TW200813047A - Substituted prolinamides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments - Google Patents

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200813047 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的通式（I)之經取代脯胺醯胺

其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽’尤其為其與無機或有機酸或驗所形成之生理學上可捿 受之鹽，其具有有價值之特性。 以上通式（I)之化合物及其互變異構體、對映異構體、非 對映異構體、混合物及鹽，尤其為其與無機或有機酸或鹼 所形成之生理學上可接受之鹽，及其立體異構體，具有有 價值藥理學特性’尤其具有抗血栓活性及因子Xa抑制活 本申請案係關於以上新穎的通式⑴之化合物，其製備方 法’含有醫藥學上有效之化合物的醫藥組合物，其製備方 法及用途。 【先前技術】 凝血酶會引起神經突收縮及神經膠質增殖，以及在神經 元及神經母細胞瘤細胞之一次培養物中之細胞凋亡（參見 綜述：2004, 25(6)，783-793)。此外，對 阿絲海默氏病患者之腦部的各種活體外研究表明凝血酶在 此疾病之發病機制中發揮作用1992，146, 119377.doc 200813047 1 52-54)。已在阿茲海默氏病患者腦部的神經突斑塊中偵測 到免疫反應性凝血酶之積聚。活體外證實凝血酶亦在調節 及刺激類澱粉前驅蛋白質（APP)產生中及App裂解成可在 阿兹海默氏病患者腦部類澱粉斑塊中偵測到之片段中發揮 一份作用。亦已顯示凝血酶誘導之活體内腦神經膠質細胞 (microglial)的活化會導致黑質多巴胺能神經元退化。此等 發現付出結論：由諸如凝血酶之内源性物質觸發之腦神經 膠質細胞的活化係與諸如在帕金森氏病患者中發生的多巴 胺能神經元細胞死亡之神經病理學過程有關（J. 2003, 23, 5877-86)。 【發明内容】 本發明之第一實施例涵蓋彼等通式（I)之化合物，其中 D 表示下式之經取代雙環系統

〇 其中 K1 . 表示一鍵，或-CH2、-CHR7a、-CR7bR7e 或-C(O)基 團，其中 R7a/R7b/R7c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、Cw烷氧基、 胺基、Cw烧基胺基、二-(Ci-5烧基）-胺基、C3-5伸 環烷基亞胺基、C!.5烷基羰基胺基、Cw烷基（其可 119377.doc 200813047 經1-3個氟原子取代）、羥基-Cl-S烷基、〇1·5烷氧基_ Cl·5烧基、胺基_Ci·5烧基、Ci_5烧基胺基-Ci.5烧 基、二e(Cl-5烧基）-胺基-Cl-5烧基、C4_7伸環烷基亞 胺基-Cl_5燒基、魏基-CG-5烧基、Ci-5燒氧基幾基_ C〇_5烧基、胺基戴基-Cg·5^基、Ci_5烧基胺基幾基_ C〇·5烧基、二_(Cl_5烷基卜胺基羰基_C() 5烷基或c4 7 伸環烷基亞胺基羰基-CG-5烷基， 其中兩個基團R7b/R7c不可同時經由雜原子結合 至環碳原子，除了其中-C(R7bR7c)_對應於·CF2 基團之外，或 R7a表示經氟、氯、溴、甲基、甲氧基、胺基或硝 基取代之苯基或單環雜芳基，或 兩個基團R7b/R7c連同環碳原子一起可形成3、4、 5、6或7員飽和碳環基或環戊烯、環己烯、氧雜環 丁燒、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫咬喃、吡 咯啶、四氫噻吩、四氫旅喃、旅啶、環硫戊烧 (pentamethylene sulphide)、六亞甲基亞胺、L3-二 氧戊環、1，4-二噁烷、六氫噠嗪、哌嗪、硫代嗎 啉、嗎啉、2·咪唑啶酮、2_噁唑啶_、四氫_2(1H)-鳴咬酮或[1·3]氧氮雜環己烷_2_酮環， 其中其亞甲基可經1-2個Cl_3烷基或CF3_基團取 代，及/或 若其亞甲基不結合至雜原子，則該等亞甲基可 經1-2個氟原子取代，及/或 119377.doc 200813047 其中N原子旁之_CH2基團亦可經-CO基團置 換，及/或 其中亞胺基可各自經Ci_3烷基或Cw烷基羰基取 代，及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或砜基， K2及 K3 各自彼此獨立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c 或-C(O)基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Cw烷基，其可經1-3個氟原子 取代，經基-Cm烷基、Cw烷氧基-Cm烷基、胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基烷基、二-(Cu烷基）-胺基-Cy烷基、Cm伸環烷基亞胺基_Cl_5烷基、羧 基-C〇_5烷基、Cw烷氧基羰基_C(^烷基、胺基羰基_ c〇·5烷基、Cw烷基胺基羰基-C(N5烷基、二_(Ci 5烷 基）-胺基羰基-CG_5烷基或c4_7伸環烷基亞胺基羰基_ C〇.5烧基， 或兩個基團R8b/R8e連同環碳原子一起可形成3、4、 5、6或7員飽和碳環基或環戊烯、環己烯、氧雜環 丁烷、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫呋喃、吡 咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、環硫戊烷、 六亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫_2(1；9[)_嘧啶酮、 Π.3]氧氮雜環己烷-2-g同環， 其中其亞甲基可經1_2個（：1_3烷基或CF3_基團取 119377.doc 200813047 代，及/或 若其亞甲基不結合至雜原+，則該等亞甲基可 經1-2個氟原子取代，及/或 其中氮原子旁之-CH2基團可經-C〇基團置換， 及/或 其中亞胺基可各自經Cw烷基或Ci3烷基羰基取 代，及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或砜基， 其限制條件為由R8b或R8c引入之雜原子不可僅 為一個與式（I)之X遠離之碳原子，及 總共可存在不多於4個選自Rh、R7b、r7c、R8a、R8b及 之基團，及 X表不氧或硫原子、CF2、芳亞砜（sulphene)、砜、或NR1 基團，其中 R表示氫原子或羥基、Cw烷氧基、胺基、Cw烷基 胺基、二-(Cu烷基）-胺基、Cw烷基、C2_5烯基-CH2、C2_5炔基_CH2、C3-6環烷基、C4_6環烯基、氧 雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、苄基、Cw烷基-&基、二氟甲基羧基、C3-6環烧基·黢基、Ci-5烧基_ 磺蕴基、C3_6環烷基-磺醯基、胺基羰基、Cw烷基 胺基羰基、二-((^.5烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基羰 基、C4_7伸環烷基亞胺基羰基， 其中若亞甲基或甲基不直接結合於一個選自〇、 N或S之雜原子 119377.doc -10- 200813047 則存在於上述基團中之亞甲基及甲基可另外經 Cl-3烧基、叛基、Ci-5烧氧基羧基取代， 或可經羥基、Cw烷氧基、胺基、Cl_5烷基胺 基、Ci_5二烷基胺基或C4_7伸環烷基亞胺基取 代， 及/或右亞甲基或甲基不直接結合於一個選自 Ο、N或S之雜原子，則1至3個氫原子可經氟原 子置換， 及其中 A1表示N或CR10， A2表示N或CR11， A3表示N或CR12， 其中R1G、R11及R12各自彼此獨立地表示 氫、氟、氯、溴或碘原子，或Cw烷基、CF3、C2_5 烯基、CM炔基、氰基、羧基、Cl_5烷氧基羰基、 羥基、Ci.3 烷氧基、cf3o、chf2o、ch2fo、胺 基、Cw烧基胺基、二_(c1-5烷基）_胺基或c4-7伸環 烷基亞胺基，且 •L-E-G-J-表示 _c_C-C_C 或-C-OC-C 基團，其可經 R4 及 R5 取代，且 R3表示氫原子或Ci-3娱:基，且 R4表示氫原子或 直鏈或分支Cw烷基、（：2·6烯基或c2-6炔基， 其中直鏈或分支Cw烷基、c2_6烯基或c2_6炔基之亞 119377.doc 11 200813047 甲基及/或甲基片段中之氫原子可視情況經氟原子全 部或部分置換，及/或 其中直鏈或分支Cl-6烷基、c2-6烯基或c2_6炔基之亞 甲基及/或甲基片段中之氫原子可視情況各自彼此獨 立地經1至2個選自下列之取代基取代·· c3-5環烷 基、腈、經基烷氧基，其中Cw烷氧基之氫原 子可視情況經氟原子全部或部分置換，烯丙氧基、 炔丙氧基、苄氧基、Cw烷基羰氧基、Cw烷氧基羰 氧基、緩基-Ci·5烧氧基、Ci_5烧氧基戴基烧氧 基、巯基、Cw烷基硫基、Cl_5烷基亞磺醯基、Cw 烧基磺醯基、羧基、cN5烷氧基羰基、胺基羰基、 Cl-5烧基胺基羰基、二_(c1-5烷基）-胺基羰基、c4-7伸 環烷基亞胺基羰基、胺基磺醯基、C1_5烷基胺基磺 醯基、二-(C^烷基）-胺基磺醯基、c4_7伸環烷基亞 胺基磺醯基、胺基、Cw烷基胺基、二-(Ci-5烷基）-胺基、Cw烷基羰基胺基、Cl_5烷基磺醯基胺基、N-(Cw烷基磺醯基烷基胺基、c3-6環烷基羰基胺 基或嗎琳基、硫代嗎琳基、ϋ比洛唆基、旅咬基、旅 嗓基、四氫咬喃基、四氫派喃基，其中上述環中之 碳環基及雜環基可各自經1-4個(：1·3烷基或Cw烷基 羰基或經1-2個側氧基取代，及/或 其中直鏈或分支C2_6烯基之sp2-混成碳原子之氫原子 可視情況經氟原子全部或部分置換，或 腈、缓基、胺基幾基、Cl-5烧基胺基魏基、C3-6環烧基 119377.doc •12- 200813047 胺基m基、二-(Cw烷基）-胺基羰基、Cl_5烷氧基羰基 或C4·7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞甲基可視情況經 氧、硫或經CG-3烷基取代之氮原子置換，或 苯基、單或雙環雜芳基，苯基_Ci_5烷基或單或雙環雜 芳基-Cw烷基， 其可視情況在苯基或雜芳基部分中經選自以下基團 之相同或不同取代基單取代至三取代：氟、氯、溴 及峨原子，及Cw烷基、三氟甲基、胺基、Cw烷基 胺基、二-(C^烷基）-胺基、羥基、Cw烷氧基、單 氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基及C1_5 烷氧基羰基， 且 若表示-c-c-c_c基團，則E或G處之R4亦可表 示氟原子或羥基、甲氧基、C3_5烯基-氧基、C3-5炔氧 基 C2.5烧氧基、〇3-6壞烧基-氧基、Ci-5烧基胺基幾氧 基、二（Cw烷基）胺基羰氧基或c〇7伸環烷基亞胺基羰 氧基、苯基-CG_3烷氧基、雜芳基-CG-3烷氧基、胺基、 Q-5烷基胺基、二-(Cw烷基）-胺基、c4_7伸環烷基亞胺 基、Cw醯胺基、（Cw醯基）Cw烷基胺基、Cw烷氧基 羰基胺基、Cw烷基胺基羰基胺基、二（Cw烷基）胺基 罗炭基胺基或C4-7伸環烧基亞胺基幾基胺基， 其中存在於上述烷基或環烷基中之甲基或亞甲基可 各自彼此獨立地經選自以下基團之取代基取代：嗎 琳基、硫代嗎琳基、吼略咬基、旅唆基、旅嗪基、 119377.doc •13- 200813047 四氫呋喃基、四氫哌喃基、二甲基胺基羰基、Cu 烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、甲氧基或胺基， 且 上述苯基或雜芳基可視情況經選自以下基團之相同 或不同取代基單取代至三取代··氟、氯、溴及碘原 子，及Cw烷基、三氟甲基、胺基、Cl_5烷基胺基、 二-(Cu烷基）_胺基、羥基、c1-5烷氧基、單氟甲氧 基、二氟甲氧基或三氟曱氧基、羧基及C1_5烷氧基 Γ 羰基， 其限制條件為排除： 選自氧及氮之兩個雜原子係由正好一個視情況 經取代之CH2基團彼此分開，及/或 兩個原子形成-0-0或-S-O-鍵； R5表示氫原子、Ci_5烷基、C25烯基或c25炔基或苯基 烷基，其中烷基可經羥基、甲氧基、羥基羰基或C15烷 .氧基羰基取代，或若R5連接至E或G，則其亦可表示羥 基或甲氧基，或 右R及R5結合至同一碳原子，則其可與碳原子一起形 成-C=0基團或-CF2-基團，或 若R4及R5結合至同一碳原子或兩個相鄰碳原子，則其可 與石反原子一起形成3-7員碳環基或單不飽和5 _7 員碳環基， 其中此環基之碳鏈成員中之一者可由氧或硫原 子或-NH、-NCCu烷基）、_N(Ci·4烷基羰基）或 119377.doc •14- 200813047 μ基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或 此等C4·7碳環基中之兩値直接相鄰碳鏈成員可 一起由-C(〇)NH、-CXCONCCu 烷基）、-S(0)2NH 或-SCO^NCCw烷基）基團置換，及/或 此等C5·7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-o_ch2-ch2-o基團置換，及/或 此等3-7員環基中之1至3個碳原子可視情況彼 此獨立地在各情況下由以下基團取代：1或2個 免原子或1或2個CN5烷基或1個羥基、甲醯氧 基、燒氧基、Cw烷基羰氧基、胺基、（:w 烧基胺基、二_(Cl-5烷基）_胺基、c4_7伸環烷基 亞胺基、Cy烷基羰基胺基、c3_6環烷基羰基胺 基、猜、羧基-Cw烷基、Ci_5烷氧基羰基-Cw 烧基 '缓基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cl.5 烧基胺基幾基、二-(Ci-5烷基）-胺基羰基或C4_7 伸環烷基亞胺基羰基， ”限制條件為排除由&4及R5 一起形成的此類環 基， 其中％基中之兩個氮原子或一個氮原子及一 個氧原子係由正好一個視情況經取代CH2基 團彼此分開，及/或 八中環中之兩個原子形成-〇_〇或_8-〇_鍵， 或片段 119377.doc -15- 200813047

Ά l RE4’G R5 表示基團 R13表示氫原子或Cw烷基， • Μ表示視情況經R2及R6取代之苯環、噻吩環或吡啶環， 其中 R2表示氟、氣、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯 基、甲氧基、乙炔基、氰基或-c(o)nh2基團，且 IT表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、曱氧基、 三氟甲氧基、視情況經氟原子取代之Ci 3烷基、氰 基、胺基或NH2C(0)基團， ’ 其中’除非另外規定，否則在上文定義中提及之 \ 術語’’雜芳基’’意謂單環5或6員雜芳基，其中 6員雜芳基含有1、2或3個氮原子，且 5員雜芳基含有視情況經Cl-3烷基取代之亞胺 〇 基、或 氧或硫原子，或視情況經Cw烧基取代之亞胺 基或氧或硫原子及另外1或2個氮原子，或 視情況經C!·3烷基取代之亞胺基及三個氮原 子， 且此外視情況經氟、氣或溴原子、Cw烷基、經 基、Cw烧氧基、胺基、Cw烧基胺基、二_(Ci 3 烧基）-胺基或C3-6伸環烷基亞胺基取代之苯環可 119377.doc -16- 200813047 經由兩個相鄰碳原子稠合至上述單環雜芳基， 該鍵係經由雜環部分之氮原子或碳原子或稠合 之苯環實現， 且其中，除非另外規定，否則在上文定義中提及之術語，，鹵 素原子”意謂選自氟、氣、溴或碘之原子， 且除非另外規定，否則其中具有兩個以上碳原子的包含於 上述定義中之烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或分支 且在上述二烷基化基團（例如二烷基胺基）中之烷基可相同 或不同， 且除非另外規定，否則包含於上述定義中之甲基或乙基之 氫原子可由氟原子全部或部分置換， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽0 單環雜芳基之實例為吡啶基、氧基-σ比啶基、、比唑 基、噠嗪基、嘧啶基、π比嗪基、[12,3]三嗪基、[nqs 嗪基、[1，2,4]三嗪基、吼咯基、咪唑基、[丨二糾三唑基、 [1，2,3]二唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、 [1，2,3]°惡二哇基、Π，2,4]噁二唑基、呋吖基、噻吩基、噻 嗤基、異嘆唾基、噻二唑基、噻二唑基或 [1，2,5]嗟二唾基。 雙環雜芳基之實例為苯幷咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷[c] 呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、笨幷 [c]異噻唑基、苯幷[d]異噻唑基、苯幷噁唑基、苯幷⑷異 "惡。坐基、笨幷[d]異噁唑基、苯幷[1，2,5]噁二唑基、苯幷 119377.doc -17- 200813047 [1，2,5]嘆二唑基、苯幷[1，2,3]嗟二唑基、苯幷[d][i，2,3]三 嗓基、苯幷[1，2,4]三嗓基、苯幷三吐基、畔琳基、喧琳 基、N-氧基-啥琳基、異唾琳基、嗤嗤琳基、N-氧基-喧。坐 啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吲哚基、異吲哚基或丨—氧雜一 2,3-二氮雜-茚基。 ’ 上文定義中所提及之Cu烷基之實例為甲基、乙基、卜 ‘ 丙基、丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、1·戊基、 2- 戊基、3-戊基、新戊基、3 -甲基-2-丁基、1-己基、2-己 f) 基、3_己基、3·甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊 基、2-甲基-3-戊基、2,2-二曱基-3-丁基或2,3-二甲基-2-丁 基。 上文定義中所提及之ci-5烧氧基之實例為曱氧基、乙氧 基、卜丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三 ‘ 丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。 上文疋義中所k及之C2·5稀基之實例為乙浠基、丙稀_ 1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-丨_基、丁烯_ Ο 1-基、1-戊烯·卜基、2-戊烯_1_基、3-戊烯-卜基、4-戊烯- 1-基、1-己烯-1-基、2-己烯_1_基、3-己烯_卜基、4-己烯-卜基、5-己浠-1-基、丁 _1-浠-2·基、丁 _2_烯-2-基、丁-1-烯基、2-甲基-丙-2-稀-1·基、戊_1-稀-2-基、戊_2_烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-丨_烯_3_基、戊_2_烯_ 3- 基、2-甲基·丁 _1-烯-1-基、2-曱基_丁 -2-烯_卜基、2_甲 基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。 上文定義中所提及之C2·5炔基之實例為乙炔基、丨-丙炔 119377.doc •18- 200813047 基、2-丙炔基、丨_丁炔小基、^丁炔基、2•丁炔_丨·基 3-丁炔-1-基、 1-戊炔-1-基、1-戊炔_3_基、1-戊炔_4_基、 2·戊炔-1_基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔_丨-基、 2- 曱基-1-丁炔·4·基、3-甲基q-丁炔_：[_基或3_甲基丁炔_ 3- 基。 本發明之第二實施例涵蓋彼等通式⑴之化合物，其中 E、G、J、L、M、R3-R5及Ri3係如實施例丨中所述地來定 義，且其中 D 表示下式之經取代雙環系統

其中 K1 今、/丨、〜n2、、_CR R R7a/R7b/R7c 表示-CH2、-CHR7a、 或-C(〇)基團，且其中

各自彼此獨立地表示氟原子 C 1 -5烧基，

K'7R/C與環碳原子一 其中兩個I廟TWhsh 碳原子， 兩個基團K'WC與驾基，且 丞图以外，或 起可形成3員碳環

KlK 各自彼此獨立地表示 -CH2、-CHR8a、 CR8bR8c 或 119377.doc -19· 200813047 _c(〇l·基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Ci5烷基 ，及/或 兩個基團R8b/R8。與環碳原子一起可形成3員飽和碳 環基， 且 、’、心八了存在不多於4個選自R7a、R7b、r7c、R8a、R8b及 R8c之基團，且 x表不氧或硫原子、芳亞砜、砜、-CF2-或NR1基團， 其中 R1表示氫原子或羥基、d.3烷氧基、胺基、Cw烷 基胺基、二-(Ci-3烧基）-胺基、cle5烧基、〇:2.5烯基_ ch2、C2_5炔基_CH2或C3-6環烷基， 且其中 A1表示N或CR10， A2表示N或CR11， A3表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨立地表示 氫、氟、氣、溴或碘原子，或Cw烷基、CF3、氛 基、叛基、Cw烧氧基幾基、經基、Cw烧氧基、 cf3o、chf2o、CH2FO、胺基、Cl_5烷基胺基、一 (Cw烷基）-胺基或c4-7伸環烷基亞胺基。 本發明之第三實施例涵蓋彼等實施例1或2之化合物， 中 E、G、J、L、Μ、R3-R5、R13、D、κ1、K2及 K3 係如第 119377.doc •20- 200813047 一或第二實施例中所定義，且其中 X 表不NR1基團，其中 R1表示氫原子或Cw烷基、烯丙基或環丙基，且 A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3表示N或CR12， 其中R 、R及尺12各自彼此獨立地表示 氫、氟或乳原子、或甲基、CF3、氰基、竣基、Ci·5 烷氧基羰基、羥基、甲氧基、cf3o、CHF2〇、 CH2FO基團。 本發明之第四實施例涵蓋彼等通式⑴之化合物，其中 D、E、G、J、L、M、R3&R13係如實施例i、2或3中所述 地來定義，且其中 R4表示氫原子或 直鏈或分支(^_6烷基， 其中其中直鏈或分支Cw烷基之亞甲基及/或甲基片 段中之氳原子可視情況經氟原子全部或部分置換， 及/或 其中直鏈或分支Ci_6烷基之亞甲基及/或甲基片段中 之氫原子可視情況各自彼此獨立地經選自以下基團 之取代基取代：羥基、Cl_5烷氧基、羧基、Cw烷氧 基幾基、胺基羰基、c1-5烷基胺基羰基、二_(C15烷 基）_胺基黢基、C4.7伸環烷基亞胺基羰基、胺基、 Ci-5烧基胺基、二_(Ci_5烷基）_胺基、ci-5烷基羰基胺 119377.doc -21- 200813047 基、Cw烧基績醯基胺基、烧基績醯基 烧基胺基、。3_6壞烧基援基胺基，或 腈、羧基、胺基緩基、Ci·5烧基胺基魏基、c3_6環烧基 胺基羰基、二-(Cu烧基）-胺基魏基、Cw烧氧基幾基 或C4·7伸環烧基亞胺基羰基，其中亞甲基可視情況經 氧、硫或經Co-3烷基取代之氮原子置換， 且 若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團，則E或G處之R4亦可表 示氟原子或羥基、甲氧基、C3_5烯氧基、c3-5炔氧基、 C2·5烧氧基、C3_6環烷基-氧基、Cw烷基胺基羰氧基、 二（Cw烧基）胺基羰氧基或C：4·7伸環烧基亞胺基羰氧 基、在本環中可經1-2個氟原子或曱氧基取代之苯基_ C〇_2烧氧基、胺基、C!·5烧基胺基、二—（Cu烧基）_胺 基、C4·7伸環烧基亞胺基、Cw醯胺基、（c1-3醯基）Cj.3 烷基胺基、Cw烷氧基羰基胺基、（^·5烷基胺基羰基胺 基、二（Cw烷基）胺基羰基胺基或c4-7伸環烷基亞胺基 幾基胺基， 其中存在於上述烧基或環烧基中之甲基或亞甲基可 各自彼此獨立地經選自以下基團之取代基取代：二 甲基胺基羰基、Cy烷氧基羰基、羧基、甲基、羥 基、甲氧基或胺基， 其限制條件為排除 選自氧及氮之兩個雜原子係由正好一個視情況 經取代之CH2基團彼此分開，及/或 119377.doc -22- 200813047 兩個原子形成-〇-〇或_8_〇_鍵， R表5不氫原子或Cl-5烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，或若 —4R5連接至E或G，則其亦可表示羥基或甲氧基或 右R及R i吉合至同一碳原子，則其可與碳原子一起形 成-C=〇基團或_cf2-基團，或 右R及R ’吉合至同一碳原子或兩個相鄰碳原+，則其可 與碳原子一起形成3-7員碳環基， 其中此％基之碳鏈成員中之一者可由氧或硫原 子或NH、烷基）、-NCCw烷基羰基）或 罗厌基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或 此等CM碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-c(〇)NH、-C(0)N(Cl-5烷基）、-S(〇)2NH 或-s(〇)2N(Ci·5烷基）置換，及/或 此等C5·7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成員可 一起由_0-CH2_CH20基團置換， 其限制條件為排除由R4及R5 —起形成的環基， 其中環基中之兩個氮原子或一個氮原子及一 個氧原子係由正好一個視情況經取代CH2基 團彼此分開，及/或 其中環中兩個原子形成_〇·〇或-S-〇-鍵。 轉明之第五實施例涵蓋彼等實施例1、2、3或4之化合 物’、中D、M、汉3及Rl3係如實施例1、2、3或4中所述來 定義，且其中 G J表示-C-C-C-C基團，其可經义4及R5取代，R4及 119377.doc -23- 200813047 R5係如上文實施例i、2、3或4中所定義。 本發明之第六實施例涵蓋彼等實施例丨、2、3 ' 4或^之 化合物，其中 °表示以下通式之經取代雙環系統

其中

K1 表示-CH2、-CHR7a、_CR7bR7c或·c(〇)基 g R 表示C!_2燒基，且 其中 R /R各自彼此獨立地表示羥基、甲氧基或3烷 基， 其中兩個基團R7b/R7c不可同時經由氧原子 結合至環碳原子，或兩個基團R7b/R7c可與 環碳原子一起形成3員碳環基， 且

U 在各惝況下，K2及K3彼此獨立地表示_CH2、_CHR8a 或-CR8bR8c基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Ci.3烷基，及/或 兩個基團R8b/R8e可與環碳原子一起形成3員飽和 碳壤基^ 且 總共可存在不多於4個選自R7a、R7b、r7c、R8a、R8b及 119377.doc -24- 200813047 R8e之基團，且 X 表不NR1基團，甘中 R1表示氫原子或Ci.3烧基、稀丙基或環丙基，且 A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨立地表示 f、 氫、氟或氣原子、或甲基、CF3、羥基、甲氧基、 CF30、CHF2〇、CH2FO基團， 且 -L-E-G-J·表示-C_C-C-C基團，其可經反4及反5取代，且 R3表示氫原子，且 R4表示氫原子或 直鏈或分支Cw烧基， 其中直鏈或分支!^·6烷基之亞甲基及/或甲基片段中 之氫原子可視情況彼此獨立地經選自以下基團之取 代基取代·羥基、Ci·5烷氧基、羧基、Ci 5烷氧基羰 基，或 若R4結合至E或G，則其亦可表示氟原子或羥基、甲氧 基、CM烯基_氧基、Cw烷基_氧基、c3_6環烷基_氧 基、Cw烧基胺基幾氧基、二（Ci 5烷基）胺基羰氧基或 C4·7伸ί哀烧基亞胺基幾氧基， 其限制條件為排除 選自氧及氮之兩個雜原子係由正好一個視情況 119377.doc -25- 200813047 5 經取代之CH2基團彼此分開， R5表示氫原子或Ci5烷基 P ^ 丞3卞基，或若R5連接至 若R4及R5 E或G，則其亦可表示經基或甲氧基，或 若R4及R5 、：口至同一石厌原子’則其可與碳原子一起形 成-c=〇基團或_CF^基團，或 、、σ σ至同一妷原子或兩個相鄰碳原子，則其可 與碳原子一起形成3-6員碳環基，

U 其中此等Ch碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成 員可一起由_0-CH2-CH20基團置換， R13表示氫原子， Μ表示在4位上由R2取代之苯環或在5位上由R2取代之吡 啶環，其中 2 R表示I、氣、溴原子、甲氧基或乙炔基，且 R6表示氫或氟原子。 本發明之第七實施例涵蓋彼等實施例1、2、3、4、5或6 之化合物，其中D、R3、R13及Μ如上文所定義且其中中心環

119377.doc -26 - 200813047

r5/ xr4 ο 2、3、4 6 本發明之第八實施例涵蓋彼等實施例 或7之化合物’其中 D表示以下通式之經取代雙環系統： 1

Kl Κ3^ 、Α 本發明之第九實施例涵蓋彼等實施例1、2、3、4、5、 6、7或8之化合物，其在5員中心環之鏈成員G及L處呈R構 型之形式。 藉由本來已知之方法（例如藉由以下方法）獲得根據本發 明之通式（I)化合物： (a)通式（Ila)或（nb)之化合物之製備係描述於實例中或可 例如根據下式流程1及2中之一者或類似於 ϋ WO2004/87695、WO2004/87646 或 WO2003/45912 中所 述之合成方法來進行：

(Ha)

119377.doc -27- 200813047 其中A1至A3、K1至Κ3、Μ及R1至R6係如實施例1中所述 來定義， 且其可視情況於任何胺基、經基、叛基或硫醇基處 經由諸如 T.W· Greene，P.G.M· Wuts 於”Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991 及 1999 中 所述之常用保護基的保護，且彼等保護基可藉由自 該文獻已知之方法裂解。 流程1

_»)保護基之可選裂解 式 Ola) 之化合物

119377.doc 28- 200813047 流程2

Q

0 (PG=胺基之保護基)

rG (νι) i)醯化作用 iii)胺基保護基之裂解 Γ iv)用〇=C=N-M (VIII)

(Vila) 式（Ila)之化合物 其中 ϋ 進行的尿素合成

ϋ) 保護基之 可選裂解 Q/Q1表示離去基或可原位轉化成離去基之基團，諸如 鹵素原子、經基、Ci·4烧氧基、烧氧基羰氧基、4·硝武 苯氧基、三氯甲基或醢氧基，且 PG表示由文獻已知的用於胺基官能基之保護基，諸如 第三丁氧基羰基、苄氧基羰基或三氟乙醯基。 流程1及2中所示之反應步驟i)_iv)可以實例中所述之 式或根據由文獻已知之條件來進行，例如如 119377.doc -29. 200813047 i)胺（IVa)與視情況經活化之羧酸（v)或（VI)之醯化作 用： 酿化作用係以相應的鹵化物或酸酐於諸如二氯甲 烷、氣仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁 烷、苯、曱苯、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞砜 的溶劑、氫氧化鈉溶液或環丁砜中，視情況在無 機或有機鹼存在下，在-20與200。〇之間的溫度 下，而較佳在-10與l〇〇t：之間的温度下來便利地 進行。 然而，醯化作用亦可以游離酸，視情況在酸活化 劑或脫水劑存在下，例如在1-乙氧基-1，2-二氫喹 啉_ 1 -甲酸乙酯、氣曱酸異丁酯、亞硫醯氯、三甲 基氣矽烷、氣化氫、硫酸、甲烷磺酸、對曱苯磺 酸、三氣化磷、五氧化二磷、丙烷膦酸環酸酐、 N，N’-二環己基碳化二醯亞胺、n，N，-二環己基碳 化二醯亞胺/樟腦磺酸、N，N，-二環己基碳化二醯 亞胺/N-羥基琥珀醯亞胺或1 _羥基-苯幷三唑、 N，N’-羰基二咪唑、〇-(苯幷三唑-1-基）-N，N，N’，N，_ 四甲基-四氟硼酸錁/N_甲基嗎啉、0-(苯幷三唑-l-基）->1，队：^，>^四甲基-四氟硼酸錄/：^-乙基二異丙 胺、0(7-氮雜苯幷三唑-；[•基）_N，N，n’，N’-四甲基-六氟磷酸錁/N-甲基嗎啉、〇-五氟苯基-N，N，Nf，N，-四甲基-六氟磷酸錁/三乙胺、N，N，-亞硫醯二咪唑 或三苯膦/四氯化碳存在下，視情況添加輔助鹼， 119377.doc -30- 200813047 諸如氫氧化納溶液、碳酸絶、碳酸钟或碳酸鈉或 碳酸氫鈉，或胺鹼，諸如吡啶、三乙胺、N-甲基 嗎啉或二異丙基乙胺，在-20與20(rc之間，而較 佳在-10與160°c之間的溫度下進行。 醯化作用亦可以羧酸酯（V)或（VI)與胺（IVa)藉由 以三甲基I呂活化而進行。 - 醯胺偶合之其他方法描述於例如P.D_ Bailey，I.D.

Collier，Κ·Μ· Morgan 於’’Comprehensive Functional f Group Interconversions’’，第 5 卷，第 257 頁以後，

Pergamon 1995 或 Houben_Weyl Supplementary 第 22卷，Thieme發行，2003，及本文所引用之文獻 中〇 ii)及iii)裂解保護基 所用任何保護基可視情況隨後例如藉由在諸如三 氟乙酸、氫氯酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧 化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下， * 於含水溶劑中（例如，於水、異丙醇/水、四氫吱 喃/水或二噁烷/水中）水解或藉由例如在碘三甲基 • 矽烷存在下，在0與100°C之間的溫度下，較佳在 . 10與50°C之間的溫度下醚分解來裂解。 然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基係例如在 諸如鈀/木炭之催化劑存在下，於諸如四氫呋喃、 甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基 甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶劑中，視情況添加諸如 119377.doc -31- 200813047 氫氣酸之酸，在0與50°C之間的溫度下，而較佳在 周圍溫度下，且在1至7巴（bar)，而較佳在1至5巴 之氫氣壓力下，以氫進行氫解裂解。 然而，保護基亦可藉由T.W. Greene，P.G.M. Wuts 於 ’’Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley， 1991及1999所述之方法來裂解。 iv)尿素之合成 衍生物（Vila)與異氰酸酯（VIII)或視情況經活化之 胺基甲酸IX(例如4-硝基苯基胺基甲酸酯）之反應 係在諸如水、二氯甲烷、氣仿、四氯化碳、乙 醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲 基甲醯胺、二曱亞颯或環丁砜之溶劑中，或此等 溶劑之混合物中，視情況添加諸如氫氧化鈉溶 液、碳酸鉋、碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉之助劑 驗，或諸如吼咬、三乙胺、N-甲基嗎琳或二異丙 基乙胺之胺鹼，在-20與200°C之間，而較佳在-10 與160°C之間的溫度下進行。 通式（lib)之化合物可類似於流程1及2，以組份（IVb)起 始來合成。 (b)通式（IVa)及（IVb)之組份係由文獻已知，或其合成係於 實施例中藉由實例來描述，或其可例如藉由由文獻已 知之合成方法或類似於由文獻已知之合成方法，如（例 如）在 W02006/108709; S. Durand-Henchoz 等人 Bull· Soc. Chim. France 1966，11, 3413; J. Ρ· Deer等人 Synth· 119377.doc -32- 200813047

Commun. 2002，32，2555; G τ η ιι· w , τ ^ ，匕 J· Quallich等人，J· Org·

Chem· 1 998， 63， 4116 或力 τ τ 4 在 J· D. Harling 等人 Synth.

Commun. 2001，31，787中所述來製備

(IVa)

(IVb) 、X及R3係如實施例1中 來定義，且

其可視情況於任何存在的胺基、羥基、羧基或硫醇 基處經由諸如T.W· Greene，P.G.M. Wuts於 "Protective Groups in Organic Synthesis，，，Wiley 1991及1999中所述之常用保護基的保護，且彼等保 護基可藉由由該文獻已知之方法，在產生式（I)化合 物之合成次序過程中裂解。 例如，通式（IVa)及（IVb)之化合物（其中R3表示氫原子 且A1、A2、A3、K1、K2、K3及X係如實施例1中來定 義）可藉由還原通式（Xa)及（xb)化合物之硝基如下來製 備

(Xa) 0 119377.doc -33- 200813047

Ο 其中A1、Α2、Α3、κ!、Κ2、&3及χ係如實施例i中來定 義。

硝基之還原係例如於諸如水、氣化銨水溶液、氫氯 酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、醋酸酐之溶劑或溶劑 混合物中，用諸如鐵、辞、錫之金屬或諸如硫化銨、 硫化納或連二亞硫酸鈉之硫化合物，或藉由在例如0.5 與100巴之間的壓力下，而較佳在1與50巴之間的壓力 下’用氫進行催化氫化作用，或便利地在諸如阮尼 (Raney)鎳、鈀木炭、氧化鉑、於礦物纖維上之鉑或鍺 之催化劑存在下，用肼作為還原劑，或便利地在諸如 水、甲醇、乙醇、異丙醇、戊烷、己烷、環己烷、庚 烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸曱酯、乙二 醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氫 呋喃、N-甲基吡咯啶酮或N-乙基-二異丙胺、N-Cl-5烷 基馬琳、N-Cu烧基旅咬、基π比洛咬、三乙 胺、吡啶之溶劑中或溶劑混合物中，例如在-30與 250 C之間，而較佳在〇與15〇。(：之間的溫度下用諸如氫 化鐘銘、删氫化納、氰基硼氫化納、氫化二異丁基紹 之錯合氫化物便利地進行。 (0以下通式之組份係由文獻已知，或其合成係於實施例 中藉由實例來描述，或其可例如使用由文獻已知之合 119377.doc -34- 200813047 成方法或類似於由文獻已知之合成方法，如例如在 WO2004/87646 、WO2003/45912 、WO06/32342 或 US2007/0015812中所述來製備

Q/Q表示例如羥基或Cm烧氧基、鹵素原子、烷氧基 羰氧基或醯氧基， 其可視情況於任何存在的胺基、羥基、羧基或硫醇 基處經由諸如於T.W. Greene，P.G.M. Wuts於 ’Protective Groups in Organic Synthesis’’，Wiley， 1991及1999中所述之常用保護基的保護，且彼等保 護基可藉由由該文獻已知之方法，在產生式（I)化合 〇 物之合成次序過程中裂解。 在上述反應中’诸如經基、叛基、胺基、烧基胺基或亞 胺基之所存在的任何反應性基團可在反應期間藉由在反應 後再次裂解之習知保護基來保護。 例如，羥基之適合的保護基可為曱氧基、苄氧基、三甲 基矽烷基、乙醯基、苄醯基、第三丁基、三苯甲基、苄基 或四氫派喃基。 羧基之適合的保護基可能為三甲基矽烷基、甲基、乙 119377.doc -35- 200813047 基、第三丁基、节基或四氫旅喃基。 胺基、烷基胺基或亞胺基之適合的保護基可能為乙醯 基二氟乙醯基、>醯基、乙氧基幾基、第三丁氧基魏 基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基 及另外對於胺基而言之鄰苯二曱醯基。 例如’乙炔基之適合的保護基可為三甲基石夕烧基、二苯 基甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或丨_羥基甲基_ 乙基。 可使用之其他保護基及其裂解係描述於T.W· 〇reene， P.G.M. Wuts，’Protective Groups in Organic Synthesis，，，

Wiley，1991 及 1999 中。 所用任何保護基可視情況隨後例如藉由在諸如三氟乙 酉文、氫氣酸或硫酸之酸存在下或在諸如氳氧化鐘、氫氧化 鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下，於含水溶劑中（例如於 水、異丙醇/水、四氫咬喃/水或二噁烧/水中）水解或藉由 例如在碘三甲基矽烷存在下，在〇與1〇〇。〇之間的溫度下， 較佳在10與50°C之間的溫度下醚分解來裂解。 然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基係例如在諸如鈀 /木炭之催化劑存在下，於諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 一甲基甲醯胺、二曱基甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶劑中， 視情況添加諸如氫氣酸之酸，在〇與5〇。〇之間的溫度下， 而較佳在周圍溫度下，且在丨至7巴（bar)，而較佳在1至5巴 之氫氣壓力下，以氫進行氫解裂解。 甲氧基苄基亦可在諸如硝酸鈽（IV)銨之氧化劑存在下， H9377.doc -36- 200813047 於諸如二氯甲烧、乙腈或乙腈/水之溶劑中，在〇與贼之 間的溫度下，而較佳在周圍溫度下裂解。 τ氧基係在三漠化硼存在下，在諸如二氯甲燒之溶劑 中，在-35與-25 C之間的溫度下便利地裂解。 2,4-二甲氧基节基較佳係在苯甲趟存在下在三氟乙酸中 ’ 裂解。 第二丁基或第三丁氧基羰基較佳係藉由以諸如三氟乙酸 或氫氣酸之酸來處理，視情況使用諸如二氣甲烷、二噁烷 〇 或乙鱗之溶劑來裂解。 々姊苯一甲醯基較佳係在肼或諸如甲胺、乙胺或正丁胺之 第一胺存在下，在諸如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或 • 二噁烷之溶劑中，在20與5(TC之間的溫度下裂解。 烯丙氧基羰基係藉由較佳在諸如四氫呋喃之溶劑中且較 佳在過量的諸如嗎啉或丨，3_雙甲酮之鹼存在下，在〇與 l〇〇°C之間的溫度下，較隹在周圍溫度下且在惰性氣體 巾，以催化量之肆_(三苯膦）_帅）來處理，或藉由在諸如 S尺乙醇之容劑中且視情況在諸如丨，4-二氮雜雙環[2 ·2] 辛烷之鹼存在下，在“與几它之間的溫度下，以催化量之 參-(二苯膦）-氯化鍺（〗）來處理而裂解。 此外，可將所獲得的通式⑴之化合物拆分成其對映異構 體及/或非對映異構體。 +因此，例如，呈外消旋體出現而獲得之通式I化合物可 藉由本來已知之方法（參見，Allinger N l ΕΙΜ E丄

Topics in Stereochemistry11 ^ 64 ^ Wiley Interscience, 119377.doc -37- 200813047 1971)而分離成其光學對映體且可使用本來已知之 如藉由層析及/或分步結晶)’基於其物理化學差異將心 至少兩個不對稱碳原子之通式！化合物拆分成其非對映显 構體，且若此等化合物係以外消旋形式獲得，則其可隨後 被拆分成如上所述之對映異構體。

分離由此獲得之鹽或衍生物之非對映異構體混合物而分 離，同時游離對映體可藉由適合試劑之作用，自純非對映 異構鹽或衍生物釋放。常用光學活性酸為例如d型及[型 對映異構體較佳係藉由在對掌相上之管柱分離而分離或 藉由自光學活性溶劑再結晶而分離或藉由與和外消旋化合 物（尤其為酸及其活化衍生物或醇）形成鹽或諸如醋或酿胺 之衍生物之光學活性物質反應，及例如基於其溶解度差異 酒石酸或二苄醯基酒石酸、二·鄰甲苯基酒石酸、蘋果 酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。'光 學活性醇可為例如（+)或㈠薄荷醇且醯胺中之光學活性醯 基可為例如（+ )或㈠甲氧基羰基。 此外，可以無機酸或有機酸將式〗化合物轉化成其鹽， 尤其對於醫藥用途轉化為其生理學上可接受之鹽。可用於 此目的之酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、 磷酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順 丁烯二酸。 此外’若新穎的式〗化合物含有羧基，則其可隨後（若需 要）與無機鹼或有機鹼轉化成其鹽，尤其對於醫藥用途轉 化成其生理學上可接受之鹽。用於此目的之適合的鹼包括 119377.doc -38- 200813047 例如氫氧化鈉、氫氯介 ^ 轧虱化鉀、j衣己胺、乙醇胺、二乙醇胺或 三乙醇胺。 如所提及的，通式1化合物以及其互變異構體、對映異 f體、非對映異構體及生理學上可接受之鹽具有有價值之 • f里干特’尤其為抗血栓活性，其較佳係基於對凝血酶 或因子Xa之作用，例如對凝血酶抑制或因子心抑制活 F生對於PTT時間的延長作用或對相關絲胺酸蛋白酶（例如 尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI及因子XII)之抑制作 Ο 用。 如下可研九實驗部分中所列舉之化合物對因子之抑制 作用： 方法： 以生色底物進行酶動力學量測。藉由人類因子又&自無色 生色底物釋放的對硝基苯胺（pNA)之量係在4〇5 nm下以光 度计來測定。其與所用酶活性成比例。測試物質之酶活性 ^ 的抑制（與溶劑對照有關）係在測試物質之各種濃度下量測 且由此計算IC5〇，此濃度抑制5〇〇/0所用因子Xa。 材料： 參（經甲基）-胺基甲烷緩衝液（100 mM〇i)及氯化鈉（15〇 mMol)，PH 8.0加上1 mg/ml人類白蛋白溶離份v，不含蛋 白酶。 因子Xa(Calbiochem)，比活性·· 217 IU/mg，各反應混合 物之最終濃度·· 7 IU/ml 底物S 2765(Chromogenix)，各反應混合物之最終濃度： 119377.doc -39- 200813047 0.3 mM/l(l KM) 測試物質：最終濃度1〇〇、3〇、1〇、3、i、〇 3、〇 i、 0.03、0·01、0.003、〇 〇〇1 _〇1/i 程序： 將10 μ1測試物質或溶劑（對照）之23·5倍濃起始溶液、175 • μ1 TRIS/HSA緩衝液及25 μΐ之65.8 ϋ/L因子Xa工作溶液在 37C下培育10分鐘。在添加25 μ1之s 2765工作溶液（2.82 mMol/1)之後’於37C下將樣品在光度計（SpectraMax 250) f ^ 中405 nm下量測歷時6〇〇秒。 評估： 1·測定21個量測點的最大增加量分鐘）。 2 ·基於溶劑對照測定抑制〇/〇。 3.繪製劑量/活性曲線（抑制％對比物質濃度）。 4·藉由將劑量/活性曲線之χ值（物質濃度）内插於γ=5〇% 抑制之處來測定IC5〇。 所有測試化合物均具有小於1〇〇 pmol/L之ic5G值。 / 1 ^ 根據本發明所製備之化合物一般具有良好耐受性。 蓉於其醫藥特性，新穎化合物及其生理學上可接受之鹽 適用於預防及治療靜脈及動脈血栓形成疾病，例如預防及 治療腿部深靜脈血栓、血栓性靜脈炎，預防繞道手術或血 管成形術（PT(C)A)後之再閉塞，及周圍動脈疾病之閉塞， 且預防及治療肺栓塞、散播性血管内凝血症及嚴重敗血 症，預防及治療COPD惡化之患者的DVT，治療潰癌性結 腸炎，治療及預防冠狀動脈栓塞，預防中風及分流之閉 119377.doc -40- 200813047 塞。 另外，本發明化合物適用於例如與阿替普酶（alteplase)、 瑞替普酶（reteplase)、替奈替普酶（tenecteplase)、葡萄球 菌激酶（staphylokinase)或鏈球菌激酶（strept〇kinase)一起在 溶解血栓治療中提供抗血栓形成支持，預防pT(c)A後之長 期再狹窄’預防及治療所有形式之冠心病患者的缺血事 件，預防腫瘤轉移及生長及發炎進程，例如治療肺纖維 化’預防及治療類風濕性關節炎，預防及治療纖維素依賴 f' 性組織黏著及/或形成疤痕組織及促進傷口癒合進程。 所指定之化合物亦可用作與製備、儲存、分餾或使用全 血有關之抗凝劑’或在例如塗層假體（C〇ating pr〇stheses)、 • 人造心瓣膜及降低栓塞風險之導管之有創治療中用作抗凝 劑。 鑒於其醫藥特性，新穎化合物及其生理學上可接受之鹽 亦適用於治療阿热海默氏病（Alzheimer’s disease)及帕金森 氏病（Parkinson’s disease)。關於此之理論基礎可例如見於 以下發現中，由該發現可得出結論··凝血酶抑制劑或因子 Xa抑制劑可由於抑制凝血酶形成或活性而為治療阿茲海默 • 氏病及帕金森氏病之有價值的藥物。臨床及實驗研究表明 • 神經毒性機制（例如伴隨凝血級聯之蛋白酶活化的發炎）係 與腦損傷之後的神經元死亡有關。各種研究表明在神經退 化過程（例如，中風後）中，重複繞道手術或創傷性腦損傷 中涉及凝血酶。例如在周圍神經損傷數日之後能夠偵測到 增加的凝血酶活性。亦顯示凝血酶會引起神經突收縮及神 H9377.doc -41 - 200813047 經膠質增殖，以及在神經元及神經母細胞瘤細胞之一次培 養物中之細胞洞亡（參見綜述· 2004, 25(6)，783-793)。此外，對阿茲海默氏病患者之腦部的各 種活體外研究表明凝血酶在此疾病之發病機制中發揮作用 (iVwr⑽d· LW/·，1992, 146, 152-54)。已在阿茲海默氏病患 者腦部的神經突斑塊中偵測到免疫反應性凝血酶之積聚。 活體外證實凝血酶亦在調節及刺激類澱粉前驅蛋白質 (APP)產生中及APP裂解成可在阿兹海默氏病患者腦部類 殿粉斑塊中偵測到之片段中發揮一份作用。亦已顯示凝血 轉誘導之活體内腦神經膠質細胞（microgHal)的活化會導致 黑質多巴胺能神經元退化。此等發現得出結論：由諸如凝 血酶之内源性物質觸發之腦神經膠質細胞的活化係與諸如 在帕金森氏病患者中發生的多巴胺能神經元細胞死亡之神 經病理學過程有關（j ，2〇〇3，23，5877-86)。 新穎化合物及其生理學上可接受之鹽亦可以與降脂活性 物質組合治療用於預防及治療動脈血管疾病，該等降脂活 性物質係諸如HMG-CoA還原酶抑制劑及血管擴張劑，尤 其為ACE抑制劑、血管緊張素„拮抗劑、腎素抑制劑、β_ 受體拮抗劑、α-受體拮抗劑、利尿劑、Ca_通道阻斷劑或 可溶鳥苷酸環化酶刺激劑。 藉由增加抗血栓活性，新穎化合物及其生理學上可接受 之π亦可以與其他抗凝劑組合治療使用，該等抗凝劑係諸 如普通肝素（未分解肝素）(unfracti〇nate(i heparin)、低八 ’、、戊聚糖（fondapadnux)或直接凝血酶抑制劑，例如重 H9377.doc -42- 200813047 組水蛭素或”活性位點”凝血酶抑制劑。

新穎化合物及其生理學上可接受之鹽可與以下物質聯合 治療使用：乙醯柳酸；血小板凝集抑制劑，諸如血纖維蛋 白原受體拮抗劑（例如，阿昔單抗（abciximab)、埃替非巴 肽（eptifibatide)、替羅非班（tirofiban)、羅西非班 (roxifiban));生理活化劑及凝血系統抑制劑及其重組類似 物（例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶）；ADP誘導凝集之抑 制劑（例如，氣吡格雷（cl〇pidogrel)、普拉格雷（prasugrel)、 噻氣匹定（ticlopidine)) ; P〗T受體拮抗劑（例如，卡袼拉 (cangrelor))或組合政血脂素（血检素）（thr〇mb〇xane)受體拮 抗劑/合成酶抑制劑（例如，特波格雷（terb〇grel))。 達成該效果所需之劑量適當地藉由靜脈内途徑為〇 〇1至 3 mg/kg，較佳0.03至1.〇 mg/kg，及藉由經口途徑為〇〇3至 3〇 mg/kg，較佳〜丨至^ mg/kg，在各情況下，一天投與丄 至4次。 之式I化合物可視情況 習知載劑及/或稀釋劑 出於此目的，根據本發明所製備 與其他活性物質，與一或多種惰性 起調配以產生諸如普通疑劑 浮液或栓劑之習知蓋倫製劑 一起調配，例如與以下物質一 或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸 (galenicpreparation):玉米殿粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖 維素、硬㈣鎂、聚乙稀対_、檸檬酸、酒石酸、 水、>水/乙醇^水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙 -一醇、十六龄硬脂醇、雜甲其她k 士 缓T基纖維素或脂肪物質，諸如硬 月曰或其適合的混合物。 119377.doc -43- 200813047 新穎化合物及其生理學上可接受之鹽可與以下物質聯合 來治療使用：乙醯柳酸；血小板凝集抑制劑，諸如血纖維 蛋白原受體拮抗劑（例如，阿昔單抗（abciximab)、埃替非 巴肽（eptifibatide)、替羅非班（tiroHban)、羅西非班 (roxifiban));生理活化劑及凝血系統抑制劑及其重組類似 物（例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶）；ADP誘導凝集之抑 制劑（例如，氣σ比格雷（clopidogrel)、σ塞氣匹定（ticlopidine)); P2T受體拮抗劑（例如，卡格拉（cangrelor))或組合凝血脂素 受體拮抗劑/合成酶抑制劑（例如，特波格雷(terbogrel))。 【實施方式】 實驗部分 以下實例欲說明本發明，而不限制其範疇。 一般而言，已獲得所製備化合物之熔點及/或IR、UV、 iH-NMR及/或質譜。除非另外規定，否則使用現成的矽膠 60 F254 TLC盤（E· Merck，Darmstadt，項目號 1.05714)在無 腔室飽和之情況下獲得Rf值。以名稱Alox獲得之Rf值係使 用現成的氧化銘60 F254 TLC盤（E. Merck，Darmstadt，項目 號1.05713)在無腔室飽和之情況下測定。以名稱Reversed-phase-8獲得之Rf值係使用現成的RP-8 F254s TLC盤（Ε· Merck，Darmstadt，項目號1 · 1 5684)在無腔室飽和之情況下 測定。對於溶離劑所給出之比率係指以所述溶劑之體積計 的單位。層析純化係使用由Messrs Millipore所供給之石夕膠 (MATREXtm，35-70 μιη)來完成。若未詳細規定構型，貝丨J不 清楚所述化合物是為純立體異構體還是為對映異構體與非 119377.doc -44- 200813047 對映異構體之混合物。 HPLC-MS數據係在以下條件下獲得： 方法A :

Waters Alliance 2690，具有二極體陣列偵測器996之 Waters ZQ2000 質譜儀。 - 所用移動相為： A :含有0.10% TFA之水 B :含有0.8% TFA之乙腈 時間（以分鐘計） %A %B 流率（以ml/min計） 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1.00 3.10 2 98 1.00 所用固定相為X-Terra MS C18管柱，2·5 μηι，4.6 mm><30 mm 〇 二極體陣列偵測係以210-500 nm之波長範圍來進行。 方法B :

Waters Alliance 2695，PDA债測器 2996。 所用移動相為： A :含有0.13% TFA之水 B :乙腈 時間（以分鐘計） %A %B 流率（以ml/min計） 0.00 95 5 3.50 0.18 95 5 3.50 2.00 2 98 3.50 2.20 2 98 3.50 119377.doc -45- 200813047 所用固定相為 Varian Microsorb 100 C18管柱，3 μιη， 4·6 mm><30 mm ο 二極體陣列偵測係以210-380 nm之波長範圍來進行。 方法C :

Waters Alliance 2695，PDA Detector 2996 〇 所用移動相為： A :含有0.1% HCOOH之水 B :含有0.1% HCOOH之乙腈 時間（以分鐘計） %A %B 流率（以ml/min計） 0.00 95 5 1.60 4.50 10 90 1.60 Ο 所用固定相為YMC-Pack ODS-AQ管柱，3 μηι，4.6 mmx75 mm ° 方法D :

Waters Alliance 2695，PDA偵測器 2996。 所用移動相為： Ο A:含有0.1%HCOOH之水 B :含有0.1% HCOOH之乙腈 時間（以分鐘計） %A %B 流率（以ml/min計） 0.00 95 5 1.60 4.50 10 90 1.60 所用固定相為 Zorbax StableBond C18管柱，3 μηι，4.6 mm><75 mm 〇 以下縮寫係用於測試之描述中： 119377.doc -46- 200813047 DCM 二氯甲烷 DIPEA N-乙基-二異丙胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺

EtOH 乙醇 sat. 飽和 h 小時（s) HATU 0-(7-氮雜苯幷三唑-1-基）-队队^’-四甲基六 氤磷酸錁

ί i. vac. 真空中 cone. 濃 min 分鐘 NMM N-甲基-嗎啉

Rf 滯留因子

Rt 滯留時間 TBTU 0-(苯幷三唑-1-基）-N，N，N、N’-四甲基四氟硼酸錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫σ夫喃 實例1 (2R，4R)-4-甲氧基·吡咯啶-1，2-二曱酸-1-[(4-氯-苯基）-醯 胺]-2·(2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喹啉-7-基）_醯胺

119377.doc •47- 200813047 (a) (2R，4R)-4-甲氧基·吡咯啶_2·曱酸（呈鹽酸鹽） 將 1〇·3 g(48.9 mm〇l)(2R，4R)-4-甲氧基-咣咯啶 4,2-二甲 酸1-第三丁氧酯溶解於5〇 ml THF中，添加50 ml 6N氫氣酸 (300 mmol)且將混合物攪拌3小時。將反應混合物在真空 中蒸發至乾燥。 產量：7.89 g(定量） C6HhN03 (145.16)xHC1 質譜：（M+H)+=146 (b) (2R，4R)小（4-氯-苯基胺甲醯基）_4_甲氧基比咯啶_2_ 甲酸 將13·5 g(87.8 mmol)異氰酸4-氯苯基酯添加至7.89 g(43.9 mm〇l)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶曱酸-氫氯化物於 288 ml 5%碳酸氫鈉水溶液之混合物中且於8(rc下攪拌3小 時。再添加0.6 g異氰酸酯且將混合物再攪拌1小時。隨後 使反應混合物冷卻且過濾以移除固體。將固體用水洗務。 將水相組合且用6N氫氯酸水溶液酸化。隨後將混合物用一 氣甲烷萃取3次。將組合有機相在硫酸鈉上乾燥，過淚且 在真空中蒸發至乾燥。 產量：1〇_〇 g(76%) RHt : 0.47(RP-8;甲醇/5%氯化鈉溶液6:4) C13Hi5C1N2〇4 (298.72) 質譜：（M+H)+=299/301(氯同位素） (c) (2R，4R)-4-甲氧基·吡咯啶-i，2-二甲酸仁氯·苯笑） 醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉_7_基）_醯胺 119377.doc -48- 200813047 將248 mg(0.266 mmol)2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2·二氫 啥琳添加至299 mg(l mmol)(2R，4R)-l-(4 -氯-苯基胺甲醯 基）-4-曱氧基-吡咯啶-2-曱酸於2 ml THF中之溶液中且攪拌 30分鐘。隨後添加162 mg(l mmol)2·甲基-1，2,3,4-四氫異 喹啉-7-基胺且將混合物在回流溫度下攪拌18小時。 將反應混合物在真空中濃縮且藉由矽膠層析純化（溶離 劑：DCM/(乙醇/氨 95:5)96:4-94:6)。 產量：15 mg(3%) Γ Rf值：0·41(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨=90:10:1) C23H27C1N403 (442.94) 質譜：（M+H)+=443/445(氣同位素） 以下化合物係類似地來製備： 實例 結構式 產率 質譜峰⑻ DC/HPLC 2 25% (Μ·Η)-=441/443(氣 同位素） Rf值：0.37 (矽膠； DCM/EtOH/NH3 = 90:10:1) (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1-[(4-氣苯基)-醯胺]-2-(2-甲 基-1，2,3,4-四鼠·異喧4木-6-基)-酿胺 3 〇xh3 ch3 57% (M+H)+=457/459 (氯同位素） Rt=2.80 min (方法A) (2尺，4^^)-4-甲氧基-0比洛〇定-1，2-二甲酸_1-[(4-氣-苯基)-酿胺]-2-(1，2-二 甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥琳-6-基)-酿胺 8 όα各灯 41% (M+H)+=413/415 (氯同位素） Rt=1.18 min (方法B) 119377.doc -49· 200813047 ⑻-口比咯啶-I，2·二甲酸-l-[(4_氣-苯基)醯胺]_2_(1_側氧基-^^四 _氫-異啥淋-7-基)_酿胺 實例4 (2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基比略咬- l，2-二甲酸- l_[(4-氯苯 基）-醯胺]-2-[(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉—6-基）-醯胺（呈三 氟乙酸鹽）

(a) (2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-口比洛啶-1，2-二甲酸1-第三 丁基-2-甲酯 在約5°C下將21.4 ml( 1.6 Μ，於正己烷中，34.2 mmol)正 丁基鐘溶液逐滴添加至4.8 ml(34.2 mmol)二異丙胺於2〇〇 ml THF中之溶液中且攪拌1〇分鐘。隨後將混合物冷卻 至-35C 且與 5.8 g(22.4 mmol)(2S，4R)-4-甲氧基 _2_ 甲基-吡 17各咬-1，2-二甲酸1-第三丁基-2·甲酯於2〇〇 mi THF中之溶液 組合。在1小時内將混合物加熱至0它且隨後冷卻至。 逐滴添加2·1 ml(33.7 mmol)碘代甲烷且將混合物在—78°C下 擾摔4小時。隨後逐滴添加3 ml飽和氯化鈉溶液且將混合 物加熱至室溫。接著將其與水混合且用乙酸乙酯萃取3 次。將組合有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發使 其縮減體積。將殘餘物藉由矽膠管柱層析（DCM/MeOH 4:1)純化。 產量：4.2 g(69%) H9377.doc 200813047

Rf值：0.38(石夕膠；二氯甲燒/甲醇=8〇:2〇) C13H23NO5 (273.33) 質譜：（M+H)+=274 (b) (2S/R，4R)-4-曱氧基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯（三氟乙 酸鹽） 將 800 mg(293 pmol)(2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-°比口各咬-* 丨，2-二甲酸1-第三丁基-2-甲酯溶解於2.5 ml DCM中，與2.5 ml TFA組合且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空 Γ 中蒸發至乾燥。 產量：定量

Rt值：〇·42 min(方法 B) C8H15N03(173.21) 質譜：（M+H)+=174 (c) (2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯啶-1，2-二甲酸1-苄基-2-甲酯 將 419 mg(146 pmol)(2S/R，4R)-4-甲氧基-2·曱基-吡咯啶- 2-甲酸甲酯（呈三氟乙酸鹽）溶解於4.5 ml DCM中，於0。〇下 與 0.5 ml(292 pmol)DIPEA 組合且隨後與 〇·3 ml(l75 μιηοΐ) 氯甲酸苄酯組合。將混合物在〇°C下攪拌ι〇分鐘且隨後在 室溫下攪:拌16小時。隨後將反應混合物在真空中蒸發使其 縮減體積且藉由RP-HPLC純化。 產量：114 mg(50%)

Rt值：1·37 min(方法 B) C16H21N05 (307.34) 119377.doc -51 - 200813047 質譜：（M+H)+=308 另外獲得以下物質： (2R，4R)-4_甲氧基-2-甲基_π比洛咬 1，2-二甲酸1 -节基·2_甲酉旨 產量：114 mg(50〇/〇)

Rt值：1.41 min(方法 B) C16H21N〇5 (307.34) 質譜：（M+H)+=308 (d) (2S，4R)-4-曱氧基-2-甲基-吡咯啶-I，2-二甲酸节酉旨 ( 將 114 mg(37〇 gmol)(2S，4R)_4_ 甲氧基-2-甲基-吡咯啶 _ 1，2-二甲酸1·苄基-2-甲酯溶解於1 ml甲醇中且與2.4 ml(605 μιηο1)8%氫氧化鋰水溶液組合。將反應混合物在室溫不授 拌3天且隨後在真空中蒸發使其體積縮減。將殘餘物用j Ν HC1酸化且用乙酸乙酯萃取3次。將組合有機相經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中蒸發使其體積縮減。 產量：100 mg(92%)

Rt值：1·25 min(方法 B) ^ Ci5H19N05(437.54) 質譜··（M+H)+=294 - (e) (2 S，4R)-4-甲氧基-2-甲基- 2-(2-曱基-1，2,3,4_ 四氫·異口奎 淋-6-基胺甲醢基）·吼洛淀-1 ·甲酸苄g旨（呈三氟乙酸鹽） 將 56 mg(345 gmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-曱基-吡咯啶-二曱酸1-苄酯溶解於0.5 ml DMF中且與134 mg(352 μηιο1)ΗΑΤυ組合且與160 μΐ NMM組合。將混合物在室溫 下攪拌15分鐘且隨後與1〇〇 mg(341 μηιο1)2 -甲基_ 1，2,3,4 -四 119377.doc -52- 200813047 氫異喹啉-6-基胺組合。將反應混合物在室溫下授掉3小時 且隨後用TF A酸化。將產物藉由RP-HPLC自此混合物分 離。 產量：104 mg(54%)

Rt值：1·16 min(方法 B) C25H31N3O4 (437.54)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=438 (f) (2S，4R)-4-甲氧基-2-曱基-吡咯啶-2-甲酸_(2_甲基· ( 1，2,3,4 -四氫-異嗜琳_6_基）-酿胺（呈三氟乙酸鹽） 將 104 mg(345 pmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-2-(2_ 甲基_ 1，2,3,4-四氫-異喹淋-6_基胺曱醯基比洛咬-1-甲酸节醋（呈 三氟乙酸鹽）溶解於6 ml THF與6 ml曱醇之混合物中，與30 mg鈀/木炭（10%)組合且用3巴氫氣來氫化2.5小時。隨後將 混合物過濾且在真空中蒸發使其體積縮減。 產量：75 mg(96%)

Rt值：0.32 min(方法 B)

U

Ci7H25N3〇2 (303.41)xCF3CO2H 質譜：（M+H)+=304 (g) (2S，4R)-4-甲氧基-2-曱基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-氣- . 苯基）-醯胺]-2-[(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯 胺（呈三氟乙酸鹽） 將 75 mg(180 pmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-曱基比洛唆-2-甲酸-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯胺（呈三氟乙酸 鹽）溶解於 1·5 ml DMF中且與 122 μ1(796 μηιο1)ΝΜΜ組合。 119377.doc -53 - 200813047 隨後添加30 mg(195 μιηο1)4-氣-苯基異氰酸酯，且將混合 物在室溫下攪拌3天。隨後將其用TF Α酸化。將產物藉由 RP-HPLC自此混合物分離。 產量：62 mg(60%)

Rt值：1.17 min(方法 B) C24H29CIN4O3 (456.98)xCF3C02H 質譜··（M+H)+=457/459(氯同位素） 可類似地來製備以下化合物：

實例 5 結構式 n,CH3 產率 11.4 % 質譜峰〇〇 (M+H)+=457/459 (氯同位素）

h3cT DC/HPLC Rt=1.15 min (方法B) (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吼咯啶-1，2-二曱酸·1_[(4-氯·苯基)-醯 胺]-2-[(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-6·基)-醯胺（呈三氤乙醢鹽、 實例6 (2R，4R)-4-甲氧基·口比嘻咬-1，2-二甲酸-1-[(5_氯_1!比〇定_2_基）-醯胺]-2_(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）_醯胺（呈三氟乙 酸鹽）

(a) (2R，4R)-4_甲氧基-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥琳-6-基 胺甲酿基比哈咬-；1 -甲酸苄酯（呈三氟乙酸鹽） 將100 mg(616 μιηο1)2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹琳-6-基胺 溶解於1.5 ml DCM中且在室溫下與0.61 ml(l.22 mmol)三 119377.doc -54- 200813047 甲基鋁溶液（2M，於甲苯中）組合且攪拌15分鐘。將此反應 混合物添加至180 mg(614 Mmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶- 1，2-一甲酸1-节基-2-甲酉旨中且用〇·5 ml DCM沖洗。將反應 混合物在室溫下攪拌3小時且隨後添加至2N氫氧化鈉溶液 中。將水相用乙酸乙酯萃取3次。將組合有機相經硫酸鈉 乾燥，過滤且在真空巾蒸發使其體積、縮減。將殘餘物藉由 RP-HPLC來純化。 產量·· 169 mg(51%) f

U

Rt值：1.05 min(方法 B) C24H29N3O4 (423.52)xCF3C02H 質譜··（M+H)+=424 (b) (2R，4R)-4·甲氧基-吡咯啶_2_甲酸_(2-甲基· 四 氫-異喹啉-6-基）_醯胺（呈三氟乙酸鹽） 將 168 mg(313 Mm〇l)(2R，4R)-4-甲氧基 甲基_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6·基胺甲醯基）_吡咯啶甲酸苄酯（呈 三氟乙酸鹽）類似於實例4f來氫化。 產量：120 mg(95%)

Rt值：0.31 min(方法 B)

Ci6H2 3N3〇2(289.3 8)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=290 ⑷（2R，4R)-4-甲氧基“比略咬-i，2.二甲酸小[(5_氣“比咬·2_ 基）醢胺甲基.i，2,3,4_四氫·異啥琳+基酿胺 (呈三氟乙酸鹽） WHO mg(843 μΐηο1)氯甲酸4·硝基苯酿添加至1〇〇 119377.doc •55· 200813047 (778 μηιο1)2-胺基-5-氣-口比口定於 2 ml DCM 與 70 μ1(867 μιηοΐ) 吡啶中之溶液中且將混合物攪拌3.5小時。隨後將反應混 合物蒸發至乾燥且作為粗產物添加至120 mg(297 pmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吼咯啶-2-甲酸-(2-曱基-1，2,3,4-四 氫·異喹啉-6-基）-醯胺（呈三氟乙酸鹽）及125 μ1(900 • μιηο1)ΤΕΑ於2·5 ml DMF中之溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌3天且隨後與飽和碳酸氫鈉溶液組合。將水相用 乙酸乙酯萃取3次。 ί、 將組合有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾 燥。將殘餘物藉由RP-HPLC純化。 產量：54 mg(32%)

Rt值：0·94 min(方法 B) C22H26C1N503 (443.94)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=444/446(氣同位素） 可類似地來製備以下化合物： 實例 結構式 產率 質譜峰⑻ DC/HPLC 9 Η3ΧΧ7也灯 35% (M+H)+=458/460 (氣同位素） Rt值：l.〇4min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-2-曱基 胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫異喹Θ -1，2-二甲酸-1-[(5_氣比咬-2-基)-酿 木-6-基)·酿胺 10 15% (Μ+Η)+=428/430 (氣同位素） Rt值：0.98 min 方法B (21^)-0比洛咬-1，2-二甲酸-1-[(5-氣_0比11定-2-基)-酿胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異啥琳-6-基)-酿胺 實例11 119377.doc -56- 200813047 (2R，4R)-4-甲氧基-π比咯啶]，2_二甲酸小[(扣溴-苯基）·醯 胺]-2-[(2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯胺（對映 異構體混合物）

(a)乙酸-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯胺 將 2.2 ml(31 mmol)二氧戊環，U g(9.6 mmol)哌啶氫氣 酸鹽，1.78 g(7.8 mmol)乙酸_[3-(2-胺基丙基）苯基]醯胺及 5 μΐ濃HC1之混合物加熱至9〇°C歷時7.5 h。冷卻之後，添 加水及乙酸乙酯，用2 N NaOH使水相成為鹼性，用乙酸 乙酯萃取3次。在有機相經Na2S04乾燥之後，混合物濃縮 且藉由管柱層析（矽膠；CH2Cl2/EtOH : NH4OH 95:5 llO/O-sVl)純化。

Rf值：0.15(矽膠；二氣甲烷/乙醇/NH4〇H=80:20:2) Ci2H16N20 (204.27) 質譜：（M+H)+=205。 (匕）乙酸-(2,3 - —'甲基-1，2,3,4_四氫-異啥琳-6-基）-醢胺甲 酸酯 在周圍溫度伴隨擾拌將於2·〇 ml甲酸中之0·71 g(3.5 mmol)乙酸-(3-甲基·1，2,3,4·四氫-異喹啉-6-基）-醯胺與0·31 ml 37°/。福馬林水溶液組合，且在7〇ι攪拌4.5小時。將反 應混合物濃縮’添加幾次乙醇，再濃縮混合物。 119377.doc -57- 200813047

Rf值：0 · 2 3 (碎膠，二氣甲烧/乙酉芋/NH4011=8 0:2 〇: 2) C12H16N2〇xCH202 (264.32) 質譜：（M+H)+=219。 (c) 6·胺基_2,3·二甲基-1，2,3,4_四氫·異喹琳二氫氯酸_ 將 0.98 g(3.7 mmol)乙酸 _(2,3_二甲基-1，2,3,4-四氣 _異唾 琳-6-基）-醯胺與總量1 5 ml之6N HC1經數小時之時間組人 • 且攪拌總共16小時。隨後將反應混合物在真空中濃縮。

Rf值：0.84(RP-8;甲醇/5%NaCl溶液=6:4) ( CnHi6N2x2HCl (249.18) 質譜：（M+H)+=177。 (d) (2R，4R)-4-甲氧基·吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-溴·苯基）-酿胺]-2-[(2,3 -二甲基-1，2,3,4 -四氫-異哇淋-6-基）-酿胺 > (對映異構體混合物） • 根據反應次序4e、4f、4g，自6-胺基-2,3-二甲基- 1，2,3,4-四氫-異喹啉二氫氯酸鹽及（2R，4R)-4_曱氧基-2-甲 基-吡咯啶4,2-二甲酸1-苄酯及4-溴苯基異氰酸酯來製備標 / \ U 題化合物。

Rf值：0.42(RP-8 ;甲醇/5% NaCl溶液=6:4) C24H29BrN403 (501.42) ， 質譜：（M+H)+=501/503(溴同位素）。 實例12及13 (2R，4R)-4_甲氧基-吡咯啶·1，2-二甲酸- i-[(4-溴-苯基）-醯 胺]-2-[(3S)-(2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫·異喧琳-6-基）-醯胺及 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸- i-[(4-溴-苯基）-醯 119377.doc -58 - 200813047 胺]-2-[(3RH2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6·基）_醯胺

‘ 可類似於實例11來製備兩種純立體異構體。出於此目 的’藉由具有對掌固定相（超臨界流體層析：DAICEL-ADH 管柱 ’ 250 mmx20 mm ;流率·· 7〇 mi/min ;溶離 ( 劑：超臨界C〇2/甲醇+0.2%二甲胺87/13，對映異構體1 Rt 值：5.8 min ;對映異構體2匕值：6.7 min)之製備管柱層 析將乙酸-(3-曱基-i，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯胺分離成 其對映異構體且隨後根據實例11中所述之反應次序使個別 : 對映異構體反應以產生標題化合物。 ; 非對映異構體1

Rf值：0.39(RP-8;甲醇/5%NaCl溶液=6:4) ^24Η29ΒγΝ4〇3 (501.42) Q 質譜：（Μ+Η)+=501/503(溴同位素） 非對映異構體2

Rf值：0.39(RP-8;甲酵/5%NaCl溶液=6:4) C24H29BrN403 (501.42) ’ 質譜：（M+H)+=501/503(溴同位素） 實例14 (2R，4R)-4-曱氧基-吡咯啶·1，2-二甲酸_1-[(4-氯-苯基）-醢 胺]-2-[(1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-醯胺（對映 119377.doc -59- 200813047 異構體混合物） CH.

ch3 (a) (1-甲基-3,4-二氫-異喹啉-6-基）-胺基甲酸甲酯 將4.13 g(17.5 mm〇l)N-[3-(2-甲基羰基胺基_乙基）苯基] 胺基甲酸甲酯與35 ml氯仿之混合物緩慢與8 〇〇 g(38.4 mmol)五氣化構組合且將混合物攪拌16小時。隨後將混合 物小心傾入水中且攪拌45分鐘。將其用二氣甲烷萃取3次 且隨後用4N NaOH使水相成為鹼性。將所沉澱之晶體抽吸 過濾且乾燥。 產量：2.6 g(68〇/〇) 質譜：（M+H)+=219 (b) (1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異啥琳-6-基）-胺基甲酸甲酯 將1.00 g(4_5 mmol)(l-甲基-3,4-二氫·異喹啉-6·基）-胺基 甲酸甲酯，2.3 ml(37 mmol)碘代甲烷及25 ml EtOAc之混 合物攪拌72小時。將所沉澱之晶體濾出，溶於1〇 ml甲醇 中且逐份添加140 mg(3.6 mmol)硼氫化納。2小時之後，將 混合物濃縮且藉由層析（矽膠；二氯甲烷/甲醇90:10)純 化。 產率：93%

質譜：（M+H)+=236 Rt值：0.78 min方法 B 119377.doc -60- 200813047 (C) 6-胺基-1，2-二甲基-l52,3,4_四氫-異喹啉氫溴酸鹽 將 110 mg(0.47 mm〇l)(l，2-二甲基-：1，2,3,4·四氳-異喹啉 6-基）-胺基甲酸甲酯’ 2·0 Ml 33% HBr於冰醋酸中及2.0 ml 冰醋酸之混合物加熱至沸騰歷時1.5小時。隨後將混合物 在真空中濃縮，與水混合且將水相分離出並冷凍乾燥。

質譜：（M+H)+=177 Rt值：0.28 min方法 B ⑷（2R，4R)-4-甲氧基-吼咯啶_ι，2-二甲酸小[(4-氯-苯基）_ 醯胺]-2-[(l，2-二甲基-1，2,3,4·四氫-異啥琳—6-基）-醯胺 xCF3COOH(對映異構體混合物） 將100 mg 6-胺基-1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉氫溴酸 鹽 ’ 90 mg(0.30 mmol)(2R，4R)-l-(4-氣-苯基胺甲醯基）-4- 甲氧基·吡咯啶-2-甲酸及〇·25 ml三乙胺於5 ml THF中之混 合物緩慢與0.71 ml於乙酸乙酯中之50%丙烷膦酸環酸酐組 合且加熱至75°C歷時3小時。隨後將反應混合物在真空中 濃縮，用TFA酸化且藉由層析純化。 值：1.13 min(方法 B) C24H29ClN4〇3 (456.97)xCF3C02H 質譜··（M+H)+=457/459(氣同位素） 實例15及16 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1_[(4-溴-苯基）_醯 胺]·2-[(ΙΙ)_(1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6·基）_醯胺及 (2R，4R)-4-曱氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-溴·苯基）_醯 胺]-2-[(8)-(1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-6_基）_醯胺 119377.doc -61 - 200813047 .CH, .CH,

k XiBr

可類似於實例14來製備兩種純立體異構體。為此，藉由 具有對掌固定相（DAICEL OJ-H，250 mm><20 mm，5 μΜ， 己烷+0.2%環己胺/異丙醇60/40，流率15 ml/min，對映異 構體1 Rt值：9.2 min;對映異構體2 Rt值：14·1 min)之製 備管柱層析將6-胺基-1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異噎琳氫漠 酸鹽分離成對玦異構體且隨後根據貧例14中Μ述之反應一人 序使個別對映異構體反應以獲得標題化合物。 非對映異構體1

Rt值：1.20min(*&B)

C24H29BrN403 (501.42)xCF3CO2H 質譜：（M+H)+=501/503(溴同位素） 非對映異構體2

Rt值：1.19 min(方法 B) C24H29BrN4〇3 (501.42)xCF3C〇2h 質譜：（M+H)、501/503(溴同位素） 實例52 (2R，4R)-4_甲氧基_〇比D各咬-1，2-二甲酸+[(4-氣-苯基）_醢 胺]-2-[(2-f基-I，2,3,4-四氫氮雜·異喹啉蓁）_醯胺

119377.doc -62- 200813047 (a) 2 -甲基-6-石肖基_1，2,3,4_四氫-8-氮雜_異啥琳 將 400 mg(2.0 mmol)l-甲基-3,5-二硝基 _〇比口定酮，3〇〇 1-甲基-旅咬-3-酮及15 ml 2 Μ氣於甲醇中之混合物加熱至 60C歷時20小時。將其濃縮且藉由層析（石夕膠，cH2Cl2/MeOH 98/2)純化。 產率：15%

Rt值：0.25 min(方法 B) 質譜：（M+H)+=194 ( (b) 2 -甲基-6-胺基-1，2,3,4 -四氫-8-氮雜-異喧琳 將 75 mg(0.311 mmol)2-甲基·6·硝基-1，2,3,4-四氫-8-氮 雜-異喹琳，50 mg阮尼鎳及10 ml曱醇之混合物在3巴之氫 氣壓力下還原歷時4小時。隨後將其過濾且蒸發使其體積 縮減。 • 產量：定量

Rf 值：0·1(矽膠；CH2C12/甲醇 9/1) 質譜：（M+H)+=164

(J

(c) (2R，4R)-4·甲氧基·吼咯啶-1，2-二甲酸·1_[(4-氣-苯基 醯胺]-2-[(2-曱基-1，2,3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基）-醯 胺 xCF3COOH 、 類似於實例14d，自2-甲基-6-胺基-1，2,3,4_四氫-8-氮雜_ 異啥琳獲得標題化合物。

Rt值：1.03 min(方法 B) C22H26CIN5O3 (443.93)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=444/446(氣同位素） 119377.doc •63- 200813047 實例53 (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基“比嘻n2·二甲酸小[(5_氯_〇比 啶-2-基）-醯胺]-2-[(2-甲基-1，2,3,4·四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基）-醯胺

類似於實例6a、6b、6c，自2·甲基-6·胺基-1，2,3,4-四氫· 8-氮雜-異喹啉獲得標題化合物。

Rt值：0.96 min(方法 Β)

C22H27C1N603 (458.94)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=459/461(氯同位素） 實例54 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶二甲酸·卜[(4_氯-苯基）_醯

胺]-2-[(2_甲基-1，2,3,4-四氫氮雜-異喹啉_7•基兴醯胺 xCF3COOH

類似於實例52a及52b，自1-曱基-3，5-二硝基-吡啶酮及^ 甲基-哌啶酮來製備孓甲基-7-胺基-1，2,3,4-四氫-5-氮雜一 異啥琳且根據實例14d使其反應以形成標題化合物。

Rt值·· 〇.99min(^&B) 119377.doc • 64 - 200813047 C22H26CIN5O3 (458.94)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=444/446(氣同位素） 實例55

(2R，4R)-4·甲氧基吨咯啶-l，2_二曱酸-^[(仁氣-苯基）·醯 胺]-2-[(l，2-二甲基-1，2,3,4_四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基）-醯胺 xCF3CO〇H

類似於實例5 2 a ’自1 -甲基-3，5 -二墙基-π比咬綱及1 _ 丁氧 基羰基-哌啶-2-甲基-3-酮來製備1，2-二甲基_6_胺基· β i，2,3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉，隨後用TFA裂解丁氧基幾 ^ 基’根據實例1 lb進行Leukart-Wallach反應且類似於實例 52b進行硝基還原且根據實例14d來反應以形成標題化合 物。 i.J Rt值：1.07 min(方法 B) C22H28C1N503 (457.96)XCF3C02H • 質譜··（M+H)+=458/460(氣同位素） 實例56 (2R，4R)-4-甲氧基比咯啶-1，2-二甲酸小[(4-氯苯基）_醯 胺]-2_[(2_甲基-1，2,3,4 -四氳-8-甲氧基幾基-異啥琳_6-基） 醯胺 119377.doc 65- 200813047 h3c

(a) 2-甲基·1，2,3,4-四氫-8-甲氧基羰基-異喹啉 將2-丁氧基羰基-1，2,3,4-四氫-8-甲氧基羰基-異喹啉用甲 醇HC1來去保護且隨後根據實例nb來甲基化。

Rt值：0.84 min(方法 B)

U 質譜··（M+H)+=206 (b) 2-甲基-6-硝基-1，2,3,4-四氫-8-甲氧基羰基-異喹啉及區 位異構物 將1.04 g(5.0 mmol)2-甲基四氫-8·甲氧基羰基_ 異喹啉與硫酸之混合物在_7t：下緩慢與〇·57 g硝酸鉀組 合，接著在-7。(：下攪拌15分鐘且在周圍溫度下攪拌卜】、 時。隨後將其錢傾至冰水上且㈣顧使其變為驗性。 將所沉澱之晶體濾出且乾燥。獲得區位異構物之混合物。 Rt值：0·87 min(方法 B) 質譜：（M+H)+=251 -吡咯啶_1，2- ，3,4-四氫-8-甲氧基羰基-異喹啉· (c) (2R，4R)-4-甲氧基 醯胺]-2-[(2-甲基-ΐ，2 6-基）_醯胺 二曱酸-1-[(4·氣-苯基） 很據貫例14d 2-甲基-6-硝基-1，2,3,4_四氫-8-曱氧基 幾基-異喹琳（與區位異構物混合），藉由用pd/木炭還原硝 基且隨後酿胺偶合2•甲基_6•胺基]，2,3,4•四氫_8_曱氧基幾 119377.doc -66 - 200813047 基-異喹啉獲得標題化合物。

Rt值：1.18 min(方法 B) C25H29CIN4O5 (500.98)xCF3C02H 質譜：（M+H)+=501/503(氣同位素） 實例57 (2R，4R)·4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1-[(4·氣-苯基）-醯 胺]·2-[(2-甲基_4_甲氧基-ΐ，2,3,4-四氫-異喹啉·6-基）-醯胺 (異構體之混合物）

(a) Ν-甲基-Ν-(4-硝基苯基甲基）-2·2-二甲氧基乙胺 將1.56 g Ν_甲基-Ν-(4-硝基苄基）胺於40 ml THF中之混 合物與2.85 ml 45〇/〇 2,2-二甲氧基乙醛於第三丁基甲基醚中 之溶液組合。隨後添加24 mg p-TsOHx H20及1.12 ml冰醋 酉文且將混合物攪拌2小時。隨後逐份添加1 · 8丨g氰基棚氫化 納且將混合物再授拌2小時。將5 ml水添加至混合物中， 接著蒸發使其體積縮減為約30%體積，將殘餘物與水組合 且用EtOAc萃取3次。將組合有機相經Na2s〇4乾燥，濃縮 且將粗產物藉由層析（Alox ;石油醚/EtOAc 8/2 -> 7/3)純 化。

Rt值：2.2 min(方法 D) 質譜：（M+H)+=255 (b) 6-硝基-4·甲氧基·2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉 H9377.doc -67- 200813047 將〇·83 g N-甲基_N_(4_硝基苯基甲基）_22_二甲氧基·乙 版與3 · 0 ml二氟甲燒石黃酸之混合物於乾冰/乙醇冷卻浴中製 備，使其緩慢升至周圍溫度且攪拌18小時。隨後將其傾入 冰水上，用2N NaOH使其變為鹼性，用Et〇Ac萃取3次，將 有機相經NazSO4乾燥，濃縮且藉由重複層析來純化。

Rt值：1.7 min(方法 D) 質譜：（M+H)+=223 (c) 6-胺基-4-甲氧基_2_甲基_1，2,3,4-四氳-異喹啉 將70 mg 6-硝基-4-甲氧基-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉， 25 mg Pd/木炭及5·0 ml MeOH之混合物在3巴氫氣壓力下 氫化9小時。隨後將其過濾且蒸發使其體積縮減。 產量：定量

Rf值：0.75(RP-8;甲醇/5%NaCl溶液=6:4) 質譜：（M+H)+=193 (d) (2R，4R)-4·甲氧基-吼咯啶-i，2_二甲酸-i-[(4_氯-苯基）_ 醯胺]-2-[(2-甲基·4_甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6_基）-醯胺（異構體之混合物） 根據實例，自6-胺基_4_甲氧基-2-甲基-1，2,3,4-四氫· 異喹啉及（2R，4R)-l-(4-氣-苯基胺甲醯基）_4_曱氧基-吡咯 啶-2-甲酸製備標題化合物 ^值：2.8 min(方法 D) C24H29CIN4O4 (472.96)xHC02H 質譜：（M+H)+=473/475(氣同位素） 實例58 119377.doc •68- 200813047 (2R，4R)-4-甲氧基_ σ比咯啶 1 _ 足I2·一甲酸-l-[(4-溴-苯基）·醯 胺]-2-[(2-甲基-5,8_ 二氟 ，2,3，心四氫-異喹啉-7-基）-醯胺

xHCOOH

門王u _六$淋 Γ' 〇

根據實例lib，自5,8-二翕〗9 Q J A , ^丄，2,3,4-四氫_異喹啉製備標題 化合物。

Rt值：1 ·6 min(方法 D) 質譜··（M+H)+=184 〇)2-甲基-5,8-二氟-7-硝基192/1 月丞-1，2,3,4_四氫·異喹啉 將 0.94 g(5· 1 mmol)2-甲其 ς。 ^ Τ基_5,8-二氟-1，2,3,4-四氫-異喹啉 與2.8 ml濃H2S〇4之冰冷夕、、曰人 取2 4不今部之混合物緩慢與 酸組合。隨後將混合物攪拌2.5小時同時用冰來冷卻且將 其傾入冰水中。用NaOH使其變為鹼性，用EtOAc將其萃取 3次，將有機相用NaJO4乾燥，過濾且濃縮。 質譜：（M+H)+=229

(c) (2R，4R)-4-甲氧基比哈淀-1，2_二甲酸小[(4_溴-苯基）_ 酸胺]-2-[(2-甲基-5,8-^ —氣-1，2,3,4-四氮-異喧琳基）_ 醯胺xHCOOH 類似於形成標題化合物之合成次序52b，14d，自2-甲 基-5,8-二氟-7-硝基-1，2,3,4-四氫-異啥琳反應得到標題化 119377.doc -69- 200813047 合物。

Rf值：0.25(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨=95:5:0.5) C23H25BrF2N403 (523.36)xHC02H 質譜：（M+H)+=523/525(溴同位素） 以下化合物可類似於上述合成步驟或類似於由文獻已知 之合成方法，自由文獻已知或藉由文獻已知之合成方法獲 得之苯胺及脯胺酸衍生物來製備：

實例 結構式 產率最 後步驟 質譜峰⑻ DC/HPLC 17 〇χη3 h3c 入 ch3 11% (M-H)· =470/472 (氯同位素） Rt值：2.65 min 方法C (2R，4R)-4-甲氧基-π比洛唆-1，2-二甲酸-l-[(5-氯-邱匕17定_2·基)·酿胺]_ 2-(2.4.4-二曱基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-7-基)-酿胺 18 0/CH3 68% (M-H)' =457/459 (氯同位素） Rt值：1.12 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基吡咯啶·1，2-二甲酸-1-[(4-氯-苯基)-醯胺]-2-(l，2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基)-醯胺xCF3COOH，立體異構體 之混合物 19 0，ch3 33% (M+H)+=458/ 460(氣同位 素） Rt值：0.99 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基·吡咯啶-1，2·二曱酸-1_[(5-氣·吡啶-2-基)-醯胺]· 2-(1,2-二甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基)-醯胺xCF3COOH，立體 異構體之混合物 20 〇 乂 H3 / 18% (M+H)+=447 Rt值：1.11 min 方法B 119377.doc -70- 200813047 Ο

Lj (2R，4R)-4-甲氧基-吼咯啶·1，2-二甲酸1-[(4-乙炔基-苯基)-醯胺]·2-(1，2-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-醯胺xCF3COOH，立體異 構體之混合物 21 0，ch3 ch3 5 % (M+H)+= 472/474 (氯同位素） Rt值：1.11 min 方法B (2以，4尺)-4-甲氧基-2-甲基-0比洛17定-1，2-二甲酸-1-[(5-氣-17比17定-2-基)-醯胺]-2-(1,2-二甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基)醯胺xCF3COOH， 立體異構體之混合物 22 〇-CH3 ch3 4 % (M+H)+= 458/460 (氯同位素） (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1·[(5_氯·吼啶-2-基)-醯胺]· 2-(1，2-二甲基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xCF3COOH，立體 異構體之混合物 23 ::：οσΆ灯 h3c 8 % (M+H)、 458/460 (氣同位素） RF值：0.72 ;矽 膠：CH2C12/ EtOH/ NH4OH= 80/20/2 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二〗 2-(2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫·異喹巧 歹酸-1-[(5-氯-11比0定-2-基)-酿胺]-表-6·基)-酿胺’立體異構體1 24 0，ch3 <οσ也《 18% (M+H)+= 488/490 (溴同位素） Rt值：〇·96 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸-1-[(5-溴-吡啶-2-基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4·四鼠-異喧琳-6-基)-酿胺 25 0，ch3 η Α ^ΒΓ 70 % (M+H)+= 487/489 (溴同位素） Rt值：1.13 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶·1，2_二甲酸-1-[(4-溴苯基)·醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥淋-6-基)-酿胺 119377.doc -71 200813047 26 夢。_ 54 % (Μ+Η)+= 411/413 (氯同位素） Rt值：1.12min 方法B (2尺)-3,4-脫氮0比洛咬-1，2-二甲酸-1-[(4-氣-苯基)-8篮胺]-2_(2_甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基)-醯胺xCF3COOH 27 〇，ch3 H3CiXrN々 16% (Μ+Η)+=433 Rt值：1.09min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基-11比哈咬-1，2-二曱酸l-[(4-乙快基-苯基)-酿胺]-2· (2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xCF3COOH 28 〇碼 Η ά j〇rc， η 广 25 % (Μ+Η)+= 457/459 (氯同位素） (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二曱酸-1·[(4-氣-苯基)-醯胺]-2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基)-醯胺 29 η A jcrc， cf3 5 % (Μ+Η)+= 511/513 (氯同位素） RF值：0.75 ;矽 膠：CH2C12/ EtOH/NH4OH= 80/20/2 (2R，4R)-4-甲氧基·吼咯啶-1，2-二甲酸-1_[(4-氯-苯基)·醯胺]-2-(2-甲基-5-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-醯胺xHCOOH 30 H A J〇rc， HCiD〇r 心K 31% (Μ+Η)+= 519/521 (氯同位素） Rt值：1.36 min 方法B (2R，4R)-4-苄氧基-吼咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-氯-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4_四氮-異啥淋-6-基)-酿胺 31 H A j〇rc， HCiD〇r 心 33% (Μ+Η)+= 519/521 (氯同位素） Rt值：1.44min 方法B 4-苄氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-氣-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺，實例30之立體異構體 119377.doc -72- 200813047

32 7% (Μ+Η).= 511/513 (溴同位素） Rt值：1.40min 方法B (2R.3aR，8aR)-八氮-環庚[δ]σ比洛-1，2-二甲酸-l-[(4->臭·苯基)-酿胺]-2-(2-曱基-1，2,3,4-四氮-異喧琳-6-基)-S篮胺 33 0，ch3 η A j〇 42 % (Μ+Η)+=409 Rt值：1.01 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基-σ比洛唆-1，2-二甲酸-1-苯基酿胺-2-(2-甲基_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)_醯胺xCF3C00H 34 0，ch3 “οσ 介κ ..3w 31 % 1 (Μ+Η)+=447 1 1 Rt值：1·〇1 min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基_2-甲基-吡咯啶_1，2-二甲酸-1-[(4-乙炔基苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-6-基)-醯胺 35 <οσ也灯 9% (Μ+Η)+= 427/429 (氯同位素） Rt值：1.09min 方法B (2R)-4-側氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸·1-[(4-氣-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉·6·基)-醯胺 36 9% (Μ+Η)+= 471/473 (溴同位素） Rt值：1.12 min 方法B (2R)-4·側乳基比洛°定-1，2_二甲酸-1-[(4->臭-苯基)-酿胺]-2-(2-甲基· 1，2,3,4-四鼠-異哇;琳-6·基)·酿胺 37 j〇rc' Η/〇α 心 3% (Μ+Η)+= 473/475 (氯同位素） Rt值：1.17 min 方法B (2R)-4,4-二甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸·1-[(4-氯-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)·醯胺xCF3C00H 38 -〇 0— j〇rBr H3Co〇r心' 5% (Μ+Η)+= 517/519 (溴同位素） Rt值：1.21 min 方法B 119377.doc •73- 200813047

(2R)-4,4-二甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-溴-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xCF3COOH 39 ，息《 31% (M+H)+= 515/517 (溴同位素） RF值：0.17 ;矽 膠：CH2C12/ EtOH/NH4OH= 90/10/1 (8R)-1，4-二噁-7-氮雜螺[4,4]壬炫 胺]-8-(2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥3 *-7,8-二甲酸-7-[(4->臭-苯基)-酿 扣-6-基)-醯胺xHCOOH 40 64 % (M-H) = 471/473 (溴同位素） Rf值：0·49 (RP-8 ;甲醇/ 5%-NaCl 溶液= 6:4) (2R，4R)-4-經基比洛咬-1，2-二甲酸-1-(4->臭苯基)-酿胺-2-(2-甲基_ 1，2,3,4-四氮-異啥淋-6-基)-6&胺 41 η A j〇^c, H3C〇a々 52% (Μ+Η)+= 523/525 (氯同位素） Rt值：1.27min 方法B (2R，4R)-4-(4-氟苯氧基)-吼咯啶-1，2-二甲酸-1-(4-氣苯基)-醯胺-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基)·醯胺xCF3COOH 42 32 % (Μ+Η)+= 545/547 (溴同位素） (外消旋)-2-节基-1〇比洛咬-1，2-二甲酸-1-(4->臭苯基)-酿胺-2-(2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xHCOOH 43 β〇σ也灯 39% (Μ+Η)+= 469/471 (溴同位素） Rf值：0.12 (RP-8 ;曱醇/5% NaCl 溶液=6:4) 3-氮雜-雙環[3丄0]己烷-2,3-二甲酸-3-(4-溴苯基)醯胺-2·(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)醯胺xHCOOH(立體異構體之混合物） 44 〇xh3 H^vj〇rBr H3C,dx^ 31 % (Μ+Η)+= 501/503 (溴同位素） Rt值：3.0 min 方法D 119377.doc -74- 200813047

(2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯啶· 胺]-2·(2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喹# -1，2-二甲酸_l-[(4-漠-苯基)-醯 扣-6-基)-醯胺xHCOOH 45 30 % (M+H)+= 519/521 (溴同位素） Rt值：3.1 min 方法D (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯啶· 醯胺]-2-(2-曱基_1，2,3,4-四氫-異¥ _1，2·二甲酸小[(3-氟冰溴-苯基)-&啉-6-基)·醯胺xHCOOH 46 〇xh3 Η/〇σ也众 25 % (M+H)+= 475/477 (氣同位素） Rt值：3.1 min 方法D (2R，4R)-4-甲氧基-2·甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸-1-[(3-氟-4-氣-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xHCOOH 47 VCH3 η ά j〇C Η/〇σ 如 42 % (M+H)+= 461/463 (氯同位素） Rf值：0.60 ;碎 膠：CH2C12/ EtOH/NH4OH= 80/20/2 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶·1，2-二甲酸-l-[(3-氟-4-氣-苯基)-醯胺]-2-(2·甲基-1，2,3,4-四氫·異喹琳-6-基)·醯胺xHCOOH 48 〇xh3 ηΛ ja： H3CiC〇r心κ 50 % (M-H) = 503/505 (溴同位素） RF值：0.62 ;石夕 膠：CH2C12/ EtOH/NH4OH= 80/20/2 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(3-氟-4·溴·苯基)-醯胺]-2-(2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xHCOOH 49 〇工H3 η A jaF 61 % (M+H)+=427 Rf值：0·52 (RP-8 ;甲醇/ 5%-NaCl 溶液= 6:4) (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶·1，2-二甲酸-1-[(4_氟-苯基)-醯胺]-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)·醯胺xHCOOH 119377.doc -75- 200813047 50 0，CH3 h A jcrBr 9 % (Μ+Η)+= 505/507 (溴同位素） Rt值：3.1 min 方法D (2R,4R)-4_甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-溴-苯基)-醯胺]-2-(2-曱基-7-氟-1，2,3,4-四氫·異喹啉-6·基)-醯胺xHCOOH 51 〇/CH3 9^j〇rc， ν,οσ心H 23 % (Μ-Η)_= 457/459 (氯同位素） Rt值：2_67 min 方法D (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二曱酸-1-(4-氯苯基)-醯胺-2-甲基-2-(2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-醯胺xHCOOH 59 〇，CH3 H A jcrBr Nx^ ^ 32 % (Μ+Η)+= 515/517 (溴同位素） Rf值：0.42 (RP-8 ;甲醇/ 5%-NaCl 溶液= 6:4) (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二1 (1.1，3-三甲基-1，2,3,4-四氫-異喹4 甲酸-1-[(4->臭-苯基)-酿胺]-2· 木-6-基)-醯胺xHCOOH 60 〇，CH3 F h A jctc, 27 % (M+H)+= 464/466 (氣同位素） Rt值：1.64min 方法B (2R，4R)-4-甲氧基吡咯啶-1，2-二甲酸-l-[(4-氣-苯基)·醯胺]-2-(2.2-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-7-基)-醯胺 61 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1·[(4-溴-苯基)-醯胺]-2-(2,4-二甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥淋-6-基)-酿胺 62 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1，2-二甲酸-1-[(5-氯-吼啶-2·基)-醯胺]-2-(2,4-二甲基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-6-基)_酿胺 119377.doc -76- 200813047

G 63 (2R，4R)-4-曱氧基比洛口定-1，2-二曱酸-l-[(4->臭·苯基)-酿胺]-2-(3-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-6-基)-酿胺 64 (2R，4R)-4-甲氧基-σ比洛咬-1，2-二甲酸-l-[(5-氯比唆-2-基)-酿胺]-2-(1，2,3,4-四鼠-異啥琳-6-基)·酿胺 65 V KA^Br 66 .,6 rrBr 67 68 69 70 XJBr Η，Όσ心κ 71 hS j〇rBr ΗχαΝ{θ 72 〇碼 73 119377.doc -77- 200813047

實例A 每10 ml含有75 mg活性物質之乾燥安槪 組成： 活性物質 75.0 mg 甘露糖醇 50.0 mg 注射用水 補足至10.0 ml 製備：

將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。包裝之後，冷束^ 燥溶液。為了製造注射備用之溶液，將產物溶於水中。 實例B 每2 ml含有35 mg活性物質之乾燥安甑 組成 活性物質 3 5.0 mg 甘露糖醇 100.0 mg 注射用水 補足至2.0 ml 製備： 119377.doc -78- 200813047 將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。包I 燥溶液。 為了製造注射備用之溶液，將產物溶於水 實例c <後， 中。 冷凍乾 含有50 mg活性物質之錠劑 組成··

(1) 活性物質 50.0 mg (2) 乳糖 9M) mg Π)玉米殺粉 50.0 mg (4) 聚乙烯吡咯啶酮 15.0 mg (5) 硬脂酸鎖 2.0 mg 215.0 mg 製備

將⑴、（2)及（3)混合在一起且用⑷之水溶液來製 (5)添加至乾燥製粒材料中。由此將混合物錠劑壓縮 側上雙面刻面且在一側上有分割凹口。 粒。將 ，在兩

錠劑之直徑：9 mm。 實例D 含有350 mg活性物質之錢劑 組成： (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米殿粉 (4) 聚乙稀π比洛唆_ 350.0 mg 136.0 mg 80.0 mg 30.0 mg 119377.doc •79 200813047

(5)硬脂酸鎂 4.0 mR 600.0 mg 製備 將⑴、（2)及⑺混合在—起且用⑷之水溶液來製粒。將 (5)添加至乾燥製粒材料中。由此將混合物錠劑壓縮，在兩 側上雙面刻面且在一側上有分割凹口。

錠劑之直徑·· 12 mm。 實例E

含有50 mg活性物質之膠囊 組成： (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 (3) 粉狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 50.0 mg 58.0 mg 50.0 mg 2.0 mg 160.0 mg 製備： Ο 將（1)與（3)—起研磨。將此研磨粉添加至（2)與（4)之混合 物中，伴隨有力混合。 在膠囊填充機中將粉狀混合物包裝成尺寸為3之硬明膠 膠囊。實例F 含有3 50 mg活性物質之谬囊 組成· (1)活性物質 350.0 mg 119377.doc -80 - 200813047 (2) 乾燥玉米殿粉 (3) 粉狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 46.0 mg 30.0 mg 4.0 mg 430.0 mg 製備： 將（1)與（3)—起濕磨。將此濕磨粉添加至（2)與（4)之混合 物中，伴隨有力混合。 在膠囊填充機中將粉狀混合物包裝成尺寸為0之硬明膠 膠囊。 '

實例G 含有100 mg活性物質之栓劑 1栓劑含有： 100.0 mg 600.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 活性物質 聚乙二醇（M.W. 1500) 聚乙二醇（M.W. 6000) 聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯 2,000.0 mg 製備： 將聚乙二醇與聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯一起熔 融。在40 C下將經研磨之活性物質均勻分散於熔體中。將 其冷卻至3 8 °C且傾入稍微冷卻之栓劑模中。 119377.doc -81 -

Claims (1)

1. 200813047 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)之化合物

   D表示下式之經取代雙環系統 ⑴，

   其中 K1 表示一鍵、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c^ -C(O)基 團，其中 R7a/R7b/R7c Ο 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、Cw烷氧 基、胺基、Cw烧基胺基、二_(ci-5烧基）_胺基、 C3-5伸環烷基亞胺基、Cu烷基羰基胺基、Cl-5烷 基（其可經1-3個氟原子取代）、羥基-Cl-5烷基、 Ck5烷氧基-Cw烷基、胺基-Cw烷基、Cw烷基 胺基-Ci_5烧基、二-(Ci-5烧基）-胺基-Ci-5烧基、 C4.7伸環烧基亞胺基-Ci-5烧基、叛基-C〇-5烧基、 Cl-5烧氧基幾基烧基、胺基幾基-C()-5烧基、 119377.doc Cb5烧基胺錢基_C⑽基、二•成基）_胺基 幾基-C。·成基或c4.7伸環院基亞胺錢基_c”烧 基， 其中兩個基團R7b/R7c不可同時經由雜原子結 合至環碳原子，除了 _C(R7bR7e)_對應於_CF2基 團之外，或 R7a表示經氟、氯、溴、甲基、曱氧基、胺基或 硝基取代之苯基或單環雜芳基，或 兩個基團R7b/R7c連同環碳原子一起可形成3、4、 5、6或7員飽和碳環基或環戊烯、環己烯、氧雜 環丁烷（oxetan)、氮雜環丁烷（azetidine)、硫雜環 丁院（thietan)、四氫α夫鳴、σ比洛咬、四氫σ塞吩、 四氫派喃、旅咬、環硫戊烧（pentamethylene sulphide)、六亞甲基亞胺、13_二氧戊環、M一 二°惡院、六氫噠嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2_ 口米唾啶酮、2-噁唑啶酮、四氫_2(1H)-嘧啶酮或 [1·3]氧氮雜j辰己燒（〇xazinan)_2__環， 其中亞甲基可經1 _2個C1 ·3烧基或CF3基團取 代，及/或 若亞曱基不結合於雜原子，則該等亞甲基可 經1-2個氟原子取代，及/或 其中Ν原子旁之_CH2基團可經-CO基團置換， 及/或 其中亞胺基可各自經Cw烷基或Cw烷基羰基 200813047 取代，及/或 其中硫原子可氧化形成亞砜或砜基， K2 及 K3 各自彼此獨立地表示_CH2、—CHRSa、_CR8bR8c 或-C(O)基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Cl_5烷基，其可經u個氟原 子取代，經基-Cy烷基、Cl_5烷氧基_Ci 5烷基、 胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基_Cl-5_烷基、二彳Cl-5 烧基）-胺基-Cw烷基、c4-7伸環烷基亞胺基415 烧基、緩基-CG_5烷基、Cw烷氧基羰基-CG-5烷 基、胺基羰基-CG_5烷基、Cw烷基胺基羰基-C〇-5 烧基、二-(Ci·5烧基）-胺基羰基_cG-5烧基或（]4-7伸 環烷基亞胺基羰基-Co.5烷基， 或兩個基團R8b/R8e連同環碳原子一起可形成3、 4、5、6或7員飽和碳環基或環戊烯、環己烯、氧 雜環丁烷、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫咬 喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌咬、環硫 戊烧、六亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫_2(ih)_續 啶酮、[1.3]氧氮雜環己烷-2-酮環， 其中亞甲基可經1_2個<^-3烷基或CF3_基團取 代，及/或 若亞甲基不結合於雜原子，則該等亞甲基可 經1-2個氟原子取代，及/或 119377.doc 200813047 其中氮原子旁之-CH2基團可經-CO基團置換， 及/或 其中亞胺基可各自經Ci_3烷基或Cw烷基羰基 取代，及/或 其中硫原子可氧化形成亞砜或砜基， 其限制條件為由R8b或R8c引入之雜原子不可僅 為一個與式（I)之X遠離之碳原子，及 總共可存在不多於4個選自R7a、R7b、r7c、R8a、R8b 及R8e之基團， X 表示氧或硫原子、CF2、芳亞砜（sulphene)、砜、 或NR1基團，其中 R1表示氫原子或羥基、Cw烷氧基、胺基、Cw 烧基胺基、《— "(。1_3烧基）-胺基、（111.5烧基、 C2-5 烯基-ch2、C2-5 炔基-CH2、c3.6環烷基、 C4-6環烯基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、苄基、Cu烷基-羰基、三氟甲基羰基、 C：3·6環烷基羰基、Cu烷基-磺醯基、C3.6環烧 基-磺醯基、胺基羰基、C!_5烷基胺基羰基、 二-(Q-5烷基）-胺基羰基、Cl_5烷氧基羰基、 C4_7伸環烷基亞胺基羰基， 其中若亞甲基或甲基不直接結合於一個選 自Ο、N或S之雜原子， 則存在於上述基團中之亞甲基及甲基可另 外經Cw烷基、羧基、Cl_5烷氧基羰基取 119377.doc -4 - 200813047 代， 或可經羥基、Cw烷氧基、胺基、Cy烧基 胺基、Ci·5二烧基胺基或C4·7伸環烧基亞胺 基取代， 及/或右亞甲基或甲基不直接結合於一個 選自0、N或S之雜原子，則1至3個氫原子 可經氟原子置換， 及其中 A1表示N或CR1G， A2表示N或CR11， A3表示N或CR12， 其中R1G、R11及R12各自彼此獨立地表示 氫、氟、氯、溴或碘原子，或CN5烷基、CF3、 C2-5烯基、C2·5炔基、氰基、羧基、c1-5烧氧基幾 基、羥基、Cw烷氧基、CF3〇、cHF2〇、 ch2fo、胺基、Cl-5烷基胺基、二_(Ci 5烷基）_胺 基或C4-7伸環烧基亞胺基，及 -L_E_G_J-表示_C_C_C-C或-C-OC-C基團，其可經以4 及R5取代， R3表示氛原子或Ci-3烧基，及 R4表示氫原子或 直鏈或分支之Cu烷基、CM烯基或C26炔基， 其中直鏈或分支之cN0烷基、CM烯基或C2 6炔基 之亞甲基及/或甲基片段中之氫原子可視情況經氣 119377.doc 200813047 原子全部或部分置換，及/或 其中直鏈或分支之Cw烷基、C2-6烯基或c2_6炔基 之亞甲基及/或甲基片段中之氫原子可視情況各自 彼此獨立地經1至2個選自下列之取代基取代：c3_5 環燒基、腈、羥基或烷氧基，其中Cl_5烷氧基 之氫原子可視情況經氟原子全部或部分置換，烯 丙氧基 '炔丙氧基、苄氧基、Cl_5烷基羰氧基、 Cl·5烧氧基幾氧基、緩基_C1-5烧氧基、Cw娱;氧基 幾基-Cw烷氧基、巯基、Cl_5烷基硫基、Cl.5烷基 亞磺醯基' Cm烷基磺醯基、羧基、Cl.5烷氧基羰 基、胺基羰基、CN5烷基胺基羰基、二-(C^烷 基）-胺基羰基、C4_7伸環烷基亞胺基羰基、胺基磺 醯基、Cw烷基胺基磺醯基、二_(Cb5烷基）-胺基 磺醯基、C4_7伸環烷基亞胺基磺醯基、胺基、Cw 烷基胺基、二烷基）-胺基、Ci.5烷基羰基胺 基、Cw烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基）-Cl-5烧基胺基、（]3-6環烧基魏基胺基，或嗎淋基、 硫代嗎琳基、吡嘻啶基、娘咬基、旅嗪基、四氫 呋喃基、四氫哌喃基，其中上述環中之碳環基及 雜環基可各自經1-4個(：1-3烷基或Cm烷基羰基或 經1-2個側氧基（oxo)取代，及/或 其中直鏈或分支之C2-6烯基之sp2·混成碳原子之氫 原子可視情況經氟原子全部或部分置換，或 腈、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、C3-6環烷 119377.doc 200813047 ο ο 基胺基羰基、二-(Cw烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基羰 基或C4-7伸環烧基亞胺基戴基，其中亞甲基可視情況 經氧、硫或經CG_3烷基取代之氮原子置換，或 苯基、單或雙環雜芳基，苯基_C1_5烷基或單或雙環 雜芳基-Cw烷基， 其可視情況在苯基或雜芳基部分經選自以下基團 之相同或不同取代基單至三取代：氟、氯、溴及 碘原子，及Cw烷基、三氟甲基、胺基、Cw烷基 胺基、二-(Cw烷基）-胺基、羥基、Cw烷氧基、 單氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基及 Ci-5烷氧基羰基， 及 若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團，則E或G之R4亦可表 示氟原子或羥基、甲氧基、C3_5烯基-氧基、C3_5炔氧 基、c2_5烷氧基、C3_6環烷基-氧基、Cw烷基胺基羰 氧基、二（Cw烷基）胺基羰氧基或C4-7伸環烷基亞胺 基羰氧基、苯基-CG-3烧氧基、雜芳基-CG_3^氧基、 胺基、CK5烷基胺基、二-(Cw烷基）-胺基、C4-7伸環 烧基亞胺基、Cw醯胺基、（Cw醯基）Ci.3烷基胺基、 Cl-5烷氧基羰基胺基、Cw烷基胺基羰基胺基、二 (C!·5烷基）胺基羰基胺基或c4-7伸環烷基亞胺基羰基_ 胺基， 其中存在於上述烷基或環烷基中之甲基或亞甲基 可各自彼此獨立地經選自以下基團之取代基取 119377.doc _ 7 _ 200813047 代’嗎琳基、硫代嗎淋基、σ比π各嗅基、σ辰σ定基、 旅嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二曱基胺基 叛基、Cw烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、甲 氣基或胺基， 及 上述苯基或雜芳基可視情況經選自以下基團之相 同或不同取代基單至三取代··氟、氣、溴及碘原 f 子’及Cw烷基、三氟甲基、胺基、Cl 5烷基胺 基、二-(Cl·5烷基）_胺基、羥基、Cw烷氧基、單 氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基及Cif 烷氧基羰基， 其限制條件為排除 選自氧及氮之兩個雜原子由正好一個視情況 經取代之CH2基團彼此分開，及/或 兩個原子形成- 0- 0或鍵， G R表不風原子、Cl·5院基、C2-5稀基或C2.5炔基或苯基-C〇-5烷基’其中烷基可經羥基、τ氧基、羥基羰基或 C!·5烷氧基羰基取代，或若R5連接至£或^，則其亦 可表示經基或甲氧基，或 若R4及R5 若R4及R5 結合至同一碳原子，則彼等可與碳原子一起 形成-C = 〇基團或_CF2·基團，或 結合至同一碳原子或兩個相鄰碳原子，則彼 等可與碳原子_起形成3·7員碳環基或單不飽 和5_7員碳環基， 119377.doc 其中此環基之碳鏈成員之一可由氧或硫原子 或-NH、-Nfi-5烷基）、-NCCi·4烷基羰基）或羰 基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或 此等CU-7碳環基之兩個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-C(0)NH、烷基）、-S(0)2NH 或4(0)^((^-5烷基）基團置換，及/或 此等C%7碳環基之四個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-0-CH2-CH2-0基團置換，及/或 此等3-7員環基之1至3個碳原子可視情況彼此 獨立地在各情況下由以下基團取代：1或2個 氟原子或1或2個Ci_5烧基或1個經基、甲醯氧 基、C!·5烧氧基、C!-5烷基羰氧基、胺基、Cw 烧基胺基、二-(Cb5烷基）-胺基、c4-7伸環烷 基亞胺基、Cw烷基羰基胺基、（：3_6環烷基羰 基fe基、腈、羧基-Ci-5烷基、cle5烷氧基羰 基-Cw烷基、羧基、Cl·5烷氧基羰基、胺基 幾基、Cw烷基胺基羰基、二_(Ci 5烷基）_胺 基m基或C：4·7伸環烷基亞胺基幾基， 八限制條件為排除由R及R5 一起形成的此類 環基， 其中環基中之兩個氮原子或一個氮原子及 一個氧原子由正好一個視情況經取代之 CH2基團彼此分開，及/或 其中環中之兩個原子形成_〇_〇或各〇_ 200813047 鍵， 或片段

   ㈣5 表示基團 R13表示氫；^ ;斗、 乳席子或匕·〗烷基，

   U 表不視情況經R2及R6取代之苯環、噻吩環或吡啶 環，其中 R 表示氣、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯 基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(0)NH2基團，及 R 表示氫、氟、氣、溴或碘原子或羥基、甲氧 基、二氟甲氧基、視情況經氟原子取代之Cl_3烷基、 氰基、胺基或nh2c(o)基團， 甘 tb /、 ’除非另外規定，否則在上文定義中提及之術語，，雜 芳基”意謂單環5或6員雜芳基，其中 该6員雜芳基含有1、2或3個氮原子，及 該5員雜芳基含有視情況經C1-3烷基取代之亞胺基、 或氧或硫原子’或 視情況經Cw烷基取代之亞胺基或氧或硫原子及 另外1或2個氮原子，或 視情況經Cw烷基取代之亞胺基及三個氮原子， 此外’視情況經氟、氣或漠原子、C i ·3烧基、經基、 Ci-3烧氧基、胺基、Ci_3烧基胺基、二-(Ci-3烧基）-胺 119377.doc -10 -. 200813047 基或C3 ^伸環烧基亞胺基取代之苯環可經由兩個相鄰 碳原子稠合於上述單環雜芳基， 該鍵係經由雜環部分之氮原子或碳原子或稠合之苯 環實現， 其中，除非另外規定，否則在上文定義中提及之術語，，鹵 素原子，，意謂選自氟、氣、溴或碘之原子， 及除非另外規定，否則其中包含於上述定義中具有兩個 以上碳原子之烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或分

   支，且在上述二烷基化基團例如二烷基胺基中之烷基可 相同或不同， 及除非另外規定，否則包含於上述定義中之曱基或乙基 中之氫原子可由氟原子全部或部分置換， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 2·如請求項1之通式（I)之化合物，其中 D 表示下式之經取代雙環系統

   其中 K1 表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7%1 _c(〇)基團，其中 R7a/R7b/R7c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、Ci_5烷氧 119377.doc -11 - 200813047 基、Cy烷基， 環碳原子 外，或 除―'對應二:::: 兩個基團R7b/Rk與環碳原子 基， 起可形成 貝石炭環 K2及 K3 -CHR8a

   各自彼此獨立地表示_CH2 或-C(0)-基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Cw烷基，及/或 ::基團R、8。與環碳原子-起可形成3員飽和 及 總共可存在不多於4個選自R7a、R7b、r7c、R8a 及R8e之基團，及

   x 表示氧或硫原子、芳亞颯、砜、-CFy或NR1義 團，其中 a R1表示氫原子或羥基、Cu烷氧基、胺基、c 烧基胺基、二-(Ci-3烧基）-胺基、Ci-5烧基、 2 · 5 烯基-CH2、c2.5炔基-CH2或C3-6環烷基， 及其中 A1表示N或CR1G， A2表示N或CR11， 119377.doc -12- 200813047 A3表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨立地表示 氫、氟、氯、溴或礙原子，或Cm燒基、、氰基、 羧基、Cw烷氧基羰基、羥基、Ci 3烷氧基、CF3〇、 chf2o、ch2fo、胺基、Cl-5烷基胺基、二_(Ci_5烷基）_ ' 胺基或C4_7伸環烷基亞胺基， • 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 (' 3.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中 X 表示NR1基團，其中 R1表示氳原子或Cy烷基、烯丙基或環丙基， A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3表示N或CR12， 其中R1G、R11及R12各自彼此獨立地表示 (% 氫、氟或氣原子、或甲基、CF3、氰基、羧基、Cl-5烷氧 基魏基、•基、曱氧基、cf3o、chf2o、CH2FO基團， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 ^ 鹽。 ， 4.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中 R4表示氮原子或 直鏈或分支之Cu烷基， 其中直鏈或分支之Ci-6烷基之亞甲基及/或甲基片 段中之氫原子可視情況經氟原子全部或部分置 119377.doc -13- 200813047 換，及/或 其中直鏈或分支之Cw烷基之亞曱基及/或甲基片 段中之氫原子可視情況各自彼此獨立地經選自以 下基團之取代基取代：羥基、Cw烷氧基、羧 基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰 基、二-(Cw烷基）-胺基羰基、C4-7伸環烷基亞胺 基羰基、胺基、Cw烷基胺基、二-(c^烷基）-胺 基、Ci_5烧基魏基胺基、Cl.5烧基續酿基胺基、N_ (Cw烷基磺醯基）-Ci-5烷基胺基、C3-6環烷基羰基 胺基，或 腈、羧基、胺基羰基、Ci.5烷基胺基羰基、C3_6環烷 基胺基羰基、二-(Cbs烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基羰 基或C4-7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞甲基可視情況 經氧、硫或經CG_3烷基取代之氮原子置換， 及 若-L-E-G_J-表示-C-C-C-C基團，則E或G之R4亦可表 示氤原子或羥基、甲氧基、C3_5烯氧基、C3_5炔氧 基、C2-5烧氧基、C3-6環烧基-氧基、Ci_5烧基胺基罗炭 氧基、二（Cw烷基）胺基羰氧基或C4-7伸環烷基亞胺 基羰氧基、苯環可經1-2個氟原子或甲氧基取代之苯 基-C〇.2烧氧基、胺基、Ci-5烧基胺基、二-(Cl.5烧基）-胺基、C4-7伸環烷基亞胺基、C1_3醯胺基、（C1_3醯 基）cle3烷基胺基、Cw烷氧基羰基胺基、Cw烷基胺 基羰基胺基、二（Cw烷基）胺基羰基胺基或c4_7伸環 119377.doc -14- 200813047 烧基亞胺基羰基胺基， 其中存在於上述烧基或環燒基中之甲基或亞甲基 可各自彼此獨立地經選自以下基團之取代基取 代·二甲基胺基羰基、cN5烷氧基羰基、羧基、 甲基、羥基、甲氧基或胺基， 其限制條件為排除 選自氧及氮之兩個雜原子由正好一個視情況 經取代之CH2基團彼此分開，及/或 兩個原子形成-〇_〇或_s_〇·鍵， R表不氫原子或Cl·5烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，或 =R5連接至E*G，則其亦可表示羥基或甲氧基或 若R及R結合至同一碳原子，則彼等可與碳原子一起 形成-C=〇基團或-Cf2-基團，或 若R及R結合至同一碳原子或兩個相鄰碳原子，則彼 等可與碳原子一起形成3-7員碳環基， 其中此環基之碳鏈成員之一可由氧或硫原子 或-NH、-NCCu烷基）、_n(Ci 4烷基羰基）或羰 基、亞磺醯基或續醯基置換，及/或 此等CM碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-C(〇)NH、烷基）、_S(0)2NH 或^⑼洲。5烧基）置換，及/或 此等Gy碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成員可 一起由-0-CH2_CH20基團置換， 其限制條件為排除由以4及尺5 一起形成的環基， 119377.doc -15- 200813047 其中環基中之兩個氮原子或一個氮原子及 一個氧原子由正好一個視情況經取代CH2基 團彼此分開，及/或 其中環中兩個原子形成-0·0或-S-Ο-鍵， 其互k異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 5.如請求項1或2之通式（1)之化合物，其中

   _L_E_G小表示5-C-C_C-C基團，其可經R4及R5取代，R4 及尺5係如上文請求項1、2、3或4中所定義， 其互變異構體、對映里媒辦 T呀…構體、非對映異構體、混合物及 CC>)g 鹽0 6.如請求項1或2之通式⑴之化合物少 D表示以下通式之經取代雙環系統

   U 其中 K1 表示-CH2、-CHR7a、 R或彳(〇)基團，其中 R 表示cle2烷基， 各自彼此獨立地表示_ 烷基， τ匕基、甲乳基或Ci3 其中兩個基團R7b/R7c 子w 不可同時經由氧原 于、、、口合至j展碳屌 '、子，或兩個基團R7b/R7c 了與％妷原子一起# 九成3貝碳環基， 119377.doc •16· 200813047 及 在各情況下，κ2及κ3彼此獨立地表示 -CH2、-CHR8a或-CR8bR8c基團，其中 R8a/R8b/R8c 各自彼此獨立地表示Cl 3烷基，及/或 兩個基團R8VR8C可與環碳原+ 一起形成3員飽和 碳壞基 及 總共可存在不多於4個選自R7a、R7b、r7c、R8a、R8b 及r8c之基團，且 X 表示NR1基團，其中 Rl表示氫原子或C!_3烷基、烯丙基或環丙基，且 A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨立地表示 氫、氟或氣原子、或甲基、CF3、羥基、甲氧 基、cf3o、chf2o、ch2fo基團， 及 -L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團，其可經R4及R5取代，且 R3表示氫原子，及 R4表示氫原子或 直鍵或分支之Ci_3烧基， 其中直鏈或分支之Cle6烷基之亞甲基及/或甲基片 119377.doc -17- 200813047 段中之氫原子可視情況彼此獨立地經選自以下基 團之取代基取代：羥基、Cl_s烷氧基、羧基、^ 燒氧基羰基，或 若R4結合至E或G，則其亦可表示氟原子或羥基、甲 氧基、Cw烯基-氧基、CM烷基-氧基、環烷美_ 氧基、Cw烧基胺基幾氧基、二（Ci5燒基）胺基幾氧 基或Cm伸環烷基亞胺基羰氧基， 其限制條件為排除 選自氧及氮之兩個雜原子由正好_個視情況經 取代CH2基團彼此分開， R5表示氫原子或Cl_5院基、稀丙基或节基，或若r5連接 至E或G，則其亦可表示羥基或甲氧基，或 若R4及R5 若R4及R5結合至同一碳原子，則彼等可與碳原子一起 形成-C = 〇基團或—CFy基團，或 結合至同一碳原子或兩個相鄰碳原子，則彼 Ο 等可與碳原子一起形成3_6員碳環基， 其中此等Cw碳環基中之四個直接相鄰碳鏈 成員可一起由-〇-CH2_CH2〇基團置換， R13表示氫原子， μ表示在4位由r2取代之苯環或在5位由r2取代之啦啶 環，其中 R2表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，及 R6表示氫或氟原子， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 119377.doc 18- 200813047 轉 〇 7.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中中心環

   表示

   N

   R5 R4， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。

   8·如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中 D表示以下通式之經取代雙環系統

   其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽0 9·如請求項1或2之通式（I)之化人 甘—《口 士 ^ 1匕合物，其在5員中心環之鏈 成員G及L係呈R構型， 其互變異構體、對映異構 傅殷、非對映異構體、混合物及 119377.doc -19- 200813047 10. 一種如請求項中卜項之化合物之生理學上可p 之鹽。 又 11. -種藥劑，視情況除一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之 外，含有如請求項!至9中至少一項之化合物或如請求項 10之生理學上可接受之鹽。 12. -種如請求項⑴中至少—項之化合物或如請求項1〇之 生理學上可接受之鹽的用途，其係用於製備—種對因子 Xa具有抑制作用及/或對相關絲胺酸蛋白酶具有抑制作 用的藥劑。 13· -種製備如請求項U之藥劑的方法，其特徵在於藉由非 化學方法將如請求項⑴中至少一項之化合物或如請求 項0之生理學上可接又之鹽併入一或多種惰性載劑及/或 稀釋劑中。 119377.doc -20- 200813047 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡单說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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