TW200817409A

TW200817409A - Fused heterocyclic derivative and use thereof

Info

Publication number: TW200817409A
Application number: TW096128518A
Authority: TW
Inventors: Nozomu Sakai; Shinichi Imamura; Naoki Miyamoto; Takaharu Hirayama
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2008-04-16
Also published as: PE20080538A1; US8034812B2; MX2009001349A; CO6150183A2; AU2007279595A1; AR062207A1; AU2007279595A2; CL2007002261A1; BRPI0714665A2; WO2008016192A2; EP2049541B1; CA2659971A1; IL196799A0; JP5238697B2; US8044049B2; EP2049541A2; NO20090986L; US20100273788A1; US20090137595A1; MA30651B1

Description

200817409 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】一本發明係有關一種稠合雜環衍生物及其用途。更特定 σ之本發明係有關具有強力激酶抑制活性且適用於預防或治療癌症等之咪唑并嗒畊衍生物。【先前技術】 ^當固體腫瘤生長至一定大小或更大時，基本上需要血二二佈形成作用（angi〇genesis)，以確保充分供應養份與氧氣至癌症細胞（參見例如：New England J〇urnal 〇f ”

Medicine，1971，ν〇ΐ· 285，Νο· 21，pp 1 182-1 186)。已知造成血管分佈形成作用以致形成腫瘤之重要因素之一為血管内皮生長因子（VEGF)。VEGF係與表現在血管内皮細胞上之血管内皮生長因子受體（VEGFR)結合，並傳遞訊號供細胞生長（參見例如.Endocrine Reviews 1 997, vol· 18, Νο· 1，ρρ· 4 25)。因此，抑制VEGF一VEGFR訊號轉導系統應可壓抑血官分佈形成作用與腫瘤生長（參見例如：Drug Disc〇very

Today，2001，ν〇ΐ· 6，Νο· 19，ρρ· 1005-1024)。此外，由於腫瘤血管涉及癌症血源性轉移，因此抑制血管分佈形成作用應可有效壓抑癌症轉移。已知抑制受體型酪胺酸激酶之化合物包括VEGFR、酞 13井衍生物（參見例如：W〇 98/35958)、經吡咯取代之2-。引口朵琳酮衍生物（參見例如：W0 01/60814)、喹唑啉衍生物（參見例如：W0 01/32651 )、ω-羧芳基取代之二苯基脲衍生物 (參見例如· W0 00/42012)、喧琳衍生物與喧唾琳衍生物（參 6 319427 200817409 見例如10 00/43366)、含氮芳香環衍生物（參見例如 02/32872)等。【發明内容】在激酶親和性、效力表現、藥物動力學、溶解性、與其他藥物之交互作用、安全性與安定性均優異之激酶抑制劑應具有優異之醫療效果。然而目前仍未發現此等具有優異激酶親和性，且在效力表現、藥物動力學、溶解性、與其他藥物之交互作用、安全性與安定性均充分令人滿意^ 抑制劑。因此仍舊需要發展一種具有優異之激酶親和二且可作為充分令人滿意之藥物產品之化合物。因此本發明之目的為提供一種具有優異之激酶抑制活性、低毒性且可作為充分令人滿意之藥物產品之化合物。本發明者已進行深入研究，試圖解決上述問題且發現由下列化學式所表示之化合物及其鹽具有優異之激酶抑制活性，因而完成本發明。因此’本發明係提供下列者·· [1]式（I)表示之化合物或其鹽：

其中 7 319427 200817409 環γ為可視需要經取代之環狀基； X 為-〇一、一s—、_s(〇)—、—s(〇)2—或一NR—(发或取代基）； R為氮原子或取代基； R為氲原子或取代基； R為氫原子或取代基； R為氫原子或取代基；但其限制條件為：環Y為經可視需要經當Rl不為可視需要經取代之胺基時取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經取代，且下列化合物除外： [6-（=基硫基）咪唑并[nb]嗒畊_2_基]胺基甲酸甲酯， [6-(苯基亞雜基）㈣并n，2_b]。荅哄_2_基]胺基甲酸甲酯， 6_(4_乙醯胺基苯氧基)咪唑并[l，2-b]嗒哄-2—甲酸乙酯: 6 [4 (4-乙醯基料+基）苯氧基]坐并[m]塔耕_ 2-曱酸乙g旨， ° 米唾并，叫㈣+基胺基）_2，卜二側氧基_ 1，A 5’6’7, 8-六氳喹啉_3_基]苯甲醯胺， N-[l-(咪唾并[u#荅哄+基胺基）n二甲基_2卜 ;侧虱基-1，、2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺土， -卜（咪。坐并[l，2_b]e荅畊_6_基胺基）_2,5_二側氧基_ :，:;6:::四氫，~環戊并[b]终3_基1苯甲酿胺：口’、唑开[l，2~b]嗒哄-6-基胺基)_7_甲基_2,5_二側 319427 8 200817409 氧基-1，2,5,6,7,8-六氫喧啉-3_基]苯甲醯胺， Η⑽-5十㈣并Π’2姊荅㈣__基亞聯胺基）_7_甲基側氧基-4a’ 5’ 6’ 六氫〜211-色婦-3-基]苯甲醯胺， (6只，71〇-3-(味吐并[1，2姊荅啡—6、基硫基）_8—側氧基_7一 [(苯基乙醯基）胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2. 0]辛_2-婦 -2-曱酸4-甲氧苯曱醋， 4-K3-甲氧基-2-苯基味唾并⑴叫。答哄_6_基）硫基] -N，N-二甲基苯胺， 3-甲氧基-6-(3-硝基苯氧基）-2_苯基咪唑并n，2_bh：g：畊， 3 一[(3_甲氧基-2—苯基咪唑并H，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯胺與 3-[(3-甲氧基一2-苯基咪唑并[;1，2一b]嗒畊一6一基）氧基] -N，N-—甲基苯胺。 ,[2]如上述[丨]之化合物，其係由式（11)表示之化合物或其 m : 〆、

(II) 其中

Ya環為可視需要經取代之環狀基； 9 319427 200817409

Xa 為-〇-、-S-、-S(0)-、子或取代基）； - S(0)2-或-NRa-(其中Ra為氣原 R 3為可視需要經取代之胺基； R為虱原子或取代基； R為虱原子或取代基； R為虱原子或取代基；但其限制條件為下列化合物除外： [6-（苯基硫基）咪唑并[丨，2 一b]嗒哄一 2 一基]胺基曱酸甲酯與 [6-（笨基亞石黃醯基）咪唑并[1，2一b]嗒哄一2-基]胺基甲酸甲酯0 [3]如上述[2]之化合物，其中1^13為 (1) 胺基， (2) 可視需要經取代之烷基羰基胺基， (3) 可視需要經取代之烯基羰基胺基， (4) 可視需要經取代之炔基幾基胺基， (5) 可視需要經取代之環烷基羰基胺基， (6) 可視需要經取代之環烷基—烷基羰基胺基， (7) 可視需要經取代之6員雜環基-羰基胺基， (8) 可視需要經取代之胺基羰基胺基， (9) 可視需要經取代之烷氧羰基胺基， (10) 可視需要經取代之烷基磺醯基胺基， (11) 可視需要經取代之環烷基磺醯基胺基， (12) 可視需要經取代之芳基胺基，或 (13) 可視需要經取代之雜環基胺基。 10 319427 200817409 [4]如上述[2]之化合物，其中Rlag (1)胺基， (2 )Ci-4烷基-羰基胺基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (C)C!-4烷氧基， (d) Cl-4烧基-叛基氧基， (e) Ci-4烧基胺基’ (f) 二-Cl-4烧基胺基， (g) Cl-4烧基績醯基，及 (h) 6員雜環基，其可視需要具有1至3個Cw烷基， (3) C2-4稀基-幾基胺基，其可視需要具有Cl-4烧氧基， (4) C2-4炔基-幾基胺基， (5 )C3-6環烷基-羰基胺基，其可視需要經1至4個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (C)Cl-4烧基，其可視需要具有經基， (cDCw烷氧基， (e)Ci-4烧氧基-幾基，及 (DCh烷基-羰基氧基， (6) C3-6環烧基-Cl-4烧基-幾基胺基， (7) 6員雜環基-羰基胺基，其可視需要經1至3個選自下 11 319427 200817409 列之取代基取代： (a)鹵原子， (b )氧基，及 (c)Ch烷基，其可視需要具有i至3個鹵原子’ (8) 胺基羰基胺基，其可視需要經丨或2個選自下列之取代基取代： (a) Cw烷基，其可視需要具有丨至3個可視需要具有 1至3個羥基之Ch烷氧基，及 (b) Cw烧氧基， (9) (^4烷氧基-羰基胺基，其可視需要經丨至3個鹵原子取代， (1〇)(^-4烷基磺醯基胺基， (11) C3—6環烷基磺醯基胺基， (12) C6-10方基胺基，或 (13) 雜壞基胺基，其可視雲盈妳ί $ 0 / ，、」优而要經1至3個選自下列之取代基取代： (a)鹵原子，及

Cb)C!-4烷基胺基。 [5]如上述[2]之化合物，其中R2a為氫原子。 [6 ]如上述[2 ]之化合物，其中R3a為氳原子。 [7] 如上述[2]之化合物，其中為氫原子 [8] 如上述[2]之化合物，其中Xanm [9] 如上述[2]之化合物，其中γ 〆香族煙基或可視需要經取代之芳香 ::::要經取代之芳 319427 12 200817409 下列之取代基取 [10]如上述[2]之化合物，其中Ya環為 (DC6M。芳基，其可視需要經i至3個選自代： ' (a) 鹵原子， (b) Ci-4 烧基， (c) Cw烷氧基，

Leu胺丞 • 〜η Γ 取代基取代： (1)Ch烷基’其可視需要經可視需要經 C!-4烷基取代之5-員芳香族雜環基取代， * (ii)G-4燒基-幾基，其可視需要經丨至3個下列之取代基取代： ~ 0 (Γ )羥基， (ii’）Ci_4烷基磺醯基，及 (i i i ’）6員芳香族雜環基， (iii) C2-4烯基-羰基’其可視需要經C6_1D芳基取代， (iv) C2-4炔基-羰基，其可視需要經Ce^。芳基取代， (V)C3-6環烧基-幾基， (vi) C3-6環烯基-羰基， (vii) C6-1G芳基-羰基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (Γ )鹵原子， (1厂）(：1-4烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：ii原子、氰基、羥基與 Cw環烷基， 319427 13 200817409 (iii’）C3-6環烷基，其可視需要經氰基取代， (lv’）Ch烷氧基，其可視需要經丨至5個鹵原子取代， (v )Ci_4烧氧基-幾基，及要經氰基或 (Vi’）5-或6員雜環基，其可視需侧氧基取代， (viii)5-或6員雜環基-羰基，除碳原子外，尚勺含1至3個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜匕子作為環構成原子，且其可視需要經丨至3個琴自下列之取代基取代·· (i )鹵原子， (ii’）Ci-4烷基，其可視需要經丨至3個選自鹵原子、氰基、羥基與Cl_4烷氧基之取代基取 (i i i ’）C6-i〇芳基， (iv’）Ce-iD 芳基-Cw 烧基，〜4烷氧基取 (v )Ci_4烧氧基，其可視需要經Q 代， (vi’）Ci-4烷基績醯基， (vii )Ch烧基-幾基，及 (viii’ ’）側氧基， (ix)芳香族稠合之雜環基—羰基， (X)Cl-4烧基-胺基幾基， (xOCh。芳基-胺基羰基，其可視需要經可視需要 319427 14 200817409 經1至3個鹵原子取代之Cw烷基取代， (xiUCw烷氧基-胺基羰基， (XI11)5-員雜環基-胺基羰基，其可視需要經^至 3個選自：Ch烷基與Ce,芳基之取代基取代 =， (xiv)胺基硫羰基，其可視需要經Cm芳基—[η烷基-幾基取代，及 — (xv)5-員芳香族雜環基_磺醯基，其可視需要經j 至3個Ch院基取代， (e) 。-4烷基-胺基羰基，其可視需要具有芳基， (f) 5-員雜環基—胺基羰基，其可視需要經丨至3個選自· Ci_4烷基與Cho芳基之取代基取代， (g) c6,芳基—胺基羰基，其可視需要經可視需要經1 至3個選自原子與氰基之取代基取代之CH烧基取代， (h)羧基，及 (i)硝基，，其可視需要經1至3個選自下列之 (2)單環芳香族雜環取代基取代： (a)由原子，及 ()u芳基-羰基胺基，其可視需要經可視需要經1 至3個齒原子取代之烷基取代，或 :3)稠之方香族雜環，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a)Ci-4垸基，及 319427 15 200817409 (b)Ce-ίο芳基胺基，其可視需要經可視需要經1至3 個鹵原子取代之Ci-4烧基取代。 [1 1 ] 一種選自下列化合物所成組群之化合物或其鹽： N-{3-[ (2-{ (2-（曱基胺基）嘧啶-4-基]胺基}咪唑并[!，2一匕] 嗒畊-6-基）氧基]苯基}-3-（三氟甲基）苯甲醯胺， N-[2-氯-5-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪嗤并[1，2—b]塔口井-6-基}氧基）苯基]-1，3-二曱基-1Η-ϋ比唾-5 -曱酿胺； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2一b]嗒哄-6 —基} 氧基）-2 -曱基本基]-1，3 -二甲基-1Η -σ比11坐-5 -曱酸胺； Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒啡-6-基} 氧基）苯基]-2,4-二曱基-1，3-坐-5-甲醯胺； Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-2,5-二曱基-1，3-曙ϋ坐-4-曱醯胺； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾-5-曱蕴胺； 1^[3-（{2-[(义1^-二曱基甘胺醯基）胺基]咪唑并[1，2-]3]塔畊-6-基}氧基）苯基]-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5_甲醯胺； Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊-6-基} 硫基）本基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾-曱酿胺； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1-乙基-3-曱基-111-〇比。坐-4_甲酿胺； N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）苯基]苯甲醯胺； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 16 319427 200817409 氧基）-2-敗苯基]-1，3-二曱基-1 Η-°比唾一4-甲醯胺； Ν - [5-({2-[(環丙基幾基）胺基]π米唾并[1，2-b]塔啡-6-基} 氧基）-2 -貌苯基]-1 -乙基-1Η-σ比唾-5-甲酸胺； Ν - [5-({2-[(環丙基幾基）胺基]口米唾并[1，2 -b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氣苯基]-3-甲氧基-1-曱基-1H-吼。坐-5 -甲醯胺； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基} 氧基）-2-說苯基]- 3-乙基-1-曱基-1Η-σ比唾-5 -甲酸胺； ^[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-]3]塔哄 - 6 -基}氧基）苯基]-1 -乙基-3 -曱基-1Η- σ比唾一 4 -曱酿胺； Ν- [5-({2-[(環丙基幾基）胺基]u米tr坐并[1，2 一b]塔D井-6-基} 氧基）- 2-氟苯基]-1-甲基-1Η-σ比唾-5-甲酸胺； Ν - [5-（{2-[(環丙基幾基）胺基]口米π坐并[1，2 一b]tz荅哄-6 —基} 氧基）-2-氟苯基]- 2，4 -二曱基-1，3-曙嗤-5 -甲酿胺； N - [5-({2-[(環丙基羰基）胺基]味。坐并[1，2—b]塔D井-6 —基} 氧基）-2-貌苯基]-2 -乙基-4 -曱基-1，3-曙唾-5 -甲醯胺； N-[3-((2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2一b]嗒畊-β —基} 氧基）苯基]- 3-(三氟甲基）苯甲醯胺； 3-（1-氰基-1-甲基乙基）一n-[5-({2-環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基）-2-曱基苯基]苯甲醯胺； N-[3-（{2-[(N，N-二曱基甘胺醯基）胺基]咪唑并2—b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]一3一（三氟甲基）苯甲醯胺； N-[3-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒[[并—6-基} 硫基）苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺；及 N-{6-[3-（{[3-（三氟甲基）苯基]胺甲醯基）胺基）苯氧基] 319427 17 200817409 口米唾并[l，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷甲醯胺。 [12]如上述[1]之化合物，其係式（ΙΠ)之化合物或其鹽··

其中

Yb環為經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經取代；又

Xb 為-〇—、—s—、—s(〇)—、-S(〇)2一或—NRb_(其中 Rb 為氫原子或取代基）； R為氫原子或取代基（但其限制條件為不包括可視需要經取代之胺基）；二 R2b為氫原子或取代基； R為氫原子或取代基； R4b為氫原子或取代基；但其限制條件為下列化合物除外： 6 (4〜乙醯胺基苯氧基）咪唑并[l，2-b]嗒畊-2-曱酸乙酯， [4 (4-乙醯基哌畊—丨—基）苯氧基]咪唑并[1，2—匕]嗒一 2-甲酸乙酯， y [1 (咪唑并[1，2—b]嗒哄-6-基胺基）_2,5-二側氧基〜仫2’5,6,7,8 —六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺， 319427 18 200817409 N-[1 -（咪唑并[1，2-b]嗒哄-6一基胺基）一7, 7一二甲基一2, 5一一側氧基-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫啥琳一3-基—苯甲醯胺， N-[1-(咪唑并[i，2—b]嗒畊—6 —基胺基）—2,5—二側氧基一 2, 5, 6, 7-四氫-1H-環戊并[b]吡啶—3 —基;|苯甲醯胺， N [1 (咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基胺基）一 7-曱基一 2, 5-二侧氧基-1，2,5,6,7,8-六氫喹啉一3 —基]苯甲醯胺， N-[(5E)-5-(咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基亞聯胺基）—7-曱基 2侧氧基-4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基]苯甲醯胺， (6R’ 7R) 3 (味唾并[1，2-b]塔0井-6-基硫基）—8—側氧基了一 [(苯基乙醯基）胺基]-5—硫雜—丨―氮雜雙環[4· 2· 〇]辛—2一烯 -2-甲酸4-甲氧苯曱酯， 4-[(3-甲氧基一2一苯基味唑并嗒啡—6 —基）硫基]-N，N-二甲基苯胺， 3-曱氧基-6-(3-石肖基苯氧基）-2_笨㈣唾#[1，2姊答啡， 3-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[12^]嗒哄_6_基）氧基]笨 3-[(3-甲氧基-2-苯㈣嗤并^⑷井+基以基 - N，N-二甲基苯胺。 [13] 如上述[1]之化合物之前藥。 [14] -種藥劑’其包含如上述⑴之化合物或其前藥。 [15] 如上述[14]之藥劑，其為激酶抑制劑。 [16] 如上述[14]之藥劑，其為血管内皮 (VEGFR)之抑·。 ^于又體 319427 19 200817409 [17] 如上迷[η]之藥劑，其為血管内皮生長因子受體 (VEGFR)2之抑制劑。 [18] 如上述[14]之樂劑’其為血小板-衍生之生長因子 (PDGFR)之抑制劑。蔽 [19] 如上述[14]之藥劑，其為Raf抑制劑。 []如上述[14]之藥劑，其為血管分佈形成作用抑制劑。 [21] 如上述[14]之藥劑，其為預防或治療癌症之藥劑。 [22] 如上述[14]之藥劑，其為癌症生長抑制劑。 [23] 如上述[14]之藥劑，其為癌症轉移壓抑劑 (suppressor) ° [24] —種預防或治療癌症之方法，其包括對哺乳動物投與有效量之式（I)化合物或其鹽或其前藥，

其中環Y為可視需要經取代之環狀基； X 為-0-、一S-、-S(0)-、一S(0)2-或一NR-（其中 p 务 & γ馬氧原子或取代基）； R1為氫原子或取代基； R2為氫原子或取代基； 319427 20 200817409 R為虱原子或取代基； R為虱原子或取代基；但其限制條件為為可視而κ取代之胺基時，環γ為經可視需要經取4之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經取代’且下列化合物除外·· [6-(苯基硫基）咪唾并塔哄_2_基]胺基甲酸甲醋， [6-（苯基亞磺醯基…坐并fl，2—⑽哄j基]胺基甲酸甲酯， 6-(4-乙醯胺基苯氧基）咪唑并fl，2_b]嗒哄_2_甲酸乙醋， 6 [4-(4-乙醯基哌畊_丨-基）苯氧基]咪唑并D，2邛]嗒畊 -2-曱酸乙酯， N-[l-(咪唑并嗒畊_6_基胺基）_2,5_二侧氧基- 1，2,5,6,7,8-六氫喹啉—3-基]苯曱醯胺， N-[1 -（咪唑并Π，2一b]嗒畊一6一基胺基）—7,7一二甲基一2,5一一側氧基-1，2,5,6,7,8-六氫喹琳-3-基]苯曱醯胺， N-[l·-(咪唑并[1，2—b]嗒啡-6-基胺基）-2, 5-二側氧基-2, 5, 6, 7-四氫-1 η-環戊并[b]口比啶-3-基]苯曱醯胺， N-[l-(咪唾并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-7-甲基-2, 5-二侧氧基-1，2,5,6,7,8-六氳喹啉-3-基]苯甲醯胺， N-[(5E)-5-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基亞聯胺基）-7-甲基 -2_側氧基-4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基]苯甲醯胺， (6R，7R)-3-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基硫基）-8-侧氧基7- 21 319427 200817409 氮雜雙環[4· 2.0]辛-2 一烯 [(苯基乙酿基.）胺基]-5-硫雜一i — -2-甲酸4-甲氧苯曱酯， 2〜b]嗒畊—6 —基）硫基] 4-[(3-甲氧i-2-苯基咪唑并[L - N，N-二甲基苯胺， 3-甲氧基-6-(3-石肖基苯氧基）_2_苯基㈣并Hb]塔哄 = [(=甲虱基-2-苯基咪唑并[丨，2—b]嗒畊刊—基）氧基]苯 3 [(3甲氧基-2-苯基咪唑并[i，2-b]嗒哄基）氧 -N，N-二甲基苯胺。虱土」 [25]—種式（I)之化合物’其鹽或其前藥之用途，其係用於製造預防或治療癌症之藥劑： / ' ;

環Y為可視需要經取代之環狀基； ms_、_s(0)_、_s(0)mu 或取代基）；勺及原子 R1為氫原子或取代基； R2為氫原子或取代基； R3為氫原子或取代基； R4為氫原子或取代基； 319427 22 200817409 但其限制條件為當R1不為可視需要經取代之胺基時，環γ為經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經取代，且下列化合物除外·· [6-(苯基硫基）咪唑并一b]嗒畊一2_基]胺基曱酸甲酯， [6-(苯基亞磺醯基）咪唑并[;l，2_b]嗒畊_2_基]胺基甲酸曱酯， 6-(4-乙醯胺基苯氧基）咪唑并n，2_b]嗒哄_2_曱酸乙酯， 6[4-(4-乙酿基旅啡-1_基）苯氧基]咪1?坐并[1，2_|;)]1：1荅哄 - 2 -曱酸乙醋， N-[l-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6 —基胺基）_2, 5-二側氧基- 1，2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺， N-[1 -（咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基胺基）-7, 7-二曱基-2, 5- 二侧氧基-1，2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-基]苯曱醯胺， N-[1-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-2, 5-二側氧基-2, 5, 6, 7-四氫-1Η-環戊并[b]吡咬-3-基]苯曱醯胺， N-[1-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-7-甲基-2, 5-二侧氧基-1，2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-基]苯曱醯胺， N-[(5E)-5-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基亞聯胺基）-7-曱基 -2-側氧基-4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基]苯曱醯胺， (6R，7R)-3-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基硫基）-8-側氧基-7-[(苯基乙醯基）胺基]-5-硫雜—1 —氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯 -2-曱酸4-甲氧苯曱酯， 23 319427 200817409 一基）硫基] 4 [(3-曱氧基-2-苯基咪唾并[i，2 一匕]塔[j井 -N，N-二曱基苯胺， 31氧基-6-(3-麵苯氧基）_2_苯基㈣并 3-[(3-f氧基-2-苯基咪唾并n，2_b]塔0井_6_基）氧基]苯胺’與 3-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并n，2 —b]嗒啡—基）氧美 -N，N-二甲基苯胺。土本發明亦包括下列： [26]—種式（iv)之化合物或其鹽··

其中環Y為可視需要經取代之環狀基，· R為氫原子 X 為〇 s-、-S(0)-、-S(0)2-或-紐-（其中或取代基）； R1為氫原子或取代基； R為虱原子或取代基； R為虱原子或取代基； R為氣原子或取代基；但其限制條件為當r1不為可視需要經取代之胺基時，環¥為經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經ς 319427 24 200817409 [27]—種激酶抑制劑，其包含如上述[26]之化合物或其前藥0 [28 ]如上述[27]之激酶抑制劑，其中該激酶為血管内皮生長因子受體（VEGFR)。 [29] 如上述[27]之激酶抑制劑，其中該激酶為血管内皮生長因子受體（VEGFR)2。 [30] 如上述[27]之激酶抑制劑，其中該激酶為血小板衍生生長因子受體（PDGFR)。 [31] 如上述[27]之激酶抑制劑，其中該激酶為Raf。 [32] —種血管分佈形成作用抑制劑，其包含如上述[26]之化合物或其前藥。 [33] —種預防或治療癌症之藥劑，其包含如上述之化合物或其前藥。 [34] -種癌症生長抑制劑，其包含如上述⑽之化合物或其前藥。 [35] -種癌症轉㈣抑劑，其包含如上述⑽之化合物或 =6]-種預防或治療癌症之方法，其包括對哺乳動物投與有效量之如上述[26]之化合物或其前藥。 = 上述[26]之化合物或其前藥之用途，其係用於衣k預防或治療癌症之藥劑。【實施方式】式⑴至(n〇表不之本發明化合物或其鹽或其前藥 319427 25 200817409 對激酶(如：血管内皮生長因子受體 f體等具有強力抑制活性，且具有強力血管分子筚卩:丨活:=其可提供臨床上作為預防或治療癌症之治療癌症以外之疾病（如或其前藥可作為預防或等)之臨床用藥齊/，且:有=風濕、綠尿病性視網膜病變具有優異之效力表現、華物動六風 —文與其_物之一下文將更砰細說明本發明。下文說明本發明由式⑴表示之化合 … 合物（I))與式（矣- 口勿（下文中稱為化 (IV)) 〇、不之化合物(下文中稱為化合物化合物（I)與（ίν)中，基，，之“環狀基，，實例包二V視需要經取代之環狀如：單環芳香族雜環基、稠入^基、芳香族雜環基（例環狀烴基、非芳香族雜環基°、基）、非芳香族基等芳香烴基實例包括“二:=。卜奈基、萘基、聯苯基、了述及本 %、基非基、乙烯合萘基單環芳香族雜環某眚至4個選自氧原子==除了碳原子外，尚包含1 原子之5-至7__員單若夭〃虱原子之雜原子作為環組成罩m貞早衣方香族雜環基等。衣方香族雜環基實例明 …基、3-蝴)、嗟吩基(;：包2括：夫二基(例如·· 〗如· 2 —噻吩基、3-噻吩 319427 26 200817409 基）、吡啶基（例如：2_吡啶基、3 —吡啶基咬基（例如：2-«基、4-料基、5_嘴咬基、6:=

:=例如：3-°答哄基、4_例基)，井基(例：:V 比畊基）、吨洛基（例如：1_0比洛基、2 —〇比洛基例如…基州基、…基'心=、二。坐基（例如：1-対基W㈣基）、心基土()例 • 、4_㈣基' 5_㈣基）、異嗟唾基号坐基一 2 ^唑基、4-噚唑基、5-噚唑基）、異噚唑卩四 ^坐基（例峻.基、U4，二唾_2土，、『一:坐基(例如：U，4-噻二唑-2-基)、三唑基(例二，，—二唑基、丨，2,4-三唑-3-基、1，2,3-三唑—丨―基、 j3装—唾-2-基、i，2,3—三唾一4一基）、四哇基（例如：四 σΛ —-基、四唑—5-基）、三啡基等人稠δ之芳香族雜環基實例包括由除了碳原子外，尚包個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子作為環成原子之5-至7~員單環芳香族雜環基等與（：6_14芳美等稠合形成之基團；由上述之5_ 、合形成之基團等。貝早-方香知雜絲稠 .稠合之芳香族雜環基實例明確言之包括：㈣基（例 =2喧咐基、3一噎琳基、4一普琳基、異啥琳基）、啥峻啉二^1如其料基、4~啥㈣基）、啥啊基（例如：2-土 3 土）、本开呋喃基（例如：2-苯并呋喃基、3_苯并呋 ==塞吩基(例如:2—苯并嗟吩基⑽ 本开亏唾基（例如：2~苯㈣絲）、苯并㈣基（例如：2_ 319427 27 200817409 苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6_苯并噻唑基)、苯并咪唑基 (例如··苯并咪u坐-—其、#丑止 ―丄基本开㈣I基、苯并㈣-5-基、本开咪唾-6-基）、〇引π朵基（例如：㈣_卜基"引嗓1基、 = -4-基、吲哚-5—基、吲哚_6_基)、吲唑基(例如：η— 并爾(例如：lH—対并咖 ^本开異％絲、苯并三唾基"㈣并_基"比噻％基、吡唑并三畊基等。开非芳香族職縣㈣包括：二稀基等，其分別可視需要與苯環稠合。衣减㈣如基實例明確言之包括“環院基(例環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二二Α二夭土）、C3,環烯基（例如：環丙稀基、環丁婦基、架戍稀基、環p檢| ^ 席基、環癸婦基）、c4 /#、1 環辛縣、環壬稀戊二烯基、環己一烯例如：環丁二婦基、環 …献、产八庚二稀基、環辛二烯基、環壬一土衣六一烯基）、由此等夕環（例如：節滿基（例如：稠5形成之祠合 ⑴士四氣萘傳二：四氯萘細^ 非芳香族雜環基實例包飽和為飽和)非芳香族雜環1广知•基實例明確言之包括··環氧乙燒基、氮 319427 28 200817409 雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜产

喃基、硫雜環己絲、乘❹基、料咬基、四氫咳 “u· 丞四氫口比喃基、噗饮I h ianyl)、嗎琳基（m〇rph〇iin⑴、土氮雜環庚貌基、氧雜環庚貌基、二二基、硫雜環辛;:Γ ί㈣料㈣、氧料辛燒基、基ir 、減雜科縣、錢《钱基、二簡之可視需要經取代之環狀基”巾“環狀其”、方曰族烴基，芳香族雜環基較佳。芳香族_ 〈土朴以較佳，以Cho芳基更佳，刀、工土乂 C6-I4方基中，以單環雜環基或稠合之芳香方㈣料基或由除了碳原子外，尚包含！::二’以吡啶環，與氮原子之雜原子作為€ έ#廷自虱原子、硫原子，與苯_合形成之稠合芳㈣、如基、笨并❹基、化基w更佳， 5-苯并噻唑基、6-苯并嘍^ ,升泰坐基（例如： 5λ ρ/ )、苯㈣錢（例如：苯并 ^基、本开咪唾~6 一基）、口引嗓基（例如：啊—4 t ，朵m嗓—6—基）等特別佳。 L卞4〜基、 % Y之可視需要經取代之環狀基，’可1 可取代位置可接受之最高數量取代基。若_ =至任何，個取代基取代時，該等取代基可相同或=，= :係視需要可具有1至5個，更佳為⑴個，特：；為1或2個取代基。寸別k為裱^之可視需要經取代之環狀基，，之“取代美，，可 319427 29 200817409 述及例如： (1 )鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）， (Π)氰基， (i i i)石肖基， (iv) 可視需要經取代之烴基， (v) 羥基， (vi) 可視需要經取代之烴—氧基， (vii) 可視需要經取代之胺基磺醯基， (VI 11)可視需要經取代之胺基羰基， (ix)醯基， (X)可視需要經取代之胺基， (xi)可視需要經取代之硫基， (XII) 可視需要經取代之雜環基， (XIII) 可視需要經取代之雜環基—氧基， (xiv)侧氧基， (XV )可視品要經取代之亞石黃酿基， (XVI)可視需要經取代之胺基硫羰基， (xvi i)可視需要經酯化之羧基等 (上述取代基於本說明書中稱為取代基群組（丨））。下文將說明取代基群組（1)所列之取代基。取代基群組（l)(iv)中“可視需要經取代之烴基，，可述及分別可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、環烷基-烷基、環烯基—烷基、芳基—烷基、環鏈二烯基等。土兀土 319427 30 200817409 土本说月書中，烧基，，實例可包括具有丄至8個，較么為1至6個，更佳為丨至4個碳之直鏈或分支鏈烷基等， ^確。之為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第-丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、己基、、異己基、庚基、辛基等。“烧基”可在例如：任何可取代之位置具有i個至可接受之最高數量之選自下列取代基群組之取代基（下文中簡稱“取代基群組（2)”）·· ⑴鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）； (2) 氰基； (3) 石肖基； (4) 羥基； (5) Ch炫氧基（例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等），其可視需要經工至3個選自下列之取代基取代：鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）與Ch烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等” (6) C2-6烯基氧（例如：乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊縣氧基、己縣氧基#)，討視需要具有1 至3個鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）； (7) Cu炔基氧（例如：乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊絲氧基、己快基氧基等），其可視f要具有1 至3個鹵原子（例如：氟、氯、溴、碘）； (8) 匕-6環烷基氧基（例如：環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基），其可視需要具有丨至3個鹵原子 319427 31 200817409 (例如：氟、氯、溴、碘）； (9)C3-6%婦基氧基⑽如··環㈣環戊婦基氧基、環己婦基氧丁歸基氧基、個齒原子(例如：氟、氯、填、碘);、視需要具有1至3 ⑴）“芳基氧（例u 基’ 基等），其可視需 / 1不基虱基、2-萘基氧漠、块）；而要具有！至3個齒原子（例如··氣、氯、 (ii)Ch環烷基—烷氧基 | 甲It Hu氧基、環絲甲基氧基、環己基甲基氧基、被已基乙美豐望> 〃其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：氟、氯、漠、礙）； α =;，其C,—6編(例如:環戊婦基甲基氧基、環基氧基、環己稀基乙基氧基、環己烯基丙基氧基碟)；，、有1至3個由原子(例如：氣、氣、漠、 (13) C6_lfl芳基-Cl_e烷氧基（例如：苯基甲基氧基、苯基乙基氧等），其可視需要具有1至3個i原子(例如：氣、氯、溴、碘）； (14) (^-6烷基-胺基磺醯基（例如：甲基胺基磺醯基、乙基胺基續醯基、丙基胺基績醯基等）； (15) 二-Ch烷基-胺基磺醯基（例如：二曱基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、二丙基胺基磺醯基等）； (16) C^烷基-胺基羰基（例如··曱基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基等）； 319427 32 200817409 (17) 二-烧基-胺基羰基（例如··二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基等）； (18) 曱醯基； (IOC!-6烷基-羰基（例如··乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基等）； (20) C2-6烯基-羰基（例如··乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基幾基、戊浠基幾基、己稀.基幾基等）； (21) Ch炔基-羰基（例如：乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基等）； (22) C3-6環烷基-羰基（例如：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基）； (23) C3-6環烯基-羰基（例如··環丙烯基羰基、環丁烯基羰基、環戊烯基羰基、環己烯基羰基等）； (24) Ch〇芳基-羰基（例如··苯甲醯基、丨—萘基羰基、2 一萘基羰基等）；不 (25) C3-6^烷基-C!-6烷基-羰基（例如：環丙基曱基羰基、環丙基乙基羰基、環丁基甲基羰基、環戊基甲基羰基、環己基甲基羰基、環己基乙基羰基等）； (26) C3-6環烯基—Ch烷基-羰基（例如：環戊烯基甲基羰基、環己烯基甲基幾基、環己烯基乙基幾基、環己稀基丙基羰基等）； (27) C6m。芳基-Cl-6烷基-羰基（例如：苯甲基羰基、苯基乙基羰基等）； (28) 5-或6員單環芳香族雜環基—羰基（例如··呋喃基羰 319427 33 200817409 基、σ塞吩基魏基、σ比洛基幾基、曙嗤基裁基、異曙σ坐基叛基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吼唑基羰基等）； (2 9) 8 -至12 _員稠合之芳香族雜環基-幾基（例如：苯并吱喃基叛基、異苯并吱喃基幾基、苯并σ塞吩基叛基、異苯并嗟吩基羰基、吲哚基叛基、異吲哚基羰基、1Η-吲嗤基幾基、苯并咪唑基羰基、苯并噚唑基羰基等）； (30) 5-或6員非芳香族雜環基-羰基（例如··環氧乙烷基羰基、氮雜環丁基羰基、氧雜環丁基羰基、硫雜環丁基羰基、吡咯啶基羰基、四氳呋喃基羰基、硫雜環己烷基羰基、哌啶基羰基等）； (31) Ci-6烧基石黃酿基（例如：甲基石黃酸基、乙基續酿基等）； (32) C2-6烯基績酸基（例如··乙稀基石黃Si基、丙烯基績醯基等）； (33) C2-6块基續酿基（例如·乙快基績S藍基、丙快基確酸基、丁炔基磺醯基、戊炔基磺醯基、己炔基磺醯基等）； (34) C3-6環烷基磺醯基（例如：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基等）； (35) C3-6環烯基磺醯基（例如：環丙烯基磺醯基、環丁烯基石黃醯基等）； (36) C6-1()芳基磺醯基（例如：苯基磺醯基等）； (37) C3-6環烷基-Ch烷基-磺醯基（例如：環丙基甲基磺醯基等）； (38) C3-6環烯基-Ch烷基-磺醯基（例如：環戊烯基甲基磺 34 319427 200817409 醯基等）；

(42)5-或6員讲或6員非芳番祐. 胥無雜被基-％醯基（例如：環氧乙烧基 1 磺醯基、氮雜環丁基磺醯基等）； (43)胺基；曱基胺基、乙基胺基、丙基異丁基胺基、第三丁基胺 (44)單-Ch烷基胺基（例如：曱月女基、異丙基胺基、丁基胺基、基等）； (45) 二-Ch烷基胺基（例如··二甲基胺基、二乙基胺基、一丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二-第三丁基胺基等）； (46) 單-(Ch烧基-幾基）胺基（例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、第三丁基羰基胺基等），其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：氟、氯、溴、峨）； (47) 單-（C3-6環烷基-羰基）胺基（例如··環丙基羰基胺基、裱丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基等）； (48) 單-（Ch。芳基-羰基）胺基（例如··苯甲醯基胺基等），其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：敦、氯、溴、蛾）； (49) 單-(5-或6員單環芳香族雜環基—羰基）胺基（例如··吱喃基羰基胺基、噻吩基羰基胺基、π比咯基羰基胺基、曙唾 319427 35 200817409 基羰基胺基、異噚唑基羰基胺基、噻唑基羰基胺基、異噻唑基羰基胺基、咪唑基羰基胺基、吡啶基羰基胺基、吡唑基羰基胺基等）； (50) 單-（8-至12-員稠合之芳香族雜環基—羰基）胺基（例如·苯并呋喃基羰基胺基、異苯并呋喃基羰基胺基、苯并噻吩基羰基胺基、異苯并噻吩基羰基胺基等）； (51) 單-（5-或6員非芳香族雜環基—羰基）胺基（例如··環氧乙烷基羰基胺基、氮#環丁基胺基、A雜環丁基幾基胺基等）； (52) 硫醇基； (53) (^-6烷基硫基（例如··甲基硫基、乙基硫基等） (54) C^烯基硫基（例如··乙烯基硫基、丙烯基硫基等），· (55) Ch炔基硫基（例如··乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基、戊炔基硫基、己块基硫基等）； (56) C3-6環烷基硫基（例如··環丙基硫基、環丁基硫基等 (57) Ch環烯基硫基（例如：環丙稀基硫基、環丁烯基硫基等）； (58) C6]〇芳基硫基（例如··苯基硫基等）； (59) Ch環烧基-Ch燒基-硫基（例如：環丙基甲基硫基等）； (60) C“環婦基-Cl_6院基一硫基（例如：環戊婦基甲基硫基等）； (61) 5-或6員單環芳香族雜環基（例如：吱喃基、嗟吩基、㈣基、nf絲、㈣絲、㈣基、異㈣基十坐基、比疋基t匕坐基等），其可視需要具有工至^個^—4烧基（例 319427 36 200817409 如：甲基、乙基等）；至12—M稠合之芳香族雜環基（例如：苯并咬喃基、異=开吱喘基、苯并嗔吩基、異苯并嗟吩基"引嗓基、里引木基1H-’唾基、苯并咪唾基、苯并曙唾基等）； "非芳香族雜環基(例如：環氧乙烧基、氮雜環土 ¥1雜％丁基、硫雜環丁基、料唆基、硫雜環己烷基、哌啶基等）； ^ ⑽5-或6貝單環芳香族雜環基氧基（例如：噻吩基氧基、吡吹其_ # 土孔恭土虱基、噚唑基氧基、異噚唑基氧基、 ’基乳基、異㈣基氧基、料基氧基、

B比唑基氧基等）；乳I (65)8 -至12 -員稠人夕念备h 甘# 貝捫。之方香族雜環基氧基（例如··苯并呋喃其異本开咬喃基氧基、苯并嗟吩基氧基、異苯并噻苯二:二!丨：基氧基、異，朵基氧基、iH，嗤基氧基、本开水唾基减、苯夠絲氧基等）； :巧或：貝非芳香族雜環基氧基“列如：環氧乙烷基氧 ^二雜壤了基氧基、氧雜環了基氧基、硫雜環丁基氧基、。定基氧基等）；飞夫南基氧基、硫雜環己燒基氧基"底 (67)侧氧基； =)^_6燒基亞俩基（例如：甲基亞相基、乙基亞續酿基等）； (69)C2-6烯基亞磺醯基（確醯基等）；如.乙細基亞㈣基、丙稀基亞 319427 37 200817409 (70) C2-6炔基亞磺醯基（例如··乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基、丁炔基亞磺醯基、戊炔基亞磺醯基、己炔基亞磺醯基等）； " (71) C3-6環烷基亞磺醯基（例如：環丙基亞績醯基、環丁基亞磺醯基等）； (72) C3-6環烯基亞磺醯基（例如：環丙烯基亞磺醯基、環丁烯基亞磺醯基等）； (73) C6-ίο芳基亞石黃醯基（例如··苯基亞石黃酿基等）； (74>C3-6環烷基-C!-6烷基-亞磺醯基（例如··環丙基甲基亞石黃龜基等）； (75) C3-6環烯基-Ch烷基-亞磺醯基（例如··環戊烯基甲基亞磺醯基等）； (76) 經Ch烷基或Ch。芳基—Cw烷基-羰基取代之胺基硫羰基（例如·甲基胺基硫羰基、乙基胺基硫羰基、丙基胺基硫羰基、苯甲基羰基胺基硫羰基等）； (77) 二-Ch烷基-胺基硫羰基（例如：二甲基胺基硫羰基、一乙基胺基硫羰基、二丙基胺基硫羰基等）； (78) 羧基； (79) Cl_6烷氧羰基（例如：曱氧羰基、乙氧基羰基、丙氧基幾基、異丙氧基幾基、丁氧基幾基、異丁氧基幾基、第三丁氧基羰基等）； ⑽）C:6蝉基氧—基一幾基（例如··乙焊基氧基幾基、丙稀基乳基碳基、丁稀基氧基幾基、戊烯基氧幾基、己烯基氧羰基等）； 319427 38 200817409 (81) C2-6炔基氧-羰基（例如··乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基、丁炔基氧羰基、戊炔基氧羰基、己炔基氧羰基等）； (82) C3-6%烷基-氧基_羰基（例如：環丙基氧羰基、環丁基氧幾基、環戍基氧幾基、環己基氧幾基等）； " ⑽一環烯基氧-幾基（例如：環丙烯基氧幾基、環丁埽基氧裁基、環戊_基氧幾基、環己浠基氧Μ基等）； ⑽一。芳基氧基-羰基（例如··苯基氧㈣、卜萘基氧幾基、2-萘基氧羰基等）； (85)Ch環燒基-Cl_6烧氧基__㈣（例如：環丙基甲基氧幾基、環丙基乙基氧㈣、環丁基甲基氧縣、環戊基甲基氧叛基、％<己基甲基氧幾基、環己基乙基氧幾基等）； = 6)C3-6jt婦基-Cl_6烧氧基_幾基（例如：環戊烯基甲基氧幾基、環己蝉基甲基氧㈣、環己烯基乙基㈣基、環己烯基丙基氧羰基等）；及 < 苯基甲基氧羰基、 (87)C6-1。芳基-Ch烷氧基—羰基（例如苯基乙基氧羰基等）。若院基經兩個或更⑼取代絲代時，料取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為〗至5個，更佳為】至 “烯基”可述及例如：具有2至δ個，較佳為2 個碳之直鏈或分支鏈稀基等，明讀言之者為乙婦基、丙婦基、丁烯基、戍烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、丁基#基”可在任何可取代之位置具有Η固至可接受之最高數量之選自上述取代基群組⑵與&，芳基（例如： 319427 39 200817409 «等）之取代基。若該烯基經兩個或更多個取代 %•，該等取代基可相同戋相代 5個’更佳為1至3個。罕乂仫馮1至 “炔基”可述及例如：具有2至8個，較個碳之直鏈或分支鏈块基等，明確言之如丙‘=，，、;:基、戊块基、己块基、庚絲、辛块基Ϊ。基可在任何可取代之位置具有1個至可接受之最古，量之選自上述取代基群Μ⑵與“芳基（例如：苯基等冋) 等： = 若該炔基經兩個或更多個取代基取代時，該寻取代基可相同或相異，且取代基數目更佳為1至3個。〜主b個 ^ “環料，，可述及例如：具有3至8個，較佳 Μ固碳之環烷基等，明確古〜至其、μ I „ 之者為化丙基、環丁基、環戊二衣土、壤庚基與環辛基等。“環烧基，，可在任 ^ 置具有^至可接受之最高數量之選自下列之取丁基、異丁基、第」基等宜:Λ、丙基、異丙基、 ,. 、八可視而要具有1至3個選、i，原子（例如：氟、氯、漠'、硬）與經基之取代基，與⑻ 代基。若該環院基經兩個或更多個取代基取代時，該等 AM a ^ t 于#代丞了相冋或相異，且取代基數目較佳為1至5個，更㈣1至3個。 :環稀基，，可述及例如：具有3至8個，較佳為3至 6個碳之環烯基等，明確言之 X ”、、環戊烯基、環己婦基、環庚 &城、環丁烯基、衣庚烯基、裱辛烯基等。“環烯基” 319427 40 200817409 可在任何可取代之位置具有丨個至可接受之最高數量之選自可視需要具有1至3個鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）之Ch烷基（例如：ψ基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基等）及選自上述取代基群組（2)中之取代基。若該環烯基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為丨至5個，更佳為 1至3個。 “芳基”可述及例如··具有6至18個，較佳為6至 14個，更佳為6至10個，特別佳為6個碳之芳基等，明確言之可述及苯基、1-萘基、2_萘基、聯苯基、2_蒽基、滹基、乙烯合萘基等。該“芳基，’可在任何可取代之位置具有1個至可接受之最高數量之選自下列之取代基可視需要具有1至3個選自鹵原子(例如：氟、氯、溴、碘）、氰基、羥基與Ch環烷基（例如：環丙基等）之取烷基（例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、4 第三丁基等），及（b)選自上述取代基群組（2)(侧氧基除外） :之取代基。若該芳基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異且取代基數目較佳為丨至5個，Z 佳為1至3個。 “環烧基-烧基”可述及例如：由具有3至8個，較佳為3至6個碳之環烷基等與具有丨至6個，較佳為1至4 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基結合之基團（例如：Cm環烷基-Ch烷基）等，明確言之可述及環丙基甲基、環丙基、乙几基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基乙基 319427 41 200817409 等。該‘環烷基-烷基”可在任何可取代之位置具有1個至可接受之最高數量之選自下列之取代基··可視需要具有i 至3個鹵原子（例如··氟、氯、漠、換）之^•道基（例如·· 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等），與選自上述取代基群組（2)中之取代基。若該環烷基—烷基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為〗至5個，更佳為丨至3個。 “環烯基-烷基”可述及例如··由具有3至8個，較佳為3至6個碳之環烯基等與具有丨至6個，較佳為丨至4 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基結合之基團（例如·· 環烯基-Cw烷基），明確言之可述及環戊烯基甲基、環己烯基甲基、環己烯基乙基、環己烯基丙基、環庚烯基甲基、環庚烯基乙基等。該“環稀基—烷基，，可在任何可取代之位置具有1個至可接受之最高數量之選自可視需要具有丨至3 個鹵原子（例如：氟、氯、溴、碘）之Ci_6炫基（例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等），與選自上述取代基群組（2)中之取代基。若該環烯基-烷基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為1至5個，更佳為丨至3個。芳基-烧基可述及例如··由具有6至18個，更佳為6至10個碳，特別佳為6個碳之芳基與具有1至6個，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基結合之基團（例如· C6-U芳基—Ch烷基）等，明確言之可述及苯基甲基（苯曱基）、苯基乙基（苯乙基）等。該“芳基-烷基，，可在任何 42 319427 200817409 可取代之位置具有1個至可接受之最高數量之選自可視需要具有1至3個鹵原子（例如··氟、氯、溴、碘）之Ci_6烧基（例如·乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基荨）及選自上述取代基群組（2)中之取代基。若該芳基-烷基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為丨至5個，更佳為1至3個。壤鏈二烯基”可述及例如·· C4-6環鏈二烯基，如·· 2, 4-環戊二烯-1 —基、2, 4-環己二烯—1 —基、2,5-環己二烯 -1-基等。該“環鏈二烯基”可在任何可取代之位置具有工個至可接受之最高數量之選自下列之取代基··可視需要具有1至3個鹵原子（例如··氣、氯、漠、峨）之Ci6燒基（例如··甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等）與選自上述取代基群組（2)中之取代基。若該環鏈二烯基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異，且取代基數目較佳為丨至5個，更佳為丨至3個。取代基群組（l)(vi)中“可視需要經取代之烴-氧基” 可述及可各自視需要經取代之烷基—氧基、烯基—氧基、炔基-氧基、環烷基-氧基、環烯基—氧基、芳基-氧基、環烷基-烷基-氧基、環烯基-烷基-氧基、芳基—烷基—氧基等。烷基-氧基之“烷基，，、烯基—氧基之“烯基”、炔基-氧基之“炔基”、環烷基-氧基之“環烷基，，、環烯基—氧基之 “環烯基”、芳基-氧基之“芳基，，、環烷基—烷基-氧基之環烷基-烷基”、環烯基—烷基—氧基之“環烯基一烷基、芳基—烷基—氧基之“芳基-烷基”分別可述及彼等類 319427 43 200817409 似上述取代基群組（丨）（vi)中“可視需要經取代之烴基，，所例舉之“烴基”。取代基群組（l)(vii)中“可視需要經取代之胺基磺醯基可具有1或2個取代基。若該胺基磺醯基經兩個取代基取代時，該等取代基可相同或相異。可視需要經取代之胺基磺醯基，，之“取代基，，可述及例如：彼等類似上述取代基群組（丨）（iv)中“可視需要經取代之烴基”所例舉之“烴基，，及下文中取代基群組 (XII)中“可視需要經取代之雜環基，，之基團。取代基群組（l)(viii)中“可視需要經取代之胺基羰基可具有1或2個取代基。若該胺基羰基經兩個取代基取代時，該等取代基可相同或相異。可視需要經取代之胺基羰基，，之“取代基，，可述及例如·彼4類似上述取代基群組（1)(i v)中“可視需要經取代之烴基”所例舉之基團、如上述取代基群組中可視需要經取代之烴—氧基”中例舉之基團及下文中取代基群組（i)(Xii)中“可視需要經取代之雜環基，，之基團。取代基群組（1 )( i X )之“驢基”可述及例如：可視需要經取代之烴-羰基、可視需要經取代之雜環基—羰基、可視需要經取代之烴-磺醯基、可視需要經取代之雜環基—磺醯基等。可視需要經取代之烴—幾基”之“可視需要經取代之烴可述及例如··彼等類似上述取代基群組（i)(iv)中 319427 44 200817409 可視需要經取代之烴基，，所例舉之基團。可視需要經取代之烴—磺醯基，，之“可視需要經取代之烴”可述及例如：彼等類似上述取代基群組中”可視需要經取代之烴基”所例舉之基團。可視需要經取代之雜環基—羰基，，與“可視需要經取代之雜環基—磺醯基，，之“可視需要經取代之雜環，，可述及例如·彼荨類似上述取代基群組（ΐ)(χϋ )中“可視需要經取代之雜環基”所例舉之基團。取代基群組（l)(x)中“可視需要經取代之胺基，，可具有1或2個取代基。若該胺基經兩個取代基取代時，該等取代基可相同或相異。“可視需要經取代之胺基”之“取 1基γ可述及例如：彼等類似上述取代基群組（1)(iv)中 “可視需要經取代之烴基，，所例舉之基團、上述取代基群、、且（1 ) (VI 11 )中可視需要經取代之胺基羰基，，所例舉之基團、上述取代基群組中“醯基，，所例舉之基團、 '上达取代基群組⑴（X11)中在下文中稱為“可視需要經取代1雜環基，，之基團、及選自上述取代基群組（l)(xviii) 中可視需要經酯化之羧基，，之基團。 “取代基群組（l)(xi)中，“可視需要經取代之硫基，，之取代基”可述及例如：彼等類似上述取代基群組⑴（iV) 中可視需要經取代之烴基，，所例舉之基團。 “取，基群組（l)(xii)中“可視需要經取代之雜環基” =雜％基可述及芳香族雜環基（例如：單環芳香族雜環基、稠合之芳香族雜環基)、非芳香族雜環基等，及例如： 319427 45 200817409 12貝方香族雜環基（單環芳香族& 族雜環基等）、贷知雜裱基或祠合夕—+ 冰& 自和或不飽和非芳香族n 方香外，尚具有-個或多個（較佳為】=A專，除碳原子 ❹至3種，較佳為…種選自至？，更佳為1或2 化之硫原子與氮原子等雜丰’:：、可視需要經氧原子等）作為環組成原子。 ^為乳原子、硫原子與氮單環芳香族雜環基可述及例如：雜環基等。 5或6貝單環芳香族雜環基明確言之可述及各基、㈣基、㈣絲、㈣基、以.錢/基、〇比唾基，二唾基⑷如：1，2,3—-二峻二基、咪唾基、 ::1 二〜基，基、二^ :-;坐f、1，2,4-嗟二哇基、U，…基)、= 畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基等。土口合稠合之芳香族雜環基可述及例如：8至12 香族雜環基，特別述及由如上述5 =方基^本=合形成之雜環基或由相同或相異之兩個上述 5一或6員單環芳香族雜環基稠合形成之雜環基。稠5之芳香無雜環基實例明確言之包括苯并咬喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、丨，2—苯并異鸣唑基、苯并噻唑基、丨，2-苯并異噻唑基、1H—苯并三唑基、喹啉基、異喹琳基、噌啉基、喹唑啉基、喹噚啉基、 319427 46 200817409 酞哄基、萘絲、嗓呤基、蝶咬基κ基㈣基、 =卡琳基、厂料基"丫唆基、吩啊基、吩㈣基、 :土 6 ¥㈣基、嗟基、菲°定基、.菲繞#基"引嗓，基「、料扣，2外荅哄基、Μ并n，5_a]_基、咪 :0:其I 2 :j吡0疋基、咪唑并Π，5-a]吡啶基、咪唑并[i，2-b] 二咪咬并Π.2——咬基、U，4-三唾并[4,3-aM 疋基、1，2,4-三唑并[4,3一b]嗒畊基等。 ^芳香族雜環基實例包括3至8員（較佳為5_或飽和或不鮮（較㈣飽和）衫㈣雜環基等。 ^香族雜環基實㈣確言之包括環氧W基、氮雜 % 丁基、氧雜環丁基、硫雜 ^ ^ ^ ^ A、炉啼〜μ 瓜雜5衣丁基"比嘻唆基、四氫咬喃 =燒基、哌啶基、四氫吡喃基基、硫嗎啉基、哌畊基、左甘产 ^馬啉環备Α、… ^ 虱庚基、氧雜環庚基、硫雜 "土虱氮雜裱庚基、硫氮雜環庚基、氮雜環辛美、备雜環辛基、硫雜環辛基、氧氮、土二噚啡基等。 W“辛基、硫氮雜環辛基、 r其2 ’非料㈣環基可與苯環或上述單環芳香族雜哀基稠3，形成稠合之非芳香族雜環基。 ^ 基與苯環稠合之非芸夭旅雜P # 方9哀基、四氣基可述及例如:苯并二㈣ -有經取=環基，’可在任何可取代之位置八有1個至可接受之最高數量之取代基。 1 個或更多個取代基取代時，該等取代美可]衣基經兩取代基數目較佳為U5個，或相異，且 319427 47 200817409 可視需要經取代， “ r 戈之雜％基之取代基，，實例包括 C a) C卜6院基（例如：甲農昱丁其、黛- 丁甘土、乙基、丙基、異丙基、丁基、丁基弟一丁基等），复，、了視而要具有1至3個選自下列之取代基·鹵原子（例如· — u ]如·鼠、氣、溴、碘）、氰基、經基與Ch烷氧基（例如··甲氧 ^ τ，（b)C6-10方基（例如··苯基）， (C)Ch。方基-Ch燒基（例如··苯甲基等）與⑷彼等類似選自上述取代基群組（2)之基團。例如·上述取代基群組（2)中經側氧基取代之雜環基 =’經側氧基取代之非芳香族雜環基明石隹實例可述及2一侧氧基氮雜環丁基、2-侧氧基料咬基、2—側氧基娘咬基、 2側氧基氮雜裱庚烷基、2 —側氧基氮雜環辛烷基、2-侧氧基四氫呋喃基、2’氧基四氫吡喃基、2一側氧基硫雜環己烷基、2-侧氧基噻烷基、2-侧氧基哌畊基、2-側氧基氧雜環庚基、2-側氧基氧氮雜環庚基、2_側氧基硫雜環庚基、 2-側氧基硫氮雜環庚基、2—侧氧基氧雜環辛基、2—侧氧基硫雜環辛基、2_侧氧基氧氮雜環辛基、2-側氧基硫氮雜環辛基、2-侧氧基二噚畊基等。取代基群組（l)(xiii)中“可視需要經取代之雜環基一氧基”之“可視需要經取代之雜環，，可述及彼等類似上述取代基群組（l)(xii)中“可視需要經取代之雜環，，所例舉之基團。取代基群組（l)(xv)中“可視需要經取代之亞石黃酿基”之“取代基”可述及例如：彼等類似上述取代基群組 (l)(iv)中“可視需要經取代之烴基”所例舉之基團。 319427 48 200817409 取代基群組（l)(xvi)中“可視需要經取代之胺基硫羰基’’可具·有1或2個取代基。若該胺基硫羰基經2個取代基取代時，該等取代基可相同或相異。 “可視需要經取代之胺基硫羰基，，之“取代基，，可述及例如：1或2個類似上述取代基群組（i)(iv)中“可視需要經取代之烴基，，所例舉之基團。取代基群組（1 ) (xvi i)中“可視需要經酯化之羧基，，可述及例如··上述取代基群組（1 )( i v )中“可視需要經取代之煙基所例舉之可視需要經酯化之羧基。環Y之“可視需要經取代之環狀基，，之“取代基，，較佳為 (1) 鹵原子（例如：氟、氯、溴、蛾）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之烷氧基， (4) 可視需要經取代之胺基羰基， (5) 可視需要經取代之胺基， (6) 可視需要經酯化之羧基， (7 )硝基，等。其中較佳為 (1) 鹵原子（例如：氟、氯、溴、蛾）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之胺基，等。 49 319427 200817409 “下文將詳細說明環γ之“可視需要經取代之環狀基，，之“取代基”之較佳實例。 (1) 鹵原子中以氟、氯、溴等較佳。 (2) 可視需要經取代之烷基中，以可視需要經取代之烧基較佳’以可視需要經取代之Cl—4燒基更佳，以未經取代之Ci-4烷基又更佳。明確言之，以甲基、乙基等較佳。 ⑶可視需要經取代之烧氧基中，以可視需要經取代之Cl_8 烧氧基較佳，以可視需要經取代之Ci4烧氧基更佳，以未 k取代之Ch燒氧基又更佳。明確言之，以甲氧基等較佳。 (4)可視需要經取代之胺基羰基之“取代基，，中，以例如：分別可視需要經取代之Ci_8院基、C"缔基、Ch快基、一環烷基、c3-8環稀基、C3_8環炔基、Ce 18芳基、雜環基等較、八以了視品要經取代之Cl-4燒基、可視需要經取

Ce-12芳基與可視需要經取代之5-員雜環基等較佳。特定言之，以（a)可視需要具有Gw芳基（例如：苯基）之Ch 烷基(^列如：曱基、乙基）（明確實例為苯曱基、乙基），（b)5-員雜環基（例如：D比唾基），其可視需要經1至3個選自Cl_4 烷基（例如.甲基）與Cm芳基（例如：苯基）之取代基取代， (C)C6-12芳基，其可視需要經可視需要經1至3個選自鹵原子（例如.氟）與氰基之取代基取代之Cm烷基（例如：〒基）取代（明確貫例：三氣甲基、第三丁基、m卜甲基乙基）較佳。 (5)可視而要經取代之胺基之“取代基，，以可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之胺基羰基、醯基、可視需要 319427 50 200817409 經取代之胺基硫羰基等較佳。可視需要經取代之胺基中，以可視需要經1或2個選自下列之取代基取代之胺基較佳：（a)可視需要經取代之院基’（b)可視需要經取代之胺基羰基，（c)醯基與（d)可視需要經取代之胺基硫羰基。可視需要經取代之烧基中，以可視需要經取代iCi4 烷基較佳。其中以可視需要經可視需要經丨至3個^㈠烷基（例如·甲基）取代之5-員雜環基（例如··吼唾基）取代之 C!-4烷基（例如：曱基）較佳（明確實例：13一二甲基一 ih 一吡唑-5-基甲基）。可視需要經取代之胺基魏基中，以各自可視需要經取代之Ch烷基-胺基羰基、c^8芳基—胺基羰基、C618芳基_Ci 4 烷基-胺基羰基、雜環基-胺基羰基、Cm環烷基_胺基羰基、烷氧基-胺基羰基等較佳。其中以可視需要經取代之烷基-胺基羰基、可視需要經取代之c㈠8芳基_胺基羰基、可視需要經取代之雜環基-胺基羰基、可視需要經取代之匕-8烷氧基-胺基羰基等較佳。特定言之，（i)Ci4烷基一胺基羰基（例如：乙基胺基羰基），（ii)c6心芳基_胺基羰基（例如：苯基胺基Μ基），其可視需要經可視需要經i至3個函原子（例如：氟）取代之Ch烷基（例如：曱基）取代（明確實例二苯基胺基Μ基、3-(三氟甲基）苯基㈣），⑴邮* 燒氧基-胺基㈣（例如··甲氧胺基縣，異丁氧基胺基幾基），（iv)5員雜環基-胺基羰基（例如：吼唑基），其可視需要經1至3個選自Cl_4烧基（例如：甲基）與“芳基取 319427 51 200817409 代（明確貝例· 1，3 -二曱基-1Η -。比ϋ坐-5 -基-胺基缓基）等較佳0 隨基可述及各自可視需要經取代之Cm烷基-羰基、c2-8 烯基-羰基、Cw炔基-羰基、C3_8環烷基-羰基、c3_8環烯基 ‘基、〇6-18方基—獄基、〇6-18芳基-(31-4烧基-幾基、（]1-8燒基磺醯基、CV18芳基—磺醯基、雜環基-羰基、雜環基-磺醯基等較佳。其中以分別可視需要經取代之Ch烷基—幾基、 C2-8烯基-羰基、C2_8炔基—羰基、Ch環烷基—羰基、c3 8環稀基-羰基、C3-8芳基-羰基、雜環基—羰基較佳。可視需要經取代之Ch烷基-羰基中，以可視需要經取代之Ch烷基-羰基較佳。特定言之，以可視需要經1至3 個選j下列之取代基取代之C1_4烷基_羰基（例如：甲基羰基、第二丁基羰基、3_曱基丁醯基）較佳：（a)羥基，（b)CH 烷基磺醯基（例如：甲基磺醯基）與（c)6員雜環基（例如1-4 吡啶基）（明確實例：甲基磺醯基曱基羰基、一其1 羰基、第三丁基羰基、3-羥基-3-曱基丁醯基）。疋土土可視需要經取代之C2-8烯基-羰基中，以代之C2-4烯基-羰基較佳。特定言之，以可視命而要、、工取芳基(例如：苯基)取代之C“烯基—幾基（例如而經C6，丁稀酿基）（明確實例：3_甲基_2_丁烯酿基）較佳·'甲基-2- 可視需要經取代之Cw块基-幾基中，以可' 2〜丁炔酿代之C2-4炔基-羰基較佳。特定言之，以可：视需要經取芳基（例如：苯基）取代之C2_4块基_幾基（合=需要經C6-H 基）（明確實例·· 2 - 丁块醯基）較佳。 319427 52 200817409 可視需要經取代之Cm環烷基—羰基中，以Cm環烷美 -羰基較佳，明確言之，以環丙基羰基、環戊基羰基與=二基獄基較佳。、可視*要經取代之C3-8環烯基—羰基中，以環烯美 -羰基（例如··環戊烯羰基）（明確實例：卜環戊烯羰基）較佳"。、可視而要經取代之C6,芳基—羰基中，以可視需要經取代之Ch。芳基—羰基較佳。特定言之，以可視需要經1 至3個選自下列之取代基取代之Cm芳基-羰基（例如：苯甲酿基）較佳··（a)鹵原子（例如··氟），（b)Ci_4烷基（例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基），其可視需要經}至3 個選自_原子（例如：氟）、氰基、羥基與環烷基（例如： %丙基）取代（明確實例r三氟曱基），（c)C3 6環烷基（例如： %丙基、壞丁基、環己基），其可視需要經氰基取代，（d)Ci 4 烷氧基（例如··異丙氧基、第三丁氧基），其可視需要經^ 至3個鹵原子（例如··氟）取代，（e)cl_4烷氧基—羰基（例如·· 甲氧羰基），與（f)5或6員雜環基（例如··四氫吼喃基、响咯啶基），其可視需要經氰基或側氧基取代。明確言之，以苯基羰基（苯甲醯基）、3一（三氟甲基）苯基羰基、4一（三氟甲基）苯基羰基、3-氟苯基羰基' 3-氯苯基羰基、3 —(卜氰基 %丙基）苯基羰基、卜氰基環丁基）苯基羰基、3-(1 一氰基％己基）苯基羰基、2-氟—3-(三氟甲基）苯基羰基、2一氟 5 (―氟甲基）笨基羰基、3-氟-5-（三氟甲基）苯基羰基、 4-氯-3-(三氟甲基）苯基羰基、2一氯—3-(三氟甲基）苯基羰基、2-氯-5-(三氟甲基）苯基羰基、3-異丙氧基苯基羰基、 319427 53 200817409 3-(第三丁氧基）苯基羰基、3-(1-氰基-1-曱基乙基）苯基羰基、3-曱氧苯基羰基、3-曱氧羰基苯基羰基、3-(三氟甲氧基）羰基苯基羰基、3_(1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯基羰基、 3-（4-氰基四氫吼喃-4-基）苯基羰基、3, 5-二（三氟曱基）苯基幾基、3-(2-側氧基σ比洛σ定-1-基）苯基裁基、4-(第三丁基）苯基羰基、（卜氰基乙基）苯基羰基、3-(1-氰基-2-環丙基-1-曱基乙基）苯基羰基等較佳。可視需要經取代之C6,芳基-Ch烧基-魏基中，以c6M() 方基-Cl-4烧基-裁基較佳。可視需要經取代之Cl-8烷基磺醯基中，以Ch烧基石黃醯基較佳。可視!^要經取代之C6-1S芳基-石黃醯基中，以C6_1G芳基一石黃酿基較佳。可視需要經取代之雜環基-羰基中“雜環，，部份基團以除碳原子外尚包含1至3個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子作為環組成原子之5_或6員單環雜環基等較佳，明確言之以吡啶基、吱B南基、四氫呋喃基、嗟吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噚唑基、異卩萼唑基、1，2, 3一三唑基、1，2, 3-嗟二峻基、二氫曙嗅基、塔哄基、吨哄基、 - Π坐基、料基、対咬基、㈣基等較佳。可視需要經取代之雜環基-幾基之“取代基”以⑴自原子（例如：氯）’（2)Ch烧基（例如：甲基、乙基、異丙基、第三 I基)’其可視需要經1至3個選自*原子(例如：氟)、氰 ϋ基與Cl-4烧氧基（例如：甲氧基）之取代基取代（明確 319427 54 200817409 貫例.甲基、二氣甲基、乙基、〒氧乙基、2 2 2 :女基、異丙基、第三丁基），⑶C6_18芳基（例如：苯基），':乙芳基一Cl-4院基（例如：苯甲基），⑸Ch烧氧基（例如：^ 氧基、乙氧基），其可視需要經Cw院氧基（例如取代⑽確實例：甲氧基、乙氧基、甲氧乙氧基），甲炫基績醯基（例如：f μ醯基幾基（例如：乙酿基），⑻側氧基等較佳。可視需要經取代之雜環基-幾基中，以2♦定基羰基、3“比咬基幾基、41咬基羰基、2_甲基.吼唆基幾基、 3-甲基如比咬基織、"基_2__基㈣、2_甲基_3_ 吼淀基羧基、2-(三氟甲基）如比咬基幾基、2一（三氣甲基） -4-吼咬基幾基、2-(三氟甲基）_6_料基羰基、2_氣_6_ 甲基4比疋基Μ基2,6~二氯_4-吼咬基羰基、2_吱喃基幾基、2, 5—二甲基吱喃~3'幾基、5-曱基-2-(三氟曱基）-3-咬㈣基、3一甲基嗟吩'2'幾基、5-乙醯基石黃醯基㈣-2-减、5一乙基石黃酿基嗟吩I幾基、4-甲基]，2,3_嗔二峻 _5-幾基、異噚唑-5,基、1H_吡唑一5-羰基、卜甲基，一吡唑-3-羰基、卜曱基-1Ηι唑_5_羰基、卜乙基吾吡唑 -3-幾基、卜乙基-m5n 3_甲基鲁吼峻_5_ 羰基、3-氣+甲基-IHi唑.羰基、4_氯+甲基_1{1_ 吼嗤-3-M基、卜甲基-3一甲氧基]H_n比唾一5_幾基、卜甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑j羰基、3_曱氧基+甲基一ih_ 口比吐-4-幾基、3-甲氧基小甲基_1Η_π唾一5_幾基、3_乙氧基+f基_1{1_«_5^基、3_(2_甲氧乙氧基Η_甲基 319427 55 200817409 - 111-。比唾-5 -叛基、1-乙基-3-曱基-1Η-σ比唾-4 -幾基、1-乙基-3-甲基-1Η-吡唑-5-羰基、3-甲基-1-苯基-1Η-吡唑 -5-羰基、5-曱基-1-苯基-1Η-吡唑-3-羰基、3-乙基-1-曱基嗤-5-獄基、3-異丙基-1-甲基-1Η-σ比唾-5-幾基、 3-甲氧基-1-曱基-1Η-吡唑-5-羰基、1-第三丁基-3-曱基 -1Η-σ比峻-5-叛基、3 -第三丁基-1-曱基-1Η-σΛσ坐-5-幾基、卜甲氧乙基-3-甲基-1Η-吡唑-5-羰基、1，3-二曱基-1Η-吡唑-4-羰基、1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-羰基、1，4-二甲基-1Η-口比。坐-3-獄基、1，4-二甲基-1Η-σ比嗤-5-獄基、1，5-二曱基 -1Η-吡唑-3-羰基、3-曱基異噚唑-4-羰基、3-甲基異噚唑 -5-羰基、5-甲基異曙唑-3-羰基、5-甲基異噚唑「4-羰基、 3, 5-二曱基異噚唑-4-羰基、1，3-噻唑-2-羰基、2-曱基 _1，3 -11 塞σ坐-4-幾基、4-曱基-1，3-嗟嗤-5-幾基、5-曱基 -1，3-噻唑-4-羰基、2, 4-二曱基-1，3-噻唑-5-羰基、2-氯 -4-曱基-1，3-噻唑-5-羰基、4-甲氧基-2-甲基-1，3-噻唑 - 5-魏基、2-（1 -經基-1-甲基乙基）-1,3-17塞嗤-5-獄基、 2-（1-氰基-1-曱基乙基）-1，3-噻唑-5-羰基、2-曱基-1，3 一口琴唾一4 -幾基、4-曱基-1，3 -曙唆-5 -幾基、2 -乙基-4-曱基 -1，3-噚唑-5-羰基、2, 4-二曱基-1，3-噚唑-5-羰基、2, 5-二甲基-1，3-曙σ坐-4-獄基、1-甲基-ΊΗ-1，2，3-三σ坐-5-幾基、1-曱基-111-1，2，3-三嗤-4-幾基、1-甲基-111-口米°坐-2-羰基、1-甲基-1Η-咪唑-5-羰基、2-吡畊基羰基、卜曱基吡口各-2-幾基、1-苯曱基^比咯-3-叛基、1，2，5 -三曱基〇比嘻-3-幾基、1-甲基σ比17各ϋ定- 2-魏基、2 -（三氟曱基）13密咬-4-叛基 56 319427 200817409 等特別佳。可視萬要經取代之雜環基-續酿基之“雜環，，部份其團以除碳原子外尚包含1至3個選自氧原子、硫原子與^氮原子之雜原子作為環組成原子之5-或6員單環芳香族雜環基等較佳，且以噻唑基等特別佳。可視需要經取代之雜環基-羰基之“取代基，，以烷基（例如·· T基）等較佳。衣可視需要經取代之雜環基—磺醯基中，明確言之，以 2, 5-二甲基-1，3-噻唑-4-磺醯基等較佳。 “可視需要經取代之胺基硫幾基中，卩可視需要經^] 芳基-Ch烷基-羰基（例如··苯f基羰基）取代之胺基羰美等較佳。土人土 (6)可視需要、_化之絲巾，㈣基與道氧基—幾基 (例如··甲氧羰基）較佳。較佳者，環γ為 (l)C6-ie芳基（例如：苯基），其可視需要經i至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子（例如··氟、氯、溴）， (b) Cw烧基（例如：甲基、乙基）， (c) Ci-4烷氧基（例如：甲氧基）， (d) 胺基，其可視需要經選自下列之取代基取代： (OCw烷基（例如··曱基），其可視需要經可視需要I 1至3個Ch烷基（例如··曱基）取代之5一員芳香族雜環基（例如：吡唑基）取代， (i〇Ch烷基-羰基（例如··甲基羰基、異丁基羰基、 319427 57 200817409 第三丁基羰基）’其可視需要經之取代基取代：下列 (i’）羥基， (ii’，)CH烷基磺醯基（例如：甲基磺醯基），及 ..〇ii’）6員芳香族雜環基（例如：吡啶基）， (iii) CH烯基-羰基（例如：2_甲基+丙烯基羰基、乙烯錢基），其可視f 基（例如：苯基）取代， (iv) Cw炔基-羰基（例如：乙炔基羰基、卜丙炔幾基），其可視需要'經Ce，芳基（例如：苯基）取代土， (v) C3-6環烷基-羰基（例如：環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基）， a (vi) C3-6環烯基-羰基（例如：環戊烯基羰基）， (Vii)C6-1D芳基-羰基（例如：苯甲醯基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：而 (1’）鹵原子（例如：氟、氯）， (ii’)Cl-4烷基(例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基），其可視需要經1至3個選自鹵原子（例如.氣）、氰基、M基與C3 6環院基（例如：環丙基）之取代基取代， (iH’）C“環烧基（例如：環丙基、環丁基、環己基），其可視需要經氰基取代， (IV’）C!-4烷氧基（例如：甲氧基、乙氧美、異丙氧基、第三丁氧基)，其可視需要經；至； 319427 58 200817409 個鹵原子（例如：氟）取代， (V )Ci—4烷氧基-羰基（例如：甲氧羰基），及 (vi’）5-或6員雜環基（例如：四氩吡喃基、吡各啶基），其可視需要經氰基或側氧基取代， (VI 11)除碳原子外，尚包含丨至3個選自氧原子、石瓜原子與氮原子之雜原子作為環組成原子之或 6%員雜環基-羰基（例如：呋喃基羰基、四氫呋喃基 .基塞％基羰基、°比σ各基幾基、吼洛咬基羰基、咪唑基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、二氕噚唾基It基、，基㈣、異㈣絲基、吼嗤 2羰基、二氫吡唑基羰基、三唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、η比哄基羰基、嗒啡基羰基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (i )鹵原子（例如··氯）， (ii’）Cw烷基（例如：曱基、乙基、異丙基、第三丁基），其可視需要經丨至3個選自鹵原子（例如.氟）、氰基、羥基與4烷氧基（例如·甲氧基）之取代基取代， (iii )C6-i〇方基（例如：苯基）， (iv’）C6-n芳基-Ch烷基（例如··苯曱基）， (v’）Ch烷氧基（例如··甲氧基、乙氧基），其可視需要經C!-4垸氧基（例如··甲氧基）取代， (vi 烷基磺醯基（例如··甲基磺醯基、乙基石黃酿基）， 319427 59 200817409 (vii )Cw烷基-羰基（例如··乙醯基），及 (viii’）側氧基， (ix)芳香族稠合之雜環基—羰基（例如：苯并吡唑基羰基、吲哚基羰基）， (x)Cl_4烷基-胺基羰基（例如：乙基胺基羰基）， (XI) c6,芳基-胺基幾基（例如：苯基胺基幾基）， f可視需要經可視需要經i i 3個4原子(例如: 氟）取代之Cw烷基（例如··甲基）取代， (XII) Ch烧乳基-胺基幾基（例如：甲氧基胺基幾基、異丁氧基胺基羰基）， (xiii) 5員雜環基—胺基羰基（例如··異噚唑基胺基幾基、㈣基胺基㈣），討視需要經！至3 f選自Ch烷基（例如：甲基、第三丁基）與芳基（例如：苯基）之取代基取代， (xiv) 胺基硫幾基，其可視需要、經&，芳基—a、尸基-羰基（例如··苯甲基羰基）取代，及儿 (xv)5-員芳香族雜環基_磺醯基（例如··噻唑美於醯基），其可視需要經1至3個一燒基（例如土/甲基）取代， ⑴5-員雜環基’基羰基(例如：吡唑基胺基羰基），其可視需要經1至3個選自G]道基（例如

Cho芳基之取代基取代，土八、 319427 60 200817409 芳基’基羰基(例如：苯基胺基羰基)，其可鱼氣美…：齒原子(例如：氟) 第取了取代之一院基(例如:甲基、異丙基、 (h) 羧基，及 (i) 硝基， (2)單環芳香族雜環（例如·· 個選自下列之取代基取代： (a)鹵原子（例如··溴），吡啶基），其可視需要經1至3 及 (WCho芳基—羰基胺基（例如··苯甲醯基胺基），其可視需要經可視需要經丨至3個鹵原子（例如：氣）取代之Cw烷基（例如：曱基）取代，或 (3)稠合之芳香族雜環（例如：吲哚基、苯并噻唑基、苯并米唑基其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) Ci-4烷基（例如··曱基），及 (b) C6-1Q芳基胺基（例如：苯基胺基），其可視需要經可視需要經1至3個齒原子（例如··氟）取代之Ci 4烷基（例如：曱基）取代，等。環Y可明確述及3-[(1，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）胺基羰基]-3-苯基、3-胺基苯基、4_胺基苯基、3-{[(乙基胺基）羰基]胺基}苯基、4-{[(苯基胺基）羰基]胺基}苯基、3一 {[(苯基胺基）羰基]胺基}苯基、3-({[3-(三氟曱基苯基）胺基]羰基}胺基）苯基、3-({[4_(三氟甲基笨基）胺基]羰基} 61 319427 200817409 胺基）苯基、3-[(第三丁基羰基）胺基]苯基、3—[(環丙基羰基）胺基]苯基，3-[(環己基羰基）胺基]苯基、3—[(苯基羰基）胺基]苯基、3-{[3-(三氟曱基苯基）羰基]胺基丨苯基、 3 - {[3-(氟苯基）羰基]胺基}苯基、3—{[3-(氯苯基）羰基] 胺基}苯基、3-{[3-(吼啶基）羰基]胺基}苯基、3-{[2 —(呋喃基）羰基]胺基}苯基、3-{ [3-(2, 5-二甲基呋喃）羰基]胺基}苯基、3-{[2-（3-甲基噻吩）羰基]胺基}苯基、3一丨[5-(4-甲基"~1，2，3-嗟*一唾）幾基]胺基}苯基、3-{[5 -（異噚t?坐）幾基]胺基}苯基、3-{[5 -（1，3-二甲基-1Η-ϋ比唾）幾基]胺基} 苯基、3-{[5-(3-甲基異噚唑）幾基]胺基}苯基、3-5-甲基異口亏嗤）缓基]胺基}"苯基、3-({5-[1-甲基-3-(三氟曱基）- 1Η-吼唑]羰基}胺基）苯基、5-甲基-2-（三氟曱基）一3一呋喃羰基胺基苯基、3-{[5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑）裁基] 胺基}苯基、3-{[4 -（2,5-二曱基-1，3-噚嗤）幾基]胺基}苯基、3-{5-（1_甲基-1Η-啦唑）羰基}胺基}苯基、3-{[3-（1，5-二甲基-1Η-吼唾）羰基]胺基}苯基、3 - {[4 -（3, 5-二曱基異曙峻）幾基]胺基}苯基、3-{[5 -（1-甲基-1Η-1，2,3-三嗤）羰基]胺基}苯基、3-{[4-(1-甲基-1Η-1，2,3-三唑）羰基] 胺基}苯基、3-{[2 -（1-甲基-1Η-口米唾）幾基]胺基}苯基、 3 - {[5-(卜甲基-1Η-咪唑）羰基]胺基}苯基、1Η-吲哚-6-基、2-甲基-1Η-吲哚-6-基、1，2-二曱基-1Η-苯并咪唑—5一基、1Η-吲哚-4-基2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、2-甲基 ~1，3-苯并嗟嗤-6-基、5-胺基-2 -甲基苯基、3-胺基-2 -甲基苯基、3-胺基-4-曱基苯基、3-胺基-4-氯苯基、5-胺基 319427 62 200817409 - 2 -氯苯基、5 -胺基-2 -甲氧苯基、6 -曱基-3 - {[5-(1，3-二曱基-1Η-吡唑）羰基]胺基}苯基、2-甲基-3-{[5-（1，3-二甲基-1Η-吡唑）羰基]胺基}苯基、4-甲基-3-{[5-（1，3-二甲基 - 1Η-吼唑）羰基]胺基}苯基、4-氯-3-{[5-（1，3-二甲基-1Η-比嗤）域基]胺基}苯基、6-氯-3-{[5 -（1，3-二甲基-111-。比唾）羰基]胺基丨苯基、4-氟-3-{[5-(1，3-二甲基-1Η-吼唑）羰基] 胺基}苯基、6-甲氧基-3-{[5-（1，3-二甲基-1Η-吼唑）羰基] 胺基}苯基、4-氯-3-(環丙基幾基胺基）苯基、3-胺基-4- 鼠本基、4-氟-3 - {[4 -（1-乙基-3 -甲基-1Η-σ比唾）幾基]胺基} 本基等。化合物（I)與（IV)中，由X所定義之NR中之r之取代基可述及彼等類似上述取代基群組（l)(iv)中“可視需要經取代之烴基”所例舉之基團、上述取代基群組（丨）（vi i 土）中可視需要經取代之胺基幾基”所例舉之基團、上述取代基群組（l)(iX)中“醯基，，所例舉之基團及上述取代基群組（1) (xii)中“可視需要經取代之雜環基，，所例舉之基團。 R之取代基以可視需要經取代之烴基等較佳。、X較佳為、—S-或-NH-，更佳為—或—s—，特別佳為〜〇-。化合物⑴與⑽中，R1為氫原子或取代基(但其限制條件為當R1不為可視需要經取代之胺基時，環^經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可視需要再經敢夜）。文 319427 63 200817409 R1之“取代基”可述及彼等類似上述取代基群組（1) 之取代基。其中以可視需要經取代之胺基、可視需要經写代之胺基魏基、可視需要經取代之烧基等較佳。較佳之R1為 (1) 氫原子， (2) 胺基， (3) 可視需要經取代之烷基羰基胺基， (4) 可視需要經取代之烯基羰基胺基， (5) 可視需要經取代之炔基羰基胺基， (6) 可視需要經取代之環烷基羰基胺基， (7) 可視需要經取代之環烷基—烷基羰基胺基， (8) 其可視需要經取代之6員雜環基—羰基胺基， (9) 可視需要經取代之胺基羰基胺基， (10) 可視需要經取代之烷氧羰基胺基， (11) 可視需要經取代之烷基磺醯基胺基， (12) 可視需要經取代之環烷基磺醯基胺基， (13) 可視需要經取代之芳基胺基， (14) 可視需要經取代之雜環基胺基， (15) 可視需要經取代之胺基羰基， (16) 可視需要經取代之烷基， (17) 可視需要經酯化之羧基，等。其中，較佳之R1為 (1) 氫原子， (2) 胺基， 319427 200817409 (3)(^-4烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺基、異丙基幾基胺基、異丁基羰基胺基、第三丁基幾基胺基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：（a)齒原子 (例如氯），基，（c)Ci-4烧氧基（例如：甲氧基）， (d)Ci-4烷基-羰基氧基（例如：甲基羰基氧基），烷基胺基（例如：甲基胺基），⑴二一Ci_道基胺基（例如：二曱基胺基），（g)CH烷基磺醯基（例如：甲基磺醯基），與 (h)6員雜環基（例如：哌哄基、嗎啉基），其可視需要具有 1至3個Ch烧基（例如··甲基）， (4) C2-4烯基-羰基胺基（例如：乙烯基羰基胺基、2_甲基^一丙烯基羰基胺基），其可視需要具有Ch烷氧基（例如：甲氧基）， (5) C2-4炔基-羰基胺基（例如：卜丙炔基羰基胺基）， (6) G—6環烷基-羰基胺基（例如：環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基），其可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：⑷齒原子（例如：氟），（b)羥基，（c)Cl_4烷基（例如：甲基、異丙基），其可視需要具有羥基，（d)Ci-4烷氧基（例如：甲氧基），（e)Ci 4 烷氧基-羰基（例如：甲氧基羰基），與（OCh烷基-羰基氧 (例如··乙醯氧基）， (7) C3—6環烷基-Ch烷基-羰基胺基（例如··環丙基甲基羰基胺基）， 1 (8) 6員雜環基-羰基胺基（例如：四氫吡喃基羰基胺基、吡啶基羰基胺基、嘧啶基羰基胺基、嗎啉基羰基胺基、哌哄 319427 65 200817409 基幾基胺基）’其可視需要經1至3個選自下列之取代代·⑷齒原子（例如··氟、氯），⑻氰基，盥（c)Ci ^ (例如：甲基），其可視需專呈古、 4燒基」視而要具有丨至3個南原子（例如 ϋ胺絲基胺基，其可視需要經μ 2個選自下列之取代土代.（a)CH燒基（例如：乙基），其可視需要具有^至 3個C⑼氧基（例如：乙氧基），其可視需要具有}至3 個羥基，與（toc^烷氧基（例如：曱氧基）， (10)Ch烧氧基-縣胺基（例> :甲氧基幾基胺基、基羰基胺基、第三丁氧基縣胺基），其可視需要經i至3 個鹵原子（例如··氯）取代， (11) 匕-4烷基磺醯基胺基（例如··甲基磺醯基胺基）， (12) Ch環烧基俩基胺基（例如：冑丙基4醯基胺幻， (13) Ce-iG务基胺基（例如：苯基胺基）， (14) 雜環基胺基（例如：噻唑基胺基、嘧啶基胺基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：⑷鹵原子、(例如：氯），（b)CH烷基胺基（例如：甲基胺基）， (15) 胺基羰基，其可視需要經Ci *烷基（例如：曱基）取代， (16) (^-4烷基（例如：甲基），其可視需要經羥基取代， (17) 羧基， (18) Ci_6烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基），等。可述及之明確R1包括氫原子、胺基、乙醯基胺基、氯乙醯基胺基、4-嗎啉基乙醯基胺基、甲基羰基氧基甲基羰基胺基、甲基胺基甲基羰基胺基、羥基甲基羰基胺基、甲 319427 66 200817409 氧曱基羰基胺基、乙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、二曱基胺基甲基羰基胺基、4-甲基哌畊—丨一基乙醯基胺基、甲基磺醯基甲基羰基胺基、3-羥基-3-曱基丁醯基胺基、羥基乙基羰基胺基、3-甲基-2-丁烯醯基胺基、3一曱氧基一2—丙烯醯基胺基、2-丁炔醯基胺基、（環丙基羰基）胺基、（丨—甲氧羰基環丙基羰基）胺基、（1-羥基環丙基羰基）胺基、（2一甲基環丙基羰基）胺基、（2-甲氧環丙基羰基）胺基、（2一曱基羰基環丙基羰基）胺基、（2-羥基甲基羰基環丙基羰基）胺基、（2-(1-羥基-1-甲基乙基）環丙基）羰基胺基、（2,2一二曱基環丙基羰基）胺基、（2, 2-二氟環丙基羰基）胺基' (2, 2, 3, 3-四甲基環丙基羰基）胺基、（環丁基羰基）胺基、 (環戊基羰基）胺基、（環己基羰基）胺基、環丙基甲基羰基胺基、（四氫-2Η-β比喃-4-基羰基）胺基、（3-吼啶基羰基）胺基、（4-°比咬基幾基）胺基、（β—曱基—3-吼tr定基幾基）胺基、（6-氟-3-吡啶基羰基）胺基、（6 —氯-3 —吡啶基羰基）胺基、（6-氰基-3-吼啶基羰基）胺基、（6_(三氟甲基）-3-,比唆基羰基）胺基、（5-嘧啶基羰基）胺基、4-嗎啉基羰基胺基、甲氧脲基、乙基脲基、2-羥基乙氧基乙基脲基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、2, 2, 2-三氣乙氧基羰基胺基、第二丁氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、（環丙基磺醯基）胺基、苯基胺基、2-甲基胺基嘧啶-4-基胺基、2-氯嘧啶-4-基胺基、1，3-噻唑-2-基胺基、甲基胺基羰基、羥基甲基、羧基、乙氧基羰基等。化合物（1)與（17)中，R2之“取代基，，可述及彼等類似 67 319427 200817409 取代基群組（1 )之取代基。其_ ’ R2為氫原子較佳。化合物（1)與（：[1〇中，R3之“取代基”讦述及彼等類似取代基群組（1)之取代基。其中’ R3為氫原子較佳。化合物（I)與（IV)中，R4之“取代基，，可述及彼等類似取代基群組（1)之取代基。其中，R4為氫原子較佳。化合物（I)與（IV)之較佳實例可述及例如··下列化合物。一種化合物，其中環Y為 (l)c6-〗。芳基，其可視需要經i至3個選自下列之取代基取代 (a)鹵原子， (b ) Cl-4 烧基， (c)Cw烷氧基， ICU胺丞，具可視篇要經選自下列之取代基取代： (i)CH烷基，其可視需要經可視优而要經1至3個

Ch烷基取代之5-員芳香族雜環基取代， (ii)Ci-4烧基基’其可視需要經下列之取代基取代： (i ’）經基， (i i ’）C1 -4炫基項酿基，及至3個選自 319427 68 200817409 (i i i ) 6員芳香族雜環基，

Ce-io芳基取代， Cn。芳基取代， (i i i )匕-4烯基-羰基，其可視需要經 (iv)C2-6炔基-羰基，其可視需要經 (V)C3-6^烧基-幾基， (vi)C3-6i^細基-幾基，需要經1至3個選自 (vii)C6-i〇芳基-羰基，其可視下列之取代基取代： (i ’）鹵原子， (11’）Cl-4烧基’其可視需要經1至3個選自下列之取代絲代：“子、m 環烷基， (iii’）C3-6環絲’其可視需要經氰基取代， (1V’)Cl-4烷氧基，其可視需要經1至5個函原子取代， (v )Ci-4院氧基-幾基，及 (VI )5-或6員雜環基，其可視需要經氰基或側氧基取代， = 11)5-或6員雜環基，基，除碳原子外，尚包 :1至3個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原作為環組成原子，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (i’）鹵原子， (11 )Cl_4烷基，其可視需要經1至3個選自：鹵原子、氰基、羥基與烷氧基之取代基取 319427 69 200817409 代， (i i i )C6-i。芳基， (iV )C6-1G芳基_C卜4烧基， (ν’）(^-4烷氧基，其可視需要經Cl_4烷氧基取代， (v i ) C1 - 4烧基確酿基， (vii’）C!-4烷基-羰基，及 (viii’）側氧基， (ix)芳香族稠合之雜環基-羰基， (X ) C1 - 4烧基-胺基搂基’ (xUC^。芳基-胺基羰基，其可視需要經可視需要經1至3個豳原子取代之Ci—4燒基取代， (xii) Ci-4烧氧基-胺基幾基， (xiii) 5-員雜環基-胺基羰基，其可視需要經i至 3個選自：Ch烷基與Ch。芳基之取代基取代， (xiv) 胺基硫羰基，其可視需要經&,芳基—[Η浐基-幾基取代，及元

Cxv)5-員芳香族雜環基一磺至3個Cw烷基取代 (e)Cl-4烷基-胺基羰基，其可視需要具有匕〜芳 ⑴5-員雜環基-胺基㈣，其可土 ’ 自：一烧基與“芳基之取代基取代，至3個選 (g)C6,芳基-胺絲基，其可視需要經可視需要至3個選自㈣子與氰基之取代基取代之^燒^取 319427 200817409 代， (h) 竣基，及 (i) 硝基，至3個選自下列之取 (2)單環芳香族雜、矢才准％，其可視需要經代基取代： (a)鹵原子，及基胺基，其可視需要經可視需要經1 们鹵原子取代之Ch烷基取代，或 ⑶稠口之*香族雜環，其可視需要經i 取代基取代：划&自下列之 (a) Ci-4燒基，及 (b) C6,芳基胺基，其可視需要經可視㈣子取代^—道絲代； U至3個匕-o-、-S-或，_(更佳為_〇，_s_，特別佳為; (1)氫原子， (2) 胺基，其可視需要經1至3個選自下列 (3) Cl-4烧基-幾基胺基之取代基取代： (a)鹵原子， (b)羥基， (C)Cl-4烧氧基， (d) Cl-4烧基-羰基氧基， (e) Ci-4烧基胺基’ 319427 71 200817409 (f)二-Cl-4烷基胺基， (g ) C 1 - 4院基確酿基，及 (h)6員雜環基，其可視需要具有〔Η烷美， ⑷C2-4烯基-裁基胺基，其可視需要具有Ch垸氧基凡，土 (5) C2-4块基-幾基胺基， (6) Ch環烧基-幾基胺基，其可視需要經工至* 列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (c) Ch烷基，其可視需要具有羥基， (d) Cw烷氧基， (e) Ci~4烧氧基—幾基，及 (d)Cw烧基-魏基氧基， (OC3-6環烧基—Ch烷基-羰基胺基， (8) 6員雜環基-羰基胺基，i ，、視需要經1至3個選自下列之取代基取代： Γ (a) _原子， (b) 氰基，及 (c) Ch烷基’其可視需要具有i至“㈣原子， (9) 胺基幾基胺基，苴可顏兩基取代·· J視-要經…個選自下列之取代至3個可視需鸯具有 (a) Ci]烷基，其可視需要具有1 1至3個羥基之Ch烷氧基，及 (b) Cw烷氧基， 319427 72 200817409 其可視需要經1至3個鹵原子 (10) Cl-4烧氧基-幾基胺基取代， (IDCh烷基磺醯基胺基， (12)C3_6環烧基續酿基胺基， (1 3)C6-h芳基胺基，至3個選自下列之取代 (14)雜環基胺基，其可視需要經基取代： (a) 鹵原子，及 (b) Ci_4烧基胺基， (15) 經Ch烧基（例如：曱基等）取代之胺基M基， (16) 一烧基（例如：曱基），其可視需要經經基取代， (17) 羧基，或 (18) C^烷氧基-羰基（例如··乙氧基羰基）；及 R2、R3與R4分別為氫原子。化合物（I)與（IV)之明確實例可述及例如··實施例J 至440、442與445之化合物。特別佳實例可包括下列化合物或其鹽。 N {3 [(2 - {[2 -（甲基胺基）嘧啶一4—基]胺基}咪唑并[12—b] 哈畊-6-基）氧基]苯基}一3-（三氟甲基）苯甲醯胺（實施例 70); ' N [2氣-5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，£一b]塔哄 -6-基}氧基）苯基]一1，3-二甲基一1H-啦唑-5-甲醯胺（實施例 97); ' N-[5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]味唾并[1，2-b]塔哄一6 —基} 319427 73 200817409 氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二曱基-1Η-吼唑-5-甲酿胺（實施例 111); Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基）苯基]-2, 4-二曱基-1，3-噻唑-5-甲醯胺（實施例 114)； N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-2, 5-二甲基-1，3-噚唑-4-曱醯胺（實施例 117)； N-[5-({2-[(環丙基獄基）胺基]味唾弁[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺（實施例 148)； N-[3-（{2-[(N，N-二曱基甘胺酿基）胺基]味唾并[1，2- 1)]塔口井-6-基）氧基）苯基]-1，3-二甲基-1H-ϋ比唾-5 -甲醯胺（實施例149); Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 硫基）苯基]-1，3-二甲基-1H-11比嗤-5 -甲酸胺（實施例 150)； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1-乙基-3 -甲基-1Η-σ比唾-4 -曱醯胺（實施例161) ·， Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]味唑并[1，2-b]嗒啡-6-基} 氧基）苯基]苯曱醯胺（實施例165); N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比嗤-4-甲醯胺（實施例 319427 74 200817409 173) ； N - [5-({2-[(環丙基獄基）胺基米哇并[1，2-b]塔哄_6_基} 氧基）- 2_氟苯基]-1-乙基-1Η-σ比嗤-5-曱酸胺（實施例 174) ； Ν-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-3-曱氧基-1-曱基-1H-吡唑-5-曱醯胺 (實施例180); N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基2 -氟苯基]-3 -乙基-1-曱基-1Η-π比峻-5 -曱酿胺（實施例208); Ν- [ 2 -氯-5-((2 -[(環丙基幾基）胺基]咪嗤并[1，2-b]υ荅哄 - 6-基}氧基）苯基]-1 -乙基-3 -曱基-1Η-σ比峻-4 -曱酿胺（實施例254); Ν-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1-甲基-坐-5 -甲醯胺（實施例 287)； N- [ 5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唑并[1，2-b>荅哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-2, 4-二甲基-1，3-噚唑-5-甲醯胺（實施例 289); N-[5-({2-[(琢丙基獄基）胺基]味嗤并[1，2-1)]°荅哄-6 -基} 乳基）- 2-氟苯基]- 2-乙基-4-曱基-1，3-曙嗤- 5 -甲酿胺（實施例314); N -[3-((2 -[(J展丙基幾基）胺基]υ米υ坐并[1，2- b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺（實施例319); 75 319427 200817409 3-（1-氰基-1-曱基乙基）-N-[5_({2-[(環丙基羰基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-2-曱基苯基]苯曱醯胺 (實施例330); N-[3-（{2-[(N，N-二曱基甘胺醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]塔口井-6-基}氧基）苯基]一 3-(三氟甲基）苯曱酸胺（實施例 398)； N- [ 3-({2 -[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄j-基} 硫基）苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺（實施例427); N一{6-[3-({[3-(三氟甲基）苯基;|胺甲醯基丨胺基）苯氧基] 米唑并[1，2-b]嗒哄-2-基J環丙烷甲醯胺（實施例431)。將說明由式（11)表示合物（11))。之本發明化合物（下文中稱為化、、Ya環之“可視需要經取代之環狀基，，之“環狀基,，化合物⑴之環γ中“可視需要經取^之衣狀基之“環狀基，，所例舉之基團。狀代之環狀基”之以Ya環表示之“環中，以“芳基較佳，以錄佳。芳芳香族雜環其由, 方土更<土，以苯基特別佳。環基較佳，：二單:：!族雜環基、稠合之芳香族雜或2個選自硫原子:氮：之本二舆:破原：外’尚包含】早二香無雜環基稠合形成 ==5- 如.本开嗟唾基、苯并❹基方^柄基（例唾基（何如：5_苯、d)更佳，以苯并嘆本开㈣基）、苯并味唾基（例 319427 76 200817409 如苯并咪唑-5-基、苯并咪唑_6_基）、吲哚基（例如··吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚_6_基）等特別佳。

Ya環之“可視需要經取代之環狀基，，可在任何可取代之位置具有i個至可接受之最高數量之取代基。若該環狀基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可 : 相異’且該環狀基可視需要具有較佳為i至5個 : 1至3個之取代基。仏為

Ya環之“可視需要經取代之環狀基，，之“取代美，，可述及彼等類似化合物⑴之環γ之“可視需要經取: 環狀基”之“取代基，，所例舉之基團。之

Ya環之“可視需要經取代之環狀基，，之“取代美，，較佳為： a (1) 鹵原子（例如：氟、氯、溴、蛾）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之烷氧基， (4) 可視需要經取代之胺基羰基， (5) 可視需要經取代之胺基， (6) 羧基，等。其中，較佳為 (1) 鹵原子（例如：氟、氯、溴、碘）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之胺基，等0 319427 77 200817409 下文將更洋細說明上述Y a環之“可視需要經取代之環狀基”之“取代基”之較佳實例。 (1 )鹵原子中，以氟、氯、溴等較佳。 (2) 可視需要經取代之烷基中，以可視需要經取代之Ci 8 烷基較佳，以可視需要經取代之Ch烷基更佳，以未經取代之C!-4烷基更佳。明確言之，以曱基、乙基等較佳。 (3) 可視需要經取代之烷氧基中，以可視需要經取代之烷氧基較佳，以可視需要經取代之Ch烷氧基更隹，以未經取代之Ch烷氧基又更佳。明確言之，以甲氧基等較佳。 (4) 可視需要經取代之胺基羰基之“取代基，，中，以例如：各自可視需要經取代之Ci_8院基、C2-8稀基、C2-8炔基、（]3 8 環炫基、C3-8環稀基、C3-8環炔基、C6-i8芳基、雜環基等較佳。其中，以可視需要經取代之Ch烷基、可視需要經取代之C^2芳基與可視需要經取代之5-員雜環基等較佳。特定言之，以Cm芳基較佳，其可視需要經可視需要經1至 3個選自下列之取代基取代之C!-4烷基取代：（&)可視需要具有Cm芳基之Ci_4烧基’（b)5 -員雜環基，其可視需要、於 1至3個選自Ch烷基與Ce-12芳基之取代基取代，（c)齒原子，與（d)氰基。 (5) 可視需要經取代之胺基之“取代基”以可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之胺基羰基、醯基、可視需要經取代之雜環基-磺醯基等較佳。可視需要經取代之胺基中，以可視需要經1或2個選自下列之取代基取代之胺基較佳：（a)可視需要經取代之尸 319427 78 200817409 基’（b)可視需要經取代之胺基羰基，（c)醯基，（d)可視需要經取代之胺基硫羰基，與（e)可視需要經取代之雜環基7 石黃酿基。可視需要經取代之烧基中，以可視需要經取代之CM 烷基較佳。其中以可視需要經可視需要經〗至3個烷基取代之5-員雜環基取代之Cl-4烧基較佳。可視需要經取代之胺基羰基中，以各自可視需要經取代之Ch院基-胺基幾基、C㈣芳基—胺基幾基、C618芳基烷基-胺基羰基、雜環基-胺基羰基、Cm環烷基—胺基羰基、

Ch烷氧基-胺基羰基等較佳。其中，以可視需要經取代&之

Ch烷基-胺基羰基、可視需要經取代之Ce心芳基—胺基羰基、可視茜要經取代之雜環基—胺基幾基、可視需要經取代之Cl-8烷氧基-胺基羰基等較佳。特定言之，以（i)CH烷基版基^基，（i i )Ce-i〇务基-胺基幾基，其可視需要經可視需要經1至3個齒原子取代之Ch烧基取代，（iii)c1-4烧氧基-胺基羰基，（iv)5-員雜環基-胺基羰基，其可視需要、、二1至3個選自· Ci-4院基與Ce-io芳基之取代基取代等較佳。醯基中’以各自可視需要經取代之Cl_8烷基-羰基、c2 8 稀基-羰基、Ch炔基-羰基、Ch環院基-羰基、Cw環烯基罗厌基、Ce-is芳基—幾基、C6_1S芳基—Ch院基-幾基、烧基石黃酿基、Cm芳基-續醯基、雜環基—叛基、雜環基—續醯基等較佳。其中’以各自可視需要經取代之C1_8烧基一羰基、C2-8烯基—羰基、C2_8炔基—羰基、C3 8環烷基—羰基、Cm 79 319427 200817409 環烯基-羰基、C6_I8芳基-羰基、雜環基—羰基較佳。可視需要經取代之Ch烷基—羰基中，以可視需要經取代之Cw烷基—羰基較佳。特定言之，以可視需要經1至3 们L自下歹j之取代基取代之Ci_4烧基-幾基（例如··甲基樂基、第一丁基羰基、3-甲基丁醯基）較佳··（a)羥基，（i^c! 4 烷基磺醯基（例如··曱基磺醯基）與（c)6員雜環基（例如·· 吡啶基）（明確實例··甲基磺醯基甲基羰基、2一吡啶基甲基爹厌基、第二丁基羰基、3-羥基—3-甲基丁醯基）較佳。、可視需要經取代之C2-8烯基-羰基中，以可視需要經取代之Cw烯基—羰基較佳。特定言之，以可視需要經务基（例如·本基）取代之C2-4烯基-幾基（例如：g —曱基一 2 — 丁烯醯基）（明確實例：3-曱基-2-丁烯醯基）較佳。、可視需要經取代之Ch炔基-羰基中，以可視需要經取 =之Cm炔基—羰基較佳。特定言之，以可視需要經匕, 芳基（例如·本基）取代之Ch块基-幾基（例如：2 —丁炔醯基）（明確實例·· 2-丁炔醯基）較佳。了視希要經取代之C3·8環烧基-魏基中，以c3 —6環烧美 &基較彳土，且以環丙基幾基、環戊基幾基、環己基幾美特別佳。土火土、 &可視需要經取代之C3-8環烯基—羰基中，以環烯基一羰基（例如：環戊烯羰基）（明確實例：1-環戊烯羰基）較佳。了視茜要經取代之Ce-u芳基-獄基中，以可視需要，取代之Cn。芳基-羰基較佳。特定言之，以可視需要經工至3個選自丁列之取代基取代之Cei。芳基，基^例如^笨 319427 80 200817409 )’（b ) C 1 - 4烧基（例如：其可視需要經1至3 經基與C3-6環烷基（例甲醯基）較佳：（a)鹵原子（例如··氟），甲基、乙基、異丙基、第三丁基），其個選自：鹵原子（例如：氟）、氰基、声如··環丙基）之取代基取代（明確實例：三氟甲基），（c)c3 環烷基（例如：環丙基、環丁基、環己基），其可視需要經

氧基-羰基（例如··甲氧羰基），與（〇5或6員雜環基（例如四氳吡喃基、吡咯啶基），其可視需要經氰基或側氧基取 3-（三氟甲基）苯代。明確言之，以苯基羰基（苯甲醯基）基羰基、4-(三氟甲基）苯基羰基、3—氟苯基羰基、3 —氣苯基％基、3-(1-氰基環丙基）苯基裁基、—氰基環丁基）苯基羰基、3-（1-氰基環己基）苯基羰基、2 一氟一3-(三氟甲基）苯基羰基、2-氟-5-(三氟甲基）苯基羰基、3—氟—5 —(三氟甲基）苯基羰基、4-氯-3-（三氟甲基）苯基羰基、2一氯一3一 (三氟甲基）苯基羰基、2-氯-5-（三氟甲基）苯基羰基、3一異丙氧基苯基羰基、3-(第三丁氧基）苯基羰基、3 —(卜氰基一 1-甲基乙基）苯基羰基、3-甲氧苯基羰基、3-甲氧羰基苯基羰基、3-(三氟甲氧基）羰基苯基羰基、3 —(1，l 2, 2-四氟乙氧基）苯基羰基、3-(4-氰基四氳吼喃-4-基）苯基羰基、 3’5 —（二氟甲基）本基幾基、3-（2-侧氧基°比洛σ定—1 一基）苯基羰基、4-(第三丁基）苯基羰基、3-(1-氰基乙基）苯基羰基、3-(1 —氰基-2-環丙基-1—甲基乙基）苯基羰基等較佳。可視需要經取代之Ce-is芳基-Ci_4院基-幾基中，以Ce-io 81 319427 200817409 方基-Ci-4燒基-幾基較佳。可視需要經取代之Ch烷基磺醯基中，以Cl_4烧基错酿基較佳。可視需要經取代之Ce-is芳基-石黃酸基中，以。芳基一石黃酿基較佳。可視需要經取代之雜環基—羰基之“雜環，，部份，以除碳原子外尚包含i至3個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子作為環組成原子之5_或6員單環雜環基等較佳，且以吡啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、三唑基、1，2, 3 — 噻一唑基、L坐基、塔畊基"比啡基、二氯吨唑基、料基、料絲、㈣基等特別佳。可視需要經取 Γ2環广Λ基广“取代基，’中，以⑴齒原子(例如：氯)， (2)Ch烷基（例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基里要二1至3個選自：鹵原子(例如：氟)、“、’經例如··甲氧基)之取代基取代(明確實例： 2 乙基、甲氧乙基、2,2,2-三氣乙基、異土弟二丁基），⑶c6_l8芳基（例如：苯基 “ 例如：苯甲基）傭_道氧基（例氧方取代（明確實例：甲氧基、乙氧基、氧基）烷基磺醯基（例如··甲基磺醯基、乙美硭二土（6)Ch 基幾基(例如：乙醯基)，⑻側氧基;二圭；)，(7)C1-道可視需要經取代之雜環基-羰基以如上述可視需要 319427 82 200817409 經可視需要經鹵化之Ch烷基等取代之5-或6員單環芳香族雜環基-魏基等較佳。明確言之，以下列者為佳：2-吡啶基羰基、3-吡啶基叛基、4 -定基獄基、2 -甲基-6-σ比咬基獄基、3 -甲基-2-0比σ定基戴基、4 -曱基-2 -吼σ定基幾基、2 -曱基- 3 -σ比唆基幾基、2-（三氟甲基）- 3-吼啶基羰基、2-(三氟甲基）-4-吼啶基幾基、2-（三氟甲基）-6-〇比咬基獄基、2 -氯-6 -曱基-4-°比°定基獄基、2，6 -二氯-4 -°比°定基幾基、2 -吱喃基幾基、2，5-二曱基吱喃-3-裁基、5 -甲基-2-（三氟甲基）-3-吱喃幾基、 3-曱基噻吩-2-羰基、5-乙醯基磺醯基噻吩-2-羰基、5-乙基石黃酿基嗟吩-2 -幾基、4-曱基-1，2，3 -嗟二嗤-5-幾基、異噚唑-5-羰基、1H-吡唑-5-羰基、1-曱基-1H-吡唑-3-羰基、 1 -甲基-111-。比唾-5 -叛基、1-乙基-1H -吼17坐-3 -幾基、1-乙基-1H-吡唑-5-羰基、3-甲基-1H-吡唑-5-羰基、3-氯-1 -曱基-1H-吡唑-5-羰基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基、1-甲基-3-甲氧基-1H-吼唑-5-羰基、1-曱基-3-（三氟曱基） - 1H-17比嗤-5-幾基、3-甲氧基-1-曱基-1Η-σ比峻-4-羰基、3-甲氧基-1-曱基-1Η-吡唑-5-羰基、3-乙氧基-1-甲基-1Η-口比峻-5 -獄基、3 -（2-曱氧乙氧基）-1-曱基-111-〇比嗤-5-爹炭基、1-乙基-3-曱基-1Η -11比唾-4-幾基、1-乙基-3 -甲基-1Η-口比嗤-5 -幾基、3 -曱基-1-苯基-坐-5-幾基、5 -曱基-1-苯基-1Η-σΛσ坐-3-裁基、3-乙基-1-甲基-坐-5 -獄基、 3_異丙基-1-曱基-1H-吡唑-5-羰基、3-曱氧基-1-甲基-1H-。比。坐—5 -叛基、1-第三丁基-3 -甲基5 -獄基、3- 83 319427 200817409 第二丁基-1-甲基-1H-吼唾-5-幾基、i—甲气 1 τγ ,.. 乳乙基-3 -甲基 -1Η-吡唑-5-羰基、1,3-二甲基-1Η_吡唑 m i ττ 极暴、1，3一二甲基-1Η-吡唑-5-羰基、ΐ，4-二甲基—1Η_吡 -田使111 , , r· 分王故基、1，4一一甲基-1H-吡唑-5-羰基、u_二甲基_1Ηι唑_其、 3- 甲基異噚唑一4-羰基、3-甲基異嚀唑火土。王〇一竣基、5一甲其昱口琴唑-3一羰基、5一甲基異曙唑—4一羰基土、 4 ^, , Q ^ 〇春3,5〜二甲基異曙唾 -4-妖基、U 3-噻唑-2-羰基、2一甲基η，3〜噻唑 4- 甲基-1，3-噻唑-5-羰基、5-甲基-i 3一遗λ1λ 人土 -W X 1 η ^ ，土啥〜4-幾基、2, 4- 一甲基-1，3-噻唑-5-羰基、2-氯-4〜甲基〜·（ q * ^ 丞i，3-噻唑—5-羰土、4-甲氧基-2-甲基-1，3-噻唑-5〜羰基、2卜、曱基乙基)-1，3一噻唑一5 —羰基、2 —(卜氰基〜土 -1,3-%唑-5-羰基、2-乙基-4_甲基y q 0 , Ί丞L 唑-5-羰基、 2,4-二甲基-1，3一噚唑_5_羰基、2 w甘， —τ基〜1，3-噚唑-4- 叛基、卜曱基-1Η-1，2,3-三唑一5_幾基、卜 3 — 丄甲基—1Η-1 ? 2 — —唾-4-幾基、1 一甲基— 1Η-咪ϋ坐一2一||美、彳 -5-羰基、2-娜錢基、卜甲基土二基普口米嗤比略-3-羰基、1，2, 5-三甲基π比洛一3〜樂其土 - 2-鲈其9 r- , . d叛基、卜甲基吡咯啶 z叛基、2-（二鼠曱基）嘧啶—4-羰基等。可視需要經取代之雜環基-磺醯基之“ 除石卢©工从上Α» Λ 1 〇亦食& 部份’以除奴原子外尚包含！至3個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子作為環組成原子之5_或6員單環芳香族雜環灵等，佳，且以噻唑基等特別佳。可視需要經取代之雜環叛基之“取代基”中，以Ch烷基（例如：曱基）等較佳。 319427 84 200817409 可視需要經取代之雜環基-磺醯基中，明確言之，以 2,5-二甲基-1，3-噻唑—4-磺醯基等較佳。可視需要經取代之胺基硫羰基中，以可視需要經C6i8 芳基-C1-4燒基-幾基（例如··苯甲基羰基）等取代之胺基硫羰基較佳。較佳者，Ya環為 (υα-Η芳基（例如··苯基），其可視需要經i至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子（例如··氟、氯、溴）， (b) Ci_4燒基（例如··甲基、乙基）， (c) Ci-4院氧基（例如··甲氧基）， (d)胺基，其可視需要經選，乃<取代基取代· (i)CH院基（例如：甲基），其可視需要經可視需，經1至3個Ch燒基（例如：甲基）取代之5_員芳香族雜環基（例如·· σ比峻基）取代， (外⑴一烧基1基（例如：f基縣、異丁基幾基、弟二丁基縣），其可視f要經之取代基取代： (Π:，) =基項酿基(例如：甲基伽基)，及 • ..(111 )6貝方香族雜環基（例如：吡啶基）， (lll)C2-4烯基-幾基（例如基、乙烯基縣），其可視2 — 1'丙烯基幾苯基）取代’ 視而要以，芳基（例如·· 319427 85 200817409 (iv) C2_4炔基-羰基（例如：乙炔基羰基、1-丙炔基 .基）/、了視萬要經Ce-!〇芳基（例如：苯基）取代， (v) Cs-6環烷基-羰基（例如：環丙基羰基、環戊基截基、環己基幾基）， (vi) C3-6環烯基-羰基（例如：環戊烯基羰基）， (vii) C6-1D芳基-羰基（例如：苯甲醯基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1’）i原子（例如：氟、氯）， (ii’）CH烷基（例如··甲基、乙基、異丙基、第三丁基），其可視需要經1至3個選自：鹵原子（例如·氟）、氰基、羥基與C3 6環烷基（例如：環丙基）之取代基取代， (in’）C3_6環烷基（例如：環丙基、環丁基、環己基），其可視需要經氰基取代， (iv’）C!—4烷氧基（例如：曱氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基），其可視需要經1至5 個鹵原子（例如··氟）取代， (v’）Ch烷氧基-羰基（例如：甲氧羰基），及 (VI )5-或6員雜環基（例如··四氫吡喃基、吡咯啶基），其可視需要經氰基或側氧基取代， (viii)除碳原子外尚包含}至3個選自氧原子、硫，子與氮原子之雜原子作為環組成原子之5 —或 6員雜環基it基（例如··吱喃基絲、四氫咬喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、吡咯啶基羰基"、 319427 86 200817409 t坐基Μ基、㈣基幾基、嗟二唾錢基、二氫曙峻基幾基、’基縣、異㈣基㈣、吼唾基幾基、二氫—基縣、三越㈣、吼唆基幾基、㈣基羰基基録），其可視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (i )鹵原子（例如：氣）， (H’）Ch烷基（例如：甲基、乙基、異丙基、第一丁基）’其可視需要經i至3個選自函原子（.例如：氟）、氰基、羥基與〇_4烷氧基（例如·甲氧基）之取代基取代， (i i i ) C6-id方基（例如：苯基）， (iv )C6-1D芳基-匕_4烷基（例如：苯曱基）， (v’）Cw烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基），其可視需要經Ch燒氧基（例如：甲氧基）取代， (vi’）Cw烷基磺醯基（例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基）， (VII )Ch烧基-幾基（例如：乙醯基），及 (viii’）側氧基， (ix)芳香族稠合之雜環基-羰基（例如：苯并啦唑基羰基、吲哚基羰基）， (X)Ch烧基-胺基幾基（例如：乙基胺基幾基）， (xUCh。芳基-胺基羰基（例如：苯基胺基羰基），，可視需要經可視需要經丨至3個“子（例如：氟）取代之Cw烷基（例如：甲基）取代， 319427 87 200817409 (xii)Ci-4炫氧基-胺基幾基（例如··甲氧胺基幾美異丁氧基胺基羰基）， i (xiii )5-員雜環基-胺基羰基（例如··異嗜唾基胺基無基、吼哇基胺基羰基），其可視需要經1至3 個選自·· Ch烷基（例如··甲基、第三丁基）與芳基（例如··苯基）之取代基取代， (xiv) 胺基硫羰基，其可視需要經芳基—[Η烷基一羰基（例如··苯甲基羰基）取代，及 (xv) 5-員芳香族雜環基—磺醯基（例如··噻唑基磘醯基），其可視需要經i至3個Cw烷基（例:·/甲基）取代， (e)C^烷基-胺基羰基（例如：甲基胺基羰基），其可視需！具有C6,芳基(例如：苯基），⑴5 一員雜環基—胺基羰基（例如：吡唑基胺基羰基），其可視需要經^至 3個選自：Ch院基(例如：甲基)與C6H芳基之取代基 (g) C6-H芳基-胺基羰基（例如··苯基胺基羰基），其可視需要經可視需要經i至3個選自_原子(例如、氟） f氰基之取代基取代之Cl_4烧基(例如：甲基、異丙基、第二丁基）取代， (h) 羧基，及 (i) 硝基， (2)單環芳香族雜環（例如個選白^^丨比疋基），其可視需要經1至3 、自下列之取代基取代· 319427 88 200817409 (a) 鹵原子（例如··溴），及 (b) C6 1G芳基—羰基胺基（例如：苯甲醯基胺基），其可視而要經可視需要經i至3個鹵原子(例如：氟)取代之ClM燒基（例如··甲基）取代，或 (3)稠合之芳香族雜環（例如··十朵基、苯并喧哇基、苯并咪唾基）’其可視需要經i至3個選自下列之取代基取代： (a) Ci-4统基（例如··甲基），及 (b) C^。芳基胺基（例如：苯基胺基），其可視需要經可視需要經1至3個i原子（例如：氟）取代之匕4烷基（例如··甲基）取代。

Ya裱中，明確言之，可述及（I 3一二甲基一lfJ一吡唑一 5一基）胺基羰基-3-苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、3-{[(乙基胺基）羰基]胺基}苯基、4-{[(苯基胺基）羰基]胺基丨苯基、3-{[(苯基胺基）羰基]胺基}苯基、3-({[3 —(三氟甲基苯基）胺基]羰基}胺基）苯基、3-({[4-(三氟甲基苯基）胺基] 羰基}胺基）苯基、3-[(第三丁基羰基）胺基]苯基、3_[(環丙基幾基）胺基]苯基，3-[(環己基幾基）胺基]苯基、3—[(苯基叛基）胺基]苯基、3-{[3-(三氟甲基苯基）獄基]胺基}苯基、3-{[3-(氟苯基）幾基]胺基}苯基、3-{[3-(氯苯基）羰基]胺基}苯基、3-{[3-(°比咬基）幾基]胺基}苯基、3-丨[2 -(吱喃基）幾基]胺基}苯基、3-{[3-(2, 5-二甲基吱喃）幾基] 胺基}苯基、3 - {[2 -（3-甲基11塞吩）幾基]胺基}苯基、3 - {[5~ (4-曱基-1，2,3-噻二唑）羰基]胺基}苯基、3-{[5-異曙唑] 羰基}胺基}苯基、3-{[5 -（1，3-二甲基-1H-σ比嗤）幾基]胺基） 319427 89 200817409 苯基、3-{[5-(3-甲基異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-{[3-(5-曱基異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-({5-[：1-曱基-3-(三氟曱基）-1H-吼唑]羰基}胺基）苯基、5-甲基-2-（三氟曱基）- 3-呋喃羰基胺基苯基、3-{[5-(2, 4_二甲基-1,3-噻唑）羰基] 胺基}苯基、3-{[4-（2, 5-二曱基-1，3-噚唑）羰基]胺基}苯基、3 - {[5-（1-甲基-1Η-σ比峻）Μ基]胺基}本基、3-{[3-(1，5-二曱基-1Η-吼唑）羰基]胺基}苯基、3-{[4-（3, 5-二曱基異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-{[5-（1-曱基-1Η-1，2, 3-三唑）羰基]胺基}苯基、3-{[4-（1 -甲基-1Η-1，2, 3-三唑）羰基] 胺基}苯基、3-{[2_(卜甲基-1Η-咪唑）羰基]胺基}苯基、 3 - {[5-(1-甲基-1Η-咪唑）羰基]胺基}苯基、1Η-吲哚-6 -基、2-曱基-1Η-吲哚-6-基、1，2-二曱基-1Η-苯并咪唑-5-基、1Η-吲哚-4-基、2-曱基-1，3-苯并噻唑-5-基、2-曱基 -1，3-苯并σ塞u坐-6-基、5-胺基-2-曱基苯基、3 -胺基-2-曱基苯基、3_胺基-4-曱基苯基、3-胺基-4-氯苯基、5-胺基 -2-氯苯基、5-胺基-2-曱氧苯基、6-曱基-3-{[5-(1，3-二曱基-111-〇比17坐）獄基]胺基}苯基、2-甲基-3-{[5-（1，3-二甲基-1Η-σ比唾）羰基]胺基}苯基、4-曱基-3 - {[5-（1，3-二曱基 -1Η-吼唑）羰基]胺基}苯基、4-氯-3-{[5-(1，3-二曱基-1Η-吡唑）羰基]胺基}苯基、6-氯-3-{[5-(1，3-二曱基-1Η-吡唑）羰基]胺基}苯基、4-氟-3 - {[5 -（1，3-二曱基-1Η-ϋ比唾）羰基] 胺基}苯基、6_曱氧基-3 - {[5 -（1，3-二曱基-1Η-π比嗤）魏基] 胺基}苯基、4_氯-3-(環丙基叛基胺基）苯基、3 -胺基-4-敦苯基、4-敗-3-{[4 -（1-乙基-3 -甲基-1Η -σ比唾）幾基]胺基} 90 319427 200817409 苯基等。化合物（11)中，NRa中Xa所定義之之取代基可述及彼等類似選自上述取代基群組^)^…中“可視需要經取代之烴基”所例舉之基團、上述取代基群組d)(viii)中 “可視需要經取代之胺基羰基，，所例舉之基團、上述取代基群組（l)(ix)中“醯基”所例舉之基團、及上述取代基群組（1) (xii)中“可視需要經取代之雜環基，，所例舉之基團。

Ra之取代基中，以可視需要經取代之烴基等較佳。

Xa較佳為-s-或-腿-，更佳為-〇-或-S-，特別佳為一〇一。化合物（II)中，Rla之“可視需要經取代之胺基，，可述. 及彼等類似上述取代基群組（1) (x)中“可視需要經取代之胺基”所例舉之基團。

Rla之“可視需要經取代之胺基，，中，以（丨）胺基，（2) 可視需要經取代之烷基羰基胺基，（3)可視需要經取代之烯基獄基胺基，（4)可視需要經取代之炔基羰基胺基，（5)可視需要經取代之環烧基羰基胺基，（6)可視需要經取代之環烧基-烧基羰基胺基，（7)可視需要經取代之6員雜環基-幾基胺基，（8)可視需要經取代之胺基羰基胺基，（9)可視需要經取代之烷氧羰基胺基，（10)可視需要經取代之烷基石黃酸基胺基，（11)可視需要經取代之環烷基磺醯基胺基， (12 )可視需要經取代之芳基胺基與（丨3)可視需要經取代之雜壤基胺基較佳。 91 319427 200817409 其中1^較佳為 (1) 胺基， (2) Cw烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、異丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：（a)齒原子 (例如··氯），（b)羥基，（c)Cl_4烷氧基（例如··甲氧基）， (cOCh烷基-羰基氧基（例如：甲基羰基氧基），（6)^_4烷基胺基（例如··甲基胺基），（〇二—Ch烷基胺基（例如··二甲基胺基），烷基磺醯基（例如··甲基磺醯基），與 (h)6員雜環基（例如··哌畊基、嗎啉基），其可視需要經玉至3個Cw烷基（例如··甲基）取代， (3) C“烯基-幾基胺基（例如··乙烯基羰基胺基、2一甲基+ 丙烯基羰基胺基），其可視需要具有Ci_4烷氧基（例如··甲氧基）， (4) C2-4炔基-羰基胺基（例如··卜丙炔基羰基胺基）， (5) C3-6環烷基-羰基胺基（例如：環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基），其可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：（a)鹵原子（例如^ 氟），（b)羥基，（c)ClM烷基（例如··甲基、異丙基），其可視需要具有羥基，（cOC!—4烷氧基（例如··甲氧基），（e)c^ 烷氧碳基（例如··甲氧羰基），與（]〇(：1_4烷基—羰基氧基（例如··乙醯氧基）， (6)Cs-6環烷基-c^烷基-羰基胺基（例如··環丙基甲基羰基胺基)，土人土 319427 92 200817409 ⑺6貝雜環基一幾基胺基（例如··四氫吼喃基幾基胺基、口比啶基羰基胺基、嘧啶基羰基胺基、嗎啉基羰基胺基），其可視而要、、二1至3個選自下列之取代基取代··⑷齒原子（例如、··，、氯），（b)氰基，與（c)Ch烷基（例如··甲基），其可視需要具有1至3個鹵原子（例如··氟），（8)胺基羰基胺基其可視需要經1或2個選自下列之取代基取代··（a)Ci“ 烧基（例如·乙基），其可視需要具有1至3個可視需要具有1至3個羥基之C!-4烷氧基（例如··乙氧基），與（b)Ci 4 烷氧基（例如：甲氧基）， (9) C!-4烷氧基—羰基胺基（例如··甲氧羰基胺基、乙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基），其可視需要經1至3個鹵原子（例如：氯）取代， (10) Cn烧基石黃醯基胺基（例如：甲基石黃醯基胺基）， (11) C3_6環烷基磺醯基胺基（例如：環丙基磺醯基胺基）， (12) C6-1()芳基胺基（例如··苯基胺基），及 (13) 雜環基胺基（例如··嘆0坐基胺基、嘴咬基胺基），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：（a)鹵原子（例如：氯），與（b)^-4烷基胺基（例如：曱基胺基）等。

Rla中，明確言之，可述及胺基、乙醯基胺基、氯乙醯基胺基、4-嗎啉基乙醯基胺基、曱基羰基氧基甲基羰基胺基、甲基胺基曱基羰基胺基、羥基曱基羰基胺基、曱氧曱基羰基胺基、乙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、二曱基胺基曱基幾基胺基、4-曱基旅哄-1-基乙酸基胺基、曱基石黃酿基曱基羰基胺基、3-羥基-3-曱基丁醯基胺基、羥基乙基羰 93 319427 200817409 基胺基、3-甲基-2-丁烯醯基胺基、3-甲氧基一2一丙烯醯基胺基、2-丁炔醯基胺基、（環丙基羰基）胺基、（丨―曱氧羰基環丙基羰基）胺基、（1-羥基環丙基羰基）胺基、（2_甲基環丙基羰基）胺基、（2-甲氧基環丙基羰基）胺基、（2一甲基羰基環丙基羰基）胺基、（2-羥基甲基羰基環丙基羰基）胺基、 (2-(1-羥基-1-甲基乙基）環丙基）羰基胺基、（2,2一二甲基環丙基羰基）胺基、（2, 2-二氟環丙基羰基）胺基、（2, 2, 3, 3一四甲基裱丙基羰基）胺基、（環丁棊羰基）胺基、（環戊基羰基）胺基、（環己基羰基）胺基、環丙基甲基羰基胺基、（四氫-2H-吡喃-4-基羰基）胺基、（3-吡啶基羰基）胺基、（4一吡啶基羰基）胺基、（6-甲基-3-吡啶基羰基）胺基、（6-氟-3-吡啶基羰基）胺基、（6-氯-3-吡啶基羰基）胺基、（6-氰基一3-吼啶基羰基）胺基、（6-(三氟甲基比啶基羰基）胺基、 (5-嘧啶基羰基）胺基、4-嗎啉基羰基胺基、甲氧脲基、乙基脲基、2-羥基乙氧基乙基脲基、曱氧羰基胺基、乙氧基羰基胺基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、（環丙基磺醯基）胺基、苯基胺基、 2-甲基胺基嘧啶-4-基胺基、2-氯嘧啶-4-基胺基、1，3-噻唑-2-基胺基等。化合物（II)中，P之“取代基，，可述及彼等類似上述取代基群組（1)之取代基。其中，R2a以氫原子較佳。化合物（II)中，ρ之“取代基，，可述及彼等類似上述取代基群組（1)之取代基。 94 319427 200817409 其中，氫原子較佳。化合物（11)中，R4a之“敌捭 ^ 取代基可述及彼等類似上述取代基群組（1)之取代基。其中，R4a以氫原子較佳。化合物（II)之較佳實例可述及下列化合物。一種化合物，其中

Ya環為 ⑴芳基，其可視需要經4 3個選自下列之取代代 (a) 鹵原子， (b) Ci-4 烧基， (cOCw烷氧基， (d)胺基，其可視需要經選自下列之取代基取代·· (i) c^烷基，其可視需要經可視需要經丨至3個 Ci-4烷基取代之5-員芳香族雜環基取代， (ii) Cl_4烷基-羰基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (i ’）羥基， (ii’）C!-4烷基磺醯基，及 (i i i ’）6員芳香族雜環基， (iii) C2-4烯基-羰基，其可視需要經匕心芳基取代， (iv) C2-4炔基-羰基，其可視需要經Ce^。芳基取代， (V)C3-6環院基-幾基， (Vi)C3-6環稀基-羧基， 319427 95 200817409 iOC6,方基-羰基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (i ’）鹵原子， (11 )Ch烷基，其可視需要經丨至^個選自下列之取代基取代·_原子、氰基、經基與C" 環烷基， in )Cm環烷基，其可視需要經氰基取代， (lv )Ch烧氧基，其可視需要經工至5個函原子取代， (v’）Cw烷氧基—羰基， (vi’）5-或6員雜環基側氧基取代，及其可視需要經氰基或 (仙）除碳原子外，尚包含個選自氧原子硫？子與氮原子之雜原子作為環組成原子之 6貝雜環基-羰基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代·· 卜 (i )齒原子， (i i )Ch烧基，其可視列之取代基取代：鹵原烧氧基，需要經1至3個選自下子、氰基、羥基與cw (IV’）C6M〇芳基-Cw 烷基， (V’）Cl-4絲基，其可視f要經氧基取 319427 96 200817409 (vi’）Cw烧基績酸基， (vii’）Ci-4烧基-羰基，及 (vi i i’）側氧基， (ix)芳香族稠合之雜環基-羰基， (X)Ci-4烷基-胺基羰基， (xi) C6-1()芳基-胺基羰基，其可視需要經可視需要經1至3個鹵原子取代之Ch烷基取代， (xii) Ci-4烧氧基-胺基幾基， (χιιι)5-員雜環基-胺基羰基，其可視需要經1至 3個選自·· Ch烷基與Ce-iG芳基之取代基取代， (Xiv)胺基硫羰基，其可視需要經匕⑴芳基-CH烷基-幾基取代，及 (χν)5-員芳香族雜環基—磺醯基，其可視需要經i 至3個Ch烧基取代， (e) Cw烷基-胺基羰基，其可視需要具有芳基， (f) 5-員雜環基—胺基羰基，其可視需要經丨至3個選自· Cw烷基與（^1()芳基之取代基取代，

(g) C6-1()芳基—胺基羰基，其可視需要經可視需要經J 至3個選自齒原子與氰基之取代基取代之G 4烷基取代， (h) 羧基，及 (i) 硝基， (2 )單環芳香族雜環，苴免f !取、· 作衣具了視需要經1至3個選自下列之代基取代·· 97 3!9427 200817409 (a )鹵原子，及 (b)C6-1D芳基-羰基胺基，其 J視而要經可視需要經1 至3個卣原子取代之Cl_4烷基取代，或 (3)稠合之芳香族雜環，其可視需要經2至3 取代基取代： (a) Cw烷基，及 (b) C6_i〇方基胺基，其可視雲i 肌而要經可視需要經1至3個鹵原子取代之Ch院基取代；

Xa為-0-、-S-或更佳為或-s，特別佳為;

Rla為 (1) 胺基， (2) Ch烷基-羰基胺基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (a) 齒原子， (b) 羥基， (cOCw烷氧基， (d) Cl-4烧基-羰基氧基， (e) Cw烷基胺基， (f) 二-Ci-4烧基胺基， (gMH烷基磺醯基，及 (h)6員雜環基，其可視需要具有丨至3個Ci 4烷基， (3) C2-4烯基-羰基胺基，其可視需要具有烷氧基， (4) C2-4块基-叛基胺基， (5 )Cb環烷基—羰基胺基，其可視需要經丨至4個選自下 319427 98 200817409 列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (C)Ci-4烷基，其可視需要具有羥基， (d) Ci-4烷氧基，及 (e) Ci-4烧氧基-幾基， (6) C3_6環烧基-Ci-4烧基炭基胺基， (7) 6員雜環基-羰基胺基，其可視需要經丨至3個列之取代基取代： ' (a) 鹵原子， (b) 氰基，及 ⑹心烷基’其可視需要具有…個函原子， (8) 胺基Μ基胺基，其可視需要經i或2個選自下列之取代基取代： (a) CH烧基’其可視需要具有1至3個可視需要具有 1至3個經基之Ci-4燒氧基，及 (b) CH烷氧基， (9) Ci_4烷氧基-羰基胺基，其可視需要經丨至3個鹵原子取代， (1 0 ) Cl-4院基>5黃酸基胺基， (11) (^-6¾烧基續酿基胺基， (12) (νπ芳基胺基，及 (13) 雜環基胺基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： 319427 99 200817409 (a) 鹵原子，及 (b) Ci-4烷基胺基；及 R2a、R3a與R4a分別為氫原子。化合物（II)之明確實例可述及例如：實施例丨至6〇、 64、66 至 72、74 至 123、126 至 138 與 147 至 439 之化合物。其中，以下列化合物較佳。 1^{3-[(2-{[2-（甲基胺基）嘧啶一4一基]胺基}咪唑并[1，2一1)] 嗒啡-6-基）氧基]苯基}一3-（三氟甲基）苯甲醯胺（實施例 70)； N-[2 -氯-5-({2-[(環丙基幾基）胺基]u米唾并[1，2-b]。荅哄 -6-基}氧基）本基]-1，3-二曱基-1 η-。比唾一5 -甲醯胺（實施例 97); Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]味峻并[1，2—b]塔D井—6 —基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺（實施例 111); N -[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]口米Π坐并[1，2—b]rr荅Π井-6 —基} 氧基）苯基]-2, 4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺（實施例 114)； N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]味唾并[1，2-b]塔啡-6-基} 氧基）苯基]-2, 5-二甲基-1，3-噚峻甲醯胺（實施例 117)； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄—6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑—5-甲醯胺（實施例 319427 100 200817409 148)； N-[3 -（{2-[(N，N-二曱基甘胺Si基）胺基]咪峻并[i，2 一b]塔哄-6-基}氧基）苯基]-1，3-二曱基-ΙΗ-吼。坐-5-曱酿胺（實施例149); N- [ 3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2—b]塔哄-6-基} 硫基）苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺（實施例 150)； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-敦苯基]-1 -乙基-3-曱基-111-°比唾-4-甲酸胺（實施例161); N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]苯曱醯胺（實施例165); N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]米唾并[1，2-b]塔哄-6_基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1H-σ比唾-4-曱醢胺（實施例 173) ； Ν-[5-( {2 -[(環丙基獄基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄-6_基} 氧基）-2 -氟苯基]-1-乙基-1Η-ϋ比唾-5 -甲酿胺（實施例 174) ； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄_6_基} 氧基）-2-氟苯基]-3-甲氧基-1-曱基-in-。比峻-5-甲醢胺 (實施例180); N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-3-乙基-1-甲基-1H-口比π坐一 5-甲醯胺（實施例208); 101 319427 200817409 N-[2 -氯-5-({2_[(環丙基幾基）胺基]η米唾并[i，2-b]塔哄 - 6-基}氧基）苯基]-1-乙基-3 -曱基-1Η-σΛ唾-4 -甲酿胺（實施例254); Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1 -甲基-1 Η-σ比唾-5 -曱醯胺（實施例 287)； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-2, 4-二曱基-1，3-噚唑-5_甲醯胺（實施例 289); 1^-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-1)]嗒畊-6-基} 氧基）- 2-氟苯基]- 2 -乙基-4 -曱基-1，3- _唾-5-曱醯胺（實施例314); N-[3-({2-[(環丙基叛基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔畊-6-基} 氧基）苯基]-3-（三氟曱基）苯曱醯胺（實施例319); 3-（1-氰基-1-曱基乙基）-N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-2-甲基苯基]苯曱醯胺 (實施例330); N-[3-（{2-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯曱醯胺（實施例 398)； N- [ 3-({2_ [(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊-6-基} 硫基）苯基]- 3-（三氟曱基）苯甲醯胺（實施例427); N-{6-[3-（{[3-（三氟曱基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯氧基] 口米哇并[1，2-b]塔D井-2-基}環丙烧曱酿胺（實施例431)。 102 319427 200817409 πτη由ί(Πΐ)表示之本發明化合物（下文巾稱為化合物 (ΠΙ))茲說明如下。 =中“經可《要經取代之絲取代之環狀基，其二再二取代”中之“環狀基，，可述及彼等類似化口物⑴之被γ中“可視f要經取代之環狀基狀基’，所例舉之基團。衣唑-5-基、苯并咪唑-6-基）、吲哚基（例如：吲哚_4 一基噪-5-基、吲哚-6-基）等特別佳。

Yb環中“經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可再經取代，，中之“環狀基，，以芳香族^美^ 芳香族雜環基較佳。芳香族烴基中，心14芳基較^以 Ch。芳基更佳，且以苯基特別佳。芳香族雜環基中，以稠合之芳香族雜環基較佳，以由除碳原子外尚包含i或2個選自硫原子與氮原子之雜原子之卜員單環芳香族雜環基與苯環稠合形成之稠合芳㈣雜環基（例如：苯并㈣基、苯并味唾基、Μ基等）更佳，且以苯㈣。坐基（例如& 苯开噻唾基、6-苯并噻唑基）、苯并喷唑基(例如吲

Yb裱中經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可再經取代”係於任何可取代之位置經可土視需要經取代之胺基取代，其可於任何可取代之位置再具有I 個至可接受之最高數量，較佳為丨至5個，更佳為1至3 個取代基。若該環狀基經兩個或更多個取代基取代時，該等取代基可相同或相異。 ~

Yb環中“經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其 319427 103 200817409 中該環狀基可再經取代，，中之“可視需要經取代之胺基，，可述及彼等類似化合物（I)之環γ中“可視需要經取代之裱狀基之“取代基”所例舉之“可視需要經取代之胺基’’（取代基群組（l)(x))中例舉之基團。用於進一步取代之取代基可述及彼等類似化合物（I )之環γ中“可視需要經取代之環狀基，，之“取代基，，所例舉之基團。而子、硫原子與氮原子之雜原子之5 (例如：吼唑基等）—羰基，其可視

Yb環中“經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中該環狀基可再經取代，，中之“可視需要經取代之胺基,，之“取代基”以上述取代基群組（1)(viii)之“可視需要經取代之胺基羰基，，與上述取代基群組（l)(ix)之“醯基所例舉之取代基較佳。其中，以（i)C6_u芳基-胺基羰基（例如··苯基胺基羰基等），其可視需要經可視需要具有 ώ原子（例如·氟）之Ch娱;基（例如··甲基）取代（明確實例：苯基胺基幾基、3一三氟曱基苯基胺基幾基、4一三氣甲基苯基胺基㈣等），⑵“芳基-隸（例如··苯基幾基等），、可視而要經可視需要具有鹵原子（例如：氟）之，基（例如：甲基）取代（明確實例：苯基羰基、3 一三說甲基苯基幾基等）與（3)除碳原子外，尚包含丄至3個選自氧原 -或6員單環芳香族雜環其可視需要經Cw烷基（例如：曱基）等取代（明確實例：1，3一等較佳。 5 如上述例舉之取代基中取代基”較佳為，3-二甲基—1Η-吼唾-5-幾基等）

319427 104 200817409 (1) 鹵原子（例如：Ιι、氯、溴、碟）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之烷氧基， (4) 可視需要經取代之胺基羰基， (5) 可視需要經取代之胺基，等。其中，以 (1) 鹵原子（例如：氟、氯、溴、峨）， (2) 可視需要經取代之烷基， (3) 可視需要經取代之胺基，等較佳。下文中舉例詳細說明上述Yb環中“經可視需要經取代之胺基取代之環狀基’其中該環狀基可再經取代，，中進一步取代該環狀基之取代基之較佳實例。 (1) 鹵原子中，以氟、氯、溴等較佳。 (2) 可視品要經取代之烧基中’以可視需要經取代之c i 8 焼基較佳，以可視需要經取代之Ch烷基更佳，以未經取代之Ch烷基又更佳。明確言之，以曱基、乙基等較佳。 (3) 可視需要經取代之烷氧基中，以可視需要經取代之烧氧基較佳，以可視需要經取代之C 1-4 烷氧基更佳，以未經取代之Ch烷氧基又更佳。明確言之，以曱氧基等較佳。 (4) 可視需要經取代之胺基羰基之“取代基”中，以例如：各自可視需要經取代之Ch烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、Ch 環烷基、Cm環烯基、Ch環炔基、C6-u芳基、雜環基等較 105 319427 200817409 佳。其中，以可視需要經取代之雜環基等更佳，以可視需要、、二取代之务香無雜環基特別佳。可視需要經取代之胺基羰基中，以可視需要經可視需要經Cl_4烷基取代之芳香族雜壞基取代之胺基羰基等較佳，以丨，3—二甲基— 1{J—吡唑 - 5-基-胺基羰基等特別佳。 (5)可視需要經取代之胺基之“取代基，，以可視需要經取代之胺基幾基、酿基等較佳。可視需要經取代之胺基中，以未經取代之胺基、可視舄要經可視需要經取代之胺基幾基取代之胺基、可視需要經醯基取代之胺基等較佳。可視需要經取代之胺基幾基中，以各自可視需要經取代之Ch烷基-胺基羰基、c^8芳基-胺基羰基、Ce i8芳基4 烷基-胺基羰基、雜環基-胺基羰基、Cs_8環烷基—胺基羰基，等較佳。其中，以可視需要經取代之Ch烷基—胺基羰基等較佳，及以可視需要經取代之Cl_4烷基—胺基羰基更佳。明確a之，以乙基胺基叛基等較佳。或者，以可視需要經取代之Ce-i8 基-胺基幾基等較佳，以可視需要經取代之芳基-胺基羰基更佳，以及其中芳基部份為未經取代之苯基者，可視需要經鹵原子（例如：氟、氯）或可視需要經鹵化之Ch烷基（例如：三氟甲基）等取代之苯基等特別佳。明確言之，以苯基胺基羰基（苯胺基羰基）、3 —三氟甲基苯基胺基羰基（3-三氟甲基苯胺基羰基）、4一三氟甲基苯基胺基羰基（4-三氟甲基苯胺基羰基）等較佳。醯基中，以各自可視需要經取代之Cl_8烷基_羰基、Cei8 319427 106 200817409 芳基-羰基、CV!8芳基-C!-4烷基-羰基、Ch烷基磺醯基、C6_18 芳基-磺酿基、雜環基_羰基、雜環基—續酿基、環烧基 -羰基等較佳。其中，以各自可視需要經取代之CM烧基一幾基、C3-8環烷基-幾基、Ce-18芳基-幾基、雜環基-幾基較佳。可視需要經取代之Ch烷基-羰基中，以Ch烧基-幾基較佳，且以第三丁基羰基等特別佳。可視需要經取代之Ch環烷基-羰基中，以c3 6環烧基 -羰基較佳，以環丙基羰基、環己基羰基等特別佳。了視品要經取代之C6-18芳基-幾基中，以可視需要經取代之c^。芳基—羰基較佳，以可視需要經取代之苯基一羰基更佳。可視需要經取代之Cew芳基—羰基之“取代基，，以鹵原子（例如：氟、氯）、可視需要經鹵化之Ch烷基（例如·二氟曱基）等較佳。可視需要經取代之匕…芳基—羰基中，以其中“芳基”部份為未經取代之苯基；可視需要經 _原子（例如：氟、氯）或可視需要經鹵化之烷基（例 ;氟甲基）等取代之苯基等較佳。明確言之，以苯基幾 ^苯甲酿基）、3 —三氟曱基苯基幾基、3—氟笨基幾基、3一氣苯基羰基等較佳。 :視需要經取代之雜環基-幾基中之“雜環’，部份以 :厌'、子外’尚包含i至3個選自氧原子、硫原子盥等= 組成原子&或6員單環芳香族雜環基芙、月確&之，以吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑土、咪唑基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、1，2, 3-三唑基、 319427 107 200817409 1，2, 3-嗟二絲、㈣基等特別佳。可視需要經取代環基-羰基之“取代基”以可視需要經齒化之L院基（例如··甲基、三氟甲基）等較佳。 +可視需要經取代之雜環基-羰基中，以可視需要經可視尚要㈣化之Ch絲等取代之上述卜或6員單環雜環基-羰基等較佳。明確言之，以3 —吡啶基羰基、2_呋喃基羰基、2,5-二甲基呋喃_3_羰基、3_甲基噻吩_2_羰基、 4-曱基-1，2, 3-嗟二唾—5 —幾基、異0§唾_5一幾基、】，3一二甲基-1H-吡唑_5一羰基、3_甲基異噚唑_5_羰基、5—甲基異, 坐3羰基、1-甲基一3_(三氟甲基）_1Η_吡唑—美、甲基_2—(三氟甲基)_3-吱喃羰基、2, 4-二甲基]二塞唾 -5-幾基、2, 5-二甲基3_曙唾_4_幾基、卜甲基鲁〇比唾 -5-幾基、！，5-二f基普吼唾_3_m基、3, 5一二甲基異噚唑4-祕、卜甲基一1h_12 3_三峻_5_幾基、卜甲基一π 1,2,3_三唾+羰基、卜甲基]HH2-幾基小甲基_1H— 咪唑-5-羰基等較佳。較佳者，Yb環為 ⑴經可視需要經選自下列之取代基取代之胺基取代之 “芳基（例如：苯基等）：（1，瓜18芳基一胺基幾基（例如：本基胺絲基等），其可視需要經可視需要具有i原子（例如_氣）之C^4院基（例如：甲基）取代（明確實例：苯基胺 3 —氟甲基苯基胺基幾基、4_三氟甲基苯基胺基被基等），（2’）Gh8芳基基（例如：苯基幾基等），其可視需要經可視需要具有齒原子（例如：氣）之Ch烧基（例 319427 108 200817409 如·曱基)取代(明確實基等），與（3，）除石炭片子卜*基叛基、3 —二氣甲基本基幾 ^ 灭席子外，尚包含1至3個選自氧原子、瓜原子兵氮原子之雜 “去# & 雜原子作為環組成原子之5-或6員單環方香族雜環（例如：、早衣燒某（例如：甲A ^上基荨）-羰基，其可視需要經Ch 土仙 · 土）等取代（明確實例：1,3-二曱基-1H-吡唑 -5-叛基等），其中兮 # 必U—14方基可視需要再經1或2個選自下列之取代基取代： θ ⑴i原子(例如：氟、氯、溴、碘等）， (ii)Ci-4烧基（例如··曱基等）， (ii〇Ci-4烷氧基（例如：甲氧基等）， =二:Γ如需要經Cl—4燒基(例如：甲基等)取代之芳香族耗基（例如、比唾基等）取代之胺基裁基，及 (v)胺基’其可視需要經選自下列之取代基取代 (a)Ci—4烷基-羰基（例如：第三丁基羰基等）， = )C3-6環烧基—幾基（例如：環丙基幾基、環己基幾基等）， (一c^C^8芳基-羰基（例如：苯基羰基等），其可視需要

_自鹵原子（例如：氟、氯）與可視需要經齒化之L 如：三氣甲基）之取代基取代（明確實例：苯基 =土苯甲醢基）、3-二氟甲基苯基幾基、3_氣苯基幾基、3-氯苯基羰基等），及 ⑷除碳原子外尚包含！至3個選自氧原子、硫原子盥虱原子之雜原子作為環組成原子之5_或6員：族雜環基（例如·· ％絲、吱喃基、噻吩基…比唾基曰、 319427 109 200817409 咪唑基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、丨，2,3〜三唑基、 1，2, 3-噻二唑基、嗒畊基等）-羰基，其可視需要經1 可視需要具有函原子（例如：氟）之Cl-4烷基（例如：甲基）等取代（明確實例=3-吡啶基羰基、2-呋喃基羰基、2，^一

一甲基呋喃-3-羰基、3-曱基噻吩-2-羰基、4—甲基 —1，2, 3-噻二唑-5一羰基、異噚唑—5_羰基、上3一二甲基一口1H—吡唑—5 一羰基、3 一甲基異噚唑-5-羰基、5一曱基異口’唑—3一羰基、1 一甲基一3-（三氟甲基）- 1H-吡唑一5一羰 5甲基2-(二氟甲基）一3-吱喃幾基、2, 4 —二甲基 -1，3-噻唑-5 —羰基、2, 5一二甲基-U一噚唑—4一羰基: 卜甲基-1H-吡唾-5-羰基、15一二甲基一 1H一吡唑一3一羰基、3, 5-二甲基異噚唑一4一羰基、卜甲基一2, 3一二唑—珏-羰基〜卜甲基一^一^卜三唑一‘一羰基〜卜甲基1H咪唑一2 一羰基、1一甲基-1Η-咪唑-5-羰基等）， ⑵經可視需要經下列取代基取代之胺基所取代之稠合芳香無雜％[例如··苯并噻唑基（例如·· 5 —苯并噻唑基、6 一苯并土坐基）苯并咪唑基（例如：苯并咪唑一5一基、苯并咪唑 6基）、°引噪基（例如··吲哚—4—基、吲嗓—5 —基、^引哚—6一基）等]·· (1’）C6—18芳基—胺基羰基（例如··苯基胺基羰基等）/、可視而要經可視需要具有齒原子（例如··氟）之院基^1如··甲基）取代（明確實例··苯基胺基羰基、3_三氟甲基,基胺基羰基、4—三氟甲基苯基胺基羰基等），（2，）芳基叛基（例如··苯基羰基等），其可視需要經可視需 319427 110 200817409 原子（例如··氣）之Ci4燒基（例如：甲基）取石貝例.苯基躲、3_三氟f基苯基㈣等） :':t尚包含1至3個選自氧原子、硫原子與氣原子:: 原子作為環組成原子之5_或6員單環芳香族雜環（例如吡唑基等)-羰基，其可視需要經Ci4烷基(例如取代（明確實例：1，3 —:甲基鲁π比哇_5_幾基等），; = 2之方香族雜環進-步具有以2個&道基（例如基等），等。斗寸疋έ之，較佳為經可視需要經下列取代基取代之胺 f所取代之C6,芳基（例如··苯基等）··（1瓜18芳基—胺基叛基（例如·苯基胺基絲等），其可視需要經可視需要具有鹵^子（例如··氟）之C14烧基（例如··甲基）取代（明確實例丄苯基胺基縣、^三氟甲基苯基胺基㈣、4—三氣甲基苯基胺基碳基等），⑵C618芳基—羰基（例如··苯基幾基等），其可視需要經可視需要具有鹵原子（例如：氟）之，基^如：甲基）取代（明確實例··苯基隸、3—三氣甲基苯基羰基等），與⑶除碳原子外尚包含1至3個選自氧原 ^硫原子與氮原子之雜原子作為環組成原子之5-或6員單％方香族雜環（例如··吡唑基等）-羰基，其可視需要經 C 4烷基（例如·甲基）等取代（明確實例·· 1，3一二甲基一1Η一比坐5羧基等），其中該ο"芳基不具有其他取代基。

Yb %中，較佳者為·· 3一胺基苯基、4一胺基苯基、3一丨[(乙基胺基）幾基]胺基}苯基、4—{[(苯基胺基）幾基]胺基}苯 319427 111 200817409 基、3-{[(苯基胺基）羰基]胺基}苯基、3-({[3-(三氟甲基苯基）胺基]羰基}胺基）苯基、3-({[ 4-(三氟甲基苯基）胺基] 羰基}胺基）苯基、3-[(第三丁基羰基）胺基]苯基、3—[(環丙基羰基）胺基]苯基、3-[(環己基羰基）胺基]苯基、3-[(苯基幾基）胺基]苯基、3-{[3-(三氟曱基苯基）幾基]胺基}苯基、3-{[3-(氟苯基）羰基]胺基}苯基、3-{[3-(氯苯基）羰基]胺基}苯基、3-{[3-(吼咬基）羰基]胺基}苯基、 3 - {[2-吱喃基]羰基}胺基}苯基、3 - {[3 -（2, 5-二甲基吱喃）羰基]胺基}苯基、3-{[2-(3-曱基嗟吩）羰基]胺基}苯基、 3-{[5-（4-甲基-1，2,3-嘆二唾）羰基]胺基}苯基、3-{[5-(異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-{[5-(1，3-二甲基-1H-吼唑）魏基]胺基}苯基、3-{[ 5-(3-甲基異曙唾）幾基]胺基}苯基、3-{[3-（5-甲基異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-（{5-[1 -曱基-3-（三氟曱基）- 1H-σ比峻]幾基}胺基）苯基、5 -曱基 - 2-（三氟曱基）-3-11夫σ南幾基胺基苯基、3-{[5 -（2, 4-二曱基 -1，3-噻唑）羰基]胺基}苯基、3-{[4-(2,5-二甲基-1，3-曙嗤）幾基]胺基}苯基、3-{[5-(1-甲基-1Η-σ比唾）幾基]胺基} 苯基、3-{[3 -（1，5-二曱基-1Η-吼唑）羰基]胺基}苯基、 3-{[4-（3,5-二甲基異噚唑）羰基]胺基}苯基、3-{[5-（1-甲基-1Η-1，2,3-三唑）羰基]胺基}苯基、3-{[4 -（1-甲基 -1Η_1，2,3-三唑）羰基]胺基}苯基、3-{[2-（1-甲基-1Η-口米唑）羰基]胺基}苯基、3-{[5_(1_甲基_1Η-咪唑）羰基]胺基} 苯基、5-胺基-2-甲基苯基、3-胺基-2-曱基苯基、3-胺基 -4-甲基苯基、3-胺基-4-氯苯基、5-胺基-2-氯苯基、5- 112 319427 200817409 胺基-2 -甲氧苯基、6 -曱基-3-{[5-（1，3-二甲基一 iH-η比哇）獄基]胺基}苯基、2-甲基- 3- {[5 -（1，3-二甲基一坐）羰基]胺基}苯基、4-甲基-3 - {[5-（1，3-二甲基一 1Η -吸^坐）幾基]胺基}苯基、4 -氯-3-{[5-(1，3-二甲基-ΐΗ-σϋ唾）爹炭基] 胺基}苯基、6-氯-3-{[5-（1，3-二甲基-1Η-吼唾）幾基]胺基} 苯基、4-氟-3 -{[ 5 -（1，3 -二甲基-1Η-σ比唾）幾基]胺基}苯基、6-甲氧基-3-{[5 -（1，3-二曱基-1Η-吼唑）羰基]胺基} 本基、4 -氣- 3- (¾丙基碳基胺基）苯基、3 -胺基-4-氟苯基等。其中以3 -胺基苯基、4 -胺基苯基、4-{[(苯基胺基）幾基]胺基}苯基、3-{[(苯基胺基）羰基]胺基}苯基、3-G[3-三氟甲基苯基]胺基}羰基）胺基）苯基、3-（{[4-（三氟曱基苯基）胺基]羰基}胺基）苯基、3-{[5 -（[1，3-二甲基-1H-吼 °坐]1¾基）胺基]本基、4-氣-3 - {[4-（1-乙基-3-甲基- 0比唑）羰基]胺基}苯基等較佳。化合物（III)中，Xb所定義之NRb2 Rb之取代基可述及彼等類似選自上述取代基群組（丨）之取代基。 1^之取代基以可視需要經取代之烴基等較佳。

Xb較佳為-〇-、-s-或—丽―，特別佳為—〇一。

Rlb之“取代基（可視需要經取代之胺基除外），，可述及彼等類似上述取代基群組（1)中除了“可視需要經取代之胺基以外之取代基。其中，以可視需要經取代之胺基羰基等較佳。

Rlb較佳為 (1)氫原子， 113 319427 200817409 (2) 可視需要經取代之胺基羰基， (3) 可視需要經取代之烧基’ (4) 可視需要經酯化之羧基，等。其中，更佳Rlb為 (1) 氳原子， (2) 胺基羰基，其可視需要經可視需要經取代之烷基取代， (3) 烧基，其可視需要經經基取代， (4) 羧基， (5) Ci-e烧氧基-幾基（例如：乙氧基幾基），等。下文將詳細說明Rlb之“取代基，，之較佳實例。如上述（2)中“可視需要經取代之烷基，，之“烷基，，中，以Ci-8烷基等較佳，以Cl_4烷基等更佳，以甲基等特別佳。如上述（3)中“可視需要經羥基取代之烷基，，之“烷基中’以Cl_8烷基等較佳，以Ch烷基等更佳，以甲基等特別佳。

Rlb可明確述及羥基甲基、—c(〇)丽—CIJ3、氫原子、羧基、乙氧基羰基等。化合物（III)中，R2b之“取代基，，可述及彼等類似上述取代基群組（1)之取代基。其中，R2ba氫原子較佳。化合物（III)中’ R3b之“取代基，，可述及彼等類似上 319427 114 200817409 述取代基群組（1)之取代基。其中，R3b以氫原子較佳。化合物（III)中，R4b之“取代基，，可述及彼等類似上述取代基群組（1)之取代基。其中’ R4b以氫原子較佳。化合物（III)之較佳實例可述及例如：下列化合物：一種化合物，其中

Yb環為經可視需要經下列取代基所取代之胺基所取代之 =芳基（例如··苯基等）··⑴“芳基-胺基幾基（例如： :基胺絲基等），其可視需要經可視需要具㈣原子（例美、=之道基（例如：甲基）取代（明確實例：苯基胺 :二、二广'基苯基胺基幾基、4_三氟甲基苯基胺基需二a可視干：8格羰基(例如：苯基羰基等)，其可視甲芙：, 有齒原子(例如：氟)之Cl-4烷基(例如：等Γ，鱼:3)二確貫例：苯基羰基、3-三氟甲基苯基羰基子盘氮:早原子外尚包含1i3個選自氧原子、硫原 :與鼠原子之雜原子作為環組：族雜環（例如··吡唑基等）淨其甘_ 次6貝早¥方香如：甲A)㈣射其可視需要、經Ch烷基（例甲=取代(明確實例:u_二甲 χ^，其中該“芳基不具有其他取代基；較佳為+)，· IV 為 (1) 氫原子， (2) -c(0)·-C1L·，或 319427 115 200817409 (3)羥基曱基；與 R2b、R3b與R4b分別為氫原子。化合物（III)之明確實例包括實施例61至63、65、73、 124 、 125 、 139 至 146 、 440 、 442 與 445 。化合物（I)至（IV)之鹽類之實例金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽’如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。有機鹼鹽之較 4土貝例包括與二甲基胺、三乙基胺、σ比咬、皮考琳、2, 6〜一甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、Ν，Ν，-二苯曱基乙二胺等所形成之鹽類。無機酸鹽之實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽類。有機酸鹽類之較佳實例包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、破轴酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等形成之鹽類。鹼性胺基酸鹽類之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺g欠等形成之鹽類；酸性胺基酸鹽類之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽類。其中以醫藥上可接受之鹽類較佳。例如：當化合物具有=〖生g旎基時，可述及無機鹽，如：鹼金屬鹽類（例如： =義鉀鹽等）、鹼土金屬鹽類（例如：鈣鹽、鎂鹽等）等， f i等或者，當化合物具有驗性官能基時，可述及例如： =機&如·鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、填酸等形成之風颌，或與有機酸如：乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石 319427 116 200817409 酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲石黃酸、苯磺酸、對曱苯石黃酸等形成之鹽類較佳。下文將洋細說明本發明化合物（I)至（I v)之製法。本發明化合物（I)至（IV)可依據例如下列反應流程圖所示之方法或其類似方法等而製備（雖然下文中舉例說明化合物（II)與（III)之製法，但化合物（丨）與（IV)亦可依類似反應流程圖所示方法或其類似方法等而製備）。下列反應流程圖之各化合物均包括鹽類，且此等鹽類，例如：彼等類似化合物（I)至（IV)等之鹽類均可使用。各步驟所得化合物可以反應混合物形式或粗產物形式使=於下一個反應。此外，可依據習知方法自反應混合物中單離出化合物’且很容易利用分離方法純化，如：再結晶法、蒸餾法、層析法等。圖不之反應式示於下文中，其中各代號均如上述定義。此外，製法中各術語定義如下： “鹵原子”指氟、氯、溴或硬。 “可視需要經取代之烷基磺醯基，，指Ch烷基磺醯基 (例如·甲基磺醯基、乙基磺醯基等），其可視需要經選自鹵原子、可視需要1δ化之Cl_6烧基（例如：甲基、乙基、三氟甲基）與硝基之取代基（1或多個）取代。长可視需要經取代之烷基磺醯基氧基，，指Ch烷基磺醯基氧基（例如··甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基等），其可視需要經選自鹵原子、可視需要鹵化之C16烷基（例如甲基、乙基、三氟曱基）與硝基之取代基（1或多個）取 319427 117 200817409 代。 “可視需要經取代之芳基_基氧基，，指^芳基$ 驢基乳基（例如：笨基續醯基氧基等），其可視需要經=自鹵原子、可視需要鹵化之Ch烧基（例如：曱基、乙美、一氟曱基）與硝基之取代基（1或多個）取代。土、二 “可視需要經取代之芳基氧基，，指Ce_u芳基氧基（例 t二基2等)，其可視需要經選自4原子、可“要齒化之Ch烧基（例如：甲基、乙基、三氣甲基代基（1或多個）取代。 M 取可視需要經取代之烧氧基，，指C16燒氧基（例如：甲氧基、乙氧基等），其可視需要經選自自原子、可視需要經鹵化之C"院基（例如：甲基、乙基、三氣甲基）與确基之取代基（1或多個）取代。 [製造方法1 ] (反應流程圖1)

其中L1為脫離基，M為氫原子或金屬原子上述定義。其他代號則如 L之脫離基可使㈣如：㈣子、可視需要經取代之炫基俩基、可視需要經取代之烧基相基氧基、可視需要經取代之芳基磺醯基氧基等。 1】8 319427 200817409 Μ主要為氫離子，但亦可為鹼金屬如：鋰、鈉、鉀、鉋等，或鹼土金屬如：鎂、鈣等。化合物（II)可由化合物（V—:^與化合物（VI —U反應而製備。化合物（VI-1)之用量對化合物（¥_1)為〇丨至A 量，較佳為0.3至3當量。必要時可添加驗。驗可使^ 機驗或有機驗等。明媒言之，可述及例如：氣氧化納氧化卸、碳酸納、碳酸卸、碳酸鉋、碳酸氯納、三乙基胺二 N-乙基二異丙基胺、N_甲基嗎琳、1>8—二氮雜雙環[5 土十-碳-7-婦、吼咬、4_(二甲基胺基定、n，n_二甲基胺、甲醇納、乙醇納、第三丁醇鉀、氫化納、胺化納、二異丙^胺化鐘等。相對於化合物（ν_υ，驗之用量為工至 30當量，較佳為1至各詈 ^ ^ ^雨里此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。溶劑沒有特 ^ 可，例如：醇類，如：甲醇、乙醇、/ 丙醇等；醚類，如· 7純卜 τ丞r -…二四氫吱喃、U-二噚烷、1，2~ 一甲乳乙烷荨’’烴類’如：苯、甲苯、環己烷醋類，如：乙酸乙醋等;酮類，如：丙二，. 酿胺類，如：-甲其基酿14，甲基一_等一甲二:广^ 氧化，" 類’如：二氯甲炫、氯仿、四乳化m二氯乙燒等；腈類，如：二甲亞颯等；切,從膊寻亞石風類，用。雖然反應時間―所：：：該等可單獨使用或混合使通常為1分鐘至C劑與溶劑之種類變化，但然反應溫度會隨所使』时雖 1更用5式劑與溶劑之 319427 119 200817409 100至250 c，較佳為-78至2001：。該反應可採用微波合成器進行。本發明範圍内之化合物亦可採用本身已知之方法於所製得之本發明化合物（⑴導人取代基並轉化官能基而製備。轉化官能基時，可採用習知之方法。可述及例如：利用酉曰之水解轉化成羧基，利用羧基之醯胺化轉化成胺甲醯基，利賴基之還原轉化成絲甲基，利用M基之還原或烧化轉化成醇化合物，！t基之還原性胺化，幾基之㈣化，胺基之醯化，尿素化、磺醯化或烷化，活性鹵原子以胺取代與胺化“肖基之還原胺化’經基之院化，㈣之取代與胺化等。當導入取代基及轉化官能基期間，有引起非主要反應之反應性取代基存在時，可依需要，以本身已知之方法事先導人保護基至反應性取代基，且在主反應之後再採用本身已知之方法脫除保護基，藉以產生亦在本發明内之化合物。化合物（VI-1)可自商品取得或可依本身已知方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced 〇rganic 、

Chemistry)，第4版”（JerryMarch)、“有機轉化法精解 (Comprehensive Organic Transf〇rmati〇ns)，第 2版” (Richard C. Larock)等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法2] ' 4。、可進-步視需要經取代之化合物（⑴，亦即仏為㈣視需要經取代之醯胺取代者，亦可依據例如· 、 ^ •反應流程圖 2之方法製造。化合物（π-1)、（II —2)盥（八、UI〜3)均包括在 319427 120 200817409 化合物（11)内。 (反應流程圖2) (V — 1)

方法1 (W— 3) (Π - 1) 還原

T 以W ία〜艰队丞，K為醯不包括縣部份）所示之基團，賴基為化合物n 之“可視需要經取代之環狀基，，中取代基之1 要經取代之絲，，所例舉之取代基，其他代號如上述定義而。 —t之脫離基可使用例如：鹵原子、可視需要經取代之芳基氧基、可視需要經取代之烷氧基、卜咪唑基等。方法A中，化合物（II —2)係由化合物（ν—D與化合物 (VI-2)，於鹼之存在下反應，並還原化合物（u — 丨）之硝基即可製備。相對於化合物（V—丨），化合物（VI-2)之用量為〇·1至10當量’較佳為〇·3至3當量。其驗可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼。相對於化合物（V— 1 )驗之用量為1 至30當量，較佳為1至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為_l〇〇°C至250°C，較佳 121 319427 200817409 為-78°C至200°C。化合物（VI-2)可自商品取得或可依本身已知之方法製備。例如·· “高級有機化學（Advanced

Organic Chemistry)，第 4 版”（jerry March)、“有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版”（RichardC· Larock)等所說明之方法或其類似方法。所得之化合物（I1-1)可以反應混合物或粗產物之形式用於下一個反應。可依據習知方法自反應混合物中單離。硝基之還原可依據本身已知之方法進行，例如：於實驗化子弟四糸列（the fourth series of experimental chemistry)第20卷，279-280所述之方法等，或其類似方法。方法B中，化合物（π-2)係由化合物（v—i)與化合物 (VI-3)，於鹼之存在下反應而製備。相對於化合物（V4)化合物（VI-3)之用量為〇·；[至1〇當量，較佳為〇 3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為驗。相對於化合物（V-1) ’鹼之用量為丨至3〇當量，較佳為丨至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為 - 100C 至 250°C，較佳為—78°C 至 200°C。化合物（VI-3)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（jerry March)有機轉化法精解（C⑽prehensive Organic

Transformations)，第 2版”（Richard C· Larock)等所說 122 319427 200817409 明之方法或其類似方法。方法c中，化合物（11一3)係由化合物（11一2)與式 R C(0)L所表示之化合物反應而製備。相對於化合物 (H-2) ’式rigc(〇儿2所表示之化合物之用量為〇· 1至备里’較佳為〇· 3至3當量。相對於化合物（π-2)，鹼之用1為0· 01至1〇當量，較佳為〇· 〇3至5當量。可使用類 4、反應ML程圖1所例舉之驗作為驗。此反應宜採用對反應為情性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖丨所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為分鐘至1〇0小時。反應溫度通常為-100°C至25(TC，較佳為-78°C至20(TC。式！TC(0)L2所表示之化合物可自商 =取得或可依本身已知之方法製造，例如：‘‘高級有機化予（Advanced Organic Chemistry)，第 4版” （Jerry March)有機轉化法精解（Comprehensive Organic

Transf0rmati0ns)，第 2版”（Richardc· Ur〇ck)等所說明之方法或其類似方法。方法D中，（π —3)係由化合物（II一2)與羧酸 (R C〇2H)於縮5劑之存在下反應而製備。當化合物（11一2) 與叛酸（Rl°C〇2H)於縮合劑之存在下反應時，才目對於化合物 (II 2) ’羧酸用量為〇· i至1〇當量，較佳為〇·3至3當量。縮合劑可使用例如：卜乙基―丨一^ —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、丨，3-二環己基碳化二亞胺、氛基，酸二乙醋、二苯基磷酿疊氮化物、1，1，-幾基二咪坐苯并二唑―1—基氧基三吨咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇气苯并 319427 123 200817409 三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽、〇-(7一氮雜苯并三唑-1-基）-1叱]^，川，-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽等。相對於化合物（I1-2)，縮合劑之用量為1至1〇當量，較佳為1至5當量。必要時，可使用適當縮合促進劑（例如： 1 -經基苯并三唾、Ν-羥基琥珀醯亞胺等）。相對於化合物 (II-2) ’縮合促進劑之用量為〇·丨至1〇當量，較佳為〇· 3 至3當量。當添加鹼時，此反應可能更順暢。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（11 — 2)，驗之用量為0. 01至1〇當量，較佳為〇. 〇3至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2〇0 小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為—1〇(rc 至250°C ’較佳為-78°C至200°C。羧酸（R1QC〇2H)可自商品取彳于或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 * 版，，（jerry March)、有機轉化法精解（C⑽prehensi ve 〇rgani ◦

Transformations)，第 2版，，（RichardC· Larock)等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法3] 化合物（II)中，當Ya經可視需要經取代之脲基取代，且可視需要再經取代時，例如：該化合物亦可依據反應流程圖3所示方法製備。化合物（II-2)、（II-4)與（II-5)均包括在化合物（II)内。 124 319427 200817409 (反應流程圖3)

A(〇)Ls 方法F>2

R11R12NH 其中L3為脫離基，-NRUR12 目兩 _ 為了視需要經取代之胺基羰基部份所示之基® (但不包括躲部份），該可視需要經取代之胺基祿基係化合物⑴中環γ之“可視需要經取代之環狀基”中取代基之一之“可讳+西 J視而要經取代之胺基，，所例舉之取代基，且其他代號如上述定義。 L脫離基可使用例如· _原子、可視需要經取代之芳基氧基、可視需要經取代之烷氧基、丨—咪唑基等。方法E中，化合物（π —5)係由化合物（π — 2)與異氰酸酯衍生物（R NC0)反應而製備。相對於化合物（η —2)，異氰酸酯衍生物（RuNC0)之用量為〇· 1至10當量，較佳為〇.3 至3當量。驗之用量為〇 01至1〇當量，較佳為〇〇1至3 富里可使用類似反應流程圖1所例舉之驗作為驗。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200 小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100 °C至250°C，較佳為-78°C至200°C。異氰酸酯衍生物（RnNCO) 125 319427 200817409 可自商品取得或可依本身已知之方法製備，例如·· “高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（jerry March) 有機轉化法精解（Comprehensive Organic

Transformations)，第 2版”（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。方法F-1中，化合物（11-5)係先由化合物（II —2)與如式L2C(0)L3表示之化合物反應，產生化合物（π —4)，然後使化合物（II-4)與胺衍生物（RiiRi2NH)反應而製備。相對於化&物（II 2)，式LC(0)L3表示之化合物之用量為〇·ι至 10當i，車父佳為〇·3至3當量。驗之用量為〇·ι至當虿，較佳為0· 3至3當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-1〇〇。〇至25(rc，較佳為—78t至2〇(rc。如式L2C(0)L3表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備。所得化合物（Π-4)可呈反應混合物或粗產物形j用於下-個反應。其亦可依據f知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下一個反應。相對於化合物 (Π-4)，胺衍生物（mH)之用量為〇·j至1〇口當量，較佳為0.3至3當量。此外，驗之用量為〇1至1〇當量，較佳為0·3至3當量。可使用類似反應流程圖刚舉之驗作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使= 類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常 319427 126 200817409 為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至ι〇〇小時。反應溫度通常為_100乞至250°C，較佳為-78°C至200。〇。該生物（rur12nh)可自商品取得或可依本身已知之方法擎/T 備’例如：“高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第4版”（Jerry March)、“有機轉化法精解 (Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版”（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。方法？-2中’化合物（11-5)係先由如式|^412丽表示之化合物依序與如式L2C(0)L3表示之化合物及化合物 (II 2)反應’產生化合物（II — 5)而製備。如式l2c(〇)l3表示之化合物用量為相對於胺衍生物（RnRi2NH)之〇· i至1〇當量，較佳為0·3至3當量。鹼之用量為01至當量，較佳為0· 3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-l〇(TC至25(TC，較佳為-78°C至200°C。胺衍生物（R R NH)與如式l2C(0)L3表示之化合物可自商品取得或可依據本身已知之方法製備，例如·· “高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版，，（RichardC· Lar〇ck)等所說明之方法或其類似方法。所得由式RuRl2NC(〇)L3表示之化合物可呈反應混合物或粗產物形式用於下一個反應。其亦 127 319427 200817409 可依據習知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下一個反應。相對於式W2NC(0)L3表示之化合物，化合物 (11-2)之用量為〇·；[至1〇當量，較佳為〇· 3至3當量。此外，驗之用量為〇·；!至1〇當量，較佳為〇.3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2 〇〇小時，較佳為10分鐘至100小時。反應溫度通常為-1〇〇〇c至250 °C，較佳為-78°C 至 200°C。 [製造方法4] 化合物（II)中，當仏經可視需要經取代之磺醯胺取代，且可視需要再經取代時，例如··該化合物亦可由反應流程圖4所示之方法製備。化合物（1卜6)包括在化合物⑼ 内。 (反應流程圖4)

可視需要經取代之環狀基，，中之可視需要經取代之胺基，，所例舉之取代所例舉之取代其中R13為酿基部份所示之基為化合物（I)中環γ之‘‘ 取代基之一之“可視需要海且其他代號如上述定義。

319427 128 200817409 應性衍生物（R13S〇2L2)之用量為0·1至10當量，較佳為〇·3 至3當量。本方法中，該反應通常在鹼之存在下進行，但不一定必要。可使用類似反應流程圖1所例舉之驗作為驗。相對於化合物（II-2) ’驗之用f為0.01至10當量，較佳為0 · 0 3至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較隹為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-1〇〇。(：至250°C，較佳為—78°C至 200°C。磺酸之反應性衍生物（R13S(hL2)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced

Organic Chemistry)，第 4版，，（Jerry March)、“有機轉化法精解（(：_1)1^1161^：^6〇1^抓4忏抓^(^贴以〇113)，第 2版”（Richard C. Larock)等所說明之方法或其類似方

法0 [製造方法5-J 反應流程圖1舆2所示之化合物（ν_υ可例如：依下列反應流程圖所示方法或其類似方法等製備。化合物v、 (V - 3)與（V - 4)均包括在化合物（vy)中。 319427 129 200817409 (反應流程圖5 )

方法 t: R1sCi〇>L2 方法 J: R15C〇2H

其中L4為脫離基，R14為可視需要經取代之烴基，rU為可視需要經取代之烴基或可視需要經取代之環狀基，且其他代號如上述定義。 L4之脫離基可使用氯、溴、碘等。 R14之可視需要經取代之烴基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等。 R之可視需要經取代之烴基、可視需要經取代之環狀基包括醯基部份所示之基團（但不包括羰基部份），該醯基為之實例為化合物（I)中之“可視需要經取代之胺基，，所例舉之取代基等。方法G中，化合物（V—2)係由化合物（VII —d與乙醯基胺基曱酸衍生物（L4CHR2aC(0)NHC(0)0R14)反應而製備。相對於化合物（VI1-1)，乙醯基胺基甲酸衍生物之用量為〇· i 至10當量’較佳為〇·3至5當量。鹼之用量為相對於化合物（VI1-1)之〇·；[至當量，較佳為〇· 3至5當量。可使 130 319427 200817409 用無機驗或有機驗等’明確言之，可使用例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸氫鈉、鱗酸氫二納.、碟酸氫二鉀、碌酸氫二鈣、三乙基胺、N-乙基二異丙基胺、N—曱基嗎啉、 1’ 8 -一氮雜雙壤[5· 4· 0]十一碳-7 -稀、11比ϋ定、4-（二曱，基胺基）吡啶、Ν，Ν-二甲基苯胺等。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為 ;谷劑。反應時間通常為1分鐘至2 〇〇小時，較佳為1 〇分鐘至100小時。反應溫度通常為—1〇(rc至25(rc，較佳為-78C>c 至200C。該乙醯基胺基曱酸衍生物（L4CHR2aC(〇)MHC(0) OR )可自商品取得或可依據本身已知之方法製備，例如： "Journal of Organic Chemistry, 50, 2480-2499 (1985)”等說明之方法或其類似方法。方法Η中，化合物（V-3)係將化合物（V—2)使用鹼或酸處理而製得。鹼可述及例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化飽、虱氧化鋇等。相對於化合物（V—2)，驗之用量為〇〇1 至10當f，較佳為〇· 03至5當量。可使用之酸為例如·· 鹽酸、氳溴酸、氫碘酸、硫酸、三氟乙酸等。相對於化合物（V-2)，酸之用量為〇·；[至20當量，較佳為〇3至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。方法I中，化合物（V一4)係由化合物（ν—3)與如式 R C(0)L表示之化合物反應而製備。相對於化合物（ν—3)，式R15C(0)L3表示之化合物之用量為〇· }至1〇當量，較佳為0.3至3當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作 319427 131 200817409 為鹼。相對於化合物（V_3)，鹼之用量為〇·〇1至10當量，較佳為0· 03至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶齊j 進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至250°C，較佳為-78°C至 200°C。如式R15C(0)L3表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備，例如：“高級有機化學（Advanced

Organic Chemistry)，第 4版’’（Jerry March)、“有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版”（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。方法J中，（V-4)係由化合物（V-3)與缓酸（r15c〇2h)，於縮合劑之存在下反應而製備。當化合物（v—3)與羧酸 (R C〇2H)於縮合劑之存在下反應時，相對於化合物（v一3) 羧酸（R15C〇2H)之用量為〇」至10當量，較佳為〇 3至3 當量。可使用例如：卜乙基-丨一㈠-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、1,3-二環己基碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯二苯基磷醯基疊氮化物、M，-羰基二咪唑、苯并三唑^ 基氧基三吨咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇—(苯并三唑_丨_基 ^’州’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽川气^氮雜苯并三唑-丨-基 -N，Ν，Ν’，Ν’-四曱基脲鏽六敗磷酸鹽等作為縮合劑。相對^ 化合物（V-3)，縮合劑之用量為i至1〇當量，較佳為】至 5當量。必要時，可使用適當縮合促進劑（例如：丨_經基与并三唆、㈣基琥賴亞胺等）。相對於化合物㈣），驾 319427 132 200817409 口 =進劑之用量為〇·丨至1〇當量，較佳為〇·3至3 :里田添加鹼時’此反應可能更順暢。可使用類似反應々IL知圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（yd )，鹼之用里為0· 01、至10當量，較佳為〇· 〇3至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖工所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至丨00小時。反應溫度通常為―丨⑽。C至 250 C ’較佳為—78°C至200°C。羧酸（R15C〇2H)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如·· “高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版”（Jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organic

Transf0rmati0ns)，第 2版，，（RichardC· Ur〇ck)等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法6 ] (反應流程圖6)

其中各代號係如上述定義。化合物（III)可由化合物（V-5)與化合物（v〗 —4)反廣而製備。相對於化合物（V-5)，化合物（VI-4)之用量為〇 ! 至10當量’較佳為〇 · 3至3當量。若必要時，可添加驗。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合 319427 133 200817409 物（V-5)’此荨驗之用量為1至30當量，較佳為1至ι〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間會隨所使用試劑及溶劑變化，且通常為丨分鐘至2〇〇小時，較佳為10分鐘至100小時。雖然反應溫度會隨所使用試劑與溶劑種類變化，但通常為-100°c至250。(：，較佳為_78〇c至 200°C。該反應可採用微波合成器進行。本發明範圍内之化合物亦可採用本身已知之方法對本發明已獲得之化合物（m)引進取代基及轉化官能基。轉化官能基時，可採用習知之方法。可述及例如：利用酯水解轉化成羧基，利用羧基之醯胺化轉化成胺甲醯基，利用羧基之還原轉化成羥基曱基，利用羰基之還原或烷化轉化成醇化合物，羰基之還原胺化，羰基之肟酸化，胺基之醯化，尿酸化、磺醯化或烷化，活性鹵原子經胺之取代與胺化，羥基之烷化，羥基之取代與胺化等方法。當引進取代基及轉化官能基期間有引起非主要反應之反應性取代基存在時，可依需要，採用本身已知之方法事先引進保護基至反應性取代基中，且在主反應之後再採用本身已知之方法脫除保護基，藉以產生亦在本發明範圍内之化合物。化合物（VI-4)可自商品取得或可依本身已知方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced 〇rganic 衣

Chemistry)，第4版”（JerryMarch)、“有機轉化法精解 (Comprehensive Organic Transformati〇ns)，第 2版二 (Richard C. Larock)等所說明之方法或其類似方法。 319427 134 200817409 [製造方法7] 化合物（III)中，當Yb之可視需要經取代之胺基之取代基為醯基時，例如：亦可採用反應流程圖7所示方法製備該化合物。化合物（in—丨）、（III—2)與（ΙΠ_3)均包括在化合物（III)中。 (反應流程圖7)

(m-2)

方法 M: RieC(0)L2 方法 N:R1®C〇2H

其中Yb之Yb為環狀基，其他代號如上述定義。方法K中，化合物（II1-2)係先由化合物（v_5)與化合物（VI-5)，於鹼之存在下反應，產生化合物（ΙΠ_υ，然後运原化合物（ΙΙΙ-1)之靖基而製備。相對於化合物（ν_5)，化合物（VI-5)之用量為o.l至10當量，較佳為0.3至3 當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（V-5)，鹼之用量為！至3〇當量，較佳為i至1〇 §里。此反應且採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常= 1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-loot：至250°C ’較佳為-78t：至200〇c。化合物 319427 135 200817409 m-5)可自商品取得或可依本身已知之方法製備。例如： “高級有機化學（Advanced 0rganic Chemistry)，第 4 版（Jerry March)、“有機轉化法精解（comprehensive ^rgamc Transf0rmati0ns)，第 2版”（Richardc. 等所5兄明之方法或其類似方法。所得之化合物（丨i ι_ι)可呈反應混合物或粗產物形式用於下一個反應。或者，其亦可依據習知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下一個反應。硝基之還原法可依據本身已知之方法進行。例如：說明於實驗化學第四系列（the f〇urth series 〇f experimental chemistry)第 20 卷，279 - 280 等，或其類似方法。 ’、、方法L中，化合物（Π 1-2)係由化合物（V-5)與化合物 (VI-6)於鹼之存在下反應而製備。相對於化合物（v—，化合物（VI-6)之用量為〇·；[至1〇當量，較佳為〇· 3至3當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（V-5)，鹼之用量為！至5當量，較佳為i至2當量。此反應且採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至 200小時，較佳為分鐘至ι〇〇小時。反應溫度通常為—1〇〇 C至250°C，較佳為—78t至200°C。化合物（VI-6)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry

March) 有機轉化法精解（Comprehensive Organic

Transformations) ’ 第 2版”（Richard C· Larock)等所說 136 319427 200817409 明之方法或其類似方法。方法Μ中，化合物（III-3)係由化合物（ΠΙ — 2)盥 Ρ10Γ ^ Τ 2 ± y ^ 又不之化合物反應而製備。相對於化合物 (曰111 —2) ’式RlGc(0)L2表示之化合物之用量為0· 1至1〇者 =、’較佳為0·3至3當量。相對於化合物（ΠΙ —2)，驗之二里為〇· 01至10當I，較佳為〇· 03至5當量。可使用類似反應机耘圖1所例舉之鹼作為驗。此反應宜採用對反應為 f月性之 >谷劑進行。τ使用類似反應流程圖工所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至2〇〇小時，較佳為分鐘至1〇0小時。反應溫度通常為-lOOt至25(TC，較佳為-78。〇至200。〇。如式！^c(〇)L2表示之化合物可自商^ 取得或可依本身已知之方法製備。例如·· “高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（JerryMarch)、有機轉化法精解（C⑽prehensive 〇rganic

Transf〇rmations)，第 2版”（RichardC· Larock)等所說明之方法或其類似方法。 / 方法N中，化合物（ΠΙ — 3)係由化合物（11卜2)與羧酸 (r1gc〇2H)於縮合劑之存在下反應而製備。當化合物（ΙΠ—2) 與羧酸（R1GC〇2H)於縮合劑之存在下反應時，相對於化合物 (ΠΙ-2)，羧酸（R1GC〇2H)之用量為〇·；[至10當量，較佳為〇·3至3當量。可使用例如：丨一乙基q —(3 一二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、1，3 —二環己基碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷醯基疊氮化物、丨，丨，-羰基二咪唑、苯并二唑-1 -基氧基三π比咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇 —(苯并三唑一工一 319427 137 200817409 基）-N，N，N，N -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽、〇__(7_氮雜苯并三峻-1-基）^，^-四甲基脲鑌六氟碟酸鹽等作為縮合一劑。相對於化合物（111-2)，縮合劑之用量為i至1〇當量，較佳為1至5當量。若必要時’可使用適當之縮合促進；：如：卜羥基苯并三唑、N-羥基琥珀醯亞胺等）。相對於化合物（II1-2) ’縮合促進劑之用量為〇1至1〇當量，較佳為 0. 3至3當量。當添加鹼時，此反應可能更順暢。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物 (III-2) ’鹼之用量為0.01至1〇當量，較佳為〇〇3至5 當1。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖丨所例舉之溶劑作為溶劑，。反應時間通常為 1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至25CTC，較佳為-78。〇至2〇〇。〇。羧酸 (RieC〇2H)可自商品取得或可依本身已知方法製造，例如： “高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版”（JerryMarch)、‘‘有機轉化法精解（c〇mprehensive Organic Transformations)’第 2 版”（RichardC. Ur〇ck) 等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法8] 化合物（III)，其中Yb經可視需要經取代之脲基取代，且可視需要進一步經取代，其亦可依據例如··反應流程圖8所示之方法製備。化合物（JH —2)、（iii—4)與（丨丨卜㈧均包括在化合物（III)内。 319427 138 200817409 (反應流程圖8)

其中各代號係如上述定義。方法0中，化合物（111-5)係由化合物（ΙΠ—2)與異氰酸酯衍生物（RuNC0)反應而製備。相對於化合物（ΙΙΙ —2)，異氰酸酯衍生物（RnNC0)之用量為〇·][至10當量，較佳為 0.3至3富里。齒双之用置為〇〇1至1〇當量，較佳為〇〇1 至3當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為 - l〇〇°C至25(TC，較佳為—78t至2〇〇它。異氰酸酯衍生物 (RnNCO)可自商品取得或可依本身已知方法製備，例如： “高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版’’（JeayMarch)、“有機轉化法精解（Cc)mprehensive 〇rganiCTransformations)，第 2 版，，（RichardC· Ur〇ck) 等所說明之方法或其類似方法。、2方法P-1中，化合物（III-5)係先由化合物（111-2)與式L2c(o)L3表示之化合物反應，產生化合物（ΙΠ_4)，然後 319427 139 200817409 使化合物（III-4)與胺衍生物（RnRnNH)反應而製備。相對於化合物（III-2)，式L2C(0)L3表示之化合物之用量為〇 ] 至10當量，較佳為0.3至3當量。鹼之用量為〇.丨至1〇當篁，較佳為0.3至3當量。可使用類似反應流程圖i所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進仃。可使用類似反應流程圖丨所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2〇〇小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為―丨⑽^至25〇〇c，較佳為_78它至 200°C。如式L2C(0)L3表示之化合物可自商品取得或可依本身已知方法製備。所得化合物（丨π _ 4)可呈反應混合物或粗產物形式用於下一個反應。其亦可依據習知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下一個反應。相對於化合物 (ΙΙΙ-4) ’胺衍生物（RnRl2NH)i用量為〇.丨至1〇當量，較佳為0.3至3當量。鹼之用量為〇1至1〇當量，較佳為 0.3至3當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似 f應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為工刀鐘至200小牯’較佳為丨〇分鐘至i 〇〇小時。反應溫度通常為-IGOt至25Gt ’較佳為_耽至鮮c。該胺衍生物㈣12·)可自商品取得或可依本身已知方法製備，例如： “高級有機化學（AdVanced 〇rganic Chemistry)，第 4 版（Jerry March)、“有機轉化法精解（c〇叩『以⑸。”

Organic Transformations)^ 2^^ (Richard C. Larock) 等所說明之方法或其類似方法。 319427 140 200817409 、方2法P~2中，化合物（I 11-5)係先使胺衍生物（r1 γ2關) 與式L C(〇)l3表示之化合物反應，接著與化合物（〖Η — ?) 反應而製備。相對於胺衍生物（W2·)，式L2C(0)L3表示之化t物用量為0. 1至10當量，較佳為0.3至3當量。鹼用里為0.1至當量，較佳為0.3至3當量。可使用類似f應机知圖丨所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為h丨生之'谷劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為 10刀鐘至1 〇〇小時。反應溫度通常為q 至，較 “為-78C至200t：。胺衍生物（RnR、H)與式L2c(〇)L3表示之化气？可自商品取得或可依據本身已知之方法製備，例如，，同級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版（Jerry March)、“有機轉化法精解（c〇mprehensive 0rganicTransf〇rmati〇ns)^2^» (Richard C. Larock) 等所說明之方法或其類似方法。所得以式mc⑻u 不之化合物可呈反應混合物或粗產物形式用於下一個反應。其亦可依據習知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下—個反應。相對於式表示之化合物，化^物（III-2)之用量為G1至1()當量，較佳為㈠至3 當量。此外，驗之用量為0.1至10當量，較佳為〇·3至3 當量:可使用類似反應流程圖舉之驗作為驗。此反應宜知用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1 士所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為U鐘至測 Λί日'較么為10分鐘至100小時。反應溫度通常為—⑽ 319427 141 200817409 °(：至 250°C，較佳為-78°C 至 200°C。 [製造方法9] 化合物（III)中，當Yb之可視需要經取代之胺基之取代基為磺醯基時，其亦可例如：依反應流程圖9所示方法製備。化合物（III-6)包括在化合物（III)内。 (反應流程圖9)

(m — 2)

(πι — 6) 其中各代號係如上述定義。化合物（111-6)可由化合物（111-2)與磺酸之反應性衍生物（1^138〇21^2)反應而製備。相對於化合物（111 — 2)，；5黃酸之反應性衍生物（R13S〇2L2)之用量為〇· 1至1〇當量，較佳為0.3至3當量。本方法中，該反應通常在鹼之存在下進行，但非必要。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（II1-2)，鹼之用量為〇· 〇1至1〇當量，較佳為0 · 〇 3至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2 〇〇小時，較佳為1 〇分鐘至1 〇〇小時。反應溫度通常為-l〇(TC至250°C，較佳為-78°C至 200°C。磺酸之反應性衍生物（ri3s〇2L2)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學（Advanced

Organic Chemistry)，第 4 版”（Jerry March)、“ 有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 319427 142 200817409

Larock)等所說明之方法或其類似 2 版”（Richard C· 法。 [製造方法10] 00/23450或其類似方法等製備。反應流程圖6與7所示之化合物（[5)可例如：依w〇 (反應流程圖10)

(W-2) (V- 5) 其中各代號係如上述定義。化合物（V-5)係由化合物（νπ —2)與羰基衍生物 (L4CHR2bC(0)Rlb)反應而製備。相對於化合物（VII_2)，羰基衍生物之用量為〇· 1至1 〇當量，較佳為〇· 3至5當量。相對於化合物（VII-2)，鹼之用量為〇·；[至1〇當量，較佳為 0· 3至5當量。可使用類似反應流程圖丨所例舉之鹼作為驗。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為i 分鐘至200小時，較佳為10分鐘至ι〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至250°C，較佳為-78°C至200°C。羰基衍生物 (L4CHR2bC(0)Rlb)可自商品取得或依據本身已知之方法製備’例如· 咼級有機化學（Advanced Organic

Chemi stry)，第 4 版 ’’（Jerry March)、“ 有機轉化法精解 143 319427 200817409 (Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版’’（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法11 ] 化合物（II)亦可依反應流程圖11所示方法製備。化合物（IX-1)、（IX-2)與（IX-3)均包括在化合物（πΐ)中，且化合物（11-7)、（II-8)、（II-9)、（1卜1〇)、（Π-11)、（II-12) 與（II-13)均包括在化合物（II)中。 (反應流程圖11)

319427 144 200817409 (IX- 2) 方法u

ϊ 方法\

方法 X： RwC(〇>L2 方法 Y:RtfiC〇2H

(Π - 8〉方法Z (n-i o)

方法 Ab: RieC(〇)L* (Π-1 3) 環基，R17為可^目+ % , # j硯需要經取代之烷基或可視需要經取代之環烷基，Μ且其他代號均如上述定義。基之基團 ” R ^上述R1中，Rl6NH—之“可視需要經取代之芳基胺基或“可視需要經取代之雜環基胺基，，所例舉較佳取代 R為上述R1中，R”⑶随—之“可視需要經取代之烷基羰基胺基”或“可視需要經取代之環烷基羰基胺基”所例舉較佳取代基之基團。方法Q中，化合物（IX-1)係先使化合物（v—6)與化合物 319427 145 200817409 (VI-2)於鹼之存在下反應，產生化合物^丨丨卜丨），然後還原化合物（VIII-1)之硝基而製備。相對於化合物（v—6)，化合物（VI-2)之用量為O.i至1〇當量，較佳為〇3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（V-6)鹼之用量為1至30當量，較佳為i至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至 200小％’較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為 C至250 C，較佳為-78°C至200°C。化合物（π—2)可自商品取得或可依本身已知方法製備。所得之化合物可呈反應混合物或粗產物形式用於下一個反應。並習知方法自反應混合物中單離及純化後才用於下二個反應。硝基之逛原可依據本身已知之方法進行。例如：說明於實驗化學第四系列（the fourth series of experimental chemistry)第20卷，279-280等，或其類似方法。方法R中，化合物（IX—1)係由化合物（v—6)與化合物 (VI-3)於鹼之存在下反應而製備。相對於化合物（v—6)，化合物（VI-3)之用量為〇· 1至1〇當量，較佳為〇· 3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為驗。鹼之用量為相對於化合物（V-6)之1至30當量，較佳為】至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為 - 100C 至 250°C，較佳為-78°C 至 200°C。化合物（VI-3)可 319427 146 200817409 自商品取得或可依本身已知方法製造。 "方法S中，化合物（IX-2)係由化合物（IX一1)與如式 R °C(〇)L2表示之化合物反應而製備。相對於化合物 (IX 1)，式R1GC(〇)L2表示之化合物之用量為〇·丨至1〇當 =、’較佳為〇· 3至3當量。相對於化合物（IX-1)，鹼之用曰為0.01至1〇 §昼，較佳為至5當量。可使用類似反應ml私圖1所例舉之鹼作為驗。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為〉谷劑。反應時間通常為丨分鐘至2〇〇小時，較佳為分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至25CTC，較佳為一78c至200°c。如式R1GC(0)L2表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備。例如：“高級有機化口學 ()dvanced〇rganicChemistry)，f 4版”（JerryMarch)、有機轉化法精解（(:⑽好此的以” 〇rganic Transformations)，第 2版，，（RichardC· Ur〇ck)等所說明之方法或其類似方法。方法T中，化合物（Ιχ—2)係由化合物（ιχ-ΐ)與羧酸 (R1°c〇2H)於縮合劑之存在下反應而製備。當化合物（ΙΧ-η 與鼓酸（RlflC〇2H)於縮合劑之存在下反應時，相對於化合物 (IX-1)，羧酸O^CChH)之用量為至1〇當量，較佳為〇.3至3當量。可使用例如：卜乙基“ — ο一二甲基胺基丙基)_碳化二亞胺鹽酸鹽、丨，3_二環己基碳化二亞胺、氰基磷酸一乙酯、二苯基磷醯基疊氮化物、丨，丨，_羰基二咪唑、苯开三唑-1-基氧基三吡咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇_(苯并三唑―卜 319427 147 200817409 基）-N，N，N，N -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽、〇—(7—氮雜苯并二唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽等作為縮合劑。相對於化合物（ΙΧ—υ，縮合劑之用量為1至1〇當量σ，較佳為1至5當量。必要時，可使用適當縮合促進劑（例如： 1-羥基苯并三唑、Ν-羥基琥珀醯亞胺等）。相對於化合物 αχ-1)，縮合促進劑之用量為0·丨至10當量，較佳為〇 3 至3當量。當添加鹼時，此反應可能更順暢。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物UX—丨），鹼之用量為〇· 01至10當量，較佳為〇· 〇3至5當量。此反應且採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為丨分鐘至2〇〇小4，較佳為1〇分鐘至100小時。反應溫度通常為—1⑽。C 至250t，較佳為—78t:至2〇〇。〇。羧酸^义…“可自商品取知或可依本身已知之方法製造，例如··“高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organic

Transformations)，第 2版，，（Richardc· Ur〇ck)等所說明之方法或其類似方法。方法ϋ中，化合物（IX-3)係將化合物（ιχ-2)以鹼或酸處理而製備。鹼可述及例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、氫氧化鋇等。相對於化合物（Ιχ—2)，鹼之用量為〇· 〇1 至1 〇 ‘里’較佳為〇 · 〇 3至5當篁。可使用之酸為例如：鹽酸、氳溴酸、氫破酸、琉酸、三氟乙酸等。相對於化合物（IX-2)，酸之用量為〇·ι至20當量，較佳為〇·3至 319427 148 200817409 當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。方法V中，化合物（II-7)係由化合物（u—3)與二苯基磷醯基疊氮化物，於鹼之存在下反應而製備。相對於化合物（ΙΧ-3)，二苯基磷醯基疊氮化物之用量為丨至當量，較佳為0.3至5當量。可使用類似反應流程圖i所例舉之鹼作為鹼。用於此方法之鹼以例如：三乙基胺、N一乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶等較佳。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。例如醇、乙醇、2-丙醇™-丙醇等較佳。為1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至25(TC，較佳為-78°C至20CTC。 “ 方法W中，化合物（Π-8)係將化合物（11_7)以驗或酸處理而製備。驗可述及例如：氫氧化納、氫氧化卸、氮氧化鉋、氫氧化鋇等。相對於化合物（11_7)，鹼之用量為〇〇1 至10當量，較佳為〇.〇3至5當量。可使用之酸為例如：鹽酸、氫溴酸、氳碘酸、硫酸、三氟乙酸等。酸之用量為相對於化合物（11-7)之O.i至20當量，較佳為〇3至ι〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。方法X中，化合物（II-9)係由化合物（11 — 8)與如式 R15C(0)L2表示之化合物反應而製備。相對於化合物 (Π-8)，該如式R15C(0)L2表示之化合物之用量為〇 ι至 10當量，較佳為〇·3至3當量。相對於化合物（Π-8)，鹼 319427 149 200817409 之用量為0· 01至10當量，較佳為〇· 03至5當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2〇〇小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為—1〇至250，較佳為-78°C至20(TC。如式RI5c(0)L2表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備，例如“高級有機化子（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry

March)有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版，，（Richardc· Lar〇ck)等所說明之方法或其類似方法。 η方法Y中，化合物（π-g)係由化合物（π —8)與羧酸 (R15C〇2H)於縮合劑之存在下反應而製備。當化合物（11_8) 與緩酸（R15c〇2H)於縮合劑之存在下反應時，相對於化合物 (Π-8)，羧酸（Κπ〇2Η)之用量為〇.丨至1〇當量，較佳為〇. 3至3當量。可使用例如：丨_乙基二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、L3 —二環己基碳化二亞胺、氰土基磷酸，乙醋、二苯基填酿基疊氮化物、丨一^幾基二味::苯牛并—唑-1 _基氧基二吡咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇—(苯并三唑—1 一基）—Ν’ N，N，，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽、〇_(7_氮嗶苯"二唾-ι-幻- N，N，N，，r-四甲基闕六氟磷酸鹽以;= 劑。相對於化合物⑴-8)，縮合劑之用量為i至i 〇，杏、、、旦口較佳為1至5當量。必要時，可使用適當縮合促、隹如/里 1 - _其贫並一 k M # 進制（例如·· L基本开二唑、N-羥基琥珀醯亞胺等）。相對於化合物 319427 150 200817409 (Π-8) ’縮合促進劑之用量為〇·】至1〇當量，較佳為〇· 3 至3③里。當添加鹼時，此反應可能更順暢。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（1卜8)鹼之用量為0·01至1〇當量，較佳為〇〇3至5當量。此反應且抹用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖 1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2〇〇小％，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為—1〇〇。〇至250 C ’較佳為—78°C至200°C。羧酸（R15C〇2H)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如·· “高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版，，（Richardc· Lar〇ck)等所說明之方法或其類似方法。方法Z中’化合物（π -10)係由化合物（11 — 8 )與由式 I^L1表示之化合物於鹼之存在下反應而製備。相對於化合物（11 -8) ’該由式W表示之化合物之用量為〇1至1〇 § 1，較佳為0 · 3至3當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至250°c，較佳為—78ac至 200°C。由式W表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備，例如：“高級有機化學（Advanced

Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、 “有機車# 319427 151 200817409 化法精解（Comprehensive 〇rganicTransf〇rmati〇ns)，第 2版（Rlcharci C. Larock)等所說明之方法或其類似方法。方法Aa中，化合物（11-12)係將化合物（1卜u)以鹼或酸處理而製備。鹼可述及例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、氫氧化鋇等。相對於化合物（丨卜丨丨），鹼之用量為〇. 〇 1至10當量，較佳為〇. 0 3至5當量。可使用之酸為例如：鹽酸、氫漠酸、氫峨酸、硫酸、三氣乙酸等。相對於化合物（11-11)，酸之用量為0.丨至20當量，較佳為〇. 3 至10當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。 15方法Ab中，化合物（Π-13)係由化合物（Π-12)與如式 R C(0)L表示之化合物反應而製備。相對於化合物 (II-12)，該如式r15c(〇)l2表示之化合物之用量為〇·丨至 10當1，較佳為〇· 3至3當量。相對於化合物（π — 12)，鹼之用量為0.01至10當量，較佳為〇· 〇3至5當量。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖丨所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為i分鐘至2QM、時，較佳為10分鐘至100小時。反應溫度通常為—丨⑽它至 250〇C，較佳為-78。(；至2〇〇t。如式r15c(〇)l2表示之化合物可自商品取得或可依本身已知之方法製備，例如“高級有機化予（Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、有機轉化法精解（c⑽〇rganic 319427 152 200817409

Transformations)，第 2版”（RichardC. Ur〇ck)等所說明之方法或其類似方法。 ϋ 方法Ac中，化合物（1卜13)係由化合物（η_ΐ2)與 (R15C〇2H)於縮合劑之存在下反應而製備。當化合物⑴— 與㈣（Rl5C〇2H)於縮合劑之存在下反應時，相對於化人物 (π一12)，羧酸（Rl5c〇2H)之用量為〇. 1至10當量，較佳為 0.3至3當量。可使用例如：卜乙基_卜（3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、L 3-二環己基碳化二亞胺、氰基碟酸二乙醋、二苯基剩基疊氮化物、U，，基二㈣、苯并三唑-1-基氧基三^比咯啶鱗六氟磷酸鹽、〇_(苯并三唑一卜基）-N’N，N，N -四甲基脲鑌六氟磷酸鹽、〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，N’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽等作為縮合劑。相對於化合物（ιι-12)，縮合劑之用量為丨至1〇當量，車乂“為1至5虽里。必要時’可使用適當縮合促進劑（例如：卜經基苯并三唾、N-經基琥賴亞胺等）。相對於化合物 (Π-12)，縮合促進劑之用量為〇1至1〇當量，較佳為〇 3 至3當量。當添加驗時，此反應可能更順暢。.可使用類似反應流程圖1所例舉之驗作為鹼。相對於化合物（II —12)，鹼之用量為0. 01至10當量，較佳為〇〇3至5當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為！分鐘至200 小時’ K土 4 10分鐘幻〇〇、時。反應溫度通常為一⑽I 至25(KC，較佳為—78t至2〇〇°C。羧酸arC〇2ii)可自商品取得或可依本身已知方法製造，例如：“高級有機化學 319427 153 200817409 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版”（Jerry March)、有機轉化法精解（C⑽prehen si ve Organic

Transformations)，第 2版”（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。 [製造方法12] 化合物（11 )，其中Ya係經可視需要經取代之胺基幾基取代，且可視需要進一步經取代者，其製法為例如：依反應流程圖12所示方法進行。化合物（π — 丨4)、（π-15)與 (Π-16)均包括在化合物（π)中。 (反應流程圖12)

方法Af (Π — 1 6> 其中R18為烷基，其他代號均如上述定義。 R18之烷基可述及例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等。方法Ad中，化合物（I1-14)可由化合物（V-1)與化合物 (VI —Ό反應而製備。相對於化合物（V-1)，化合物（VI - 7) 之用量為〇 · 1至1 〇當量，較佳為〇 · 3至3當量。必要時，可添加鹼。可使用之鹼為無機鹼或有機鹼等。明確言之， 154 319427 200817409 可述及例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、三乙基胺、N-乙基二異丙基胺、n-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環 [5· 4· 0]十一碳-7-烯、σ比咬、4-（二甲基胺基）吼咬、N，二甲基苯胺、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、二異丙基胺化鋰等。相對於化合物（V—丨），此等鹼之用量為1至30當量，較佳為1至1〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至2〇0小時，較佳為10分鐘至1 〇〇小時。反應溫度通常為—1 〇〇。〇至 250°C，較佳為_78t：至20(TC。化合物（VI-7)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如·· “高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版”（jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版”（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。該反應可採用微波合成器進行。方法Ae中，化合物（π —15)係將化合物（π —14)以鹼或酸處理而製備。鹼可述及例如··氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、氫氧化鋇等。相對於化合物（Π-14)，鹼之用量為〇· 01至10當量，較佳為0.03至5當量。可使用之酸為例如·鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、三氟乙酸等。相對於化合物（I1-14)，酸之用量為〇·丨至2〇當量，較佳為〇 3 至、1 0 g里。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行、'。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。方法Af中，化合物（11-16)係由化合物（π-ΐ5)舆胺衍 319427 155 200817409 生物於縮合劑之存在下反應㈣備。相對於化合物（11-15)，胺衍生物（Κ、、Η)之用量為〇1至1〇當量，較佳為0.3至3當量。可使用例如··卜乙基一丨一^一二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、丨，3 —二環己基碳化二亞胺^ 氰基磷酸二乙酯、二苯基磷醯基疊氮化物、1，1，—羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基三吼咯啶鱗六氟磷酸鹽、苯并一唑1-基）-N，N，N，N -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽、〇一（7一氮雜苯并三基）-N，U’，Ν’-四曱基脲鏽六氣填酸鹽等作為縮合劑。相對於化合物（1卜15)，縮合劑之用量為工至10當量，較佳為1至5當量。必要時，可使用適當縮合促進劑（例如· 1_羥基苯并三唑、N—羥基琥珀醯亞胺等）。相對於化合物（11-15)，縮合促進劑之用量為〇·丨至1〇當里，較佳為0· 3至3當量。當添加鹼時，此反應可能更順暢。可使用類似反應流程圖1所例舉之鹼作為鹼。相對於化合物（II-15)，鹼之用量為〇·〇ι至1〇當量，較佳為〇〇3 至5當1。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-100°C至250°C，較佳為—”它至2〇(rc。胺衍生物（R R12NH)可自商品取得或可依本身已知之方法製造’例如：“高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第4版”（Jerry March)、“有機轉化法精解 (Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版’’（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。 319427 156 200817409 [製造方法13] 、化σ物（11)，其中Ya為經可視需要經取代之醯胺取代，且可視需要再經取代者，其亦可採用製造方法2所示之方法及例如：反應流程圖13之方法製備。化合物（π_ΐ7) 與（11-18)均包括在化合物（π)中。 (反應流程圖13)

(V— 1〉

R« 8 m- 方法Ah (Π — 1 8) 其中L為脫離基’ R19與r2°如NR19C(〇)R2°之所示，其胺基分別為經作為上述環γ之取代基“Ch—烷基-羰基、C2_8烯基-羰基、Cm炔基-羰基、C3-8環烧基-羰基、c3-8環浠基-羰基、Ce-is芳基-羰基、C6_18芳基-Ch烧基—羰基或雜環基一羰基，其分別可視需要經取代”所取代，其他代號如上述定義。 L5之脫離基可使用鹵原子。方法Ag中，化合物（II-17)可由化合物（V-1)與化合物 (VI-8)反應而製備。相對於化合物（V-1)，化合物（vi 一 8) 之用量為0· 1至10當量，較佳為0· 3至3當量。必要時，可添加鹼。可使用之鹼為無機鹼或有機鹼等。明確言之，可述及例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸氫鈉、三乙基胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環 [5. 4· 0]十一碳-7-烯、°比唆、4-（二甲基胺基）吡咬、N，N-二曱基苯胺、曱醇納、乙醇納、第三丁醇卸、氫化納、胺 157 319427 200817409 化納、二異丙基胺化鋰等。相對於化合物（v-i)，此等鹼之用量為1至30當量，較佳為1至1 〇當量。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖丨所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至1〇〇小時。反應溫度通常為-丨⑽它至 25CTC，較佳為—78°C至200°C。化合物（VI-8)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如：“高級有機化學 (Advanced Organic Chemistry)，第 4 版，，（Jerry March)、有機轉化法精解（Comprehensive Organi c

Transformations)，第 2版’’（Richard C· Larock)等所說明之方法或其類似方法。該反應可採用微波合成器進行。方法Ah中，化合物（π-18)係由化合物（II-17)與化合物（VII-3)於銅觸媒之存在下進行反應而製備。相對於化合物（VI1-17)，化合物（π- 3)之用量為〇· 1至1〇當量，較佳為〇·3至3當量。可使用之銅觸媒為例如：碘化銅與三氟甲石戸、S文銅（11)。必要時，可添加驗。明確言之，可述及例如·奴酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第二丁醇鉀、第三丁醇鈉、磷酸三鉀、反式―丨，2-環己烷二胺、丨，1〇-菲繞啉、Ν，Ν-二甲基乙二胺等。相對於化合物（Π —17)，此等鹼之用量為1至30當量，較佳為1至10 田里。此反應宜採用對反應為惰性之溶劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為 1分鐘至200小時，較佳為1〇分鐘至丨⑽小時。反應溫度通常為-10(TC至250t：，較佳為—78。〇至2〇〇。〇。化合物 319427 158 200817409 (Vn-3)可自商品取得或可依本身已知之方法製造，例如 “高級有機化學（Ad败ed Qrganie Cheinistry)，第居版” UerryMareh)、“有機轉化法精解（Comprehensive 〇1^抓1。忏抓以0〇1&衍011幻，第2版，，（Richardc. 專所說明之方法或其類似方法。 [製造方法14] 化合物（⑴’其中Ya為經可視需要經取代之醢基硫脈基取代，且可視需要再經取代者，其製法亦可為例如：依反應流程圖14之方法進行。化合物⑴_19)包括在化合物 (反應流程圖14)

其中R21為如-C(S)NHC(0)R21，為上述環γ取代基之“經可視需要經取代之胺基硫羰基所取代之胺基，，之取代基，其他代號如上述定義。化合物（11-19)可由化合物（II—2)與醯基硫氰酸醋衍生物（r21c(o)ncs)反應而製備。相對於化合物（1卜19)，醯基硫氰酸酯衍生物（r21c(o)ncs)之用量為〇· i至10當量P 較佳為0.5至5當量。此反應宜採用對反應為惰性劑進行。可使用類似反應流程圖1所例舉之溶劑作為溶劑。反應時間通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至1〇〇 319427 159 200817409 小時。反應溫度通常為-l〇〇°c至25〇°c，較佳為-78°C至 200 C。該醯基硫氰酸酯衍生物（R2lc(〇)NCS)可自商品取得或可依本身已知之方法製造。本發明範圍内之化合物亦可採用本身已知之方法使化合物（I)至（IV)(例如：依上述方法製得之化合物（π)與化合物（111))引進取代基並轉化官能基而製備。可採用習知之方法轉化取代基。可述及例如：利用酯之水解轉化成羧基，利用鲮基之醯胺化轉化成胺甲醯基，利用羧基之還原 K化成L基甲基，利用幾基之還原或烧化轉化成醇化合、物幾基之還原性胺化，幾基之辟酸化，胺基之酸化，尿酸化^磺醯化或烷化，活性幽原子經胺取代法與胺化，硝，之還原胺化，羥基之烷化，羥基之取代與胺化等方法。當引進取代基及轉化官能基期間存在有會引起非主要反應之反應性取代I時，彳依需要，#用本身已知方法事先引進保護基至反應性取代基巾，且在主反狀後再採用本身已知方法脫除保護基，藉以產生亦在本發明範圍内之化合物0 σ 化合物（I)至（Ιν)(例如：依上述方法製得之化 ^化合^ (IIΠ)可依本身^ 移法、濃縮法、溶料取法、區分法、液體轉化法、社曰法、再結晶法、層析法等。當所得化合物(I)至(IV)為 =，，身已知方法或其改良法轉化成:需Γ 二、§所得化合物為鹽類時’其可依據本S已知之方法或其改良法轉化成游離型或其他所需鹽類之形式。 319427 160 200817409 化合物(i)至⑽(下文中，亦稱為化 =前藥使用。化合物⑴之前藥等係指可於活體内，於生I :::了酵素、胃酸等之反應’轉化成化合物⑴等之赤仆人骗^楚化遇原、水解等反應轉化 :人合物’·可利用胃酸等之水解反應轉化成化合物（I)等之化合物。化合物⑴等之前藥可為化合物⑴等之胺基進行酸化、烷化或磷酸化反應後所得之化合物(例如:由化合物⑴ 等之胺基進行：十㈣化（eicQSanQylatiQn)反應、丙胺酿化反應、戊基胺基羰化反應、（5—甲基—2 —側氧基―丨，3—二噚茂烯-4-基）甲氧羰化反應、四氫呋喃化反應、吡咯啶基甲基化反應、特戊醯氧基甲基化反應或第三丁基化反應後所得之化合物），·化合物（I)等之羥基進行醯化、烷化反應、磷酸化反應或硼酸化反應後所得之化合物（例如··由化合物 (I)等之羥基進行乙醯化反應、棕櫊醯基化反應、丙醯化反應、特戊酿基化反應、號珀酿基化反應、富馬醯基化反應、丙胺酿基化反應或二甲基胺基甲基幾基化反應所得之化合物）；化合物（I)等之羧基進行酯化或醯胺化所得之化合物 (例如：由化合物（I)等之羧基進行乙基酯化反應、苯基酯化反應、羧基曱基酯化反應、二甲基胺基甲基酯化反應、特戊醯氧基曱基酯化反應、乙氧基羰基氧基乙基酯化反應、酞基酯化反應、（5-甲基-2-侧氧基1，3-二噚茂烯-4-基）曱基酯化反應、環己氧基羰基乙基酯化反應或曱基醯胺化反應所得之化合物）等。任何其中一種化合物均可由化合 161 319427 200817409 物（I )等依據本身已知之方法製備。化合物（I)等之前藥亦可為可於生理條件下轉化成化合物（I)等之化合物，如：於iyakuhin n0 kaiha 發展學），第7卷，分子設計學（DeslgnQf MQiecules^ p. 1 63,-1 98，HIROKAWA SH0TEN 出版（1 990)所說明者。 §化合物（I)等具有異構物，如：光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等時，任何異構物盘混I 物均包括在化合物⑴等範圍内。例如：當化合物⑴ ^光學異構物時，自消旋物中分離出之光學異構物亦包括在化合物⑴等之範圍内。此等異構物可依本身已知之離方法（濃縮法、频萃取法、f㈣析法、再結日日法專）得到獨立之產物。化合物（I)等可為έ士 S，B @ ^ …口日日且早一結晶及與結晶混合物兩種均包括在化合物（I)等中。处a 進行結晶而製得。 Ba可依據本身已知之結晶法化合物（I)等可為共結晶。人物如：水合物等）或非溶劑口物，兩種均包括在化合物（1)等中。同位素（例如：3H、"C、35ς、杜、包括在化合物（I)等中。專）標識之化合物亦稱為t== 如)：呈鹽與其前藥(下文中，亦 _具有撕-抑制活性。本文戶;：此她化作用之激身具㈣酸化作用之物質^所^用之激酶不僅包括其本、 — 且亦包括具有填酸化作 319427 162 200817409 用之其一部份物質。激酶所具有之磷酸化作用包括對其本身之磷酸化作用及對其他物質之磷酸化作用。激酶之實例包括血管内皮生長因子受體（VEGFR)、血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)、Raf等。血管内皮生長因子受體（VEGFR)包括血管内皮生長因子受體KVEGFR1、 Fit-Ι)、血管内皮生長因子受體2(VEGFR2、KDR、Flk-1)，血管内皮生長因子受體3(VEGFR3、Fit-4)等。其中，以血管内皮生長因子受體2(VEGFR2)較佳。血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)之實例包括血小板衍生之生長因子受體 a (PDGFRa )、血小板衍生之生長因子受體/3 (PDGFRyS ) 等。Raf之實例包括A-Raf、B-Raf、C-Raf等。特定言之，較佳激酶為血管内皮生長因子受體2(VEGFR2)、血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)與Raf。此外，亦可使用之激酶為具有I g與EGF同系功能部位 (domain)2(TIE2)之酪胺酸激酶、纖維母細胞生長因子受體 l(FGFRl)、纖維母細胞生長因子受體2(FGFR2)、纖維母細胞生長因子受體3(FGFR3)、纖維母細胞生長因子受體 4(FGFR4)、幹細胞因子受體（c-Ki ΐ)、Aurora A、Aurora B、 CDK、ΜΕΠ、MEK2、Akt、ERK、MAPK、Src、MET、表皮細胞生長因子受體（EGFR)、人類表皮生長困子受體2(HER2)、人類表皮生長因子受體4(HER4)、Ab卜Fgr、Fms等。例如：本發明化合物對血管内皮生長因子受體2之抑制活性可依據試驗例1決定，血管内皮細胞生長之抑制活性可依據試驗例2決定，抗腫瘤活性可依據試驗例3決定， 163 319427 200817409 板長因子受體α之抑制活性可依據試驗例4 驗^ 5争二反何生之生長因子受體万之抑制活性可依據試 ':疋，及B—Raf之抑制活性可依據試驗例6決定。力之管内皮生長因子受體(職)展現特別強八、β %別回選擇性，昆盤VPΓ 七从二見對VEGFR1、PDGFR及Raf且 Γ 激酶抑制活性。此外，由於本發明化合物具有優二之=、藥物動力學(吸收性、分佈性、代謝性、細生谷解性（水溶解性等）、與其他藥物之交互作用，(急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性等）與安定性（化學安定性、對酵素之安定性等），因此適用為藥劑。寺）因 0因此，本發明化合物適用為哺乳動物（例如：小鼠鼠、兔子、猶、狗、牛、綿羊、猴、人類等)之激酶 =劑，血管内皮生長因子受體(職)抑制劑：之生長因子受體（P刪）抑制劑、加抑制劑，更為官内皮生長因子受體2(VEGFR2、KDR、Flk_n丨劑。此外’本發明化合物適用為血管分佈形成作:: 或血管内皮細胞生長抑制劑。本發明化合物係用為率 1別如.用於預防或治療可能受血管内皮生長因子影響之二病，例如：癌症[例如：結腸直腸癌（例 ^ 、腸癌、遺㈣非息肉結腸直腸癌、胃腸基麵^=€腸= 如·非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮卢等 1 胰臟癌(例如:胰導管癌等)、胃癌(例如:二狀It 319427 164 200817409 黏蛋白腺癌瘤、腺鱗狀癌等）、乳癌（例如：侵入瘤、原位導管癌、炎性乳癌等）、、“ ,^ ^ 9丨果；症（例如：卵巢矣 :癌、外生殖腺胚細胞腫瘤、_巢胚細胞腫性潛在腫瘤等）、攝護腺癌（例如··盥果低心 =編之攝_等）、卿^ 腺外癌肝

〜癌等)、嶋癌(例如:髓狀甲狀腺癌等)、腎臟癌列如·腎細胞癌瘤、腎盂與輸尿管轉 J =、職（例如：松果體星細胞瘤、毛囊性星細胞瘤= ，星細胞瘤、退行性星細胞瘤等）、黑色素瘤 1 包括多發_等]、糖尿病視網膜病變： ^ _ X、乾癬、動脈粥樣硬化、卡波西氏肉瘤、C卿、疼痛、氣喘、子宮内膜異位、腎與高血壓之荜南丨、、声、广+ 火症如.骨關節炎等的 “生長抑制劑、癌症轉移壓抑劑、,田胞祠亡促進劑等。其中，其可有效處理例如··.腸肺癌、亀、胃癌、乳癌、即巢癌、攝護腺它〇丄、色素瘤、膀胱癌與血癌。特 :，♦明化合物可有效治療罹患肺癌、卵巢癌、攝護腺癌或腎癌之患者。、° ;x。、 ^明化合物可以其本身或與f藥上可接受成、-合物，以經口或非經腸方式投藥。本發明化合物之經口游越兔鑀劑、膜彻)、丸；、:；劑f為例如微膠囊w唐裝乳劑:粉劑、膠囊^ 例如：注射、、射一 ’夜等，且非經腸式投藥劑型為射注射劑、點滴、栓劑等。此外，亦可將化合 319427 165 200817409 物與合適基質（例如··丁酸▼人乙醇酸丘〒物丁分—t5物、乙醇酸聚合物、丁酸一 =肪酸:合物與乙醇酸聚合物之混合物、聚 :1 合而製傷有效之持續釋放製劑。域常用之製法。當製造上之方法可採用適當領適當添加適當領域常用之依製造法之需要，可劑、::r::二賦形劑、結合化劑等。 "面活性劑、懸浮劑、乳當將本發明化合物製成旋劑時，例如：可賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等，而Μ衣J、、加劑時，其製造可添加賦形劑製備丸獅劑或膠囊時，其製造可添加：？等。製備：製造可添加甜味劑等，當製傷乳=料、虽製傷糖聚時，其里,“ ^ 礼液或懸洋液時，立製造可添加懸洋劑、界面活性劑、乳化劑等。，、賦形劑之實例包括乳糖、斧糖、微晶纖維素、甘草粉、甘霖按:Λ甸搪、搬粉、嚴辕、 _等。卓％甘路糖醇、碳酸氳執、鱗賴、硫結合:!之實_ 5至1〇重量%殿粉 1〇至2 0重量％阿拉伯膠溶液吱〜、六飞明膠洛液、1至5重量％音耆膠办液、竣甲基纖維素溶液、藻酸鈉溶液、甘。崩解劑之實例包括澱粉、碳酸鈣等。 Γ 潤滑劑之實例包括硬脂酸化之滑石等。 m硬脂賴、純甜味劑之實例包括例如：葡萄糖、果樯、轉化糖、山 319427 166 200817409 二醇等）、防腐劑（例如通常填入安瓿中。苯曱醇、酚等）等製成之注射齊雖然本發明藥料之本發明變化，但其通常占製劑确物3里會馭醫樂劍型為約2至85重量%，；：：約°.〇]幻00重量%，較佳更佳為約5至70重量％。雖然本發明藥劑φ 、、天胃作苴通當太制胃會隨醫藥劑型變化， 1一具逋昂占製劑總量約1 90重量％。至99.9重里％，較佳為約10至本發明化合物係安定且低毒性，曰劑量會隨患者條件*體重、化人物=王使用。雖然每 /、 Μ 化。物種類、投藥途徑等變化，例如：t患者經口投藥治療癌症時，對成人（體重約 60公斤）之#日劑量為約1至1000亳克，較佳為約3至300 宅克，更佳為約1()至2GG毫克活性成份（本發明化合物），其可一天投藥一次或分2至3次投藥。當本發明化合物非經腸投藥時，其通常呈液體形式（例如··注射）投藥。雖然劑量會隨投藥個體、標靶器官、症狀、投樂方法等而異，但注射形式中，每丨公斤體重使用例如·· 約〇· 〇1毫克至約100毫克，較佳為約〇· 01至約5〇毫克，更佳為約〇· 〇1至約20毫克，以靜脈注射較佳。本發明化合物可與其他藥物同時使用。明確言之，本發明化合物可併用如：激素治療劑、化療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用之藥劑等。下文中，可與本發明化合物組合使用之藥物簡稱為併用藥物。 “激素治療劑”之實例包括例如··弗菲嗤 168 319427 200817409 梨糖醇、木糖醇、甘油、單糖漿等。界面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯 80、山梨糖醇酐單脂肪酸酯、p〇ly〇xyl 4〇硬脂酸酯等。懸洋劑之實例包括例如··阿拉伯膠、藻酸納、叛甲基纖維素納、甲基纖維素、專土等。乳化劑之實例包括例如：阿拉伯膠、黃切、明膠、聚山梨酸酯8 0等。 " 此外，當本發明化合物製成上述劑型時，可依需要適量添加製備領域中常用之著色劑、防腐劑、風味劑、端味劑、安定劑、增稠劑等。注射劑可述及靜脈注射及皮下注射、皮内注射、肌内，射、輸液注射等，持續釋放製劑可述及經皮離子導入劑 (i〇ntoph〇resis transdermal 啦⑴等。此等注射劑可依本身已知之合物於無菌水性衣備或使本發明化之水性、夜體二,1 解、懸浮或乳化。注射用 =水!·生液體可述及生理食鹽水、含葡萄糖或如· D -山举播酿、η斗+丨* ^ 稍市I例且豆可盘=二路糖醇、氯化納等）之等張性溶液等，且，、丁與適當之溶解助劑組合使用手醇）、多元醇類⑷如：丙二醇、^…私類（例如.乙活性劑（例如· ψ山刹& t -从—醇）、非離子性界面及芝麻油、大二甲酸苯甲•二等其::溶鹽緩衝劑、乙酸納::劑魯卡因鹽酸鹽等)、安定劑(例如:人類血清== 319427 167 200817409 (1"〇5尤651：1'〇1)、二乙基斯迪貝唾（(^6让；^131][156 31：1'〇1)、氯浠雌醚（chlorotrianisene)、甲經孕酮乙酸鹽（medroxy progesterone acetate)、曱地孕酮乙酸鹽（megestrol acetate)、氯地孕酮乙酸鹽（chiormadinone acetate)、環丙孕酮乙酸鹽（cyproterone acetate)、達那口坐 (danazol)、烯丙基雌烯醇、孕三烯酮、曱帕黴素 (mepartricin)、洛希吩（raloxifene)、歐希吩 (〇〇^1〇\丨{6116)、左旋美希吩（16¥0〇161〇}(;^6116)、抗雌激素（例如··塔莫希吩（tamoxifen)檸檬酸鹽、特美吩 (toremifene)檸檬酸鹽等）、丸劑型、美斯丹 (mepitiostane)、睪内酯（testrolactone)、胺基苯乙派唆酮（&111丨11〇211^61±丨1^46)、1^-肋促效劑（例如：戈舍瑞林 (goserelin)乙酸鹽、布舍瑞林（buserelin)、利普瑞林 (leuprorelin)等）、朵希吩（droloxifene)、抑普斯丹 (epitiostanol)、乙炔基雌二醇磺酸鹽、芳構酶抑制劑（例如：弗達唑（fadrozole)鹽酸鹽、安斯唑（anastr〇z〇le)、利特唑（retrozole)、抑美丹（exemestane)、弗洛唾 (vorozole)、弗美丹（formestane)等）、抗雄激素（例如：弗塔醯胺（flutamide)、必卡醯胺（bicart;amide)、尼塔醯胺（nilutamide)等）、5α-還原酶抑制劑（例如：非那;提 (finasteride)、依那司提（epristeride)等）、腎上腺皮巧激素藥物（例如：地塞美松（dexamethas〇ne)、氫化潑尼二 (prednisolone)、貝他美松（betamethas〇ne)、氟羥脫皮固醇（triamcinolone)等）、雄激素合成抑制劑（例如，阿必特 319427 169 200817409 鲷（abiraterone)等）、類視黃素及延缓類視黃素代謝之藥物（例如：利峻（1丨虹〇2〇16)等）。 “化療劑”之實例包括例如：烷化劑、抗代謝劑、抗癌抗生素與衍生自植物之抗癌劑。 “烷化劑”之實例包括例如：氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芬、環磷醯胺、異環磷醯胺（if〇sfamide)、硫替派（thiotepa)、卡布g昆（carboquone)、抑普速芬 (improsul f an)曱苯磺酸鹽、白消安（busui f an)、尼莫司、;丁 (nimust ine)鹽酸鹽、米特普（mi tobroni to 1)、左旋苯丙胺酸氮介（melphalan)、達卡巴哄（dacarbazine)、雷米司、;丁 (rani must ine)、抑特司丁（est ramus tine)石舞酸納鹽、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、鏈佐星（streptozocin)、派普溴滿 (pipobroman)、抑格喜（etoglucid)、卡鉑（carboplatin)、順鉑（cisplatin)、米鉑（mibopiatin)、尼鉑 (nedaplatin)、草鉑（〇xaiipiatin)、六曱蜜胺 (altretamine)、安布司汀（ambamustine)、迪普斯定 (dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀（fotemustine)、得尼司汀（prednimustine)、普替派（pumitepa)、洛普司汁 (rib ⑽ ustin)、特莫醯胺（temoz〇i〇mide)、特舒芬 (treosulphan)、參磷醯胺（trophosphamide)、辛諾抑制素 (zinostatin stimalamer)、阿朵辛（adozelesin)、希莫司汀（cystemustine)、必利辛（bizeiesin)、其 DDS 製劑等。 “抗代謝物”之實例包括例如··氫硫基嘌呤、6-氫硫 319427 170 200817409 基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲蝶呤、抑塔本（en〇cihbine)、阿糖胞苷（cytarabine)、阿糖胞苷歐弗酸鹽（cytarabine ocfosfate)、安希塔本（ancitabine)鹽酸鹽、5—柯藥物（例如：氟尿嘧啶、特加弗（tegafur)、UFT、朵西弗定 (doxi fluridine)、卡莫弗（carmo;fur)、加弗希本 (gallocitabine)、安米特弗（e_itefur)、卡西、;丁 (capecitabine)等）、胺基蝶呤、尼赛本（nelzaraMne)、曱醯四氫葉酸（leucovorin)鈣鹽、塔布得（tabl〇id)、布克辛（butocine)、亞葉酸舞、左旋亞葉酸舞、克奇本 (cladribine)、抑特弗（emitefur)、氟達拉本 (fludarabine)、真希達本（gemcitabine)、羥基脲、喷司匕 >丁（pentostatin)、口比特辛（piri trexim)、蛾苦 (idoxuridine)、米格松（mitoguazone)、σ塞唾靈 (thiazopl irine)、安莫司、汀（ambamust ine)、本達司；;丁 (bendamustine)、其 DDS 製劑等。 “抗癌症抗生素”之實例包括例如：放射黴素D、放射黴素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博萊黴素鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素（pepl〇mycin)硫酸鹽、柔紅黴素 (daunorubicin)鹽酸鹽、道紅黴素（doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素（aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素 (口1以1'1113丨(^11)鹽酸鹽、表紅黴素（印丨1«11];^(^11)鹽酸鹽、新卡抑制素（neocarzinostatin)、米拉黴素（mithramycin)、赛克黴素（sarcomycin)、卡辛諾吩（carzinophi 1 in)、米特丹（mitotane)、索紅黴素（zorubicin)鹽酸鹽、米托蒽醌 171 319427 200817409 (mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素（idarubicin)鹽酸鹽、其DDS製劑等。衍生自植物之抗癌劑之實例包括例如：依托泊苷 (etoposide)、依托泊普填酸鹽、長春花鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽、長春地新硫酸鹽、鬼臼毒苷（tenip〇side)、紫杉醇（paclitaxel)、朵賽醇（docetaxel)、長春瑞賓 (vinorelbine)、其 DDS 製劑等。免疫冶療劑（BRM)之貫例包括例如：溶鏈菌制劑 (picibanil)、雲芝多醣（krestin)、西佐糖（siz〇firan)、香菇多醣（lentinan)、烏苯美司（ubenimex)、干擾素 '間白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、單核細胞增多性李斯德菌（Corynebacterium parvum)、佐旋味嗤 (levamisole)、多醣 K、普達唾（proc〇daz〇ie)、抗 ctla4 抗體等。 “抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用之藥劑中細胞生長因子”之實例包括任何可促進細胞增生之物質，其通常為分子量不超過2〇, 〇〇〇且在低濃度下即具有結合文體之活性之肽，包括（丨）EGF (表皮生長因子）或實質上具有與EGF相同活性之物質[例如：TGFa等]，（2)胰島素或實質上具有與胰島素相同活性之物質[例如··胰島素、IGF(似胰島素生長因子）-〗、IGF-2等]，（3)fgf(纖維母細胞生長因子）或實質上具有與FGF相同活性之物質[例如··酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質形成細胞生長因子）、 319427 172 200817409 FGF-10等]，（4)其他細胞生長因子[例如：CSF(菌落刺激因子）、ΕΡ0(促紅血球生成素）、IL_2(間白素_2)、ngf(神經生長因子）、PDGF(血小板衍生之生長因子）、TG{r泠（轉形生長因子沒）、HGF(肝細胞生長因子）、VEGF(血管内皮生長因子）、生長因子配體（heregUlin)、血管形成素等]。、細胞生長因子受體”之實例包括任何可與上述生+ 因子結合之受體，包括EGF受體、生長因子配叉體（HER3等）、胰島素受體、IGF受體-丨、丨⑶受體、 FGF受體-1或FGF受體一2、受體、血管形成素受體 (Tie2等）、PDGF受體等。抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用之藥劑”可使用EGF抑制劑、TGFa#制劑、生長因子配體抑劑、胰島素抑制劑、！GF抑制劑、FGF抑制劑、聊抑制劑 CSF抑制劑、EP0抑制劑、IL_2抑制劑、ngf抑制劑、卯( 抑制劑、TGF y?抑制劑、腳抑制劑、VEGF抑制劑、血管; 成素抑制劑、EGF受體抑制劑、職2抑制劑、唧4抑制劑胰島素受體、勝i受體抑制劑、勝2受體抑制劑、FG :體劑、F_ 4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDG 受體抑制劑、AM抑制劑，咖劑 : :制;抑制劑、⑽ AU咖抑制劑、似抑制劑、舰⑽Μ 抑制劑、MET抑制劑、「η[灰本丨^ 劑等較佳。更明確士之，可吏Akt抑制劑、ERK抑制。之可使用抗—VEGF抗體（貝瓦奇麻 319427 173 200817409 (66〃&(3丨211111&13)等）、抗-狀1^2抗體（參次麻 (Trastuzumab)、普次麻（Pertuzumab)等）、抗-EGFR 抗體 (西奇麻（Cetuximab)、班特麻（Pani tumumab)、美奇麻 (Matuzumab)、諾奇麻（Nimotuzumab)等）、抗-VEGFR 抗體、依麥替尼布（11^1丨11丨1))、抑替尼布（£1*1〇1:丨11丨13)、克替尼布 (Gefitinib)、索樂尼布（Sorafenib)、森替尼布 (Sunitinib)、達替尼布（Dasatinib)、樂替尼布 (Lapatinib)、瓦替尼布（Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基一in一吲哚-5-基氧基）-6-曱氧基-7-[3-(1-°比咯啶基）丙氧基]啥 σ坐琳（AZD-2171)、利替尼布（Lestaurt inib)、帕本尼布 (Pazopanib)、甘替尼布（Canert inib)、丹替尼布 (Tandutinib)、3-（4-溴-2, 6-二氟苯曱基氧基）-5-[3-[4- (1-σ比洛咬基）丁基]脲基]異π塞唾-4 -甲醯胺（cp-547632)、亞替尼布（Axitinib)、Ν-(3, 3-二曱基-2, 3-二氫-111-叫卜朵 -6-基）-2-（吡啶-4-基曱基胺基）吡啶-3-甲醯胺 (AMG-706)、尼替尼布（Nilotinib)、6-[4 -（4 -乙基旅 D井-1 — 基曱基）苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]— 7H-。比咯并[2, 3-d>密口定-4-胺（AEE-788)、凡替尼布（vandetanib)、丹西樂姆 (Temsirolimus)、艾樂姆（Ever〇limus)、安特靈 (Enzastaurin)、N-[4 - [4-（4-甲基哌畊-1-基）-6-(3-曱基 -1H-吡唑_5-基胺基）嘧啶-2-基硫基]苯基]環丙烷甲醯胺 (VX-680)、填酸 2-[N-[3-[4-[5 -[N-(3-氟苯基）胺曱醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉_7_基氧基]丙基]—N-乙基胺基]乙酯（AZD-1152)、4-[9-氯-7 -（2, 6-二氟苯基）一5H- 319427 174 200817409 嘧啶并[5, 4-d] [2]苯氮呼—2-基胺基]苯甲酸（MLN-8054)、 N-[ 2-甲氧基-5-[(E)-2-（2, 4, 6-三甲氧苯基）乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽（⑽^“⑽“^一^-環戊基-?^) -乙基-5-曱基-6-側氧基一5, 6, 7, 8一四氫喋啶一2一基胺基] -3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶一4一基）苯甲醯胺（βΙ_2536)、 5-(4-溴-2-氯苯基胺基）—4-氟-1 —甲基-iH-苯并咪唑—6-羧肟酸2-羥基乙酯（AZD-6244)、N-[2(R)，3-二羥基丙氧基] -3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲醯胺（？1)一〇3259〇1) 等較佳。除了上述藥物外，亦可能使用L-天冬醯胺酸酶、醋葡酸内酉曰（aceglatone)、甲基苄肼（procarbazine)鹽酸鹽、原卟啉-鈷錯化鹽、原卟啉汞—鈉、拓樸異構酶丨抑制劑（例如：依利替康（irin〇tecan)、特替康（topotecan)等）、拓樸異構酶II抑制劑（例如··索布佐生分化誘V劑（例如：類視黃素、維生素D等）、其他血管分佈形成作用抑制劑（例如·· humagillin、鯊魚抽出物、⑶χ 一 2 抑制W專）、α -阻斷劑（例如··坦索羅辛（fajjjsu 1 〇s丨n)鹽酸 '^專）、雙膦酸鹽類（帕米膦酸鹽（pamidr〇nate)、索忍卓酸鹽（zoledronate)等）、沙利竇邁（thalidomide )、5-氮雜胞嘧啶核苷、地西它賓（deci tabine)、伯特米（b〇rtez⑽ib)、抗腫瘤抗體，如：抗—CD20抗體等、毒素標記之抗體等。藉由組合本發明化合物與併用藥物可得到優異效果，如： " (1)本發明化合物或併用藥物之劑量可低於單獨使用時之 319427 175 200817409 劑量，之病症（中度 (2) 與本發明化合物組合之藥物可依據患者嚴重等）加以選擇， (3) 可以延長治療期， (4) 可設計持續之醫療效果， (5)本發明化合物與併用藥物組合使用，可達到增效性六

為本說明書中，本發明化合物與組合用本發明之組合製劑，’。之併用藥物簡稱當使用本發明之組合製劑時，本發明化合物盘併用物之投藥時間並無限制；本發明化合物與併用藥物可同時或不同時投藥。併用藥物之劑量可依據臨床用劑量調整，才且可依投藥對象、投藥途徑、疾病、組合等適當選擇二本發明化合物與併用藥物組合使用之投藥模式之包括下列方法：、 2)本發明化合物與併用藥物共同製成單一劑型後，同時投藥’（2)本發明化合物與併用藥物分開製成兩種劑型，依相同投藥途徑同時投藥’⑶本發明化合物與併用藥物分開製成兩種劑型，依相同投藥途徑，在不同時間投藥，⑷本發明化合物與併用藥物分開製成兩種劑型，依不同投藥途x T同％•技樂’（5)本發明化合物與併用藥物分開製成兩種 f型’依不同投藥途徑，在不同時間投藥（例如：本發明化口物兵併用樂物依該順序或相反順序投藥）。併用藥物之劑 319427 176 200817409 量可依據臨床劑量調整，且可依投藥對象且合等決定本發明化合物與併用藥物之比例：：如疾 1樂對象為人類時，該併用藥物相對之用量為0.01至100(w/w)。 ♦’又月化口物之戈上t:::::且σ衣劑毒性低’且例如··本發明化合物或上述併用樂物可依據本身已知之方法：二/ t面市、'且成物，如：錠劑（包括糖衣錠劑、、衣：诏)、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液劑二栓劑、持續釋放藥劑等，其可安全地以經： =侧(例如：局部、經直腸、靜脈等)。注射劑可芯脈内、肌内、皮下或組織内直接投藥至病灶處。月可用於製備本發明组合製劑之醫藥上可接受之述及彼等類似上述可用於制载9彳可之載劑。若必要時==?:_之醫藥上可接受發明之藥劑，如：防腐；=1之上述添加物以製造本吸附劑、濕化劑等。…劑、著色劑、甜味劑、本發明之組合製财，本發明化合物與制里比例可依投㈣象、㈣職、疾病㈣當選擇。例如·本發明組合製劑中製劑之劑型而異，通常占 "物之含量可依重量%，較佳為約。Γ至〜=重量之約_至⑽ 量％。 .1至50重置％，更佳為約0.5至2〇重本赉明組合製劑中併用華曰異，但通常占製劑妯重旦之;^之31可依製劑之劑型而 m之約0·01至9〇重量％，較佳為約 319427 177 200817409 1至50重里％，更佳為約〇· 5至20重量％。本發明組合製劑中之添加物製劑之劑型而異，作诵當上制载4之含量可依量”佳為約二^ 相同=發明化合物與併用藥物分開製備時，亦可能採用此等製劑可依製法中常用之本身已知方法同制可使用下列物質將本發明化合物與併用。難冋衣成水性注射劑：勾散劑(例如：τ :=、

Power公司製造）、、杲国Atlas , 6〇(Nlkk〇 —s 公司製造）、糊精等）、安定…經丙基甲基纖維素、 ^ ^ ^ : ^ € ^ ^ ^ ^ Φ 奇人山梨酸酯80、聚乙-醢莖、、如：甘油、乙醇耸彳私乙一知專）、溶解劑（例知4 )、緩衝劑（例如：鱗酸檸檬酸或其驗全屬趟㈣、& 金屬鹽類、化麵、4)、等張性劑（例如：氯化納、氯 ’ 路;唐醇、山梨糖醇、葡萄糖等）敕一、鹽酸、氳氧腐劑_ 如：苯曱酸、對鉍I m 耵L基本甲酸乙酯、箄）、工土本甲酸曱酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇 #)、洛％劑（例如：濃縮如：丙：醇丄/ #)、洛解助劑（例等，或可於結1例如：葡萄糖、苯甲醇等）等或:容解站” 由如.撖欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油油性注射_。 ^中溶解、懸浮或乳化，而製成此外’可根據本發明本身已知方法，在本發明化合物 319427 178 200817409 或併用藥物中添加賦形劑（例如：乳糖、隸、殿粉等）、朋解劑（例如：殿粉、碳酸約等）、結合劑（例如：殿粉、阿拉伯膠、、竣甲基纖維素、聚乙定酮、㈣基纖維素等）、潤滑劑(例如：滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇_〇等; 等，並壓縮及模塑所得之混合物，必要時，採用本身已知之方法包覆模塑之產物，丨、；、危 , 物以 < 避味道或於腸中分解或持續釋出’而製成口服㈣劑。為此目的所使駄包覆劑包括例甲基纖維素、乙基纖維素、經甲基纖維素、經丙基纖維素、聚7 —辦 m 、—醇、Tween 80 、 Prulonic F68 、纖維素乙酸_酸酯、㈣基甲基纖維素酞㈣、經曱基纖 ^ Sl ^ §l ^ E^ragl t (,| S Rohm ,Λν „ t,, , ψ f丙烯酸/丙烯酸共聚物）與染料（例如：氧化鐵、二氧化欽 :、等口服剑型可壬任何立即釋放劑型或持續釋放劑型。匕外可由本發明化合物與併用藥物與油性基質、水陡基貝或㈣基質混合’依本身已知技術製成油性或水性固態、半固態或液態栓劑。如上述之油性基質可述及例如：、门反數月曰肪酉夂之甘油酉旨[例如：可可奶油、[⑽s〇ls(德厂y amite Nobel公司製造）等]、中鏈長脂肪酸之甘油酯 L例如：Miglyols(德國Dy_iteN〇bei公司製造）等]或植物油（例如·之麻油、大豆油、棉籽油等）等。水性基質可 W ·彳丨如·水乙—醇、丙二醇等。水性凝膠基質可述及例 t:天_、纖維素衍生物、乙烯聚合物聚合物等。述持、、、κ釋放劑型可述及持續釋放性微膠囊等。持續 179 319427 200817409 依下文說明之釋放性微膠囊可依本身已知方法製造’如方法[2]製備。本發明化合物最好模製成口服用劑型，如：固體劑型服用劑型較佳。 (例如：粉劑、顆粒劑、鍵劑、膠囊)等，或模製成直腸投樂用劑型，如：栓劑等。特定言之，併用藥物可依藥物種類製成如上述之劑型。下文將明確說明Π]本發明化合物或併用藥物之注射劑與其製法，[2]本發明化合物或併料物之㈣釋放或立即釋放製劑與其製法，及[3]树明化合物或併用藥物之舌下、頰内或口内快速崩解劑與其製法。 [1 ]注射劑與其製法注射劑之較佳製法係將本發明化合物或併用藥物溶於水中。該注射劑可包含苯甲酸鹽與/或水揚酸鹽。、庄射劍製法係將本發明化合物或併用藥物與可視需要選用之苯甲酸鹽與/或水揚酸鹽溶於水中。如上叙苯甲酸鹽與水揚㈣之實例包括其驗金屬鹽 ;，如：納鹽與卸鹽等、驗土金屬鹽類，如：_鎮越荨、録鹽類、葡甲胺鹽類、有機鹼鹽類，>:胺：= 鹽（tromethamol)等。 ^ ’

注射射本發明化合物或併·物之濃度為約H 5:、::：fl，約3至2“" 苯甲酸鹽與/或水揚_ 意/辰度為0.5至50 w/v %，較佳為3至2〇 w/v %。此外’本發明注射劑可適當混合注射鮮“添加物，如.安定劑（抗壞血酸、焦亞硫酸銷等）、界面活性劑（秀 319427 180 200817409 山梨酸醋80、聚乙二醇等)、溶解劑(甘油 =構酸與其驗金屬鹽、檸檬酸與其驗金屬S等：精）、PH調整劑（鹽酸/基纖維素、糊酸乙酉旨、苯甲酸等）、乳化納寺）、防腐劑（對經基苯甲溶解助齊κΐ 解劑（例如：濃縮甘油、葡甲胺等）、苯甲醇等)等。此等二、庶糖等)、平滑劑(例如:葡萄糖、加。 4添加物通常依注射劑常用之比例混合添佳為添加。Η調整劑而調整至㈣至^ 選用將本發明化合物或併用藥物與可視需要甲-夂-與/或水揚酸鹽，及必要時使用之如添加物共同溶於水中。此耸上江之於製造注射劑之相同方注^用水溶液最好依一般注射製劑製法加熱，或例如匕遽除a或高Μ加熱殺，製成注射劑。鐘。注射用水溶液最好於100幻21t下加熱5至3〇分多次I’製劑亦可製成具有抗細菌性質之溶液，供分批 [2]持續釋放或立即釋放製劑與其製法持續釋放製劑之較佳製法為f要時，可將含有本 ::物或併用藥物之核心以膜衣劑(如:水不溶性物質或膨、性聚合物等）包覆。例如：以一天投藥一次之口服用持續 319427 181 200817409 釋放製劑較佳。用於膜衣劑之水不溶性物質為例如：纖維㈣類，如：乙基纖維素、丁基纖維素等、纖維素醋類，如：纖維素乙酸酉旨、纖維素丙酸酷等，聚乙烯_類，如：聚乙稀乙酸醋、聚乙烯丁酸S旨等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙婦酸曱酯共聚物、甲基丙稀酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂基乙醋/甲基丙烯酸胺基烷基醋共聚物、聚丙婦酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(曱基丙烯酸甲酯）、聚甲基丙烯酸醋、聚甲基丙稀醯胺、甲基丙婦酸胺基烧基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）、甲基丙稀酸縮水甘油基酯共聚物，特定言之，以丙烯酸為主之聚合物如：Eudoragit 產品（Rohm Pharma)，如：Eud〇ragit rs_1〇〇、rl_i〇〇、 RS 30D RL 30D ' RL-PO、RS-P0(丙烯酸乙醋/甲基丙烯酸甲醋/曱基丙埽酸氯三甲基醋/錢乙基共聚物）與 ^udc^agi t NE-30DC甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物）冬氫化油類，如.氫化蓖麻油（例如：Lubri wax (Freund △司）等）纖類，如.巴西棕櫊躐、脂肪酸甘油酯、石蠟等’聚甘油脂肪酸酯等。車乂佺知脹性聚合物為具有酸解離基且可隨邱變化而恥脹之聚合物，以具有酸解離基且在酸性範圍（如··胃中）之y脹f生車乂低，但於中性範圍（如··小腸與大腸中）則大幅膨脹之聚合物較佳。具有酸解離基且可隨PH變化而膨脹之聚合物為例可父和之聚丙稀酸共聚物，如··卡波姆（以外⑽叮3) 319427 182 200817409 934P、940、941、974P、980、1342 等，聚卡波菲 (polycarbophil)與聚卡波菲鈣鹽（均由BF G〇〇drich公司製造）、Hiviswako 103、104、105 與 304(均由 Wako Pure

Chemical Industries，Ltd·公司製造）等。用於持續釋放製劑之膜衣劑可另包含親水性物質。親水性物質為例如：可包含硫酸根之多醣 (pul lulan)，如··出芽短梗孢醣、糊精、鹼金屬藻酸鹽等；具有羥基烷基或羧基烷基之多醣，如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，曱基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。持續釋放製劑之膜衣劑中水不溶性物質之含量為約 30至約90% (w/w)，較佳為約35至約δ〇% (w/w)，更佳為約40至約75%(w/w)，膨脹性聚合物之含量為約3至約 (w/w) ’較佳為約3至約15% (w/w)。膜衣劑可再包含親水性物質，此時膜衣劑中之親水性物f含量為約5⑽（_) 或以下，較佳為約5至約40% (w/w)，更佳為約5至約35% (w/w)。本文中，如上述之％ (w/w)意指占膜衣劑組成物[自膜，劑溶液去除溶劑（例如：水、低碳數_如：甲醇、乙醇等）所得之物]之重量％。少持貝釋放衣劑之製法為製造包含下文例舉之藥物核心，’以膜衣劑溶液包覆所得之核心，該臈衣劑溶液之製造質i解水不讀物質、膨脹性聚合物等，或將此等物貝/合解或勻散在溶劑中。 319427 183 200817409 I ·含樂物之核心之製法需包覆膜衣劑之含藥物之核核心）其形狀並無明確限制，但文中有時候簡稱為細粒等。乂土 W成粒狀，如：顆粒、

當核心為顆粒或細粒時，I 150至約2, 000 " m ’更佳為約5。二、較佳為約核心可依習知方法製備 …400㈣。劑、結合劑、崩解劑、潤严—三樂物與合適之賦形合物進行濕式擠壓製粒法、：：：劑等混合’然後使混々丨L化床製粒法等。核心中藥物含量為約〇 5至約9 二 5. 0至約80% (w/w),更户A的。ww),較佳為約土為为30至約70% (w/w)。核心中所含之_劑為例如：醣類，如甘露糖醇、葡萄糖等；澱# ,, a ^ 庶搪礼糖、 ^粉、結晶纖維素、磷酸鈣、：ρ φ 殿粉等。其中以結晶纖維素與玉米殿粉較佳。未所使用之結合劑為例如：聚乙聚乙二•、聚乙烯口比口各_、pluronic F68、阿拉伯膠、明膠、殿粉等。崩解劑為例如··緩甲基纖維素㈣CG5⑹、交聯羧甲基纖維素納（Ad01)、交聯聚乙稀対相 (Cr〇SP〇V1 done)、低度取代之經丙基纖維素（L_Hpc)等。其中以I丙基纖、准素、來乙歸吨洛咬嗣與低度取代之經丙基纖維素較佳。可使用之潤滑劑與抗凝集劑為例如··滑石、硬脂酸鎂與其無機鹽類，可使用之潤滑劑為例如：聚乙二醇等。可使用之安定劑為例如··酸類，如··酒石酸、捧檬酸、玻珀酸、富馬酸、馬來酸等。 319427 184 200817409 除了上述技術外，核心之製法亦可為例如：鼓轉技術，其係分批添加藥物或藥物與賦形劑、潤滑 = 合物至惰性載劑粒子，其係喷麗溶於合適溶劑，如你低碳數醇（例如：甲醇、乙醇等）等中之結 ^、之中心，或盤式包覆法、流化床包覆 =作為核〜 w7 匕设去或溶融製粒法。惰性載別粒子可使用例如··由蔗糖、乳糖、殿粉、社素與堪類製得之物，較佳為平均、、”曰、義本 1，500 "者。幻、力1叫in至約 A 了分隔核4所包含之絲制 “ 可包覆保護劑。可使用之保護/之表面與水不溶性物質等。較佳保護劑為聚乙二=:性= 基或羧基烷基之多醣類，更 ^及/、有羥基烷基纖維素。該賴#j可包 U素與踵丙 U 3作马文疋劑之酸類，酉夂、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬〒·酒石滑石等。當使用佯蠖~8士 # , 4 ，、凋岣劑，如：田仗用保姜為’其包覆量占核心之 (朴較佳為約！至約1〇約J趟 (W/W)。尺1土马、力2至約8% 保護劑可依習知包覆方法包覆，明確古之如··流化床包覆法、盤式包可刼用例心。法寺，以保護劑噴灑包覆核 11 ·以膜衣劑包覆核心如上述步驟丨所製得之核心卜質與隨pH而膨脹之聚合物广用由上述水不溶性物等物質溶解或勾散於溶齊…制7性物質加熱溶解，或將此，衣成膜衣劑溶液後進行包 319427 185 200817409 覆’得到持續釋放製劑。以膜衣劑溶液包覆核心之膜衣劑溶液中水不溶性物質、：:.=包覆法等。物質之組纽例可適當選擇，《使财中親水，分別符合上述之含量。、荨成知之含量膜衣劑之包覆量占核心(不包括歪約叫/小較佳約5至約二里= 35% (w/w)。更仫為約5至約使用並、、:：：：:之溶劑可單獨使用水或有機溶劑，或有機::二用嶋右Γ)可在1至職之範圍内變化，較佳為1 二^有機溶劑並無特別限制，只要可溶解水不溶性物貝即可，可使用之溶劑為例如：低碳數醇類，如1醇、二酵：異丙醇：正丁醇等’低碳數烷，，如：丙嗣等，乙田月、乳仿、―氯甲院等。其中以低碳數醇較佳，以乙醇愈 =醇更佳。最好使用水及水與有機溶劑之混合物作為膜 =之溶。此時’若必要時可添加酸類，如··酒石酸、 3酸、琥賴、富馬酸、馬來酸等至膜衣劑溶液中，以女定膜衣劑溶液。 j喷灑包覆法進行包覆時，可採用習知包覆法進行。明確言之，採用流化床包覆法、盤式包覆法等方法在核心士嘴灌膜衣劑溶液。此時，若必要時，亦可添加如··滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質矽酸酐等作為潤滑劑，及添加如：甘油脂肪酸酯、氫化蓖麻油、檸檬酸三乙基酯、 319427 186 200817409 録壤醇、硬脂基醇等作為與增_。包覆膜衣劑後，若必要時，滑石。抗靜電劑，如·· 丨评風衣劑可為液體（溶液、懸 ^ 體（粒子、丸劑、錠劑制.、礼液等）或固劑’如:注射劑等作為立即除了作為活性成分之藥物外， =劑較佳。包含製藥界常用之载劑、添加物與域形二：中通常亦賦形劑）。所用之骑形劑並無特別限 ^_為之賦形劑即可。例如：口服固體製劑用之^=樂=用殿粉、玉米殺粉、結晶纖維素(AviceiPH1^^^ 公司製造等）、糖粉、粒狀糖、甘露糖醇、車 as? 靖、L~半胱胺酸等，以玉米殿粉與甘露夂糖醇： Μ。此錢形劑可單獨使㈣組合其中兩種或多種使用。賦形劑用量為例如··立即釋放製劑總重量之約4 5至約99.4w/w%’較佳為約2〇至約98 5 w 佳 30至約97w/w%。文彳土為、.、勺立即釋放製劑中之藥物含量可在立即釋放製劑總量之、力0. 5%至約95%中適當選擇，較佳為約至6〇%。當立即釋放製劑為口服用固體製劑時，該製劑中除了如上述成份外，尚包含崩解劑。可使用之崩解劑為例如：羧曱基纖維素鈣（ECG505，GotokuYakuhin製造）、交聯羧甲基纖維素鈉（例如：Actis〇1，Asahi Kasei公司製造）、交聯聚乙烯吡咯啶酮（例如U〇llid〇n CL，MSF製造）、 319427 187 200817409 低度取代之經丙基纖維素（Shin一Etsu chemical C〇.，Ltd. 製造）、叛甲基殿粉（Matsutani Kagaku Κ· Κ·製造）、致甲基鈉澱粉（Ex〇pr〇tab，Kimara Sangyo製造）、部份預糊化殿粉（PCS ’ Asahi Kasei公司製造）等。例如：可使用當吸水或與水接觸時會膨脹，而使顆粒崩解之崩解劑，或在構成核心之有效成份與賦形劑之間形成通道之崩解劑。任何此等崩解劑均可單獨使用或互相組合使用。崩解劑之用量可=所使用藥物之種類與混合量、釋放效能之設計等加以適备廷擇。例如：為該立即釋放製劑總重量之約〇· 〇5至約 30 w/w%，較佳約〇·5 至約 15 w/w %。當立即釋放製劑為口服固態製劑時，製劑中除了述成份外，亦可視需要包含固態製劑中常用之添加物。使用之添加物為例如··結合劑(例如：蔗糖、明膠、粉狀拉伯膠甲基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素羧曱基纖維素、聚乙烯,比洛咬酮、出芽短梗孢糖、糊精等潤：劑(聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石、輕質矽酸酐(例如夕膠（NIPPON AER0SIL))、界面活性劑（例如：陰離子性 =性劑，如：院基硫酸㈣，非離子性界面活性劑，如，烯脂肪酸醋、聚氧乙婦山梨糖醇酐脂肪酸醋、聚紅St衍ί物等)、著色劑(例如:焦油著色劑、焦糖 (例如* ·、氧化鈦、核黃素），若必要時，可使用調味, C例如·甜味劑、番粗莖、靜電，箄/i ^劑、防腐劑、濕化齊Η 电4。此外，亦可添加有機酸，如：洒石酸、浐浐舻琥㈣、富馬酸等作為安定劑。，酉石U核酸 319427 188 200817409 烯料刻最好使用經丙基纖維素、聚乙二醇與聚乙份，可依據習知製藥技術混合上述成法可依習知方式進土 Γ=:，然後模塑成型。如上述混合若立即釋放製劑呈例如:型:合且捏拌等。明確言之，釋放製劑之核心之二=，Γ依據上述製料器、多功㈣轉ΜΗΓ備’其係採用直立式製粒 ^ FD«5s rp ( a Tekkosho 製造）、流化床製粒 :=入5 wWTex公司製造）等將各成分混合，然後將所于：寻=ri擠壓製粒法、流化床製粒法等製成顆粒。法呈其本身形；品，然後可同時投與適當製料形劑共同製成產本身可製成單-Γ月t!；何投藥間隔組合投藥，或其或與製備賦形劑等適二::如: 製成顆粒或細粒，並填入；-口服劑。其亦可能用。 ’、，囊中，作為口服用製劑使 ⑻舌下、頰内或口内快速崩解劑與其製* 舌下、頻内或口内快速崩解劑等，或可為口腔黏膜貼片（膜）。為口悲衣劑，如：旋物或併用荜物2 口内快速朋解劑較佳為包含本發明化合潤滑劑、等：：：之製劑。該製劑亦可包含輔劑，如：定劑等。此二：足=性載劑、水可句散性聚合物、安、吸收及加強活體使用效力，製劑亦 319427 189 200817409 可包含/3〜環糊替環糊精等）等。月s石一環糊精衍生物（例如：羥丙基-/5- 上述之賦形劑為例如· ^ 粉、結晶纖維素、_所_搪、庶糖、D_甘露糖醇、殿鎂、硬脂\ "軒4 °潤滑劑為例如：硬脂酸卿體心等=:石等’特定言之，以硬脂酸果糖、甘露4山=生劑為例如:議士木1、礼糖、蔗糖、甘油、尿素等， ^ ，以甘露糖醇較佳。親水性載劑為膨脹性 :劑:：：結晶纖維素、乙基纖維素、交聯聚乙㈣咬 '工貝石夕酸酐、石夕酸、罐酸二甸、碳酸辦等，特定言之，以結晶纖維素（例如：微結晶纖維素等）較佳。水可勾散性聚合物為例如：膠質（例如：黃耆膠、金合歡膠、瓜爾膠粉）、澡酸鹽（例如：藻酸鈉）、纖維素衍生物（例如：曱基纖維素、緩曱基纖維素、經甲基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素）、明膠、水溶性殿粉、聚丙烯酸（例如：卡波姆 — (Carbomer))、聚曱基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚卡波菲（p〇lycarb〇phil)、抗壞血酸、棕櫚酸酉a (鹽）等，以羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膝缓甲基纖維素、聚乙炸σ比T7各U定酮與聚乙二醇等較佳。特定言之，以羥丙基甲基纖維素較佳。安定劑為例如··半胱胺酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、檸檬酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘胺酸、亞硫酸鈉等，特定言之，以檸檬酸與抗壞血酸較佳。舌下、頰内或口内快速崩解劑之可依本身已知方法混 319427 190 200817409 合本發明化合物或併用要時，亦可遲合輔劑，劑而製備。此外，若需劑、水可勾散性聚合物等張性劑'親水性載該混合=:::=述成份混合後，加壓模塑導為了得到合適硬度，=要==速崩解與之後使用溶劑，如：水、要日'，可在製錠步驟之前燥得到產品。醇類等潤濕成份，模塑後再乾模塑黏膜貝占片（膜）時與上述水可勾散性聚人心發明化合物或併用藥物基纖維素)、賦形劑等:容於：：為經丙基纖維素，丙基甲再声、'主^ 制’如：水等中後，所得溶液叫二亦可添加添加物，如：增塑劑、安定 :中、防腐劑、著色劑、緩衝劑、甜味劑等至製醇類，如：聚乙二醇、丙二醇等，賦_ =生，亦可添力娜著性聚合物(例如:聚卡波菲：法為傾隹r:b:pol))來加強膜與口腔黏膜層之黏著性。模塑法為傾倒溶液至非黏著性表面、』片等，平溶液形成均一厚度(較佳約1〇至二::用刀然使形成膜。所形成之膜於室溫編卜釭秌，然後切割成所需大小。 ” t 交佳之口内快速崩解劑為例如：固態型快速分散f :或併合物或併用藥物及對本發明化合电成此壬惰性之水溶性或水可擴散性載劑之網狀體、、、成此網狀體之形成法係將本發明化合物或併用藥物溶 319427 191 200817409 解於合適溶劑申合物中昇華。再使所製成溶液_之構成溶劑自固態組合物明化合物或併用藥物外，。内快速崩解劑組口物取：包含母質形成劑與第二成份。植物:===實:j包括：明膠、糊精及來自動物性或 =質:如:阿拉伯膠、關華豆谬、洋菜、三二二基纖維素;鹿角菜膠:靴果成性來3物，如··聚乙烯吡咯啶酮等；衍生自咖谬複合物之物質等。母質形成劑尚包括醣類，如？甘路糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；環狀酶類， ::%糊精等；無機鹽類，#:磷酸鈉、氯化鈉、矽酸鋁等，具有2至丨2個碳原子之胺基酸，如：甘胺酸、l_丙胺酉文L天冬胺酸、L_麵胺酸、L_羥基脯胺酸、異白胺酸、 L一白胺酸、L-苯基丙胺酸等。夂、溶液或懸浮液可在固化前添加一種或多種母質形成劑。母質形成劑可在含有卩面活性劑下存纟，或可在無界面活性劑下存在。母質形成劑不僅可形成母質本身，亦促進本發明化合物或併用藥物擴散至溶液或懸浮液中。組合物中可包含第二成份，如：防腐劑、抗氧化劑、界面活性劑、增稠劑、著色劑、pfj控制劑、香料、甜味气、口味遮蔽劑等。合適之著色劑為例如：紅色、黑色與^色氧化鐵、Ellis & Everard製造之FD & C染料如：FD & c 監色2號與FD & C紅色40號等。合適香料之實例包括. 319427 192 200817409 薄荷、覆盆子、甘草、柳橙、萊姆、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃、葡萄香料與其組合。合適之pH控制劑實例包括：檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸與馬來酸。合適之甜味劑實例包括：阿斯巴甜（aspartame)、代糖（acesul fame)K與特美甜（thaumatin)等。合適之口味遮蔽劑之實例包括：碳酸氫納、離子交換樹脂、含環糊精化合物、吸附劑與微包埋之阿朴嗎0非。

製劑中本發明化合物或併用藥物之含量通常為約〇 1 至約50重量％，較佳約〇.丨至約3〇重量％，較佳製劑（如上，舌下錠、頰内等）可使90%或更多之本發明化合物或併用藥物在約1至約60分鐘内溶解（於水中），較佳約丨分鐘至約15分鐘，更佳約2分鐘至約5分鐘，且該口内快H 解劑可在置入口腔後約i至約6〇秒内崩解，較佳約丄至約 3〇秒’更佳約1至約10秒。上述賦开> 劑之含量為製劑總重量之約1 〇至約9 9重量 %，較佳為約3G至約9G重量％。卜環糊精或p環糊精= 30 t*%〇里：，劑總重量之約〇·〇1至約1〇重量%，較佳約工至約$ 旦。里X等張性劑之含量為製劑總重量之約〇· 1至約9〇重 L 土約10至約7〇重量％。親水性載劑含量為製劑總。里^約0· 1至約50重量％，較佳約1〇至約3〇重量％。水〇可勻政性聚合物含量為製劑總重量之約〇·丨至約如重量 j ^佺約10至約25重量％。安定劑含量為製劑總重量之、· 1至約1 〇重量％，較佳約1至約5重量％。若必要時， 319427 193 200817409 二述製劑可另包含添加物’如:著色劑、甜味劑、防腐劑 =明組合製劑之劑量係隨本發明化合物之種類、年 ::體重、病症、藥物劑型、投藥方法、投藥期 :二對癌症患者而言(成人體重：約6〇公斤），組合製劑別以約(^至約1 000毫克/公斤/天，較 ;約二毫克/公斤/天，更佳約0·1至約崎/公斤/ 寺疋3之，約0.1至約50毫克/公斤/天，尤 T毫克"如之劑量，(其係本發明化合物戍併用5 ==量)經靜脈内投藥’可一天投藥一次或分數次投 ΐ劑二= = f件變化’有時低於上述範圍之劑量或有日讀可能必需投與高於上顯2用藥物之量可設定在任何數值，只要無副作用之問性別、體樂物之一日劑量可隨症狀嚴重性、患者年齡、劑H 感性差異、投藥期與投藥間隔、及醫藥製 ::4寸性、樂理、製劑種類、有效成分之種類等而定，並 m服投藥時’藥物劑量通常為每】公 =乳動物使用約〇._至2_毫克；較佳約〇〇1至5〇〇 4'欠投藥更佳約°.1至1 ° °毫克;此劑量通常-天分成1至 =投與本發明組合製劑時，可先投與併用藥物後，再，但亦可同時投藥。當間隔-段時間投藥時，其間 319427 194 200817409 所料之有效成分、劑型與投藥方法而異，例如：浐盥广、併用樂物時，本發明化合物之投藥法為例如.在 =併用藥物後丨分鐘至3天内投藥二至在天内’更佳為15分鐘至D士七丄Λ υ刀％至1 時，併用孳#^ π - 小打内。當先投與本發明化合物 α::Γ=法為在投與本發明化合物後1分鐘至至二内。—分鐘至6擔較佳投藥法為例如:經口投與每曰劑量約〇。笔克7公斤併用藥物之經模塑成口服之劑型，約15分爹投與每日劑量約Q m至⑽毫克/公合物之口服劑型。 ^ 療''二^發明化合物或本發明之組合製劑可舆非藥物 =叫使用。正確地說，本發明化合物與本 =舆如:⑴手術’⑵使用▲管收縮素π等之高血； =法’⑶基因療法’⑷熱療法，⑸冷;東療法，⑻雷射U法，⑺放射療法等之非藥物療法組合使用。種處=人St手t等之前或之後’或在其中兩種或三 5之剧或之後使用本發明化合物或本發明之组人製劑，可提供如··預防抗性出現、延長無疾病之存活、; 抑癌症轉移或復發、延長生命等效益。此外，亦可組合使用本發明化合物劑輿支持療法[⑴投與抗生素（例如内酿胺泛司博林（PanSP〇rin)等，大環内酯型，如··卡拉黴素 (clah—Cin)等)以處理多種不同之感染併發症:⑴） 319427 195 200817409 非經腸式營養、胺基酸製劑或一般維生素製劑供不良，(ill)投與嗎啡’供緩和疼痛，㈤投與改善副作用，如：嚼心、喉吐、厭食、下痢、白血球減少、血小板減少、血球濃度降低、落髮、肝病變、腎病變、批、 =燒等之藥劑與⑺投與壓抑癌症之多重藥物抗性之藥劑等」。較：者’本發明之化合物或本發明之組合製劑係在進理之爾或之後經口（包括持續釋放製劑）、經靜脈門I匕括推 >主劑、輸液盘導瞢）由 W & 将W促皮下與肌内投藥（包括推注液與持續釋放製劑）、經皮式、腫瘤内或其附近投藥。 =本發明化合物或本發明之組合製劑於手術等之前又=間:為例如：在手術等之前約3〇分鐘至Μ小時人，或在手術等之前約3個月至6個月投盘J 二固:”。依此方式，手術等即很容易進行，因為例 =織时術等之與之本㈣化合㈣本製劑而可能縮減。 ° 至於本發明化合物或本發明之組合製劑於 =投藥時間可為例如··在手術等之後約3Q分鐘至24小= 後:個月重覆投藥。依此方式，即可在手術等之 ^與本發明化合物或本發明之組合製劑以加強手術等之 f實施例] 本發明係以下列參考例、實施例、配方例、實驗及試驗例㈣說明，料料不應解料具有限制性。 319427 196 200817409 實施例中LC/MS分析係於下列條件進行。

測量工具：Water Corporation ZQ 管柱：由 Shiseido Co·，Ltd·所製造的 CAPCELL PAK C18 UG120 S~3 3//m ? 35x1.5 mm 溶劑：溶液A ; 5 mM氨水乙酸鹽/乙腈=98/2 溶液B ; 100 mM氨水乙酸鹽/乙腈=5/95 梯度循環··0· 00 min (溶液 A/溶液 B=100/0)，2· 00 min (溶液 A/溶液 Β=100/0)，3· 00 min (溶液 A/溶液 B=〇/l〇〇)， 3·01 min (溶液 A/溶液 B=1〇〇/〇)，3·8〇 min (溶液 a/溶液 B=l〇〇/〇) 流速：0· 5 mL/min，管柱溫度為無溫度控制的室溫。

離子化方法：Electron Spray Ionization，偵測到 ESI 正離子峰與負離子峰。以UV偵測之峰面積的百分率：以220 nm中所得的產物峰作為化合物的純度。於實施例中，製備性HPLC係如下進行。製備型HPLC工具：Gilson，Inc·高通量純化系統

管柱·· YMC Combiprep Hydrosphere C18 S-R A Αϋ ° Ό ^ Urn ^ 12 ηΜ 50x20 _ 溶劑：溶液A ;水溶液B ;乙腈梯度循環：（KQOmin (溶液A/溶液B = 98/2)，1 in ’上· W min (溶 319427 197 200817409 液 A/溶液 Β=98/2)，5· 00 min (溶液 A/溶液 b=〇/1〇〇) min (溶液 A/溶液 B=0/100)，6· 50 min (容液 A/、、容、6· 40 B=2/98)，6· 52 min (溶液 A/溶液 B=2/98) 灰流速：25 mL/min，偵測方法：UV 220 nm 除非另行5兒明’參考例與實施例中係於tlc (了|^. layer chromatorgraphy;薄層色層層析）觀察下執二Π 層析之溶析。TLC之觀察係使用Merck所製造之6〇ρ^^被由Fuji Si lysi a Chemical Ltd·所製造之贿TLC板作$或 TLC板，而且使用於管柱層析中之溶析溶劑作為展開溶為劑。此外，對於偵測而言，則採用UV偵測器。對於用於管柱層析之矽膠而言，則使用Merck製造之矽膠6〇(7〇 —230 孔篩）與Fuji Si lysia Chemical Ltd·製造之丽石夕膠（1〇〇至200孔篩）。室溫通常表示約10°C至35°C。用於乾燥萃取物係使用無水乙酸鈉與無水乙酸鎂。於配方例中，使用Japanese Pharmacoepia第14版或 Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 中的相容產物為製劑添加物類（例如，乳糖、玉米澱粉、硬脂酸鎂、微晶纖維素）。實施例與參考例中的縮寫表示下列者。 LC ·液相層析 MS :質譜測定 ESI :電喷灑離子化 FAB :快速原子束 Μ :分子離子峰 NMR ·核磁共振譜 198 319427 200817409

Hz :赫茲 J ··麵合常數 m :多重導 q :四重峰 t :三重♦ d :雙峰 s :單峰 br :寬 dt :雙三峰 brs :寬單峰 Wt% :重量百分比 DMS0 ··二甲基亞碾參考例1 下文中’紛及笨紛均指phemo卜 (氣乙醯基）胺基曱酸三級丁醋之生產

於〇°C逐滴添加草醯氯（28 mL，. 321 mmol)至2、氯乙醯胺（25 g，267 mmol)於1，2-二氯乙烷（125 mL)之懸浮液中。在加熱回流三小時之後，將混合物冷卻至，添加三級丁醇/1，2 -二氯乙烧（7 5 mL ’ 1 /1)至混合物中，並且將混合物攪拌2 Q分鐘。添加儉和碳酸氳鈉水溶液至反應混合物， 199 319427 200817409

物（25· 6 g，49%)之白色結晶。

7· 59 (1H，br)。參考例2 (6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）胺基甲酸三級丁酯之生產

添加（氯乙醯基）胺基曱酸三級丁酯（14. 〇 g，72. 4 _〇1) 與磷酸氫二鈉（16· 1 g，113 mmol)至3-胺基-6-碘嗒畊 (10· 〇 g，45· 2 _〇1)於 N，N-二曱基乙醯胺（1〇〇 mL)之溶液，並且將混合物於120°C攪拌3小時。在混合物冷卻至〇 C之後’添加水（4〇〇 mL)至混合物，並且將沈澱之結晶過濾’而且以乙腈與石油醚洗滌而得標題化合物（1〇. 2 g，63%) 之綠色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.49 (9H? s), 7.45 (1H, d，J = 9· 5 Hz)，7· 69 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，8· 01 (1H，brs)， 10·20 (1H，brs)。參考例3 (6-碘咪唑并[i，2—b]嗒哄-2-基）胺基甲酸乙酯之生產 200 319427 200817409

添加（氯乙醯基）胺基甲酸乙酯（32.4 g，195 _〇1)與石粦酸氫二鈉（43·4 g，305 mmol)至3-胺基-6-蛾塔D井（27· 0 g，122 mmol)之N，N-二甲基乙醯胺（270 mL)溶液中，並且將混合物於11 〇°C攪拌3小時。在混合物冷卻至室溫之後，添加水（810 mL)，然後將沈澱之結晶過濾，並且以乙腈與醚洗滌而得標題化合物（33· 0 g，81%)之深褐色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.26 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 4·17 (2H，q，J:7.1 Hz), 7·47 (1H，d，J = 9.2 Hz)，7.70 (1H，d，J = 9.2 Hz)，8·06 (1H，s)，10·51 (1H，brs)。參考例4-1 6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-胺之生產

添加4N鹽酸/乙酸乙酯（75 mL)至（6-碘咪唑并[1，2-b] σ合哄-2-基）胺基曱酸三級丁酯（ι〇·2 g，28. 3 mmol)於乙酸乙酯（50 mL)之懸浮液中，並且將混合物於室溫攪拌4小時。添加乙醚（200 mL)至反應混合物，並且將沈澱物過濾。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌之後，將濾液以水、乙腈以及乙醚洗滌而得標題化合物（4· 9 g，67%)之綠色粉末。 201 319427 200817409 Ή-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) (5 5.61 (2H, s), 7 22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s)? 7.39 (ih/ d5 J，8. 7 Hz) 〇參考例4-2 6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-胺之生產

I

添加水（2 4 0 mL)至鼠氧化鎖8水合物（14 · 5 g，4 6 · 1 mmol)，並且將該混合物於8(rC攪拌15分鐘。添加（6_碘咪ϋ坐并[1，2-b]°荅畊-2-基）胺基甲酸乙酯（ι〇·2 g，30.7 _〇1)於N-曱基吡咯啶酮（80 mL)之溶液至混合物，並且將混合物於120°C攪拌8小時。在混合物冷卻至室溫之後，添加水（480 mL)至混合物，並且將混合物攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯/四氫吱喃萃取兩次，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，添加二異丙_至殘留物，並且過濾、收集沈殿之結晶而得標題化合物（6· 1 g，76%)之褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 5.61 (2Η, s), 7.22 (1Η, d，J = 8.7Hz)，7·36(1Η, s)，7·39(1Η，d，J = 8.7Hz)。參考例5 N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷曱醯胺之生產 202 319427 200817409 添加環丙基羰基氯（〇· 38 mL，4· 23 mmol)至6—碘咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-胺（1· 0 g，3· 85 mmol)於 N，N-二甲基乙醯胺之溶液（10 mL)中，並且將混合物於室溫攪拌4小時。添加水至反應混合物，並且以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以己烷/乙酸乙酯（4/1)洗滌殘留物而得標題化合物（1· 〇1 g，8〇%)之深褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.82-0.86 (4Η, m)

L 90-2.00 (1Η, m), 7.49 (1H, d, J = 9. 3 Hz), 7.73 (1H d，J = 9.3 Hz)，8.23 (1H，s)，11·20 (lH，s)。參考例7 3-甲基-1 -（2, 2, 2-三氟乙基）-1Η-σ比唾-5 —缓酸之生產

於冰冷卻下以10分鐘逐滴添加3-甲基—1Η-吼。坐-5-叛酸乙酯（5660 mg，36· 8 mmol)至氫化鈉（1. 62 g，40. 4 mmol) 於N，N-二曱基甲酸胺（250 mL)之懸浮液中。在完成逐滴添加之後，將反應混合物於0°C攪拌10分鐘以及於室溫授掉 319427 203 200817409 40分鐘。添加三氟曱磺酸2, 2, 2一三氟乙酯（9· 87 g，4〇· 4 mmol)至混合物，並且將混合物於室溫攪拌3小時。於冰冷部下’添加1N鹽酸（36 mL)至混合物，並且將溶劑減壓蒸發。添加乙酸乙酯/四氳呋喃與飽和碳酸氫鈉水溶液至殘留物’並且以乙酸乙酯/四氳呋喃萃取水層三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 5/95— 60/40)將殘留物純化，然後從乙酸乙酯/已烷再結晶而得3-甲基-1-(2, 2, 2-三氟乙基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (1 · 98 g，23%)之白色結晶。添加81^氫氧化納（4.6 1111)至3-曱基-1-（2,2,2-三氟乙基）-ΙΗ-吼唾-5-叛酸乙酯（1 · 74 g，7· 36 mmol)於四氫吱喃（5· 0 mL)之溶液中，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加6N鹽酸（6. 0 mL)至混合物（pH=3)，並且將水層以乙酸乙酯/四氳吱喃萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物過濾，以及以乙酸乙酯/己烷洗滌而得標題化合物 (1· 28 g，84%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.19 (3H, s), 5.36 (2H, Q，J=9.0 Hz)，6· 76 (1H，s)，13.66 (1H，brs)。參考例8 6-蛾咪σ坐并[1，2-b]塔哄-2-叛酸乙i旨之生產 204 319427 200817409

4 4 %)為綠色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 I.33 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 4.33 (2H, q, J=7. 1 Hz), 7.65 (1H, d, J=9. 5 Hz), 7.96 (1H, d, J-9. 5 Hz), 8. 88 (1H，s)。參考例9 6-碘-N-曱基咪唑并[丨’2一b]嗒0井_2_甲醯胺之生產

以滴加方式添加甲基胺/四氫呋喃溶液（2 j mL, 74.2贿〇1)至6_碘咪唑并^々—b]嗒畊_2_羧酸乙酉旨 (4.5 g，14· 8 mmol)之曱醇（13.5 mL)懸浮液中，並且將混合物於室溫攪拌96小時。將溶劑減壓乾燥，並以乙酸乙酯、飽和鹽水以及水洗滌殘留物而得標題化合物（3 2 g 71%)之深褐色粉末。 319427 205 200817409 4-NMR (DMSO-d6，300 MHz) ά 2·79 (3H，d，J = 4 8 Hz) 7·62 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·90 (1H，d，J = 9 6 Hz) 8· 46-8· 55 (1H, m)，8· 65 (1H，s)。參考例10 N-（6-蛾味嗤并[1，2-b>荅哄-2-基）-2-曱氧基乙醯胺之生

使用6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2〜胺（I 〇 g，3 85 mmol)、N，N-二曱基乙酿胺（l〇mL)以及甲氧基乙醯氯（〇4 g’4. 23 mmol)為起始物質並且以與參考例5相同的方式妇行反應’所得之標題化合物（1.01 g，？9%)為深褐色粉^ ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 3.36 (3H, s), 4. 〇9 (2H s)，7.51 (1H，d，J = 9.6 Hz), 7.75 (1H，d，’J = 9 8.30 ⑽，S)，10.73 (1H，s)。 ·6ΗΖ) 參考例11 N-(6-碘咪唑并[u-b]嗒畊_2_基）_2_甲基丙醯胺之生產

g 5 3. 85 使用6-碘咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-胺（1.0 319427 206 200817409 mmol)、N，N-二甲基乙醯胺（8〇 mL)以及異丁醯氯（o.w mL·’ 4.23 mmol)為起始物質並且以與參考例5相同的方進行反應，所得之標題化合物（〇. 93 g，73%)為深褐色粉末x。 W-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 1.10 (6H，d，】=6 6^ °

2.67-2.74 (1H，m)，7.49 (1H，d，J = 9. 3 Hz)，7.73 (1H d，J=9.3 Hz), 8·27 (1H，s)，10.87 (1H，s)。 ’ 參考例12 甲基-1H-1，2, 3-三唾-5-叛酸之生產

添加1Ν氳氧化鈉（ii5mL)至1-甲基—ιη-1，2,3-三唑 -5-羧酸乙酯（1· 15 g，7.41 mmol)於甲醇（π mL)之溶液，並且將混合物於室温攪拌1小時。將甲醇減壓蒸發，添加 1N鹽酸（12 mL)至混合物，過濾收集沈澱之結晶並且以水洗滌。將結晶於90°C真空乾燥而得標題化合物（丨48 mg， 16%)之白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4.23 (3Η, s), 8.20 (1Η, s) ο 參考例13 1-曱基-1H-1，2, 3-三唾-4-叛酸之生產 319427 207 200817409

鹽酉文（15 mL)為起始物質並且以與參考例I〗相同的方式進行反應，所得之標題化合物（605 mg，5〇%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 4.09 (3H, s), 8.62 (ιΗ> s)，10·06 (1H，br)。參考例14 N-（6-破味唾并[1，2-b]嗒畊-2-基）丙醯胺之生產

使用6 一埃咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-胺（1·〇 g，3·85 mmol)、Ν，Ν-二甲基乙醯胺（1〇 mL)以及丙醯氯（〇·37 niL， 4· 23 mmol)為起始物質並且以與參考例5相同的方式進行反應’所得之標題化合物（〇· 88 g，72%)為深褐色粉末。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 1·08 (3H，d，】 = 7·5 Hz)， 2·39 (2H，q，J = 7.5 Hz), 7·48 (1H，d，】:9·3 Hz)，7·73 (1H，d，】 = 9·3 Hz)，8·26 (1H，s)，10.86 (1H，s)。參考例15 208 319427 200817409 3-胺基氟酚之生產

於氮氣環境中添加20 wt%於碳上之氫氧化鈀（1. 6〇 g) 至2氯-4-氟~5-硝基苯酚（本文中酚即苯酚）（3.2〇g，16.7 mmol)於甲醇（6〇 mL)之溶液中。將反應混合物於氫蒙氣環境與室溫中授拌8小時。在氮置換之後，添加三乙基胺 (2.32 mL，16.7 mmol)至反應混合物，並且將混合物經由 Kmyama漏斗過濾。添加飽和鹽水至濾液，並且將混合物以乙醚萃取兩次。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物從乙W己统再結晶而得秩題化合物（1· 40 g，66%)之淺褐色結晶。下 !H-NMR (CDCh, 300 MHz) 5 3. 70 (2H, brs), 4. 50 (iH s), 6. 10 (1H, dt, J=8. 7, 3. 0 Hz), 6. 26 (1H, dd, J=7> 5 3·0 Hz)，6·81 (1H，dd，J=i〇 8，8·7 jjz)。蒼考例16 N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2_基）_N2, n2_二甲基甘胺醯胺之生產

319427 209 200817409 添加二甲基胺基乙醯氣鹽酸鹽（948 mg，6·0 mm〇i)至 6一碘咪唑并[1，2 —b]嗒畊-2-胺（1 040 mg，4·〇随0丨）於1 曱基比各疋顯I (5 · 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌 6小牯。將反應混合物以丨N氫氧化鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=100/0_ 70/30)將殘留物純化，然後從二異丙醚沈澱而得標題化合物（1〇19 mg，74%)之淺黃色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 2.28 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=9. 2 Hz), 8· 29 (1H, s)，l〇· 5〇 (ih，s)。參考例17 2-環丙基-N-(6-碘咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2 —基）乙醯胺之生產

添加N，N-二甲基甲醯胺〇滴）與亞硫醯氯（〇. 32 mL， 4·4 mmol)至環丙基乙酸（441 mg，4· 4 _〇1)於四氫呋喃 (8· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，並且溶解於N，N—二甲基乙醯胺（2. 〇 mL) 中。於冰冷卻下以滴加方式添加上述溶液至6-碘咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-胺（1· 〇4 g，4· 〇 mm〇i)於 & N-二甲基乙醯胺（6· 0 mL)之溶液。將混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫納水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙 210 319427 200817409 酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由驗性管柱層析（乙酸乙酯/己烷=80/20—100/0)將殘留物純化，然後從乙酸乙酯再結晶（982 mg，72%)而得淺綠色結晶。 4-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·10-〇·25 (2H，m)， 0.45-0· 55 (2H，m)，1·〇〇-1· 15 (1H，m)，2· 27 (2H，d， J = 6· 9 Hz)，7· 48 (1H，d，J = 9· 4 Hz)，7. 72 (1H，d，J=9· 4 Hz)，8· 28 (1H，s)，10· 82 (1H，s)。參考例18 石炭酸3-胺基-4- It苯酯曱酯鹽酸鹽之生產

於氮氣環境中添加20%於碳上之氫氧化鈀（〇· 4 g)至碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯酯甲酯（1〇〇 g，4 〇 _〇1)於甲醇 (20 mL)之溶液。將反應混合物於氫氣環境與室溫中攪拌5 天。在氣置換之後，過濾除去催化劑。將溶質從濾液減壓療發，並且將殘留物從乙醚再結晶而得標題化合物（759 mg，86%)之淺綠色粉末。

MR (CDCla, 300 MHz) 5 3. 89 (3H, s), 6.75-6.85 (1H m)，7· 05-7· 15 (2H，m)。參考例1Θ

苯酯曱酯之生產 319427 211 200817409

利用碳酸3-胺基-4-氟苯酯曱酯鹽酸鹽（740 mg，3. 34 mmol)與 1，3_二甲基-1H-吡唑-5-碳醯氯（556 mg，3. 51 匪ο 1) N，N -於二甲基乙酿胺（1 〇 mL)之〉谷液中，並且以與實施例148相同的方法進行反應，所得之標題化合物（895 mg，87%)為白色粉末。坨-NMR(CDCls，300 MHz) 5 2·30(3Η，s)，3·91(3Η, s)， 4·14 (3Η，s)，6·45 (1Η，s)，6·85-6·95 (1Η，m)，7·13 (1H，dd，J = 9· 0 Hz, 10· 5 Hz)，7· 83 (1H，br s)，8· 33 (1H， dd，J = 2· 7 Hz, 6. 6 Hz)。參考例20 N-（2-氟-5-輕基苯基）-1，3一二甲基一;[η-n比嗤-5—甲醯胺之生產

於冰冷卻下添加1Ν氫氧化鈉水溶液（2 mL，2 mm〇1)

以热水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑 319427 212 200817409 減壓蒸發，並且將殘留物從乙醚/己烷再結晶而得標題北合物（305 mg，84%)之白色粉末。 4-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 2·19 (3H，s)，3·98 (3H， s)，6· 56 (1Η，m)，6· 82 (1Η，s)，6· 97-7· 10 (2Η，m)，9· 47 (1Η，s)，9，85 (1Η，s)。參考例21 1，4-二曱基-1 H-n比σ坐-3-叛酸之生產

使用1，4-二甲基-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（440 mg，2. 62 mmol)、IN氫氧化鈉水溶液（3 mL，3 mmol)以及乙醇（3 mL)，並且以與實施例20相同的方法進行反應，所得之標題化合物（152 mg，41%)為淺黃色結晶。沱-NMR(CDCh，300 MHz) 5 2·30(3Η，s)，3·92(3Η，s)， 7· 21 (1Η，s)。參考例22 1，4-二甲基-比峻-5-叛酸之生產

使用1，4-二曱基-1Η-外匕唾-5-叛酸乙酯（565 mg，3· 36 mmol)、1N氫氧化鈉水溶液（4 mL，4 mmol)以及乙醇（4 mL)，並且以與茶考例2〇相同的方式進行反應，所得之標題化合 319427 213 200817409 物（261 mg，55%)為無色結晶。 ]H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 2.31 (3H, s), 4. 16(3H, s), 7· 34 (1H，s)。參考例23 3-{[(1，3-二甲基-唾-5-基）甲基]胺基}-4-甲基苯酴之生產 ΟΗ 添加1，3-二甲基-1Η-11比嗤-5 -碳醯氯（1370 mg，8· 7 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)之溶液至3-胺基-4-甲基苯酚（930 mg，7·5 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（1〇 mL)之溶液中，並且將混合物於Ot：攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯 /四氫σ夫喃、飽合碳酸氬納水溶液至混合物，並且將水層以乙酸乙酯/四氳呋喃萃取四次。將合併之有機層以水與飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且以乙酸乙酯/己烷洗滌殘留物而得Ν—( 5 —經基一2一甲基苯基）-1，3-二甲基-1Η-吡唑一5-甲醯胺（117〇 mg，63幻之白色固體。於冰冷卻下以滴加方式緩慢添加N-(5—羥基 2甲基笨基）一ι，3-二甲基一 1丑一0比嗤一 5-甲醯胺（117〇呢， 4·8 mmol)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液至氫化鋰鋁（ιΐ3〇 mg，24 mmol)於四氫呋喃（35mL)之懸浮液中。在以滴加方式〜加之後，將反應混合物加熱回流5小時。於冷卻下添省已矛I k納水;谷液至混合物，添加硫酸鎂並且將不溶物 319427 214 200817409 濾'除。將滤液減麼濃縮，並且以乙酸乙醋/已烷萃取殘留物而得標題化合物（570 mg，52%)之白色固體。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 1.98 (3H, s), 2. 06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=5. 7 HZ), 5. 23 C1H, t, J-5.7HZ), 5.89 (1H, s), 5.93 (1H, dd, J=8. 0, 2.3

Hz), 5.97 (1H, d； J=2.3 Hz), 6.71 (1H, d, J=8. 3 Hz), 8· 73 (1H，s)。參考例24 2 -甲基-1H-〇引σ朵-6-醇之生產

ΟΗ 於冰冷卻下以滴加方式緩慢添加6—甲氧基—1Η-吲哚 -2-羧酸甲酯（2· 〇 g，9· 8 mmol)至氫化鋰鋁（3. 7 g，97 mmol) 於1，4-二噚烷（97 mL)之懸浮液中。在以滴加方式添加之後，將反應混合物加熱回流24小時。於冷卻下添加飽和硫酸納水溶液至混合物，添加硫酸鎂並且將不溶物濾除。將慮液減壓濃縮’並且將殘留物從已烧再結晶而得6 —甲氧基 -2-曱基-1H-吲哚（1· 〇 g，6. 5 mmol)之黃色固體。於室溫添加48%溴化氫水溶液（31 mL)至6-甲氧基-2-甲基一 1H—吲 °朵（1· 0 g，6· 2 mmol)於乙酸（15 mL)之溶液中，並且將反應混合物加熱回流3小時。將溶劑減壓蒸發，並且添加乙酸乙酯/四氫呋喃以及飽合碳酸氫鈉水溶液至殘留物。以乙酸乙酯/四氫吱喃（X3)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗蘇，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮， 319427 215 200817409 以乙酸乙酯/已烷洗滌殘留物而得標題化合物（6〇〇 mg，65%) 之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.29 (3Η, d, J = 0. 8 Hz), 5· 88-5· 95 (1H，m)，6· 43 (1H，dd，J = 8· 3，2· 3 Hz)，6· 63 (1H，d，J = 2· 3 Hz)，7· 12 (1H，d，J = 8· 3 Hz)，8· 70 (1H， s)，10· 45 (1H，br，s)。參考例25 4-氯-3-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）曱基]胺基}苯酚之生產

以與參考例23相同的方式進行反應並且利用3-胺基 -4-氯苯盼（920 mg，6· 4 mmol)、1，3-二甲基-1Η-σ比唆-5-碳醯氯（1170 mg，7· 4 mmol)以及Ν，Ν-二甲基乙醯胺（13 mL) 為起始物質，而得N-(2-氯-5-羥基苯基）-1，3-二曱基-1Η-°比唑-5-甲醯胺（1190 mg，4· 5 mmol)。使用氫化鋰鋁（1060 mg，22 mmol)、N-（2-氯-5-羥基苯基）-1，3-二甲基-1H-吡唾-5-曱醯胺（1190 mg，4,5 mmol)以及四氫呋喃（40 mL) 為起始物質，所得之標題化合物（810 mg，72%)為褐色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.06 (3H, s), 3.72 (3H, s)5 4.29 (2H, d, J = 5. 7 Hz), 5.73 (1H, t, J = 5. 7 Hz), 5· 87 (1H，s)，6· 02 (1H，dd，J = 8· 3，2· 7 Hz)，6· 11 (1H， d，J = 2· 7 Hz)，6· 99 (1H，d，>8· 3 Hz)，9· 27 (1H，s)。 216 319427 200817409 參考例26 1-（2-甲氧基乙基）〜3—甲基一1H一吡唑一5一羧酸之生產

於冰冷卻下緩慢添加3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 U〇〇〇 mg ’ 6· 5 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)之溶液至氫化納（310 mg，7· 8 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（10 mL) 之懸浮液中，並且將混合物於〇。〇攪拌分鐘，然後於室溫攪拌20分鐘。添加一溴-2一曱氧基乙烷（1〇9() mg，7· 8 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（4 mL)之溶液至反應混合物，並且將混合物於室溫攪拌7小時。將溶劑減壓蒸發，並且添加乙酸乙酯/四氫呋喃至殘留物。以乙酸乙酯/四氫呋喃 (x3)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=5/95— 70/30)將殘留物純化而得1 -（2-甲氧基乙基）一3-甲基-ΙΗ-吼峻-5-叛酸乙酯（430 mg’2· 0 mmol)之無色液體。添加8N氫氧化鈉水溶液（1. 3 mL) 至所得1 -（2-曱氧基乙基）-3-曱基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (430 mg，2· 0 mmol)於四氫呋喃（6 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3小時。添加1N硫酸（13 mL)以及乙酸乙酯至反應混合物，並且以乙酸乙酯（x3)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且以乙酸乙酯/已烷洗滌殘留物而得標 319427 217 200817409 題化合物（310 mg，8 3%)之白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.15 (3H, s), 3.17 (3H s), 3.61 (2H, t5 J = 5.8 Hz)5 4.55 (2H, t, 1 = 5.8 Hz) 6· 56 (1H, s)， 13· 19 (1H, br. s)。參考例27 N-(、3-胺基苯基）-1，3-二甲基-1H-吡唑一5-曱醯胺之生產

添加1，3-二甲基-1H-吡唑-5-碳醯氯（1260 mg，8. 〇 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（2 mL)之溶液至3一硝基苯胺 (1·〇 g，7·2 mmol)於N，N-二曱基乙醯胺（6 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。於冰冷卻下添加水（2〇〇 mL)至混合物，並且過濾混合物。以水與乙謎洗務所得之固體而得1，3-二甲基-N-(3-硝基苯基）- 1H-吡唾-5-甲醯胺 (1850 mg，7· 1 mmol)。添加 10% 鈀/碳（19〇 mg)至所得丨，3一二甲基-N-( 3-硝基苯基）- 1H-吡唑-5-曱醯胺（1850 mg，7.1 mmol)於乙醇（50 mL)之溶液。於室溫緩慢添加聯胺單水合物（1 090 mg，22 mmol)至混合物，並且將混合物於6〇〇c攪拌1小時。過濾反應混合物，並且減壓蒸發濾液。添加乙酸乙酯與水至殘留物，並且以乙酸乙酯（x4)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且以乙酸乙酯/已烷洗務殘留物而得標題化合物（1650 mg，99%)之淺黃色固體。 319427 218 200817409

j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 2·19 (3H，s)，3·98 (3H s), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H5 d, J = 9. 1 Hz), 6.76-6 83 (2H，m)，6·95 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7·03-7·〇8 (1H，m) 9· 81 (1H，s)。參考例28 (2E)-N-(5-羥基-2-甲基苯基）丁 -2-烯醯胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用（2E)- 丁-2-烯酸（1 680 mg，19 mmol)、四氫呋喃（5 mL)、N，N-二甲基曱酷胺（1滴）、草酸氯（1670//L，19 mmo 1)、3 -胺基-4-甲基苯盼（2000 mg，16 mmol)以及N，N-二曱基乙酿胺（35 mL)為起始物質，所得之標題化合物（1830 mg，59%) 為白色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.85 (3Η, dd, J = 7. 0, 1.7

Hz)，2· 07 (3H，s)，6· 22 (1H，d，J = 15· 5 Hz)，6· 47 (1H， d，J=8.3，2·5 Hz)，6·68-6·83 (1H，m)，6·95 (1H，d， J = 8· 3 Hz)，7. 02 (1H，s)，9· 05 (1H，s)，9· 16 (1H，s)。參考例29 N-(5-經基-2 -甲基苯基）-1，4-二甲基-4, 5 一二氫η-口比π坐 -3-甲醯胺之生產 219 319427 200817409

將（2E)-N-（5 -經基-2 -甲基苯基）丁- 2 -稀醯胺（1830 mg，9· 6 mmol)與 3-甲基-1，2, 3-口萼二唑_3-鏽-5-醇鹽 (〇late)(4mL)之混合物於150°C攪拌2天。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 5/95— 60/40)將反應混合物純化而得標題化合物（351 mg，15%)之淺黃色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.15 (3Η, d, J = 6. 4 Hz), 2·07 (3H，s)，2·91 (3H，s)，3·04-3·11 (1H，m)， 3· 23-3· 33 (2H，m)，6· 47 (1H，dd，>8· 3, 2· 7 Hz), 6· 97 (1H，d，J = 8. 3 Hz)，7· 13 (1H，d，J = 2· 7 Hz)，8· 94 (1H， s)，9· 22 (1H，s)。參考例30 3-（氰曱基）苯曱酸甲酯之生產

添加氰化鉀（5· 7 g，7 mmol)與 18-冠[醚]— 6(1· 〇 g) 至臭曱基）苯甲酸甲酯（ι〇· 〇 g，44 mm〇i )於乙腈（iQ〇此）之溶液，並且將混合物於室溫攪拌三天。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，以及藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/已烷= 5/95— 30/70)將殘留物純化。減壓濃縮合併之溶液而得標題化合物（7· 0 g，91%)之無色油。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, 319427 220 200817409 s)，7·57 (1H，t，J = 7.6 Ηζ)，7·61 -7·69 (1H，m)， 7. 88-7· 95 (1H，m)，7· 97 (1H，br s)。參考例31 3 -（1-氰基-1-曱基乙基）苯甲酸曱酯之生產

於冷卻而不超過25°C下緩慢添加氫化鈉（60%於油中，4· 8 g，120 mmol)至3-（氰曱基）苯曱酸曱酯（7· 0 g， 40 mmol)於二甲基亞颯（80 mL)之溶液。將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。添加碘曱烷（7. 5 mL，120 mmol)至混合物，並且將混合物於室溫攪拌16小時。於冰冷卻下，以水稀釋反應化合物。以乙酸乙酯萃取混合物，並且將有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/已烷=5/95 — 50/50)將殘留物純化。將合併之溶液減壓濃縮而得標題化合物（6· 4 g，79%)之無色油。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1. 72 (6Η, s), 3.89 (3Η, s)，7· 61 (1Η，t，J = 7· 8 Ηζ)，7· 84 (1Η，ddd，J = 7· 8，2· 1， 1·2 Hz)，7·95 (1H，dt，】 = 7·8，1·2 Hz)，8·08 (1H，t， J=l·5 Hz) 〇參考例32 3-(1-氰基-1-甲基乙基）苯甲酸之生產

221 319427 200817409 添加氫氧化經單水合物（〇· 98 g，24 mmol)、甲醇（l〇 mL) 以及水（10 mL)至3-(1 -氰基-1-甲基乙基）苯曱酸曱酯（2. 8 g，14 mmol)於四氫呋喃（3〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫擾拌18個小時。將溶劑減壓蒸發，並且以水（15 mL) 稀釋殘邊物。將混合物藉由緩慢添加1N鹽酸而調整至pH 3。過濾收集沈澱之白色沈澱物，以水洗滌，並且風乾而得標題化合物（2· 5 g，98%)之白色粉末。 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.72 (6Η, s), 7 57 (1Η t，J-7· 8 Hz)，7· 78 (1H，dq，J = 7· 8，1· 5 Hz)，7· 92 (1H， dt，】 = 7·8，1·5Ηζ)，8·08(1Η，t，J = 1.5Hz)，13·19(1Η， s) o 參考例33 3-(4-氰基四氫-2H-吡喃—4—基）苯甲酸甲酯之生產

使用3-（氰甲基）苯甲酸甲酯（1· 〇 g，5· 7 _〇1)、氫化鈉（60%於油中，〇· 69 g，17 _〇1)、雙（2 一溴乙基）醚^ 8 g，6.9 111111〇1)以及二曱基亞砜（121111〇為起始物質並且以與簽考例31相同的方法進行，所得之標題化合物（65〇邶， 46%)為無色油。 Η-NMR (DMSO-de，300 Μ 3.61^3.75 (2Η, m), 3. i 7· 64 (1Η，t，J = 7· 8 Hz) _ MHz) 6 2· 02-2· 21 (4H，m)， )，3.89(3H，s)，3.98-4.09 (2H，m)， 8 Hz)，7· 83-7. 91 (1H，m)，7· 93-8· 01 319427 222 200817409 (1H，m)，8·10 (1H，t，J = 1.7 Hz)。參考例34 3 -（4-氰基四氫-2H-吡喃-4 一基）苯甲酸之生產

添加氫氧化鐘單水合物（〇· 18 g，4. 3 mmol)、甲醇（2· 0 mL)以及水（2· 〇 mL)至3~(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基）苯曱酸甲酯（0· 62 g，2· 5 mmol )於四氫呋喃（6· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌12小時。將溶劑減壓蒸發，並且以水稀釋（5· 〇 mL)殘留物。將混合物藉由緩慢添加1N鹽酸而调整至pH 3。以乙酸乙酯萃取混合物，並且將有機層以水與飽和鹽水洗j：條，以硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發而得標題化合物（〇· 48 g，83%)之白色粉末。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.00-2.23 (4H? m), 3·57—3·77 (2Η， m)， 3·94-4·10 (2Η， m)， 7·61 (1Η 十 J = 7.8Hz)，7.77-7.87(lH，m)，7.90-8.00 (lH，m)， 8· 〇5-8· 12 (1H，m), 13· 20 (1H，· br s)。參考例35 5-溴吡啶-3-醇之生產，

HO

添加4 8%氮漠酸（2 3 idL )至3 -漠-5 -甲氧基。比。定（5 q g ’ 27 mmol)於乙酸（15 mL)之溶液，並且將反應混合物力 319427 223 200817409 熱回流16小時。將混合物冷卻至室溫，並且將溶劑減壓蒸舍。將以留物藉由添加氫氧化鈉而調整至pH 9至10。以乙祕洗蘇所得之水溶液，並且藉由添加鹽酸而調整pH 至5至6。過濾收集所得之沈澱物，並且以二異丙醚洗滌而得標題化合物（2· 8 g，61%)之淺黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7.40 (1H, t, 1 = 2.1 Hz), 8· 12-8. 15 (2H，m)，10· 47 (1H, br· s)。參考例36 3 -（1-氰基環丙基）苯甲酸甲酯之生產

使用3 -（氣曱基）苯曱酸甲醋（i5g，8.6 mmo 1)、氩化納（60%於油中，1· 〇 g，26 mmol)、1，2-二溴乙烧（2.4g， 13 mmo 1)以及二甲基亞石風（30 mL)為起始物質並且以與參考例31相同的方法進行反應，所得之標題化合物（丨.3 g，76%) 為無色油。 ^-NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1.38-1.56 (2Η, m), 1.74-1.82 (2Η, m), 3.93 (3H, s)5 7.40-7.49 (1H, m), 7.55-7.62 (lH，m)，7.88(lH，t，J=1.5Hz)，7.96(lH， dt，J=7. 8，1. 5 Hz)。參考例37 3-（1-氰基環丙基）苯甲酸之生產 319427 224 200817409

添加氫氧化鋰單水合物（〇.44g，^ mm〇i)、甲醇（4·0 mL)以及水（6·0 mL)至3-（1-氰基環丙基）苯甲酸甲酯（L3 g ’ 6· 4 mmol)於四氫呋喃（12 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌14小時。將溶劑減壓蒸發，並且以水稀釋（5· 〇 mL) 殘留物。將混合物藉由緩慢添加IN鹽酸而調整至pH 5。過濾收集沈澱之白色沈澱物，並且風乾而得標題化合物 (0.73 g，61%)之白色粉末。 4-丽R (DMSO-d6，300 MHz) 5 1·50-1·62 (2H，m)， 1.76-1.86 (2H，m)，7.41-7.59 (2H, m)，7·82 - 7· 97 (2H， m)，13· 19 (1H，br. s·)。參考例38 3 -（1-乱基ί哀己基）苯曱酸曱醋之生產

使用3-（氰曱基）苯曱酸曱酯（1·5 g，8·6 _〇1)、氫化鈉（60% 於油中，1· 0 g，26 mmol)、1，5-二溴戊燒（3. 〇 g， 13 mmol)以及二甲基亞颯（30 mL)為起始物質並且以與參考例31相同的方式進行反應，所得之標題化合物（丨.4 g，68%) 為無色油。咜-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1.23-1·46 (1H，m) 319427 225 200817409 1·53-2·17 (9H，m)，3.88 (3 H，s)，7.61 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7· 80-7. 88 (1H，m)，7· 95 (1H，dt，J二7· 8，1. 2 Hz)， 8· 10 (1H，t，J = l· 8 Hz)。參考例39 3 -（1-氰基環己基）苯甲酸之生產

使用3-(1-氰基環己基）苯甲酸曱醋（1.3 g，5.3 mmol)、氫氧化鋰單水合物（〇· 52 g，13隨〇1)、四氫呋喃 (18 mL)、甲醇（6· 〇 mL)以及水（6· 〇 mL)為起始物質並且以與參考例37相同的方式進行反應，所得之標題化合物（1· 1 g ’ 88%)為白色粉末。 'H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) δ L 21-1. 43 (1Η, m), 1· 52-2· 17 (9H，m)，7· 58 (1H, t，J=7· 8 Hz), 7· 80 (1H， dq, J = 7.8? 1.2 Hz), 7.92(1H, dt, J-7. 8, 1.2 Hz), 8,09 (1H， ΐ， J=l.8 Hz)。參考例40 3-（1-氰基環丁基）苯甲酸曱酯之生產

使用3-（氰曱基）苯甲酸甲酯（1· 8 g，1〇 _〇1)、氫化納（60% 於油中，1· 2 g，30 mmol)、1，3-二溴丙烷（3· 〇 g， 319427 226 200817409 15 mmol )以及—甲基亞颯（30 mL)為起始物質並且以與參寺例31相同的方式進行反應，所得之標題化合物（〇. μ忌， 4 2 %)為無色油。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.92-2.12 (1H, m), 2.18-2.41 (1H, m), 2. 56^2. 91 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7· 59-7· 66 (1H，m)，7· 75-7· 83 (1H，m)，7.91-8.02 (2H， m) 〇參考例41 3-（1-氰基環丁基）苯甲酸之生產

使用3-（1-氰基環丁基）苯曱酸甲酯（〇· 9 g，4. 2 _〇 1)、IL氧化链單水合物（〇.26g，6·3 mmo 1)、四氫吱喃 (9·0 mL)、曱醇（3·0 mL)以及水（4·〇 mL)為起始物質並且以與麥考例37相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (0·73 g，86%)為白色粉末。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 1·93-2·13 (1H，m)， 2·20-2.42 (H，m)，2·56-2·90 (4H，m)，7·59 (iH t， J = 7.8Hz)，7.68-7.81(lH，m)，7.85-8.01(2H，m)· 參考例42 ’ 2-曱基-2-（3-硝基苯基）丙腈之生產

319427 227 200817409 添加磁甲燒（8·0 mL，130 mmol)至（3-硝基笨基）乙产 (5· 0 g，31 mmol)與溴化四乙基銨（6〇〇 mg)於2N氫氧化鋼水溶液（47 mL，93 mmol)與二氯甲烷（50 mL)之兩相溶液中，並且將混合物於室溫攪拌12小時。以水與乙酸乙醋萃取反應混合物。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸納乾煉，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱芦析（乙酸乙酯/已烷=2/98— 10/90)將殘留物純化而得標題曰化合物（0.38 g，6.5%)之黃色油。 iH-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·76 (6H，s)，7· 76 (1H t，J = 8· 0 Ηζ)，8· 04 (1Η, dd，J = 7· 8，0· 8 Ηζ)，8· 24 (1Η’ d，J = 8· 3 Ηζ)，8· 32 (1Η，s)。 ’ 參考例43 2-（3-胺基苯基）一2一甲基丙腈之生產

添加10%鈀/碳（35 mg)至2-甲基-2-（3-硝基苯基）丙腈 (〇· 35 g，1· 8 mmol)於乙酸乙酯（1〇 mL)之溶液中，並且將混合物於氫氣環境中攪拌10小時。殘留之催化劑經石夕藻土過濾，並且以乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮而得標題化合物（0·35 g，1.8 mmol)之淺黃色油。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·61 (6H，s)，5·21 (2h br· s)，6· 46-6· 55 (1Η，m)，6· 56-6· 63 (1Η，m)，6· 71 (1Η t，J = 2· 1 Ηζ)，7· 04 (1Η，t，J = 7· 8 Hz)。參考例44 319427 228 200817409 2-甲基-2-(4-硝基苯基）丙腈之生產

添加碘甲烷（9· 6 mL，150 mmol)至（4-硝基苯基）乙腈 (5·〇 g，31 _〇1)與溴化四乙基銨（2〇 g)於抓氫氧化鈉水溶液（75 mL，150 mmol)與二氯甲烷（5〇 mL)之兩相溶液中，並且將混合物於室溫攪拌4小時。添加2N氫氧化鈉水溶液（10 mL，20 mmol)與碘甲烷（1.5 mL，24 _〇1)至反應混合物，並且將混合物進一步攪拌2小時。將反應混合物~ 以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己垸=5/95—1〇/9〇)將殘留物曰純化而得標題化合物（3· 8 g，65%)之淺黃色油。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 1.75 (6H, s), 7.79-7.88 (2H，m)，8· 25-8· 34 (2H，m)。參考例4 5 2-（4-胺基苯基）一2-曱基丙腈之生產 η2νΓ 添加10%把/碳（1〇〇 mg)至2 一甲基一2-(4—硝基苯基）丙腈（0.95 g，5.0 mmol)於乙酸乙酯（1〇 mL)之溶液，並土且將混合物於室溫與氫氣環境中攪拌14小時。將殘留之催化劑通過矽藻土過濾’並且以乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃： 319427 229 200817409 而得標題化合物（0.81 g，99%)之淺黃色油。 Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 1.59 (6H, s), 5.14 (2H, br. s), 6.57(2H, d, J-8. 7 Hz), 7. 12 (2H, d, J = 8. 7 Hz) ° 茶考例4 6 3-（1-氰基乙基）苯曱酸甲酯之生產

添加濃硫酸（0.2 mL)至3-（1-氰基乙基）苯甲酸（2.〇 g，11 mmol)於曱醇（20 mL)之溶液，並且將混合物於6(rc 稅拌8小時。將反應混合物減壓濃縮，並且以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將混合物以水稀釋並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發而得標題化合物（1· 9 g，89%)之無色油。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·57 (3H，d，J = 7.2 Hz)， 3·88 (3H，s)，4·46 (1H，q，】 = 7·2 Hz)，7·59 (1H，t, J = 7· 8 Hz)，7· 68-7· 76 (1H，m)，7· 94 (1H，dt，J:7· 8，1· 5

Hz)，8· 00 (1H，t, J = l· 8 Hz)。參考例47 3 -（1-|L基-2-環丙基-1-曱基乙基）苯曱酸甲醋之生產

添加甲醇鈉（0· 95 g，17 mmol)與（溴曱基）環丙烷（1. 3 230 319427 200817409 g ’ 9· 5 mmol)至3-（1-氰基乙基）苯甲酸甲酯（L 5 g，7· 9 mmol)於乙腈（20 mL)之溶液，並且將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於冰冷卻下添加氫化鈉（6⑽於油中，〇· 7 g， 17 mmol)至反應混合物，並且將混合物於室溫攪拌丨6小時。將混合物以乙醚稀釋，並且以5%碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並且過濾。將溶劑減壓洛發’並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/已烷= 5/95—40/60)將殘留物純化而得標題化合物〇29 mg，6· 7〇/〇) 之無色油 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5-0.10-0.03 (1H, ra)? 0.21 (1H，dt，J=4· 9，9· 1 Hz)，〇· 26-0· 39 (1H，m)，0· 39-0· 50 (1H，m)，〇·5卜0· 66 (1H，m)，1· 70_1·77 (3H，m)， 1·77-1·89 (1H，m)，1·92-2·03 (1H，m)，3·88 (3H，s)， 7.55-7.67 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m), 7.95 (1H, d, J-7· 7 Hz)，8. 08-8· 13 (1H，m)。參考例48 3一（1-氰基-2-環丙基-1-甲基乙基）苯甲酸之生產

添加氫氧化裡單水合物（4〇 mg，0. 99 mmol)至3-(1-氰基—2-環丙基-1_甲基乙基）苯甲酸甲酯（120 mg，0.49 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水（=3〇 mL/1.0 mL/1.0 mL)之溶液’並且將反應混合物於室溫攪拌4小時。將混合物減壓濃縮’所得之水溶液藉由添加1N鹽酸而調整至pH 5。將 231 319427 200817409 混合物減壓濃縮’並且藉由铸管柱層析（乙酸乙醋/己院 -50/50—_/0)將殘留物純化而得標題化合物（π,·) 之無色油。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 -〇. 〇4-〇. 〇9 (iH, m), 0.18-0.31 (1H, m), 0.36-0.49 (1H, m), 0.49-0^62 (1H, m), 0.64-0.82 (IH, m), 1.73-1.87 (2H, ffi), 1.91-2.03 (2H，m)，7.44-7.63 (1H，m)，7·7".86 (1H，m)，8 〇9 (1H, d, J=7.9Hz), 8. 15-8. 22 (1H, m), 1 1. 25-12. 45 (1H, br. s) 〇參考例49 2-（氰甲基）-1，3-噻唑-4-緩酸乙酯之生產

於冰冷卻下添加2-氰基乙烷硫醯胺（10 g，1〇〇 mm〇1) 於N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)之溶液至3-溴~2-側氧基丙酸乙酯（21 g, 11〇 _〇1)於n，N-二甲基甲醯胺（5〇 mL)之溶液，並且將反應混合物於室溫攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，並且將所得之殘留物溶解於乙酸乙酯中，以及以5%碳酸氳鈉水溶液與飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酉文納乾燥並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由碎膠管柱層析（乙酸乙g旨/己烧二20/86 0/40)將殘留物純化而得標題化合物（5· 1 g，26%)之黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.31 (3Η, t, J=7. 2 Hz), 319427 232 200817409 4· 31 (2H，q，J = 7· 2 Ηζ)，4· 63 (2H，s)，8· 53 (1H，s)。參考例50 2-（1-氰基-1-甲基乙基）—丨，3 —噻唑—4—羧酸乙酯之生產

添加虱化納（60%於油中，1 · 6 g，41 mmol)至2 -(氰甲基）-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯（2· 0 g，10 mmol)於二甲基亞颯 (20 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於冷部下以滴加方式添加破曱烧（2 · 5 mL，41 mmo 1)於二甲基亞礙（10 mL)之溶液至混合物，並且將混合物於室溫攪拌6 小日守。於冷卻下添加水至混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 5/95— 50/50)將殘留物純化而得標題化合物 (0.90 g’ 39%)之淺黃色油。 (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·31 (3H，t，J二7·2 Hz)， 1·83 (6H，s)，4·33 (2H，q，J=7.2 Hz)，8·59 (1H，s)。參考例51 2 -（1-氰基-1-曱基乙基）—i，3一。塞嗤—4一叛酸之生產

添加氫氧化鋰單水合物（330 mg，8· 0 mmol)至2-(1- 319427 233 200817409 氰基-1-甲基乙基）一 1，3-噻唑一4-瘦酸乙酯（〇· 9 g，4. 〇 mmol) 於四氫11 夫喃/甲醇/水（ = 12 mL/4.0 mL/4.0 mL)之溶液中，並且將反應混合物於室溫攪拌1〇小時。將混合物減壓濃縮’並且將所得之水溶液藉由添加1N鹽酸而調整至pH 5。以乙酸乙酯萃取混合物，並且將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓濃縮而得標題化合物（256 mg，53%)之白色粉末。 ]H NMR (DMSO-d, 300 MHze) ^ 1.82 (6H, s), 8.43 (1H, s)。，參考例52 5-胺基-2-溴酚之生產

添加4-溴-3-曱氧基苯胺（5.0g，25mm〇1)至“％氫溴酸（20 mL)，並且將反應混合物於攪拌μ小時。在完

以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷= 1 0/90— 100/0)純化殘留物而得標題化合物 (2·0 g，43%)之白色粉末。 -NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 5·1〇 (2H，s) 5 97 (1H dd’ J=8.4, 2.4 Hz)，6.19(1H，d，J=2.4HZ)，6·99(1Η’ d，J = 8.4 Hz)，9.64 (1H，s)。 ’ 319427 234 200817409 參考例5 3 (3-第三丁基一；[-苯基—1H一吡唑—5一基）胺基曱酸2, 2, 2一三氯乙酯之生產

於冰冷卻下添加氯碳酸2, 2, 2-三氯乙酯（4. 5 mL，33 mmol)至3-第三丁基-1:苯基-1H-吡唑-5-胺（5. 0 g，23 匪〇1)於乙酸乙酯（45 mL)/3N氳氡化鈉水溶液（20 mL)之兩相溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。以5%碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌所得之有機層，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發而得標題化合物（5 〇 g，55%)之白色粉末。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.28 (9Η, s), 4.85 (2H, br· s)，6·30 (1H，s)，7·28-7·53 (5H，m)。參考例54 (6-蛾咪唾并[i，2一b]嗒畊-2-基）甲醇之生產

添加乙酸3-氯-2-側氧基丙酯（2· 73 g，18· 1 mm〇l)至 3-胺基-6-碘嗒口井（2·〇 g，9· 0 mmol)於乙醇（4〇 mL)之溶液，並且將混合物加熱回流24小時。在冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物，並且以乙酸乙酯/四氳 319427 235 200817409 呋喃萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，過濾收集殘留物並以乙酸乙酯/己烷洗滌而得標題化合物（498 mg，20%)之白色粉末。 4- 丽R (DMS0-ck 300 ΜΗζ) ά 4·62 (2H，d，J = 5.6 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5. 6 Hz), 7.49 (1H, d? J = 9. 3 Hz), 7.80 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，8· 14 (1H，s)。參考例55 5- 甲基-1，3-嗟唾-4-叛酸甲酯之生產

於50°C及攪拌下緩慢添加且攪拌亞硝酸三級丁酯 (2· 23 mL，18· 7 mmol)至 2-胺基-5-甲基-1，3-11 塞口坐-4-缓酸甲酯（2.15g，12.5mmol)於四氫呋喃（60mL)之溶液中，並且將混合物於60°C攪拌2小時。將混合物以水（1 〇〇 mL) 稀釋，並且以乙酸乙酯（100 mLx2)萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=8〇/2〇— 〇/1 〇〇) 將殘留物純化而得標題化合物（1· 17 g，產率60%)。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2. 72 (3H, s), 3.82 (3H, s)，8· 90 (1H，s)。參考例56 5-甲基-1，3-°塞唾一4-羧酸之生產 236 319427 200817409

添加8N氫氧化鈉水溶液（2· 〇〇 mL)至5 -曱基-1，3-嗟唑-4-羧酸甲酯（1· π g，7. 4 mmol)於甲醇（15 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加6N鹽酸（2. 67 mL) 至混合物’並且將混合物減壓濃縮。添加水至殘留物，並且過濾收集沈澱物，以水洗滌。將沈澱物懸浮於乙酸乙酯 (9 mL)與乙醇（1 mL)之混合溶劑，並且將混合物於8〇。〇攪拌3分鐘。在冷卻至室溫之後，過濾收集沈澱物，以乙酸乙酯洗滌，並且減壓乾燥而得標題化合物（531 mg，產率 50%)之淺黃色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.71 (3H, s), 8.87 (1H, s)，12· 88 (1H，br s)。參考例57 3 -曱氧基-1-曱基-1H- 坐-5-魏酸曱酉旨之生產

將3 -經基-1-曱基-1Η-σ比σ坐-5-叛酸甲酯（2. 34 g，15. 0 mmol)、碘曱烷（3· 19 g，22· 5 mmol)、碳酸鉀（4· 15 g，30. 0 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（15 mL)之混合物於室溫攪拌 18小時。將混合物以水（50 mL)稀釋，並且以乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。將有機層以水（10 mLx2)洗滌，並且減壓濃縮。 237 319427 200817409 藉由石夕膠笞柱層析（己烧/乙酸乙酯=1⑽/ 50/50)將殘留物、、、屯化而得;^題化合物（2·〇ι g，產率7g%)之白色固體。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s)，3· 94 (3H，s)，6· 27 (1H，s)。參考例58 3甲氧基-1-甲基一比嗤-5-叛酸之生產 JVv〇/

/N—N 添加8N氫氧化鈉水溶液（3· 〇〇 mL)至3-甲氧基—1-甲基-1H-吡唑-5一羧酸曱酯（2· 01 g，U 8inmol)於甲醇（15mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加6N鹽酸 (4· 00 mL)至混合物，並且將混合物減壓濃縮。添加水至殘留物’並且過濾收集殘留物，以水洗滌且風乾。將殘留物於二異丙醚中懸浮，並且將混合物於8 〇。〇擾拌15分鐘。在冷卻至室溫之後，過濾收集沈澱物，以二異丙醚洗滌，並減壓乾燥而得標題化合物（746 mg，產率40%)之白色固體。 'H-NMR (DMS0~d6, 300 MHz) ά 3.77 (3Η, s), 3.93 (3Η, s)，6· 20 (1Η，s)，13· 37 (1Η，br s)。參考例59 3 一乙氧基-1-曱基-1H-°比°坐-5-叛酸曱酉旨之生產 319427 238 200817409

〇

使用3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（2· 34 g， 15.〇111111〇1)、蛾乙燒（3.518,22.5 111111〇1)、碳酸_(4.15忌， 30· 0 mmol)以及N，N-二曱基甲胺（15 mL)並且以與參考例57相同的方式進行反應，而得標題化合物（2. 59 g，產率 94%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.28 (3Η, t, J = 7. 0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s)5 4. 10 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 6· 25 (1H, s)。參考例60 3-乙氧基-1_曱基-1H-吼啥-5-緩酸之生產使用3一乙氧基一1 一甲基一1 Η-吡唑-5-羧酸曱酯（2· 59 g，14.1mm〇1)、甲醇（15mL)以及⑽氫氧化鈉水溶液（3 〇〇此）並且讀參相58相㈣方式進行反應，而得標題化合物（1· 94 g，產率81%)。臓（DMS0-d6, _ MHz) 3 128 (3H，t，J = 7 ’ ） 3-92 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7. 〇 ^ lg 〇H ； 13· 37 (1H，br s)。 ’ ，參考例61 319427 239 200817409 3-(2-甲氧基乙氧基）一1

甲基-1H-吡唑—5-羧酸甲酯之生產使用3-經基小甲基鲁啦唾一5—幾酸甲醋（2.心， ?.〇 _i)、h臭，氧基乙烷(313 g，22 5 _〇、碳酸鉀（4.15§’30.0随〇1)以及以_二甲基甲酿胺（15以）並且以與參考例57相同的方式進行反應，而得標題化合物 (3· 03 g，產率 94%)。謙（DMS0-d6, 300 MHzW 3 2δ ⑽，s)，3 57_3 64 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3.93 (3H，s)，4.14-4. 20 (2H， m)，6· 28 (1H，s)。參考例62 3 (2甲氧基乙氧基）一 1 一甲基一 1 η—。比唾一 $ 一叛酸之生產

使用3 (2甲氧基乙氧基）一卜甲基一 ΐΗ_σ比唾一 5 一魏酸甲酯（3· 03g，14· 1 mmol)、曱醇（15 mL)以及8Ν氫氧化鈉水溶液（3.00 mL)，並且以與參考例58相同的方式進行反應而得標題化合物（2.72g，產率96%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 3.28 (3H, s), 3.57-3.63 (2H，m)，3.92 (3H, s)，4. 13-4.19 (2H，m), 6.21 (1H， s)，13· 39 (1H，br s)。 319427 240 200817409 實施例i N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2 —基]四氫—2{1一 °比喃-4 -甲醢胺之生產

將6-碘咪唑并Π，2—b]嗒啡—2 —胺（55〇 mg，2. n mmol)、四氫-2H-吡喃-4-碳醯氯（320 mg，2. 15 mmol)以及 N，N-二甲基乙醯胺（5· 〇 mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，並且過濾收集沈澱物，以水洗滌，以及風乾而得N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺之白色粉末。利用微波合成器將N-(6-姨咪η坐并[1，2-b]塔哄-2-基）四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺、3-胺基苯酚（436 mg, 4. 0 mmol)、碳酸鉀（552 mg，4· 0 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（5· 〇 mL) 之此合物於18 G C加熱攪拌15分鐘。在冷卻之後，過濾反應混合物’並且以製備型HPLC將濾液純化而得標題化合物 (364 mg，49%)之深褐色粉末。 -NMR (CDC13，400 MHz) (5 1·67-1·81 (4H，m) 2· 34-2· 44 (1H，m)，3· 25-3.34 (2H，m)，3.78 (2H s) 3· 86-3· 94 (2H，m)，6· 33-6· 37 (1H，m)，6· 37-6· 43 (2H， m), 6.67 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8 1 Hz) 7·54 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·89(1Η，s)，8·06 (1H，s)。 319427 241 200817409 以與貫靶例1相同的方式合成實施例2至5的化合

實施例6 N-（3-{[2-（乙酿基胺基）咪唑并2—b]嗒哄_6一基]氧基} 苯基）¾丙院甲酿胺之生產

將N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 242 319427 200817409 乙醯胺（17 mg，〇· 〇6 mm〇1)、環丙烷碳醯氯（9· 5 mg，0· 09 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（〇·5 mL)之混合物於室溫攪拌14小時。藉由備製型hPLC將反應混合物純化而得標題化合物（10. 8 mg，51%)。 ' LC-MS 352CM+H) 以與實施例6相同的古# 口方式合成，、方β例7至51的化人物。表2至7顯示實施仓丨ί 7 Α 口只他例7至51的化合物之結構。 319427 243 200817409 表實施例編號化學結構式 7 8 9 10 11 12 13 14

MS (m/Z) 519 469 452 526 476 459 394 368 244 319427 200817409 實施例編號 15 16 17 18 19 20 21 22

MS (m/Z) 378 406 408 410 422 406 379 378 245 319427 200817409 實施例編號 23 24 25 26 27 28 29 30

MS (m/Z) 420 394 404 432 434 436 448 432 246 319427 200817409 實施例編號 31 32 33 34 35 36 37 38 表5 化學結構式

MS (m/Z) 405 420 462 436 446 474 476 478 247 319427 200817409 實施例編號 39

41

43 44 45

MS (m/Z) 490 474 447 422 464 438 448 476 248 319427 200817409 實施例編號 47 48 49 50 51

MS (m/Z) 478 480 492 449 474 實施例52 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-2-氟-3-(三氟曱基）苯甲醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊_2-基] 249 319427 200817409 環丙烧曱醯胺（309 mg，1·00 mmol)、2-敦-3-(三氟i曱基）苯甲酸（312 11^，1.5〇111111〇1)、卜羥基苯并三唑（2〇311^， 1 · 50 mmo 1)、1-乙基-3-（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（288 mg，1· 50 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（5· 〇 mL) 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（380 mg，76%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.78-0.82 (4Η, m), 1·88_1·95(1Η，π〇，7·03-7·09(2Η，πι)，7·45(1Η，ΐ， J = 8. 1 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7·94-8·07 (4H，m)，10·79 (1H，s)，11·〇9 (1H，s)。參考例53 N-[3-({2-[(環丙基獄基）胺基]味唾并[i，2-b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]- 3-氟-5-（三氣曱基）苯曱隨胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2_b]嗒哄-2-基] 環丙烧曱醯胺（309 mg，1.00 mmol)、3-氟-5-（三氟曱基）苯曱酸（312 mg，1.50 mmol)、1-羥基苯并三唑（203 mg， 1· 50 mmol)、：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（288 mg，1· 50 mmol)以及 N，N-二甲基曱醯胺（5· 0 mL) 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（437 mg，88%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.79-0.82 (4Η, m)? 250 319427 200817409 1.88-1.97 (1H, m), 7.04-7.10 (2H m), 7.47 (1H, t5 J = 8· 4 Hz)，7· 64-7· 72 (2H，m)，7. 96-8· 15 (5H，m)，10· 63 (1H，s)，11· l〇 (1H，s)。實施例54 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-3-（三氟曱基）苯甲醢胺之生產

使用N- [ 6-(3-胺基-4- It苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔哄 - 2-基]環丙烧甲醯胺（163 mg，0· 50 mmol )、3-（三氟甲基）苯甲酸（950 mg，5· 00 mmol )、1-經基苯并三口坐（676 mg， 5· 00 mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（959 mg，5.00 mmol)以及 N，N-二曱基曱醯胺（5· 0 mL) 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（160 mg，64%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.79-0. 81 (4H, m), 188-1· 95 (1H，m), 7·08-7·25 (2H，m)，7·42 (1H，t， J-9.6 Hz), 7.60-7.79 (2H, m)? 7.95-8.07 (3H, m)5 8·25-8·30 (2H，m)，10·51 (1H，s)，11.08 (1H，s)。實施例55 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-4-氟-3-（三氟曱基）苯曱酿胺之生產 251 319427 200817409

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒〇井—2-美環丙烧曱醯胺（309 mg，1.00 mmol)、4-氟-3-(三氣甲美）苯甲酸（312 mg，1.50 mmol)、：! -羥基苯并三唑（2〇3 ， 1· 50 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（288 mg，1· 50 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（5· 〇 mL) 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（380 mg，76%)為白色粉末。 A-_ (DMS0-d6, 300 MHz) (5 0.80-0·82 (4H，m)， 188-1·96 (1H，m)，7.02-7·10 (2H，m)，7·46 (1H，t， J 8 · 1 H z)，7 · 6 3 - 7 · 7 4 ( 3 H，m)，7 · 9 8 (1H，s)，8 · 0 6 - 8 3 6 (3H，m)，1〇· 59 (1H，s)，11· 10 (1H，s)。貫施例5 6 N-[4-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2一b]塔哄〜6-基}氧基）一2-氣苯基]- 3-（三敦甲基）苯曱醯胺之生產

使用N -[6-（3-胺基-6-氯-4-氟苯氧基）咪唾并[1，2-b] 口荅啡-2-基]環丙烷曱醯胺（181 mg，0· 50 mmol)、3-（三I 甲基）苯曱酸（114 mg，0.60 mmo 1)、1-經基苯并三η坐（81 ，〇· 60 mmol)、1-乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（115 mg，0.60 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（5. 〇 mL) 252 319427 200817409 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（54 mg，20%)為白色粉末。丽R (DMSO-d6，300 MHz) 0·79-0·82 (4H，m)， 1· 88-1· 94 (1H，m)，7· 17 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7· 76-7· 85 (3H, m), 7.92 (1H, s), 7.98-8.08 (2H, m), 8.24-8.30 (2H，m)，10· 60 (1H，s)， 11· 08 (1H，s)。實施例5 7 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-2-氟-5-（三氟曱基）笨曱醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烧甲醯胺（309 mg，1.00 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基）苯甲酸（312 mg，1· 50 mmol)、1-經基苯并三嗤（203 mg， 1 · 50 mmol)、1-乙基-3-（3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（288 mg，1· 50 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（5. 〇 mL) 為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（198 mg，40%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.79-0. 82 (4H, m), 1·88-1·94 (1H, m), 7·02-7·09 (2H, m), 7·43-7·68 (4H, m)，7· 98-8· 09 (4Η，m), 10· 76 (1Η, s)，11· 〇9 (1Η，s)。實施例58 N- [ 2 -氯-5 - ({2 -[(環丙基幾基）胺基]味咬并[1，2—b ]塔d井 319427 253 200817409 -6-基}氧基）苯基]-3-(三氟曱基）笨曱醯胺之生產

將N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[丨，2_b]嗒哄 -2-基]環丙烷甲醯胺（l〇3mg，〇. 30mm〇1)、3_(三氟甲基）苯甲酸氯（75 mg’0.36 mmol)以及N-甲基吡咯啶酮（3 〇此）之混合物加熱至50°C，並且將混合物攪拌1()分鐘。將反應混合物倒入飽和碳酸氳鈉水溶液中，並且以乙酸乙醋萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/19—乙酸乙醋）將殘留物純化而得標題化合物（131 mg，85%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.78-0.82 (4H, m)5 1·90-1·94 (1H，m)，7· 10 (1H，d，>9·9 Hz), 7·27 (1H， dd? 1 = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7.65 (1H，d，J = 8.7Hz)，7·80(1Η，d，J=7.8Hz)，7·97-8·01 (2H，m)，8.06(lH，d，J = 9.6Hz)，8.26 — 8.31(2H，m)， 10.43 (1H，brs)，11.08 (1H，brs)。實施例59 N-[3-({2-[(環丙基裁基）胺基]咪嗤并[1，2-b]塔D井-β-基} 氧基）苯基]-2-(三氟甲基）異菸鹼醯胺之生產

〇

F 254 319427 200817409 使用N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒D井 -2-基]環丙烷曱醯胺（103 mg，0· 30 mmol)、2-（三氟曱基）異於驗酸（86 mg，0· 45 mmol )、1-經基苯并三ϋ坐（61 mg，〇· 45 mmol)、1-乙基-3-（3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（86 mg，0· 45 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（3· 0 mL)為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（102 mg，71%)為淺藍色粉末。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.78-0.81 (4H，m)， 1.89-1.94 (1H, m), 7.05-7.10 (2H? m), 7.48 (1H, t, J = 8· 1 Hz), 7· 64-7· 72 (2H，m)，7. 98 (1H，s)，8· 07-8· 35 (3H，m)，8·99 (1H，d，>5·1 Hz)，10.80 (1H，s)，11.09 (1H, s) 〇實施例60 N-[2-溴-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄 -6-基}氧基）苯基]一3-（三氟甲基）苯曱醢胺之生產

使用N-[6-(3-胺基-4-溴苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊一2-基]環丙烷甲醯胺（178 mg，0· 46 mmol)、3-(三氟甲基）苯甲醯氯（92 mg，0· 44 mmol)、三乙基胺（〇· 14 mL，1. 00 mmol) 以及四氳呋喃（5· 〇 mL)為起始物質並且以與實施例96相同的方式進行反應，所得之標題化合物（67 mg，24«為白色粉末。 NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0.79-0·82 (4H，m)， 255 319427 200817409 1·90-1·95 (1H，m)，7·11 一7.22 (2H，m)，7·54 (1H，d， J = 2.7 Hz)，7.77-7.82 (2H，m)，7·97-8·08 (3H，m)， 8·26-8·31 (2Η，m)，1〇·43 (1Η，s)，11·09 (1Η，s)。實施例61 6-（3-胺基苯氧基）咪唑并u，2-b]嗒畊羧酸乙酯之生產

將6-峨味唾并[1，2-b]嗒畊-2-羧酸乙酯（951 mg, 3. 00 mmol)、3-胺基苯酚（655 mg，6· 00 mmol)、碳酸鉀（622 mg， 4·50 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（9·〇 mL)之混合物於 150 C攪拌6小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯與水至混合物並且以矽藻土過濾不溶物。從濾液收集有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以及以無水硫酸鎂乾煉。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 1/19—僅乙酸乙酯）將殘留物純化而得標題化合物（350 mg ， 39%)。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 1.30 (3H, t，J=7 2 Hz) 4. 29 (2H, q’ J=7· 2 Hz)，5. 34 (2H，brs)，6. 35-6. 48 (3H， n〇, 7.07 (1H，t，>8」Hz)，7.17 (1H，d，J=9 9 Hz)，’ 8.20 (1H，d，Hz)，8.61 (1H，s)。實施例62 6-(3-U3-(三敦甲基）苯甲醯基]胺基丨苯氧基米唑并 319427 256 200817409 [1，2-b]σ荅哄-2-叛酸乙酯之生產

使用6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2_b]嗒畊_2_羧酸乙酯（35〇1^，1.17 111111〇1)、3-(三氟曱基）苯曱酸（342吨， 1.80 mmol)、卜羥基苯并三唑（243 mg，1.80 mmol)、卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（345 mg， 1.80 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（5. 〇 mL)為起始物質並且以與貫施例1 〇 6相同的方式進行反應，所得之標題化合物（496 mg，90%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.29 (3H, t, J = 7. 1 Hz) 4.29 (2H, q, 1 = 7.1 Hz)5 7.10 (1H) dd, jll.5 Hz, 7. 5

Hz)，7·29 (1H，d，J = 9.9 Hz)，7·49 (1H，t，J=8.4 Hz)， 7·68 — 7·82 (3H，m)，7.97 —8·00 (1H，m)，8·25-8·28 (3H m)，8· 62 (1H，s), 10· 63 (1H，s)。實施例63 6一（3-{[3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪峻并 [1，2-b]嗒畊-2-羧酸之生產

HO

F 將6-（3-{[3-（三氟甲基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）口米唾并[1，2-b]^D井-2-叛酸乙酯（470 mg，1. 〇〇 _〇1)、⑽ 319427 257 200817409

硫酸鎂乾燥，並且將溶劑減壓蒸發而得標題化合物（425 mg，96%)之白色粉末。 7· l〇 (1H，dd，J = 2· 1 Hz， !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7. 1ι 7.48 (1H, t, 1 = 1. (1H，d，J = 7· 5 Hz)， 7·8 Hz)，7·27 (1H，d，J = 9.9 Hz)，

Hz), 7.69-7.82 (3H, m), 7.98 (1 )，1〇·62 (1H，s)，12.85 8· 23-8· 29 (3H，m), 8· 52 (1H, s)， (1H, brs)。實施例64 [6-（3-{[3-（三氟甲基）苯曱醯基]胺基丨苯氧基）咪唑并 [1，2-b]嗒哄-2-基]胺基甲酸三級丁酯之生產

將6-（3-{[3 -（三氟甲基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唾并[1，2-b]嗒畊-2-羧酸（111 mg，〇· 25 _〇1)、疊氮鱗酸 '本酯（diphenylphosphory 1 azide)(103 mg，〇· 375 mmol)、三乙基胺（51mg，（K5 mmol)以及三級丁醇（5· 〇此）之懸浮液於室溫攪拌5分鐘，加熱至loot：並且授拌過夜。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯至混合物，並且將混合物以飽和碳酸氫納水溶液洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕 319427 258 200817409 膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1 /1 9—僅乙酸乙醋）純化而得標題化合物（79 mg，39%)之白色固體。 4-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 6 1·47 (9H，s)，7·〇〇-7 05 (2Η，m)，7·45 (1Η，t，J = 8.1 Ηζ)，7·65-7.81 (4Η，m) 7· 96-8· 03 (2H，m)，8· 24-8· 28 (2H，m)，10· 04 (1H，brs) 10·58 (1H， brs)。 ’ 實施例6 5 6 -（3 - {[3 -（1 -氰基-1-甲基乙基）苯曱酸基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-羧酸之生產

添加草醯氯（366 mg，2·88 mmol)至3-(1 -氰基-1-甲基乙基）苯甲酸（454 mg，2· 40 mmol)、四氫呋喃（1〇 mL) 以及N，N-二曱基曱醯胺（0·01 mL)之混合物，並且將混合物於室温攪拌2小時。將溶劑減壓蒸發，添加四氫呋喃至殘留物，並且將混合物共沸兩次。將殘留物溶解於N一曱基吼嘻啶酮（4 mL)中，添加至6-(3-胺基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔畊-2-羧酸乙酯（350 mg，1· 17 mmol)於 N-曱基吼略啶酮（6 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物，並且將混合物以飽和碳酸氫納水溶液洗膝，以無水硫酸鎂乾燥，並且過濾。添加8N 氯氧化納水溶液（4e〇mL)與甲醇（lO.OmL)至殘留物，該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。添加6N鹽酸（5· 〇 mL)與水（6〇 mL) 259 319427 200817409 至混合物，並且以乙酸乙酯（150 mL)萃取混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並且將溶劑減壓蒸發。以己烷洗滌殘留物而得標題化合物（828 mg，94%)之白色粉末。 (DMS0-de，300 MHz) 5 1.75 (6H，s)，7·08 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7.47 (lH，t，J = 7.8Hz)，7.60-7.77 (4H，m)，7.92-8.03(2H， m)，8· 24 (1H，d，J = 10· 2 Hz)，8· 52 (1H，s)，10. 46 (1H， s)， 12·81 (1H， brs)。實施例66 [6 -（3 - {[3-(1 -氰基-1-甲基乙基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸三級丁酯之生產

使用6 -（3 - {[3-(1-氰基-1-甲基乙基）苯甲醯基]胺基} 苯甲基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-羧酸（826 mg，1· 87 mmol)、疊氮磷酸二苯酯（771 mg，2· 81 mmol)、三乙基胺（381 mg， 3· 74 mmol)以及三級丁醇（30. 0 mL)並且以與實施例64相同的方式進行反應，所得之標題化合物（682 mg，71%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMS0-d6? 300 MHz) 1.47 (9H, s), 1.74 (6H? s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8. 4 Hz), 7.57-7.77 (5H? m)5 7.91 -7.94 ( 1H? m)5 8.00-8.03 (2H, 260 319427 200817409 m)， 10· 04 (1H，brs)， 10· 43 (1H，s)。實施例67 N-[6_(4-胺基-3-硝基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2_基] 環丙烷甲醯胺之生產

將N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷曱醯胺 (656 mg，2· 00 mmol)、4-胺基-3-破基酚（616 呢，4. 00 mmol)、碳酸鉀（411 mg，3· 00 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（6 · 0 inL)之〉谷液於15 0 C授摔3小時。在反應混合物冷卻至室溫之後’添加乙酸乙酯（1〇〇 mL)、四氩吱喃（40 mL) 以及水（40 mL)至混合物，並且以矽藻土過濾不溶物。自濾液收集有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。添加二氯甲烷（2〇 mL)至殘留物，過濾收集沈殿物而得標題化合物（367 mg，52%)。將濾液減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 1/19—僅乙酸乙酯）純化而得標題化合物（125 mg，18%)之白色固體。 -NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 〇·78-0·81 (4H，m)， 1· 84-1· 91 (1H，m)，7· 04 (1H，d，J:9· 3 Hz)，7· 11 (1H， d，J = 9.3 Hz)，7·44 (1H，dd，J = 3.0 Hz，9·3 Hz)，7·51 (2H，m)，7· 83 (1H， (1H，d，J = 9· 3 Hz)， d，J = 2.4 Hz)，7· 91 (1H，s)，8· 01 11·04 (1H， s)。 319427 261 200817409 實施例6 8 N-{6-[(2-{[4-(三氟曱基）苯基]胺基} — 1H一苯并咪唑_6一基）氧基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基}環丙烧曱醯胺之生產

將N-[6-(4-胺基-3-硝基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒ci井 -2-基]環丙院曱醯胺（499 mg，1.38 mmol)、1〇%鈀碳（1〇〇 mg) 以及甲醇（20· 0 mL)之懸浮液於氳氣環境（最高達丨atm)中於室溫攪拌過夜。以矽藻土過濾不溶物，並且將濾液減壓蒸發。將殘留物溶解於曱醇（10 mL)中，添加4一（三氟甲基）苯基異硫氰酸酯（（120 mg，0.59 mmo 1)至混合物，並且將混合物於室溫攪拌1小時。添加氯化鐵（III)(177mg，h i πππο 1)至反應混合物’並且將混合物進—^步於室溫授摔1 5 小時。添加乙酸乙酯至反應混合物，並且將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過遽。添加二氯曱烧（20 mL)至殘留物’並且過濾收集沈殿物而得標題化合物（367 mg，52%)。將濾液減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯—僅乙酸乙酯/曱醇=9: 1)將殘留物純化。添加乙酸乙醋至所得之油性物中，過濾收集沈澱物而得標題化合物（116 mg，32%)之淺黃色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 78-0. 81 (4Η, m) 1·88-1·94 (1Η，m)，6·90-7·02 (2Η，m)，7·22-7·39 (2Η m)，7·65-8·01 (6Η，m)，9·98 (1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，11 〇3 319427 262 200817409 (1H，s)，11· 20 (1H，d，J = 16· 2 Hz)。實施例6 9 N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]苯基}-3-(三氟曱基）苯甲醯胺之生產

將[6-(3-{[3-(三氟曱基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唾并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸三級丁酯（2. 37 g，4. 62 _〇1)、4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（5〇 mL)以及曱醇（50 mL) 之混合物於室溫攪拌6小時。將溶劑減壓蒸發，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至殘留物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將％取物以無水硫酸鎂乾燦並且減壓蒸發，並且藉由珍膠官柱層析（僅乙酸乙酯—乙釀乙酯/甲醇·· 1)將殘留物純化而得標題化合物（1· 57 g，82%)之綠色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 5. 33 (2H, brs), 6.80(1H, d, J = 9. 0 Hz), 6.94 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.42 (1H, ^ J-7.8 Hz), 7.63-7.80 (4H? m), 7.97 (1H, d, J = 7. 5

Hz)’8.23-8.27(2H，m)，10.54(lH，s)。實施例7 0 NM3-[(2-U2-(曱基胺基）嘧啶基]胺基}咪唑并[丨，^] °合啡-6-基）氧基]苯基}_3-(三氟曱基）苯曱醯胺之生產 319427 263 200817409

將N-[3-({2-[(2-氯嘧啶-4-基）胺基]咪唑并[丨，2-b] 哈啡-6-基}氧基）苯基]—3-（三氟甲基）苯甲醯胺（122 mg， 0· 23 mmol)、2M曱基胺-四氫呋喃溶液（3· 〇 mL)以及乙醇 (6.0 mL)之混合物加熱至at，並且將混合物攪拌過夜。添加乙酸乙酯至反應混合物，並且將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（僅乙酸乙酯—乙酸乙酯/曱醇=4 ·· l) 純化。將所得之殘留物以乙酸乙酯-己烷洗滌而得標題化合物（60 mg，50%)之黃色固體。沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 2·76 (3H，m)，6·15 (1H， d，>5·1 Hz)，6.85 (1H，m)，7· 04-7. 07 (2H，m)，7.47 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.68-8.02 (6H, m), 8.24-8.28 (2H, m) ，8·44 (1H，m)，9·96 (1H，brs)， 10.59 (1H，s)。實施例71 N-[3-({2-[(2-氯鳴咬-4-基）胺基]咪唾并[i, 2-b]塔哄-6- 基}氧基）苯基]- 3-（三說甲基）苯甲醯胺之生產

添加氫化納（60%於油中，80 mg，2. 0 mmol )至N-{3- 319427 264 200817409 [(2-胺基η米嗤并[1，2-b]塔畊-6-基）氧基]笨基}-3-(三氟甲基）苯曱醯胺（103 mg，0.25 mmol)於四氫呋喃（15 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌1 0分鐘。添加2, 4-二氯嘧啶（149mg，l.OOmmol)至反應混合物，並且將混合物加熱至6 0 °C。一小時之後，將反應混合物冷卻至室溫並且添加乙酸乙酯。將混合物以飽和碳酸氫納水溶液洗務，以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。藉由石夕勝管柱層析（乙酸乙酉旨 /己烧=1 /19—僅乙酸乙酯）將殘留物純化並且以乙酸乙酯/ 己烧（~ 1 / 2)洗(條所付之固體而付標題^匕合物（27 nig，21%) 之淺藍色固體。沱-醜（DMS0-d6，300 MHz) 5 6.97-7.17 (3H，m)，7· 48 (1H，t，J = 8.1 Ηζ)，7·68-8·00 (4H，m)，8·08-8·29 (5H， m)，1〇· 61 (1Η，brs)，10· 93 (1Η，brs)。實施例72 N (3-{[2-(1，3-嗟η坐-2-基胺基）咪峻并[1，2-b]塔D井-6-基] 氧基}苯基）一3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

將N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]塔D井-6-基）氧基]苯基} 3一（二氟甲基）苯甲酿胺（165 mg，0.4 mmol )、三（二亞苄基丙酮）二把（37 mg，0· 04 mmol )、（9, 9-二甲基— 9H-二苯并派喃-4, 5-二基）雙（二苯基膦）（46 mg，0· 03 mmol)、 —、及丁醇化鈉（77 mg，〇· 8 mm〇i )、2-溴噻唑（98 mg，〇· 6 _〇1) 以及N，二甲基乙醯胺（2 mL)之混合物於氮氣環境中加熱 319427 265 200817409 至70 C，並且將混合物攪拌2小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯至混合物，並且將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/19—僅乙酸乙酯）將殘留物純化而得標題化合物（1 〇 mg，5%)之淺藍色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 6·92-7·27 (4H，m)，7.46 (1H，t，J=7.8 Ηζ)，7·67-8·06 (6H，m)，8·24-8·28 (2H， m)，10· 58 (1Η，brs)，10· 90 (1Η，brs)。實施例73 N-(3-{[2-（羥基甲基）咪唑并u，2一b]嗒畊一6一基]氧基}苯基）-1，3 - 一甲基-1Η-σ比唾-5 -甲驢胺之生產

添加Ν-（3-羥基苯基）-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-甲醯胺（504 mg，2· 18 mmol)與碳酸鉀（402 mg，2· 91 mmol)至 (6-碘咪啥并[1，2-b]嗒畊-2-基）曱醇（400 mg，1.45 mmol) 於N，N-二曱基甲醯胺（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於150 °C攪拌16小時。在混合物冷卻至室溫之後，添加水至反應混合物’並且將混合物以乙酸乙酷/四氫ϋ夫tl南萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/乙醇=1〇〇/〇— 1〇/1) 266 319427 200817409 將殘留物純化而得標題化合物（7〇 mg，13%)之白色粉末。 4-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) ά 2.19 (3H，s)，3·98 (3H， s), 4.55 (1Η, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (1H, d? J = 5. 4 Hz), 6·82 (1H，s)，6·98-7·03 (1H，m)，7.08 (1H，d，J = 9.6 Hz), 7·39-7·46 (1H，m)，7·59_7·63 (1H，m)，7·66-7·68 (1H，m)，7·88 (1H，s)，8·10 (1H，d，J = 9.6 Hz)，1〇·23 (1H， s)。實施例74 N-[4-( {2 -[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2—b]塔哄-6-基} 氧基）本基]-5 -甲基-1-苯基-^-吼唾-3 -甲酿胺之生產

使用5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸（196 mg，0.97 mmol)、四氫呋喃（2. 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（30// L，0· 39 mmol)、草醯氣（85//L，0· 97 mmol)、N-[ 6-(4-胺基苯氧基）咪唑并[l，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷曱醯胺（200 mg，0.65 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（4· 0 mL)並且以與實施例255 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（223 mg，70%) 為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.76-0.83 (4Η5 m), 267 319427 200817409 1·86 —1·96 (1H，m)，2.31 (3H，s)，6·85 (1H，s)，7·02 (1H，d，J = 9.6Hz)，7·23(2Η，d，J = 9.3Hz)，7·36-7·46 (5H，m)，7· 71 (2H，J = 9· 3 Hz)，7· 92 (1H，s)，8· 01 (1H， d，J = 9.6 Hz)，10.62 (1H，s)，11.05 (1H，s)。實施例75 N-[4-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-3-甲基-1 —苯基-1Η-吼唑-5-甲醯胺之生產

使用3-甲基-1 —苯基一 1Η一吡唑—5一羧酸（196呢，0.97 mmol)、四氫吱喃（2· 〇此），n，N-二甲基甲醯胺（30/zL，0.39 mmol)、草醯氯（85 // L，0· 97 mmol)、N-[6-(4-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒π井一 2-基]環丙烷曱醯胺（2〇〇 mg，0.65 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（4〇 mL)並且以與實施例 255相Π的方式進行反應，而得標題化合物（2〇9呢，65%) 之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1· 86-1· 96 (1Η，m)，2· 36 (3Η，s)，占 0· 77-0· 83 (4Η，m), 1.86-1.96 (1H? (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.21-7.25 (2H, m)，7. 86-7· 91 (2H，m)，7· 92 (1H，s)， 2· 36 (3H，s)，6. 80 (1H，s)，7· 03 7·21-7·25(2Η，ιη)，7·48-7·67(5Η，】），7· 92 (1H，s)，8· 01 (1H，d，J=9. 5 319427 268 200817409 Ηζ)， 10· 18 (1H，s)， 11· 05 (1H，s)。實施例76 1-苄基-N-[5-({2 - [(環丙基M基）胺基]。米嗤并[1，2-b]塔畊-6-基}氧基）-2-氟苯基]-ΙΗ-吼咯-3-曱醯胺之生產

使用 1-苄基-1H-吼口各-3-叛酸（276 mg，1. 37 mmol)、四氳呋喃（3· 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（20//L，0.26 mmol)、草醯氯（120/zL，1·37 mmol)、N-[6-(3-胺基-4- 氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2_基]-2-曱基環丙烷曱醯胺（300 mg，0.92 mmol)以及 N，N-二曱基乙醯胺（6.0 mL) 並且以與實施例249相同的方式進行反應，所得之標題化合物（114 mg，24%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.77-0.83 (4H, m), 1.85-L96(lH，m)，5.15(2H，s)，6.62-6.64 (lH，m)， 6· 88-6· 92 (1H，m)，7· 05 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7. 07-7· 12 (1H，m)，7·23-7·62 (6H，m)，7·56-7·62 (2H，m)，7·93 (1H，s)，8·03 (1H，d，J=9.6 Hz)，9·43 (1H，s)，11.07 (1H， s)。實施例77 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒哄-6-基} 氧基）苯基]-3 -曱基-1_苯基-1H -11比σ坐-5 -甲酷胺之生產 269 319427 200817409

使用3-甲基+苯基—1Hh5 —魏酸（294呵，l45 _〇1)、四氫呋喃（3.0乩）、^恥二甲基甲醯胺（3〇/^，〇39 mmol)、草酿氣（127//L，1·45 _〇i)、n-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]環丙烷甲醯胺（3〇〇 mg，〇·97 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（6〇 mL)，以與實施例 255相同的方式進行反應，所得之標題化合物（34211^，71〇/〇) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.86 (4Η5 m), 1·85-1·95 (1Η，m)，2·34 (3Η，s)，6·78 (1Η，s)， 6.92-6.98 (1Η, m), 7.05 (1H, d5 J = 9. 9 Hz)? 7.33-7.43 (1H, m), 7.46-7,66 (5H, m)5 7.69-7.78 (2H, m), 7.97 (1H，s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 9 Hz)，10· 21 (1H，s)，ll· 〇8 (1H, s) 〇實施例78 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]塔哄〜6-基} 氧基）苯基]- 5-曱基-1-苯基-1H-0比°坐-3-曱醯胺之生產

使用5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸（294 mS，1·45 270 319427 200817409 mmol)、四氫呋喃（3· 0 mL)、N，N-二甲基曱醯胺（30//L，0.39 111111〇1)、草醯氯（127//1^，1.45 111111〇1)、！^-[6-(4-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（300 mg，〇· 97 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（6· 0 mL)並且以與實施例255 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（317 mg，66%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.76-0.84 (4Η? in), 1.84-1.96 (1Η, m), 2.29 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6·96-7·01 (1H，m)，7· 04 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7.30-7.58 (8H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 10.64 (1H，s)，11. 08 (1H，s)。實施例79 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊—6 —基} 硫基）笨基]-3-甲基-1-苯基-ΐη一π比峻-5—曱酿胺之生產

使用3一甲基―1 —苯基—1Η-吡唑-5-羧酸（186 mg，0.92 mmol)、四氫呋喃（2· 〇 mL)、N，N—二甲基甲醯胺（3〇// L，〇· 39 mmol)、草醯氯（8〇#L，〇· 92mmol)，N-{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[1，2-b]嗒哄—2-基}環丙烷甲醯胺（2〇〇 mg， 0· 61 mmol)以及N，N-—甲基乙醯胺（4· 〇 mL)並且以與實施例255相同的方式進行反應，所得之標題化合物（2〇3邺， 319427 271 200817409 65%)為白色粉末。 ]H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.84 (4H, m), 1·86-1·96 (1H，m)，2·35 (3H，s)，6·78 (1H，s)， 6.89-6.94 (1H, m), 7.27-7.31 (1H5 m), 7.40-7.65 (7H, m)，7·86-7·95 (2H，m)，8· 09 - 8·24 (1H，m)，10.25 (1H， s)， 11·17 (1H， s)。實施例80 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊-6-基} 硫基）苯基]-5-曱基-1-苯基-1Η-吡唑-3-曱醯胺之生產

使用5-甲基-卜苯基-1Η-吡唑-3-羧酸（196 mg，0.97 mmol)、四氫呋喃（2· 0 mL)、N, N-二甲基曱醯胺（30/z L， 0· 39 mmol )、草醯氯（80//L，〇·92 mmol )、N-{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[1，2-b]嗒D井-2-基丨環丙烷曱醯胺（2〇〇 mg，0.61 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（4〇mL)，並且以與實施例255相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (155 mg，49%)為白色粉末。 I臓（DMS0-d6, 300 MHz) ά 〇 78_〇 86 (4H m) U5-U6 (1H’ πΟ’ 2·29 (3H，s)，6 86 (ih，s)，6 94 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，7· 29~7 4ft f 7u \ n ’· 4b (7H，m)，7· 7卜7· 76 (1H， m)，7· 87 (1H，s)，7· 88 (1H η τ π 〇 π、， d，J = 9· 3 Hz), 8· 12 (1H，

s)，10· 63 (1H，s)，11· 16 (1H 319427 272 200817409 實施例81 N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[l 2一b]嗒0井一2-基] - 2-甲基環丙烧甲醯胺之生產

使用 3-胺基-4-甲基苯酚（i.〇8g，8.77 mmol)、N，N-'一甲基曱^胺（30.0 inL )、三級丁醇鉀（1 〇2 g、9.13 mmol)、N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）-2-甲基環丙烷甲醯胺（2.5 g，7.31 mmol)以及碳酸_(〇· 51 g，3· 65 mmol)，並且以與實施例216相同的方式進行反應，所得之標題化合物（1· 38 g，56%)為褐色粉末。 -NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 〇·61-0·69 (1H，m)，〇· 96-1· 05 (1H, m), 1· 06-1· 09 (3H，m)，1· 19-1· 27 (iji， m)，1· 63-1· 72 (1H，m)，2· 04 (3H，s)，5· 05 (2H，s)，6· 27 (1H，dd，J = 8. 0，2· 4 Hz)，6· 41 (1H，d，J = 2· 4 Hz)，6· 92 (1H，d，J = 9.5 Hz)，6·94 (1H，d，J = 8.〇 Hz), 7·94 (ifj s)，7·96 (1H，d，J = 9.5 Hz)，ΐ〇·96 (1H，s)。實施例82 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-基]〜甲基環丙烷曱醯胺之生產

F 273 319427 200817409 添加N-(6-破口米唾并[1，2-b]。荅哄-2-基）-2-甲基環丙烷甲醯胺（0· 75 g，2. 19 mmol)與碳酸鉀（〇· 61 g，4· 38 mmol) 至3-胺基-4-貌苯盼（〇.42g，3.29 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（9· 0 mL)之溶液，並且將混合物於140°C攪拌16小時。添加飽和鹽水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氳咬喃萃取，以飽和鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（僅乙酸乙酯）將殘留物純化，然後將所得之殘留物以己烷/乙酸乙酯洗務並且過濾、而得標題化合物（〇· 63 g，88%)之褐色粉末。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.62-0·74 (1H，in)， 0.96-1.04 (1H，m)，1·〇7-1·09 (3H，m)，1·17-1·28 (1H， in), 1.62-1.72 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30-6.36 (1H, m)5 6.57 ( 1 H, dd, J = 7.8, 2. 7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9. 6 Hz)? 7.02 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96-8.00 (lH，m)，10.97(lH，s)。實施例83 N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[丨，2_b]嗒畊_2_基]_2_ 曱基環丙烷曱醯胺之生產

使用 3一胺基 _4_ 氯酚（157g，11〇_〇1)、^.二曱基甲醯胺（25.0 mL)、N-(6-碘咪唑并^々^]嗒啡_2_基） 319427 274 200817409 -2-曱基環丙烷甲醯胺（2.50 g，7.31 mmol)以及碳酸卸 (2· 02 g，14· 6 mmol)並且以與實施例82相同的方式進行反應，所得之標題化合物（1· 92 g，73%)為褐色粉末。 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) d 0.61-0.72 (1H，m)，

0.97-1.04 (1H, m), 1.07-1.12 (3H, m), 1.17^1.28 (1H m)，1.63-1.73 (1H，m)，5.54 (2H，s)，6· 39 (1H，d/

1=8.6, 2.9 Hz), 6.60 (1H, d, 1 = 2.9 Hz), 6.99 (1H H J = 9. 5 Hz)，7· 22 (1H，dd，J = 8· 6 Hz)，7· 96 (1H，s)，8 〇〇 (1H，d，J = 8.6 Hz), 10·98 (1H，s)。實施例84 N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]味嗤并[1，2-b]塔D井-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]- 4-曱基-2-側氧基-2, 3-二氫—1，3一口等 σ坐一 5 一曱醯胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用甲| 二2-側氧基-2, 3-二側氫基-1,3-噚。坐-5-叛酸（159 mg，1 1 mmol)、四氫呋喃（5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草酿氯（382 // L，4· 44 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）口米唆并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧曱酿胺（300 mg，〇 μ mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得< 319427 275 200817409 標題化合物（145 mg，35%)為白色固體。 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0·76-0·84 (4H，m)， 1·86-1·97 (1Η，m)，2·22 (3Η，s)，2·27 (3Η，s)， 6.98-7.09 (2H, m)? 7.24-7.33 (2H5 m), 7.94 (1H? s), 8.02 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9·41 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)， 11·46 (1H， brs)。實施例85 N-[5-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1，5-二曱基-1H-11比唾-3-甲醯胺之生產 \ Μ 八

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用1，5-二曱基-1Η-比唾-3-缓酸（145 mg，1· 〇 mmol)、四氫吱喃（5 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、草醯氯（320 /z L，4. 44 _〇1)、N-[6 -（3 -胺基-4-曱基苯氧基）咪n坐并[ι，2-b]塔口井 - 2-基]環丙烧曱醯胺（250 mg，0.77 mmol)以及N，N-二曱基乙S& (7 inL)為起始物質’所得之標題化合物（5 7 nig， 17%)為白色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 ΜΗζ) ά 〇·76-0·86 (4H，m)， 1·87-1·97 (1Η，m)，2·27 (3Η，s)，2·30 (3Η，s)，3.83 319427 276 200817409 (3H，s)，6·53 (1H，s)，6.97-7·06 (2H，m)，7·25-7·34 (1Η，ra)，7·61 (1Η，d，>2·3 Ηζ)，7.92-7·97 (1Η，m)， 8· 02 (1H，d，J = 9. 5 Hz)，9· 35 (1H，s)，u· 07 (1H，s)。實施例86 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊—6-基} 乳基）-2-甲基苯基]一ι，3-二曱基-4，5-二氫-1H-π比π坐-5-曱醯胺之生產

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用丨，3一二曱基-4, 5-二氩-1H-口比唾-5-羧酸（120 mg，0e87 mmol)、 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[；[，2—b]嗒畊一2一基] 環丙烷曱醯胺（200 mg，0· 62 mmol)、〇—(7一氣雜苯并三峻 -1-基）-N，N，Ν’，Ν’ -四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（33〇 mg，〇· 87 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（240 mg，1· 8 腿〇1)以及 N，N-一甲基曱醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（igg mg，72%)為白色固體。 Η-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 〇· 72-〇· 86 (4H m)，1 87 (3H，s)，1·89-1·97 (1H，m)，2.23 (3H，s)，2·74 (3H， s), 2.77-2.87 (1H, m)5 2.98-3.1 3 ( 1H, m), 3.57 (1H, m)，6· 95-7· 07 (2H，m)，7. 30 (1H，d，J = 8 3 Hz) 7 51 319427 277 200817409 (1H，d，J = 2.3 Ηζ)，7·92 (1H，s)，8·02 (1H，d，J = 9. 8

Hz)，9· 43 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例87 N-[5-({2 -[(環丙基魏基）胺基]味嗤并[1，2〜b]塔畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-4, 5 -二氫-1H-吼唾-5-，甲酸胺之生產 /

κ.-·Ν n F

以與貫施例278相同的方式進行反應並且使用1，3一二曱基-4, 5-二氫-1Η-吡唑-5-羧酸（170 mg，1. 2 _〇1)、 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒啡_2 —基]環丙烷甲醯胺（280 mg，〇· 84 mmol )、〇一（7-氮雜苯并三唑） ^州’^’-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽㈠^呢“^匪“）、 N，N-二異丙基乙基胺（330 mg，2·5 _〇1)以及N，N一二甲基曱醯胺（7 mL)，為起始物質，所得之標題化合物（24〇 mg， 63%)為白色固體。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.75-0.84 (4Η, m), 1.86 (3H，s)，1·89 —1·96 (1H，m)，2·71 (3H，s)，2·81 (1H， dd，J = 17· 4，12· 9 Hz)，2· 98-3· 11 (1H，m)，3· 59-3· 71 (1H， m)，7.06(lH，d，J=9.5Hz)，7.09-7.14(lH，m)，7.38 (1H，dd，J = 10· 4，8. 9 Hz)，7· 87 (1H，dd，J = 6· 4，3· 0 Hz)， 319427 278 200817409 7·93 (1H，s)，8·04 (1H，d，J=9.5 Ηζ)，9·75 (1H，s)， 11·08 (1H, s)。實施例88 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒畊-基} 氧基2-甲基苯基]-1，4-二甲基-4, 5-二氫-1Η-吼。坐-3-甲醯胺之生產

將Ν-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷甲醯胺 (300 mg，〇· 91 mmol)、N-(5-羥基-2-曱基苯基）一 1，4-二曱基-4, 5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺（290 mg，1. 2 mmol)、碳酸鉋（600 mg，1.8 mmol)以及二甲基亞石風（2 mL)之混合物於10 0°C擾拌6小時。添加乙酸乙酯/四氩吱σ南與水至反應混合物’並且以乙酸乙酯/四氫呋喃（χ4)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 = 40/60— 100/0)將殘留物純化而得標題化合物（3〇〇呢， 73%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 1.14 (3H，d，J = 6· 4 Hz), 1 · 86 2· 92 (3H，s)，3. 05-3. 12 1· 86 —1· 97 (1H，m)，2· 23 (3H，s)， 3· 12 (1H，m)，3· 22-3· 32 (2H，m)， 319427 279 200817409 6· 98 (1H，dd，J = 8· 3，2· 7 Ηζ)，7· 03 (1H，d，J = 9· 8 Hz)， 7·28 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·53 (1H，d，J = 2.7 Hz)，7.94 (1H，s)，8.02 (1H，d，J = 9.8 Hz)，9·18 (1H，s)，11·〇8 (1H，s)。 ’ 實施例89 3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒畊-6_基}氧基）苯甲酸之生產

將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊—2 —基）環丙烷甲醯胺 (518 mg，1· 58 mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（36〇 mg，2· 37 mmol )、碳酸鉀（654 mg，4· 73 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（4· 0 mL)之混合物於no艺攪拌2天。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙醋、四氳呋喃以及水至殘留物，並且將水層以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=2〇/8〇—85/15)將殘留物純化而得3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]塔哄-6-基}氧基）苯甲酸甲酯（225呢，41%)之白色粉末。添加1N氫氧化鈉（2· 5 mL)至3-({2-[(環丙基羰基）胺 280 319427 200817409 基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基丨氧基）苯曱酸甲酯（225 mg，〇·64 mmol)於四氫呋喃（5·〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌24小時。添加1N鹽酸至混合物（ρΗ=3)，並且將水層以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌三次，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物過濾，以及以乙酸乙酯/己烷洗滌而得標題化合物（150 mg，69%)。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.71-0.89 (4H, m)5 1· 84-2· 01 (1H，m)，7· 09 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，7· 48-7. 68 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7.94 (1H，s)，8· 06 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，11· 〇8 (1H，s)，13. 20 (1H， brs)。貫施例9 0 N-[6-（5-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烷曱醯胺之生產

添加5-胺基-2-甲基苯酚（173 mg，1. 40 mmol)於N，N-—甲基曱^胺（1.〇此）之溶液至氫化納（56 111容，1.4〇111111〇1) 於N，N-二曱基曱醯胺（2.0 mL)之懸浮液，並且將混合物於攪拌30分鐘。添加N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒D井-2-基）環丙烧曱醯胺（306 mg，0.933 mmol )於N，N-二曱基甲S&胺 281 319427 200817409 (1.5 mL)之/合液至反應混合物，並且將混合物於iiqi攪拌24小日夺。將溶劑減壓蒸發，並且添加乙酉复乙醋與水至殘留物。將水層以乙酸乙醋萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= l7/83— 90/10)將殘留物純化而得標題化合物（94呃，31%)之褐色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.89 (4H, m), 1.84-2.01 (1H, m), 1.97 (3H, s)? 5.08 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd5 J = 8. 0, 2. 3 Hz), 6.94 (1H，d，J=8.0 Hz)，6·95 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·93 (1H， s)，7·99 (1H，d，J = 9.5 Hz)，11.06 (1H，s)。實施例91 N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2_基]環丙烧甲醯胺之生產

利用微波合成器將N-(6-蛾味唾并[1，2-b]4哄-2-基）環丙烧甲醯胺（800 mg，2· 44 mmol )、3-胺基-4-氯紛（422 mg ’ 2· 93 mmol)、碳酸舒（843 mg，6· 10 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（6· 0 mL)之混合物於180°C攪拌30分鐘。將 282 319427 200817409 溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙酯、四氫呋喃以及水至殘留物，並且將水層以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌三次，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 = 1 7/83— 75/25)將殘留物純化而得標題化合物（61〇呢， 73%)之褐色粉末。 4-NMR (DMSO-de，300 MHz) 6 〇· 72-0 87 (4H m) 1·84—1·98 (1H，m)，5·56 (2H，s)，6·40 (1H，dd，j=8.5, 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2. 8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9. 8

Hz)，7·23 (1H，d，J = 8.5 Hz)，7·98 (ih，s)，8 02 (ih， d，J = 9· 8 Hz)，11· 09(1H，s)。實施例92 N-[6-(5-胺基-2-氣苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊-2-基]環丙院甲醯胺之生產

使用N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷甲醯胺（800 mg，2· 44 mmol)、5-胺基-2-氯酚（422 mg，2· 93 mmol)、碳酸鉀（843 mg，6· 1 mmol)以及N，N-二曱基曱酸胺（6· 0 mL)為起始物質並且以與實施例91相同的方式進行 283 319427 200817409 反應’所付之標題化合物（2 2 6 mg ’ 27%)為褐色固體。 -NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0.73-0.86 (4H，m) 1·85 -1.98 (1H，m)，5·47 (2H，s)，6· 47-6.51 (1H，m) 6 · 51 (1H，s)，7 · 0 4 (1H，d，J =19 · 5 H z)，7 17 (i jj d J = 9· 0 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 03 (1H，d，J= 9· 5 Hz)，11 06 (1H， s) 。 * 實施例9 3 N-[6-（5-胺基-2-曱氧基苯氧基）咪唑并[i，2一b]嗒哄一2-基] 環丙烧甲醯胺之生產

使用N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷甲醯胺（800 mg，2·44 mmol)、5-胺基-2-甲氧基苯酚（4〇8 mg， 2·93 mmol)、碳酸鉀（843 mg，6·10 _〇1)以及 N，N一二甲基甲醯胺（6· 0 mL)為起始物質並且以與實施例91相同的方式進行反應，所得之標題化合物（299 mg，36%)為褐色粉末。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0·71 -0·85 (4H，m)，1 91 (1H，m)，3·56 (3H，s)，4·87 (2H，s)，6·41-6·49 (2H m)，6.85-6·91 (1H，m)，6·95 (1H，d，J=9.5 Hz)，7 (1H，s)， 7.96 (1H，d，J = 9.5 Hz)， 11.05 (ih，s)。實施例94 319427 284 200817409 N [6 (3胺基-甲基苯氧基）咪唑并[iLb]嗒畊一2一基] 環丙院甲醯胺之生產

使用N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷甲醯胺（800 rag，2· 44 mmol)、3-胺基-2-甲基苯酚（380 mg，2. 93 _〇1)、碳酸鉀（843 mg，6· 10 mmol)以及N，N-二甲基甲醢胺（6· 0 mL)為起使材料並且以與實施例91相同的方式進行反應’所得之標題化合物（454 mg，58%)為黑褐色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.71-0. 87 (4H, m), 1.83-1.98 (1H，m)，1·89 (3H，s)，5·13 (2H，s)，6.32 (1H，d，>8·0 Ηζ)，6·55(1Η，d，J = 6. 8 Hz)，6.93(lH, dd, J=8· 0，6· 8 Hz)，6· 94 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，7· 91 (1H， s)，7·98 (1H，d，Hz)，11.05 (1H，s)。實施例95 N-[6-(1H-吲哚-6-基氧基）咪唑并[1，2-b]嗒明：-2-基]環兩烧甲醯胺之生產 285 319427 200817409

將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷曱醯胺 (473 mg，1· 44 mmol)、1H-吲哚-6-醇（250 mg，1.87 mmol)、碳酸鉀（597 mg，4· 32 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（4· 0 mL) 之混合物於11 〇擾拌2天。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙醋、四氫呋喃以及水至殘留物，並且將水層以乙酸乙酯/ 四氫吱喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 20/80— 85/15)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯/己烷沈澱而得標題化合物（48 mg，1〇%) 之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 0.70-0.89 (4H, m)5 i· 83-1· 97 (1H，m), 6· 47 (1H，s)，6· 89 (1H，dd，J = 8· 3, 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2. 3

Hz)，7.33-7.42 (lH，m)，7.58(lH，d，J=8.3Hz)，7.91 (1H，s)，7· 99 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，11· 〇6 (1H，s)，11· π (1H，s)。貫施例9 6 N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-4-甲基苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑一5-甲醯胺之生 319427 286 200817409 產

於冰冷部下添加L 3-二甲基-1Η-吼唑-5-碳醯氯 (46.3 mg，0.29 mmol)於四氫呋喃（〇·5 mL)之溶液與三乙基胺（68 mg ’0· 672 mmol)至N-[6-(5-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（72.6 mg，〇.224 mmol)於四氫呋喃（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙S旨萃取三次。將有機層以飽和鹽水洗條，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物過渡，以乙酸乙g旨/己烧洗滌而得標題化合物（64 mg，64%) 之褐色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.70-0.88 (4H, m), 1·85-1·97 (1H，m)，2·14 (3H，s)，2·18 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·81 (1H，s)，7·08 (1H，d，】 = 9·5 Hz)，7·32 (1H，d，J = 8. 3 Hz)，7· 55 (1H，dd，J = 8· 3，1· 9 Hz)，7· 60 (1H，d，>1·9 Hz), 7·92 (1H，s)，8.05 (1H，d，>9.5 Hz)，10· 18 (1H，s)，11· 08 (1H，s)。 287 319427 200817409 實施例97 N-[2-氯-5-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊 - 6-基}氧基）苯基]-1，3-二曱基-1Η-σΛσ坐-5 -曱醯胺之生產

使用Ν-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊 -2-基]環丙烧曱醯胺（128 mg，0·373 mmol )、1，3-二甲基 -1 Η-σ比唾-5-碳蕴氯（77· 2 mg，0· 485 mmol )、三乙基胺（113 mg，1· 12 mmol)以及四氫呋喃（5· 〇 mL)為起始物質並且以與實施例96相同的方法進行反應，所得之標題化合物（77 mg，44%)為白色粉末。熔點255°C。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.72-0.86 (4Η, m), 1·85-1·98 (1Η，m)，2·20 (3Η，s)，3·98 (3Η，s)，6·84 (1Η，s)，7· 10 (1Η，d，J = 9· 6 Ηζ)，7· 26 (1Η，dd，J = 8· 9, 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2. 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8. 9

Hz)，7·96 (1H，s)，8·06 (1H，d，J=9.6 Hz)，9·99 (1H， s)，11· 09 (1H，s)。 ’ 實施例98 N-[4-氯-3-({2-[(環丙基縣）胺基]b]塔啡 319427 288 200817409 -6-基}氧基）苯基]一1，3-二甲基一1 η-吡唑一5-曱醯胺之生產

使用Ν-[6-(5-胺基-2-氯苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊 - 2-基]環丙烷甲醯胺（131 mg，〇· 382 mmol)、1，3-二曱基 - 1H-吡唑-5-碳醯氯（91 mg，〇·573 _〇1)、三乙基胺（116 mg，1·15 mmol)以及四氫呋喃（5·〇此）並且為起始物質並且以與貫施例9 6相同的方式進杆沒處私/ v、延仃汉應，所得之標題化合物 (163 mg，92%)為白色粉末。沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 〇·67—〇·82 (4H，m)， 1· 81-1· 94 (1H, m)，2· 16 (3H s) 〇 xOTT 、、如，s)，3· 96 (3H, s)，6· 80 (1H，s)，7· 14 (1H，dd，J = 9 6 1 R tr、n ◎，1· 6 Hz), 7· 59 (1H, m)， 7· 66 (1H，m)，7· 83 (1H，d，R ， 0 Λ , ，J 丄· 6 Hz)，7· 91 (1H，s)， 8·07 (1H，d，J = 9.6 Hz)，1〇·34 (1H . ^ m UH，s)，u· 〇8 (1H )。實施例99 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪鈣-甘#曾开L1，2—b]嗒畊-6-基}

虱基）-4-甲乳基苯基]-1,3-二甲其1TT T丞 — ΙΗ-吡唑一5-甲醯胺之生產 319427 289 200817409

使用N-[6-（5-胺基-2-曱氧基苯氧基）咪唑并n，2—b] 嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（129 mg，〇. 379 mmol)、1，l二甲基-1H-吡唑-5-碳醯氯（78· 3 mg，0· 493 mmol)、三乙基胺（115 mg’ 1· 14 mmol)以及四氳吱喃（5·〇 mL)為起始物質並且以與實施例96相同的方式進行反應，所得之標題化合物（124 mg，71°/〇)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 0.72-0.85 (4H, m)5 1·86-1·97 (1H，m)，2·19 (3H，s)，3·71 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6.80 (1H，s)，7·06 (1H，d，J=9.5 Hz)，7·2〇 (1H，d，J = 8· 9 Hz)，7· 59 (1H，dd，J = 8· 9，2· 5 Hz)，？· 68 (1H，d，J = 2.5 Hz)，7·89 (1H，s)，8·01 (1H，d，J = 9.5 Hz)，10· 15 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例100 N—[3 —(丨2—[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]q，3一二甲基一1H—吡唑一5—曱醯胺之生產 290 319427 200817409

使用N-[6-(3-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒 D井―2一基]環丙烷甲醯胺（130 mg，0· 402 mmol)、1，3-二曱基-1H-啦唑-5-碳醯氯（83 mg，0· 523 mmol)、三乙基胺（122 呢’ 1.21 mmol)以及四氳吱响（5· 0 mL)為起始物質並且以與實施例96相同的方式進行反應，並且以與實施例96相同的方式進行，所得之標題化合物（146 mg，82%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.87 (4H, m), 1·86-1·98 (1H，m)，2·06 (3H，s)，2·20 (3H，s)，4·〇1 C3H, s), 6.84 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.15 (1H，dd，J = 6· 8，2· 3 Hz)，7· 25-7· 36 (2H，m)，7· 88 (1H， s)，8·05 (1H，d，J = 9.5 Hz)，9·95 (1H，s)，11·〇7 (1H， S) 〇實施例101 [(2-曱基-1H-吲哚-5-基）氧基]咪唑并[1，2-b]嗒哄〜2-基}環丙烷曱醯胺之生產 291 319427 200817409

使用N-(6-蛾σ米嗤并[1，2-b]塔哄-2-基）環丙院曱酿胺（272 11^，0.83〇111111〇1)、2-曱基-111-吲哚-5-醇（244 111忌， 1 · 66 mmol )、碳酸_ (344 mg，2· 49 mmol)以及 n，N-二甲基甲&胺（3 · 0 niL)為起始物質並且以與貫施例9 5相同的方式進行反應’所得之標題化合物（56 mg，19%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.85 (4H, m), 1·82-1·97 (1H，m)，2·39 (3H，s)，6·13 (1H，s)，6·86 (1H，dd，J = 8· 7，2· 3 Hz)，6. 95 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，7· 23 (1H, d，J = 2.3 Hz)，7·30 (1H，d，J = 8.7 Hz)，7·88 (1H， s)，7·96 (1H，d，J = 9.5 Hz)，11.05 (2H，s)。實施例102 N-{6_[(1，2-二甲基-1H-苯并口米17坐-5-基）氧基]口米唾并 [1，2-b]嗒哄-2-基}環丙烷曱醯胺之生產 319427 292 200817409

—使用N-(6-碘咪唑并[l，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷〒醯胺（254 mg，0.774 mmol)、1，2-二甲基-1H 一苯并咪唑_5一醇（163 mg，1.06 龍〇1)、碳酸鉀（267 mg，194 随〇1)以及N, N-一甲基曱醯胺（3. 〇 mL)為起始物質並且以與實施例 95相同的方式進行反應’所得之標題化合物（79ing，28%) 為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.84 (4H, m), 184-1.96 (1H，m)，2·54 (3H，s)，3· 77 (3H，s)，7·〇〇 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，7· 09 (1H，dd，J = 8· 7，2· 3 Hz)，7· 39 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7·53 (1H，d，>8·7 Hz)，7·86 (1H， s)，7·99 (1H，d，J = 9.8 Hz)，11·〇5 (1H，s)。實施例103 N〜[6-(3-{[(乙基胺基）羰基]胺基}笨氧基）咪唑并[1，2-b] 嗒哄-2-基]環丙烷甲醯胺之生產 293 319427 200817409

o人添加異氰酸乙酯（409 // L，5. 17 mmol)至Ν-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（160 mg ’ 0· 517 _〇1)於吡啶（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌24小時。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉水溶液至殘留物，水層以乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物過濾，以及以乙酸乙酯/己烷洗滌而得標題化合物（136 mg，69°/〇)之白色粉末。沱-NMR (DMSO-de，300 MHz) d 〇·72-0·86 (4H，m)，1·〇〇 (3Η，t，J = 7.1 Ηζ)，1·83-1·95 (1Η，m)，2·97-3·12 (2Η， m)，6· 13 (1Η，t，J = 5· 5 Ηζ)，6· 72 (1Η，dd，J = 8· 0，2· 5 Hz)，6· 99 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 09 (1H，dd，J = 8· 2，1· 1

Hz), 7.25 (1H, t? 1 = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7·94 (1H，s)，8·00 (1H，d，J=9,6 Hz)，8·61 (1H，s)， 11·08 (1H， s)。實施例104 N-[6-(1H-吲哚-4-基氧基）咪唑并[i，2-b]嗒啡_2-基]環丙 319427 294 200817409 烷甲醯胺之生產

使用N-（6-碘咪唑并[12—b]嗒啡—2 —基）产胺（353 mg，1.08 _〇1)、1Hn4 長丙燒甲酿 4上 mg 5 1 〇〇 mmol)、碳酸鉀（446 mg，3.23 mmol)以及 Ν ι_ · 胺（4.0inL)為起始物質並且以與實施例95相同的方^ T ^ 反應，所得之標題化合物（66 mg，18%)為白色固體。、進行 iH-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 〇· 70一〇· 86 (4H 一）

1·83-1·96 (1H，m), 6.16-6.23 (1H，m)，6·85 (1H J=7· 8，0· 8 Ηζ)，7· 01 (1Η，d，J = 9· 6 Ηζ)，7· 12 (1Η 如， J=7· 8 Ηζ)，7· 26-7· 37 (2Η，m)，7· 89 (1Η，s)，8 〇〇 ’ ^ d，】 = 9·6 Ηζ)，11·06 (1Η，s)，11·37 (1Η，s)。（1Η’ 實施例105 Ν-{6-[(2-甲基-1，3-苯并嗟唑-5-基）氧基]咪唑并2 嗒畊-2-基}環丙烷甲醯胺之生產 b] 295 319427 200817409

使用N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷曱醯胺（355 mg，1.08 mmol )、2-曱基-1，3-苯并嗟唾- 5-醇（286 mg，1· 73 mmol)、碳酸鉀（448 mg，3· 24 mmol)以及二曱基曱醯胺（4· 0 Ml)為起始物質並且以與實施例95相同的方式進行反應’所得之標題化合物（2 7 5 mg，7 0%)為淺黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.72-0.86 (4H5 m), 1·83 — 1·97 (1H，m)，2·82 (3H，s)，7·09 (1H，d，】 = 9·6

Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 3 Hz), 7.82 (1H5 d, J = 2. 3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d? J = 9. 6 Hz), 8.10 (1H, d，J = 8· 7 Hz), 11· 07 (1H，s)。實施例106 3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]塔啡-6-基}氧基）-N-（1，3-二甲基-1H-吼唾-5-基）苯甲醯胺之生產 319427 296 200817409

添加1，3-二甲基-11|-17比唾-5-胺（47.8 11^，0.43 mmol)、卜羥基苯并三唑（58 mg，0· 43 mmol)、卜乙基-3-(3-一甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（82.4 mg，0.43 mmol) 以及三乙基胺（45 mg，0· 43 mmol)至3-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基}氧基）苯曱酸（121 mg， 0· 358 mmol)於N，N-二曱基甲酿胺（5.0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌24小時。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙醋、四氫呋喃以及水至殘留物，並且將水層以乙酸乙酯/ 四氫吱喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 20/80— 90/1 0，接著甲醇/ 乙酸乙酯=〇/1〇〇— 15/85)將殘留物純化，並且從乙酸乙醋/ 己烧沈殿而得標題化合物（116 mg，75%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.73-0.85 (4H, m), 1·86-1·96 (1H，m)，2·12 (3H，s)，3·56 (3H，s)，6·02 (1Η，s)，7·11 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7·50-7·57 (1Η，m)， 7· 63 (1H，t，J = 7· 9 Hz), 7· 79-7· 92 (2H，m)，7· 95 (1H， s)，8.07(1 H，d，J = 9.6 Hz)，10.31 (1H，s)，11·〇9(ιη， 319427 297 200817409 實施例107 N-[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡 - 6-基}氧基）苯基]環丙烧甲酿胺之生產

使用N-[6-（3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2一b]。荅口井 -2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，〇·435 mmol )、環丙烧碳醯氯（71· 8 mg，0· 652 mmol)、三乙基胺（132 mg，1· 30 mmol) 以及四氫呋喃（17 mL)為起始物質並且以與實施例96相同的方式進彳亍反應’所付之標題化合物（15 6 mg，8 7%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.70-0.89 (8Η, m) 1.84—1.98 (lH，m)，2.00 — 2.11(lH，m)，7.06(lH，d， >9· 6 Hz)，7· 10 (1H，dd，J = 8· 7, 2· 8 Hz>，7· 56 (1H，d， J:8· 7 Hz), 7· 73 (1H，d，J = 2· 8 Hz)，7· 95 (1H，s)，8· 04 (1H，d，J = 9.6 Hz), 9·83 (1H, s)，11.09 (ih，s)。實施例108 環丙烷甲醯胺之生產 N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[124]嗒哄一2 —基] 319427 298 200817409

利用微波合成器將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基) 環丙烧曱酸胺（743 mg，2.26 mmol )、3-胺基-4-曱基苯紛 (446 mg ’ 3.62 mmol )、石炭酸卸（782 mg，5· 66 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（5· 0 mL)之混合物於ig〇°C攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙醋、四氫吱喃以及水至殘留物，並且將水層以乙酸乙醋/四氫π夫喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗蘇，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/ 己烧= 17/83— 75/25)將殘留物鈍化而得標題化合物（424 mg，58%)之褐色粉末。 4-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) ά 〇·72-0.86 (4H，m)， 1.84-1.97 (1H, m), 2.04 (3H, s), 5.06 (2H? s), 6.28 (1H，dd，>8·1，2·4Ηζ)，6·42(1Η，d，J=2.4Hz), 6·93 (1H，d，J = 9.3 Hz)，6·95 (1H，d，j = 8.1 Hz)，7.96 (1H， s)，7· 98 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，li· (1H，s)。實施例109 N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪哇并[i，2—b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]-3-曱基異噚唑-5-甲醯胺之生產 319427 299 200817409

添加N，N-二曱基曱醯胺（；[滴）與草醯氯（75· 8// L， 0· 88 mmol)至 3-曱基異口萼唑—5-叛酸（87 mg，0· 679 mmol) 於四氳呋喃（2· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將溶劑^^蒸發，並且將殘留物溶解於四氩呋喃（1 mL)後，添加至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪嗤并[i，2—b]塔口井 - 2-基]環丙烷曱醯胺（140mg，〇·453 _〇1)於四氫呋喃（12 mL)之溶液中。接著，添加三乙基胺（138 mg，136 mm〇1) 至混合物，並且將混合物於室温攪拌3()分鐘。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取三次’並以飽和鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯 /己烷=20/80-> 80/20)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯/己烧沈殿而得標題化合物（42 mg，22%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.87 (4H, m)? 1·86 — 1·98 (1H，m)，2·32 (3H，s)，7·01 -7·14 (3H，m)， 7.45 (1Η, t, J = 8. 2 Hz), 7.62-7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s)，8.06(1H，d，J = 9.8Hz)，10·82(1Η，s)，11·ΐ〇(1Η， s) o 319427 300 200817409 實施例110 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊—6一基} 氧基）苯基]-5-甲基異噚唑曱醯胺之生產

使用5-甲基異噚唑-3-鲮酸（87邶，0 679 _〇1)、^ 二甲基甲醯胺（1 滴）、草醯氯（75· L，〇. 88 _〇1)、N—[6_ (3-胺基苯氧基）咪唾并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧甲醯胺 (140 mg，0.453 mmol)、三乙基胺（138 mg，136 匪〇1) 以及四氫呋喃（15 mL)為起始物質並且以與實施例1 〇9相同的方式進行反應，所得之標題化合物（1〇9 mg，58%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.73-0.86 (4Η, m), 1· 85-1·96 (1Η，m)，2·50 (3Η，s)，6·66 (1Η，d，J=0.9

Hz), 6.97-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8. 2 Hz), 7.63-7.77 (2H5 m), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d5 J = 9. 4 Hz)， 10· 78 (1H，s)， 11· 〇9 (ih，s)。實施例111 N-[5-({2_[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-吡唑-5-曱醯胺之生 301 319427 200817409 產

於冰冷卻下添加i，3 —二甲基-1H-吼峻-5-碳醯氯（136 mg，0·856 _〇1)於四氫咬喃（()·5 ‘）之溶液與三乙基胺 (200 mg, 1.98 mmol)至n〜[6-(3-胺基一 4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醢胺（213 mg，〇· 659麵〇1) 於四氫呋喃（10 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌i 小日^。將反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯卒取三次，有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鋼乾煉’並且過濾。將溶劑減壓蒸發，將殘留物過濾並以乙酸乙酯/己院洗滌而得標題化合物（222 mg，77%)之白色粉末。熔點223°C。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.89 (4H, m), 1·86 —1·97 (1H，m)，2·19 (3H，s)，2·25 (3H，s)，3·98 (3H，s)，6·81 (1H，s)，7· 04 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7.10 (1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)，7·28(1Η，d，J = 2.4Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.7 Hz)，7·93 (1H，s)，8·03 (1H，d，>9·6

Hz)，9· 81 (1H，s)， 11· 08 (1H，s)。實施例112 319427 302 200817409 N-[3-（ {2 -[(環丙基幾基）胺基]口米唾并[1，2一b]塔啡一6-基} 氧基）本基]-1 -甲基-3-（二氟甲基）一；[JJ-。比唾-5-曱醯胺之生產

使用1-曱基-3-（三氟甲基）一in-吡唑-5-羧酸（1〇〇 mg， 0.515 mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（1 滴）' 草醯氯（6()//L，〇·7 mmol)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2一基]環丙烷甲醯胺（122· 5 mg，〇· 396 mmol)、三乙基胺（12〇 mg，1.19mmol)以及四氫呋喃（15mL)為起始物質並且以與實施例109相同的方式進行反應，所得之標題化合物（149 mg，78%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.73-0.85 (4Η? m) 1·84-1·97 (1Η，m)，4·15 (3Η，s)，7·05 (1Η，m)，7·08 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·46 (1H，t，J=8.2 Hz)，7·50 (1H， s), 7.59-7.64 (1H, m)5 7.66 (1H, t, J=2. 1 Hz), 7.98 (1H，s)，8· 06 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，l〇· 53 (1H，s)，^ 1〇 (1H， s) 。 ’ · 實施例113 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并n，2—b]嗒哄—6 —基} 319427 303 200817409 氧基）苯基]-5-甲基-2-(三氟曱基）一3-呋喃曱醯胺之生產

使用5-甲基-2-(三氟甲基）一3一呋喃羧酸（133.6 mg， 0· 668 mmol)、N，N-二甲基甲酸胺（1滴）、草醯氯， 0.868 ramol)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[u-w嗒哄 - 2-基]環丙烷甲醯胺（159 mg, 〇· 514 mmol)、三乙基胺（156 mg，1.54 mmol)以及四氫呋喃（15mL)為起始物質並且以與貫施例109相同的方式進行反應，所得之標題化合物（145 mg，58%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.86 (4H? m), «，s)，6· 80 (1H，s), 7· 02 5 Hz), 7. 43 (1H, t, J = 8. 2 ，7· 63 (1H，t，J = 2· 0 Hz)， Hz)，10.50 (1H，s), 1.85-1.97 (lH，m)，2.40(3H，s)， (1H, m), 7.06 (1H, d, J=9. 6 Hz),

Hz)，7· 56 (1H，d，J = 8· 3 Hz)，7· 6

7· 97 (1H，s)， 11·09 (1H， s)。 11·09 (1H， s)。實施例114

319427 304 200817409

使用2,4-二曱基_1，3-噻唑-5-羧酸（78.8呢，0.50 mmo 1)、N_[6-(3_胺基苯氧基）17米唾并[l，2-b]塔哄-2-基] 環丙烷曱醯胺（129 mg，0· 417 mmol)、卜羥基苯并三唑（68 mg，0· 50 mmol )、1-乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（96 mg，0· 50 mmol)、三乙基胺（50 mg，0· 50 mmol) 以及N，N-二曱基甲醯胺（5· 0 mL)為起始物質並且以與實施例106相同的方式進行反應，所得之標題化合物（133 mg， 71%)為白色粉末。溶點249°C。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.74-0.88 (4H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.41 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·54 (1H，d，J:8.3 Hz)，7·62 (1H， t, J=2. 1 Hz), 7.97 (1H, s)5 8.05 ( 1H? d, J=9. 5 Hz), 10· 22 (1H，s)，u. 09 (1H，s)。實施例115 N-{6-[(2-甲基—ι 3一苯并噻唑一6 —基）氧基]咪唑并2_b] 嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺之生產 305 319427 200817409

使用N-（6-碘咪唑并[1，2~b]嗒啡-2-基）環丙烷曱醯胺（309 mg，0· 942 mmol)、2-曱基 _i，3一苯并噻唑一6一醇（25〇 mg，1.51 mmol)、碳酸鉀（390 mg，2.83 mmol)以及 N，N〜二曱基甲醯胺（4· 0 mL)為起始物質並且以與實施例95相同的方式進彳于反應’所付之標題化合物（151 mg，44%)為淺黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.71-0.83 (4Η? m), 1·83-1.94 (1Η，m)，2·79 (3Η，s), 7·07 (1Η, d，】 = Hz)，7· 37 (1H，dd，J = 8· 8，2· 5 Hz)，7· 90-7· 99 (3H，m)， 8·02 (1H，d，J = 9.6 Hz)，11·〇6 (1H，s)。實施例116 N-[ 3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪嗤并[i，2-b]塔明〜基} 氧基）苯基]- 3-曱基-1 -（2, 2, 2-三氣乙基）-1Η_ϋ比峻-5〜甲醯胺之生產 306 319427 200817409

v、NH 人7 使用3-曱基-1-（2,2,2-三氟乙基）-111-11比嗤-5-叛酸 (175 mg， 0· 84 _〇1)、N，N-二甲基甲醯胺（1 滴）、草醯氯（91//L’ l.Olmnio 1)、N-[6-(3-胺基苯氧基）11米峻并 [1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.646 mmol)、三乙基胺（196 mg，1.94 mmol)以及四氳吱喃（15 mL)為起始物質並且以與實施例109相同的方式進行反應，所得之標題化合物（281 mg，87%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.73-0.86 (4Η, m), 1·87-1·98 (1Η，m)，2·25 (3Η，s)，5·40 (2Η，q，J = 8.9 Hz)，7·00 (1H，s)，7.04 (1H，m)，7·07 (1H，d，】 = 9·4 Hz)，7.45(lH，t，J = 8.2Hz)，7.58-7.69 (2H，m)，7.97 (1H，s)，8.06 (1H，d，J=9.4 Hz)，10.45 (1H，s)，ll.io (1H， s) 〇實施例117 N- [ 3 -({2 -[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2_b]塔D井-6-基} 氧基）苯基]- 2，5 -二曱基-1，3-曙唾- 4-甲醯胺之生產 307 319427 200817409

添加2,5-二曱基-1，3-卩署。坐-4-碳酿氯（135 111容，0.847 _〇1)於N，N-二甲基乙醞胺（ι· 〇 mL)之溶液至N-[6-（3-胺基苯氧基）咪峻并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（202 mg，0.652 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（4.0 mL)之溶液中，並且將混合物於0°C攪拌1小時。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與飽和碳酸氫納水溶液至混合物，並且將水層以乙酸乙酯/ 四氫呋喃萃取三次。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 20/80— 90/1 0)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯/己烷沈澱而得標題化合物（213 mg , 76%)之白色粉末。熔點224°C。 ]H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.87 (4H, m), 1.87-L97 (1H, m)5 2.44 (3H, s), 2.56 (3H5 s)? 6.96 (1H, dd? J=8.3, 2.1Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.38 (1H，t，J = 8.1 Hz), 7·72 (1H，d，J = 8.3 Hz), 7·80 (1H, t, J = 2. 1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 10· 12 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例118 308 319427 200817409 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-1-甲基-1Η-σϋσ坐-5 -甲醯胺之生產

添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1滴）與草醯氯（91//L，1.01 mmol)至 1-甲基-1Η-σ比口坐-5-叛酸（106 mg，0· 840 mmol)於四氫呋喃（2· 0 mL)之溶液中，並且將混合物於室溫攪拌30 分鐘。將溶劑減壓蒸發，將殘留物溶解於N，N-二曱基乙醯胺（1 mL)中，並添加至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b] 塔口井-2-基]環丙烧甲醯胺（200 mg，0· 646 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（5· 0 mL)之溶液。將混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取三次，以及將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉過濾，並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 30/70— 95/5)將殘留物純化並且從乙酸乙酯/己烷沈澱而得標題化合物（241 mg , 89%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.87 (4H, m), 1·86-1·98 (1H，m)，4·07 (3H，s)，7.00-7·05 (1H，m)， 7· 04-7· 10 (2H，m)，7· 44 (1H，t，J = 8· 2 Hz)，7· 53 (1H， 309 319427 200817409 d，J = 2.1 Ηζ)，7· 59 — 7.69 (2H，m)，7· 98 (1H，s)，8· 06 (1H，d，>9·6 Hz)，1〇·33 (1H，s), 11.10 (1H，s)。實施例119 N-（3-{[2-(乙醯胺基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]氧基}苯基）-1，3-二甲基-1Η-π比唾-5 -曱酸胺之生產

添加Ν，Ν-二曱基甲醯胺（30//L，0.39 mmol)與草醯氯 (135// L，1· 55 mmol)至 1，3-二曱基-1Η-吡唑-5-羧酸（109 mg，0· 85 mmol)於四氫呋喃之溶液（4· 0 mL)，並且將混合物於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發，將殘留物於N，N-二曱基乙醯胺（2· 0 mL)之溶液滴加至N-[6-(3-胺基苯氧基）口米唾并[l，2-b]塔哄-2-基]乙醯胺（200 mg，0.71 mmol)於 N，N-二甲基乙醯胺（2· 0 mL)之溶液中。在將反應物於室溫授拌1小時之後。添加水至反應混合物，並且以乙酸乙酯/ 四氫吱鳴萃取混合物，以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙酯洗務殘留物而得標題化合物（182 mg，67%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.07 (3Η? s), 2.19 (3Η, s)，3·97 (3Η，s)，6·82 (1Η，s)，6·98-7·03 (1Η，m)， 319427 310 200817409 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, t, 1 = 8.1 Hz), 7.59-7·63 (1H, m)，7· 66-7· 68 (1H，m), 7·98 (1H，s)， 8· 04 (1H，d，J = 9· 6 Hz), 10· 24 (1H，s)，10· 80 (1H，s)。實施例120 N一[3 —(丨2—[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6_基} 氧基）苯基]-1，3 -二甲基-1H-吼唑-5-曱酸胺之生產

添加1，3-二甲基-1H-吡唑-5-碳醯氯（185 mg，1. 16 mmol)至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2_基] 環丙烷甲醯胺（200 mg，0.65 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺 (2.0 mL)之溶液。在於室溫攪拌丫小時之後。添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，將殘留物藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/2— 乙酸乙酯）純化並於己烷/乙酸乙酯中沈澱而得標題化合物 (70 mg，25%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 79~0. 83 (4Η, m) 1 · 87-1 · 97 (1Η，m)，2· 19 (3Η，s)，3· 98 (3Η，s) 6 82 (1H，s)，6·99-7·03 (1H，m)，7·07 (1H，d，】 = 9·6 Hz) 319427 311 200817409 7.43 (1H? t, J = 8. 1 Hz), 7.60-7.64 (1H, m)5 7.65-7.68 (1H，m)，7·97 (1H，s)，8.06 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10.24 (1H, s)，11· 10 (1H，s)。實施例121 1，3-二甲基-N-[3-（{2-[(四氫-2Η-σ比口南-4-基幾基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊_6-基}氧基）苯基]-1H-吼唑-5-甲醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基苯氧基米嗤并[1，2-b]塔哄-2-基] 四氫-2Η-1^比17南-4-甲醯胺（200 mg ’〇· 57 mmol )、三乙基胺 (237 μί，1· 70 mmol)、1，3-二曱基-1H-吡唑-5-碳醯氯（180 mg，1· 13 mmol)以及四氳呋喃（6· 0 mL)為起始物質並且以與貫施例9 6相同的方式進行反應，所得之標題化合物（7 3 mg，27%)為白色粉末。 NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 1·58-1· 72 (4H，m)，2 20 (3Η，s)，2·63-2·78 (1Η，m)，3·27—3· 37 (2Η，m)， 3·86-3·92 (2H，s)，3·98 (3H，s)，6·83 (1H，s)， 6·98-7·03 (1H，m)，7·07 (1H，d，J = 9 6 Hz)，7·43 (1H， t5 J = 8. 1 Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 (1H? m)5 319427 312 200817409 8·03 (1H，s)，8·06 (1H，d，J = 9.6 Ηζ)，10·26 (1H，s)， 10. 82 (1H，s)。實施例122 N-[6-(4-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2_b]嗒畊—2-基]環丙烷甲醯胺之生產

添加第三丁醇鉀（〇· 36 g，3· π _〇1)至4-胺基苯酚 (0· 33 g，3· 05 mmol)於 N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)之溶液，接著將混合物於室溫攪拌2小時。添加N-(6-碘咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷曱醯胺（〇· 8〇 g，2· 44 mmol)與碳酸鉀（0· 17 g，1· 22 mmol)至反應混合物，並且利用微波合成器將混合物於150°C加熱攪拌30分鐘。在反應混合物冷卻之後，添加飽和鹽水至混合物，並且以乙酸乙酯/四氫吱喃萃取混合物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（己烷 /乙酸乙酯=1/2—乙酸乙酯）將殘留物純化而得標題化合物 (376 mg ’ 50%)之深褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 76-〇. 81 (4Η m) 1·88 —1.95 (1Η，m)，5·09 (2Η，s)，6·57 —6.61 (2Η，s)， 6. 88-6. 94 (3Η，m)，7. 89-7. 97 (2Η，m)，u. 〇5 (1Η，’ s) 實施例123 ’ 319427 313 200817409 N [4 ({2 [((環丙基羰基）胺基）咪唑并[ι，2—匕]嗒畊—^-基} 氧基]苯基）〜1，3一二甲基—1H吻坐—5一甲賴之生產

使用N-[6-（4-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基] 環丙烧甲醯胺（220 mg，〇·71 _〇ι)、三乙基胺（(L30mL， 2· 13 mmol)、1，3-二曱基-1H-吡唑一5-碳醯氯（230 mg, 1. 42 mmol)以及四氫呋喃（6· 6 mL)為起始物質並且以與實施例 96相同的方式進行反應，所得之標題化合物mg，27%) 為白色粉末。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0.78-0· 82 (4H，m)， 1·87-1·96 (1H，m)，2·21 (3H，s)，4·00 (3H，s)，6.82 OH, s), 7.03 (1H, d? J = 9.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9. 0

Hz), 7·78 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7·92 (1H，s)，8·02 (1H， d，>9·6 Hz)，10·22 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)。實施例124 6-（3-胺基苯氧基）一N_甲基咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-曱醯胺之生產 314 319427 200817409

使用6-碘-N-甲基咪唑并[L2—b]嗒啡-2_甲醯胺 (0· 30 g，0· 99 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（3· 0 mL)、碳酸鉀（275 11^，1.99 111111〇1)以及3-胺基苯紛163 11^，1.49_〇1) 為起始物質並且以與實施例91相同的方式進行反應，所得之標題化合物（0· 10 g，36%)為深褐色粉末。 !Η-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 2·77 (3H，d，J = 5.1 ϋζ)， 5·34 (2H，s)，6·32-6·40 (2H，m)，6·43-6·47 (1H，m)， 7· 06 (1H，t，J:8· 1 Hz)，7· 13 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8· 15 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, q, J = 5. 1 Hz)。實施例125 6-（3-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]胺基}苯氧基） - N -甲基口米峻并[1，2-b]塔哄-2 -甲醢胺之生產

添加1，3-二曱基-ΙΗ-吼唾-5-碳感氯（253 mg，1.59 315 319427 200817409 mmol)至6-（3-胺基苯氧基）一n一甲基咪唑并[j，2一b]嗒畊 -2-甲酉监胺（25〇11^，0.88 111111〇1)於1\1，1^-二曱基乙醯胺（2.5 mL)之溶液。在於室溫攪拌丨小時之後，添加水至反應混合物，過濾收集沈殿物。以水、乙腈以及乙醚洗滌所得之殘留物而得標題化合物（262 mg，73%)之白色粉末。

沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz)占 2·20 (3H，s)，2.77 (3H d，】 = 5·1 Hz), 3·99 (3Η，s)，6·82 (1Η，s)，7·04—7 〇9 (1H，m)，7·24 (1H，d，J = 9.9 Hz)，7·44 (1H，t，J = 8 1

Hz), 7.57-7.64 (1H5 m), 7.71-7.74 (1H, m), 8.20 (1H d，J = 9.6 Hz)，8·34 (1H，s)，8.35-8.41 (1H，m)，1〇 28 (1H， s) 。 ’ · 實施例126 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄—2-基]-2-甲气基乙酸胺之生產

XX 0 使用N -（6-峨口米咬并[1，2-b]塔口井-2-基）—2一曱氧& 醯胺（0· 60 g，1· 81 mmol)、N，N-二曱基甲酿胺（6 〇土乙碳酸鉀（499 mg，3· 61 mmol)以及3-胺基苯盼（296 mmo 1)為起始物質並且以與實施例91相同的方式進^ · 71 應，所得之標題化合物（0.29 g，51%)為深褐色粉末咜-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 3·35 (3H 〇 1 Λ ，八 4·06 (2Η， 319427 316 200817409 s)，5.32 (2H，S)，6.28-6· 37 (2H，s)，6.41-6· 45 (1H， m)，6·98 (1H，d，>9·6 Hz)，7·05 (1H，t，J = 8.1 Hz)， 8· 01 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8· 04 (1H，s)，i〇· 57 (1H，s)。實施例127 N-[3 -（{2 -[(甲氧基乙醯基）胺基]咪n坐并[i，2 一b]塔□井—6 — 基}氧基）苯基]-1，3-二曱基-1H-。比°坐-5 -曱醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）口米唾并[1，2-b]塔D井〜2〜其] -2-甲氧基乙醯胺（200 mg，0·64 mmol)、1，3-二甲基〜ijj 吼口坐-5-碳酿氯（162 mg，1·02 mmol)以及N，N-二甲基乙酸胺（4· 0 mL)為起始物質並且以與實施例120相同的方式進行反應，所得之標題化合物（176 mg，64%)為白色粉末。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 2·19 (3H，s)，3·33 (3H s)，3· 98 (3Η，s)，4· 06 (2Η，s)，6· 82 (1Η，s)，6· 97〜7· 〇4 (1Η，m)，7·09 (1Η，d，J = 9.3 Ηζ)，7.43 (1Η，t，j = 8 1

Hz)，7·58-7·64 (1H，m)，7·66-7·69 (1H，m)，8·〇3 (1H s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，10· 24 (1H，s)，10. 59 (1H’ 實施例128 319427 317 200817409 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[〗，2—b]嗒啡—β-基} 氣基）本基]-1，5 -二甲基-1H -σ比唾-3 -甲酿胺之生產

添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇//L，0· 39 mmol)與草醯氯 (135/z L，1· 55 mmol)至 1，5-二甲基-1Η-吡唑-3-羧酸（109 mg ’0· 78 mmol)於四氫吱u南（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室温攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物於四氫呋喃（2.0 mL)之溶液滴加至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]-2-環丙基曱醯胺（200 mg，0.65 mmol)以及二乙基胺（360//L，2· 59 mmol)於四氫吱喃（4.0 mL)之溶液。在於室溫攪拌2小時之後，添加水至反應混合物’並且將k合物以乙酸乙g旨/四氮Π夫喃萃取，以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/4—乙酸乙酯）將殘留物純化，並且從己烷/乙酸乙酯沈澱而得標題化合物 (118 mg，42%)之白色粉末。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0·78-0·83 (4H，m)， 1·88-1·96 (1Η，m)，2·30 (3Η，s)，3·82 (3Η，s)，6.54 (1H，s)，6.9卜6.96 (1H，m)，7·05 (1H，d，J = 9.6 Hz), 318 319427 200817409 7· 37 (1H，t，J = 8.1 Ηζ)，7· 69-7· 73 (1H, m)，7.76-7.78 (1H，m)，7· 97 (1H，s)，8. 04 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10· 10 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例129 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒D井-2-基]-2-甲基丙醯胺之生產

ch3 h2n

A 使用N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）-2-甲基丙醯胺（〇· 60 g，1· 82 mmol)、N，N-二曱基曱醯胺（6· 〇 mL)、碳酸鉀（502 mg，3· 63 mmol)以及 3-胺基苯酚（278 mg，2· 54 mmo 1)為起始物質並且以與實施例91相同的方式進行反應，所得之標題化合物（〇· 26 g，47%)為深褐色粉末。 !Η-丽R (DMS0-d6，300 MHz) (5 1·09 (6H，d，J = 6 9 Hz) 2.66-2.74 (lH，m)，5.32(2H，s)，6.27-6.36 (2Hm)’ 6.40-6.44(lH，m)，6.95(lH，d，J = 9.6Hz)，7.〇5(lH’ t，J=8.1HZ)，7.94-8.02 (2H，m)，10.74(lH，s)。’ 實施例130 .◦-{[^-(異丁醯基胺基卜米唑并^^—^嗒畊—^基^^ 苯基）-1，3-二曱基-1H-吼唾-5-甲酿胺之生產土 319427 319 200817409

使用1，3-二曱基-1Hh5_緩酸（1〇8邶，〇 77 _〇1)、四氫吱喃（3.2mL)、N，N、二甲基甲酸胺（3〇//L，〇39 mmol)、草醯氯（134#L ’ 1.54 _〇1)、^[6_(3_胺基苯氧基V米嗤并[l，2-b>荅畊-2-基]基㈣胺⑽呢，〇.64麵1)以及N’N-二曱基乙醯胺(4〇虬)為起始物質並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（201 mg，72%)為白色粉末。 4-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 h〇8 (6H，d，J=6 9 Hz)， 2·19 (3H，s)，2·65 —2·74 (1H，m)，3·98 (3H，s)，6·82 (1H，s)，6·98-7·02 (1H，m)，7·〇6 (1H，d，J=9.6 Hz)， 7.42 (1H, t5 J = 8. 1 Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.66-7.68 UH，m)，8.01 (1H，s)，8·04 (1Η，d，J = 9.6Hz)，10.24 (1H，s)，10· 75 (1H，s)。實施例131 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并Π，2—b]嗒啡—6_基} 氧基）本基]-3，5 -二甲基異曙哇-4-甲酸胺之生產 320 319427 200817409

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）味唾并[1 2 -2-環丙基曱醯胺（160 mg，0.52 mmol )、Μ λτ 井 2 基] J 二甲美7护胺（3.21111〇以及3，5-二甲基異曙唾—4〜石卢舶— u 4 反醯氯（99 mg，〇 r9 mmol)並且以與實施例120相同的方式推各。— V進仃反應，所得題化合物（163 mg，73%)為白色粉末。 ^ iH-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 0· 79-〇 82 (4H ) 1·88-1·95 (1H，m)，2·32 (3H，s)，2·54 (3H s)

6.98 —7·02 (1H，m)，7·06 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7.42 (iH t, J-8. 1 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.61-7.64 (1H, m) 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, d5 J = 9. 6 Hz), 10.19 (1H s) 11·09 (1H， s)。實施例132 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-1-曱基-1Η-1，2, 3-三咬-5 -曱醯胺之生產 321 319427 200817409

使用1-甲基-1H-1，2,3~三唑_5一鲮酸（99 mg，〇 78 mmol)、四氫呋喃（4. 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（3〇# L，0· 39 mm〇1)、草醯氯（135#L，155 mm〇l)、N_[6_(3 —胺基苯氧基）味峻并[1，2姊荅哄I基卜2-環丙基甲醯胺⑽mg， 0.65賴⑷以及N，N-二甲基乙醯胺（㈠⑹為起始物質並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（182 mg，67%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.79-0 82 (4Η m) 1.87-1.96 (1Η, m), 4.23 (3H, s)5 7.02-7.09 (2H, m), 7.46 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.96 (1H, s)，8·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8·37 (1H，s)，1〇·61 (ih’ s)， 11·09 (1H， s)。 ’ 實施例133 N-[3-({2-[(環丙基獄基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒啡—6—美} 氧基）苯基]-1-曱基-1H-1，2, 3-三唑一4一甲醯胺之生產土 319427 322 200817409

使用卜曱基-1H-1，2,3~三唑一4一綾酸（99 mg，〇 78 咖〇1)、四氳吱啥（4.0汕）^、二甲基甲醯胺（3〇/^，〇.39 龍〇1)、料氯⑽^，1.55咖1)1[6-(3-胺基苯氧基）咪唾并[1，2-b]4_-2-基]、？班心％丙基曱醯胺（2〇〇 mg， 0· 65 mmol)以及N，N-二甲基乙酿 ^胺（4.〇 mL)為起始物質並且以與實施例119相同的方式進〜拓聊貝五物（189 mg，7G%)為白色粉末。#反應’所得之標題化合 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ π , 0.79-0.82 (4Η m) 1.87-1.96 (1Η，m)，4.12 (3Η s、D 5 mJ, ? 〇 7 nR ητί , τ Λ λ 6· 98 (1H, dd, J=ll. 3, 2. 3 Hz)，7. 06 (1H，d, J = 9. 3 。

Hz)，7.72-7.76 (1H，m)，7. 78、7 S1 r.4〇 (1H，t J=8,1 s), 8.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), δ6Γη?5 ^ ?* 9? s)，H.09UH, s)。 δ.δ6 (1Η，s)，1〇.6〇UH，實施例134 荅啡-2-基]丙醯胺之 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，生產 319427 323 200817409

添加第三丁醇鉀（355 mg，3· 16 mmol)至3-胺基苯酚 (331 mg ’ 3· 0 m〇i)於N，N-二曱基甲醯胺（8. 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加n-(6-碘咪唑并 [1，2-1)]哈〇井-2-基）丙酿胺（〇8〇8，2.53 111111〇1)與碳酸钟 (175 mg，1· 27 mmol)至反應混合物，並且將混合物於140 C攪拌16小時。添加飽和鹽水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氳呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（己烧/乙酸乙酯=1 / 2)將殘留物純化以及從己烧/乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（420 mg，56%)之白色粉末。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·〇7 (3H，t，J = 7 5 Hz)， 2 · 3 7 (2 H，q，J - 7 · 5 H z)，5 · 31 (2 H，s)，6 · 2 7 - 6 3 5 (2 H m)，6·40-6·44 (1H，m)，6·95 (1H，d，J = 9.3 Hz)，7 04 (1H, d? J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d5 J，9. 3 Hz)5 8. 00 ( 1 H, d，J=l· 5 Hz)，10· 73 (1H，s)。實施例135 -6-基]氧基}苯基）-1Η-吡唑-5-甲醯胺之生產 319427 324 200817409

使用1，3-二甲基-1丑-0比嗤-5-叛酸（113 mg，0.81 mol)、四氫呋喃（4· 0 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（30//L，0.39 mmol)、草醯氯（141//L，1·61 mmol)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]丙醯基甲醯胺（200 mg，0. 67 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（4· 0 inL)為起始物質並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (190 mg，67%)為白色粉末。 ^-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 1·07 (3H，t，J = 7.5 Hz)， 2·19 (3H，s)，2·37 (2H，q，J = 7.5 Hz)，3·98 (3H，s)， 6·83 (1H，s)，6·99-7·04 (1H，m)，7·07 (1H，d，J=9.6 Hz)，7·43 (1H，t，J = 8.1 Hz)，7·60-7·64 (1H，m)， 7.67-7.69 (1H? m), 8.02 (1H? s), 8.05 (in, d, J = 9. 6 Hz)，10· 25 (1H，s)，10· 77 (1H，s)。實施例136 N-[3-({2-[((環丙基羰基）胺基）咪唑并[1，2〜b]嗒畊-6-基} 氧基]苯基）-1 -曱基-1H-咪唑-2-曱醯胺之生產 325 319427 200817409

使用 1-甲基-1H-咪唾-2-叛酸（36·7 mg，0·29 mol)、四氫吱°南（1·5 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（30//L’ 0·39 mmo 1)、草醯氯（51//L’ 0·58 mmo 1)、Ν- [6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]-2-基]環丙基甲醯胺（75 mg， 0· 24 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（1 · 5 mL)為起始物質並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（48 mg，47%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.78-0.82 (4H, m), 1· 91 -1· 97 (1H，m)，3· 97 (3H，s)，6· 97 (1H，dd，J = 8· 1， 1·5 Hz), 7·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·07 (1H，s)，7.39 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.44-7.45 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8· 4 Hz)，7· 78-7· 80 (1H，m)，7· 97 (1H，s)，8· 〇4 (1H， d，J = 9.6 Hz)，10·43 (1H，s)，11.08 (1H，s)。實施例137 N-（3-{[2-(乙酸基胺基）口米唾并[i，2-b]塔D井-6-基]氧基} 苯基）-1-甲基-1Η-咪唾-5-曱醯胺之生產 319427 326 200817409

使用1-甲基-1Η-咪峻-5-叛酸（80 mg，〇· 64 mol)、四氫吱喃（3· 0 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（30//L，0.39 mmol)、草醯氯（111//L，127 mm〇l)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]乙醯胺（150 mg，〇·53 _〇1)以及 Ν，Ν-二甲基乙醯胺（3·〇 mL)為起始物質並且以與實施例 119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（98 , 47%) 為白色粉末。 Η-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 2·07 (3H，s)，3·84 (3H， s), 6.96-7.00 (1Η, m), 7.06 (1H, d, J = 9. 3 Hz), 7.42 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·57—7·61 (1H，m)，7·64—7·67 (1H， m), 7.79C1H, s), 7. 84 (1H, s)5 7. 99 ( 1H, s), 8. 05 (1H, d，J-9.3 Hz)，10.16 (1H，s)，10.81 (ih，s)。實施例138 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[^吡]嗒畊—2_基]環丙烧曱酸胺之生產

Ο 319427 327 200817409 將N-（6-蛾咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基）環丙烷曱醯胺 (2· 62 g，8. 0 mmol)、3-胺基-4-氟苯酚（2. 03 g，16· 0 _〇1)、碳酸鉀（1· 66 g，12· 0 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（20mL)之混合物於150°C攪拌15小時。添加四氫呋喃/ 乙酸乙酯與飽和鹽水至反應混合物，並且濾除不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯= 20/80~> 0/100)將殘留物純化，並且從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（1· 91 g，73%)之淺黃色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.90 (4Η, m), 1· 85-2· 00 (1Η，m)，5· 36 (2Η，s)，6.30-6.40 (1Η，m)， 6·50 - 6· 60(1 H，m)，6.96(1 H，d，J = 9.8 Hz)，7.00-7· l〇 (1H，m)，7·95 (1H，s)，7·99 (1H，d，J = 9.8 Hz)，11.06 (1H，s)。實施例139 4-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺之生產

人

將 6 -氯味 0坐并[1，2-b]塔哄（768 mg，5· 0 mmo 1)、胺基苯驗（818 mg，7· 5 mmol )、碳酸_(2073 mg，15· 0 mmol) 328 319427 200817409 以及N-曱基吡咯啶酮（5· 0 mL)之混合物於120°C授拌18 小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙S旨卒取。將有機層以1N氫氧化納水溶液與飽和鹽水洗務’並且減壓濃縮。猎由NH石夕膠管柱層析（己烧/乙酸乙酉旨 = 70/30— 0/1 00)將殘留物純化，並且從二異丙醚沈殿而得標題化合物（759 mg ’ 67%)之灰色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 5. 07 (2Η, s), 6. 60 (2Η, d，>8·9 Ηζ)，6·92 (2Η，d，J = 8.9 Ηζ)，7·00 (1Η，d， J = 9.8 Ηζ)，7·61 (1Η，s)，8·01 (1Η，s)，8·09 (1Η，d， J = 9· 8 Hz)。實施例140 3-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺

將 6 -氯米峻并[1，2-b] °荅哄（1536 mg，1 〇. 〇 mmo 1)、 3-胺基苯酚（1419 mg，13· 0 mmol)、碳酸鉀（4146 mg，30· 0 mmo 1)以及N-曱基u比洛咬S同（10 mL)之混合物於12〇。〇授拌 48小時。將反應混合物以1N氳氧化納水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N氫氧化鈉水溶液與飽和鹽水洗務’並且減壓濃縮。錯由NH石夕膠管柱層析（己烧/乙酸 319427 329 200817409 乙酯=70/30-0/100)將殘留物純化，並且從二異丙喊沈殿而得標題化合物（932 mg，41%)之白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 5.29 (2H, s)? 6.31^6.35 (1H，m)，6·37 (1H，t，J = 2.2 Hz)，6·42-6·47 (1H，m)， 7·02 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7·06 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7·65 (1H，d，J = l，2 Hz)，8·08 (1H，s)，8·13 (1H，d，J = 9.8

Hz) 〇實施例141 N-[4-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯基]-N，—苯脲之生產

添加異氣酸苯醋（0· 104 mL，0· 96 mmo 1)至4-(味嗤并 [1，2-b]塔哄-6-基氧基）苯胺（181 mg，0.80 mmol)與三乙基胺（0.011 mL，0·08 mmo 1)於四氫吱喃（1 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，並且藉由NH矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇= ι〇〇/〇θ 90/10)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（223 mg，81%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 6.97 (1H, t5 J = 7. 6 Hz), 7·09 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7·22 (2H，d，J = 8.7 Hz)，7.28 319427 330 200817409 (2H，t，J = 7.6 Ηζ)，7·46 (2H，d, J = 7.6 Ηζ)，7·52 (2H， d，J = 8.7 Hz)，7·64 (1H，s)，8·05 (1H，s)，8.15 (1H， d，J = 9.8 Hz)，8·70 (1H，s)，8·76 (1H，s)。實施例142 N-[3-(咪嗤并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯基]-N，-苯脲之生產

添加異氰酸苯酯（0· 104 mL，0· 96 mmol)至3-(咪唑并 [1，2-b]嗒啡-6-基氧基）苯胺（181 mg，0.80 mmol)與三乙基胺（0.011 mL，0·08 mmol)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，並且藉由NH矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇= 90/10)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（196 mg，71%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 6.85-6.90 (1H, m)5 g 97 (1H，t，J = 7.5 Hz)，7·11 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7 22-7 31 (3H，m)，7·36 (1H，t，J = 7.9 Hz), 7·43 (2H，d，J = 7.5 Hz)，7.51 (1H，t，J = 2.1 Hz)，7·66 (1H，d，J = 0.9 Hz)， 8·08 (1H，s)，8·18 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，8.72 (1H，s)， 8· 87 (1H，s) 〇， 319427 331 200817409 實施例143 N-[3-(咪唑并[1，2-b]嗒哄-β-基氧基）苯基]-Ν’ -[3-(三氟甲基）苯基]脲之生產

添加異氰酸3-(三氟甲基）苯酯（〇154mL，112丽〇1) 至3-(咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺（181 mg，〇 8〇 mm〇1)與三乙基胺（0.040址，0.29_〇1)於四氫吱喃（1〇1111〇之溶液，並且將混合物於室溫㈣18小時。將反應混合物減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/甲醇= ι〇〇/〇 — 90/Π))將殘留物純化，並且從甲醇沈殿而得標題化合物 (205 mg，62%)之白色粉末。 l-NMROMU，30()MHz) d 6|6 94 (ih …7 a (1H，d’ J=9."Z)，7.2".34 ⑽，m)，7.38 〇H .t J=8. 1 Hz)，7.47-7. 60 (3H，m)，7 66 n ，， 7 QQ 。 b6 (限 d，J=〇· 9 Hz)， 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8. l8 〇H> ^ J = 9. 01 (1H，s)，9. 11 (1H，s)。 ·），實施例144 1^-[3-(咪唑并[1，2—5]嗒畊-6〜基甲基）苯基]服之生產氧基）苯基]-N，-[4-(三氟 319427 332 200817409

添加異氰酸4-（三氟曱基）苯酯（〇· loo mL，0· 70 mmol) 至3-(味唾并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺（113 mg，0· 50 mmol)與二乙基胺（〇· 〇40 mL，〇· 29 mmol)於四氫吱喃（1 〇 mL) 之溶液’並且將混合物於室溫攪拌18小時。將混合物減壓濃縮’並且將殘留物從甲醇沈澱而得標題化合物（1〇3 mg， 50%)之白色化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 6.86-6.94 (1H, m), 7.11 (1H? d, J = 9.8 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8· 2 Hz)，7· 51 (1H，t，J = l· 8 Hz), 7. 58-7. 68 (5H，m)， 8·〇8 (1H，s)，8·18 (1H，d，J= 9·8 Hz)，9·00 (1H，s)， 9· 16 (1H，s)。實施例145 N-[3-(咪唾并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯基]苯甲醯胺之生產

333 319427 200817409 添加苯甲醯氯（0· 116 mL，1· 〇〇 _〇1)至3一（味唾并 [1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺（113 mg，〇· 5 0 mmol)於 N-甲基吨咯啶酮（1. 0 mL)之溶液，並且將混合物於室温攪掉18 小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯卒取。將有機層以1N氫氧化納水溶液與飽和鹽水洗滌，並且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇 = 100/0— 75/25)將殘留物純化，並且從乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（122 mg，74%)之白色粉末。 4-NMR (DMSO-de，300 MHz) (5 7, 01 -7· 06 (1H，m)，7 14 (1H，d，J = 9.8Hz)，7·45(1Η，t，J = 8.2Hz), 7.50-7.64 (3H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 2. 1 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9. 8 Hz)，10· 39 (1H, s)。實施例14 6 N-[3-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯基]-3-（三氟曱基）苯甲醯胺之生產

添加3-（三氟曱基）苯曱醯氯（0.151 mL，1·00 mmo 1) 至坐并[1，2-b]塔哄_6-基氧基）苯胺（113 mg，0·50 mmol)於Ν-甲基吡咯啶酮（1· 0 mL)之溶液，並且將混合物 334 319427 200817409 於室溫攪拌18小時。將反應混合物以以氫氧化鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N氫氧化鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，並且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇= 1 00/0— 5/25)將殘留物純化，並且從二異丙醚沈澱而得標題化合物（195 mg，98%)之白色粉末。 !H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7.05-7.10 (in, m)? 7 15 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·47 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7·67 —7 7i (1H，m)，7·67 (1H，d，】 = 1·2 Hz)，7·75 (1H，t，J = 2 1 Hz)，7· 79 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7·98 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 8·09 (1H，s)，8·20 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8·26 (1H，d J二8·4 Hz)，8·29 (1H，s)，10.61 (1H，s)。實施例147 N-{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[i，2—b]嗒哄—2-基}環丙烧甲醯胺之生產

將N_(6—碘咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基）環丙烷甲醯胺 (5 0 0 mg ’ 1 · 5 2 mmo 1)、3 -胺基苯硫醇（3 81 mg ’ 3 · 0 4 mmo 1)、碳酸鉀（630 mg，4· 56 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（5. 0 mL) 之混合物於801：攪拌3小時。將反應混合物以水稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管 335 319427 200817409 柱層析（乙酸乙酯/甲醇= 1 00/0— 80/20)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（396 mg，80%)。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 6 0.79-0.86 (4H，m), 1· 89-1.99 (1H，m)，5.38 (2H，s)，6.61-6· 66 (1H，m)， β·66-6·70 (1H，m)，6·74 (1H，t，J=1.9 Hz)，6·83 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7.86 (1H, d? J = 9· 6 Hz)，8· 14 (1H, s)，11. 16 (1H，s)。實施例148 1^-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2—1：)]嗒畊-6-基} 氧基）- 2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾-5 -甲醯胺之生產

於冰冷卻下添加1，3-二曱基-1 Η-π比峻-5-碳醯氯（51 mg，〇· 321 mmol)於Ν，Ν-二曱基乙醯胺（1· 〇 mL)之溶液至 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烧曱酿胺（100 mg，0.306 mmol)於N，N-二甲基乙酿胺 (4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於冰冷卻下，添加;ε厌酸氮納水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 319427 336 200817409 以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（曱醇 /乙酸乙酯=0/1 00— 5/95)將殘留物純化，以及從曱醇/乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（88. 8 mg，65%)之淺黃色結晶。熔點237t：〇 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.75-0.90 (4H, m)5 1.85-2·00 (1H，m)，2.19 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·84 (1H，s), 7·07 (1H，d，J = 9.3 Hz)，7·15-7·25 (1H，m)， 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.93 (1H, s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10, 10 (1H，s)，11. 07 (1H， s) 〇實施例149 ?^-[3-（{2-[(^.二曱基甘胺醯基）胺基]咪唑并[1，2-13]嗒啡-6-基}氧基）苯基]-1，3一二曱基一iη-吡唑一5—甲醯胺之生產

添加1，3-二甲基吡唑-5-碳醯氯（270 mg，1· 7 mmol) 至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2基]_N2，nl —甲基甘胺醯胺（196 mg，〇·6 mmol )於N-甲基σ比咯咬酉同 (5· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫携拌5小時。將反 337 319427 200817409 應混合物以1N氮氧化納水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯 /甲醇=100/0 — 60/40)將殘留物純化，並且從乙酸乙醋沈殿而得標題化合物（131 mg ’ 49%)之白色粉末。溶點21〇 °c。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.19 (3Η, s) 2 27 (6Η s)，3· 13 (2Η，s)，3· 98 (3Η，s)，6· 83 (1Η，s)，6· 99-7· 04 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 1

Hz)，7.59-7.64 (lH，m)，7.68(lH，t，J = 2.1Hz)，8.04 (1H，s)，8· 07 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，l〇· 25 (1H，s)，10· 37 (1H， s)。實施例150 N-[3-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒哄-6 —基} 硫基）本基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾-5 -曱酿胺之生產

添加1，3-二甲基吡唑-5-碳醯氯（159 mg，1. 〇 _〇1) 至N-{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[1，2—b]嗒畊—2 —基} 裱丙烷甲醯胺（195 mg，0· 6 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（3. 〇 mL·)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物以水稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇=1〇〇/〇—7〇/3〇)將 319427 338 200817409 殘留物純化，以及從甲醇沈澱而得標題化合物（245 mg，91〇/〇) 之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.78-0.87 (4Η, m), 1.89-1.99 (1Η? m), 2.19 (3H, s)5 3.98 (3H, s), 6.82 (1H，s)，6·94 (1H，d，>9·4 Hz)，7·31-7·36 (1H，m)， 7·47 (1H，t，】 = 7·8 Hz)，7·81 —7·86 (1H，m)，7.90 (1H， dd, J = 9.4, 0.5 Hz), 7.99 (1H, t5 J = 1.9Hz), 8. 15 (1H, s)，10· 25 (1H，s)，11· 16 (1H，s)。熔點 251°C。實施例151 N-[6-(3-胺基苯氧基）味唾并[1，2-b]塔哄-2基]-N2, N2-二甲基甘胺醯胺之生產

利用微波合成器將N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基） - N2, N2-二曱基甘胺醯胺（517 mg，1.5 mmol)、3-胺基苯酚 (491 mg ’ 4· 5 mmol )、碳酸鉀（415 mg，3· 0 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（3.0mL)之混合物於180°C攪拌40分鐘。以水稀釋反應混合物，並且過濾收集沈澱物。以乙酸乙酯洗滌所得之固體而得標題化合物（410 mg，84%)之褐色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 2.27 (6Η, s)5 3.13 (2Η, s)，5· 31 (2Η，s)，6· 28-6· 33 (1Η，m)，6· 36 (1Η，t，J = 2· 1 Hz), 6.41-6.46 (1H, m), 6.98 (1H? d, J = 9. 6 Hz), 7.05 ΠΗ，t，J = 8.1 Hz)，8·01 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8·04 (1H， 339 319427 200817409 S)，10· 35 (1H，S)。實施例152 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]塔D井-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-啦唑-5-曱醯胺對曱苯磺酸鹽之生產 ΧΗ>ν

HsC ^ 印丫、添加乙醇（80 mL)至N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基}氧基）-2-甲基苯基]-L3 —二甲基 1H-吼峻- 5-甲醯胺（2.00 g，4.49 _〇1)，並且將混合物加熱至7 0 C以得均勻溶液。添加對曱苯磺酸單水合物 (0· 90 g，4· 71 mmol)至混合物，並且將混合物自然冷卻至室溫。將溶劑減壓蒸發。添加己烷/乙醇（3/1，mL)至所得之殘留物，並且將混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沈澱之結晶，並且以己烷/乙醇（3: n洗滌。藉由加熱將; 得之結晶溶解於乙醇（4〇 mL)中並且將混合物自然冷卻至至概。過濾收集沈殿之結晶，並且以乙醇洗條。將結晶於減壓乾燥3小時而得標題化合物（2·34§，84%)之白色、会吉晶° 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.85 (4H, m)5 319427 340 200817409 1.87-1.97 (lH，m)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29 (3H，s)，3.98 (3H，s)，6· 82 (1H，s)，7.09 — 7· 15 (4H， m)，7·29 (1H，d，J = 2.7 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.4 Hz)， 7.47-7.51 (2H, m)5 7.96 ( 1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9. 6 Hz)，9· 81 (1H，s)，11. 17 (1H，s)。實施例153 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-坐-5 -甲醯胺苯石黃酸鹽之生產

使用Ν_[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[!，2一b] 嗒哄-6-基}氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二甲基-1H-吼唑-5-甲醯胺（2.00 g’ 4.49 mmol )、乙醇（100 mL)以及苯磺酸單水合物（0 · 8 3 g ’ 4· 71 mmo 1)，並且以與實施例15 2相同的方式進行反應，所得之標題化合物（2. 〇2 g，75%)為白色結晶。 W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0· 78-0·84 (4H, m)， l 87-1.97 (lH，m)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，3.97 (3H5 s), 6.80 (1H, s), 7.06-7.12 (2H, m)? 7.26-7.36 341 319427 200817409 (5H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.05 d，J = 9.6 Hz)，9·79 (1H，s)，11.13 (1H，s)。元素分析（C23H23N7〇3 · CefihOsS) 計算值：C，57.70 ;H，4.84; N，16.24。發現值·· C，57· 73 ; H，4· 80 ; N，16. 30。實施例154 N- [ 5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]味嗤并[1，2一b]塔D井-6-基} 氧基）-2-曱基本基]-1，3-二甲基-1Η-σ比唾-5 -甲酿胺甲磺酸鹽之生產

使用1^-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2-七] 塔啡-6-基}氧基）一2-甲基苯基]-1，3-二曱基-1Η-吼唑-5一甲醯胺（2.00g，4.49 mmol)、乙醇（80 mL)以及甲石黃酸（〇· 34 mL，4· 71 mm〇i)，並且以與實施例IK相同的方式進行反應’所得之標題化合物（1. 63 g，67%)為白色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0. 79-0.84 (4H5 m)5 1-87-1.97 (1H, m)? 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s) 〇，2· 4 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·81 (1H，s)，7·07-7·ΐ2

、n c (2H

m)，7·28 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.34 (1H，d，J = 8 7 H Μ%? 342 200817409 7·94 (1H，s)，8·05 (1H，d，>9.6 Ηζ)，9·80 (1H，s)， 11· 13 (1H，s)。元素分析（C23H23N7〇3 · CH4〇3S) 計算值：C，53· 23 ; H，5· 03 ; N，18· 10。發現值：C，53. 14 ; H，5· 05 ; N，18· 15。實施例155 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺0· 5 富馬酸鹽之生產

H3C N

V 、NH 添加乙醇（100 mL)至Ν-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基}氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-甲醯胺（2.00 g，4· 49 mmol)，並且將混合物加熱至75°C以得均勻溶液。添加富馬酸（〇. 55 g，4. 71 匪ο 1)至混合物，並且將混合物自然冷卻至室溫以及擾拌3 小k。過遽收集沈版之結晶’並且以乙醇洗務。將所得之母液減壓濃縮，並且添加乙醇（3〇 mL)至所得之殘留物。將混合物於60°C攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫並且靜置2小時，以及過濾收集沈澱之結晶，以及以乙醇洗滌。將結晶於70 C減壓乾燥3小時而得標題化合物（丨· 73 g， 319427 343 200817409 77%)之白色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.83 (4H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H? s), 3.98 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.81 (1H5 s), 7.05 (1H, d, J = 9. 5 Hz)，7· 10 (1H, dd，J = 8· 6，2· 6 Hz)，7· 28 (1H，d J = 2· 6 Hz)，7.35 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·94 (1H，s)，8.03 (1H，, d, >9.5 Hz)，9·80 (1H，s)，11.08 (1H，s)。元素分析（C23H23N7〇3· 0.5C4H4〇4) 計算值：C，59. 63 ; H，5. 00 ; N，19. 47。發現值：C，59. 58 ; H，4· 98 ; N，19· 47。實施例15 6 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6_基} 氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-甲醯胺〇· 5 琥珀酸鹽

使用Ν-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b] 塔畊-6-基}氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-口比唑-5-甲酸胺（2·00 g，4.49 mmol)、乙醇（100 mL)以及琥珀酸 (〇· 56 g ’ 4· Π mmol)，並且以與實施例155相同的方式進行反應，所得之標題化合物（I 〇4 g，46%)為白色結晶。 344 319427 200817409 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,78-0.83 (4H, m), 1·87-1·96 (1H，m)，2·19 (3H，s)，2·24 (3H，s)，2.49 (2H，s)，3· 97 (3H，s)，6· 80 (1H，s)，7· 04 (1H，d，J = 9· 6

Hz)，7· 09 (1H，dd，>8· 3，2· 6 Hz), 7· 27 (1H，d，J=：2. 6 Hz)，7.34 (1H，d，>8·3 Hz)，7·92 (1H，s)，8·〇2 (1H d，J = 9.6 Hz)，9·79 (1H，s)，11.06 (1H，s)。元素分析（C23H—· 0.5C4H6〇4) 計算值：C，59. 52 ; H，5· 19 ; N，19. 43。發現值·· C，59. 36 ; H，5. 19 ; N，19. 37。實施例157 N-[5-（{2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[i，2-b]塔哄—β —基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比哇-5 -曱醯胺對甲苯磺酸鹽之生產

添加四氳呋喃（5· 0 mL)與乙醇（5. 0 mL)至 [(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6_基}氧基）一2一氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-吡唑-5-甲醯胺（225 mg，〇. 5 mmol)，於70°C溶解，並且添加對甲苯磺酸單水合物（95 mg，0· 5 mmol)。再添加乙醇（15· 〇 mL)至混合物並且將不 345 319427 200817409 /谷物濾除。將;慮液濃縮，添加乙酸乙I旨（1 〇 mL)與乙醇（1 〇 mL)，並且將混合物再度濃縮。添加乙酸乙酯（1〇 mL)與乙醇（1. 0 mL) ’並且讓混合物於室溫靜置6小時。過濾收集沈殿之結晶，以少量的乙醇與乙醚連續洗滌，並且於8〇〇c 減麈乾燥6小時而得標題化合物（285 mg，92%)之白色結晶。 'Η-NMR (DMS0-d6，300 ΜΗζ) ά 0.75-0·85 (4H，m)， 1.85—L95 (1H，m)，2·19 (3H，s)，2·29 (3H，s)，3·98 (3H，s)，6·85 (1H，s)，7·08 (1H，d，JN9.6 Hz)，7·11 (2H, d5 1 = 1.1 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9· 6 Hz)，7· 47 (2H，d，J = 7. 7 Hz), 7· 50-7· 55 (1H，m)， 7·94 (1H，s)，8·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，10.10 (1H，s)， 11·09 (1H， s)。實施例158 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]一1，3-二曱基-1H-吼唑-5-曱醯胺苯磺酸鹽之生產严3

添加乙醇（50 mL)至N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-2-氟苯基]—1，3-二曱基 346 319427 200817409 -1H-吡唑-5-甲醯胺（ι· 00 g，2· 23 _〇〇，並且將混合物於80C攪拌20分鐘。添加苯磺酸單水合物（().41 g，2·33 mmol)至混合物，並且將混合物進一步攪拌1〇分鐘。將不溶物藉由過濾而除去，並且將混合物自然冷卻至室溫。讓混合物於室溫靜置16小時，並且過濾收集沈澱之結晶並以乙醇洗滌。將沈澱之結晶於8(rc減壓乾燥6小時而=標題化合物（1· 17 g，86%)之白色結晶。、 UMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.78-0· 84 (4H，m) 1·88-1·97 (1H，m)，2·19 (3H，s)，3·98 (3H，s)，6 85 (1Η，s)，7·1〇 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7·18 —7·24 (1Η m) 7·30-7·34 (3H，m)，7·41 (1H，t，J = 9.5 Hz)，7·52 —7 56 (1H，m)，7·58 —7·62 (2H，m)，7.95 (1H，s)，8·〇6 (1H d，J = 9· 6 Hz)，10· 10 (1H，s), 11· 11 (1H，s)。 ’ 元素分析（C22H2〇FN7〇3 · C6H6〇3S) 計算值：C，55· 35 ; H，4· 31 ; N，16. 14。發現值：C，55. 25 ; H，4· 33 ; N，16. 14。實施例159 N-[5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]味嗤并[1，2-b]塔D井—} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1 Η-17比唾-5 -甲酿胺甲石蔷酸鹽之生產 319427 347 200817409 严,

ch3so3h

將N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]塔哄-6-基}氧基）-2 -氟苯基]-1，3-二甲基-1Η-σ比嗤-5 -甲酿胺（1.00 g，2·23 mmo 1)於乙醇（5 0 mL )之溶液於7 0 °C授掉 2 0分鐘。添加曱石黃酸（〇 · 17 mL，2 · 3 3 mmo 1)至混合物，並且將混合物進一步擾掉10分鐘。將混合物自然冷卻至室溫，並且將溶劑減壓蒸發。添加己烷/乙醇（3 ·· 1，4〇 mL) 至所得之殘留物，並且將混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沈殿之沈殿物，並且以己烷/乙醇（3 :丨）洗滌。藉由加熱溶解所得之沈殺物於乙醇（4〇 mL)中，並且將混合物自然冷部至室溫。過濾收集沈澱之結晶，添加乙酸乙酯（2〇 mL) 至混合物，混合於加熱下於8(rc攪拌。在混合物冷卻至室 Μ之後，過濾收集沈澱物，以乙酸乙酯洗滌並且於1 減壓乾燥3小時而得標題化合物（〇· 32 g，26%)之白色結晶。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.77-0.83 (4H? m)5 1.86-1.96 (1Η, m), 2. 19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H? s), 7.08 (1H? d5 J = 9. 6 Hz), H7.23(lH，m)，7.39(1H，t，J = 96Hz)，751 — 755 (1H，m)，7·93 (1H，s)，8·04 (1H，d，J=：9.6 Hz)，1〇〇9 319427 348 200817409 (1H， s)， 11·08 (1H， s)。元素分析（C22H2〇FN7〇3 · CH4〇3S) 計算值：C，50. 64 ; H，4· 43 ; N，π. 97。發現值·· C，50. 63 ; H，4. 38 ; N，i8 u。實施例160 N-[5-({2-[(環丙基叛基）胺基]咪唾并[i，2—b]π荅π井-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η〜吡唑—5—曱醯胺〇· 5反丁烯二酯之生產

添加四氫呋喃（100 mL)至Ν〜[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基}氧基）一2一氟苯基]一1，3-二曱基-1H-吡唑-5-甲醯胺（2· 00 g，4· 45 mmol)，並且將混合物加熱至60°C以得均勻溶液。添加富馬酸（〇· 54 g，4. 67 mmol)至混合物並且讓混合物冷卻至室溫。將不溶物過濾，添加乙酸乙酯（50 mL)至濾液，並且將溶劑減壓濃縮至 1 /4。過濾收集沈澱之結晶，以乙酸乙酯洗滌，並且於8〇 °(：減壓乾燥3小時而得標題化合物（1· 88 g，83%)之白色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.77-0.82 (4Η, m), 349 319427 200817409 1.87-1·96 (1H，m)，2·19 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·61 (1H，s)，6·84 (1H，s)，7·07 (1H，d，J:9.6 Hz)， 7· 18_7· 23 (1H，m)，7· 39 (1H，ΐ，J = 9· 6 Hz)，7· 51-7· 54 (1H，m)，7.93 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.6 Hz)，10·09 (1H，s)，11· 06 (1H，s)。元素分析（C22H2〇FN7〇3· 〇.5C4H4〇4) 計算值：C，56· 80 ; H，4· 37 ; N，19· 32。發現值：C，56. 73 ; H，4. 33 ; N，19. 24。實施例161 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2 -氟苯基]-1-乙基-3-曱基-1Η-σ比峻-4 -曱醢胺之生產厂一 ch3

於冰冷卻及擾拌下添加草酸氯（2. 2 3 mL，2 6. 0 mmo 1) 至 1-乙基-3-甲基-1Η-σ比唾-4-致酸（2.00 g，13.0 mmol) 與N，N-二曱基曱醯胺（3滴）於四氫吱喃（3〇 mL)之溶液，混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘留物於冰冷卻下攪拌使溶解於N，N-二曱基乙醯胺（2〇 mL) 中，添加N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唾并[ι，2一b]塔哄 - 2-基]環丙烧甲醯胺（3· 27 g，10· 0 mmo 1)至其中，並且將 319427 350 200817409 混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物以丨N氫氧化鈉水溶液（5 0 mL)稀釋’並且以乙酸乙g旨/四氫σ夫喃（1 : 1，8 〇 mL ’ 40 mLx2)之混合溶劑萃取。將有機層以水（1〇 mLx3) 洗滌，並且減壓濃縮。藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇 = 100/0— 70/30)將殘留物純化，並且從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（2.39 g，產率52%)之白色固體。熔點199 °C。 4-丽R (DMSO-de，300 MHz) 3 〇·75 —〇·85 (4H，m)，138 (3H，t，>7·3Ηζ)，1·86-1.98 (1H，m)，2·33 (3H，s)， 4.09 (2H, q, J=7. 3Hz), 7.06 (1H, d, J = 9. 6Hz), 7· 07-7· 15 (1H，m)，7· 36 (1H，dd，J = l〇· 2，9. 〇Hz)，7· 66 (1H，dd，J = 6.3，3·0Ηζ)，7·94 (1H，s)，8·04 (1H，dd， J-9.6，0·6Ηζ)，8·39 (1H，s)，9·54 (1H，s)，11·〇7 (1H，實施例162 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊-6 —基} 氧基）苯基]吡啶-2-甲醯胺之生產

液’並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加5%碳酸氫納 319427 351 200817409 水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙醋/甲醇二1 00/0— 80/20)將殘留物純化，以及從乙酸乙酯結晶而得標題化合物（131 mg，產率63%)之白色固體。丽R (DMSO-de，300 MHz) (5 0· 73-0· 87 (4H，m) 1· 86-1· 99 (1H，m)，7· 02 (1H，ddd，J = 8. 1，2· 5，0 7 Hz) 7· 07 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，7· 44 (1H，t，J = 8· 2 Hz)，7· 68 (1H，ddd，J = 7· 3，4· 7，1· 3 Hz)，7. 80-7· 85 (1H，m)，7· 9〇 (1H, t, J = 2. 3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.03-8.10 (2H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.72-8.76 (1H, m), 10.81 (1H, s) 11·09 (1H， s)。實施例163 N-[3-({2-[(環丙基魏基）胺基]味峻并[1，2-b]°荅哄-6-基} 氧基）苯基]異菸鹼醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烧甲醯胺（155 mg，0· 50 mmol)、N-甲基口比咯咬酮（3 mL) 以及σ比咬-4-碳醯氯鹽酸鹽（107 mg，0.60 mmol )，並且以與實施例162相同的方式進行反應而得標題化合物（163 mg，產率 78%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.75-0.85 (4H5 m), 1·84-2·00 (1H，m)，7·01-7·07 (1H，m)，7.08 (1H，d， 352 319427 200817409 J = 9· 6 Ηζ)，7· 46 (1H，t，J = 8· 1 Ηζ)，7· 63-7· 69 (1H，m)， 7.73 (1H，t，J = 2.1 Hz)，7·82-7·87 (2H，m)，7.98 (1H， s)，8.06(lH，d，J = 9.6Hz)，8.76-8.81(2H，m)，10.62 (1H，s)，11· 09 (1H, s)。實施例164 N -[3-（{2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2一荅d井-6-基} 氧基）苯基]菸鹼醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[L 2一b]塔哄一2 —基] ί哀丙烧甲酿胺（155 mg’ 0· 50 mmo 1)、N-甲基u比洛ϋ定酮（3此）以及吼咬-3-碳醯氯鹽酸鹽（107 mg，〇· 6〇 mmol)，並且以與實施例162相同的方式進行反應而得標題化合物（89 mg，產率 43%) 〇 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 〇. 74-0. 87 (4H, m) 1. 86-1. 99 (1H, m), 7. 03 (1H, dd, J = 7. 8, L 8 Hz), ? 〇8 (1H，d，】=9·6 Hz)，7·45 (1H，t，J = 8.4 Hz)，7·57 (1H， dd, J = 7. 8, 4. 8 Hz), 7. 66 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7 73 (jg t，J = 1.9 Hz)，7·98 (1H, s)，8.06 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 8· 28 (1H，dt，J = 7· 9，1· 9 Hz)，8· 76 (1H，d，J = 3· 9 Hz) 9·09 (1H，s)，10.57 (1H，s)，1ΐ·〇9 (ih，s)。實施例165 N-[3_({2-[(環丙基魏基）胺基]咪唾并[i，2一b]塔D井-6 —美} 319427 353 200817409 氧基）苯基]苯曱醯胺之生產

使用N-[6 -（3-胺基苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔□井-2-基] 環丙烷曱醯胺（155 mg，0· 50 mmol)、N-甲基吡咯啶酮（3 mL) 以及苯曱醯氟（〇· 070 raL，0· 60 mmol)，並且以與實施例 162相同的方式進行反應’而得標題化合物（l76mg，產率 85%)。熔點 265°C。 !H-NMR (DMS〇-de5 300 MHz) 5 0.74-0.86 (4H, m), 1· 87-1· 99 (1H，m)，7· 00 (1H，ddd，J = 8· 1，2· 4，0· 8 Hz)， 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.49-7.64 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.74 (1H t, 1 = 2.1 Hz), 7.90-7.97 (2H, m)? 7.98 (1H, s), 8.05 (1H，d，J=9.5 Hz)，1〇·38 (1H，s)，11·〇9 (1H，s)。實施例166 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）苯基]-1，3-噻唑_2-甲醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烷曱醯胺（155 mg，〇·50 mmol)、N-甲基吡咯啶酮（3 mL) 以及1，3-嗟峻-2-碳酸氯（89 mg，0·60 mmol )，並且以與 354 319427 200817409 而得標題化合物（136 實施例162相同的方式進行反應， mg，產率 65%)。〇· 76-0· 85 (4H，m)， ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 〇

Id, J = 8. 2, 2. 4, 1. 0 Hz), OH, t, J-8. 1 Hz), )，8· 06 (1H，dd，J = 9· 6, 1.86-1·99 (1H，m)，7·〇3 (1H，ddd 7·07 (1H，d, J = 9.6 Hz)，7.44 〇 7· 75-7· 83 (2H，m)，7. 98 (1H，s)， 0·6 Hz)，8·11 (1H，d，J = 3.〇 Hz)，8·15 (1H，d，J = 3·

Hz)，10· 94 (1H，s)，11· 〇9 (1H，s)。實施例167 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]塔畊-6_基} 氧基）本基]-1, 3-《 —曱基-1H-σ比唾-4-曱酿胺之生產

先添加Ν，Ν-—甲基曱醯胺（2滴）接著添加草酿氯 (0· 171 mL，2· 0 mmol)至 1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-叛酸（140 mg，1· 0 mmol)於二氯曱烷（10 mL)之懸浮液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘留物以N-曱基响嘻咬酮（5 mL)稀釋，添加N-[ 6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（155 mg，0.50 mmol)，並且將混合物於室溫攪拌6小時。添加〇·5Ν氫氧化鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇= 1 00/0— 70/30)將殘留物純化。將目標區分減壓濃縮， 355 319427 200817409 並且以二異丙醚洗滌殘留物而得標題化合物（丨26 mg，產率 58%)之白色固體。 4-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 〇·74—〇·87 (4H m)， 1·86-1·99 (1H，m)，2·33 (3H，s)，3·81 (3H，s)，6·93 (1H，dd，J = 8· 1，1· 8 Hz)，7· 05 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 38 (1H，ΐ，J = 8.1 Hz)，7·55 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7·64 (1H， t，J = 2.1 Hz)，7.97 (1H，s)，8.05 (1H，d，J = 9 6 Hz)， 8·27 (1H，s)，9·78 (1H，s)， ΐι·09 (1H，s)。實施例168 N-[6-(3-胺基-4-乙基苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊-2-基] 環丙烧甲醢胺之生產

將N-(6-蛾嗓唾并[1,2-b]嗒哄-2-基）環丙烷曱醯胺 (984 mg ’ 3. 0 mmol)、3-胺基-4-乙基苯紛（617 mg，4· 5 mmol)、碳酸鉀（829 mg，6· 0 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（9 mL)之混合物於150°C攪拌24小時。將反應混合物以水稀釋並且以乙酸乙酯/四氳吱喃（3 : 1)之混合溶劑萃取。將有機層減壓濃縮’並且藉由石夕膠管柱層析（己烧/乙酸乙酯=50/50— 0/100)將殘留物純化以及從乙酸乙酯/二異丙醚之混合溶劑再結晶而得標題化合物（7〇6 mg，產率70%) 之卡其色固體。 ^-NMR (DMS0-de，300 MHz) 5 0· 73-0. 88 (4H，m)，1 14 319427 356 200817409 (3H，t，J = 7· 4 Ηζ)，1· 85-2.00 (1H，m)，2· 43 (2H，q， J = 7. 4 Hz)，5· 07 (2H，s)，6· 31 (1H，dd，J = 8· 1，2· 7 Hz)， 6·42 (1H，d, >2·7 Hz)，6·93 (1H，d，J = 9.6 Hz)，6·95 (1H，d，J = 7· 8 Hz), 7· 97 (1H，s)，7· 98 (1H，d， J = 9· 0 Hz)，11· 05 (1H，s)。實施例169 N-[5-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-乙基苯基]-1，3-二曱基-1Η-吼唑-5-曱醯胺之生產

添加1，3-二曱基-1Η-σ比峻-5-碳酿氯（143 mg，0· 90 ramol)至N- [6_(3-胺基-4 -乙基苯氧基）口米唾并[i，2—b]。荅畊-2-基]環丙烧甲醯胺（202 mg，0·60 mmol)於N-曱基口比咯啶酮（3 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授掉8小時。添加1N鼠氧化納水；谷液至反應混合物，並且將混人物以乙酸乙i曰萃取。將有機層減屡浪縮’並且藉由秒膠管柱層析 (乙酸乙酯/甲醇= 100/0— 80/20)將殘留物純化，以及從乙酸乙醋/二異丙醚之混合溶劑再結晶而得標題化合物（167 mg，產率61%)之白色固體。 NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 〇· 76-〇 84 m λ • ^m)，1 · 15 (3Η，t，J = 7.6 Ηζ)， 1·84-2·00 (1Η，m)，2·ι9 (3Η s) 319427 357 200817409 2.63 (2H，q，J = 7.6 Ηζ)，3·97 (3H，s)，6.80 (1H，s)， 7· 04 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 15 (1H，dd，J = 8· 6，2· 6 Hz)， 7.23 (1H，d，J = 2.6 Hz)，7·37 (1H，d，J = 8.6Hz)，7·94 (1H，s)，8·03 (1H，dd, J = 9.6，0·6 Hz)，9·82 (1H，s)， 11·07 (1H， s)。實施例170 N-[3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪tr坐并[i，2-b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-甲醯胺之生產

添加1-[3-(二曱基胺基）丙基]—3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（192 mg，1· 〇 mm〇l)與三乙基胺（〇· 279 mL，2. 0 mmol) 至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-基]環丙烧甲胺（155 mg ’ 〇· 50 ππηο 1)、1Η-口比ϋ坐-5-叛酸（84 mg， 0· 75 mmol)、1-經基苯并三峻（ιοί呢，0.75 mmol)以及 N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物，並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加水至反應混合物，並且以乙酸乙酯/四氫吱喃之混合溶劑萃取混合物。將有機層減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=1 〇〇/〇— 7〇/3〇)將殘留物純化以及從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（43 mg，產率21%)之白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.73-0.88 (4H? m)5 1· 87-1· 99 (1H，m)，6· 76 (1H，s)，6· 95 (1H，dd，J = 8·工， 319427 358 200817409 1·8Ηζ)，7.05(lHd，>9·6Ηζ)，7·39(1Η，t，J = 8.4Hz)， 7.73 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7· 79 (1Η，s)，7.89 (1Η，s)， 7.98 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.6 Hz>，1〇·20 (1H，s)， 11· 07 (1H，s)，13.42 (1H，s)。實施例171 N-{6-[ (4-胺基苯基）硫基]咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺之生產

添加碳酸鉀（1 · 27 g，9· 14 mmo 1)與4-胺基硫紛（〇· 92 g，7· 31 mmol)至 N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）-2-曱基環丙烷曱醯胺（2· 0 g，6. 10 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺 (20· 0 mL)之溶液，並且將混合物於8〇°c攪拌4小時。在混合物冷卻至室温之後，添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以及以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸發，並且過濾收集殘留物以及以乙酸乙酯洗滌而得標題化合物（丨53 g，77%)之褐色結晶。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.78-0.85 (4H, m), 1-87-1.97 (1H, m), 5.68 (2H, s), 6.60-6.67 (3H? m)5 7·24-7·29 (2H，m)，7·78 (1H，d，J = 9.5 Hz)，8.06 (1H， 359 319427 200817409 s)， 11·09 (1H， s) 〇實施例172 N-{6-[3-( {[(苯基乙醯基）胺基]硫羰基}胺基）苯氧基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷甲醯胺之生產

添加硫氰酸鉀（292 mg，3· 0 mmol)至苯乙醯氯（155 mg，1· 0 mmol)於乙腈（20 mL)之溶液，並且將混合物於60 °C攪拌3小時以及減壓濃縮。將殘留物以四氫呋喃（20 mL) 稀釋。添加N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[l，2-b]嗒畊-2-基]環丙院甲醯胺（155 mg’ 0·50 mmo 1)至反應混合物，並且將混合物於室溫授拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，添加水至殘留物並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇=1〇〇/〇 -> 70/30)將殘留物純化以及從二異丙醚沈澱而得標題化合物（142 mg，產率58%)之白色固體。 -NMR (DMS0-d6，300 MHz) 3 0.75-0·86 (4H，m)， 1.86-1.98 (1H，m)，3.81 (2H，s)，7.04 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7. 10-7. 19 (1H，m)，7.23-7.38 (5H，m)，7.45 (2H， d, J=5.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1h! d，J = 9. 6 Hz)，11. 〇7 (ih，s)，ii. 72 (1H，s)，12. 46 (1H， s) o 實施例173 319427 360 200817409 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊-6_基} 氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-曱醯胺之生產

於冰冷卻及擾拌下添加草醢氯（〇 · 171 mL，2 · 0 mmo 1) 至 1，3-二曱基-1Η-σ比唾-4-叛酸（140 mg，1· 0 _〇1)與 Ν，Ν-二曱基曱醯胺（2滴）於四氳呋喃（10 mL)之溶液，以及將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。於冰冷卻及攪拌下將殘留物溶解於N-曱基吡咯啶酮（5 mL)，添加N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙炫曱醯胺（164 mg，0· 50 mmol)，以及將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物以乙酸乙酯（8〇 mL)稀釋，並且以1N氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)與水（1〇 mLx3)洗滌。將有機層減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇 = 100/0— 70/30)將殘留物純化以及從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（88 mg，產率39%)之白色固體。熔點2〇5°C。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.88 (4H, m), 1.86-L99 (1H, m), 2.32 (3H, s)? 3.81 (3H, s), 7.06 (1H，d，】 = 9·5 Hz)，7·06-7·14 (1H，m)，7·36 (1H，dd， J = 10.2，9·0 Hz)，7·66 (1H，dd，J = 6.4，3·2 Hz)，7·94 (1H，s)，8·03(1Η，d，J = 9.5Hz)，8·32(1Η，s)，9.53(1H， 319427 361 200817409 s)，11. 06 (1H，S)。實施例17 4 N- [ 5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]π米唾并[l，2_b ]塔哄-6 —基} 氧基）-2-氟苯基]-1-乙基-1Η-ϋ比唾-5-甲龜胺之生產

使用 1-乙基-1Η-吡唑-5-羧酸（140 mg，1. 0 mmol)、 N，N-二曱基甲醯胺（2滴）、四氫呋喃（i〇 mL)、草醯氯（〇· 172 mL，2· 0 mmol)、N-曱基吡咯啶酮（5 mL)以及N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷甲醯胺 (164 mg，0· 50 mmol)，並且以與實施例173相同的方式進行反應而得標題化合物（119 mg，產率5 3%)。溶點2 0 9 °C。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.75-0.86 (4Η, m), 1.31 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.86-1.98 (1H, m), 4. 50 (2H, q, J = 7· 2 Hz)，7· 07 (1H，d，J=2· 0 Hz)，7· 08 (1H，d，J=9· 5 Hz)，7· 22 (1H，ddd，J = 9· 0，3· 9，3· 0 Hz)，7· 41 (1H，dd， J = 10.2, 9.0Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.55 (1H, d? J-2. 0

Hz)，7·94 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.5Hz)，10·19 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。實施例175 、 N-[5_( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒啡—6-基} 319427 362 200817409 氧基）-2-氟本基]-3-甲基異曙峻-4 -甲酸胺之生產

使用3-曱基異曙嗤-4-叛酸（127 mg，1 · 0 mmol )、N，N-二甲基甲醯胺（2滴）、四氫呋喃（i〇 mL)、草醯氯（〇· 172 mL， 2· 0 mmol)、N-曱基吡咯啶酮（5 mL)及N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（164 mg ’0· 50 mmol)，並且以與實施例173相同的方式進行反應而得標題化合物（143 mg，產率65%)。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.75-0.86 (4H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.40 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9. 3 Hz)，7· 14—7· 21 (1H，m)，7· 40 (1H，dd，J = 10· 2，9· 0 Hz)， 7· 66 (1H，dd，J = 6· 3，2· 7 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 04 (1H， d，J = 9· 3 Hz)，9· 48 (1H，s)，10· 19 (1H，s)，11· 06 (1H， s)。實施例176 N—[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氣基2-氣苯基]-5 -曱基異嗜σ坐-4 -曱酸胺之生產 363 319427 200817409

使用N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）味唾并[1，2-b]塔啡 -2-基]環丙烷曱醯胺（164 mg，0· 50 mmol )、N-曱基吡咯啶酮（5 mL)以及5 -甲基異曙17坐-4-碳酸氯（146 mg，1.00 匪ο 1 )，並且以與實施例16 2相同的方式進行反應，而得標題化合物（112 mg，產率51%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.75-0.85 (4Η5 m), 1.86-1·98 (1Η，m)，2·66 (3Η，s)，7·08 (1Η，d，J = 9.6

Hz)，7· 19 (1H，ddd，J = 9· 0，3· 9，3· 0 Hz), 7. 41 (1H，dd， J = 9.9，9·0Ηζ)，7·62(1Η，dd，J = 6.3，3·0Ηζ)，7.94(i}j s)，8· 05 (1H，dd，J = 9· 6，0· 6 Hz)，9· 06 (1H，s)，l〇· 〇9 (1H， s)， 11·08 (1H， s)。實施例177 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6〜基} 氧基）-2 -氟苯基]-1，5-二甲基-1Η-σ比嗤-4-甲醯胺之生產

319427 364 200817409 使用1，5-二甲基-1 Η-°比唾-4-叛酸（140 mg，1.0 _〇1)、N，N-二曱基甲醯胺（2滴）、四氫呋喃（1〇 mL)、草酿氯（0.172 mL，2.0 mmol)、N-甲基π比嘻咬酮（5 mL)以及 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊_2-基]環丙烧甲醯胺（164 mg，0· 50 mmol)，並且以與實施例173 相同的方式進行反應而得標題化合物（106mg，產率47%)。 ifi-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 〇·75-0·86 (4H，m)， 1·85-1·98 (1Η，m)，2·48 (3Η，s)，3·75 (3Η，s)，7·06 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 13 (1H，ddd，J = 8· 9，3· 8，3· 1 Hz)， 7·36 (1H，dd，J = 10.2，9·0 Hz)，7·58 (1H，dd，J = 6.3, 3· 0 Hz)，7·94 (1H，s)，8.04 (1H，s)，8.04 (1H，dd， J = 9.6，0·6 Hz)，9.63 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)。實施例178 N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-4-甲基-1，3-嗟嗤-5 -曱酿胺之生產

使用 4-曱基-1，3- 嗟唆-5-叛酸（143 mg，1.0 mmol)、 1^^-二甲基曱醯胺（2滴）、四氫吱喃（1〇1111〇、草醯氯（0.172 mL，2· 0 mmol)、N-曱基°比咯咬酮（5 mL)以及 N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺 365 319427 200817409 (164 mg，〇· 50 mmol)，並且以與實施例173相同的方式進行反應而得標題化合物（179 mg，產率79%)。 4-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 〇·73-0·86 (4H，m)， 1.85-1.98 (lH，m)，2.63(3H，s)，7.08(lH，d，J = 9.5 Hz)，7· 20 (1H，ddd，J = 8· 8，3· 7，3· 2 Hz)，7· 40 (1H，dd， J = 9· 9，9. 3 Hz)，7· 59 (1H，dd，J = 6· 6，3· 0 Hz)，7· 94 (1H， s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.14 (1H, s), 10.13 (1H, s), 11· 07 (1H, s)。實施例179 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-5-甲基-1，3-嗔峻-4-甲醯胺之生產

使用 5-曱基-1，3-°塞唾-4-叛酸（143 mg，1 · 0 mmol )、 N，N-二曱基曱醯胺（2滴）、四氫呋喃（l〇mL)、草醯氯（0. 172 11^，2.〇111111〇1)、1^-曱基吡咯啶酮（5 111[)以及1^-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺 (164 mg，〇· 50 mmol)，並且以與實施例173相同的方式進行反應而得標題化合物（1 〇 7 mg，產率4 7%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 1·86-1·98 (1H，m)，2.78 (3H，s)，7·08 (1H，d，J = 9.6 366 319427 200817409 Ηζ)，7· 08-7· 16 (1H，m)，7· 42 (1H，dd，J = l〇· 5, 9· 0 Hz)， 7· 95 (1H，s)，8· 00 (1H，dd，J = 6· 6，3· 0 Hz)，8. 05 (1H， d，J = 9.6 Hz)，9.02 (1H，s)，9·94 (ih，s)，n og (1H， s) ° 實施例180 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊—6 —基} 氧基）-2-氟苯基]-3-曱氧基-1-甲基η塞嗤一5-甲醯胺之生產

使用3-曱氧基-1_曱基-1Η-吡唑一 5-致酸（156 mg，1.0 mmol)、N，N-二曱基曱醯胺（2滴）、四氫呋喃（15 ‘）、草酿氯（〇· 172 mL，2· 0 mmol)，N-甲基吡咯啶酮（5 mL)以及 N- [ 6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唾并[1，2-b]4 D井-2-基]環丙烷甲醯胺（164 mg，0.50 mmol)，並且以與實施例173 相同的方式進行反應而得標題化合物（85 mg，產率36%)。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.84 (4H, m)5 L86-1·98 (1H，m)，3·80 (3H，s)，3·92 (3H，s)，6·50 ㈤，s)，7· 〇8 (ih，d，J = 9· 6 Hz)，7· 21 (1H，ddd，J = 9· 1， 4·〇, 3.1 Hz)，7·40 (1H，dd，>1〇·〇, 9·ι hz)，7·53 (1H， dd，J = 6· 3, 3· 0 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 05 (1H，加，J二9· 6, 319427 367 200817409 0·6 Ηζ)，10·14 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)。實施例181 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊刊―基} 氧基）-2-氟苯基]-3-乙氧基-1-甲基-1 η—吡唑一5-曱醯胺之生產〇」 ch3

使用3-乙氧基-：[-曱基-1H-吡唑—5-羧酸（i7〇mg，1.0 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（2滴）、四氫呋喃（15 mL)、草醢氣（0· 172 mL，2· 0 mmol)、N-甲基吡洛σ定酮（5mL)以及 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2—b]嗒畊-2-基]環丙院甲酿胺（164 mg，0· 50 mmol)，並且以與實施例173 柏同的方式進行反應而得標題化合物（92 mg，產率38%)。 -NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·76-0·85 (4H，m)，1·30 (3Η, t, J，7.0 Hz), 1.85-1.99 (1H? m), 3.91 (3H, s), 4·12 (2H，q，J = 7.0 Hz)，6·48 (1H，s)，7·〇8 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7· 18-7· 25 (1H，m)，7· 36-7· 45 (1H，m)，7. 53 (1H，dd，>6·5, 3·1 Hz)，7·94 (1H，s)，8·05 (1H，dd， Ν9·6，〇·4 Hz)，1〇·12 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)。實施例18 2 368 319427 200817409 N-[5_({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊—^基} 氧基）-2-氟苯基]-3一（2一甲氧基乙氧基一甲基—1H_比唑 - 5-甲醯胺之生產

使用3 -（2-曱氧基乙氧基）-1-甲基一ΐΗ-σ比唾-5-叛酸 (200 mg，1· 0 mmol)、Ν，Ν-二曱基曱醯胺（2滴）、四氫呋口南（15 mL)、草醯氯（0.172 mL，2·0 mmol)、N-甲基σ比咯σ定酮（5 mL)以及N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b] 嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（164 mg，0.50 mmol)，並且以與實施例173相同的方式進行，反應而得標題化合物（128 mg，產率 50%)。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.85 (4H, m), 1·85-1·99 (1H，m)，3·29 (3H，s)，3·59-3·67 (2H，m), 3·91 (3H，s)，4·15-4·23 (2H，m)，6·49 (1H，s)，7.08 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·18-7·25 (1H，m)，7·41 (1H，dd， J = 10.1，9·1 Hz), 7·53 (1H，dd，>6.4，2.9 Hz)，7.94 (1H，s)，8· 05 (1H，dd，J = 9· 5，0· 7 Hz)，10· 14 (1H，s)， 11·07 (1H， s)。實施例183 369 319427 200817409

6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-2-胺之生產 h2n 利用微波合成器將6-碘咪唑并[l，2-b]嗒啡-2-胺 (390 mg，1· 5 mmol)、3-胺基苯酚（491 mg，4· 5 mmol)、碳酸钟（415 mg，3· 0 _〇1)以及N，N-二甲基甲醯胺（3 mL) 於180°C攪拌40分鐘。將反應混合物以水稀釋，並且以乙酸乙酯/四氳呋喃（1 ·· 1)之混合溶劑萃取。將有機層減壓濃縮’並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇=1 60/40) 將殘留物純化。將目標區分減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇=】〇〇/〇-> 8 0/20)將殘留物純化以及從乙酸乙酯沈澱而得標題化合物（133 mg，產量37%)之紫色固體。 ^-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5.27 (2H? s), 5.31 (2H, s)，6·23 (1H，ddd，>7·8，2·4，0·9 Hz)，6·27 (1H，t， J二2·1 Hz)，6·38 (1H，ddd，J = 8.1，2·1，0·9 Hz)，6.69 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7.14 (1H, s)，7.68 (1H，dd，J = 9.3，0·6 Hz)。實施例184 N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]一5-曱基異噚唾-4-曱酿胺之生產 370 319427 200817409

使用N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（162 mg，0· 50 mmol)、N-曱基吡咯咬酮（5 mL)以及5-甲基異噚11坐-4-碳酿氯（146 mg，1. 0 mmol )，並且以與實施例162相同的方式進行反應而得標題化合物（174 mg，產率80%)。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.88 (4H, m), 1.86 —1·99 (1H，m)，2·26 (3H，s)，2·66 (3H，s)，7·04 (1H5 d, J = 9. 6Hz)? 7.09C1H, dd, J = 8. 6, 2. 6 Hz), 7.29 (1H，d，J=2.6 Hz)，7·35 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.93 (1H， s)，8.03 (1H，dd，】=9·6，0·4 Hz)，9· 02 (1H，s)，9·75 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例185 N-[6-(3-胺基-4-溴苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔D井-2-基]環丙烷曱醯胺之生產

將N-（6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷甲醯胺 (3· 28 g，10 mmol)，3-胺基-4-溴苯酚（2· 82 g，15 mmol)、 371 319427 200817409 石厌酸鉀（2· 76 g，20 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（20 mL) 之混合物於110 C攪拌24小時，接著於i5〇攪拌24小時。將反應混合物以水稀釋，並且以乙酸乙酯/四氫呋喃 (1 · 1)之混合溶劑％取。將有機層減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層法（己烷/乙酸乙酯=5〇/5〇— 〇/丨〇〇)將殘留物純化以及從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（丨· 85 g，產率48%) 之淺黃色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.74-0.88 (4Η, m), 1.86-1.98 (1Η, m), 5.51 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8. 6, 2.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2. 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7. 37 (1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 99 (1H, s), 8. 02 (1H, d，J = 9· 6 Hz)，11· 08 (1H，s)。實施例186 N-[2-溴-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊 - 6-基}氧基）苯基]-1，3-二曱基-1 η-吡唑-5-曱醯胺之生產

添加1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-碳醯氯（310 mg，1. 95 mmol)至N-[6-(3-胺基-4-溴苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊 -2-基]環丙烧甲醯胺（582 mg，1.50 mmol)於N-曱基。比口各唆酮（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授拌18小時。添 319427 372 200817409 加5%破酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃（1 : 1)之混合溶劑萃取。將有機層以水洗知、’以無水硫酸納乾餘，過滤，以及減壓濃縮。將殘留物懸浮於乙酸乙酯中，並且將混合物於加熱回流下攪拌15 为知。在反應混合物冷卻至室溫之後，過濾收集沈殿物，以乙酸乙酯洗滌，並且減壓乾燥而得標題化合物（658 mg，產率86%)之膏狀固體。 !H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.88 (4H, m)5 1·86-1·98 (1H，m)，2·20 (3H，s)，3.98 (3H，s)，6·83 (1H，s)，7· 10 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 20 (1H，dd，J = 8· 9, 2.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2. 9 Hz), 7.79 (1H, d, J=8. 9

Hz)，7· 95 (1H，s)，8· 06 (1H，dd，J = 9· 6，0· 6 Hz)，9· 97 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。，實施例187 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊-6 —基} 氧基）苯基]-3-曱基吡咬一 2-曱醯胺之生產

於冰冷卻下添加三乙基胺（〇· 〇8 mL，0· 549 mmol)與 1-[3-(二曱基胺基）丙基]一3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（99 mg，0· 517 mmol)至 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b] 塔哄-2-基]環丙烷曱醯胺（；[00 mg，0.323 mmol)、3-曱基 373 319427 200817409 。比咬-2-羧酸（66 mg ’0· 485 mmol )以及1 -經基苯并三吐（71 mg，0· 522 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於至溫授掉2 0小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧 = 80/20— 1 00/0)將殘留物純化以及從乙酸乙酯/甲醇再結晶而得標題化合物（98 mg，71 %)之無色結晶。 (DMS0-de，300 MHz) 5 0·70-0·90 (4H，m)， 1·85-2·00 (1Η，m)，2·55·(3Η，s)，6·95-7·05 (1Η，m)， 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz)? 7.41 (1H, t, J = 7. 8 Hz)? 7· 45-7· 55 (1H，m)，7· 71 (1H，d，J = 8· 4 Hz)，7· 75-7· 85 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 8.50-8.55 (1H, m)? 10· 68 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例188 N-[3_({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-6-曱基吡啶-2-甲醯胺之生產

使用N-[6-(3 -胺基苯氧基）味σ坐并[1，2- b]塔哄- 2-基] 環丙烧曱醯胺（100 mg，0.323 mmol)、6-甲基吡啶-2-缓酸 (66 mg，0· 485 mmol )、1-[3-（二甲基胺基）丙基]-3-乙基 374 319427 200817409 碳二亞胺鹽酸鹽（99 mg，0· 517 mmol)、卜羥基苯并三唑（71 mg，0· 522 mmol)、三乙基胺（〇· 〇8 mL，0· 549 mmol)以及 N，N-二甲基曱醯胺（4. 0 mL)，並且以與實施例187相同的方式進行反應，所得之標題化合物（100 mg，72%)為無色結晶。 ^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 0.75-0·85 (4H，m)， 1·85-1·95 (1H，m)，2·62 (3H，s)，7·00-7·05 (1H，m)， 7.07 (1Η, d, J = 9.6 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7· 50-7· 55 (1H，m)，7. 79 (1H，d，J = 7· 8 Hz)，7· 85-7· 95 (3H，m)，8·05 (1H，d，J:9.6 Hz)，7·97 (1H，s)，10.56 (1H，s)， 11· 08 (1H，s)。實施例189 N-[6-(3-{[(曱基磺醯基）乙醯基]胺基}苯氧基）咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2一b]嗒畊-2-基] 環丙烷曱醯胺（100 mg，0· 323 mmol)、（曱基磺醯基）乙酸 (67 mg，0.485 mmol)、：1 -[3-（二甲基胺基）丙基]一3一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（99 mg，0.517 mmol)、1-羥基苯并三峻（71 rag，0· 522 mmol)、三乙基胺（〇· 〇8 mL，〇· 549 mmol)以及 N，N- 一曱基曱酿胺（4 · 〇 mL)，並且以與實施例18 7相同的方式進行反應’所得之標題化合物（87 mg，63%)為淺黃色 319427 375 200817409 結晶 °

j-NMR (DMSO-de，300 MHz) (5 〇· 75-〇 85 (4H 1.90-2.00 (1H, m), 3.15 (3H? s), 4 97 ,0T/ C2H， s)， 6.95-7.05 (1H，m)，7·05 (1H，d，J = 9 q 、 • 05 Hz)，7· 35 —7 45 (2H，m)，7· 57 (1H，s)，7· 95 (1H，s)，8 04 nn』 •、丄 11，d，J = 9· 3

Hz), 10· 58 (1H，s)，11· 08 (1H，s)。實施例190 N_(6-{3-[(3-經基-3-曱基丁醒基）胺基]笨氧基丨味唾并 [1，2-b]塔哄-2-基）環丙烧甲醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[l 2一b]嗒畊—2 —基] 環丙烧曱醯胺（10〇11^，0.323 111111〇1)、3-經基-3~甲基丁酸 (57 mg，0.485 mmol)、：1 -[3-（二曱基胺基）丙基]一3一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（99 mg，〇· 517 mmo 1)、1-經基苯并三。坐（71 mg，0· 522 mmol)、三乙基胺（〇· 〇8 mL，0· 549 mmol)以及 N，N-二甲基曱醯胺（4· 0 mL)，並且以與實施例187相同的方式進行反應，所得之標題化合物（22 mg，16%)為淺黃色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4Η, m)5 1.21 (6Η，s)，1· 90-2·00 (1Η，m)，2·41 (2Η, s)，4·69 (1Η， s)，6·90-6·95 (1H，m)，7·03 (1H，d，J = 9.4 Hz)， 7·30-7·45 (2H，m)，7·55-7·60 (1H，m)，7·96 (1H，s)， 376 319427 200817409 8· 04 (1H，d，J = 9· 4 Ηζ)，9· 97 (1H，s)，11· 〇9 (1H，s)。實施例191 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2 — b]嗒畊-2基卜2—環丙基乙醯胺之生產

將2-環丙基-N-(6-碘咪唑并[丨，2-b]嗒啡—2-基）乙醯胺（50111^，1.46 111111〇1)、3-胺基苯酚（479 呢，439111111〇1)、碳酸鉀（807 mg，5· 84 _〇1)以及N，N一二甲基甲醯胺（5 mL) 之混合物於12 0 C擾拌12小時。添加四氩σ夫喃/乙酸乙酯與飽和鹽水至反應混合物，並且將不溶物濾除。將濾液以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥，並且過濾。將溶劑減壓条發’並且藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=2〇/8〇— 0/100)將殘留物純化而得標題化合物（156 mg，33%)之淺黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.10-0.25 (2H, m), 0.45-0.55 (2H? m), 1.00-1.10 (1H, m), 2.25 (2H, d, J = 7· 2 Hz)，5· 31 (2H，s)，6· 30 (1H，d，J=8· 1 Hz)，6· 35 (1H，s)，6.43 (1H，d，J = 8.1 Hz)，6·95 (1H，d，J = 9.6

Hz), 7.05 (1H, t5 J = 8.1Hz), 7. 99 (1H, d5 J-9. 6 Hz), 8· 03 (1H，s)，l〇· 7〇 (1H，s)。實施例192 N-[5-( {2-[(環丙基乙醯基）胺基;I咪唑并[;1，2—b]嗒畊一6 一 377 319427 200817409 基}氧基）2氣本基]3- 一曱基-lH-ntb咬-5 -曱隨胺之生產 ·

使用2-環丙基(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）乙醯胺（171 mg，〇· 5 mmol)、N-(2-氟-5-羥基苯基）-1，3-二甲基-1H-口比唾-5 -甲醯胺（150 mg，〇· 6 mmol )、碳酸鉀（1 〇4 mg，0· 75 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)，並且以與實施例191相同的方式進行反應，所得之標題化合物（53 mg，23%)為淺粉紅色結晶。 ^-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 6 0·1〇-〇·20 (2H，m)， 0·40-0·50 (2H，m)，1·〇〇-1·ΐ5 (1H，m)，2·19 (3H，s)， 2.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3. 97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7· 07 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 15-7· 25 (1H，m)，7· 40 (1H， t，J = 9.6 Hz)，7·50-7·60 (1H，m)，7·98 (1H，s)，8·03 (1H，d，】 = 9·6 Hz), 1〇·〇9 (1H，s)，ΐ〇·68 (1H，s)。實施例193 N-[3-({2-[(環丙基乙醯基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄一6一基}氧基）本基]-1，3-二甲基-1H -吼。定-5 -甲酸胺之生產 319427 378 200817409

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）味唑并[1，2-b]嗒畊-2基] - 2-環丙基乙醯胺（100 mg，0.309 mmol)、1，3-二甲基一1Η一 σ比嗤-5-碳酿氯（64 mg，0· 404 mmol)以及Ν，Ν-二曱基乙醯胺（5· 0 mL)，並且以與實施例148相同的方式進行反應，所得之標題化合物（85 mg，62%)為無色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.15-0.25 (2H, m), 0.40-0.50 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H/ d, J = 6.9 Hz), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.42 (1H，t，J=8.1Hz)，7.60 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7·67 (1H， s)，8·02 (1H，s)，8·05-8·10 (1H，m)，10·23 (1H，s)， 10· 70 (1H，s)。實施例194 N-[5-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊_6_基} 氧基2-甲基苯基]- 4-曱基11比咬-2 -曱醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（120 mg，0· 371 mmol)、4-曱基吡 379 319427 200817409 σ疋-2-羧酸（76 mg，〇· 557咖〇1)、卜以一（二甲基胺基）丙土] 乙土反亞月女鹽酸鹽（114 mg，0.594 mmol )、1 -經基苯并二唑（81 mg，〇· 60〇 _〇1)、三乙基胺（0· 09 mL，0· 631 _〇1)以及H —甲基曱醯胺（6· 0 mL)，並且以與實施例 I87相同的方式進行反應，所得之標題化合物（40 mg，24%) 為淺黃色粉末。 H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4Η, m), 1.85-2.00 (1H, m)5 2. 35 (3H? s)? 2.44 (3H, s), 7. 00-7. 10 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.50-7.55 (1H，m)，7·85 —8·〇〇 (3H，m)，8·02 (1H，d，>9·3 Hz)， 8· 58 (1H，d，J=4· 8 Hz)，10· 31 (1H，s)，11. 07 (1H，s)。實施例195 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊—6_基} 氧基）- 2-甲基苯基]一2-曱基终驗醯胺之生產

〇 ° 使用N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧曱醯胺（120 mg，0.371 mmol)、2-曱基口比啶-3-羧酸（76 mg，0· 557 mmol )、1- [3-（二曱基胺基）丙基] - 3 -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（114 mg，0.594 mmol )、1-羥基苯并三唑（81 mg，0· 600 mmol)、三乙基胺（0· 09 mL，0. 631 mmol) 以及N，N-二曱基曱醯胺（6·0 mL)，並且以與實施例187相 380 319427 200817409 同的方式進行反應，所得之標題化合物（52 mg，31%)為淺粉紅色結晶。 'H-NMR (DMS〇-de? 300 MHz) 5 0.75-0,85 (4H, m), 1·85-1·95 (1H，m)，2·30 (3H，s)，2·59 (3H，s)， 7· 00-7.10 (2H，m)，7· 30-7· 35 (2H，m)，7.40-7.45 (1H， m)，7· 85-7· 90 (1H，m)，7· 93 (1H，s)，8· 02 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8·54 (1H，d，J = 3.0 Hz)，9·98 (1H，s)，11·06 (1H， s)。實施例1 9 6 N-（6-{4-甲基-3-[(吡啶-2-基乙醯基）胺基]苯氧基}咪唑并[1，2-b]塔哄-2-基）環丙烧甲酿胺之生產

於冰冷卻下以滴加方式添加三乙基胺（〇· 21 mL，1.484 mmol)與氰基磷酸二乙酯（〇· 12 mL，0·816 mmol)至 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[i，2一b]嗒畊一2-基] 環丙烧甲醯胺（120 mg，0·371 mmol)與吼咬-2-基乙酸鹽酸鹽（129 mg，0· 742 mmol)於 N，N-二甲基曱醯胺（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫擾拌3小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫納水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鎂乾燥，並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇二1 00/0— 95/5)將殘留物純化以及從乙酸乙酯再結 319427 381 200817409 晶而得標題化合物（6 7 mg，41 %)之淺黃色結晶。 4-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·75-0·85 (4H, m)， 1.90-2.00 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6· 90-7· 00 (1H，m)，7· 00 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7. 20-7· 30 (2H，m)，7· 40 (1H，t，J:7.8 Hz)，7.50 — 7.55 (1H，m)， 7·70-7·80 (1H，m)，7·91 (1H，s)，7·99 (1H，d，】 = 9·6 Hz)，8· 50-8· 55 (1H，m), 9· 79 (1H，s)，11· 05 (1H，s)。實施例197 N-[5-({2-[(環丙基獄基）胺基]味唆并[1，2-b]°荅哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-3-曱基11比咬-2-曱醯胺之生產

使用N- [ 6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪u坐并[1，2-b]塔明： - 2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，〇· 611 mmol)、3-甲基吡咬 -2-羧酸（126 mg，〇· 917 mmol)、1-[3-（二曱基胺基）丙基] -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（187 mg，〇· 978 mmol)、卜羥基苯并三唑（133 mg，〇· 988 mmol)、三乙基胺（〇· 14 mL，1· 039 mmol)以及N，N-二甲基曱酿胺（6· 〇 mL)，並且以與實施例 187相同的方式進行反應’所得之標題化合物（128 mg，47%) 為無色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0. 90 (4H, m), 1·85-2·00 (1H，m)，2·63 (3H，s)，7·〇5一7.20 (2H，m)， 319427 382 200817409 7· 35-7· 50 (1H，m)，7· 50-7· 60 (1H，m)，7· 84 (1H ^ J = 7.5 Hz)，7·94 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.9 Hz)， 8·10-8·15 (1H, m)，8·55-8·60 (1H，m)，10.57 (ih，s、 11·07 (1H， s) 。、 ^ 實施例198 N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[]；，2一b]嗒畊基] -2-環丙基乙醯胺之生產

使用2-環丙基-N-(6-蛾咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基）乙醯胺（30〇11^，0.877 111111〇1)、3-胺基-4-曱基苯紛（216 • 贝§， 1 · 754 mmo 1)、碳酸卸（182 mg，1.316 mmo 1)以及 n 甲基甲醯胺（3 mL)，並且以與實施例191相同的方式進行反應’所得之標題化合物（138 mg，47%)為橘色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ¢5 0.15-0.25 (2H, m), 0·40-0·50 (2H, m)，1·00-1·10 (1H，m)，2·〇5 (3H，s) 2.25 (2H，d，J = 6. 9 Hz)，5·07 (2H，s)，6.28 (1H / J = 7.5 Hz)，6·42 (1H，s)，6·90 —7·00 (2H，m)，7·97 (1H d，J = 9.6 Hz)，8·01 (1H，s)，10·68 (1H，s)。實施例199 N-[5-({2-[(環丙基乙醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]塔哄-6-基}乳基）- 2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾—5 -甲酿胺之生產 319427 383 200817409

b]嗒啡〜2 胺（120 mg，0.356 mmol )、1，m —甲基、1H 一 (59 mg，0.374 mmol)以及 Mu 一 m 一甲某7 μ

所得之標題化合物（9 9 mg，61 %)為淺黃色粉束。使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[l，2〜b] -2-環丙基乙 gf 胺（120 mg，0.356 mmol )、1，3、 σ 比嗤-5-碳酿氯（59 mg，0.374 mmol)以及 Nn 胺（4. 0 mL)，

W-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·15-0·25 (2H，m) 〇·40-0·50 (2H, m)，1.00-1·15 (1H，m)，2·19 (3h 2.25-2.30(5H，m)，3.97(3H，s)，6.80(iH，s)’S (1H，d，J = 9.8Hz)，7.05-7. 15 (1H，m)，7·25-7·30(1η m)，7·34 (1H，d，J = 8.1 Hz), 7·98 (1H，s)，8·〇2 (1H’ d，J = 9· 8 Hz)，9· 80 (1H，s)，10· 68 (1H，s)。，實施例2 0 0 N-[6-(4-氟-3-{[(曱氧基胺基）羰基]胺基}苯氧基）咪唾并 [1，2-b]嗒哄-2’-基]環丙烷曱醯胺之生產

將 1，1’ -羰基二咪唑（297 mg，1· 833 _〇1)、0-甲基經基錄氯化物（153 mg，1.833 mmol)以及三乙基胺（0.2 5 mL，1· 833 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（4· 0 mL)之溶液於室溫攪拌30分鐘。進一步添加N-[ 6-(3-胺基-4-氟苯氧基） 384 319427 200817409 咪口坐并[l，2-b]哙哄-2-基]環丙统甲醯胺（goo mg，〇·611 mmol)於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2·〇 mL)之溶液至混合物，並且將混合物於室溫攪拌2天。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗猶：，以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物從四氫呋喃/乙醇再結晶而得標題化合物（67 mg，27%)之無色結晶。 iH-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 6 〇·75-0·85 (4H，ra)， 1·85-2.00 (1Η，m)，3·63 (3Η，s)，6·95-7·05 (1Η， 7·05(1Η，d，J=9.3Hz)，7·25 —7·40(1Η，m)，7·70-7·75 (1H，m)，7·93 (1H，s)，8.03 (1H，d，J=9.3 Hz)，8·55 (1H，s)，9· 76 (1H，s)， 11· 07 (1H，s)。實施例201 N-[6-(4-氟-3_{[(異丁氧基胺基）羰基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]。荅哄-2-基]環丙烧曱酿胺之生產

使用N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡基]環丙烷曱醯胺（200 mg，0· 611 mmol)、1，1，-羰基二咪唑（297 mg，1· 833 _〇1)、1-（胺基氧基）- 2-甲基丙烷鹽酸鹽（23〇11^，1.833 111111〇1)、三乙基胺（〇.25 1111^，1.833 111111〇1) 以及N，N-二甲基曱醯胺（6.0 mL)，並且以與實施例200相同的方式進行反應，所得之標題化合物（170 mg，63%)為無 385 319427 200817409 色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.75-0.85 (4H5 m), 0.92 (6H，d，J = 6.9 Hz)，1·85-2.00 (1H，m)，3.58 (2H，d， J = 6· 9 Hz)，6· 95-7· 05 (1H，m)，7· 04 (1H，d，J = 9. 9 Hz)， 7.33 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.80-7. 90 (1H, m), 7.92 (1H, s)，8·02 (1H，d，J = 9.9 Hz)，8·31 (1H，s)，9·80 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。實施例202 N - {6 - [4-氟-3 -（{[(5 -甲基異曙。坐-3-基）胺基]幾基}胺基）苯氧基]嗒哄并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺之生產

於冰冷部下以滴加方式添加氣碳酸苯酯（2 3 5 mg，1. 5 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（2· 〇 mL)之溶液至吡啶（475 mg ’ 6 mmol)與 3-胺基-5 -曱基異曙嗤（147 mg，1· 5 mmol) 於N，N-二甲基曱醯胺（2· 〇 mL)之溶液。在將混合物於室溫攪拌2小時之後，添加n-[6-(3-胺基_4-氟苯氧基）咪唑并 [1，2-b]。合哄-2-基]環丙烧甲醯胺（327 mg，1.0 mmol)至混合物’將混合物於80°C攪拌15小時並且於1〇〇。(：攪拌2 小％。於冰冷卻下，添加碳酸氳鈉水溶液至反應混合物，亚且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由釦性矽膠官柱層析（乙酸乙酯/己烷=8〇/2〇— 1〇〇/〇)將殘 319427 386 200817409 留物純化以及從四氫吱喃/乙醇再結晶而得標題化合物 (101 mg，22%)之無色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.75-0.90 (4H m) 1.85-2.00 (1H, m), 2.34 (3H, s), 6.48 (1H, s)

6· 90-7· 00 (1H，m)，7· 04 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，7· 35 (1H t，>9·9 Hz)，7.90 (1H，s)，8.03 (1H，d，J = 9.3 HZ)，’ 9·00 (1H，br s)，9·85 (1H，br s)， i1〇6 (ih，s)。實施例203 N-[5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2-b]塔D井-6-臬} 氧基）-2 -氟本基]-1，4-二曱基~1H-吼哇一 3 -甲醯胺之生產

〇添加N，N-二曱基甲醯胺（1滴）與亞硫醯氯（〇· 〇8瓜乙， 1· 1 mmol)至 1，4-二曱基-1H-吡唑-3-紱酸（151 mg，1. 08 _〇1)於四氫呋喃（2· 〇 mL)之懸浮液，並且將混合物於室溫攬拌50分鐘。將反應混合物減壓濃縮並且溶解於N，N一二 £ 甲基乙胺（2 · 0 mL)中。在另一方面，於冰冷卻下以滴加方式添加上述溶液至N-[6-(3 -胺基-4 -氟苯氧基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（327 mg，1.0 mmol)於 N，N-二曱基乙醯胺（6· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉水溶液至反應混合物’並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水 387 319427 200817409 洗滌’以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=8〇/2〇 — 10 0/0)將殘留物純化以及從四氳呋喃/乙醇再結晶而得標喊化合物（283 mg’ 63%)之淺黃色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.75-0.85 (4H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7· 05-7· 15 (2H，m)，7· 38 (1H，t，J = 9· 6 Hz)，7· 65 (1H， s)，7·90-8·00 (2H，m)，8·03 (1H，d，J=9.6 Hz)，9.40 (1H, s)，11· 06 (1H，s)。實施例204 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氣基）-2-氟苯基]-1，4-二曱基-1 Η-°比峻-5-甲醯胺之生產

使用Ν-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊〜基]環丙烷曱醯胺（327 mg，1. 0 mmol)、1，4-二曱基-1H-%口坐—5-叛酸（154 mg，1· 1 mmol)、四氫吱喃（2.0mL)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、亞硫醯氯（0· 08 mL，1· 1 mmol)以及 N，N-二曱基乙醯胺（6· 〇 mL)，並且以與實施例203相同的方式進行反應而得標題化合物（300 mg，67%)之淺黃色結晶。 'H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 388 319427 200817409 1.85-2.00 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=9. 6 Hz), 7.75-7.80 (1H, in), 7.93 (1H, s)，8.04 (1H，d, J = 9. 6 Hz), 10.06 (1H，s)，11.06 (1H， s) o 實施例205 N-(2-氟-5-{[2-(異丁醯基胺基）咪唑并[丨，2 —b]嗒畊—β —基} 乳基]本基）-1，3- 一甲基-1Η-σ比唾-5 -甲酿胺之生產

使用Ν-{5-[ (2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] - 2-氟苯基}-1，3-二曱基-1H-°比唾-5-甲酸胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，0· 48 _〇1)、異丁醯氯（亦即2-甲基丙醯氯）（53 jng， 0· 50 mmol)以及N，N-二曱基乙酸胺（5·0 mL)，並且以與實施例148相同的方式進行反應，所得之標題化合物（98 mg， 45%)為淺藍色結晶。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.08 (6H, d, J = 6. 9 Hz), 2.19(3H，s)，2.65-2.75 (lH，m)，3.97(3H，s)，6.84 (lH，s)，L06(lH，d，J = 9.6Hz)，7.15-7.25(lH，m)， 7·40 (1H，t，J = 9.6 Hz)，7·50-7·60 (1H，m)，7·98 (1H， s)，8· 03 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10· 09 (1H，s)，l〇· 72 (1H， s) o 319427 389 200817409 實施例206 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒啡〜6-基} 氧基）-2 - It苯基]σ荅哄-2 -甲酸胺之生產

使用Ν-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[丨，2〜b]^畊 -2-基]環丙烷曱醯胺（327 mg，1· 〇 _〇1)與2一吡啡羰醯氯 (171 mg，1·2_〇1)於N，N-二曱基乙醯胺（6〇mL)之溶液，並且以與實施例148相同的方式進行反應，所得之標題化合物（113 mg，26%)為無色結晶。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 〇. 70-0 85 (4Η m) 1·85-2·00 (1Η，m)，7·09 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7 15-7 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 9. 6 Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.05 (1H，d，J=9.6 Hz)，8·83 (1H，s)，8·96 (1H，s)， 9·28 (1H，s)， 10·44 (1H，s)，ιι·07 (1H， s)。 ’ 實施例207 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]塔D井-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1-甲基-1H-σ比嘻一 2 -甲醯胺之生產

〇

F 319427 390 200817409 使用N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄 - 2-基]環丙烧曱酸胺（327 mg，1.0 mmol)、1-甲基-1H-口比口各-2-碳酿氯（151 mg，1.05 mmol )以及N，N-二甲基乙醯胺 (6· 0 mL)，並且以與實施例148相同的方式進行反應，所得之標題化合物（268 mg，62%)為無色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 1· 90-2· 00 (1H，m)，3· 84 (3H，s)，6.05-6.10 (1H，m), 7· 00-7· 20 (4H，m)，7· 35 (1H，t，J = 9· 6 Hz)，7· 50-7· 60 (1H，m)，7·93 (1H，s)，8·03 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9.63 (1H，s)， 11· 〇6 (1H，s)。實施例2 0 8 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-3-乙基-1-甲基-1H -口比口坐- 5 -甲醯胺之生產

〇使用N-[6-（3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡 2基]環丙烧曱醯胺（327 mg，1.0 mmol )、3-乙基-1-曱基〜1H—° 比唾—5-羧酸（170 mg，1· 1 mmol)四氳呋喃（2. 0 mL)、 N，N一二甲基甲醯胺（1滴）、亞硫醯氯（〇· 〇8 mL，1. 1 _〇1) 以及N，N-二甲基乙醯胺（6·〇 mL)，並且以與實施例203相同的方式進行反應，所得之標題化合物（256 mg，55°/。）為無色結晶。熔點236°C。 391 319427 200817409 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·75-0·85 (4H，m)，1·19 (3H，t，J = 7.5 Hz)，1·90-2·00 (1H, m)，2·56 (2H，q， J=7. 5 Hz), 3.98 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=9· 6 Hz)，7· 15-7· 25 (1H，m)，7· 39 (1H，t，J = 9· 6 Hz)， 7.50-7.55 (1H，m)，7·93 (1H，s)，8.04 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10· 10 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例209 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷甲醯胺（323 mg，1.0 mmol )、1，4-二甲基 -111~^比嗤-3-叛酸（154 11^，1.1111111〇1)、四氫吱喃（2.〇1111〇、 N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、亞硫醯氯（〇· 〇8 mL，1· 1 mmol) 以及N，N-二曱基乙醯胺（6· 0 mL)，並且以與實施例203相同的方式進行反應，所得之標題化合物（208 mg，47%)為淺黃色結晶。 'H^NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 185-2·〇〇 (1H，m)，2·20 (3H，s)，2·28 (3H，s)，3·88 (3H，s)，6·95-7·05 (1H，m)，7.02 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 392 319427 200817409 7· 30 (1H，d，J = 8· 7 Ηζ)，7· 63 (1H，s)，7· 65-7. 70 (1H， m)，7·93 (1H，s)，8·02 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9·28 (1H， s)， 11·06 (1H， s)。實施例210 N-{2-氟-5-[(2-{[(甲氧基胺基）羰基]胺基}咪唑并2一b] σ合啡6基）氧基]本基}-1，3 - —〒基-1Η-°比〇坐-5 -甲酿胺之生產 ΗΧ

使用Ν-{5-[(2-胺基咪唑并[；[，2_b]嗒畊_6_基）氧基] -2 -氟苯基}-1，3-二甲基-1Η-η比唾-5 -甲酸胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，0.48 mmol)、1，Γ-羰基咪唑（233 mg，144 mm〇i)、 0-曱基氫乳基氣化叙（120 mg’ 1.44 mmol )、三乙基胺（〇 27 mL，1.92 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（6.〇社），並且£ 與實施例200相同的方式進行反應，所得之標題化合物U (117 mg，5 4%)為淺黃色結晶。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.19 (3H, s) 3 6〇 s), 3.97C3H, s), 6.84(1H, s), 7.05(1H, J=9. 6 ^ 7.15-7.25 (1H, m), 7.39 (1H, t? J = 9. 〇 Hz) 7 (1H，n〇, UH，S)，8.01 (1H,山 J=9 6H ' .55 (1H，s)，9· 67 (1H，s)，l〇· 〇9 (1H，s)。 ’ · 46 實施例211 N-（2-氟-5-{[2⑽基⑽基胺基）㈣并b]塔心、 393 319427 200817409 基]氧基}苯基）-1，3-二甲基一 11}一,比唑-5一曱醯胺之生產

添加10%鹽酸甲醇溶液（30 mL)至N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪嗤并[1，2-b]嗒畊-6_基}氧基）-2-氟苯基] 1，3一一曱基— 。坐-5 -曱驢胺（507 mg，1.13 mmol )，並且將混合物於50°C攪拌23小時。將溶劑減壓蒸發。添加乙醯氧基乙酸（242 mg，2· 05 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（336 mg，L 75匪〇1)、丨一羥基苯并三嗅（167 mg，1· 24 mmol)、N-乙基二異丙基胺（〇· 60 mL ’ 3· 51 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)至殘留物，並且將混合物於室溫攪拌62小時。添加甲醇（1 〇 mL)、水 10 mL)以及飽和碳酸鈉水溶液（2 mL)至反應混合物，並且將混合物於室溫攪拌2小時以及減壓濃縮。添加飽和碳酸氫納水溶液至殘留物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及減壓濃縮。藉由NH矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 〇/1〇〇—ι〇〇/〇—甲醇/乙酸乙酯=2/98)將殘留物分離與純化並從乙醇結晶而得標題化合物（94 mg，19%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.19 (3H, s), 3.98 (3H? s)，4· 05 (2 H，d，J = 6· 0 Hz)，5· 51 (1H，t，J = 6· 〇 Hz),

6.85 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18-7.27 (1H 319427 394 200817409 m)，7·41 (1H，m)，7·55 (1Ή，dd，J = 6.4，3·0 Ηζ)，8·01 (1H，s)，8· 07 (1H，d，J = 9· 0 Hz)，10· 11 (1H，s)，1〇· 23 (1H, s) 〇實施例212 N-{2-氟-5-[(2-{[ (4-甲基哌畊—i一基）乙醯基]胺基卜米唾并[1，2-b]塔哄-6-基）氧基]苯基卜i 3 —二曱基-1Η—σ比唑 -5-曱醯胺二鹽酸鹽之生產

添加10°/◦鹽酸曱醇溶液（12〇 mL)至Ν-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6_基}氧基）-2-氟苯基] -1，3-二曱基-1H-吡唑一5—曱醯胺（1〇5 呢，2.33 _〇1)，並且將混合物於50°C攪拌44小時。將溶劑減壓蒸發。添加（4-曱基旅D井-1一基）乙酸（2〇5 mg，1. 30 mmol)、1-（3-二甲基胺基丙基）一3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（284 mg，1.48 mmol) ' 1-羥基苯并三唑（167 mg，h 24随〇1)、乙基二異丙基胺（0.60mL，3·51 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（i〇 mL)至一半的殘留物中，並且將混合物於室溫攪拌11小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酉曰萃取此合物。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 -0/100— 70/30)將殘留物純化，並且將目標區分減壓濃 319427 395 200817409 縮。將殘留物溶解於甲醇中，並且以4N鹽酸乙酸乙酯溶液處理而得標題化合物（43 mg，6%)之白色粉末。 Η-丽R (DMSO-de，300 MHz) 5 2·19 (3H，s)，2·78 (3H s)’ 3· 21 (1Η，brs)，3· 34 (1Η，brs)，3· 67 (1Η，br)，3· 98 (3H，s)，6·87 (1H，s)，7.13 (1H，d，】 = 9·5 Hz)， 7.18-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, t5 J = 9. 7 Hz), 7.51-7.60 (1H，m)，8·02 (1H，s)，8·09 (1H，d，J = 9.5 Hz)，1〇·ΐ3 (1H，s)，11· 〇3 (1H，s)。實施例213 N-[3-({2-[(¾丙基幾基）胺基]味唾并[1，2一b]塔哄-β —基} 氧基）本基]-1-甲基-1Η-ϋ比嘻-2 -甲酿胺之生產

使用 1-曱基-ΙΗ-吡咯-2-羧酸（97 mg，0.78 mmol)、四氫呋喃（4· 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（30 a L，0. 39 111111〇1)、草醯氣（135//1，1.55 111111〇1)、1^[6-(3-胺基苯氧基）口米嗤弁[1，2-b]塔啡-2-基]-2-壤丙基曱酿胺（200 mg，〇· 65 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（4· 0 mL)，並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（133 mg，49%)為白色粉末。 396 319427 200817409 -丽R (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·78-0·82 (4H，m)， 1.88 —1.96 (1H，m)，3.85 (3H，s)，6·09 (1H，dd，J = 3.9, 2.7 Hz), 6.91-6.95 (1H, m), 7.01-7.07 (3H5 m), 7.35-7.41 (lH，m)，7.58-7·62 (1H，m)，7·66-7·68 (1H， m)，7·98 (1H，s)，8·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9·87 (1H， s)，11· 09 (1H，s)。實施例214 N-[5-({2-[(環丙基叛基）胺基]味峻并[1，2-13]。荅〇井-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]環戊烷甲醯胺之生產

使用N- [ 6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪口坐并[1，2一b]成哄-2-基]環丙烧曱醯胺（200 mg，0· 62 mmol)、n W - a 丄、，Π> 甲其乙醯胺（3· 0 mL)以及環戊烷曱醯氯（90//L，〇土 • ’殳 ffiffiol)，並且以與實施例120相同的方式進行反應，所得之挣/ 合物（119 mg，46%)為白色粉末。 $化沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·75-0.83 Uw m) 1.48-1.96 (9H5 m), 2.22 (3H, s), 2. 82-2. 93

Hz)， 93 6· 97 (1H，dd，J = 8· 4，2. 6 Hz)，7· 01 (1H，d，j = 9 λ

Hz)， 7· 26 (1H，d，J = 8· 4 Hz)，7· 37 (1H，d，J=2· (1H，s)，8· 01 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，9· 24 (lji 、 · ，s)，U.O? 319427 397 200817409 (1H， s)。實施例215 N-[6 -（3-{[(乙基胺基）幾基]胺基}-4 -甲基苯氧基）咪唾并 [1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷甲醯基之生產

添加異氰酸乙醋（490//L，6·19 mmol)至N-[6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.62 mmol)於吡啶（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16小時。將溶劑減壓蒸發，並且添加水至殘留物。將混合物以乙酸乙酯/四氳呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物以乙酸乙酯/乙醇洗滌並且過濾而得標題化合物（142 mg，58%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.83 (4H, in), l.〇4 (3H，t，J=7.1 Hz)，1·86-1·95 (1H，m)，2·19 (3H，s)， 3.02 — 3.14(2H，m)，6.64-6.75(2H，m)，6.98(lH，d， J = 9· 6 Hz)，7· 16 (1H，d，J = 8. 1 Hz)，7· 71 (1H，s)，7· 86 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.93 (1H，s)，8·〇〇 (ih，d，】 = 9·6

Hz)， 11·07 (1H， s)。實施例216 319427 398 200817409 N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 乙醯胺之生產

HLC

添加三級丁醇鉀（1.16 g，10.3 mmol)至3-胺基-4-曱基苯酚（1· 22 g，9· 93 mmol)於 N，N-二曱基甲醯胺（25. 0 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加N-( 6-碘咪唑并[l，2-b]嗒畊-2-基）乙醯胺（2.5 g，8·28 mmol)與碳酸鉀（0· 57 g，4· 14 mmol)至反應混合物，並且將混合物於14 0 °C攪拌16小時。添加飽和鹽水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙g旨/四氫咬喃萃取，以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕踢管柱層析（僅乙酸乙酯）將殘留物純化並且將所得之殘留物以己烷/乙酸乙酯洗滌，以及過濾而得標題化合物 (1· 04 g，42%)之褐色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s)，5·06 (2H，s)，6·28 (1H，d，J = 8.1，2·4 Hz)，6·42 (1H, d, 1 = 2. A Hz), 6.94 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 6. 95 (1H, d，J=8.1 Hz)，7.97 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.98 (1H，s)， 10· 78 (1H，s)。實施例217 N-(6-苯氧基咪唑并[u—b]嗒畊—2-基）環丙烷甲醯胺之生 319427 399 200817409 產

使用酚（69mg，0·73 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（25.0 mL)、三級丁醇鉀（1.16 g，ΐ〇·3 mmol)、N-(6-蛾口米唾并 [1，2-b]塔哄-2-基）環丙烧曱醯胺（200 mg, 0.61 mmol)以及碳酸鉀（42 mg，0· 31 mmol)，並且以與實施例216相同的方式進行反應，所得之標題化合物（98 mg，54%)為白色粉末。 'H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 0.76-0.83 (4H, m), 1.86-1.96 (1H, m)? 7.03 (1H, d, J = 9. 6 Hz)? 7.23-7.29 (3H，m)，7.42-7.49 (2H，m)，7·92 (1H，s)，8·02 (1H， d，J = 9· 6 Hz)，11· 06 (1H，s)。實施例218 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊_6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺之生產

使用 1-曱基-1H-吡咯-2-羧酸（93 mg，0· 74 mmol)、 400 319427 200817409 四氫呋喃（4· 0 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（30// L，0· 39 111111〇1)、草醯氯（135//[，1.48 111111〇1)、1^[6-(3-胺基-4- 甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0· 62 mmol)以及N，N-二甲基乙酿胺（4·〇 mL)，並且以與實施例119相同的方式進行反應，所得之標題化合物（15 mg，6%)為白色固體。沱-NMR (DMSO-de，300 MHz) 6 0·76-0·83·(4Η，m)， 1.87-L95(lH，m)，2.25(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.06-6.09 (lH，m)，6.96-7.03 (3H，m)，7〇3(iH，d， J = 9· 6 Hz), 7· 26-7· 32 (2H，m)，7· 92 (1H，s)，8· 02 (1H， d，>9·6 Hz)，9·35 (1H，s)，11.07 (1H，s)。實施例219 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唾并[i，2〜b]塔哄-6_基} 氧基）苯基]-1 -甲基-L-脯氨醯胺之生產 ch3

添加1-曱基-L-脯胺酸（167 mg，1· 29 _〇ι)、〇-（苯并三峻-1-基）-N，N，N，N，-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽（736 mg，1.94mm〇l)、羥基苯并三唑（262 mg，194丽〇1)以及 N，N-二異丙基乙基胺（338 //L，194 mm〇1)至 N—[6 —(3一胺 319427 401 200817409 基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]-2-環丙基甲醯胺 (200 mg，0· 65 mmol)於 N，N-二曱基甲醯胺（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/乙醇=8/丨）將殘留物純化，將所得之殘留物從乙酸乙酯再結晶而得標題化合物（86 mg，32%)之白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.76-0.83 (4Η, m), 1.68-1.84 (3Η, m), 1.87-1.95 (1H, m), 2,06-2.18 (1H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.32 C3H, s), 2.85-2.92 (1H, ιη)，3·05-3·13(1Η，πι)，6·91-6·95(1Η，ιη)，7·03(1Η， d, J = 9. 8 Hz), 7. 32-7. 39 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 8 Hz)，9· 81 (1H，s)，11· 08 (1H，s)。實施例220 N-（5-{[2-(乙基胺基）口米σ坐弁[1，2-b]17荅哄-6-基]氧基} - 2-曱基苯基）-1-甲基-1Η-口米唾-2 -甲醯胺之生產

添加 1-甲基-ΙΗ-咪峻-2-敌酸（127 mg，1.01 mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（290 mg， 402 319427 200817409 1· 51 mmol)以及1-羥基苯并三唑（205 mg，l 51 _〇1)至 N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[；[，2-b]嗒畊_2-基] 乙醯胺（150 mg，0.50 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺（3· 0 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫吱喃萃取，以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將所得之殘留物從乙酸乙酯/ 乙醇中再結晶而得標題化合物（115 mg，56%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.05 (3Η, s), 2.30 (3Η, s)，3· 97 (3Η，s)，6· 96-7· 09 (3Η，m)，7· 33 (1Η，d，J = 8· 4 Hz)，7·45 (1H，s)，7·68 (1H，d，J = 2.4 Hz), 7·95 (1H， s)，8·02 (1H，d，J = 9.9 Hz)，9·77 (1H，s)，10.78 (1H， s)。實施例221 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1 -甲基一1 η-咪唾-2-甲醯胺之生產

添加 1-甲基-1Η-咪唑-2-羧酸（117 mg，0. 93 mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（267 mg， 1· 39 _〇1)以及卜羥基苯并三唑（188呢，ι· 39 mmol)至 403 319427 200817409 N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[12—b]嗒哄一2一基] 環丙烷甲醯胺（150 mg，0· 46 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺 (3· OmL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酉旨/四氩吱喃卒取’以飽和鹽水洗條，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙酯/己烷洗務所付之殘留物而得標題化合物（66 mg，32%)之白色粉末。丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·76-0.83 (4H，m)， 1·85-1·96 (1H，m)，2·30 (3H，s)，3·96 (3H，s)， 6.98-7.03 (2H，m)，7· 07 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，7· 32 (1H， d, J:8.4 Hz)，7·42 (1H，s)，7·68 (1H，d，J = 2.7 Hz)， 7·93 (1H，s)，8.02 (1H，d，J=9.5 Hz), 9·76 (1H，s)， 11· 06 (1H，s)。實施例222 N-（6-{4-甲基-3-[(3-甲基丁-2烯醯-基）胺基]苯氧基卜米唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷甲醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧甲酸胺（2〇〇 mg，0.62 mmol )、N，N-二甲基 404 319427 200817409 〇. 74 所得之乙酿胺（2· 0 mL)以及3，3-二甲其庄* ^ /nrk

7基丙烯醯氯（83/zL mmol)，並且以與實施例i20相同的方式進行反應標題化合物（142 mg，57%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) d 0. 75-0. 84 (4H, m), i 8 (3H, s), 1.87-L93 (1H, m), 2.11 (3H, s)5 2.22 (3H6 s)5 5.99 ( 1H, s)? 6.94 (1H, dd5 J=8. 3, 2.6 Hz), 7 〇1

(1H, d，J = 9.6 Hz), 7·25 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.49 (1H d，J = 2.6 Hz)，7·92 (1H，s)，8·02 (1H，d，J = 9 6 Hz)’ 9· 14 (1H，s)，11· 05 (1H, s)。 ’ 實施例223 3一第二丁基-N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2一匕] 嗒啡-6-基}氧基）-2-曱基苯基]-1 —甲基一；[H-吨唑一5—甲醯胺之生產

使用3 -第三丁基-1-甲基-1Η-σ比唾-5-幾酸（61 mg， 0· 33 _〇1)、四氫呋喃（1·8 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（3〇 // L，0· 39 mmol)、草酸氯（44//L，0·50 mmol)、N-[6-(3 - 胺基-4-甲基苯氧基）味唆并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧曱 it 胺（90mg，0.28 mmol)以及 N，N-二曱基乙醯胺（l.gmL)， 405 319427 200817409 所得之標題化並且以與實施例119相同的方式進行反應合物（55 mg，41%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 〇 75^η . · υ· 〇〇 (4Η, m) ι 〇7 (9Η，s)，1· 86-1· 94 (1Η，m)，2 25 Μίτ 、〇 · · Q〔3Η，s)，3· 99 (3Η s)，6.92 (1Η，s)，7·04 (1Η，d J-q ς „、， u，5 Ηζ)，7· 09 (1Η dd，>8·4, 2·4 Ηζ)，7·25 (1Η，d J-? 4 w7 ， u，十丄 4 Ηζ)，7· 34 (1Η， d，J=8.4 Ηζ)，7.94 (1Η，s)，8.03 (1Η，d，J = 9 5 Ηζ)’ 9· 84 (1Η，s)，11· 07 (1Η, s)。 ’ 實施例224 Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2 —“嗒畊—6 —基} 氧基）-2-曱基苯基]環戊-1-烯-1-曱醯胺之生產

使用Ν-[ 6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪哇并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧甲醯胺（200 mg，0.62 mmol )、N，N-二甲基乙醯胺（4· 0 mL)、l- 環戊烯甲酸（139 mg，1. 24 mmol )、0-（苯并三唾-l-基）-N，N，Ν’ Ν’ -四甲基脈鐵六氟鱗酸鹽（704 mg，1· 86 mmol)、1-羥基苯并三唑（251 mg，1. 86 mmol) 以及N，N-二異丙基乙基胺（323 // L，1 · 86 mmol)，並且以與實施例219相同的方式進行反應，所得之標題化合物（69 mg，21%)為白色粉末。 406 319427 200817409 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.83 (4H, m), 1.84-1.95 (3H，m)，2.21(3H，s)，2.40-2.61(4H，m)， 6.67-6.70 (1H, m), 7.00-7.04 (2H? m), 7.23-7.30 (2H, m)，7.91 (1H，s)，8.01 (1H，d，J = 9.3 Hz)，9·18 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。實施例225 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊-6_基} 氧基）-2-甲基苯基]-1，2, 5-三甲基-1H-吼咯-3-甲酿胺之生產

添加N，N-二曱基甲酿胺（20//L，0.26 mmol)與草醯氯 (108// L，1· 24 mmol)至 1，2, 5-三甲基吡洛-3-羧酸（142 mg，0· 93 mmol)於四氫呋喃（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加反應混合物至N-[6-(3-胺基 -4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2_b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺 (200 mg，0· 62 mmol)與三乙基胺（259 // L，1· 86 mmol)於 N，N-二曱基乙醯胺（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於5〇°C 攪拌16小時。添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過 319427 407 200817409 濾、。將〉谷劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（己烧/乙酸乙酯=1/3—僅乙酸乙酯）將殘留物純化，以己烷/乙酸乙酯洗滌並且過濾而得標題化合物（68 mg，24%)之白色粉末。 A-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·75-0·83 (4H，m)， 1.86^1.94 (1H? m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (3H，s)，3·37 (3H，s)，6·35 (1H，s)，6·96 (1H，dd， J-8· 1，2· 4 Hz)，7· 01 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 26 (1H，d， J = 8· 1 Hz)，7. 36 (1H，d，J = 2· 4 Hz)，7· 92 (1H，s)，8· 01 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8·73 (1H，s)，11·〇5 (1H，s)。實施例226 ， N-[6-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基）咪唑并[i，2—b]嗒畊-2 —基] 環丙炫甲酿胺之生產

二甲基曱醯胺（16mL)、三級了 N-（6-碘咪唑并[1，2—b]嗒哄—2

216相同的方式進行反應，為褐色粉末。使用3胺基—4—甲氧基苯紛（408mg，2.93mmol)、N，N- 級丁醇鉀（343 mg，3· 05 mmol) 1 并—2-基）乙醯胺（8〇〇 mg，2.44 1· 22 mmol)，並且以與實施例所得之標題化合物（1. 04 g，42%) 319427 408 200817409 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 76~0. 83 (4H, m), 1·86-1·94 (1H，m)，3·77 (3H，s)，4·95 (2H，s)，6·33 (1H，dd，J = 8· 7，2· 9 Hz)，6· 46 (1H，d，J = 2· 9 Hz)，6· 79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.93 (1H, s)，7·96 (1H，d，J = 9.6 Hz)，11.04 (1H，s)。實施例227 N-[ 5-({2 -[(環丙基羰基）胺基]味唾并[i，2-b]塔D井-β-基} 氧基）-2 -甲氧基苯基]-1，3 -二甲基-1H-。比唾-5 -曱酸胺之生產

使用N-[6-（3-胺基-4-甲氧基苯氧基）口米峻并[1，2-b] 口荅哄-2-基]環丙烧曱醯胺（200 mg，0· 59 mmol )、N，N-二曱基乙醯胺（4· 0 mL)以及1，3-二甲基-1Η比嗤-5-碳醢氯 (113 mg，0· 71 mmol)，並且以與實施例120相同的方式進行反應’所付之標題化合物（14 6 mg ’ 5 4%)為白色粉末。 4-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 0.76-0·83 (4H，m)，

1·87 —1·96 (1H，m)，2·19 (3H，s)，3·88 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·82 (1H，s)，7·03 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 7·07-7·19 (2H，m)，7·70 (1H，d，J=3.0 Hz)，7·92 (1H 319427 409 200817409 s)，8.02 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，9.35 (1H，S)，11.06 (1H， S) 0 實施例228 1^-[5-（{2_[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_1:)]°荅啡-6 —基} 氧基）-2-氟苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺之生產

添加 1-曱基-1Η-口米口坐-2-叛酸（154 mg，1.22 mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（351 mg， 1. 83 mmol)以及1-羥基苯并三唑（248 mg，1. 83 mmol)至 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]環丙烧甲醯胺（200 mg，0.61 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（4·0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌丨6小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/ 以無水硫酸鈉乾燥，以四氮ϋ夫喃卒取’以飽和鹽水洗丨條，及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（僅乙酸乙酯）將所得之標題化合物純化而得標題化合物（31 mg 12%)之白色粉末。 1· 86-1· 96 (1H，m)，3· 97 (3H，S)， 7· 37-7· 48 (2H，m)，7· 88 (1H，dd，丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.76-0.83 (4H，m)， 7· 03-7· 17 (3H，m), J=z6. 5, 2. 9 Hz), 7. 94 319427 410 200817409 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.9 Hz)，9.91 (1H，s)，11·07 (1H， s)。實施例229 N-[ 5-( {2 -[(環丙基戴基）胺基]咪ϋ坐并[1，2—b]塔啡-6-基} 氧基）- 2氣本基]-1，5 -«—曱基-1Η - ^比〇坐-3 -曱酿胺之生產

添加1，5-二曱基-1Η-吡唑-3-羧酸（171 mg，1. 22 mmol)、卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (351 mg’ 1·83 mmol )、1-經基苯并三唾（248 mg，1.83 mmo 1 以及三乙基胺（256 /zL，1· 83 mmol)至N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0· 61 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於60°C攪拌36小時。添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=3/丨―僅乙酸乙酯）將所得之殘留物純化而得標題化合物（72 mg，26%)之白色粉末。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.76-0·82 (4H，m)， 1·87-1·96 (1H，m)，2·30 (3H，s)，3·84 (3H，s)，6·57 411 319427 200817409 (1H，s)，7·〇7 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7.07-7·14 (1H，m)， 7· 35-7· 43 (1H，m)，7· 89 (1H，dd，J = 6· 3，3· 0 Hz)，7. 95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.46 (1H, s), 11.08 (1H, s) 〇實施例230 N {6 [3 ({[(1,3-一曱基-1Η-σ比唾-5-基）胺基]獄基}胺基）一4一曱基苯氧基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷甲醯胺之生產

添加 N，N-羰基二咪唑（150 mg，0· 93 mmol)至 1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-胺（104 mg，0· 93 mmol)於 N，N-二曱基曱酿胺（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加N-[6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊 - 2-基]環丙烧曱醯胺（2〇〇 mg，0. 62 mmol)至反應混合物，並且將混合物於室溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氳呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙純/乙酸乙酯=1/20—1/10)將殘留物純化而得標題化合物（58 mg，20%)之白色粉末。 412 319427 200817409 !H-NMR (DMS0-de，300 MHz) 5 0· 76-0. 82 (4H，m) 1.87-1.95 (1H? m), 2.05 (3H? s), 2.27 (3H, s), 3.59 (3H，s)，5·94 (1H，s)，6·83 (1H，dd，J = 8.0，2 6 Hz)， 7·00 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·24 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.80 (1H，d，J = 2.6 Hz)，7·92 (1H，s)，8·00 (1H，d, J = 9.5 Hz)，8·25 (1H，s)，8·99 (1H，s)，11.05 (1H，s)。實施例231 N-[ 6-(3-{[(2, 4-二曱基-1，3-噻唑-5-基）磺醯基]胺基} - 4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺之生產

添加2, 4-二曱基-1，3-噻唑-5-磺醯氯（157 mg，〇· 74 mmol)至N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并fl，2一b]嗒哄-2-基]環丙烧甲醯胺（2〇〇 mg，〇·62 mmol)於〇比π定（4· 〇 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌1 β小時。添加水至反應 /昆合物’並且將混合物以乙酸乙醋萃取，以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 3/1—僅乙酸乙酯）將殘留物純化以及以己烷/乙酸乙酯洗滌而得標題化合物（丨96 mg，64%)之白色粉末。 413 319427 200817409 j-NMR (DMS0-de，300 MHz) 5 〇· 76-0· 86 (4H，m)， 1·88-1·95 (1H，m)，2·07 (3H，s)，2.20 (3H，s)，2.55 (3H，s)，6·92 (1H，d，J = 2.7Hz)，7.01 (1H，d，>9·8

Hz)，7.07-7.12(lH，dd，J = 8.4，2.7Hz)，7.27(lH，d， J = 8.4Hz), 7.93(1H, s), 8.02(1H, d, J = 9. 8 Hz), l〇·10 (1H，s)， 11. 08 (1H，s)。實施例232 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）口米唾并[i，2—b]塔Π井-2-基]乙醯胺之生產

添加3-胺基-4-氣苯盼（7· 6 g，59. 6 mmol)與碳酸鉀 (11· 0 g，79· 5 mmol)至 N-(6-破咪唑并[1，2-b]塔畊-2-基）乙而得標題化乙醯胺（12 g，39· 7 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（12〇 mL) 之溶液，並且將混合物於140°C攪拌12小時。在混合物冷卻至室溫之後’添加水至反應混合物，並且將混人物以乙酸乙醋/四氫咬喃萃取’以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥’以及過濾。將溶劑減壓蒸發’並且藉由發膠管板芦析（酸乙酯/己烷= 3/1—僅乙酸乙酯）將殘留物純化 ^ 合物（9.5 g’ 79%)之褐色粉末 5· 36 (2H， 2· 7 Hz)， 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 2.07 (3Η 〇，ο s)，6·30-6·37 (1Η，m)，6·58 (1Η，dd，j = 7 319427 414 200817409 6· 97 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，6.98-7.06 (1H，m)，7· 99 (1H d，J = 9· 6 Hz)，8·00 (1H，s)，10.78 (1H，s)。實施例2 3 3 N-（5-{[2-(乙醯基胺基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—6〜基]氧基} - 2_氟苯基）-1，3-二甲基-1H-。比唾-5-甲酸胺之生產

添加1，3-二曱基-1Η-吡唑-5一碳醯氯（3· 25 g，2〇 * _〇1)至N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[丨，2〜b]嗒畊 - 2-基]乙醯胺（5.6 g，18·6 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺 (44· 8 mL)之溶液。在於室溫攪拌2小時之後，添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氩吱喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙酯/乙醇洗滌殘留物而得標題化合物 (6· 1 g，78%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.06 (3Η, s), 2.19 (3Η, s)，3· 97 (3Η，s)，6· 85 (1Η，s)，7· 07 (1Η，d，J = 9· 6 Ηζ)， 7.17-7.25 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m)，7·96 (1H，s)，8·04 (1H，d)，10.10 (ih，s)，ι〇·79 (1H，s)。實施例234 N_[6-(5-胺基-2'氯-4—氟苯氧基）咪唑并[丨，卜“嗒哄一2一 319427 415 200817409 基]環丙烷甲醯胺之生產

添加3-胺基-6-氯-4-氟苯酚（443 mg，2. 74 mmol)與碳酸_ (505 mg，3· 66 mmol)至 N-(6-埃咪峻并[1，2—b] 口艾口井-2-基）環丙院曱醯胺（6〇〇 mg，1·83 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（12 mL)之溶液。以與實施例232相同的方式進行反應’所得之標題化合物（372 mg，56%)為褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.83 (4H, m), 1·87-1·95 (1H，m), 5·56 (2H，s)，6·74 (1H，d，J = 8 4

Hz)，7· 07 (1H，d，J:9· 5 Hz)，7· 34 (1H，d，J = l〇· 5 Hz) 7· 94 (1H，s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，11· 〇7 (iH，s) 實施例235 N-[4-氣-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄 -6-基}氧基）-2-氟苯基]-1，3-二甲基-1Η -口比口坐-5 -甲酿胺之生產

使用Ν-[6-（5-胺基-2-氯_4-氟苯氧基）咪唑并[l 2〜b] 嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（200呢，〇· 55 mmol)、n，N-二甲 319427 416 200817409 基乙胺（4·0 mL)以及1,3 -二甲基-1H -吼峻-5 -碳酿氯 (10 5 mg，0 · 6 6 mmo 1 )，並且以與實施例12 0相同的方式進行反應，所得之標題化合物（108 mg，40%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.84 (4H, m)5 1·85-1.96 (1H，m)，2·19 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·84 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7. 74-7.81 (2H, m), 7·90 (1H，s)，8·08 (1H，d，J = 9.6 Hz)，10.19 (1H，s)， 11· 07 (1H, s)。實施例236 N-{5 -[ (2-胺基咪峻并[1，2-b]塔哄-6-基）氧基]-2 -氟苯基} -1，3-二曱基-1Η-σ比唾-5-曱醯胺•鹽酸鹽之生產

nh2 HCI 添加4Ν鹽酸/乙酸乙酯（16 mL)溶液至Ν-[4-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒畊_6 —基丨氧基） 2氣本基]-1，3 一甲基-1Η -π比唾- 5 -曱酿胺（2 · 〇 g，4 7 2 mmol)於甲醇（20 mL)之懸浮液。在於室溫攪拌4小時之後，將混合物於5 0 C授拌12小時。將溶劑減壓蒸發，並且添加二異丙醚/乙醇（8 mL/2 mL)至殘留物。將混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沈澱物，並且以二異丙醚洗條而得標題化合物（2· 0 g，quant·)之褐色粉末。 ]H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, 319427 417 200817409 s)，6· 91 (1H，s)，7· 18-7. 26 (1H，m)，7· 37 (1H，d，J = 9· 6

Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 8.20 (1H, d，J = 9· 6 Hz)，10· 24 (1H，s)。實施例237 N-（2-氟-5-{[2-(丙醯基胺基）咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基] 氧基}苯基）-1，3-二甲基-1H-°比唾—5-甲醯胺之生產

添加丙醯氯（49· 9// L，0· 57 mmol)至 N-{5-[(2-胺基咪峻并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2一氟苯基}-1，3-二甲基 - 1H-吡唾-5-甲醯胺•鹽酸鹽（200 mg，〇· 48 mmol)於 N，N-二甲基乙醯胺（2· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授拌 2小時。添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 =3/1—僅乙酸乙酯）將殘留物純化以及以乙酸乙酯洗滌而得標題化合物（78 mg，37%)之白色粉末。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·〇6 (3H，t，J=7.5 Hz)， 2·19 (3H, s)，2·37 (2H，q，J=7.5 Hz)，3·98 (3H，s)， 6.85 (1H, s), 7. 07 (1H5 d5 J = 9. 6 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7. 37-7. 44 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 6. 3, 3. 3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 10.11 (1H, s), 319427 418 200817409 10·74 (1H， s)。實施例238 N- [ 5-（ {2 - [(環丙基幾基）胺基]。米。坐并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）- 2 -氟苯基]-1-曱基-ΐΗ-σ比唾_3-曱醢胺之生產

添加Ν，Ν-二曱基曱酸胺（20//L，0. 26 mmol)與草醯氯 (80//1，0.92 111111〇1)至1-曱基一111-口比唾一3-叛酸（115 11^， 0.92 mmol)於四氫呋喃（4·〇 inL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加反應混合物至N_[6-(3-胺基—4-氟苯氧基）咪唾并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（200 mg，0.62 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（4.0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且添加乙醇（10 mL)至殘留物。將反應物於 75°C加熱攪拌以及冷卻至室溫，並且過濾收集沈澱物而得標題化合物（144 mg，54%)之白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.77-0.83 (4Η, m)3 1·87-1·97 (1Η，m)，3·97 (3Η，s)，6·77 (1Η，d，J = 2.4 Ηζ)，7·06-7·16(2Η，ιη)，7·36 — 7·43(1Η，ιη)，7·82-7·89 319427 419 200817409 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 9.59 (1H，s)， 11· 08 (1H，s)。貫施例2 3 9 N-{2-氟-5-[(2-{[(2, 2, 3, 3-四曱基環丙基）羰基]胺基}咪唾并[1，2-b]塔啡-6-基）氧基]苯基}-1，3-二甲基-1Η_σ比峻 -5-甲醯胺之生產

h3c ch3 添加Ν，Ν-二曱基甲醯胺（20//L，0.26 mmol)與草醯氯 (63// L，0· 72 mmol)至 2, 2, 3, 3-四曱基環丙烷甲酸（1〇2 mg，0· 72 mmol)於四氩呋喃（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加反應混合物至N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2-氟苯基}-1，3-二甲基 - 1H-吡唑-5-甲醯胺•鹽酸鹽（200 mg，0.48 mmol)於 N，N- 一甲基乙胺（4·0 mL)之溶液，並且將混合物於室温攪拌 3小時。添加飽和碳酸氫納水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 3/1)將殘留物純化以及從己烧/乙酸乙醋沈殿而得標題化合物（46 mg，19%)之白色粉 319427 420 200817409 末。 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 1·16 (6H，s)，1·22 (6H， s)，1·47 (1H，s)，2·19 (3H，s)，3·97 (3H，s), 6·83 (1H， s), 7.04 (1H5 d, J-9.5 Hz), 7.17-7.22 (1H, m)5 7.34-7.42 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8· 01 (1H，d，J = 9· 5 Hz), 10· 09 (1H，s)，η· 70 (1H, s)。實施例240 N-[5-({2-[(環丙基磺醯基）胺基]咪唑并[i，2_b]嗒畊-6-基}氧基）-2-氟苯基]-1，3-二曱基-1Η-吡唑—5-甲醯胺之生產

添加三乙基胺（404 //L，2· 90 mmol)與環丙烷磺醯氯 (204 mg’ 1.45 mmol)至 N-{5-[(2-胺基咪 π坐并[i，2—b]n荅哄-6 -基）乳基]- 2-氟苯基}-1，3-二曱基-1H - η比π坐一 5 -曱醢胺·鹽酸鹽（400 mg，0· 97 mmol)於1-甲基-2-吡嘻咬酮（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於70°C攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，添加水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙醋/四氳吱喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（僅乙酸乙酯）將殘留物純化以及從己烷/乙酸乙酯沈殿而得伊、題 319427 421 200817409 化合物（74 mg，16%)之白色粉末。 j-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 0.92-1.03 (4H，m) 2 19 (3 Η，s)，2 · 7 5 - 2 · 8 6 (1Η，m)，3 · 9 7 (3 Η，s)，6 · 8 4 (1Η s)，7· 10 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7.18-7.25 (1H，π〇， 7.36-7.43 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.63 (1H s) 8· 06 (1H，d，J=9· 6 Hz)，10· 09 (1H，s)，10. 30 (1H，s)。實施例241 N-{6 - [3-（丁- 2-快醯基胺基）-4-曱基苯氧基]咪唾并 [1，2-b]塔〇井-2-基}環丙烧曱醯胺之生產

使用2-丁炔酸（78 mg，0· 93 _〇1)、四氫π夫喃（4. 〇 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（20//L，0·26 mmol)、草醯氯（81 // L，0· 93 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唾并 [1，2 -b]塔哄-2-基]環丙烧甲醯胺（200 mg，0· 62 mmol)α 及Ν，Ν-二甲基乙醯胺（4· 0 mL)，並且以與實施利238相同的方式進行反應，所得之標題化合物（47 mg，20%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0. 76-0. 86 (4H, m), 1·85-1·95 (1H，m)，2·03 (3H，s)，2·21 (3H，s)， 422 319427 200817409 6·96-7.04 (2H，m)，7·25-7·29 (2H，m)，7·92 (1H，s)， 8· 10 (1H，d，J = 9· 3 Hz)，1〇· 〇5 (iH，s)，11· 05 (1H，s)。實施例242 N-[5 -({2-[($衣丙基基）胺基]口米σ坐并[i，2-|3]塔哄_6-基} 氧基）-2-氟苯基]-1-乙基-1Η-吼唾-3 -曱醯胺之生產

使用 1-乙基-111-〇比唾-3-缓酸（128 mg，0· 92 mmol)、四氫呋喃（2· 0 mL)、N, N-二曱基甲醯胺（20 // L，0· 26 mmol)、草醯氣（80// L，〇· 92 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0·61 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（4·〇 mL)，並且以與實施例238相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (111 mg，40%)為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.85 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 1.87-1.97 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7· 2 Hz), 6· 77 (1H，d，J = 2· 1 Hz)，7· 07 (1H，d，J=9· 6 Hz)，7· 09-7· 16 (1H，m)，7. 39 (1H，dd，J = ll· 4，8· 7 Hz)， 7· 84 (1H，dd，J-6· 5，2· 9 Hz), 7· 91 -7· 96 (2H，m)，8· 04 (1H，d，J = 9.6 Hz), 9·57 (1H，s)，11·07 (1H，s)。實施例243 N-{2-氟-5-[ (2-{[ (2-甲基環丙基）羰基]胺基丨咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基卜j，3一二甲基一 1H一吡唑一5一 319427 423 200817409 曱醯胺之生產

使用2-曱基環丙烧叛酸（72 mg，0· 72 mmol )、四氫口夫喃（2· 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（20 // L，0· 26 mmol>、草醯氯（63// L，0· 72 mmol)、N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b] 嗒畊-6-基）氧基]-2-氟苯基}-1，3-二曱基-1H-吼唑-5-甲醯胺·鹽酸鹽（200 mg，0.48 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（4. 0 mL)，並且以與實施例239相同的方式進行反應，所得之標題化合物（55 mg，25%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.61-0.72 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.06-1.09 (3H, m), 1.18-1.27 (1H, m)，1· 64-1· 73 (1H，m)，2· 19 (3H，s)，3· 98 (3H，s)，6·，84 (1H，s)，7·07 (1H，d，J=9.6 Hz)，7·09-7.24 (1H，m)， 7.36-7.43 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8· 04 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，10· 10 (1H，s)，10· 99 (1H，s)。實施例244 N-{5-[(2-{[(2, 2-二甲基環丙基）羰基]胺基}咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2-氟苯基}-1，3-二曱基-1H-口比唑-5-曱醯胺之生產

F 424 319427 200817409 使用2, 2-二甲基環丙烧叛酸（82 mg，0·72 mmol )、四氫呋喃（3· 0 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（20// L，〇. 26 mm〇l)、草醯氯（63//L，0.72 mmol)、N-{5 - [ (2-胺基味 π坐并[1 2—b] σ荅哄-6-基）氧基]- 2 -氟苯基}-1，3-二甲基-1H〜n比唾—5 —甲醯胺·鹽酸鹽（200 mg，0.48 mmol)以及Ν，Ν〜二审f

—T基乙酉I 胺（4· 0 mL)，並且以與實施例239相同的方式谁尸[ 、疋仃反應，所得之標題化合物（37 mg，16%)為白色粉末。 W-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·76-1·27 (2H，m) (3H， Hz)， (1H， (1H， (3Η，s)，1· 14 (3Η，s)，1· 75-1· 84 (1Η，m)，2· ι9 12 s)，3· 97 (3Η，s)，6· 83 (1Η，s)，7· 05 (1Η，d，J = 8 ? 7· 16-7· 24 (1H，m)，7· 35-7· 42 (1H，m)，7· 50-7· 55 m)，7·95 (1H，s)，8·03 (1H，d，J = 8.7 Hz)，i〇〇9 s)，10· 90 (1H，s)。實施例245 N-(5-{[2-（乙醯基胺基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-6 —基]气 - 2 -氟本基）-3-乙基-1-甲基-1Η-吼吐-5 -甲酿胺之生產

使用3-乙基-：[-甲基-1Η-吡唑-5-竣酸（215 mg，j mmol)、四氫呋π南（4· 5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（30/^ Λ 9 l，〇· 3q mmol )、草醯氯（122/zL，1.39 mmol)、N-[6-(3-胺義氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]乙醯胺（300 m & ’ L 〇0 425 200817409 mmol)以及Ν’ 二甲基乙醯胺（6· 〇此），並且以與實施例 238相同的方式進行反應，所得之標題化合物（219 mg, 50%) 為白色粉末。 300 MHz) 5 1· 19 (3h，t，J = 7· 5 Hz), 55 (2H，q，J=7· 5 Hz), 3· 99 (3H，s)， ^-NMR (DMS0〜d 2· 06 (3H, s)， 6.89 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7. 18-7. 25 (1H, m), 7.36 7.43 (ih, m)? 7.52-7.56 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 6Hz), 10. 10 (1H, s), 10.78 (1H, 實施例246 N-[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[^外]嗒啡 -6-基}氧基）苯基]4甲氧基—卜甲基—1H—吼唾―5—甲酿胺之生產

使用3-甲氧基+甲基-1Hm—敌酸（191呢，122 mmol)、四氫呋喃（4.5此）1，1二甲基曱醯胺（3〇/^，〇39 mmol)、草醯氯（107/zL，1· 22 ·〇1)、N_[6 —(3_ 胺基 _4_ 氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡_2__基]環丙烷甲醯胺（3〇〇 1^，0.87 1^〇1)以及11二甲基.乙醯胺（6〇1111〇，並且以與實施例238相同的方式進行反應，所得之標題化合物 319427 426 200817409 (259 mg，62%)為白色粉末。 4-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 0· 76-0· 87 (4H，m)， 1.86-1.99 (1H，m)，3· 79 (3H，s)，3·91 (3H，s)，6·47 (lH，s)，7.09(lH，d，J=9.9Hz)，7.23-7.28 (lH，m)， 7.49-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 10.05 (1H, s), 11.07 (1H, s) ° 實施例247 N-[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒σ井 - 6-基}氧基）苯基]-3 -乙基-1-甲基-lH-^b唾-5 -曱醯胺之生產

使用3-乙基-1-甲基-1H-吼唾-5-叛酸（188 mg，1.22 mmol)、四氳呋喃（4· 5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（3〇//L，0.39 mmol)、草醯氯（107//L，1.22 mmol)、N-[6-(3_胺基-4- 氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒D井-2-基]環丙燒曱醯胺（3〇〇 mg，0· 87 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（6· 〇 mL)，並且以與實施例2 3 8相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (268 mg，64%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.76-0.86 (4Η, m) 1 19 (3Η，t， J = 7.7 Ηζ)， 1·84—1·97 (1Η，m)， 2·55 (2Η，q， J = 7 · 7 Η z)，3 · 9 9 ( 3 Η，s)，6 · 8 8 (1Η，s)，7 · 0 9 (1H d 319427 427 200817409 J = 9· 6 Ηζ)，7· 25 (1H，dd，J = 8· 7，2· 9 Ηζ)，7· 53 (1H，d， J = 2· 9 Hz)，7. 62 (1H，d，J=8. 7 Hz)，7· 95 (1H，s)，8· 05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，10.00 (1H，s)，11·07 (1H，s)。實施例248 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-2, 5-二甲基-1，3-嘻唑-4-甲醯胺之生產

添加2，5- 一甲基-1，3-噚唾-4-碳醯氣（127 mg，0· 79 mmol)至N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊 - 2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.61 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（4· 0 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加水至反應混合物’並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙醇洗滌殘留物而得標題化合物（198mg， 72%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0. 77^0 83 C4H m) 1.86-1.97 (lH，m)，2.45(3H，s)，2.55(3H，s)，7〇6 (1H，d，J=9.6Hz)，7·08 —7·15(1Η，m)，7·35 —7·42(ιη， m)，7·87 (1H，dd，J=6.5，2·9 Hz)，7·93 (1H，s)，8·03 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9·48 (1H，s)，1106 (1H，s)。實施例249 3-乙基-N-{2-氣-5-[(2-{[(2-甲基環丙基）羰基]胺基}咪 319427 428 200817409 唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基}-1-曱基-1H-。比唑-5-曱醯胺之生產

添加N，N-二曱基甲醯胺（20//L，0· 26 mmol)與草醯氯 (90 //L’ 1·03 ππποί)至 3-乙基-1 -曱基-1Η-0比°坐-5-竣酸 (158 mg，1· 03 mmol)於四氳呋喃（3· 8 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加反應混合物至6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]-2-甲基環丙烷曱醯胺（25〇11^，0.73 111111〇1)於^1二甲基乙醯胺（5.〇11^) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙醋/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，藉由矽膠管柱層析（僅乙酸乙酯）將殘留物純化並且從己燒/乙酸乙酯再結晶而得標題化^物 (201 mg，57%)之白色粉末。 Η-NMR (DMSO-de，300 MHz) 5 0· 61-〇· 71 (ijj m) 〇· 95-1· 04 (1H，m)，1.06-1.10 (3H，m)，1· 19 (3H，t， J = 7· 7 Hz)，1·17-1·29 (1H, m)，1· 61 一 1.72 (1H，m)，2 57 (2H，q，J=7.7 Hz)，3·98 (3H，s)，6·89 (1H，s)，7 〇6 (1H，d，J=9.3Hz)，7. 18-7·22(1Η，m)，7·35 —7·42(1Η， m)，7· 50-7· 53 (1H，m)，7· 92 (1H, s)，8· 03 (1H t = Q 3

Hz)， 10· 10 (1H，s)， 10. 98 (1H，s)。 319427 429 200817409 實施例250 3-甲氧基-1-甲基-N-{2-甲基-5-[(2-{[(2-曱基環丙基）羰基]胺基}咪17坐并[1，2-b]塔D井-6-基）氧基]苯基丨—1 η-π比嗤 - 5-甲醯胺之生產

〇—ch3 使用3-曱氧基-1-曱基-1H-吡唑—5-羧酸（194 mg，1. 24 _〇 1)四風夫喃（4·5 mL)、N，N- —甲基甲酿胺（3〇#L，0· 39 mmol)、草醯氯（109// L，1· 22 mmol)、N-[6-(3-胺基-4- 曱基本乳基米唾弁[1，2 - b]塔哄-2-基]—2 -甲基環丙烧甲醯胺（300 mg，0· 89 mmol)以及N，N-二甲基乙驢胺（6 〇 inL)，並且以與實施例249相同的方式進行，所得之標題化合物（291 mg，69%)為白色粉末。 iH-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·61〜〇 71 (in m)

0·95-1·04 (1H，m)，1.06-1·09 (3H，m)，1 19一 1 26 (1H m)，1· 62-1· 72 (1H，m)，2· 24 (3H，s)，3· 79 (3H，s)，3 91 (3H，s)，6· 45 (1H，s)，7· 03 (1H，d，J=9 3 Hz) 7 09 (1H，dd，J = 8· 3, 2· 6 Hz), 7· 25 (1H，d，J = 2· 6 Hz)，7 34 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·91 (1H，s)，8· 〇2 (ih，d，J=9.6

Hz)，9· 84 (1H，s)， 10· 97 (1H，s)。實施例251 N-[2-氯-5_({2-[(環丙基幾基）胺基]咪^坐并[1 2—b]r^D井 -6-基}氧基）苯基]-2, 4-二曱基-1，3-嘆唑甲醢胺之生 319427 430 200817409

使用2, 4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸（192 mg，1.22 mmol)、四氫呋喃（4· 5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（3〇/zL，0.39 mmol)、草酿氯（107//L，1·22 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊_2_基]環丙烷甲醯胺（300 mg，0· 87 mmol)以及N，N-二甲基乙酸胺（6· 0 mL)，並且以與實施例249相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (206 mg，49%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.77-0.82 (4H, m), 1·83-1·97 (1H，m)，2·59 (3H，s)，2·64 (3H，s)，7·08 (1H? d, J=9.5 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.59-7.63 (2H, m)，7·94 (1H，s)，8·05 (1H，d，J=9.5 Hz)，9·78 (1H， s)， 11·07 (1H， s)。實施例252 N-{2-氯-5-[(2-{[(2-甲基環丙基）羰基]胺基}咪唑并 [1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]苯基}一3-乙基-1-曱基-ιΗ—吨唑 -5-甲醯胺之生產

使用3-乙基-1-曱基-1H-吼峻-5-魏酸（181 mg，1.17 431 319427 200817409 mmol)、四氫呋喃（4· 5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（30/zL，0.39 mmol )、草醯氯（102//L，1.17 mmol )、[6-(3-胺基-4 —氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]-2-甲基環丙烷曱醯胺 (300 mg，0.84 mmol)以及 N，N-二甲基乙醯胺（6.0 mL)，並且以與實施例249相同的方式進行反應，所得之標題化合物（207 mg，50%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) <5 0.61-0.73 (1H, m)5 0.97-1.04 (1H, m), 1.05-1.09 (3H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62-1.73 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 3· 0 Hz)，7· 62 (1H，d，J = 8· 7 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 05 (1H，d，J = 9.5 Hz)，10.00 (1H，s)，10·99 (lH，s)。實施例253 N-[5-({2-[(環丙基磺醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-甲醢胺之生產

添加三乙基胺（404 //L，2.90 mmol)及環丙烷磺醯氯 (204 mg，1· 45 mmol)至 N_{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2-氟苯基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺·鹽酸鹽（400 mg，0· 97 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮（4· 0 432 319427 200817409 mL)之溶液，並且將混合物於7〇授拌16小時。在冷卻至室溫之後’將反應物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（僅乙酸乙酯）將殘留物純化以及從己烧/乙酸乙醋再結晶而得標題化合物（74 mg，1 6%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.84-1.03 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2. 72-2.86 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m)，7·34 (1H，d，J=8.4 Hz)，7·61 (1H，s)，8.04 (1H， d，J = 9.6 Hz)，9·79 (1H，s)，10.29 (1H，s)。實施例254 N-[2-氯-5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔口井 - 6-基}氧基）苯基]-1-乙基-3 -曱基-1 Η-σ比唾-4-甲醯胺之生產

使用卜乙基-3-甲基-1Η-吡唑-4-羧酸（188 mg，1.22 mmol)、四氳呋喃（4. 5 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（30/z L，0. 39 mmol)、草醯氯（107//L，1· 22 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氯苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（3〇〇 mg，0.87 mmol)以及N，N-二曱基乙酿胺（6·〇 mL)，並且以與實施例249相同的方式進行反應’所得之標題化合物 433 319427 200817409 (135 mg ’ 33%)為白色粉末。溶點2〇〇°C。 4-丽R (DMSO-d6，300 MHz) 6 0·78-0·83 (4H，οι)，ι·38 (3Η，t，J = 7.2 Ηζ)，1·78-1·96 (1Η，m)，2·35 (3Η，s)， 4·09 (2Η，q，>7·2 Hz), 7·08 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7·15 (1Η，dd，J = 8.9，3·0Ηζ)，7·62(1Η，d，J = 8.9Hz)，？·65 (1Η，d，JN3.0 Ηζ)，7·95 (1Η，s)，8·04 (1Η，d，>9·6 Ηζ)，8·36 (1Η，s)，9·30 (1Η，s)，11.06 (1Η，s)。實施例255 Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基;ι咪唑并D，—β —基} 氧基）-2-氟苯基]-3-異丙基—ΐ-甲基一if]一吡唑-5-甲醯胺之生產

添加N，N-二甲基甲醯胺（30#!^，0·39 mmol)與草醯氯 (75//L，0.86 mmol)至3-異丙基-1-曱基一 1H-吡唑-5-鲮酸 (144 mg ’0· 86 mmol)於四氫吱喃（3· 〇 mL)之溶液，並且於室溫攪拌30分鐘。添加反應混合物至N—[6 — (3 —胺基一氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（2〇〇 mg，0· 62 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（4· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物’並且將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取，以飽合鹽水洗滌’以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑 434 319427 200817409 減壓蒸發’並且以乙酸乙醋洗滌殘留物而得標題化合物 (216 mg，74%)之白色粉末。 4-丽R (DMSO-d6，300 MHz) 5 0.78-0·82 (4H，m)，1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-1.96 (1H, m), 2.83-2.96 (1H, m)，3· 98 (3H，s)，6· 91 (1H，s)，7· 06 (1H，d，J = 9· 3 Hz), 7·17-7·22(1Η，πι)，7·35-7·42(1Η，ιη)，7·50 — 7·54(ΐΗ， m)，7·93 (1H，s)，8·03 (1H，d，J = 9.3 Hz)，1〇·1〇 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。實施例256 N-{2-氯-5-[ (2-{[ (2-甲基環丙基）羰基]胺基卜米唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基卜1 一乙基—3-曱基一1H-吡唑 -4-甲醯胺之生產

使用卜乙基-3-曱基-1H-吡唑一4一羧酸（181 mg，117 111111〇1)、四氫吱喃（4.5 1^)^-二甲基曱醯胺（3()//1^，〇39 mmol)、草醯氯（102/z L，1· 17 mmol)、[6-(3 —胺基—4-氯苯氧基）蛛嗤并[1，2-b]塔哄-2-基]—2-曱基環丙烷曱醯胺 (300 mg、0.84 mmol)以及 N，N〜二曱基乙醯胺（6〇 mL)，並且以與實施例249相同的方式進行反應，所得之標題化合物（118 mg，28%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 〇·61 —〇 69 (1H m) 〇·96-1·04 (1H，m)，1·06-1·1〇 (3H，約，118一129 (1H， 319427 435 200817409 m)，1·38 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.62-1·71 (1H，m)，2·35 (3H，s)，4·09 (2H，q，j = 7 2 Hz)，7 〇7 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7· 15 (1H，dd，J = 8· 9，3· 2 Hz)，7· 58 (1H，d，J = 8· 9 Hz)，7·64 (1H，d，J = 3· 2 Hz)，7·93 (1H，s)，8.04 (1H， d，J = 9.6 Hz)，8·36 (1H，s)，9·3〇 (1H，s)，10·99 (1H， s) o 實施例257 M-[6-（3-（[(1，3-二甲基-1H一吡唑一5一基）甲基]胺基}一4一甲基苯氧基）味嗤并[1，2—b]嗒哄—2-基]環丙烷曱醯胺之生產

將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙烷曱醯胺 (210 mg ’0· 64 mmol)、3-{[(1，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）甲基]胺基}-4-甲基本朌（22〇 mg，〇· 96 mmol )、碳酸鉀（220 mg ’ 1· 6 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（ι· 5 mL)之混合物於150 C在微波照射下攪拌4〇分鐘。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙酯/四氫呋喃與水至殘留物，以乙酸乙酯/四氫呋喃（x4)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水石瓜酸鈉乾呆，以及過濾。將濾液減壓蒸發，並且藉由石夕膠管柱層析（甲醇/乙酸乙酯=〇/1 〇〇—5/95)將殘留物純化 436 319427 200817409 而得標題化合物（200 mg，72%)之褐色粉末。 4-丽R (DMS〇-d6，300 MHz) 5 0·74-0·84 (4H，m)， 1,87-1.96 (1Η, m), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.68 (3H，s)，4·26 (2H，d，J = 5.7 Hz)，5·64 (1H，t，J = 5.7

Hz), 5.80 (1H, s), 6.34 (1H, dd, J = 7. 9, 2.3 Hz), 6.40 (1H，d, J = 2.3 Hz)，6·89 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7·01 (1H， d，J=8.5 Hz), 7.91-8.01 (2H，m)，11.07 (1H，s)。實施例258 N-{6-[(2-曱基-1H-吲哚-6-基）氧基]咪唑并[1，2-b]嗒畊 - 2 -基}環丙烧曱醯胺之生產

將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基）環丙烷曱醯胺 (360 mg ’ 1· 1 mm〇l)、2-甲基-1Η-吲哚-6-醇（320 mg，2. 2 mmol)、碳酸鉀（450 mg，3· 3 mmol)以及N，N-二甲基甲酸私（4 mL)之混合物於120°C攪拌24小時。將溶劑減壓蒸發’添加乙酸乙酯/四氫吱喃與水至殘留物，並且以乙酸乙酯/四氫呋喃（x4)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓蒸發，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=2〇/8〇—9〇/1〇)將殘召物純化而得標題化合物（14〇 mg，36%)之褐色固體。 319427 437 200817409 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.86 (4H, m)? 1.84-1.97 (1H，m)，2·39 (3H，s)，6·15 (1H，s)，6.81 (1H，dd，J = 8· 5，2· 1 Hz)，6· 96 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，7· 13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.90 (1H, s)，7. 97 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，11· 〇〇 (1H，s)，11· 04 (1H， s) o 實施例259 1^-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_1)]嗒畊-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1-甲基-1 Η-n比嗤-5-甲醯胺之生產

添加Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（gieL，1.0 mmol)至 1 -甲基-1Η-吡唑-5-羧酸（106 mg，0· 84 mmol)於四氫呋喃（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將溶劑減壓蒸發，並且將所得之1 —曱基— 1H—吡唑一5一碳醯氯溶解於N，N-二曱基乙醯胺（2 mL)。將其添加至 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）味唑并[；[，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烧甲醯胺（210 mg，0.65 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺 (5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物，並且以 319427 438 200817409 乙酸乙^四iW(x4)萃取水層。將合併之有機層以水與飽和鹽水絲’以無切_乾燥，以及過滤。將滤液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙醋/己烷=30/7“ 90/10)將殘留物純化而得標題化合物（23Qmg，⑽）之固體。巴 H-臓（DMS0-d6，300 MHz) m0.85 (4H，m)， 1.87-1.97 (1H, m)5 2.25 (3H, s), 4.05 (3H, s)! 7. 00-7. 07 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=8. 3, 2. 3 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8. 03 (1H, d, 1=9.5 Hz), 9· 91 (1H, s)，11· 07 (in, s)。 ’ 實施例260 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[j，2—b]塔_ —基} 氧基）-2-曱基苯基]-1 -乙基-3-甲基—1H一吡唑一5一甲醯胺之生產

以與貫施例2 5 9相同的方式進行反應，並且使用1〜乙基-3-曱基_1H一吼唾_5_羧酸（130 mg，〇 84咖〇1)、四氫咬喃（5mL)、N，N-二曱基曱酿胺（1滴）、草醯氯（91//L，i.o 319427 439 200817409 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烧甲醯胺（210 mg，0· 65 mmol )以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（220 mg，75%)為白色固體。丽 R (DMS0-d6，300 ΜΗζ)5 0·71 - 〇·83 (4H，m)，1·26 (3Η，t，>7·1 Ηζ)，1·84-1·95 (1Η，m)，2·18 (3Η，s)， 2·23 (3Η，s)，4·39 (2Η，q，>7·1 Ηζ)，6·78 (1Η，s)， 7· 02 (1Η，d，J=9· 6 Ηζ)，7· 08 (1Η，dd，J = 8· 2，2· 7 Hz), 7·26 (1H，d，J=2.7 Hz)，7·32 (1H，d，J二8·2 Hz)，7.91 (1H，s)，8·01 (1H，d，J = 9.6 Hz), 9.79 (1H，s)，11.05 (1H，s)。實施例261 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-2-甲基-1，3-嗟唑-4-甲醯胺之生產

將 2-甲基-1，3-噻嗤-4-羧酸（120 mg，0. 84 mmol)、 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪嗤并[1，2一b]塔哄-2-基] 環丙烷曱醯胺（210 mg，0· 65 mmol)、1-經基苯并三峻 mg’ 0.84 mmol)、：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（160 1^，0.84匪〇1)、三乙基胺（85邶，0.84111111〇1) 319427 440 200817409 以及N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙酯/四氫呋喃與水至殘留物，以及以乙酸乙酯/四氫呋喃（X4)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮’並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/己烧= 40/60—100/0)將殘留物純化而得標題化合物（18〇 mg，62%) 之白色固體。 /H-NMR (DMSO-de，300 MHz) (5 〇·71-〇·82 (4H，in) 1·82 — 1·94 (1Η，m)，2·27 (3Η，s)，2·72 (3Η，s)， 6.95-7.07 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7.65 (1H, d，J = 2.7 Hz)，7·93 (1H，s)，8·〇1 (ih，d，J = 9.6 Hz)， 8·25 (1H，s)，9·73 (1H，s)， 11·〇6 (ifj，· s)。實施例262 N- [ 5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2一乜]塔哄—6 —基j 氧基）-2-甲基笨基]-1-甲基—l-脯氨醯胺之生產

1 一經基苯并三唑（175 mg，1. 3 醯胺（21〇11^，〇.65 111111〇1)、1- 319427 441 200817409 mmol)、〇-(苯并三唑—卜基）-N，N，N，，N，—四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（490 mg，1.3 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（330 mg， 2· 6 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（15 mL)之混合物於室溫攪拌18小時，接著於4〇°C攪拌4小時。將溶劑減壓蒸發，添加乙酸乙酯/四氫π夫喃與水至殘留物，以乙酸乙酯/四氫 σ夫喃（χ4)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（甲醇/乙酸乙酯=0/100—1〇/9〇)將殘留物純化而得標題化合物（15 mg，5%)之白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.76-0.84 (4H, in), 1.69-L86 (3H, m)5 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m)，2·23 (3H，s)，2·38 (1H，d，J = 8.0 Hz)，2·43 (3H， s)，2· 95 (1H，dd，J = 10· 0，4· 7 Hz)，3· 16 (1H，dd，J = 7· 4, 4·7 Hz)，6·95 (1H，dd，J = 8.3，2·7 Hz)，7·02 (1H，d， J=9. 5 Hz), 7. 29 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 77 (1H, d, J = 2. 7

Hz), 7·92 (1H，s)，8·02 (1H，d，J = 9.5 Hz)，9·61 (1H， s), 11· 07 (1H，s)。實施例263 N-[6-(4-氣-3-{[(1，3-二甲基n比嘻—基）甲基]胺基} 苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺之生產 319427 442 200817409

以與實施例257相同的方式進行反應並且使用n-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷曱醯胺（210 mg u5 mmo 1)、4-氯-3-{[(1，3-二曱基-1H-σ比嗤-5-基）曱基]胺基} 苯酚（240 mg，0· 97 mmol)、碳酸鉀（220 mg，1· 6mm〇i)以及N，N-二曱基甲醯胺（1· 5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（180 mg，61%)為褐色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.86 (4H, m)5 1 · 8 6 -1 · 91 (1Η，in)，1 · 9 8 (3 Η，s)，3 · 6 8 (3 Η，s)，4 3 5 (2Η，d，J = 6.1 Ηζ)，5· 78 (1Η，s)，6·11 (1Η，t，J=6 1 Hz)，6·46 (1H，dd，J = 8.7，2·7 Hz)，6·61 (1H，d，J = 2 7 Hz)，6·96 (1H，d，J:9.5 Hz)，7·30 (1H, d，J = 8.7 Hz) 7· 93-8· 03 (2H，m)，11· 06 (1H，s)。實施例264 1-第三丁基-N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b] 嗒畊-6-基}氧基）-2-曱基苯基]-3-甲基-1H-吡唑—甲酿胺之生產 319427 443 200817409

添加1-第二丁基-3-甲基-1H-吡唑一5一碳醯氯（16〇 mg，0.78 mmol)於N，N一二甲基乙醯胺（1虹）之溶液至 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[L 2一b]嗒畊一2一基] 環丙烷曱醯胺（210 mg，〇· 65 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺 (5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物，將水層以乙酸乙酯/四氫呋喃（X4)萃取。將合併之有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=4〇/6〇— 90/10)將殘留物純化而得標題化合物（14 mg，4%)之白色固 (DMS0-d6，300 MHz) (5 0.74-0·88 (4H，m)，1.60 (9H，s)，1·86-1·98 (1H，m)，2·19 (3H, s)，2·27 (3H， s)，6·45 (1H，s)，6·99-7·15 (2H，m)，7·27-7·41 (2H， m)，7·9卜7·97 (1Η，m)，8·02 (1Η，d，J = 9.8 Ηζ)，10·〇5 (1H，s)，11· 05 (1H，s)。實施例265 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基；I咪唑并[丨，2—b]嗒畊—基} 444 319427 200817409 氧基）-2-曱基笨基]-1-（2-曱氧基乙基）-3-甲基-1H—吡唾 - 5-曱醯胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用ι — (2一甲氧基乙基）-3~曱基-1Η-π比17坐-5-叛酸（150 mg，〇. 80 mmol)、四氫呋喃（5mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（83/z L，0· 97 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0· 62 mmol) 以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（230 mg，77%)為淺綠色固體。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.74-0.85 (4H, m), 1.85-1.98 (lH，m)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，3.17 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5. 5 Hz), 4.56 (2H, t, J=5. 5 Hz), 6.76 (1H, s)5 7.04 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.10 (1H, dd，>8·3，2·3Ηζ)，7·26(1Η，d，>2·3Ηζ)，7·34(1Η， d，J = 8.3 Ηζ)，7·93 (1Η，s)，8.02 (1Η，d，J = 9.5 Ηζ)， 9· 82 (1H，s)，11· 〇5 (1H，s)。實施例266 445 319427 200817409 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒-基} 氧基）-2-甲基苯基]-2, 4-二甲基-1，3-噻唑一5-甲醯胺之生產

以與實施例261相同的方式進行反應並且使用2, 4一二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸（130 mg，〇. 80 mmol)、- 胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]環丙烷曱醯胺（200 mg，0· 62 mmol)、卜羥基苯并三唑（11〇 mg，〇· 8〇 mmol)、1-乙基-3-（3-一曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (150 mg ’ 0·80 mmol)、三乙基胺（94 mg，〇·93 匪〇1)以及 Ν，Ν-二曱基甲驢胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物 (120 mg，41%)為淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.84 (4Η m) 1.86-1.97 (1Η, m), 2.26 (3H, s)5 2.57 (3H? s), 2 64 (3H，s)，7.03 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·08 (1H，dd，J = 8 3 2.3HZ)，7.30-7.37 (2H，m)，7.93(lH，s)，8:02(1H: d，>9·5 Hz)，9.62 (1H，s)，11·〇6 (ih，s)。實施例267

319427 446 200817409 氧基）-2-氟苯基]-2, 4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺之生產

以與實施例261相同的方式進行反應並且使用2, 4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸（190 mg，1· 2 mmol)、N-[ 6-（3-胺基4氣本氧基坐弁[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧甲酿胺 (200 mg’ 0· 62 mmol)、1-羥基苯并三唑（no mg，1. 2 mmol)、 1-乙基-3-（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（240 mg， 1· 2 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（240 mg，1.9 mmol)以及 N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物 (93 mg，32°/〇)為淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.85 (4H? m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.07 (lH，d，J = 9.8Hz)，7.14-7.23(lH，m)，7.33-7.44(lH， m)，7·58 (1H，dd，J = 6.2，2·8 Hz)，7·94 (1H，s)，8.04 (1H，d，J = 9.8 Hz)，9·94 (1H，s)，11·06 (1H，s)。實施例268 N-[5-({2-[(環丙基獄基）胺基]味嗤并[1，2-b]塔哄-6_基} 氧基）_2 -氟苯基]-1 -（2 -甲氧基乙基）- 3-甲基一；[H-吼。坐-5-甲醯胺之生產 319427 447 200817409 h3c、

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用曱氧基乙基）-3-曱基-1Η-σ比唆-5-叛酸（150 mg，0.80 mmol)、四氫吱喃（5mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草酸氯（83/zL，0·97 mmol)、N-[6_(3-胺基-4-氟苯氧基）。米峻并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，〇· 62 mmol) 以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（230 mg，77%)為白色固體。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.73-0.82 (4Η, m), 1·85-1·97 (1Η，m)，2·19 (3Η，s)，3·30 (3H，'s)，3·63 (2Η, t, J=5.7Hz), 4.56 (2H, t? J = 5. 7 Hz), 6.81 (1H, s)，7·07 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·17-7·25 (1H，m)， 7· 35-7· 44 (1H，m), 7· 54 (1H，dd，J = 6· 2，2· 8 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，10· 12 (1H，s)，11· 06 (1H， s)。實施例269 N-(5-{[2-(乙醯基胺基）咪唑并[i，2-b]嗒哄-6-基]氧基} -2_甲基苯基）-1，3-二甲基-1 η-吡唑一5-曱醯胺之生產 448 319427 200817409

以與實施例264相同的方式進行反應並且使用N—[6一 (3-胺基-4-甲基苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔哄-2-基]乙醯胺 (840 mg，2· 8 mmol)、1，3-二曱基吡唑-5-碳醯氯（540 mg，3. 4 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（35 mL)，所得之標題化合物（910 mg，77%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.05 (3H, s), 2.18 (3H, s)，2· 25 (3H，s)，3· 98 (3H，s)，6· 81 (1H，s)，7· 04 (1H， d，J = 9· 8 Hz)，7· 10 (1H，dd，J = 8· 3，2· 7 Hz)，7· 28 (1H， d，J = 2.7 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.95 (1H，s)， 8· 02 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，9· 79 (1H，s)，10· 78 (1H，s)。實施例270 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]- 4-甲基-1，3-曙嗤-5 -甲酸胺之生產

449 319427 °^v 200817409 以與實施例259相同的方式進行反應並且使用4-甲基 -1，3-曙口坐-5-缓酸（77 mg，0· 60 mmol)、四氫吱喃（1 〇 mL)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（62//L，0.72 mmol)、 N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烧曱醯胺（150 mg，0·46 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（17〇 mg，83%) 為白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.87 (4H, m)9 1.86-1.98 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s)5 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8. 1, 2.5 Hz), 7.29-7.39 (2H5 m), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 5

Hz)，8·51 (1H，s)，9·82 (1H，s)，11·〇6 (1H，s)。實施例271 N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]味唾并[i，2-b]塔哄-6-基} 氣基）-2-曱基苯基]- 2-曱基-1，3-噚峻-4-甲醯胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2一甲基 -1，3-D琴唑-4-羧酸（77 mg，0· 60 mmol)、四氫呋喃（1〇 mL)、 N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、草醯氯（62//L，0.72 mmol)、 N- [ 6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）口米嗤并[1，2-b]塔D井-2-基] 319427 450 200817409 環丙烧甲酿胺（150 mg，〇· 46 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物mg，74%) 為白色固體。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0.73-0.85 (4H，m)， 1·87—1·96 (1H，m)，2.27 (3H，s)，2·51 (3H，s)， 6·99-7·07 (2H，m)，7·32 (1H，d，J = 8.7 Hz)，7·54 (1H， d，J=2.7 Hz)，7·94 (1H，s)，8.02 (1H，d，J = 9.8 Hz)， 8·62 (1H，s)，9·54 (1H，s)，11·〇6 (1H，s)。實施例272 N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]ti米唾并[i，2一b]塔哄-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-2, 4-二甲基-1，3-噚唑-5-曱醯胺之生產

以與實施例259栢同的方式進行反應並且使用2, 4-二曱基坐-5-叛酸（85 mg ’ 0· 60 inmo 1)、四氮σ夫喃 (5mL)、Ν,Ν-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（62//L，0.72 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔口井-2-基]環丙烧甲醯胺（150 mg，0·46 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（17〇 319427 451 200817409 mg，81%)為白色固體。 4-丽R (DMSO-d6，300 MHz) 5 0.76-0·84 (4H，m)， 1.86-1·98 (1H，m)，2·24 (3H，s)，2·34 (3H，s)，2·48 (3H, s)5 7.03 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.08 (1H, dd, J=8. 3, 2.7 Hz), 7.29 (1H, d? J = 2. 7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 9.70 (1H, s)，11· 06 (1H，s)。實施例273 N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒啡-6_基} 氧基）-2-甲基苯基]-3-甲基-1Η-σ比峻-5-甲醯胺之生產

以與實施例261相同的方式進行反應並且利用3-甲基 -1Η-吡唑-5-羧酸（160 mg，1· 2 mmol)、Ν-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg ’ 0 · 62 mmo 1)、1-經基苯弁三唾（17〇 mg，ι·2ππηο1)、 1 -乙基-3 -（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（240 mg， 1· 2 mmol)、三乙基胺（190 mg，1· 9 mmol)以及 N，N-二甲基曱醯胺（3 mL)為起始物質，所得之標題化合物（190 mg， 70%)為白色固體。】MMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 〇·74-〇·84 (4H，m)， 452 319427 200817409 1·87-1·97 (1H，m)，2·29 (6H，s)，6·49 (1H，s)，6·99 (1H，dd，J = 8.3，2·7Ηζ)，7·03(1Η，d，J = 9.5Hz)，7·31 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·68(1Η，d，J = 2.7Hz)，7·94(1Η， s), 8.02 (1H? d, J = 9.5 Hz), 9.36 (1H, s), 11.06 (1H, s)，13· 09 (1H，s) 〇實施例274

M-{5-[(2-{ [(2, 2-二氟環丙基）羰基]胺基丨咪唑并[丨，2一b] 嗒畊-6-基）氧基]-2-甲基苯基}一；1，3一二甲基-1H -口比口坐-5 ~ 甲醯胺之生產

以與實施例259相同方式進行反應並且使用2, 2-二氟環丙烧叛酸（88 mg，0· 60 mmol)、四氳吱°南（5mL)、N，N-二曱基甲醯胺（1 滴）、草醯氯（74//L，0·86ιηπιο1)、N-{5- [(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊_6-基）氧基]-2-曱基笨基} -1，3-二甲基-1H-吡咯-5-甲醯胺鹽酸鹽（250 mg，〇. 6〇 mmQl) 以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（210 mg，73%)為白色固體。

4-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 1·95-2·09 (2H，m)，2 19 (3H，s)，2·25 (3H，s)，2·86-2·96 (1H，m)，3.98 (3H 319427 453 200817409 s)，6· 81 (1H，s)，7· 〇5-7· 13 (2H，m)，7· 29 (1H，d，J = 2· 3 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·96 (1H，s)，8.06 (1H， d，】 = 9·8 Hz)，9·79 (1H，s)，11·29 (1H，s)。實施例275 N-{5 -[(2-胺基味唾并[1，2-b]塔啡-6-基）氧基]-2-甲基苯基}-1，3-二甲基-1Η-σ比唾-5-甲醯胺鹽酸鹽之生產

添加4Ν硫酸/乙酸乙酯（1〇 mL，40 mmol)至Ν-(5-丨[2-(乙醯基胺基）咪唑并[1，2-b]嗒畊_6-基]氧基卜2-甲基苯基）-1，3-二甲基-1Η-ϋ比口坐-5 -甲醯胺（310 mg，0· 73 mmol) 於甲醇（10 mL)之懸浮液，並且將混合物於室溫攪拌μ小時。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物以乙酸乙酯/四氫呋喘洗滌，接著以乙醚诜滌而得標題化合物（240 mg，78°/〇之淺黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.18 (3Η, s), 2. 27 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, s)5 7.12 (1H, dd, J = 8. 3, 2.3 Hz)，7·29 —7·41 (3H，m)，7·45 (1H，s)，8·20 (1H， d，J = 9· 5 Hz)，9· 94 (1H，s)。實施例276 2-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒畊-6-基}氧 319427 454 200817409 基）苯甲酸之生產

於〇°C添加三級丁醇钟（840 mg，6· 4 mmol)至水揚酸乙酯（1010 mg，6· 1 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（8 mL)之溶液中，並且將混合物於攪拌5分鐘並且於室溫攪拌 25分鐘。添加n-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基）環丙院甲醯胺（1· 0 g，3· 1 mmol)與碳酸鉀（420 mg，3· 1 mmol)至反應混合物’並且將混合物於1 〇Q它攪拌24小時。將溶劑減壓蒸發’添加乙酸乙酯/四氫吱喃與水至殘留物。以乙酸乙醋/四氫吱喃（X3)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗務’以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=40/60—90/10)將殘留物純化而得2 —Π2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并n，2—b] 塔哄—6 —基丨氧基）苯曱酸乙酯（200 mg，18«之白色固體。 Η-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 3 〇·74-0·83 (4H，m)，1·〇〇 (3Η，t，】=7·2 Hz), 1·83-1·97 (1Η，m)，4·08 (2Η，q， J=7· 2 Ήζ)，7· 09 (1Η，d，J = 9. 5 Ηζ)，7· 39-7· 51 (2Η，m)， 7· 69-7· 76 (1H，m)，7· 8〇 (1H，s)，7· 95 (1H，dd，J = 7· 8, h7 HZ)，8·03 (1H，d，】 = 9·5 Hz)，11.02 (1H，s)。添加4N氫氧化鈉水溶液（1·5 mL)至2-({2_[(環丙基叛基）胺基]味唾并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯甲酸乙酯 455 319427 200817409 (200 mg，0.54 mmol)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3小時。添加6N鹽酸（l 5mL)與乙酸乙酯至反應混合物，並且以乙酸乙酯（x4)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且以乙酸乙酯/己烷洗滌殘留物而得標題化合物（130 mg，73%)之白色固體。沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 〇·72-0·83 (4H，m)， 1· 84-1· 96 (1H，m)，7· 07 (1H，d，J=9· 6 Hz)，7· 35一7 46 (2H，m)，7·66-7·73 (1H，m)，7·81 (1H，s)，7·94 (1H， dd，J = 7· 7，1· 7 Hz)，8· 00 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，11· 〇2 (1H， s)。實施例277 2-（{2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2_b]塔哄-6-基}硫基）苯曱酸之生產

將2-魏基苯曱酸甲酉旨（1030 mg，6·1 mmol)、N-(6-破咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷曱醯胺（l.o g, 3.；[ mmol)、碳酸鉀（1 050 mg，7· 6 mmol)以及n，N-二甲基甲醯胺（10 mL)之混合物於80°C攪拌7小時。將殘留物減壓蒸發，並且添加乙酸乙酯/四氫呋喃與水至殘留物。以乙酸乙酯/四氫呋喃（x3)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗 456 319427 200817409 开条’以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=40/60— 90/1 0)將殘留物純化而得2-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b] 塔哄-6-基}硫基）笨甲酸曱酯（2〇〇 mg，18%)之褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.89 (4H, m), 1·90-2·00 (1H，m)，3· 85 (3H，s)，7·16 (1H，d，>9·5

Hz)，7.28(lH，d，J = 8.0Hz)，7.39-7.46 (lH，m)， 7.48-7.55 (1H，m)，7· 9〇一8· 〇〇 (2H，m)，8.21 (1H，s)， 11· 21 (1H，s)。以與實施例276相同的方式進行反應並且使用2-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-β-基}硫基）苯曱酸甲醋（390 mg，1· 1 _〇1)與4N氫氧化鈉水溶液（2 mL) 為起始物質，所得之標題化合物（340 mg，92%)為淺黃色固體。 4-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·77-〇·91 (4H，m)， 1.88-2.02 (1H, m), 7.15-7.21 (2H, m)? 7.38 (1H, t, J = 6· 8 Hz)，7· 43-7· 50 (1H，m)，7· 89 —8· 01 (2H，m)，8· 22 (1H，s)，11·21 (1H，s)。實施例278 2-（{2_[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}硫基）-N-甲基苯甲醯胺之生產 319427 457 200817409

將2-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒哄 -6-基}硫基）苯甲酸（120 mg，〇·35 mmol)、甲基胺於四氫吱鳴之溶液（2M，1 mL，2· 0 mmol)、0-(7-氮雜苯并三唾一卜基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（2〇〇 mg，〇. 53 mm〇1) 以及N，N-一甲基甲醯胺（4 mL)之混合物於室溫攪拌5小日守將k合物減壓丨辰縮，添加乙酸乙g旨/四氫咬喃與水至殘留物，並且以乙酸乙酯/四氫呋喃（X4)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗務’以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將;慮液減壓)辰縮，並且藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/己烧 =40/60—90/10)將殘留物純化而得標題化合物（45 mg，41%) 之淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.77-0.88 (4Η, m), 1·89 —1·97 (1Η，m)，2·71 (3Η，d，J=4.5 Ηζ)，6·97 (1Η， d，】 = 9·5 Hz), 7·38—7·46 (3Η，m)，7·49-7·56 (1Η，m)， 7·88 (1H，d，J = 9.5 Hz)，8·15 (1H，s)，8·40 (1H，t， J:4· 5 Hz)，11· 15 (1H，s)。實施例279 1，3-二甲基-N-{2-曱基-5-[ (2-{[(1一曱基環丙基）羰基]胺基}咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基）氧基]苯基} — ιη-π比嗤一5 -甲 319427 458 200817409 醯胺之生產

添加N，N-一甲基甲酿胺（1滴）與草醯氯（83#l，0.97 mmol)至1-曱基環丙烧緩酸（97 mg，〇·97 mmol)於四氳口夫喃（1· 5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3()分鐘。添加反應混合物至N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2 -甲基苯基}一1，3一二曱基一；[Η—。比唾一 5 —曱醯胺鹽酸鹽（200 mg，〇·48 mm〇l)於ν，Ν-二甲基乙醯胺（5 mL)之溶液並且將混合物於室溫授拌1小時。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與飽和碳酸氫鈉水溶液至反應物，並且以乙酸乙酯/ 四氫呋喃（X4)萃取水層。將合併之有機層以水與飽和鹽水洗滌二以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，亚且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 30/70—100/0)將 1殘召物純化而得標題化合物mg，μ%)之白色固體。 H'NMR (DMSO^de, 300 MHz) ^ 0.60-0.68 (2H5 m), L〇9 —M5 (2H，m)，1·40 (3H，S)，2·19 (3H，S)，2·25 (3H’ s)，3· 98 (3H，s)，6· 81 (1H，s)，7· 05 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7·1〇(1Η，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)，7·28(1Η，d，J=2.4

Hz)? 7·35 (1H, d5 J-8.7 Hz), 7.98 (1H, s)? 8.02 (1H, 319427 459 200817409 d，J = 9.6 Ηζ)，9·80 (1H，s)， 1〇·ΐ5 (1H，s 實施例280

基}咪唑并[1，2_b]嗒畊-6-基）氧基]苯基卜1H—σ比嗤-5-曱醯胺之生產

以與實施例2 7 9相同的方式進行反應並且使用2 一叛基環丙烷曱酸（97 mg，0· 97 mmol)、四氫呋喃（1· 5 mL)、Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（83// L，〇· 97 mmol)、N-{5 - [(2-胺基口米σ坐并[1，2-b]°荅哄-6-基）氧基]-2-曱基苯基} -1，3-二甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺鹽酸鹽（200 mg，〇. 48 mmol) 以及N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（155 mg，70%)為白色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 6 0·58-0·69 (1H，m)， 0.93-1.04 (1H, m), 1.04-1.12 (3H, m)5 1.17-1.28 (1H, m)，1· 61-1· 71 (1H，m)，2· 20 (3H，s)，2· 25 (3H，s)，3· 98 (3H，s)，6·81 (1H，s)，7·03 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·〇9 (1H，dd，J = 8.3，2·7Ηζ)，7·27(1Η，d，J=2.7Hz)，7.34 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·92 (1H，s)，8·02 (1H，d，J = 9.5 460 319427 200817409 Ηζ)，9· 79 (1H，s)，10· 97 (1H，s)。實施例281 N-[5-( {2-[(環丁基羰基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1，3-二曱基-1Η-σ比唾-5 -曱醯胺之生產

以與實施例264相同的方式進行反應並且使用Ν- {5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]塔畊-6-基）氧基]一2-曱基苯基} -1，3-二曱基-1Η-σ比洛-5-甲醯胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，0.48 mmol )、環丁烧碳醯氯（86 mg，〇· 73 mmol)以及 N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（17〇 mg， 76%)為白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.73-1.98 (3Η, m), 2·(Π-2.22 (4Η，m)，2·19 (3Η，s)，2·25 (3Η，s)，3·99 (3Η，s)，6·81 (1Η，s)，7·04 (1Η，d，J = 9.8 Ηζ)，7·10 (1H，dd，J二8·7，2·4Ηζ)，7·28(1Η，d，J = 2.4Hz)，7·35 (1H，d, J=8.7 Hz)，7·96-8·06 (2H，m)，9·81 (1H，s)， 10· 64 (1H，s)。實施例282 461 319427 200817409 1，3-二甲基-N-[ 2-甲基-5-( {2-[(3-曱基丁-2_烯醯基）胺基]味嗤并[1，2-b]塔哄-6-基}氧基）苯基]-1Η-σ比嗤_5 -曱醯胺之生產

以與實施例264相同的方式進行反應並且使用Ν-{5 一 [(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]一2-曱基苯基} -1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-曱醯胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，〇. 48 mmol )、3-甲基丁-2 -烯醯氯（81//L，〇·73 mmol)以及 N，N- 二曱基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（15〇 mg，68%)為淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.85 (3Η, s), 2 17 (3Η d，J = 0.8 Ηζ)，2·19 (3Η，s)，2.25 (3Η，s)，3·98 (3Η， s)，5· 98 (1H，s)，6· 81 (1H，s)，7· 03 (1H，d，J = 9· 6 Hz)， 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.28 (1H? d, 1=2 4 Hz) 7·35 (1H，d，J = 8.5 Hz)，7·96-8·05 (2H，m)，9.81 (1H， s)，1 〇· 69 (1H，s) 〇實施例283 N-{5-[(2-{[(2E)-3-曱氧基丙-2-烯醯基]胺基卜米唑并 [1，2-b]塔哄-6-基）氧基]-2-甲基苯基}一1，3-二甲基一；[Η - 319427 462 200817409 吡唑-5-曱醯胺之生產

以與實施例279相同的方式進行反應並且使用（2E) - 3-曱氧基丙烯酸（99 mg，0· 97 mmol)、四氫吱喃（1 · 5 mL)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（83// L，0· 97 mmol)、 N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2-甲基苯基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（200 mg，Ο." mmol )以及N，N-二曱基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（63 mg，28%)為白色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 2.19 (3H，s)，2.25 (3H， s)，3·68 (3H，s)，3·98 (3H，s)，5·68 (1H，d，>12·2

Hz)，6· 83 (1H，s)，7· 04 (1H，d，J=9· 6 Hz), 7· 10 (ιΗ， dd，J = 8.7，2· 6Ηζ)，7·27(1Η, d，J = 2.6Hz)，7.35(1h， d, J = 8· 7 Hz)，7· 54 (1H，d，J = 12· 2 Hz), 7· 96-8· 07 (2h m)，9· 84 (1H, s)，10· 61 (1H，s)。實施例284 N-{5-[(2-{[(乙基胺基）羰基]胺基}咪唑并[1，2-b]嗒口井 - 6-基）氧基]-2-曱基苯基}-1，3-二甲基-1Η-σ比峻-甲酉藍胺之生產 463 319427 200817409

、ch3 添加異氰酸乙酯（380 /^，4.8_〇1)至^{5一[(2一胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]—2-甲基苯基卜i 3一二甲基-1H-吡唑-5 一甲醯胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，〇·48丽^)於吡啶（3 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與水至反應混合物，並且以乙酸乙酯/ 四氫呋喃（x3)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=30/70—丨〇〇/〇)將殘留物藉由純化而得標題化合物（16〇 mg，72%)之淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.05 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 2.20 (3H? s)5 2.24 (3H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 3.98 (3H，s)，6·47-6·55 (1H，m)，6·81 (1H，s)，6·97 (1H， d，J = 9· 6 Hz)，7· 08 (1H，dd，J = 8· 7，2· 6 Hz)，7· 26 (1H， d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.70 (1H, s)5 7· 95 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8· 99 (1H，s)，9. 80 (1H，s)。實施例285 1, 3-二曱基-N-{2-甲基-5-[(2-{[(甲基磺醯基）乙醯基]胺基}咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基}-1Η-吼唑-5-甲 464 319427 200817409 酿胺之生產

〇會ch3 以與實施例279相同的方式進行反應並且使用（甲基石黃酸基）乙酸（100 mg，〇·73 mmol)、四氫吱喃（1 · 5 mL)、 N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（63/zL，0.73 mmol)、 N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基）氧基]-2—甲基苯基}-1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(2〇〇 mg，〇. 48 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（91 mg，38%)為淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2. 20 (3Η, s), 2. 25 (3Η s)，3· 17 (3Η，s)，3· 99 (3Η，s)，4· 37 (2Η，s)，6· 81 (1Η， s)，7·07-7·14 (2H，m)，7·29 (1H，d，J = 2.7 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.7 Hz)，8·01 (1H，s)，8·08 (1H，d，J = 9.5

Hz), 9. 79 (1H, s), 11. 26 (1H, s) 〇實施例2 8 6 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并答哄_6 —基} 氧基）一2氣本基]-1 -乙基- 3 -曱基-1H -σ比峻一 5 -甲醯胺之生產 319427 465 200817409

以與貫施例2 5 9相同的方式反應進行並且使用1 —乙基 -3-甲基-1HH5-羧酸（120 mg，〇· 79 mmol)、四氳呋喃 (5mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（89//L，L〇 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[i，2-b]塔哄-2- 基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.61 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（15〇 mg，53%) 為白色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4Η, m), 1.29 (3Η，t，J=7.0 Ηζ)，1·86-1·97 (1Η，m)，2·21 (3Η，s)， 4.40 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9· 5 Hz)，7· 16-7· 25 (1H，m)，7· 34-7· 45 (1H，m)，7· 54 (1H，dd，J=6.4，3·0 Hz)，7·94 (1H，s)，8·04 (1H，d， J = 9.5 Hz)，1〇·〇8 (1H，s)，u.06 (1H，s)。實施例287 N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊-6-基} 氧基2 -鼠本基]-；[一曱基一 iH- η比唾一 5 —曱醢胺之生產 466 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用卜甲基 -1Η-ϋ 比嗤-5-紱酸（100 mg，0· 79 mmol)、四氫吱喃（5mL)、 N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、萆醯氯（89//L，1·〇 _〇ι)、 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烧曱醯胺（200 mg，0· 61 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺 (7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（18〇 mg，68%)為白色固體。熔點253°C。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.75-0.85 (4H5 m), 1.87 —1·98 (1H，m)，4.06 (3H，s)，7·07 (1H，d，J = 7.2

Hz), 7.09 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.34-7.46 (1H, m)，7· 50-7· 56 (2H，m)，7· 94 (1H，s)，8· 04 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，10. 19 (1H，s)，11· 〇6 (ih，s)。實施例2 8 8 N-[5-（{2-[(3-羥基-3-甲基丁醯基）胺基]咪唑并u，2—b] 嗒畊-6-基}氧基）-2-甲基苯基]一i，3-二甲基-1Η-吡唑一5一曱醯胺之生產 319427 467 200817409

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用3-羥基 - 3 -曱基丁酸（74 mg，0·63 mmol)、N-{5-[(2-胺基口米唾并 [1，2-b]塔哄-6-基）氧基]-2-甲基苯基卜1，3-二甲基-1Η-吡咯-5-▼醯胺鹽酸鹽（200 mg，0· 48 _〇1)、〇—(7-氮雜苯并三唑）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（240 mg，〇· 63 mmol)、N, N-二異丙基乙基胺（190 mg，1. 5 mmol)以及 N，N-二甲基甲醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（15〇 mg，66%)為淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.19 (6H, s) 2.19 (3H5 s)，2·25(3Η，s)，2·48(2Η，s)，3·98(3Η，s)，4·76(1Η， s)，6· 81 (1H，s)，6· 99-7· 14 (2H，m)，7· 28 (1H，d，J = 2· 3 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·94-8.06 (2H，m)，9.79 (1H，s)，10· 58 (1H，s)。實施例289 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-氟苯基]- 2, 4-二曱基-1，3-嗜唾—5 -甲醯胺之生產 468 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2, 4-二甲基-1，3-噚口坐-5-觀酸（84 mg，0· 59 mmol )、四氫吱喃 (5mL)、N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、草醯氯（61//L，0.71 mmol )、N-[6-(3_胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒D井一2-基]環丙烷甲醯胺（150 mg，0· 46 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質’所得之標題化合物（140 mg，67%) 為白色固體。熔點202°C。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.86 (4H, m)5 1·84-1·98 (1H，m)，2·35 (3H，s)，2·48 (3H，s)，7·〇7 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·14-7·23 (1H，m)，7·39 (1H，dd， J = 10-0, 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd5 J = 6. 4, 3.0 Hz), 7.95 (1H，s)，8·04 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9·95 (1H，s)，ΐι·07 (1H， s)。實施例290 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒D井—6-基} 氧基）-2-氟苯基]-4-曱基-1，3-嗜唾-5-曱醯胺之生產 3]9427 469 200817409

以與貫施例259相同的方式進行反應並且使用4一甲基 -1，3-噚唑-5-羧酸（76 mg，0· 59 mmol)、四氫呋喃（1〇 mL)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（61#]^，0.71 mmol)、 N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧曱酿胺（150 mg，0.46 mmol)以及N，N-二甲基乙隨胺 (7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（170 mg，84%)為白色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.74-0.86 (4H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.41 (3H, s), 7.07 (1H, d, J=9. 4 Hz), 7· 16-7· 25 (1H，m)，7· 40 (1H，dd，J = 10· 0，9· 0 Hz)， 7·57 (1H，dd，J = 6.4，3·0 Hz)，7·94 (1H，s)，8.04 (1H， d，J = 9. 4 Hz)，8· 54 (1H，s)，10. 10 (1H，s)，11· 07 (1H，

實施例291 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-1-乙基-1H-吡唑-5-曱醯胺之生產 470 319427 200817409

以與實施例2 5 9相同的方式進行反應並且使用1 _乙基 -1H-吡唑-5-羧酸（110 mg，0· 80 mmol)、四氫呋喃（5mL)、 N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（83//L，0.97 _〇1)、 N - [6 -（3 -胺基-4-曱基苯氧基米唆并[i，2-b] 口荅哄-2-基] 環丙烧甲醯胺（200 mg，0·62 mmol)以及N，N-二曱基乙酿胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（21〇 mg，75%) 為白色固體。 !H-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·73-0·85 (4H，m)，ι· 32 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 2.25 (3H, s), 4·50 (2H，q，J = 7.2 Hz)，7·02-7·07 (2H，m)，7. 11 (ih， dd，J = 8.3，2·4Ηζ)，7.28(1H，d，J = 2.4Hz)，7·36(1Η， d，J = 8.3 Hz), 7·54 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7·93 (1H，s)， 8· 03 (1H，d，J = l〇· 〇 Hz)，9· 92 (1H，s)，11· 10 (1H，s)。實施例292 N-{5-[(2-{[(2-曱氧基環丙基）羰基]胺基}咪唑并2—b] 嗒畊-6-基）氧基]-2-曱基苯基卜i，3-二曱基-1H-吡唑一5-曱醯胺之生產 471 319427 200817409

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用2—曱氧基環丙烷羧酸（86mg, 0.74 mmol)、N-{5-[ (2-胺基咪唑并 [1，2_b]嗒畊-6-基）氧基]一2-甲基苯基jq，3一二甲基一 1H-吡唑-5-曱醯胺鹽酸鹽（2〇〇mg，0.49mm〇1)、〇一（7一氮雜苯并三唑）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（28〇 mg，〇· 74 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（190 mg，1· 5 mmol)以及 N，N -二曱基曱醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（83 mg，35%)為淺黃色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1·09-1·20 (2H，in)， 2.03-2.13 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.30 (3 H，s)，3 · 4 0 - 3 · 4 9 (1H，m)，3 · 9 7 (3 H，s)，6 · 81 (1H， s)，7·04 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7·09 (1H，dd，J = 8.3，2·7 Hz)，7·28 (1H，d，J = 2.7 Hz), 7·34 (1H，d，J = 8.3 Hz)， 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, d, 1 = 9.8 Hz), 9.79 (1H, s), 11· 09 (1H，s)。實施例293 N-[5_({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）_2-甲基苯基]-4-甲氧基-2-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯 472 319427 200817409 胺之生產 h3c

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用4-甲氧基-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸（120 mg，〇· 70 mmol)、四氫呋喃（5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（120// L， 1· 4 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪峻并[1，2-b] 嗒D井-2-基]環丙烷甲醯胺（150 mg，〇· 46 mmol)以及N，N-二曱基乙驢胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（12〇 mg，53%)為白色固體。 ^-NMR (DMS0~d6, 300 MHz) δ 〇# 74-0 85 (4Η m) 1.88-1·98 (1Η，m)，2·32 (3Η，s)，2·65 (3Η，s)，4·18 (3Η，s)，6·96 (1Η，dd，J = 8.3，2·7 Ηζ)，7·03 (1Η，d， J=9. 8 Hz)，7· 33 (1H，d，J=8· 3 Hz)，7· 93 (1H，s)，7· 97 (1H, d, J=2.7Hz), 8.02 (1H, d5 J = 9. 8 Hz), 9. 05 (1H, s)，11· 06 (1H，s)。實施例294 N - [5-({2-[(環丙基幾基）胺基]rr米唾并[i，2-b]。荅啡-β-基j 氧基）-2-氟苯基]-3-甲氧基-1-甲基—1H—吡唑一4一甲醯胺之生產 319427 473 200817409 h3c、

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用3_曱氧基-1-甲基-1Η-吡咯-4-羧酸（93 mg，0· 60 mmol)、四氫口夫喃（5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1 drop)、草醯氯（6i#L， 0· 72 mmol )、N-[6-(3-胺基-4 -氟苯氧基）味 η坐并[1，2- b] 嗒啡-2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，0· 46 mmol)以及N，N- 二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（5 9 mg，28%)為白色固體。 -NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0· 74-0· 85 (4H in)， 1·86-1·97 (1H，m)，3.75 (3H，s)，4·01 (3H，s)， 6.97-7.09 (2H，m)，7.33-7.44(lH，m)，7.94(lH，s)， 8· 04 (1Η，d，J=9· 8 Ηζ)，8· 11 -8· 19 (2Η，m)，8· 94 (1Η， d，J = 2· 7 Hz), 11· 07 (1H，s)。實施例295 N-[5-({2-[(¾丙基幾基）胺基]喃u坐并[i，2—b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-4-曱氧基-2~曱基-1，3-噻唑—5-曱醯胺之生產 319427 474 200817409 h3c 〇

以與實施例2 5 9相同的方式進行反應並且使用4一曱氧基-2-曱基-1，3-嘆口坐-5-叛酸（100 mg，〇·6〇 mm〇i)、四氫呋喃（5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（η # l， 0· 72 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）味唾并[1，2-b] 口荅畊-2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，〇·46 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（89 mg，40%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 74-0. 84 (4Η, m)5 1·88-1·96 (1Η，m)，2· 64-2.68 (3Η，m)，4· 18 (3Η，s)， 7· 03 —7· 12 (2H，m)，7· 42 (1H，dd，J = l〇· 6，9· 1 Hz), 7· 93 (1H, s), 8.01-8.09 (2H, m), 9.27 (1H, s), 11.06 (1H, s) 0 實施例296 1，3_二甲基-N-[ 2-曱基-5-（{2-[(環氧乙烷一2-基羰基）胺基]口米唆并[1，2-b]塔口井-6-基}氧基）苯基]一比唾-5 -甲醯胺之生產 319427 475 200817409

以與實施例279相同的方式進行反應並且使用環氧乙烷-2-羧酸（54 mg，0· 62 mmol)、四氫呋喃（1. 5 社）、N N— 二甲基曱醯胺（1 滴）、草Si 氯（53//L，〇·62 mmol )、n-{5- [(2-胺基口米。坐并[1，2_1)]塔哄-6-基）氧基]-2 -甲基苯基j -1，3-二曱基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（170 mg，〇· 41 _〇1) 以及N，N-^ —甲基乙酿胺（5idL)為起始物質，所得之標題化合物（96 mg，5 2%)為白色固體。 !H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s)，2·88-2·99 (2H，m)，3·64-3· 70 (1H，m)，3·97 (3H， s)，6· 81 (1H，s)，7· 04-7· 16 (2H，m)，7· 29 (1H，d，J = 2· 7 Hz)，7.35 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·99 (1H，s)，8·07 (1H， d，J = 9.8 Hz)，9·79 (1H，br· s)，11.30 (1H，br· s)。實施例297 2-(U6-（3-{[(1，3一二曱基一1H一吡唑—5一基）羰基]胺基卜4一甲基苯氧基）咪唾并[丨，2-b]嗒畊—2 —基]胺基丨羰基）環丙烷羧酸曱酯之生產 476 319427 200817409 严3

以與實施例279相同的方式進行反應並且使用2-(曱氧基魏基）環丙烧叛酸（140 mg，0·78 mmol)、四氫吱喃（1· 5 mL)、N，N-二甲基曱酸胺（1 滴）'草醯氯（69#1^，0.8 mmol)、 N-{5-[(2-胺基咪唑并[1，2_b]塔哄-6-基）氧基]-2-曱基苯基}-1，3 -二曱基-1H-σ比嗤-5_甲酿胺鹽酸鹽（250 mg，0. 6 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（75 mg，25%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.19-1. 29 (2Η, m), 1·39-1·47 (1Η，m)，2·19 (3Η，s)，2·24 (3Η，s)， 2·25-2·33 (1H，m)，3·51 (3H，s)，3·97 (3H，s)，6·80 (1H，s)，7· 04 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，7· 09 (1H，dd，J = 8· 3, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2. 7 Hz), 7.34 (1H, d, J=8. 3 Hz)，7.90 (1H，s)，8·03 (1H，d，】 = 9·8 Hz)，9·79 (1H， s)，11· 10 (1H，s)。實施例298 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-2-曱基苯基]-4-曱基-1，3-噻唑-5-甲醯胺之生產 477 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用4-甲基 -1，3-噻唑-5-羧酸（86 mg，0· 60 mmol)、四氫呋喃（5 mL)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（ioovL，1.2 mmol)、 N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基] 環丙烧曱醯胺（150 mg，0.46 mmol)以及N，N-二甲基乙酸胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（17〇 mg，80%) 為白色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 〇·74-0·85 (4H，m)， 1·85-1·97 (1H，m)，2·26 (3H，s)，2·65 (3H，s)，7·04 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7·09 (1H，dd，J = 8.3，2·7 Hz)， 7.30-7.39 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 8

Hz)，9·12 (1H，s)，9·80 (1H，s)，11·06 (1H，s)。實施例299 1 -（{[6-（3-{[(1，3一二曱基一1H—n比唑一5一基）羰基]胺基卜4一甲基苯氧基）味唾并[丨，2-b]嗒畊-2-基]胺基丨羰基）環丙基乙酸酯之生產 478 319427 200817409

以與實施例279相同的方式進行反應並且使用丨—乙酿氧基環丙烧羧酸（90 mg，〇· 63 mmol)、四氫。夫喃（1. 5 mL)、 N，N-二甲基曱酷胺（1滴）、草酿氯（54//L，0.63 mmol)、 N-{5 - [(2-胺基咪σ坐并[1，2-b]塔畊-6-基）氧基]—2-曱基苯基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺鹽酸鹽（2〇〇 mg，〇 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（180 mg，74%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1.11-1.19 (2Η, m) 1·42-1·48 (2Η，m)，2·10 (3Η，s)，2·19 (3Η，s)，2 25 (3Η，s)，3· 98 (3Η, s)，6· 81 (1Η，s)，7· 06 (1Η，d，J = 9 8

Hz), 7. 10(1H, dd, J = 8.3, 2. 7 Hz), 7. 28 (1H? d, J,2 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H d，J = 9· 8 Hz)，9· 79 (1H，br· s)，10· 87 (1H br 、實施例300 ，.s)。 N-{5-[(2-{[(1-羥基環丙基）羰基]胺基丨咪唑并说畊-6-基）氧基]-2-甲基苯基卜i，3_二甲基_1H一吡唑—5_^ 醯胺之生產 319427 479 200817409

添加IN氫氧化鈉水溶液（2此）至l-({[6-(3-{[(1，3-二甲基-1H-吼嗤-5-基）羰基]胺基卜4-曱基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔哄-2-基]胺基}羰基）環丙基乙酸酯（丨3〇 mg， 0.25 mmol)於四氫u夫喃（2 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加in鹽酸（2· 5 mL)與乙酸乙酯至反應混合物’並且以乙酸乙酯（X3)萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮’並且以乙酸乙酯/己烷洗滌殘留物而得標題化合物 (99 mg，86%)之淺黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.96-1.03 (2Η, m), 1.13-1.22 (2Η, m), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.97 (3H，s)，6· 63 (1H，br· s)，6· 81 (1H，s)，7· 03-7· 14 (2H， m)，7·29 (1H，d，】 = 2·7 Hz)，7·35 (1H，d，>8·3 Hz)， 7·98 (1H，s)，8·06 (1H，d，】 = 9·8 Hz)，9·79 (2H，br· s) o 實施例301 N- [ 5-（ {2 -[(環丙基幾基）胺基]咪咬并[i，2_b]塔哄-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-5-甲基-1，3-嗟唾—4-甲醯胺之生產 480 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用5—曱基 -1，3-嗟唾-4-叛酸（74 mg，0· 52 mmol)、四氫吱 π南（5 mL)、 N，N-一甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（170//L，2.0 mmo 1)、 N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2_基] 環丙烷甲醯胺（130 mg，0. 40 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（π〇 mg，60%) 為白色固體。 'H-NMR (DMS0~de? 300 MHz) δ 0.76-0.84 (4Η, m), 1.85-1.96 (1Η, m), 2.31 (3H, s)5 2. 78 (3H, s), 6.96-7.09 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, s)? 8.03 (1H, d, J = 10.2 Hz), 9·02 (1H，s)，9·79 (1H，s)，11·〇7 (1H，s)。實施例302 N- [ 5 -({2- [ (¾丙基碳基）胺基]咪嗤并[i，2_b]塔哄-6-基} 氣基）- 2-甲基苯基]- 3-曱氧基一 1-甲基一比嗤-5 -甲醯胺之生產 481 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用3一曱氧基-1-曱基-1H-吼唑-5-羧酸（80 mg，〇· 52 mmol)、四氫呋鳴（5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（17〇 # L， 2· 0 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[1，2一b] 口合畊-2-基]環丙烷曱醯胺（130 mg，〇· 40 _〇1)以及N，N-二甲基乙酿胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（16〇 mg，85%)為白色固體。熔點224°C。 ^-NMR (DMS0~d6, 300 MHz) 5 0.72^0.86 (4H, m)5 1·86-1·97 (1H，m)，2·24 (3H，s)，3·80 (3H，s)，3.90 (3H，s)，6·46 (1H，s)，7·04 (1H，d，J：=9.6 Hz)，7·10 (1H，dd，J = 8· 7，2· 6 Hz)，7· 26 (1H，d，J = 2· 6 Hz)，7· 35 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·93 (1H，s)，8·〇3 (1H，d，J = Hz)，9·86 (1H，s)，11·07 (1H，s)。實施例303 N-（5-{[2-(丁-2-炔醯基胺基）咪唑并n，2_b]嗒畊_6—基] 氧基} 2曱基本基）一1，3 - 一曱基-1Η-σϋτι坐—5-曱醢胺之生產 319427 482 200817409

以與實施例2 7 9相同的方式進行反應並且使用丁 — 2 — 块酸（46 mg，0· 54 mmol )、四氳吱喃（1·5 mL)、N，N--甲基甲 ii 胺（1 滴）、草醯氯（47//L，0.54 mmol)、n-{5-[(2 — 胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]-2-甲基苯基卜l 3 — 二甲基-1Η-σ比唑-5-曱醯胺鹽酸鹽（150 mg，〇·36 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（5 mL)為起始物質，所得之標題化合物（60 mg，37°/〇)為白色固體。

^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 2.03 (3H, s), 2.19 (3H s)，2· 25 (3H，s)，3· 98 (3H，s)，6· 81 (1H，s)，7· 03-7· 14 (2H，m)，7·28 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7·35 (1H，d，J = 8.5 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 06 (1H，d，J = 9· 6 Hz), 9· 81 (1H， br. s)，11· 48 (1H，br· s)。實施例304 N-（5-{[2-({[2-（羥基甲基）環丙基]羰基}胺基）咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基]氧基}-2-甲基苯基）-1，3-二甲基-1H-π比嗤-5-曱醯胺之生產 483 319427 200817409

0 ^ OH 添加哪氫化鈉（92 mg，2· 2 mmol)與 2-({[6-(3-{[(1，3-二甲基— 1Η-σ比咯-5一基）羰基]胺基卜4一曱基苯氧基）味嗤并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基}羰基）環丙烷羧酸甲酯 (180 mg ’〇· 37 mmol)於四氳呋喃/乙醇（2/1，1 mL)之溶液至氯化舞（135 mg，1· 1 mmol)於四氫呋喃/乙醇（2/1，1 mL) 之懸浮液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯至反應混合物，並且以乙酸乙酯（χ3) 萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且藉由矽膠管柱層析（乙酸乙醋/己烧=40/60— 1 〇〇/〇，然後甲醇/乙酸乙醋 = 0/100—5/95)將殘留物純化而得標題化合物（35呢，2〇%) 之白色固體。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.83-1. 04 (2Η m) 1.37-1.49 (1Η，m)，1·94一2·05 (1Η，m)，2·19 (3Η，s)， 2.25 (3H, s), 3.41-3.53 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m)5 3.97 (3H, s), 4.44 (1H, t, J=5. 2 Hz), 6.81 (1H, s), 7· 03 (1H，d，J = 9· 6 Hz), 7· 09 (1H，dd，J = 8· 5，2 6 Hz)， 7.27 (1H, d? J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d5 7.95 319427 484 200817409 (1H，s)，8· 03 (1H，d，J = 9.6 Hz)，9.80 (1H，s)，10.99 (1H， s) 〇實施例305 ^(5-{[2-（{[2-（1-羥基-1-曱基乙基）環丙基]羰基}胺基） 11 米峻并[1，2-b]塔哄-6-基]氧基}-2 -曱基苯基）-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺之生產

於0C添加蛾（甲基）鎮於乙醚（2M，540//L，1· 1 mmol) 之溶液至2-（{[6-（3-{[(1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-基）羰基] 胺基}-4-曱基苯氧基）咪唑并[；[，2—b]嗒畊-2-基]胺基}羰基）環丙烧羧酸曱醋（250 mg，〇· 49 mmol)於四氫吱喃（5 mL) 之溶液’並且將混合物於室溫攪拌1小時。添加〇· 5N鹽酸（3 mL)與乙酸乙酯至反應混合物，並且以乙酸乙酯（χ3) 萃取水層。將合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸納乾無’以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且以乙酸乙酯/ 己烧洗務殘留物而得標題化合物（19〇 mg，78%)之淺綠色固 4-丽R (CDCh，300 MHz) (5 1· 35-1· 46 (1H，m)，1· 67 (3H， s)，1.69-1.78 (1H，m)，2.06-2· 23 (2H，m)，2· 30 (3H， 485 319427 200817409 s)，2· 34 (3H，s)，3· 70 (3H，S)，4· 12 (3H，s)，6· 43 (1H， s)，6·85 (1H，d，J = 9.6 Hz)，6·97 (1H，dd，J = 8.3，2·4

Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6Hz)，7.94(lH，m)，8.13(1 H，S)，8 97(1H，s)。實施例306 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]味17坐并[1，2-b]塔哄-β —基} 氧基）-2 -甲基苯基]- 3-乙基-1_甲基-1Η-°比唾-5 -甲酿胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用3-乙基一1-曱基-1Η-吡唑-5-羧酸（120 mg，〇· 80 mmol)、四氫呋喃 (5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氣（170//L，2. 0 mmol)、N-[6-（3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊一 2-基]環丙烷曱醯胺（2〇〇 mg，〇· 62 _〇1)以及N，N-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（190 mg， 68%)為白色固體。 ^^NMR (DMSO^de, 300 MHz) 5 0.73-0.86 (4H, m), 1.19 ⑽，t，J = 7.8 Hz)，1·87-1·97 (1H，m)，2·25 (3H，s)， 2·57 (2H，q，J = 7.8 Hz)，3·99 (3H，s)，6·85 (1H，s)， 486 319427 200817409 7·04 (1H，d，>9.5 Ηζ)，7·10 (1H，d，J二8·3 Ηζ)，7·27 (1H，s)，7·35 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·94 (1H，s)，8·03 (1H，d，>9·5 Hz)，9·81 (1H，s)，11·06 (1H，s)。實施例307 2-氯-N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡 - 6-基}氧基）-2-曱基苯基]-4 -曱基-1，3-嗟唾-5 -甲酸胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2-氯 -4-甲基-1，3-售σ坐-5-羧酸（140 mg，〇· 80 mmol)、四氫吱喃（5mL)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氯（170// L，2. 0 mmol )、N- [6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）口米嗤并[1，2-b]0荅口井 -2-基]環丙院曱醯胺（200 mg，0· 62 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（270 mg， 91 %)為淺綠色固體。 4-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 6 0·74-0·85 (4H，m)， 1.86-1.96 (lH，m)，2.25(3H，s)，2.58(3H，s)，7.04 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·10 (1H，dd，J = 8. 3，2·3 Hz)， 7.31-7.38 (2H5 m)5 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J-9. 5 487 319427 200817409 Ηζ)，9· 86 (1H，s)，11· 06 (1H，s)。實施例308 2-氯-N-[ 5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊 - 6-基}氧基）- 2-氣苯基]- 4 -曱基-1，3 -嗟唾-5-甲蕴胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2-氯 - 4-甲基-1，3-嗟峻-5-羧酸（14〇11^，0.80 mmol )、四氫吱喃（5mL)、N, N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（14〇 μ L，1. 6 111111〇1)、1^-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2_13]嗒畊-2- 基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.61 mmol)以及Ν，Ν-二曱基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（230 mg，78%) 為淺綠色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.75-0.86 (4H, m)5 1·85 —1·97 (1H，m)，2·58 (3H，s)，7·08 (1H，d，J = 9.4 Hz)，7· 17-7· 26 (1H，m)，7· 41 (1H，dd，J=10· 0，9· 0 Hz), 7. 59 (1H，dd，J = 6· 3，2· 9 Hz)，7· 94 (1H，s)，8· 05 (1H， d，】 = 9·4 Hz)，1〇·23 (1H，s)，11·〇8 (1H，s)。實施例3G9 488 319427 200817409 N- [5-( {2-[(環丙基幾基）胺基]口米唾并[i，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-甲基苯基]-1-甲基-3-（三氟曱基）一1H-吼唑-5-曱醯胺之生產严3 n，n 〇h3c

以與貫施例2 5 9相同的方式進行反應並且使用1 —甲基 -3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧酸（160 mg，〇· 80 mmol)、四氫呋喃（5mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1 drop)、草醯氯（17〇 //L, 2· 0 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并 [l，2-b]塔啡-2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0.62 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始物質，所得之標題化合物（240 mg，76%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.74-0.86 (4H, m) 1·86-1·97 (1H，m)，2·27 (3H，s)，4·15 (3H，s)，7 〇5 (1H，d，J=9· 6 fiz)，7· 13 (1H，dd，J = 8· 3，2· 6 Hz)，7 3〇 (1H，d，>2·6 Hz)，7.37 (1H，d，>8·3 Hz)，7·49 (1H， s)，7·94 (1H，s)，8·04 (1H，d，>9·6 Hz)，10.13 (1H’ s)，11· 08 (1H，s)。 ’ 實施例310 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄—6-基} 319427 489 200817409 氧基）-2-氟苯基]-1-曱基-3-（三氟甲基）—1H一吡唑一5-甲醯胺之生產

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用丨—甲基· -3-（三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧酸（150 mg，〇· 79 _〇1)、四氫呋喃（5mL)、N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、草醯氯（14〇 # l， 1.6 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧甲醯胺（2〇〇 mg，0.61 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始原料，所得之標題化合物（240 mg，77%)為白色固體。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.71-0.85 (4H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9. 4 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 7.54 (1H, s)? 7.58 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H，d，J = 9.4 Hz)，10.45 (1H，s)，11·08 (1H，s)。實施例311 4-氣-N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊 -6-基}氧基）-2-甲基苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺之生產 490 319427 200817409

以與實施例2 5 9相同的方式進行反應並且使用4一氯 -卜曱基-1H-口比唾-3-叛酸（130 mg，〇· 80 mmol)、四氳呋喃 (5mL)、N，N-^ —甲基甲酿胺（1滴）、草酿氯（170//L，2·0 mmol)、Ν-[6-(3-胺基-4-甲基苯氧基）咪唑并[l 2一b]嗒畊 - 2-基]環丙烷甲醯胺（200 mg，0·62 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（7 mL)為起始原料，所得之標題化合物（235 mg， 82%)為白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.74-0.84 (4Η, m), 1·87—1· 96 (1Η，m)，2·27 (3Η，s)，3·93 (3Η，s)， 6.99-7.08 (2H? m), 7.32 (1H? d5 J = 8. 7 Hz), 7.52 (1H, d，J = 2· 6 Hz)，7· 95 (1H，s)，8· 03 (1H，d，J = 10· 2 Hz)， 8·12 (1H，s)，9·54 (1H，s)，11.07 (1H，s)。實施例312 4-氯-N-[5-({2 -[(環丙基幾基）胺基]味唾并[i，2—b]塔口井 -6-基}氧基）-2-氟苯基]一1 一甲基—1H—吡唑一3—曱醯胺之生產 491 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用4-氯 -1-曱基-1H-吼唑-3-羧酸（130 mg，0· 79 mmol)、四氫呋喃 (5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氯（170//L，2.0 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2 - 基]環丙烧曱醯胺（200 mg，0·61 mmol)以及N，N-二曱基乙蕴胺（7 mL)為起始原料，所得之標題化合物（230 mg，80%) 為白色固體。 !H-NMR (DMS0~d65 300 MHz) ^ 0.76-0.84 (4H, m)5 1.86-1.97 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9. 6

Hz)，7· 10 —7· 18 (1H，m)，7· 39 (1H，dd，J=10· 4，9. 0 Hz)， 7· 80 (1H，dd，J = 6· 5，2· 9 Hz)，7· 95 (1H，s)，8· 05 (1H， d，J = 9· 6 Hz)，8· 14 (1H，s)，9· 68 (1H，s)，11· 08 (1H， s) 〇實施例313 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并n，2_b]嗒畊—6 —基} 氧基）-2-曱基苯基]一2一乙基—4-甲基—l 3一噚唑一5-曱醯胺之生產 492 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2-乙基 -4-甲基-1，3-曙唾-5-鲅酸（230 mg，1· 5 mmol)、四氫吱喃 (6 mL)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、草醯氣（520 /z L，6. 0 mmol)、N- [ 6-（3-胺基-4 -曱基苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔口井 -2-基]環丙烷曱醯胺（400 mg，1.2 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（10 mL)為起始原料，所得之標題化合物（390 mg， 69%)為白色固體。 'H-NMR (DMS0-de5 300 MHz) 5 0.74-0.85 (4H, m), 1.29 (3H，t，J = 7.6 Hz)，1·92 (1H，m)，2·24 (3H，s)，2·36 (3H，s)，2·81 (2H，q，J = 7.6 Hz)，7·04 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7· 08 (1H，dd，J=8· 3，2· 7 Hz)，7· 26-7· 37 (2H，m)， 7·94 (1H，s)，8.03 (1H，d，J = 9.5 Hz), 9·71 (1H，s)， 11·07 (1H， s)。實施例314 N- [5-( {2 -[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）-2-氟苯基]-2 -乙基-4-甲基-1，3-噚峻-5 -曱醯胺之生產 493 319427 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用2-乙基 -4-曱基-1,3-噚唑-5-羧酸（230 mg，1.5 mmol )、四氳咬喃 (6 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯（520 //L，6.0 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（400 mg，1.2 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（10 mL)為起始原料，所得之標題化合物（400 mg，70%) 為白色固體。熔點228°C。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.74-0.85 (4Η, m), 1.29 (3Η，t，J = 7.6 Ηζ)，1·83-1·95 (1Η，m)，2·36 (3Η，s)， 2·82 (2H，q，J = 7.6 Hz)，7·07 (1H，d，J = 9.8 Hz)， 7.16-7.25 (1H, m), 7.33-7.44 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.25 2. 8 Hz), 7. 94 (1H, s)5 8. 04 (1H, d, J-9. 8Hz), 9· 95 (1H，s)，li· 〇7 (ih，s)。實施例315 3-氯-N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡 -6-基}氧基）-2-曱基苯基]-1 一曱基一1H-吡唑-5-曱醯胺之生產 494 319427 200817409 ch3

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用3一氯 -1-曱基-ΙΗ-11比峻-5-叛酸（60 mg，〇· 37 mmol)、四氫吱喃 (5 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、草醯氣（130// L，1. 5 _〇 1)、N-[6 -（3-胺基-4 -甲基苯氧基）口米唾并[l，2-b]°荅口井 -2-基]環丙烧甲醯胺（100 mg，0.31 mmol)以及N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)為起始原料，所得之標題化合物（110 mg， 74%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·01-0·15 (4H，m)， 1·14-1·27 (1Η，m)，1·54 (3Η，s)，1·80 (3Η，s)， 6·27-6·46 (3Η，m)，6·58 (1Η，d，】 = 2·4 Ηζ)，6·65 (1Η， d，J = 8.5 Ηζ)，7·22 (1Η，s)，7·33 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)， 9· 30 (1H，br· s)， 10· 37 (1H，s)。實施例316 3-氯-Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊 -6-基}氧基）-2-氟苯基]-1-甲基-1H-吡唑_5-甲醯胺之生產 319427 495 200817409

以與實施例259相同的方式進行反應並且使用3一氯 -1-曱基-1H-吡唑-5-羧酸（59 mg，〇· 37 ramol)、四氫呋喃 (5 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、草醯氯〇3〇// [，1. 5 mmol)、N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊_2一基]環丙烷甲醯胺（100 rng，0.31 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（5 mL)為起始原料，所得之標題化合物（1〇〇 mg，71%) 為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.85 (4H, m), 1.84-1.97 (lH，m)，4.03(3H，s)，7/02-7.14(2H，m)， 7.19-7.28 (1H? m)? 7.37-7.47 (1H, m), 7.56 (1H? dd, J = 6· 3，2· 9 Hz), 7· 94 (1H，s)，8· 05 (1H，d，J = 9. 6 Hz)， 10· 33 (1H，br· s)，11· 08 (1H，s)。實施例317 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄—6-基} 胺基）苯基]-1，3-二曱基-1H-吡唑一5—甲醯胺之生產 319427 496 200817409

將N-(6-碘咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷甲醯胺 (330 mg，1· 〇 _〇i)、n-（3-胺基苯基）-1，3-二甲基-1H- 吼嗤-5 -甲醯胺（280 mg，1 · 2 mmol )、三（雙苯亞甲基丙酮 (dibenzylidene acetone))二把（0)(46 mg，〇· 050 mmol)、 2-二環己基膦基—2,，4,，6，—三異丙基—]，一聯苯（48 mg， 0 · 10 mmo 1)、三級丁醇鉀（17〇 mg，1·5 mmo 1)以及三級丁醇之混合物加熱回流2天。添加乙酸乙酯/四氫呋喃與飽合石反IIL納水溶液至混合物，以乙酸乙醋/四氫吱喃（Μ)萃取水層。將合併之有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥’以及過濾。將濾液減壓濃縮，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 30/70— 100/0)純化而得標題化合物（37 mg，9%)之褐色固體。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.74-0.88 (4H, m)? 1·86-1·98 (1H，m)，2·22 (3H，s)，4·01 (3H，s)，6 85 (1H，s)，6·89 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7·24—7·36 (2H，m) 7.45-7.53 (1H，m)，7· 75 (1H，d，J = 9 6 Hz)，8· 〇〇 (ih， s), 8.21 (1H, S)5 9.37 ( 1 H, s), 10.15 (1H, s)5 i〇 9〇 (1H，s)。 ’ · 實施例318 319427 497 200817409 4-氯-N-[3-（ {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]塔哄 - 6-基}氧基）苯基]-3-(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

添加4-氯-3-（三氟曱基）苯甲酸（73 mg，〇· 32 _〇1)、 N一[3 —(二曱基胺基）]—丙基]—Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0.34 ramol)以及 1-羥基苯并三唑（46 mg , 〇.34 mmol) 至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2—b]嗒畊-2-基]環丙烧甲 fe 胺（100 mg’O· 32 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺（6.〇mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽合鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧80/20) 純化並且從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物（13〇邶，77%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.64-0.93 (4H, m), 1.79-2.04 (1H, m), 6.99-7.13 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59-7.69 (1H, m), 7.71 (1H? t, J = 2. 1 Hz), 7.93 (1H, d, J^8.4 Hz), 7.98 (1H) s)5 8.06 (1H, d, J = 9· 6 Hz)，8· 24 (1H，dd，J = 8· 4，2· 1 Hz)，8· 37 (1H，d， J = 2.1 Hz), 10.64 (1H，s)，11·09 (1H，s)。實施例319 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并嗒哄_6_基} 319427 498 200817409 氧基）苯基]- 3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2一b]嗒哄一2-基] 環丙烧甲醯胺（80 mg，0.26 mmol)、3-(三氟曱基）苯甲酸 (54 rag，0.29 mmol)、N-[3-(二甲基胺基）]—丙基]—N，一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（55 mg，0· 29 mmol)、卜經基苯并二唾 (39 mg ’ 0· 29 mmol)以及N，N -二甲基甲酿胺（5〇此）為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（86 mg，69%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.72-0.89 (4H, m), 1·84-2·03 (1H，m)，6·98-7·15 (2H，m)，7·46 (1H，t， J = 8· 1 Hz)，7· 60-7· 70 (1H，m)，7· 73 (1H，t，J = 2· 1 Hz)， 7. 79 C1H, t, 1 = 1. 8 Hz), 7. 91-8. 02 (2H, m), 8. 06 (1H, d，J = 9· 6 Hz)，8· 19-8· 34 (2H，m)，10· 59 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例320 3-(1-氰基-1-甲基乙基）—n-[3-（{2-[(環丙基羰基）胺基] 味峻并[1，2-b]嗒哄-6-基}氧基）苯基]苯甲醯胺之生產

使用N-[ 6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 499 319427 200817409 環丙烧甲醯胺（100. mg，〇· 32 mmol)、3-(1-氰基—1—甲基乙基）苯甲酸（62 mg，0·33 mmol)、N- [3 -（二甲基胺基）]—兩基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，〇· 34 mmol)、1 —經基苯并三唑（46 mg，0· 34 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（5 〇 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（120 mg，77%)為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.86 (4H, m), 1 74 (6H，s)，1·83-1·98 (1H，m)，6.99-7·04 (1H，ιη)，7 (1H，d，J = 9.6Hz)，7·45(1Η，t，J = 8.1Hz)，7·54-7·69 (2H，m)，7·69-7·80 (2H，m)，7·92 (1H，dt，J = 7.8，12 Hz)，7·98 (1H，s)，8·00-8·10 (2H，m)，10·45 (1H，s)， 11· 09 (1H， s)。實施例321 N-[ 3-( {2 -[(環丙基羰基）胺基]味峻并[1，2-b]塔D井-6-基} 氧基）苯基]-4-(三氟曱基）苯曱醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒明:-2-基] 環丙烧曱醯胺（10〇11^，0.32 111111〇1)、4-（三氟甲基）苯曱酸 (63 mg，0· 33 mmo 1)、N-[3-（二曱基胺基）]~ 丙基]—ν’ - 乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0.34 mmol )、1-經基苯并三口坐 (46 mg，0· 34 mmol )以及N，N-二甲基曱醯胺（5.0 mL)為起 500 319427 200817409 所得之始原料並且以與實施例318相同的方式進行標題化合物（110 mg，68%)為白色粉末。 Μ 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0. 62-〇 Q/1 , y4 (4H， m) 1· 76-2· 06 (1H，m)，6· 99-7· 05 (1H，7 ’ 7· 〇8 (1H d J = 9· 6 Hz)，7· 45 (1H，t，J:8· 1 Hz)，7· 63〜7· 7i ，， 7· 74 (1H，t，J = 2· 1 Hz)，7· 92 (2H，d，9 u、’ m ’ ,1tT 、 ’」〜8·2 Hz)，7· 98 (1H，s)，8·06 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8.13 y T。 d, J = 8. 2

Hz)， l〇· 60 (1H，s)， 11· 09 (1H，s)。實施例322 4-氣-N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]^哄 - 6-基}氧基）-2-甲基苯基]-3-（三氟曱基）笨甲酿胺之生產

使用N-[6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）咪唑并[l 2一…塔畊-2-基]環丙烷甲醯胺（80呢，〇·25 mmol)、4'氣-3-（三氟甲基）苯曱酸（57mg，0.25 mmol)、N-[3-（二甲基胺基）]一丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（50 mg，0· 26 mmol)、1-經基苯并三唑（35 mg，0·26 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺 (4· 0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（83 mg，63%)為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.85 (4H, m)5 1.84-1·97 (1H，m)，2·26 (3H，s)，7·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7· 12 (1H，dd，J = 8· 4，2· 7 Hz)，7· 30 (1H，d，J = 2· 7 501 319427 200817409

Hz), 7·36(1Η，d，J = 8.4Hz)，7·86-7·97(2Η，m)，8·03 (1H，d，J = 9.6Hz)，8·25(1Η，dd，】 = 8·4，1·8Ηζ)，8·39 (1H，d，J = 1.8 Hz)，10·26 (1H，s)，ΐι·〇7 (1H，s)。實施例323 N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 氧基）- 2-甲基苯基]- 3-(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

使用N- [ 6-(3-胺基-4-曱基苯氧基）口米唾并[i，2-b]塔畊-2-基]環丙烷甲醯胺（80 mg，0· 25 mmol)、3-（三氟甲基）苯甲酸（57 mg，0.25 mmol)、N-[3-(二甲基胺基）]—丙基] -Ν’ -乙基石炭二亞胺鹽酸鹽（50 mg，0.26 mmol )、1-經基苯并三嗅（35mg，0.26 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（4. 〇 mL) 為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（83 mg，63%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.86 (4H, m), 1·85-1·99 (1H，m)，2·27 (3H，s)，7·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·11 (1H，dd，J = 8.4，2·4Ηζ)，7·31 (1H，d，J = 2.4

Hz), 7.36 (1H, d? J = 8. 6 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7· 90-8· 00 (2H，m)，8.03 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8.20-8.36 (2H，m)，10· 21 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。實施例324 502 319427 200817409 N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2-b]°荅哄-6-基} 氧基）苯基]-5-（甲基石黃醯基）嗟吩-2 -曱酿胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔畊-2-基] 環丙烷曱醯胺（100 mg，0· 32 mmol )、5-（曱基磺醯基）嗔吩 - 2-羧酸（47 mg，0· 33 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）]-丙基] -Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0· 34 mmol)、1-羥基苯并三嗤（46 mg，0· 34 mmol )以及N，N-二甲基甲醢胺（5· 0 mL) 為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（41 mg，26%)為白色粉末。沱-丽R (DMSO-d6，300 MHz) 5 0.73-0·88 (4H，m)， 1·82 —1·98 (1H，m)，3·41 (3H，s)，6·99-7·14 (2H，m)， 7.46 (1H, t? J-8.1 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.66 (1H, t，J = 2.1 Hz)，7·88 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·97 (1H，s)， 8· 03-8· 09 (2H，m)，10.66 (1H，s)，11.09 (1H，s)° 實施例325 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄_6_基} 氧基）苯基]-2-(1-羥基-1-曱基乙基）-1，3-噻唑-甲驢胺之生產 319427 503 200817409

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[l 2一b]嗒畊-2-基] 環丙烧曱酿胺（150 mg，0.49 mmol)、2-（1-經基-1-曱基乙基）-1，3-噻唾一5-羧酸（96mg，0.51 _〇i)、N-[3-(二曱基胺基）]_丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（95 mg，〇.5〇 mmol)、1-經基苯并三唑（67 mg，〇· 5〇 mmol)以及 N，N-二曱基曱酿胺（8· 0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（99 mg，43%)為白色粉末。卞-腫（DMS0-d6，300 MHz) 5 0·73-0·85 (4H，m)，1.51 (6Η，s)，1.85-1· 98 (1Η，m)，6· 17 (1Η，s)，6· 98-7· 04 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.44 (1H, t, J=8. 1

Hz)，7·54-7·68 (2H，m)，7·98 (1H，s)，8·06 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，8· 43 (1H，s)，10· 42 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例326 3-(4-氰基四氫-2H-呱喃-4-基）-N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪嗅并[1，2-b]嗒啡-6-基}氧基）苯基]苯曱醯胺之生產 504 319427 200817409

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2—b]嗒哄—2-基] 環丙烷甲醯胺（150 mg，〇· 49 mmol)、3-（4-氰基四氫一2H— 口瓜口南-4-基）苯曱酸（12〇 mg，〇·51 mmol)、N-[3 -（二甲基胺基）]-丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（95mg，〇·5〇 _〇ι)、 1 -羥基苯并三唾（67 mg，0.50 mmol)、三乙基胺（i3〇#L， 0·97 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（8·0 mL)為起始原料並且以與貫施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（150 mg，58%)為白色粉末。 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 〇·67-0·92 (4H，m)， 1·85-1·98 (1H，m)，2·10-2·23 (4H，m)，3·58-3·79 (2H， m)，3.86-4·15 (2Η，m)，6·95-7·05 (1Η，m)，7·08 (1Η， d，J = 9.6 Hz)，7·45 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·52-7·70 (2H， m), 7.71 (1H? t, ]=2A Hz), 7.76-7.85 (1H, m), 7· 92-8· 00 (2H，m)，8· 02-8· 12 (2H，m)，l〇· 44 (1H，s)， 11·09 (1H， s)。實施例327 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基} 505 319427 200817409 氧基）苯基]-2-（三氟曱基）嘧啶-4-曱醯胺之生產

使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1, 2_b]嗒啡-2-基] 環丙烷曱醯胺（150 mg，0. 49 mmol)、2-(三氟曱基）嘧啶〜4〜叛酸（150 mg，0· 83 mmol)、N-[3-(二甲基胺基）]-丙基]—n，〜乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇〇 mg，0.53 mmo 1 )、1 -經基笨并三嗤（72 mg，0· 53 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（6·0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（130 mg，5 4%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.88 (4H, ra), 1.84-1.98 (1H, m)5 7.04-7.15 (2H, m), 7.49 (1H, t J = 8· 1 Hz), 7· 72-7· 86 (2H，m)，7· 98 (1H，s)，8· 06 (1H， d，J = 9.6 Hz)，8·36 (1H，d，J=4.8 Hz), 9·35 (1H，d， J=4.8 Hz)，10.82 (1H, s)，11·〇9 (ih，s)。實施例328 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊—β —基} 氧基）本基]-5-(乙基磺酿基）π塞吩—2—曱醯胺之生產 506 319427 200817409

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并2—b]嗒畊一2一基] 環丙烷曱醯胺（150 mg，0.49 mmol)、5-(乙基磺醯基）噻吩 - 2-羧酸（110 mg’ 0· 50 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）]—丙某] -Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（98 mg，〇· 51 mm〇i)、卜_美苯并三唑（69 mg，0· 51 mmol)以及N，N-二曱基甲酼收、 0 mL) 為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應得之標題化合物（180 mg，71%)為白色粉末。〜’所 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0 86 (δή 、 m)，1. 19 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1·86-1.98 (1H，m)，3.47 (如 >7· 2 Hz)，7· 01 -7· 12 (2H，m)，7. 46 (1H，t T —β ^ ’ q，，J—8· 1 Hz) 7· 58-7· 64 (1H, m)，7· 66 (1H，t，J = 2. 1 Hz) 7 ’

八 86 (1H

Hz)， d，】 = 3·9 Hz), 7·97 (1Η，s)，8·06 (1Η，d，J = 9 s 8· 09 (1H，d，J = 3· 9 Hz)，10· 66 (1H，s)，11· 09 (1H 實施例329 ’ 5 -乙醯基-N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪u坐并2匕] 嗒畊-6-基}氧基）苯基]噻吩-2-甲醯胺之生產 319427 507 200817409

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2—b]塔哄-2-基] 環丙烷曱醯胺（150 mg，〇· 49 mmol)、5-乙醯嗟吩一2一緩酸 (85 mg，0· 50 mmol)、N-[3-(二曱基胺基）]—丙基]—N，—乙基碳二亞胺鹽酸鹽（98 mg，0.51 mmo 1 )、1 —經基苯并二口坐 (69 mg，0· 51 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（6· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（110 mg，48%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 75~0. 85 (4Η, m) 1·86-1·98 (1Η，m)，2·58 (3Η，s)，7·00-7·13 (2Η，m)， 7.45 (1Η, t, 1=8.1 Hz), 7.59-7.66 (1H, m), 7.67 (1h! t, J = 2. 1 Hz), 7.96-8.01 (2H, m), 8.02-8.11 (2H, m), 10· 55 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例330 3-(l_氰基-1-曱基乙基）_N_[5_({2_[(環丙基羰基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒啡-6 —基丨氧基）_2_曱基苯基]苯曱醯胺之生產 319427 508 200817409

添加草醯氯（320//L，3·71 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（2滴）至3-(1 -氰基-1-甲基乙基）苯曱酸（560 mg，2. 97 mmol)於四氫呋喃（15 mL)之溶液，並且將混合物於室溫揽拌1小時。將溶劑減壓濃縮，並且將殘留物溶解於N—曱基吡咯啶酮（15 mL)中。添加N - [6 -（3-胺基-4-曱基笨氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（800 mg，2. 47 mmol)至混合物，並且將混合物於室溫攪拌12小時。以in 鹽酸稀釋反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以5%碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由腿矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 50/50— 1 00/0)純化以得無色油。將油溶解於乙酸乙酯中，並且添加二異丙醚以使沈殿而得標題化合物（220 mg，18%)之白色固體。沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·71-0·86 (4H，m)，1.74 (6Η，s)，1·84-1.98 (1Η，m)，2·27 (3Η，s)，7·05 (1Η， d，J = 9· 6 Hz), 7· 10 (1H，dd，J=8· 4，2· 7 Hz)，7· 31 (1H， d，J = 2.7 Hz), 7·36 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.59 (1H，t， J = 7· 8 Hz)，7· 70-7· 80 (1H，m)，7.91-7.99 (2H，m)， 319427 509 200817409 8·00 —8·11 (2H，m)， 10.04 (1H，s)， ιι·〇7 (1H，s)。實施例331 N-{6-[(5-溴吼啶-3-基）氧基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊-2-基} 環丙烷甲醯胺之生產〇添加5-溴吡啶-3-醇（1. 7 g，10 mmol)與碳酸鉀（1. 7 g，13 mmol)至N-(6-碘咪唑并[u—b]嗒畊_2_基）環丙烷甲醯胺（1.7 g，5.0 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mL)之溶液，並且將混合物於14CTC攪拌8小時。在混合物冷卻至室溫之後，以水稀釋混合物，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以5%碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=50/5〇—1〇〇/〇)純化，^且從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物（丨.6 g，85%) 之黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.67-0.90 (4Η, m) 1.85-1.98 (1Η, m), 7.16 (1H, m), 7.98 (1H, s)/8.〇8 (1H, d, J = 9.6Hz), 8. 19-8. 25 (1H, m), 8. 61-8. 67 (2H m)，11· 09 (1H, s)。 ’ 實施例332 N-[5-({2-[(環丙基隸基）胺基]咪唑并[i，2—b]塔π井—6-基} 氧基）°比咬-3-基]-3-（三氟曱基）苯曱醯胺之生產 319427 510 200817409

於氬氣氣圍下添加破化亞銅至N— {6- [ (5-溴咐咬-3-基）氧基]咪唑并[1，2-b]嗒D井-2-基}環丙烷甲醯胺（2〇〇 mg，0.53 mmol)、3-（三氟曱基）苯甲醯胺（16〇 mg，〇.91 mmol)、反-1，2-二胺基環己烷（15 mg，〇13匪〇1)以及碳酸鉀（220 mg，1· 6 mmol)於 1，4-二噚烷（3· 〇 mL)之溶液，並且將此合物於11 〇 C授拌6 Q小時。將反應混合物冷卻，並且以20%四氫呋喃/乙酸乙酯稀釋。以水、5%碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌混合物，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管住層析 (乙酸乙酯/己烷=60/40— 100/0)純化並且從乙酸乙g旨/己烧沈殿而得標題化合物（110 mg，42%)之白色粉末。

^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.86 (4H, m)5 1.84-1.98 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.81 (1H t，J = 7'8Hz)，7.96-8.04 (2H，m)，8.10(lH，d，J = 9.6

Hz), 8.20 (1H? t, J = 2. 4 Hz), 8,23-8.35 (2H, m), 8.38 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8·85 (1H，d，J=2.4 Hz)，1〇·83 (1H， s)，11· 10 (1H，s)。實施例333 3 -（{[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]味σ坐并[1，2-b]塔D井-6 一基}氧基）苯基]胺基}羰基）苯曱酸甲酯之生產 511 319427 200817409

〇使用N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，卜…嗒哄―2 —美環丙院甲酸胺（250 mg，0.81 mmol )、3-(甲 ΐΐι、,山土羊L丞f厌基）苯甲酸（150 mg，0· 83 mmol)、N-[3-（二甲基胺基）]〜丙其]『乙基碳二亞胺鹽酸鹽（160 mg，0· 84 mmol)、p經基^笨并一〜唑（110 mg，0· 81 mmol)以及 N，N-二甲基甲酿胺（8 〇 — 為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反庶，得之標題化合物（270 mg，72%)為白色粉末。 4-腿R (DMSO-d6，300 MHz) 5 0·74-0·85 (4H，m) 1.84-1·98 (1H，m)，3·91 (3H，s)，6.97-7·〇5 (iH，m) 7.08 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8. 1 Hz) 7·63-7·79 (3H，m)， 7·98 (1H， s)， 8·06 (1H， d， J = 9 6

Hz), 8.12-8.19 (1H, m)? 8. 19-8, 26 (1H? m), 8. 52 (ifj t，J = 1.5 Hz)，10.59 (1H，s)，11.09 (1H，s)。實施例334 N-[3-({2 -[(環丙基魏基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔畊-6〜基} 氧基）苯基]- 3-(1-經基-1-甲基乙基）苯曱醢胺之生產 512 319427 200817409 產

添加草醢氯（59//L，0·69 mmol)與N，N-二甲基甲酿胺 (1滴）至3-（1-氰基-1 —甲基乙基）苯曱酸〇〇〇呢，〇. 55 mmol)於四氫呋喃（2· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授拌2小時。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物溶解於n一甲基。比咯啶酮（2 mL)中。添加N-[6-(3-胺基-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]環丙烧甲醯胺（15〇 mg，0.46 mmol) 至混合物，並且將混合物於室溫攪拌小時。以1N氫氧化鈉水溶液稀釋反應混合物。以乙酸乙酯萃取混合物，並且將有機層以5 %礙酸鼠納水溶液與飽和鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由NH石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己院=4〇/6〇~>1〇〇/〇)純化’並且從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物（14 〇 mg，62%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.74-0.85 (4H, m), 1.74 (6H，s)，1.85-1.98 (1H，m)，7· 08 (1H，d，J = 9· 6 Hz)， 7·15-7·26 (1H，m)，7·34-7·48 (1H，m)，7· 52-7· 65 (2H， π〇，7·7Η·82(1Η，ιη)，7·89-7·98(2Η，ιη)，8·(η-8·12 (2H，m)，1〇· 32 (1H，s)，11· 07 (1H，s)。 319427 514 200817409

於冰冷卻下以滴加方式添加丨· 4M溴化曱基鎂於四氫呋喃 / 甲苯（〇· 76 mL，1· 1 _〇ι)之溶液至 3一（{[3 —({2一[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]胺基}羰基）苯甲酸曱酯於四氳呋喃（5· 〇 mL)之溶液。滴加之後，將反應混合物於室溫攪拌12小時，並且添加水（1() mL)。添加1N鹽酸（5.0 mL)至混合物，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析 (乙酸乙酯/己烧=40/6100/0)純化並且從二異丙鍵/己烷沈澱而得標題化合物（19 mg，19%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.75-0.85 (4H, m), 1.46 (6H, s)5 1.85-1.97 ( 1H5 m), 5.14 (1H, s), 6.96-7.03 (1H，ra)，7·07 (1H，d, J = 9.6 Hz), 7·37-7·50 (2H，m)， 7.67 (2H, m), 7.73 (1H, t, 1 = 2.1 Hz), 7. 75-7.81 (1H, m)，7·98 (1H，s), 8.01 (1H，t, J = l· 5 Hz)，8.05 (1H， d，J = 9· 6 Hz)，10· 35 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例335 3-（1-氰基-1-甲基乙基）-N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基] 咪嗤并[1，2-b]塔卩井_6-基}氧基）-氟苯基]苯曱醯胺之生 319427 513 200817409 實施例336 N-[4-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊 -6-基}氧基）-2-氟苯基]- 3-（1-氰基-甲基乙基）苯曱醯胺之生產

使用3-（1-氰基-1-甲基乙基）苯甲酸（1〇〇 mg 〇55 mmol)、草醯氯（59//L, 0·69 mmol)、N，N-二甲基甲酿胺（1 滴）、四氩呋喃（2· 0 mL)、N-[6-(5-胺基-2-氯-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（丨7〇 mg，〇. 46 _〇1)以及N-甲基吼洛咬酮（2· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（17〇 mg，70%)為白色粉末。 !H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5 0.66-0.91 (4H, m), 1.74 (6H，s)，1·86-1·98 (1H，m)，7·18 (1H，d，J=9.6 Hz)， 7.60 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7.71-7.86 (3H, m), 7.89-7.99 (2H, m), 8.04-8.16 (2H, m), 10.42 (1H, s), 11.08 (1H, s) o 實施例337 3-(1-氰基-1-甲基乙基）-N-[3-（{2-[(環丙基羰基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）一4 一甲基苯基]苯曱醯胺之 515 319427 200817409 生產

使用N-[6-（5-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（15〇 mg，〇·46 mmol)、3-(1-氰基 -1-甲基乙基）苯曱酸（92 mg，0· 49 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）]-丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（94 mg，0.49 mmol)、卜羥基苯并三唑（66 mg，〇· 49 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（7· 0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（16〇 mg，7〇%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.75-0.84 (4Η? m), 1.73 (6Η，s)，1·85 —1·98 (1Η，m)，2·15 (3Η，s)，7·08 (1Η， d，J = 9.6Hz)，7·34(1Η，d，>8·4Ηζ)，7·54-7·66(3Η， m)，7·70 —7·78 (1Η，m)，7·86 —7·96 (2Η，m)，8·01 (1Η， t, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, d, 1 = 9.6 Hz), 10.37 (1H, s), 11.07 (1H, s) 〇實施例338 N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2—b]塔哄-6_基} 氧基）-4-曱基苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產 516 319427 200817409

使用N - [6 -（5-胺基-2-甲基苯氧基）味唾并[1 2 一匕]次畊-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg，0· 46 mmol )、3-(三氣甲基）苯甲酸（93 mg，〇·49 mmol)、N-[3-（二甲基胺基）]一丙基]-N -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（94mg，〇·49 mmo 1)、1〜和美苯并三唑（66 mg，〇· 49 mmol)以及N，N-二甲基甲酸胺（7 〇 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應’所得之標題化合物（166 mg，72%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0.89 (4H, m)

1.82-2.02(lH，m)，2.16(3H，s)，7.08(lH，d，j = 96 Hz)，7.35(lH，d，J = 8.4Hz)，7.55-7.69(2H，m)，777 (lH，t，J = 7.8Hz)，7-91-8.00(2H，m)，8.06(lH，d J = 9.6HZ)，8.1".31(2H，m)，10.51(lH，s)，ll.〇7(1H s) 〇實施例339 3-（1-氰基環丙基）-N—[3 —({2—[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b>荅啡-6-基}氧基）苯基]苯甲醯胺之生產 517 319427 200817409

使用N-[ 6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基] 環丙烧曱醯胺（170 mg，0.55 mmol )、3-（1-氰基環丙基）笨曱酸（10〇11^，0.55 111111〇1)、1^-[3-（二曱基胺基）]-丙基] - Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（11〇 mg，0·55 mmol )，1 -經基苯并三唑（74mg，0·55 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（l〇mL) 為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（122 mg，47%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.58-0.92 (4H, m), 1·55-1.68 (2H，m)，1.77-1.86 (2H，m)，1·86-1·99 (1H， m)，7·00 (1H，m)，7·07 (1H，d，】 = 9·6 Hz)，7·44 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.50-7.61 (2H? m), 7.61-7.68 (1H? m), 7.71 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.84-7.91 (1H, m)，7·98 (1H，s)，8.06 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10·42 (1H， s)， 11·09 (1H， s)。實施例340 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺之生產 518 319427 200817409

使用3, 5-雙（三氟曱基）苯曱酸（120 mg，0.45 mmol)、草醯氯（48/z L，0· 56 _〇l)、n，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氳呋喃（2·0 mL)、Ν-[·6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[ι，2-b] 嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（120 mg，〇· 37 mmol)以及N-甲基吡咯啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（63 mg，31%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.73-0.86 (4Η, m), 1·85-1·98 (1Η，m)，7·〇1 — 7·15 (2Η，m)，7·48 (1Η，t， J = 8· 1 Hz)，7· 63-7· 69 (1H，m)，7· 71 (1H，t，J=2· 1 Hz)， d，J = 9· 6 Hz)，8. 38 (1H，s)， s)，11· 09 (1H，s)。 7· 98 (1H，s)，8· 06 (1H，d，、 8·59 (2H，s)，10.77 (1H，s) 實施例341 N-(3_{[2-(乙醯基胺基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊_6—基]氧基} 苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙基）笨曱醯胺之生產

319427 519 200817409 使用3 -（1-氰基-1-甲基乙基）苯曱酸（160 mg，0.85 mmol )、草酸氯（90//L，1·1 mm〇i)、n，N-二曱基甲醯胺（1 滴）、四氫呋喃（4· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基]乙醯胺（2〇〇 mg，0· 71 mmol)以及 N-曱基吡咯啶酮（5· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（220 mg，69%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.74 (6Η, s), 2.07 (3Η, s)，6·97 — 7·05 (1Η，m)，7·08 (1Η，d，J=9.6 Ηζ)，7·45 (1H，t，J = 8.1Hz)，7·60(1Η，t，J = 7.8Hz)，7·63-7·69 (1H，m)，7·70-7·80 (2H，m)，7.88 —7·96 (1H，m)，8·00 (1H, s)9 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9. 6

Hz)，10.45 (1H，s)，10.80 (1H，s)。實施例342 3-(1-氰基環己基）-N-[3-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]苯曱醯胺之生產

使用3-（1-氰基環己基）苯曱酸（i〇〇mg，0.45 _〇ι)、草醯氯（48//L，0·56 mmol)、n，N-二甲基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2—b] 520 319427 200817409 嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（120 mg，〇· 37 mmol)以及N-曱基吨咯啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（15〇 mg，78%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.74-0.85 (4H, m)5 1.22-1.41 (1H，m)，1·54-1·98 (8H，m)，2·05-2·20 (2H， m)，6·97-7·05 (1H，m)，7·08 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·45 (1H，t，J = 8· 1 Hz)，7· 60 (1H，ΐ，J = 7. 8 Hz)，7· 63 - 7· 69 (1H，m)，7·72 (1H，t，J二2·1 Hz)，7·74 —7·80 (1H，m)， 7.89-7.96 (1H5 m)5 7.98 (1H, s), 8.01-8.10 (2H, m), 10· 44 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例343 3-（1-氰基-1-曱基乙基）_N- [3-（{2 - [(環丙基幾基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-4-曱氧基苯基]苯曱醯胺之生產

- ch3 、ch3 使用N-[6-（5-胺基-2_甲氧基苯氧基）咪唑并[1，2_b] 塔啡-2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，〇·44 mmol)、3-（1-氰基-1-曱基乙基）苯甲酸（88 mg’ 0.46 mmo 1)、N- [3-(二曱基胺基）]-丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（87 mg，0.46 521 319427 200817409 mmol)、1-羥基苯并三唑（62 mg，〇·46 _〇1)以及 n，二甲基曱醯胺（1 〇 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（160 mg，71%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.75-0.84 (4H, m)5 1.74 (6H, s), 1.85-1.97 (1H? m), 3.72 (3H? s), 7.06 (1H, d，J = 9.6 Hz)，7.22 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7·59 (1H，t， J=7· 8 Hz)，7· 65 (1H，dd，J二9· 0，2· 4 Hz)，7· 71 (1H，d， J=2· 4 Hz)，7· 72-7· 78 (1H，m)，7· 89 (1H，s)，7· 90-7· 95 (1H，m)，7·97-8·〇7 (2H，m)，10·32 (1H，S)，11·〇5 (1H， s) ° 實施例344 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2 —b]塔哄—6 —基j 氧基）-4-甲氧基苯基]—3 —(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

於冰冷卻下添加3-(三氟甲基）苯甲醯氯（92mg，〇 44 _〇1)至N-[6-（5-胺基-2-甲氧基苯氧基）咪唑并[12^] 口合畊一2 一基]環丙烷甲醯胺（150 mg，〇·44 _〇1)於N-甲基比咯芡酮（6· 〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌小日守。以1N鹽酸稀釋反應混合物並且以乙酸乙酯萃取，並且將有機層以5%碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以硫酸 319427 522 200817409 鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由丽石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=50/50— 1 〇〇/〇)純化，並且從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物8〇 mg，8〇%) 之白色粉末。 Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) <5 0.74-0.83 (4H, m), 1.82-1.97 (1H, ra), 3.73 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7.23 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=9. 0, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7. 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = l〇.2 Hz), 8.18-8.36 (2H, m), 10.48 (1H, s), 11. 〇5 (1H, s)。實施例345 3-（1-氰基環丙基）-N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-4-曱基苯基]苯甲醯胺之生產

使用N-[6-（5-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒 D井-2-基]環丙烧甲醯胺（15〇 mg，0.46 mmol )、3-(1-氰基環丙基）苯甲酸（91 mg，0·49 mmol)、N-[3-(二曱基胺基）]-丙基]-N，~乙基碳二亞胺鹽酸鹽（94 mg，0.49 mmol)、1-說基苯并三唾（66 mg，0.49 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺 523 319427 200817409 (7· 0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進y 反應，所得之標題化合物（178 mg，75%)為白色粉末。 j-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) θ 0·69-0·88 (4H，m)， 1.55-1.65 (2Η，m)，1.76-1.84 (2Η，m)，1·85 - 2· 〇〇 (1Η m)，2·15 (3Η，s)，7·08 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7.34 (1Η’ d, J=8. 1 Hz), 7.48-7.69 (4Η, m), 7.80 (1H, s), 7·82-7·89 (1H，m)，7.92 (1H，s)，8·05 (1H，d，J = 9 6 Hz)，10· 34 (1H，s)，11· 06 (1H，s)。實施例346 3 -（1-氰基環丁基）-N- [3-({2-[(環丙基幾基）胺基]π米唾并 [1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]苯曱醯胺之生產

使用3-（1-氰基環丁基）苯曱酸（11〇111容，〇56_〇1)、草醯氯（60//L，0.70 mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2—b] 口荅口井-2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，0·47 mmol)及N-甲美吡咯啶酮（3· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（140 mg，60%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.72-0.86 (4H, m)5 319427 524 200817409 1.81-2.12 (2H, m), 2.20-2.41 (1H5 ra)? 2.60-2.86 (4H, m)，6·97-7·〇5 (1H，m)，7.07 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·45 (1H，t，】 = 8·ΐΗζ)，7·60(1Η，t，J = 7.8Hz)，7·64-7·76 (3H? m), 7.89-8.01 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 10· 46 (1H，s)，11· 〇9 (ih，s)。實施例347 3-（1-氰基環丁基）—n-[3 —({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唑并 [1，2-b>荅畊-6-基}氧基）-4-甲基苯基]苯曱醯胺之生產

使用3 -（1-氣基環丁基）苯曱酸（iiQmg，q.56 mmo 1)、草醯氯（60/zL，0·70 mmol)、Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(5-胺基-2-甲基苯氧基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg, 0.46 mmol)以及N-甲基吡咯啶酮（3· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（i5〇 mg，64%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 0.66-0.92 (4Η, in), 1·72-2·11 (2Η，m)，2·15 (3Η，s)，2·20-2·42 (1Η，m)， 2·60-2·94 (4H，m)，7·08 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·34 (1H， d，J = 8· 4 Hz), 7.53-7· 75 (4H，m)，7·81 — 7·99 (3H，m)， 319427 525 200817409 8. 05 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，10. 38 (1H，s)，11. 〇7 (1H，s)。實施例348 N-[4-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2_b]嗒畊 -6-基}氧基）-2-氟苯基]-3-(1-氰基環丁基）苯甲醢胺之生產

使用3-（1-氰基環丁基）苯曱酸（110 mg，0.56 mmol)、草醯氯（60//L，0·70 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[ 6-(5-胺基-2-氯-4-氟苯氧基）咪唑并[1,2-1)]°荅口井-2-基]環丙烧甲酿胺（170 mg，0.46 mmol) 以及N-甲基吡咯啶酮（3· 0 mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（170 mg，680/〇) 為白色粉末。 -NMR (DMS0-心，300 MHz) 5 0·80 (4H，s)，1·85-1·96 (1Η, m), 1.97-2.12 (1H, m), 2. 20-2. 41 (1H, m), 2. 60-2· 88 (4H，m)，7· 18 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7. 61 (1H， t，J = 7.8 Hz)，7·67-7·75 (1H，m)，7·79 (1H，d，J = 2.7 Hz)，7·82 (1H，s)，7·88 —7·97 (2H，m)，8·02 (1H，ΐ， J = 1.5Hz)，8·〇9(1Η，d，J = 9.6Hz)，10·44(1Η，s)，11.08 (1H，s)。 319427 526 200817409 實施例349 2 -氯-N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2-b]塔口井 - 6-基}氧基）苯基]- 5-（三氟甲基）苯甲酸胺之生產

使用N-[ 6-（3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2_b]嗒畊-2-基] 環丙烧甲醯胺（100 mg，0·32 mmol)、2-氯-5-（三氟甲基）苯甲醯氯（87 mg，0.36 mmol)以及N-甲基吡咯啶酮（3. 0 mL) 為起始原料並且以與實施例344相同的方式進行反應，所得之標題化合物（130 mg，75%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.74-0.86 (4H, m), 1·86-1·98 (1H，m)，6·95-7·18 (2H，m)，7·45 (1H，t， J = 8· 1 Hz)，7· 50-7· 58 (1H，m)，7· 67 (1H，t，J = 2· 1 Hz)， 7.77-7.93 (2H，m)，7.97(lH，s)，8.02-8.08 (2H，m)， 10· 80 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例350 2-氯-1^-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-|:)]嗒畊〜6-基}氧基）苯基]一 3一（三氟甲基）苯甲醯胺之生產 319427 527 200817409

使用2-氯-3-（三氟曱基）苯曱酸（88 mg，〇· 39匪〇1)、草氯（42/zL，〇·49 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（1 滴）、四氳呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b] 嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（100呢，〇·32 mmol)以及N一甲基°比咯啶酮（4. 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（11〇 mg，68%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.86 (4H, m), 1·86-1·97 (1H, m)，6·99-7·15 (2H，m)，7·45 (1H，t， J = 8. 1 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 7.61-7.76 (2H? m), 7·88-7·95 (1H，m)，7·96-8·02 (2H，m)，8·05 (1H，d， J=9· 6 Hz)，10· 83 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例351 N-[4-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2_b]嗒畊 -6-基}氧基）-2-氟苯基]-3_(1-氰基環丙基）苯曱醯胺之生產 528 319427 200817409

使用3-（卜氰基環丙基）苯曱酸（100 mg，0· 50 mmol)、草醯氯（55// L，〇· 62 _〇1)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N_[6-(5-胺基-2-氯-4-氟苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg，0·42 _〇1) 以及Ν-甲基吡咯啶酮（3· 0 mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（160 mg， 7 3 % )為白色粉末。沱-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 3 0·73-0·83 (4H，m)， 1.55-1.66 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m)，7.18(lH，d，J = 9.6Hz)，7.46-7.65(2H，m)，7.79 (lH，d，J = 2.7Hz)，7.82(lH，s),7.83-7.91(2H，m)， 7· 92 (1H，s)，8· 09 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，l〇· 4〇 (ih，s)， 11·08 (1H，s)。實施例3 5 2 N- [6-(3 -胺基一 2-氯-6_曱基苯氧基）u米唾并[i，2 一b]塔口井 - 2-基]環丙烷曱醯胺之生產

200817409 添加3 -胺基-2-氯-6 -曱基苯紛（1·9 g ’ 12 _〇 1)與碳酸卸（2·1 g，15 mmol )至N-(6-蛾。米嗤并[1，2〜b]塔畊-2-基）環丙院甲醯胺（2·0 g，6·1 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺 (20 mL)之溶液，並且將混合物於140°C攪拌12小時。在混合物冷卻至室溫之後，將混合物以水稀釋並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以5%碳酸氫納水溶液與飽和鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由丽矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 50/50— 80/20)純化並且從曱醇/二異丙醚沈殿而得標題化合物 (1.4g’ 64%)為淺黃色粉末。 4-匪R (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·74-0·83 (4H，m)， 1.85-1.97 (1H, m)5 2.00 (3H, s)5 5.37 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8· 4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9. 0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 11·04 (1H， s)。實施例353 N-[2-氯-3_({2-[(環丙基幾基）胺基]咪嗤并[1，2-b]塔口井 _6-基}氧基）-4-甲基苯基]- 3-（1-氰基-1-甲基乙基）笨甲醯胺之生產

530 319427 200817409 使用3 (卜虱基環丙基）苯甲酸（95 mg，0. 50 mmol)、草醯氣(55 " L ’ 〇. 63 mmo1)、N, N-二曱基曱醯胺(1滴）、四氫呋喃(3.0 mL)、n，_(3_胺基_2_氯♦甲基苯甲基）口米〇坐并[1，2姊荅哄I基]環丙院甲酿胺（150 mg，0.42 mmol)ス及N甲基吡咯啶酮（3〇 ‘）為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（110 mg，51%)為白色粉末。 Η-NMR(DMS0-d6，300 MHz) 6 0.63195 (4H，m)，1·74

(6H，s)，1·82-1·97 (1H，m)，2·22 (3H，s>，7·20 (1H d, J=9.6 Hz), 7.34^7.53 (2H, m), 7.59 (1H, t, J = 7. 8 Hz)，7· 76 (1H，dq，J = 7· 8，1· 2 Hz)，7· 85 (1H，s)，7· 97 (1H，dt，J = 7· 8，1· 2 Hz)，8· 06-8· 15 (2H，m)，10· 25 (1H， s)，11· 06 (1H，s) 〇實施例3 5 4 N-[2-氯-3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[^咄]嗒哄 -6-基}氧基）-4-曱基苯基]_3_(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

使用N-[6-（3-胺基-2-氯-6-曱基苯氧基）口米唾并 [1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（15〇 mg，〇·42 mmol)、 3-（二氟曱基）苯曱醯氯（92 mg，0.44 mmol )以及N-曱基％匕咯唆酮（5. 0 mL)為起始原料並且以與實施例344相同的方 531 319427 200817409 式進行反應，所得之標題化合物（130 mg，60%)為白色粉末。 iH-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0.70-0.87 (4H，m)， 1.81-1.98 (1H, m), 2. 22 (3H, s), 7.20 (1H, d, J.9e 6

Hz)，7·33-7·58 (2H，m)，7.79 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7 85 (1H，s)，7·98 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8·09 (1H，d，J = 9 6 Hz)，8·29 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8·34 (1H，s)，ΐ〇·45 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。 ’ 實施例3 5 5 3-（1-氰基環丙基）-n-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基丨氧基）一4-曱氧基苯基]笨曱醯胺

使用3-（1-氰基環丙基）苯甲酸（40 mg，0.21 mmol)、草醯氯（23// L，0· 27 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（2· 0 mL)、N-[6-(5-胺基-2-曱氧基苯氧基>米嗤并[1，2-b]塔口井-2-基]環丙烧甲醯胺（6〇 mg，0.18 _Qi) 以及N-甲基吡咯啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（67 mg，了4幻為白色粉末。 'H-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 〇·70-0·83 (4H，m)，

1·54-1.65 (2H，m)，1·75-1·86 (2H，m)，1·86-1·98 (1H 319427 532 200817409 m)，3·72 (3H，s)，7·06 (1H，d，J = 9.6 Ηζ)，7·22 (1H， d，J = 9· 0 Hz)，7· 48-7· 60 (2H，m)，7· 64 (1H，dd，J = 9· 0, 2·4 Hz)，7.71 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7·82 (1H，s)， 7. 84-7. 92 (2H，m)，8· 01 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10· 31 (1H， s)，11· 06 (1H，s)。實施例356 3-(1-氰基環丁基）_N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2 -b]塔哄-6-基}氧基）- 4 -曱氧基苯基]苯甲醯胺之生產

使用3-（1-氰基環丁基）苯曱酸（43 mg，0· 21 mmol)、草酸氯（23/zL，〇·27 mmol)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（2·0 mL)、N—[6 —(5—胺基-2—甲氧基苯氧基）咪唑并[1，2 1)>合〇井-2-基]環丙烧甲醯胺（6〇呢，0.18 mmol) 以及N-甲基吼17各啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例、進订反應’所得之標題化合物（68 mg，74%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-d 1·86-1· 96 (1H， m), 3· 72 (3H， d，J = 9.0Hz)， 6，300 MHz) (5 0·72-0·86 (4H，m)， 2.21-2.38 (2H, m)5 2.64-2.87 (4H, s)，7·〇6 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7·22 (1H， 7.53U5(4H，m)，7.89(lH，s)， 319427 533 200817409 7·90-8·07 (3H，m)，1〇·35 (1H，s)，11·〇6 (1H，s)。實施例357 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6 —基} 氧基）苯基]-3-(2-侧氧基吼洛咬-1-基）苯曱酸胺之生產

使用3-（2-侧氧基吡咯啶-1-基）苯甲酸（12〇 mg，〇. 58 mmol )、草醯氯（60//L，0.68 mmol )、N，N-二曱基曱隨胺（J 滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg，0.49 _〇1)以及N-甲基吡咯啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與335相同的方式進彳亍反應’所得之標題化合物（17 0 mg，7 0 %)為白色粉末。】H-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 0·75-0·86 (4H，m)， 1·85-1·97 (1Η，m)，2·01-2·16 (2Η，m)，2·52-2.56 (2Η， m)，3·90 (2Η，t，J = 6.6 Ηζ)，6·97-7·03 (1Η，m)，7.07 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.44 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.52 (1H, t，J = 8.1 Hz)，7·61-7·75 (3H，m)，7·89-7·95 (1H，m)， 7.98 (1H5 s), 8.02-8.11 (2H5 m), 10.40 (1H, s), ll.〇9 (1H，s)。實施例358 N - [3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唾并[i，2—b]塔哄—6-基j 氧基）苯基]-3-(三氟甲氧基）苯甲醯胺之生產 319427 534 200817409

使用3-（三氟甲氧基）苯甲酸（120 mg，0.58 mmol)、草醯氯（60//L，0.68 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b] 嗒哄-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg，0.49 mmol)以及N-曱基吡咯啶酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（130 mg，54%)為白色粉末。 ^-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·73-0·87 (4H, m)， 1·83-1·98 (1H，m)，6·99-7·05 (1H，m)，7·08 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7· 45 (1H，t，J = 8· 1 Hz)，7· 58-7· 70 (3H，m)， 7.72 (1H, t, J=2. 1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.95-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 10.51 (1H, s) 11.09 (1H, 實施例359 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2—b]嗒啡-6-基} 氧基）-4-甲氧基苯基]-3-（三氟甲氧基）苯甲醯胺之生產

使用3-（三氟甲氧基）苯曱酸（12〇呢，0.58 mmol)、草 S& 氣（60/^L’ 0·68 nun 〇 1 )、N, N - 二曱基甲酸胺（1 滴）、 319427 535 200817409 四= = 3.0 mL)、N—[6_(5_胺基氧基笨氧物峻开[1，2—']°答0井1基]環丙垸甲醯胺(15“g，0.49 _〇1) 以及N-甲基吡咯啶酮(2. 〇mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（13Gmg，54%) 為白色粉末。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.72-0.86 (4H, m), 1·83-1·98 (1H，m)，3·72 (3H，s)，7•⑽（1H，d， 6

Hz)，7· 22 (1H，d'Jd Hz), 7.54178 (4H，m)， H7.93.(2H，m)，7.96-8.G8 (2H，m)，1〇·40 (1H，s)， 11.〇5 (1H, s) 〇實施例360 3-（1-氰乙基）-N-[ 3-( {2-[(環丙基羰基）胺基;I咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-4-甲氧基苯基]苯甲醯胺

使用3-（1-氰乙基）苯甲酸（62 mg，0.35 mmol)、草醯氯（38/z L，0· 44 mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔D井-2-基]環丙烧甲驢胺（100 mg，0.30 mmol)以及N-甲基吼洛淀酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例 335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（84 mg，58%) 為白色粉末。 536 319427 200817409 (DMSO-de，300 MHz) 5 0·70-0·88 (4H，m)，1·60 (3H，d，J = 7.2Hz)，1·8卜 1·99 (1H，m)，3·72 (3H，s)， 4.42 (1H, q, J = 7. 2 Hz), 7.06 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7.22 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7·47-7·70 (3H，m)，7· 72 (1H, d， J = 2· 4 Hz), 7· 84-7. 97 (3H，m)，8· 01 (ih，d，J = 9· 9 Hz)， 10· 32 (1H，s)，11· 05 (1H，s)。實施例361 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒畊_6-基} 氧基）苯基]-3-曱氧基苯甲醯胺之生產

使用3-甲氧基苯甲酸（48 mg，〇· 32 mmol)、草醯氣（32 #L，0· 37 mmol)、N，N-二甲基甲醯胺π滴）、四氫呋喃（2· 〇 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄—2-基]環丙院甲醯胺（80 mg，0· 26 mmol)以及N-曱基吡咯—㈣μ .^ 谷疋酮（2· 〇 mL) 為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反得之標題化合物（49 mg，43%)為白色粉末。應所 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.77-0.85 (4h 185-1·99 (1H，m)，3·83 (3H，s)，6·95〜7 nQ’，m)， 7· 〇7 (1H，d，J=9· 6 Hz)，7· 12-7· 21 (1H，’ m， (3H，m)，7.48-7.56 (1H，m)，7.61-7.70 (1tt ·37、7· 49 t, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (lH ’

Hz), 1〇· 34 (1H，s), 11. 09 (1H，s)。 ’ d’ 】=9· 6 319427 537 200817409 貫施例3 6 2 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄〜6 —基} 氧基）苯基]-3-異丙氧基苯曱醯胺之生產

使用3-（異丙氧基）苯甲酸（56 mg，0.31 mmol )、草酿氯（33// L，0· 39 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、四氣呋喃（3·0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒哄 - 2-基]環丙烧甲醯胺（80 mg，0.26 mmol)以及N，N-二甲美乙醯胺（2 · 0 mL)為起始原料並且使用實施例3 3 5相同的方式進行反應，所得之標題化合物（82 mg，67%)為白色粉末。 ^-NMR (DMS0-de5 300 MHz) 5 0.77-0.85 (4H, m), i.2g (6Η，（1，】 = 6·0Ηζ)，1·85-1·98(1Η，πι)，4·60-4·78(1η m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7·11_7·17 (1H，m)，7· 33-7.55 (4H，m)，7· 63-7.71 (iu

m), 7.74 (1H, t, J = 2. 1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H d，J=9.6 Hz), 10.31 (lH，s)，11.09 (1H，s)。實施例363 N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]味唾并[i，2—b]塔啡-6-基} 氧基）苯基]_3-（1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲醯胺之生產

319427 538 200817409 使用3 -（1，1，2,2-四氟乙氧基）苯甲酸（74 mg，0·31 mmol)、草醯氯（33 // L，0· 39 mmol)、Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1 滴）、四氫呋喃（3. 0 mL)、Ν-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔哄-2-基]環丙院曱聽胺（80 mg，0· 26 mmo 1)以及 N-甲基吼嘻咬酮（2· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（46 mg，34%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.73-0. 87 (4H, m)5 1·85-1·99 (1H，m)，6·62-7·05 (2H，m)，7·07 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7· 45 (1H，t，J = 8· 1 Hz)，7· 49-7· 58 (1H，m)， 7·61-7·69 (2H，m)，7·72 (1H，t，J = 2.1 Hz)，7·82 (1H, br· s·)，7· 93-8.00 (2H，m)，8·06 (1H，d，J = 9· 6 Hz)， 10· 50 (1H，s)， 11· 09 (1H，s)。實施例364 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）-4-曱氧基苯基]-3-(1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲醯胺之生產

使用3-（1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲酸（85 mg，0· 35 mmol )、草醯氯（38//L，0· 44 mmol )、N，N-二甲基曱醯胺（1 滴）、四氫呋喃（3· 0 mL)、N-[6-(5-胺基-2-曱氧基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（100 mg，0.30 539 319427 200817409 mmol)以及N-甲基吼洛咬酮（2· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例3 3 5相同的方式進行反應’所得之標題化合物（11 〇 mg，64%)為白色粉末。 !H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.76-0.86 (4H, m), 1·84-1·98 (1H，m)，3.83 (3H，s)，6·96-7.03 (1H，m)， 7· 07 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7· 12-7· 20 (1H，m)，7· 36-7. 49 (3H，m)，7·49 —7.55 (1H，m)，7.62 —7·70 (1H，m)，7·73 (1H，t，>2·1 Hz)，7·98 (1H，s)，8·05 (1H，d，J = 9.6

Hz)，10· 34 (1H，s)，11· 09 (1H，s)。實施例365 3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒哄-6-基}氧基）-N-[ 3-(三氟曱基）苯基]苯甲醯胺之生產

使用3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[I 2—b]嗒哄一 6-基}氧基）苯甲酸（1〇〇 mg，〇· 3〇 mm〇1)、草醯氯（1〇〇从L， h2mmC)1)、N，N一二曱基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（2.0mL)、 3 ( 一氣甲基）本胺（80 mg，〇·48 mmol)以及N-曱基〇比略疋嗣（1· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（13 mg，8· 9«為淺黃色粉末。 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.74-0.83 (4H, m), d，J = 7· 8 Hz)， h 86 h 97 (1H，m)，7· 12 (1H，d，J = 9. 6 Hz)，7· 46 (1H， 7· 51-7. 70 (3H，m)，7· 83 —7· 99 (3H，m)， 540 319427 200817409 8· (Π-8. 11 (2H，m)，8· 23 (1H，s)，10· 59 (1H，s)，11· 〇8 (1H，s)。實施例366 3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-N -[4 -（三氟^曱基）苯基]苯甲酿胺之生產

使用3_( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒口井 -6-基}氧基）苯曱酸（30 mg，0.089 mmol )、4-(三氟曱基）苯胺（44 mg，0· 27 mmol)、N-[3 -（二曱基胺基）]-丙基]一n，一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（26 mg，0· 14 mmol )、4-（二甲基胺基）吡啶（17 mg，0· 14 mmol)以及吡淀（1· 0 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（18 mg，42%)為白色粉末。 ]H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.71-0.86 (4H3 m), 1. 84-1. 98 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7.50-7.59 (1H，m)，7·65 (1H，t，】 = 7·9 Hz)，7·73 (2H，d，J = 8.7

Hz), 7.81-7.93 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8· 7 Hz)，8· 07 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，10· 63 (1H，s)，11· 〇8 (1H， s)。實施例367 3-三級丁氧基-N-[3-({2-[(環丙基故基）胺基]1:2米哇并 541 319427 200817409 [1，2-b]嗒明：-6-基}氧基）苯基]苯甲醯胺

使用3-三級丁氧基苯甲酸（11〇 mg，〇· 58 mmol)、草醯氯（63/zL，0.73 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、四氳呋喃（4· 0 mL)、N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧曱醯胺（150 mg，0.49 mmol)以及N-甲基吼咯啶酮（4· 0 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應’所得之標題化合物（16〇 mg，57%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.74-0.87 (4Η, m)? 1.33 (9Η，s)，1·85 —1·98 (1Η，m)，6·90-7·03 (1Η，m)，7.07 (lH，d，J = 9.6Hz)，7.16-7.27(lH，m)，7.36-7.48 (2H， m)，7·48-7·53 (1H，m)，7·61-7·70 (2H，m)，7·73 (1H， t，J = 2.1 Hz)，7·98 (1H，s)，8.05 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 10· 34 (1H，s)，11· 09 (ih，s)。實施例368 N -（4_第三丁基苯基）—3-({2—[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]塔哄-6-基}氧基）苯甲醯胺之生產

542 319427 200817409 使用3-( {2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2-b]嗒哄 -6-基}氧基）苯甲酸（100 mg，〇· 30 _〇1)、4-第三丁基苯胺（57 mg，0· 36 mmol)、N-[3-（二甲基胺基）]-丙基]—N，一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（68 mg，0· 36 mmol)、4-(二甲基胺基）口比啶（43 mg ’0· 36 mmol)以及吡啶（5· 0 mL)為起始原料並且以與貫施例318相同的方式進行反應，所得之標題化合物（70 mg，50%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.68-0.88 (4Η, m), 1 28 (9Η, s), 1.85-1.98 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9 6 Hz) 7.37 (2H, d5 J=8. 7 Hz), 7.47-7.55 (1H5 m), 7.56-7 72 (3H，m)，7.77-7·92 (2H，m)，7·96 (1H，s)，8 07 (1H d，J = 9.6 Hz)，1〇·23 (1H，s)，11·〇8 (ih，s)。實施例369 N-[3-(1 -氰基-1-曱基乙基）苯基]一3—({2—[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[l，2_b]嗒畊-6-基}氧基）苯甲醯胺之生產

使用3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2一b]嗒畊 -6-基}氧基）苯曱酸（100呢，〇· 30 mmol)、2一（3一胺基苯基）一2—甲基丙腈（57 mg，0· 36 mmol )、N-[3〜（二甲美胺美）]一丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽曱基胺基^定（43 mg，〇. 36 _〇1)以及定（5. 〇…為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行反應，所得之 319427 543 200817409 標題化合物（64 mg，45%)為白色粉末。 Η-丽R (DMSO-de，300 MHz) 5 〇· 68-0· 89 (4H m) 1 69 (6H，s)，1·85-1·98 (1H，m)，7·11 (iH，d，J = 9 6 Hz)， 7.20-7.30 (1H, m)5 7.41 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.48-7.57 (lH，m)，7.64(lH，t，J = 7.9Hz)，7.74-8.00 (5H，m)， 8·07(1Η，d，J = 9.6Hz)，10·42(1Η，s)，11·〇8(1Η，s)。實施例370 N-[4-（1 -氰基-1-甲基乙基）苯基]一 3 — 2 一 [(環丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯甲醯胺之生產

使用3-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1 Lb]在口井 -6-基}氧基）苯甲酸（1〇〇 mg，〇· 3〇 _〇1)、2—(4一胺美苯基）-2-甲基丙腈（57 mg，0· 36 mmol )、N-[ 3〜（二甲装〜 T 基）]- 丙基]-N -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（63 mg，〇 . s υ· w mmol)、4-（二甲基胺基>比咬（54 mg，0· 44 mmol)以及ϋ比a μ ,& ,、丨、疋（3· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例318相同的方式進行 j欠應，所得之標題化合物（81 mg，57%)為白色粉末。 Η-丽R (DMSO-de，300 MHz) 5 0· 71-〇· 87 • m) I r〇 (6H，s)，1· 85-1· 98 (1H，m)，7· 11 (lH H T ’ ，α，J = 9 6 7·45-7·56 (3H，m)，7·63 (1H，t，J = 7 9 ·

Hz)， 7 77-7 M (3H，m)，7.86 —7·92 (1H，m)，7·95 (lH . ，S)，8.07 (1H, 319427 544 200817409 d，J = 9.4 Ηζ)，1〇·38 (1H，s)，11·08 (1H，s)。實施例371 3-（1 -氰基-2-環丙基-1-甲基乙基）-N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6_基}氧基）-4-甲氧基苯基] 苯甲醯胺之生產

使用3-（1-氰基-2-環丙基-1-甲基乙基）苯甲酸（7〇 mg，0·31 mmol)、草醯氯（33//L，〇·38 mmol)、N，N-二甲基甲酸胺（1滴）、四氩吱喃（2.0mL)、N-[6 -（5 -胺基一 2-甲氧基苯氧基 >米β坐并[1，2-b]塔明1-2-基]環丙烷曱醯胺（86 mg，0·25 mmol)以及N-曱基吼咯啶酮（2·〇 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（67 mg 48%)為白色粉末。沱-NMR (DMS0-d6，300 ΜΗζ) δ -0 03一〇〇8 (1H m) 0.16-0.27 (1H，m)，0.30-0·52 (2H，m)，〇·55一〇·69 (1H， m), 0.73-0.86 (4H, m, J=4. 5 Hz), 1.69-2.12 (6H, m), 3·72 (3H，s)，7.06 (1H，d，J = 9.3 Hz) 7 22 (1H d J = 9· 3 Hz), 7· 59 (1H，t，J = 7· 8 Hz)，7· 65 (1H，dd，J = 8· 7, 2·4Ηζ)，7·69-7.80 (2Η，ιη)，7·86:7·97(2Η，ιη)， 7·96-8·07 (2H，m)，10. 31 (1H，s)，u 〇5 (1H，s)。實施例372 2 -（1 -氰基-1-曱基乙基）-N-[ 3-({2—[(環丙基羰基）胺基] 319427 545 200817409 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）—4-曱氧基苯基]-i，3一噻唑-4-曱醯胺之生產

使用2-U -氰基-卜甲基乙基）—！，3一噻唑一4 一羧酸（1〇4 mg，0·53 mmol)、草醯氯（57/zL，〇·66 _〇i)、n，N一二甲基曱醢胺（1滴）、四氫呋喃（5· 〇 mL)、N-[6-（5一胺基—2-甲氧基苯氧基）味唾并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烷曱醯胺（丨5〇 mg, 0·44 _〇1)以及N，N-二甲基乙醯胺（4.〇 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（179 mg，78%)為白色粉末。 0·7〇〜〇·89 (4H，m)， s)’ 7· (1H，d，J = 9· 6 7·64、7·80 (2H，m)，7.89 Hz)，8·47 (1H，s)，10. 13 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.82-1·98 (7Η，m)，3·73 (3Η， Hz), 7.22 (1Η, d, J = 9. 4 Hz), (1H，s)，8· 01 (1H，d，J = l〇· 2 (1H，s)，11· 〇5 (1H，s)。實施例373 6〜基）氧基]苯基}環丙 N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄〜烷甲醯胺之生產

將N-{3-[(2-乙醯胺基咪唑并[；[，: 基]苯基}環丙烷甲醯胺（465 mg，1. 32 〜b]嗒明1 — 6-基）氧 mmol)、4N 鹽酸- 乙 319427 546 200817409 酸乙酯溶液（10 mL)以及甲醇（l〇 mL)之混合物於室溫攪拌 14小時。反應混合物藉由添加8N氳氧化鈉水溶液中和，並且以乙酸乙S旨卒取混合物。以飽和鹽水洗務萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌殘留物而得標題化合物（376 mg，92%) 之淺綠色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 75-0. 81 (4Η, m) 1·69-1·79 (1Η，m)，5.33 (2Η，s)，6·76 (1Η，d，J = 9.3

Hz)，6·80-6·86 (1H，m)，7.14 (1H，s)，7·28-7·39 (2H， m)，7·47 (1H，t，J = 1.9 Hz)，7·71 (1H，d，J = 9.3 Hz)， 10·30 (1H， s)。 ’ 實施例374 N-[6-(5-胺基-2-溴苯氧基）咪唑并[丨，2—b]嗒畊—2 —基]環丙烷甲醯胺之生產 <

添加5-胺基-2-溴酚（1.9 g，1() mmQl g，13 mmol)至 N-(6-碘咪唑并[1，2—b]口乂口甲酸胺（2.2 g，6·7 mmol)於N，N-二甲基气溶液，並且將混合物於14(TC攪拌12小時 g，10 mmol)與碳酸鉀Q· 8 溶液，之後，將混合物以水稀釋，並且以乙酸乙層以5%碳酸氳鈉水溶液洗滌，以濾。將溶劑減壓蒸發，並且將舜 -开，2-b]塔啡-2-基）環丙燒卜N，N-二甲基甲醯胺（6〇社）之 C攪拌12小時。在冷卻至室溫並且以乙酸乙酯萃取。將右一 μ U_卒取。將有機夜洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過並且將殘留物藉由丽矽膠管柱層析以及過 319427 547 200817409 (乙酸乙酯/己烷= 50/50— 1 00/0)純化。將溶劑減壓蒸發並且以二異丙醚洗滌所得之固體而得標題化合物（〇79 g， 31%)之黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 0.69-0·88 (4H，m)， 1·84-1·97 (1Η，m)，5.52 (2Η，s)，6·45 (1Η，dd，J = 8.7, 2.7 Hz), 6.50 (1H, d, 1 = 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9. 〇

Hz)，7·29 (1H，d，J = 8.7 Hz), 7·94 (1H，s)，8.03 (1H， d，J = 9. 0 Hz)，11· 〇7 (ih，s)。實施例375 N-[4-溴-3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊 -6-基}氧基）苯基]-3-（1 —氰基一1—甲基乙基）苯甲醯胺之生產

使用3-(1 -氰基一 1-甲基乙基）苯甲酸（33〇邶，18 mmol)、草氯（170//L，2·0 mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（1 滴）、四氳呋喃（15 mL)、N-[6-(5-胺基-2-溴苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷甲醯胺（65〇 mg，17 _〇1) 以及N，N-二甲基乙醯胺（5· 〇 mL)為起始原料並且以與實施例335相同的方式進行反應，所得之標題化合物（8〇〇mg， 85%)為白色粉末。歷R (DMS0-d6，300 MHz) 3 0·7卜0·88 (4H，m)，1·74 (6Η，s)，1·85-1·96 (1Η，m)，7.16 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)， 319427 548 200817409 7· 60 (1H，t，J = 7· 8 Ηζ)，7· 64—7· 71 (1H，m)，7· 73-7· 81 (2H，m)，7· 83-7· 97 (3H，m)，8.02 (1H，s)，8.10 (1H， d，>9·6 Hz)，ι〇·56 (1H，s)，ΐΐ·ΐ〇 (ih，s)。實施例376 N {6 [3-({[(3 —第三丁基-i —苯基- iH—吼唾—5 —基）胺基]幾基}胺基）苯氧基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺之生產

添加三乙基胺（53 mg，0· 52 mmol)至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪0坐并[1，2-b]塔哄-2-基]環丙烧曱龜胺（160 mg， 0· 52 mmol)與（3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯（200 mg，0.52 mmol)於二甲基亞颯/水 (2· 0 mL/1· 5 mL)之溶液，並且將混合物於85°C攪拌8小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸、5%碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由NH矽膠管柱層析 (乙酸乙酯/己烧= 50/5100/0)純化並且從乙酸乙酯/二異丙醚/己烷沈澱而得標題化合物（285 mg，99%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) 5 0.75-0.86 (4H, m), 1·85-2·02 (1H，m)，3·32 (9H，s)，6·35 (1H，s)，6·84 549 319427 200817409 (1H，dd，J = 7· 8，1· 8 Ηζ)，7· 03 (1H，d，J = 9· 6 Ηζ)，7· 16 (1H, dd, J = 8. 1, 1.2 Hz), 7. 28~7. 46 (3H, m), 7.48-7.58 (4H，m)，7·96 (1H，s)，8.03 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8·46 (1H，s)，9. 22 (1H，s), 11· 〇8 (1H，s)。實施例377 N-[3-({2-[(環丙基碳基）胺基]咪唑并[i，2-b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]-6-(三氟曱.基）吼咬-2-甲酸胺之生產

添加6-(三氟甲基）吡啶-2-羧酸（65 mg，〇. 337 mmol)、 N - [3-(二曱基胺基）]-丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0· 337 mmol)以及卜羥基苯并三唑（46 mg，〇. 337 mm〇i) 至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[；[，2—b]嗒畊-2_基]環丙烧甲醯胺（95 mg，0· 307 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物。以乙酸乙酯萃取混合物，並且將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌殘留物而得標題化合物（126 mg，85%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.84 (4H, m), U7-1.98 (1H，m)，7· 03-7.11 (2H，m)，7· 47 (1H，t， >8. 2 Hz)，7· 75-7· 81 (1H，m)，7· 83 (1H，t，>2· 2 Hz)， 7·98 (1H，s)，8·06 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·18 (1H，dd， >6.9，2.0 Hz)，8·31-8·41 (2H，m)，10·56 (1H，s)， 550 319427 200817409 11·09 (1H， s)。實施例378 N- [3-( {2-[(環丙基碳基）胺基]咪嗤并[1，2-b]塔哄-6-基} 氧基）苯基]-2-(三氣甲基）終驗醯胺之生產

添加 2-（二氟甲基）於驗酸（65 mg，0.337 mmol )、N- [ 3-(二曱基胺基）]-丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg， 0 · 3 3 7 mmo 1)以及 1-每基苯弁三哇（46 mg，0 · 3 3 7 mmo 1)至 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（95 mg，0· 307 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時，加熱至5〇t：並攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以飽和鹽水洗滌、以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=2〇/8〇—1〇〇/〇)純化，以及從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物（79. 6 mg，54%)之淺綠粉色粉末。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0. 76-0. 85 (4H, m)5 1·87-1·98 (1H，m)，7.01 一7·11 (2H，m), 7.41 -7·53 (2H， m)，7·62 (1Η，t， J = 2.0 Ηζ)，7·82-7·89 (1Η，m)， 7·94-7·99 (1H，m)，8.05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8· 25 (1H， d，】 = 7·5 Hz)，8·86 (1H，d，J=4.7 Hz)，10·85 (1H，s)， 11· 09 (1H，s)。 ’ 319427 551 200817409 實施例379 2, 6-二氯-N-[3-（{2-[(環丙基幾基）胺基]味唾并[1，2一b] 塔哄-6 -基}氧基）苯基]異於驗醯胺

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）味嗤并[1，2-b]塔哄-2-基] 環丙烧甲醯胺（95 mg，0.307 mmol )、2, 6-二氯17比唆-4〜緩酸（65 mg，0· 337 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）]-丙基]-N，〜乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0· 337匪ο 1)、1-經基苯并三唑（46 mg，0.337 mmol)以及N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)為起始原料並且以與實施例377相同的方式進行反應，所得之標題化合物（124 mg，84%)為淺綠色粉末。 1H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5 0.77-0.84 (4H, m), 1·87-1·98 (1H, m)，7·04-7·11 (2H，m)，7·47 (1H，t， J = 8· 2 Hz)，7· 60-7· 65 (1H，m)，7· 68 (1H，t，J = 2· 1 Hz)， 7· 96-8· 02 (3H，m)，8· 06 (1H，d，J = 9· 2 Hz)，10· 73 (1H， s)，11· 09 (1H，s)。實施例380 2-氯-N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2_b]嗒畊 - 6-基}氧基）苯基]-6 -曱基異於鹼醯胺之生產

552 319427 200817409 添加2-氯-6-甲基吡啶-4-緩酸（58 mg，0· 337 mmol)、 N一[3一（二曱基胺基）]-丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（65 mg，0· 337 mmol)以及卜羥基苯并三唑（46 mg，〇. 337 _〇1) 至N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊-2-基]環丙烧甲酸胺（95 mg ’ 0.307 mmol )於N，N-二曱基曱醯胺（5 mL) 之溶液，並且將混合物於室溫攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物’並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以飽和鹽水洗滌、以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 3/97— 100/0)純化並且從乙酸乙酯/己烷沈澱而得標題化合物（115 mg，82%)之白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.77-0.83 (4Η, m), 1·86-1·98 (1Η，m)，2·55 (3Η，s)，7·〇1 -7·11 (2Η，m)， 7·46 (1H，t，J = 8.2 Hz)，7·60-7·79 (4H，m)，7·98 (1H， s)，8· 06 (1H，d, J = 9· 6 Hz)，1〇· 64 (1H，s)，11· 09 (1H， s) ° 實施例3 81 N-（3_{[2-(丙醯基胺基）咪唾并[1，2-b]嗒哄-6-基]氧基} 苯基）-3-（三乳曱基）苯曱驗胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基）氧基] 苯基卜3-(三氟曱基）苯甲醯胺（150 mg , 0.363 mmol)、丙 553 319427 200817409 酸（40// L，〇· 544 mmol)、N-[3-(二甲基胺基）]-丙基]-N，一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1 〇4 mg，〇· 544 mmol )、1-羥基苯并三唑（73 mg，〇· 544 mmol)、三乙基胺（76/^，0.544 111111〇1) 以及N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)為起始原料並且以與實施例 380相同的方式進行反應，所得之標題化合物（116 mg，68%) 為白色粉末。 lE-MR CDMSO-de, 300 MHz) ^ 1. 〇7 (3H, t, J = 7. 5 Hz), 2·37(2Η，q，J = 7.5Hz)，7·01 -7·11(2Η，m)，7·46(1Η， t，J = 8.2Hz)，7·65-7·83 (3Η，m)，7·94-8·00 (1Η，m)， 8.02 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=9. 6 Hz), 8.22-8.30 (2H, m)，10· 59 (1H，s)，10· 75 (1H，s)。實施例382 N-(3-{[2-(異丁醯基胺基）咪唑并[丨，2—b]塔哄—6 —基]氧基j 苯基）-3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2—b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3-（三氟甲基）苯甲醯胺（15〇 mg，〇 363 mmc>1)、2— 曱基丙酸（50//L, 0· 544 mmol)、N-[3-(二曱基胺基）]—丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇4 mg，〇. 544丽〇1)、卜羥基笨并二唑（73 mg，〇· 544 mmol )、三乙基胺（76#!^，0· 544 匪〇1)以及N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)為起始原料並且以與實施例380相同的方式進行反應，所得之標題化合物（74 319427 554 200817409 mg，42%)為淺綠色粉末。 ^-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 1·〇8 (6H，d，J = 7.0 Hz)， 2·65-2·77 (1H，m)，7·00-7·11 (2H，m)，7·46 (1H，t， J = 8.1 Hz), 7· 63-7· 83 (3H，m)，7.94-8.09 (3H，m)， 8·22-8·30 (2H，m)，ΐ〇·59 (1H，s)，10.75 (1H，s)。實施例383 N-{3-[(2-{[(甲基磺醯基）乙醯基]胺基丨咪唑并2一…嗒哄-6-基）氧基]苯基卜3一（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基}-3 -（三氟甲基）苯甲醯胺（15〇 mg，〇· 363匪〇1)、（甲基石頁醯基）乙酸（75 mg，〇· 544 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）]- 丙基:I-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇4mg，〇·544 _〇1)、卜羥基苯并二唑（73 mg，〇· 544 mmol)、三乙基胺（76/z L，0· 544 =〇1)以及N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)為起始原料並且以與 λ施例377相同的方式進行反應，所得之標題化合物（171 mg，88%)為白色粉末。歷（DMS0-d6, _ MHz) d 3.16 (3H，s)，4.37 (2H， m)，7.05 (1H，dd，J=8.1，2.0 Hz)，7.14 (1H，d，J = 9. 6

Hz). 7.47 (1H, t, J=8.1 Hz), 7. 65-7. 83 (3H, m), 7·94-8·01 (1H’ m)’ 8.〇6 (1H，s)，8. 12 (1H，d，J = 9 6

Hz), 8. 22-8. 30 (2H, m), l〇. 6〇 (1H, s), 11. 29 (1H, s) 〇 319427 555 200817409 實施例384 N-[3-（{2-[(2, 2-二甲基丙醯基）胺基;]咪唑并u，2一 b]嗒畊 - 6-基}氧基）苯基]-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之生產

以滴加方式添加2, 2-二曱基丙醯氯（49//L，0.399 mmol)至N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3 -（三氟甲基）苯甲醯胺（15〇呢，0·363 mmol)於吡啶（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=0/100— 50/50)純化，並且從乙酸乙酯/己烧沈澱而得標題化合物（9〇 mg，5〇%)之白色粉末。 ]H-NMR (DMSO^de, 300 MHz) ^ 1.22 (9H, s), 6.99-7 12 (2H，m)，7·46 (1H，ΐ，】 = 8·2 Hz), 7·63-7·84 (3H，m) 7·98 (1Η，d，J = 7.9 Ηζ)，8·05 (2Η，m)，8· 22-8·30 (2Η， m)，10· 36 (1Η，s)，10· 60 (1Η，s)。實施例385 [6-（3-{[3-（三氟甲基）苯曱醯基]胺基丨苯氧基）咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸2, 2, 2一三氯乙酯之生產 319427 556 200817409

以滴加方式添加2, 2, 2-三氣乙基氯碳酸鹽（159// L， 1· 16 mmol)與三乙基胺（202 // L，1· 45 mmol 至 N-{3-[(2- 胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基}—3-(三氟曱基）苯甲醯胺（400 mg，0.967 _〇1)於四氫π夫喃（1〇 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌1 6小時。將溶劑減壓蒸發，並且以二異丙醚與水洗滌殘留物而得標題化合物（436 mg，76%)之淺黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4.97 (2Η, s)5 7.01-7.14 (2Η, m), 7.46 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.64-7.88 (4H, m), 7· 98 (1H，d，J = 8· 0 Hz)，8· 08 (1H，d，J = 9· 6 Hz)， 8·22-8·30 (2H，m)，10·59 (1H，s)，10.97 (1H，s)。實施例386 N-[6-(3 - {[3-（三氟曱基）苯曱醯基]胺基}笨氧基）味嗤并 [1，2-b]嗒畊-2-基]嗎啉-4-甲醯胺之生產

將[6-（3-{[3-（三氟甲基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯（14〇 mg，0· 237 mmol)、嗎琳（31//L，0.356 mmol)、N，N-二異丙基丙院-2-胺（123//L，0.713 mmol)以及二甲基亞石風（i〇 557 319427 200817409 mL)之混合物加熱至80°C並且將混合物攪拌24小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物’並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 = 50/50— 1 00/0)純化並且從二異丙醚沈澱而得標題化合物 (92 mg，73%)之淺綠色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 3.41-3.49 (4H, m), 3 58 (4H，m)，6.98-7.06 (2H，m)，7· 46 (1H，ΐ，J = 8.1 Hz) 7·64-7·83 (3H，m)，7·89 (1H，s)，7.93 —8.03 (2H，m)， 8·20-8·32 (2H，m)，9· 56 (1H，s)，10.59 (1H，s)。實施例387 4-甲基-N- [6-（3-{[3-（三氟甲基）苯甲醯基;I胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b嗒畊-2-基]哌啡-1 —曱醯胺之生產

使用[6-(3-{[3-（三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸2, 2, 2一三氯乙酯（j4〇 mg，0.237 mmol)、卜曱基哌哄（40//L，〇·356 _〇1)、n，n一二異丙基丙烷-2-胺（123 // L，〇· 713 mmol)以及二甲基亞石風 (10 mL)為起始原料並且以與實施例386相同的方式進行反應’所得之標題化合物（65 mg，50%)為淺黃色粉末。 'H-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 2·18 (3H，s)，2·25-2 32 319427 558 200817409 (4H，m)’ 3·41—3·49 (4H，m)，6.98-7·06 (2H，m)，7·46 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.63-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, s), 7·94-8·03 (2H，m)，8·22-8·30 (2H，m)，9.51 (1H，s)， 10· 59 (1H, s)。實施例388 N_[3 —({2—[(環丁基碳基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）笨基]-3-(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

以滴加方式添加三乙基胺（75//L，0.544 mmol)與環丁基碳醯氯（50/z L，〇· 435 mmol)至N-{3-[(2-胺基咪唑并 [1，2_b>合畊一6-基）氧基]苯基卜3一（三氟甲基）苯甲醯胺 (150 mg，0.362 mmol)於四氫呋喃（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並且過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=5〇/5〇—丨〇〇/〇)純化而得標題化合物（98 mg，54%)之白色粉末。 ]H~NMR (CDCh, 300 MHz) ^ 1. 83-2. 11 (2H, m), 2.15-2.46 (4H, m)? 3.14-3.28 (1H, m), 6.88 (1H, d J=9.4Hz)，7.00-7.06 (lH，m)，7.42-7.48 (2H，m)， 7.60-7.68 (1H, m), 7.69-7.85 (4H, m), 7.91-7.98 (lH) m)，8. 04-8.09 (1H, m)，8·13 (1H，s)，8·19 (1H，s)。 319427 559 200817409 實施例389 N-[3-（{2-[(曱基磺醯基）胺基;]咪唑并[;1，2一b]嗒畊—6一基} 氧基）苯基]-3 -（三氟甲基）苯曱醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3-（三氟甲基）苯甲醯胺（150 mg，0.362 mmol)、三乙基胺（76// L，0· 544 mmol)、甲磺醯氯（34// L，0· 435 mmol) 以及四氫呋喃（5 mL)為起始原料並且以與實施例388相同的方式進行反應，所得之標題化合物（108 mg，61%)為淺綠色粉末。 'H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) (5 3.13 (3H, s), 7.05 (1H, dd，J = 8· 0，1· 6 Hz), 7· 14 (1H，d，J = 9· 6 Hz), 7· 46 (1H， J = 8. 0 Hz), 7.63-7.84 (4H, m), 7.98 (1H, d? J = 8. 0

Hz)，8· 10 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，8· 22-8· 30 (2H，m)，l〇· 29 (1H，s)，10. 60 (1H，s)。實施例390 6〜氯-N-[ 6-(3-{[3-（三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）口米 °坐并[1，2-1>]塔哄-2-基]於驗酿胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄_6-基）氧基] 319427 560 200817409 苯基卜3-(三氟甲基）苯甲醯胺（15〇 mg，〇. 362 mmol)、三乙基胺（76//L’0.5 44 mmol )、（6 -氯於驗酿氯）（76 mg，0· 435 mmol)以及四氫呋喃（5 mL)為起始原料並且以與實施例388 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（155 mg，77%) 為淺黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 7.07 (1Η, dd, J = 8. 2, 1.8

Hz)，7·15 (1H，d，J = 9.7 Hz)，7·48 (1H，t，J = 8.2 Hz)， 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74-7.84 (2H? m), 7.98 (1H, d，J = 7· 7 Hz)，8· 14 (1H，d，J = 9· 7 Hz)，8· 20-8. 33 (3H， m)，8·43 (1H，dd，J = 8.5，2·4 Hz)，9·03 (1H，d，J = 2.4 Hz)，10· 61 (1H，s)，11· 66 (1H，s)。實施例391 N-（3-{[2-({[2-(2-經_基乙氧基）乙基]胺曱醯基}胺基）咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基]氧基}苯基）- 3-（三氟甲基）苯曱醯胺之生產

ho—/ 使用[6-（3-{[3-（三氟曱基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基曱酸2, 2, 2_三氯乙酯（140 mg，0· 237 mmol)、2-（2-胺基乙氧基）乙醇（43//L，0· 435 mmol)、N，N-二異丙基丙烷-2-胺（76//L，0.435 mmol)以及二曱基亞颯（5 mL)為起始原料並且以與實施例386相同的 561 319427 200817409 方式進行反應’所得之標題化合物（86 mg，62%)為淺黃色粉末。 j-NMR (DMS0-d6，300 MHz) (5 3·40-3·67 (8H，m)，4.58 (1H，t，J = 5.4Hz)，6·67(1Η，brs)，7· 01 (2H，d，>9·4 Hz)，7.45 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7·63-7·83 (4H，m)， 7.93-8.02 (2H5 m)5 8.21 -8.30 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10. 58 (1H，s)。實施例392 N-{3-[(2-乙龜胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基} -3-（三氣甲基）苯曱酿胺之生產

使用N-{3-[ (2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒D井-6-基）氧基] 苯基卜3-(三氟曱基）苯曱醯胺（150 mg，0.362 mmol)、乙醯氯（31 // L，0· 435 mmol)以及吡啶（3 mL)為起始原料並且以與實施例3 8 4相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (99 mg，60%)為淺黃色粉末。 4-NMR(DMS0-d6，3〇0MHz) 6 2·07(3Η，s)，7·01-7.11 (2Η，m)，7·46 (1Η，t，J = 8.1 Ηζ)，7·63 —7·83 (3Η，m)， 7·95-8·01(2Η，m)，8·06(1Η，d，J=9.6Hz)，8·22-8·30 (2Η，m)，10· 59 (1Η，s)，10· 80 (1Η，s)。實施例3 9 3 Ν-[3_({2-[(環戊基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 319427 562 200817409 氧基）苯基]-3-(三氟甲基）苯曱醯胺之生產

使用N-{3-[ (2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基}-3-(三氟曱基）苯甲醯胺（15〇 mg，〇· 362 mmol)、環戊烧碳醯氯（53//L，0.435 mmol)、三乙基胺（75 // L，0· 544 mmol)以及四氳呋喃（5 mL)為起始原料並且以與實施例388 相同的方式進行反應，所得之標題化合物U 〇5 mg，57%) 為白色粉末。 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.47-1.90 (8Η, m), 2.81-2.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H? m)? 7.46 (1H, t, J = 2 Hz), 7. 63-7. 83 (3H, m), 7.94-8.09 (3H, m), 8·2卜8.30 (2H，m)，10.59 (1H，s)，1〇·77 (1H，s)。實施例394 恥[3-({2-[(3-羥基丙醯基）胺基]咪唑并[;l，2—b]嗒畊一6一基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯曱醯胺之生產

添加4-氯化（4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三I]井一 2-基）_4-甲基嗎啉-4-鑌（160 mg，〇· 544 mmol)至 N-{ 3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]苯基}一3-（三氟甲基）苯甲醯胺 (15〇11^，〇.362 111111〇1)與3-羥基丙酸（131吨，0.435111111〇1) 319427 563 200817409 於N，N一二甲基甲醯胺（5 mL)之溶液，並且將混合物於室溫授掉16小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=3〇/7〇—1〇〇/〇)純化並且從乙醇沈殿而得標題化合物（3〇 mg，17%)之淺綠色粉末。 4-NMR(CDCh，300 MHz) 5 2·63-2·70(2Η，m)，3·73(1Η， brs)，3·96-4·03 (2Η，m)，6·89 (1Η，d，J = 9.4 Ηζ)， 7.01-7.07 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m)5 7.59-7.86 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 8.11-8.17 (2H，m)，8· 54 (1H，s)。實施例395 2-侧氧基-2-{[6-（3-{[3-(三氟甲基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）味σ坐弁[1，2-1)]°答〇井-2-基]胺基}乙基乙酸S旨之生產

使用Ν-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] 苯基}-3-（三氟甲基）苯甲酸胺（300 mg，0.725 mmol )、三乙基胺（152//L，1·08 mmol)、乙酸2-氯-2-側氧基乙基酯 (94//L，0.870 mmol)以及四氫呋喃（7 mL)為起始原料並且以與實施例388相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (299 mg，80%)為白色粉末。 319427 564 200817409 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2.11 (3H, s), 4.70 (2H, s), 7. 04 (1H, dd, J = 8. 6, 2. 0 Hz), 7. 11 (1H, d, 1 = 9. 8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64-7.83 (3H, m), 7. 94-8. 02 (2H, m), 8. 09 (1H? d, J = 9. 8 Hz), 8. 22-8. 30 (2H，m)， 10. 59 (1H，s)， 11· 03 (1H，s)。實施例396 N-（3_{[2-(乙醇醯基胺基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基]氧基} 苯基）-3-（三氟曱基）苯曱醯胺之生產

將2-侧氧基-2-{ [6-(3-{[3-（三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基]胺基}乙基乙酸酉旨 (250 mg，0· 486 mmol)、1N氫氧化鈉水溶液（3 mL)以及甲醇（5 mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物藉由添加1N鹽酸而中和，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將混合物減壓条發’並且以乙醇洗蘇殘留物而得標題化合物（丨85 ， 81%)之白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 4.02-4.08 (2H, m), 5.46-5.55 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=7. 6, 2.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.6Hz), 7.47 (1H, t, J=8. 0 Hz), 7.64-7.83 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8.03-8.12 (2H, m), 8.22-8.30 (2H, ra), i〇.23 (lH, s), 10.60 (1H, s) 〇 565 319427 200817409 實施例397 N-[3-({2-[(氣乙醯基）胺基]咪唑并2 —b]嗒畊-6 —基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

添加氯乙醯氯（168/zL，1.45 mmol)與三乙基胺（253 # L，1· 81 mmol)至 N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6- 基）氧基]苯基卜3-(三氟甲基）苯甲醯胺（5〇〇 mg，i 2〇於四氫呋喃（10 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌16 小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥’以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙醇洗蘇殘留物而得標題化合物（418 mg，71%)之淺黃色粉末。 W-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 4·31 (2H，s)，7·05 (1H， dd，J = 8.2，2·4Ηζ)，7·12(1Η，d，J = 9.4Hz), 7·47(1Η， t，】 = Ηζ)，7· 64-7·84 (3Η，m)，7·93-8·13 (3Η，m)， 8.2h8.30(2H，m)，10.59(lH，s)，11.20(lH，s)。實施例398 N-[3-({2-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺基]咪唑并[;1，2一b]嗒哄-6-基}氧基）苯基]一3-（三氟甲基）苯甲醯胺之生產

319427 566 200817409 將N-[3-({2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[丨，2-b]嗒畊 -6-基}氧基）苯基]-3-（三氟曱基）苯甲醯胺（12〇 mg，〇. 244 mmol)、二甲基胺水溶液（3 mL)以及乙腈（3 mL)之混合物加熱至8(TC並且攪拌3小時。在反應混合物冷卻至室温之後’添加飽和碳酸氩鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙醋萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙醇洗滌殘留物而得標題化合物（85 mg，70%)之淺黃色粉末。 4-NMR (CDCh，300 MHz) 5 2. 37 (6H，s)，3· 11 (2H，s)， 6·88(1Η，d，J = 9· 6 Ηζ)，6· 99-7.06 (1H，m)，7· 39-7· 50 (2H，m)，7.63(lH，t，J = 7.9Hz)，7.69-7.72(lH，in)， 7.75 (1H, d5 J = 9.6 Hz)? 7.81 (1H, d, J=7. 9 Hz), 8.00 (1H，s)，8.06 (1H，d，J = 7· 5 Hz)，8.13 (1H，s)，8.21 (1H，s)，9· 65 (1H，brs)。實施例399 N-[3-({2-[(嗎淋-4-基乙醯基）胺基]n米唾并[1，2-b]塔口井 - 6-基}氧基）苯基]-3 -（三氟曱基）苯曱酿胺之生產

使用N-[3-({2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯甲醯胺（120 mg，〇· 244 mmol)、嗎琳（1 mL)以及乙腈（3 mL)為起始原料並且以與實施例398相同的方式進行反應，所得之標題化合物 567 319427 200817409 (116 mg ’ 87%)為白色粉末。 j-NMfKCDCh，300 MHz) 3 2·59-2·65(4Η，m)，3·18(2Η， s), 3.75-3.82 (4H? m), 6.90 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.59-7.68 (1H5 m)，7·71-7·85 (3H，m)，7·92-7·98 (1H，m)，8·〇6 (1H， d，J = 7· 9 Hz)，8· 13 (1H s)，8· 21 (1H，s)，9· 50 (1H，s)。實施例400 N-{3-[(2-{[(4-甲基哌畊-；[_基）乙醯基]胺基丨咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基卜3一（三氟甲基）苯曱醯胺之生產

F 使用N-[3-({2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[L 2—b]衣畊-6-基}氧基）苯基]-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（12〇呢， 0.244咖〇1)、卜甲基哌畊（lmL)以及乙腈（2mL)為起始原料並且以與實施例398相同的方式進行反應，所得之標化合物（67 mg，50%)為白色粉末。、 ^-NMR (CDCh, 300 MHz) 5 2. 32 (3H, s), 2. 43-2. 74 (δΗ m)，3.18 (2H，s)，6.89 (1H，d，J = 9.6 Hz)， (lH，m)，7.4P7.48(2H，m)，7.64(lH，tJ=78Hz 7.71-7.85 (3H, m), 7.96-8.01 (iH, ^ 〇6~ 〇H ^ J = 7.8Hz), 8.13(1H, s), 8.21 (1H, s), 9. 55 (lH/s)； 319427 568 200817409 實施例401 N-[3-（{2-[(N-甲基甘胺酸基）胺基]味。坐并[i，2一b]塔口井 -6 -基}氧基）苯基]-3-（三氟曱基）苯甲酿胺之生產

使用N-[3-（{2-[(氯乙醯基）胺基]咪唆并[1，2-b]塔哄-6-基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯曱醯胺（92 mg，〇·187 mmol)、曱基胺/曱醇（2 mL)溶液以及乙腈（1 mL)為起始原料並且以與實施例3 9 8相同的方式進行反應，所得之標題化合物（22 mg，25%)為白色粉末。 ]H~NMR (CDCh, 300 MHz) 5 2. 50 (3H5 s), 3. 39 (2H, s), 6· 88 (1H，d，J = 9· 4 Hz)，7. 03 (1H，dd，J = 6· 7，2· 0 Hz)， 7· 39-7· 51 (2H，m)，7.59-7.85 (4H，m)，7· 93-8· 10 (2H， m)，8」3(lH，s)，8.20-8.25(lH，m)，9.72(lH，s)。實施例402 N-{3-[(2-乙醯胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基）氧基]苯基} 一3-（1-氰基環丙基）苯甲醯胺之生產

添加N，N-二曱基曱醯胺（2滴）與草醯氣（1· 16 mL，13. 3 _〇1)至3-(1-氰基環丙基）苯曱酸（1· 50 g，8.01 mmol)於四氫呋喃（30 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌1.5 569 319427 200817409 小時。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物與N-[6_(3_胺基苯氧基）咪嗤并[1，2_b]嗒畊-2-基]乙醯胺（1. 89 g，6. 67 _〇1) 溶解於N-曱基吡咯啶酮（30 mL)中，並且將殘留物於室溫擾拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙醋萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧= 0/100-> 100/0)純化而得標題化合物（2· 25 g，75%) 之淺褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.58-1.65 (2H? m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.07 (3H5 s), 6.99-7.11 (2H, m)5 7· 45 (1H，t，J = 8· 2 Hz), 7· 51-7· 60 (2H，m)，7· 62-7. 68 (1H, m), 7.72 (1H, t, 1 = 2.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84-7.90 (1H, m), 8.00 (1H5 s), 8.05 (1H, d, J = 9. 6

Hz)，10· 42 (1H，s)，10· 80 (1H，s)。實施例403 N-{3-[ (2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]苯基}一3一 (1-氰基環丙基）苯甲醯胺之生產

將N-{3-[(2-乙醯胺咪唑并[1，2_b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3-（1-氰基環丙基）苯曱醯胺（2.20 g，4.86 mmol)、 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（35 mL)以及甲醇（35 mL)之混合物於室溫授摔14小時。反應混合物藉由添加8 N氫氧化納水 570 319427 200817409 溶液而中和並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以二異丙醚洗滌殘留物而得標題化合物（1.63 g，82%) 之黃色粉末。 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.58-1.64 (2Η, m), 1·77-1·84 (2Η，m)，5·34 (2Η，brs)，6·80 (1Η，d，J = 9.3

Hz)，6·91 —6·97 (1H，m)，7·15 (1H，s)，7·41 (1H，t， J = 8· 3 Hz)，7· 51-7· 67 (4H，m)，7· 73 (1H，d，J = 9· 3 Hz)， 7.81 (1H，s)，7.84-7·89 (1H，m)，10.38 (1H，s)。實施例404 6-氯-N-[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唾并[1，2-1)]°荅哄-2-基]於驗酿胺之生產

使用N-{3_[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基）氧基] 苯基卜3-(1-氰基環丙基）苯甲醯胺（120 mg，〇·292 mmol)、 6-氯於驗醯氯（61 mg，0· 350 mmol )、三乙基胺（62//L，0. 438 _〇1)以及四氫呋喃（5 mL)為起始原料並且以與實施例385 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（121 mg，75%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.58-1.65 (2H, m), 1· 78-1· 84 (2H，m)，7· 05 (1H，dd，J = 8· 2，1· 8 Hz)，7· 14 OH, d5 J = 9.6Hz), 7.47 (1H? t, J = 8. 2 Hz)? 7.52-7.60 319427 571 200817409 (2H，m)，7· 64—7· 72 (2H，m)，7.73-7.77 (1H，m)，7· 82 (1H，s)，7.85-7.91 (1H，m)，8·13 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 8·22 (1H，s)，8·43 (1H，dd，>8.2，2·4 Hz)，9.02 (1H， d，J=2.4 Hz)，10.44 (1H，s)，11·65 (1H，s)。實施例405 2-{[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯曱酸基]胺基}苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔哄-2-基]胺基卜2-側氧基乙基乙酸酯之生產

三N 使用N-{3-[(2-胺基咪嗤并[1，2-b]。荅哄-6-基）氧基] 苯基}-3-(1-氰基環丙基）苯曱醯胺（2〇〇呢，〇· 487 mmol)、三乙基胺（101//L，0.730 mmol)、2-氯-2-側氧基乙基乙酸酉旨（63/zL’ 0.584 mmol)以及四氫呋喃（5mL)為起始原並且以與385相同的方式進行反應，所得之標題化合物 (183 mg ’ 74%)為灰色粉末。 1H一腫⑽so—d6, 300 MHz) e i.m (2H m) U7—1.85 (2H，m)，2.11 ⑽，S)，4.70 (2H，s) 7 〇2 (1H, dd, J=7. 9, 2. 0 Hz), 7 l〇 nu H T n ，· • C1H，d，J=9· 6 Hz)，7 4r (1H，t，J=7.9 Hz)，7. 5卜7 61 (2h，m)，7 μ ⑽ ^ J=7.9 HZ)’ 7·72 (1H’ t’ J=2.〇 Hz)，7.82 (1H, s)，’ 7·Μ-7.90 (1H，m)，8.00 (1H，s)，8 〇

Hz)，10.42 (1H，s), n.03 (1H， 9·6 319427 572 200817409 實施例406 3-（1-氣基環丙基）-N-(3-{[2-(乙醇醮基胺基）味n坐并 [1，2-b]塔D井-6-基]氧基}苯基）苯曱醯胺之生產

使用2 - {[6 -（3-{[3 -（1-氰基環丙基）苯甲酿基]胺基} 苯氧基）_ ϋ坐并[1，2-b]塔哄-2-基]胺基}- 2-側氧基乙基乙酸酯（130 mg，〇· 254 mmol)、1N氫氧化鈉水溶液（1. 5 mL) 以及甲醇（3 mL)為起始原料並且以與實施例396相同的方式進行反應’所得之標題化合物（5 9 mg，5 0%)為淺黃色粉末。 ]H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 1.58-1.64 (2H, m), 1.78-1·84 (2H，m)，4.02-4·08 (2H，m)，5·47-5·54 (ιΗ m)，7·03 (1H，dd，J=8.0，2·0Ηζ)，7·10 (1H，d，J = 9 β

Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.53-7.59 (2H m)? 7·63-7·69 (1H，m)，7·73 (1H，t，J = 2.0)，7·81 (1H，d， J=2.0)，7.84-7·90 (1H，m)，8·03-8·11 (2H，m), 10.22 (1H，s)，10· 42 (1H，s)。實施例407 N-[3_({2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基}氧基）苯基]-3-(l-氰基環丙基）苯曱醯胺之生產 573 319427 200817409

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3-（1-氰基環丙基）苯甲醯胺（6〇〇 mg，i.46 mmol)、三乙基胺（305 // L，2· 19 mmol)、氯乙醯氯（202 // L，1· 75 ramol)以及四氫呋喃（ι〇 mL)為起始原料並且以與實施例 385相同的方式進行反應，所得之標題化合物（636 mg，89〇/〇) 為灰色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.57-1.65 (2H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 4. 31 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=8. 0, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 7.45 (1H, t, J=8. 0

Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7.73 〇H, t, >2.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.85-7.91 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9. 6 Hz), 10.43 (1H, s), 11· 20 (1H, s)。實施例408 3-0-氰基環丙基）|丨3_[(2—{[("基㈣_卜基）乙酿基]胺基}咪嗤并答哄I基）氧基]笨基}苯甲酸胺之生產

/ h3c 319427 574 200817409 將N-[3-({2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[丨，2__b]嗒啡 -6-基丨氧基）苯基]-3 —(1-氰基環丙基）苯甲醯胺（14〇 mg， 0· 287 mmol)、；[-甲基哌畊d mL)以及乙腈mL)之混合物於80°C加熱下攪拌4小時。在使反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由NH矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=0/100—1〇〇/〇)純化而得標題化合物（65 mg，41%)之白色粉末。 ]H-NMR (CDCh, 300 MHz) ά 1.43-1.53 (2Η, m), 1·75-1·83 (2Η，m)，2·32 (3Η，s)，2.40-2·72 (8Η，m)， 3· 18 (2H，s)，6· 89 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，6· 98-7· 05 (1H， m)，7·38 —7·59 (4H，m)，7·69 —7·80 (4H，m)，8·01 (1H， s)，8· 21 (1H，s)，9· 55 (1H，s)。實施例409 3 -（1-氰基環丙基）-N-[3-({2-[(嗎琳-4-基乙醯基）胺基] 咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]苯甲醯胺之生產

使用N-[3-（{2-[(氯乙醯基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒口井-6_基}氧基）苯基]-3_(1-氰基環丙基）苯曱酸胺（140 mg，0 · 2 8 7 mmo 1)、嗎琳（1 mL)以及乙腈（2 mL)為起始原料 575 319427 200817409 並且以與實施例4 0 8相同的方式推、運仃反應，蝌P a & 合物（123 mg，79%)為白色粉末。〜 f之&題化 ά l·45〜1·52 (2H， 6 (4Η，π〇·3

丨（2Η，s)， 6. 98-7. 05 m), 8.02 H-NMR (CDC13，300 MHz) ά 1 1.75-1.82 (2H, m), 3· 75-3· 82 (4H，m)， (1H，m)，7· 37-7· 59 (1H, s)，8.20 (1H，實施例410 [6-（3-{[3-(三氟甲基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔口井-2-基]胺基甲酸甲酯之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 本基}-3-（二氟甲基）苯甲醯胺（150 mg，0· 362 mmol )、氯碳酸曱酯（33// L，0· 435 mmol)、三乙基胺（75// L，0· 544 mmol)以及四氫呋喃（3 mL)為起始原料並且以與實施例388 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（104 mg，61%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 3. 68 (3H, s), 7.01-7.09 (2H，m)，7·46 (1H，t，J = 8.1 Hz)，7·64—7·84 (4H，m)， 7· 94-8· 06 (2H，m)，8· 22-8· 30 (2H，m)，10· 40 (1H，brs)， 10· 58 (1H，s)。實施例411 576 319427 200817409 [6-(3-{ [3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基丨苯氧基）咪唑并 [1，2-b]塔畊-2-基]胺基甲酸乙酯之生產

使用N_{3-[(2-胺基咪唑并[；[，2—b]嗒畊—6—基）氧基] 笨基卜3-（二氟曱基）苯甲醯胺（150 mg，〇·362 mm〇i)、氯碳酸乙醋（41 # L，〇· _ mmo 1)以及四氫吱喃（3 mL)為起始原料並且以與實施例3 8 § 相同的方式進行反應，所得之標題化合物（1 〇9 mg，β2%) 為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1.23 (3Η, t, J = 7. 1 Hz), 4.14(2H，q，J = 7.1Hz)，7.00 — 7.09 (2H，m)，7.46(lH， t，J = 8.1 Hz)，7·63-7·84 (4H，m)，7. 94-8·06 (2H，m)， 8·22-8·30 (2H，m)，10·33 (1H，brs)，10.58 (1H，s)。實施例412 N - [6-(3 - {[3-(l-氰基環丙基）苯曱酿基]胺基丨笨氧基）咪唾并[1，2-b]塔啡-2-基]終驗醯胺之生產

添加N，N-一曱基曱酿胺（1滴）與草酿氯（64#L，0.734 mmol)至菸驗酸（54 mg，0·438 mmol)於四氫呋喃（3 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發， 577 319427 200817409 將殘留物與N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基氰基環丙基）苯曱醯胺（150 mg，〇· 365 mmol) 溶解於N-曱基吡咯啶酮（3 mL)中，並且將混合物於室溫攪拌14小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 20/80— 100/0)純化 ........ ........ ............... 而得標題化合物（100 mg，53%)之淺綠色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 1.57-1.65 (2Η, m), 1· 76-1· 85 (2Η，m)，7· 05 (1Η，d，J = 8· 5 Ηζ)，7· 14 (1Η， d, J = 9.6 Hz), 7.47 (1H? t, J = 8. 1 Hz), 7.51-7.61 (3H5 m)，7.63-7.93 (4H，m), 8·13 (1H，d，J=9· 6 Hz)，8.24 (1H, s), 8.39 (1H, d, 1 = 1.1 Hz)? 8.75 (1H5 d, J=4. 9

Hz)，9· 18 (1H，d，J = l· 1 Hz)，10· 44 (1H，s)，11· 57 (1H，實施例413 N-[6-(3-{[3_(l_氰基環丙基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[l，2-b]塔哄-2-基]-6-甲基於驗醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基）氧基] 苯基卜3-（卜氰基環丙基）苯甲醯胺（150 mg，0· 365 mmol)、 6-曱基於驗醯氯（75 mg ’ 0.548 mmol)、N- [ 3-（二曱基胺 319427 578 200817409 基）]-丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（105 mg，0.548 mmol)、1_羥基苯并三唑（74 mg，0· 548 mmol)以及 N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)為起始原料並且以與實施例380相同的方式進行反應，所得之標題化合物（44 mg，23%)為淺綠色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1.59-1.65 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.55 (3H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7. 40 (1H, d； J = 8. 2 Hz), 7.47 (1H，t，J = 8.2 Hz)，7·54-7·60 (2H，m)，7·65-7·69 (1H， m)，7.75(lH，t，J = 2.2Hz)，7.81-7.83(lH，m)， 7· 86-7· 90 (1H，m), 8· 12 (1H, dd，J=9· 6，0· 5 Hz)，8· 22 (1H，s)，8·29 (1H，dd，J = 8.2，2·2 Hz)，9·08 (1H，d， J = 2.2 Hz)，10·45 (1H，s)，11·50 (1H，s)。實施例414 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-2-(三氳曱基）苯甲醯胺之生產

F

使用N-[6-（3-胺基苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔哄-2-基] 環丙烷甲醯胺（150 mg，0· 484 mmol)、2-（三氟甲基）苯甲酸（110 mg，0· 581 mmol)、草醯氯（84从 L，0· 969 mmol)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（5 mL)以及N-曱基吡略σ定晒（5 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式 579 319427 200817409 進行反應，所得之標題化合物（175 mg，75%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ο 0.77-0.84 (4Η? m), 1·86-1.98 (1Η，m)，6·98-7·04 (1Η，m)，7·07 (1Η，d， J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.51-7.57 (1H? m), 7·64 (1H，t，J = 2.1 Hz)，7.67-7·76 (2H，m)，7.76-7·88 (2H，m)，7·98 (1H，s)，8·05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，ΐ〇·71 (1H，s)，11.07 (1H，s)。實施例415 N-[4-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[i，2_b]嗒哄-6-基} 氧基）苯基]-3-（三氟曱基）苯曱醯胺之生產

使用N-[6-（4-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基] 環丙烷曱醯胺（150 mg，0· 484 mmol)、3-(三氟甲基）苯甲酸（110 mg，0· 581 mmol)、草醯氯（84// L，0· 969 _〇ι)、 N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氫呋喃（5 mL)以及N〜甲基外匕咯啶酮（5 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方气進行反應’所得之標題化合物（57 mg，24%)為白色份粉束 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.76-0.84 (4Η? m) 1·86-1·97 (1Η，m)，7·05 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)，7·29 (2η

d，J = 8· 9 Ηζ)，7· 77-7· 88 (3Η，m)，7· 94 (1Η，s)，、 7.96-8.06 (2H，m)，8· 25-8· 32 (2H，m)，10.57 OH 、丄η， s、 319427 580 200817409 11·06 (1H， s)。實施例416 N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基} 氧基）苯基]-1H-咪唑-3-笨曱醯胺之生產

使用N - [ 6 -（ 3 -胺基苯氧基）咪唑并[1，2 - b]嗒畊-2-基] 環丙烧曱醯胺（150 mg，0.484 mmo 1 )、1Η-, ϋ坐-3-叛酸（94 mg，0· 581 mmol)、草醯氯（84// L，0· 969 mmol)、Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（5 mL)以及N-甲基吡咯啶酮 (5 mL)為起始原料並且以與412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（149 mg，68%)為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 0.76-0.84 (4H? m)5 1· 84-1· 98 (1H，m)，6· 98 (1H，dd，J = 7· 6，2· 0 Hz)，7· 07 (1H? d, J = 9.6Hz), 7.28 (1H, t, J-7. 6 Hz), 7.38-7.49 (2H，m)，7·66 (1H，d，】 = 8·3 Hz)，7·78-7·83 (1H，m)， 7.88 (1H，t，J = 2.0 Hz)，7·99 (1H，s)，8.05 (1H，d， J = 9.6Hz), 8.20 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 10.51 (1H, s), 11.08 (1H，s)，13· 79 (1H，brs)。實施例417 N-[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪哇并[1，2-b]嗒啡-2-基]吡啶，2-苯曱醯胺之生產 581 319427 200817409

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基}-3-（1-氰基環丙基）苯曱醯胺（150 mg，〇· 365 mmol)、吡唆-2-羧酸（54 mg，0· 438 mmol)、草醯氯（63// L)、N，N- -一甲基曱酸胺（1滴）、四氮咬喃（3 mL)以及N-曱基°比略σ定酮（5 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式進行反應’所得之標題化合物（125 mg，67%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.58-1.65 (2H5 m), 1· 78-1. 85 (2H，m)，7· 05 (1H，dd，>8· 0，1· 8 Hz)，7· 16 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7·47 (1H，t，J = 8.0Hz)，7.52-7.61 (2H，m)，7·65-7·77 (3H，m)，7·83 (1H，s)，7·85-7·91 (1H, m)5 8.05-8.20 (3H, m), 8.24 (1H, s), 8.73-8.78 (1H，m)，10· 44 (1H，s), 10· 69 (1H，s)。實施例418 N-[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒哄-2-基]異菸鹼醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯基卜3-(1-氰基環丙基）苯甲醯胺（150 mg，0. 365 mmol)、口比唆-4-緩酸（54 mg，0· 438 mmol )、草醯氯（63//L，0·734 582 319427 200817409 mmol)、N，N-二曱基甲醢胺（1滴）、四氫吱口南（3 mL)以及N-曱基吡咯啶酮（3 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式進行反應’所得之標題化合物（111 mg，5 9%)為淺綠色粉末。沱-丽R (DMSO-de，00 MHz) 5 1·57-1·65 (2H，m)， 1· 77—1· 85 (2H，m)，7.01-7.09 (1H，m)，7· 15 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7· 47 (1H，t，J = 8· 2 Hz)，7· 51-7· 61 (2H，m)， 7.64-7.70 (1H, m), 7.75 (1H5 t, J = 2. 1 Hz), 7. 79-7. 84 (1H，m)，7.85 — 7.91 (1H，m)，7· 93-7.98 (2H，m)，8.13 (1H，d，J = 9.6 Hz), 8·24 (1H，s)，8·73 — 8·81 (2H，m)， 10· 44 (1H，s)，11· 67 (1H，s)。實施例419 1[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-1)]嗒哄-6〜基} 氧基）苯基]-1H-吲哚-2-甲醯胺之生產

使用Ν-[6-（3-胺基苯氧基）咪嗤并[i，2-b]。荅D井〜2 環丙烧甲醯胺（150 mg，0· 484 mmol)、1H-吲哚-2-幾酸（的 mg ’ 0 · 5 81 mmo 1)、卓酿氯（84/zL’ 0·969 mmo 1)、n n 酉同反甲基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（5 mL)以及Ν-甲基。比口各一 (3 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式進^ 應，所得之標題化合物（153 mg，70%)為白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 0.76-0.85 (4H, m) 583 319427 200817409 1.83-2.01 (in, m), 6.96-7.12 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.39-7.49 (3H, m), 7.69 (2H, t, J = 8. 1 Hz), 7. 76 〇H, t, J=2.l Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=9. 4

Hz), 10.33 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.75 (1H, s) ° 實施例420 ’ 6氣基N [6 (3 - {[3-(1-鼠基環丙基）苯甲醯基]胺基j苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]菸鹼醯胺之生產

於氬氣氛圍下將6-氯-Ν-[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯甲醯基]胺基}苯氧基）咪峻并[l，2-b]塔哄-2-基]於驗醯胺（12(^§’〇.201111111〇1)、四（三苯基膦）鈀（〇)(5811^，5〇.4 # mol)、氰化鋅（26 mg，〇· 225 mmol)以及 N, N-二甲基甲醯胺（2. 5 mL)之混合物於1〇(rc加熱下授拌6. 5小時。在讓反應〃b &物冷部至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物’並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將溶劑減壓墓發’並且將殘留物藉由卿f柱層析（乙酸乙醋/己烧= 50/50—())純化而得標題化合物⑸呢，㈣之黃色粉末。 JH-NMR (DMSO-de, 1·78-1·85 (2H， m) (1H，d，J = 9· 6 Hz) 300 MHz) 5 1·58-1·65 (2H，m), ，7· 〇5 (1H，dd，J = 8· 2，1· 4 Hz)，7· 16 ’ 7· 47 (1H，t，J = 8. 2 Hz)，7· 51-7· 60 319427 584 200817409 (2H，m)，7·67 (1H，d，J = 8.5 Ηζ)，7·74-7·91 (3H，m)， 8· 14 (1H，d，J = 9· 6 Hz), 8· 19-8· 27 (2H，m)，8· 60 (1H， dd，J = 8.0，2·0Ηζ)，9·29(1Η，s)，10·45(1Η，s)，11·84 (1H，s) 〇實施例421 N-{6-[3-( 丁-2 -快驢基胺基）苯氧基]味哇并[1，2-b]塔哄 -2-基}環丙烧曱醯胺之生產

添加氯碳酸異丁酯（76// L，0· 581 _〇1)與4-甲基嗎啉（80//L，〇·727 mmol)至丁-2-炔酸（61 mg，〇· 581 mmol) 於四氫吱喃（3 mL)之溶液，並且於冰冷卻下再添加n-[6_ (3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺 (150 mg，〇· 484 mmol)於吡咬（1· 5 mL)/N，N-二曱基甲醯胺 (2 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯/四氫吱喃萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且以乙酸乙醋洗滌殘留物而得標題化合物（132 mg，73%)之淺橘色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.76-0.85 (4H, m), U6-1.97 (1H，m)，2·04 (3H，s)，6·92-6·99 UH，m)， 7· 〇4 (1H，d，J = 9· 6 Hz)，7· 32-7· 47 (2H，m)，7· 54 (1H， t，J = 1.9Hz)，7.93-7.99 (lH，m)，8.04(lH，d，J = 9.6 319427 585 200817409

Hz), 10·75 (1H， s)， 11·08 (lHs)。實施例422 N-{6-[3-(丙炔醯基胺基）苯氧基]咪唑并[1，2-b]嗒哄—2-基}環丙烷甲醯胺之生產

於冰冷卻下添加N，N，-二環己基碳二亞胺（1〇〇 mg，〇· 484 mmol)至丙快酸（27 mg，0· 387 mmol)於四氳吱喃（2 mL) 與N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)之溶液，並且將混合物攪拌3〇分鐘。添加N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[i，2-b]嗒D井—2-基]環丙烷甲醯胺（1〇〇 mg，0· 323 mmol)，並且將混合物於冰冷卻下攪拌4小時。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=0/1〇〇—1〇〇/〇)純化而得標題化合物（24 mg，21%)之淺橘色粉末。 ^-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 0.75-0.85 (4H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.97-7.08 (2H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 7. 51-7. 57 (1H, m), 7.96 (1H, s)5 8· 04 (1H，d，J = 9· 8 Hz)，10· 95 (1H，s)，11· 08 (1H，s)。實施例423 N-(6-{3-[(3-苯基丙-2-炔醯基）胺基]苯氧基丨咪唑并 [1，2-b]嗒畊-2-基）環丙烷甲醯胺之生產 319427 586 200817409

於冰冷卻下添加氯碳酸異丁酯（76//1，（)_581111111()1) 與4-甲基嗎淋（80// L’O· 727 mmol)至3-苯基丙-2-炔酸（85 mg，0· 581 mmol)於四氫呋喃（3 mL)之溶液，然後再添加 N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（150 mg，0· 484 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（3 mL)之 >谷液至其中’並且將混合物於室溫授拌16小時。添加水至反應混合物，將沈殿之固體過濾並且以水洗滌而得標題化合物（188 mg，89%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0. 77-0 84 (4Η, m), 1·88-1·98 (1Η，m)，6·98-7·〇4 (1Η，m)，7·06 (1Η，d， J=9· 5 Hz)，7· 38-7· 56 (5H，m)，7· 59 (1H，t，J=2· 0 Hz)， 7·62 —7·68 (2H，m)，7·98 (1H，s)，8·05 (1H，d, J = 9.5 Hz)，11· 01 (1H，s)，11· 08 (1H，s)。實施例424 N-[6_(3-{[3-(l-氰基環丙基）苯甲醯基]胺基丨苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔哄-2-基]-6-氟菸鹼醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基口米哇并2—b]嗒畊一β一基）氧基] 319427 587 200817409 苯基氰基環丙基）苯甲醯胺（150 mg，0· 365 mmol)、 6-敗終驗酸（61 mg ’ 0· 438 mmol)、草酿氯（64yi/L’ 0·730 mmol)、Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1滴）、四氳呋喃（3 mL)以及Ν，Ν-二曱基乙醯胺（3 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（38 mg，20%)為淺綠色粉末。 ^-NMR (DMS0-d6，300 MHz) 5 1.57-1·65 (2H，m)， 1.78-1.85 (2H, m), 7. 05 (1H? dd, J = 8. 2, 2. 2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8. 2, 2. 8 Hz), 7.47 (lH，t，J = 8.2Hz)，7.52-7.60 (2H，m)，7.64-7.69 (lH， m)，7· 75 (1H，t，J = 2· 2 Hz)，7.80-7.84 (1H，m)， 7.85-7.91 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 8.22 (1H, s)，8.55-8.63 (lH，m)，8.90(lH，d，J = 2.2Hz)，10.45 (1H，s)，11· 61 (1H，s)。實施例425 1^-[6-(3-{[3-(1-氰基環丙基）苯曱醯基]胺基}苯氧基）咪嗤并[1，2-b]塔哄-2-基]-6-(三氟曱基）於驗醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唾并[1，2-b]塔哄-6-基）氧基] 苯基卜3-(卜氰基環丙基）苯甲醯胺（150 mg，0· 365 mmol)、 6-（三氟曱基）终驗酸（83 mg，0· 438 mmol )、草醯氯（64//L， 0· 730 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（1滴）、四氫呋喃（3 mL) 588 319427 200817409 以及N，N-二甲基乙醯胺（3 mL)為起始原料並且以與實施例 412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（57 mg，27%) 為淺黃色粉末。丽R (DMSO-de，300 MHz) d ι·58-1·65 (2H，m)， 1.78-1·85 (2H，m)，7·03 —7·〇9 (iH，m)，7·16 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7· 47 (1H，t，J = 8· 1 Hz)，7· 52-7· 61 (2H，m)， 7.64-7.70 (1H, m), 7.74-7.85 (2H, m), 7.86-7.91 (1H, m)，8·06-8·18 (2H，m)，8·25 (1H，s)，8·62-8· 69 (1Η， m)，9·31-9·35 (1H，m)，10·45 (1H，s)，11·83 (1H，s)。實施例426 N - [6-(3-{[3-(l -氰基環丙基）苯曱醢基]胺基}苯氧基）口米唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]嘧啶-5-曱醯胺之生產

使用N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] 苯基卜3-（1-氰基環丙基）苯曱醯胺（140 mg，〇· 313 mmol)、嘧啶-5-羧酸（58 mg，0· 471 mmol)、N-[3-（二曱基胺基）-丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（90 mg，〇· 471 mmol)、1-羥基苯并三唑（63 mg，0· 471 mmol)、三乙基胺（60//L，0.471 mmol)以及N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)為起始原料並且以與實施例380相同的方式進行反應’所得之標題化合物（42 mg，26%)為淺黃色粉末。 ]H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 1.59-1.65 (2H, m)5 589 319427 200817409 1·79-1·85 (2H，m)，7·03 —7.08 (1H，m)，7·16 (1H，d， J = 9· 6 Hz)，7. 47 (1H，t，J = 8· 2 Hz), 7· 54-7· 60 (2H，m)， 7.65-7.70 (1H, m)5 7. 76 (1H, t, J = 2. 1 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 7.86-7·91 (1H，m)，8·15 (1H，dd，J = 9.6，0.7 Hz)，8·23 (1H，s)，9.32 —9·37 (3H，m)，10·46 (1H，s)， 11·79 (1H， s)。實施例427 N- [ 3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-13]嗒畊_6_基} 硫基）苯基]- 3-（三l曱基）苯曱醢胺之生產

使用N-{6-[(3-胺基苯基）磺醯基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷甲醯胺（140 mg, 0.430 mmol)、3-（三氟曱基）苯甲酸（98 mg，0· 516 mmol)、草醯氯（75// L，〇· 860 mmol)、N，N-二甲基甲酿胺（1滴）、四氫吱喃（3 mL)以及N，N-二甲基乙醯胺（3 mL)為起始原料並且以與412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（148 mg，75%)為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 0.79-0.86 (4H? m)? 1.89-2.00 (lH,m), 6.96 (lH?d, J = 9. 4 Hz), 7.34^7.39 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 8 0 Hz), 7.88-7.94 (2H, m)5 7. 98 (1H? d, J = 8. 〇 Hz), 8.03 (1H，t，J=1.8 Hz)，8.15 (1H，s)，8·25 (1H，d，>8.0

Hz)，8·28 (1H，s)，ι〇·60 (1H，s)，11·18 (1H，s)。 319427 590 200817409 實施例428 3-(1-氰基-1-甲基乙基）-N- [3-({2 - [(環丙基幾基）胺基] 口米唾并[l，2-b]^n井-6-基}硫基）苯基]苯曱醯胺之生產

使用N-{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[1，2-b]嗒畊 2 基} ¥ 丙烧甲 @^胺（14〇 mg’ 0· 430 ιπιποί)、3 -（1 - 氣基-1 -甲基乙基）苯甲酸（97 mg，0.516 mmol)、草醯氯（75//L， 0· 860 mmol)、N，N-二甲基曱醯胺（1滴）、四氳呋喃（3 mL) 以及N，N-二曱基乙醯胺（3 mL)為起始原料並且以與實施例 412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（108 mg，51〇/〇) 為白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.87 (4H, m), 1.74 (6H，s)，1.89-1.99 (1H，m)，6·95 (1H，d，J=9.4 Hz)， 7.32-7.38 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.60 (1H, t，J:7.8Hz)，7.72-7.79 (lH，m)，7.86-7.96 (3H，m)， 8· 00-8· 05 (2H，m)，8· 15 (1H，s)，10· 45 (1H, s)，11· 18 (1H， s)。實施例429 3-（1-氰基環丙基[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并 [1，2-b]塔啡-6-基}硫基）苯基]苯甲醯胺之生產 591 319427 200817409

使用N_{6-[(3-胺基苯基）硫基]咪唑并[1，2-b]嗒哄 - 2-基}環丙烷曱醯胺（130 mg，0. 399 mmol)、3-（卜氰基環丙基）苯曱酸（89 mg，0.479 mmol)、草醯氯（70//L，0.799 _ol)、N，N-二曱基曱醯胺（1滴）、四氳呋喃（3 mL)以及N，N-二曱基乙醯胺（3 mL)為起始原料並且以與實施例412相同的方式進行反應，所得之標題化合物（158 mg，80%)為淺褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.78-0.88 (4H, m), 1·58 — 1·65(2Η，πι)，1·77 — 1·85(2Η，ιη)，1·89 — 2·00(1Η， m), 6.95 (1H, d, J = 9. 4 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7. 84-7. 94 (3H, m)5 8. 02 ( 1 H, t, J = l. 7 Hz), 8. 15 (1H, s)，10· 44 (1H，s)，11· 18 (1H，s)。實施例430 N-{3-[(2-苯胺基咪唑并[丨，2—b]嗒哄—6 —基）氧基]苯基} 一3一（二鼠甲基）苯甲gf胺之生產

於氬氣氛圍下將N-{3-[(2-胺基咪唑并[1，2-b]嗒畊土）氧基]本基卜3-(三氟甲基）苯曱醮胺（1〇〇 mg，0.242 592 319427 200817409 mmol )、碘苯（32//1，0.290 mmol )、三（二亞苯曱基丙酮）二 I巴（11 mg，24.2//mol)、二環己基（2’，4’，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（23 mg，48· 4 // mol)' 三級丁醇鉀（34 mg， 0.362 mmol)以及曱苯（2 mL)之混合物於8〇°C加熱並且攪拌5小時。在讓反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫納水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙醋萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗蘇，以無水硫酸鎮乾燥，以及過濾。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析 (乙酸乙酯/己烷= 0/1 〇〇— 50/50)純化而得標題化合物（19 mg，16%)之淺綠色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 6,78 (1Η, t, J = 7. 3 Hz), 6· 96-7· 07 (2H，m)，7.18-7.25 (2H，m)，7· 36-7.50 (3H， m), 7.65-7.72 (3H, m)5 7.79 (1H, t? J=7. 6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.2Hz), 8.18-8.32 (2H, m), 8.91 (1H, s), 10. 58 (1H，s)。實施例431 N-{6-[3-（{[3-（三氟甲基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯氧基] 咪峻并[1，2-b]塔哄-2-基丨環丙烧甲醯胺之生產

將N-[6-(3-胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡-2-基] 環丙烷甲醯胺（300 mg，〇· 969 mmol)、3-（三氟甲基）苯基異氰酸酉旨（667//L’ 4.84 mmol )、甲苯（4 mL)以及四氫吱喃 593 319427 200817409 (1 mL)於加熱回流下攪拌3小時。在讓反應混合物冷卻至至溫之後’過濾收集沈殿物並且以乙酸乙g旨/二異丙_洗滌而得標題化合物（268 mg，56%)之白色粉末。 4-NMR (DMS0-de，300 MHz) 5 0·76-0.84 (4H，m)， 1·87-1·98 (1H，m)，6·83-6·89 (1H，m)，7·04 (1H，d， J = 9.5 Hz), 7.23-7.40 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m)5 7,56-7.64 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 9. 5 Hz)? 9.12-9.35 (2H, m), 11.08 (1H, s) ° 實施例432 2-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒畊-6-基}硫基）-N-苯基苯曱醯胺之生產

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用2 —(丨2一 [(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}硫基）苯甲酸（250 mg，0· 71 mmol)、苯胺（184 mg，2· 0 mmol)，〇-(7一氮雜苯并三唑-1-基）-Ν, Ν，Ν’，Ν’ -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽 (380 mg，1· 0 mmol)、N，Ν-二異丙基乙基胺（270 mg，2. 〇 mmc)1) 以及N，N-二曱基曱醯胺（7 mL)為起始原料，所得之標題化合物（280 mg，9 3%)為白色固體。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.76-0.88 (4Η? m)5 188-1·97 (1Η，m)，6·98 (1Η，d，J = 9.5 Ηζ)，7·08 (1Η 319427 594 200817409 t, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, t? J = 8. 0 Hz), 7.49-7.60 (3H, m), 7.61-7.76 (3H? m), 7.88 (1H, d, J = 9. 1 Hz), 8.14 (1H，s)，10· 51 (1H，s)，11· 16 (1H，s)。實施例433 N-本曱基-2-({2-[(環丙基幾基）胺基]n米唾并[i，2-b]塔口井 -6-基}硫基）苯曱醯胺之生產

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用2-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒D井-6-基}硫基）苯甲酸（25〇111忌，0.71111111〇1)、苯曱胺（212 111忌，2.〇111111〇1)、〇-（7- 氮雜苯并三嗤-1-基）-N，N，N’，N’ -四曱基脲鏽六氟碟酸鹽 (380 mg，1. 0 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（270 mg，2. 〇 mmol) 以及N，N-二甲基曱醯胺（7 mL)為起始原料，所得之標題化合物（280 mg，89%)為白色固體。沱-NMR (DMS0-d6，300 ΜΗζ) ά 0.74-0·90 (4H，m)， 1.90-2.01 (1H，m)，4· 42 (2H，d，J = 6.1 Hz)，6·96 (1H， d, J = 9. 5 Hz), 7.17-7.35 (4H, m), 7.43-7.52 (4H5 m) 7· 61 (1H，dd，J:7· 0，2· 5 Hz)，7· 88 (1H，d，J = 9· 5 Hz)， 8· 16 (1H，s)，9· 04 (1H，t，J = 5· 9 Hz)，11· 17 (1H，s)。實施例434 2-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪嗤并[1，2-b]嗒哄-6-基}硫 319427 595 200817409 基）-N-[3-(三氟曱基）苯基]苯曱醯胺之生產

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用24丨 [(環丙基魏基）胺基]味σ坐弁[1，2-b ]塔哄-6-基}硫基）笨甲酸（150 mg，0.42 mmol )、3-（三氣曱基）苯胺（191 mg，1.2 mmol)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，Ν，Ν’，Ν’ -四曱基脲鑌六氟磷酸鹽（230 mg，0· 6 mmol)、Ν，Ν-二異丙基乙基胺（160 mg，1 · 3 mmol)以及N，N-二曱基甲酿胺（5mL)為起始原料，所得之標題化合物（208 mg，99%)為白色固體。沱-NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 0·75-0·88 (4H，m)， 1· 87-1· 97 (1H，m)，6· 99 (1H，d，J = 9· 4 Ηζ)，7· 40-7· 46 (1H，m)，7·49 —7·63 (4H，m)，7·72 — 7·78 (1H，m)， 7.83-7.90 (2H, m), 8.09-8.16 (2H, m), 10.85 (1H, s), 11. 14 (1H，s)。實施例435 2-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6_基}硫基）-N- [4-（三氟甲基）苯基]苯甲醯胺之生產

596 319427 200817409 以與實施例278相同的方式進行反應並且使用2-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪峻并[1，2-b]塔畊-6-基}硫基）苯曱酸（150 mg，0· 42 mmol)、4-(三氟甲基）苯胺（191 mg，1· 2 mmol )、〇-(7-氮雜苯并三唑-卜基）_n，N，N，，N，-四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（230 mg，0· 6 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（16〇 mg ’ 1.3 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)為起始原料，所得之標題化合物（155 mg，74%)為白色固體。 (DMS0-d6，300 MHz) 5 0·74-0. 89 (4H，m)， 1·86-1·98 (1Η，m)，6·99 (1Η, d, J = 9.3Hz)，7·49-7·62 (3Η，m)，7·67 (2Η，d，J = 8.7 Hz), 7·72-7·77 (1Η，m)， 7.83^7.90 (3H, m), 8.13 (1H, s)5 10.87 (1H, s), 11.14 (1H，s)。 ’ 實施例436 2-（{2-[(環.丙基羰基）胺基]咪唾并[1，2—b]塔卩井— β — 基丨硫基）-N-（1，3-二曱基-1H-吼唑-5-基）苯甲醯胺之生產 \ HN b

以與實施例278相同的方式進行反應並且使用2_({2一 [(環丙基幾基）胺基]咪唾并[1，2 - b ]嗒哄-6 -基}硫基）苯甲酸（150 mg，0.42 mmol)、1，3-二曱基_1H一吡唑—5一胺（13〇 mg ’ 1· 2 mmol)、0-(7-氮雜苯并三唾—1 —基）—n n n 四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（230 mg，〇· 6醜〇1)，N N— 319427 597 200817409 基乙基胺（160 mg，1.3 mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺（5 mL) 為起始原料，所得之標題化合物（130 mg，7〇%)為白色粉末。 !H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.75-0.86 (4H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.08 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5.97 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46-7.63 (3H, m), 7.71-7.79 (1H? m), 7.90 (1H, d, J=9. 8 Hz), 8.15 (1H, s)，10· 49 (1H，s)，11· 17 (1H，s)。實施例437 N-[4-({2-[(環丙基碳基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基} 硫基）苯基]-5-甲基-1-苯基-1Η-σ比唾-3-甲醯胺之生產〇

使用5-曱基-1-苯基-1Η-吡唑-3-羧酸（186 mg，0.92 mmol)、四氩呋喃（3· 0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（2〇 // L，0. 26 mmol)、草醯氯（80//L，0·92 mmol)、N-{6-[ (4-胺基苯基）硫基]咪嗤并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺（200 mg， 0· 62 mmol)以及N，N-二曱基乙醯胺（4·0 mL)，並且以與實施例249相同的方式進行反應，所得之標題化合物（201 mg，64%)為白色粉末。 ]H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0.79-0.85 (4H, m), 1·89-1·97 (1H，m)，2·31 (3H，s)，6·81 (1H，d，J = 9.3 Hz)，6· 89 (1H，s)，7.35-7· 49 (5H，m)，7.57-7.61 (2H， 598 319427 200817409 m)，7·76-7·86 (3H, m)，8·09 (1H，s)，10·74 (1H，s) 11· 14 (1H，s)。實施例438 N-{6-[4-({[(苯基乙醯基）胺基]硫羰基}胺基）苯氧基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺之生產

添加硫氰化钟（〇·31 g，3.23 mmol)至苯乙醯氯（342 ’ 2· 59 mmol)於乙腈（8· 0 mL)之溶液，並且將混合物於50 °C攪拌1小時。在混合物冷卻至室溫之後，將溶劑減壓蒸發。添加飽和鹽水至殘留物，以乙酸乙酯萃取混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸發。添加甲苯/乙醇 (2· 0 mL/2· 0 mL)至殘留物，添加n-[6-(4-胺基苯氧基）咪哇并[1，2-b]塔畊-2-基]環丙烷甲醯胺（2〇〇呢，〇. 65 mmol) 至混合物，並且將混合物於室溫攪拌1小時。添加飽和鹽水至反應混合物，並且將混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，以及以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸發，並且將殘留物藉由石夕膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/3)純化而得標題化合物（164 mg，51%)之白色結晶。 Η-匪R (DMSO-d6，300 MHz) 5 〇·78-0·82 (4H，m)， 1.87-1.95 (1H, m)5 3.82 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7.24-7.36 (7H, m), 7.66 (2H, d, J-9. 0 Hz), 7.93 s), 8. 02 (1H, d, J=9. 6 Hz), 11. 06 (1H, s), 11. 71 599 319427 200817409 (1H，s)， 12· 36 (1H，s)。實施例439 N -[6-(4-{[(2E) - 3-苯基丙-2-浠酿基]胺基}苯氧基）咪唾并[1，2-b]塔啡- 2-基]環丙烧曱醯胺之生產

使用（2E)-3-苯基丙烯酸（135 mg，0· 91 mmol)、四氫呋喃（3.0 mL)、N，N-二曱基曱醯胺（20/zL，0.26 mmol)、草醯氯（80# L，0· 91 mmol)、N-[6-(4-胺基苯氧基>米峻并 [1，2-b]嗒畊-2-基]環丙烷曱醯胺（2〇〇 mg，〇·65 _〇ι)以及Ν，Ν-二曱基乙醯胺（4· 0 mL)，並且以與實施例255相同的方式進行反應，所得之標題化合物（133 mg，47%)為白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0.77-0.82 (4Η, m)5 1· 86-1· 96 (1Η，m)，6· 84 (1Η，d，J = 15· 9 Ηζ)，7· 04 (1Η， d，J = 9.8 Hz)，7·25 (2H，d，J = 9. 0 Hz)，7·38-7·5〇 (3H， ni)，7· 58-7· 66 (3H，m)，7· 77 (2H，d，J=9· 0 Hz)，7 93 (1H，s)，8.02 (1H，d，J = 9.8 Hz)，10.33 (1H，s)，〇7 (1H，s)。實施例4 4 0 2-（咪唾并[1，2-b]嗒哄-6-基氧基）苯胺之生產 319427 600 200817409

將 6-氯咪唑并[1，2-b]嗒哄（1 536 mg，1〇·〇 _〇1)、

2-胺基苯酚（1419 mg，13· 0 mmol)、碳酸鉀（4146 mg，30 C mmol)以及N-甲基吡咯啶酮（l〇 mL)之混合物於12(TC攪拌 3天。將反應混合物以1N氳氧化鈉水溶液稀釋，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，並且將殘留物藉由Nh g柱層析（己烧/乙酸乙醋=7 0 / 3 0 — 0 /1 〇〇 )純化。將目標區分減壓濃縮，並且將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/ 曱醇=100/0— 75/25)純化，並且從二異丙醚沈澱而得標題化合物（307 mg，1· 4 mmol，產率14%)之淺褐色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 5.08 (2H, s), 6.57 (1H, td, J=7. 6, 1.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7. 9, 1.7Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.61 (1H, d，J = 0· 9 Hz), 8· 02 (1H，s)，8· 11 (1H，d，J = 9· 9 Hz)。實施例441 2-(咪唑并[1，2-1)>荅〇井-6-基硫基）苯甲酸甲酯之生產 319427 601 200817409

將 6 氣味唾弁[l，2~b]塔哄（1536 mg，10· 〇 1)、 2-毓基苯甲酸曱酯（1· 788 mL，13. 0 mmol)、碳酸鉀（4146 mg，30· 0 mmol)以及N，N-二曱基甲醯胺（2〇 mL)之混合物於70°C攪拌18小時。添加2-巯基苯曱酸甲酯（〇· 963 mL， 7· 0 mmol)至反應混合物，並且將混合物於7〇攪拌6小時。將反應混合物減壓蒸發，以水稀釋殘留物，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌並且減壓濃縮。將殘留物藉由丽矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=90/1 0— 20/80)純化並且從二異丙醚沈澱而得標題化合物（663 mg，2. 3 mmol，產率23%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3.83 (3Η, s), 7.14 (1Η, d, J = 9.5Hz), 7.37 (1H, dd, 1 = 1.1, 1.0 Hz), 7.47 (1H, td，J = 7· 4，1· 4 Hz)，7. 55 (1H，td，J = 7· 7，1· 5 Hz)，7· 80 (1H，d，J = l· 2 Hz)，7· 95 (1H，dd，J = 7· 7，1· 4 Hz)，8· 10 (1H，dd，J = 9.5，0·6 Hz)，8·29 (1H，t，J = 0.9 Hz)。實施例442 N-[2-(咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基氧基）苯基]-N，-苯基脲之生產 602 319427 200817409

添加異氰酸苯酯（〇· 061 mL，〇· 56 mmol)至2-(咪唑并 [1，2-1)]13荅哄-6-基氧基）本胺（9〇11^’〇.4〇111111〇 1)與三乙基胺（0.011 mL，〇·〇8 mmol)於四氫呋喃（20 mL)之溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，並且將殘留物從甲醇再結晶而得標題化合物（9 9 mg，0 2 9 mmol，產率72%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) (5 6.92-7.00 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.17-7.30 (5H, m), 7.38-7.44 (2H, m)，7·66 (1H，d，J = 6.9 Hz)，8.09 (1H，s), 8·20-8·28 (2H，m)，8· 33 (1H，s)，9· 04 (1H，s)。實施例4 4 3 2-(味唾并[1，2-b]嗒畊-6-基硫基）苯曱酸之生產

添加8N氯氧化鈉水溶液（1· 〇〇 mL)至咪唑并 [1，2-b]嗒D井〜6 —基硫基）苯甲酸甲酉旨（619 mg，2·17 mmo 1) 603 319427 200817409 於甲醇（20 mL)之溶液，並且將混合物於70°C攪拌18小時。在讓反應混合物冷卻至室溫之後，添加6N鹽酸（1. 33 mL) 至反應混合物，過濾收集沈澱之沈澱物，並以水洗滌。將沈澱物懸浮於甲醇（10 mL)中，並且將懸浮液於加熱回流下攪拌10分鐘。在讓懸浮液冷卻至室溫之後，過濾收集沈澱物，以甲醇洗滌，以及減壓乾燥而得標題化合物（496 mg， 1. 83 mmol，產率84%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.15 (1Η, d, J = 9. 5 Hz)? 7. 29 (1H，dd，J = 7· 9，1. 1 Hz)，7· 42 (1H，td，J = 7· 5，1· 2 Hz), 7· 50 (1H, td，J=7· 6，1· 6 Hz)，7· 80 (1H，d，J = l· 2 Hz)，7· 95 (1H，dd，J = 7· 5，1· 5 Hz), 8· 10 (1H，d，J = 9· 5 Hz)，8·30 (1H，t，J = 〇· 9 Hz)，13·39 (1H，br s)。實施例444 2 (味t7坐弁[1，2-b]n合哄-β-基硫基）-N -苯基苯曱酿胺之生產

frs 0Ν" 添加1-[3-(二甲基胺基）丙基]_3一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（153 1^，〇.8〇111111〇1)與三乙基胺（〇.167社，1.2〇酿〇1) 至2-(咪唑并[1，2-b]嗒π井-6-基硫基）苯曱酸（1〇9 mg，〇. 4〇 mmol)、苯胺（75 mg，〇. 81 mmol)、卜羥基苯并三唑水合物 319427 604 200817409 二甲基甲醯胺（5 mL)之混合 18小時。添加in氫氧化鈉 (61 mg，0· 40 mmol)以及 N，N—二甲基甲物，並且將混合物於室溫攪拌18小時。水溶液至混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層減壓》辰細’殘留物藉由砍踢管柱層析（乙酸乙醋/甲醇= 100/0— 80/20)純化並且從乙酸乙酯/二異丙醚沈澱而得標題化合物（110 mg，0.32 mmol，產率79%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ^ 6.97 (1H, d, J = 9. 5 Hz) 7·08 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7·31 (2H，t，J = 7.8 Hz)， 7· 51 —7· 76 (7H，m)，8· 02 (1H，dd，J = 9· 5，〇· 5 Hz)，8· 18 (1H，s)， 10. 51 (1H，s)。實施例445 N-[ 4-(咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基氧基）苯基]苯甲醯胺之生產

使用4-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯胺（113 mg，0· 50 mmol)、N-甲基吡咯啶酮（1 mL)以及苯曱醯氯 (〇.116mL，1·〇〇 mmo 1)，並且以與實施例145相同的方式進行反應，而得標題化合物（144 mg，0· 44 mmol，產率 87%)。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) ά 7.12 (1H, d, J = 9. 6 Hz) 605 319427 200817409 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7. 51-7.66 (3H, m)? 7.65 (1H, d, J = 1.2 Hz)5 7.85 (2H, d5 J = 8. 9 Hz), 7.94-8.01 (2H, m)，8·06(1Η，s), 8·17(1Η，dd，J = 9.6，0·3Ηζ)，10.35 (1H， s)。實施例446 3-（咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基氧基）苯曱酸曱酯之生產

將 6-氯咪唑并[1，2-b]嗒哄（ 1 536 mg，10· 〇 mmol)、 3-羥基苯曱酸曱酯（1978 mg，13.0 mmol)、碳酸鉀（4146 mg，30· 0 _〇l)以及n-甲基吡咯啶酮（1〇 mL)之混合物於 12 0 C授拌18小時。將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌並且減壓濃縮。將殘留物藉由NH 石夕谬管柱層析（己烷/乙酸乙酯=90/10—2〇/8〇)純化。將目的區分減壓濃縮，殘留物藉由矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=60/40—0/100)並且從二異丙醚沈澱而得標題化合物（1722mg，6· 4 mmol，產率64%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3.87 (3Η, s)5 7 16 (1Η d，>9·5 Hz)，7·60-7·68 (3H，m)，7·79一7·δ3 (1H，m)，， 7·84 —7·93 (1H，m)，8·05 (1H，s)，8·19 (1H，d J=9 5

Hz) ° 319427 606 200817409 實施例447 3一（咪吐并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯甲酸之生產

添加8N氫氧化鈉水溶液（3· 〇〇 mL)至3-(蛛唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯曱酸甲酯（1 665 mg，6. 18 _〇1) 於甲醇（30 mL)之水溶液，並且將混合物於室溫攪拌18小時並且於8 0 C擾拌8小時。在讓混合物冷卻至室溫之後，添加6N鹽酸（4· 00 mL)至混合物，並且將混合物減壓濃縮。添加水（3 0 mL)至殘留物’過渡收集沈殿並且以水洗務。將沈澱物懸浮於甲醇（10 mL)中並且將懸浮液於加熱回流下攪拌10分鐘。在讓懸浮液冷卻至室溫之後，過濾收集沈澱物，以曱醇洗滌並且減壓乾燥而得標題化合物（1〇45mg， 4· 09 mmol，產率66%)之白色固體。 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7. 15 (1Η, d, J = 9. 9Hz), 7.54-7.68 (3H, m)5 7.74-7.80 (1H, m), 7.82-7.91 (1H, m)，8.06 (1H，s)，8·19 (1H，d，J = 9.9Hz)，13.17 (1H， br s) 〇實施例448 3-（咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基氧基）-N-苯基苯甲醯胺之生產 607 319427 200817409

添加l-[ 3-(二曱基胺基）丙基]—3—乙基碳二亞胺鹽酸鹽（192 1^，1.00_〇1)與三乙基胺（〇2〇91^，15〇_〇1) 至3一（咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基氧基）苯甲酸（128 mg，0· 50 mmol)、苯胺（56 mg，〇· 6〇 _〇1)、丨―羥基苯并三唑水合物 (92mg，0.60 _〇1)以及Ν，Ν—二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物，並且將混合物於室溫攪拌18小時。添加1N氫氧化鈉水溶液至反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以水與飽和鹽水洗滌並且減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=100/0— 75/25)純化並且從乙酉欠乙酉曰沈殿而得標題化合物（122mg，〇· 37 mmol，產率74%) 之白色固體。 -NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 7·11 (1H，t，J = 7.4 Hz)， 7.18 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7. 9 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7. 63 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 66 (1H5 d，J = 0.9Hz)，7.73 — 7.80 (2H，m)，7.86 — 7.93 (2H，m)， 8.07 C1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9. 6Hz), 10.28 (1H, s) 〇實施例449 3-（咪唾并[1，2-b]。荅哄-6-基氧基）-N- [3 - (三氟甲基）苯基] 苯曱醯胺之生產 319427 608 200817409

使用3-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基氧基）苯甲酸（128 mg，0· 50 mmol)、3-（三氟曱基）苯胺（97 mg，0· 60 mmol)、 1 -羥基苯并三唑水合物（92mg，0· 60 mmol)、N，N-二甲基曱蕴胺（5 mL)、卜[3-(二曱基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（192mg，1· 〇〇 mm〇l)以及三乙基胺（〇· 209 mL，1. 50 mmol)’並且以與實施例448相同的方式進行反應，而得標題化合物（114 mg，0· 29 mmol，產率 57%)。 4-丽R (DMS0-d6，300 MHz) 6 7·18 (1H，d，J = 9.9Hz)， 7.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.55-7.71 (4H, m), 7.89-7.95 (2H, m), 8.02-8.08 (2H, m), 8.19-8.25 (2H5 m), 10.59 (1H, s) 〇配方例1 含有本發明化合物為活性成分之藥劑，例如，可依據以下配方而製造。 40 mg 7〇 mg 9 mg 1 mg (1) 從實施例1獲得之化合物 (2) 乳糖 (3 )微晶纖維素 (4 )硬脂酸鎂 319427 609 200817409 將（1) (2) (3)以及1 / 2之（4)加以推合、顆粒化然後添加剩餘之（4)至其中。將全部混合物密封於明膠膠囊· 中〇 2.錠劑 40 mg 58 mg 18 mg 3. E )mg 0· E ί mg 120 mg U)從實施例1獲得之化合物 (2 )乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 微晶纖維素 (5) 硬脂酸鎂 1錠劑將（1)、（2)、（3)、2/3之（4)以及1/2之（5)加以摻合並且顆粒化。將剩餘之（4)與（5)添加至該顆粒。將混合物壓縮成形為鍵;劑。配方例2 將從貫施例1獲得之化合物（50 mg)溶解於注射用之 Japanese pharmacopoeia(日本藥典）蒸餾水（5〇mL)t，並且添加注射用之Japanese pharmac〇p〇eia蒸餾水至 mL。將洛液於無菌的條件下過濾。取出溶液（1此），於無菌的ir'件下裝入注射用藥瓶中，冷凍乾燥以及密封。實驗例1選殖人類内皮生長因子受體2(VEGFR2)基因並且製備重組桿狀病毒。人類内皮生長因子受體2(下文稱為VEGFR2)基因係藉. 由使用cDNA庫人類胎盤（Ci〇ntech)為模板以pcR進行選 319427 610 200817409 殖。用於PCR之引子（primer)係從VEGFR2基因之驗基序列 (Genbank Accession AF035121 )信息，藉由添加編碼標示胜肽（flag pep tide)與限制酶的辨認序列至編碼VEGFR2 細胞内結構區之驗基序列（2671-4374，Genbank Accession AF035121 )，使蛋白質含有N末端附加標示（Flag tag)而製備。以下顯示引子之鹼基序列。 VEGFR2-U ： 5’ -AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGC CAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3，（SEQ ID NO: 1) 及 VEGFR2-L : 5,-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3， (SEQ ID NO ： 2) 引子VEGFR2-U之鹼基序列顯示於SEQUENCE LISTING SEQ ID NO : 1，而引子VEGFR2-L之鹼基顯示於於SEQUENCE LISTING SEQ ID NO : 2 。使用KOD-plus套組（Τ0Υ0Β0)進行PCR反應。將所得之 PCR產物於瓊脂糖凝膠（1%)進行電泳。從凝膠回收藉由PCR 增幅之DNA斷片，接著以限制酶Sal I與Sph I消化。將以限制酶處理之DNA於瓊脂糖凝膠（1%)進行電泳，回收所得之DNA並且連接至經由限制酶Sal I與Sph I消化之質體 pFASTBACl(Invitrogen)以獲得表現質體 pFB-VEGFR2。確認所插入斷片之鹼基序列，並且發現與VEGFR2細胞内結構之驗基序列（2671-4374，Genbank Accession AF0351 21 ) 611 319427 200817409 相同。此外，使用BAC-T0-BAC桿狀病毒表現系統 (Invi trogen)製備重組桿狀病毒之病毒母液（virus stock) BAC-VEGFR2 。實驗例2 血管内皮生長因子受體2(VEGFR2)之製備 SF-21細胞係以lxlO6 cells/mL接種至含有10%胎牛血清（微量）、50 mg/L 建它黴素（Gentamicin) (Invi trogen) 以及 0· 1% Pluronic F-68(Invitrogen)之 Sf-900 II SFM 培養基（1L，Invitrogen)，並且使用2L容積之錐形瓶於 27°C，1G0 rpm進行振盪培養。在培養24小時之後，添加重組桿狀病毒BAC-VEGFR2(13.4 mL)至反應混合物，並且將混合物再培養3天。將培養基於2, 000 rpm離心5分鐘以得病毒感染之細胞。將感染之細胞以磷酸生理食鹽水 (phosphate buffered saline)(Invitrogen)洗滌，於相同條件下離心，將細胞於-80°C保存。將冷凍保存之細胞於冰中解凍，懸浮於補充完整蛋白酶抑制劑（Boehringer)之缓衝液A(50 mM Tris緩衝液（30 mL，pH 7. 4)含有20%甘油， 0·15 M NaCl)中，並且以 Polytron 均質機（Kinematica) 於20, 000 rpm以30秒破壞三次。破壞之培養基以40，000 rpm離心30分鐘並且以0· 45 // m過濾器過濾而澄清。將濾液以大約0.5 mL/分鐘之流速通過裝填抗-FLAG M2親和性凝膠（4 mL，S i gma)之管柱。以缓衝液A洗滌管柱，並且以含有100// g/mL FLAG胜肽之缓衝液A溶析。溶析液與分子量30K之Vivaspin 20(Vivascience)濃縮。使用以缓衝液 A平衡之NAPTM 25管柱（Amersham Bioscience)將該濃縮物 612 319427 200817409 之緩衝液進行交換。收集含有VEGFR2之細胞内結構區蛋白質之部分，添加甘油至最終濃度為50%，並且於-80°C冷凍保存。實驗例3 人類BRAF(B-Raf)基因之選殖與重組桿狀病毒之製備人類BRAF基因藉由使用human Test is cDN A庫 (Clontech)為模板以PCR進行選殖。用於PCR之引子係從 BRAF 基因之鹼基序列（Genbank Accession NM-004333)信息，藉由添加編碼標示胜肽之驗基序列與限制酶的辨認序列至編碼B R A F激酶結構區（d⑽a i η)之部位，使蛋白質含有 Ν末端標示（Flag)而製備。以下顯示引子之鹼基序列。 BRAF-U : 5,-AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCC TGCCTCATTACCTGGCT-3’ （SEQ ID N0 : 3) 及 BRAF-L ： 5、AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT-3,（SEQ ID NO : 4) 使用 Pyrobest(Takara Shuzo Co·，Ltd)進行 PCR 反應。將所得之PCR產物於瓊脂糖凝膠（1%)進行電泳，從瓊脂糖凝膠回收藉由PCR增幅之DNA斷片，接著以限制酶 EcoRI與Sail消化。將經限制酶處理之DNA於瓊脂糖凝膠 (1%)進行電泳，並且回收所得之DNA斷片並且連接至以限制酶 EcoRI 與 Sal I 消化之質體 pFASTBACl (Invi trogen)， 613 319427 200817409 而獲得表現質體pFB-BRAF，並且確認所插入斷片之鹼基序列。此外，使用快速改變定點突變組（Quick Change Site Directed Mutagenesis，Stratagene)導入突變至 V600E。以下顯示所用引子之核苷酸序列。 V600E-U ： 5,-GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG-3，（SEQ ID N0: 5) 及 V600E-L : 5,-CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC-3’ （SEQ ID NO : 6) 將所得之質體定序以確認突變導入V600E中。將質體以限制酶EcoRI與Sail分解，將DNA於瓊脂糖凝膠（1%) 進行電泳，以收集所得之DNA斷片並連接至經限制酶EcoRI 與Sail消化之質體pFASTBACl(Invitrogen)以獲得表現質體 PFB-V600E 。使用BAC-T0-BAC桿狀病毒表現系統（Invitrogen)製備重組桿狀病毒之病毒母液BAC-V600E。實驗例4 BRAF(V600E)蛋白質之製備將SF-21細胞以lxlO6 cells/mL接種至含有10%胎牛血清（微量）、50 mg/L建它黴素（Invitrogen)以及0· 1% Pluronic F-68 (Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培養基（1L， Invi trogen)，並且使用2mL容積之錐形瓶於27°C，100 rpm 進行振盪培養。在培養24小時之後，添加重組桿狀病毒 BAC-V600E (13. 4 mL)至混合物，並且將混合物再培養3 天。將培養基於2, 000 rpm離心5分鐘以得病毒感染細胞。 614 319427 200817409 將感染之細胞以填酸缓衝生理食鹽水（Invi trogen)洗條’ 於相同條件下離心，細胞於—80°C保存。將冷凍保存之細胞於冰中解凍，懸浮於補充完整蛋白酶抑制劑（Boehringer) 之缓衝液A(50 mM Tris缓衝液（30 mL，pH 7. 4)含有20%甘油，0· 15M NaCl)中，並且以 Polytron 均質機（Kinematica) 於20, 000 rpm以30秒破壞三次。將破壞之培養基以40, 000 rpm離心30分鐘並且以0. 45 // m過濾器過濾使澄清。濾液以約0.5 mL/分鐘之流速通過裝填抗-FLAG M2親和性凝膠 (4 mL，Sigma)之管柱。以緩衝液A洗滌管柱，並且以含有 100// g/mL FLAG胜肽之緩衝液A溶析。將該溶析液濃縮。該濃縮物之緩衝液以經緩衝液A平衡之NAPTM 25管柱 (Amersham Bioscience)進行交換並將所得部分於-80°C冷凍保存。試驗例1 血管内皮生長因子受體2(VEGFR2)激酶抑制活性之測定將溶解於二曱基亞砜（DMS0)之試驗化合物以缓衝液 (50 mM Tris—HCl(pH 7· 5)、5 mM MgCl2、5 mM MnCh、2 mM 二硫蘇糖醇、0· 01% Tween-20)稀釋。添加含有50 ng/mL 之VEGFR2細胞内結構蛋白質與250 ng/mL之以生物素標誌之多胜肽生物素基-poly-Glu : Tyr(4 : 1)(CIS bio International)之缓衝液（1 0 //L)至上述化合物溶液（5//L) 中。添加含有ATP(25//M)之緩衝液（10//L)至所得之混合物，使混合物於25°C反應5分鐘並且以25// L之終止液 (100 mM EDTA 二鈉鹽，62· 5 mM HEPES buffer (pH 7· 4)， 615 319427 200817409 250 mM NaCl，0. 1%牛血清.白蛋白，ι〇 " g/此 AlphaScreen 分析卵白素（Streptavidin)提供珠（卵白素提供珠： PerkinElmer)，10// g/mL AlphaScreen 分析抗磷酸酪胺酸辨認抗體PY-100結合受體珠（抗鱗酸酪胺酸（p-Tyr_i〇〇) 受體珠· PerkinElmer))停止反應。反應溶液於25。〇靜置 1 6小日守’各孔使用盤讀機（p 1 ate Reader FusionTM (PerkinElmer))計數。試驗化合物之激酶抑制率（％)係利用下式計算：抑制率（％M1-(試驗化合物之計數—空白組）+ (控制組 -空白組））xl〇〇使用未添加化合物進行反應之溶液之計數作為“控制組’’，並且使用無化合物與ΑΤΡ之溶液之計數作為“空白組，，。實施例 95、97、103、108、111、114、117、127、 148、149、150、16卜 165、173、174、180、187、208、 241 、 243 、 247 、 254 、 267 、 287 、 289 、 298 、 302 、 314 以及317之化合物在1 # Μ時的抑制率不少於9 〇 %。試驗例2血管内皮細胞生長抑制試驗

將人類臍靜脈衍生之血管内皮細胞（從KURABO INDUSTRIES LTD·購買之HUVEC)於含有5%之胎牛血清與 2.5 ng/mL之鹼性纖維細胞生長因子之血管内皮細胞培養基（Invitrogen)中，於恆溫箱中於37t：，5%二氧化碳中進打培養。具體言之，HUVEC係懸浮於含有前述5%胎牛血清之血管内皮細胞培養基中，並且以每孔5〇// L(3〇〇〇細胞）覆盍於9 6孔平底盤。在培養過夜之後，將各種濃度之試驗 319427 616 200817409 物質與120 ng/mL之血管内皮生長因子（VEGF)溶解於含有 5%胎牛血清之血管内皮細胞培養基中，並且每孔添加5〇 // L。在培養5天之後，每孔添加χττ試劑（Wako Pure Chemical Industries, Ltd·) 10//L，混合物於恆溫箱中於37 C ’ 5%^一氧化碳中培養2至3小時。在450 nm之吸光度係藉由微量滴定盤讀取儀測量，並且測定細胞生長抑制活性。使用添加各種濃度之試驗物質之吸光度以及基於使用SAS系統NLIN流程之羅吉斯曲線之非直線最小平方分析法，計算在呈現無添加試驗物質時之5〇%值所需之試驗物質之濃度（1C5。值）。結果，實施例 95、97、103、108、111、114、117、 127、148、149、150、161、165、173、174、180、187、 208 、 241 、 243 、 247 、 254 、 267 、 287 、 289 、 298 、 302 、 314以及317之IC5〇值不高於500 nM。試驗例3 抗腫瘤試驗癌細胞於含有10%之胎牛血清之培養基中，在恆溫粕，於37 C，5%二氧化碳中培養。細胞藉由胰蛋白酶處理而分離，以HBSS(HANK，s平衡鹽溶液）洗滌並以HBSS調整至5xl07細胞/mL之細胞密度。將細胞懸浮液（〇1 mL，5χ 106細胞）藉由皮下注射轉植入6周齡之母裸鼠（mlb/c nu/mi，CLEA Japan, lnc.)。當腫瘤體積達到 1〇〇至 2〇〇随3 時，將鼠分組並且從隔天開始口服給藥各種劑量之試驗物質連續14天。腫瘤之主要軸長度與次要軸長度係隨著時間進行測量，而且腫瘤體積係如下計算：腫瘤體積=主要軸長 319427 617 200817409 度x次要轴長度χ次要軸長度χΟ. 5。試驗例4 血小板衍自生長因子受體a (PDGFR α )激酶抑制活性之測定將試驗化合物溶解於二曱基亞砜（DMS0)，並以緩衝液 (50 mM Tris-HCl(pH 7· 5)，5 mM MgCh，5 mM MnCl2，2 mM 二硫蘇糖醇，0· 01% Tween-20)稀釋。添加含有125 ng/ml 之？06卩1^細胞内結構蛋白質（11?8丁人丁£)與25〇1^/1111^之以生物素標誌之多胜肽生物素基-多-Glu: Tyr(4: 1)(CIS bio International)之缓衝液（10// L)至上述化合物溶液（5// L)。在將激酶酵素、化合物及以生物素標誌之多胜肽混合後5分鐘，添加含有ATP(25//M)之緩衝液（10/zL)至所得之混合物，讓混合物於25°C反應30分鐘並且以25//L之終止液（100 mM EDTA、62. 5 mM HEPES 緩衝液（pH 7· 4)、 250 mM NaCl、0· 1%牛血清白蛋白、10 // g/mL AlphaScreen 分析卵白素提供珠（卵白素提供珠：PerkinElmer)、10// g/mL AlphaScreen分析抗填酸絡胺酸辨認抗體PT-66結合受體珠（抗磷酸酪胺酸（P-Tyr-66)受體珠：PerkinElmer)) 停止反應。反應溶液於25°C靜置16小時，使用盤讀機 (FusionTM(PerkinElmer))計數各孔。試驗化合物之激酶抑制率（％)係由下式計算：抑制率（％) = (1 -(試驗化合物之計數_空白組）+(控制組 -空白組））χ100 使用未添加化合物而進行反應之溶液之計數作為“控制組”，並且使用無化合物與ATP之溶液之計數作為“空 618 319427 200817409 白組”。實施例 95、97、m、148、16卜 165、173、174、180、 187 、 208 、 241 、 243 、 247 、 267 、 287 、 289 、 298 、 302 、 314以及317之化合物之IC5〇值不超過500 nM。試驗例5 血小板衍自生長因子受體/5 (PDGFR /5 )激酶抑制活性之測定將試驗化合物溶解於二甲基亞颯（DMSO)並以緩衝液 (50 mM Tris-HCl(pH 7· 5)，5 mM MgCl2，5 mM MnCl2，2 mM 二硫蘇糖醇，〇· 01% Tween-20)稀釋。添力口含有125 ng/ml 之PDGFRa細胞内結構蛋白質（UPSTATE)與250 ng/mL之以生物素標誌之多胜肽生物素基-多-Glu : Tyr(4 : 1)(CIS bio International)之緩衝液（1 〇 // L)至上述化合物溶液 (5/z L·) 〇在將激酶、化合物及以生物素標諸之多胜肽混合後5分鐘，添加含有ATP (25/z M)之缓衝液（10// L)至所得之混合物，讓混合物於25°C反應30分鐘並且以25 // L之終止液（100 mM EDTA、62· 5 mM HEPES 缓衝液（pH 7· 4)、 250 mM NaCl、0.1%牛血清白蛋白、i〇// g/mL AlphaScreen 分析卵白素提供珠（卵白素提供珠：perkinElmer)、10/z g/mL AlphaScreen分析抗磷酸酪胺酸辨認抗體PT-66結合受體珠（抗鱗酸酷胺酸（P-Tyr-66)受體珠·· PerkinElmer)) 停止反應。讓反應溶液於25°C靜置16小時，並且使用盤讀機卩1^丨01^(?6以丨1^111^『）計數各孔。試驗化合物之激酶抑制率（％)係由下式計算：抑制率= (試驗化合物之計數-空白組控制組 619 319427 200817409 -空白組））χ100 使用未添加化合物而反應之溶液之計數作為“控制組”，並使用無化合物與ΑΤΡ之溶液之計數作為“空白組，，。實施例 97、103、111、114、117、127、148、149、 150 、 16卜 165 、 173 、 174 、 180 、 187 、 208 、 24卜 243 、 247、254、267、287、289、298、302、314 以及 317 之化合物之IC5。值不超過500 ηΜ。試驗例6 BRAF(V600E)激酶抑制活性之測定添加溶解於二甲基亞砜（DMSO)之試驗化合物（2. 5// 1) 至37.5/ζ 1之含有BRAF(V600E)酵素（30 ng)與重組型蛋白質 GST-MEKKK96R) 250 ng 之反應溶液（25 mM HEPES(pH 7· 5)，10 mM乙酸鎂，1 mM二硫蘇糖醇），並且將混合物於室溫培養10分鐘。添加ATP溶液（10// 1)(2. 5//Μ ATP，0.1 //Ci [7-32Ρ]ΑΤΡ)至所得之混合物，將混合物於室溫反應 20分鐘。藉由添加50//L冰冷卻之20%三氣乙酸（Wako Pure Chemical Industries，Ltd·)停止反應。讓反應溶液於4 °C靜置30分鐘，利用細胞收集器（PerkinElmer)將酸可沈殿部分轉移至GF/C濾、板（Mi 11 ipore Corporation)。將該板於45°C乾燥60分鐘，並且添加40/zL之MicroScinti 0 (PerkinElmer)至其中。放射性係利用TopCount (PerkinElmer)測量。試驗化合物之激酶抑制率（％)係由下式計算：抑制率（％ ) = (1 -(試驗化合物之計數-空白組）+ (控制組 620 319427 200817409 -空白組））χ100 使用未添加化合物而反應之溶液之計數作為“控制組’’，並使用無化合物與酵素之溶液之計數作為“空白組’’。實施例70、319、330、398、427以及431之化合物之抑制率在1 // Μ時不少於90%。序列列表（free text) [SEQ ID NO ： 1] 設計以增幅編碼人類VEGFR之DM之寡核苦酸引子 VEGFR2 [SEQ ID NO ： 2] 設計以增幅編碼人類VEGFR之DNA之寡核苦酸引子 [SEQ ID NO ： 3] 設計以增幅編碼人類BRAF之DNA之募核苷酸引子 [SEQ ID NO ： 4] 設計以增幅編碼人類BRAF之dm之寡核苷酸引子 [SEQ ID NO ： 5] 設計以導入V600E突變之寡核苷酸引子 [SEQ ID NO ： 6] 设計以導入V600E突變之寡核苷酸引子工業應用性明之化合物⑴至…）、其鹽類與其前驅藥顯示對斂it諸如，血管内皮生長因子受體等的高抑制活性。因此，可提供作為預防或治療與血管内皮生長因子於活體中作 (例如，癌症等）相關之疾病的臨床用製 _ 用 J此外，由於本 319427 621 200817409 發明之化合物（I)至（IV)、其鹽類與其前驅藥亦有高度之效價表現、藥物動力學、溶解度、與其他藥品類之互動作用、安全性與穩定度，而適合作為藥劑使用。本申請案係基於在日本提出的專利申請案號2 0 0 6 -213981、200 6-31 1 230 以及 2007-144072，其内容以該參考文獻完全納入本文中。 622 319427

Claims

200817409 十、申請專利範圍·· · ί· 一種式（I)表示之化合物或其鹽··

(I) 環Υ為可視需要經取代之環狀基，· Χ丄0-、-S-、嫌、•或督(其中，_ 原子或取代基）； R為虱原子或取代基； R2為氫原子或取代基； R為氫原子或取代基；以及 R為氫原子或取代基；但是其限制條件為·· 畐R不為可視需要經取代之胺基時，環γ為經可視需要經取代之胺基取代之環狀基，其中，該環狀基可視需要再經取代，並且排除下列化合物： [6-（苯基硫基）咪唑并[1，2一b]嗒畊-2-基]胺基曱酸甲酯、 [6-（苯基亞磺醯基）咪唑并[1，2-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸甲酯、乙醯胺基苯氧基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊-2-曱酸乙酉旨、 623 319427 200817409 6-[4-(4-乙醯基哌哄-1-基）苯氧基]咪唑并[丨，2-b]嗒 D井-2-曱酸乙酯、 N-[l-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-2, 5-二側氧基 -1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯曱醯胺、 N-[l-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-7, 7-二甲基 -2, 5-二側氧基-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺、 N-[l-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-2, 5-二側氧基 -2, 5, 6, 7-四氫-1H-環戊并[13>比啶-3-基]苯甲醯胺、 N-[l-（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）-7-曱基-2, 5-二側氧基-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺、 N - [(5E)-5-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基亞聯胺基）-7-曱基-2-側氧基-4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基] 苯曱醯胺、 (6R, 7R)-3-(η米唾并[1，2-b]塔啡-6-基硫基）—8-側氧基 7-[(本基乙醯基）胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4· 2· 0] 辛-2-烯_2-甲酸 4-曱氧苯曱酯、 4-[(3-曱氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）硫基] -N，N-二甲基苯胺， 3-甲氧基-6-(3-硝基苯氧基）-2-苯基咪唑并[丨，2-b]4 畊、 ? 3-[ (3-甲氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] 苯胺、以及 3-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] 319427 624 200817409 -N，N-二甲基苯胺。一種式（11) 2·如申請專利範圍第i項之化合物，表示之化合物或其鹽··

(II) 其中，環Ya為可視需要經取代之環狀基，· ，Ra為 Xa 為-0-、-S-、_s⑼…s(〇)2,养(1 中氫原子或取代基）；〃 Rla為氫原子或取代基； R2a為氫原子或取代基； R 8為氫原子或取代基；以及 :下列化合物 R4a為氫原子或取代基；但其限制條件為除外： [6-(苯基硫基)咪唑并[U-b]嗒畊-2-基]胺基甲酸甲醋與[6-(苯基亞續醯基）咪唾并n，2_b卜答哄_2_基]胺基甲酸甲酯。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Rla為 (1) 胺基、 (2) 可視需要經取代之烷基羰基胺基、 (3) 可視需要經取代之烯基羰基胺基、 625 319427 200817409 (4) 可視需要經取代之炔基羰基胺基、 (5) 可視需要經取代之環烷基羰基胺基、 (6) 可視需要經取代之環烷基—烷基羰基胺基、 (Ό可視需要經取代之6員雜環基-羰基胺基、 (8) 可視需要經取代之胺基羰基胺基、 (9) 可視需要經取代之烷氧基羰基胺基、 (10) 可視需要經取代之烷基磺醯基胺基、 (11) 可視需要經取代之環烷基磺醯基胺基、 (12) 可視需要經取代之芳基胺基、或者 (13) 可視需要經取代之雜環基胺基。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Rla為 (1) 胺基、 (2) Ch烧基-羰基胺基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子、 (b) 經基、 (cOCw烷氧基、 (d) Ci-4烧基-幾基氧基、 (e) Ci-4烧基胺基、 (f) 二-Ci-4烷基胺基、 (g) Cl-4烷基石黃醯基、以及 (h) 可視需要具有1至3個Ch烷基之6員雜環基、 (3) 可視需要具有Cw烷氧基之c2-4烯基—羰基胺基、 U)C2-4炔基-羰基胺基、 319427 626 200817409 (5)C3-6環烷基-羰基胺基，其可視需要經丨至4個選隹下列的取代基取代： (a) 鹵原子、 (b) 經基、 (c) 可視需要具有羥基之Ch烷基、 (d) Ci-4烧氧基、 (e) Ci~4燒氧基-幾基、以及 (f) Cl-4烧基-幾基氧基、 (6) C3-6環烧基-Ci-4烧基-羰基胺基、 (7) 6員雜環基-羰基胺基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子、 (b) 氰基、以及 (c) 可視需要具有1至3個鹵原子之Cl-4烷基、 (8) 胺基羰基胺基，其可視需要經1至2個選自下列之取代基取代： (a) Ci-4烧基’其可視需要具有1至3個可視需要具有1至3個羥基之Ci-4烷氧基、以及 (b) CH烷氧基、 (9) 可視需要經1至3個鹵原子取代之C!-4烷氧基-羰基胺基、 (l〇)Ci-4烷基磺醢基胺基、 (11) C3_6壞烧基續酿基胺基、 (12) C6-i〇芳基胺基、或者 627 319427 200817409 (13)雜環胺基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子、以及 (b) Cw院基胺基。 5·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R2a為氳原子。 6·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R3a為氫原子。 7·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R4a為氫原子。 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中，xa為-〇---S- 或-NH-。 9 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，環Ya為可視需要經取代之芳香族烴基或可視需要經取代之芳香族雜環基。 10·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，環Ya為 (OCe-io芳基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (3)鹵原子、 (b) Cw烷基、 (c) Cw烷氧基、 (d)胺基，其可視需要經下列之取代基取代： ⑴Cl^基’其可視需要經視需要經1至3個 Cl.—道基取代之5員芳香族雜環基取代、 (ii)C卜4烧基-幾基，其可葙兩 _ τ 」視而要經1至3個選自下列之取代基取代、 S (i ’）經基、 319427 628 200817409 (ii )Ci_4烧基石黃酿基、以及 (iii’）6員芳香族雜環基、 (i i i )可視需要經C6~i。芳基取代之C2-4細基-魏基、 (iv) 可視系要經C6-i〇芳基取代之C2-4快基-幾基、 (v) C3~6i^烧基-幾基、 (vi) C3-6%稀基-幾基、 (vii) C6-1Q芳基-羰基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代 (i )鹵原子、 (ii’）Ci-4烷基，其可視需要經1至3個選自 i原子、氰基、羥基以及C3-6環烷基之取代基取代、 (111 ’）可視需要經氰基取代之c3_6環烷基、 (iv )可視需要經1至5個鹵原子取代之匸“ 烷氧基、 (ν’）C!_4烷氧基-羰基、以及 (vi )可視需要經氰基或侧氧基取代之5或 6員雜環基、 (vi ιι)5或6員雜環基—羰基，其除碳原子之外，另含有1 i 3個選自氧原子、硫原子以及氣原子之雜原子作為環構成原子，其可視需要經丄至3 個選自下列之取代基取代·· 319427 629 200817409 (r )鹵原子、. (i i ’）可視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基以及Cw烷氧基之取代基取代之 Cl-4烧基、 (iii，）C6-i〇芳基、 (iv’）C6-1D 芳基-Cl-4 烷基、 (ν’）可視需要經Cw烷氧基取代之Cw烷氧基、 (vi’）Ci-4烧基績醯基、 (vii’）Ci-4烷基-羰基、以及 (viii’）侧氧基、 (ix)芳香族稠合之雜環基-羰基、 (X)Cl-4烷基-胺基羰基、 (xUCud芳基-胺基羰基，其可視需要經可視需要經1至3個鹵原子取代之Ch烷基取代、 (xii) Ci_4院氧基—胺基獄基、 (xiii) 可視需要經1至3個選自Ch烷基與C6-1〇芳基之取代基取代之5員雜環基-胺基羰基、 (xiv) 可視需要經Ch。芳基-Ci-4烧基-幾基取代之胺基硫幾基、以及 (xv) 可視需要經1至3個Ch烷基取代之5員芳香無雜琢基—石黃酿基、 (e) 可視需要具有C6,芳基之Ch烷基-胺基羰基、 (f) 可視需要經1至3個選自Ch烷基與Ch。芳基之 630 319427 200817409 取代基取代之5員雜環基-胺基羰基、 (g) C^。芳基-胺基羰基，其可視需要經可視需要經 1至3個選自㈣子與氰基之取代基取代之a*烧基取代、 (h) 羧基、以及 (i) 硝基、 (2) 單環芳香族雜環，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子、以及 (b) C6M〇芳基-羰基胺基，其可視需要經可視需要經 1至3個鹵素取代之c<1_4烷基取代、或者 (3) 稠合之芳香族雜環，其可視需要經丨至3個選自下列之取代基取代： (a) Ci-4烷基、與 (b) C6M〇芳基胺基，其可視需要經可視需要經1至3 個鹵原子取代之Cl-4烷基取代。 11 · 一種選自下列化合物所成組群之化合物或其鹽： -[ (2-{ [2-（甲基胺基）嘧啶一4-基]胺基}咪唑并 [1，2-b]嗒畊-6-基）氧基]苯基}一3-（三氟甲基）苯曱醯胺； N-[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[I 2一b]嗒畊-6-基}氧基）苯基]一1，3-二曱基-1H 一口比唑一5一甲醯胺； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒哄-6一基}氧基）-2-甲基苯基]-1，3-二甲基-1Η-σ比嗤-5-曱醢 631 319427 200817409 胺； N-[3-（{2-[(環丙基幾基）胺基]味唾并[1，2-b]。荅哄-6-基}氧基）苯基]-2, 4-二曱基-1，3 -嗟°坐-5 -甲酿胺； N-[3-({2-[環丙基羰基]胺基}咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基]苯基]- 2, 5-二曱基-1，3-曙唾-4 -曱酿胺； N-[5-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2-b]塔D井-6-基}氧基）-2-氟苯基]-1，3-二甲基-1Η-σ比唾-5 -甲醯胺； Ν-[3-({2-[(Ν，Ν-二甲基甘胺醯基）胺基]咪π坐并[1，2-b] σ合啡-6-基}氧基）苯基]-1，3-二甲基-1H-σ比唾-5 -曱醯胺； Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[；[，2-b]嗒哄-6- 基}硫基）苯基]-1，3-二曱基- 坐-5 -甲酿胺； N-[5-({2-[(壤丙基幾基）胺基]味σ坐并[1，2一b]塔畊一6一基}氧基）-2-氟苯基]-1-乙基-3 -甲基-1H -σ比唾-4-甲酿胺； Ν-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2—b]嗒畊一6一基}氧基）苯基]苯甲醯胺； N-[5-（{2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2—b]嗒哄-6- 基}氧基2 -鼠苯基]-1，3-二甲基_1 Η-σ比峻-4-甲酿胺； Ν-[5-({2-[環丙基羰基]胺基}咪唑并[丨，2—b]嗒啡一6 — 基）氧基]-2-氟苯基]-1-乙基-；[Η-σ比唾-5 -甲醯胺； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[丨，2一b]嗒畊一6一基}氧基）-2-氟苯基]-3-甲氧基-1-甲基一iH-。比唑-5-甲醯胺； 319427 632 200817409 1^-[5_({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2 — 13]塔哄一6一基}乳基-氟苯基]一3 -乙基-1-甲基-1H -。比0坐一 5 —曱酿胺； Ν-[2-氯-5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2—b]。荅哄- 6-基}氧基）苯基]—1 —乙基-3 -曱基-1Η-η比π坐一 4 -曱酿胺； Ν-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2—b]嗒畊-6- 基}乳基）-2-氣本基]-1 -曱基-1H-π比嘻一5 —甲酿胺； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡-6-基}乳基）- 2-氟苯基]-2，4-二曱基-1，3 -嗜唾-5 -曱酿胺； N-[5-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2- 基}氧基）-2-鼠苯基]- 2 -乙基-4-甲基-1，3-曙唾-5-曱醯胺； N-[3-({2-[(環丙基幾基）胺基]咪峻并[1，2-b]塔畊-6-基}氧基）苯基]-3-（三氟甲基）苯曱醯胺； 3 -（1-氰基-1-甲基乙基）—N- [5-（{2-[(環丙基幾基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基}氧基）-2-甲基苯基]苯甲醯胺； N-[3-（{2-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺基]咪唑并[；[，2〜b] 嗒畊-6-基}氧基）苯基]- 3-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]咪唑并[1，2-b]嗒啡〜基}硫基）苯基]-3-（三氟曱基）苯曱醯胺；以及 N-{6-[3-（{[3-（三氟曱基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯氧 633 319427 200817409 基]咪唾并[1，2-b]嗒畊-2-基}環丙烷曱醯胺。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其係式（III)之化合物或其鹽：

其中，環Yb為可視需要經胺基取代之環狀基，其中，該環狀基可視需要再經取代； Xb 為——s-、_S(0)---s(0)2-或-NRb-(其中，Rbg 氫原子或取代基）； R為氫原子或取代基（但排除可視需要經取代之基）； R2b為氫原子或取代基； R3b為氫原子或取代基； R4b為氫原子或取代基；但其限制條件為下列化合物除外： 6 (4—乙醯胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒啡〜2〜甲酿；^

319427 634 200817409 -1，2,5,6,7,8-六氫喹啉_3一基]苯曱醯胺、 N-[l-（味唾并[1，2〜b]嗒D井-6-基胺基）-7, 7-二曱基 -2, 5-二侧氧基—1，2, 5, 6, 7, 8一六氫喹啉—3一基]苯曱醯胺、 N—[1-(味唾并[丨，2〜b]嗒畊-6-基胺基）-2, 5-二侧氧基 -2, 5, 6, 7-四氫一環戊并[b]吡啶—3-基]苯甲醯胺、 N-[1-（味唾并Π，2〜b]嗒畊一6一基胺基）一7一曱基一2, 5一二側氧基-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]笨曱醯胺、 N-[(5E)-5-（咪唑并[I 2一b]嗒哄一 6一基亞聯胺基）一7一曱基-2-側氧基-4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基]苯曱醯胺、 (6R，7R)-3-(咪唑并[丨，2—b]嗒哄-6-基硫基）-8-侧氧基 -7-[(笨基乙醯基）胺基]_5-硫雜-1-氮雜雙環[4· 2· 0] 辛-2-烯-2-甲酸 4 -甲氧苯曱酯、 4-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[i，2-b]嗒哄-6-基）硫基] -N，N-二曱基苯胺， 3-甲氧基-6-（3-硝基苯氧基）一2-苯基咪唑并2一b]嗒啡、 ° 3-[(3-曱氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] 苯胺、以及 3-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] -N，N-二曱基苯胺。 13· —種申請專利範圍第1項之化合物之前藥。 14· 一種藥劑，其包括申請專利範圍第1項之化合物或其前 319427 635 200817409 藥° 其為激酶抑制劑。其為血管内皮生長因其為血管内皮生長因其為jk小板衍生之生其為R a f抑制齊j 15. 如申請專利範圍第14項之藥劑 16. 如申請專利範圍第14項之藥二子受體（VEGFR)之抑制劑。 17·如申請專利範圍第14項之藥劑子受體（VEGFR)2之抑制劑。^ 18. 如申请專利範圍第14項之藥劑長因子受體（PDGFR)之抑制劑。 19. 如申請專利範圍第14項之藥劑 20. 如申請專利範圍第14項之藥劑，其為血管生成抑制齊卜 2!.如申請專利範圍第14項之藥劑，其為用於預防或治療癌症之藥劑。 22. 如申請專利範圍第14項之藥劑，其為癌症生長抑制劑。 23. 如申請專利範圍第14項之藥劑，其為癌症轉移壓抑劑 (suppressor) 〇 24· —種預防或治療癌症之方法，其包括對哺乳動物投與有效量之式（I)之化合物或其鹽或其前藥··

其中，環Y為可視需要經取代之環狀基； 636 319427 200817409 X 為0一、-S—、~S(0)_、~s(〇)2-或-NR-(其中，R 為氫原子或取代基）； R1為氫原子或取代基； R為虱原子或取代基； R為il原子或取代基； I為氫原子或取代基；但其限制條件為：田R不為可視需要經取代之胺基時，環γ為經可視需要I取代之胺基取代之環狀基，其中，該環狀基可視需要再經取代；且下列化合物除外： [6 (笨基硫基）咪唑并[1，2一b]嗒畊一基]胺基甲酸甲酉旨、 [6-（苯基亞磺醯基）咪唑并[丨，2-b]嗒畊—2-基]胺基甲酸甲酯、 6 (4-乙醯胺基苯氧基）咪唑并[1，2-b]嗒畊—2—曱酸乙酉旨、 6 [4-(4-乙醯基娘哄[一基）苯氧基]咪唾并[1，2—匕]塔啡-2-甲酸乙酯、 N-[l-(咪唑并[u-b]嗒畊-6_基胺基）_2,5_二側氧基〜1，2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺、 1[1-(咪唑并[1，2-1)]嗒啡-6-基胺基）-7,7一二甲基〜2, 5-二側氧基-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺、 N-[l-(咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基胺基）-2, 5-二侧氧基 5, 6, 7-四氫-1H-環戊并[b>比啶--3-基]苯甲醯胺、 319427 637 200817409 N-[l-(咪唑并[l，2~b]嗒啡-6-基胺基）—7_甲基_2 $ 一側氧基-1，2’ 5’ 6, 7, 8-六氫喹啉—3—基]笨甲酿土胺: N—[(5E) — 5彻并"，2姻畊*基亞聯胺基)—7_甲基-2-側氧基-43,5,6,7,8备六氫責色婦甲醯胺， (76R;rT广坐并[1，2- -7-K本基乙醯基)胺基]_5 一硫雜+ 辛-2-烯-2-曱酸4-甲氧基苯尹酯、 ·.] 4-[(3-甲氧基-2-苯基^坐并n，2—b]娜+基） -N，N-二甲基苯胺， 3-甲氧基基苯氧基）_2_笨基㈣并[u-心畊、〇 I·—曱氧基苯基㈣并[1，2蝴哄+基）氧基] 本胺、以及 3 [(3-曱氧基—2一苯基口米口垒葬「1 9 -N，N-二甲基苯胺开[1，2—__-6-基）氧基] 25. =式⑴之化合物或其鹽或其前藥之用途，其係用於衣&預防或治療癌症之藥劑：

⑴ 319427 638 200817409 環γ為可視需要經取代之環狀基； R為氣 X 為 0 、一S-、—S(0)-、一S(0)2-或—NR〜（其中原子或取代基）；〃 R1為氫原子或取代基； R為虱原子或取代基；為氫原子或取代基； R為氫原子或取代基；但其限制條件為：當R1不為可視需要經取代之胺基時，m γ為經可視需要經取代之胺基取代之職基，其中，該環狀基可視薄要再經取代，且下列化合物除外·· [(本基石瓜基）咪17坐并[1，2-b]塔啡-2-基]胺基甲酸甲酯、 [6-（苯基亞磺醯基）咪唑并[Hb]嗒畊_2_基]胺基甲酸甲酯、 6-(4-乙醯胺基苯氧基）咪唑并u，2_b]嗒畊一2_曱酸乙酯、 6一[4-(4-乙醯基哌畊―丨―基）苯氧基]咪唑并[^—^嗒哄-2-曱酸乙酯、 N-[1-(咪唑并[；[，2-b]嗒明：-6-基胺基）—2, 5-二侧氧基一1，2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-基]苯甲醯胺、 N-[1-(咪唑并[丨，2-b]嗒啡-6-基胺基）-7, 7-二曱基 2’ 5 一側氧基一 1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉-3-基]苯曱醯胺、 N—[l-(咪唑并[U2-b]嗒啡—6 —基胺基）—2,5-二侧氧基 319427 639 200817409 -2, 5, 6, 7-四氫-1 Η-環戊并[b]吡啶—3-基]苯甲醯胺、 N-[1 -（咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基胺基）—7一甲基一2, 5一二側氧基1，2，5，6，7，8-六虱啥淋-3-基]苯甲酿胺、 N-[(5E)-5-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6—基亞聯胺基）—7一甲基-2-側氧基4a，5, 6, 7, 8, 8a-六氫-2H-色烯-3-基]苯甲醯胺、 (6R，7R)-3-(咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基硫基）-8-侧氧基 7- [(本基乙酿基）胺基]一 5-硫雜—ι —氮雜雙環[4· 2· 〇] 辛-2-烯-2-甲酸 4-曱氧基苯甲酯、 4-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）硫基] -N，N-二曱基苯胺， 3-曱氧基-6-(3-硝基苯氧基）-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒啡、 3-[(3-曱氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒哄-6-基）氧基] 苯胺、以及 3-[(3-甲氧基-2-苯基咪唑并[1，2-b]嗒畊-6-基）氧基] -N，N-二甲基苯胺。 319427 640 200817409 序列表 091037序列表序列表 <T10>武田藥品工業股份有限公司 <120〉稠合雜環衍生物及其用途 <13〇> <150> JP 2006-213981 <151> 2006-08-04 <T50> JP 2005-331230 <151> 2006-12-07 <1S0> JP 2007-144072 <151〉2007-05-30 <16〇> 6 <170> Patent In version 3,3 <210> 1 <2Π> 69 <212> DNA <213〉人 x <220> 60 69 <223〉設計以增幅編碼人類VE6FR2之DNA的寡核苷酸引子 <400> 1 afittAdetcg acateeaotd eddggatMC ageg^eccaa teeaggesaa ctffaaffaca ΙΑ工 242⑽人 0>1>2>3> ilifi ίI <Z20> 42 <223〉設計以增幅編碼人類VEGFR2之DNA的寡核苷酸引子 <400> 2 oatt<ia£〇dt oo 364ONA人 0>1>2>3> 1919 iiifI <220> <223〉設計以增幅編碼人類BMP之DNA的募核苷酸引子 <400> 3 aaagaattca ccatggacta s^tgacaasa ccccccQtgG ctcattacct t0>1>2>3> 6 i—1—11. SS<2<2<2<2

C220> 泛23>設計以增幅編碼人類ί (400> 4 MMgtQgac tcagtceaoa e^aaaoEoec catat 之DNA的寡核苷酸引子 l GO 64 319427 29 200817409 <212> DNA <213〉人工 <220> <223〉設計以導入V600E突變的寡核苷酸引子 <400> 5 ggtctagcta cagagaaatc tcgatggag 6SDNA人 0123 1— 4/ 1— 1— 2222 <220> <223〉設計以導入V600E突變的寡核苷酸引子 <400> 6 ctccatcgag atttctctgt agctagacc 2 319427 200817409 七、指定代表圖··無 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： -,2

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