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TW200815407A - Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors - Google Patents

Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors Download PDF

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Publication number
TW200815407A
TW200815407A TW096121311A TW96121311A TW200815407A TW 200815407 A TW200815407 A TW 200815407A TW 096121311 A TW096121311 A TW 096121311A TW 96121311 A TW96121311 A TW 96121311A TW 200815407 A TW200815407 A TW 200815407A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
amino
ylamino
phenyl
indol
Prior art date
Application number
TW096121311A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Cecil Cole
Diane Harris Boschelli
Yanong Daniel Wang
Magda Asselin
Diane Marie Joseph-Mccarthy
Amarnauth Shastrie Prashad
Allan Wissner
Russell DUSHIN
Biqi Wu
Lawrence Nathan Tumey
Chuan S Niu
Joan Chen
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

200815407 九、發明說明： C号务明所屬技冬好領支或]1 相關申請案的交互參照 本申請案聲稱擁有2006年6月13日提出之美國專利臨 日守申明案就60/813，060的專利申請優先權’將其揭示内容併 入於此以供完整參照。 發明領域 本發明係關於能夠抑制蛋白質激酶的經取代氰吡咬 (亦稱為菸酸腈）。本發明亦係關於製造該經取代氰吡啶的方 ° 去以及其使用方法。例如，本發明之化合物可用於治療自 體免疫性和炎症性疾病如氣喘和關節炎。 C 前才支射$ j 發明背景 蛋白質激酶為催化磷酸基從腺嘌呤核苷三磷酸(Ατρ) 15轉移至蛋白質上胺基酸殘基(例如，酪胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸或组胺酸）的酵素。調節這些蛋白質激酶基本上可控制各 種的細胞事件包括增生和遷移。許多疾病包括各種炎症性 和自體免疫性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮 癬、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎均與這 20 些激酶所介導的細胞異常有關。請看例如Salek-Ardakami，S. 等人(2004)，J. /mmw⑽/<9幻；，173(10) : 6440〜47 ; Marsland， Β·等人(2004)，/· Zxp· M^/·，200(2) : 181〜89 ; Tan，S·等人 (2006) 5 J. Immunology 5 176 · 2872-79 ； Salek-Ardakami, S. 專人（2005)，J· ，175(11) : 7635〜41 ; Anderson， 200815407 Κ·等人(2006)，，39(6) : 469〜78 ; Healy，Α·等 人（2006)，乂 /m臟⑽/c^y，177(3) : 1886〜93 ; Sun，Ζ·等人 (2000) ’ TVaiwre，404 : 402〜7 ;和Pfeifhofer，C·等人(2003)， /· MW·，197(11) : 1525〜35。 5 一類的絲胺酸/蘇胺酸激酶為該蛋白質激酶C(PKC)的 家族。此類激酶由具有序列和構造類似性的10種成員所構 成。該蛋白質激酶C(PKC)可分裂成三類包括傳統、新穎和 非典型的異構物。其0異構物(PKC0 )為新穎鈣依賴性PKC 的一類（Baier，G·等人（1993)，/·所〇/· CT^m.，268 : 10 4997〜5004)。PKC0係高度表現於T細胞(Mischak，H.等人 (1993)，1价·，326 : 51〜5)，另一些則表現於肥大細 胞(Liu，Y·等人(2001)，/· ，69 : 831〜40)、内皮 細胞（Mattila，P·等人（1994)，5W.，55 : 1253〜60)，以及 骨骼肌（Baier，G·等人（1994)，•乂 ，225 : 15 195〜203)。已顯示PKC0在T細胞受體(TCR)-介導信號上扮 演重要的角色（Tan，S.L·等人（2003)，所 乂，376 : 545〜52)。明確而言，在兩隻獨立PKc0基因剔除小鼠株中 已發現抑制PKC 6»信號的傳導將導致T細胞活化及白介素 -2(IL-2)形成的缺陷（sun, ζ·等人(2000)，Λ以如re，404 ·· 402〜 20 7 ; Pfeifhofer，C·等人(2003)，/·五吵 MW·，197 : 1525〜35)。 在Th2-依賴鼠類氣喘模式中亦已顯示Pkc0 -缺陷小白鼠出 現損傷性肺部炎症及氣管的過度反應(AHR)，病毒清除及 !111-依賴細胞毒性丁細胞功能則無缺失（301^-；61*〇\¥11，队]^· 等人(2004)，乂 办户· MM·，199 : 743〜52 ; Marsland，B.J·等 200815407 人(2004)，/·公Φ· ，200 · 181〜9)。Th2-細胞反應的損 傷導致降低白介素_4(IL_4)和免疫球蛋白E(IgE)的濃度而產 生AHR和炎症的病理生理反應。 證據亦顯示PKC 0亦與肥大細胞的IgE受體(FceRI)-介 5 導反應有關（Liu，Y·等人(2001) ’ 所 〇/·，69 : 831 〜 840)。在人類肥大細胞(HCMC)中，已顯示PKC的激酶活性 在FceRI交聯之後迅速地分佈（短於5分鐘）至細胞膜(Kimata， Μ·等人（1999)，Biochem· Biophys· Res· Commun·，257(3) ·· 895〜900)。最近衍自野生型和PKC (9 -缺陷小白鼠之骨髓肥 10 大細胞（BMMCs)的體外活性檢測試驗顯示來自pkc <9 -缺 陷小白鼠的BMMC在FceRI交聯時與來自野生型小白鼠的 BMMC比較會降低白介素-6(IL-6)、〇：-腫瘤壞死因子（TNF α)及白介素-13(IL-13)的濃度，而認為PKC0除了活化τ細 胞之外對肥大細胞的製造細胞活素具有重要角色(ciarletta, 15 Α·Β·等人(2005)，美國國際胸腔協會2005年研討會壁報展）。 其他的絲胺酸/蘇胺酸激酶包括絲裂原活化蛋白激酶 (ΜΑΡΚ)徑路其由ΜΡΑ激酶(ΜΑρκ)(例如，以幻和ΜΑρκ激 酶(ΜΑΡΚΚ)(例如，mek和其基質）所構成。其為讀上碟酸 化歹成基之raf豕無中的一員）。調節細胞分裂的絲胺酸/蘇胺 2〇酸激酶為週期素依賴性激酶(cdk)，包括咖2/週期素b、。船 週期素A、cdk2/週期素E和Cdk4/週期素D及其他。其他的絲 月女酉夂/蘇胺酸激酶包括蛋白激酶八和B。這些被稱為PM或環 狀ΑΜΡ遗賴性蛋白㉟酶和PKB(Akt)的激酶在信號傳遞徑 路上扮演重要角色。 200815407 酪胺酸激酶(TKs)可被分成兩類：非跨膜TKs和跨膜生 長因子受體TKs(RTKs)。例如表皮生長因子(EGF)之生長因 子結合至其細胞表面上活化RTK之夥伴RTK的細胞外功能 部位，而開始一序列控制各種細胞反應的信號傳導動作。 5 除了 EFG之外，有數種其他的RTKs包括FGFR(纖維母細胞 生長因子(FGF)受體）；flk-l(亦稱為KDR)和flt-Ι(血管内皮細 胞生長因子(VEGF)受體）；以及PDGFR(血小板衍化生長因 子(PDGF)受體）。其他RTKs包括tie-Ι和tie-2、聚落刺激因子 受體、神經生長因子受體，及胰島素樣生長因子受體。除 10 了 RTKs之外有另外一種TKs家族稱為細胞漿蛋白或非受體 TKs。細胞漿蛋白TKs具有存在於細胞質和核内並參與各種 信號徑路的原始激酶活性。有極多的非受體TKs包括Abl、 Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk，以及Src激酶家族（SFKs)包 括Src、Lck、Lyn及其他。 15 某些吡啶和嘧啶衍生物已被用作為激酶抑制劑。這些 化合物與本發明之化合物比較具有不同的性質及在不同位 置上的取代基置換。 C号务明内】 發明概要 20 本發明係關於式I的經取代3-氰吡啶： XR1
9 200815407 類、水合物和，其中〜和x 10 本發明亦係關於含有一或多種醫藥上有效量 合物（包括其醫藥上可接受鹽類、水合物和賴)及醫華上可 接受載劑或__„組祕。本發紐係關於 製備式1化合物《醫藥上可接受_、水合物和@旨類的方 =。在-些具體實_巾’本發明提供治療自體免疫性及 炎症性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮癣、關 節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎的方法，其包 括將/口療有效劑置之式I化合物（或其醫藥上可接受鹽類、水 合物或酯類)投與至哺乳動物如人類。 C實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明提供式I之化合物：
CN 15 及其醫藥上可接受鹽類、水合物和酯類，其中： X係選自（a) -NR3-Y-、（b) -0_γ·、（C) -S(0)m-Y-、⑷ _S⑼mNR3-Y…⑷ _NR3s(〇)nrY-、（f) -C(0)NR3_Y…（g) 20 -c⑻NR3-Y_、⑻ _NR3C(0)_Y-、（i) -Nr3c(s)，Y-、G) -C(〇)〇-Y-、（k) -〇c(〇)-Y_，及(1) 一共價鍵； Y當出現時係獨立選自（a)雙價Cbw烷基、（b)雙價 10 200815407 C2〜π)烯基、（c)雙價C2〜1G炔基、（d)雙價烷基，及⑷ 一共價鍵； R1係選自（a) Cwo烷基、（b) C3〜1()環烷基、（c) 3〜4員環 雜烷基、（d) C8〜14多環芳基，及⑷5〜14員雜芳基，這些基 5 選擇性地被1〜4個-Y- R4所取代； R2係C6~14芳基或5〜14員雜芳基，這些基選擇性地被1〜4 個獨立選自-Y-R4或-0-Y-R4基所取代； R3當出現時係獨立係選自⑻H、（b) Cwo烷基、（c) C2〜10 烯基、（d)C2〜10炔基，及⑷(^〜10鹵烷基； 10 R4當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -CN、（c) _N02、（d) oxo-、（e) -O-Y-R5、（f) -NR6-Y-R7、（g) -N(0)R6-Y-R7、（h) -S(0)m_Y，R5、（i) -S(0)m0_Y-R5、⑴-S(0)mNR6，Y-R7、（k) -C(0)-Y-R5、（1) -C(0)0-Y-R5、（m) -C(0)NR6-Y-R7、（n) -C(S) NR6-Y，R7、（o) Cwo烷基、（p) C2〜10烯基、（q) C2〜10炔基、（r) 15 Cwo鹵烷基、（s)C3〜14環烷基、（t)C6〜14芳基、（u)3〜14員雜 環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中（ο)至(v)分別選擇性地 被1〜4個-Y-R8基所取代； R5當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -C(0)R9、⑷ -C(0)0R9、（d) Cwo烷基、（e) C2〜1()烯基、（f) C2〜1()炔基、（g) 20 Cu鹵烷基、（h) C3〜14環烷基、（i) C6〜14芳基、（j) 3〜14員雜 環烷基以及(k) 5〜14員雜芳基，其中（d)至(k)分別選擇性地 被1〜4個-Y-R8基所取代； R6和R7當出現時係獨立選自⑻Η、（b) -O-Y-R9、（c) -S(0)m-Y_R9、（d) -S(0)m0-Y-R9、（e) -C(0)-Y-R9、（f) _C(0)0 11 200815407 -Y-R9 ^ (g) -C(O)NR10-Y-Rn > (h) -C(S)NR10-Y-Rn ^ (i) C^10 鹵烧基、(j) C2〜i〇稀基、(k) C2〜i〇快基、(1) Ci〜i〇鹵烧基、(m) C3〜η 環烷基、⑻C6〜14芳基、（〇) 3〜14員雜環烷基以及(p) 5〜14員 雜芳基，其中⑴至(P)分別選擇性地被1〜4個-Y-R8基所取代； 5 R8當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -CN、（c) -N02、（d) oxo-、（e) -O-Y-R9、（f) -NRiO-Y-R11、（g) _N(O)R10_Y-Ru、 (h) -S(0)m-Y-R9、（i) -S(0)m0-Y-R9、⑴SCOUNRW-Y-R11、 (k) -C(0)-Y-R9、（1) -C(0)0-Y-R9、（m) -C(O)NR10-Y-Ru、（n) -C^S^R'Y-R11、（o) Cu烷基、（p) C2〜1()烯基、（q) C2〜10炔 10 基、（r) Cu鹵烷基、⑻C3~14環烷基、⑴C6〜14芳基、⑻3〜14 員雜環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中（ο)至(v)分別選擇 性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R9當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -C^CO-Cwo烷基、⑷ -C(0)0H、（d) -CCCOO-Cwo烷基、（e) Cwo烷基、（f) C2〜10 15 烯基、（g)C2〜10炔基、〇1)(^〜10鹵烷基、⑴C3〜14環烷基、⑴ C6〜14芳基、（k) 3〜14員雜環烷基以及⑴5〜14員雜芳基，其 中該Cl〜10鹵烧基、C2-10浠基、C2〜10炔基、Cl〜10鹵烧基、C3〜14 環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分 別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； 20 R10和R11當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -OH、（c) _SH、 (d)_NH2、（e) -NH-Cu 烷基、（f) -Ν((^〜10 烷基）2、（g) -SODU-Cw。烷基、（h) -S(0)20H、（i) -SCCOmO-Cw。烷基、G) -C^CO-Cu烷基、（k) _C(0)0H、（1) -C^COO-Cu烷基、（m) C(0)NH2、（n) -CXCONH-Cwo烷基、（o) •CCCOIsKCuo 烷 12 200815407 基)2、(p) -C(S)NH2、(q) -CONH-Cw。烧基、(r) -C(S)N (Cu 烧基)2、（S) Ci〜ig烧基、⑴C2〜1G稀基、（U) C2〜1G快基、（V) Ci〜i〇 烧氧基、（W) Ci〜1()1¾烧基、（X) C3〜14環烧基、（y) C6〜14芳基、 (Z) 3〜14員雜環烷基以及(aa) 5〜14員雜芳基，其中該Cwo烷 5 基、C2〜10稀基、C2〜10快基、Cl〜10烧氧基、Cl〜10鹵炫基、C3〜14 環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分 別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R12當出現時係獨立選自⑷鹵素、（b) -CN、（c) -N〇2、 (d) oxo-、（e) -OH、（f) _NH2、（g) -NI^Cwo烷基）、（h) -NCCuo 10 烷基)2、（i) -SH、（j) -SCCOm-Cwo烷基、（k) -S(0)20H、（1) -SCOkO-Cu烷基、（m) -C^CO-Cu烷基、（n) _C(0)0H、（o) -CXCOO-Cu烷基、（p) -C(0)NH2、（q) -C(O) NH-Cu烷基、 (r) Τ(3)Ν((^〜1()烷基)2、⑻-C(S)NH2、（t) -CXSjNH-Cwo烷 基、⑻-C^^Ckh)烷基)2、（v) Chq烷基、（w) C2~1()烯基、 15 (x) C2〜i〇炔基、（y) Ci〜i〇烧氧基、（z) Ci〜i〇鹵烧基、（aa) C3〜η 環烷基、（ab) C6〜14芳基、（ac) 3〜14員雜環烷基以及(ad) 5〜14 員雜芳基；以及 m為0、1或2。 在一些具體實施例中，該吡啶環可在氮原子上被氧化 20 成具有式Γ的對應N-氧化物：
13 200815407 其中R1、R2和X為此處所定義。 在一些具體實施例中，X可被選自-NR3-Y-、-0·Υ-及一 共價鍵。例如，X可被選自-ΝΗ-、_N(CH3)_、-NH-CH2_、 -NH-CH2CH2_、-NH_CH2CH2CH2_、-0_及一共價鍵。在特定 5 的具體實施例中，X可為-NH-。 在某些具體實施例中，R1可為C8~14多環(例如雙環或三 環）芳基或5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個 -Y-R4基所取代，其中Y和R4為此處所定義。例如，R1可選 自苯并咪唑基、苯并二哼茂基、苯并戴奥辛基 10 (benzodioxinyl)、苯并4嗤基、苯并異4唾基、苯并嗟二嗤 基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并 [c]噻吩基、苯并三唑基、吲唑基、茚基(indenyl)、二氳茚 基(indanyl)、吲哚基、異苯并吱喃基、異吲哚基、異啥琳基、 萘基(naphthyl)、1^卜朵琳基、吼嗤基、定基、°比洛°比唆基 15 (pyrrolopyridinyl)、°比嘻基、啥琳基和四氫萘基，這些基分 別選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代，其中Y和R4為此處所定 義。在特定具體實施例中，R1為吲哚基或吼咯吼啶基，其 中Y和R4為此處所定義。例如，R1可為1//-吲哚-4_基、1从 吲哚-5-基、1/7-吲哚-6-基或1//-吲哚-7-基，這些基分別選擇 20 性地被獨立選自鹵素、（^〜4烷基和烷氧基的1〜4個基所 取代。 在其他具體實施例中，R1可為C3~14環烷基或3〜14員環 雜烷基，這些基選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代，其中Y和 R4為此處所定義。例如，R1可選自環丁基、環戊基、環己 14 200815407 基、環庚基、°比洛烧基、旅11 定基(piperidinyl)、旅讲基、嗎 啉基和硫嗎啉基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R4基所 取代，其中Y和R4為此處所定義。在一些具體實施例中，Y 當出現時為可為獨立的雙價(^~4烷基或共價鍵，及R4當出現 5 時可為獨立的-(CH2)n-NR6-Y-R7或Ci〜4烷基，其中η可為0、 1、2、3或4，以及Υ、R6和R7為此處所定義。 在一些具體實施例中，R2可選自苯基、C8~14芳基以及 5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個獨立選自-Y-R4和_〇_γ_ R4的基所取代，其中γ和R4為此處所定義。例如， 10 可選自苯基、σ比唆基、哺σ定基、°比讲基、吱喃基、嗟吩基、 噻唑基、哼唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯 并戴奥辛基、苯并二哼茂基、苯并二哼烷基、二苯并呋喃 基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、二氳茚基、茚基、異噻 嗤基、塔σ井基、17比σ坐基、四氫萘基、異4嗤基、啥琳基、 15 萘基、咪唑基及吡咯基，這些基分別選擇性地被1〜4個獨立 選自-Y-R4和-0-Y-R4所取代，其中Υ和R4為此處所定義。 在某些具體實施例中，R2可為：
其中D1、D2和D3為獨立的Η、-Y-R4或-0-Y-R4基，其中Υ和 20 R4為此處所定義。 例如，D1、D2和D3至少一為-Υ-R4或-0-Y-R4基，其中Υ 當出現時為獨立的雙價烷基或一共價鍵，以及R4當出現 15 200815407
時為獨立選自鹵素、_CN、· -S(0)2-Y-R5、-S(〇)2nr6-Y-R 、-N02、、nr6 γ r7、
及5〜14員雜芳基分別選擇性地被i〜4個_Y_R8所取代，其中 Y、R5、R6 ' R7和r8為此處所定義。 在某些具體貫施例中，至少一 D!、d2和d3為-〇_ (CH2)n-R4，其中n當出現時可獨立為0、1、2、3或4，以及 1〇 R4當出現時可獨立選自F、C1、Br、_n〇2、-〇_y_r5、 _nr6_y_r7、-s(〇)2-y_R5、_s(0)2nr6-y-r7、-c(o)nr6-y-r7、
Cl〜10燒基、C3〜M環烷基、C6〜M芳基、3〜14員雜環烷基以及 5〜14員雜芳基，其中Ci i〇烷基、C3〜m環烷基、G w芳基、 3〜14員雜環烧基以及5〜14員雜芳基分別選擇性地被1〜4個 15 ^8所取代，其中丫、尺5、尺6、；^7和&8為此處所定義。在 特定的具體實施例中，至少一 D1、D2和D3為_〇_ (CH2)nNR-Y-R7或-〇-(CH2)n-3〜14員雜環烧基，其中該3〜14 員雜環烷基可選擇性地被1〜4個-Y-R8所取代，其中γ、R6、 R7和R8為此處所定義，以及η當出現時可獨立為〇、1、2、3 20 或4 〇 在一些具體實施例中，至少一 D1、D2和D3為_(CH2)n NR -Y-R7或-(CH2)n_3〜14員雜環院基’其中該3〜14員雜環烧 基可選擇性地被1〜4個-Y-R8所取代，Y、R6、R7*R8為此處 所定義，以及η當出現時可獨立為0、1、2、3或4。 16 200815407 在具體實施例中當至少一D1、D2和D3為-0_(CH2)nN R6-Y-R7 或-(CH2)nNR6-Y-R7 基時，該 _0-(CH2)nNR6-Y-R7 和 -(CH2)nNR6-Y_R7 基可分別為-〇-(CH2)nNH-Y-R7 或 -0-(CH2)nN(CH3)-Y-R7 以 及 _(CH2)nNH-Y-R7 或 5 -(CH2)nN(CH3)-Y-R7，其中Y當出現時可為獨立的雙價(^〜4 烷基或一共價鍵，以及R7當出現時可獨立選自-0-Y-R9、 -C(0)-Y-R9、-C(0)0-Y-R9、-CXCONRlY-R11、Cwo烷基、 C3〜14¾烧基、Cb〜η方基、3〜14員雜私烧基以及5〜14員雜芳 基’其中(^〜10烧基、C3〜14環烧基、C6〜14芳基、3〜14員雜環 10 烧基以及5〜14貝雜方基可選擇性地被1〜4個-Y_Ri2所取代， 其中Y和R為此處所定義。例如’该C3〜14¾烧基、C6〜14芳 基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基可選自環戊基、環 己基、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啩基、哌啶基、氮雜 環庚烷基(azepanyl)、二氮雜環庚烷基、硫嗎啉基、呋喃基、 15咪唾基和11比唆基’這些基分別選擇性地被1〜4個-Υ-R12所取 代，其中Y和R12為此處所定義。 在具體實施例中當至少一 D1、D2和D3為-〇-(CH2)n· 3〜14貝雜％燒基或仰2)n-3〜14員雜環烧基時，該[Μ員雜 魏基可選自对絲、嗎琳基”底啡基κ基、氮雜 2〇 %庚烧基、—氮雜環庚烧基和硫嗎琳基，這些基分別選擇 性地被1〜4個灿8所取代，其中Y和以此處所定義。例 '木Y田出玉見日守可為獨立的雙價心〜4院基或一共價鍵，以及 R當出現時可為獨立的氧基m、_nr10_y_r11、 -S(〇)m-Y-R9、c(〇、〇 vr9 r … (〇)0-Y-R、烷基、C3〜i4環烷基、C6 i4 17 200815407 ^ 3〜14員雜環烧基以及5〜i4員雜芳基，其中 v τ 6〜14 、3〜14貝雜環烷基和5〜14員雜 方基为別選擇性地被卜4個_Y_Rl2所取代，苴中υ和 處所定義。例如，該^環院基又14芳基、3〜14員· 烷基和5〜14員雜芳基可選自環戊基、戸 ^ 辰 长己基、本基、σ比口各 烧基、嗎琳基、TJ底啡基、σ辰U定基、高 ★隹％庚烧基、二氮雜 環庚烧基、硫嗎琳基、吱喃基、咪唑发 " 之奂和吡啶基，這些美 分別選擇性地被1〜4個-Y_R12所取代，甘丄 ~ ^ 、声 其中γ和R12為此處所 定義。 10 或者或同時地，至少一D1、D2和jy -S(0)2-Y_R5、-S(0)2NR6-Y-R7、 -NO »6 被選自鹵素、-CN、 C(〇)〇-Y-R5、-C(〇) NR°-Y-R7、Cwo烷基以及Cu鹵烷基，甘+ ' s ^ 其中Y、R5、R6和 R7為此處所定義。 在一些具體實施例中，D1、^和“至少二為-〇_ 15 20 (CH2)n-R4，其中n當出現時可獨立為〇 。 1、2、3或4，以及 R4當出現時可獨立選自F、C1、加、ς -Ν〇2、_0_Y-R5、 -NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6卿 A、-C(〇)NR6-Y-R7、
C卜10烧基、C344環烧基、C6〜14芳基、3〜14吕M i4貝雜環烷基以及 5〜14員雜芳基，其中該Ci〜1〇烧基、C3〜l4j裹燒義、^ —某 3〜14員雜環縣和5〜14員雜芳基分別選擇性地被卜4個 -Y-R8所取代’其中Υ、R5、R6、R7和此處所定義。 在某些具體實施例中’ D1、Μ和以至少二為獨立的 -〇碼或-0-(CH2)n-0-Y-R5基，其中丫_為此處所定義， 以及η當出現時可獨立為0、卜2、3或4。在某些且體實施 18 200815407 例中，D、D和D其中：為七指3。在其他具體實施例中， D1、D2和D3其中二為^或者為_〇偶和 -0-(CH2)n-0-Y-R5基’其中y#〇r5為此處所定義，以及^當出 現時可獨立為0、1、2、3或4。 5 在某些具體實施例中，至少- 以及至少一 Dl、D2 和 D3 為-〇_(CH2)nNR6-Y-R7 或 _〇_ (CH2)n-3〜14員雜環烧基，其中該3〜14員雜環燒基可選擇性 地被1〜4個-Y-R8所取代，其中γ、r6、r8為此處所定義， 以及η當出現時可獨立為〇、丨、2、3或4。 0 在一些具體實施例中，D1、D2和D3其一為
其中R在出現時係獨立選自-O-Y-R9、-NR10-Y-RU、〇6~14芳 基、及5 14員雜方基，其中該^芳基和$〜μ員雜芳基可 選擇性地被1〜4個-Y_Ri2所取代，其中γ、R9、Rl0、Rll和r12 15 為此處所定義，以及η當出現時可獨立為0、1、2、3或4。 在某些具體實施例中，至少一D1、D2和D3為C6〜14芳基 或5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R8所取 代，其中Y和R8為此處所定義。例如，至少一Dl、D2和D3 為t自本并°塞吩基、苯并吱喃基、σ夫喃基、σ比唆基、嘴唆 基、"比略基和噻吩基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R8 所取代，其中γ和R8為此處所定義。在特定的具體實施例 中’ Υ當出現時可為獨立的Ci 4烷基或一共價鍵，以及R8可 19 20 200815407 獨立選自鹵素、-CN、-N〇2、 -C(0)-Y-R9 、 -C(O)NR10-Y-Rn 、 -S(〇)2.Yr9 -S(O)2NR10-Y-Ru以及選擇性地被Ch烷基所取代的3〜 i 4貝 雜環烷基，其中γ、R9、R10和R11為此處所定義。 、 5 在其他的具體實施例中，R2為Cs〜η雙環芳基或5 丄4員 雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個獨立選自 -O-Y-R4的基所取代，其中γ和R4為此處所定義。 在特定具體實施例中，R2係選自苯并噻吩基、笨#$ 喃基、σ夫喃基、吼唆基、鳴。定基、σ比讲基、嗟吩義、 土、口米嗅 10 基、異4唾基、嗔σ坐基、崎σ坐基、,α朵基、苯并二5茂義 本弁一 5烧基和二苯并咬喃基，這些基分別選擇性地被1 個獨立選自-(CH2)n-R4和-〇-(CH2)n-R4之基所取代，其中 出現日守可獨立為0、1、2、3或4’以及R4當出現時可為獨☆ 的-NR6-Y-R7或選擇性地被1〜4個· Y-R8所取代的3〜丨4員雜譬 15 烷基，其中Υ、R6、R7和R8為此處所定義。 % 例如，R4可為·CK(CH2)nNH-Y-R7、-0-(CH2)nN(CH3)-Y _R7、-(CH2)nKH-Y-R7或-(CH2)nN(CH3)_Y_R7，其中 γ當出現 時可為獨立的雙價C^4烷基或一共價鍵，以及R7當出現時可 獨立選自-O-Y-R9、-CCCO-Y-r9、-c(〇)〇-Y-r9、_c(0) 20 NR10_Y-Rn、Cwo烷基、C3 i4環烷基、C6〜i4芳基、3〜14員 雜環烷基以及5〜14員雜芳基，其中該。，烷基、q μ環烷 基、C6〜H芳基3〜14員雜環烧基和5〜14員雜芳基分別選擇 性地被1〜4個-Y-R12所取代，其中丫和…2為此處所定義。在 特定具體實施例中，W為選自環戊基、環己基、苯基“比 20 200815407 ⑽基 '嗎Μ基、㈣基、氮雜環庚烧基、二氮 雜環庚烧L«基、料基、料絲㈣基的^ 環烧基、C6~14芳基、3〜Μ員雜環烧基或5，員雜芳基，這 些基分別選擇性地被！〜修㈣所取代，其中^Ri2為此 處所定義。 或者，R4為-0-(CH2)n-3〜14員雜環燒基或仰m4 員雜環炫基’其中該3〜Μ員雜環烧基可選自鱗燒基、嗎 琳基Κ基Κ基、氮雜環庚絲、二氮 某 10 15 20 和硫嗎啉基，這些基分別選擇性地被所取代= 其中Y和R8為此處所定義。例如，γ當出現時可為獨立的雙 價CV4烧基或-共價鍵，以及R8當出現時可為獨立的氧基、 -O-Y-R9、-Nf-Y-R11、-S(0)m-Y_R9、_c(〇)〇y _r9、二 燒基、C3〜μ環烧基、C6〜14芳基、3〜14員雜環γ義以及$ μ 員雜芳基，其中該Cl〜1G烧基、C3〜14魏基、c⑼芳基、μ 貝雜環烧基和5〜14員雜芳基分別選擇性地被Κ4個_仰12所 =代，其中Υ和f為此處狀義。例如，R8可為選自環戊 基、％己基、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、 料雜戸也. 民井基、旅咬基、 乳雜％庚縣、二㈣環找基、硫嗎 唑其4 、呋喃基、咪 上基和吡啶基的C3,環烷基、C614芳基、 和5〜14SM-JL 、▲ 14貝雜環烷基 ’，基分前齡地被 代，其中γ和m處所定義。 Y'R所取 本發明之化合物包括列於表1内的化合物。 21 200815407 表1 化合物 名 稱 101 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 102 4-(2，1，3-苯弁。塞二嗤-4-基胺基)-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 103 5-(3,4-二甲氧苯基)斗(異喹啉-5-基胺基)菸酸腈 104 5-(3,4_二甲氧苯基)-4-(喧琳-5-基胺基)於酸猜 105 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-(5,6,7,8_四氮奈-1-基胺基)於酸猜 106 4-(2,3-二氮-1，4-苯弁戴奥辛-6-基胺基)-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 107 4_(2,3-二鼠-1H--5-基胺基)-5-(3,4·二甲氧苯基)於酸猜 108 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-σ引13朵-6-基胺基)於酸猜 109 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η·吲哚-4-基胺基)菸酸腈 110 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(2-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 111 4-(1，3-苯弁二σ号茂-5-基)-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 112 5-(3,4-二甲氧苯基)-4_(2_蔡基胺基)於酸猜 113 5-(3-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 114 5-(3-溴苯基)-4·(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 115 5-(2-溴苯基)·4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 116 5-(4-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 117 5-(3’-胺基聯苯-3-基)-4-(1Η-α5ΐϋ朵-5-基胺基)於酸猜 118 5-(4’-氰ι基聯苯-3-基彡冬丨^-^^朵^-基胺基彡於酸猜 119 5-(4’-胺基聯苯-3-基)-4-(1Η-叫丨ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 120 Ν-{3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吼啶-3-基]聯苯-4-基}乙醯胺 121 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-吼啶-4-基苯基)菸酸腈 122 3’-[5-氣基-4-(1 Η·σ弓卜朵-5-基胺基)σ比咬-3-基]-Ν，Ν·二甲聯苯基-4-甲 醯胺 22 200815407 化合物 名 稱 123 3’-[5-氣基-4-(111-115丨11朵-5-基胺基)111比咬-3-基]~^-壞戍基聯苯基-4-甲 醯胺 124 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(1Η-吡咯-3-基)苯基]菸酸腈 . 125 5-(2-溴苯基)-4-[(7-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 126 5-(2->臭苯基-4-基胺基)於酸猜 127 4-(1Η-ϋ引13朵-4-基胺基)-5_(3’-曱基聯苯-3-基)於酸猜 128 ‘(出-叫卜朵-^-基胺基彡^^-❻’-甲基聯苯^-基彡於酸猜 129 5-(2’-氯聯苯-3-基)-4-(1 H-叫丨ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 130 5-(3 鼠聯苯-3-基)-4-(1Η-叫丨ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 131 5-(4’-氣聯苯-3-基)-4-(1Η-σ5ΐσ朵-5-基胺基)於酸猜 132 5-(3’-氣基聯苯-3-基基胺基)於酸猜 133 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]聯苯-3-甲酸 134 3’-[5-鼠基-4_(1Η-ϋ引ϋ朵_5-基胺基)0比〇定-3-基]聯苯基-4-曱酸 135 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吡啶-3_基]聯苯基-4-曱酸 136 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]菸酸腈 137 4-(111-115|13朵-5-基胺基)-5-(3-1[1比11定-3-基苯基)於酸猜 138 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-吡啶-2-基苯基)菸酸腈 139 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]菸酸腈 140 5-[3-(乙酸基-2·σ塞吩基)苯基]-4-(1Η-σ引13朵-5-基胺基)於酸猜 141 4-(1Η-叫丨°朵-5-基胺基)-5-[3-(3-n塞吩基)苯基]於酸猜 142 5-[3-(3-咬喃基)苯基]-4-(1Η-σ?1ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 143 5-(2’-氣聯苯-2-基)-4-(111-叫丨°朵-5-基胺基)於酸猜 144 5-(3’氣聯苯-2-基)-4-(1 Η-叫丨ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 145 5-(4’-氯聯苯-2-基朵-5-基胺基)於酸猜 23 200815407 化合物 名 稱 146 4-(1Η-ϋ引ϋ朵-5-基胺基)-5-[2-(3-σ塞吩基)苯基]於酸猜 147 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]菸酸腈 148 3’-[5-鼠基-4-(111-11引°朵-4-基胺基)|1比〇^-3-基>]~^-壞戍聯苯基_4-甲酿胺 149 4-(1Η-叫丨°朵-4-基胺基)-5-[4’_(σ比洛烧-1-基魏基)聯苯-3-基]於酸猜 150 5-[3-(5-甲醯基-2-噻吩基)苯基]_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 151 4-(1Η-叫卜朵-5-基胺基)-5-(3-确苯基)於酸猜 152 Ν-{3-[5·氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吼啶-3-基]苯基}乙醯胺 153 4-(1Η-ρ引σ朵_4_基胺基)-5-[4-甲乳基-3-(2-甲乳乙氧基)苯基]於酸猜 154 4-(1Η-吲哚-5_基胺基)_5_[4_甲氧基_3-(2_曱氧乙氧基)苯基]菸酸腈 155 4-(111-0引11朵-6-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基]於酸猜 156 4-(1，3-苯弁1〇塞嗤-6-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基]於酸猜 157 5-[冬甲氧基各(2-曱氧乙氧基)苯基]斗[(2-曱基-1H』引哚-5-基)胺基] 菸酸腈 158 4-(1Η-1，2,3-苯并三唑-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基] 於酸腈 159 4-(1Η_吲哚冰基胺基)-5_[3-甲氧基冬(2_甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈 160 4-(1Η_吲哚_5_基胺基)_5_|>甲氧基斗(2_甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈 161 4-(m-吲鳴-6-基胺基)-5-[3-甲氧基-4-(2-曱氧乙氧基)苯基]於酸腈 162 4-(1，3-苯弁°塞°坐-6-基胺基)_5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基]於酸猜 163 5_[3_甲氧基斗(2-甲氧乙氧基)苯基]斗[(2-甲基-1H』引哚-5-基)胺基] 菸酸腈 164 4-[(2-曱基-1H_吲哚-4-基)-5_[3-(2-曱氧乙氧基)苯基]菸酸腈 165 5-[3-(2-氯乙氧基)苯基H-(1H-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 166 5-[3-(2•鼠乙氧基)苯基]-4-(1Η-σ弓卜朵-6-基胺基)於酸猜 167 5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(1Η_吲哚-5-基胺基)菸酸腈 24 200815407 化合物 名 稱 168 4-(1Η-ϋ弓卜朵-4-基胺基)-5-{3-[2-(4-甲基旅°井-1-基)乙氧基]苯基}於酸猜 169 4-(111-115卜朵-4-基胺基)-5-[3-(2-0比洛烧-1-基乙乳基)苯基]於酸猜 170 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]菸酸腈 171 4-(1Η-σ引13朵-4-基胺基)-5-[3-(2-旅唆-1-基乙乳基)苯基]於酸猜 172 4-(1Η-吲哚-6-基胺基)-5-[3-(2•吼咯烷-1-基乙氧基)苯基]菸酸腈 173 4-(1Η-σ?1σ朵-6-基胺基)-5-[3-(2-嗎琳-4-基乙氧基)苯基]於酸猜 174 ‘-(lH·11引11 朵-5-基胺基)-5-[3-(2-°比洛炫r 1-基乙氧基)苯基]於酸猜 175 4-(1Η-σ51σ朵-5-基胺基)-5-[3-(2-嗎琳-4-基乙乳基)苯基]於酸猜 176 5-(3-{2-[(2-經乙基)胺基]乙乳基}苯基)-4-(lH-^^-5-基胺基)私酸猜 177 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3_{2_[(2-吼咯烷-1-基乙基)胺基]乙氧基}苯 基)菸酸腈 178 5-[3-(2-氯乙乳基)-4-乙氧苯基]-4-(1Η-^σ朵-5-基胺基)於酸猜 179 5-{3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 180 5-{3-[2_(二異丙胺基)乙氧基Η-曱氧苯基}-4-(1沁吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 181 5-{3-[2_(节胺基)乙氧基]-4-曱乳苯 182 4-(1Η_吲哚_5_基胺基)-5_(4_甲氧基-3_{2-[(2-甲氧乙基)胺基]乙氧基} 苯基)菸酸腈 183 4-(1Η-吲哚-5_基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基） 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 184 4-(111-°引°朵-5-基胺基)-5-(3-{5-[(4-曱基°辰°井-1-基)甲基]-2-10塞吩基}苯 基)菸酸腈 185 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{3-[5-(嗎琳-4-基甲基)-2-噻吩基]苯基}菸酸腈 186 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{3-[5-(哌啶-4-基甲基)-2•噻吩基]苯基}菸酸腈 187 5-(3-{5-[(二甲胺基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-(1 吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 188 5-(3-溴‘甲氧苯基)-4-(m-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 189 4·(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3_(2-噻吩基)苯基]菸酸腈 25 200815407 化合物 名 稱 190 5_(4’_氯-6-甲氧基聯苯-3-基)-4-(111-115|11朵-5-基胺基)於酸猜 191 5-(3’-氯-6-甲氧基聯苯-3-基)-4-(1Η-ϋ引ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 192 5’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-Ν-環戊基-2’-甲氧基聯 苯基-4-甲醯胺 193 5-(2’-氣-6-甲氧基聯苯-3-基朵-5-基胺基)於酸猜 194 5-[3-( τ氧基)苯基]_4-(1Ρί-σ?|ϋ朵-5-基胺基)於酸猜 195 5-[4-(苄氧基)苯基]-4_(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 196 3’-[5_氰基·4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-Ν-曱基聯苯基-4-甲醯胺 197 Ν_ 丁基-3’-[5_氰基_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶_3_基]聯苯基-4_曱醯胺 198 3 ’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]-N-(l -乙基丙基)聯苯基 -4-甲醯胺 199 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吼啶-3-基]-N-(2-羥乙基)聯苯基-4- 甲醯胺 200 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-N-(2-曱氧乙基)聯苯基 -4-甲醯胺 201 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]-N-環丙聯苯基-4-曱醯胺 202 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-N-環己聯苯基-4-曱醯胺 203 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]-N-(2-吼咯烷-1-基乙基） 聯苯基-4-曱醯胺 204 N-苄基-3’-[5-氰基_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]聯苯基-4-甲醯胺 205 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4’-(吡咯烷-1-基羰基)聯苯-3-基]菸酸腈 206 基胺基)-5-[4’-(嗎琳-4-基援基)聯苯-3-基]於酸猜 207 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{4’-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]聯苯-3-基}菸 酸腈 208 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3·基]-N-環戊聯苯基-3-曱醯胺 209 3，-[5_氣基-4-(1Η·ϋ引ϋ朵-5-基胺基)σ比咬-3-基]-N-(4-經丁基)聯苯基-4_ 甲醯胺 210 3’-[5-氣基-4-(111-°弓丨0朵-5-基胺基)11比咬-3-基]-^'3~(3-經丙基)聯苯基-4- 甲醯胺 26 200815407 化合物 名 稱 211 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲胺基)乙基]聯 苯基-4-曱醯胺 212 3’-[5-鼠基-4-(111-〇弓卜朵-5-基胺基)0比1[7定-3-基]~^(〇比11$~2-基甲基)聯苯 基-4-甲醯胺 213 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)聯苯 基-4-甲醯胺 214 3’_[5-氮基-4-(111-11弓卜朵_5_基胺基)1[1比11定-3-基]~^-(11比咬-4-基曱基)聯苯 基-4-甲醯胺 215 N-丁基-3’-[5-氰基-4-(1Η』弓卜朵-4-基胺基)吡咬-3-基]聯苯基-4-曱醯胺 216 3’-[5-來基-4-(111-°引13朵-4-基胺基)13比唆-3-基]-^~(2-經乙基)聯苯基-4_ 甲醯胺 217 5-(3,4-二甲氧苯基)-4_[(7_曱基_1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 218 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 219 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[1Η-吲哚-5-基(甲基)胺基]菸酸腈 220 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η·吲哚-5-基氧基)菸酸腈 221 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基)菸酸腈 222 5-(1-苯弁咬喃-2-基)-4-[(4-甲基朵-5-基)胺基]於酸猜 223 5-(5-甲龜基-1-苯弁σ塞吩-2-基)-4-(111-11引1[3朵-4-基胺基)於酸猜 224 5-{5-[(二曱胺基)甲基]小苯并噻吩-2-基}-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 225 5-(4-羥苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 226 5-(4_{[(2S)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4_(1Η·吲哚-4-基胺基)菸酸腈 227 5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-1Η，哚-5-基)胺基]菸酸腈 228 4-[(4-甲基·1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]-5-[5-(派咬基甲基)-1-苯弁σ塞吩_2· 基]菸酸腈 229 5-[5-(羥甲基)小苯并噻吩-2-基]斗[(4-曱基-1Η_吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 230 4-(1Η-σ引0朵-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-嗎琳-4-基乙氧基)苯基]於酸猜 231 基胺基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基旅°井-1-基)乙乳基] 苯基}菸酸腈 27 200815407 化合物 名 稱 232 4-(1Η-吲哚·5_基胺基)·5_[4·甲氧基-3_(2』辰讲小基乙氧基)苯基]菸酸猜 233 4-(1Η-吲哚基胺基)-5_[4-甲氧硫嗎琳_4_基乙氧基)苯基]菸 234 5-{3-[2-(4-乙基哌啡-1·基)乙鲁基]_4_甲氧苯基卜4_(m吲哚-：5-基胺 基)菸酸腈 235 4-(1Η-ϋ引哚基胺基)-5_[4·甲氧基_3_(2«小基乙氧基)苯基]菸酸腈 236 5·{3·[2·(二甲胺基)乙氧基]_4·甲氧苯基}_4_(111』引哚_5-基胺基)菸酸猜 237 5_(3_{2_[雙(2_羥乙基)胺基]乙氧基}冰甲氧苯基)·4_(1Η-吲哚-5-基胺 基)菸酸腈 238 5-{3-[2·(4_羥基哌唆-1-基)乙氧基]·4_甲氧苯基}_4_(1Η_吲哚基胺 基)菸酸腈 239 4-(1Η-。引哚基胺基)-5_(4_曱多基_3-{2·[(π比唆各基甲基)胺基]乙氧 基}苯基)菸酸腈 240 4-(1Η-吲哚·5_基胺基)-5_(4_曱氧基_3·{2_[(π比啶冰基甲基)胺基]乙氧 基}本基)於酸猜 241 4-(1Η-吲哚·5_基胺基)_5_(4·曱氧基-3·{2_[(吼啶基甲基)胺基]乙氧 基}苯基)於酸腈 242 4-(1Η-吲哚_5_基胺基)_5_(4_甲氧基-Η2_[(2-苯基乙基)胺基]乙氧基} 苯基)於酸腈 243 5-{Η2-(環戊胺基)乙氧基]斗甲氧苯基H-(ih_吲哚：基胺基)菸酸腈 244 5-{3-[2_(環己胺基)乙氧基]斗甲氧苯基H-(1H-吲哚_5_基胺基)菸酸腈 245 5-(3-{2-[(2-吱喃甲基)胺基]乙氧基}冬甲氧苯基)-4_(1Η-吲哚_5-基胺 i)於酸腈 246 5-(2-溴-4,5-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 247 5-(2·溴-4,5-二曱氧苯基)斗[(4-甲基-1H-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈 248 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5_[4_甲氧基-H2-哌唆·1·基乙氧基)苯基]菸酸腈 249 5-(3-{2-[(2-羥乙基)胺基]乙氧苯基)_4_(1Η·吲哚*4-基胺 250 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4_曱氧基-Η2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯 基)菸酸腈 251 4_(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(冬曱氧基-H2-[(2-吼啶冬基乙基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈
28 200815407 化合物 名 稱 252 4-(lH-^°^-5-基胺基)-5-(4-曱乳基比唆-3-基乙基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈 253 4-(111-11引11朵-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2-[(2-1[1比咬-4-基乙基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈 254 5-[3-(二甲胺基)苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 255 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-[3-(曱磺醯基)苯基]菸酸腈 256 N-{3_[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吼啶-3-基]苯基}甲磺醯胺 257 4-(1Η-σ5丨ϋ朵-5-基胺基)-5-苯基於酸猜 258 4-(111-17引11朵-5-基胺基)-5-(3-°塞吩基)於酸猜 259 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-3,3’-雙吡啶-5-曱腈 260 5-(1，3-苯弁二崎茂-5-基)-4-(1Η-σ引11 朵-5-基胺基)於酸猜 261 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-3,4’-雙吡啶-5-甲腈 262 5-(3-呋喃基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 263 5-(1Η-吲哚-5-基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 264 5-(2,3-二鼠-1，4-苯弁戴奥辛-6-基)-4-(1Η-σ5Ισ朵-5-基胺基)於酸猜 265 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-嘧啶-5-基菸酸腈 266 4-(1Η-叫丨ϋ朵-5-基胺基)-5-(2-甲氧基嘴咬-5-基)於酸猜 267 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(2-噻吩基)菸酸腈 268 5-(苯弁咬喃-2-基)-4-(1基胺基)於酸猜 269 5-(3,5-二甲基異哼唑-4-基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 270 5-[3-(羥曱基)苯基]-4-(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 271 5_{3_[(二曱胺基)甲基]苯基}-4-(m_吲哚-4-基胺基)菸酸腈 272 4-(1Η-σ51σ朵-4-基胺基)-5-{5-[(丙-2·快-1-基胺基)甲基]-1-苯并σ塞吩-2· 基}菸酸腈 273 5-{5-[(丁胺基)甲基]-1-苯弁°塞吩-2-基}_4-(111-0弓卜朵-4-基胺基)於酸猜 29 200815407 化合物 名 稱 274 5-(5-{[(2-輕乙基)胺基]甲基} 1手并噻吩_2_基)冰即^引哚冬基胺 基)於酸腈 275 5·(5_{[(3_經丙基)胺基]甲基}-1-苯并嗟吩_2-基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺 基)菸酸腈 276 4-(1Η·π引哚_4_基胺基)-5_(5_{[(2i氧丙基)胺基]甲基}小苯并噻吩 -2-基)私酸腈 277 5_(5_{[(4-羥丁基)胺基]甲基}小苯并噻吩_2_基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺 基)菸酸腈 278 5_{5_[(環丙胺基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(111·吲哚-4-基胺基)菸酸腈 279 5-(5_{[(環丙甲基)胺基]甲基}-1_苯并噻吩_2-基)-4-(1Η_吲哚-4-基胺 基)菸酸腈 280 —---- 4_(1Η-吲哚斗基胺基)_5_[5_(吡咯啶+基曱基苯并噻吩各基】菸 酸腈 ' 281 — 朵斗基胺基)_5_[5_(嗎啉斗基甲基)小苯并噻吩-2-基]菸酸腈 282 ——~--- 4-(1Η-吲哚_4·基胺基)_5_(5_{[(2_嗎啉斗基乙基)胺基]曱基卜i•苯并 __ 噻吩-2-基)菸酸腈 4-(1Η，哚斗基胺基)_5_[5_(旅啶小基甲基)小苯并噻吩_2_基]菸酸腈 284 285 286 287 288 289 290 5-(5_{[4_(羥甲基)哌啶-1-基]甲基H-苯并噻吩-2-基)-4-(lil·吲哚-4- 基胺基)菸酸腈 5_[5-(羥曱基)小苯并噻吩-2-基H-(m_吲哚斗基胺基)菸酸腈 [(苄胺基)甲基]小苯并噻吩-2-基}_4-(111-吲哚_4_基胺基)菸酸腈 4-(1Η-吲哚斗基胺基)_5-(5-{[(2-苯乙基)胺基]甲基H-苯并噻吩-2- 基)菸酸腈 4_(1H』引哚斗基胺基)-5-(5-{[(吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}小苯并噻 吩_2_基)菸酸腈 4傳侧-基胺基 291
5-[4-(二甲胺基)苯基]-4十比唆-3-基胺基)菸酸腈 5_[4_(二甲胺基)苯基]-4-(1Η-吲哚_5_基胺基)菸酸腈 5-[4-(二甲胺基)苯基]-4-(lH-吲哚-6-基胺基)菸酸腈 30 200815407 化合物 名 稱 294 5-[4·(二甲胺基)苯基]-4_[(5-羥基-1H-吡唑-3-基)胺基]菸酸腈 295 4-(1Η-σ5丨ϋ朵-5-基胺基)-5-(3-甲氧苯基)於酸猜 296 4-(1Η-ϋ引13朵-6-基胺基)-5-(3 -甲乳苯基)於酸猜 297 4-[(5-經基-1Η·σΛσ^·3-基)胺基]-5-(3-曱氧苯基)於酸猜 298 5-(3-溴苯基)-4-[(4·甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 299 4-(1Η-σ弓卜朵-4-基胺基)-5-[4-甲乳基-3-(2-嗎琳-4-基乙氧基)苯基]於酸猜 300 4-(1Η-σ弓卜朵-4-基胺基)-5-{4-甲乳基-3-[2_(4-甲基旅讲-1-基)乙乳基] 苯基}菸酸腈 301 孓{3<2-(二曱胺基)乙氧基]-4_曱氧苯基吲哚-4·基胺基)菸酸腈 302 5- {3-[2-(4-經基旅°定-1-基)乙氧基]-4-甲氧苯ϋ朵-4-基胺 基)菸酸腈 303 5-[3-(2-氣乙氧基)-4-甲氧苯基]-4-(1Η-ϋ弓卜朵-4-基胺基)於酸猜 304 4_[(4_曱基-1Η-吲哚-5·基)胺基]-5-[3-(2-噻吩基)苯基]菸酸腈 305 4-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-乙基-1Η-ΰ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 306 5-[3-(5-甲醯基-2·噻吩基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5·基)胺基]菸酸腈 307 5-(3-{5-[(二甲胺基)甲基]-2-嘆吩基}苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 308 3’_[5_氰基-4_(1Η_吲哚-4-基胺基户比啶-3-基]-Ν-(4-羥丁基)聯苯基-4- 甲醯胺 309 3’-{5-氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}-义(4-羥丁基） 聯苯基-4-甲驢胺 310 4-(1Η-ϋ弓卜朵-4-基胺基)-5-[3-(二氟甲基)苯基]於酸猜 311 5_(3-氰苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 312 3-[5-鼠基-4-(111-11引ϋ朵-4-基胺基)σ比咬-3-基]-Ν，Ν-二曱苯甲酿胺 313 3-[5_氰基-4_(1Η·吲哚-4-基胺基)吼啶-3-基]-Ν，Ν-二甲苯磺醯胺 314 3_[5_氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吡啶-3-基]苯甲醯胺 315 5-(3-{5-[(二甲胺基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-(出-吲哚-4-基胺基)菸 酸腈 31 200815407 化合物 名 稱 316 2-[5·鼠基-4_(1Η-σ引ϋ朵-4-基胺基户比唆-3-基]-Ν,Ν-二甲苯續S盘胺 317 Ν-{4-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吼啶-3-基]苯基}曱磺醯胺 318 5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 319 5-二苯弁[b，d]咬喃-4-基-4-(111-叫丨11朵-4-基胺基)於酸猜 320 4-(1Η-吲哚_4_基胺基)·5-{1_[(4-甲苯基)磺醯基]-1H-吲哚-3-基}菸酸腈 322 5·(苯并噻吩-2-基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 323 基胺基)-5-(4-甲氧苯基)於酸猜 324 4-(1Η_吲哚_4_基胺基)-5-(2-甲氧苯基)菸酸腈 325 5-(1Η-σ5113朵-2-基)-4-(1Η-σ引°朵-4-基胺基)於酸猜 326 4-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吡啶-3-基]-Ν,Ν-二曱苯磺醯胺 327 3-[5_氰基-4·(1Η_吲哚-4-基胺基)吡啶-3-基]苯甲酸 328 5-[3-(胺基曱基)苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈 329 5_(3,4_二甲乳苯基)-4-[(2-乳-2,3_二氮-1Η_σ引σ朵-4-基)胺基]於酸猜 330 4-[5-亂基朵-4-基胺基基]-Ν_(2-甲氧乙基)苯曱驢胺 331 4-(1Η-σ弓卜朵-4-基胺基)-5-(4-甲乳基-3-{2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯 基)菸酸腈 332 5_[4-(2-氣乙氧基)苯基]-4-基胺基)於酸猜 333 5-[3-(5-甲醯基-2·噻吩基)苯基]-4-(1Η-1卜朵-4-基胺基)菸酸腈 334 朵-4-基胺基)-5-[4-(2-嗎淋-4-基乙氧基)苯基]於酸猜 335 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-{4-[2-(4-曱基哌畊小基)乙氧基]苯基}菸酸腈 336 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(5-甲基-1H-吲哚-4-基)胺基]菸酸腈 337 5-(2,4-二曱氧苯基)-4-(1Η-σ引ϋ朵-4-基胺基)於酸猜 338 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[4-曱氧基-3-(2-{[3-(2-氧吼咯烷-1-基)丙基] 胺基}乙氧基)苯基]菸酸腈 339 5-[3-(2-{[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]胺基}乙氧基)-4-甲氧苯基]-4-(1Η- 叫卜朵-4-基胺基)菸酸腈 32 200815407 化合物 名 稱 340 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5·(4-曱氧基-3-{2-[(3-吼咯烷-1-基丙基)胺基] 乙氧基}苯基)菸酸腈 341 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-{[2-(l-甲基吼咯烷-2-基)乙 基]胺基}乙氧基)苯基]菸酸腈 342 5-(4-甲氧基-3-{2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)-4-[(4·甲基-1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 343 5 - {4-曱乳基-3-[2-(4-曱基派ϋ丼-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-ϋ引 哚-5-基)胺基]菸酸腈 344 5-(3-曱氧基-4·{2_[(3_苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)_4-[(4-甲基-1Η-吲 蜂-5-基)胺基]於酸猜 345 5-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-甲氧苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 346 5-(3->臭苯基)-4-[(2-乳代_2,3_二鼠-1Η»ϋ弓卜朵-4-基)胺基]於酸猜 347 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(4-{2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 348 5-[4-(2-氣乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η~σ引σ朵-5-基)胺基]於酸猜 349 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(2-甲基-1Η-吲哚-4-基)胺基]菸酸腈 350 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[2-(4_甲基哌啡-1-基)乙氧基]苯 基}菸酸腈 351 4-[(4_甲基-1H』引哚-5-基)胺基]-5_[4-(2-嗎琳-4-基乙氧基)苯基]菸酸腈 352 5-(1_苯弁咬喃-3-基)-4-(111~11引11朵-4-基胺基)於酸猜 353 4-(1Η-吲哚-4_基胺基)·5-(4_甲氧基·3_{2-[(2-苯乙基)胺基]乙氧基}苯 基)菸酸腈 354 4-(1Η-υ引ϋ朵-4-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-ϋ比唆-3-基乙基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈 355 4-[(4_甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]-5-(4-{2_[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯 基)菸酸腈 356 6’-[3-(二甲胺基)丙氧基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-3,3 雙吡啶-5-甲腈 357 6’-[3-(二曱胺基)丙氧基]-4-[(4_曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-3,3 雙吡 咬-5-甲猜 358 5-(3 -經苯基)-4-( 1 H_ ^引°朵-4-基胺基)於酸猜 359 4-(1Η-σ弓卜朵-4-基胺基)-5_[5-(°辰讲-1-基甲基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]於酸猜 33 200815407 化合物 名 稱 360 N-({2-[5-氣基-4·(1Η-σ引ϋ朵-4-基胺基)σ比咬-3-基]-1·本弁σ塞吩-5-基]•甲 基丙胺醯胺 361 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-6’-[(2-嗎淋-4-基乙基)胺基]-3,3’-雙吡啶-5-甲腈 362 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-6’-[(2_嗎啉-4-基乙基)胺基]-3,3’-雙 σΛσ定-5-申猜 363 5- {2-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 364 4-(1Η-吲哚_4_基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈 365 5-[3-(2-{[3-(咪唑-1-基)丙基]胺基}乙氧基)-4曱氧苯基]-4-(1Η-吲哚 4-基胺基)菸酸腈 366 5-(3-{[(2S)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4-(1Η·吲哚_4·基胺基)菸酸腈 367 5-{5-[(节胺基)甲基]_1_苯并噻吩-2-基}-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺 基]於酸濟 368 5-{4·[2-(4-丁基哌啡-1-基)乙氧基]苯基}_4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 369 5-[5-(1，3-二卩今烧-2-基)-1-苯弁咬°南-2-基]-4-(111-11引1[3朵-4-基胺基)於酸猜 370 5-[5-(1，3-二噚烷-2-基)小苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 371 5-(2-氯-4-甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5·基)胺基]菸酸腈 372 5-[4-(2-氣乙氧基)-3-甲氧苯基]-4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 373 5-(1-本弁咬喃-2-基引嗤-5-基胺基)於酸猜 374 5-(4-經苯基)-4-[(4-甲基-1Η_ϋ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 375 5-(2-氣-6-甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η·σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 376 5-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 377 5-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌畊-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲 口朵-5-墓)胺基]於酸腾 378 5-[3-曱氧基-4-(2-嗎啉斗基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 379 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲唑-5-基胺基)菸酸腈 34 200815407 化合物 名 稱 380 5-(2,3-二氯苯基)_4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 381 5-(4->臭-2-氟苯基)-4-[(4-曱基基)胺基]於酸猜 382 5-{5-[(二甲胺基)甲基]小苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 383 5-(5_{[(2-羥乙基)胺基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-曱基-1H-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 384 5-(5-{[(3-羥丙基)胺基]曱基}小苯并呋喃-2-基)-4-[(4-曱基-1H-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 385 5_(5-{[(2,3-二羥丙基)胺基]甲基}小苯并呋喃-2-基)_4-[(4-甲基-1H- 丐h朵-5-基)胺基]菸酸腈 386 5-(5-{[(2,3-二羥丙基)(曱基)胺基]曱基}小苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基 -ΙΗ-^Ι11 朵-5-基)胺基]於酸猜 387 5-{5-[(環己胺基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 388 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(嗎啉_4_基甲基)小苯并呋喃-2- 基]菸酸腈 389 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(吡咯烷-1-基曱基)小苯并呋喃 -2-基]於酸猜 390 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[(吼咯烷-1-基乙基)胺基]甲 基}-1-苯弁咬°南-2_基)於酸猜 391 4_[(4·曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]_5-[5-({[(1_甲基哌啶-4-基)甲基]胺 基}甲基)小苯并呋喃-2-基]菸酸腈 392 5-(5-{[4-(羥曱基)哌啶-1-基]曱基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-1H- 吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 393 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-吼咯烷-1-基哌啶-1-基)甲 基]-1-苯弁咬喃-2-基}於酸命 394 5-[4-(1，4’-雙哌啶-Γ-基曱基)-1·苯并呋喃-2-基]-4-[(4-曱基4H-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 395 4-[(4-甲基-1H-吲哚_5_基)胺基]_5-{5·[(4-嗎啉-4-基哌啶小基)甲 墓]-1-苯弁咬喃-2-基}於酸猜 396 5-[5_({5-[2_(二曱胺基)乙基]哌畊-l-基}甲基)小苯并呋喃-2-基]_4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 397 4-[(4-甲基-ΙΗ-17弓卜朵-5·基)胺基]-5- {5-[(4-0比唆-2-基派111井-1 -基甲 基]-1-苯并呋喃-2-基}菸酸腈 398 4-[(4-甲基-1H-吲哚基)胺基]-5-(5-{[(吡啶-2-基曱基)胺基]甲 墓}-1-苯弁咬喃-2-基)於酸猜 35 200815407 化合物 名 稱 399 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5- {[(吡啶-3-基曱基)胺基]甲 墓}-1-苯弁咬喃-2-基)於酸猜 400 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[(吡啶-4-基曱基)胺基]甲 基}-1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈 401 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]_5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-呋喃基]菸酸腈 402 4_[(4-甲基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]-5-[5-(σ辰唆-1-基曱基)-2-咬喃基]於酸猜 403 5-[5-(1，4’-雙哌啶-Γ-基曱基)-2呋喃基]-4_[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 404 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-吼咯烷小基哌啶小基)甲 基]-2-咬喃基}於酸猜 405 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4·嗎啉-4-基哌啶-1-基)甲 基]-2-呋喃基}菸酸腈 406 5_{5_[(二乙胺基)甲基]冬呋喃基}冰[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 407 5-{5-[(二丁胺基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 408 5_{5_[(苄胺基)曱基]_2_呋喃基}-4_[(4_甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈 409 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[(3-苯丙基)胺基]甲基}-2-呋喃 基)菸酸腈 410 4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-[5七比咯烷-1-基甲基)-2-呋喃基]菸 酸腈 411 4-[(4_甲基-1H-吲哚_5_基)胺基]_5-[5_(硫嗎啉斗基甲基)_2·呋喃基]菸 酸腈 412 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(6-曱基胺基]菸酸腈 413 5-(1-苯弁咬喃-2·基)-4-[(6-甲基-1Η-ϋ引ϋ朵-5-基)胺基]於酸猜 414 5-(4-{2-[(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 415 5-(4-{2-[(3-羥丙基)胺基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺 墓]於酸腈 416 5-(4-{2-[(2·乙氧乙基)胺基]乙氧基}苯基)-4_[(4·曱基-ΙΗ』弓卜朵-5-基） 胺基]菸酸腈 417 5_[4-(2-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}乙氧基)苯基]-4-[(4·甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 418 4-[(4_甲基_1Η_吲哚-5-基)胺基]-5_[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]菸 酸腈 36 200815407 化合物 名 稱 419 5-{4-[2-(节胺基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 420 4-[(4-曱基-1Η-ϋ弓丨ϋ朵-5-基)胺基]-5·(4-{2-[(1-曱基旅唆-4-基)胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈 421 4·[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(2-{[(1-甲基哌啶斗基)曱基]胺 基}乙氧基)苯基]菸酸腈 422 5-(4-{2-[4-(經甲基)旅唆-1-基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲基-1Η_σ引ϋ朵-5_ 基)胺基]菸酸腈 423 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5_{4-[2_(4·吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙 氧基]苯基}菸酸腈 424 4-[(4-曱基-1Η_吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[2-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 425 5-{4-[2-(4-乙基旅讲-1-基)乙乳基]苯基}-4-[(4-曱基-111-°弓卜朵-5-基)胺 基]菸酸腈 426 5_ {4-[2_(4-甲基-I，4·二氮雜環庚烷小基)乙氧基]苯基}-4-[(4-曱基 -1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈 427 5-(4-{2-[4-(2-羥乙基)哌啡-1 -基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 428 5-[4-(2-H-[2-(二甲胺基)乙基]哌啡小基}乙氧基)苯基]-4_[(4_曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 429 5-[4-(2-{[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]胺基}乙氧基)苯基]-4_[(4-甲基_1H- 吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 430 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5·基)胺基]-5-{4-[2-(4-吼啶-2-基哌畊-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 431 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[2-(4-吼啶-4-基哌畊-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 432 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(4- {2-[(吡啶-2-基曱基)胺基]乙氧 基}苯基)菸酸腈 433 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(4- {2-[(吡啶-3-基曱基)胺基]乙氧 基}苯基)菸酸腈 434 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]乙氧 基}苯基)菸酸腈 435 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4·[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]苯 基}菸酸腈 436 5-(5-{[4-(二甲胺基)哌啶小基]曱基}-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]於酸猜 437 5-{5-[(4-異丙基哌畊-1-基)甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5- 基)胺基]菸酸腈 37 2〇〇8l54〇7
446 名 稱 4·[(‘甲基-1H-吲哚_5·基)胺基]-5-{5-[3-(4-甲基哌讲-1-基)乙氧基]小 苯并呋喃_2-基}菸酸腈 5-(3，心二曱氧苯基)-4-{[2-(4-曱基哌畊小基)乙基]胺基}菸酸腈 5_(3斗二甲氧苯基)-4-{[3-(4_甲基哌讲小基)丙基]胺基}菸酸腈 4<{[反-4-(胺曱基)環己基]甲基}胺基)-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 Μ[(反-4-胺基環己基)甲基]胺基}-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 4<{[順-3-(胺甲基)環己基]甲基}胺基)-5-(3，4_二甲氧苯基)菸酸腈 5-(3,4·二甲氧苯基)-4_[(2·旅啶-4-基乙基)胺基]菸酸腈 5-(3,4-二曱氧苯基)冰[(哌啶-4-基甲基)胺基]菸酸腈 4-[(順-4-胺環己基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 447 448 449 450 451 452 453 454 5-(3,4-二甲氧苯基)斗{[2_(1_甲基哌啶_4_基)乙基]胺基}菸酸腈 5-(3,4-二曱氧苯基)斗{[(1-曱基哌啶_4_基)甲基]胺基}菸酸腈 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[(4-甲基哌畊-1-基)甲基]苯基} ___ 菸酸腈_ 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]菸酸腈 4_[(4_甲基-1H-口引哚_5_基)胺基]-5-[4_(嗎啉-4-基甲基)苯基]菸酸腈 H4·[(二曱胺基)曱基]苯基}·4·[(4_曱基-1H·。引哚_5·基)胺基]菸酸腈 4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-2，-(嗎啉-4-基甲基)_3,4，·雙吡啶-5-甲腈 4_[(4_甲基-1Η_ 口引哚基)胺基]j 甲基哌讲小基)甲基]苯基} 於酸腈 455
459 4_[(4·甲基-1Η』弓丨哚_5_基)胺基]_5_[3中比咯烧小基甲基)苯基]菸酸腈 4_[(4_甲基_1Η^引哚基)胺基]_5_[3_(嗎啉_4_基曱基)苯基]菸酸腈 5_{3_[(二曱胺基)甲基]苯基}-4_[(4_甲基-1Η，哚-5-基)胺基]菸酸腈 5-(4-{[(2R>2_胺基苯丙基]氧基}苯基)_4_(1Η_吲哚-4_基胺基)菸酸腈 5]2_氟_4-[(4-曱基哌畊-1-基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-喻朵-5-基) 胺基]菸酸腈
38 200815407 化合物 名 稱 460 5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 461 4-[(4-甲基-1H-11弓丨ϋ朵_5·基)胺基]·5-[5-(旅咬-1·基甲基)_1·苯并咬喃-2_ 基]菸酸腈 462 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-甲基哌畊-1-基)曱基]小苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 463 5-(5-曱醯基-2-噻吩基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 464 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-甲基哌口丼-1·基)甲基]-2-噻 吩基}菸酸腈 465 5-(5-曱驢基-1-苯弁咬喃-2-基)-4-[(4-曱基-1Η-0弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 466 5-(3-曱基-1-苯弁咬喃-2-基)-4-[(4-甲基-1Η_ϋ引ϋ朵-5-基)胺基]於酸猜 467 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-3,4’-雙吡啶-5-曱腈 468 4-[(4-曱基-1Η-σ引σ朵-5-基)胺基]-5_{5-[(4-曱基旅11井-1-基)曱基]-2-咬 喃基}菸酸腈 469 2’-氯-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-3,4’-雙吼啶-5-甲腈 470 5- {2-氣-4-[2-(4-甲基旅17井-1·基)乙氧基]苯基}-4-[(4-曱基-1Η-17引σ朵-5_ 基)胺基]菸酸腈 471 2’-氯-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]_3,3’_雙吼啶-5-甲腈 472 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[3-(4-曱基哌畊-1-基)丙氧基]苯 1}於酸腈 473 4-[(4·甲基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]-5-[4-(3-嗎琳-4-基丙乳基)苯基]於酸猜 474 4-[(4-甲基-1Η-巧卜朵-5-基)胺基]-5-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]菸酸腈 475 5-{4-[3-(二甲胺基)丙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 477 5_[3,4_雙(2-甲氧乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η』引哚_5_基)胺基]菸酸腈 478 5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基]-4-[(4·甲基-1Η-吲哚·5_基)胺基] 菸酸腈 481 5_[5-(經甲基)-1-苯弁咬喃-2-基]-4-[(4-甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 482 5-[4-(2-曱氧乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 483 5-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1Η』弓卜朵-5-基)胺基]菸酸腈 39 200815407 化合物 名 稱 484 5-(5-甲酸基-1-苯并11夫喃-2-基)-4-(1Η-σ引ϋ朵-5-基胺基)私酸猜 485 4-(111-17引11 朵-5-基胺基)-5-{5_[(4-甲基旅啡_1-基)甲基]-1-苯弁σ夫喃-2_ 基}菸酸腈 486 5_{5-[(4_環戊基哌畊-1-基)甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5- 基)胺基]菸酸腈 487 5-{5-[(1，1-二氧化硫嗎啉-4-基)甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 488 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吼咯[2,3-b]吼啶-5-基胺基)菸酸腈 489 5-(5-甲醯基冬呋喃基)-4_[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 490 5_[4_(4_氯丁氧基)苯基]斗[(4_甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 491 4·[(4-甲基-1Η-ϋ?|σ朵-5-基)月安基]_5-{4-[4-(4-甲基旅ϋ丼-1-基)丁氧基]苯 基}菸酸腈 492 4-[(4-氯-1Η-吼咯[2,3七]吼啶-5-基)胺基]-5_[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧 基)苯基]菸酸腈 494 5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 495 5-(5-甲酿基-1-苯弁咬喃-2-基)-4-[(6-曱基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]於 酸腈 496 4-[(6-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[2-(4-甲基哌畊-1-基)乙氧基]苯 基}菸酸腈 497 4-[(6-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-甲基哌讲-1-基)曱基]-1-苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 498 4-[(7·氯斗甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 499 5_[5_(羥甲基)小苯并呋喃-2-基]斗[(6-甲基-1Η』引嗓-5-基)胺基]菸酸腈 500 5-{5-[(二乙胺基)甲基]小苯并呋喃-2_基}-4_[(6-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 501 5_[3-(4-氯丁氧基)苯基]-4-[(4-曱基朵-5-基)胺基]於酸猜 502 4-[(4-甲基-1H-11弓卜朵-5_基)月安基]_5-{3_[4-(4-曱基旅啡-1-基)丁氧基]苯 基}菸酸腈 503 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]_5_{5-[(4-甲基哌畊小基)曱基]-3-呋 喃基}菸酸腈 504 4_[(6_曱基·1Η_吲哚-5-基)胺基]-5_[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]菸酸腈 40 200815407 化合物 名 稱 505 5-{4-[2-(4-經基略唆-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(6-甲基-1H-11弓卜朵-5-基)胺 基]菸酸腈 506 4-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4·[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙 氧基]苯基}菸酸腈 507 4-[(4-甲基-1Η-11引ϋ朵-5-基)胺基]-6’嗎琳-4-基^一’-雙10比唆-5-甲猜 508 4-[(4-甲基-1Η，哚-5-基)胺基]-6’-哌啶-1-基-3,3’-雙吡啶-5-曱腈 509 ‘[(4-甲基-m-吲哚-5-基)胺基]-5-嘧啶-5-基菸酸腈 510 4-[(4-曱基-ΙΗ·^11 朵-5-基)胺基]-5-(2_σ辰咬-1-基喷11定_5_基)於酸猜 511 4-[(4-甲基-111_11引11朵-5-基)胺基]_5-(2_嗎琳-4-基0密17定-5-基)於酸猜 512 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(2_吡咯烷小基嘧啶-5-基)菸酸腈 513 5_[2-(二曱胺基)嘧啶-5-基]斗[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 514 5-(1-节噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 515 5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 516 5-(5-甲酿基-3-σ塞吩基)-4-[(4-甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 517 5-(4-甲醯基-2-呋喃基)-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 518 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5·基)胺基]-5-{5-[(4-曱基哌畊-1-基)甲基]-3-噻 吩基}菸酸汹· 519 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]_3,3’_雙吡啶-5-甲腈 520 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{4-[2-(4-甲基哌讲-1-基)乙氧基]苯基}菸酸腈 521 4-[(4_甲基-1H·吲哚-5-基)胺基]-5-{5_[(4-曱基哌讲-1-基)甲基]-1-苯 并噻吩-2-基}菸酸腈 522 4-[(4-氯-1H-吼咯[2,3-b]吼啶-5-基)胺基]-5-(3,4_二甲氧苯基)菸酸腈 523 1-氧化5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 524 4-[(反-4-胺基環己基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 525 1_ 丁基-3-(4-{5-氣基-4-[(4-甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]0比°定_3-基}苯基)腺 526 (4-{5-亂基-4-[(4-曱基_1只-°弓卜朵-5-基)胺基]0比°定-3-基}苯基)胺基曱酉复 甲酯 41 200815407 化合物 名 稱 527 (4-{5-鼠基-4-[(4-甲基-111-^弓丨11朵-5-基)胺基]'1比唆_3-基}-2-氣苯基)胺 基曱酸苄酯 528 (4-{5-氣基-4-[(4-甲基·1Η-σ5|σ朵-5-基)胺基彳吼唆^-基丨^-亂苯基^安 基甲酸-4-甲氧苄酯 529 4_[(7-氯-4-甲基-ΙΗ-0弓卜朵-5-基)胺基]-5-{5-[(4-甲基11辰ϋ丼-1-基)甲 基]-1-苯弁σ夫喃-2-基}於酸猜 530 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-7_基)胺基]菸酸腈 531 5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-1Η-吲哚-5·基)胺基]菸酸腈 532 4-[(7_氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-曱醯基小苯并呋喃-2-基） 菸酸腈 533 5-[4-(2-氯乙乳基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]於 酸腈 534 4-[(7-氣-4-甲基-1Η-σ5|σ朵_5-基)胺基]-5-{4-[2-(二甲胺基)乙乳基]苯 基}菸酸腈 535 4-[(7_氯_4-甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]-5-{4-[2-(4-甲基哌喵-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 536 4_[(2-{5-氣基-4-[(4-曱基-111-1[1引11朵-5-基)胺基]1[1比唆-3-基}-1-苯弁咬喃 -5-基)甲基]旅讲-1 -曱酸第三丁酯 537 5-(2_曱醯基小曱基-1Η-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈 538 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[4-(曱磺醯基)哌讲-1-基]甲 基}-1·苯弁咬喃-2-基)於酸命 539 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]甲基-2-[(4-甲基哌畊小基)甲 基]-1Η-味峻-5-基}於酸猜 540 4-[(4-曱基-1Η-σ引ϋ朵-5-基)胺基]基甲基)-1-苯弁咬喃-2· 基]菸酸腈 541 4-[(4_甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(1,3-噻唑-2-基)菸酸腈 542 5-(1-甲基-1H-哺°坐-2-基)-4-[(4-曱基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 543 4·[(4·甲基-1Η-11引ϋ朵-5-基)胺基]-5-(1,3-1¾°坐-4-基)於酸猜 544 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-(1Η·吲哚-7-基胺基)菸酸腈 545 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-甲氧基·1Η-ϋ引°朵-5-基)胺基]於酸猜 546 5-(3,4-二曱乳苯基)-4-[(4-氣-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 42 200815407 化合物 名 稱 547 4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(哌畊-1-基曱基)-1-苯并呋 喃-2-塞]於酸猜 548 4-[(2- {4-[(7-氣-4-曱基-1 Η-σ5| °朵_5_基)胺基]-5-氣基° 比咬-3-基}-1 -苯 并呋喃-5-基)甲基]哌畊-1-甲酸第三丁酯 549 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(2,4_二甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 550 5_ {2-[(二甲胺基)曱基]苯基}_4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 551 5_(5_曱醯基冬曱氧苯基)-4_[(4_甲基·1Η· 口引哚-5-基)胺基]菸酸腈 552 5-{2-甲氧基-5-[(4-曱基哌畊-1-基)曱基]苯基}-4-[(4-曱基-111_吲哚-5- 基)胺基]菸酸腈 553 5-{5-[(4-乙基旅〇井-1_基)甲基]-1-苯弁咬喃-2-基}-4-[(4-曱基 -5-基)胺基]於酸猜 554 4-[(4-曱基-1Η-σ5ΐσ朵-5-基)胺基]·5-{5-[(4-甲基-4-氧化派口井-1-基)曱 基]-1-苯弁咬喃-2-基}於酸猜 555 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(1，4_二甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 556 3-{5-氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}苯曱酸 557 5_(2_甲氧苯基)斗[(4-曱基-1Η』引哚—5-基)胺基]菸酸腈 558 5-(3-甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 559 5-(4-甲氧苯基)-4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 560 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-苯基菸酸腈 561 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]·5-(2-噻吩基)菸酸腈 562 4-[(4_曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]_5-(3_噻吩基)菸酸腈 563 5-(3-呋喃基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 564 5_(1_甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 565 4’-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-2,3’-雙吼啶-5’·甲腈 566 1-(4-{5_鼠基-4_[(4_曱基-1H-11弓卜朵-5-基)胺基]σ比咬-3-基}苯基)-3_壞丙脈 567 1-(4-{5-氣基-4-[(4-甲基-111-11引13朵-5-基)胺基]11比咬-3_基}苯基)-3-甲基脈 568 3-(4-{5-鼠基-4-[(4-甲基-111-°?丨11朵-5-基)胺基]|1比咬-3-基}苯基)-1，1-二 曱基脲 43 200815407 化合物 名 稱 569 N-(4-{5-氰基冬[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]吼啶-3-基}苯基)嗎啉 -4-曱醯胺 570 4-[(4-甲基-1H-P弓卜朵-5-基)胺基]-5-(4-硝苯基)於酸猜 571 5-(4-胺苯基)-4-[(4-甲基基)胺基]於酸猜 572 5-(3-胺苯基)_4_[(4_甲基基)胺基]於酸猜 573 5-(2-胺苯基)-4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 574 5-[4·(二甲胺基)苯基]-4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 575 5-[3-(二甲胺基)苯基]斗[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 576 N-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}苯基)乙醯胺 577 N-(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}苯基)乙醯胺 578 Ν-(3·{5_氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}苯基)乙醯胺 579 N-(4- {5-氰基-4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]吡啶-3-基}苯基)甲基丙醯胺 580 4-{5-鼠基-4-[(4-曱基-111-17弓卜朵-5-基)胺基]1[1比0定-3-基}-1^1~甲基苯甲酿月安 581 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(1-萘基)菸酸腈 582 4_[(4_甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(2-萘基)菸酸腈 583 4-[(4_甲基-1Η-σ引13朵_5_基)胺基]-5-(1-甲基-1Η-ϋ比°坐-5-基)於酸猜 584 4-[(4-甲基-1Η-ϋ引σ朵-5-基)胺基]-5-(1Η-σΛσ坐-4-基)於酸猜 585 5-(1-苯并σ塞吩-3-基)-4-[(4-曱基-1Η-σ51σ朵-5-基)胺基]於酸猜 586 5-(1_甲基-ΙΗ-11引ϋ朵-2-基)_4-[(4·曱基-ΙΗ-α弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 587 5-(1Η-吲哚-5-基)·4·[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 588 5-(1Η-吲哚-6-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 589 4-[(4_甲基-1Η-σ引σ朵基)胺基]-5-啥琳_3_基於酸猜 590 4-[(4-曱基-1H-H11 朵-5-基)胺基]-5-啥琳-8-基於酸猜 591 5-(1-苯弁咬喃-5-基)_4-[(4-曱基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]於酸猜 44 200815407 化合物 名 稱 592 4-(4-甲基-1H-吲哚：基胺基)_5·(喹啉咎基)菸酸腈 593 5_(二苯并[b，d]嗟吩_3-基)斗(冬甲基孤吩朵士基胺基)菸酸腈 594 5·(苯并[b]嗟吩_5_基^^(冬甲基·^吲基胺基)菸酸腈 595 朵斗基)，4-甲基仙_吲哚_5_基胺基)菸酸腈 596 够二甲基刪基詩丨·基)悔丨_ 597 598 4-[(4_甲基-1Η-吲哚_5_智|着]為6}炎4西^基哌畊 599 4供甲基_1H’噪_5_基)胺基柯6〆口辰啡+基甲基苯并吱喃么 ___ 基]菸酸腈 600 --—____ 木[(4-曱基·1Η-«-5-基)胺基]_5_{4_[(㈣+基)曱基]苯基}於酸腈 601 4-[(2,4-二甲基-ΙΗ』引f &基)胺基]_5书|曱基·井小基 _ 基}菸酸腈 602 4-(2,4-二甲基-1H-吲哚-5,锋)士 {3_[2♦甲基哌畊小基)乙氧基] 本基}於酸猜 603 5_{4_1>(二曱胺基)乙氧基] > 曱氧苯基}_4_[(2,4_ HH_ _5_ _ 基)胺基]菸酸腈 604 4-[(2,4_二甲基-1H-吲哚基)胺基]_5爷[2_(4_甲基旅讲小基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 605 4-[(4-甲基-mu5-基)胺基]_5_{4_[2十辰吨+基)乙氧基]苯基}菸 酸腈 ' 606 4_(4-甲基-1H_吲哚-5-基胺基)·2’-((4-曱基旅+1-基)甲基)_3,4’·雙吡 啶-5-甲腈 607 4-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基胺基)-2’L丼-1-基)曱基)_3,4，_雙吡啶-5-甲腈 608 4’_(4_甲基-1Η-σ引哚基胺基)_2’-((4_甲基哌畊小基)甲基)_2,3，_雙吡 啶-5’-甲腈 609 4’_(4-甲基-1Η-口引哚-5-基胺基)-5_(嗎啉基甲基)_2,3，_雙吡唆-5，-甲腈 610 4’-(4-甲基-11^引哚-5-基胺基)-5-((哌啡·1_基)甲基)·2,3，_雙吡咬-5，- 曱腈 611 4’_(4_曱基·1Η-°引哚基胺基)各((4_曱基哌基)曱基)·2,3，·雙吡 啶-5’-甲腈 45 200815407 化合物 名 稱 612 4’-(4_甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-6_(嗎啉基甲基)-2,3’-雙吡啶-5’-甲腈 613 4’-(4_甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基胺基)-6-((旅讲-1-基)甲基雙ϋ比咬-5、 甲腈 614 4’-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基胺基)-4-(嗎啉基曱基)-2,3’·雙吡啶-5’-曱腈 615 4’-(4_甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-4-((4_甲基哌讲小基)甲基)_2,3’-雙口比 啶-5’-甲腈 616 4’-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-4-((哌讲-1-基)甲基)-2,3’-雙吼啶-5’_ 甲腈 617 4-(4•甲基_1H_吲哚-5-基胺基)_5’-((4甲基哌畊-1_基)曱基)-3,3’-雙吼 唆-5-甲腈 618 4-(4-甲基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基胺基)-5’-((旅0井-1_基)曱基)-3,3’-雙°比唆-5-曱猜 619 4-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基胺基)-5’-(嗎啉基甲基)-3,3’-雙吡啶-5-曱腈 620 4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-6’-((4-甲基哌讲-1-基)甲基)-3,3’-雙口比 唆-5-曱腈 621 4-(4-甲基-1Η_ϋ引11 朵-5-基胺基)-6’-((派啡-l-基)甲基)-3,3’-雙0比咬-5-甲猜 622 4-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基胺基)-6’-(嗎啉基甲基)-3,3’-雙吡啶-5-曱腈 623 4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-5-(3-(哌讲-1-基曱基)苯基)菸酸腈 624 4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-5-(4-(哌畊-1-基甲基)苯基)菸酸腈 625 4-({[順-4-(胺基甲基)環己基]曱基}胺基)-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 可利用有機和無機鹼形成式i化合物的醫藥上可接受 鹽類，其可具有一酸性基團。視去質子化之可用酸性氫的 數目可使用單和多陰離子鹽。與鹼形成的適合鹽類包括金 5 屬鹽例如驗金屬或驗土金屬鹽如鈉、鉀或4美鹽；氨鹽和有 機胺鹽例如與嗎啉；硫嗎啉；哌啶；吡咯啶；單、雙或三 低級烷基胺（如，乙基-第三丁基、二乙基、二異丙基、三乙 基、三丁基或二甲基丙胺），或單、雙或三羥基低級烷基胺 46 200815407 (如，單、雙或三乙醇胺)所形成者。無機鹼的特定非限制性 實例包括NaHC03、Na2C03、KHC03、K2C〇3、Cs2c〇3、 LiOH、NaOH、KOH、NaH2P〇4、Na2HP04和 Na3P〇4。亦可 形成内鹽。同樣，當此處揭示的化合物含有一鹼性基團時， 5 可利用有機和無機酸形成其鹽類。例如，可從下列的酸形 成其鹽類：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 馬尿酸(hippuric)、氫溴酸、氫氯酸、2-經乙續酸(isethionic)、 乳酸、馬來酸、丙二酸、苯乙醇酸(mandelic)、甲磺酸、黏 10 液酸(mucic)、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸(pamoic)、 泛酸、石粦酸、敵酸、丙酸、琥ίό酸、硫酸、酒石酸和曱苯 石黃酸，以及其他已知的醫藥上可接受酸。 式I化合物的酯類包括在哺乳動物體内可被代謝成游 離酸(例如，游離羧酸)之技術中習知的各種醫藥上可接受酉旨 15 類。此類酯的實例包括烧基酯（如，具有1〜1〇個碳原子者）； 環烧基醋（如，具有3〜10個碳原子者）；芳基酯（如，具有6〜14 個碳原子包括6〜10個礙原子者），以及其雜環類似物(如，具 有3〜14個環原子者，1〜3個選自氧、氮和硫雜原子者），其 中該醇殘基可包括其他取代基。在-些具體實施例中，此 20 處揭示化合物的酯類可為烷基酯，例如甲_、乙^、 丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁基酯、戊酯、^戊
酉旨、新戊酯和己酯；C3〜10環烧基自旨，例h M 丨J如％丙_、環丙甲 基酯、環丁酯、環戊酯和壞己酯；或芳基酯，例如苯基酯、 苄基酯和甲苯基酯。 47 200815407 本發明亦提供揭示於此處的前驅藥。此處“前驅藥，，指 當投與至一哺乳類動物體内時可生成、產生或釋出本發明 之化合物的基團。可利用常規程序或於體内從原化合物斷 裂的修飾作用藉由化合物内的修飾功能基製造該前驅藥。 5前驅藥的實例包括此處所述的化合物其含有一或多個附著 至化合物之經基、胺基、硫鼠基或魏基的分子基團，以及 當其被投與至一哺乳動物時於體内斷裂而分別形成游離羥 基、胺基、硫氫基或羧基。前驅藥的實例包括本發明化合 物内之醇和胺功能基的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生 10 物。前驅藥的製造和用途彼露於τ· Higuchi和V. Stella，“# 4#廣/#遮J漩的#靨濞”A.C.S·研討會系列第14卷，以及 靡#設#的立勿T逆截#/，Edward B· Roche編輯，美國醫 藥協會和Pergamon出版，1987，將其全部内容揭示於此以 作為各方面的參照。 15 本發明亦提供含有至少一種此處所述化合物及一或多 種醫藥上可接受載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物。此 類載劑的實例已為熟習本項技術者所習知以及可根據可接 受的製藥程序被製造，舉例如述於雲矽登··農秦存學和f 赛’第 20版，Alfonso R· Gennaro、Lippincott Williams & 20 wilkins，巴爾地摩，麻州（2000)，將其全部揭示併入於此 以作為各方面的參照。此處“醫藥上可接受，，指從毒性和劑 里觀點上看不與活性成分產生有害效應之可應用於藥物的 物質。因此，醫藥上可接受載劑係能與配製物内其他成分 相容並且為生物上可接受者。醫藥組成物内亦可併入輔助 48 200815407 的活性成分。 5 10 15 20 本發明之化合物可被用於治療哺乳動物如人類之病理 性症狀或疾病。此處“治療，，指部分或完全減輕及/或改善該 疾病及/或其症狀。本發明因此包括提供哺乳動物含有本發 明化合物結合或協同醫藥上可接受載劑之醫藥組成物的方 法。本發明之化合物可被單獨投藥或併用其他治療上有效 的化合物或用於治療-病理性症狀或疾病的療法。此處“治 療上有效的”-詞指可誘發所欲生物活性或效應之量的物 質。 本發明亦包括以此處化合物作為治療蛋白質激酶如蛋 白質激酶c(pkC)及其θ異構物(ρκ⑶）介導之病理性症狀 或疾病之活性治療物質的用途。該病理性症狀或疾病包括 炎症性疾病和自體免疫性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬 化症、牛皮癬、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節 發炎。因此，本發明進一步提供利用此處所述化合物治療 这些病理性症狀和疾病的方法。在一些具體實施例中，該 方法包括較—哺乳動物是否患有藉㈣白脑酶如PKC 和叹⑶介導的病理性症狀或疾病，以及提供—有效劑量 之此處所錢合物至則乳動物。在—些具體實施例中， 6亥方，包括將含有此處所述化合物及併用或協同一醫藥上 可接受載劑的醫藥㈣物投與至_哺乳動物。 =明進一步包括以此處所述化合物作為預防及/或 I3 1、〔病理性症狀或疾病之活性治療物質的用途。因 此’本發明進-步提供利用此處所述化合物於預防及/或抑 49 200815407 制這些病理性症狀和疾病的方法。在一些具體實施例中， 該方法包括鑑定—哺乳動物是否患有藉由蛋白質激祿如 PKC和PKC0介導的病理性症狀或疾病，以及提供〆有效 劑量之此處所述化合物至該哺乳動物。在一些具體實施例 5中》亥方法包括將含有此處所述化合物及併用或協同一醫 藥上可1受載劑的醫藥組成物投與至一·動物。 、，t發明之化合物可被口服或腸道外給藥，其可單獨或 質其=皮的哥藥上載劑。可用的固體載劑含有〆或多種物 二’、破作為調味#卜潤滑劑、助溶劑、餅劑、充填劑、 10 h動劑、壓邮卞,丨4 衣助Μ、黏合劑或錠劑分解劑，或包膜材料。 可矛丨J用习习左 自0的方法配製該化合物，例如以類似用於習知抗 炎劑的方法。人+ # ^ 。各此處揭示之活性化合物的口服配製物包括 任何習姜 、口服劑型，其包括錠劑、膠囊、頰片、喉錠、 糖鍵和〇服、、产 ^ 八、 /夜，芯洋液或溶液。粉末時，該載劑可為混合 15 性化合物的細粉末固體。錠劑時，活性化合物係以 比例與具有所需壓製性質的載劑混合並被壓製成所欲 、2與大小。該粉末和錠劑含有高至99%的活性化合物。 二膠囊内的混合物含有活性化合物及惰性充填劑及/
稀釋劑例如醫藥上可接受殿粉(例如，玉米、馬鈴薯L 、 頬，人工甜味劑；粉末纖維素(例如，結晶和微曰曰 纖維素）；麵粉m轉等。 ^ 、A製造有用的錠劑配製物可藉由習知的壓錠法、濕造粒 或乾造教法以及利用醫藥上可接受的稀釋劑、黏合劍： 滑劑、八h 潤 刀解劑、表面改質劑（包括表面活性劑）、懸浮或穩定 50 200815407 劑，其包括硬脂酸鎂'硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、 糖、乳糖、糊精、澱粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、微 晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吼 咯啶酮、褐藻酸、阿拉伯膠、三仙膠、檸檬酸鈉、矽酸複 5鹽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸 鈣、白陶土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹 脂。較佳的表面改質劑包括非離子和陰離子表面改質劑。 表面改質劑的代表性實例包括泊洛沙姆188、苯基氯卡錢 (benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟基硬脂基醇、聚 10氧乙烯十六醇醚(cet〇macr〇g〇l)、乳化蠟、山梨糖醇酯、二 氧化矽膠體、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鋁鎂和三乙 醇胺。此處的口服配製物可利用標準延釋或緩釋配製物以 改變活性化合物的吸收。該口服配製物亦包含於水或果汁 内的此處所述化合物，其含有適量的助溶劑或乳化劑。 15 ^液態载劑可用於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、酏 劑和吸入劑。此處所述化合物可被溶解或懸浮於醫藥可接 ^液怨載劑例如水、有機溶劑或二者的混合物，或醫藥上 "接又的油或脂肪。該液態載劑可含有其他適合的醫藥添 物例如助溶劑、乳化劑、缓衝劑、保存劑、甜味 20 味劑、辟、^ ^ 透壓夺蜊、增稠劑、色素、黏度調節劑、穩定劑和滲 括劑。用於σ服和腸道外給藥之液態載劑的實例包 甲烏：寺广♦曰含有上述添加物的水’例ν纖維素衍生物如竣 其衍^隹素納溶液）·’酒精（包括單元醇和多元醇如甘醇)和 Τ物，以及油類(例如，分顧椰子油和花生油）。用於腸 51 200815407 道外給藥時，該載劑可為一油酯例如油酸乙酯和肉豆謹酸 異丙酯。滅菌液態載劑係被用於滅菌液態組成物内以供腸 道外給藥。用於加壓組成物的液態載劑可為鹵化羥或其他 醫藥上可接受的推喷劑。 5 滅菌溶液或懸浮液的液態醫藥組成物可被用於例如肌 肉内、腹腔内或皮下注射。滅菌溶液亦可用於靜脈内給藥。 用於口服投與的組成物可為液態或固態。 該醫藥組成物較佳為被配製成單位劑型，例如錠劑、 膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒或栓劑。在此類 10 型中，該醫藥組成物可被細分成含有適量活性化合物的單 位劑量。該單位劑型可為經包裝組成物，例如經包裝粉末、 玻璃瓶、針劑、預充填針筒或含液體藥包。或者，該單位 劑型本身可為一膠囊或錠劑，或其可為包裝内適當數目的 任何此類組成物。此類單位劑型可含有從約1毫克/公斤至 15 約500毫克/公斤的活性化合物，以及可為單劑量或二或多 重劑量。此劑量可藉由引導該活性成分至受體血流内的任 何方法被給藥，包括口服、經由植入、腸道外（包括靜脈内、 腹腔内和皮下注射）、直腸、陰道和經皮投藥。此類給藥可 利用製成乳液、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑（直 20 腸和陰道）的本發明化合物包括其醫藥上可接受鹽類。 當用於治療或抑制一特定疾病狀態或障礙之給藥時， 應瞭解其有效劑量視許多因素而定例如所利用的特定化合 物、投藥模式和被治療疾病的嚴重度，以及與被治療個體 有關的各種身體因素。應用於治療中時，提供病人足以治 52 200815407 癒或至少部分減輕該疾病症狀及其併發症之數量的本發明 2合物。用於治療—特定個體的劑量通常必需決定於主治 八之間差異與特定疾病和其狀態以及病人的體重、 年齡和反應有關。 ▲在-些貫例中，例如在以肺臟為其標的器官者中，其 車為利用衷置例如定量吸入器、呼吸操縱吸入器、多劑 :末吸&、幫浦、擠壓啟動喷霧給藥器、氣霧給藥 ⑤和孔化喷務裔直接將化合物投與至病人的氣管内。用於 鼻内或氣管吸入給藥時，本發明之化合物可被配製成液態 、、、成物□ ϋ成物，或氣霧組成物。該藉由圖解說明的 夜…且成物包括/谷解、部分溶解或懸浮於一或多種醫藥可 接受溶劑的-或多種本發明化合物，以及其給藥係利用例 ★、幫浦或擠壓啟動噴霧給藥器。該溶劑為例如等渗食鹽 水或滅菌水。該藉由圖解說明的固態組成物為含有一或多 15種本發明化合物混合乳糖或用於氣管内之其他惰性粉末的 ♦刀末製劑，以及係利用例如氣霧給藥器或破壞或刺穿包裹 口〜、、、且成物之膠囊而經由吸入傳送固態組成物的裝置給 藥。該藉由圖解說明的氣霧組成物含有一或多種本發明之 化曰物、推噴劑、表面活性劑和共溶劑以及係利用一定量 2〇裝置給藥。該推噴劑為氟氯化碳(CFC)、氫氟烧(HFA)，或 生理上及環境上可接受的其他推喷劑。 此處所述化合物可經由腸道外或腹腔内給藥 。可於適 合混合表面活性劑如羥丙基纖維素之水中製備這些活性化 •合物或其醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類的溶液或懸浮 53 200815407 其分甘'由為聚乙二醇及其於油内的混合物製備 有抑般的儲存和使用條件下，這些製劑通常含 制微生物生長的防腐劑。 10 is 2用料射的„劑型包括滅菌水溶液或分散液及 的且辦=射液或分散液之即席製劑的關粉末。在較佳 二—丨巾，㈣型係經朗以及其黏度允許其流經 以及^销型較佳為在製造和儲存的條件下呈穩定狀態 可保存於不被例如細菌和真菌污染的狀態。該載劑可 Z dm#' &醇' 多元醇(例如’甘油、丙二醇和液體 來乙二醇）’其適t混合物及植物油的溶劑或分散介質。 此處所述的化合物可藉由經皮給藥，即通過皮膚表面 =身體通道的内層包括上皮和黏膜組織。此類給藥可利用 衣成礼液礼霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑（直腸 和陰運)的本發明化合物包括其上可接受越、水合物 及其醋類。㈣表皮傳遞雜化合物的局部制可用於局 部治療炎症和關節炎。 鉍皮給藥可藉由含活性化合物及對化合物為惰性、對 皮膚無毒性和可經由皮膚傳遞活性化合物至全身血流内的 經皮貼片。铺劑可為任何的形式例如乳霜和軟膏、藥膏、 凝膠’及封閉性裝置。該乳霜和軟#為水包油或油包水的 黏性液體或半固體乳液。藥膏包含分散於石油或含活性化 合物之親水性石油_吸附性粉末。可使用各種封閉性裝 置將活性化合物釋人血流内，例如包覆含有或無載劑活性 化合物或含活性化合物基f之容㈣半透膜。其他封閉性 54 200815407 裝置已為文獻中所習知。 此處所述化合物可利用習知栓劑經由直腸或陰道内給 藥。栓劑配製物的製造可從習知的材料包抟有或無其他改 變栓劑熔點之蠟的可可脂和甘油。亦矸使用水溶性栓劑基 5質，例如各種分子量的聚乙二醇。 可利用脂質配製物或奈米顆粒將本發明化合物引入活 體外或體内的宿主細胞内。藉由技術中習知的方法可製備 脂質配製物和奈米顆粒。 可併用有效治療該標的疾病之其他藥物的化合物以增 10加本發明化合物的有效性。對炎症性病病而言，本發明之 活性化合物可與有效用於此治療特別指治療氣喘和關節炎 的其他活性化合物（即，其他活性成分或藥物）共同投藥。該 其他藥物可與此處所述化合物相同或不同的給藥時間。 全部專利說明書中所述的組成物具有、含有或包含特 15定的成分，或其所述製程具有、含有或包含特定的製程步 驟，本發明之組成物亦基本上由或由所述的成分構成，以 及本發明之製程亦基本上由或由所述的製程步驟構成。 在此專利申請案中，當一元素或成分被納入及/或選自 列舉元素或成分表中時，應暸解該元素或成分可為任一列 20兀素或成分以及可被選自由二或多種舉舉元素或成分所構 成的群組。除非另有明述否則“包括，，一詞通常視為具有開 放及無限制性。 除非另有明述否則此處所使用的單數包括複數的涵意 (反之亦然）。此外，除非另有明述否則本發明之定量值前之 55 200815407 “約”一字亦包括其特定的定量值。 應瞭解在不影響本發明之下其步驟及執行特定動作之 順序並不重要。此外，可同時進行二或多項的步驟或動作之 除非說明書内文中另有明述或已被指定為一特定的化 5合物，即該化合物本身或其醫藥上可接受鹽類、水合物或 酯類，否則此處“化合物，，指該化合物本身及其醫藥上可接 受鹽類、水合物和酯類。 此處Hi素，，指氟、氯、溴和碘。 此處“氧基”指一雙鍵的氧（即，=0)。 10 此處在基®或部分基團巾的“織，，指-直鏈或支鏈的 飽和烴基。在一些具體實施例中，烷基可具有丨至1〇個碳原 子(例如，從1至6個碳原子）。烷基的實例包括甲基(Me);乙 基(Et);丙基(例如，正丙基和異丙基）；丁基(例如，正丁基、 異丁基、對稱丁基、第三丁基）；戊基(例如，正戊基、異戊 15基、新戊基）等。在一些具體實施例中，烷基可被高至四個 獨立選自-y-r4、_y_r8或r12的基所取代，其中y、r4、r8 和R12為此處所定義。一低級烷基一般具有高至6個碳原 子，即一至六個碳原子。低級烧基的實例包括甲基、乙基、 丙基(例如，正丙基和異丙基），以及丁基(例如，正丁基、 20異丁基、對稱丁基、第三丁基）。 土 此處在基團或部分基團中的“烯基，，指具有一或多個碳 -碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些具體實施例中，烯基可 具有從2至10個碳原子(例如，從2至6個碳原子）。烯基的實 例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二 56 200815407 稀基、戍二稀基、己二稀基等。该一或多個碳-奴雙鍵了在 内側（例如2-丁烯）或末端（例如1-丁烯）。在一些具體貫施例 中，烯基可被高至四個獨立選自-y_r8或R12的基所取代，其 中Y、R8和R12為此處所定義。 5 此處在基團或部分基團中的“炔基”指具有一或多個碳 -碳三鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些具體實施例中，烯基可 具有從2至10個碳原子(例如，從2至6個碳原子）。炔基的實 例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。該一或多個 碳-碳三鍵可在内側（例如2-丁炔）或末端（例如1-丁炔）。在一 10 些具體實施例中，炔基可被高至四個獨立選自-Y-R8或r12 的基所取代，其中Y、R8和R12為此處所定義。 此處“烷氧基，，指-0-烷基。在一些具體實施例中，烷氧 基可具有1至10個碳原子(例如，從1至6各碳原子）。烷氧基 的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異 丙氧基）、第三丁氧基等。 此處”烷硫基”指-S-烷基。烷硫基的實例包括曱硫基、 乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和異丙硫基）、第三丁硫基 等。 此處“鹵烷基’，指具有一或多個鹵素取代基的烷基。在 20 —些具體實施例中，i烧基可具有1至ίο個碳原子（例如， 從1至6個碳原子）。鹵烧基的實例包括CF3、C2F5、CHF2、 CH2F、CCI3、chci2、CH2C1、C2C15 等。全鹵化烧基亦屬於 “鹵烷基”的定義内，其全部的氫原子均被鹵素原子所取代 (例如，CF3*C2F5)。 57 200815407 此處“環烷基’’指包括環化烷基、烯基和炔基的非芳族 碳環基。環烧基可為單環(例如，環己基）或多環(例如，含 有融合、橋接及/或螺旋系統），其中該碳原子係位於環狀系 統的内部或外部。環燒基整體可具有3至14個環原子（例 5如，單壞壞烧基為從3至8個碳原子及多環環烧基為從了至^ 個破原子）。任何適當環位置的環烧基可被共價鍵連接至定 義的化學構造。環垸基的實例包括環丙基、環丙甲基、環 丁基、壞戊基、環己基、環己甲基、環己乙基、環庚基、 t環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三浠基、去^莰 基(norbornyl)、去甲平基(n〇rpinyl)、去甲我基(加咖州、 金剛烧基(adamantyl)和螺旋[4·5]癸烧基，以及其類似物、 異構物等。在-些具體實施例中，環烧基可被高至四個獨 立選自-Y-R4、-从8或妙的基所取代，其中γ、r4、反8和化12 為此處所定義。例如，環烧基可包括一或多個氧基的取代 15作用。 /匕處“雜原子，，指除了碳或氫之外任何元素的原子，例 如氮、氧、硫、碟和石西。 此處“雜環烧基，，指含有至少一選自〇、仲8之相同或 =同環雜原子以及選擇性地含有—❹個雙或三鍵的非芳 、元土 烧基整體可具有例如3至14個環原子及含有1 至5個環雜原蝴如，單環雜魏基為從Η個環原子及多 ^雜環燒基為從7至14個環原子）。雜環烧基環内的-或多 個N或级子可被氧化(例如，N_氧化嗎琳、 S-氧化硫嗎淋、 ’又氧化石现嗎琳）。在一些具體實施例中，雜環烧基的氮 58 200815407
原子可載有一取代基，例如_y_r84Ri2基，其中Y、R8和r1Z 為此處所定義。雜環烧基亦可含有一或多個氧基，例如旅 啶酮、噚唑二酮、嘧啶_2,4(1汉3切二_、吡啶_2(ι均酮等。 雜環烧基的實例除其他之外包括嗎琳、硫嗎淋、派喃 5 (Pyran)、咪唑啶(imidazolidine)、咪唑啉、噚唑啶、吡唑啶 byrazolidine)、吡嗤啉、吡洛啶、吡咯啉、四氫咬喃、四 虱土力辰疋、口底嗓(Piperazine)等。在一些具體實施例中， 雜環烷基可選擇性地被高至四個獨立選自_y_r4、_1&8或 R12的基所取代，其巾丫^心⑽為此處所定義。 10 &處“芳基”指芳族單環烴環系統或多S系統其二或多 個芳私烃％被相互融合（即，具有一共同鍵）或至少一芳族單 衣火工％被融合至一或多個環烧基及/或雜環烧基環。芳基在 其環狀系統内可具有6至14個碳原子，其可包括多重融合 %在-些具體實施例中，一多環芳基可具有8至Μ個碳原 15子。任何適當環位置的芳基可被共價鍵地連接至定義的化 子構仏僅具有芳族烴環之芳基的實例包括苯基、ι_萘基(雙 %)、2-奈基(雙環）、蒽基(三環）、菲基(三環)及其類似基。 ^少了芳族碳環被融合至_或多個環錄及/或雜環烧基 環之多環系統的實例除其他之外包括環戊烧（即，二氫茚 20基其為5,6-雙每環烧基/芳族環系統）；環己燒(即，四氮蔡 基’其為6,6-雙環環烷基/芳族環系統）；咪唑啉（即，苯并咪 唾琳基，其為5,6·雙環雜環燒基/芳族環系統），以及。比喃 (即’色稀基，其為6,6，·雙環雜環烧基/芳族環系統）的苯并 衍生物。芳基的其他實例包括苯并二口号烧基、苯并二_茂 59 200815407 基_滅嶋lyl)、苯并二氫„㈣基、十㈣基等。在—此 具體實施例中，芳基可選擇性地含有高至四個獨立選自 R4'-Y-R4''°-Y'R4'-Y-R8«12^^t^ R12為此處所定義。 5 10 15 此處雜方基，，指含有至少一選自氧⑼、氮师口 之環雜原子的芳族單環系統或環狀系統内至少一環為芳族 及含至少-環雜原子的多環系統。當出現多於一個環雜原 子時其可為相同或不同。多環雜芳基包括相互融合的 :個雜芳基環及融合至一或多個芳族碳環、非芳族碳環及/ 或非芳族雜魏基環的單環雜芳基環。雜芳基整體可 例如5至U個環原子及含有i〜5個環雜原子。該雜芳綠任 _原子或碳原子處可被連接至定義的化學構造而形成穩 疋的構造。通常，雜芳基環不含有〇_〇、s_Ws_〇鍵。然 而’雜芳基内的-或多個N或S原子可被氧化(例如，N_氧: °比唆、S-氧化嗟吩、S，S_雙氧化嘆吩）。雜芳基的實例:括 例如下述的5-員單環及5〜6個雙環系統：
其中T為〇、s、NH、N-Y-R4、N-Y-R8或NR12 ;以及γ、r4 r8和R12為此處所述。此類雜芳基環的實例包括吡咯基、呋 200815407 喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒讲基、吡啡基、三唑 基、四唑基、吡唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二 唑基、異噚唑基、噚唑基、噚二唑基、吲哚基、異吲哚基、 苯并呋喃基、笨并噻吩基、喹啉基、2_甲基喹啉基、異喹 5啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并三唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、笨并異噻唑基、苯并異噚唑基、笨并噚二唑 基、笨并噚唾基、σ冒琳基(cinn〇linyl)、吲唑基、吲 嗤基、t朵琳基、異苯并吱喃基、萘咬基、吹啡基、嗓咬 基(pteddinyl)、嘌呤基、噚唑啉吡啶基、噻唑吡啶基、咪唑 1〇 口比咬基、貌口比唆基、嗟吩対基"比啤射基、吼〇多料 基、吼哆嗒啡基、噻吩噻唑基、噻吩噚唑基、噻吩咪唑基 等。雜芳基的進一步實例包括4,5,6,7,氫·基、四氯啥 啉基、苯并噻吩吼啶基、苯并氟吡啶基等。在一些具體實 施例中，雜芳基可被高至四個獨立選自R4、_Y_R4、γ r4 ' -Y-R8或之基所取代，其中^、以…為此處所定義。 本發明之化合物含有以此處所述作為與兩個其他基團 形成一共價鍵之連接基的雙“基”。例如，此處所述化合 物含有雙價C^IO烷基舉例如甲烯基。 本專利說明書内於多處以成組或—特定範圍揭示化合 20物的取代基。明嫁而§其包括該組和範圍内成員之每一個 別的次組合。例如“C^io烧基”係個別明確地揭示q、^、 c3、c4、c5、c6、C7、c8、c9、C10、Ci〜i〇、Ci〜9、Cl〜8、
Ci〜7、Ci〜6、Ci〜5、Ci〜4、Q〜3、Q〜2、C2〜i〇、c2〜9、Cw、C2〜7、
〜6、C2〜5、。2〜4、〜3、C；3〜10、C3〜9、C3〜8、c3〜7、C3 6、C 61 200815407 C3〜4、C4〜10、C4〜9、C4〜8、c4〜7、C4〜6、Czi c、r r 4〜5 L5〜1〇、〜9、 C5〜8、C5〜7、C5〜6、〜10、Ce〜9、Cg〜8、Ca，、r 6〜7 匕7〜10、L7〜9、 C7〜8、C8〜ι〇、C8〜9和C9〜i〇烧基。藉由其他實例，，，5〜i4員雜 芳基”係個別明確地揭示具有5、6、7、8、9、10、u、12、 5 13、14、5〜14、5〜13、5〜12、5〜11、5〜1〇、5〜9、5〜8、5〜7、 5 〜6、6〜14、6〜13、6〜12、6〜11、6〜1〇、6〜9、6 〜8、6〜7、 7〜14、7〜13、7〜12、7〜Π、7〜10、7〜9、7〜8、8〜14、8〜13、 8 〜12、8〜11、8〜10、8 〜9、9〜14、9〜13、9〜12、9〜11、9〜10、 10〜14、10〜13、10〜12、10〜U、11 〜14、u~13、心仏 12〜14、 Η) 12—3^3〜14個環原子的雜芳基；以及“選擇性地被卜4個 取代基所取代”一詞係個別明確地揭示含有〇、丨、2、3、4、 〇〜4、〇〜3、0〜2、0〜1、1〜4、1〜3、卜2、2〜4、2〜3和3〜4個 取代基。 此處所述化合物可含有一不對稱原子（亦稱為對掌中 15心），以及一些化合物可含有一或多個不對稱原子或中心， 其可因此形成光學異構物(鏡像異構物)及非鏡像異構物。本 發明此處所揭示的化合物包括此類光學異構物（鏡像異構 物)和非鏡像異構物（幾何異構物），及消旋和解析鏡像異構 純立體異構物，以及R和S立體異構物與其醫藥上可接受鹽 類的其他混合物。熟習本項技術者可藉由習知的標準製程 獲传純化的光學異構物，其包括非鏡像異構鹽形成法、動 能解析法和不對稱合成法。本發明亦包括含烯顧（例如， 烯煙和亞胺)之化合物的順式和反式異構物。亦瞭解本發明 包括全部可能的位向異構物及其混合物，熟習本項技術者
62 200815407 可藉由習知的標準分離法獾 ^ ^又侍其純化物，以及包括管柱層 …薄膜色層分析法和高效液相層析法。 a王文專利Λ明書中’並未列出全部構造的化學名 5 §發生任何命名上的問題時以其構造為準。 ι月的&樣係、關於製備此處所示化合物的方法。 :根據概述於下列方法中的程序利用市面供 應的起始原 文獻中已知的化合物，或藉由標準合成法和熟習本項 術者所習知的程序製備本發明的化合物。從相關的科學 ⑺文獻或從此領域的標準教科書可輕易地取得用於製備有機 分子和功能基轉化和操作的標準合成法及程序。將瞭解雖 然使用-般或較佳的製程條件（即，反應溫度、時間、反應 劑的莫耳比、溶劑、壓力等），但是除非另有說明否則亦可 使用其他的製程條件。最佳反應條件可能視所使用的特定 反應劑或溶劑而不同，但是熟習本項技術者可藉由常規最 適私序測疋出该條件。热習有機合成的技術者將暸解所示 合成步驟的性質和順序可能因最佳化形成所述之化合物而 有所不同。 可根據技術中習知的任何適當方法監控此處所述的製 長。例如，可藉由光譜法監控產物的形成，例如核磁共振 光譜法(例如，1Η或13C)、紅外光譜分析法、分光光譜測定 法(例如，紫外線可見光），或質譜分析法及/或色層分析法 如高效液相層析法(HPLC)或薄膜色層分析法。 化合物的製備過程中可能涉及各種化學基的保護和去保 護作用。熟習本項技術者可輕易地決定所需的保護和去保護 63 200815407 作用及選擇適當的保護基。保護基的化學可參考例如加咖 等人，#譏合戒的保護差，wuey & S0ns出版公司，2〇〇6 年第四版，將其全部揭示併人於此以作為各方面的參照。 熟習有機合成的技術者可輕易地選擇適合的溶劑以進 行此處所述的製程反應。適合的溶劑一般在反應溫度之下 實質上對反應劑、中間物及/或產物不具有活性，即從溶劑 的凍結溫度至該溶劑的沸騰溫度。可在一溶劑或多於一種 溶劑的混合物内進行一己知的反應。視特定的反應步驟可 選擇適合一特定反應步驟的溶劑。 下列方法1描述用於製備式I化合物之中間物的一舉例 性合成途徑。 方法1
藉由與在溶劑如THF内藉由乙腈（CH3CN)與強鹼如正 15 丁基鋰(n-BuLi)反應所製備之乙腈陰離子的反應將乙酸酯i 轉變成3_氧代丁腈ii。在高溫（如，122°C)下之溶劑如DMF 内氧代丁腈ii與二曱基乙醯胺-二甲縮醛(DMF-DMA)的反 應可形成雙二曱胺基甲烯中間物iii，其於溶劑如乙醇的迴 流下藉由與氨(NH3)或乙酸銨(NH40Ac)的反應被轉變成4· 20 羥基菸酸腈iv。羥处啶於有或無催化劑DMF之下與氧氯化 64 200815407 磷(POC13)反應2至6小時可將其轉變成4-氯遵酸腈V。 下述方法2為製備3-氧代丁腈ii的另類程序。此另類方 法涉及藉由與氣化劑如氯化亞颯(S0C12)的反應將乙酸vi轉 變成對應的氯化酸接著藉由與溶劑如THF内利用氰乙酸第 5 三丁酯與鹼如氫化鈉（NaH)之反應所製備的氰乙酸第三丁 酯之陰離子的反應而產生2-氰基-3·氧代丁酸第三丁醋vii， 其進行酯的去保護作用以及藉由與酸如三氟乙酸(TFA)之 反應的脫羧作用而產生3-氧代丁腈ii。 方法2 〇 OH vi 10
1) S0C12
vii
TFA Ο r2^A^cn 或者，如下列方法3所述，藉由3_氧代丁腈ii與 DMF-DMA之反應所獲得的雙二曱胺基甲烯中間物沿可在 迴流的溶劑如甲苯内與3,4_二甲氧节胺反應而產生㈠^ 二甲氧苄基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶_3·甲腈vm。在迴流p〇cl3 15内使vHi與過量LiC1反應而移除二甲氧节基並且被轉化成對 應的4-氯-终酸猜v。 方法3 〇
viii 下列方法4為製備式I化合物的一舉例性合成途徑。 65 200815407 方法4
I X = NR3(CH2)m NR3(CO), S, Ο 在下列〃反應條件下使c_5取代4_氯_3-氮吼唆V與 RlXH反應而製備出式1化合物，其中X為冰(CH2)n-、 5 ，NR3(CO)_、麵0_或-S-’ n=〇〜1 ο · η、> 生 υ ίϋ .(1)存在鹽酸吡啶(Pyr.HCl) 的60〜⑽。C高溫下於溶劑如乙醇_Η)、丙醇、丁醇、2_ 乙氧乙醇(EtEtOH)、2-甲氧乙醇或2-丁氧乙醇内；⑺在 60〜120 C咼溫下利用於溶劑如四氫呋喃（THF)或二甲基甲 醯胺〇DMF)内的鹼基如氫化鈉(NaH) ; (3)存在鹼如磷酸鉀 10 (KsPO4)或第三丁氧化鉀的80〜15(rc高溫下利用鈀催化劑 如三（雙亞苄基）丙酮二鈀(PdXdba)3)及膦配體如2-雙環己膦 -2’-(N，N_二甲胺基）聯苯（DavePhos)或三丁基膦；（4)在 80〜150 C咼溫下利用於溶劑如DMF、N-甲基-2-°比嘻唆酮 (NMP)或EtEtOH内的有機鹼如三乙胺(TEA)、吡啶或二異丙 15 基乙胺（DIEA) ; (5)在80〜150°C高溫下利用於溶劑如乙腈 (CH3CH)或DMF内的無機驗如石炭酸铯(Cs2C03)。 當X為一共價鍵時，在選擇性地存在膦配體如三苯基膦 (Ph3P)的溶劑如二甲氧乙烷(DME)和碳酸氫鈉水溶液（aq. NaHC03)或碳酸鈉水溶液（aq· Na2C03)之混合物内利用|巴 66 200815407 催化劑如四（三苯基膦）鈀（〇)[(Ph3P)4Pd]或乙酸鈀（II) (Pd (〇Ac)2)的催化下藉由c-5取代4-氯-3-氰吡啶V與式 RlB(0H)2之硼酸或式Ι^Β(ΟίΙ)2之硼酯的偶合反應製備式I 化合物’其中R為烧基(例如，一低級烧基）。或者，以錫炫 5 R SnR3處理4·氯-3-氰吡咬ν而產生式I化合物，其中R為炫基 (例如，一低級烷基）。 參考下列方法5，可從下列方法5中R2被一離去基(LG) 如漠（Br)、碘(I)、氯(ci)或磺酸三氟甲烷(〇Tf)取代的式以匕 合物（式la)製備其他的式I化合物（式比），其中R2被選自芳 10 基、雜芳基、稀基和炔基的R4基所取代。 方法5
la LG=Br，I，C1，或 OTf
lb R4==芳基、雜芳基、烯基、炔基 更明確而言，選擇性地存在膦配體如Ph3p的溶劑如 DME和aq· NaHC〇3或aq· Na2C03之混合物内利用鈀催化劑 15 (例如，（Ph3P)4Pd或pd(〇Ac)2)的催化下以硼酸(R4B (OH)2)、 酉旨（R4B(OR)2)，或以有機錫烷試劑（例如，R4SnBu3)處理 式la化合物（其中R為低級烷基）的方法製備式Ib化合物，其 中R4為芳基或雜芳基。 同樣，存在鈀催化劑（例如，（Ph3p)4pd、二氯雙(三苯膦) 20把(n^Pd(0Ac)2)的溶劑如DMF、NMP、二噚烷或DME内 於存在配體如PhsP或鄰三甲苯膦和鹼(例如，碳酸鉀(K2c〇3) 或NaWO3)之下選擇性地加入有機鹼如TEA而以式化4#的 67 200815407 烯或炔或以蝴酸或其酯或有機錫烧試劑處理式la化合物的 方法製備式lb化合物，其中R4為烯基或炔基。一催化量的 碘化銅(I)可選擇性地被用於此偶合反應。 方法6描述製傷其他式I化合物（式Id)的合成途徑，其中 5 R2和R4為芳基或雜芳基以及R4進一步被醯胺所取代。 方法6
存在催化劑（例如，苯并三唑-1-基氧三（二甲胺基)膦六 氟磷酸鹽（BOP))及有機胺（例如，TEA、DIEA或吡啶）下於 10 室温至50〜80 °C高溫的溶劑如MeOH或EtOH内以式 NHR1GRU之胺處理R2被羧酸取代之芳基或雜芳基所取代的 式I化合物（式Ic)而產生所述的式Id化合物。 依照下列方法7存在Nal或鹼如K2C03之下於溶劑如 EtOH、DME或DMF内以式NHR6R7之胺處理其R2被-〇-y_lg 15 所取代，其LG為a、Br、甲磺醯基(tnesyl、OMs)或對甲苯 磺醯基(tosyl、OTs)的式I化合物（式Ie)而製備出其他化合物 (式If)，其中R2係被-〇-Y-NR6R7所取代。 XR1
LG=C1，Br，OMs，OTs 200815407 如方法8所述，存在還原劑（例如，三乙醯氧氫硼化鈉 (Na(0 Ac)3BH)或氰硼氫化鈉）的溶劑如二氯甲烷(CHfl2)或 THF内在較佳為存在乙酸的選擇性地加入DMF或NMP之下 以式HNR6YR7之胺處理其R2含有醛功能基的式I化合物（式 5 Ig)而製備出式I化合物（式Ih)，其中R2係被-ch2-NR6R7所取 代。此還原胺化反應中所形成的b-副產物為R2被-CH2-OH 取代的式I化合物（式Ii)。 方法8
10 如方法9中所述’在光伸（Mitsunobu)反應條件下以式 R5YOH之醇處理其R2含有羥基功能基的式〗化合物（式⑴而 製備出式I化合物（式Ik)，其中R2係被-〇YR5所取代。此反應 係於存在Pt^P及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二第三丁 基酯之下的溶劑如THF内進行。 15 方法9
XR1
CN 可如下列方法10、方法u和方法12中所示製備其他式工 化合物，其中X非為一鍵結。 方法10 69 200815407
在酸(例如，鹽酸水溶液）内加熱3-胺基丁-2-烯腈ix的混 合物而產生乙醯乙腈X。在高溫下以第三丁氧基雙（二甲胺 基）曱烷和DMF-DMA處理乙醯乙腈X而產生5-(二甲胺 5 基)-2-[(二甲胺基)亞甲基]-3-氧戊-4-烯腈xi，其然後在迴流 的EtOH内被以乙酸銨處理而產生4-羥基菸酸腈xii。（報告於 文獻中的一種4-羥基菸酸腈另類合成法：Broekman，F. W. 專 k，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas H· 792〜796(1962))。將4-羥基菸酸腈Xii、碘和NaOH的混合物 10 於水中加熱隔夜而產生4-羥基-5-碘菸酸腈xiii，其然後在高 溫下被POCI3處理而產生4-氣-5·碳於酸腈xiv。然後以 R^XH，其中X非為鍵結(例如，1^丽2、Ri〇H、尺丨犯等)處 理中間物xiv而產生4-取代5-埃於酸猜xV。其進一步以删酸 R2B(OH)2、硼酸酯R2B(OR)2或錫烷R2SnR3(其在各例中的R 15為一低級院基)處理而產生式I化合物。或者，中間物义丨¥可 被棚酸R2B(OH)2、硼酸酯R2B(〇R)2或錫烷R2SnR3(其在各例 中的R為一低級烷基)處理之後接著與R1XH反應而產生式工 化合物。 70 200815407 方法11
H2〇2，TFA 〇-50°G
R!XH
^Β(〇Η)2 xvr 或 R'BCOR)； 或 R2SnR3
/ "如：法n所示，在〇〜5〇t溫度的三氟乙酸内以較佳為 過氧，氫之氧化劑處理4_氯_5_礙於酸猜*而產生4_氣_5· -氧基終酉文腈Xlv’。在前述條件下加入而產生式XV， 之化合物。在w述條件下加人硼酸、g旨或有機錫而產生式r 之化合物。 方法12
10 如方法12所示，在_WDMF内以CsF處理式v化合物 而產生4-氟類似*xvi。隨後在溶劑如dms〇内以RlxH置換 4_氟基而產生式I化合物。 根據下列的實例可進-步瞭解本發明的態樣，但任何 情況之下不應因此推論本發明僅局限於該範圍内。 15 £明確而言，下列實例係說明可用於製備式阶合物的 各種合成途徑。用於實例中的HPLC條件列述如下： ⑷管柱：取自Phenomenix (加州T〇rrance市）4 6χΐ5〇毫 米的Prodigy ODS3 ;流動相Α:水内〇.〇2%三氟乙酸(tfa); 流動相B : CH3CN内0.02〇/〇 TFA，1〇〜95% b於2〇分鐘（分) 20内；流速：1.0毫升/分；管柱溫度：4〇t ;偵測波長：215 71 200815407 奈米； (b) 管柱··取自 Phenomenix (加州 Torrance市）4.6x150毫 米的Prodigy ODS3 ;流動相A:水内0.02%三氟乙酸(TFA); 流動相B : CH3CN，10〜90%B ;流速：1.0毫升/分；偵測波 5 長：215奈米； (c) 管柱：取自 Phenomenix(加州 Torrance市）4.6x150毫 米的Prodigy ODS3 ;流動相A :水内0.02%甲酸；流動相B : 乙腈内0.02%甲酸，10〜95% B於3分鐘内，95〜10% B於1分 鐘内；管柱溫度：40°C ;偵測波長：215奈米； 10 (d)管柱：取自YMC(日本京都）5微米之4.6x50毫米的 YMC C18 ;流動相A : 90%水+10% MeOH+0.02% H3P04 ; 流動相B : 90% MeOH+10%水+0.02% H3P〇4，1〜100% B於2 分鐘，長至10分鐘；100% B，然後100〜1%B於1分鐘； (e) 管柱：取自Thermo Fisher科學公司（麻州Waltham市） 15 2.1x50毫米的AquasilC18 ;水/甲酸内5.5分鐘梯度CH3CN ; 流速：0.8毫升/分；偵測波長：254奈米； (f) 管柱：取自Waters公司（麻州Milford市）3.5微米之 2.1x30毫米的Xterra MS C18 ;水/曱酸内5分鐘梯度 CH3CN ;流速：1.0毫升/分；偵測波長：215奈米； 20 (g)管柱：取自 Phenomenix (加州 Torrance市）4.6x150 毫米的Prodigy ODS3;水/TFA内20分鐘梯度CH3CN;流速： 1.0毫升/分；偵測波長：215奈米； (h)管柱··取自 Phenomenix (加州丁〇11^11〇6市）4.6\150 毫米的卩1*〇(^丫0083;水/丁尸八内20分鐘梯度曱醇(]^^011); 72 200815407 流速：1·0毫升/分；偵測波長：215奈米； (i)管柱··取自Waters公司（麻州Milford市）4·6χ50毫米 的Xbridge C18 ;水/甲酸内5.5分鐘梯度CH3CN ;流速·· 0.8 毫升/分；偵測波長·· 254奈米； 5 ⑴管柱··取自Varian公司（加州Pal〇 Alto市）4.6x150毫 米的Pursuit® PFP ;水/TFA内20分鐘梯度CH3CN ;流速：1.0 毫升/分；偵測波長：215奈米；以及 (k)管柱··取自Thermo Fisher科學公司（麻州Waltham市） 2.1x50毫米的Aquasil C18 ;流動相A ··水内0.1%曱酸；流動 10相B : CH3CN内0.1%甲酸，〇〜1〇〇% b於2.5分鐘内；流速： 〇·8毫升/分；管柱溫度：40°C ;偵測波長·· 254奈米。 實例1 ··製備5-(3,4_二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)終酸 腈101 將MeOH(l〇〇毫升）内與濃硫酸(濃h2S〇4,丨毫升）或濃鹽 15酸（?辰此1)的3,4-二甲氧苯基乙酸(50毫克分子）溶液在迴流 下加熱隔夜。在旋轉蒸發盤上濃縮至乾燥然後在高度真空 下泵抽隔夜而獲得直接用於下一步驟的油狀酯類。 將50毫升THF加入1 ·〇升的三頸圓底燒瓶内然後將反應 混合物冷卻至-78。〇在保持-70°C以下溫度逐滴加入丁基鋰 20 (BuLi ’丨.6克分子，14.4毫升，23毫莫耳）。在授拌中將 宅升THF内的乙腈（L3毫升，25毫莫耳）逐滴加入燒瓶内然 後冷卻。攪拌2小時⑻之後，加入(3,4-二曱氧苯基）乙酸甲 酯(2.3克，11毫莫耳）而在燒瓶内形成白色膠狀混合物。將 该反應混合物再攢；拌兩小時’接著在_78°c下加入飽和氣化 73 200815407 銨溶液(NH4C1，75毫升）。分離有機層，以硫酸鈉(Na2S04) 乾燥’過濾除去乾燥劑及蒸發至乾燥而獲得粗產物。藉由 矽膠管柱層析法純化此粗產物，在己烷内以30〜70%乙酸乙 酯（EtOAc)洗脫而產生1.8克(75%)之固化琥珀油狀的‘(3，4-5 一曱乳苯基)·3-氧代丁猜。 將二曱基曱醯胺·二甲縮醛(DMF-DMA，13.5毫升，1〇1 毫莫耳）加入DMF(12毫升）内的4-(3,4-二甲氧苯基)-3-氧代 丁腈(5.0克，23毫莫耳）溶液然後在122°C下將該溶液加熱隔 夜。在高度真空下於旋轉蒸發盤上濃縮而獲得橘紅色固 10 體。將此固體溶解於EtOH(100毫升）内及加入過量的乙酸銨 然後在85°C下將反應混合物加熱1小時。讓反應混合物在室 溫下冷卻1小時（室溫）然後藉由過濾收集固體再以EtOH(冰 冷）清洗而獲得5-(3,4-二甲氧苯基)-4-羥基菸酸腈(4.1克， 69%)的棕色固體。在旋轉蒸發盤上濃縮該濾過物然後在 15 CHfl2内0〜25%之MeOH的矽凝膠上純化殘留物而獲得額 外里的5-(3,4->一甲氧本基)-4-經基於酸猜。 將乳氣化石粦(POCI3’ 25¾升）内的5-(3,4-二甲氧苯基)-4_ 羥基菸酸腈溶液(4克，15.7毫莫耳)在125。(：下加熱1.5小時， 然後冷卻至室溫並倒入冰塊/3當量氫氧化鈉 2〇 /(NaOH)/EtOAc的混合物内。攪拌該混合物以及分離各層。 在硫酸鎂（MgS〇4)上乾燥該有機層，過濾及濃縮而獲得4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈(3.9克，91%)的棕色固體。 將EtEtOH(25毫升）内的4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 腈(824¾克’ 3¾莫耳）、5-胺基,σ朵(396毫克，3毫莫耳)及 74 200815407 鹽酸吡啶(345毫克，3毫莫耳）溶液在迴流下加熱8小時，然 後冷卻至室溫及濃縮。措由以CH2CI2内0〜25% MeOH洗脫 的急驟矽膠管柱層析法而獲得977毫克(88%產量）的黃棕色 油，其以MeOH/乙醚磨碎而獲得525毫克(47%)的5-(3,4_二 5甲氧苯基）-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）菸酸腈101的黃棕色固 體。MS 371·2(Μ+Η)，HPLC滯留時間：1.70分鐘⑷。 下列程序類似製備101化合物的步驟及在最後的步驟 中利用適當的胺製備表2中的化合物。 表2 化合物 化合物名稱 102 4-(2，1，3-苯并噻二唑-4_基胺基)-5-(3,4-二甲氣装 基)菸酸腈 乳本 103 5-(3,4_二甲氧苯基)斗(異喹琳_5_基胺基)菸酸腈 104 5-(3,4-一甲氧本基基胺基)終酸腈 105 一甲乳苯基)冰(5,6,7,8-四氫萘小基胺基） 106 t2甲’域縱并戴奥辛各基胺基^7 107 氫抓節净基胺基”保二甲石 108 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚各基胺基)菸酸腈 109 5-(3,4· 一曱氧苯基)-4-(1Η-σ弓卜朵-4-基胺基)於g曼腈 110 氧苯基)-4娘甲基擺°引°朵-5-基)胺 111 二韻_5_基胺基)_5·(3,4·二甲氧苯 112 5_(3,4_二甲氧苯基)冰(2_萘基胺基)菸酸腈 HPLC 滯留時間 (分鐘） 1.85' 1.50' 1·61 2.06(a) 1.75(a) 2.03(a) 1.65(a) 1.621 2.151 2.01 2.221 (a) 丨(a) (a) (a) (a) ⑻ (a) 可觀察離子 m/e [M+H] 390 383 383 386 390 372 371 371 385 376.1 ---- 382.1 75 10 200815407 實例2 :製備5_(3_溴苯基)_4-(1Η-吲哚_5_基胺基)於酸腈113 依照類似製備4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基)終酸腈（實例1) 的程序從3-溴本基乙酸製造5-(3-溴苯基)-4-氯於酸腈。然後 利用兩種方法製造5-(3-漠苯基)-4-( 1HH5-基胺基)於酸 5 腈 113。 方法A :利用類似製備化合物1 〇 1 (實例1)的程序從^(3_ 溴苯基）-4-氯於酸腈製造標題化合物然後藉由ch2c12内 0〜25% MeOH洗脫的急驟矽膠管柱層析法進行純化。MS ·· 389·0(Μ+Η)，HPLC滯留時間：1·92分鐘⑷。 10 方法Β ··將EtEtOH(44毫升）内5-(3-溴苯基)_4_氯菸酸腈 (4.42克’ 15毫莫耳）、5-胺基σ弓卜朵（1·99克，15毫莫耳）的溶 液在迴流下加熱12小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物 倒入飽和NaHC〇3溶液内，粗產物開始沈殿。過濾之後將粗 產物浴解於CH^Cl2内’ Na2S〇4上乾燥，藉由1 : 1之jgt〇Ac/ 15己烧洗脫之石夕膠急驟層析法的濃縮和純化而產生4 2克 (72%產量）之標題化合物的泡珠黃色固體。MS : 389.0(M+H)，HPLC滯留時間：1.92分鐘⑷。 實例3 :製備5-(3-溴苯基)-4-(1Η-叫丨哚-4-基胺基)菸酸腈114 依照類似述於實例2方法Β的程序從5-(3_漠苯基)_4_氣 2〇菸酸腈和胺基吲哚製造5-(3-溴笨基基胺 基)菸酸腈。MS : 389·2(Μ+Η)。 實例4 :製備5-(2-溴苯基吲哚-5_基胺基)菸酸腈115 依照類似製備4-氯-5-(3,4-二甲氧笨基)菸酸腈（實例J) 的程序從2-溴苯基乙酸製造5-(2-溴笨基氯菸酸腈。接著 76 200815407 依照類似製備化合物113(實例2，方法B)的程序從5_(2-漠苯 基)_4遗菸酸腈製造5-(2-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 115。MS : 389.0(M+E〇。 貝例$ ·製備5-(4-漠苯基)-4-(111-°弓卜朵-5_基胺基)於酸腈116 5 接著依照類似製備4·氣-5-(3,4_二甲氧苯基)菸酸腈（實 例1)的程序從4-溴苯基乙酸製造5-(4-溴苯基>4-氣菸酸 腈。接著依照類似製備化合物113(實例2，方法B)的程序從 5-(4-演苯基)_4-氯菸酸腈製造5_(4_溴苯基)_4_(丨吲哚_5_ 基胺基)菸酸腈 116。MS : 389·0(Μ+Η)。 10實例6:製備5-[3-甲氧基-4-(2_甲氧乙氧基)苯基】_4-[(4-甲基 •1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈478 接著依照類似製備化合物113(方法Β)的程序製造5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基）苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈。HPLC滯留時間：8.0分鐘⑻；熔解範圍： 15 208〜21〇〇。；及HRMS ·· 429.19278。 只例7 ·製備5-(3’-胺基聯苯-3-基)_4-(1Η-ϋ引嗓_5_基胺基)於 酸腈117 藉由氮氣泡將DME(2毫升）内5-(3-溴苯基)-4-( 1Η-吲哚 -5-基胺基)菸酸腈113(39毫克，0.1毫莫耳）、（Ph3P)4Pd (2.3 20毫克，0.002毫莫耳)及2克分子Na2C03溶液(〇·ι毫升）的混合 物脫氣5分鐘，然後加入3-胺苯基硼酸(17毫克，0.11毫莫耳） 及在迴流下將混合物加熱12小時。冷卻至室溫之後過濾混 合物然後藉由製備級HPLC純化濾過物而獲得5-(3，-胺基聯 苯-3-基)-4-(111_吲哚-5-基胺基)菸酸腈117。乂^:402(]^+11)， 77 200815407 HPLC滯留時間：1.72分鐘⑷。 接著以類似製備化合物117的程序從5-(3-溴苯 基)_4-(lH-吲哚-5-基胺基)菸酸腈113、5-(3-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈114、5-(2-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺 5 基)於酸猜115或5-(4->臭苯基)-4-( 1H-H嗓-5-基胺基)於酸猜 116及適量的硼酸合成表3的化合物118〜150。
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 CC) 118 5-(4’-氣基聯苯-3-基)~4-(lH_H σ朵-5-基胺基)於 酸腈 2.01 ⑻ 412 N/A 119 5-(4’-氣基聯苯-3-基)~4-(1Η-ϋ引π朵-5-基胺基)於 酸腈 1.71(a) 402 N/A 120 Ν-{3’-[5-氰基4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基] 聯本-4-基}乙酿胺 1.87 ⑻ 444 N/A 121 Φ(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-吡淀4-基苯基)菸酸腈 1.50 ⑻ 388 N/A 122 3’-[5-氰基冰(1H-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N，N-二曱基聯苯基4-曱醯胺 1.88 ⑻ 458 N/A 123 3’-[5-氰基·4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]-N- 環戊基聯苯基4-甲醯胺 2.04 ⑻ 498 N/A 124 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(1Η-吡咯-3-基)苯基] 菸酸腈 1.84 ⑻ 374 N/A 125 5-(2-漠苯基>4_[(7_甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 N/A 403.0 N/A 126 5-(2-演苯基M-(1H-吲哚斗基胺基)菸酸腈 9.3⑻ 389.0 N/A 127 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3’-甲基聯苯-3-基)菸 酸腈 2.20 ⑻ 401.5 N/A 128 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4’_曱基聯苯-3-基)菸 酸腈 2.20 ⑻ 401.5 N/A 129 5<2，_氯聯苯_3·基吲哚_5_基胺基)菸酸腈 2.18⑻ 421.9 N/A 130 5<3，-氯聯苯-3-基>4-(1Η_吲哚-5-基胺基)菸酸腈 2.23 ⑻ 421.9 N/A 131 5<4，-氯聯苯-3-基)4-(lH-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 2.24 ⑻ 421.9 N/A 78 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 CC) 132 5_(3’_氣基聯苯-3-基)~4-(1Η-叫丨σ朵-5-基胺基)於 酸腈 2.04 ⑻ 412.5 N/A 133 3’-[5-氰基冰(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]聯 苯基-3-甲酸 2.80 ⑻ 431.5 N/A 134 3’-[5-氣基~4-(1Η-叫卜朵-5-基胺基)σ比咬-3-基]聯 苯基4-曱酸 1.91(a) 431.5 N/A 135 3’-[5-氰基冰(1Η-吲哚-4-基胺基户比啶-3-基]聯 苯基冰甲酸 Ν/Α 431.1 N/A 136 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]菸 酸腈 2.08⑻ 393.5 N/A 137 4<1H-吲哚各基胺基)-5·(3-吡唆-3-基苯基)菸酸腈 1.59⑻ 388.5 N/A 138 4<1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-嘧咬-2-基苯菸酸腈 1.80 ⑻ 389.4 N/A 139 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)_5-[3-(4-曱基-2-噻吩基)苯 基]菸酸腈 2.50 ⑻ 405.1 N/A 140 5-[3-(5-乙醯基-2-噻吩基)苯基]>4-(1Η-吲哚-5-基 胺基)菸酸腈 2.31(a) 433.1 N/A 141 4-(1Η_吲哚_5_基胺基>5-[3-(3_噻吩基)苯基]菸 酸腈 2.39 ⑻ 391.1 N/A 142 5-[3-(3-呋喃基)苯基]4_(1Η-吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 2.30 ⑻ 375.1 N/A 143 5<2，-氯聯苯基)斗(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 2.37 ⑻ 419.1 N/A 144 5~(3 氯聯苯_2_基)~4-(1Η-σ3|π朵-5-基胺基)於酸睛 2.38(a) 419.1 N/A 145 5 ~(4’ -氣聯苯-2·基)~4-( 1 Η-σ5|σ朵_5 -基胺基)於酸猜 2.40 ⑻ 419.1 N/A 146 4-(1Η-吲哚-5-基胺基>5-[2-(3-噻吩基)苯基]菸 酸腈 2.28(a) 391.1 N/A 147 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5_[3-(2-噻吩基)苯基]菸 酸腈 Ν/Α 393.2 N/A 148 3’-[5-氰基冰(1Η-吲哚冰基胺基)吡啶-3-基]-Ν-環戊基聯苯基4-曱醯胺 Ν/Α 498.3 N/A 149 4-(1Η-吲哚斗基胺基>5-[4’-(吼咯烷-1-基羰基） 聯苯-3-基]菸酸腈 Ν/Α 484.3 N/A 150 5-[3-(5-曱醯基-2-噻吩基)苯基]斗(1Η-吲哚-5-基 胺基)菸酸腈 Ν/Α 421.1 196 〜199 (解離） 79 200815407 實例8 :製備(1H-吲哚-5-基胺基)_5-(3-頌苯基)於酸腈151 將3-硝苯基乙酸(9.5克，52毫莫耳)和氯化亞砜(2〇毫升） 在室溫下攪拌隔夜，然後蒸發至乾燥。在另一燒瓶内將NaH (60%分散於油内，5.5克，1·4毫莫耳）懸浮於thf(100毫升） 5内及將混合物冷卻至〇°c然後加入氰乙酸第三丁酯（8·8克， 62¾莫耳）。在15分鐘之後，逐滴加入上述於内的3_氯 化石貞本基乙酿溶液。將反應混合物回復至室溫然後擾拌4小 時。藉由加入食鹽水冷卻該反應混合物，然後以Et〇Ac (2x200毫升）萃取。在MgS〇4上乾燥結合的有機萃取物然後 10 濃縮。在不進一步純化下使用其殘留物於下一步驟中。 將TFA(4毫升)加入甲苯(40毫升）内的2-氰基_4-(3-硝苯 基)-3-氧代丁酸第三丁基酯溶液(9·5克，31毫莫耳）以及在迴 流下將溶液加熱2小時，然後在真空内蒸發溶劑。藉由矽膠 上急驟層析法純化殘留物而獲得4·〇克的4-(3_確苯基)-3-氧 15 代丁腈(37%於2步驟）。 依照下列類似製備化合物1〇1(實例丨）的程序將4_(3_硝 苯基)-3_氧代丁腈轉化成4-(1Η-，哚-5-基胺基)-5-(3_硝苯基) 於酸腈151。MS : 356(M+H)，HPLC滞留時間：2.50分鐘⑷。 實例9 :製備Ν_{3_【5·氰基-4_(1H_,哚_5_基胺基)吼啶-3-基】 20 苯基}乙醯胺152 將肼(20微升)和雷氏鎳(2〜5毫克)加入Me〇H(l毫升）内 的4_(1H-吲哚-5-基胺基)-5-(3_硝苯基)菸酸腈151溶液。將混 合物攪拌2小時然後通過西來特過濾及濃縮濾過物而獲得 粗產物其被溶解於CH2C12(1毫升)和吡啶(2〇微升）内並加入 200815407 氣化乙醯(20微升）。在攪拌！小時之後，蒸發該反應混合物 及藉由製備級HPLC純化殘留物而獲得標題化合物（4毫 克）。MS : 366.0(M+H)，HPLC滯留時間：ι·61分鐘⑷。 實例10 :製備4·(1Η-吲哚_4_基胺基)-5-[4_甲氧基_3-(2_甲氧 5乙氧基)苯基】於酸腈153 將1 4:升HJO4加入200毫升之MeOH内3-經基-4-甲氧 苯基乙酸(24.8克，136毫莫耳）的攪拌溶液然後將反應混合 物在迴流中加熱隔夜。真空内藉由蒸發移除甲醇後將殘留 物倒入飽和NaHC〇3溶液内然後以EtOAc(3xl5〇毫升）萃 10取。以食鹽水清洗結合的有機萃取物，在無水MgS04上乾 燥’過濾，然後在真空中濃縮而產生23.9克(90%產量）黃色 油狀的3-經基-4-甲氧苯基乙酸甲酯。 將CsC〇3(17.4克，53.4毫莫耳)加入150毫升丙酮内3-羥 基-4-甲氧苯基乙酸甲酯（5·〇克，25·5毫莫耳）、四丁基碘化 15銨(TBAL，〇·941克，2.5毫莫耳)和2-溴乙基甲醚(4.6毫升， 50.9毫莫耳）的攪拌溶液。在迴流中將混合物攪拌21.5小 時。濃縮该混合物然後使殘留物分層於水和扮〇Ac之間。在 無水NajO4上乾燥結合的有機萃取物，過濾，及在真空内 濃縮而產生8.15克的橘色油其藉由在己烷内1〇〜50% EtOAc 20洗脫的急驟層析法進行純化而獲得5.33克(82%產量）的4-甲 氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基乙酸甲酯的淡黃色油。 將10毫升無水THF加入250毫升之三頸圓底燒瓶然後 冷卻至-78°C。加入正丁基鋰（己烷内2.5克分子，8.06毫升， 12.9¾莫耳）然後將混合物攪拌5分鐘。在_78它下逐滴加入5 81 200815407 毫升無水THF内的無水CH3CN(0.696毫升，13.3毫莫耳）。擾 拌1小時之後，逐滴加入10毫升無水THF内的4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基乙酸甲酯（1.10克，4.3毫莫耳）而獲得白色 膠狀混合物。再將該反應混合物攪拌2小時，接著s_78°c 5下加入飽和ΝΗβΙ溶液。將溶液回復至室溫，以1〇〇毫升水 稀釋及以EtOAc(3xlOC^升）萃取。以食鹽水清洗結合的有 機物，在無水MgSCU上乾燥，過濾，及在真空内濃縮。利 用己炫内30〜60% EtOA梯度洗脫的石夕膠上急驟層析法純化 該粗產物而產生769毫克(68%產量）無色油狀的4-[4_曱氧基 10 -3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-3-氧代丁腈。 將DMF-DMA(20.2毫升，152毫莫耳）加入2〇毫升無水 DMF内4_[4_曱氧基_3_(2_甲氧乙氧基）苯基]·3_氧代丁腈 (9·91克’ 34.5¾莫耳）的攪拌溶液。將獲得的混合物在剛 °C下加熱15小時然後在真空内濃縮。在2〇毫升無水甲苯内 15 混合粗產物與3,4-二甲氧苄胺(0.687毫升，41.4毫莫耳)並於 迴流下加熱2小時。冷卻反應混合物，真空内濃縮，及利用 50〜100% EtOAc/己烷梯度洗脫之矽膠上層析法的純化而產 生8.5克（55%產量）1-(3,4-二曱氧苄基)-5-[4-曱氧基-3-(2-甲 氧乙氧基）苯基]-4_氧代-1，4-二氫吼咬_3_甲腈的黃/橘色泡 20 床。 將2.5毫升POCU内1-(3,4-二甲氧苄基）-5-[4_曱氧基 甲氧乙氧基）苯基]_4_氧代-1，4·二氫ϋ比唆_3·甲腈(3〇〇 毫克，0.666毫莫耳)和氯化鋰(LiCl，254毫克，6毫莫耳）的 溶液在迴流下加熱2.5小時。藉由真空内蒸發除去過量的 200815407 P〇Cl3然後與甲苯共同蒸發。將殘留物溶解於毫升乙酸 乙醋減後財冷1當量氫氧化_液清洗。分離有機層， 在無水MgS〇4上乾燥，過攄，真空内濃縮，及以異丙醇磨 碎獲得的固體而產生166亳克⑽產量)4-氯_5_[4_甲氧基 5 -3-(2_甲氧乙氧基)苯基]於酸猜的灰白色固體。 將Pd2(_3(28.7毫克，〇·〇31毫莫耳)加入*毫升的無水 乙二醇二甲醚内4-氣邻-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基] 於:夂腈（100笔克，0.313晕莫耳）、4-胺基〇弓卜朵(62毫克，〇·47 毛莫耳）、DavePhos(37毫克，〇 〇94毫莫耳)和Κ3ρ〇4(99 8毫 1〇克，〇·47耄莫耳）的攪拌溶液。將混合物至9〇°C加熱2小時， 然後冷卻、通過西來特過濾，真空内濃縮，及藉由乙醚/己 烷磨碎結晶而產生42.5毫克（33%產量）的棕色固體標題化 合物 153。MS : 415·1(Μ+Η)，HPLC滯留時間：7.70分鐘⑻。 依照下列類似製備化合物153的程序及利用適量的胺 15製造表4的化合物。 表4 化合物 — 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分▲) 可觀察離子 m/e [M+H] 154 4氧(¾溫基跡甲氧基得甲氧乙 2.74(b) 415.2 155 4氧(¾纖基跡甲氧基-3-(2_甲氧乙 8.50(b) 415.2 156 7.85(b) 433.1 157 基)苯綱(2-甲基 8.50(b) 429.1 158 絲)·5_[4_ 曱氧基-3- 10.7(b) 417.0 83 200815407 實例11 ··製備4_(1H』引哚_4·基胺基)-5_[3_甲氧基_4·(2_曱氧 乙氧基)苯基】菸酸腈159 接著依照類似製備實例9之4-甲氧基_3_(2_曱氧乙氧基) 苯基乙酸甲酯的程序從4-羥基-3-甲氧苯基乙酸乙酯製造[3_ 5曱氧基甲氧乙氧基）苯基]乙酸乙酯。接著利用類似製 備4-(1Η-吲哚-4·基胺基)-5-[4-曱氧基-3-(2-曱氧乙氧基）苯 基]於酸腈153(實例9)的程序製造吲哚-4-基胺 基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基）苯基]菸酸腈159。MS : 415·2(Μ+Η)，HPLC滞留時間：7·9分鐘(b)。 0 依照下列類似製備化合物153的程序從4-氯-5_[3-甲氧 基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈製造表5的化合物。 表5 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 153 -：-；----- 4氧(1¾¾溫基)_5-[3_甲氧基斗(2-甲氧乙 ---__ 7.8(b) 415.2 154 牒縱If基)邻-甲氧^^ 8.6(b) 415.2 155 溫獄#猜胺基 ------ 7.8(b) 433.0 156 8.7(b) 429.1 實例12 :製備4_(1H-吲哚基胺基)-5_丨3_(2-甲氧乙氧基)苯 15 基】菸酸腈164 依照類似實例9中的程序從3_羥苯基乙酸製造4_(1H_吲 哚-4-基胺基)-5-[3-(2_甲氧乙氧基）苯基]菸酸腈164。MS : 385.2(M+H)，HPLC滯留時間：71〇分鐘〇»。 84 200815407 實例13:製備5-[3-(2-氯乙氧基)苯基】_4_(1H_吲哚_4_基胺基) 菸酸腈165 將Cs2C〇3(88.8克，272毫莫耳)加入9〇0毫升丙_内3_羥 苯基乙酸甲S旨(22.6克，136毫莫耳)和2_氣乙基對甲苯磺酸 5鹽(4〇克，丨71毫莫耳）的攪拌溶液然後將混合物在迴流下加 熱3小時。冷卻该反應混合物，過渡及在真空内濃縮。利用 己烷内0〜7% EtOAc梯度洗脫的矽膠上急驟層析法純化殘 留物而產生28·9克(90%產量）無色油狀的[3-(2-氯乙氧基）苯 基]乙酸曱酯。 10 將150毫升無水THF加入1·〇升的三頸圓底燒瓶内然後 冷卻至-78°C。逐滴加入正丁基鋰（己烷内2·5克分子，52.5 宅升，131¾莫耳）。接著在攪拌和冷卻中將15〇毫升無水 内的無水(：ΗΚΝ(7·2毫升，138毫莫耳)逐滴加入燒瓶。在攪 拌1小時之後，逐滴加入20毫升無水THF内|；3-(2-氯乙氧基) 15苯基]乙酸曱酯（15克，66毫莫耳）而獲得燒瓶内的白色膠狀 混合物。再將該反應混合物攪拌2小時，接著在_78。(^下加 入4 : 1的MeOH :乙酸(AcOH)混合物。以5〇〇毫升水稀釋該 溶液及以EtOAc(4xl50毫升）萃取。分離有機層，以無水 MgS〇4乾燥，過渡，及在真空内濃縮。藉由真空内與甲苯 20的濃縮除去殘留的AcOH。使殘留物通過以ch2C12洗脫的矽 膠而產生16.0克(99%產量）4-[3-(2-氯乙氧基）苯基]_3_氧代 丁腈的灰白色固體。 將DMF-DMA(19.7毫升，148毫莫耳)和ΤΕΑ(9·4毫升， 67.0¾莫耳）加入1〇〇毫升無水DMF内4_[3-(2-氯乙氧基）苯 85 200815407 基]氧代丁腈（16〇克，67〇毫莫耳）的授拌溶液，然後在 looc下將該溶液加熱2·5小時。真空内濃縮該反應混合物 然後將殘留物溶解於CH2Cl2内，通過Magnes〇1@及濃縮。使 粗產物與100毫升無水甲苯内的3,4-二甲氧节胺⑴毫升，74 5毫莫耳)在迴流下攪拌2小時。冷卻反應，真空内濃縮，及 利用EtOAc洗脫的矽膠上急驟層析法純化而產生丨^克 (41 /°產里)5办(2-氯乙氧基)苯基]-1-(3,4_二甲氧节基)-4-氧 代-1，4-二氫吡啶_3_甲腈的灰白色固體。 將22毫升的？0(：：13内5^(2-氯乙氧基）苯基]-二 甲氧苄基)-4•氧代-i，4-二氫吼啶_3_甲腈(2·5克，5·9毫莫耳） 和LiC1(2.3克，53毫莫耳）的溶液在迴流下加熱2.5小時。藉 由真空内的濃縮除去過量的P〇cl3。將殘留物溶解於1〇〇毫 升CH2C12内然後以冰冷3當量Na〇H清洗。分離有機層，在 無水MgS〇4上乾無’過濾，真空内濃縮，及利用己烷内3〇% 15 Et0Ac洗脫的矽膠上急驟層析法純化而產生13克（75%產 里）4-氣-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]菸酸腈的灰白色固體。 將Pd2(dba)3(62毫克，0·07毫莫耳）加入4毫升無水乙二 醇一甲鱗内4_氣_5_[3_(2_氯乙氧基）苯基]菸酸腈(2〇〇毫克， 0.68毫莫耳）、‘胺基吲哚（135毫克，丨毫莫耳）、Daveph〇s(8〇 2〇笔克，〇.2〇耄莫耳）和K3P〇4(216毫克，1毫莫耳）的攪拌溶 液。將混合物至90。(：加熱2小時，然後冷卻、通過西來特過 濾，真空内濃縮，及利用€112€：12内5〜5〇% Me〇H梯度洗脫 的矽膠上急驟層析法純化而產生155毫克(59%產量）5_[3_(2_ 氯乙氧基）苯基]_4-(出_吲哚_4·基胺基)於酸腈165的棕色固 200815407 體。MS : 389·1(Μ+Η)，HPLC滯留時間：9.60分鐘⑷。 依照類似製備化合物165的程序從4-氣-5-[3-(2-氯乙氧 基)苯基]於酸腈製造表6的化合物166和167。 表6 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 389.1 166 氣乙氧基〉苯基]-4_( 1 η-σ弓卜朵基胺基） 於酸if ——--- 9.9l(a) 167 氣乙氧基)苯基]-4_(1H-°弓卜朵_5_基胺基） 9.45(a) 389.1 5 實例14 : 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-^[2_(4_甲基哌讲-I基) 乙氧基】苯基}菸酸腈168 方法A :將2.5毫升EtOH内5-[3-(2-氯乙氧基）苯 基]-4-(1Η-吲哚-4_基胺基)於酸腈165(100毫克，〇·26毫莫耳) 10和Ν-甲基哌啡(262毫克，2.6毫莫耳）的攪拌溶液至丨仍它加 熱7小時。冷卻該反應然後倒入25毫升的水中並冷卻至〇 C。過濾其固體及在50°C的真空内乾燥隔夜而產生4〇毫克 (34%產量）的棕色固體標題化合物。 方法B :將DME(2.0毫升）内5·[3-(2-氯乙氧基）苯 15 基Η_(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈165和Nal(催化量）的混合 物在迴流下加熱隔夜。反應混合物分層於飽和NaHC03和 CHKl2之間。於NaS04上乾燥結合的有機物，藉由CH2C12 内2〜15% MeOH梯度洗脫的矽膠上急驟層析法的濃縮和純 化而獲得141毫克(79%產量)灰白色固體的標題化合物。 20 依照類似方法A中製備化合物168的程序從5-[3-(2_氯 87 200815407 乙氧基）苯基]-4-(lH-H °朵-4-基胺基）於酸猜165製造表7中 的化合物169〜171 ;從5-[3-(2-氣乙氧基）苯基]-4-(im卜# -6-基胺基)於酸腈166製造化合物172和173 ;從5-[3-(2~氯乙 氧基）苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）菸酸腈167製造化合物 5 174和175。接著依照類似方法Β中製備化合物168的程序從 5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈167製 造表7中的化合物176和177。 表7 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]_ 168 4·(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-{3-[2-(4_甲基哌啡-1-基)乙氧基]苯基}菸酸腈 5.01(a) 453.2 169 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3-(2-吼咯烷-1-基乙氧 基)苯基]於酸 5.40 ⑻ 424.2 170 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-[3_(2-嗎啉斗基乙氧 基)苯基]菸酸腈 5.20 ⑻ 440.2 171 4-(1Η_吲哚-4-基胺基)-5-[3-(2-哌啶-1 -基乙氧 基)苯基]於酸腈 3.91(a) 438.2 _________ 172 4-(11^弓卜朵-6·基胺基)-543-(2-1^各烧-1-基乙氧 基)苯基]於酸 5·97 ⑻ 424.2 173 4-(1Η-σ弓卜朵-6-基胺基)-5-[3_(2-嗎淋-4-基乙氧 基)苯基]菸酸腈 5.52(a) 440.2 174 4-(lHH5·基胺基)-5-[3-(2_σ比洛院-1-基乙氧 基)苯基]菸酸腈 5.14⑷ 424.2 175 4-(1Η-σ弓卜朵-5-基胺基)-5-[3-(2-嗎淋-4-基乙氧 基)苯基]於酸腈 5.33 ⑻ 440.2 176 5-(3-{2-[(2·羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)-4-(lH-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 L35(c) 414.4 — 177 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5·(3-{2-[(2-吼咯烷小基 乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 0.67(c) 467.5 10 實例15:製備5-[3-(2-氯乙氧基)-4•甲氧苯基】-4-(1Η_吲哚-5- 基胺基)菸酸腈178 88 200815407 依照類似實例12的程序從(3-羥基_4_甲氧苯基）乙酸甲 醋製造4-氯-5-[3气2_氯乙氧基)_‘曱氧苯基]菸酸腈。接著依 照類似製備化合物113(實例2，方法B)的程序從4-氯 -5-[3-(2-氣乙氧基)甲氧苯基]菸酸腈製造5_[3_(2_氣乙氧 5基甲氧苯基]^KlH-吲哚-5-基胺基)菸酸腈178。MS : 419·1(Μ+Η);熔解範圍：⑸〜⑸它。 接著藉由製備化合物168(實例13，方法A)的程序從 5-[3-(2-氯乙氧基)甲氧苯基]吲哚：基胺基)菸酸 腈178製造表8中的化合物179〜183。 10 表8 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 179 5-{3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(出_ ，朵-5-基胺基)於4腈年 0.613(c) 456.2 180 5-{3-[2-(二異丙胺基）乙氧基]冰甲氧苯基}-4-(1H-吲哚-:5-基胺基)菸酸腈 0.597(c) 484.2 181 5-{3_[2_(节胺基)乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(1&吲 哚-5-基胺基)菸酸腈 1.038⑹ 490.2 182 4-(1Η-吲哚_5_基胺基)-5_(4-甲氧基·3-{2-[(2-甲 氧乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 0.465(c) 458.2 183 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5·(4-甲氧基-3_{2_[(5_曱基 -1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 0.533(c) 498.1 依照類似製備化合物168(實例13，方法B)的程序製造 表9中的化合物。
89 200815407 表9
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 可觀察 HRMS [M+H] 熔解 範圍 CC) 345 5-{4-[2-(二曱胺基)乙氧基]-3·曱氧苯 基}冰[(4-甲基-1H-吲哚_5_基)胺基] 菸酸腈 77(g) 442.2 442.22426 186〜188 414 5-(4-{2_[(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯 基)_4_[(4_甲基-1H-吲哚_5_基)胺基] 菸酸腈 1.41(e) 428.2 N/A N/A 415 5-(4-{2-[(3_羥丙基)胺基]乙氧基}苯 基>4-[(4·甲基-1H-吲哚_5_基)胺基] 菸酸腈 1.43(e) 442.2 N/A N/A 416 5-(4-{2_[(2-乙氧乙基)胺基]乙氧基} 苯基M-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 1.51(e) 456.2 N/A N/A 417 5-[4-(2-{[2-(二曱胺基)乙基]胺基}乙 氧基）苯基]冬[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 1.32(e) 455.2 N/A N/A 418 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4- (2_吡咯烧-1-基乙氧基)苯基]菸酸腈 1.48(e) 438.2 N/A N/A 419 5]4-[2-(节胺基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚基)胺基]菸酸腈 1.62(e) 474.2 N/A N/A 420 4-[(4_曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(4-甲基哌啶4-基)胺基]乙氧基} 苯基)菸酸腈 1.31(e) 481.3 N/A N/A 421 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(2-{[(l-曱基旅咬4-基)曱基]胺基}乙 氧基)苯基]菸酸腈 1.35(e) 493.3 N/A N/A 422 5-(4-{2-[4-(羥曱基)哌啶-1-基]乙氧 基}苯基>4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 1.47(e) 482.2 N/A N/A 423 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-P-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 1.36(e) 521.3 N/A N/A 424 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2_(4_嗎淋-4-基哌啶-1 -基)乙氧基] 苯基}菸酸腈 1.36(e) 535.3 N/A N/A 425 5-{4-[2-(4-乙基旅讲-1-基)乙氧基]苯 基}冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈 1.50(e) 481.3 N/A N/A 426 5_{4-[2-(4-曱基-1，4-二氮雜環庚烷小 基)乙氧基]苯基H-[(4-曱基-1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 1.36(e) 481.3 N/A N/A 427 5-(4-{2-[4-(2_經乙基)旅啡-1-基]乙乳 基}苯基>4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 1.36(e) 497.3 N/A N/A 90 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 可觀察 HRMS [M+H] 熔解 範圍 (°C) 428 5—[4-(2-{4-P-(二曱胺基）乙基]哌畊 -l-基}乙氧基)苯基]冰[(4-曱基-1H-°引味-5-基)胺基]菸酸腈 1.36(e) 524.3 N/A N/A 429 5_[4-(2-{[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺 基}乙氧基)苯基]·4-[(4-曱基 哚-5-基)胺基]菸酸腈 1.34(e) 492.2 N/A N/A 430 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌讲-1 -基)乙氧基] 苯基}菸酸腈 1.53(e) 530.3 N/A N/A 431 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2-(4-吡啶斗基哌讲-1 -基)乙氧基] 苯基}菸酸腈 1.40(e) 530.3 N/A N/A 432 4-[(4-曱基-1Η-吲哚_5_基）胺基]-5-(4-{2-[〇比啶基甲基)胺基]乙氧基} 苯基)菸酸腈 1.55(e) 475.2 N/A N/A 433 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(4_{2|比啶-3-基甲基)胺基]乙氧基} 苯基)菸酸腈 1.47⑻ 475.2 N/A N/A 434 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(4-{2·[(吼啶·4·基曱基)胺基]乙氧基} 苯基)菸酸腈 1.44⑻ 475.2 N/A N/A 435 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{4_[2-(4-苯基旅咬-1-基）乙氧基]苯 基}菸酸腈 1.76(e) 528.3 N/A N/A 438 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-ρ_(Φ曱基哌畊-1-基)乙氧基]小苯并 呋喃-2-基}菸酸腈 1.312(ί) 507.1 N/A N/A 472 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{4_ 曱基哌讲-1 -基)丙氧基]苯基}菸 酸腈 4.6(g) 481.3 481.2715 168 〜169 473 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[4-(3-嗎琳4-基丙氧基)苯基]菸酸腈 5.1(g) 468.3 N/A 176〜177 474 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4- (3-哌啶-1 -基丙氧基)苯基]菸酸腈 5.7(g) 466.3 466.2608 169 〜170 475 5-{4-[3-(二曱胺基)丙氧基]苯基H-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 5.0(g) 426.3 426.22905 180〜181 491 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[4-(4-曱基哌讲-1-基)丁氧基]苯 基}菸酸腈 4.8(g) 495.4 495.28638 149〜151 496 4-[(6-曱基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2-(4-曱基哌畊-1-基）乙氧基]苯 基}菸酸腈 4.4(g) 467.4 467.25576 167〜168 502 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{3_[4-(4-甲基旅基）丁氧基]苯 基}菸酸腈 0.7(g) 495.4 495.28504 204-207 91 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 可觀察 HRMS [M+H] 熔解 範圍 (°C) 504 4-[(6-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(2-哌啶-1 -基乙氧基)苯基]菸酸腈 71(h) 452.2 452.246 96.9 〜98.6 505 5-{4_[2-(4-經基旅唆-1-基)乙氧基]苯 基}冰[(6-甲基-1H·，噪-5·基)胺基] 菸酸腈 5.9°1) 468.2 468.23924 96.0〜97.2 506 4_[(6_曱基-1H-吲哚基)胺基]-5-{4-[2-(4-1[1比洛烧-1-基派°定-1-基)乙氧 基]苯基}菸酸腈 4.7㈨ 521.3 521.30196 187〜190 520 4-(1Η-σ5|D朵-5·基胺基)-5-{4-[2-(4-曱 基哌畊小基)乙氧基]苯基}菸酸腈 6.5㈨ N/A 453.24093 125〜128 (解離） 實例16 :製備4·(1Η-,哚_5_基胺基)_5_(3-{5-丨(4«_甲基哌啡小 基）甲基]-2-嗟吩基}苯基)於酸腈184 將Na(OAc)3BH(264毫克，1·2毫莫耳）和Ν_甲基略 5畊（133微升，丨·2毫莫耳)加入以冰水浴冷卻的CH2C12(5毫升) 和ΝΜΡ(0·5毫升）内5-[3-(5-甲醯基-2-噻吩基）苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈15〇(1〇〇毫克，0.238毫莫耳）。在室温 下將獲得的混合物攪拌隔夜然後分層於CH2C12和NaHC03 ✓谷液之間。在NaJO4上乾燥結合有機物，藉由以Me〇H/ 10 CH2C12洗脫的製備級TLC濃縮和純化而獲得63毫克(53%產 量）的淡黃色固體標題化合物。MS : 505·2 (M+H);熔解範 圍：120〜123°C。 依照類似製備化合物184的程序從5-[3-(5-甲醯基-2-噻 吩基）苯基]基胺基)於酸腈150製造表1〇中的 15 化合物185〜187。 92 200815407 表ίο 化合物 化合物名稱 可觀察離子 m/e [M+H] 溶解範圍 (°C) 185 4-(1Η-吲哚基胺基)·5]3-[5-(嗎啉_4_基甲基)_ 2-噻吩基]苯基}菸酸腈 ； 492.1 103〜107 (解離） 186 4-(1Η-吲哚-:5-基胺基)_5_{3-[5-(哌啶-1-基曱基)_ 2-噻吩基]苯基}菸酸腈 V ； 490.2 135〜137 187 5-(H5_[(二甲胺基）甲基]丨噻吩基}苯基)-4· (1H-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 450.1 102〜107 (解離） 實例17 :製備5-(3-溴-4-甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸 酸腈188 5 依照類似實例1中所述的程序從(3-溴-4-甲氧苯基）乙 酸甲酯製造5-(3-溴-4-甲氧苯基)-4-氯菸酸腈。接著依照類 似上述製備化合物101(實例1)的程序以5-胺基吲哚處理 5-(3-溴-4-甲氧苯基)-4-氯菸酸腈而產生5-(3-溴-4-甲氧苯 基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 188。MS : 419·2(Μ+Η); 10 嫁解範圍：148〜150°C。 依照類似製備化合物114(實例6)的程序從5-(3-溴-4-甲 氧苯基)-4-( 1H-叫卜朵-5-基胺基）於酸腈188製造表11中的化 合物189〜193。 93 200815407 表11 化合物 化合物名稱 可觀察離子 m/e [M+H] 溶解範圍 (°C) 891 基月安基州4-曱氧基·3-(2-°塞吩 423.1 122〜124 190 mi-甲氧聯苯各基基胺 451.1 140〜142 191 甲氧聯苯_3-基弓丨°朵-5-基胺 〜—- 451·1 134〜136 192 m养^^°弓卜朵-5-基胺基”比咬-3-基]-n-%戊基-2 -甲虱聯苯基-4-曱醯胺 528.2 155〜157 193 Ι&ίί f 氧聯苯·3-基)·4-(1Η-«-5_ 基胺 451.1 158〜160 貝例18 1備5-[3-节氧苯基]_4·(1Η_0弓卜朵_5_基胺基)於酸猜 194 5 依照類似述於實例1的程序從(3-节氧苯基）乙酸甲醋製 造5-(3-下氧笨基)_4_氯菸酸腈。接著依照類似製備化合物 113(實例2，方法B)的程序從5_(3_节氧苯基)_4、氣於酸猜製 造5♦节氧苯基]十朵-5-基胺基)於酸腈194。MS ·· 417·3(Μ+Η);熔解範圍：165〜脱它。 10實例19:製備Μ4-节氧苯基]邻…弓卜朵-5-基胺基)於酸腈 195 依照類似述於實例1的程序從(4 H笨基）乙酸甲醋製 造5-(4-节氧苯基)_4_氯終酸赌。接著依照類似製備化合物 113(實例2，方法B)的程序從5_(4_节氧苯基)_4•祕酸猜製 15造5-[4-节氧苯基Η_(1Η_，η朵_5_基胺基)於酸睛195。⑽： 417·1(Μ+Η);熔解範圍：⑹〜⑹它。 94 200815407 實例20 :製備3’-[5-氰基_4·(1Η_吲哚-5-基胺基）吡咬_3_ 基】-N-甲基聯苯基_4-甲酸胺196 將MeOH(2克分子，47微升，0.09毫莫耳）内的甲胺溶液 加入DMF(1毫升）内3，-[5-氰基_4·(1Η-吲哚_5_基胺基）0比咬 5 基]聯苯基曱酸和ΒΟΡ(41毫克，〇·〇9毫莫耳）的溶液。 反應混合物在室溫下攪拌12小時。然後將粗反應混合物溶 解於二甲亞砜(DMSO，1毫升）及藉由反相HPLC純化而產生 16毫克的，[5-氰基-4_(1Η-吲哚-5-基胺基）°比啶-3-基]-Ν-甲 基聯苯基-4-甲酿胺 196(39%)。MS : 444.2(M+H)，HPLC滯 10 留時間：2.10分鐘⑷。 利用類似上述的程序從3，-[5-氰基_4-(1Η-吲哚基胺 基）吡啶-3-基]聯苯基-4-甲酸134製造表12中的化合物 197〜214。同樣，利用類似上述的程序從3’-[5-氰基-4-(1Η-11弓丨°朵-4-基胺基)吼唆-3-基]聯苯基-4_甲酸丨35製造表丨2中的 15 化合物215和216。 表12 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 197 Ν-丁基-3，-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)外匕咬 -3-基]聯苯基-4-甲醯胺 2.28 ⑻ 486.2 198 3’-[5-氰基-4_(1Η-吲哚-5-基胺基）吡啶1 基]-N-(l -乙基為基)聯苯基-4-甲酿胺 2.30 ⑻ 500.2 199 3’-[5-氰基-4_(1Η-吲哚-5-基胺基）吡啶士 基]-Ν-(2_經乙墓)聯苯基-4-甲酿胺 1.99(a) 474.2 200 3’-[5-氰基_4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吡啶 基]-Ν-(2_甲氧乙基)_苯基-4-甲酿胺 2.11(a) 488.2 201 3’-[5-乳基-4_(111-0弓卜朵-5-基胺基户比唆-3-基]Α"* 環丙基聯苯基-4-甲醯胺 2· 14 ⑻ 470.2 202 3’-[5-氰基-4-(im °朵-5-基胺基户比咬-3-基]^ 環己基聯苯基_4_甲醯胺 2.35 ⑻ 512.2 95 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分 ίέ) 可觀察離子 m/e [M+H] 203 3’-[5-氣基-4·(1Η-17弓丨°朵-5-基胺基）ϋ比唆-3-基]-Ν-(2_σΛ洛烧-1-基乙基)聯苯;^_4_甲酿胺 2.04 ⑻ 527.2 204 Ν-苄基-3’_[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吼啶 -3-墓]聯苯基-4-甲酿胺 2.29 ⑻ 520.2 205 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4’-(吼咯烷-1-基羰基） 聯苯基-3-基]於酸扁 2.23(a) 484.2 206 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)_5-[4’-(嗎啉-4-基羰基)聯 苯基-3-墓]於酸猜 2.12 ⑻ 500.2 207 4_(1Η-ϋ引ϋ朵-5-基胺基)-5-{4’_[(4-甲基〇辰〇井-1-基） 羰基]聯苯基冬基}菸酸腈 1.97 ⑻ 513.2 208 3’-[5_ 氣基-4·(1Η-υ 引13朵-5-基胺基)σ比vI¾3基]N~ 環戊基聯苯基-3-曱醯胺 Ν/Α 498.4 209 3’-[5-氰基-4_(1Η-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-Ν-(4-經丁基)聯苯基-4-甲酿胺 2.05 ⑻ 502.2 210 3’-[5_氰基-4_(1Η-吲哚_5_基胺基）吼啶-3-基]-Ν-(3-羥丙基)聯苯基-4_曱醯胺 2.03(a) 488.2 211 3’-[5-氣基-4-(111-11弓丨°朵-5_基胺基)0比°定-3-基]-Ν-[2_(甲胺基)乙基]聯苯基-4-曱醯胺 1.94 ⑻ 487.2 212 3 ’-[5-鼠基弓丨ϋ朵-5-基胺基户比0定-3-基]_N~ (吼啶-2-基甲基)聯苯基-4-甲醯基 2.17(a) 521.2 213 3’-[5_氰基_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)口比啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)聯苯基-4-甲醯基 2.15(a) 521.2 214 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)吡啶-3-基]-N-(吼啶-4_基曱基)聯苯基-4-甲醯基 2.12 ⑻ 521.1 215 N-丁基-3’-[5_氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基户比啶 -3-基]聯苯基-4-甲醯胺 2.26(a) 486.2 216 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）吼啶-3-基]乙基)聯苯基-4-甲酿胺 1.99 ⑻ 474.2 實例21 :製備5-(3,4_二甲氧苯基)-4-[(7-甲基-1Η_β引哚-5-基) 胺基]菸酸腈217 依照類似製備化合物113(實例2，方法Β)的程序從4-氯 5 -5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈和5-胺基-7-甲基吲哚製造標題 化合物。MS : 385·3(Μ+Η)。 實例22 :製備5-(3,4-二甲氧苯基)_4_[(4_甲基-1Η-，哚-5-基) 96 200815407 胺基】菸酸腈218 依照類似製備化合物113(實例2，方法B)的程序從4-氯 -5-(3,4-二甲氧苯基）於酸腈和5-胺基-4-甲基吲哚製造 5-(3,4-二甲氧苯基)-4_[(4-曱基]Η_σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸腈 5 218。MS : 385·2(Μ+Η);熔解範圍：130〜133。(：。 實例23 :製備5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[1Η-吲哚-5-基（曱基)胺 基】菸酸腈219 依照類似製備化合物113(實例2，方法B)的程序從4-氯 -5-(3,4-二甲氧苯基）於酸腈和（1H-σ引蜂-5-基）甲胺製造 10 5-(3,4-二甲氧苯基）-4-[1Η-°弓卜朵_5_基（曱基）胺基]终酸腈 219。MS : 385.1 ;熔解範圍：224〜226。(：（解離）。 實例24 :製備5-(3,4-二甲氧苯基)_4-(lHH5_基氧基)於 酸腈220 將CN3CN(4.0毫升）内4_氯_5_(3,4_二甲氧苯基）菸酸腈 15 (120毫克，〇·44毫莫耳）、5-羥基吲哚(71毫克，〇·53毫莫耳) 和K2C〇3(91毫克，0.66毫莫耳）的混合物在80。(3下加熱4小 時。冷卻至室溫之後，以水(20毫升)稀釋反應混合物及藉由 過瀘、收集沈澱物並以含MeOH的醚清洗而獲得pi毫克 (74%)5-(3,4-二甲氧苯基)-4·(1Η_吲哚_5_基氧基)於酸腈22〇 20 的棕色固體。MS : 372.2 ;熔解範圍：192〜194。(：。 實例25 :製備5-(3,4-二甲氧苯基)-4·(1Η-吲哚-5-基)菸酸腈 221 將DME(4.0毫升）内4-氣-5-(3,‘二甲氧苯基）菸酸腈 (120毫克，0.44毫莫耳）、吲哚-5_溴酸(77毫克，0.48毫莫耳）、 97 200815407
Pd(PPh3)4(25毫克，0.022毫莫耳)和飽和NaHC03溶液(3毫升) 的混合物在迴流下加熱5小時。使反應混合物分層於水和 EtOAc之間。Na2S04上乾燥結合有機物及濃縮而獲得棕色 漿液，其藉由以3% MeOH/CH2Cl2洗脫之製備級薄層色層分 5 析法的純化而獲得94毫克(61%)5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基)菸酸腈221的灰白色固體。MS : 356·2(Μ+Η);熔 解範圍：215〜217°C。 實例26 :製備5_(1_苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5- 基)胺基】菸酸腈222 10 將水（125毫升）内3-胺基丁-3·烯腈（100克，1.22莫耳)和 濃鹽酸（125毫升）的混合物在80°C下加熱2小時，冷卻至室溫 然後過濾除去固體。以EtOAc萃取濾過物及在Na2S04上乾 燥該結合的萃取物及濃縮而獲得半固體殘留物其在真空内 被蒸餾而獲得77.4克（76%)的乙醯乙腈（73〜77°C/3〜5毫米 15 汞柱）。 將乙醯乙腈(41克，493毫莫耳）、第三丁氧基雙(二甲胺 基）甲烷(86克，493毫莫耳)和DMF-DMA(263毫升，1.97莫 耳）的混合物在l〇〇°C下加熱隔夜然後蒸發除去揮發物。以 己烷/乙醚（1 : 1)磨碎殘留物然後藉由過濾收集固體及以己 20 烷/乙醚（1 : 1)及最少量EtOAc清洗而獲得64.3克(67%) 5-(二 甲胺基)-2-[(二甲胺基）亞甲基]_3_氧戊-4-烯腈的淡黃色固 體，其在不進一步純化之下被用於下一步驟。 將EtOH(1.8升）内5·(二曱胺基）_2_[(二甲胺基）亞甲 基]-3-氧戊-4-烯腈(64.3克，333毫莫耳）和乙酸銨（126克， 200815407 1.66莫耳）的混合物在迴流下加熱⑼小時然後濃縮除去溶 劑。以EtOAc稀釋獲得的半固體殘留物，過濾及以Et〇Ac 接著CH2C12清洗。蒸發濾過物至較小的體積。藉由過濾收 集沈澱的固體，以Et0AC和最少量玢011清洗。重覆該蒸發 5和結晶過程以從母液中獲得更多的固體產物。其產生20.9 克4-羥基菸酸腈的經結合灰白色固體。熔點2料〜236 V。 > 或者’可根據述於Broekman，F.W·等人，版細7如
Travaux Chimiques des Pays-Bas H Ί92〜796(\962)的方 10 法合成4-經基於酸腈。 將水(600毫升）内4-羥基菸酸腈(45.7克，381毫莫耳）、 硬(96.6克’ 381宅莫耳)和NaOH(19.8克，825毫莫耳）的混合 物在85°C下加熱隔夜，冷卻至室溫後以水稀釋。藉由過濾 收集沈殿物然後以水清洗而獲得57·5克(61%) 4_羥基峨 15 菸酸腈的褐色固體，溶點>245。(：。 將4-羥基-5-碘菸酸腈(57.5克，234毫莫耳)和POCl3 (2〇〇 毫升）的混合物在100°C下加熱2小時，冷卻至室溫然後蒸發 除去過量的POCb。在冰水浴内冷卻殘留物，以丨〇當量Na〇H 溶液調節至pH 8〜9及以乙酸乙g旨萃取。以水及食鹽水清洗 20結合的有機物，硫酸鎂上乾燥及濃縮。以最少量甲醇和二 氯甲炫清洗獲得的固體殘留物而產生46.5克（75%) 4-氯_5_ 碘菸酸腈的褐色固體，熔點範圍：120〜122。(：。 將EtOH(100毫升）内4-氯-5-碘菸酸腈(5·〇克，18.9毫莫 耳)和5-胺基-4-甲基吲哚(3.0克，20.8毫莫耳）的混合物在迴 99 200815407 流下加熱三天，冷卻至室溫然後以飽和NajO4溶液(300毫 升)稀釋。藉由過濾收集沈澱固體，以水清洗及乾燥而產生 5·3克(75%)5-碘冰[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]於酸腈的灰 色固體。熔解範圍：192〜194°C ; MS(M+H+) : 375.1。 5 將2.0克分子Na2C03溶液(0.8毫升）加入DME(4.0毫升） 内5-碘-4-[(4-甲基-1H_吲哚-5-基）胺基]菸酸腈(200毫克， 0.53毫莫耳）、2-苯并呋喃硼酸（173毫克，1.07毫莫耳）和 Pd(PPh3)4(31毫克，0.027毫莫耳）的混合物。將獲得的混合 物至80°C加熱2小時，冷卻至室溫然後過濾。藉由HPLC濃 10 縮及純化濾過物而產生35毫克5-(1-苯并呋喃_2-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈222的黃色固體。MS : 365·2(Μ+Η) ; HPLC滯留時間：11.4分鐘⑻。 依照類似製備5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈222的程序製造表13中的化合物。 15 表 13 化合物 化合物名稱 熔解範圍 (°c) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e 【M+H】+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 412 5-(3,4-二曱氧苯基)冰[(6-甲基-1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 1.72⑻ 385.2 N/A 413 5-(1-苯并呋喃_2_基)冬[(6-甲基-1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 3.7① 365.4 N/A 453 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]_2’-(嗎 淋-4-基曱基)-3,4，-雙吡淀甲腈 N/A 0.339(ί) 425.0 N/A 460 5-[4-(3-氯丙氧基）苯基]^-[(4-曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 151〜153 10.3(g) N/A 417.14818 463 5-(5-曱醯基-2-嗔吩基)各[(4-甲基-111-叫卜朵-5-基)胺基]菸酸腈 190 〜192 8.3(g) 359.2 359.09612 466 5-(3-甲基小苯并呋喃曱 基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸1賸 224-226 11.4(g) 379.3 379.15464 100 200815407 化合物 化合物名稱 熔解範圍 (°c) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 467 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-3,4’-雙处啶-5-曱腈 250(解離） 4.9(g) 326.2 326.13969 469 2’-氯斗[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基] -3,4’-雙吡咬-5-曱腈 134^135 8.3(g) 360.2 360.10099 470 5-{2-氯冰[2-(4-曱基哌哄4-基）乙氧 基j苯基}~4-[(^1·-曱基-1Η-ϋ5|ϋ朵-5-基)胺 基1於酸腈 N/A N/A 501.4 501.21649 471 2’-氯斗[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基] -3,3’-雙啦唆-5-曱腈 N/A 72(g) 360.2 360.10091 477 5-[3,4-雙(2-甲氧乙氧基)苯基]-4-Κ4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.6(g) N/A 529.18902 488 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-(1Η-口比咯[2,3七] °比咬-5-基胺基)於酸猜 235〜236 6.2(g) 372.3 372.14654 489 5-(5-曱醯基-2-呋喃基)-4-[(4-曱基-1Η- σ弓卜朵-5-基)胺基]菸酸腈 225〜227 (解離） N/A 343.2 343.11964 494 5-[4-(2-氯乙氧基）苯基]冰[(6-甲基 -1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈 N/A 9.6(g) 403.2 N/A 498 4-[(7-氯斗曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基] -5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 N/A 8.8(g) 419.2 419.12665 507 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-6’-嗎 啉斗基_3,3’_雙吡啶-5-甲腈 >245 5.6(g) N/A 411.19329 508 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-6’-哌 啶-1-基-3,3’-雙吡啶-5-曱腈 >245 6.0(g) N/A 409.21414 509 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-嘧 °^-5-基於酸猜 >245 5.5(g) N/A 327.13563 510 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(2- 哌啶-1-基嘧啶-5-基)菸酸腈 >245 93(g) N/A 410.20928 511 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(2- 嗎啉4-基嘧啶-5-基)菸酸腈 >245 7.1(g) 412.3 412.18835 512 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(2- 吡咯烷小基嘧啶-5-基)菸酸腈 >245 6.9(g) 396.3 396.19427 513 5-[2-(二曱胺基)嘧啶基]斗[(4_曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 >245 6.7(g) 370.3 370.17834 514 5-(1-苯并噻吩-2-基)冰[(4-甲基-1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 >245 11.3(g) N/A 381.11811 515 5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]冰(1H-吲哚-5- 基胺基)菸酸腈 N/A N/A N/A 389.11768 516 5-(5-曱醯基-3-噻吩基)·4-[(4-甲基-1H- 吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 241〜244 (解離） 74(g) 359.3 N/A 517 5-(4-曱醯基-2-呋喃基)4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 240〜242 (解離） 8.0(g) 343.3 N/A 519 4-[(4_甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-3,3，-雙吡啶-5-甲腈 >245 5.1(g) 326.2 326.14049 101 200815407
化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 523 5-(3,4-二甲氧苯基吲哚-5-基 胺基)菸酸腈-1-氧化物 N/A 8.5(g) 387.3 387.14545 525 1-丁基-3_(4_{5-氰基·4_[(4-曱基-1H-吲 口朵-5-基)胺基]ϋ比唆-3-基}•苯基)脈 142.7 〜 147.2 8.9(g) 439.1 439.2241 526 (4-{5-氰基冰[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]吡免θ-基}苯基)胺基曱酸甲酯 216· ‘ 219.2 7.8(g) 398.3 398.1611 527 (4-{5-氣基 ~4-[(4-甲基-1Η-σ3|ϋ朵-5-基） 胺基]啦啶-3-基}-2-氟苯基)胺基曱酸 苄酯 200.9〜 203 10.9(g) 492.3 492.1830 528 4-甲氧苄基(4-{5-氰基4-[(4-曱基-1Η-叫卜朵-5-基)胺基]吼咬-3-基}-2-氟苯基） 胺基曱酸酯 115 〜116 11.2(g) 522.3 522.1946 545 5-(3,4_二曱氧苯基Μ-[(4-甲基-1Η-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 7.5(g) 401.2 401.1613 546 5-(3,4-二甲氧苯基)斗[(4-氟-1Η-吲哚 -5-墓)胺基]於酸猜 N/A 8.2(g) 389.2 389.1410 549 5-(3,4-二曱氧苯基M-[(2,4-二曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.8(g) 399.2 399.1819 550 5-{2-[(二甲胺基)甲基]苯基}冰[(4-曱 基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 200〜202 (解離） N/A 382.3 N/A 551 5-(5-曱醯基-2-曱氧苯基)4-[(4-曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 7.3(g) 383.3 N/A 555 5-(3,4-二曱氧苯基)斗[(1，4-二曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 233〜234 (解離） 8.9(g) 399.3 N/A 556 3-{5-氰基冰[(4_曱基-1H-吲哚-5-基)胺 基]吡唆各基}苯曱酸 >250 7.0(g) 369.3 N/A 557 5-(2-曱氧苯基)斗[(4_曱基-1H-吲哚-5- 基)胺基]菸酸腈 N/A 6.7(g) 355.3 N/A 558 5-(3-曱氧苯基)·4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.4(g) 355.3 N/A 559 5-(4-曱氧苯基)斗[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.3(g) 355.3 N/A 560 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-苯 基菸酸腈 N/A 8.0(g) 325.3 N/A 561 4-[(4-曱基-1H-口引口朵-5-基)胺基]-5-(2** 噻吩基)菸酸腈 N/A 8.2(g) 331.2 N/A 562 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(3- 噻吩基)菸酸腈 N/A 7.7(g) 331.2 N/A 563 5-(3-呋喃基)冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 7.0(g) 315.3 N/A 566 1_(4_{5_氰基斗[(4-曱基-1H-吲哚-5_ 基)胺基]吡啶-3-基}苯基)-3-環丙脲 N/A 72(g) 423.4 N/A 102 200815407
化合物 化合物名稱 熔解範圍 (V) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 567 1-(4-{5-氰基冬[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]°比唆-3-基}苯基)_3_甲基脲 N/A 6.4(g) 397.4 N/A 568 3-(4-{5-氰基斗[(4-曱基-1H-吲哚-5-基） 胺基]啦咬-3-基}苯基)-1,1-二曱基脲 N/A 6.9(g) 411.4 N/A 569 N-(4-{5-氰基斗[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]α比啶-3-基}苯基)嗎啉斗甲醯胺 N/A 6.8(g) 453.4 N/A 570 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-(4- 硝苯基)菸酸腈 N/A 9.0(g) 370.2 N/A 571 5-(4-胺苯基>4-[(4-曱基-1H-吲哚_5_ 基)胺基]菸酸腈 N/A 5.8(g) 340.2 N/A 572 5-(3-胺苯基)冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 6.1(g) 340.2 N/A 573 5-(2-胺苯基)冰[(4-甲基-1H-吲哚-5- 基)胺基]菸酸腈 N/A 7J(g) 340.2 N/A 574 5-[4-(二曱胺基)苯基]斗[(4-甲基-1H- σ弓卜朵-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.1(g) 368.3 N/A 575 5-[3-(二曱胺基)苯基]斗[(4-曱基-1Η-叫卜朵-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 8.0(g) 368.3 N/A 576 Ν-(4-{5-氰基斗[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡啶_3_基}苯；&)乙醯胺 N/A 6.6(g) 382.3 N/A 577 Ν-(2-{5-氰基冰[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡咬-3-基}苯基)乙醯胺 N/A 93(g) 382.3 N/A 578 Ν-(3-{5-氰基冰[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡咬_3_基}苯基)乙醯胺 N/A 6.6(g) 382.3 N/A 579 Ν-(4-{5-氰基 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]吡啶-3-基}苯基)-2-甲基丙醯胺 N/A 8.2(g) 410.4 N/A 580 4-{5-鼠基-4-[(4-曱基-111-13引13朵-5-基)胺 基]吡啶-3-基}-^曱苯甲醯胺 N/A 6.1(g) 382.3 N/A 實例27 :製備5-{5-[(二甲胺基）甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(1H_吲哚-4-基胺基)菸酸腈224 依照述於實例25中的程序從5-碘-4-[(1Η-吲哚-4_基）胺 5 基]菸酸腈製造5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩-2-基)-4-(1Η-吲哚 -4-基胺基)菸酸腈223，MS :395.1(M+H);熔解範圍：206〜208 °C(解離）。 將THF内二甲胺(2.0克分子，0.58毫升，1.15毫莫耳)加 103 200815407 入ΤΗΡ(7^升）内5-(5 -甲酿基-1-苯弁σ塞吩-2-基)-4-(m|吟 -4-基胺基)菸酸腈223(166毫克，0.38毫莫耳），接著加入乙 酸(126毫克，2·09毫莫耳）。獲得的混合物在室溫下授摔Η、 時然後加入更多的二曱胺（1.2毫升，2·30毫莫耳）。再擾掉i 5小時之後，加入Na(OAC)3BH(242毫克，U5毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌2小時並且分層於稀釋HC1和EtOAc 之間。以NaHC〇3溶液鹼化結合的萃取溶液然後以Et〇Ac萃 取。在NajO4上乾燥結合的有機物，藉由急驟管柱層析法 的濃縮和純化而產生115毫克（65%) 5-{5-[(二甲胺基）甲 10基]-1_苯并噻吩_2-基}-4-(111-吲哚-4-基胺基）於酸腈224的 淡黃色固體。MS : 424·2(Μ+Η) ; HPLC滯留時間：^分鐘 ⑷。 依照製備5-{5·[(二甲胺基）甲基]_1_苯并嗟吩_2_基卜4 -(1Η-吲哚_4_基胺基）於酸腈222的程序製造表14中的化合 15 物0 表14 化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H】+ 382 5-{5-[(二甲胺基)曱基]-1-苯并吱喃-2-基}冰[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]菸 酸腈 Ν/Α 1.72(e) 422.2 Ν/Α 383 5-(5-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}-1·苯并 呋喃-2-基)冰[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.69(e) 438.2 Ν/Α 384 5-(5-{[(3-羥丙基)胺基]甲基}小苯并 呋喃-2-基Μ-[(4-曱基-111_吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.71(e) 452.2 Ν/Α 385 5_(5·{[(2,3-二羥丙基)胺基]曱基Η-苯 并呋喃-2-基)冰[(4_曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.71(e) 468.2 Ν/Α 104 200815407 化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 386 5-(5-{[(2,3-二羥丙基)(曱基)胺基]甲 基}小苯并呋喃-2-基)冰[(4-曱基-1H-脅朵-5-基)胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.69⑻ 482.2 Ν/Α 387 5-{5-[(環己胺基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}冬[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈 Ν/Α 2.04(e) 478.6 Ν/Α 388 4-[(4-曱基-1H-ϋ引°朵-5-基）胺基]-5_ [5-(嗎啉斗基甲基)-1-苯并呋喃-2-基] 菸酸腈 Ν/Α 1.76(e) 464.2 Ν/Α 389 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(ϋ比洛炫-1-基曱基)-1-苯弁σ夫喃-2-基] 菸酸腈 Ν/Α 1.81⑻ 448.2 Ν/Α 391 4_[(4_曱基4Η-吲哚基)胺基]-5-[5-({[(1-曱基哌啶斗基）曱基]胺基}曱 基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈 196 〜199 1.58(e) 505.3 Ν/Α 392 5-(5-{[4-(羥甲基)哌啶-1-基]甲基}小 苯并呋喃_2_基)冰[(4-甲基-1H-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.77(e) 492.2 Ν/Α 393 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-°比略烧-1-基°辰唆-1-基）曱基]-1-苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 Ν/Α 1.59(e) 531.3 Ν/Α 394 5-[5-(1，4’-雙哌啶-Γ-基曱基)-1-苯并 咬喃-2-基]"4-[(4-曱基-1Η-σ弓卜朵-5-基） 胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.61(e) 545.3 Ν/Α 395 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)曱基]-1-苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 Ν/Α 1.58(e) 547.3 Ν/Α 396 5-[5-({4-[2-(二曱胺基）乙基]哌畊小 基}甲基)小苯并呋喃-2-基Η-[(4-曱基 -1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 Ν/Α 1.58⑻ 534.3 Ν/Α 397 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-吡啶-2-基哌畊-1-基)曱基]-1-苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 Ν/Α 1.83(e) 540.2 Ν/Α 398 4-[(4-甲基-1Η- H 味-5-基）胺基]-5-(5-{[(吼啶-2-基曱基)胺基]曱基}-1-苯 并呋喃-2-基)菸酸腈 Ν/Α 1.85(e) 485.2 Ν/Α 399 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[(吼啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-苯并 呋喃-2-基)菸酸腈 Ν/Α 1.75(e) 485.2 Ν/Α 400 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5-{[(°比啶冰基曱基)胺基]曱基}-1-苯并 呋喃-2-基)菸酸腈 Ν/Α 1.71(e) 485.2 Ν/Α 401 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(嗎琳冰基曱基)-2-呋口南基]菸酸腈 Ν/Α 0.914② 414.0 Ν/Α 402 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(σ辰咬-1-基曱基)-2-ϋ夫喃基]於酸猜 Ν/Α 0.388(ί) 412.0 Ν/Α 105 200815407
化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 403 5-[5-(1，4’-雙哌啶-Γ-基甲基)-2-呋喃 基]~4-[(4-曱基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基)胺基]於 酸腈 N/A 0.322(ί) 495.1 N/A 404 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4』比咯烷-1-基哌啶_1_基)甲基]-2_呋 喃基}菸酸腈 N/A 0.288(ί) 481.1 N/A 405 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-嗎啉冬基哌啶小基)甲基]-2-呋喃 基}菸酸腈 N/A 0.324① 497.1 N/A 406 5-{5_[(二乙胺基）甲基]-2-呋喃基H-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 0.356(ί) 400.0 N/A 407 5-{5-[(二丁胺基）甲基]-2-呋喃基}4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 1.497② 456.1 N/A 408 5-{5_[(节胺基)曱基]-2-呋喃基}冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 0.819⑴ 433.9 N/A 409 4-[(4_曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(5_ {[(3-苯丙基)胺基]曱基}-2-呋喃基)菸 酸腈 N/A 0.316① 398.0 N/A 410 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(吡咯烧-1-基甲基)-2-呋喃基]菸酸腈 N/A 0.873(ί) 430.0 N/A 411 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(硫嗎啉斗基甲基)-2-呋喃基]菸酸腈 N/A 1.381 ② 462.0 N/A 436 5-(5-{[4-(二曱胺基)哌啶-1-基]曱基}-2-呋喃基>4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 N/A 0.280(ί) 455.0 N/A 437 5-{5-[(4-異丙基哌讲-1_基)曱基]-2-呋 喃基}4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈 N/A 0.407(ί) 455.0 N/A 449 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{4-[(4_曱基旅啡-1-基)曱基]苯基}菸酸腈 N/A 0.314(ί) 437.0 N/A 450 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]菸酸腈 N/A 0.298⑦ 408.0 N/A 451 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]菸酸腈 N/A 0.318⑦ 424.0 N/A 452 5-{4-[(二曱胺基)曱基]苯基H-[(4-曱 基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 0.263① 381.9 N/A 454 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{3-[(4-甲基旅啡-1-基)曱基]苯基}菸酸腈 N/A 0.355(ί) 437.0 N/A 455 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[3-〇比咯烷-1-基曱基)苯基]菸酸腈 N/A 0.320② 408.0 N/A 456 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-P- (嗎啉4-基曱基)苯基]菸酸腈 N/A 0.425(ί) 424.0 N/A 457 5-{3-[(二甲胺基)甲基]苯基}·4-[(4-曱 基-lH-m5-基)胺基]菸酸腈 N/A 0.678(ί) 382.0 N/A 106 200815407 化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 459 5-{2-氟斗[(4_曱基哌畊小基)曱基]苯 基}冰[(4-甲基-1H-吲哚-5·基)胺基]菸 酸腈 Ν/Α 5.0(g) 455.4 455.23501 461 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(哌啶-1 -基甲基)-1-苯并喚喃基]菸 酸腈 212〜214 6.9(g) Ν/Α 462.22967 486 5-{5-[(4-環戊基哌畊-1-基)曱基]-2-呋 喃基}冰[(4-甲基-1H-吲哚基)胺基] 菸酸腈 174^176 (解離） 5.9(g) 481.4 481.26968 487 5-{5-[(1,1-氧化硫嗎啉斗基)曱基]-2-呋喃基}·4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 170 〜172 (解離） 72(g) 462.3 462.15913 521 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-{5· [(4_曱基哌啡-1-基)甲基]-1-苯并噻吩 -2-基}菸酸腈 171 〜172 10.7°1) Ν/Α 493.21682 實例28 :製備5-(4-{【(2S)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)·4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈226 依照類似實例25的程序從5-碘-4-[(1Η-吲哚-4-基)胺基] 5 菸酸腈製造5-(4-羥苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈225。 MS : 327·1(Μ+Η);熔解範圍：235〜237°C。 在6分鐘内經由注射筒將偶氮二甲酸二乙酯（64毫克， 0.37毫莫耳）加入THF(2.0毫升）内5-(4-羥苯基）-4·(1Η-吲哚 -4-基胺基)於酸腈225(100毫克，〇·31毫莫耳）、（1S)小节基 10 -2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯（77毫克，〇·31毫莫耳）的懸浮 液。在室溫下將形成的混合物攪拌21小時然後以濃 HC1(〜200毫克）處理。在60°C加熱1小時之後，將反應混合 物分層於飽和NaHC〇3和CHWl2之間。在NaS04上乾燥結 合的有機物’精由碎膠急驟管柱層析法（以4% MeOH/ 15 CH2CI2洗脫）的濃縮和純化而獲得42毫克（30%) 107 200815407 5-(4-{[(2S)-2-胺基-3-苯丙基]乳基}苯基)-4-( 1Η-ϋ引η朵-4-基 胺基)菸酸腈226的白色固體。MS:460.4(M+H);熔解範圍： 83〜85〇C ° 依照類似製備5-(4- {[(2S) -2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯 5 基）-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）菸酸腈226的程序製造5-(4-{[(2R)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基) 菸酸腈458 °HPLC滯留時間：6.2分鐘(g);MS:460.2(M+H); 熔解範圍：95〜96°C ;及HRMS : 460.21519。 實例29 : 4-丨(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基】-5-[5-(哌啶_1_基曱 10 基)-1·苯并噻吩-2-基】菸酸腈228及5-[5-(羥甲基)小苯并噻 吩-2-基]·4_[(4·甲基_1Η·σ弓卜朵-5-基)胺基】於酸腈229 依照類似實例25的程序從5-碘-4-[(4-曱基-1Η-1卜朵-5-基)胺基]菸酸腈製造5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩-2-基)-4- [(4-甲基-1Η_σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸腈227。MS : 409.2 (M+H); 15 熔解範圍：185〜187°C。 將氰硼氫化鈉（8.0毫克，0.13毫莫耳）分成數部分加入 EtOH(3.0毫升）内5-(5-甲醯基-1-苯并嗟吩-2-基)·4-[(4-甲基 -1Η-σ引13朵_5_基)胺基]於酸腈227(40毫克，0.098毫莫耳）、派 啶（10毫克，0.12毫莫耳)及乙酸(7.0毫克，〇·ΐ2毫莫耳）的擾 20 拌混合物。將形成的混合物在室溫下攪拌隔夜然後以 CH2C12(30毫升)稀釋。加入矽膠和碳酸氫钾(2〇毫克)然後濃 縮混合物而獲得固體殘留物其藉由矽膠急驟管柱層析法 (以CHfl2内3% MeOH洗脫）的純化而產生26毫克 (57%)4-[(4-曱基-1H-, °朵-5-基）胺基]-5-[5-(旅咬小基甲 108 200815407 基）-卜苯并嗟吩_2·基]菸酸腈228的灰白色固體（MS : 478·3(Μ+Η);熔解範圍：180〜182°C ; HPLC滯留時間·· 7.1 分鐘），及7毫克（18%)5_[5_(羥甲基苯并噻吩_2_基]_4-[(4-甲基-1H_°弓卜朵基）胺基]於酸腈229的灰白色固體（MS : 5 411·3(Μ+Η);熔解範圍·· 174〜175。(： ； HPLC滯留時間：8.6 分鐘⑷）。 依照類似製備Μ(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-[5-(旅 咬-1-基甲基)小苯并噻吩基]菸酸腈228的程序製造下列 的化合物： 10 4_[(4_甲基]Η_吲哚基）胺基]_5_{5_[(4-甲基哌畊小 基）甲基]-2-嗟吩基}菸酸腈464。HPLC滯留時間：4.9分鐘 (g); MS : 443·4(Μ+Η);熔解範圍：255°C (解離）；和HRMS : 443.20223 ;以及 4-[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5·{5_[(4-甲基哌畊小 15 基）甲基]-2-呋喃基}菸酸腈468。HPLC滯留時間：5.2分鐘 (g); MS : 427·3(Μ+Η);熔解範圍：245。(：（解離）；和HRMS : 427.22449 〇 實例30 ·製備4-氣_5-破-1-氧基於酸腈 將Η2〇2(水内30重量％，5毫升）加入TFA(5毫升）内4-氯 2〇 -5-碘菸酸腈(529毫克，2.0毫莫耳）的溶液。將反應混合物在 室溫下擾拌隔夜，至50°C加熱8小時，然後濃縮。將飽和 NaHC〇3溶液（10毫升）力u入該殘留物接著以Et〇Ac/ tfA萃 取。結合有機層，以Ηβ清洗，在Na2S04上乾燥，過渡及 濃縮。藉由急驟層析法(CH2Cl2*>THF=l〇 : 1)純化殘留物而 109 200815407 獲得202毫克(36%)4-氯-5-备1-氧基菸酸腈的淡黃色固體。 實例31 ··製備4_氟-5·[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基】菸酸腈 將4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸腈(2〇克，7.3毫莫耳) 溶解於DMF(70毫升）内然後以CsF(2.2克，14.6毫莫耳）處 5理。將形成的溶液在8〇°C下加熱2小時之後，加入另外的 CsF(l克，7宅莫耳）然後持續加熱隔夜。藉由層析法 (EtOAc/Hex)純化粗產物而獲得3〇〇毫克的4·氟-5-[3_甲氧基 -4-(2-甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈。 實例32 :製備5-胺基-6-甲基吲哚 10 以碘和硫酸銀處理3-甲基-4-硝笨胺而獲得2_碘_5-甲基 -4-硝苯胺。在典型Sonogashira條件下以2-(三甲基石夕燒基） 乙炔處理硝苯胺而獲得5-甲基_4_硝基[(三甲基矽烷基） 乙炔基]苯胺其被以含水甲醇溶液内之驗的處理而獲得2_乙 炔基-5-甲基-4-硝苯胺。其後在高温下以驗誘發環化反應而 15獲得5_硝基-6-曱基吲哚，其在高壓氫化條件下被處理而產 生5-胺基-6-甲基吲哚。 實例33 :製備5-胺基-4-氟吲哚 以濃ΗΑ〇4和冰醋酸内發煙HNO3處理製備自4_就叫丨嗓 的H4-氟_2,3-二氫吲哚·1_基）乙酮（請看例如EP 〇64538 20 5A1)而獲得1-(4_氟-5-硝基_2,3_二氫吲哚小基）乙_。在乙 醇溶液内以Na〗S將乙醯基去保護而產生4-氟-5-瑣基-2 3 -氫-1H-吲哚，其被2,3-二氰基-5,6-二氯對笨醌(DDq)處理而 產生4-氟-5-硝基吲哚。接著在Pd/C上氫化而獲得5_胺基 氟吲哚。 110 200815407 實例34:製備胺基_4_甲氧基吲哚 在CH30H内以Claisen鹼處理1 -(4-氟-硝基_2,3_二氫吲 哚-1-基）乙顯1而獲得4-甲氧基-5-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚，其 被DDQ處理接著藉由Pd/C上的氫化而產生5-胺基-4-甲氧基 5 °引0朵。 實例35:製備胺基_2,4_二甲基吲哚 將MeMgBr加入2-甲基-5-硝基吲哚接著在Pd/C上氫化 而產生5-胺基_2,4-二甲基吲哚。 實例36:製備5-胺基-4-乙基吲哚 10 將EtMgBr加入5-硝基吲哚接著在Pd/C上氫化而產生5- 胺基-4-乙基σ弓卜朵。 貝例37 ·製備5-胺基氯_4_曱基〇弓丨口朵 存在4- 一甲基月女基°比ΰ疋（DMAP)之下於CH2C12内以醋 酸酐處理5-氯-2-甲基-4-硝苯胺而產生N_(孓氣_2_甲基_4_硝 15笨基）乙醯胺，其在_40°c至室溫下與乙烯基溴化鎂反應而獲 得N_(7-氯-4_甲基-1H-吲哚-5-基）乙醯胺。藉由在迴流溫度 下於含水HC1溶液内的加熱將乙醯基去保護而產生5_胺基 - 7-氯_4-甲基σ弓卜朵。 實例38 :製備2·氯-MH4-甲基派畊小基）乙氧基)苯基餐 20 二異丙基酯 在Mitsunobu條件下使4-漠_2-氯苯酚與丨_甲基冰(2爭 乙基）哌畊反應而產生1-[2-(4-溴-3-氯笨氧基）乙美]4曱美 略啡。 •氯笨氧基）乙 存在侧酸二異丙基@旨之下使1 _[2-(4_淳_3 111 200815407 基]-4-曱基哌啡在0°C與n-BuLi反應而在回復至室溫的過程 中獲得2-氮-4-(2-(4-甲基派井-1-基）乙氧基）苯基棚酸二異 丙酉旨。 實例39 :製備(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)錫三丁基烷 5 在170°C下以2,4,5-三甲基吡啶和01處理5-甲氧基苯并 呋喃而產生苯并呋喃-5_醇，其與2-氯乙基對曱苯磺酸鹽和 Cs2C03反應而獲得5-(2-氯乙氧基)-1-苯并呋喃。 以n-BuLi將5-(2-氯乙氧基）-1-苯并呋喃處理16小時接 著在-50 °C下藉由加入三丁基氣化錫而在回復至室溫的過 10 程中獲得(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)錫三丁基烷。 實例40 :製備4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸二異丙酯 使4-溴苯酚與2-氯丙基對甲苯磺酸鹽和Cs2C03反應而 獲得臭-4-(3-氣丙氧基）苯。 存在硼酸三異丙酯之下以n-BuLi於0°C處理1 -溴W-P-iS 氯丙氧基）苯而在回復至室溫的過程中獲得4-(3-氯丙氧基) 苯基硼酸二異丙酯。 實例41 :製備4-(2-氯乙氧基)-3-曱氧基苯基硼酸二異丙酯 使4-溴-2-甲氧基苯酚在5(TC下與2-氯乙基對甲苯磺酸 鹽和Cs2C03反應4小時而獲得1 -溴-4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧 20 苯。 存在硼酸三異丙酯之下以n-BuLi於0°C處理1 -溴-4-(2-氯乙氧基)-3-曱氧苯而在回復至室溫的過程中獲得4-(2-氯 乙氧基)-3 -甲氧基苯基棚酸二異丙醋。 實例42 ··製備4-((4-三丁基錫酸基)吡啶-2-基）甲基嗎啉 112 200815407 以碘化鈉(50·00克，335.82毫莫耳)和氫碘酸(12毫升， 57%)處理2_丁酮（100毫升）内的4_氯_2-甲基吡唆（10·00克， 78.74¾莫耳）然後將獲付的混合物在迴流溫度下加熱μ小 時。將反應冷卻至室溫及在減壓下除去溶劑。使殘留物分 5層於乙酸乙酯和飽和碳酸氫納溶液之間。在MgS04上乾燥 有機層及濃縮而獲得黑棕色漿液，其藉由管柱層析法（己烧 内25%的乙酸乙酯）被純化而獲得4_碘_2_曱基吡啶的橘色漿 液其稍後被結晶成紅色固體（12.3克，71%產量）。 以NBS(9.75克，54.78毫莫耳）和過氧化苯曱醯胺（55〇 10宅克’ 2·27毫莫耳)在氮氣下處理無水四氯化碳(2〇〇毫升）内 的4-碘-2-甲基吡啶（10.00克，45.66毫莫耳），然後將獲得的 混合物在迴流下加熱24小時。冷卻至室溫之後，過濾反應 混合物然後以與濾過物結合的二氯甲烧清洗固體。濃縮結 合的有機溶液而產生粗產物，其藉由管柱層析法（己烷内的 15 20%乙酸乙酯）被純化而獲得2-(溴甲基)-4-破外b咬的黃色固 體(4.00克）。 以嗎琳（1.00克’ 11·48毫莫耳）和埃化鈉（13毫克，〇〇9 *莫耳）處理1，2-二曱氧乙烷（15毫升）内的2-(溴曱基)_4_碘 啦啶(500毫克，1.68毫莫耳）然後將獲得的溶液在9〇。(：加熱5 20小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物分層於二氯甲烷及 飽和碳酸氫鈉溶液之間。在MgS〇4上乾燥有機層及濃縮而 獲得黑棕色漿液，其藉由管柱層析法（己烷内25%的乙酸乙 酯）被純化而獲得4_[(4_峨-2_吡啶基）甲基]嗎啉的棕色固體 (315毫克，62%產量）。 (S ) 113 200815407 以n-BuLi於0°C及三丁基氯化錫處理4-[(4-碘-2·吡啶基) 甲基]嗎啉而產生4-((4-三丁基錫酸基)吡啶-2-基）甲基嗎啉。 實例43 :製備2-(3,4-雙(2_甲氧乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼烷 5 步驟1 :製備1,2-雙(2-甲氧乙氧基)苯 將200毫升DMF内的正兒茶酚(4.75克，43毫莫耳）、2-溴-1-甲氧乙烷(15克，108毫莫耳)和碳酸鉀（18克，129毫莫 耳)在80°C下攪拌隔夜。使懸浮液分層於水和EtOAc之間。 以水將有機層清洗四次，在硫酸鎂上乾燥及濃縮而獲得9.9 1〇 克的1，2-雙(2_甲氧乙氧基)苯。 步驟2:製備4-溴-1，2-雙(2-甲氧乙氧基)苯 將50毫升DMF内的1，2-雙(2-甲氧乙氧基）苯(8.1克，31.9 毫莫耳)和N-溴琥珀醯亞胺(6.2克，35毫莫耳)在室溫下攪拌 隔夜。以200毫升EtOAc稀釋及以1當量NaOH和水清洗反應 15 溶液。在硫酸鎂上乾燥有機層及濃縮而獲得9.7克(92%)的 4-溴-1,2-雙(2-甲氧乙氧基)苯。 步驟3 : 2-(3,4-雙(2-曱氧乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧硼烷 在50毫升DMSO内混合4-溴_1，2_雙(2-甲氧乙氧基）苯(4 20克，12毫莫耳）、聯硼酸雙頻那醇酯（3·5克，13.8毫莫耳）、 KOAc(3.5克，36毫莫耳)和Pd(dppf)2Cl2(490毫克，0.6毫莫 耳）然後獲得的懸浮液在80°C下加熱隔夜。以EtOAc稀釋反 應及以水清洗四次。濃縮有機層產生粗產物，其藉由矽膠 層析法(EtOAc/Hex)的純化而獲得4.8克的2-(3,4-雙(2-甲氧 114 200815407 乙氧基）苯基)-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼烷。 實例44 :製備2_[4_(2_甲氧乙氧基）苯基】_4,4,5,5_四甲基 -1，3,2_二氧硼院 在〇〜5°C之下將偶氮二甲酸二乙酯（2·7毫升，5.9毫莫 5耳，曱苯内40%)逐滴加入4-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧硼烷 -2-基）苯酚（1克，4.5毫莫耳）、2-甲氧乙醇(450毫克，5·9毫 莫耳)和三苯膦（1·6克，5.9毫莫耳）的溶液。將獲得的混合物 在至溫下擾拌18小時及分層於乙酸乙酯和水之間。在 NadO4上乾燥有機相，過濾及在真空内濃縮。藉由急驟管 10柱層析法（5%至20%的乙酸乙酯/己烷）純化殘留物而產生 989毫克（79%)2-[4_(2-甲氧乙氧基）苯基]_4,4,5,5-四甲基 -1,3，2 -,一氧焼^的白色固體。 依照類似上述的程序製造下列的爛酸酯：甲氧 乙氧基）苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼烷、2_[4_(4-氯丁 15氧基）苯基]-4,4,5,5-四甲基―1，3,2-二氧硼烷和2-[3-(4-氯丁氧 基）苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛燒。 實例45 :製備1_苯并呋喃-5-甲醛 將mBAL-H(41.9毫升，41·9毫莫耳，i克分子/己烷)加 入-15至-2(TC氮氣之内的丨_笨并呋喃_5_曱腈（5 〇 20克，34.9毫莫耳），使反應溫度維持低於-15。(：。將反應混合 物在-U至-贼之下另外麟10分鐘。藉由逐滴加入2當量 HC1溶液冷卻該反應混合物，並使溫度維持在低於室温。分 離有機層，以水清洗，硫酸納上乾燥，然後濃縮而獲得4 〇 克(78%)黃色油狀的1-苯并呋喃-5-甲_。 115 200815407 實例46:製備2·(三丁基錫酸基)-1-苯并呋喃-5-甲醛 在〇°C的氮氣下將n_BuLi溶液(3毫升，7.43毫莫耳，2.5 克分子/己烷）逐滴加入己烷（15毫升）内的N-曱基哌讲(0.75 克，7·5毫莫耳）溶液，然後該反應混合物在〇°C下攪拌40分 5 鐘。將1-苯并呋喃-5-甲醛（1.0克，6.8毫莫耳)在0t下逐滴 加入反應混合物然後獲得的混合物在〇°C下攪拌15分鐘。在 加入四甲基乙二胺(TMEDA)(1.7克，14·96毫莫耳)之後，在 0°C下將n_BuLi溶液(6.0毫升，14.86毫莫耳，2.5克分子/己 烧)逐滴加入反應混合物然後使反應混合物回復至室溫，其 10總共授拌時間為18小時。在反應混合物冷卻至〇°c及加入 THF(30毫升）之後，將反應混合物冷卻至_5〇°c，逐滴加入 二丁基氯化錫(4.87克’ 14.96¾莫耳），然後將反應混合物在 -50 C擾摔15分鐘及在室溫下攪;掉5〜6小時。以飽和NaC03 溶液冷卻反應混合物及萃取於二乙醚内。在硫酸納上乾燥 15有機層及濃縮然後藉由管柱層析法(2%的乙酸乙g旨/己烧) 純化粗產物而獲得1 ·0克（34%)黃色油狀的2_(三丁錫酸 基)-1-苯并咬喃-5-曱駿。 實例47 :製備5-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2_基硼酸二甲酯 在標準還原胺化反應之下以哌啶和三乙醯氧氫硼化鈉 20處理丨_苯并呋喃·5_甲醛而產生1-(5-苯并呋喃基曱基)哌啶。 在低溫下以丁基鐘和棚酸三甲g旨處理1 _(5_苯并η夫喃其 甲基）旅°定而產生5-(旅唆-1-基甲基）苯并吱喃_2_基删酸二 甲酉旨。 116 200815407 實例48 :製備5_(5_甲醯基-ΐ·苯并呋喃_2_基)-4·[(4-甲基-1H-吲哚_5_基)胺基】菸酸腈465 將DMF(25毫升）内5-破_4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈(2.5克，6.7毫莫耳）、三丁基錫酸基)-1_苯并呋喃 5 -5-甲醛(4.35克，10毫莫耳）和四（三苯基膦）鈀(0)(0.38克， 〇·34毫莫耳）的混合物於120°C加熱1小時。將反應混合物冷 卻至室溫然後分層於乙酸乙酯和水之間而形成一懸浮液。 藉由過濾除去不溶物然後以乙酸乙酯徹底清清殘留物。以 水清洗兩次及食鹽水清洗有機層（來自濾過物），硫酸納上乾 10 燥及濃縮，然後藉由管柱層析法（1 ·· 1之乙酸乙酯/己烷）純 化殘留物而獲得2.0克（76%)5-(5-甲醯基-1-苯并呋喃-2-基)_4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈的黃色固體。 HPLC滯留時間：10.7分鐘⑻；MS ·· 393.2(M+H);熔點： 235〜237°C ;及HRMS : 393.13484。 15 依照類似製備5-(5-甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-4-[(4-曱基 -1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈465的程序製造表15中的化合 物0 表15 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分‘） 可觀察離子 m/e [M+H】 484 5-(5-甲醯基-1-苯并呋喃-2-基)-4-(m-吲哚_5_基 胺基)菸酸腈 10.5(e) 379.2 495 5-(5-甲醯基小苯并呋喃-2-基)-4-[(6-甲基-1H_ +朵基)胺基]菸酸腈 N/A 393.2 117 20 200815407 實例49 :製備4.甲基仙啊錢)胺基卜5_{5|甲基 旅啡· 1基）甲基苯并吱喃丄基}於酸猜偏 在室溫的氮氣下將N_甲基料(613毫克，612毫莫耳) 加入0^(40毫升)和替(5毫升）混合物内的^㈣酿基 5 ·ι·苯并吱喃·2·基引基)胺基]於酸猜 /合液(800¾克’ 2.04¾莫耳)接著加入冰醋酸(674毫克，η.22 么莫耳）然後在至/皿下將反應混合物攪拌丨小時。將三乙醯 氧氫侧化鈉(2.38克，11.22毫莫耳)加人反應混合物然後反應 在室溫下攪拌5小時。使反應混合物分層於(：：112〇12和1當量 10 HCl·^液之間。以ci^Cl2清洗含水層及以丨當量Na〇H溶液處 理而產生沈澱固體。收集固體及溶解於CH2Cl2内。以水兩 -人及食鹽水清洗溶液，硫酸鈉上乾燥，及濃縮然後殘留物 藉由管柱層析法(6%至7·5%的MeOH/CH2Cl2)的純化而獲得 560 毫克（58%)4·[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲 15基娘哄基）甲基]-1-苯并σ夫喃-2-基}於酸腈的黃色固體。 HPLC滯留時間：5.9分鐘(g);熔解範圍：162〜165°C (解離）； 及HRMS : 477.24093。 實例5〇 :製備5_(5-{[4_(經曱基)喊啶_1_基】曱基}_1_苯并呋喃 -2·基)·4_[(4_甲基-1H-吲哚_5_基)胺基】菸酸腈392及5_[5·(羥 2〇 甲基)-1"·本弁咬喃-2-基】-4_[(4-甲基-1Η·σ弓丨°朵-5_基)胺基】於 酸腈481 下述為製備5-(5-{[4_(羥曱基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯并 吱喃_2_基)-4-[(4-甲基-1Η·吲哚-5-基）胺基]菸酸腈392的一 種另類程序（比較實例27)。 C S ) 118 200815407 在室溫的氮氣下將4伤曱基)旅咬(176毫克，1·53毫莫 耳）加入chaqo宅升）和ΝΜρ(1毫升成合物内的5_(5·甲 Hi-苯并咬喃-2-基χ[(4_曱基_1H4朵_5_基）胺基]終 酸腈溶液(200毫克，〇·51毫莫耳）接著加入冰醋酸（153毫 5克，2.55毫莫耳)然後在室溫下將反應混合物擾拌〇·5小時。 在〇c下加入分成數份的三乙醯氧氫硼化鈉（54〇毫克，2·55 笔莫耳）然後將獲得的混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混 合物分層於CHfl2和飽和碳酸氩鈉溶液之間，然後以 CHfl2萃取含水層。以水和食鹽水清洗結合的有機相，硫 10酸納上乾燥’過濾，及在真空内濃縮。藉由急驟管柱層析 法（3%至20%的MeOH/CH2Cl2)純化殘留物而獲得128毫克 (51%)5_(5_{[4-(羥甲基）哌啶-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈392的黃色固體 及23.8毫克5-[5-(羥甲基)-1_苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-1H-15 吲哚-5-基)胺基]菸酸腈481的黃色固體。化合物392 : HPLC 滯留時間：6.4分鐘⑷；熔解範圍：196〜199°C ;及HRMS : 395.15023。化合物481 : HPLC滯留時間：8.9分鐘(g) ; MS : 395·3(Μ+Η);熔解範圍：232〜234°C ;及HRMS ·· 395.15023。 依照類似製備5-(5-{[4-(羥甲基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯 20 并呋喃-2-基)-‘[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈392和 5-[5-(羥甲基)-1-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基) 胺基]於酸腈481的程序製造表16中的化合物。 119 200815407 表16
化合物 化合物名稱 熔解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M+H]+ 390 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]_5-(5_ {[(2』比咯烷-1-基乙基)胺基]曱基}-1_ 苯并呋喃-2-基)菸酸腈 125 (解離） 5.3(g) 491.4 491.25451 485 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{5-[(4-甲基哌 ψ ^]-1 192〜194 5.8(g) 463.4 463.22532 497 4-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4-曱基哌畊小基)曱基]小苯并呋喃 -2-基丨菸酸腈 202.4- 205.2 6.0(g) 477.4 477.2395 499 5_[5_(羥甲基)小苯并呋喃-2-基]斗[(6-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 9.0(g) 395.3 395.14956 500 5-{5-[(二乙胺基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基H-[(6-曱基-1H-吲哚基)胺基]菸 酸腈 N/A 6.9(g) 450.3 450.2296 518 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4_甲基哌畊小基)曱基]-3-噻吩基}菸 酸腈 185 〜187 N/A 443.4 443.20262 536 4-[(2-{5-氰基 1[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]ϋ比唆_3-墓}-1-苯弁咬喃-5-基） 曱基]哌讲-1-曱酸第三丁酯 183 〜185 N/A 563.4 563.2768 538 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(5-{[4-(曱磺醯基)哌畊-1-基]甲基Η-苯并呋喃-2-基)菸酸腈 239〜241 N/A 541.3 541.2011 539 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基] 曱基-2-[(4-曱基哌畊-1-基）曱基]-III· 咪唑-5-基}菸酸腈 165〜168 3.4(g) 441.3 441.2510 552 5-{2-甲氧基-5-[(4-曱基哌畊-1-基）曱 基]苯基}4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 N/A 4.8(g) 467.4 N/A 553 5-{5-[(4-乙基哌畊小基)曱基]-1-苯并 呋喃-2-基}冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 129 〜132 7.80) N/A N/A 554 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-{5-[(4_甲基斗氧化哌啡-1-基)甲基]小苯 并呋喃-2-基}菸酸腈 120 (解離） 6.7(g) 493.5 N/A 實例51 :製備4-[(4-甲基-1H_巧哚-5_基)胺基】-5_[5-(哌讲-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2·基】菸酸腈540的三氟乙酸鹽 5 將 10% 三氟乙酸/CH2C12R 4-[(2-{5_ 氰基-4-[(4-甲基 120 200815407 -1H-吲哚-5-基)胺基]吼啶-3-基}-卜苯并呋喃_5·基）曱基]哌 讲-1甲酸第三丁酯（63毫克，0.11毫莫耳）的混合物在室溫下 攪拌4小時，真空内濃縮，然後藉由製備級HPLC(管柱：取 自 Phenomenex公司（加州 Torrance市）的 4.6x150 毫米 Prodigy 5 ODS ;流動相A :水中0·02%三氟乙酸(TFA);流動相B : CH3CN内的0.02% TFA，10〜95% Β於25分鐘；流速：1.0毫 升/分；管柱溫度·· 40°C ;偵測波長：254和215奈米）純化殘 留物而產生46毫克（50%)4-[(4-甲基-1H-吲哚-5_基）胺 基]-5-[5-(哌啡-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈540之三 10 氟乙酸鹽的橘色固體。HPLC滯留時間·· 5.8分鐘(g) ; MS : 463·3(Μ+Η);熔點：113〜115°C ;及HRMS : 463.2234。 實例52 :製備5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲基_1Η-吲哚-7-基) 胺基]菸酸腈530 將乙醇(2·5毫升）内5-(3,4-二曱氧苯基)-4-氣菸酸腈（120 15毫克，〇·44毫莫耳)和4-甲基-7-胺基吲哚(77·8毫克，0.52毫 莫耳）的溶液在迴流溫度下加熱24小時然後冷卻至室溫。以 ΝΗβΗ溶液處理反應混合物及在真空内濃縮，然後藉由急 驟管柱層析法（5%至25%的乙酸乙酯/CH2C12)純化殘留物而 產生48毫克（29%)5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-曱基-1H-吲哚 20 _7_基)胺基]終酸腈530的灰白色固體。HPLC滞留時間：9.0 分鐘(g) ; MS ·· 385·3(Μ+Η);及HRMS : 385.1659。 依照類似製備5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -7-基）胺基]菸酸腈530的程序製造5_(3,4_二曱氧苯 基)-4-(1Η-吲哚-7-基胺基)於酸腈544。HPLC滯留時間：8.6 121 200815407 分鐘(g) ; HRMS : 371.1498 ;熔解範圍：205〜207°C。 實例53 :製備5-(2-甲醯基-1-甲基咪唑-5-基)-4-[(4-甲基 _1H_吲哚-5-基)胺基】菸酸腈537 將二噚烷(6毫升）内5-碘-4-[(4-曱基-1Η-0弓|哚-5-基)胺基] 5菸酸腈（25〇毫克，〇·67毫莫耳）、ι_甲基_5_(三丁基錫酸 基)-1Η-咪唑-2·甲醛(請看例如美國專利案6,521,618)(401毫 克，1·〇毫莫耳）、二氯雙(三苯膦)把(11)(24毫克，0.034毫莫 耳)及三乙胺(74.9毫克，0.74毫莫耳）的混合物在迴流溫度下 加熱22小時，冷卻至室溫，及真空内濃縮。將殘留物懸浮 10於CHWl2内及過濾然後以CH2C12清洗固體。真空内濃縮結 合濾過物及清洗物及藉由管柱層析法(20%至90%的乙酸乙 酯/CH2C12 ; 5%的MeOH/乙酸乙酯）純化殘留物而產生1 〇3毫 克(43%)5-(2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈537的暗黃色固體。MS : 15 355·2(Μ+Η);熔解範圍：200〜202°C ;及HRMS : 357.1458。 依照類似製備5-(2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-4-[(4-甲 基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈537的程序製造表17中的化 合物。 表17
化合物 化合物名稱 溶解範圍 CC) HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H]+ 可觀察 HRMS [M.H】+ 542 5-(1-甲基-1H-吲哚_2_基)-4-[(4-曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 239〜241 4.2(g) 329.2 329.1510 564 5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(4-甲基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 4.4(g) 329.3 N/A 565 4’-[(4-曱基-1H_ 吲哚-5-基)胺基]-2,3’-雙吡唆-5’-甲腈 N/A 8.1(g) 326.3 N/A 122 200815407 實例54 :製備4-[(4_甲基-1H-吲哚-5_基)胺基】_5_(1，3_噻唑-2-基)菸酸腈541 將二噚烷(4毫升）内5-碘-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈（120毫克，〇·32毫莫耳）、2_(三丁基錫酸基)-1，3-噻唑 5 (340毫克，0·91毫莫耳）、二氯雙(三苯膦)鈀(11)(28毫克，0.04 毫莫耳）及三乙胺(36毫克，0·35毫莫耳）的混合物在迴流溫 度下加熱24小時。依照製備5-(2-甲醯基-1-甲基-1Η-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈537所述的加工 和純化程序可獲的4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5_(1，3-10 噻唑·2-基）菸酸腈。HPLC滯留時間：10.1分鐘(g) ; MS : 332·2(Μ+Η);熔解範圍：245〜247°C ;及HRMS : 332.0954。 依照類似製備5-(2-曱醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基引《朵-5-基）胺基]於酸腈537的程序製造 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]·5-(1，3-噻唑-4-基）菸酸腈 15 543。HPLC滯留時間：7.7分鐘(g) ; MS : 332·2(Μ+Η);熔解 範圍·· 245〜247°C ;及HRMS : 332.0966。 實例55:製備5-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]-4_[(4-曱基_ιη· 吲哚_5_基)胺基]菸酸腈482 將DME(6毫升）和飽和NaHC〇3溶液（4毫升）内5-蛾 2〇 -4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈（1〇〇毫克，〇·27毫莫 耳）、2-[4-(2_甲氧乙氧基)苯基H，4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 烷(98毫克，0·35毫莫耳)和四（三苯基膦)鈀(〇)(16毫克，0.014 毫莫耳）的混合物於95°C加熱3小時，冷卻至室溫然後以水 處理。過濾沈澱物，以水清洗，真空内乾燥，然後藉由急 123 200815407 驟管柱層析法（2%至4%的MeOH/CH2Cl2)的純化而產生75 毫克（70%)5-[4_(2-甲氧乙氧基）苯基]-4-[(4-曱基-1H-吲哚 -5-基）胺基]菸酸腈的茶色固體。HPLC滯留時間：8.2分鐘 (g) ; MS ·· 399·3(Μ+Η);熔解範圍：208〜210°C ;及HRMS ·· 5 399.18056。 實例56:製備5-[3_(2-甲氧乙氧基)苯基】-4_[(4-甲基-1H-。弓丨哚 -5-基)胺基]於酸腈483 將DME(6毫升）和飽和NaHC03溶液（4毫升）内5·碘 -4_[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈（1〇〇毫克，〇·27毫莫 10 耳）、2-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二氧硼 烷(98毫克，0.35毫莫耳)和四（三苯基膦)鈀(〇)(16毫克，0.014 宅莫耳）的混合物於95°C加熱2小時，冷卻至室溫然後分層 於二氯甲烷和水之間。在Na2S04上乾燥有機相，過濾和真 空内濃縮然後藉由急驟管柱層析法（1%至5%的 15 MeOH/CI^Ch)的純化而產生71毫克（66%)5-[3-(2-曱氧乙氧 基）苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈的茶色固 體。HPLC滯留時間：8.3分鐘(g) ; MS : 399·3(Μ+Η);熔解 範圍：158〜160°C ;及HRMS : 399.18291。 依照類似製備5-[3-(2-甲氧乙氧基）苯基]-4-[(4-甲基 2〇 -1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈483的程序製造5-[4-(4-氣丁氧 基）苯基]-4-[(4-甲基-1H-, ϋ朵-5-基）胺基]於酸腈490和 5-[3-(4-氯丁氧基）苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]菸 酸腈501。化合物490 : HPLC滯留時間：11.1分鐘⑻；MS : 431·3(Μ+Η);熔點：157〜159°C 及HRMS : 431.16279 ;以
124 200815407 及化合物501 : HPLC滯留時間：11.2分鐘（g) ; MS : 431·3(Μ+Η);熔點：151 〜153°C 及HRMS : 431.16345。 實例57 :製備4-[(4_甲基_1H-吲哚_5_基)胺基]-5_{5_[(4·甲基 哌讲_1_基）甲基】-3-呋喃基}菸酸腈503 5 將n-BuLi(0.3毫升，0.76毫莫耳，2.5克分子/己烷)在-78 °C下逐滴加入THF内1_[4_(溴-2-呋喃基）甲基]-4-甲基哌 畊(請看例如/· MM· Chm· 49，7868(2006))(145毫克，0.56 毫莫耳）和硼酸三異丙酯（132毫克，0.16毫升，0.7毫莫耳） 的溶液及在-78C下將反應混合物攪拌3小時然後在1小時 10内使其回復至室溫。加入數滴水及在真空内濃縮混合物。 將5·碘-4-[(4·甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸腈（100毫克， 0.27毫莫耳）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二亞鐵]二氯鈀 (II)-CH2Cl2((dppf)2PdCl2，12毫克，0.014 毫莫耳）、DME(6 毫升）及飽和NaC03溶液(4毫升）加入殘留物及將獲得的混 15 合物在85°C加熱1.5小時然後冷卻至室溫。使混合物分層於 二氣曱烷和水之間，及在NaS04上乾燥有機相，過濾和在真 空内濃縮。藉由急驟管柱層析法(5%至20%的MeOH/CH2Cl2) 純化殘留物而產生68毫克（57%)4-[(4-甲基-1H4卜朵-5-基） 胺基]-5-{5_[(4-甲基派啡-1-基）曱基]-3-吱喃基}於酸腈的淡 20褐色固體。HPLC滯留時間：4·8分鐘(g);熔點：129°C(解離）； 及HRMS ·· 427.22597。 實例58 :製備4-[(7·氯_4_甲基_1Η-σ弓卜朵-5-基）胺基卜5-(5-甲 醯基-1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈532 在鼠大氣Μ下將2-(二丁基錫酸基)-1-笨并u夫喃甲酸
125 200815407 (609¾克，ΐ·4毫莫耳)和四（三苯膦)鈀(〇)(11〇毫克，〇丨毫莫 耳）加入DMF(7毫升）内4_[(7-氯-4-甲基_ 1 η-吲哚-5-基）胺 基]-5-碘菸酸腈(4〇5毫克，丨毫莫耳）的攪拌溶液，將反應混 合物在110 C下加熱1 ·5小時然後冷卻至室溫並將乙酸乙酯 5加入獲得的混合物。以水、飽和氣化鈉溶液清洗有機相， 在硫酸鎂上乾燥和濃縮然後藉由急驟管柱層析法（乙酸乙 酯/己烷）純化殘留物而獲得4_[(7-氯甲基吲哚_5_基) 胺基]-5-(5-甲醯基-1-苯并呋喃基）菸酸腈的黃色固體 (351宅克’ 82%)。HPLC滯留時間·· 12·4分鐘⑻；祕： 10 427·3(Μ+Η)。 貝例59 ·製備4_【(7-氯_4_甲基_ιΗ_σ引口朵_5_基)胺基】_5·{5_ [(4_ 甲基旅。并-1-基）甲基】小苯并吱喃丄基}於酸猜529 將1 -甲基井(75毫克，〇·75毫莫耳)和醋酸(75毫克，（2 宅莫耳）加入THF(3毫升）和EtOH(l毫升）内4-[(7-氯斗曱基 15 -1Η_«-5·基)胺基]-5办甲酿基小苯并咬喃基)於酸猜 (106宅克’ G.25*莫耳）的檀拌溶液然後反應混合物在室溫 下攪拌1小日年。反應混合物加入三乙醯氧氣删化納（⑼毫 克，〇·75毫莫耳)然後將溶液在室溫下擾摔隔夜，及濃縮。 加入1當量HC1溶液然後以乙酸乙酯萃取含水相，藉由加入 2〇碳酸鈉使其驗化至pH 1()，然後以乙酸乙醋萃取。以水和食 鹽水清洗結合的有機相，硫酸儀上乾燥然後濃縮而獲得 4_[(7'氯-4-曱基-1H-啊·5南胺基]邻俗曱基㈣小 基）曱基]1笨并夫南-2-基}終酸腈的黃色固體(68毫克， 53%)。HPLC滯留日寺間：7·〇分鐘(g);及猶：5ιι·5 (m+h)。 126 200815407 實例60 :製備4·[(2_{4-丨(7·氯·4·甲基基)胺基】冬 氰基啦咬-3-基KU苯并吱喃_5_基）甲基】旅甲酸第三丁 酯548 將1-旅啊_三丁酯(262毫克，141毫莫耳)和醋酸 5 (54毫克，〇·9毫莫耳）加入THF(5毫升）和EtOH(2毫升）内 4-[(7-氯冰甲基仙斗朵士基)胺基]_5办甲醯基小苯并咬 喃_2_基)於酸腈_毫克，〇·47毫莫耳）的授拌溶液然後反應 混合物在室溫下攪拌丨小時。反應混合物加入三乙醯氧氫硼 化鈉（398¾克，1.88¾莫耳）然後將獲得的溶液在室溫下攪 10拌隔仪。在濃縮反應之後，加入乙酸乙酯；及以飽和含水 碳酸氫鈉溶液和飽和含水氯化鈉溶液清洗有機相，在硫酸 鎂上乾爍，及濃縮。藉由急驟管柱層析法（乙酸乙酯/己烷） 純化殘留物而獲得4-[(2-{4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺 基]-5·氰基π比啶_3-基}-1·苯并呋喃基）甲基]旅啡-1-甲酸 15第三丁酯的黃色固體(203毫克，73%)。HPLC滯留時間：9.5 分鐘(g) ; MS : 597·4(Μ+Η);及HRMS : 597.2378。 實例61 :製備4-[(7-氣-4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基】-5-【5-(哌 啡-1-基甲基)小苯并呋喃_2·基】菸酸腈547 將CH2C12(4毫升）和三氟乙酸(2毫升）内4-[(2_{4-[(7-氯 2〇 -4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-氰基吼啶-3-基}小苯并呋喃 -5_基）甲基]哌讲-1-甲酸第三丁酯（176毫克，〇·29毫莫耳）的 溶液在室溫下攪拌4小時然後濃縮而產生定量產率（182毫 克）的4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]_5-[5-(哌啡-1-基 甲基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈。HPLC滯留時間：6.5分鐘 127 200815407 (g) ; MS : 497·3(Μ+Η);及HRMS : 497.1851。 實例62 :製備5-(1_苯并呋喃_2·基)_4·[(7·氯·4_甲基-1H，哚 -5-基)胺基]菸酸腈531 在氮大氣壓下將2-苯并呋喃硼酸(162毫克，0.4毫莫耳） 5和四（三苯膦）把(0)(34毫克，〇·〇3毫莫耳）加入DMF(4毫升） 内4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5_基）胺基]-5-碘菸酸腈（122毫 克，〇·3毫莫耳）的攪拌溶液然後反應混合物在⑼它下加熱隔 夜。溶液被冷卻至室溫之後，加入乙酸乙酯，在硫酸鎂上 乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析法（乙酸乙酯/己烷）純化殘 10留物而獲得5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(7·氯-4-曱基-1Η-吲哚 -5·基）胺基]菸酸腈（18毫克，15%)。HPLC滯留時間：13.4 分鐘(g) ; MS ·· 399·3(Μ+Η);及HRMS : 399.1009。 實例63 :製備5-[4-(2-氣乙氧基）苯基]·4-[(7-氯-4_甲基-1Η· 吲哚-5-基)胺基】菸酸腈533 15 在氮大氣壓下將4-(2-氯乙氧基）苯基硼酸二異丙酯 (754毫克，2.6毫莫耳）、碳酸鈉溶液(2.7毫升的2克分子溶 液，5.4毫莫耳）和四（三苯膦）把(〇)(15〇毫克，〇·15毫莫耳） 加入DMF(30毫升）内4-[(7-氯-4-甲基-1Η_吲哚-5-基）胺 基]-5-破菸酸腈(534毫克，1.3毫莫耳）的攪拌溶液及在肋它 20將反應混合物加熱6小時然後冷卻至室溫。加入乙酸乙g旨然 後以飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液清洗有機相，硫 酸鎂上乾燥，及濃縮。藉由管柱層析法（乙酸乙酯/己烧)純 化殘留物而獲得5-[4-(2-氣乙氧基）苯基]—4-[(7-氣-4-曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]於酸腈的黃色固體(482毫克，84%)。 128 200815407 HPLC滯留時間：10.7分鐘(g)及MS : 437.2(M+H)。 實例64 :製備4-丨(7·氯_4_甲基·1H_吲哚·5_基）胺基】-5-{‘ [2_(4-甲基哌畊-1·基）乙氧基】苯基}菸酸腈535 將DME(3毫升）内5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲 5 基-1Η_吲哚-5-基)胺基]菸酸腈（144毫克，0.3毫莫耳)和1-曱 基哌畊(330毫克，3.3毫莫耳）的溶液在1HTC下攪拌48小 時。在濃縮溶液之後，加入1當量HC1及以乙酸乙酯萃取含 水相，藉由加入碳酸鈉調整至pH 10，然後以乙酸乙酯萃 取。以水和食鹽水清洗結合的有機相，在硫酸鎂上乾燥及 10 濃縮而獲得4-[(7-氯-4-曱基-1H-吲哚-5-基）胺 基]_5-{4-[2-(4·曱基哌畊-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈的黃色 固體（140毫克，84%產量）。HPLC滯留時間：5.1分鐘(g); MS : 501·3(Μ+Η);及HRMS ·· 501·2159。 實例65 ··製備4-[(7-氯_4-甲基-1Η-吲哚-5_基）胺基】-5-{4- 15 [2-(二曱胺基）乙氧基】苯基}於酸腈534 將DME(3毫升）内5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4_[(7_氯_4_甲 基-1H_吲哚-5-基)胺基]於酸腈（144毫克，〇·3毫莫耳)和二甲 胺(THF内1.7毫升的2·0克分子溶液，3.4毫莫耳）的溶液在 110 C的密封試管内攪拌48小時然後冷卻至室溫。在濃縮庐 20得的溶液之後，加入1當量的HC1溶液然後以乙酸乙酯萃= 含水相及藉由加入碳酸鈉將含水溶液調整至？11 1〇，再以乙 酸乙酯萃取。以水和食鹽水清洗結合的有機相，在硫酸鎂 上乾燥，及濃縮而獲得4-[(7-氯-4_甲基-1Η-吲哚夷）胺 基]-5- {4-[2-(二曱胺基）乙氧基]笨基}菸酸腈的黃色固體 129 200815407 (109 耄克，74%)。HPLC 滯留時間：5·1 分鐘(g) ; MS : 446·3(Μ+Η);及HRMS : 446.1743。 實例66 :製備5-(3,4-二甲氧笨基)_4-{丨2_(4_曱基哌讲基) 乙基】胺基}菸酸腈439 5 將3毫升DMF内4-氯_5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸腈(74毫 克，0.27¾莫耳）、2-(4-曱基哌畊_；μ基）乙胺（％毫克，〇·4〇 毫莫耳）和三乙胺(40毫克，〇·4〇毫莫耳）的混合物在6〇。〇加 熱隔仪，冷卻至至/孤，然後濃縮至乾燥。將殘留物溶解於3 氅升〇]\/[80内’過濾’及藉由製備級hplc純化而獲得5_(3,4_ 10二甲氧苯基)-4-{[2-(4-甲基哌畔_丨_基）乙基]胺基}菸酸腈的 TFA鹽（67毫克）。HPLC滯留時間·· 124分鐘(k);燃： 382·2(Μ+Η)。 依照類似製備5-(3,4-二甲氧苯基)-4-{[2-(4_曱基哌畊 -1-基）乙基]胺基}菸酸腈439的程序製造表18中的化合物。 15 表 18 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分 li) 可觀察離子 m/e [M+H] 440 1.24(k) 396.2 446 4-[(順_4_胺基環己基)胺基]-5-(3，4-二甲氧苯基） 菸酸腈 1.27(k) 353.2 447 5_(3,4-二甲氧f基)-4-{[2-(l-甲基旅唆-4_基）乙 基]胺基}菸酸腈 1.3(k) 381.2 448 5-(3,4-二甲氧苯基Μ-ίΚ1-甲基哌啶-4-基)甲基1 胺基}菸酸腈 1.25⑻ 367.2 524 4-[(反冬胺基環己基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基） 菸酸腈 5.4⑻ 353.2 130 200815407 實例67 :製備4_({【反-4_(胺基甲基)環己基】甲基}胺基)： (3,4·一甲氧苯基)於酸腈441 將3毫升DMF内4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈(0·27毫 莫耳，74毫克）、（4-(胺乙基)環己基）甲基胺基甲酸反第三丁 5酯（0屬毫莫耳，97毫克)和三乙胺(〇.40毫莫耳，40毫克）的 溶液在60°C下加熱隔夜，冷卻至室溫，然後濃縮至乾燥。 將二氯曱烷(2毫升）和三氟乙酸(2毫升）的混合物加入殘留 物’及在室溫下靜置1小時之後，溶液被濃縮至乾燥、再溶 解於3毫升的DMSO内、過濾，及藉由製備級HPLC的純化 10而獲得4-({[反-4_(胺基曱基)環己基]甲基}胺基)-5_ (3,4-二 曱氧苯基)菸酸腈的TFA鹽(92毫克^HPLC滯留時間：1.33 分鐘(k)及MS : 381·2(Μ+Η)。 依照類似製備4-({[反-4-(胺基甲基）環己基]甲基}胺 基)-5- (3,4-二曱氧苯基)菸酸腈441的程序製造表19中的化 15 合物。 (S ) 表19 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 442 ti(冬胺基環己基)曱基]胺基卜5_(3,4·二曱 氧苯基)菸酸腈 1.27(k) 367.2 443 筝)環己基]甲基}胺基)-5_(3,4-一曱氣本基)於酸猜 1.37(k) 38L2 444 ^(^;二甲氧苯基)-4_[(2-略基乙基)胺基] 1.28(k) 367.2 445 ift4-二曱氧苯基)-4·[(ΰ辰咬基甲基)胺基]菸 酸腈 1.22(k) 353.2 131 200815407 實例68 :製備4_[(4·氯-1Η·吡咯【2,3-b】吡啶-5-基）胺基】-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈522 將2毫升DMSO内4-氯_111-吡咯[2,3-b]吡啶-5-胺（請看 例如Tetrahedron Lett· 45(11)，2317〜2319(2004))(0.30毫莫 5 耳，51毫克)和4-氟-5-[3-曱氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基]菸酸 腈(0.23毫莫耳，60毫克）的混合物至l〇〇°c加熱隔夜。藉由 製備級HPLC接著藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH)純化產物 而獲得4-[(4_氯-lH-u比咯[2,3-bp比啶-5-基）胺基]-5_ (3,4-二 甲氧苯基)菸酸腈(23毫克）。HPLC滯留時間：7.9分鐘(g); 10 MS : 406·2(Μ+Η)及HRMS : 406.10747。 根據上述方法中的程序和/或藉由標準合成法及熟習 本項技術者所習知的程序製造表20中的其他化合物。 表20 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 (°C) 230 4-(1Η-吲哚_5_基胺基)-5-[4-甲氧基-3_(2·嗎啉 •4-基乙氧基)苯基]菸酸腈 4.1(C) 469.2 N/A 231 4-(1Η-吲哚-:5-基胺基)-5-{4-甲氧基-3-[2- (4-曱氧基娘阱《1-基)乙氧基]苯基}菸酸腈 4.〇(c) 482.3 N/A 232 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-哌畊 -1-基乙氧基)苯基]菸酸腈 ----—— 3.8(c) 468.2 N/A 233 4-(1Η-吲哚基胺基)_5-[4-甲氧基-3-(2-硫嗎 啉冰基乙氧基)苯基]菸酸腈 4.4(c) 485.2 N/A 234 5-{3-[2-(4-乙基旅。丼_1_基）乙氧基曱氧苯 基} ~4-( 1 Η-,σ朵_5 -基胺基)於酸腈 4.〇(c) 496.3 N/A 235 4-(1Η-吲哚基胺基)-5_[4-曱氧基-3-(2-旅啶 -1-基乙氧基)苯基]菸酸腈 ------ 4.5(c) 467.2 N/A 236 5-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]冰甲氧苯 基}冰(111-吲哚各基胺基)菸酸腈 4.〇(c) 427.2 N/A 237 5-(H2_[雙(2_羥乙基)胺基]乙氧基}»4·曱氧苯 基HK1H-吲哚·5_基胺基)菸酸腈 — 3.8(c) 487.2 N/A ---^
132 200815407
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 (°C) 238 5-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基）乙氧基H-曱氧苯 基}冰(111-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 4.1(c) 483.2 N/A 239 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(吡 唆-3-基曱基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 4.0(c) 490.2 N/A 240 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2-[(吡 咬冰基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 3.9(c) 490.2 N/A 241 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(吡 唆_2-基曱基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 4.5(c) 490.2 N/A 242 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(2-苯乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 5.2(c) 503.2 N/A 243 5-{3-[2-(環戊胺基）乙氧基]·4-曱氧苯基} 冰(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 4.7(c) 467.3 N/A 244 5-{3-[2-(環己胺基）乙氧基]>4_曱氧苯基} 冰(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 5.0(c) 481.3 N/A 245 5-(3_{2-[(2-呋喃基曱基)胺基]乙氧基}斗曱 氧苯基)~4-( 1 H-叫丨ϋ朵-5 -墓胺基)於酸猜 4.6(c) 479.2 N/A 246 5-(2-溴4,5-二甲氧苯基>4-(1Η-吲哚-5-基胺 基)菸酸腈 2.5(c) 449.1 N/A 247 5-(2-漠4,5-二甲氧苯基)冰[(4-曱基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈 2.6(c) 462.2 N/A 248 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-[4-曱氧基-3-(2-吡啶 小基乙氧基)苯基]菸酸腈 2.5(c) 467.2 N/A 249 5-(3-{2-[(2-羥乙基)胺基]乙氧基}冰甲氧苯 基M-(1H-吲哚斗基胺基)菸酸腈 1.9(c) 443.2 N/A 250 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3_{2- [(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 2.8(c) 517.2 N/A 251 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(2-°比0定-2-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)於酸猜 2.3(c) 504.2 N/A 252 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(2-吼啶-3-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 2.3(c) 504.2 N/A 253 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2- [(2-吼咬冰基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 2.2(c) 504.2 N/A 254 5-[3-(二曱胺基)苯基Η-(1Η-吲哚冰基胺基） 菸酸腈 1.8(c) 354.2 N/A 255 4-(1Η-吲哚冬基胺基)-5-[3-(曱磺醯基)苯基] 菸酸腈 1.7(c) 389.7 N/A 256 Ν-{3_[5-氰基冬(1Η-吲哚-4-基胺基户比啶-3- 基]苯基}甲磺醯胺 1.7(c) 404.1 N/A 257 4-(1Η-叫丨哚-5-基胺基)-5-苯基菸酸腈 2.4(0 310.1 N/A 258 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-噻吩基)菸酸腈 2.3(c) 316.1 N/A 133 200815407
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 (°C) 259 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-3,3’-聯苯基-5-曱腈 1.8(c) 311.1 N/A 260 5-(1，3-苯弁二4茂-5-基)4-(1Η-ϋ弓卜朵-5-基胺 基)菸酸腈 2.4(c) 354.1 N/A 261 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-3,4’-聯苯基-5-曱腈 1.8(c) 311.1 N/A 262 5_(3_吱喃基Μ-(1Η-吲哚_5_基胺基)菸酸腈 2.2(c) 300.1 N/A 263 5·(1Η-，朵基;Μ-(1Η-吲哚_5·基胺基)菸酸腈 2.3(c) 349.1 N/A 264 5-(2,3-二氫-1，4-苯并戴奥辛-6-基>4- (1Η-吲 ΰ朵-5-基胺基)於酸猜 2.4(c) 368.1 N/A 265 4-(1Η-吲哚-5-基胺基>5-嘧咬-5-基菸酸腈 1.4(c) 312.1 N/A 266 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基） 菸酸腈 1.8(c) 342.1 N/A 267 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(2-噻吩基)菸酸腈 2.3(c) 316.1 N/A 268 5-(1-苯并呋喃-2-基>4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 2·7(0 350.1 N/A 269 5-(3,5-二曱基異噚唑斗基)（1H-吲哚-5-基胺 基)菸酸腈 2.3(c) 329.2 N/A 270 5-[3-(羥曱基)苯基]·4-(1Η-吲哚冰基胺基)菸 酸腈 1.6(c) 341.1 N/A 271 5-{3-[(二甲胺基)甲基]苯基}4-(111-吲哚4-基 胺基)菸酸腈 1.4(c) 368.2 N/A 272 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-5-{5-[(丙-2-炔-1-基胺 基)曱基]小苯并噻吩-2-基}菸酸腈 2.2(c) 434.2 N/A 273 5-{5-[(丁胺基）曱基]-1-苯并噻吩-2-基}"4-(1Η-吲哚冰基胺基)菸酸腈 2.3(c) 452.3 N/A 274 5-(5-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}-1-苯并噻吩_2_ 基M-(1H-吲哚冰基胺基)菸酸腈 2.1(c) 440.2 N/A 275 5·(5-{[(3-羥丙基)胺基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基Μ-(1Η-吲哚冰基胺基)菸酸腈 2.1(c) 454.3 N/A 276 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(5-{[(3-曱氧丙基)胺 基]曱基}-1-苯并噻吩-2-基)菸酸腈 2.2(c) 468.3 N/A 277 Η5-{[(4_羥丁基)胺基]曱基Η-苯并噻吩-2-基)·4-(1Η·吲哚斗基胺基)菸酸腈 2.2(c) 468.3 N/A 278 5-{5-[(環丙胺基）曱基]-1-苯并噻吩-2-基}_4_(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 2.2(c) 436.2 N/A 279 5_(5-{[(環丙曱基)胺基]曱基Η-苯并噻吩-2-基Μ-(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 2.3(c) 450.3 N/A 134 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 溶點 πα 車巳圍 (°C) 280 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-[5-(吡咯烷-1-基曱 基) 1 -苯弁σ塞吩-2-基]於酸猜 2.2(c) 450.3 N/A 281 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-5-[5-(嗎啉斗基甲 基)-1-苯并噻吩-2-基]菸酸腈 2.2(c) 466.3 N/A 282 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(5-{[(2-嗎啉冰基乙 基)胺基]甲基H-苯并噻吩-2-基)菸酸腈 2.1(c) 509.3 N/A 283 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-[5-(哌啶小基曱 基)-1 -苯弁σ塞吩-2-基]於S复猜 2.3(c) 464.3 N/A 284 5-(5-{[4-(羥甲基)哌啶-1-基]曱基}-1-苯并噻 吩-2-基)-4-(111-叫丨1：1朵~4-基胺基)於酸猜 2.2(c) 494.3 N/A 285 5-[5-(羥甲基)-1-苯并噻吩-2-基]·4-(1Η-吲哚 4-基胺基)菸酸腈 3.0(c) 397.2 N/A 286 5-{5-[(苄胺基）甲基]-1-苯并噻吩-2-基} ~4-( 1 Η-σ5|13朵《4-基胺基)於酸i 2.4(c) 486.3 N/A 287 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-(5-{[(2-苯乙基)胺基] 曱基}-1-苯弁σ塞吩-2-基)於酸备 2.5(c) 500.3 N/A 288 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(5-{[(吡啶-2-基曱基） 胺基]曱基H-苯并噻吩-2-基)菸酸腈 2.3(c) 487.3 N/A 289 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(5-{[(吡淀-3-基甲基） 胺基]曱基H-苯并噻吩-2-基)菸酸腈 2.2(c) 487.3 N/A 290 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(5-{[(吡啶斗基甲基） 胺基]曱基H-苯并噻吩-2-基)菸酸腈 2.2(c) 487.3 N/A 291 5-[Φ(二曱胺基)苯基]4<吡咬-3-基胺基)菸酸腈 2.1(d) 316.1 N/A 292 5-[4-(二甲胺基)苯基]冰(1Η-吲唑-5-基胺基） 菸酸腈 2.4(d) 355.4 N/A 293 5-[4-(二曱胺基)苯基]4-(1Η-吲唑-6-基胺基） 菸酸腈 2.7(d) 355.4 N/A 294 5-[4-(二甲胺基)苯基Η-[(5-羥基-1Η-吡唑-3-基)胺基]菸酸腈 2.4(d) 320.8 N/A 295 4-(1Η-吲唑-5-基胺基)-5-(3-甲氧苯基)菸酸腈 2.7(d) 342.4 N/A 296 4-(1Η-吲唑-6-基胺基)-5-(3-甲氧苯基)菸酸腈 2.8(d) 341.7 N/A 297 4-[(5-羥基-1H-吼唑-3-基)胺基]-5-(3-甲氧苯 基)菸酸腈 2.5(d) 413.7 N/A 298 5-(3-演苯基)冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈 N/A 403.2 N/A 299 4-(1Η_吲哚冰基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉 冰基乙氧基)苯基]菸酸腈 5.1⑻ 470.3 172 〜174 300 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-曱 基娘阱4 -基)乙氧基]苯基}菸酸腈 N/A 483.2 99 〜102 (解離） 135 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 CC) 301 5-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]·4-甲氧苯基}>4_ (1Η-吲哚4-基胺基)菸酸腈 N/A 428.2 179 〜181 (解離） 302 5-{3-[2_(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基Η-曱氧苯 基吲哚斗基胺基)菸酸腈 N/A 484.2 107 〜110 (解離） 303 5-[3-(2-氯乙氧基)冬曱氧苯基]-4-(1Η-吲哚4- 基胺基)菸酸腈 N/A 419.2 171 〜173 304 4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]-5-[3-(2-噻吩 基)苯基]菸酸腈 3.6(c) 407.2 N/A 305 5-(3,4-二曱氧苯基>4-[(4-乙基-1Η-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 N/A 399.2 190 〜192 306 5-[3-(5-曱醯基-2-噻吩基）苯基]冬[(4-曱基 -1H-吲哚_5-基)胺基]菸酸腈 9.4⑻ 435.2 N/A 307 5-(3-{5-[(二甲胺基）曱基]-2-嗟吩基}苯 基M-K4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 6.9⑻ 464.2 N/A 308 3’-[5-氰基·4·(1Η-吲哚斗基胺基）吡啶-3-基]-Ν-(4-經丁基)聯苯基冰甲醯胺 7.9⑻ 502.2 N/A 309 3’-{5-氰基斗[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]吡 啶-3-基}以-(4-羥丁基)聯苯基斗甲醯胺 8.0⑻ 516.3 N/A 310 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-5-[3-(三氟曱基)苯基] 菸酸腈 10.8(a) 379.1 N/A 311 5-(3-氣苯基朵~4_基胺基)於酸猜 8.5⑻ 336.1 N/A 312 3-[5-氰基·4-(1Η-吲哚斗基胺基）吡啶-3-基]-Ν，Ν-二曱苯甲醯胺 6.9⑻ 382.2 N/A 313 3-[5-氰基·4-(1Η-吲哚斗基胺基）吡啶-3-基]-Ν，Ν-二曱苯續醯胺 9.0⑻ 418.2 N/A 314 3-[5-氰基4-(1Η-吲哚斗基胺基)吡啶-3-基]苯 甲醯胺 5.8⑻ 354.2 N/A 315 5-(3-{5-[(二曱胺基）甲基]-2-噻吩基}苯 基)斗(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 6.1⑻ 450.3 N/A 316 2-[5-氰基·4-(1Η-吲哚斗基胺基）吡啶-3-基]-Ν，Ν-二甲苯橫醯胺 6.6⑻ 418.2 N/A 317 Ν-{4-[5-氰基冰(1Η_吲哚-4-基胺基户比啶-3-基]苯基}甲磺醯胺 5.9(a) 404.2 N/A 318 5-(1-苯弁11夫喃-2-基)冰(111-11引1：1朵~4-基胺基)於 酸腈 11.5(a) 351.2 N/A 319 5-二苯并[b,d]呋喃-4-基-4-(1Η-吲哚冰基胺 基)菸酸腈 10.7 ⑻ 401.3 N/A 320 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5_{1-[(4-甲苯基)磺醯 基]-1Η-吲哚-3-基}菸酸腈 12.3(a) 504.3 N/A 322 5-(1 -本弁σ塞吩-2 -基)-4-( 1Η-0引13朵~4_基胺基)於 酸腈 N/A 367.1 >245 136 200815407
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 CC) 323 4·(1Η』引哚斗基胺基)-5-(4_甲氧苯基)菸酸腈 Ν/Α 341.2 204-206 (解離） 324 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(2-曱氧苯基)菸酸腈 Ν/Α 341.2 >245 325 5<1H-吲哚-2-基吲哚4-基胺基)菸酸腈 Ν/Α 350.2 242〜244 (解離） 326 4-[5-氰基4-(1Η-吲哚-4-基胺基）吡啶-3-基]-Ν,Ν-二曱苯確醯胺 8.4⑻ 418.3 N/A 327 3-[5-氰基4-(1Η-吲哚4-基胺基户比啶-3-基]苯 曱酸 6.4⑻ 355.2 N/A 328 5-[3-(胺曱基)苯基]4-(1Η-吲哚斗基胺基)菸 酸腈 4.0⑻ 340.2 N/A 329 5-(3,4-二曱氧苯基ΗΚ(2-氧-2,3-二氫-1Η-吲 哚-4-基)胺基]菸酸腈 6.1⑻ 387.2 N/A 330 4-[5-氰基冰(1Η-吲哚斗基胺基）吡啶-3-基]-Ν-(2-甲氧乙基)苯曱醯胺 6.6⑻ 412.3 N/A 331 4-(1Η-σ?|σ朵~4_基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(3_ 苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 518.3 202〜204 332 5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]冰(1Η-吲哚-4-基胺 基)菸酸腈 Ν/Α 389.2 190〜191 333 5-[3-(5-曱醯基-2-噻吩基)苯基]·4-(1Η-吲哚4- 基胺基)菸酸腈 3.2⑻ 421.2 N/A 334 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-[4-(2-嗎啉斗基乙氧 基)苯基]菸酸腈 Ν/Α 440.3 130〜132 335 4-(1Η_吲哚斗基胺基)-5-{4-[2-(4-曱基哌畊-1- 基)乙氧基]苯基}菸酸腈 Ν/Α 453.3 114-115 336 5-(3,4-二曱氧苯基)冰[(5-曱基-1H』引哚斗基） 胺基]菸酸腈 Ν/Α 385.2 204-205 337 5-(2,4-二曱氧苯基>4-(lH-吲哚斗基胺基)菸 酸腈 Ν/Α 374.9 192 〜193 338 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-{[3_(2_氧吼咯烷-1-基)丙基]胺基}乙氧基)苯 基1菸酸腈 0.7(c) 525.1 N/A 339 5-[3<2-{[2>(1Η-吲哚斗基)乙基]胺基}乙氧基)-4-曱氧苯基H-(1H-吲哚斗基胺基)菸酸腈 0.45(c) 494.0 N/A 340 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(3-吡洛烧-1 -基丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 0.43(c) 571.1 N/A 341 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-[4-曱氧基-3-(2-{[2-(1-曱基吨咯烧·2_基)乙基]胺基}乙氧基)苯基] 菸酸腈 0.24(c) 571.1 N/A 342 5-(4_曱氧基-3-{2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯 基)斗[(Φ甲基_1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 3.0(c) 531.1 N/A 137 200815407 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 ΓΟ 343 5-{4-曱氧基-3-[2-(4-曱基哌畊-1-基)乙氧基] 苯基}_4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 24(c) 495.1 N/A 344 5-(3-曱氧基冬{2-[(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯 基)斗[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 1.6(c) 532.1 N/A 346 5-(3-溴苯基)冰[(2_氧_2,3_二氫-1H-吲哚斗基） 胺基]菸酸腈 8.4⑻ 405 N/A 347 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-(4-{2-[(3-苯基基)胺 基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 448.2 105 〜107 348 5-[4_(2-氯乙氧基)苯基]冰[(4-曱基-1H-吲哚 -5 -基)胺基]於酸猜 Ν/Α 403.1 200〜202 349 5-(3,4_二曱氧苯基)斗[(2-甲基-1H-吲哚冰基） 胺基]菸酸腈 Ν/Α 385.1 112〜115 350 4-[(4_ 曱基-lH-α弓卜朵-5-基)胺基]-5-{4-[2- (4_ 曱 基哌讲-1-基)乙氧基]苯基}菸酸腈 4.60 ⑻ 467.2 215 〜217 (解離） 351 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-[4-(2-嗎啉 斗基乙氧基)苯基]菸酸腈 Ν/Α 454.2 154^156 352 5-(1-苯并呋喃-3-基HK1H-吲哚冰基胺基)菸 酸腈 Ν/Α 357.2 238 〜240 353 4-(1Η-吲哚斗基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(2-苯乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 504.3 180 〜182 354 4-(1Η-吲哚冰基胺基)-5-(4-曱氧基-3-{2- [(2-啦口定-3-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 505.4 170 〜172 355 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(4-{2- [(3-苯丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 502.3 115 〜117 356 6’-[3-(二甲胺基)丙氧基]·4-(1Η-吲哚冰基胺 基)-3,3，-雙吡唆-5-甲腈 Ν/Α 413.2 120 〜122 357 6’-[3-(二曱胺基)丙氧基]斗[(4-曱基-1Η-吲哚 -5-¾胺基]-3,3’-雙吡咬-5-甲腈 Ν/Α 427.2 125 〜127 358 5-(3-羥苯基吲哚冰基胺基)菸酸腈 Ν/Α 325.2 [M-H] 268〜270 359 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[5-(哌畊-1-基曱 基)-1-苯并噻吩-2-基]菸酸腈 5.4⑻ 465.1 N/A 360 N-({2-[5-氰基冬(1H-吲哚-4-基胺基)吼啶-3-基]-1-苯并噻吩-5-基}甲基)七-丙胺醯胺 5.6⑻ 467.3 N/A 361 4-(1Η-吲哚4-基胺基)-6’-[(2-嗎啉4-基乙基） 胺基]-3,3，-雙吡咬-5-曱腈 Ν/Α 440.4 148 〜150 362 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-6’-[(2-嗎淋冰 基乙基)胺基]-3,3’-雙吡淀-5-甲腈 Ν/Α 445.4 173 〜175 363 5-{2·氯冰[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}冰[(4· 甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 5.2⑻ 446.2 N/A 364 4-(1Η-σ5|ϋ朵_4_基胺基)-5-(4_ 曱氧基_3_{2_ [(3-嗎啉4-基丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈 Ν/Α 527.4 71-74 138 200815407
化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 熔點 範圍 (°C) 365 5-[3<2-{[3<lH-咪唑-1-基）丙基]胺基}乙氧 基)>4-甲氧苯基]4-(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 N/A 508.4 100〜104 366 5-(3-{[(2S)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基>4-(1H-吲哚斗基胺基)菸酸腈 N/A 460.2 90 〜92 367 5-{5-[(节胺基)曱基]-1-苯弁σ塞吩-2-基}~4-[(4_ 曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 7.9⑻ N/A 145 〜147 368 5_{4-[2-(4- 丁基哌讲-1-基）乙氧基]苯基} -4-Κ4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 5.70 ⑻ N/A 158 〜160 369 5-[5-(1，3-二卩写烧-2-基)-1 -苯弁咬喃-2-基] 冰(1Η-吲哚斗基胺基)菸酸腈 N/A 437.2 225〜227 (解離） 370 5-[5-(1,3-二噚烷-2-基)-1 -苯并呋喃-2-基] 斗[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 451.2 231〜233 (解離） 371 5-(2-氯4-曱氧苯基>4-[(4·曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 14.3 ⑻ 389.2 N/A 372 5-[4-(2-氯乙氧基)-3-曱氧苯基]4-[(4-曱基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 433.3 >245 373 5-(1-本弁111 夫喃-2-基)~4-(1Η-σ5|ϋ朵-5-基胺基)於 酸腈 10.0 ⑻ 352.2 190 〜192 374 5-(4-羥苯基>4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈 6.5⑻ 341.2 240 (解離） 375 5-(2-氯-6-甲氧苯基)冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 8.8⑻ 389.2 N/A 376 5-[3-曱氧基冰(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 482.4 114-116 377 5-{3-曱氧基·4-Ρ-(4-甲基哌畊-1-基)乙氧基] 苯基Η-[(4-曱基-111_吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 497.5 107〜109 378 5-[3-曱氧基~4-(2•嗎琳-4-基乙乳基）苯 基]斗[(4_曱基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈 N/A 484.4 113 〜115 379 5-(3,4-二甲氧苯基)冰(1Η-吲哚-5-基胺基)菸 酸腈 N/A 372.2 191 〜193 380 5-(2,3-二氯苯基)冰[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺 基]菸酸腈 10.1(a) 393.2 N/A 381 5-(4-演-2-氟苯基>4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈 10.2⑻ 421.1 N/A 實例69 :藥理學試驗 在許多標準藥理學試驗程序中評估本發明的代表性化 合物顯示本發明化合物可抑制PKC0。根據標準藥理學試
< S 139 200815407 驗程序中顯示的活性，本發明化合物因此可有效用作為抗 炎劑。 抑制PKC 6»之活性激酶功能區（KD)的放射性激酶檢測法 此檢測法係基於藉由利用放射線標示ATP(ATP 7 P33) 5 激酶之生物素化基質的磷酸化作用。該基質為具有生物素 -FARKGSLRQ_C(0)NH2之序列的生物素標記肽。該酵素為 全長PKC 6»的被純化重組活性激酶功能區（胺基酸362-706)。檢測緩衝液的構成為1〇〇毫克分子Hepes，pH 7.5、2 毫克分子MgCl2、20毫克分子/3 _甘油磷酸鹽和0.008% 10 TritonX 100。在檢測緩衝液内製備ATP、ATPTP33(Perkin Elmer)、DTT和酵素的反應混合物並將其加入96-孔聚丙烯 平板内。將化合物(在另外96-孔聚丙烯平板稀釋於DMSO内） 加入反應混合物然後培養於室溫。在培養中，將肽基質加 入反應混合物以啟動酵素性反應。藉由加入終止液（100毫 15 克分子EDTA、0.2% TritonX 100和20毫克分NaHP04)終止該 反應然後從檢測板轉置於經清洗之鏈親和素包覆96_孔平 底微孔板(PerkinElmer)。將平底微孔板(scintiplate)培養於室 溫，以含0.1% TritonX 100的PBS清洗，然後在1450 Microbeta Trilux(Wallac，2.60版）内計數。以校正每分鐘計 20數(CCPM)記錄各孔的計數值。由於其根據P33標準化協定 被調整因此計數被視為已校正，其校正儀器偵測器（軟體 4.40.01版)之間的效率和背景差異。 全長(FL)PKC Θ抑制劑之抑制作用的放射性激酶檢測法 此檢測法與上述的差異在於使用純化重組全長PKC0 140 200815407 (Panvera，P2996)的酵素。 ΡΚ(：Θ IMAP檢測法 包括使用下列的材料：人類PKC0全長酵素(panvera
Cat# P2996);基質肽：5FAM-RFARKGSLRQKNV-OH 5 (Molecular Devices公司，RP7032) ; ATP(Sigma分類號A 2383) ; DTT(Pierce公司，20291) ; 5x激酶反應緩衝液 (Molecular Devices 公司，R7209) ; IMAP 球珠（Molecular Devices公司，R7284);以及384-孔平板（Corning Costar·公 司，3710)。 10 反應緩衝液的製備係藉由稀釋5x儲備反應緩衝液然後 加入DTT而獲得3.0毫克分子的濃度。藉由稀釋5义結合緩衝 液A製備結合緩衝液。利用含2χΑΤΡ(12微克分子)和2χ胜肽 (200奈米）反應緩衝液的90%稀釋製備主混合溶液。將化合 物於DMSO内稀釋成用於ic5〇測定的20χ最高濃度。將各ic50 15曲線的27微升主混合溶液加入384-孔平板内的第一管柱及 各孔加入3微升的DMSO内20x化合物。化合物的終濃度為 2x的10% DMSO。將DMSO加至其餘的主混合溶液以增加濃 度至10%。將10微升之含10% DMSO的主混合溶液加入平板 上除了弟一管柱的其餘各孔。從第一管柱轉移2〇微升至第 20二管柱。以2 : 1比例從該第二管柱開始序列稀釋。在反應 緩衝液内製備2x(2奈克分子）的PKC 0溶液。將1〇微升的 PKC <9溶液加入各孔以達到終濃度：PKc 0—1奈克分子； ATP—6微克分子；肽—100奈克分子；DMSO—5%。將樣本 在室溫下培養25分鐘。結合試劑的製備係藉由稀釋該球珠 141 200815407 於lx結合緩衝液至800 : 1。將50微升的結合試劑加入各孔 内然後培養20分鐘。利用Envision2100(PerkinElmer生命科 學公司）測量其FP。利用無ATP和無酵素的孔作為對照。 獲得的結果摘錄於下列表21。當測定一或多個樣本時 5 其所示數據代表其平均值。 表21
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 101 0.14 0.083 0.14 102 N/A N/A 0.96 103 N/A N/A 5.68 104 N/A N/A 6.56 105 N/A N/A 2.66 106 N/A N/A 11.4 107 9.32 N/A N/A 108 0.45 2.25 1.01 109 0.013 0.04 0.15 110 0.065 N/A N/A 111 0.58 N/A N/A 112 1.13 N/A N/A 113 0.05 N/A N/A 114 0.002 N/A N/A 115 0.31 N/A N/A 116 0.07 N/A N/A 117 N/A 0.14 N/A 142 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 118 N/A 0.09 N/A 119 0.3 N/A N/A 120 0.23 0.12 N/A 121 N/A 0.17 N/A 122 N/A 0.34 N/A 123 0.18 N/A N/A 124 1.1 N/A N/A 127 N/A 0.29 N/A 128 0.13 N/A N/A 129 0.24 0.06 N/A 130 0.16 0.08 N/A 131 0.12 0.05 N/A 132 0.11 N/A N/A 133 N/A 0.37 N/A 134 N/A 0.39 N/A 136 0.13 N/A N/A 137 N/A 0.07 N/A 138 0.19 0.1 N/A 139 0.25 N/A N/A 140 0.11 N/A N/A 141 N/A 0.09 N/A 142 0.12 N/A N/A 143 N/A 0.91 N/A 143 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 144 N/A 0.91 N/A 145 N/A 1.92 N/A 146 N/A 1.33 N/A 147 0.02 N/A N/A 148 0.04 N/A N/A 149 0.07 N/A N/A 150 0.12 N/A N/A 152 N/A 1.94 N/A 153 N/A 0.04 N/A 154 0.32 0.36 N/A 155 N/A 7.8 N/A 156 N/A >20 N/A 157 N/A 0.55 N/A 158 N/A 37.4 N/A 159 0.016 0.06 N/A 160 N/A 0.14 N/A 161 N/A 5.5 N/A 162 N/A 15 N/A 163 N/A 0.32 N/A 164 0.03 N/A N/A 165 N/A 0.02 N/A 166 N/A 3.83 N/A 167 N/A 0.11 N/A 144 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 168 0.02 N/A N/A 169 N/A 0.03 N/A 170 N/A 0.02 N/A 171 0.05 N/A N/A 172 N/A 2.59 N/A 173 N/A 2.63 N/A 174 N/A 0.07 N/A 175 N/A 0.1 N/A 176 0.03 N/A N/A 177 0.02 N/A N/A 178 0.11 N/A N/A 179 0.41 N/A N/A 180 0.69 N/A N/A 181 0.039 N/A N/A 182 0.12 N/A N/A 183 0.07 N/A N/A 184 0.26 N/A N/A 185 0.5 N/A N/A 186 0.14 N/A N/A 187 0.11 N/A N/A 188 0.01 N/A N/A 189 0.03 N/A N/A 190 0.18 N/A N/A 145 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 191 0.32 N/A N/A 192 0.28 N/A N/A 193 0.25 N/A N/A 194 N/A 0.05 N/A 195 0.25 N/A N/A 196 0.46 N/A N/A 197 0.19 N/A N/A 198 0.33 N/A N/A 199 1.3 N/A N/A 200 0.19 N/A N/A 201 0.3 N/A N/A 202 0.34 N/A N/A 203 0.29 N/A N/A 204 N/A 0.19 N/A 205 0.51 N/A N/A 206 N/A 1.14 N/A 207 N/A 0.53 N/A 208 N/A 0.39 N/A 209 0.28 N/A N/A 210 2.58 N/A N/A 211 0.33 N/A N/A 212 0.59 N/A N/A 213 0.27 N/A N/A 146 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 214 0.25 N/A N/A 215 0.06 N/A N/A 216 0.05 N/A N/A 217 N/A 0.36 N/A 218 0.006 N/A N/A 219 0.27 N/A N/A 220 N/A >20 N/A 221 1.75 N/A N/A 222 0.001 N/A N/A 223 0.006 N/A N/A 224 0.004 N/A N/A 225 0.005 N/A N/A 226 0.003 N/A N/A 227 0.001 N/A N/A 228 0.002 N/A N/A 229 0.008 N/A N/A 230 0.33 N/A N/A 231 0.25 N/A N/A 232 0.2 N/A N/A 233 0.18 N/A N/A 234 0.19 N/A N/A 235 0.24 N/A N/A 236 0.2 N/A N/A 147 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 237 4.32 N/A N/A 238 0.21 N/A N/A 239 0.08 N/A N/A 240 0.08 N/A N/A 241 0.08 N/A N/A 242 0.02 N/A N/A 243 0.23 N/A N/A 244 0.17 N/A N/A 245 0.27 N/A N/A 246 0.16 N/A N/A 247 0.1 N/A N/A 248 0.05 N/A N/A 249 0.03 N/A N/A 250 0.02 N/A N/A 251 0.04 N/A N/A 252 0.03 N/A N/A 253 0.05 N/A N/A 254 0.08 N/A N/A 255 0.08 N/A N/A 256 0.02 N/A N/A 257 0.1 N/A N/A 258 0.1 N/A N/A 259 1.37 N/A N/A 148 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 260 0.07 N/A N/A 261 0.08 N/A N/A 262 0.12 N/A N/A 263 0.05 N/A N/A 264 0.06 N/A N/A 265 3.86 N/A N/A 266 1.45 N/A N/A 267 0.1 N/A N/A 268 0.01 N/A N/A 269 10.9 N/A N/A 270 0.02 N/A N/A 271 0.1 N/A N/A 272 0.004 N/A N/A 273 0.002 N/A N/A 274 0.002 N/A N/A 275 0.002 N/A N/A 276 0.002 N/A N/A 277 0.003 N/A N/A 278 0.002 N/A N/A 279 0.001 N/A N/A 280 0.004 N/A N/A 281 0.01 N/A N/A 282 0.003 N/A N/A 149 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 283 0.002 N/A N/A 284 0.004 N/A N/A 285 0.004 N/A N/A 286 0.001 N/A N/A 287 0.003 N/A N/A 288 0.003 N/A N/A 289 0.004 N/A N/A 290 0.004 N/A N/A 291 4.86 N/A N/A 292 13.2 N/A N/A 293 36 N/A N/A 294 33.4 N/A N/A 295 2.95 N/A N/A 296 16.2 N/A N/A 298 0.004 N/A N/A 299 0.03 N/A N/A 300 0.02 N/A N/A 301 0.05 N/A N/A 302 0.03 N/A N/A 303 0.04 N/A N/A 304 0.11 N/A N/A 305 0.06 N/A N/A 306 0.06 N/A N/A 150 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 308 0.03 N/A N/A 309 0.12 N/A N/A 310 0.02 N/A N/A 311 0.02 N/A N/A 312 0.6 N/A N/A 313 0.02 N/A N/A 314 0.1 N/A N/A 315 0.01 N/A N/A 316 1.35 N/A N/A 317 0.02 N/A N/A 318 0.01 N/A N/A 319 0.06 N/A N/A 320 0.03 N/A N/A 322 0.02 N/A N/A 323 0.02 N/A N/A 324 0.02 N/A N/A 325 0.06 N/A N/A 326 0.19 N/A N/A 327 0.12 N/A N/A 328 0.02 N/A N/A 329 8.21 N/A N/A 330 0.13 N/A N/A 332 0.008 N/A N/A 151 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 334 0.03 N/A N/A 335 0.01 N/A N/A 336 0.2 N/A N/A 337 0.1 N/A N/A 338 0.008 N/A N/A 339 0.01 N/A N/A 340 0.008 N/A N/A 341 0.003 N/A N/A 342 0.001 N/A N/A 343 0.01 N/A N/A 344 0.008 N/A N/A 345 0.007 N/A N/A 346 0.54 N/A N/A 347 0.004 N/A N/A 348 0.004 N/A N/A 349 0.13 N/A N/A 350 0.008 N/A N/A 351 0.02 N/A N/A 352 0.02 N/A N/A 353 0.001 N/A N/A 354 0.004 N/A N/A 355 0.003 N/A N/A 356 0.04 N/A N/A 152 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 357 0.03 N/A N/A 358 0.01 N/A N/A 359 0.02 N/A N/A 360 0.002 N/A N/A 361 0.04 N/A N/A 362 0.05 N/A N/A 363 0.02 N/A N/A 364 0.01 N/A N/A 365 0.004 N/A N/A 366 0.02 N/A N/A 367 0.003 N/A N/A 368 0.01 N/A N/A 369 0.04 N/A N/A 370 0.004 N/A N/A 371 0.03 N/A N/A 372 0.007 N/A N/A 373 1 N/A N/A 374 0.02 N/A N/A 375 0.15 N/A N/A 376 0.02 N/A N/A 377 0.01 N/A N/A 378 0.03 N/A N/A 379 2.53 N/A N/A 153 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 380 0.05 N/A N/A 381 0.02 N/A N/A 382 0.006 N/A N/A 383 0.002 N/A N/A 384 0.002 N/A N/A 385 0.002 N/A N/A 386 0.005 N/A N/A 387 0.001 N/A N/A 388 0.013 N/A N/A 389 0.003 N/A N/A 390 0.001 N/A N/A 391 0.001 N/A N/A 392 0.005 N/A N/A 393 0.001 N/A N/A 394 0.001 N/A N/A 395 0.004 N/A N/A 396 0.002 N/A N/A 397 0.013 N/A N/A 398 0.003 N/A N/A 399 0.002 N/A N/A 400 0.002 N/A N/A 401 0.008 N/A N/A 402 0.041 N/A N/A 154 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 403 0.005 N/A N/A 404 0.004 N/A N/A 405 0.009 N/A N/A 406 0.042 N/A N/A 407 0.020 N/A N/A 408 0.011 N/A N/A 409 0.027 N/A N/A 410 0.035 N/A N/A 411 0.008 N/A N/A 412 0.010 N/A N/A 413 0.055 N/A N/A 414 0.004 N/A N/A 415 0.005 N/A N/A 416 0.006 N/A N/A 417 0.006 N/A N/A 418 0.004 N/A N/A 419 0.004 N/A N/A 420 0.003 N/A N/A 421 0.003 N/A N/A 422 0.008 N/A N/A 423 0.011 N/A N/A 424 0.004 N/A N/A 425 0.009 N/A N/A 155 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 426 0.013 N/A N/A 427 0.014 N/A N/A 428 0.015 N/A N/A 429 0.005 N/A N/A 430 0.017 N/A N/A 431 0.005 N/A N/A 432 0.009 N/A · N/A 433 0.010 N/A N/A 434 0.014 N/A N/A 435 0.049 N/A N/A 436 0.001 N/A N/A 437 0.002 N/A N/A 438 0.004 N/A N/A 439 5.845 N/A N/A 440 14.321 N/A N/A 441 0.529 N/A N/A 442 1.765 N/A N/A 443 1.125 N/A N/A 444 2.458 N/A N/A 445 20.423 N/A N/A 446 4.880 N/A N/A 447 1.934 N/A N/A 448 14.064 N/A N/A 156 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 449 0.005 N/A N/A 450 0.016 N/A N/A 451 0.009 N/A N/A 452 0.008 N/A N/A 453 0.060 N/A N/A 454 0.003 N/A N/A 455 0.007 N/A N/A 456 0.023 N/A N/A 457 0.007 N/A N/A 458 0.014 N/A N/A 459 0.006 N/A N/A 461 0.001 N/A N/A 462 0.0002 N/A N/A 464 0.006 N/A N/A 465 0.001 N/A N/A 466 0.017 N/A N/A 467 0.036 N/A N/A 468 0.004 N/A N/A 469 0.031 N/A N/A 470 0.107 N/A N/A 471 0.156 N/A N/A 472 0.019 N/A N/A 473 0.024 N/A N/A 157 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 474 0.013 N/A N/A 475 0.009 N/A N/A 477 0.072 N/A N/A 478 0.011 N/A N/A 481 0.00021 N/A N/A 482 0.011 N/A N/A 483 0.036 N/A N/A 485 0.005 N/A N/A 486 0.004 N/A N/A 487 0.016 N/A N/A 488 2.023 N/A N/A 490 0.051 N/A N/A 491 0.015 N/A N/A 492 0.061 N/A N/A 496 0.033 N/A N/A 497 0.007 N/A N/A 498 0.016 N/A N/A 499 0.003 N/A N/A 500 0.005 N/A N/A 501 0.089 N/A N/A 502 0.021 N/A N/A 503 0.012 N/A N/A 504 0.084 N/A N/A 158 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 505 0.076 N/A N/A 506 0.083 N/A N/A 507 0.030 N/A N/A 508 0.078 N/A N/A 509 0.261 N/A N/A 510 0.300 N/A N/A 511 0.083 N/A N/A 512 0.215 N/A N/A 513 0.125 N/A N/A 514 0.023 N/A N/A 516 0.005 N/A N/A 517 0.008 N/A N/A 518 0.005 N/A N/A 519 0.036 N/A N/A 520 0.073 N/A N/A 521 0.001 N/A N/A 522 0.020 N/A N/A 523 0.737 N/A N/A 524 4.095 N/A N/A 525 0.007 N/A N/A 526 0.010 N/A N/A 527 0.027 N/A N/A 528 0.040 N/A N/A 159 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 529 0.002 N/A N/A 530 0.179 N/A N/A 531 0.020 N/A N/A 533 0.051 N/A N/A 534 0.017 N/A N/A 535 0.038 N/A N/A 536 0.058 N/A N/A 537 0.023 N/A N/A 538 0.015 N/A N/A 539 0.036 N/A N/A 540 0.005 N/A N/A 541 0.007 N/A N/A 542 0.042 N/A N/A 543 0.008 N/A N/A 544 0.737 N/A N/A 545 0.011 N/A N/A 546 0.005 N/A N/A 547 0.004 N/A N/A 548 0.406 N/A N/A 549 0.010 N/A N/A 550 0.205 N/A N/A 551 0.028 N/A N/A 552 0.074 N/A N/A 160 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 553 0.00048 N/A N/A 554 0.006 N/A N/A 555 0.226 N/A N/A 556 0.110 557 0.082 N/A N/A 558 0.036 N/A N/A 559 0.006 N/A N/A 560 0.027 N/A N/A 561 0.021 N/A N/A 562 0.012 N/A N/A 563 0.022 N/A N/A 564 0.098 N/A N/A 565 0.022 N/A N/A 566 0.023 N/A N/A 567 0.021 N/A N/A 568 0.056 N/A N/A 569 0.059 N/A N/A 570 0.016 N/A N/A 571 0.016 N/A N/A 572 0.050 N/A N/A 573 0.057 N/A N/A 574 0.015 N/A N/A 575 0.036 N/A N/A 161 200815407
化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 576 0.073 N/A N/A 577 0.036 N/A N/A 578 0.097 N/A N/A 579 4.728 N/A N/A 580 0.016 N/A N/A 581 0.023 N/A N/A 582 0.092 N/A N/A 583 0.061 N/A N/A 584 0.043 N/A N/A 585 0.088 N/A N/A 586 0.0087 N/A N/A 587 0.036 N/A N/A 588 0.057 N/A N/A 589 0.1913 N/A N/A 590 0.972 N/A N/A 591 0.0197 N/A N/A 592 0.0069 N/A N/A 593 0.1205 N/A N/A 594 0.038 N/A N/A 595 0.046 N/A N/A 熟習此項技術者將暸解此處所述的變化、改良和其他 操作方法而不偏離本發明的精神及基本性質。因此，本發 162 200815407 明的範圍並非定義於上述的舉例性說明而是於下列的申請 專利範圍内，以及其擬涵蓋與該申請專利範圍等值的定義 及範圍。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 163

Claims (1)

  1. 200815407 十、申請專利範圍： 1. 一種式I或式Γ的化合物：
    XR1 XR1
    5 及其醫藥上可接受鹽類、水合物和酯類，其中： X係選自（a) -NR3-Y-、（b) -0-Y-、（c) -S(0)m-Y-、（d) -S(0)mNR3-Y-、（e) -NR3S(0)m-Y-、（f) -C(0)NR3-Y-、（g) -C(S)NR3-Y-、（h) -NR3C(0)-Y·、（i) -NR3C(S)-Y-、⑴ -C(0)0-Y-、（k) -0C(0)_Y-，及(1) 一共價鍵； l〇 Y當出現時係獨立選自（a)雙價(^〜10烷基、（b)雙價 C2〜10烯基、（c)雙價C2〜10炔基、（d)雙價C^o鹵烷基， 及(e) —共價鍵； R1係選自（a) Cwo烷基、（b) C3〜1G環烷基、（c) 3〜4員 環雜烷基、（d)C8〜14多環芳基，及(e)5〜14員雜芳基，這 15 些基選擇性地被1〜4個-Y- R4所取代； R2係C6~14芳基或5〜14員雜芳基，這些基選擇性地被 1〜4個獨立選自-Y-R4和-0-Y-R4基所取代； R3係選自（a) Η、（b) Cmo烷基、（c) C2〜1G烯基、（d) C2〜l〇快基’及(e) Cl〜10鹵烧基； 20 R4當出現時係獨立選自（a)H、（b)-CN、（c)-N02、 (d) οχο·、（e) -O-Y-R5、（f) -NR6-Y-R7、（g) -N(0)R6-Y-R7、 (h) -S(0)m-Y-R5、⑴-S(0)m0-Y-R5、⑴-S(0)mNR6-Y-R7、 164 200815407 (k) -C(0)-Y-R5 > (1) -C(〇)〇-Y-R5 > (m) -C(0)NR6-Y-R7 . (n) -C(S) NR6-Y-R7、⑷ Cl i〇院基、⑻ C2 i〇稀基、（q) C2〜i〇快基、（r) Cwo鹵烷基、⑻c3〜14環烷基、⑴c6〜14 芳基、（u) 3〜14員雜環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中 (〇)至(V)分別選擇性地被1〜4個_Y_R8基所取代； R5當出現時係獨立選自⑻Η、（b) -C(0)R9、（C) -C(0)〇R9、（d) Cwo烧基、（e) c2〜10烯基、（f) C2〜1()炔基、 (g) Cwo鹵烷基、（h) C3〜14環烷基、⑴C6〜14芳基、（j) 3〜14 員雜環烧基以及(k) 5〜14員雜芳基，其中（d)至(k)分別選 擇性地被1〜4個_Y-R8基所取代； R6和R7當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -O-Y-R9、（c) -S(0)m-Y-R9、（d) _S(0)m〇-Y-R9、（e) -C(0)-Y_r9、（f) -C(0)0 -Y-R9 > (g) -C(O)NR10-Y-Rn > (h) -C(S)NR10-Y.R11 . (0 Ci，鹵烧基、⑴C2〜10稀基、（k) C2〜10炔基、（1) Cl 鹵院基、（m) C3〜14環烧基、（n) C6〜14芳基、（〇) 3〜14員雜 環烷基以及(p) 5〜14員雜芳基，其中⑴至(p)分別選擇性 地被1〜4個-Y-R8基所取代； R8當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -CN、⑷-N02、 ⑹ οχο·、(e) -O-Y-R9、(f) -NR10-Y-RU、(g) -N(O)R10-Y-Ru、 (h) -S(0)m-Y-R9、（i) -S(0)m0-Y-R9、⑴-S(0)mNR1G-Y-Ru、 (k) -C(0)-Y-R9 ^ (1) -C(0)0-Y-R9 ^ (m) -C(O)NR10-Y-R11 , (n) -CXSjNdR11、（o) Cwo烧基、（p) c2〜1G稀基、（q) 〜10炔基、（r) 鹵烧基、（s) C3〜14環烧基、（t) c6〜14 芳基、（u) 3〜14員雜環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中 165 200815407 (〇)至(v)分別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -(^(OyCwo烧 基、⑷-C(0)0H、（d) -C(O)O-Cl〜10燒基、（e) Q i〇烧基、 (f) c2〜1〇烯基、（g) C2〜1()快基、（h) 烧基、⑴c3〜14 5 環院基、⑴C6〜μ芳基、（k) 3〜14員雜環燒基以及⑴5〜μ 員雜芳基’其中該(^〜10鹵烷基、C2〜10烯基、c2~10炔基、 C^io鹵烧基、C3〜14環烧基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烧基 以及5〜14員雜芳基分別選擇性地被1〜4個_y_r12基所取 R1G和R11當出現時係獨立選自⑷H、（b) -〇H、⑷ -SH、（d)-NH2、（e) -NH-Cw。烧基、（f)烧基)2、 (g) -SWm-Cw。烧基、⑻ _S(〇)2〇H、⑴ _S(〇)m〇_Ci ι〇 烧基、(j) 。烷基、（k) -C(0)0H、（1) -QCOO-Cuo 烧基、（m) -C(〇)NH2、（n) -C^CONH-Cho烷基、（0) -C(0)N(Cl〜1()烷基)2、（p) -C(S)NH2、（q) -CXSjNH-Cwo 烧基、（r) -C(S)N (Q〜滅基)2、（s) Cu烧基、⑴C2〜10 稀&、⑻c2〜10炔基、（v) Cii〇烷氧基、（w) Cii〇鹵烷基、 (X) C3〜14環燒基、（y) C6〜14芳基、（z) 3〜14員雜環烷基以 及(aa) 5〜14員雜芳基，其中該Ci i〇烷基、C2〜i〇烯基、C2~i〇 快基Cl〜1〇燒氧基、C11〇_烧基、C3〜14環烧基、C6〜14 芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分別選擇性地 被1〜4個-Y_R12基所取代； R當出現時係獨立選自（a)鹵素、（b) -CN、⑷ -N〇2、（d) oxo_、（e) _〇H、⑴ _丽2、（g) -NH(Ci 1〇烷基）、 166 200815407 (h) -ΝΑμο烧基)2、（1) -SH、（j) -SCCOm-ChH)烷基、（k) -S(0)20H、（1) -SCTmO-Ci，烷基 '⑽-C(〇)_Ci 1G烷基、 ⑻-C(0)0H、（o) -QCOO-Cw。烷基、（p) _c(〇)nh2、（q) -C(0) NH-Cm。烧基、（r) 烷基）2、（S) 5 <(8)ΝΗ2、（t) -QS^H-Cho燒基、（u) 炫 基)2、（v) Ch〇炫基、（w) C2〜1()烯基、（x) C2〜lG炔基、（y) Cho烷氧基、（z) Cwo鹵烷基、（aa) C3〜i4環烷基、（ab) C6〜μ务基、（ac) 3〜14員雜環燒基以及(ad) 5〜i4員雜芳 基；以及 10 m為0、1 或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類’其中X係選自->^11-、->^((1：113)-、->111-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2·、-0-及一共價 鍵。 15 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R1係多環芳基或5〜14員雜芳 基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代。 4·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中Rl係選自苯并咪唑基、苯并二 20 睜茂基、苯并戴奥辛基、苯并D舊唑基、苯并異D等唑基、 苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并⑷ 異噻唑基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、吲唑基、茚基、 二氫茚基、《基、異苯并料基、異啊基、異啥琳 基、萘基、吲哚啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯吡啶基、 167 200815407 °比洛基、啥琳基和四氫萘基，這些基分別選擇性地被1〜4 個-Y-R4基所取代。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R1為吲η朵基或吼嘻吼唆基，其 5 分別選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R1係1//-吲哚-4-基、1//-吲哚-5-基、1//-吲哚-6-基或1//-吲哚-7-基，這些基分別選擇性 地被獨立選自鹵素、Q~4烷基和Ch4烷氧基的1〜4個基所 10 取代。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R1為C3~14環烷基或3〜14員環雜 烷基，這些基選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受鹽 15 類、水合物或酯類，其中R1係選自環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基和 硫嗎啉基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取 代。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 20 類、水合物或酯類，其中R2係選自苯基、C8〜14芳基以及 5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個獨立選自 -γ-R4和_〇_Y_r4的基所取代。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R2係： 168 200815407
    D、D和D3為獨立_、灿4或_〇_別4基。 U.如申請專利範圍第Π)項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類 '水合物或_ ’其中至少-W、办DW4或 -O-m，其中γ當出現時為獨立的雙價C"絲或一 共價鍵，以及R4當出現時為獨立選自幽素、-CN、佩、 -0-Y-R5、视6_y_r7、_s(〇)2 y r5 咐㈣仰7、 -C(〇㈣、-C⑼Ο-㈣、，Nr6 y r7、Ci,烧基、 10 15 Cl，鹵烧基、‘魏基、％芳基、3〜Η員雜環烧基 _〜14員雜芳基’其中^燒基、Ci~』絲、^ 環烧基、（:㈡4芳基、3〜Μ員雜環院基以及5〜14貝雜芳基 分別選擇性地被1〜4個-Y-R8所取代。 12♦如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或醋類，其中-Υ-R4或-Ο-Υ-R4基係選自〇_ (CH2)nNR6-Y-R7 . -(CH2)nNR6.Y.R7. .〇.(CH2)n.3.14 , ^ 環烧基及·(αί2)η_3〜1領雜魏基，該3〜14員雜環烧基 可選擇性地被丨〜娜州所取代，以及η#出現時可獨 立為0、1、2、3或4。 13.如申請專利範圍第12項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類^水合物或醋類，其令該-〇偶乂-3〜14員雜環炫基 和该-(CH2)n-3〜14員雜環貌基之3〜M員雜環貌基係選自 十各貌基、嗎似ϋ基K基、氮_庚炫基、 169 20 200815407 二氮雜環庚烧基和硫嗎琳基。 14·如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受_ 類、水合物或酯類，其中該-Υ-R4和-〇_Y_R4基為： r8 或 Μ ? 其中R8在出現時係獨立選自_〇_Y-R9、 _NRl()-Y-Rll、C6〜Η芳基以及5〜14員雜芳基，該C614芳基 和5〜14員雜芳基可選擇性地被1〜4個_1“2所取代，以及 n當出現時可獨立為〇、1、2、3或4。 15·如申請專利範圍第u項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一Di、D2和D3係選自鹵素、 CN、-N02、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)0- Y_R5、-c(0)nr6-y-r7、Cl~1()烧基以及Cl〜l〇 函烷基。 16·如申請專利範圍第U項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類' 水合物或酯類，其中至少一D、D2和D3為c6〜14芳基 或5〜14員雜芳基’這些基分別選擇性地被丨〜4個_Y_R8所 取代。 17·如申凊專利範圍第16項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一D1、D2和D3為選自苯并 嗟吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基和σ塞吩基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R8所取 代’ Υ當出現時可為獨立的Ci 4烷基或一共價鍵，以及 R當出現時可獨立選自鹵素、-CN、-N02、-〇-Y-R9、 170 200815407 -NR10-Y_ R1、_C(0) Y R9、c(〇)NRio Y Rll、 -S(〇)2-Y-R9、_S(〇)2N：R^_y_rii 以及選擇性地被 Ci4 烧基 所取代的3〜14員雜環烷基。 18·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中“為^⑷雙環芳基或5〜14員雜 芳基’這些基分別選擇性地被丨〜4個獨立選自-Y_R4和 -0-Y-R4的基所取代。 19.如申請專利範圍第18項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或醋類，其中R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡 丼基夫喃基、σ塞吩基、嗟嗤基、σ号U坐基、苯并ϋ夫喃基、 笨并噻吩基、吲哚基、苯并戴奥辛基、苯并二噚茂基、 笨并一噚烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲 °朵基、二氫節基、茚基、異噻唑基、嗒畊基、吼唑基、 四氫奈基、異噚唑基、喹啉基、萘基、咪唑基和吡咯基， k些基選擇性地被2〜4個獨立選自-(CH2)n-R4和 〇-(CH2)n-R之基所取代，其中^當出現時可獨立為〇、 171 1 2〇·-種如申請專利範圍第i項的化合物，其係選自下列的 化合物： 5-(3,4-二甲氧苯基)_4_(1h_吲哚_5_基胺基)菸酸腈； 4-(2，1，3-苯并噻二唑_4-基胺基)_5_(3,4_二甲氧苯基) 菸酸腈； 5兴3,4_二甲氧苯基)_4-(異喹啉-5-基胺基)菸酸腈； 2 2、3或4，以及R4當出現時可為獨立的-NR6_Y-R7或 選擇性地被-Y-R8所取代的3〜14員雜環烧基。 200815407 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(啥琳-5-基胺基)於酸猜； 5·(3,4_二甲乳苯基）_4-(5,6,7,8·四氮奈·1·基胺基）於 酸腈； 4-(2,3-二鼠-1，4-苯弁戴奥辛-6-基胺基)-5-(3,4-二甲 5 氧苯基)菸酸腈； 4- (2,3-二氫_1Η-茚-5-基胺基)-5-(3,4-二曱氧苯基) 菸酸腈； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-6-基胺基)菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 10 5-(3,4-二甲氧苯基)·4-[(2-甲基· 1 Η-π弓卜朵-5-基)胺基] 菸酸腈； 4_(1，3 -苯弁二D亏茂-5 -基)-5-(3，4-二甲氧苯基）於酸 腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-(2-奈基胺基)於酸猜； 15 5-(3-溴苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(3->臭苯基)-4-(1 Η-ϋ引11 朵-4-基胺基)於酸猜， 5-(2_>臭苯基)-4-( 1Η-17引1^朵_5-基胺基)於酸猜， 5-(4_>臭苯基)-4_(1Η-叫卜朵-5-基胺基)於酸猜， 5-(3’-胺基聯苯-3-基）-4-(111-0引11朵-5-基胺基）於酸 20 腈； 5-(4’-氣基聯苯-3_基）-4-(1Η-叫|σ朵-5 -基胺基）知酸 腈； 5-(4’-胺基聯苯-3-基）-4-( 1Η-吲哚_5_基胺基）菸酸 腈； 172 200815407 Ν-{3’·[5_氰基-4-(1Η·吲哚-5·基胺基）。比啶-3-基]聯 苯-4-基}乙酿胺， 4_(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-吼啶-4-基苯基)菸酸腈； 3 ’-[5 -氣基-4-( 1ϋ弓丨ϋ朵-5 -基胺基）ϋ比唆-3-基]-N，N_ 5 二甲聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5-氰基-4-(1Η·吲哚-5·基胺基）吼啶-3-基]-N-環 戊基聯苯基-4-甲醯胺； 4- (1Η_吲哚_5_基胺基)-5·[3-(1Η_吼咯-3-基）苯基]菸 酸腈； 10 5_(2->臭苯基）-4-[(7-甲基-111-17引11朵-5-基）胺基]於酸 腈； 5- (2->臭苯基)_4_(111-11弓|11朵-4-基胺基)於酸猜； 4- (1Η-吲哚-4-基胺基）-5-(3’-甲基聯苯-3-基）菸酸 腈； 15 4-(1Η-吲哚-4-基胺基）-5-(4’-甲基聯苯-3-基）菸酸 腈； 5- (2’ -氣聯苯-3-基)-4-(111-叫|。朵-5-基胺基)於酸猜， 5-(3’ -氣聯苯-3-基)-4-(1 H-叫丨。朵-5-基胺基)於酸猜； 5-(4’ -氣聯苯-3-基)-4-(1 H-叫丨ϋ朵-5-基胺基)於酸猜， 20 5-(3 ’-氰基聯苯-3-基）-4-( 1Η-吲哚-5-基胺基）菸酸 腈； 3，-[5·氣基-4_( 1H-H ϋ朵-5 -基胺基）0比咬-3 -基]聯苯 -3-甲酸； 3’_[5_氰基-4-(1Η_吲哚-5-基胺基)吼啶-3-基]聯苯基 173 200815407 -4-甲酸； 3’-[5·氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)吼啶-3_基]聯苯基 -4-曱酸； 4-( 1H-吲哚-5-基胺基）-5-[3-(2-噻吩基）苯基]菸酸 5 腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-吼啶-3-基苯基)菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3」比啶-2-基苯基)菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5_[3-(4-甲基-2-噻吩基）苯基] 菸酸腈； 10 5-[3-(乙酿基-2-嗔吩基）苯基]-4-(1Η-ϋ弓|13朵-5-基胺基) 菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基）-5_[3-(3-噻吩基）苯基]菸酸 腈； 5- [3-(3-呋喃基）苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）菸酸 15 腈； 5-(2’-氯聯苯-2-基)_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(3’ -氣聯苯-2-基)-4-(1 Η-叫卜朵-5-基胺基)於酸猜， 5-(4’ -氣聯苯-2-基)-4-(1 H-17引ϋ朵-5-基胺基)於酸猜， 4-( 1Η-吲哚-5-基胺基）-5-[2-(3-噻吩基）苯基]菸酸 20 腈； 4-( 1Η-吲哚-4_基胺基）-5-[3-(2-噻吩基）苯基]菸酸 腈； 3’-[5_氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）吡啶-3-基]-Ν-環 戊聯苯基-4-甲醯胺； 174 200815407 4- (1Η-吲哚-4-基胺基）-5-[4’十比咯烷-1-基羰基）聯 苯-3-基]菸酸腈； 5- [3-(5-曱醯基-2-噻吩基）苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺 基)菸酸腈； 5 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-硝苯基)菸酸腈； N-{3_[5-氰基-4-(1Η-吲哚_5_基胺基)吼啶-3-基]苯基} 乙醯胺； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5·[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧 基)苯基]菸酸腈； 10 4-(1Η-吲哚-5-基胺基）-5-[4-甲氧基-3-(2-曱氧乙氧 基)苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚_6_基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧 基)苯基]菸酸腈； 4- (1,3-苯并噻唑-6·基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧 15 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- [4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基]-4-[(2-甲基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-(1Η-1，2,3_苯并三唑-5-基胺基)_5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基]菸酸腈； 20 4-(1Η-吲哚_4_基胺基)-5-[3_甲氧基-4-(2-甲氧乙氧 基)苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5_基胺基)·5-[3-甲氧基-4_(2_甲氧乙氧 基)苯基]菸酸腈； 4·(1Η-吲哚-6-基胺基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧 175 200815407 基)苯基]菸酸腈； 4- (1,3-苯弁ϋ塞ϋ坐-6-基胺基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- [3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基）苯基]-4-[(2-甲基 5 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4_[(2_曱基-1 Η-σ引ϋ朵-4-基）_5-[3·(2-甲乳乙氧基）苯 基]菸酸腈； 5-[3-(2-氯乙氧基）苯基]·4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸 腈； 10 5-[3-(2-氯乙氧基）苯基]-4-(111_吲哚-6-基胺基)菸酸 腈； 5-[3-(2_氯乙氧基）苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸 腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)_5-{3-[2-(4-甲基哌畊-1-基）乙 15 氧基]苯基}菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3-(2-吼咯烷-1-基乙氧基) 苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3_(2-嗎啉-4-基乙氧基）苯 基]菸酸腈； 20 4_(1Η·吲哚-4_基胺基)-5_[3·(2-哌啶-1-基乙氧基）苯 基]菸酸腈； 4-( 1 Η_11弓丨。朵-6-基胺基）-5_[3- (2_ϋ比洛烧-1 -基乙氧基) 苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚_6·基胺基)-5-[3-(2·嗎啉-4-基乙氧基）苯 176 200815407 基]菸酸腈； 4·(1Η·吲哚-5-基胺基)-5-[3-(2-吼咯烷-1-基乙氧基） 苯基]菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基）苯 5 基]菸酸腈； 5- (3-{2-[(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)-4-(1Η-吲哚 -5-基胺基)於酸猜， 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-{2-[(2-吼咯烷-1-基乙基) 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 10 5·[3-(2-氯乙氧基)-4-乙氧苯基]-4-(1Η-吲哚-5-基胺 基)菸酸腈； 5- {3-[2-(二乙胺基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(111-叫丨 ϋ朵-5-基胺基)於酸猜， 5 -{3-[2-(二異丙胺基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(1 Η_ 15 吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-{3-[2-(苄胺基）乙氧基]-4-曱氧苯基}-4-(111-吲哚 -5-基胺基)菸酸腈； 4-(1Η-吲哚_5_基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-甲氧乙 基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 20 4-(1Η_吲哚-5·基胺基）-5-(4-甲氧基-3-{2-[(5-甲基 -1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4_(1Η-Π弓卜朵_5-基胺基）-5-(3-{5_[(4·甲基旅D井-1-基） 甲基]-2-σ塞吩基}苯基)於酸猜， 4-(1Η·吲哚-5-基胺基)-5-{3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2- 177 200815407 噻吩基]苯基}菸酸腈； 4- (1Η_吲哚-5-基胺基）-5-{3-[5-(哌啶-4-基甲基）-2- 噻吩基]苯基}菸酸腈； 5- (3-{5_[(二甲胺基）甲基]_2_噻吩基}苯基）-4-(1Η· 5 吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(3->臭-4-甲氧苯基)-4-(1Η·ϋ弓卜朵·5-基胺基)於酸猜， 4_(1Η-吲哚_5_基胺基)_5-[4_甲氧基-3-(2-噻吩基）苯 基]菸酸腈； 5-(4’-氣-6-甲乳基聯苯-3-基)-4-(111-17引11朵-5-基胺基) 10 菸酸腈； 5-(3’-氯-6-甲氧基聯苯-3-基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基) 菸酸腈； 5’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-環 戍基-2’ -甲氧基聯苯基-4-甲酿胺， 15 5-(2’-氯-6-甲氧基聯苯-3-基)·4_(1Η-吲哚-5-基胺基) 菸酸腈； 5-[3-(τ氧基）苯基]_4_(1Η_ϋ弓卜朵_5_基胺基)於酸猜， 5_[4_(节氧基）苯基]-4-(111-0引11 朵-5-基胺基)於酸猜， 3’-[5-氰基_4_(1H_吲哚_5·基胺基）吼啶-3-基]-N-甲 20 基聯苯基-4-曱醯胺； N-丁基-3’-[5-氰基-4_(1H-吲哚-5-基胺基）吼啶_3_基] 聯苯基-4-甲酿胺， 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-(l-乙基丙基)聯苯基-4-甲醯胺； 178 200815407 3’-[5-氰基·4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-(2-羥乙基)聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-(2-甲氧乙基)聯苯基_4_甲醯胺； 5 3’-[5-氰基吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-環 丙聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5氰基-4-(1Η·吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-環 己聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5·氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）吡啶-3-基]-Ν-(2-10 吡咯烷-1_基乙基)聯苯基-4-甲醯胺； Ν-苄基-3’-[5·氰基-4_(1Η-吲哚-5-基胺基)咐啶-3-基] 聯苯基-4-甲醯胺； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基）-5-[4’-(吼咯烷-1-基羰基）聯 苯-3-基]菸酸腈； 15 4-( 1Η-11引ϋ朵-5 -基胺基）_5-[4’-(嗎琳-4-基幾基）聯苯 -3-基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚_5·基胺基)-5_{4’-[(4_甲基哌畊-1-基）羰 基]聯苯-3-基}菸酸腈； 3 ’- [5·氣基-4-( 1 Η_°引ϋ朵-5 -基胺基）σ比唆_3-基]-Ν-環 20 戊聯苯基-3-甲酿胺， 3’-[5-氰基_4-(1Η-吲哚_5_基胺基）吼啶-3-基]-Ν-(4-羥丁基)聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5_氰基-4-(1Η_吲哚-5_基胺基）吼啶-3_基]-Ν-(3-經丙基)聯苯基-4-甲酿胺； 179 200815407 3’-[5·氰基_4-(1Η-叫丨哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-Ν·[2-(甲胺基）乙基]聯苯基-4-甲酿胺， 3’-[5-氰基-4-(1Η·吲哚-5-基胺基）吼啶-3-基]-N-(口比 唆-2-基甲基)聯苯基-4-甲酿胺， 5 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5·基胺基）吼啶-3-基]-Ν-(吡 啶-3-基甲基)聯苯基-4-甲醯胺； 3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基户比啶-3-基]-Ν-(口比 啶_4_基甲基)聯苯基-4-曱醯胺； Ν-丁基-3’-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）啦啶-3-基] 10 聯苯基-4-甲醯胺； 3’·[5-氰基-4·(1Η·吲哚_4_基胺基）吼啶-3-基]-Ν-(2· 羥乙基)聯苯基-4-甲醯胺； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(7_曱基_1Η_吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈； 15 5_(3,4_二甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基] 菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[1Η-吲哚-5-基（甲基)胺基]菸 酸腈； 5-(3,4_二甲氧苯基)-4_(1Η-吲哚-5-基氧基)菸酸腈； 20 5_(3,4_二甲氧苯基)·4_(1Η_吲哚-5_基)菸酸腈； 5-(1-苯弁σ夫喃-2 -基）·4·[(4_甲基-1 Η_ϋ引σ朵-5_基）胺 基]菸酸腈； 5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩-2-基）-4-(1Η-吲哚-4-基胺 基)菸酸腈； 180 200815407 5-{5-[(二甲胺基）甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(111-吲 ϋ朵-4-基胺基)於酸猜， 5-(4-羥苯基)-4-(1Η·吲哚-4_基胺基)菸酸腈； 5-(4-{[(2S)-2_胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4-( 1 Η-ϋ引 5 哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]於酸猜， 4-[(4-甲基-1H-吲哚_5_基）胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲 基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]於酸猜， 10 5-[5-(羥甲基）-1-苯并噻吩-2-基]-4-[(4-甲基-1Η-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)_5-[4_甲氧基-3-(2-嗎啉-4-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌 15 讲-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-哌4-1-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-硫嗎啉-4- 基乙氧基)苯基]菸酸腈； 20 5_{3-[2·(4-乙基哌畊-1-基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4- (1Η·吲哚-5·基胺基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- {3_[2-(二甲胺基）乙氧基]-4-曱氧苯基}-4-(111-吲 181 200815407 ϋ朵-5 -基胺基)於酸猜， 5-(3-{2·[雙（2-羥乙基）胺基]乙氧基}-4-甲氧苯 基)_4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈 5 -{3-[2-(4 -經基旅。定-1 ·基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4_ 5 (1H-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 4-( 1叫丨〇朵-5 -基胺基）-5·(4-甲乳基-3- {2-[(ϋ比唆-3 基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4-( 1Η-叫丨ϋ朵-5 -基胺基）-5-(4-甲氧基-3-{2-[(°比σ定-4· 基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 10 4-(1Η_吲哚-5-基胺基）-5-(4-甲氧基-3_{2-[(口比啶-2- 基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5_(4_甲氧基-3_{2-[(2-苯基乙 基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 5- {3-[2-(環戊胺基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(111-吲 15 哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-{3-[2_(環己胺基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(1仏吲 哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(3-{2-[(2-呋喃甲基）胺基]乙氧基}-4-甲氧苯 基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 20 5-(2-溴-4,5-二甲氧苯基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）菸 酸腈； 5-(2->臭-4,5-二甲乳苯基)-4-[(4-甲基-111-11引11朵-5-基) 胺基]菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基 182 200815407 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5-(3-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙氧基}-4-曱氧苯 基)-4-(111-11¾卜朵-4-基胺基)於酸猜； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(4-甲氧基-3_{2-[(3-苯丙基) 5 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4_(1H_吲哚-5-基胺基）-5-(4-甲氧基_3-{2_[(2-吼啶 -2-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5_基胺基）-5-(4-甲氧基-3_{2-[(2·-比啶 -3-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 10 4_(1Η_吲哚-5-基胺基）-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-吡啶 -4-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 5- [3-(二甲胺基）苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）菸酸 腈； 4-( 1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[3-(甲磺醯基）苯基]菸酸 15 腈； Ν-{3-[5_氰基-4·(1Η-吲哚_4_基胺基)吼啶-3-基]苯基} 甲磺醯胺； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-苯基菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(3-噻吩基)菸酸腈； 20 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)_3,3、雙吡啶-5-曱腈； 5- (1,3-苯并二哼茂-5-基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）菸 酸腈； 4·(1Η·ϋ弓卜朵-5·基胺基)-3,4’-雙ϋ比σ定-5 -甲猜； 5-(3-呋喃基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 183 200815407 5-(111_吲哚_5基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(2,3-二氫_1，4_苯并戴奥辛-6-基)-4-(1Η-吲哚-5-基 胺基)菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-嘧啶-5-基菸酸腈； 5 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）菸酸 腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基)-5-(2-噻吩基)菸酸腈； 5- (苯并呋喃-2-基)-4-(1Η-吲哚-5-基胺基)菸酸腈； 5-(3,5·二甲基異噚唑-4-基）-4-(1Η-吲哚-5-基胺基） 10 菸酸腈； 5-[3-(羥甲基）苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-{3-[(二甲胺基）甲基]苯基}-4-(1Η-吲哚-4-基胺基) 菸酸腈； 4- ( 1 H-Sl。朵-4-基胺基)-5-{5-[(丙-2-快-1-基胺基）甲 15 基]-1-苯并噻吩-2-基}菸酸腈； 5- {5-[(丁胺基）甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(111-吲哚 -4_基胺基)菸酸腈； 5-(5·{[(2-羥乙基）胺基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(1H-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 20 5-(5-{[(3-羥丙基）胺基]甲基}_1_苯并噻吩-2-基)-4- (1H-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(5-{[(3·甲氧丙基）胺基]甲 基} -1-苯弁σ塞吩-2-基)於酸猜， 5- (5-{[(4-沒丁基）胺基]甲基}-1-苯弁σ塞吩-2-基)-4_ 184 200815407 (1H-吲η朵-4-基胺基)終酸腈； 5-{5-[(環丙胺基）甲基]小苯并料_2_基卜4傅〇引 D朵-4-基胺基)於酸腈； 5-(5-{[(環丙甲基）胺基]曱基H.苯并嘆吩2基)_ 4-(1Η·,哚-4_基胺基)於酸腈； 4-(1Η·°引哚_4_基胺基)-5-[5七比咯基甲基)小 笨并嗟吩-2-基]於酸腈； 4- (1Η-η引哚_4_基胺基)_5_[5_(嗎啉_4_基甲基)小苯 并11 塞吩-2-基]於酸腈； 4·(1Η令朵·4-基胺基)_5_(5_脱_嗎琳_4_基乙基)胺 基]曱基}·1·苯并噻吩-2-基)菸酸腈； 4_(1Η-η弓卜朵-4·基胺基）_5-[5_(哌啶小基曱基）小苯 并σ塞吩-2-基]於酸腈； 5- (5-{[4-(羥甲基）哌啶_丨·基]甲基卜丨_苯并噻吩_2_ 基)-4_(1Η·吲哚-4_基胺基)於酸腈； 5-[5-(每曱基)_1•苯并σ塞吩基]_4_(ιη -0弓丨ϋ朵-4-基 胺基)菸酸腈； 5-{5·[(苄胺基）曱基]-1-苯并噻吩_2_基卜4-(1Η-吲哚 -4-基胺基)於酸腈； 4_(1Η-吲哚_4_基胺基）-5-(5_{[(2_苯乙基）胺基]曱 基}-1-苯并σ塞吩-2-基)於酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(5-{[卜比。定_2-基甲基)胺基] 甲基}-1-本并σ塞吩-2-基)終酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(5-{[卜比啶基曱基)胺基] 185 200815407 甲基}·1-苯并噻吩-2-基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(5-{[(吼啶-4-基甲基)胺基] 甲基}-1_苯并噻吩-2-基)菸酸腈； 5_[4-(二甲胺基）苯基]-4-(ϋ比唆-3-基胺基)於酸猜， 5 5-[4-(二甲胺基）苯基]-4-(1 Η- °引ϋ朵-5 -基胺基）於酸 腈； 5- [4-(二甲胺基）苯基]-4-(1Η-吲哚-6-基胺基）菸酸 腈； 5-[4-(二甲胺基）苯基]_4-[(5-經基-1Η-πΛσ坐-3-基）胺 10 基]菸酸腈； 4-(111-11引ϋ朵-5_基胺基)-5-(3-甲氧苯基)於酸猜， 々-(lH-Sl11 朵_6_基胺基)-5-(3-甲氧苯基)於酸赌， 4-[(5-經基-1 Η-〇比。坐-3-基）胺基]-5·(3 -甲乳苯基）於 酸腈； 15 5-(3-溴苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5·基）胺基]菸酸 腈； 4- (1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[4_甲氧基-3-(2-嗎啉-4-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 4_(1Η·ϋ弓卜朵-4-基胺基)·5_{4-甲乳基_3-[2_(4-甲基略 20 畊-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 5- {3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-4-甲氧苯基）-4-(111-11 哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-{3-p-(4-羥基哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧苯基}-4-(1H·吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 186 200815407 5-[3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧苯基]-4·(1Η-吲哚-4-基胺 基)菸酸腈； 4- [(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[3-(2-噻吩基）苯 基]菸酸腈； 5 4-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-乙基_1Η-吲哚-5·基)胺基] 菸酸腈； 5- [3_(5-甲醯基-2-噻吩基）苯基]-4-[(4-曱基-1Η-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-(3-{5-[(二甲胺基）甲基]-2-π塞吩基}苯基)-4-[(4·甲 10 基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 3’_[5·氰基·4-(1Η·吲哚-4-基胺基）吼啶-3-基]-Ν_(4-羥丁基)聯苯基-4-甲醯胺； 3’-{5-氰基-4-[(4-曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]。比啶-3-基卜Ν_(4-羥丁基)聯苯基-4_甲醯胺； 15 4-(1Η-吲哚-4-基胺基）-5-[3-(三氟甲基）苯基]菸酸 腈； 5-(3_氣苯基)_4-( 1 Η-ϋ引σ朵_4_基胺基)於酸猜， 3-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）吼啶-3-基]-Ν，Ν-二 甲苯甲醯胺； 20 3-[5_氰基-4_(1Η-吲哚-4-基胺基）吼啶-3-基]-Ν，Ν-二 甲苯磺醯胺； 3-[5-氰基-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）啦啶-3_基]苯甲醯 胺； 5-(3-{5-[(二曱胺基）甲基]-2_噻吩基}苯基)-4-(1Η- 187 200815407 吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 2_[5_氰基-4-(1Η_吲哚-4-基胺基）吡啶-3_基]-N，N-二 甲苯磺醯胺； N-{4-[5-氰基-4-(1Η-吲哚_4_基胺基)吼啶-3-基]苯基} 5 甲磺醯胺； 5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-二苯并[b，d]呋喃-4-基-4-(1Η-吲哚_4-基胺基)菸酸 腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基）-5·{1-[(4-甲苯基）磺醯 10 基]-1Η-吲哚-3-基}菸酸腈； 5_(苯并噻吩-2-基)-4-(1Η-吲哚-4_基胺基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(4-甲氧苯基)菸酸腈； 4_(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(2-甲氧苯基)菸酸腈； 5·( 1 Η-ϋ引ϋ朵-2-基)-4-( 1 H-叫丨ϋ朵-4-基胺基)於酸猜； 15 4-[5 -氣基-4-( 1 引 ^朵-4-基胺基）0比咬-3_基]-Ν，Ν-二 曱苯磺醯胺； 3-[5-氰基-4-(1Η-吲哚_4_基胺基)吨啶-3-基]苯甲酸； 5- [3-(胺基曱基）苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基）菸酸 腈； 20 5-(3,4_ 二甲氧苯基)_4-[(2_氧_2,3-二氫-1Η-吲哚·4_ 基)胺基]菸酸腈； 4·[5-氰基_4_(1Η-吲哚-4-基胺基）吼啶_3_基]-Ν-(2- 曱氧乙基）苯甲醯胺； 4_(1Η-吲哚-4-基胺基)_5_(4_甲氧基-3-{2-[(3-苯丙基） 188 200815407 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 5-[4-(2-氣乙氧基）苯基]·4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸 腈； 5-[3-(5-甲醯基-2-噻吩基）苯基]_4·(1Η-吲哚-4-基胺 基)於酸腈 4·(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基）笨 基]菸酸腈； 4- (111-吲。朵基胺基)-5_{4_[2_(4_甲基娘哄小基）乙 氧基]苯基}於酸腈； 5- (3,4·二甲氧苯基)_4_[(5_甲基_1HH4·基)胺基] 菸酸腈； 5·(2,4_一甲氧苯基)_4-(lHH4·基胺基)於酸腈； 4·(1Η-吲哚-4-基胺基）-：5-[4_ 甲氧基-3-(2-{[3-(2-氧 吼咯烷-1-基）丙基]胺基}乙氧基）苯基]菸酸腈； 5-[3-(2_{[2-(1Η-咪唑-4_基）乙基]胺基}乙氧基)_4_甲 氧苯基]·4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2_[(3_%π各燒 -1-基丙基)胺基]乙氧基}苯基)於酸腈； 4- (111_吲哚-4_基胺基）-5-[4_ 甲氧基-3-(2·{[2_(1-甲 基ϋ比略烧-2-基）乙基]胺基}乙氧基)苯基]於酸猜； 5- (4-甲氧基_3-{2-[(3-苯丙基）胺基]乙氧基丨笨 基)-4-[(4-甲基-1H-叫卜朵-5-基)胺基]菸酸腈； 5-{4-甲氧基-3-[2·(4-甲基旅D井-1-基）乙氧基]笨 基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 189 200815407 5-(3-甲乳基-4-{2_[(3_苯丙基）胺基]乙氧基}苯 基)_4_ [(4·甲基-1H-吲哚-5·基)胺基]菸酸腈； 5-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]-3-甲氧苯基}-4-[(4-甲 基-ΙΗ-叫卜朵-5-基)胺基]於酸猜， 5 5_(3->臭苯基)-4_[(2_ 氧代-2,3-二氮11 朵-4-基）胺 基]菸酸腈； 4_(1Η-吲哚-4-基胺基)_5_(4_{2-[(3-苯丙基）胺基]乙 氧基}苯基)菸酸腈； 5_[4_(2_氣乙氧基）苯基]_4-[(4-甲基_ 1Η-°引ϋ朵-5_基） 10 胺基]菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(2-甲基-1Η-吲哚-4-基)胺基] 菸酸腈； 4- [(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2-(4-甲基哌 讲-1_基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 15 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- (1-苯弁σ夫喃-3-基)-4-(1 H-叫丨嗓_4_基胺基)於酸猜； 4-(1Η-吲哚-4-基胺基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-苯乙基) 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 20 4·( 1H_吲哚-4-基胺基）-5-(4-曱氧基-3-{2-[(2-。比啶 -3-基乙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4-[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-(4-{2_[(3-苯丙基) 胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 6’-[3-(二甲胺基）丙氧基]-4-(lH_吲哚-4-基胺基） 190 200815407 3,3’-雙吡啶-5-甲腈； 6’-[3-(二甲胺基）丙氧基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚_5_基) 胺基]-3,3’-雙吡啶-5-甲腈； 5-(3-¾苯基)-4-(1 Η_ϋ5| °朵-4-基胺基)於酸猜， 5 4-( 1 Η-σ弓卜朵-4-基胺基)-5-[5-(旅D井-1_基甲基)-1-苯弁 噻吩-2-基]菸酸腈； N_({2-[5-氰基·4·(1Η-吲哚-4-基胺基）吼啶-3-基]-1-苯弁σ塞吩-5-基}甲基)-b-丙胺酿胺， 4-( 1 Η·。弓|ϋ朵-4-基胺基)-6’- [(2-嗎琳-4-基乙基）胺基] 10 3,3’-雙吡啶-5-甲腈； 4- [(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-6’-[(2-嗎啉-4-基乙 基)胺基]-3,3’-雙吼啶-5-甲腈； 5- {2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基 -1Η·吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 15 4-(1Η-吲哚-4-基胺基）-5-(4-甲氧基_3_{2_[(3-嗎啉 -4-基丙基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 5-[3-(2-{[3-(咪唑-1-基）丙基]胺基}乙氧基)-4-甲氧 苯基]-4-(1Η-吲哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-(3-{[(2S)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4_(1Η-吲 20 哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-{5-[(τ胺基）甲基]-I -苯弁σ塞吩-2-基} -4-[(4-甲基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-{4-[2-(4-丁基旅D井-1-基）乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 191 200815407 5-[5-(l，3-二噚烷-2-基)-1-苯并呋喃·2-基]-4-(1Η_ 吲 哚-4-基胺基)菸酸腈； 5-[5-(1，3-二噚烷-2-基）-1-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲 基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5 5-(2-氯-4-甲氧苯基）-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺 基]菸酸腈； 5-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧苯基]-4-[(4-甲基_1H-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(1Η-吲唑-5-基胺基)菸酸腈； 10 5-(4-經苯基）-4-[(4-甲基-1 Η-°弓|ϋ朵-5_基）胺基]於酸 腈； 5-(2-氯-6-甲氧苯基）-4_[(4-甲基-111-°弓卜朵-5-基）胺 基]菸酸腈； 5-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]-4-[(4-甲 15 基-1 Η-ϋ引11 朵-5-基)胺基]於酸猜， 5-{3-甲氧基-4-[2-(4-曱基哌畊-1-基）乙氧基]苯 基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-[3 -甲氧基-4-(2-嗎琳·4_基乙氧基）苯基]_4_[(4-甲 基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 20 5-(3,4_二甲氧苯基)·4-(1Η-吲唑-5-基胺基)菸酸腈； 5-(2,3·二氯苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]菸 酸腈； 5_(4-溴_2_氟苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基] 菸酸腈； 192 200815407 5-{5-[(二甲胺基）甲基]-1-苯并呋喃_2-基卜4_[(4_甲 基-111_吲哚_5-基)胺基]菸酸腈； 5-(5-{[(2-羥乙基）胺基]甲基}小苯并吱喃·2· 基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈； 5-(5-{[(3-羥丙基）胺基]甲基}小笨并吱喃_2_ 基)-4-[(4-甲基基)胺基]於酸腈； 5-(5·{[(2,3-一經丙基）胺基]曱基}·1-苯并吱。南_2_ 基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-(5-{[(2,3-二羥丙基)（甲基）胺基]甲基Η_苯并吱 喃_2-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5-基)胺基]於酸腈； 5-{5-[(環己胺基）甲基]-1-苯并吱喃基卜4-[(4-甲 基_1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-[(4_甲基-1Η-°弓丨嗓-5-基）胺基]-5-[5-(嗎琳-4-基甲 基)-1•本弁咬喃-2-基]於酸猜； 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]各烧-1-基 曱基)-1-苯并呋喃-2_基]菸酸腈； 4-[(4_甲基-1H_吲哚·5·基）胺基]-5-(5-{[(吡咯烷-1-基乙基)胺基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 4- [(4·曱基-1Η_吲哚-5-基）胺基]-5_[5-({[(1-甲基哌 啶-4-基）甲基]胺基}甲基)_：[-苯并呋喃-2-基]菸酸腈； 5- (5-{[4-(羥甲基）哌啶-1-基]甲基}-1_苯并呋喃_2_ 基)-4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-吡咯烷小 基哌啶-1-基）甲基]-1-苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 193 200815407 5-[4-(1，4’·雙哌啶-1’-基甲基）小苯并呋喃_2_ 基]-4_[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]終酸腈； 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4·嗎啉-4-基 派啶_1·基）甲基]-1-笨并呋喃_2-基}菸酸腈； 5 5·[5_({5·[2·(二甲胺基）乙基]哌畊-l-基}甲基)_1_苯 并呋喃-2-基]-4_[(4-甲基_1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-吡啶_2-基 哌畊-1-基）甲基]_1_苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(5-{[(吡啶-2-基 10 甲基)胺基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 4-[(4·甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]_5_(5-{[(处啶_3-基 曱基)胺基]甲基}-卜苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(5-{[(吡啶-4_基 甲基)胺基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 15 4_[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5_[5-(嗎啉-4-基甲 基)-2-呋喃基]菸酸腈； 4- [(4-曱基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲 基)-2-呋喃基]菸酸腈； 5- [5-(1，4’-雙哌啶-Γ-基甲基)-2_呋喃基]-4-[(4-甲基 2〇 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4·[(4-甲基-1H-吲哚_5_基）胺基]-5-{5-[(4-u比咯烷-1-基哌啶-1-基）甲基]-2-呋喃基}菸酸腈； 4-[(4·甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]_5-{5-[(4_嗎啉冬基 哌啶-1_基）甲基]-2-呋喃基}菸酸腈； 194 200815407 5-{5-[(二乙胺基）甲基]-2-咬喃基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-{5-[(二丁胺基）甲基]-2-咬喃基}-4-[(4-甲基-1H_ ϋ引σ朵-5 -基)胺基]於酸猜， 5 5-{5-[(苄胺基）甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-甲基-1Η-吲 哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-[(4-甲基-1 Η-°弓卜朵-5_基）胺基]-5-(5-{[(3 -苯丙基) 胺基]甲基}-2-呋喃基)菸酸腈； 4- [(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[5-(吡咯烷-1-基 10 甲基)-2_呋喃基]菸酸腈； 4·[(4-甲基-1Η-ϋ弓卜朵-5-基）胺基]-5-[5-(硫嗎琳-4-基 甲基)-2-呋喃基]菸酸腈； 5- (3,4·二甲氧苯基)_4-[(6·甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基] 菸酸腈； 15 5-(1·苯并呋喃-2-基）-4-[(6-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺 基]菸酸腈； 5·(4-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲基 ·1Η·口引口朵-5-基)胺基]於酸猜， 5-(4-{2-[(3-羥丙基）胺基]乙氧基}苯基)_4_[(4-甲基 20 -1 Η-ϋ弓卜朵_5_基)胺基]於酸猜， 5-(4-{2-[(2-乙氧乙基）胺基]乙氧基}苯基)-4-[(4-甲 基-1Η-叫卜朵-5-基)胺基]於酸猜， 5-[4-(2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}乙氧基）苯基]-4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈； 195 200815407 4- [(4-甲基-111-11引1[1朵_5-基）胺基]-5-[4-(2_11比洛烧-1-基乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- {4-[2-(苄胺基）乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-1H-吲哚 -5 -基）胺基]於酸猜， 5 4-[(4-甲基°朵-5_基）胺基]-5-(4-{2-[(l-甲基旅 啶-4·基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4_[(4-甲基_1H-吲哚-5-基）胺基]-5-[4-(2-{[(l-曱基 旅唆-4-基）甲基]胺基}乙乳基）苯基]於酸猜， 5-(4-{2-[4-(經甲基）娘°定-1-基]乙氧基}苯基)-4-[(4_ 10 甲基_1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5_{4-[2-(4-吼咯烷 -1-基旅咬-1-基）乙氧》基]苯基}於酸猜， 4- [(4_ 甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2_(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 15 5-{4-[2-(4-乙基哌畊-1-基）乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基 -1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5_{4·[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基）乙氧基]苯 基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5- (4·{2-[4-(2-經乙基）旅讲-l-基]乙乳基}苯 20 基)_4·[(4-甲基-1Η-ϋ引0朵-5-基)胺基]於酸赌， 5-[4-(2-{4-[2-(二甲胺基）乙基]旅11井-1-基}乙氧基） 苯基]-4_[(4-甲基-1Η-ϋ引13朵-5-基)胺基]於酸猜， 5-[4_(2·{[3_(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基}乙氧基）苯 基]-4-[(4-甲基-1Η·吲哚-5_基)胺基]菸酸腈； 196 200815407 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{4-[2-(4-吡啶-2_ 基哌畊-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4-甲基-1H-吲哚 _5_基）胺基]-5·{4-[2-(4-吡啶-4-基哌畊-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 5 4_[(4·甲基-1Η·吲哚-5-基）胺基]-5_(4-{2_[(吡啶-2- 基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4-[(4-曱基_1Η_吲哚-5-基）胺基]-5-(4·{2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-(4_{2-[(吡啶-4-10 基甲基)胺基]乙氧基}苯基)菸酸腈； 4_[(4_曱基-1Η-吲哚-5_基）胺基]-5-{4-[2-(4-苯基哌 啶-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 5_(5-{[4-(二甲胺基）哌啶-1-基]甲基}·2-呋喃 基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 15 5-{5-[(4-異丙基哌畊-1-基）甲基]-2-呋喃基}-4-[(4- 甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 4- [(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[3-(4-甲基哌 σ井-1-基）乙乳基]-1-苯弁咬喃-2-基}於酸猜； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-{[2-(4-甲基哌畊-1-基）乙基] 20 胺基}菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-{[3-(4-甲基哌讲-1-基）丙基] 胺基}菸酸腈； 4-({[反-4-(胺甲基）環己基]曱基}胺基)-5-(3,4-二甲 氧苯基)菸酸腈； 197 200815407 4·{[(反-4-胺基環己基）甲基]胺基}-5_(3,4_二甲氧苯 基)於酸腈； 4_({[順_3_(胺甲基)環己基]甲基}胺基)_5_(3,4_二甲 氧苯基)於酸腈； 5 5·(3,4·二甲氧苯基)·4-[(2·哌啶冰基乙基）胺基]於 酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)_4-[(哌啶_4_基甲基）胺基]菸酸 腈； 4- [(順-4-胺環己基）胺基]_5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 10 腈； 5·(3,4·二甲氧苯基)·4·{[2_(1-甲基哌啶-4-基）乙基] 胺基}菸酸腈； 5- (3,4_二曱氧苯基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基）甲基]胺 基}菸酸腈； 15 4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基）胺基]-5-{4-[(4-甲基哌 畊-1-基）甲基]苯基}菸酸腈； 4- [(4-甲基_弓卜朵-5-基）胺基]-5-[4-(πΛ嘻烧-1 -基 甲基)苯基]菸酸腈； 4_[(4_甲基-1Η·吲哚-5-基）胺基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲 20 基)苯基]菸酸腈； 5- {4-[(二甲胺基）甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]於酸腈； 4-[(4-甲基_1Η_叫卜朵-5-基）胺基]-2’_(嗎琳-4-基甲 基)-3,4’-雙吡啶-5_甲腈； 198 200815407 4- [(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{3-[(4-曱基派 啡-1-基）甲基]苯基}菸酸腈； 4·[(4-甲基_1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[3十比咯烷小基 甲基)苯基]菸酸腈； 5 4-[(4-甲基-1Η_吲哚_5·基）胺基]-5-[3-(嗎啉冬基甲 基)苯基]菸酸腈； 5- {3-[(二甲胺基）甲基]苯基}-4-[(4-甲基_1只-叫|11朵 -5-基)胺基]菸酸腈； # 5_(4-{[(2R)-2-胺基-3-苯丙基]氧基}苯基)-4_(1Η-吲 10 嗓-4-基胺基)於酸腈； 5·{2·氟-4_[(4-甲基哌讲-1-基）甲基]苯基}-4-[(4-甲 基-111-°弓卜朵_5_基)胺基]於酸腈； 5-[4-(3-氣丙氧基）苯基]-4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基) 胺基]於酸腈； 15 4·[(4_甲基-1Η-吲哚_5_基）胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲 基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈； 、 4·[(4·甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 讲-1-基）甲基]-1_苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 5-(5-甲醯基_2_噻吩基）-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 2〇 胺基]菸酸腈； 4- [(4_甲基_ih-吲哚-5_基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 畊-1-基）甲基；1-2-噻吩基}菸酸腈； 5- (5-甲醯基-；1_苯并呋喃_2-基)_4-[(4-甲基]H_吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈； 199 200815407 5-(3-甲基-1_苯并呋喃-2-基)-4_[(4-甲基-1H_吲哚 基)胺基]菸酸腈； 4- [(4_甲基-iH-吲哚-5-基）胺基]_3,4，·雙吼咬I甲 腈； 5 4-[(4·甲基-1H_吲哚基）胺基]-5-{5_[(4_甲基被 讲-l-基）甲基]-2-吱喃基}於酸腈； 2，-氣-4-[(4-甲基-1H-吲哚_5·基）胺基]_3,4’·雙吡啶 -5-甲赌； 5- {2-氯-4-[2-(4-甲基旅讲-1-基）乙氧基]苯基卜4- 10 [(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 2’-氣-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-3,3’-雙吡啶 -5-甲腈； 4- [(4-甲基-ΐΗ-σ弓卜朵_5_基）胺基]-5-{4-[3-(4·甲基旅 畊-1·基）丙氧基]苯基}於酸腈； 15 4·[(4·甲基_1Η-吲哚-5-基）胺基]-5_[4-(3-嗎啉_4_基 丙氧基)苯基]於酸腈； 4·[(‘曱基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[4-(3·哌啶小基 丙氧基)苯基]於酸腈； 5- {4_[3-(二甲胺基）丙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-1Η-吲 2〇 嗓-5-基)胺基]於酸腈； 5-[3,4-雙(2-甲氧乙氧基）苯基]_4_[(4_甲基“η-吲哚 -5-基)胺基]於酸腈； 5-[3_甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基）苯基]冬[(4-甲基 -1Η·°弓卜朵-5-基)胺基]於酸腈； 200 200815407 5-[5-(經甲基)小苯并呋喃基]_4_[(4_甲基弓丨 °朵-5-基)胺基]於酸腈； 5-[4-(2-甲氧乙氧基）苯基]_4_[(4_甲基_1Η_σ引哚_5_ 基)胺基]菸酸腈； 5 5-[3_(2·甲氧乙氧基）苯基]-4_[(4-甲基_1Η-吲哚-5- 基)胺基]於酸腈； 5-(5-甲酿基小苯并σ夫喃_2_基)_4-(ΐΗ-η弓卜朵-5-基胺 基)菸酸腈； 4- (1Η-吲哚-5-基胺基）-5-{5-[(4-甲基哌畊小基）甲 10 基]苯并吱喃-2-基}終酸腈； 5- {5-[(4-環戊基旅讲小基）甲基]_2_呋喃基卜4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-{5-[(1，1-二氧化硫嗎琳_4_基）甲基]_2·呋喃基}-4-[(4_甲基·1Η_吲哚-5-基)胺基]於酸腈； 15 5_(3,4·二甲氧苯基）_4·(1Η-吼咯[2,3-b] 口比啶-5·基胺 基)菸酸腈； 5·(5-甲醯基-2-呋喃基）-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈； 5-[4-(4-氣丁氧基）苯基]_4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基） 20 胺基]菸酸腈； 4-[(4-甲基·1Η_吲哚-5_基）胺基]-5-{4-[4-(4-甲基哌 畊-1-基)丁氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4-氣-1Η-。比咯[2,3-bh比啶-5-基）胺基]-5-[3-甲氧 基-4-(2·甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈； 201 200815407 5-[4-(2_氯乙氧基）苯基]-4-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基) 胺基]菸酸腈； 5-(5-甲醯基-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(6-甲基-1H-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈； 5 4-[(6-甲基-1H-吲哚_5_基）胺基]-5-{4-[2-(4_甲基哌 畊_1_基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(6-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 讲-1-基）甲基]-1-苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 4- [(7_氣-4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-(3,4_二甲氧 10 苯基)菸酸腈； 5- [5-(羥甲基)-1-苯并呋喃-2-基]-4-[(6-甲基-ΙΗ-叫丨 哚-5-基)胺基]菸酸腈； 5-{5-[(二乙胺基）甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(6-甲 基-1Η-σ〗卜朵-5-基)胺基]於酸猜， 15 5-[3-(4-氣丁氧基）苯基]_4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基) 胺基]菸酸腈； 4-[(4-甲基-lH-H13朵-5-基）胺基]-5-{3-[4-(4-甲基派 哺-1-基)丁氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4_甲基_1Η_吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 20 畊-1-基）甲基]-3-呋喃基}菸酸腈； 4- [(6-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5_[4-(2·哌啶-1-基 乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- {4-[2-(4-羥基哌啶-1-基）乙氧基]苯基}-4-[(6-甲基 -1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 202 200815407 4-[(6_甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基）胺基]-5-{4-[2_(4-σ比洛烧 -1-基哌啶-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]_6’_嗎啉-4-基_3,3’-雙吡啶-5-甲腈； 5 4-[(4-甲基-1Η·吲哚-5-基）胺基l·6’-哌啶-1-基 雙吡啶-5-甲腈； 4_[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]_5^密啶基菸酸 腈； 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5·(2-哌啶-1·基嘧 10 唆-5-基)於酸猜； 4- [(4_甲基-1Η-吲哚-5_基）胺基]-5_(2-嗎啉-4-基嘧 淀-5-基)於酸腈； 4·[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基比咯烷-1·基 嘧啶-5-基)菸酸腈； 15 5-[2-(二甲胺基）嘧啶-5-基]-4-[(4-甲基_1Η_。引哚-5- 基)胺基]於酸腈； 5- (1-节嗟吩-2-基)-4-[(4-甲基-出-叫丨°朵-5-基）胺基] 菸酸腈； HM2-氣乙氧基）苯基]-4-(1Η-吲哚_5_基胺基)於酸 20 腈； 5-(5_曱醯基-3-噻吩基）-4-[(4-甲基-ΙΗ-吲哚-5-基） 胺基]菸酸腈； 5_(4-甲酿基_2·咬喃基）-4-[(4-甲基σ弓卜朵_5_基） 胺基]菸酸腈； 203 200815407 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 口井-1·基）曱基]-3-σ塞吩基}於酸猜， 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-3,3’-雙吡啶-5-甲 腈； 5 4-(1Η-吲哚-5-基胺基)-5-{4-[2_(4-甲基哌畊-1_基）乙 氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基哌 °井-1-基）甲基]-1-苯弁σ塞吩-2-基}於酸猜， 4-[(4-氯-111-吼咯[2,3-13]吼啶-5-基）胺基]-5-(3,4_二 10 曱氧苯基)菸酸腈； 1_氧化5-(3,4-二甲氧苯基)·4·(1Η-吲哚-5·基胺基)菸 酸腈； 4-[(反-4-胺基環己基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸 酸腈； 15 1 -丁基-3-(4-{5-氣基_4-[(4-甲基-111-°引 σ朵-5-基)胺基] 吼啶-3-基}苯基)脲； (4-{5_氰基_4-[(4_甲基-1Η-吲哚_5·基）胺基]吼啶-3- 基}苯基)胺基甲酸甲酯； (4_ {5 -氣基-4 -[(4_甲基-1Η-^引〇朵-5 -基）胺基]ϋ比咬- 3· 20 基}-2-氟苯基)胺基甲酸节酯； (4 - {5 -氣基_4-[(4-甲基-1 °朵-5 -基）胺基]11比咬- 3- 基}-2-氟苯基)胺基甲酸-4-甲氧苄酯； 4-[(7-氣-4-甲基-1Η-σ3|σ朵-5-基）胺基]-5-{5-[(4-甲基 哌畊-1-基）甲基]-1-苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 204 200815407 5-(3,4-二甲氧苯基)_4-[(4-甲基-1H-吲哚-7-基)胺基] 菸酸腈； 5-(1-苯并σ夫喃-2-基)_4_[(7_氣-4-甲基-1H_H °朵-5-基) 胺基]菸酸腈； 5 4_[(7_氯-4-甲基-1H-σ弓朵-5-基）胺基]_5-(5_甲酿基 -1-苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 5-[4_(2_氣乙氧基）苯基]-4-[(7-氣-4-曱基_111-17弓丨11朵 -5-基)胺基]菸酸腈； 4-[(7_ 氯-4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5_{4_[2_(二甲 10 胺基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(7-氣-4-曱基-1Η-ϋ弓|ϋ朵-5-基）胺基]-5-{4-[2·(4-甲 基哌讲-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4_[(2_{5_氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]吼啶 -3-基}-1-苯并呋喃-5-基）甲基]哌畊-1-甲酸第三丁酯； 15 5_(2-曱醯基-1-甲基-1Η-咪唑-5·基)-4·[(4-甲基_1Η- ϋ引。朵-5-基)胺基]於酸猜， 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5_基)胺基]-5-(5-{[4-(甲磺醯基) 哌畊-1-基]甲基}_1_苯并呋喃-2-基)菸酸腈； 4-[(4-甲基-lH-SI11 朵-5-基）胺基]甲基-2-[(4-甲 20 基旅。井-1 -基）甲基]-1Η-味峻-5-基}於酸猜， 4-[(4_甲基-1Η-。弓丨ϋ朵-5 -基）胺基]-5-[5-(旅u井-1 -基甲 基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈； 4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基）胺基]-5-(1,3-噻唑_2-基） 菸酸腈； 205 200815407 5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)_4-[(4-甲基-1H-吲哚_5_基） 胺基]菸酸腈； 4- [(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-(1，3_噻唑-4-基） 菸酸腈； 5 5-(3,4-二甲氧苯基)-4_(1Η·ϋ弓卜朵-7-基胺基)於酸猜， 5- (3,4-二甲氧苯基)-4_[(4-甲氧基-111-叫丨11朵-5-基）胺 基]菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-氟-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸 酸腈； 10 4·[(7-氣-4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]-5-[5-(哌讲-1- 基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈； 4- [(2-{4-[(7-氣-4-甲基-1 Η-ϋ引σ朵-5-基）胺基]-5 -氣基 °比11定-3-基}-1-苯弁咬喃-5-基）甲基]11底11井_1-甲酸第二丁 酯； 15 5_(3,4_二甲氧苯基）-4-[(2,4 -二甲基 1 Η_ϋ弓|11 朵-5 -基） 胺基]菸酸腈； 5- {2-[(二甲胺基）甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚 -5-基)胺基]菸酸腈； 5-(5-甲醯基-2-甲氧苯基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5·基) 20 胺基]菸酸腈； 5-{2-甲氧基·5-[(4-甲基哌畊-1-基）甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基)胺基]菸酸腈； 5-{5·[(4-乙基哌畊-1-基）甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4_[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基)胺基]菸酸腈； 206 200815407 4- [(4_甲基_1Η_ϋ弓卜朵-5-基）胺基]_5-{5·[(4·甲基-4_乳 化派讲-l-基）甲基]-1-苯弁ϋ夫喃-2-基}於酸猜， 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-[(1，4-二甲基_111-叫丨11朵_5-基) 胺基]菸酸腈； 5 3_{5_氰基-4-[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]。比啶-3- 基}苯甲酸； 5-(2-曱氧苯基)-4-[(4-曱基-ΙΗ-11引σ朵-5-基）胺基]於 酸腈； 5-(3_甲氧苯基)-4-[(4_甲基_1Η-^σ朵-5_基）胺基]於 10 酸腈； 5_(4_甲氧苯基）_4-[(4-甲基_1Η-ϋ弓|ϋ朵-5-基）胺基]於 酸腈； 4-[(4-甲基-1Η_ϋ弓卜朵-5-基)胺基]-5-苯基於酸猜， 4- [(4-甲基-111-1[1引1[1朵-5_基）胺基]-5-(2-11塞吩基）於酸 15 腈； 4·[(4·甲基_1 Η-17弓丨11朵-5 -基）胺基]·5_(3-σ塞吩基）於酸 腈； 5- (3-呋喃基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]菸酸 腈； 20 5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基) 胺基]菸酸腈； 4’_[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]_2,3’_雙吡啶-5’-甲 腈； 1-(4-{5-氰基_4·[(4_甲基-111_吲哚-5-基）胺基]吼啶 207 200815407 -3-基}苯基)_3_環丙脲； 1-(4-{5 -氣基-4·[(4-甲基-1 Η·ϋ引ϋ朵-5 -基）胺基]ϋ比咬 -3-基}苯基)-3-甲基脲； 3_(4-{5-氰基-4-[(4_甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]。比啶 5 -3-基}苯基)-1，1-二甲基脲； Ν·(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]吼啶 -3-基}苯基)嗎啉-4-甲醯胺； 4- [(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-(4-硝苯基）菸酸 腈； 10 5_(4_胺苯基）_4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸 腈； 5- (3-胺苯基）-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]菸酸 腈； 5-(2 -胺苯基）-4-[(4_甲基-1H-°引ϋ朵-5 -基）胺基]於酸 15 腈； 5-[4-(二甲胺基）苯基]-4-[(4-甲基-1Η-17弓卜朵-5-基）胺 基]菸酸腈； 5-[3-(二甲胺基）苯基]_4·[(4_甲基-1Η-吲哚-5-基）胺 基]菸酸腈 20 Ν-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]吼啶 -3-基}苯基）乙醯胺； Ν-(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基p比啶 -3-基}苯基）乙醯胺； Ν-(3_{5-氰基-4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基）胺基]吼啶 208 200815407 -3-基}苯基）乙醯胺； N-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]吼啶 -3-基}苯基）甲基丙醯胺； 4-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]吼啶-3-5 基丨-N-甲基苯甲醯胺； 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(1-萘基)菸酸腈； 4-[(4-曱基-1H-吲哚-5-基)胺基]-5-(2-萘基)菸酸腈； 4- [(4-甲基-1H·吲哚-5-基）胺基]-5-(1-甲基-1H-吡唑 -5-基)菸酸腈； 10 4-[(4_甲基-1H-吲哚_5_基）胺基]-5-(1Η-吼唑-4·基） 菸酸腈； 5·(1-苯并噻吩_3_基）-4·[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺 基]菸酸腈； 5- (1-甲基-1Η-吲哚-2-基)-4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基) 15 胺基]菸酸腈； 5_(1H-吲哚-5-基）-4_[(4-曱基_1H-吲哚-5_基）胺基] 菸酸腈； 5-(1Η-吲哚-6-基）-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基] 菸酸腈； 20 4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-喹啉-3-基菸酸 腈； 4- [(4-甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]-5-喹啉-8-基菸酸 腈； 5- (1-苯弁σ夫喃·5 -基)-4-[(4-甲基-1H·叫丨11朵-5 -基）胺 209 200815407 基]菸酸腈； 4-(4-甲基_ 1H-吲哚-5_基胺基）_5_(喹啉_5_基）菸酸 腈； 5_(二苯并[b，d]噻吩_3_基)-4_(4_甲基-1H-吲哚-5-基 5 胺基)菸酸腈； Η苯并[bh塞吩I基曱基·m-吲哚-5_基胺基) 菸酸腈； 5_(lH-t朵I基)_4_(4-甲基·1Η-吲哚-5·基胺基）菸 酸腈； 10 4_[(2,4_二甲基 _1Η_ 吲哚-5-基）胺基]-5·{5·[(4·甲基 娘畊-1-基）曱基]_1_苯并呋喃-2_基}菸酸腈； 4_[(2,4-二甲基_ιη-吲哚 _5_基）胺基]-5-[5-(哌畊-1-基甲基)_1_苯并呋喃_2-基]菸酸腈； 4-[(4-甲基·1Η·吲哚-5-基）胺基]-5-{6-[(4-甲基哌 15 畊-1-基）甲基]-1_苯并呋喃-2-基}菸酸腈； 4_[(4-甲基_1沁吲哚-5-基）胺基]-5-[6-(哌讲-1-基甲 基)-1-苯并σ夫喃-2-基]於酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）胺基]_5-{4-[(哌。井-1-基） 甲基]苯基}菸酸腈； 20 4_[(2,4_二甲基-1Η-吲哚 _5_基）胺基]-5-{4-[(4-甲基 哌畊-1-基）甲基]苯基}菸酸腈； 4- (2,4-二甲基-1Η-吲哚-5-基胺基)_5_{3-[2-(4-甲基 哌畊-1-基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 5- {4-[2·(二甲胺基）乙氧基]-3-甲氧苯基}-4-[(2,4·二 210 200815407 甲基-1Η-σ弓卜朵-5-基)胺基]於酸腈； 4-[(2,4-二曱基-1沁吲哚_5-基）胺基]_5-{4-[2-(4-甲 基旅畊-1_基）乙氧基]苯基}菸酸腈； 4-[(4-甲基-1Η-吲哚_5_基）胺基]-5-{4-[2-(哌畊小基) 5 乙氧基]苯基}菸酸腈； 4·(4·甲基-1Η-吲哚-5·基胺基）-2’-((4-甲基哌畊-1-基）曱基)-3,4’-雙说啶-5-甲腈； 4-(4-曱基_1Η_吲哚_5-基胺基）-2’-((哌讲小基）甲 基)-3,4’-雙咐^定-5-甲腈； 1〇 4’-(4-甲基-111-17引11朵-5-基胺基)-2’-((4-甲基派口井_1- 基）曱基)-2,3’-雙吡啶-5、甲腈； 4’-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-(嗎啉基曱 基)-2,3’-雙吡啶-5’-甲腈； 4’-(4_甲基-1H·，哚-5-基胺基）-5-((哌讲-1-基）甲 15 基)_2,3’_雙吡啶-5’-甲腈； 4’-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6-((4-甲基哌畊·：μ 基）甲基)-2,3，-雙°比啶-5，-甲腈； 4’-(4-曱基-1Η-吲哚-5-基胺基）-6-(嗎啉基甲 基)-2,3’-雙吡啶-5’-甲腈； 20 4’-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6_((哌畊小基）曱 基)-2,3，-雙吡啶-5’-甲腈； 4’-(4-甲基-1H- σ弓卜朵-5-基胺基）_4-(嗎琳基甲 基)-2,3，-雙吡啶_5’-甲腈； 4，-(4-甲基-1Η-吲哚·5-基胺基）·4_((4-甲基哌畊+ 211 200815407 基）甲基)-2,3’-雙啦啶_5’-甲腈； 4’-(4-曱基-1H-吲哚·5·基胺基）-4_((哌讲-1-基）甲 基)-2,3’-雙吡啶-5’-甲腈； 4_(4-甲基-1H-吲哚·5_基胺基）-5’-((4-甲基哌畊-1-5 基）甲基)-3,3’-雙吡啶-5-曱腈； 4_(4_曱基-1H_吲哚-5-基胺基）_5’-((哌讲小基）甲 基)-3,3’-雙吡啶-5_曱腈； 4_(4_甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-5’-(嗎啉基甲 基)-3,3’_雙吡啶-5-甲腈； 1〇 4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6’-((4-甲基哌啡-1- 基）甲基)-3,3’-雙吡啶_5-曱腈； 4-(4-甲基-1H-吲哚_5_基胺基）-6，_((哌畊-1-基）甲 基)-3,3’-雙吡啶-5-甲腈； 4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6’-(嗎啉基甲 15 基)-3,3’-雙吡啶-5_甲腈； 4- (4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-5-(3-(哌畊-1-基甲基) 苯基)終酸腈； 4·(4-甲基-1H-吲哚-5-基胺基)-5-(4-(哌畊-1-基甲基) 苯基)终酸腈； 20 4_({[順_4_(胺基甲基)環己基]甲基}胺基)-5-(3,4·二 甲氧苯基)菸酸腈；及 5- (3,4-一甲氧苯基）-4-( 1Η-σ弓卜朵-5-基胺基）於酸腈 -1 -氧化物。 21·如申請專利範圍第1〜2〇項中任一項之化合物，其中該化 212 200815407 合物為鏡像異構物的形式。 22. —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1〜21項中任 一項的化合物及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。 23. —種如申請專利範圍第1〜21項中任一項的化合物或其 5 醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類，其係用作一藥物。 24. —種如申請專利範圍第1〜21項中任一項的化合物或其 醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類的用途，係用以製備 治療或抑制哺乳動物體内蛋白質激酶介導病理性症狀 或疾病之藥物。 10 25.如申請專利範圍第24項之用途，其中該蛋白質激酶為蛋 白質激酶C。 26.如申請專利範圍第24或25項之用途，其中該病理性症狀 或疾病係選自氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮癣、 關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎的炎症性 15 和自體免疫性疾病。 213 200815407 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
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