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TW200819447A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200819447A
TW200819447A TW096132114A TW96132114A TW200819447A TW 200819447 A TW200819447 A TW 200819447A TW 096132114 A TW096132114 A TW 096132114A TW 96132114 A TW96132114 A TW 96132114A TW 200819447 A TW200819447 A TW 200819447A
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phenyl
methyl
oxy
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW096132114A
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English (en)
Inventor
Jeffrey Alan Oplinger
Paul Kenneth Spearing
Millard Hurst Lambert
John A Ray
Christopher P Laudeman
Jerzy R Szewczyk
Pierette Banker
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38830380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200819447(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
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Description

200819447 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些新穎化合物、其製備方法、含有其之 醫藥組合物及其在醫藥中之用途。更特定言之，本發明係 關於作為PPARy之調節劑之吲哚衍生物，以及該等化合物 之製備方法及用途。 【先前技術】 2型糖尿病（T2DM)之治療一般始於膳食與運動之組合， (在疾病進程中投與口服降血糖藥（例如磺醯脲），而在更嚴 重之病炀下投與胰島素。最近，一類被稱為嗟唑烧二酮類 之化合物（例如美國專利第5,〇89,514號、第4,342,771號、 第4,367,234號、第4,340,605號、第5,306,726號）作為有效 的抗糖尿病藥劑出現，該等藥劑在2型糖尿病之動物模型 中可使靶組織（骨骼肌、肝、脂肪）之胰島素敏感性增強且 在該等動物模型中亦可使脂質含量及胰島素含量降低。 據報導’嗟峻烧二酮類為ρρΑΚγ2有效及選擇性活化劑 G 且與PPAR丫受體直接結合（J. Μ. Lehmann等人，出〇厂 C/^m· 12953_12956，270 (1995))，此表明 ΡΡΑΓΙγ為噻唑烷 二酮類之治療作用之可能標把。 臨床上已證明，細胞核受體ΡΡΑίΙγ之活化劑（例如曲格列 酮（tr〇gHtaz〇ne))可增強胰島素作用、減少血清葡萄糖，且 對降低2型糖尿病患者之血清三酸甘油酯含量具有雖小但 有效的影響。參見，例如D· E. Kelly等人，Cwr. Endocrinol. Diabetes^ 90-96, 5 (2), (1998) ； M. D. Johnson 124356.doc 200819447 等人，d肌户W卿c〇u7-348, 32 (3)，（1997);及Μ
Leutenegger 等人，Γ/^ 心心，4〇3_416，58 (?) (1997)。最近，羅格列酮（r〇sigHtaz〇ne)及咄格列酮 (P1〇glltaZ〇ne)已得到廣泛的臨床使用且已證明為治療2型 糖尿病的有效某劑。该等配位體被視為ppARy細胞核受體 之完全激動劑，該受體調控多種被認為與葡萄糖及脂質恆 定狀態有關的基因。令人遺憾地，在很多患者中其功效因 不良事件（AE)(主要為體液滯留及體重增加）而受到限制。 儘官ΡΡΑΙΙγ完全激動劑化合物所產生之AE之確切病因尚未 το全瞭解，但有跡象表明ρρΑΚγ受體之部分活化可對葡萄 糖恆定狀態產生所要影響且避免或減少與完全激動劑治療 相關的ΑΕ。人類使用假定ppARy部分激動劑（Metab〇lex之 MBX-102)之臨床經驗已揭示，用此藥劑短期治療2型糖尿 病患者可有效降低血漿葡萄糖含量而無體重增加或體液滯 留增加（Rosenstock，J·等人，American Diabetes
Association Annual Meeting，2005 年 ό 月，San Diego, CA，摘要號44-OR)。又，假定PPARy部分激動劑T131可增 加健康人類自願者中之脂聯素（ΡΡΑΚγ活化之標記）之含 里而無體重增加或體液滯留標記之增加（Motanao，Ν.等 人 ’ Abstracts of papers，231st ACS National Meeting， Atlanta，GA，United States，2006年 3 月 26 日-30 日，MEDI-020)。 已證明ΡΡΑΙΙγ配位體除其強胰島素敏化效應外，亦能夠 對多種慢性發炎相關病症產生正效應。最近發現，在可能 124356.doc 200819447 經由ΡΡΑΪΙγ所誘發之對β-位點類澱粉前驅蛋白質裂解酶 (BACE1)之抑制作用所介導的過程中，ΡΡΑΙΙγ活化與阿茲 海默氏疾病病理生理學之有利調節相關。（參見，例如 Combs, C.K^ A 5 J. Neurosci 2000? 20, 558-67 ； Sastre，M 等人，Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103(2): 443)。類風濕 性關節炎為伴隨大量滑液增生及大量血管生成之關節之慢 性發炎疾病。因此，ΡΡΑΙΙγ激動劑抑制巨噬細胞活化及促 發炎基因之表現的能力說明該等激動劑化合物可用於治療 類風濕性關節炎（參見Cheon，J.D_等人，J. Autoimmun 2001，17, 215-21)。 ΡΡΑΙΙγ在整個維管結構中以多種細胞類型表現，該等細 胞類型包括平滑肌細胞、内皮細胞及巨噬細胞。活化 ΡΡΑΙΙγ會減少平滑肌細胞遷移及增殖、減少促發炎細胞激 素，且改善内皮功能（經由增強之NO釋放），從而促進動脈 粥樣硬化疾病狀態之病狀改善（參見，例如Palinski，W及 Li，A.C·，Annu. Rev. Pharmacol· Toxicol 2006, 46{\), 1-39 ; Staels, B.5 Current Medical Research and Opinion 2005，27(增刊 1)，S13-S20 ; Simonson，G.D·及 Kendall， D.M., Curr. Opin Endocrinol Diabetes 2006, 13, 162-170 ； Babaev，Vladimir R·; Yancey，Patricia G·; Ryzhov，Sergey V.; Kon，Valentina; Breyer，Matthew D.; Magnuson，Mark A.; Fazio， Sergio; Linton，MacRae F. Arteriosclerosis， Thrombosis, and Vascular Biology 2005, 25(8), 1647- 16 5 3)。投與PPARy活化劑亦可對脂肪肝疾病及炎性消化疾 124356.doc 200819447 病（諸如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病（Crohnfs disease))產生 有利影響（ΡΡΑΙΙγ激動劑之治療性潛力回顧：Motilva，V·等 人，Current Pharmaceutical Design 10， 3505- 3524) ° PPAR及ΡΡΑίΙγ配位體作為細胞分化之重要調控劑尤其包 含在内且同樣具有作為有效抗癌劑之可能。（參見，例如 Koichi，Μ·等人，⑽a/ 2004, 25(3), 63 1-639 ； Charles, C. Anticancer Research 2004, 24(5A), 2765-2771 ； Kinoshita，Y. Current Medicinal yigewh 2004，4(6)，465-477)。 最近的報導已揭示ΡΡΑΓΙγ部分激動劑化合物。舉例而 言，WO 2001/30343揭示一種吲哚化合物。WO 2002/081 88、WO 2004/020408、WO 2004/020409 及 WO 2004/0 19869揭示一系列吲哚化合物。WO 2004/066963描 述一系列Ν-環己基胺基羰基苯磺醯胺衍生物。WO 2004/04395 1 揭示吡唑衍生物。WO 1997/24334、WO 1999/00373及WO 2000/39099揭示苯幷咪唑化合物。 PPARy部分激動劑 FK614 已經報導（European J. of Pharm. 494 (2004) 273-281 ; W02004005550) ° WO 2001/87862揭 示一系列4H-苯幷（1，4)噁嗪-3-酮。US 2003/1095 60揭示一 系列乙烯基N-(2-苯甲醯基苯基）-L-酪胺酸衍生物。WO 2002/060388揭示一系列醯基磺醯胺。WO 2003/053976揭 示σ比唆幷[1，5-a]嘴淀。最近已揭示TZD類似物PAT5A為 PPARy 之部分激動劑（Misra，Ρ·等人，The Journal of 124356.doc 200819447
Pharmacology and Experimental Therapeutics 2004, 306 (2)? 763-771)。 【發明内容】 簡言之，在一態樣中，本發明提供式⑴化合物： R1
或其鹽或溶劑合物，其中： R1 為-o-Ph-Cu烷基、_NH-Ph-Ci 6烷基、πΗ2_ρΐι_ 鹵 代c i烧基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代； 汉2為鹵代烷基、Ra_Rb_RC、雜環基或芳基，其中 该芳基視情況經R8取代且該雜環基視情況經R9取代； R 為H、Cwil 代烷基或 Ra-Rb_RC ;
Ra為·》〇-; R為一鍵、ci-6伸烷基或-C(O)-; R為Η、CK6烷基、芳基、C3 6環烷基、ci 6烷氧基、 、-〇(CH2)2〇CH3或視情況經=〇或c“烷基取代之 雜環基；其中： 當^為一鍵時，Re為Η或Cl-6烷基； R及汉5各自獨立地為Η或Cw烷基；其中： 124356.doc 200819447 當R3及R4皆為Η時，R2為視情況經取代之芳基或視情 況經取代之雜環基； ^為匚^6烷基或噻吩基Cl_6伸烷基； 7 R為Cu院基、_c(0)CH3、Cl_6烷氧基或鹵代Cl-6烷 基； R8為-OH、-co2H、-〇Cl.6伸烷基苯基、（：1-6烷氧基、 烷基、烷基、-C(0)NR5R6 或 -oc(ch3)2co2h ;且 R9 為-c(〇)ch3、-C(0)0Cl-6烷基…c(0)〇(CH2)2〇CH3、 _C(〇)NH2 、_s(〇)2Ci，6 烷基、_s(〇)2NH2 或 -SCOLNCCCOOCw 烷基。 ，本务月之另一悲樣提供大體上如上文參考任一實例所定 義之化合物。 本發明之另一態樣提供作為ΡΡΑΚγ調節劑之本發明化合 物。 本發明之另一態樣提供一種包含本發明之化合物及醫藥 學上可接受之載劑的醫藥組合物。 本發明之另一態樣提供用作活性治療物質之本發明化合 物。 本發明之另一態樣提供用於治療高血糖症、2型糖尿 病、葡萄糖耐受性異常、抗胰島素症4症候群及血脂異 帛之本發明化合物。 ，本發明之另—態樣提供本發明化合物之用途，其係用於 製造用於治療高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異 124356.doc -11 - 200819447 常、抗胰島素症、χ症候群及血脂異常之藥物。 本發明之另—態樣提供一種用於治療高血糖症、2型糖 尿=、㈣糖耐受性異f、抗月夷島素症、χ症候群及血脂 異常之方法，其包含投與本發明之化合物。 【實施方式】 術語係在其公認含義内使用。以下u意欲闡明而非限 制所定義之術語。 如本文所用，術語"烧基”係指較佳具有丨至6個碳原子之 直鍵或支鏈烴。如本文所用之，'燒基”之實例包括（但不限 於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第三 丁基、異戊基及正戊基。 一 如本說明書通篇所使用，較佳數目之原子（諸如碳原 :由（例如）短語”Cx_Cy院基"表示’該短語係指含有特定碳 原子數目之如本文中所定義 、反 他較佳術語及範圍。 1似用浯亦適用於其 i. 之術語”伸燒基，，係指較佳具有1至6個碳原子 之直鏈或支鏈二價烴基。如本文所用之”伸 ： 括（但不限於）亞甲之只例包 … ）、伸乙基（偶偶-)及立 型（諸如（韻⑴叫))及其類似基_。 ）及”支鏈 如本文所用，術語”環烧基，，係指非芳族環 性”環说其” 4 k， 衣 例不· 二基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、产 土被庚基及其類似基團。 展 如本文所用，術語，丨雜環”哎” 雜为；H、 衣基係指含有一咬多_ 雜原子且視情況含有一或 次夕個 種不飽和度之單環或多環夺 124356.doc -12- 200819447 統，包括單環五員至七員芳族或 中之兩個環的稠合二環 X %，或包含該等環 包括N、〇及S ’其中沭氧化物非環系統。較佳雜原子 容許雜原子取代。環較佳為三至二化物及硫二氧化物可 與其他”雜環"、”芳基，，環或:，環燒等心 合。”雜環”基團之實例包括(但不：：或多者稠 °比啶、嗎啉、硫代嗎啉、二氧 f夫喃、噻吩、 唾L定、対咬及。比„各及里類^代嗎琳' °辰嗓、口米 括苯幷Μ基、料基/ 基包 卜 暴嗎啉基、硫代嗎嗷其 -虱離子基硫代嗎料、料基土、 略咬基及料基。 …基"底咬基…比 如本文所用，術語”芳基”俏 方丞係私本％系統或稠合苯環系 、、先，例如蒽、菲或萘環系統。，，芳基 如 方基之實例包括（但不限 ;土 2_奈基、^奈基、聯苯基及其類似基團。一較佳 方基為苯基。
如本文所用，術語，，i素”係指氟、氣、溴或碘。 如本文所用，術語”i代烷基”係指經至少一個_素取代 之如本文所定義之烷基。適用於本發明之支鏈或直鏈，，A 代烷基”之實例包括（但不限於）獨立地經一或多個_素（例 如氣、氯、溴及碘）取代之曱基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基及第三丁基。術語” ii代烷基，，應理解為包括該等取 代基’諸如-CF3、-CHrCHrF、-CHrCF3及其類似基團。 如本文所用，術語，，羥基’’係指基團-OH。 如本文所用，術語，，側氧基，，係指基團=〇。 124356.doc -13 - 200819447 本：本文所用’術語"院氧基，，係指基團-⑽a，其中Ra為如 本文所定義之烷基。 如本文所用’術語”噻吩基伸燒基，，係、指基m立 中Ra為如本文所定義之伸烷基且Rb為噻吩基。 本文所肖，在通篇本說明書中，短語”視情況經取代，,
或多個（較佳—或兩個）取代 土取代&括多種取代度。此短語不應理解成以致本文中 所特定描述或描緣之取代型式不明確或重複。而是，一般 热習此項技術者應瞭解，此短語包括在内以提供涵蓋於隨 附申請專利範圍之範疇内的明確修飾。 在本發明之一實施例中為式（11)化合物··
或其鹽或溶劑合物，其中： R S-〇-Ph-Cl_6烷基、-NH-Ph-C卜6烷基、-CH2-Ph-鹵 代(：!·6烧基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代； R3為Η、CK6鹵代烷基或Ra_Rb_RC ; Ra為-0-; R為一鍵' Cl-6伸烷基或—c(0> ; RCSH、Cw烷基、芳基、c3 6環烷基、Cl_6烷氧基、 124356.doc -14- 200819447 -NR R6、-〇(CH2)2〇CH3或視情況經=c^Cl-6烷基取代之 雜環基；其中： 當1^為一鍵時，為Η或CN6烷基； R4及R5各自獨立地為11或(：1.6烷基； 烷基或噻吩基Cl_6伸烷基； R7為Cw烷基、-C(0)CH3、Cl_6烷氧基或_代（：1-6烷 基；且
R8為-OH、-co2H、-OCu伸烷基苯基、Cl_6烷氧基、 -Sci-6 烷基、-SCOhCu 烷基、-C(0)NR5R6 或 -〇C(CH3)2C02H。 在本發明之另一實施例中為式（111)化合物：
或其鹽或溶劑合物，其中·· X為 Ο、S、s(0)2 或 N-R9 ; R1 為-O-Ph-Cu烷基、_NH-Ph-Cl-6烷基、-CH2_Ph_ 鹵
Re!·6烧基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代； R為Η、OH、Cr6鹵代烷基、Cl-6烷氧基或Ra_Rb_RC ; Ra為-Ο-; R為一鍵、CK6伸垸基或<(〇)_ ; 124356.doc -15- 200819447 R1h、C〗_6烷基、芳基、03_6環烷基、〇1_6烷氧基、 _Nr5r6、-〇(CH2)2〇CH3或視情況經=0或Cl_6烷基取代之 雜環基；其中： 當Rb為一鍵時，為Η或Cw烷基； R4及R5各自獨立地為Η或cN6烷基； r6為CN0烷基或噻吩基Cl_6伸烷基； R為CN6烷基、-C(0)CH3、Cw烷氧基或鹵代Ck6烷 基；且 R9 為-C(0)CH3、-(:(0)0(^-6 烷基、-c(o)o(ch2)2och3、 -C(〇)NH2 14(0)2^.6烷基、-8(0)2^124-8(0)^0(0)0(^.( 烧基。 在本發明之另一實施例中為式（IV)化合物：
或其鹽或溶劑合物，其中： R1 為-O-Ph-Cu烷基、-NH-Ph-Cu烷基、-CH2-Ph-齒 代C】_6烧基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代；
Hb為一鍵、Cu伸烷基或-c(0)-; RCSH、Cb6烧基、芳基、c3-6環烧基、Cw烧氧基、 -NR5R6、-〇(CH2)2〇CH3或視情況經=0或C κ燒基取代之 124356.doc -16- 200819447 雜壤基；其中： 當1^為一鍵時，R^H或Cw烷基； R5為Η或CN6烷基； “為^^-6烷基或噻吩基Cl_6伸烷基；且 R7為cN6烷基、-C(0)Ch3、Cn6烷氧基或鹵代烷 基。 在本發明之另一實施例中為式（V)化合物··
或其鹽或溶劑合物，其中·· 2為 CF3 或 〇RbRc ; R1 為-O-Ph-Cu烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-CH2-Ph-鹵 代燒基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代； 伸烷基或-c(o)-; r<^h、cN6烷基、芳基、c3_6環烷基、Cw烷氧基、 AW、_0(CH2)2〇CH3或視情況經=0或Cl-6烷基取代之 雜環基； R5為Η或CN6烷基； R6acN6烷基或噻吩基Cl.6伸烷基；且 R7為Cw烷基、-C(0)CH3、C!-6烷氧基或鹵代Cw烷 124356.doc -17· 200819447 基。 在本發明之另一實施例中為式I、π、ΠΙ、IV或v之化合 物，其中R1為-〇-Ph_第三丁基、-NH_ph_第三丁基、—CHr
Ph-CF3、苯基、苯幷呋喃基、噻吩基或吼啶基，其中該苯 基、苯幷吱喃基、噻吩基或吡啶基視情況經R7單取代。 在本發明之另一實施例中，RC&cK6烷基、苯基、環丙 基、CF3、-NW、_〇(CH2)2〇CH3、側氧基咪唑啶基、哌 矛、基哌σ疋基、嗎啉基、吡咯基或吡咯啶基，其中該哌嗪 基、派口定基、嗎琳基、吼略基或吼嘻σ定基視情況經c"燒 基取代。 在本發明之另一實施例中，R2為OH、CN6烷氧基、 fl"3 R -R -R、苯基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或二 氧離子基、代嗎啉基，其中該苯基視情況經R8取代且該嗎 木土辰秦基、硫代嗎啉基或二氧離子基硫代嗎啉基視情 況經R9取代。 ^本發明之另―實施例中，Rl視情況經苯基取代。在另 =貫施例中’ R、視情況經基取代之苯基。在另一 只施例中’ R1為視情況經第三丁基取代之苯基。 在本發明之另—實施例中，r2#r、之至少—者為t ’ R為Cw伸院基， Rb為伸乙基且11。為 在本發明之另—實施例中，1^為-〇- 且R、C1-3烷氧基。在另-實施例中， 甲氧基。 本發明之適當化合物包括： 124356.doc -18 - 200819447 1-({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]弓丨哚-2-曱酸； 1-[(3-[(環丙基曱基）氧基]-5-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}苯 基）曱基]-3-[4-(1，1·二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-曱酸； 1_({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-羥基苯基}甲基）-3-[4-(1，1-二 甲基乙基）苯基]-1/Λ吲哚-2-甲酸； 1-{[3-[(環丙基甲基）氧基]-5-(甲基氧基）苯基]曱基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基甲酸； 1-({3,5-雙[(環丙基甲基）氧基]苯基}甲基二甲基 乙基）苯基]-li/-吲哚-2-甲酸； 1·({3·[(環丙基甲基）氧基]-5-[(3-甲基丁基）氧基]苯基}甲 基）-3-[4-(1,1-二甲基乙基）苯基]·；[//·吲哚-2_甲酸； 羧基-3_聯苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]_ 1//-吲嘴-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1_以4，_[(苯基甲基）氧基]-3-聯 苯基}甲基）-1 //-σ弓卜朵-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基卜1_[(4’-羥基-3-聯苯基）甲基]_ 1//-叫卜朵-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基羥基-4-甲基_3_聯苯基） 甲基]-1//-吲哚-2-甲酸； 羧基+曱基I聯苯基）曱基]-3-[4_(1山二曱基乙基） 苯基]弓丨哚曱酸； 1-({4’-[(1-羧基-1-甲基乙基）氧基]_4-甲基_3_聯苯基}曱基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）笨基仄吲哚_2-曱酸； 124356.doc •19- 200819447 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基曱基_4，_(甲基氧基）_3_聯 苯基]甲基吲哚-2-甲酸； 3 -（4 -乙隨基苯基）-1-[(4’-叛基-4-甲基-3-聯苯基）甲基]仏 吲哚-2-甲酸； 1-({4 -敌基-5-[(環丙基甲基）氧基]-3 -聯苯基}甲基）_3 — [4_ (Μ-二甲基乙基）苯基]-1/7-吲哚-2-甲酸； l-[(4f -备基-3 -聯苯基）甲基]-3-[6-(甲基氧基）-3- 口比σ定基]_ 1/7-吲哚-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1_{[4_甲基-3’_(甲基硫基>3-聯 苯基]甲基吲哚-2-甲酸； 1-{[4’-綾基- 5-(曱基氧基）-3-聯苯基]甲基卜3-[4-(1，1-二甲 基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； 1-({4’-羧基-5-[(苯基甲基）氧基]-3-聯苯基}甲基）-3-[4-(1，1_ 二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； 1-[(4’-羧基-5-{[(曱基氧基）曱基；1氧基}-3-聯苯基）曱基]_3_ [4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//_吲哚-2-甲酸； 1-[(4’-羧基-4-甲基-3-聯苯基）甲基]-3-[6·(曱基氧基）-3_。比 啶基吲哚-2-甲酸； 1-[(4’-羧基-5-羥基-3-聯苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基） 苯基]-1/7-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1_{[4’_(甲基硫基）-3_聯苯基] 甲基} -1 °引ϋ朵-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]甲基磺醯基»聯苯 基]曱基}-177-吲哚-2-甲酸； 124356.doc -20- 200819447 3·[4-(1，1- 一曱基乙基）本基]-1-{[3’-(甲基石黃酸基）_3 -聯苯 基]甲基吲哚-2-曱酸； 3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]-1_{[3-(4_嗎琳基）苯基]甲基}_ 1//-口引哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[2-甲基-5_(4-嗎啉基）苯基] 甲基吲哚-2-甲酸； (二甲基胺基）羰基]甲基-3-聯笨基}甲基）-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l/^吲哚-2_甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基；μΐ_({4-曱基_3，-[(甲基胺基）魏 基]-3-聯苯基}甲基）-1//-吲哚-2-曱酸； 3·[4-(1，1_二曱基乙基）苯基]-i_[(4-甲基·3，^[(2_.吩基甲 基）胺基]幾基} -3-聯苯基）甲基]-ι//-ϋ弓|蜂甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-ΐ_{[4·甲基_3、（{[2·(2_噻吩基） 乙基]胺基}羰基）-3-聯苯基]甲基}_1丹-吲哚·2_甲酸； 3-[4_(1，1-一甲基乙基）苯基]_；μ[(4_甲基·4，^[(2_嗟吩基甲 基）胺基]羰基卜3-聯苯基）甲基μ!//—吲哚甲酸； 3-[4-(1，1-一曱基乙基）本基]_1_([4_甲基_4，_(([2_(2_嗟吩基） 乙基]胺基}羰基）-3-聯苯基]甲基}_!//_吲哚_2_甲酸； 3-[4-(1，1-一甲基乙基）苯基]小（{3]4-(甲基石黃酸基）_1-旅嗪 基]苯基}甲基）-1//-吲哚_2·甲酸； 1-{[3-(4-乙醯基-1-哌嗪基）苯基]甲基卜，卜二甲基乙 基）苯基]-1 σ引口朵-2 -曱酸； 3-[4-(1，1-二Τ基乙基）苯基]小[(3_{4_[(甲基氧基）幾基]小 旅嗓基}苯基）甲基]-1 //_ϋ弓卜朵_2-甲酸； 124356.doc -21 · 200819447 1-({3-[4-(胺基羰基）-1·哌嗪基]笨基）曱基）_3_[‘（丨，丨·二甲 基乙基）苯基]-1 σ引°朵-2-甲酸； 1- [(3-{4-[({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基丨胺基）磺醯基] 哌嗪基}苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基卜17^吲哚_ 2- 甲酸； 1-({3-[4-(胺基磺醯基）-1-哌嗪基]苯基}甲基）-3-二 甲基乙基）苯基]-1 //-叫|。朵_ 2 -甲酸； 1_[(3-[(環丙基甲基）氧基]-5_{[2-(二甲基胺基）乙基]氧基} 苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_17/_吲哚-2_甲酸； 1 _[(3-[(環丙基曱基）氧基]-5-{[2-(1-。比咯啶基）乙基]氧基} 苯基）甲基]-3·[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-17/_吲哚_2_甲酸； i-[(3-[(環丙基曱基）氧基]-5-{[2_(4·嗎啉基）乙基]氧基}苯 基）甲基]-3-[4-(l，l - 一甲基乙基）苯基]-I//-。弓卜朵_2_甲酸； M(3-[(環丙基曱基）氧基]-5-{[3_(二甲基胺基）丙基]氧基} 本基）甲基]-3-[4-(1，1_ 一甲基乙基）苯基]_1 〇引p朵甲酸； 3- [4-(1，1-二曱基乙基）苯基硫代嗎啉基）苯基]曱 基}-1/^引哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1 - 一甲基乙基）苯基]_ ^{[3-0，丨-二氧離子基硫代 嗎啉基）苯基]甲基}-1仏吲哚-2_甲酸； 3_[4_(1，1-二甲基乙基）苯基]_1_[(3_{4_[(乙基氧基）羰基]_卜 派嗪基}苯基）甲基]-1//-吲哚甲酸； 3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]_1-{[3_(4-{[(1_甲基乙基）氧基] 罗厌基} - 1 -派嗓基）苯基]曱基} _ 1 //_ σ引σ朵· 2 -曱酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1_({3-[心（{[2-(甲基氧基）乙基] 124356.doc -22- 200819447 氧基}羰基）-1-哌嗪基]苯基}甲基）-1/7-吲哚-2-甲酸； ^[(3-(1:(二甲基胺基）羰基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基）乙基]氧 基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基引哚甲 酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1-[(3_{[2_(甲基氧基）乙基]氧 基}_5-{[(4-甲基-1-哌嗪基）羰基]氧基}苯基）曱基]-；ι//_σ引 11朵-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基•(甲基氧基）乙基]氧 基卜5-[(1-哌啶基羰基）氧基]苯基}曱基）_17^吲哚_2_曱酸； 3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]甲基氧基）乙基]氧 基}-5-[(4-嗎琳基羰基）氧基]苯基}甲基）_ 1好_吲哚_2_甲酸； 3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基甲基氧基）乙基]氧 基}-5-{[(2-側氧基-1-咪唑啶基）羰基]氧基}苯基）甲基卜17/_ 吲哚-2_甲酸； 1-[(3-[(環丙基甲基）氧基]胃5-{[2-(111-吼咯-1-基）乙基]氧基} 笨基）曱基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]曱基卜丨仏吲哚_2-甲 酸； ^({3-1:(環丙基甲基）氧基]_5_[(3_{[2_(甲基氧基）乙基]氧基} 丙基）氧基]苯基}甲基）-3-{[3-(三氟曱基）苯基]甲基}_丨丹-吲 ϋ朵-2-甲酸； 環丙基甲基）氧基]-5-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯 基）甲基]-3-{[3-(二氟甲基）本基]甲基好_〇引0朵_2-甲酸； ^[(34(環丙基曱基）氧基]-5-{[3-(二甲基胺基）丙基]氧基} 苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基吲哚_2·甲酸 124356.doc -23- 200819447 鹽酸鹽； 1·[(3,5-雙{[2-(曱基氧基）乙基]氧基）苯基）甲基]_3·{[3_(三 氟曱基）苯基]甲基卜1/7_吲哚_2•甲酸； 1-({3,5-雙[(壤丙基甲基）氧基]苯基}甲基）_3_{[3_(三氟曱 基）本基]甲基} -1 //- u引蜂_ 2 ·甲酸； 3-(1-苯幷呋喃-2-基）-1_[(3,5-雙{[2_(曱基氧基）乙基]氧基} 苯基）甲基]-1 σ弓卜朵-2 -甲酸； 1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3_{[4_ (1，1-二甲基乙基）苯基]氧基卜1/7•吲哚_2·甲酸； 1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3」[4_ (1，1-二甲基乙基）苯基]胺基卜丨仏吲哚_2_甲酸，· 1-{[3,5-雙（二氟甲基）苯基]甲基卜— 二甲基乙基）苯 基]-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基(甲基氧基）乙基]氧 基}-5-(二敗甲基）苯基]甲基}-i打_〇引。朵_2·甲酸； 1_{[3-[(環丙基甲基）氧基]_5_(三氟甲基）苯基]甲基}_3_[4_ (1，1-二甲基乙基）苯基]_丨好-吲哚_2_甲酸； 1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]-^[‘（丨，^ 一甲基乙基）苯基]-l/7-σ引嗓·2_甲酸； 二甲基乙基）苯基μΐ-({3_{[2_(甲基氧基）乙基]氧 基} [(本基甲基）氧基]苯基}甲基）-! //· υ引碌· 2 ·甲酸；及 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_Μ[3_{[2-(甲基氧基）乙基]氧 基}-5-(4-嗎琳基）苯基]甲基} — 吲哚_2 -甲酸。 儘管各變數之實施例或較佳基團通常已隨各變數分別列 124356.doc -24- 200819447 舉如上’但本發明之化合物包括其中式 中各轡齡夕#工〜…，1 in、iv或v 支數之右干貫加例或較佳基團選自各變數 較佳基團的被笪#人％ 之灵％例或 土團的彼專化合物。因此，本發明意 較佳基團之所有組合。 匕括μ %例及 如本文所用’術語"治療”係指使受檢者減緩 /除或減少該病狀之症狀、減緩或消除該病狀之進：以及 預防或延遲該病狀之初發，或預防或延遲=== 病之受檢者中的復發。 丙狀在先剛惟
之=;:實广施例為本發明之化合物用於治療多種病症 :用二=病症包括(但不限於):2型糖尿病；高血糖 抗胰島素症;慢性發炎相關病症，包括(但不限於)類 風濕性關節炎；炎性消化疾病，包括(但不限於則性： 腸炎及克羅恩氏病，·脂肪肝疾病；牛皮癖，·血脂里常: 厂π甘油二酉曰血症；乂症候群；高血屢；工型糖 尿病’·多囊性印巢症候群；阿兹海默氏疾病；心企管疾 病·’包括（但不限於）血管再狹窄、動脈粥樣硬化及心肌梗 土 ”他微血吕及巨血管疾病，包括（但不限於）視網膜 病’肥胖’厭食貪食症；神經性厭食症；癌症；及不育 症0 本發明之化合物適用於治療或預防π ，且據信可使當用ΡΡΑΙΙγ激動劑（諸如 晶成一種以上的形式（一種稱作 在另一實施例中， 型糖尿病或X症候群 羅格列酮、吡袼列酮或曲袼列 聚及/或體重增加之患者減少體 本發明之化合物可結 酮）治療時通常罹患體液積 液積聚及/或體重增加。 多 124356.doc -25- 200819447 態現象之特徵）且該等多晶型Γ多晶型物’，）在本發明之料 内。多態現象通常可作為對溫度、壓力或兩者之變化的反 應而，在。多晶型亦可因結晶過程之變化而引起。多晶型 物可藉由此項技術中已知之各種物理特徵(諸如X射線繞射 圖案、溶解度及熔點）來區別。
Ο 本文中所述之某些化合物含有一或多個對掌性中心，或 另外能夠以多種立體異構體形成存在。本發明之範•包括 立體異構體之混合物以及經純化之對映異構體或對映異構 性/非對映異構性富集之混合物。本發明之範疇内亦包括 式卜π、m、mv所示之化合物的個別異構體以及其住 何經完全或部分平衡之混合物。本發明亦包括以上各式所 示之化合物的個別異構體與其中一或多個對掌性中心逆轉 之其異構體之混合物。 通常，然而並非絕對地，本發明之鹽為醫藥學上可接心 之鹽。術語”醫藥學上可接受之鹽”所涵蓋之鹽係指本發明 化合物之無毒鹽。本發明化合物之鹽可包含酸加成赜 • - 〇代 石定 表性鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氣鹽、 酸氳鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二 一牧四乙峻 弼、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、棒酸喷 (clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸_ < 乙二石黃酸鹽、依託酸鹽（estolate)、乙續酸鹽、反丁稀一 鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酿基胺烏+ 石比酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、 鹽、經基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、' 124356.doc -26- 200819447 2酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸 二曱石買酸鹽、曱基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁 1二酸單鉀、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N_f基葡萄 草酉夂I、雙每奈酸鹽（pam〇ate ·，emb〇nate)、棕櫚酸 鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀 I水揚酸鹽、鈉鹽、硬酯酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、 石ΜI鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氣酸鹽、甲苯磺酸鹽、三 乙基碘、三甲銨及戊酸鹽。醫藥學上不可接受之其他鹽可 適用於製備本發明之化合物，且應將該等鹽視為形成本發 明之另一態樣。 ' 汝本文所用，術語"溶劑合物”係指由溶質（在本發明中為 本發明之化合物）與溶劑所形成之化學計量可變之錯合 物。為本發明起見，該等溶劑不應妨礙溶質之生物活性。 適當溶劑之非限制性實例包括（但不限於）水、甲醇、乙醇 及乙酸。所用溶劑較佳為醫藥學上可接受之溶劑。適當醫 藥學上可接受之溶劑之非限制性實例包括水、乙醇及乙 酸。所用溶劑最佳為水。 如本文所用，術語，，生理功能衍生物”係指本發明化合物 ，任何醫藥學上可接受之衍生物，其在投與至哺乳動物後 能夠提供（直接或間接）本發明之化合物或其活性代謝物。 无、白此項技術者無需不當實驗即可瞭解該等衍生物（例如 酯及酿胺）。可參考以下文獻之教示Medicinal
Chemistry And Drug Disc_ry，第 5版，第工卷·· p也咖u and Practice,該文獻以引用方式併入本文中，其引用程度 124356.doc -27- 200819447 如同其教示生理功能衍生物一般。 如本文所用，術語"有效量”意謂藥物或藥劑誘發（例如) 研究者或臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生 物或醫學反應之量。該生物或醫學反應可視為預防性反應 或治療反應。術語"治療有效量”意謂，與未曾接受該量之 對應受檢者相比，任何可使得疾病、病症或副作用之治 療、治癒、預防或好轉得到改善的量，或任何使得疾病或 病症之進展料降低的f。該術語在其範相亦包括有效 增強正常生理功能的量。為用於治療，㈣有效量之本發 明化合物可作為化學原料投與。此外，活性成分可以醫藥 組合物形式提供。 因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括有效量之 :明化合物及-或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑 或賦形劑。本發明之化人从 之化σ物如本文中所述。在與調配物中 之其他成分相容且對該醫藥組合物之受者無毒之音義上， 該(等)載劑、稀釋劑或賦形劑須為可接受的。 根：本發明之另一態樣亦提供一種製備醫藥調配物的方 其包括將本發明之化合物與-或多種醫藥學上可接受 之載劑、稀釋劑及/或賦形劑混合。 +予了接又 本發明化合物之治療右科旦 ^ ◊土 ”有放里將取決於多種因素。舉例而 5，欠者之種類、年齡及體+ 嚴重程度、調配物之性質及療之確切病狀及其 u 士 貝及投樂途徑皆為待考量之因辛。 :療有效量最終應由巡診醫師或素 於治療罹患2型糖尿病之人+ '、，、_々仃用 人類之本發明化合物之有效量通 124356.doc -28. 200819447 常應在每日0.05至loo mg/kg受者（哺乳動物）體重之範圍 内。有效量更通常應在每日0,1至H)mg/kg體重範圍内。因 此對於70 k§成年哺乳動物而言，實際量通常為每日7至 700 mg。此量可以每日單次劑量給藥或以每日若干次(諸 如兩、二、四、五次或五次以上）亞劑量給藥，以致每曰 、"丨里相同冑或洛劑合物之有效量可根據本發明化合物 本身之有效里之比例判定。類似劑量應適於治療本文中所 提及之其他病狀。 醫藥調配物可以每覃彳#添丨旦入 母早位劑里含有預定量之活性成分之單 位劑型提供。作為非限法丨 巧非限制性實例，該單位劑型視所治療之 病狀、投藥途徑及患者之年齡、體重及病狀而定可含有 〇.5 i g之本發明化合物。較佳的單位劑量調配物為含 中所述之每日劑量或亞劑量或其適當分數之活性 成分的彼荨調配物。該蓉殺鱸^ a4酉樂调配物可藉由製藥技術中孰 知之任何方法製備。 醫藥調配物可調適成經由任何適當途徑投藥，例如經口 (包括面頻或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頻、舌下或經 皮）、陰道或非經腸（包括皮下、 … 士几减斗咕 硬脈内或皮内）途徑 備例：：物可藉由製藥技術中已知之任何方法製 '猎纟/舌性成分與载劑或賦形劑結合來梦備。 經调適成經口投藥之醫藥調配物可以下列 :. 散早位’諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒 2…離 水性液體之溶液或縣洋谅·可人、 ，、有水性或非 H子液，可食用發泡 包油型乳液或油包水型乳液。 孔，包體，或水 °為以錠劑或膠囊. 124356.doc -29- 200819447 之形式經口投藥，可將活 接受之&毒惰❹Ϋ, μ 物組分與經σ之醫藥學上可 …、毋性载劑（諸如乙 合。通常，葬由 _ 彳、水及其類似物）組 的精細尺寸：“製備散劑：將化合物粉碎為適當 例如奸藥㈣（諸如可食用碳水化合物， 例女J又叔或甘露糖醇）混 著色劑亦可存在。 调味劑、防腐劑、分散劑及 藉由以下步驟製備勝臺· ^ 版備粉末、液體或懸浮液混合 物且用明膠或其他一此摘术从纽U 于欣此口 一田卜Λ又材料囊封。囊封之前可將 ，獻潤滑劑(諸如膠體二氧化石夕、滑石粉、硬脂酸 叙:硬脂酸妈或固體聚乙二醇）添加至^合物中。亦可添 加朋解劑或增溶劑（諸㈣脂、碳酸㉙或碳酸納）以在攝取 膠囊時改善藥物之可利用性。此外，f需要或必要時，亦 可將適當的黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物 中。適當黏合劑之實例包括殿粉、明膠、天然糖類（諸如 葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉 伯膠、黃蓍膠或褐藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、 壤及其類似物。適用於該等劑型之潤滑劑包括（例如）油酸 鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及 其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、甲基纖維素、瓊 脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。 舉例而言，錠劑可藉由以下步驟進行調配：製備粉末混 合物；造粒或丸化；添加潤滑劑及崩解劑且壓製成錠劑。 粉末混合物可藉由以下步驟製備··將適當粉碎之化合物與 如上所述之稀釋劑或基質混合。可選成分包括黏合劑，諸 124356.doc -30- 200819447 如幾甲基纖維去、& # , 、/、褐澡I鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮；阻 溶劑’諸如石赠· 紙’再吸收促進劑，諸如季鹽；及/或吸收 』4如~潤土'高嶺土或麟酸二約。粉末混合物可用黏 合劑（糖漿、搬粉糊、阿卡殿膠浆（acadia献…㈣或纖维 ;素溶:夜或聚合材料)濕式造粒，且經由篩網擠塵。作為造 #代方法，可使粉末混合物通過製錠機且使所得物形 成不凡i的丸塊，碎化為顆粒。藉助於添加硬脂酸、硬脂 &C鹽、滑石粉或礦物油可潤滑顆粒以防黏著至錠劑成形 模。接著，將經潤滑之混合物壓縮成鍵劑。亦可將本發明 之化σ物與易流動之惰性載劑組合且不經歷造粒或製丸步 驟而直接壓縮歧劑。可提供透明或不透明的保護膜衣， 其由封閉蟲膠膜衣、糖膜衣或聚合材料膜衣及拋光躐臈衣 =成。可將染料添加至該等膜衣中以區別不同的單位劑 量° 諸如溶液、糖漿及gfc劑之口服液可製備成單位劑型，以 致所給量含有預定量之化合物。例如，糖聚可藉由將該化 合物溶於經適當調味之水溶液中而製成，而醜劑可經由使 用無毒醇媒劑製成。懸浮液通常可藉由將該化合物分散於 無毒媒劑中而經調配。亦可添加增溶劑及乳化劑，諸如乙 氧基化異十八醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；香料添 加劑，諸如薄荷油；或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味 劑；及其類似物。 若適當，則可對經口投藥之單位劑量調配物進行微膠囊 化。該調配物亦可藉由（例如）將顆粒物材料包覆或包埋於 124356.doc -31 - 200819447 聚合物、蠟或其類似物 ..^ 〒而製成，以延長或持續釋放。 思 化&物亦可以脂質體傳遞系統之形式（諸如时 層小微脂粒、單層大微脂 早 可由多/層起粒从樂。脂質體 ,^00 膽口知、硬脂胺或磷脂醯膽鹼）形成。 本赉月之化合物亦可藉由 子偶合之個別載體來㈣用早株抗體作為與化合物分 偶：可::=物與亀向藥物載體之可溶性聚合物 A 可包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、哌喃丑 聚物、聚經丙基甲基丙婦酿胺苯紛、聚經乙基天夂酿：； :，或經十六醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此 外’該等化合物可與一類適用於達成藥物之受控釋放的生 物可降解性聚合物偶合，該等聚合物例如聚乳酸、聚e己 内醋、聚經基丁酸、聚原酸酷、聚縮路、聚二氫派喃、聚 亂基丙烯酸醋及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。 ，調適成經皮投藥之醫藥調配物可以旨在與受者之表皮 長時間保持密切接觸的離散貼片形式提供。舉例而言，活 成刀了如/步及6亥專傳遞系統之户k及以⑽〜六， ()3 18 (1986)( §亥文獻以引用方式併入本文中）中通常所 述而藉由離子導入療法自貼片傳遞。 經調適成局部投藥之醫藥調配物可調配為軟膏、乳膏、 :么A夜洗A1!政劑、溶液、糊狀物、凝膠、喷霧劑、氣 霧劑或油。 關於眼或其他外部組織（例如口及皮膚）之治療，調配物 可作為局部权賞或乳嘗來應用。當調配成軟膏時，活性成 124356.doc -32· 200819447 水可混溶性軟膏基質-起使用。或者， 油型乳膏基質或油包水型基質調配成乳 、、經_成局部投與至眼之醫藥調配物包括滴 活性成分聽解或轉於適當_ (尤其水性溶 經調適成局部投與至口中之醫藥調配物包括 劑及漱口劑。 矣工σ周適成經鼻投攀馨 ί 分可與石蠟基質或 活性成分可用水包 膏0 眼劑，其中 劑）中。 口含劑、片 y、-条凋配物（其中载劑為固體）包括 :=(:如)20至5°〇微米範圍内之粒徑的粗粉。此粉末 式為用鼻猛吸，㈣，自貼近鼻之儲粉容器經由 八輕人。適於以鼻噴霧劑或滴鼻劑形式投藥之調 配物(其中載劑為液體)包括活性成分之水溶液或油溶液： 經调適成吸入投藥之醫藥調配物包括細顆粒粉塵或霧， 其可糟助於各種類型之定劑量加M氣霧劑、噴霧器或吹入 器而產生。 經調適成經直腸投藥之醫藥 式提供。 調配物可以栓劑或灌腸劑形 經調適成經陰道投藥之醫藥調配物可以子宮托、棉塞、 乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或喷霧劑調配物形式提供。 經調適成非經腸投藥之醫藥調配物包括：水性及非水性 無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、#菌劑及使 調配物在指定受者之血液中具有等張性的溶質；及水性及 非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等調配 物可提供於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓶及小瓶） 124356.doc -33 - 200819447 中’且可錯存於冷滚乾燥（凌乾）條 立即添加盔箇该泸杳別上 丨罜而在使用之别 載劑（例如注射用水）。臨時注射溶液及 心子液可由無菌散劑、顆粒及錠劑製成。 除上文特定提及之成分以外，該等調配物亦可 技術中習知與所述調配物類 、 士 有關的其他樂劑。舉例而 口 適於經口投藥之調配物可包括哨必W 4、 y j a栝凋味劑或著色劑。 本發明之化合物及其鹽或其 於、Λ成L 、/合月彳合物可早獨使用或與用 於b療上述病狀之其他治療劑組 ^ , 從用 舉例而言，#於 里糖尿病之治療，可將本發 、 尸化、广m Μ Δ 之化a物與一或多種抗糖 尿病樂劑組合投单，續笼 y、 σ几糖尿病藥劑諸如磺醯脲、美格 列奈（megntinide)、雙胍（諸如二 — τ雙胍）、噻唑烷二酮類、 α-葡糖势酶抑制剤（諸如 · 卞/皮搪（acarbose)及美袼列醇 (meglitol))、支鏈澱粉（ 上々 V yiln)及胰島素與胰島素模擬物。 本舍明之化合物及其他醫孳 、西条，舌性劑可一同或分別投藥，且 當分別投藥時，授藥可同主 夺或相繼（以任何次序）進行。選 擇本毛月化口物及其他醫藥活性劑之量以及相對投藥時序 以達成所要組合治療效果。本發明化合物與其他治療劑之 組合之投藥可以下列形式 σσ 式相伴投樂：（1)包括所有化合物之 單一醫藥組合物；嗖（2)久4 ^ 、 次（）各包括一種化合物之獨立醫藥組合 物。或者’此組合可以速綠 、 」遷‘方式分別投藥，其中首先投與 種/口療J且再投與另_種治療劑，或反之亦然。此連續 投藥可間^短時間，或可間隔長時間。各化合物之投藥途 徑可與其他化合物之投藥途徑相同或不同。 本^月之化合物可用於治療多種病症及病狀，且本發明 124356.doc -34- 200819447
之化口物同樣可與其他多種適用於治療彼等病症或病狀之 治療劑組合使用。非限制性實例包括本發明之化合物與本 么明之其他化合物及以下藥劑之組合：抗糖尿病藥劑、抗 :貝疏鬆症藥劑、抗肥胖藥劑、消炎劑、抗焦慮劑、抗抑 f劑 '抗高血壓劑、抗血小板劑、抗血栓劑及溶血检藥 Μ強〜苷類（carduc glycosides卜降膽固醇劑或降脂 劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、碟酸二醋酶抑制劑、激酶抑 制劑、甲狀腺模擬物、同化劑、病毒療法、認知病症療 法、睡眠病症療法、性功能障礙療法、避孕劑、細胞毒性 劑、放射療法、抗增生劑及抗腫瘤劑。此外，本發明之化 合物可與營養補充劑(諸如胺基酸、三酸甘油_、維生 素廣物貝肌酉夂、pil〇lc acid、肉驗或輔酶QW)組合。 據信本發明之化合物可單獨或與其他藥劑組合用於治療 多種病症，該等病症包括（但不限於）：2型糖尿病，·高血糖 症’·抗胰島素症；慢性發炎相關病症，包括（但不限 風麵節炎；炎性消化疾病，包括(但不限於则性結 腸火及克羅恩氏病；脂肪肝疾病；牛皮癖；血脂古 膽固醇血症；高甘油三酯 ，、，间 曰血症，x症候群；高血壓，· I型糖 尿病；多囊性印巢症候群；阿兹海默氏疾病；心血管疾 m但不：於)血管再狹窄、動脈粥樣硬化及心肌梗 …、他裰血官及巨血管疾病，包括(但不限於)視網膜 士义 艮症，神經性厭食症；癌症，·及不育 症。本舍明之一實施例為本發 ……於w 巧丰么明之化合物與其他醫藥活性 療南血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異 124356.doc 35 200819447 常、抗胰島素症、γ产， 入症候群及血脂異常之用途。 本發明之化合物可益山# 土 猎由夕種方法（包括熟知的標準人 方法）製備。下文闡、+、％ 千σ成 實例中說明本發明之特定化合物。 作 在下述所有⑭巾，對於敏感性或反應性基團，必 根據合成化學之一如搭 、 、又原理使用保護基。保護基係根據有 合成之“準方法進行择> 订蘇 ί工（T· W· Green及 P· G· M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons’该文獻與保護基有關之内容以引用方式併入本文 中）。該等基團可利用熟習此項技術者易行之方法，在化 口物口成之適當階段加以移除。方法以及反應條件及其執 行次序之選擇應與本發明化合物之製備一致。 熟習此項技術者應瞭解本發明之化合物中是否存在立體 中心。因此，本發明包括所有可能的立體異構體，且不僅 包括外消旋化合物，亦包括個別對映異構體。當需要作為 單一對映異構體之化合物時，此化合物可藉由立體特異性 合成法或藉由最終產物或任何適當中間物之解析來獲得。 最終產物、中間物或初始材料之解析可藉由此項技術中已 知之任何適當方法來實現。例如，參見E. L. Eliel，s. Η· Wilen及L· Ν· Mander之加⑽d㈣以吟〇/ 細·c C㈣户〇㈣厶（WUey_Interscience，1994)，該文獻與立體化學 有關之内容以引用方式併入本文中。 縮寫 如本文所用，用於该專方法、流程及實例中之符號及約 124356.doc -36- 200819447 定與用於當代科學文獻（例如/⑽rea/ 〇/ ⑽
Chemical Society 氣 Journal of Biological Chemistry) ή1 之敬 等符號及約定一致。具體而言，以下縮寫可用於實例及整 篇說明書中。 除非另有說明，否則所有溫度均以°C (攝氏度）表示。除 非另有說明，否則所有反應皆在惰性氣氛下、在室溫下執 行。所用之無合成詳述之試劑可市購或根據文獻程序製 備。 ]H NMR光譜係記錄於 Varian Unity-300 或 Varian Unity-400儀器上。化學位移係以百萬份之幾（ppm，δ單位）表 示。偶合常數之單位為赫茲（Hz)。裂分圖案描述表觀多重 性且以s(單峰）、d(雙峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重 峰）或b(寬♦)表示。 DMF-二甲基甲醯胺 A1C13-氣化鋁 BnBr-苄基溴 Br2-溴 Et3N-三乙胺 Pd(PPh3)4-肆(三苯基膦)鈀 P-保護基 Mn〇2 -二氧4匕在盂 L-離去基團 DCE-二氣乙烧 KOH-氫氧化鉀 Tf20-三氟甲烷磺酸酐 EtOH-乙醇 TEA-三乙胺 Η20·水 NMO - N-甲基嗎啉-N-氧化物 K2CO3 -碳酸钟 〇S〇4 -四氧化锇 Pd/C -碳載鈀 NMP - 1-甲基-2-吼咯啶酮 THF -四氫吱喃 DMPU- 1，3-二甲基嘧啶酮 KOH-氫氧化鉀 EDCrHCl -乙二胺碳二醯亞胺鹽 EtOAc-乙酸乙酯 酸鹽 °C -攝氏度 DMAP-二甲基胺基邛匕口定 124356.doc -37- 200819447 CHC13-氣仿 DCM-二氯甲烷 TFA-三氟乙酸 DME-二甲氧基乙烷 Na2C〇3 -碳酸納 NaHC〇3 -碳酸氫納 CS2CO3 -石炭酉茭絶 MsCL·甲烷磺醯氯 NaOH-氫氧化鈉 H2-氫氣 MeOH-甲醇 SOCh·亞硫酿氣 NaBH4 -删氮化納 CuO-氧化亞銅 CuN03.3H20=硝酸銅三水合物 Na2S〇4 -石危酸納 Pd(OAc)2-二乙酸I巴 P(t-butyl)3 -三-第三丁基膦 Sat.=飽和 Aq=水性 NHC14=氣化銨 CH3CN=乙腈 CH3I =碘代甲烷 n-BuLi =正丁基鋰 B(〇iPr)3=硼酸三異丙酯 MgS〇4 =硫酸鎮 DMA=二甲基乙醯胺 TBAF-氟化四丁基銨 DIAD-偶氮二甲酸二異丙酯 PPh3-三苯基膦 KOtBu-第三丁醇鉀 DIEA-二異丙基乙基胺 KC1-氣化鉀 LAH·氫化鋁鋰 Cul-破化亞銅 Et2NH-二乙胺 TFAA-三氟乙酸酐 DMSO-二甲亞礙 LiBr=漠化鋰 NaN〇2 =亞确酸納 AcOH=乙酸 (Rh(OAc)2)2=乙酸铑II二聚物 NaHMDS =雙（三甲基矽烷基)醯 胺鈉 H2SO4 =硫酸 TBME=第三丁基甲基醚 MTBE=第三丁基甲基醚 HOBt=羥基苯幷三唑 AcOH=乙酸 KNCO=異氰酸鉀 tBuOH=第三丁醇 Na2S2〇3 =硫代硫酸納 DMA=二甲基乙醯胺 本發明之化合物可藉由流程1-10中所述之以下途徑製 備： 124356.doc -38- 200819447 流程1
P = Et,节基 式II化合物可藉由將所保護之酸去保護而由式IIa化合物 製備。對於式Ila之甲酯或乙酯，可使該等酯在20°C至150 °C之溫度下、在諸如EtOH或THF之極性溶劑中、在水及氫 氧離子（通常為諸如KOH或NaOH之鹼金屬氫氧化物之氫氧 離子）存在下水解以得到式II化合物。當式IIa中之P為苄基 保護基時’藉由在極性質子性或非質子溶劑（諸如EtOH、 EtOAc)或極性鹵化溶劑（諸如CHC13)中、在0°C至l〇〇°C之 溫度下（通常為23。〇、在諸如Pd/C之催化劑存在下、在氫 氣氣氛下氫解可將式IIa之苄酯去保護，以得到式Η化合 物。當Ρ在式IIa中為第三丁酯時，式„化合物可於極性齒 化溶劑（諸如DCM)中、在諸如TFA之強酸存在下、在 口物可精由在極性非質子溶劑（諸如DME與水混合物） 124356.doc -39· 200819447 中、在把催化劑（諸如肆（三苯基膦）把）及鹼（諸如Na2C〇3) 存在下、在23它至150°C之溫度下（諸如80°C )與式R1-B(〇H)2之晒酸進行Suzuki偶合而由式nb化合物製備，或 Suzuki偶合可在極性非質子溶劑（諸如dmf)中、在碳載鈀 催化劑與鹼（諸如NaHC〇3)存在下、在23°C至150°C之高温 (諸如90。〇下實現。式lib化合物可藉由在極性非質子溶劑 (諸如DMF)中、在（TC s15(TC (諸如8〇。〇之溫度下、在鹼 (諸如Κβ〇3)存在下用式IIe化合物實現烷基化而由式nf化 e物製備。式Ilf化合物為已知化合物或可易由熟習此項技 術者製備。式lie化合物可如流程3或流程4中所述加以製 備。式Ila化合物亦可藉由在極性非質子溶劑（諸如dmf) 中在〇 C至150 C (諸如80 C )之溫度下、在鹼（諸如k2C03) 存在下用式lie化合物實現烷基化而由式IIc化合物製備。 式lie化合物已經報導（w〇 2〇〇2/3〇895)。式na化合物亦可 藉由在典型Suzuki偶合條件（以碳載把或肆（三苯基膦巴作 為催化劑）下、在DMF與水溶劑中、在鹼（諸如NaHC〇3* Na2C〇3)存在下、在（^至丨％^；(諸如9〇。〇之溫度下與式 Hg化合物進行Suzuki偶合而由式Hd化合物製備。式Hg化 合物可市購或易由熟習此項技術者製備。式lid化合物可藉 由在極性非質子溶劑（諸如DMF)中、在〇。(：至150。〇(諸如8〇 c )之溫度下、在鹼（諸如Κ2〇〇3)存在下用式nh化合物仏為 適當的離去基團，諸如溴化物、氣化物或曱磺酸酯）使式 lie化合物烷基化來製備。式nh化合物為已知化合物或可 易由熟習此項技術者製備。式IIh之某些化合物可如流程3 中所述來製備以得到式IIh，化合物。式nj及nk之經不同保 124356.doc -40- 200819447 護之化合物可藉由首先於水及極性質子性溶劑（諸如Et〇H) 中、在KOH存在下、在（諸如5〇。〇之溫度下產 生式ΙΠ之游#酸中間化合物而由式He化合物（p為乙某）製 備。接著，式Ilk化合物可藉由在極性非質子溶劑（諸如 DMF)中、在鹼（諸如EhN)存在下用苄基溴將m烷基化來製 備。式Ilj之第三丁酯亦可在DMF之二-第三丁基縮醛類似 物存在下、在更高沸點之非極性溶劑（諸如甲苯）中由式卬 之酸製備。
式II之某些化合物亦可根據流程2製備。 流程2
R3 式 ||(R8 = ORbRc)
1. H^Pd/C 2. L-RbRe DMF, K2C03 酯 水解
式II (R3 = ORbRe} 124356.doc -41 - 200819447 當式Ha中之R8為經节基保護之苯酚時，式nm化合物可 在0C至100C (通常23°C)之溫度下、在卜6〇 psi之氫氣氛 下、在極性溶劑（諸如CHCh/Me〇H混合物）中、在鈀催化 劑（諸如碳載鈀）存在下由式Ha化合物製備。接著，式 之苯酚中間物可在〇它至15〇。〇(諸如8〇。〇之溫度下、在鹼 G者如Κ{〇3)之存在下、在極性非質子溶劑（諸如中用 適當的烷基化試劑ReRb-L(L為適當的離去基團）烷基化以產 生式Ila之醚化合物（R8 = 〇RbRC)。同樣，當式中之r3為 經苄基保護之苯酚時，式IIn化合物可在〇t：sl〇(rc (通常 23°C)之溫度下、在^0 psi之氫氣氛下、在極性溶劑（諸如 CHCh/MeOH混合物）中、在鈀催化劑（諸如pd/c)存在下由 式Ila化合物製備。接著，式Πη之苯酚中間物可在至 150C(諸如80°C)之溫度下、在鹼（諸如K2C〇3)之存在下、 在極性非質子溶劑（諸如DMF)中用適當的烷基化試劑RcRb_ L(L為適當的離去基團）烷基化以產生式IU之醚化合物 (R3 = ORbRc) 〇 式lie之某些化合物可如流程3中所示加以製備。 124356.doc 42- 200819447 Η
(lls) AICI3l DCM Br2 流程3
1· NaBH4) THF, 23°C 2. EtOAc, S〇CI2，口比 口定 (當〜
(Hh1)
MsCt, DCM, Et3N
R0
式lie化合物可在_20°c至i〇〇°C (諸如〇°c至23°C )之温度 下、在MsCl及鹼（諸如玢川）存在下、在極性鹵化溶劑（諸如 DCM)中由式11〇化合物製備。式π〇化合物可在_2〇它至 °C (諸如0°C )之溫度下、在還原劑（諸如NaBH4)存在下、在 極性非質子溶劑（諸如THF)中由式Πρ化合物製備。式IIp化 合物可經由在20°C至15〇t：(諸如80。〇之溫度下、在鹼（諸 如NaAO3)存在下且在鈀催化劑（諸如肆（三苯基磷烷他）存 在下、在極性非質子溶劑（諸如DME)中與式IIr化合物進行 Suzuki偶合而由式Ilq化合物製備。式IIr化合物為已知的或 可易由热習此項技術者製備。式IIq化合物可藉由在_78。〇 至23C(諸如0C)之溫度下、在溴及AICI3存在下、在鹵化 >谷劑（堵如DCM)中將式IIs化合物溴化來製備。式工“化合物 為已知的或可易由熟習此項技術者製備。 式IIe之某些化合物亦可如流程4中所示加以製備。 124356.doc -43 · 200819447 流程4
式lie之某些化合物可在-20°C至100°C (諸如〇。〇)之溫度
下、在鹼（諸如吡啶）存在下、在極性非質子溶劑（諸如含有 亞硫酿氣之EtOAc)中由式lit化合物製備。式m化合物可 在-20 C至50°C (諸如0°C )之溫度下、在還原劑（諸如NaBH4) 存在下、在極性非質子溶劑（諸如THF)中由式叫化合物製 備。式IIu化合物可經由在2(TC至15〇t (諸如80。〇之溫度 下、在驗（諸如Na2C〇3)存在下且在把催化劑（諸如肆（三苯 基膦）鈀）存在下、在極性非質子溶劑（諸如DME)中與式山 化合物進行Suzuki偶合而由式Πν化合物製備。式Hr化合物 為已知的或可易由熟習此項技術者製備。式Πν化合物可 在-78 C至50 C (諸如0°C )之溫度下、在鹼（諸如以3州存在 下、在極性鹵化溶劑（諸如含有三氟曱烷磺酸酐2DCM)中 由式Πχ化合物製備。式IIx化合物可經由在〇。〇至8〇。〇(諸 如23。〇之溫度下、在鹵化溶劑（諸wDCE)中用氧化劑（諸 如二氧化錳）氧化式IIy化合物來製傷。式„y化合物為已知 的或可易由熟習此項技術者製備（例如，參見流程几）。 124356.doc -44- 200819447 式III化合物可如流程5中所示加以製備。 流程5 \
Pd(OAc)2 P(OtBu)3 NaOtBu
1,K〇tBu 2, K〇H NMP 水
Br
RcRbOH -n KOtBu DMPU DME x = 0,s, NHBoc Ο
醯化或 石黃化
tfa，dcm/(當 P=Bn, y x=nb。。時)
MeOH, DMAP, EDCI.HCI DCM
hO
Pd(OAc)2 巳I NAP 0$2〇Οβ Pd2(dba)3 曱苯 式III(X=0，S)之某些化合物可由式Ilia化合物，在23°c至 100°C (諸如50°C)之溫度下、在極性溶劑（諸如EtOH及/或 THF)中，在氫氧化物水溶液（諸如溶於水中之NaOH)存在 下製備。式Ilia化合物可由式lid之芳基溴化合物，在23 °C 至100°C (諸如50°C)之溫度下，在配位體（諸如三-(第三丁 基）膦）、鹼（諸如NaOtBu)及催化量之金屬催化劑（諸如二乙 酸鈀）存在下，在非質子溶劑（諸如甲苯）中，與胺進行金屬 124356.doc -45 - 200819447 介導之偶合反應而製備。式lid化合物可如流程1中所述加 以製備。¥式111^中之X為NBoc時’式化合物可經由 在-20°C至50°C(諸如23°C)之溫度下、在三氟乙酸存在丁、 在極性溶劑（諸如DCM)中將哌嗪B〇c保護基經酸催化移除 而轉化為式III c化合物。接著’式111 c ’之醯胺、績醯胺、 腺、胺基甲酸酯及胺基石黃酸酯化合物可藉由由式IIIc化合 物’依熟習此項技術者已知之方法，經由派嗓態氮基團之 已知醯化及績酸化條件而產生。 式III化合物亦可由式nib化合物在23 °C至100 °C (諸如50 c)之溫度下，在氫氧化物水溶液（諸如溶於水中之Na〇H) 存在下，在極性溶劑（諸如MeOH及/或THF)中製備。式nib 化合物可經由在23°C至15(TC(諸如5(TC)之溫度下，在配位 體（諸如BINAP)、驗（諸如⑶⑶3)及把催化劑（諸如二乙酸 鈀與PKdba)3之混合物）存在下，在非質子溶劑（諸如甲苯） 中使式Ille之芳基溴化合物與胺（諸如嗎琳）進行金屬介導 之偶合反應來製備。式Hie化合物可經由在EDCI.HC1存在 下’在驗（諸如DMAP)存在下，在極性質子性溶劑（諸如 MeOH)及極性鹵化溶劑（諸如dcm)中使式Illf化合物酯化 來製備。式Illf化合物可在〇°C至15〇。〇(諸如35°c至115°c) 之溫度下，在DMPU及強鹼（諸如KOtBu)存在下，在極性 浴劑（諸如DME)中由式ing化合物與適當醇RcRb〇H製備。 式Hlg化合物可藉由以下步驟製備：在〇〇Csi5〇t：(諸如23 C至50。〇之溫度下、在強鹼（諸如K〇tBu)存在下、在極性 浴劑（諸如NMP)中用3,5-二溴苄基溴將式nc化合物烷基 124356.doc -46- 200819447 化’繼而藉由在23°C至100°C(諸如60。〇之溫度下添加氫氧 化物（諸如KOH)水溶液使所得酯中間物水解。式IIc化合物 為已知的或容易由熟習此項技術者製備。式In(x=s〇2)之 某些化合物可在〇t：至100。(：之溫度下、在氫氧化物水溶液 (諸如溶於水中之NaOH)存在下、在極性溶劑（諸如Me0H) 中由式Illm化合物製備。式Illm化合物可以nm〇及0s04作 為氧化劑、在丙酮及水中由式Ilia化合物（X=s)製備。 流程5之式ina之某些化合物可如流程6中所示加以製 備0 流程6
式IIIa化合物（X=0、S、NHBoc)可使用鈀催化劑（諸如乙 酸鈀）及膦配位體（諸如三-(第三丁基）膦）、在〇°c至15〇cc (諸如80°C)之溫度下、在鹼（諸如NaOtBu)存在下、在極性 非質子溶劑（諸如DME)中經由鈀促進之胺化反應而由式 Illh化合物製備。式nIh化合物可藉由以下步驟由式im之 單甲磺酸酯化合物製備：首先在TBAF存在下、在極性溶 124356.doc -47- 200819447 劑（諸如THF)中使甲磺酸酯水解，且獲取所得苯酚中間 物，且在-20°C至60°C下、在極性鹵化溶劑（諸如DCM)中用 三氟甲烧石黃醯基酸酐進行三氟甲石黃酸化。式Illi化合物可 藉由在0°C至l5〇°C (諸如80°c)之溫度下、在烷基化試劑（諸 如RcRb_L，其中L為適當的離去基團）存在下、在極性非質 ί 子溶劑（諸如DMF)中將式Inj之苯酚化合物烷基化來製備。 式Illj化合物可在（TC至l〇(rc (諸如7〇r )之溫度下、在 TBAF存在下、在極性溶劑（諸如THF)中由式mg合物製 備。式IIIk化合物可藉由用式Him之苄基溴化合物將式nc 化合物烷基化來 藉由甲磺醯化、 物 Illm 〇 製備。熟習此項技術者可根據標準方法， 繼而溴化而由3,5-二羥基节基醇製備化合 式1V化合物可經由如流程7a中 備0 所示之幾種不同途徑製 124356.doc -48- 200819447
流程7a
(IVd) (丨 VcT) \ 式IV化合物可在0它至150 °c (諸如80°c)之溫度下、在醇 R8〇H及鹼（諸如KOtBu)存在下、在極性非質子溶劑（諸如 DME)中由式IVa之二溴化物化合物製備。式IVa化合物可 經由在23 °C至150°C (諸如80°C )之溫度下、在鹼（諸如 Cs2C03)存在下、在極性非質子溶劑（諸如DMF)中用3,5-二 溴苄基溴烷基化而由式lie化合物製備。式IV化合物可在0 °C至150°C (諸如80°C )之溫度下、在醇R8〇H及鹼（諸如 124356.doc -49- 200819447 K〇tBU)存在下、在極性非質子溶劑（諸如DME)中由式IVb 之二氟化合物製備。式1VWt合物可經由在23 °C至150 t (諸如8〇。〇之溫度下、在鹼（諸如CS2C〇〇存在下、在極性 非質子溶劑（諸如DMF)中用3,5·二氟节基漠烷基化而由式 Ik化合物製備。式IIe化合物為已知的或可易由熟習此項 技術者製備。式IV化合物可在〇艺至1〇〇。(：（諸如5(rc)之溫 度下、在水及氫氧離子（諸如K〇H離子）存在下、在極性非 貝子’合』與極性質子溶劑之混合物（諸如EtOH與THF)中由 式IVc化合物製備。式IVc化合物可在〇。〇至15〇。〇(諸如9〇 °c)之溫度下、在鹼（諸如Κπ〇3)存在下、在烷基化試劑（諸 如具有結構式IVe之化合物）存在下、在極性非質子溶劑（諸 如DMF)中由式IIc化合物製備。式IVe化合物可如流程几中 所述加以衣備。式IV之某些化合物可經由去保護/再烷基 化策略製備。式IV化合物可在〇它至1〇〇它（諸如5〇。(：）之溫 度下、在水及氫氧離子（諸wK0H離子）存在下、在極性非 貝子’合诏與極性質子溶劑之混合物（諸如乙醇與THF)中由 式IVc化合物製備。式IVc，化合物可在〇艺至15〇。〇(諸如％ c)之狐度下、在鹼（諸如K2C〇3)存在下、在烷基化試劑（諸 如R R L)存在下、在極性非質子溶劑（諸如DMF)中由式 IVd化合物製備。式IVd，化合物可在^^至^⑼它（諸如u c)之溫度下、在psi(諸如6〇 psi)之氫氣氛下、在氫 化催化劑（諸如pd/c)存在下、在極性非質子溶劑與質子溶 劑之混合物（諸如扮〇心與Me〇H)中由式IVd化合物製備。 式ivd化合物可經由在〇。〇至15〇。〇(諸如5〇。〇之溫度下在 124356.doc -50- 200819447 曱苯中使式IVf之經节基保護之化合物與DIAD及PPh3進行 Mitsunobu偶合來製備。式IVf化合物可如流程7b中所述加 以製備。 流程7b
RcRb-L
Me〇2C^^〇H V OH
90°C, DMF, K2C03 //^cRb-L^ 90°C 〇H DMF, 〇H K2C03 90°C DMF, k2co3 RcRb-L
接5fdKCI 0°C, EtOAc,
式IVe化合物可在23°C至80°C(諸如50°C)之溫度下、在鹼 (諸如具有MsCl之Et3N)存在下、在極性非質子溶劑（諸如 EtOAc)中由式IVf化合物製備，以產生中間物甲磺酸酯， 該中間物甲磺酸酯在KC1存在下、在輕緩加熱下轉化為氣 化物。式IVf化合物可用適當的烷基化試劑ReRb-L、在0°C 至150°C(諸如90°C)之溫度下、在鹼（諸如K2C03)存在下、 在極性非質子溶劑（諸如DMF)中由式IVg化合物製備。式 IVg化合物可用適當的烷基化試劑ReRb-L、在0°C至150°C (諸如90°C )之溫度下、在鹼（諸如碳酸鉀）存在下、在極性 非質子溶劑（諸如DMF)中由過量的3,5-二羥基苯甲醇製 備。式IVf化合物（當兩個ReRb相同時）可用適當的烷基化 試劑ReRb-L、在0°C至150°C (諸如90°C)之溫度下、在鹼（諸 如K2C03)存在下、在極性非質子溶劑（諸如DMF)中由3,5- 124356.doc -51 - 200819447 二經基苯甲醇直接製備。式IVf化合物亦可經由在thf中用 LAH還原而由式IVf之酯化合物製備。式ivf化合物可用 適當的烷基化試劑ReRb_L、在〇〇c至15〇。〔〕（諸如9〇。〔〕）之溫 度下、在鹼（諸如ΚΚ〇3)存在下、在極性非質子溶劑（諸如 DMF)中由式iVg’化合物製備。式IVg，化合物可用適當的烷 基化試劑RcRb-L、在〇它至150它（諸如9〇〇c)之溫度下、在 鹼（諸如κβ〇3)存在下、在極性非質子溶劑（諸如DMF)中由 ί 過量之3,5-二羥基苯甲酸甲酯製備。式IVf，化合物（當兩個 RCRb相同時）可用適當的烷基化試劑RcRb-L、在〇°C至150。〇 〇者如90°C)之溫度下、在鹼（諸如K2C〇3)存在下、在極性非 質子溶劑（諸WDMF)中由3,5-二羥基苯甲酸甲酯直接製備。 式IV之某些化合物可如流程8中所示加以製備。 流程8
124356.doc -52- 200819447 式…之某些化合物可藉由在吖幻啊（諸如机）之溫 度下、在水及強鹼（諸如K0H)存在下、在醇溶劑（諸如 E_)中對式IVh化合物進行g旨水解來製備。式m化合物 可藉由以下步驟由式IVi化合物製備：首先在至12〇艺 (諸如50。〇之溫度下、在TBAF存在下、在極性非質子溶劑 (諸如THF)中使甲磺酸酯基團水解，繼而在23。〇至12〇。〇 (諸如6(TC)之溫度下、在鹼（諸如KWh)存在下、在極性非 質子溶劑（諸如DMF)中用適當的烧基化試劑將所得苯酉分中 間物烷基化。式IVi化合物可藉由與剛剛所述之Ivh製備次 序類似之次序而由式lvj化合物製備。式lvj化合物可藉由 在0C至150°c(諸如23。〇之溫度下、在鹼（諸如Κχ〇3)存在 下、在極性非質子溶劑（諸如DMF)中用烷基化試劑（諸如式 IVk化合物）將式IVm化合物烷基化來製備。溴化物中間物 ivk易於藉由以下步驟獲得：在極性非質子溶劑（諸如thf) 中用MsCl及EhN使3,5·二羥基苯甲醇甲磺醯化，繼而在極 性非質子溶劑（諸如THF)中用LiBr處理經過甲磺醯化之中 間物。式IVm化合物可在〇°Cs150°c (諸如8(rc)之溫度 下、在碘乙酸乙酯存在下、在鹼（諸如KAO3)存在下、在 極性非質子溶劑（諸如DMS〇)中由式IVn化合物製備。式 IVn化合物可在0工至80。〇(諸如5t)之溫度下、在tfaa存 在下、在極性非質子溶劑（諸如THF)中由式IVo化合物製 備。式IVo化合物可經由在〇它至1〇〇它（諸如23°c)之溫度 下、在Cul及鹼（諸如胺鹼ε^νη)存在下、在極性非質子溶 劑（諸如DMF)中使2-碘苯胺與乙炔化合物（諸如3-三氣甲基 124356.doc -53 - 200819447 苯基乙炔）進行鈀介導之偶合反應來製備。適當的鈀催化 劑為雙-三苯基膦乙酸鈀II。式IVh化合物亦可經由在o°c至 150°c (諸如23°c)之溫度下、在鹼（諸如K2C〇3)存在下、在 極性非質子溶劑（諸如DMF)中用式IVe化合物烷基化而由式 IVm化合物製備。 式IV之某些化合物亦可如流程9中所示加以製備。 流程9
R2,R3= -ORbRc 式IV之某些化合物可藉由在0°c至l〇〇°C (諸如50°c)之溫 度下、在水及強鹼（諸如KOH)存在下、在醇溶劑（諸如 Et〇H)中對式IVp化合物進行酯水解來製備。式IVp化合物 可經由在0 °C至1 50 °C (諸如60 °C )之溫度下、在鹼（諸如 124356.doc -54- 200819447 h⑶3)存在下、在極性非質子溶劑（諸如dmf)中用式^ 化合物烧基化而由式IVq化合物製備。式_匕合_由 在饥至15代(諸如，c)之溫度下、在極性溶劑(諸如 DCE)中用笨料喃及金軸如叫心阳進行金屬催化 之偶合反應而由式IVr化合物製備。式m之重氮化合物可 藉由此項技術中已知之方法由十朵_2_甲酸乙§旨製備。式 IV化合物亦可如上文剛關於IVp所述，藉由對式m化合物 進行酯水解來製備。式IVs化合物可經由在_2〇它至1〇〇它 (諸如（TC至60。〇之溫度下、在驗（諸如Cs2C〇3或㈣刪 於THF中）存在下、在極性非質子溶劑（諸如dmf)中用式 IVe化合物烷基化而由式（IVt)化合物製備。式化合物可 、、二由在22 C至150 C (諸如80°C )之溫度下、在極性溶劑（諸 如DCE)中與醇（4-第三丁基苯酚）或胺（4_第三丁基苯胺）進 行（Rh(OAc)2)2催化之偶合反應而由式IVr化合物製備。 式V化合物可如流程丨〇中所示加以製備。
124356.doc -55- 200819447 ( 流程ίο
式V之某些化合物（Z=ORbRe)可在0°c至150°c (諸如70°c ) 之溫度下、在水及鹼金屬氫氧化物（諸如NaOH)存在下、在 極性質子溶劑（諸如MeOH)中由式（Vb)化合物製備。式（Vb) 化合物可經由在〇°C至l〇〇°C (諸如23°C )之溫度下、在極性 非質子溶劑（諸如DMF)中、在鹼（諸如Cs2C03)存在下使式 lie化合物與式Vc化合物（其中L為適當的離去基團，諸如 曱磺酸酯、氣化物、溴化物或碘化物）進行偶合來製備。 式Vc化合物可在0°C至50°C (諸如23°C)之溫度下、在極性 溶劑（諸如DCM)中、在SOCl2存在下由式Vd化合物製備。 124356.doc -56- 200819447 式Vd化合物可在〇 C至70°C (諸如23°C )之温度下、在還原 劑（諸如LAH)存在下、在極性溶劑（諸如THF)中由式％化 合物製備。 式Ve化合物可經由在〇t：至100t (諸如23它）之溫度下、 在烧基化试劑（諸如ReRb-L)及鹼（諸如cS2C〇3)存在下、在 極性非質子溶劑（諸如DMF)中使式Vf之苯酚中間物烷基化 來製備。式Vf之苯酚中間物可如下製備：在H2S〇4水溶液 中使式Vg之苯胺中間物重氮化，繼而使該重氮鹽中間物水 解。熟習此項技術者易於經由硝基之氫化而由市售式¥11中間 物製備式Vg化合物。式V之某些化合物可在〇。(：至15〇1(諸 如70。〇之溫度下、在水及鹼金屬氫氧化物（諸如Na〇H)存 在下、在極性質子性溶劑（諸如Me〇H)中由式％化合物製 備。式vi化合物可經由在（諸如23<t)之溫度下、 在極性非質子溶劑（諸如DMF)中、在鹼（諸如Cs2c〇3)存在 下使式lie化合物與3,5-三氟甲基苄基溴進行偶合來製備。 以下實例旨在說明本發明之某些特定化合物之合成且進 一步例示上述通用方法之特定應用。因此，以下實例部分 絕非意欲限制本文中所涵蓋之本發明範疇。 中間物實例 中間物la : 3-(苄氧基）-5_(羥甲基）苯酚 Λ 在〇 C 下將 1.5 g(37.5 mmol)之 60% NaH 添加 至5.0 g(35.7 124356.doc -57· 200819447 mmol)3,5-一备基苯甲醇[Aldrich]於75 mL DMF中之溶液 中。將混合物在o°c下攪拌2小時，接著添加4 24 mL(35.7 mmol)於25 mL DMF中之苄基溴，且在室溫下將溶液攪拌 12小時。接著將反應混合物傾入5〇〇 mL EtOAc中，用三份 250 mL HW洗滌’接著用2〇〇 mL鹽水洗滌。將有機相經由 NasSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析（12〇公克矽膠， 用己烷中之0-50% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化以產生 1.41 g(17%)呈透明油狀之3-(苄氧基）-5_(羥甲基）苯酚：（ιΗ NMR 400 MHz，CDC13) δ 7.41-7.29 (m，5 H)，6.52 (s，1 H)， 6.43 (s，1H)，6·38 (s，1H)，4·97 (s，2H)，4.55 (s5 2H)。 中間物lb: [3-(苄氧基）-5-(環丙基甲氧基）苯基]甲醇
在室溫下’將625 μ【（6.43 mmol)環丙基甲基溴及1,7〇 g(12.2 mmol)K2C03 添加至 1.41 g(6.12 mmol)3-(苄氧基）-5- (經曱基）苯盼於30 mL DMF中之溶液中。將混合物在室溫 下攪拌12小時，接著添加200 mL EtOAc。將溶液用150 mL 出〇(三份）及150 mL鹽水洗滌，接著經由他28〇4乾燥，濃 縮且藉由矽膠層析（120公克矽膠，用己烷中之〇·5〇% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以產生ι·22 g(70%)呈透明 油狀之[3-(苄氧基）·5_(環丙基甲氧基）苯基]甲醇：iH nmr (400 MHz CDC13) δ 7.43-7.28 (m，5H)，6.60 (s，1H)，6·53 (s，1H)，6.48 (s，1H)，5·04 (s，2H)，4.62 (s，2H)，3·78 (d， 124356.doc -58- 200819447 2H，J = 7·0 Ηζ)，1·32-1·20 (m，1H)，0.86-0.78 (m，2H)， 0.38-0.31 (m，2H) 〇 中間物lc : l-[3-(苄氧基）-5-(環丙基甲氧基）苄基]_3_(4-第 三丁基苯基）-1 °引°朵-2 -甲酸乙酉旨
將 1，04 g(3.88 mmol)之 3-溴-1//-吲哚-2-甲酸乙酯、1·1〇 g(3.88 mmol)之[3-(苄氧基）-5-(環丙基甲氧基）苯基]甲醇、 770 μί(3·88 mmol)之 DIAD及 1.02 g(3.88 mmol)之 PPh3於 10 mL甲苯中之溶液在室溫下攪拌2小時。將溶液濃縮且藉由 矽膠層析（120公克矽膠，用己烷中之〇_1〇% Et〇Ac溶離， 歷時45分鐘）純化殘餘物。將含有產物之溶離份濃縮，且 向此殘餘物中添加10 mL DMI^2 mL h2〇中之63〇 mg(3 54 mmol)(4_第三丁基苯基）_酸、 500 mg(5.89 mmol)NaHC03
發泡體狀之：U[3-(苄氧基(環 ^，經由Na2S04乾燥，接著 石夕膠，用己烧中之0-20% 以產生1.20 g(86%)呈白色 丙基甲氧基）苄基]-3-(4-第 124356.doc -59- 200819447 三丁基苯基）-1打-吲哚-2-曱酸乙酯·· 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.62 (d，2 H，J = 8.0 Hz)，7.46-7.28 (m，11 Η)，7·13 (t，1 H，J=6.6 Hz)，6.39 (s，1H)，6·34 (s，1H)，6.29 (s，1H)， 5·72 (s，2 H)，4.93 (s，1H)，4.10 (q，2 H，J = 7.1 Hz)，3·68 (d， 2 H，J = 7.0 Hz)，1.38 (s，9 H)，1.22-1.18 (m，1 H)，0·96 (t，3 H5 J=7.1 Hz)? 0.58 (m? 2 H)? 0.29 (m5 2H); MS (APCI) m/z 588 (MH+)。 中間物1 : 3-(4-第三丁基苯基）_i-[3_(環丙基甲氧基）-5-羥 基苄基]-弓丨味-2-甲酸乙酯
將1.15 g( 1.96 mmol) 1-[3-(苄氧基）-5-(環丙基曱氧基）苄 基]-3-(4-第三丁基苯基广丨//-吲哚-2-甲酸乙酯與75 mg 10〇/〇
Pd/C 於 2 mL MeOH 及 20 mL CHC13中之懸浮液在 1 atmiH2 下劇烈檟:拌1小時。將溶液經由;5夕藻土及石夕膠栓塞過濾， 接著濃縮以產生950 mg(97%)呈白色發泡體狀之3·(4_第三 丁基苯基）-1-[3-(環丙基甲氧基）_5_羥基苄基]_1/7_吲哚-2_ 甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.62 (d，1 Η， 卜8·1 Hz)，7.45-7.29 (m，5 H)，6·30 (s，1H)，6.24 (s，1H)， 6』Ms，1H)，5.69 (s，2H)，4.81 (bs，1 H)，4.10 (q，2 H， J 6.8 Hz)，3.68 (d，2 H, J = 7.0 Hz)，1.38 (s，9H)，1.24-1.18 124356.doc -60- 200819447 (m，1H)，0.62-0.57 (m，2H)，0.30-0.27 (m，2H); MS (APCI) m/z 498 (MH+)。 中間物2a : 3-(羥甲基）-5-(2-甲氧基乙氧基）苯酚
<OH 〜〇Λ〇Η 將18.4 mL(196 mmol)2-溴乙基甲基醚添加至25〇 g(178 mm〇1)5-(羥甲基）苯 4,3-二醇與 39·4 g(285 mm〇l)K2c…於 150 mL DMF中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌24小時， 接著將其傾入500 mL EtOAc中。將混合物用2〇〇 mL H2〇(三份）及200 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃 縮。藉由矽膠層析（330公克矽膠，用己烷中之〇_5〇% EtOAc，谷離，歷時45分鐘）純化殘餘物，以產生5.8〇 g(16〇/〇) 呈透明油狀之3-(羥曱基）-5-(2-甲氧基乙氧基）苯酚： NMR (400 MHz3 CDC13) δ 6.40-6.38 (m? 2H)5 6.30 (s? 1H), 4.50 (s，2H)，4.03-4.00 (m，2H)，3.73-3.70 (m，2H)，3.43 (s， 3H)。 中間物2b: 3-甲醯基_5·(2·甲氧基乙氧基）苯基特戍酸_
CHO
〇 將 12.7 g(146 加至 5.8〇 g(29 3 mm〇1)K75 mL DCE中之3-(羥曱基）_5-(2-甲氧基乙氧基）苯酚中。在室 下撥拌12小時後，將溶液經由石夕藻土及石夕膠栓塞過濾， 接著濃縮。將殘餘物溶解於100 mL CHAU*，接著冷卻 124356.doc -61 - 200819447 至〇C且授掉’同時添加3_80 mL(27.1 mmol)TEA，接著添 加2·95 mL(23.8 mmol)特戊醯氣。12小時後，將溶液用1〇〇 mL HsO及100 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮 以產生6.10 g(74%)呈淡橘黃色油狀之3 -甲醯基_5-(2-曱氧 基乙氧基）苯基特戊酸酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1Η)，7.27-7.17 (m，2Η)，6·91 (s，1Η)，4.17-4.14 (m， 2H)，3.75-3.71 (m，2H)，3.42 (s，3H)，1.32 (s，9H)。 中間物2c : 3-(氣曱基）-5-(2-甲氧基乙氧基）苯基特戊酸酯
將 880 mg(23.2 mmol)NaBH4添加至 5·90 g(21.0 mmol)於 50 mL THF中之3-甲醯基-5-(2-甲氧基乙氧基）苯基特戊酸 酉曰中。將反應用20 mL NH4C1(水溶液）中止，添加15〇 mL EtOAc，接著將溶液用1〇〇 mL h20(兩份）及1〇〇 mL鹽水洗 滌，接著經由NazSO4乾燥且濃縮。藉由石夕膠層析（丨2〇公克 石夕私’用己：)：完中之0·70ο/〇 EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化殘 餘物。向此經純化之材料中添加2〇 mL EtOAc，接著冷卻 至 〇°C，且添加 350 kL(2.00 mmol)DIEA、140 pL(1.83 mmol)MsCl及 1 5 mg(〇. 1 7 mmol)KCl。在室溫下 1 小時且在 50°C下2小時之後，將溶液用5〇 mL出〇及50 mL鹽水洗 條’接著經由NazSO4乾燥且濃縮，以產生5〇〇 mg(8%)呈透 明油狀之3-(氯曱基）-5-(2-甲氧基乙氧基）苯基特戍酸酯： NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.83 (s，1H)，6.70 (s, 1H)， 124356.doc -62 - 200819447 6.59 (s，1H)，4.51 (s，2H)，4.12-4.09 (m，2H)，3.74-3.71 (m， 2H)，3.44 (s，3H)，1.34 (s，9H)。 中間物2 : 3-(4-第三丁基苯基）-i-[3-羥基_5-(2-甲氧基乙氧 基）节基]-1丹-σ弓丨ϋ朵-2 -甲酸节酉旨
將500 mg(1.66 mmol)3-(氣甲基）-5-(2-甲氧基乙氧基）苯 基特戊酸酯及 380 mg(2.77 mmol)K2C03 添加至 530 mg(1.39 111111〇1)3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲酸苄酯（中間物8) 於4 mL DMF中之溶液中且將混合物在60 °C下攪拌24小 時。將混合物傾入75 mL EtOAc中，用50 mL H20(三份）及 50 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04乾燥。濃縮後，隨即藉 由矽膠層析（40公克矽膠，用己烷中之0-70% EtOAc溶離， 歷時45分鐘）純化殘餘物，以產生360 mg(41%)呈淡黃色油 狀之3-(4-第三丁基苯基）-1-[3·羥基-5-(2-甲氧基乙氧基）苄 基吲哚-2·甲酸苄酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.59 (d，1Η，J=8.1 Ηζ)，7.41-7.10 (m，10 Η)，6·91 (d，2Η， J=6.6 Hz)，6.27 (d，2H，J=7.3 Hz)，6.06 (s，1H)，5.69 (s，2 H)，5.12 (s，2H)，3.99-3.96 (m，2H)，3.67- 3.64 (m，2H)， 3.42 (s，3H)，1.37 (s，9H) 〇 中間物3 : 1-(3-溴苄基）-3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲 124356.doc •63 - 200819447 酸乙酯
將 3.0 g(12.0 mmol)之 3_ 溴苄基溴及 4.52 g(32.7 mmol)K2C03 添加至 3.51 g(l〇.9 mmol)3-(4-第三丁基苯基 l//j引哚-2-甲酸乙酯於40 mL DMF中之溶液中，且將混合 物在8 0 C下稅拌12小時。再添加820 mg 3 -漠苄基溴及1 · 5 〇 g K2C03，且將混合物在10(rc下攪拌6小時。將2〇〇 mL EtOAC添加至經冷卻之混合物中，接著用15〇 mL ι.〇 N HCl(aq)、150 H2〇及150 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾 燥。濃縮後，藉由矽膠層析（120公克矽膠，用己烷中之〇-3 0% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化殘餘物，以產生3,49 g(65%)呈透明玻璃狀之溴苄基第三丁基苯基）· l/ί-吲哚-2-甲酸乙酯：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (d，2 Η，J = 8.2 Ηζ)，7.48-7.30 (m，7Η)，7.20-7.11 (m，2 Η)， 7·01 (d，1H，J = 7.7 Hz)，5.76 (s，2H)，4.10 (q，2H，J=7.2 Hz)，1.38 (s，9H)，0.95 (t，3H，J=7.7 Hz)。 中間物4 : 3-(4-第三丁基苯基）-^(3-哌嗪_丨_基苄基）_1/7_吲 哚-2-甲酸乙酯 124356.doc -64- 200819447
將 115 mg(0· 61 mmol)哌嗪-1-甲酸第三 丁酯、98 mg( 1.02
mmol)NaOtBu、5 mg Pd(OAc)2 及 l〇 叫 P(第三丁基）3 [10%，於己烷中]一次性添加至200 mg(〇.41 mm〇i)i_(3_漠 苄基）-3-(4 -第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯於3·〇 mL曱 苯中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1 ·5小時。將混合 物經由矽藻土及矽膠栓塞過濾，接著添加5〇 mL EtOAc且 用50 mL Ηβ及5 0 mL鹽水洗滌，接著濃縮且藉由矽膠層析 (12公克石夕膠’用己烧中之〇_4〇% EtOAc溶離，歷時45分 4里）純化。接著將經純化之殘餘物溶解於5 mL CH2C12中且 添加1 mL TFA。在室溫下1小時後，將溶液濃縮，接著溶 解於 50 mL EtOAc 中且用 1〇〇 mL 飽和 Na2C〇3(aq^100 mL 鹽水洗務’接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮，以產生wo mg(54%)呈透明玻璃狀之3_(4_第三丁基苯基-哌嗪 基节基）-1//-吲哚-2-曱酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·62 (d，1 H，J=8.2 Hz)，7.49 -7.28 (m，6 H)，7.19-7.13 (m，2H)，6·80·6·73 (m，2H)，6·55 (d，1H，J=7.5 Hz)，5.75 (s， 2H)，4.12 (q，2H，J=6.9 Hz)，3.09-2.99 (m，8H)，1.95 (bs， 1H), 1.38 (s5 9H), 0.97 (t3 3H5 J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 495 (MH+)。 中間物5 : 3-(4-第三丁基苯基）_1-(3_硫代嗎啉基苄基）_ 124356.doc -65- 200819447
將49 μΜ〇·49 mmol)硫代嗎啉、5 mg Pd(OAc)2、59 mg (0.61 mmol)NaOtBu及10 μί三異丁基磷烷一次性添加至
200 mg(0.41 mmol)l-(3-溴节基）-3-(4-第三丁基苯基）-1//-
吲哚-2-甲酸乙酯於2 mL甲苯中之溶液中且將混合物在8〇 °C下攪拌1 2小時。冷卻後，隨即將混合物經由具有75 mL EtOAc之石夕澡土及碎膠检塞過濾、，接著用5 〇 mL 1 ·0 N HCl(aq)、50 ml飽和NaHC03(aq)及50 mL鹽水洗滌，接著 經由NajO4乾燥且藉由石夕膠層析（4〇公克石夕膠，用己烧中 之0-30% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以產生1〇8 mg(52%)呈白色發泡體狀之3-(4-第三丁基苯基）-:1-(3-硫代 嗎琳-4-基苄基）-1//-吲哚-2 -甲酸乙酯：NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.62 (d? 1H, J = 7.9 Hz), 7.46-7.08 (m3 8H)5 6.78- 6.51(m，3H)，5.75(s，2H)，4.09(q，2H，J = 7.0Hz)，3.52-3.45 (m，4H)，2.76-2.62 (m，4H)，1.37 (s，9H)，0.95 (t，3H， J = 7.0 Hz); MS (APCI) m/z 513 (MH+)。 中間物6 : 5-溴-2-甲基苯甲醛
Br 124356.doc • 66 - 200819447 在 0C 下，歷經 20 min 向 15 Λ g(U3 mm〇1)Alcl3K3〇 mL CH2C12中之〉谷液中逐滴添加7·5〇 mL(648爪^〇1)2_曱基苯 甲酸’繼而在〇t下歷經8小時向其中逐滴添加3·35社 (64·8 mmol)於30 mL CH2C12中之Br2。歷經12小時將溶液 /m至室溫，接著傾注在5〇〇 g冰上。將此混合物用4〇〇㈤匕 CH2C12萃取，且將有機物用250血L 1 〇 N HCl(aq)、250 mL飽和NaHC〇3(aq)及250 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4 乾燥。將溶液濃縮，接著將所得固體自5〇 m]L己烷中再結 晶兩次以得到2.92 g(21〇/〇)呈灰白色固體狀之5·溴·2_甲基苯 曱駿：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.21 (s，1H)，7·94 (s， 1Η)，7.57 (d，1 Η，J=8.5 Ηζ)，7.16 (d，1Η，J=8.5 Ηζ)，2.64 (s，3H)。 中間物7a : 4’-(苄氧基）-4-甲基聯苯-3_甲酸
將 750 mg(3.77 mmol)5-溴-2-甲基苯甲醛、1.03 g(4.52 mmol)4·苄氧基苯基 _ 酸、87 mg pd(pph3)4及 5 mL(9 42 mmol)之 2·0 M Na2C03(aq)於 15 mL DME 中之溶液加熱至 85 C歷時2小時。向混合物中添加25 0 mg脫色碳且將混合物 攪拌5 min，接著經由矽藻土與矽膠之墊過濾且濃縮以得 到1.20 g呈淺褐色固體狀之4’-(苄氧基）-4-甲基聯苯_3_甲 醛：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.36 (s，1H)，8.02 (s， 1Η)，7.69-7.62 (m，1Η)，7.55 (d，2Η，J=8.2 Ηζ)，7.49-7.43 124356.doc -67- 200819447 (m，1H)，7.06 (d，2H，J = 8.2 Hz)，5.13 (s，2H)，2.71 (s 3H) 〇 中間物7b : [4’-(苄氧基）-4-甲基聯苯-3-基]甲醇
將 142 mg(3.74 mmol)NaBH4添加至 1·13 g(3.74 mmol)之 伞-(苄氧基）-4-甲基聯苯曱醛於15 mL THF中之溶液中且 將混合物在室溫下攪拌12小時。接著向混合物中添加乃 mL EtOAc且接著用100 mL h20及1〇〇 mL鹽水洗滌，接著 經由NazSO4乾燥且濃縮。使所得固體自Et〇Ac及己烷中再 結晶以得到720 mg(63%)呈白色固體狀之[4，-(苄氧基）_4-甲 基聯苯-3-基]甲醇：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.58-7.51 (m，3Η)，7.48-7.34 (m5 6Η)，7·22 (d，1Η，J = 7.8 Ηζ)，7·06 (d， 2H，J = 8.1 Hz)，5.13 (s，2H)，4.77 (s，2H)，2.39 (s，3H)。 中間物7c : l-{[4’-(苄氧基）-4-甲基聯苯基]甲基}_3_(心 第三丁基苯基）-引U朵_2_甲酸乙酯
將 92 μ]：(1·18 mmol)MsCl 及 275 gL TEA 添加至 300 mg (0.99 mmol)於 5mL CH2C12 中之[4’-(苄氧基）-4-甲基聯苯-3- 124356.doc -68- 200819447 基]甲醇中且將溶液在室溫下攪拌12小時。將溶液用15 mL Ηβ及15 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮。向 此殘餘物中添加7 mL CH3CN，繼而添加410 mg(2.96 mmol)及 300 mg(〇.99 mmol)3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚- 2 -甲S文乙S曰’接著將混合物在8 〇下擾拌12小時。向經冷 卻之溶液中添加75 mL EtOAc。接著將混合物用50 mL H20 及50 mL鹽水洗滌且經由Na2S〇4乾燥，且濃縮以產生590 mg(99%)呈灰呈白色固體狀之^{[4,兴苄氧基甲基聯苯_ 3-基]甲基}-3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (d，1H，J=8.6 Hz)，7.49-7.36 (m，8H)，7.36-7.12 (m，4H)，6.89 (d，2H，J=8.2 Hz)，6.58 (s， 1H)，5.05 (s，2H)，4·08 (q，2H，J=7.8 Hz)，2.44 (s，3H)，1.38 (s，9H)，0.97 (t，3H，J = 7.8 Hz)。 中間物7 : 3-(4-第三丁基苯基）-1-[(4，-羥基-4-甲基聯苯-3-基）甲基吲哚_2_曱酸乙酯
在 1 atm H2下，將 700 mg(1.18 mmol)l_{[4，-(苄氧基）-4-曱基聯苯-3-基]甲基}-3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲酸 乙酯及 50 mg 10% Pd/C於 10 ml CHC13及 1 mL MeOH 中之溶 液劇烈攪拌12小時。將溶液經由矽藻土及矽膠栓塞過濾， 124356.doc •69- 200819447 接著濃縮且藉由矽膠層析（40公克矽膠，用己烷中之〇_4〇% EtOAc,合離，歷經45分鐘）純化，以產生“ο 呈白 色赉泡體狀之3-(4-第三丁基苯基羥基_4_甲基聯苯_ 3基）甲基]-1仏吲哚甲酸乙酯·· NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.67 (s3 1H? J=8.1 Hz)? 7.48-7.43 (m? 4H)5 7.31- 7·22 (m，4H)，7.17-7.14 (m，3H)，6.74 (d，2H，卜8.6 Hz)， 6.57 (s，1H)，4.89 (bs，1H)，4.07 (q，2H，J=7.2 Hz)，2_46 (s, 3H)，1.39 (s，9H)，0.91 (t，3H，J=7.2 Hz)。 中間物8 · 3-(4-第三丁基苯基吲哚甲酸苄酯
將 13·1 g(233 mmol)於 50 mL H20 中之 KOH 添加至 25.0 g(77.8 mmol)於 350 mL EtOH 中之 3-(4-第三丁基苯基）]打 叫丨味-2-甲酸乙醋中且將溶液回流2小時。將溶液濃縮至ι/3 體積’接著用2·0 N HCl(aq)使其對石蕊試紙緩慢呈酸性， 且用兩份300 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用25〇 H2〇及200 mL鹽水洗滌，接著經由NajO4乾燥且濃縮。將 殘餘物溶解於300 mL DMF中，接著添加217 mL(156 mmol)TEA及9.70 mL(81.7 mmol)节基漠，且將混合物在室 溫下攪:拌4小時。再添加4.60 mL(39 mmol)苄基演且將混人 物攪拌12小時。向混合物中添加75 0 mL EtOAc，接著將溶 /夜用 5 00 mL 1 ·0 N HCl(aq)、25 0 mL 1 ·〇 N NaOH(aq)(兩份） 124356.doc -70- 200819447 及25 0 mL鹽水洗滌，接著經由NajO4乾燥且濃縮，以產生 19_67 g(66%)呈淡黃色固體狀之3-(4-第三丁基苯基引 哚-2-曱酸苄酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.11 (bs 1H)? 7.68 (d, 1H, J-8.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44- 7.31 (m，7H)，7.25-7.22 (m，2H)，7.16-7.13 (m，1H)，5 31 (s，2H)，1.40 (s，9H)。 中間物9a : 4-溴-2_(氯曱基）-1-曱基苯
將 570 mg(15.1 mmol)NaBH4 添加至 2.50 g(12.6 漠-2-甲基苯曱醛於40 mL THF中之溶液中，且將混合物在 室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NHCldaq)中止，接著用
150 mL EtOAc萃取。將有機物用50 mL H20(兩份）及50 mL 鹽水洗滌’接著經由NhSCU乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於 75 mL EtOAc中，冷卻至0°C，且添加5滴吡啶，接著添加 960 μί(13.2 mmol)SOCl2且在室溫下攪拌12小時。將溶液 用 50 mL 1.0 N HCl(aq)、50 mL 飽和 NaHC03(aq)及 50 mL 鹽 水洗滌，接著經由NazSCU乾燥且濃縮以得到2·3〇 g(84%)呈 淡黃色油狀之4-溴-2-(氯甲基）·1-曱基苯：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.46 (s，1H)，7·35 (d，1H，J=8.1 Hz)，7.06 (d，1 H，J=8.1Hz)，4.53 (s，2 H)，2.36 (s，3H)。 中間物9b : 1-(5-溴-2-甲基苄基）-3-(4 -第三丁基苯基 吲哚-2-甲酸苄酯 124356.doc -71 - 200819447
將1.0 g(2.61 mm〇l)3_(4-第三丁基苯基）_1/7_吲哚冬曱酸 苄酯、715 mg(3.26 mmol)4-溴-2·(氯甲基）-1-甲基苯及^⑽ g(7.82 mmol)K2C〇3 於 8 mL DMF 中之溶液在 1〇〇。〇下擾摔 12 小時。向經冷卻之混合物中添加75 mL EtOAc，且將混合 物用50 mL·札0(三份）及50 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4 乾燥且藉由矽膠層析（40公克矽膠，用己烷中之〇_3〇〇/〇 EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化以產生1 ·〇6 g(68%)呈白色發 泡體狀之1-(5-溴-2-甲基苄基）·3_(4-第三丁基苯基）-1//-吲 哚-2-甲酸苄酯：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (d，1H， J = 8.1 Ηζ)，7.43 -7.17 (m，11 Η)，7.05 (d，1Η，J=6.9 Ηζ)， 6·90 (s，1H)，5·67 (s，2H)，5.09 (s，2H)，2·33 (s，3H)，1.38 (s，9H)。 中間物9 : 3’-{[2-[(苄氧基）羰基卜3-(4_第三丁基苯基兴丨斤-°引°朵-1 -基]甲基} 甲基聯苯_4-甲酸
50 mg 10% Pd/C 將220 mg(1.32 mmol)4-羧基苯基_酸 124356.doc -72· 200819447 及 220 mg(2.65 mm〇i)NaHC〇3一次性添加至 5〇〇 mg(〇 88
2_甲酸苄酯於5 mLDMF及〇·5 ιηίΙί20中之溶液中，且將混 合物在90 C下攪拌12小時。將經冷卻之混合物經由矽藻土 及矽膠栓塞過濾，接著用DMF與Η20之15 mL 5··1混合物洗 1权塞。在劇烈攪拌下，向經組合之濾液中緩慢添加 mL 1·〇 N HCl(aq)。將所得固體藉由抽吸過濾法收集，用 H2〇洗條且乾燥以得到46〇 mg(86%)呈白色固體狀之 [(苄氧基）羰基]-3-(4_第三丁基苯基吲哚-丨_基]甲基卜 4 -甲基聯苯-4-甲酸：NMR (400 MHz，DMSO-必）δ !2.90 (bs5 1Η)? 8.05 (d5 1Η, J = 8.0 Hz), 7.88-7.80 (m? 3H)? 7.59-7.51 (m，3H)，7·49-7·26 (m，8H)，7.21-7.11 (m，3H)， 6.84 (d，2H，J=8.1 Hz)，6.39 (s，1H)，5.82 (s，2H)，5.07 (s， 2H)，2.41 (s，3H)，1.36 (s，9H); MS (ESI) m/z 608 (MH+) 〇 中間物10 : 1-(5-溴-2-甲基苄基）-3-(4-第三丁基苯基卜丨//-吲哚-2-曱酸乙酯
將 2.53 g(11.5 mmol)4-溴-2-(氯曱基）-1-甲基苯、3.09 g(9.60 mmol)3-(4-第三丁基苯基弓丨哚-2-甲酸乙酯及 3·98 g(28.8 mmol)K2C03 於 40 mL DMF 中之溶液在 90°C 下 124356.doc -73- 200819447 攪拌12小時。向經冷卻之溶液中添加2〇〇 mL Et〇Ac，接著 將混合物用100 mL 1!2〇及100 1^鹽水洗滌，接著經由 NaeCU乾燥且濃縮。接著使殘餘物自Et〇Ac及己烷中再結 晶以得到3.46 g(71%)呈白色固體狀之1-(5_溴-2_甲基苄基卜 3-(4_第二丁基苯基）_1仏吲哚·2_甲酸乙酯：lH NMR (4⑽ MHz，CDC13) δ 7.67 (d，1H，J=8.〇 Hz)，7.48-7.43 (m，4H)， 7.33-7.15 (m5 4H)，7.07 (d，1H，J=8.1 Hz)，6.59 (s，1H)， 5·71 (s，2H)，4.08 (q，2H，J = 7.1 Hz)，2.40 (s，3H)，1.40 (s， 9H)，0.93 (t，3H，J=7.1 Hz)。 中間物11a ·· 3-(苄氧基）-5-經基苯甲盤 CH〇
將 4·40 g(50.6 mmol)Mn02添加至 2.33 g(l〇 mm〇l)3-(苄氧 基）-5-(羥甲基）苯酚於25 DCE中之溶液中，接著在室溫下 撥拌12小時。接著將混合物經由石夕藻土與矽膠之墊過濾， 接著濃縮以得到1.57 g(68%)呈褐色固體狀之3_(苄氧基）_5-罗里基本曱.· H NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.87 (s，1H)， 7·43·7·33 (m，5Η)，7.08 (s，1Η)，6·96 (s，1Η)，6·75 (s，1Η)， 5·28 (bs，1H)，5.09 (s，2H)。 中間物lib· 3-(苄氧基）-5_甲醯基苯基三氟甲烷磺酸酯
CHO
F 124356.doc -74- 200819447
在〇C 下’將2.90 mL(17.1 mmol)Tf20添加至 1.56 g(6.83 mmol)3-(苄氧基）-5_ 羥基苯曱醛與 2·85 mL(20.5 mmol)TEA 於20 mL CHWh中之經攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌 3 0 min，接著用 25 mL飽和 NaHC03(aq)、25 mL H20及 25 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04乾燥且濃縮以產生2.19 g(89〇/〇)呈棕色油狀之3_(苄氧基甲醯基苯基三氟曱烷磺 酸酯：NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.97 (s，1H)，7.56 (s， 1Η)，7.52-7.38 (m，6Η)，7.17 (s，1Η)，5.16 (s，2Η)。
中間物lie : 3’-(苄氧基）-5’-甲醯基聯苯-4-甲酸曱酯
將 1.40 g(8.41 mmol)4-羧基苯基麵酸、15〇 mg P#pph3)4 及 8.40 mL(16.8 mmol)2.0 M Na2C03(aq)—次性添加至 2〇2 g(5.61 mm〇l)3-(苄氧基）-5_甲醯基苯基三氟甲烷磺酸酯於 25 mL DME中之經攪拌溶液中。將混合物劇烈攪拌5小 時’之後將經冷卻之溶液經由具有1 〇〇 mL EtOAc之石夕藻土 及矽膠栓塞過濾。將濾液用1〇〇 mL 及1〇〇 mL鹽水洗 滌，接著經由NasSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於2〇㈤乙 DMF 中，接著添加 1·23 mL(19.7 mmol)CH3I及 2.72 g(i97 mmol)K2C03，且在室溫下將混合物攪拌丨小時。向此混合 物中添加150 mL EtOAc，接著用1〇〇 mL η20(三份）及1〇〇 mL鹽水洗滌，接著經由NadCU乾燥，濃縮且藉由矽膠層 析（120公克矽膠，用己烷中之〇_3〇% Et〇Ac溶離，歷時45 124356.doc -75- 200819447 分鐘）純化，以產生940 mg(48%)呈淺褐色固體狀之3，-(苄 氧基）-5’-曱醯基聯苯-4_甲酸曱酯：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 10.04 (S，1H)，8·13 (d，1H，J=8_7 Hz)，7.73 (s， 1H)5 7·67 (d，2 H，J=8.5 Hz)，7·55-7·38 (m，7H)，5.19 (s， 2H)，3.95 (s，3H) 〇 中間物lid : 3’-(苄氧基）-5，_(氯甲基）聯苯甲酸甲酯
Cl r^VC〇2CH3 OBn 將 125 mg(3.26 mmol)NaBH4添加至 940 mg(2.71 mmol)3，-
(卞氧基-甲酿基聯苯-4 —甲酸g旨於mL THF中之經攪拌 溶液中，且在室溫下將混合物攪拌1小時。將反應用飽和 NHCl4(aq)中止，接著用兩份5〇 mL EtOAc萃取。將經組合 之有機物用100 mL H2〇及100 mL鹽水洗滌，接著經由 Na2S〇4乾焯且濃縮。將殘餘物溶解於1〇 mL EtOAc中，冷 卻至0C ’接著添加210 μ!^(2·85 mmol)SOCl2及2滴吼口定， 且在室溫下將溶液攪拌12小時。接著將溶液用2〇 〇 5 N HCl(aq)、20 mL飽和NaHC〇3(aq)及20 mL鹽水洗滌，接著
、、二由NaJO4乾無且濃縮，以產生94Q mg(94%)呈白色固體 狀之3 -(苄氧基）_5’-(氯甲基）聯苯_4-曱酸甲酯：NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (d，2H J=8.4 Hz)，7.62 (d，2 H， J = 8.2 H)，7·49-7·32 (m，5H)，7.24 (d，1H，J = 7.3 Hz)，7.18 (s，1H)，7.05 (s，1H)，5.13 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.94 (s， 3H)。 124356.doc 76- 200819447 中間物11 : 3-(4-第三丁基苯基羥基_4,_(曱氧基羰 基）聯苯-3-基]甲基}-1/7-吲哚-2-曱酸乙酉旨
將 690 mg(2.14 mmol)3-(4-第三丁基苯基吲哚·2_ 甲 酸乙醋及 740 mg(5.34 mm〇l)K2C03添加至 94〇 mg(256 mmmol)3’-(苄氧基）-5，-(氣甲基）聯苯_4_甲酸甲酯於8 mL DMF中之經攪拌溶液中，且將混合物在8〇 dc下攪拌5小 時。向經冷卻之混合物中添加75 mL EtOAc，且將溶液用 75 mL H20(三份）、75 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥 且濃縮。向此殘餘物中添加30 mL CHC13、5 mL MeOH及 200 mg 10% Pd/C，接著在20 psi H2下將混合物震盪2〇 min。接者將反應混合物經由;5夕藻土及石夕膠栓塞過遽，濃 縮’接著藉由矽膠層析（120公克矽膠，用己烧中之〇_5〇% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以產生950 mg(79%)呈白 色發泡體狀之3-(4-第三丁基苯基）-i-{[5_羥基-4，_(甲氧基 羰基）聯苯-3·基]曱基吲哚曱酸乙酯：ihnmr(4〇〇 MHz，CDC13) δ 8.05 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7.64 (d，1 H，J=8.1 Hz)，7.55 (d，2H，8.2 Hz)，7.49-7.38 (m，6H)，7.14 (t，ih 7.3 Hz)，7.04 (s，1H)，6.94 (s，1H)，6.48 (s，1H)，5.81 (s， 2H)，5·07 (bs，1H)，4.09 (q，2H，J = 7.1 Hz)，3.92 (s，3H)， 124356.doc -77- 200819447 1.39 (s?9H)5 0194 (t5 3H5 一二甲基乙基）苯基]-2-{[(苯基曱 •基）甲基]-4’-甲基-3-聯苯甲酸 中間物 12 : 基）氧基]魏基}-l/7-。引。朵
co2h
如關於中間物9之合成所述，以92%產率由3_(二羥基删 烷基)苯曱酉夂A 1-(5-溴_2_甲基苄基第三了基苯基) 1//·十木-2_甲酸节酉旨製得標題化合物：巾nmr (4⑽mHz, DMSO-J(5) δ 13.07 (bs? 1H)5 8.18 (s5 1H), 7.96 (d5 2H? J二7.8 Hz)，7.79-7.77 (m，2H)， 7.62-7.24 (m, 6H), 7.21-7.10 (m，2H)，6.86 (d, 2H，Ju HZ)，5.81 (s，2H)，5·07 (s，2H)， 2.38 (s，3H)，1.32 (s，9H)。 中間物13 ·· l-[(5-溴-2-甲基苯基）甲基]-3-[4-(1，；1_二甲基乙 基）苯基]-1//_吲哚-2-甲酸ι，ι_二曱基乙酯
將 5.0 g(0.124 mol)NaOH 添加至 10.0 g(31.1 mmol)於 40 mL THF、40 mL EtOH及 20 mL H20 中之 3-[4-(l，l-二甲基 124356.doc -78- 200819447 乙基）苯基]-1//+朵-2-甲酸乙酉旨中，且在阶下將溶液搜 拌2小時。將溶液濃縮至乾且將殘餘物溶解於5〇〇爪匕Η" 及25〇mLEt〇Ac中。將水層分離，用15〇mLEt〇A^滌， 接著用1·0 N HCl(aq)將pH值降至5·〇。將溶液用兩份2〇〇 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用25〇 mL鹽水洗滌， 接著經由NaJO4乾燥且濃縮。向殘餘物中添加3〇㈤乙甲 苯’繼而添加7.40 mL(30.7 二甲基乙基）氧 基]甲基}二甲胺，且在9〇。(：下將溶液攪拌6小時。添加2〇〇 mL EtOAc，接著將混合物用15〇 mL H2〇(三份）及15〇瓜匕鹽 水洗滌，接著經由NaJO4乾燥且濃縮至乾。使殘餘物自 EtOAc/己烷中再結晶以得到無色晶體。向7〇〇 mg(2.〇〇 mmol)此固體中添加 830 mg(6 〇i mmol)K2c〇3 > 530 mg(2.41 mmol)4-溴-2-(氯甲基）_；[·甲基苯及1〇 DMF， 且在1 00 C下將混合物攪拌8小時。向此溶液中添加75 mL EtOAc，且將溶液用50 mL氏0(三份）及50 鹽水洗滌， 接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮以得到1 〇7 g(95%總產率）呈褐 色固體狀之1-[(5-溴-2-曱基苯基）甲基•二甲基乙 基）苯基]-1/7-吲哚-2-甲酸1，1_二甲基乙酯：iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d3 1H3 J = 7.8 Hz)? 7.47 (d5 2H? J = 7.8
Hz)，7.47 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.36-7.28 (m，2H)，7.21-7.15 (m，2H)，7.06 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.68 (s，1H)，5.68(s，2H)， 2.39 (s，3H)，1.41 (s，9H)，1.22 (s，9H); MS (ESI) m/z 478 (M-茗三 7*羞，100%) 534 (Mh+，10%)。 中間物14 : 3’-({2-{[(l，l -二甲基乙基）氧基]羰基卜3-[4_ 124356.doc -79- 200819447 (1，1-二曱基乙基）苯基]-1//-叫丨哚- l-基}曱基）-4，-曱基_3-聯 苯曱酸
將 50 mg Pd/C(10%，Degussa型）添加至 315 mg(〇 59 mmol)l-[(5-溴-2 -甲基苯基）曱基]·3-[4-(ι，ι_二甲基乙基）苯 基]-1//-。弓卜朵-2-甲酸1，1-二甲基乙酯（中間物13)、15〇 mg (1.77 mmol)NaHC03 及 150 mg(0.90 mmo丨）3_(二羥基硼烷 基）苯曱酸於4 mL DMF及1 mL Ηβ中之溶液中，且在9〇。[ 下將混合物攪拌12小時。再添加75 mg(0.45 mmol)3-(二羥 基硼烷基）苯甲酸及75 mg(0.88 mmol)NaHC03，且將混合 物再攪拌24小時。將溶液經由矽藻土栓塞過濾，且將墊用 5 mL DMF洗滌。將經組合之有機物傾入25 mL 1 ·〇 N HCl(aq)中，且藉由抽吸過濾法收集所得固體，用H2〇洗滌 且乾燥以產生330 mg(99%)呈白色固體狀之3，_({2-{[(1，1-二 曱基乙基）氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]吲 口朵-l-基}甲基）-4’_甲基-3-聯苯甲酸：NMR (400 MHz， DMSO-州 δ 13.05 (bs，1H)，8·18 (s，1H)，7.99-7.96 (m， 2H)，7.82-7.71 (m，1H)，7·62-7·41 (m，6H)，7.39-7.22 (m， 3H)，7.17-7.14 (m，1H)，6.41 (s，1H)，5.79 (s，2H)，1.38 (s， 9H)，1.09 (s，9H); MS (ESI) m/z 596 (M+Na)。 124356.doc -80- 200819447 中間物 15 : 3’-({2-{[(1，1-
苯甲酸
如關於中間物14之合成所述，使用4-(二羥基硼烷基）苯 甲酸，以77%產率由1-[(5-溴-2-甲基苯基）甲基]-3_[4_(1，卜 二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-曱酸ι，;ι_二甲基乙酯（中間物 13)製得呈白色固體狀之中間物15 : iH NMR (400 MHz， DMSO-州 δ 12·97 (bs，1H)，7.84-7.80 (m，2H), 7.63-7.42 (m，5H)，7.42-7.25 (m，5H)，7.18-7.07 (m，2H)，6.39 (s， 1H)，5·78 (s，2H)，1.37 (s，9H)，1·〇5 (s，9H); MS (ESI) m/z 518 (M-茗三 7*差，100%)。 ( 中間物16 ·· 3_[4-( 1，1-二曱基乙基）苯基]_i-{[3-(i-略嗓基） 苯基]甲基吲哚-2-甲酸苯基甲酯
將 810 mg(5.87 mmol)K2C〇3添加至 750 mg(1.96 mmol)3- 124356.doc -81 - 200819447 (4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2·甲酸苄酯（中間物8)及73〇 mg(2.93 mmol)l-溴-3-(溴曱基）苯於6 mL DMF中之溶液 中’且在100 C下將混合物攪拌12小時。添加5〇 mL EtOAc，且將混合物用25 mL h2〇(三份）及25 鹽水洗 滌，經由NaJCn乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（4〇公克矽 膠’用己烧中之0-20% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化。將 含有產物之溶離份組合且濃縮。向此殘餘物中添加365 mg(1.95 mmol)l·哌嗪甲酸二甲基乙酯、1〇呵 Pd(OAc)2、20 pL 二-第三 丁基膦（iqo/。，於己烧中）、 mg(3.26 mm〇l)NaOtBu及10 ml甲苯。在室溫下將混合物攪 拌12小時。將溶液經由矽藻土之墊過濾，且將此墊用5 〇 mL EtOAc洗務。將經組合之有機物用5〇 mL H20及50 mL 鹽水洗滌，經由NaaSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（4()公 克石夕膠’用己烧中之0-25% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純 化。將含有產物之洛離份組合且農縮，且將殘餘物溶解於 5 mL CH2C12& 1 mL TFA中。在室溫下攪拌i小時後，將溶 液濃縮至乾。將殘餘物溶解於50 mL EtOAc中，用25 mL飽 和NaeOKaq)及25 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且 濃縮以產生260 mg(24%)呈淡黃色玻璃狀之標題化合物： ]H NMR (400 MHz3 CDC13) δ 7.60 (d? 1 Η) J = 8.2 Hz), 7.61- 7.48 (m 7H)，7.46-7.12 (m5 4 H)，6.90 (d，2H，J = 6.6 Hz)， 6.76 (d，1H，J=8.1 Hz)，6.69 (s，1H)，6·53 (d，1H，J = 7.4 Hz)，5.6 (s，2H)，5.11 (s，2H)，3.09-2.92 (m，8H)，1·38 (s， 9H); MS (ESI) m/z 558 (MH+)。 124356.doc -82- 200819447 中間物17a : 3’·曱驢基聯苯-4-甲酸甲酯
在 90 C 下將 0.25 mL(2.14 mmol)3-漠苯甲酸、71〇 mg(4.29 mmol)4-羧基苯基國酸、50 mg 肆鈀及 3.5 mL(6.42 mmol)2.0 M Na2C03(aq)於 10 mL CH3CN中之溶液攪拌 12小 時。將經冷卻之溶液經由具有75 EtOAc之矽藻土及矽膠栓 塞過濾’接著將有機物用50 mL H20及50 mL鹽水洗滌，接 著經由NaJCU乾燥且濃縮。向此殘餘物中添加38〇 μΙ^(617 mmol)CH3I、1·14 g(8.22 mmol)及 15 mL DMF，且將混合 物在至溫下擾拌2小時。向此混合物中添加1〇〇 mL EtOAc ’接著將有機物用75 mL H2〇(三份）、75 mL鹽水洗 滌，接著經由NaJO4乾燥，且接著藉由矽膠層析（4〇公克 矽膠，用己烷中之0-10% Et〇Ac溶離，歷時45分鐘）純化， 以得到420 mg(82%)呈白色固體狀之3，_甲醯基聯苯_4甲酸 甲酯·· ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.11 (s，1H)，8 16_ 8.13 (m5 3H)? 7.92-7.89 (m? 2H)5 7.71 (d? 2H5 J=7.3 Hz)5 7·70 (t，1H，J=7.3 Hz)，3.96 (s，3H)。 中間物17b : 3-溴-l-{[4，-(甲氧基羰基）聯苯·3·基]甲基卜 1//-°引哚-2-甲酸乙酯
124356.doc -83- 200819447 將 130 mg(3.41 mmol)NaBH4添加至 820 mg(3.41 mm〇i)於 20 mL EtOH中之31-甲醯基聯苯-4-甲酸甲酯中，接著在室 溫下將混合物攪拌2小時。將反應用飽和NHCU(aq)中止且 添加1 00 mL Et2〇。將有機物用75 mL H20及75 mL鹽水洗 滌，接著經由NazSO4乾燥且濃縮以得到820 mg粗材料。向 156 mg(0.60 mmol)此材料中添加3 mL甲苯，接著添加162 mg(0.60 mmol)3·溴-1/7-吲哚-2-甲酸乙酯、235 mg(〇.9〇 mmol)PPh3及 180 kL(0.90 mmol)DIAD，且將溶液在室溫下 f 攪拌丨2小時。將溶液濃縮，接著藉由矽膠層析（12公克石夕 膠’用己烷中之0-10% EtOAc溶離，歷時45分鐘分鐘）純 化，以得到160 mg(51%)呈透明玻璃狀之（甲氣 基羰基）聯苯-3-基]甲基吲哚-2 -甲酸乙醋：ιΗ (400 MHz，CDC13) δ 8·07 (d，2H，J=8.0 Ηζ)，7·74 (d5 旧 J=8.2 Hz)，7.58 (d，2H, J=8.5 Hz)，7.47 (d，1H，J=8 0 Hz) 7.39-7.30 (m，4H)，6.98 (d，1H，J=8.〇 Hz)，5 83 (s，2叫 4.39 (q，2H，J=7.2 Hz)，3·93 (s，3H)，1.38 (t，3H，>7·2Η今 l MS (APCI) m/z 494 (MH+)。 ’ 中間物17 : 3-(4-第三丁基苯基）-1-{[4，_(甲氧基羰基）聯笨、 3·基]甲基弓丨哚-2-甲酸乙酯
124356.doc - 84 - 200819447 將 8 mg Pd(PPh3)4及 0.5 mL(0.98 mmol)2 M Na2C03溶液 添加至160 mg(0.33 mmol)3_漠·1-{[4，-(甲氧基魏基）聯苯-3-基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯及87 mg(0.49 mmol)4-第三 丁基苯基_酸於2.0 mL DME中之溶液中，且在8〇°C下將 混合物攪拌12小時。向此混合物中添加5 〇 mL EtOAc，接 著將此溶液用7 5 mL HW及7 5 mL鹽水洗滌，接著經由 NazSO4乾燥且濃縮，接著藉由矽膠層析（12公克矽膠，用 己烷中之0-10°/〇 EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以得到 136 mg(77%)呈透明玻璃狀之3_(4_第三丁基苯基、^{[心 (曱氧基幾基）聯苯-3-基]甲基引啤_2-甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.08 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.64 (d， 1H，J=8.2 Hz)，7.58 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.51-7.35 (m，7H)， 7.28-7.25 (m，1H)，7.19-7.12 (m，2H)，6·78 (d，1H，J=8.2 Hz)，5.88 (s，2H)，4.17 (q，2H, J=7.2 H)，3.97 (s，3H)，1.42 (s, 9H), 0.98 (t? 3H? J=7.2 Hz); MS (APCI) m/z 546 (MH+) 〇 中間物18a : l-{[4’-(苄氧基）聯苯_3_基]甲基卜3_溴_17/_吲 哚-2-甲酸乙酯
將 80 mg(0.07 mmol)Pd(PPh3)4及 4.5 mL(8_58 mmol)2.0 Μ Na2C03(aq)添加至 400 gL(3.43 mmol)3_ 溴苯甲醛及 940 mg(4-12 mmol)4-节氧基苯基_酸於15 mL DME中之溶液 124356.doc -85- 200819447 中’且在90°C下將混合物攪拌3小時。向經冷卻之反應物 中添加75 mL EtOAc，且將溶液用50 mL H20及5 0 mL鹽水 洗條，接著經由NaJCU乾燥且濃縮。向此殘餘物中添加15 mL THF，繼而添加 130 mg(3.43 mmol)NaBH4，且在室溫 下將〉谷液稅拌4小時。再添加260 mg(6.86 mmol)NaBH4， 且將混合物攪拌12小時。將反應用飽和NHCl4(aq)中止， 接著用兩份50 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用1〇〇 mL HW及1〇〇 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃 縮。向9 mL曱苯中之此殘餘物中添加68〇 mg(2,53 mmol)3-漠-1//-吲哚-2-曱酸、ΐ·〇 g(3.8〇 mmol)PPh3 及 750 μΐ^ DI AD，接著在室溫下將溶液授拌i 2小時。將溶液濃縮， 接著藉由矽膠層析（40公克矽膠，用己烷中之〇_i〇〇/() jgtOAc 溶離’歷時45分鐘）純化且自EtOAc及己烷中再結晶，以得 到3 60 mg(20%)呈白色固體狀之^{[4，·（苄氧基）聯苯_3_基] 曱基卜3-溴-1//·吲哚-2_甲酸乙酯：iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.75 (d5 1H, J = 8.2 Hz)5 7.48-7.35 (m5 10 H)3 7.3 5- 7·24 (m，3H)，7.04 (d，2H，J = 8.5 Hz)，6·90 (d，1H，J = 7.8 Hz)，5.82 (s，2H)，5.12 (s5 2H)，4.39 (q，2H，J=7.0 Hz)，1.38 (t，3H，J=7.0 Hz) 0 中間物18 : l-{[4’-(苄氧基）聯苯基]甲基}_3_(4-第三丁基 本基）-1 σ弓丨口呆-2 -甲酸乙酉旨 124356.doc -86- 200819447
將173 mg(0.97 mmol)4-第三丁基苯基關酸、Η mg
Pd(PPh3)4 及 1.0 mL 2.0 M Na2C03(aq)添加至 350 mg(0.65
C
mmol)於5 mL DME中之l-{[4’-(苄氧基）聯苯_3_基]甲基卜3_ 溴-1//-吲哚-2-甲酸乙酯中，接著在80°C下攪拌12小時。向 此溶液中添加75 mL EtOAc，且將有機物用75 mL H20及75 mL鹽水洗;:條’接著經由NajO4乾燥，濃縮，且接著藉由 矽膠層析（40公克矽膠，用己烷中之(M〇〇/0 EtOAc溶離，歷 時45分鐘）純化且自EtOAc及己烷中再結晶，以得到31〇 mg (81%)呈透明玻璃狀之1-{[4’-(苄氧基）聯苯·3_基]曱基卜3-(4-第二丁基苯基）-1//-叫卜朵-2-甲酸乙g旨：1η NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·62 (d，1Η，J=7.2 Hz)，7,47-7.26 (m，16Η)， 7.16 (t，1Η，J = 8.0 Ηζ)，7·05-6·97 (m，3Η)，5·84 (s，2Η)， 5·18 (s，2H)，4.12 (q，2H，J = 7.2 Hz)，1.38 (s，9H)，0·97 (t， 3H，J = 7.2Hz); MS (ESI) m/z 594 (MH+) 〇 中間物19a :曱烷磺酸[4’-(苄氧基）聯苯_3_基]甲酯
將 130 mg(3.38 mmol)NaBH4添加至 650 mg(2.25 mmol)於 10 mL THF中之4’·（苄氧基）聯苯-3_甲醛中，且在室溫下將 124356.doc -87- 200819447 混合物攪拌2小時。將反應用飽和NHCl4(aq)中止，接著用 兩份5〇 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用5〇 mL H20及 50 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮。將此殘餘 物溶解於8 mL· CH2C12中，在0。(：下添加470 pL(3.38 mmol)TEA及210 pL(2.71 mmol)，接著在室溫下將混合物 攪拌12小時。將溶液用25 mL H20(兩份）及25 mL鹽水洗 滌，接著經由Na2S〇4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（40公克 矽膠，用己烷中之0-20% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化且 自EtOAc及己烷中再結晶，以得到41〇 mg(5〇%)呈白色固體 狀之甲烷磺酸[4’-(苄氧基）聯苯_3_基]甲酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.58-7.32 (m，11H)，7.08 (d，2H，J=8.0 Hz)， 5.12 (s，2H)，4·65 (s，2H)，3.66 (s，3H)。 中間物19 : l-{[4’-(苄氧基）聯苯-3-基]甲基}-3·(4-第三丁基 苯基）-1//-叫| 11 朵-2_甲酸乙酉旨
將 260 mg(1.86 mmol)K2C03 添加至 5 mL DMF 中之 410 mg(1.12 mmol)甲烷磺酸[4’·（苄氧基）聯苯-3-基]甲酯及240 mg(0.75 mmol)3-(4-第三丁基苯基）-1丑-。弓丨哚-2-甲酸乙酯 中，且在50°C下將混合物攪拌12小時。再添加208 mg( 1.49 mmol)K2C03，且在90°C下將混合物攪拌24小時。向經冷 124356.doc -88 - 200819447 卻之溶液中添加75 mL EtOAc，且將混合物用75 mL 出0(三份）及75 mL鹽水洗滌，接著經由NaJCU乾燥，濃縮 且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用己烷中之(M〇〇/0 EtOAc溶 離，歷時45分鐘）純化，以得到295 mg(67%)呈白色固體狀 之(苄氧基）聯苯-3-基]甲基}-3-(4-第三丁基苯基）_ 1//-吲哚-2-甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (d，1Η，J = 8.1 Ηζ)，7.46-7.28 (m，16Η)，7·14 (t，1Η，7.6 Ηζ)， 7.05-6.99 (m，3H)，5.86 (s，2H)，5.10 (s，2H)，4.10 (q，2H， J = 7.1Hz)，1.38 (s，9H)，0·95 (t，3H，J=7.1 Hz)。 中間物20a : 31-曱醯基-4’-甲基聯苯-4-曱酸甲酯
在 80°C 下將 1.5 g(7.54 mmol)5_溴 _2·甲基苯甲醛、1.88 g(11.3 mmol)4-羧基苯基_ 酸、170 mg Pd(PPh3)4 及 11.0 mL(22.6 mmol)2.0 M Na2C03(aq)於 35 mL DME 中之溶液攪 拌12小時。將此溶液經由石夕藻土與二氧化石夕栓塞過濾、，接 著將溶液用1·〇 N HCl(aq)酸化，且藉由抽吸過濾法收集所 得固體，用洗滌且乾燥。向該等固體中添加25 mL DMF、560 μΜ9·04 mmol)CH3I 及 2.60 g(18.8 mmol) K2C03，且在室溫下將混合物攪拌2小時。向此混合物中添 加 150 mL EtOAc，接著用 100 mL H20(三份）、100 mL鹽水 洗滌，接著經由NaJCU乾燥且藉由矽膠層析（40公克矽 膠，用己烷中之0-30% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以 得到920 mg(48%)呈白色固體狀之3，_甲醯基_4，_甲基聯苯_ 124356.doc -89- 200819447 4-甲酸甲酯：士 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10·38 (s，1H)， 8.18 (d，2Η，J=7.8 Ηζ)，8.02 (s，1Η)，7·77 (d，1Η，J=7.8 Hz)，7.765 (d，2H，J=8.0 Hz)，7·38 (d，1H，J=8.0 H)，3.95 (s，3H)，2.72 (s，3H)。 中間物20b : 3’-(羥甲基）-4’-甲基聯苯-4-甲酸甲酯
在室溫下將920 mg(3.62 mmol)3’-甲醯基_4，-甲基聯苯-4-甲酸甲酯與205 mg(5.43 mmol)NaBH4於15 mL THF中之溶 液攪拌3小時。將反應用飽和NHCldaq)中止，接著用兩份 5 0 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用75 mL H20及75 mL鹽水洗滌’接著經由Na2S〇4乾燥。將溶液濃縮且使殘 餘物自EtOAc及己烷中再結晶以產生680 mg(73%)呈白色固 體狀之3’-(羥甲基）-4，-甲基聯苯-4-曱酸甲酯：iHNMR(400 MHz，CDC13) δ 8.80 (d，2H，J=7.8 Ηζ)，7·65_7·61 (m，3H)， 7.45 (d，1H，J = 7.8 Hz)，7.26 (d，1H，J=7,8 hz)，4·77 (s， 2H)，3·95 (s，3H)，2.39 (s，3H)。 中間物20 : 3-(4-第三丁基苯基）-卜{ [4’·（甲氧基羰基）·4_曱 基聯苯-3-基]甲基吲哚_2_甲酸乙酯
124356.doc -90- 200819447 將 82 μί(0·58 mmol)TEA及 37 kL(0.47 mmol)MsCl添加至 100 mg(0.39 mmol)3’-(羥甲基甲基聯苯-4_甲酸甲酯於 3mL CHeh中之溶液中，且在室溫下將溶液攪拌12小時。 向洛液中添加25 mL CH2C12，接著將混合物用5〇 mL h2〇 及50 mL鹽水洗滌，接著經由NajO4乾燥且濃縮。將殘餘 物溶解於3 mL CH3CN中，且添加1〇2 mg(0.32 mm〇1)3_(扣 第三丁基苯基Η//·吲哚1甲酸乙酯及133 mmol)K2C〇3，接著在8(rc下將混合物攪拌12小時。向混 合物中添加100 mL EtOAc，接著用50 mL H2〇及50 水洗滌且經由NaJCU乾燥。將溶液濃縮且藉由矽膠層析 (12公克矽膠，用己烷中之〇-4〇% Et〇Ac溶離，歷時心分 鐘）純化以得到1〇5 mg(69%)呈透明玻璃狀之3气4_第三丁基 苯基）-1-{[4·-(甲氧基羰基）·4-甲基聯苯-3-基]甲基引 哚-2-甲酸乙酯·· iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3) s 7 (d，扭 J=8.3 Hz)，7.68 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.52-7.29 (m，9Η)，7 21· 7·17 (m，1H)，6·64 (s，1H)，5.84 (s，2H)，4.06 (q，2H，J = 71
Hz), 3.93 (s5 3H)5 2.53 (s5 3H)? 1.42 (s5 9H)5 〇.9〇 ^ 3H J = 7.0 Hz)。 5 中間物21 : 3-(4-第三丁基苯基乙氧基二甲 基-2-側氧基乙氧基）_4_甲基聯苯_3_基]曱基卜丨扒吲哚_2_曱 酸乙酉旨 124356.doc -91 - 200819447
將.〇 mL 2_ /臭甲基丙酸乙酯及y mg(〇.3〇 K2C〇3 添加至 75 mg(〇15 mm〇1)3_(4_ 第三丁基苯基 羥基-4_曱基聯苯_3-基）甲基]_17^吲哚_2_曱酸乙酯（中間物 7)之溶液中，且在100〇C下將混合物攪拌12小時。將溶液 冷卻且添加50 mL EtOAc。將混合物用50 mL出〇及5〇 mL 鹽水洗條，接著經由NaJCU乾燥，濃縮且藉由矽膠層析 (12公克矽膠，用己烷中之0-30% EtOAc溶離，歷時45分 鐘）純化，以得到66 mg(72%)呈透明玻璃狀之3_(4_第三丁 基本基）·1-{[4’-(2-乙氧基-1，1-二曱基-2-側氧基乙氧基）_4_ 甲基聯苯-3-基]甲基} - 1//-σ引口朵-2 -甲酸乙酉旨：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.68 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.48-7.42 (m，4H)， 7.36-7.22 (m，7H)，6.77 (d，2H，J=7.6 Hz)，6·60 (s，1H)， 5.82 (s，2H)，4.23 (q，2H，J=7.0 Hz)，4.08 (q，2H，J = 7.0 Hz)，2·44 (s，3H)，1.59 (s，9H)，1.42 (s，6H)，1·23 (t，3H， J=7.0)，0.92 (t，3H，J =7.0) 〇 中間物22a : 3-漠- l-{[4’-(曱氧基魏基）-4 -甲基聯苯」_基]曱 基}-1//-叫丨哚-2-甲酸乙酯 124356.doc -92- 200819447
在 10°c 下將 20.5 mL(0.280 mol)SOCl2及 1 mL吡啶添加至 68.3 g(〇.266 mol)於 1.0 L EtOAc 中之 3’-(經甲基）-4’ -曱基聯 苯-4-甲酸甲酯中。接著在室溫下將溶液攪拌12小時，接著 用 500 mL 1.0 N HCl(aq)、500 mL 飽和 NaHC03(aq)及 500 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04乾燥且濃縮。向750 mg(2,71 mmol)此殘餘物中添加 660 mg(2.46 mmol)於 8 mL DMF中之3·溴-1//-吲哚-2-甲酸乙酯，繼而添加850 mg(6.16 mmol)K2C03，且在7(TC下將混合物擾拌4小時。將溶液冷 卻且添加100 mL EtOAc。將溶液用25 mL H20(三份）及25 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥，濃縮且藉由矽膠層 析（120公克矽膠，用己烷中之0-20% EtOAc溶離，歷時45 分鐘）純化以得到1·02 g(82%)呈白色固體狀之3_溴 (甲氧基獄基）-4-曱基聯苯-3-基]甲基引π朵-2-曱酸乙 酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93 (d，2Η, J=8.5 ΗΖ)， 7.74 (d，1H，J=7,9 Hz)，7.40-7.22 (m，7H)，6.54 (s，1H) 5.79 (s，2H)，4.34 (q，2H，J = 7.4 Hz)，3·87 (s，3H)，2.46 (s 3H)，1.32 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 中間物22 : 3-(4·乙醯基苯基）-1-{[4，-(曱氧基羰基）_4_曱基 聯苯-3-基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯 124356.doc -93 - 200819447
將49 mg(0.30 mmol)4-乙醯基苯基_ 酸、i〇 mg 10% Pd/C及 5 0 mg(0.59 mmol)NaHC03添加至 loo mg(0.20 mmol) 於 1.5 mL DMF 及 〇·5 mL H20 中之 (甲氧基羰 基）-4-曱基聯苯-3-基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯中，且在 90 °C下將混合物攪拌8小時。將混合物經由具有50 mL EtOAc之矽藻土及矽膠栓塞過濾，接著將濾液用μ mL H2〇(三份）及25 mL鹽水洗滌，且經由Na2S04乾燥，濃縮且 藉由石夕膠層析（12公克矽膠，用己烷中之〇_20% EtOAc溶 離’歷時45分鐘）純化，以得到51 mg(47%)呈白色固體狀 之3-(4-乙酿基苯基[4’·（甲氧基羰基）_4_曱基聯苯_3•基] 甲基卜1仏吲哚·2-甲酸乙酯：NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·〇5 (d，2Η，J = 8.0 Ηζ)，7·95 (d，2Η，J = 8.0 Ηζ)，7.61 (d，2Η， J = 8.2Hz)，7·41-7·30 (m，5Η)，7.22-7.18 (m，1Η)，6·62 (s， 1H)，5.83 (s，2H)，4.10 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.89 (s，3H)，2.65 (s，3H)，2.50 (s，3H)，0.96 (t，3H，J=7.2 Hz)。 中間物23 : 3,4(環丙基甲基）氧基]-5，-({3-[4-(l，l-二甲基乙 基）苯基]-2-[(乙氧基）羰基;^丹-吲哚小基}甲基）_4_聯苯 曱酸 124356.doc -94- 200819447
在 〇 °C 下將 85 μί(0·50 mmol)Tf20 及 84 pL(0.60 mmol)TEA 添加至 100 mg(0.20 mmol)於 2mL CH2C12 中之 3- (4-第三丁基苯基環丙基甲氧基）-5-羥基苄基 吲哚-2-甲酸乙酯（中間物ic)中。在室溫下將溶液攪拌2〇 min，接著用 1〇 mL NaHC03(aq)、10 mL H20及 1〇 mL鹽水 洗滌，接著經由NasSO4乾燥且濃縮。向此殘餘物中添加 1.5 mL DMF中之 46 mg(0.27 mmol)4-羧基苯基|朋酸、5 mg
Pd(PPh3)4及 3 00 μΙ^(0·5 5 mmol)2.0 M Na2C03。在 90°C 下將 混合物攪拌3小時，接著冷卻且經由具有50 mL EtOAc之石夕 藻土及矽膠栓塞過濾。將濾液用25 mL H20(三份）及25 mL 鹽水洗滌，接著經由NadCU乾燥，濃縮且藉由矽膠層析 (12公克石夕膠，用己烷中之0-40% EtOAc溶離，歷時45分 鐘）純化，以得到59 mg(54%)呈白色發泡體狀之3，_[(環丙基 甲基）氧基二甲基乙基）苯基]_2_[(乙氧基）幾 基]-1/7-吲哚-1_基}甲基）_4_聯苯曱酸：！H NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ 8.12 (d，2H，J = 8.2Hz)，7.64-7.58 (m，3H)，7.45-7.35 (m，5H)，7.34 (t，1H，J = 6.9 Hz)，7·15 (t，1H，卜7,7
Hz)? 7.02 (S? 1H)5 6.99 (s5 1H)5 6.67 (s3 1H) 5.84 (s3 2H)5 4.11 (q? 2H3 J=7.1 Hz), 3.77 (d? 2H? J = 7.0 Hz)5 1.39 (§5 124356.doc -95- 200819447 9H)，0·96 (t，3H，J = 7.1 Hz)，0.63-0.58 (m，2H)，0.32-0.25 (m，2H)。 中間物24a : 3’-(氯甲基）-4-聯苯基苯基甲基醚
將 290 mg(7.70 mmol)NaBH4添加至 1.85 g(6.42 mmol)於
25 mL THF中之4’-[(苯基曱基）氧基]-3-聯苯甲醛中，且在 室溫下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加乃mL
EtOAc且用25 mL飽和NH4C卜25 mL H20及25 mL鹽水洗 務，接著經由Na2S〇4乾燥。將有機物濃縮，接著將所得殘 餘物溶解於25 mL EtOAc中。將溶液冷卻至〇它且添加々go μΜ6·74 mmol)SOCl2及5滴吡啶。將溶液在室溫下攪拌2小 時，接著用 25 mL 1.0 Ν Ηα、25 mL 飽和 NaHC〇j25 虹
2H，卜8.7 Hz)，5.12 (s，2H)，4·65 (s，2H)。 2H，卜8.7 Hz)，5.12 (s，2H)，4·65 (s，2H)。
暴J-3-聯苯基}甲基）_17/_吲哚_2_甲 暴J-3-聯苯基}甲基）_17/_吲哚_2_甲酸乙酯
124356.doc 96- 200819447 將 105 mg(0.76 mm〇l)K2C03 添加至 l_〇 mL DMF 中之 94 mg(0,30 mmol)3’-(氣甲基聯苯基苯基甲基醚及乃 mg(0.25 mm〇l)3-[6-(甲氧基）-3-吡啶基甲酸乙 酯中，且在90°C下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加 25 mL EtOAc，且接著用25 mL h2〇(三份）及25 mL鹽水洗 滌。接著將有機物經由NajO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析 (12公克矽膠，用己烷中之〇_2〇% EtOAc溶離，歷時45分 鐘）純化，以得到90 mg(63%)呈透明玻璃狀之弘[6_(甲氧 基）-3-n比啶基[(苯基曱基）氧基]_3_聯苯基}甲基）一
1//-吲哚-2-甲酸乙酯：NMR (400 Mhz，CDC13) δ 8.29 (s，1Η)，7.73 (d，1Η，J = 8.5 Ηζ)，7·56 (d，1Η，J = 7.8 Ηζ)， 7.48-7.26 (m5 12H)，7.21-7.17 (m，1H)，7.04-6.99 (m，3H)， 6.85 (d，1H，J = 7.4 Hz)，5.88 (s，2H)，5·09 (s，2H)，4.17 (q， 2H，J = 7.0 Hz)，4·03 (s，3H)，1·〇3 (t，3H，J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 596 (MH+)。 中間物25a : [6-(曱氧基）-3-吼啶基]晒酸
OH 在-78°C 下，將 79 mL(0_197 mol)2.5 M nBuLi(於己烧中） 添加至17.0 mL(0.131 mol)5_演-2-曱氧基口比σ定於130 mL· THF中之經攪拌溶液中，且將溶液在_78〇c下攪拌2 min。 向此洛液中添加45 mL(0.197 mol)B(OiPr)3且歷經12小時將 反應物溫至室溫。接著將溶液傾入3〇〇 mL 1 .〇 N HCl(aq) 124356.doc •97- 200819447 中且劇烈攢:拌30 min。用3 ·0 N NaOH(aq)使溶液之pH值升 至7·〇，接著將溶液用三份150 mL EtOAc萃取。將經組合 之有機物用200 mL鹽水洗滌，經由Na2S04乾燥且濃縮。接 著將此殘餘物溶解於35〇 mL 2.0 M NaOH中，用兩份200 mL EtOAc洗滌，接著用濃HCl(aq)使水層之pH值降至7.0。 將所得固體過濾，用H2〇洗滌且乾燥以產生15.01 g(75%) 呈白色粉末狀之[6-(甲氧基）-3-吡啶基]_酸：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 8.51 (s，1H)，8.12 (bs，2H)，7.95 (d，1H， 卜7.8 Hz)，6.73 (d，1H，J = 7.8 Hz)，3·83 (s，3H)。 中間物25 : 3-[6-(曱氧基）-3-吡啶基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酯
將 1.0 g Pd(PPh3)4添加至 7.0 g(26.2 mmol)3-溴弓卜朵- 2- 甲酸乙酯、7.50 g(39.2 mmol)[6-(甲氧基）-3-吡啶基]晒酸 及 40 mL 2.0 M Na2C03(78,5 mmol)於 120 mL DME 中之經 授拌溶液中，且在90°C下將混合物攪拌12小時。將溶液經 由石夕藻土之墊過濾，且將此墊用30〇 mL EtOAc洗滌。將經 組合之有機物用200 mL Ηβ及200 mL鹽水洗滌，接著經由 NazSO4乾燥且濃縮，以產生1〇 2 g(1〇〇%)呈褐色固體狀之
3- [6_(甲氧基）_3_口比咬基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.52 (s，1H)，8.38 (s，1H)，7.78 (d，1H， J = 7.8 Hz)5 7.75 -7.60 (m5 3H)5 7.5 8-7.55(m5 1H), 7.48-7.42 124356.doc -98- 200819447 (m，2H)，7·38-7·34 (m，2H)，7.21-7.14 (m，2H)，6.85-7.79 (m，1H)，4.31 (q，2H，J = 7.0 Hz)，4·02 (s，3H)，1·24 (t，3H， J = 7.0 Hz) 〇 中間物26:3-{[3-(三氟曱基）苯基]甲基卜1仏吲哚-2_甲酸
將 3-三氟甲基苯基乙炔（5·〇 g，29.4 mmol)、Et2NH(15.2 mL，146.9 mmol)、Cul(93 mg，0·5 mmol)及雙（三苯基 膦）-乙酸把（11)(183 mg，0.24 mmol)添加至2-埃苯胺（5,4 g，24.5 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中。將混合物在周 圍溫度下擾摔1 8小時。將反應物傾入飽和氣化錄（2〇〇 中且用乙醚（2x150 mL)萃取。將經組合之乙醚經由硫酸鎮 乾燥且濃縮以得到呈暗色油狀之2-{[3-(三氟甲基）苯基]乙 炔基}苯胺（中間物26a，6.8 g)。此材料無需進一步純化即 可使用。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.03 (s，1H) 7.86 (d，1Η)，7·69 (d，1Η)，7·61 (t，1Η)，7.23 (d，1Η)，7·〇8 (t，1H)，6.71 (d，1H)，6.51 (t，1H)，5.65 (s，2H)· C15H10F3N1。 在5°C下，歷經20分鐘將TFAA(6.8 mL，49.0 mm〇i)添加 至苯胺（中間物26a，6.8 g)於THF(35 mL)中之溶液中。將 反應物攪:拌1小時，用EtOAc(60 mL)稀釋，繼而用飽和 NaHCO3(60 mL)稀釋，且攪拌30分鐘。將反應物再用 124356.doc -99- 200819447
EtOAc(60 mL)稀釋且分離各層。將Et〇Ac用飽和
NaHC〇3(2x60 mL)洗滌，經由硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由石夕 膠層析（5% EtOAc，於己烷中）純化，以得到呈淡黃色固體 狀之2,2,2-三氟-N-(2-{[3-(三氟甲基）苯基]乙炔基）苯基）乙 酿胺（中間物26b，6.25 g，71%(經由兩個步驟。NMR (400MHz，DMSO-d6)·· δ 11·34 (s，1H)，7·7”·70 (m，3H)， 7.69-7.66 (m，2H)，7.54-7.40 (m5 3H); CpHANA。 將碘乙酸乙酯（5.6 g，26.1 mmol)添加至乙醯胺（中間物 26b，6.2 g，17.4 mmol)於無水 DMSO(30 mL)中之溶液 中，、而添加K2C03(7.2 g，52.2 mmol)。在周圍溫度下將 混合物攪拌1小時，且接著在8(rc下加熱6小時。將混合物 傾入1 M NH4C1(200 mL)中且用乙醚（3x200 mL)萃取。將 經組合之乙_經由MgS〇4乾燥且濃縮為橘黃色固體（6 4 g) °添加己燒（60 mL)且攪拌1小時。將所得固體過濾，用 己烧沖洗且乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物（中間 物 26 ’ 4.44 g，74%)。NMR (400MHz，CDC13): δ 8.91 (br，lH)，7.61-7.57 (m，2Η)，7.42-7.40 (m，3Η)，7.33 (t，2Η)， 7·13 (t，1H)，4.55 (s，2H)，4.42 (q，2H)，1·36 (t，3H);
Cl9H16F3N!〇2 〇 中間物27 : i-({3_[(環丙基甲基）氧基]_5_羥基苯基}曱基）_ 3 — {[3_(二氟甲基）苯基]甲基吲哚-2-曱酸乙酯 124356.doc -100- 200819447
r F
在 5°C 下，歷經 30 分鐘將 MsC1(5.7 g，50.0 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶液添加至3,5_二羥基苯甲醇（2·〇 g，14·3 mmol)與 ΤΕΑ(8.0 mL，57.1 mmol)於 THF(40 mL)中之溶液 中。攪拌1小時。添加LiBr(6.2 g，71.4 mmol)，且將反應 物溫至周圍溫度且攪拌1 8小時。將混合物用乙鱗（1 〇〇 mL) 稀釋且用水（3x60 mL)洗滌。將經組合之有機物經由 MgS〇4乾燥以得到呈淺褐色固體狀之二甲院磺酸t (漠甲 基）苯-1，3 -二基酯（中間物27a，5.1 g，定量）。其無需進一 步純化即可使用。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.31 (d， 2Η)，7.18 (t，1Η)，4.44 (s，2Η)，3·19 (s，6H);
CgHuBriC^S〗。 在周圍溫度下將苄基溴中間物27a(1.13 g，3.2 、 中間物26(1.0§，2.9 111111〇1)及〖20：〇3(796 111§，5.8 111111〇1)於 DMF(8 mL)中之混合物授拌18小時。將混合物傾入水（6〇 mL)中且用乙醚（1〇〇 mL)萃取。將乙醚用水（2χ6〇 mL)、鹽 水（60 mL)洗滌，經由MgSCU乾燥且濃縮，以得到呈橘黃色 糊狀之1-({3,5-雙[(甲基磺醯基）氧基]苯基}甲基）_3_{[3_(三 氟甲基）本基]甲基}-1 σ弓丨蜂-2 -甲酸乙_ (中間物$ 7 b，1.7 8 g，99%)。其無需進一步純化即可使用。巾NMR (4〇〇 124356.doc -101 - 200819447 MHz，DMSO-d6): δ 7·76 (d，1H)，7.64 (s，1H)，7.58 (d，1H)， 7.50-7.43 (m，3H)，7.35-7.28 (m，2H)5 7.14 (t，1H)，6·97 (d， 2H)，5·86 (s，2H)，4·55 (s，2H)，4·20 (q，2H)，3.35 (s，6H)， 1·〇8 (t，3H); 。 在 5 C 下’歷經 30分鐘將 tbaF(2.8 mL，2.8 mmol，1 M 於THF中）添加至雙甲磺酸酯中間物27b(1//6 g，2·8 mm〇1) 於THF( 15 mL)中之溶液中。在周圍溫度下將反應物攪拌18 小時’且接著在55°C下加熱2小時。HPLC表明反應完成約 40% °再添加1.5當量之tBaf且在55°C下加熱10小時，以 便促使反應完成。將反應物傾入5〇%飽和NH4C1(60 mL)中 且用乙_(100 mL)萃取。將乙醚用水（3x8〇 mL)洗滌，經由 MgS〇4乾燥且濃縮，以得到呈琥珀色油狀之^({3-羥基_5_ [(甲基磺醯基）氧基]苯基}甲基）_3_{[3-(三氟曱基）苯基]曱 基}_1//-吲哚-2-曱酸乙酯（中間物27c，i.43 g，93%)。其無 需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz，DMSOd6): δ 9.88(s，lH)，7.76(d，lH)，7.62(d，lH)，7.55(d，lH)，7.50-7·43 (m，3Η)，7.32 (t，1Η)，7·13 (t，1Η)，6.55 (s，1Η)，6·49 (s，1H)，6.25 (s，1H)，5.74 (s，2H)，4.54 (s，2H)，4.21 (q 2H)，3·26 (s，3H)，1.11 (t，3H); 。 在55°C下將叫卜朵中間物27c(1.4 g，2·6 mm〇1)、 K2C〇3(707 mg，5· 1 mmol)及溴甲基環丙燒（5 1 $ mg，3 $ mmol)於DMF(12 mL)中之混合物攪拌3小時。將混合物傾 入水（80 mL)中且用乙醚（3x80 mL)萃取。將經組合之乙鱗 用鹽水洗滌’經由MgS〇4乾燥且濃縮，以得到呈橘黃色糊 124356.doc -102- 200819447 狀之1-({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-[(甲基磺醯基）氧基]苯基} 甲基）-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯 (中間物27d，1.38 g，90%)。其無需進一步純化即可使 用。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 7.76 (d，1H)，7·60 (s， 1Η)，7·55 (d，1Η)，7.48-7.43 (m，3Η)，7·30 (t，1Η)，7·13 (t， 1H)，6.74 (t，1H)，6.58 (s，1H)，6.38 (s，1H)，5.78 (s，2H)， 4.54 (s，2H)，4.22 (q，2H)，3.68 (d，2H)，3,28 (s，3H)，1.13-1.09 (m，4H)，0.49-0.47 (m，2H)，0.24-0.18 (m，2H); c3iH3〇f3n1o6s1 〇 在55 °c下將吲哚中間物27d(1.28 g，2.1 mmol)及 TBAF(6.3 mL，6.3 mmol，1 M於 THF 中）於 THF(4 mL)中之 溶液攪拌23小時。將反應物用EtOAc(80 mL)稀釋，用50% 飽和NH4C1(2x50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，經由MgS04乾 燥且濃縮。藉由矽膠層析（20% EtOAc於己烷中）純化，以 得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（中間物27，750 mg， 68%)。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ 9.29 (s，1H)，7.74 (d，1Η)，7.60 (s，1Η)，7.53-7.41 (m，4Η)，7.30 (t，1Η)，7·11 (t，1H)，6.10 (t，1H)，5·93 (d，2H)，5.66 (s，2H)，4·53 (s， 2H)，4.23 (q，2H)，3·59 (d，2H)，1.14 (t，3H)，1.1H.05 (m， 1H)，0·49-0.45 (m，2H)，0.22-0.18 (m，2H); 03()1128卩3川04。 中間物28 : 1-(溴甲基）-3-[(環丙基甲基）氧基]-5-{[2-(甲氧 基）乙基]氧基}苯 124356.doc -103 - 200819447
在7〇°C下將3,5-二羥基苯甲醇（51·〇 g，〇·36 m〇1)與 K2C03(25.2 g，0.18 m〇l)於 DMF(200 mL·)中之混合物攪拌 45分鐘且接著冷卻至5〇。〇。歷經3〇分鐘添加環丙基甲基漠 (12.3 g，〇·〇9 m〇i)KDMF(2〇 mL)中之溶液，且在 5(rc 下 將混合物攪拌72小時。將混合物傾入水（6〇〇 mL)中，添加 { 濃HC1直至PH值約為7，且用EtOAc(4x300 mL)萃取。將經 組合之EtOAc濃縮，溶解於1 N NaOH(400 mL)中且用乙鱗 (100 mL，廢棄）萃取。將水溶液冷卻，添加濃hci直至pH 值約為3且用乙鱗（3x300 mL)萃取。將經組合之乙_經由 MgS〇4乾燥且濃縮以得到呈褐色固體狀之環丙基甲基） 氧基]-5-(羥甲基）苯酚（中間物28a，13.2 g，75%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.23 (s，1H)，6.29 (s，1H)， 6·26 (s，1Η)，6.12 (s5 1Η)，5.04 (t，1Η)，4.32 (d，2Η)，3·69 (..... (d，2H)，1.19-1.11 (m，1H)，0.53-0.49 (m，2H)，0.28-0.24 (m? 2H); CiiH1403 〇 將苯酚中間物 28a( 13.1 g，67.4 mmol)、K2C03( 18.6 g， 134,9 mmol)、溴乙基曱基醚（24.4 g，175.4 mmol)及 18-冠-6(3.6 g，13·6 mmol)於丙酮（250 mL)中之混合物在回流下 攪拌20小時。將混合物濃縮，添加水（400 mL)且用乙醚 (2x3 00 mL)萃取。將經組合之乙醚用1 N NaOH(2x 100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌，經由MgS04乾燥且濃縮以得到 124356.doc -104- 200819447
呈橘黃色油狀之（3-[(環丙基甲基）氧基]_5-{[2_(曱氧基）乙 基]氧基}苯基）曱醇（中間物28b，16.5 g，97%)。士 NMR (400 MHz，CDC13): 5 6.50 (s，2H)，6.40 (t，1H)，4.58 (s， 2H)，4·07 (t，2H)，3.77-3.68 (m，4H)，3.42 (s，3H)，1·93 (s， 1H)，1.28-1.20 (m，1H)，0·64-0·59 (m，2H)，0.32-0.29 (m， 2H); C14H20〇4。 在 5°C 下，歷經 30 分鐘將 MsCl(11.8 g，102.9 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液添加至苯甲醇中間物28b(17 3 g， 68.8 mmol)與 ΤΕΑ(14·3 mL，102.9 mmol)於 THF(120 mL) 中之溶液中。將反應物在5°C下攪拌30分鐘，且接著在周 圍溫度下攪拌2小時。冷卻至5°C，歷經10分鐘逐份添加 LiBr(3 1.6 g，363.4 mmol)，且溫至周圍溫度並攪拌18小 時。將反應物用乙醚（400 mL)稀釋，用水（2 XI 50 mL)、〇.5 N NaOH(l〇〇 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，經由MgS04乾燥且 濃縮。藉由石夕膠層析（20〇/〇 EtOAc於己烧中）純化，以得到 呈無色油狀之標題化合物（中間物28，16.6 g，77%)。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 6.54-6.52 (m，2H)，6.41 (t，1H)， 4.38 (s，2H)，4.08 (t，2H)，3·75 (d，2H)，3.72 (t，2H)，3.43 (s，3H)，1.29-1.19 (m，1H)，0.65-0.58 (m，2H)，0·38«〇·3〇 (m5 2H); CnH^BriOs 〇 中間物29 : 1-(氯甲基）-3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯
124356.doc -105- 200819447 將8.0 g於150 mLDMF中之3,5-二羥基苯甲酸甲酯與23 g K：zC〇3及16.5 g溴乙基甲基醚之混合物在9〇。〇下攪拌丨斗小 時。將反應（rxn)内含物過濾且將所濾得之固體用Et〇A〇^ 滌。將經組合之溶液傾入100 mL水中且用1〇0 mL Et〇A(^ 取4次。將有機物經由MgSCU乾燥，過濾且濃縮。用己 燒、繼而己烧中之20%-50% EtOAc溶離，經由石夕膠短塾 (600 mL燒結玻璃漏斗上之約1吋墊）沖洗所得粗油狀物。 將所要產物溶離份分離且濃縮以產生13·23(98%)公克3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯甲酸甲酯中間物。在〇_5ι 下，歷經10分鐘將50 mL於THF中之1·〇 M LAH溶液逐滴添 加至13.2 g 3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯甲酸甲酯於 THF(200 mL)中之溶液中。在約5下30 min後，經由緩慢 添加 1.9 mL H20、1.9 mL 1.0 N NaOH及 5·7 mL水來中止反 應。添加MgS〇4，將混合物攪；拌1 〇分鐘，接著過遽且濃 縮’得到10_5公克無色油狀中間物（3,5_雙{[2-(甲氧基）乙 基]氧基}苯基）甲醇。在〇°C下，將8·5 mL DIEA(Hunigs鹼） 添加至10·4 g中間物（3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基） 甲醇於200 mL EtOAc中之溶液中，繼而逐滴添加3.5 mL MsCl。在歷時數小時溫至50_60 下，將溶液攪拌6〇 min ’接著添加200 mg固體KC1。將反應物冷卻至周圍溫度 且將反應混合物用〇· 1 N HC1及鹽水溶液洗滌。將有機相經 由NajO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析（33〇公克矽 膠，用己烷中之0-100% EtOAc溶離，歷時40分鐘）純化。 將產物溶離份組合且濃縮以產生7.8公克標題化合物（60% 124356.doc -106- 200819447 總產率，以起始化合物3,5-二羥基苯甲酸甲酯計）。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6·58 (d，2H，J = 2.2 Ηζ)，6·49 (t 1H，J = 2_2 Hz)，4.5 (s，2H)，4·11 (m，4H)，3.75 (m，4H)，3.46 (t，6H) 〇 中間物 30 : 3_(1λ5-diazynylidene)-3H-吲哚-2 -甲酸乙醋
將經氮氣擾動且在氮氣氣下維持之5 · 〇 〇 g叫丨η朵-2 -甲酸乙 酯於500 ml DCM中之溶液用18.23 g NaN02處理，繼而逐 滴添加1 5 ml冰乙酸。將混合物在周圍溫度下攪拌2天，接 著用3.66 g NaN〇2及3 ml乙酸處理且攪拌一天。向混合物 中添加約300 ml水，且分離有機相。用飽和NaHC〇3使水 相呈鹼性，且用DCM萃取一次。將經組合之有機相用飽和 NaHC03洗滌，用Na2S04乾燥且在真空中濃縮以得到5 59 g 黃色結晶固體。用0-4%乙酸乙酯/己烷溶離，藉由約15〇 g 矽膠層析純化粗產物，以得到4 · 8 0 g呈黃色結晶固體狀之 3-(U5_diazynylidene)-3H-叫| 哚·2-甲酸乙酯。NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (m，2Η)，7.39 (m，2Η)，4·40 (q，2Η， J = 7Hz)，1.36 (t，3H，J = 7Hz)。MS ES+ m/z 216 [M+H] +， 238 [M+Na]+。HPLC [Waters X-terra C-18; 10-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/5 min; UV det.] RT=3.09 min (98%) 〇 中間物31 : l-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]- 124356.doc -107- 200819447 3-[4-( 1,1-二曱基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酯
將564 mg粉狀K2C〇3添加至433 mg 3-[4-(1，1-二甲基乙 基）苯基]-1//-吲哚_2_甲酸乙酯（WO 2002030895)及500 mg f' 中間物29於4·3 mL DMF中之溶液中。歷經90分鐘將所得懸 \ ' 浮液加熱至約1 〇〇 °c。將反應混合物冷卻，傾入20 mL EtOAc中，用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，接著經由 MgSCU乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶於數毫升熱Me0H 中且在周圍溫度下置放隔夜。將所得固體藉由過濾分離且 在真空下、在60°C下乾燥數小時，以產生706 mg白色固體 中間物31(1-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]·3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]引哚-2-曱酸乙酯）。NMR 〔 （300 MHz，CDC13)·· δ 7.63 (d，1Η，J=8 Ηζ)，7.47 (d，2Η， J=8.4 Hz)，7.41 (d，2H，J=8.4 Hz)，7·34 (m，2H)，7.15 (m5 1H)，6.4 (d，1H，J=2.2 Hz)，6·32 (d，2H，J=1.9 Hz)，5.75 (s， 2H)，4.13 (q，2H，J=7.1 Hz)，4.02 (m，4H)，3·71 (m，4H)， 3·43 (s，6H)，1.41 (s5 9H)，0.99 (t，3H，J=7.2 Hz)。 中間物32:3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]_1-(^3-{[2-(甲氧 基）乙基]氧基}·5-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基）吲哚-2-曱酸乙酯 124356.doc -108- 200819447
在22°C下，將173 g粉狀K2C03添加至100 g於dmf(5〇() mL)中之3,5-二羥基苯甲酸甲酯中，繼而添加μ」瓜乙苄基 漠。在周圍溫度下維持授拌24小時，接著添加i L 及500 mL水（添加loo mL玢2〇以促使相分離）。用Εί〇Α〇萃 取水相，將有機物乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮為油狀物。 將粗油狀物溶於約200 mL EtOH(在加熱下）中且於冷束器 中置放72小時。將所沈澱之固體過濾以得到3〇9公克雙烷 基化產物。將滤液;辰縮且用己烧、繼而用己烧中之Et〇Ac 梯度（5-3 0%)溶離，經由1 kg矽膠純化。自管柱中分離出43 g額外雙烷基化產物及49.49公克（32%產率）呈白色固體狀 之作為中間物32a(3-羥基-5-[(苯基曱基）氧基]苯甲酸曱酯） 之所要單苄基化產物；1HNMR(300 MHz，CDCL3)δ7·3- 7.46 (m，6H)，7.22 (t，1H，J=2.3 Hz)，7.26 (t，1H, J=2.3 Hz)，6.73 (t，1H，J=2.3 Hz)，6.3 (br s，1H)，5.07 (s，2H)， 3.92 (s，3H); LC/MS 257.20 (MH+，100%) 〇
將K2C03(4.29 g)添加至4 g中間物32a於DMF(30 mL)中之 溶液中，繼而添加2.7 mL溴乙基曱基醚（Lancaster)。在90 °C下將反應物劇烈攪拌數小時（約8小時）。將TBME(60 mL) 添加至經冷卻之混合物中，過濾固體（將固體用10 mL 124356.doc -109- 200819447 TBME洗滌），接著將60 mL 15% NaOH溶液添加至混合物 中。用20 mL TBME萃取水相，將經組合之TBME溶液乾燥 (Na2S04) ’過濾且濃縮，從而分離出4.66 g粗中間物32b(3-{[2-(甲氧基）乙基]氧基卜5 —[(苯基甲基）氧基]苯曱酸甲 酯）。將此粗酯溶於80 mL THF中，冷卻至約〇它，添加 THF溶液中之16 mL 1·〇 N LAH，攪拌30 min，接著用0.6 mL水、0.6 mL 1·〇 N NaOH及1.8 mL·水緩慢中止、冷卻。 添加MgSCU，攪拌1〇 min，過濾，接著濃縮為油狀物，藉 由矽膠層析（120公克管柱，用己烷中之〇_5〇% Et0Ac溶離） 純化該油狀物，以產生醇中間物32c({3_{[2_(甲氧基）乙基] 氧基[(苯基曱基）氧基]苯基}甲醇）。 將60 mL EtOAc中之醇中間物32c(3 9 g)冷卻至ye且添 加DIEA(2_83 mL) ’繼而歷經數分鐘逐滴添加115 mL MsC卜攪拌2·5小時後，添加1〇〇 mg KC1固體，且在加熱 至5 0 C下將混合物撥拌3小時，繼而在檀拌下冷卻至周圍 溫度隔夜。添加50 mL水及1〇〇 mL EtOAc，且用飽和 NaHC〇3(5 0 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌有機相。將有機物經由 NajCU乾燥，過濾，接著濃縮以產生約4·2 g呈黏性黃色油 狀之粗中間物32d(1-(氯甲基）_3_{[2·(甲氧基）乙基]氧基卜^ [(笨基甲基）氧基]笨）：1HNMR(400 Ml·lz，CDCh)δ7«4：3_ 7.28 (m，5H)，6·63 (s，1H)，6.58 (s，1H)，6.52 (t，1H，J=2.1 Hz)，5.03 (s，2H)，4.5 (s，2H)，4.1 (m，2H)，3·73 (m，2H)， 3.44 (s，3H) 〇 將3.7 g K2C03(粉狀）添加至中間物32d(36 g)及㊁％ 124356.doc -110- 200819447 (4_第三丁基苯基吲哚·2_甲酸乙酯於6〇 mL DMF中之 溶液中，且將所得混合物在約9〇。〇下攪拌2.5小時，接著 冷卻。將反應混合物於50 mL水及100 mL EtOAc中稀釋， 用50 mL NaHC03溶液及50 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04 乾燥’過濾且濃縮成油狀物。藉由矽膠層析純化粗油狀物 以產生4.2 g幾乎無色之油狀中間物甲基乙 基）苯基]-1-( {3-{[2_(甲氧基）乙基]氧基}_5_ [(苯基甲基）氧 基]苯基}甲基吲哚_2_甲酸乙酯）。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.62 (d，1H，J=8Hz)，7.45 (d，2H，J=8Hz)，7.39 (d， 2H，J-8Hz)，7.35-7.27 (m，5H)，7.13 (m，1H)，6.42 (t，1H， J=2.2Hz)，6.36 (s，1H)，6.30 (s，1H)，5.72 (s，2H)，4.94 (s， 2H)，4.1 (q，2H，J=7.1Hz)，4.0 (t，2H，J=4.7Hz)，3·4 (s，3H)， 1.38 (s，9H)，0.96 (t5 3H，J=7.1 Hz)。 中間物33 ·· 1-(氣甲基）_3_{[2-(甲氧基）乙基]氧基卜5•(三氟 甲基）苯
使2 g 3-硝基_5-(三氟甲基）苯曱酸於5〇 mL EtOH中之溶 液充滿HC1(氣體）歷經1 min，且添加1〇% pd/c(1〇〇 mg)。 在常壓氫氣（球形瓶）下，將反應混合物攪拌16小時。藉由 過濾移除催化劑且在減壓下移除溶劑。 將1 g產物溶解於5 mL 35%熱硫酸中，且接著冷卻至I; C以下。添加冰（5 g)且使胺硫酸氫鹽沈澱。在攪拌下，以 124356.doc -111- 200819447 使得溫度維持在〇-5°C之速率將0·385 g(5.57 mmol)NaN02 於5 mL冰水中之溶液逐滴添加在經冰冷卻之溶液表面下。 在將溶液再攪拌5 min後，添加一些尿素晶體以使任何過 量的NaN〇2分解。在室溫下向此冷（(rc)溶液中添加15 g(62
mmol)CuN03*3H20於150 mL水中之溶液。在劇烈攪拌下， 將0.583 g(4.〇7 mmol)CuO添加至溶液中。液體變成深藍色 且快速轉變為綠色。添加Cu〇後約1 min，氮氣逸出停止且 反應完成。用乙醚萃取混合物且將有機層組合且蒸發溶 劑’從而產生0.45 g產物。將粗材料溶解於5.〇瓜乙DMF 中，且添加 1.252 g Cs2C03 及 0.267 g(1.92 mM)l-溴-2-(甲 氧基）乙烷，且將混合物攪拌隔夜。接著用水稀釋反應混 合物且用EtOAc萃取產物，從而提供〇·31 g產物。將3_{[2_ (甲氧基）乙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯甲酸乙酯⑶·3〇 g)溶解 於5.0 ml THF中且添w.23 mL ! M [细容液。將混合物 攪拌數小時，且藉由1 NNa0H溶液使過量的LAH分解，且 濾出無機固體。在減壓下移除溶劑，且獲得〇·25 g產物。 將〇·15 g粗產物溶解於DCM中且添加〇〇86 g(〇72爪⑷ SOCh。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下移除溶劑，從 而提供0.15 g中間物33(1-(氣甲基）-3_{[2一（甲氧基）乙基]氧 基}-5-(三氟甲基）苯）。 中間物34 ·· 1-(氯甲基）_3_[(環丙基甲基）氧基]_5_(三氟甲 基）苯 124356.doc -112- 200819447
h F 使2 g 3，基_5·(三氟甲基）苯甲酸於5〇社以⑽中之溶 充=K氣體）歷經1 min，且添加10% Pd/C(l〇〇 mg)。 在Θ C氫氣（球形瓶）下，將反應混合物攪拌小時。藉由 過濾移除催化劑且在減壓下移除溶劑。 將1 g產物溶解於5 mL 35%熱硫酸中，且接著冷卻至b ( 它以下。添加冰（5 g)且使胺硫酸氫鹽沈澱。在攪拌下，以 使得溫度維持在()说之速率將&奶g(5 57咖。1)㈣〇2 於5 mL冰水中之溶液逐滴添加在經冰冷卻之溶液表面下。 f將溶液再攪拌5分鐘後，添加一些尿素晶體以使任何過 $的細〇2分解。在室溫下向此冷（〇t)溶液中添加15⑽二 mmol)CuN03’3H2〇於150 mL水中之溶液。在劇烈攪拌下， 將0.5 83 §(4.07 111111〇1)(：11〇添加至溶液中。液體變成深藍色 且快速轉變為綠色。添加氧化亞銅後約丨min，氮氣逸出 、 仔止且反應完成。用乙醚萃取混合物且將有機層組合且蒸 發溶劑，從而產生0.45 g產物。將粗材料（〇 23 g ; 〇 98 mM)溶解於 5.0 mL DMF 中。添加 〇·96 g Cs2C03 及 0.199 g(l.47 mM)(溴甲基）環丙烷且將混合物攪拌隔夜。接著用 水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取產物，從而提供〇·25 g 產物。將3-[(環丙基甲基）氧基(三氟甲基）苯甲酸乙酯 (0.25 g)溶解於 5.0 ml thF 中，添加 ι·23 mL 1 M LAH 溶 液。將混合物攪拌數小時，且藉由1 N NaOH溶液使過量 124356.doc -113 - 200819447 的LAH分解，且濾、出無機固體。在減壓下移除溶劑且獲得 〇·20 g產物。將粗產物（0·15 g)溶解kDCM中且添加㈣％ g(0.72 mM)S〇Cl2。將反聽合物授拌隔夜且在減壓下移 除溶劑，從而提供0.15 g中間物34(1_(氯甲基）_3_[(環丙基 甲基）氧基]_5-(三氟甲基）苯）。iH NMR (4〇〇 MHz，氣仿_ d): δ 7·20 (bs 1H); 7.10 (bs，1H); 7.07 (bs，1H); 4.56 (s， 2H); 3·84 (d，2H); 1·32·1·23 (m，ih); 0.70-0.64 (m，2H); 0.39-0.33 (m，2H) ° ’ ( 中間物35 : 3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基甲氧 基）乙基]氧基}-5-(4·嗎啉基）苯基]甲基卜丨丑_吲哚_2_甲酸 甲酯
歷經數分鐘將 112 g(〇.998 mol)KOtBu 添加至 253 g(〇.79 mol)3-(4-第三丁基苯基）_if吲哚·2_甲酸乙酯於15乙 中之溶液中。在32-35°C下將混合物攪拌！小時，接著歷經 25 min添加271.36 g 3,5-二溴苄基溴，同時使溫度保持在 50 C以下。攪拌2.5小時，接著再添加1〇 g KOtBu，繼而再 添加15 g三溴化物。在周圍溫度下攪拌3〇 min，以得到中 間物35a(l-[(3,5-二溴苯基）甲基]·3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯 基]-177-0弓卜朵-2·甲酸乙醋）之粗溶液。 124356.doc -114- 200819447 歷經5 min向中間物35a之粗溶液中添加53 g KOH於500 mL水_之溶液。將混合物加熱至66 °C，接著移除熱源且 將此合物攪拌隔夜。將混合物再加熱至60°C，且隨後相繼 添加濃 HC1(50 mL)、水（850 mL)、NMP(409 mL)及濃 HC1(450 mL) D加熱至7〇t：，冷卻至6〇〇c，且用刮刀收集 一些膠樣材料，且用CH/N濕磨。當使混合物緩慢冷卻至 3 0 C 4，將此固體用作晶種。在3 下攪拌1小時，分離 出固體且在70。〇下乾燥，接著於DCM中濕磨。自母液中分 離出另外兩批固體，總分離產量為285 g中間物35b(1_ [(3，5-二溴苯基）甲基j•二甲基乙基）苯基]_丨好-吲 哚-2-甲酸）。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 13.03 (br s， 1Η), 7·7 (s，1Η)，7·61 (d，2Η，J=8.6 Ηζ)，7.45 (m，4Η)，7.36 (m，4H)，7.13 (t，1H，J=7.5 Hz)，5.8 (s，2H)，1.32 (s，9H)。 將 315 mL DMPU 添加至 KOtBu(220 g)與 DME(215 mL)之 混合物中’且接著歷經5 min添加188 mL 2-甲氧基乙醇。 將混合物在35°C下攪拌15 min，加熱至6(TC，接著添加中 間物 35b(283 g，於1〇〇 mL DMPU 及 215 mL DME 中）之漿 液。將夾套加熱至115。(：（藉由蒸餾200 mL DME而移除）直 至混合物溫度達到l〇4t，接著回流4小時，冷卻。用水 (750 mL)稀釋且用6 N Hcl(5〇〇 mL)緩慢酸化。用Et〇Ac(3 L)萃取，用水（2x 1 800 mL)洗滌有機物，接著蒸餾出2 [ EtOAc。添加2 L CH3CN，接著濃縮。自約5〇〇 mL熱 CH3CN中再結晶，冷卻至〇。〇。過濾固體，用15〇 ci^cN洗滌，且在真空烘箱中於55t：下乾燥以提供i47 g 124356.doc -115- 200819447 呈砂色固體狀之中間物35c(l-[(3-溴-5-{[2_(甲氧基）乙基] 氧基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二曱基乙基）苯基]吲哚-2-甲酸）。 將DMAP(5 g)添加至147 g中間物35c於400 mL DCM及 14.4 mL MeOH中之溶液中，且接著歷經10❿匕逐份添加 EDCI.HC1(66 g)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時，部分 濃縮至約1/4體積，接著添加1·2 L EtOAc，且將溶液用i N HC1(2次）、水、1 〇% Na2C03及鹽水洗務。將有機物經由 NaeCU乾燥，過濾，濃縮，復配於16 l甲苯中，部分濃 縮至約750 mL以提供中間物35d(l-[(3-溴甲氧基）乙 基]氧基}苯基）曱基]-3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]_1好_吲哚一 2-甲酸甲酯）之粗曱苯溶液。 將嗎啉（30 mL)添加至中間物35d之粗溶液中，繼而添加 BINAP(17 g)、Cs2CO3(170 g)及 Pd(OAc)2(3.08 g)。將混合 物加熱至100°C歷時1小時，接著添加pd2dba3*CHCl3(l.〇 g) ’在100°C下繼續攪拌2小時。再添加0.5 g Pd(〇Ac)2，接 著在約100°C下攪拌隔夜。冷卻，經由3〇〇 g矽膠過濾反應 混合物，用1.2 L EtOAc洗滌。將濾液濃縮，接著溶解於 900 mL THF中且用作中間物35(3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯 基]-1_{[3-{[2-(曱氧基）乙基]氧基}_5_(4·嗎啉基）苯基]甲 基}-1/^°弓丨哚-2-甲酸甲酯）於THF中之粗溶液。 中間物36 : 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基（曱氧基） 乙基]氧基}-5-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}苯基）曱基]-17^吲 哚-2-曱酸乙酯 124356.doc -116- 200819447
°；ίρ 將20.1 g(56.0 mmol)中間物27a(二甲烷磺酸5_(溴甲基） 苯·1，3_二基酯）添加至 15.0 g(46.7 mmol)3-[4-(l，l-二甲基乙 基）苯基]-1//-口引哚-2-曱酸乙酯（WO 2002030895)及13.5 g(98.0 mmol)K2C03於100 mL DMF中之溶液中。將混合物 在室溫下攪拌16小時，接著添加350 mL EtOAc。將溶液用 三份200 mL H20洗滌，接著用200 mL鹽水洗滌。經由10 g Na2S04乾燥之後，將溶液濃縮以產生30.9 g呈淺褐色發泡 體狀之中間物36&(1-({3,5-雙[(甲基磺醯基）氧基]苯基}甲 基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//·吲哚-2-甲酸乙酯）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·64 (d，1H)，7.45 (d，2H，J=8.5 Hz), 7·39-7·30 (m，4H)，7.18-7.14 (m，2H)，7.00 (s，2H)， 5.88 (s，2H)，4·14-4·06 (m，2H)，3.06 (s，6H)，1.38 (s，9H)， 1.25 (t，3H，J=7.1 Hz) 〇 將 25.0 mL 於 THF 中之 1.0 M TBAF 添加至 5.0 g(8.34 mmol)於5 0 mL THF中之中間物36a中。在50°C下授拌3小 時後，將溶液傾入40 mL飽和NH4Cl(aq)中。用200 mL Et20萃取所得混合物，且將有機物用100 mL H20、接著用 100 mL鹽水洗滌。經由2 g Na2S04乾燥之後，將溶液濃縮 124356.doc -117- 200819447 以產生4.57 g呈淺褐色發泡體狀之中間物36bp-[4-(l，l-二 曱基乙基）苯基]-l-({3-羥基_5-[(甲基磺醯基）氧基]苯基}甲 基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·63 (d，1Η，Ηζ)，7.45-7.42 (m，2Η)，7.38-7.30 (m， 4H)，7.17-7.13 (m，1H)，6·65 (s，1H)，6.61 (s，1H)，6·44 (s， 1H)，5·73 (s，2H)，4.08 (q，2H，/=7.1 Hz)，3.02 (s，3H)，1.37 (s，9H)，0.95 (t，3H，>7.1 Hz)。
將770 μί(8.21 mmol)2-溴乙基甲基醚添加至3.57 g(6,84 mmol)中間物 36b及 2.36 g(17.1 mmol)K2C03於 20 mL DMF
中之溶液中。在室溫下攪拌12小時後，再添加320 μΜ3,42 mmol)2-溴乙基曱基醚，且將混合物在6〇。〇下授拌4小時。 添加150 mL EtOAc且將溶液用1〇〇 mL H20(四份）及100 mL 鹽水洗滌，接著濃縮有機物。向此殘餘物中添加5〇 mL THF 及 18 mL(17.6 mmol)於 THF 中之 1·〇 M TBAF。在室溫 下攪拌16小時後，將溶液傾入1〇〇 mL飽和NH4Cl(aq)中。 用200 mL EtOAc萃取此混合物且接著用1〇〇 mL h2〇及100 mL鹽水洗滌有機層，接著濃縮，且藉由矽膠層析（12〇公克 石夕膠’用己烷中之0-40〇/〇 EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化殘 餘物’以得到1.92 g(56%)呈白色發泡體狀之中間物36c(3· [4-(l，l-二甲基乙基）苯基羥基_5气[2_(甲氧基）乙基] 氧基}苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酯）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.62 (d，1Η，J=8.1 Ηζ)，7.45 (d，2Η，/=8.4 Hz)，7.39-7.30 (m，4H)，7.19-7.15 (m，1H)，6.69-6.65 (m， 3H)，5.77 (s，2H)，4·09 (q，2H，J=7.1 Hz)，4.02-4.00 (m， 124356.doc -118- 200819447 2H)，3.67 (m, 2H)，3.39 (s，3H)，1.38 (s，9H)，0.95 (t，3H, /=7·1 Hz) 〇 在〇C下，將280 kL(1 .64 mmol)三氟甲烷磺酸酐添加至 750 mg(l.5〇 mm〇l)中間物 36c及 310 μί(2·24 mmol)TEA於 8 mL CH2C12中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌分 麵’接著用5 mL H2〇(兩份）及5 mL鹽水洗滌，接著濃縮。 藉由石夕膠層析（40公克矽膠，用己烷中之〇-2〇%扮〇心溶 離，歷時45分鐘）純化殘餘物，以得到51〇 mg(54%)呈黏性 黃色油狀之標題化合物中間物36(3-[4·(1，1-二甲基乙基）苯 基]-1·[(3-{[2-(甲氧基）乙基]氧基卜5-{[(三氟甲基）磺醯基] 氧基}苯基）曱基]_1//-吲哚-2-甲酸乙酯）：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, 1Η? /=8.0 Ηζ)5 7.46 (d? 2Η, J=8.4 Ηζ)，7.38-7.29 (m，4Η)，7.18-7.14 (m，1Η)，6.69-6.65 (m, 3H)，5.77 (s，2H)，4.09 (q，2H，/=7.2 Hz)，4.07-4.03 (m， 2H)，3·69-3·66 (m，2H)，3.40 (s，3H)，1·39 (s，9H)，0.95 (t， 3H，J=7.2 Hz); MS (ESI) m/z 634 (MH+)。 實例 實例1 : l-({3-[(環丙基甲基）氧基]_5_[(苯基甲基）氧基]苯 基}甲基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1好_^弓丨11朵_2-曱酸
124356.doc -119- 200819447 將 1.0 mL 2.0 M NaOH(aq)添加至 50 mg(〇_〇9 mmol)l-[3· (苄氧基）-5-(環丙基甲氧基）苄基]_3_(4_第三丁基苯基）-1好_ °引’ -2-甲酸乙酯（參見中間物1之合成）於2 〇 mL THF及1.0 mLMeOH中之經攪拌溶液中，接著將溶液在5〇〇c下攪拌12 小時。將溶液用1·0 N HCl(aq)酸化且用兩份25 mL EtOAc 萃取。將經組合之有機物用50mLH2〇及5〇mL鹽水洗滌， 接著經由NaJO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽 膠’用己烷中之0-40% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以 產生1 8 mg(3 9%)呈褐色發泡體狀之標題化合物丨_[3_(节氧 基）-5-(環丙基甲氧基）苄基]_3_(4_第三丁基苯基兴丨丑-吲哚_ 2-甲酸：巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.60 (d，1H，卜8.0 Hz)，7.55-7.39 (m，4H)，7.38-7.22 (m，7H)，7.118-7.11 (m， 1H)，6.38 (s，1H)，6.31 (s，1H)，6.27 (s，1H)，5.75 (s，2H)， 4.92 (s，2H)，3.66 (d，2H，J=7.0 Hz)，1.38 (s，9H)，1.22-1.18 (m，1H)，0.60-0.56 (m，2H)，0.29-0.25 (m，2H); MS (APCI) m/z 560 (MH+)。 實例2 : l-[(3-[(環丙基甲基）氧基]_5_{[2_(甲氧基）乙基]氧 基}苯基）甲基[4-(1,1 -二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸
124356.doc -120- 200819447 將16 μΐ^之2-溴乙基甲基醚添加至75 mg(〇15 mm〇1)中間 物 1 及 52 mg(0.3 8 mmol)K2C03於 1 ·5 mL DMF 中之經攪拌懸 浮液中，且將混合物在50°C下攪拌隔夜。向此經冷卻之混 合物中添加25 mL EtOAc，且將溶液用20 mL h2〇(三份）、 20 mL鹽水洗滌，接著經由NaeCU乾燥且濃縮。將殘餘物 溶解於 2.0 mL THF 及 1.0 mL MeOH 中，添加 1.〇 mL 2.0 Μ
NaOH(aq)，且將溶液在50°C下攪拌12小時。將經冷卻之溶 液用1·0 N HCl(aq)酸化，用兩份25 mL EtOAc萃取且將經 組合之有機物用鹽水洗滌，接著經由Na2S04乾燥且藉由矽 膠層析（12公克矽膠，用己烷中之〇_4〇% EtOAc溶離，歷時 45分鐘）純化，以產生18 mg(38%)呈白色發泡體狀之標題 化合物3-(4-第三丁基苯基）-1_[3-(環丙基甲氧基甲氧 基乙氧基）苄基]-1//-吲哚-2·甲酸：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.62 (d，1H, J = 5.1 Hz)，7.58-7.44 (m，4H)，7.38 (s，2 H)，7.20-7.15 (m，1H)，6.36 (s，2H)，5.79 (s，2H), 4·08-4·04 (m，2H)，3.72-3.65 (m，4H)，3·42 (s，3H)，1·41 (s， 9H)，1.23-1.17 (m，1H)，0.95-0.90 (m，2H)，0·65-0·58 (m， 2H); MS (APCI) m/z 528 (MH+)。 實例3 : l-({3-[(環丙基曱基）氧基]-5-羥基苯基}甲基）-3-[4_ (1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-。弓丨哚-2-曱酸 124356.doc -121 - 200819447
如實例1之合成中所述，以49%產率由3-(4-第三丁基苯 基）·1-[3-(環丙基甲氧基）-5-羥基苄基]-1/7-。弓丨哚-2-曱酸乙 酯（中間物1)獲得呈白色固體狀之標題化合物：iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·62 (d，1H，J=8.0 Hz), 7.58-7.39 (m， 6H)，7.20-7.14 (m，1H)，6.64 (s，1H)，6.38 (s，1H)，6.22 (s， 1H)，5.74 (s，2H)，3_71 (d，2H，J=6.9 Hz)，1.40 (s，9H)， 1·26-1·88 (m，1H)，0.84-0.78 (m，2H)，0.55-0.47 (m，2H); MS (APCI) m/“70 (MH+)。 實例4 : l-{[3-[(環丙基甲基）氧基]-5-(曱氧基）苯基]曱基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1 ϋ弓丨σ朵· 2 -甲酸
如實例2之合成中所述，以18%產率由3-(4-第三丁基苯 基）-1-[3-(環丙基曱氧基）-5-羥基苄基]-1//-㈣哚-2·甲酸乙 酯（中間物1)及CH3I獲得呈褐色發泡體狀之標題化合物： NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.58 (d3 1Η, J = 8.0 Hz)? 7.49-7.40 (m，4H)，7.36-7.29 (m，2H)，7.32 (t，1H，J = 9.0 Hz)， 124356.doc -122- 200819447 6.30 (s，1H), 6.24 (s，2H)，5.76 (s，2H)，3.69-3.65 (m，5H)， 1.39(s，9H)，1.25-1.18(m，lH)，0.81-0.75(m，2H)，0.28-0.22 (m 2H); MS (APCI) m/z 484 (MH+) 〇 實例5:1-({3,5-雙[(環丙基甲基）氧基]苯基}曱基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲酸
如實例2之合成中所述，以15%產率由3-(4-第三丁基苯 基環丙基甲氧基）-5-羥基苄基吲哚-2-甲酸乙 酯（中間物1)及（溴甲基）環丙烷獲得呈灰白色發泡體狀之標 題化合物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.58 (d，1H，J=8.0 Hz)，7·49·7·39 (m，4H)，7.38-7.35 (m，2H)，7.18-7.14 (m， 1H)，6.30 (s，1H)，6.24 (s，2H)，5.75 (s5 2H)，3.67 (d5 4H， J=7.〇 Hz)，1.38 (s，9H)，1.26-1.17 (m，1H)，0.82-0.76 (m， 2H)，0.28-0.20 (m，2H); MS (APCI) m/z 524 (MH+) 〇 實例6 : l-({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-[(3-曱基丁基）氧基]苯 基}曱基）-3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲酸
124356.doc -123 - 200819447 如實例2之合成中所述’以2 1 %產率由3 - (4-第三丁基苯 基）-1_[3-(環丙基甲氧基）-5-羥基苄基]-1//-叫|哚-2-甲酸乙 酯（中間物1)及1-溴-3-甲基丁院獲得呈白色發泡體狀之標 題化合物：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.60 (d，1H，J=8.1 Hz)，7.75-7.39 (m，6H)，7.19-7.14 (m，1H)，6.32 (s，1H)， 6.28 (s，1H)，6.25 (s，1H)，5·80 (s，2H)，3.90 (t，2H，J=6.8 Hz)，3.70 (d，2H，J=6.9 Hz)，1.81-1.75 (m，1H)，1.65-1.58 (m，2H)，1.40 (s，9H)，1·28_1·23 (m，1H)，0·94 (d，6H，J = 6.5
Hz); MS (APCI) m/z 540 (MH+)。 實例7 : l-[(4’-羧基-3-聯苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基） 苯基]-1 叫| ϋ朵-2 -甲酸
將 1·0 mL 2·0 M NaOH(aq)添加至 130 mg(0.24 mmol)於 4 mL MeOH 及 1·〇 mL THF 中之 3-(4-第三丁 基苯基曱 氧基羰基）聯苯-3-基]甲基}_ 1//-吲哚-2-曱酸乙酯中，接著 將混合物在50°C下攪拌12小時。將5 mL H2〇添加至經冷卻 之溶液中，接著將溶液用兩份25 mL EtOAc萃取。將經組 合之有機物用25 mL HW及25 mL鹽水洗務，接著經由 NaJCU乾燥且濃縮以產生58 mg(48%)呈白色固體狀之標題 化合物：咕 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 13.00 (bs，1H)， 124356.doc •124- 200819447 7-99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78-7.68 (m5 3H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.11 (t) 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, lH, J=7.6 Hz), 5.90 (s，2H), 1.32 (s，9H)。 實例8 : 3-[4-(1，K曱基乙基）苯基]小（{4i_[(苯基甲基）氧 基]-3-聯苯基}甲基）弓丨哚-2_曱酸
將 1.0 mL 2_0 M NaOH(aq)添加至 50 mg((K〇8 mm〇1)於 4〇 mL THF及1·〇 mL Me〇H中之1-{[4，_(苄氧基）聯苯基]甲 基}胃3_(4-第三丁基苯基}-1好_吲哚甲酸乙酯中，且將溶 液在50 °C下攪拌12小時。將此經冷卻之溶液用丨.〇 n HCl(aq)酸化，接著用兩份25 mL EtOAc萃取。將經組合之 有钱物用50 mL HW及50 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04 乾無且濃縮。使殘餘物自EtOAc及己烷中再結晶以產生35 mg(73%)呈白色固體狀之標題化合物：lH nmr (4〇〇 MHz， CDC13) δ 7.60 (d5 1H5 J = 8.1 Hz), 7.49-7.28 (m5 16H), 7.15 (t，1H，J = 7.4 Hz)，7.02-6.96 (m，3H)，5.89 (s，2H)，5.06 (s， 2H)，1.39 (s，9H)。 實例9 · 3_[4-(11二甲基乙基）苯基]小[(4，-羥基-3-聯苯基） 曱基]-1//-吲哚-2-甲酸 124356.doc -125 - 200819447
將 〇·5 mL 2·〇 M Na0H(aq)添加至 29〇 邮（〇75 匪叫於） mL THF及1 mL EtOH中之1-{[4’-(节氧基）聯苯-3-基]甲基卜 3 (4苐一丁基本基）_ 1//-吲哚_2·甲酸乙酯中，且將混合物 在50 C下攪拌12小時。將此經冷卻之溶液用1〇 N HC1酸化 且用兩伤25 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用25 mL H2〇及25 mL鹽水洗務’接著經由Na2s〇4乾燥且濃縮。向 此殘餘物中添加1 〇 mL CHC13及2 mL MeOH，繼而添加20 mg 10% Pd/C。在1 atm 112下，將混合物劇烈攪拌45 min。 將溶液經由矽藻土與矽膠之墊過濾，接著經由Na2S04乾燥 且濃縮以得到135 mg(5 8%)呈淺灰色固體狀之標題化合 物：4 NMR (400 MHz，DMS〇d<5) δ 13.01 (s，1H)，9.56 (s，1Η)，7.66 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7.48-7.27 (m，11Η)，7·12 (t， 1H，J = 7.6 Hz)，6.93 (d，1H，J=6.6 Hz)，6.81 (d，2H，J=6.8 Hz)，5.86 (s，2H)，1.33 (s，9H); MS (APCI) m/z 476 (MH+) 〇 實例10 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-[(4’-羥基-4-甲基-3-聯苯基）甲基]_i//-吲哚-2-甲酸 124356.doc -126- 200819447
將 1.0 mL 2·〇 M NaOH(aq)添加至 50 mg(0.10 mmol)於 3.0 mL THF 及 1.0 mL MeOH 中之 3-(4-第三丁基苯基）]_[(4’_ 羥 基-4-甲基聯苯基）甲基^吲哚冬曱酸乙酯（中間物7) 中且在5 〇 C下將混合物檀掉12小時。將此經冷卻之溶液 用1.0 N HCl(aq)酸化，接著用兩份25 mL EtOAc萃取。將 經組合之有機物用25 mL H20及25 mL鹽水洗滌，接著經由 NaJCU乾燥且濃縮以得到34 mg(72%)呈白色固體狀之標題 化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 12.84 (bs，1H)， 9·44 (s，1H)，7.58-7.44 (m，4H)，7·41 (d，1H，J=8.1 Hz)， 7.36-7.22 (m，3H)，7.12 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.03 (d，2H， J-8.2 Hz), 6.68 (d，2H, J = 8.2 Hz)，6.22 (s，1H)，5·83 (s， 2H)，2.40 (s，3H)，1.34 (s，9H); MS (ESI) m/z 490 (MH+) 〇 實例11 : l-[(4^羧基-4_甲基_3-聯苯基）甲基]-3-[4·(1，1-二 曱基乙基）苯基]-1 //•叫I σ朵-2 -甲酸
將 1.0 mL 2.0 M NaOH(aq)添加至 98 mg(0.17 mmol)於 3.0 mL THF及1.0 mL H2〇中之3兴4_第三丁基苯基(甲 124356.doc -127- 200819447 氧基羰基）-4-甲基聯苯-3-基]甲基吲哚甲酸乙酯（中 間物20)中，且將溶液在5〇它下攪拌12小時。將溶液冷 部，用1.0 N HCl(aq)酸化，接著用兩份25 mL EtOAc萃 取。將經組合之有機物用50 1]11鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾 無’接著濃縮。使所得殘餘物自Ch2ci2、EtOAc及己烷中 再結晶’以得到23 mg(25%)呈白色固體狀之標題化合物： H NMR (400 MHz，DMSO-叫 δ 12.80 (bs，1H)，7.86 (d， 2H，J = 8.2 Hz)，7.58-7,38 (m，7H)，7.35-7.24 (m, 4H)，7·12 (t，1H，J=7.5Hz)，6·38 (s，1H) 5.86 (s，2H)，2.46 (s，3H)， 1.36 (s，9H); MS (ESI) m/z 518 (MH+)。 實例12 : l-({4i-[(l_羧基]•甲基乙基）氧基]·4_甲基_3_聯苯 基}甲基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基他吲哚_2_曱酸
將 1 mL 2.0 M Na〇H(aq)添加至 62 mg(〇1〇 _〇1)於 3 址 THF及1 mL MeOH中之3-(4_第三丁基苯基乙氧 基-1,1-二甲基-2-側氧基乙氧基）_4_甲基聯苯·3_基]甲基卜 1仄吲哚-2-甲酸乙酯（中間物21)中，且將溶液在5〇ec下攪 拌12小時。將溶液冷卻，用丨.0 N Hcl(aq)酸化，接著用兩 份25 mL EtOAc萃取。將經組合之有機物用5〇 mL鹽水洗 滌，經由NadC»4乾燥，接著濃縮。使所得殘餘物自ch2C12 及己烧中再結晶，以得到41 mg(69%)呈白色固體狀之標題 124356.doc -128- 200819447 化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 12.92 (bs，1H)， 7.68-7.59 (m，4Η)，7·40 (d，2Η，J = 8.3 Ηζ)，7.36-7.25 (m， 3H)，7.18-7.12 (m，3H)，6·74 (d，2H，J=8.6 Hz)，6·27 (s， 1H)，5·83 (s，2H)，2.41 (s，3H)，1.47 (s，6H)，1.37 (s，9H); MS (ESI) m/z 576 (MH+)。 實例13 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-{[4-甲基-4’-(甲氧 基）-3-聯苯基]曱基1//-叫丨哚-2-甲酸
將 12 μί(0·20 mm〇i)CH3l&34 mg(0.25 mm〇l)K2C03添加 至 50 mg(0.1〇 mmol)M 15 mL CH3CN 中之 3-(4-第三 丁基苯 基）1 [(4-¾基-4 -甲基聯苯基）甲基]_1^^_叫丨。朵—2-甲酸乙 酯（中間物7)中，接著將混合物在室溫下攪拌12小時。向此 混合物中添加0.5 mL DMF且繼續攪拌丨小時。接著添加5〇 mL EtOAc，且將溶液用25 mL H2〇(三份）及25鹽水洗 滌，接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮。接著將此殘餘物溶解於 3 mL THF中’且添加丨社Me〇H及1社2 〇 %
NaOH(aq) ’接著在5(rc下擾拌ΐ2小肖。將溶液冷卻，用 〇 N HCl(aq)g蔓化’接著用兩份25社Et〇Ac萃取。將經 、。之有機物用5〇 mL^水洗滌，經由乾燥，接著 濃縮。使所得殘餘物自CH2Cl2及己院中再結晶，以得㈣ mg(67%)呈灰白色固體狀之標題化合物：iH NMR (400 124356.doc -129- 200819447 MHz，DMSO, δ 7.58-7.48 (m，4H)，7·41 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.38-7.26 (m，3H)5 7.19-7.10 (m，3H)，6.87 (d，2H， J=8.8 Hz)，6.26 (s，1H)，5.83 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2.42 (s， 3H)，1.37 (s，9H); MS (ESI) m/z 504 (MH+)。 實例14 · 3-(4 -乙酿基苯基）魏基_4_甲基聯苯基） 甲基]-17/-吲哚-2-曱酸
將 300 μί(0·55 mmol)之 2.0 M NaOH(aq)添加至 5〇 mg(0_09 mmol)於 2 mL THF 及 1 mL MeOH 中之 3-(4-乙醯基 本基）1 {[4 -(曱氧基幾基）-4-甲基聯苯-3 -基]甲基卜1σ引 哚-2-甲酸乙酯（中間物22)中，且將溶液在6〇cc下攪拌2小 時。再添加40 mg(l.〇〇 mm〇i)NaOH且將混合物在6〇〇c下攪 拌12小時。將溶液濃縮至1/2體積，接著傾入15 mL ι,〇 N HCl(aq)中。10分鐘後，藉由抽吸過遽法收集所得固體， 用50 mL H2〇洗條，接著乾燥以產生31 mg(67%)呈淡黃色 固體狀之標題化合物：iH NMR (400 MHz，DMSO-M) δ 12.92 (bs，1Η)，8.04 (d，2Η，8.0 Ηζ)，7.86 (d，2Η，J=8.1 Hz)，7.67-7.45 (m，5H)，7.39-7.28 (m，4H)，7·15 (t，1H， J = 7.5 Hz)，6.42 (s，1H)，5.48 (s，2H)，2.62 (s，3H)，2·42 (s， 3H); MS (ESI) m/z 504 (MH+)。 124356.doc -130- 200819447 實例15 ·· 1-({4、羧基_5_[(環丙基甲基）氧基卜3_聯苯基}甲 基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-叫丨哚-2-甲酸
將 300 pL(0_59 mmol)之 2.0 M NaOH(aq)添加至 59 mg(0.10 mmol)於 2 mL THF及 1 mL MeOH 中之 3’-[(環丙美 曱基）氧基]-5*-({3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-2-[(乙氧基）幾 基吲哚_1-基}甲基）-心聯苯甲酸中，且將混合物在55 °C下攪拌12小時。將溶液濃縮至％體積，接著在劇烈擾掉 下添加5 mL之1.0 N HCl(aq)。5 min後，藉由抽吸過滤法 收集所得固體，用1 0 m L Η2 Ο洗務且乾燥以產生3 7 mg(66%)呈淺褐色固體狀之標題化合物：NMR C400 MHz, DMSO-必）δ 13.04 (bs，1Η)，7·96 (d，2Η，J=8.2 Ηζ)， 7.72-7.68 (m，3H)，7.52-7.40 (m，5H)，7·38 (t，1H，J=6.9 Hz)，7.14-7.07 (m，3H)，6·59 (s，1H)，5.82 (s，2H)，3.80 (d， 2H, J=6.9 Hz), 1.37 (s, 9H)3 1.20-1.15 (m, 1H)5 0.58-0.52 (m，2H)，0.28-0.22 (m，2H); MS (ESI) m/z 574 (MH+)。 實例16 : l-[(4’-羥基-3-聯苯基）甲基p3-[6_(甲氧基）_3·π比啶 基]-1/f-叫1哚-2·曱酸 124356.doc -131 · 200819447
mg(0.16 mmol)於 2·〇 mL THF及 1.0 mL H2〇 中之 3-[6-(甲氧 基）-3-吼啶基]-l-({4，_[(苯基甲基）氧基]_3-聯苯基}甲基 1//-吲哚-2-甲酸乙酯（中間物24)中，且將溶液在6(rc下攪
拌12小時。將溶液濃縮至％體積，接著逐滴添加至5❿匕 1·0 N HC1中。將溶液用20 mL EtOAc萃取，且將有機物用 20 mL %0及20 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S04乾燥且濃 縮。將殘餘物溶解於2 mL MeOH及2 mL CH2C12中，添加 10 mg Pd/C(10%，Degussa型）且將混合物在室溫下、在i atm Η2下劇烈攪拌5小時。將溶液經由石夕藻土栓塞過渡且 濃縮以產生61 mg(86%)呈褐色發泡體狀之標題化合物： NMR (400 ΜΗζ，DMSO-必）δ 8·21 (s，1Η)，7.78 (d，1Η， J = 7.3 Ηζ)，7.67 (d，1Η，7·3 Ηζ)，7.45-7·32 (m，7Η)，7.12 (t，1H，J=7.5 Hz)，6·90 (d，2H，J=8.6 Hz)，6.80 (d，2H， J = 8.6 Hz)? 5.90 (s? 2H)? 3.92 (s3 3H); MS (ESI) m/z 451 (MH+)。 實例17 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]甲基-3，_(曱硫 基）-3-聯苯基]曱基弓丨哚-2-曱酸 124356.doc -132- 200819447
將 75 mg(0.45 mmol)[3_(甲硫基）苯基]_酸、7 mg(〇.〇2 mmol)Pd(PPh3)4及 450 pL(0.89 mmol)2.0 M Na2C03(aq)添 加至 150 mg(0.30 mmol)於 1.5 mL DME 中之 1-(5-溴-2_甲基 苄基）-3-(4-第三丁基苯基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯（中間物l〇) 中，接著將混合物在80°C下攪拌12小時。將溶液經由矽藻 土栓塞過濾，且將此栓塞用20 mL EtOAc洗滌。將經組合 之有機物用20 mL Ηβ及20 mL鹽水洗滌，接著濃縮且藉由 矽膠層析（12公克矽膠，用己烷中之0-30% EtOAc溶離，歷 時45分鐘）純化。濃縮含有產物之溶離份。將殘餘物溶解 於 1 mL EtOH、2 mL THF及 1 mL H20 中，添加 80 mg(2.00 mmol)NaOH且將溶液在5(TC下攪拌12小時。將溶液濃縮至 %體積，逐滴添加至5 mL 1.0 N HC1中，且過滤所得固 體’用H2〇洗務且乾燥以產生6〇 mg(4〇%)呈淺粉紅色固體 狀之標題化合物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.59 (d， 1H，J一8·1 Hz)，7.42-7.20 (m，10H)，6.53 (s，1H)，5.77 (s， 2H)，2_40 (s，3H)，2·38 (s，3H)，1.34 (s，9H); MS (ESI) m/z 519 (MH+) 〇 實例18 : l-{[4’-羧基-5-(甲氧基）-3-聯苯基]甲基 (1,1- 一甲基乙基）苯基]-1//-π引η朵甲酸 124356.doc •133- 200819447
將 10 KL(0.21 mm〇l)CH3I及 60 mg(0.43 mmol)K2C03添加 至 80 mg(0.14 mmol)於 1.5 mL DMF 中之 3-(4_ 第三丁基苯 基）-1-{[5-經基_4，-(甲氧基羰基）聯苯-3-基]甲基}-1好-吲哚- 2- 甲酸乙酯（中間物1丨）中，且將混合物在室溫下攪拌丨2小 時。向混合物中添加25 mL EtOAc，且用20 mL H20(三份） 及25 mL鹽水洗滌，接著經由Νμ〇4乾燥，濃縮且藉由石夕 膠層析（12公克矽膠，用己烷中之〇_2〇〇/〇 EtOAc溶離，歷時 45分鐘）純化。濃縮含有產物之溶離份，且使殘餘物如實 例17進行水解，以產生50 mg(67%)呈白色固體狀之標題化 合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 12.98 (bs，ιΗ) 7.97 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.69-7.62 (m，3H)，7.48-7.34 (m 6H)，7.18-7.14 (m，3H)，6.60 (s，1H)，5.85 (s，2H)，3.73 (s 3H)，1.32 (s，9H); MS (ESI) m/z 534 (MH+)。 實例19 : l-({4，-羧基-5-[(苯基甲基）氧基]-3-聯苯基}甲基）一 3- [4-(1，1-二甲基乙基）苯基]· -吲哚-2-曱酸
124356.doc -134- 200819447 使用3-(4-第三丁基苯基）-1-{[5-羥基-4’·（曱氧基羰基）聯 苯-3-基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯（中間物11)及苄基溴， 如關於實例18之合成所述，以62%產率獲得呈褐色固體狀 之標題化合物·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7_92 (d，2H， J=8.4 Hz)，.76-7.65 (m，4H)，7·58-7·42 (m，6H)，7·40-7·18 (m，7H)，6.76 (s，1H)，5.84 (s，2H)，4.96 (s，2H)，1.41 (s， 9H); MS (ESI) m/z 610 (MH+) 0 實例20 : l-[(4’-羧基-5-{[(甲氧基）甲基]氧基}-3-聯苯基）甲 基]-3-[4_(l，l-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸
使用3-(4-第三丁基苯基）-1-{[5-羥基-4’-(甲氧基羰基）聯 苯-3-基]甲基吲哚-2-甲酸乙酯（中間物11)及溴乙基甲 基醚，如關於實例18之合成所述，以64%產率獲得呈白色 固體狀之標題化合物：b NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.92 (d，2Η，J=8.3 Ηζ)，7.75-7.62 (m，4Η)，7.55-7.42 (m，5Η)， 7.23-7.17 (m，2H)，7.06 (s，1H)，6.93 (s，1H)，5.84 (s，2H)， 4.40 (t，2H，J=4.3 Hz)，3.68 (t，2H，J=4.3 Hz)，3.46 (s，3H)， 1·40 (s，9H); MS (ESI) m/z 578 (MH+)。 實例21 : l-[(4’-羧基-4-甲基-3-聯苯基）甲基]-3-[6-(甲氧 124356.doc -135- 200819447 基）-3-吡啶基]-17/-吲哚-2-甲酸
將84 mg(0.30 mmol)3*-(氯甲基）-4，-甲基-4-聯苯甲酸甲酯 添加至 1.0 mL DMF 中之 75 mg(0.25 mmol)3-[6-(甲氧基）-3-吼啶基]-1好-吲哚-2-甲酸乙酯（中間物25)及1〇5 mg(0.76 mmol)K2C03中，且將混合物在1〇〇。〇下授掉3小時。向混 合物中添加25mLEtOAc，且技基田τ ττ 1接者用25 mL Η2〇(三份）及25 mL鹽水絲，接著濃縮且藉切膠層析（ΐ2公克衫，用 己烧中之0·15% EtQAe溶離，歷時45分鐘） 曲維 產物之溶離份，且使殘餘物如實例Ο進〜 乘縮S有 mg(3 9%)呈淡黃色固體狀之標題化人仃水解，以產生49 MHz, DMSO-必）δ 12.90 (bs 9⑴ 口物：士 NMR (400 (s，1H)，7.86 (d， :8.4 Hz) 7 Hz)，7.52-7.42 (m，2H)，7·38-7·28 ’ ·57 (d，1H，J=8·4 J=7.5 Hz)，6.92 (d，1H，J=7 5 V〇s，2H)，8 25 2H，J=8.5 Hz)，7.81 (d，1H, J: (m，4H)，7.15 (t，1H， Hz)5 6.41 r 2H)，3.90 (s5 3H)，2.44 (s，3H)。 1H)，5.89 (s， 實例m[(4，-叛基_5，基_3_聯笨 甲基乙基）苯基]_ 1//-吲哚_2_甲酸 土 ]_3-[4-(1，1_二 124356.doc -136- 200819447
如同實例17，藉由使3-(4-第三丁基苯基）-i_{ [5-羥基-4，-(甲氧基羰基）聯苯-3-基]甲基} -1仏吲哚_2_甲酸乙酯（中間 物11)水解而以75%產率獲得呈褐色固體狀之標題化合物： ]H NMR(300 MHz5 DMSO-Jd) δ 9.63 (s? 1H)5 8.00 (d, 2H? J = 8.4 Hz)，7.67 (d，3H，J = 8.4 Hz)，7·52-7·30 (m，6H)，7.14 (t，1H, J=7.5 Hz)，7.06 (s，1H)，ό·93 (s，1H)，6.42 (s，1H)， 5.84 (s，2H)，1.35 (s，9H); MS (ESI) m/z 520 (MH+) 〇 實例23 : 3-[4-(l，l-二曱基乙基）苯基；|_1_{[4，_(甲硫基）_3_聯 苯基]甲基吲哚-2-甲酸
將 10 mg Pd(PPh3)4 添加至 1·5 mL DME 中之 150 mg(〇,31
mmol)l-[(3-溴苯基）曱基二甲基乙基）苯基 口引哚-2-甲酸乙酯（中間物3)、460叫（0.92 mm〇1)2 〇 M
Na2C03(aq)及 77 mg(0.46 mm〇l)[4-(甲硫基）苯基]關酸中， 且將混合物在8 0 C下授拌12小時。接著將混合物經由石夕藻 土栓塞過濾’且將此栓塞用25 mL EtOAc洗條。將經組合 之有機物用25 mL H2〇及25 mL鹽水洗滌，接著濃縮且藉由 124356.doc -137- 200819447 矽膠層析（12公克矽膠，用己烷中之0-25% EtOAc溶離，歷 時45分鐘）純化。濃縮含有產物之溶離份，且使殘餘物如 實例17進行水解，以產生54 mg(35%)呈褐色固體狀之標題 化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 7.66 (s，1H， J = 8.6 Ηζ)，7·55-7·42 (m，7Η)，7.42-7.29 (m，6Η)，7.10 (t， 1H，J=7.5 Hz)，6.98 (d，1H，J=7.5 Hz)，5.88 (s，2H)，1.32 (s， 9H); MS (ESI) m/z 505 (MH+)。 實例24 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-{[4，-(甲基磺醯基）- 3-聯苯基]甲基吲哚-2_甲酸
將87 mg(0.14 mmol)過硫酸氫鉀（oxone)添加至34 mg(0.07 mmol)於 1.5 mL 丙酮及 0.5 mL H20 中之 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1_{[4，-(甲硫基）-3-聯苯基]曱基}-1//-吲 哚-2-甲酸（實例23)中，且將混合物在室溫下攪拌12小時。 將混合物經由矽藻土之墊過濾，且將此墊用25 mL EtOAc 洗滌。將經組合之有機物用25 mL H2〇及25 mL鹽水洗滌， 接著經由Na2S〇4乾燥且濃縮以產生36 mg(1〇〇%)呈褐色發 泡體狀之標題化合物：^ NMR (400 MHz，CDCIJ δ 7.95 (d，2Η，J = 8.3Hz)，7.69-7.59 (m，3Η)，7.51-7.38 (m，9Η)， 7.18-7.10 (m，2H)，5.92 (s，3H)，3·05 (s，3H)，1.39 (s，9H); MS (ESI) m/z 538 (MH+) 〇 124356.doc •138- 200819447 實例25 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-1-{[3，-(曱基磺醯基）_ 3 -聯苯基]甲基} - 1 //- σ引味-2 -甲酸
如關於實例23及實例24之合成所述，以92%產率由3-[4-( (1，1-二甲基乙基）苯基]甲基-4，-(曱硫基）-3-聯苯基] 甲基吲哚-2-曱酸（中間物3)及[3-(甲硫基）苯基]_酸獲 得標題化合物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·08 (s，1H)， 7·89 (d，1Η，J=7.9 Ηζ)，7.76 (d，1Η，J=7.9 Ηζ)，7.61-7.55 (m，2H)，7.52-7.34 (m，9H)，7.19-7.10 (m，2H)，5·93 (s， 2H)，3.06 (s，3H)，1.39 (s，9H); MS (ESI) m/z 560 (M+Na， 100%) ° 實例26 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]^^{[3-(4-嗎啉基）苯 ί 基]甲基}-lf吲哚-2-甲酸
將 98 mg(1.02 mmol)NaOtBu添加至 125 mg(0.25 mmol)l-(3-溴苄基）-3-(4-第三丁基苯基）_ ί//·吲哚_2-甲酸乙酯（中間 物3)、67 pL(0.76 mmol)嗎啉、20 μί三-第三丁基膦 124356.doc -139- 200819447
，j、時。將混合物經由矽藻土之墊過濾，且 ，且將此墊用25 mL EtOAc洗滌。將經組合之有機物用乃mL私〇及25 mL 鹽水洗滌，接著濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用己 烷中之0-10% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化。濃縮含有產 物之溶離份，且使殘餘物如實例17進行水解，以產生25 mg(21%)呈褐色固體狀之標題化合物·· lH NMR (4〇〇 MHz， DMSO_州 δ 7.57 (d，1H，J=8.2 Hz)，7.51-7.30 (m，5H)， 7·26 (t，1H，J=7.3 Hz)，7.10-7.02 (m，2H)，6.84 (s，1H)， 6.77 (d，1H，J=8.2 Hz), 6.44 (d，1H，J=7.3 Hz)，5.72 (s， 2H)，3.77-3.65 (m，4H)，3.07-2.96 (m，4H)，1.32 (s，9H); MS (ESI) m/z 469 (MH+)。 實例27 : 3-[4·(1，1-二甲基乙基）苯基]•卜{[2_甲基_5_(4_嗎 啉基）苯基]甲基吲哚-2-甲酸
如關於實例26之合成所述，以24%產率由1-(5-漠-2-曱基 苄基）-3-(4-第三丁基苯基）-177-吲哚-2·甲酸乙酯（中間物1〇) 及嗎啉獲得標題化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 124356.doc -140- 200819447
7·52-7·44 (m，4H)，7.37 (d，2H，J = 8.2 Ηζ)，7·37細7·32 (m， 2H)，7.11 (t，1H，J = 7.7 Hz)，7.02 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6·67 (d， 1H，J=8.6 Hz)，5.73 (s，2H)，5·66 (s，1H)，3.61-3.54 (m， 4H)，2.76-2.69 (m，4H)，2.27 (m，3H)，1.33 (s，9H); MS (ESI) m/z 483 (MH+) 〇 實例28 : l-({4’-[(二甲基胺基）羰基]-4·曱基-3-聯苯基}甲 基）-3-[4-(1，1·二甲基乙基）苯基]-I//-吲哚-2-甲酸
將200 pL N，N-二甲胺（2.0 μ，於THF中）添加至60 ιτ^(0·10 mm〇l)3’-{[2-[(苄氧基）羰基]_3_(4_第三丁 基苯基> 1//-°引哚-1-基]甲基}·4’-甲基聯苯-4-曱酸（中間物9)、23 mg(0.12 mmol)EDCI及 16 mg(0.12 mmol)HOBt之溶液中，
且將溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物傾入丨〇 mL 1 .〇 N HCl(aq)中且將所得固體藉由抽吸過濾法收集，用h2〇洗滌 且乾燥。向此固體中添加3 mL CHC13、1 mL MeOH及5 mg Pd/C(10%，DegUssa型），且將混合物在丨atm h2下檀拌2小 時。將溶液經由石夕藻土之墊過濾且濃縮以產生21 mg(390/〇) 呈褐色發泡體狀之標題化合物·· iH NMR (400 MHz， DMSO-州 δ 12.89 (bs，1H)，7.59-7.27 (m，13 H)，7.11 (t， 1H，J = 7.4 Hz)，6.35 (s，ih)，5.84 (s，2H)，2.92 (bs，3H)， 2.85 (bs，3H)，2.42 (s，3H)，1.37 (s，9H); MS (ESI) m/z 545 124356.doc -141 - 200819447 (MH+) 〇 實例29 · 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]甲基·3，_[(甲基 胺基）羰基；Μ_聯苯基}甲基卜丨好-吲哚_2_甲酸
如關於實例28之合成所述，以34%總產率由3，-[(3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]-2-{[(苯基甲基）氧基]羰基卜丨仏吲 ϋ朵-1-基）甲基]-4’·甲基-3-聯苯甲酸（中間物12)及甲胺（2.0 Μ ’於THF中）獲得呈褐色固體狀之標題化合物：iH NMR (400 MHz，DMSO-(i(i)S12.85(bs，lH)，8.43(bs，lH)，7.79-7.75 (m，1H)，7.65 (d，1H，J=7.5 Hz)，7.521-7.24 (m，11H)， 7.09 (t，1H，J=7.3 Hz)，6.45 (s，1H)，5·84 (s，2H)，2.71 (s， 3H)，2·44 (s，3H)，l_37(s，9H); MS (ESI) m/z 531 (MH+) 〇 實例3〇 : 3-[4-(l，l-二曱基乙基）苯基]小[(4_甲基_3，_{[(2·噻 吩基曱基）胺基]羰基卜3-聯苯基）甲基;1/7-吲哚-2-曱酸
將 40 mg(0.21 mmol)EDCI 及 29 mg(0.21 mmol)HOBt 添加 至 100 mg(0.17 二甲基乙基）氧基]羰 基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-l/ί-吲哚-l-基}甲基）-4，-曱 124356.doc -142- 200819447 基聯苯甲酸（中間物丨4)於1.0 mL· DMF中之溶液中，且將 /合液在至，皿下攪拌丨小時。接著向此溶液中添加” mmol)(2-噻吩基甲基）胺，且將混合物在室溫下攪拌a小 牯。添加25 mL EtOAc，且將溶液用20 mL h2〇(三份）及2〇 mL鹽水洗滌，接著濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用 己烧中之0-20% Et0Ac溶離’歷時45分鐘）純化。濃縮含有 產物之溶離份，將殘餘物溶解於15 mL CH2C12中，且添加 0.50 mL TFA。在〇 〇c下攪拌2 5小時後，添加2〇 ‘ CHeh，且將溶液用15 mL飽和NaHC〇3(aq)洗滌，經由 NadCU乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用己烷 中之0-60% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化，以產生13 mg(12%)主灰白色固體狀之標題化合物：nMr (4〇〇 MHz5 CDC13) δ 7.63-7.55 (m? 3Η)5 7.48-7.44 (m5 4Η)5 7.34- 7.23 (m，6Η)，7·14-7·11 (m，2Η)，6.92 (t，1Η，J=5.1Hz)， 6.79 (s，1H)，6.52 (s，1H)，6.18 (t，1H，J=6.6Hz)，5.81 (s， 2H)，3.54 (q，2H，J=6.4 Hz)，3.03 (t，2H，J=6.6 Hz)，2.43 (s， 3H)，1.37 (s，9H)。 實例31 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]甲基-3，_({[2· (2-σ塞吩基）乙基]胺基}幾基）-3-聯苯基]曱基}_1好·吲哚-2-曱酸
124356.doc • 143 - 200819447 如關於實例30之合成所述，以16%總產率由3，七2_ {[(II-二甲基乙基）氧基]幾基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯 基]-1//-叫|哚_1-基}曱基）_4’_曱基-3-聯苯甲酸（中間物14)及 [2-(2-σ塞吩基）乙基]胺獲得呈白色發泡體狀之標題化合物： ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.60-7.44 (m3 8Η)5 7.32-7.26 (m，5Η)，7·20-7·11 (m，4Η)5 6·91-6·88 (m，1Η)，6.50 (s， 1H)，6.38-6.34 (m，1H)，5.80 (s，2H)，4.64 (d，2H，J=6.7
Hz)，2.41 (s，3H)，1.38 (s，9H)。 實例32 · 3-[4-(l，l - 一甲基乙基）苯基]-l-[(4 -甲基_4，_{[(2_嗟 吩基甲基）胺基]羰基}-3-聯苯基）曱基]-If吲哚_2_甲酸
如關於實例30之合成所述，以34%總產率由3,A2-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}_3-[4·(ΐ，ΐ-二甲基乙基）苯 基]-1//•吲哚- l-基}甲基）-4，-甲基-4-聯苯曱酸（中間物15)及 (2-噻吩基甲基）獲得呈白色發泡體狀之標題化合物：1Η NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 9·07 (t，1Η，J=6.1 Ηζ)，7·79 (d，2Η，J = 8.2Hz)，7.5-7.29 (m，12Η)，7.11 (t5 1Η，J=7.0 Ηζ)， 6.97-6.91 (m，2H)，6.32 (s，1H)，5.85 (s，2H)，4·58 (d，2H， J = 5.8 Hz)? 2.42 (s5 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z 627 (MH+)。 實例33 : 3-[4-(l，i_二甲基乙基）苯基][心甲基_4，-({[2_ 124356.doc -144- 200819447 (2-噻吩基）乙基]胺基}羰基）_3_聯苯基]甲基}_1好_吲哚-2_ 甲酸
如關於實例30之合成所述，以6%總產率由3，_({2-{[(ι，ΐ-一甲基乙基）氧基]羰基}·3_ [4-(1，1_二甲基乙基）苯基η好― 吲哚- l-基}曱基）-4’-甲基-4-聯苯曱酸（中間物15)及[2-(2_噻 吩基）乙基]胺獲得呈白色發泡體狀之標題化合物：lH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.58 (d，2H, J=6.8 Hz)，7.48-7.42 (m，4H)，7.37-7.22 (m，7H)，7.16-7.12 (m，1H)，6.94-6.91 (m，1H)，6.84 (s，1H)，6.54 (s，1H)，6.22 (t，1H，J = 5.9Hz)，5.81 (s，2H)，3.68 (q，2H，J=7.0 Hz)，3.10 (t，2H，J = 6.4 Hz)，2.44 (s，3H)，1.38 (s，9H); MS (ESI) m/z 613 (MH+)。 實例34 : 3-[4-(l，l-二曱基乙基）苯基卜丨―（{3-[4气甲基磺醯 基）· 1 -略嗪基]苯基}曱基）_ 弓卜朵_2_甲酸
在 〇°C 下將 12 kL(0.14 mmol)MsCl添加至 1.0 mL CH2C12 中之60 mg(0.12 mmol)3-(4-第三丁基苯基）-1-(3-哌嗪·1-基 124356.doc -145 - 200819447 苄基”仏吲哚I曱酸乙酯（中間物4)及35吣(0.25 mm〇1)TEA中，且將溶液在室溫下擾拌12小時。添加25 mL CEbCh，且將溶液用2〇 mL飽和NaHc〇3(叫）及2〇 mL鹽水 洗滌，經由NaaSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽 膠，用己烷中之0-30〇/〇 EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化。濃 縮含有產物之溶離份，將殘餘物溶解於丨mL THF、2❿匕 EtOH及1 mL H2〇中，接著添加3〇 mg u〇H，且將溶液在 50 C下攪拌隔夜。將溶液濃縮至1/3體積，接著用1() N HCl(aq)將pH值調整至5·〇。藉由抽吸過濾法收集所得固 體’用Ηβ洗滌且乾燥以產生28 mg(42%)呈白色固體狀之 標題化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 7,49 (d，2H， J = 8.1Hz)，7.44-7.38 (m，4H)，7.18(t，lH，J = 7.4Hz)，7,09-7.02 (m，2H)，6.96 (s，1H)，6·78 (d，1H，J=8.2 Hz)，6.53 (d， 1H，J = 6.8 Hz)，5.65 (s，2H)，3.39-3.22 (m，4H)，3.22-3.11 (m，4H)，2.87 (s，3H)，1.31 (s，9H); MS (APCI) m/z 546 (MH+)。 實例35 : l-{[3-(4_乙醯基-1-哌嗪基）苯基]甲基}-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲酸
在 〇°C 下將 10 μί(0.14 mmol)乙醯氯添加至 1·0 mL CH2C12 中之 65 mg(0.12 mmol)3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-{[3- 124356.doc -146- 200819447 (1-旅唤基）笨基]甲基}-1//-吲哚-2 -甲酸苯基甲酯（中間物 16)及33 μί(0·23 mmol)TEA中，且將溶液在室溫下攪拌12 小時。添加25 mL EtOAc，且將溶液用20 mL h2〇及2〇 mL 鹽水洗滌，經由NazSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（12公 克石夕膠’用己烧中之0-20% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純 化。濃縮含有產物之溶離份，將殘餘物溶解於4 mL CHC：i3 及 1 mL MeOH 中，添加 20 mg Pd/C(10% DegUssa型）且將混 合物在1 atm Η2下攪拌12小時。將混合物經由石夕藻土之塾 過濾，接著濃縮以產生26 mg(44%)呈淺紫色發泡體狀之標 題化合物：NMR (400 MHz，DMSOd<5) δ 7·59 (d，1H J=8.4 Ηζ)，7.50-7.42 (m，3Η)，7·39-7·22 (m，3Η)，7.16-7.08 (m，2Η)，6.90-6.83 (m，2Η)，6.44 (d，1Η，J=7.5 Ηζ)，5.75 (s， 2H)，3·58_3·49 (m，4H)，3.18-3.05 (m，4H)，2.02 (s，3H)， 1.32 (s，9H); MS (ESI) m/z 510 (MH+)。 實例36 : 3_[4-(l，l-二曱基乙基）苯基][(甲氧基）羰 基哌嗪基}苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲酸
如關於實例35之合成所述，以69%總產率由3-[4-(1，1-二 甲基乙基）苯基]-1-{[3-(1-旅嗓基）苯基]甲基_2_ 曱酸苯基甲酯（中間物16)及氯甲酸曱酯獲得呈淺紫色發泡 體狀之標題化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO δ 7.59 124356.doc -147- 200819447 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.52-7.30 (m，6H)，7.18-7.11 (m，2H)， 6.95-6.85 (m5 2H)? 6.43 (d5 1H, J==7.5 Hz) 5 74 (s? 2H)5 3.59 (s，3H)，3.51-3.42 (m，4H)，3.14-3.03 (m，4H)，ι·32 (s， 9H); MS (ESI) m/z 526 (MH+) 〇 實例37 : 1-({3-[4-(胺基羰基）-1-哌嗪基]苯基）甲基） (1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸
將 22 mg(0.27 mmol)KNCO添加至 77 mg(〇16 mm〇i)於 〇.5 mL AcOH及0.5 mL H20中之3_(4-第三丁基苯基哌嗪· 1-基苄基吲哚-2-甲酸乙酯（中間物4)中且將混合物在 40 C下攪拌10 min。再添加0.15 mmol KNCO且將混合物再 擾拌1小時。添加20 mL EtOAc且將溶液用2〇 mL飽和
NaHC03(aq)及20 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥，濃 縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用cf^ci2中之〇-6〇%丙酮 溶離，歷時45分鐘）純化。濃縮含有產物之溶離份，將殘 餘物溶解於 1.0 mL THF、2.0 mL EtOH及 1.0 mL H20 中， 且添加40 mg(0.82 mmol)NaOH。在室溫下攪拌隔夜後，將 溶液濃縮至1/3體積，接著用1.〇 NHC1(aq)使其對石蕊試紙 呈酸性。藉由抽吸過濾法收集所得固體，用Η"洗滌且乾 燥以產生38 mg(48%)呈白色固體狀之標題化合物：
NMR (400 MHz，DMSO-办）δ 12.96 (bs，1H)，7·60 (s，1H 124356.doc -148- 200819447 J = 8 · 4 Η z)，7 · 5 1 - 7 · 2 5 (m 6 Η、 7 ί c π a vm5 〇h)5 7.16-7.05 (m5 2H)? 6.92-6.85 (m，2H)，6.40 (d，1H J=7 s m… V ) 、，，J Λ5 Hz)，6.02 (s，2H)，5.74 (s，2H)， 3.43-2.25 (m? 4H)5 3 06-2 ^ ,ττχ
h 人95 (m，4H)，i 35 (s，9H); MS (ESI) m/z 509 (MH-)。 實例m{4-[({[(1山二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）石黃 醢基]小旅噪基}苯基）甲基p.mu-二甲基乙基）苯基]_ 1//-吲哚-2-曱酸
在〇 C下將35 pL(0.39 mmol)異氰醯基硫醯氯 (isocyanatidosulfiiryl chloride)於 0.5 mL· CH2C12中之溶液添 加至 62 叫（0.65 mm〇l)t-Bu〇H 於 0·5 mL CH2C12中之溶液
中。將/谷液溫至室溫’接著添加至6〇 μ[(〇·43 mmol)TEA 與 200 mg(〇.3 6 mm〇l)3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]_1-{[3_(1_ 哌嗪基）苯基]甲基}-1仏吲哚_2·甲酸苯基甲酯（中間物16)於 2 mL CH^Ch中之溶液中，接著在室溫下攪拌j小時。蒸發
溶劑且將殘餘物溶解於25mLEtOAc中，用25mLH20及25 mL鹽水洗滌，接著經由NkSCU乾燥，濃縮且藉由矽膠層 析（12公克矽膠，用己烷中之〇_25% EtOAc溶離，歷時45分 鐘）純化。濃縮含有產物之溶離份，將殘餘物溶解於4 mL CHC13及 1 mL MeOH 中，且添加 10 mg Pd/C(l〇%，Degussa 型）。將混合物在1 atm Η2下攪拌12小時，接著經由石夕藻土 124356.doc •149- 200819447 之墊過濾。將濾液濃縮至乾且將殘餘你w且 牙、初M最少量之EtOAc 溶解，用己炫濕磨。藉由抽吸過渡法收集所得固體，且乾 燥以產生2丨mg(27%)呈白色固體狀之標題化合物：^ NMR (400 MHz，DMSO-办）δ ll〇6h 1u、 Ό H 旧），7.58 (d，1H， J=8.4Hz), 7.49-7.24 (m, 6H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6>88 (s? 1H)，6.80 (d，1H，卜8.2 Hz)，6.39 (d，1H，J==7 5 Hz)，5 74 (s，2H)，3·38_3·25 (m，4H)，3.19-3.G9 (m，4H)，i 41 (s，9H) 1.32 (s，9H); MS (ESI) m/z 647 (MH+) 〇 實例39 : l-({3-[4-(胺基磺醯基卜丨—哌嗪基]苯基）甲基 [4-(l，l-二甲基乙基）苯基]引0朵甲酸
在室溫下將 120 mg(0.16 mmol)l-[(3-{4-[({[(l，l-二甲基 乙基）氧基]獄基}胺基）石黃醯基]-1 - σ底嗪基}苯基）甲基][4_ (1，1_一甲基乙基）苯基]-1//-吲哚_2·甲酸苯基甲酯（參見實 例38)於4 mL CH2C12& 1 mL TFA中之溶液攪拌4小時。將 溶液蒸發且將殘餘物溶解於20 mL EtOAc中，接著用20 mL 飽和Na2C03(aq)、20 mL H20及20 mL鹽水洗滌。將溶液經 由NasSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用己 烧中之0-60% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化。濃縮含有產 物之溶離份，將殘餘物溶解於4 mL CHC13及1 mL MeOH 中’且添加1〇 mg Pd/C(10%，Degussa型）。將混合物在1 124356.doc •150· 200819447 atm Η2下攪拌12小時，接著經由矽藻土之墊過濾。將濾液 辰縮至乾且將殘餘物以最少量之Et〇Ac溶解，用己烷濕 磨。藉由抽吸過濾法收集所得固體，且乾燥以產生24 mg(26%)呈淺灰色固體狀之標題化合物：巾NMR (400 MHz，DMSO-州 δ 7.60 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.45-7.24 (m， 4H)，7.18-7.11 (m，1H)，6.95-6.82 (m，3H)，6.41-6.37 (m， 1H)，5·75 (s，2H)，3·22-3·15 (m，4H)，3.15-3.02 (m，4H)， 1.32 (s，9H); MS (APCI) m/z 547 (MH+)。 實例40 : l-[(3-[(環丙基甲基）氧基]_5_{[2_(二甲基胺基）乙 基]氧基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基卜吲哚一 2-甲酸
將43 mg(0.30 mm〇i)(2-氣乙基）二甲胺鹽酸鹽及84 mg (〇·60 mmol)K2C03 添加至 75 mg(0.15 mmol)3-(4-第三丁基 苯基）_1-[3-(環丙基甲氧基）_5_羥基苄基]“沁吲哚_2_甲酸 乙酉曰（中間物1 )於1 mL DMF中之溶液中，且將混合物在go C下攪拌12小時。添加25 mL EtOAc，且將溶液用25 mL 出〇(三份）及25 mL鹽水洗滌，接著經由Na2S〇4乾燥。將溶 液濃縮且將殘餘物溶解於1 mL THF、2 mL EtOH及1 mL H2O中’接著添加μ mg(i 28 mmol)NaOH，且將溶液在50 124356.doc • 151 · 200819447 °C下攪拌12小時。將溶液濃縮至1/3體積，接著用1.0 N HCl(aq)酸化至pH 5.0。藉由抽吸過濾法收集所得固體，用 H2〇洗滌且乾燥以產生39 mg(48%)呈褐色固體狀之標題化 合物：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.66 (d，1H，J = 7.9 Hz)， 7.55-7.23 (m，6H)，7·08 (t，1H，J=7.3 Hz)，6.38 (s，1H)， 6.31 (s，1H)，6.13 (s，1H)，5·64 (s，2H)，3.94 (s，2H)，3.56 (d，2H，J=7.0 Hz), 2.88-2.82 (m，2H)，2.37 (s，6H)，1.32 (s， 9H)，0.59-0.44 (m，2H)，0·26_0·15 (m，2H); MS (ESI) m/z 541 (MH+) 〇 實例41 : l-[(3-[(環丙基甲基）氧基]-5_{[2兴丨^比咯啶基）乙 基]氧基}苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]π弓丨哚- 2-甲酸
如關於實例40之合成所述，以57%總產率由3_(肛第三丁 基苯基）-1-[3-(環丙基甲氧基）_5_羥基苄基卜-吲哚_2-甲 酸乙酯（中間物1)及1-(2-氯乙基）σ比咯啶鹽酸鹽獲得呈淺紫 色發泡體狀之標題化合物：NMR㈠MHz，DMS〇d0 δ 7·50 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7.45-7.36 (m，4H), 7.22 (t，1H， J —7.3 Hz), 7.06 (t，1H，J=7.5 Hz)，6.33 (s，1H)，6.29 (s， 2H)，5.65 (s，2H)，4.07 (t，2H，J = 5.2Hz)，3.68 (d，2H，J = 7.0 124356.doc -152- 200819447
Hz)，3.14-3.09 (m，2H)，2.95-2.85 (m，4H)，1.79-1.70 (m， 4H)，1·32 (s，9H)，0.55-0.48 (m，2H)，0.24-0.17 (m，2H); MS (ESI) m/z 567 (MH+) 〇 實例42 : l-[(3-[(環丙基曱基）氧基]-5_{[2-(4-嗎啉基）乙基] 氧基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2- 甲酸
如關於實例40之合成所述，以55%總產率由3_(4_第三丁 基苯基）-1-[3-(環丙基甲氧基）_5_羥基苄基卜1//_吲哚-2_曱 酉文乙自曰（中間物丨）及4_(2_氣乙基）嗎啉鹽酸鹽獲得呈淺紫色 ^泡體狀之標題化合物：iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 _必）δ 7·56 (d，1Η，J=8.2 Ηζ)，7.55-7.47 (m，3Η)，7.42-7.35 (m， 2H)，7.30 (t，1H，J=7.5 Hz)，7.10 (t，1H，7.5 Hz)，6·36 (s， iH), 6.21 (Sj 2H), 5.72 (s? 2H)? 4.18-4.10 (m, 2H)5 3.78-(m5 4H)5 3.05-2.66 (m5 6H)3 1.32 (s5 9H), 0.56-0.47 (，2H)，0.29-0.20 (m，2H); MS (ESI) m/z 583 (MH+)。 實例43 · ΐ·[(3-[(環丙基甲基）氧基二甲基胺基）丙 基]氧基}笨基）曱基]二甲基丙基）苯基] 2-曱酸 124356.doc -153 - 200819447
如關於實例40之合成所述，以32%總產率由3-(4-第三丁 基苯基Μ·[3-(環丙基甲氧基）-5-羥基苄基]-1/M丨哚-2-甲 酸乙§旨（中間物1)及（3-氯丙基）二曱胺鹽酸鹽獲得呈淺紫色 發泡體狀之標題化合物：iH NMR (400 MHz，DMSO-cM) δ 7.54-7.50 (m，2η)，7·43_7·39 (m，4Η)，7,22 (t，1Η，J = 7.3
Hz)，7·〇6 (t，1H，J=7.3Hz)，6.35-6.29 (m，3H)，5.65 (s，2H)， 3·88 (t，2H，J = 6.2 Hz)，3,67 (d，2H，J=7.0Hz)，2.85 (t，2H， J = 7.5 Hz)，2·50 (s，3H)，2.47 (s，3H)，1.98-1.90 (m，2H)， 1.30(s，9H)，1.18-1.10(s，lH)，0.58-0.45 (m，2H)，0.23-〇·15 (m，2H); MS (ESI) m/z 555 (MH+)。 實例44 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-{[3-(4-硫代嗎啉 基）苯基]甲基}-1//-吲哚-2-甲酸
將 85 mg(2.10 mmol)NaOH 添加至 107 mg(0.21 mmol)於 2 mL EtOH、1 mL THF及 1 mL H20 中之 3-(4-第三丁 基苯基）_ 1-(3-硫代嗎啉-4-基苄基）-1//-叫丨哚-2-甲酸乙酯（中間物5) 124356.doc -154- 200819447 中’且將溶液在50°C下攪拌12小時。將溶液濃縮至1/3體 積’接著用1 ·0 N HCl(aq)酸化。藉由抽吸過濾、法收集所得 固體，用H2〇洗滌且乾燥以產生82 mg(81%)呈灰白色固體 狀之標題化合物：NMR (400 MHz，DMSOdQ δ入⑼ (d，1Η，J = 8.2 Ηζ)，7·55_7.27 (m，6Η)，7.19-7.05 (m，2Η)， 6.99-6.79 (m，2H)，6.45-6.38 (m，lH)，5.75(s，2H)，3,55-3.39 (m，4H)，2.75-2.59 (m，4H)，1.32 (s，9H); MS (APCI) m/z 484 (MH+)。 實例45 : 3-[4-(l，i_二甲基乙基）苯基二氧離子 基-4-硫代嗎啉基）苯基]甲基吲哚甲酸
將 57 mg(0.48 mmol)N_NMO及 15 pL 〇S〇4(2.5%，於 t_ BuOH 中）添加至 82 mg(0.16 mmol)於 2 mL 丙酮及 0.5 mL 比0中之3-(4-第三丁基苯基）4-(3-硫代嗎啉基苄基卜丨仏 吲哚-2-甲酸乙酯（中間物5)中，且將溶液在室溫下攪拌12 小時。添加25 mL EtOAc且將溶液用20 mL 10% Na2S203(aq)、20 mL H2〇及20 mL鹽水洗滌，接著經由
NajCU乾燥，經由矽藻土之墊過濾且濃縮。向此殘餘物中 添加2 mL EtOH、」mL 丁邪及！ mL h2〇中，繼而添加65 mg(1.65 mmol)NaOH，且將溶液在室溫下攪拌24小時。將 溶液濃縮S1/3體積且用^肥⑽酸化。藉由抽吸過濾 124356.doc -155 - 200819447 法收集所得固體且乾燥以產生54 mg(65%)呈白色固體狀之 標題化合物：4 NMR (400 MHz，DMSO-dd) δ 7.51-7.38 (m，6Η)，7.19-6.99 (m，4Η)，6.85-6.80 (m，1Η)，6.62-6.58 (m，1H)，5.61 (s，2H)，3.79-3.65 (m，4H)，3.08-2.98 (m， 4H)，1·31 (s，9H); MS (APCI) m/z 561 (MH+)。 實例46 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基[(乙氧基）羰 基]-1-旅嗪基}苯基）甲基；|_1/7_吲哚_2-甲酸
在0 C下將16 μί(0·16 mmol)氣甲酸乙酯（ethyl
chloridocarbonate)添加至 75 mg(0.13 mm〇l)3-[4-(l，l_二甲 基乙基）苯基]_1_{[3-(1_哌嗪基）苯基]甲基}_丨好·吲哚_2_甲 酸笨基甲酯（中間物16)及38 pL(0.27 mmol)TEA於1.5 mL CH/h中之溶液中，且將溶液在室溫下攪拌12小時。添加 25 mL EtOAc，接著將溶液用2〇 mL H2〇及2〇茁乙鹽水洗 滌，接著》辰縮且藉由矽膠層析（丨2公克矽膠，用己烷中之〇· 25% EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化殘餘物。濃縮含有產物 之溶離份，將殘餘物溶解於5 mL CHCl3&1 mL Me〇H中， 且添加10 mg Pd/C(10%，Degussa型）。將混合物在工atm Hz下、在室溫下攪拌}小時。將溶液經由矽藻土之墊過 濾，濃縮且藉由矽膠層析（12公克矽膠，用己烷中之〇_6〇% EtOAc溶離，歷時40分鐘）純化殘餘物，以產生1〇 mg(i4%) 124356.doc -156- 200819447 王灰色發泡體狀之標題化合物：iH NMR (400 MHz， CDCI3) δ 7.59 (d3 1Η5 J=8.0 Ηζ)5 7.48-7.27 (m5 6Η)? 7.18- 7·10 (m，2Η)，6·77 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.71 (s，1Η)，6.58 (d， lH，J=7.5Hz)，5.79(s，2H)，4.11(q，2H，J=7.2Hz)，3.60· 3.52 (m，4H)，3.07-2.99 (m，4H)，1.38 (s，9H)，1.25 (t，3H， J=7.2 Hz); MS (ESI) w/z 540 (MH+)。 實例47 · 3·[4-(1，1·二甲基乙基）苯基甲基乙 基）氧基]羰基卜1-哌嗪基）苯基]甲基吲哚_2-曱酸
如關於實例46之合成所述，以34%產率由3-[4-(1，1-二曱 基乙基）苯基]_1_{[3-(1-哌嗪基）苯基]曱基吲哚_2_曱 酸苯基甲酯（中間物1 6)及氯甲酸丨_曱基乙酯獲得標題化合 \ 物：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.57 (d，1H，J = 7.9 Hz)， 7.45-6,96 (m，8H)，6.70-6.45 (m，3H)，5.62 (s，2H)，4.89 (t5 1H，J=6.0Hz)，3.49-3.22 (m，4H)，2.95-2.78 (m，4H)，1.39-1.10 (m，14H); MS (ESI) m/z 554 (MH+)。 實例48:3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1-(^3_[4-({[2-(曱氧 基）乙基]氧基}羰基-1 - Iσ秦基]苯基}甲基）_ 吲哚-2-甲酸
124356.doc -157- 200819447 如關於實例46之合成所述，以42%產率由3-[4-(1，1_二甲 基乙基）苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基）苯基]曱基}_1/7_。引σ朵·2_甲 酸苯基甲酯（中間物16)及氣甲酸2-(曱氧基）乙基酯獲得標 題化合物·· 4 NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 7.58-7.41 (m 6H)，7·21 (t，1H，J = 7.7 Hz)，7.07-7.01 (m，2H)，6·89 (s， 1H)，6.78 (d, 1H，J = 8.3 Hz)，6.47 (d，1H，J=8.3 Hz)，5·72 (s，2H)，4.11 (t，2H，J=4.7 Hz)，3.55-3.44 (m，6H)，3·24 (s， 3H)，3·07_2·99 (m，4H)，1·39 (s，9H); MS (ESI) m/z 570 ( (MH+)。 實例49 : l-[(3-{[(二甲基胺基）羰基]氧基广5-{[2_(甲氧基） 乙基]氧基}苯基）甲基]-3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]吲 σ朵-2 -甲酸
將12 μί(0.13 mmol)二甲基胺甲醯氯添加至60 mg(0.11 mmol)3-[4-(M-二甲基乙基）苯基]-l-[(3-羥基·5-{[2-(甲氧 基）乙基]氧基}苯基）甲基]-1扒吲哚-2-曱酸苯基甲酯（中間 物 2)、25 μί(0·16 mmol)TEA及 5 mg DMAP於 1 mL CH2C12 中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌丨2小時。添加25 mL EtOAc，且將溶液用20 mL h2〇及20 mL鹽水洗滌，接 著濃縮且藉由石夕膠層析（丨2公克矽膠，用己院中之0·60% 124356.doc -158 - 200819447
EtOAc溶離，歷時45分鐘）純化殘餘物。濃縮含有產物之溶 離份，將殘餘物溶解於5 mL CHC13及1 mL MeOH中，且添 加 10 mg Pd/C(10%，Degussa型）。將混合物在 1 atm & 下、在室溫下攪拌1小時。將混合物經由石夕藻土之塾過淚 且濃縮以產生42 mg(71%)呈褐色發泡體狀之標題化合物： NMR (400 MHz，DMSO-州 δ 12.98 (s，1H)，7.57 (d，1H， J = 8.4 Hz)，7.55-7.45 (m，3H)，7.37 (d，2H，J=8.2 Ηζ)，7·30 (t，1H，J = 7.5 Hz)，7·11 (t，1H，J=7.5 Hz)，6·57 (s，1H)，6.44 (s，2H), 5.75 (s，2H)，3.96 (t，2H，J=4.2 Hz)，3.55 (t，2H， JM.2 Hz)，3.22 (s，3H)，2.95 (s，3H)，2.84 (s，3H)，1.32 (s， 9H); MS (ESI) m/z 567 (MH+) 〇 實例50.3-[4_(1，1_二曱基乙基）苯基]小[(3_{[2_(甲氧基）乙 基]氧基}-5-{[(4-甲基-i-哌嗪基）羰基]氧基}苯基）甲基]_ 1 σ朵-2 -甲酸
如關於貫例49之合成所述，以37%產率由3_[4_(ι，ι_二甲 基乙基）本基]小[(3_經基·5」[2_(甲氧基）乙基]氧基》苯基） 曱基]-則I哚I甲酸笨基甲g|(中間物2)及4_甲基]-哌嗪 甲酸氯獲得呈褐色固，壯 匕•篮狀之標題化合物：1H NMr (4〇〇 MHz，DMSO-必）§ 7 ^ 7·55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 124356.doc -159- 200819447 3H)，7.37 (d，2H，㈣·4 Hz)，7.38-7.34 (m，1H)，7.11 (t，1H， J=7·7 HZ)，6·62 (s，1H)，6.51 (s，1H)，6·44 (s，1H)，5.77 (s， 2H)5 3.98 (t5 2H5 J=4.0Hz)5 3.57 (t5 2H, J=4.7 Hz)5 3.3 8- 3·32 (m，2H)5 2·32 (s，3H)，3·19-3·09 (m，4H)，2.70-2.61 (m，2H)，1·32 (s，9H); ms (ESI) m/z 600 (MH+) 〇 實例51 · 二甲基乙基）苯基]_1-({3-{[2-(甲氧基） 乙基]氧基卜5、[U-哌啶基羰基）氧基]苯基}甲基）-1//-吲哚-2-甲酸
如關於貫例49之合成所述，以23%產率由3-[4-(1，1-二曱 基乙基）苯基]q_[(3_羥基-5-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基） 曱基]-1//-吲哚-2-曱酸苯基甲酯（中間物2)及1-哌啶甲醯氯 獲得呈褐色發泡體狀之標題化合物：1H NMR (400 MHz， CDCl3)5 7.59(d，lH，J = 7.9Hz)，7.51-7.40(m，4H)，7.38-7.30 (m，2H)，7.19-7.12 (m，1H)，6.55 (s，2H)，6.45 (s，1H)， 5.75 (s，2H)，3.97 (t，2H，J=4.5 Hz)，3.63 (t，2H，J=4.0 Hz)， 3.59-3.41 (m，6H)，3.34 (s，3H)，1.68-1.55 (m，6H)，1.38 (s， 9H)。 實例52 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-({3-{[2-(甲氧基） 乙基]氧基卜5-[(4-嗎啉基羰基）氧基]苯基}曱基）-177-吲哚-2-曱酸 124356.doc -160- 200819447
如關於只例49之合成所述，以36%產率由3-[4-(l，l-二曱 基乙基）苯基]小[(3·經基·5·{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基） 曱基]1//-吲哚_2_甲酸苯基曱酯（中間物2)及嗎啉甲醯氯 獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物：！H NMR (400 MHz，
CDCl3)S7.60(d，1H，J=8.0Hz)，7.55-7.49(m，4H)，7.39- 7·36 (m, 2H)’ 7·19-7·14 (m，1H)，6.56 (s，1H)，6.52 (s，1H)， 49 (S，1H)，5·76 (s，2H)，3.98 (t，2H，J=4.4 Hz)，3.75-3.50 (m’ 1〇H)，3·36 (s，3H)，1.37 (s，9H); MS (APCI) m/z 587 (MH+) 〇 實幻 3 二甲基乙基）苯基]-1-[(3_{[2-(甲氧基）乙 基]氧基卜側氧基-1-咪唑啶基）羰基]氧基}苯基）甲 基]-1F-吲哚-2-甲酸
如關於實例49之合成所述，使用2_側氧基_ι_咪唾σ定曱醯 乳’以4〇%產率由3_[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]-1_[(3_羥基· 甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]-1丑-吲哚-2-甲酸苯基 甲醋（中間物2)獲得呈褐色發泡體狀之標題化合物：lH 124356.doc -161 - 200819447 NMR (400 MHz，DMSO·州 δ 12.99 (s，1Η)，7·57 (d，1H， J = 8.5 Hz)，7.52 (s，1H)，7.50-7.32 (m，6H)，7.11 (t，1H， J = 7.5 Hz)，6.67 (s，1H)，6.51 (s，1H)，6·48 (s，1H)，5.77 (s5 2H)，3.98 (t，2H，J = 4.0 Hz)，3.84 (t，2H，J=4.3 Hz)，3.56 (t， 2H，J=4.3 Hz)，3.30-3.27 (m，2H)，3.23 (s，3H)，1.32 (s， 9H); MS (APCI) m/z 608 (M+Na)。 實例54 : 1 -[(3-[(環丙基甲基）氧基]_5_{[2-( 1H- °比口各-1 -基） 乙基]氧基}苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基引 哚-2-甲酸
將中間物27(150 mg，0.29 mmol)、2 -溴乙基。比洛（75 mg，0.43 mmol)及 K2C〇3(79 mg，0.57 mmol)於 DMF(4 mL) 中之混合物在60 °C下攪拌32小時。將混合物傾入水（50 mL)中且用乙醚（2x60 mL)萃取。將經組合之乙鱗用鹽水洗 滌且濃縮。將粗乙酯溶解於EtOH(6 mL)中，添加KOH(2 mL，20%，於水中）溶液且在50°C下攪拌2小時。將其傾入 冰水（50 mL)中，添加濃HC1直至pH值約為4且用乙醚（2x60 mL)萃取。將經組合之乙醚用鹽水洗滌，經由MgS04乾 燥，且濃縮。添加己烷中之20%乙醚（8 mL)且攪拌2小時。 過濾所得固體，用己烷沖洗且在真空下、在70°C下乾燥以 得到呈褐色固體狀之標題化合物（91 mg，54%)。士 NMR 124356.doc -162- 200819447 (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.32 (br，1H)，7.69 (d，1H)，7.60 (s，1H)，7.50-7.40 (m，4H)，7.26 (t，1H)，7.08 (t，1H)，6.73 (t，2H)，6.27 (s，1H)，6.14 (s，1H)，6.00 (s，1H)，5.94 (t， 2H)，5.73 (s，2H)，4.55 (s，2H)，4·15 (t，2H)，4.07 (t，2H)， 3.62(d，2H)51.08-1.05 (m，lH)，0.48-0.44 (m，2H)，〇.2i_ 0.17 (m，2H); MS m/z 589 (M+H); C34H31F3N204。計算值· C，69.37; H，5·31; N，4.76;實驗值：C，69.18; H，5.27; N， 4.71。 實例55 : 1-({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-[(3-{[2-(甲氧基）乙 基]氧基}丙基）氧基]苯基}甲基）-3-{[3-(三氟甲基）苯基]f 基}-1//-。弓丨哚-2-甲酸
使用中間物27(150 mg，0·29 mmol)及3-(甲氧基乙氧基） 丙基溴（150 mg，0.29 mmol)，如先前實例54所述進行製 備，以得到呈白色固體狀之標題化合物（122 mg，85%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 13.25 (br3 1Η)? 7.69 (d? 1Η)，7·59 (s，1Η)，7.52-7.43 (m，4Η)，7.26 (t，1Η)，7·08 (t， 1H)，6·27 (s，1H)，6.07 (s，1H)，6.04 (s，1H)，5·74 (s，2H)， 4.55 (s，2H)，3.85 (t，2H)，3.63 (d，2H)，3.45-3.37 (m，6H)， 3.18(s，3H)，1.85-1.78 (m，2H)，1.12-1.03(m，lH)，0.50-0.45 (m5 2H)5 0.22-0.18 (m5 2H); MS m/z 633 (M+Na); 124356.doc -163- 200819447 (：341136卩3川06。計算值：C，66.76; Η，5·93; N，2.29;實驗 值：C，66·74; H，5.88; N，2.33。 實例56 : l-[(3-[(環丙基甲基）氧基]-5-{[2-(甲氧基）乙基]氧 基}苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]曱基吲哚-2_ 甲酸
將中間物 26(300 mg，0.86 mmol)、中間物 28(300 mg， 0.95 mmol)、K2C03(239 mg，1.70 mmol)及 DMF(4 mL)之 混合物在周圍溫度下攪拌72小時。將混合物傾入水（5() mL)中且用乙醚（2x50 mL)萃取。將經組合之乙鱗用鹽水 (2x40 mL)洗滌’經由MgS〇4乾燥且濃縮。將粗乙酯溶解 於EtOH(12 mL)中，添加K0H(4 mL，20%，於水中）溶液 且在50 C下攪拌2小時。將反應物傾入水（6〇 mL)中且用乙 醚（50 mL，廢棄）萃取。將水溶液用j N HC1酸化且用乙醚 (2x60 mL)萃取。將經組合之乙醚用鹽水洗滌，經由 MgSCU乾燥且濃縮至約1〇 mL。過濾所得固體，用己烷沖 洗且在真空下、在70°C下乾燥以得到呈白色固體狀之標題 化合物（223 mg ’ 49%)。iH nmr mhz，DMSO_d6): δ 13.33 (br5 1Η)5 7.69 (d5 lH)5 7.60 (s5 1Η)5 7.50-7.42 (m5 4Η)，7·27 (t，1Η)，7·〇8 (t，1Η)，6.29 (s，1Η)，6·07 (s，1Η)， 6.04 (s，1H)，5.74 (s，2H)，4.55 (s5 2H), 3.91 (t，2H)，3.64 124356.doc • 164 - 200819447 (d5 2H)? 3.53 (t5 2H)? 3.22 (s5 3H)5 1.12-1.06 〇.5〇. 0.46 (m，2H)，0.22-0.19 (m，2H); MS m/z 554(M+H); CnHwFgNiOs。計算值：c 67 27. H 5·47; N，2.53;實驗值：C，67.26; H，5.46; N 2 53。
基]氧基}苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基吲 哚-2-甲酸鹽酸鹽
使用中間物27(200 mg，0.38 mmol)及N，N_二曱基丙基氯 鹽酸鹽（91 mg，〇·57 mmol)，以如實例S3中所述類似地進 行製備，以得到呈白色固體狀之標題化合物（2〇1 mg， 85%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 13.33 (br? 1H)5 7·69 (d，1H)，7.61 (s，1H)，7.53-7.44 (m，4H)，7.25 (t，1H)， 7·06 (t，1H)，6.30 (s，1H)，6.13 (s，1H)，6.09 (s，1H), 5.74 2H)5 4.54 (s5 2H), 3.90 (t5 2H)5 3.64 (d, 2H)5 3.04 (t, 2H)? 2.66 (S? 6H)5 2.04-2.00 (m5 2H)5 1.12-1.04 (m? 1H)? 0.50-0.45 (m，2H)，〇·22_〇·19 (m，2H);高解析 MS m/z 581 (M+H); c33H35F3N2〇4。 實例58 : l-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3_ {[3-(三氟甲基）苯基]甲基}-1好-吲哚-2-甲酸 124356.doc -165- 200819447
使用中間物26(250 mg，〇.72 mmGl)及中間物29(237 mg，0.86 如先前實例56中所述進行製備，以得到 呈灰白色固體狀之標題化合物（230 mg，57%)。1h nmr
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.07 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.22 (s, 6H); MS m/z 558 (M+H); 。計算值·· c，64·62; H，5 42; N，2 5i· 實驗值：C，64.61; H，5·46; N，2.54。 ’ 實例59 : l-({3,5-雙[(環丙基甲基）氧基]苯基}甲基）_3_乜3_ (三氟甲基）苯基]甲基}-1队吲哚-2-曱酸
使用中間物27(1 50 mg，0.29 mmol)及環丙基甲基漠（77 mg，0.57 mmol)，如先前實例53中所述進行製備，以得到 呈白色固體狀之標題化合物（87 mg，55%)。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.25 (br，1H)，7.69 (d 1H)，7.59 (s，1H)，7.52-7.42 (m，4H)，7.27 (t，1H)，7 〇8 (t 1H)，6.25 (t，1H)，6.04 (d，2H)，5.73 (s，2H)，4·55 (s 2H) 124356.doc -166 - 200819447 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 4H)， 0.25-0.18 (m， 4H); MS m/z 550 (M+H); C32H3〇F3Ni〇4。計算值：c，69.93; H，5.50; N，2.55;實驗 值：C，69.94; H，5·59; N，2.38。 實例60 : 3-(1-苯幷呋喃-2-基）-1-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基] 氧基}苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲酸
將0·50 g中間物30及0.28 5 ml苯幷呋喃於15 ml DCE中之 溶液用0.070 g (Rh(OAc)2)2處理。將混合物在氮氣下加熱 至8 0 °C歷時2小時。將反應物冷卻至室溫隔夜，經由石夕膠 及矽藻土過濾，且在真空中濃縮以得到0.67 g粗產物。藉 由層析[ISCO ; RediSep ; 40 g矽膠；用 20-60% CH2C12/己 院溶離]純化，以得到0.164 g純的3-(1•苯幷吱喃-2-基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯。HPLC[Waters X-terra C-18; 30-100% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det·] RT=4.13 (100%)。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 12.26 (s，1H)，8·17 (d，1H，J=8 Hz)， 7.67 (m，1H)，7.54 (m，1H)，7.29 (m，4H)，4·38 (q，2H，J=7 Hz)，1.33 (t，3H，J=7Hz)。MS ES+/- m/z 306 [M+H] +，328 [M+Na] +，304 [M-H]… 將50 mg 3-(1-本幷ο夫u南-2 -基）-177-°引口朵·2-甲酸乙酉旨於2 ml無水DMF中之溶液用>110 mg Cs2C〇3處理，繼而用49 124356.doc -167- 200819447 mg:間物29處m合物封罩於氮氣下且在6(rc下加熱 隔夜。將反應物用EtOAe及水稀釋且分層。將有機層用飽 和NaHC〇3及鹽水洗務且用叫⑽乾燥，接著在真空中濃 縮以得到粗產物，藉由層析[ISC〇 ; RediSep ; 4 §矽膠； 用5-40% EtOAc/己烷溶離]純化該粗產物以得到M mg l_ [3,5_雙-{(2-甲氧基 乙氧基）} 苄基 ]_3_(1_苯 幷呋喃 _2_ 基）_ 1 开-口弓卜朵-2-甲酸乙 ^〇HPLC[WatersX_terraC_i8;3〇_ 100% CH3CN/H2〇 (〇.!〇/ο tFA)/3 min; uv det 3 RT=4 62 (97%)。MS ES+/- m/z 544 [M+H] +，566 [M+Na]+。 將53 mg 1-[3,5-雙_{(2_甲氧基乙氧基）}苄基]_3-(1-苯幷 吱喃-2-基）-1//-。弓卜朵_2_甲酸乙酯於2 ml MeOH中之溶液用 1.00 ml之1·〇〇 M NaOH處理。將混合物在60°C下加熱8小 時，接著藉由添加1·〇〇 ml之1·〇〇 M HC1中和，且在真空中 部分濃縮。將剩餘水性混合物用EtOAc萃取兩次。將 EtOAc萃取物組合，用Na2S04乾燥，且在真空中濃縮以得 到5 1 mg呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物（實例6〇)。 HPLC[Waters X-terra C-18; 30-100% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det·] RT=3-94 (98%)。4 NMR (DMSO-d6) δ 13.74 (bs，1H)，7.98 (d，1H，J=8 Hz)，7.64 (m，1H)，7.31 (m，5H)，6·38 (s，1H)，6.22 (s，2H)，5.71 (s，2H)，3.97 (s， 4H)，3.56 (s，4H)，3.23 (s，6H)。MS ES+/- m/z 516 [M+H] +，538 [M+Na] +，514 [Μ·Η]_。 實例61 : l-[(3,5-雙{[2-(曱氧基）乙基]氧基}苯基）曱基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]氧基}-17^叫丨哚-2-甲酸 124356.doc -168 - 200819447
將0.525 g中間物30及〇·425 g 4_第三丁基苯酚於Μ ml DCE中之溶液用〇·118 g (Rh(〇Ac)2)2處理。將混合物在氮 氣下、在8 0 C下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫且搜拌 隔夜，接著經由矽膠及矽藻土過濾。將濾液在真空中濃 知5 ’接者藉由層析[ISCO ; RediSep ; 40 g石夕膠；用5-30% EtOAc/己烧溶離]純化以得到204 mg 3-(4_第三丁基苯氧 基）-17/-口引哚_2·甲酸：_°HPLC[WatersX-terraC-18;30-100% CH3CN/H2〇 (〇.l〇/〇 TFA)/3 min; UV det.] RT=4.3〇 (95%) 〇 ]H NMR (DMS0-d6) δ 11.70 (s5 1H)? 7.44 (m5 1H)? 7.28 (m，4H)，7.01 (m，ih)，6·81 (m，2H)，4.17 (q，2H，J = 7 Hz)，1.22 (s，9H)，1.07 (t，3H，J = 7 Hz)。MS ES +/ m/z 360 [M+Na] +，336 [M-H]-。 將50 mg 3-(4-第三丁基苯氧基）_；[//·吲哚-2_甲酸乙酯於2 ml無水DMF中之溶液用0.10 g Cs2C〇3處理，繼而用45 mg 中間物29處理。將混合物封罩於氮氣下且在6(Γ(：下加熱隔 夜。將反應物用EtOAc及水稀釋且分層。將有機層用飽和 NaHCCh及鹽水洗滌且用心』…乾燥，接著在真空中濃縮 以得到粗產物，藉由層析[ISC0 ; RediSep ; 4 g矽膠；用5-50% EtOAc/己烷溶離]純化該粗產物以得到52 mg卜^，^ 雙-{(2-甲氧基乙氧基）}苄基]_3_(4_第三丁基苯氧基）_丨仏吲 木-2-甲酸乙酉旨。HPLC[Waters X-terra C_18; 30-100% 124356.doc -169- 200819447 CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det.] RT=4.92 min (95%) 〇 MS ES + /- m/z 576 [M+H] +，598 [M+Na]+。 將51 mg l-[3,5-雙-{(2-甲氧基乙氧基）}苄基]-3·(4-第三 丁基苯氧基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯於2 ml甲醇中之溶液用 1.00 ml之1·〇〇 M NaOH處理。將混合物在60°c下加熱8小 時，接著藉由添加1 ·00 ml之1.00 M HC1中和。將溶液在真 空中部分濃縮，接著用EtOAc萃取兩次。將經組合之萃取 物用NaJCU乾燥且在真空中濃縮以得到45 mg呈非晶形固 體狀之標題化合物（實例61)。4 NMR (DMSO-d6) δ 13.01 (s，1Η)，7.06 (d，1Η，J = 8 Ηζ)，7·29 (m，4Η)，7.05 (m，1Η)， 6.80 (m，2H)，6.35 (t，1H，Hz)，6.13 (d，2H，J=2 Hz)， 5·77 (s，2H)，3.96 (m，4H)，3.57 (m，4H)，3.24 (s，6H)，1·23 (s，9H)。HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det·] RT=4.39 min (95%)。MS ES+/· m/z 548 [M+H] +，570 [M+Na] +，546 [M-H]-。 實例62 : l-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]-3· {[4-(1，卜二甲基乙基）苯基]胺基吲哚-2-曱酸
將402 mg中間物30及0.325 ml 4-第三丁基苯胺於10 ml DCE中之溶液用8 1 mg (Rh(OAe)2)2處理。將混合物在80°C 下加熱2小時。將混合物經由矽膠及矽藻土過濾且在真空 124356.doc -170- 200819447 中濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析[ISCO ; RediSep ; 40 g石夕膠；用5-20% EtOAc/己烧溶離]純化該粗產物以得到 360 mg呈結晶固體狀之3-[(4-第三丁基苯基）胺基]-1//-吲 哚-2-甲酸乙酉旨。HPLC[Waters X-terra C-18; 20-100% CH3CN/H20 (0.1〇/〇 TFA)/3 min; UV det.] RT=4.64 min (99%)。NMR (DMSO-d6) δ 11.29 (s，1H)，7.56 (s，1H)， 7.38 (d，1H，J-8 Hz)，7.27 (d，1H，J=8 Hz)，7.23 (m，1H)， 7.16 (d，2H，J = 9 Hz)，6.93 (m，1H)，6.78 (d，2H，J=9 Hz)， 4.26 (q，2H，J=7 Hz), 1.24 (t，3H，J=7 Hz)，1.22 (s，9H)。 MS ES+/- m/z 335 [M-H]-，381 [M+甲酸根]-。 在氮氣氛及無水條件下，將51 mg 3 - [(4-第三丁基苯基） 胺基]-引°朵-2 -甲酸乙酯於2 ml DMF中之溶液冷卻至〇°c 且用0.152 ml於THF中之1.0 M NaHMDS溶液處理。使反應 在0 C下維持約20 min，接著用0.042 g中間物29處理且隨 冰浴融化而達到室溫隔夜。將反應物用25 ml水稀釋且用 15 ml EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用15 ml NaHC03水溶液 及10 ml鹽水洗滌，接著用Na2S04乾燥且在真空中濃縮以 得到粗產物。藉由管柱層析[ISCO ; RediSep ; 4 g石夕膠； 用5-5 0% EtOAc/己烷溶離]純化，以得到70 mg呈黃色樹脂 狀之1-[3,5-雙-{(2 -甲氧基乙氧基）}苄基]_3-[(4_第三丁基苯 基）胺基]-li/-吲哚-2-甲酸：_〇HPLC[WatersX-terraC-18; 30-100% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det.] RT=4.88 min (98%)。MS ES+/- m/z 575 [M+H] +，597 [M+Na]+ 0 124356.doc -171 - 200819447 將69 mg l-[3,5-雙-{(2·甲氧基乙氧基）}苄基]_3_[(4-第三 丁基苯基）胺基]-1开-吲哚-2-曱酸乙酯及1.20 mi l oo μ NaOH於2 ml MeOH中之混合物在65°C下加熱隔夜。藉由 添加1.20 ml 1.00 M HC1中和反應物，且將所得懸浮液用 I5 ml EtOAc萃取，用NaiSO4乾燥且在真空中濃縮以得到 63 mg呈黃色結晶固體狀之標題化合物（實例62)。HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100% CH3CN/H20 (0.1% TFA)/3 min; UV det·] RT=4.20 min (86%)。4 NMR (DMS〇-d6) δ 13·11 (bs，1H)，7·74 (s，1H)，7.52 (d，1H，J = 8 Hz)，7.27 (m， 1H)，7.17 (d，2H，J=9 Hz)，6.98 (t，1H，J=7.5 Hz)，6·79 (d， 2H，J = 9 Hz)，6.33 (s，1H)，6.10 (s，2H)，5.70 (s，2H)，3·95 (m，4H)，3.56 (m，4H)，3.23 (s，6H)，1.22 (s，9H)。MS ES+/_ m/z 547 [M+H] +，569 [M+Na] +，545 [M-H]- 〇 實例63 : l-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]曱基卜3-[4-(l，l-二甲 基乙基）苯基]-1/7-吲哚-2-甲酸
將 0.5 g(1.56 mM)3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-曱酸乙酯（WO 2002030895)溶解於10 mL DMF中，添加 0.669 g(2.18 mM)l-(溴甲基）·3,5-雙（三氟曱基）苯及1.02 g Cs2C03 ,且將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應混合物且 用EtOAc萃取產物。將有機層經由MgS04乾燥且蒸發溶 124356.doc -172- 200819447 劑。用EtOAc-己烷之35:65混合物對產物進行以〇2純化， 得到0.46 g(54%產率）。將產物（3〇〇 mg)溶解於Me〇H中且 添加NaOH之1 N溶液。將混合物在7(rc下攪拌15小時。在 減壓下移除MeOH，且添加）N HC1直至pH=1，且用Et〇Ac 萃取產物。將有機層經由MgS〇4乾燥且蒸發溶劑，得到 〇·〇48 g(17%產率）標題化合物•雙（三氟甲基）苯基]甲 基}-3-[4-(1，1-一甲基乙基）苯基]_1丹_吲哚-2_甲酸。 4 NMR (400 MHz，氯仿 _d): δ 7.72 ⑽，1H); 7 62 ㈣，
1H); 7.57 (b-s，2H); 7.52-7.38 (m，5H); 7·32 (b-d，1H); 7.22-7.17 (m，1H); 5.90 (s，2H); 1.39 (s，9H)。HPLC/MS ES [M-H]_=519。 實例64.3-[4_(1，1_二甲基乙基）苯基]_1_{[3_{[2_(甲氧基） 乙土]氧基} 5-(二氟甲基）苯基]甲基}-i σ弓卜朵_ 2 •甲酸
將O.U g(0.34 mM)3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基卜；!//_吲哚_ 2甲酉夂乙酯（w〇 2002030895)溶解於5 mL DMF中，添加 1123 g(〇_48 mM)1_ (氯甲基>3_{[2_(甲氧基）乙基]氧基卜5一 (三氟甲基）笨（中間物33)及0.233 g Cs2C03，且將混合物攪 拌16小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取產物。將 有機層經由MgS〇4乾燥且蒸發溶劑。用EtOAc-己烷之 35·65/心合物對產物進行Si〇2純化，得到0.154 g(81%產 124356.doc -173- 200819447
率）。將產物溶解於MeOH中且添加NaOH之1 N溶液。將混 合物在70 C下授拌15小時。在減壓下移除MeOH，且添加1 N HC1直至pH=l，且用Et0Ac萃取產物。將有機層經由 MgS〇4乾燥且蒸發溶劑，得到0.15 g(88%產率）標題化合物 3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基甲氧基）乙基]氧 基}-5_(三氟甲基）苯基]甲基吲哚-2-甲酸。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 7.62 (b_d，2H); 7.51-7.28 (m，6H); 7·16_7·07 (m，3H); 6.81 (s，1H); 5.86 (s，2H); 4·08 (b_s， 2H); 3.57 (b-s，2H); 1.32 (s，9H)。HPLC/MS ES [M-H]· = 524 ° 實例65 : l-{[3-[(環丙基甲基）氧基]-5-(三氟甲基）苯基]甲 基卜3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基吲哚-2_甲酸
將 0.11 g(0.34 mM)3_[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酯（WO 2002030895)溶解於5 mL DMF中，且添加 0·123 g(0.48 mM)l-(氣甲基）-3-[(環丙基甲基）氧基]-5-(三 氟甲基）苯（中間物34)及0.233 g Cs2C03，且將混合物擾拌 16小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取產物。將有 機層經由MgS04乾燥且蒸發溶劑。用EtOAc-己烷之35:65 混合物溶離，從而對產物進行Si02純化，得到0.154 g(81% 產率）。向曱醇中之產物中添加1 N NaOH溶液。將混合物 124356.doc -174- 200819447 在70 °C下攪拌1 5小時。在減壓下移除MeOH，且添加1 N HC1直至pH約等於1，且用EtOAc萃取產物。將有機層經由 MgSCU乾燥且蒸發溶劑，得到015 g(88%產率）標題化合物 1-{[3-[(環丙基甲基）氧基]-5-(三氟甲基）苯基]甲基 U，1· 一甲基乙基）苯基]-1开弓卜朵-2-甲酸。^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (b-d? 1H); 7.50-7.44 (m5 3H); 7.40- 7.30 (m，3H); 7.13 (t，1H); 7.06 (b-s，2H); 6.81 (b-s，1H); 5.86 (s，2H); 3.79 (d，2H); 1·32 (s，9H); 1.23-1.07 (m，2H); 0.89-075 (m，1H); 0.56-0.45 (m，2H); 0.29-0.21 (m，2H)。 實例66 : l-[(3,5-雙{〇(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3-[4-(151 - 一甲基乙基）苯基]-1//-π弓卜朵_2_甲酸
將0.5么克固體NaOH(顆粒）添加至350 mg酯中間物3 1於 3_5 mL THF及1.0 mL水中之溶液中。在加熱至約8〇〇c下， 將此合物攪拌隔夜（14小時）。再添加4〇〇 mg Na〇H且在9〇 °C下繼續攪拌90分鐘。冷卻，添加2 mL h2〇，接著添加濃 HC1直至pH值約為5。添加2〇 mL Et0AcA5 mL h2〇且用 EtOAc萃取水相。將有機物用鹽水洗滌，經由MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於熱Me〇H(2 mL)中，接 著將/合液於冷凍器中置放2小時。將所得白色固體藉由過 124356.doc -175- 200819447 濾、分離且在真空烘箱中、在約60°C下乾燥數小時，以產生 290 mg(90%產率）呈白色固體狀之標題化合物。[lH nmr (300 MHz，CDC13) δ 7.60 (d，1H，J=8.l Hz)，7·48 (m，4H)， 7.34 (d，2H，J = 3.8 Hz)，7·14 (m，1H)，6.38 (d，1H，J=2.0 Hz)，6.32 (d，2H，J = 2.1 Hz)，5.78 (s，2H)5 4.01 (m，4H)， 3.67 (m，4H)，3.41 (s，6H)，1.41 (s，9H)] 〇 實例66之替代合成： 途徑2 : 將3-(4 -第二丁基苯基）-1//-。弓卜朵-2 -曱酸乙酯（4〇 g，〇· 125 mol)及 KOtBu(17.6 g，0.157 mol)組合於 DMA(320 mL)中。 添加1-( >臭甲基）-3，5 - 一氣本（19.1 mL’ 0.149 mol)且將反麂 混合物在室溫下授掉3小時。添加K〇H(8.4 g，〇. 1 5 mol)於 水（120 mL)中之溶液且將反應混合物在6(rc下加熱隔夜。 再添加水（40 mL)中之 ΚΟΗ(4·2 g，〇·〇75 mol)且在 60°C 下 再繼續加熱4 · 5小時。冷卻至室溫後，緩慢添加水（12 〇 mL)、繼而濃HC1(80 mL)，在添加期間使反應溫度保持在 30°C以下。在室溫下攪拌隔夜後，濾出固體，用水洗務， 且在真空（26 in Hg，54°C )下乾燥以得到49.7 g呈白色固體 狀之1-[(3,5-二氟苯基）曱基]-3-[4-(1，1_二甲基乙基）苯基]_ 1//-吲哚-2-甲酸（94%)。 將2_甲氧基乙醇（19· 1 mL ’ 0.238 mol)緩慢添加至 KOtBu(24.1 g，〇·215 mol)於甲苯（20 mL)中之漿液中，且 將反應混合物加熱至8〇°C歷時約30分鐘。同時，在室溫下 攪拌1-[(3,5_二氟苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]_ 124356.doc -176- 200819447 1//-叫卜朵-2-曱酸（5.0 g，〇 〇12 ^οΐ)、甲苯（7.5 mL)及 DMPU(10 mL)直至均勻。接著將此溶液添加至醇鹽溶液中 且將反應混合物在80°C下加熱隔夜。冷卻至室溫後，用水 (25 mL)及10%鹽水（3x25 mL)洗滌反應混合物。將有機層 加熱至60°C，添加6 N HC1(15 mL)，且分離各層。將有機 層冷卻至20°C且添加庚烷（5〇 mL)。歷時2-3小時進一步冷 卻至〇 °c後，濾出固體，用庚烷洗滌，且在真空（25 in Hg，50 C )下乾燥以得到5.3 g(84%)呈白色固體狀之標題化 合物（實例66)。 途徑3 : 將3-(4-第三丁基苯基）-17/_吲哚-2_甲酸乙酯（31§，966 mmol)及 Cs2C03(8.61 g，24.4 mmol)組合於 DMF(10 mL) 中。添加1-(溴甲基）-3，5-二氟苯（2· 04 g，9.9 mmol)且將反 應混合物加熱至80°C歷時90分鐘。添加水及MTBE。將有 機層再用水洗滌，經由MgSCU乾燥且在真空下濃縮以得到 4.38 g呈稠油狀之1-[(3,5·二氟苯基）甲基]_3-[4-(1，1-二甲基 乙基）苯基]-1 叫丨σ朵-2-甲酸乙g旨（99%)。 將 KOtBu(1.23 g，11.0 mmol)、DME(1 mL)及 2-甲氧基 乙醇（1·3 mL，16.4 mmol)組合。添加l-[(3,5-二氟苯基）甲 基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-17/-Π引0朵_2_甲酸乙酯（0.5 g，1·12 mmol)且將反應混合物加熱至80°C歷時16小時。冷 卻反應混合物且添加6 N HC1直至pH = 1。接著添加水直至 形成沈澱物，且使漿液於冰浴中冷卻。濾出固體，用水洗 滌，且在真空烘箱（50°C，26 inHg)中乾燥。 124356.doc -177- 200819447 使產物自丙酮（2 mL)/庚烷（6 mL)中再結晶且於冰箱中冷 卻隔夜。濾、出固體，用庚烧洗條，且在真空烘箱（5()。〇， 26 in Hg)中乾燥隔夜以產生〇·43 g(78%)酯中間物31。酯中 間物3 1轉化成標題酸化合物實例66已於上文中描述。 實例67 · 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基](甲氧基） 乙基]氧基}-5-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）_1/7_吲哚_2_ 甲酸
將140 mg NaOH顆粒添加至3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]-1-({3-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}-5-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲 基）-1仏吲哚-2·甲酸乙酯（中間物32，170 mg)於1 mL EtOH、2 mL THF及1 mL水中之溶液中。在80°C下攪拌14 小時’冷卻且用濃HCL溶液酸化至PH值約為2。於3 mL EtOAc中稀釋，萃取水相，且將經組合之有機物經由 NazSO4乾燥，過濾且濃縮，以在真空下乾燥之後產生86 mg呈褐色固體狀之標題化合物。lc/MS 474.36 (MH+， 50%)； lH NMR (400 MHz? CDCL3) δ 7.59 (d5 1Η5 J = 8.2 Ηζ)，7·46 (d，2Η，J = 6.4 Ηζ)，7,44 (d，2Η，J=6.2 Ηζ)，7.31 (m，7H)，7.12 (m，1H)，6.41 (d，1H，J=1.8 Hz)，6.33 (s，1H)， 6.29 (s5 1H)? 5.74 (s? 2H)5 4.93 (s, 2H)? 3.97 (m5 2H)5 3.64 (m，2H)，3.38 (s，3H)，1·38 (s5 9H)。 實例68 : 3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-l-{[3-{[2-(甲氧基） 124356.doc -178- 200819447 乙基]氧基}-5-(4-嗎啉基）苯基]甲基}-1尺_吲哚-2-甲酸 αέ 將 27 μΜ〇·31 mmol)嗎啉、2 mg(0.008 mmol)Pd(OAc)2、 7 mg(0.012 mmol)BINAP及 120 mg(0.36 mmol)Cs2C03添加 至165 mg(0.26 mmol)於2 mL甲苯中之中間物36(3-[4-(1，卜 二甲基乙基）苯基]-1_[(3-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}_5-{[(三 氟甲基）確醯基]氧基}苯基）曱基丨好―吲哚_2_甲酸乙酯） 中。將混合物在N2下、在80 °C下攪拌16小時。再添加2 mg(0.008 mm〇l)Pd(OAc)2、7 mg(0.012 mm〇1)BINAp及 12〇 mg(0.36 mmol)Cs2C03，且將混合物在8(rc下再攪拌24小 時。將〉谷液經由石夕澡土之墊過渡，且將此墊用25 mL EtOAc洗滌。將經組合之濾液用25 mL私〇及25爪乙鹽水洗 滌。接著濃縮有機物且藉由矽膠層析（4〇公克矽膠，用己 烷中之0-60% EtOAe溶離，歷時45分鐘）純化殘餘物。濃縮 含有產物之溶離份且將殘餘物溶解於2 mL THF、丨mL ^(^及！ mLH2〇之混合物中。向此溶液中添加64mg(i.59 mmoDNaOH且將溶液在50t：下授拌16小時。再添加〇5 ‘ H2〇及80 mg Na0H且將溶液在6(rc下再攪拌2小時。將溶 液逐滴添加至5 mL之0.5 N Hci(aq)中，接著用兩份1〇址 EtOAc萃取。將經組合之有機物用1〇机H2〇U紅鹽水 洗滌，接I經由0.5 g Na2S〇4乾燥。將溶液濃縮以得⑽ 124356.doc -179- 200819447 mg(41%)呈白色固體狀之標題化合物：iH nmr (400 MHz， DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H)5 7.60 (d, 1H5 J=8.4 Hz)? 7.47- 7.44 (m，3H)，7.36 (d，2H，J=6.1 Hz)，7.31-7.27 (m，1H)， 7.11-7.07 (m，1H)，6.39 (s，1H)，6.31 (s，1H)，5.98 (s，1H)， 5.69(s，2H)，3.92-3.90 (m，2H)，3.67-3.65 (m，4H)，3.53-3·50 (m，2H)，3.21 (s，3H)，3.03-2.99 (m，4H)，1.32 (s，9H); MS (ESI) m/z 543 (MH+) 〇 實例68亦可由中間物35之粗thf溶液製備：
將如中間物35所製備之粗材料之mL)溶液用 MeOH(900 mL)稀釋且歷經2分鐘添加5〇〇 mL 5 N Na〇H溶 液。在攪拌下，在64。(：（回流）下加熱2小時。歷經5 min添 加6 N HC卜冷卻，添加1 L Et〇Ac ’接著再用Et〇Ac萃取 水相（1 x500 mL)。將經組合之有機物用水（2χ5〇〇 mL)洗 滌，經由NaJO4乾燥，過遽，接著經由i5 g darc〇_g6〇 脫色木炭攪拌30 min’且經由矽藻土過濾。將溶液濃縮， 在加熱下溶解於3 7 5 mL匕瞎Φ，& ^ 1 6膀中，接者在周圍溫度下攪拌數 曰。將所得固體經由過濾'分離1乙腈洗務，且在真空烘 箱中、在6(TC下乾燥隔夜，以產生“ g如以下元素分析所 測定為部分鹽酸鹽之標題化合物（實例68 : 3朴二甲 基乙基）苯基]-1-{[3-{[2-(甲氧某 1 孔悉）乙基]氧基}-5-(4-嗎啉基） 苯基]曱基卜㈣°朵·2·甲酸）：c33h38n2〇5之分析計算值 (〇·75 HC1)，實驗值 C 69 28· η ^ ’ ，Η，6·82; Ν，4.87; C1 4.5，計 算值 C，69.53; Η，6.85; Ν，4 91. .η ι •”，Cl，4.61。4 NMR (400 MHz，DMSO-J(5) δ 7 60 (d i u r /•⑽（cl，1H，3 Hz)，7·47_7 44 (m， 124356.doc •180- 200819447 3H)，7.36 (d，3H，J=6.1 Hz)，7.29 (m，1Η)，7·09 (t，1H， J = 7.4 Hz)，6·41 (s，1H)，6.34 (s，1H)，5.99 (s，1H)，5.69 (s， 2H)，4.8 (brs，1H)，3·91 (t，2H，J = 4.5 Hz)，3.67 (t，4H， J = 4.3 Hz)，3.52 (t，2H，J = 4.2 Hz)，3.21 (s，3H)，3.02 (t，4H， J = 4.5 Hz)，1.32 (s，9H) 〇 生物學部分 活體外分析法： 貧禮··採用含有ΚρηΙ及BamHI限制酶切割位點之PCR引 子係用於擴增來自全長人類純系之PPARj配位體結合功能 部位（LBD)片段（172-475)。將此LBD片段接合至pFA-CMV(Stratagene公司）之多選殖位點中。所得構築體pFA-CMV-GAL4-hPPARYLBD)帶有在CMV早發性即時啟動子控 制下之LBD與源自酵母的GAL4 DNA結合功能部位之融合 體。報導子構築體UAStkLuc攜帶有單一 17 bp (CGGAGTACTGTCCTCCG)Ji ;桴活 4匕序列（UAS)、tk最小啟 動子及螢火蟲螢光素酶基因。各構築體之完整性係藉由診 斷性限制酶分解及定序法來確定。質體DNA係使用Qiagen Maxi_Prep套組製備。 从細虑4主之赍尤素蘇分於法·•將非洲綠猴腎細 胞株CV-1(ATCC CCL-70)維持在Dulbecco氏改良Eagle氏培 養基（D-MEM)中，此培養基含有10%胎牛血清、2 mM麩胺 酸胺及1 %青黴素/鏈黴素（pen/strep)。在準備螢光素酶分析 法時，如下所述，使CV-1細胞於含有D-MEM/F-12介質且 補充有如下物質之經木炭解吸之細胞培養基中生長：5% 124356.doc -181 - 200819447 或3/。經葡聚糖處理/經木炭解吸（cs)之胎牛血清、2麩 胺醯胺，有或無1% pen/strep。cs胎牛血清係購自 Hyclone，其他所有細胞培養試劑均購自Gibc〇。 螢光素酶分析法為多日程序。在第丨日，將維持培養基 中之長滿細胞以丨：10繼代培養於含有5〇 mL具有pen/strep 之3% CS培養基的τ·175 cm2燒瓶中。將該等燒瓶在5% c〇2 及37°C下培育72小時。 藉由胰蛋白酶分解作用來收集細胞且接著根據製造商說 明書使用FuGENE(Roche)進行轉染。簡而言之，各轉染物 含有 0·55 叫 pFA—CMV一Gal4一ΙιΡΡΑΙΙγ一LBD質體、ι〇·9 pg UAStkLUC 及 24 pg pBluescript(載體 DNA)。將質體DNA 與
FuGENE於〇ptiMEM-U^養基中混合且在室溫下培育3〇 min。在此培育期間，在無pen-strep之3% cs培養基中收集 細胞，且每個T-175 cm2燒瓶中分配有14〇〇萬個細胞。將轉 染混合物添加至燒瓶中且在5% C〇2及37。(：下培育隔夜。 將經轉染之細胞添加至含有藥劑之384孔板中。將羅格 列酮標準物於DMSO中復配成1 mM。對於11點劑量-反應 實驗而言，將化合物連續3倍稀釋於DMSO中，且接著使用
Beckman FX以0·5微升/孔塗覆於384孔分析法板（NUNC， 目錄號164564)上。將DMSO及激動劑對照化合物羅格列酮 (1 mM)各以0.5微升/孔分別塗覆於384孔板之第23列及第24 列上。在具有pen/strep之5% CS培養基中收集經轉染之細 胞且使用Titertek Multidrop以1〇,〇〇〇個細胞/孔（5〇 μ[)將其 分配於製備型384孔複板上。在5% C〇2及37°C下隔夜培育 124356.doc -182- 200819447 後，使用Multidrop將Steady-Glo試劑（Promega)添加至分析 法板中。將分析法板培育10 min以確保細胞溶解完成且以 ViewLux(PerkinElmer)讀數。實例1-68在以上剛剛描述之 該基於活體外ΡΡΑίΙγ細胞之螢光素酶分析法中皆展示 ΙιΡΡΑΙΙγ受體之部分促效作用。部分促效作用在本文中係 定義為在ΙΟ·6 Μ或小於1〇·6 μ之濃度下存在20-80%活化（相 對於完全激動劑羅格列酮）。 活體内評價：
用異氟烷氣體使雄性Zucker糖尿病性肥胖大鼠輕 且經由尾靜脈放血以獲得餐後血清葡萄糖、血清脂質及胰 島素之基線濃度。動物之基線血清葡萄糖相當，且將動物 Ik機分為媒劑組或治療組，在6 5週齡時藉由經口管飼來 才又與化合物。所選化合物在具有5% w/v 之Μ Ν_甲基葡萄胺中以1〇她每曰一次投藥。在28個連 鉍曰治療後’獲取血樣且分析血清葡萄糖。表1中葡萄糖 減少％之值表示A # 弟28日，相對於此模型中定義為ι4〇 mg/dL之標準血清詰驻丨士人 匍刼糖含量，媒劑對照動物之減少百分 率的概述。 w 表1 :生物活性 實例 2 11 18 42 24 68 葡萄糖減少％ 96 49 44 82 79 95 124356.doc -183 - 200819447 儘管本文中已說明並詳述 、， 1本發明之特定實施例，但本 毛月並不限於此。以上詳細說明為例示本發明而提供且不 應視作對本發㈣成任何限制。各種修改對於熟習此項技 術者而言顯而易見’且希望不背離本發明之精神的所有修 改皆包括於隨附申請專利範圍之範疇内。 124356.doc

Claims (1)

  1. 200819447 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴化合物： R1
    或其鹽或溶劑合物，其中： R1 為-o-Ph-Cu烷基、DU r ^ NH-ph-Ci-6烷基、_CH2-Ph-鹵 代cK6烷基、芳基或雜環基， 、σ 7 具中遺方基或雜環基視情 況經R7單取代； R為Ci-6鹵代烧基、M ^ # h K _R、雜裱基或芳基，其中該 芳基視情況經R8取代且兮M & Q 八且4雜％基視情況經R9取代； R為Η、CK6鹵代烷基或Ra_Rb_RC ; Ra為-0-; Rb為一鍵、Cb6伸烷基或_〇(〇)_ ; RC^H、Cw烷基、芳基、c3_6環烷基、Cl_6烷氧基、 "WK6、_CKC：H2)2〇CH3或視情況經=〇或(^6烷基取代之 雜環基；其中 當1^為一鍵時，Re為η或c1-6烷基； R4及R5各自獨立地為Η或c1-6烷基；其中 當R3與R4皆為Η時，R2為視情況經取代之芳基或視情 況經取代之雜環基； 124356.doc 200819447 r6為cN6烷基或噻吩基Cw伸烷基； r7為c!_6烷基、-c(o)ch3、c〗-6烷氧基或鹵代c!_6烷 基； r8為-OH、-C02H、-OCu伸烷基苯基、Cw烷氧基、 -SCi-6 烷基、-SCOhCu 烷基、-C(0)NR5R6 或 -〇C(CH3)2C02H ;且 R9 為-C(0)CH3、-CCCOOCu 烷基、-c(o)o(ch2)2och3、 -C(0)NH2、-8(0)2(^.6 烷基、-S(0)2NH2 或-SCOhNCCCOOCK 统基。 2·如請求項1之化合物，其中該化合物為式（π)化合物：
    或其鹽或溶劑合物，其中：
    R 為-0-Ph-Cl_6烧基、-NH-Ph-Cl_6烷基、_CH2_ph_ 鹵 代匸！.6烷基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情 況經R7單取代； R3為Η、Cu鹵代烷基或Ra-Rb-Rc ; R、-ο-; Rb為一鍵、cK6伸烷基或·(：（〇)·; 為H、Cl_6烧基、芳基、C3_6環燒基、c"烧氧基、 -NW、_q(CH2)2qCH3或視情況經=〇或^6烧|取^ 124356.doc 200819447 雜環基；其中 當Rb為一鍵時，Re為烷基； R4及R5各自獨立地為Η或Cu烷基； 烷基或噻吩基Cl.6伸烷基；
    基；且 R為-OH、-C02H、-OCu伸烷基笨基、Ci6烷氧基、 SC1·6 烧基、-S(0)2Ci_6 烧基、_c(〇)NR5R6 或 -〇C(CH3)2C02H。 3·如請求項1之化合物，其中該化合物為式（ΠΙ)化合物··
    或其鹽或溶劑合物，其中： X為 0、S、S(0)2 或 N-R9 ; R1 為-Ο-ΡΙι-Ου烷基、-ΝΗ-Ph-Cw烷基、_CH2_Ph•鹵代 Cn6燒基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情況 經R7單取代； R3為Η、OH、Cu鹵代烧基、Ci_6燒氧基或Ra_Rb_Rc ; -Ο-; R為一鍵、Ci-6伸烧基或-C(O)·; Re為Η、C!.6烷基、芳基、C3-6環烷基、Cl-6烷氧基、 124356.doc 200819447 -NR5R6、-〇(CH2)2OCH3或視情況經烷基取代之 雜環基；其中 當1^為一鍵時，Re為HiCw烷基； R4及R5各自獨立地為烷基； 116為(111_6烧基或13塞吩基匚1.6伸烧基； R7為Cw烷基、-C(0)CH3、Cm烷氧基或鹵代Cw烷 基；且 R9 為-c(o)ch3、4(0)0(^6烷基、-c(o)o(ch2)2och3、 -C(0)NH2、-SCOhCw烷基、-S(0)2NH2或-S(0)2NC(0)0Cm 烷基。 4.如請求項1之化合物，其中該化合物為式（IV)化合物：
    R1 為-O-Ph-Cu烷基、-NH-Ph-Cu烷基、-CH2-Ph-鹵代 C^6烧基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情況 經R7單取代； Rb為一鍵、Cu伸烷基或·(：(〇)-; R為H'Cw烷基、芳基、c3-6環烷基、Cw烷氧基、 -NR R6、-〇(CH2)2〇CH3或視情況經=〇或Cu烷基取代之 雜壞基；其中 124356.doc -4 - 200819447 當Rb為一鍵時，RC為HSCw烷基； R為Η或Cw烧基； ^為。〗·6烷基或噻吩基Cu伸烷基；且 R7為Cw烷基、_C(0)CH3、Cl.6烷氧基或鹵代Ci 6烷 基。 5·如請求項1之化合物，其中該化合物為式（v)化合物：
    或其鹽或溶劑合物，其中： Z 為 CF3 或 〇RbRc ; R 為-O-Ph-Cu烧基、-NH-Ph-Ci-6烧基、-CH2-Ph-鹵代 C】-6烷基、芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基視情況 經R7單取代； li Rb為Cb6伸烷基或-c(0)-; …為只、Cw烷基、芳基、c3_6環烷基、Cl_6烷氧基、 _NH5H6、-0(CH2)2〇CH3或視情況經=〇或Ci_6烷基取代之 雜環基； R5為烷基； R為。〗·6烷基或噻吩基c16伸烷基；且 7 R為C!-6烧基、-C(0)CH3、Cu烷氧基或鹵代C!-6烷 基0 124356.doc 200819447 6.如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1為-〇-Ph-第三 丁基、_NH-Ph-第三丁基、-CHrPh-CF3、苯基、苯幷0夫 喃基、噻吩基或吼啶基，其中該苯基、苯幷呋喃基、嗟 吩基或吡啶基視情況經R7單取代。 7·如請求項1至6中任一項之化合物，其中rc為c1-6烷基、 苯基、環丙基、CF3、-NR5R6、_〇(CH2)2〇CH3、侧氧基 咪11坐啶基、哌嗓基、娘啶基、嗎琳基、吡咯基或吡略咬 基’其中該旅唤基、略淀基、嗎琳基、吼略基或。比嘻咬 基視情況經Cw烷基取代。 8·如請求項！、6及7中任一項之化合物，其中R2為〇H、Cl6 烷氧基、OF;、Ra-Rb-Re、苯基、嗎啉基、哌嗪基、硫代 嗎琳基或二氧離子基硫代嗎啉基，其中該苯基視情況經 g R取代且該嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或二氧離子基 硫代嗎啉基視情況經R9取代。 9·如請求項i至8中任一項之化合物，其中Ri為視情況經取 代之笨基。 1〇·如請求項9之化合物，其中該苯基視情況經Cl_6烷基取 代。 Π·如請求項10之化合物，其中該Cl_6烷基為第三丁基。 12·如請求項1、7、8、9、10及11中任一項之化合物，其中 R及R3中之至少一者為Ra_R、Rc。 13.如請求項12之化合物，其中尺&為_〇_，1^為（：13伸烷基且 R<^Ck3烷氧基。 14·如請求項13之化合物，其中該c1-3伸烷基為伸乙基且該 124356.doc -6 - 200819447 C1·3燒氧基為甲氧基。 15· 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群： 環丙基甲基）氧基]_5_[(苯基甲基）氧基]苯基}甲 基）3_[4-(1，1-二甲基乙基）苯基卜吲。朵_2·甲酸； ^[(34(環丙基甲基）氧基]_5_{[2_(甲氧基）乙基]氧基} 笨基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]_丨^^吲哚_2_甲 酸； 。（^七環丙基甲基彡氧基^^-羥基苯基丨甲基）·]-!^-(1，1_一甲基乙基）苯基]弓卜朵·2_甲酸； ^{[34(環丙基甲基）氧基]-5-(甲氧基）苯基]甲基}_3-[4· (1，1-二曱基乙基）苯基]^吲哚-2·甲酸； ^({3,5-雙[(環丙基甲基）氧基]苯基丨甲基 甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； 卜（{3-[(環丙基甲基）氧基]-5·[(3-甲基丁基）氧基]苯基} 甲基）_3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]弓卜朵-2—甲酸； 1-[(4’-羧基-3-聯苯基）曱基]_3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯 基]-1 //·σ引ϋ朵-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-({4’-[(苯基甲基）氧基]_ 3-聯苯基}甲基）-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1·[(4，-羥基-3-聯苯基）曱 基]-li7-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-[(4’-經基-4_甲基-3_聯苯 基）甲基]-If吲哚-2-曱酸； 1-[(4’-羧基-4-曱基-3·聯苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二曱基乙 124356.doc 200819447 基）苯基]-177- σ引ϋ朵-2 -甲酸； 1-({4’-[(1-羧基-1-甲基乙基）氧基]-4-甲基-3-聯苯基}甲 基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2·甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[4-甲基-4，-(甲氧基）-3-聯苯基]甲基}-1 //-叫卜朵-2-甲酸； 3-(4-乙醯基苯基）-1-[(4，-羧基-4-甲基-3-聯苯基）曱基]-1//-吲哚-2-甲酸； 1-({4’-羧基-5-[(環丙基甲基）氧基]-3·聯苯基}甲基）-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]_1//_吲哚-2-甲酸； 羥基-3-聯苯基）甲基]-3-[6_(甲氧基）-3-吼啶基]-1//-。弓卜朵-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1_{[4-甲基_3*-(甲硫基）-3-聯苯基]甲基吲哚-2-甲酸； 1-{[4^羧基-5-(甲氧基）-3-聯苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲 基乙基）苯基]-1ΛΓ-σ弓卜朵-2-曱酸； 1-({4·-羧基-5-[(苯基甲基）氧基]-3-聯苯基}甲基）-3-[4-(1，1·二甲基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲酸； 1-[(4’-羧基-5-{[(甲氧基）曱基]氧基}-3-聯苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-if吲哚-2-甲酸； 1 _[(4’·羧基-4-甲基-3-聯苯基）甲基]-3-[6-(甲氧基）-3-口比 咬基]-1好-ϋ弓I 13朵-2 -甲酸； 1-[(4’-羧基-5-羥基-3-聯苯基）甲基]-3·[4-(1，1-二甲基乙 基）苯基]-1好-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-一甲基乙基）苯基]甲硫基）-3 -聯苯基] 124356.doc 200819447 甲基}-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[4’-(甲基磺酸基）-3-聯 苯基]甲基}_ 1/7-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[3’-(甲基磺醯基）-3-聯 苯基]甲基吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[3-(4-嗎琳基）苯基]曱 基} -1 //·ϋ弓卜朵-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[2-甲基-5-(4_嗎啉基） 苯基]甲基吲哚-2-甲酸； l-({4f-[(二甲基胺基）羰基]-4-甲基_3_聯苯基}甲基）-3-[4-(1,1-二甲基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-l-({4-甲基-3’-[(甲基胺基） 羰基]-3-聯苯基}甲基）-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-l-[(4-甲基-3’-{[(2-噻吩基 甲基）胺基]羰基卜3-聯苯基）甲基]-1丑-吲哚-2-曱酸； 3·[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-{[4·曱基-3’-({[2-(2-噻 吩基）乙基]胺基}羰基）-3-聯苯基]甲基吲哚-2-甲 酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-[(4-甲基_4’-{[(2_°塞吩基 甲基）胺基]戴基}-3-聯苯基）甲基]-1/7-ϋ弓丨U朵_2_曱酸； 3-[4-(1,1-二甲基乙基）苯基][4-甲基-4’-({[2-(2-嗟 吩基）乙基]胺基}羰基）-3-聯苯基]甲基吲哚-2-甲 酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]甲基磺醯基）-1_ 124356.doc -9- 200819447 哌嗪基]苯基}曱基）-1//-吲哚-2-甲酸； 1-{[3-(4-乙醯基-1-哌嗪基）苯基]曱基}-3-[4-(1，1-二曱 基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4_(1，1-二甲基乙基）苯基]-l_[(3-{4-[(甲氧基）羰基]-1-哌嗪基}苯基）甲基]-177-吲哚-2_甲酸； 1-({3-[4-(胺基羰基）-1-哌嗪基]苯基}甲基）-3_[；4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； ^[◦-{‘[({[(Ι,Ι-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）磺醯 基]-1-哌嗪基}苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二曱基乙基）苯基]-l/ί-吲哚-2-甲酸； 1_({3·[4-(胺基磺醯基）-1•哌嗪基]苯基}甲基）-3_[4-U，1·二甲基乙基）苯基]-1//·吲哚-2-甲酸； WO-K環丙基甲基）氧基]-5-{[2-(二甲基胺基）乙基]氧 基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； 1_[(3-[(環丙基甲基）氧基]-5_{[2-(1 ^比咯啶基）乙基]氧 基}苯基）甲基]-3·[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2-甲酸； ^[(34(環丙基曱基）氧基]-5-{[2-(4-嗎啉基）乙基]氧基} 苯基）甲基]-3-[4·(1，1-二甲基乙基）苯基]-17/-吲哚-2-甲 酸； ^[(34(環丙基甲基）氧基]-5-{[3-(二甲基胺基）丙基]氧 基}苯基）甲基]-3-[4-(l，l-二甲基丙基）苯基]-li/-吲嗓·2_ 甲酸； 124356.doc -10- 200819447 3·[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-；U{[3_(4-硫代嗎啉基）苯 基]甲基吲蜂-2-曱酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基-二氧離子基-4_ 硫代嗎啉基）苯基]甲基}_；[打-吲哚_2_甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-[(3_{4-[(乙氧基）羰基]_ 1-哌嗪基}苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲酸； 3-[4·(1，1_ 一甲基乙基）苯基]-1-{[3-(4-{[(1-甲基乙基） 氧基]羰基卜1-哌嗪基）苯基]曱基吲哚-2-甲酸； 3-[4_(1，1_二甲基乙基）苯基]{[2-(甲氧基）乙 基]氧基}羰基-1-哌嗪基]苯基}甲基）-1丑-吲哚-2-曱酸； 1"·[(3·{[(^—甲基胺基）幾基]氧基}-5-{[2-(甲氧基）乙基] 氧基}苯基）甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1//-吲哚-2 -甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1^(3-^2-(甲氧基）乙基] 氧基}_5-{[(4-甲基-1-哌嗪基）羰基]氧基}苯基）曱基]-1//-吲哚-2-曱酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-( {3-{[2-(甲氧基）乙基] 氧基}-5-[(1-哌啶基羰基）氧基]苯基}甲基）-1//-吲哚-2-甲 酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-({3·{[2-(甲氧基）乙基] 氧基}-5-[(4-嗎啉基羰基）氧基]苯基}甲基）-177-吲哚-2-甲 酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]-1-[(3-{[2-(甲氧基）乙基] 氧基}-5-{[(2-側氧基-1-咪唑啶基）羰基]氧基}苯基）甲基]- 124356.doc • 11 - 200819447 177-吲哚_2_甲酸； 卜[(3-[(環丙基甲基）氧基]_5-{[2-(1^1-。比口各小基）乙基] 氧基}本基）甲基]-3-{[3-(二氣甲基）苯基]甲基}_ιϋ弓| η朵《 2-甲酸； 1-({3-[(環丙基甲基）氧基]-5-[(3-{[2-(曱氧基）乙基]氧 基}丙基）氧基]苯基}甲基）-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基}_ li/-吲哚-2-甲酸； W(3-[(環丙基甲基）氧基]_5-{[2-(甲氧基）乙基]氧基} 苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基哚_2_甲 酸； ^[(3-[(環丙基曱基）氧基]-5·{[3-(二甲基胺基）丙基]氧 基}苯基）甲基]-3-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基吲哚_2_ 曱酸鹽酸鹽； 1-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3_{[3-(三氟甲基）苯基]甲基吲哚_2·甲酸； ^({3,5·雙[(環丙基甲基）氧基]苯基}甲基）-3-{[3_(三氣 甲基）苯基]甲基吲哚-2-甲酸； 3-(1-苯幷呋喃-2-基）-1-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧 基}苯基）甲基]-If吲哚-2-甲酸； ^[(3,5-雙{[2-(曱氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]-3_{[4· (1，1-二甲基乙基）苯基]氧基}·17^吲哚-2-甲酸； 1-[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]-3_{[4· (Μ-二曱基乙基）苯基]胺基吲哚-2-甲酸； 雙（三氟甲基）苯基]甲基}_3-[4-(1，1·二甲基乙 124356.doc -12- 200819447 基）苯基]-1仏吲哚_2_曱酸； 3·[4-(1，1-二甲基乙基）苯基甲氧基）乙基] 氧基}-5-(三氟甲基）苯基]甲基卜1/f>_叫丨哚·2_曱酸； 卜{[3·[(環丙基甲基）氧基]_5_(三氟曱基）苯基]曱基}_> [4-(1,1-二甲基乙基）苯基>1/f_吲哚-2_甲酸； 卜[(3,5-雙{[2-(甲氧基）乙基]氧基}苯基）甲基]_3_[4-(1，1-二甲基乙基）苯基;147/-吲哚_2_甲酸； 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基曱氧基）乙基] 氧基卜5-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）_17/_吲哚_2-甲 酸；及 3-[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]·1-{[3_{[2_(甲氧基）乙基] 氧基}-5-(4-嗎琳基）苯基]甲基卜；^_吲哚_2_曱酸；或其鹽 或溶劑合物。 16. 如請求項丨至15中任一項之化合物，其中該化合物為 PPARy調節劑。 17. 種醫藥組合物，其包含如請求項1至1 5中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 1 8· —種用於治療高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異 书、抗胰島素症、X症候群及血脂異常之方法，其包含 投與如請求項1至15中任一項之化合物。 19·如凊求項丨至15中任一項之化合物，其用於治療高血糖 症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、抗胰島素症、又症 候群或血脂異常。 20·種如凊求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用 124356如 -13- 200819447 於製造用於治療高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性 異常、抗胰島素症、X症候群或血脂異常之藥物。
    124356.doc -14- 200819447 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    124356.doc
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