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TW200815425A - 2,5-disubstituted piperidines - Google Patents

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TW200815425A
TW200815425A TW096120467A TW96120467A TW200815425A TW 200815425 A TW200815425 A TW 200815425A TW 096120467 A TW096120467 A TW 096120467A TW 96120467 A TW96120467 A TW 96120467A TW 200815425 A TW200815425 A TW 200815425A
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TW
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alkyl
alkoxy
group
alk
optionally
Prior art date
Application number
TW096120467A
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English (en)
Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Stefan Stutz
Vincenzo Tschinke
Isabelle Lyothier
Stjepan Jelakovic
Michael Quirmbach
Christiane Marti
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
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Publication date
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Description

200815425 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、：發明係有關經取代的六氫吡啶作為醫藥品（特別是 作為=抑制劑）之用途、有關新穎之經取代的六氫口比咬， 有關八衣備方法和有關包含經取代的六氫吡啶之藥製 劑。 …、 【先鈾技術】
從（例如）WO 97/ 093Π知道用作醫 口索粉吐榀从 W ^ 口口的六虱吡 …物。、然而，特別是有關腎素抑制作用， 效的活性成分。在本文中，藥物動力學性質之改、^ ^這些有關較佳生物可利用率的性質為 為八中 代谢穩定性、溶解度或親脂性。 1 )吸收、 【發明内容】 本發明因此提供用作為醫藥品（特別是、 〇 劑）之通式⑴之2,5-二取代六氫吡啶，疋作為腎素抑制
RflR, (i) 其中 R為C2_8-烯基、c2-8_炔基、Cif烷基、 (N-Cw烷基）胺基_Ci^烷基、視需要n 〇.8、烷羰基_ 早-或N，N— a 200815425 烧基化或-芳基化之胺基-Cy烧基、視需要〇_Cn院基化 之魏基-Co·8·烧基、Cw環烷基-Cw烷基、視需要N-單-或 N，N-一 - Cw環院基-Cw烧基化或視需要單-或n，N-二_ 雜環基-c0-8_烧基化之胺曱醯基-cvr烷基、C3 8-環烷基_c〇· π燒幾基-(N-Cw烷基）胺基-Cm-烷基、芳羰基_(N-CV8-烷 基）胺基-Cw烷基、視需要N-單-或N，N-二-Cy-烷基化或· 芳基化之胺磺醯基-c0_8_烷基、q·8·烷基_磺醯基_c〇8_烷基 或雜環羰基-cG·8-烷基，其各為未經取代或經1-4個烷 ( 氣基、Cl·8-烷氧基-C1·8-烷氧基、ci-8-烷氧羰基-(N-CN8-烷 基）胺基、c^8_烷基、CV8·烷羰基、cg_8-烷羰基_(n_Cg-8^ 基）胺基、Cw烷硫基（alkylsulphanyl)、ci8_烷亞磺醯基、 Ci-84元石頁醯基、芳基-CG_8-烷氧基、芳基、芳胺基、芳基 込& Si&基、氰基、〇3_8-環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基_ C〇-8~烧氧基、雜環基-CG_8_烧胺基、雜環羰基、羥基、膦醯 基、視需要N-單·或n，N-二-Cw烷基化之胺基、視需要N_ 單-或N，N-二-Cy·烷基化之胺甲醯氧基、視需要1單_或 I 11一-匸1-8_烧基化之胺續醯基、視需要：^_單-、-二-或-三 基化或雜環基_取代的脲基、視需要N—單_或n 二烷基化、N-單-或N，N_:_芳基化或1單_或n，n-二 雜環基-Cw烧基化之胺基-Co r；):完幾基、側氧基或三氧甲 基取代； R為方基或雜j展基’其各經1_4個酿基·Cig-；)：完氧芙 ι-s火兀氧基、酿基烧氧基-C1-8-烧基、（N-酿基X _ 鱿氧基-C^-烷胺基、Cir烷醯基、^8_烷氧基、6_8_烷氧 7 200815425 ‘基-Cw-烷醯基、Cm-烷氧基-Cl_8_烷氧基、Ci 8_烷氧基-Ci_ 8-烷氧基-Cu-烷基、Cl_8-烷氧基_Ci 8_烷基、（N_Ci 8_烷氧 基）-cv8-烷胺羰基-C18_烷氧基、（N_Ci 8_烷氧基）_c^_烷胺 羰基-CV8-烷基、Cl-8_烷氧基_Ci 8_烷基胺甲醯基、烷 氧基-c^-烷羰基、Ci·8-烷氧基<卜8_烷羰胺基、卜Cl,烷氧 基-Ch-烷基雜環基、Ci_8_烷氧胺羰基氧基、〇ι·8_ 烷氧胺羰基-Cw-烷基、c^-烷氧羰基、〇18_烷氧羰基 烷氧基、Cw烷氧羰基-Cw烷基、（^_8-烷氧羰胺基-Cn f 烧氧基、Cl-8·烧氧羰胺基_C1_8-烧基、Cw烧基、（N-CV8-烧基VC〗·8-烧氧基-Cm-烷基胺甲醯基、（N-Ci γ烷基）-Cn 烧氧基-C^-燒幾胺基、（N-Cu-烧基yCw烧氧羰胺基、 (N-Cw烧基）-Ch-烷羰胺基-Cw-烷氧基、（N-CV8-烷基）-Cw烧獄胺基-Ch-烷基、（N-Cu烷基）-C1-8-烷磺醯胺基-Cufe氧基、（N-Cn院基完石黃醢胺基-Cn烧基、Cb8-烧基肺基、Cn烧胺基-烧氧基、二-C1-8-烧胺基-Cn 少元乳基、Ch-燒胺基-Cu-烧基、二-Cu-烧胺基- 完基、 G cv8-烷胺羰基烷氧基、二-c^-烷胺基-羰基-CV8-烷氧 基、元-烧氧基- Cbr烧基、Ch -烧胺基-罗炭 基-cv8•烷基、二-Cl 8-烷胺羰基-c^-烷基、cv8-烷胺羰基-胺基-CVs-烷氧基、c18-烷胺羰胺基-CV8-烷基、-烷羰 胺基、CV8-烷羰胺基-cl8-烷氧基、-烷羰胺基-Ci_8-烷 基、cN8-烷基-羰氧基-cv8-烷氧基、CV8-烷羰氧基-CV8-烷 基、Cu-烷磺醯基、cl 8-烷磺醯基-烷氧基、C1-8-烷磺 酿基烧基、（^_8-烧確醢胺基-Cw-烧氧基、C1-8-烧石黃 8 200815425 ^胺基烷基、視需要N-單-或N，N-二-C^烷基化之 月女基芳基-c0_8_烷氧基、芳基烷基、視需要…單或 N’N 一-Cw烷基化之胺曱醯基烷氧基、視需要N-單· 或N，N-二-Ci_8_烧基化之胺曱醯基_Cq8_烧基、叛基{π烷 氧基、羧基-Cw-烷氧基-Ci 8_烷基、羧基_Ci 8_烷基、氰基、 氰基-Cif烷氧基、氰基_Ci 8_烷基、C38_環烷基_Ci 8_烷氧 基C3·8 —環燒基-Cw烧基、C3_8-環烷羰胺基-烧氧基、 C3·8·%烷基-羰胺基_Cir烷基、0，Ν-二甲基羥胺基_c^_烷 基齒素、鹵素- Cu-：):完氧基、鹵素- (^·8-烧基、鹵素-芳基、 基烷氧基、雜環基_c〇 r烷基、雜環羰基、羥基_ Cl·8^元氧基-cw烷氧基、羥基-cv8-烷氧基_ογ8-烷基、羥 基-C1-8·燒基、〇-曱基肟基（〇ximyl) -Cw烷基、氧化物 或侧氧基取代； 其中’當R1為雜環基和包含至少一個飽和破原子時， 此雜環基基團於飽和碳原子可額外地經c2_8伸烧基鏈取 代’其一端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換； X 為-A1 k -、- Ο - A1 k>、- A1 k - Ο -、- Ο - A1 k - Ο -、- S - A1 k -、 -Alk-S-、-Alk-NR2-、-NR2_Alk-、-C(0)_NR2-、-Alk-C(0)-NR2-、-C(0)-NR2-Alk-、_Alk-C(0)-NR2_Alk_、-NR2-C(0)-、 -Alk-NR2-C(0)-、-NR2-C(0)-Alk-、-Alk-NR2-C(0)-Alk-、-〇-Alk-C(0)-NR2-、-0-Alk-NR2_C(0)-、-S(0)2-NR2_、-Alk-S(0)2-NR2-、-S(0)2-NR2-Alk- > -Alk-S(0)2-NR2-Aik-、-NR2-S(0)2-、-Alk-NR2-S(0)2-、-NR2-S(0)2-Alk-或-Alk- 9 200815425 .NR1-S(0)2-Alk-，其中Alk為Ci 8•伸烷基，其可視需要經 鹵素取代；及其中 R1為氫、烷基、烷氧基_Cl_8_烷基、醯基或芳 基-C1 _ 8 -烧基； 及其醫藥上可使用的鹽、前驅藥或其中一或多個原子 已被其安定非放射活性同位素置換的化合物。 上（及下）述在式（I)化合物内的取代基_x-之鍵聯係 從具有取代基-X-之六氫吡啶環開始從左排列至右，當如上 D 所示書明時。例如，具有X表示”-nr1-s(o)1_”之式⑴化合 物的片斷 ”-X-R2”為：，，-NR1-S(〇)2-Ri”。 ，’C0-烷基”在上（及下）述（^^烷基基團中的意義為一 鍵或，如果位在終端位置，則為氫原子。 ，’C0-烷氧基”在上（及下）述c〇_8_烷氧基基團中的意義 為或’如果位在終端位置，則為-〇H基團。 本發明進一步提供通式⑴之新穎2,5_二取代六氫吡 啶， I, 1 及其鹽類，特別是其醫藥上可使用的鹽類，其中 2 200815425
ϋ Ν，Ν-二-C3-8-環烷基-CG_8-烷基化或視需要Ν-單-或Ν，Ν-二-雜壤基-Cw烧基化之胺曱酿基-C〇-8-;i完基、C3_8_環烧基-C〇_ 8_烷羰基-(N-C0_8-烷基）胺基-Cw烷基.、芳羰基-(N-Cw烷 基）胺基-Cw烷基、視需要N-單-或N，N-二-CV8-烷基化或-芳基化之胺磺醯基-CG_8-烷基、烷基-磺醯基-CG_8-烷基 或雜環幾基-C 〇 _ 8 -烧基’其各為未經取代或經1 _ 4個C f. 8 -炫 氧基、Cu-私乳基- Cy»力元氧基、C1-8-烧氧幾基-(N-Cbg -烧 基）胺基、Cn烧基、C1-8-烧魏基、C0-8-燒隸基-(N-C0-8-院 基）胺基、Cw烧硫基（alkylsulphanyl)、Cb8-烧亞磺醯基、 烷磺醯基、芳基-CG_8-烷氧基、芳基、芳胺基、芳基_c〇 8-烷磺醯基、氰基、C3_8-環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基_ Cow烧氧基、雜環基-C㈡-烷胺基、雜環羰基、羥基、膦醯 基、視需要N-單-或N，N_:_Ci「烷基化之胺基、視需要N_ 單-或N，N-一 - Cn烧基化之胺甲醯氧基、視需要N_單-或 N，N-二-C〗·8·烷基化之胺磺醯基、視需要n-單_、_二_或_三 基化或雜環基-取代的脲基、視需要N_單-或N，N_ 二弋“8·烷基化、Ν·單-或队氺二_芳基化或氺單_或N，N_二 /襄土 0-8 ^70基化之胺基-Cw；J：完幾基、側氧基或三氟甲 基取代； ^為方基或雜環基，其各經個醯基-Cl 8_烷氧基-二烷乳基、醯基-Ci·8·烷氧基-C"·烷基、（N-醯基）-Cl_8-烷氧基-Q烷胺基、Ci 8-烷醯基、Ci 8_烷氧基、^烷氧 土 烷1皿基、CK烷氧基-Cw-烷氧基、Cw烷氧基_c卜 r烷氧基烷基、Ci丫烷氧基_。"_烷基、㈣18_烷氧 11 200815425 基烧胺羰基-Cu-烷氧基、（N-Cu-烧氧基）_Ci 8_烧胺 罗炭基- Cw：)：完基、Cw：)：完氧基·ί·8_烧基-胺曱酉藍基、γ烧 氧基-Cw烧魏基、Cm-貌乳基-Cw烧幾胺基、ι_^ 烧氧 基-Cw烷基雜環基、Cw烷氧胺羰基-c^燒氧基、Ci 8-烧氧胺魏基-Chr烧基、Cw烧氧幾基、Cu — 垸氧幾基-匕8_ 烧氧基、Ch-院氧羰基-Cy烧基、烷氧羰胺基-Ci_r 烧氧基、C i _ 8-纟元氧基- >厌胺基-C i · 8 -；)：完基、c 1 8 _燒其、（n_ c i r烧基）-Cy烧氧基- C1-8-烧基胺曱醯基、（Ν-C! 8-烧基）-(^ 8_ 烧氧基-CVr烧羰胺基、（N-CV^烷基）-CU8-烷氧羰基_胺基、 (n-cv8-烷基）-Cu-烷羰胺基-Cw烷氧基、（N-Ci8-烧基）_ cv8-烷基-羰胺基-c“8-烷基、（n_cv8-烷基）_Ci8j磺醯胺 基-Cu-烧氧基、（N-Cy烧基hCw烧石夤酿胺基8-烧基、 〇ν8-：)：完基脒基、cv8-烧胺基-c1<>8-烧氧基、二_c18-烧胺基_ C】_8-：J：完氧基、CV8-烷胺基-Cw烧基、二-Ch-烷胺基-Cu-烷基、Cw烷胺羰基-Cw烷氧基、二-C1-8-烷胺羰基-Cu-烷氧基、c^-烷胺羰基-cVr烷氧基-c^.8-烷基、cv8-烷胺 / 羰基-c卜r烷基、二-Cu-烷胺羰基-c1-8-烷基、cv8烷胺羰 胺基-CV8*·烷氧基、cv8-烷胺羰胺基烷基、cv8-烷羰 胺基、cv8-烧魏基-胺基-Cl_8-烧氧基、Ci8i魏胺基_Ci8_ 烷基、cv8-烷羰氧基-GVr烷氧基、Cif烷羰氧基-cv8-烷 基、c^-烷磺醯基、（^·8-烷磺醯基-Cw烷氧基、cv8_烷磺 醯基-CYr烷基、cv8_烷磺醯胺基-cv8-烷氧基、cv8-烷基-磺醯胺基-CV8-烷基、視需要N-單-或N，N-二-CV8-烷基化 之胺基、芳基-0()_8-烧氧基、芳基- CV8-燒基、視需要N-單- 12 200815425 或N，N-二-Cle8-烷基化之胺甲醯基_cG.8-烷氧基、視需要N-單-或N，N-二-Cu-烷基化之胺曱醯基-Cof烷基、羧基_Ci 8_ 烷氧基、羧基-C^-烷氧基烷基、羧基-C^烷基、氰 基、氰基-Cw烷氧基、氰基-Cy烷基、C3_8-環烷基-cv8-少元氧基、C3_8-壞烧基- C1-8-烧基、c3_8-環烧幾胺基-Cu-烧 氧基、C3_8-環烷羰胺基-Cy烷基、〇，N-二甲基羥胺基-Cm-烷基、鹵素、鹵素烷氧基、鹵素，Cl-8_烷基、鹵素-芳 基、雜環基-C〇_8-烷氧基、雜環基-C0_8-烷基、雜環羰基、 羥基-CY8-烷氧基-CVr烷氧基、羥基-c^-烷氧基-烷 基、备基-CVs-烧基、〇-曱基月亏基（oximyl ) -Cu -烧基、 氧化物或側氧基取代； 其中，當時R1為雜環基且包含至少一個飽和碳原子時 此雜環基基團於飽和碳原子可額外地經C2_8伸烷基鏈取 代，其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換； X 為-Aik-、-0-Alk_、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 -Alk-S-、-Alk-NR2_、-NR2-Alk-、-C(0)_NR2-、-Alk-C(0)-NR2·、-C(0)-NR2-Alk·、-Alk-C(0)-NR2-Alk-、-NR2_C(0)… -Alk-NR2-C(0)-、-NR2-C(0)-Alk-、-Alk-NR2-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR2-、-0_Alk-NR2-C(0)-、-S(0)2-NR2-、-Aik-S(0)2-NR2-、-S(0)2-NR2-Alk-、-Alk-S(0)2-NR2-Alk-、_ NR2-S(0)2-、-Alk-NR2-S(0)2-、-NR2-S(0)2-Alk-或-Aik-NR2-S(0)2-Alk-，其中Aik為Cy伸烷基，其可視需要經 鹵素取代；其中 13 200815425 ‘ R2為氫、cv8-烷基、Cw烧氧基-CV8-烧基、醯基或芳 基-Cu-烧基， 及其中， 當X為-C(0)-NR2-、-Alk-C(0)-NR2-、-C(0)-NR2-Alk-、 -Alk-C(0)-NR2-Alk-、-NNR2-C(0)-、-Alk-NR2-C(0)-、-NR2-C(0)_Alk-、-Alk-NR2-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR2-、 -0-Alk-NR2-C(0)_時，R不為-CO-鍵結之取代基； 當 X 為-Alk-NR2-C(0)-、-N NR2-C(0)-和 R 為 O-Cw Γ 烷基化之羧基-CQ_8-烷基、CV8-烷基、（V8·烷羰基-(N-Cq.8_ 烷基）胺基-CV8-烷基、視需要N-單-或N，N-二-CV8-烷基化 或-芳基化之胺基烷基、或C3.8-環烷基-CG_8-烷基化或 雜環基-烷基化之胺曱醯基烷基，其各視需要經 取代時，-CCCO-R1不為源自羰基化劑之取代基； 當 X 為-Alk-NR2-、- NR2-Alk-或-NR2-CO-Alk-和 R1 為 視需要經取代芳基時，R不為二苯基甲基取代基或苯基（雜 芳基）甲基取代基，其各視需要經取代； ^ 當X為-Alk-NR2-S(0)2-時，R不為視需要N-單-或N，N- 二-烷基化或-芳基化之胺基-C^-烷基取代基； 當X為-NR2-C(0)-和R1為視需要經取代芳基時，R不 為C2_8-烯基取代基、C^.8-烷基取代基、C2.8-炔基取代基或 C3_8-環烷基烷基取代基，其各視需要經取代； 當R為Ch-烷基-或芳羰基-(N-CQ_8-烷基）胺基-CV8-烷 基時，X不為-Aik-; 當X為-Alk-C(0)-NR2-和R1為經0-2個甲氧基取代之 14 200815425
苯基時’ R不為C(K8-烷基_或芳羰基-(N-CG_8-烷基）胺基-CV π烧基取代基或視需要〇-Ci 8_烷基化之羧基烷基取代 基； 當X為-Aik-和Ri為可視需要經取代的胺基_取代之單 環氮雜芳基時，R不為Ci 8-烷基； 當 X 為-Aik-、-C(0)_NR2-或-NR2-C(0)-和 R1 為視需要 經取代的处啶時，R不為Ci 8_烷基取代基、視需要〇_Ciγ 烧基化之羧基-CG_8-烷基取代基或視需要Ν-單-或Ν，Ν-二-^ 環烧基-C〇-8-烷基化之胺甲醯基-C〇_8-烷基取代基； 當R為視需要經取代的Ο-C^•烷基化之羧基-cG.8-烷 基時’ R1不為4-胺基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基取代基、4-胺 基°比啶并[3,4-d]嘧啶-6-基取代基、4-胺基吼啶并[4,3-d]嘧 唆-7-基取代基、4-胺基吼啶并[2,3-d]嘧啶-7-基取代基、4-胺基喷咬并[4,5-d]嘧啶-7-基取代基、或4-胺基嘧啶并[5,4-d]嘴啶-6-基取代基，其各視需要經取代； 當X為-C(0)-NR2-和R1為視需要經取代的2-苯并嗟 u 唑時，R不為h·8·烷基取代基、Cl_8-鹵烷基取代基或羧基- C 〇 _ 8 -烧基取代基； 當X為-NR2-Alk-和R1為苯基時，r不為視需要經取 代的元基化之胺曱-燒基取代基或視需要 單-或N，N-二-Cw烷基化或·芳基化之胺基_ci 8-烷基取代 基； 當X為_Alk-0-或-Alk-NR2•和ri為η比唾基時，r不為 Cu-烷基； 15 200815425 畜X為-NR2-Alk_和Ri為視需要經取代的苯基時，r 不為羥基-或Cis_烷氧基_取代的c^_烷基取代基； * x 為-NR2-C(0)-或-NR2-C(0)-Alk-和 R 為吲哚-3-基- 烷基時，Ri不為芳基取代基； 畜X為_Alk-和R1為視需要經取代的苯基時，r不為 視需要經羥基·、氰基_、ci-8-烷羰基-或芳基-取代的C2_8-烯基、烷基、C2^炔基、c^_環烷基烷基或視需 要0-Cw烷基化之羧基_Cg_8_烷基； § X 為-Alk-O-、-〇-Alk_、Alk-S-、-S_Alk-、Alk-NR2… -NR2-Alk_、-CO_NRk或·NR2_c〇和 R 為 Ci 8_烷基時，R1 不為9-員[4·3 〇]_雙環； 當X為-CO-NR2-和R1為視需要經取代的芳基時，R不為 視需要經取代的ClT烷基取代基、胺甲醯基取代基、雜芳 罗厌基取代基或視需要N_單-或n，n-二-烷基化之胺磺醯 基取代基； 當X為-NR2-CO-和R為Cw烷基時，R1不為視需要 經取代的1-萘基； 當X為-S-Alk-或-O-Alk-和R1為視需要經取代芳基 時’ R不為C1-8-烷基取代基、視需要N-單-或N，N-二-CV8- k基化之胺基烧基取代基或視需要O-Cu-烧基化之 竣基-cG_8_烷基取代基，其各視需要經羥基、烷氧基或側氧 基取代； 當X為-NR2-(CH)2時，R不為C1-8-烷基取代基、視需 要N-單-或n，N-二-CV8-烷基化之胺基-Cu•烷基取代基或 16 200815425 視需要〇-ci-8-烷基化之羧基-CG_8-烷基取代基，其各視需 要經沒基、烷氧基或側氧基取代； ¥ X為_Alk-NR2-CO-和R1為視需要經取代的3-喧琳、 扣醇基時，R不為Ci 8_烷基； 當R為視需要〇-cv8-烷基化之羧基-CG_8-烷基或視需 要N單或n，N_一 -Cu-烧基化、C3_8-環烧基-CG_8-烧基化 或雜環基烷基化之胺甲醯基烷基時，X不為· Aik-； 當 X 為-0-Alk-C(0)-NR2-、-Alk-C(0)-NR2-、_C(0)-NR -、-Alk-S(〇)2_NR2-或-S(0)2_NR2-時，R 不為 CV8-烷基 取代基、視需要队單·或N，N-二_Ci8_烷基化或_芳基化之 胺基-Cw-烷基取代基、或^·8_環烷基烷基取代基， 其各視需要經取代；及 田又為…-八化-或^化-仏和尺丨為視需要經取代苯基 時，R不為經基-取代的c"_烧幾基_(N_C"_烧基）胺基-c!· 8 -烧基取代基。 【實施方式】 C,-8-烷基和-烷氧基基團的例子分別為甲基、乙基、正 -丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二丁基、第三_ 丁基、 :基、己基：和甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二-丁量其L餘一 弟丁軋基和弟二-丁氧基。cN8-伸烷 二氧基基團較佳為亞甲二氧基、伸 T G —氧基和伸丙二氧 基。Cl-8-烧醯基基團的例子為乙醯基、丙醯基和丁醯基。 17 200815425 裱烷基為具有3-12個碳原子之飽和環烴基團，也就是環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[221]庚基、 壞辛基、雙環[2.2_2]辛基和金剛烷基，其可經單-或多取代， 在該等環烷基基團上之取代基的例子為〇18_烷氧基、CM. 烷基、烷基-羰氧基、胺甲醯基、羧基、氰基、鹵素、 經基、側氧基、三氟f氧基或三氟f基。Gw伸院基基團 可為直鏈或支鏈且為（例如）亞甲基、伸乙基、伸丙基、
U 2-曱基伸丙基、2·甲基伸丁基、2_f基伸丙丄基、伸丁 | 基、伸丁 -3-基、伸丙-2_基、四_、五_和六亞甲基；A•“申 烯基基團》（例如）伸乙烯基和伸丙烯基；&伸快基基 團的例子為伸乙快基；醯基基團為院醯基基團，較佳地c"· 烷醯基基團、或芳醯基基團例如苯甲醯基。 芳基表示單-或多環芳香族基團，其可經單-或多取代， :如苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基。在該等 ^'基基團上的取代基之例子為厂 U卞马烷基、三氟曱基、三氟 -甲氧基、石肖基、胺基、c2.8•烯基、Ci8_院亞續酿基、c"_ 院氧基幾氧基、經基、齒素、氰基、胺甲醯基、 羧基和-伸烷二氧基、以及視需要.素…厂烷基_、 1 - 8旋》氧基-或 >呈基-C ^ 8 -炫1脸其I χτ I·8 π妝基_妓基-取代之苯基、苯氧 土、苯硫基、苯基_c 烧基式笑其 雌四a 卜8丞次本基-Cy烷氧基。芳基或 _ %基基團上的取代基之另外的例 r叼例千為虱化物、側氧基、 燒氧羰基苯基、羥基-C 烷基芨 A ^ ^ 1-8兀基本基、笨甲氧基、吡啶 基-玻胺基烷基、C2_8-烯氧基、 A n ^ ^ 烷氧基-Cw烷氧 &烷氧基-cl 8_烷氧基 1·8沉基、羥基_c 烷氧基、 18 200815425 一-Cw-烧胺基、2,3-二經基丙氧基、2,3-二經基丙氧基-Cj. r烧氧基、2,3 -二甲氧基丙氧基、甲氧基苯曱氧基、經基_ 笨甲氧基、笨乙氧基、亞甲二氧基苯甲氧基、二氧戊環基_ Cw烧氧基、環-丙基-C1-8-烧基、環丙基-Cw烧氧基、羥 基- C】·8-：!:完氧基、胺曱醯氧基_cl 8-烧氧基、吼η定基胺甲醢 氧基烷氧基、苯甲氧基-Cl 8-烷氧基、吼啶甲氧基、Ci 烧氧羰基、CG_8-烷羰胺基、（^_8_烷羰胺基-Cy-烷基、CV8-烧羰胺基-C1-8-烷氧基、（N-CVs-烷基）-CV8-烷羰胺基-C^-院基、（n-cv8-烷基）-cv8-烷羰胺基-Cw-烷氧基、c3.8-環烷 羰胺基-CVr烷基、c3_8-環烷羰胺基-Cy烷氧基、（^.8-烷 氧基-Cw烷基、羥基-Cw-烷基、羥基-CV8-烷氧基-Cm-烷 基、羥基-Cu-烷氧基-Cw-烷氧基、Cy-烷氧基-羰胺基-〇ν8-少元基、C1>>8-：l：完氧魏胺基-Ci.g -烧乳基、Cy烧胺基-魏胺基_ Cw烷基、CV8-烷胺羰胺基-Cm-烷氧基、Cy烷胺羰基-Ci-8-烧基、Cy-烧胺魏基-Cw-烧氧基、Ci.8-烧胺基-幾基_ ci-r烷氧基-CV8-烷基、二-Cw-烷胺羰基-CV8-烷基、二-Cw 烧基-胺羰基-Cu-烷氧基、CV8-烷羰氧基-cv8-烷基、（V8-烧羰氧基烷氧基、氰基-Ci-r烷基、氰基-C1-8-烷氧基、 2_側氧基聘唑啶基-CV8-烷基、2_側氧基腭唑啶基-CV8-烷氧 基、Α_8-烧氧幾基-烧基、C1-8-烧氧黢基-Cw-烧氧基、 烷磺醯胺基-Cw烷基、C!.8-烷磺醯胺基-C^-烷氧基、 (N-Ch8-烷基）_C18-烷磺醯胺基-CV8-烷基、（N-Cu-烷基）-cw烷磺醯基-胺基-CV8_烷氧基、胺基-cv8-烷基、胺基-Cw 烷氧基、Cb8-烷胺基-Cw烷基、CV8•烷胺基-Cw-烷氧基、 19 200815425 • 二-cv8-烷胺基-cv8-烷基、二-Cw烷胺基-Cw-烷氧基、c, ” 1*8 烧磺驢基-Ch-烧基、Cle8-烧續醯基-Cw烧氧基、緩基-c 1» 8-烷基、羧基-cv8-烷氧基、羧基-cv8-烷氧基-Cm-烷基、c, _ 1*8 烷氧基-Cw烷基-羰基、醯基-Cw烷氧基-Cw烷基、（N 一 CN8-烷基hCH·烷氧羰胺基、（N-羥基）-烷胺羰基-C, ^ 1-8 烷基、（N-羥基）-CV8-烷胺羰基-CVr烷氧基、（N-羥基）胺幾 基-Cw烧基、（N-經基）胺魏基烧氧基、（^·8-烧氧胺幾 基-Cy烷基、C^-烷氧胺羰基-Cu-烷氧基、（N-CV8-烷氧 Γ) 基烷胺羰基_ογ8_烷基、（N-C^烷氧基烷胺基_ 羰基-CV8-烷氧基、（N-醯基）-Cw烷氧基-CV8-烷胺基、C^ 烷氧基-C1-8-烷基-胺甲醯基、（N-Cu-烷基）-Cm-烷氧基-q. 8 -少元基月女甲基、C1-8 -烧氧基- C1-8 -烧基-罗炭基、Cu -烧氧基 -CV8-烷羰胺基、（n-Ch-烷基）-cv8_烷氧基-Cm-烷基-羰胺 基、1 "" C 1 _ 8 -烧氧基-c u -烧基口米口坐-2 -基、1 - C i _ 8 -烧氧基-C J _ 8 _ 烷基四唑-5-基、5-C1-8-烷氧基-CV8-烷基四唑-1-基、2-Cbs-烷氧基-Cu-烷基-4-側氧基咪唑-1-基、胺甲醯基-Cle8-烷 ϋ 基、胺甲醯基-C^-烷氧基、CV8-烷基胺曱醯基、二-c^-烷基-胺甲醯基、（^_8-烷磺醯基、（^_8-烷基脒基、乙脒基_C1-8-烧基、〇-曱基-月亏基（oximyl ) -Cu -烧基、〇，N-二曱基沒 胺基-Cw-烷基、C3-12-環烷基-Cw-烷醯基、芳基-Ci-8-烷醯 基、雜環基-CV8-烷醯基，·和視需要鹵素-、CV8-烷基-、CV 8-烷氧基-或二羥基-C^-烷胺羰基-取代的吡啶基、°比啶氧 基、吡啶硫基、吡啶胺基、吡啶基-Ci-8-烷基、吡啶基-Ci-8· 烷氧基、嘧啶基、嘧啶氧基、嘧啶硫基、嘧啶胺基、嘧啶 20 200815425 基-c^烧基、嘧啶基-Ci烷氧基、噻吩基、噻吩基弋18-k基、嗟吩基-C18-烧氧基、吱喃基、0夫喃基-Cu-烧基、 咬喃基-Ch-烧氧基。 術語雜環基表示具有從1到4個氮及/或1或2個硫或 氧原子之單-或雙環、飽和或不飽和雜環基團，其各自可特 別疋經（在不飽和雜環基基團的情形中）炫基、經基、烧 氧基、硝基或鹵素、或經上述芳基基團所定義取代基單-或 多取代’或（在飽和雜環基基團的情形中）可經烷基或烷 氧基取代。雜環基基團的例子為苯并咪唑基、苯并[U]二 聘嗤基、苯并呋喃基、苯并聘唑基、苯并噻唑基、苯并[b] 噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹聘啉基、2H_ 口克口完烯基、 味嗤基、二氫_2H-苯并[M]腭畊基、二氫-；3H_苯并[14]聘 哄基、二氫_2H-苯并[I，4]噻畊基、2，弘二氳吲哚基、二氫_ 1H比η疋并[2,3_b][l，4]聘啡基、咬喃基、υ米σ坐基、咪唾并 [l，2-a]吼啶基、咪唑并[i，5-a]。比啶基、吲唑基、吲哚基、 異本并0夫喃基、異啥琳基、[1，5]僚n定基（naphthyridyl)、 聘唾基、呔畊基、顿喃基、吡啡基、吡啶基、嘧啶基、1 H_ °比咯啡基（pyrrolizinyl) 、1H_吡咯并[2,3-bp比啶基、 吡咯并[2,3-c]吼啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯基、 四氫喹啉基、四氫喹聘啉基、四氫咪唑并吡啶基、 四氫咪唆并[l，5-a]吡啶基、四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩 基、[1，2,3]三唑并[l，5-a]吼啶基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶 基或三唑基。經取代雜環基基團的例子為2,2_二甲基_34則 氧基- 4H-苯并[I，4]聘啡基、2,2_二曱基_3,4_二氫_2士苯并 21 200815425 [1，4]腭啡基、2-芳基_2-甲基·3,4-二氫-2H_苯并[μ]聘啡 基、2,2-二曱基-2H-口克口完烯冬基、2-芳基_2_甲基-2H_ 口克口完 烯-6-基、2-側氧基笨并咪唑基、2_侧氧基二氫笨并^“^] 聘啡基、4-側氧基二氫咪唑基、^側氧基_4H-[1，2,4]三啡 基、3-側氧基_4H-苯并[M]噻畊基、三侧氧基二氫_ 2H-1久吆苯并[1，4]噻畊基、^側氧基吡啶基、2_側氧基四 氫苯并[e][l，4]二氮呼基、2-側氧基二氫苯并[e][1，4]二氮呼 基、1-側氧基-3H-異苯并呋喃基、4_側氧基_3H_噻吩并[2,3_引 嘧啶基、3-側氧基-4H-苯并Π，4]腭畊、u_二側氧基二氫_2h_ 苯并[Μ]噻啡基、2_側氧基-ih-吼啶并[2,3_b][i，4]聘啡基、 2-側氧基苯并腭唑基、2_側氧基4，3_二氫吲哚基、2_側氧 基一氳-1H-啥嗤淋基、頌基苯并σ塞唾基、苯基四σ坐基、苯 基聘二唑基、苯基六氫吡啶基、苯基六氫吡畊基、苯基吡 略σ疋基、嗟吩基曜二。坐基、吱喃基-聘二峻基；苯甲基聘二 唑基或苯基_唑基。飽和雜環基基團的例子為氮。旦基 (azetidmyl)、二氧戊環基（di〇x〇lanyl)、二腭烷基、二噻口東 基、二噻烷基（dithianyl)、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基、心甲基六氫吡畊基、嗎福林基、硫嗎福林基、2_ 羥甲基吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、3,4_二羥基吡咯啶基、 4-羥基六氫吡啶基、4-側氧基六氫吡啶基、3,5_二甲基嗎福 林基、4,4-一側氧基硫嗎福林基、4_側氧基硫嗎福林基、2,6_ 一甲基嗎福林基、四氫-p飛喃基、2-側氧基咪唑啶基、2_側 氧基聘唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2_側氧基吡咯啶基、 2-側氧基[丨，3]腭畊基、2_侧氧基氮姅基（2-oxoazepanyl)、2_ 22 200815425 側氧基四氫嘧啶基和類似物。雙環雜環基基團的例子為2_ 氧雜雙環[4.1.0]庚烷基、3_氧雜_雙環[41〇]庚烷基、2_氧 雜雙環[3·1·〇]己烷基或3_氧雜雙環[31〇]己烷基。 在R、R1和R2的情形中，芳基、芳醯基和雜環基基團 可額外地經雜環基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基烷 基或雜環基，例如六氫吡啶基烷基、六氫吼啶基烷氧基、 六氳吼咬基烷氧基烷基、嗎福林基烷基、嗎福林基烷氧基、 嗎福林基烷氧基烷基、六氫吡啡基烷基、六氫吡畊基烷氧 基、六氫吼畊基烷氧基烷基、三唑-丨_基烷基、[H4]· 二唾-1-基烷氧基、[1，2,4]-三唑·4-基烷基、[1，2,4]-三唑-4_ 基烧氧基、[I，2,4]-腭二唑_5_基烷基、[I，2,4]-腭二唑_5_基 烧氧基、3_甲基-[1，2,4]-腭二唑—5-基烷基、3-甲基-[l，2,4]-聘二唑-5-基烷氧基、5-曱基-[l，2,4]-腭二唑-3-基烷基、5-甲基-[l，2,4]-聘二唑-3-基烷氧基、四唑-l-基烷基、四唑-基烧氧基、四嗤-2-基烧基、四唾-2-基烧氧基、四唾-5-基 烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基四唑-1-基烷基、5-曱基四 唑小基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、聘唑-4-基烷基、曙唑-4-基烷氧基、2-側氧基吡咯啶基烷基、2-側 氧基°比0各咬基烧氧基、味吐基烧基、咪吐基烧氧基、2-曱 基咪唑基烷基、2-曱基咪唑基烷氧基或N-曱基六氫吼畊基 烷基、N-曱基六氫吡啡基烷氧基、N-甲基六氫吡啡基烷氧 基烷基、以及烷胺基烷基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷氧基 烷基、單-和多羥基烷基、-烷氧基、-烷氧基烷基和-烷氧基 烷氧基、胺甲醯基烷氧基、Cb8-烷氧基、胺基-CV8-烷氧基、 23 200815425 羥基烧氧基、二氧戊環基、二噁烷基、二噻口柬基、 二嗟烧基（dithianyl)、吼咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡啡基、 吡咯基、4-甲基六氫吡明:基、嗎福林基、硫嗎福林基、2 羥甲基吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、3,4_二羥基吡咯啶基、
3-乙醯胺基甲基吡咯啶基、3_Ci_8_烷氧基_Cw_烷基吡咯啶 基、4-羥基-六氫吡啶基、4_側氧基六氫吡啶基、3，5_二甲 基嗎福林基、4,4-二侧氧基硫嗎福林基、心側氧基硫嗎福 林基、2,6-二甲基嗎福林基、2_側氧基咪唑啶基、2_側氧基 聘唑义基、2_側氧基吡咯啶基、2_側氧基—[丨，3]聘啡基、孓 側氧基四氫嘧啶基和類似物取代，或經_〇_ ch2ch(oh)ch2nrx基團取代，其中NRx為單或二_c" k月女基/、氫比σ疋基、嗎福林基、六氫吼啡基或N-甲基六 氫吡明2基基團。 土〆、 —術語多羥基烷基表示可經2-8個羥基基團取代之 烷基基團，例如甘油基、阿拉伯糖醇基、山梨醇基、等等。 、、，語鹵素或由表示（例如）氟、氯或漠，或經氣、氯 或溴單-或多取代之基團。 式⑴化合物具有至少二個不對稱碳原子且因此可以光 學純非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、非鏡像異構消 旋物、非鏡像異構消旋物的混合物或以内消旋化合物之形 =存在。本發明包括所有這些形式。非鏡像異構物混合物、 =像異構物消旋物、或非鏡像異構消旋物的混合物可藉
由白知方法分離，例如藉由管柱層析法、薄層層析法、HPLC 等等分離。 24 200815425 式（i)化合物中之個别手性中心的組態可選擇性地反 轉。例如，具有親核性取代基（例如胺基或羥基基團）之 不對稱碳的組態可藉由與再引進原取代基之試劑^雙分子 親核取代反應反轉，視需要且前述鍵結之親核性基團轉化 至適當離核（nucleofugic)離去基。或者，具有經基基團之 不對稱碳的組態可類似於歐洲專利申請案Ep_A_〇 236 734 中所述之方法藉由氧化作用和還原作用反轉。同樣地有利 的是羥基基團之官能至更具反應性種類，接著此基團被具 有組態反轉之羥基基團取代。 鹽類主要地為式（I)化合物之醫藥上可使用的鹽類或非 毒性鹽類。術語“醫藥上可使用的鹽，，包括與無機或有機酸 (例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、 順-丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-曱 苯磺酸等等）的鹽類。 為了單離和純化，也發現可使用醫藥上不適合的鹽。 具有鹽形成基的化合物之鹽類主要地從加酸或加鹼產 生。如果多數個鹽_形成基存在，也可能存在混合鹽類或内 鹽類。 该等鹽類係（例如）從包含酸性官能基團（例如羧基） 的式（I)化合物形成，且為（例如）此官能基與適當鹼類之 鹽類’例如元素週期表之Ia、Ib、IIa和nb族的金屬之非 毒性金屬鹽類，例如鹼金屬鹽類，特別是鋰、鈉或鉀鹽類， 驗土金屬鹽類，特別是鎂或鈣鹽類，以及鋅鹽類或銨鹽類， 包括该等與有機胺類，例如可選擇地羥基-取代之單-、二_ 25 200815425 -或三院胺類，特別是單-、二-或三（低級院基）胺類，或與四 級銨鹼類，例如甲基-，乙基―，二乙基_或三乙胺，單…雙 -或參（2-羥基（低級烷基））胺類，例如乙醇_、二乙醇-或三2 醇胺，參（經甲基）甲胺或2-經基_三級-丁胺，級 烷基）-N-(羥基（低級烷基））胺類，例如N，N_二甲基_ν_(2·羥 基-乙基）胺，或Ν-甲基-D-還原葡萄糖胺，或四級氫氧化銨， 例如三級-丁基氫氧化銨所形成之鹽類。具有鹼性官能基團 《 (例如胺基）之式⑴化合物，可與酸類，例如與適當的無 (: 機酸類，例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、具有一或兩個質 子之父換的硫酸、具有一或多個質子之交換的磷酸、例如 正-或偏磷酸或、具有一或多個質子之交換的焦磷酸、或與 有機羧酸類、磺酸類或磷酸類或N—取代之胺基磺酸，例如 乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸 '順-丁烯二酸、羥基順_ 丁烯二酸、甲基順-丁烯二酸、反—丁烯二酸、蘋果酸、酒 石酸、葡萄糖酸加、葡萄糖二酸、葡萄糖駿酸、檸檬酸、 苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、柳酸、4_胺基柳酸、2_苯氧基 苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、新菸酸、 以及胺基酸，或例如上述α -胺基酸，以及曱磺酸、乙磺酸、 2-羥基乙磺酸、乙烷_l52-二磺酸、苯磺酸、4_曱苯磺酸、 萘酚-2-苯磺酸、2-或3_磷酸甘油酸鹽（ph〇sph〇glycerate)、 葡萄糖6-磷酸鹽、N-環己基胺基磺酸（具有環磺酸鹽的形 成）或與其他酸性有機化合物例如抗壞血酸可形成酸加成 鹽。具有酸性和鹼性官能基團之式⑴化合物也可形成内鹽 類0 26 200815425 鹽類可藉由已知方法從其他鹽類獲得。正式意義上（in a formal sense)藉由加入酸而產生之鹽類可（例如）藉由 在所形成的無機鹽不溶解在其中之適當溶劑中用適當的金 屬鹽（例如另一酸的鈉、鋇或銀鹽）處理和因此從反應平 衡移除而獲得， 及正式思義上藉由加入驗而產生之鹽類係 藉由轉化成游離酸和鹽再形成而獲得。 式⑴之化合物，包括他們的鹽類，也可以水合物之形 式獲得或包括溶劑（化合物已從其再結晶）。 較佳本發明化合物為該等通式（IA)之化合物
其中R、R1和X各如上述式⑴之化合物所定義。 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 〇 其醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 R為c2-8-烯基、€2·8-炔基、cv8-烷基、Cq_8-烷羰基— (N-Cw烷基）胺基-Cw-烷基、視需要n_單-或n，N-二-C -烷基化或-芳基化之胺基烷基、視需要〇_Ci 8-烷基化 之竣基-Co·1-烧基、C3_1-環烧基-Cy烧基、視需要N-單-或 N，N_二-Cw環烧基- Co·1·烷基化或視需要N-單-或Ν,Ν-二_ 雜環基烷基化之胺甲醯基_C〇_1_烷基、C38_環烷基_c 0 _ 27 1 _少元I厌基-(Ν-CV1-烧基）胺基-Cu-烧基、芳幾基jn-Cq 燒 200815425 基）胺基-CVr烧基、視需要N-單-或N，N-二-Cu-烧基化或· 芳基化之胺磺醯基-CVr烷基、c^-烷基-磺醯基_c〇8_烷基 或雜環幾基- C〇_8-院基’其各為未經取代或經1 個c! 8-烧 氧基、C〗_8-烧氧基-C1-8-烧氧基、Cw烧氧基-幾基-(N-Cu-烷基）胺基、C1-8-烷基、Ch-烷羰基、cG_8-垸羰基_(n-C0_8-烧基）胺基、C^-烷硫基、Ci·8-烷亞磺醯基、烷磺醯基、 芳基-C(^8-烷氧基、芳基、芳胺基、芳基烷磺醯基、 氰基、環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基烷氧基、 ί 雜環基-C 〇 _ 8 -烧胺基、雜環基-魏基、經基、膦酷基、視需 要Ν-單-或Ν，Ν-二-Cw烧基化之胺基、視需要Ν-單-或ν，Ν· 二-Cw烧基化之胺甲醯氧基、視需要n-單-或 Ν，Ν-二8_ 燒基化之胺磺醯基、視需要N-單二-或-三_Ci「烷基化 或雜環基-取代的脲基、視需要N-單-或N，N-二-C! 8-燒基 化、N-單-或队义二_芳基化或N-單-或N，N-二-雜環基-c _ U * 8 烧基化之胺基-Coj-炫幾基、側氧基或三氟曱基取代；及 R1係選自苯并咪唑基、苯并[1，3]二聘唑基、苯并呋喃 I’ 基、苯并聘吐基、苯并Π塞。坐基、苯并[b]售吩基、喧唾琳基、 啥琳基、喧聘琳基、2 Η - 口克口完稀基、味唾基、二氫々Η -笨 并[I，4]聘畊基、二氫-3H-苯并[I，4]腭畊基、二氫_2H-笨并 [1，4]噻啡基、2,3-二氫吲哚基、二氫-1 H_咄啶并[2,3-b][l，4] 腭啡基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、味唑并[l，5_a]吡啶基、0引 唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[U]僚啶基 (naphthyridyl )、苯基、呔啡基、吡啶基、嘧啶基、丄Η· ϋ比17各弁[2，3 · b ] ntb。定基、1Η -σ比α各弁[2，3 - c ] °比σ定基、1 η - σ比哈 28 200815425 并[3,2-b]吡啶基、四氫_喹啉基、四氫喹聘啉基、四氫咪唑 并[l，2-a]吼啶基、四氫_咪唑并[^1]。比啶基、四氫異喹啉 基、[1，2,3]三唑并[ΐ55_αρΛ啶基和π，2,4]三唑并[4,3^]吼啶 基，其各經1-4個醯基_Ci^烷氧基烷氧基、醯基_Cw_ 烷氧基-c^烷基、（N-醯基）_Cif烷氧基_Ci 8_烷胺基、c^_ 烷fe基、Cw烷氧基、Ci_8_烷氧基烷醯基、Ci_r烷氧 基-Cw烷氧基、Ci_8_烷氧基_Cif烷氧基_Ci8_烷基、 ^ 烷氧基-Cl·8-烷基、（N-Cw烷氧基）-CV8•烷胺羰基_Cl_8_烷 C 氧基、（1〇：1-84完氧基）<1.8-烧胺羰基<1_8-烧基、〇1_8_烷氧 基-C^-烷基胺甲醯基、Ci 8_烷氧基_Ci 8_烷羰基、匕_8_烷 氧基-C卜8_烷羰胺基、Kw烷氧基_Ci8_烷基雜環基、c^_ 烧氧胺幾基烷氧基、Cif烷氧胺羰基_Ci 8_烷基、ci 8_ 烧氧魏基、C〗·8·烷氧羰基_〇1_8_烷氧基、Ci-8_烷氧羰基 烧基、cVs-烧氧羰胺基-Ci 8_烷氧基、Ci 8-烷氧基_羰胺基_ CV8-烧基、Cw烷基、（n_Ci 8-烷基）_Ci 8_烷氧基_Ci 8_烷基 胺甲醯基、（N-Cw烷基）_Cl-8-烷氧基-Cl_8-烷羰胺基、（N_ 1) ci-8_烧基）完氧羰基-胺基、（N-Cm-烧基）-烧羰胺 基-CV8-烷氧基、（n-cv8-烷基）-cv8-烷基-羰胺基-(^.「烷 基、（n-cv8-烷基）-c1-8-烷磺醯胺基-Cw-烷氧基、（n-cv8-少元基）-C ! _ 8 -文元石頁酉监胺基- Cj.8-烧基、Ci_8 -烧基肺基、C 1.8 -烧 胺基-cv8-烷氧基、二-Cw烷胺基-匸卜厂烷氧基、Cu-烷胺 基-Ch-烧基、一 -Cy烧胺基-Cw烧基、烧胺被基- Cy 烧氧基、二- C1-8-烧胺幾基-Ci.8-炫氧基、Ci.8-烧胺幾基-Cb 8-烧氧基-Cu-烧基、cv8-烧胺羰基-Cu-烧基、二-Cu-烧 29 200815425 胺幾基-C^ -烧基、c^-8-烧胺_炭胺基-Cu -烧氧基、Ci.g -烧 胺羰胺基-c^-烷基、q.8-烷羰胺基、Cb8-烷羰基-胺基-Cb 8-烷氧基、CV8-烷羰胺基-Cm-烷基、cv8-烷羰氧基-cv8-烷 氧基、Ci.8-烷羰氧基-CV8-烷基、Cw烷磺醯基、CV8-烷磺 醯基-Cw烷氧基、CV8-烷磺醯基_C1-8-烷基、Cw烷磺醯 胺基-C卜8-烷氧基、（^.8_烷磺醯胺基烷基、視需要N-單-或N，N-二-CV8_烷基化之胺基、芳基-CG_8-烷氧基、芳基 -CV8-烷基、視需要N-單-或N，N-二-CV8-烷基化之胺甲醯 基-CV8-烷氧基、視需要N-單-或N，N-二-〇ν8-烷基化之胺 甲酿基-c〇_8·烷基、羧基_Cl8_烷氧基、羧基_Cl-8_烷氧基_Ci8_ 烧基、羧基-c^烷基、氰基、氰基_Ci 8_烷氧基、氰基_Ci_ 8-烧基、Cw環烧基_C18_烧氧基、〇38_環烧基_Ci8_烷基、 C3·8·環烧幾胺基-c^-烷氧基、〇3·8-環烷羰胺基烷基、 O’N-二甲基羥胺基-Ci8_烷基、鹵素、鹵素_Ci8_烷氧基、 鹵素-Cbr烷基、鹵素_芳基、雜環基_〇〇 8_烷氧基、雜環基-C〇-8_烷基、雜環羰基、羥基_Ci^烷氧基_Cis_烷氧基、羥 基-Ch-烷氧基_Cis_烷基、羥基_Cw_烷基、〇_甲基肟基 (oximyl) -C^烷基、氧化物或侧氧基取代， /、中 田汉1為雜環基和包含至少一個飽和碳原子時， 此雜％基基團可在飽和碳原子上額外地經C2.8伸燒基鍵取 、/、 ^係固疋在此飽和碳原子上且因此形成螺環，豆 中伸烧基鏈之一柄^ 個ch2基團可被氧置換。 )S物’更佳式（IA)化合物，及其鹽類，較並 醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其巾- 200815425 R為芳基或雜環基，其各如上所述經取代；及 為-Aik-、-〇-Alk' 、办Alk 〇 Aik NR2… -Alk— 4(〇)-NR2-或-nr2-c(o)-，其中 Alk 為 CiT伸 烷基，其可視需要經鹵素取代；其中R2為氫或烷基。 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 化為C"-烧基、Cg8_烷羰基_(N_Cw烷基）胺基_Cw_燒 < 基、C3_8-%烷基_Ci-8-烷基、視需要N-單-或N，N-二-C3.8-( 環烷基-Cw烷基化或視需要冰單·或n，n•二_雜環基_c〇f 烷基化之胺甲醯基-CVS-烷基或〇3·8-環烷基_Cq 8_烷羰基_ (N-CG_8_烷基）胺基-(^^烷基或雜環羰基-CH_烷基，其各為 未經取代或經1-4個Cl.8_烷氧基、Ci8_烷氧基_Ci8_烷氧 基、Cw烷氧羰基_(N_Ci-8_烷基）胺基、Cw烷基、 魏基、Cm-烧魏基_(N_Cg8_烷基）胺基、^8_烷硫基、 烷亞磺醯基、c^·8-烷磺醯基、芳基-Cq_8-烷氧基、芳基、芳 胺基、芳基-CVr烷磺醯基、氰基、（^ ^環烷氧基、鹵素、 I 雜環基、雜環基-C〇·8-烷氧基、雜環基-CG_8-烷胺基、雜環 羰基、經基、膦醯基、視需要N-單_或N，N-二_Ci_8_烷基化 之胺基、視需要N-單-或N，N-二-烷基化之胺曱醯氧 基、視需要N-單-或N，N-二-Cw烷基化之胺磺醯基、視需 要N-單-、·二-或-三-CVs-烷基化或雜環基_取代的脲基、視 需要N-單-或N，N-二-C1-8-烧基化、單-或N，N-二-芳基化 或N-單-或N，N- 一 雜％基-(^8 -烧基化之胺基-Cw燒罗炭 基、側氧基或三氟曱基取代。 31 200815425 Γ
I R特佳為cv8-烷基、CG.8-烷羰基-(N-CQ_8-烷基）胺基-Cu-烷基、C3_8-環烷基_Cy烷基、視需要N-單-或N，N-二 -C3_8-環烷基-CG_8-烷基化或視需要N-單-或N，N-二雜環基-c〇-8 -烧基化之胺甲酿基-C0_8-烧基、C3.8 -環烧基- C0.8-烧幾 基-(N-CG_8-烷基）胺基烷基或雜環羰基-CV8-烷基，其 各為未經取代或經1-4個（^_8-烷氧基、Ci_8烷氧基-Cb8-烷 氧基、Cw烷氧羰基-(N-c1-8-烷基）胺基、Cw烷基、CV8-院基-羰基、cG_8-烷羰基-(n-cv8-烷基）胺基、〇ν8-烷磺醯基、 芳基烷氧基、芳基、芳胺基、氰基、c3f環烷氧基、 4素、雜環基、雜環基-C0-8-烷氧基、雜環基-c0_8-烷胺基、 雜環幾基、羥基、視需要N_單-或队义二彳卜厂烷基化之胺 基、視需要N-單-或N，N-:_Ci 8_烷基化之胺曱醯氧基、視 而要單-或N，N-二-C1-8-烷基化之胺磺醯基、視需要N- 甲 一-、或三烷基化或雜環基取代的脲基、視需要 N-單-或 ^ 抑 ，一烷基化、N-單-或N，N-二芳基化或N- 單或_N，N•一雜環基<〇·8-烷基化之胺基-CG_8-烷羰基、側氧 基或三氟甲基取代。 極特仏為Cl·^烷基、cG.8-烷羰胺基-Cl 8-烷基、c3 8_ 壤燒基-c, I 、 葙币西-8凡土、現需要〜單<3·8-環烷基_cvs-烷基化、 現需要N-單-雜戸甘 Γ '衣基<〇-8_烷基化之胺甲醯基-C〇_8-烷基、 烷基 _ ^ ^ 基，其各 _ϋ·8_&幾胺基-c^-烷基或雜環羰基_Cg.8-烷 N,n_^_ e，'未經取代或經卜2個雜環基或視需要N-單-或 ΝΝΓ ^1·8·烷基化、N-單-或N，N_二-芳基化或N-單-或 烷基化之胺甲醯基，其中雜環基特佳 32 200815425 為較佳選自包含四氫呢喃基、嗎福林基、六氫㈣基、四 氫吱。南基、3_氧雜-雙環[3丄〇]己烧基和6-氧雜-螺[2.5]辛 烧基之基團的飽和雜環基，該雜環基取代基可進—步經取 代。 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 R1為苯并咪唑基、苯并[^]二聘唑基、苯并呋喃基、 苯并腭唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹 林基哇1½琳基、2H- 口克口完烯基、咔唑基、二氫_2H•苯并[2,4] 聘啡基、一氫_3H-苯并[I，4]腭啡基、二氫·苯并[丨，4]噻 啡基、2,3_二氫吲哚基、二氫-1H_吡啶并O^D，4]腭啡 基、咪唾并[1，2-a]吼咬基、咪唾并[i，5_a]n比唆基、吲嗤基、 吲％基、異笨并呋喃基、異喹啉基、[i，5]僚啶基 (naphthyridyl)、苯基、呔畊基、吡啶基、嘧啶基、1H_ 比略并[2,3-1)]°比咬基、in·。比口各并[2,3-c] 口比淀基、in-。比咯 并[3，2-b]吡啶基、四氫·喹啉基、四氫喹聘啉基、四氫咪 唑并[l，2-a]吼啶基、四氫咪唑比啶基、四氫異喹 啉基、[1，2,3]三唑并[l，5-a]吼啶基或[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼 啶基，其各經I-4個Cl_8_烷醯基、（^ ^烷氧基、烷氧 基-Ci·8·烧醯基、完氧基-C〗·8*·：)：完氧基、（^·8-烧氧基 1 - r烧氧基-Cw烧基、Cw烧氧基- Ci·8·烧基、Cw燒氧幾胺 基-Cw烷氧基、烷氧基-羰胺基-Chf烷基、Cw烷基、 C〇·8·烷羰胺基-C^-烷氧基、C。·8-烷羰胺基-(γγ烷基、芳 基-CG·8-烷氧基、芳基-Co·8-烷基、氰基、氰基-Ci.8-烷氧基、 33 200815425 氰基-Cw烷基、鹵素、鹵素-Ci 8_烷氧基、鹵素_Ci烷基、 函素-芳基、雜環基-CG_8-烷氧基、雜環基_C()_8_烷基、氧化 物或侧氧基取代， 其中，當R1為雜環基和包含至少一個飽和碳原子時， 此雜ί哀基基團可在飽和碳原子上額外地經C2 8伸烷基鏈取 代’其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換。 R較佳為苯并[1，3]二聘Π坐基（(Jioxolyl)、苯并吱喃基、 苯并咪唑基、苯并腭唑基、2H_ 口克口完烯基、咔唑基、二氫_ 2H-苯并[I，4]聘畊基、二氫_3H_苯并[丨，4]腭畊基、二氫_2h_ 苯并Π，4]噻畊基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、[15] 僚啶基（naphthyridyl)、苯基、呔畊基、吡啶基、嘧啶基、 1H』比嘻并[2,3_b]吡啶基或喹啉基，其各經丨_4個烷 醯基、cVs-烷氧基、Ci s_烷氧基-Ci 8_烷醯基、烷氧基 烷氧基、Cif烷氧基弋1-8_烷氧基_Cir烷基、^^烷 氧基-Cl·8—烷基、C!·8-烷氧羰胺基-CVr烷氧基、烷氧 羰胺基-Cw-烷基、Ci_8_烷基、Cg_8_烷羰胺基—匕^烷氧基、 c〇-8_烧m胺基-Cy烷基、芳基弋❹·8—烷氧基、芳基烷 基、氰基、氰基-Cy烷氧基、氰基-cvs-烷基、鹵素、鹵 素-Cw烷氧基、鹵素^1·8_烷基、鹵素-芳基、雜環基- 0-8 烧氧基、雜環基烷基、氧化物或側氧基取代， 其中’當R1為雜環基和包含至少一個飽和碳原子時， 此雜環基基團可在飽和碳原子上額外地經<^·8伸烷基鏈取 代’其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 34 200815425 中伸烷基鏈之一個CH：2基團可被氧置換 特仏為2Η_σ克口完烯基、3,4_二氫_2H_苯并[丨，q]腭啡 基或咔唑基’其各經“個烷氧基、CV8-烷氧基-Cl_8-煶氧基Cl·^浼氧基-Cw-烷氧基_Ci 8_烷基、Ci 8_烷氧基_
Cl-8烷基、Cl·8-烷氧羰胺基-烷氧基、CV8-烷氧羰胺基 1-8、元基院基、0：〇-8_烷羰胺基·(^•8_烷氧基、 少元_厌月女基-C，Q -掠其、I- ^ 8从基鹵素、鹵素-Cw烷氧基、鹵素-Cu- 烧基、_素·芳基或側氧基取，
其中雜％基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子上額外 地I C2·8伸烷基鏈取代，其二端係固定在此飽和碳原子上 且因此形成螺J哀，其中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置 換0 R極佳為3,4-二氫_2H_苯并[I，4]腭畊基經1-4個C"· 烷氧基、Cl·8—烷氧基_Ci·8-烷氧基、Cw烷氧基-Cy-烷氧 基-c^烷基、Ci s_烷氧基_Ci 8_烷基、CM·烷氧羰胺基_Ci. 8_烷氧基、Cu-烷氧羰胺基_Ci8_烷基、Ci8-烷基、匕_8_烷 羰胺基-c^烷氧基、c〇 8_烷羰胺基_〇18_烷基、鹵素、鹵 素-c“8-烷氧基、鹵素_Ci烷基、鹵素_芳基或側氧基取代， 其中雜環基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子上額外 地經CH伸燒基鏈取代，其二端係固定在此飽和碳原子上 且因此形成螺環，其中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置 換0 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 35 200815425 X為-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk為^厂伸烷基， X特佳為-O-Alk-，和極特佳為_〇-CHr。 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其醫藥上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 R為c2_8-烯基、Cw炔基、Ci8_烷基、烷羰基_ (N-CG·8-烷基）胺基_Cw烷基、視需要义單_或N，N^_C"_ 烷基化或-芳基化之胺基-c^烷基、視需要〇_Cy烷基化 之羧基-CG_8_烷基、Cw環烷基-Cw烷基、視需要N-單-或 N，N-— -匸3-8_環烧基- Co·8·烧基化或視需要N-單·或N，N-二-雜環基-Co·8·烷基化之胺曱醯基_c〇 8-烷基、Cy環烷基 8_燒幾基-(N-CG·8-烷基）胺基-Cu-烷基、芳羰基彳N_cG_8-烷 基）胺基-CVr烷基、視需要N-單-或n，N-:_CV8-烷基化或-芳基化之胺磺醯基-C〇·8·烷基、C1-8-烷基-磺醯基-c0_8-烷基 或雜環羰基-CG_8-烧基，其各為未取代或經1-4個Ci 8_烧氧 基、c^-烷氧基-CVs-烷氧基、Cy烷氧羰基烷基） 胺基、Cu-烷基、-烷羰基、CV8-烷羰基-(N-C〇-8-烷基） 胺基、c!·8-烧硫基、Cy烧亞磺酸基、（^_8-烧續醯基、芳 基-CG_8-：):完氧基、芳基、芳胺基、芳基_cG.8-烧續酸基、氰 基、C3_8-環烧氧基、鹵素、雜環基、雜環基烧氧基、 雜環基-CG_8-烷胺基、雜環羰基、羥基、膦醯基、視需要N-單-或N，N-二-Cu-烷基化之胺基、視需要N-單-或N，N-二_ 烷基化之胺曱醯氧基、視需要N-單-或N，N-二-Cy烷 基化之胺石買S&基、視需要N-早-、-二-或«三-Ci.g-院基化或 雜環基-取代的脲基、視需要N-單-或N，N-二-CN8-烧基化、 36 200815425 N-單-或N，N-二-芳基化或Nn N，N-二雜環基-(^8_烧 基化之胺基-C〇·8-烷羰基、側氧基或三氟甲基取代，其中雜 %基特佳為較佳選自包含四氳派喃基、嗎福林基、六氫吡 咬基、四氫吱喃基、3_氧雜_雙環[31〇]己烷基和6_氧雜_ 螺[2.5]辛烧基之基團的飽和雜環基，該雜環基取代基可進 一步經取代； R1為2H-口克口完浠基、3,4_二氫_2H_苯并[丨〆]腭啡基或 咔唑基’其各經i_4個Ci8_烷氧基、Ci8_烷氧基_c^_烷氧 ( 基烧氧基烧氧基-Cw烧基、C1-8-烧氧基-Ci.8-烷基、C】·8·烷氧羰胺基_Ci8_烷氧基、Ci8_烷氧基-羰胺基_ 烷基、cv8-烷基、cQ.8•烷羰胺基-cv8-烷氧基、cG_8-烷 羰胺基烷基、鹵素、鹵素-Ci 8-烷氧基、鹵素<18_烷 基、ifi素-芳基或側氧基取代， 其中雜環基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子上額外地經 C2·8伸燒基鏈取代，其二端係固定在此飽和碳原子上且因 此形成螺環’其中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換和 I X 為-〇-ch2-。 式（I)化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其醫樂上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 R為烯基、C2_8-炔基、Cy烷基、CG.8-烷羰基_ (N_cw燒基）胺基-Cl 8烷基、視需要N-單-或NM-Ji-Cn 烧基化或-芳基化之胺基_cl_r烷基、視需要0-c18_烷基化 之敌基烷基、c38_環烷基-Ci 8_烷基、視需要沁單·或 N’w_二-Cw環烷基_cG8_烷基化或視需要N-單·或n，n_:_ 37 200815425 雜環基-Cu-烷基化之胺曱醯基_C〇f烷基、Gy環烷基 r燒羰基-(n-cg·8-烷基）胺基烷基、芳羰基_(n-cv8-烷 基）¾基-Cu-烧基、視需要N·單-或N，N-二-C^-烧基化或-芳基化之胺磺醯基-C。·8·烷基、ci-8-烷基-磺醯基-CG_8_烷基 或雜環羰基-Cq·8-烷基，其各為未取代或經1-4個Ci^烷氧 基、C^-烧氧基-烷氧基、ίγ8-院氧基-魏基-(N-Cw-烷 基）胺基、CV8-烷基、CV8-烷羰基、cG_8-烷羰基-(N-CG.8-烷 基）胺基、c^-烷硫基、烷亞磺醯基、Ci 8-烷磺醯基、 芳基-C〇_8_烷氧基、芳基、芳胺基、芳基烷磺醯基、 氰基、Cs_8_環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基烷氧基、 雜環基-CG_8-烷胺基、雜環基-羰基、羥基、膦醯基、視需 要N-單-或N，N_二-Cw烷基化之胺基、視需要N-單-或 n，N-二-Cw烷基化之胺甲醯氧基、視需要N—單或n，n_:-Ci_8_ 烧基化之胺磺醯基、視需要N-單、-二-或_三<18_烷基化 或雜環基-取代的脲基、視需要N-單-或N，N-二-CV8-烷基 化、N-單·或N，N-二-芳基化或N-單-或 N，N-二·雜環基-C0.8-I 少元基化之胺基-C0-8-烧幾基、側氧基或三氟曱基取代； R1為2H-口克口完烯基、3,4_二氫_2H-苯并[1，4]腭啡基或 味唾基，其各經1-4個CV8-烷氧基、C^-烷氧基-C^-烷氧 基、C1-8-烷氧基-Cw烷氧基-CV8-烷基、烷氧基-Cw-烧基、1·8-烷氧羰胺基_c“8_烷氧基、Ci 8_烷氧基_羰胺基_ c^-：)：完基、CV8-烷基、CV8-烷羰胺基-Cw-烷氧基、CQ_8-烷 幾胺基-c^-烷基、鹵素、鹵素_c“8-烧氧基、鹵素- cv8-烷 基、i素-芳基或側氧基取代， 38 200815425 其中雜環基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子上額外 地經Cm伸烷基鏈取代，其二端係固定在此飽和碳原子上 且因此形成螺環，其中伸烧基鏈之一個CH2基團可被氧置 換和 X 為-o-ch2- 〇 式⑴化合物，且特佳式（IA)化合物，及其鹽類，較佳 其W樂上可使用的鹽類之另一較佳群組為化合物，其中 R為烷基、C〇-8-烷羰胺基-C^烷基、c ° _Cl-D8-烷基、視需要N-單-Cw-環烷基-c〇-8-烷基化、視需^ N-單-雜環基-CG·8·烷基化之胺甲醯基_c"_烷基、C3_8_環烷 基-cG·8-烷羰胺基-Ci·8—烷基或雜環羰基{^_烷基，其各為 未取代或經1-2個雜環基或視需要冰單_或N，N•二 烷基化、N-單-或队沐二_芳基化或冰單_或n，n_二-雜環基 _C〇-8-烷基化之胺甲醯基取代，其中雜環基特佳為較佳選自 包含四氫呢喃基、嗎福林基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、弘 氧雜·雙環[3丄0]己烷基和6-氧雜-螺[2·5]辛烷基之基團的 /飽和雜環基，該雜環基取代基可進一步經取代； R為2Η_ 口克口完烯基、3,4-二氫-2Η-苯并[I，4]聘畊基或 咔唑基，其各經丨_4個烷氧基、Ci8_烷氧基_Cw_烷氧 基、Ch-燒氧基烧氧基_Ci_8_烧基、Ci8_烧氧基 烷基、CVf烷氧羰胺基_Ci8_烷氧基、烷氧基_羰胺基_ 烧基、Cl·8,烷基、CG_8-烷羰胺基-Cw-烷氧基、CQ_8-烷 被胺基烧基、鹵素、鹵素烷氧基、鹵素烷 基、鹵素_芳基或側氧基取代， 39 200815425 其中雜環基基] 地妹Γ 4 之飽和奴原子可在飽和碳原子上額外 地、、、工c2_8伸烷基鏈取 並— 日Ιϋ /、一知係固疋在此飽和碳原子上 且因此形成螺環，复申 換和 八中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置 X 為-〇-ch2-〇 上述化合物族群不應被視封閉性，反而 例如藉由這歧化人铷故贫，M W ^ 6 > 一 σ物私群的部分彼此交換或與給予於上之
疋義父換’或將其省略’而以更特殊之定義替換—般定義。 在範圍被所指示之情形中，例如m二個端點包含在 違犯圍中。該等較佳選擇也同樣地適用於式⑴和（IA)之化 合物，及適用於包含式⑴或（IA)之化合物的醫藥產物。 式⑴的化合物也可製備成光學純形式。分離成鏡像異 構物可藉由本身已知的方法產生，較佳在較早的合成階段 猎由與光學活性酸，Μ如（+).或㈠爲桃酸之鹽形成和藉由 從、口日日刀離非鏡像異構鹽，或較佳在較後階段藉由與掌性 輔助單元，例如（ + )-或㈠-莰醯（camphan〇yl)氣之衍生作用， 和藉由層析法及/或結晶和後來裂解至掌性辅助的鍵來分 離非鏡像異構產物。為了測定存在之六氫D比啶的絕對組 態’純非鏡像異構鹽和衍生物可用通常光譜方法分析，且 之在單一結晶上的X射線光譜組成特別地適合的方法。 式⑴或（IA)之化合物可以類似於從文獻得知的製備方 法之方式製備。一製備式（IA)之光學純化合物的較佳方法 在於六氫吼啶基本結構（例如6(S)-羥甲基六氳。比啶·3(κ)_ 醇[406945-58_2])之形成，其係根據下列示範反應方案藉 200815425 由使天門冬胺酸衍生物與Meldrum氏酸反應和隨後非對映
BnO
[406945-58-2] a) Meldrum’s 酸、EDC、DMAP、CH2C12 ; b ) NaBH4、 <^20：12/八(：011(10:1);(〇曱苯，回流；（1)1^111^08，（ + )-(1〇麵 樟腦績醯基）氧氮丙咬（oxaziridine) ; e) HC1/二聘烧；f) LAH，回流 進一步的細節和替代性製備方法敘述在J. 0rg· chem. 67 ( 2002 )， 8440-8449 和 Lieb. Ann./Recueil ( 1997)，
1267-1272 ’及其中所列文獻中。特定製備變體的細節可從 實施例取得。 式⑴或(IA)之化合物也包括該等其中一或多個原子被 其安定非放射活性同位素置換（例如，氫原子被&置換）的 化合物。 在本上下文中所述化合物之前驅藥衍生物為其在活體 内投予時經由化學或生理過程釋放原化合物之衍生物。（例 如）當達到生理pH時或藉由酵辛 _ ^ 后於人輪义一 畔言轉化，刖驅樂可轉化成 原化5物。耵驅樂衍生物可為 I例如）自由可得之羧酸類 41 200815425 的酯類、硫醇類、醇類或酚類的8_和〇_醯基衍生物，其中 醯基如在本上下t中所定義。較佳者A醫藥上可使用的醋 衍生物，其藉由在生理介質中之溶劑分解作用可轉化成原 缓酸’如例如低級燒S旨類、環烧賴、低級稀賴、苯甲 酯類、單—或二取代低級_院醋類例如低級^(胺基、單_ 或一烧胺基、羧基、低級燒氧幾基）_烧酯類或例如低級“ (烧 醯氧基、烧氧幾基或二烧胺幾基）_㈣旨類；特戊醯氧基甲 酯類和相似的酯類被習知地使用。 由於在游離化合物、前驅藥衍生物和鹽化合物之間的 接近關係，本發明中的特定化合物也包含其前驅藥衍生物 及鹽形式，如果這些是可能和適當的。 式（I)之化合物或式（ΙΑ)之化合物，及其醫藥上可使用 的鹽類對天㈣腎酵素具有抑制作用。後者通過腎臟進入 血液和進行高壓素原（angiotensinogen)的裂解以形成十肽 (deCapeptide)血管收縮素τ，其然後在肺臟、腎臟和其他琴 官中裂解成八肽（〇Ctapeptide)血管收縮素„。血管收縮素π 直接地藉由動脈收縮和間接地藉由抑制從腎上腺釋放納離 子之激素搭固ϋΐ兩者來增加血壓，其與細胞外液態體積上 升有關。此上升可歸因於血管收縮素Π本身的作用或從其 形成的裂解產物之七肽（heptapeptide)Af收縮素出。腎酵 素之酵素活性的抑制劑導致血管收縮素χ的形成之減少 和’其結果’少量的血管收縮素II之形成。此活性肽激素 之減少濃度為腎酵素抑制劑的降血墨作用之直接原因，使 其適合於預防、遲延發展或治療高血壓、心臟衰竭、青光 42 200815425 眼〜肌梗基、腎臟衰竭、再狹窄（resten〇Ses )或中風。 檢測腎酵素抑制劑的作用之一實驗法為藉由活體= 試，其令測量在不同系統(人類血漿、純化之人類腎酵素連 同合成或天然腎酵素受質）中血管收縮素I之形成的減少。 -個所使用之活體外測試為—種根據下列⑽如财等人 (1987) J. Cardi〇vascular Pharmac〇1，第 9 冊第 ％，頁
之活體外測試。此測試測量在人類血漿中血管收縮素工的 形成。在後來的放射免疫分析中敎所形成之血管收縮素 1的量。該對血管收料1的形成具有作用之抑制劑在這 個系統t藉由加入不同濃度的這些物質來測試。％。係扑 特定抑制劑減少50%血管收縮素！形成之濃度。本發明^ 化合物顯示在活體外系統中於最小濃度約ι〇·6到約1〇1〇莫 耳/升之抑制作用。實施例25、26、42、52和89之化二 物在約74-綱.10-9莫耳/升範圍之‘值抑制灰管: 縮素I的形成。 在鹽耗盡之動物中，腎酵素抑制劑導致血壓減少。人 類腎酵素不同於其他物種之f酵素。4了測試人類腎酵素 的抑制劑’使用靈長類動物（狨猴，賊跡rixjacchus》， :為人類腎酵素和靈長類動物腎酵素在酵素活性區域中實 貝上疋同種的。-使用之活體内測試如下：測試化合物在 二種性別和具有約350克體重之有意識的正常緊張度、可 自由地和在他們正常籠子中移動之狨猴上測試。使用下行 主動脈t的導管測量血壓和心率並且放射性測量地記錄。 腎酵素的内源釋放係以丨·星期低鹽飲食與吱塞米 43 200815425 (比1*〇56111丨(16)(5-(胺基磺醯基）-4-氯基-2-[(2-呋喃基甲基）胺 基]苯甲酸）（5毫克/公斤）的單一肌肉内注射之組合刺激。 在呋塞米（furosemide)注射後16小時，測試物質經由注射 套管直接地投予至股動脈内或藉由管银法以懸浮液或溶液 投予至胃内，和評估他們對血壓和心率的影響。在於約〇 〇〇3 到約0.3毫克/公斤i.v·之劑量和在約〇·3到約3〇毫克/ 公斤ρ·ο·之劑量的所述活體内測試中本發明的化合物有效 地減少血壓。
Ο. 其醫藥 藥品） 内，例 明膠膠 鼻喷霧 例如於 如肌肉 ’式⑴ 可使用 該等使 乳糖、 蝶類、 多元醇 式⑴的化合物，或較佳地式（ΙΑ)的化合物，和 上可使用的鹽，可發現作為醫藥品（特別是人用醫 的用途，例如於醫藥製劑的形式。醫藥製劑可以腸 如口服地，例如於錠劑、膜衣錠、糖衣錠、硬和軟 囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，經鼻地，例如於 的形式，直腸地，例如於栓劑的形式，或妹皮地 軟膏或膏藥的形式投予。投予也可為非經料，例 内或靜脈内，例如以注射溶液的形式。 為了製備鍵劑、膜衣錠、糖讀和硬明膠膠囊 的化合物，或較佳地式(ΙΑ)的化合物，和1 的鹽可與醫藥上惰性無機或有機賦形劑—二、 ::例如錠劑、膜衣鍵和硬明膠膠囊之二為 玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或 軟明膠膠囊的適當賦形劑為（、::專。 脂肪類，半固體和液態多元醇類等等。物油類、 製備溶液及糖漿之適當賦形劑為（例如）水、 200815425 • 類、蔗糖、反轉糖、葡萄糖等等。 注射溶液的適當賦形劑為（例如）水、醇類、多元醇 類、甘油、植物油類、膽汁酸類、卵磷脂等等。 缸劑的適S賦形劑為（例如）天然或硬化油類、壤類、 脂肪類、半固體或液態多元醇類等等。 w藥製劑也可額外地包含防腐劑、溶解化劑、黏度增 加物質、安定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調 味劑、用來改變滲透壓之鹽、緩衝劑、塗料或抗氧化劑。 〇 它們也可包含其他的有治療價值的物質。 本發明進一步地提供式⑴的化合物，或較佳地式（IA) 的化合物，和其醫藥上可使用的鹽在預防、遲延發展或治 療高血壓和心臟衰竭以及青光眼、心肌梗塞、腎臟衰竭、 再狹窄（restenoses )和中風之用途。 式⑴的化合物，或較佳地式（IA)的化合物，和其醫藥 上可使用的鹽也可與一或多種具有心臟血管作用之藥劑 (例如α -和/3 -阻滞劑例如噴托胺（phentolamine )、苯氧 / ； # 、 基本甲月女、普拉諾斯（prazosin)、特拉嗤嘻（terazosin)、 妥拉井（tolazine )、阿替洛爾（atenolol )、美托洛爾 (metoprolol )、納多洛爾（nadolol )、普萘洛爾 (propranolol )、〇塞嗎洛爾（timolol )、卡替洛爾（carteolol ) 等等；血管擴張劑例如肼屈嗪（hydralazine )、米諾地爾 (minoxidil)、二氮唤（diaz oxide)、石肖普鹽（nitroprus side )、 氟司喹喃（flosequinan )等等；鈣拮抗劑例如安力農 (amrinone )、节環烧（bencyclane )、地爾硫肇（diltiazem )、 45 200815425 芬地林（fendiline )、氟桂利嗪（flunarizine )、尼卡地平 (nicardipine )、尼莫地平（nimodipine )、哌克昔林 (perhexilene )、維拉帕明（verapamil )、加洛泊米 (gallopamil )、硝苯地平（nifedipine )等等；ACE 抑制 劑例如西拉普利（cilazapril )、卡托普利（captopril )、 依那普利（enalapril )、賴諾普利（usinoprii )等等；钟 活化劑例如吡那地爾（pinacidil);抗-影響血清胺酸（anti_ serotoninergics)例如酮色林（ketanserin );血栓素-合成酶 抑制劑；天然内肽酶抑制劑（NEP抑制劑）；血管收縮素 11拮抗劑；以及利尿劑例如氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide )、氣 °塞啡（chlorothiazide )、乙醯 唑胺（acetazolamide)、阿米洛利（amil〇ride )、布美他 尼（bumetanide )、苄噻畊（benzthiazide )、依他尼酸 (ethacrynic acid)、呋塞米（furosemide )、印達立諾 (indacrinone )、美札拉宗（metolazone )、螺内酉旨 (spironolactone )、氣苯蝶 °定（triamteren )、氯 °塞 _ (chlorthalidone )專專，抗交感神經藥物（Sympath〇iytics ) 例如曱基多巴（methyldopa )、可樂定（cionidine )、胍 那苄·（guanabenz)、利血平（reserpine);和其他適合於 冶療人類和動物的與糖尿病有關之高血壓、心臟衰竭或血 官疾病或腎臟失調例如急性或慢性腎臟衰竭的藥劑）組合 投予。該等組合可分開地或以包含數個成分的製劑使用。 可與式（I)的化合物組合使用的進一步物質為w〇 〇2/ 0〇7第1頁上的類別⑴到（ix)的化合物（以及該等進一步 46 200815425 地列在其中之較佳選擇 只例）和在WO 03/ 027091第20 和2 1頁上所述的物質。 劑量可在寬限度内改變 且§然在各個個別情形中適用 们別裱％。一般，口服投予， ^ 予母曰劑量約3毫克到約3克， 車父仏約10耄克到約1杳 v ^ 克例如約300毫克，每位成人（70 t斤）’分開成較佳μ份可為（例如）相等大小的個別劑 里’可為適#的’雖'然也可超過所界定之上限，如果此被 發現是適當的；典型地丨
U 】孩根據他們的年齡和體重接受 較低的劑量。 實施例 下列實施例舉例說明本發明。所有的溫度以攝氏度報 告：壓力為毫巴。除非另有說明，反應在室溫下發生。縮 寫“Rf = ΧΧ(Α)”表示（例如）Rf值χχ係在溶劑系統a 中測定。溶劑彼此的相對比總是以體積份報告。最終產物 和中間產物的化學名借助於程式Aut〇N〇m 2〇〇〇 (自動命名 法）獲得。給予所有化合物的絕對組態。在其中立體化學 指定不可以用確定性來決定之情形中，立體中心之相反組 態給予於在括弧中。 HPLC梯度： A)在 Hypersil BDS 018(5/^111)上；管柱：4χ 125毫米 I 90%水*/10%乙腈*至0%水/ioo%乙腈*在 5分鐘+2.5分鐘内（1.5毫升/分鐘） II 95%水*/5%乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈*在 47 200815425 40分鐘内（0.8毫升/分鐘） *包含0.1%三氟乙酸 B )在 Supeico Discovery HS C18 ( 3 # m ) (#569250-U)上；管柱：4.6 x 50 毫米 III 90%水*/10%乙腈*至10%水*/90%乙腈* 在5分鐘内，然後至1%水*/99%乙腈*在中1分鐘内 (2.2毫升/分鐘） *包含0.05%三氟乙酸 使用下列縮寫：
Rf在薄層層析法中物質經過的距離對從起點 的溶離劑前的距離之比
Rt物質在HPLC中的滯留時間（分鐘） m.p. 熔點（溫度） 一股步驟A(N-Tos去徭轉 欠u 在室溫下將0 · 4 4毫莫耳礙酿—_
六吁夂一虱鈉和0.90毫莫耳之 鈉汞齊（10% Na)連續地加至〇 、 王υ·〇9耄莫耳”對曱苯碏胺 (tosylamide) ”在10毫升之甲醇中 甲的攪拌浴液。將反應混 合物攪拌2_18小時，用水稀釋和 罕和用乙酸乙酯萃取。除去有 機相和用鹽水洗滌，經過硫酸鈉齡 , , 柘知和猎由蒸發濃縮。以 急驟層析法（Si〇2 60F )從殘餘私 戈餘物獲得標題化合物。 一般方法 B ·· ( Si 胺二 在室溫下將5·0毫莫耳之二 —乙私和1.0毫莫耳之二丙 基膦酸酐[68957-94-8](在乙酸 、卞一円 歐乙知中之50% )加至1〇 48 200815425 毫莫耳之”酸，，和”1,2毫莫耳之”胺，，在2〇毫升 * 、 丌又一虱甲烷中 的溶液。在室溫下將反應混合物授拌丨_3小時且接著 氣甲烷稀釋，用iMHCl和最後用鹽水洗滌。姐=二了 、、二過硫酸納 乾爍合併之有機層和藉由蒸發濃縮。藉由急驟層析法（$ · 〇 60F )純化殘餘物以產生標題化合物。 2 一般方法C :(腊水解） 在80 C下攪拌3.5毫莫耳之"腈"在55毫升 七醇和55 毫升之2M NaOH中的懸浮液21小時。隨後地，濃縮混合 物和用1M HC1將殘餘物調整至pH 2_3。用乙酸乙酯（2χ) 萃取混合物。用二氣甲烷稀釋殘餘物，和用ιμη^1和1 後用鹽水洗滌。經過硫酸鈉乾燥合併之有機相和藉由 濃縮。從殘餘物獲得粗標題化合物。 Ι、又 二方法(甲烷磺峻腈之取代^ ί
在60°C下攪拌0.5毫莫耳之，，甲烷磺酸酯”和5 5毫莫 耳之氫化鈉在3毫升之二甲亞碾中的溶液2〇小時。：後 地，用乙酸乙酯稀釋混合物和用鹽水洗滌。用乙酸乙酯 (2x)萃取水才目。用硫酸納乾燥合併之有機相#藉由^ 濃縮。從殘餘物獲得粗標題化合物。 ^ X 於（TC下將5毫莫耳之三乙胺和2毫莫耳之甲燒㈣ 乳逐漸地加至i毫莫耳之"醇”在1G毫升之二氯甲燒中的六 液。於η：下攪拌混合物-】小時，用二氯甲烧稀釋和: :'HC1》先滌。經過硫酸鈉乾燥有機相和藉由蒸發濃縮。 從殘餘物獲得粗標題化合物。 49 200815425 二法F (用ΒΗ3之内醯胺還原U ) 於室溫下將2-4毫莫耳之硼烷-四氫呋喃錯合物的溶液 (在四氫咬喃中之1M)加至1.0毫莫耳之，，内醯胺，，在8〇〇 I升之四氫σ夫喃中的溶液。將反應混合物加熱至5 〇 麵2 8小時’與1 0毫升之甲醇混合和濃縮。以急驟層析法（Si〇 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 二法G : ( Ο-TIPS去保讜作用_1 Ο
將300晕莫耳之氟化四丁鏔基（在四氫吱喃中之iM) 力^至160毫莫耳之"TIPS醚"在】升四氳呋喃中的溶液。於 室溫下攪拌混合物18小時，和用鹽水稀釋反應混合物和 用第三-丁基甲基醚（2X)萃取。經過硫酸鈉乾燥合併之 有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇f)從 餘物獲得標題化合物。 -鹵甲某关篡锂合） 於室溫下擾拌235毫莫耳之,,醇"、235毫莫耳之"函甲 土芳基和282 *莫耳之碘化四丁銨在800毫升之N N-二 :基甲醯胺中的溶& 15分鐘。逐部分加入239毫莫耳： ^ Y在油中之60%分散液）’然後於室溫下授拌混合 m ^加入冰_水且用二氯曱烷（2x )萃取混合物。用 :洗Γ合併之有機相，經過硫酸納乾燥和藉由蒸發濃 U層析法（叫_)從殘餘物獲得標題化合物。 238 莫耳之味唾和261毫莫耳之三異丙石夕氯加至 笔莫耳之，，醇，，才 •升Ν，Ν-_曱基曱醯胺中的溶液。 50 200815425 於至Μ下攪拌混合物1 8小時。隨後地，濃縮混合物和殘 餘物與1Μ HC1和水混合。用第三_丁基曱基醚（2χ)萃取 混合物。經過硫酸鈉乾燥合併之有機相和藉由蒸發濃縮。 、心~層析法（以〇2 6〇f )從殘餘物獲得標題化合物。 N-甲策碏醯化作ffl 1 將12.43耄莫耳之4-甲苯績酸氯加至ιι·3毫莫耳之，， 胺在200毫升之乙酸乙酯和200毫升之2Μ Na2C03溶液 中的混合物。於室溫下攪拌反應混合物17小時。分離該 等相和用乙酸乙酯（2χ )萃取水相。經過硫酸鈉乾燥合 併之有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si02 60F ) 從殘餘物獲得標題化合物。 /·(溴化作用） 在20-25 c下將60毫莫耳之溴三曱矽烷慢慢地逐滴加 至4〇笔莫耳之，，苯甲醇，，在125毫升之氯仿中的溶液。加入 之後’藉由蒸發濃縮反應混合物。以急驟層析法（Si02 60F ) 從殘餘物獲得標題化合物。 ^之酸還眉作用） ( 於至溫下將9.4毫莫耳之硼烷-四氫呋喃錯合物的溶液 四氣咬喃中之1M)加至4.7毫莫耳之”酸，，在50毫升 氯夫^南的溶液中。反應混合物加熱至50°C經17小時， 與1〇臺斗+ m > w 开之甲醇混合和濃縮。以急驟層析法（Si02 60F ) «殘餘物獲得標題化合物。 (醇烷某化柞闲、 、、四 、/識下將239毫莫耳之氫化鈉（在油中之6〇%分散 51 200815425 液）逐部分加至235毫莫耳之，，醇，，在800毫升之N，N-二曱 基-曱醯胺的溶液中；於室溫下攪拌混合物丨小時。隨後地， 加入23 5笔莫耳之”鹵烷基，，及，如果適當的，47毫莫耳之 碘化四丁銨和於室溫下攪拌混合物另3小時。加入冰-水和 用一氯曱烷（2x )萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相， 經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇F)從殘餘物獲得標題化合物。 f;
—_(醯胺偶合ττ、 ^ 將98宅莫耳之三乙胺和21.6毫莫耳之”醯氯，，加至19.6 " 胺在300宅升之二氯曱烧中的溶液。於室溫下 授掉反應混合％ 1小時且用水和：氯甲㈣釋。經過硫酸 =乾*呆有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 _) 從殘餘物獲得標題化合物。 ~L疊氮化物叆原作用） 將0.3笔莫耳之pd/c ( 1〇% )加至μ』 氮化物”在 ^ 七六π心且 脸 ·升甲醇中的溶液。在氫大氣壓下於標準壓力 將混合物氫化最多i —八 和驻& — 至70王轉化，然後從催化劑過濾混合物 9蒸發濃縮。從殘餘物獲得粗標題化合物。 疊氮化物之敌代作$ ^ 之疊拌G.5毫莫耳之”甲糾酸醋"和5·5毫莫耳 地1水2 5宅升之二甲亞射的溶液20+時。隨後 第三°二·丁基甲基醚稀釋混合物且用鹽水洗務。用 暴甲基 _ f K ϊ 1 之有機相和藉由/ 過硫酸鈉乾燥合併 4卷/辰、、、但。從殘餘物獲得粗標題化合物。 52 200815425 方法Q ·(酿胺烧某化作用） 於室溫下將246毫莫耳之氫化納（在油中之6〇%分散 液）逐。卩分加至123毫莫耳之"一級醯胺”在】升二甲 基-曱醯胺中的溶液；於室溫下攪拌混合物丨小時。隨後地， 加入1.59莫耳之"齒烷基"和於室溫下攪拌混合物另3小 時。加人遺細⑶3和用第三_丁基甲基謎（找）萃取混 合物。用冑水洗條合併之有機相，、經過硫酸鈉錢和藉由 蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇F)從殘餘物獲得㈣ 化合物。 二法R :(甲烷被烷氣介邊之取代作用、 於至溫下將28耄莫耳之氫化鈉（在油中之6〇%分散 液）和56毫莫耳之3-曱氧基酚π 504 9_6]加至14毫莫耳 之”曱烷磺酸S旨”在500毫升之Ν，Ν_二曱基甲醯胺中的溶 液；在Μ下攪拌混合物8小時。隨後地，將混合物冷卻 至室溫。加水和用乙酸乙酯/四氫呋喃（1〇:ι) (3χ)萃 取此口物。用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和 藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Sic>2 _)從殘餘物獲得 標題化合物。 二之羰某叆斥作用） 於至溫下將2毫莫耳之硼烷_四氫呋喃錯合物的溶液 (在四氫呋喃中之1M)加至丨.0毫莫耳之"羰基"在1〇毫 升之四氫呋喃中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物2小時， 與10 *升之甲醇和濃縮混合。以急驟層析法（si〇2 6〇F ) 從殘餘物獲得二種非鏡像異構之標題化合物。 53 200815425 二般方法T :(鹵化烧鎂加趸Weinreb醯胺）— 於〇°C下將1.705毫莫耳之”鹵化烷鎂，，的溶液加至〇34 *莫耳之’’Weinreb醯胺’’在3毫升之四氫呋喃中的溶液。 於〇°C下攪拌反應混合物1_5小時，用1M KHS04停止反 應和用第三-丁基甲基醚（2X )萃取。經過硫酸鈉乾燥合 併之有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇F ) 從殘餘物獲得標題化合物。
用） 在70°C下攪拌〇·5毫莫耳之，，甲烷磺酸酯，，和2毫莫耳 之4醇鈉在5毫升之二甲亞砜中的溶液2〇小時。用二氯 甲k和1M NaHC〇3稀釋混合物和分離該等相。用二氯甲 烷（2X)萃取水相。用硫酸鈉乾燥合併之有機相且藉由基 。以急驟層析法（Si〇2 從殘餘物獲得標題化 至·下攪拌1.57¾莫耳之”顯ρ、3 4 71臺苴且> & * 乂 14笔莫耳之”胺”、 毛莫耳之氰基硼氫化鈉和157真苗 斗夕7舻士几 毛吳斗之乙酸在50臺 升之乙知中的溶液19小時。用二氯 混合物，且分離該等 凡ϋ NaOH稀釋 鹽水洗滌合併夕古投"t x ^卒取水相。用 卞口併之有機相，經過硫酸鈉乾 縮。從殘餘物粗標題化合物。 *和糟由瘵發濃 於_78°C下將19.19毫莫耳十 •丄7笔旲斗之丁其 暴鋰（在己烷中之 54 200815425 ' L6M)加至I7·445毫莫耳之”芳鹵”在50毫升四氫吱喃中 的溶液。於-78°c下攪拌反應混合物30分鐘和用^ /13 34.89 ^ 莫耳之Ν，Ν-二甲基-f醯胺停止反應。於_78t下擾掉混合 物另一小時，和在此溫度下藉由加入1Μ Η mi拎止反應。 將混合物加溫至室溫，用1M NaOH _和和用第二丁其甲 基醚（3χ)萃取。經過硫酸鈉乾燥合併之有機相和藉2墓 發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得^題: 合物。 ( 二I #〉去X .~~〔二甲基胺基甲酸偶合 於室溫下將8.7毫莫耳之氫化納（在油中之6〇%分散 液）逐部分加1 U5毫莫耳之”醇”在1〇毫升之四氯咬喃 T的溶液；於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。隨後地，加入5 〇8 *莫耳之二甲基胺甲醯氯和於室溫下攪拌混合物另3小 時。加入冰-水和用二氯甲烧（2χ)萃取混合物。用鹽水 洗條合併之有機相’經過硫酸納乾燥和藉由蒸發濃縮。以 急驟層析法（Si〇26GF)從殘餘物獲得標題化合物。 U 二^方法 在0-5。(：下將40毫莫耳之”絮田丄 笔旲斗之本甲醇”在6·4〇毫升之吡啶 和100毫升之二氣甲、卜击 、甲k中的〉谷液逐滴慢慢地加至7 65毫升 亞硫醯氯在20毫升之-氣 · 开 7弋一虱甲烷中的預冷卻溶液。於下 和接者於室溫下播牲g處、θ人 古 μ託&物各一小時且然後倒進200 毫升之冰-水中。用二畜田/ —甲烷（2χ200毫升）萃取混合物。 用1Μ石反酸氣鈉水滚、 .. u一氏 /( 2x200毫升）和鹽水連續地洗滌 有機相。經過硫酸鈉齡 本和稭由蒸發濃縮。以急驟層析法 55 200815425 ' (Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 實施例1 甲 1篡呙基）_3,4-二氫 二jjjr本并「1，41聘啡-ό-基甲氧基1六氫p比咬_2_基卜甲某乙基）_ 2,2_二曱某丙酸胺 類似於方法 A，使 N-{(R(或 S))-2_[(2S，5R)-5-[4-(3-曱 氧基丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[M]腭啡-6-基甲氧基]-1-(甲苯 -4-½ S&基）六氫ϋ比σ定_2_基]-1-曱基乙基}_2,2_二甲基丙醯胺 ^ 1 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質： a) (或 S)V2-「（2S，5RV544-(3-甲氧基丙某 V3,4-二氮-2H-本弁f 1，41嘴拼-6 -基曱氧基-1-(甲笨-4-石夤酿基）六氮 吡啶-2-基1-1-曱基乙基卜2,2-二曱基-丙醯胺 類似於方法N，使（R(或S))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基 丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[Μ]腭畊_6_基甲氧基]-1-(甲苯·4_ 磺醯基）六氫吡啶-2-基]-1-甲基乙胺和2,2-二甲基丙醯氯反 U 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b) (R(或 S)V2-「（2S,5RV5-『4-(3-曱氧基丙基）-3,4-二氫 -2H-笨并「1，41膘〇#-6-基曱氧基-1-(甲笨-4-磺醯基）六氫吡啶 -2 -基1-1-甲基乙胺 類似於方法Ο，使6-[(3R，6S)-6-((R(或S))-2-疊氮基丙 基）-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吼啶-3-基氧基甲基]-‘（3-甲氧 基丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭啡反應。根據Rf值鑑定 標題化合物。 56 200815425 ' c ) 6_-[(3R,6S)-6-((R(或 S)V2-疊氮某丙基）-1-(甲茉-4- 磺醯基）六氫吡啶-3-某氣某甲基1-4-(3_甲氧基丙基）-3,4-二 氫·2η·茉并n,4i蹓呻 混合2.11毫莫耳之曱磺酸（S(或R))-2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基）-3,4-二氫-2H-笨并[l，4]腭啡_6-基甲氧基]-l-(曱 苯-4-磺醯基）六氫。比啶-2-基]-1-甲基-乙基酯在5毫升之1，3-二甲基四氫嘧啶_2-酮（DMPU)中的溶液與21.1毫莫耳 之疊氮化鈉，和然後將反應混合物加熱至80°C。4小時之 f 後，將反應混合物冷卻至室溫，用第三-丁基甲基醚稀釋， 通過小量矽凝膠過濾和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf值從殘餘物鑑定標題化合物。 d)—甲—石黃酸（8(或！〇)-2_「（28,5幻-5-「4-(3_曱氣某丙基）-L—4-二氫-2H-笨并fl,41膘d#-6-基曱氧基_1_(甲茉-4-碏醯某） 六氣°比咬-2 -基1 _ 1 -曱基乙酷 類似於方法E，使（S(或R))-l-[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基 丙基）·3,4-二氫_2H_苯并[I，4]腭啡_6_基曱氧基]-^(曱苯-4-I 磺驢基）六氫吼啶-2-基]丙-2-醇反應。根據Rf值鑑定標題 化合物。 e) ( i) (R(或 S)V14(2S,5R)-544-(3-甲 i基丙基）-3,4_二氫·2Η·笨并Π·4~|腾π#-6-基甲 墓,.基1_1-(甲笨_4_確醯基）六氫η比咬_2·基1丙-2- 和 (ϋ ) (S(或 R)Vl-K2S,5RV5-「4-(3-甲氣 57 200815425 基^AlildL：二氫-2H-笨并『1，41_拼_6-^^^ 磺醯基）六1吡嘧-2-篡 於〇C下混合2.76毫莫耳之[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基丙 基）_3,4_二氫JH-苯并[M]聘畊-6_基曱氧基卜卜（甲苯磺 醯基）六氫吡啶-2-基]乙醛在15毫升四氫呋喃中的溶液與 5·52笔莫耳之漠化甲鎂（在二乙基醚中之3M)且然後將 反應混合物加溫至室溫，丨小時之後，將反應混合物倒進 1N硫酸氳鉀溶液和用乙酸乙酯（3χ)萃取_用鹽水洗滌 合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟 層析法（Si〇2 60F)根據Rf值從殘餘物鑑定標題化合物。 f) 甲氡基丙某 V3,4-二氫
Li^]m6二^甲茉_4_碏酿其）六氫〇比啶_2_卷』^ 於-30C下將8.60毫莫耳之氫化二異丁基鋰鋁（在二 氯甲烷中之1M)逐滴加至5〇6毫莫耳之[(2S,5R)-5_[4_(3_ 甲氧基丙基）-3,4_二氫JH-苯并[ι，4]聘啡基甲氧基]-丨·（甲 苯-4-磺醯基）六氫，比啶_2_基]乙勝在1〇〇毫升之二氯甲烷中 的浴液。2小時之後，用1N HC1使反應混合物停止反應。 用水萃取有機相_水相各用二氯曱烷萃取。經過硫酸鈉 乾燥合併之有機相和藉由蒸發濃縮。從殘餘物獲得粗標題 化合物的褐色樹脂。Rt = 4.76 (梯度I )。 g ) 甲氣某丙篡）·3·4-二氫 _2H-策# ^IMBa^-基甲甲笨_4_碏醯篡）六氫吡啶-2_其1 乙腈 58 200815425 、 類似於方法D，使10.6毫莫耳之甲磺酸（2S，5R)_5_[4_(3 甲氧基丙基）-3,4_二氫】-苯并Π，4]聘啡冬基甲氧基]小（甲 苯-4-磺醯基）六氫吡啶·2_基甲基酯反應。獲得標題化合物 之黃色油。Rf=0.38 (2: i Et〇Ac·庚烷）；Rt = 485 度I)。 h) 甲氧基丙某 1并「Ml聘进^基甲氧基上(甲笨_4_磺醯某）六翁咐 基曱基酯 類似於方法E，使9.91毫莫耳之[(28,5Κ>5_[4_(3·甲氧 基丙基）_3,4-二氫·2Η·苯并[I，4]聘畊_6_基甲氧基卜丨^甲笨、 4-石頁醯基）六氫吡啶-2-基]甲醇反應。獲得粗標題化合物的 褐色油。Rf = 0.13 ( 1 : 1 EtOAc-庚烷）；Rt = 4.83 (梯度 I)。 又 "氧基丙基）_3.4_二 LL£L0i啡·6_基甲氧基1-1 甲苯-4-磺醯基）六氤吡嘧 醇 類似於方法G ’使6.66毫莫耳之4-(3-甲氧基丙基）_6· [(311，68)-1-(甲苯-4-磺醯基）_6_三異丙矽氧基甲基六氫吡啶_ 3_基氧基曱基]·3,4_二氫_2H_苯并[M]聘畊反應。獲得標題 化合物的微黃色油。Rf = 〇·35 ( EtOAc ) ; Rt = 4·42 (梯 度I)。 j )生」3 -曱乳基丙6-[(3R，6S)-1-(甲笨-4-石簧酿某、_ 三Α...丙石夕氧基-曱基左羞吡啶-3-基氧基甲某1-3,4-二翁 苤并『1,41臞啪 59 200815425 ' 類似於方法F，使6·73毫莫耳之4-(3-甲氧基丙基）_卜 [(311，63)-1-(甲苯-4-磺醯基）-6-三異丙矽氧基甲基六氫吡啶_ 3_基氧基甲基]_1 2 3 4H-苯并[1，4]腭畊-3-酮反應。獲得標題化合 物的微黃色油。Rf= 〇·25 ( i ·· 3 EtOAc庚烷）；Rt = 6 3〇 (梯度I )。 k) 丙基）-6-「（3R,6SVW 甲芊 磺醯基）_6_ 二異丙石夕-甲基六氤ϋ比淀_3_基氣基甲暮卜茉养 f 1，41 聘哄-3 - _ 類似於方法Η，使11毫莫耳之（3R，6S)-l-(甲苯-4-磺 fe基）-6-二異丙矽氧基曱基六氫吡啶_3_醇和丨丨毫莫耳之6_ 氣曱基·4_(3_甲氧基丙基）_4H_苯并p，4]腭啡_3_酮 02-7]反應。獲得標題化合物之黃色油。Rf = 〇.25( 1: 3 庚烧）；Rt = 6.84 (梯度 I )。 1 ) (甲苯_4_磺醯基V6-三旦而矽氣某甲某六 直°比咬- 60 1 於至溫下混合0·018莫耳之（3R，6S)-6-羥甲基-1-(曱苯_ 2 4-磺醯基）六氫吡啶_3_醇在85毫升之N，N_二甲基曱醯胺中 的溶液與0·09莫耳之咪唑和〇·〇2莫耳之三異丙矽氯。2Q、 3 23和39小時之後加入另三異丙矽氯（18、$和4·5毫莫 4 耳）。總計42小時之後，用水稀釋反應混合物和用第三_ :^甲基醚（2Χ )萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經過 ft鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（μ% 6〇f) 乂致餘物獲得標題化合物的黃橙油。Rt= 5.70 (梯度III )。 m) 呈甲羞-磺醯基）六氫吡啶-3- 200815425 用W毫升之濃HC1使包含6毫莫耳之得自前步驟的 (3R，6S)-6·經基-甲基六氫吼唆_3_醇的水溶液（Μ、毫升） 至PH 8且然後加39·6毫莫耳之碳酸鈉。於室溫下逐滴加 入9毫莫耳之對-甲苯項醯氯在3〇毫升之四氫吱喊中的溶 ㈣合物加熱至7(rc。16和18小時之後加 入另的對-甲苯-確醯氯（3毫莫耳）。總計22小時之後， Ο
將反應混合物冷卻i听和藉由蒸發濃縮。用乙酸乙醋 (2^〇萃取水殘餘物·用1〇%碳酸納溶液 連續地洗務合併之有機相’經過硫酸納乾燥和藉由基發濃 縮。以急驟層析法（Si〇2則從殘餘物獲得標題化合物 的褐色油。Rf = 0.60 (二氯曱烷甲醇=4 : j + 1%之25% 濃氨）；Rt= 1.82 (梯度 in )。 n) (i_R?6S)-6-羥曱基六氪吡啶_3_酿 將2.5 *莫耳之氫化鋰鋁懸浮在四氫呋喃中和在66它 下逐滴加入1.0毫莫耳之（2S，5R)_5_羥基_6_側氧基六氫吡 啶-2-缓酸苯甲酯在四氫呋喃中的溶液。加入結束之後，在 6 6 C下授拌混合物另2小時。將懸浮液冷卻至〇，用水 停止反應且用3NHC1酸化。在旋轉蒸發器上除去四氫呋 喃。將黃色懸浮液溶解在乙酸乙酯中和用2N HC1洗條有 機相。用30% NaOH使合併之水相至pH >11，過濾所得 懸浮液和用水洗滌沈澱物。包含粗標題化合物之黃色溶液 直接使用於下一個步驟中。Rf = 〇·2〇 (二氯甲烧-甲醇=4: 1 + 1%之25%濃氨）。 61 200815425 〇) 侧氣基六氫吡啶-2-羧酸笨甲酯 於室溫下混合0.017莫耳之（2S，5R)-5-羥基-6-側氧基 /、氮°比°定-1，2-二羧酸苯甲基酯第三-丁基酯[480460-75· 1]在 48笔升之二氯曱烷中的溶液與12毫升之三氟乙酸且攪拌 反應混合物過夜。將反應混合物逐滴加至飽和碳酸氫鈉溶 液且然後用二氯甲烷（2x )萃取。經過硫酸鈉乾燥合併之 有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（si〇2 6〇F )從殘 餘物獲得標題化合物的白黃色結晶固體。Rf = 0.50 (EtOAc) ; Rt = 3·17 (梯度 III )。 以類的方式藉由在實施例1中所述方法製備下列化合 物： 2 R-((S(或 _R))-2-{(2S，5R)-5-[~4々3-甲寧篡而其、二 苯并[1，41腭畊_6_基曱氣某1六ft吡嘧 基丄基-乙基V2,2-二甲基丙醯胺 從（R(或 S))-l_[(2S，5R)-5-[4_(3_ 甲氧基丙基）-3,4-二氫一 2H-苯并[M]聘啡冬基甲氧基]-1-(曱苯冰磺醯基）六氳π比啶 -2-基]丙-2-醇（實施例le(i))開始。 實施例15 色1113尺，68>>-6-[~2-(2-甲氧基乙氣某）_2-甲基丙基1六氫吡 变-3-基氣基甲某卜4-(3-甲氧基丙基）-3,4-二氫-2!^-笨并『1,41 腭啉 類似於方法A，使6-[(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基）-2-甲基丙基]-l-(甲苯-4-磺醯基）六氫η比啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基）-3,4_二氫_2Η-苯并[I，4]腭畊反應。根據Rf 62 200815425 * 值鑑疋標題化合物。 如下製備起始物質： a) 甲氧基乙氧基）-2-甲氣基丙# 1- (_更_^-土^醯基）六氫吡啶-3-基氧基曱基1-4-(3-曱氣某雨 基）.:U-^lL-2H-茉 #「1.41臢〇# 於室溫下混合〇·54毫莫耳之i-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧 基丙基）_3,4·二氫·2Η_苯并P，4]聘畊基甲氧基](甲苯_ 4-磺醯基）六氫吼啶-2-基]-2-曱基丙-2-醇在2毫升之Ν，Ν-( 二甲基甲醯胺中的溶液與2.68毫莫耳之氫化鈉（在油中之 60%分散液）和攪拌反應混合物1小時。然後混合反應混 合物與8.02毫莫耳之1-氣-2-甲氧基乙烷和〇·η毫莫耳之 碳化四丁銨且加熱至90°C。19小時之後，將反應混合物 冷卻至室溫，慎重地與水混合和用乙酸乙酯（2x )萃取_用 鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃 縮。以急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf值從殘餘物鑑定標 題化合物。 I’ b ) -Hj—S25R)-5-『4-(3_ t氧基丙某）_3,4_二 ϋ Π」·啡基ΐ氧基l-WU^-4-碚酿基）六 2- 甲基丙-2-醇 於室溫下混合2·45毫莫耳之曱氧 基丙基）-3,4-二氫_2H-苯并p，4]聘明：4_基甲氧基]」_(甲笨_ 4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]丙_2_鲷在1〇毫升之四氫呋喃中 的溶液與2.45耄莫耳之氣化甲鎂（在四氫呋喃中之3m)。 4小時之後，將反應混合物倒進1N硫酸氫鉀溶液中和用乙 63 200815425
酸乙酯（2χ)萃取-用硫酸鈉乾燥合併之有機相和藉由 蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf值從錄 鑑定標題化合物。 N c) 氧基丙基 Π,41聘啡冬基！氧基苯_4·磺醯基）六ft -2-酮
於0°C下混合5.0毫莫耳之（8，κ)-1_[(285Ιι)-5_[4气3甲 氧基丙基）-3,4_二氫-2Η-苯并[L4]腭明：_6_基甲氧基]β1_(甲笨 磺醯基）六氫吡咬基]丙_2_醇（實施例le(i、丨丨））在W 耄升之二甲亞颯和50毫升之二氯曱烷中的溶液與25 〇毫 莫耳之三乙胺和16.5毫莫耳之咄啶-三氧化硫錯合物（以 部分方式經5分鐘）且然後慢慢地加溫到室溫。3小時之 後’將反應混合物倒進冰-水中，用1N硫酸氫鉀溶液酸化 至pH 2.5和用二乙基醚（2X)萃取。用水和5%碳酸氫 鈉浴液連續地洗條合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉 由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf值從殘餘 物鑑定標題化合物。 實施例16 三！AmXM^2]d5R)-5-f4-(3-甲氳暮而其、」4_二 基曱氧基1六氣吡咭其卜彳f 基乙某酷 類似於方法Α，使二甲基胺甲酸2_[5_[4_(3_甲氧基丙 基）-3,4-二氫_2Η_苯并π，4]腭畊_6_基甲氧基]_卜（甲苯_4_磺 I基），、氫吡啶_2•基卜丨，^二甲基乙基酯反應。根據Rf值 64 200815425 \ 鑑定標題化合物。 • 如下製備起始物質： a)二甲基胺甲酸氧基丙某）_3 4_二，_^ 蓋-并π，41_啡冬基甲氧棊笨-4-碏醯某、亡急 基1-1，1_二甲基乙基酉旨 於室溫下混合0.51耄莫耳之le[5-[4_(3_甲氧基丙基）_ 3，心二氫·2Η-苯并[I，4]聘啡-6-基甲氧基]_；μ(甲苯-心磺醯基） 六氫吡啶-2-基]-2-曱基丙-2-醇（實施例15b)在3毫升之 ( 四氫呋喃中的溶液與2·05毫莫耳之氫化鉀（在油中之6〇 %分散液），且攪拌反應混合物1小時。加入513毫莫耳 之一甲基胺甲醯氯，和另外在室溫下攪拌反應混合物過 仪。19小時之後，將反應混合物冷卻至〇，慎重地用乙 醇k止反應’用水稀釋和用乙酸乙I旨（2X )萃取。用鹽水 洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以 急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf值從殘餘物鑑定標題化合 物。 () 實施例17 h{(2S，5R)-5-f4-(3-甲氧基丙基）_3·4-二氫-2H_ 似蘭啩-6-基甲^六氫吼啶么2_二甲篡_Ν_Γΐ^ 派喃-4-基）丙醯脸 類似於方法A，使0.013毫莫耳之3-[(2S，5R)-5_[4-(3-甲氧基丙基l·3,4-二氫-2H-苯并[l，4]聘啡-6_基甲氧基l·1_(甲 苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]_2,2_二甲基_N_(四氫呢喃_4_基） 丙fe胺反應。獲得標題化合物之黃色油。Rf = 〇 · 1〇 ( 2〇〇 : 65 200815425 2〇: 1二氯甲烷-甲醇_25%濃氨）；Rt = 3 38 (梯度〇。 如下製備起始物質： a) 基丙基 [L·4]聘碏醯基）六氤 ^^2^^ 四氫掀喃-4-某篮胺 於室溫下混合0.016毫莫耳之弘[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧 基丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[i，4]聘畊_6_基曱氧基](甲苯_ 4-%醯基）六氫吡啶-2_基]_2,2-二甲基_丙酸在2毫升之二氯 甲烷中的溶液與0·032毫莫耳之（1_氯-2_曱基丙烯基）二 甲基胺，攪拌1.5小時且然後與〇 〇8〇毫莫耳之四氫顿喃_4_ 基胺混合。1小時之後，用水稀釋反應混合物和用二氯曱 院（3χ )卒取-用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉 乾無和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇f )從殘餘 物獲得標題化合物的黃色油。Rf = 〇·2〇( 2 : 1 EtOAc-庚烧）； Rt = 4.74 (梯度 〇 。 b ) 甲氧基丙基 V3,4-二氤 _2H_ 笑其 LL41聘•基甲氧基_ι_(曱笨碏醯基）六氫吡啶-2_基·^ 12-—甲某而西_ 於室溫下混合0.037毫莫耳之3-[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧 基丙基）_3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧基]·：μ(甲苯_ 4_磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯在1.5毫升 之曱醇和1·5毫升之四氫呋喃中的溶液與2毫升4N NaOH 且然後加熱至6〇°C。4小時之後，將反應混合物冷卻至室 溫和分溶在乙酸乙酯和4N HC1之間。用乙酸乙酯（2x ) 66 200815425 个取水相·用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥 和藉由瘵發濃縮。以急驟層析法（si〇2 6〇F)從殘餘物庐 仟才示題化合物的黃色油。Rf = 〇·3〇 ( EtOAc ) ; Rt == 4 84 (梯度I) 。 ^ 〇 二U產^基）_3,4_ 二氫 基-1 -(甲苯-1^黃醯基）六氫吡 2.2- 二曱基丙酸甲西导 在_78°C下5分鐘内混合〇·64毫莫耳之（Κ，δ)_3_ Γ [(2S，5R)-5-[4_(3_ 甲氧基丙基）·3,4_ 二氫 _2Η苯并 π，啡_ 6-基甲氧基]-1-(曱苯_4_磺醯基）六氫吼啶_2_基]_2_曱基丙酸 甲醋（實施例53〇在20毫升之四氫呋喃中的溶液與〇.8〇 *莫耳之二異丙基醯胺鋰溶液（在四氫呋喃中之〇 5Μ)， 攪拌1.5小時且然後與2.96毫莫耳之碘甲烷混合。2小時 之後，反應混合物用0.5MHC1停止反應和用二氯曱烷（2χ) 萃取-用水（2χ )洗滌合併之有機相。經過硫酸鈉乾燥 和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si% 6〇F )從殘餘物獲 ^ 得標題化合物的褐色油。Rf = 〇·34 ( 1 : 1 Et〇Ac_庚烧）； Rt = 5.47 (梯度 I )。 3-[(2S，5R)-5-[M3-曱氧基丙基）_3,4_ 二氫 _2H苯并 Π，4]聘啡-6-基甲氧基]-1-(甲苯_4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]- 2.2- 二甲基-丙酸甲酯（實施例1 7c )之替代性合成· 在-78°C下混合4.52毫莫耳之異丁酸甲g旨在2 5毫升四 氮咬喃中的溶液與4·52毫莫耳之二異丙基醯胺鋰溶液（在 環己烷中之0.5Μ)且攪拌30分鐘。逐滴加入9 〇4毫莫耳 67 200815425 之六曱基磷醯胺（HMPA)和1.13毫莫耳之6-[(3R，6S)-6-溴曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）六氫吡啶-3-基氧基曱基]_4-(3_曱 氧基丙基）_3,4_二氮_2H -本弁[1，4]聘啡在2·5毫升之四氫吱 喃中的溶液。在-78°C下攪拌反應混合物另30分鐘，在-10 C下30分鐘和於0C下3小時。在-l〇C下用1M HC1使反 應混合物停止反應直到弱酸反應且然後用乙酸乙酯（3χ ) 萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由 蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F )從殘餘物獲得標題 化合物的褐色油。 d) 6-「（3R，6S)·6-溴甲羞小（曱苯碏醯篡、六氫吡啶_3_ 基AA曱基1-4-(3 -曱氧基—i基）-3,4-二氤- 2H-笑并n，4"IDi叫^ 在65°C下攪拌1.75毫莫耳之甲磺酸（2S,5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）-3,4 -二氫-2H-苯并[I〆]聘明:冬基甲氧基]小 (甲苯-4-石黃醯基）六氫外t咬-2-基甲基酯（實施例ih)和17.5 毫莫耳之漠化鋰在6毫升之N，N-二甲基甲醯胺中的混合物 過夜。16小時之後加入另外的溴化鋰（175毫莫耳）。總 汁1 9小時之後’將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋和 用乙酸乙酯（3x)萃取。經過硫酸鈉乾燥合併之有機相和 藉由条發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F )從殘餘物獲得 標題化合物的黃色油。Rf =0.45( 1: 1Et〇Ac-庚烷）；Rt = 5·42 (梯度 I)。 34(28,511)-5- + (3-甲氧基丙基）·3,4_ 二氫 _2H_ 苯并 Π，4]聘啡基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫„比啶-2_基]_ 2,2-二甲基-丙酸甲酯（實施例17c)之替代性合成 68 200815425 * 類似於方法H，使6.77毫莫耳之3-[(2S，5r)_5_羥基-^ ’ （甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸曱酯和 7·1〇耄莫耳之6_氯曱基-4-(3-甲氧基丙基）_4H_苯并 [I，4]聘畊_3_酮[857272-〇2-7]反應。獲得標題化合物之黃色 油。Rf = 0.40 ( 2 : 1 EtOAc-庚烷）；Rt = 5 · 14 (梯度 I )。 e ) 3-f(2S?》R)-5-·基-1-(曱笨_4_石夤酿某）六g外匕唆_2_ 基1-2,2-二甲基丙酸甲酯 將1 1.03耄莫耳之3-[(2S，5R)-5-(4-曱氧基笨曱氧基）_ 1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的 溶液溶解1100毫升甲醇中。 在氬氣下加入1.03毫莫耳之pd/c ( 1〇% )。用氫沖 洗反應系統3次，且在氫大氣下攪拌反應混合物16小時， 然後通過Hyflo過滤，用甲醇洗條。在減壓下濃縮濾液且 藉由急驟層析法（Si〇2 60F )純化，以產生標題化合物的 無色油。Rf = 0.38 ( EtOAc-庚烷 2 ·· ! ) ; Rt = 4 〇7 (梯 度I)。 υ f) ^^_5.R)_5_C_4·甲苯甲氣某 VI-(甲 1 -4-石甚醢 暮）六—氫〇比〇定-2 -基1 - 2，2 -二曱基而酸曱酷 將44·20毫莫耳之第三-丁醇鉀和2·21毫莫耳之18_冠 醚-6溶解在200毫升之無水四氫呋喃中的溶液且冷卻至_78 °C。逐滴加入11.05毫莫耳之3_[(2S，5R)乃_(4_甲氧基苯甲 氧基）-1-(曱苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]-丙酸曱酯在5〇毫 并之無水四氫呋喃中的溶液。於_78〇c下攪拌反應混合物i 小時，然後加入44.20毫莫耳之碘甲烷和攪拌反應混合物 69 200815425 另外1·5小時，然後用〇·2Ν 11(：：1停止反應。使反應混合物 達至/皿，用0.2Ν HC1稀釋，用二氯甲烷（3χ)萃取。經過 石瓜I鈉乾秌合併之有機萃取物和濃縮以產生粗產物的無色 油。Rf — 〇·6〇 ( EtOAc-庚烷 2 : 1) ; Rt= 5·43 (梯度 I)。 §) 甲氧基苯i氧基）-1-(甲茉-4-碚醢 六氫基1-丙酴y舷 ；C下將2 8 · 4 8宅莫耳之删氫化納慢慢地加到14.2 4 毫莫耳之（E)-3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苯甲氧基）_1-(曱苯_4_ 石貝I基）/、氫吡咬_2_基]丙烯酸酸甲酯和毫莫耳之氯 化鎳，、水合物在5〇〇毫升之甲醇中的溶液。攪拌反應混合 物1小時。然後通過Hyfl〇過濾，用甲醇洗滌濯。在減壓 下濃縮濾液，及藉由急驟層析法（Si〇2 6〇F )純化以產生 才不超化6物的無色油。Rf = 〇·36 ( EtOAc-庚烧）；Rt = 5.03 (梯度I )。 h) ^lzIilS，5R)_5_(4-甲氫篡笨甲氫篡W!〆甲y 煤 1基）/ 比1?定_2_基ι_丙婦酸甲酉旨 將21.07毫莫耳之氫化鈉（在油中之6〇% )在2〇〇毫 升之四氫呋喃中的懸浮液冷卻至0°C和用22.47毫莫耳之 一甲基膦乙酸酯在40毫升四氫呋喃中的溶液處理。加入 在40毫升四氫呋喃中的14·(Μ4毫莫耳之（2S，5R)-5-(4-曱 氧基本甲氧基）-1-(甲苯-4-績酸基）六氫ϋ比u定甲路之前， ;〇 C下授摔反應混合物3 0分鐘。1小時之後，用〇 5n HC1 使反應混合物停止反應，用二氯甲烷（3χ )萃取，經過硫 欠納乾燥和在減壓下濃縮以產生粗產物的黃色油。Rf = 〇. 5 7 200815425 (EtOAc-庚烷 2 : 1 )
Rt = 5·〇1 (梯度 z)。 i ) (2&ijRV5_(4-甲氧羞^曱氧篡） 六氫吡啶-2-曱醛 在-78°C 下用 41.69 毫莫耳之草醯氯在100
晕莫耳之N，N•二甲亞砜處理20.844 毫升之二氣曱院中的溶液。於-78°C 下授拌反應混合物45分鐘，然後逐l3 ^ 之 [US，5R)-5♦甲氧基苯曱氧基）小（甲苯+制基
咬-2-基]甲醇在30毫升之二氯甲烧中的溶液，且在_7代下 攪拌反應混合物另一小時。然後加入97·27毫莫耳之三乙 月女L 30为4里使反應混合物達室溫，倒進HQ中， 用-氣甲⑮（3χ )萃取，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮 以產生標題化合物的淺褐色黏固體。Rf = 〇·57 (Et〇Ac•庚 烷 2 : 1 ) ; Rt = 4.78 (梯度 I)。 h) H2S?5R)-5r(4-甲氧基苯翌氧基(甲苯_4_旙醢 唆-2-基甲醇 依照方法G，使121.123毫莫耳之（2S，5R)_5_(4_甲氧基 一笨甲氧基）-1-(甲苯-4-磺醯基）-2-三異丙矽氧基甲基六氫吡 疋與25.35毫莫耳之氟化四丁銨反應以產生標題化合物的 黃色油。Rf = 0.13 ( EtOAc-庚烷 1 : i ) ; Rt = 4·34 (梯 度I )。 。幽？5R)·:5二C4_甲氧基苯曱氧基Vl-f甲笨-4-磺醯基 一田 ' ^ έ, 氧基-甲基六氫吡啶 依照方法H，使25.13毫莫耳之（3R，6S)-l-(甲苯-4、碏 酉敗基:)-6-三異丙矽氧基甲基六氫咣啶-3_醇（實施例η)與 71 200815425 27.643笔莫耳之4_甲氧基苯甲氯反應以產生標題化合物的 ‘撥色油。Rf = 0.60 (EtOAc-庚烷！ ·· n ; Rt = 7·〇1 (梯 度I)。 以類似之方式藉由在實施例中所述之方法製備下 列化合物： 18 hU2S，5RV5-r4彳3-曱氧基丙基 某甲氧基1六I吡啶-2-基卜12-二ΐΑτΙ-嗎福 林-4-基丙-1-西同 ^ 19 _3-U2S,5RV5-r4-n-甲氧某而篡 lXLilMg^6_基甲氣某1六氤吡啶-2-篡卜2.2-;ΧΑ·ιΙ11^_ 基曱基丙醯胺 20 3-K2S,5R)-5-r4-(3-甲氣某丙篡 V3,4二 畊-6-基曱氣基1六氤吡啶-2-某卜
Ii^r氫吡啶-3-基曱基丙醯胺 21 3-((2S,5R)-5-r4-n -甲氧基丙某 ΙΓΜΙ臢啩_6_某曱氣基1六氫吡啶-2_某^2·2-^^!^^ 'J k六氫吡啶-3-基甲基丙醯胺 22 3-K2S,5R)-5-「4-(3-甲氧基丙某 ν3,4^^··2ΗΊ ：^1,41臢啉-6-基甲氧基1六氫吡啶-2-某^2.2-^1^^^11 k六氫吡啶-2-基甲基丙醯胺 23 3_K2S,5R)-5-『4-(3 -甲氧基丙基）-3，1^^Α_2ΗΊ U1,41_d#-6-基曱氧基}六氫吡啶-2-基卜 Ιι^氫吡啶·2-基甲基丙醯胺 24 3-K2S,5R)-5-f4-n -甲氧基丙基 _2Η"Ί 72 200815425 、 并「1,41腭畊-6-基曱氣基1六氫吡啶-2-基}_2上>^三甲某兩！ 寧 1 25 N-環丙基曱基-3-K2S,5RV544-i3-甲氣篡而篡^ 3,4-二氫-2H-苯并「1,41膘畊-6-基甲氣某1六氫吡噔-2-篡 2,2-二甲基丙醯胺 26 N-(2-胺曱醯基-2-曱基丙基 V3-((2S，5RV5-f4_it 甲氧基丙基）-3,4-二氫-2H-茉并Π，41臢啪·6·基曱氣篡1六^ 口比口定麵2_基}-2,2_二曱基丙醯胺 ( 27 3-{(2S，5R)-5-『4-(3 -甲氧基丙基）-3,4-二 j. -2Η-^ 并Π，41聘拼-6 -基甲氧基1六氫批。定-2-某）-2,2-二曱某-N: (18,511，68)-1-(3-氧雜-雙環「3丄01己-6-基）甲某1丙酼脸 28 3,4_;氫-2H-苯并『1，4~|聘明^6-基甲氧基六ϋ咐』 -2-基}-2,2-二甲基-1^-(111，58,6尺)-3-氧雜-雙環[~3.1.〇1己-6二 基丙醯胺 29 3-{(2S，5R)-5-[~4-(3 -曱氧基丙基）-3,4 -二氣-2H-! 并Π，41聘-基曱氣基1六氫η比咬-2_基}_2,2 -二甲甚： I' 四氫咬喃-2-基）曱基1-丙酿胺 30 Ν-(4·甲—氧基環己基V3-U2S，5RV5-p-n-曱氧基丙^ 基）-3,4_二氫-2H-苯并「1，4~|〇^哄-6 -基甲氧基1六氫P比喷_9_ 基丨-2,2-二甲基丙醯胺 31 N-((R):-U呈基-3-甲氧基丙基 甲氧基丙基）_3,4·二氫_2Η·苯#「Ml腾啉_6-篡甲孝 吡-2-基}-2,2-二甲基丙醯胺 32 3-{(2互迅)-5-|"4-(3 -曱氣基丙某 V3,4-二氲-2H·笨 73 200815425 差『1，41聘明：-6-基甲氣基1六氫p比咬_2·基卜2·2-二甲基-N_(2二 嗎福林-4 -基乙基）-丙酿胺 33 k{(2S，5RV544-(3-甲氧基丙某 V3,4_ 二急 _2Η·毛 并『1，41聘啡-6-基甲氣基1六氫吡啶_2 -某}_2,2-二甲基 氧雜螺『2.51辛-1-基曱基）丙醯脸 34 l^(2S,5R)-544-(3-曱氣基丙篡、_V夂二氫 _2H_t 并「1，41聘拼-6-基曱氧基六氫吼咬-2-某}_2,2-二甲基 KR)-1-(6-氧雜螺「2.51辛-1-基）曱基1丙醢
94 li{(2S，5R)-5_「螺『（4-(3-曱氧基丙某V3-側氧基' 14-二氫-2仏苯并|~1，41臢哄）-2,4’-(四氫#喃、卜6-基甲氧基1 左氫吼咬-2-基卜2,2二二曱基-N-(四氫#喃-4-基曱基）丙醯胺 和 95 螺『（4-Π-曱氣某丙基 y3,4-二氲- 纽-苯并『M1腭叫1上1·ι1Μ四氫掀喃）卜6_基甲氧某1六氤吡嘧_
U 二甲基二氫_顿喃_4_基甲基）丙醯脸
攸6_溴甲基螺[4_(3_曱氧基丙基>4仏苯并[丨⑷腭啡-2,4，-(四氫顿喃）]_3·酮開始。 如下製備起始物質： a) 曱氣基丙基V4H-1并「ui腭畊- 2,4，-(四氫 #喃 74 200815425
於7(TC下加熱2·086毫莫耳之螺[4-(3_甲氧基丙基）_6_ 甲基_4Η-本并[I，4]曜啡]·2,4’_(四氫顿喃）卜酮在2〇毫升之 四氯化碳中的溶液和用3.338毫莫耳之Ν-溴丁二醯亞胺、 〇·〇73毛莫耳之2,2 _偶氮雙（2 _甲基丙腈）和0.052毫莫耳之 過氧化苯甲醯處理。於8(TC下攪拌反應混合物6〇小時， 然後冷卻至〇°C，通過Hyfl〇過濾，和在減壓下濃縮。藉 由急驟層析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化合物的無色 油。Rf=0.33 (EtOAc-庚烷 1 : 1) ; Rt = 4 38 (梯度 〇。 b ) -
四氫#喃
用13·44 *莫耳之1-氯-3-甲氧基丙烷[36215-07-3]、 37.03笔莫耳之在ai〇x上的氟化鉀和〇134毫莫耳之碟化 鉀處理6.72毫莫耳之6_甲基螺[4H_苯子 氫顿喃）]_3-酮在8〇毫升之乙腈中的溶液 6_甲基螺[4H-苯并[I，4]聘明：_2,4，_(四 -之乙腈中的溶液。攪拌反應混合物 小日守，冷卻至室溫和通過Hyfl〇過濾。藉由急驟層析法 (Si02 60F)之純化產生標題化合物的無色油。Rf = ο.” 75 200815425 (EtOAc，庚烷 1 : 1 ) ; Rt= 4·29 (梯度 i )。
c) 6-甲_基螺丨jH-苯并4，-(四ft □所啗)hlzM
於50°C下用110.55毫莫耳之鐵粉處理UN毫莫耳之 4-(4-甲基-2-硝基苯氧基）四氫呢喃·4_羧酸在6〇毫升之乙酸 和6毫升之水中的溶液。於50它下攪拌反應混合物18小 時，冷卻至室溫和通過Hyflo過濾。用二氯甲烷和水洗滌 濾餅。分離該等相，用二氯甲烷3X再萃取水相。經過硫 酸鈉乾燥合併之有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由急驟層 析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化合物的白色固體。Rf = 0.38(EtOAc-庚烷 1:1) ;Rt = 3 52 (梯度 〇。 d) 4-丄4二甲基·2_硝笨氧基）四氫噸.南_4_羧醢 將165宅莫耳之粉末NaOH加至19.39毫莫耳之4·曱 基-2-硝基酚在70毫升四氫呋喃中的溶液且於室溫下攪拌 反應混合物15分鐘。加入175毫莫耳之四氫_411_呢喃_4· 酮，和將混合物冷卻至〇。(：。逐滴加入78毫莫耳之氯仿， 和於0 C下攪拌反應混合物1小時，然後於室溫下經丨8小 日^。將反應混合物分溶在水和二氯曱燒之間。用二氯曱垸 (3x)再萃取水相。用4M HC1酸化水相，然後用二氯甲 烷3X萃取。經過硫酸鈉乾燥這些有機萃取物，和濃縮以 產生粗標題化合物的褐色油。〇· 1 5( Et〇Ac-庚燒1 : 1 )。
76 200815425 ' 氣基-3,4-二氫-2H-笨并n_，4JPj畊-6-基甲氧基1六氤吡 讀 基}-2,2-二甲基-N_(四氫派喃-4·-基甲基）丙酿胺 和 97 3-{(2S，5R)-5-「4-(3-曱氧基丙某）-2-螺環丙基-立^£ 二氫-2H-笨并Γ1，41臢畊-6-基曱氣基1六氪吡啶-2-篡卜2 ^ 甲基-Ν-(四胤派喃-4-基甲基）丙酿胺
從6-羥甲基-4-(3-曱氧基丙基）-2-螺環丙基-4Η-笨并 [I，4]腭畊-3-酮開始。 如下製備起始物質 a ) 6-ϋ甲基·4_(3_曱氧基丙基）_2-嫘璟丙基-4H-笑^ 「1,41_畊-3·酮
用4.871毫莫耳之三乙胺處理4·236毫莫耳之4兴3_曱 氧基丙基）-2-螺環丙基_3_側氧基_3,4_二氫-2Η-苯并 [1，4]曙畊-6-羧酸在10毫升之四氫呋喃中的溶液且冷卻至 〇 C °逐滴加入4.66毫莫耳之氯甲酸乙酯和於〇〇c下攪拌反 應混合物1.5小時。然後用二氯甲烷稀釋混合物，和用冷 〇·5Ν HC1洗滌。用二氯曱烷（2χ)再萃取水層，經過硫酸 77 200815425 '納乾燥合併之有機層，和在減壓下濃縮。將此中間物再溶 • 解於四氫呋喃（10毫升，包括洗滌液）中，和於下逐 滴加至10.6毫莫耳之硼氫化鈉在4毫升之水中的溶液。= 旦加入完全，將反應混合物加溫至室溫，且攪拌2小時。 慎重地用IN HC1酸化反應混合物，和用第三·丁基甲基醚 萃取。用IN NaOH和鹽水洗滌有機萃取物，經過硫酸鈉乾 燥和濃縮。此產生標題化合物的無色油。Rf==〇15(Et〇Ac_ 庚烧 2:1) ;Rt = 3.22(梯度 I)。 ( b) ti3_甲氧基丙基環丙某-3-側氲甚_'4_二_ 2H-苯并[1，41腭哄-6-羧酴 工
依照實補17b之步驟，使4.389毫莫耳之4_(3·曱氧 基丙基）-2-螺環丙基-3-侧氧基，3,4_二氫.苯并叫聘啡_ 6-缓酸曱S旨反應。單離標題化合物為白色固體。Rf = 〇1〇 (EtOAc-庚烷 1:1)； c) 4_(3_曱氣某丙篡 2H-笨并「1,41臢畊·6-羧醅
Rt==3_48 (梯度 I)。 ：1ζ2^^Β 13-側氡基立‘二氪-曱酯 78 200815425
依照實施例94b之步驟，使10.76毫莫耳之2-螺環丙 基-3_側氧基_3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘啡-δ-綾酸甲醋反應以 產生標題化合物的無色油。Rf = 0.45 ( EtOAc-庚烧1 : 1 ); Rt= 4.30 (梯度 I)。 d) 螺環丙基_3-侧氧基_3,4-二氫·2Η-苯并Π·4〗,啡-fi- 羧酸甲酯
依照實施例94c之步驟，使11 ·22毫莫耳之4-(1-甲氧 羰基環丙氧基）-3-硝苯曱酸甲酯反應以產生標題化合物的 淡黃色固體。Rf = 〇·45 ( EtOAc·庚烷 1:1) ; Rt = 3.56 (梯度I)。 e) iilii·,甲氧羰基環丙氣某V3-硝笨甲酸曱酯 於〇C下將17.3 4毫莫耳之卜羥基小環丙烷羧甲酯在1〇 毫升之無水N，N-二曱基甲醯胺中的溶液加至2〇·81毫莫耳 之氫化納在10毫升之無水Ν，Ν_二曱基-甲醯胺中的懸浮 液。在加入27.74毫莫耳之4_氟_3_硝苯曱酸甲酯之前，於 0°C下攪拌反應混合物1小時。於下攪拌反應混合物1 79 200815425 小時，然後於室溫下經3小時，倒在飽和氯化銨水溶液上， 用第三-丁基甲基謎（3x)萃取’經過硫酸鈉乾燥和濃縮。 藉由急驟層析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化合物的稠 黃色油。Rf = 0.48 ( EtOAc-庚烷 1 : 1 ) ; Rt = 4.18 (梯 度I)。 98 曱氧^卡唑 _2_某甲 里i基1六氫°比咬-2-基二甲基-N-(四氛d成喊_4·基甲某、雨 醯胺 從[9-(3 -甲氧基丙基）-9H-味唾-2-基]甲醇開始。 如下製備起始物質： a )『9-(3 -曱氧基丙基）-911-味唾-2-基1曱_ 將8.307毫莫耳之9-(3-甲氧基丙基）-9H-咔唑_2_羧酸 曱酯[925930-95-6]在65毫升四氳呋喃中的溶液冷卻至〇。〇 和用83.07毫莫耳之氫化鋰鋁處理超過1小時。然後於室 溫下攪拌反應2小時，慎重地用6毫升之水，接著2毫升 之2N NaOH和20毫升之水停止反應。於室溫下攪拌所得 溶液18小時，通過Hyflo過濾，和在減壓下濃縮。藉由急 驟層析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化合物的黃色油。Rf ^ 0.43 ( EtOAc ) ; Rt = 4.18 (梯度 I )。 實施例3 5 jjiil2S，5RV5-丨2-(4-曱氣某丁篡V6-甲基吼基甲氧 基基}-2,2二二曱基-N-(四氪p飛喃-4^^基）丙醯 類似於方法八，使3_[(2S，5R)_5_[2-(4-甲氧基丁基）_6_ 200815425 ' 甲基°比咬-4-基甲氧基]-卜（甲苯石黃酸基）六氫吼咬_2-基]-- 2,2-二甲基-N-(四氫峨喃-4 —基甲基）丙醯胺反應。根據Rf值 鑑定標題化合物。 如下製備起始物質· a ) 3-『（2S.5RV5-「j_(JL·甲氧基丁基）-6 -甲基吼嘧-4-基L 氧基-W甲1-4-石蔷醯基）穴氫11比啶-2-基1-2 J·二甲某 氫锨喃-4-某甲某）丙醯胺· 類似於實施例23a，使3-[(2S，5R)-5-[2_(4-甲氧基丁 (基）-6 -甲基。比啶-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-石黃醯基）六氫。比咬-2-基]-2,2-二甲基丙酸和C-(四氫顿喃-4-基）甲基胺反應。根 據Rf值鑑定標題化合物。 b) 3-『（2S,5R>5-「2-(4-甲氧基丁基y6_甲某吡嘧 !氧基1-1-(甲茉-4-石簧醯基）六氫°比唆-2-基1-2,2-二曱基丙』1 類似於實施例17b，使3-[(2S，5R)_5-[2-(4-甲氧基丁 基）-6 -曱基- π比。定-4-基甲氧基]-1-(甲苯-4-石黃醯基）六氫外b咬- 2-基]-2,2-二曱基丙酸甲酯反應。根據Rf值鑑定標題化合 I’物。 c ) 3-『（2S，5R)-5-『2-(4_曱氧基丁基）·6-甲基吼咬 ^^zhi甲笨-4-磺Si基）六氤吡啶-2-某1-2,2-二曱基丙 基醋 類似於實施例17c (替代性合成），使4-[(3R，6S)-6-溴曱基-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫。比啶-3_基氧基甲基；1-2-(4-甲 氧基丁基）-6-甲基°比啶和異丁酸甲酯反應。根據Rf值鑑定 才示靖化合物。 81 200815425 d) 4-K3R，6S)-6-溴甲基-i-(甲茉_4_碏醯某）六氫吡啶-3_ .碁一氧..基王基1·2_(4-—甲氧基丁基V6-甲篡吡嘧 類似於實施例17d，使曱磺酸（2S，5R)-5-[2-(4-甲氧基 丁基）-6-甲基π比啶-4-基甲氧基]_；!_(甲苯磺醯基）六氫1?比啶 -2-基曱基酯反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 e) 见屬酸（2—S，5RV5_「2-(4_曱氧基丁基）-6-甲基吡啶_4_ 羞1甲氧基1二1-(甲苯-4-石蕾醯基）六氫P比咬_2_基曱基酯 類似於方法E，使[(2S，5R)_5_[2_(4_甲氧基丁基）_6_曱 基吡啶基甲氧基]-1·(甲苯_4_磺醯基）六氫吡啶-2·基]曱醇 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 f) 基丁基V6-曱基吡嘧-4·其甲 羞續基）六氫吡嘧-2-苺1甲醇 類似於方法G，使2_(4_甲氧基丁基甲基_4_ + (甲苯·4_績醯基）_6_三異丙矽氧基甲基六氮吼咬_ 基氧基甲基]η比咬反應。根據Rf值鐘定標題化合物。 g) ^基）-6 -
類似於方法Η， 使（3R，6S)-l-(甲苯_4_石黃驢基）-6_三異 丙石夕氧基-甲基六氫。比。定 甲氧基丁基）-6_甲基_吡 物。 啶-3-醇（實施例u )和4_溴甲基_2_(4_ 1比啶反應。根據Rf值鑑定標題化合
類似於方法K，使[2-(4- f醇反應。根撼r f伯細： 根據Rf值鑑定標題化合物。 甲氧基丁基）-6 -甲基吼。定-4-基] 82 200815425 奪 , 〇 丁某V6-曱基吡啶-4-筝1甲_ • 類似於方法S，使2-(4-甲氧基丁基）_6_甲基吡啶_4_甲 酸反應。根據Rf值鏗定標題化合物。 氧基丁某^6-甲基吡啶-4-甲赋 類似於方法w，使4-溴-2-(4-曱氧基丁基）_6_甲基吡啶 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 k) 甲氣基丁基）-6-甲某吡嘧 混合0.208毫莫耳之4_溴-2-(4-曱氧基丁-：[_炔基）_6_曱 ( 基°比咬在1毫升四氫呋喃中的溶液與0.208毫莫耳之三乙 胺和0.008毫莫耳之氧化鉑水合物且在標準壓力於氫大氣 下氯化4小時。從催化劑過濾混合物；用四氫呋喃洗滌濾、 餅。用鹽水洗滌澄清溶液，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃 縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇F)根據Rf值從殘餘物鑑定標 題化合物。 〇 曱氧基丁-1-炔基V6-甲基吡啶 . 將I·2耄莫耳之二異丙胺和1.1毫莫耳之4-曱氧基丁 炔[158878-83_2]加至！毫莫耳之2,4_二溴_6_甲基吡啶 [7905 5-52-0]、0·07毫莫耳之碘化銅⑴和〇〇7毫莫耳之雙 (二苯基膦）氣化鈀在3.6毫升之二腭烷中的混合物。於 至溫下攪拌混合物1 ·5小時和用水稀釋。用第三-丁基甲基 峻（3 X )萃取混合物-用鹽水洗務合併之有機相，經過 硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F ) 根據Rf值從殘餘物鑑定標題化合物。 以類似之方式藉由實施例35中所述之方法製備下列 83 200815425 化合物： 36 [3--(4--甲氧某丁其、5 审曾 4 伙/、 4-甲氧基丁基）-5-甲基苯開始。 如下製備起始物質： 混合0.208臺I且夕1 、白。 Γ Ο — 毛其耳之^溴_3-((Ε，Ζ)-4-甲氧基丁-卜烯 基）-5-甲基苯在1 *升乙醇中的溶液與q•⑽8毫莫耳之絶/ 碳（10%)且在標準壓力下於氫大氣氫化2小時。從催化 劑過濾、混合物’及用乙醇洗務濾餅和藉由蒸發濃縮。以急 驟層析法（Si〇2 60F)根據以值從殘餘物鑑定標題化合物。 b) 基丁-1-烯某）·5-甲 於〇°C下將3·45毫莫耳之雙（三曱矽基）醯胺鈉加至 3·45笔莫耳之甲氧基丙基）三苯基溴化膦[111088-69-8] 在7·5宅升之四氫呋喃中的懸浮液。於〇〇c下攪拌溶液3〇 分鐘和加入2.3毫莫耳之3_溴-5-甲基苯甲醛[1611-92-3]。 將反應混合物加溫至室溫經30分鐘和用第三-丁基甲基醚 稀釋用1Μ碳酸氫鈉溶液（2x )洗滌混合物，經過硫酸 納乾餘和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si02 60F )根據 Rf值從殘餘物鑑定標題化合物。 37 ^1(28,5!〇1_5-『4-甲氣基-3-(3-曱氧基丙氣某）1甲 啶-2-基}_2,2-二甲基-N-(四氫派喃-4-某甲篡、丙 醯胺 從溴甲基-1-曱氧基-2-(3-曱氧基丙氧基）苯[172900- 84 200815425 L^5R)-5-『4-(3-甲氧基 7 3 -1 ]開始 38 2H- 三先卫笔並基甲氧基1-六氫吡啶 皇呢喃-4-基甲某）而ai脍 從6-氯甲基-4-(3-曱氧基丙基_22_二 開始。 甲基-卻口克口完烯 如下製備起始物質： Γ ί. 於室溫下將1.720毫升之1-氯_Ν Ν·2_二 ^ 丙基丙烯 月女逐滴加至0.225克的[4_(3_甲氧基丙基）_2,2_二甲基_瓜 口克口完烯-6-基]甲醇在5毫升之二氯甲烷中的溶液广於室溫 下攪拌反應溶⑯60分鐘且錢藉由蒸發濃縮mi 析法（Si〇2 6〇F)從殘餘物獲得標題化合物且立刻使用於 下一步驟中。 b 曼 二6::基 ΛΛΛΛζ2α^ ψ 一於〇 C下逐部分混合5.200克的4-(3-甲氧基丙基）_2,2_ ^ H 口克口70烯_6_甲醛在6〇毫升之無水四氳呋喃中的 、〜〇·294克的硼氫化鋰。於〇。(：下攪拌反應混合物1 日守且然後與5毫升之甲醇和50毫升之水混合，和用第 、 土甲基醚（3x )卒取。用鹽水洗滌合併之有機相，經 她曼鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（⑽6〇F) 攸=餘物獲得標題化合物的無色油。Rf u (卜· ！ Et〇A。 庚烷）；Rt = 4.79 (梯度υ。 85 200815425 c) ^甲基.JIL-P先曱醛 混合 7.500 克的 二氧戊環（di〇x〇lan)_2_*_4-(弘 曱氧基丙基）·2,2-一曱基-_2^^chr〇man)_4•醇在毫升之 曱醇中的溶液與0.560克的對_曱苯磺酸一水合物。將反應 溶=加熱至回流超過丨小時且然後於室溫下攪拌超過^ 小時。藉由蒸發濃縮反應溶液和以急驟層析法（Μ% 6〇F ) k殘餘物獲得標題化合物的無色油。Rf = 〇·28 ( i ·· 2 Et〇Ac_ 庚烷）；Rt = 4·73 (梯度 I)。 二氧戊環！基-4-Π-甲氮基兩^^2,2_二甲_ 基口克口杗4_醇 混合5.700克的6-[1，3]二氧戊環-2-基_2,2-二甲基口克 口τα4-酮[221 301-3 5_5]在60毫升四氫呋喃中的溶液與36毫 升之氯化3-曱氧基丙鎂溶液(在四氫呋喃中 之約1.84M)。於室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。用飽和 碳酸鈉水溶液停止反應和用第三-丁基甲基醚（3χ )萃取。 用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃 I侣。獲仔粗產物的微黃色油且使用於下一步驟中而沒有進 一步純化。Rt = 5 · 6 6 (梯度I )。 39 _J_-{(2S，5R)-5-[~4-(3-甲氧基丙基）-2,2-二甲 U-傯L 惠基-3,4_二氫-2H-苯并丨1,41膜__6_基甲氧基1六氫吼咬 農}-2,2_二甲基-N-(四氫啸喃-4-基甲基）丙醯胺 從6 -羥甲基-4-(3 -甲氧基丙基）-2,2 -二甲基-4H-苯并 [1，4]聘啡-3_酮[857281-71-1]開始。 40 3-{(28,5!〇-5-「4-(3_甲氧基丙基）-2,2-二甲某-3，七 86 200815425
基甲基）丙醯脍 從[4-(3-甲氧基丙基）_2,2_二甲基-3,4_二氫-2H-笨并 [1，4]_啡基]曱醇開始。 如下製備起始物質： a ) 甲氧基丙基）_2,2-二甲基-3,4-二氫-2H- [1，4~|聘哄-6-基1曱醇 類似於方法F，使6-羥甲基_4-(3-甲氧基丙基）-2,2-二 甲基_4Η-苯并[I，4]聘啡_3_酮[δ5728"2·2]反應。根據Rf值 鑑定標題化合物。 41 一 3-{(2S，5R)-5-f4-I3-甲氧基丙某 二甲基 氧基鼠- 2H-采开[1，4〗Ρ^ρ^·6_某甲氧基六氮p比α定_2_ 基}-2,2，Ν-三甲基丙醯胺 從6-羥曱基-4-(3-甲氧基丙基）-2,2-二甲基-4Η-苯并 [1，4]腭畊-3-酮[857281-7卜 1]開始。 42 3-{(2S，5RV5-f4-氟-3-(3-曱氣某丙氫基）茉甲氣某] 六氫p比咬-2-基卜2,2-二甲基-N-(四氫呢喃-4-其甲基）丙醯胺 從4-氯甲基-1-氟- 2-(3 -曱氧基丙氧基）苯[857272-79-8] 開始。 43 hj(2S,5R)-5-「M3-甲氧基丙氮曱基苯甲氣 基1六氫^^_2_基}-2,2-二甲基-N-(四氫呢〇南_4_基甲基）丙醢 1 從4-氯曱基-2-(3 -甲氧基丙氧基）-1-甲基苯[857272· 46-9]開始。 87 200815425 ' 實施例44 ^ 3-{(28,51〇-5-『4-(3-曱氧基丙基）_2-曱基_2-苯基-3.4--_ -氫- 2H-笨并『1，4〗購拼-6-基甲氣某1六顧吼p定_2_基丨_2 2_二 " 2 ~~I— 基-N-(四氫派喃-4-基曱基）丙酿胺 類似於方法A，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基丙基）_2-曱基_2_苯基·3,4_二氫_2H-苯并[I，4]聘啡_6_基曱氧基]q•(甲 苯·4-磺醯基）六氫吡啶-2-基卜2,2-二甲基(四氫哌喃基 甲基）丙醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 Γ' 如下製備起始物質： a ) lri(2S，5RX-I4-(3-甲氧基丙基 V2_ 曱某-2-茉基- 3,4_ 拼-6-基甲—氡基-Wf笨冬碏醯基）六氫 二曱基-ϋ-丄四氧呢喃·4·某甲醢尬 類似於實施例17a，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3_甲氧基丙 基）·2-甲基_2_苯基·3,4·二氫·2Η_苯并口，4]腭畊_6_基甲氧 基(甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸和C-( (四氣呢喃_4_基）甲基胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b) H(jS，5R)-5-f4-(3-甲氧基丙基）_2-甲基二 2_ 笨基j：1^1 〖1，4]聘啡41.曱氧基丄丄丄磺醯 1-2,2-二甲基丙酸 類似於實施例l?b，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 孓甲基苯基_3,4_二氫_2H-苯并[1，4]聘啡_6_基甲氧 ]1-(甲笨-4-石黃醯基）六氫σ比咬-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 C) ldIgS，5R)_5-『4-(3二甲氧基丙基）_2·甲 ^ ★玉_3,4二 88 200815425 =氫-2Η-毛^f 1，41 _啡-6-基甲氧基-1-(曱笨_4_石蕾醯基）六氪 - 1 哮-2-基tj，2-二甲某而酸甲酯 類似於方法F，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基丙基）_2-甲基_3_側氧基_2·苯基-3,4_二氫_2H_苯并U，4]聘畊一6-基甲 氧基]_1_(甲苯-4-磺醯基）六氫吼啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲 醋反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 d ) 曱氧基丙基）_2·曱基-3-側氧 U- I基-3，4-二氫- 2Η_笨并[1基甲氧基]_1-(曱笑石蔷 .棊）六氫p比咬_2-基1-2·2-二甲基丙酸曱酯 類似於方法Η，使3-[(2S，5R)_5-羥基-1-(甲苯-4-磺醯 基）六氫°比啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸曱酯和6-溴曱基-4-(3-甲氧基丙基）-2-甲基_2·苯基_4H•苯并[i，4]腭畊_3_酮反應。 根據Rf值鑑定標題化合物。 臭曱基_心（3_甲氧基丙某）-2-曱基_2_笨基-4H-茉 并 fl，4lPp#_3-i同 於70°C下混合4·4毫莫耳之4_(3_甲氧基丙基）_2,6_二 I 曱基-2_笨基_4Η_苯并[I，4]聘畊-3-酮在50毫升之四氯化碳 中的溶液與4.4毫莫耳之Ν_溴丁二醯亞胺。將反應混合物 加熱至90QC且然後與〇·〇9毫莫耳之2,2、偶氮雙（2-甲基 丙腈）和0.09耄莫耳之過氧化二苯曱醯混合。2小時之後， 將反應混合物冷卻至室溫，藉由過濾澄清且藉由蒸發濃 縮。以急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf值從殘餘物鑑定標 題化合物。 f) 氧基二甲基-2-茉基-4H-笨并 89 200815425 11，41 曙啡 并Π，4]聘啡 在回机下攪拌7·22毫莫耳之2,6-二甲基-2-苯基-4Η-苯 产 14.45¾莫耳之1-氯_3 -甲氧基丙烧、7·23 克氟化鉀/氧化鋁和0·14毫莫耳之碘化鉀在150毫升之乙 猜中的懸浮液79 ϊ 2小時。冷部反應混合物和藉由過濾澄清， 矛藉由瘵發濃縮濾液。以急驟層析法（Si02 60F )根據Rf 值從殘餘物鑑定標題化合物。 Ο
§ 苯基-4H-茉并Π，4愕拼-3-酮 於C下逐部分混合0.27毫莫耳之2气4-甲基-2-硝基 本乳基）·2_苯基丙酸甲醋在26毫升之乙酸和15毫升之水 中的冷液契36聋莫耳之鐵粉。4小時之後，將反應混合物 冷卻至室溫和藉由過遽澄清，和用鹽水（3χ)《㈣液。 經過硫酸納乾燥有機相和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法 (Si〇2 60F )根據Rf值從殘餘物鐘定標題化合物。
於室溫下混合24·14毫莫耳之4·甲基〜肖基酚[Μ 33-5]在25毫升之乙腈中的溶液與36 22毫莫耳之碳酸絶 和2-溴-2·苯基丙酸曱醋[84892_13_7]在1()毫升之乙猜中的 溶液。回流24小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且藉 由過遽澄清，和藉由蒸發濃縮濾液。將殘餘物溶解:乙酉^ U旨中和用水及鹽水連續地洗務，經過硫酸鈉乾燥和藉由 洛發濃縮。以急驟層析* (Si〇2 6〇F)根據Rf值從殘 鐘定標題化合物。 ’ 以類似的方法藉由實施例 44中所述之方法製備下列 200815425 化合物： 45 3-K2S，5R)-5-『2_(3-氪笨基）_4-Π-甲氧基丙其、 见羞，4_二氫苯并Π，41聘-基曱氧基1六氫ρ比哈_2_ 赢丄二曱基(四氫-硕喃-4-某甲基）丙醯胺 從2-(3-氣苯基）-2-羥基丙酸乙酯[198287-1 1-5]開始。 46 3-{(2S，5R)-5-「2-H -氟笨基）_4-(3 -甲氧基丙篡、_2_ 二氫二2_H-苯并聘拼冬基甲氣基1六g吡嘧 二曱基-N-(四氫-呢喃_4·篡甲基）丙醯胺 從（3-氟苯基）側氧基乙酸乙酯[丨1〇193_59-4]開始。 47 --H(2S，5R)_5_L1iILA:二氟笨基）-4-(3-甲氣篡而 3」4_二氫-2旦^^『1，41臞啉_6_基甲氣農！六翁吡 二甲基丄見直呢喃-4-基曱基）丙醯胺 k(3,5-二氟笨基）側氧基乙酸乙酯[2〇8259_57_8]開始。 48 l^(2S，5RV5-j^gj_4_(3_甲氧基丙基）士曱某上苹 UH-本开「1啡冬基甲氧基1六氫〇比口定_2_幕卜 Ο 甲基）丙醯胺 k (S)-2-羥基-2-苯基丙酸甲酯[13448_8〇-1]開始。 基)_4·(3-甲氣某呙 l41膜拼_6_基甲氧基六氫ρ比Ρ令 南-4-基曱基）丙醯脸 «(S)-2-(3-氯苯基）_2_經基丙酸甲_開始。 如下製備起始物質： )丙酸甲酯 ;至/風下混合〇·04毫莫耳之（3S，5S)-1-苯甲基-5-(羥基 ，4-二备-2H· 91 200815425 ’ 一苯基曱基）·°比咯啶醇[648424-86-6]在1毫升之甲苯中 • 的溶液與0·036毫莫耳之二甲基辞（在己烷中之1M)， 攪拌30分鐘，與異丙醇（8·25微升在〇1毫升之甲苯中） 混合，攪拌另30分鐘且然後冷卻至-2〇〇c。反應混合物與 0_40 *莫耳之（3-氯-苯基）側氧基乙酸甲酯[34966_5〇_2]混 合且然後（經30小時）與〇·96毫莫耳之二甲基辞（在己 烷中之1Μ)慢慢地混合。12小時後，反應混合物用1〇% 、 水檸檬酸溶液停止反應和用乙酸乙酯（3χ)萃取-用硫 ^ 酸鈉乾燥合併之有機相且藉由蒸發濃縮。以急驟層析法 (Si〇2 60F )根據Rf值鑑定從殘餘物標題化合物。 50 hi(2S，5R)_5-「m2-(3_ 氟茉某）-4-(3-甲氯某而 美」二?二曱基氫_2仏篆直「I，4〗膘哄_6_基甲氧基]六氤吡 兔·？二曱基-N-(四氲p成喃_4_某曱基）丙醯胺 從（S)-2-(3-氟苯基）-2-羥基丙酸甲酯（其係類似於實施 例49a從（3_氟苯基）側氧基乙酸甲酯[185030-42-6]製備） 開始。 C / ς 1 ， 51 hl(gS，5R)-5-[(S)-2-(3,5-二氟 1 篡 M3-曱氣某丙 基羞二^4二士_氫-2Ij-苯并『1，41膘_-6-基甲氧基1六氤吡 -口定-2-.基}^1-二曱基_N-(四氫#喃_4_某甲某）丙醯胺 從（S)-2-(3,5-二氟苯基）-2-羥基丙酸曱酯（其係類似於 實施例49a從（3，5·二氟苯基）側氧基乙酸甲酯[259739-92-9] 製備）開始。 52 (S)-3-{(2S，5R)-5二『（S)-4-(3•甲氣基丙基 V2-曱某-3-側基二g-笨基-3,4-二氫-2H-苯并fi，41[^畊-6-基曱氣某1 92 200815425 * ' 六氫吡啶_2_基^2·2-二甲基-N_(四I锨喃基）丙醯胺 - 類似於實施例4 8，省略步驟c。 113 3-{(2S，5RV54(S)-4-(3-—兄··氧基·曱基-2_ 吡啶-4-基_3,4-二氫-2H-茉并「1，4111_啡-6_基^^基〗_六氫吡 °定-2_基}-2,2_二甲基-]^-(四氫-派喃_4-基甲某>>-丙酿脸 從（S) - 2 -經基-2 -σ比咬-4 -基-丙酸乙S旨（其係類似於實施 例4 9 a使用側氧基-η比唆-4 -基-乙酸乙醋[1 5 6 0 9 3 - 7 8 · 6 ]合 成）開始。 f 114 3-K2S,5R)-5-「（S)-4-(3-甲氣基 _丙基 甲基-2_ (四氫-锨喃-4-基）-3,4-二氫-2H-笨并「1，41_啡_6-某甲_ H-六氳吼啶-2_基）-2,2-二曱基-N_(四氫-派喃-4-基甲篡V呙醢 從（S)-2-·基- 2-(四氫-顿喃_4_基）_丙酸乙g旨（其係類似 於實施例49a使用側氧基-(四氫-派喃-4-基）-乙酸乙酯 [861 160-58-9]合成）開始。 115 3_{(2S，5R)-5-[(R)-2-甲氧基曱基-4-(3-甲氧基-丙 I 基）-2 -甲基二3,4-二氫-211-苯并|~1.41腾讲-6-基甲氧基卜六氫0比 啶基」_2,2_二甲基_N_(四氤喃-4-篡甲基V丙醯胺_ 從（S)-2-羥基-3-甲氧基-2_甲基-丙酸甲酯（其係類似於 實施例49a使用3-甲氧基-2-側氧基-丙酸甲酯[89364-44-3] 合成）開始。 實施例53 (R_(或 S))-3-{(2S,5R)-5-「4-Π -甲氧基丙基）-3,4_ 二新‘-2H-苯并『1，4~|聘拼-6 -基甲氧某1六氣吐g穿-2-基}_2-甲基-N- 93 200815425 (四氮派喃-4-基甲基）丙酿胺 依照方法A，使〇·436毫莫耳之（11(或S))_3-[(2S，5R)_ 5_[4_(3_甲氧基丙基）-3,4-二氫_2H_苯并d，4]聘畊_6_基曱氧 基]-1-(曱苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2-曱基(四氫锨喃- 4- 基甲基）丙醯胺反應。獲得標題化合物的黃色樹脂。Rf = 〇·27 ( — 氣甲烧-甲醇-?辰氣 200: 20: 1) ; Rt =ii 75 (梯 度 II)。 如下製備起始物質·· a) 这：（或 s))_3-『（2-S，5R)二甲氧某丙某 V3.4-二氫 腭啡_6_羞^·氧基(曱笨_4_碏醯篡、六義吩 甲基_>^(四氫派喃基曱篡）丙醯胺 依照方法Β，使0.865毫莫耳之（r(或s))-3-[(2S,5R)_ 5- [心（3-曱氧基丙基）-3,4-二氫_2H-苯并[I，4]聘明:_6_基曱氧 基]-1_(曱苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-2-曱基丙酸反應。獲 得標題化合物的黃色樹脂。Rf= 0.19 ( EtOAc) ; Rt = 19.05 (梯度II)。 b) 戊（或8))-3-[(28,5以）_544-(3-甲氫篡而基）-3,4-二氤 臢畊-6二基甲氧基小（甲茉-4-磺醯篡、六i咐冷 -曱基丙酸 於室溫下混合〇·81毫莫耳之（R，S)-3-[(2S，5R>5_[4-(3_ 曱氧基丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭啡-6-基甲氧基卜1_(甲 苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基卜2-甲基丙酸甲酯在1〇毫升之 甲醇中的溶液與1 〇毫升之氫氧化鈉水溶液（2M )且將混 合物加熱至65。(：。3小時之後，將反應混合物冷卻至室溫 94 200815425 和藉由瘵發濃縮甲醇_殘餘物用4N HC1酸化至pH 2和 .用乙酸乙酯（3x )萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經過 硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃縮。從殘餘物獲得標題化合物的 褐色樹脂。Rt = 19.60 (梯度Π)。 C) ^^1:3-『（28,511)-5-『4:立_甲氧基丙某>^ 4_二氫_211_ 蓋明^6-基甲氧_棊卜1丄甲苯_4_碏醯基、六氤吡啶_2_ 基1-2 -甲基丙酸甲酯 〇 於_78〇C下混合〇·89毫莫耳之3-[(2s，5R)_5_[4_(3_甲氧 基丙基）-3,4·二氫-2H-苯并[1，4]聘啡-6-基曱氧基甲苯_ 4-石黃酿基）六氫吡啶-2-基]丙酸甲酯在20毫升四氫呋喃中的 溶液與雙（三甲矽基）醯胺鈉（在四氫呋喃中之1M)超過1〇 分鐘。一小時之後，於-78°C下混合反應混合物與2 〇5毫 莫耳之蛾曱烷。一小時之後，於_78〇c下用〇·5Ν HC1使反 應化合物停止反應’加溫至室溫和用二氣甲烧（2 χ )萃取-用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉由蒸發濃 I 纟但。以急驟層析法（Si〇2 60F )從殘餘物獲得標題化合物 ’ 的黃色樹脂。Rf = 0.40 ( 2 : 1 EtOAc-庚烷）；Rt = 5.32 (梯 度I) 〇 d) 3-『（2S，5IO-5-f4_(l_-—甲氧基丙某上^4_二 ft 并 [1，4~|購啡一6-基甲氣基1-1-(甲苯-4_石蕾酿基、亡氫p比哈_2_臭1 丙酸曱酯 於〇°C下慢慢地混合2.38毫莫耳之3_[(2S，5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）_3,4_二氫本并[I，4]聘明：_6_基甲氧基]_ι (甲 苯-4-磺醯基）六氫吼啶-2-基]丙酸在40毫升之曱醇中的容 95 200815425 ' 液與22.8毫莫耳之三甲矽基重氮甲烷（在己烷中之2M)。 • 在各情形中，在2、16和1 8小時之後於1 5分鐘内加入另 外的三甲矽基重氮曱烷（4毫莫耳）。總計20小時之後， 用硫酸鎂七水合物使反應混合物停止反應，攪拌一小時和 過濾’且藉由蒸發濃縮濾液。以急驟層析法（Si〇2 60F ) 從殘餘物獲得標題化合物的微黃色油。Rf = 0.33 ( 2 : i EtOAc-庚烷）；Rt = 5_13 (梯度 I) 〇 ， e) 1ζίί1^〇_5_「4-(3-曱氣基丙基）·3,4_二氫-2Η-1 其 11，41聘啡-6-考J氧基1-卜（甲笨碏醯基）六氫吡啶-2-某1而 酸 類似於方法c，使2.79毫莫耳之3-[(2R，5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）_3,4-二氫_2H_苯并[丨，4]腭畊基甲氧基] (甲苯-4-磺醯基）六氫吼啶_2_基]_丙腈反應。獲得標題化合 物的褐色樹脂。Rf==0.37( 10: i二氯曱烷_曱醇）；Rt = 4.54 (梯度I )。
基基）六氫吡H其 IL " 類似於方法D，使2.73毫莫耳之2_[(2S，5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）·3,4·二氫-2Η·苯并Π，4]聘畊冬基甲氧基]小 (甲苯黃醯基)六氫终2_基]乙基甲磺酸岐應。獲得 標題化合物的撥褐色油。Rf=〇.12(l:iEt〇Ac侧； Rt = 4.94 (梯度！）。
96 200815425 苯开LLdOBiil·6•基甲氧基上丄-(甲笨-4·磺醯某）六氤灿冷 * 二2 -基1乙某西旨 产類似於方法E，使2.72毫莫耳之2_[(2S，5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）_3,4-二氫-2H-苯并[i,4]聘畊_6_基甲氧基卜卜 (甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]-乙醇反應。獲得標題化合 物的褐色油。Rf=0.21(2: lEtOAc-庚烷）；Rt = 4.91 (梯 度I) 〇 c h) 基）-3,4-二 甲氧棊1-1_(甲苯_4-石蕾醯基）六氤吡啶_2_某1 Λ 醇 類似於實施例lf，使4·6；3毫莫耳之[(2S，5R)_5-[4_(3_ 甲氧基丙基）·3,4-二氫_2H-苯并[M]聘畊基曱氧基 (甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2_基]-乙醛（實施例if)反應。 獲得標題化合物的黃色樹脂。Rf = 〇·37( Et〇Ac) ; Rt = 4·54 (梯度I )。 實施例54
(J ^A_KllildLL2S，5R)-5-『4-(3-U 基丙基 二 § _ 聘啡基曱氧基1六氳ϋ比0定_2·基卜2_甲某_N_ 4 -基曱基）丙酿胺 犬員似於方法A，使0.066毫莫耳之（s(或r))_3_ [(2S，5R)_5_[4_(3_甲氧基_丙基>3，仁二氫_2H_苯并口，4]聘啡_ 6基甲氧基]甲苯-4-磧酸基）六氫。比咬_2_基]_2_甲基-N· (四氫哌喃_4_基曱基）丙醯胺反應。獲得標題化合物之黃色 油。Rf = 0.25 ( 200 : 20 : 1 二氯甲烷-曱醇-25% 濃氨）； 97 200815425 ， Rt = 3·13 (梯度 i)。 - 如下製備起始物質： 二)甲氣某呙基V3.4_二氪 甲苯-4-碏醯甚、亡急吡 (四氢a喃-4-基甲基）丙醢脸 類似於實施例17a，使〇·〇87毫莫耳之（!§(或以))-3- [(2S’5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基）_3,4_二氫-2Η_苯并[1，4]聘明^ 基甲氧基]-1-(甲苯磺醯基）六氫吼啶-2-基]-2-甲基丙酸 反應。獲得標題化合物之黃色油。Rf==〇13 (Et〇Ac) ; Rt =4·65 (梯度 i)。 b) 甲氧某丙基）_3·4_二氤 il中苯开聘畊_6_基甲氧基甲茉_4_碏醯基）六氤吡 °定-2-基1-2-甲基丙酸 於〇°C下將0.152毫莫耳之氫氧化鋰，接著〇·3毫升 之3 0%過氧化氫加至〇·069毫莫耳之（s)_4_苯甲基_3_{(§(或 11))-3-[(2 8,511)-5-[4-(3-曱氧基丙基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4] [1^明^6 -基甲氧基]-1-(曱苯-4-石黃酸基）六氫ϋ比ο定-基]-2-曱 基丙酸基}聘唆咬-2-酮在4毫升四氫-吱喃和〇·5毫升之水 中的溶液。於0°C下攪拌反應混合物2小時，然後用1 〇 t升之硫代硫酸鈉飽和水溶液停止反應，及於室溫下擾拌 30分鐘。加入0.1N HC1直到pH = 2。用二氣曱烷（3χ) 萃取反應混合物，經過硫酸鈉乾燥和濃縮以產生標題化合 物的淡褐色油。Rf = 〇·12 ( EtOAc-庚烷 2 ·· 1 ) ; Rt = 4.66 (梯度I )。 98 200815425 c ) 苯曱基-3-KS(或 R))-3-rd5R、-S-p_p 甲气 基丙基）-3，4_二氫-2H_苯并[1，41購哄-6· I曱氧基 4-磺醯基1六氫吡啶-2·基1-2-甲基丙醢其丨臢唑啶-2-_ 依照方法F，使0.468毫莫耳之6-[(3R，6S)-6_[(s(或 R))-3-((S)-4-苯曱基-2-側氧基-腭唑啶_3_基）_2_甲基_3_側氧 基丙基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫咄啶-3-基氧基_甲基]_4_(3_ 甲氧基丙基）-4H-苯并[I，4]聘畊-3-酮反應。獲得標題化合 物的白色固體。Rf = 〇·45 ( EtOAc-庚烷 2 : 1 ) ； Rt = 5.79 (梯度I)。 d)泛:[(3R，6S)-6-KS(或 R))-3-asV4-笨曱基一2-伽 匾嗔_哮_3·基l·2-甲基·3_側氧基-丙某]甲笨·4-磺醯轰^L 喔.小基氧基曱基M-(3-甲氳基丙基v4H_笨并π,4遇哄 -3-酮 於0〇C下用0.040毫莫耳之三氟甲基磺酸銃處理〇.799 耄莫耳之（S)-4-苯甲基-3-{(S(或 R))-3_[(2S，5R)-5-羥基·；μ 〇 (甲苯_4 —磺醯基）六氫吡啶_2-基]-2-甲基丙醯基}腭唑啶_2·_ 和0.959耄莫耳之2,2,2-三氣乙醯胺4-(3_曱氧基丙基>3一 侧氧基_3,4_二氫_2Η-苯并[I〆]聘啡_6_基甲酯在1〇毫升之 二氯甲烷令的溶液且於〇〇C下攪拌2小時。反應混合物然 後用30 *升之二氯甲烷稀釋和用3〇毫升之水洗滌。用二 鼠甲烷（2x20毫升）再萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機 萃取物，經過硫酸鈉乾燥和濃縮。粗產物藉由急驟層析法 (Si〇2 60F )純化以產生標題化合物的黃色固體。Rf = 〇·42 (EtOAc-庚烧 2: 1) ; Rt== 5 49 (梯度 〇。 99 200815425 e ) (S)-4-苯甲基_-j-{(S(或 R))-3_K2S-5R)-5-羥基 甲 苯-4-碌酸基）六氫吼基1-2-甲某丙醯基峻啶_2_西同 在大氣壓下將1·128毫莫耳之（s)-4-苯甲基-3-{(S(或 R))-3-[(2S，5R)-5-(4-曱氧基-苯甲氧基）_ι_(甲苯-4_績酿基） 六氫σ比σ定-2-基]-2 -甲基丙醯基}聘11 坐。定- 2- 0¾和0,113毫莫耳 之5%纪/厌在3耄升之曱醇和2毫升四氫咬喃中的溶液 氫化1 8小時。反應混合物然後通過Hyflo過渡，濃縮和藉 由急驟層析法（Si〇2 60F )純化以產生標題化合物的淺褐 色固體。Rf = 0.31 ( EtOAc_庚烷 2 : 1 ) ; Rt = 4.64 (梯 度I)。 f) G)-4 -苯甲基 _3-{(S (或 R))-3-|Y2S，5RV5-M_ 曱氣某 !甲氧基）-1-(甲苯_4-績醯基）六氫吼咬_2_基~|·2-甲某丙醯 基}贈唾咬-2-酮 於-78〇C下將2.689毫莫耳之二異丙基醯胺鋰加至 2·241毫莫耳之（S)-4_苯甲基_3_{3_[(2S，5R)_5_(心甲氧基苯 曱氧基）-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫咄啶_2_基]丙醯基}聘唾唆_ 2-酮在14毫升四氫呋喃中的溶液。於_78〇c下擾拌反應混 合物45分鐘，然後於_40。(：下20分鐘。加入112〇5毫莫 耳之礙甲燒之如’經1 〇分鐘將混合物再次卻至_ 7 8。C。於_ 7 8°C下檀拌反應混合物1小時，然後於_4〇〇c下1 8小時。 於-40°C下用飽和氣化銨水溶液將其停止反應。於室溫下 日將其分溶在二氯曱烧和飽和氯化銨水溶液之間。用二氣 曱烧（3x)再萃取水相。經過硫酸鈉乾燥合併之有機萃取 物’濃縮和藉由急驟層析法（Si〇2 60F)純化以產生標題 100 200815425 化合物的白色固體。Rf = 〇·55 ( Et〇Ac庚幻；Rt = a (梯度ι)。 甲苯_4 基1丙醯基}臢唑啶_2_西间 將5·541耄莫耳之3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苯甲氧基）_ 1-(曱苯-4-石黃酸基）六氫n2_基]丙酸和6〇95毫莫耳之三 乙月女在20也升之二乙基醚和3毫升之二氣曱烷中的溶液 ~ σρ至-78 C加入5.541毫莫耳之特戊醯氯，於_78〇c下 攪拌反應混合物5分鐘，然後於〇。。 冷卻―就在這一段時間裡，將6—^^ 苯甲基得坐啶S同溶解在2〇毫升四氫呋喃中及冷卻至_ 78〇C。逐滴加人6·372毫莫耳之正-丁基裡（在己烧中之 1.6M)，和於-78°C下攪拌混合物45分鐘。經由套管轉移 月il述混合酐，用5耄升四氫呋喃洗滌。於_78〇c下攪拌反 應混合物ι小時，然後轉移至冰_浴中和攪拌15小時，然 後於室溫下0.5小時。用1N氯化銨將其停止反應，用二氯 甲烷（4x )萃取，經過硫酸鈉乾燥，和濃縮。藉由急驟層 析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化合物的白色固體。Rf二 〇·51 ( EtOAc-庚烧 2:1) ;Rt = 5.26(梯度 j)。 h) 3-「d5R)-5-(4Ji^A_J^ 甲氧基 VI-(甲苯-4-礓I 基）六氫p比0定-2-基1-丙酸 依照實施例17b，使4.116毫莫耳之3-[(2S，5R)-5-(4_ 甲氧基苯甲氧基）-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]丙酸甲 酯（實施例23g )反應。獲得標題化合物的無色黏稠油。Rf 101 200815425 = 〇.24(EtOAc-庚烷 2·1) ;Rt = 4.48(梯度！）。 i ) 2,2,2-三氯乙醯胺4二(3_[氧基丙基）-3-侧1基：3,4-二氫-2H-鼓并 |~1，41 臞啡
於0°C下將15毫升之50%KOH水溶液，接著〇·199 毫莫耳之四丁基硫酸氫銨、和4·776毫莫耳之三氯乙腈加 至 3.98毫莫耳之6-輕甲基-4·(3 -甲氧基丙基）-4Η-苯并 [I，4]聘畊-3-酮[857272-03-8]在15毫升之二氯甲烷中的溶 液。於0QC下激烈攪拌反應混合物1小時，然後於室溫下 1小時。其然後用二氯甲烷（3x )萃取。經過硫酸鈉乾燥 合併之有機萃取物，和濃縮，以產生標題化合物的黃色膠。 Rf = 0.50 ( EtOAc·庚烷 1:1)。 以類似之方式藉由實施例53和54中所述之方法製備 下列化合物： 56 (Sj_^_ R)>3-{(2S,5R)-5-『4_(3-甲氧基丙基 氣二苯并[1，41〇^进__6-基甲氧基六氫吡啶-2-某卜2-N-(四氫派喃-4-基）丙酿胺 59 ίΆίΛ_m_N-(2-胺甲醯基-2-甲某丙篡 {(2^只）-5_[4二(_3-艺^基丙基>)_3,4_二氫_211_茉#『1.41[1^^ 卜碁—y_氧基]右—氫某卜2_甲| -丙醯胺 62 -曱氧基丙某 基.-LA·二氮^臢哄-6_基甲氣某1六氤吡〇^^ 基}二2—-甲基-N-(四氳基曱某）丙醯脍 63 氯茉某 基-ϋ)·_2·甲暴-3^^^^并[上41腭畊_6某甲氪其^ 102 200815425 羞’―比咬-甲基-N-〔四氪派喃-4-基甲基）丙醯胺 從2-(3-氯苯基）_2_羥基丙酸乙酯[198287-1 1-5]開始。 64 ^(A__gl)-3-K2S,5R)-5-『2-n-氟笨基）_4_(3j^ 二氫-2H-笨 #「1,41 臢哄-6-基甲 1^2^! 基-N-(四氫#喃-4-某甲基）丙醯胺 從（3-氟苯基）側氧基乙酸乙基酯[丨1〇193_59-4]開始。 68 1^!^}1^-{(28,5幻-5-「2-(3,5-二氟茉基）_4_^^ 二氤 _2H_1 并「1,41 臞〇#-6·基甲 ^氫吼啤ϋ}-2-曱基-N_〔四氫顿喃_4_基曱基）丙醯胺 從（3,5-二氟苯基）侧氧基乙酸乙基酯[2〇8259_57_8]開 始0 79 („fi(或 S))-3-{(2S.5R)-5-r4-甲氧基-3-0-甲氣篡而
_甲基）丙醯胺 從4-溴甲基-1·甲氧基_2_(3-甲氧基丙氧基）苯[1729〇〇_ 73-1]開始。 80 (R〔盛~D)_2-{(2S，5R)_5-『4_(3 -甲氣基丙基）-3,4-二 皇二2H-苯并[I」4]聘啡_6_^^氧基1六氣吡嘧-2_基甲基}_N_ (四氫哪喘-4 -基曱基）丁酿脸 使用碘乙烷取代碘甲烷（在類似於實施例53c之步驟 中）從3-[(2S，5R)-5-[4_(3 -曱氧基丙基）-3,‘二氫_2Η_苯并 Π，4]腭啡-6-基甲氧基]-1-(曱苯_心磺醯基）六氫吡啶基]丙 酸甲酯（實施例53d)開始。 實施例84 103 200815425 jLl^{(2S，5RV5-『4-n-甲氧基丙篡 V3.4-二氫-2H_ 茉共 £_1」41_啡-6-基甲氧基1六氫吡啶-2_|丨_11_二甲基乙基）_3-【四氫#喃-4-基）脈 類似於方法A，使l-{2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基）_ 3,4-二氫_2H-苯并[1，4]_畊_6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基） 八氫σ比咬-2-基]-1,1-二甲基_乙基}_3_(四氫呢喃-4-基）脲反 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質：
a) Iii2-『（2S，5R)-5-r4-n-甲氣某丙某 二氫-2H-I 丑『Ml聘啡·6_基甲氧基ΐκ甲1 _4•石黃醯基）六氫吡啶_2_ 羞上丄甲基乙基卜3-(四氫·ρ|^^_4-某）脈 於室溫下攪拌0.221毫莫耳之6-[(3R，6S)-6-(2-異氰酸 基-2-甲基丙基）(甲苯-4_磺醯基）六氫吡啶-弘基氧基曱 基]-4-(3-甲氧基丙基）_3,4_二氫_2H_苯并[L4]聘啡和2 21毫 莫耳之4-胺基四氫呢喃在1毫升四氫-呋喃中的溶液2小 時。藉由蒸發濃縮反應混合物。以急驟層析法（si〇2 6〇F ) 根據Rf值從殘餘物鑑定標題化合物。 b) miR?6s)-6-(2-異氰酸基_2_曱某而基）(甲苯_4_ 基氧基甲基ι-μ-甲氣某丙篡 皇苯并「1.41吗叫： 將〇·398毫莫耳之3-[(2S，5R)_5_[4_(3_甲氧基丙基）_3,4_ 二氫苯并Π，4]腭啡_6_基甲氧基]」_(甲苯_4_磺醯基）六 氲比疋2'基]_2，2_二曱基-丙酸（實施例17b)和0.995毫 莫耳之三乙胺在4毫升之四氫-呋喃中的溶液冷卻至〇〇c和 104 200815425 =0.796 *莫耳之氯甲酸乙酷。於代下授拌反應混合 '、時且接著於"下加人7·96毫莫耳之疊I化納在2 Κ中的办液。於〇〇c下攪拌反應溶 水和乙酸乙醋稀釋混合物-用 用水Q 2X)洗滌水相，用硫酸 ^ ^和藉由条發濃縮。將殘餘物溶解在2毫升之曱苯中 和^熱至"代經2小時。將反應混合物冷卻至室溫和藉 由条發濃縮。從殘餘物獲得粗標題化合物。
Ο 實施例87 ⑽」(28」^：^：1^=^^^-^^)-3,4':^^-211-笨并「1，41 6 基甲 二1LA-W四氫掀喃-
4_基胺某）丁 -2-M 類似於方m4_[(2s，5R)_5-[4_(3_M^^_3,4_ m # [m]_-6_基甲氧基]-ι-(甲苯-4-續醯基）六 氫。比°疋-2-基]-3,3-二甲基-1-(四氫呢喃_4_基胺基）丁_2-酮反 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質： 〇 氧基丙基）-3,4-二氫-2H-茉其 磺醯某）六氤吡嘧-2-其^ 暴-1_(四氰_—_4_基胺某）丁-2_西因 於室溫下混合0.6毫莫耳之四氫哌喃_4_基胺在5毫升 之一乙基醚中的溶液與〇·2毫莫耳之丨_氣_4_[(2S，5R)_5_[4_ (3-甲氧基丙基）_3,4_二氫_2Η·苯并π，4]聘畊_6•基甲氧基]」_ (甲苯-4-磺醯基）六氲吡啶_2-基卜3,3_二甲基丁 _2_酮在5毫 升之二乙基醚中的溶液。8小時之後，混合反應混合物與 105 200815425 15%_ - _口鹽水連續地洗滌有機相，經過硫酸鈉 乾燥和藉由蒸發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 6〇f )根據 值從殘餘物鑑定標題化合物。 b) 1-氯 _4-『（2S，5R)-U^ 哄-6-基甲氣甚卜 基]-3,3-二甲基丁 -2-酮
於-100CC下混合2.24毫莫耳之氯碘甲烷在2〇毫升四 氳呋喃和20毫升之二乙基醚中的溶液與112毫莫耳之正_ 丁基鐘（在己院中之1.6M)。一小時之後，加入〇·32毫 莫耳之3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基）_3,4_二氫韻_苯并 [1，4]聘畊-6-基曱氧基]_1-(曱苯-4_磺醯基）六氫吡啶_2_基]_ 2,2-二甲基-丙酸甲基酯（實施例17(〇 。經一小時將反應 混合物加熱至-78〇C，倒進鹽水和用第三-丁基曱基醚（3/) 十取-用鹽水洗滌合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥和藉 由瘵發濃縮。以急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf值從殘餘 物鑑定標題化合物。 實施例88 ^^12-{(28,51〇-,5-[4-(3_^^基丙某>>_3,4_二氫_211_^^ LL^ilQg^ - 6-基曱氧基1六氫吼〇定二曱基乙某 喃-4-基）乙醯胺 依照方法 Α，使 0.163 毫莫耳之 n_{2-[(2S，5R)_5_[4_(3_ 甲氧基丙基）-3,4_二氫-2H-苯并p，4]腭啡_6_基甲氧基] (曱苯-4-磺醯基）六氫吼啶-2_基]_；[，！_二甲基乙基}_2_(四氫 派喃-4-基）乙醯胺反應以產生標題化合物的黃色樹脂。= 106 200815425 0·17(二氯甲烷-甲醇·濃氨）；Rt = 3 34 (梯度〇 。 如下製備起始物質：
用1,023毫莫耳之1ϋΝ-2-三甲基丙烯基胺處理 〇·511毫莫耳之四氫顿喃基|乙酸[請64_61_5]在$毫升之 Γ、 Ο 二氯曱烷中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物15小時。 在第二個燒瓶中，用丨.023毫莫耳之三乙胺處理〇·34ι毫 莫耳之2_[(2S，5R)-5-[4_(3-甲氧基丙基）_3,4_二氫_2Η_苯并 [Μ]聘畊-6-基曱氧基μι_(甲苯磺醯基）六氫吡啶_2_基]_ U-二甲基_乙胺在10毫升之二氯甲烷中的溶液，和冷卻 至〇°C。將醯氣之溶液逐滴加至此第二個燒瓶中，和於室 恤下授拌反應混合物2小時。加水，和用二氯甲烧（3 χ ) 卒取水相。經過硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，濃縮和藉 由急驟層析法（Si〇2 60F )純化以產生標題化合物的暗黃 色樹脂。Rf = 0.20 (二氯甲烷-甲醇-濃氨）；Rt = 4·94 (梯 度I ) 〇 b ) H(2S，5R)-5-f4-(3•曱氧基丙基）_3·4-二氫-2H-^:并 基甲氧基卜甲笨_4_磺醯某）六氫吡啶_2_某卜 Ujl二曱基乙胺 於大氣壓和室溫下將1.383毫莫耳之{2-[(2S，5R)-5-[4-(3·甲氧基丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭啡-6-基甲氧基]-1· (甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基}胺基甲酸 107 200815425 苯甲酯和0.138毫莫耳之鈀/炭在2〇毫升之甲醇中的溶液 氫化2小時。反應混合物然後通過Hyfl〇過濾，和在減壓 下濃縮’以產生標題化合物的黃色樹脂。Rf = 〇 · i 7 (二氯 甲烧-甲醇-濃氨）；Rt = 4.22(梯度I)。 C ) 12-『（2S，5R)-5-|~4_(3_ 甲氣基丙基）·3,4·二氫- 2H-装并 ΙΜ]曙iff-6-基甲氧^1τ_(甲苯磺醯基）六氫吡啶-2-某卜 j，l-二甲基乙基1胺基甲酸|甲酷 於120°C下攪拌1.484毫莫耳之6-[(3R，6S)_6_(2-異氰 酸基-2-曱基丙基）-1_(甲苯石黃醯基）六氫吼咬基氧基曱 基]-4_(3_曱氧基丙基）-3,4-二氫·2Η-苯并[I，4]聘畊（實施例 84a)和29.68毫莫耳之苯甲醇的混合物2小時，然後冷卻 至室溫。藉由急驟層析法（Si〇2 60F )之純化產生標題化 合物的黃色樹脂。Rf = 〇·27 ( EtOAc·庚烷1 : 1 ) ; Rt = 5·71 (梯度I )。 實施例89 ^^iA-lllii^li2S,5RV5_「4-(3-曱氧基丙某 W4-二 t
依照方法A，使〇·〇66毫莫耳之N_{(R(或s))-l- [(28,511)-5-[4-(3_曱氧基丙基）_3,4_二氫_211-苯并[1，4]腭明：- 6-基甲氧基]-1-(甲苯_4_磺醯基）六氫η比啶_2_基甲基]_2_甲基 丙基}-2-(四氫顿喃-仁基）乙醯胺反應以產生標題化合物的 頁色油。Rf=〇.27(二氯曱烷-甲醇一濃氨200:20:1); Rt = 3·26 (梯度工）。 108 200815425 如下製備起始物質： a) M.-UR(或- S)_M二[心（3_ 曱氫基 苯并Π?41聘啡二6_基曱氣基1小r甲芏_4“其酸基）六 基甲基1-2-曱I丙基卜2-(四氫哌喃_4_某、Λ硫咚 依知貫施例88a之步驟，使0.393毫莫耳之（R(或§))_ l-[(2S，5R)-5-[4-(3 -曱氧基丙基）_3,4-二氫·2Η_ 苯并[1，4]聘 啡-6-基甲氧基]-1-(曱苯_4_石黃醯基）六氫^比咬_2_基甲基]-2_ 甲基丙胺反應。獲得標題化合物之黃色油。RJP = 〇 46 (二 氣曱烷-甲醇-濃氨200:20:1 ) ;Rt = 4.77(梯度I)。 b) K 或 _g—)—)-1-Κ28,5ΙΟ-5-μ-(3-甲氳基丙基 V3.4-二 tr ιΐϋιϋ并丨Ml聘啡·6_基曱氣某Η_(甲策-4-磺醯某）六氤咕 交-2-基曱基1-2-曱基丙脸 依照方法0,使0.393毫莫耳之6-[(3R，6S)-6_((R(或 S))-2-疊氮基-3-甲基丁基）-1_(甲苯磺醯基）六氫吼啶_3_ 基氧基曱基]-4-(3_曱氧基丙基）_3,4_二氫_2Η_苯并[L4]腭啡 反應以產生標題化合物的褐色油。Rf = 〇·6〇 ( Et〇Ac ) ; Rt =4·29 (梯度 I )。 〇^:..[.(3尺,68)-6-((11(或8))-2-疊氮基-3-甲基丁基）-1-(甲 签.-4-確S盘基）六氫吼啶-3-基氯篡甲基μ4_(3-曱氣基丙基）_ 3,4_二氫-2η-笨并η·4]喟叫： 於80。(：下攪拌0.412毫莫耳之甲烷磺酸（S(或r))_i_ [(28,511)-5-[4_(3-甲氧基丙基）_3,4_二氫-21^苯并[1，4]腭啡-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫η比啶基甲基]-2-甲基 丙酯和2.06毫莫耳之疊氮化鈉的溶液1 8小時。將反應混 109 200815425 合物冷卻至室溫，用水稀釋，用第三·丁基甲基醚萃取（3χ)。 用水’然後鹽水洗條合併之有機萃取物，經過硫酸納乾燥， 和濃縮。獲得粗產物的褐色油。Rf = 〇·47( EtOAc-庚烷2·1 ); Rt = 5·95 (梯度 I)。 d )王_烧磺酸（8(或幻）-1-『（28,51〇-5-『4-(3_甲氣基丙 D_r1,2 3·二氫-2H-苯并fl，2l膛咐_6_基甲氧基_1_(甲苯_4_磺醯 1 吡啶-2-基甲基1-2·甲篡而西旨 2 依照方法E，使0.412毫莫耳之（S(或R))-l-[(2S，5R)- 3 -[4-(3 -曱氧基丙基）-3,2-二氫々Η-苯并[I，2]聘畊-6-基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吼啶-2-基]-3 -甲基丁 _2_醇反應 以產生標題化合物的褐色油。；^=〇4〇(£1:0八(：_庚烧2·· 200815425 下加入3.12毫莫耳之氣化異丙鎂。在_15〇c和〇〇c之間攪 拌反應混合物3小時，然後於室溫下1小時。用飽和氯化 錢水溶液停止反應和用二氯曱烷（3χ )萃取。經過硫酸鈉 乾燥合併之有機萃取物，濃縮和藉由急驟層析法（si〇2 60F)純化以產生標題化合物的無色油。= 〇·24和〇·2〇 (Et〇Ac_庚烧 1:1) ;Rt = 5.34 和 5·20(梯度 I)。 類似於貫施例89和40，合成下列化合物： 100 S))-l-U2S，5R)-5-r4-(3 -曱氧基丙基 k 笨并「1.41嘴基曱氧基1六氫也 基甲基J，2-甲1丙基）_2_(四氤哪喃+基）乙醯胺 102 己烷羧酸（（R(或 sm-l-{(2S,5RV5-『4二 甲基-3,4_二 ft -2H-笨并 Π，41 臢哄-6二 基甲基}_2-甲基丙基）醯胺 實施例99 ΙΙ：〇_2_Μ215Ι〇·5-「4-η-曱氣基丙某）_2 2_二甲 甲氣某1六氤吡咜-2- 基_}二1-甲基乙基）_2·Γ四氫哌喃_4_篡、4醯胺 依照方法 Α，使 N-{(S(或 R))_2-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧 基丙基）_2,2-二甲基_3,4_二氫_2H_苯并[M]聘畊冬基曱氧 基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吼啶_2-基]_丨_甲基乙基}_2_(四 氫派喃-4-基）-乙醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質： a) 土』（S(或-R))-2-f(2S?5R)-5-U3-曱氯篡丙基）_2·2ι 士二氫 _2Η_ 苯并(甲苯七 111 200815425 磺-__基）六氫吡啶-·2_棊]—^甲基-乙基(四氣峨喃_4_篡 醯胺 依照實施例88a之步驟，使（S(或r))_2_[(2S，5R)_5_[4_ (3 -甲氧基丙基）-2,2-一甲基-3,4-二氫_2H-苯并[ι，4]曙啡_6_ 基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基）六氫吡啶_2_基]_丨_甲基乙胺反 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b ) (S(或尺）)二2-[(28,5以）-5-|~4-[^曱氣某而其）_2 2_二甲 基·3,4-二氫-2H-笔iJiy]聘畊甲茉_心碏醯 基）六鼠p比唆-2-基1-1-曱基-乙胺 依照方法〇 ’使6-[(3R，6S)-6-((s(或r)]_2_疊氮基丙 基）-1-(曱苯-4-磺醯基）六氫η比唆-3-基氧基曱基卜4-(3 -甲氧 基丙基）-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-苯并[丨，4]聘畊反應。根據
Rf值鑑定標題化合物。 c) 6-『（311,68)-令：(（8(或1〇)-2-1氮基丙某）-1-(甲茉-4-石黃酸基）六氫°比。定-3'基氧基曱基1-4-(3 -甲氧基丙基）-2,2-二 甲基-3,4-二氤-2H-笨并Π,41膛啪 依照實施例89c之步驟，使甲烧石黃酸（r(或s))-2_ [(2S，5R)-5-[4_(3-甲氧基丙基）-2,2-二甲基 _3,4_ 二氫-2H_ 苯 并[I，4]腭啡_6_基甲氧基]-1_(甲苯_4-磺醯基）六氫吼啶_2_ 基]-1 -甲基乙酯反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 d )曱烷磺酸（R(或S)V2-『（2S，5RV5-「4-(3_甲氣某而_ 基）-2,2-二曱基-3,4-二氫·2Η-苯并「1,41膘d#-6-基甲氣基1-1二 (曱笨-4-磺醯某）六氫吡啶-2-篡1-1-曱基乙酯 依照方法£，使（以（或8))-1-[(2 8,511)-5-[4-(3-甲氧基丙 112 200815425 基）-2,2-一甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]-1一 (曱笨-4-%醯基）六氫吡啶_2_基]丙_2_醇反應。根據Rf值鑑 定標題化合物。 e ) ( i ) (R(或 S)Vl-『（2S,5RV5-r4-n -甲 1基丙基>2,2-二甲基-3,4_二氫_2H-装并「1,41 甲氧基1-1-(曱茉-4-磺醯基）六氤吡嘧 -2-基 1 丙-2-g$ 和 (ϋ ) (S(或 R))-14(2S.5RV5-「4-n-甲氣 基丙基）-2·2-二曱基-3,4-二j· -2H·笨并『1，41贈 进-6-基甲氧某1-1-(甲苯_4_磺醯基）六氫吡啶-2-基1丙-2-醇 依照實施例89e之步驟，使[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基丙 基）-2,2-^—甲基- 3,4 -二氯- 2H -苯弁[1，4]聘啡-6-基甲氧基]_1_ (曱苯-4-石黃醯基）六氫吼啶-2-基]乙醛與溴化甲鎂反應。根 據Rf值鑑定標題化合物。 f)『（28,51〇-5-「443-甲氣基丙基）-2,2-二甲某-3.4-二翁 -2H-苯并「1,41嘴畊·6_某甲氣基卜1-(甲苯-4-碏醯基）六氤吡 °定-2-基"|-乙酸 標題化合物係類似於實施例If之合成製備，從6-氯 甲基_4-(3_甲氧基丙基）-2,2-二甲基_4仏苯并[I，4]聘畊-3-酮 [857281-71-1]開始 類似於實施例99之合成，製備下列化合物： 101 4_ 甲氧基環己烷難酸（（S(或 R))_2_K2S，5R)_5_r4- 113 200815425 基两基）-2,2-二曱某·3,4-二 i‘-2H-笨并[1-41鳴[畔 . 基基1六氫吡啶-2-基}-甲1乙基）醯胺 104 見氫-顿喃-4羧酸（（S(或 R)V2-{(2S.5RVL丨 UAi^J〇-2,2-二曱基-3·4-二氫-2H-笨并「1,41鳴叫:芊 UA1:六氫°比啶-2_基}-1-曱基乙某、醯胺 實施例103 iilj-曱氧基-丙基）-2,2-二曱某·6-「（3ΙΙ，68ν642-甲基 _2_ (' LLlliJ二°坐-4-基-丙基）-六氮吡啶-3-基氧基甲基1-3.4-二翁,-1H-苯并Π·41Π^呷 依照一般方法A，使4-(3 -甲氧基-丙基）-2,2-二甲基_6_ [(3R，6S)-6_(2-甲基-2-[1，2,4]三唑 _4-基_ 丙基）_ι·(甲苯 _4_ 磺 醯基>六氫吡啶_3_基氧基甲基]_3,4·二氫_2H_苯并[丨，4]腭畊 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質： )基-丙基）_2,2·二曱基-6-「ΠΐΙ,68ν6-ί2-Τ 〇 基一2 基-丙篡(甲苯-4-確醯篡ν六氡吡啶- 二氫 _2H-苯并 Η 41吗听 於室溫下用〇_7〇毫莫耳之氫化鈉（在油中之60%分 散液）處理〇·70毫莫耳之姐-[1，2,4]三唑在i毫升Ν，Ν二 甲基甲醯胺中的溶液且攪拌30分鐘。加Α 〇·14毫莫耳之 甲 Τ ’、西夂 2_[(2S，5R)-5-[4-(3 -甲氧基·丙基）-2,2-二甲基 _3,4_ 一虱-2H-苯并π，4]聘畊_6_基甲氧基卜卜（曱苯_4_磺醯基）_六
匕 口\ I 土卜i，1-二曱基-乙酯在1毫升N，N_二甲基甲酸胺 中勺容液且於40〇c下加溫反應混合物。24小時之後，將 114 200815425 ， 反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，和用乙酸乙酯萃取 • (3x)。用硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，和濃縮。藉由 急驟層析法（Si〇2 60F)純化殘餘物以產生標題化合物， 其係根據Rf值鑑定。 b)甲少完石黃毯甲氣基-丙某V2 9_一 一甲基^/-二氫^廷二苯丑^^^^^^哄^-某甲氣基“彳曱茉-心石备 蘼基）-六氫p比唆-2·基1_1·1二^曱某_ λ西§ 依照一般方法Ε，使^[(28,511)-544-(3-甲氧基-丙基）_ 2,2-二曱基_3,4·二氫JH-笨并u，4]腭啡-6_基曱氧基](甲 笨-4-磺醯基）-六氳吡啶-2-基]_2_甲基_丙_2_醇反應。根據Rf 值鑑定標題化合物。 急-2H-苯并『MJM·啡基卜甲苯_4_磺醯某V六急 二比17定-2 _基1 - 2 -曱基-丙-2 -醇_ 依照實施例15b之步驟，使甲氧基 I -丙基）_2,2_二甲基_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]腭啡冬基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶基]_丙_2-酮反應。根據 Rf值鑑定標題化合物。 d)卜 氧基-丙基 V2,2-}曱基-3,4- S氫_2Η·苯并L1」—41聘°^^^甲氧基-4_石黃醯基v六 皇°比g定-2-基1-丙-2-酮 依照實施例15c之步驟，使（8水）-卜[(23,5尺)-5-[4_(3-甲氧基丙基）·2,2·二甲基、3,4_二氫-2H-苯并Π，4]腭畊_6_基 甲氧基]-1_(甲苯-4-磺醯基）_六氫^比啶_2_基卜丙_2_醇（實施 115 200815425 例99e)反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 實施例105 (S(或 R))-2-甲氧基-3-{(2_S 丄5R)-5-f4_(3_ 甲氧基_丙篡 v 2,2-二甲基-3,4-二氫-211-笨并『1，41臢〇#-6-篡甲氣某1_六氦 吡啶-2-基}-N-(四氫喃-4_基曱基V丙醯胺 依照一般方法A，使（S(或R))-2-曱氧基-3-[(2S，5R)-5_ [4-(3 -甲乳基-丙基）-2,2-二甲基_3,4-二氯- 2H-笨并[1，4]聘啡 -6 -基甲乳基]-1-(曱苯-4-績S藍基）-六氮°比。定-2 -基]-N-(四氫_ 口欣喃_4_基甲基）-丙醯胺反應。根據Rf值鐘定標題化合物。 如下製備起始物質： a) (S(或 R)-2-甲氧基-3_「（2S，5RV5-『4-(3-甲氧其兩— 基）-2,2-二甲基-3,4-二氫- 2H_苯并「1,4~|贈哄-6-基甲氧基 (甲笨-4-石黃醯基）-六氫吼唆-2-某1-N-(四氫-π飛喃-4-基曱基、 丙醯胺 依照實施例17a之步驟，使（S(或R))-2-曱氧基-3-[(28,5尺)-5-[4-(3-甲氧基-丙基）-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-笨 并[I，4]聘啡基曱氧基]-1-(曱苯_4_石黃醯基）_六氫η比唆_2_ 基]-丙酸反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b) (S(或 R))-2二 U 基 u(2S，5R)-5 一甲氣基 基二甲基-3,4_ 士氫.·2Η-羞并Π，41聘哄-6-基甲氧基卜h (甲苯-4 -石黃酷基V六氫°比°定-2 -基ι_丙酸 依照實施例54b之步驟，使苯甲基-3-{(S(或 R))-2-甲氧基-3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基）-2,2-二甲基_ 3,4_二氫_2H-苯并[I，4]聘啡_6_基甲氧基]_ι_(甲苯-心石黃醯 116 200815425 基）-六氫吡啶-2-基]-丙醯基}_腭唑啶酮反應。根據值 鑑定標題化合物。 C) (11-4-苯甲基 (或 R))_2_ 曱氧基 £1-··(3-曱氧基-丙基曱基·3,4_二氫_2H_毛是^，纠臞 进:·6-基甲乳基1小（石黃醯基）_六氫吡唆丙醯 基卜購嗤咬-2 - g同
C； 依照實施例54c之步驟，使6_[(3R，6S)_6_[(S(或R))_3_ ((S)-4-苯甲基-2-侧氧基_聘唑啶基>2_曱氧基側氧基_ 丙基]-1-(甲苯-4-磺醯基）_六氫。比啶_3_基氧基甲基]_4_(3_甲 氧基-丙基）-2,2-二曱基4H_苯并[M]腭啡_3_酮反應。根據 Rf值鑑定標題化合物。 d) L[(3R，6S)-6-L^I或 R)V3-(m-4-苯甲其-9->f曰丄^_ 噔嗟啶：.3-基）-2-甲氧^：1：^氧基_丙基1_1_(甲芨_4_石甚醯基）_ 右氫—〇_比ϋ-基氧基甲^>4-(3·曱氧基-丙二甲其_ 4H-苯弁「1,41聘拼_3酉同’ 依照貫施例54d之步驟，使（s)_4_苯甲基_3」（s)_3_ [(2S，5R)-5-羥基-1-(甲笨_4_磺醯基）_六氫σ比啶_2_基]_2_曱氧 基-丙醯基唑啶-2-_和2,2,2•三氯_乙醯胺4_(3_甲氧基 -丙基）-2,2-二甲基冬側氧基_3,4_二氫一瓜苯并[U]聘啡冬 基甲酯反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 e) (S)_4_#—甲羥基(甲茉_4_ 磺醯基）-六氫吡啶-_2--唑啶-2-酮 依照實施例54e之步驟，使（s)_4_苯甲基_3_{(8)_2_曱 氧基-3-[(2S，5R)-5♦曱氧基_苯甲氧基）小（甲苯_4_磺醯 117 200815425 基）-六m2-基]-丙醯基}_聘唾。定_2_嗣反應。根據Rf值 鑑定標題化合物。 U-「(2S,5R)-5 氫吡啶-2-其 f)处土[甲基-3-{(处2：— 甲苯_4遗星[ 聘吐0定_ 2 - ϋ|_ ^於〇°C下將4A分子篩（5〇〇毫克）、N，N，N，，N、四甲 Γ c 基^1，8·—胺（2毫莫耳）和三甲基銼四敗硼酸發（U 毫莫耳）順續地加至〇·2毫莫耳之⑻_心苯甲基l((s)_2· 經基-3_[(2S，5R)-5-(4-甲氧基-笨甲氧基）小（甲苯j磺醯 基）/、氫比。疋基]-丙酿基卜聘唾。定_2_酮在1 〇毫升之無水 二氣曱烷中的溶液。於室溫下攪拌3小時之後，藉由加水 (20耄升）停止反應。分離該等相和用第三-丁基-甲基醚 (3x)萃取水相。用硫酸酮飽和水溶液（2χ)和鹽水洗滌 合併之有機溶液，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃綿。藉由急 驟層析法（Si〇2 60F)純化殘餘物以產生標題化合物，其 係根據Rf值鑑定。 g ) ί^>4-苯甲基-3-KSV2-羥某-3-IY2S-5RV5-(4-甲氯 基二^甲氧基）-1-(甲苯_4·磺醯基）-六氫吡啶-2-基1丙醯篡 匿喔啶-2-酮 於-78〇C下用〇·30毫莫耳之雙（三甲矽基）醯胺鈉處理 0.25毫莫耳之（S)-4-苯甲基-3-{3-[(2S，5R)-5-(4-甲氧基苯甲 氧基）-1-(甲苯續si基）六氫吼淀_2_基]丙醯基}聘唾咬_2一 _ (實施例54g )在15毫之四氫呋喃中的溶液。於_78〇c 下攪拌反應混合物30分鐘，然後於-40°C下15分鐘，在 118 200815425 再次被冷卻至-78°C之前。加入0.33毫莫耳之3-苯基_2-(苯 基磧酿基）1，2-氧氮丙 σ定（oxaziridine) [63160-1304]在 5 毫 升之四氫呋喃中的溶液，於-78°C下攪拌反應混合物2小 時，然後用100毫升之飽和化銨水溶液停止反應。在室溫 下時，用第三-丁基曱基醚（3χ)萃取。用鹽水、用硫酸鈉 洗滌併之有機萃取物及在減壓下濃縮。藉由急驟層析法 (Si02 60F)純化殘餘物以產生標題化合物，其係根據Rf 值鑑定。 h) 2,2L^氯-乙醯4-(3-曱氣基-丙基V2.2-二曱基-3-側 氧基-3,4-二氫-2H-笨并『1,41膛哄-6-基曱某酯 依照實施例54j，使6-羥曱基-4-(3-曱氧基-丙基）-2,2-二甲基-4H-苯并[I，4]腭畊I酮[85728ΐ·72_2]反應。根據Rf 值鑑定標題化合物。 類似於實施例1 05之合成，製備下列化合物： 106 (R(或 Sj)-2_ 甲氧某-3-K2S，5RV5-r4-(3-甲氫篡· 丙基）-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-茉#『1，41臞哄-6-基甲氧某ΙΑ 氫 p比咬 -2-基卜 N·(四 氫·# 喃 -4-基甲基 ）- 丙醯胺 實施例107 3-U2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基-丙基）-2,2-二甲基-3,4-二 j. _ 2H-笨并Π,41 Pi啡-6-基甲氣基-六氤吡啶-2-基1-2,2-二甲某_ 四氫-派喃-4_基乙基丨·丙醯胺 依照一般方法A，使3-[(2S，5R)-5-[4_(3-甲氧基-丙基）· 2,2-二甲基_3,4-二氫_2H_苯并[I，4]聘畊基甲氧基卜^(甲 苯-4-磺醯基）-六氫°比啶-2-基]-2,2-二甲基-N-[(S)-l-(四氫- 119 200815425 口欣喃基）_乙基l·丙醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 ’ 如下製備起始物質： a ) ( i ) 3-『（2S,5RV5-「4-(3-曱氧基丙 基）-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并 Π,41 Dio#-6-基甲氳某1-1-(曱笨-4-碏醯基V六氫吡啶-2-基1-2,2-二甲基->^[(8)-1-(四氫-派喃_4-基）-乙 基1 -丙st胺 (' 和 (ii) 3-「（2S,5R)_5-「4-(3-曱氧基-丙某 V 2,2-二甲某-3,4-二氫-2H-笨并Π,41臢啡-6-某 甲氧基1-1·(曱笨-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-某1-2,2 -一甲基四氮-派喃-4 -基）-乙基~]_ 丙蕴胺 依照實施例17a之步驟，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基 -丙基）-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H_苯并[1，4]腭畊-6-基甲氧 G 基]4-(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酸和 （四氫-顿喃-4_基）-乙胺[854697-78-2]反應。根據Rf值鑑 疋標題化合物。 b) 3-f(2S，5R)_5-「4-(3-曱氧基-丙某 V2-2-二甲某-3.4- 茉并『1，生1腭畊-6-基曱氧基1·1-(曱笨-4-磺醯某V六 复$啶-2-基卜2,2-二甲基-丙酸 依照實施例17b之步驟，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基 •丙基）-2,2-二甲基_3,4_二氳-2H-苯并[1，4]腭啡·6_基甲氧 基]-1-(曱苯-4 -石黃酿基）-六氫°比咬-2-基]-2,2-二甲基-丙酸曱 120 200815425 酯反應。將標題化合物單離為淡紫色樹脂。Rf = 〇 3 i (E t O A c ) ，Rt = 5 · 2 8 (梯度 i )。 c)丄--1!?8,5^~)-5-[4-(3-1氧基-丙基）-2.2-二甲基-3.4-二 氫·2Η_:毛差[1，41聘啩-6-基里甲笨-4_碏醯某 0比。定-2-基1_2,2_二甲基-丙酸曱酷 依照一般方法F，使3-[(2S，5R)_5-[4-(3-曱氧基_丙基）_ 2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氳-2H-苯并[L4]聘啡-6_基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基]_2,2-二甲基-丙酸甲 酯反應。將標題化合物單離為黃色油。Rf = 〇·53 ( Et〇Ac_ 庚烷 1:1) ; Rt = 5.79 (梯度 I)。 d )》i!(2S，5R)-5-『4-(3 -曱氣某·丙某八2,2_二甲基-3_伽 氧―基_3,4_二氫·2Η·苯并[I，4谓拼_6·某甲氧基[」_(甲笼_4_石甚 酉监基）-六氮°比ρ定-2 -基1 - 2，2 -二甲基-丙酸甲西肖 依照一般方法Η，使3-[(2S，5R)-5-羥基-Ν(甲苯-‘磺 &&基）-六氫°比唆-2-基]-2,2-二曱基-丙酸甲酿（實施例176) 和6-氣甲基- 4-(3 -甲氧基-丙基）-2,2-二甲基_4 Η-苯并[1,4]聘 畊-3-酮[85728 1-71-1]反應。將標題化合物單離為無色油。 Rf = 0.52 ( EtOAc-庚烧 3:1) ;Rt = 5.48(梯度 ι) 〇 實施例108 {(2S，5 R)-5-『4-(3 -甲氧基-丙基）-2,2-二甲基_3,4_二氫_ 2H -本弁f 1，41腾拼-6-基甲氣基-六氮°比1[1定-2-基卜2,2-二甲基_ N-((3R，4S)_3 -甲基·四氮-派喃-4-基甲基丙酿脸 依照一般方法A，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基）_ 2,2 - —甲基- 3,4 -二鼠-2H-苯弁[1，4]D^啡_6 -基甲氧基(曱 121 200815425 苯4石只基 > 六氫吡啶_2_基]二甲基 基_四氮-呢喃_4-基甲基）_丙醯胺反應。根據Rf值鑑定標題 化合物。 如下製備起始物質：
基甲氳某““甲芏一·旛醯甚v亡翁 ^L^jl^I::^^J_^N-((3R，4S)-3-甲基-四氫-#喃-4-某 甲基V丙驢脸 依照貫施例17a之步驟，使3-[(2S，5R)-5-[4-(3_甲氧基 -丙基:l·2,2-二甲基_3,4_二氫_2H•苯并[L4]腭畊_6_基甲氧 基]·1_(曱苯-4-磺醯基）_六氫吡啶_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（實 施例107b)和C-((3R，4S)-3_甲基·四氫』欣喃_4-基）_甲胺反 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b) 基-四氫_#喃-4-基）-甲胺 在氬氣下於0QC用12·4毫莫耳之氫化鋰鋁處理3.1毫 莫耳之（3S，4R)-3-甲基-四氫-呢喃_4_羧醯胺在2〇毫升之無 水四氫吱喃中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物16小時。 然後用2毫升之水，接著4毫升之3N NaOH停止反應。混 合物通過hyflow過濾。用水稀釋濾液，用第三-丁基-甲基 醚（3x )萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，用硫酸鈉 乾燥，和在減壓下濃縮。藉由急驟層析法（Si02 60F )純 化殘餘物以產生標題化合物，其係根據Rf值鑑定。 c ) (3S,4RV3 -甲某-四氫喃-4-羧醯胺 在氬氣下於室溫攪拌3.5毫莫耳之（3S，4R)-3-曱基-四 122 200815425 氫-呃喃-4-羧酸和3.5毫莫耳之N，N，-羰基二咪唑在l〇毫升 之無水乙酸乙酯中的溶液4小時。然後用10毫扑之氫氧 化銨停止反應和攪拌反應混合物另1 7小時。分離該等相。 用水（2x )洗條有機層，用硫酸鈉乾燥，和在減壓下澴縮。 根據Rf值鑑定標題化合物。 d) r3S.4R)-3 -曱基-四氫-P飛喃-4-敎醅 依照實施例54b之步驟，使（R)-4_苯曱基-3-((3S，4l^_3
i 甲基-四氫·锨喃-心羰基）-腭唑啶酮反應。根據Rf值麵定 標題化合物。 e) (〇 (R):—
四氫-顿喃_4_魏基）-聘唾p定-2-M 和 羰基臢唑喷 依照實施例S4g之步驟，使順式_3-甲基-四氫_呢喃4
羧酸和（R)-4-苯甲基-聘唑啶-2-酮反應。根據Rf值麵A 、J«L疋標 題化合物。 f)歷立 _p飛喃-4_d 然 、、 叹饰物分；谷在水和乙 酸乙酉旨之間。用乙酸“旨（3x)再萃取水相。用硫 燥合併之有機萃取物，和在減壓下濃縮。藉由急驟層乾 (Si〇2 60F)純化殘餘物以產生標題化合二^係^析法 於WC下授拌9.8毫莫耳之順式_3_甲基四氣聲南4 甲腈在50毫升之乙酸和10毫升之濃HC1中的溶液3小-後冷卻至室溫和在減壓下濃縮。將殘餘物分溶在水和， 乙酯之間。用乙酸乙酯Γ h、i贫私1 . 〇乙 123 200815425 值鑑定。 g) jj貝式_3-甲基-四翁_脈喃_4_曱睛 將21毫莫耳之氰化四丁銨加至ι〇·5毫莫耳之曱烷磺 酸3-甲基-四氫-呢喃-4·酯在7〇毫升之乙腈中的溶液。於 8〇°C下攪拌反應混合物5小時，然後冷卻至室溫，用4〇〇 笔升之水稀釋’和用乙酸乙酯（4χ )萃取。用硫酸鈉乾燥 合併之有機萃取物，和在減壓下濃縮。藉由急驟層析法（Si〇2 60F )純化殘餘物以產生標題化合物，其係根據值鑑定。 h ) U完石黃酸順式-3-曱基-四氫_□成喘-4-基酯 將10·5耄莫耳之（3R，4S)_3-曱基-四氫-顿喃-4-醇[3174-64-9]在80毫升之二氣甲烷中的溶液冷卻至〇〇c和用14.7 耄莫耳之三乙胺和11·3毫莫耳之甲磺醯氣處理。攪拌反應 混合物3小時，使溫度慢慢地加溫至室溫。加水，和用二 氣甲烧（3χ )萃取反應混合物。用硫酸鈉乾燥合併之有機 卒取物’和在減壓下濃縮。根據值鑑定粗標題化合物。 實施例109 3:{(2S,5RJ^-『4-(3-曱氧基-丙某 V2,2-二甲 1·3,4-二紅- 2Η-苯并[1，41躍啡-6-基曱氧基1-六氫吡咭_2_某丨_Ν_ ((3R，4R)-3 -甲氧基-四氫-派喃_4-基甲基）-2,2-二曱基-丙醯 1 依照方法A，使3-[(2S，5R)-5_[4-(3 -甲氧基-丙基）_2,2--一甲基-3,4 - 一氣- 2H -苯弁[I，4]聘明^6*·基曱氧基]_ι_(甲苯 石頁基）-六鼠。比咬-2 -基]-N-((3R，4R)-3 -甲氧基-四氫飛喃_ 4-基甲基）-2,2-二曱基-丙醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化 124 200815425 合物。 如下製備起始物質： a) -3-「（2H^l5_-「K3-甲氧基-丙基）-2,2-二甲 ^3,4_二 氫苯并「1，41曙啡-匕基甲氧基-1-(曱笨_4_磺醯基）_六氫 甲氧基四 1_派喃-4-基甲jV2,2_ 二曱基-丙醯胺 依照實施例17a之步驟，使3_[(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基 -丙基）-2,2-二甲基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]腭畊-6-基甲氧 基]-1-(甲苯-4-磺醯基）-六氫。比啶-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（實 施例107b)和C-((3R，4R)-3-甲氧基-四氳-呢喃-心基）_曱胺 反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b) K(3R，4R)-3 -甲氧基-四氫-派喃-4-基）甲月^ 依照貫施例之步驟l〇8b、108c、108d、108e和i〇8f。 標題化合物係從順式-3_曱氧基_四氫_派喃_4_甲腈獲得。根 據Rf值鐘定標題化合物。 c) 甲氧基-四氤-派喃甲睛 將8.2毫莫耳之順式_3_羥基-四氫-呢喃-4_甲猜 (Tetrahedron，1994，50 (4) ，1261)在 65 毫升之四氫 呋喃中的溶液冷卻至_78〇c和用9〇2毫莫耳之正丁基鋰（在 己烷中之0.6M)處理。於_78。(：下攪拌反應混合物45分 鐘，在加入丨6.4毫莫耳之三氟-曱烷磺酸甲醋之前。使2 應混合物加溫至dye且在此溫度下攪拌4小時，在用飽 和氯化銨水溶液停止反應之前。將混合物加溫至室溫，^ 第三-丁基-甲基醚（3χ)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機 125 200815425 卒取物’和在減壓下濃縮。藉由急驟層析法（si〇2 6〇f ) 純化殘餘物以產生標題化合物，其係根據值鑑定。 實施例110 1_-_{(28,5!1)-5_|~4-(3-甲氧基_丙基）-2,2-二甲基-3,4-二氫_ 1好二苯开Π，41_啩基甲氧基1-六氫咄啶_2_ι曱基ι_環丙烷 羧酸（四氫-派喃_4_篡甲基V醯脸 依照方法Α，使l-[(2S，5R)-5-[4-(3-曱氧基-丙基）-2,2-二甲基-3,心二氫_2Η·苯并Π,4]聘畊-6_基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基曱基]_環丙烷羧酸（四氫_呢喃_‘基 甲基）-醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質： a) ^1(28,5!1)-5-「4-(3-甲氣基_丙基夂2,2-二甲基-3,4-二 氫一-jH-苯并fl，41聘畊_6_某甲氧基-i_(曱笔二4_磺醯基六氫 H2-基甲基1-環丙烷羧酸（四氫_顿喃_4_基甲某醯胺 依照貫施例17a之步驟，使i_[(2S，5R)-5-[4-(3 -甲氧基 Q -丙基卜2,2_二曱基_3,4·二氫_2Η·苯并[I，4]聘明:冬基甲氧 基]-1_(曱苯-4-磺醯基）-六氫吡啶基甲基]_環丙烷羧酸反 應。根據Rf值鑑定標題化合物。 b ) 11[(28,511)-5-「4-(3_曱氧基-丙基、_92-二甲基_3,4-苯并[Ml聘啡一_6_基曱氧基-W1 苯_4_磺醯基八六 氫^比唆-2-基甲基1 -環丙烧轉酸 於〇°C下用13.05毫莫耳之三氟乙酸處理2·61毫莫耳 之 l-[(2S，5R)-5-[4-(3 -曱氧基 _ 丙基）_2,2_二曱基 _3,4_二氫一 2H-苯并[I，4]聘啡基曱氧基](甲苯_4_磺醯基）_六氫吼 126 200815425 咬-2-基曱基]-環丙烷羧酸第三-丁酯在20毫升之二氯曱烧 ’ 中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物5小時，接著用水稀 釋和用二氯甲烷（3χ )萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機萃 取物’且在減壓下濃縮。根據Rf值鑑定粗標題化合物。 c) idHg，5RV5-f4-(3-甲氧基·丙基 基 _3·4_ 二 膘〇#-6-基甲氧基Μ-(曱笨-4-殖^醯基）_六 基甲環丙烷羧酸第三-丁酯 〇 於_78°c下用5·5毫莫耳之二異丙胺鋰處理5.00毫莫 耳之環丙烷羧酸第三-丁酯[87661-20-9]在50毫升之四氫吱 喃中的溶液。在加入6·〇〇毫莫耳之6_[(3R，6S)_6_溴甲基_ 1 -（曱苯-4_磺醯基）_六氫吼啶-3-基氧基曱基]_4_(3_曱氧基_ 丙基）-2,2-二曱基_3,4_二氫·2Η_笨并畊在1〇毫升之 四氫吱喃中的溶液之前，於-78QC下攪拌反應混合物4小 日守。於-78 C下授拌反應1小時，接著使加溫至室溫經4 小時，和用飽和氣化銨水溶液停止反應。用第三_ 丁基_曱 Ο 基醚（3x)卒取混合物，用硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物， 和在減壓下濃縮。藉由急驟層析法（si〇2 6〇F )純化殘餘 物以產生標題化合物，其係根據Rf值鑑定。 d) W(3R，6^li·6-溴甲—基-W甲醯某V六氫吡啶- 基甲基曱氧基-丙基）-2,2-二t基-3,4-二氫-2H-JL并『1，41臞畊 依照實施例之步驟17d，用[4-(3-曱氧基-丙基）-2,2-二 甲基_3,4_二氫_2H-苯并[I，4]聘啡基]_甲醇（實施例4〇a) 開始。 127 200815425 實施例111 N-(4-甲氧基-璟己基甲基）-3-{(2S，5R)-5-「4-(3 -甲氣基-丙基）-2,2-二甲基_3,4-二氫-2H-笨并「l,41_D#-6-某甲氣基1-六氫°比淀-2 -基}_2,2-二甲基-丙酿胺 依照方法A，使Ν-(4-甲氧基-環己基甲基）-3-[(2S，5R)-5-[4-(3 -甲氧基-丙基）-2,2-二甲基》3,4-二氳-2 Η-苯并[1，4]聘 明^6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基]-2,2-二 甲基-丙醯胺反應。根據Rf值鏗定標題化合物。 如下製備起始物質： a) N-(4-甲氧基-環己基曱基）-3 4(2S,5RV544-(3-甲|[ 某-丙基）-2,2·二曱基-3,4-二氫-2H-苯并Γ1,41嘴拼-6·某甲_ 某卜1·(甲笨-4-磺醯基六氫吡啶-2-基卜2,2-二甲基-丙 依照實施例l7a之步驟，使3-[(2S，5R)_5-[4-(3-甲氧基 -丙基）-2,2-二甲基_3,4_二氫_2H-苯并[I，4]腭畊_6_基甲氧 基]-1-(曱本-4·石頁3监基）·六氣ntb唆-2-基]-2，2--一甲基-丙酸（實 施例107b)和C_(4-甲氧基-環己基）-甲胺反應。根據Rf值 鑑定標題化合物。 b) CJ4-曱氧基-環己基曱胺 依照實施例l〇8b和108c之步驟，標題化合物係從4_ 甲氧基-環己烷羧酸[73873_59_3]獲得。根據Rf值鏗定標題 化合物。 實施例112 zu 甲 篡-環己烷羧酸（（S(或 _篡-丙基）_2,2-二甲基-3,4-乒氫_211-茉并『1，41腾啉^^^ 128 200815425 -氧基.]六U啶-2-基甲基1-反赢^酿胺 依照方法A，使4_甲氧基_環己烧叛酸（（s(或⑼小 [(2S，5R)-5_[4_(3_ 甲氧基.丙基）_2,2_二甲基 _3,4_二（π 并[M]㈣·6_基甲氧基]小（甲苯+績醯基定_2_基 甲基]-丙基}-醯胺反應。根據Rf值鑑定標題化合物。 如下製備起始物質：
a) 基-環己烧幾 i〇)-i-f(2S处)_5_『4_门_ £_ΒΑι^>·2,2-二甲基-3·^ΞΑ·2Η-苯并『1,丑聘啉 _6_ 甚
依照實施例88a之步驟，使（s(或R))小[(2s，5r)_5_[4_ (3-甲氧基-丙基）_2,2_二曱基_3,4_二氫-2H_苯并[m]聘畊_6_ 基甲氧基]-W甲苯-4-績醯基）_六氫吼咬-2_基甲基]•丙胺和 反式-甲氧基環己烷-羧酸[73873_61_7]反應。根據Rf值鑑 疋標題化合物。 (J b) G(或 R))-l-『（2S，5R)-5-K3_ 甲氣某 篡、_2 苯并Π，4〗腭^基甲氳某U1_r甲菜_4_i 違^)-六氫吡啶-2-基曱基1-丙胺 依照方法0,使6-[(3R，6S)_6-((s(或R)]-2-疊氮基-丁 基]-1-(曱苯-4-石黃醯基）-六氫。比咬-3-基氧基甲基]_4_(3_甲氧 基-丙基）-2,2_二甲基-3,4_二氫-2H-苯并[L4]聘畊反應。根 據Rf值鑑定標題化合物。 e ) L[(3R，6S)-6-((S(或 氮基-丁篡 pi-(甲笨 二 监基六H‘p比咬-3-基氧基甲基1-4-(3 -曱氧基-丙基）-2.2- 129 200815425 r-甲基-3，4-二氫-2H-策并『1 ·4~]吗啡 依照實施例89c之步驟，使甲烷磺酸（R(或 [(2S，5R)-5-[4-(3-甲氧基.丙基）-2,2_ 二甲基 _3,4_ 二氯 _2H-苯 并[I，4]腭畊基曱氧基]-^(甲苯磺醯基）_六氫η比啶_2_基 甲基]-丙酯反應。根據Rf值鑑定標題化合物。
基>2,2-二甲基-L4-二^^苯并「1，41臢啉冬某甲 苯-4-磺醯基）-六氫吡啶_2_|曱基μ丙酯 依照方法 E ’ 使（R(或 S))_1_[(2S，5Rh5-[4_(3_甲氧基_ 丙基）-2,2-二甲基-3,4-二氫_2H-苯并[l，4]D|啡-6-基甲氧基]一 1-(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基]-丁-2-醇反應。根據Rf 值鑑定標題化合物。 e) ( i) (R(或 S)Vl-IY2S.5RV5-「4-n-甲举 基-丙基）-2,2-二曱基-3,4_二氫-2H-茉并 畊-6-基甲氡基1-1-(曱茉-4-磺醯基六氫吡啶_2_ 基1-丁-2-醇 和 (ii) (S(或 R))-l-r(2S,5RV5-「4-(3-甲氧篡 -丙基）-2,2-二甲基- 3,4 -二氫- 2H-笨 #『1,41 _ 明^ 6-基曱氧基1-W甲茉-4-碏醯基六氫咣嘧-2-某1-丁-2-醇 依照實施例89e之步驟，使[(2S，5R)-5_[4_(3-曱氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘畊冬基曱氧基卜1_(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-2-基]-乙醛（實施例If)和溴化乙鎂反 130 200815425 應。根據Rf值鑑定標題化合物。
131 200815425
132 200815425
106 107 108 133 200815425
【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 134

Claims (1)

  1. 200815425 十、申請專利範圍： 醫藥品之通式（I) •一種用於製備具有腎素_抑制性質的 之化合物， '
    R1 其中 〇 U R為c2-8-烯基' c2-8_快基、Ci8_燒基、烧羰基_ (N-CG·8-烷基）胺基_Ci_8_烷基、視需要沭單·或N，N-二8· 烷基化或-芳基化之胺基_Cl.8_烷基、視需4 〇_c’i 8_烷基： 竣基c〇-8烧基、C3_8_環烧基-Cw-烧基、視需要^單_或 Ν,Ν-—-C3_8_環烧基_cG.8-烧基化或視需要單-或Ν,Ν-二· 雜％基-CG_8-烷基化之胺曱醢基_Cg_8_烷基、CM —環烷基_c〇 8-烷羰基-(N-CG-8_烷基）胺基-Cl·8·烷基、芳羰基_(n_Cq_8_烷 基）胺基-Cw-烷基、視需要N·單-或N，N_:_Cif烷基化或_ 芳基化之胺磺醯基-cQ·8-烷基、Cl_8_烷基-磺醯基_Cq8_烷基 或雜環羰基烷基，其各為未經取代或經1_4個^ γ燒 氧基' 烷氧基-Cy烷氧基、C!·8-烷氧羰基_(N-Ci_8_烷 基）胺基、cv8_烷基、cv8-烷羰基、烷羰基_(N_Cw烷 基）胺基、Cw烷硫基（alkylsulphanyl)、Ci8-烷亞磺醯基、 Cl·8·垸石黃醯基、芳基- CG_8-烧氧基、芳基、芳胺基、芳基_〇。_ k續酿基、氰基、C3_8_環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基_ co·8»烷氧基、雜環基-Cw-烷胺基、雜環羰基、羥基、膦酿 135 200815425 基、視需要單-或N，N-二-Cw烷基化之胺基、視需要N_ ’ 單-或N，N-二烷基化之胺甲醯氧基、視需要N_單-或 N，N-二-C^燒基化之胺磺醯基、視需要N•單-、-二-或-三 -Cl-8-烷基化或雜環基-取代的脲基、視需要N-單_或N，N_ 二-Cl·8·烷基化、1單_或N，N-二-芳基化或1單_或队队二 _雜裱基_C()·8-烷基化之胺基-CG_8_烷羰基、側氧基或三氟曱 基取代； f、 Rl為芳基或雜環基，其各經1-4個醯基烷氧基_ Cm-烷氧基、醯基_Ci8_烷氧基_Ci8-烷基、（队醯基 烷氧基-C!·8-烷胺基、Ci ^烷醯基、Ci_8^氧基、c^_烷氧 基-Cw-烷醯基、Ci s_烷氧基_Ci·8—烷氧基、烷氧 1 - r烷氧基-Cy烷基、C18_烷氧基-Ci8·烷基、（N_C^_烷氧 基烷胺羰基烷氧基、（N_Ci·8·烷氧基）_C18_烷胺 碳基烷基、C^-烷氧基_Ci_r烷基胺曱醯基、〇1_8_烷 氧基<1·8_烧幾基、C!.8-烧氧基-CV8·烧獄胺基、8-烧氧 〇 基-Cl·8-烷基雜環基、C!·8-烷氧胺羰基-〇：18_烷氧基、Cl 烷氧胺羰基-Ci.8-烷基、q·8-烷氧羰基、Cl·8-烷氧羰基_Ci 8_ 垅氧基、C W烷氧羰基-Cl·8-烷基、C!·8-烷氧羰胺基8_ ^氧基、Cw烷氧羰胺基_Cl-8-烷基、Cm-烷基、（N-Ci 8_ 少元基）-Ci_8-烧氧基-Cw烧基胺甲醯基、（N-CK8_燒基）8_ 烷氧基-Cw烷羰胺基、（N-C^-烷基）-Cl·8-烷氧羰胺基、 (N-CK8-烷基）-Cu-烷羰胺基-C1-8-烷氧基、dci8-烷基）-烷羰胺基-Cw-烷基、（N-Cl·8-烷基）-ClT烷磺醯胺基_ Cif烷氧基、（N-Cw烷基）-CU8-烷磺醯胺基_ci8_烷基、Ci 8_ 136 200815425 烷基脒基、cv8-烷胺基烷氧基、二-C^-烷胺基-cv8-’ ^元氧基、Ci-8-烧胺基-Cu-烧基、二-Cn烧胺基-Cy烧基、 c^-烷胺羰基-c“8-烷氧基、二-CV8-烷胺基-羰基-CV8-烷氧 基、Ch·：):元基- Cu·烧氧基- Cu -烧基、Cle8 -烧胺基-罗炭 基-C〗·8·烷基、二-c18-烷胺羰基-Ci 8-烷基、Ci 8-烷胺羰基_ 胺基-CV8-烷氧基、CV8-烷胺羰胺基-CVr烷基、CV8-烷羰 胺基、CV8-烷羰胺基-cv8-烷氧基、cv8-烷羰胺基-Cy-烷 基、Cl·8—烧基·羰氧基-Cy烷氧基、cv8-烷羰氧基-cv8-烷 C ： 基、Cb8-烷磺醯基、Cw烷磺醯基-(^_8-烷氧基、CV8-烷磺 醯基-CVr烷基、c18_烷磺醯胺基-Ci_8-烷氧基、Ci8_烷磺 醯胺基-Cu-烷基、視需要N_單-或N，N_:_Ci8-烷基化之 月女基方基C〇-8_：t元乳基、方基_c〇_8烧基、視需要N_單-或 N，N-二-Cw烷基化之胺甲醯基_cG-8-烷氧基、視需要1單_ 或N，N-二-C〗·8·烷基化之胺甲醯基-C〇-8_烷基、羧基_Ci8_烷 氧基、魏基-Ci_8_烷氧基_Ci8_烷基、羧基_c^_烷基、氰基、 () 氮基-Cl·8-烧氧基、氰基-C1-8-烷基、c3_8-環烷基-C^-烷氧 基、-環烧基^ 8-烧基、〇3 8_環烧幾胺基_〇18_烧氧基、 C3·8-環烷基-羰胺基-Cu-烷基、〇，N-二甲基羥胺基-CV8•烷 基、鹵素、鹵素_(:丨_8-烷氧基、鹵素_cl-8-烷基、鹵素_芳基、 雜壞基-Cg·8-烷氧基、雜環基^㈡―烷基、雜環羰基、羥基_ cw烷氧基-Cw烷氧基、羥基-C18烷氧基_Ci_8-烷基、羥 土 Cl-8_烧基、Ο-曱基肟基（〇ximyl) -Ci_8_烧基、氧化物 或側氧基取代； 其中’备R1為雜環基和包含至少一個飽和碳原子時， 137 200815425 此雜環基基團於飽和碳原子可額外地經c2_8伸烷基鏈取 代，其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換； X 為-Aik-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 _Alk-S-、-Alk-NR1 2-、-NR2-Alk-、-C(0)_NR2-、-Alk-C(0)_ NR2-、-C(0)-NR2-Alk-、-Alk_C(0)-NR2-Alk-、·ΝΚΛ(：(0)_、 -Alk-NR2-C(0)_、-NR2-C(0)-Alk-、-Alk-NR2-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR2-、-0-Alk-NR2-C(0)_、-S(0)2-NR2-、-Alk-S(0)2_NR2·、-S(0)2-NR2-Alk-、-Alk-S(0)2-NR2-Alk·、-NR2-S(0)2-、-Alk-NR2-S(0)2-、-NR2-S(0)2-Alk-或-Alk_ NR2-S(0)2-Alk-，其中Aik為CV8-伸烷基，其可視需要經 鹵素取代；及其中 R2為氫、CV8-烷基、CV8·烧氧基-CV8-烷基、醯基或芳 基-C丨_ 8 -烧基； 或其醫藥上可使用的鹽、前驅藥或其中一或多個原子 已被其安定非放射活性同位素置換的化合物。 2. —種通式（I)之化合物
    138 1 2 或其鹽，特別是其醫藥上可使用的鹽，其中 R為稀基、C2_8-快基、C^8-烧基、C〇_8-烧幾基-(N-CQ_8-烷基）胺基-Cw烷基、視需要N-單-或Ν，Ν·二-(V8- 200815425 烧基化或-芳基化之胺基- Cm-烧基、視需要〇-Cn烧基化 " 之羧基-Cq·8·烧基、（ΙΙ3·8-環烧基-Cu·烧基、視需要N-單-或 N，N- — _C3_g-烧基-C〇_r烧基化或視需要單-或n，N -二_ 雜環基-C〇_8-：J：完基化之胺甲醢基-C0-8-烧基、c3-8-環烧基-C0-r烧羰基-(N-CG_8-烧基）胺基-C1-8-烷基、芳羰基-(n-C〇.8-烧 基）胺基-Cw烷基、視需要N-單-或N，N-二_(^_8-烷基化或-芳基化之胺磺醯基-C〇_8-烷基、C^-烷基-磺醯基_cG.8-烷基 或雜環幾基-cg·8-烧基，其各為未經取代或經1 _4個CV8-烧 氧基、c^-烷氧基_cv8-烷氧基、cv8-烷氧羰基_(义〇18_烷 基）基、c1-8-烷基、c1-8-烷羰基、cG_8-烷羰基_(N-C()8i 基）胺基、C"-烷硫基（alkylsulphanyl)、烷亞磺醯基、 <^_8-烷磺醯基、芳基_Cg_8_烷氧基、芳基、芳胺基、芳基_c〇8_ 烷磺醯基、氰基、C3·8-環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基_ C〇-8-烷氧基、雜環基_0()_8_烷胺基、雜環羰基、羥基、膦醯 基、視需要N·單-或N，N-二彳"_烷基化之胺基、視需要^ 〇 單-或N，N_:-Cw烷基化之胺甲醯氧基、視需要1單_或 N，N-二烷基化之胺磺醯基、視需要N_單·、-二-或二 烷基化或雜環基_取代的脲基、視需要n_單-或 二烷基化、小單_或N，N_:_芳基化或比單_或队义一 雜％基-CG·8-烷基化之胺基_c"•烷羰基、 基取代； 礼基或二鼠曱 R為芳基或雜環基，其各經丨_4個醯基_c _ C、t士备甘 丨·8規氣基- 烷乳基、醯基_c18•烷氧基_c18_烷基、（N_醯基X】 烷氧基-Cm-烷胺基、Ci 8_烷醯基、Cw烷氧 ^ ^1-8-燒氧 139 200815425
    基-Cw圪fc基、Cw烷氧基<18_烷氧基、ci8_烷氧基_Ci_ 8-烷氧基-CV8-烷基、Ci-8-烷氧基_Ci 8_烷基、（N_C^_烷氧 基hCy烷胺羰基-Ci_8_烷氧基、（N_Ci8_烷氧基）_c^_烷胺 叛基-Cw烷基、Cw烷氧基-Ci8_烷基_胺甲醯基、Cu-烷 虱基-Cw-烷羰基、Cl_8_烷氧基_Ci 8_烷羰胺基、烷氧 基-Cw-烷基雜環基、Ci8_烷氧胺羰基_Ci 8_烷氧基、C18_ 胺羰基-Cw-烷基、Cl_8_烷氧羰基、Ci 8_烷氧羰基_CM_ t乳基、Cl-8_烧氧幾基-燒基、Cwi氧幾胺基-Cw k虱基、Cy烷氧基-羰胺基_Ci 8_烷基、烷基、（N_C1_ r烷基）-CV8-烷氧基-Cl-8_烷基胺曱醯基、（N_Ci 8_烷基）_Ci 8_ 烷氧基-Cw-烷羰胺基、（N_Cl·8-烷基）_Ci 8_烷氧羰基-胺基、 dCw烷基）-Cw-烷羰胺基-Cu-烷氧基、（N_C18-烷基）_ 烷基-羰胺基-C^-烷基、（N-C18-烷基）_〇18_烷磺醯胺 基烷氧基、（n-(V8_烷基烷磺醯胺基_Ci 8_烷基、 Ck8-烧基肺基、CV8-烧胺基-C1-8-烧氧基、二_Cb8-烧胺基-CK8-烷氧基、Cy烷胺基-Cw-烷基、二-ci-8-烷胺基-CVr 燒基、CV8-烷胺羰基-CV8_烷氧基、二-Cm-烷胺羰基-cv8-燒氧基、cv8-烷胺羰基-cv8-烷氧基-Cw烷基、CY8-烷胺 幾基-CV8-烷基、二-CV8-烷胺羰基-c1-8-烷基、cv8-烷胺羰 胺基-cv8-烷氧基、CV8-烷胺羰胺基-Cu-烷基、CV8-烷羰 月女基、C1-8-烧幾基-胺基- Cbg-烧氧基、Cu»；!：完戴胺基-Chs-烷基、cN8-烷羰氧基-c^-烷氧基、 Ci-8-垸 罗炭氧基-C1-8 -烧 基、Ci_8 -烧石黃酿基、Cq烧石黃酿基- Cu -燒氧基、Cw院石黃 酉版基- C1-8 -烧基、Ch·烧石黃醯胺基- C1-8 -燒氧基、C1-8 -烧基- 140 200815425 磺醯胺基-ci-8-烷基、視需要N-單-j N-單·或N，N-二-Cw烷基化
    1-8-烧基、叛基_C1<>8-烧基、氰 基、氰基-Cn烧氧基、氰基_Ci8_烧基、烧基^_8_ 烷氧基、C3.8-環烷基-Ch-烷基、c38-環烷羰胺基_Ci8_烷 氧基、C：3·8»環烷羰胺基_ci8_烷基、〇，N_二甲基羥胺基 烷基、鹵素、鹵素-Cw烷氧基、鹵素-Ci 8_烷基、鹵素-芳 基、雜環基-CG_8-烷氧基、雜環基-Cg_8-烷基、雜環羰基、 罗k基-Cn；!:元氧基-C1-8 -烧氣基、經基_cl8 -院氧基-Cu-烧 基、.基-Cw烧基、0-曱基月亏基（〇Ximyl ) _C18·烧基、 氧化物或側氧基取代； 其中’ ‘日寸R為雜ί辰基且包含至少一個飽和碳原子時，此 雜環基基團於飽和碳原子可額外地經C2_8伸烷基鏈取代， 其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其中伸 烧基鍵之一個CH2基團可被氧置換； X 為-Aik-、-O-Alk-、-Alk-O·、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 -Alk-S-、-Alk_NR2-、-NR2-Alk-、-C(0)_NR2-、-Alk-C(0)-NR2-、-C(0)-NR2-Alk-、-Alk-C(0)-NR2-Alk-、-NR2-C(0)-、 -Alk-NR2-C(0)-、-NR2_C(0)-Alk-、-Alk_NR2-C(0)-Alk-、-0_Alk-C(0)_NR2_、-0_Alk-NR2-C(0)-、-S(0)2-NR2-、-Alk-S(0)2-NR2-、-S(0)2-NR2-Alk-、 Alk-S(0)2-NR2-Aik-、-NR2-S(0)2-、-Alk-NR2-S(0)2-、-NR2-S(0)2-Alk-或-Alk- 141 200815425 NR2-S(0)2-Alk-，其中Aik為CV8-伸烷基，其可視需要經 鹵素取代；其中 R2為氫、CV8烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、醯基或芳 基- C ! - 8 _烧基， 及其中， 當X為-C(0)-NR2-、-Alk-C(0)-NR2-、-C(0)-NR2讓Alk-、 -Alk-C(0)-NR2_Alk-、-NNR2-C(0)-、-Alk-NR2-C(0)-、-NR2-C(0)-Alk-、-Alk-NR2-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR2-、 -0-Alk-NR2-C(0)-時，R不為-CO-鍵結之取代基； 當 X 為-Alk-NR2-C(0)_、-N NR2-C(0)-和 R 為 O-Cw 烷基化之羧基-cQ_8-烷基、烷基、CQ_8-烷羰基-(n-cv8-烷基）胺基-Cy烷基、視需要N-單-或N，N-二-C^-烷基化 或-芳基化之胺基-Cu-烧基、或C3_8-環烧基-C〇_8-烧基化或 雜環基-c^8-烷基化之胺甲醯基-CQ_8-烷基，其各視需要經 取代時，-(3(0)-111不為源自羰基化劑之取代基； 當 X 為-Alk-NR2-、- NR2-Alk-或-NR2-CO-Alk-和 R1 為 視需要經取代芳基時，R不為二苯基曱基取代基或苯基（雜 芳基）曱基取代基，其各視需要經取代； 當X為-Alk-NR2-S(0)2-時，R不為視需要N-單-或N，N-二-烷基化或-芳基化之胺基-C^-烷基取代基； 當X為-NR2-C(0)-和R1為視需要經取代芳基時，R不 為C2_8-烯基取代基、Cps-烷基取代基、C2_8-炔基取代基或 C3_8-環烷基烷基取代基，其各視需要經取代； 當R為CV8-烷基-或芳羰基-(N-CV8-烷基）胺基-CV8-烷 142 200815425 基時’ X不為-Aik-; 當X為-Alk_C(0)-NR2-和R1為經0-2個曱氧基取代之苯基 時’ R不為cv8-烷基_或芳羰基_(N_C().8_烷基）胺基<18_烷 基取代基或視需要烷基化之羧基_C()_8_烷基取代基； 當X為- Aik-和R1為可視需要經取代的胺基-取代之單 環氮雜芳基時，R不為C18_烷基； 當 X 為-Aik-、-C(0)-NR2-或-NR2-C(0)-和 R1 為視需要 經取代的呢啶時，R不為Ci8_烷基取代基、視需要〇-Ci8_ 燒基化之羧基-CV8-烷基取代基或視需要N_單-或N，N•二_ Cy環烧基-CG_8-烷基化之胺甲醯基_Cg8_烷基取代基； 當R為視需要經取代的o-Cw烷基化之羧基-CQ.8-烷 基時，R】不為4-胺基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基取代基、4-胺 基°比啶并[3,4_d]嘧啶-6-基取代基、4-胺基啦啶并[4,3-d]嘧 啶-7-基取代基、4-胺基吼啶并[2,3-d]嘧啶-7-基取代基、4-月女基吻17定并[4,5-d]喊唆-7-基取代基、或4-胺基喷咬并[5,4_ d]嘧啶-6-基取代基，其各視需要經取代； 當X為-C(0)-NR2-和Ri為視需要經取代的2-苯并嘆 唾日^ ’ R不為C^-烧基取代基、Cy鹵烧基取代基或魏基_ ^0-8" 烷基取代基； 當X為-NR2-Alk-和R1為苯基時，r不為視需要經取 代的C0_8_燒基化之胺曱醯基-c0_8_烷基取代基或視需要N- 單-或N，N-二- C!·8·烧基化或-芳基化之胺基-烧基取代 基； 當X為-Alk-O-或-Alk-NR2-和R1為σ比σ坐基時，r不為 143 200815425 c! _ 8 -烧基； 當x為-NR2-Alk-和R1為視需要經取代的苯基時，R 不為羥基-或Cl_8_烷氧基_取代的Ci8_烷基取代基； 當 X 為-NR2-C(0)-或-NR2-C(0)-Alk4u R 為吲哚-3-基_ C!·8-烷基時，R1不為芳基取代基； 當X為-Aik-和R1為視需要經取代的苯基時，R不為 視需要經羥基-、氰基_、Ci_8_烷羰基_或芳基_取代的qγ 烯基、烷基、c^8_炔基、C38_環烷基烷基或視需 要〇-Cw烷基化之羧基-C〇8_烷基； 當 X 為-Alk-O-、-O-Alk-、Alk-S-、-S-Alk>、Alk-NR2-、 -NR2-Alk-、-CO-MR〗-或-NR2_c〇^ R 為 Cif 烧基時，Rl 不為9-員[4.3.0]-雙環； 當X為-CO-NR2-和R1為視需要經取代的芳基時，R不為 視需要經取代的CV8»烧基取代基、胺曱酸基取代基、雜芳 魏基取代基或視需要N-單·或ν，Ν·二•烷基化之胺磺醯 基取代基； 當X為-NR2-CO-和R為Cy烷基時，Rl不為視需要 經取代的1 -萘基； 當X為-S-Alk-或-O-Alk-和R1為視需要經取代芳基 時，R不為Cw烷基取代基、視需要1單_或N，N-:_Ci厂 烷基化之胺基-C^-烧基取代基或視需要化匕厂烷基化之 羧基-CG·8-烷基取代基，其各視需要經羥基、烷氧基或側氧 基取代； 當X為-nr2-(ch)2時，r不為烷基取代基、視需 144 200815425 要N早戈n，N-二-Cu-烧基化之胺基-Ch-烧基取代基或 - 視需要o-Cy烷基化之羧基-C()8_烷基取代基，其各視需 要經經基、烷氧基或側氧基取代； 當X為-Alk-NR2-CO-和R1為視需要經取代的3-喹啉-心醇基時’ R不為Ci 8_烷基； 當R為視需要O-Ci-8-烷基化之羧基-CG-8-烷基或視需 要N-單-或N，N_:-Ci8_烷基化、c38_環烷基烷基化 p 或雜環基-C〇·8-烷基化之胺甲醯基-C0-8-烷基時，X不為一 Alk-； 當 X 為-〇-Alk-C(0)-NR2-、_Alk-C(0)-NR2-、-C(O)-NR -、-Alk-S(0)2-NR2-或-S(0)2-NR2-時，R 不為 Cle8-烷基 取代基、視需要N-單-或n，N-二-C1-8-烷基化或-芳基化之 月女基_CV8-烧基取代基、或C38_環烷基_c^_烷基取代基， 其各視需要經取代；及 當X為_0-Alk-或-Alk-O-和Ri為視需要經取代苯基 〇 時，R不為羥基·取代的Cg-8-烷羰基-(N-CG_8-烷基）胺基-Cl- 8 -烧基取代基。 3.根據申請專利範圍第i項之通式（IA)之化合物， 或其醫藥上可使用的鹽，其中R、R>x各如根據申 請專利範圍第1或2項式⑴之化合物所定義。 145 200815425 4·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中 R為Cw烷基、cv8-烷羰基-(N-cv8_烷基）胺基-cv8-燒 基、Cw環烷基-C1-8-烷基、視需要N-單-或 N，N-二-C _ 3-8 環烷基-CG_8-烷基化或視需要N-單-或N，N-二-雜環基-C _ 0-8 烧基化之胺甲醯基-C0_8_烷基或Cs·8·環烷基-Co·8·烷羰基_ (N-CG_8_烷基）胺基-Cw-烷基或雜環羰基-CG_8-烷基，其各為 未經取代或經1-4個c^-烷氧基、C^-烷氧基-Cy烷氧 基、C丨·8-烷氧羰基-(N-Cw烷基）胺基、CV8-烷基、CK8-燒 羰基、cG_8-烷羰基-(n-cg_8-烷基）胺基、CV8-烷硫基、Cl _ 1-8 烷亞磺醯基、匕_8_烷磺醯基、芳基-CG·8-烷氧基、芳基、芳 胺基、芳基-C0-8-烷磺醯基、氰基、c3_8-環烷氧基、鹵素、 雜％基、雜環基-Co·8-烧氧基、雜環基-C〇-8-烧胺基、雜環 羰基、經基、膦醯基、視需要N-單-或N，N-二-C1-8-烧基化 之胺基、視需要N-單-或N，N-二-Cw烷基化之胺甲醯氧 基、視需要N-單或Ν，Ν·二-Ci·8*·烧基化之胺續醯基、視需 要N-單-、-二-或-三-Ci·8-烷基化或雜環基-取代的脲基、視 需要N_單-或n，N-二-Cu-烷基化、N-單-或N，N-二-芳基化 或N·單-或n，N-二-雜環基-Co·8-烧基化之胺基烷罗炭 基、側氧基或三氟甲基取代。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中ri為 笨并咪唑基、苯并[1，3]二聘唑基、苯并呋喃基、苯并聘唑 基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、啥 fe琳基、2H_ 口克口完稀基（chromenyl)、味ϋ坐基、二氫_2η·笨 并[M]腭畊基、二氫-；3H-苯并[I，4]聘畊基、二氫々Η—苯并 146 200815425 [1，4]噻啡基、2,3-二氫吲哚基、二氫-iH-吡啶并[2,3^]^ 4] 腭畊基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[丨，5·…吡啶基、吲 σ坐基、’ °木基、異本并吱喃基、異嗜琳基、[1，5 ]僚咬基 (naphthyridyl)、苯基、呔畊基、吡啶基、嘧啶基、1Η_ 吡咯并[2,3-b]吡啶基、lHa比咯并[2,3_c]吡啶基、ιη-吡咯 并[3，2-b]吡啶基、四氫喹啉基、四氫喹腭啉基、四氫喃唑 并[1，2 - a]吼σ定基、四氫-味唾并[1，5 _ a]吼σ定基、四氫異嗤琳 基、[1，2,3]三嗤并[1，5-a]吼σ定基或[1，2,4]三σ坐并[4,3-a]σ比口定 基，其各經1-4個Cm-烷醯基、-烷氧基、（^_8-烷氧基-CN8-烷醯基、Cl_8-烷氧基-(^·8-烷氧基、cv8-烷氧基-Cl8-烧氧基-Cw：):完基、CV8-烧氧基烧基、Ci-8-烧氧羰胺 基-Cw-烷氧基、Cu-烷氧羰胺基-Cw烷基、CV8-烷基、 烷羰胺基-Cw烷氧基、c㈡-烷羰胺基-Cw烷基、芳基-C0_ 8-烷氧基、芳基-CG_8-烷基、氰基、氰基-Ci-8-烷氧基、氰基 Ί_8-；Ι：完基、鹵素、鹵素-Cy烧氧基、鹵素-C1-8-烧基、鹵 素-芳基、雜環基-CG_8-烷氧基、雜環基-CG.8-烷基、氧化物 或側氧基取代， 其中，當R1為雜環基和包含至少一個飽和碳原子時’ 此雜環基基團可在飽和碳原子上額外地經C2-8伸烷基鏈取 代，其二端係固定在此飽和碳原子上且因此形成螺環，其 中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置換。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R為C2.8-稀基、C2.8-炔基、C1-8-烧基、C〇.8-烧幾基-(N-C0-8_院基）胺基-Cy烧基、視需要N_早-或N，N- 一 -C J _8- 147 200815425 烷基化或-芳基化之胺基-c1-8-烷基、視需要〇_Ci 8_烷基化 之魏基-CVr烷基、c3_8-環烷基-CV8-烷基、視需要N-單-或 N，N-二-Cw環烷基_cG_8-烷基化或視需要N_單-或N，N•二_ 雜環基-cVr烷基化之胺曱醯基_c〇 8_烷基、環烷基_c〇_ 8_烧魏基-(N-C^-烷基）胺基-Cw烷基、芳羰基_(N-CV8·烷 基）胺基-C!·8-烷基、視需要N_單-或N,N_:-Ci8_烷基化或_ 芳基化之胺磺醯基-C〇_8_烷基、c^-烷基-磺醯基-c0_8-烷基 或雜環魏基-CG_8-烷基，其各為未經取代或經1_4個（^^烷 氧基、c^-烷氧基-Cm-烷氧基、CV8-烷氧基-羰基-(N-CVf 烧基）胺基、〇ν8-烷基、CV8-烷羰基、Cg 8_烷羰基_(N_C(N8_ 烷基）胺基、Ci·8-烷硫基、Ci.8-烷亞磺醯基、C18-烷磺醯基、 芳基_C0-8-烷氧基、芳基、芳胺基、芳基烷磺醯基、 氰基、C3·8-環烷氧基、鹵素、雜環基、雜環基_c〇 8_烷氧基、 雜環基_CG_8-烷胺基、雜環基-羰基、羥基、膦醯基、視需 要N-單-或N，N-二-Cw烷基化之胺基、視需要N-單-或n，N-二-c〗.8·烷基化之胺甲醯氧基、視需要n—單或n,n_:_c“8_ 燒基化之胺磺醯基、視需要N-單-、_二_或-三烷基化 或雜環基-取代的脲基、視需要N-單-或Ν,Ν-二-Cy烷基 化、N-單·或N，N-二-芳基化或N-單-或n，N-二-雜環基-C0.8-燒基化之胺基-C0-8_烷羰基、侧氧基或三氟甲基取代； R1為2H-口克口完烯基、3,4_二氫-2H-苯并[I，4]腭畊基或 味唾基，其各經1-4個烷氧基、Ci-8_烷氧基_Cl 8_烷氧 基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cw烷基、烷氧基-C^-燒基、烷氧羰胺基-C1-8-烷氧基、（^.8-烷氧基-羰胺基- 148 200815425 1_8烧土 卜8少元基、C〇_8-烧罗炭胺基-Cu-说氧基、C0_8-^ 羰胺基-Cw-烷基、鹵素、鹵素_c^_烷氧基、鹵素-Ci 8_烷 基、i素-芳基或側氧基取代， 其中雜環基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子上額外 地經Cm伸烧基鏈取代，其二端係固定在此飽和碳原子上 且因此形成螺環’其中伸烷基鏈之一個CH2基團可被氧置 換和 X 為 _o-ch2-。 7.根據申請專利範圍第1或2項之化合物；其中 R為Cl·8 —烧基、C〇-8-烷羰胺基烷基、C3_8-環烷基 -c"-烷基、視需要比單彳3_8_環烷基_Cu_烷基化、視需要 N-單-雜環基-Cw-烷基化之胺甲醯基烷基、環烷 基-Cm-烷羰胺基-Cis_烷基或雜環羰基<^_烷基，其各為 未經取代或經1-2個雜環基或視需要…單-或N，N_二·Ci_c8_ 烷基化、N-單-或N，N-二-芳基化或n-單·或沭沭二_雜環基 -C〇_8_烷基化之胺甲醯基取代，其中雜環基特佳為較佳選自 包έ四氫呢喃基、嗎福林基、六氫吡α定基、四氫呋喃基、3 _ 乳雜-雙環[3.1.0]己烷基和卜氧雜_螺[2.5]辛烷基之基團的 飽和雜環基，該等雜環基取代基可進一步經取代； R1為2Η_ 口克口完稀基、3,4_二氫苯并[Μ]聘畊基或 咔唑基，其各經丨_4個Cis_烷氧基、烷氧基_Ci8_烷氧 基、Cu-烷氧基_Ci·8·烷氧基_Ci8_烷基、Ci8_烷氧基_Cy_ 心基、c1-8•烷氧羰胺基_Ci 8_烷氧基、Ci 8_烷氧基羰胺基_ Ci-r烷基、Cl-8_烷基、c〇-r烷羰胺基-Cw烷氧基、c〇r烷 149 200815425 燒氧基、鹵素-烷 罗炭胺基-c^8-烷基、鹵素、齒素_c 基、函素-芳基或側氧基取代， 其中雜環基基團之飽和碳原子可在飽和碳原子 地、〜申烧基鍵取代，其二端係固定在此飽和碳原子上 且因此形成螺環，其中伸烷其綠 基鏈之一個CH2基團可被氧置 換和 X 為-0-CH2- 〇 8. -種根據中請專利範圍第2項之通式⑴化合物或其 樂上可使用的鹽之用途，其係S於製備—種醫藥品。 9. -種根據申請專利範圍第i或3項之通式⑴或⑽
    之化口物或其醫藥上可使用的鹽之料，其係用於製備預 防、遲延發展或治療高Α壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗 塞、腎臟衰竭、再狹窄（restenGses)或中風的醫藥品。 ίο.一種醫藥製劑，其具有腎素_抑制性質，且包含一 種根據申清專利範圍第i或3項之通式⑴或（IA)化合物或 其酉藥上可使用的鹽，和習知賦形劑。 11 · 一種具有腎素_抑制性質之醫藥組合，呈製劑之形 式或由個別成分所組成之套組形式，其由a)根據申請專利 辜巳圍第1或3項之通式⑴或（IA)化合物或其醫藥上可使用 的鹽，和b)至少一種具有心血管作用之藥劑組成。 十一、圖式： (無） 150
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