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TW200815428A - Oxazolidone derivatives as PR modulators - Google Patents

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TW200815428A
TW200815428A TW096127981A TW96127981A TW200815428A TW 200815428 A TW200815428 A TW 200815428A TW 096127981 A TW096127981 A TW 096127981A TW 96127981 A TW96127981 A TW 96127981A TW 200815428 A TW200815428 A TW 200815428A
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TW
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thiazol
alkyl
dimethyl
keto
bromophenyl
Prior art date
Application number
TW096127981A
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English (en)
Inventor
Thomas Joseph Commons
Andrew Fensome
Gavin David Heffernan
Casey Cameron Mccomas
Richard Page Woodworth Jr
Michael Byron Webb
Michael Anthony Marella
Edward George Melenski
Ronald Charles Bernotas
Original Assignee
Wyeth Corp
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Publication date
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Description

200815428 九、發明說明： 發明領域 本發明係有關黃體酮受體、其製備及用途。 5 【先前技術】 • 胞内受體(IR)形成一類結構上相似之基因調節劑，稱作 為「配體依賴型轉錄因數」（Mangelsdorf，D.J·等人，細胞， 83，835，1995)。類固醇受體家族屬於IR家族中之一個子 [: 集，類固醇受體家族包括黃體酮受體（PR)、雌激素受體 10 (ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR) '及礦物皮 質激素受體(MR)。 PR之天然激素或配體為類固if·黃體嗣，但已經製造出 也可用作為PR配體之合成化合物，諸如美卓黃體_ (medroxyprogesterone)乙酸鹽或左新吉崔（lev〇n〇rgestrd)。 15 一旦配體存在於細胞周圍的體液中，配體經由被動擴散而 - 通過細胞膜，配體結合至IR來形成受體/配體複體。此種複 ( 體結合至存在於細胞DNA的特定基因啟動基因。複體一旦 結合至DNA，複體調節由該基因所編碼2mRNA&蛋白質 之製造。 20 結合至讯且模擬天然激素之作用之化合物定名為激動 劑，而抑制激素之功效之化合物定名為拮抗劑。 PR激動劑（天然及合成）已知於女性健康上扮演要角。 PR激動劑可單獨或於ER激動劑之存在下用於生育控制配 200815428 PR拮抗劑也可用於避孕（Ulmann，等人，Ann. Ν·Υ· Acad· Sci.，261，248，1995 ; Kekkonen等人，生育與不孕，60， 610，1993 ;或美國專利案5,719，136);用於激素依賴型乳 癌之治療（Horwitz，等人，Horm_癌症，283，1996，pub ; 5 Birkhaeuser，Boston，Mass·，ed. Vedeckis)、子宮與卵巢癌 之治療，非惡性慢性病諸如子宮肌瘤之治療（Murphy，等 人，J. Clin· Endo· Metab·，76，513，1993)及子宮内膜異位 之治療(Kette卜等人，生育與不孕，56，402，1991)，激素 依賴型攝護腺癌之治療（Michna，等人，Ann. Ν_Υ· Acad. 10 Sci·，761，224，1995);以及用於激素補充治療（美國專利 案 5,719，136)。 技藝界需要有其他黃體酮受體調節劑。 C 曰月内 發明概要 15 於一個態樣中，提供如下結構式之黃體酮受體調節劑：
其中R!、R2、r5、r6、V、X、γ、z及Q係如此處定義。 於又一態樣中，提供如下結構式之化合物：
(R15)q 200815428 其中Ri、R2、R5、R6、X、Υ、R15及q係如此處定義。 於又另一態樣中，提供如下結構式之化合物：
其中K、R2、R5、R6、X、Y、D、R15及q係如此處定義。 5 於又一態樣中，提供使用此處所述化合物之避孕方法。 於又另一態樣中，提供使用此處所述化合物之治療或 預防類纖維瘤之方法。 於又一態樣中，提供使用此處所述化合物之治療或預 防子宮内膜異位、功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、多囊 1〇 性印巢症候群或激素依賴型癌瘤之方法。 於又另一態樣中，提供使用此處所述化合物之提供激 素補充治療之方法。 於另一態樣中，提供使用此處所述化合物之刺激食物 的攝取或發情期的同步化之方法。 15 其他本發明態樣及優點由後文發明之詳細說明將更為 彰顯。 t貧施冷式】 車又佳實施例之詳細說明 說明可用作為黃體酮受體調節劑之新穎化合物。此等 2〇化合物可用於治療及/或預防如後文說明之多種激素相關 7 200815428 情況。 I.化合物 此處所述化合物具有如下通式：
5 其中 Rl、R2、R3、R4、R5及R6分別為 Η、Q 至 C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-〇-(CH2)n-芳基、_(CH2)nC(H)3 p_(R7)p、 -(CH2)nCOOR8、或-(CH2)p-〇-R9 ;或 Rl、R々R3、R^Rs、 R6共同結合而形成基於碳之3至6員飽和環；或當爪為〇時， 心或尺2與Rs或R0形成基於碳之5員至7員飽和環；或心或仏 ίο與R5或I形成基於碳之6員芳香環；r7為鹵素；r^Ci_C6 烧基；R9為Η、CrC6烷基或CjC3全氟烷基；W為〇、NR10 或 CRuR12 ; R10為 Η、CjC6 烧基或(CH2)n-芳基；Ru 及 Rl2 分別為H、CeQ烷基或(CH2)n·芳基；或Ru或心與心或心 形成雙鍵，V為Ο、S或NR13 ;或當m為0，心及化2為η或與 15氧共同形成.基時’ V為-(CH3)2 ;或當m為1，V為〇及\\^為 crur12時，r^r2可與ru或Rl2形成二碳橋；Ri3為H、& 至 C6 烷基或（CH2)n-芳基、（CH2)n-CN、CO_(CjC6 燒基）、 CO_(CH2)n-芳基、SOHCjC^基）或S02_(CH2)n-芳基；χ 及Ζ分別為Ν或CR14 ; ^為匕至匕烷基、-(CH2)n_芳基、 20 -(CH2)n-0-(CH2)n-烧基、-(CH2)n_0-(CH2)n-芳基、自素、輕 基、（^至(：3全氟烷基、CiC3全氟烷氧基或(CH2)n-CN ;或 200815428 當Z為crm時，RM與Q形成二碳飽和或不飽和鍵結來提供三 環的環系；Y為S ;或當X為N及Z為CR14時，Y為〇 ; Q為芳 基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；m為〇或1 ; η為0至3 ;及p為1至3，或其藥學上可接受之鹽、互變異構 5 物、代謝產物或前藥。 於一個實施例中，化合物具有如下結構式：
其中I、R2、Rs及R0分別為Η、CjC10烷基、-(CH2)n-芳基、 -(CH2)p-CKCH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3.p(R7)p、-(CH2)nCO〇R8 10或_(CH2)p-〇-R9 ;或Ri、R2或心、R6共同結合而形成基於碳 之3員至6員飽和環；或1或112與R5或r6形成基於碳之5員至 7員飽和環；或心或112與尺5或116形成基於碳之6員芳香環； R7為鹵素；R8為CjC6烷基；R9為Η、（^至(：6烷基或(^至 C3全氟烷基；V為0或S ; X及Z分別為N或CR14 ; R14為Ci 15 C6 烷基、_(CH2)n-芳基、-(CH2)n-〇-(CH2)n-烷基、 _(CH2)n-〇-(CH2)n•芳基、鹵素、羥基、C^C3全氟烷基、C! 至C3全氟烷氧基或-(CH2)n-CN ; Y為0或S ; Q為芳基、經取 代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；11為〇至3 ; p為1至3 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或前藥。 20 v較佳為〇。m較佳為0。1^及112較佳分別為(^至(：10烷 基。R5及R6較佳分別為Η。X較佳為N。Z較佳為CR14。 於又一實施例中，¥為〇;尺1及112為(：1至(：10烷基；及 200815428 R5及R6為Η。 於另一實施例中，χ為Ν ; γ為s ;及Ζ為CR14。 於又另一實施例中，X及Z為N及Y為S。 於又另一個實施例中，X為N ; γ為Ο ;及Z為CR14。 5 於又一實施例中，V為Ο ; 1及112為CiC10烷基；r5 及R6為Η ; X為n ; Y為S ;及Z為CR14。 於另一實施例中，Q為芳基或經取代之芳基。 於又一實施例中，Q為視需要可經取代之苯環。視需要 可經取代之苯環可經以一個或多個R1S取代，Rl5為 10 _(CH2)nCN、鹵素、N02、-C(NH2)=N-0H、CdC3*l^J^、 (^至(：3全氟烷氧基、烷基）、經取代 之烷基）、。(^-((^至匕烷基）、-S02-(Ci至Q經取代之燒 基）、-CCKCiQ烷基）、-CO-(C^C4經取代之烷基）、q 至Q烷基、CjC4經取代之烷基、-〇_(CH2)n-芳基、-COO-% 15至c4烷基）、-C00-(C^C4經取代之烷基）、-CONIHC^q 烷基）、-con-(c^c3烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳 基、或經取代之雜芳基。較佳，苯環係經以一個或多個例 如1至4個相同或相異之r15取代，較佳r15為CN或Br。 因此此處所述化合物可具有如下結構式，其中R15基係 2〇 鍵結至苯環之一個或多個碳原子：
10 200815428 其中Ri、R2、RAR6分別為Η、CjC10烷基、-(CH2)n-芳基、 -(CH2)p-〇-(CH2)n_芳基、-(CH2)nC(H)3.p(R7)广(CH2)nCO〇R8 或_(CH2)p-〇-R9 ;或&、I或Rs、心共同結合而形成基於碳 之3員至6員飽和環；或心或112與115或116形成基於碳之5員至 5 7員飽和環；或R1或R2與R5或R6形成基於碳之6員芳香環； R7為i素；Rs為CiC6烷基；R9為Η、CjC6烷基或ce C3全氟烷基；仏5為 _(CH2)nCN、鹵素、n〇2、_c(NH2)=n_〇h、
Ci至C3全氟烷基、（^至^全氟烷氧基、_〇jCisC4烷基卜 -(^((^至!：4經取代之烷基）、_s〇2_(CisC4烷基）、-S〇2_(Ci 1〇至C4經取代之烷基）、-(^-((^至匕烷基）、-CCKCiSC#經取 代之烧基）、Cl至C4烷基、C^c4經取代之烷基、-〇-(CH2)n- 芳基、_C00_(Ci至c4烷基）、-C00_(CjC4經取代之烷基）、 Η ((^至(^3烧基）、{〇>^-((^1至。3烧基)2、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、或經取代之雜芳基；X為Ν或CR14 ; R14 15 為^ 至 C6 垸基、_(™2)η_ 芳基、-(CH2)n-0-(CH2)n-烷基、 (CHH(CH2)n-芳基、鹵素、經基、CJC3全氟烷基、C! 至C3全氟烷氧基、或_(CH2)n_CN ; γ為〇或s ; 11為〇至3 ;及？ 為1至3,及q為〇至4,或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、 代身產物或前藥。較佳Ri、R2、R5及R6分別為I^CjC1() 2〇 烷基。 於又一實施例中，Q為雜芳基或經取代之雜芳基。雜芳 基％可鉍以一個或多個Ri5取代，其中R15為-(CH2)nCN、鹵 素:N〇2、_c(NH2)=N_〇H、。至^全氟烷基、匕至^全氟 烷氧基…-((^至。4烷基）、_〇-((：1至（：4經取代之烷基）、 11 200815428 -S02_(CjC4 烷基）、_S02-(CiC4 經取代之烷基）、-CCKC】 至C：4烷基）、-CCKCiSC4經取代之烷基）、Cisc4烷基、Ci 至Q經取代之烷基、-0-(CH2)n-芳基、_C00_(CjC4烷基）、 -COO-(CeCn)經取代之烷基）、_c〇NH_(CjC3烷基）、 -CON-CCiSC3烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或 經取代之雜芳基。 因此此處所述化合物可具有如下結構式，其中r15基係 鍵結至雜環基之一個或多個碳原子： (R15)(
10其中Ri、R2、R5及R6分別為Η、（^至。^烷基、-(CH2)n-芳基、 _(CH2)p-〇-(CH2)n-芳基、-(CHAqHKp^p、-(CH2)仰 或_(CH2)p-0-R9 ;或R!、R2或Rs、R0共同結合而形成基於碳 之3員至6員飽和環；或RdR2與1^或尺6形成基於碳之5員至 7員飽和環；或心或尺2與^或^形成基於碳之6員芳香環； 15 R7為鹵素；心為心至仏烷基；r9為η、CdC6烷基或(^至 c3全氟烷基；D為S、皿16或〇 ; r15為-(CH2)nCN、鹵素、 N〇2、-C(NH2)=N_OH、（^至(：3全氟烷基、（^至(：3全氟烷氧 基、-。-((:丨至匕烷基）、-(^((^至匕經取代之烷基）、·8〇2_((：ι 至Q燒基）、-SCV(CjC4經取代之烷基）、-(^-((^至匕垸 20基）、eC0-(Ci至C4經取代之烷基）、（^至匚4烷基、（^至匕經 12 200815428 取代之烷基…o_(CH2)n_芳基、_c〇〇_(Ci至C4烷基）、 經取代之烷基）、-c〇nh_(Cisc3烷基）、 烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或 經取代之雜芳基；R16為H、CjCi〇絲、CjCi〇經取之烧 5基、或-COO-(CjCl〇烧基）；或a";〜糾仏 烷基、-(CH2)n_ 芳基、_(CH2)n_〇 (CH丄烷基、 _(CH2)n_CKCH2)n_絲、_素、誠、CilX3全⑽基、^ 至C3全氟烧氧基、或_(CH2)n-CN ; Y為〇或S ;福〇至3 ;及p 為1至3;及q為〇至3,或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、 1〇代謝產物或前藥。較佳H R5及R6分別為Η或CjCl0 烷基。 於另一實施例中，該化合物具有如下結構式：
(R15)q
其中R!、R2、R5及R0分別為H、〇1至(：1〇烷基、_(CH2)n_芳基、 -(CH2)p-〇-(CH2)n^ ^ > -(CH2)nC(H)3-p(R7)p > -(CH2)nCOOR8 或-(CH2)p-0-R9 ;或Rl、R^Rs、&共同結合而形成基於碳 之3員至6員飽和環；或心或仏與R5或形成基於碳之5員至 7員飽和環；或心或尺2與Rs或形成基於碳之6員芳香環； R?為鹵素；R8為(^至(：6烷基；&為η、（^至(：6烷基或(^至 20 C3全I烷基；D為S、抓16或〇 ; Rl5為_(CH2)nCN、鹵素、 13 200815428 N〇2、-C(NH2)=N-OH、CjC3 全氟烷基、CjCA氟烷氧 基、_〇_(Cjc4 烷基）、-sohcaq 烷基）、-co-(Cjc4 烷 基）、CjC4 烷基、-0_(CH2)n-芳基、_c〇〇-(CjC4 烷基）、 •C00、(C1至C4經取代之烷基）、-conh-(c^c3烷基）、 -C⑽-(Cl至c3烷基)2、芳基、或雜芳基；R16為Η、CjC10 烷基、CjC1()經取之烷基、或-COO-(CjCn)烧基）；V為ο 或3 ’ η為〇至3 ; ρ為1至3 ; q為〇至3，或其藥學上可接受之 鹽、互變異構物、代謝產物或前藥。較佳Rl、r2、^及仏 分別為只或心至匚⑺烷基。 於另一實施例中，該化合物具有如下結構式： ^I5)q
(Rl5)qe 〇或 其中汉1及R2分別為Η、Ci至c10烷基、-(cH2)n-芳基、 -(CH2V〇-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3_p(R7)p、_(CH2)nCOOR8 或-(Cli2)P_〇-R9;或1及112共同結合而形成基於碳之3員至6 15員飽和環；R7為鹵素；^為心至。烷基；尺9為11、（^至0：6 烷基或(^至(：3全氟烷基；D為S'NR^o; r15為_(cH2)nCN、 函素、N〇2、-C(NH2)=N-OH ' CJC3全氟烷基、 氟烷氧基、-(^(^至匕烷基）、烷基）、-C〇_(Ci 至C4 烷基）、CiQ 烷基、-〇_(CH2)n_芳基、_C0NH-(Cjc3 20 烧基）、-CONJC!至 C3 烷基)2、芳基 ' -C〇〇(CjC4 烧基）、 14 200815428 或雜芳基；為Η、€1至〇1()烷基、。至(：1()經取之烷基、或 -C〇O-(CiC10燒基）；ν為〇或S ; η為〇至3 ; 口為】至3 ; 9為〇 至3，或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或前 藥。較佳RAR2分別為心戈匕至〜烧基。 於另一實施例中，該化合物具有如下結構式：
其中心及以2分別為Η、C^C10烷基、_(CH2)n_芳基、 _(CH2)p-〇_(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3_p(R7)p、_(CH2)nCOOR8 或_(CH2)p-〇-R9 ;或心及尺2共同結合而形成基於碳之3員至6 10員飽和環；R7為鹵素；R^c^c6烷基；R^H、CjC6 燒基或CiC3全氟烷基；D為S、NR10或〇;Rl5為_(CH2)nCN、 IS 素、N02、-C(NH2)=N-OH、CjC3 全氟烧基、（^至匕全 氟烧氧基、_0-(CjC4 烧基）、-S02-(CjC4 烧基）、-CCKC! 至 c4 烧基）、CjC4 烷基、-0-(CH2)n-芳基、_c〇NH-(CjC3 15 燒基）、-CON-(C!至C3烷基)2、芳基、-c〇〇(CJC4院基）、 或雜芳基，R10為Η、（^至匸^烧基、（^至(^1()經取之烧基、或 -COCKCjCi。烧基）；V為Ο或S ; η為〇至3 ; ρ為1至3 ; q為〇 至3，或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或前 藥。較佳心及心分別為11或(：1至(：1()烷基。 於又另一實施例中，該化合物具有如下結構式： 15 20 200815428
其中心及仏分別為Η、C^C10烷基、_(CH2)n-芳基、 -(CH2V〇_(CH2)n_芳基、_(CH2)nC(H)3 p(R7)p、（CH2)nC〇〇R8 或-(CH2)p-〇-R9;或Ri及R2共同結合而形成基於碳之3員至6 5員飽和環；R7為鹵素；R8為C^c6烷基；1為!1、C^C6 烧基或(^至(：3全氟烷基；D為S、NR164〇; R15為-(CH2)nCN、 齒素、N02、_C(NH2)=N-OH、CjC3 全氟烷基、CjC3 全 氟烧氧基、-CKCi至c4烷基）、_S02_(CjC4烷基）、-CO-% 至 c4 烧基）、dc4 烷基、_0-(CH2)n·芳基、-CONH-(CjC3 10 烧基）、-CON-(CjC3 烷基)2、芳基、-c〇0(CjC4 烷基）、 或雜芳基；R10為Η、（^至匚⑺烷基、（：1至(31〇經取之烷基、或 •CO〇-(CiC1G烧基）；V為0或S ; η為〇至3 ; ρ為1至3 ; q為〇 至3，或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或前 藥。較佳Ri及R2分別為11或(：1至(：1()烷基。 15 此處所述化合物可選自 3-[4-(4_氣苯基)·ι，3-嘆ϋ坐_2_基]_1，3·噚峻淀-2-酮， 3- [4-(4_溴苯基)-1，3_嗔唑-2-基]-l，3-嘮唑啶_2·酮， 4- [2-(2-酮基-l，3-噚唑啶_3·基)_1，3_噻唑-4-基]苄腈， 3-[4-(4_溴苯基）·ι，3_嘴唑_2_基]_4_甲基-1，3·噚唑啶_2_ 16 20 _ 200815428 4-[2-(4-甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基）-1,3_噻唑-4-基] 苄腈， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）·1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噚唑 。定-2 -嗣’ 5 (4R)-3-[4-(4-溴苯基)·1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1,3-噚唑 口定-2-8¾， 4-{2-[(4S)-4-甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻唑 -4-基}节腊’ 4-{2-[(4R)-4-甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3_基]_1，3_噻唑 10 -4-基}节腊’ (4R)-3-[4-(3-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1,3-噚唑 唆-2-酮， 3- {2-[(4R)-4-甲基-2-酮基-1，3·噚唑啶-3-基]-1，3_噻唑 -4-基}节腈’ 15 3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噚唑啶-2- 闺， (4R)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噚唑 唆-2-酉同， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]_4_ 乙基-1，3-噚唑 20 °定-2-酿）’ 4_{2_[(4R)-4_乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻唑 -4-基}节腈’ 4- {2_[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3_噚唑啶-3·基]-1，3_噻唑 -4-基}节腈’ 17 200815428 3- [4-(4-溴苯基）-l，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噚唑啶-2- 酮， 4- [2-(2-酮基-4-丙基-1,3-嘮唑啶-3-基）-1，3-噻唑-4-基] 苄腈， 5 (4R)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4·丙基-1，3-哼唑 唆-2-調， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1,3-哼唑 咬_2_酮， 4-{2-[(4S)-2-酮基-4-丙基-1,3-口f 唑啶_3_基]-1，3-噻唑 10 -4-基}卞月青’ 4-{2-[(4R)-2-酮基-4-丙基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻唑 -4-基}节骑’ 3-[4-(4-溴苯基）_1，3_噻唑-2-基]-4-異丙基-1,3-噚唑啶 -2-酮， 15 4-[2-(異丙基-2-酮基-1,3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基] 苄腈， 3- [4_(4·溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-丁基-1，3-噚唑啶-2- 酉同， 4- [2-(4_ 丁基-2_酮基-1,3-哼唑啶-3-基）-1，3_噻唑-4-基] 20 苄腈， (4S)-3-[4_(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-異丁基-1，3-噚 唾。定-2-酮， (4R>3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-苯基-1，3-嘮唑 σ定-2 -嗣’ 18 200815428 4-{2-[(4R)-2-酮基-4-苯基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻唑 -4-基}节腈， 4-{2-[(4S)-2-酮基_4_苯基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻唑 -4-基}节腊’ 5 (4R)-4-苄基-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1,3-噚唑 咬-2-酮， 4-{2-[(4R)-4-苄基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻唑 -4-基}节赌’ (4S)-4-[(苄氧基）甲基]-3-[4·(4-溴苯基）-1,3-噻唑-2-10 基]-1，3_4σ坐唆_2_酉同， (4R)-3_[4-(4->臭苯基)-1，3-^ϋ坐-2-基]-4-(¾ 基甲基)-1，3_ 哼唑啶-2-酮， (4S)_3-[4_(4-演苯基)-1，3-噻唑-2-基]_4-(氟曱基)-1，3-嘮 σ坐咬-2-酮， 15 4-{2-[(4S)-4-(氟甲基)-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻 嗤_4-基}苄腈， (4S)-3-[4-(4-漠苯基)-1，3-噻唑 _2·基]·4-(氯甲基)-1，3_ 噚 嗤唆-2-酮， 3- [4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3-噚唑 20 啶-2-酮， 4- {2_[(4R)-2-酮基-4-(三氟甲基)_1，3_哼唑啶-3-基]_1，3· 噻唑-4-基}苄腈， 4_{2-[(4S)-2-酮基-4-(三氟甲基)-1，3-哼唑啶·3_基]_1，3_ 嘆唑_4_基}苄腈， 19 200815428 3- [4-(4-溴苯基）-1，3·噻唑-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙 基)-l，3_哼唑啶-2-酮， 4- {2-[(4S)-2-酮基 _4-(2,2,2-三氟乙基号唑啶-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈， 5 4- {2-[(4R)-2-酮基-4-(2,2,2_ 三氟乙基）-1，3-噚唑啶-3- 基]-1,3-噻唑-4-基}苄腈， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-2_ 酮基-1，3-噚唑 啶-4羧酸甲酯， 3- [4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]_4,4_二甲基-1，3-哼唑啶 10 -2-酮， 4- [2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基）-1，3-噻唑-4-基]苄腈， 3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3- 酮， 15 3-[4-(3_溴苯基)-1，3_噻唑-2-基]-4,4_二甲基_1，3_噚唑啶 -2·_， 3- [4_(4-氣-3 -亂苯基）-1，3-嗔σ坐_2 -基]-4,4_二甲基_1，3_ U号峻U定-2-酮， 4- [2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-1，3_ 噻唑-4-20 基]-3-氟苄腈， 4,4-二甲基-3-[4-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-2-基]_1，3_嘮唑 。定-2 -嗣’ 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-哼唑啶-3-基）·1，3-噻唑-4-基]_2_氟苄腈， 20 200815428 3- [2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)·1，3·噻唑-4-基]节腈， 4- [2_(4,4-二甲基 _2_ 酮基-1，3·噚唑啶 _3_ 基)-1，3-噻唑-4-基]-Ν’-羥基苯羧醯亞胺醯胺， • 5 4,4·二甲基-3-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3_噻唑·2· * 基}-1，3-噚唑啶-2-酮， 4,4-二甲基-3-{4-[3-(二氟甲基）苯基]-1,3-嗔ϋ坐-2-基}-1，3-噚唑啶_2·酮， ， 4,4-二甲基-3-{4-[4·(三氟甲氧基）苯基]-1，3·噻唑-2- 4 10 基}-1，3-噚唑啶-2-酮， 3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 唾咬_2_酮， 3-[4-(3 -甲氧基苯基)-1，3-^σ坐_2_基]_4,4_二甲基-1,3-11 号 嗤咬-2-酮， 15 3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-°塞哇-2-基]-4,4-二甲基-1，3-1[1号 . u坐咬_2_sg， k 4,4-二甲基-3-[4-(2,4,6-二氣苯基)-1，3_17塞唾-2_基]-1，3- π号。坐唆-2-酮， 3-{4-[3-(乙基石黃酿基）苯基]-1，3-ϋ塞唾-2-基} -4,4-二甲基 20 -1，3-σ号嗤唆-2·酮， {4_[2-(4,4_二甲基·2_酮基_1，3_噚唑啶-3-基）-1，3·噻唑 -4-基]苯基}乙腈， 3-[4-(4-乙醯基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 σ坐咬-2-酮， 21 200815428 3-[4-(3-乙醯基苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 嗤11定-2-酮， 3-[4-(3,4_二甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2_基]-4,4-二曱基 -1，3-噚唑啶-2-酮， 5 3-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-哼唑啶 -2-11¾， 3-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚唑啶 -2酮， 3-[4-(3,5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 _1，3_ 嘮 10 唾咬-2-酮， 3-[4-(3·氯-4-氣苯基）·1，3·σ塞 σ坐-2-基]-4,4-二甲基-1，3_ σ号唾σ定-2-酮， 3-[4·(2,4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 11 坐咬-2-酮， 15 3-[4-(3,4_二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 唾^定-2-酮， 4.4- 二甲基-3-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-1，3_噚唑啶-2_酮， 4.4- 二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-哼唑 ϋ定-2 -顚I ’ 20 4,4-二甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噚唑 。定-2-酮， 4.4- 二甲基-3-[4·(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1,3-噚唑 σ定-2-酮， 3-{4-[4-(苄氧基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4,4·二甲基-1,3- 22 200815428 σ号唾咬-2-酮， 3- [4-(4-氟-3-甲基苯基）-1，3-噻唑_2_基]-4,4-二甲基 -1，3·4 σ坐咬-2-酮， 4,4-二甲基-3_[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-^ϋ坐-2-基]-1，3-。亏 5 定-2-酮， - 3-(4-聯苯-4-基-1，3·噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1,3-哼唑啶 2_ 酮， 4- [2-(4,4-二曱基-2·酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4- 〃 基]苯甲酸甲酯， 10 3-[4-(4-溴苯基）_1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1，3-。号唑啶-2- 酮， 4-[2-(5-甲基-2-酮基_1，3_噚唑啶-3-基）-1，3-噻唑-4·基] 苄腈， 3- [4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-5-乙基-1，3-噚唑啶-2- 15 酮， • 4-[2-(5 -乙基-2 -嗣基-1，3-。号 σ坐唆-3·基）-1，3-°塞ϋ坐-4 -基] ；苄腈， 4- [2-(4,4,5-三甲基-2·酮基-1，3-哼唑啶-3-基）_1，3_噻唑 -4-基]节腊’ 20 4-[2-(2-酮基_1，3·苯并呤唑-3(2Η)-基)_1，3_噻唑-4-基]苄 腈， 3- [3-(4-溴苯基)-1，2,4-噻二唑-5-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 吐咬-2-_， 4- [5-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-嘮唑啶-3-基）-1，2,4-噻二 23 200815428 唑-3-基]苄腈， 4-[5-(2-酮基-1，3·噚唑啶-3-基)-3-噻吩基]苄腈， 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基 _l，3-噚唑啶-3-基)-；ι，3_ 噚唑 基]节腈， 5 4-[4-(4-溴苯基）_1，3-噻唑-2-基]-6-哼-4-吖螺[2.4]庚烷 -5-_， 4- [2-(5-酮基·6·嘮-4·吖螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基] 苄腈， 5- [4_(4-溴苯基)·1，3-噻唑-2-基]-7-哼-5-吖螺[3.4]辛烧 10 -6-銅， 4-[2-(6-酮基-7-$ -5-吁螺[3.4]辛烧-5-基）-1，3_β塞唾-4-基]节腈， 1-[4-(4·溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-3-谔小吖螺[4·4]壬烷 -2-綱’ 15 4-[2-(2-酮基-3-噚-1-吖螺[4.4]壬-1-基)-1，3-噻唑-4-基] 苄腈， 4·[2-(4,4-二乙基-2-酮基_1，3_噚唑啶-3-基）-1，3-噻唑·4-基]节腈， 4-[2-(4,4-二乙基-2-嗣基-1，3-11号11坐。定-3-基）-5-氣-1，3-°塞 20 ϋ坐-4-基]苄腈， 4-[5-氟-2-(5-酮基-6-哼 _4_ 吖螺[2.4]庚-4-基）-1，3-噻唑 -4-基]节腈， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-5-氟-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-口等嗤ϋ定-2-嗣， 24 200815428 (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-5氯_1，3_噻唑-2-基]-4-乙基-1，3· σ号吐ϋ定-2-酮， 4_{2-[(4S)_4-乙基·2_酮基_1，3_噚唑啶-3-基]-5-氟-1，3-噻唑-4-基}苄腈， • 5 4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基]-1,3- - σ塞唑-4-基}苄腈， 4-(4-氰基苯基）-2-[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3·噻唑-5-曱腈， r 3-[4-(4-溴苯基）_5·甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4·二甲基 10 -1，3-4嗤。定 _2_ 嗣， 4-[2-(4,4-二甲基-2-3 同基·1，3_11亏°坐°定-3_基)-5-氣-1，3-0塞 唑-4-基]苄腈， 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-5-甲基-1，3-嚷唑-4-基]苄腈， 15 4-[5-氯-2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻 - 唑-4-基]苄腈， 、 4-[5-氣-2-(4,4-二甲基-2-酮基·1，3-哼唑啶 _3-基)-1，3-噻 唑-4-基]苯甲酸甲酯， 4-溴-5-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻 20 唆-4-基]嗔吩-2-甲腈， 4- [2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈， 5- [2-(4,4·二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈， 25 200815428 4仰 基]_1·甲基-1H^比π各_2_甲骑， 5 [2 (4’4 ―甲基·2’基]，3今坐咬_3_基)·1，3·噻唾冬 基]_1·甲基-1Η^比略_3_甲猜， 5 10 3·[4-(3·吱喃基山+坐絲⑷二甲基^今坐唆 -2-酮， °坐咬_2__， 4,4_二甲基_3仰-萘基H，3-噻唑-2_基]-1，3_嘮唑啶 -2-酮，及 4-[2_(4,4_二甲基_2_硫酮基-I，3-十圭咬-3_基）_1,3·嘴唑 -4-基]甲骑，或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產 物或前藥。 於另一實例中，該化合物為心[2-(4,4-二甲基_2,基 15 ―1，3-噚唑啶I基W，3-噻唑I基]甲腈，或其藥學上可接受 之鹽、互變異構物、代謝產物或前藥。 所述化合物可含有一個或多個非對稱中心，如此可形 成光學異構物及非對映異構物。化合物包括光學異構物及 非對映異構物，·外消旋及經光學分割之對映異構純質R及s 20立體異構物；R與S立體異構物之其他混合物；及其藥學上 可接受之鹽。 「烧基」一詞於此處用來指示直鏈及分支鏈飽和脂肪 族烴基。於一個實施例中，烷基含丨至8個碳原子（亦即Ci、 c2、c3、c4、c5、c6、（：7或(：8)。於另一個實施例中，烧基 26 200815428 • 5 含1至6個碳原子（亦即Ci、C2、C3、c4、C5或C6)。於又一個 實施例中，烷基含1至4個碳原子（亦即C!、C2、C3或c4)。其 實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基及己基等。 「環烧基」一詞用於此處表示環狀飽和脂肪族烴基。 於一個實施例中，環烷基含3至8個碳原子（亦即C3、C4、C5、 C6、C7或。於另一個實施例中，環烧基含3至6個碳原子 (亦即C3、C4、C5或C6)。實例包括環丙基、環丁基、環戊基 / 1 及環己基等。 10 「烯基」一詞用於此處表示含一個或多個碳_碳雙鍵之 直鏈及分支鏈烷基。於一個實施例中，烯基含有3至8個碳 原子（亦即c3、c4、C5、C6、07或(：8)。於另一個實施例中， 烯基含有1或2個碳-碳雙鍵及3至6個碳原子（亦即c3、c4、 C5或C6)。實例包括丙稀基等。 15 i \、 「炔基」一詞用於此處表示含一個或多個碳_碳參鍵之 直鏈及分支鏈燒基。於一個實施例中，快基含有3至8個碳 原子（亦即C3、C4、C5、C6、07或(：8)。於另一個實施例中， 炔基含有1或2個碳-碳參鍵及3至6個碳原子（亦即c3、C4、 C5或C：6)。實例包括丙炔基等。 20 「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」 及「經取代之環烷基」等詞表示烷基、烯基、炔基及環烷 基分別有—個或多個取代基，例如1至3個取代基，其可相 同或相異，且係選自於氫、鹵素、CN ' OH、N02、胺基、 芳基、雜環基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基 27 200815428 羧基、及芳基硫基。取代基之一個適當組群為氫、齒素、 CN、OH、N〇2、胺基、苯基、Q-Q烧氧基、苯氧基、Crc4 烷基羰基、CVC4烷基羧基及苯硫基。 「芳硫基」一詞用於此處表示S(芳基)基團，此處該附 5 接點係經由該硫原子，且芳基可經取代例如經以選自於 氫、鹵素、CN、OH、N02、胺基、苯基、crc4烷氧基、 本乳基、C1-C4烧基幾基、C1-C4烧基敌基及苯硫基之相同或 相異之1至4個取代基取代。「烷氧基」一詞用於此處表示 0(烷基)基團，此處該附接點係經由該氧原子，且烷基可經 10 取代例如經以選自於氫、鹵素、CN、OH、N02、胺基、苯 基、Q-C4烷氧基、苯氧基、Cl_C4烷基羰基、Ci_C4烷基羧 基及苯硫基之相同或相異之1至4個取代基取代。「芳氧基」 一 g用於此處表示〇(芳基)基團，此處該附接點係經由該氧 原子’且芳基可經取代例如經以選自於氫、鹵素、Cn、〇H、 15 N〇2、胺基、苯基、CVC4烧氧基、苯氧基、crc4烧基羰基、 CrC4烧基羧基及苯硫基之相同或相異之丨至4個取代基取 代0 「燒基羰基」一詞用於此處表示c(0)(烷基)基團，此 處該附接點係經由羰基部分之碳原子，且烷基可經取代例 20如經以選自於氫、鹵素、CN、0H、N02、胺基、苯基、CrC4 烧氧基、苯氧基、(^<4烷基羰基、Crc4烷基羧基及苯硫基 之相同或相異之1至4個取代基取代。 「烧基羧基」一詞用於此處表示c(0)0(烷基)基團，此 處該附接點係經由羧基部分之碳原子，且烷基可經取代例 28 200815428 如經以選自於氫、鹵素、(^、〇11、1^02、胺基、苯基、(：1-(：4 烧氧基、笨氧基、CrC4烷基羰基、CrC4烷基羧基及苯硫基 之相同或相異之1至4個取代基取代。 「燒基胺基」一詞用於此處表示第二胺及第三胺二 者’此處該附接點係經由氮原子，且烷基可經取代例如經 以選自於氫、鹵素、CN、OH、N02、胺基、苯基、CrC4 燒氧基、苯氧基、Cl_c4烷基羰基、Cl_c4烷基羧基及苯硫基 之相同或相異之丨至4個取代基取代。該等烷基可相同或相 異0 10 「鹵素」一詞用於此處係指Cl、Br、F或I。 「芳基」一詞用於此處係指芳香族碳環系例如含6至14 個碳原子，其可包括單環或多個芳香環共同稠合或鍵聯， 此處該等稠合環或鍵聯環中之至少一部分形成共軛芳香環 系。芳基包括但非限於苯基、萘基、聯苯基、蔥基、四氫 15萘基、菲基、茚基、苯并萘基、及芴基。 「經取代之芳基」一詞表示芳基係經以選自於下列中 之一個或多個取代基取代：鹵素、CN、OH、N02、胺基、 烧基、環烧基、烯基、炔基、（^至(：3全氟烧基、（^至(：3全 氟烷氧基、芳氧基、烷氧基包括-〇_(CjC1()烧基）或-0-% 20至Cio經取代之烷基）' 烷基羰基包括烷基）或 •CCKCiSCw經取代之烷基）、烷基羧基包括-(^00-((：：1至(：：1〇 烷基）或-COO-(CjC1()經取代之烷基）、_c(NH2)=N-OH、 -S02-(CjC1()烧基）、-S02-(CjC1()經取代之烷基）、-〇_ch2_ 方基、炫*基胺基、方基硫基、方基或雜芳基。較佳經取代 29 200815428 之芳基係經以1至4個相同或相異之取代基取代。 「雜環」或「雜環系」等詞於此處可互換使用用來 不安定之飽和或部分不飽和3員至9員單環或多環雜^ %。雜壞系環於其主鏈含有碳原子及一個或多個包括，糸 5子、氧原子、及硫原子之雜原子。於一個實施例令，= 系環於環之主鏈含1至4_原子。當錄«環於環主^ 麵氮原子或硫原子時，該氮原子或硫原子可經氧化。「雜 =」或「雜環系」等詞也表示多環系環，其中_個雜環 環係稠合至-個含6至14個碳原子之芳基環。該雜環系= 10經由-個雜原子或碳原子附接至該芳基環，只要所得雜产 系環結構為化學上安定即可。於一個實施例中，該雜環^ %包括含1至5個環之多環系。適當雜《環包括含⑴個 。、自於N 〇及S之雜原子之具有6至12且較佳6至1〇個環成 員之雜％系$衣。適當雜芳基環包括含13個選自於N、〇及 15 S之雜原子之含5至12個，且較佳$至職環成員之雜 環。 入"多個雜環基為技藝界所已知且包括但非限於含氧環、 3氮％、含硫壞、混合之含雜原子環、稠合之含雜原子環、 及其組合。雜環基之實例包括但非限於四氯咬喃基、旅咬 2〇基、2,基呢咬基、σ比洛唆基、咮琳基、嗔味琳基、嘆味 琳基亞礙、呢喃基、呢嚼酮基、二十井基、呢啡基、二嗔 尼基％噻呃基、二噚唑基、噚噻唑基、噚畊基、噚噻畊 基、苯并哌喃基、苯并噚讲基及仙嗟基。 「雜芳基」一詞用於此處表示安定之芳香族5員至14員 30 200815428 單環或多環含雜原子環。雜芳基環於其主鍵 及一個或多個包括氮原子、氧原子及硫原子之雜料’。於 一個實施例中’雜芳基環於環之主鍵中含有山個雜原 子，其較佳係選自於0、S及N。當雜芳基環於環之主鏈中 5含有氮原子或硫原子時，該氮原子或硫原子可經氧化。「雜 芳基」一詞也表示其中雜芳基環係稠合至芳基環之多環系 環。雜芳基環可透過一個雜原子或碳原子而附接至該芳基 壞，但限制條件為所得雜環系環結構為化學安定。於一個 實施例中，該雜芳基環包括含丨至5個環之多環系。 1〇 多個雜芳基基團為技藝界所已知，包括但非限於含氧 環、含氮環、含硫環、含混合雜原子環、含稠合雜原子環、 及其組合。雜芳基基團之實例包括但非限於呋喃基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呲啶基、嗒啡基、嘧啶基、 吡畊基、三畊基、吖呼基、噻吩基、二噻呃基、噚噻呃基、 15坊唑基、噻唑基、噚二唑基、噚三唑基、噚呼基、噻呼基、 一吖呼基、苯并呋喃基、硫環烷烴、吲哚基、苯并唑基、 嗓吟唆基、哌喃并吡咯基、異吲唑基、吲哼畊基、苯并$ 唑基、喳啉基、異喳啉基、苯并二腙基、嘹啶基、苯并噻 吩基、定并π比唆基、吖啶基、咔唑基、及嘌呤環。 2〇 如此處使用「經取代之雜環」及「經取代之雜芳基」 等同係指有一個或多個選自於下列之相同或相異之取代基 之雜環或雜芳基··鹵素、CN、OH、Ν02、胺基、烷基、環 燒基、烯基、炔基、Clsc3全氟烷基、Cisc3全氟烷氧基、 芳氧基、烷氧基包括_〇-(CjC1()烧基)或-〇(CjC1()經取代 31 200815428 之烷基）、烷基羰基包括-〇)-((：1至(：1()烷基）或-CCKCiiq 經取代之烷基）、烷基羧基包括<00_((::1至(::1()烷基）戈 -COO-(CeC1()經取代之烷基）、-C(NH2)=N-〇H、_s〇y(c 至匕。烷基）' -8〇2-((^至(：1()經取代之烷基）、_0-CH2_芳基、 5烷基胺基、芳硫基、芳基、或雜芳基。經取代之雜環或雜 芳基基團可有1、2、3或4個取代基。 ” 化合物可涵蓋具有所謂之結構式之生物活性特徵之此 處提供之結構式之互變異構形式。此外，化合物也可以街 生自藥學上或生理上可接受之酸、驗、驗金屬及驗土 1〇 之鹽類形式使用。 ” 樂子上可接受之鹽可由有機酸及無機酸形成 括例如乙酉夂、丙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、丁二酸 丁烯一S夂、順丁烯二酸、兩二酸、扁桃酸、蘋果酸、^ 15 20 甲-夂氫氣酉夂、氫 >臭酸、碟酸、石肖酸、硫酸、甲石黃酿 萘石黃酸、苯石黃酸、甲芏石至純 ， 尹、文7本石只酸、樟腦磺酸、及類似之已务 接文之酸。鹽也可由無機驗形成，期望為驗金屬鹽包括! 鐘、或卸；鹽也可由有機驗形成諸如銨鹽、-·、二1 甲基銨、一-、二_、及= — 基錢、一·、二-、及三丙基錢 _)乙基·_甲基錄、节基二甲基録、環己基錄、节基名 二节基銨、t定鐵、咮Μ、㈣鑕、Μ鐵叫 啶鑽、4-乙基咮啉錄、κ , 兵丙基吡啶鑕、Μ-二甲基哌畊在 1-正丁基哌啶鏘、2_甲 __ 土定鑽、1-乙基-2-甲基0辰唆鏘、 •、一_及三乙醇銨、乙其一 土〜乙醇銨、正丁基一乙醇銨、來 基甲基）甲基銨、苯基—^ ^乙醇銨等。 32 200815428 生理上可接受之鹼鹽及鹼土金屬鹽包括但非限於呈酉旨 類、及胺基甲酸酯類形式之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。 此等鹽及其它化合物可呈酯類、胺基甲酸鴨類及其它 習知「前藥」形式，其中當以此種前藥形式投藥時，於活 5體内轉化成活性部分。於一個實施例中，前藥為酯類。於 另一個實施例中，前藥為胺基甲酸酯類。例如參考B Testa 及J· Caldwell，「前藥再訪：作為配體設計之補償之特別辦 法」，藥物研究綜論，16(3) : 233-241，編輯，約翰威利父 子公司（1996)。 0 此處討論之化合物也涵蓋「代謝產物」，其為由細胞或 個體處理化合物所形成之獨特產物。較佳代謝產物係於活 體内形成。 ' II·化合物之製法
此處所述化合物方便由熟諳技藝人士，根據下列方 15案’使用市售起始物料或可使用參考文獻之程序所製傷 起始物料而製備。此等方案顯示代表性化合物之製備。之 等方法之變化法或技藝界已知之其它方法易由熟諸技藝^
士基於此處提供之資訊而實施。 A 所示，、經適當取代之芳基或雜芳基 2〇嗣1與硫氰酸钟於溶劑諸如乙醇反應，獲得硫氰= 3〇%版於乙酸反應，獲得2备4·芳基或雜芳基_3。、 為氧^化合物，3與胺4加熱獲得5。5使用多種活^ 用於製備7,且提供於後文列舉之實例。貝外活性劑可 33 200815428 對於其中W為NR1G之化合物，醇8氧化獲得9。9與胺諸 如NHzRio反應，接著還原獲得1〇。使用前文對7所述之環 化，10環化獲得化合物11。 對其中W為CRnR!2及V為〇之化合物，幾基9與膦酸酉旨 5諸如（CH3〇)2P(〇)CH2C〇2CH3使用驗諸如氫化納於適當溶 劑諸如四氫吱喃(THF)反應，獲得不飽和酯丨2。12以催化劑 諸如10%鈀/碳於適當溶劑還原獲得飽和酯13。13於鹼性條 件包括使用鹼諸如貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉於溶劑諸如 THF環化，獲得飽和醯胺14。另外，12可與驗諸如甲氧化 10 鈉於溶劑諸如THF反應獲得不飽和醯胺Η。 34 200815428
反應圖1
ffW«NR10
對\ν«α^κ,2 ν^ο •Μ 〆、ΝΗ
還原 9 只3茯4
鹼 溶劑
co2ch3 另一種獲得噻唑衍生物之途徑顯示於反應圖2。胺4與 異石氰酸本曱醯15反應獲得苯甲醯硫脲16，其然後水解成 為硫脲17。17與經適當取代之芳基或雜芳基溴甲基曱酮 應獲侍噻唑5，如先前於反應圖丨所述，5環化成為7。 35 200815428 反應圖2
第三獲得噻唑衍生物之途徑顯示於反應圖3。胺基酯鹽 18與硫氰酸酯2使用鹼，諸如三乙基胺及適當溶劑如乙醇反 5 應，獲得胺基噻唑19。19以還原劑如氫化鋰鋁還原，及隨 後如先前反應圖1所述環化，獲得噻唑20。 反應圖3
於噻唑環之5位置導入氟或氯顯示於反應圖4。於氟之 10 情況下，環化噻唑22與親電子氟化劑諸如瑟雷氟 36 200815428 (Selectfluor)試劑反應，直接獲得氟衍生物25。但於氯之情 況下，胺基噻唑21首先與氯之陽性來源諸如N-氣丁二醯亞 胺反應，獲得該經五取代之噻唑23，23係如先前於反應圖1 所述環化而獲得24。 5 反應圖4
\/ D
於哼唑啶酮環之4位置有三氟甲基之衍生物之製備顯 示於反應圖5。26與三氟丙酮酸乙酯27於氣化鈦（IV)存在 下，於適當溶劑諸如二氯甲烷反應，接著使用還原劑諸如 10 氰基硼氫化鈉還原獲得三氟甲基甲基酯28。例如使用氫化 鋰鋁，酯28進一步還原成為醇29，接著如先前於反應圖1所 述環化，獲得三氟甲基衍生物30。 37 200815428 反應圖5 ο \ I) f3c^co2ch3 nd 27 nh2 Ti〇v)a,溶劑 2)還原 Χκ 26 Λ cf3 λ H c〇2CH3 28
還原 R R 6 9F3 R:Cl3CO或 .OH 咪唑
f3g 29 30 π号唾衍生物之製備顯示於反應圖6。加熱經適當取代之 务基演甲基甲酮1與醯胺諸如甲醯胺’獲得1。坐32。32與鹼 5 如貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉於THF反應，接著添加峨，獲得 2_峨π号σ坐33。34與氫化鈉反應，接著添加33，於i7〇°c加熱 2小時獲得噚唑35。 反應圖6
噻二唑衍生物之製備顯示於反應圖7。經適當取代之脉 36與三氣甲烷亞磺醯氣於鹼諸如三乙基胺存在下及適當溶 劑諸如二氯甲烷反應，獲得經5-氯取代之噻二唑37。37與 胺38於約125°C之升溫加熱獲得噻二唑39。然後噻二唑39如 先前於反應圖1所述環化成為40 ° 38 200815428
反應圖7
另一種導入芳基之方法顯示於反應圖8。三氟甲烷磺酸 酯41與經適當取代之芳基二羥基硼酸4 2於催化劑如肆（三 苯基膦)鈀(0)存在下，於含鹼溶劑反應，獲得43。 反應圖8
41
43 QB(〇H)2 42 催化劑 驗，溶劑 噻吩衍生物之製備顯示於反應圖9。特別，2,4_二溴噻 吩44與胺34於碘化銅（I)存在下，於溶劑諸如二噚咄含有胺 10 鹼及碳酸铯，於約110°C之升溫反應，獲得2-經取代之-4-溴噻吩45。45與經適當取代之芳基二羥基硼酸42以如反應 圖8所述之類似方式反應，獲得噻吩46。 39 200815428 反應圖9
III.化合物之用法 也提供含有一種或多種此處所述之化合物及藥學上可 5 接受之載劑或賦形劑之藥學組成物。於一個實施例中，治 療方法包括對哺乳動物投予治療有效量之一種或多種如此 處所述化合物作為黃體酮受體調節劑。 化合物可組合一種或多種藥學上可接受之載劑或賦形 劑，例如溶劑、稀釋劑等。較佳化合物係調配成藉任一種 10 途徑包括例如經皮、經黏膜（鼻内、經頰、經陰道）、經口、 經腸道外等遞送至一個體。多種適當遞送裝置可用於此等 遞送途徑，包括但非限於錠劑、橢圓錠、膠囊劑、凝膠錠、 分散性散劑、粒劑、懸浮液劑、注射用溶液劑、經皮貼片、 局部乳膏或膠漿劑及陰道環等。 15 於製備此處所述組成物時，化合物可與固體載劑、液 體載劑、輔劑、懸浮劑、糖漿劑及馳劑等中之一者或多者 組合，其選擇係依據活性成分之本質及期望投藥之特定形 式決定。 固體載劑包括但非限於澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶 40 200815428 纖維素、蔗糖及高嶺土。 液體載劑包括但非限於無菌水、二甲亞颯(DMSO)、聚 乙二醇類、非離子性界面活性劑及食用油類諸如玉米油、 花生油及芝麻油。 5 輔劑包括但非限於繞味劑、著色劑、保藏劑及抗氧化 劑，例如維生素E、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯(BHT)及丁 基化羥基茴香醚(BHA)。 於一個實施例中，化合物可組合懸浮劑，包括約0.05% 至約5%懸浮劑。 ίο 於另一實施例中，化合物可組合例如含有約10%至約 50%糖之糖漿劑。 於又一實施例中，化合物可組合含有例如約20%至約 50%乙醇之酏劑。 當調配供經口遞送時，化合物可呈錠劑、膠囊劑、橢 15 圓錠、凝膠錠、分散性散劑、粒劑或懸浮劑等劑型。由容 易製備與容易投藥觀點，一種特佳藥學組成物為固體組成 物，特別為錠劑及硬填充膠囊劑或液體填充膠囊劑。 化合物也可呈溶液劑、懸浮劑、分散劑等經腸道外或 經腹内投藥。此等藥學製劑可含有例如約25%至約90%化合 20 物於載劑之組合。較佳，藥學製劑含有約5%至約60%重量 比化合物。於一個實施例中，化合物係呈溶液劑或懸浮液 劑投予，其中該等化合物係呈自由態鹼或藥理上可接受之 鹽存在，於水中製備適合混合界面活性劑諸如經基丙基纖 維素。於另一實施例中，含有化合物之溶液劑或懸浮液劑 41 200815428 可含有約㈣％絲5%_劑料祕介質。 例中，化合物係呈分散液劑奸，可 〃貫知 及其於油類之混合物中製備。 、/ 、聚乙二醇類 適^共注射用之藥物劑型包括無菌水性溶 水性分散液劑及供臨時製備無岐射 ^、、囷 10 用分散液劑用之無菌散劑。總而言之，劑型二:=射 且必須流體至容易注射的程度。咖於製造及儲存條7下 必須穩定，且必須可保藏對抗微生物諸如細菌及直菌: 染作用。注射劑型中所使用之_可為溶劑或分散介^ 有例如水、乙醇(例如甘油、丙二醇及㈣聚乙 及 當混合物及植物油。 ^ 化合物也可透過陰道環投藥。較 平乂1主陰道％的使用係依 據化合物之投藥週期包括28天週期計時。但陰道環可塞入 較長或較短時間週期。例如參考美國專㈣5,9二，3^ 15 6，126,958·’及6，125,850 (併入此處以供參考)有關有用之陰 道環配方。 化合物也可透過經皮貼片遞送。較佳經皮貼片之使用 Μ週期長度計’包括28天_。_片可留在原位經歷 較長或較短之時間週期。 2〇 卩合物可用於避孕、激素補充治療、及良性及惡性腫 瘤病之祕及/或簡等方法；週_關症狀；類纖維瘤包 括子宮肌瘤；平滑肌瘤；子宮内獏異位；良性攝護腺肥大; 子呂内膜、卵巢、礼房、大腸、攝護腺、腦垂腺之癌瘤及 _、腦膜瘤及其它激素依賴型腫瘤；痛經；功能異常性 42 200815428 子宮出血；經前症候群及經前煩躁症；及用於誘導停經。 本黃體_受體調節劑之額外用途包括牲畜發情期之料 化。於一個實施例中，腫瘤病為激素依賴型腫瘤病。v 週期相關症狀」係指與女性月經週期相關聯之精神 5症狀(例如情緒改變、激躁易怒、焦慮不安、注意力不集中、 或性欲減低)及肉體症狀(例如月經困難、乳房壓痛、腫服、 倦怠或渴望飲食）。週期相關症狀包括但非限於月經困難及 中度至重度週期相關症狀。 當用於此等目的時，化合物可組合其它藥劑，以及可 10彼此組合投藥。此等藥劑包括但非限於黃體激素、抗黃體 激素、雌激素'抗雌激素、選擇性雌激素受體調節劑（serms) 4。η體激素包括但非限於塔納普吉（ta卿r〇get)、左新吉 崔新σ崔（norSestrel)、迪索吉崔（desogestrel)、3-酮基迪 索吉崔、諾瑞辛中（norethindr〇ne)、吉斯托定(gest〇dene)、 15諾瑞辛中乙酸鹽、新吉提麥（norgestimate)、歐沙特隆 (osaterone)、賽普洛特隆(Cypr〇ter〇ne)乙酸鹽、奇美吉斯東 (tdmegestone)、迪諾吉斯（dien〇gest)、多派瑞諾 (drospirenone)、諾美吉斯卓(n〇megestr〇1)、（17_去乙醯基） 新吉提麥。雌激素包括但非限於低乙基雌二醇。此處所述 20化合物可與一種或多種此等藥劑組合，與一種或多種此等 藥劑一起遞送，於一種或多種此等藥劑之前遞送，或於^ 種或多種此等藥劑之後遞送。 接受治療之病人或個體為哺乳動物個體典型為雌性。 較佳該個體為人類。但如此處使用，雌性包括非人哺乳動 43 200815428 物例如牛或牲畜、馬、緒、家畜等。 化合物之有效劑量將依據所使用之特定化合物、投藥 模式及接受治療的病情嚴重程度而異。但大致上，當化人 物係於約〇·5毫克/千克至約5〇〇毫克/千克動物體重，約^毫 5克/千克至約400毫克/千克，約5毫克/千克至約3〇〇毫克/千 克，約10毫克/千克至約250毫克/千克，約50毫克/千克至約 200毫克/千克，或約1〇〇毫克/千克至約150毫克/千克之每曰 劑量投藥時，可獲得滿意效果。用於大型哺乳動物，麴每 曰劑量係由約1毫克至100毫克。於一個實施例中，總每曰 1〇劑量係由約2毫克至80毫克。此種投藥計畫可調整來提供最 佳療效。舉例言之，每日可投予數個平分劑量，或劑量可 依治療情況急迫性指示而成比例地降低。 如前述，化合物可透過陰道環投予。於一實施例中， 陰道環插入陰道内，留在原位3週。於第4週，取出陰道環， 15來月經。次週，塞入一個新的陰道環且又佩戴3週直到下一 個月經週期。於另一個實施例中，陰道環係每週塞入，連 續更換3週。經過1週未塞陰道環後，塞入新的陰道環開始 一段新療程。於又另一個實施例中，陰道環可塞入較長或 較短時間週期。 20 此外，前述經皮貼片係透過適當黏著劑而施用於皮膚 上’留在原位至少1週。於一實施例中，經皮貼片留在原位 1週’每週更換貼片共計3週。於另一個實施例中，經皮貼 片留在原位2週。於又一實施例中，經皮貼片留在原位3週。 於弟4週’未黏貼貼片而來月經。下一週施用新貼片佩戴而 44 200815428 開始一個新療程。於又另_ 更短時間。 冑_中’貼片可黏貼更長或 當供避孕使用時，該方法典型包括遞送含化合物之每 日劑量單位連續28天^育 物之母 合物連㈣心、 女佳該方法包括遞送化 有攻旦或夫^ , *週期，接著為連續1至7日並未遞送 個體IS 量之化合物。較佳，未遞送有效量至 :!:=曰週期可能涉及遞送第二期⑴曰的每曰劑 Γ::=Γ受:安慰劑。另外，於此「安慰劑週 10 15 20 辛nj #何讀务化合物視可與黃體激 素抗頁體激素、雌激素或其組合组合投予。 天個實施例中’該方法包括遞送化合物連續2i 期門了者#未遞送有效量之化合物。任選地，於此7天 之安対/达弟—期7個每日劑量單位之口服藥學上可接受 激争二合要可與切崎、抗黃體激素、雌 激素、抗雌《、卿M或其組合组合投予。 接著Μ實’財法包括連續遞送化合物23天， 得者為5天未遞送有效哥 可遞送第二期5個— 任選地，於此5天期間， 慰劑。化人物ρ母日劑置車位之口服藥學上可接受之安 抗雌、數/ 可與黃體較、抗黃舰素、雌激素、 抗雌激素、SERM或其組合組合投予。 天，接㈣中’該方法包括遞送化合物連續25 期間，可者二未ί送有效量之化合物。任選地’於此3天 之^ 個每日劑量單位之口服藥學上可接受 慰劑。化合物視需要可與黃體激素、抗黃體激素、雌 45 200815428 激素、抗雌激素、SERM或其組合組合投予。 於另-個實施财，該方法包㈣送化合物連續Η 天，接著Μ天未遞送有效量之化合物。任選地，可遞送第 二期1個每日劑量單位之口服藥學上可接受之安慰劑。化合 物視需要可與黃體激素、抗黃體激素、雌激素、抗雖激 SERM或其組合組合投予。 ” 10 15 20 其餘各天’其中並未投予抗黃體激素、黃體激素或雖激素； 其中第一期、第二期及第三期之總每曰劑量單位係等於28。 於又另一個實施例中，一種避孕方法包括對育齡婦女 *於另-個實施例中，-種避孕方法包括對育齡婦女連 縯28天投予：⑷第一期由14至24個每日劑量單位之助孕 劑，其助孕活性係等於約35微克至約刚微克左新吉崔；⑻ 第二期由1至11個每日劑量單位，於由約2毫克至％毫克每 曰劑量單位之此處所述化合物；及(c)任選地，第三期每曰 劑量單位之口服及藥學上可接受之安慰劑經歷連續烈天之 連續28天投予：（a)第一期由14至24個每曰劑量單位之此處 所述化合物；（b)第二期由1至11個每日劑量單位之抗雌黃體 激素；及(c)任選地，第三期每日劑量單位之口服及藥學上 可接受之安慰劑經歷連續28天之其餘各天，其中並未投予 抗黃體激素、黃體激素、雌激素、抗雌激素或SERM ;其中 第一期、第二期及第三期之總每日劑量單位係等於28。 於又另一個實施例中，提供一種避孕方法，包括對育 齡婦女連續28天投予：（a)第一期由14至24個每日劑量單值 之助孕劑，其助孕活性係等於約35微克至約1〇〇微克左新吉 46 200815428 崔，（^)第二期由1至11個每曰劑量單位，於由約2毫克至5〇 毫克每日劑量單位之此處所述化合物；及(c)任選地，第三 期每日劑量單位之口服及藥學上衧接受之安慰劑經歷連續 28天之其餘各天，其中並未投予抗黃體激素、黃體激素或 雌激素，其中第一期、第二期及第二期之總每曰劑量單位 係等於28。
於另一個實施例中，提供一種避孕方法，包括對育齡 婦女連續28天投予：（a)第一期由14至24個每日劑量單位之 此處所述化合物；（b)第二期由⑴⑽每日劑量單位之抗雌 10黃體激素；及(c)任選地，第三期每曰劑量單位之口服及藥 學上可接受之安慰劑經歷連續28天之其餘各天，其中並未 投予抗黃體激素 ' 黃體較、雌激素、抗雌崎細rm ; 其中第-期、第二期及第三期之總每日劑量單位係等於Μ。 也提供投藥計晝使用之藥學調配物之套件組或包裝。 15較佳套件組含有-種❹種此處所述化合物。 較佳供用於套件組，化合物係調配供期望之遞送載媒 劑及遞送麵。舉财之，化合物可触供經口遞送、缺 ▲腸道外遞送、經陰道遞送、經皮遞送或經频遞送，錢 20 套件組較佳為含㈣日„以其取狀順序排列之 包裝(例如泡胞罩板包裝）。 於此處所述之各投藥計畫及套件組中，較佳投 中之各種藥學活性成分之每日劑量於其投藥之射 y。賴了峨序 予，第一期之後循序接著為任選的各期，包姉何第二期 47 200815428 及第三期。為了輔助遵照各項投藥計畫，也較佳套件組中 含有對週期中之最後數曰所述之安慰劑。更佳各組合包或 各套件組含有對28天週期的每天都有指標之藥學上可接受 之包裝，包括有標示之泡胞罩板包裝、刻度盤式配藥器或 5 技藝界已知之其它包裝。 此等投藥計畫可經調整來提供最佳治療反應。例如， 各種成分之數個平分劑量可每日投藥，或依治療情況的急 迫性可成比例地增減劑量。於此處說明中，述及每日劑量 單位也包括於期望週期之每天可投予之分割單位。 10 於一實施例中，套件組係設計供經歷28天週期每曰經 口投藥’較佳係每日-次經口投藥，且組織成於28天週期 的每天服用單一口服配方或口服配方的組合。較佳各套件 組包括於規定之每日口服之錠劑；較佳每一口服錠含有適 用之組合每日劑量。舉例言之，一個套件組含有21至27個 15每日劑量單位之有效量化合物，任選地，1至7個每日劑量 單位之安慰劑及其它適當成分，例如包括使用指南。 於另一個實施例中，套件組係設計成透過陰道環每週 或每月投藥經歷28天週期。較佳，此種套件組含有每月週 期所需各個陰道環之個別包裝，亦即丨至3個包裝，及其它 20 適當成分例如包括使用指南。 於又個實施例中，套件組係設計成透過經皮貼片每 週或每月投藥經歷28天週期。較佳，此種套件組含有每月 週期所需各個經皮貼片之個別包裝，亦即1至3個包裝，及 其它適當成分例如包括使用指南。 48 200815428 於又另一個實施例中，套件組係設計成經腸道外遞送 化合物。此種套件組典型係設計成居家遞送，包括針筒、 注射器、及其它適當包裝及使用指南。 於又另一個實施例中，套件組含有呈凝膠配方或乳膏 5配方之化口物。任選地，套件組包括適當包裝諸如管子成 其它容器、施用器及/或使用指南。 於又一實施例中，套件組包括（a)第一期14至24個每曰 ^里單位之助孕劑，其助孕活性係等於約35微克至約150微 克左新σ崔’（b)第二期由m個每日劑量單位之此處所述 化0物’及(C)第二期每日劑量單位之口服及藥學上可接受 之安么，其中於該第一期、第二期及第三期之每曰劑量 單位之總數係等於28。 於又另-實施例中，套件組包括⑻第—期14至24個每 曰劑ϊ早位之此處所述化合物；（b)第二期由⑴⑽每日劑 里單位之抗汽體激素化合物；及⑷第三期每日劑量單位之 口服及藥學上可接受之安慰劑；其中於該第—期、第二期 及第三期之每日劑量單位之總數係等於28。 下列實施例僅供舉例說明之用而非意圖囿限本發明。 實例 唑啶-2_酮 步驟1 :硫氰酸2-(4-溴苯基)-2,基乙酯 2,4’_二溴苯乙酮(56·08克，〇·20莫耳)及硫氰酸鉀(21.57 克，0.22莫耳)於1升絕對乙醇之混合物於氮下於室溫攪拌$ 49 200815428 小時。反應添加至2升水，混合物於室溫攪拌2小時。存在 之固體藉過濾收集，以水、冰冷乙醇、己烷清洗，然後於 高度真空下乾燥，獲得硫氰酸2-(4-溴苯基）-2-酮基乙酯 (50.39克，98%)呈白色固體，mp 148_149〇c。 5步驟2 : 2_溴溴苯基)-ΐ，3·噻唑 於前一步驟製備之硫氰酸2_(4_溴苯基）_2_酮基乙酯 (5.12克’ 20.0毫莫耳)於3〇毫升3〇%溴化氫於乙酸之懸浮液 於氮下於室溫攪拌7小時。黃色懸浮液倒入200毫升1Ν NaOH中（放熱），混合物於室溫攪拌17小時。存在之固體藉 10過濾收集，以水、冰冷乙醇、己烷洗滌，然後於高度真空 下乾燥，獲得2-溴-4-(4-溴苯基)-1,3•噻唑(5.36克，84%)， 呈淺黃色固體，mp 117-119°C ; MS (ES) m/z 318/320/322 [M+H]+。 步驟3 : (2R)-2-{[4-(4-漠苯基)_1，3_噻唑-2-基]胺基}丙小醇 15 於别一步驟製備之2- >臭-4-(4-漠苯基）-1，3-σ塞0坐（3.00 克，9.41毫莫耳)與(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(2.20毫升，28.3毫 莫耳）之混合物於氮下於150°C攪拌11.5小時。產物溶解於 20%曱醇-二氣甲烷，以5% NaHC03萃取。有機層經分離， 水層以20%甲醇-二氣甲烷萃取3次。組合萃取物經乾燥（無 2〇 水硫酸鎂），過濾，於減壓下去除溶劑，獲得3.08克黃色殘 餘物。殘餘物於500克矽氧凝膠(230-400網眼）上使用1 : i 二氣曱烷-己烷至二氯甲烷作為洗提劑純化來去除起始物 料及非極性雜質，然後使用30%乙酸乙酯-二氣甲烷，獲得 (2R)-2-{[4-(4-溴苯基）·1，3-噻唑-2-基]胺基}丙-1-醇（2 〇9 50 200815428 克，71%)，呈黃色油，MS (ES) m/z 313.0 [M+H]+。 步驟4 ·· (4R)-3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基>4-曱基-l，3-呤 唾0定-2-_ 三光氣(2·62克，8.82毫莫耳)於60毫升二氣甲烷於氮下 5 於冰浴溫度以1.75小時時間逐滴添加至於前一步驟製備之 - (2R)_2-{[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]胺基}丙 _1_ 醇乂 2.3〇 克，7.33毫莫耳)及Ν,Ν-二異丙基乙基胺於125毫升二氯甲烷 之溶液。於添加後，反應於冰浴溫度攪拌3.5小時。移開冰 $ 浴，持續攪拌15小時。反應以2>111(：1萃取，脫水（無水硫酸 10 鎂），過濾及於減壓下去除溶劑，獲得2.81克黃色固體。固 體於500克矽氧凝膠(230-400網眼）上使用30%二氣甲烷-己 烷至二氯甲烷作為洗提劑純化，獲得標題化合物(2·〇7克， 83%)，呈白色固體，mp 197_199°C ; MS (ES) m/z 339.0 [M+H]+ ; CnHuBrT^C^S之分析計算值：C，46·03 ; H，3.27 ; 15 N，8.26。實測值：C，45.80 ; H，3.13 ; N，8.16。 - 實例2 : 4-{2-[(4R)-4-甲基-2_酮基-1，3-嘮唑啶_3_基]嚷 ( 唑-4-基}苄腈 實例1步驟4製備之(4R)-3-[4-(4-溴苯基w，3_„塞唑-2_ 基]-4-甲基-1,3·^号嗤σ定-2-_(1·36克，4.01毫莫耳)及氰化辞 2〇 (283.4克’ 2.41毫莫耳)於35毫升無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺之 混合物經除氣，置於氮氣氣氛下。添加肆(三苯基膦)把(〇)， 混合物再度除氣及置於氮氣氣氛下。然後混合物於12〇°c|| 拌1.5小時。冷卻至室溫後，反應分溶於乙酸乙酯及水。有 機層經分離，以2NNaOH萃取一次，以水萃取5次，脫水（無 51 200815428 水硫酸鎂），過濾及於減壓下去除溶劑，獲得1.30克褐色固 體。固體於500克矽氧凝膠(230-400網眼)上，使用70%二氯 甲烷_己烷至5%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗提劑純化，獲得 標題化合物（1.03克，91%)，呈白色固體，mp 227-228°C ; 5 MS (ES) m/z 286 [M+H]+ ; ChHuNWA · 〇·〇3 CH2C12之分 析計算值：C，58.54 ; H，3.87 ; N，14.60。實測值：c，58·41 ; H，3.82 ; N，14.40。 實例3 : (4S)_3_[4_(4-溴苯基)-l，3H2_基]冰甲基 唑啶-2-酮 10步驟1 : (2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基}丙_丨_醇 實例1步驟2製備之2-溴-4-(4-溴笨基m，3_噻唑（1〇1 克，3.16毫莫耳)及(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(738微升，9 48毫 莫耳)之混合物於150°C於氮下攪拌丨小時。冷卻至室溫後， 固體攝取於二氯曱烷，於赫萊(Horizon)快閃收集器（拜堤公 15司（Bi〇tage) FLASH 40+卡匣）上，使用10%乙酸乙酯_二氣甲 烧至40%乙酸乙|旨_二氯甲烧之線性梯度作為洗提劑純化。 較高極性洗提分經分離獲得(2S)_2_{[4_(4_溴苯基-噻唑 -2-基]胺基}丙小醇⑷5毫克，42%)，呈黃色油；Ms(Es)m/z 313.0 [M+H]+。 20步驟2 · (4S)-3-[4-(4-溴苯基)]，3_噻唑·2_基]·4·甲基丨3噚 吐^定-2-酮 以實例1步驟4所述之相同方式 以前一步驟所製備之 (2S)-2-{[4-(4-溴苯基）4,3-噻唑 (2R)-2-{[4-(4-溴苯基)·13_嘍唑_2基]胺基}丙 基]胺基}丙-1-醇置換 _1_醇，殘餘物 52 200815428 於赫萊快閃收集器（拜堤公司FLASH 25+卡匣）上，使用30% 二氣甲烷_己烷-50%二氯甲烷-己烷之線性梯度作為洗提劑 純化，獲得標題化合物(284毫克，71%)，呈白色固體；mp 196-198°C ; MS (ES) m/z 339.0 [M+H]+。CnHuBri^C^S之 5 分析計算值：C，46.03 ; H，3·27; N，8.26。實測值：C，47.06 ; H，3·39 ; N，7·90。 實例4: 4-{2-[(4S)-4_ 甲基-2_酮基_l，3-g峻咬-3-基]-1，3_°塞°坐 -4-基}节腈 以實例2所述相同方式，以實例3步驟2所製備之 10 (4S)-3-[4-(4·溴苯基)-1，3·σ塞唾 _2_基]-4-甲基-1，3-σ号 σ坐 σ定 酮置換(4尺)-3_[4-(4-溴苯基)-1，3-°塞唾-2-基]_4_甲基-1，3-。号 唑啶-2-酮，殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤公司fLASH 25+ 卡匣）上，使用5%乙酸乙酯_己烷至1〇〇〇/0乙酸乙酯之線性梯 度純化，獲得標題化合物（14.7毫克，73%)，呈白色固體； 15 mp 205-207〇C » MS (ES) m/z 286 [M+H]+ 〇 實例5 : 3_[4-(4-溴苯基)-1,3-°塞唑_2-基]-4,4_二曱基^^十坐 °定-2 -嗣 步驟1 : 2-{[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基卜2-甲基丙_1_醇 實例1步驟2製備之2-溴-4-(4-溴苯基）_丨，3_嚷嗤（4 〇1 20克，12·6毫）及2_胺基_2_曱基-1-丙醇(3.6毫升，37·7毫莫耳） 之混合物於氮下於15(TC攪拌4.5小時。加入額外3·6毫升 (37.7毫莫耳)2-胺基_2_甲基-1-丙醇，混合物於氮下於15〇。〇 撲摔52小時。反應溶解於20%甲醇_二氯甲烷及以5% NaHC〇3萃取。有機層經分離，水層以2〇%甲醇_二氣甲烧萃 53 200815428 取3次。組合萃取物經脫水（無水硫酸鎂），過濾，於減壓下 去除>谷劑獲付4.30克褐色油。油於5〇〇克碎氧凝膠(230-400 網眼)上，使用1%乙酸乙酯-二氣甲烷至8%乙酸乙酯-二氣甲 烷作為洗提劑純化，獲得2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基] 5 胺基}-2-甲基丙-1-醇（1·41克，34°/〇)，呈黃色固體，mp 151-153°C ; MS (ESI) m/z 327/329 [M+H]+。 步驟2 : 3-[4-(4->臭苯基)-1，3-σ塞嗤-2基]-4,4-二甲基σ坐 〇定-2 -酉同 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟製備之 10 2_{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}-2-甲基丙-1-醇置換 (2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基]胺基}丙小醇，獲得 1.74克黃色固體。固體於300克矽氧凝膠(230-400網眼)上， 使用2:1二氣甲烷：己烷作為洗提劑純化，獲得標題化合物 (1.24克，84%)，呈白色固體，mp 165-167°C ; MS (ES) m/z 15 353.0 [M+H]+。C14H13BrN202S之分析計算值·· C，47.60 ; H， 3.71 ; N，7.93。實測值：C，47.70 ; H，3·24 ; N，7.79。 實例6 : 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-l，3-噻唑 -4-基]节腈 以實例2所述相同方式，以實例5步驟2所製備之3-[4-(4-20溴苯基）-1，3-噻唑-2-基M，4-二甲基-1，3-崎嗤咬-2-酮置換 (4R)-3-[4-(4-溴苯基)·1，3-噻唑-2-基]_4-甲基唑啶-2-酮，獲得824毫克褐色固體。固體於250克矽氧凝膠(230-400 網眼）上，使用1:1二氯甲烷：己烷至2 : 1二氣甲烧-己烧作 為洗提劑純化，獲得標題化合物（593毫克，79%)，呈白色 54 200815428 固體，mp 183-185 °C ; MS (ES) m/z 300·1 [M+H]+。 C15H13N302S之分析計算值：C，60.19 ; H，4·38 ; N，14.04。 實測值：C，60.05 ; H，4.15 ; N，14.03。 實例7 : (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基H-乙基-1，3-噚 5 唑啶-2_酮 • 步驟1 : (2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}丁小醇 實例1步驟2製備之2-溴-4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑（5·01 克，15.7毫莫耳)及(S)-(+)-2-胺基-1-丁醇(4.45毫升，47.1毫 ( 莫耳）之混合物於150°C於氮下攪拌12·5小時。冷卻至室溫 10 後，反應溶解於20%甲醇-二氯甲烷，以5% NaHC〇3萃取。 有機層經分離，水層以20%甲醇-二氯甲烷萃取3次。組合萃 取物經脫水（無水硫酸鎮），過遽及於減壓下去除溶劑，獲得 5.40克黃色油。油於500克矽氧凝膠(230-400網眼)上，使用 5%乙酸乙g旨·二氯甲烧至4〇%乙酸乙S旨·二氣甲烧作為洗提 15 劑純化，獲得(2S)-2-丨[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基]胺基}丁 •1-醇(4.22克，82%)，呈黃色油，mp 91-93°C ; MS (ES) m/z i ； 326.9 [M+H]+。 步驟2 : (4S)_3-[4-(4_溴苯基)-1，3-嚷°坐-2-基]-4_乙基-1，3_4 唑啶-2-酮 20 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 (2S)-2-{[4_(4-溴笨基）_丨，3_嘆唑-2-基]胺基} 丁-1·醇置換 (2R)-2-{[4_(4-溴苯基塞唆-2-基]胺基}丙_1_醇，獲得 4·68克黃色固體。固體於5〇〇克矽氧凝膠(230_400網眼)上， 使用二氣甲垸作為洗提劑純化，獲得標題化合物(3.83克， 55 200815428 91%)，呈白色固體，mp 138-140°C ; MS (ES) m/z 352.8 [M+H]+。C14H13Br*N202S之分析計算值：C，47.60 ; H，3.71 ; N，7.93。實測值：C，47.35 ; H，3.50 ; N，7.79。 實例8:4-{2-[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶·3·基]-1，3-噻唑 5 -4-基}苄腈 以實例2所述相同方式，以實例7步驟2所製備之 酮置換(4幻-3-[4-(4-漠苯基)_1，3_0塞唾_2_基]-4-甲基-1，3-4 唾唆_2-_，獲得2.05克綠色固體。固體於5〇〇克石夕氧凝膠 10 (230-400網眼)上，使用70%二氣甲烷·己烷至ι〇〇〇/0二氯甲烷 作為洗提劑純化，獲得標題化合物（1·59克，91%)，呈白色 固體，mp 173-175°C ; MS (ES) m/z 300.0 [Μ+Η]+。 實例9 : (4R)_3_[4-(4_溴苯基)_1，3_嘍ϋ坐_2_基]_4·乙基_i，3“号 u坐u定_2-酉同 15步驟1 : (2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}丁_1·醇 R-2-胺基丁醇(2.88克，32.4毫莫耳）及2-溴-4-(4-溴苯 基)-u塞峻(3.45克，10.8毫莫耳）之混合物於丨6〇它加熱I?小 時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳 酸氫鈉溶液洗滌，脫水(無水硫酸鎂）及蒸發。殘餘物藉矽氧 20凝膠管柱層析術（乙酸乙酯：己烷，1 : 3)純化，獲得 (2R)-2-{[4-(4·漠苯基塞唑丨基]胺基} 丁 ^•醇（2 8〇 克’ 79%) ’其未經進一步純化即供使用。 步驟2 : (4R)_3-[4-(4-漠苯基H，3+坐基]_4_乙基_13巧 σ圭11 定-2-_ 56 200815428 前一步驟所製備之(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基}丁小醇(2.80克，8.56毫莫耳）及三乙基胺（1〇·5毫 升’ 60毫莫耳)於無水二氯曱烧(75毫升)於氮氣氣氛下冷卻 至〇°C。然後逐滴加入三光氣(5.90克，20毫莫耳)於無水二 5 氣曱烷(25毫升）。16小時後，混合物以水洗滌及脫水（無水 硫酸錢）。粗產物由乙鍵再結晶’獲得（4R)-3-[4-(4-演苯 基)·1，3-噻唑-2-基]冰乙基-1，3-哼唑啶-2-酮（1.46克，4.1毫莫 耳）。mp 134-135。(： ； [a]D25=-46° (c=0.0107 克/毫升， DMSO) ; MS (ES) m/z 353.0 ; HPLC純度 100%於210-370奈 10 米，1〇·8分鐘；1〇〇〇/。於270奈米，10.8分鐘；愛提拉(Xterra) RP18管柱，3.5微米，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分鐘， 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷 10分 鐘，維持4分鐘。C14H13BrN202S之分析計算值：C，47.60 ; H，3.71 ; Ν，7·93。實測值：C，47·45 ; Η，3·43 ; N，7.74。 15 實例丨〇 : 4-{2-[(4R)-4-乙基-2-酮基-1，3-嘮唑啶-3-基]-1,3-噻 唑-4-基}苄腈 於實例9步驟2所製備之(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑 -2-基]-4-乙基-i，3-嘮唑啶-2-酮（1.46克，4.13毫莫耳)於無水 DMF (15毫升）之溶液内，於氮下添加氰化辞(〇 266克，2.27 20宅莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(〇) (150毫克），混合物加熱至145 C。於1小時後，混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，然 後以水、食鹽水洗滌，脫水(無水硫酸鈉)及蒸發。殘餘物藉 矽氧凝膠管柱層析術（乙酸乙酯：己烷，梯度洗提)純化，獲 得標題化合物(0.67克，54%)，mp 153-157°C，MS m/z 300 57 200815428 [M+H]+。ANLC 100%於210-370奈米，9.5分鐘；100%於240 奈米，9.5分鐘，愛提拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫 米管柱，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 5 實例11 : (4S)_3-[4-(4-溴苯基)-5-氟_1，3_噻唑-2-基]-4-乙基 -l，3-g唾咬-2-酮 瑟雷氟試劑(2.2125克，6.25毫莫耳)於250毫升乙腈於氮 氣氣氛下以1·5小時時間於室溫逐滴添加至實例7步驟2所 製備之(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑·2_基Η-乙基-1，3-噚 10 唾啶-2-酮(2.0015克，5.67毫莫耳)於250毫升乙腈。添加後， 反應於室溫攪拌21·5小時。反應於減壓下濃縮去除乙腈。 殘餘物分溶於二氯甲烷及2Ν HC1。有機層經分離，水層以 二氯甲烷萃取3次。組合萃取物經脫水(無水硫酸鎂），過濾， 於減壓下去除溶劑，獲得2.11克黃褐色泡沫體。泡沫體於8〇〇 15 克矽氧凝膠（230-400網眼）上，使用50%二氯甲烷-己烷至 iooq/。二氯甲烷作為洗提劑純化，獲得標題化合物(914.8毫 克，44%)，呈白色固體，mp 105-107°C ; MS (ES) m/z 370.9 [M+H]+; C14H12BrFN202S之分析計算值：C，45·30 ; H，3 % ; N，7.55。實測值：C，45.53 ; H，3·09 ; N，7.37。 實例 12 · 4-{2-[(4S)-4-乙基-2_綱基-1，3-σ号 σ坐咬_3·基]_5_ 氣 -1，3-噻唑-4-基}苄腈 以實例11所述相同方式，且以實例8所製備之 4>"{2-[(48)-4-乙基-2-嗣基-1，3-11号唾°定_3-基]-1，3-°塞嗤-4-基} 节腈置換(4S)_3-[4-(4-溴苯基）·1，3·噻唑-2-基]-4-乙基-1，3- 58 200815428 哼唑啶_2_酮，獲得標題化合物（521.5毫克，32%)，呈固體， mp 157-159°C ; MS (ES) m/z 317.9 [M+H]+ ; C15H12FN302S 之分析計算值：C，56.77 ; H，3.81 ; N，13.24。實測值：C, 56.63 ; H，3·12 ; N，12.93。 5 貫例 13 · (4S)-3-[4_(4_>臭苯基)-5 -氣-1，3-°塞σ坐-2-基]_4_ 乙基 -1，3-哼唑啶-2-酮 步驟1 · (2S)-2 -{[4-(4 ->臭苯基)-5 -氣-1，3-α塞哇-2-基]胺基} 丁 -1-醇 Ν-氣丁二醯亞胺（975.0毫克，7.30毫莫耳）於50毫升二 10 氯甲烷之溶液於氮下於室溫以45分鐘時間逐滴添加至實例 7步驟1所製備之(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑_2_基]胺基} 丁-1-醇(2.1611克，6.60毫莫耳)於50毫升二氯甲烷之溶液。 於添加後，反應於室溫攪拌3小時。反應直接倒入矽氧凝膠 管柱(230-400網眼）上。管柱以5%乙酸乙酯-二氯甲烷至15% 15 乙酸乙S旨-二氯甲烧洗提’獲得(2S)-2-{[4-(4->臭苯基)-5-氣 1，3·噻唑-2-基]胺基}丁-1-醇（1.5371克，64%)，呈黃色泡沫 體，MS (ES) m/z 358.8 [Μ+Η]+。 步驟2 : (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-5-氯-1，3-噻唑-2-基]·4-乙基 -1,3-嘮唑啶-2-酮 20 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟製備之 (2S)-2-{[4-(4- >臭苯基）-5 -氣-1，3-σ塞唾-2-基]胺基} 丁-l -醉 (1.4708克，4.07毫莫耳）置換(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑 -2-基]胺基}丙-1-醇，獲得1.87克黃色固體。固體於400克矽 氧凝膠(230-400網眼）上，使用50%二氯甲烷-己烷至60%二 59 200815428 氣曱烧-己燒作為洗提劑純化，獲得標題化合物（10806克， 68%)，呈白色固體，mp 137_139cc ; MS (ES) m/z 386 9 [M+H]+ ; C14H12BrClN202S之分析計算值：c，43.37 ; H， 3·12 ; N，7.23。實測值：c，43.53 ; Η，2·74 ; N，7.17。 5 貫例 Μ · 4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-_基_1，3巧哇咬-3-基]· 1，3-噻唑-4-基}苄腈 以實例2所述相同方式，以實例13步驟2所製備之 (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氣-1，3-噻唑-2·基]_4_ 乙基·1，3-嘮唑 啶-2·酮（823.9毫克，2.13毫莫耳）置換（4R)_3-[4-(4-溴苯 10基)-1，3-嗔唑-2-基]-4-甲基-l，3-噚唑啶_2_酮，獲得821.1毫克 η色固體。固體於400克石夕氧凝膠(230-400網眼）上，使用 70%二氣甲烷_己烷至100〇/〇二氣甲烷作為洗提劑純化。由管 柱分離主要成分，獲得標題化合物（55〇·4毫克，77%)，呈 白色固體，mp 157-159°C ; MS (ES) m/z 333·9 [Μ+Η]+。 15 C15H12C1N302S之分析計算值·· c，53·97 ; Η，3·62 ; Ν，12·59。 實測值·· C，53.89 ; Η，3·26 ; Ν，12.44。 貝例15 · 4·(4·氰基本基)-2-[(4S)-4-乙基2-_基-1，3-口夸口坐口定 -3-基]-1，3-噻唑-5-甲腈 以實例2所述相同方式，以實例13步驟2所製備之 20 (4S)-3-[4-(4-溴笨基)-5-氣-i，3H2-基]-4-乙基-1，3-十坐 咬·2-_(823·9毫克，2·13毫莫耳）置換（4Κ)·3_[4_(4_溴苯 基)-1，3·嘆哇-2基]-4-甲基-ΐ，3-4唑啶_2_嗣，獲得8211毫克 黃色固體。固體於400克矽氧凝膠(23〇-4〇〇網眼）上，使用 70%一氣甲烧己烧至1〇〇0/〇二氣甲烧作為洗提劑純化。由管 60 200815428 柱分離次要成分，獲得標題化合物(65.9毫克，10%)，呈白 色固體 ’ mp 201-203°C ; MS (ES) m/z 324.9 [Μ+Η]+。 C16H12N4〇2S之分析計算值：c，59·25 ; H，3·73 ; N，17.27。 實測值：C，59.05 ; Η，3·10 ; N，16.83。 5 只例 16 · (4R)-3-[4-(3-漠苯基）-l，3_嘆唾-2-基]-4-甲基-l，3_ 噚唑啶_2-酮 步驟1 ··硫氰酸2_(3_溴苯基)-2_酮基乙酯 2,3’_二溴苯乙酮（13·5436克，48.7毫莫耳)及硫氰酸鉀酯 (5·2125克’ 53.6毫莫耳)於200毫升絕對乙醇之混合物於氮下 10於室溫攪拌5.5小時。反應添加至600毫升水，混合物於室 狐撹拌2小時。存在之固體藉過濾收集，以水、冰冷乙醇、 己烧/月洗，然後於咼度真空下乾燥，獲得硫氰酸2_(3_漠苯 基)-2•酮基乙酯（11.5591克，93%)呈白色固體，mp 91_93它； MS (ES) m/z 253.8 [M+H]+。 15 步驟2 : 2-溴-4·(3-溴苯基)-l，3-噻唑 於前一步驟製備之硫氰酸2_(3_溴苯基）_2_酮基乙酯 (10.9075克，42.6毫莫耳)於64毫升30%溴化氫於乙酸之懸浮 液於氮下於至溫攪拌17小時。黃色懸浮液倒入5〇〇毫升1N NaOH中（放熱），混合物於室溫攪拌21小時。存在之固體藉 20過濾收集，以水、冰冷乙醇、己烷洗滌，然後於高度真空 下乾燥，獲得2-溴-4-(3_溴苯基）_丨，3_噻唑（113〇69克， 83%)，呈貫色固體，mp 88-90°C ; MS (ES) m/z 317.9 [M+H]+。 步驟3 ·· (2R)-2_{[4-(3,苯基H，3_嘴唑_2_基]胺基}丙小醇 61 200815428 以貫例1步驟3所述之相同方式，以前一步驟製備之2_ 溴冰(3·溴苯基)-1，3_噻唑（1.0490克，3 29毫莫耳）置換2·漠 -4-(4-溴苯基)-13-噻唑，獲得1〇292克褐色油。油於赫萊快 閃收集器（拜堤公司FLASH 40+卡匣）上，使用5%乙酸乙西旨_ 5 一氯甲烷至30%乙酸乙酯·二氯曱烷之線性梯度作為洗提 劑’獲付(2R)_2_{[4_(3·溴苯基 醇（799.0 ¾ 克 ’ 78¾) ’呈褐色油，MS (ES) m/z 313.0 [M+H]+。 步驟4 : (4R)-3-[4_(3-溴苯基)-i，3-嘍唑-2·基]-4-甲基_l，3-噚 10 嗤咬-2-_ 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 (2R)-2-{[4-(3-溴苯基)_1，3-噻唑_2_基]胺基丨丙—丨-醇^^二毫 克，2.31毫莫耳）置換(2R)_2_{[4_(4·溴苯基)-1，3-噻唑_2_基] 胺基}丙-1_醇，獲得908.9毫克黃色固體。固體於赫萊快閃 15收集器（拜堤公3FLASii 40+卡匣）上，使用3〇〇/0二氯甲烷_ 己烷至70%二氯曱烷-己烷之線性梯度作為洗提劑純化，呈 白色固體，mp 126-128°C ; MS (ES) m/z 339/341 [Μ+ΗΓ。 Ci3HuBrN202S · 0·04 CH2C12之分析計算值：c，45·72 ; H， 3·26 ’ Ν，8·18。實測值· c，45.79 ; Η，2_48 ; Ν, 8·05。 20 實例 17 : 342-[(4R)·4-甲基-2-酮基-ΐ，3-噚唑啶_3·基]_ι，3_噻 σ坐-4-基}节骑 以實例2所述之相同方式，以實例16步驟4製備之 (4R)-3-[4-(3_溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-呤唑啶-2- 酮(464.3毫克，1.37毫莫耳）置換(4R)-3_[4_(4_溴苯基 62 200815428 唑-2-基]-4-曱基-1，3-噚唑啶_2_酮，獲得447·2毫克褐色固 體。固體於赫萊快閃收集器（拜堤公司FLASH 40+卡匣）上， 使用70%二氯甲烷-己烷至1〇〇%二氯甲烷之線性梯度作為 洗提劑純化，獲得標題化合物，呈白色固體，mp 187_189 5 °C ; MS (ES) m/z 286.0 [M+H]+。ChHuNsOJ之分析計算 ’ 值：C，58·93 ; Η，3·89 ; N，14.73。實測值：C，58.66 ; H，3.60 ; Ν，14.54。 實例18 : 3-[4_(3_溴笨基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-哼 f ϋ坐咬-2-酮 10步驟1 : 2-{[4-(3-溴苯基)-ΐ，3-噻唑_2_基]胺基卜2-甲基丙-1-醇 實例16步驟2製備之2-溴-4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑(605.0 毫克，1.90毫莫耳）及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(5.0毫升，52.4 毫莫耳）之混合物於安里斯（Emrys)最佳化器（〇ptimizer)微 波爐反應裔内於200 C加熱2·5小時。反應分溶於乙酸乙商旨 15及水。乙酸乙酯層經分離，以水洗4次，脫水（無水硫酸錢）， ， 於減壓下去除溶劑，獲得581.2毫克褐色油。固體於赫萊快 ι·： 閃收集器（拜堤公司FLASH 40+卡匣）上，使用5%乙酸乙酯- 二氯曱烷至10%乙酸乙酯-二氯甲烷之線性梯度作為洗提劑 純化’獲得2-{[4-(3-溴苯基)_1，3H2-基]胺基卜2-甲基丙 20 -1-醇（120.9毫克，19%)，呈黃褐色固體，mp ; MS (ESI) m/z 327/329 [Μ+Η]+。 步驟2 : 3-[4-(3·漠苯基)-1，3-σ塞唾-2-基]-4,4-二甲基·ι，3_崎吐 啶-2-酮 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 63 200815428 2-{[4-(3_溴苯基)]，3·噻唑_2_基]胺基}_2甲基丙小醇（91 5 毫克’ 0.280毫莫耳）置換(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-嘍唑-2- 基]胺基}丙_1_醇，獲得107·8毫克黃褐色固體。固體於赫萊 快閃收集器（拜堤公司FLASH 25+卡H)上，使用50%二氯甲 5焼^己烧至80%二氣曱烷_己烷之線性梯度作為洗提劑純化 獲得標題化合物（83.5毫克，84%)，呈白色固體，mp 142-144 °C ; MS (ES) m/z 352.9 [M+H]+。C14H13BrN202S之分析計算 值：C，47.60 ; H，3·71 ; N，7.93。實測值：C，47.75 ; H，3.77 ; N，7.7卜 l〇實例19:4-[2-(4,4_二乙基-2-酮基-l，3』f唑啶-3-基)-l，3-喀唑 -4-基]苄腈 步驟1 : 2-[(二苯基亞甲基)胺基]_2_乙基丁酸乙酯 武（三甲基矽烷基)醯胺鉀（15.02克，75.3毫莫耳)於80毫 升無水四氫呋喃之溶液於氮下以3〇分鐘時間於乾冰_丙酮 15 溫度逐滴添加SN_(二苯基亞甲基）甘胺酸乙酯（ι8·34克， 68.6毫莫耳)於3〇〇毫升無水四氫呋喃之溶液。於添加後，反 應於乾冰-丙酮溫度攪拌1小時。以2分鐘時間添加碘乙烷 (6.60毫升，82·5毫莫耳）。移開冷卻浴及持續攪拌3.5小時。 反應冷卻至乾冰-丙酮溫度。貳（三甲基矽烷基）醯胺鉀（15.02 20克，75·3毫莫耳)於100毫升無水四氫呋喃之溶液以30分鐘時 間逐滴添加。於添加後，反應於乾冰-丙酮溫度攪拌1小時。 以2分鐘時間添加碘乙烷(6·60毫升，82.5毫莫耳）。移開冷卻 浴’反應攪拌17小時。反應於減壓下濃縮，去除大部分四 氫咬喃。殘餘物分溶於二氣甲烷及水。有機層經分離，水 64 200815428 層以二氣曱烷萃取3次。組合萃取物以飽和氣化鈉洗滌，脫 水（無水硫酸鎂），過濾及於減壓下去除溶劑，獲得2-[(二苯 基亞甲基）胺基]_2_乙基丁酸乙酯（21.50克，97%)，呈黃色 油，MS (ESI) m/z 324 [M+H]+。 5 步驟2 · 2-胺基-2-乙基丁酸乙酉旨 前一步驟所製備之2-[(二苯基亞甲基）胺基]-2-乙基丁 酸乙酯（20.79克，64.3毫莫耳)於200毫升乙醚之溶液於氮下 冷卻至冰浴溫度。以45分鐘時間逐滴添加in HC1 (96毫升， 96.0毫莫耳）。於添加後，移開冰浴，持續攪拌15小時。乙 10醚層經分離，水層以50毫升二氯甲烷萃取2次。二氣甲烷萃 取物以40毫升2N HC1萃取2次。水層經組合及於減壓下濃縮 獲得油。油攝取於200毫升飽和碳酸氫鈉及攪拌30分鐘。然 後水層以二氯甲烷萃取5次。有機萃取物經脫水（無水硫酸 鎂）’過濾’於減壓下去除溶劑，獲得2_胺基-2-乙基丁酸乙 15自曰（9.3799克’ 92%)，呈黃色液體。 步驟3 : 2-胺基_2_乙基丁-丨-醇 於前一步驟製備之2-胺基乙基丁酸乙酯（9.0256克， 56.7毫莫耳）於150毫升無水乙醚之溶液於氮下添加至氫化 鋰鋁（10.78克，284毫莫耳)於3〇〇毫升無水乙醚之懸浮液。 2〇添加係以可維持溫和回流之速率進行（1·5小時）。於添加 後，反應於室溫攪拌15小時。反應冷卻至冰浴溫度。逐滴 加水（14笔升）’接著逐滴添加14毫升Na〇H，然後添加42毫 升水。移開冷卻浴及持續攪拌2小時。反應經過濾，固體以 乙醚清洗。組合乙醚濾液經脫水（無水硫酸鎂），過濾，於減 65 200815428 壓下去除溶劑，獲得2-胺基-2-乙基丁小醇（6.5330克， 98%)，呈黃色油，MS (El) m/z 118.1233 [M+H]+。 步驟4:N-({[1-乙基小(經基甲基）丙基]胺基丨硫羰基）苄醯胺 異硫氰酸苯甲醯(4.28毫升，31.8毫莫耳)於氮下添加至 5前一步驟製備之2-胺基-2-乙基丁-1-醇(3.7315克，31.8毫莫 耳），於100毫升無水四氫呋喃之溶液（添加時放熱於添加 後’反應回流2.5小時。冷卻至室溫後，加入10〇毫升己烷。 藉過濾收集所形成之固體，於減壓下乾燥，獲得^^({[^乙 基-i-(私基甲基）丙基]胺基}硫羰基）苄醯胺（7 1406克， 10 80%)，呈白色固體。mp 161-163°C ; MS (ESI) m/z 281 [M+H]+ 〇 步驟5 : N-[l-乙基·丨_(羥基甲基）丙基]硫脲 前一步驟製備之N-({[1-乙基-1-(羥基曱基）丙基]胺基} 硫羰基）苄醯胺(6·8779克，24·5毫莫耳)及1M u〇H (29·4毫 15升29·4毫莫耳）於2〇〇毫升四氫呋喃加200毫升甲醇加100 耄升水之溶液於氮下於室溫攪拌21小時。反應於減壓下收 亦來移除大。ρ分四氫呋喃和曱醇。所存在之固體藉過濾收 集及於減壓下乾無’獲得叫丨·乙基小(經基曱基)丙基]硫脲 (2·9228克 ’ 68%)，呈白色固體，mp 148-15rc ; MS (ESI) m/z 20 177 [M+H]+ 〇 步驟6 · 4·(2·{[1-乙基]_(經基甲基）丙基]胺基嗔唑冬 基）节腈 月’J 一步驟製傷之Ν-[μ乙基(羥基甲基）丙基]硫脲 (1.5047克，8.54毫莫耳)及2_溴_4，_氰基_苯乙酮（1 91〇9克， 66 200815428 8.53¾莫耳)於loo毫升絕對乙醇之溶液於氮下回流4小時。 於減壓下去除溶劑獲得黃色固體。固體溶解於1〇0/〇甲醇_二 氣甲烧’以5% NaHC〇3萃取。有機層經分離，水層以1〇% 甲醇-二氣曱烧萃取3次。組合有機萃取物經脫水(無水硫酸 5鎂），過濾及於減壓下去除溶劑，獲得2_46克黃色泡沫體。 泡沫體於300克矽氧凝膠(230-400網眼)上，使用1〇%乙酸乙 酯-二氣甲烷作為洗提劑純化，獲得4-(2-{[1-乙基_1_(經基甲 基）丙基]胺基}·1，3-噻唑-4-基）节腈(2_2236克，87%)，呈黃 色固體，mp 118-120°C ; MS (ES) m/z 302.1 [Μ+Η]+。 10步驟7 : 4-[2-(4,4-二乙基_2•酮基·1，3“号唑啶-3_基)-1，3-嗔峻 -4-基]节骑 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟製備之 4-(2-{[1-乙基_1-(經基甲基）丙基]胺基}_ι，3-嗔唾基）节猜 (1.9527克，6.48毫莫耳）置換(2R)-2-{[4-(4-漠苯基)-1，3-噻唑 15 -2-基]胺基}丙-l-醇’獲得2.1824克黃色固體。固體於3〇〇克 矽氧凝膠(230-400網眼）上，使用二氯曱院作為洗提劑純 化，獲得標題化合物（2.0424克，93%)，呈白色固體，mp 145-147〇C ； MS (ESI) m/z 328 [M+H]+ 〇 C17H17N302S · 0.12 CH2C12之分析計算值·· C，60.91 ; H，5.15 ; N，12.45。實測 20 值：C, 61.19 ; H，5.28 ; N，12.55。 實例20 : (4R)-3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4_丙基-1，3- σ夸tj坐咬-2-嗣 步驟1 : (2R)-2_{[4-(4·溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基}戊-1-醇 實例1步驟2製備之2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(2.9克， 67 200815428 9·09毫莫耳)與叫(_)_2_胺基戊醇(2·82克，27·2毫莫耳)之混 合物於氮下於15GC攪拌18小時。冷卻至室溫後，殘餘物攝 取於二氣甲烷，施加至拜堤FLASH 4〇+卡匣，讓二氯甲烷 蒸發。樣本上之殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 40+ 5卡匣）上，使用5%乙酸乙醋-己烧至1〇〇%乙酸乙醋之線性梯 度純化，獲得(2R)_2娘(4_漠苯基H，3m基]胺基}丙 -1-醇(2.56克，83%)，呈黃色固體，mp 63_65ΐ ; Ms (ESI) m/z 341 [M+H]+ 〇 步驟2 : (4R)-3-[4-(4-演苯基)-i，3-嘆唾基]-4-丙基-l，3-g 10 唑变-2-酮 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 (2R)-2-{[4-(4-溴苯基)+3-噻唑-2-基]胺基}戊_1_醇(2.4688 克，7.23¾莫耳）置換(2R)_2-{[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基] 胺基}丙-1_醇，獲得褐色殘餘物。殘餘物攝取於二氣甲烧， 15施加至拜40+卡匣，讓二氣甲烷蒸發。樣本上之 殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 40+卡匣）上，使用 5%乙酸乙酯-己烷至ι00%乙酸乙酯之線性梯度純化，獲得 標題化合物(2.172克，84%)，呈白色固體，呵114-116°C ; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+。C15H15BrN202S之分析計算值： 2〇 C，49.06 ; H，4.12 ; N，7.63。實測值：C，49_13 ; η，3·91 ·， N，7·57。 實例21 : 4-{2-[(4R)-2-酮基-4-丙基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈 以實例2所述之相同方式，以實例2〇步驟2所製備之 200815428 (4R).3-[4_(4 姻基)·13 鲁2_ 基]_4 丙基 1,3 今坐 η 酮(1.3016克’ 3.54毫莫耳)置換叫3 [4侧苯基❿塞 f 10 。坐-2-基H·甲基細定韻，獲得褐色固體。固體攝 祕-乳曱烧，施加至拜堤FL細偷相，讓二氯甲燒 洛發。樣本上之殘餘物於赫萊快閃收集器（拜肌趣鲁 卡E)上，使用5%乙酸乙8旨_己烧細％乙酸乙g旨之線性梯 度純化，獲得標題化合物(765毫克，69%)，呈白色固體， mp 131-13JC ； MS (ESI) m/z 314.0 [M+H]+ 〇 C16H15N302S 之分析計算值：c, 61.32 ; H，4 82 ; N，13 4l。實測值：c， 61.28 ; H，4·60 ; N，13.34。 實例22 : (4S)-3-[4-(4_演苯基)-1，3-噻唑_2·基Μ·丙基-I，3_g 唑啶-2-酮 步驟1 · (2S)_2_{[4-(4_漠苯基从3』塞唾_2_基]胺基}戊·卜醇 以實例20步驟1所述之相同方式，且以（s)_(_)_2_胺基_ 15戊醇(2·81克，27·2毫莫耳）置換(RM+2-胺基_戊醇，獲得 (2S)_2-{[4_(4-溴苯基）·ι，3·噻唑-2·基]胺基}戊 _ι_ 醇（2·48
克 ’ 8〇%)，呈黃色固體，mp 61-63°C ; MS (ESI) m/z 341 [M+H]、 步驟2 : (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噚 20 唑啶-2-酮 以實例20步驟2所述相同方式，且以前一步驟所製備之 (2S)_2-{[4-(4-溴苯基)-i，3-噻唑-2-基]胺基}戊-1·醇(2.4克， 7·03毫莫耳）置換(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)_1，3_噻唑-2-基]胺基} 戊醇，獲得標題化合物(2.223克，84%)，呈白色固體， 69 200815428 mp 116-118°C ; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+ ; C15H15BrN2〇2S 之分析計算值：C，49.06 ; Η, 4·12 ; N，7.63。實測值：c， 49.14 ; H，3·92 ; N，7.53。 實例23:4_2-[(4S)_2_酮基-4-丙基-1，3-哼唑啶·3_基]-1，3-噻唑 5 -4-基}苄腈 以實例21所述方式，且以實例22步驟2所製備之 酮（801.9毫克，2·18毫莫耳）置換(4R)-3_[4-(4-溴苯基)-i，3- σ塞唾-2-基]-4-甲基-1，3-4唾唆-2-闺，獲得標題化合物(456 10 毫克，67%)，呈白色固體，mp 132-135°C ;MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+。C16H15N302S之分析計算值：c，61.32 ; H，4·82 ; N，13.41。實測值：C，61.34 ; H，4·66 ; N，13.35。 實例24 : 4-[4-(4_溴苯基)_1，3·噻唑_2-基]·6_噚-4_吖螺[2 4] 庚烷-5-酮 15 步驟1 : 1，1-環丙烷二羧酸一乙酯 IN NaOH (275毫升，275毫莫耳)於室溫於氮氣氣氛下 逐滴添加至u-環丙烧二羧酸二乙酷（513121克，奶毫莫耳） 於400毫升絕對乙醇之溶液。於添加後，讓反應於室溫授掉 隔夜。反應於減壓下濃縮，去除大部分乙醇。殘餘物分溶 2〇於水及喊。水層經分離，以醚萃取，以2N肥酸化，以醚 萃取4次。組合萃取物經脫水(無水硫酸鎂），於減壓下去除 溶劑獲得黃色油。油溶解於二氣甲院，脫水(硫 及於減壓下去除溶劑，獲得W : (39.8275克，91%)，呈黃色油。 乙酉曰 70 200815428 步驟2 · 1-[[(1，1-一甲基乙氧基)魏基]胺基]環丙烧魏酸乙酉旨 三乙基胺(29.82毫升，214毫莫耳)於室溫於氮下逐滴添 加至前一步驟所製備之1，1-環丙烷二羧酸一乙酯（31.518 克，199毫莫耳)及二苯基磷醯疊氮(47.4毫升，219毫莫耳） 5 於毫升第三丁醇之混合物。於添加後，反應回流5小時。 反應於減壓下濃縮。殘餘物攝取於乙酸乙酯，各以5%檸檬 酸、飽和碳酸氫納及飽和氣化鈉萃取3次。乙酸乙酯層經脫 水(無水硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得1_[[(1，1_二甲 基乙氧基）羰基]胺基]環丙烷羧酸乙酯（41.3931克，91%)， 10 呈黃色油，MS (ES) m/z 130.0 [M+H-tBoc]。 步驟3 : 1-乙氧幾基環丙基-氣化鈹 氣化氫於乙酸乙酯（20毫升）之飽和溶液於室溫於氮下 添加至前一步驟所製備之1_[[(1，1_二甲基乙氧基條基]胺基] 環丙烧羧酸乙酯（10.07克，43·9毫莫耳)於20毫升乙酸乙酯之 15 溶液。於添加後，反應於室溫攪拌1小時。存在之固體藉過 濾收集，以乙酸乙酯清洗，於減壓下乾燥，獲得卜乙氧羰 基-環丙基-氣化銨，呈白色固體。 步驟4 : 1-{[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基}環丙烷羧酸乙酯 二乙基胺(3.1毫升，22.3毫莫耳)於氮下添加至實例1步 20驟1所製備之硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-|同基乙酯（5.2024克， 20.3耄莫耳）及前一步驟所製備之丨_乙氧羰基_環丙基-氯化 銨(3.7001克，22.3毫莫耳)於400毫升絕對乙醇之混合物。於 添加後，反應於65它攪拌4日。反應於減壓下濃縮去除乙 醇。殘餘物攝取於二氣甲烷，施加至拜25+卡匣， 71 200815428 讓二氯甲烧蒸發。樣本上之殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤 FLASH 25+询上’使用5%乙酸乙醋-己烧至麵乙酸乙 醋之線性梯度純化，獲得丨1(4·絲基H，3K2-基] 蝴環丙職酸“⑽克，36%)，呈淺黃色固體，呵 5 152-154〇C ; MS m/z 367。 步驟5 · (l-{[4_(4”臭苯基h，3Hl基]胺基》環丙基）甲醇 前一步驟製備之11(4_演笨基M，3·嚷嗤·2·基]胺基} 環丙烧魏乙醋⑽克，10·6毫莫耳)於％毫升無水四氮吱 喃之溶液於冰浴溫度於氮下逐滴添加至氮化裡糾〇〇克， 10 26.3$莫耳)於20宅升無水四氫吱喃之懸浮液。於添加後， 移開冷部冷，持續鮮！小時。緩慢加水毫升)至反應，接 著添加1毫升15%Na0H然後添加3毫升水。於添加後，反應 攪拌1小時。反應以乙酸乙酯稀釋，通過西來特(cdi⑹試劑 過濾。濾液以水萃取2次，脫水（無水硫酸鎂），過濾及於減 5壓下去除溶劑獲得殘餘粗產物。殘餘物攝取於二氯甲烷， ^加至拜堤FLASH 40+卡匡，讓二氣甲烧蒸發。樣本上之 殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 40+卡匣）上，使用 5/〇乙酸乙酯_己烷至1〇〇%乙酸乙酯之線性梯度純化，獲得 漠笨基l·1，3-噻唑_2·基]胺基}環丙基）甲醇(0.4867 20 古 見 ’ 14。/〇)，呈白色固體，mpl29_131t： ; MSm/z 324.9。 步驟6 · 4_[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑_2_基]-6_嘮-4-吁螺[2.4]庚 燒》_5_ _ 於前一步驟所製備之（1-{[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基] 胺基}環丙基）甲醇(0.7598克，2.34毫莫耳)及15毫升無水乙 72 200815428
腈之混合物經超音波震盪處理丨分鐘，然後於渦旋攪拌器上 攪拌2分鐘。於所得溶液内，添加羰基二咪唑(〇·5683克，3.5 *莫耳），混合物再度超音波震盪丨分鐘及於渦旋攪拌器上 攪拌2分鐘。所得溶液於安里斯最佳化器微波爐内於165t 5加熱2〇分鐘。冷卻至室溫後時，開始形成晶體。藉過濾收 集晶體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物分溶於二氣甲烷及2N HC1。有機層經分離，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾 及於減壓下濃縮。所得材料與先前分離之結晶材料組合， 獲得標題化合物(607.9毫克，75〇/。），呈白色固體，mp 2〇1-2〇2 10 °C ； MS (ESI) m/z 351 〇 HRMS ： C14HnBrN202S + H 算值· 350.97973 ;實測值··（ESI，[m+H]+)，350.9806。 實例25 : 4-[2-(5·酮基-6+4-吖螺[2·4]庚-4-基)-i，3_噻唑_4_ 基]苄腈 以實例2所述之相同方式，以前一步驟所製備之4_[4_(4_ U漠苯基)-1，3·嚷哇-2-基]如号-4-叮螺[2.4]庚院_5,(272 8毫 克，0.776毫莫耳）置換（4R)_3_[4_…溴苯基H，3_噻唑-2一 基]-4-甲基-1，3-嘮唑啶_2_酮，獲得固體。固體攝取於二氯甲 烧，施加至拜堤FLASH 25+卡£，讓二氯甲燒蒸發。樣本 上之殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 25+卡匣）上，使 用5%乙酸乙醋-己烧至100%乙酸乙醋之線性梯度純化，獲 得標題化合物（173.5毫克，75%)，呈白色固體，邮219^ °C ; MS (ES) m/z 297·9。Ci5huN3〇2S之分析計算值·· & 6〇·59，· H，3.73，· N，14.13。實測值·· C，6〇·38 ; H，:i2 ; n，’ 13.90。 ’ · ’ ’ 73 200815428 實例26 : 5K4·溴苯基Μ，3·噻唑-2-基]-7-噚_5_吖螺[3.4] 辛燒 步驟1 : 1·{[4-(4-溴苯基噻唑_2_基]胺基丨環丁烷羧酸乙酯 二乙基胺(3.30毫升，23.7毫莫耳)於氮下添加至實例i 5步驟1所製備之硫氰酸2-(4-溴苯基)-2_酮基乙酯（5.50克， 21·6^莫耳）及^胺基環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽（4_24克，23.6 元莫耳）於130¾升絕對乙醇之混合物。然後混合物於68艺 攪拌隔夜。反應於減壓下濃縮去除乙醇。殘餘物分溶於乙 酸乙酯及水。水層藉添加2N NaOH調整為鹼性。有機層經 1〇分離，以水洗2次，脫水(硫酸鎂），過濾及於減壓下去除溶 劑。殘餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 4〇+卡匣）上，使 用45%二氯甲烷於己烷至1〇〇%二氯甲烷之線性梯度作為洗 提劑純化，獲得1-{[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑_2_基]胺基}環丙 烧羧酸乙酯（1.0克，12%)，呈褐色油，MS (ESI) m/z 381 15 [M+H]+。 步驟2 : (1-{[4_(4_溴苯基)_ι，3·嘆唑_2_基]胺基丨環丁基）甲醇 氫化鋰鋁(290毫克，7.6毫莫耳)於冰浴溫度於氮下分成 數份添加至前一步驟所製備之1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}環丁烷羧酸乙酯（990毫克，2·6毫莫耳)於15毫升四 2〇 氫呋喃之溶液。於添加後，反應於冰浴溫度攪拌3小時。逐 滴加水(290微升），接著添加290微升15% NaOH然後添加 870微升水。於添加後，反應授拌40分鐘。反應通過西來特 試劑過渡，西來特試劑以乙酸乙酯洗條。濾液以水分溶。 有機層經分離，以水洗1次，以飽和氣化鈉洗1次，脫水(硫 74 200815428 酸鎂），過渡及於減壓下去除溶劑。殘餘·郷㈣㈣ 器（拜堤FLASH 40+卡£ )上，使用乙酸乙自旨於二氣甲烧之線 性梯度純化，獲得(1-{[4-(4·漠苯基h，3♦坐_2_基]胺基}環 丁基）甲醇(483¾克’ 55%)，呈淺黃色固體，Ms (ESI)— 5 339 [M+H]+。 步驟3 : 5-[4-(4-漠苯基)-i，3_嚷唑-2_基]_7_今_5_叮螺[3 4]辛 烷-6-酮 以實例i步驟4之相同方式’以前一步驟所製備之 #(423 6 1〇毫克’丨·25毫莫耳）置換(2R)-2-{[4-(4-溴笨基噻唑_2_ 基]胺基}丙-1-醇，獲得標題化合物(450毫克，99%)，呈白 色固體 ’ MS _) m/z 365 [M+H]+。Ci5Hi3随2〇2S之分析 計算值：C，49.33 ;H，3.59; Ν，7·67。實測值：c 49 26; Η，3·18 ; N，7.58。 b 實例27 : 4-[2-(6，基-7今5-丫螺[3.4]辛-5_&η，3·嘆唑 基]节腈 以實例2所述之相同方式，以實例％步驟3所製備之 5 [4-(4->臭苯基)-1，3-嚷。坐·2-基]·7吟4·叮螺[3.4]辛烧-6-酮 (410¾克，1.1¾莫耳）置換(4R)-3-[4-(4_溴苯基噻唑-2- 20基]|甲基-u-十坐咬_2,，獲得34〇毫克褐色固體。固體 於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 4〇+卡£)上，使用·二氯 甲垸於己烧至100%二氣甲烧之線性梯度洗提純化，獲得標 題化合物(238.2¾克，70%)，呈白色固體，MS (ESI) m/z 312 [m+h]。c16h13n3o2s之分析計算值：c，61·72; Η，4·21 ; 75 200815428 N，13.50。實測值：C，61.53 ; Η，4·65 ; N, 13.45。 實例28·39係以類似實例1所述之方式進行。於實例1步 驟3中，（R)-(-)-2-胺基-1-丙醇係以適當胺置換。於15〇。〇加 熱所需時間後，反應粗產物係以實例1步驟3或實例20步驟1 5所述之類似方式純化。然後純化後之產物以三光氣以實例1 步驟4所述之相同方式處理。粗產物可以類似實例1步驟4或 實例20步驟2所述方式純化。 實例28 : 3_[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑_2_基]-1，3-噚唑啶-2-酮 mp 197-199°C ; MS (ES) m/z 324.9 [M+H]+。 10 實例29 : 3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-嘮唑啶 -2-嗣 mp 156-157。。； MS (ESI) m/z 367 [M+H]+。 實例30 : 3-[4·(4-溴苯基)-1，3·噻唑-2-基]-4-丁基-1，3-哼唑啶 -2-酮 15 mp 153-155°C ; MS (ES) m/z 381.0 [M+H]+。 實例31 : 3-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5·甲基-1，3-哼唑啶 -2-西同 mp 191-193〇C ; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+ 〇 實例32 : 3_[4-(4-漠苯基)-1，3-°塞°坐-2-基]-5-乙基 20 -2-酮 mp 141-142〇C ; MS (ES) m/z 352.9 [M+H]+。 實例33 ·· 3-[4-(4-溴苯基)-1，3·噻唑-2-基]-1，3-哼吖吡-2-酮 mp 225-227°C ; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+。 實例34 : l-[4_(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-3-哼-1·吖螺[4·4] 76 200815428 壬烷-2-酮 mp 138-139〇C ; MS (ES) m/z 379.0 [M+H]+。 實例35 : (4R)_3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4-苯基-1，3-σ号唾咬_2_酮 5 mp 218-220°C ; MS (ES) m/z 401·0 [Μ+Η]+。 實例36 : (4R)-4-苄基-3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-1,3- $ σ坐咬_2_酮 mp 177-179°C ; MS m/z 415 [M+H]+。 實例37 : (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4_異丁基-1，3-10 崎嗤咬-2-酮 mp 144-146°C ; MS m/z 381 [M+H]+。 實例38 : 3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4-異丙基-1，3-噚唑 0定-2 -酿） mp 174-176°C ; MS (ES) m/z 366.9 [M+H]+。 15 實例39 : 3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-5,5-二甲基-1，3-噚 口丫 口山_2-酮 mp 169-171。(： ； MS (ESI) m/z 367 [M+H]+。 實例40-48係以類似實例2所述方式製備。反應產物可 以類似實例2或實例21所述方式純化。 20 實例40 : 4-[2-(2-酮基-4-丙基·1，3-哼唑啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苄腈 mp 132-134〇C ; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+。 實例41 : 4-[2-(5-曱基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-l，3-噻唑-4-基]苄腈 77 200815428 mp 214-216°C ; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+。 實例42 : 4-[2-(5-乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3_基)-1，3-噻唑-4-基]苄腈 mp 168-17CTC ; MS (ESI) m/z 300 [M+H]+。 5 貫例43 · 4·[2-(4-異丙基-2-嗣基-1，3-σ亏σ坐11定-3-基)-1，3-°塞σ坐 -4-基]节腈 mp 126-128〇C ; MS (ES) m/z 314.0 [Μ+Η]+。 實例44 : 4-{2-[(4R)-4-苄基_2_酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈 10 mp 174-176°c ; MS (ES) m/z 362.0 [Μ+Η]+。 實例45 : 4-{2-[(4R)-2-酮基-4-苯基-1，3-哼唑啶-3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈 mp 243-245〇C ; MS (ES) m/z 347.9 [Μ+Η]+。 實例46 : 4-{2-[(4S)-2-酮基_4_苯基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻 15 °坐-4-基}苄腈 mp 242-244〇C ； MS (ES) m/z 347.9 [M+H]+ ° 實例47 : 4·[2·(2-酮基-3-噚-1-吖螺[4.4]壬_1_基)-l，3-噻唑-4-基]苄腈 mp 196-198°C ;MS (ESI) m/z 326 [M+H]、C17H15N302S 20 之分析計算值：C，62.75 ; H，4.65 ; N，12.91。實測值：C， 61.53 ; Η, 4·48 ; N，12.38。 實例48 : 4·[2-(4_丁基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-l，3-噻唑-4_ 基]苄腈
mp 134-137°C ; MS (ESI) m/z 328 [M+H]+。C17H17N302S 78 200815428 之分析計算值：C，62.37 ; H，5.23 ; N，12.83。實測值·· c， 62.07 ; Η，4·61 ; N，12.68。 貝例49 · 3-[4-(4-溴苯基)-i，3_口塞口坐-2-基]-4-乙基·1，3-口号口坐口定 -2-酮 5步驟1 : 2-[4_(4·溴-苯基)-噻唑-2-基胺基]-丁-1-醇 實例1步驟2製備之2_溴_4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(604毫 克’ 2.37毫莫耳)及2_胺基小丁醇(5毫升)之混合物於微波照 射下加熱至2〇〇°C 30分鐘。然後冷卻至反應混合物倒入水 (125宅升）中，混合物激烈攪拌3〇分鐘。所得油狀懸浮液以 10乙®文乙鴨萃取，有機相以水(2χ125毫升)及食鹽水（125毫升) 洗務’脫水(無水硫酸鎂），過濾及於減壓下去除溶劑，獲得 育色固體(〇·78克）。使用〇〇/〇至2%甲醇於二氯甲烷之溶劑梯 度’藉急速層析術純化，獲得乳酪色固體，固體由乙醚/己 烧再結晶獲得2-[4-(4·溴苯基)-噻唑-2-基胺基]-丁-1-醇(405 15 宅克 ’ 65%)，呈乳酪色針晶；mp 94°C ; MS (ESI) m/z 325 [M-H]。C13H15BrN2OS之分析計算值：C，47.71 ; H，4.62 ; N，8·56 ° 實測值·· C，48.43 ; H，4·57 ; N，8.3卜 HRMS : Cl3Hl5BrN2OS + H+之計算值，327.01612 ;實測值(ESI， [M+H]+)，327.015。 20步驟2 ·· 3-[4-(4_溴苯基)-l，3-噻唑·2_基]-4-乙基-1，3-嶂唑啶 -2-酮 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟製備之 2_[M4臭-苯基）_噻唑基胺基]_ 丁小醇置換 (2R)_2'([4_(4_溴苯基)_1，3_噻唑-2-基]胺基}丙-1_醇，及使用 79 200815428 10%至20%乙酸乙酯於己烷之溶劑梯度藉急速層析術純 化，獲得標題化合物（155毫克，72%)，呈白色固體；mp 148.5 °C ; MS (ESI) m/z 353 [M+H]+。C14H13BrN202S之分析計算 值：C，47.60 ; H，3.71 ; N，7.93。實測值：C，47.25 ; H，3.64 ; 5 N，7.74。HRMS: C14H13BrN202S + H+之計算值，352.99538 ; 實測值(ESI，[M+H]+)，352.9939。 實例50 : 3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噚唑啶 步驟1 : 2-{[4_(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]胺基}丙-1-醇 10 以實例49步驟1所述之相同方式，以2-胺基-1-丙醇置換 2-胺基-1-丁醇，及經由使用〇〇/〇至2〇/〇甲醇於二氣甲烷之溶劑 梯度藉急速層析術純化，獲得2-{[4-(4_溴苯基)-1，3-嘍唑-2-基]胺基}丙-1·醇(495毫克，84%)，呈白色固體；mp 100-101 °C ; MS (ESI) m/z 313 [M+H]+。C12H13BrN2OS之分析計算 15 值：C，46.02 ; H，4·18 ; N，8.94。實測值：C，46.05 ; H，3·96 ; K 8·83。HRMS : C12H13BrN2OS H+之計算值，310.98592 ; 實测值(ESI，[M-Η]-)，310.9861。 步騍2 : 3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噚唑啶 2〇 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟製備之 2_{[4-(4-溴·苯基）-1，3-噻唑-2-基]胺基}丙-1-醇置換 (2R)-2-{[4_(4_溴苯基)-1,3·噻唑-2-基]胺基}丙小醇，及使用 至30%乙酸乙酯於己烷之溶劑梯度藉急速層析術純 化，獲得標題化合物（293毫克，64%)，呈白色固體；mp 80 200815428 189_190°C ; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+。CnHnBrKC^S之分 析計算值·· C，46.03 ; H，3.27 ; N，8.26。實測值·· C，45.83 ; H，3.25 ; N，8·07。HRMS : CuHuBrT^C^S + H+之計算值， 338.97973 ;實測值(ESI，[M+H]+)，338.9784。 5 實例51 · 4_[2-(4-甲基-2-酿|基-1，3-σ号嗤咬-3-基)·1，3-σ塞唾-4-基]苄腈 以實例2所述之相同方式，以實例50步驟2所製備之 3-[4-(4-漠苯基)-1，3-σ塞嗤-2-基]-4-甲基-1,3-4 σ坐咬-2-酮置 換(4R)-3_[4_(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噚唑啶 10 -2-酮，及使用10%至50%乙酸乙酯於己烷之溶劑梯度藉急 速層析術純化，獲得標題化合物(91毫克，86%)，呈白色固 體，mp 215-216°C ; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+。 之分析計算值：C，58.93 ; H，3_89 ; N，14.73。實測值：C， 57·68 ; H，3·66 ; N，14.24。HRMS ·· CmHuNsOJ + H+之計 15 算值，286.06502 ;實測值(ESI，[M+H]+)，286.0643。 貫例52: 3-[2-(4,4-二甲基-2-酉同基-1，3-。夸唾。定-3-基)-1，3-0塞唾 -4-基]苄腈 步驟1 :Ν-({[1-甲基-1-(羥基甲基）乙基]胺基}硫羰基）苄醯胺 以實例19步驟4所述之相同方式，以2-胺基-2-曱基1-丙 20醇置換2-胺基-2-乙基丁-1-醇，獲得N-({[1-甲基-1-(羥基甲 基）乙基]胺基}硫魏基）节醯胺（13.40克，100%)，呈灰白色 固體，mp 116-118°C，MS (ES) m/z 253 [M+H]+。 步驟2 : N-(2-經基-1，1_二甲基乙基)硫脲 於前一步驟所製備之N-({[1-甲基-1-(羥基甲基）乙基] 81 200815428
胺基丨硫碳基）苄醯胺（12.00克，47.6毫莫耳）及1M LiOH (57.1笔升’ 5λ1毫莫耳)於400毫升四氫呋喃加400毫升甲醇 加200笔升水之溶液於室溫於氮下攪拌16小時。反應於減壓 下/辰縮去除大部分四氫呋喃及甲醇。殘餘水層以20%甲醇 5於一氣曱燒萃取多次。組合萃取物經脫水(硫酸鎂），過濾及 於減壓下去除溶劑，獲得4.91克褐色固體。固體由乙酸乙 酉1再結晶獲得沁(2-羥基-l，i-二甲基乙基）硫脲(2·562克， 36%) ’ 呈白色固體，mp 127-129°C ; MS (ES) m/z 149 [M+H]、 10步驟3 : 3_{[2_(2·經基-u-二甲基乙基)胺基]{3-嘆唑_4_基} 苄腈 3<2•溴乙醯基）节腈（809.0毫克，3.61毫莫耳)於50毫升 絕對乙醇之懸浮液溫熱而溶解全部固體。添加前一步驟所 製備之N_(2_羥基_1，1-二甲基乙基)硫脲(534.4毫克，3.61毫 15莫耳反應於氮下回流4小時。反應於減壓下濃縮去除乙 醇’殘餘物溶解於10%甲醇於二氯甲烷，然後以5% NaHC03 萃取。水層經分離，以1〇0/〇甲醇於二氣甲烷萃取3次。組合 萃取物經脫水(硫酸鎂），於減壓下去除溶劑，獲得981.1毫 克黃色泡沫體。泡沫體於3〇〇克矽氧凝膠(230-400網眼)上， 20使用20%乙酸乙酯於二氣甲烷作為洗提劑純化，獲得 3-{2-[(2-羥基-l，i-二甲基乙基）胺基]-i，3-噻唑-4-基}苄腈 (854.0毫克，87%)，呈黃色固體，mp 124_126°C ; MS (ESI) m/z 274 [M+H]+ 〇 步驟4 : 3-[2-(4,4-二曱基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-l，3-噻唑 82 200815428 •4-基]节腈 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 3- {[2-(2-羥基·1，1·二甲基乙基)胺基]-噻唑·4_基）苄腈置 換(2R)-2-{[4-(4-漠苯基η々塞唾士基]胺基}丙小醇，獲得 5 911.5毫克淺黃㈣色固體。固體於3〇〇克石夕氧凝膠(23(μ〇〇網 眼）上，使用二氣甲燒作為洗提劑純化，冑得標題化合物 (783.2毫克，92%)，呈白色固體，mp 18Μ83^ ;MS ⑽） 300.0 [M+H]+。C15H13N302S之分析計算值：C，6〇19 ; H， f 4·38 ; N，14.04。實測值：c，6〇 u ; H，3 99 ; N，13 %。 10實例53 : 4-[2_(4,4-二乙基_2-酮基4,3-噚唑啶基氟 -1，3-噻唑-4-基]节腈 以實例11所述之相同方式，且以實例19步驟7所製備之 4- [2-(4,4-一 乙基-2-_基-1，3-口号11坐11定-3-基)-1，3-嚷唾-4-基]苄 腈置換(4S)_3-[4-(4_溴苯基）_1，3』塞唑·2_基]冰乙基义^口号 15唑啶_2_酮，獲得L1502克白色固體。固體於600克矽氧凝膠 - (230_400網眼）上，使用50%己烷於二氯甲烷至ι〇〇〇/0二氯甲 1 . 烷純化，獲得標題化合物(428.3毫克，28%)，呈白色固體，
mp 151-153°C ; MS (ESI) m/z 346 [M+H].。C17H16FN302S 之分析計算值：C，59.12 ; H，4·67 ; N，12.17。實測值：c， 20 59.22 ; H，4·62 ; N，12.20。 實例54 · 4_[2-(2-_基-1，3-苯并σ号α坐_3(211)基_1，3-°塞唾-4-基] 苄腈 步驟1 · 4-{2-[(2-經基苯基)胺基]-1，3-ϋ塞峻-4-基}节腈 2-溴-4’-氰基-苯乙酮（1.009克，4.50毫莫耳）懸浮於25毫 83 200815428 升絕對乙醇，混合物於氮下加熱至7(rc，此時固體溶解。 於70 C加入2-經基苯基硫脲(750.4毫克，4.46毫莫耳）。固體 顯然完全溶解，然後於數分鐘内，大量固體由反應中沉澱 出。然後混合物回流2小時。藉過濾收集固體，以絕對乙醇 5清洗及於減壓下乾燥，獲得4-{2-[(2-羥基苯基)胺基卜^—噻 唑-4_基}苄腈（ι·174克，89%)，呈綠白色固體，mp 278_28〇 °C ; MS (ES) m/z 291.8 [M-Η]·。 步驟2 : 4·[2-(2•酮基-1，3-苯并噚唑·3(2Η)基_1，3-噻唑_4-基] 苄腈 1〇 以實例1步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 4-{2·[(2-羥基苯基）胺基卜丨义嘍唑_4_基丨苄腈置換 (2R)-2-{[4-(4-溴苯基)_;ι,3_噻唑_2_基]胺基丨丙-丨-醇，殘餘物 於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 25+卡匣）上，使用己烷於二 氣甲烧之線性梯度作為洗提劑純化，獲得標題化合物(924.3 15 毫克 ’ 78%)，呈白色固體，mp 244-245°C ; MS m/z 320 [M-Η]-。 實例55 : 4-[5_氟-2_(5_酮基_6_噚_4_吖螺[2.4]庚-4_基)-1，3-噻 唑-4-基]苄腈 以貫例11所述之相同方式，且以實例25所製備之 20 4-[2-(5-酮基噚吖螺[2.4]庚-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苄腈 置換(4S)_3-[4-(4-演苯基噻唑_2•基]|乙基_丨，3·哼唑 唆-2-銅’獲得白色固體。固體於赫萊快閃收集器（拜堤 FLASH 40+卡g)上，使用己烷於二氣甲烷之線性梯度作為 洗提劑純化’獲得標題化合物（1〇21毫克，37%)，呈白色 84 200815428
固體，mp 222-224°C ; MS (APCI) m/z 316 ; C15H10FN3O2S 之分析計算值·· C，57.14 ; H，3.20 ; N，13.33。實測值：C， 56.69 ; H，2·83 ; N, ΐ3·〇4 〇 實例56 : 3·[4-(4-溴笨基)_5-甲基-1，3-嘆唑-2-基]-4,4-二甲基 5 -l，3-n号唾咬-2-酮 步驟1 ·· 2-{[4·(4-溴笨基)_5_甲基-1,3-噻唑-2-基]胺基I2-甲 基丙-1 -醇氫漠酸鹽 2,4’_二溴苯丙_(3.940克，13.5毫莫耳)及實例52步驟2 製備之Ν-(2_羥基-i，;u二甲基乙基)硫脲(2.000克，13.5毫莫 10耳）之混合物於80毫升絕對乙醇於氮下回流3小時。於減壓 下去除溶劑，獲得^{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基] 胺基}-2-曱基丙-1-醇氫溴酸鹽(5 717克，1〇〇%)，呈褐色油， MS (SEI) m/z 341。 步驟2 : 3-[4-(4-溴苯基)-5_甲基-it噻唑-2_基]_4,4_二甲基 15 唾咬 _2_ 酮 二異丙基乙基胺（10.0毫升，57·4毫莫耳)於氮下於室溫 添加至前一步驟所製備之2-{[4-(4-溴苯基)-5_甲基_u·噻唑 基]胺基卜2_甲基丙_1_醇氫溴酸鹽（5.2克，ι·2毫莫耳）與 120毫升二氣甲燒之混合物。形成白色固體。混合物冷卻^ 2〇冰浴溫度，以約2小時時間逐滴加入三光氣⑸克，u毫莫 耳)於60¾升二氯甲燒。於添加後，反應變均質。反鹿於、水 ，溫度攪拌約2小時，然後於室溫游隔夜。反應以:性氫 乳化納萃取，於減壓下去除溶劑獲得5·6克固體。 萊快閃收集器（拜堤FLASH 25卡幻上，使用36%二氯甲燒 85 200815428 於己烷至75%二氣甲烷於己烷之線性梯度純化，獲得標題 化合物(2_77克，63%)，呈白色固體，mp 175-176.5°C ; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+ ; C15H15BrN202S之分析計算值：C， 49·06; H，4·12; N，7.63。實測值：C，48.94; H，4·19 ; N，7.56。 5 實例57 : 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-5-甲基 -1，3·噻唑-4-基]苄腈 以實例2所述之相同方式，且以實例56步驟2所製備之 3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二曱基_1，3_噚唑 啶-2-酮置換（4R)_3-[4_(4-溴苯基）·1，3-噻唑-2-基]_4_甲基 10 -1，3-嘮唑啶-2-酮，獲得固體。固體於赫萊快閃收集器（拜堤 FLASH 25卡H)上，使用30%二氣甲烷於己烷至80%二氣甲 烷於己烷之線性梯度作為洗提劑純化，獲得標題化合物 (730毫克，70%)呈白色固體，mp 192.5-193°C ; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+。C16H15N302S之分析計算值：C，61.32 ; H， 15 4·82 ; N，13.4卜實測值：C，60.93 ; H，4.99 ; N，13.23。 實例58 ·· 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基·1，3-噚唑啶-3-基）_5_氟 -1，3·噻唑-4_基]苄腈 瑟雷氟試劑(2.042克，5.76毫莫耳)於250毫升乙腈於室 溫於氮下逐滴添加至實例6所製備之4-[2-(4,4-二甲基 20基-1，3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苄腈（1.566克，5.23毫莫 耳）於250毫升乙腈之溶液。於添加後，反應於室溫攪拌隔 夜。反應於減壓下濃縮去除乙腈。殘餘物分溶於乙酸乙醋 及水。有機層經分離，以水洗1次，於減壓下去除溶劑。殘 餘物於赫萊快閃收集器（拜堤FLASH 25卡匣）上，使用二氯 86 200815428 甲烷於己烷至之線性梯度作為，洗提劑純化，獲得標題化合 物(566.7毫克，34%)呈白色固體，mp 177_178°C ; MS (ESI) m/z 318 [M+H]+。C15H12BFN302S之分析計算值：C，56.77 ; H，3.81 ; N，13.24。實測值：C，56.53 ; H，3·91 ; N，13.12。 5 實例59 : 4-溴-5-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-嘮唑啶-3-基)-l，3-噻唑-4-基]噻吩_2-甲腈 步驟1 : 4-溴-5·(氯乙醯基)噻吩-2-甲腈 丁基鋰(2.5M於己烷類之溶液；14.5毫升，36.3毫莫耳） 於乾冰·丙酮溫度，於氮下以約5分鐘時間添加至4-溴-噻吩 10 -2·甲腈（5·95克，31.6毫莫耳)於300毫升無水四氫呋喃之溶 液。於添加後，反應於乾冰_丙酮溫度攪拌30分鐘。然後以 30分鐘時間逐滴加入2_氯小-甲氧基-Ν-甲基乙醯胺（4.80 克，32.7毫莫耳)於40毫升無水四氫吱喃。於添加後，反應 於乾冰-丙酮溫度攪拌4小時。加入6Μ HC1 (36毫升），讓反 15 應溫熱室室溫。反應於減壓下濃縮去除四氫呋喃。殘餘物 分溶於乙酸乙酯及水。添加飽和氯化納來輔助乳液之分 離。有機層經分離，以水、飽和氯化鈉洗滌，脫水(硫酸鎂）， 過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物於800克矽氧凝膠 (230-400網眼)上，使用30%二氣甲烷於己烷至60%二氯甲烷 20 於己烷之梯度作為洗提劑純化。分離主要成分獲得4-溴 -5-(氣乙醯基)噻吩-2-甲腈（1.81克，22%)，呈白色固體，mp 126-128〇C ; MS (ESI) m/z 262。 分離主要成分獲得4-(氣乙醯基)噻吩-2-甲腈（1.02克， 17%)，呈淺黃色固體，mp 94-98°C ; MS (ESI) m/z 184。 87 200815428 步驟2 : 4-溴-5-{2-[(2·羥基-1，1_二甲基乙基)胺基]_i，3-噻唑 -4-基}噻吩-2-甲腈鹽酸鹽 前一步驟所製備之4_溴-5-(氯乙醯基)噻吩-2-甲腈（430 毫克’ 1.6毫莫耳)及實例52步驟2所製備之义(2_羥基]山二 5甲基乙基)硫脲(241·2毫克，1·6毫莫耳)於1〇毫升絕對乙醇之 混合物於氮下回流2.5小時。溶劑濃縮至約三分之二體積。 存在之固體藉過濾收集及於減壓下乾燥，獲得4_溴 -5·{2·[(2,基-1，1-二曱基乙基）胺基]_u·噻唑_4_基}噻吩 -2-甲猜鹽酸鹽（367.8毫克，58%)，呈黃色固體，mp 10 177.5-178.5 C ; MS (ESI) m/z 358 [M+H]+。 步驟3 : 4-漠-5-[2-(4,4-二甲基 噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 以實例56步驟2所述之相同方式，且以前一步驟所製備 之4务5-{2-[(2-經基-U_二甲基乙基)胺基⑷+坐冰基} 15噻吩-2-甲腈鹽酸鹽(55〇毫克，13毫莫耳）置換漠苯 基）5甲基1，3_嗔唾-2-基]胺基卜2_甲基丙醇氫漠酸鹽， 獲得標題化合物（250毫克，50%)，呈淺黃色固體，瓜口 230-234^ ； MS (ESI) m/z 384 [M+H]^ 〇 C13H10BrN3O2S^^ 析。H C，40.63，H，2.62 ; N，10.93。實測值·· c，40.53 ; 2〇 H，1.82 ; N，10.61。 貫例60:5-[2-(4,4-二甲基酮基]，^十坐咬士基…-嗜唑 -4-基]噻吩-2-甲腈 貫例59步驟3所製備之4冬5识4,4-二甲基嗣基 -U十坐咬-3m嚷哇冰基]嗔吩1甲骑⑽毫克， 88 200815428 〇·9=莫耳)及10% Pd (41〇毫克)/碳於25毫升乙醇之混合物 於風乳m氫化1日。反應經西來特試劑過濾、，濾液於減 [下/辰縮獲得130¾克黃色固體。西來特試劑以⑽毫升 2〇%甲醇於二氣甲燒，接著以2G毫升氫氧化銨清洗。滤液 5於減壓下濃縮，殘餘物與13〇毫克黃色固體組合。殘餘物於 赫萊陕閃收集器（拜堤FLASH 40+卡厘）上，使用1〇〇%己烧 至40%二氣甲烧於己燒之線性梯度作為洗提劑純化，獲得 標題化合物(69.7毫克，23%)，呈白色固體，mp 25〇_251t ; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+。C13H"N3〇2S2 · 0·10 (：112〇2之分 1〇 析°十异值· C，50·13 ; H，3·6〇 ; N，13.39。實測值·· C，49.86 ; H，3.61 ; N，13.01。 實例61:4·[2·(4,4_二甲基_2_酮基j，、噚唑啶基)4,3-噻唑 -4-基]嘍吩_2_甲腈 v驟1 · 4-{2-[(2·•基-l，i_二甲基乙基)胺基]4,3』塞唾_4_基》 15嚷吩_2_甲腈鹽酸鹽 實例59步驟1所製備之4-溴-5-(氯乙醯基）噻吩-2-甲腈 (500.5¾克，2.73毫莫耳)及實例52步驟2所製備之N-(2-羥基 -M-二甲基乙基)硫脲(399.4毫克，2.69毫莫耳)於20毫升乙 醇之混合物於室溫於氮下攪拌隔夜。固體藉過濾收集及於 20減壓下乾燥，獲得4-{2-[(2-經基-1,1-二甲基乙基)胺基]_1，3_ 噻唑-4_基}噻吩甲腈鹽酸鹽(738.1毫克，86%)，呈淺黃褐 色固體，mp 197_201°C ; MS (ES) m/z 277.9 [Μ·Η]_。 步驟2 : 4_[2-(4,4-二甲基_2_酮基-1，3-嘮唑啶-3-基)-1，3-噻唑 •4-基]嘍吩-2-甲腈 200815428 以實例56步驟2所述之相同方式，且以前一步驟所製備 之4-{2-[(2-經基-1，1-二甲基乙基）胺基] -2-甲腈鹽酸鹽（556.0毫克，1.54毫莫耳）置換2-{[4-(4-溴苯 基)_5_曱基-1，3-°塞°坐-2-基]胺基}-2-曱基丙-1-醇氫漠酸鹽， 5獲得標題化合物（458.9毫克，85%)，呈白色固體，mp 249-251.5°C ； MS (ESI) m/z 306 [M+H]+ 〇 實例62 : 4-[2_(4,4,5-三甲基-2-酮基-1，3_ 口号唾咬—3-基)_i，3_ σ塞唆-4-基]苄腈 步驟1 : Ν-{[(2_羥基-1，1-二甲基丙基)胺基]硫羰基丨苄醯胺 10 胺基冬甲基-丁 _2_醇（5.39克52.2毫莫耳)於30毫升四 氫呋喃於室溫於氮下以約1分鐘時間添加至異硫氰酸苯甲 醯(8.40克’ 51.5毫莫耳)於60毫升四氫呋喃之溶液。於添加 後，反應回流1小時。反應於減壓下濃縮，獲得14·42克黃 色固體。固體於1.1千克矽氧凝膠(230-400網眼)上，使用15% 15己烧於二氣甲烧至12%乙酸乙酯於二氣甲烧之梯度純化， 獲得Ν-{[(2-羥基-1，1_二曱基丙基）胺基]硫羰基}苄醯胺 (8.59克，63%)，呈灰白色固體，mp 136_138它，MS (ESI) m/z 267 [M+H]+。 步驟2 : N-(2-羥基-l，i-二甲基丙基)硫脲 20 氫氧化鋰(759.1毫克，31.7毫莫耳)於30毫升水於 室溫於 氮下添加至前一步驟所製備之沁{[(2_羥基-丨，^二甲基丙基) 胺基]硫羰基}苄醯胺(8·44克，31·7毫莫耳)於55毫升四氫呋 喃之洛液。添加後，反應回流2小時。反應於減壓下濃縮去 除四氫吱喃。殘餘物分溶於乙酸乙醋及水。水層經分離， 90 200815428 以氣化鈉飽和及以乙酸乙酯萃取。萃取物經組合，於減壓 下去除溶劑，獲得4.89克黃色膠狀固體。固體於赫萊快閃 收集器（拜堤FLASH 40+卡匣）上，使用乙酸乙酯於二氣甲烷 之線性梯度作為洗提劑純化，獲得N-(2-經基-1,1-二甲基丙 5 基)硫脲(〇·95 克，18%)，呈白色固體，mp 148·15Γ(： ;MS (ES) - m/z 160.9 [Μ+Η]+ 〇 步驟3 : 4-{[2-(2-經基-1，1-二甲基丙基)胺基]_1，3-嗔。坐_4-基} 苄腈氫溴酸鹽 ' 前一步驟所製備之N-(2-羥基_1，1_二甲基丙基）硫脲 10 (720毫克，4.4毫莫耳)及2-溴_4’_氰基-苯乙酮(980毫克，4.4 毫莫耳）於20毫升乙醇之混合物於氮下加熱來溶解全部固 體。讓反應回復至室溫，然後於室溫攪拌隔夜。藉過濾收 集固體於減壓下乾燥，獲得4-{[2-(2-羥基-1，1-二甲基丙基) 胺基H，3-噻唑-4-基}节腈氫溴酸鹽（1·3157克，81%)，呈白 15 色固體，mp 208-210°C ; MS (ESI) m/z 286.0 [M-Η]·。 一 步驟4:4_[2-(4,4,5-三甲基_2-酮基-1,3-呤唑啶-3_基)-1,3-噻 I. 唑-4-基]苄腈 以實例56步驟2所述方式，以前一步驟所製備之 4-{[2-(2-羥基-U-二甲基丙基)胺基]-1，3-噻唑-4-基}节腈氫 2〇 溴酸鹽（1.07克，2.91毫莫耳）置換2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基 _1，3_噻唑-2-基]胺基卜2-甲基丙-1-醇氫溴酸鹽，獲得標題化 合物（690毫克，76%)，呈白色固體，mp 166-167°C ;MS (ESI) m/z 314 [M+H]、 實例63 : 4-[2-(2-亞胺基-4,4_二甲基-1，3-噚唑啶_3-基)-l，3- 91 200815428 嘍唑-4-基]苄腈 以實例52步驟3所述之相同方式製備，且以4-(2-溴乙醯 基）苄腈置換3-(2-溴乙醯基）苄腈所得之4_{[2-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)胺基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈（2.00克，7.31毫莫耳) 5及C-(二咪哇基)_亞曱基胺（1.30克，8.07毫莫耳)於35毫升 四氫吱喃之混合物於氮下回流3日。反應於減壓下濃縮去除 四氫呋喃。殘餘物分溶於二氣甲烷及水。有機層經分離， 脫水(硫酸鎂），過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物於赫萊快 閃收集器（拜堤FLASH 40+卡匣）上，使用己烧於二氣甲烧之 10線性梯度作為洗提劑純化，獲得標題化合物(417.2毫克， 19%)呈灰白色固體，mp ι58·161ι ; ms (ES) m/z 299.0 [M+H]+。CbHi^OS之分析計算值：c，60.38 ; H，4.73 ; N，18.78。實測值：c，60.38 ; H，4.82 ; N，18.67。 實例64 : 3-[4-(4-溴苯基)_l，3-噻唑_2_基]-4_(三氟甲基)-l，3- 15 噚唑啶_2-酮 步驟1 : N-[4-(4_溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-3,3,3-三氟丙胺酸甲酯 4_(4_溴苯基)_1，3_噻唑·2·基胺(510毫克，2.0毫莫耳)及 3,3,3_三氟丙酮酸甲酯（〇1〇毫升，ι·〇毫莫耳）溶解於5〇毫升 —氯甲烧。逐滴添加氣化鈦(IV) (1 ]y[於甲苯，1.6毫升，1·6 〇毫莫耳)獲得燈褐色懸浮液。混合物擾拌15分鐘，然後藉套 官添加至氰基硼氫化鈉(〇·26克，3.0毫莫耳)於50毫升甲醇之 令液。混合物攪拌15分鐘，然後藉加水及飽和水性碳酸氫 鈉淬熄。混合物以二氯甲烷萃取三次。有機相經組合，以 水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃 92 200815428 縮。急速層析術（100%二氯甲烷)獲得N-[4-(4-溴苯基)-l，3-D塞 唑-2-基]-3,3,3-三氟丙胺酸甲酯（0.17克，44%)，呈白色固 體。MS (ES) m/z 392.8。 HRMS : C13H1()BrF3N202S+H之計算值，394.96767 ;實 5 測值(ESI, [M+H]+)，394.9671。分析HPLC :滯留時間 10.8 分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6 毫米40°C 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH) 歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟2 : 2-{[4_(4-溴苯基)_1，3-D塞唑-2·基]胺基}·3,3,3-三氟丙 10 -1-醇 於前一步驟所製備之Ν-[4-(4·溴苯基）-:1,3-卩塞唑-2_ 基]-3,3,3-三氟丙胺酸甲酯（1·08克，2.70毫莫耳）溶解於50毫 升四氫呋喃及冷卻至0°C。緩慢加入氫化鋰鋁（1 μ於四氫吱 喃溶液，5.5毫升，5.5毫莫耳)及混合物授拌3〇分鐘。然後 15 經由小心添加〇·2毫升水，接著添加0·2毫升15°/。水性氫氧化 納，然後額外加入0.6毫升水淬媳，混合物檀拌3〇分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過西萊特試劑過瀘、。濾液以 食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。 急速層析術（15%丙酮/己烧)獲得2-{[4-(4-溴苯基)_ι，3__σ坐 20 -2-基]胺基}·3,3,3-三氟丙-1-醉(0.67克’ 68%) ’呈白色固體， mp 133-134〇C ； MS (ESI) m/z 367 〇 HRMS ：
C12H1GBrF3N2OS+H之計算值，366.97275 ;實測值（ESI， [M+H]+)，366.9712。分析HPLC:滯留時間 10.0分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 x 4.6毫米40°C 93 200815428 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH=3 5/ACN+Me〇H^ ι〇分鐘， 維持4分鐘’ 1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟3 : 3_[4_(4-溪苯基从^塞唾士基]^三說甲基)m号 唑啶-2-酮 5 於前一步驟所製備之2_{[4·(4-溴苯基)_1，3_噻唑_2_基] 胺基}-3,3,3-二氟丙·1-醇(〇·6ΐ克，16毫莫耳)溶解於48毫升 二氯甲烷。加入三乙基胺(2.2毫升，16毫莫耳），溶液冷卻 至〇°C。分成兩份加入三光氣（12〇克，4 15毫莫耳），混合物 於〇°C攪拌45分鐘然後於25°C攪拌2小時。混合物倒入250毫 10升飽和水性碳酸氫鈉中及分離各層。有機層以水、食鹽水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層 析術(梯度2%丙酮/己烷至1〇%丙酮/己烷），獲得標題化合物 (0.47 克，75%)，呈白色固體，mp 154-156°C。HRMS : C13H8BrF3N202S+H之計算值，392.95202 ;實測值（ESI， 15 [M+H]+)，392.9518。分析HPLC:滯留時間 10.6分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例65 · 4- {2-[(4S)-2-嗣基-4-(三敦甲基）-1，3-聘峻咬·3_ 20 基]-1，3_噻唑-4-基}苄腈 實例64步驟3所製備之3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]_4-(三氟曱基)-l，3-D等唑啶-2-酮(0.455克，1.15毫莫耳)及 氰化鋅(81毫克，0.69毫莫耳）溶解於12毫升DMF。混合物以 氮氣淨化15分鐘，然後加入肆(三苯基膦)鈀(0)(66.5毫克， 94 200815428 0.058毫莫耳），混合物加熱至i2〇°c 1·5小時。混合物經冷 卻，以乙酸乙酯稀釋及倒入2〇〇毫升水。混合物以乙酸乙酯 萃取’有機層經組合，以水及食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(梯度1%丙酮/己 5 烷至10%丙酮/己烷），獲得4-{2-[(4S)-2-酮基-4·(三氟甲 • 基)-1，3-嘮唑啶-3-基]_l，3-噻唑-4-基}节腈（278毫克，72%)， 呈白色固體。 外消旋混合物係藉製備性對掌HPLC光學分割： ( 儀器：伯格(Berger)麻堤格蘭（MultiGram)SFC單元(伯格 10 儀器公司（Berger Instruments，Inc.)，美國德拉威州紐華克）。 化學品：二氧化碳(SFC級)係得自BOC氣體公司（美國 紐澤西州莫瑞山）；乙腈為HPLC級且係得自馬林克貝克 (Mallinckrodt Baker)(美國密西根州馬克貞） 管柱··開洛賽(Chiralcel)OJ-H管柱，25厘米長x20毫米 15 内徑，5微米粒徑（開洛技術公司（Chiral Technologies Corp)，美國賓州伊士頓） ί 溫度：35°C(恆溫） 出口壓力：100巴 動相：40%乙腈於二氧化碳 20 流速：50毫升/分鐘 檢測：UV於298奈米 溶劑：100%乙腈 對掌分離提供〇·12克標題化合物，呈白色固體mp 208-209°C。HRMS : C14H8F3N302S+H+ 之計算值， 95 200815428 340.03621 ;實測值（ESI，[M+H]+)，340.0382。分析HPLC : 滯留時間9.5分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微 米，150 X 4·6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘 5 注入5微升。 實例66 ·· 4-{2-[(4R)-2-酮基-4_(三氟甲基)-1，3-嘮唑啶-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈 得自實例65之對掌分離中之第二成分之分離，獲得 〇·12克標題化合物，呈白色固體，mp 208-209°C。 10 HRMS : C14H8F3N302S+H+之計算值，340.0357 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，340.0382。分析HPLC :滞留時間 9.5分鐘， 210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150x4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 15實例67 : 3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑_2-基]-4-(2,2,2-三氟乙 基)-1，3-$ σ坐α定-2-綱 步驟1 : 2-{[4-(4-演苯基)_1，3_噻唑-2-基]胺基}-4,4,4-三氟丁 酸甲酯 2-胺基-4,4,4-三氟-丁酸甲S旨鹽酸鹽（ι·ι克，5.3毫莫耳） 20 溶解於30毫升乙醇，加入實例1步驟1所製備之2-(4·溴苯 基)-2-酮基乙基硫氰酸酯（1.23克，4.8毫莫耳），接著加入三 乙基胺(0.73毫升，5.3毫莫耳）。混合物加熱至55°C 18小時， 然後冷卻及於減壓下濃縮。急速層析術(5%丙嗣/己烧），獲 得2-{[4·(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基卜4,4,4-三氟丁酸甲 96 200815428 酯（1·21 克，56%)，呈白色固體。ii3-114°C。HRMS : C14H12BrF3N202S+H+之計算值，408.98277 ;實測值（ESI， [M+H]+)，408.9831。分析HPLC:滯留時間 11.5分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 5 85/15_5/95(甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟2 : 2-{[4·(4-溴苯基)·ι，3_噻唑_2_基]胺基卜4,4,4_三氟丁 -1-醇 於前一步驟所製備之2_{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基] 10胺基}_4,4,4_三氟丁酸甲酯（115克，281毫莫耳）溶解於28 毫升四氫呋喃及冷卻至〇。〇緩慢加入氫化鋰鋁（丨μ於四氫 呋喃溶液，5.6毫升，5.6毫莫耳)及混合物攪拌1小時。然後 經由小心添加0.22毫升水，接著添加〇.22毫升15%水性氫氧 化鈉’然後額外加入0.66毫升水淬熄，混合物攪拌20分鐘。 15混合物以乙酸乙醋稀釋，通過西萊特試劑過濾。濾液以食 鹽水洗務’以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急 速層析術（梯度2%丙酮/己烷至5%丙酮/己烷），獲得 2-{[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑_2_基]胺基卜4,4,4-三氟丁-1-醇 (0.81 克，76%)，呈白色固體，mp 120-I2rc。HRMS : 20 Cl3Hl2BrF3N2OS+H+之計算值，38〇.98785 ;實測值（esi， [M+H]+)，380.9886。分析HPLC:滯留時間 1〇 2分鐘，210_37〇 奈米愛堤拉1〇>18管柱，35微米，15〇\46毫米4〇它 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH=3 5/ACN+Me〇H^1〇分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 97 200815428 步驟3 : 3-[4-(4-溴苯基）-1,3-嘍唾-2-基]_4-(2,2,2-三氟乙 基)-1,3-噚唑啶-2-酮 於前一步驟所製備之2-{[4-(4·溴苯基)-1，3-噻唑-2-基] 胺基}-4,4,4-三氟丁-1-醇(0.700克’ 1·83毫莫耳)溶解於20毫 5 升二氣甲烷。加入三乙基胺(2.65毫升，1&3毫莫耳），溶液 冷卻至0°C。分成兩份加入三光氣（1·36克，4.6毫莫耳），混 合物於(TC攪拌45分鐘然後於25Ό攪拌2小時。混合物以二 氣甲烧稀釋及倒入250毫升飽和水性碳酸氫鈉中及分離各 層。有機層以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾 10 及於減壓下濃縮。急速層析術(5%丙酮/己烷），獲得標題化 合物（0.62克，83%)，呈白色固體，mp 163-165Χ：。HRMS : C14H1()BrF3N202S+H+之計算值，406.96712 ;實測值（ESI， [M+H]+)，406.9679。分析HPLC:滯留時間 10.6分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 15 85/15-5/95(甲酸銨緩衝液pH=3_5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例68 : 4_{2_[(4S)-2_酮基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1，3-嘮唑啶 -3-基]-1，3-°塞唾-4-基}节腈 實例67步驟3所製備之3_[4_(4_溴苯基）_1，3_噻唑-2-20基]-4-(2,2,2-三氟乙基)]，>号唑啶_2_酮(〇.53克，13毫莫耳） 及氣化辞(91毫克，〇·78毫莫耳)溶解於15毫升DMF。混合物 以氮氣淨化15分鐘，然後加入肆(三苯基膦)鈀(〇) (75毫克， 0_065毫莫耳）’混合物加熱至12〇c>c 3小時。混合物經冷卻， 以乙酸乙i旨稀釋及倒人勘毫升水。混合物以乙酸乙醋萃 98 200815428 取，有機層經組合，以水及食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫 水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(25%己烷於二氣甲 烷），獲得4-{2-[(4S)-2-酮基-4_(2,2,2-三氟乙基)-1，3-噚唑啶 3·基]_1，3_噻唑-4-基}苄腈（364毫克，79%)，呈白色固體。 5 外消旋混合物係藉製備性對掌HPLC光學分割： 儀器：維瑞恩(Varian)半製備性HPLC。 化學品：乙醇及乙腈為HPLC級且係得自馬林克貝克 (Mallinckrodt Baker)公司（美國密西根州馬克貞） 管柱：開洛赛(Chiralcel)OJ-H管柱，25厘米長x20毫米 10 内徑’ 5微米粒徑（開洛技術公司（chiral Technologies Corp)，美國賓州伊士頓） 溫度：周圍溫度 動相：100%乙醇 流速：12毫升/分鐘 15 檢測：UV於298奈米 溶劑：100%乙腈 對掌分離提供標題化合物，呈白色固體，mp 235-238 C。HRMS : Ci5H1()F3N3〇2S+H+ 之計算值， 354.05186 ;實測值(ESI，[M+H]+)，354.053。分析HPLC :滯 20 留時間9.6分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米， 150 X 4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘 注入5微升。 實例 69 : 4-{2-[(4R)-2-酮基-4_(2,2,2-三氟乙基 99 200815428 -3-基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈 分離得自實例68之對掌分離中之第二成分，提供標題 化合物，呈白色固體，mp 235-238°C。HRMS : C15H1()F3N302S+H+之計算值，354.05186 ;實測值（ESI， 5 [M+H]+)，354.0522。分析HPLC:滯留時間9.6分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pHyj/ACN+MeOH^iO分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例7〇 : (4s)_3_[4_(4·溴苯基)β1，3_噻唑_2_基]-2_酮基_153_〇署 10 唑咬-4羧酸甲酯 步驟1 ·· 2-[4-(4-溴苯基)β1，3_噻唑_2_基胺基]_3_羥基_丙酸甲酯 絲胺酸甲_鹽酸鹽（1·〇2克，4毫莫耳）溶解於50毫升乙 醇及加入實例1步驟丨所製備之2_(4_溴苯基)_2_酮基乙基硫 氮酸醋（0.686克，4.4毫莫耳），接著加入三乙基胺(〇·63毫 15升，4·4毫莫耳）。混合物加熱至60°C 18小時，然後冷卻及 於減壓下濃縮。急速層析術（1%甲醇/氯仿），獲得U克 2 [4-(4-/臭苯基)-ΐ，3_π塞唾_2_基胺基]_3•經基丙酸甲酿⑸ 克，79%)，呈白色固體。 步驟2 : (4S)_H4-(4-填苯基)-1，3_嘆唾-2-基]-2-酮基]，3_Df 前-步驟所製備之2_[4_(4_溴苯基M，3-嚷唾-2_基胺 基]_3_減·㈣甲_(u克，3爾莫耳)溶解於㈣升二氯 甲烷，加入三乙基胺(4 3毫升，3〇 8毫莫耳）。混合物冷部至 〇C，加入二光氣(2.3克，7.7毫莫耳）。混合物授拌1小時， 100 200815428 然後以二氯甲烧稀釋，以飽和碳酸氫鈉、水及食鹽水洗滌， 以無水硫酸鎖脫水，過渡及於減壓下濃縮。急速層析術(梯 度2%丙酮/己烷至15%丙酮/己烷），獲得標題化合物（510毫 克，44%)，呈白色固體。mp 165-167°C。HRMS : 5 之計算值，382.96956 ;實測值（ESI， [M+H]+)，382.9718。分析HPLC:滞留時間 9.9分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米4(TC 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 10 貫例71 · (4R)-3-[4-(4-漠苯基）-1，3-嘆峻-2-基]-4-(經基甲 基)-1，3-。号唾σ定-2-嗣
實例70步驟2所製備之(4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3·噻唑 -2-基]-2-酮基-1，3-嘮唑啶-4羧酸甲酯（0.20克，0.52毫莫耳) 溶解於5毫升四氫呋喃及冷卻至(TC。加入硼氫化鋰(2 Μ於 15 四氫呋喃溶液，0.57毫升，1.14毫莫耳），混合物攪拌2小時。 讓混合物溫熱至25°C及又攪拌30分鐘，以水淬熄然後加入 2毫升2 N HC1。混合物以10毫升水稀釋及倒入乙酸乙酯 中。分離各層，水層以乙酸乙酯萃取。有機層經組合，以 水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃 2〇 縮。急速層析術(25%丙酮/己烷），獲得標題化合物（124毫 克，69%)，呈白色固體。mp 189-192°C。HRMS : CuHnBrNesS+H—之計算值，354.97465 ;實測值（ESI， [M+H]+)，354.9742。分析HPLC ··滯留時間 9·2分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 101 200815428 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例 72 : (4S)-3-[4-(4-漠苯基)-l，3H2-基]-4-(氣甲基)· 1，3-口咢σ坐口定-2-酮 5 實例71所製備之（4R)-3-[4_(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-(羥基甲基)-1，3_噚唑咬-2-酮（80毫克，0.23毫莫耳）溶 解於5毫升二氯甲烷及冷卻至_78°(：。逐滴加入(二乙基胺基） 三氟化硫（0.034毫升，0.25毫莫耳）於5毫升二氣甲燒之溶 液。混合物於_78°C攪拌1小時然後溫熱至25它。反應藉倒至 10 冰上淬媳，然後以水及二氯甲烧稀釋。分離各層，有機層 以二氣甲烷萃取。有機層經組合及以水、食鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(梯度 10%丙酮/己烧至20%丙酮/己烧），獲得標題化合物（12毫 克，14%)，呈白色固體。HRMS : C13H10BrClN2O2S+H+之 15 計算值，372.94076 ;實測值(ESI，[M+H]+)，372.9406。分析 HPLC··滯留時間10.6分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150x4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1·2毫升/分鐘注 入5微升。 20 實例 73 : (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氟甲基)-1，3-哼唑啶-2-酮 實例71所製備之（4R)-3-[4-(4_溴苯基）_1，3_噻唑-2-基]-4-(羥基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮（0.71克，2.0毫莫耳）溶 解於20毫升二氯甲烷及冷卻至(TC。逐滴加入（二乙基胺基) 102 200815428 三氟化硫(0.295毫升，2.20毫莫耳）。混合物溫熱至25°C及 攪拌2.5小時。反應以水及飽和碳酸氫鈉淬熄，混合物以 二氣曱烷萃取。有機層經組合及以水、食鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術（8% ‘ 5 丙酮/己烷），獲得標題化合物（243毫克，34%)，呈白色固 . 體。mp 148-150°C。HRMS : C13H1()BrFN202S+H+之計算 值，356.97031 ;實測值（ESI，[M+H]+)，356.9705。分析 HPLC :滯留時間10.2分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管 < 柱，3.5微米，150x4.6毫米40°C 85/15_5/95 (甲酸銨緩衝液 10 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘 注入5微升。 實例74 : 4-{2-[(4S)-4-(氟曱基)-2·酮基-1,3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈 實例73所製備之（4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑_2_ 15 基氟甲基唾咬-2-酮（0.21克，0.59毫莫耳）及氰 _ 化辞(41毫克，0.35毫莫耳）溶解於8毫升二甲基甲醯胺。混 、： 合物以氮氣淨化15分鐘，然後加入肆（三苯基膦）鈀(〇) (34 毫克，0.029毫莫耳），混合物加熱至i2〇°c 2小時。混合物 經冷卻，及以乙酸乙酯稀釋且以水、食鹽水洗滌，以無水 20硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術（100% CH2C12) ’獲得標題化合物（146毫克，81 %)，呈白色固體。 mp 195-196°C。HRMS : C14H1()FN302S+H+之計算值， 304.05505 ;實測值(ESI, [M+H]+)，304.0555。分析HPLC : 滯留時間8.8分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微 103 200815428 米，150 x 4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘 注入5微升。 5 10 15 20 實例75 : 1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]咪唑啶 步驟1 : Ν-[4·(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基]乙烷-1,2-二胺 實例1步驟2所製備之2·溴-4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑(2.0 克，6.2毫莫耳）溶解於伸乙基二胺（1〇·〇毫升，185毫莫耳） 及加熱至130°C 2小時。混合物經冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉 及以醚萃取。醚萃取物經組合及以水、食鹽水洗務，以無 水硫酸鎮脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得N-[4_(4_溴苯 基卜1，3-噻唑_2_基]乙烷-1，2-二胺（1.8克，97%)，呈黃色固 體。HRMS : CuH〗2BrN3S+H+之計算值，298.00080 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，298.0012。分析HPLC:滯留時間7.0分鐘， 210-370奈米雙堤拉Rpi8管柱，3 5微米，15〇χ4 6毫米4叱 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液ρΗ==3 5/Α〔Ν+Μ〇〇Η^ι〇分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟2 ·卜卜⑷溪笨基HLm·基Η嗤咬-2-酮 月J ν驟所製備之Ν_[4_(4_漠苯基令坐_2_基]乙 胺（]克’ 3·7毫莫耳）溶解於30毫升二氣甲烷， 加入:乙基胺(5.1毫升，36·9毫莫耳）。混合物冷卻至〇。〇， 加入一光孔(2.7克’ 9·2毫莫耳)，混合物攪拌3小時。混合 物以乙酸乙S旨稀釋，以錢氫鈉、水及食鹽水洗滌，以無 水硫酸減水，職及於減壓下濃縮。急速層析術(2%甲 醉/二乳伐），獲得標題化合物⑽毫克，21%)，呈白色 104 200815428 固體；mp 230-233X：。HRMS : C12H10BrN3〇S+H+之計算 值，323.98007 ;實測值（ESI，[M+H]+)，323.9808。分析 HPLC:滯留時間9.7分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 “ 5 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘 • 注入5微升。 實例76 : 1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2_基]-3-甲基咪唑啶^酉同 實例75步驟2所製備之1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基] # 咪唑啶-2-酮(0.155克，0.480毫莫耳）溶解於2.4毫升無水四氫 10 17夫喃，加入氫化納（60%於礦油之懸浮液内，20毫克，0.53 毫莫耳）。混合物攪拌20分鐘，然後加入甲基碘(0·03毫升， 〇·48毫莫耳），持續攪拌4小時。反應以飽和水性氣化銨淬熄 及以乙酸乙酯稀釋。混合物以水及食鹽水洗滌，以無水硫 酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(20%丙酮/ 15 己烷），獲得標題化合物（146毫克，90%)，呈白色固體。 - HRMS : C13H12BrN3OS+H+之計算值，337.99572 ;實測值 ί : (ESI，[Μ+Η]+)，337.9954。分析HPLC:滯留時間 10.1 分鐘， 210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 2〇 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例77 : 3_[4_(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二甲基-1,3-噚 ϋ坐ϋ定-4-酮 步驟1 :乙酸2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}-2-酮基 乙酯 105 200815428 4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基胺(2.00克，7·84毫莫耳）溶 解於二氣甲烷，加入二異丙基乙基胺（1.50毫升，8.62毫莫 耳），混合物冷卻至〇°C。逐滴加入乙醯氧基乙醯氯(0.920毫 升，8.62毫莫耳），混合物攪拌2小時然後以乙酸乙酯稀釋。 5 混合物以碳酸氫鈉、水及食鹽水洗滌，以無水硫酸鎭脫水， 過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(20%丙酮/己烷），接著 由丙酮/己烷中再結晶，獲得1.16克乙酸2-{[4-(4_溴苯 基)-1，3·噻唑-2-基]胺基}-2-酮基乙酯（1.16克，42%)，呈白 色固體。HRMS : 之計算值，354.97465 ; !〇 實測值(ESI，[M+H]—)，354.9738。分析HPLC :滯留時間9.8 分鐘，210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6 毫米 40°C 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH) 歷10分鐘，維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟2 : N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2·基]-2-羥基乙醯胺 15 於前一步驟所製備之乙酸2-{[4-(4-溴苯基）_1，3_噻唑 -2·基]胺基}-2-酮基乙酯（1.1克，3.1毫莫耳）懸浮於20毫升甲 醇，加入碳酸鉀(0.43克，3.1毫莫耳）。混合物攪拌2小時， 然後使用二氣甲烷稀釋。混合物以水、食鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。急速層析術(2%甲醇 20 /氣仿）獲得N-[4-(4-溴苯基）·1，3-噻唑-2-基]-2-羥基乙醯胺
(670 毫克，68%)，呈白色固體。mp 222-224°C。HRMS : CuH9BrN202S+H+之計算值，312.96408 ;實測值（ESI， [M+H]+)，312.9651。分析HPLC:滯留時間9.0分鐘，210-370 奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米’ 150 X 4.6毫米40°C 106 200815428 85/15·5/95 (曱酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 步驟3 : 3-[4-(4-溴笨基)_13-噻唑_2_基]_2,2_二曱基_1，3-|]筹唑 啶-4-酮 5 於前一步驟所製備之N-[4-(4-溴苯基）-1，3_噻唑-2- 基]-2-羥基乙醯胺（〇·35克，112毫莫耳）懸浮於1〇毫升甲 苯，加入二甲氧基丙烷(2.0毫升，16.7毫莫耳），接著加入催 化量之對甲苯磺酸一水合物(2〇毫克）。混合物加熱至90°C 16小時，然後冷卻，於減壓下濃縮。急速層析術(5%丙酮/ 10 己烷），獲得標題化合物（210毫克，53%)，呈白色固體。 HRMS : C14H13BrN202S+H+之計算值，352.99538 ;實測值 (ESI，[M+H]+)，352.9957。分析HPLC:滯留時間 11.1 分鐘， 210-370奈米愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150x4.6毫米40°C 85/15-5/95 (曱酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘， 15 維持4分鐘，1.2毫升/分鐘注入5微升。 實例78 : 3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2_基]-4,4-二甲基 -1，3-D筹。坐咬-2-酮 步驟1 : 1-(4-溴-2-氟苯基)-乙醇 溴化甲基鎂（7〇毫升I·4 M於甲苯/四氫呋喃[乃:25]之溶 2〇 液，97.5毫莫耳）於〇°C逐滴添加至4-溴_2_氟罕酸（19.5克， 88.6毫莫耳)於11〇毫升無水四氫σ夫喃之溶液。溶液溫熱至室 溫。30分鐘後，TLC (3:1己烧：乙酸乙酷）指示起始物料被 耗盡。反應於〇°C以飽和氯化銨逐滴淬媳。溶液濃縮至半 量，以乙酸乙酯稀釋及以水及食鹽水洗滌。有機層以無水 107 200815428 硫酸鈉脫水，過濾，溶劑於減壓下濃縮，獲得22.5克黃色 油。粗產物於矽氧凝膠上，使用1〇:1至8:1己烷：乙酸乙蜎 之逐步梯度純化，獲得1-(4-溴-2-氟苯基）_乙醇（8·9克， 46%)，呈白色固體。Ms (ES) m/z 22〇 [μ+η]+。 5步驟2 : 1-(4-溴-2-氟-苯基)_乙酮 瓊斯(Jones)試劑（26.72克三氧化鉻於23毫升硫酸以水 稀釋至100¾升體積；6·3毫升)逐滴添加至於前一步驟所製 備之丨-(4_溴氟苯基)-乙醇(5.9克；26.9毫莫耳)於11〇亳升 無水丙酮於(TC之溶液。反應攪拌3〇分鐘。TLC (3:1己烷： 10乙酸乙醋）指示起始物料被耗盡。加水至反應混合物，以一 氣甲烧稀釋。有機層以無水硫酸鈉脫水，過遽及於減壓下 濃縮獲得6.0克綠色油。粗產物於矽氧凝膠上使用6:1至3.1 己烷：乙酸乙酯之逐步梯度純化，獲得丨-屮溴-2-氟-笨基)、 乙酮(5.0克，86%)，MS (ES) m/z 218[Μ+Η]+。 15步驟3 : 2-漠-1-(4-漠-2-氟-苯基）乙ig 溴（1.2毫升，23.0毫莫耳)於10毫升冰醋酸於0°C逐滴恭 加至於前一步驟所製備之卜(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮（5.0克， 23.0毫莫耳)於150毫升無水二氯曱烷之溶液。於添加後，讓 反應溫熱至室溫。TLC (5%乙酸乙酯：己烷)指示起始物料 20 已經耗盡。反應以二氯甲烷稀釋及以5%硫代硫酸鈉及食鹽 水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮， 獲得2·演-1-(4-漠·2-氟-苯基）乙酮(6.6克，97%)，呈淺綠色 油。此化合物未經進一步純化即供使用。MS (ES) m/z 297[M+H]+ 〇 108 200815428 步驟4 :硫氰酸2-(4-溴-2-氟苯基)-2-酮基乙酯 異硫氰酸鉀(2·4克，24·5毫莫耳）分成數份添加至於前 步驟所製備之2-溴-1-(4-漠-2·說-苯基）乙蒙|(匕6克，22.3 耄莫耳）於280毫升無水乙醇之溶液。混合物溫熱至5〇。〇 1 5小時。反應冷卻至室溫，以水稀釋，所得沈澱藉抽取過濾 收集及風乾，獲得5.9克深橙色殘餘物。粗產物於矽氧凝膠 上，使用5°/。至20%乙酸乙酯··己烷之逐步梯度純化，獲得 硫氰酸2-(4-溴-2_氟苯基)-2-酮基乙酯(4.0克，65%)。 MS (ES) m/z 275[M+H]+。 10步驟5 ·· 2-溴-4-(4-溴-2-氟苯基)-l，3-嘍唑 於前一步驟所製備之硫氰酸2-(4-溴_2_氟苯基)-2-酮基 乙酯（2.1克，7.6毫莫耳)於15毫升33%溴化氫於乙酸攪拌隔 夜。反應以60毫升2NNa0H及60毫升水中和。所得殘餘物 藉抽取過攄收集，於減壓下放置，獲得2 6克褐色糊狀物。 15粗產物於錢凝膠上使用5_·乙酸乙自旨：己烧之逐步梯度 、、屯化，獲得2-溴-4-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-¾唑(2 5克，98%)， MS (ES) m/z 338[M+H]+。 步驟6 : 2·ί[4-(4-漠-2_氟苯基)]，3-嗜唾-2-基]胺基}_2·甲基 丙-1 -醇 20 於前—f驟所製備之2·溴-4·(4-填-2-氟苯基Η，3-。塞峻 (…克4·4毫莫耳)及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(2 5毫升，26 7 曲莫耳）置於4封官内及加熱至175c隔夜。反應於減壓下 濃縮。殘餘物於石夕氧凝膠上使用5_4G%乙酸乙醋：己烧之逐 步梯度純化，獲得2_ί[4_(4-溴苯基)]，3·_2-基]胺 109 200815428 基}-2-甲基丙-1-醇(0·3克，22%)，MS (ES) m/z 346[M+H]+。 步驟7 : 3-[4-(4·溴-2-氟苯基嘍唑_2_基]_4,4_二甲基 -1，3-嘮唑啶_2-酮 N，N-二異丙基乙基胺（1.2毫升，6·9毫莫耳)於〇。〇添加至 5於前一步驟所製備之2·{[4_(4-溴-2-氟苯基yu·噻唑_2_基] 胺基}-2-甲基丙小醇（1·〇克，2·9毫莫耳)於5〇毫升無水二氣 甲烷。以10分鐘時間逐滴添加三光氣（10克，3·4毫莫耳)於 10毫升無水二氣甲烷。橙色溶液於0^攪拌3小時，然後讓 其溫熱至室溫。反應以2 N HC1洗滌及水層以二氣甲烧萃 10取。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲 得1.2克綠色殘餘物。粗產物於矽氧凝膠上，使用5_3〇%乙 酸乙酯：己烷之逐步梯度純化，獲得標題化合物（〇·9克， 89%)。MS (ES) m/z 372 [Μ+Η]、 實例79··4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基_1，3_嘮唑啶_3_基)-l，3-噻唑 15 -4-基]-3-氟苄腈 氰化酮(I) (0.09克，1·〇毫莫耳)及吡啶(〇 17毫升，i 6毫 莫耳)於氮氣氣氛下添加至實例78步驟7所製備之3-[4-(4-溴 -2-氟笨基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-l，3-嘮唑啶-2-酮(0.4 克’ 1.0¾莫耳)及肆(三苯基膦)!巴⑼（115毫克，〇丨毫莫耳） 20於二甲基乙醯胺之溶液。反應溶液經密封，置於微波反應 器（200°C/1小時）。LC/MS指示反應完成。反應於減壓下濃 縮。殘餘物於矽氧凝膠上，使用1-3%甲醇··二氣甲烷之逐 步梯度純化，獲得標題化合物(370毫克，55%)，呈黃色固 體，mp 237°C(分解）。 110 200815428 實例80 : M_二曱基_3-[4-(4-硝基苯基）-1，3_嘍唑·2_美 1，3-哼唑咬^ 步驟1 : 2备4-(4_硝基苯基)-1，3_嚷唑 2-(4-硝基笨基)_2_酮基乙基硫氰酸酯（3〇克·， 5耳)及5〇耄升30% HBr於乙酸於室溫於氮下攪拌隔夜。弋色 糊狀物以60毫升2Νν_及6〇毫升水中和。殘餘物藉= 過濾收集。殘餘物於矽氧凝膠上使用5-5〇%乙酸乙酯· 一 之逐步梯度純化，獲得2_溴_4_(4_石肖基苯基M，3|坐 克，45%)，MS (ES) m/z 286[M+H]+。 1〇步驟2 : 2-{[4·(4-硝基苯基)坐_2_基]胺基} 甲基丙 -1-醇 於前一步驟所製備之2_溴_4_(4_硝基苯基}-1，3_嘍唑〇 〇 克，3·5毫莫耳)及2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(2.0毫升，21〇毫莫 耳）置於密封管岐加熱至175t： 18小時。粗產物預先吸附 15至矽氧凝膠上，使用卜5%甲醇：二氣甲烷之逐步梯度純化， 獲得2-{[4-(4-硝基苯基)4,3-噻唑_2_基]胺基}_2_甲基丙 醇(7〇〇毫克，69%)，MS (ES) m/z 294 [M+H]+。 v驟3 · 4,4-一甲基_3_[4·(4-硝基苯基)-i，3-n塞唾基]·ι 3_噚 唑啶_2-酮 ’巧 !〇 — Ν，Ν-二異丙基乙基胺（1〇毫升，57毫莫耳)逐滴添加至 前一步驟所製備之2- {[4-(4-頌基苯基Μ，3-嘆唾_2_基]胺 基}-2-甲基丙小醇(0.7克，24毫莫耳)於2〇毫升無水二土氯甲 烧於〇°C之溶液，接著加人三光氣(G 8克，2 8毫莫耳)於加 宅升無水二氯甲烧。橙色溶液於〇。⑽拌3小時，㈣讓其 111 200815428 溫熱至室溫。TLC (3:1己烷：乙酸乙酯）指示反應完成。反 應以2 NHC1洗滌，水層以二氣甲烷萃取。組合有機層經脫 水(無水硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得9〇〇毫克黃色 固體。固體於矽氧凝膠上使用6 : 1至5 ·· 1己烷：乙酸乙酯 5之逐步梯度純化，獲得標題化合物（268毫克，35%)，mp 176-179。。。 實例81:4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3“号唑啶-3-基)-1，3-噻唑 -4_基]_2-氟苄腈 步驟1 : 4-乙醯基-2-氟苄腈 10 4-溴氟苄腈（丨〇.6克，52·8毫莫耳），三丁基（1·乙氧基 乙烯基)錫(21克，58.1毫莫耳)及反二氣貳（三苯基膦)鈀(Η) (371宅克’ 〇.53宅莫耳)於19〇毫升無水甲苯之混合物回流2 小日令’然後以5% HC1淬熄及攪拌3〇分鐘。加入乙酸乙酯， 分離各層。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃 15縮獲得6·5克粗產物。產物於矽氧凝膠上使用5%乙酸乙酯： 己烷純化，獲得4_乙醯基_2_氟苄腈（1.0克，11%)，MS (ES) m/z 164[M+H]+ 〇 步驟2 : 4-(2-溴乙醯基)_2_氟苄腈 漠（315微升，61毫莫耳）於4〇〇微升乙酸於室溫添加至 2〇於前一步驟所製備之4-乙酿基-2-氟节腈（1·〇克，6·1毫莫耳） 於50笔升無水二氯甲烷之溶液。經1.5小時後，TLC (5-1， 己烷·乙酸乙酯）指示起始物料被耗盡。反應以乙酸乙酯（100 毫升)稀釋’及以10%水性硫代硫酸鈉(2x100毫升)洗滌，接 著以飽和碳酸氫鈉（1x100毫升）及食鹽水（1x100毫升）洗 112 200815428 滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得 1·1克N色固體。固體於石夕氧凝膠上使用至乙酸乙 酯-己烷之逐步梯度純化，獲得4_(2_溴乙醯基）_2_氟 节腈(800毫克，53%)，MS (ES) m/z 243[Μ+Η]+。 5步驟3 : 2•氟_4-{2-[(2-羥基-1，1·二甲基乙基)胺基]4,3-噻唑 -4-基}苄腈 於前一步驟所製備之4-(2-溴乙醯基)-2-氟苄腈（800毫 克’ 3·3毫莫耳），及於實例52步驟2所製備之N-(2-羥基_1，1· 二甲基乙基)硫脲(490毫克，3.3毫莫耳)於100毫升乙醇加熱 10至回流歷30分鐘時間，然後於減壓下濃縮獲得u克黃色殘 餘物。殘餘物於矽氧凝膠上使用1〇/〇至8%甲醇：二氣甲烷之 逐步梯度純化，獲得2_氟-4-{2-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)胺 基Η，3-噻唑-4-基}节腈（955毫克，99%)，mp 128-13(TC， MS (ES) m/z 292[M+H]+。 15步驟4 : 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-十坐咬_3-基)-l，3-n塞唾 -4-基]-2-氟苄腈 Ν，Ν-二異丙基乙基胺（1.4毫升，7.9毫莫耳）及三光氣 (1·2克’ 3.9¾莫耳)於20毫升無水二氯甲烧於0°C添加至前一 步驟所製備之2_氟-4_{2-[(2-羥基二甲基乙基）胺 20基]-丨，3-噻唑-4-基}苄腈(955毫克，3.3毫莫耳），於50毫升無 水二氯甲烷之溶液。反應於(TC攪拌3小時，然後讓其溫熱 至至溫。反應以1x100毫升2 N HC1洗丨條。水層以二氯甲烧 (2x100毫升）萃取。組合有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾及 於減壓下濃縮獲得1.0克黃色固體。固體於矽氧凝膠上使用 113 200815428 5%至40%乙酸乙酯-己烷之逐步梯度純化，獲得標題化合物 (450毫克，43%)，呈黃色固體，mp 204-206°C。 貫例82· 4-[2-(4,4 -二甲基-2-硫嗣-1，3-ϋ亏°坐σ定-3-基)-1，3-°塞ϋ坐 -4-基]节腈 5 步驟1 : 4-{2-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基]-1，3-噻唑-4- 基}苄腈 此化合物係以實例81步驟3所述之相同方式製備。4-(2-溴乙醯基）苄腈（1.7克，7.4毫莫耳)及實例52步驟2所製備之 N-(2-羥基·1，1-二甲基乙基)硫脲（1.1克，7.4毫莫耳)於45毫 10 升乙醇加熱至回流30分鐘，反應混合物冷卻至室溫，粗產 物藉抽取過濾收集，獲得4-{2-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)胺 基]-1，3_噻唑-4-基}苄腈（2.0 克 100%)，MS (ES) m/z 274[M+H]+。對此化合物未施行進一步純化。 步驟2 : 4-[2-(4,4·二甲基-2-硫酮·1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻唑 15 -4-基]节腸 1，1-硫羰基二咪唑(652毫克，3.6毫莫耳)於0°C添加至前 一步驟所製備之4-{2·[(2·羥基-1，1·二甲基乙基）胺 基]-1,3-噻唑-4-基}苄腈（1.0克，3.6毫莫耳)於60毫升無水四 氫呋喃之溶液。讓反應溫熱至室溫。經2小時後，留下起始 20 物料。反應加熱至回流。於12小時後，反應冷卻至室溫及 於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC使用70_83%乙腈-水之 連續梯度經10分鐘純化，獲得化合物（130毫克，11%)呈黃 褐色固體。mp>240°C(分解） 實例83:4-[2-(3,5,5-三甲基-2-酮基咪唑啶-1-基)-1，3-噻唑-4- 114 200815428 基]苄腈 步驟1 : 4-{2-[(l，l-二甲基_2_酮基乙基）胺基]-1，3-噻唑-4- 基}苄腈 草酿氣於二氣甲烷之1 Μ溶液(20毫升，20毫莫耳）冷卻 5 至-78°c ’逐滴加入二曱亞颯（1.77毫升，25毫莫耳），混合 物經攪拌。此溶液(5.5毫升，5.5毫莫耳活化二甲亞諷)經注 射器添加至實例82步驟1所製備之4- {2-[(2-羥基-1，1 -二甲基 乙基)胺基]_1，3-噻唑-4-基}苄腈（1.5克，5.5毫莫耳)於60毫升 5:1二氣甲烷：四氫呋喃之已經冷卻至_78〇c之溶液。反應攪 10拌30分鐘，加入三乙基胺（1.6毫升，11毫莫耳），混合物攪 拌20分鐘然後讓其溫熱至25艺。然後混合物以二氯甲烷稀 釋’以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。 急速層析術（10%-20%丙酮於己烷），獲得4-{2-[(1，1-二甲基 -2-_基乙基）胺基]_1，3_噻唑_4-基}苄腈（〇·91克，61%)，呈 15 白色固體。HRMS : C14H13N3OS+H+之計算值，272.08521 ; 實測值(ESI，[M+H]—)，272.0853 ;分析HPLC : HPLC純度 100%於210-370奈米，9.1分鐘；1〇〇〇/。於328奈米，9.1分鐘； 愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150x4.6毫米，1_2毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3 5/ACN+Me〇H^1〇分鐘， 20 維持4分鐘。 步驟2 : 4_[2-(3,5,5·三甲基_2_酮基咪唑啶_1_基)_ι，3_噻唑_4· 基]节腈 前一步驟所製備之4-{2_[(1，1-二甲基-2-酮基乙基）胺 基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈(318毫克，117毫莫耳）溶解於12毫 115 200815428 升曱醇及加入1克分子篩。加入乙酸(0.13毫升，2.3毫莫耳) 及曱基胺於甲醇之2 Μ溶液（1.76毫升，3.52毫莫耳），接著 加入氰基硼氫化納（〇·44克，7.0毫莫耳），混合物授拌16小 時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5克，7.0毫莫耳），混合物 5 攪拌72小時。混合物以乙酸乙g旨稀釋，以水、碳酸氫納、 食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得38〇毫克 粗產物。此物料溶解於15毫升四氫呋喃，加入三乙基胺（1〇 毫升，7.3毫莫耳)接著加入三光氣(〇·59克，2.〇毫莫耳）。混 合物攪拌2小時，倒入飽和碳酸氫鈉，以二氣甲烷稀釋，以 10水、1 NHC1食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。 急速層析術（20%乙酸乙酯/己烷），獲得標題化合物（〇1〇5 克，25%)，呈白色固體。HRMS : C16H16N4OS+H+之計算值， 313.11176 ;實測值(ESI，[M+H]、31311〇4 ;分析HpLC : 純度100%於210-370奈米，9.7分鐘；100%於252奈米，9.7 15分鐘，踅堤拉RP18管柱，3·5微米，150 Χ4·6毫米，1.2毫升 /分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/ACN+Me〇H^1〇 分鐘，維持4分鐘。 實例84 : 4-[2-(3-节基-5,5_二甲基_2_酮基咪唑啶小基）_ 1，3-噻唑-4-基]苄腈 2〇 實例83步驟1所製備之4_{2-[(1，1_二甲基_2_酮基乙基） 胺基Η，3·嘆唾-4-基}节腈溶解於甲醇(8毫升)及四氮咬喃(2 毛升）’然後加入1克分子筛。添加乙酸(〇12毫升，21毫莫 耳)及卞基胺(0.35¾升，3.21毫莫耳），接著加人氰基侧氯化 鈉(0.404克，6.42毫莫耳），混合物麟3小時。混合物以乙 116 200815428 酸乙酯稀釋及以水、食鹽水洗條，以無水硫酸鎂脫水，過 濾及濃縮獲得390毫克粗產物。此物料溶解於15毫升四氫呋 喃，添加三乙基胺（〇·81毫升，5.6毫莫耳）接著添加三光氣 (0.48克’ 1.6宅莫耳）。混合物擾拌1小時，倒入飽和碳酸氫 5納中，以二氯甲烷稀釋及以水、1 NHC1、食鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術(2〇%乙酸乙酯/ 己烧）’獲得標題化合物(0.250克，60%)，呈灰黃色固體。 HRMS : C22H2〇N4〇S+H+之計算值，389.14306 ;實測值(ESI， [M+H]+)，389.1449 ;分析HPLC : 83.0%於210-370奈米，11.0 10分鐘；84.4%於252奈米，11.0分鐘；愛堤拉RP18管柱，3·5 微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩 衝液pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例85:4-[2-(4,4_二甲基-2_酮基_1，3_噚唑啶_3-基)-1，3-噻唑 -4_基]_N’_經基苯魏酿亞胺酿胺 15 實例6所製備之4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶 -3-基)-1，3-噻唑-4-基]苄腈（0·1〇毫克，〇·33毫莫耳）溶解於 四氫咬喃（2毫升）。加入羥基胺於二甲亞礙之1 μ溶液（1.5 毫升，1.5毫莫耳），混合物攪拌16小時。混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及 20濃縮。急速層析術（1%甲醇/二氣甲烷），獲得標題化合物 (70 毫克，64%)，呈白色固體。HRMS : Cl5Hl6N4〇3S+H+ 之計算值，333.10159 ;實測值（esi-FT/MS，[M+H]+)， 333.102 ;分析HPLC :純度 100%於210-370奈米，6.9分鐘； 100%於292奈米，6·9分鐘；愛堤拉rpi8管柱，3.5微米， 117 200815428 150 χ 4·6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 pH=3.5/ACN+MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例86 · 2-(4,4-二乙基-2-嗣基-1,3-11号峻σ定-3-基)_4,5-二鼠秦 并[l，2-d][l，3]噻唑-7-曱腈 5步驟1 : 2-{[1-乙基-1-(羥基甲基）丙基]胺基}·4,5·二氫萘并 [l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈 6-溴_5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2·甲腈(0·23克，0·90毫莫耳) 溶解於10毫升乙醇，加入實例19步驟5所製備之N-[l-乙基 -1-(羥基甲基）丙基]硫脲（133毫克，1.32毫莫耳），混合物加 10 熱至回流1小時。混合物經冷卻，以乙酸乙酯稀釋及以水、 碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。 急速層析術(3%丙酮/己烷），獲得2-{[1-乙基-1-(羥基甲基） 丙基]胺基}-4,5-二氫萘并[l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈（160毫 克，55%)，呈白色固體。HRMS: C18H21N3OS+H+之計算值， 15 328.14781 ;實測值(ESI-FTMS，[M+H]+)，328.14836 ;分析 HPLC :純度93.3%於210-370奈米，10.3分鐘；96.4%於254 奈米’ 10.3分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫 米，1·2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 20步驟2 : 2-(4,4_二乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-4,5-二氫萘 并[l，2-d][l，3]°塞唑 _7-甲腈 於前一步驟所製備之乙基-丨-(羥基甲基）丙基]胺 基}-4,5-二氫萘并噻唑_7_甲腈（〇 29克，〇 89毫莫 耳）浴解於二氣甲烷（1〇毫升），加入二異丙基乙基胺(〇·37毫 118 200815428 升’ 2.1毫莫耳），混合物冷卻至〇〇c。加入三光氣（1〇8毫克， 1.07毫莫耳），混合物攪拌2小時。然後混合物以二氣甲烷稀 釋及以2 N HC1、飽和碳酸氫納、食鹽水洗務，以無水硫酸 鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（1〇%-15%乙酸乙酯於己 5 烷），獲得標題化合物(230毫克，73%)，呈白色固體。HRMS: C19H19N302S+H+之計算值，354.12707 ;實測值(ESI-FT/MS， [M+H]+)，354.127 ;分析HPLC :純度98.1%於210-370奈米， 10.7分鐘；98.8%於316奈米，10.7分鐘；愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (曱酸銨 10 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例87 : 4-[2-(2,2-二甲基_5_酮基·2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1，3-嗔嗅冰基]节腈 步鱗i : (2Ε)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺基}-4-甲 基戍-2-烯酸甲酯 15 於氫化納（60%於油’ 0.17克，4.5毫莫耳)於四氫吱喃（30 之懸浮液内逐滴添加膦基乙酸三甲酯（0.75毫升，5.2 毫莫尊），混合物攪拌45分鐘。添加實例83步驟1所製備之 4{2-[(1，^二甲基""2-酮基乙基）胺基]-1，3-嚷°坐-4-基}节腈 (()81克，3.0毫莫耳)於5毫升四氫呋喃之溶液，混合物於25°C 2〇 授样2小時。反應以飽和氯化銨淬熄，以乙酸乙酯稀釋，以 水、食鹽水洗滌’以無水硫酸镁脫水’過濾及濃縮。急速 >析術（20%丙酬)/己烧）’獲得（2Ε)-4·{[4-(4·氣基苯 A)d，3-噻唑-2-基]胺基}_4_甲基戊-2-烯酸曱酯（0.91克， 93%)，呈白色固體。HRMS : C17H17N302S+H+之計算值， 119 200815428 328.11142 ;實測值(ESI，[M+H]+)，328.1135 ;分析HPLC : 純度100%於210-370奈米，9·9分鐘；100%於252奈米，9.9 分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升 /分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH) 5 歷10分鐘，維持4分鐘。 步驟2 : 4-[2-(2,2-二甲基-5-酮基_2,5·二氫-1H-吡咯-1_基）_ 1,3-噻唑-4-基]苄腈 前一步驟所製備之(2E)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑 -2_基]胺基}-4-甲基戊-2-烯酸甲酯（〇.15克，0.46毫莫耳)溶解 10 於四氫呋喃（2毫升)及加入甲氧化鈉（53毫克，1.0毫莫耳）。 混合物攪拌2小時，以飽和氯化銨淬熄，以乙酸乙酯稀釋， 以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急 速層析術（20%丙酮/己烷），獲得標題化合物（0.105克， 78%)，呈白色固體。HRMS : C16H13N3OS+H+之計算值， 15 296.08521 ;實測值(ESI，[M+H]+)，296.0867 ;分析HPLC : 純度99.0%於210-370奈米，9.8分鐘；97.8%於304奈米，9.8 分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升 /分鐘，85/15_5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH) 歷10分鐘，維持4分鐘。 20實例88 : 4-[2-(2,2-二甲基-5-酮基吡咯小基)-1，3-噻唑-4-基] 苄腈 步驟1 : 4-{[4·(4-氰基苯基)_1，3_噻唑-2-基]胺基卜4-甲基戊 酸甲酉旨 實例87步驟1所製備之(2E)-4- {[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻 120 200815428 唑_2_基]胺基}-4-曱基戊-2-烯酸甲酯（〇·85克，2·6毫莫耳)溶 解於乙酸乙酯（10毫升），加入10%鈀/碳(〇_25克，0.20毫莫 耳）。混合物於40 psi氫壓下於巴爾（Parr)裝置内振搖16小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋，通過西萊特試劑過濾及濃縮。 5 急速層析術（10%丙酮/己烧），獲得4-{[4-(4-氰基苯 基)-1,3-噻唑-2-基]胺基卜4-曱基戊酸甲酯（〇·81克，95%)， 呈白色固體。HRMS : C17H19N302S+H+之計算值， 330.12707 ;實測值(ESI，[M+H]+)，330.1292 ;分析HPLC : 純度100%於210-370奈米，11.2分鐘；1〇〇%於272奈米，11.2 10 分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 χ4·6毫米，1.2毫升 /分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH) 歷10分鐘，維持4分鐘。 步驟2 : 4_[2·(2,2-二甲基-5-酮基吡咯-1·基)-1，3·噻唑-4_基] 苄腈 15 前一步驟所製備之4_{[4_(4_氰基苯基)-1，3-噻唑_2_基] 胺基}-4-甲基戊酸甲g旨（〇·3ΐ克，0.94毫莫耳）溶解於四氫吱 喃（18毫升），加入貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1 μ於四氳呋 喃，0.94毫升，〇·94毫莫耳）。混合物於25t攪拌2小時。反 應以飽和氯化銨淬熄，以乙酸乙酯稀釋，以水、食鹽水洗 20 滌，以無水硫酸鎮脫水，過遽及濃縮。急速層析術(20%丙 酮/己烷），獲得標題化合物(〇·27克，97%)，呈白色固體。 HRMS · C16Hi5N3〇S+H+之計算值 ’ 298.10086 ;實測值(ESI， [M+H]+)，298.1 ;分析HPLC :純度94.8%於210-370奈米， 9.9分鐘；98.2%於244奈米，9.9分鐘；愛堤拉管柱， 121 200815428 3.5微米，150x4.6毫米，1·2毫升/分鐘，85/15-5/95 (曱酸銨 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 實例89 : 4-[2-(2,2-二甲基-5-酮基吡洛―1·基)-5-氟-1，3·噻唑 -4-基]节猜 5 實例88步驟2所製備之4-[2-(2,2-二甲基-5-酮基吡咯小 基)-1，3-噻唑-4-基]节腈（0.50克，1·7毫莫耳）溶解於乙腈（16 毫升)及加入瑟雷氟試劑(0.65克，1·9毫莫耳）。混合物攪拌 16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水、食鹽水洗滌，以無水硫 酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（10%丙酮/己烷），獲 10 得標題化合物（0.17克，32%)，呈無色晶體。HRMS : C16H14FN3OS+H+之計算值，316.09144;實測值(ESI-FT/MS， [M+H]+)，316.0916;分析HPLC純度 1〇〇%於210-370奈米， 10.6分鐘；98.4%於296奈米，10.6分鐘；愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 15 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例90 : 4-[5-氣-2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]节腈 步驟1 : 4-{5-氯-2-[(l，l-二甲基-2-酮基乙基)胺基]-1，3·噻唑 -4-基}苄腈 2〇 無水圓底瓶於氮氣氣氛下其中進給草醯氣(2 Μ於二氣 甲烷溶液，9.15毫升，18.3毫莫耳)及二氯甲烷（125毫升)及 冷卻至-78°C。逐滴添加二甲亞颯(2.6毫升，36.6毫莫耳）， 混合物攪拌10分鐘。實例82步驟1之4-{2-[(2-羥基-1,1-二甲 基乙基）胺基]-1，3-噻唑-4-基}节腈（2.5克，9.2毫莫耳）於1〇 122 200815428 毫升四氫呋喃之溶液添加至其中，混合物攪拌3〇分鐘。加 入三乙基胺(7.9毫升，55毫莫耳），混合物攪拌2〇分鐘，然 後讓其溫熱至25。(：。然後混合物以二氣曱烷稀釋，以水、 食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析 5術(20%丙酮於己烷），獲得4-{5·氣-2-[(l，l-二甲基_2_酮基乙 基)胺基Η，3-噻唾_4-基}苄腈（0·60克，22%)，呈黃色固體。 HRMS: C14H12C1N30S+H+之計算值，306.04623;實測值(ESI， [M+H] )，306.0453 ;分析HPLC :純度參考MS。MS與UV於 210-370奈米為相同；雙堤拉8管柱，3·5微米，ι5〇 X 4.6 10宅米，1·2宅升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸鏔緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 步驟2 : 4·{5·氣-2-[(2-經基_1，1_二曱基乙基)胺基Η，3』塞唑 -4-基}苄腈 前一步驟所製備之4_{5_氣-2-[(l，l-二甲基酮基乙基) 15胺基]-1，3-噻唑_4_基丨节腈（1.15克，3.76毫莫耳)溶解於四氫 咬喃（20¾升)及冷卻至。侧氫化链(2 μ於四氫吱喃；2.25 耄升’ 2.5宅莫耳）逐滴添加至其中及混擾拌丨小時。反應以 飽和氯化銨淬熄，以乙酸乙酯稀釋及以水、食鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術(2〇%丙酮/ 20己烧）’獲得M5·氣·2-[(2-羥基_1，1_二甲基乙基）胺 基]-1，3-噻唑-4-基}节腈（ι·〇ι克，88%)，呈白色固體。 hrms:c14h14cin3os+h+之計算值，308·06188;實測值(ESI， [M+H]+)，308.0612;分析HPLC:純度 100%於210_370奈米， 10.0分鐘；100%於252奈米，10.0分鐘；愛堤拉RP18管柱， 123 200815428 3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 步驟 3 · 4-[5-氣-2-(4,4-二甲基-2-嗣基·1，3·4。坐 σ定》3-基)-1，3-噻唑-4-基]节腈 5 於前一步驟所製備之4-{5-氯-2-[(2-羥基-1，1-二甲基乙 基)胺基]-1,3-噻唑-4-基}节腈（0.93克，3.0毫莫耳）溶解於二 氣甲烷(25毫升），加入三乙基胺(4.15毫升，30毫莫耳），混 合物冷卻至〇°C。加入三光氣（1·79克，6.0毫莫耳），混合物 攪拌2小時。然後混合物以二氯甲烷稀釋，以2 Ν鹽酸、飽 10 和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃 縮。急速層析術（10%丙酮/己烷），獲得標題化合物（220毫 克，22%)，呈淺黃色固體。HRMS : C15H12C1N302S+H+之 計算值，334.04115 ;實測值(ESI，[M+H]+)，334.04 ;分析 HPLC :純度 100%於210_370奈米，10.6分鐘；100%於244 15 奈米，10.6分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫 米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例91 : (4S)-4-[(苄氧基）甲基]-3-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-l，3-g 唾咬-2-gig 20步驟1 :⑻_3_节氧基_2_[4-(4_溴-苯基)-嘆唑-2-基胺基l·丙小醇 實例1步驟2所製備之2-溴-4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑(〇·48 克’ 1·5毫莫耳)及⑻_2_胺基_3_苄氧基_丙小醇（1」克，6·0 宅莫耳）經組合及加熱至16〇它，碳酸銀(〇·63克，2.3毫莫耳） 分成四份以20分鐘時間添加至其中。黑色混合物又於160Ϊ： 124 200815428 加熱30分鐘，冷卻，攝取入乙酸乙醋。混合物以水、食睡 水洗條，以無水錢鎂脫水，過渡及濃縮。急速層析術 (〇%_2〇%丙暖味），獲躺毫細糾氧基邻·㈣ -苯基)_鳴哇_2·基胺基卜丙小醇。 5步驟2 · (4S)-4-[(节氧美、帀其] 孔基）甲基]-Η4-(4-漠苯基)-ι，3-嘴唑七 基]-1，3-嶒唑啶-2-_ 於前一步驟所製備之(R)_3_节氧基邻_(4备笨基)_嚷 。圭-2-基胺基]-丙七醇⑽毫克，Ο.%毫莫耳)溶解於二氯甲 烧(1〇毫升）’冷卻至0。〇，添加三乙基胺(0.36毫升，2.6毫莫 10耳)及接著添加三光氣(0.19克’ Q 65毫莫耳）。混合物授拌3 小時，以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（1〇%丙酮於 己烷）’獲得標題化合物（35毫克，30%)。HRMS : C20Hi7BrN2O3S+H+之計算值，445.02160 ;實測值（ESI， 15 [M+H]+)，445.0201 ;分析HPLC:純度 100%於210-370奈米， 11.1分鐘；93.8%於238奈米，11.1分鐘；愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例 92: 4-[2-(4,4-二甲基-2-嗣基 1，3·4 ϋ坐ϋ定-3-基)-1，3·ϋ塞ϋ坐 20 -4-基]苄腈 步驟1 : 4-(1，3·4σ坐_4_基）节腈 4_(2-漠_乙醯基)-苄腈（1.2克，5.4毫莫耳)溶解於甲醯胺 (10毫升)及加熱至ll〇°C 72小時。混合物經冷卻，以水稀釋 及以二氣甲烷萃取5次。有機層經組合，以水、食鹽水洗蘇’ 125 200815428 以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術(5%-1〇%丙 酮於己烷），獲得4-(1，3-噚唑-4-基）苄腈（0.16克，17%)，呈 白色固體。分析HPLC:純度100%於270奈米，6.8分鐘；100% 於210-370奈米，6.8分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 5 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (曱酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 步驟2 : 4-(2-碘-1,3-嘮唑-4-基）苄腈 於前一步驟所製備之4-(1，3-嘮唑_4_基）苄腈（130毫克， 0.76毫莫耳)溶解於四氫呋喃（1〇毫升)及冷卻至_78。〇。逐滴 10添加貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1 Μ於四氫呋喃溶液）（0.84 宅升，0.84毫莫耳），混合物攪拌3〇分鐘。逐滴添加碘(〇.23 克’ 0.91¾莫耳)於四氫呋喃（5毫升）之溶液，混合物於_7fC 攪拌1小時。混合物倒入水性碳酸氫鈉與亞硫酸鈉之1:1混 合物内及以二氯甲烷萃取。有機層經組合，以水、食鹽水 15洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（10% 丙嗣於己烧），獲得4-(2-蛾-1，3-十坐冰基）节腈（154毫克， 69%)，呈白色固體。HRMS : Ci〇H5IN2〇之計算值， 295.94466，實測值(El，m+)，295.9436 ;分析HPLC :純度 99.3%於274奈米，8·9分鐘；99 5%於21〇_37〇奈米，8 9分鐘； 20愛堤拉RP18管柱，3·5微米，15〇 χ 4·6毫米，12毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液 pH = 35/ACN + ·〇Η)歷 1〇分 鐘，維持4分鐘。 步驟3 · 4-[2-(4,4-二甲基么酮基]，3_σ号唑咬_3_基)]，3_嚷唑 -4-基]苄腈 126 200815428 5¾升燒瓶内進給4,4-二甲基_π号唾咬_2__(1〇克，8 7 毫莫耳）及添加氫化鈉（60%wt於礦油懸浮液）（4〇毫克，i之 毫莫耳），混合物授拌20分鐘。加入前一步驟所製備之 破坐冰基）节腈（0.257克，〇·87毫莫耳），混合物加熱 5至170°C 2小時，然後冷卻及以乙酸乙g旨稀釋。有機層經組 合，以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃=。 急速層析術（15%丙酮於己烷），獲得標題化合物（9毫克， 4%)。HRMS · ◦㈤㈤处+矿之計算值，284 1〇297 ;實測 值（ESI，[Μ+ΗΓ)，284.1024 ·，分析 HPLc :純度 95 3%於 10 210-370奈米，8.1分鐘；98.3%於278奈米，8.1分鐘；愛堤 拉RP18管柱’ 3.5微米’ 150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷 1〇分 鐘，維持4分鐘。 實例93 · 3-[3-(4_溴苯基）-i，2,4-噻二唑_5_基二甲基 15 -1，3-口号唾淀-2-綱 步驟1 : 4-溴苯鲮醯亞胺醯胺鹽酸鹽 曱氧化鈉(0.81克，15毫莫耳)溶解於曱醇（15〇毫升），加 入4-溴苄腈(27.3克，150毫莫耳），混合物於25它攪拌24小 呀。加入固體氣化銨(81克，15〇毫莫耳），混合物又攪拌24 2〇小時。混合物經過濾，固體以甲醇及醚洗滌，濾液經組合 及濃縮。白色殘餘物經收集，以醚徹底洗滌及於減壓下濃 縮乾燥獲得4-溴笨羧醯亞胺醯胺鹽酸鹽（16克，54%)，呈白 色固體。HRMS : c7H7Bi*N2+H+之計算值，198.98654 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，198.9868 ;分析HPLC ··純度98.4%於246 127 200815428 奈米，3.4分鐘；97.8%於210-370奈米，3·4分鐘；愛堤拉RP18 管柱’ 3·5微米’ 150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲 酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 步驟2 ·· 3-(4-溴苯基)_5_氣-i，2,4-嘆二唑 5 於前一步驟所製備之4-溴苯羧醯亞胺醯胺鹽酸鹽（丨·〇〇 克，4.25毫莫耳）懸浮於二氯甲烷(25毫升），加入三乙基胺 (6.1笔升，42.5毫莫耳），混合物冷卻至〇它。緩慢添加全氯 甲硫醇(0.47克，4.25毫莫耳），混合物攪拌3〇分鐘，溫熱至 25°C及攪拌4小時。混合物以二氯甲烷稀釋，經西萊特試劑 10 過遽及濃縮。急速層析術(2%丙酮於己烧），獲得3-(4-溴苯 基)-5-氣-1，2,4-噻二唑(327毫克，28%>HRMS:C8H4BrClN2S 之計算值，273.89671 ;實測值（EI，M+)，273.8968 ;分析 HPLC :純度 1〇〇%於210-370奈米，11.2分鐘；100%於272 奈米’ 11.2分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫 15 米’ i·2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 步驟3 : 2_{[3·(4-漠苯基)-1，2,4-噻二唑-5-基]胺基卜2-曱基丙 -1-醇 丽一步驟所製備之3-(4-溴苯基)-5-氣-1，2,4-噻二唑(2.0 2〇 克，7·3毫莫耳)溶解於2-胺基-2-甲基丙醇，加熱至125°C 16 小時。混合物經冷卻，以乙酸乙g旨稀釋，以水、食鹽水洗 滌’以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（10%丙 酮於己烷），獲得2_{[3-(4_溴苯基）-1，2,4-噻二唑_5·基]胺 基}-2_甲基丙-1-醇(〇·85克，35%)，呈灰黃色固體。HRMS : 128 200815428 C12H14BrN3OS+H+之計算值，328.01137 ;實測值（ESI， [M+H]+)，328.0113 ;分析HPLC ··純度 100%於210-370奈米， 10.0分鐘；100%於252奈米，1〇·〇分鐘；愛堤拉RP18管柱， 3.5微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 5 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 步驟4 : 3-[3-(4-溴苯基）-1，2,4-噻二唑-5-基]-4,4-二甲基 -1，3』号峻咬-2·酮 前一步驟所製備之2-{[3-(4-溴苯基1，2,4-噻二唑-5-基]胺基卜2-甲基丙-1·醇(0.80克，2.4毫莫耳）溶解於二氯甲 10 烷(20毫升），加入三乙基胺（3.3毫升，24毫莫耳），混合物 冷卻至0°C。加入三光氣（1.8克，6.1毫莫耳）及混合物攪拌 2.5小時。然後混合物以二氣甲烧稀釋及以2 N HC1、飽和 碳酸氫鈉、食鹽水洗務，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。 急速層析術(7.5%丙酮/己烧），獲得標題化合物(73〇毫克， 15 86%)。分析HPLC :純度 1〇〇%於210-370奈米，1ΐ·〇分鐘； 100%於246奈米，11.0分鐘；愛堤拉rpis管柱，3.5微米， 150 X 4.6¾米’ 1.2¾升/分鐘’ 85/15_5/95 (甲酸錢緩衝液 pH=3.5/ACN+MeOH)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 實例94 · 4-[5-(4,4-一 甲基-2-酮基-1，3-。号。坐σ定·3·基)_ι，2 4-°塞 20 二唑_3_基]苄腈 實例93步驟4所製備之3_[3_(4_溴苯基卜丨又屯噻二唑_5_ 基]_4,4_二甲基-1，3-嘮唑啶酮(〇·67克，1.9毫莫耳)溶解於 二甲基甲醯胺（19毫升）。加入氰化鋅（〇132克，U4毫莫 耳）’混合物以氮氣淨化15分鐘，然後加入肆（三苯基膦）鈀 129 200815428 (0.11克，0.095毫莫耳）。混合物加熱至120°c 2小時，又再 加入額外量肆(三苯基膦)鈀((XU克，0.095毫莫耳)及持續攪 拌45分鐘。混合物經冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水、食鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。急速層析術（10% 5 丙酮於己烧）’獲得標題化合物（〇·48克，84%) ’呈白色固體。 分析HPLC:純度1〇〇。/〇於210-370奈米，9.7分鐘；1〇〇%於248 奈米，9.7分鐘；愛堤拉RP18管柱，3·5微米，150x4.6毫米， 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 10實例95 : 4,4-二甲基-3_{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2- 基]-1，3-口号唾唆-2__ I巴催化二芳基偶合之大致程序： 小瓶於氮氣氣氛下於其中進給2-(4,4-二甲基-2-酮基 -1，3-4唾咬_3-基w，、噻唑冰基三氟甲磺酸酯（1〇〇毫克， 15 0·28毫莫耳），[4_(三氟甲基)苯基]•二羥基硼酸(58毫克，0.31 毫莫耳)及肆(三笨基膦)鈀(65毫克，0.056毫莫耳），接著加 入四氫吱喃（0·6毫升)及三乙基胺(0.13毫升，0.92毫莫耳）。 混合物攪拌16小時，以四氫呋喃稀釋，通過矽氧凝膠柱塞 (2克)及濃縮。粗產物藉反相HPLc純化，獲得標題化合物。 20 HRMS : C15H13F3N2〇2s+H+之計算值，343.07226 ;實測值 (ESI-FT/MS，[M+H]1+)，343.0725 ;分析HPLC :純度 100%於 210_370奈米’ 10·7分鐘；100%於268奈米，10.7分鐘；愛堤 拉处18管柱’ 3·5微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3.5/CAN+MeOH)歷 10分鐘， 130 200815428 維持4分鐘。 實例96 : 4,4-二甲基-3-{4·[3-(三氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噚唑啶-2-酮 本化合物係根據實例95之大致程序而由[3-(三氟甲基) 5 苯基]二羥基硼酸製備。HRMS : C15H13F3N202S+H+之計算 值，343.07226 ;實測值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，343.0726 ; 分析HPLC :純度100%於210-370奈米，10.7分鐘；100% 於268奈米，10.7分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15_5/95 (甲酸銨緩衝液 10 pH=3.5/ACN+MeOH)歷 10分鐘，維持4分鐘。 實例97 : 4,4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-$唾唆-2-酮 本化合物係根據實例95之大致程序而由[4-(三氟甲 氧基）苯基]二羥基硼酸製備。HRMS : C15H13F3N203S+H+ 15 之計算值，359.06717 ;實測值（ESI-FT/MS，[M+H]1+)， 359.0673 ;分析HPLC :純度 100%於210-370奈米，10.8 分鐘；100%於266奈米，10.8分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5 微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 20實例98 : 3-[4_(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-口夸σ坐咬-2-綱 本化合物係根據實例95之大致程序而由[4-(甲氧基）苯 基]二經基蝴酸製備。HRMS : C15H16N203S+H+之計算值， 305·09544 ;實測值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，305.0956 ;分析 131 200815428 HPLC ··純度96.7%於210-370奈米，9.9分鐘；94.3%於268 奈米’ 9.9分鐘；愛堤拉RP18管柱，3 5微米，15〇 X 4.6毫米， 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 5實例99 : 3-[4-(3-甲氧基苯基噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-°号唾咬 本化合物係根據實例95之大致程序而由[3-(甲氧基）苯 基]二經基硼酸製備。HRMS : C15H16N203S+H+之計算值， 305·09544 ;實测值(ESI_FT/MS，[M+H]1+)，305.0956 ;分析 10 HPLC :純度 1〇〇%於210-370奈米，9.9分鐘；100%於266奈 米’ 9.9分鐘；愛堤拉处18管柱，3 5微米，ι5〇 X 4 6毫米， 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例100 : 3_[4_(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 15 -1，3-哼唑啶 本化合物係根據實例95之大致程序而由[2-(甲氧基）苯 基]二經基蝴酸製備。HRMS : C15H16N203S+H+之計算值， 305.09544 ;實測值(ESI_FT/MS，[m+h]1+)，305.0956 ;分析 HPLC ·純度 100%於210-370奈米，10.1 分鐘；98.9%於262 2〇奈米’ 10.1分鐘；愛堤拉RP18管柱，3 5微米，15〇 X 4 6毫 米’ 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例101 : 4,4-二甲基_3_[4_(2,4,卜三氟苯基）_13_噻唑_2_ 基]-1，3-哼唑啶-2-酮 132 200815428 本化合物係根據實例95之大致程序而由[2,4,6-三氟苯 基]二羥基侧酸製備。分析HPLC :純度100%於210-370奈 米，10·1分鐘；97.7%於258奈米，10.1分鐘；愛堤拉rP18 管柱，3.5微米，150x4.6毫米，ι·2毫升/分鐘，85/15_5/95 (甲 5 酸銨緩衝液PH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例102 · 3-{4-[3-(乙基石黃醯基）苯基]_1，3-嘍峻-2-基}-4,4_ 二甲基-1，3_σ号唾咬·2-_ 本化合物係根據實例95之大致程序而由[3-乙磺醯基笨 基]二羥基调酸製備。HRMS : C16H18N204S2+H+之計算值， 10 367.07807 ;實測值(ESI-FT/MS，[M+H]’，367.0784 ;分析 HPLC :純度 100%於210-370奈米，8.8分鐘；100%於270奈 米，8.8分鐘；愛堤拉rpis管柱，3.5微米，150 X 4.6毫米， 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (曱酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 15 實例 1〇3 : {4-[2_(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-1，3-嘍 唑-4-基]苯基}乙腈 本化合物係根據實例95之大致程序而由[4-氰基甲基笨 基]二羥基硼酸製備。HRMS : C16H15N302S+H+之計算值， 314.09577 ;實測值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，314.096 ;分析 20 HPLC :純度87.8%於210-370奈米，9.1 分鐘；93.9%於268 奈米’9.1分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150χ4·6毫米， 1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例 104 : 3-[4-(3_呋喃基)-1，3_噻唑-2-基]-4,4_二甲基-1,3-。号 133 200815428 唑唆-2-酮 本化合物係根據實例％之大致程序而由十南-3·二經基 删酸製備。HRMS : C12H12N2〇3S+H+之計算值，265.06414 ; 實測值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，撕〇643 ;分析肌c :純度 5 95.7/〇於210-370奈米’ 9.1分鐘；92 9%於276奈米，9」分鐘； 支i疋拉RP18官柱，3·5微米，15〇 χ4 6毫米，丄2毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液ρΉ = 3 5/acn + Me〇H)歷 1〇分 名里，維持4分鐘。 實例 105 · 3-[4-(1Η-+朶^基R3H2-基]_4,4_二甲基 10 -1，3-口号 σ坐咬-2-0¾ 本化合物係根據實例95之大致程序而由吲哚_5_二羥基 侧酸製備。HRMS : C16H15N3〇2s+H+之計算值，314.09577 ; 實測值(ESI-FT/MS，[Μ+Η]1+)，314.〇96 ;分析HPLC :純度 97.5%於210-370奈米，9.6分鐘；97·4%於242奈米，9.6分鐘； I5雙堤拉RP18管柱，3.5微米，ΐ5〇χ4·6毫米，12毫升/分鐘， 85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH=3 5/ACN+Me〇H^1〇分鐘， 維持4分鐘。 實例106 : 3_[4_(4-乙醯基笨基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 20 本化合物係根據實例95之大致程序而由4-乙醯基-苯基 -一羥基硼酸製備。HRMS : C16H16N203S+H+之計算值， 317·09544 ;實測值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，317.0961 ;分析 HPLC :純度1〇〇〇/。於21〇_37〇奈米，94分鐘；1〇〇%於3〇8奈 米’ 9.4分鐘；愛堤拉RP18管柱，3 5微米，15〇 X 4.6毫米， 134 200815428 1.2¾升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例107 · 3-[4-(3-乙醯基苯基)-1，3-嚷唾_2_基]_4,4_二甲基 -l，3-g 唾咬 5 本化合物係根據實例95之大致程序而由3-乙醯基_苯基 -二羥基硼酸製備。HRMS : 之計算值， 317.09544 ;實測值(ESI_FT/MS，[M+H]1+)，317 〇958 ;分析 HPLC ·純度98.2%於210-370奈米，9.4分鐘；98.8%於228 奈米’ 9.4分鐘；愛堤拉RP18管柱，3·5微米，15〇 X 4.6毫米， 10 I·2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH == 3.5/ACN +
MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例108 : 3·[4_(3,4-二甲氧基苯基)4,3-噻唑_2_基]_4,4_二甲 基-1,3-噚唑。定-2-酮 本化合物係根據實例95之大致程序而由3,4-二甲氧基-15苯基二經基爛酸製備。HRMS ·· C16H18N204S+H+之計算值， 335.10600 ;實測值(ESI_FT/MS，[Μ+Η]ι+)，335 1〇64 ;分析 HPLC :純度1〇〇%於21〇-37〇奈米，9 2分鐘；1〇〇%於268奈 米’ 9.2分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，15〇 X 4.6毫米， 1.2¾升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pn = 3.5/ACN + 2〇 MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例109:344-(4-氣_3-氟笨基)-1，3-噻唑-2-基>4,4-二甲基 -1,3-4 吐咬 步驟1 : 1-(4-氯-3-氟苯基）乙醇 溴化甲基鎂(22.5毫升，31.5毫莫耳；1·4 Μ於甲笨/四氫 135 200815428 吱喃之溶液)於-78X：以15分鐘時間逐滴添加至4_氣各氟午 酸(5.0克，31.5毫莫耳)於100毫升無水四氫呋喃之溶液。讓 反應溫熱至室溫及撥拌隔夜。反應混合物倒入飽和氯化銨 (100毫升）中。水層以乙醚(3x150毫升）萃取。有機層以無水 5硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得i<4-氯·3_氟苯基） 乙醇（5.50克，100%)，呈黃色油，其未經進一步純化即用 於次一步驟，MS (ES) m/z 175 [Μ+Η]+。 步驟2 : 1-(4_氣-3-氟苯基）乙酮 於鈾一步驟所製備之1-(4-氯-3-氟苯基）乙醇(5 ·5〇克， 10 31·5毫莫耳）於無水二氣甲烷(25毫升）於(TC逐滴添加至氯 鉻酸吡啶鏘（10_1克，46.8毫莫耳)及西萊特試劑(9克)於二氣 甲燒（120宅升)之混合物。讓所得溶液溫熱$室溫及搜伴隔 夜。反應溶液以乙醚(50毫升）稀釋，及過濾。濾液於減壓下 >辰縮獲得5.0克深褐色油呈粗產物。粗產物於石夕氧凝膠上使 15用5%至10%乙酸乙酯-己烷之逐步梯度純化，獲得1-(4_氯-3_ 氟苯基）乙酮(3.4克，63%)，呈期望產物，MS (ES) m/z 173 [M+H]+。 步驟3 · 2-漠_1_(4·氯-3-氟苯基）乙酉同 於前一步驟所製備之1-(4-氯_3-氟苯基）乙酮（3.4克， 20 19·7毫莫耳)於二氯甲烷：甲醇（1:3)之溶液内分成數份加入 三溴化四丁基銨(9.5克，19.7毫莫耳）。反應藉TLC (3:1己 烷：乙酸乙酯）監視至起始物料耗盡為止。反應溶液於減壓 下濃縮，殘餘物分溶於乙醚及水。分離各層，有機層以無 水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得4.2克粗產物。 136 200815428 粗產物於矽氧凝膠上使用5%乙酸乙酯：己烷純化，獲得2-溴氯-3_氟苯基）乙酮(3.4克，69%)，呈期望產物，MS (ES) m/z 252[M+H]+。 步驟4 : 1-(4-氯-3-氟-苯基)_2_硫氰酸-乙酮 5 以實例78步驟4所述之相同方式，使用前一步驟所製備 之2-溴-1-(4-氣-3-氟苯基）乙酮(2.7克，10.7毫莫耳)及異硫氰 酸鉀（1.25克，12.8毫莫耳)於乙醇（150毫升），粗產物藉抽取 過濾收集，獲得1-(4-氯-3-氟-苯基)-2_硫氰酸-乙酮(2.47克， 100%)，其未經進一步純化即供使用。MS (ES) m/z 10 230[M+H]+ 〇 步驟5 : 2·溴-4_(4-氣-3-氟苯基)-1，3-噻唑 以實例78步驟5所述之相同方式，使用前一步驟所製備 之1-(4-氣-3-氟-苯基)-2-硫氰酸乙酮(2.45克，10.7毫莫耳） 及溴化氫(30%於乙酸，16毫升），藉抽取過濾收集固體，獲 15 得2-漠-4-(4-氣_3-氟苯基)_1，3·σ塞唾(2.1克，68%)。此物料未 經進一步純化即供使用。MS (ES) m/z 293 [Μ+Η]+。 步驟6 : 2_[4·(4-氯-3-氟-苯基)-噻唑-2-基胺基]-2-甲基-丙-1-醇 前一步驟所製備之2_溴-4-(4-氣-3-氟苯基）-1，3-噻唑 (900毫克，3.07毫莫耳)及2-胺基-2-甲基_丙-1-醇(900毫升， 2〇 9.21毫莫耳)於密封管内於150°C攪拌3日。反應溶液冷卻至 室溫’於減壓下濃縮’獲得1.0克深褐色油。粗產物於;5夕氧 凝膠上使用1%-6%甲醇：二氣甲烷之逐步梯度純化，獲得 2-[4-(4-氣-3_氣_苯基)嗜。坐-2-基胺基]-2-甲基-丙-1_醇（81〇 毫克，88%)，呈期望產物。MS(ES)m/z301[M+H]+。 137 200815428 步驟7 : 3-[4-(4-氯-3-氟苯基塞哇-2-基]-4,4-二甲基 噚唑啶_2-酮 以貫例7 8步驟7戶斤述之相同方式，使用前一步驟所製備 之2H(4-氯各氟-苯基）_噻唑_2_基胺基]-2-甲基-丙小醇 5 (810亳克，2.66毫莫耳）’三光氣(946毫克，3.19毫莫耳)及 一異丙基乙基胺（1.1宅升）於20¾升一氣曱烧，於發氧凝膠 上使用6:1己烧：乙酸乙S旨作為洗提劑純化後，分離根題化 合物（125毫克，14%)。mp 140_142°C。 實例 110 : 4-[2-(2,2-二甲基 10基]节腈 步驟1 : (2-經基·乙基)-硫脲 胺基乙醇（1.0毫升 关吁π川宅升無水四氫呋 Z- 4 乳口天 喃於室溫逐滴添加至異硫氰酸苯甲醯(2·8克，171古4 • 耳） 15 20 於35毫升無水四氫呋喃之溶液。溶液加熱至回流i小時 應冷卻至室溫及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於50毫反 四氫呋喃及17毫升1M LiOH，及攪拌隔夜。混合物經濃^升 粗產物(2·0克，100%)溶解於乙醇(5〇毫升)且用於:欠=缩’ 步驟2 : 4·{2-[(2-經基乙基)胺基Η，3.嗔唾_4_基}节骑步驟。 以實例81步驟3所述之相同方式，4_(2_填 基）节腈(3·8克’ Π·1毫莫耳)及前一步驟所製備之(、2广馱 乙基)-硫脲於5G毫升乙醇之溶液回流加熱2小時二基· 成殘餘物。殘餘物溶解於乙酸乙酿及以飽和碳酸：:農縮 務。有機相無水硫酸職水，過濾及於減壓下^'洗 6·2粗產物。粗產物於錢上使壯1至2:1已二.獲得 •乙酉复 138 200815428 乙醋之逐步梯度純化，獲得4_{2-[(2-羥基乙基)胺基]-i，3-噻 °坐-4-基}苄腈（1 69克，39%)，mp 80-82 C。 步驟3 : 4-[2-(2,2-二甲基-1，3-谔唑啶-3-基）-1，3-噻唑-4-基]节腈 5 前一步驟所製備之4-{2-[(2-羥基乙基）胺基]-1，3-噻唑 -4-基}苄腈，2,2-二甲氧基丙烷(7·2毫升，61·2毫莫耳)及催 化量之對甲苯磺酸於曱苯(90毫升）之混合物於9(rc加熱隔 仪。反應經冷卻及濃縮成殘餘物。粗產物於；5夕氧凝膠上使 用5%乙酸乙酯：己烷作為洗提劑純化，獲得48〇毫克不純 10產物。藉反相HPLC使用80:20乙腈：水之等壓系統最終純 化’獲得標題化合物（107毫克，1〇%)，mp 108-lirC。 實例111 : 2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-4,5-二氫 萘并[l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈 步驟1 :三氟甲磺酸5-酮基_5,6,7,8-四氫萘-2-基酯 15 於〇°c於6_羥基_3,4_二氫-2H-萘-1-S同（6.3克，39·1毫莫 耳）於無水吡啶(30毫升）之溶液内以數分鐘時間添加三氟甲 磺酐(7.3毫升，43.0毫莫耳）。溶液溫熱至室溫及攪拌3小時。 反應倒入1 N HC1及以乙酸乙酯稀釋。分離各層，水層以乙 酸乙酯萃取。組合有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減 20壓下濃縮’獲付二氟曱石黃酸5_顚)基_5,6,7,8_四氫萘-2-基酉旨 (11.5克，100%)。粗產物未經進一步純化即供使用。MS (ES) m/z 295[M+H]+。 步驟2 : 5-酮基-5,6,7,8-四氫萘甲月青 於前一步驟所製備之三氟甲磺酸5_酮基-5,6,7,8-四氫 139 200815428 萘-2-基酯（11·5克，39.0毫莫耳）及氰化辞(2.7克，23.5毫莫 耳）於無水二曱基曱醯胺（100毫升）之混合物經除氣且置於 氮氣氣氛下。添加肆(三苯基膦)鈀(〇)(1·7克，1.5毫莫耳）， 混合物再度經除氣且置於氮氣氣氛下。混合物於135°C攪拌 5 隔夜。又加入額外量Π1毫克肆(三苯基膦)鈀(〇)，反應又攪 拌4小時。反應混合物經西萊特試劑過濾及以乙酸乙酯清 洗。濾液以水洗滌。分離各層，有機層以無水硫酸鈉脫水。 有機層經過濾及於減壓下濃縮，獲得8.1克粗產物。粗產物 於石夕氧凝膠上使用5%至15%乙酸乙酯：己烧之逐步梯度作 10為洗提劑純化，獲得5·酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(2.8克， 41%)，MS (ES) m/z 172[M+H]+。 步驟3 : 6-漠〜5-酮基-5,6,7,8_四氫萘-2-甲腈 溴(〇·8毫升，15.7毫莫耳)於〇。(：添加至於前一步驟所製 備之5-酮基-5,6,7,8-四氫萘_2_甲腈(2.7克，15.7毫莫耳)於無 15水二氣甲烷(55毫升）之溶液。反應溫熱至室溫。2小時後， 反應以二氯甲烷稀釋及以5%硫代硫酸鈉及食鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及減壓下濃縮獲得4.3克粗產 物。粗產物於矽氧凝膠上使用1〇〇/。乙酸乙酯：己烷作為洗 提劑純化，獲得6-溴-5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈（3.2克， 20 81%)，MS (ES) m/z 251[M+H]+。 步驟4 : 2_[(2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基]-4,5-二氫萘并 3]噻唑-7-甲腈 以實例81步驟3所述之相同方式，以前一步驟所製備之 6-溴-5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈置換4-(2-溴乙醯基>2_ 140 200815428 氟苄腈，及於矽氧凝膠上使用8:1至3:1己烷：乙酸乙g旨之逐 步梯度作為洗提劑純化’獲得2-[(2-經基-1，1 -二甲基乙臭) 胺基 Μ，5·二氫萘并[1，2-(1][1，3]嚷唾-7-甲腈(2.7克，70〇/〇)， mp 121-123。。。 5步驟5 : 2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3_π号唑咬-3_基)_4,5_二氫萘 并[l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈 以實例81步驟4所述之相同方式，以前一步驟所製備之 2- [(2-羥基_U_二甲基乙基）胺基]_4，孓二氫萘并 [l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈置換2-氟-4-{2-[(2-羥基·1，1_二甲基 10乙基)胺基]―1，3-噻唑-4_基丨节腈，粗產物於矽氧凝膠上使用 6:1至1:1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度作為洗提劑純化，獲得 標題化合物(2·7克，93%)，mp>23〇t(分解）。 貫例112 : 4-[5-(2-酮基-1，3-噚唾咬-3-基)-3-σ塞吩基]苄腈 步驟1 : 3-(4-漠-σ塞吩-2-基。坐唆_2-酮 15 Ν，Ν_二甲基乙基胺(〇·22毫升，2.0毫莫耳），2,4-二溴噻 吩(5.0克’ 20.6毫莫耳)及0号唑唆_(2·1克，24.8毫莫耳)於氮 下添加至碘化銅(I) (0.39克，2.0毫莫耳)及碳酸铯（13 4克， 41 ·3毫莫耳)於無水二噚吡之混合物。反應混合物於ll〇°C攪 拌16小時。反應經西萊特試劑過濾及以二氣甲烷清洗。濾 20液於減壓下濃縮成殘餘物。粗產物於石夕氧凝膠上，使用6:1 至3:1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度作為洗提劑純化，獲得 3- (4-溴-噻吩_2_基)-嘮唑啶-2-酮(790毫克，15%)，呈期望產 物污染有3_(5·溴-嘆吩_3_基)“号唑啶_2_酮異構物。 (Ε§) m/z 249[M+H]+。 141 200815428 步驟2 : 4_[5_(2-酮基-1，3-哼唑啶冬基)-3-噻吩基]节腈 於前一步驟所製備之混合物於含1 〇 % Pd/C之乙酸乙@旨 攪拌15分鐘，過濾及濃縮隨後用於偶合步驟。此異構物混 合物(0.79克，3.1毫莫耳）’ 4-氣基本基一經基棚酸(0.84克， 5 5.7毫莫耳），氟化鉀(0.60克，1〇·5毫莫耳)及參(二亞苄基丙 _)二鈀(〇) (〇·〇7克，0.08毫莫耳）置於無水圓底瓶内於氮氣 氣流下。添加四氫咬喃（50毫升)及混合物攪拌5分鐘。添加 三第三丁基膦（0.47毫升，0.16毫莫耳）及混合物攪拌16小 時。反應以乙酸乙酯稀釋及通過矽氧凝膠柱塞過濾。該柱 10 塞以乙酸乙酯清洗，濾液經濃縮獲得7.9克粗產物。粗產物 於矽氧凝膠上，使用5:1至1:1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度作 為洗提劑純化，獲得0.65克異構物混合物。該混合物使用 反相HPLC(愛堤拉MSC18儀器，5微米，4.6x150毫米， 60%:40%甲醇：水，等梯度洗提)分離。適當洗提分經濃縮 15 獲得標題化合物(0.42克，49%)，mp 196-199°C。 貫例113 · 2-(4,4-二甲基-2-闕基-1，3_口号。坐σ定-3-基）蔡并 [l，2-d][l，3]°塞唾-7-甲腈 實例111步驟5所製備之2-(4,4-二甲基_2_酮基-1，3-噚唑 咬-3·基)-4,5-二氫萘并[l，2-d][l，3]噻唑-7-甲腈（0.65克，2.0 20毫莫耳），N-溴丁二醯胺(0.39克，2.2毫莫耳)及催化量之2,2，-偶氮武(2-甲基丙腈）於四氯化碳(68毫升）回流擾拌4小時。反 應以乙酸乙酯稀釋及以10%硫代硫酸鈉洗滌。分離各層， 有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮，獲得〇.64克粗產 物。粗產物於石夕氧凝膠上，使用6:1至ι:ι己烧：乙酸乙酯之 142 200815428 逐步梯度作為洗提劑純化，獲得0.35克含雜質之產物。由 乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(〇·02克，3%)，mp >230°C。 實例114 : 3-[4-(4-氯苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-噚 唑啶-2-酮 5 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4-氯 苯基二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]-二羥基硼酸。粗產 物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C14H13C1N202S+H+之計算值，309.04590 ;實 測值(ESI，[M+H]+)，309.0465。 10 實例 115 : 3-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]·4,4·二甲基-1，3-哼 唑啶-2-酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4-氟 苯基二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]-二羥基硼酸。粗產 物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 15 HRMS : C14H13FN202S+H+之計算值，293.07545 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，293.0763。 實例116:3-[4-(3,5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 α圭 σ定-2-酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以3,5-20 二氯苯二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基)苯基]-二羥基硼酸。粗 產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C14H12C12N202S+H+之計算值，343.00693 ;實 測值(ESI，[M+H]+)，343.0059。 實例117 : 3-[4·(3_氯-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 143 200815428 -1，3-巧。坐。定_2_酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以3氯-4-氟苯二羥基硼酸置換[4_(三氟甲基)苯基]_二羥基硼酸。粗產 物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C14H12C1FN202S+H+之計算值，327.03648 ;實 測值(ESI，[M+H]+)，327.0367。 實例118 : 3-[4_(2,4-二氯苯基)4,3-噻唑-2_基]_4,4_二甲基 坐唆_2_ 酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以2,4-10二氯苯二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]_二羥基硼酸。粗 產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS · C14H12C12N2〇2s+h+之計算值，343.00693 ;實 測值(ESI，[M+H]+)，343.0064。 實例 119:3-[4-(3，4_ 二衰贫 _ 、， 氣本基M，3_噻唑-2-基]-4,4-二甲基 15 -1，3-。号唾淀， 口 ，、貝例95所述之相同方式製備，但, 二氣苯二羥基賴置換卜(三氟甲基)苯基]•二羥基· 產物藉反相HPLC純化獲得#韻 又行^碭化合物。mp 134-137。( 實例 120 : 4,4-二甲基 20 V 本基 _1，3-噻唑-2-基)-1，3-口? 2-酮 乂〜相同方式製備，但t 二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基 )本基]•二羥基硼酸。粗J 反相肌C純化獲得標題化合物。叫94峨。 實例 121 : 4,4-二甲基_3_[4 L⑷甲基笨基）-1，3_噻唑 144 200815428 1，3-π号 坐。定-2-_ ifc化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4_甲 基苯二羥基硼酸置換[4-(三氟曱基)苯基]_ 二羥基硼酸。粗產 物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 5 HRMS : Cl5Hl6N2〇2S+H+之計算值，289.10052 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，289.1017。 實例m: 4,4_二甲基-H4你蔡基•射_2_基]-u今坐 啶-2-酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以萘_2_ 10二經基喊置換[4-(三氣甲基)苯基]_二經基硼酸。粗產物藉 反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS · C18H16N2〇2S+h+之計算值，325.10052 ;實測 值(ESI，[M+H]+)5 325.0999。 實例123 · 4,4-二甲基_3_[4-(2-補基苯基卜以·嘆嗤-2_基]_ 15 1，3-$ 唾 口定-2-綱 此化合物係以實例95所述之_方式製備，但以2-硝 基苯基二經基爛酸置換[4仁I甲基)苯基]_二經基猶。粗 產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS . C14H13N304S+H+之計算值，32〇〇6995 ;實測 20 值(ESI，[M+H]+)，320.0707。 實例124 · 4,4_二甲基_3_[4分硝基苯基塞唾_2_基]_ 1，3-π 号 ϋ坐咬 _2-_ 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以3_硝 基苯基二羥基硼酸置換[4_(三氟甲基)苯基]_二羥基硼酸。粗 145 200815428 產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物，mp>210°C。 實例125 : 3-{4-[4-(苄氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基 -1，3-。号嗤°定-2__ 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4-苄 5 氧基苯二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]-二羥基硼酸。粗 產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C21H2gN203S+H+之計算值，381.12674 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，381.1288。 實例126 : 3-[4·(4-氟-3_甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲 10 基峻唆-2-酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4-氟 -3-甲基苯二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]-二羥基硼 酸。粗產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C15H15FN202S+H+之計算值，307.09110 ;實測 15 值(ESI，[M+H]+)，307.0907。 實例127 : 4,4-二甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1，3_噚唑啶-2-酮 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以4-苯 氧基苯基二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]-二羥基硼 20 酸。粗產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 HRMS : C2〇H18N203S+H+之計算值，367.11109 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，367.1112。 實例128 : 3_(4_聯苯-4-基-1，3_噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1，3-噚 唾咬-2-酮 146 200815428 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以聯笨 -4-二羥基硼酸置換[4_(三氟甲基）苯基]_二羥基硼酸。粗= 物藉反相HPLC純化獲得標題化合物。 、 HRMS : 之計算值，351.11617 ·杳” ’耳〉則 5 值(ESI，[Μ+Η]+)，351.1156。 實例 129 · 4-[2-(4,4_二甲基同基_1，3-$唾咬_3-基)_13嚷 唑-4-基]苯甲酸甲酯 此化合物係以實例95所述之相同方式製備，但以（扣甲 氧羰基苯基)二羥基硼酸置換[4-(三氟甲基）苯基]_二羥美硼 10酸。粗產物藉反相HPLC純化獲得標題化合物，拉 176-179。。。 邮 實例130 : 4-[5-氯_2-(4,4-二甲基·2-酮基坐唆3 基)-1，3-噻唑_4_基]苯甲酸甲酯 實例129所製備之4-[2-(4,4-二甲基—2,基_ι，3_σ号唾咬 15冬基W，3·噻唑冰基]苯甲酸甲酯及Ν-氯丁二醯亞胺組人於 二甲基甲醯胺(5毫升）。混合物撲拌5日及分溶於水及乙酸乙 酯。組合有機層以硫酸鎂脫水及於矽氧凝膠上濃縮。殘餘 物藉矽氧凝膠急速層析術純化，獲得標題化合物。炫點預 期為 152-155°C。 20實例131 : 3·[4-(4-氣苯基)-1，3-噻唑-2_基]-1，3-噚唑啶 步驟1 : {[4_(4·氣苯基)_1，3·噻唑·2_基]胺基}(酮基）乙酸 乙酯 乙基草醯氯(2.3毫升，20.9毫莫耳）於室溫逐滴添加至 4-(4-氯-苯基)_嗔峻-2-基胺於無水σ比σ定(5毫升）之溶液。經2 147 200815428 小時後，混合物蒸發’添加丙酮(20毫升），混合物倒入水中。 收集沈殿，以熱乙酵洗務’獲付{[4-(4-氣本基)-1，3-嚷咬-2 基]胺基}(酮基）乙酸乙酯（5·1〇克，84%)，呈灰白色固體。 C13HnClN203S之分析計算值：C，50.25 ; H，3.57 ; N， 5 9.01。實測值：C，50.13 ; H，3.64 ; N，8.83。參考美國專利 案第4,847,274號有關苯基嘍唑化合物之製備上之大致説 明。 步驟2 : 2-{[4-(4-氣苯基)·1，3_噻唑-2_基]胺基}乙醇 前一步驟所製備之{[4-(4-氣苯基）_ 1，3·噻唑-2-基]胺 10基}(酮基）乙酸乙酯（2·50克，8.04毫莫耳）於無水四氫吱喃 (25毫升）之溶液於氮氣氣氛下添加至氫化鋰鋁（0.92克，24 毫莫耳)於無水四氫吱喃（25毫升）之經搜拌之懸浮液。於添 加完成後，混合物又攪拌1小時。逐滴加入乙酸乙酯（4.8毫 升），接著加水(0·92毫升）、4NNa〇H(0.92毫升)及水(2.8毫 15升）。然後混合物經過濾及蒸發獲得2-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻 唆-2-基]胺基}乙醇（1.12克’ 55%)，其未經進一步純化即供 使用。 HRMS : 之計算值，255 〇3534 ; 實測值(ESI+，[M+H]+)，255.03505。 20步驟3 : 3-[4-(4-氣苯基)-1，3-噻唑-2-基]^，夂噚唑啶_2_酮 U，雀基二料((U6克，丨毫莫耳)於室溫於氮氣氣氛 下添加至前一步驟所製備之2-{[4-(4-氯笨基广丨，弘噻唑_2_基] 胺基}乙醇(〇.15克，〇·58宅莫耳）於無水四氫呋喃（5毫升）之 溶液。72小時後，混合物經蒸發，殘餘物藉石夕氧凝膠管柱 148 200815428 層析術（乙酸乙酯：己烷類1:3作為洗提劑）純化獲得標題化 合物(9.8毫克，5%)，呈白色固體，MS (ES) m/z 281[M+H]+。 ANLC96.4°/〇@210奈米，96·2%@230奈米；RT=8.0分 鐘，愛堤拉MS C18m儀器，3.5微米，4.6x50毫米管柱，〇·8 5 毫升/分鐘，梯度：5/95-95/5 (A) PCI Β6試劑（5 mM己確酸）； (B) AcCN。 貫例132 · 4_[2_(2_嗣基-1,3-11号吐唆·3·基）-1，3_σ塞唾-4-基] 苄腈 步驟1 : 4-(2-胺基-噻唑-4·基)-苄腈 10 硫脲(0·76克，10毫莫耳）添加至4_氰基苯甲醯氯(2.0 克’ 8.9¾莫耳)於乙醇(2〇毫升），反應回流加熱。經45分鐘 後’混合物冷卻至室溫，及倒入2 n NaOH(10毫升)/水(40 毫升）内。收集沈澱及風乾獲得4-(2-胺基-嗔唑-4-基节腈（1.6克，90%)，其未經進一步決定特徵即供使用。 15步驟2 : 4-[2-(2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苄腈 前一步驟所製備之4-(2-胺基-噻唑-4_基)-苄腈（1.5克， 7·4宅莫耳）於無水四氫呋喃（10毫升）於室溫逐滴添加至氫 化鈉（0.6克，約15毫莫耳，6〇%於油）於無水四氫呋喃（1〇毫 升）之懸浮液。1小時後，逐滴加入氯甲酸2_氯乙酯（〇·83毫 2〇升，8耄莫耳），混合物回流加熱。16小時後，混合物經冷 卻小心倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，脫 水(無水硫酸納），蒸發，殘餘物藉矽氧凝膠管柱層析術（乙 S夂乙S旨·己烧3:7)純化獲得粗產物。由乙醇再結晶獲得標題 化口物(0·2克，10%)，MS (ES) m/z 272[Μ+Η]+。 149 200815428 HPLC 99.5%於210-370奈米，99.3%於240奈米· RT = 8·3分鐘，愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 x 4 6毫米 j 2 毫升/分鐘，85/15-5/95 (磷酸鹽緩衝液pH = 2l/AeN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例133 : 4·[2·(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-噚唑啶丨3噻 唑-4-基]_1_甲基-1Η-吡咯-2-甲腈 步驟1 · 4-乙酿基甲基-1Η_ϋ比洛_2·曱腈 10 於1-甲基-3-乙醯基吡咯(4.0克，32.5毫莫耳)於無水二 氣甲烷(40毫升）之溶液内，於氮氣氣氛下於-^它逐滴加入 異氰酸氣績醢(2·8毫升，32.5毫莫耳）。反應以2小時時門、四 熱至室溫，然後以二甲基甲醯胺(8毫升）處理。經3〇分鐘後， 反應倒入水中，以1 Ν碳酸氫鈉溶液（1〇毫升）處理及以二氯 甲炫(2x50宅升）萃取。組合有機層以水洗滌，脫水(無水硫 酸鈉）及蒸發。殘餘物藉石夕氧凝膠管柱層析術（乙酸乙g旨：己 15 烷類，3:1至1:1)純化，獲得4-乙醯基-1-曱基-1H-吡咯-2-甲 腈(2.5克，16.87毫莫耳），其未經進一步決定特徵即供使用。 步驟2 : 4-(2-溴_乙醯基)小甲基-1H』比嘻-2-甲腈 20 於前一步驟所製備之4-乙醯基-1-甲基-1H-吡咯甲 腈（2.50克，16·87毫莫耳)於乙酸乙酯（1〇〇毫升）之經攪拌之 溶液内加入溴化銅（Π) (7·5〇克，33_74毫莫耳），混合物經回 流加熱。回流6小時後及又於室溫經16小時後，反應混合物 通過矽氧凝膠襯墊，進一步以乙酸乙酯（1〇〇毫升)洗提，然 後組合有機層經蒸發。粗產物以己炫類濕磨獲得臭〜乙 醯基)-1-甲基_1Η·吡咯-2-甲腈（3.17克，83%)，其未經進— 150 200815428 步決定特徵即供使用。 步驟3 : 4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺基)-噻唑_4_基]小 曱基-1H-吡咯-2-曱腈 於實例52步驟2所製備之N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)硫 5脲(0·75克，5毫莫耳）添加至於前一步驟所製備之4-(2-溴-乙 酸基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（1.15克，5毫莫耳)於乙醇(20 毫升），混合物回流加熱。經2小時後，反應冷卻至室溫， 收集沈澱，以乙醇洗滌，懸浮於水中，以1 N碳酸鈉溶液調 整為驗性。混合物以乙酸乙酯萃取，然有機層以丨N碳酸納 10 溶液、水洗滌，脫水（無水硫酸鎂）及蒸發獲得4_[2_(2_羥基 -1，1·二甲基-乙基胺基）-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲 腈（0.92克，67%)，其未經進一步純化即供使用。 步驟4 : 4-[2-(4,4-二甲基-2-_基_1，3-。号唑啶_3·基)-1，3-噻唑 -4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 15 於三乙基胺(0·42毫升，3毫莫耳）及前一步驟所製備之 4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺基^塞唑-4_基]小甲基 吡咯-2-甲腈（〇·75克，2·71毫莫耳）於無水四氫呋喃（1〇 耄升）之混合物内，於室溫添加三光氣(〇.83克，2·8毫莫耳）。 16小時後，混合物倒入水/乙酸乙酯。有機層以水洗滌，脫 2〇水(無水硫酸鈉）及蒸發。產物藉矽氧凝膠管柱層析術（乙酸 乙酉旨：己烧類，1:4)純化，獲得標題化合物（〇.29克，36%)， 呈白色粉末。 HRMS : C14H14N402S+ [Μ+Η]+之計算值，303.09102 ; 貫測值(ESI，[M+H]+)，303.0914 ; ANLC99.6%於210-370奈 151 200815428 米，9.0分鐘；99.5%於260奈米，9.0分鐘；愛堤拉!^18管 柱’ 3.5微米’ 150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲 酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 貫例 134 · 5-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-σ号u坐基)_1，3_嘆 5 唑-4-基]小甲基-1H-吡咯-3-甲腈 步驟1 : 5-乙醯基小甲基-m_吡咯-3-曱腈 1-(1-甲基比洛-2-基)-乙嗣(4·〇〇克，32.48毫莫耳) 於無水二氯甲烷(30毫升)於氮下冷卻至_78它。逐滴添加異 氰酸氣磺醯(2.8毫升，32·5毫莫耳），讓混合物以丨小時時間 10溫熱至室溫。反應冷卻至，加入二甲基曱醯胺（8毫 升）。讓反應溫熱至室溫(2小時），然後倒入1 N碳酸鈉溶液， 以二氯曱烷萃取。有機層以水洗滌，脫水(無水硫酸鎂）及蒸 發。然後殘餘物藉矽氧凝膠管柱層析術（乙酸乙酯：己烷 類，1:5至1:3)純化，獲得5-乙醯基甲基•吡咯= 15腈（1·63克，34%)，其未經進一步決定特徵即供使用。 步驟2 · 5_(2-漠·乙醯基)_1_甲基比略_3-甲骑 溴化銅(II) (4.89克，22毫莫耳)及前_步驟所製備之孓 乙醯基-1-甲基_1Η-吡咯-3-甲腈（1·63克，U毫莫耳)於乙酸乙 酯（65毫升）之混合物回流加熱4小時。冷卻至室溫後，、曰人 20物經矽氧凝膠襯墊過濾，進一步以乙酸乙酯洗提。組 機洗提分經蒸發獲得5-(2-演-乙醯基)小甲基_1H_吡咯_3•甲 腈及5-乙酿基_ι_甲基_111^比略-3-甲腈之約2:1混合物，其未 經進一步純化即供使用。 步驟3 : 5-{2-[(2-經基-U-二甲基乙基）胺基]_13h4_ 152 200815428 基}-1-甲基-1H-吡咯-3-曱腈 如上所製備之5-(2_溴-乙醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 及5-乙醯基-1-曱基-1H_吡咯-3_甲腈之2:1混合物於乙醇（50 毫升）經以實例52步驟2所製備之N-(2-羥基-i，l-二甲基乙基) 5硫脲處理’回流加熱。混合物趁熱過濾、，沈殿以乙醇洗)條， 然後分溶於1 N碳酸鈉及乙酸乙酯。有機層以水洗滌，脫水 (無水硫酸鎂）及蒸發獲得5-{2-[(2_經基-1，1-二甲基乙基）胺 基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈（1.1〇克，3.98毫 莫耳），呈黃色油。 10 ANLC :純度 100%於210-370奈米，7.8分鐘；100%於 248奈米’ 7.8分鐘；愛堤拉rpis管柱，3.5微米，150 X 4.6 毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液PH = 3.5/ACN + MeOH)歷 1〇分鐘，維持4分鐘。HRMS : c13h16n4os[m+h]+之計算值，277 11176 ;實測值（腿， 15 [M+H]+)，277.1126。 步驟4 : 5-[2-(4,4-二甲基噚唑啶_3_基分込弘噻唑 -4-基]-1-甲基_1H-吡咯-3·曱腈 於前一步驟所製備之5-{2-[(2_羥基_u_二甲基乙基)胺 基]-1，3-嗔唾-4-基}_1-甲基比咯-3_甲腈⑴25〇克，〇83 2〇毫莫耳)於無水四氫吱喃（10毫升)之溶液内，於氮下添加三 乙基胺(0·56宅升，4爱莫耳），接著加入三光氣（118克，4 毫莫耳）。經2小時後，混合物分溶於水及乙酸乙酯。有機 層以水洗LX(無水雜⑻及蒸發。錢錄物藉石夕氧 凝膠管柱層析術（乙酸乙醋··已垸類，梯度洗提)純化，獲得 153 200815428 標題化合物(0·80克，66%)，呈灰白色粉末。 HRMS : C14H14N402S[M+H]+之計算值，303.09102 ;實 測值(ESI，[M+H]+)，303.093，ANLC 99.4%於210-370奈米， 8.6分鐘；99.7%於246奈米，8.6分鐘；愛堤拉RP18管柱， 5 3·5微米，150 X 4·6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨 緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例 135 : {(2Ζ)-3-[4·(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲 基-1，3-噚唑啶-2-亞基}氰醯胺 貝例63所製備之4-[2_(2-亞胺基-4,4-二甲基-1，3-口号唾口定 10 ·3_基)_1，3_噻唑基]节腈（〇.25〇克，〇·83毫莫耳）溶解於四 氫呋喃（2毫升），接著加入三乙基胺(0139毫升，1毫莫耳） 及溴化氰(0.21克，2毫莫耳）。混合物攪拌隔夜，過濾，於 減壓下去除四氫吱υ南。於菲諾美尼(phenolnenex)賽諾(cyano) 管柱上以己烷/1，2-二甲氧基乙烷（9:1至1:9)洗提，藉正相 15 班^匕純化，獲得標題化合物（0.020克，7%)。HRMS : C16H13N5OS+H+之計算值，324.09136;實測值(ESI，[M+H]+)， 324.0919 ; HPLC純度 1〇〇〇/。於21〇-370奈米，9.3分鐘；1〇〇〇/0 於246奈米，9.3分鐘；愛堤拉RP18管柱，3·5微米，15〇x4 6 毫米，L2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸鏔緩衝液PH = 20 3.5/ACN + Me〇H)歷1〇分鐘，維持4分鐘。 實例 136 ·· N-{(2Z)_3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二 甲基_1，3_噚唑啶-2-亞基}甲磺醯胺 實例63所製備之4-[2-(2-亞胺基-4,4-二甲基-1，3-噚唑啶 -3-基)-1，3·嗔唾-4_基]苄腈（〇25〇克，〇.83毫莫耳）溶解於四 154 200815428 氫呋喃（2毫升），接著加入三乙基胺(〇139毫升，丨毫莫耳) 及甲石黃醯氯(0.154毫升，2毫莫耳）。混合物檀拌隔夜，過濾， 於減壓下去除四氫呋喃。於菲諾美尼（phen〇menex)賽諾 (cyano)管柱上以己烷/丨，^二甲氧基乙烷(9:1至1:9)洗提，藉 5正相出^純化，獲得標題化合物(0.020克，6%)。 HRMS : C16H16N403S2+H+之計算值，377.07366 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，377.0722。HPLC純度97.0〇/〇於210-370奈 米’ 8.5分鐘；97.1%於244奈米，8.5分鐘；愛堤拉RP18管 柱，3.5微米，150 X 4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲 10酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 實例 137 : N-{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二 甲基-1，3-$唾唆-2-亞基}乙醯胺 實例63所製備之4-[2-(2_亞胺基-4,4-二甲基-1,3-哼唑啶 -3-基)_1，3·噻唑-4-基]节腈（0.075克，0.25毫莫耳）溶解於四 15 氫呋喃（2毫升），接著加入三乙基胺(0.069毫升，0.5毫莫耳) 及乙醯氯(0.039毫升，0.5毫莫耳）。混合物攪拌4小時，倒入 水中，以乙酸乙酯萃取，及以無水硫酸鎂脫水。溶劑經蒸 發，殘餘物以己烷/乙酸乙酯（95/5)濕磨，收集及乾燥，獲 得標題化合物(0.055克，64%)。 20 HRMS : C17H16N402S+H+之計算值，341.10667 ;實測 值(ESI，[M+H]+)，341.1075 °HPLC純度96.5%於210-370奈 米，9.4分鐘；96.0%於250奈米，9.4分鐘；愛堤拉RP18管 柱，3.5微米，150x4.6毫米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲 酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷10分鐘，維持4分鐘。 155 200815428 實例138 ·· 2-[4-(4-溴苯基)_ι，3-噻唑-2-基]-2-吖雙環[2·2·2] 辛-3-酮 順冰胺基-1-環己烷羧酸（1.43克，10毫莫导）懸浮於 THF(30毫升），添加三乙基胺（1·31毫升，9 5毫莫荨），接著 5 添加異硫氰酸苯甲醯（1.36毫升，10毫莫耳）。混合物回流加 熱2小時’冷卻及授择48小時。加入氯氧化經（1 Ν水》谷液’ 20毫升，20毫莫耳），混合物加熱至回流1小時，然後混合 物冷卻至25°C。添加2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2.78克，1〇毫 莫耳），混合物回流加熱1小時，然後混合物冷卻至25°C。 10 混合物以水稀釋，以2 N HC1酸化及以乙酸乙酯萃取。有機 層經組合及以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。以25% 丙酮於己烷含0.5%乙酸藉急速層析術純化，獲得中間產物 4_[4-(4-漠苯基)-嘆唑-2-基胺基]-環己烷羧酸(0.38克）。 部分4-[4-(4-溴苯基)_噻唑-2-基胺基]-環己烷羧酸(50毫 15 克，0.丨3毫莫耳）溶解於二噚仙（1〇毫升）。加入羰基二咪唑(26 毫克’ 0.16¾莫耳），混合物加熱至i〇〇°c 16小時。混合物 經濃縮及以10%丙酮於己烷層析，獲得32毫克2-[4-(4-溴苯 基)-1，3-噻唑_2_基]_2_吖雙環[2·2·2]辛-3_酮。 HPLC 純度 100% 於 210-370 奈米，11.3 分鐘；100% 於 240 20奈米，11·3分鐘；愛堤拉RP18管柱，3.5微米，150 X 4.6毫 米，1.2毫升/分鐘，85/15-5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN + MeOH)歷 10分鐘，維持4分鐘。HRMS : C16H15BrN2OS+H+ 之計算值，363.01612 ;實測值(ESI，[M+H]+)，363.0159。 實例 139 : 4·[2-(3-酮基-2-吖雙環[2.2.2]辛-2_基)·1，3·噻哇-4- 156 200815428 基]节腈 順-4-胺基-1-環己烷羧酸（1.5克，1〇·5毫莫耳）懸浮於 THF(40毫升），加入氫氧化鐘（1 Ν水溶液，1〇·5毫升，10·5 毫莫耳），接著加入異硫氰酸苯曱醯（1·42毫升，10.5毫莫 5 耳）。混合物擾拌30分鐘，加入氫氧化鐘（1 ν水溶液，1〇·5 毫升，10·5毫莫耳），混合物加熱至回流1小時。加入額外量 氫氧化鋰（1 Ν水溶液，0.3毫升，〇·3毫莫耳），持續加熱30 分鐘，然後混合物冷卻至25°C。加入2-溴-1-(4-氰基苯基)-乙酮（2.35克，10.5毫莫耳），混合物回流加熱丨小時然後濃 10 縮。粗產物以25%丙酮於己烧含〇·5%乙酸層析。進一步使 用20%丙酮：20%乙酸乙酯：6〇%己烷層析，獲得中間產物 4-[4_(4_氰基苯基)-π塞唑-2-基胺基]_環己烷羧酸(0.196克， 0.609毫莫耳）其溶解於二噚吡（30毫升）。添加羰基二咪唑 (118¾克，0.73¾莫耳）’混合物加熱至μ小時。混 15合物經濃縮，以10%丙酮於己烷急速層析，獲得105毫克 4-[2-(3-酮基-2_吖雙環[2.2.2]辛-2-基)_ι，3·噻唑-4-基]苄腈。 HPLC純度 100%於210-370奈米，1〇 〇分鐘；1〇〇%於244 奈米’ 10.0分鐘，愛堤拉RP18管柱，3 5微米，15〇 χ 4 6毫 米，I·2毫升/分鐘，85/15·5/95 (甲酸銨緩衝液pH = 3.5/ACN 2〇 + MeOH)歷 10分鐘，維持4分鐘。Hrms : CnH 5N3〇s+H+ 之计异值，310.10086 ;實測值(esi，[m+h]+)，310.1000。 實例140 (1)黃體激素及抗黃體激素對於T47D細胞之鹼性磷酸 苷活性之影響 157 200815428 目的：欲經由測定化合物對於T47D細胞中之驗性磷酸 苷之活性之影響來識別黃體激素或抗黃體激素。 A. 試劑： 培養基： 5 DMEM:F12 (1:1) (GIBC0, BRL)補充以5%(v/v)經木炭 去除雜質之胎牛血清（未經熱鈍化），100單位/毫升（青黴素 (penicillin))，100微克/毫升鏈黴素(streptomycin)及2 mM古 塔麥士（GlutaMax)試劑（GIBCO, BRL)。 鹼性磷酸苔檢定分析緩衝液： 10 I· 0.1 MTris-HC卜 pH 9.8,含有0.2%崔頓(Triton) X-100 試劑 II· 0·1 M Tris-HCn，pH 9·8，含有碟酸對硝基苯酯（希格 瑪公司（Sigma))。 B. 細胞培養及處理： 15 經過冷凍之T47D細胞於37t水浴中解凍，於培養基稀 釋至280,000細胞/毫升。於96孔孔板（飛爾康（Falc〇n)，貝騰 迪金森實驗室器皿公司（Becton Dickinson Labware))之各孔 内加入180微升經過稀釋之細胞懸浮液。 然後20微升參考化合物或試驗化合物稀釋於培養基添 20加至各孔。當試驗黃體激素拮抗劑活性時，參考抗黃體激 素或試驗化合物係於1 nM黃體酮之存在下添加。細胞於 37°C於5%二氧化碳/濕化氣氛中培養24小時。 注·用於高產出量篩檢，各化合物接受試驗之一種濃 度為0.3微克/毫升。基於實驗室中化合物之平均分子量州〇 158 200815428 克/莫耳，濃度約為1 μΜ。隨後，於劑量反應檢定分析中試 驗活性化合物來測定EC5G及IC50。 C.鹼性磷酸菩檢定分析·· 處理結束時，由孔板去除培養基，將50微升檢定分析 5 緩衝液I添加至各孔。孔板於力價孔板振搖器振搖15分鐘。 然後150微升檢定分析緩衝液π添加至各孔。於測試波長4〇5 奈米以5分鐘間隔進行光密度測量歷30分鐘時間。 D·結果之分析： 對參考化合物及試驗化合物，產生劑量(X軸)相對於每 10反應速率(斜率）（Y軸）之劑量反應曲線。方根換算資料用於 對激動劑模型及拮抗劑模型二者變因及非線性劑量反應曲 線匹配之分析。修伯（Huber)加權用來向下加權異常值的影 響。由再度換算值求出EC%值及ICso值。JMP軟體(SAS協會 公司（SAS Institute，lnc·))用於單劑研究以及劑量反應研究 15二者中之單向變因分析及非線性劑量反應分析二者。 E·參考化合物： η體酮及崔米孕酮（trimegest〇ne)為參考黃體激素， RU486為參考抗黃體激素。全部參考化合物皆係以全劑量 反應曲線操作，求出ec5〇值及IC5〇值。 20 (2)使用T47D細胞進行黃體酮受體全細胞競爭結合檢 定分析。 目的·為了評估於活存完好(全）細胞之黃體激素或抗黃 體激素之黃體酮受體(PR)結合活性，使用人乳癌T47D細胞 系及頁體酮作為加標記之配體。 159 200815428 A.試劑： 培養基： 5% RC :不含酚紅之DMEM : F12 (1:1) (GIBCO, BRL) 補充以5% (v/v)經過木炭去除雜質之胎牛血清（未經熱鈍 5化），100單位/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素，及2 mM 古塔麥士試劑(GIBCO, BRL)。 10% RC ·同上且補充以1〇% (v/v) FBS。 3H-黃體酮·伯金愛瑪生命科學公司（perkin Elmer Life Science)，型號NET_381(典型約102 Ci/毫莫耳） 10 液體閃爍混合液： 瑞迪賽夫(Ready-Safe)混合液，型號141349貝克曼庫特 公司（Beckman Coulter) 組織培養板： 96孔透明底白色孔板：VWR零組件號碼:29443-150或 15 伯金愛瑪零組件號碼：3983498 B : T47D細胞培養： T47D維持於l〇%RC培養基，於37°C於5%二氧化碳/濕 化氣氛下，細胞培養每週分裂兩次來獲得適當反應。於結 合檢定分析之前1日，細胞接種於10% RC，以50,000細胞/ 20 孔接種於透過VWR公司或伯金愛瑪公司購得之白色透明底 孔板。 C:結合檢定分析 使用於檢定分析前一日接種於白色透明底孔板的細 胞。母抵料化合物板中含有對照組及試驗化合物於2 〇 X最終 160 200815428 期望濃度來用於競爭結合檢定分析。20X濃度之典型劑量範 圍為（以nM為單位）；200,000 ; 20,000 ; 6000 ; 2000 ; 600 ; 200 ; 20 ;及2。終濃度為（以nM為單位）；10,000 ; 1〇〇〇 ; 300 ; 100 ; 30 ; 1〇 ; 1 ; 〇丨。對照化合物典型係比此濃度 5低10倍之濃度執行，包括0、孔或載媒劑對照孔。也以每孔 10微升之需要量製備60 nM 黃體酮(20X)備料。 細胞上之培養基以180微升5% RC置換。即刻添加10微 升60 nM 3H-黃體終濃度3 nM)，接著添加10微升20X試 驗化合物或對照化合物。化合物於37°C培養3小時（進行時 10程研究發現培養2小時與培養4小時間無差異）。 培養後’小心移出培養基，細胞洗三次，每次各以200 微升5% RC洗滌。添加50微升液體閃爍混合液，孔板至少 激烈振搖15分鐘。於瓦列克(Wallac)麥可貝它（Microbeta) 1450孔板讀取器上讀取孔板。 15 D·結果之分析： 方根換算資料用於變因之分析及IC5〇之計算。SAS軟體 (SAS協會公司）用於全部統計分析。 E.參考化合物： 黃體酮用作為參考黃體激素及RU486用作為參考抗黃 2〇 體激素。 161 200815428 表1 實例 T47D鹼性磷酸苔活性 PRT47D全細胞 IC50(nM)*% 抑制 結合Ki (nM) 1 22.1 87.6 2 14.6 43.4 3 24.6 55.3 4 15.8 62.8 5 6.4 38.2 6 3.1 4.9 7 23 75.3 8 14.6 52.6 9 32.9 62.1 10 12.8 23.3 11 119.7 12 23.3 13 123.8 14 293.5 15 144.2 16 141.8 17 84%於3000 nM 18 30 19 0.45 20 70.2 21 22.5 22 64.3 23 28.1 41.2 24 292.3 162 200815428 25 21.6 26 49.4 91.8 27 17.1 28 157.5 29 88.8 30 100%於3000 nM 31 68.8 32 407.3 33 237.6 34 95.3 529 35 204.3 713 36 345.9 968 37 359 566 38 75.6 108 39 1367 40 9.9 42 41 48.3 284 42 117.3 700 43 21.9 44 190.7 45 166.5 46 193.8 47 45.4 48 23.3 128 49 39 68 50 17.7 36.6 51 16.1 42.6 163 200815428 52 95%於3000 nM 53 40%於3 nM 54 50%於3000 nM 55 41.9 56 436.9 57 100.6 58 4 16.1 59 99 60 43.5 61 37.8 62 1.8 63 53.4 64 290.8 234 65 43.2 60.3 66 481.5 212 67 95.5 68 29.1 69 63.8 70 90%於3000 nM 71 565.4 72 5.4 20 73 21.4 31.5 74 19.8 45.1 75 1068 2084 76 732.8 77 372.3 584 78 24.8 45.6 164 200815428 79 31.6 170 80 8.6 34.5 81 2.3 〜2000 82 6.4 83 35.4 84 77.9 85 729.3 86 5 87 60%於3 nM 88 50%於3 nM 89 31.6 90 43.5 91 63%於3000 nM 92 76%於3000 nM 93 134.7 94 146.2 95 108.2 96 328.2 97 285.2 98 191 99 64.6 100 853.8 101 535.7 102 27%於3000 nM 103 262 104 94%於3000 nM 105 110.2 165 200815428 106 497.5 107 83.7 108 822.9 109 28.8 110 268.9 111 27.9 112 480 113 100.4 114 53%於30 nM 115 72.2 116 460.7 117 50.4 118 60%於30 nM 119 48 120 247.1 121 109.6 122 556.7 123 1417.8 124 59.7 125 80%於3000 nM 126 33.4 127 87%於3000 nM 128 47%於3000 nM 129 20.3 130 181.3 131 41.1 132 37.6 166 200815428 133 69.6 134 284.1 135 64.4 136 100%於3000 nM 137 10.8 138 44.4 139 4.8 本案引用之全部公開文獻及序列表併入此處以供參 考。雖然已經就特定實施例說明本發明，但顯然可未悖離 本發明之精髓做出修改。預期此等修改係落入隨附之申請 5 專利範圍之範圍内。 L圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 167

Claims (1)

  1. 200815428 十、申請專利範圍： 1· 一種具有如下結構式之化合物：
    5 10 15 Ri、R2、R5及R6分別為Η、CiSCiG烷基、_(CH2)n_ 芳基、-(CH2)p_0-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3具)？、 (CH2)nCOOR^-(CH2V〇-R9 ;或 I、R2或R5、R6共同結合而形成基於碳之3員至6員 飽和環；或 ' RAR2與R5或r6形成基於碳之5員至7員餘和環；或 Ri或R2與R5或R6形成基於碳之6員芳香環； R7為鹵素； R8為(^至(：6烷基； R9為Η、（^至(：6烷基或(^至(：3全氟烷基； V為0或s ; X及Ζ分別為Ν或CR14 ; 〜為^至匕烷基、-(CH2)n-芳基、_(CH2)n_〇_(CH2)n_ 炫基、-(CH2)n-〇_(CH2)n-芳基、鹵素、經基、口至^全 氟烷基、CjC3全氟烷氧基或_(CH2)n_CN ; Y為0或S ; Q為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基； 168 20 200815428 η為0至3 ; ρ為1至3 ; 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或 前藥。 5 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X為Ν ; Υ為S ; Ζ 為 NR14。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 10 X及Z為N ; Y為S。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X為N ; Y為0 ; 15 Z 為 NR14。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中： V為0。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中： 尺1及112為(：1至(：1()烷基； 20 R5及尺6為Η。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Q為 芳基或經取代之芳基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中Q為 視需要可經取代之苯環。 169 200815428 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中該苯環係經以一 個或多個R15取代，而R15為-(CH2)nCN、鹵素、Ν〇2、 -C(NH2)=N-OH、CjC3全氟烷基、CjC3全氟烷氧基、 -〇-(Ci至C4烧基）、-0-((1^至〇4經取代之烧基）、-S〇2-(Ci 5 至C4烧基）、-S〇2_(CjC4經取代之烧基）、-CO-(Ci至c4 烷基）、-CCKCiSQ經取代之烷基）、（^至<：4烷基、C! 至C4經取代之烷基、_〇-(CH2)n-芳基、-COCHC^C4烷 基）、-COO-(CjC4 經取代之烷基）、-CONH-(CjC3 烷 基）、-coinhqsq烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳 10 基、或經取代之雜芳基。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中r15為CN或Br。 11·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Q為 經以一或多個r15取代之雜芳基，其中尺15為_((：：112)1^>^、 鹵素、N02、-C(NH2)=N-OH、CjC3 全氟烷基、Cj 15 C3全氟烷氧基、-〇_(Ci至C4烷基）、-。-((^至仏經取代之 炫基）、-SO^CiSC4烧基）、經取代之烧 基）、<0-((^至(：4烷基）、-(：0-((：1至(：4經取代之烷基）、 Cl至C4烷基、（^至(：4經取代之烷基、-〇_(CH2)n-芳基、 -C00_(CiC4烧基）、-COOJCjQ經取代之烧基）、 20 -C0NH-(Ci 至 C3 烷基）、-CON-(CjC3 烷基)2、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、或經取代之雜芳基。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，具有如下結構式： 170 200815428 (R15)q 一
    其中： 5 10 # i. R15為-(CH2)nCN、i| 素、N〇2、-C(NH2)=N-OH、Ci 至C3全氟烷基、QSCs全氟烷氧基、_0-((^至(：4烷基）、 -0-((^至(：4經取代之烷基h-SOHCiSQ烷基）、 至c4經取代之烷基）、-ccKCiSQ烷基）、-cckqsc^ 經取代之烧基）、（^至(34烧基、（^至匕經取代之烷基、 -0-(CH2)n_芳基、-COCKC!至C4烷基）、-COCKQSQ 經取代之烷基）、-CONIHCiSQ烷基）、-CON-fiSQ 烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或經取代之雜 芳基；及 q為0至4。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，具有如下結構式： (R15)q
    其中： D為S、NR164〇 ; R15為-(CH2)nCN、鹵素、N02、-C(NH2)=N-OH、Ci 171 200815428 至C3全氟烷基、（^至(：3全氟烷氧基、-〇-((^至(：4烷基）、 -0-((^ 至(：4 經取代之烷基 烷基） 至Q經取代之烷基）、-C0-(CjC4烷基）、-C0-(CjC4 經取代之烷基）、匕至匕烷基、心至匕經取代之烷基、 -〇-(CH2)n-芳基、-C00-(CjC4烷基）、-C00-(CjC4 經取代之烷基）、-C0NH-(CjC3 烷基）、-C0N-(CjC3 烷基)2、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或經取代之雜 芳基； Ri6為Η、（^至匕。烷基、（^至匕❹經取代之烷基、或 -COCHCjCio 烧基）；及 q為0至3。 14·如申請專利範圍第12或13項之化合物，其中^ 及R6分別為11或(^至(：1()烷基。 15·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列化 合物所組成之組群： 3_[4-(4·氯苯基)-1，3·噻唑-2-基]-1，3-嘮唑啶_2__， 3- [4-(4_溴苯基)-l，3-噻唑_2_基H，3-嘮唑啶， 4- [2-(2-酮基-1，3_哼唑咬-3-基)-1，3-嗔唑_4_基]节骑， 3-[4_(4_溴苯基)-1,3-噻唑I基H-甲基]，>号唾唆 -2_酮， 4_[2-(4-曱基-2-酮基-1，3-。号 °圭 °定-3-基）_1，3-11塞唾 | 基]节腈， (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3_噻唑-2-基]甲基 唑啶-2-酮， 172 200815428 (4R)-3-[4-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-哼 唾咬-2-酮， 4-{2-[(4S)-4-甲基-2-酮基-1，3·噚唑啶-3-基]-1，3·噻 唑-4-基}苄腈， 5 4-{2-[(4R)-4-甲基-2-酉同基-1，3-。号嗤 σ定-3-基] 1，3-°塞 唑-4-基}苄腈， (4R)-3-[4-(3-溴苯基)_1，3_噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-哼 嗤咬-2-_， 3 -{2-[(4R)_4-甲基-2 -酉同基-1，3-σ等哇咬-3-基]-1，3-°塞 10 唑-4-基}苄腈， 3- [4-(4-漠苯基)-1，3-嘆嗤-2·基]-4_乙基-1，3_崎ϋ坐ϋ定 -2-酉同， (4R)-3-[4-(4-溴苯基)·1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1,3-噚 11 坐ϋ定-2-酮， 15 (4S)-3-[4_(4_>臭苯基)_ 1，3_°塞ϋ坐-2 -基]-4-乙基-1，3·口号 σ坐咬-2-酮， 4- {2-[(4R)-4-乙基-2·酮基-1，3-哼唑啶-3-基]-1,3-噻 唑-4-基}苄腈， 4-{2-[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻 20 唑-4-基}苄腈， 3- [4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-哼唑啶 -2-酮， 4- [2-(2 -嗣基-4-丙基-1，3-^亏 σ坐σ定-3-基）-1，3-°塞哇-4_ 基]节腈， 173 200815428 (4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噚 嗤咬-2-酮， (4S)-3-[4_(4-溴苯基)-1，3-噻唑 _2_ 基]-4-丙基 _1，3_ 口号 。坐咬-2-酮， 5 4-{2-[(4S)-2-酮基-4-丙基·1，3-哼唑啶-3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈， 4_{2-[(4R)-2-酮基 _4_ 丙基-1，3·噚唑啶·3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈， 3- [4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]_4_異丙基-1，3-哼唑 10 11定-2 -酿]’ 4- [2-(異丙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苄腈， 3- [4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2·基]-4-丁基-1,3-哼唑啶 -2-酮， 15 4-[2_(丁基-2-嗣基-1，3 - ϋ坐咬-3 -基)-1，3-°塞 °坐-4-基] 苄腈， (4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]_4-異丁基-1，3-σ等υ坐咬-2-酮， (4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-苯基-1，3-噚 20 唑咬-2-酮， 4- {2-[(4R)-2_ 酮基-4-苯基 _1，3_噚唑啶·3-基]_1，3_ 噻 唑-4-基}苄腈， 4_{2-[(4S)-2-酮基-4-苯基-1，3-噚唑啶-3-基]-1，3-噻 唑-4-基}苄腈， 174 200815428 (4R)-4-卡基- 3-[4-(4 - >臭苯基) 1，3-嘆ϋ坐-2 -基]-1，3-口号 嗤咬_2_酮， 4-{2-[(4R)-4-苄基-2-酮基-1,3-嘮唑啶-3-基]-1,3-噻 嗤-4_基}苄腈， 5 (4S)-4-[(节氧基）甲基]-3·[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2- 基]-1，3-$ϋ坐咬-2-酮， (4R)-3-[4_(4-溴苯基）-1，3_噻唑-2-基]-4-(羥基曱 基)-1，3-噚唑啶-2-酮， (4S)-3-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-(氟甲 10 基)-1，3-噚唑啶-2-酮， 4-{2-[(4S)-4-(氟甲基）_2·酮基-1，3-噚唑啶-3-基]-1,3-噻唑-4_基}苄腈， (4S)-3-[4-(4-漠苯基）-1，3-噻唑-2-基 H-(氯甲 基)-1，3-噚唑啶-2-酮， 15 3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3- σ等嗤σ定-2-酮， 4-{2-[(4R)-2-酮基_4-(三氟甲基）-1，3-噚唑啶_3_ 基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈， 4-{2-[(4S)_2-綱基-4-(二氣甲基）-1，3-17号嗤唆-3_ 20 基]-1,3-噻唑-4-基}苄腈， 3-[4·(4-溴苯基）·1，3-噻唑-2-基]-4·(2,2,2-三氟乙 基)-1，3-$吐咬-2-¾， 4_{2_[(4S)_2-酮基-4-(2,2,2-三氟乙基）-1，3-噚唑啶 -3-基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈， 175 200815428 4-{2-[(4R)-2-酮基_4-(2,2,2-三氟乙基）-l，3-嘮唑啶 -3_基]-1，3-ϋ塞ϋ坐-4-基}卞腸’及 (4S)-3-[4_(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-酮基-1，3-噚 唑啶-4羧酸甲酯。 5 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列化 合物所組成之組群： 3-[4-(4-溴苯基)-1，3·噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1,3-噚 σ坐淀-2-酮， 4·[2-(4,4-二甲基-2_酮基-1，3-噚唑啶_3-基)-1，3-噻唑 10 -4-基]节腊’ 3-[4-(4-溴-2-氟苯基）-1，3-噻唑-2-基]_4,4_二甲基 -l，3-af 嗤咬-2-酮， 3- [4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1，3-嘮 唾17定-2-酮， 15 3-[4-(4-氯-3-氟苯基）_1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-σ号唾咬-2-酮， 4- [2-(4,4-二甲基_2_酮基-1，3_哼唑啶-3-基)_1，3_噻唑 -4-基]-3-亂节月青’ 4,4-二甲基-3-[4-(4硝基苯基）_1，3_ 噻唑-2-基]_1，3_ 20 哼唑唆_2_酮， 4-[2_(4,4-二曱基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑 -4-基]_2_氟苄腈， 3-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-1，3-噻唑 -4-基]节腈’ 176 200815428 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基)-l，3-噻唑 -4-基]-Ν’-羥基苯羧醯亞胺醯胺， 4.4- 二甲基-3-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3_噻唑-2-基}-1，3-嘮唑啶-2-酮， 5 4,4-二曱基-3-{4-[3-(三氟甲基）苯基]-1，3_噻唑-2- 基}-1,3-。号嗤咬-2·酮， 4.4- 二甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噚唑啶-2-酮， 3-[4-(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 10 坐咬-2-酮， 3-[4-(3-甲氧基苯基）-1，3 - °塞σ坐-2-基]-4,4-二甲基 -1,3-4 嗤唆-2-酮， 3_[4-(2_甲氧基苯基）-1，3-°塞。坐-2_基]_4,4-二甲基 -1，3-$σ坐咬-2-酮， 15 4,4-二甲基-3-[4-(2,4,6-三氟苯基）-1，3-噻唑-2- 基]-1，3-4σ坐咬-2-酮， 3-{4-[3·(乙基磺醯基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4,4-二 甲基-1，3-哼唑啶-2-酮， {4_[2-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-嘮唑啶-3-基)-1，3_ 噻 20 唾-4-基]苯基}乙骑’ 3-[4-(4-乙醯基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二曱基 -1，3-4σ坐咬-2-酮， 3-[4-(3-乙醯基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-σ号吐咬-2-酮， 177 200815428 3-[4-(3,4-二甲氧基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4,4_二甲 基-1，3-嘮唑啶-2-酮， 3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二曱基-1，3-噚 唑唆-2-酮， 5 3-[4·(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-1,3-噚 唾咬-2-酮， 3-[4-(3,5_二氣苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-巧σ坐咬-2-酮， 3-[4·(3·氯-4·氟苯基）-1，3-°塞 °坐-2-基]-4,4-二甲基 10 -1,3-4 峻。定-2-酮， 3_[4-(2,4-二氣苯基）-1，3_°塞 σ坐-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-$ 唾σ定-2-酮， 3-[4_(3,4_ 二氣苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 -1，3-哼唑啶-2-酮， 15 4,4-二甲基-3-(4-苯基-1，3_嘍唑_2_基)-1，3-嘮唑啶-2- 酮， 4,4·二甲基-3-[4·(4-甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1，3_ σ号 ϋ坐 σ定-2-gig， 4.4- 二甲基-3-[4-(2-硝基苯基）·1，3·噻唑-2-基]-1，3- 20 嘮唑唆-2-酮， 4.4- 二甲基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2·基]-1，3-u夸σ坐咬-2-酮， 3-{4-[4-(节氧基）苯基]-1，3_°塞。坐-2-基}-4,4-二甲基 -1，3 -崎嗤σ定-2-酿I ’ 178 200815428 3_[4_(4-氟-3-甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基 1，3-π号唾口定， 4,4-二甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基）-l，3-噻唑-2-基]-1，3-噚唾咬_2_酮， 3_(4-聯苯-4·基-ΐ，3-嗔峻-2-基)·4,4-二甲基-1，3-噚唾 °定-2-_，及 4 [2·(4,4-一 甲基-2-S同基-1，3-σ^ 嗤11定-3-基)·1，3·σ塞唾 基]苯甲酸甲酯。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其為4_[2·(4,4_二甲基 -2’基·ι，3_π号唑啶_3_基)]，3噻唑_4_基]苄腈。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列化 合物所組成之組群： 3·[4-(4-溴苯基)-ΐ，3-嗔唾-2-基]-5-甲基-l，3-嘮嗤咬 -2-酮， 4_[2-(5-甲基-2·酮基-1，3-。号峻咬-3-基）·1，3-σ塞峻-4-基]节腈， 3·[4_(4_溴苯基)-1，3-σ塞唾-2-基]_5_乙基-1,3-口夸峻淀 -2-酉同， 4-[2_(5-乙基-2·酮基-1ϋ嗤咬-3-基）_1，3-嚷峻-4-基]节腈， 4-[2-(4,4,5-二甲基-2-嗣基-1，3-口号°坐。定_3-基)-1，3-0塞 唑-4-基]苄腈， 4-[2-(2-酮基-1，3-苯并噚唆-3(2Η)-基）-1，3·嗔唑 _4_ 基]节腈， 179 200815428 3- [3-(4-溴苯基）-1，2,4_嘍二唑 _5_基]_4,4_二曱基 -1，3-嘮唑啶_2·酮， 4- [5-(4,4-二甲基-2-酮基-1，3-π号唑啶基)“二冬噻 二唑-3-基]节腈， 4-[5-(2·酮基-1，3-嘮唑啶_3_基)_3_噻吩基]苄腈，及 ” 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基_ι，3-噚唑唆_3_基)_13_σ号唑 ^ -4-基]苄腈。 19.如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自於由下列化 合物所組成之組群： 4-[4-(4-/臭本基)-1，3-嘍11坐_2-基]-6-巧_44丫螺[2.4]庚 炫》·5_嗣， 4- [2-(5-酮基-6-噚-4-吖螺[2.4]庚-4-基)-1，3·噻唑_4_ 基]节腈， 5- [4-(4-溴苯基)-1，3·嗔唑 _2_ 基]-7-。号-54丫螺[3.4]辛 燒·6-綱， 4-[2·(6-酮基-7-嘮-5-吖螺[3.4]辛烷_5_基）噻唑 · -冬基]苄腈， 厂、 1-[4-(4->臭苯基)-1，3-嗔唾·2-基]_3_。号小口丫螺[4 4]壬 炫ι·2__， 4-[2-(2-酮基-3-嘮-1-吖螺[4.4]壬烷_丨_基分込^噻唑 夂基]苄腈，及 4-[2-(4,4-二甲基-2-酮基-l，3-g 唾。定_3·基)_ι，3-嘆哇 +基]节腈。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列化 180 200815428 合物所組成之組群： 4-[2-(4,4-二乙基-2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基）-5-氟 -1，3-噻唑-4-基]苄腈， 4-[5-氟-2-(5-酮基-6-噚-4-吖螺[2.4]庚-4-基)-1,3-噻 5 唑-4-基]苄腈， (4S)-3_[4-(4->臭苯基）-5氣-1，3-嗔 σ坐-2 -基]-4-乙基 -1，3_噚唑啶_2_酮， (4S)-3-[4_(4· >臭苯基）_5 -氯-1，3-嗜·11 坐-2 -基]-4-乙基 -l，3-nf 嗤唆-2-酮， 10 4-{2-[(4S)-4-乙基-2-酉同基-1，3-口亏 °坐 σ定-3-基]-5-氣 -1，3-噻唑-4-基}苄腈， 4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-酮基-1，3-哼唑啶-3-基]-1，3-σ塞ϋ坐-4-基}节月青’ 4-(4-氰基苯基）-2-[(4S)-4-乙基_2_酮基-1，3-哼唑啶 15 -3-基]-1，3-噻唑-5-甲腈， 3- [4-(4 ->臭苯基)-5-甲基-1，3-°塞σ坐-2 -基]-4,4 -二甲基 -1，3-σ号嗤唆-2·酮， 4- [2-(4,4-二甲基 _2_ 闕基-1，3-。号 σ坐咬-3-基）-5-氣 -1，3-噻唑-4-基]苄腈， 20 4-[2-(4,4 -二甲基-2 -酉同基-1，3 _ 口夸〇坐σ定-3 基）-5-甲基 -1，3_噻唑-4-基]苄腈， 4-[5-氯-2-(4,4-二甲基-2-酮基-1,3-噚唑啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苄腈，及 4-[5_ 氣-2-(4,4-二甲基-2-酮基 _1，3_ 嘮唑啶-3- 181 200815428 基)-1，3-°塞唾-4-基]苯甲酸甲酯。 A如申請專利範圍第旧之化合*，其係選自於由下列化 合物所組成之組群： 4-溴-5-[2_(4,4-二甲基-2_酮基·噚唑啶冬 基Μ，3-嗔唑-4_基]嘴吩_2_甲腈， 4- [2-(4,4-二甲基_2_酮基_ι，3_噚唑啶_3_基)嗜唑 -4-基]噻吩-2-甲腈， 5- [2-(4,4-一曱基-2-酉同基-1，3-。号嗤咬_3_基)_1，3_17塞唾 •4-基]嘍吩-2-甲腈， 4·[2_(4,4-一甲基_2-_基-1，3-十坐咬 基)-ΐ，3-嗔 a坐 -4-基]-1-甲基_1Η·η^π各_2_甲腈， 5-[2-(4,4-二甲基_2_酮基_1，3_十坐咬-3-基)-1，3_嘆嗤 •4-基]_1_甲基_ΐΗ-σ比略-3-甲腈， 3-[4·(3-呋喃基)β1，3_噻唑_2_基]-4，‘二甲基_13-噚 唑啶_2-酮， 3-[4-(1Η-吲哚_5_基兴以噻唑_2-基]_4,4_二甲基 、1，3-σ号唾咬_2__，及 4,4-二甲基-3-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-。咢唑 唆-2-酮。 22·如申請專利範圍第丨項之化合物，其為4_[2—(4,4_二甲基 1硫酮基-i，3-噚唑啶各基丨-丨义噻唑冰基作腈。 23·~種具如下結構式之化合物： 182 200815428
    芳基、(CH2)p-〇-(CH2)n-芳基、(CH2)nC(H)3n •(CH2)nC00R8*-(CH2)p-0_R9 ;或 P Ri、R2或R5、R6共同結合而形成基於碳之3員至6員 飽和環；或 心或!^與R5或R6形成基於碳之5員至7員飽和環；或 Ri或R2與R5或&形成基於碳之6員芳香環； 10 15 20 尺7為_素； 心為心至匕烷基； R9為Η、匕至匕烷基或(^至^全氟烷基； D為S、取16或〇 ; Ri5為-(CH2)nCN、_ 素、n〇2、-C(NH2)=N-OH、C! 至C3全氟烷基、（^至(：3全氟烷氧基、_〇_(Cisc4烷基）、 _302-((：1至(：4烷基）' 烷基）、心至仏烷基、 -0-(CH2)n芳基、-C〇〇_(CiJX4烧基）、_c〇〇_(Ci 至Q 經取代之烷基）、-CONiHCiSC;烷基）、 -CON-CCj^Cs 烧基)2、芳基、或雜芳基； Rl6為Η、Cl至C1G烷基、Clsc1G經取之烷基、或 183 200815428 -cochqsCw烷基）； v為o或s ; η為0至3 ; ρ為1至3 ; 5 q為0至3 ; 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、代謝產物或 前藥。 24.如申請專利範圍第23項之化合物，其中Ri、R2、115及116 分別為HiQSCw烷基。 10 25.—種具如下結構式之化合物： (Ris)q
    其中： 1及112分別為Η、QSCn)烷基、-(CH2)n-芳基、 -(CH2)p-0-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3.p(R7)p 、 15 -(CH2)nCOOR8 或-(CH2)p-0-R9 ;或 Ri及共同結合而形成基於碳之3員至6員飽和環； R7為1¾素， ^為匕至仏烷基； R9為Η、（^至06烷基或(^至(：3全氟烷基； 20 D為 S、NR16*0 ; 184 200815428 R15為-(CH2)nCN、鹵素、n〇2、_(^(ΝΗ2)=Ν-ΟΗ、q 至C3全氟烷基、C^C：3全氟烷氧基、-〇-(c^C4烷基）、 -S02-(CeC4 烷基）、-CO-(CiC4 烷基）、CjC4 烷基、
    / 10 15 20 -0-(CH2)n-芳基、-CONH-(CiC3烧基）、-CON-(CiC3 烷基)2、芳基、-COCKCiSC4烷基）、或雜芳基； R16為Η、（^至(：1()烷基、Clsc1G經取之烷基、或 -COO-(Ci至Cio烧基）； V為0或s ; η為0至3 ; Ρ為1至3 ; q為0至3 ; 前藥 26. 如申請專利範圍第25項之化合物，直 或qCi。絲。 ^邮分糊 27, 種藥學組成物’包含如中請專利範圍第& 一項之化合物及藥學上可接受之_。 、 28·-種避孕、治療或__瘤、子宮平 内膜異位、功能異常性出血、子宮肌瘤、及多囊性^ 症候群或提供《觀轉之方法，包含 女投予如申請專利範圍第⑴6項中任 知 及-種治療或預防激素依賴型癌瘤、刺激化口旦物 同步化發情期之方法，包含對有需要q 取里、或 申請專利範圍第⑴6項巾任―項之化合物。物投予如 185 200815428 30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該癌瘤係選自於由 子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌及攝護腺癌所組成 之組群。 31. —種如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物用於 5 製備藥物之用途。 32. —種如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物用於 製備投予哺乳動物之藥物之用途，其中藥學上有效量之 該化合物誘導避孕、治療或預防類纖維瘤、子宮平滑肌 瘤、子宮内膜異位、功能異常性出血、子宮肌瘤、及多 10 囊性卵巢症候群或提供激素補充治療。 33. —種如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物用於 製備投予哺乳動物之藥物之用途，其中藥學上有效量之 該化合物治療或預防激素依賴型癌瘤、刺激食物攝取 量、或同步化發情期。 15 34.如申請專利範圍第33項之用途，其中該癌瘤係選自於由 子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌及攝護腺癌所組成 之組群。 186 200815428 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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