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.09 - 7.73 (m, 9H), 5.51 (br. s., 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 4.59 -4.70 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 1H), 2.40 - 2.67 (m, 3H), 1.63 - 1.81 (m, 3H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.06 - 1.20 (m, 1H). MS (m/z) 393.9 (M+H<+>).
Referentni primer 6
Postupak E
3-benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0376]
[0377] Kombinuju se Ph3vezan za polimer (1.6 mmol/g punjenje, 2.5 ekviv., 268 mg), (S)-5-benzil-N-(8-hidroksil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-
12
il)izoksazol-3-karboksamid (65 mg, 0.171 mmol) i 2-metoksietanol (0.027 mL, 0.343 mmol) u THF (3 mL). Zatim se doda di-terc-butil azodikarboksilat (79 mg, 0.343 mmol), a smeša se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se TFA (0.066 mL, 0.857 mmol), pa se smeša 1 h meša. Reakcija se filtrira kroz Celite, ispere sa 10% MeOH/DCM i koncentriše. Sirovi proizvod se raspodeli između DCM i zas. NaHCO3a s lojevi se razdvoje. Organska faza se koncentriše i prečisti fleš homatografijom, Biotage (kolona od 4 g silicijum-dioksida; 0.5-3% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.), dajući 37 mg bele pene, sa 48% prinosom.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H); MS (m/z) 438.3 (M+H<+>).
Referentni primer 7
5-benzil-N-(1-hidroksil-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0378]
[0379] Rastvori s e b enzil (2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (400 mg, 1.233 mmol) u 10 mL THF, a zatim se doda Cs2CO3(1.0 g, 3.08 mmol), pa metil jodid (0.116 mL, 1.850 mmol). Ova reakciona smeša se drži na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša se zatim filtrira. Filtrat se koncentriše, pa prečisti pomoću Isco Combiflash (15 %-80 % EtOAc/heksan; 40 g Isco RediSep kolona). Kombinuju se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući benzil (1-metil-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) karbamat, ko žuto ulje (290 mg, 70 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.72 (m, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 - 5.18 (m, 2H), 4.95 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 2.94 (dd, J = 19.3, 12.8 Hz, 1H); MS (m/z): 339 (M+H<+>).
1
[0380] Rastvori se benzil (1-metil-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) karbamat (290 mg, 0.857 mmol) u etanolu (20 mL). Doda se paladijum na ugljeniku (10 mas% punjenje, 91 mg, 0.857 mmol). Ova reakciona smeša se drži 3 h na sobnoj temperaturi u bal onu s a v odonikom. Reakciona s meša s e filtrira, a f iltrat s e koncentriše do žutog ulja, koje se promeni u beli talog, nakon 16 h stajanja pod visokim vakuumom, dajući 3-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-dion (158 mg, 90 % prinos).<1>H NMR (MeOHd4) d ppm 7.60 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.59 (m, 2H), 4.50 - 4.72 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11 - 3.38 (m, 1H), 2.08 - 2.31 (m, 1H); MS (m/z): 205 (M+H<+>).
[0381] Rastvori se 5-benzilizoksazol-3-karboksilna kiselina (29.8 mg, 0.147 mmol) u DCM (2 mL), a zatim se dodaju N-hidroksilbenzotriazol (24.75 mg, 0.162 mmol) i EDC (31.0 mg, 0.162 mmol). Ova smeša se drži 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju N-metilmorfolin (0.057 mL, 0.514 m mol) i 3-amino-5-metil-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-1,4(5H)-dion (30 mg, 0.147 mmol). Ova reakciona smeša se 16 h drži na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim koncentriše, a ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (10%-50% EtOAc/heksan; 24 g Isco RediSep kolona). Kombinuju se frakcije koje s adrže pr oizvod i k oncentrišu, dajući 5-benzil-N-(5-metil-1,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-carboksamid kao bistro ul je, koje pređe u beli talog, posle 16 h stajanja pod v isokim vakuumom (42 m g, 73 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.00 (dd, J=19.33, 12.76 Hz, 1 H) 3.39 -3.48 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 5.26 (ddd, J=12.76, 6.44, 3.79 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 7 H) 7.55 - 7.72 (m, 2 H) 7.99 (d, J=6.57 Hz, 1 H); MS (m/z): 390 (M+H<+>).
[0382] Rastvori s e 5-benzil-N-(5-metil-1,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (20 mg, 0.051 mmol) u 2mL MeOH, a zatim se doda NaBH4(2.91 mg, 0.077 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se 16 h drži na sobnoj t emperaturi. Ova s meša s e z atim k oncentriše i raspodeli između zas. NaHCO3(aq) i DCM. Organski sloj se koncentriše, a ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash ( 1 % -10 % MeOH/CH2Cl2, 10% N Et3u M eOH; 4 g R ediSep kolona). Kombinuju se sakupljene frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući 5-benzil-N-(1-hidroksil-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid kao bistro ulje (14 mg, 70 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.44 (ddd, J=12.13, 10.86, 7.58 Hz, 1 H) 2.67 (td, J=11.68, 8.21 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.12 (s, 2 H) 4.51 (dt, J=10.48, 7.89 Hz, 1 H) 5.06 (t, J=3.66
1 1
Hz, 1 H ) 6.32 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 8 H) 7.67 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.07 Hz, 1 H); MS (m/z): 392 (M+H<+>).
Referentni primer 8
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0383]
Korak 1: (S)-5-benzil-N-(7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid.
U rastvor (S )-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-N-(2-cijanoetil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksamida (69.0 m g, 0.146 m mol) i piridina (0.071 mL, 0.874 mmol) u DCM (2.0 mL) doda se fosfor-pentahlorid (45.5 mg, 0.219 mmol). Reakciona smeša se 3 h zagreva pod refluksom, a zatim se doda još 0.25 ekviv. PCl5. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se doda TMSN3(0.110 mL, 0.831 mmol). Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Posle 20 h, reakcionoj smeši se doda još 4.0 ekviv. TMS-N3i 3.0 ekviv. piridina. Reakciona smeša se pažljivo t retira sa nekoliko kapi zas. aq. NaHCO3, a posle 5 min sa viškom NaHCO3. Ova smeša se 15 min meša. Odvoji se organska faza i opere sa 10 % aq. limunskom kiselinom i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC (EtOAc-Hex: 50 -70 %). MS (m/z) 499.3 (M+H<+>).
Korak 2: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid.
U rastvor (S )-5-benzil-N-(7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida (42.0 m g, 0.084
1 2
mmol) u THF (2.0 mL) doda se 2.0 M NaOH (0.051 mL, 0.101 mmol). Ova reakciona smeša se 2 h meša, a zatim t retira sa hladnom 1M HCl, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se opere sa rastvorom soli, osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni čvrst proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja (36.0 mg, 96%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (m/z) 446.3 (M+H<+>).
Referentni primer 9
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-N-(metilsulfonyl)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksamid
[0384]
[0385] U suspenziju (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilne kiseline (60.0 m g, 0.142 m mol) u DCM (2.0 mL) dodaje se u kapima, tokom 1 min, 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (22.83 mg, 0.171 mmol), kao rastvor u DCM (0.10 mL). Ova reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, kada postane homogeni rastvor. Ova smeša se u kapima dodaje u smešu metansulfonamida (54.2 mg, 0.570 mmol), TEA (0.079 mL, 0.570 mmol) i DMAP (1.044 mg, 8.54 mmol) u 1.0 mL DCM, a sa mešanjem se nastavi 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim opere sa 10% aq limunskom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira, pa zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC[MeOH-DCM: 0 -4.0 % ], dajući željeni proizvod (26.0 m g, 36.6%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H). MS (m/z) 499.1 (M+H<+>).
1
Referentni primer 10
Postupak F
(S)-5-benzil-N-(7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0386]
[0387] U rastvor 5-benzilizoksazol-3-karboksilne kiseline (79 mg, 0.390 mmol) i DIEA (0.186 mL, 1.064 mmol) u DMSO (1 mL) u jednoj porciji se doda HATU (135 mg, 0.355 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor (S)-3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo [ b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, soli trifluorosirćetne kiseline (110.0 m g, 0.355 mmol) u DMSO (1 mL), ukapava se u ovu smešu. Reakcija se ostavi da se 2 h meša na s obnoj t emperaturi. L CMS analiza pok azuje da j e z aostalo j oš pol aznog materijala. Dodaju se dodatne količine DIEA (0.20 mL) i HATU (0.11 g), a reakcija se ostavi da se još 2 h m eša. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim opere sa vodom (3×), N H4Cl i rastvoirom soli. Posle sušenja ovog rastvora i znad Na2SO4i koncentrisanja pod vakuumom, ostatak se prečisti pomoću FCC [EtOAc/Hex: 25-60%] dajući željeni proizvod (50 mg, 37 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 1H), 4.83 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.53 (m, 2H), 4.23 (s, 2H). MS (m/z) 382.9 (M+H<+>).
Referentni primer 11
Postupak G
(S)-5-benzil-N-(7-(3-izopropilureido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
1 4
[0389] U r astvor (S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamida (50.0 mg, 0.112 mmol) u DMF (0.50 mL), na 0 °C, doda se 2-izocijantopropan (0.023 mL, 0.235 mmol). Posle 2 dana, doda s e j oš 2-izocijantopropana (0.023 mL, 0.235 m mol), a r eakcija s e nas tavlja. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, zatim redom opere sa zas. NH4Cl, vodom i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, filtrira i zatim koncnetriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FCC [ EtOAc/heksan 45 -80 % ].<1>H NM R (DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 -7.38 (m, 5H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (m/z) 478.2 (M+H<+>).
Primer 12
Postupak H
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0390]
[0391] Smeša (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, hidrohlorida (4.00 g, 16.97 m mol), 5 -benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina, hidrohlorida (4.97 g, 18.66 mmol) i DIEA (10.37 mL, 59.4 mmol), u izopropanolu (150 mL), snažno se m eša 10 min, a z atim s e do da 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P) (50 mas% u EtOAc) (15.15 mL, 25.5 mmol). Ova smeša se 10 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira sa vodom i koncentriše da se ukloni izopropanol. Dobije se sirovi materijal koji se rastvori u EtOAc i opere sa 1M HCl, zas. Na HCO3i r astvorom s oli. Or ganska faza se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni (kolona sa 220 g silicijum-dioksida; 20-90% EtOAc/heksani, 15 min.; 90%, 15 min.) dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlooranž penu (5.37 g, 83%).<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 8H), 5.01 (dd, J =
1
11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); MS (m/z) 378.3 (M+H<+>).
Alternativno dobijanje:
[0392] U rastvor (S )-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorida (100 g , 437 m mol) i 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina hidrohlorida (110 g, 459 mmol) u DCM (2.5 L) doda se DIPEA (0.267 L, 1531 mmol), na 15 °C. Ova reakciona smeša se meša 10 min, pa se na 15°C polako dodaje 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid ≥50 mas% u etilacetatu (0.390 L, 656 m mol). Posle 60 m in mešanja na s obnoj t emperaturi LCMS pokazuje da je reakcija završena, a posle toga se tretira sa vodom, raspodeli između vode i DCM i opere sa 0.5M HCl aq (2 L), zasićenim NaHCO3u vodi (2 L), rastvorom soli (2 L) i vodom (2 L). Odvoji se organska faza od aktivnog uglja (100 g), pa se doda natrijumsulfat (200 g). Ovaj tamni rastvor se 1 h mućka, pre nego što se filtrira. Filtrat se zatim koncentriše p od s niženim pr itiskom, dajući za pr oizvod t amnu p enu (120 g) . Ovaj proizvod s e s uši 16 h pod v isokim v akuumom na 50°C.<1>H NM R pokazuje d a j e prisutno 4-5 mas% etilacetata. Uzorak se rastvori u EtOH (650 mL) i meša 30 min, a posle toga ukloni se rastvarač, korišćenjem rotacionog isparivača (vodeno kupatilo, T=45 °C). Proizvod se 16 h suši pod visokim vakuumom, na sobnoj temperaturi (118 g, 72% prinos). Ovaj proizvod se još suši pod visokim vakuumom, tokom 5 h na 50°C.
<1>H NMR je pokazala <1% EtOH i da nema etilacetata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6δ ppm 4,12 (s, 2H), 4,31-4,51 (m, 1H), 4,60 (t, J=10,36 Hz, 1H), 4,83 (dt, J=11,31, 7,96 Hz, 1H), 7,13-7,42 (m, 8H), 7 ,42-7,65 (m, 1H), 8,45 (b r.s, 1H). MS (m/z) 378 (M+H<+>).
Kristalizacija
[0393] Rastvori s e (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (100 m g) u 0.9 m L toluena i 0.1 mL metilcikloheksana, na 60 °C, zatim se snažno meša 4 dana na sobnoj temperaturi (20 °C). Posle 4 dana, izolovan je beličasti talog (76 mg, izolovano 76%). Spektar difrakcije X-zraka praha ovog materijala je prikazan na Slici 7, a odgovarajući podci o difrakciji dati su u Tabeli 1.
1
[0394] Analiza PXRD je obavljena korišćenjem instrumenta PANanalytical X’Pert Pro diffractometer, koji jeopremljen sa bakarnom anodom u cevi X-zraka, otvorima koji su programirani, i detektorom X’Celerator, koji je opremljen sa niklenim filtrom. Napon i struja generatora su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno, da generišu Kα zračenje bakra u s pektru difakcije praha, unutar opsega od 2 – 40 °2θ. Test uzorak je blago izmrvljen korišćenjem ahatnog avana i tučka, a dobijeni prah je stavljen na siliicijumsku pločicu
Tabela 1
Referentni primer13
Postupak I
(S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0395]
[0396] Pomešaju s e (S)-5-benzil-N-(7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (60 mg, 0.136 mmol), terc-buti 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (40.1 m g, 0.136 mmol), P d(PPh3)4(29.8 m g, 0.026 m mol) i K2CO3(107 m g, 0.775 m mol) u 1,4-
1
dioksanu (2 mL) i vodi(1 mL). Reakciona smeša se prebaci u aparat Emrys Optimizer (150 W, normalna absorpcija), pa mikrotalasno zagreva 20 min na 130 °C. Reakciona smeša s e pr ofiltrira, a f iltrat koncentriše. Ostatak se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom (Waters Sunfire 30×150mm, 26-60% CH3CN:H2O (0.1 % TFA), 50 mg/mL). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se k ombinuju, neutrališu sa NaHCO3, pa zatim koncentrišu, dajući željeni proizvod kao beli talog (6 mg, 11 % prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 7.19 - 7.42 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.66 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (br. s., 1H); MS (m/z): 428 (M+H<+>).
Referentni primer 14
(S)-3-(5-benzilisoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0397]
[0398] U ra stvor (S)-metil 3-(5-benzilisoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (332 mg, 0.762 mmol) u THF (6 m L)/voda (2.0 m L) doda s e LiOH (1.144 mL, 1.144 m mol), kao r astvor u v odi. Reakcija s e oko 2 h meša na s obnoj t emperaturi. Reakciona s meša s e r azblaži vodom, a zatim ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Vodena faza se zakiseli do pH∼3.0, pa zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se osuši iznad Na2SO4, pa zatim filtrira i koncentriše pod v akuumom, dajući željeni proizvod u obliku taloga. Ovaj t alog s e zagreje u toluenu, pa dekantira, dajući konačni proizvod, koji s e koristi di rektno u sledećem koraku.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z) 422.3 (M+H<+>).
Referentni primer 15
1
Postupak J
(S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilisoksazol-3-karboksamid
[0399]
[0400] U r astvor (S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilisoksazol-3-karboksamida (60.0 mg, 0.153 mmol) u THF (2.0 mL), na 0 °C, doda se DIEA (0.061 mL, 0.352 mmol), a zatim AcCl (10.87 mL, 0.153 mmol). Reakciona smeša se prati pomoću LCMS. Reakcija pokazuje željenu masu posle 10 min, uz utrošak čitavog materijala. Reakciona smeša se koncenetriše do čvrstog ostatka. Ovaj talog se suspenduje u maloj količini DCM i 1mL 25% EtOAc/heksan. Ova suspenzija se malo zagreje, a zatim ohladi i filtrira, pa se sakupi čvrst proizvod. Ovaj t alog s e op ere etiletrom, dajući 56 m g praha; NM R pokazuje mnogo nečistoća, pa je stoga uzorak podvrgnut prečišćavanju FCC [MeOH-DCM:0-3.0 %]. prinos=18 mg.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (m/z) 435.3 (M+H<+>).
Referentni primer16
Postupak K
(S)-(3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-il)borna kiselina
[0401]
[0402] Rastvori se (S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (65 m g, 0.133 mmol) u 2mL THF, pa se doda natrijum-perjodat (28.5 mg, 0.133 mmol), a zatim
1
HCl (1M u vodi, 0.041 mL, 1.334 mmol). Smeša se 2 h drži na s obnoj temperaturi. Smeša se zatim koncentriše, a ostatak se prečisti pomoću Isco Combiflash (2%-10% MeOH/CH2Cl2, 10% NEt3u MeOH; 40 g RediSep kolona). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, kombinuju i koncnetrišu, dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje, koje se zatim lio filizuje do belog taloga (36 m g, 67 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2.11 - 2.32 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 (td, J=13.33, 7.96 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.49 - 4.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 5 H) 7.51 - 7.66 (m, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H); MS (m/z): 406 (M+H<+>).
Referentni primer 17
(S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borna kiselina
[0403]
[0404] U smešu (S)-3-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (1.0 g, 3.92 mmol) u DCM (30 mL) dodaju se TEA (0.820 mL, 5.88 mmol) i BOC2O (0.956 mL, 4.12 mmol). Smeša se 1,5 h meša na sobnoj temperaturi, kada se izdvoji čvrst
14
talog. Doda se voda, a smeša se 5 min meša, talog odvoji f iltriranjem, pa se osuši, dajući 869 mg (S)-terc-butil (8-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata, kao s vetložuti t alog. Razdvoje s e s lojevi f iltrata, a or ganski s loj s e koncentriše do taloga. Ovaj talog se triturira u dietiletru, filtrira i osuši, dajući 390 mg svetložute supstance. Prinos = 87%.<1>H NMR (DMSOd6) δ: 9.81 (s, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 355/357 (spektar cepanja broma) (M+H<+>).
[0405] Barbotira s e 5 m in az ot k roz s mešu (S)-terc-buti (8-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin3-il)karbamata (385 mg, 1.084 m mol), kalijum-acetata (532 mg, 5.42 mmol) i bis(pinakolato)dibora (330 mg, 1.301 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Zatim se doda adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2(89 mg, 0.108 mmol), a smeša se 2 h zagreva na at 95° C. Reakcija s e ohladi na s obnu t emperaturu, razblaži v odom i etilacetatom, pa filtrira kroz s loj Celite. Razdvoje se slojevi f iltrata. Organski s loj se koncnetriše i prečisti pomoću Biotage (kolona od 10 g silicijum-dioksida, 10-50% E/H, 10 min.; 70%, 5 min.), dajući 344 mg (S)-terc-buti (2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata, kao t aman talog, sa 77% prinosom.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 12H); MS (m/z) 403.4 (M+H<+>).
[0406] U sm ešu (S)-terc-buti (2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (70 mg, 0.174 mmol) u DCM (3 mL) doda se 4.0 M HCl u dioksanu (218 mL, 0.870 mmol). Smeša se 2 dana meša na sobnoj temperaturi, pa koncentriše da se uklone rastvarači, dajući (S)-3-benzil-N-(2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid, koji se kao takav koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 303.3 (M+H<+>).
[0407] Meša s e 4 m in r astvor 3-benzil-1H-pirazol-5-karboksilne k iseline (38.7 m g, 0.191 mmol) i HATU (79 mg, 0.209 mmol) u CH3CN (1 mL) i DMSO (0.3 mL). Zatim se dod aju smeši N-metilmorfolin (0.067 m L, 0.609 mmol) i (S)-3-amino-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on (iz prethodnog k oraka) u CH3CN (1 mL ). Ova s meša s e 40 min meša na s obnoj temperaturi. Uz snažno mešanje polako se dodaje voda (5 mL). Izdvoji se talog, pa se meša 5 min, filtrira i osuši, dajući 60 mg svetlobraon taloga, sa prinosom 70%.<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 4H), 7.19 - 7.26 (m, 4H), 6.49 (br. s., 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.98 (td, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.36 (s, 12H); MS (m/z) 487.5 (M+H<+>).
[0408] U rastvor (S)-3-benzil-N-(2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (45 m g, 0.093 mmol) u THF (2 mL) doda se benzenborna kiselina, vezana za polimer [5 ekviv., 0.46 mmol, 170 mg (predpostavljena šarža 2.6 mmol/g), 2.6-3.2 mmol/g] i konc. HCl (0.039 mL, 0.463 m mol). Smeša se 3 dana m eša na sobnoj t emperaturi. Reakcija n ije potpuno završena, pa se doda još benzenborne kiseline, vezane za polimer (50 mg), a smeša se meša još 4 h, zatim profiltrira da se ukloni smola i koncentriše. Doda se voda (3 mL), pa se formira talog. Talog se profiltrira i prečisti hromatografijom na koloni (kolona s a 4 g suilicijum-dioksida; 50 -100% etil ac etat/heksani, a z atim 10% methanol/etilacetat), dajući 9 mg (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borne kiseline, kao beličasti taklog, sa prinosom od 33%.<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 6.48 (br. s., 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.20 (m, 1H); MS (m/z) 405.4 (M+H<+>).
[0409] Sledeća Referentna jedinjenja dobijena su kuplovanjem odgovaajućih amina i kiselina, koristeći naznačeni Postupak.
14
nastavak
nastavak
14
nastavak
14
nastavak
14
nastavak
14
nastavak
14
nastavak
1
nastavak
11
nastavak
12
nastavak
1
nastavak
14
nastavak
1
nastavak
1
nastavak
1
nastavak
1
nastavak
1
nastavak
1
nastavak
11
nastavak
12
nastavak
1
nastavak
14
nastavak
1
� nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
11 nastavak
12 nastavak
1 nastavak
14 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
11 nastavak
Referentni primer 161
(S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-3-karboksamid
[410]
[411]
Dobijanje 1: Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kuplovanjem odgovarajućeg amina i kiseline, koristeći Postupak H.
[412] Dobijanje 2: U r astvor ( S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (50 g, 284 mmol), 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (72,1 g, 355 mmol) u dihlorometanu (15000 mL), doda se DIPEA (173 mL,993 mmol) na 15°C. Reakciona smeša s e 20 min m eša, pa s e p olako do daje2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-
1 2
trioksatrifosfinan-2,4,6-trioksid (238 mL, 397 mmol), na 15°C. Reakcija se preko noći meša. Nastali t alog se profiltrira, pa opere sa DCM. Talog se preko noći suši pod vakuumom na 50°C. Pre filtriranja rastvor se koncnetriše na rotacionom uparivaču, a u lepljivi ostatak doda se dovoljno hladne vode, pa se uz mešanje polako taloži beli talog, k oji s e s akupi pa o pere vodom i et iletrom. O vaj t alog s e 3 da na s uši p od vakuumom na 50°C, dajući za proizvod (S)-5-benzil-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]aazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (ukupno izolovano: 102 g, 282 mmol, 99% prinos).<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7,18-7,48 (m, 8H), 7,10 (d,J=7,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4 ,17 (s, 2H), 2,97 (m, 1H),2,67 (m, 1H),2,23 (m, 1H). MS (m/z) 362 (M+H<+>).
[413] U ra stvor (S )-5-benzil-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida ( 35 g , 97 mmol) u D MA ( 700 mL) d oda s e N CS (14,87 g, 111 mmol), na 0° C. Posle 30 min reakciona smeša se zagreje na s obnu temperaturu, a sa mešanjem se nas tavi j oš 5 h . Reakcionoj smeši se doda druga porcija NCS (3,88 g, 29,1 mmol), a sa mešanjem se nastavi još 24 h. Zatim se doda treća porcija NCS (1,293 g, 9,68 mmol), a rastvor se još 16 h m eša na s obnoj temperaturi. Reakcija se zatim tretira hladnom vodom. Beli talog se sakupi filtriranjem i opeere vodom (×3), dajući (S)-5-benzil-N-7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid ( 36 g , 91 mmol, 94% pr inos). Ovaj proizvod se preko noći suši na vazduhu. Dodatno prečišćavanje je obavljeno suspendovanjem ( S)-5-benzil-N-7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (10 g, 25,3 mmol) u vrućem metanolu (500 mL), u trajanju 1 h. Ovaj rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, pa profiltrira, a talog se 2 puta opere metanolom (75 mL), dajući ovaj proizvod (7 g, 70% prinos)<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10,06 (s, 1H), 8,31 (br.s, 1H), 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,32 (dt, J=11,5 i 7,9 Hz, 1H), 4,11 (2, 2H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,37-2,80 (m, 1H), 2,26 (br.s, 1H). MS (m/z) 396/398 (M+H<+>).
[414] Sledeća jedinjenja su dobijena kuplovanjem odgovarajućeg amina i kiseline, koristeći naznačeni postupak.
1
nastavak
14 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
11 nastavak
12 nastavak
1 nastavak
14 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
1 nastavak
[415] Sledeća referentna jedinjenja su dobijena naznačenim postupkom oksidacije.
[416] Sledeća referentna jedinjenja su dobijena acilovanjem ili adicijom izocijanata odgovarajućeg amina, korišćenjem naznačenog postupka.
2
nastavak
21 nastavak
[417] Sledeća referentna jedinjenja su dobijena Suzukijevim kuplovanjam, koristeći naznačeni postupak.
[418] Sledeća referentna jedinjenja su dobijena kuplovanjam odgovarajućeg amina i kiseline, koristeći naznačeni postupak.
2 2
nastavak
2 nastavak
24 nastavak
2 nastavak
2 nastavak
2 nastavak
2 nastavak
2 nastavak
Referentni primer 286
[419]
[420] Koristeći proceduru opisanu u Primeru 12, ( S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorid (220 mg, 0.96 mmol) reaguje sa 5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna k iselina hidrohloridom (256 m g, 1.0 mmol), dajući N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (330 m g, 89% prinos), kao sm ešu 2 dijastereoizomera. Razdvajanje 2 di jastereoizomera je obavljeno upot rebom Gilson LC eluiranja sa 20:80 EtOAc/heksan, sa 0.1% DEA. Svaki od ova 2 dijastereoizomersa je izolovan, dijastereomernim viškom > 99% i prinosom od 138 mg za svaki.
[0421] N -((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-((S)-1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid:<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.45 (m, 8H), 4.84 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.52 -4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H<+>).
[0422] N -((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-((R)-1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol3-karboksamid:<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (br. s., 1H), 7.51
21
(dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.42 (m, 9H), 4.76 - 4.94 (m, 1H), 4.53 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.49 (m, 2H), 3.26 - 3.42 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H<+>).
Farmaceutske kompozicije
Primer A
[0423] Tablete se dobijaju korišćenjem konvencionalnih postupaka, a formulisane su kao što sledi:
Sastojak Masa po tableti
Jedinjenje 5 mg
Mikrokristalna celuloza 100 mg
Laktoza 100 mg
Natrijum skrob glikolat 30 mg
Magnezijum-stearat 2 mg
Ukupno 237 mg
Primer B
[0424] Kapsule se dobijaju korišćenjem konvencionalnih postupaka, a formulisane su kao što sledi:
Sastojak Masa po tableti
Jedinjenje 15 mg
Sušeni skrob 178 mg
Magnezijum-stearat 2 mg
Ukupno 195 mg
Biološki testovi:
Biološki test in vitro
[0425] Razvijen j e t est v ezivanja, z asnovan na fluorescentnoj pol arizaciji, za kvantitativno određivanje interakcije novih testiranih jedinjenja vezivanja u ATP džepu RIP1, pomoću kompeticije sa fluorescentno obeleženim ATP kompetitivnim ligandom. GST-RipK1 (1-375) je prečišćavan od sistema ekspresije Bakulovirusa, a upotrebljavan je sa konačnom 10 nM koncentracijom u testu. Fluorescentno obeleženi ligand ( 14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ium-2sulfonat (dobijen kao što je niže opisano) korišćen je u konačnoj koncentraciji testa od 5 nM. I enzim i ligand su dobijeni u rastvorima, u 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM NaCl, 50 mM MgCl2, 0.5 mM DTT i 0.02% CHAPS. Test jedinjenja su pripremana u čistom DMSO, a po 100 nL je dozirano u pojedinačne bazenćiće ploče sa više bazenčića. Zatim s e 5 µL GST-RipK1(1-375) doda t est j edinjenjima u dvostrukoj konačnoj koncentraciji testa, pa se inkubira 10 min na sobnoj temperaturi. Posle i nkubacije, svakoj reakciji se doda 5 µL rastvora fluorescentno obeleženog liganda, pri dostrukoj test koncentraciji, pa se inkubira najmanje 15 min na sobnoj temperaturi. Konačno, uzorci se očitavaju na instrumentu koji je u stanju da meri fluorescentnu polarizaciju. Inhibicija test jedinjenja se iskazuje kao procenat (%) inhibicije interne test kontrole. U eksperimentima odg ovora na k oncentraciju, nor malizovani pod aci su f itovani, a vrednosti pIC50su određivane korišćenjem konvencionalnih tehnika. Prosečne vrednosti pIC50su korićene za određivanje srednjih vrednosti, iz najmanje 2 eksperimenta.
[0426] Kao što je određeno, korišćenjem gornjeg postupka, jedinjenja Primera 12 i Referentnih primera 1-11 i 13-286, pokazivala su vrednost pIC50između približno 5.0 i 9.0. Na primer, jedinjenja iz Primera 12 i Referentnih primera 91, 102, 161, 163 i 169, inhibiraju RIP1 kinazu u gornjem postupku sa srednjom vrednošću pIC50od približno 7.6, 7.6, 7.8, 7.9, 7.9 i 7.2, respektivno. Nastavak testiranja doneo je na videlo blagu promenu objavljenih prosečnih vrednosti pIC50za ova jedinjenja (Referentni pr imer 161 (7.7) i Referentni primer 169 (7.3)).
Dobijanje (14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4] pirido[1,2-a]indol-5-ium-2-sulfonata
[0427]
[0428] Rastvor 2,4,6-trihloropirimidina (Alfa, 1 2.25 g , 6 6.8 mmol), 3 -amino-5-ciklopropil-1H-pirazola (Fluorochem 8.23 g, 66.8 mmol) i trietilamina (11.2 mL, 80.4 mmol) u etanolu (100 mL) meša se 16 h na sobnoj temperaturi, pod argonom (balon). Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi materijal se rastvori u etilacetatu. Rastvor se opere vodom i osuši (Na2SO4), pa filtrira i ispari, dajući talog bež boje. Čist proizvod se dobi ja kao bela supstanca, posle rekristalizacije i z acetonitrila. Može se dobi ti i druga žetva proizvoda. Iz dva pokušaja, obavljena pod istim uslovima, dobijeno je 29.0 g ( 88%) 2, 6-dihloro-N-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina. Ovaj proizvod sadrži ∼10 % acetonitrila, ali je bez obzira na to korišćen u drugom koraku.
[0429] Suspenzija (5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-(2,6-dihloro-pirimidin-4-il)-amina (25.8 g , 0 .1 mol) i 4-aminofenilacetonitrila (Alfa, 13.91 g , 0.11 m ol) u diizopropiletilaminu (Alfa, 342 mL) meša se 16 h na 110 °C, pod Ar (balon). Dobijena gumasta s uspenzija se r astvori u DCM, opere v odom i os uši (Na2SO4), filtrira i koncentriše. Kada se DCM svede na malu zapreminu ovaj materijal se ostavi da stoji, a pri tome se proizvod istaloži iz rastvora. Posle filtriranja i ispiranja sa DCM, formiran je 2-(4-((4-hloro-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitril, kao prah bež boje (10.6 g, 30.3%).
[0430] Smeša {4-[4-hloro-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetonitrila (1.54 g, 4.2 mmol) i terc-butil N-(2-aminopropil)karbamata (Aldrich,
21
2.20 g, 12.6 mmol, 3.0 ekviv.) zagreva se 16 h, na 115°C, pod Ar (balon). Nastali staklasti talog se prečisti hromatografijom na koloni (najmanje 25 cm debljina silicijumdioksida, eluent = DCM → 5% MeOH u DCM). Izolovani polazni materijal predstavlja prva žuta traka koja se eluira iz kolone (eluent ∼ 2% MeOH u DCM), a proizvod se eluira kada druga žuta traka prođe kroz kolonu (eluent ∼ 4% MeOH u DCM). Kada se eluira purpurna t raka, skoro je sav proizvod eluiran. Dobar eluent za TLC analizu frakcija je 1 :1 E tOAc/petroletar. Prve frakcije pr oizvoida s u kontaminirane s a tragovima viših Rf materijala, a konačne frakcije proizvoda sadrže t ragove nižih Rf materijala. Stoga su kombinovane samo srednje frakcije. Jedinjenje terc-butil (3-((2-((4-(cijanometil)fenil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)karbamat se dobija kao žuta pena (0.7 g, 33.0%).
[0431] Jedinjenje terc-butil (3 -((2-((4-(cijanometil)fenil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)karbamat (20 mg, 0 .040 m mol) se rastvori u ledom ohlađenom rastvoru vode (0.1 mL) u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA) (1.9 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na s obnu temperaturu i zatim ostavi da s toji ukupno 2 h. Višak kiseline se ukloni pod sniženim pritiskom, a uljani ostatak se triturira sa nekoliko porcija suvog etra. Zaostali talog se osuši pod sniženim pritiskom. MS (m/z) 403 (M+H<+>). Analitička C18 HPLC je pokazala samo jednu glavnu komponentu. Prinos 2-(4-((4-((3-aminopropil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila procenjen je na približno 98%.
[0432] Šaržiraju s e 2-(4-((4-((3-aminopropil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitril so trifluorosirćetne kiseline (3.2 mg, 6.18 mmol) i 14-{2-[(2,5-diokso-1-pirolidinil)oksi]-2-oksoetil}-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ium-2-sulfonat so trifluorosirćetne kiseline (2.6 mg, 3.37 mmol) u Eppendorfov sud od 2 mL, pa se doda DMF (200 µL). Ova smeša se meša sve dok se sav talog ne rastvori, a zatim se načini baznom, dodavanjem DIPEA (2 µL, 0.011 mmol). Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispari do suva, pa rastvori u DMSO/MeOH ( <1 mL), f iltrira ( 0,2 µm), pa prebaci na pr eparativnu k olonu Phenomenex Jupiter C18 i eluira sa sledećim gradijentom (A = 0,1% trofluorosirćetna kiselina u vodi, B = 0,1% TFA/90% acetonitril/10% voda); protok = 10 mL/min, AU = 20/10 (214 nm). Ciljano jedinjenje se eluira u dve frakcije. Obe frakcije se kombinuju i ispare do suva, dajući 1,4 mg 14-{2-[(2,5-diokso-1-pirolidinil)oksi]-2-oksoetil}-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ium-2-sulfonata.
Dobijanje GST-RipK1: His.GST.TEV-RIPK11-375
[433]
[0433] Kloniran je gen RIPK1 [receptor (TNFRSF)-koji s tupa u interakciju sa serintreonin kinazom 1] iz hu mane ž lezde adr enalina cDNA. P rimeri su d izajnirani iz refrentne sekvencije NM_003804.3 sa dodatnim CACC Kozak direkcionim priveskom za kloniranje u pENTR/TEV/D-TOPO. Korišćčeno je kloniranje Gateway<®>LR cloning, koje je specifično za mesto rekombinovanja RIPK1, silazno u odnosu na N-terminal HisGST, sadržan u vektoru destinacije pDEST8-His.GST, u skladu sa protokolom koji je dao Invitrogen. Zaustavni kodon se insertuje iza aminokiseline 375, korišćenjem kompleta z a m utagenezu Quikchange S tratagene, u s kladu s a pr otokolom proizvođača, što daje pDEST8.His.GST.TEV.humani RIPK1 1 -375. H is.GST.Tev. Humani RIPK1 1 -375 ba kulovirus je generisan korišćenjem sistema bac-bac (Invitrogen), u skladu sa uputstvima proizvođača. Transfekcija ćelija insekta Spodoptera frugiperda(Sf9), obavljena je korišćenjem Fugene 6 (Roche), u skladu sa protokolom proizvođačal. His.GST.TEV. Humani RIPK11-375 bakulovirus, inficiran sa ćelijama insekta (BIICs) dobijen je za vreme generisanja baculovirusa, u skladu sa David Wasilko and S Edward Lee, TIPS: T iterless Infected Cells P reservation and Scale up, B ioProcessing J ournal F all 2006 p29-32. Ćelije 20L S f9 su ga jene u Hyclone, SFX medijumu bez seruma (HyClone Laboratories, 925 West 1800 South Logan, Utah 84321) na 27°C, u talasastim vrećama zasejanim sa gustinom od .8×10<6>ćelija/mL, sa brzinom mućkanja od 25 o/min, protokom vazduha 18 do .22. u reaktoru (WAVE Bioreactor, System 20/50EH). Ćelije su gajene ON na 27°C. His.GST.TEV. Humani RIPK1 1 -375 bakulovirus, inficiran ćelijama insekta (BIICs), je korišćen za inficiranje Sf9s, sa gustinom ćelija od 1.7 do 2.4 ×10<6>. Doda se 2 mL BIIC (1 ×10<7>ćelija/mL) u 20 L ćelija. Brzina mućkanja se poveća na 25 pri inficiranju. Žetva, 72 h posle infekcije, je pomoću Viafuge. Weigh pelete, hermetične kese i zamrzavanje na -80 °C.
21
[0434] Peleta od 50 g ćelija se re-suspenduje u 250 mL pufera za lizu (50 mM Tris pH 7.5, 250 mM NaCl, 1 mM DTT i tablete inhibitora Complete Protease (1/50 mL, iz Roche Diagnostics). Ćelije se lizuju sonikacijom na ledu, 3×30", na nivou snage 4, koristeći veliku probu za Branson S onicator. Zatim s e s uspenzija i zbistri centrifugiranjem sa 15,000 g, tokom 30 min, na 4°C. Lizat se dekantiranjem odvoji od nerastvorne pelete, a šarža se vezuje za 10 m Glutathione Agarose (Pierce), tokom 2 h, na 4°C, uz blago rotiranje i prevrtanje. Perlice se zatim pakuju u kolonu, pa se za polazno stanje operu sa puferom za lizu (bez nhibitora proteaze) i zatim eluiraju sa 20 mM redukovanim glutationom, u 50 mM Tris, pH 8.
[0435] Frakcije, identifikovane sa SDS-PAGE, koje sadrže posmatrani protein, sakupe se (ukupna zapremina 10 mL), koncentrišu na oko 5 mL, pa se prebace u kolonu od 300 mL SDX200 SEC (GE Healthcare), koja je uravnotežena u 50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM DTT i 10% glicerina. Protein Rip1 se eluira iz SEC kolone kao dimer.
[0436] Koncentracija proteina je određena testom Bradford, korišćenjem BSA kao standarda. Prinos je bio 12.5 mg sa 0.63 mg/mL. Čistoća je bila >95%, što je određeno skeniranjem obojenog gela Coomassie SDS-PAGE.
[0437] LCMS analiza je pokazala da je glavna supstanca izgubila metionin na N-terminalu, da je bila acetilovana i da ima jedno mesto fosforilovano. Alikvot proteina je zamrznut na - 80°C, ako zatreba.
Biološki in vivo test
[0438] Efikasnost RIP 1 inhibitora može se testirati na miševima in vivo, korišćenjem sindroma sistemskog i nflamatornog odg ovora, na modelu zasnovanom na T NF (Duprez, L. , et al . 2011. I mmunity 35( 6):908-918). Ovaj model se m ože k oristiti u produženom modalitetu (korišćenjem samo TNF i.v.) što vodi završetku ispitivanja za približno 7 h (vodeći se uputstvima IACUC za gubitak temperature) ili u skraćenom modalitetu (koristeći TNF plus inhibitor kaspaze zVAD i.v.), koji treba da se završi za približno 3 h (sa uputstvima IACUC za gubitak temperature). Manifestacije izazvane sa TNF ( ili TNF/zVAD) uključuju gubitak temperature, stvaranje br ojnih citokina
21
(uključujući IL-6, IL-1b, MIP1β i MIP2) na periferiji, inflamaciju jetre i utrobe i porast markera ćelijskih (LDH i CK) i jetrenih oštećenja (AST i ALT) u serumu. Inhibicija ovih manifestacija izazvanih sa TNF (ili TNF/zVAD) može se pokazati oralnim ili IP preddoziranjem odabranih jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0439] Svako t est j edinjenje je ispitano u TNF/zVAD i TNF ( sam) verzijama ov og modela. Na primer, miševi (7 miševa u grupi) prethodno se doziraju oralno sa tečnim nosačem ili testiranim jedinjenjem, sa 50 mg/kg, 15 min pre simultanog i.v. ordiniranja miševima TNF (30 mg/miš) i zVAD (0.4 mg/miš). Gubitak temperature u miševima je meren pomoću rektalne probe. Ispiivanje se završava kada kontrolna grupa izgubi 7 stepeni, prema našem IACUC protokolu. Reprezentativni podaci, iskazani zavisno od vremena ili samo u vremenu od 2.5 h, dati su na Slikama 1A, 1B, 4A i 4B, respektivno. Svi podac i s u pr ikazani k ao srednje v rednosti 6 s tandardnih grešaka. Podaci z a testirana jedinjenja sa ovim modelom su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
[0440] Pored m odela TNF/zVAD, svako jedinjenje je takođe testirano i na modelu samog TNF. U verziji modela TNF ( sam), miševi (7 miševa u g rupi) prethodno se oralno doziraju sa tečnim nosačem ili sa testiranim jedinjenjem, sa 50 mg/kg, 15 min pre i.v. ordiniranja mišu TNF (30 mg/miš). Primer modela TNF (sam) u zavisnosti od vremena i u vremenu od 6 h, mogu se videti na Slikama 2A, 2B, 5A i 5B, respektivno. Svi podac i s u pr ikazani k ao srednje v rednosti 6 s tandardnih grešaka. Podaci z a testirana jedinjenja sa ovim modelom su prikazani u Tabeli 3.
21
Tabela 3
Biološki test na ćelijama in vitro
[0441] Efikasnost inhibitora RIP1 može se testirati na miševima in vitro, korišćenjem ćelija humane monocitne leukemije U937 ili mišjeg fibrosarkoma L929, u te stu nekroptoze (He, S. et al.2009. Cell 137(6):1100-1111). Ćelije se održavaju u RPMI sa dodatkom 10% seruma goveđeg f etusa, 100 jed/mL penicilina, 10 0 µg/mL streptomicina. Za test, ćelije se suspenduju sa 5×10<5>ćelija/mL u slobodnom RPMI bez fenola, sa dodatkom seruma 1% goveđeg fetusa, 100 jed/mL penicilina, 100 µg/mL streptomicina. Alikvoti od 35 µL suspenzije ćelija stavljani su u belu površinu polovine ploče za testiranje. Pet (5) µL svakog QVD ( konačna koncentracija 50 µM) ili jedinjenja, se doda ćelijama, pa se inkubira 30 min do 1 h na 37°C. Posle inkubacije ćelijama se doda 5 µL TNFα (konačna koncentracija 100 ng/mL), pa se inkubiraju preko noći. Sledećeg dana, odrede se sadržaji ATP u ćelijama, korišćenjem kompleta Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability (dostupan iz iz f irme Promega Corporation, Madison, Wisconsin, USA). Na primer, ćelije L929 (Slika 3A) ili U937 (Slika 3B) su testirane sa tečnim nosačem ili 10 µM Primera 77. Na primer, ćelije L929 (Slika 6A) ili U937 (Slika 6B) su tretirane sa tečnim nosačem ili sa naznačenim koncentracijama jedinjenja iz Primera 161. Vitalnost ćelija je određivana kvantitativnim određivanjem nivoa ATP u ćelijama, korišćenjem kompleta Cell Titer-Glo kit. Svi podaci su prikazani kao srednje vrednosti 6 standardnih grešaka.
21

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje, nj egov t automer i li nj egova s o, naz načeno time, što ga predstavlja
  2. 2. Jedinjenje, tautomer ili so, prema Zahtevu 1, naznačeno time, što tu so predstavlja neka farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje ili tautomer, prema Z ahtevu 1, naznačeno time što g a predstavlja
  4. 4. Jedinjenje i li tautomer, prema Zahtevu 3, u anhidrovanom, kristalnom obliku, k oje s e d obija r astvaranjem (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (100 m g) u 0.9 mL toluena i 0.1 mL metilcikloheksana, na 60 °C, tokom 4 dana snažnog mešanja na sobnoj temperaturi (20 °C), a naznačeno je time, što ga karakterišu po daci za difrakciju, mereni korišćenjem K-alfa začenja bakra:
  5. 5. Farmaceutska kompoziicija, naznačena time, što sadrži j edinjenje, tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od Zahteva 2 do 4, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  6. 6. Upotreba u t erapiji j edinjenja, ta utomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od Zahteva 2 do 4.
  7. 7. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bi lo kom od Zahteva 2 d o 4 , u tretmanu neke bolesti ili poremećaja, posredovanih sa R IP1 k inazom, gde se ta bolest ili poremećaj bira između inflamatorne bolesti utrobe, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, psorijaze, odvajanja retine, pigmentoznog retinitisa, degeneracije makule, pankreatitisa, atopičnog dermatitisa, artritisa, reumatoidnog artritisa, spondiloartritisa, gihta, SoJIA, sistemskog lupus er itematozusa, Sjogren-ovog sindroma, sistemske skleroderme, anti-fosfolipidnog sindroma, vaskulitisa, os teoartritisa, oštećenja/bolesti je tre, nealkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, autoimune hep atobilijarne bolesti, primarnog skleroznog holangitisa, nefritisa, celijačne bolesti, autoimune ITP, odbacivanja transplantata, povrede r eperfuzije i ishemije čvrstih organa, sepse, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora, cerebrovaskularnog akcidenta, infarkta miokarda, Huntington-ove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinson-ove bolesti, alergijske bolesti, astme, atopičnog dermatitisa, multiple skleroze, tpa I di jabetesa, Wegener-ove granulomatoze, pulmonarne sarkoidoze, Behcet-ove bolesti, enzimskog konvertovanja interleukina-1 povezanog sa s indromom g roznice, honične opstruktivne pulmonarne bolesti, periodičnog sindroma povezanog sa receptorom faktora nekroze tumora i peridontitisa.
  8. 8. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj predstavlja psorijaza.
  9. 9. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj predstavlja ulcerativni kolitis.
  10. 10. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj predstavlja Crohn-ova bolest.
  11. 11. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj predstavlja reumatoidni artritis.
  12. 12. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od Zahteva 2 do 4, u tretmanu psoriajtičnog artritisa.
  13. 13. Upotreba jedinjenja, tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj predstavlja spondiloartritis.
RS20180698A 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze RS57332B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361765664P 2013-02-15 2013-02-15
US201361790044P 2013-03-15 2013-03-15
EP14705891.1A EP2956452B1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Heterocyclic amides as kinase inhibitors
PCT/IB2014/059004 WO2014125444A1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57332B1 true RS57332B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=50151350

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210156A RS61439B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze
RS20180698A RS57332B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210156A RS61439B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Country Status (37)

Country Link
US (6) US9556152B2 (sr)
EP (4) EP3508484B1 (sr)
JP (3) JP6321045B2 (sr)
KR (2) KR102228764B1 (sr)
CN (3) CN108774214B (sr)
AU (1) AU2014217453B2 (sr)
BR (4) BR122017002949A2 (sr)
CA (1) CA2900695C (sr)
CL (1) CL2015002279A1 (sr)
CR (3) CR20190512A (sr)
CY (2) CY1120320T1 (sr)
DK (2) DK3342771T3 (sr)
DO (3) DOP2015000196A (sr)
EA (2) EA028991B1 (sr)
ES (3) ES2672530T3 (sr)
HR (2) HRP20180900T1 (sr)
HU (2) HUE037763T2 (sr)
IL (3) IL240280B (sr)
LT (2) LT3342771T (sr)
MA (1) MA44820B1 (sr)
MX (3) MX360715B (sr)
MY (2) MY195183A (sr)
NZ (1) NZ628447A (sr)
PE (1) PE20151752A1 (sr)
PH (4) PH12015501675A1 (sr)
PL (2) PL3342771T3 (sr)
PT (2) PT3342771T (sr)
RS (2) RS61439B1 (sr)
SG (1) SG11201505796TA (sr)
SI (2) SI3342771T1 (sr)
SM (2) SMT202100083T1 (sr)
TR (1) TR201808112T4 (sr)
TW (4) TWI648274B (sr)
UA (1) UA118259C2 (sr)
UY (1) UY35330A (sr)
WO (1) WO2014125444A1 (sr)
ZA (1) ZA201505267B (sr)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI648274B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
EP3182974A1 (en) * 2014-08-21 2017-06-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
US10183940B2 (en) * 2014-11-14 2019-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
KR20170123607A (ko) 2014-12-11 2017-11-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 세포 괴사 억제제 및 관련 방법
US10287280B2 (en) 2015-02-13 2019-05-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
CN107889487B (zh) * 2015-03-02 2021-09-03 阿派隆生物制剂股份公司 用于治疗肿瘤和/或感染性疾病的双环四氢硫氮杂䓬衍生物
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
WO2016208592A1 (ja) * 2015-06-22 2016-12-29 大日本住友製薬株式会社 二環性複素環アミド誘導体
SG10201913880XA (en) * 2015-07-02 2020-03-30 Hoffmann La Roche Bicyclic lactams and methods of use thereof
NZ739226A (en) 2015-07-22 2022-11-25 Enanta Pharm Inc Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
JP6754772B2 (ja) * 2015-10-23 2020-09-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017096301A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (ripk 1)
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3402799B1 (en) 2016-01-15 2022-05-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN118994191A (zh) * 2016-02-05 2024-11-22 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
WO2017146128A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
WO2018007973A2 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
AR110282A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Hoffmann La Roche Compuestos de amida bicíclica y uso de éstos en el tratamiento de enfermedades mediadas por rip1
HRP20220636T1 (hr) 2016-12-09 2022-07-22 Denali Therapeutics Inc. Spojevi korisni kao inhibitori ripk1
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
US20200268728A1 (en) 2016-12-20 2020-08-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Drug targeting cancer stem cell
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
AU2018221820B2 (en) 2017-02-16 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
CN110573504A (zh) * 2017-02-27 2019-12-13 葛兰素史克知识产权开发有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
JOP20190233A1 (ar) * 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
WO2018192416A1 (en) * 2017-04-17 2018-10-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Treating Male Senescence
JP7064512B2 (ja) 2017-05-17 2022-05-10 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその使用
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
CA3185865A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
EA202090514A1 (ru) 2017-08-28 2020-06-24 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Противовирусное средство против гепатита в
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
WO2019072942A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag BICYCLIC COMPOUNDS FOR USE AS INHIBITORS OF KINASE RIP1
KR20200083515A (ko) 2017-10-31 2020-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
JP7228588B2 (ja) 2017-11-13 2023-02-24 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン－２－オンおよびベンゾアゼピン－２－オン誘導体の分割方法
WO2019123219A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salt form of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide
EP3732176A1 (en) 2017-12-29 2020-11-04 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US10975094B2 (en) 2018-04-11 2021-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
CN110407770B (zh) * 2018-04-27 2022-12-30 复旦大学 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途
CR20200582A (es) * 2018-05-03 2021-04-14 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de rip1 y métodos para preparar y usar los mismos
CN112368278B (zh) 2018-05-03 2025-06-17 里格尔药品股份有限公司 Rip1抑制性化合物以及制备和使用其的方法
WO2019224774A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
JP2022511213A (ja) * 2018-06-26 2022-01-31 シャンハイ インスティテュート オブ オーガニック ケミストリー，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシズ 細胞壊死阻害剤、その調製方法およびその使用
CN110642874B (zh) * 2018-06-26 2023-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
PL3594199T3 (pl) * 2018-07-09 2020-11-16 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Krystaliczny 2-fluoro-3-nitrotoluen i sposób jego wytwarzania
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
SG11202105007TA (en) 2018-11-21 2021-06-29 Enanta Pharm Inc Functionalized heterocycles as antiviral agents
JP7585205B2 (ja) 2019-01-11 2024-11-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式ピロロトリアゾールケトン化合物及びその使用方法
EP3901147B1 (en) * 2019-01-25 2023-11-22 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
US11254664B2 (en) 2019-03-18 2022-02-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN113840595A (zh) 2019-05-17 2021-12-24 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 基质组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
BR112021024116A2 (pt) 2019-05-31 2022-01-11 Medshine Discovery Inc Composto bicíclico como inibidor de rip-1 quinase e aplicação do mesmo
US12365695B2 (en) * 2019-08-09 2025-07-22 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as RIPK1 inhibitors
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
US11564930B2 (en) 2019-09-06 2023-01-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP4025574B1 (en) * 2019-09-06 2025-05-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
US20220289692A1 (en) * 2019-09-06 2022-09-15 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AU2020378407B2 (en) 2019-11-07 2024-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
WO2021108198A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
EP4110765A4 (en) * 2020-02-28 2024-03-06 Board of Regents, The University of Texas System RECEPTOR-INTERACTING PROTEIN KINASE I INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASE
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
TWI840311B (zh) 2020-07-01 2024-04-21 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022037585A1 (en) * 2020-08-18 2022-02-24 Hutchison Medipharma Limited Pyrimidinone compounds and uses thereof
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
CN114716427B (zh) * 2021-01-07 2024-04-26 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种作为rip抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
AR125587A1 (es) 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN113045560B (zh) * 2021-03-30 2022-09-06 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用
IL307250A (en) 2021-04-02 2023-11-01 Hoffmann La Roche Processes for preparing bicyclic ketone compounds
EP4329766A4 (en) * 2021-04-27 2025-06-11 Merck Sharp & Dohme LLC RIPK1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN115246796A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
BR112023025850A2 (pt) 2021-08-10 2024-03-05 Abbvie Inc Inibidores da nicotinamida ripk1
CN119528915A (zh) * 2021-09-14 2025-02-28 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
KR20240099181A (ko) * 2021-09-17 2024-06-28 주식회사 비씨켐 Ripk1 저해제로서 융합된 이종환식 고리
JP2024539213A (ja) * 2021-10-22 2024-10-28 ボロノイ インコーポレイテッド アリール又はヘテロアリール誘導体及びこれを有効成分として含むキナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
CN113876778B (zh) * 2021-11-05 2023-04-14 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) Kw2449在制备改善类风湿性关节炎药物中的应用
WO2023083847A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Sanofi Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2023119210A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2023206890A1 (en) 2022-01-12 2024-08-22 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide
US20250197390A1 (en) 2022-03-16 2025-06-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused heterocyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN117447460A (zh) * 2022-07-13 2024-01-26 南京天印健华医药科技有限公司 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
EP4573090A1 (en) 2022-08-19 2025-06-25 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
TW202423921A (zh) * 2022-08-22 2024-06-16 美商安塔製藥公司 稠合的雜雙環抗病毒劑
CN117645579A (zh) * 2022-09-02 2024-03-05 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 作为ripk1抑制剂的氮杂䓬类稠环化合物及其应用
TW202444357A (zh) * 2023-01-23 2024-11-16 美商健臻公司 ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈之藥品調配物
WO2024233547A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
CN121079291A (zh) 2023-05-10 2025-12-05 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其使用
WO2024233544A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
US20250000872A1 (en) * 2023-06-26 2025-01-02 Eli Lilly And Company Formulations and dosing regimens for rip1 kinase inhibitors for treating autoimmune and inflammatory diseases

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5239065B2 (sr) 1971-11-17 1977-10-03
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JP3358069B2 (ja) * 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
ES2193241T3 (es) 1995-06-07 2003-11-01 Merck & Co Inc Nuevas n-2-oxo2.3.4.5-tetrajodrp-1h-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-amidas.
WO1998041510A1 (en) 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Novel benzolactam derivatives and medicinal compositions comprising the same
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2003503476A (ja) 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 環化アミド誘導体
EP1229913A4 (en) 1999-11-18 2005-01-19 Antexpharma Inc SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES
AU2001253108A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
WO2001074783A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic lactams as inhibitors of a βετα protein production
CN1386118A (zh) 2000-06-01 2002-12-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
DE10054279A1 (de) 2000-11-02 2002-05-16 Apotech Res & Dev Ltd Verwendung von Liganden von Todesrezeptoren oder RIP zur Auslösung des Caspase-unabhängigen Zelltods und Verbindungen zur Inhibition des Caspase-unabhängigen Zelltods
AU2002327172B2 (en) 2001-05-16 2007-11-15 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1620567A1 (en) 2003-04-15 2006-02-01 Hans-Jürgen Thiesen Method for diagnosing rheumatoid arthritis or osteoarthritis
CA2524269A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20080019909A1 (en) 2003-09-17 2008-01-24 Francis Ka-Ming Chan Modulation of Programmed Necrosis
EP1640012A1 (de) 2004-09-24 2006-03-29 Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. Pharmazeutisches Mittel enthaltend Blutbestandteile 10 kDa und deren Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Defekten des Immunsystems
US20060067942A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Salama Zoser B Pharmaceutical agent comprising amino acids, peptides, proteins and/or fractions and fragments thereof and the use of same in the prophylaxis and treatment of immune system deficiency in humans and animals
FR2894968B1 (fr) 2005-12-20 2008-02-22 Trophos Sa Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
CA2633500A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 President And Fellows Of Harvard College Compounds, screens, and methods of treatment
FR2899108B1 (fr) 2006-03-31 2012-02-03 Trophos Utilisation de derives du cholest-4-en-3-one pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
FR2907783A1 (fr) 2006-10-30 2008-05-02 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques, leurs procedes de synthese et leur utilisation a titre de medicament, particulierement a titre de medicament cytoprotecteur, neuroprotecteur ou cardioprotecteur
WO2008086043A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Wyeth Methods and compositions for assessment and treatment of asthma
JP2010520237A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ナトリウムチャネル遮断薬としての置換ベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン
JP5239065B2 (ja) 2007-04-20 2013-07-17 株式会社大一商会 遊技機
US20090099242A1 (en) 2007-08-15 2009-04-16 Cuny Gregory D Heterocyclic inhibitors of necroptosis
FR2934596B1 (fr) 2008-07-30 2015-04-10 Trophos Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
US8257921B1 (en) 2008-12-22 2012-09-04 Schering Corporation NRIP1 regulation of apolipoprotein A1
EP3000468A1 (en) 2008-12-23 2016-03-30 President and Fellows of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
FR2940650B1 (fr) 2008-12-29 2017-01-27 Trophos Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation
US7622106B1 (en) 2009-03-06 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Necrosis assay
KR101155506B1 (ko) 2009-07-08 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 활성산소조절 유전자를 이용한 ｔｎｆ-알파 유도 질병의 치료제 및 예방제의 스크리닝 방법
WO2011080314A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel modulators of trail signalling
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2560629B1 (en) 2010-04-23 2020-06-03 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
US20120022116A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Huayun Deng Compositions and methods for the treatment of pathological condition(s) related to gpr35 and/or gpr35-herg complex
WO2012061045A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving retinal ganglion cells
WO2012125544A2 (en) 2011-03-11 2012-09-20 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
WO2013043662A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Marv Enterprises Llc Method for the treatment of multiple sclerosis
CN102343102A (zh) 2011-10-19 2012-02-08 柳忠辉 激活素受体相互作用蛋白2基因在制备药物中的应用
WO2013059791A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for promoting axon regeneration and nerve function
KR101410332B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-24 코아스템(주) 중간엽 기질세포 배양용 항산화 조성물 및 이의 용도
ES2446494B1 (es) 2012-03-28 2015-03-16 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis
WO2014022102A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Amgen Inc. Methods of using anti-apoptotic compounds to modulate one or more properties of a cell culture
JP6362596B2 (ja) 2012-08-06 2018-07-25 ブレインストーム セル セラペウティクス リミテッド 神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞の作製方法
RU2721130C2 (ru) 2012-12-26 2020-05-18 Конинклейке Филипс Н.В. Оценка активности путей клеточной сигнализации с помощью линейной комбинации(ий) экспрессий генов-мишеней
JPWO2014126127A1 (ja) 2013-02-13 2017-02-02 国立大学法人北海道大学 ネクロプトーシス関連疾患の治療用医薬組成物及びその有効成分のスクリーニング方法
TWI648274B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
RU2015140941A (ru) 2013-02-27 2017-03-30 Те Брод Инститьют, Инк. Экспрессия генов, влияющих на баланс т-клеток, их композиции и способы применения
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
EP3182974A1 (en) 2014-08-21 2017-06-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
CN118994191A (zh) 2016-02-05 2024-11-22 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ES2814556T3 (es) 2021-03-29
SMT201800289T1 (it) 2018-07-17
CL2015002279A1 (es) 2016-07-08
UA118259C2 (uk) 2018-12-26
AU2014217453A1 (en) 2015-08-13
TW201819370A (zh) 2018-06-01
WO2014125444A1 (en) 2014-08-21
EP3342771B1 (en) 2020-11-25
EP3375780B1 (en) 2020-06-03
PL3342771T3 (pl) 2021-06-14
ES2855135T3 (es) 2021-09-23
HK1253099A1 (en) 2019-06-06
TWI648273B (zh) 2019-01-21
PH12018500342A1 (en) 2018-09-10
US9556152B2 (en) 2017-01-31
EA031971B1 (ru) 2019-03-29
DOP2015000196A (es) 2016-05-15
DK2956452T3 (en) 2018-06-06
CR20150420A (es) 2015-10-19
CY1123915T1 (el) 2022-05-27
TW201819368A (zh) 2018-06-01
EA201792039A1 (ru) 2018-01-31
MY195183A (en) 2023-01-11
CA2900695A1 (en) 2014-08-21
UY35330A (es) 2014-08-29
US9624202B2 (en) 2017-04-18
NZ628447A (en) 2016-08-26
CY1120320T1 (el) 2019-07-10
US20190201413A1 (en) 2019-07-04
MX360715B (es) 2018-11-13
SMT202100083T1 (it) 2021-03-15
EA201591506A1 (ru) 2016-01-29
JP2018150372A (ja) 2018-09-27
MX2015010572A (es) 2015-11-16
CR20190512A (es) 2020-01-08
EP2956452B1 (en) 2018-03-21
HK1249100A1 (en) 2018-10-26
EP2956452A1 (en) 2015-12-23
LT3342771T (lt) 2021-03-10
BR122017002949A2 (pt) 2019-09-10
US10933070B2 (en) 2021-03-02
KR102267977B1 (ko) 2021-06-21
PH12015501675A1 (en) 2015-10-19
RS61439B1 (sr) 2021-03-31
PH12018500343A1 (en) 2018-09-10
CN106928203B (zh) 2020-02-07
US20170008878A1 (en) 2017-01-12
CN108774214A (zh) 2018-11-09
MY178552A (en) 2020-10-16
EA028991B1 (ru) 2018-01-31
IL256500A (en) 2018-02-28
TW201443042A (zh) 2014-11-16
US20170183332A1 (en) 2017-06-29
IL256502B (en) 2018-11-29
DOP2018000088A (es) 2018-10-31
ZA201505267B (en) 2017-08-30
TW201819369A (zh) 2018-06-01
US20150353533A1 (en) 2015-12-10
DOP2018000089A (es) 2018-06-30
US20190262356A1 (en) 2019-08-29
EP3508484B1 (en) 2021-04-07
PT2956452T (pt) 2018-06-01
EP3375780A1 (en) 2018-09-19
BR122017002946A2 (pt) 2019-09-10
CN106928203A (zh) 2017-07-07
CR20190511A (es) 2020-01-08
HUE037763T2 (hu) 2018-09-28
KR102228764B1 (ko) 2021-03-18
TR201808112T4 (tr) 2018-07-23
CN105121432B (zh) 2018-08-03
TWI648274B (zh) 2019-01-21
JP6352571B1 (ja) 2018-07-04
MX373866B (es) 2020-03-26
HRP20180900T1 (hr) 2018-07-13
MA44820B1 (fr) 2020-06-30
EP3508484A1 (en) 2019-07-10
KR20190018558A (ko) 2019-02-22
DK3342771T3 (da) 2021-02-08
CA2900695C (en) 2021-10-12
AU2014217453B2 (en) 2016-04-14
IL256500B (en) 2018-11-29
IL240280A0 (en) 2015-09-24
PE20151752A1 (es) 2015-11-25
HRP20210252T1 (hr) 2021-04-02
MA44820A1 (fr) 2019-09-30
CN105121432A (zh) 2015-12-02
US10940154B2 (en) 2021-03-09
HUE053215T2 (hu) 2021-06-28
EP3342771A1 (en) 2018-07-04
IL240280B (en) 2018-04-30
KR20150119174A (ko) 2015-10-23
PL2956452T3 (pl) 2018-08-31
BR122017002951A2 (pt) 2020-01-28
BR112015019627A2 (pt) 2017-07-18
US10292987B2 (en) 2019-05-21
PT3342771T (pt) 2021-02-11
TWI637951B (zh) 2018-10-11
SI2956452T1 (en) 2018-06-29
US20180098998A1 (en) 2018-04-12
LT2956452T (lt) 2018-06-11
BR112015019627B1 (pt) 2022-08-30
TWI638815B (zh) 2018-10-21
JP2016512488A (ja) 2016-04-28
CN108774214B (zh) 2021-03-09
JP6321045B2 (ja) 2018-05-09
PH12018500341A1 (en) 2018-09-10
ES2672530T3 (es) 2018-06-14
MX373867B (es) 2020-03-26
SG11201505796TA (en) 2015-08-28
SI3342771T1 (sl) 2021-04-30
JP2018111712A (ja) 2018-07-19
HK1213545A1 (en) 2016-07-08
IL256502A (en) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10940154B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1253099B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1249100B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK40009552A (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1213545B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors